Lymphomas3

Неопластични заболявания на лимфната тъкан Клиника по Хематолгия УМБАЛ”Александровска”

Неоплазмите произхождащи от лимфната тъкан се наричат Малигнени лимфоми Две главни хистологични групи •Ходжкинови •Лимфоцитно изчерпване •Лимфоцитно доминиране •Нодуларна склероза •Смесено клетъчни форми •Неходжкинови •С висока степен на малигненост (агресивни) •С ниска степен на малигненост (индолентни)

Често засягат млади хора При правилна терапия са лечими (50%) Започват началото си от лимфните възли с последваща генерализация

Класификация на лимфомите 

(2001 СЗО ) B-cell neoplasms   



T-cell & NK-cell neoplasms   



Precursor B-cell neoplasms (2 types) Mature B-cell neoplasms (19) B-cell proliferations of uncertain malignant potential (2) Precursor T-cell neoplasms (3) Mature T-cell and NK-cell neoplasms (14) T-cell proliferation of uncertain malignant potential (1)

Hodgkin lymphoma  

Classical Hodgkin lymphomas (4) Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (1)

Болест на Ходжкин

Thomas Hodgkin (1798-1866)

Болест на Ходжкин 

Определение : малигнен процес на лимфаната т-н, като Ту маса(грануломи) се състои от множество бенигнено изглеждащи клетки плазматични,лимфоцити,хистиоцити,еозино фили,сред които са пръснати многоядрените RS-клетки.

Честота 

БХ е рядко заболяване и около 1% от всички неоплазии. За Европа и САЩ заболеваемостта е 3/100 000, за Япония 1/100 000, а за България – 2.4/ 100 000

ЕТИОЛОГИЯ  

Неизвестна Вируси(ЕBV)

Патогенеза 







Произходът на RHS-клетките е спорен ,но сега се приема ,че това са малигнени В-лимфоцити от герминативния център. МХ е тумор с нарушена цитокинна продукция,което спомага за пролиферацията на HRS-клетки и за поддържане на подходящото клетъчно обкръжение.

HRS -клетки отделят цитокини,които са отговорни за струпването на еозинофили, Тлимфоцити, хистиоцити, плазматични клетки. Тези клетки секретират цитокини, активиращи HRS-клетките

Биология и патогенеза на Болестта на Ходжкин

Генетични

аномалии

( неспецифични)

3q27; 6q15; 7q22; 11q23; 14q32; 2p13; 9p23; 12q14; 17p23 P53; p65; bcl-6; bcl-2; MYC; Jak2; MDM2; MAPK(вид протеин киназа)

Цитокини и клетъчно-повърхностни рецептори ( 99% от клетките в патологичния субстрат са имунни клетки)

•HRS-кл. чрез цитокините водят до струпване на CD4+Th •HRS-кл отделят TNF и привличат Ео •CD4+Cd25+ T-Ly секретират трансформиращ растежен фактор β (TGF β) и Il-10 подтискат цитотоксичната ф-я на TLy→ намалена апоптоза ва HRS - клетките.

•Il-13 (T-Ly) засилват автокринната ф-я на HRS-кл. и индуцират STAT6 –медиираната пролиферация.

•Eндотелни кл., фибробласти и Т-Ly взаимодействат с рецепторите на HRSкл.(CD30;CD40 и др) и ↑пролиферацията

Клинична картина      

Увеличени лимфни възли: единични или генерализирани (шийни 60%; медиастинални 30-50%; аксиларни 10-20%; ретроперитонеални 25% Хепатоспленомегалия Повишена температура Редукция на телесна маса Нощни изпотявания Сърбеж по тялото

Лабораторни изследвания – Ускорено СУЕ – ДКК: левкоцитоза; олевяване; еозинофилия; моноцитоза; лимфопения ↓ серумно Fe++; ↑ серумна Cu++ ↑ LDH; ↑ AP

Диагноза – Ексцизионна биопсия с хистологично изследване

Болест на Ходжкин

Увеличени шийни лимфни възли възли при Болест на Ходжкин

Уголемени хилусни лимфни при Болест на Ходжкин

Б о л е с т н а

Болест на Ходжкин

Аспирационна биопсия от лимфен възел на пациент с Болест на Ходжкин. Виждат се клетките на Reed- Sternbergдвуядрени гигантски клетки с големи проминиращи нуклеоли.

Класификация по REAL(1996г) Различават се следните 2 типа I Класическа Ходжкинова болест:  Лимфоцитно преобладаване (10-15%) – дифузен вариант ,пребладават лимфоцити,лимфобласти,единични макрофаги,радко RHS-клетки. Позитивен CD 30 и CD15 фенотип.  Нодуларна склероза(60-70%) – ивици фиброзна и съединителна т-н,RHSклетки, Eo,Neo, и др. клетки на хроничното възпаление 



Смесеноклетъчна форма (20-30%)-заличена структура на л.в.,с множество клетки харектерни за хроничен възпалителен п-с,епителоидни клетки, RHSклетки. Лимфоцитно изчерпване(5-10)% –единични лимфоцити,разнообразие от RHS-клетки и фиброза.

II Болест на Ходжкин с лимфоцитно преобладаване-нодуларен вариантнегативен CD30 и CD15 фенотип.

Клинична картина 1 Увеличени л.в.-(60-80%)-шийно; (10-20%)-аксиларно;(510%)-ингвинални; неболезнени, с “гумена “консистенция . При Bulky медиастинум (когато размера на медиастинума е > 1/3 от размера на гръдния кош. Размерът на медиастиналното ангажиране се изчислява като се раздели най-широкия диаметър на медиастинума на диаметъра на гръдния кош измерен на ниво Тh 6 ) Дисеминира предимно по лимфогенен път и съседство.Когато са ангажирани 4 или повече лимфни области се повишава вероятността за хематогенно разпространение. Плеврални изливи –те са резултат от блокиране на лимфните п-ща и по-рядко от ангажиране на плеврата. 

2 Слезка- увеличена;40% локалнен стадий(1 и 2 стадий);80% в авансирал ст;3/4 от болните със спленомегалия огнищни дифузни инфилтрации 3 Черен дроб- увеличен при 5-8% от болните. Той почти никога не е ангажиран при интактна слезка Засягането е от  огнищен дифузен компенсаторен тип при увеличени л.в ад портам хепатис 4 Стомашно ангажиране-рядко 5 Уро-генитален тракт-инфилтративно или компенсаторно засягане 6 ЦНС- паренхимно или менингеално ангажиране-радко 7Костни изменения –рядко.

8 Перикард и миокард –много рядко

2 Слезка- увеличена;40% локалнен стадий(1 и 2 стадий);80% в авансирал ст;3/4 от болните със спленомегалия огнищни дифузни инфилтрации 3 Черен дроб- увеличен при 5-8% от болните. Той почти никога не е ангажиран при интактна слезка Засягането е от  огнищен дифузен компенсаторен тип при увеличени л.в ад портам хепатис 4 Стомашно ангажиране-рядко 5 Уро-генитален тракт-инфилтративно или компенсаторно засягане 6 ЦНС- паренхимно или менингеално ангажиране-радко 7Костни изменения –рядко.

8 Перикард и миокард –много рядко

Стадиране: •Рентгенография на гръден кош •КАТ над и под диафрагмата •Радиоизотопно изследване •Трепанобиопсия •Диагностична лапаротомия

Класификация по Ann Arbor(1971г.) Стадий

Критерии

I

Засягане на една група лимфни възли или лимфен орган

II

Засягане на две или повече групи лимфни възли от едната страна на диафрагмата

III

Засягане на групи лимфни възли или лимфни структури от двете страни на диафрагмата

IV

Екстранодална локализация извън тези описани като “Е”. Повече от едно извъннодално засягане. Всяко засягане на Костен мозък и/или Черен дроб А

Без симптоми

В

Необяснима загуба на тегло >10% за последните 6 месеца Температура >380С през последния месец Нощни изпотявания

Е

Локализиранио засягане на нелимфни структури (не се включват костен мозък и черен дроб)

КЛИНИЧНИ И БИОЛОГИЧНИ КРИТЕРИИ ЗА ПОДСТАДИИ В 

КЛИНИЧНИ

Фебрилитет > 38оС Намаление на тегло >10% Нощни изпотявания



БИОЛОГИЧНИ

СУЕ над 30 мм / час Левкоцитоза > 10.0 х 109/l Лимфоцитопения < 20% Фибриноген > 4.0 g/l Алфа2- глобулини > 12% Алкална фосфатаза серумно желязо < 12 µmol/l серумна мед > 24.5µmol/l

Стадиращи процедури Стадиращи процедури Инструментални изследвания  Рентгенография на белия дроб - фас и профил  ЕХО на корем  КАТ на гръден кош и корем, малък таз  Изследване на к.м-трепанобиопсия и миелограма  ЕЛС-селективно IА и IIА к  (Долна директна лимфография) При определени случаи се извършва :  РЕТ - при съмнителна КАТ  оофоропексия  КАТ на шия  изследване фракцията на изтласкване  изследване на белодробната функция  костна сцинтиграфия

НЕБЛАГОПРИЯТНИ ПРОГНОСТИЧНИ БЕЛЕЗИ ПРИ БОЛЕСТТА НА ХОДЖКИН     

 

Напреднала възраст > 65г. Мъжки пол Голяма туморна маса (“ bulky”) Хистологичен вариант - III и IV Екстранодални локализации: бял дроб, черен дроб, костен мозък Повишено ниво на сеpумните СД25 и СД30 Неиндуцирана пълна ремисия

IPI    

            

Прогностични фактори (ПФ) Неблагоприятни прогностични фактори Локализирани стадии (КС І-ІІ) Bulky медиастинум (когато размера на медиастинума е > 1/3 от размера на гръдния кош. Размерът на медиастиналното ангажиране се изчислява като се раздели най-широкия диаметър на медиастинума на диаметъра на гръдния кош измерен на ниво Т h 6 ) Bulky формации (> 10 см) с др. локализация СУЕ ³ 50 мм 3 лимфни области В- симптоми Авансирали стадии (КС ІІІ-ІV) Възраст 45г. Мъжки пол КС ІV Албумини < 40g/l Хемоглобин < 105g/l Левкоцити >15х109/l Лимфоцити < 8% или < 0.6х109/l 4> точки определят пациента като високо рисков

Диференциална Диагноза:       

Бактериални инфекции: TBC, бруцелоза, бактериални лимфаденити,саркоидоза, Вирусни- инфекциозна мононуклеоза, HIV Сепсис Токсоплазмоза Неходжкинови лимфоми Метастази в л.в. Медиатинални ту

Лечение :КС І-ІІ - без неблагоприятни ПФ  Провеждат се 3 - 4 цикъла АВVD + лъчетерапия (ЛТ) на ангажирани полета ,след завършване на химиотерапията.. КС І-ІІ – с неблагоприятни ПФ, без ІІB bulky медиастинум  Провеждат се 4 - 6 цикъла АВVD + лъчетерапия (ЛТ) на ангажираните нодални региони 20-30 Gy, след завършване на химиотерапията.

Лечение:КС ІІВ (bulky медиастинум), ІІІ-IV 

 

Провеждат се 6-8 цикъла АВVD или 8 цикъла BEACOPP ± лъчетерапия 20-36Gy, след завършване на химиотерапията. Междинно рестадиране след 4 курс При рестадирането се повтарят всички образни изследвания ,които са били позитивни при поставяне на диагнозата.

Най-често употребявани схеми на лечение COPP: 1.

2.

3.

4.

Cyclophosphamide 650mg/m2 1 и 8 ден Vincristine 1.4mg/m2 1 и 8 ден Procarbazine 100mg/m2 1 до 14 ден Prednisolone 40mg/m2 1 до 14 ден

ABVD: 1.

2.

3.

4.

Adriamycin 25mg/m2 Bleomycin 10mg/m2 Vincristine 1.4mg/m2 Dacarbazin 375mg/m2

COPP/ABV хибрид BEACOPP *кумулативни дози на антрациклини

1 и 15 ден 1 и 15 ден 1 и 15 ден 1 и 15 ден

ПОЛЕТА ЗА ОЛЪЧВАНЕ ПРИ БОЛЕСТТА НА ХОДЖКИН

Еволюция и прогноза    

Пълна ремисия Частична ремисия Резистентност/ прогресия Рецидив на болестта

Рецидивите са най-често през първите 3 години. Проследяване на всеки 3-4 месеца през първите 3 години и на всеки 6-12 месеца след това.

Усложнения – Инфекциозни – В резултат на лечението

Петгодишна преживяемост – 95% в стадий IA, IIA – 80% в стадий IB, IIB, IIIA – 40-50% в стадий IIIB, IV

УСЛОЖНЕНИЯ ОТ ЛЕЧЕНИЕТО ПРИ БОЛЕСТТА НА ХОДЖКИН 

След химиотерапия -Странични реакции и

токсичност от цитостатиците- стерилитет ( 50%) Втора неоплазия след 3 – 10 години - ОНЛЛ от 3 до 5% - НХЛ в 1.8% - солидни тумори 7.5%



След лъчетерапия Ранни Кожни промени Промени по лигавиците Левкопения 

Късни Пулмонит с пневмофиброза Намаление на фертилитета Хипотиреоидизъм кардиомиопатия -

Критерии за терапевтичен отговор Пълна ремисия

Изчезване на всички клинични, радиологични и лабораторни прояви на болестта. Изчезване на лимфаденомегалията и туморни маси. Спленомегалията и всякаква органомегалия установена преди лечението не трябва да се палпира. Всякакви макроскопски нодули открити с образни техники не трябва да съществуват. Миелограмата и трепанобиопсията трябва да са негативни, ако костният мозък е бил ангажиран при диагнозата на болестта.

Частична ремисия

Намаление с >50% на лимфни възли или маси Черен дроб, далак – не се палпират или намаление на размера им >50%. Намаление на далачните и чернодробни възли с поне 50%.

Стабилна болест

Дефинира се като резултат по-малък от парциалния отговор, но без прогресия на болестта

Прогресия

Увеличение с > 25% от надира на увеличените л.възли при парциалния отговор или при неотговорилите. Поява на нови лезии по време или в края на лечението, които са >1.5 cm с образно изследване или >1 cm при лекарски преглед.

Неходжкинови малигнени лимфоми







  

НХЛ* представляват клонална експанзия от малигнени B и T/NK лимфоцити с нарушена клетъчна смърт (апоптоза) в резултат на различни генетични промени със засягане на протоонкогени и/или туморсупресорни гени. НХЛ са група заболявания, включващи различни клиникопатологични подгрупи, характеризиращи се с различни епидемиологични, етиологични, морфологични, генетични и имунофенотипни особености, определящи различната прогноза и отоговор на лечение. Съществуват различни класификация (Working formulation; REAL;WHO) отразяващи нарастващите съвременни разбирания за отделните подтипове.

85% са B клетъчни и 15% са Т/NK клетъчни Честота 3-5/100 000 (4% от всички неоплазии; 5 пъти по-чести от МН **) Етиология: Хромозомни транслокации( t(14;18), t(11;18), t(2;5); EBV; HTLV1; HIV; Хронично възпаление(Helicobacter pylori); Фактори на околната среда

*НХЛ- неходжкинов лимфом

**Morbus Hodgkin

Етиология 





HTLV1- интегрира се в Т-лимфоцитите. Индуцира експресия на CD25+ и синтез на Il-2. Първоначално поликлонална лимфоидна пролиферация, след което – моноклонална , с поява на генетични аномалии ЕВV- В-лимфоцитна пролиферация, намалена апоптоза на инфектираните клетки; свръхекспресия на онкогена c-myc с клетъчна пролиферация.

HIV- намаление на CD4; хромозомни аномалии (cmyc; p53; ras); секреция на TNF α и Il-6; честа асоциация с EBV.

Генетични аномалии при NHL 





T(14;18) – 85% от фоликуларните лимфоми и 30% от едроклетъчните. Води до свръхекспресия на протоонкогена bcl-2 и намалена апоптоза.

T( 11;14)- 70% от мантелноклетъчните лимфоми. Свръхекспресия на bcl-1 и cyclin D1 с последваща повишена пролиферация.

T(8;14)-характерна за лимфома на Burkitt. Активация на онкогена c-myc водеща до повишена пролиферация.

Класификация на лимфомите На базата на туморната биология Болести с обособена: • морфология • имунофенотип • генетика • клинична картина

Клинично полезна Болести с обособена: • клинична картина • еволюция • прогноза • лечение

Хистология на вторичен лимфен фоликул

Histologic classification of non-Hodgkinâ&#x20AC;&#x2122;s lymphomas 1. Rappaport 2. Lukes and Collins 3. Dorfman 4. Bennet et al., 5. Lennert 6. WHO 7. Working Formulation 8. REAL 9. WHO

1966 -

1974 1974 1974 1974 1976 1982 1994 1999

WHO класификация на лимфоидните неоплазии В клетъчни 

Прекурсорни В клетъчни неоплазии 



   



   



Прекурсорна В лимфобластна левкемия/лимфом В клетъчна CLL В пролимфоцитна левкемия Лимфоплазмоцитен лимфом Далачен маргинално зонов лимфом Косматоклетъчна левкемия

Миелом/ плазмоцитом Екстранодален маргинално зонов В лимфом (MALT) Мантелно клетъчен лимфом Фоликуларен лимфом Дифузен едроклетъчен В лимфом Лимфом на Burkitt

Прекурсорни Т клетъчни неоплазии 

Зрели В клетъчни неоплазии 



T клетъчни



Зрели Т клетъчни неоплазии   

  

Прекурсорна Т лимфобластна левкемия/лимфом Т клетъчна PLL T клетъчна гранулирана лимфоцитна левкемия Агресивни NK левкемии

Mycosis fungoides; Sezary syndrome Ангиоимунобластен Т лимфом Анапластичен едроклетъчен лимфом

ИМУНОХИСТОХИМИЧНИ КРИТЕРИИ В ДИАГНОСТИКАТА НА ИНДОЛЕНТНИТЕ НХЛ CD5 CD10 CD23 CD43 ХЛЛ

+

–

+

+

Лимфопламоцитен НХЛ

–

–

–

–/+

Мантелноклетъчен НХЛ

+

–

–

+

Фоликуларен НХЛ

–

+/ –

–

–

Маргиналнозонов НХЛ

–

–

–

–/+

Клинична картина:   

Периферна лимфаденомегалия “В” симптоми Хепато/ спленомегалия

Лабораторни изследвания: •

Пълна кръвна картина с диференциално броене  Анемия; Левкопения/Левкоцитоза; Тромбопения/ Тромбоцитоза

• •

Биохимия:

 ↑LDH, ↑β2 микроглобулини

Положителен тест на Coombs

Образни изследвания: • • •

Рентгенография на гръден кош КАТ над и под диафрагмата Трепанобиопсия

Диагноза:

•

Ексцизионна биопсия с хистологично изследване

Неходжкинови малигнени лимфоми

Уголемени аксиларни лимфни възли при пациент с NHL

Лимфом на Burkitt засягащ долната челюст

Стадиране Ann Arbor(1971г.) НХЛ Стадий Критерии I Засягане на една група лимфни възли (I) или локализирано засягане на нелимфен орган или място (IЕ) II

Засягане на две или повече групи лимфни възли от едната страна на диафрагмата (II) или засягане на нелимфен орган (IIЕ)

III

Засягане на групи лимфни възли от двете страни на диафрагмата( III) и/или засягане на нелимфен орган(слезка (IIIS))или място (IIIЕ) или двете(IIISЕ)

IV

Екстранодална локализация извън тези описани като “Е”. Повече от едно извъннодално засягане. Всяко засягане на Костен мозък и/или Черен дроб

Е

Локализиранио засягане на нелимфни структури (не се включват костен мозък и черен дроб)

“L” lungs; “H” hepar; “P” pleura; “O” bone; “M” marrow; “D” derma

В-кл. лимфоми с ниска и интермедиерна степен на малигненост 





Хронична лимфоцитна левкемия/дребноклетъчен лимфоцитен лимфом Лимфо-плазмоцитен лимфом /M.Waldenstrom/- CD5-;CD23-; IgM интрацитоплазмен; парапротеин IgM тип. Фоликуларен лимфом.

В-кл. лимфоми с ниска и интермедиерна степен на малигненост 

 



Мантелноклетъчен лимфом- CD5+; CD10-;CD23-; t(11;14). Често ангажиране на костния мозък и левкемизация. Маргинално-зонов лимфом: CD5-; CD10-; CD23-.

- Екстранодален маргиналнозонов от мукозоасоциираната лимфоидна тъкан (МАЛТ-лимфом ) - Нодален маргиналнозонов. Често с екстранодална локализация.

В-кл. лимфоми с ниска и интермедиерна степен на малигненост 

Спленален маргиналнозонов лимфом-с ангажиране на бялата и червената пулпа в слезката. Често с костномозъчна инфилтрация и левкемизация.

В-кл. лимфоми с висока степен на малигненост 

 

Дифузен едроклетъчен- 30-40% от лимфомите при възрастни; CD10+; bcl-6+; агресивен клиничен ход, но лечим с агресивна ПХТ. Медиастинален (тимусен) едроклетъчен-ДД: Болест на Ходжкин. Лимфом на Burkitt-CD10+; CD5-; CD23-; t(8;14); t(2;8); t(8;22). Агресивен кл.ход, потенциално лечим.

Т-кл. лимфоми 

Епидермотропни- CD2+; CD3+; CD5+; CD7+; CD4+.



- Mycosis fungoides - Синдром на Sezary



Периферни Т-кл. лимфоми 

   

Експресират различни Т-кл антигени; агресивен ход; хетерогенна група.

- ангиоимунобластен - ангиоцентричен - интестинален - Т-кл.лимфом/левкемия асоцииран с вируса на HTLV1.

Терапевтични възможности при NHL  

Монохимиотерапия Комбинирана химиотерапия   

 

Пуринови аналози: Fludarabine Моноклонални антитела 

   

CVP CHOP Други

Rituximab (anti CD20+)

Конюгирани с радиотерапевтик моноклонални антитела Лъчетерапия Високи дози химиотерапия Трансплантация

ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕ ПРИ НХЛ 

Индолентни НХЛ I и II стадий - не се лекуват или монохимиотерапия с алкилиращи цитостатици III и IV стадий – ПХТ



Агресивни НХЛ IА и IЕ стадий- ПХТ 3 до 6 цикъла CHOP, лъчетерапия

на засегнатото поле. Вероятност за излекуване 80- 90%.

II до IV стадий – ПХТ, палиативна лъчетерапия. Ремисии в 45 до 75%. Преживяемост 4- 6 години. Интензивна ПХТ с автоложна или алогенна КМТ: 64- 88% ремисии. Рецидив 25- 35%. Болни с левквмизация се лекуват както ОЛЛ.

Най-често използваните схеми в лечението на NHL 

CVP Cyclophosphamide 400mg/m2 1-5 ден  Vincristine 1.4mg/m2 1-5 ден  Prednisolone 100mg/m2 1-5 ден 

Пауза между курсовете 16 дни



CHOP Cyclophosphamide 750mg/m2 1ден  Adriamycin/ Epirubicin 50mg/m2 1ден  Vincristine 1.4mg/m2 1ден  Prednisolone 100mg/m2 1-5ден 

Пауза между курсовете 16 дни

CHOP ± MabThera като лечение първа линия при агресивен НХЛ: критерии за включване 

Нелекувани преди пациенти с агресивен НХЛ



Стадий II–IV (СЗО)



Без данни за предходен Т-лимфом, НХЛ с ниска степен на малигненост или ангажиране на ЦНС



Възраст (60–80 години)



Общо състояние 0–2 (ECOG)



Очаквана преживяемост ≥6 месеца



Нормална бъбречна и чернодробна функции и хематологични показатели



HIV – серонегативни пациенти Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346:235–42

Прогноза

Зависи от :  Състоянието на пациента (Performance status)  Туморната хистология  Прогностични фактори (цитогенетични аномалии; ИФТ)  Стадий  Отговор на лечението

Преживяемост •

•

•

•

Индолентни лимфоми: средна преживяемост 6-10г. Трудно поддаващи се на лечение в напреднал стадий. Сколонност към трансформация 70% от пациентите с агресивни лимфоми рецидивират (най-често е първите две години) или не отговарят на стандартната химиотерапия Агресивни лимфоми: със стандартна химиотерапия се постига пълна ремисия в 50-70% от пациентите. Пълно излекуване се постига при 1/3 от пациентите с постигната пълна ремисия. Прогнозата при пациенти с рецидив на заболяването е лоша.

Фоликуларен неходжкинов лимфом

Определение 

Фоликуларните неходжкинови лимфоми са неопластичен еквивалент на нормалните клетки на герминативния център, с предимно ниска степен на малигненост и вяло (индолентно) протичане.

Място в класификационните схеми 



В Килската класификация са известни като центроцитно- центробластни лимфоми В REAL и WHO са разделени в три подгрупи в зависимост от съотношението между центроцити и центробласти

Класификация Kiel classification

REAL

WHO

Low / Intermediategrade lymphomas

Follicle centre, follicular Grade I =B Grade II =C Grade III=D

Follicular lymphoma Grade I 0-5 centrobl/hpf Grade II 6-15 centrobl/hpf Grade III >15 centrobl/hpf

Centroblastic/Cent rocytic, follicular

Етиология  

Специфични етиологични фактори не са открити Обсъждат се различни възможни причини *фактори на околната среда (пестициди, нитратни замърсявания, радиация, хим. вещества) *вирусни инфекции (HIV, EBV, HCV, HTML-1) *автоимунни заболявания (РА, СЛЕ, с-м на Sjogren) *придобит имунен дефицит (химио- и лъчетерапия, трансплантирани пациенти, ГКС, антихистамини) *генетични заболявания (с-м на Wiskott-Aldrich, Хсвързан лимфопролиферативен с-м) *фамилна и расова предиспозиция

Патогенеза 

  

Основният патогенетичен фактор в генезата на ФЛ е хромозомната транслокация t(14:18), която се открива в 80-90%. Увеличена е експресията на bcl-2. bcl-2 генът кодира интегрален мембранен протеин, член на фамилия регулатори на апоптозата. bcl-2 осъществява антиапоптоичните си свойства чрез активиране на антиоксидантна пътека, на местата на появата на свободни радикали и/или чрез регулация на Са- ток в ендоплазматичния ретикулум.

Клетъчен произход и имунофенотип 

ФЛ произлизат от подобни на центрофоликуларните клетки. Клетъчният състав наподобява центроцитите и центробластите на реактивните вторични фоликули. Лимфомните клетки експресират В-клетъчните антигени: CD19, CD20, CD22, sIg, а също и CD10, като са отрицателни за CD5, CD11c, CD23 и CD43.

Хистологична характеристика на фоликуларния лимфом

Клинична картина 

 



Увеличение на един или няколко лимфни възли, които показват тенденция за спонтанно увеличение или намаление месеци и години преди диагнозата. В-симптоми се срещат при 20- 25% от болните. Ангажират се периферните, абдоминалните, медиастиналните лимфни възли, слезката и почти едновременно костния мозък. Екстранодалният дебют или екстранодалното развитие се срещат рядко и са свързани с ранна хистологична трансформация.

Диагноза •

• • • • • • • •

Диагнозата се базира на ексцизионна биопсия на лимфен възел или орган с имунохистохимия Парафинов панел: CD19(+); CD20(+), CD5(-), CD10(+), Bcl-2(+); CD103(-) Тънкоиглена аспираионна биопсия (ТАБ) не се използва за диагноза! Рентгенография на белия дроб - фас и профил КАТ на гръден кош и корем, малък таз КАТ на шия Изследване на костния мозък Хематологични показатели: кръвна картина, диференциална кръвна картина, СУЕ, тромбоцити Биохимичен анализ: показатели на чернодробната и бъбречна функция, LDH Performance status

Прогностични фактори FLIPI* критерии Рискови фактори Възраст ≥ 60г. Клиничен стадий ІІІ/ІV кс Хемоглобин < 120 g/l LDH над референта стойност Брой ангажирани ≥ 5 лимфни зони

Рискови групи съгласно FLIPI Нисък Интермедиерен Висок

Брой показатели

0-1 2 >3

Лечение 





Основта цел на лечението при ФЛ е максимална ерадикация на неопластичния клон. Терапевтичната стратегия се предопределя от хистологичния вариант (степен), клиничния стадий (Ann Arbor) и прогностичните фактори Основните методи на лечение са химио-и лъчетерапията, имунотерапията, костномозъчната трансплантация.

Критерии за ремисия   



 

Пълно обратно развитие на лимфаденомегалията Намаляване на спленомегалията Негативна находка от образните методи (сцинтирафски, компютъртомографски, ЯМР) Отрицателен хистологичен резултат, вкл. и от вторично засегнати органи Отрицателна миелограма и трепанобиопсия Пълна молекулярна ремисия с отсъствие на bcl-2 гена

Лечение на болни с локализирано заболяване – І и ІІА КС 





Стратегията “watchful waiting” е неприемлива се препоръчва само при малка група възрастни пациенти с ФЛ КС І А с чисто фоликуларно разрастване, без РФ или с противопоказания за активно лечение. Лъчетерапията в доза 30-40 Gy е основен метод на лечение при F-NHL с нисък риск. При неподходящи за лъчелечение болни се прилага Мabthera ( 4 курса x 375 mg/m2)

Лечение на болни с генерализирано заболяване – ІІ КС с абдоминални туморни формации (bulk abdominal disease), ІІІ и ІV КС 





Терапевтичната стратегия се основава на присъствието/ отсъствието на рискови фактори ( РФ) или на съответния рисков индекс При отсъствие на РФ или т.нар. “асимптоматични” пациенти с нисък рисков индекс се препоръчва: *Моно-ХТ с алкилиращи агенти или пуринови аналози в комбинация с ГКС: Chlorambucil, Сусlophоsphamid, Bendamustin, Fludarabin, Cladribin ± Prednisolon *ПХТ със стандартните режими СVР/CVP-B При болните с изявени симптоми на болестта и с интермедиерен или висок рисков индекс се прилагат: *Стандартни режими самостоятелно или в комбинация с моноклонални антитела (Rituximab) СVР, CHOP-like или CHOP- Rituximab; СVР- Rituximab

Лечение на болни с резистентни и рецидивиращи ФЛ 

Съществуват следните възможности: *Включване в клинични проучвания *Радиоиумонотерапия:Tositumomab (Bexar), Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) *Интензифицирани режими: HyperCHOP, MINE-ESHAP, Hyper-CVAD, EPOCH, BEAM, BEAC, CODOX, IVAC, DICE

Какво е Мabthera (Rituximab) ? Моноклонално анти CD20 антитяло  IgGк човешки константен регион  Вариабилен регион-анти CD20 антитяло, изолирано от мишки 

Механизъм на действие 

 

Специфично свързване на анти CD20 моноклонално антитяло с трансмембранен антиген CD20 95% от НХЛ експресират този антиген Имунологични реакции-комплемент зависима цитотоксичност (CDC) , антитяло зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), апоптоза

MabThera механизъм на действие Комплементмедиирана клетъчна цитотоксичност

MabThera

Клетъчномедиирана цитотоскичност

Апоптозакаспаза 3

- цитолиза фагоцитоз а

Медиатори на възпалениет оNeu, NK-кл, мастоцити Цитокини Хистамин Протеази Хемотаксични фактори Левкотриени

Спазъм на бронхиолизадух Бел.обструкция и хиперсекреция

Хиперсекреция на слуз – бел.оток Спазъм на венули - шок

Терапевтични показания 





Фоликуларен лимфом (в комбинация със CVP) Дифузен едроклетъчен B-клетъчен (с CHOP) “Минимална резидуална болест” (свързва се с инхибиция на апоптозата и лекарствена резистентност)

Дозировка и начин на приложение 

375mg/м2 телесна повърхност интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици

Нежелани лекарствени реакции  Ангиоедем, гадене, повръщане,

болка  Ринит, дразнене на гърлото  В 10% от случаите-хипотония и бронхоспазъм

Синдром на цитокинно освобобождаване -патогенеза 

Антитела,свързани с T-клетъчен рецептор активират T-клетките преди да бъдат разрушени. Като резултат настъпва цитокинно освобождаване със системна възпалителна реакция.

Синдром на цитокинно освобобождаване Задух, бронхоспазъм, треска, втрисане, ригор  Може да се съчетае с ОБН и ДН  Преустановяване на инфузията  Симптоматично лечение 

Фоликуларни лимфоми Стадий I, II

•Локална RT •Имунотерапия +/- ХТ •ХТ +/- RT (2B) •Наблюдение

CR или PR

Клинично наблюдение

Прогресия

Без отговор

Индикации за лечение:

Стадий II, голям Ту обем

Стадий III-IV

•Подходящо клинично проучване •Чести инфекции •Клинична активност •Голям Ту обем •Прогресия на заболяването

•Цитопении, дължащи се на лимфома

Не

Да

Клинично наблюдение

•Подходящо клинично проучване •Локална RT •Палиативни грижи

Прогресия

Проследяване на терапевтичен отговор

Проследяване и наблюдение 

След приключване на активното лечение болните с ФЛ се проследяват периодично за: *Анамнеза, вкл. за В- симптоми и физикален статус. *Лабораторни показатели *Тиреоидната функция при болни с RоT на шията. *Мамография на пременопаузални болни жени с наддиафрагмална RоT. *Проследяване чрез КАТ по преценка.

В-клетъчната хронична лимфоцитна левкемия (В-ХЛЛ) се характеризира със:   

   

Клонална пролиферация на зрели В-лимфоцити, инфилтриращи костния мозък и периферната кръв Лимфоцитоза 5х10/L, персистираща повече от 3 месеца. Характерна имунофенотипна характеристика с експресия на CD5, CD19, CD20, CD23, слаба експресия на sIg, CD22 и FMC7.

90% от ХЛЛ в Европа и САЩ.

7% от Неходжкиновите лимфоми По-голяма част от пациентите са >50г.(средна възраст 65) Хетерогенна клинична картина, прогноза и еволюция.

Въведение 

  



В-ХЛЛ се характеризира с клинична хетерогенност, различна прогноза и еволюция. Съвременни прогностични маркери позволяват дефиниране на високорискови субгрупи в началните стадии на заболяването.

- Имунофенотипни - ZAP-70, CD38 - Цитогенетични: del13q14, del11q23(ATM), del17p13(p53), тризомия 12 - Мутационен статус на гените на тежките вериги на имуноглобулините (IgVH). Клиничният стадий по Rai и Binet, IgVH и цитогенетичните аномалии са независими прогностични фактори

Клетъчен произход на B-ХЛЛ

Без IgV мутации B-кл. прогенитори

IgV мутации Герминативен център

IgV мутации Наивни CD5+ B-кл.

B-ХЛЛ B-ХЛЛ

ПАТОГЕНЕЗА НА В-ХЛЛ

Намалена апоптоза del 17p13 (p53) del 11q23 (ATM)

Повишена пролиферация

ZAP-70 (+) CD38 (+)

Сигнали от микросредата и взаимодействие с Т -лимфоцити CD4+ T-лимфоцити/TCR CD40 / CD40L

del 13q14 (RB)

FAS / APO

BCL-2 / BAX

IL-4; IL-2; IFN

Класически и съвременни представи за В-ХЛЛ 



Клинична хетерогенност при общ клетъчен произход Малигненият клон произхожда от “наивни” Влимфоцити





Клинична хетерогенност при различен клетъчен произход. Произход от Влимфоцити с различна степен на реаранжиране на гените на тежките вериги на имуноглобулините.

Класически и съвременни представи за В-ХЛЛ 



Резултат от нарушена апоптоза

Клиничният стадий е основен прогностичен фактор и фактор определящ терапията.





Нарушена апоптоза, повишена пролиферация, въздействия на микросредата. Клиничният стадий е важен, но са установени нови биологични маркери с прогностична стойност и имащи отношение към терапията

Класически и съвременни представи за В-ХЛЛ 

Нелечимо заболяване



Значителен напредък в лечението с възможност за постигане на пълна ремисия, вкл. на молекулярно ниво. Възможности за алогенна костномозъчна трансплантация.

Binet staging and survival rates for CLL patients Stage

A B C

Stage characteristics < 3 areas Ly n odes

Hg ≥ 10 g/dl and Pl ≥ 100 x

≥ 3 areas Ly n odes

Hg < 10 g/dl and/or Pl <

Any number of areas Ly n odes

109/l

100 x 109/l

5 years Median ~ 90%

>10

~ 63%

7

~ 40%

2

Each of cervical, axillary, inguinal area (unilateral or bilateral), spleen, and liver count as one area.

Класически и нови прогностични фактори при В-ХЛЛ Клиничен стадий по Binet, Rai

LDH, тимидин-киназа

Костномозъчна инфилтрация

Цитогенетични маркери Del17p, del11q, del/t13q, тризомия 12

WBCx10/L

CD38

Пролимфоцити в периферна кръв

IgVH гени

Време за удвояване на левк.брой.

ZAP-70

ZAP-70 киназа 



 

70-kDa протеинтирозин-киназа, нормално експресирана в Тлимфоцитите и NKклетките. Участва в сигналната трансдюкция на Тлимфоцитите и NK-кл. Тясна корелация с IgVH Корелация с CD38.

Хромозомни аномалии при В-ХЛЛ С въвеждането на флуоресцентната in situ хибридизация /FISH/ става възможно установяването на хромозомни аномалии в повече от 80% от случаите с В-ХЛЛ. Честота чрез конвенционална цитогенетика

Честота чрез FISH

Критичен регион / гени

Прогноза

Кариотипни аномалии

48%

82%

Del/t(13q)

9,5 %

55%

13q14.3

Добра

Del(11q)

1%

18%

11q22-23.1

Лоша ЛР*

Тризомия 12

17%

16%

12q13-q21

Атипична ХЛЛ

Del(6q)

5,5%

6%

6q21-23

Лоша

Del(17p)

3,4%

7%

17p13(P53)

Лоша ЛР*

T(11;14)

?

<5%

CCND1-IGH

Да се ревизира Диагнозата

T(14;18)

?

1-2%

BCL2-IGH

Да се ревизира диагнозата

T(14;19)

?

<1%

BCL3-IGH

Агресивен ход

T(2;14)

?

<1%

BCL11A-IGH

Агресивен ход Млади болни

Генетични аномалии и клинична еволюция 100 Брой лекувани болни в%

17p-

11q-

+12 13q- single

80

60

40

20

0

0

12 24 36 48 60 72 84 96

120

144

Свободен от лечение период в месеци Courtesy H. Döhner

168

Overall Survival According to Binet Clinical Stage 1.0 Probability of survival

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4

Binet stage A Binet stage B Binet stage C

0.3 0.2 0.1 0.0

0

20

40

60 80 100 Time (Months)

120

140

160

Генетични аномалии и преживяемост 100 Обща преживяемост в%

80

60

11qn=56

40

+12 n=47

13q- single n=117

17pn=23

20

00 00

36

72

108

Време в месеци

Courtesy H. Döhner

144

180

Флоуресцентен образ на del 11q23(ATM) интерфазни ядра

Делеция на 11q23(ATM)

Клон с del 11q23(ATM) и наличие на клетки с нормални сигнали

Флоуресцентен образ на интерфазни ядра с del 13q14

Клонална аберация del 13q14 в 30% от клетките Клонална аберация del 13q14 в 50% от клетките

Клонална аберация del 13q14 в 80% от клетките.

Differential Diagnosis Differential diagnosis Spleen Morphology cytoplasm Immunophenotype CD5 CD23 CD79b SIg CD10 Histology (spleen) pulp Molecular genetics Various

CLL

MCL

FL

HCL

+ Clumped chromatin

++ Pleomorphic cleared

+/Variable cleared

++ â&#x20AC;&#x2DC;Hairyâ&#x20AC;&#x2122;

+ + Weak

+ + Strong

+ Strong

Strong

White + red

Mantle pulp t(11,14)

+ Follicular zone bcl2

-

+12; del 13q

Red

Усложнения 

Костномозъчна недостатъчност



Инфекциозни усложнения:  неутропения, хипогамаглобулинемия, лимфопения



Автоимунни нарушения:  АИХА, pure red cell aplasia, имунна тромбоцитопения



Richter синдром (5–10%)



Вторични неоплазии (>10%)



B-симптоми



Масивна лимфаденомегалия

Индикации за лечение (NCI-WG) 

Клинична активност свързана с CLL



Прогресираща костномозъчна недостатъчност



Автоимунна анемия и/или тромбоцитопения, без терапевтичен отговор към кортикостероиди



Масивна или прогресираща лимфаденомегалия



Масивна или прогресираща лимфаденомегалия



Прогресираща лимфоцитоза

ТЕРАПИЯ ПРИ CLL

CLL добър прогностичен риск

CLL

CLL интермедиерен прогностичен риск

CLL висок прогностичен риск

Няма индикации

Наблюдение

Има индикации

Терапия

Индикации за лечение: •Автоимунна цитопения •Чести инфекции •Клинична активност •Голям Ту обем •Прогресия на заболяването •Трансформация в сендром на Рихтер

Терапия

Терапия при CLL с del(17p) CR

Индикации за лечение:

CLL с del (17p)

•Подходящо клинично проучване •Автоимунна цитопения •Чести инфекции •Клинична активност •Голям Ту обем •Прогресия на заболяването •Трансформация в сендром на Рихтер

Възраст < 70 г.

Възраст ≥70 г.

ПХТ

Наблюдение или алогенна КМТ

PR

Интензивна ПХТ и алогенна КМТ

Без отговор

Alemtuzumab

Alemtuzumab

При отговор алогенна КМТ

Treatment Options (I) ‘Watch and wait’





Alkylating drugs

Fludarabine



Patients with early-stage B-CLL are non-symptomaticDisease and no treatment is given until progression

Traditional first-line therapy Include chlorambucil and cyclophosphamide



Indicated for patients who are refractory to therapy with alkylating agents



Evidence that fludarabine is effective in previously untreated B-CLL patients



Patients refractory to second-line fludarabine typically have a poor prognosis

progression

Treatment Options (II) – New Approaches Description Fludrabine in combination therapy



Synergy in combination with some drugs



Option for fludarabine-refractory patients

High-dose therapy



Autologous, allogeneic and non-myeloablative stem cell transplantation



A new therapeutic option currently indicated for use in chemotherapy-refractory patients

Monoclonal antibodies

MabCampath® (anti-CD52) Antibody Description 

IgG1 humanised antibody:  Low immunogenicity



CD52 antigen:  Highly expressed on  all lymphocytes  monocytes and macrophages  spermatozoa  eosinophils  Not expressed on haemopoietic stem cells

Putative Mechanisms of Action of MabCampath ®: Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC) Mechanism of Action: ADCC MabCampath®

Fc Receptor

• MabCampath® binds to CD52positive cells

• MabCampath® also efficiently

binds to Fc receptors on natural killer cells, monocytes and macrophages. This is the initial step in ADCC

CD52

• ADCC mediated through

MabCampath® Fc receptor binding is therefore a possible mechanism of action

Putative Mechanisms of Action of MabCampath ®: Complement-Dependent Cytotoxicity (CDC) Mechanism of Action: CDC

• Complement activation via MabCampath

®

Membrane attack complex

the classical complement activation pathway may also play a role

• Binding of MabCampath® to CD52 initiates complement activation

CD52

• Membrane attack complex is assembled, leading to lysis of target cells

Трихолевкемия Hairy-cell leukemia Диагностика и лечение

Определение: 

Злокачествено лимфопролиферативно заболяване,В-фенотип,ниска степен на малигнености характерни в морфологичен аспект вилозни лимфоцитив периферната кръв,слезка и костен мозък

Честота   



2% от левкемиите Възраст-50-55год Мъжки пол 5-8пъти по често Етиология- неизвестна (НВвирус,радиация,генетична предиспозиция

Патогенеза:  

      

Хромозомни аномалии:t(14;18);t(19;14);t(14;22) Предполага се че неопластичен клон е постфоликуларна на memoryBcell,т.е трихо-левкоцитите са клонално къси В лимфоцити със специфична етиология и активация. Понижени CD19;CD-27 липсват(напълно В-мemorry cell Трихо-левкоцитите имат активационни антигени Интегрини-TRAP(тартарат резистентна кисела фосфатаза) Тропизъм Hooming-феномен Ретикулинова фиброза(CD44,интегрини,селектини) Cyklin D1-повишен

Клинична картина:   1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Основни синдроми:панцитопения,хиперспленизъм Основни оплаквания: Умора Слабост Хепатомегалия Лимфаденомегалия-рядка Опортюнистистични инфекции Гранулоцитопения,моноцитопения,НКкл-намалени Т-супресури намалени В 80% от случаите, инфекциите са причина смърт Литични костни промени в проксималната част на бедрото Автоимуннифеномени –ANA,Ревма фактор

Диагноза: 1.

2.

3.

4.

5.

Панцитопения Анемия Левкоцити-4x109/л ТЛ-големина около 10-20мm,с добре изразена но с неясни очертания бледо синя до сива негранулирана цитоплазма ,със финни косъмо подобни израсъци дали наимеованието на болестта.Ядрото е овално и леко вдлъбнато с по 1-2неясни нуклеоли,хроматинът е фин ,рехав. Миелограма –К.М. фиброза ,лимфоидна инфилтрация,хипоцелуларен костен мозък,като при апластична анемия.

Критерии за диагноза по Burthem & Cawley-1987 1.

2.

3.

4.

5.

6.

ТЛ в костния мозък ТЛ в костен мозък+фиброза ТЛ при спленална биопсия TRAP CD11c;CD25;CD10 Фазово контрастна и електронна микроскопия

Лечение: Максимална ерадикация на ТЛ  Спленектомия(WBC<0.5x109)-инфаркти,руптура,липса на ефект от лечението  Интерферон въведен 1984г 1.

Alfa-2a (Roferon-A) 2.

Alfa-2b (Intron-А) 3млн Е/s.c ежедневно-1месец,а след това 3пъти седмично за месеца. (Палиативен терапевтичен отговор) Прием поне 18м Ремисия-средно 15м Повлияване в 85% от болните  НЛР 

Лечение: Пуринови аналози: 1.

Deoxycorfomycin-4mg/m2 2.

Cladribine-0.1mg/kg 3.

Fludarabine-30mg/m2 Терапевтичен отг в 92% от пациентите Продължителност на ремисия-1536м 

Комбинирано лечение IFN-3м следва пуринов аналог. Избягва се миело супресията и инфекциите.

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ Честота: 4:100 000 Средна възраст: 68 години Мъже > Жени Прибизително 1-2% от всички неопплазии; 13-33% от хематологичните неоплазии Средна преживяемост: 3-4 години

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ ПЛАЗМАТИЧНИТЕ КЛЕТКИ - зрели клетки, произлизащи от В-лимфоцитите след антигенен стимул .

- плазмоцитите имат ексцентрично ядро, с плътен и агрегиран хроматин .

- цитоплазмата е богата на РНК (базофилия!).

- плазмоцитите активно синтезират ИМУНОГЛОБУЛИНИ .

- плазмоцитите се намират в лимфните възли, слезката и костния мозък; рядко в периферната кръв.

- всеки плазмоцит нормално произвежда имуноглобулини от един клас.

- плазмоцитите са CD38, CD78 и HL-DR положителни, но са загубили повърхностните антигени, типични за В-лимфоцитите (зрели и незрели).

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ Клинична картина: (1) Костни лезии - резултат от активирането на остекластите от остеокласт-активиращите фактори ( IL-6, IL-1β, TNFβ ) и на инактивация на остеопротегрин - предизвикват болки и патологични фрактури - засягат до 80% от пациентите

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ (2) Хиперкалциемия - остра / хронична, може да е животозастрашаваща - следствие костната резорбция (3) Неврологична симптоматика - компресия на гръбначния мозък от инфилтрати или патологични фрактури - летаргия, обърканост ( хиперкалциемия ) - замаяност, главоболие ( хипервискозитет )

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ (4) Инфекции - белодробни (Strep., Staph., Klebsiella) - уринарни ( Gram-негативни бактерии) - предразположеност следствие функционална хипогамаглобулинемия, повишено разграждане на IgG и нарушена гранулоцитна и комлементна функция

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ (5) Бъбречна недостатъчност - наблюдава се в 25% от пациентите - причини: хиперкалциемия; хиперурикемия; амилоидоза ( type AL ); повтарящи се инфекции; леко-верижна нефропатия; плазмоцитна инфилтрация-рядко

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ (6) Анемия ( нормоцитна ) - следствие костно-мозъчна инфилтрация и потискане на кръвотворенето от фактори ( IL-6, TNF )

туморните

(7) Нарушения в коагулацията - тромбоцитопатия - дисфункция на коагулационните фактори ( рядко ) - хипервискозитет ( IgM, IgA, IgG3)

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ Лабораторни изследвания Кръвна картина (анемия; нормален левкоцитен и тромбоцитен брой ) СУЕ ( ускорено ) Коагулация ( ПВ/ ПTT - норма; повишено време на кървене) Биохимия( повишен креатини, нипоалбуминемия, хиперкалциемия, хиперурикемия, хиоерглобулинемия ) 24 часова диуреза ( протеинурия) Графия на плоски кости ( солитарни или множествени остеолотични дефекти ) / Алкална фосфатаза обикновено в норма /

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ

Имуноелектрофореза – доказва моноклоналност -един тип лека верига / Моноклоналните леки вериги в урината са известни като белтък на Bence Jones /

ЕЛЕКТРОФОРЕТИЧНО ФРАКЦИОНИРАНЕ НА СЕРУМ

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ 

Периферна кръв



Костен мозък

Миеломни клетки, инфилтриращи костния мозък

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ Лабораторни изследвания Количествено изследване на имуноглобулините: IgG – 53% IgA – 25% IgD – 1% Само леки вериги – 20% Не се установява M component – 1% ( несекретиращи? Ренален катаболизъм? ) β2 microglobulin IL-6 или разтворими IL-6 рецептори

МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ Диагностични критерии ( изисква се един голям и един малък или три малки ) Големи критерии: Плазмоцитна инфилтрация (>30% ) Високи нива на M компонент ( серум или урина ) Тъканна инфилтрация Малки критерии: Плазмоцитна инфилтрация (10 - 30% ) Остеолитични дефекти Ниски нива на M компонент Ниски стойности на норамлните имуноглобулини

Клинични стадии на мултипления миелом DURIE и SALMON

Стадии

Критериии

I

Наличие на всички изброени:

Миеломна маса

-Хб > 100.0 g/L -Нормален серумен Са2++

-Липса на костни лезии или Солитарен миелом -IgG < 50.0 g/L или IgA < 30.0 g/L - леки вериги в урината < 4.0g/ 24h

II

Междинни критерии между I и III стадии

III

Наличие на един или повече: -Хб < 85.0 g/L

серумен Са2++ >3.0 µmol/L - Разпространени костни лезии или спонтанни фрактури -IgG > 70.0 g/L или IgA > 50.0 g/L - леки вериги в урината < 12.0g/ 24h -

Подстадии А- серумен креатинин < 177 µmol/L В- серумен креатинин < 177 µmol/L

клетки <0.6 х 1012/m2

от 0.6 до 1.2

клетки > 1.2 х 1012/m2

КРИТЕРИИ ЗА РЕМИСИЯ

ЧАСТИЧНА РЕМИСИЯ - намаление от 50% до 75% на серумния или уринен М-компонент ПЪЛНА РЕМИСИЯ - намаление над 75% на серумния М-компонент - намаление над 90% на Бенс-Джонс протеина в урината -намаление или липса на влошаване на костните лезии -нормализиране на серумния калций

Наблюдение на болните в ремисия Пълна кръвна картина, тромбоцити, СУЕ, биохимия се изследват през 1-2 год. на 2-4 мес, от 3-5 год. на 3-6 мес, след това 1х годишно.  Лечение на прогресивна болест След биопсия – високодозова химиотерапия с АСКТ ± лъчетерапия  Рецидив на болестта Биопсия Рестадиране като инициалното Трепанобиопсия 