Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Vol 1, Issue 2 by LookUs Scientific

e ISSN: 2147-1800

Metabolik Sendrom ve Cinsiyet: Doku Doppler Çalışması

Göktürk İpek, Emine Bilen, Mustafa Kurt, Mehmet Fatih Karakaş, Uğur Arslantaş, ve ark. 39-44

Otozomal Resesif Non-Sendromik İşitme Kayıplarının Moleküler Tanısı Zeynep Ocak, Abdulgani Tatar, Ahmet Yesilyurt, Sıtkı Oztas 45-50

Diyabette glisemik kontrolün serum biyokimyasal parametreleri ile ilişkisi

Kübranur Karatoprak, Sema Uysal, Zeynep Seçkin Akkılık, Müjgan Ercan, Fatma Meriç Yılmaz 51-54

Hemodiyaliz Hastalarında Sinakalsetin Serum Kalsiyum, Fosfor, ve Paratiroid Hormon Düzeylerine Etkisi Erkan Şengül, Selma Satılmışoğlu, Aysun Şengül, Sevim Dindar 55-60

İdrar Yolu Enfeksiyonu Şüpheli Hastalarda Tam İdrar Analizi ve Kültür Sonuçlarının Performans Değerlendirmesi Aynur Gülcan, Gülperi Çelik, Erim Gülcan, Zeliha Cansever, Dursun Murat Aladağ 61-64

EDİTÖR Prof. Dr. Hayrettin ÖZTÜRK Editör Yardımcıları Doç. Dr. Nadir GÖKSÜGÜR Yrd. Doç. Dr. Aytekin ALÇELİK Yrd. Doç. Dr. Furkan E. KARABEKMEZ

Atriyoventriküler nodal reenteran taşikardi nedeniyle yavaş yol ablasyonu uygulanan hastalarda farklı lokalizasyonların nüks yönünden karşılaştırılması Osman Can Yontar, Alim Erdem, Fatma Hızal Erdem 65-68

Gastrointestinal ve Pankreatik Nöroendokrin Tümörlerde Prognostik Parametreler Gülzade Özyalvaçlı, Esra Paşaoğlu, Erol Rüştü Bozkurt 69-73

Pulmoner Alveoler Proteinosis'li Bir Hastada Tüm Akciğer Lavajı

Ümit Yaşar Tekelioğlu, Goksel Kiter, Hülya Sungurtekin, Ali Ekinci, Gokhan Yuncu 74-78

Yenidoğan döneminde tanımlanan Goldenhar Sendromu: Olgu sunumu

Özlem Elkıran, Erdal Yılmaz, Neşe Çıtak Kurt, Saadet Akarsu, Abdullah Kurt, Denizmen Aygün 79-82

Tiroglossal kanal kisti zemininde gelişen tiroid papiller karsinomu; Nadir yerleşimli Havva Erdem, Nilüfer Kadıoğlu, Ali Kemal Uzunlar, Ümran Yıldırım, Murat Oktay, ve ark. 86-88

Kardiyovasküler risk faktörü olarak dislipidemilere yaklaşım Serkan Öztürk, Selçuk Öztürk 89-93

Damar İçi Kateter İnfeksiyonlarına Güncel Yaklaşım

İsmail Necati Hakyemez, Abdulkadir Küçükbayrak, Hayrettin Akdeniz 94-98

Sample Dilution in Omentin Measurement Mehmet Tosun 105-106

www.abantmedj.com

ABANT İZZET BAYSAL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ YAYIN ORGANI

Abant Medical Journal Cilt / Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

SAHİBİ Prof. Dr. Hasan KOÇOĞLU EDİTÖR Prof. Dr. Hayrettin ÖZTÜRK EDİTÖR YARDIMCILARI Doç. Dr. Nadir GÖKSÜGÜR Yrd. Doç. Dr. Aytekin ALÇELİK Yrd. Doç. Dr. Furkan Erol KARABEKMEZ ULUSLARARASI YAYIN KURULU Muhammad ABDUL-GHANI, ABD Kazuo MATSUMOTO, Japonya William T. MCBRIDE, İngiltere Enver OZER, ABD Veysel TAHAN, ABD ULUSAL YAYIN KURULU Prof. Dr. Kenan GÜMÜŞTEKİN Prof. Dr. Erol KISMET Prof. Dr. Yalçın TÜZÜN Doç. Dr. Mesut ERDURMUŞ Doç. Dr. Safiye GÜREL Yrd. Doç. Dr. Alim ERDEM Yrd. Doç. Dr. Ümit Yaşar TEKELİOĞLU DİL EDİTÖRÜ Yrd. Doç. Dr. Tülay ÖZLÜ Yrd. Doç. Dr. Mehmet TOSUN BİYOİSTATİSTİK EDİTÖRÜ Yrd. Doç. Dr. Ali Evren TUFAN KAPAK DİZAYNI Doç. Dr. Nadir GÖKSÜGÜR PDF DİZGİ VE MONTAJ Doç. Dr. Nadir GÖKSÜGÜR SEKRETERYA Murat ERASLAN

Abant Medical Journal Cilt / Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

BİLİMSEL KURUL Hayrettin AKDENİZ, Bolu

Kazım KARAARSLAN, İstanbul

Fuat AKPINAR, Bolu

Oğuz KARABAY, Sakarya

Tayfun APUHAN, Bolu

Mehtap KARAMEŞE, Konya

Hüseyin ARINÇ, Kayseri

Erkan KARATAŞ, Malatya

Yusuf AYDIN, Düzce

Ahmet KAYA, Ordu

Mehmet Akif BÜYÜKBEŞE, K.Maraş

Gökhan KIRBAŞ, Diyarbakır

Mehmet CESUR, Gaziantep

Esra KOÇOĞLU, Bolu

Serdal ÇELEBİ, Bolu

Uğur KORKMAZ, Kocaeli

Fatih DEMİRCİOĞLU, Bolu

Aysel KÜKNER, Bolu

Bünyamin DİKİCİ, Düzce

Fatih OĞHAN, Kütahya

Ahmet DİLEK, Samsun

Hülya ÖZTÜRK, Bolu

Ali İhsan DOKUCU, İstanbul

Fahrettin TALAY, Bolu

Arif DURAN, Bolu

Ali TAMER, Sakarya

Ahmet DUYMAZ, Antalya

Ramazan TOPSAKAL, Kayseri

Melih Engin ERKAN, Düzce

Fatma TÖRE, Bolu

Ali Akçahan GEPDİREMEN, Bolu

İbrahim UYGUN, Diyarbakır

Hüseyin GÜNDÜZ, Sakarya

Yusuf YAĞMUR, Diyarbakır

Nimet KABAKUŞ, Bolu

Mehmet YAZICI, Bolu

Mustafa KANAT, Bolu

Cuma YILDIRIM, Gaziantep

Başak KANDİ, Bolu

Nebil YILDIZ, Bolu

İsmail Hamdi KARA, Düzce

Fahrettin YILMAZ, İstanbul

Abant Medical Journal İçindekiler / Contents

Cilt / Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

ORJİNAL MAKALE..…………………………………………………………………………………………………. Metabolik Sendrom ve Cinsiyet: Doku Doppler Çalışması

Göktürk İpek, Emine Bilen, Mustafa Kurt, Mehmet Fatih Karakaş, Uğur Arslantaş, İsa Öner Yüksel, Ayşe Saatci Yaşar, Mehmet Bilge 39-44

Otozomal Resesif Non-Sendromik İşitme Kayıplarının Moleküler Tanısı Zeynep Ocak, Abdulgani Tatar, Ahmet Yesilyurt, Sıtkı Oztas 45-50

Diyabette glisemik kontrolün serum biyokimyasal parametreleri ile ilişkisi

Kübranur Karatoprak, Sema Uysal, Zeynep Seçkin Akkılık, Müjgan Ercan, Fatma Meriç Yılmaz 51-54

Hemodiyaliz Hastalarında Sinakalsetin Serum Kalsiyum, Fosfor, ve Paratiroid Hormon Düzeylerine Etkisi Erkan Şengül, Selma Satılmışoğlu, Aysun Şengül, Sevim Dindar 55-60

Gastrointestinal ve Pankreatik Nöroendokrin Tümörlerde Prognostik Parametreler Gülzade Özyalvaçlı, Esra Paşaoğlu, Erol Rüştü Bozkurt 69-73

OLGU SUNUMU…..…………………………………………………………………………………………………. Pulmoner Alveoler Proteinosis'li Bir Hastada Tüm Akciğer Lavajı

Ümit Yaşar Tekelioğlu, Goksel Kiter, Hülya Sungurtekin, Ali Ekinci, Gokhan Yuncu 74-78

Yenidoğan döneminde tanımlanan Goldenhar Sendromu: Olgu sunumu

Özlem Elkıran, Erdal Yılmaz, Neşe Çıtak Kurt, Saadet Akarsu, Abdullah Kurt, Denizmen Aygün 79-82

HBeAg Pozitif Kronik Hepatit B’li Bir Hastada Peginterferon α-2A İle İlişkili Tiroidit

Abdulkadir Küçükbayrak, Keziban Demirli, Davut Özdemir, Zeynep Seçkin Küçükbayrak, İsmail Necati Hakyemez 83-85

Tiroglossal kanal kisti zemininde gelişen tiroid papiller karsinomu; Nadir yerleşimli

Havva Erdem, Nilüfer Kadıoğlu, Ali Kemal Uzunlar, Ümran Yıldırım, Murat Oktay, Cem Şahiner, Süleyman Yılmaz 86-88

DERLEME…………………………………………………………………………………………………..…..………. Kardiyovasküler risk faktörü olarak dislipidemilere yaklaşım

Serkan Öztürk, Selçuk Öztürk 89-93

Damar İçi Kateter İnfeksiyonlarına Güncel Yaklaşım

İsmail Necati Hakyemez, Abdulkadir Küçükbayrak, Hayrettin Akdeniz 94-98

Kardiyak Elektrofizyolojik Çalışma Alim Erdem, Mehmet Yazıcı 99-103

EDİTÖRE MEKTUP...…………………………………………………………………………………………………. Tek doz doksisiklin kullanımı sonrası gelişen özefagus ülseri

Mustafa Şit, Gülali Aktaş, Edip Erdal Yılmaz 104

TEKNİK ANALİZ...………………………………………………………………………………………………………. Sample Dilution in Omentin Measurement Mehmet Tosun 105-106

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.35744

Orijinal Makale / Original Article

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Metabolik Sendrom ve Cinsiyet: Doku Doppler Çalışması Metabolic syndrome and Gender Difference: Tissue Doppler Study 1

Göktürk İpek , Emine Bilen , Mustafa Kurt , Mehmet Fatih Karakaş , Uğur Aslantaş , İsa Öner Yüksel , Ayşe Saatçi Yaşar , 2 Mehmet Bilge 1 2 3

Mardin Devlet Hastanesi, Mardin Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara Mustafa Kemal Üniversitesi, Araştırma Hastanesi, Hatay

Özet

Abstract

Amaç: Metabolik sendrom (MS) kardiyak fonksiyonlar üzerine zararlı etkileri olan risk faktörleri kümesidir. Cinsiyet farkının metabolik sendromun kardiyak fonksiyonlar üzerinde farklı etkileri olduğu ve daha fazla etkilenme açısından belirleyici olduğu düşünülmektedir. Biz bu çalışmamızda MS hastalarında cinsiyet farkının kardiyak fonksiyonlar üzerine olan etkisini doku Doppler tekniği kullanarak araştırmayı amaçladık. Yöntem: Çalışmaya MS tanısı konan 83 kadın ve 87 erkek hasta alınmıştır. Bu hastalara ayrıntılı transtorasik ekokardiyografi yapılarak doku Doppler parametreleri olan sistolik miyokardiyal hız (Sm), erken diyastolik hız (Em) ve geç diyastolik hız (Am), septal, lateral ve sağ ventrikül bölgelerinden ölçüldü. Miyokard performans indeksi (MPİ) isovolümetrik kontraksiyon ve relaksasyon zamanlarının toplamının aortik ejeksiyon zamanına oranı olarak hesaplandı. Bulgular: Erken ve geç diyastolik hızlarda fark saptanmazken septal, lateral Sm değerleri ve septal MPI erkeklerde kadınlara göre anlamlı şekilde yüksek saptandı (p değeri sırasıyla 0,007, 0,001 ve 0,027) Sağ ventrikül ve lateral MPI değerlerinde fark saptanmadı. Ayrıca septal ve lateral ejeksiyon zamanı değerleri erkeklerde anlamlı şekilde yüksek saptandı (p değeri sırasıyla 0,016 ve 0,012). Sonuç: Metabolik sendromlu hastalarda kardiyak fonksiyonlar cinsiyetler arasında farklılık göstermektedir. Metabolik sendromun farklı cinsiyetlerde etkisinin farklı olması, birey odaklı tedavi stratejileri geliştirmek açısından değerlendirildiğinde koroner arter hastalığı ve risk faktörlerinin tedavisinde farklı yaklaşımlar geliştirilmesinde önemlidir.

Background: Metabolic syndrome (MS) is a cluster of cardiovascular risk factors. Gender difference has different effects on cardiac functions in MS and this has been thought to be decisive in terms of interference. In this study, we aimed to investigate the effect gender differences MS patients with tissue Doppler echocardiography. Method: The study population consisted of 83 females and 87 males with the diagnosis of MS. All the study population underwent a detailed echocardiography with tissue Doppler parameters of systolic myocardial velocity (Sm), early diastolic velocity (Em) and late diastolic velocity (Am) were measured from septal, lateral, and right ventricular annulus. Myocardial performance index (MPI) was calculated by dividing the sum of isovolumetric relaxation and isovolumetric contractine times by ejection time. Results: While there were no significant differences in early and late diastolic velocities, septal, lateral Sm measurements and septal MPI were significantly higher in men than in women (p values: 0,007, 0,001 and 0,027 respectively). Right ventricle and lateral MPI were comparable between study groups. Besides septal and lateral ejection times were significantly higher in men when compared to women (p values: 0,016 and 0,012 respectively). Conclusion: Cardiac functions in patients with metabolic syndrome differ between the sexes. The different effect of MS on sexes is important in the development of patientoriented treatment strategies in terms of improving the treatment of coronary artery disease and risk factors.

Anahtar Kelimeler: Metabolik sendrom, cinsiyet, doku doppler.

Keywords: Metabolic syndrome, gender, tissue doppler.

Giriş Metabolik sendrom, son yıllarda özellikle yanlış beslenme tarzı ve artan obezite ile birlikte gelişmiş ülkelerde dikkat çeken bir sağlık sorunu haline gelmiştir (1). Kan basıncı (≥130/85), açlık kan şekeri (≥110mg/dl), bel çevresinde artış (erkeklerde >102cm; kadınlarda >88 cm), kan trigliserid düzeyi (≥150mg/dl) ve HDL düzeyleri (kadınlarda <50 mg/dl; erkeklerde <40 mg/dl) göz önüne alınarak ATPIII kriterleri doğrultusunda bu beş kriterden üçünün varlığıyla tanısı konan bu sendrom, 50 yaş ve üzerindeki popülasyonun %40’dan

fazlasını etkilemektedir (2, 3). Türkiye’de metabolik sendrom görülme sıklığı TEKHARF verilerine göre erkeklerde 40- 49 yaş grubunda %44; kadınlarda ise 60- 69 yaş grubunda %56 gibi yüksek değerlerde saptanmıştır (4, 5). Metabolik sendromu oluşturan bağımsız risk faktörleri, koroner arter hastalığı, kalp yetersizliği gibi kardiyovasküler olaylar ve dolayısıyla kardiyovasküler mortalite ve morbiditede artışla sonuçlanan sinerjistik etkiler gösterirler (6, 7). Dolayısıyla metabolik senromda bu risk faktörlerinin ayrı ayrı oluşturdukları etkiden daha fazla bir etki görülmektedir. Tüm bu bilgiler doğrultusunda metabolik send-

İletisim Bilgisi / Correspondence Dr. Mustafa KURT, Mustafa Kemal Üniversitesi, Kardiyoloji Kliniği, 31070 Telefon: 0326 2291010 E-posta: drmustafakurt@yahoo.com Geliş tarihi / Received: Ağustos / August 24, 2011; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 16, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

rom, yeni bir kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmektedir (8). Aynı yaş grubundaki erkeklere oranla artmış mortalite ve morbidite oranları ve semptomların atipik prezentasyonu nedeniyle kardiyovasküler hastalıklar, kadınlarda çok ciddi bir problem teşkil etmektedir (9). Kadınlar, premenapozal dönemde kardiyovasküler hastalıklar açısından korunmuş gözükseler de mortalite oranları açısından her iki cinsiyet arasında fark yoktur (10). Kadınlarda diyabet, erkeklere oranla daha fazla ateroskleroz gelişme riski ile birliktedir ve bu risk orta yaşta en belirgindir (11). Bu farkların metabolik sendromun, kadınlar üzerindeki etkisini açıklayabileceği düşünülmektedir (12, 13). Obezite ve diyabet gibi kadınları erkeklerden daha fazla etkileyen risk faktörlerinin artan prevalansının, kalp hastalığının gelecekte erkeklere göre daha erken yaşlarda ortaya çıkmasına neden olacağı düşünülmektedir (8). Tüm bu bilgiler ışığında daha önce yapılan bazı çalışmalar da metabolik sendromlu kadın hastalarda, mortalite ve morbidite oranlarının erkeklere kıyasla daha yüksek oranlarda olduğunu göstermiştir (4, 14-15). Kadınlarda yüksek kardiyovasküler mortalite ve morbidite sonuçları nedeniyle, risk faktörlerinin ve iskemik semptomların erken tedavi ile ortadan kaldırılması ve erken tanı açısından dikkatli davranılması gerekmektedir. Daha önce metabolik sendromun kardiyovasküler fonksiyonlar üzerine olan etkisi konvansiyonel Doppler tekniği ile gösterilmiştir (16) . Ayrıca cinsiyet farkı üzerinde de durularak kadınların bu sendromdan, erkeklerle kıyaslandığında daha fazla etkilendikleri speküle edilmiştir. Çalışmamızla amaçladığımız metabolik sendromun kardiyak fonksiyonlar üzerine olan etkisini daha gelişmiş bir Doppler tekniği olarak kabul edilen doku Doppler ile göstermek ve özellikle cinsiyet farkının bu hasta grubunda kardiyak fonksiyonları nasıl etkilediğini araştırmaktır. Materyal ve Metod Çalışma grubu Bu çalışma, Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Kliniği’ne 01 Ekim 2009- 01 Kasım 2009 tarihleri arasında başvuran ve çalışmaya dahil olma kriterlerini karşılayan 170 hasta ile yapılmıştır. Metabolik sendrom NCEPIII tanı Abant Med J 2012;1(2):39-44

kriterlerini karşılayan ve dışlama kriterlerine dahil olmayan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Bu hastalarda tansiyon arteriyel değerleri, kılavuz önerileri doğrultusunda sessiz bir ortamda 5 dakika istirahat sonrasında ölçülmüştür. Ayrıca bel çevreleri, ayakta alt kaburga kenarı ile krista iliaka arasındaki mesafenin ortasından ölçülmüştür. Araştırmaya sinüs ritmindeki hastalar dahil edilmiştir. Bu gruptaki hastalardan bilinen koroner arter hastalığı (koroner anjiografi ile >%50 stenoz, pozitif efor testi; iskemi ile uyumlu miyokard perfüzyon sintigrafisi bulguları, daha önce geçirilmiş revaskülarizasyon öyküsü, anjina öyküsü olması), ciddi kapak hastalığı, kalp yetersizliği, major sistemik hastalığı olanlar, gebe ve emziren hastalar ve EKO penceresi yetersiz olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmaya, etik kurul onayı alındıktan sonra başlanmıştır. Çalışmaya alınan deneklere rutin biyokimyasal tetkikler, kan sayımı yapılmıştır. Ekokardiyografik incelemeler Amerikan Ekokardiyografi Cemiyeti kriterlerine göre tüm hastaların ekokardiyografik incelemeleri yapıldı. Tüm ekokardiyografik incelemeler VIVID 7 ekokardiyografi cihazıyla (General electric, Norway) 2. 5 mHz transduser kullanılarak gerçekleştirildi. Sol yan pozisyonda yatarken, M-mode, B- mode, renkli akım, pulse-sürekli dalga Doppler ve doku Doppler ölçümleri, parasternal uzun aks, parasternal kısa aks, apikal dört boşluk, apikal iki boşluk, apikal beş boşluk görüntüleri kullanılarak alındı. Eş zamanlı olarak, 100 mm/sn hızda EKG kaydı yapılarak akım hızları kaydedildi. Konvansiyonel Doppler parametreleri için mitral akım hızları apikal pencereden elde edilerek; sample volüm en iyi görüntünün alındığı mitral yaprakçıkların uçları arasına konuldu. Kürsör (İşaretçi-Belirteç) ile kan akımı arasında mümkün olan en küçük açı bulunmasına dikkat edilerek, kayıtlar alındı. Pre ve postekstrasistol vuru akımları alınmadı. Ölçümler 3 (üç) defa tekrarlanarak ortalamaları alındı. Mitral akım örneği, Doppler dalgasının yönü kan akımına paralel olacak şekilde mitral kapakçık uçları hizasından apikal görüntülerden alındı. Transmitral akım kullanılarak pik E ve A akım hızları, E/A oranı, deselerasyon zamanı (Erken diyastolik pik akım hızı seviyesinden akımın taban çizgisine varana kadar geçen süre), izovolümik releksasyon zamanı (Aortik akımın 40

sonundan mitral kapağın açılmasına kadar geçen süre), izovolümetrik kontraksiyon zamanı ölçüldü. Miyokardiyal performans indeksi izovolümetrik relaksasyon zamanı ile izovolümetrik kontraksiyon zamanının toplanıp ejeksiyon zamanına bölünmesiyle hesaplandı. Doku Doppler görüntüleme için mitral akım örneği apikal iki ve dört boşluktan pulse wave örneklem volümü sırasıyla, sol ventrikül septum, lateral, inferior ve anterior duvarların mitral annülüs ile kesiştiği noktalara konuldu. Örneklem volümünün duvar eksenine paralel olması sağlandı ve sistolik miyokardiyal hız (Sm), erken diyastolik hız (Em) ve geç diyastolik hız (Am) ölçüldü, Em/Am hesaplandı. Miyokard performans indeksi (MPİ) İVKZ ile İVRZ’nin toplanıp EZ değerine bölünmesiyle elde edildi (Resim 1).

İstatistiksel Analiz Verilerin analizi SPSS for Windows 16.0 paket programında yapıldı. Sürekli değişkenlerin dağılımının normale yakın olup olmadığı Shapiro Wilk testi ile araştırıldı. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma veya ortanca (minimummaksimum) şeklinde, nominal değişkenler ise vaka sayısı ve (%) olarak gösterildi. Gruplar arasında ortalamalar yönünden farkın önemliliği Student’s t testi ile ortanca değerler yönünden, gruplar arasında anlamlı farkın olup olmadığı ise Mann Whitney U testi ile araştırıldı. Nominal değişkenler Ki-Kare testi ile değerlendirildi. p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular Çalışmamızda metabolik sendromlu 83 kadın ve 87 erkek olmak üzere iki grup oluşturuldu. Erkek hastaların yaş ortalaması 51 kadınların yaş ortalaması 48 olarak saptandı. Gruplar arasında yaş, koroner arter hastalığı risk faktörleri, vücut kitle indeksi, sistolik ve diyastolik kan basınçları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Sigara içiciliği erkek hastalarda daha yaygın saptandı. Çalışma grubunun bazal karekteristikleri Tablo 1 de özetlenmiştir. Tablo 1. Çalışma grubunun bazal karakteristikleri

Resim 1. Doku Doppler parametreleri. Sağ ventriküle ait ekokardiyografik incelemelerde apikal dört boşluk görüntüsü kullanıldı. Triküspit akım hızları kullanılarak sol ventrikül için yapılan ölçümler sağ ventrikül için de yapıldı. Pulse wave Doppler ile triküspit akım erken diyastolik dalga (E), geç diyastolik dalga (A), E/A oranı, deselerasyon zamanı, relaksasyon zamanı ve kontraksiyon zamanı ölçüldü. Sağ ventrikül için MPİ hesaplandı. Doku Doppler görüntüler ise yine apikal dört boşluktan örneklem volümü, sağ ventrikül serbest duvarının triküspit annulusu ile kesiştiği noktaya konularak elde edildi. Doku Doppler ile Sm, Em, Am, Em/Am oranı ve MPİ gibi parametreler sağ ventrikül için de hesaplandı.

Abant Med J 2012;1(2):39-44

Yaş (yılstandart sapma) Vücut kitle indeksi Sistolik kan basıncı (mmHg) Diyastolik kan basıncı (mmHg) Hipertansiyon (%) Diyabetes mellitus (%) Sigara (%)

Kadın

Erkek

4811

518,3

0,11

32±4.3 140±22.7

31±3.4 144±25

0.08 0.10

84±9.9

84±10

0.09

39 15 25

42 16 43

0.10 0,12 0.002

Her iki grup ekokardiyografik parametreler açısından incelendiğinde, sol ventrikül çapları, interventiküler septum, posterior duvar kalınlıkları ve sol atriyum çapları açısından fark saptanmadı. Pulmoner arter sistolik basınçları arasında fark yoktu. E dalgaları arasında anlamlı fark saptanmamasına rağmen, A dalgası kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksekti. E/A 41

oranı erkeklerde istatistiksel açıdan anlamlı olmayacak şekilde yüksek saptandı. Konvansiyonel pulse wave Doppler ile hesaplanan veriler tablo 2’ de özetlenmiştir. İki grup, doku Doppler parametreleri açısından karşılaştırıldığında, septal ve lateral Sm değeri erkeklerde, anlamlı olacak şekilde daha yüksek saptandı. Septal ve lateral Em ve Am değerleri arasında fark saptanmadı. Septal ve lateral İVRZ, İVKZ değerlerinde de fark saptanmamasına rağmen, erkeklerde septal ve lateral EZ değeri istatistiksel açıdan anlamlı olacak şekilde daha fazla saptandı. Septal MPI değerleri erkeklerde anlamlı olarak yüksek saptandı. Lateral MPI değerleri erkeklerde hafifçe artmış olmakla birlikte, bu artış istatistiksel açıdan anlamlı değildi. Sağ ventrikül Sm ve RV Em değerleri açısından kıyaslandı-

ğında, her iki grup arasında fark saptanmadı. RV Am değeri ise erkeklerde daha yüksek saptandı. RV İVKZ, RV İVRZ, RV EZ değerleri her iki grup arasında anlamlı fark içermiyordu. RV MPI değerlerleri arasında da fark saptanmadı (Tablo 3). Tartışma Metabolik sendrom, özellikle yanlış beslenme ve sedanter yaşam koşullarının sonucu olarak giderek artan prevalansa sahip ve son yıllarda pek çok tıbbi uzmanlık dalında, komplikasyonları nedeniyle araştırmalara konu olmuş bir sendromdur (2).Bu doğrultuda metabolik sendrom, ilk defa 1988 yılında tanımlanan bir halk sağlığı problemi olarak değerlendirilmeye başlamıştır (17).

Tablo 2. Konvansiyonel Doppler parametreleri Sol ventrikül diyastol sonu çapı (cm) Sol ventrikül sistol sonu çapı (cm) İnterventriküler septum kalınlığı (cm) Arka duvar kalınlığı (cm) Sol atriyum çapı (cm) Aort çapı (cm) E (cm/sn) A (cm/sn) E/A Deselerasyon zamanı (sn) İzovolumetrik relaksasyon zamanı (sn) İzovolumetrik konraksiyon zamanı (sn) Ejeksiyon zamanı (sn) Sistolik Pulmoner arter basıncı (mmHg) ATPIII kriterlerine göre metabolik sendrom, abdominal obezite, aterojenik dislipidemi, yüksek kan basıncı, insülin direnci ve/veya glukoz intoleransı, proinflamatuar durum ve protrombotik durumun oluşturduğu altı bileşen ile tanımlamıştır (17). Metabolik sendrom içerdiği risk faktörleri nedeniyle koroner arter hastalığı, kalp yetersizliği gibi kardiyovasküler olaylar ve dolayısıyla kardiyovasküler mortalite ve morbiditede artışa neden olur (3, 6). Tüm bu bilgiler doğrultusunda metabolik sendrom, yeni bir kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmektedir (8). Daha önce metabolik sendromun kardiyovasküler fonksiyonAbant Med J 2012;1(2):39-44

Kadın 4.7±0.35 2.8±0.39 1.0±0.11 1.0±0.12 3.7±0.38 3.2±0.31 0.72±0.18 0.72±0.14 0.98±0.29 256±56.9 86±20.6 66±13.8 259±30.1 30±5.6

Erkek 4.6±0.41 2.7±0.35 1.0±0.15 1.0±0.14 3.5±0.44 3.1±0.33 0.75±0.16 0.81±0.21 1.07±0.37 248±62.5 84±24.4 70±26.7 275±35.3 30±5.5

P değeri 0.11 0.72 0.72 0.87 0.09 0,82 0.09 0.004 0.69 0.67 0.98 0.60 0.002 0.75

lar üzerine olan etkisi konvansiyonel Doppler tekniği ile gösterilmiştir (16). Ayrıca cinsiyet farkı üzerinde de durularak kadınların bu sendromdan, erkeklerle kıyaslandığında daha fazla etkilendikleri speküle edilmiştir. Metabolik sendromlu kadınlarda, metabolik sendromlu erkeklerle kıyaslandığında subklinik koroner arter hastalığına daha sık rastlanmaktadır (18).Daha önce yapılan bazı çalışmalar, metabolik sendromlu kadın hastalarda mortalite ve morbidite oranlarının erkeklere kıyasla daha yüksek oranlarda olduğunu göstermiştir (4, 14- 15).

Hasan Turhan ve ark. 212 hastayla yaptıkları çalışmada, metabolik sendromda sol ventrikül global fonksiyonlarını yansıtan ve konvansiyonel ekokardiyografik yöntemle hesapladıkları MPI değerlerini, metabolik sendromu olmayan kontrol grubuyla kıyaslandığında anlamlı olarak daha yüksek saptamışlardır (16). Dursunoğlu ve ark.73 hastayla yaptıkları konvansiyonel Doppler çalışmasıyla metabolik sendromlu kadınların sağlıklı kişilerle kıyaslandığında, hafif sol ventrikül diyastolik disfonkiyonu gösterdiklerini saptamışlardır (1). Marcello ve ark., 446 non-diyabetik adolesanda yaptıkları çalışmada metabolik sendromun normal popülasyona kıyasla daha yüksek sol atriyum, sol ventrikül ve aort kökü çapı ile birlikte olduğu; ayrıca artmış sol ventrikül duvar kalınlığı ve sol ventrikül kitlesiyle birlikte olduğunu belirtmiştir. Sol ventrikül hipertrofisi ve sol atriyum dilatasyonu sıklığının daha fazla olduğu da belirtilmiştir (19). Schillaci ve ark., 618 kontrolsüz hipertansiyonu olan hastada hemodinamik ve hemodinamik olamayan etkiler dışlandıktan sonra metabolik sendromun, kadınlarda erkeklere oranla daha fazla sol ventrikül duvar kalınlığı ve

azalmış fraksiyonel kısalma ile birlikte olduğunu göstermişler ve metabolik sendromun kardiyovasküler etkilerinin, kadınlarda daha belirgin olarak gözlendiğini belirtmişlerdir (20). Bizim çalışmamız daha önce yapılan ve konvansiyonel Doppler kullanılan çalışmalardan farklı olarak, kardiyak fonksiyonları göstermede daha hassas bir yöntem olan doku Doppler tekniği ile yapılmış ve bu yöntemle MPI değerleri hesaplanmıştır. Yaptığımız bu çalışmanın sonucunda elde ettiğimiz verilerde sol ventrikül duvar kalınlıkları ve çapları arasında fark saptamadık. Benzer şekilde aort çapı ve sol atriyum çaplarının kıyaslanmasında da iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptamadık. Bizim çalışmamızda her iki grubun da hem sol ventrikül hem de sağ ventrikül MPİ değerlerinin, normal değerlerin üstünde olduğunu saptadık. Ancak her iki grubun MPİ değerleri kıyaslandığında erkeklerde, sadece septal MPI değerinin kadınlara kıyasla anlamlı derecede yüksek olduğu saptadık. Doku Doppler incelemesinde

Tablo 3. Doku Doppler parametreleri Septal Sm (cm/sn) Septal Em (cm/sn) Septal Am (cm/sn) Septal izovolumetrik relaksasyon zamanı (sn) Septal izovolumetrik kontraksiyon zamanı (sn) Septal ejeksiyon zamanı Lateral Sm (cm/sn) Lateral Em (cm/sn) Lateral Am (cm/sn) Lateral izovolumetrik relaksasyon zamanı (sn) Lateral izovolumetrik kontraksiyon zamanı (sn) Lateral ejeksiyon zamanı Sağ ventrikül Sm(cm/sn) Sağ ventrikül Em(cm/sn) Sağ ventrikül Am(cm/sn) Sağ vent. izovolumetrik relaksasyon zamanı (sn) Sağ vent.izovolumetrik kontraksiyon zamanı(sn) Sağ ventrikül ejeksiyon zamanı Septal MPI Lateral MPI Sağ ventrikül MPI Abant Med J 2012;1(2):39-44

Kadın 0.08±0.02 0.08±0.02 0.10±0.02 72±22.2 71±14.6 269±28.4 0.10±0.02 0.11±0.02 0.11±0.02 67±17.6 68±17.4 262±40.0 0.13±0.03 0.11±0.03 0.14±0.04 66±19.7 65±13.7 268±24.7 0.50±0.12 0.50.12 0.55±0.34

Erkek 0.10±0.02 0.08±0.02 0.10±0.02 75±23.5 67±16.0 283±26.5 0.08±0.02 0.11±0.04 0.11±0.03 71±21.3 68±15.7 277±15.7 0.13±0.02 0.10±0.03 0.16±0.04 69±20.0 67±19.3 277±38.7 0.55±0.11 0.52±0.11 0.49±0.11

P değeri 0.007* 0.27 0.35 0.34 0.23 0.016* 0.001* 0.62 0.43 0.38 0.61 0.012* 0.91 0.34 0.013* 0.09 0.70 0.052 0.027* 0.20 0.62 43

erkek hasta grubunda, kadınlara kıyasla lateral ve septal ET değerleri daha fazla saptandı. Bu bulgu, konvansiyonel Doppler ile saptanan ET değerleri arasındaki fark ile uyumlu idi. Septal Sm ve Lateral Sm değerleri ve RV Am değerleri de yine erkeklerde, istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha yüksek saptandı. Bu bulgular metabolik sendromlu kadınlarda, miyokard fonksiyonlardaki bozulmanın göstergesi olduğunu ve daha önce yapılan çalışmalarda saptanan bulguları destek-

lemekte olduğunu düşündürmektedir. Metabolik sendromun farklı cinsiyetlerde etkisinin farklı olması, birey odaklı tedavi stratejileri geliştirmek açısından değerlendirildiğinde koroner arter hastalığı ve risk faktörlerinin tedavisinde farklı yaklaşımlar geliştirilmesinde önemlidir. Zaten, kadınlarda mortalitenin yüksek olup semptomların atipik oluşu birey odaklı tedavide cinsiyetin önemini vurgulamaktadır.

KAYNAKLAR 1. Dursunoğlu D, Evrengül H, Tanriverdi H, Kuru O, Gür S, Kaftan A, Kiliç M. Do female patients with metabolic syndrome have masked left ventricular dysfunction? Anadolu Kardiyol Derg, 2005; 5: p. 283-8. 2. Ford ES., WH. Giles, and WH. Dietz. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA, 2002. 287: p. 356-9. 3. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002:4;288:2709-16. 4. Onat A, Ceyhan K, Başar O, Erer B, Toprak S, Sansoy V. Metabolic syndrome: major impact on coronary risk in a population with low cholesterol levels--a prospective and cross-sectional evaluation. Atherosclerosis, 2002. 165: p. 285-92. 5. Ozsahin AK, Gokcel A, Sezgin N, Akbaba M, Guvener N, Ozisik L, Karademir BM. Prevalence of the metabolic syndrome in a Turkish adult population. Diabetes Nutr Metab, 2004. 17: p. 230-4. 6. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988. 37: p. 1595607. 7. Chinali M, Devereux RB, Howard BV, Roman MJ, Bella JN, Liu JE, Resnick HE, Lee ET, Best LG, de Simone G. Comparison of cardiac structure and function in American Indians with and without the metabolic syndrome (the Strong Heart Study). Am J Cardiol, 2004. 93: p. 404. 8. Murphy JG., MA. Lloyd, and Mayo Clinic. Mayo Clinic cardiology: concise textbook. 3rd ed. 2007, Rochester, MN: Mayo Clinic Scientific Press: Informa Healthcare USA. XXIII, 1580 p. 9. Eric J. Topol, Robert M. Califf, Jeffrey Isner, Eric N. Prystowsky, Judith Swain, James Thomas, Paul Thompson, James B. Young. Textbook of cardiovascular medicine. 2nd ed. 2002, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. XXI, 2210 p. 10. Knopp RH., X. Zhu, and B. Bonet. Effects of estrogens on lipoprotein metabolism and cardiovascular disease in women. Atherosclerosis, 1994. 110 Suppl: p. S83-91. 11. Knopp R, Poirier P. Exaggerated lipoprotein abnormalities in diabetic women as compared with diabetic men:possible significan

Abant Med J 2012;1(2):39-44

12.

13.

14. 15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

ce fo atherosclerosis. cardiovascular health and disease in women, 1993: p. 131-138 Hokanson JE. and MA. Austin. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a metaanalysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk, 1996. 3: p. 213-9. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, Neaton JD, Castelli WP, Knoke JD, Jacobs DR Jr, Bangdiwala S, Tyroler HA. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation, 1989. 79: p. 8-15. Schillaci G, Pirro M, Pucci G, Mannarino MR, Gemelli F, Siepi D, Vaudo G, Mannarino E. Different impact of the metabolic syndrome on left ventricular structure and function in hypertensive men and women. Hypertension, 2006. 47: p. 881-6. Hunt KJ, Resendez RG, Williams K, Haffner SM, Stern MP. San Antonio Heart Study., National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation, 2004. 110: p. 1251-7. Turhan H, Yasar AS, Yagmur J, Kurtoglu E, Yetkin E. The impact of metabolic syndrome on left ventricular function: evaluated by using the index of myocardial performance. Int J Cardiol, 2009. 132: p. 382-6. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 2002. 106: p. 3143-421. Griffin Brian P; Topol Eric J. Manual of cardiovascular medicine. 3rd ed. 2009, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. xvii, 1015 p. Chinali M, de Simone G, Roman MJ, Best LG, Lee ET, Russell M, Howard BV, Devereux RB. Cardiac markers of preclinical disease in adolescents with the metabolic syndrome. JACC. 2008; 52:932-8 Schillaci G, Pirro M, Pucci G, Mannarino MR, Gemelli F, Siepi D, Vaudo G, Mannarino E. Different impact of the metabolic syndrome on left ventricular structure and function in hypertention men and women. Hypertension. 2006;47:881-886.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.02486

Orijinal Makale / Original Article

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Otozomal Resesif Non-Sendromik İşitme Kayıplarının Moleküler Tanısı Molecular Diagnosis of Autosomal Recessive Non-Syndromic Hearing Losses Zeynep Ocak, Abdulgani Tatar, Ahmet Yesilyurt, Sıtkı Oztas Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Ve Genetik Anabilim Dalı, Erzurum

Özet

Abstract

Amaç: Bu çalışmada, Erzurum ili ve çevresinde işitme bozukluklarının genetik yönden araştırılması, non-sendromik otozomal resesif işitme kaybına neden olan GJB2 gen mutasyonlarının belirlenmesi ve mutasyon profilinin çıkartılması amaçlanmıştır. Yöntem: Bu çalışmaya 50 işitme kayıplı hasta ve 50 sağlıklı gönüllü alınmıştır. KBB servisinde muayene ve işitme testleri yapılan hastalar, sendromik açıdan bölümümüzde değerlendirilmiştir. DNA ekstraksiyonunu takiben GJB2 geni Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile amplifiye edilmiş ve PCR-SSCP ve RFLP teknikleri kullanılarak; 35delG, 235delC, 167delT, 176-191del16, V95M ve W77X mutasyonlarının varlığı araştırılmıştır. Bulgular: Çalışma grubumuzu oluşturan 50 hastanın GJB2 gen incelemesinde 10 hastada (7 homozigot ve 3 heterozigot) 35delG mutasyonu tespit edilmiştir. Bu 7 homozigot hastanın ulaşabildiğimiz iki tanesinin ebeveyninde heterozigot 35delG mutasyonu saptanmıştır. Çalışılan 50 sağlıklı kontrolün bir tanesinde heterozigot 35delG mutasyonu saptanmış olup, genetik danışmanlık verilmiştir. GJB2 genine ait diğer mutasyonlar (V95M, 176-191Del16, 235DelC, 167DelT, W77X) çalışılan her iki grupta da tespit edilememiştir. Sonuç: Çalışmamızın sonucunda Erzurum bölgesinde GJB2 gen mutasyonlarının non-sendromik otozomal resesif işitme kaybı olan bireylerde hastalığın etiyolojisinde önemli bir neden olduğu saptanmıştır.

Background: : The aim of this study was to investigate the auditory disorders in or around Erzurum from the genetic aspects, to determine GJB2 gene mutations that lead to nonsyndromic autosomal recessive hearing loss and to determine mutation profile for this gene. Method: 50 patients with hearing loss and 50 healthy volunteers participated to this study. Patients whose examination and auditory tests were performed at the ear-nose-throat outpatient clinics were referred to us to be evaluated for an underlying syndrome. GJB2 gene was amplified with polymerase chain reaction (PCR) after DNA extraction and presence of 35delG, 235delC, 167delT, 176-191del16, V95M and W77X mutations were investigated by using PCR-SSCP and RFLP techniques. Results: As a result of the GJB2 gene studies of the 50 patients in the study group, 35delG mutation was detected in 10 patients (7 homozygous and 3 heterozygous). Of these 7 patients with homozygous mutations, we could reach the parents of 2 patients and heterozygous 35de1G mutation was detected in these. Among the 50 healthy control subjects, a heterozygous 35de1G mutation was detected in 1 patient and this patient was given genetic counseling. The other mutations that belong to GJB2 gene (V95M, 176191Del16, 235DelC, 167DelT, W77X) were not detected in either of the groups. Conclusion: As a result of our study, GJB2 gene mutations were detected to be an important etiological factor in patients with autosomal recessive hearing disorders residing in or around Erzurum. Keywords: GJB2, Non-sendromic hearing loss, SSCP.

Anahtar Kelimeler: GJB2, Non-sendromik işitme kaybı, SSCP.

Giriş İnsanlar arasındaki iletişim yolları içinde en önemlisi ve en sık kullanılanı konuşarak anlaşma yoludur. Diğer koşulların varlığı halinde, konuşmanın öğrenilmesinde en önemli unsur işitmedir. İşitme kaybı sık karşılaşılan algılama bozukluklarından biri olup her 1000 çocuktan birinde görülmektedir (1). İşitme bozukluklarının yaklaşık olarak %50'sinin sebebini çevresel faktörler teşkil ederken, diğer yarısının %70'ini non-sendromik ve %30'unu sendromik olmak üzere tek gene bağlı bozukluklar oluşturmaktadır (2). Non-sendromik işitme bozukluklarının yaklaşık %80'i otozomal resesif,

%20'si otozomal dominant, %1'i X'e bağlı ve %1 'den azı mitokondriyal kalıtım göstermektedir (35). Non-sendromik işitme kaybı üzerine yapılan genetik çalışmalar sonucunda 2007 yılı itibariyle otozomal resesif işitme kaybına neden olan yaklaşık 34 gen, 100’den fazla lokus ve 207 adet Gap Junction Beta-2 gen mutasyonu rapor edilmiştir (6). Ayrıca iki mitokondriyal gende (12S rRNA ve tRNASer) mutasyonlar gösterilmiş ve bu mitokondriyal mutasyonların özellikle aminoglikozit kullanım öyküsü olan işitme engellilerde taranması gerektiği önerilmiştir (4,5). Çeşitli toplumlarda yapılan mutasyon taramaları sonucunda otozomal resesif non-sendromik işitme kayıplı

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Zeynep Ocak Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Ve Genetik Anabilim Dalı, Bolu Telefon: 03742534568 E-posta: zeynep_ipek@yahoo.com Geliş tarihi / Received : Haziran / June 04, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 18, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

olguların yaklaşık %50'sinden GJB2 gen mutasyonlarının sorumlu olduğu gösterilmiştir (7,8). Bu çalışmada, Erzurum ili ve çevresinde işitme bozukluklarının genetik yönden araştırılması, non-sendromik otozomal resesif işitme kaybına neden olan GJB2 gen mutasyonların belirlenmesi ve mutasyon profilinin çıkartılması amaçlandı. Materyal ve Metod Bu çalışma 2005-2007 yılları arasında Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı ve Kulak Burun Boğaz Anabilim Dallarında gerçekleştirilmiştir. Çalışmada, ailesinde birden fazla işitme engelli olan 15-35 yaş aralığında 60 birey değerlendirilmeye alınmıştır. Ailelere ait pedigri örnekleri çıkartılarak, olgular ve ailelerinden alınan bilgiler doğrultusunda işitme kaybının otozomal resesif geçiş gösterdiği düşünülen bireyler belirlenmiştir. Bu bireylerin klinik muayeneleri yapılarak, hastaların dış kulak yolu ve zar yapıları değerlendirilmiştir. Klinik muayene sonuçlarına göre sendromik işitme kaybı olduğu düşünülen bireyler çalışma grubundan çıkartılmış ve non-sendromik otozomal resesif işitme kaybı olduğu düşünülen 50 birey çalışmaya dahil edilmiştir. Taşıyıcılık sıklığının saptanması için, akrabalık ilişkisi bulunmayan ve yapılan işitme testleri neticesi normal işitme frekansına sahip 50 birey çalışmaya kontrol grubu olarak dahil edilmiştir. DNA ekstraksiyonu için, hastalardan 2 ml periferik kan örneği alındı. Periferik kandan DNA izolasyon kiti (Gentra) ile firmanın vermiş olduğu protokole göre ekstraksiyon yapılmıştır. GJB2 geni Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile amplifiye edilmiştir. Connexin26 geninin amplifikasyonu için hazırlanan primerler “http://www.ncbi.nlm.nih. gov” adresli veri kaynağından gen dizileri esas alınarak hazırlanmıştır. Her bir primerle PCR sonucu elde edilen ürünler %1,5’lik Agaroz jelde marker DNA ile yürütülerek kontrol edilmiştir. Daha sonra, her bir amplikon %8’lik poliakrilamid jel elektroforezinde (PAGE), SSCP tekniği ile yürütülerek şüpheli bant paternine sahip hastalar kaydedilmiştir. SSCP ile farklı bant paterni veren 13 otozomal resesif nonsendromik işitme kayıplı bireyde PCR-RFLP tekniği kullanılarak; 35delG, 235delC, 167delT, 176191del16, V95M ve W77X mutasyonlarının varlığı araştırılmıştır. PCR ürünlerine endonükleaz enAbant Med J 2012;1(2):45-50

zimlerinin uygulanması (RFLP) için 0.5 ml’lik ependorf tüpleri kullanılmıştır. Her olgu için firmanın verdiği protokoller uygulanmıştır. ECO72I (Fermantas) enzimi, GJB2geninin 283. pozisyonundaki V95M mutasyonunu saptamak için kullanılmıştır. GJB2geninde 176-191 arasındaki 16 bazlık delesyon mutasyonunu saptamak için AFIIII (Fermantas) kullanılmıştır. ApaI (Fermantas) GJB2geninde 235delC mutasyonunu, BfmI (Fermantas) GJB2geninde 167delT mutasyonunu, EcoO1091(Takara) GJB2geninde W77X mutasyonunu saptamak için kullanılmıştır. GJB2geninde 35delG mutasyonunu saptamak için Bsc4I (SibEnzyme) kullanılmıştır. PAGE elektroforez uygulaması ile fragmentler ethidium bromide ile görüntülenmiştir. Bulgular Çalışma kapsamında, Erzurum ili ve çevresinde otozomal resesif non sendromik işitme kaybı olan 50 bireyde GJB2 gen mutasyonları PCR-SSCP yöntemi ile taranmıştır. 50 bireyin 7'sinde homozigot ve 3’ünde heterozigot olarak 35delG mutasyonu belirlenmiştir (Şekil 1). Pedigri analizlerinin incelenmesi sonucu 35delG mutasyonunu homozigot olarak taşıyan her bireyin ebeveynleri arasında akraba evliliği olduğu da gözlenmiştir (Tablo 1). Kalan 3 hastamızda SSCP çalışması sonucu GJB2 geninin 5. primer bölgesine ait PCR ürününde mutasyon olduğuna işaret eden farklı bant paternleri olduğu gözlenmiştir (Şekil 2). Bu 3 hastaya Bsc4I restriksiyon enzimi uygulanarak yapılan RFLP çalışması sonucunda enzim kesiminin tanımlanan yerden farklı bir bölgede olduğu ve bu mutasyonun Bsc4I enzimi için yeni bir kesim noktası oluşturduğu görülmüştür. Pedigri analizlerinin incelenmesi sonucunda bu üç bireyin anne-babası arasında akraba evliliği gözlenmemiştir. Mutasyon tespit edilen bireylerden yapılan pedigri analiz sonuçlarının otozomal resesif kalıtım modeli gösterdiği yani anne ve baba sağlıklı iken çocuklarında cinsiyet ayırt etmeksizin bir kısmında sağırlığın ortaya çıktığı gözlenmiştir. 35delG mutasyonlarını homozigot olarak taşıyan 3 bireyde bilateral derin işitme kaybı (Tablo 2 de 1.,3.,8. olgular), 4 bireyde bilateral total işitme kaybı (Tablo 2 de 2,5,6,7. olgular), 35delG mutasyonunu heterozigot olarak taşıyan 1 bireyde ise bilateral derin işitme kaybı saptanmıştır (Tablo 2 de 46

4. olgu). Taşıyıcılık sıklığının saptanması için, birbiri ile herhangi bir akrabalık ilişkisi bulunmayan ve yapılan işitme testleri neticesi normal işitme frekansına sahip 50 kontrol grubu bireyin bir tanesinde 35delG mutasyonu heterozigot olarak bulunmuştur.

Sendromik işitme kaybı olan yedi hastanın değerlendirilmesi sonucu ise klinik tanı olarak, iki olguda Treacher-Collins sendromu, iki olguda Distal Renal Tubuler Asidoz ve işitme kaybı, iki olguda Apert sendromu ve bir olguda da Leopard sendromu düşünülmüştür. Tartışma

Şekil 1. Hasta ve sağlıklı kontrollere ait PCR ürünlerinin, 35delG mutasyonu varlığını tespit etmek için Bsc4I ile RFLP tekniği uygulandıktan sonra ethidium bromide ile boyanarak görüntülenmesi. Marker (M) DNA fragment büyüklükleri sırası ile 80, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1031 bp uzunluklarındadır. 5 ve 6 numaralı örnekler 181 ve 26 bp lik iki fragmentlik farklı bant paternleri göstermektedir, 1 ve 10 nolu örnekler sağlıklı kontrollere aittir. (Okun yönü jelin yürüme yönünü göstermektedir.)

Şekil 2. Hasta ve sağlıklı kontrollere ait PCR ürünlerinin, SSCP tekniği uygulandıktan sonra ethidium bromide ile boyanarak görüntülenmesi. 5,11,17 numaralı örnekler farklı bant paternleri göstermektedir, 1 ve 22 nolu örnekler sağlıklı kontrollere aittir.

Abant Med J 2012;1(2):45-50

İşitme kayıplarına neden olan genetik faktörlerin yaklaşık %30'u sendromlarla birlikte gözlenirken, %70'ini non-sendromik işitme kayıpları oluşturmaktadır (9,10). Günümüze kadar işitme kaybının tanısında ve taşıyıcılığının belirlenmesinde 35delG mutasyonunu ortaya koymaya yönelik farklı metotlar ortaya konmuştur. Bu metotlar içerisinde en popüler olanı, Kupka ve ark.’nın geliştirdiği ve 35delG için özel olarak hazırlatılan mutant primerlerin kullanılarak yapıldığı mutasyon analizidir. Normalde GJB2 genindeki 35delG bölgesinde herhangi bir restriksiyon enzim kesimi bulunmamaktadır. Fakat dizayn edilen mutant primerler ile üretilen PCR fragmentinde enzim kesim bölgesi oluşturularak, 35delG'nin homozigotluğu veya heterozigotluğu gösterilebilmiştir (11). Bizim çalışmamızda PCR-SSCP ile yapılan mutasyon taraması sonucunda otozomal resesif nonsendromik işitme kayıplı 50 bireyin 13’ünde farklı bant paterni görülmüştür. Elde ettiğimiz verilerin değerlendirilmesi sonucunda, GJB2 mutasyonları içinde en fazla 35delG mutasyonunun varlığı tespit edilmiştir. Bu mutasyonun 50 hasta bireyde test edilen 100 alleldeki görülme sıklığı %17 olarak tespit edilmiştir. Bu mutasyonun 50 sağlıklı kontrolde test edilen 100 alleldeki görülme sıklığı ise 1:50 olarak saptanmıştır. Değişik ülkelerdeki 35delG mutasyonunun taşıyıcılık sıklıkları Yunanistan'da 1:33, İspanya'da 1:40, Tunus'ta 1:77, Malta'da 1:36 olarak bildirilmiştir (7,9,10). Bu oranın adı geçen ülkelerde yaygın olarak görülen ve kistik fibrozise yol açan CFTR genindeki ΔF508 mutasyondan daha sık olduğu rapor edilmiştir (3). Otozomal resesif non-sendromik işitme kayıplı bireylerin, Avrupa’da %46’sında, Japonya’da %12’sinde, Kore’de %8’inde GJB2 mutasyonları görülürken, Türkiye’de yapılan değişik çalışmalarda bu mutasyon oranları sırasıyla %19.7, %31.7, %64 ve %27.8 olarak rapor edilmiştir (3,12,13). 47

Tablo 1. 35delG mutasyonu saptanan 10 bireye ait yaş, moleküler genetik sonuç, akrabalık durumu. Olgu No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Yaş 18 20 19 22 23 24 20 21 16 18

Moleküler genetik sonuç homozigot 35delG homozigot 35delG homozigot 35delG homozigot 35delG homozigot 35delG homozigot 35delG heterozigot 35delG homozigot 35delG heterozigot 35delG heterozigot 35delG

Akrabalık durumu + + + + + + + + -

Tablo 2. 35delG mutasyonu saptanan 8 bireyin odyometri sonuçları. Olgu No 1 2 3 4 5 6 7 8

Odyometri 113 dB/95 dB NSİK Bileteral Total NSİK Bileteral 100 dB NSİK 110 dB/90 dB NSİK Bileteral Total NSİK Bileteral 103 dB NSİK Bileteral Total NSİK Bileteral 100 dB NSİK

Timpanometri N/N N/N N/N N/N N/N N/N N/N N/N

Bizim çalışmamızda ise bu oran %26 olarak tespit edilmiştir. Türkiye’deki çalışmalarda farklı sonuç arzeden Tekin ve ark.’nın 11 ailede yaptığı GJB2 mutasyon taraması %64 olarak raporlanmıştır. Bu çalışmada sonucun diğerlerinden daha yüksek bulunması, incelenen hasta sayısının daha az olmasına bağlı olduğunu düşündürmektedir. Diğer taraftan otozomal resesif non-sendromik işitme kayıplı 50 bireyde Uyguner ve ark.’nın yaptığı çalışmada, bu oran % 27.8 olarak belirlenmiştir. Bu sonuç, hemen hemen aynı sayıda hasta ve kontrol grubuna sahip olması ve hasta ve kontrol grubu belirlenirken aynı kriterlerin göz önüne alınması nedeniyle bizim sonuçlarımızla paralellik göstermiştir (13). Abant Med J 2012;1(2):45-50

Akustik refleks ve eşiği Ф/ Ф 110dB/110 dB Ф/ Ф 110dB/110 dB Ф/ Ф 110dB/110 dB Ф/ Ф 110dB/110 dB Ф/ Ф 110dB/110 dB Ф/ Ф 110dB/110 dB Ф/ Ф 110dB/110 dB Ф/ Ф 110dB/110 dB

Çalışma grubumuzda otozomal resesif nonsendromik işitme kayıplı bireylerde CX26 geninde 35delG mutasyonları, 7 homozigot ve 3 heterozigot yapıda olarak toplam 10 hastada tespit edilirken, Türkiye’de bu konuda yapılan diğer çalışmalarla paralel olarak V95M, 176-191 Del 16, 235 Del C, 167Del T, W77X mutasyonları tespit edilememiştir. Türk toplumunda yaklaşık %20-25 arasında görülen akraba evliliği (15) çalışma grubumuzu oluşturan otozomal resesif işitme engelli ailelerde %60 olarak tespit edilmiştir. Bu durum diğer otozomal resesif hastalıklarda olduğu gibi non-

sendromik işitme kayıplarında da akraba evliliğinin hastalık insidansını arttırdığını göstermiştir. GJB2 mutasyonlarının genellikle şiddetli ve derin prelingual sensorinöral işitme kaybına neden olduğu gösterilmiştir (3). Bizim çalışmamızda GJB2 mutasyonunu homozigot olarak bulunduran hastalarımızın işitme seviyeleri karşılaştırıldığında bu mutasyonun, her iki kulakta asimetrik, derin ve şiddetli işitme kaybına neden olduğu gözlenmiştir. Wilcox ve ark.’nın (16,17) sonuçlarıyla uyumlu olarak GJB2 mutasyonlarının neden olduğu işitme kaybında işitme seviyelerinin ayırıcı tanı kriteri olamayacağı da görülmüştür. Bu durum moleküler tanı testlerinin önemini bir kez daha göstermiştir.

nu ve diğer ülkelerdeki non-sendromik işitme kayıplarını karşılaştırma olanağı vermiştir. Bu çalışmanın bölgemizde non-sendromik otozomal resesif işitme kayıplarının genetiğinde etkili olan GJB2 mutasyonlarının taranması konusunda yapılmış ilk çalışma olması dolayısıyla literatüre önemli bir katkı sağlayacağını öngörmekteyiz. Daha sağlıklı nesiller için bu konuda yapılan çalışmaların kapsamlı hale getirilmesi ile çalışılan genlerin sayısının arttırılması ve çalışmaların rutine dönüştürülmesi oldukça önemlidir. Bu sayede elde edilecek sonuçların, işitme kayıplarının erken dönemde teşhis edilmesi, konjenital işitme kaybı öyküsü bulunan ailelerde prenatal tanının yapılabilmesi ve erken dönemde tedavinin başlatılması açısından büyük önem taşıyacağını düşünmekteyiz.

Sonuç olarak bu çalışma ile elde ettiğimiz veriler bizlere, Erzurum ili ve çevresi ile Türk populasyoKAYNAKLAR 1- Peter Turnpenny, Sian Ellard. Emery’s Elements of Medical Genetics. Twelfth edition. Elsevier Churchchill Livingstone, London, 2005:161-79 2- Man YK, Trolove C, Tattersall D, Thomas AC, Papakonstantinopoulou A, Patel D, Scott C, Chong J, Jagger DJ, O'toole EA, Navsaria H, Curtis MA, Kelsell DP. A Deafness-Associated Mutant Human Connexin 26 Improves the Epithelial Barrier In Vitro. Membr Biol. 2007; 218: 29-37. 3- Petersen MB, Willems PJ. nonsyndromic autosomal recessive deafness. Clinical Genetics 2006; 69: 371-92 4- Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, Bu X. Öztaş S, Qiu WQ, Arnos KS, Cortopassi GA, Jaber L, Rotter JI, Shohat M, and Fischel-Ghodsian N. Mitochondrial Ribosomal RNA Mutation Associated with Both Antibiotic-induced and NonSyndromic Deafness, Nature Genetics 1993; 4: 289-94. 5- Fischel-Ghodsian N, Prezant TR, Bu X, Oztas S. Mitochondrial Ribosomal RNA Gene Mutation in a Patient With Sporadic Aminoglycoside Ototoxicity, American Journal of Otolaryngology 1993; 14: 399-403. 6- The Human Gene Mutation Database http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php 7- Sandra Iossa1,2, Elio Marciano2 and Annamaria Franzé GJB2 Gene Mutations in Syndromic Skin Diseases with Sensorineural Hearing Loss. Current Genomics 2011; 12: 475-85 8- Nina Danilenko, Elena Merkulava, Marina Siniauskaya, Olga Olejnik, Anastasia Levaya-Smaliak, Alena Kushniarevich, Andrey Shymkevich, Oleg Abant Med J 2012;1(2):45-50

Davydenko Spectrum of Genetic Changes in Patients with Non- Syndromic Hearing Impairment and Extremely High Carrier Frequency of 35delG GJB2 Mutation in Belarus. PLoS One. 2012; 7-5 9- Morell RJ, Kim HJ, Hood JL, et al. Mutation in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness. New Eng J Med 1998; 19:1500-5. 10- Lopez-Bigas N, Olive M, Rabionet R. Connexin 31 (GJB3) is expressed in the peripheral and auditory nerves and causes neuropathy and hearing impairment. Hum Mol Genet 2001; 15: 947-52. 11- Kupka S, Mirghomizadeh F, Haug T, Braun S, Leistenschneider P, Schmitz-Salue C, Arold R, Blin N, Zenner HP, Pfister, M. Mutational analysis of the connexin26 gene in sporadic cases of moderate to profound deafness. HNO, 2000; 48: 671-4. 12- Tekin M, Akar N, Cin S, Blanton SH, Xia XJ, Liu XZ, Nance WE, Pandya A. Connexin 26 (GJB2) mutations in the Turkish population: implications for the origin and high frequency of the 35delG mutation in Caucasians. Hum Genet 2001; 108: 385-389. 13- Uyguner O, Emiroglu M, Uzumcu A. Frequencies of gap- and tight-junction mutations in Turkish families with autosomal-recessive nonsyndromic hearing loss. Clin Genet 2003; 64: 65– 69. 14- L Van Laer, P Coucke, R F Mueller, G Caethoven, K Flothmann, S D Prasad, G P Chamberlin, M Houseman, G R Taylor, C M Van de Heyning, E Fransen, J Rowland, R A Cucci, R J H Smith, G 49

Van Camp. A common founder for the 35delG GJB2 gene mutation in connexin 26 hearing impairment J Med Genet 2001; 38:515-518 15- ŞB Özvarış, GO Koçoğlu, AA. Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etütleri Enstitüsü, 1983 Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması Hacettepe Üniversitesi yayını, Ankara, 1987 16- Wilcox SA, Saunders K, Osborn, AM, Arnold A, Wunderlich J, Kelly T, Collins V, Wilcox LJ, McKinlay, Gardner RJ, Kamarinos M, ConeWesson B, Williamson R, Dahl H High frequency hearing loss correlated with mutations in the GJB2 gene. Hum Genet 2000; 106:399-405. 17- Wilcox ER, Burton QL, Naz S. Mutations in the gene encoding tight junction claudin 14 cause autosomal recessive deafness DFNB29. Cell 2001; 12:104-165

Abant Med J 2012;1(2):45-50

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.36854

Orijinal Makale / Original Article

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Diyabette Glisemik Kontrolün Serum Biyokimyasal Parametreleri İle İlişkisi The Relationship Between Serum Biochemical Parameters And Glycaemic Control In Diabetes Kübranur Karatoprak, Sema Uysal, Zeynep Seçkin Akkılık, Müjgan Ercan, Fatma Meriç Yılmaz Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara

Özet

Abstract

Amaç: Bu çalışmanın amacı diyabetes mellitus hastalarını HbA1c düzeylerine göre iyi ve kötü kontrollü diyabet olarak sınıflandırarak glisemik kontrol ile bazı biyokimyasal parametrelerin ilişkisini araştırmaktır. Yöntem: Çalışmaya 24 iyi kontrollü diyabet (HbA1c<6,5) hastası, 58 kötü kontrollü diyabet (HbA1c>6,5) ve diyabeti olmayan 29 sağlıklı birey katıldı. HbA1c seviyeleri HPLC yöntemiyle, açlık ve tokluk kan glukozu, kreatinin, trigliserid, total kolesterol ve HDL kolesterol seviyeleri fotometrik, idrar protein ve mikroalbumin düzeyleri türbidimetrik, TSH, sT3, sT4, B12 vitamini ve folik asit seviyeleri elektrokemilüminesans yöntemle ölçüldü. Bulgular: Kötü kontrollü diyabet hastalarının trigliserid düzeyleri kontrol gurubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,003). İdrar mikroalbumin/kreatinin düzeyleri, kötü kontrollü diyabet hastalarında iyi kontrollü diyabet hastalarına göre anlamlı şekilde yüksek bulundu (p=0,05). Diğer parametreler açısından, gruplar arasında anlamlı bir farklılık tespit edilemedi. Sonuç: Diyabetik hastalarda glisemik kontrol, trigliserid ve mikroalbumin düzeyi ile ilişkili bulunmuştur. Bu veriler, diyabetli hastalarda glisemik kontrolün nefropati ve koroner kalp hastalığı gelişimini etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Background: We aimed this study to evaluate the relationship between some biochemical parameters and glycaemic control in diabetic patients categorized by HbA1c levels. Method: This study includes 24 good glycaemic control (HbA1c<6.5) and 58 poorly glycaemic control (HbA1c>6.5) patients with diabetes mellitus and 29 healthy subjects. Plasma levels of HbA1c were measured by HPLC. Serum fasting and post-prandial glucose, creatinin, triglyceride, total cholesterol, HDL cholesterol concentrations were analyzed by photometric method. Urine protein and microalbumin levels were studied by turbidimetric method. Serum TSH, sT3, sT4, vitamin B12 and folic acid concentrations were measured by electrochemiluminescent assay. Results: Serum triglyceride levels of poorly glycaemic control group were higher than healthy subjects (p=0,003). Urine microalbumin/creatinine ratio was increased in patients with poorly glycaemic control when compared good glycaemic control group (p=0,05). There was no significant difference between groups and other biochemical parameters. Conclusion: The triglyceride and microalbumin levels were associated with glycemic control in diabetic patients. These data suggested that good glycemic control may affect development of nephropathy and coronary artery disease in patients with diabetes mellitus.

Anahtar Kelimeler: Glisemik kontrol, diyabetes mellitus, HbA1c, lipid profili, mikroalbumin.

Keywords: Glycaemic control, diabetes mellitus, HbA1c, lipid parameters, microalbumin.

Giriş Diyabetes mellitus, dünya genelinde görülme sıklığı giderek artan bir hastalıktır. Diyabet, son dönem böbrek yetmezliğinin en sık sebebidir. Artmış kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkili olup yüksek morbidite ve mortaliteye sahiptir (1). Mikroalbuminüri, diyabetik nefropatinin erken göstergelerinden biri olup, proteinüri progresyonunda da önemli bir risk faktörüdür (2). Hiperlipideminin diyabetli hastalarda albuminüri gelişimine katkıda bulunduğu bilinmektedir (3). Bazı çalışmalarda tip 2 diyabetli hastalarda hiperglisemi düzeyi ile makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyon gelişme ve ölüm riski arasında ilişki olduğu ileri sürülmüştür (4-6). Sıkı bir glisemik kontrol ile fatal olmayan myokard enfarktüsü, mikrovasküler komplikasyonlar ve retinopati riski azaltılabilmektedir (7).

Hemoglobin A1c (HbA1c), glukoz toleransını ve diyabette glukoz regülasyonunu gösteren, hemoglobinin yavaş ve non-enzimatik olarak glikozillenmesi ile oluşan bir belirteçtir (8). Günümüzde HbA1c’nin diyabetlilerde glisemik kontrolü göstermesi ile birlikte diyabetik komplikasyon gelişme riskini ve diyabetik bakımın kalitesini yansıttığı kabul edilmektedir (9). HbA1c testi, hemoglobin A1c’nin total hemoglobine oranı olarak raporlanır. HbA1c seviyesi diyabeti olmayan kişilerde 6%’nın altında iken, kontrolsüz diyabetik hastalarda 10%’u aşabilmektedir (10). Resmi organizasyonlara göre klinik uygulamalarda hedef HbA1c seviyesi genellikle <6,5% veya <7% olarak tavsiye edilmektedir (11, 12). Bu bilgiler ışığında diyabetli hastalarda glisemik kontrolün lipid profili ve mikroalbuminüri gibi diyabet

İletisim Bilgisi / Correspondence Uzm. Dr. Sema UYSAL, Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Altındağ/Ankara Telefon: 03125084436 E-posta: dr_semauysal@hotmail.com Geliş tarihi / Received : Haziran / June 04, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 24, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

mortalite ve morbiditesi ile ilişkili faktörlerle ilişkisini incelemeyi amaçladık. Materyal ve Metod Bu çalışmaya Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesine başvuran, tip 2 diyabetes mellitus tanısı almış 82 hasta ile 29 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Böbrek yetmezliği, tiroid fonksiyon bozukluğu olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastalar HbA1c değerine göre iyi (HbA1c<6.5) ve kötü (HbA1c>6.5) glisemik kontrollü diyabet olarak iki gruba ayrıldı. 24 iyi kontrollü diyabet ve 58 kötü kontrollü diyabet hastası ile 29 sağlıklı bireyin bir gecelik açlık sonrası venöz kanları jelli düz tüplere ve HbA1c testi için EDTA’lı tüplere alındı. 4000 devirde 10 dakika santrifüj edilerek ayrılan serumlar analiz edildi. Hemolizli ve lipemik serumlar çalışmaya alınmadı. Bu çalışma için yerel etik kurul izni alındı. HbA1c düzeyleri Premier Hb9210 marka cihazda HPLC yöntemiyle orijinal kitleri kullanılarak analiz edildi. Açlık ve tokluk kan glukozu, kreatinin, trigliserid, total kolesterol ve HDL kolesterol değerleri hastanemiz rutin biyokimya laboratuvarında Roche PP800 otoanalizöründe Roche ticari kitleri kullanılarak fotometrik yöntemle tayin edildi. Serum LDL kolesterol düzeyleri ise Friedewald formulü [LDL-K=TK–(TG/5+HDL-K)] kullanılarak hesaplandı. İdrar protein ve mikroalbumin düzeyleri Roche PP800 otoanalizöründe orijinal Roche kitleri kullanılarak türbidimetrik yöntemle tayin edildi. TSH, serbest T3, serbest T4, B12 vitamini ve folik asit testleri Roche Cobas e-601 otoanalizöründe orijinal Roche kitleri kullanılarak elektrokemilüminesans yöntemle tayin edildi. Hemoglobin düzeyleri Sysmex XE-2100 hemogram cihazında, sedimantasyon ise Diesse Ves cube matic 200 cihazında çalışıldı. Verilerin değerlendirilmesinde Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, version 16.0, Chicago, IL, USA) istatistik programı kullanıldı. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Sürekli değişkenlerin dağılımının normal olup olmadığı Kolmogorov-Smirnov testiyle araştırıldı. Veriler ortalama ± standart sapma (SD) ve ortanca olarak verildi. Normal dağılım göstermeyen değişkenler için non-parametrik testlerden Mann Whitney U testi ile Kruskal Wallis testi kullanıldı. Normal dağılım gösteren değişkenler için gruplar arasında anlamlı fark olup olmadığını incelemek amacıyla Student-t testi yapıldı. Abant Med J 2012;1(2):51-54

Bulgular Hasta ve kontrol grubuna ait demografik özellikler ve biyokimyasal parametreler Tablo 1’ de verilmiştir. Gruplar arasında, yaş ortalaması bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu. Çalışmamızda kötü kontrollü diyabet grubunun trigliserid düzeyleri, iyi kontrollü diyabet grubu ve kontrol gurubuna göre yüksekti. Kötü kontrollü diyabet grubunun trigliserid düzeyleri, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p=0,003). Trigliserid düzeyleri yönünden kontrol grubu ve iyi kontrollü diyabet grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,14). Kolesterol düzeyleri açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılığa rastlanmadı. İdrar mikroalbumin/kreatinin düzeyleri, kötü kontrollü diyabet grubunda iyi kontrollü diyabet grubuna göre anlamlı şekilde yüksek bulundu (p=0,05). Diğer parametreler açısından, gruplar arasında anlamlı bir farklılık yoktu. Tartışma Diyabetes mellitus, uzun dönemde çeşitli organlarda disfonksiyon veya yetmezliğe neden olabilen kronik bir hastalıktır. Retinopati, nöropati, nefropati, kardiyovasküler, serebrovasküler ve periferik damar hastalıkları diyabetin uzun dönem etkilerindendir. Diyabetik nefropati, son dönem böbrek yetmezliğinin en sık nedeni olduğu için nefropatinin erken tanı ve tedavisi büyük önem taşımaktadır. Mikroanjiopati; nefropati, retinopati ve nöropati gibi diyabetin dejeneratif komplikasyonlarının ana mekanizmasını oluşturmaktadır. Mikroalbuminüri diyabete sekonder gelişen mikroanjiopatinin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir (13). Diyabetik nefropatinin en erken tespiti idrarda mikroalbumin ölçümü ile olmaktadır. Mikroalbumin ölçümü 24 saatlik ve spot idrar örneklerinden yapılabilmektedir (14). Biz bu çalışmada hastaların spot idrarlarında mikroalbumin/kreatinin oranlarını diyabetik nefropati açısından retrospektif olarak inceledik. İdrar mikroalbumin/kreatinin düzeyleri, kötü kontrollü diyabet grubunda iyi kontrollü diyabet grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,05).

Tablo 1. Diyabetik hasta gruplarının ve sağlıklı kontrol grubunun demografik özellikleri ve biyokimyasal parametrelerinin karşılaştırılması Veriler Yaş (yıl) HbA1c (%) AKŞ (mg/dl) TKŞ (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) Total Kolesterol (mg/dl) HDL Kolesterol (mg/dl) LDL Kolesterol (mg/dl) Trigliserid (mg/dl) Hemoglobin (g/dl) Mikroalbumin (mg/dl) sT3 (pg/ml) sT4 (ng/dl) TSH (mIU/ml) Vitamin B12 (pg/ml) Folik asit (ng/dl)

Kontrol (n=29) 49,9±13,1 4,9±0,34 90,13±14,63 95,3±15,69 0,88±0,19 190±44,09 48,31±10,7 116±35,47 125,27±64 14,40±2,21 2,27±0,96 1,8±1,07 2,73±2,57 -

İyi kontrollü diyabet (n=24) 56,4±11,8 5,96±0,37 107,41±21,57 153,53±63,47 0,80±0,20 194,33±44,39 52,9±14,89 114,87±37,80 133,69±37,79 14,13±1,69 9,2(1,19-243) 3,02±0,42 1,2±0,14 2,2±1,14 321±124 9,7±1,7

Kötü kontrollü diyabet (n=58) 53,7±11,7 8,4±1,67 186,84±72,03 282,65±98 0,79±0,20 193,91±43,34 46,46±15,16 111,08±36,07 152,05±58,98 13,86±1,95 15,3(1,47-243,10) 3,03±0,32 1,2±0,2 2,17±1,41 351±163 10.28±4,08

p değeri 0,08 0,00a,b,c 0,00a,b,c 0,00a,b,c 0,06 0,78 0,24 0,80 0,003a 0,41 0,05b 0,063 0,482 0,615 0.717 0,371

AKŞ: Açlık kan şekeri, HbA1c: Hemoglobin A1c, TKŞ: Tokluk kan şekeri, TSH: Tiroid stimulan hormonu, sT3: serbest T3, sT4: serbest T4 a: Kontrol grubu ile kötü kontrollü diyabet grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. b: Kötü kontrollü diyabet grubu ile iyi kontrollü diyabet grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. c: Kontrol grubu ile iyi kontrollü diyabet grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Mikroalbumin/kreatinin değeri median (min-max); diğer parametreler ortalama ± SD olarak ifade edilmiştir. Kontrol grubunun mikroalbumin, B12 vitamini ve folik asit düzeyleri ölçülmemiştir.

Kardiyovasküler hastalık ve diyabetik nefropati için yüksek kan basıncı ile artmış HbA1c seviyeleri risk faktörüdür (15). Başarılı glisemik kontrol, diyabetik hastalarda kardiyovasküler ve renal hastalığı önlemede önemli bir rol oynamaktadır. Zarini ve arkadaşları (16), yaptıkları bir çalışmada tip 2 diyabeti olan hastalarda kötü glisemik kontrolün ve hipertansiyonun proteinüri veya son dönem böbrek hastalığı progresyonuna katkıda bulunduğunu ortaya koymuşlardır. Diyabetes mellitus, anormal lipid profili ile ilişkilidir (17). Yapılan çalışmalarda diyabetli hastalarda dislipidemi insidansının yüksek olduğu gösterilmiştir (18). Total kolesterol, trigliserid, HDL ve LDL kolesterol konsantrasyonları kardiyovasküler hastalık indikatörleridir (19). Tip 2 diyabetli hastaların çoğu ılımlı hipertrigliseridemi ve düşük HDL kolesterol seviyeleri ile karakterize olup, hipertrigliseridemi koroner arter hastalığı için bağımsız bir risk faktörüdür (20). Yaptığımız çalışmada kötü kontrollü diyabet grubunun trigliseAbant Med J 2012;1(2):51-54

rid düzeylerinin, iyi kontrollü diyabet grubu ve kontrol gurubunun trigliserid düzeylerine göre yüksek olduğu tespit edildi. Kötü kontrollü diyabet grubunun trigliserid düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti. Başarılı glisemik kontrolün diyabetli hastalarda gözlenen dislipideminin düzelmesine yardımcı olduğunu gösteren bir çalışmada iyi glisemik kontrolün aterosklerozu ertelediği ve koroner kalp hastalığını önlediği ileri sürülmektedir (21). Yapılan çalışmalarda sıkı glisemik kontrolün diyabetli hastalarda tüm mortalite nedenlerini azaltmamasına rağmen 10% veya daha fazla oranda göreceli riskin azaldığı tespit edilmiştir (7). Bu çalışmada elde ettiğimiz veriler bize, diyabetik hastalarda başarılı glisemik kontrolün, trigliserid ve mikroalbumin düzeyi başta olmak üzere birçok parametreyi olumlu yönde etkileyebileceğini düşündürmektedir.

KAYNAKLAR 1. de Zeeuw D, Ramjit D, Zhang Z, Ribeiro AB, Kurokawa K, Lash JP, Chan J, Remuzzi G, Brenner BM, Shahinfar S. Renal risk and renoprotection among ethnic groups with type 2 diabetic nephropathy: a post hoc analysis of RENAAL. Kidney Int. 2006; 69: 1675-82. 2. Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in non-insulin-dependent diabetes. N Eng J Med. 1984; 310: 356-360. 3. Rutledge JC, Ng KF, Aung HH, Wilson DW. Role of triglyceride-rich lipoproteins in diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2010; 6: 361-370. 4. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR. Association of glycaemie with macrovascular and microvascular complications type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000; 321: 405-12. 5. Khaw KT, Wareham N. Glycated hemoglobin as a marker of cardiovascular risk. Curr opin Lipidol. 2006; 17: 63743. 6. Selvin E, Ning Y, Steffes MW, Bash LD, Klein R, Wong TY, Astor BC, Sharrett AR, Brancati FL, Coresh J. Glycated hemoglobin and the risk of kidney disease and retinopathy in adults with and without diabetes. Diabetes. 2011; 60: 298-305. 7. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, Vaag A, Almdal T, Hemmingsen C, Wetterslev J. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2011;343:d6898. 8. Koenig RJ, Peterson CM, Kilo C, Cerami A, Williamson JR. Hemoglobin A1c as an indicator of the degree of glucose intolerance in diabetes. Diabetes. 1976; 25: 230-232. 9. Herman WH, Fajans SS. Hemoglobin A1c for the diagnosis of diabetes: practical considerations. Pol Arch Med Wewn. 2010; 120: 37-40. 10. True MW. Circulating biomarkers of glycemia in diabetes management and implications for personalized medicine. J Diabetes Sci Technol. 2009 1; 3: 743-747. 11. American Diabetes Association. Standarts of medical care in diabetes-2009. Diabetes Care. 2009; 32(Suppl 1):S13-61.

Abant Med J 2012;1(2):51-54

12. Rodbard HW, Blonde L, Braithwaite SS, Brett EM, Cobin RH, Handelsman Y, Hellman R, Jellinger PS, Jovanovic LG, Levy P, Mechanick JI, Zangeneh F. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007; 13 Suppl 1: 1-68. 13. Niskanen L, Uusitupa M, Sarlund H, Siitonen O, Voutilainen E, Penttile I, Pyorala K. Microalbuminuria predicts the development of serum lipoprotein abnormalities favouring atherogenesis in newly diagnosed type 2 (noninsulin-dependent) diabetic patiens. Diabetologia. 1990; 33: 237-43. 14. Witte EC, Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Bakker SJ, de Jong PE, Gansevoort R. First morning voids are more reliable than spot urine samples to assess microalbuminuria. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 436-443. 15. Ravid M, Brosh D, Ravid-Safran D, Levy Z, Rachmani R. Main risk factors for nephropathy in type 2 diabetes mellitus are plasma cholesterol levels, mean blood pressure, and hyperglycemia. Arch Intern Med. 1998 11; 158: 998-1004. 16. Zarini GG, Exebio JC, Gundupalli D, Nath S, Huffman FG. Hypertension, poor glycemic control, and microalbuminuria in Cuban Americans with type 2 diabetes. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2011; 4: 35-40. 17. AlAdsani A, Memon A, Suresh A. Pattern and Determinants of Dyslipedemia in Type 2 Diabetes Mellitus patients in Kuwait. Acta Diabetol. 2004; 41:1295. 18. Naheed T, Khan A, Masood G, Yunus BB, Chaudry MA. Dyslipedemias in type II diabetes mellitus patients in a teaching hospital of Lahore, Pakistan. Pak J Sci. 2003; 19: 2836. 19. Thomas RM. Oxidative stress and lipid in diabetes. A role in endothelium vasodilator dysfunction. Vasc Med. 2002; 1: 195â&#x20AC;&#x201C;204. 20. Ginsberg HN. Identification and treatment of hypertriglyceridemia as a risk factor for coronary heart disease. Curr Cardiol Rep. 1999; 1: 2337. 21. Agbola Abu CF, Ohwovoriole AE, Akinlade KS. The effect of glycaemic control on the prevalence and pattern of dyslipedemia in Nigerian patients with newly diagnosed noninsulin dependent diabetes. West Afr J Med. 2000; 19: 275.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.03522

Orijinal Makale / Original Article

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Hemodiyaliz Hastalarında Sinakalsetin Serum Kalsiyum, Fosfor, ve Paratiroid Hormon Düzeylerine Etkisi The effect of Cinacalcet on Serum Calcium, Phosphorus and Parathyroid Hormone in Hemodialysis Patients 1

Erkan Şengül , Selma Satılmışoğlu , Aysun Şengül , Sevim Dindar

Düzce Atatürk Devlet Hastanesi Nefroloji Bölümü, Düzce Özel Düzce Diyaliz Merkezi, Düzce Düzce Atatürk Devlet Hastanesi Göğüs Hastalıkları Bölümü, Düzce 4 Kocaeli Derince Eğitim Ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Bölümü, Düzce 2 3

Özet

Abstract

Amaç: Bu çalışmanın amacı hemodiyaliz hastalarında sinakalset kullanımının serum kalsiyum, fosfor ve paratiroid hormon üzerindeki etkisini incelemektir. Yöntem: Çalışma, 15 (9 E, 6 K) hemodiyaliz hastasında yapıldı. 3 ay süre ile sinakalset kullanan hastaların retrospektif olarak dosyaları incelendi. Biyokimya tetkikleri ve kan basıncı kayıtları kaydedildi. İstatistiksel analizler SPSS v 15 ile gerçekleştirildi. Bulgular: Serum kalsiyum, kalsiyum x fosfor ürünü ve paratiroid hormon düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı azalmalar saptandı (sırasıyla P=0.001, P=0.04 ve P=0.009). Fosfor düzeyi azalmakla birlikte farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Üç hastada bulantı, üç hastada ise bulantı ve kusma gözlendi. Ayrıca üç hastada kalsiyum seviyesi 8 mg/dl’nin altına düştü. Sonuç: Sinakalset hemodiyaliz hastalarında serum kalsiyum, kalsiyum x fosfor ürünü ve paratiroid hormon düzeylerini anlamlı olarak azaltmaktadır. Tedavi sırasında bulantı, kusma ve hipokalsemi sık görülmektedir. Ancak, daha fazla hasta üzerinde yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Background: The purpose of this study is to examine the effect of cinacalcet on serum calcium, phosphorus, and parathyroid hormone in hemodialysis patients. Method: This study was performed in 15 hemodialysis patients. The medical records of patients taking cinacalcet for three months were examined. Biochemical tests and blood pressure were recorded. The statistical analysis was performed using SPSS v 15.0. P< 0.05 was considered statistically significant. Results: There were statistically significant decreases in calcium, calcium x phosphorus product and parathyroid hormone levels (P=0.001, P=0.04 and P=0.009 respectively). Phosphorus level was reduced but not significantly. Nausea was observed in three patients, nausea and vomiting in three patients, as well as hypocalcaemia. Conclusion: Cinacalcet significantly reduced serum calcium, calcium x phosphorus product, and parathyroid hormone levels in hemodialysis patients. Nausea, vomiting, and hypocalcaemia often develop during the therapy. However, further studies are needed in larger patients.

Anahtar Kelimeler: Hiperparatiroidizm, sinakalset, hemodiyaliz.

Keywords: Hyperparathyroidism, cinacalcet, hemodialysis.

Giriş Kronik böbrek hastalığı (KBH) seyrinde gelişen mineral kemik bozukluklarında hipokalsemi, hiperfosfatemi, serum paratiroid hormon (PTH) düzeyinde yükselme ve paratiroid bez hiperplazisi gibi çeşitli biyokimyasal ve patolojik anomalilere sıklıkla rastlanmaktadır (1). Hemodiyaliz hastalarında, kalsiyum, fosfor ve PTH bozukluklarının morbidite ve mortalite artışı ile ilişkili olduğu bilinmektedir (2). Bu hasta grubunda sekonder hiperparatiroidizm genellikle fosfor bağlayıcı ilaçlar ve D vitamini ile tedavi edilmektedir (3). Ancak, D vitamininin intestinal kalsiyum ve fosfor emilimini artırması ve kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılarının kullanımı ile hastaların önemli bir kısmında hedeflenen kalsiyum, fosfor ve PTH seviyelerine ulaşılamamaktadır (4).

Kalsimimetik bir ilaç olan sinakalset, kalsiyum reseptörünün pozitif allosterik modulatörü olup, hücre dışı kalsiyuma reseptörün duyarlılığını artırarak etki etmektedir. Sonuçta, serum kalsiyum, fosfor, kalsiyum x fosfor (CaxP) ürününü artırmaksızın PTH salınımını azaltmaktadır (5,6). Sinakalset, 2004 yılından itibaren yurtdışında kullanılmaktadır. Ülkemizde 2010 yılı Ekim ayında kullanılmaya başlanmıştır. Bu çalışmanın amacı, takip ettiğimiz hemodiyaliz hastalarında sinakalset kullanımının serum kalsiyum, fosfor, CaxP ürünü ve PTH seviyeleri üzerindeki etkilerini değerlendirmektir.

İletisim Bilgisi / Correspondence Dr. Erkan ŞENGÜL, Kocaeli Derince Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kocaeli Telefon: : 0262 2335500 E-posta: dr.erkansengul@hotmail.com Geliş tarihi / Received : Şubat / Feb 11, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 05, 2012 Çıkar Çatışması / Conflict Of Interest: Yok /None

Şengül E ve ark. Materyal ve Metod Hastalar Çalışmada son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) nedeniyle en az 3 ay hemodiyalize giren ve 3 ay süre ile sinakalset kullanan 15 hastanın retrospektif olarak dosya incelemesi yapıldı. Hastaların rutin laboratuar bulguları kaydedildi. Hastalar haftada üç gün, dört saat süre ile sentetik polinefron yapıda, hastanın vücut yüzey alanına göre efektif yüzey alanı 1.5-1.9 m2 arasında değişen XENIUM XPH high-flux hemodiyalizör (150-190), standart heparinizasyon ve Fresenius 4008 S ve 4008 B marka hemodiyaliz cihazları ile hemodiyalize alınmışlardı. Hastaların tamamı arteriyovenöz fistül yolu ile 300 ml/dakika ve üzerinde kan akımı ile diyalize girmişti. Hastaların tümü 1.2 gr/kg/gün protein, 4 gr NaCl, 2 gr potasyum, 600 mg fosfor, 1000 mg kalsiyum içeren diyet, peroral B-C komplex vitamini, haftada 3 gr levokarniten kullanmıştı. Bunun yanında aylık laboratuar ve klinik takiplerine göre; esansiyel aminoasit, oral fosfor bağlayıcıları, aktif D vitamini, antihipertansif tedavi ve intravenöz demir sükroz (2700 mg) ile tedavi edilmişti. Hastaların kan basıncı ölçümleri ERKA sphygmomanometer aleti ile yapılmıştı. Hemodiyaliz seansına başlamadan önce ölçülen kan basıncı değerleri olarak Korotkoff’un 1.sesi sistolik kan basıncı ve Korotkoff’un 5. sesi diastolik kan basıncı şeklinde kaydedilmişti.

Hemodiyaliz Hastalarında Sinakalset Kullanımı Laboratuar Hastaların laboratuar incelemeleri Düzce Atatürk Devlet Hastanesi Merkez Biyokimya laboratuarında yapıldı. BUN, kreatinin, kalsiyum, fosfor ve albumin seviyeleri Abbott ARCHITECH-C8000 cihazında ölçüldü. BUN düzeyi üreaz yöntemi ile, kreatinin düzeyi kinetik alkalen pikrat metodu ile, kalsiyum seviyesi arsenazo III metodu ile, fosfor düzeyi fosfomolibdat yöntemi ile ve albumin düzeyi bromcresol mor yöntemi ile değerlendirildi. PTH düzeyi ise Roche-Cobas E 601 cihazında immunoradiometrik (IRMA) yöntemle ölçüldü. Düzeltilmiş kalsiyum değeri: Kalsiyum + 0.8x(4serum albumin) formülü ile bulundu. Üre azalma oranı (URR)=100x[1-(BUN diyaliz çıkış/BUN diyaliz giriş)] ile saptandı. Kt/V=[0.024xURR]-0.276 eşitliğine göre hesaplandı. İstatistiksel analiz Tüm veriler ortalama ± standart sapma şeklinde gösterildi. İstatistiksel analizler bilgisayar ortamında SPSS 15.0 Windows versiyonu kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışmaya alınan hasta sayısının az olması nedeniyle incelenen değişkenlerin tedavi öncesi ve sonrası değerleri arasındaki farklılıkları Wilcoxon testi ile değerlendirildi. D vitamini alan ve almayan hastaların verilerinin istatistiksel incelemeleri Mann-Whitney testi ile gerçekleştirildi. P<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edildi. Bulgular

Sinakalset kullanım kriterleri 1.25 mmol/L kalsiyum içeren diyalizat kullanımına rağmen serum albumin düzeyine göre düzeltilmiş kalsiyum düzeyi >10.5 mg/dl ve PTH düzeyi>700 pgr/mmol veya serum fosfor ve kalsiyum x fosfor düzeyinden bağımsız olarak PTH düzeyinin 1000 pgr/ml’nin üzerinde olması şeklinde belirlenmişti. Daha önce sinakalset kullanımı, son üç ay içinde paratiroidektomi öyküsü, Kt/V<1.2 ve üre azalma oranının (URR)< %60, damar giriş yolu problemi, kontrol altında olmayan hipertansiyon, ciddi karaciğer ve kalp yetersizliği olması çalışmadan dışlanma kriterleri olarak kabul edildi. Sinakalset kullanımı için uygun kriterleri olan hastalara sinakalset (Mimpara ®) 30 mg/gün dozunda başlanmıştı. İlaç uyumu olan ve yan etki gelişmeyen hastalarda PTH düzeylerine göre ilaç dozu 60-90 mg/gün olarak artırılmıştı.

Abant Med J 2012;1(2):55-60

Çalışmaya alınan 15 (9 E, 6 K) hastanın ortalama yaşı 48.60±13.96 yıl idi. SDBY etyolojisinin 10 hastada hipertansiyon, 3 hastada diabetes mellitus ve 2 hastada kronik glomerulonefrit olduğu saptandı. Ortalama diyaliz süresi 80.40±40.93 ay olarak bulundu. Fosfor bağlayıcı ilaç olarak 8 hastanın (%53) kalsiyum asetat, 7 hastanın (%47) kalsiyum asetat ve sevelamer hidroklorür kullandığı tespit edildi. 2 hastada kalsitriol (2-4 mcgr/hafta), 2 hastada parikalsitol (15-30 mcgr/hafta) ve 4 hastada alfakalsidiol (2-3 mcgr/hafta) olmak üzere 8 hastada 3 ay süreli aktif D vitamini veya D vitamini analogu kullanılmış iken; 7 hasta D vitamini tedavisi almamıştı. Dosya kayıtlarından sinakalset kullanan üç hastada bulantı, üç hastada ise bulantı ve kusma şeklinde ilaç yan etkisi geliştiği gözlendi. Bu hastalarda kullanılan sinakalset dozunun 60 veya 90 56

Şengül E ve ark.

Hemodiyaliz Hastalarında Sinakalset Kullanımı

mg olduğu, kusma yakınması olan bir hastada kalsiyum değerinin 8 mg/dl’nin altında olduğu saptandı. 30 mg kullanan hastalarda herhangi bir yakınma gelişmediği tespit edildi. Gastrointestinal (GIS) yakınmalarının kısa süreli olduğu ve ilaç dozunun azaltılması ile düzeldiği ve tedavinin kesilmesini gerektirmediği saptandı. Üç hastada kalsiyum seviyesinin 8 mg/dl’nin altına düştüğü ve ilacın kesildiği tespit edildi. Bu hastalardan ikisinde ilaç dozunun 60 mg/gün, birinde 30 mg/gün olduğu ve iki hastanın D vitamini almakta olduğu gözlendi. Ancak, D vitamini kullanılan hastalarda sinakalset dozunun 60 mg/gün olduğu; D vitamini dozunun düşük (2 mcgr/hafta) olduğu ve aradaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı olmasa da D vitamini alan grupta kalsiyum düzeyinin daha düşük olduğu saptandı. Verilerin analizinde, tedavi öncesi ve tedavi sonrası serum kreatinin, düzeltilmiş kalsiyum, Ca x P ürünü ve PTH düzeylerinde istatistiksel olarak

anlamlı azalmalar saptandı. Fosfor düzeyi azalmakla birlikte farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (Tablo 1). D vitamini kullanımına göre yapılan alt grup analizlerinde D vitamini kullanan hastalarda PTH seviyesindeki azalmanın daha fazla olduğu saptandı (Sırasıyla ortanca değerleri 363.50 ve 190 pgr/ml). Ancak, aradaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (P=0.64). Düzeltilmiş kalsiyum değerlerinin D vitamini almayan hastalarda daha fazla azalmakla birlikte (sırasıyla 1.49±0.53 ve 1.04±1.04, ortanca değeri: 1.08 mg/dl) aradaki farklılığın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı gözlendi (P=0.42). CaxP ürününün D vitamini almayan hastalarda daha fazla azaldığı (10.75±11.19, ortanca değeri 7.23 ve 9.92±21.88, ortanca değeri 7.46 mg/dl) saptandı. Ancak aradaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (P=0,72). D vitamini alan ve almayan hastaların klinik ve laboratuar bulguları tablo 2’de sunulmuştur.

Tablo 1. Tedavi öncesi ve tedavi sonrası laboratuar bulguları ve kan basıncı değerleri

BUN (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) Kt/V URR (%) Düzeltilmiş kalsiyum (mg/dl) Fosfor (mg/dl) Kalsiyum x fosfor (mg2/dl2) Paratiroid hormon (pg/ml) Albümin (gr/dl) Sistolik kan basıncı (mmHg) Diastolik kan basıncı (mmHg)

Tedavi öncesi 78.84±17.74 9.94±1.85 1.68±0.33 72.73±8.04 9.66±0.87 5.95±1.44 58.03±16.78 1715.9±723.4 3.54±0.60 125.33±17.26 74.66±9.90

Tedavi sonrası 71.27±20.31 8.44±1.10 1.55±0.26 69.73±6.60 8.41±0.66 5.66±1.58 47.72±15.22 1237.4±724.8 3.81±0.22 122.00±18.20 75.33±10.60

P* 0.09 0.002* 0.06 0.11 0.001* 0.46 0.041* 0.009* 0.21 0.52 0.90

* P<0.05

Tartışma Çalışmamız, hemodiyaliz hastalarında sinakalset kullanımı ile serum PTH, kalsiyum düzeyi ve CaxP ürünü değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlandığını göstermektedir. SDBY olan hastalarda, hiperkalsemi, hiperfosfatemi ve sekonder hiperparatiroidizm gibi mineral metabolizma bozukluklarına sıklıkla rastlanmaktadır. Çeşitli çalışmalarda, bu hasta grubunda mineral metabolizması anomalileri ile kardiyovasküler hastalıklar, kardiak ve tüm nedenli mortalite arasında güçlü bir ilişki olduğu ortaya konmuştur (2,7,8). Abant Med J 2012;1(2):55-60

Vasküler kalsifikasyon SDBY hastalarında sık görülen bir komplikasyon olarak saptanmaktadır (9). Üremik vasküler kalsifikasyonun, kemiklerdeki kemik yapımına benzer bir şekilde, hücre aracılı bir süreç olduğu belirtilmektedir. Bu süreçte, damar düz kas hücreleri osteoblast benzeri hücrelere dönüşmektedir. Yüksek PTH düzeyi dahil olmak üzere farklı uyarıların damar düz kas hücrelerinin osteoblastik dönüşümünü uyardıkları bildirilmektedir. Ayrıca, fosfor ve CaxP ürününün de vasküler kalsifikasyon için önemli uyarılar olduğu saptanmıştır (10-12). 57

Şengül E ve ark.

Hemodiyaliz Hastalarında Sinakalset Kullanımı

Tablo 2. D vitamini alan ve almayan hastaların klinik ve laboratuar bulguları

Yaş (yıl) Süre (ay) BUN (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) Kt/V URR (%) Düzeltilmiş kalsiyum (mg/dl) Fosfor (mg/dl) Kalsiyum x fosfor (mg2/dl2) Paratiroid hormon (pg/ml) Albumin (gr/dl) Sistolik kan basıncı (mmHg) Diastolik kan basıncı (mmHg)

D vitamini almayan hastalar 55.00±13.11 75.42±35.13 75.88±19.15 9.18±1.92 1.61±0.32 71.57±8.81 10.08±0.62 6.41±1.68 64.80±18.55 1389.85±271.30 3.50±0.71 132.85±18.89 77.14±11.12

Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) tarafından 2003 yılında yayınlanan KBH’da kemik metabolizması ve hastalıkları ile ilgili klavuzda SDBY hastalarında hedef düzeltilmiş kalsiyum, fosfor, kalsiyum fosfor ürünü ve PTH değerleri sırası ile 8.4-9.5 mg/dl, 3.5-5.5 mg/dl, < 55 mg2/dl2 ve 150-300 pgr/ml olarak önerilmiştir ( 13). Ancak, bu hastalarda genellikle K/DOQI tarafından belirlenen hedeflere ulaşılamamaktadır (8). Diyette fosfor kısıtlanması ve diyaliz uygulanması hiperfosfatemi kontrolünde genellikle yetersiz olup çoğu hastanın fosfor bağlayıcı ilaçlara ihtiyacı olmaktadır. Aluminyum içeren fosfor bağlayıcılar anemi, miyopati, demans ve düşük döngülü kemik hastalığı nedeniyle artık kullanılmamaktadır. Hemodiyaliz hastalarında kalsiyum içeren fosfor bağlayıcıların arteriyel kalsifikasyon ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Hiperfosfatemi ve hiperkalsemi gelişimi kalsitriol kullanımını sınırlandırmaktadır. D vitamini analoglarının kullanımında da hiperkalsemi ve Ca x P ürüründe artış gelişebilmektedir (4,14,15). Kalsimimetik ilaçlar, sekonder hiperparatiroidizm tedavisinde alternatif bir yaklaşım olmuştur. Paratiroid bezinde PTH salınımını düzenleyen kalsiyum duyarlı reseptörleri direkt uyararak etki etmektedir (16). Sinakalset ile yapılan çalışmalarda, kötü kontrollü diyaliz hastalarında PTH düzeyini anlamlı olarak azaltması yanında serum kalsiyum, fosfor ve Ca x P ürünü seviyesini de düşürdüğü saptanmıştır (17). Abant Med J 2012;1(2):55-60

D vitamini alan hastalar 43.00±12.87 84.75±47.40 78.72±17.02 10.60±1.61 1.75±0.35 73.75±7.27 9.31±0.93 5.54±1.14 52.11±13.51 2001.25±885.55 3.57±0.52 118.75±13.56 72.50±8.86

Bizim çalışmamızdaki sonuçlar literatür ile uyumlu bulunmuştur. Çalışmamızdaki hastaların tedavi öncesi verileri incelendiğinde düzeltilmiş kalsiyum, fosfor, Ca x P ürünü ve PTH düzeylerinin K/DOQI hedeflerinin üzerinde olduğu görülmektedir. Tedavi sonrası sonuçlar kalsiyum ve Ca x P ürünü değerlerinin hedef sınırlar içinde olduğunu göstermektedir. Fosfor düzeyleri azalmakla birlikte hedef düzeylere gerilememiştir. PTH seviyesinde de anlamlı azalmalar sağlanmakla birlikte K/DOQI tarafından önerilen düzeye ulaşmamıştır. Sinakalset ile birlikte D vitamini kullanımı ile PTH düzeyinin daha fazla baskılandığı ve PTH ve Ca x P ürünü hedef değerlerine daha fazla hastada ulaşılabildiği belirtilmektedir (18). Bizim çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da D vitamini alan hastalarda PTH düzeyinin daha azaldığı saptanmıştır. Bu sonuç, D vitamininin PTH sekresyonu üzerindeki etkisi ile ilişkilidir. Kalsiyum, fosfor ve Ca x P ürünü düzeyleri uygun olan hastalarda sinakalset ile birlikte D vitamini kullanımı ile hedef değerlere ulaşmak daha mümkün olabilir. Sinakalset ile tedavi edilen hastalarda, bulantı, kusma, diare, baş ağrısı, asteni ve hipokalsemi gibi çeşitli yan etkiler gelişmektedir. Bir çalışmada sinakalset kullanılan hastaların %30’unda bulantı, %23’de kusma ve %24’de ishal olmak üzere GIS yakınmaları gelişmiştir. Hastaların yakınmaları genellikle hafif orta düzeyde ve kısa süre devam etmiş; sadece, hastaların %9’unda tedavinin kesilmesi gerekmiştir. Hastaların %5’inde 7.5 mg/dl’nin altında geçici hipokalsemi gelişmiş ve 58

Şengül E ve ark. tedavi planındaki değişiklikler ile düzelmiştir (17). Bir başka çalışmada da, plasebo grubuna göre GIS yakınmaları anlamlı olarak daha fazla bulunmuştur (bulantı %32, kusma %30). GIS yakınmaları hafif orta düzeyde ve kısa süreli gelişmiştir. Serum kalsiyumu %5 hastada 7.5 mg/dl’nin altına inmiştir. Hastaların %5’inden daha azında tedavinin kesilmesi gerekmiştir (6). Bizim hastalarımızın %40’ında bulantı, %20’sinde kusma ve %20’sinde hipokalsemi gözlenmiştir. İlaç dozunun azaltılması ile GIS yakınmaları düzelmiştir. Hipokalsemi gelişen hastalarda D vitamininin düşük dozlarda kullanılması; sinakalset dozunun daha yüksek olması ve D vitamini alan hastalarda kalsiyum düzeyinin daha düşük olmasının hipokalsemi gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir.

Hemodiyaliz Hastalarında Sinakalset Kullanımı Sonuç olarak bulgularımız literatür ile uyumludur. Sinakalset hemodiyaliz hastalarında PTH baskılanmasında etkilidir. Ayrıca, CaxP ürünü düzeyini anlamlı olarak azaltmaktadır. Bulantı, kusma gibi kısa süreli yan etkiler gelişebilmektedir. Hipokalsemi açısından hastaların izlenmesi gerekmektedir. Ancak, daha fazla hasta üzerinde yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Çalışmanın sonuçlarında tedavi sonrası kreatinin düzeyindeki azalma ile ilgili olarak literatürde bir bilgi elde edilememiş ve bu sonuç yorumlanamamıştır. Çalışmamızın retrospektif planı, hasta sayısının az olması ve kontrol grubunun olmaması gibi sınırlayıcı özellikleri mevcuttur. KAYNAKLAR 1. Moe SM, Drüeke T, Lameire N, Eknoyan G. Chronic kidney disease-mineral-bone disorder: a new paradigm. Adv Chronic Kidney Dis 2007; 14: 3-12. 2. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208–2218. 3. Manley HJ, Garvin CG, Drayer DK, Reid GM, Bender WL, Neufeld TK, Hebbar S, Muther RS. Medication prescribing patterns in ambulatory haemodialysis patients: comparisons of USRDS to a large not-for-profit dialysis provider. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1842–1848. 4. Komaba H, Tanaka M, Fukagawa M. Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Inter Med 2008; 47: 989-994. 5. Nagano N. Pharmacological and clinical properties of calcimimetics: calcium receptor activators that afford an innovative approach to controlling hyperparathyroidism. Pharmacol Ther 2006; 109: 339–365. 6. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, Turner SA, Avram MM, Suranyi MG, Hercz G, Cunningham J, Abu-Alfa AK, Messa P, Coyne DW, Locatelli F, Cohen RM, Evenepoel P, Moe SM, Fournier A, Braun J, McCary LC, Zani VJ, Olson KA, Drüeke TB, Goodman WG. Cinacalcet for secondary yperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004; 350: 1516–1525. 7. Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK. Association of elevated serum PO(4), CaxPO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortali

Abant Med J 2012;1(2):55-60

10.

11.

12.

13.

14.

ty risk in chronic haemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001;12: 2131–2138. Noordzij M, Korevaar JC, Boeschoten EW, Dekker FW, Bos WJ, Krediet RT. The K/DOQI guideline for bone metabolism and disease in CKD: association with mortality in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 46: 925–932. London GM, Marty C, Marchais SJ, Guerin AP, Metivier F, de Vernejoul MC. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1943–1951. Braun J, Oldendorf M, Moshage W, Heidler R, Zeitler E, Luft FC. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 1996; 27: 394–401. Wang AY, Wang M, Woo J, Lam CW, Li PK, Lui SF, Sanderson JE. Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: a prospective study. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 159–168. Moe SM, O'Neill KD, Duan D, Ahmed S, Chen NX, Leapman SB, Fineberg N, Kopecky K. Medial artery calcification in ESRD patients is associated with deposition of bone matrix proteins. Kidney Int 2002; 61: 638–647. National Kidney Foundation: K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003 (suppl 3); 42: S1S202. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, Elashoff RM, Salusky IB. Coronary-artery calcification in young

Şengül E ve ark. adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342: 1478-1483. 15. Goodman WG. Recent developments in the management of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2001; 59: 1187–1201. 16. Messa P, Macario F, Yaqoob M, et al. Assessing a New Cinacalcet (Sensipar/Mimpara) Treatment Algorithm for Secondary Hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 36–45. 17. Lindberg JS, Culleton B, Wong G, Borah MF, Clark RV, Shapiro WB, Roger SD, Husserl FE, Klassen PS, Guo MD, Albizem MB, Coburn JW. Cinacalcet HCl, an oral cal-

Abant Med J 2012;1(2):55-60

Hemodiyaliz Hastalarında Sinakalset Kullanımı cimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: A randomized double-blind, multicenter study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 800–807. 18. Fishbane S, Shapiro WB, Corry DB, Vicks SL, Roppolo M, Rappaport K, Ling X, Goodman WG, Turner S, Charytan C. Cinacalcet HCl and concurrent low-dose vitamin D improves treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients compared with vitamin D alone: the ACHIEVE study results. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1718-1725.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.47955

Orijinal Makale / Original Article

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

İdrar Yolu Enfeksiyonu Şüpheli Hastalarda Tam İdrar Analizi ve Kültür Sonuçlarının Performans Değerlendirmesi Performance evaluation of urinanalysis and culture results in patients suspected urinary tract infection 1

Aynur Gülcan , Gülperi Çelik , Erim Gülcan , Zeliha Cansever , Dursun Murat Aladağ

Erzurum Bölge Eğitim Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Erzurum Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi. Nefroloji Ana Bilim Dalı, Konya Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Yakutiye Araştırma Hastanesi Nefroloji Ana Bilim Dalı, Erzurum 4 Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıp Eğitimi B.D. Erzurum. 5 Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı, Erzurum 2 3

Özet

Abstract

Amaç: İdrar yolu enfeksiyonlarının (İYE) ön tanısında hızlı bir test olarak kullanılan tam idrar analizinin, daha uzun zaman alan kültür sonuçları ile karşılaştırılarak duyarlılık ve özgüllük oranlarının belirlenmesi. Yöntem: Kütahya Devlet Hastanesi nefroloji polikliniğine başvuran idrar yolu enfeksiyonu ön tanısı alan hastalara öncelikle idrarın kimyasal ve mikroskopik analizi uygulandı. Tam otomatik idrar analizörü (iQ 200 IRIS Diagnostics, U.S.A) kullanılarak yapılan lökosit esteraz, nitrit, proteinüri veya mikroskopik analiz sonuçlarından biri veya birkaçı pozitif olan hastalardan idrar kültürü istemi yapıldı. Piyüri varlığında 3 5 >=10 cfu/ml üreme ve piyürili/piyürisiz >=10 cfu/ml saf üreme kültür (+) olarak kabul edildi. Sonuçlar istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Bulgular: Tamamı semptomatik olan toplam 141 hastanın 75 (%53,2)’inde idrar kültürü (+) idi. Lökosit esteraz, nitrit, piyüri ve proteinüri testlerinin pozitif prediktif değerleri sırasıyla %55.4, %78.5, %52.9, %48.2 olarak bulunurken negatif prediktif değerleri sırasıyla %60, %57, %40, %39.3 olarak hesaplandı. Duyarlılık düzeyi en yüksek test piyüri (%96), özgüllük düzeyi en yüksek test ise (%86,4) nitrit testi idi. Sonuç: Klinik olarak İYE ile uyumlu hastalar için lökosit esteraz, piyüri ve nitrit testleri tek başlarına tanı koymak için yeterli olmayıp lökosit ve nitrit testleri birlikte değerlendirilmeli, kültür sonuçları ile mutlak korelasyon beklenmemelidir. Strip testlerinde yanlış pozitiflik ya da negatiflikler, muhtemel steril piyüri nedenleri ve kültürde değerlendirme dışı 2 bırakılabilen çok düşük koloni sayıları (<=10 cfu/ml) buna neden olarak gösterilebilir. Anahtar Kelimeler: İdrar yolu enfeksiyonu, kimyasal ve mikroskopik analiz, duyarlılık, özgüllük.

Background: Comparison of urinalysis used for pre-diagnosis of urinary tract infections (UTI) as a rapid test with results of bacterial culture taken a long time and determination of their sensitivity and spesivity rates. Method: Primarily, chemical and microscopic analysis of urine were carried out for the patients admitted to Kutahya State Hospital Nephrology policlinic and those diagnosed with UTI. Urine culture was requested from the patients whose positive one or more of leucocyte esterase, nitrite, proteinuria, pyuria tests by using fully autotomatic urine 3 analyzer (iQ 200 IRIS Diagnostics, U.S.A). The growth of ≥10 5 cfu/ml at presence of pyuria or pure growth of ≥10 cfu/ml with or without pyuria were accepted ‘culture (+)’. The results were statistically compared. Results: Urine cultures were positive in 75 (53,2%) out of total 141 patients that all were symptomatic. Positive predictive values of leucocyte esterase, nitrite, pyuria and proteinuria tests were 55.4%, 78.5%, 52.9% and 48.2% while negative predictive values were calculated as 60%, 57%, 40% and 39.3% respectively. The test that has highest sensitivity rate was pyuria (96%) that has highest specifity rate was nitrite (86.4%). Conclusion: Leucocyte esterase, pyuria and nitrite tests are not sufficient to diagnose for patients who are clinically compatible with UTI by themselves, so pyuria and nitrit tests should be together interpreted, an absolute correlation with culture results should not be expected. False positivities or negativities in urine strip tests, possible sterile pyuria rea2 sons and very low colony counts ( ≤ 10 cfu/ml) be able to leave out of assessment may be causes. Keywords: Urinary tract infection, chemical and microscopic analysis, sensitivity, specificity.

Giriş İdrar yolu infeksiyonları (İYE) minimal asemptomatik sistitten septik şoka kadar gidebilen ve sıklıkla bakterilerin sebep olduğu toplumda yaygın olarak görülen infeksiyonlardır (1). İYE aynı zamanda üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ) olarak da adlandırılmaktadır. Bu infeksiyonlar üst ve alt üriner sistem infeksiyonları olmak üzere 2 grupta

incelenmektedir. Mesane ve üretranın etkilenmesi alt üriner sistem infeksiyonu, üreter, pelvis ve böbreklerin etkilenmesi ise üst üriner sistem infeksiyonu olarak adlandırılmaktadır. Ayrıca bu infeksiyonlar komplike ve nonkomplike infeksiyon olarak da tanımlanmaktadır. Komplike infeksiyonlarda genelde altta yatan bir üriner sistem

İletisim Bilgisi / Correspondence Uzm. Dr. Aynur Gülcan, Erzurum Bölge Eğitim Araştırma Hastanesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji, Erzurum E-posta: draynurgulcan@gmail.com Geliş tarihi / Received : Nisan / April 06, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Nisan / April 18, 2012 Çıkar Çatışması / Conflict Of Interest: Yok /None

Gülcan A ve ark. anomalisi veya sistemik hastalık bulunurken, nonkomplike olanda ise altta yatan bir hastalık veya anomali yoktur (2,3). ÜSİ genel toplumda en sık görülen bakteriyel enfeksiyon olduğu belirtilmektedir (3). Amerika Birleşik Devletlerinde yılda en az 250 000 akut pyelonefrit geliştiği bildirlmektedir. Genç ve seksüel aktif kadınlarda sistit sıklığı yaklaşık kişi başına yıllık 0,5 atak olup, bunun % 27-44’ü normal idrar yolu olan sağlıklı kadınlarda gelişir. Elli yaşın altındaki erkeklerde İYE sıklığı çok azdır ve 10 000 kişide 5-8’ dir. Komplike İYE yaklaşık 1000’de 5 oranında görülmektedir. Ve bunların % 88’ i kateterle ilişkili bulunmuştur. Nazokomiyal İYE ise 1 milyondan fazla gelişmektedir (3). Yukarıdaki belirtilen oranlar göz önüne alındığında bu infeksiyonların tanısı, önlenmesi ve tedavisi büyük önem kazanmaktadır. Bir de bunlara ekonomik boyutta ilave olursa durum daha da önemli hale gelmektedir. Yapılan çalışmalarda 7 000 000 polikliniğe başvuru, 1 000 000 acil kliniğine başvuru ve 100 000’den fazla yatışa neden oldukları ifade edilmektedir (4). ÜSİ’larının semptomları tanının konmasında önem taşımakla birlikte, semptomu olupta gerçekten infeksiyonu olmayan hastalarda olabilmektedir (2). Yani her zaman klinikle laboratuar uyumlu olmamaktadır. İYE’de pollaküri, idrara ani sıkışma hissi, dizüri, idrar akımında yavaşlama, noktüri, suprapubik ve/veya belde ağrı gibi yakınmalar görülebilmektedir (5). Laboratuar bulgular ise piyüri, bakteriüri, lökosit esteraz pozitifliği, nitrit pozitifliği ve idrar kültürü ve bakteriyemi düşünülüyorsa kan kültüründe patojen bakteri üremesidir (6,7). Yapılan çalışmalarda idrar analizi ile tespit edilen piyüri, proteinüri, nitrit ve lökosit esterazın pozitifliği ile kültürde üreme arasında her zaman pozitif korelasyonun olmayabileceği belirtilmektedir (8,9). Bizim bu çalışmadaki amacımız tam idrar analizi ile idrar kültürünün İYE’da tanısal değerlerinin ve performanslarının değerlendirilmesiydi. Materyal ve Metod Kütahya Devlet Hastanesi nefroloji polikliniğine Kasım 2009-Nisan 2010 tarihleri arasında başvuAbant Med J 2012;1(2):61-64

İdrar yolu enfeksiyonlarında idrar kültürü ran semptomatik idrar yolu enfeksiyonu ön tanısı alan hastalara öncelikle tam otomatik idrar analizörü (iQ 200 IRIS Diagnostics, U.S.A) kullanılarak idrarın kimyasal ve mikroskopik analizi yapıldı. Dipstik testlerinden lökosit esteraz, nitrit, proteinüri veya mikroskopik analizde lökositüri testlerinden biri veya birkaçı pozitif olan hastalardan idrar kültürü istemi yapıldı. Piyüri ve hematüri için ayrıca idrar örnekleri manuel olarak 3000 devirde 3 dakika santrifüj edilerek, X400 büyütmede her alanda ≥5 beyaz küre, ≥3 eritrosit varlığında bu testler pozitif kabul edildi. Ayrıca proteinüri, üriner dipstik testinde protein pozitifliği (1+ ile 3+ olanların tamamı) olarak tanımlandı. Piyüri varlığında ≥103 cfu/ml üreme olması veya piyüri (+) ya da (–) olan hastalarda ≥105 cfu/ml koloni sayısı kültür (+) İYE olarak kabul edildi. İzole edilen bakteriler konvansiyonel yöntemlerle tanımlandı, bu şekilde tanımlanamayan izolatlar tam otomatize identifikasyon ve antibiyogram cihazı (VİTEK 2 compact Biomerioux, Fransa) ile tanımlandı. Sonuçlar SPSS 15,0 istatistik programında ki-kare, fisher-exact testleri ve Pearson korelasyon analizi ile değerlendirildi ve p değerinin <0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular Tamamı semptomatik olan toplam 141 ( 112 kadın, yaş ortalaması 50,74 ±18,43; 29 erkek, yaş ortalaması 64.34±15.10 ) hastanın 75 (%53.2)’inde idrar kültürü (+) idi. En sık izole edilen etkenler sırasıyla E.coli, K.pneumoniae, Staphylococcus spp, Proteus spp, E.faecalis idi. Lökosit esteraz, nitrit, proteinüri, piyüri ve hematüri testlerinin pozitif prediktif değerleri sırasıyla %55.4, %78.5, %48.2, %52.9, %48.8 olarak bulunurken, negatif prediktif değerleri sırasıyla %60, %57, %39.3, %40, %40.7 olarak hesaplandı. Duyarlılık düzeyi en yüksek test piyüri (%96), özgüllük düzeyi en yüksek test ise (%86.4) nitrit testi idi (Tablo 1). Tartışma İYE toplumda oldukça sık görülmektedir. Bu infeksiyonlar asemptomatik olabileceği gibi ciddi derecede mortal seyredebilen tablolara neden olabilmektedir (1). Bunun dışında yıllık poliklinik, 62

Gülcan A ve ark.

İdrar yolu enfeksiyonlarında idrar kültürü

Tablo 1. Tam idrar analizi ve kültür sonuçlarının karşılaştırılması

Lökosit esteraz Pozitif (n:121) Negatif (n:20) Nitrit Pozitif (n:41) Negatif (n:100) Proteinüri Var (n:85) Yok (n:56) Piyüri Var (n:136) Yok (n:5) Hematüri Var (n:82) Yok (n:59)

KÜLTÜR (+)

KÜLTÜR (-)

N (%)

P değeri

% Duyarlılık (%95 güven aralığı)

% Özgüllük (%95 güven aralığı)

67 (55,4) 8 (40)

54 (44,6) 12 (60)

0,233

89,3 (80,0- 95,3)

18,2 (9,7 - 29,6)

32 (78) 43 (43)

9 (22) 57 (57)

<0,001

42,6 (31,3-54,6)

86,3 (75,7-93,5)

41 (48,2) 34 (60,7)

44 (51,8) 22 (39,3)

0,170

54,6 (42,7-66,2)

33,3(22,2-46,0)

72 (52,9) 3 (60)

64 (47,1) 2 (40)

1,00

96,0 (88,7-99,1)

3,0 (0,46-10,54)

40 (48,8) 35 (59,3)

42 (51,2) 24 (40,7)

0,216

53,3 (41,5-65,0)

36,4 (24,9-49,1)

acil ve yatış gerektiren hastalık tablosu oluşturmakta ve önemli iş ve güç kaybı ile ekonomik kayıplara neden olmaktadırlar (4). İnfeksiyonların bu boyutu göz önünde tutulduğunda, tanıları, önlenmeleri ve tedavileri büyük önem taşımaktadır. İnfeksiyon tanısı için kullanılan yöntemlerin pozitif ve negatif prediktif değerlerinin saptanması, bu enfeksiyonların tedavisinde yol gösterici olmaktadır.

45 arası bulunmuştur (10-12). Bizim çalışmamızda ise bu araştırmalara uygun olarak nitrit testinin duyarlılığı % 41 olarak tespit edilmiş, özgüllüğü ise çalışmamızda test edilen diğer parametreler içerisinde en yüksek olan test olarak belirlenmiştir. Buna göre, çalışmamızda negatif olarak saptandığında kültür sonuçlarının da negatif olacağını en iyi kestirebileceğimiz testin nitrit testi olabileceği sonucuna varıldı.

Yapılan çalışmalarda, piyüri, proteinüri, nitrit pozitifliği, lökosit esteraz pozitifliği ile idrar kültürü pozitifliklerinin duyarlılık ve özgüllükleri, negatif ve pozitif prediktif değerleri incelenmiş, farklı sonuçlar elde edilmiştir. Tunga ve ark (9) idrarda pozitif predikdif değer (PPD) ve negatif predikdif değer (NPD)’leri lökosit esteraz için %79, %61, lökositüri için %81, %60, nitrit için %100, %50 olarak tespit etmişlerdir. Özer ve ark (10) bu değerleri lökosit esteraz için %29.9, 95.3, lökositüri için %27.6, %95.6, nitrit için %80.7, %93.1, proteinüri için %23.5 ve %91.9 olarak tespit etmişlerdir.

Piyüri yönünden duyarlılık oranları bizim çalışmamızda %89 olarak tespit edilmiş ve duyarlılığı en yüksek, özgüllüğü en düşük olan parametre olmuştur. Kaçmaz ve ark (8) piyürinin duyarlılık oranını % 76, Özer ve ark (10) %67.8, Tunga ve ark (9) %62 olarak tespit etmişlerdir. Çalışmamızda bu çalışmalara göre piyürinin duyarlılığı daha yüksek idi. Düşük özgüllük oranı ise çalışmamıza dahil edilen hasta grubunun daha çok piyüri pozitif olguları kapsaması, negatif olan hasta sayısının düşük olmasından kaynaklandığı düşünülmüştür.

Bizim çalışmamızda ise bu oranlar lökosit esteraz için %55.4 ve %60, piyüri için %52.9 ve %40, proteinüri için %48.2 ve %39.3 ve nitrit için %78.5 ve %57, hematüri için %48.8 ve %40.7 olarak bulundu. Bu testler arasında dipstik nitrit testi, yüksek pozitif prediktif değeri ile dikkati çekmektedir. Yapılan çalışmalarda nitrit testi duyarlılıkları %35Abant Med J 2012;1(2):61-64

Parlaktaş ve ark. (13) idrar strip ve mikroskopi ve kültür sonuçlarını İYE ön tanılı hastalarda değerlendirmişler ve sonuçta doğru tanı ve tedavi açısından bakteri kültürü yapılmasının önemini vurgulamış, sediment mikroskopisi, lökosit esteraz, nitrit testleri gibi İYE için indirekt tanı aracı olan tetkiklerin, idrar kültürüne göre düşük sensitivite ve spesifisite, düşük pozitif ve negatif prediktif 63

Gülcan A ve ark. değerlere sahip olduğunu bulmuşlardır (13). Bizim çalışmamızda bu tetkikler arasında kültürle en yakından ilişkili olan test dipstick nitrit testi olarak belirlenmiştir. Sonuç olarak, kliniği İYE ile uyumlu hastalar için lökosit esteraz, piyüri ve nitrit testleri tek başlarına tanı koymak için yeterli olmayıp lökosit ve

İdrar yolu enfeksiyonlarında idrar kültürü nitrit testleri birlikte değerlendirilmeli, kültür sonuçları ile mutlak korelasyon beklenmemelidir. Strip testlerinde yanlış pozitiflik ya da negatiflikler, muhtemel steril piyüri nedenleri ve kültürde değerlendirme dışı bırakılabilen çok düşük koloni sayıları (<=102 cfu/ml) buna neden olarak gösterilebilir.

KAYNAKLAR 1. Lane DR, Takhar SS. Diagnosis and management of urinary tract infection and pyelonephritis. Emerg Med Clin North Am. 2011;29:539-52. 2. Clarkson MR, Brenner BM. İdrar Yolu Enfeksiyonu, Pyelonefrit ve Reflü Nefropatisi. Pocked Companion Brenner & Rector’s The KidneyBrenner (Türkçe 7. Baskı, Koç M, Süleymanlar G, ). S: 253-72. 3. Wilcox CS, Tisher CC, İdrar Yolu İnfeksiyonları. Nefroloji ve Hipertansiyon El Kitabı (Türkçe 5. Baskı, Kazancıoğlu R). S: 153- 162. 4. Betsy Foxman. Epidemiology of Urinary Tract Infections: Incidence, Morbidity, and Economic Costs. Am J Med. 2002;113:5S–13S. 5. Naber KG, Bishop MC, Bjerklund-Johansen H. Botto, M. Çek, M. Grabe, B. Lobel, J. Palou, P. Tenke. EAU guidelines for the management of Urinary and male genital tract infections.Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU) 2006. http://www.uroweb.org/fileadmin/user_upload/Guideli nes/15%20Male%20UTI.pdf 6. John L Brusch, Urinary Tract Infection in Males. Updated: Feb 21, 2012.

Abant Med J 2012;1(2):61-64

7. 8.

10.

11.

12.

13.

http://emedicine.medscape.com/article/231574overview. Tabak F. Üriner Sistem Enfeksiyonları, Enfeksiyon Hastalıkları 3. Baskı. S: 225-30. Kaçmaz B, Sultan N. Bakteriyüri ve piyüri saptanmasında kullanılan iki yöntemin değerlendirilmesi. Ünfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection) 2003; 17: 337-340 . Tunga M, Şen TA, Aktepe, OC, Altındiş M. Üriner sistem enfeksiyon şüphesi olan çocuklarda tanımlayıcı laboratuar testlerinin idrar kültür sonuçları ile karşılaştırılması. Türk Pediatri Arflivi 2002 37: 150-155 Özer B, Söğüt S, Duran N, Özer C, Kuvandık G, Çetin M. Üriner sistem infeksiyonlaı›nda laboratuvar testlerinin tanı değerleri. Turk Mikrobiyol Cem Derg 2007; 37 : 152156 Millar L, Debuque L, Leialoha C, Grandinetti A, Killeen J. Rapid enzymatic urine screening test to detect bacteriuria in pregnancy. Obstet Gynecol 2000; 95: 601-4. Hagay Z, Levy R, Miskin A, Milman D, Sharabi H, Insler V. Uriscreen, a rapid enzymatic urine screening test: Useful predictor of significant bacteriuria in pregnancy. Obstet Gynecol 1996; 87: 410-3 Parlaktaş SP, Bulut Y, Özuğurlu AF. İdrar Yolu Enfeksiyonu Tanısında Sediment Mikroskopisi ve İdrar Striplerinin Kullanımı: Tanısal Değerleri ve İdrar Kültürü İle Karşılaştırılması. Fırat Tıp dergisi. 2003;8:179-182.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.87587

Orijinal Makale / Original Article

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Atriyoventriküler Nodal Reenteran Taşikardi Nedeniyle Yavaş Yol Ablasyonu Uygulanan Hastalarda Farklı Lokalizasyonların Nüks Yönünden Karşılaştırılması The Comparison of Recurrence For Different Localization In Slow Pathway Ablation In Patients With Atrioventricular Nodal Reentrant Tachycardia 1

Osman Can Yontar , Alim Erdem , Fatma Hızal Erdem

Numune Hastanesi, Kardiyoloji Ana Bilim Dalı, Sivas Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Bolu

Özet

Abstract

Amaç: Çalışmamızda yavaş yolağın ablasyonu için kullanılmakta olan klasik hedef bölge ile daha yakın zamanda kullanılmaya başlanan koroner sinüs ostiumu anterior komşuluğundan yapılan ablasyonun takibinde görülen rekürrens oranlarını karşılaştırmayı amaçladık. Yöntem: Sivas Numune Hastanesi Kardiyoloji Kliniği’nde 2010 yılından günümüze kadar elektrofizyolojik çalışma yapılmış ve AVNRT tanısı alıp radyofrekans ablasyon uygulanmış hastalar geriye dönük olarak taranarak bulundular. Bu hastaların işlem raporları ve intrakardiyak kayıtları incelenerek ablasyonda hangi hedef bölgelerin seçildiği ve işlemin başarılı olup olmadığı tespit edildi. Nüks takibinde ise hastaların dosyalarında ya da otomasyon sisteminde taşikardinin dökümante edildiği elektrokardiyogram/holter kaydının olup olmadığına; yada var olan şikayeti nedeniyle tekrar EPS işlemine alınıp taşikardi indüklenip indüklenmemesine göre tarandı. Bulgular: Retrospektif olarak taranan toplam 122 hastadan %24’ü erkek (n=30), %76’sı kadındı (n=92). Hastaların yaş ortalaması 29,23±12,12 yıl idi. Hastalardan %43,4’ünde (n=56) klasik yaklaşım, %51,2’sinde (n=66) alternatif yaklaşım kullanılmıştı. Klasik yaklaşımda nüks %5,6 (n=3) iken alternatif yaklaşımda %4,7 (n=3) idi (p=0.837). Hastaların ortalama takip süreleri klasik yaklaşım kullanılan grupta 15,1±3,5 ay iken alternatif yaklaşım kullanılan grupta 16,4±4,4 ay idi (p=0.082). Yapılan multivariate regresyon analizinde nüksü göstermede bağımsız bir prediktör saptanmadı. Sonuç: AVNRT ablasyonunda koroner sinüs ostium komşuluğunun tercih edilmesinin işlem başarısı, uzun süreli takiplerde nüks oranı açısından klasik yaklaşımdan aşağı olmadığını ve komplikasyon riskinin daha az olması nedeniyle tercih edilmesinin avantaj yaratacağını düşünüyoruz.

Background: The recurrences and efficacy of classical approach and alternative approach (anterior localization of the coronary sinus ostium) for the slow pathway ablation using radiofrequency energy and a transcatheter technique in patients with atrioventricular nodal reentrant tachycardia (AVNRT) were evaluated. Method: We retrospectively reviewed all patients for AVNRT at the Sivas Numune Hospital from January 2010 to April 2012. The localization of the slow pathway ablation using radiofrequency energy and successfully procedure was documented. AVNRT recurrence was documented from hospital automation system or induced AVNRT who underwent second electrophysiology study. Results: One hundred twenty two patients, (24% male (n=30), 76% female (n=92); age 29,23±12,12 years) who underwent radiofrequency ablation for AVNRT were included the study. Classical approach was used 43,4% (n=56); alternative approach was used 51,2% (n=66) of AVNRT patient. AVNRT recurrence was documented 5,6% (n=3) in classical approach; also 4,7% (n=3) in alternative approach (p=0.837). Follow-up was available for all patients at 15,1±3,5 month in classical approach group, and 16,4±4,4 month in alternative approach group (p=0.082). Multivariate analysis failed to identify any significant predictor of AVNRT recurrence. Conclusion: We could not identify any differences between recurrences ratio between classical approach and alternative approach for the AVNRT slow pathway ablation. In addition; anterior localization of the coronary sinus ostium ablation may be used, because of low complication risk.

Anahtar Kelimeler: atriyoventriküler nodal reenteran taşikardi, yavaş yol, ablasyon.

Keywords: atrioventricular nodal reentrant tachycardia, slow pathway, ablation.

Giriş Supraventriküler taşikardiler (SVT); tüm yaş gruplarını etkileyebilen, yaşam kalitesini kayda değer derecede kötüleştirebilen bir hastalık grubudur (1). Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan bir araştırmaya göre (2) SVT insidansı 36/100.000 kişi/yıl, prevalansı ise 2,29/1000 kişidir. Buna

göre sadece Amerika Birleşik Devletleri’nde; yaklaşık 570.000 SVT hastası varken bu hastalara yılda 89.000 kişinin daha eklendiği tahmin edilmektedir. SVT başlığı altında incelenen taşikardilerin prevalansı değişkenlik göstermektedir. 1991 ve 2003 yılları arasında kateter ablasyonu yapılan

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Alim Erdem, AİBÜ Tıp Fakültesi Hastanesi Kardiyoloji AD, E-posta: cardiology14@gmail.com Geliş tarihi / Received : Haziran / June 27, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Temmuz / July 10, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

hastaların tarandığı bir çalışmada (3); Atriyal fibrilasyon, atriyal flutter ve uygunsuz sinüs taşikardisi dışlandığında, en sık gözlenen taşikardi %56 sıklıkla Atriyoventriküler nodal reentran taşikardi (AVNRT) olmuştur. Günümüzde, bu aritminin küratif tedavisi radyofrekans ablasyon sayesinde mümkündür. AV nodun atriyal yüzeyinde görülen tranzisyonel hücreler, atriyum miyokardı ile AV nod dokusu arasında sıkışmışlardır, AV nod distalinde ise His demeti içinde dallarına doğru yayılım gösteren özelleşmiş hücrelerden ve onları çevreleyen fibröz dokudan oluşmuş yolaklar bulunur (4). Bu yolakların basitçe yavaş ve hızlı olmak üzere iki tip olduğu kabul edilerek AVNRT reentry modeli oluşturulmuştur (5). Bu iki yolak; yapısal olarak özelleşmediklerinden histolojik incelemelerde diğer AV nod dokusundan ayrılamazlar, fonksiyonları nedeniyle ayrışmış olarak kabul edilirler (6). Radyofrekans ablasyon tedavisi yavaş yolağın ortadan kaldırılması ya da modifiye edilmesi esasına dayanır. Çalışmamızda yavaş yolağın ablasyonu için kullanılmakta olan klasik hedef bölge ile daha yakın zamanda kullanılmaya başlanan koroner sinüs ostiumu anterior komşuluğundan yapılan ablasyonun kısa ve uzun dönem takipte görülen rekürrens oranlarını karşılaştırmayı amaçladık. Materyal ve Metod Sivas Numune Hastanesi Kardiyoloji Kliniği’nde 2010 yılından günümüze kadar elektrofizyolojik çalışma yapılmış ve AVNRT tanısı alıp radyofrekans ablasyon uygulanmış hastalar geriye dönük olarak otomasyon sisteminden ve dosyalarından taranarak bulundular. Bu hastaların işlem raporları ve intrakardiyak kayıtları incelenerek ablasyonda hangi hedef bölgelerin seçildiği ve işlemin başarılı olup olmadığı tespit edildi. AVNRT tanısı, işlem esnasında atriyoventriküler jump (A-H mesafesinde 50 msn ve üzerinde ani uzama) ve takibinde eko vurusu sonrasında taşikardi oluşuyorsa ve taşikardinin V-A mesafesi His kateterinde 70 msn altında ise konuldu. Hastalarda başlıca iki hedef bölge seçildiği görüldü: Koch üçgeni mid ve superior bölgelerinden oluşan klasik yaklaşım, Koch üçgeni inferior ve koroner sinüs ostium anterior komşuluğundaki böglelerden oluşan alternatif yaklaşım. Her iki bölgeden de ablasyon Abant Med J 2012;1(2):65-68

yapılan hastalarda kavşak ritminin ortaya çıktığı ve sonrasında atriyal ve ventriküler programlı stimülasyonla taşikardinin tekrar ortaya çıkartılamadığı, jump ve eko vurularının kaybolduğu görüldü. Nüks takibinde ise hastaların dosyalarında ya da otomasyon sisteminde taşikardinin dökümante edildiği elektrokardiyogram/holter kaydının olup olmadığına bakıldı. Bu kayıtlar olmamasına rağmen tipik şikayetleri olan hastaların tekrar elektrofizyolojik çalışmaya alınmış olmaları durumunda yine intrakardiyak elektrokardiyogramları incelendi. Taşikardi indüklenememiş ya da jump ve eko vuruları saptanmamış hastalarda nüks olmadığı kabul edildi. Elektrofizyolojik çalışmada atipik AVNRT ya da eksantrik VA iletili sol taraf AVNRT saptanmış veya tipik AVNRT ile beraber başka bir taşikardi tipi olan hastalar değerlendirmeye alınmadılar. Değişkenlerin ve testlerin değerlendirilmesinde SPSS (SPSS for Windows 16.0, USA)istatistik programı kullanıldı. Numerik değişkenler ortalama ± standart sapma olarak, kategorik değişkenler yüzde olarak belirtildi. Mann-Whitney U testi ve Ki Kare testi kullanılarak istatistiksel analiz yapıldı. Değişken parametreler arasındaki korelasyonu göstermek amacıyla Pearson ve Spearmen korelasyon analiz testleri kullanıldı. Nüksü göstermede kullanılabilecek bağımsız anlamlı parametrelerin hesaplanmasında stepwise multiple regression analiz yöntemi kullanıldı. Anlamlı p değeri < 0,05 olarak alındı. Bulgular Retrospektif olarak taranan toplam 122 hastadan %24’ü erkek (n=30), %76’sı kadındı (n=92). Hastaların yaş ortalaması 29,23±12,12 yıl idi. Hastalardan %43,4’ünde (n=56) klasik yaklaşım, %51,2’sinde (n=66) alternatif yaklaşım kullanılmıştı. Her iki grup arasında yaş, diyabet ve hipertansiyon gibi risk faktörleri açısından istatistiksel fark yoktu (yaş için p=0,154, diyabet için p=0,172; hipertansiyon için p=0,157). Tüm hastalarda ablasyon esnasında kavşak ritmi ortaya çıkmıştı. Klasik yaklaşımda nüks %5,6 (n=3) iken alternatif yaklaşımda %4,7 (n=3) idi. Bu iki grup arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (p=0.837). Hastaların ortalama takip süreleri klasik yaklaşım kullanılan grupta 15,1±3,5 ay iken alternatif yaklaşım kullanılan grupta 16,4±4,4 ay idi (p=0.082). 66

Sonuçların alt grup analizinde; kadınlarda nüks oranı toplamda % 5,4 (n=5) iken, erkeklerde ise % 3,3 (n=1) olarak saptandı. Bu iki grup arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (p=0.127) Kadınlarda nüks ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon saptanırken (r=0.342; p=0.012) erkeklerde ise böyle bir korelasyon saptanmadı (r=0.121; p=0.213)

Yapılan stepwise multiple regression analizinde nüksü göstermede; yaş, cinsiyet, hipertansiyon, diyabet ve sigara gibi faktörlerden hiçbiri bağımsız anlamlı belirteç olarak saptanmadı (Tablo 1). Hastalar kadın ve erkek olarak iki gruba ayrılarak yapılan lojistik regresyon analizinde nüksü göstermede hiçbir bağımsız anlamlı belirteç saptanmadı (p>0.05)

Tablo 1. Nüksü göstermede; yaş, cinsiyet, hipertansiyon, diyabet ve sigara, faktörlerin stepwise multiple regression analizi ile değerlendirilmesi. Beta

p value

Yaş (yıl)

0.032

0.264

0.793

Cinsiyet

0.005

0.043

0.966

Hipertansiyon

0.096

0.815

0.418

Diyabetes Mellitus

0.064

0.528

0.600

Sigara (adet/gün)

0.054

0.452

0.432

Tartışma Atriyoventriküler nod; Todaro tendonu, koroner sinüs ostiumu ve triküspit kapak septal yaprakçığının oluşturduğu Koch Üçgeni içinde bulunan bir yapıdır (7, 8). Koch üçgeni lateral sınır kısmı yavaş yol ablasyonu ya da modifikasyonu için hedeflenen bölge olması nedeniyle işlemin daha rahat yapılabilmesi için anatomik olarak inferior, mid ve superior bölgelere hayali olarak ayrılmıştır. Klasik yaklaşım daha çok mid ve superior segmentleri tercih ettiğinden, ablasyon uygulanması sırasında ya da sonrasında kalıcı blok gelişme riski %1 civarı olarak belirlenmiştir (9). İşlem başarısı yüksek ve rekürrens oranı düşük olmasına rağmen atriyoventriküler bloktan kaçınma isteği operatörleri daha güvenilir hedef bölgeler aramaya itmiştir. Çalışmada alternatif yaklaşım olarak adlandırdığımız bu yöntemde ise, Koch üçgeninin inferior komşuluğunda çok komponentli atriyal elektrogramların kaydedildiği yerlerin yavaş yolağı temsil ettiği düşüncesiyle hareket edilmiştir (10). Ancak bu yöntemin blok riski daha düşük olsa da (%0,8) nüks oranlarının yüksek olduğu (%6,9) bir gerçektir (11). Yavaş yolağın ablasyonu esnasında kavşak ritminin ortaya çıkması bir başarı kriteri olsa da (12) ortaya çıkmaması başarısızlığı göstermez (13). Abant Med J 2012;1(2):65-68

Neden ortaya çıktığı konusunda kesin bir yargı olmasa da atriyoventriküler nodun ısı iletimine olan yanıtı olduğu konusundaki görüşler çoğunluktadır (14). Biz kendi laboratuvarımızda ablasyonun başarısı için mutlaka işlem esnasında kavşak ritmi oluşmasını hedefliyoruz. VA blok oluşmadığı sürece de kavşak ritmi esnasında enerji vermeye devam ediyoruz. Ablasyon esnasında sık kavşak vurularının gelmesi de kimi zaman görülebilse de, kişisel tecrübemiz her zaman kavşak ritminin ortaya çıkartılıncaya kadar ablasyona devam edilmesinin faydalı olduğu doğrultusundadır. Çalışmamızda klasik yol ile alternatif yol arasında taşikardi rekürrensi açısında anlamlı fark çıkmamasının sebebi koroner sinüs ostium komşuluğundaki ablayonlarda da kavşak ritmi elde etmek için ısrarcı olmamız olabilir. Ayrıca ablasyon sonrasında jump ve çoklu eko vurularının da görülmemesi yavaş yolağın modifiye edilmesinden çok komple hasar verilmiş olabileceğine dolayısıyla bunun da rekürrens oranlarına olumlu yansımış olabileceğine işaret edebilir. Alternatif yaklaşımın bu denli başarılı olmasının sebebi, farklı çalışmalarda öne sürüldüğü gibi atriyoventriküler nodun inferior bölgeye olan

uzantılarının hedef bölge içinde olması ve ortadan kaldırılmasına bağlı olabilir (15, 16).

bunun da rekürrens oranlarına olumlu katkı yapacağını düşünmekteyiz.

Çalışmamızda AVNRT hastalarını kadın ve erkek olarak iki gruba ayırdığımızda toplam 122 hastadan %24’ü erkek (n=30), %76’sı kadındı (n=92). Kadınlarda AVNRT sıklığının daha fazla olduğu konusundaki literatürdeki bilgilere benzer olarak bizim hasta popülasyonumuzda da benzer sonuçlar elde edilmiştir (2, 3). Ayrıca, yapılan alt grup analizinde genç yaştaki kadın grupta nüks oranının daha fazla olması, Stevan ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışma sonuçlarıyla birbirini desteklemektedir (10). Bu konuda genç yaşlardaki vücudun tamir mekanizmalarının daha güçlü olması ve bundan dolayı, daha etkin rol almasıyla ilişkili olduğunu düşünmekteyiz. Bu açıdan yavaş yolağın modifiye edilmesinden çok komple hasar verilmesinin daha önemli olduğu, dolayısıyla

Çalışmamızın kısıtlılıklarından bahsetmek gerekirse, en önemlilerinin retrospektif yapısı ve nispeten kısa takip süresi oldukları söylenebilir. Ancak tüm hastaların operatörlerinin aynı olması ve operatörlerin hastaları bizzat takip etmeleri ve intrakardiyak kayıtların düzenli tutulması da bizce çalışmanın önemli avantajlarıdır. Sonuç olarak, çalışmamızın bulgularından yola çıkarak AVNRT ablasyonunda koroner sinüs ostium komşuluğunun tercih edilmesinin işlem başarısı, uzun süreli takiplerde nüks oranı açısından klasik yaklaşımdan aşağı olmadığını ve komplikasyon riskinin daha az olması nedeniyle tercih edilmesinin avantaj yaratacağını düşünüyoruz.

KAYNAKLAR 1.

U.S. Department of Health & Human Services (DHHS): Centers for Disease Control Vital and Health Statistics. National Hospital Discharge Survey: annual summary with detailed diagnosis and procedure data (1999). DHHS Publication No. (PHS) 2001-1722, 2001. Orejarena LA, Vidaillet H Jr, DeStefano F, Nordstrom DL, Vierkant RA, Smith PN, Hayes JJ. F, et al. Paroxysmal supraventricular tachycardia in the general population. J Am Coll Cardiol 1998; 31:150-7. Porter MJ, Morton JB, Denman R, Lin AC, Tierney S, Santucci PA, Cai JJ, Madsen N, Wilber DJ. Influence of age and gender on the mechanism of supraventricular tachycardia. Heart Rhythm 2004; 1:393-6. Anderson RH, Ho SY. The architecture of the sinus node, the atrioventricular conduction axis, and the internodal atrial myocardium. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9:1233-48. Wu D, Yeh S-J, Wang C-C, Wen M-S, Chang H-J, Lin F-C. Nature of dual atrioventricular node pathways and the tachycardia circuit as defined by radiofrequency ablation technique. J Am Coll Cardiol 1992; 20:884–895. Keim S, Werner P, Jazayeri M, Akhtar M, Tchou P. Localization of the fast and slow pathways in atrioventricular nodal reentrant tachycardia by intraoperative ice mapping. Circulation 1992; 86:919–925. Lev M, Widran J, Erickson EE. A method for the histopathologic study of the atrioventricular node, bundle, and branches. AMA Arch Pathol 1951; 52:73-83. Widran J, Lev M. The dissection of the atrioventricular node, bundle and bundle branches in the human heart. Circulation 1951; 4:863-7. Spector P, Reynolds MR, Calkins H, Sondhi M, Xu Y, Martin A, Williams CJ, Sledge I. Meta-analysis of ablation of atrial

Abant Med J 2012;1(2):65-68

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

flutter and supraventricular tachycardia. Am J Cardiol. 2009; 104: 671-677. Steven D, Rostock T, Hoffmann BA, Servatius H, Drewitz I, Müllerleile K, Klemm H, Melchert C, Wegscheider K, Meinertz T, Willems S. Favorable outcome using an abbreviated procedure for catheter ablation of AVNRT: results from a prospective randomized trial. J Cardiovasc Electrophysiol. 2009; 20: 522-525. Clague JR, Dagres N, Kottkamp H, Breithardt G, Borggrefe M. Targeting the slow pathway for atrioventricular nodal reentrant tachycardia: initial results and long-term followup in 379 consecutive patients. Eur Heart J. 2001; 22: 8288. Jentzer JH, Goyal R, Williamson BD, Man KC, Niebauer M, Daoud E, Strickberger SA, Hummel JD, Morady F. Analysis of junctional ectopy during radiofrequency ablation of the slow pathway in patients with atrioventricular nodal reentrant tachycardia. Circulation. 1994; 90: 2820-2826. Hsieh MH, Chen SA, Tai CT, Yu WC, Chen YJ, Chang MS. Absence of junctional rhythm during successful slowpathway ablation in patients with atrioventricular nodal reentrant tachycardia. Circulation. 1998; 98: 2296-2300. Yu JC, Lauer MR, Young C, Liem LB, Hou C, Sung RJ. Localization of the origin of the atrioventricular junctional rhythm induced during selective ablation of slow-pathway conduction in patients with atrioventricular node reentrant tachycardia. Am Heart J. 1996; 131: 937-946. Reid MC, Billette J, Khalife K, Tadros R. Role of compact node and posterior extension in direction-dependent changes in atrioventricular nodal function in rabbit. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003; 14: 1342-1350 Katritsis DG, Becker AE, Ellenbogen KA, Karabinos I, Giazitzoglou E, Korovesis S, Camm AJ. The right and left inferior extensions of the atrioventricular node may represent the anatomic substrate of the slow pathway in the human. Heart Rhythm 2004; 1: 582-586.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.02411

Orijinal Makale / Original Article

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Gastrointestinal ve Pankreatik Nöroendokrin Tümörlerde Prognostik Parametreler The Prognostic Parameters in Gastrointestinal and Pancreatic Neuroendocrine Tumors 1

Gülzade Özyalvaçlı , Esra Paşaoğlu , Erol Rüştü Bozkurt

Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Ana Bilim Dalı, Bolu İstanbul Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Bölümü, İstanbul

Özet

Abstract

Amaç: Bu çalışmada, WHO’ya göre klasifiye edilen gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörler(GEPNET) olgularında; çap, mitoz, nekroz, anjiyolenfatik invazyon, perinöral invazyon ve lenf nodu metastazı gibi prognostik parametreler açısından tümör grupları arasındaki farklılıkların ortaya konulması amaçlanmıştır. Yöntem: 2001-2009 yılları arasında İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümünde tanı alan 41 adet gastroenteropankreatik nöroendokrin tümör olgusu yaş, cinsiyet, lokalizasyon, çap, mitoz, nekroz, anjiyolenfatik invazyon, perinöral invazyon ve lenf nodu metastazı durumu açısından incelendi. Bulgular: Tümör çapı benign grupta 0,76±0,78 cm olup malign grupta 2,82±2,86 cm olarak saptandı (p=0.006). İyi diferansiye tümör grubu ile iyi diferansiye karsinom grubu arasında mitoz sayısı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmazken (p>0,05), az diferansiye karsinom grubunda bu parametre diğer gruplardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur(p<0.001). Sonuç: Çalışmamızda tümör çapı açısından benign ve malign gruplar arasında farklılık bulunmakla beraber, çapın her zaman güvenilir bir parametre olmadığı saptanmıştır. Ayrıca yüksek mitozun kötü prognoz ile ilişkili olduğu ancak mitoz sayısının düşük olmasının benign davranışın göstergesi olarak değerlendirilmemesi gerektiğini düşünmekteyiz.

Background: In this study, we aimed that to find the differences in prognostic parameters as diameter, mitosis, necrosis, angiolymphatic invasion, perinoral invasion and lymph node metastasis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEPNET) cases which were classified by WHO. Method: Between 2001-2009 in Istanbul Educational And Research Hospital Hospital Pathology Department 41 GEPNET cases were searched according to age, gender, localization, diameter, mitosis, necrosis, angiolymphatic invasion, perinoral invasion and lymph node metastasis. Results: Tumor diameter was 0,76±0,78 cm in benign group and 2,82±2,86 cm in malign group (p=0.006). There was not significant differences between well differentiated neuroendocrine tumor and well differentiated neuroendocrine carcinomas for number of mitosis(p>0,05), but poorly differantiated neuroendocrine carcinomas had significantly higher number of mitosis than the others (p<0.001). Conclusion: Finally in our study, statistically meaningfull results were found in benign and malignant groups according to tumor diameter. Tumor diameter is not always a dependable parameter in GEPNET. Mitosis were low in well differentiated carcinomas as in benign groups. High mitotic number are related to poor prognosis but low proliferation activity is not associated with a benign behavior.

Anahtar Kelimeler: gastroenteropankreatik, nöroendokrin, tümör.

Keywords: gastroenteropancreatic, neuroendocrine, tumor.

Giriş Gastroenteropankreatik tümör (GEPNET)’ler diffüz endokrin sistemden köken alan heterojen bir tümör grubudur. İlk defa Oberndorfer tarafından gastrointestinal traktın monoton morfoloji gösteren ve karsinomlardan daha az agresif davranan tümörleri için karsinoid tümör terimi kullanılmıştır. Gerçekte bu tümörlerin davranışını önceden belirlemek güçtür (1,2). WHO 2000 klasifikasyon sistemine göre bu tümörler iyi diferansiye endokrin tümör (benign, belirsiz davranışlı), iyi diferansiye endokrin karsinom ve az diferansiye endokrin karsinom şeklinde sınıflandırılırlar (3). Gastroenteropankreatik tümör (GEPNET)’lerin biyolojik davranışlarını belirleyen faktörler çok çeşitlidir. WHO’ya göre tümör çapı, invazyon derinliği, Ki 67 indeksi, histolojik dife-

ransiasyon, anjiyoinvazyon varlığı ve metastaz durumu bu tümörleri sınıflandırmada önemli parametrelerdir (4). Biz bu çalışmamızda WHO 2000 klasifikasyon sistemine göre sınıflandırılan GEPNET olgularında prognostik parametreleri tekrar gözden geçirerek gruplar arasındaki farlılıkları ortaya koymayı amaçladık. Materyal ve Metod 2001-2009 yılları arasında arasında İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümünde rapor edilen 41 adet gastrointestinal sistem ve pankreas kaynaklı endokrin tümör olgusu değer-

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Gülzade Özyalvaçlı , AİBÜ Tıp Fakültesi Hastanesi Patoloji AD, E-posta: gulzade78@yahoo.com Geliş tarihi / Received : Haziran / June 12, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Temmuz / July 01, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

lendirmeye alındı. Olguların 1’i özefagus, 7’si mide, 3’ü ince barsak, 12’si kalın barsak, 15’i appendiks, 3’ü pankreas yerleşimliydi. 30 olgu rezeksiyon materyalinden, rektum lokalizasyonlu 2 olgu ve duedonum yerleşimli 1 olgu polipektomi materyalinden, 8 olgu endoskopik biyopsi materyalinden oluşmaktaydı. Olguların arşivde bulunan H/E kesitleri yeniden incelenerek tüm olgular, Kromogranin A (LK2H10+PHE5, Neomarkers), ve Sinaptofizin (27G12, Novocastra) başta olmak üzere en az iki nöroendokrin belirleyici ile immünohistokimyasal işleme tabi tutuldu. En az iki nöroendokrin belirleyici ile %50’nin üzerinde ve kuvvetli pozitif boyanan 41 olgu WHO 2000 kriterlerine göre iyi diferansiye nöroendokrin tümör (benign), iyi diferansiye nöroendokrin tümör (belirsiz davranışlı), iyi diferansiye nöroendokrin karsinom ve az diferansiye nöroendokrin karsinom olmak üzere 4 ayrı grupta sınıflandırıldı Olgular yaş, cinsiyet, tümör lokalizasyonu, tümör çapı, nekroz, mitoz, anjiolenfatik invazyon, perinöral invazyon, bölgesel lenf düğümüne metastaz açısından değerlendirildi. Mitoz değerlendirilirken 50 adet büyük büyütme sahası (BBA) sayılarak ortalaması alındı. Endoskopik biopsi materyalleri çap, nekroz, anjiyolenfatik invazyon, perinöral invazyon ve lenf nodu metastazı durumu acısından istatistiksel değerlendirmeye alınmadı.

olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05). Toplam 33 olgudan tümör çapının 1 cm’ye eşit ve 1 cm’den küçük olduğu olgu sayısı 16 (%48,4), 1 cm ile 2 cm arasında olduğu olgu sayısı 7 (%21,2), 2 cm’den büyük olduğu olgu sayısı 10 (%30,3)’dur. İyi diferansiye nöroendokrin tümör-benign (İDNETB) grubundaki tümörlerin %100’u ≤1 cm iken; İyi diferansiye nöroendokrin tümör-belirsiz davranışla (İDNETBD) grubunun %66,6’sı ≤1 cm ve %33,3’u 1 cm ile 2 cm arasında; İyi diferansiye nöroendokrin karsinom (İDNEK) grubunun %29,4’u ≤1 cm, %29,4’u 1 cm ile 2 cm arasında, %41,1’i 2 cm’nin üzerindedir. Az diferansiye nöroendokrin karsinom (ADNEK) grubunun %100’ü 2 cm’nin üzerindeki tümörlerden oluşmaktadır. 41 hastanın %24,4’ü (n=10) İDNETB grubunda, %12,2’si (n=5) İDNETBD grubunda, %41,5’u (n=17) İDNEK ve %22’si (n=9) ADNEK grubundaydı. Tümör grupları arasında sayısal açıdan istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Hastaları tümör lokalizasyonlarına göre sınıfladığımızda %7,3’ü (n=3) çekum, %12,2’si (n=5) kolon, %36,6’sı (n=15) appendiks, %4.9’u (n=2) ileum,%17,1’i (n=7) mide, %7,3’ü (n=3) pankreas, %9,8’i (n=4) rektum, %2,4’ü (n=1) duedonum ve %2,4’ü (n=1) özefagus lokalizasyonlu olarak saptandı (Resim 1-2).

Immünohistokimyasal çalışma streptovidin– avidin–biotin yöntemiyle yapıldı. Olgulara immünohistokimyasal yöntem ile boyama için formalin fiksasyonlu parafin gömülü bloklardan “positive charged”lı lamlara 4-5 mikronluk kesitler alındı. Tüm kesitler deparafinize edilmek üzere etüvde bir gece bekletildi. Lamlar immunohistokimyasal boyama için BOND cihazına takıldı. Değişkenlerin ve testlerin değerlendirilmesinde SPSS (SPSS for Windows 16.0, USA)istatistik programı kullanıldı. Numerik değişkenler ortalama ± standart sapma olarak, kategorik değişkenler yüzde olarak belirtildi. Bulgular Toplam 41 hastanın 21 tanesi kadın (%51,2), 20 tanesi erkekti (%48,8). Kadın ve erkek cinsiyet açısından tümör grupları arasında istatistiksel Abant Med J 2012;1(2):69-73

Resim 1. Özofagusta lokalize ADNEK. Mitoz sayısının 2’ ye eşit ve 2/10 BBA’nın altında olduğu tümörler İDNETB, İDNETBD ve İDNEK grubuna dâhil olan toplam 33 (%80,4) adet olgudur. 8 (%19,5) adet ADNEK grubunda mitoz sayısı 2/10/BBA’nın üzerindedir. İyi diferansiye tümör grubu (İDNETB+İDNETBD) ile iyi diferansiye karsinom grubu (İDNEK) arasında mitoz sayısı acısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bu70

lunmazken (p>0,05), az diferansiye karsinom grubunda (ADNEK) bu parametre diğer gruplardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p<0.001). Nekroz tüm olguların 3 tanesinde (%7,3) mevcuttur. Bu olgulardan 2 (%66,6)’si ADNEK, 1 (%5,8)’ i IDNEK tanısı almıştır. ADNEK’li olgularda nekroz varlığı İDNEK’li olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır (p<0.01).

Resim 2. Trabeküler büyüme paterni gösteren, mide lokalizasyonlu İDNETB. Anjiolenfatik invazyon, toplam 33 olgunun 12 (%36,3)’sinde mevcuttu. İDNETBD’li grubun 3 (%50)’ünde, İDNEK’li grubun 7 (%41,1)’sinde, ADNEK’li grubun ise 2 (%66,6)’sinde anjiolenfatik invazyon saptandı. Perinöral invazyon, toplam 33 olgunun 12 (%36,3) ’sinde mevcuttu. İDNETBD’li grubun 2 (%33,3)’sinde, İDNEK’li grubun 9 (%52,9)’unde, ADNEK’li grubun ise 1 (%33,3)’inde perinoral invazyon saptandı. İyi diferansiye karsinom (İDNEK) ve az diferansiye karsinom (ADNEK) grupları arasında anjiolenfatik invazyon ve perinöral invazyon pozitifliği bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur (p>0,05). Yine iyi diferansiye tümör belirsiz davranışlı grubu ile iyi diferansiye karsinom grubu arasında anjiolenfatik invazyon ve perinöral invazyon pozitifliği bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur (p>0,05). Toplam 33 olgunun 12’sinde (%36,3) lenf nodu metastazı mevcuttur. İDNEK’li grubun 9 (%52,9)’unda, ADNEK’li grubun 3 (%100)’ünde lenf nodu metastazı mevcuttur. İDNEK grubunun appendiks lokalizasyonlular hariç tümünde lenf nodu metastazı mevcuttur. İDNEK ve ADNEK olguları arasında lenf nodu metastazı durumu acısından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. (p>0,05). Hastaların yaş ortalaması 49,95±19,49’du. Kadınların yaş ortalaması

Abant Med J 2012;1(2):69-73

53,1±21,12 iken, erkeklerinki 46,65±17,56 idi. İki grup arasında yaş açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Tümör çapı tüm hastalarda ortalama 2,06±2,50 cm olup kadınlarda 1,57±1,02 cm, erkeklerde ise 2,53±3,37 olarak saptandı. Tümör çapı açısından benign (İDNETB + İDNETBD) ve malign (İDNEK+ADNEK) gruplar arasında anlamlı farklılık saptanırken (p<0,001) malign olanların iyi ve az diferansiye grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıstır ( p>0.05). Nekroz ile lenf nodu metastazı arasında pozitif ilişki saptandı (r=0,418, p=0,015). Anjiyolenfatik invazyon ile lenf nodu metastazı arasında pozitif ilişki saptandı (r=0,607, p=0.000). Perinöral invazyon ile lenf nodu metastazı arasında pozitif ilişki saptandı (r=0,345, p=0,049). Tümör çapı ile mitoz sayısı arasında pozitif ilişki saptandı (r=0,897, p=0,000). Appendiks lokalizasyonlu tümörlerde hastaların yaş ortalaması 34,67±18,40 yıl, mide lokalizasyonlu olanların 55,14±14,78 yıl, kolon lokalizasyonlu olanlarda 54,8±15,19 yıl, çekum lokalizasyonlu olanların 67,00±10,58 yıl, ileum lokalizasyonlu olanların 74,00±12,73 yıl, rektum lokalizasyonlu olanların 61,50±5,97 yıl, pankreas lokalizasyonlu olanların 48,00±20,52 yıl olarak saptandı. Bu gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,001). Tartışma Gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörler(GEPNET) klinik gidişleri oldukça geniş bir spektrum gösteren nadir görülen tümörlerdir. Bu tümörlerin biyolojik davranışını belirleyen faktörler kompleks ve çok yönlüdür. Tümörün gastrointestinal trakttaki yerleşim yeri, primer tümör çapı, lokalize ya da uzak metastaz varlığı bu parametrelerden bazılarıdır (5,6). Dünya Sağlık Örgütü(WHO 2000)’ne göre GEPNET’ler lokalizasyon, çap, invazyon derinliği, proliferatif aktivite ve fonksiyon dikkate alınarak sınıflandırılmıştır(1,4). WHO 2000’e göre GEPNET’ler 4 ayrı sınıfa ayrılırlar. GEPNET’lerde maligniteyi belirleyen muskularis propria invazyonu ve/veya metastazdır. Genel olarak mide ve ince barsakta 1cm, kolon, rektum ve appendikste 2 cm’den küçük mukoza ve submukozada sınırlı tümörler benigndir(3,6). 71

Ancak tümör çapının küçük olup, tümörün mukoza ve submukozada lokalize olması her zaman benign davranışın göstergesi değildir. Literatürde 1 cm’den küçük çaplı, muskularis propria invazyonu yapmayan metastatik nöroendokrin tümör olguları bildirilmiştir (10,11,12). Bizim çalışmamızda da midede lokalize biri 1 cm’den küçük, diğeri 1 cm çaplı submukozada sınırlı iki tümörde lenf nodu metastazı mevcuttur (Resim 3). Ancak genel olarak tümör çapı açısından benign ve malign gruplar arasında ve malign olanların iyi ve az diferansiye grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır.

Resim 3. Midede, submukozada lokalize, 1 cm’den küçük, lenf nodu metastazı gösteren İDNEK. GEPNET’lerde proliferatif aktiviteyi gösteren mitoz prognostik öneme sahip bir parametredir. Geliştirilen yeni klasifikasyon sistemine (ENET) göre de derecelendirme mitoz ve Ki 67 indeksi dikkate alınarak yapılmaktadır. Hochwald ve arkadaşlarının 136 olguluk pankreas kaynaklı endokrin tümör çalışmasında, immünohistokimyasal tekniklerin üniversal olmamasından kaynaklanabilecek farklılıklardan dolayı proliferatif indeksi mitoz sayımı ile değerlendirmenin Ki 67 ile değerlendirmekten daha pratik bir metod olduğunu ileri sürmüşlerdir (13). Çalışmamızda mitoz oranı İDNEK’lerin büyük kısmında İDNETB ve İDNETBD’de olduğu gibi düşük bulunmuştur. Az diferansiye karsinom grubunda bu parametre diğer gruplardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Mitozun yüksek olması kötü prognoz ile ilişkilidir ancak proliferatif aktivitenin düşük olması benign davranışın göstergesi olarak değerlendirilmemelidir. Strozberg ve arkadaşlarının metastatik gastroenteropankreatik nöroendokrin

Abant Med J 2012;1(2):69-73

tümörlerle ilgili 83 vakalık çalışmasında bizim çalışmamızda olduğu gibi mitozun GEPNET’lerde prognostik ve prediktif bir faktör olduğu ileri sürülmüştür(14). GEPNET’lerde tümörün nekroz içermesi malign davranışın kuvvetli göstergesidir. Hochwald ve arkadaşları nekroz içeren tümöre sahip hastalarda yaşam süresinin içermeyenlere göre anlamlı derecede daha düşük olduğunu görmüşlerdir. Çalışmamızda tümör nekrozu literatürle uyumlu olarak ADNEK’lerde anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (1,3,6,15). Tümör çapının genel olarak 2 cm’den küçük olduğu, muskularis propria invazyonu izlenmeyen ve Ki 67 skoru düşük olan gastrointestinal endokrin tümörlerde anjiyolenfatik invazyon varlığı tümörü direkt olarak belirsiz davranışlı grubun içine sokar(3,4). Anjiyolenfatik invazyon ve perinöral invazyon varlığının malign davranış ve kötü prognoz ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur(1,6,16). Bizim çalışmamızda ise İDNETBD, İDNEK ve ADNEK grupları arasında anjiyolenfatik ve perinöral invazyon varlığı açısından anlamlı farklılık yoktur. Bunun nedeni bu parametrelerin 41 olgudan yalnızca 33 tane olan rezeksiyon materyalinde incelenebilmesi olabilir. 8 adet endoskopik biopsi materyali nekroz, anjiyolenfatik invazyon, perinöral invazyon ve lenf nodu metastaz durumu açısından istatistiksel çalışmaya dâhil edilmemiştir. GEPNET’lerde lenf nodu metastazı varlığı tümörü doğrudan karsinom grubuna dahil eden önemli bir paramatredir(4). Çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak (4) İDNEK ve ADNEK olguları arasında lenf nodu metastazı durumu açısından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Mitozu düşük İDNEK olgularının appendiks lokalizasyonlular hariç tümünde lenf nodu metastazı saptanmıştır. Ayrıca nekroz ile lenf nodu metastazı arasında, anjiyolenfatik invazyon ve perinöral invazyon ile lenf nodu metastazı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Tümörün gastrointestinal sistemdeki lokalizasyonu malign davranışın göstergesi olabilir. Kolonda lokalize nöroendokrin tümörler rektum ve appendiks kaynaklı tümörlere göre daha kötü prognoza sahiptirler (3). Panzuto ve arkadaşları 156 olgudan oluşan, gastrointestinal trakt ve pank72

reas kaynaklı nöroendokrin tümörleri karşılaştırdığı çalışmada, pankreas yerleşimli olanların diğerlerine göre daha kötü prognoza sahip olduğunu göstermiştir (17). Yine appendiks kaynaklı NET’lerin diğer gastrointestinal sistem kaynaklı NET’lerden daha iyi prognoza sahip olduğunu gösteren çalışmalar az değildir (5,18,19,20). Bizim çalışmamızda appendiks kaynaklı tümörler 15 adet olup bunların 7’si iyi differansiye nöroendokrin tümör, 8’i ise iyi diferansiye nöroendokrin karsinom tanısı almıştır. Çalışmamızda appendiks kaynaklı ADNEK olgusu bulunmamaktadır.

Sonuç olarak WHO 2000’e göre GEPNET’leri sınıflandırmada kullanılan prognostik parametrelerden tümör çapı, proliferatif aktivite indeksi, lenf nodu metastaz durumu ve anjiyolenfatik invazyon varlığının önemi hakkında literatürde hala birbiriyle çelişen çalışmalar mevcuttur. Güncel olarak GEPNET’leri sınıflamada hem gradeleme (ENET) hem de evreleme(TNM) sistemi kullanılmaya başlanmış ve bu durum tümörleri klasifiye etmede farklı bir bakış açısı getirmiştir (7, 8, 9). Yine de bu klasifikasyon sisteminde kullanılan prognostik parametreler WHO 2000 sınıflamasında kullanılanlardan çok farklı değildir.

Bu çalışmada tümör lokalizasyonu ile yaş arasında anlamlı farklılık saptanmıştır. Appendiks lokalizasyonlu tümörlerde hastaların yaş ortalaması 34,67±18,40 yıl olarak bulunmuştur. Çalışmamızda appendiks lokalizasyonlu GEPNET’lerin genç popülasyonda daha fazla görülmesi literatür ile uyumludur (7,8).

Bu nedenle GEPNET’lerle ilgili geniş serilerden oluşan yeni klasifikasyon sistemini de içeren prognostik parametrelerin yeniden gözden geçirildiği genetik ve immünohistokimyasal çalışmalara hala ihtiyaç vardır.

KAYNAKLAR 1-Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Endocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas: Grading, tumor size and proliferation index do not predict malignant behavior. Diagn Pathol 2007, 2:28. 2-Modlin IM, Shapiro MD, Kidd M. Siegfried Obendorfer: origins and perspective of carcinoid tumors. Hum Pathol 2004: 35:144051 3-Grame-Cook F, Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and appendix. In: Odse RD, Goldblum JR. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas. 2nd reved. Philadelphia, 2009: 653-693 4- Klöppel G, Rindi G, Anlauf M, Perren A, Komminoth P. Sitespecific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch. 2007;451 Suppl 1:S9-27. 5- Van Gompel JJ, Sippel RS, Warner TF, Chen H. Gastrointestinal carcinoid tumors: factors that predict outcome. World J Surg. 2004;28:387-92. 6-Rorstad O. prognostic indicators for cardinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. J. Surg. Oncol 2005;89:151160 7- Oberg K, Akerström G, Rindi G, Jelic S; ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v223-7. 8-Estrozi B, Bacchi CE. Neuroendocrine tumors involving the gastroenteropancreatic tract: a clinicopathological evaluation of 773 cases. Clinics(Sau Paulo),2011;66:1671-5 9-Rindi G. The ENETS guidelines: The new TNM classification system. Tumori 2010;96:806-809 10-Soga J: Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract: An analysis of 1914 reported cases. Cancer 2005; 103:1587-1595. 11-Xie SD, Vang LB, Song XY, Pan T. Minute gastric carcinoid tumour with regional lymph node metastasis: a case report and review of literature. World J Gastroenterol 2004;10:2461-3 12-Kumashiro R, Naitoh H, Teshima K et al. Minute gastric carcinoid tumor with regional lymph node metastasis. Int Surg 1989;74:198-200

Abant Med J 2012;1(2):69-73

13-Hochwald SN, Zee S, Conlon KC, Colleoni R, Louie O, Brennan MF, Klimstra DS: Prognostic factors in pancreatic endocrine neoplasms: An analysis of 136 cases with a proposal for lowgrade and intermediate-grade groups. J Clin Oncol 2002, 20:2633-2642. 14- Strosberg J, Nasir A, Coppola D, Wick M, Kvols L. Correlation between grade and prognosis in metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Hum Pathol. 2009;40:1262-8. 15-Rindi G, Kloppel G. Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classification. Neuroendocrinology 2004;1:1215 16- Solcia E, Rindi G, Paolotti D, La Rosa S, Capella C, Fiocca R. Clinicopathological profile as a basis for classification of the endocrine tumours of the gastroenteropancreatic tract. Ann Oncol. 1999;10 Suppl 2:S9-15. 17- Panzuto F, Nasoni S, Falconi M, Corleto VD, Capurso G, Cassetta S, Di Fonzo M, Tornatore V, Milione M, Angeletti S, Cattaruzza MS, Ziparo V, Bordi C, Pederzoli P, Delle Fave G. Prognostic factors and survival in endocrine tumor patients: comparison between gastrointestinal and pancreatic localization. Endocr Relat Cancer. 2005;12:1083-92. 18-Solcia E, Kloppel G, Sobin LH (in collaboration with 9 pathologists from 4 countries). Histological Typing of Endocrine Tumours. WHO International Histological Classification of Tumours, 2nd ed. Berlin, Germany: Springer;2000 19- Rossi G, Valli R, Bertolini F, Sighinolfi P, Losi L, Cavazza A, Rivasi F, Luppi G. Does mesoappendix infiltration predict a worse prognosis in incidental neuroendocrine tumors of the appendix? A clinicopathologic and immunohistochemical study of 15 cases. Am J Clin Pathol. 2003;120:706-11. 20- Moertel CG, Dockerty MB, Judd ES. Carcinoid tumurs of the vermiform appendix. Carcer 1968;21:270-278

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.87597

Case Report / Olgu Sunumu

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Whole Lung Lavage In a Patient With Pulmonery Alveolary Proteinosis Pulmoner Alveoler Proteinosis'li Bir Hastada Tüm Akciğer Lavajı 1

Umit Yasar Tekelioglu , Goksel Kiter , Hulya Sungurtekin , Ali Ekinci , Gokhan Yuncu

Department Of Anesthesiology And Reanimation, Abant Izzet Baysal University Medical School, Bolu, Turkey Department Of Pulmonology, Pamukkale University Medical School, Denizli, Turkey Department Of Anesthesiology And Reanimation, Pamukkale University Medical School, Denizli, Turkey 4 Department Of Thoracic Surgery, Pamukkale University Medical School, Denizli, Turkey 2 3

Abstract

Özet

42 year-old female with 4 months history of dyspnea was referred to our hospital for further examination with bilateral alveolar infiltration on chest X-Ray. For differential diagnosis, a bronchoalveolar lavage (BAL) was performed. The BAL fluid had a milky appearance and prepared smears showed proteinous material which contains periodic acidSchiff (PAS) positive and diastase-PAS resistant globules. The patient was diagnosed as pulmonary alveolar proteinosis (PAP). Nine consecutive BAL was performed by a team including an anesthesiologist, a pulmonologist, and a thoracic surgeon. In this case report, we aimed to share our experiences on sequential whole lung lavage in a patient with PAP.

Kırk iki yaşındaki bayan hasta, 4 aydır devam eden nefes darlığı yakınması ve akciğer radyogramında bilateral alveoler infiltrasyon görünümü nedeniyle ileri tetkik için hastanemize gönderilmişti. Göğüs hastalıkları kliniğimizde yapılan tetkiklerle alveoler görünüm yapan hastalıklar yönünden incelemeler ve bronkoalveolar lavaj (BAL) yapıldı. BAL sıvısının süt görünümünde olduğu, hazırlanan yaymalarda PAS (periodic acid-Schiff ) pozitif ve d-PAS rezistan globüller içeren proteinöz materyalin görülmesi üzerine hastamız “Pulmoner alveoler proteinozis” tanısı aldı. Ardışık uygulamalar şeklinde toplam 9 kez tüm akciğer lavajı göğüs hastalıkları, anesteziyoloji ve göğüs cerrahisi doktorlarından oluşan bir ekip tarafından gerçekleştirildi. Bu olgu sunumunda, süreç içinde kazanılan deneyim ve işlem protokolünün hastamızın son durumu ile birlikte paylaşılması amaçlanmıştır.

Keywords: Pulmonary alveolar proteinosis, whole lung lavage.

Anahtar Kelimeler: Pulmoner alveoler proteinozis, tüm akciğer lavajı.

Introduction Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare lung disease with an unknown etiology that was first described by Rosen, Castseman and Liebow in 1958. In this disease, the alveoli are filled with periodic acid-Schiff (PAS) positive lipids and proteinaceous material (1,2). Macrophage dysfunction and an imbalance between the surfactant production and removal of the infiltrating material may play a role in the pathogenesis of the disease (3,4). In most cases, the underlying etiology of PAP cannot be detected. PAP can be seen in both its congenital or secondary forms. As previously reported, secondary PAP is associated with acute silicoproteinosis, hematologic malignancies, and AIDS (5, 6). Males are affected at least twice as often as females. PAP is generally seen in patients between the ages of 20 and 50 years (1). Slowly progressive dyspnea is the presenting feature of PAP (7). Clinicians use transbronchial

biopsy and bronchoalveolar lavage (BAL) to diagnose PAP. In this disease, the BAL fluid is found to be milky (5). Whole lung lavage is the only effective and proven treatment modality that provides mechanical debridement of proteins and lipids in the alveoli (8). In this case report, we share our experiences with sequential whole lung lavage performed on a patient with PAP by a team, which included an anesthesiologist, a pulmonologist, and a thoracic surgeon. Case Report A 42-year-old female with dyspnea, cyanosis, and tiredness was referred to our chest disease department. She was a heavy-smoker who had smoked 20 pack/years until two months prior to the time she was applied to in our department. From her medical history, we learned that the dyspnea was slowly progressive; consequently,

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Umit Yasar Tekelioglu, Abant İzzet Baysal Üniversitesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon A.D. 14280 Bolu - Türkiye Telefon: +90374 253 46 56/3263 E-posta: drtekelioglu@yahoo.com Geliş tarihi / Received : Mayıs / May 06, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Mayıs / May 21, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

she had been unable to engage in daily activities for the prior month. The thoracic computed tomography (CT) taken four months prior to her visit to our department showed that her lungs had a ground glass appearance. With these findings, she was admitted to the hospital for further examination.

(70% of anticipated); FEV1/FVC: 92%; PEF: 5.75 L/sec (93% of anticipated); and FEF 25-75: 2.88 L/sec (84% of anticipated). A restrictive respiration dysfunction was found.

Upon examination her vital signs were stable. Her auscultation were normal except for inspiratory crackles on the inferior zone of her left lung. The systemic examination was normal except for the presence of clubbing. Her chest X-Ray showed bilateral diffuse infiltration particularly in the left lung (Figure 1). The thoracic CT showed diffuse interlobular septal thickening on both lung parenchyma and her lungs had a ground glass appearance (Figure 2). Figure 2. Thorax CT: a. Ground-glass density with significant interlobular septate on both lung paranchimes (crazy-paving configuration). b. Thorax CT after a year and consecutive 7 BAL procedure; minimal regression was determined. c. Significant regression during the last follow-up visit.

Figure 1. Chest X-Ray (at the time of diagnosis): Diffuse parenchyma aeration deficiency on both side which was more subtle on the apex and perihilar infiltrates. The patient's first admission, blood samples, blood samples were taken and analyzed. The following results were found: WBC:14070/mm3; Hb: 14.5 g/dl; Htc: 42 g/dl; Plt: 77.000/mm3; ESR: 51 mm/1h; LDH: 302 IU/L; BUN: 12 mg/dl; Cr: 0.73 mg/dl; protein: 7.9 g/dl; Alb: 3.6 g/dl; AST: 18 IU/L; ALT: 18 U/L; Na: 140 mmol/L; K: 4.56 mmol/L; Cl: 105 mmol/L; and CRP: 1.59. The arterial blood gas results were: pH: 7.44; pCO2: 26 mmHg; pO2: 40 mmHg; HCO3: 18 mEq/L; SatO2%: 78%. The SpO2 measured by pulse oxymetry under 8-10 lt/min O2 therapy was 90%. The respiration function test results were: FVC: 1.91 L (65% of anticipated); FEV1: 1.76 L Abant Med J 2012;1(2):74-78

No endobrochial lesion was detected during the bronchoscopy. The BAL fluid collected from the left lung lingula was milky. Pathologic and microbiologic examinations were performed. The BAL fluid culture showed Stenotrophonas maltophilia overgrowth. We began trimetoprimsulphametoksazol therapy, testing for antibiogram. Histopathological examination of the BAL fluid showed proteinaceous material, which contained PAS (+), diastase-PAS resistant globules, a few bronchial epithelial cells, alveolar macrophages, and neutrophils. These findings were consistent with PAP. The acid resistant bacilli (ARB) and polymerase chain reaction (PCR) were negative and the culture did not show mycobacterium overgrowth. The patient was referred to the hematology and rheumatology departments and no abnormality was detected. Primary PAP was diagnosed and whole lung lavage treatment was planned. As part of the treatment, the patient underwent BAL under general anesthesia. Intubation was performed using a left tube with a double lumen. After successful intubation, the location of the 75

tube was detected using auscultation and pediatric fiberoptic bronchoscopy. When both tubes were open, 100% O2 was inhaled for 10 min. The left tube was then clamped for 5 min and a collapse of the lung was observed. One liter (1 L) of isotonic physiological serum, heated to body temperature, was given to the patient through the left main bronchus tube. Passive removal of the fluid was performed by a nelaton catheter, which was incorporated into the intubation tube through the empty bottle placed on the floor (Figure 3).

Figure 3. Passive removal of fluid which was given through endotracheal tube In all, a total of 14 L of isotonic physiological serum were given and 13.5 L were aspirated. The aspirated fluid was initially milky and the last aspirate was clearer. Decreased precipitates in the bottle were observed as well (Figure 4).

Figure 4. Gradual decrease in density of the BAL fluid and precipitate amount in the same session (right bottle indicates the first lavage fluid and the left bottle indicates the last one). Abant Med J 2012;1(2):74-78

The procedure was terminated because the O2 saturation decreased to 48% after 14 L of the isotonic physiological lavage had been administered. The first and the last aspirate samples were analyzed. The results of the first aspirated fluid analysis showed: protein: 0.9 g/dl; albumin: 227 g/dl; LDH: 1473 IU/L; total cholesterol: 25 mg/dl; and triglyceride: 25 mg/dl. Analysis results of the last aspirated fluid showed: protein: 0.1 g/dl; albumin: 2 g/dl; LDH: 26 IU/L; total cholesterol: 2 mg/dl; and triglyceride: 2 mg/dl. The patient’s dyspnea decreased during the hospital follow-ups. The patient’s necessity for O2 also decreased. When she was on 2 L/min O2, her arterial blood gas results showed: pH: 7.48; pCO2: 26 mmHg; pO2: 69 mmHg; HCO3: 19.6 mEq/L; and SatO2%: 95.2%. After five days of observation in the clinic, she was discharged from the hospital with an O2 concentrator for Long Term Oxygen Therapy (LTOT). During the follow- up visit one month later, the patient reported that she was gradually feeling better and her effort capacity had increased so that she was able to climb two flights of stairs. Physical examination showed inspiratory crackles on the inferior zones of the both lungs, but was more significant on the right lobe. At room temperature air, her arterial blood results showed: pH: 7.42; pCO2: 27 mmHg; pO2: 40 mmHg; HCO3:17.8 mEq/L; and SatO2%: 77%. Her respiratory function test results were: FVC: 1.80 (62%); FEV1: 1.67 (67%); and FEV1/FVC: 93%. Due to the radiological findings and the patient’s clinical status, right lung lavage was performed. In that session, 12 L of isotonic physiological serum were administered using the same method described above. A microbiologic culture of the BAL fluid showed Acinetobacter baumannii overgrowth and an antibiotic was started based on the antibiogram test results. Although the ARB and PCR were negative, atypical mycobacterium overgrowth was detected in that fluid. Therefore, the patient underwent triple antituberculosis (TB) therapy for six months. During subsequent BAL procedures no bacterial overgrowth was detected. Homogeneous density on the apical segment of the right superior lobe, which was seen on the first CT, was resolved. During the follow-up periods, a total of nine sequential BAL (left-right-left-right-right-left76

right-left-right) procedures were performed. The administrated irrigation fluid amounts were: 9 L, 18 L, 27 L, 27 L, 24 L, 23L, and 32 L, respectively. The patient’s dyspnea improved during the 12month follow-up period at which time her O2 saturation with pulse oxymetry was found to be 98%. Her respiratory function tests results were: FVC: 2.34 L (82%); FEV1:1.86 L (76%); and FEV1/FVC: 79%. The Thoracic CT sections are displayed in Figure 2. Discussion PAP was first described in 1958. The pathophysiology of PAP involves the exaggerated surfactant production of type II pneumocytes and/or insufficient removal of the surfactant from the media by the alveoli macrophages (1). Primary, secondary, and congenital forms of PAP are described in the literature (9). Secondary PAP can be caused by exposure to gases (i.e., silica, aluminum, and titanium) and inorganic dust and insecticides, as well as by chronic infections, hematologic malignancies, and myeloproliferative diseases (3,4). In our case study, no gas or dust exposure was detected. At the end of the etiologic studies, and after 26 months of follow-up examinations, we could not detect the underlying cause. Therefore, primary PAP was diagnosed. Because we found a lack of microbial overgrowth during the first diagnostic examination and the sequential therapeutic BALs, we excluded secondary PAP due to an atypical mycobacterium infection. Even though patients with PAP may sometimes be asymptomatic, they may complain about dyspnea, persistent dry cough, pleuritic chest pain, weight loss, intermittent low-grade fever and/or night sweats (4). Upon physical examination, inspiratory crackles can be detected in 20% of cases. Cyanosis and clubbing may rarely accompany the clinical picture (5). In our case study, dyspnea, cyanosis, and cough complaints were present at the initial examination. Inspiratory crackles with auscultation, especially on the left side of the lungs, and clubbing were also present. The clinical findings, which can detect most forms of interstitial lung disease, were not diagnostic; however, clinical findings play a guiding role for physiologic and radiologic studies.

Abant Med J 2012;1(2):74-78

Shunt develops in patients with PAP due to the accumulation of lipids and protein rich granular material in the alveoli. Eventually, a resistance to hypoxemia treatment develops (10-13). In the present case, hypoxemia, which was confirmed by laboratory findings, was present even when the patient was taking 8-10L/min O2 and her arterial blood gas pO2 was 40 mmHg. LDH levels are high in 80% of PAP patients. After cardiac, renal, and muscle diseases have been excluded, an increase in LDH values may provide clues about the severity level of PAP (3). In our patient, the serum LDH level was 302 IU/L and cardiac, renal, or muscle pathologies were not detected. The LDH level in the whole lung lavage fluid was 1473 IU/L and that level decreased to 261 IU/L during the final procedure to remove the irrigation fluid. Characteristic radiographic findings of PAP patients show patchy and confluent nodular infiltrations, bat-wing configuration, and areas of ground glass density (3, 4). The literature reported superior and inferior zone affinity in the lesions. A high resolution thoracic CT may show reticulonodular and ground glass density, septal thickening, and a cobblestone appearance (14). This appearance is described as “crazy-paving.” In the present case study, a chest X-Ray showed bilateral diffuse infiltration, which was more prominent on the left side. The thoracic CT showed diffuse and uniform interlobular septal thickening on the lung parenchyma, a ground glass appearance, and a crazy-paving configuration. Spontaneous remission in PAP can be observed in up to 20% of patients. Currently, the treatment for PAP is therapeutic BAL of the lungs over the course of several sessions. Sequential lavages produce a fluid color that is more clear than milky. However, this treatment is not necessary for all patients. Close follow-up of patients may sometimes be sufficient. Treatment is indicated when the following parameters are found: PaO2< 65 mmHg; PO2> 40 mmHg; shunt fraction >12%; and the presence of dyspnea with minimal effort (15). In our case, the patient’s clinical status and blood gas values met the treatment indication criteria. After BAL, the patient’s clinical status and her laboratory values improved significantly.

In conclusion, whole lung lavage is the most effective method and the only proven treatment modality for PAP. Whole lung lavage can be per-

formed easily by clinicians working as a team utilizing careful preoperative management.

REFERENCES 1. Wang BM, Stern EJ, Schmidt RA, Pierson DJ. Diagnosis pulmonary alveolar proteinosis. Chest. 1997;11: 460-6. 2. Kariman K, Kylstra JA, Spock A. Pulmonary alveolar proteinosis: Prospective clinical experience in 23 patients for 15 years. Lung. 1984;162:223-31. 3. Menard KJ. Whole lung lavage in the treatment of pulmonary alveolar proteinosis. J Perianesth Nurs. 2005;20: 114-26. 4. Fraser RS, Müller NL, Colman N, Pare PD, eds. Fraser and Pare’s Diagnosis of Diseases of the Chest. 4th ed. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders; 1999:2700-8. 5. Tazi A, Soler P. Proteinose alveolaire. İn: Pneumologie, De Aubier M, Pariente R, eds. Paris, Flammarion: 1996;961-4. 6. Reyes JM, Butong PB. Association of pulmonary alveolar lipoproteinosis with mycobacterial infection. Am J Clin Pathol. 1980;74: 478-85. 7. Prakash UB, Barham SS, Carpenter HA. Pulmonary alveolar phospholipoproteinosis: Experience With 34 Cases And A Review. Mayo Clin Proc. 1987;62: 499-503. 8. Kay: Kavuru MS, Tracey L, Thomassen MJ. Pulmonary alveolar proteinosis. In: Murray JF, Nadel AJ; eds. Textbook of Respiratory Medicine. 4th ed. USA, W.B. Saunders; 2005:1716-31.

Abant Med J 2012;1(2):74-78

9. Hamvas A, Cole FS, deMello DE, Moxley M, Whitsett JA, Colten HR, Nogee LM. Surfactant protein B deficiency: antenatal diagnosis and prospective treatment with surfactant replacement. J Pediatr 1994; 125:356-61. 10. Persson A. Pulmonary alveolar proteinosis. In: Fishman AP(ed). Pulmonary diseases and disorders. New York, Mc Graw Hill Book Company; 1998:1225-30. 11. Seaton A, Seaton D, Leitch AG. Some less common pulmonary diseases. Crofton and Douglas. Respiratory Diseases. 4th ed. Oxford, Blackwell Scientific Publications: 1989:1043-61. 12. Wasserman K, Mason GR. Pulmonary alveolar proteinosis. In: Murrey JF, Nadel JA (eds). Textbook of Respiratory Medicine, 2th ed. Philedelphia, W.B. Saunders Company: 1994:1933-46. 13. Claypool WD, Rogers RM, Matuschak GM. Update on the clinical diagnosis, management and pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis. Chest. 1984; 85:550-8. 14. Gülsün M, Arıyürek M, Demirkazık FB, Fırat P. Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografide Arnavut kaldırımı görünümü oluşturan bronkoalveoler kanser ve pulmoner alveoler proteinozis: iki olgu sunumu. Bilgisayarlı Tomografi Bülteni: 2002;7:38-40. 15. Ulukavak Çiftçi M, Şipit T, Apaydın Z, Çoban G, Oğuz D. Pulmoner Alveoler Proteinozis. Solunum Hastalıkları. 2001;12:71-4.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.54264

Olgu Sunumu / Case Report

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Yenidoğan Döneminde Tanımlanan Goldenhar Sendromu: Olgu sunumu A Goldenhar Syndrome Described In Neonatal Period: Case Report 1

Özlem Elkıran , Erdal Yılmaz , Neşe Çıtak Kurt , Saadet Akarsu , Abdullah Kurt , Denizmen Aygün

İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Kardiyoloji BD, Malatya Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Kardiyoloji BD, Elazığ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Nöroloji BD, Ankara 4 Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Hematoloji BD, Elazığ 3 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Neonatoloji BD, Ankara 6 Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Elazığ 2 3

Özet

Abstract

Goldenhar sendromu olarak da bilinen okülo-aurikulovertebral sendrom, ilk kez 1952 yılında Goldenhar tarafından tanımlanmıştır. Goldenhar sendromu birinci ve ikinci brankiyal yarıktan köken alan yapıların konjenital anomalilerini içerir. Kulak anomalileri, hemifasiyal mikrosomi ve vertebral anomaliler ile karakterizedir. Sendromun nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte heterojen kaynaklı olduğu düşünülmektedir. Goldenhar sendromunun yönetimi, en uygun tedaviyi sağlamak için multidisipliner yaklaşım gerektirir. Burada sendromun tüm klasik bulgularına sahip Goldenhar sendromlu yenidoğan vakası sunuldu.

Oculo-aurikulo-vertebral syndrome also referred to as Goldenhar Syndrome is a rare condition described initially by Goldenhar in 1952. Goldenhar Syndrome is a wide spectrum of congenital anomalies that involves structures arising from the first and second branchial arches. The syndrome is characterized by anomalies of the ear, hemifacial microsomia, and defects of the vertebral column. The etiology of this rare syndrome is not understood completely and seems to be heterogeneous. Management of Goldenhar syndrome requires a multidisciplinary approach to provide most appropriate treatment. Here we report a newborn with Goldenhar Syndrome who presented all classical signs of this rare condition.

Anahtar Kelimeler: Goldenhar sendromu, yenidoğan, multidisipliner yaklaşım.

Keywords: Goldenhar Syndrome, newborn, multidisciplinary approach.

Giriş Okülo-aurikulo-vertebral sendrom klasik olarak yüz, göz ve kulak anomalilerini içeren ve heterojen özellikler gösteren konjenital bir bozukluktur. İlk kez Goldenhar tarafından tanımlanan sendrom (1), daha sonra 1963 yılında Gorlin ve arkadaşları tarafından ek vertebra anomalileri nedeniyle okülo-aurikulo-vertebral sendrom olarak adlandırılmıştır (2). Okülo-aurikulo-vertebral sendrom sıklığı 5000-45 000 canlı doğumda 1 olarak bildirilmiştir. Sendrom, birinci ve ikinci brankiyal yarıktan köken alan yapıların konjenital defektlerinden oluşur (35). Sendrom, hemifasiyal mikrozomi, göz ve kulak anomalileri ve vertebral defektler ile karakterizedir. Heliks gelişim kusuru, preauriküler tag ve/veya pitler, dış kulak yolu atrezisi, mikrotia, anotia ve iç kulak yolu anomalileri sık görülen kulak anomalileridir. Sendromda sık görülen göz anomalileri lipodermoid, ptozis, kolobom ve mikroftalmidir. En sık görülen vertebra anomalileri

ise hemivertebra veya vertebra hipoplazisidir. Spektrum içinde kardiyak, renal, genitoüriner sistem ve santral sinir sistemi anomalileri de bildirilmiştir (6, 7). Okülo-aurikulo-vertebral sendromun etyolojisi kesin olarak aydınlatılamamıştır. Blastogenez peryodunda birinci ve ikinci brankiyal yarıkların gelişim bölgesinde azalmış kan akımı ve fokal hemorajilerin etyolojide önemli olabileceği öne sürülmüştür (8). Vakaların büyük kısmı sporadik olmakla birlikte otozomal dominant ve resesif kalıtım da rapor edilmiştir. Ek olarak çeşitli kromozomal anomalilerin dökümente edildiği vakalar da vardır. Maternal diyabet ve gebelikte maruz kalınan bazı ilaçlar da etyolojide suçlanmıştır (3, 4). Sendromun nispeten nadir görülmesi ve tedavinin multidispliner yaklaşım gerektirmesi nedeni ile erken tanı oldukça önemlidir. Bu makalede yenidoğan döneminde tanı alan Goldenhar sendromlu olgunun sunumu yapılarak sendroma dikkat çekilmek istenmiş ve erken tanının önemi vurgulanmıştır.

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Özlem Elkıran, Turgut Özal Tıp Merkezi Pediatrik Kardiyoloji Bd 44200 Malatya – Türkiye E-posta: ozlemelkiran@yahoo.com Geliş tarihi / Received: Nisan / April 16, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Mayıs / May 07, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

Olgu Sunumu Otuzaltı yaşındaki annenin beşinci gebeliğinden miadında fetal distres nedeni ile sezaryen seksiyo ile doğan iki saatlik kız hasta kulak anomalisi ve yarık damak bulunması nedeni ile hastanemize gönderildi. Düzenli prenatal izlemi yoktu. Anne babası arasında akrabalık olmayan hastanın ailesinde benzer bulguları olan birey olmadığı öğrenildi. Fizik muayenesinde vücut ağırlığı 2700 gr (10-25p), boyu 46 cm (10-25p), baş çevresi 32 cm (10-25p) olup fasiyal asimetri ve inkomplet yarık damağı vardı. Her iki heliks hipoplazik ve deforme idi. Sol dış kulak yolunda atrezi vardı (Resim 1, 2).

tebra grafisinde birinci torakalde hemivertebra görüldü (Resim 3).

Resim 3. Torakal 1.vertebrada hemivertebra görünümü

Resim 1. Fasiyal asimetri görülmektedir.

Kraniyal tomografisi, batın ve renal ultrasonografisi normal olarak değerlendirildi. Orta ve iç kulak yolunu değerlendirmek amacı ile çekilen temporal kemik tomografisi normaldi. İşitsel fonksiyonları değerlendirmek amacıyla yapılan beyinsapı işitsel uyarılmış potansiyeli incelemesinde solda işitme kaybı bulundu. Göz muayenesinde iris kolobomu saptandı. Bu bulgularla hastaya oküloaurikulo-vertebral sendrom tanısı konuldu. Tartışma İlk kez 1952 yılında Goldenhar tarafından tek taraflı kraniyofasiyal gelişim bozukluğu, epibulber dermoid ve kulak anomalisi olan 3 hastada tanımlanan Goldenhar sendromu (1) oldukça kompleks ve heterojen bir hastalık olup, semptom ve fiziksel özellikleri olgudan olguya oldukça büyük farklar göstermektedir. Okülo-aurikulovertebral sendrom sıklığı farklı toplumlarda değişiklik gösterir ve erkek/kız oranı 3:2’dir (4).

Resim 2. Sol helikste deformasyon ve sol dış kulak yolunda atrezi görülmektedir. Hasta olası problemlerden dolayı kulak burun boğaz, göz, radyoloji, çocuk kardiyoloji bölümlerine konsülte edildi. Genetik incelemesinde karyotipi 46 XX olarak saptandı. Hastamızın ekokardiyografisinde Fallot Tetralojisi tespit edildi. Ver

Abant Med J 2012;1(2):79-82

Okülo-aurikulo-vertebral sendromun etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Etyolojiyi açıklamaya yönelik farklı teoriler öne sürülmüştür. Örneğin; gestasyonun 35-45. günleri arasında embriyoda brankiyal yarık yapılarının geliştiği bölgede bozulmuş vasküler akım ya da fokal hemorajilerin patofizyolojide rol oynadığı düşünülmüştür (8). Nöral krest hücrelerindeki gelişim bozukluğunun sendromun nedeni olabileceği öne sürülmüştür (4). Ek olarak, homeobox genlerinin bir sınıfından 80

olan Msx genlerinin etkilendiği farelerde birinci brankiyal yapılardan gelişen sistemlerin etkilendiği de gösterilmiştir (9).

derecelerde mikroftalmi, nadiren iris ya da oküler kolobomlardır (8). Bizim olgumuzda da nadir görülen iris kolobomu saptandı.

Olguların büyük bir kısmı sporadiktir ve yalnızca % 2’ sinde aile öyküsü vardır. Bununla birlikte, otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtım da bildirilmiştir. Ayrıca çeşitli kromozom sayı veya yapı anomalilerinin eşlik ettiği hastalar rapor edilmiştir. Gebelikte annenin talidomid, retinoik asit gibi teratojen ilaçlara maruz kalması ve gestasyonel diyabet de etyolojide suçlanmıştır (3, 4). Olgumuz 2 saatlik kız bebekti. Olgumuzda ailede benzer problemleri olan birey yoktu ve kromozom analizi normal olarak değerlendirildi. Etyolojide suçlanan maternal diyabet ve intrauterin dönemde teratojen ilaçlara maruz kalma öyküsü bizim olgumuzda yoktu.

Literatürde vakaların % 60’ında spina bifidadan hemivertebraya kadar uzanan farklı vertebra anomalileri bildirilmiş olup bizim olgumuzda torakal birinci vertebrada hemivertebra görünümü vardı (5).

Okülo-aurikulo-vertebral sendromda anomaliler birinci ve ikinci brankiyal yarıktaki yapıların gelişim kusurundan kaynaklanır (3, 4, 6). Sendromun tanısını koymak için gereken minimal diagnostik kriterler açısından bir görüş birliği yoktur. Ancak, tek taraflı fasiyal gelişme azlığı, kulak ve vertebra anomalileri sendromun klasik bulguları olup vakaların çoğunda saptanır (5). Bizim olgumuzda da sendromun klasik bulguları mevcuttu. Kulak anomalileri sendromun en sık görülen bulgusudur. Kulak anomalileri arasında heliks gelişim kusuru, preaurklüler tag ve/veya pitler, dış kulak yolu atrezisi, mikrotia, anotia ve iç kulak yolu anomalileri sayılabilir. Dış kulak yolu malformasyonları, hafifçe dismorfik görünümden kulağın yokluğuna kadar değişebilir ve nadiren her iki kulak da etkilenebilir. En yaygın görülen minör kulak anomalileri olan preaurilüler tag ve/veya pitler tek veya iki taraflı olabilir ve olguların % 53-90’ında görülmektedir (8). Sendromda dış ve orta kulak anomalileri daha sık görülmesine ve daha iyi bilinmesine karşın, iç kulak yolu anomalileri de nadiren görülmektedir. Sıklıkla olguların dış, orta ve iç kulak yolu deformiteleri arasında ilişki yoktur. Bu nedenle, bu yapılar mutlaka komputerize tomografi gibi radyolojik tetkikler ile değerlendirilmelidir. Olgumuzda her iki heliks hipoplazik ve deforme idi. Sol dış kulak yolunda atrezi vardı. Orta ve iç kulak yolunu değerlendirmek amacı ile çekilen temporal kemik tomografisi normaldi. Olgularda görülen göz bulguları üst göz kapağı kolobomu, pitozis, farklı Abant Med J 2012;1(2):79-82

Bazı vakalarda maksiller ve mandibuler hipoplazi, dil anomalileri, yarık dudak ve damak rapor edilmiştir. Yarık dudak ve damak olguların %525’inde gözlenmektedir (3, 5). Olgumuzda da inkomplet yarık damak saptandı. Sendrom başta kardiyovasküler, genitoüriner ve pulmoner sistemler olmak üzere diğer sistemleri de etkiler (3, 10). Literatürde Goldenhar sendromlu hastalarda konjenital kalp defektleri sıklığı % 5-58 arasında bildirilmiştir. En sık görülen kardiyak anomali ilk sırada konotrunkal anomalilerden olan Fallot Tetralojisi ve 2. sıklıkta ise septal defektlerdir (10). Bizim olgumuzda da literatürle uyumlu olarak Fallot Tetralojisi tespit edildi. Sendromda bildirilen santral sinir sistemi anomalisi sıklığı % 12-47 arasındadır ve anomaliler olgular arasında belirgin farklılık göstermektedir. Korpus kallozum agenezisi, diffüz serebral hipoplazi, asemptomatik hidrosefali en sık görülen santral sinir sistemi anomalileridir (7). Olgumuzda santral sinir sistemi anomalisi saptanmadı. Ayırıcı tanıda özellikle, birinci ve ikinci brankiyal yarıktan kaynaklanan anomalilerin görüldüğü Treacher-Collins sendromu gibi genetik bozukluklar dikkate alınmalıdır. Treacher-Collins sendromunda aşağı doğru eğilimli palpebral fissürler, kolobom, malar ve mandibular hipoplazi ve kulak anomalileri görülebilir. Goldenhar sendromunda, fasiyal asimetri ve malar kemiklerin daha az hipoplazik olması ayırıcı tanıda yardımcıdır (5). Sonuç olarak, literatürde bildirilen özellikler ile sendromun tanısını koymak zor olmamakla birlikte, sendromun klasik özelliklerinin olmadığı olgular veya sendromun klinik karakteristiklerinin bilinmediği durumlarda tanı gözden kaçabilir. Goldenhar sendromlu hastalarda erken tanı ile göz, kulak-burun-boğaz, pediatrik kardiyoloji, radyoloji ve sendroma eşlik eden ek bulgulara 81

göre ilgili bölümlerin multidispliner yaklaşımı ile en uygun tedavinin planlanması önemlidir. Has-

talığın diğer kardeşlerde tekrarlama riski nedeni ile aileye uygun genetik danışmanlık verilmelidir.

REFERENCES

clinical features with orofacial emphasis. J Appl Oral Sci 2010;18:646-649. 6. Rollnick BR, Kaye CI, Nagatoshi K, Hauck W, Martin AO. Oculoauriculovertebral dysplasia and variants: phenotypic characteristics of 294 patients. Am J Med Genet 1987;26:361-375. 7. Rosa RF, Graziadio C, Lenhardt R, Alves RP, Paskulin GA, Zen PR. Central nervous system abnormalities in patients with oculo-auriculo-vertebral spectrum (Goldenhar syndrome). Arq Neuropsiquiatr 2010;68:98-102. 8. Rosa RF, Silva AP, Goetze TB, Bier Bde A, Almeida ST, Paskulin GA, Zen PR. Ear abnormalities in patients with oculo-auriculo-vertebral spectrum (Goldenhar syndrome). Braz J Otorhinolaryngol 2011;77:455-460. 9. Satokata I, Maas R. Msx1 deficient mice exhibit cleft palate and abnormalities of craniofacial and tooth development. Nat Genet 1994;6:348-356. 10. Rosa RF, Dall'agnol L, Zen PR, Pereira VL, Graziadio C, Paskulin GA. Oculo-auriculo-vertebral spectrum and cardiac malformations. Rev Assoc Med Bras 2010;56:62-66.

1. Goldenhar M. Associations malformatives de l’oneil et de l’oreille, en particulier le syndrome epibulbaire-appendices auriculaires dermoide fistula auris congenita et ses relatons avec la dysostose mandibulo faciale. J Genet Hum 1952;1:243-282. 2. Gorlin RJ, Jue KL, Jacobsen U, Goldschmidt E. Oculoauriculovertebral Dysplasia. J Pediatr 1963;63:991-999. 3. Tasse C, Bohringer S, Fischer S, Ludecke HJ, Albrecht B, Horn D, Janecke A, Kling R, Konig R, Lorenz B, Majewski F, Maeyens E, Meinecke P, Mitulla B, Mohr C, Preischl M, Umstadt H, Kohlhase J, Gillessen-Kaesbach G, Wieczorek D. Oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS): clinical evaluation and severity scoring of 53 patients and proposal for a new classification. Eur J Med Genet 2005;48:397-411. 4. Vinay C, Reddy RS, Uloopi KS, Madhuri V, Sekhar RC. Craniofacial features in Goldenhar syndrome. J Indian Soc Pedod Prev Dent 2009;27:121-124. 5. Martelli H, Jr., Miranda RT, Fernandes CM, Bonan PR, Paranaiba LM, Graner E, Coletta RD. Goldenhar syndrome:

Abant Med J 2012;1(2):79-82

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.65375

Olgu Sunumu / Case Report

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

HBeAg Pozitif Kronik Hepatit B’li Bir Hastada Peginterferon α-2A ile İlişkili Tiroidit Thyroiditis Associated With Peginterferon α-2A in a Patient with HBeAg Positive Chronic Hepatitis B 1

Abdulkadir Küçükbayrak , Keziban Demirli , Davut Özdemir , Zeynep Seçkin Küçükbayrak , İsmail Necati Hakyemez

Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Bolu Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Düzce 3 Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, Düzce 2

Özet

Abstract

İnterferon (IFN) lar antiviral etkinliğinden dolayı kronik viral hepatit tedavisinde kullanılan protein yapıdaki maddelerdir. Tedavi amacıyla kullanımları sırasında tiroid fonksiyon bozukluklarına sebep olabilmektedirler. Otuz üç yaşında erkek hastaya HBeAg (+) kronik hepatit B tanısıyla PEG- IFN α-2a 120 mcg s.c./hafta tedavisi başlanıldı. Tedavi başlangıcında tiroid stimülan hormon (TSH), serbest T3 (ST3), serbest T4 (ST4) düzeyleri normal, antinükleer antikor (ANA) negatif idi. Tedavinin altıncı ayında hastanın; TSH 60.52 (↑), FT3 4.06 (N), FT4 4.48 (↓), Tiroglobulin (TG) 1.6 ng/ml (N), antitiroglobulin antikor (ATA) 631 IU/ml (↑), anti-mikrozomal antikor (AMA) 1000IU/ml (↑) olarak tespit edildi. Tiroid ultrasonografisinde; bilateral hipoekoik olan tiroid parenkimi içerisinde fibröz septalar (psödolobülasyon) ve artmış kanlanma (Hashimato tiroiditi ?) görüldü. Tiroid sintigrafisinde; non-homojen hiperplazik tiroid glandı ve sol lobta hiperaktif nodül tespit edildi. Tiroid biyopsisi; benin sitoloji olarak değerlendirildi. Hastada interferona bağlı hashimato tiroiditi düşünülerek IFN tedavisi kesildi ve lamivudin tedavisine geçildi. Hastaya iyatrojenik hipertiroidi nedeniyle levotiron 1x1 tedavisi başlanıldı. Levotiron tedavisinin 3. ayında TSH 0.190, ST3 5.6, ST4 21.24 olarak saptandı ve levotiron kesildi. İnterferon tedavisi kesildikten 6 ay sonra yapılan tetkiklerinde TSH 0.742, ST3 5.33, ST4 14.53 idi. Daha sonraki takiplerinde tiroid fonksiyonlarında bozukluk tespit edilmedi.

Interferons are used to treat chronic viral hepatitis, due to antiviral activity, are substances of protein structure. IF can lead to disorders of thyroid function during their use for treatment. PEG-IFN α-2a 120 mcg sc / week to thirty-threeyear-old male patient was started with the diagnosis of HBeAg (+) chronic hepatitis B. In the beginning of treatment, thyroid stimulating hormone (TSH), free T3 (FT3), free T4 (FT4) levels were normal and antinuclear antibody (ANA) was negative. In the sixth month of treatment the patient's; TSH was 60.52 (↑), FT3 was 4.06 (N), FT4 was 4.48 (↓), thyroglobulin (TG) was 1.6 ng / ml (N), anti-thyroglobulin antibody (ATA) was 631 IU / ml (↑), anti-microsomal antibody (AMA) was 1000IU/ml (↑). Thyroid ultrasonography revealed bilateral hypoechoic fibrous septa (pseudolobulation) and increased blood flow (Hashimoto's thyroiditis? ) in the thyroid parenchyma. In Thyroid scintigraphy; nonhomogeneous hyperplastic thyroid gland and hyperactive nodule in left lobe were seen. The result of thyroid biopsy were evaluated as benign cytology. Hashimoto's thyroiditis associated with interferon was thought. Later, IFN therapy was discontinued and lamivudine was started. Due to iatrogenic hyperthyroidism for the patient, levotiron 1x1 was started. In third months of levotiron therapy, TSH was 0.190, T3 was 5.6, T4 was 21: 24. Levotiron treatment was stopped. In 6 months after discontinuation of interferon therapy TSH was 0742, FT3 was 5: 33, FT4 was 14: 53. There was no thyroid disfunction in follow-up of the patient.

Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit, PEG- İnterferon, Tiroidit.

Keywords: Chronic hepatitis, PEG-Interferon, Thyroiditis.

Giriş İnterferon (IFN) lar antijen, virüs, tümör veya bakteri gibi yabancı maddelere karşı vücut hücrelerinden salınan protein yapıdaki maddelerdir. IFN-α anti-tümör ve anti-viral özelliğe sahip bir yapıdadır. IFN-α; kronik viral hepatitler, multipl skleroz, solid veya hematolojik tümörler gibi birçok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır (1). IFN-α çeşitli yan etkilere sahip olmakla birlikte; tiroid fonksiyon bozukluğu %6.2, hipotiroidi %2.3, hipertiroidi %3.9 oranında bildirilmiştir (2). Özellikle hepatit C virüs (HCV) enfeksiyonlu hastalarda interferon tedavisi sırasında tiroid fonksiyon bozuklukları veya daha sık olarak tiroid fonksiyon bozukluğu bulunmadan tiroid antikor yük

seklikleri rapor edilmiştir. Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonlu hastalarında yapılan çalışma sayısı kısıtlıdır ve tiroid hastalıklarıyla olan ilişkisi hepatit C kadar açık değildir. Bu yazıda peginterferon (PEG-IFN) α-2a tedavisi sırasında hipotiroidi ve tiroidit gelişen HBeAg pozitif kronik hepatit B hastası sunduk. Olgu Sunumu Sekiz yıldır kliniğimizde hepatit B taşıyıcısı olarak takip edilen 33 yaşında erkek hastaya HBeAg (+) kronik HBV enfeksiyonu tanısıyla PEG-IFN α-2a

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Abdulkadir Küçükbayrak, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bolu E-posta: abdulbayrak@yahoo.com Geliş tarihi / Received: Haziran / June 30, 2011; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 20, 2012 Çıkar Çatışması / Conflict Of Interest: Yok /None

120 mcg subkutan haftada bir tedavisi başlanıldı. Tedavi öncesinde; tiroid stimülan hormon (TSH) 0.72 (0.25-1.45), serbest T3 (ST3) 5.8 (4-8), serbest T4 (ST4) 15.89 (12-20), aninükleer antikor (ANA) negatif, α-fetoprotein 2.3, HBV-DNA 1.000.000 copy/ml idi. Tedavinin altıncı ayında TSH 60.52 (↑), FT3 4.06 (N), FT4 4.48 (↓), Tiroglobulin (TG) 1.6 ng/ml (N), anti-tiroglobulin antikor (ATA) 631 IU/ml (↑), anti-mikrozomal antikor (AMA) 1000IU/ml (↑) olarak belirlendi. Hastanın tiroid ultrasonografi (USG) sinde; bilateral tiroid parenkimleri hipoekoik ekoda ve parenkim içerisinde fibröz septalar (psödolobülasyon), bilateral tiroid kanlanması artmış (Hashimato tiroiditi ?) olarak izlendi. Tiroid sintigrafisi inhomojen hiperplazik tiroid glandı, sol lobta hiperaktif nodül olarak değerlendirilmesi üzerine ince iğne aspirasyon biyopsisi yapıldı. Biyopsi sonucu benin sitoloji olarak belirlendi. Bu bulgularla hastada interferona bağlı hashimato tiroiditi düşünüldü. İnterferon tedavisi kesilerek lamivudin tedavisine geçildi. İyatrojenik hipertiroidi nedeniyle hastaya levotiron 1x1 tedavisi başlanıldı. Üç ay sonra yapılan tetkiklerinde TSH 0.190, ST3 5.6, ST4 21.24 olarak saptandı. Levotiron kesilerek takiplere devam edildi. İnterferon tedavisi kesildikten 6 ay sonra yapılan tetkiklerinde TSH 0.742, ST3 5.33, ST4 14.53 idi. Daha sonraki takiplerinde tiroid fonksiyonlarında bozukluk tespit edilmedi.

olarak saptanmıştır. HCV’li hastalarda tedaviden sonraki tirotropin düzeyleri öncesine göre anlamlı olarak farklı bulunurken HBV’lilerde benzer bulunmuştur. Tedavi sonrasında HCV’li 4 hastada klinik hipertiroidizm saptanmıştır. HCV’li hastalarda IFN tedavisi sonunda ATPOA ve ATA serum düzeyleri anlamlı olarak yükselmiş fakat HBV’li hastalarda fark bulunmamıştır. Tedavinin 6. ayında HBV’li hastaların tamamında, HCV’li hastaların %60’ında tiroid fonksiyonları normale dönmüştür. Anti-TPO düzeyleri HCV’li tüm hastalarda pozitif olarak kalmıştır. 422 hasta üzerinde yapılan başka bir çalışmada ise kronik viral hepatit B, C, D ve B-C birlikteliği olan hastalarda tiroid anormallikleri ve klasik IFN tedavisi ile ilişkisi incelenmiştir. Bu çalışmada özellikle kronik HCV’li bayan hastalarda otoimmün tiroidit oranı 3 kat yüksek bulunmuştur. Aynı zamanda IFN tedavisinin erken döneminde ve kesildikten sonraki 6. ayda başta hipotiroidizm olmak üzere tiroid disfonksiyonunda artış bulunmuştur. IFN ile indüklenen tiroid disfonksiyonu çoğu hastada geçici ve tedavi öncesi ATPOA düzeyleri ile ilişkili olduğu vurgulanmıştır. Bu çalışmada; özellikle kadın hastalar olmak üzere kronik viral hepatitli hastalarda, ATPOA ve tiroid fonksiyon testlerinin yapılması gerektiği ve tedavi sırasında ve sonrasında TSH ve ST4 düzeylerinin izlenmesi önerilmiştir (5).

Tartışma

AMA; çeşitli otoimmün hastalıklarda pozitif olarak bulunmakla birlikte sağlıklı bireylerde de pozitif olarak tespit edilebilir. 70 yaş üstü sağlıklı bireylerde %15.4 oranında pozitif olmaktadır (6). Bu oran; 20-59 yaş grubundaki TSH ve ST4 normal bayanlarda ise %11 olarak bulunmuştur. Diğer taraftan AMA’nın otoimmün hastalıklar yanında HCV ve HBV ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir (7).Sunduğumuz vakada; hipotiroidiile birlikte AMA pozitifliği vardı.

Kronik viral hepatitli hastalardaki en sık ekstrahepatik manifestasyonların; diyabetes mellitus, romatoid artrit ve tiroid hastalıkları olduğu kabul edilmektedir (3). Soto ve ark (4) tarafından yapılan bir çalışmada kronik hepatit B ve C hastalarında klasik IFN tedavisi öncesi, sonrası ve 6. ayında hipo ve hipertiroidi kliniği ile sT3, sT4, anti-tiroid peroksidaz antikor (ATPOA) ve anti-TG antikor (ATGA) düzeyleri değerlendirilmiştir. Tedavi öncesi hiçbir hastada hipo veya hipertiroidi bulgusu saptanmazken, TPOA ve TG antikorları kronik hepatit C virüs (HCV) enfeksiyonlu hastalarda kronik HBV’li hastalara göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Aynı zamanda subklinik hipotiroidizm; kronik HCV’li hastaların %5’inde tespit edilirken, HBV’li hastalarda bildirilmemiştir. Aynı çalışmada IFN tedavisi sonrası HCV hastalarında tiroid disfonksiyon (TD) prevalansı %12 iken HBV’lilerde %5 Abant Med J 2012;1(2):83-85

Kronik HBV’li çocuklarda tiroid antikorlarının pozitif bulunabileceği, antikor pozitifliğinin IFN tedavisi ile ilişkili olduğu fakat bu durumun subklinik hipotiroidizim hariç organ disfonksiyonu ile ilişkili olmadığı öne sürülmektedir. Aynı zamanda kronik HBV’li çocuklarda antikorların pozitifliği veya tedavi sırasında pozitifleşmesinin otoimmün hastalıklar ile ilişkili olmadığı kabul edilmektedir (8).

Kronik viral hepatitli postpartum hastalardan HBV’li olanlarda postpartum tiroidit (PPT) gelişmesinin beklenmediği, HCV’li hastalarda ise PPT başta olmak üzere hipertiroidizm gelişebileceği düşünülmektedir (9). Jamil ve ark (10) 511 hasta üzerinden yaptıkları retrospektif bir çalışmada, kronik HCV’li IFN veya PEG-IFN α-2a (Ribavirin ile birlikte veya tek başına) almış hastalar değerlendirilmiştir. Toplam 45 hastada TD tespit edilmiştir. Bu çalışmada PEGIFN alan hastalarda TD (14.1), IFN alan hastalardan (%6.0) yüksek bulunmuştur. Kırkbeş hastanın 13’üne sitolojik inceleme yapılmıştır. Hastaların 8’inde benin folliküler patern, 3’ünde tiroidit bulguları ve 2 sinde normal bulgular saptanmıştır. TD için; Asyalı olmak, kadın olmak ve PEG-IFN kullanımı bağımsız risk faktörü olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmada PEG-IFN tedavisi sırasında ve sonrasında tüm hastaların TD açısından takip edilmesi önerilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında PEG-IFN α-2a tedavisi alan hastaların %19’unda tedavi kesilmesini gerektirecek derecede TD tespit edilmiştir. Tiroidit gelişminin kronik hepatit hastalarının tedaviye yanıtsızlığında rolü olduğu belirtilmiştir (11).

REFERENCES 1. Trask PC, Esper P, Riba M, Redman B. Psychiatric side effects of interferon therapy: prevalence, proposed mechanisms, and future directions. J Clin Oncol 2000; 18: 23162326. 2-. Monzani F, Caraccio N, Dardano A, Ferrannini E. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon therapy. Clin Exp Med. 2004; 3: 199-210. 3. Cesur S, Akin K, Albayrak F, Birengel S, Kurt H, Balik I. Prevalence of illnesses in patients with chronic hepatitis b and hepatitis c: retrospective study of 435 patients. Mikrobiyol Bul 2003; 37: 187-93 4. Fernandez-Soto L, Gonzalez A, Escobar-Jimenez F, Vazquez R, Ocete E, Olea N, Salmeron J. Increased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med 1998; 158:1445-1448. 5. Deutsch M, Dourakis S, Manesis EK, Gioustozi A, Hess G, Horsch A, Hadziyannis S. Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy. Hepatology 1997; 26: 206-210. 6.Lazarus JH, Burr ML, McGregor AM, Weetman AP, Ludgate M, Woodhead JS, Hall R.. The prevalence and progression of autoimmune thyroid disease in the elderly. Acta Endocrinol 1984; 106: 199 - 202.

Abant Med J 2012;1(2):83-85

Friedrich-Rus ve ark. (12) yaptığı çalışmada PEGIFN-α ve ribavirin tedavilerini alan 56 kronik HCV hastasının tedavi öncesi, 1, 3 ve 6. aylarda tiroid USG’sine, tiroid fonksiyonlarına ve otoimmün belirteçlerine bakılmıştır. Tedavi öncesinde ve sırasında toplam 12 hastada tiroid fonksiyon bozukluğu tespit edilmiş (9 hastada hipertiroidi, 1 hastada hipotiroidi, bir hastada da hipotiroidiyi takiben hipertiroidi). Hipertiroidili bir hastada Graves hastalığı, 9 hastada destrüktif tiroidit bulunmuştur. Bu hastalarda TD için risk faktörleri olarak; yaş, bayan cinsiyet, tedavi öncesi tiroid bezi volümü, daha önceden var olan tiroglobulin/tiroid peroksidaz antikorları ve viral yük olarak belirlenmiştir. Ayrıca antiviral tedavi sırasında tarama ve izlem için USG yapılmasının tiroid bezi hakkında fikir vermesi açısından yararlı olacağı belirtilmiştir. Sonuç olarak; literatürde kronik HCV hastalarındaki IFN ilişkili tiroidit çalışmaları daha fazla olmakla birlikte; kronik hepatit C hastaları kronik hepatit B hastalarına göre tiroidit gibi otoimmün hastalıklara daha duyarlıdır. Bununla birlikte; klasik veya PEG-IFN’lar ile tedaviye başlamadan öncesinde, sırasında ve sonrasında tiroid otoimmün antikorları ve tiroid fonksiyon testlerinin takibi tiroid disfonksiyonunun erken tanınmasında faydalı olmaktadır. 7. Sawin CT, Bigos ST, Land S, Bacharach P. The aging thyroid. Relationship between elevated serum thyrotropin level and thyroid antibodies in elderly patients. Am J Med. 1985; 79: 591-595. 8. Kansu A, Kuloğlu Z, Demirçeken F, Girgin N. Autoantibodies in children with chronic hepatitis B infection and the influence of interferon alpha. Turk J Gastroenterol 2004 15: 213-218 9. Elefsiniotis IS, Vezali E, Pantazis KD, Saroglou G. Postpartum thyroiditis in women with chronic viral hepatitis. J Clin Virol 2008; 41: 318-319. 10. Jamil KM, Leedman PJ, Kontorinis N, Tarquinio L, Nazareth S, McInerney M, Connelly C, Flexman J, Burke V, Metcalf C, Cheng W. Interferon-induced thyroid dysfunction in chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 10171023. 11. Kartal ED, Alpat SN, Ozgunes I, Usluer G. Adverse effects of high-dose interferon-alpha-2a treatment for chronic hepatitis B. Adv Ther 2007; 24: 963-71. 12. Friedrich-Rust M, Theobald J, Zeuzem S, Bojunga J. Thyroid function and changes in ultrasound morphology during antiviral therapy with pegylated interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Viral Hepat 2009; 16: 168-77.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.09719

Olgu Sunumu / Case Report

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Tiroglossal Kanal Kisti Zemininde Gelişen Tiroid Papiller Karsinomu; Nadir Yerleşimli Papillary Carcinoma Arising From Thyrogossal Duct Cyst; Rare location 1

Havva Erdem , Nilüfer Kadıoğlu , Ali Kemal Uzunlar , Ümran Yıldırım , Murat Oktay , Cem Şahiner , Süleyman Yılmaz

Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Anabilim Dalı

Özet

Abstract

Konjenital boyun kistlerinden en sık karşılaşılan tiroglossal kanal kistidir (TKK) ve %1 oranında malign hale gelebilir. En sık görülen malign patoloji, tiroidin papiller karsinomasıdır. Tedavinin planlanması ve tanı için genellikle patolojik inceleme gereklidir. Burada, boyun sağ medial yerleşimli, 3x2 cm çaplı TKK’ i olan, transservikal eksizyon ile tedavi edilen 38 yaşında erkek hasta sunuldu.

The most common congenital neck masses, thyroglossal duct cyst (TDC) can give rise to a malignancy in 1% of the cases. Most common malignant pathology found in this rare entity is papillary carcinoma. Diagnosis in commonly made after pathologic examination for planning the treatment. Herein, we report a 3x2cm diameter isolated TDC of the right medial in a 38-year-old man who was treated by transcervical excision.

Anahtar Kelimeler: Tiroglossal dukt kisti, boyun kistleri, papiller karsinom.

Keywords: Thyroglossal duct cyst, neck cyst papillary carcinoma.

Giriş Tiroglossal kanal kisti (TKK) tiroid glandının en sık görülen gelişimsel anomalisidir. Sıklıkla beningdirler. Tiroid glandı aşağı boyuna inerken köken aldığı dil köküne tiroglossal kanal ile bağlanmış haldedir. Normalde yaşamın 6.haftasında bu kanal geriler, gerilemezse kist ya da fistül haline gelir (1). TKK malign lezyon gelişimi oldukça nadirdir. Vakaların %1'i malign hale gelebilir (2). En sık görülen malign patoloji tiroidin papiller karsinomasıdır. Yurt dışı literatürlerde şimdiye kadar yayınlanan vaka sayısının 200 civarında olduğu belirtilmiştir (3). Türkiye Tıp Dizini’ne bakıldığında bu konuda yayınlanan vaka sayısının altı olduğunu görülmektedir (4-8). Burada TKK zeminide gelişen tiroid papiller karsinomlu olgunun sunulması amaçlandı.

kist ön tanısı ile kitleye eksizyonel biyopsi yapıldı. Patoloji laboratuarına gönderildi. Gönderilen materyalde makroskobik olarak 2,8 x 2,5 x 1,5 cm ölçülerde, kahverengi renginde ve kesit yüzeyinde kistik yapı içinden sarı renkli seröz kıvamda sıvı boşaldığı izlendi. Kese duvarına yapışık, lümene uzanan sarı renkli 1 x 0,6 x 0,4 cm ölçülerde polipoid lezyonlar dikkati çekti. Mikroskobik incelemesinde kistik yapı içerisinde 1cm‘lik alanda papiller dallanmalar izlendi. Bu yapılarda şeffaf nukleuslu, yarıklanma ve inklüzyon içeren tirosit nukleusları görüldü (Resim 1,2). Olgu TKK zemininde gelişen papiller tiroid karsinom olarak raporlandı.

Olgu Sunumu Boynunda şişlik şikayeti ile 38 yaşındaki erkek hasta kulak burun boğaz polikliniğine başvurdu. Fizik muayenesinde sağ sternokleidomasteideus kasının 1/3 orta kısmının medialinde yer alan 3x2cm‘lik, mobil, yumuşak kıvamlı kitle palpe edildi. Diğer sistem muayeneleri normaldi. Tam kan ve biyokimyasal değerleri normaldi. Brankial

Resim 1. Kist duvarına tutunmuş papiller yapılar izlendi (H&E X 100).

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Havva Erdem, Düzce Tıp Fak Patoloji AD Konuralp/Düzce E-posta: drhavvaerdem@hotmail.com Geliş tarihi / Received: Nisan / April 04, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 07, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

mikroskobik incelemesinde duvarında tiroid folikül epiteli mevcuttu. TKK zemininde kanser gelişimi, sıklıkla hayatın 4.dekadında görülür. Vakaların büyük çoğunluğu lezyonun cerrahi olarak çıkarılmasından sonra tanı alır (10). TKK içerisinde, tiroid dokusu elemanlarından ve yassı hücreli epitelden gelişen 2 tip karsinom bildirilmiştir. En sık görülen patoloji papiller karsinomdur (%85), folliküler karsinom (%15) ve yassı hücreli karsinom (%6) daha az oranda görülürler (11,12). Resim 2. Fibrovasküler stalka sahip, üst üste binme ve şeffaf nukleus içeren tirositler izlendi (H&E X 200).

Olguya yapılan tiroid sintigrafisinde ve ultrasonografide özellik izlenmedi. Tiroid fonksiyon testleri normal sınırlardaydı. Patolojik incelemede malignite kist duvarlarını aşmadığından dolayı vakaya tiroidektomi planlanmadı. Tartışma Tiroid, embryolojik hayatta farenks tabanından boyuna doğru göç ederken tiroglossal kanalı kullanır. Bu kanal, zaman içinde kanal özelliğini yitirerek kaybolur. Ancak kanalın bazı kısımları persistan kalabilir ve kanalı oluşturan hücrelerin sekresyonlarına devam etmeleri sonucunda kist ortaya çıkar (1). TKK, brankial kleft kistlerinden iki kat daha fazladır. 1534 vakalık bir inceleme çalışmasında vakaların %67’sinde kist, %33’ünde de fistül olduğu izlenmiştir. TKK yaklaşık %90'ı boyun orta hatta yerleşir bazıları paramedial olarak yerleşebilir, paramedial yerleşimliler genellikle solda olur (1). Bu olguda TKK orta hattın sağında yerleşmiş olup nadir görülen lokalizasyona sahipti. TKK genelde 1-5cm arasındadır. Mukoid ya da jelatinoz materyal içerir. Mikroskobisinde tiroid dokusu her zaman görülmez. Epiteli silli psodostrafiye kolumnar, kuboidal ya da stratifiye skuamöz epitel olabilir (9). Vakamızda lezyon yaklaşık 3 cm çapındaydı, seröz kıvamda mayi içeriyordu,

Abant Med J 2012;1(2):86-88

Bu vakada da preoperatif papiller karsinomu düşündürecek herhangi bir patoloji tespit edilmedi. Tanı kistin eksizyonunun patolojik incelenmesi ile konuldu. TKK’den gelişen papiller karsinomlar klinik olarak benign tiroglossal dukt kistinden farklı bir seyir göstermez. Ancak çok nadir olmakla birlikte ağrı, ses kısıklığı, boyutlarda ani artış, kilo kaybı, bölgesel lenfadenopati oluşumu maligniteyi akla getirmelidir (12). Tiroidin papiller karsinomunun tiroidde hiçbir belirgin lezyon olmaksızın metastaz yaptığı düşünüldüğünde tiroglossal kistte görülen papiller karsinomun primer olup olmadığını netleştirmek gereklidir. Kistin epitel duvarının olması, kistin içinde veya yakınında normal tiroid dokusunun olması ve tiroidin histopatolojik incelemesinin normal olması gerekmektedir (12). Bu vakalara tiroidektomi konusunda da fikir birliği yoktur. Bazı yazarlar cerrahiden yanayken bazıları da takip ya da kistin çıkarılmasının yeterli olduğu düşüncesindedirler. Kist duvarının invazyonu da tiroidektomi ve hatta boyun diseksiyonu için bir kriter olarak ileri sürülmüştür (10-12). Bu vakada kistin eksizyonu yeterli görülmüştür. Nadir görülmesi nedeniyle tiroglossal kist zemininde gelişen papiller tiroid karsinomlar gözden kaçabilir. Hızlı büyüyen boyun kitlelerinde boyun radyolojik ve sitolojik incelemeleri yapılmalıdır (13). Her vakada olduğu gibi kistik lezyonlarda da malignite akılda tutulmalı ve kliniko- patolojik değerlendirme yapılmalıdır.

REFERENCES 1. Antonio, Pieter J. Slootweg Patholoy of Head and Neck, Thyroglossal Duct Cyst and Ectopic Thyroid, Springer Germany; 1 edition.2006; p.268. 2. Albayrak Y, Albayrak F, Kaya Z, Kabalar E, Aylu B. A case of papillary carcinoma in a thyroglossal cyst without a carcinoma in the thyroid gland, Diagn Cytopathol. 2011;39:3841. 3. Kwon JK, Lee SM, Lee HM, Lee JC. Papillary thyroid carcinoma arising from a primary thyroglossal duct cyst with cervical node metastases. Thyroid. 2012;22:330-1. 4. Zeynep Şıklar, Merih Berberoğlu, Aydın Yağmurlu, Bülent Hacıhamdioğlu, Şenay Savaş Erdeve, Suat Fitöz, Metin Kır, Gönül Öçal. Synchronous Occurrence of Papillary Carcinoma in the Thyroid Gland and Thyroglossal Duct in an Adolescent with Congenital Hypothyroidism J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4:30-33. 5. Emine Elif Altuntaş, Şahande Elagöz, Ersin Tuncer, Ayhan Koyuncu, Suphi Müderris. Tiroglossal kanal kistinde papiller karsinoma: İki olgu sunumu ve literatürün gözden geçirilmesi. Cumhuriyet Tıp Derg 2012;34:107-12. 6. Mehmet Akif Eryılmaz, Hatice Toy. Tiroglossal Ductus Kisti İçerisinde Primer Tiroid Papiller Karsinomu Ve Seksen Aydan Fazla Takibi . Eur j Gen Med 2011;8(1):69-71.

Abant Med J 2012;1(2):86-88

7. Nuray Voyvoda, Nihat Taşdemir. Papillary Carcinoma Arising from Thyrogossal Duct Cyst Detected by Ultrasonography: a Case Report. Fırat Tıp Dergisi 2010;15(3):158-9. 8. Hilmi Alper Şenkal, Ali Şefik Hoşal, Özay Gököz, Ahmet Bülent Sözeri.Tiroglossal Duktus Kistinde Papiller Karsinom. KBB ve BBC Dergisi 2009;17(2):82-4. 9. Yuri E. Nikiforovr, Paul W. Biddinger, Lester D. R. Thompson. thyroglossal duct cyst.Embryology and Developmental Lesions. In: diagnostic pathology and molecular genetics of the thyroid, Yuri E. Nikiforovr, Paul W. Biddinger, Lester D.R. Thompson (eds). Philadelphia, JB Lippincott . 2009; p.18-20. 10. Torcivia A, Polliand C, Ziol M, Dufour F, Champault G, Barrat C., papillary carcinoma of the thyroglossal duct cyst: report of two cases, Rom J Morphol Embryol 2010, 51:775– 777. 11. Wigley TL, Chonkich GD, Wat BY. Papillary Duct carcinoma arising in a thyroglosal duct cyst.otolaryngology H & n surgery 1997; 116:3:386-388. 12. Martín-Pérez E, Larrañaga E, Marrón C, Monje F.: primary Papillary carcinoma arising in the thyroglossal Duct cyst. Eur J Surgery 1997; 163: 143 – 145. 13. Balalaa N, Megahed M, Ashari MA, Branicki F, thyroglossal duct cyst papillary carcinoma case rep oncol. 2011 4: 39– 43.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.88598

Derleme / Review

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Kardiyovasküler Risk Faktörü Olarak Dislipidemilere Yaklaşım Approach of Dyslipidemia; As a Cardiovascular Risk Factor Serkan Öztürk, Selçuk Öztürk. 1

Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Bolu.

Özet

Abstract

Kalp ve damar hastalıkları tüm dünyada önde gelen mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Dislipidemi ise kalp ve damar hastalıklarında gerek yaşam tarzı değişiklikleri gerek ise ilaç tedavisi ile düzeltilebilen önemli bir risk faktörüdür. Gerek primer koruma amaçlı gerekse sekonder koruma amaçlı lipid düşürücü tedavi ile (yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisi birlikte) kardiyovasküler olay gelişiminde azalma olduğu gösterilmiştir. Dislipidemi tedavisinde önemli noktalardan birisi de hastaların risk skorlamasıdır. Bireyler kalp damar hastalıkları açısından risk gruplarına ayrılmalı ve dislipidemi yaklaşımı buna göre planlanmalıdır.

Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality continues to be all over the world. Dyslipidemia is an important cardiovascular risk factor and preventable with lifestyle changes and drug therapy. Both primary prevention and secondary prevention with lipid-lowering therapy (along with lifestyle changes and drug therapy) has been shown to decrease the development of cardiovascular events. The risk scoring of patients is one of the important points in the treatment of dyslipidemia. Individuals must be separated according to risk scores for cardiovascular disease and dyslipidemia approach should be planned accordingly this risk scoring.

Anahtar Kelimeler: Dislipidemi, kalp ve damar hastalığı, risk faktörleri.

Keywords: Dyslipidemia, cardiovascular disease, risk factors.

Giriş Kalp ve damar hastalıkları tüm dünyada önde gelen mortalite nedeni olmaya devam etmektedir (1). 2020 yılına kadar da gelişmiş ülkelerde iş gücü kaybının ana nedeni olacağı tahmin edilmektedir (2). Sigara, sedanter yaşam, obezite, yüksek kan basıncı, dislipidemi (yüksek total kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri, düşük HDL ve artmış trigliserid düzeyleri), yüksek şeker seviyeleri ve aile öyküsü gibi risk faktörleri kalp ve damar hastalıklarının artması açısından yüksek oranda risk teşkil etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü verileri’ ne göre Avrupa ülkelerinde kalp ve damar hastalıklarının %8.7’sinde yüksek lipid seviyeleri ana etken olarak rol oynamaktadır (2). Yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak sigara, yüksek kan basıncı ve yüksek kolesterol seviyeleri düzeltilebilen risk faktörlerinden olup kalp damar hastalarının %80’ inde görülmektedir. Bu risk faktörlerinin toplam etkisi erken yaşta koroner kalp hastalığı gelişmesinde büyük rol oynamaktadır (3). Kan kolesterol seviyeleri ile koroner arter hastalığı arasında lineer bir ilişki mevcuttur ve kolesterol seviyeleri değiştirilebilen risk faktörlerindendir (4). Günümüzde kan kolesterol seviyelerindeki azalmayla koroner kalp hastalığı riskinin önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir (4). Kan

kolesterol seviyeleri; beslenme değişikliği, fiziksel aktivite ve ilaçlar ile düşürülebilir. Ancak hangi hastalara nasıl yaklaşım gösterileceği konusunda hala şüpheler bulunmaktadır. Bu yazıda kan kolesterol seviyelerinin koroner kalp hastalığı ile ilişkisi ve hangi risk grubunda nasıl bir yaklaşımda bulunulması gerektiği konusu ve ilaç tedavisi gözden geçirilmeye çalışılmıştır. Hiperlipidemi Primer ve Sekonder Koruma Kan kolesterol seviyeleri kalp damar hastalığıyla lineer bir ilişki içerisindedir ve düzeltilebilen risk faktörleri arasında anahtar rol oynamaktadır. Kan kolesterol seviyesi diyet alışkanlıklarının düzeltilmesi, fiziksel aktivite ve medikal tedaviyle azaltılabilir. Tedavi toplam kardiyovasküler riski azaltmayı amaçlamalıdır ve bir risk faktöründen ziyade birden fazla risk faktörünün düzeltilmeye çalışılması daha olumlu sonuçlar verecektir (5). Kalp ve damar hastalıklarında primer koruma için yüksek risk grubunda olan 40-74 yaş aralığındaki hastalar ayırt edilmeli ve bu hastalar kardiyovasküler risk açısından skorlama yöntemleri kullanılarak değerlendirilmelidirler (6,7). Hastalara primer koruma için lipid azaltıcı tedavi başlamadan

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Serkan Öztürk, Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Bolu Telefon: 037425354656 E-posta: drserkan69@hotmail.com Geliş tarihi / Received: Mayıs / May 31, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 06, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

önce diğer değiştirilebilir risk faktörleri de gözden geçirilmeli ve eğer mümkünse bunlarda düzeltilmelidir. Kan testleri ve klinik değerlendirme hastalara uygulandıktan sonra eş zamanlı hastalıklar ve lipid bozukluğuna bağlı oluşabilecek hastalıklar tedavi edilmelidir. Hastanın klinik değerlendirmesi şunları içermektedir: sigara ve alkol tüketimi, kan basıncı, beden kitle indeksi, açlık lipid parametreleri ve glukoz seviyesi, böbrek, tiroid bezi ve karaciğer fonksiyonları (5). On yıllık kalp damar hastalığı gelişme riski >%20 olan bireyler birincil korunma açısından statin tedavisi için değerlendirilmelidir (8). İkincil koruma için hastalar lipid azaltıcı tedavi için değerlendirilmelidir ve risk faktörlerinin azaltılması için beklenmemelidir. Kan testleri ve klinik değerlendirme uygulandıktan sonra eş zamanlı hastalıklar ve dislipideminin sebep olabileceği durumlar tedavi edilmelidir. Klinik değerlendirmede dikkat edilmesi gereken parametreler birincil koruma ile aynıdır. Klinik olarak kanıtlanmış kalp damar hastalığı olan bireylere statin tedavisi önerilmektedir. Akut koroner sendromlarda hastalar yüksek dozda statinler ile tedavi edilmelidir (9). Hem birincil hem de ikincil korumada LDL kolesterol seviyesini azaltmak ana hedef olmalıdır. Bazı hasta gruplarında LDL yüksekliği olmadan trigliserid yüksekliği gözlenebilir. Bu hasta gruplarında ise hedef trigliserid seviyelerini azaltıp HDL kolesterol seviyelerini yükseltmek olmalıdır (Şekil 1). Hangi ilaçla tedaviye başlanacağı birçok faktöre bağlıdır. Hastanın mevcut olan lipid değerleri, hedef değerlere ne kadar yakın olduğu, ek hastalıklardan dolayı ilaç kullanımı, lipid azaltıcı ilaçların yan etkileri gibi faktörler bunlardan bazılarıdır (10). Dislipidemi Tedavisinde Kardiyovasküler Risk Değerlendirilmesi Hiperlipidemi bulunan her hastada 10 yıllık süreçteki kalp ve damar hastalık riski mutlaka değerlendirilmelidir. NCEP ATP III’e göre aşağıdakilerden iki veya daha fazlasının bulunması, kalp ve damar hastalığı açısından yüksek risk teşkil etmektedir (11): ▪ Erkek cinsiyet için 45 yaş ve üstü, kadın cinsiyet için 55 yaş ve üstü ▪ Erken yaşta koroner kalp hastalığı öyküsü; erkek cinsiyet için 55 yaş ve altı, kadın cinsiyet için 65 yaş ve altında olmak koşuluyla erkek cinsiyet Abant Med J 2012;1(2):89-93

için babada veya birinci derece erkek akrabada, kadın cinsiyet için annede veya kadın olan birinci derece akrabada MI veya ani kardiyak ölüm öyküsü ▪ Aktif sigara içiciliği ▪ Kan basıncının seri yapılan ölçümlerde 140/90 mmHg ve üzerinde olması veya antihipertansif tedavi kullanım öyküsü ▪ HDL kolesterol seviyelerinin 40 mg/ dL altında olması Obezite ve fiziksel inaktivite risk faktörü olarak değerlendirilmemektedir fakat bu hastalarda tedavi için değerlendirilmelidir. Obezite; hipertansiyon, DM, dislipidemi gibi risk faktörlerini doğrudan etkilediği için bu hastalarda tedavi açısından mutlaka değerlendirilmelidir. Eğer HDL kolesterol 60 mg/ dL ve üzerinde ise negatif risk faktörü olarak değerlendirilmektedir, çünkü HDL kolesterol koroner arter hastalık riskini azaltmaktadır. Örneğin, hasta 3 adet risk faktörü içermekte ve HDL kolesterol 60 mg/dL üzerinde ise bir risk fakörü silinir. Böylece hasta 2 adet risk faktörü varmış gibi değerlendirilir (11,12). CRP ve homosistein düzeylerinin yüksek olmasının kalp ve damar hastalığı risk değerlendirmesinde tanısal rolünün olduğu belirlenmiştir (13), fakat bunun risk faktörü olarak tanımlanmasında elimizde henüz yeterli veri bulunmamaktadır. WOSCOPS çalışması verilerine göre kolesterol seviyelerindeki yükseklik ile yüksek riskli erkeklerin tedavisi sonrasında kalp krizi ve kalp hastalığına bağlı ölüm riskinde belirgin azalma olduğu gösterilmiştir. Randomize yapılan çift kör çalışmada bazal ortalama LDL seviyesi 193 mg/ dL olan 6600 sağlıklı bireye ortalama 5 yıl boyunca pravastatin (40 mg/gün) veya plasebo verilmiş ve ölümcül olmayan MI veya kalp hastalığına bağlı ölümlerin insidansında %31 azalma olduğu gösterilmiştir (14). Son zamanlarda yayınlanan verilere göre ek takip dönemindeki hastalarda sadece üçte birinin statin tedavisi almaya devam etmesine rağmen, 10 senelik süreçten sonra da statin kullanan grupta daha düşük kardiyovasküler ölüm oranları gösterilmiştir (15). 2002 yılında yayınlanan PROSPER çalışmasında 70-82 yaş aralığındaki 5804 hasta plasebo veya pravastatine randomize edilmiş ve bu hastaların hepsinin kalp damar hastalığı için risk faktörü mevcutmuş (16). Üç yıllık inceleme sonucunda 90

koroner nedenli ölüm, ölümcül olmayan MI, inme oranlarında %15 azalma olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada yaşlılarda birincil ve ikincil korumanın önemi vurgulanmıştır (16). ASCOT çalışmasında hipertansiyon ve en az üç kardiyovasküler risk faktörü olan ve bazal ortalama LDL kolesterol seviyesi 133 mg/dL olan 10305 hasta atorvastatin 10 mg/ gün veya plaseboya randomize edilmiş (17). Plasebo grubunda birincil sonlanım noktasının anlamlı şekilde daha yüksek olmasından dolayı çalışma erken sonlandırılmış (17). 1994 yılında sonuçlanan 4S, 1996 yılında yayımlanan CARE, 1998 yılında LIPID ve 2004 yılında yayımlanan PROVE-IT-TIMI 22 çalışmaları sekonder korumada statinlerin önemine vurgu yapan çalışmalardır ve bu çalışmalarda gösterilmiştir ki statin tedavisi altındaki bireylerde kalp hastalığına bağlı ölüm anlamlı derecede daha düşüktür (18-21). 2005 yılında yayınlanan TNT çalışması stabil koroner arter hastalarında yoğun lipid düşürücü tedavinin yararını göstermeyi hedeflemiş (15). Çalışma koroner arter hastalığı olan ve bazal LDL kolesterol seviyeler 130 mg/dL altında olan 10001 hastayı 10 mg/gün ve 80 mg/gün atorvastatine randomize etmiş. Yaklaşık 5 yıllık takip sonrasında 80 mg/gün atorvasttain alan grupta KAH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan MI, kardiyak arresten sonra resusitasyon veya ölümcül ve ölümcül olmayan inmeden oluşan birincil birleşik sonlanım noktasında %22 göreceli risk azalması görülmüş. Şaşırtıcı şekilde iki grup arasında myalji ve rabdomyoliz oranları benzer bulunmuş (15).

2005 yılında Lancet' te yayınlanan bir metanalize göre LDL kolesterol seviyesindeki her 1 mmol/L (39 mg/ dL) LDL azalmasıyla tüm nedenlere bağlı mortalitede anlamlı %12 azalma gösterilmiş (22). Koroner nedenli mortalitede %19 azalma, MI, koroner revaskularizasyon ve inmede %21 azalma görülmüş. Statinlerin kullanımının ilk yılında faydası görülmüş ve sonraki yıllarda daha da artmış. Statinler ayrıca anlamlı derecede kanser artışı olmadan tedavi kullanımında güvenli görülmüştür. Ayrıca dislipidemilere genel yaklaşım şekil 1’de gösterilmektedir (Lipid management in adults 12. baskısından uyarlanmıştır). Yaşam Tarzı Değişiklikleri Hiperlipidemi tedavisinde agresif tedavi önerilmekle birlikte bir çok medikasyon önümüzde seçenek olarak gözüküyor olsa da yaşam tarzı değişiklikleri hiperlipidemi tedavisinde köşe taşını oluşturmaktadır. Yaşam tarzı değişikliklerini aerobik egzersiz, kilo yönetimi, sigara bırakılması, alkol tüketiminin azaltılması, sitostanol esterlerinden oluşan besin destekleri, bitkisel yağlardan oluşan diyetler içermektedir. Fazla kiloları olan hastalar kilo verilmesi ve daha az kalori alması yönünde cearetlendirilmelidir. Hedef LDL değerlerine ulaşmak için hastalara diyet ve egzersiz programı önerilmelidir. Doymuş yağlar ve trans yağlardan fakir, lifli gıdalardan zengin diyetler önerilmekle birlikte E vitamini desteği önerilmemektedir. Bu hastalarda diyette günlük iki gram bitkisel sterollerde önerilmektedir (23).

Kolesterol Tedavisinde Kullanılan İlaç Tedavileri Statinler LDL kolesterol seviyesini azaltmak için ilk seçenek olup hastalara risk skorlaması yapılarak endikasyon dâhilinde tedavi uygulanmalıdır. Mevcut olan yedi adet statin vardır: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin ve pitavastatin. Statinlerin trigliserid seviyelerini azaltmak ve HDL kolesterol seviyelerini arttırmak gibi özellikleride vardır. Primer ve sekonder koruma amacıyla statin kullanımını destekleyen bir çok klinik çalışma mevcuttur (1521). Statinler dışında lipid azaltıcı tedavi amacıyla kullanılmakta olan niacin, gemfibrozil, fenofibrate, ezetimibe, safra asid reçineleri gibi tedavi seçenekleri de mevcuttur.

Abant Med J 2012;1(2):89-93

KAYNAKLAR 1. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) [ online ]. Available from URL: http:// www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs317/en/inex.html 2. Murray CJL, Lopez AD Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global burden of disease study Lancet 1997; 349: 1498-1504. 3. Emberson JR, Whincup PH, Morris RW Walker M. Reassessing the contribution of serum total cholesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease: impact of regression dilution bias. European Heart Journal 2003; 24: 1719–26. 4. World Health Organization. Reducing risks, promoting healthy life. The world health report 2002. 5. World Health Organization: Gaining Health: The European Strategy for the Prevention and Control of noncommunicable diseases. WHO Regional Committee for Europe www.euro.whu.int/Document/RC56/edoc08. 6. De Backer G; EUROASPIRE II Study Group. Evidence-based goals versus achievement in clinical practice in secondary prevention of coronary heart disease: findings in EUROASPIRE II. Atheroscler Suppl. 2002; 13-6;16-7. 7. De Sutter J, De Bacquer D, Kotseva K, Sans S, Pyorala K, Wood D, De Backer G; EUROASPIRE II Study Group. Screening of family members of patients with premature coronary heart disease; results from the EUROASPIRE II family survey. Eur Heart J. 2003; 24: 249-57.

Abant Med J 2012;1(2):89-93

8. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Cats VM, Orth-Gomér K, Perk J, Pyörälä K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2003; 10(4):S1-S10. 9. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1495-504. 10. Van Ganse E, Laforest L, Alemao E, Davies G, Gutkin S, Yin D. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Curr Med Res Opin. 2005; 21: 1389-99. 11. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; National Heart, Lung, and Blood Institute;American College of

Cardiology Foundation; American Heart Association.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004; 110: 227-39. 12. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomér K, Perk J, Pyörälä K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2003; 24 :160110. 13. Pineda J, Marín F, Marco P, Roldán V, Valencia J, RuizNodar JM, Romero DH, Sogorb F, Lip GY. The prognostic value of biomarkers after a premature myocardial infarction. Int J Cardiol. 2010; 143: 249-54. 14. Streja L, Packard CJ, Shepherd J, Cobbe S, Ford I; WOSCOPS Group. Factors affecting low-density lipoprotein and high-density lipoprotein cholesterol response to pravastatin in the West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Am J Cardiol. 2002; 90: 731-6. 15. Shepherd J, Barter P, Carmena R, Deedwania P, Fruchart JC, Haffner S, Hsia J, Breazna A, LaRosa J, Grundy S, Waters D.Effect of lowering LDL cholesterol substanitially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: The Treating to New Targets (TNT) Study. Diabetes Care. 2006; 29: 1220-1226. 16. Ford I, Blauw GJ, Murphy MB, Shepherd J, Cobbe SM, Bollen EL, Buckley BM, Jukema JW, Hyland M, Gaw A, Lagaay AM, Perry IJ, Macfarlane P, Norrie J, Meinders AE, Sweeney BJ, Packard CJ, Westendorp RG, Twomey C, Stott DJ; The PROSPER Study Group. A Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER): Screening Experience and Baseline Characteristics. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2002: 20; 8.

Abant Med J 2012;1(2):89-93

17. Williams B, Lacy PS, Cruickshank JK, Collier D, Hughes AD, Stanton A, Thom S, Thurston H; CAFE and ASCOT Investigators. Impact of statin therapy on central aortic pressures and hemodynamics: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation-Lipid-Lowering Arm (CAFE-LLA) Study. Circulation. 2009; 119:53-61. 18. Spaulding C, Weber S. Scandinavian simvastatin study (4S). Lancet. 1994; 344:8939-8940. 19. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM, Rouleau JL, Pfeffer MA, Bernstein V, Cuddy TE, Moyé LA, Piller LB, Rutherford J, Simpson LM, Braunwald E. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. The Care Investigators. Circulation. 1999; 19: 216-23. 20. MacMahon S, Sharpe N, Gamble G, Hart H, Scott J, Simes J, White H. Effects of lowering average of belowaverage cholesterol levels on the progression of carotid atherosclerosis: results of the LIPID Atherosclerosis Substudy. LIPID Trial Research Group. Circulation. 1998; 97: 1784-90. 21. Scirica BM, Morrow DA, Cannon CP, Ray KK, Sabatine MS, Jarolim P, Shui A, McCabe CH, Braunwald E; PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 study. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 2326-31. 22. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 8: 366(9493):126778. 23. Hockley T, Pollard S, Smedley M. Lifestyle and risk factor management and the use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II. European Heart Journal 2001; 22: 554-572.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.33042

Derleme / Review

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Damar İçi Kateter İnfeksiyonlarına Güncel Yaklaşım Current Approach To Intravascular Catheter Infection İsmail Necati Hakyemez, Abdulkadir Küçükbayrak, Hayrettin Akdeniz. Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları Ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı, Bolu

Özet

Abstract

Hastanelerin riskli ünitelerinde yatan hastalarda nozokomiyal kan dolaşımı infeksiyonlarının önemli bir kısmı damar içi kateter infeksiyonlarından kaynaklanmaktadır. Kateterle ilişkili kan dolaşımı infeksiyonu (KİKDİ), önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hastanede kalış süresi ve bakım maliyetlerini artırır. İnfeksiyon sıklıkla kateter giriş yeri ve birleşim yerinden kaynaklanmaktadır. KİKDİ için en sık etken mikroorganizmalar koagülaz-negatif stafilokok, Staphylococcus aureus, Enterokoklar ve Candida türleridir. Kateter ile periferik kanda aynı etkenin üremesi tanının temelini oluşturur. Tedavide, genellikle kateter çıkarılır ve sistemik antibiyotik başlanır. Kanıta dayalı stratejiler eşliğinde paket önlemlerin uygulanması, multidisipliner eğitimlerin verilmesi, geriye dönük bildirimlerin sağlanması, infeksiyon kontrol sürveyansının düzgün çalışması ve kalite açısından akreditasyonun sağlanması KİKDİ’lerin önlenmesi için zorunludur.

A great majority of nosocomial bloodstream infections in hospitalized patients in risky departments of hospitals originate from an infected central venous catheter (CVC). Catheter-related bloodstream infection (CRBSI) is one of the considerable reason for morbidity and mortality and causes an increase in both duration and cost of hospital care. CRBSI usually arises around the catheter inserion site and at the hub of the catheters. Coagulase-negative staphylococci, Staphylococcus aureus, enterococci, and Candida species are the most common causative organisms for CRBSI. Isolation of the same organism from the catheter and peripheral blood contitutes the basis for the diagnosis of CRBSI. CRBSI is usually treated by withdrawal of the catheter and using systemic antibiotics. Applying prevention bundles accompanied with the evidence based strategies, planning multidisciplinary trainings, analysing retrospective data of the cases, doing infection control surveyances properly and providing acreditation in terms of quality is compulsory to avoid from CRBSI.

Anahtar Kelimeler: kateter, infeksiyon, tanı, önlem.

Keywords: catheter, infection, diagnosis, prevention.

Giriş Günümüz tıp uygulamalarında tedavi amaçlı çok çeşitli kateterler kullanılmaktadır. Yoğun bakım üniteleri içerdikleri özellikli hasta popülasyonu nedeniyle damar içi kateter uygulamalarının en sık yapıldığı ünitelerdir. Bu hastalarda santral venöz kateterler yaşam desteği ve tedavi anlamında büyük öneme sahip araçlardır (1). Amerika Birlesik Devletleri’nde (ABD) her yıl 150 milyondan fazla damar içi kateter kullanılmaktadır. Bunların yaklaşık olarak 15 milyonunun santral venöz kateter (SVK) olduğu ve yoğun bakım ünitelerinde 80.000 kateter ilişkili kan dolaşımı infeksiyonu (KİKDİ) saptandığı belirtilmektedir (2). Kateter kullanımına bağlı başta infeksiyon olmak üzere çeşitli komplikasyonlar oluşabilmektedir. Alınan tüm önlemlere karşın kateterlerin daha sık kullanımıyla doğru orantılı olarak, kateter infeksiyonlarında bir artış söz konusudur. Bu durum morbidite/mortalite hızlarının artışının yanında

hastalara ve kurumlara ek maliyet getirmektedir (3). Patogenez Kateter ilişkili infeksiyonların patogenezinde pekçok faktör rol almaktadır. Kateter infeksiyonları; konak, yabancı bir cisim olan kateterin fizik özellikleri ve patojen mikroorganizmadan oluşan üçleme arasındaki etkileşim sürecinde oluşur. SVK kolonizasyonu infeksiyon için bir ön koşuldur. Konak glikoproteinleri, kateter takıldıktan kısa bir süre sonra kateter yüzeyine adsorbe olarak mikroorganizmaların tutunabilmelerini kolaylaştırmaktadır (4). Bu mikroorganizmaların çoğunluğu yabancı cisimlere yapışmalarını kolaylaştıran ve kendilerini savunmalarını sağlayan biyofilm olarak bilinen mukopolisakkarid yapıda bir madde üreterek infeksiyon gelişimine önemli bir katkı yapmaktadır (5).

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. İsmail Necati Hakyemez, Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Bolu Telefon: 037425354656 E-posta: drhakyemez@hotmail.com Geliş tarihi / Received: Mayıs / May 01, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Mayıs / May 12, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

Kolonizasyon en sık cilt-kateter arayüzü (ekstraluminal yol) boyunca mikroorganizmaların göçüyle ya da bir kateter birleşme yerinin (hub) kontaminasyonu (endoluminal yol) ile oluşur (6). Kısa süreli kullanılan SVK’lerde (7-10 günden az süreli) giriş yeri etrafındaki deri sıklıkla infeksiyon kaynağını oluştururken, uzun süreli SVK’lerde en sık infeksiyon kaynağı kateter birleşme yeridir (7). Kateter infeksiyonlarının nadir bir nedeni yapım veya uygulama esnasında kontamine olan infüzatlardır. Bu sekilde özellikle yoğun bakım ünitelerinde salgın yapan nozokomiyal infeksiyonlar görülmektedir (8). Bir çalışmada kontamine infüzatın KİKDİ’lerin %7’sinden sorumlu olduğu belirtilmekte ve tedavi ünitelerinde damar içi sıvı hazırlanan hastanelerde Gram-negatif bakteri üremesi saptanması durumunda rutin olarak infüzat kültürü bakılması önerilmektedir (9). Risk Faktörleri Damar içi kateter ilişkili infeksiyon için risk faktörleri konak, kateter, hastane ve ekiple ilgili duruma göre değişiklik göstermektedir. Santral venöz kateter ilişkili kan dolaşımı infeksiyonu için risk faktörleri kateterizasyon öncesi uzamış yatış süresi, uzun süreli kateterizasyon, kateterin acil şartlarda takılması, hub ve giriş yerinde yoğun mikrobiyal kolonizasyon, internal juguler kateterizasyon, granülositopeni, altta yatan hastalığın ciddiyeti, başka odakta aktif infeksiyon, cilt bütünlüğünün bozulması, erken doğum, kateter yoluyla total parenteral beslenme ve standart dışı kateter bakımını (örneğin, aşırı kateter manipülasyonu veya düşük hemşire-hasta oranı) içermektedir (3,10). Kısa süreli SVK’lerde subklavian yerleşim femoral bölgeye göre daha düşük kolonizayon ve tromboemboli riski taşıdığından kateterizasyonda subklavian yerleşim tercih edilir. Uzun süreli santral venöz kateteri olan kanser hastalarında juguler ve subklavian yerleşimin her ikisi benzer risk taşır (11). Derialtı venöz port kullanılarak implante edilen kateterler için infeksiyon riski, kısa süreli tünelsiz SVK’lerden çok daha düşük olduğu için uzun süreli venöz girişim gerektiren hastalarda, port kateterler daha çok tercih edilir (12).

Abant Med J 2012;1(2):94-98

Etiyoloji Başta cilt flora mikroorganizmaları olmak üzere, çesitli bakteriler ve mantarlar etiyolojide rol alır (13). Kateter tipi, kateter yeri, konağın durumu, hastanın bulunduğu ünite ve hastane gibi faktörlere göre etkenler farklılık gösterebilir. Başta koagülaz negatif stafilokok (KNS)'lar (deri florasının en baskını olması ve slime oluşturma yeteneği sebebiyle) olmak üzere, Staphylococcus aureus, Enterococcus ve Candida türleri kateter infeksiyonlarından en sık üretilen etkenlerdir (14). Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, Enterobacter spp. ve diğer Gram-negatif bakteriler etiyolojide daha az oranda saptanmaktadır (15). İmmünsüpresyon ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı durumunda diğer nadir saptanan bakteri ve funguslar da etken olabilmektedirler. Bütün kateter tiplerinde KNS'ler en sık etkendir, ama femoral kateterde en sık etken Gram-negatif çomaklar ve enterokoklardır (16). Tanı Klinik bulgular (kateterli hastalarda lokal ve sistemik bulgular) ve mikrobiyolojik testler tanının temelini oluşturur. Başka bir infeksiyon odağı yokluğunda kateterli bir hastada ateş, üşüme, titreme, hipotansiyon, hiperventilasyon, solunum yetmezliği bulguları kateter infeksiyonunu düşündürmelidir (17). Standart dışı kateter bakımının yapılması, kateter girişinde inflamasyon varlığı, kateter ucu kültüründe kanlı besiyerinde ≥15 mikroorganizma kolonisi varlığı, tipik mikroorganizmalara (KNS, S.aureus, Candida spp. vb) bağlı bakteriyemi, total parenteral beslenenlerde hematojen Candida endoftalmiti varlığı, tedaviye dirençli bakteriyemi, kateterin çıkarılmasıyla kliniğin düzelmesi ve infüzat ilişkili kümesel infeksiyon durumunda KİKDİ akla getirilmelidir. Sistemik bulgu olmaksızın kateter giriş yerinde inflamasyon varlığı lokal infeksiyonu düşündürmelidir (18). Kateter bakteriyemi kaynağı olsa bile çoğu zaman görünür bir infeksiyon bulgusu saptanmayabilir. Kesin tanı için mikrobiyolojik incelemelere gereksinim vardır (10). Kateterin çıkarılmasını gerektiren yöntemler: En sık kullanılanı yarı kantitatif kültür yöntemdir. Kateterin 5 cm’lik uç kısmının kanlı besiyerinde 95

Maki yöntemiyle ekimi sonrası ≥15 mikroorganizma kolonisi üremesi kateterin anlamlı derecede kolonize olduğunu gösterir. Dezavantajı sadece kateter dış yüzeyinin kültürüne olanak tanımasıdır (19). Tam kantitatif kateter kültür yöntemiyle hem kateter dış yüzeyi hem de kateter lümenindeki biyofilme yapışık mikroorganizmaları izole etmek mümkündür. Sonikatör ve vorteks yardımıyla yapılan tam kantitatif kültürde ≥10² kob (koloni oluşturan birim)/ml üremesi anlamlı olarak kateterin infekte olduğunu gösterir (18). Kateterin çıkarılmasını gerektirmeyen yöntemler: Uzun süreli SVK gereken hastalarda kateter değişimi zordur. Bu durumda kateter çıkarılmaksızın infeksiyonun tanısını sağlayan yöntemler geliştirilmiştir. Kantitatif kan kültürü yöntemi, kateterden alınan kan örneği ile periferik venden alınan kan kültürü örneklerinin koloni sayılarının karşılaştırılmasına dayanmaktadır. Kateterden alınan kan kültüründeki üremede saptanan koloni sayısı/ml periferik venöz kana göre 5 kattan daha fazlaysa kateter infeksiyonu tanısı konur. Diğer bir yöntem de üreme zamanlarının karşılaştırlmasına dayanmakta ve otomatize sistemlerde kateterden alınan kan kültürünün aynı anda alınan periferik ven kan kültüründen iki saat daha önce üreme sinyali vermesi kateter infeksiyonuna işaret eder (20,21). Kateter giriş yerinde akıntı olan durumlarda, kateter hub ve giriş yerinden yapılan sürüntü kültürünün değerlendirilmesi kateter çekilmesini gerektirmeyen diğer bir yöntemdir. Katetere bağlı sepsis tanısında en az iki set kan kültürü alınmalıdır. Kan kültürü alırken deri asepsisine özel önem göstermek gerekir. Çünkü kontaminasyona bağlı kan kültüründe olabilecek bir üreme gereksiz tedavi ve yatış süresinin uzamasına neden olacaktır (10).

maksızın tedavi yapılabilir. Kateterin çıkarılma kararı etken mikroorganizmaya, infeksiyonun seyrine, kateter tipine ve konağın durumuna göre verilmelidir (18). Kateteri çıkarılmayan hastalarda sistemik antibiyoterapi yanında 7-14 gün süreyle intraluminal antibiyotik uygulaması (antibiyotik kilitleme yöntemi) yapılmalıdır. Perifer kan kültüründe üreme olmaksızın santral kateterden alınan kan kültürlerinde birden fazla üreme varsa sistemik tedavi olmaksızın 10-14 gün süreyle sadece antibiyotik kilit tedavisi yapılabilir (10). Bu uygulama, kateter lümeninin antibiyotik solüsyonu ile doldurulup etkinliğini göstermesi için burada belli bir süre kilitlenmesi esasına dayanmaktadır (23). Kateter infeksiyonundan şüphelenildiğinde hızlıca ampirik tedavi başlanmalıdır. Ampirik tedavide metisiline dirençli stafilokoklar dikkate alınmalı ve ilk seçenekte glikopeptidler yer almalıdır. Özel konak durumunda Gram negatif etkinliği olan bir antibiyotik ve/veya antifungal ajan tedaviye eklenmelidir (24). Ampirik tedavi mikrobiyolojik kültür sonuçlarına göre yeniden düzenlenmelidir (17). Sistemik infeksiyöz komplikasyon gelişmeyen ve tedaviye iki gün içinde yanıt alınan kısa süreli kullanılan santral kateterli hastalarda etken KNS ise ve kateter yerinde kalacaksa sistemik tedavi yanında antibiyotik kilit tedavisi 10-14 gün sürdürülmelidir. Ancak, kateter çıkarılacaksa tedavi süresi 5-7 gündür. S.aures’ta kateter çıkarıldıktan sonra tedavi 14 günden uzun sürdürülmelidir. Gram negatif bakteri ve Enterekok türlerinde ise 7-14 gün süreyle verilmelidir. Candida türlerinde negatif kan kültüründen sonra 14 gün tedaviye devam edilmelidir. Katetere bağlı sistemik infeksiyöz komplikasyon gelişen hastalarda ise tedavi süresi 4-8 haftadır (10).

Tedavi Korunma Kateterle ilişkili infeksiyonlara yaklaşımda sıklıkla kateterin çıkarılması, sonrasında ampirik antibiyotik başlanması ve kültür sonuçlarına göre değişiklik planlanması tedavinin temelini oluşturur. Kateterin çıkarılması hastalarda iyileşme sağlamakla birlikte beraberinde antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır (22). Kritik hastalarda kateterin değişimi komplikasyon nedeniyle güçlük gösterebilir. KNS gibi virülansı düşük mikroorganizmaların etken olduğu durumlarda kateter çıkarıl Abant Med J 2012;1(2):94-98

Yüksek mortalite-morbidite oranı ve maliyeti nedeniyle kateter ilişkili kan dolaşımı infeksiyonlarının önlenmesine ve kanıta dayalı sıfır riske yönelik çalışmalar ön plana çıkarılmalıdır (25). ABD’de Sağlık Bakımını İyileştirme Enstitüsü, sağlık bakımı sürecindeki uygulamaların iyileştirilmesi için demetler kavramını geliştirmiştir. Demetler kanıta dayalı önlem kılavuzlarına eşlik eden, ideal pratik uygulamaların gruplandırılma 96

sıdır. Hastaların prognozuna olumlu katkı sağlar. Bu demetler; el hijyeni, kateterizasyon sırasında maksimum bariyer önlemlerinin alınması (Maske, bone, steril önlük, steril eldiven ve steril hasta örtüsü kullanımı), kateter giriş yeri ve çevresine klorheksidinle cilt antisepsisi uygulanması, en uygun kateter yerleşim yerinin seçilmesi (femoral bölgeye kateter yerleştirilmesinden kaçınılması), günlük olarak santral kateter gereksiniminin değerlendirilmesidir (3,26). Kateter yerleştirilmeden önce endikasyon gerekliliği ayrıntılı değerlendirilmelidir. Kateterizasyon sonrasında önlem demetlerini içeren uygulama listesinin değerlendirilerek alınması gereken önlemlere uyumun kontrolü sağlanmalıdır. Uyumun artırılmasına yönelik infeksiyon kontrol komitesi sürveyans verileri eşliğinde infeksiyon oranları geriye dönük bilgilendirme yoluyla hastane ünitelerine iletilmelidir (27). KİKDİ’ye yönelik kanıta dayalı infeksiyon kontrol kılavuzlarının kullanılması ile önemli ölçüde eliminasyon sağlanabilir (28). Günlük endikasyon değerlendirilmesi ile gereksiz olduğu saptanan kateter en kısa sürede çıkarılmalıdır. Uzun süreli kateterizasyon infeksiyonu tetikler. Sürekli eğitim programlarının düzenlenmesi ile önlem demetlerinin sağlık personeline anlatılması, kateterizasyon sırasındaki önlemlere uyumun kontrolü ve geri dönük bildirimlerin sonucunda infeksiyon oranlarında belirgin ölçüde azalma olduğu görülmüştür (29). Kateterizasyon sonrasında kateter bakımının pratik ve uygun bir şekilde yapılması, personele ileri düzeyde verilen bir eğitimden daha önemlidir (30). Uygulama öncesi eller yıkanmalı veya el antiseptiği ile ovulmalıdır. Santral kateter uygulamalarında steril eldiven giyilmelidir. Kateter giriş yeri gazlı bez, şeffaf yarı geçirgen örtüler ile kapatılmalıdır. Kateter giriş yeri örtüleri, nemlenme, gevşeme, kirlenme durumunda değiştirilmelidir. Kısa süreli kateterlerde gazlı bez örtüler iki günde bir, yarı şeffaf örtüler ise yedi günde bir değiştirilmelidir. Antibiyotikli lokal pomatlar kolonizasyonu artırdığından kateter bakımında kullanılmamalıdır (31). Maksimum steril bariyer önlemleri ve kateterizasyon sırasında klorheksidin uygulaması yapılmasına rağmen KİKDİ oranları yüksek seyrederse infeksiyonun önlenmesi açısından antisep Abant Med J 2012;1(2):94-98

tik/antibiyotik emdirilmiş kateterlerin kullanılması önerilir. Bu amaçla Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmış olan iç ve dış yüzeyleri minosiklin ve rifampinle kaplanmış kateterler kullanılmaktadır (32). Santral venöz kateterler rutin olarak belirli periyodda değiştirilmemelidir. Ancak kateter takılması sırasında asepsiyi bozan bir durum varsa kısa sürede değiştirilmelidir. Enjeksiyon sırasında önce % 70 alkol veya iyodofor solüsyonu ile silinmeli, uygulamada kullanılan alet steril olmalı, kullanılmayan tüm lümenler kapalı tutulmalıdır (33). Gelişmekte olan ülkelerde KİKDİ hızı, gelişmiş ülkelere göre daha yüksektir (34). Yetersiz sayıda eğitimli sağlık personeli, infeksiyon kontrol kurallarına uyum sorunu, infeksiyon kontrol sürveyansı ve akreditasyonunun hastanelerde zorunlu tutulmaması bu durumun başlıca nedenleridir. Önlem demetlerinin daha kapsamlı uygulanması yönünde bilincin oluşturulması, bize kateter infeksiyonlarının sıfır düzeyine çekilmesinde önemli bir katkı sağlayacaktır. KAYNAKLAR 1. Seifert H, Jansen B, Widmer AF, Farr BM: CentralVenous Catheters. In: Seifert H, Jansen B, Farr BM (Eds): Catheter-Related Infections. 2th edition, New York, Marcel Dekker 2005: 293-326. 2. O'Grady NP, Alexander M, Burns LA, Dellinger EP, Garland J, Heard SO, Lipsett PA, Masur H, Mermel LA, Pearson ML, Raad II, Randolph AG, Rupp ME, Saint S; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Guidelines for the prevention of intravascular catheterrelated infections. Am J Infect Control 2011; 39: 1-34. 3. Beekmann SE, Henderson DK: Infections caused by percutaneous intravascular devices. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (Eds): Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th edition, Philadelphia, PA: Churchill, Livingstone, Elsevier 2010: 3347-62. 4. Pascual A. Pathogenesis of catheter-related infections: lessons for new designs. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 256-64. 5. Zhang L, Gowardman J, Rickard CM. Impact of microbial attachment on intravascular catheter-related infections. Int J Antimicrob Agents 2011; 38: 9-15. 6. Bouza E, Burillo A, Munoz P. Catheter-related infections: diagnosis and intravascular treatment. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 265-74. 7. Edgeworth J. Intravascular catheter infections. J Hosp Infect 2009; 73: 323-30. 8. Safdar N, Maki DG. The pathogenesis of catheterrelated bloodstream infection with noncuffed short-term

central venous catheters. Intensive care med 2004; 30: 62-7. 9. Macias AE, Huertas M, de Leon SP, Munoz JM, Chavez AR, Sifuentes-Osornio J, Romero C, Bobadilla M. Contamination of intravenous fluids: a continuing cause of hospital bacteremia. Am J Infect Control 2010; 38: 217-21. 10. Weber DJ, Rutala WA. Central line-associated bloodstream infections: prevention and management. Infect Dis Clin North Am 2011; 25: 77-102. 11. Ge X, Cavallazzi R, Li C, Pan SM, Wang YW, Wang FL. Central venous access sites for the prevention of venous thrombosis, stenosis and infection in patients requiring long-term intravenous therapy. Cochrane Database Syst Rev 2012; 3: CD004084. 12. Maki DG, Kluger DM, Crnich CJ. The risk of bloodstream infection in adults with different intravascular devices; a systematic review of 200 published prospective studies. Mayo Clin Proc 2006; 81: 1159-71. 13. Eggimann P, Pittet D. Overview of catheter-related infections with special emphasis on prevention based on educational programs. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 295309. 14. Walz JM, Memtsoudis SG, Heard SO. Prevention of central venous catheter bloodstream infections. J Intensive Care Med 2010; 25: 131-8. 15. Mermel LA, Farr BM, Sherertz RJ, Raad II, O'Grady N, Harris JS, Craven DE. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2001; 32: 1249-72. 16. Polderman KH, Girbes AR. Mechanical and infectious complications of central venous catheters. Minerva Anestesiol 2003; 69: 330-2. 17. Öncü S. İnravenöz kateter infeksiyonları. ANKEM Derg 2012; 26: 180-3. 18. Öztürk R: Damar içi kateterlere bağlı infeksiyonlar ve korunma. Hastane İnfeksiyonları (Ed): Hastane infeksiyonları derneği yayını No:1, bilimsel tıp yayınevi, Ankara 2003:489-517. 19. Crump JA, Collignon PJ. Intravascular catheterassociated infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 1-8. 20. Bouza E, Alvarado N, Alcala L, Perez MJ, Rincon C, Munoz P. A randomized and prospective study of 3 procedures for the diagnosis of catheter-related bloodstream infection without catheter withdrawal. Clin Infect Dis 2007; 44: 820-6. 21. Eggimann P. Diagnosis of intravascular catheter infection. Curr Opin Infect Dis 2007; 20: 353-9. 22. Paiva JA, Pereira JM. Treatment of the afebrile patient after catheter withdrawal: drugs and duration. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 290-4.

Abant Med J 2012;1(2):94-98

23. Carratala J. The antibiotic-lock technique for therapy of ‘highly needed’ infected catheters. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 282-9. 24. Bouza E, Burillo A, Munoz P. Catheter-related infections: diagnosis and intravascular treatment. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 265-74. 25. McLaws ML, Burrell AR. Zero risk for central lineassociated bloodstream infection: are we there yet?. Crit Care Med 2012; 40: 388-93. 26. Marwick C, Davey P. Care bundles: The holy grail of infectious risk management in hospital? Curr Opin Infect Dis 2009; 22: 364-9. 27. Güner R. Kateter ilişkili kan dolaşımı infeksiyonlarından korunmada paket önlemler. ANKEM Derg 2011; 25: 25-7. 28. Berenholtz SM, Pronovost PJ, Lipsett PA, Hobson D, Earsing K, Farley JE, Milanovich S, Garrett-Mayer E, Winters BD, Rubin HR, Dorman T, Perl TM. Eliminating catheter-related bloodstream infections in the intensive care unit. Crit Care Med 2004; 32: 2014-20. 29. Bizzarro MJ, Sabo B, Noonan M, Bonfiglio MP, Northrup V, Diefenbach K. A quality improvement initiative to reduce central line-associated bloodstream infections in a neonatal intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31: 241-8. 30. Shapey IM, Foster MA, Whitehouse T, Jumaa P, Bion JF. Central venous catheter-related bloodstream infections: improving postinsertion catheter care. J Hosp Infect 2009; 71:117-22. 31. Peredo R, Sabatier C, Villagrá A, González J, Hernández C, Pérez F, Suárez D, Vallés J. Reduction in catheterrelated bloodstream infections in critically ill patients through a multiple system intervention. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010; 29: 1173-7. 32. Vergidis P, Patel R. Novel approaches to the diagnosis, prevention, and treatment of medical device-associated infections. Infect Dis Clin North Am 2012; 26: 173-86. 33. Mermel LA, Allon M, Bouza E, Craven DE, Flynn P, O'Grady NP, Raad II, Rijnders BJ, Sherertz RJ, Warren DK. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 49: 1-45. 34. Rosenthal VD, Maki DG, Jamulitrat S, Medeiros EA, Todi SK, Gomez DY, Leblebicioglu H, Abu Khader I, Miranda Novales MG, Berba R, Ramírez Wong FM, Barkat A, Pino OR, Dueñas L, Mitrev Z, Bijie H, Gurskis V, Kanj SS, Mapp T, Hidalgo RF, Ben Jaballah N, Raka L, Gikas A, Ahmed A, Thu le TA, Guzmán Siritt ME. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report, data summary for 2003-2008, issued June 2009. Am J Infect Control 2010; 38: 95-104.

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.03521

Orijinal Makale / Original Article

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Kardiyak Elektrofizyolojik Çalışma The Cardiac Electrophysiologic Study Alim Erdem, Mehmet Yazıcı Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Bolu

Özet

Abstract

Kardiyak Elektrofizyolojik çalışma (EPS) kalbin elektriksel ileti sisteminin inceleyen invaziv bir işlemdir. Kalbin elektriksel aktivitesi ve ileti yollarının değerlendirilmesinde kullanılır. EPS işlemiyle anormal kalp ritimlerinin tanısı, nedenleri, orijin aldığı lokalizasyon ve tedavi yöntemleri belirlenir. Bu derlememizde klinik kardiyak elektrofizyolojik çalışmanın temel esasları ve klinik kullanımlarından literatürler eşliğinde bahsedilecektir.

The cardiac electrophysiology study (EPS) is an invasive procedure which tests the electrical conduction system of the heart to assess the electrical activity and conduction pathways of the heart. The EPS is indicated to investigate the cause, location of origin, and best treatment for various abnormal heart rhythms. In this report, we present a review of current literature about the basic principles and clinical uses of the cardiac electrophysiologic study.

Anahtar Kelimeler: Kardiyak, elektrofizyoloji, aritmi.

Keywords: Hyperparathyroidism, cinacalcet, hemodialysis.

Çarpıntı şikayeti kardiyoloji kliniklerinde en sık karşılaşılan şikayetlerden bir tanesi olup, son yıllarda bu şikayetlerle başvuran hasta sayısında ciddi artışlar gözlenmektedir. Çarpıntı şikayeti ile acil servise yapılan başvurular genel başvuruların % 7’sini oluştururken, kardiyolojiye yapılan başvuruların ise %20’sini oluşturmaktadır (1,2,3). Çarpıntı şikayetinin etiyolojik tanısının konması için her ne kadar kullanılan EKG, Holter gibi noninvaziv metotlar olsa da kesin tanı koymada, Elektro Fizyolojik Çalışma(EPS) kullanılmaktadır (4). EPS her ne kadar çarpıntı tanısında kullanılsa da, aynı oranda senkop, presenkop, ölümcül aritmilerin etiyolojik tanısı, kalıcı pil ve kalıcı defibrilatör takılma ihtiyacının belirlenmesinde de kullanılmaktadır (4,5). 20. yüzyılın başlarında hayvan deneylerinde, ilk kez kalp hücrelerindeki elektriksel enerjiler kaydedilmiştir (6) 1914 yılında Lewis tarafından kalbin elektriksel haritalaması yapılmıştır. Durrer ve Wellens ilk olarak aritmilerin oluşturulması amacıyla programlı elektriksel stimülasyon işlemini gerçekleştirmişlerdir (6). İnsanlardaki His potansiyeli ölçümü ilk kez Scherlag ve arkadaşları tarafından başarılmıştır (7). Bu his potansiyellerinin kaydı aritmilerin tanısında EPS işleminin kullanılmasının kapısını açmıştır, bir grup araştırmacı yaptıkları çalışmalar sonucunda programlı stimülasyonla atriyo-ventriküler ileti defektleri, supraventriküler ve ventriküler taşikardilerin tanısının konacağını bulmuşlardır. 1970’ler ve 1980’ler boyunca bu konuda yapılan birçok çalışmanın

sonucunda kalp içinde farklı lokalizasyonlara yerleştirilen kateterler ile programlı stimülasyon esasına dayanan genel bir protokol oluşturulmuştur. Tüm dünyada son 40 yıldır giderek kullanım alanı ve miktarı artan EPS işlemi, ülkemizde de son 10 yıldır, birçok merkezde başarıyla uygulanmaktadır. EPS işlemi, intrakardiyak alınan elektrogram kayıtlarının değerlendirilmesi esasına dayanan invaziv bir işlemidir (Resim 1).

Resim 1. Elektrofizyolojik çalışma laboratuvarı

EPS işlemi genel olarak noninvaziv tanı yöntemlerinin tanı koymada yetersiz kaldıkları durumlarda gerçekleştirilir (8,9). EPS işlemi genel olarak; Hispurkinje sistem blokları, Sinüs-AV nod disfonksiyonları, paroksismal supraventriküler taşiaritmiler ve yapısal kalp hastalığı olanlarda ventriküler taşikardilerin (VT) tanısında kullanılır (10-12). Yapılan çalışmaların sonucunda EPS işlemine alınanların %30-%86’sında pozitif sonuçlar elde

İletisim Bilgisi / Correspondence Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Gölköy 14270 Bolu E-posta: cardiology14@gmail.com Geliş tarihi / Received : Mayıs/ May 26, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 05, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

Erdem A ve ark. edildiği gösterilmiştir (13-15) EPS işlemi sonucu normal değerler saptanan kişilerin yapılan uzun dönem takipleri sonucunda %4’lik kısmında kardiyak ritm patolojileri saptanmıştır (15) Bu çalışmaların sonucunda EPS işleminin sensitivitesi ve spesifitesinin yapan klinisyene bağlı olarak yüksek olduğu ifade edilmiştir. Bu yüksek değerlerin yakalanması için EPS işleminin standardizasyonu amaçlı kılavuzlar hazırlanmıştır (16) Bu kılavuzlar doğrultusunda tecrübeli ellerde yapılan EPS işleminin tanısal tıp açısından yüksek başarı oranlarına sahip faydalı bir işlem olduğu açıktır.

Kardiyak Elektrofizyolojik Çalışma Standart olmamakla beraber birçok merkezde koroner sinüse takılan kateter yardımıyla kalbin sol tarafından kardiyak elektriksel potansiyellerin alınması sağlanır (Resim 3). Yerleştirilen bu kateterler sonucunda hem kalp içinden intrakardiyak elektrogramlar (İKEKG) alınıp, hem de uyarım (pacing) yapılabilmektedir.

Geniş çaplı yapılan çalışmalar sonucunda dökümante edilememiş tipik çarpıntı şikayeti ile gelen hastalarda takılan 24 saatlik ritm holteriyle ancak %25’lik kısmının tanısı konabilirken, yapılan EPS işlemi ile bu hastaların %90-96’lık kısmında tanı konabilmektedir (17-19). Kateter yerleştirilmesi ve Elektriksel Uyarım (Pacing) EPS işleminde kateter yerleştirilmesi amacıyla genellikle sağ femoral ven kullanılır. Hastanın taşıdığı özelliklere ve klinisyenin tercihine göre sol femoral ve sağ juguler vende kullanılabilmektedir. Özellikle bazı merkezlerde, koroner sinüs kateterinin takılması amacıyla sağ juguler ven tercih edilebilmektedir. Farklı merkezlerde farklı sayılarda katater takılabilmekle beraber standart olarak yüksek sağ atriyum, his bölgesi (triküspid anulus) ve sağ ventrikül apeksine yerleştirilir (19) Bu yerleştirilen kateterler vasıtasıyla sinüs nodu ve sağ atriyum, AV nod (his potansiyeli) ve sağ ventrikülden kardiyak elektriksel potansiyeller alınır (Resim 2).

Resim 3. Koroner sinüs kateteri yerleşimi

İKEKG kalp içinden kaydedilen EKG’ler olup, sayesinde kardiyak aritmilerin patofizyolojik mekanizmalar saptanarak, tedavi prosedürlerinin kararı verilir. İKEKG’lerin yüzeyel EKG ile arasındaki fark; yüzeyel EKG kalpte oluşan elektriksel aktivitenin toplamını verirken, İKEKG sadece lokalize bir bölgenin elektriksel aktivitesini yani kateterin en yakın olduğu kalp dokusunun elektrik aktivitesini kaydeder. Elektriksel uyarım (pacing); Eksternal bir pacemaker’ın ürettiği elektrik akımının kalp içi dokulara taşınarak kateter elektrodunun hemen yanındaki kalp hücresinin depolarizasyonunun sağlanmasıdır. EPS’de pacing ile erken uyarılar yoluyla aritmi indüksiyonunda kullanılır (programlı uyarı). İyi zamanlanmış erken vurular; değişik kalp dokularının refrakter periyotlarının ölçümünde, iki bölge arasındaki kalp dokusunun ileti özelliklerinin tayininde, Otomatik odağın ve reentri halkalarının varlığı ve özelliklerinin incelenmesinde yardımcı olur (20).

Resim 2. Kalpteki EPS kateterleri

Abant Med J 2012;1(2):99-103

100

Erdem A ve ark. Temel Elektrofizyoloji Protokolü Kateterlerin yerleştirilmesi sonrasında kılavuzlar tarafından belirlenen protokoller doğrultusunda standart işlemler gerçekleştirilir (16). Bu esnada hastanın genelde sedatize edilmesi istenmez. Sedasyon işleminde kullanılan ajanların altta yatan aritmilerin uyarılmasını engellediği bilinmekle beraber klinisyenin tercihine ve hastanın taşıdığı özelliklere bağlı olarak bazı sedatif ajanlar kullanılabilir (Tablo 1). Özellikle dökümante edilememiş hastaların işleminde klinisyenin işlem esnasında hasta ile diyalog halinde olmasının faydalı olduğu bazı klinisyenler tarafından kabul edilmektedir. Tablo 1. EPS işlemi esnasında kullanılan ajanlar İlaç Diazepam Midazolam Fentanil Morfin Meperidin

Doz 5-10 mg/IV (total doz 20 mg) 2 mg/IV (total doz 5 mg) 0,5-1 mg/1-2 dk/IV 1-1,5 mg/IV 2-10 mg/IV(total doz 15 mg)

EPS işleminde uygulanan temel elektrofizyoloji protokolü sırasıyla; Bazal ileti zamanı aralıklarının ölçülmesi, SA düğümün otomatisite ve iletiminin değerlendirilmesi, AV düğümün ileti ve refrakterliğinin değerlendirilmesi, His-Ventrikül (Purkinje) sisteminin ileti ve refrakterliğinin değerlendirilmesi, Supraventriküler aritmilerin uyarılması ve Ventriküler aritmilerin uyarılması basamaklarından oluşmaktadır (16). İşlem esnasında kullanılan ilaçların başlıcaları isoproterenol, dobutamin ve atropindir. Atropin 1-3 mg dozunda kullanılır. Normal yanıt için kalp hızının 90/dk veya bazal hızın %20 üzerine çıkması beklenir. İsoproterenol 1-3 mg/dk verilerek kalp hızında %25 lik bir artış olana kadar arttırılır, en yüksek doz 20-25 mg’dır (16,21).

Kardiyak Elektrofizyolojik Çalışma hastalığının tesbitinde HV süresindeki uzama daha değerlidir. Ölçülen bu zamanlar yaş ve cinsiyete bağlı olarak değişiklik gösterebilmekle beraber normal değerler AH 65-140 msn, HV 3555 msn olarak kabul edilmektedir (16).

Resim 4.EPS işlemindeki İntrakardiyak elektrogramlar (PA = Intra-atriyal ileti zamanı, A= Atrial Aktivite, AH = Atriyal-His ileti zamanı, H = His dalı aktivite, HV = His– Ventrikül ileti zamanı, V=Ventriküler Aktivite

Sinüs düğüm fonksiyonlarının değerlendirilmesi Atriyumdan sinüs nodundan daha hızlı pace yapılması sinus düğümünü susturur. Pace kapatıldığında ise kalpteki en hızlı uyarı çıkaran odak olan sinüs tekrar devreye girer. Eksternal uyarı kesildikten sonra ilk sinüs vurusu çıkana kadar geçen süre “sinüs düğümü toparlanma zamanıdır”. Sinüs düğümü toparlanma zamanı normal aralığı yetişkinlerde < 500-550 msn, çocuklarda ise <275 msn’dir (23). Hesaplanan sinüs düğümü toparlanma zamanından yapılan pacing uyarı süresinin veya bazal kalp hızının çıkartılması sonucu elde edilen süreye ise “düzeltilmiş (corrected)sinüs düğümü toparlanma zamanı”dır (Resim 5). Bu iki değeri farklı pacing süreleri ile 3 kez hesaplanıp ortalaması alınarak çıkan sonuç sinüs nod fonksiyonlarının değerlendirilmesinde kullanılır.

Bazal ileti zamanı aralıklarının ölçülmesi EPS işlemi ile standart olarak bazal ileti zamanları ölçülmelidir. Standart olarak ölçülen bu değerler “PA = Intra-atriyal ileti zamanı, A= Atrial Aktivite, AH = Atriyal-His ileti zamanı, H = His dalı aktivite, HV = His–Ventrikül ileti zamanı, V=Ventriküler Aktivite” dir. (Resim 4) Yüzeyel EKG deki PR mesafesi PA, AH ve HV mesafelerinin toplamıdır. Özellikle kalıcı pil takılma kararı vermede AV nod Abant Med J 2012;1(2):99-103

Resim 5. Sinüs nod toparlanma zamanı ölçümü 101

Erdem A ve ark. Atriyoventriküler nod ve His-Purkinje fonksiyonlarının değerlendirilmesi Atriyoventriküler nod fonksiyonlarının değerlendirilmesinde bazal ileti zamanlarından özellikle Atriyal-His (AH) ve His-Ventriküler (HV) süreleri kullanılır, bunlardan HV süresindeki patolojik uzama klinik karar açısından daha önemlidir. Kalp içinde uyarı iletme özelliğine sahip bir dokunun artık uyarıyı iletemediği anın belirlenmesine “Refrakter periyodun ölçülmesi” denir. Atriyoventriküler noddaki refrakter periyodun ölçülmesine “AV Wenchebach” adı verilir. Bunu test etmek için atriyumdan giderek artan hızlarda pace vuruları çıkarılır. AV noda uyarının iletilemediği hız AV nodun refrakter periyodu yani AV Wenchebach’dır (Resim 6). Cinsiyet ve yaşa bağlı olarak bazı ufak değişiklikler göstermekle beraber normal değer olarak 450 msn altı kabul edilir.

Kardiyak Elektrofizyolojik Çalışma nen atriyum ve ventrikül arasında AV nod dışında aksesuar bir yol bulunması esasına dayanan Atriyoventriküler reentran halkanın indüklenerek taşikardinin oluşturulması ve bu duruma yol açan aksesuar yolun lokalizasyonun belirlenmesi, özellikle koroner sinüs kateteri yardımıyla, böylece tedavide uygulanacak ablasyon bölgesinin saptanması sağlanır. Diğer supraventriküler taşikardi tipleri olan Atriyal flutterın tipi ve ablasyon hedefi olarak isthmus bölgesinin saptanması, Atriyal taşikardinin uyarılması ve lokalizasyonu tespiti işlemleri gerçekleştirilir. Ventriküler aritmilerin uyarılması Ventrikülün özellikle apeks kısmından, uyarılamama durumunda farklı iki bölgeden de yapılabilen kontrollü pacing ile iyi zamanlanmış erken vurular sayesinde ventriküler taşikardilerin patofizyolojik mekanizmasında yer alan reentran ve fokal odakların aktive edilmesi esasına dayanır. Bu sayede uyarılan ventriküler taşikardi ve fibrilasyonun tedavi metodunun belirlenmesinde kullanılır.

Resim 6. Atriyoventriküler noddaki refrakter periyodun ölçülmesine “AV Wenchebach”

Supraventriküler aritmilerin uyarılması Atriyum ve ventriküler kateterler ile yapılan iyi zamanlanmış erken vurular sayesinde supraventriküler taşiaritmilerin patofizyolojik mekanizmasında yer alan reentran ve otomatisite mekanizmalarının uyarılması ile taşikardilerin oluşturulması prensibine dayanır. Bunlar arasında en sık gözlenen tip olan Atriyoventriküler nodal reentran taşikardide nodal kısımda yer alan dual yolağın saptanması ve tedavide yavaş yolun ablasyonu amacıyla lokalizasyonun belirlenmesi işlemi gerçekleştirilir. Aynı şekilde ikinci sıklık da gözle-

Abant Med J 2012;1(2):99-103

102

Erdem A ve ark.

Kardiyak Elektrofizyolojik Çalışma

KAYNAKLAR 1. Nyrnes A, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Løchen ML. Palpitations are predictive of future atrial fibrillation. An 11-year follow-up of 22,815 men and women: the Tromso Study. Eur J Prev Cardiol. 2012 May 15. 2. Reagan BW, Huang RL, Clair WK. Palpitations: an annoyance that may require clairvoyance. Circulation. 2012;125:958-65. 3. Schweizer PA, Korosoglou G, Thomas D, Aulmann S, Remppis A, Witzens-Harig M, Katus HA. Chest pain, shortness of breath, and palpitations unmask an unexpected diagnosis. Circulation. 2012;125:843-6. 4. Prystowsky EN, Klein GJ. Techniques in electrophysiologic testing. In: Cardiac arrhythmias: an integrated approach for the clinician. New York (NY): McGraw-Hill; 1994. p. 299–333. 5. Josephson ME. Electrophysiologic investigation: General concepts. In: Clinical cardiac electrophysiology. Philadelphia (PA): Lea & Febiger; 1993. p. 22–70. 6. Rosen MR, Wit AL, Hoffman BF. Electrophysiology and pharmacology of cardiac arrhythmias. IV. Cardiac antiarrhythmic and toxic effects of digitalis. Am Heart J. 1975;89:391-9. 7. 7.Rosen MR, Hordof AJ, Hodess AB, Verosky M, Vulliemoz Y. Ouabain-induced changes in electrophysiologic properties of neonatal, young and adult canine cardiac Purkinje Fibers. J Pharmacol Exp Ther. 1975;194:25563. 8. Muller T, Roy D, Talajic M, Lemery R, Nattel S, Cassidy D. Electrophysiologic evaluation and outcome of patients with syncope of unknown origin. Eur Heart J 1991; 12: 139–43. 9. Click RL, Gersh BJ, Sugrue DD, Holmes DR Jr, Wood DL, Osborn MJ, Hammill SC. Role of invasive electrophysiologic testing in patients with symptomatic bundle branch block. Am J Cardiol 1987; 59: 817–23. 10. Denniss AR, Ross DL, Richards DA, Uther JB. Electrophysiologic studies in patients with unexplained syncope. Int J Cardiol 1992; 35: 211–7. 11. Bachinsky WB, Linzer M, Weld L, Estes NA 3rd. Usefulness of clinical characteristics in predicting the outcome of electrophysiologic studies in unexplained syncope. Am J Cardiol 1992; 69: 1044–9. 12. Twidale N, Heddle WF, Ayres BF, Tonkin AM. Clinical implications of electrophysiology study findings in patients with bifascicular block and syncope. Aust N Z J Med 1988; 18: 841–7.

Abant Med J 2012;1(2):99-103

13. Olshansky B, Mazuz M, Martins JB. Significance of inducible tachycardia in patients with syncope of unknown origin: a long-term follow-up. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 216–23. 14. Teichman SL, Felder SD, Matos JA, Kim SG, Waspe LE, Fisher JD. The value of electrophysiologic studies in syncope of undetermined origin: report of 150 cases. Am Heart J 1985; 110: 469–79 15. Doherty JU, Pembrook-Rogers D, Grogan EW, Falcone RA, Buxton AE, Marchlinski FE, Cassidy DM, Kienzle MG, Almendral JM, Josephson ME. Electrophysiologic evaluation and follow-up characteristics of patients with recurrent unexplained syncope and presyncope. Am J Cardiol 1985; 55: 703–8. 16. Zipes DP, DiMarco JP, Gillette PC, Jackman WM, Myerburg RJ, Rahimtoola SH, Ritchie JL, Cheitlin MD, Garson A Jr, Gibbons RJ. Guidelines for clinical intracardiac electrophysiological and catheter ablation procedures: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Clinical Intracardiac Electrophysiologic and Catheter Ablation Procedures). J Am Coll Cardiol 1995; 26: 555–73. 17. Gibson TC, Heitzman MR. Diagnostic efficacy of 24-hour electrocardiographic monitoring for syncope. Am J Cardiol 1984; 53: 1013–7. 18. Clark PI, Glasser SO, Spoto E. Arrhythmias detected by ambulatory monitoring: lack of correlation with symptoms of dizziness and syncope. Chest 1980; 77: 722–5. 19. Marco JP, Philbrick JT. Use of ambulatory electrocardiographic (Holter) monitoring. Ann Intern Med 1990; 113: 53–68. 20. Sheahan RG, Krahn AD, Le Feuvre C. To pace or not to pace? Pacing Clin Electrophysiol 1995; 18: 1584–5. 21. Stellbrink C, Diem B, Schauerte P, Brehmer K, Schuett H, Hanrath P. Differential effects of atropine and isoproterenol on inducibility of atrioventricular nodal reentrant tachycardia. J Interv Card Electrophysiol. 2001;5:463-9. 22. Zimetbaum P, Josephson ME. Evaluation of patients with palpitations. N Engl JMed 1998;338:1369–1373. 23. Graff B, Graff G, Koźluk E, Tokarczyk M, Piątkowska A, Budrejko S, Kozłowski D, Dąbrowska-Kugacka A, Lewicka E, Swiątecka G, Raczak G. Electrophysiological features in patients with sinus node dysfunction and vasovagal syncope. Arch Med Sci. 2011;7:963-70.

103

doi: 10.5505/abantmedj.2012.77486

Abant Medical Journal

Editöre Mektup / Letter to Editor

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Tek Doz Doksisiklin Kullanımı Sonrası Gelişen Özefagus Ülseri Esophageal Ulcer Development after a Single Dose of Doxycycline 1

Mustafa Şit , Gülali Aktaş , Edip Erdal Yılmaz

Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Bolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Bolu

Sayın Editör, İlaca bağlı özofageal ülser gelişiminden sıklıkla antibiyotikler ve antiviral ilaçlar sorumlu tutulmaktadır (1). İlacın az miktarda su ile alınması ve hemen sonrasında sırtüstü yatar pozisyona geçilmesinin özofageal hasara zemin hazırlamaktadır (2,3). Sorumlu ilaç çoğunlukla doksisiklin olup özofagusta direkt etki ile mukozal hasar oluşturur. Ülkemizde endemik olan brusellozun tedavisinde ilk seçenektir ve yaygın dispeptik şikayet yapması nedeniyle ilaç sıklıkla kesilmektedir (4). Mukozal hasar gelişimi ile ilaç kullanımı arasındaki süre hakkında literatürde yeterli veri bulunmamaktadır. Bir vaka serisi raporunda doksisiklinin oral alımından sonra semptomların gelişme süresinin ortalama 2.5 gün (1-5 gün) olduğu ve ilacın kesilmesini takiben 7-14 gün (ortalama 10 gün) içinde tüm vakaların düzeldiği belirtilmektedir (5). Şiddetli retrosternal ağrı yakınması ile polikliniğimize başvuran 23 yaşında erkek hasta. Anamnez sorgulamasında akne vulgaris nedeniyle doksisiklin 100 mg kapsülü ağızdan az miktarda suyla ve tek dozda kullandığı öğrenildi. Son aylarda herhangi bir ilaç kullanımı ya da dispeptik yakınması yoktu. Fizik muayenesinde patolojik özellik saptanmadı. Hastanın yapılan üst gastrointestinal sistem endoskopi incelemesinde orta özofagus kesiminde ön ve arka duvarda geniş ülsere alanlar izlendi (Resim 1). Hastanın mevcut antibiyotik tedavisi kesilerek ülsere yönelik medikal tedavi düzenlendi. İlaca bağlı özofageal ülser, bol miktarda suyla ilacın alınması ve sonrasında en az 10 dakika süreyle yatılmaması gibi postüral değişiklikleri içeren basit yaklaşımlarla önlenebilir bir hastalıktır. Olgumuzda olduğu gibi, ilacın süresinden

bağımsız olarak tek doz kullanım sonrasında dahi özofageal ülser gelişebilmektedir. Sonuç olarak; doksisiklin reçetelenen hastalara yan etkileri ve önlenmesi konusunda gerekli uyarıların yapılması, ilaca bağlı ülser gelişimini azaltmada oldukça etkili olacaktır.

Kaynaklar 1. 2.

3. 4. 5.

Kikendall JW. Pill-induced esophagitis. Gastroenterol Hepatol 2007; 3: 275-276. Akbayir N, Alkim C, Erdem L, Sakiz D, Sokmen HM. A case report of doxycycline induced esophageal and gasric ulcer. Turk J Gastroenterol 2002; 13: 232-235. Aytaç Ş, Türkay C. İlaç kullanımına bağlı gelişen özofagus hasarı. Akademik Gastroenteroloji 2005; 4: 43-45. Aktuğ-Demir N, Ural O. Doksisiklin kullanımına bağlı gelişen özofajit. İnfeksiyon Dergisi 2007; 21: 205-209. Fernandopulle AN, Navarathne NM.Oesophageal injury suspected to be due to doxycycline ingestion. Ceylon Med J 2011; 56: 162-163.

İletisim Bilgisi / Correspondence Yard. Doç. Dr. Mustafa ŞIT, Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi AD Merkez / Bolu. Telefon: 03742534656/3513 E-posta: drmustafasit@yahoo.com.tr Geliş tarihi / Received : Mayıs / May 31, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Haziran / June 08, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

104

Abant Medical Journal

doi: 10.5505/abantmedj.2012.03511

Technical Analysis / Teknik Analiz

Volume 1 | Sayı / Issue 2 | Ağustos / Agust 2012

Sample Dilution in Omentin Measurement Mehmet Tosun Abant Izzet Baysal University, Faculty of Medicine, Department of Medical Biochemistry, Turkey.

Adipose tissue is regarded as an endocrine organ no longer because it secretes many adipokines. Many of these adipokines are hormone-like effects. The relationships between the adipokines secreted by adipose tissue and the pathophysiological processes of inflammation, metabolic syndrome and diabetes mellitus have been extensively investigated in recent years. Omentin which has plasma amount variation in the insulin resistance associated with conditions such as diabetes mellitus, obesity, endothelial dysfunction and atherosclerosis is a novel adipokine, synthesized in the visceral adipose tissue. As in many adipokine, omentin measurement in routine clinical laboratories is not made. Instead, the levels are determined for research purposes. Therefore reference range interval studies have not been enough. In the studies, specific enzyme linked immunoassay (ELISA) method is generally used to determinate the plasma omentin level (1,2). There may be matrix effect interferences the omentin measurement. According to international union of pure and applied chemistry, matrix effect is the combined effect of all components of the sample other than the analyte on the measurement of the quantity. In standard laboratory procedures to determinate the plasma omentin by ELISA method, various proportions of dilution should be applied to the samples to reduce matrix interference effect. If the dilution operation is performed for any reason, the measured value must be multiplied by the dilution factor in good laboratory practice. The dilution factor will be 5, if 5fold dilution is applied to samples to reduce the matrix effect. If the sought parameter is measured 23 ng/mL in diluted sample, this value is multiplied by a dilution factor and 115 ng/mL should be reported which is the real value. In one of ours study, we used the BioVendor (BioVendorLaboratomi Medicina, Brno, Czech Republic) Human Omentin-1 ELISA reagent. In standard

laboratory procedure, 40-fold dilution had been applied to the samples. In this case, the results had to be multiplied by 40. In this study, the average omentin values of the patients and control group were found 606.6±313.0 ng/mL and 357.5±147.4 ng/mL respectively (3). Although study of the Omentin-1 reference range not enough, manufacturer of the reagent we used in ours study has reported the omentin-1 level approximately 480±21 ng/mL in precision analysis. It has seen that the dilution factor was taking into account in some other similar studies, when the omentin levels were analyzed (4, 5). However, in some studies when omentin levels examined, it might be thought that dilution factor was not taken into account. For example, the study conducted by Ismail SA et al, the values of omentin were found 15.9 ng/mL, 23.9 ng/mL, 17.6 ng/mL and 8.26 ng/mL in mild, moderate, severe psoriasis patients and control group respectively (6). Compared with the values we found and similar other studies, it may suggest that in this study the dilution factor might been unaccounted for to calculate the omentin levels. Dilution factor was not taken into account in some similar studies (7,8). In these studies, omentin levels have been reported approximately 40-50 ng/mL. Not to consider the dilution factor prevents to know the precise omentin values of the patient and control groups. Good laboratory practices should be implemented to avoid these. Operator should be examine the standard operating procedures by detailed. If dilution is necessary, the measured value must be multiplied by the dilution factor. References 1. Shibata R, Ouchi N, Kikuchi R, Takahashi R, Takeshita K, Kataoka Y, Ohashi K, Ikeda N, Kihara S, Murohara T. Circulating omentin is associated with coronary

İletisim Bilgisi / Correspondence Yrd. Doç. Dr. Mehmet TOSUN, Abant Izzet Baysal University, Faculty of Medicine, Department of Medical Biochemistry,Turkey. Telefon: +903742534656 E-posta: tosundr@yahoo.com Geliş tarihi / Received : Haziran / June 28, 2012; Kabul tarihi / Accepted: Temmuz / July 04, 2012 Çıkar Çatışması /Conflict Of Interest: Yok /None

105

artery disease in men. Atherosclerosis. 2011 Dec; 219(2):811-4. 2. Zhong X, Zhang HY, Tan H, Zhou Y, Liu FL, Chen FQ, Shang DY. Association of serum omentin-1 levels with coronary artery disease. Acta Pharmacol Sin. 2011 Jul; 32(7):873-8. doi: 10.1038/aps.2011.26. Epub 2011 May 23. 3. Alcelik A, Tosun M, Ozlu MF, Eroglu M, Aktas G, Kemahli E, Savli H, Yazici M. Serum Levels of Omentin in End-Stage Renal Disease Patients. Kidney Blood Press Res 2012;35:511-516 4. Shibata R, Ouchi N, Kikuchi R, Takahashi R, Takeshita K, Kataoka Y, Ohashi K, Ikeda N, Kihara S, Murohara T. Circulating omentin is associated with coronary artery disease in men. Atherosclerosis. 2011 Dec; 219(2):811-4.

Abant Med J 2012;1(2):105-106

5. Zhong X, Zhang HY, Tan H, Zhou Y, Liu FL, Chen FQ, Shang DY. Association of serum omentin-1 levels with coronary artery disease. Acta Pharmacol Sin. 2011 Jul; 32(7):873-8. DOI: 10.1038/aps.2011.26. Epub 2011 May 23. 6. Ismail SA, Mohamed SA. Serum levels of visfatin and omentin-1 in patients with psoriasis and their relation to disease severity. Br J Dermatol. 2012 Apr 5; DOI: 10.1111/j.1365-2133.2012.10980.x. 7. Mahde A, Shaker M, Al-Mashhadani Z. Study of Omentin1 and Other Adipokines and Hormones in PCOS Patients. Oman Med J. 2009 Apr; 24(2):108-18. 8. Moreno-Navarrete JM, Catalán V, Ortega F, GómezAmbrosi J, Ricart W, Frühbeck G, Fernández-Real JM. Circulating omentin concentration increases after weight loss. Nutr Metab (Lond). 2010 Apr; 9;7:27.

106