Obesidad Metabólica Dislipidemias EMA by Jose Carrion

Dislipidemias Endocrin贸logo Jos茅 Carri贸n Rojas

Especialista en Metabolismo

Obesidad Metabólica  Invasión Lipídica Sistémica  Metabolismo Lípidos  Hipercolesterolemia : Enfermedad Metabólica Aterogénica (EMA)  Hipertrigliceridemia : EMA y 

Enfermedad Metabólica Hepática 

Diagnostico y Tratamiento

Paradigma BiomĂŠdico

Es una Enfermedad y es causa de otras enfermedades  Es un estado mórbido desde el grado I o Sobrepeso  Es un Factor de Causalidad  Es una Enfermedad Metabólica  ¨Síndrome Metabólico¨: Requiescat In Pace (RIP) € $ £ Conflicto de Intereses 

INVASION LIPIDICA SISTEMICA

HUESPED

DIETA Ambiente

EPIGENETICA

Agente

Obesidad Metab贸lica:Etiolog铆a

Dietas pobres: proteinas de Vegetales y Animales, CHO y Aceites complejos Dietas ricas en grasa,CHO de Alto contenido Calorico

Predisposici贸n gen茅tica

EPIGENETICA

Obesidad Metabólica:Etiología

Gasto de Energía

Sedentarismo Ingesta de energía Comida chatarra

Predisposición genética

EPIGENETICA

•

La disfunción inducida por los lípidos en los tejidos magros es referido como lipotoxicidad, y la muerte celular programada inducida por lípidos como lipoapoptosis.

•

Además de depositar el exceso de calorías, los adipocitos protegen a tejidos magros contra el daño lipotóxico a través de hormonas como la Leptina y Adiponectina (reducen el contenido de lípidos de los tejidos por el aumento de su oxidación y bloquean la lipogénesis),

•

Producen: PAI-1, angiotensinógeno II, sintetizan citoquinas (adipoquinas): adiponectina, FNTa ; hormonas esteroideas como estrógenos y cortisol …….

ADIPOCITO: Órgano Endocrino Metabólico

actores liberados por los adipocitos con influencia en los tejidos periféricos.

Liporegulacion normal

Endocrinology 2003, 144(12):5159–5165

La leptina inicia la fosforilación por la vía Janus kinase. STAT-3 fosforilada entra al núcleo y regula la transcripción de sus genes blanco: aumenta PGC-1 (biogénesis mitocondrial) y las enz. de oxidación de AG: CPT-1 y acil-CoA oxidasa (ACO). También disminuye enzimas lipogénicas: ACC y sintasa AG (FAS). Fosforila AMPK, que se activa y fosforila ACC, lo que bloquea la formación de malonil CoA (primer sustrato para síntesis de AG), e inhibe CPT-1 y la oxidación mitocondrial de AG. Por disminuir malonil CoA, leptina mantiene la oxidación de AG en un nivel apropiado y previene la lipotoxicidad. STAT, signal transducer and activator of transcription. AMPK, AMP activated protein kinase. ACC, Acetyl coenzyme A carboxylase CPT-1, carnitine palmityl transferase-1 PGC-1, peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator 1

Szendroedi et al Nat Rev Endocrinol, 8,92103(2012)

Liporegulación anormal debido a falta acción de Leptina

Cuando falta la acción de leptina la vía Jak/STAT no es activada. El aumento de la expresión y actividad de FAS y ACC genera malonil CoA, (precursor lipogénico e inhibidor de oxidación de AG). Mas AG y TG son sintetizados y menos son oxidados, aumentando el contenido de TG y FACoA (fatty acyl CoA) en tejidos magros. Endocrinology 2003, 144(12):5159–5165

STAT, signal transducer and activator of transcription AMPK, AMP activated protein kinase ACC, Acetyl coenzyme A carboxylase CPT-1, carnitine palmityl transferase-1 PGC-1, peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator 1

Tejido adiposo AGL

OBESIDAD VISCERAL

Resistencia Resistencia aa la la Insulina Insulina

AGL

Exceso de Lípidos hacia hígado, páncreas, músculo y epicardio

AGL LDL

TGC-AGL

ENDOTELIO

Acúmulo de grasa ectópica resulta en lipotoxicidad en varios órganos con consecuencias en la salud cerebro cardiovascular

Resistencia Insulina con excesivo flujo de ácidos grasos Libres Acumulación de Triglicéridos por una Leptina ineficaz para activar Adenosin Monofosfato Kinasa (AMPK) en musculo .  Sobreexpresión del PPAR alfa y la PGC -1 alfa  Disminución de la Lipoproteinlipasa . 

ENDOTELIO

Current Opinion in Lipidology 2009, 20:50–56 The American Journal of Medicine 2009, 122, S26–S37

Vaso normal Leucocitos Agregación adherencia plaquetarias

Expresión Moléculas Adhesión inflamación

Endotelio Celula Muscular Lisa

Proliferación y Migración cels muscular lisa

Vasodilatación



Se reduce vasodilatación dependiente de endotelio en hipercolesterolemia , y puede manifestarse antes de la aparición de aterosclerosis macroscópica.

PlasminaPlasmna

Fase

Hiperinsulinismo (Insulinotoxicidad)

Metab贸lica

Hiperlipidemia (lipotoxicidad)

HIPERCOLESTEROLEMIA

OBESIDAD

Fase Inflamatoria

CAUSAL

EMA

3 Sx RI+DE

CIRCUNFERENCIA CINTURA Y RIESGO CEREBRO CARDIO VASCULAR SEGÚN GENERO

Grado de Riesgo

Alto

Altísimo

Mujer

>80 cm

>86 cm

Varón

>90 cm

>100 cm

Circunferencia de Cintura, HDL, LDL y TG según Género: CC (cm)

HDL (mg/dl)

LDL(mg/dl)

TG(mg/dl)

Femenino>80

<50

>100

>200

Masculino>90

<40

>100

>200

FACTOR RIESGO MAYOR         

Obesidad Abdominal Edad avanzada Diabetes Mellitus Hipertensión Arterial Tabaquismo Historia Familiar EAC No-HDL-C Alto LDL-C Alto HDL-C Bajo

FACTOR RIESGO ADICIONAL 

¿Obesidad Abdominal?



Historia Familiar Hiperlipidemia Síndrome Ovario Poliquístico Hipertrigliceridemia ayuno/PP LDL-C densa, pequeña Apo B Numero partículas LDL Triada Dislipidemica

     

AACE Lipid and Atherosclerosis Guidelines, Endocr Pract. 2012;18(Suppl 1) modificado

FR NO TRADICIONALES      

Elevada Lipoproteína (a) Elevados Factores Coagulación Hiperhomocisteinemia Apo E4 isoforma Elevado Acido Úrico Marcadores Inflamación(LpPLA2,PCRhs)

AACE Lipid and Atherosclerosis Guidelines, Endocr Pract. 2012;18(Suppl 1)

Categoría Riesgo

Factores Riesgo/Riesgo 10 años

Meta LDL

Muy alto riesgo

Establecida u hospitalización reciente por enfermedad vascular carotidea, coronaria y periférica o diabetes además 1 o mas factor(s) r adicional

<70 mg/dL

Alto riesgo

=>2 f(s)r y riesgo 10 años >20% o equivalentes r ECC incluyendo diabetes con no otros f(s)r

<100mg/dL

Moderado alto

=>2 f(s)r y riesgo 10 años 10-20%

<130mg/dL

Moderado riesgo

=>2 f(s)r y riesgo 10 años <10%

<130mg/dL

Bajo riesgo

=<1 factor riesgo

<160mg/dL

AACE Lipid and Atherosclerosis Guidelines, Endocr Pract. 2012;18(Suppl 1)



Con enfermedad Ateroesclerótica : macroangiopatica Cerebral Coronaria (CAD) Periférica



Con Diabetes Mellitus 2

TIPOS: Medidas de intervención NO farmacológicas MODIFICACION DE ESTILO DE VIDA  Educación  Régimen alimentario  Ejercicio programado Medidas de intervención farmacológicas

Intervención No Farmacológica: según CC y FR, Metas según LDL Circunferencia Cintura

Factores Riesgo EMA*

LDL

Meta

Mujer> 80 cm

>=190

<160

Var贸n> 90 cm

>=2

>=160

<130

Con enfermedad

>=130

<100

>=130

<100

(Clase 1, Nivel A)

Mujer> 86 cm Var贸n>100 cm Mujer> 86 cm Var贸n>100 cm (Clase I, Nivel B)

ateroescler贸tica(EMA) Con diabetes tipo 2

ESTATINAS: disminuyen la síntesis de colesterol y la secreción de VLDL, e incrementan la actividad de los receptores de LDL.  Anti inflamatorio:Adiponectina¡, visfatin! 

P 256 189 207 49 35 502 383

D 182 111 138 46 33 353 252

CARE P 196 119 130 64 45 274 391

4S Muertes Todos ECC Cardiovascular No cardiovascular C谩ncer ECC fatal y no fatal Procedimientos revascularizaci贸n Ictus fatal y no fatal

D 180 96 112 68 49 206 294 54

WOSCOPS P D 135 106 52 38 73 50 62 56 49 44 212 174 80 51 51

4S = Scandinavian Simvastatina Survival Study CARE = Cholesterol and Recurrent Events Trail; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study ; P=placebo D=droga activa ECC=Enfermedad Cardiaca Coronaria

Caracteristicas

Lovas Pravast Simvas Atorvas Fluvas Rosuvas tatina atina tatina tatina tatina tatina

Dosis máxima(mg/dia) 80

40~

LDLmáx.reducción(%) 40

LDL reducción(%)

TGC reducción(%)

HDL incremento (%)

8.6

¿?

Caracteristicas Vida-media plasma(hr) Efecto alimento absorción droga Tiempo óptimo administración Difusión al SNC Excreciónrenal(%) Mecanismo en metabolismo hepático

Lovasta Pravas tina tatina 2 1-2

Simvas tatina 1-2

Atorvas Fluvas tatina tatina 14 1-2

Rosuvas tatina 19

Incre menta

Disminu Ninguno Ninguno Indife ye rente

Ninguno

Con alimento a.m vespert SI 10 Citocro mo P450 3A4

Al acostars e

Vesperti Vesperti Al no no acostars e

Indiferente

NO 20 Sulfata ción

SI 13 Citocro mo P450 3A4

? 28 No induce o inhibe Citocro moP-450

NO 2 Citocro mo P450 3A4

NO <6 Citocro mo P450 2C9

Resistencia Insulina

Obesidad

Hiper- Diabetes Hipertensi贸n insulinemia

Hipertrigli- LDL,peque帽o HDL denso bajo ceridemia

Ateroesclerosis

Hipercoagulabilidad

Evidencia del papel en desarrollo de EC  Concentración

de TG en ayunas como factor de riesgo independiente en estudios epidemiológicos  Rol directo de TG rico en lipoproteínas en aterogenésis  Asociación con otros trastornos de lípidos y del metabolismo de carbohidratos  Asociación con hipercoagulabilidad

Estudio

# pacientes

Resultado

Relación de riesgo

PROCAM

4559

I.M. mortal y no mortal

Relación directa, más fuerte con HDL bajas y relación LDL/HDL >5

Estocolmo Prospectivo

6224

I.M. mortal

Asociación directa

Paris Prospectivo

943

I.M. mortal

Asociación directa

8825

I.M. mortal

Asociación directa, más fuerte con HDL bajas

Clínicas de investigación de lípidos

35 30

Incidencia de eventos cardiacos/ 1,000 personas año

25 20

LDL-C:HDL-C ≤5.0

LDL-C:HDL-C >5.0

Gemfibrozil Placebo

15 10 5 0

≤200

>200

TG (mg/dL)

Adapted from Manninen V et al. Circulation. 1992;85:37-46.

≤200

>200

400

300

No corregido

300 Casos

TG (mg/ 200 dL)

200

Controles SEM

100 0

Corregido para ayuno Nivel TG*

0 2 4 8 Horas después comida

100

0 2 4 6 8 Horas después comida

Línea ploteada de cinética de TG postprandial en pacientes con arteria coronaria enferma y sujetos control. * Nivel de TG en el curso de lipemia postprandial en casos y sujetos control . Patsch JR et al. Arterioscler Thromb. 1992;12:1336-1345.

Diabetes mellitus  Hipotiroidismo  Síndrome nefrótico  Insuficiencia renal crónica  Terapia reemplazo estrógeno  Exceso consumo alcohol  Medicación:diureticos tiazidicos,beta bloqueadores,corticoides,inhibidores de proteasa Anti HIV 

TIPOS: Medidas de intervención NO farmacológicas MODIFICACION DE ESTILO DE VIDA  Educación  Régimen alimentario  Ejercicio programado Medidas de intervención farmacológicas

â&#x20AC;˘

Componente Grasas total * Saturadas *Monoinsaturada *Polinsaturadas Carbohidratos Proteinas Colesterol

Dieta paso I <30% <10% 5 - 15% 10% 50 - 70% 10 - 20% <300 mg/d

Dieta paso II <25% <7% 5 - 15% 10% 50 - 70% 10 - 20% <200 mg/d

ALTO SUMINISTRO

BAJO SUMINISTRO



Carbohidratos complejos Almidones Resistentes: Legumbres y Cereales Verduras - Hortalizas Frutas con cascara

Carbohidratos simples Azucares Postres y Gaseosas Otros: Extractos Pastas/Fideos Granos refinados Granos tostados Panes Plátano Tubérculos 



 



Elegir meta de LDL basado en factores de riesgo: mayoría de pacientes tiene dos o más de otros factores de riesgo Dieta Hipocalórica, baja en Carbohidratos y azucares . Bajar de peso, actividad física Terapia drogas: gemfibrozilo, ácido nicotínico, nuevas estatinas Después meta obtenida LDL, evaluar nivel TG: meta de <150 mg/dL; terapias adicionales pueden ser necesarias



TG >200 mg/dL  Dieta Hipocalórica(800 Kcal) , baja en Carbohidratos y azucares.  Bajar de peso, ejercicio  Terapia con drogas: ácido nicotínico, fibratos, si es diabético considerar insulina Después TG <200 mg/dL, evaluar LDL-C y determinar rol basado en factores de riesgo Si TG <200 mg/dL y LDL-C <130 mg/dL  dieta, bajar de peso, ejercicio  terapia con drogas: fibratos, ácido nicotínico, estatinas Después TG <200 mg/dL, evaluar LDL-C y determinar metas basada en factores de riesgo

HIPERTRIGLICERIDEMIA - Fibratos Circunferencia Cintura

Factores Riesgo EMA*

Mujer>80 cm

Varón>90 cm

>=2

TGC

Meta

>=200

<150 <150

>=200 Mujer> 86 cm

Con enfermedad

Varón>100 cm

ateroesclerótica(EMA)

Mujer> 86 cm

Con diabetes tipo 2

Varón>100 cm

Esteatosis Hepática(EMH)

>=200

<150

>=200

<150

Drogas que modifican la Dislipidemia Aterogénica (Enfermedad Metabólica Aterogénica -EMA por Hipertrigliceridemia) dan una moderada reducción en riesgo para eventos Aterogénicos (A2, B2). (Clase I, Nivel B)

FIBRATOS:

disminuyen la secreción de VLDL e incrementan actividad de Lipasa Lipoproteica. Activación PPAR alfa i y Adiponectina¡, TNF-alfa!,IL-6!,RBP-4!,PAI-1!, MPC-1!,

Fenofibrato

Gemfibrozilo

% de cambio

10 Ciprofibrato(n=20)

Fenofibrato(n=21)

-10

-20 -30

-20

p=0,03

p=0,04

Ciprofibrato (n=30) Gemfibrozilo(n=30)

-30

Col. total

Col. LDL

Col. HDL

TGs total

-40

Col. total

Col. LDL

Col. HDL

TGs total

Fase

Metabolica

Esteatosis

Hiperlipidemia

Fase Inflamatoria

Esteatohepatitis

(lipotoxicidad)

HIPERTRIGLICERIDEMIA

Hiperinsulinismo (Insulinotoxicidad)

OBESIDAD

 

Acúmulo de de lípidos intrahepático (HCL): HIGADO GRASO no alcohólico (HG ) 





Altera producción Glucosa mediada por insulina (por alteración del factor de transcripción Forkhead box O1 (FoxO1) ) Disminución de la síntesis de glucógeno hepático.

…Pero: Síntesis de triglicéridos mediada por insulina permanece elevada.

Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E1004–E1012, 2009 J Clin Endocrinol Metab 93: 4547–4551, 2008) Endocrine Reviews 200829(7):939–960

INVASION LIPIDICA EN EL HEPATOCITO

Fatty Liver and Ectopic Fat in Overweight and Obese Patients  Effects of PPAR Ligands on Ectopic Fat Accumulation and Inflammation: Fenofibrato y Pioglitazona /Fenofibrato 

Derosa et al., 2004: Orlistat: Reduce Esteatosis Hepática  Hussein et al., 2007 y Zelber-Sagi et al., 2006: Orlistat , Mejoría de ALT inclusive sin baja de peso (Sabuncu et al., 2003). 



Pharmacol Rev 60:311–357, 2008 Ácidos Grasos Poliinsaturados Omega 3 Vitamina E antioxidante Atorvastatina un inhibidor de la reductasa HMG-CoA

Fase metabolica

Fase Inflamatoria

Hiperinsulinismo (Insulinotoxicidad) Hiperlipidemia (lipotoxicidad)

Dislipidemia Mixta

OBESIDAD

Son características de la Guía 2012 AACE(Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos) para manejo de las Dislipidemias : (a)Sustenta en base a protocolo Evidencias cada uno de los aspectos de Guía 2004 ATP (Programa Nacional de Colesterol para Adultos ) (b) Retoma el concepto de Resistencia a la Insulina sin embargo no evidencia la causalidad de Obesidad Metabólica(Visceral) para la misma ni tampoco para la Dislipidemia y Enfermedad Metabólica del Endotelio: Ateroesclerosis. (c) Considera en el mismo nivel de importancia para determinar Colesterol LDL la determinación de Apo B (d) Considera en acápites edad (edades extremas) género (femenino y en Postmenopausia) y estados Clínicos para terapia agresiva y costo- efectividad. (e) Considera monoterapia con Fibratos en Prevención Secundaria y Primaria con HDL <40 mg/dl y TGC>200 mg/dl

En mujeres postmenopáusicas según AACE 2012 Terapia hipolipemiante considera: a) No recomienda la THR para el tratamiento de Dislipidemia b) Si identificado riesgo para ECC y fracasa medidas no farmacológicas c) Niveles de HDL y Triglicéridos elevados en ayuno y postprandial, deben tomarse en cuenta d) Oligosintomáticas y atípicas respecto al género masculino

En edad pediátrica, según AACE 2012 Terapia hipolipemiante, considera: a) Reducir grasa en dieta manteniendo micronutrientes según crecimiento b) % Grasas según dieta paso 1 c) Atorvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina y rosuvastatina en hipercolesterolemia familiar, en mayores de 10 años. d) Farmacoterapia con Colesevelam desde los 8 años de edad, LDL >190 mg/dl o LDL>160 + Obesidad Metabólica u otros FR cardiovasculares.

Categoria

Lipoproteina baja densidad-Colesterol, mg/dL

Aceptable

<110

LimĂtrofe

110 - 129

Alto

=>130

AACE Lipid and Atherosclerosis Guidelines, Endocr Pract. 2012;18(Suppl 1)

 

Clínica ASCVD Prevención Primaria     

LDL>=190 DM2 40-75a LDL 70-189 Sin DM2 40-75ª 70-189 <40 y/o >75 LDL<190 ICC NYHA clase II-IV IRC en HD



<=75    



Annals of Internal Medicine Vol 160 n 5 pp 339-344 *(Compendio Marzo 2014)



>75

>21a Rx ASCVD 10ª >7.5 Rx ASCVD 10ª <7.5 Rx ASCVD 10ª<5%

Estatinas según su intensidad No estatinas

Terapia Estatina Dosis Diaria Alta-Intensidad† Moderada-Intensidad‡ BajaIntensidad§ Atorvastatin 40–80 mg 10 (20) mg – Rosuvastatin 20 (40) mg (5) 10 mg – Simvastatin – 20–40 mg¶ 10 mg Pravastatin – 40 (80) mg 10–20 mg Lovastatin – 40 mg 20 mg Fluvastatin – 80 mg (Fluvastatin XL) 20–40 mg Fluvastatin – 40 mg** – Pitavastatin – 2–4 mg 1 mg * No estatinas: Ezetamibe Annals of Internal Medicine Vol 160 n 5 pp 339-344

 



Conferencia dada como un aporte o legado en el combatir la Dislipidemia:la Endemia Mundial Gemela de la Diabetes. Presentación al 2014 la Guía Clínica de manejo de las Dislipidemias en la red hospitalaria Almenara, seguir y ver http://issuu.com/jose.carrion/docs/guia_practica_clinica_ema_dis lipide_d1c2d2db1afc12 ; a dos años de las Guías 2012 AACE (Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos), al año de la 2013 ACC/AHA y Guías Europeas. Programa del Cuerpo Médico del Hospital Almenara Viernes Médico 12 Diciembre 2014



Inter viniendo tempranamente desde la etapa Pre Placa Ateromatosa(Pre Infar to)  Por un Año Internacional del combatir la Obesidad Metabólica causante de la Dislipidemia

!!!Muchas Gracias ¡¡¡

gcarrionr@yahoo.com