Androloji 2019 1 by LookUs Scientific

E-ISSN: 2587-2524

Cilt/ Volume 21 | Sayı/ Issue 1 | Mart/March 2019

www.androlojibulten.org

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

de İN’ r. Z İ i D TR ted İM mek B AK en i UL izinl D

Cilt/ Volume 21 | Sayı/ Issue 1 | Mart/ March 2019

E-ISSN: 2587-2524

ANDROLOJİ BÜLTENİ TÜRK ANDROLOJİ DERNEĞİ YAYIN ORGANIDIR Andrology Bulletin is the Periodical Journal of the Turkish Society of Andrology Mart, Haziran, Eylül ve Aralık aylarında olmak üzere yılda 4 sayı yayınlanır. Four issues annually; March, June, September, December TÜRK ANDROLOJİ DERNEĞİ ADINA SAHİBİ / Owner on Behalf of the Turkish Society of Andrology Prof. Dr. Mustafa F. Usta YÖNETİM KURULU / Board of Directors Ateş Kadıoğlu (Onursal Başkan) Mustafa F. Usta (Başkan) Barış Altay (Genel Sekreter) Memduh Aydın (Sayman) Ramazan Aşcı (Üye) İrfan Orhan (Üye) Ali Atan (Üye) Abdullah Armağan (Üye) EDİTÖR / Editor-in-Chief Doç. Dr. Ahmet Gökçe YARDIMCI EDİTÖR / Associate Editor Doç. Dr. Cüneyt Adayener YAYIN TÜRÜ / Publication Category Süreli Yayın YÖNETİM YERİ/ Executive Office Türk Androloji Derneği Cemil Aslan Güder Sok. İdil Ap. B Blok D.1 Gayrettepe 34349 Beşiktaş, İstanbul Tel: +90 212 288 50 99 Faks: +90 212 288 50 98 E-posta: androloji@androloji.org.tr Web: www.androloji.org.tr

Yayın Hizmetleri / Publishing Services BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti. Ziya Gökalp Cd. 30/31, 06420 Kızılay, Ankara Tel (0-312) 431 30 62, Faks: (0-312) 431 36 02 E-posta: info@bayt.com.tr www.bayt.com.tr

Androloji Bülteni TÜBİTAK ULAKBİM TR Dizin, Türkiye Atıf Dizini ve Türk Medline vertabanlarında dizinlenmektedir.

The control of conformity with the journal standards and the typesetting of the articles in this journal, the control of the English/Turkish abstracts and references and the preparation of the journal for publishing were performed by bayt publishing. Bu dergideki yazıların dergi standartlarına uygunluğu, dizimi, İngilizce/Türkçe özetlerin ve kaynakların denetimi, derginin yayına hazırlanması bayt tarafından gerçekleştirilmiştir

www.androlojibulten.org

DANIŞMA KURULU / REVIEWERS ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI

ERKEK ÜREME SAĞLIĞI

Prof. Dr. Ramazan AŞCI

Prof. Dr. Barış ALTAY

Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Samsun

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, İzmir

KADIN - ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI VE ERKEK İNFERTİLİTESİ HEMŞİRE ÇALIŞMA GRUBU

Prof. Dr. Ali ATAN

Prof. Dr. Kaan AYDOS

Doç. Dr. Dilek AYGİN

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Ankara

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD ve Kısırlık Araştırma ve Uygulama Merkezi, Ankara

Sakarya Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu, Sakarya

Doç. Dr. Memduh AYDIN

Prof. Dr. Selahittin ÇAYAN

Prof. Dr. Sevim BUZLU

Gaziosmanpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Kliniği, İstanbul

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Mersin

Doç. Dr. Önder CANGÜVEN

Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Hatay

Department of Urology, Hamad Medical Corporation, Doha, Qatar

Prof. Dr. Sadık GÖRÜR Doç. Dr. Engin KANDIRALI

Prof. Dr. Murat ÇAKAN

Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, İstanbul

SB Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji Kliniği, Ankara

Prof. Dr. Ayhan KARABULUT

Prof. Dr. Melih ÇULHA Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, İzmit

Prof. Dr. Oğuz EKMEKÇİOĞLU Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Kayseri

Prof. Dr. Fikret ERDEMİR Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Tokat

Prof. Dr. Haluk EROL

Ahi Evran Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Kırşehir

Prof. Dr. İrfan ORHAN Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Elazığ

Prof. Dr. İsa ÖZBEY Atatürk Üniversitesi Aziziye Araştırma Hastanesi Üroloji AD, Erzurum

Uzm. Dr. A. Arman ÖZDEMİR

Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Androloji BD, Aydın

T.C.Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği,İstanbul

Doç. Dr. Ahmet GÖKÇE

Prof. Dr. Sefa RESİM

Sakarya Üniversitesi, Tıp Fakültesi Üroloji AD, Sakarya

Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Kahramanmaraş

Prof. Dr. Bilal GÜMÜŞ Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Manisa

Prof. Dr. Tarkan SOYGÜR

Prof. Dr. Ateş KADIOĞLU

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Çocuk Ürolojisi BD, Ankara

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Üroloji AD / Androloji BD, İstanbul

Doç. Dr. Zafer KOZACIOĞLU Bozyaka Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, İzmir

Prof. Dr. Muammer KENDİRCİ

Prof. Dr. Nihan Erginel-UNALTUNA İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Genetik AD, İstanbul

Liv Hospital-Üroloji Kliniği, İstanbul

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI

Prof. Dr. Hakan KILIÇARSLAN

Prof. Dr. Abdullah ARMAĞAN

İstanbul Üniversitesi Florence Nightingale Hemşirelik Fakültesi, İstanbul

Prof. Dr. Gülbeyaz CAN İstanbul Üniversitesi Florence Nightingale Hemşirelik Fakültesi, İstanbul

Prof. Dr. Nezihe KIZILKAYA BEJİ İstanbul Üniversitesi Florence Nightingale Hemşirelik Fakültesi, İstanbul

Prof. Dr. Nuran KÖMÜRCÜ Marmara Üniversitesi Hemşirelik Yüksek Okulu, İstanbul

Doç. Dr. Leyla KÜÇÜK İstanbul Üniversitesi Florence Nightingale Hemşirelik Fakültesi, İstanbul

Prof. Dr. Rukiye PINAR BÖLÜKTAŞ Yeditepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Hemşirelik ve Sağlık Hizmetleri, İstanbul

Doç. Dr. Hicran YILDIZ Uludağ Üniversitesi Sağlık Yüksek Okulu, Bursa

TÜRK CUMHURİYETLERİNDE ANDROLOJİ Prof. Dr. İlham AHMEDOV Bakixanov.23 Azerbaycan Tiib Universiteteti Baku-370022, Azerbaycan

Uzm. Dr. Firdovsi MAMMADOV Zeferan Hospital Üroloji Kliniği, Azerbaycan

Uzm. Dr. Zarifcan MURODOV Taşkent Diploma Sonrası Eğitim Enstitüsü - Taşkent Üroloji Merkezi, Özbekistan

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Bursa

Bahçelievler Medicalpark Hastanesi Üroloji Kliniği, İstanbul

Uzm. Dr. Shavkat SHAVAKHABOV

Prof. Dr. Ahmet METİN

Doç. Dr. Halil ÇİFTÇİ

State Specialized Center Of Urulogy (Uzbekistan) Chief of Andrology Department, Özbekistan

İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Bolu

Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD, Şanlıurfa

Prof. Dr. Bekir Süha PARLAKTAŞ

Doç. Dr. Esat KORGALI

Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Tokat

Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Sivas

Prof. Dr. Bülent SEMERCİ

Prof. Dr. Ercan YENİ

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, İzmir

Doç. Dr. Altuğ TUNCEL Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, Ankara

Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Şanlıurfa

Uzm. Dr. Erol UÇANER Özel Başkent Hastanesi Üroloji Kliniği, Kıbrıs

TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI VE KONGRE TAKVİMİ Prof. Dr. Fikret ERDEMİR Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD,Tokat

Prof. Dr. Tahir TURAN Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Denizli

Prof. Dr. Mustafa Faruk USTA Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Androloji BD, Antalya

Prof. Dr. M. Önder YAMAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD, Ankara

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

iii

AMAÇ ve KAPSAM

Androloji Bülteni Türk Androloji Derneği’nin resmi yayın organıdır. Dergi androloji alanındaki araştırmaları, olguları, derlemeleri ve editöryal yorumların yayımlandığı danışman denetimli bilimsel bir dergidir. Dergi yılda 4 sayı olarak yayımlanmaktadır. Derginin hedef kitlesi androloji alanlarında çalışan veya bu alanlara ilgi duyan araştırmacı ve hekimlerdir. Derginin yazı dili Türkçe ve İngilizce’dir. Türkçe yazıların Türk Dil Kurumu’nun Türkçe sözlüğüne ve imla kılavuzuna uygun olması gerekir. Derginin editöryal ve yayın süreçleri International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), World Association of Medical Editors (WAME), Council of Science Editors (CSE), Committee on Publication Ethics (COPE), European Association of Science Editors (EASE) ve National Information Standards Organization (NISO) organizasyonlarının kılavuzlarına uygun olarak biçimlendirilir. Androloji Bülteni, Principles of Transparency and Best Practice in Scholarly Publishing (doaj.org/bestpractice) ilkelerini benimsemiştir.

Tüm makaleler http://www.androlojibulten.org/ sayfasındaki online makale değerlendirme sistemi kullanılarak dergiye gönderilmelidir. Derginin yazım kurallarına, gerekli formlara ve dergiyle ilgili diğer bilgilere web sayfasından erişilebilir. Derginin tüm masrafları Türk Androloji Derneği tarafından karşılanmaktadır. Dergide yayımlanan makalelerde ifade edilen bilgi, fikir ve görüşler Türk Androloji Derneği, Editörler, Yayın Kurulu ve Yayıncı’nın değil, yazar(lar)ın bilgi ve görüşlerini yansıtır. Baş Editör, Editörler, Yayın Kurulu ve Yayıncı, yazarlara ait bilgi ve görüşler için hiçbir sorumluluk ya da yükümlülük kabul etmemektedir. Androloji Bülteni TÜBİTAK ULAKBİM TR Dizin, Türkiye Atıf Dizini ve Türk Medline vertabanlarında dizinlenmektedir. Yayımlanan tüm içeriğe www.androlojibulten.org adresinden ücretsiz olarak erişilebilir. Dergide yayımlanan içeriğin tüm telif hakları Türk Androloji Derneği’ne aittir.

Editoryal Ofis

Yayın Hizmetleri: BAYT

Androloji Bülteni Cemil Aslan Güder Sok. İdil Ap. B Blok D.1 Gayrettepe 34349 Beşiktaş, İstanbul, Türkiye Tel: 0212 288 50 99 Faks: 0212 288 50 98 E-posta: androloji@androloji.org.tr Web: www.androlojibulten.org/

Adres: Ziya Gökalp Cad., 30/31, 06420 Kızılay, Ankara, Türkiye Tel: +90 431 30 62 Faks: +90 431 36 02 E-posta: info@bayt.com.tr Web: www.bayt.com.tr

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

PURPOSE and SCOPE

Andrology Bulletin is the official publication of the Turkish Andrology Association. The journal is a supervised scientific journal which publishes original research articles, case studies, reviews, and editorial comments on the science of andrology. The journal is published in four issues per year. The target population of the journal is researchers and physicians who work in or interested in the field of andrology. The journal’s language is both Turkish and English. The Turkish language should conform to the Turkish language dictionary and the Turkish spelling guide. The editorial and publication processes of the journal conform the guidelines of the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), the World Association of Medical Editors (WAME), the Council of Science Editors (CSE), and the Committee on Publication Ethics (COPE). It is formatted in accordance with the National Information Standards Organization (NISO) guidelines. The Andrology Bulletin adopts the Principles of Transparency and Best Practice in Scholarly Publishing (doaj.org/bestpractice).

All articles should be sent to the journal using the online article evaluation system at http://www.androlojibulten.org/. Writing rules of the journal, necessary forms, and other information about the journal can be accessed from the web page. All expenditure of the journal is covered by the Turkish Andrology Association. The information, ideas and opinions expressed in the articles published in the journal reflect the views and opinions of the author(s), not the editors of the Turkish Andrology Association, the editorial board, or publisher. The Editor-in-Chief, Editors, Editorial Board, and Publisher do not accept any responsibility or liability for the given information and opinions of the author(s). The Andrology Bulletin has been indexed by TUBITAK ULAKBIM TR Index, Turkey Citation Index and Turkish Medline. All published content is freely available at www.androlojibulten.org. All copyrighted content published in the journal belongs to the Turkish Andrology Association.

Editorial Office

Publishing Services: BAYT

Andrology Bullettin Address: Cemil Aslan Güder Sok. İdil Ap. B Blok D.1 Gayrettepe 34349 Beşiktaş, İstanbul, Turkey Phone: +90 212 288 50 99 Fax: +90 212 288 50 98 E-mail: androloji@androloji.org.tr Web: www.androlojibulten.org/

Address: Ziya Gökalp Cad., 30/31, 06420 Kızılay, Ankara, Turkey Phone: +90 431 30 62 Fax: +90 431 36 02 E-mail: info@bayt.com.tr Web: www.bayt.com.tr

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

YA Z A R L A R A A Ç I K L A M A Dergiye gönderilen makaleler, özgünlük ve bilimsel kalite bakımından değerlendirilir. Gönderilen yazıların daha önce başka bir elektronik ya da basılı dergide, kitapta veya farklı bir mecrada sunulmamış ya da yayımlanmamış olması ve Türk Androloji Derneği Yönetim Kurulu’nun seçtiği Yayın Kurulu tarafından uygun görülmesi gerekir. Androloji Bülteni’ne gönderilen makalelerin değerlendirilmesinde bağımsız, tarafsız, çift-kör hakem değerlendirme raporları temel alınmaktadır. Yazıların değerlendirmeye alınması için, gönderilen yazıya tüm yazarların onay verdiklerine dair “Telif Hakkı Devir Formu” başlıklı imzalı bir yazının eklenmesi gerekir (Formun hazır hali http://www.androlojibulten.org ve https://www.journalagent. com/androloji/ adreslerinden indirilebilir). Androloji Bülteni; gönderilen makalelerin değerlendirme sürecine dahil olan yazarların ve bireylerin, potansiyel çıkar çatışmasına ya da önyargıya yol açabilecek finansal, kurumsal ve diğer ilişkiler dahil mevcut ya da potansiyel çıkar çatışmalarını beyan etmelerini talep ve teşvik eder. Bir çalışma için bir birey ya da kurumdan alınan her türlü finansal destek ya da diğer destekler Yayın Kurulu’na beyan edilmeli ve potansiyel çıkar çatışmalarını beyan etmek amacıyla ICMJE Potansiyel Çıkar Çatışmaları Formu katkı sağlayan tüm yazarlar tarafından ayrı ayrı doldurulmalıdır (form için www. androlojibulten.org). Editörler, yazarlar ve hakemler ile ilgili potansiyel çıkar çatışması vakaları derginin Yayın Kurulu tarafından COPE ve ICMJE rehberleri kapsamında çözülmektedir. Yayın için uygun bulunan yazıların dizgi ve hazırlık işlemleri sırasında, sorumlu yazara yazar katkılarının da açıklanmasının isteneceği Yazar Onay Formu gönderilecektir. Sadece yazarlık niteliğini hak eden kişiler yazar olarak gösterilmelidir. Yazar olarak listelenen herkesin ICMJE (www.icmje.org) tarafından önerilen yazarlık kriterlerini karşılaması gerekmektedir. ICMJE, yazarların aşağıdaki dört kriteri karşılamasını önermektedir: 1. Çalışmanın konseptine/tasarımına; ya da çalışma için verilerin toplanmasına, analiz edilmesine ve yorumlanmasına önemli katkı sağlamış olmak,

Klinik ve deneysel çalışmalar, ilaç araştırmaları ve bazı olgu sunumları için World Medical Association Declaration of Helsinki “Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects”, (amended in October 2013, www.wma.net) çerçevesinde hazırlanmış Etik Kurul raporu gerekmektedir. Gerekli görülmesi halinde, Etik Kurul raporu veya eş değeri olan resmi bir yazı, yazarlardan talep edilebilir. İnsanlar üzerinde yapılmış deneysel çalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda, çalışmanın yapıldığı kişilere uygulanan prosedürlerin niteliği tümüyle açıklandıktan sonra, onaylarının alındığına ilişkin bir açıklamaya metin içerisinde yer verilmelidir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda ise ağrı, acı ve rahatsızlık verilmemesi için yapılmış olanlar açık olarak makalede belirtilmelidir. Hasta onamları, Etik Kurul raporunun alındığı kurumun adı, onay belgesinin numarası ve tarihi ana metin dosyasında yer alan Yöntemler başlığı altında belirtilmelidir. Hastaların kimliklerinin gizliliğini korumak yazarların sorumluluğundadır. Hastaların kimliğini açığa çıkarabilecek fotoğraflar için hastadan ya da yasal temsilcilerinden alınan imzalı izinlerin de gönderilmesi gereklidir. Bütün makalelerin benzerlik tespiti denetimi, iThenticate yazılımı aracılığıyla yapılmaktadır. Yayın Kurulu, dergimize gönderilen çalışmalar hakkındaki intihal, atıf manipülasyonu ve veri sahteciliği iddia ve şüpheleri karşısında COPE kurallarına uygun olarak hareket edecektir. Yayımlanan içerik ile ilgili tüm sorumluluk yazarlara aittir Yazıların online gönderilmesi Tüm yazılar derginin Internet adresi üzerinden online gönderilmelidir. (https://www.journalagent.com/androloji/). Yazının gönderilmeden önce kontrol listesi ile son bir kez gözden geçirilmesi önerilir. Yazım kurallarına uygun yazılmayan yazılar bilimsel kurul değerlendirmesine alınmamaktadır. Daha detaylı bilgiler https://www.journalagent.com/androloji/ adresinden alınabilir.

YAZILARIN HAZIRLANMASI

2. Yazı taslağını hazırlamış ya da önemli fikirsel içeriğin eleştirel incelemelerini yapmış olmak;

Araştırma yazıları 3000, olgu sunumları 1500 ve derlemeler 5000 kelimeyi geçmemelidir.

3. Yazının yayından önceki son halini gözden geçirmiş ve onaylamış olmak;

Makaleler, ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals (updated in December 2017 - http://www.icmje. org/icmjerecommendations. pdf ) ile uyumlu olarak hazırlanmalıdır. Randomize çalışmalar CONSORT, gözlemsel çalışmalar STROBE, tanısal değerli çalışmalar STARD, sistematik derleme ve metaanalizler PRISMA, hayvan deneyli çalışmalar ARRIVE ve randomize olmayan davranış ve halk sağlığıyla ilgili çalışmalar TREND kılavuzlarına uyumlu olmalıdır.

4. Çalışmanın herhangi bir bölümünün geçerliliği ve doğruluğuna ilişkin soruların uygun şekilde soruşturulduğunun ve çözümlendiğinin garantisini vermek amacıyla çalışmanın her yönünden sorumlu olmayı kabul etmek. Bir yazar, çalışmada katkı sağladığı kısımların sorumluluğunu almasına ek olarak, diğer yazarların çalışmanın hangi kısımlarından sorumlu olduğunu da teşhis edebilmelidir. Ayrıca, yazarlar birbirlerinin katkılarının bütünlüğüne güven duymalıdırlar.

Yazarların, Yayın Hakkı Devir Formu, Yazar Katkı Formu ve ICMJE Potansiyel Çıkar Çatışmaları Formu’nu (bu form, tüm

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

yazarlar tarafından ayrı ayrı doldurulmalıdır) ilk gönderim sırasında online makale sistemine yüklemeleri gerekmektedir. Bu formlara http://www.androlojibulten.org/ adresinde yazarlara açıklama kısmından ulaşılabilir. Yazılar, bilgisayar dosyası üzerinde standart A4 kağıdı boyutlarındaki bir sayfaya, sağ ve sol kenarlarda yaklaşık 2,5 cm boşluk kalacak şekilde ve iki satır aralıklı olarak yazılmalıdır. Her sayfa numaralandırılmalıdır. Metin Times New Roman yazı karakterinde 12 punto ile yazılmalıdır. Yazılarda bulunması gereken bölümler sırasıyla şunlardır: (Yazar adları (ünvan, ad, soyadı), çalışmanın yapıldığı kurum (Makaledeki yazarların çalışma yerleri, yayının yapıldığı kurum şeklinde olmalıdır), iletişim adresi, telefon ve faks numaraları, e-posta adresi journal agent programında 3, 4 ve 5. adımlarda online olarak girilmelidir. “Telif Hakkı Devir Formu” dışında yüklenecek diğer dosyalarda yazarların isimleri, çalıştıkları yerler bulunmamalıdır!). (i) Türkçe ve İngilizce başlıklar (online olarak istenen yere yapıştırılacak), (ii) Türkçe ve İngilizce özetler (online olarak istenen yere yapıştırılacak); Makalenin tam metninde (tam metin dosyası online olarak istenen yere eklenmelidir) (iii) Giriş; (iv) Gereç ve Yöntem; (v) Bulgular; (vi) Tartışma; (vii) Kaynaklar bölümleri bulunur. Yöntemler, bulgular ve tartışma bölümlerinin gerektiğinde alt başlıklarla ele alınması tercih edilir. Olgu sunumları, özetlerden sonra giriş, olgu sunumu ve tartışma başlıkları altında düzenlenmelidir. İnceleme yazılarında, yazının gelişimine uygun başlıklandırma yapılabilir. Özetler: Özet çalışmanın amacını, ana bulguları ve temel sonuçlarını Amaç, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Sonuç (İngilizce özette Objectives, Material and Methods, Results, and Conclusion) başlıkları altında bildirmelidir. Anahtar kelimeler: Yazı düzeninde özetlerden sonra yer alacak şekilde Türkçe ve İngilizce olarak en az 3, en fazla 5 anahtar kelime (alfabetik sıra ile) belirtilmelidir. Bu amaçla Index Medicus Medical Subjects Headings (MeSH)’den yararlanılabilir. http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/. Makalenin tam metninde Giriş paragrafından sonra Gereç ve Yöntem’de çalışma başlangıcı ve bitiş tarihleri, hastaların özellikleri ve kullanılan yöntemler, hasta seçimi ayrıntılı biçimde belirtilmelidir. İstatistiksel yöntem yeterli ayrıntı ile açıklanmalıdır. Bulgular: Metinde olabildiğince ayrıntılı yazılmalı, şekil ve tablolar ile desteklenmeli; şekil ve tablolarda verilen bilgiler, metinde tekrarlanmamalıdır. Tartışma: Ağırlıklı olarak çalışma ile ilgili veriler tartışılmalı, yerli ve yabancı kaynaklarla desteklenmelidir. Konu ile doğrudan ilgisi olmayan genel bilgilere uzun uzun yer vermekten kaçınılmalıdır. Kısaltmalar: Kısaltılmış sözcük sayısının sınırlı tutulması gerekir. Şekil ve Tablolar: Yazı ile birlikte sunulan fotoğraf ve tablolar sisteme ayrı ayrı yüklenmelidir. Resim dosyalarının formatı JPEG

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

veya TIFF olabilir. Tablolar ve şekil altyazıları ayrı sayfalara ve iki satır aralıklı yazılmalı; şekil ve tablolar yazıda görünme sırasına göre numaralandırılmalı ve başlıkları olmalıdır. Mikroskobik resimlerde büyütme oranı ve boyama tekniği açıklanmalıdır. Kısaltmalar her şeklin ve tablonun altında açıklanmalıdır. KAYNAKLAR Kaynaklar metin içinde anılma sırasına göre noktadan sonra üst simge olarak köşeli parantez içerisinde ve nokta işaretinden sonra boşluk bırakmadan dizilmeli (örnek: ...lenf nodu diseksiyonu önerilmektedir.[1]); yayımlanmamış sonuçlar ve kişisel görüşmeler kaynak olarak gösterilmemelidir. Yazarların yalnızca doğrudan yararlandıkları çalışmaları kaynak olarak göstermeleri gerekir; yazımı doğrulanamayan kaynaklar yayın hazırlığı sırasında yazarlardan istenecektir. Dergi isimleri Index Medicus’a göre kısaltılmalıdır; bunun mümkün olmadığı durumlarda dergi adının tamamı verilmelidir. Altı ya da daha az sayıda olduğunda tüm yazarlar belirtilmeli, altıdan fazla yazar durumunda, altıncı yazarın arkasından “et al.” eklenmelidir. Kaynakların dizilme şekli ve noktalamalar için aşağıdaki örneklere uyulmalıdır (basım ayı, parentez içinde derginin basım sayısı yazılmamalıdır !) : Dergi: Tefekli A, Tepeler A, Altunrende F, Tok A, Sarılar Ö, Müslümanoğlu AY. Seçilmiş olgularda tüpsüz perkütan nefrolitotomi. Türk Üroloji Dergisi 2006;32:240-7. Gill IS, Kaouk JH, Meraney AM, Desai MM, Ulchaker JC, Klein EA et al. Laparoscopic radical cystectomy and continent orthotopic ileal neobladder performed completely intracorporeally: the initial experience. J Urol 2002;168:13-8. Kitap: Korkud G, Karabay K. Böbrek tüberkülozu. 3.Baskı. İstanbul: İstanbul Üniversitesi Basımevi; 1993. Kitap içinde bölüm: Anderson JL, Muhlestein JB. Extracorporeal ureteric stenting during laparoscopic pyeloplasty. Philadelphia: W. B. Saunders; 2003. p. 288-307. Önemli Not: Yayın Kurulu, gerekli gördüğü durumlarda yazıların özünü değiştirmeden metinde düzeltme yapmakla yetkilidir. Online makale gönderiminde sırası ile: 1. Yazarların onay verdiklerine dair “Telif Hakkı Devir Formu “ başlığı altında imzalı bir mektup (tarayıcıdan geçirdikten sonra diğer dosyalarla gibi online olarak sisteme yüklenmelidir). 2. Ana metin (Kaynaklar dahil) (Özet ve Yazar isimleri bulunmamalıdır !) 3. Resimler (Mümkün ise açıklanan yerler okla belirtilmelidir) 4. Tablolar yüklenmelidir.

vii

INSTRUCTION TO AUTHORS Articles submitted to the journal are evaluated in terms of originality and scientific quality. Submitted manuscripts must not have been previously published, or presented in another electronic or printed journal, in a book or in a different medium, and must be approved by the Editorial Board of the Turkish Andrology Association’s Board of Directors. Independent, unbiased, double-blinded arbitration evaluation reports of referees are used in the evaluation of the articles submitted to the Andrology Bulletin. In order for the articles to be evaluated, a signed letter entitled “Copyright Transfer Form” must be attached to the submitted article, confirming the authors’ approval (a copy of the form is available at: http://www.androlojibulten.org and https://www.journalagent.com/androloji/). Andrology Bulletin encourage authors and individuals involved in the evaluation process of submitted articles to present their current or potential conflicts of interest, including financial, institutional, and other relationships that may lead to potential conflicts of interest or prejudice. Any financial or any other kind of support received from an individual or institution for a study must be declared to the Editorial Board, and the ICMJE Potential Conflicts of Interest Form must be filled in separately by all authors contributing to the declaration of potential conflicts of interest (see the form in: http://www.androlojibulten.org). Potential conflicts of interest with editors, writers and arbitrators are resolved by the Editorial Board of the journal under the COPE and ICMJE guidelines. The Author Approval Form will be sent to the responsible author, who will be required to explain the author’s contributions during the typesetting and preparation of the articles suitable for publication. Only those who deserve authorship should be shown as authors. Everyone listed as a writer must meet the authorship criteria recommended by ICMJE (www.icmje.org). The ICMJE suggests that authors meet the following four criteria: 1. To have contributed significantly to the gathering, analysis, and interpretation of data for concept/design of the study; 2. To have drafted the writing of the essay, or have done critical review of important intellectual content; 3. To have reviewed and approved the last version of the article before its publication; 4. To accept the responsibility for all aspects of the work in order to ensure that questions concerning the validity and accuracy of any part of the work are properly investigated and resolved. A writer should be able to identify the parts of the work which other authors are responsible for, in addition to taking responsibility for the parts he contributed. In addition, authors should trust the integrity of each other’s contributions. For the clinical and experimental studies, drug studies, and some case reports, the Ethics Committee report prepared under the

viii

World Medical Association Declaration of Helsinki (amended in October 2013, www.wma.net) is required. If necessary, the author(s) may be requested an Ethics Committee report, or an official letter of equal value. An explanatory note on the results of experimental studies on humans should be included in the text to the effect that approvals have been received, once the nature of the procedures applied to the subject has been fully explained. In the case of studies on animals, those made for the avoidance of pain, suffering, and discomfort should be clearly stated in the article. Patient approvals, the name of the institution from which the Ethics Committee report is received, and the number and date of the approval document should be stated in the main text file under the title of Methods. It is the responsibility of the authors to protect the confidentiality of the identities of patients. Signed permits from the patient or legal representatives must also be sent for photographs that may reveal the identity of the patients. Similarity checking of all the articles is done via iThenticate software. The Editorial Board will act in accordance with the COPE rules against claims and suspicions of plagiarism, citation manipulation, and data fraud involving work submitted to the journal. All responsibility for the published content belongs to the authors. Submitting articles online All manuscripts must be submitted online via the internet address of the journal (https://www.journalagent.com/androloji/). It is recommended that the manuscript be reviewed one last time with the checklist before submission. Manuscripts not written in accordance with the writing rules are not accepted for Scientific Board evaluation. More information can be found at https://www. journalagent.com/androloji/.

PREPARATION OF ARTICLES The research articles should not exceed 3000 words, the case presentations should be at most 1500 words, and the compilations should not exceed 5000 words. The articles should be prepared in accordance with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, and Publication of the Scholarly Work in Medical Journals (http://www.icmje. org/icmje-recommendations.pdf –updated in December 2017). Randomized studies should be consistent with CONSORT, observational studies with STROBE, diagnostic value studies with STARD, systematic review and meta-analyses with PRISMA, animal trials with ARRIVE, and non-randomized behavioral and public health studies with TREND guidelines. The authors are required to upload the Publication Submission Form, the Author Contribution Form and the ICMJE Potential Conflicts Form (this form must be filled out by all authors separately) to the online system during the initial submission of the

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

article. These forms are available at http://www.androlojibulten. org/ and can be found in the instruction to authors section. Manuscripts should be typed on a standard A4 paper size on a computer text file, spaced about 2.5 cm on the right and left sides, and with double spaced lines. Every page should be numbered. The text should be written in Times New Roman font with 12 points. The sections to be included in the manuscripts are: author names (academic title, name, surname), the institution in which the study was conducted (work place of the author and the institution where the publication is prepared), contact address, telephone and fax numbers, e-mail address. All these should be entered in the JournalAgent™ program online in steps 3, 4, and 5. The files to be uploaded should not contain the names of the authors and places where they work, except the “Copyright Transfer Form”. The submitted work should include: (i) Turkish and English titles (to be posted online), (ii) Turkish and English abstracts (to be posted online); in the full text of the article (the full text file must be added to the desired location online) (iii) Introduction; (iv) Materials and Methods; (v) Findings; (vi) Discussion; (vii) References sections. It is preferred that methods, findings, and discussion sections be handled with subtitles when necessary. Case presentations should be organized under the headings of introduction, case presentation and discussion after the summaries. In the review articles, appropriate titles can be preferred for the development of the article. Abstract (Summary): The main findings and the main results should be reported under the headings of Objectives, Material and Methods, Findings, Conclusion. Key words: At least 3 and at most 5 key words (in alphabetical order) should be indicated in Turkish and English, under the heading “Key words” after the Abstract section. Index Medicus Medical Headings (MeSH) can be used for this purpose (http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). In the full text of the article, in the Materials and Methods after the Introduction paragraph, start and end dates of the study, the characteristics of the patients and the methods used, the patient selection should be specified in detail. The statistical method utilized should be explained with sufficient detail. Findings: Findings should be written as detailed as possible in the text, supported by figures and tables; information given in figures and tables should not be repeated in the text. Discussion: Mainly the data related to the study should be discussed and supported with domestic and foreign resources. General information that is not directly related to the subject should be avoided from occupying too much space. Abbreviations: The number of abbreviated words must be limited. Figures and Tables: Photographs and tables presented with the text should be uploaded separately to the system. The format of

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

the image files can be JPEG or TIFF. Tables and shape subtitles must be written on separate pages with double spacing; figures and tables should be numbered according to the order in which they appear in the text, and should have titles. Magnification ratio and dyeing technique should be explained in microscopic pictures. Each abbreviation used should be noted under the related figure and table with an explanation. REFERENCES The references given in the text should be arranged in square brackets as superscripts, and if at the end of the sentence after the punctuation, without spacing (eg: ... lymph node[1] dissection is recommended.[2]); unpublished results and personal interviews should not be shown as sources. Authors should only present studies that they directly benefit from; unauthorized sources will be requested from the authors during the preparation of the publication. Journal names should be abbreviated according to Index Medicus; where this is not possible, the full name of the journal should be given. All authors should be listed if there are seven or fewer, followed by “, et al.” after the sixth author in case of more than seven authors. The following examples should be followed for the endnote reference list and the punctuation style (the month and the issue number in parentheses must be avoided!). Journal: Tefekli A, Tepeler A, Altunrende F, Tok A, Sarılar Ö, Müslümanoğlu AY. Seçilmiş olgularda tüpsüz perkütan nefrolitotomi. Türk Üroloji Dergisi 2006;32:240–7. Gill IS, Kaouk JH, Meraney AM, Desai MM, Ulchaker JC, Klein EA, et al. Laparoscopic radical cystectomy and continent orthotopic ileal neobladder performed completely intracorporeally: the initial experience. J Urol 2002;168:13–8. Book: Korkud G, Karabay K. Böbrek tüberkülozu. 3. Baskı. İstanbul: İstanbul Üniversitesi Basımevi; 1993. Section of a book: Anderson JL, Muhlestein JB. Extracorporeal ureteric stenting during laparoscopic pyeloplasty. Philadelphia: W. B. Saunders; 2003. p.288–307. Important Note: The Editorial Board is authorized to make amendments to the text, if necessary, without modifying the text of the text. Online article submission order: 1. A signed letter under the heading of “Copyright Transfer Form” (a scanned copy which must be uploaded to the system online with other files) from the authors, 2. Main text (including reference list) (abstract should not be included, and author names must be blinded!), 3. Pictures (where possible, the explanations should be indicated by an arrow), and 4. Tables must be loaded.

BAŞKAN’DAN / FROM THE PRESIDENT

Değerli Meslektaşlarım, Dergimizin 2018-2019 akademik dönemindeki bu sayısında; güncel Androloji literatürü eşliğinde

meslektaşlarımızın emeği ile hazırlanmış yazıları sizlere sunmaktan memnunluk duymaktayız. Daha önceki sayımızda paylaştığımız gibi; Ulusal Androloji kongresi; 18-21 Nisan 2019 tarihlerinde;

Sarıgerme’de gerçekleştirilecektir. Kongrenin bilimsel programı hazırlanmış olup; ‘Mümkün olan en üst düzeyde’ liyakate dayalı kıstaslara uygun davranılmaya özen gösterilmiştir. Özellikle ulusal ve

uluslararası konusunda uzman meslektaşlarımızın hepimize çok verimli bir kongre yaşatacaklarına yürekten inanıyoruz. Kongremizde her yıl olduğu gibi bu yıl da genç meslektaşlarımızın kongre katılımını sağlamak amacı ile; gerekli maddi desteğin imkanlar ölçüsünde gerçekleştirilmesine

çalışılmıştır. Tüm meslektaşlarımıza sağlıklı günler dilerken, Ulusal Androloji Kongresi’nde beraber olmayı umut ediyoruz… Saygılarımla, Prof. Dr. Mustafa Faruk USTA

Türk Androloji Derneği Başkanı

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

EDİTÖR’DEN / FROM THE EDITOR

Değerli Meslektaşlarım, Androloji Bülteni’nin 2019 yılındaki ilk sayısı ile sizlere yeniden merhaba diyoruz. Bu sayının

araştırma makaleleri bölümünde infertil erkeklerde seminal parametreler ile inflamasyon

belirteçleri ve serum vitamin D düzeyleri arasında ilişki Küçükdurmaz ve ark. tarafından ele

alınırken, subklinik varikoselin semen parametrelerine etkisi Keskin ve ark. tarafından irdeleniyor. Yine bu bölümde son yıllarda ön plana çıkan HoLEP tekniklerinin antegrad ejakülasyon açısından karşılaştırmalı analizi Tokatlı tarafından dikkatinize sunulmakta.

Derleme makaleler bölümünde sperm dondurmadaki güncel gelişmeler Erdemir tarafından ele

alınırken, sperm motilite bozuklukları güncel literatür eşliğinde Başar ve ark. tarafından özetleniyor.

Bu bölümde son olarak Bisfenol A ve erkek üreme sağlığı arasındaki ilişki Gündoğdu ve Akdeveli tarafından irdeleniyor. Saygılarımla, Doç. Dr. Ahmet GÖKÇE

Editör

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

Cilt/ Volume 21 | Sayı/ Issue 1 | Mart/ March 2019

İÇİNDEKİLER /CONTENTS

ARAŞTIRMA YAZILARI | ORIGINAL ARTICLES 1

İnfertil erkeklerde seminal parametreler ile inflamasyon belirteçleri (Nötrofil-lenfosit, platelet-lenfosit ve monosit-eozinofil oranları) ve serum vitamin D düzeyleri arasında ilişki yoktur Seminal parameters are not related to inflammatory markers (Neutrophil-to-lymphocyte, platelet-to-lymphocyte and monocyte-to-eosinophil ratios) and plasma vitamin D levels in infertile men Faruk Küçükdurmaz, Neslihan Temiz Doğan, Caner Ölmez, Bekir Türkay Demir, Enes Bilecan, Sefa Resim

Subklinik varikoselin semen parametrelerine etkisinin araştırılması Investigation of the effects of subclinical varicocele on semen parameters Mehmet Zeynel Keskin, Erdem Kısa

HoLEP teknikleri antegrad ejakülasyonu koruyabilir mi? Trilober ve bilober tekniklerin karşılaştırmalı analizi Can HoLEP technique preserve antegrade ejaculation? Comperative analyses trilober and bilober technique. Nida Zafer Tokatlı

DERLEME | REVIEW 14

Sperm dondurma: Güncel gelişmeler Sperm cryopreservation: Current developments Fikret Erdemir

Sperm motilite bozukluklarına güncel yaklaşım Current approach to sperm motility problems Murad Mehmet Başar, Emre Soysal

Bisfenol A ve erkek üreme sağlığı Bisphenol A and male reproductive health Tuğba Gündoğdu, Yasemin Akdevelioğlu

TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI | ANDROLOGY PUBLICATIONS IN TURKEY

KONGRE TAKVİMİ | CONGRESS CALENDAR

xii

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

Bilimsel Sekreterya

TÜRK ANDROLOJİ DERNEĞİ Cemil Aslan Güder Sok. İdil Apt. B Blok D.1 34349 Gayrettepe / İstanbul Tel: 0 212 288 50 99 - Faks: 0 212 288 50 98 E-posta: androloji@androloji.org.tr www.androloji.org.tr

Organizasyon Sekreteryası

FİGÜR KONGRE ORGANİZASYONLARI VE TİC. A.Ş. 19 Mayıs Mah. 19 Mayıs Cad. Nova Baran Center No: 4, 34360 Şişli / İstanbul Tel: 0 212 381 46 00 - Faks: 0 212 258 60 78 E-posta: androloji@figur.net www.androloji2019.org

ARAŞTIRMA YAZISI | ORIGINAL ARTICLE

Androl Bul 2019;21:1−5 https://doi.org/10.24898/tandro.2019.26818

Erkek Üreme Sağlığı

İnfertil erkeklerde seminal parametreler ile inflamasyon belirteçleri (Nötrofil-lenfosit, plateletlenfosit ve monosit-eozinofil oranları) ve serum vitamin D düzeyleri arasında ilişki yoktur Seminal parameters are not related to inflammatory markers (Neutrophilto-lymphocyte, platelet-to-lymphocyte and monocyte-to-eosinophil ratios) and plasma vitamin D levels in infertile men Faruk Küçükdurmaz1 , Neslihan Temiz Doğan2 , Caner Ölmez1 , Bekir Türkay Demir1 , Enes Bilecan1 , Sefa Resim2 ÖZ

ABSTRACT

AMAÇ: Çeşitli hematolojik parametreler konak ile ilişkili sistemik inflama-

OBJECTIVES: Several hematological parameters are being investigated as

GEREÇ ve YÖNTEM: Bu kesitsel çalışmaya, androloji polikliniğine infertili-

MATERIAL and METHODS: One hundred and twenty-six men with abnormal semen analyses and 79 men with normozoospermia were included in this cross-sectional study. A complete blood count was recorded, and the NLR, PLR and MER were calculated from the hematologic parameters. Vitamin D levels were also noted for participants.

tuvar yanıtı temel alan yararlı prognostik belirteçler olarak araştırılmaktadır. Bu parametreler, çeşitli kanser tipleri ve inflamatuvar hastalıklar dahil olmak üzere birçok durumda hastaların prognozunu tahmin etmek için kullanılsa da, erkek infertilitesindeki prognostik etkinlikleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu çalışmanın amacı, normozoospermik ve anormal sperm parametrelerine sahip infertil erkeklerde inflamatuvar belirteçler olan nötrofil-lenfosit oranı (NLR), trombosit-lenfosit oranı (PLR) ve monosit-eosinofil (MER) oranı ile semen parametreleri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesidir. Ayrıca, D vitamini düzeyleri ile seminal parametreler arasındaki korelasyon da araştırılmıştır. te ile başvuran ve anormal sperm analizi olan 126 hasta ile normozoospermik 79 erkek dahil edildi. Tam kan sayımı yapılarak sonuçlar kaydedildi ve NLR, PLR ve MER hematolojik parametrelerden hesaplandı. Katılımcıların D vitamini seviyeleri de not edildi.

BULGULAR: NLR, normozoospermik grupta 1,80±0,65, anormal semen

analiz grubunda 1,82±0,66; PLR normozoospermik grupta 104,28±30,55, anormal semen analiz grubunda 106,73±35,01; MER, normozoospermik erkeklerde 2,99±1,74, anormal semen analiz grubunda 7,24±16,57 olarak hesaplanmıştır. Normozoospermik ve anormal semen analiz grubu arasında NLR (p=0,911), PLR (p=0,746) veya MER (0,166) arasında anlamlı fark bulunmadı. iki grup arasında D vitamini seviyeleri açısından anlamlı farklılık saptanmadı (37,62±1,91’e karşı 38,43±2,51, p: 0,103). Ayrıca NLR, PLR veya MER ile seminal parametreler arasında korelasyon bulunmadı (p>0,05). SONUÇ: Bizim sonuçlarımıza göre, anormal sperm parametrelerini veya er-

useful prognostic markers based on host-related systemic inflammatory response. Although they are used to predict prognosis of patients in many conditions including various cancer types and inflammatory diseases, little is known about their prognostic efficacy in male infertility. Therefore, the aim of this study was to evaluate the relationship of seminal parameters with the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), the platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) and monocyte-to-eosinophil (MER) ratio, which are inflammatory markers, in men with an abnormal semen analysis, and men with normozoospermia. We also investigated the correlation between vitamin D levels and seminal parameters.

RESULTS: The NLR was 1.80±0.65 in the normozoospermic group

and 1.82±0.66 in the abnormal semen analysis group. The PLR was 104.28±30.55 in the normozoospermic group and 106.73±35.01 in the abnormal semen analysis group. MER was 2.99±1.74 in normozoospermic men and 7.24±16.57 in abnormal semen analysis group. No significant differences were found between the normozoospermic and the abnormal semen analysis group in the NLR (p=0.911), the PLR (p=0.746) or MER (0.166). Vitamin D levels were also nonsignificant between two groups (37.62±1.91 vs. 38.43±2.51, p=0.103). In addition, no seminal parameters were correlated with the NLR, PLR or MER (p>0.05).

kek infertilitesini taramak için NLR, PLR veya MER’yi belirteç olarak kullanmanın önerilmesi mümkün gözükmemektedir.

CONCLUSION: According to our results, it is not possible to recommend

telet lenfosit oranı, monosit-eozinofil oranı

Keywords: Infertility, semen analysis, neutrophil to lymphocyte ratio, platelet to lymphocyte ratio, monocyte to eosinophil ratio

Anahtar Kelimeler: İnfertilite, semen analizi, nötrofil-lenfosit oranı, pla-

using the NLR, PLR or MER as markers to screen for abnormal semen parameters or male infertility.

Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Üroloji Anabilim Dalı, Kahramanmaraş, Türkiye Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Üroloji Anabilim Dalı, Androloji Bilim Dalı, Kahramanmaraş, Türkiye

1 2

Yazışma Adresi/ Correspondence: Yard. Doç. Dr. Faruk Küçükdurmaz Avşar Kampusu N/A Kahramanmaraş, Türkiye Tel. 90 533 540 93 07 E-mail: fkucukdurmaz@gmail.com Geliş/ Received: 18.05.2018

Kabul/ Accepted: 29.05.2018

GİRİŞ İnfertilite, bir yıllık korunmasız ilişkiye rağmen gebeliğin sağlanamaması olarak tanımlanmaktadır. İnfertilite her altı çiftten birinde görülmektedir ve çiftlerin psikolojik, sosyal ve cinsel durumlarını da olumsuz etkileyebilmektedir.[1] Vakaların yaklaşık yarısından erkek faktörü sorumlu tutulmaktadır. Erkek infertilitesi etiyolojisi multifaktöriyeldir ve en sık neden olan varikosel dışında çeşitli çevresel ve genetik nedenler rol oynamaktadır.[2] Son yıllarda üreme ve bağışıklık sistemleri arasında ilişki olduğu ve erkek infertilitesinde immün sistem patolojilerinin de rol oynayabileceği öne sürülmektedir. Yapılan güncel bir çalışmada üreme sistemindeki sitokinlerin infertilite vakalarının %15’inde etkin rol oynadığı bildirilmiştir.[3] Burada temel mekanizma olarak ise inflamasyonun sperm hücresindeki reaktif oksijen radikallerinin üretimini artırdığı ve böylece sperm fonksiyonunun bozduğu iddia edilmiştir.[4] Semen içerisinde tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α), interferon gamma (INF-gama), and C-reaktif protein (CRP) gibi inflamasyon belirteçlerinin incelenmesi sperm parametreleri ile inflamasyon şiddeti arasındaki ilişkiyi anlamamıza yardımcı olsa da ölçümlerdeki teknik zorluklar ve yüksek maliyet seminal incelemelerin kullanımını sınırlandırmaktadır.[3,5] Buna karşın, tam kan sayımından kolayca elde edilebilen inflamasyon belirteçleri olan nötrofil-lenfosit oranı (NLR), platelet-lenfosit oranı (PLR) ve monosit-eozinofil (MER) oranı gibi parametreler çok sayıda inflamatuar hastalığın tanısında ve tedavi yanıtının değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır.[6,7] Ancak bu belirteçlerin infertilitede kullanımı ile ilgili bilgi oldukça sınırlıdır. Vitamin D düzeyleri ile sperm parametreleri arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmalarda düşük serum vitamin D düzeyine sahip erkeklerde özellikle hareketlilik ve daha az oranda sperm sayı ve morfolojisinde bozulmalar görüldüğü bildirilmiştir.[8] Bu çalışmada amacımız, infertilite nedeni ile değerlendirilen normal ve anormal sperm parametrelerine sahip erkeklerde inflamasyon belirteçleri ve vitamin D düzeyleri ile sperm parametreleri arasındaki ilişkinin incelenmesidir.

GEREÇ ve YÖNTEM Bu çalışma Ekim 2017-Şubat 2018 tarihleri arasında Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Androloji polikliniğine infertilite nedeni ile başvuran hastalar ile gerçekleştirilmiştir. Çalışma üniversitemiz etik kurulu tarafından onaylanmış ve tüm katılımcılar çalışma hakkında bilgilendirilerek her birinden yazılı onam formu

alınmıştır. Çalışmaya 18 yaş üstü infertilite şikayeti olan ya da kadın faktörü nedeni ile başvuran erkekler dahil edilmiştir. Hastaların yaş, vücut kitle indeksi, sigara kullanımı, geçirilmiş ya da mevcut ek hastalık gibi özellikleri kaydedilmiştir. Başlangıçta 258 hasta çalışmaya alınmış ancak varikosel saptanan hastaların yanı sıra hipogonadizm olguları da çalışma populasyonunun dışında tutulmuştur. Katılımcıların 32 tanesi varikosel varlığı ya da varikoselektomi öyküsü, 10 tanesi kromozomal anomaliler ya da inmemiş testis öyküsü nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır. Yedi hasta testosteron seviyelerindeki düşüklük, dört hasta da inflamatuar ya da romatolojik hastalık geçmişi nedeni ile çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak çalışma 205 katılımcıya ait veriler üzerinden gerçekleştirilmiştir. Hastalar Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) son sınıflamasına göre yapılan semen analizleri neticesinde normozoospermik (Grup 1, n=79) ve anormal semen analizine sahip (Grup 2, n=126) gruplar olarak ikiye ayrılmıştır.[9] Semen örnekleri 2–4 günlük cinsel perhiz sonrası alınmış ve kılavuzlara uygun şekilde analiz edilmiştir.[9] Semendeki lökosit miktarı peroksidaz boyama ile, sperm vitalitesi ile %0,5’lik eosin boyamayla değerlendirilmiştir.[9,10] Bir ya da daha fazla parametrede anormallik saptanan olgular anormal semen analizi grubuna dahil edilmiştir. Tam kan sayımı Sysmex XN-3000 (Kobe, Japonya) otomatik hematoloji cihazı ile yapılmıştır. Beyaz küre sayısı (WBC), nötrofil, platelet, lenfosit, monosit, eozinofil değerleri kaydedilmiştir. NLR ve PLR değerleri sırasıyla nötrofil ve platelet sayısının lenfosit sayısına bölünmesi ile hesaplanmıştır. MER değeri monosit sayısının eozinofil sayısına bölünmesi ile hesaplanmıştır. Tüm hastalardan FSH ve testosteron değerleri istenmiş ve analizler Siemens Centaur XP Immunoassay (Siemens Health Care Erlangen, Almanya) cihazı ile yapılarak sonuçlar kaydedilmiştir. Yine tüm katılımcıların vitamin D düzeyleri Thermo Scientific Dionex Ultimate 3000 cihazı ile ölçülmüştür. İstatistiksel analiz için SPSS (Statistical Package for the Social Science (Şikago ABD) 21.0 programı kullanılmıştır. Değişkenlerin normal dağılımının uygunluğu KolmogorovSmirnov testi ile değerlendirilmiştir. Kategorik değişkenler sıklık ve yüzde ile nümerik değişkenler ise ortalama ± standart sapma olarak ifade edilmiştir. Gruplar arasında sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında student t test, non-parametrik dağılıma sahip değişkenlerin karşılatırılmasında Mann-Whitney U-testi kullanılmıştır. Semen parametreleri ile hemogram parametreleri ve vitamin D düzeyleri arsındaki korelasyon Pearson korelasyon testi ile değerlendirilmiştir. Tüm analizlerde 0,05’ten küçük p değeri istatistiksel anlamlılık olarak kabul edilmiştir.

Androl Bul 2019;21:1-5

BULGULAR

Toplam sperm sayısı normozoospermik grupta daha yüksek bulunmuştur (p=0,001). Yine bu grupta ileri ve yerinde hareketlilik ile morfoloji parametreleri normozoospermik grupta anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (p=0,001).

32,48±6,11 (p=0,377) idi. Gruplar arasında vücut kitle indeksi, sigara kullanımı, FSH ve testosteron değerleri açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05). Yine WBC, nötrofil ve lenfosit sayıları ile platelet, monosit ve eozinofil sayıları gruplar arasında benzerlik göstermiştir. NLR değeri Grup 1’de 1,80±0,65, Grup 2’de 1,82±0,66 olarak bulunmuştur. PLR değeri Grup 1’de 104,28±30,55, Grup 2’de 106,73±35,01 olarak bulunmuştur. MER değerleri açısından gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (2,99±1,74 vs.7,24±16,57, p=0,166). Yine vitamin D değerleri her iki grupta benzerlik göstermiştir (37,62±1,91 vs.38,43±2,51, p=0,103).

Katılımcıların demografik ve laboratuar verileri Tablo 2’de verilmiştir. Grup 1’deki hastaların ortalama yaşı 33,26±6,22, Grup 2’deki hastaların ortalama yaşı

Yapılan korelasyon analizlerinde herhangi bir sperm parametresi ile hematolojik parametreler ve vitamin D düzeyi arasında ilişki saptanamamıştır.

Katılımcıların semen analizi parametreleri Tablo 1’de verilmiştir. Gruplar arasında cinsel perhiz süresi ve lökosit sayısı açısından fark saptanmamıştır. Semen pH değeri gruplar arasında anlamlı farklılık göstermiştir (7,67±0,57 vs.8,08±0,62).

Tablo 1. Hastaların semen parametrelerinin karşılaştırılması Değişken

Normozoospermi grubu(n=79)

Anormal semen grubu (n=126)

2,4±1,1

2,7±1,2

0,351

Semen hacmi

4,08±1,86

3,38±1,70

0,033

Semen pH

7,67±0,57

8,08±0,62

0,001

Sayı

48,16±25,54

24,83±18,89

0,001

Toplam sayı

Perhiz süresi (gün)

148,21±87,85

87,38±94,96

0,001

İleri hareketlilik

33,75±5,64

16,90±7,98

0,001

yerinde hareketlilik

9,94±3,65

6,56±2,86

0,001

Toplam hareketlilik

44,14±5,34

23,61±11,44

0,001

Normal morfoloji

5,44±2,03

0,90±1,33

0,001

9152,76±6589,26

9523,80±6624,29

0,203

lökospermi

Tablo 2. Hastaların demografik ve hematolojik parametrelerinin karşılaştırılması Değişken

Normozoospermi grubu (n=79)

Anormal semen grubu (n=126 )

Yaş

33,26±6.22

32,48±6,11

0,377

VKİ

23,61±2,72

24,12±2,81

0,752

Sigara kullanımı n,%

21 (26,58)

36 (28,57)

0,334

FSH

4,54±2,44

5,400±3,20

0,153

339,81±140,73

351,51±150,85

0,693

WBC

7,32±1,68

7,86±1,71

0,114

Nötrofil sayısı

4,18±1,13

4,47±1,27

0,240

Lenfosit sayısı

2,51±0,74

2,60±1,10

0,663

Nötrofil-lenfosit oranı

1,80±0,65

1,82±0,66

0,911

Monosit sayısı

0,63±0,38

0,63±0,32

0,925

Eozinofil sayısı

0,25±0,74

0,22±0,17

0,325

Monosit/eozinofil oranı

2,99±1,74

7,24±16,57

0,166

Platelet sayısı

259,09±50,80

255,62±51,52

0,641

Platelet lenfosit oranı

104,28±30,55

106,73±35,01

0,746

37,62±1,91

38,43±2,51

0,103

Testosteron

Vitamin d

Küçükdurmaz ve ark. n Semen parametreleri ile inflamasyon belirteçleri arasındaki ilişki

TARTIŞMA Literatürdeki şimdiye kadarki en geniş hasta serisiyle yapılan bu çalışmada infertilite nedeni ile değerlendirilen erkeklerde semen parametreleri ile inflamasyon belirteci olarak kullanılan NLR, PLR, MER ve vitamin D düzeyleri arasındaki ilişki incelenmiştir. Çalışmada elde ettiğimiz bulgular inflamasyon belirteçleri ve vitamin D düzeylerinin sperm parametreleri hakkında fikir verme konusunda yeterli etkinliğe sahip olmadığı yönündedir. Akut veya kronik inflamasyonun erkek infertilitesi ile ilişkisi son dönemde önem kazanmaya başlamıştır. İnflamatuar hastalıklar erkek infertilitesi olgularının yaklaşık %15’ini oluşturmaktadır.[11] Erkek üreme sisteminde inflamasyona neden olan durumlar arasında ejakulatuar kanal obstruksiyonları, enfeksiyonlar, varikosel ve ilaç tedavileri yer almaktadır. İnflamatuar yanıtı düzenleyen temel moleküller lökosit ve nötrofillerdir. Seminal sıvıda bulunan nötrofiller, başta serbest oksijen radikali üretimi olmak üzere çok sayıda farklı mekanizma ile spermatozoa üzerinde geri dönüşsüz hasarlara ve hatta hücre ölümüne sebep olabilmektedir.[12] Bunun yanı sıra, sistemik inflamasyon sonrası ortaya çıkan nötrofili ve lenfositopeni [4] ile kronik inflamasyon durumlarında yükselen NLR ve PLR değerlerinin de sperm parametreleri üzerinde olumsuz etkileri olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, kandaki sitokin artışının endokrin aksta olumsuz etkileri olduğu ve testiküler fonksiyonlarla fertiliteyi negatif yönde etkileyebileceğine dair fikirler bulunmaktadır.[13] Daha önce yapılan çalışmalarda sistemik inflamatuar hastalıkların seminal sıvıda belirgin değişikliklere yol açabildiği gösterilmiştir. Kan-testis bariyerini harabiyete uğratan TNF-α ve interlökin-6 gibi sitokinler sperm motilitesinde azalmaya da sebep olabilmektedir.[14,15] İnfertil hastalarda yapılan başka bir çalışmada da TNF-α’nın sperm sayı, motilite ve morfolojisinde belirgin azalma ile ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür.[16] Bu çalışmalarla inflamasyonun sperm parametreleri üzerinde olumsuz etkileri olduğu ortaya konsa da inflamatuar sitokinlerin semende değerlendirilmesinin teknik zorlukları ve yüksek maliyeti bu incelemelerin klinik pratikte kullanımını sınırlandırmıştır. Bu nedenle daha ucuz ve hızlı değerlendirilebilen inflamasyon belirteçleri olan NLR, PLR ve MER değerlerinin sperm parametreleri ile ilişkisinin incelenmesi gündeme gelmiştir. NLR ve PLR son yıllarda sistemik inflamasyon belirteci olarak sıklıkla kullanılmaktadır. Bunların yanı sıra MER değeri de son dönemde inflamasyon belirteçleri arasındaki yerini almıştır.[17] Ancak bu belirteçlerin infertilitedeki kullanımına ilişkin veri oldukça yetersizdir. Aykan ve ark. yaptıkları çalışmada seminal parametreler ile inflamasyon

belirteçleri arasındaki ilişkiyi araştırmış; normal ve anormal semen analizine sahip erkeklerde bu belirteçler açısından anlamlı farklılık olmadığını bildirmişlerdir.[5] Aynı çalışmada NLR ve PLR ile semen parametreleri arasında herhangi bir korelasyon da saptanamamış ve yazarlar bu belirteçlerin erkek infertilitesinin değerlendirilmesinde henüz önerilemeyeceğini bildirmişlerdir. Buna karşın, başka bir çalışmada azoospermi nedeni ile TESE yapılan hastalarda NLR değerinin sperm bulma olasılığı için bağımsız prediktif bir faktör olduğu, PLR ve MER değerlerinin ise sperm bulma olasılığını öngöremediği ortaya konmuştur. [18] Mevcut çalışmamızda da, Aykan ve ark benzer şekilde PLR, NLR değerleri ile sperm parametreleri arasında ilişki bulunamamış ve bu değerler gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir. Ek bir belirteç olarak bakılan MER değeri de her iki grupta benzer bulunmuştur. Serum vitamin D düzeyleri ile sperm parametreleri arasındaki ilişkiyi inceleyen çok sayıda çalışma bulunmaktadır.[19,20] Bu çalışmalarda, düşük vitamin D düzeylerinin başta sperm motilitesi olmak üzere tüm sperm parametreleri ile negatif ilişki gösterebildiği bildirilmiştir. Ancak mevcut çalışmada vitamin D düzeyleri normal ve anormal semen analizine sahip hastalarda farklılık saptanmamış, vitamin D düzeyleri ile sperm parametreleri arasında korelasyon da bulunamamıştır. Erkek infertilitesinin değerlendirmesinde semen analizi temel tetkik olsa da tek başına yeterli olamadığı olgularda bulunmaktadır. Yapılan bir çalışmada infertil erkeklerin yalnızca %16, fertil erkeklerin ise %5’inde kötü sperm parametrelerine rastlanabilmektedir.[21] Bizim çalışmamızda da anormal semen analizi grubunda sperm sayısı normal bulunmuştur. Bu duruma düşük motilite ve morfoloji değerlerine sahip bazı hastalardaki yüksek sperm sayılarının neden olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, sistemik inflamasyon ve vitamin D düşüklüğü açıklanamayan infertilite sebepleri olarak ileri sürülebilir. Ancak bu çalışmada inflamasyon belirteci olarak kullandığımız parametreler ve vitamin D düzeyleri ile seminal parametreler arasında herhangi bir ilişki saptanamamıştır. Bu durum hasta sayısının azlığı, bilinmeyen ek hastalıkların varlığı, olası ilaç kullanımının belirtilmemesi ya da hastaların çalışmaya dahil edilme kriterleri ile ilişkili olabilir. İnflamasyon belirteçleri ile seminal parametreler arasındaki ilişkinin ortaya konması için iyi dizayn edilmiş daha geniş hasta sayılarını içeren çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

SONUÇ Literatürde inflamasyon belirteçleri çoğu kronik hastalık ve kanser tiplerinde prognostik amaçlı kullanılmaktadır. Ancak bu belirteçlerin infertil erkeklerdeki etkinliği ile ilgili

Androl Bul 2019;21:1-5

sınırlı sayıda bilgi mevcuttur. Çalışmamızda inflamasyon belirteçleri ile seminal parametreler arasında herhangi bir korelasyon ortaya konamamıştır. Yine vitamin D düzeyleri ile sperm parametreleri arasında ilişki bulunamamıştır. Bu belirteçlerle seminal parametreler arasındaki olası ilişkinin ortaya konması için daha fazla hasta sayısı içeren, prospektif çalışmalara gereksinim bulunmaktadır. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız

Çıkar Çatışması

Yazarlar çıkar ilişkisi olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansal Destek

Herhangi bir mali destek alınmamıştır.

Peer-review

Externally peer-reviewed.

Conflict of Interest

No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure

No financial disclosure was received

KAYNAKLAR

1. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H, Diemer T, Kopa Z, Dohle G, et al.; European Association of Urology Working Group on Male Infertility. European Association of Urology guidelines on Male Infertility: the 2012 update. Eur Urol 2012;62:324–32. [CrossRef ] 2. Aston KI, Krausz C, Laface I, Ruiz-Castané E, Carrell DT. Evaluation of 172 candidate polymorphisms for association with oligozoospermia or azoospermia in a large cohort of men of European descent. Hum Reprod 2010;25:1383–97. [CrossRef ] 3. Fraczek M, Kurpisz M. Cytokines in the male reproductive tract and their role in infertility disorders. J Reprod Immunol 2015;108:98–104. [CrossRef ] 4. Hamada A, Esteves SC, Nizza M, Agarwal A. Unexplained male infertility: diagnosis and management. Int Braz J Urol 2012;38:576–94. 5. Aykan S, Canat L, Gönültaş S, Atalay HA, Altunrende F. Are There Relationships between Seminal Parameters and the Neutrophil-toLymphocyte Ratio or the Platelet-to-Lymphocyte Ratio? World J Mens Health 2017;35:51–6. [CrossRef ] 6. Celikbilek M, Dogan S, Ozbakır O, Zararsız G, Kücük H, Gürsoy S, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of disease severity in ulcerative colitis. J Clin Lab Anal 2013;27:72–6. [CrossRef ] 7. Tham T, Bardash Y, Herman SW, Costantino PD. Neutrophilto-lymphocyte ratio as a prognostic indicator in head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis. Head Neck 2018. [Epub ahead of print] [CrossRef ]

8. Zhu CL, Xu QF, Li SX, Wei YC, Zhu GC, Yang C, Shi YC. Investigation of serum vitamin D levels in Chinese infertile men. Andrologia 2016;48:1261–6. [CrossRef ] 9. World Health Organization (WHO). WHO Laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5th ed. Geneva: WHO Department of Reproductive Health and Research; 2010. 10. Politch JA, Tucker L, Bowman FP, Anderson DJ. Concentrations and significance of cytokines and other immunologic factors in semen of healthy fertile men. Hum Reprod 2007;22:2928–35. [CrossRef ] 11. Haidl G, Allam JP, Schuppe HC. Chronic epididymitis: impact on semen parameters and therapeutic options. Andrologia 2008;40:92–6. [CrossRef ] 12. Hermosilla C, Caro TM, Silva LM, Ruiz A, Taubert A. The intriguing host innate immune response: novel anti-parasitic defence by neutrophil extracellular traps. Parasitology 2014;141:1489–98. [CrossRef ] 13. Hales DB. Testicular macrophage modulation of Leydig cell steroidogenesis. J Reprod Immunol 2002;57:3–18. 14. Lampiao F, du Plessis SS. TNF-alpha and IL-6 affect human sperm function by elevating nitric oxide production. Reprod Biomed Online 2008;17:628–31. 15. Zhang H, Yin Y, Wang G, Liu Z, Liu L, Sun F. Interleukin-6 disrupts blood-testis barrier through inhibiting protein degradation or activating phosphorylated ERK in Sertoli cells. Sci Rep 2014;4:4260. [CrossRef ] 16. Zalata A, Atwa A, El-Naser Badawy A, Aziz A, El-Baz R, Elhanbly S, Mostafa T. Tumor necrosis factor-α gene polymorphism relationship to seminal variables in infertile men. Urology 2013;81:962–6. [CrossRef ] 17. Imtiaz F, Shafique K, Mirza SS, Ayoob Z, Vart P, Rao S. Neutrophil lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in prevalent chronic diseases in Asian population. Int Arch Med 2012;5:2. [CrossRef ] 18. Yucel C, Keskin MZ, Cakmak O, Ergani B, Kose C, Celik O, et al. Predictive value of pre-operative inflammation-based prognostic scores (neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio, and monocyte-to-eosinophil ratio) in testicular sperm extraction: a pilot study. Andrology 2017;5:1100–4. [CrossRef ] 19. Tirabassi G, Cutini M, Muscogiuri G, Delli Muti N, Corona G, Galdiero M, et al. Association between vitamin D and sperm parameters: Clinical evidence. Endocrine 2017;58:194–8. 20. Abbasihormozi S, Kouhkan A, Alizadeh AR, Shahverdi AH, NasrEsfahani MH, Sadighi Gilani MA, et al. Association of vitamin D status with semen quality and reproductive hormones in Iranian subfertile men. Andrology 2017;5:113–8. [CrossRef ] 21. Lewis SE. Is sperm evaluation useful in predicting human fertility? Reproduction 2007;134:31–40. [CrossRef ]

Küçükdurmaz ve ark. n Semen parametreleri ile inflamasyon belirteçleri arasındaki ilişki

ARAŞTIRMA YAZISI | ORIGINAL ARTICLE

Androl Bul 2019;21:6−9 https://doi.org/10.24898/tandro.2019.13471

Erkek Üreme Sağlığı

Subklinik varikoselin semen parametrelerine etkisinin araştırılması

Investigation of the effects of subclinical varicocele on semen parameters Mehmet Zeynel Keskin , Erdem Kısa

ÖZ

ABSTRACT

AMAÇ: Erkek infertilitesinin düzeltilebilir en sık nedeni, pampiniform pleksus venlerinin dilatasyonu olarak tanımlanan varikoseldir. Subklinik varikosel (SV) fizik muayenede palpe edilemeyen fakat görüntüleme yöntemleriyle tespit edilebilen varikosel olgularıdır. Biz bu çalışmamızda, SV’si olan hastaların semen parametrelerini, klinik varikosele sahip ve varikoseli olmayan bireylerin semen parametreleri ile karşılaştırarak, SV’nin semen parametreleri üzerine olan etkilerini araştırdık. GEREÇ VE YÖNTEM: 2014 Temmuz-2018 Ocak arasında, infertilite nedeniyle polikliniğimize başvuran, 18–37 yaş aralığında, 294 hastanın kayıtları retrospektif değerlendirildi. Fizik muayene (FM) ile varikosel saptanan hastalar grup 1, FM’de varikosel saptanmayan, sadece skrotal renkli Doppler ultrasonografi (SRDUSG) sırasında valsalva manevrası yardımıyla bir venin çapı maksimal 3 mm bulunan SV hastaları grup 2, FM ve SRDUSG ile varikoseli görülmeyen hastalar ise grup 3 (kontrol grubu) olarak tanımlandı. Her üç grubun yaş, semen hacim, konsantasyon, total motilite, progresif motilite, Kruger parametreleri, birbiri ile istatistiksel olarak karşılaştırıldı. İstatistiksel analiz için Mann-Whitney U testi kullanıldı ve p<0,05 değeri anlamlı kabul edildi. BULGULAR: Gruplar arasında sadece grup 1 (klinik varikosel) ile grup 3 (kontrol) arasında semen parametrelerinde istatistiksel farklılıklar saptandı. Sperm konsantrasyon (35,9±29,2×106/mL ve 46,2±33,9×106/ mL) ve morfolojisi (%2,6±1,6 ve %3,1±1,6) grup 1’de istatistiksel olarak daha düşük saptandı (sırasıyla, p=0,025, p=0,031). SONUÇ: Araştırmacılar varikoselin semen parametreleri üzerine olumsuz etkisini açıklayan birkaç patofizyolojik mekanizma ortaya koymuştur. Bunlardan en çok kabul gören skrotal ısı artışı ile andorojen sentezinde azalma olduğu mekanizmasıdır. Ancak SV’nin semen parametreleri üzerindeki etkisinin, klinik varikoselin semen parametrelerine üzerine olan etkisi kadar olup olmadığı tartışmalıdır. Bizim çalışmamızdaki hasta gruplarında, klinik varikoselli bireylerin semen parametreleri, varikoseli olmayan bireylerin semen parametrelerinden istatistiksel olarak daha düşük saptanmıştır. SV’li hastaların semen parametreleri, klinik varikosel ve varikoseli olmayan hastaların semen parametreleri ile karşılaştırıldığında ise istatistiksel fark saptanmamıştır. Anahtar Kelimeler: Semen analizi, infertilite, subklinik varikosel

OBJECTIVES: The most common cause of male infertility that can

Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Kliniği, İzmir, Türkiye Yazışma Adresi/ Correspondence: Uzm. Dr. Mehmet Zeynel Keskin 512. Sok No: 30 D: 1 Aktaş Apt. Şirinyer/İzmir 35150 İzmir, Türkiye Tel. +90 530 118 45 83 E-mail: zeynel_akd@hotmail.com Geliş/ Received: 14.08.2018 Kabul/ Accepted: 11.10.2018

be cured is varicocele, which is defined as dilatation of pampiniform plexus veins. Subclinical varicocele (SV) cases are those that cannot be determined by palpation during physical examination but can be detected by radiologic imaging methods. In this study, we compared the semen parameters of three patient groups, namely the group with SV, with clinical varicocele and with no varicocele, and investigated the effects of SV on semen parameters. MATRERIAL AND METHODS: 294 patients, aged 18–37 years, admitted to our polyclinic due to infertility between July 2014 and January 2018, were evaluated retrospectively. Patients found with varicocele by physical examination are set as group 1, subclinical varicocele patients having a maximal ven diameter 3 mm found with a valsalva maneuver during scrotal color Doppler ultrasonography (SRDUSG) were defined as group 2, and patients having no varicocele as control group (group 3). Three groups were compared with each other statistically, with respect to age, semen volume, concentration, total and progressive motility, Kruger parameters. Mann-Whitney U test was used for statistical analysis and p<0.05 value was considered as significant. RESULTS: Among three groups, there were statistically significant differences in semen parameters only between group 1 and group 3. Sperm concentration (35.9±29.2×106/mL and 46.2±33.9×106/ mL) and morphology (2.6±1.6% and 3.1±1.6%) were determined statistically lower in group 1 with respect to group 3 (p=0.025, p=0.031, respectively). CONCLUSION: Researchers have revealed several pathophysiological mechanisms that explain the negative impact of varicocele on semen parameters. The most widely accepted mechanism is the decrease of androgen biosynthesis by increased scrotal temperature. However, the effect of SV on semen parameters is controversial as to the effect of clinical varicocele on semen parameters. In our study groups, semen parameters of the patients with clinical varicocele were statistically lower than those with no varicocele. Semen parameters of SV patients showed no statistically significant difference with respect to those of clinical varicocele and control patients with no varicocele. Keywords: Semen analysis, infertility, subclinical varicocele

GİRİŞ İnfertilite, çiftlerin bir yıllık korunmasız ilişkiye rağmen çocuk sahibi olamama durumudur ve evli çiftlerin yaklaşık %15’ini etkiler ve bunun %20–50’sini erkek faktörü oluşturur. Erkek infertilitesinin düzeltilebilir en sık nedeni, pampiniform pleksus venlerinin dilatasyonu olarak

tanımlanan varikoseldir.[1] Erişkin yaşta prevalansı %15– 20 iken, infertilite ile başvuran hastalarda bu oran %30– 40, sekonder infertilite ile başvuran hastalarda ise %69–81 oranlarındadır.[2] Varikosel, fizik muayene (FM) bulgusuna göre üç dereceye ayrılır (Tablo 1). Bununla birlikte radyografi yöntemlerinin kullanılması ile birlikte, 1976 yılında ilk kez subklinik varikosel (SV) tanımlanmıştır.[3] Bu tanıma göre SV, FM’de palpe edilemeyen fakat skrotal renkli Doppler ultrasonografi (SRDUSG) gibi görüntüleme yöntemleriyle tespit edilebilen varikosel olgularıdır. Radyolojik çalışmalarda da SV oranının %30–80 düzeylerinde olduğu bildirilmektedir.[4] Literatürde varikosel ve SV tanı ve tedavisi ile ilgili fazlaca yayın mevcuttur.[5–8] Özellikle erişkin bireylerde net bir takip süreci bulunmazken, adolesan bireylerde yapılan çalışmalarda SV’nin zamanla klinik varikosele ilerleyebileceği belirtilmiştir.[6,7] SV’nin semen parametreleri üzerine olan olumsuz etkisinden dolayı, SV’ye sahip bireylerin klinik takipleri önem arz eder. Ancak SV’ye sahip bireylere varikoselektomi uygulanıp uygulanmayacağı konusunda literatürdeki meta-analizlerde net bir görüş bulunmamaktadır.[1,9] Biz bu çalışmamızda, SV’ye sahip hastaların semen parametrelerini, klinik varikosele sahip ve varikoseli olmayan bireylerin semen parametreleri ile karşılaştırarak, SV’nin semen parametreleri üzerine olan etkilerini araştırdık

GEREÇ VE YÖNTEM 2014 Temmuz-2018 Ocak arasında, infertilite nedeniyle polikliniğimize başvuran, 18–37 yaş aralığında, 294 hastanın kayıtları retrospektif olarak değerlendirildi. İnmemiş testis öyküsü bulunan ve sperm parametrelerine etki edebilecek endokrinolojik, genetik veya kronik hastalığı bulunan (kronik renal yetmezlik, kronik karaciğer hastalığı) hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların FM’de varikosel dereceleri kaydedildi. Hem FM’de hem de SRDUSG ile variköz venlerin teşhisi optimum oda sıcaklığında, ayakta ve yatar pozisyonda, valsalva manevrası yardımıyla belirlendi. Hastalardan FM ile varikosel saptanan hastalar grup 1, FM’de varikosel saptanmayan, sadece SRDUSG sırasında valsalva manevrası yardımıyla bir venin çapının maksimal 3 mm olan SV hastaları grup 2, FM ve SRDUSG ile varikoseli olmayan hastalar ise grup 3 olarak tanımlandı. Hastaların tüm semen parametreleri 3–5 günlük cinsel perhiz sonrası alındı. Gruplardaki hastaların iki semen parametresinin ortalama değerleri kaydedildi. Semen parametreleri Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından belirlenen kriterler referans alınarak değerlendirildi.[10] Sperm konsantrasyonu (milyon/mL), total hareketli sperm yüzdeleri, sperm morfolojisi normal yüzdeleri değerlendirildi.

Anormal semen parametrelerinin eşik değerleri sperm konsantrasyonu için <15 milyon/mL, total motilite için %40, normal şekilli sperm yüzdesi için ise <%4 olarak belirlendi. Her üç grubun yaş, semen hacim, konsantasyon, total motilite, ileri motilite, kruger parametreleri, birbiri ile istatistiksel olarak karşılaştırıldı. İstatistiksel analiz için Mann-Whitney U testi kullanıldı ve p<0,05 değeri anlamlı kabul edildi.

BULGULAR Çalışmaya alınma kriterlerine uyan 252 hasta çalışmaya dahil edildi ve 42 hasta çalışma dışı bırakıldı. Grup 1 de hasta sayısı 81, grup 2 de 67, grup 3 de ise 104 idi. Hastaların yaş ortalamaları grup 1 de 31,6±6,4 yıl, grup 2 de 32,3±4,6 yıl, grup 3 de 33±5,4 yıl idi. Grup 3’teki hastaların yaş ortalamaları, grup 1’in yaş ortalamaları ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha yüksek izlendi (p=0,028). Grup 1 ile grup 3 semen parametreleri açısından karşılaştırıldığında, sperm konsantrasyon (35,9±29,2×106/ mL ve 46,2±33,9×106/mL) ve morfolojisi (%2,6±1,6 ve %3,1±1,6) grup 1’de istatistiksel olarak daha düşük saptandı (sırasıyla, p=0,025, p=0,031). Grup 2 ile grup 3 ve grup 2 ile grup 1, yaş ve semen parametreleri açısından karşılaştırıldığında istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 2). Grup 2’deki SV’li hastaların 7’sinde (%10,4) subfertilite mevcuttu. 53 (%79,1) hastada sol, 4 (%5,9) hastada sağ taraf ve 10 (%14,9) hastada ise bilateral varikosel mevcuttu.

TARTIŞMA Amerikan Üroloji Derneği ve Amerikan Üreme Tıbbı Derneği varikosel tanısında rutin olarak SRDUSG kullanımını önermemektedir. SRDUSG’nin klinik olarak şüpheli durumlarda ve FM’nin zor olduğu durumlarda kullanılması gerektiğini belirtmektedir.[11,12] Buna karşın Avrupa Üroloji Derneği klinik varikosel tanısı konulan hastaların, SRDUSG ile teyit edilmesini önermektedir.[13] SRDUSG’nin klinik değerlendirmede yaygın kullanılması ile birlikte SV tanısı konulan hasta sayısı artmıştır. SV tanısının hem klinik pratikte yeri, hem de tanı konulması gerekliliği tartışmalı konulardan biridir. Bununla birlikte Tablo 1. Varikoselin Derecelendirilmesi Derece

Tanım

Subklinik

Valsalva ile palpe edilemeyen fakat doppler ultrasonografide saptanan varikosel

Grade 1

Valsalva ile palpe edilebilen varikosel

Grade 2

Valsalva olmaksızın palpe edilebilen ancak göz ile görülemeyen varikosel

Grade 3

Gözle görülebilen varikosel

Keskin ve Kısa n Subklinik varikoselin semen parametrelerine etkisinin araştırılması

Tablo 2. Grupların yaş ortalaması ve semen parametreleri Grup 1a (varikosel) (n=81)

Grup 2b (SV) (n=67)

Grup 3c (kontrol) (n=104)

p değeri

31.6±6.4

32.3±4.6

33.0±5.4

0.138ab, 0.028ac, 0.518bc

2.8±1.3

2.9±1.3

2.8±1.4

0.415ab, 0.991ac, 0.362bc

Konsantrasyon ± SS (x10 /mL)

35.9±29.2

44.2±37.3

46.2±33.9

0.204ab, 0.025ac, 0.486bc

Total motilite ± SS (%)

53.4±21.3

56.8±15.9

53±17.8

0.494ab, 0.697ac, 0.223bc

İleri motilite ± SS (%)

37.5±21.2

40.4±16.2

37.7±18.3

0.456ab, 0.992ac, 0.405bc

2.6±1.6

2.8±1.7

3.1±1.6

0.474ab, 0.031ac, 0.229bc

Yaş ± SS (yıl) Semen hacmi ± SS (mL) 6

Kruger ± SS (%) SS= Standart Sapma, SV= Subklinik Varikosel

tedavi edilip edilmemesi konusunda da literatürde hâlâ fikir birliği yoktur. Biz kliniğimizde infertilite ile başvuran hastaların klinik değerlendirmesinde SRDUSG’yi kolay ulaşılabilir ve non-invaziv olması nedeniyle FM’nin yanına eklemekteyiz. Literaturde SV’li hastaların semen parametreleri ile yaş arasındaki ilişkiye baktığımızda, Chen ve ark. yaptıkları çalışmada, 50 yaş üstü (yaşlı) ve altı (genç) subfertil SV’li hastaların semen parametrelerinde istatistiksel olarak önemli bir fark saptamamışlardır.[5] Yaştan bağımsız olarak, SV’li hastaların fertilite şansının, klinik varikosele sahip hastalardan daha düşük olduğunu göstermişlerdir.[14] SV ile klinik varikosel arasındaki ilişki literaturde net değildir. Chen ve ark.’nın yaptığı çalışmada SV ve klinik varikoselin benzer özelliklere sahip olduğu ve SV’nin, klinik varikoselin daha az şiddetli formu olduğu belirtilmiştir.[5] Bir başka çalışmada araştırmacılar; SV’ye sahip adolesanların %28’inin dört yıl içerisinde klinik varikosele ilerleyebileceğini ve bu ilerlemenin yetişkin bireyler için geçerliliği ve süresinin bilinmediğini, değerlendirilebilmesi için prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtmişlerdir.[6] Bir başka çalışmada da SV’nin klinik varikoselin gelişimi açısından ilk form kabul edilmesi gerektiği vurgulanmıştır.[7] Araştırmacılar varikoselin semen parametreleri üzerine olumsuz etkisini açıklayan birkaç patofizyolojik mekanizmalar ortaya koymuştur.[15,16] Bunlardan en çok kabul gören skrotal ısı artışı ile andorojen sentezinde azalma olduğu mekanizmasıdır.[15] Yine ısı artışı ile DNA polimeraz enzimi inaktivasyonu ve spermatogenetik testiküler disfonksiyon ortaya çıktığı saptanmıştır.[16] Klinik varikoselli hastalarda ortaya çıkan semen parametrelerindeki düşüşün, varikoselektomi cerrahisinden sonra düzeldiği gösterilmiştir.[17] Ancak, SV’nin semen parametreleri üzerindeki etkisinin, klinik varikoselin semen parametreleri üzerine olan etkisi kadar olup olmadığı tartışmalıdır. Bizim çalışmamızdaki hasta gruplarında, klinik varikoselli bireylerin semen parametreleri, varikoseli olmayan bireylerin semen

parametrelerinden istatistiksel olarak daha düşük saptanmıştır. SV’li hastaların semen parametreleri, klinik varikosel ve varikoseli olmayan hastaların semen parametreleri ile karşılaştırıldığında ise istatistiksel fark saptanmamıştır. Amerikan Üroloji Derneği ve Amerikan Üreme Tıbbı Derneği kılavuzlarında SV’li bireylere varikoselektomi cerrahisinin uygulanmaması gerektiğini vurgulamışlardır.[18] Literaturde birçok araştırmacının yaptığı çalışmalarda, SV hastalarının varikoselektomi operasyonundan sonra, gebelik oranlarında bir artış olmadan postoperatif semen parametrelerinde sadece hafif bir düzelme veya hiç iyileşme olmadığı bildirilmiştir.[19–21] Öte yandan Comherio ve ark.’nın yaptığı çalışmada, SV nedeniyle varikoselektomi yapılan hastaların hem semen parametrelerinde hem de gebelik oranında, düzelme kaydedildiği saptanmış ve bunun aynı klinik büyük variköz venlere sahip olan ve varikoselektomi uygulanan hastalardaki düzelme gibi olduğu ifade edilmiştir.[22] Seo ve ark. yaptıkları çalışmada, SV’ye sahip ve mikroskopik varikoselektomi uygulanan hastaların doğal gebelik oranının, ampirik ve izlem tedavisine alınan SV’li hastalardan istatistiksel olarak daha yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışmada, SV’nin semen parametrelerine olumsuz etkisi olduğu, bu nedenle infertilite nedeni olduğu ve bunun zaman içerisinde varikoselin durağan etkisinden değil ilerleyici etkisinden kaynaklandığı belirtilmiştir.[23] Dahası, Dhabuwala ve ark.’nın yaptığı çalışmada da SV’ye sahip infertil hastaların %50’sinin semen parametrelerinde, varikoselektomi sonrası düzelme olduğu, klinik varikosel ve SV’nin semen parametrelerini benzer derecede bozduğu raporlanmıştır.[24] Literatürde tartışmalı konulardan biri de bilateral varikosel olan ve bir tarafı SV’li diğer tarafta da klinik varikoseli olan hastalara varikoselektominin bilateral uygulanıp uygulanmayacağıdır. Kim ve ark. yaptıkları meta-analizde, klinik varikoseli olup olmadığına bakılmaksızın, SV’li hastalara varikoselektominin uygulanmasının sperm motilitesine katkı yaptığını vurgulamışlardır. [9] Diğer bir çalışmada ise subklinik varikoselektominin doğum oranlarını düzelttiği ve tekrarlayan düşükleri olan gebelerde düşük oranını azalttığı belirtilmiştir.[25] Biz de

Androl Bul 2019;21:6-9

kliniğimizde, bir tarafta klinik varikoseli diğer tarafta SV’si olan, bilateral varikoselli hastalara, her iki tarafa da varikosel cerrahisi uygulamaktayız.

7. Zampieri N, Dall’Agnola A. Subclinical varicocele and sports: A longitudinal study. Urology 2011;77:1199–202. [CrossRef ]

Çalışmanın kısıtlamalarına baktığımız zaman; çalışmamızın retrospektif olması, SV’li hastaların uzun dönem klinik takiplerinin ve uzun dönemde semen parametrelerinde meydana gelen değişikliklerin olmaması, SV’nin klinik varikosele ilerleyip ilerlemediğinin takip edilmemiş olması olarak söyleyebiliriz.

9. Kim HJ, Seo JT, Kim KJ, Ahn H, Jeong JY, Kim JH, et al. Clinical significance of subclinical varicocelectomy in male infertility: systematic review and meta-analysis. Andrologia 2016;48:654–61. [CrossRef ]

SONUÇ Son yıllarda görüntüleme yöntemlerinin kullanımının yaygınlaşması ile birlikte, infertilite etiyolojisi araştırılırken SV tanısı konulan hasta sayısı artmıştır. Bu artış, SV’nin semen parametrelerine olan etkisini sorgulanır duruma getirmiştir. Literatürde SV tanısı konulması gerekliliği, semen parametrelerine etkisi ve varikoselektomi uygulanıp uygulanmaması konusunda net bir fikir yoktur. Bizim çalışmamızda SV’li hastaların semen parametreleri ile klinik varikosele sahip ve varikosele sahip olmayan hastalar arasında fark saptanmamıştır. Her ne kadar sonuçlarımızda SV’nin etkisi olmadığı saptanmış olsa da, bu sonucun SV’li hastaların uzun dönem takip edildiği prospektif çalışmalarla doğrulanması gerektiğini düşünmekteyiz. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız

Çıkar Çatışması

Yazarlar çıkar ilişkisi olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansal Destek

Herhangi bir mali destek alınmamıştır.

Peer-review

Externally peer-reviewed.

Conflict of Interest

No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure

No financial disclosure was received.

KAYNAKLAR

1. Kroese AC, de Lange NM, Collins J, Evers JL. Surgery or embolization for varicoceles in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD000479. [CrossRef ] 2. Jarow JP. Effects of varicocele on male fertility. Hum Reprod Update 2001;7:59–64. [CrossRef ] 3. Comhaire F, Monteyne R, Kunnen M. The value of scrotal thermography as compared with selective retrograde venography of the internal spermatic vein for the diagnosis of “subclinical” varicocele. Fertil Steril 1976;27:694–698. [CrossRef ] 4. Gat Y, Bachar GN, Zukerman Z, Belenky A, Gornish M. Varicocele: a bilateral disease. Fertil Steril 2004;81:424–9. [CrossRef ] 5. Chen SS. Significant predictive factors for subfertility in patients with subclinical varicocele. Andrologia 2017;49:e12781. [CrossRef ] 6. Cervellione RM, Corroppolo M, Bianchi A. Subclinical varicocele in the pediatric age group. J Urol 2008;179:717–9. [CrossRef ]

8. Çayan S. Varikoselin Güncel Tedavisi. Turkiye Klinikleri Journal of Urology Special Topics 2017;10:28–31.

10. World Health Organization (WHO) laboratory manual forth examination and processing of human semen, 5th ed. Geneva: World Health Organization; 2010. http://www.who.int/iris/ handle/10665/44261 11. Jarow JP, Sharlip ID, Belker AM, Lipshultz LI, Sigman M, Thomas AJ, et al. Best practice policies for male infertility. J Urol 2002;167:2138–44. [CrossRef ] 12. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Society for Male Reproduction and Urology. Report on varicocele and infertility: a committee opinion. Fertil Steril 2014;102:1556–60. [CrossRef ] 13. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H, Diemer T, Kopa Z, Dohle G, Krausz C. European Association of Urology Working Group on Male Infertility. European Association of Urology guidelines on Male Infertility: the 2012 update. EurUrol 2012;62:324–32. [CrossRef ]

14. Chen SS. Differences in the clinical characteristics between young and elderly men with varicocele. Int J Androl 2012;35:695–9. [CrossRef ]

15. Wang C, Cui YG, Wang XH, Jia Y, Hikim AS, Lue YH, et al. Transient scrotal hyperthermia and levonorgestrel enhance testosterone-induced spermatogenesis suppression in men through increased germcell apoptosis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3292–304. [CrossRef ]

16. Fujisawa M, Yoshida S, Kojima K, Kamidono S. Biochemical changes in testicular varicocele. ArchAndrol 1989;22:149–59. [CrossRef ] 17. Abdel-Meguid TA, Al-Sayyad A, Tayib A, Farsi HM. Does varicocele repair improve male infertility? An evidence-based perspective from a randomized, controlled trial. Eur Urol 2011;59:455–61. [CrossRef ]

18. Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2004;82(Suppl 1):S142–5. [CrossRef ]

19. McClure RD, Khoo D, Jarvi K, Hricak H. Subclinical varicocele: the effectiveness of varicocelectomy. J Urol 1991;145:789–91. [CrossRef ] 20. Yarborough MA, Burns JR, Keller FS. Incidence and clinical significance of subclinical scrotal varicoceles. J Urol 1989;141:1372–4. [CrossRef ]

21. Jarow JP, Ogle SR, Eskew LA. Seminal improvement following repair of ultrasound detected subclinical varicoceles. J Urol 1996;155:1287–90. [CrossRef ]

22. Comhaire FH, Kunnen M. Factors affecting the probability of conception after treatment of subfertile men with varicocele by transcatheter embolization with Bucrylate. Fertil Steril 1985;43:781–6. [CrossRef ] 23. Seo JT, Kim KT, Moon MH, Kim WT. The significance of microsurgical varicocelectomy in the treatment of subclinical varicocele. Fertil Steril 2010;93:1907–10. [CrossRef ] 24. Dhabuwala CB, Hamid S, Moghissi KS. Clinical versus subclinical varicocele: improvement in fertility after varicocelectomy. Fertil Steril 1992;57:854–7. [CrossRef ]

25. Mansour Ghanaie M, Asgari SA, Dadrass N, Allahkhah A, IranPour E, Safarinejad MR. Effects of varicocele repair on spontaneous first trimester miscarriage: a randomized clinical trial. Urol J 2012;9:505–13.

Keskin ve Kısa n Subklinik varikoselin semen parametrelerine etkisinin araştırılması

ARAŞTIRMA YAZISI | ORIGINAL ARTICLE

Androl Bul 2019;21:10−13 https://doi.org/10.24898/tandro.2019.13008

Erkek Cinsel Sağlığı

HoLEP teknikleri antegrad ejakülasyonu koruyabilir mi? Trilober ve bilober tekniklerin karşılaştırmalı analizi

Can HoLEP technique preserve antegrade ejaculation? Comperative analyses trilober and bilober technique. Nida Zafer Tokatlı ÖZ

ABSTRACT

AMAÇ: Benign prostat hiperplazisi (BPH)’ne bağlı alt üriner sistem semptomlarının cerrahi tedavisinde prostatın holmiyum lazer ile enükleasyonu (HoLEP), özellikle orta-büyük hacimli prostatlar için açık cerrahiye iyi bir minimal invaziv tedavi alternatifi olarak tüm dünyada giderek daha yaygın olarak uygulanmaktadır. Bizde bu çalışmamızda HoLEP cerrahisi sırasında “ejakülatuar tepe=ejakülatuar hood” (EH) koruyucu trilober enükleasyon tekniği ile EH korunmayan bilober enükleasyon tekniğini RE oranları açısından karşılaştırdık. GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışmaya HoLEP yapılan ve operasyon öncesi ereksiyon/ejakülasyon problemi tariflemeyen 48 hasta dahil edildi. Hastalar; EH koruyucu trilober teknikle (Grup 1) ve EH korunmayan bilober teknikle (Grup 2) opere edilen 24’er hastalık 2 gruba ayrıldı ve HoLEP sonrası en az 3. ayını doldurmuş hastalara antegrade ejakülasyonun devam edip etmediği soruldu. BULGULAR: Çalışmaya alınan toplam 48 hastanın yaş ortalaması 64,7 (51–78) idi. Pre-op prostat hacmi ort.110,5 cc (44–193 cc) ve PSA değerleri ise ort.3,75 ng/mL (1,6–8,2 ng/mL) bulundu. Her iki gruptaki hastalar arasında pre-op ve per-op parametreler açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edilmedi. EH koruyucu trilober teknikle opere edilen gruptaki (grup 1) 24 hastanın 6’sında (%25), bilober enükleasyon grubunda ise (grup 2) 24 hastanın 4’ünde (%16,6) antegrade ejakülasyonun devam ettiği ancak gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir fark olmadığı tespit edildi. (p=0,5) SONUÇ: HoLEP cerrahisi sırasında prostatik adenomun özellikle apikal bölgede komplet çıkarılması sonucu oluşan geniş apikal açıklık ve prostatik kavite nedeniyle tek başına ejakülatuar hoodun korunmasının antegrade ejakülasyonu korumada yetersiz kalmaktadır. Sonuç olarak BPH cerrahisinde minimal invaziv bir yaklaşım olarak HoLEP giderek daha yaygın şekilde uygulansa da; antegrade ejakülasyonun korunması açısından HoLEP tekniğinde yapılacak modifikasyonların çok başarılı olmadığı düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: HoLEP, retrograde ejakülasyon, BPH

OBJECTIVES: Holmium laser enucluation of prostate (HoLEP) is a valid

Özel Çankaya Yaşam Hastanesi, Üroloji, Ankara, Türkiye Yazışma Adresi/ Correspondence: Uzm. Dr. Nida Zafer Tokatlı Çankaya Mahallesi, Birlik Mahallesi, Şehit Kurbani Akboğa Sokak ( Eski 4. Cadde) No: 26, Ankara, Türkiye Tel. +90 537 588 56 28 E-mail: zafertokatli@yahoo.com Geliş/ Received: 21.02.2019 Kabul/ Accepted: 01.03.2019

minimal invasive alternative to open prostatectomy in patients with medium-large prostates and lower urinary tract symptoms resulting from benign prostatic hyperlasia (BPH) and performed more frequently worldwide. In this trial we aimed to compare retrograde ejeculation rates of two techniques; ejeculatory hood(EH) sparing trilober enucluation technique and non-ejeculatory sparing bilober enucluation techniques. MATERIAL and METHODS: 48 patients who underwent HoLEP with no preoperative erection/ejeculation problems were included to the trial. Patients were divided into two groups according to utilized enucluation technique; trilober technique (group 1) and bilober technique (group 2). 24 patients were included to both groups. Patients were questioned about antegrade ejeculation status at postoperative 3. Month. RESULTS: Mean age of patients were 64.7 (51-78) years. Preoperative mean prostate volume was 110.5 cc (44-193) and mean PSA level was 3.75 ng/ml (1.6-8.2). Baseline patient characteristics and peroperative parameters were similar between groups. Antegrade ejeculation was observed in 6 of 24 (25%) patients in EH sparing trilober technique group (group 1) and in 4 of 24 (16%) patients in bilober technique group (group 2). No statistically significant difference was detected between two groups in terms of antegrade ejeculation (p=0.5) CONCLUSION: Ejeculatory hood sparing is not enough to preserve antegrade ejeculation due to large apical defect resulting from complete excision of apical prostatic tissue. As a conclusion it is reasonable to suggest that even if HoLEP is a widely adopted minimal invasive approach currently, technical modifications of HoLEP seem ineffective in preserving antegrade ejeculation. Keywords: HoLEP, retrograde ejeculation, BPH

GİRİŞ Benign prostat hiperplazisi (BPH)’ne bağlı alt üriner sistem semptomlarının cerrahi tedavisinde prostatın holmiyum lazer ile enükleasyonu (HoLEP), özellikle orta-büyük hacimli prostatlar için açık cerrahiye iyi bir minimal invaziv tedavi alternatifi olarak tüm dünyada giderek daha yaygın olarak uygulanmaktadır.[1,2]

HoLEP ile cerrahi kapsül içerisindeki obstrüktif adenomun komplet enükleasyonunun TUR-P ve KTP lazer vaporizasyon gibi diğer minimal invaziv tedavi seçenekleriyle karşılaştırıldığında; benzer düşük komplikasyon oranlarına, daha iyi fonksiyonel ve semptomatik sonuçlara sahip olduğu ayrıca uzun dönemde daha düşük oranda re-operasyon gerektiren etkin ve güvenli bir yöntem olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir.[3,4] Retrograde ejakülasyon (RE), BPH cerrahisine bağlı en sık görülen komplikasyonlardan biri olup özellikle seksüel aktif erkeklerin yaşam kalitesini de etkilediği için biz ürologları en çok zorlayan problemdir. Standart TUR-P sonrası %70’in üzerinde RE bildirilmektedir.[5] HoLEP gibi farklı tedavi modalitelerinin uygulamaya girmesi de bu sorunu çözememiş olup literatürde HoLEP’in de TUR-P’ye benzer şekilde %74–78 gibi yüksek oranda RE ‘ye neden olduğu değişik serilerde bildirilmektedir.[6–10] Bu minimal invaziv yöntemlerdeki yüksek RE oranları retrograde ejakülasyon koruyucu tekniklerin geliştirilmesini gündeme getirmiştir. Bizde bu çalışmamızda “ejakülatuar tepe=ejakülatuar hood” (EH) koruyucu trilober enükleasyon tekniği ile EH korunmayan bilober enükleasyon tekniğini RE oranları açısından karşılaştırdık.

GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Ağustos 2016 ile Kasım 2018 tarihleri arasında HoLEP yapılan ve operasyon öncesi ereksiyon/ ejakülasyon problemi tariflemeyen 48 hasta dahil edildi. Hastalar; EH koruyucu trilober teknikle (Grup 1) ve EH korunmayan bilober teknikle (Grup 2) opere edilen 24’er hastalık iki gruba ayrıldı. Tüm ameliyatlar 300’den fazla HoLEP yapmış tecrübeli tek bir ürolog tarafından yapıldı (ZT). “5 alfa redüktaz” inhibitörü kullanan, uzun süreli üretral katateri olan, daha öncesine ait üretra darlığı veya pelvik/prostatik cerrahi öyküsü olan hastalar alınmadı. Tüm hastaların pre-op PSA değerleri, prostat volümleri ile peri-op enükleasyon zamanı, morsellasyon zamanı ve çıkan doku miktarı kaydedildi. HoLEP sonrası en az 3. ayını doldurmuş hastalara antegrade ejakülasyonun devam edip etmediği soruldu. Cerrahi teknik; kliniğimizde genel olarak iki farklı enükleasyon tekniği uygulanmaktadır. Özellikle çok belirgin median lobu olan hastalara trilober teknikle HoLEP yapılırken, median lobu olmayan veya küçük median lobu olanlara bilober teknik uygulanmaktadır. Klasik trilober teknikte verumontanumun hemen önünden yapılan transvers insizyon ile başlayarak retrograd olarak median lob

enükleasyonunu takiben 5–7 insizyonları ile devam edilmekte ve median lob mesaneye atılmaktadır. Daha sonra ise her iki lateral lob ayrı ayrı enükle edilmektedir. Ancak EH koruyucu trilober teknikte bu transvers insizyon verumontanumun hemen önünden değil de, 1–1,5 cm proksimalinden yapılarak median lob enükleasyonu yapılmakta ve bu şekilde parakolliküler ve suprakolliküler dokunun korunması sağlanmaktadır. Bilober teknikte ise önce bir lateral lob enükle edildikten sonra, 5–7 arasındaki doku ve diğer lateral lob en-blok olarak çıkarılmaktadır ve en-blok enükleasyonun doğası gereği teknik olarak da ejaklatuar hoodu korumak mümkün olmamaktadır. Her iki HoLEP tekniğinde de TUR-P ve KTP lazerin aksine komplet apikal doku diseksiyonu yapılabilmektedir. Tüm hastalar genel anestezi altında opere edilmiş olup işlem sırasında 100 Watt holmiyum lazer cihazı (Versapulse, Lumenis), 550 mikron fiber ve standart 26f lazer rektoskop (Karl Storz, Almanya) kullanıldı. İşlem sırasında 1,2 joule enerji-35 H frekans ayarları seçildi. Morsellasyon için Versacut (Lümenis) morsellatör kullanıldı. Operasyon sonunda 20f foley katater konularak ortalama 48–72 sonra çekildi. İstatistik analizler Mann-Whitney U ve Chi-square testleri ile yapıldı.

BULGULAR Çalışmaya alınan toplam 48 hastanın yaş ortalaması 64,7 (51–78) idi. Pre-op prostat hacmi ort.110,5 cc (44–193 cc) ve PSA değerleri ise ort.3,75 ng/mL (1,6–8,2 ng/mL) bulundu. Her iki gruptaki hastalar arasında pre-op ve perop parametreler açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edilmedi (Tablo 1). Hiçbir hastada majör komplikasyon (arteriyel kanama, mesane perforasyonu vb.) görülmedi. Sadece bir hastada transfüzyon gerektiren uzamış venöz kanama görüldü ve sekonder girişime gerek kalmadan konservatif izlem ile tedavi edildi. Tüm hastalara postoperatif 3. ayın sonunda ejakülasyonun devam edip etmediği sorulduğunda EH koruyucu trilober teknikle opere edilen gruptaki (Grup 1) 24 hastanın altısında (%25), bilober enükleasyon grubunda ise (Grup 2) 24 hastanın 4’ünde (%16,6) antegrade ejakülasyonun devam ettiği ancak gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir fark olmadığı tespit edildi. (p=0,5) (Tablo 2).

SONUÇ BPH cerrahisi sonrası retrograd ejakülasyonun sebebi olarak mesane boynunun kapanma mekanizmasının bozulduğuna ait klasik bilgiye karşın yakın zamanda yapılan

Zafer Tokatlı n HoLEP teknikleri antegrad ejakülasyonu koruyabilir mi? Trilober ve bilober tekniklerin karşılaştırmalı analizi

Tablo 1. Hasta özellikleri Grup 1 (Trilober HoLEP) 24 hasta Ort.

Grup 2 (Bilober HoLEP) 24 hasta Ort.

P değeri

Hasta Yaşı

63,5 (55–78)

65,9 (51–74)

0,098

Prostat Hacmi (cc)

126 (64–193)

102 (44–190)

0,076

PSA (ng/mL)

4,0 (1,8–8,2)

3,4 (1,6–6,8)

0,90

Enükleasyon Zamanı (dk)

54,4 (27–77)

48,6 (20–90)

0,15

Morsellasyon Zamanı (dk)

11 (5–23)

11,8 (5–20)

0,55

55 (27–100)

51,5 (20–94)

0,61

Çıkan Doku (g) Mann-Whitney U test

Tablo 2. Grup 1

Grup 2

P değeri

Ejakülasyon (+)

6 (%25)

4 (%16,6)

0,5

Ejakülasyon (-)

Chi-square test

çalışmalarda antegrade ejakülasyonun korumasında mesane boynunun kapanmasının çok da etkili olmayabileceği iddia eden çalışmalar mevcuttur.[11–16] Ejakülasyonun korunmasında mesane boynundan ziyade ejakülatuar hood olarak adlandırılan parakolliküler dokunun korunmasının etkili olduğu gösteren çalışmalar vardır.[6,12–16] Hermabessiere ve ark. TUR-P sonrası dinamik transrektal US kullanarak yaptıkları çalışmada ejakülatuar hood (EH) olarak adlandırılan verumontanumun 1 cm proksimalindeki parakolliküler ve suprakolliküler dokunun kapanması ile ejakülatın inframontanal üretraya doğru atıldığını gösterdiler.[17] Bu sonuçlar ışığında da ejakülasyon koruyucu minimal invaziv teknikler uygulamaya girdi.[18–21] Ejakülatuar hood koruyucu cerrahi ile yapılan TUR-P ve KTP lazer vaporizasyon sonrası %92 oranında antegrade ejakülasyonun korunduğu bildirilmektedir.[22,23] Bu veriler ışığında ejakülasyon koruyucu modifiye transüretral teknikler gündeme gelmiştir.[18–21,23] Tüm yöntemlerde verumontanumun 1 cm proksimalindeki supramontal doku korunmaya çalışılmış ve çalışmaların büyük bir kısmında %96 gibi yüksek başarı oranlarıyla ejakülasyonun korunduğu rapor edilmektedir. EH koruyucu TUR-P ve KTP lazer yöntemlerindeki yüksek başarı oranlarına karşın HoLEP ile yapılan ejakülasyon koruyucu tekniklerde bu kadar yüksek başarı oranları bildirilmemektedir.

2014 yılında Kim ve ark. ejakülatuar hood koruyucu teknikle yaptıkları HoLEP’in etkinliğini değerlendirdikleri pilot çalışmada; EH koroyucu-HoLEP ile %46,2, konvansiyonel HoLEP ile %26,9 (p=0,249) oranında antegrade ejakülasyonun korunduğunu ancak EH koruyucu tekniğin HoLEP cerrahisinde ejakülasyonu korumada başarı oranlarını çok da değiştirmediğini gösterdiler. Buna gerekçe olarak da HoLEP cerrahisi sırasında prostatik adenomun özellikle apikal bölgede komplet çıkarılması sonucu oluşan geniş apikal açıklık nedeniyle tek başına ejakülatuar hoodun korunmasının antegrade ejakülasyonu korumada yetersiz kaldığını ileri sürmekteler.[24] Bizim çalışmamızda da EH koruyucu trilober teknikle, EH korunmayan bilober teknik arasında ejakülasyonun korunması açısından istatistiki olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir. Bizim gözlemimiz; prostatik kavite içerisindeki adenomun özellikle de apikal bölge effektif enükleasyonu sonrasında oluşan geniş prostatik kavite ve apikal açıklık nedeniyle ejakülatuar hoodu korumak antegrad ejakülasyon için yeterli değildir. Bizim hasta grubumuzda antegrade ejakülasyonun, Kim ve ark’larının EH koruyucu HoLEP serisine göre (%46,2 vs %25) daha düşük oranlarda tespit edilmesi, çalışmamızdaki hasta grubunun ortalama prostat hacminin daha büyük olması (ort. 126 cc vs ort.60,1 cc) ve doğal olarak daha geniş prostatik kavite ve apikal açıklığın oluşmasıyla açıklanabilir. Sonuç olarak BPH cerrahisinde minimal invaziv bir yaklaşım olarak HoLEP giderek daha yaygın şekilde uygulansa da; antegrade ejakülasyonun korunması açısından HoLEP tekniğinde yapılacak modifikasyonların çok başarılı olmadığı düşünülmektedir. Bu durum HoLEP cerrahisi öncesi hastalarla da detaylı olarak tartışılmalıdır.

Androl Bul 2019;21:10-13

Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız.

Çıkar Çatışması

Yazarlar çıkar ilişkisi olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansal Destek

Herhangi bir mali destek alınmamıştır.

Peer-review

Externally peer-reviewed.

Conflict of Interest

No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure

No financial disclosure was received.

KAYNAKLAR

1. Gilling P. Laser enucleation of the prostate (HoLEP). BJU Int 2008;101:131–42. [CrossRef ]

2. van Rij S, Gilling PJ. In 2013, holmium laser enucleation of the prostate (HoLEP) may be the new “gold standard”. Curr Urol Rep 2012;13:427–32. [CrossRef ]

3. Gilling PJ, Wilson LC, King CJ, Westenberg AM, Frampton CM, Fraundorfer MR. Long-term results of a randomized trial comparing holmium laser enucleation of the prostate and transurethral resection of the prostate: results at 7 years. BJU Int 2012;109:408–11. [CrossRef ]

4. Gillling PJ, Aho TF, Frampton CM, King CJ, Fraundorfer MR. Holmium laser enucleation of the prostate: results at 6 years. Eur Urol 2008;53:744–9. [CrossRef ] 5. Jaidane M, Arfa NB, Hmida W, Hidoussi A, Slama A, Sorba NB, Mosbah F. Effect of transurethral resection of the prostate on erectile function: a prospective comparative study. Int J Impot Res 2010;22:146–51. [CrossRef ]

6. AUA Practice Guidelines Committee. AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia 2003, Chapter 3: Results of the Treatment Outcomes Analyses. Available at: https:// www.auanet.org/Documents/education/Arc-BPH-Chapter1.pdf

7. Kuntz RM, Ahyai S, Lehrich K, Fayad A. Transurethral holmium laser enucleation of the prostate versus transurethral electrocautery resection of the prostate: a randomized prospective trial in 200 patients. J Urol 2004;172:1012–6. [CrossRef ] 8. Briganti A, Naspro R, Gallina A, Salonia A, Vavassori I, Hurle R, et al. Impact on sexual function of holmium laser enucleation versus transurethral resection of the prostate: results of a prospective, 2-center, randomized trial. J Urol 2006;175:1817–21. [CrossRef ] 9. Placer J, Salvador C, Planas J, Trilla E, Lorente D, Celma A, et al. Effects of holmium laser enucleation of the prostate on sexual function. J Endourol 2015;29:332–9. [CrossRef ]

11. Terrone C, Castelli E, Aveta P, Cugudda A, Rocca Rossetti S. Iatrogenic ejaculation disorders and their prevention. Minerva Urol Nefrol 2001;53:19–28.

12. Elliot L, Brendler H. Loss of ejaculation following bilateral retroperitoneal lymphadenectomy. J Urol 1967;98:375–8. [CrossRef ] 13. Narayan P, Lange P, Fraley E. Ejaculation and fertility after extended retroperitoneal lymph node dissection for testicular cancer. J Urol 1982;127:685–8. [CrossRef ] 14. Horenblas S, Meinhardt W, Ijzerman W, Moonen LFM. Sexuality preserving cystectomy and neobladder: initial results. J Urol 2001;166:837–40. [CrossRef ]

15. Meinhardt W, Horenblas S. Sexuality preserving cystectomy and neobladder (SPCN): functional results of a neobladder anastomosed to the prostate. Eur Urol 2003;43:646–50. [CrossRef ]

16. Girgin C, Oder M, Sahin MO, Sezer A, Berkmen S, Aydin R, Dincel C. Erection- and ejaculation-preserving cystectomy with orthotopic urinary diversion: is it feasible? J Androl 2006;27:263– 7. [CrossRef ] 17. Hermabessiere J, Guy L, Boiteux JP. Human ejaculation: physiology, surgical conservation of ejaculation. Prog Urol 1999;9:305–9.

18. Hasmat Al, Hakim LS. Antegrade ejaculation following transurethral laser ablation of the prostate. J Androl 1994;15:S28– 30. 19. Ronzoni G, De Vecchis M. Preservation of anterograde ejaculation after transurethral resection of both the prostate and bladder neck. BJU Int 1998;81:830–3. [CrossRef ] 20. Chandrasekera S, De Zylva S, Lamahewage N, Kulasinghe M. Ejaculation preserving transurethral resection of prostate: a pilot study. J Urol 2012;187:e813. [CrossRef ] 21. Tabatabaei S, Choi B, Muir G. Ejaculation-preserving photoselective vaporization of prostate (EP-PVP): six years experience from a multi-centre study. J Urol 2011;185:e910–1. [CrossRef ]

22. Alloussi SH, Lang C, Eichel R, Alloussi S. Ejaculation-preserving transurethral resection of prostate and bladder neck: shortand longterm results of a new innovative resection technique. J Endourol 2014;28:84–9. [CrossRef ] 23. Leonardi R. Preliminary results on selective light vaporization with the side-firing 980 nm diode laser in benign prostatic hyperplasia: an ejaculation sparing technique. Prostate Cancer Prostatic Dis 2009;12:277–80. [CrossRef ]

24. Kim M, Song SH, Ku JH, Kim HJ, Paick JS. Pilot study of the clinical efficacy of ejaculatory hood sparing technique for ejaculation preservation in holmium laser enucleation of the prostate. Int J Impot Res 2015;27:20–4. [CrossRef ]

10. Elshal AM, Elmansy HM, Elkoushy MA, Elhilali MM. Male sexual function outcome after three laser prostate surgical techniques: a single center perspective. Urology 2012;80:1098–104. [CrossRef ]

Zafer Tokatlı n HoLEP teknikleri antegrad ejakülasyonu koruyabilir mi? Trilober ve bilober tekniklerin karşılaştırmalı analizi

DERLEME | REVIEW

Androl Bul 2019;21:14−21 https://doi.org/10.24898/tandro.2019.64597

Erkek Üreme Sağlığı

Sperm dondurma: Güncel gelişmeler Sperm cryopreservation: Current developments Fikret Erdemir

ÖZ

ABSTRACT

Sperm dondurma spermlerin soğutularak -196°C’de likit nitrojende saklanmasını içermektedir. Bu teknik 1960’lardan beri çiftlerin infertilitesini tedavi etmek için kullanılmaktadır. Kanser sperm dondurulmasında temel endikasyondur. Ancak, yakın zamanlarda sperm dondurma için kullanılan klinik endikasyonların alanı oldukça genişlemiştir. Buna göre sperm dondurma retrograd ejakülasyon, şiddetli oligoospermi, metabolik hastalıklar, spinal kord hasarı ve kraniyal tümörler gibi olgularda kullanılmaktadır. Bu süreç soğutma, dondurma ve ısıtma basamaklarını içermektedir. Sperm dondurma membran lipid yapısı, akrozom içeriği, sperm motilitesi, sperm canlılığı ve sperm DNA’sı üzerine negatif olarak etki edebilmektedir. Bu olumsuz etkileri önlemek için pek çok kriyoprotektan ajan kullanılmıştır. Genelde sperm dondurma sonrası gebelik oranları %12 ile %35,2 arasında değişmektedir. Bu derlemede sperm dondurma alanındaki son gelişmeler değerlendirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Erkek, infertilite, sperm dondurma, gebelik

Sperm cryopreservation involves the cooling of semen samples and their storage at -196°C in liquid nitrogen. This technique has been used widely since the 1960s to treat couples with infertility. Cancer is the major indication for sperm cryopreservation. However currently, the scope of clinical indications used for sperm cryopreservation has expanded widely. In this context, sperm cryopreservation is used in patients with retrograde ejaculation, severe olgoospermia, metabolic disorders, spinal cord injury, cranial tumors. Cryopreservation process involves cooling, freezing, and thawing steps. Cryopreservation of sperm may negatively affect on membrane lipid composition, acrosome status, sperm motility, vitality and DNA damage. To prevent of this negative effects several cryoprotectants have been used. In general the pregnancy rates after sperm cryopreservation are changes between 12% and 35.2%. In this review current advances have been evaluated in the era of sperm cryopreservation. Keywords: Male, infertility, sperm cryopreservation, pregnancy

ertilite için gerekli olan spermin bazı durumlarda sınırlı olarak elde edildiği ya da gelecekte azalacağı bilindiği için spermin gerektiğinde kullanılmak üzere dondurularak saklanması gündeme gelmiştir. Fertilite ile ilişkili mücadele ve gayretler çiftlerin ruh sağlığını bozduğu için bu stresi azaltabilmesi açısından da sperm dondurma işlemi büyük önem arzetmektedir.[1,2] İlk olarak 1940’lı yıllarda veteriner hekimler tarafından uygulanan sperm dondurma işlemi spermlerin -80°C ile -196°C arasında gerektiğinde tekrar kullanılmak üzere saklanmasını içermekte olup insanlarda 1950’li yıllardan beri yapılmaktadır.[3] Başlangıçta kullanımı sadece intrauterin inseminasyon (IUI) için sınırlı olan sperm dondurma ile ilişkili endikasyonlar günümüzde ol-

Gaziosmanpaşa Ünivesitesi Tıp Fakültesi, Tokat, Türkiye Yazışma Adresi / Correspondence: Prof. Dr. Fikret Erdemir Bahçelievler M. Ülkü C. 4. S. No: 16, C Blok. Genç İnşaat. Merkez, Tokat, Türkiye Tel. +90 505 697 10 52 E-mail: fikreterdemir@mynet.com Geliş / Received: 07.06.2018 Kabul / Accepted: 21.06.2018

dukça genişlemiştir.[4] Sperm dondurma geleneksel olarak sperm sayısının ciddi derecede az olduğu oligoospermilere ilave olarak spinal kord hasarı, multipl skleroz gibi gelecekte sperm sayısının azalma potansiyelinin olduğu durumlarda yapılabilmektedir. Bunun haricinde azoospermi gibi durumlarda yapılan testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE) ve mikroepididimal sperm aspirasyonu (MESA) gibi girişimlerde sperm elde edilmesi sonrası, vazektomi öncesi, retrograd ejakülasyon, üriner sistemde sperm yapımı ya da çıkımını etkileyen cerrahi girişimler, kanser tanısı nedeniyle uygulanacak olan kemoterapi tedavisi, testis tümörü, kraniofaringioma ve kronik nefropati gibi klinik durumlarda fertilitenin sağlanmasının normal yollarla kısmen ya da tamamen bozulduğu patolojilerde yapılabilmektedir.[5] Günümüzde sperm dondurma yaklaşımının yaşam sonrası bile yapılabileceği görülmektedir. Ölüm sonrası sperm alınması ilk kez 1980 yılında ölümden sonra alınan spermden dondurulup çözünme sonrası gebelik ise 1993 yılında bildirilmiştir.[6] ABD’deki verilere göre sperm donörlerinin %85,9’u, infertil olguların ise %83,8’i öldükten sonra genetik materyallerinin kullanılmasını istediklerini bildirmişlerdir.[7]

Sperm dondurma işleminin önemi özellikle son 10 yılda ülkemizde ve dünyada gerek ürologlar ve onkologlar gerekse de hastalar arasında klinik pratikte giderek artmıştır. [8] Kanserli hastalarda 1980’li yılarda hem hasta hem de hekim için sağkalım düşünülen tek konu iken cerrahi tedavi yöntemleri, kemoterapi ve radyoterapideki gelişmeler ile erken tanıdaki artışlar hastaların kür şansını ve sağkalımlarını belirgin olarak arttırmıştır. Buna bağlı olarak yaşam kalitesi ile ilişkili olan üreme olgusu ön plana çıkmıştır. Sheth ve ark.’nın çalışmalarında 18–55 yaş arasındaki kanserli olguların %6,3’ünde sperm dondurma işleminin önerildiği bildirilmiştir.[9] Machen ve ark.’nın çalışmalarında ise 27 yıllık dönemde sadece 271 onkoloji hastasının spermlerini dondurduğu bildirilmiştir. Bu oranın toplam 3050 kanser hastası içinde %8,9 olduğu bildirilmektedir.[10] ABD’deki bir başka çalışmada 1991–2010 yılları arasındaki 19 yıllık dönemde 423 hasta olduğu bildirilmiştir.[11] Yakın dönem çalışmalarında anlaşıldığı üzere hem hasta ve yakınları hem de hekimler tarafından sperm dondurma programlarına olan farkındalığın artması daha fazla kullanılmasına yol açmıştır.[12] Sağkalım artışı ve sperm saklanması ile bağlantılı olarak Japonya’daki bir araştırmada sperm dondurma hematolojik olgularda %82,5, testis kanserli olgularda ise %95,6 olarak belirtilmiştir.[13] Bir çalışmada kanserli olguların %96’sının sperm dondurmayı diğer hastalara önerdiği bildirilmiştir.[1] Bir başka araştırmada onkoloji çalışanlarının yarısına yakınının bu durumu erkek hastaları ile konuştuğu ve bilgilendirdiği bildirilmiştir.[14] Sperm dondurma kullanma oranları varolan hastalığın ciddiyetine ilave olarak, infertilitenin kişideki risk durumu, farkındalık, önceden çocuk sahibi olup olmama, yaş ve kültürel tutumlar gibi faktörlerden etkilenmektedir.[5,15] Semen dondurulma işleminden önce Swim-up gibi yöntemlerle motilite ve canlılık açısından en uygun sperm örnekleri seçilmek üzere hazırlıklar yapılır.[15] Sperm dondurma işleminde hızlı ya da yavaş dondurma olarak bilinen teknikler uygulanabilmektedir. Hızlı dondurma işlemi sırasında su kaybına bağlı hücre yıkımı sözkonusu olabilirken yavaş dondurma işlemi buz kristal formasyonu artışına neden olmaktadır ki bu durumların spermde hasara neden oldukları bilinmektedir. Sperm dondurularak gerektiğinde kullanılmak üzere saklanması sperm dondurmanın yanı sıra, belirli bir dönem saklama ve sonrasında çözünme olmak üzere 3 aşamayı içermektedir. Sperm dondurma sırasında sperm membran yapısında, su miktarı az olduğu için buz kristalleri oluşumuna bağlı olarak membran hasarlanması sonrası sperm metabolizması ile iyon transferi olumsuz olarak etkilenebilmektedir.[5] Buz kristallerinin en aza indirgenmesi ve dolayısı ile hücre sağkalımının arttırılması için hücre zarındaki su oranının azaltılmasına yönelik suyun yerini alan ve

Erdemir n Sperm dondurma: Güncel gelişmeler

kriyoprotektanlar olarak adlandırılan maddeler kullanılmaktadır.[5] Kriyoprotektan ajanlar, suyun yerini alırken donma noktasını düşürmekte, hücrenin solüt ve tuz oranını azaltmakta, hücreyi yüksek osmalariteden korumakta, kontrollü su kaybı sağlamakta ve bu özelliklere bağlı olarak hücreyi korumaktadır.[16,17] Pek çok çalışmada farklı kriyoprotektanların kullanılması sonucu sperm dondurma işlemine bağlı oluşabilecek hasarın azaltıldığı gösterilmiştir. Bu amaçla asetil-L-karnitin, melatonin, monotiolgliserol, çinko oksit, sistein, glutamin, propolfenol, leptin, trehaloz, sukroz, kuarsetin, nevre growth faktör (NGF), katalaz, tokoferol, vitamin E, taurin, MitoTEMPO, monotiolgliserol ve vitamin C gibi ajanlar kullanılmıştır.[18–26] Bir çalışmada MitoTEMPO (5–50 μM) eklenmesinin çözünme sonrası sperm motilite, canlılık, membran bütünlüğü ve mitokondrial membran potansiyelini anlamlı olarak düzelttiği gösterilmiştir. Bu arada antioksidan enzim aktiviteleri artarken malondialdehit (MDA) seviyeleri azalmıştır.[18] Astenoospermik 35 olgudan alınan örneklerde asetil karnitinin etkisi kontrol grubu ile kıyaslanarak incelenmiştir. Bu çalışmadaki sonuçlar, özellikle 7,5 mmol/L konsantrasyon dozunun motilite, canlılık, deoksiribonükleik asit (DNA) bütünlüğü ve reaktif oksijen radikalleri (ROS) açısından faydalı olduğunu göstermiştir. [19] Sperm dondurmanın spermatozoada oksidatif stresi arttırdığı bilinmektedir. Bir araştırmada 0–15 mM arası konsantrasyonlarda melatonin kullanılması sonucu motilite, canlılık gibi parametrelerin arttığı buna karşılık ROS seviyelerinin azaldığı gösterilmiştir. Melatoninin PI3K/AKT sinyal yoluyla koruyucu etkilerini gösterdiği bildirilmiştir. [20] İnsan seminal sıvısına yakın mediumların elde edilmesiyle sperm dondurmada başarı oranlarının artırılabileceği gösterilmiştir. Buna göre bir araştırmada 30 normal ejakülatın incelenmesiyle albumin, sukroz gibi kriyoprotektanların uygulanması sonrası progresif motilite (46,09±10,33’ye karşılık 36,80±13,75), grade A motilite (36,59±11,40’a karşılık 16,41±11,24), normal morfoloji (18,74±8,35’e karşılık 11,85±5,84) ve viabilite (68,22±10,83’e karşılık 60,86±11,72) anlamlı olarak artmıştır.[27] Ayrıca, kontrol grubunda kriyoprotektan grubuna göre akrozom hasarı, plazma membran kaybı, kromatin vakualizasyonu, mitokondrial yapıların bozukluğu daha fazla görülmüştür.[28] Yukarıda bahsedilen ajanlar tek başına ya da kombine olarak verilmişlerdir. Bu ajanların kullanımına bağlı olarak deneysel çalışmalarda fertilizasyon oranlarının arttığı da bildirilmiştir.[21] Kullanılan bu ajanlara bağlı olarak motilitenin arttığı, kromatin hasarının azaldığı, serum MDA seviyelerinin azaldığı, apoptozisinin azaldığı, akrozom reaksiyonlarını olumlu etkilediği bildirilmiştir.[18–25] Trehaloz ve sukroz yüksek derecede etkili protektanlar olarak saptanmış olup sperm motilitesini sırasıyla %69 ve %68,9 oranlarında arttırmışlardır.[29]

Sperm dondurma işleminde her aşamada olası enfeksiyonlar oldukça önemli olduğu için laboratuvar ortamı ve kullanılan inkübatörlerin dezenfeksiyonunun tam olarak sağlanması ve bu amaçla iyodin ya da amfoterisin gibi ajanların kullanılması büyük önem taşımaktadır.[30] Enfeksiyon açısından rutin olarak klamidya, sfiliz, gonore, HBV, HCV, HIV ve CMV gibi virüsler incelenmelidir. Sperm dondurma işleminin gerçekleştirildiği birim ve binanın elektrik sistemi, alarm düzeneği, CO2 desteği ve spermlerin karışmaması için gerekli olan evrak kayıtları tam olarak yerine getirilmelidir.[5,31] Sperm dondurma işlemine bağlı olarak sperm canlılığının ve motilitesinin %31–66’ya yakın oranlarda azaldığı bilinmektedir. Bununla ilişkili olarak, sperm sayısının 10 milyon/cc ve üzerinde olduğu 56 olgunun incelenmesi sonucu motilitenin %66 azaldığı ve Kruger morfolojinin sperm hareket azalması ile yakından ilişkili olduğu bildirilmiştir.[31] Sperm hareketindeki azalmanın temel sebebi donma sırasında hücre membranındaki hasar olarak belirtilmektedir. Buna karşılık Yogev ve ark. sperm bankası için donör spermlerinden alınan örneklerin dondurulup çözülmesiyle progresif harekette anlamlı azalma olmadığını belirtmektedirler.[32] Sperm dondurmanın epididimal spermatozoa için de hareket, ileri hızlı hareket, spermatozoa kapasitasyonu ve lateral baş hareketleri gibi komponentleri olumsuz olarak etkilediği gösterilmiştir.[33] 2013–2015 yılları arasında Uruguay’da yapılan bir çalışmada 623 örneğin 324’ü analiz edilmiştir. Bu çalışmada spermler %58,64 oranında üremeye yardımcı teknikler (ÜYT) ve %34,88 oranında da onkolojik nedenlerle saklanmıştır. Ortalama yaşın 34 yıl olarak bildirildiği bu çalışmada kanserli olguların %61,95’ini testis kanseri oluşturmuştur. Progresif hareket taze örneklerde ÜYT ve kanser olguları için sırasıyla %47 ve %56 olarak bildirilirken çözülme sonrası total sperm hareketi sırasıyla %27 ve %32, progresif hareket %19 ve %22, canlılık ise %48 ve %56 olarak belirtilmiştir. [34] Testis kanserli toplam 543 olgudan alınan spermlerin dondurularak saklandığı bir diğer çalışmada ise hipospermi %28 olarak görülürken sperm konsantrasyonu 18 mil/ mL olarak saptamıştır. Olguların %35’i oligoospermik, %4,1’i azoospermik, %12,7’si şiddetli oligozoospermi olarak saptanmıştır. Toplam 261 sperm (%44,3) tamamen normal olarak bildirilmiştir. Total motil sperm sayısı sperm dondurma öncesi ile dondurulup çözünme sonrası sırasıyla 12 (0–412,2) ve 7 (0–303,9) milyon olarak bildirilmiştir. Ortalama düşüş %32 olarak saptanmıştır.[35] Sperm hareketi üzerine ısınında etkili olabileceği düşünülmektedir. Bir çalışmada parsiyel çözünme ile tam çözünme sonrası 99’ar olgu karşılaştırılmıştır. İki grup arasında oosit fertilizasyonu açısından anlamlı fark saptanmamıştır. Sperm motilitesi tam çözünenlerde %37, diğer grupta %6,5 azalmıştır.[36] İnkübasyon ısısının kristalizasyon sonrası semen

parametrelerine olan etkisinin incelendiği bir araştırmada 22–25°C ile 37°C karşılaştırılmış olup 2, 4 ve 6 saat sonra yapılan incelemelerde oda ısınının reaktif oksijen radikalleri (ROS) hariç canlılık açısından daha uygun olduğu saptanmıştır. Progresif motilitenin özellikle oda ısısında azaldığı gösterilmiştir.[37] Çözme işlemi sonrası sperm hareketinin, dondurma işlemi öncesi hareketli sperm sayısı ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.[38] Spermatozoanın dondurma sonrası ısı dalgalanmalarına karşı oldukça az duyarlı olduğu belirtilmektedir. Raspa ve ark. -80°C’de iki yıl boyunca fare spermatozoalarının anlamlı viabilite kaybı olmadan saklandığını belirtmişlerdir.[39] Bonetti ve ark.’nın 2009 yılında yaptıkları bir araştırmada sperm dondurma ve çözme işlemi sonrası viabilite oranı %30’un altında saptanmıştır. Sperm dondurma ve çözünme belirgin protein değişiklikleri de yapmaktadır.[40] Bu arada kanser hastalarında sperm dondurma işlemi öncesi sperm kalitesinin kanserli olmayan hastalara göre düşük olduğu, bu nedenle de çözme işlemi sonrası daha düşük kalitede sperme sahip oldukları unutumamalıdır.[41] Ayrıca dondurma işlemi öncesi sperm kalitesi iyi olanlarda tekrarlayan donma ve çözünme işlemlerine dayanıklılığın daha iyi olduğu belirtilmektedir. [42] Sperm dondurma işleminin ATP yapımına olan etkisi konusundan tam bir açıklık sözkonusu değildir.[43] Sperm dondurmanın sperm DNA üzerine olan etkinliği ile ilgili de çalışmalar yapılmıştır. Spermin seminal sıvı ile birlikte dondurulmasının ya da az sayıda sperm varsa pellet ile birlikte dondurulmasının sperm motilite ve DNA bütünlüğünü daha iyi koruduğu belirtilmiştir.[44] Bir çalışmada, 166 infertil erkek ve 34 fertil erkek değerlendirilmiş olup infertil olgulardan alınan ve saklanan spermlerde, DNA hasarının daha yüksek olduğu başlangıç teratoospermi ve teratoastenoosperminin önemli bir prediktif faktör olduğu belirtilmiştir.[45] Thomson ve ark.’nın bir çalışmasında ise 60 erkek olgunun incelenmesi sonrası mitokondriden apoptozis indükleyici maddelerin salınımının sperm DNA hasarı oluşturabileceği belirtilmiştir.[46] Sperm dondurma sırasında meydana gelen DNA hasarının mekanizması açık olmayıp çoklu faktörler etkilidir. Sperm dondurma öncesi sperm DNA hasarının, spinal kord travmasının, soğuk şoku, osmotik stres, hücre içi kristal oluşumu, oksidatif hasar ya da bunların kombinasyonu, kullanılan teknik ve saklama zamanının, tekrarlayan dondurma ve çözünmeler ile başlangıç sperm sayısı ve morfoloji anomalisi gibi faktörlerin sperm dondurması sonrasında tespit edilen sperm motilitesi ve diğer sperm parametrelerini predikte etme ile yakından ilişkili olduğu bilinmektedir. Antioksidanlar ROS üzerine olan etkileri ile soğuk şokunu önleyebilmektedir. [47] Örneğin leptin verilmesi ile kontrollere göre DNA fragmantasyon oranlarının azaldığı gösterilmiştir.[48] Benzer şekilde 25 astenozoospermik olguda alınan spermler taze

Androl Bul 2019;21:14-21

semen (kontrol), dondurulup çözünenler, dondurulup çözünen ancak sinir büyüme faktörü (NGF) uygulananlar, olmak üzere gruplara ayrılmışlardır. Dondurma sperm viabilite, motilitesini azaltırken intrasellüler nitrik oksit konsantrasyonu ve DNA hasarını arrırmıştır. Buna karşılık NGF verilmesi sperm DNA hasarını azaltmıştır. [49] Spermleri dondurma işleminin negatif etkilerine karşı korumak için farklı yöntemler halen geliştirilmektedir. [50] Çözünme sonrası sperm parametreleri ile dondurulup saklandığı süre arasında ise tam bir ilişki gösterilememiştir. [51] Toplam 20 semen örneğinin kontrol grubu, 24, 48, 72 ve 96 saatleri baz alınarak beş gruba ayrıldığı bir araştırmada çözünme sonrası yeniden inceleme yapılmıştır. Buna göre -80°C sonrası sperm motilite, vitalite ve mitokondriyal aktivitelerde zamanla anlamlı azalma gözlenmiştir.[52] Spermin saklandığı süreden ziyade dondurma ve çözme işlemlerinin sperm kalitesindeki azalmayla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Sperm dondurma işleminde sadece motilite değil akrozom reaksiyonu, mitokondrial aktivite ve morfolojinin de bozulduğu görülmektedir. Çalışmalarda, akrozom membranı ve sperm mitokondri membranında da etkilenmeler olabileceği ve bunun akrozom reaksiyonu ile gametler arasındaki erken etkileşim ve mitokondrial fonksiyonları bozabileceği ileri sürülmüştür.[5,53] Boitrelle ve ark. dondurma işleminin motil insan sperminin organel morfolojisini değiştirebileceğini ve sperm kromatin dekondensasyonunu indükleyebileceğini bildirmişlerdir. [54] Araştırmacılar tarafından mikroskobik değerlendirme sonrası yardımcı üreme tekniğinde kullanılacak dondurulmuş çözünmüş spermler içerisinde özellikle morfolojik olarak daha iyi seçilmiş motil spermlerin kullanılması (IMSI) önerilmektedir.[55] Buna göre, morfolojik açıdan seçilen spermlerin injeksiyonu ile daha yüksek blastokist ve implantasyon oranı ve daha düşük abortus oranları bildirilmiştir.[55] Spermler çeşitli endikasyonlara bağlı olarak dondurulup saklansa da daha sonraki dönemlerde farklı nedenlere bağlı olarak bu spermlerin kullanım oranları %1,5–19,3 arasında değişmektedir.[10,56–61] Machen ve ark.nın çalışmalarındaki %1,5’lik sperm kullanma oranı ABD’deki diğer çalışmalarda %5–10 arasında bildirilmiştir.[10,32,62] Japonya’da 695 enstitüyü içeren bir araştırmada spermleri dondurulup saklanan toplam 820 kanser olgusunda sperm dondurmanın kullanılmamasının temel sebepleri azoospermi ve kötü semen parametreleri olarak belirtilmiştir.[13] Toplam 898 kanserli olguda dondurulmuş sperm kullanma oranları ise %10,7 olarak bildirilmiştir.[57] Sperm bankasının kanserli hastalarda az kullanılmasının nedenleri bazı hastaların spermatogenezi yeniden kazanmasıdır. Çalışmalarda doğal yoldan konsepsiyon bu olgularda %23–47 olarak bildirilmiştir.[63,64] Bundan başka

Erdemir n Sperm dondurma: Güncel gelişmeler

kanserli olguların çok azı fertiliteyi istemektedir. Örneğin bir çalışmada, 64 erkek olgunun sadece %15,6’sı gebelik sağlamak için ilişkiye girdiğini belirtmiştir.[65] İlk sperm bankasının 1953 yılında Sherman tarafından kurulmasından sonra sperm dondurma açısından oldukça önemli ilerlemeler sağlanmıştır. Toplam 1113 makaleden 44’ünün incelendiği bir araştırmada kanserli hastalarda sperm dondurulanlardaki gebelik sperm dondurmayanlara göre daha yüksek saptanmıştır. Yine sperm saklanmasının radyoterapi ve kemoterapi öncesi testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE) ve benzerlerine göre maliyet açısından oldukça avantajlı olduğu belirtilmiştir.[62] Dondurulup ısıtılan spermde gebelik ilk kez 1953 yılında bildirilmiştir. [66] Sperm saklanması sonrası gebelik oranları %12–35,2 arasında değişmektedir.[5] Günümüze kadar en uzun saklanan spermden elde edilen gebelik 28 yıl olarak bilinirken bunu 21 yıl süreyle saklanan bir spermin alınması ile ICSI sonrası canlı doğumun izlediği bilinmektedir.[67,68] 1988– 2015 yılları arasında 1442 sperm örneğinin dondurulduğu bir çalışmada spermlerin büyük bir kısmı endikasyondan bağımsız olarak ilk bir yılda kullanılmıştır. Kanser olgularında kullanım %1,5 ve IVF/ICSI olgularında kullanım %12,3 olarak belirtilmiştir. Saklanma ve gebelik arasında en uzun süre 2,7 yıl olarak bildirilmiştir. Gebelik oranları IVF/ICSI’de %35,4, IUI’de %9,8 ve kanserli dört olguda ise %25, olarak belirtilmiştir.[10] Yukarıda da belirtildiği üzere başarı oranlarını arttırmak için sperm dondurma çözünme sonrası spermlerin organel morfolojilerinin değerlendirilmesi (MSOME) ya da IMSI gibi yaklaşımlar önerilmektedir.[69] Geniş bir literatür incelenmesinde toplam 30 çalışmanın 19’unda spermlerin kullanılmasıyla babalık sağlandığı belirtilmiştir.[56] Gebelik sağlanması esas başarıyı teşkil etmekte olup bir çalışmada yeni bir sperm dondurma yaklaşımı ile 126 spermatozoanın (obstrüktif olmayan azoospermi ve şiddetli oligozoospermi olanlar) %83’ünde spermatozoa canlı kalmış ve motilite oranı %47,5 olarak verilmiştir. Bu çalışmada ICSI ile fertilizasyon %73 olarak bildirilirken termde doğum 4 olguda bildirilmiştir. [70] Gebelik elde etmede tekrarlayan donma ve çözünmeler, akrozom reaksiyonu bozukluğu, globozoospermi, anne yaşı ve başlangıç sperm parametrelerinin son derece önemli olduğu bilinse de bu parametrelere sahip olan ya da olmayan olgularda bir kere gebelik elde edildikten sonra oluşan embriyo kalitesinin benzer olduğu bildirilmektedir. [5,71] Taze ya da donmuş sperm ile yapılan yardımcı üreme yöntemlerinde elde edilen gebeliklerin başarısı da üzerinde çalışılan konulardan biridir. Testisten elde edilen spermlerin hemen kullanılmasıyla yapılan ICSI ile bu spermlerin dondurulup sonrasında yapılan ICSI sonuçları karşılaştırılınca donmuş spermlerdeki sonucun taze spermlere göre

daha düşük olduğu belirtilmiştir.[72] Buna karşılık, taze ya da donmuş sperm kullanılmasıyla yapılan ICSI sonuçlarının anlamlı olarak farklı olmadığını gösteren çalışmalarda bulunmaktadır.[73,74] Epididimden elde edilen spermlerin taze ya da donmuş olmasının gebelik oranları üzerine etkili olmadığı bildirilmektedir.[75,76] Obstrüktif azoospermili 160 olgunun hareketli ve hareketli olmayan spermlere ayrılarak incelendiği bir çalışmada ise hareketli olanlarda %33,9 hareketli olmayanlarda ise %27,3 oranında fertilite sağlandığı anlaşılmaktadır.[77] Bir başka araştırmada da hareketli sperm azlığının gebelik oranlarını anlamlı olarak etkilemediği belirtilmektedir.[78] Wood ve ark. tarafından 164 ICSI siklusunun incelendiği bir araştırmada obstrüktif azoospermik olgularda epididimden alınan spermlerin dondurulması sonrası testisten elde edilip dondurulanlara göre fertilizasyon ve gebelik açısından anlamlı olacak şekilde daha yüksek başarı elde edildiği belirtilmektedir.[79] Bu sonuçlarda sperm kalitesi, yaş, kadına ait faktörler, hatta mevsimler bile önemli olabilmektedir. Dondurulup çözünen spermlerde gebelik başarısı IVF ve ICSI’ye yaklaşmış olup %12–73 arasında bildirilmiştir.[80,81] 1999–2011 yılları arasında obstrüktif olmayan azoospermili olgulardan elde edilen spermatozoaların kullanılmasıyla taze ve donmuş sperm kullanımı sonrası ICSI yapılan olgulardaki motil sperm oranları taze ve donmuş spermlerde %96 ve %88 olarak saptanmıştır. Fertilizasyon oranları %64 ve %56 olarak bildirilmiştir (90).[82] 1998–2013 yılları arasında spinal kord hasarı olan 78 erkek olgunun incelendiği bir araştırmada taze ve donmuş sperm örnekleri karşılaştırılmıştır. Donmuş spermlerle yapılan yardımcı üreme tekniği sonuçları infertil populasyonla benzer olarak saptanmıştır. [83] Klinefelter sendromlu toplam 83 olgudan alınan taze ve dondurulmuş spermlerle yapılan ICSI sonuçlarının incelendiği bir araştırmada toplam sperm elde etme oranı TESE ile %38,9 olarak saptanırken 41 embriyo transferinin 30’unun taze örnekler 10’unun dondurulmuş-çözünmüşlerde olduğu belirtilmiştir. Fertilizasyon oranları %52,7 ve %51,6 olarak saptanmıştır.[84] Sperm dondurma çözünme işlemi sonrası elde edilen gebeliklerde anomali oranının artıp artmadığı sıkça sorulan bir sorudur. Anomali açısından genel görüş riskin artmadığı yönündedir.[5] Belva ve ark.’nın çalışmalarında sperm dondurma işlemi sonrası yapılan IVF/ICSI işlemini takiben taze örnekler göre majör malformasyon oranının daha fazla olduğu belirtilmektedir.[85] Wada ve ark. ise donmuş örneklerdeki anomali oranının taze örneklere göre daha düşük olduğunu belirtmektedir.[86] Yakın zamanda Li ve arkadaşları tarafından yapılan bir araştırmada da, donmuş olanlarda riskin taze olanlara göre benzer olduğu ve toplam 3125 çocuğun değerlendirildiği belirtilmektedir.[87] Dondurma işleminde bir

diğer önemli nokta çocuklar ve adolesanlardır. Bu olgularda elektroejakülasyon, vibroejakülasyon, mikroepididimal sperm aspirasyonu (MESA) ve TESE ile spermleri saklanabilmektedir.[5,88] Öte yandan günümüzde adolesan dönemde saklanan testis dokusu ya da sperm sonrası gebelik elde edildiğini belirten bir çalışma bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında testislerin alınıp saklandıktan sonra çözünme aşamasında incelenmesi ile çözünen parçaların taze örnekler gibi olduğu, kültür ortamında tübül büyümesinin benzer olduğu ortaya konulmuştur.[89] Sperm dondurma işleminin klinik pratikte gerek kanser gerekse de kanser dışı olgularda giderek artan oranlarda kullanılmaya başlandığı, yeni teknik ve kriyoprotektanlarla sperm dondurma işleminin pek çok aşamasındaki olumsuz sonuçların azaltıldığı ve bununla ilişkili olarak gebelik oranlarının artmakta olduğu anlaşılmaktadır. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız

Çıkar Çatışması

Yazarlar çıkar ilişkisi olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansal Destek

Herhangi bir mali destek alınmamıştır.

Peer-review

Externally peer-reviewed.

Conflict of Interest

No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure

No financial disclosure was received.

KAYNAKLAR

1. Saito K, Suzuki K, Iwasaki A, Yumura Y, Kubota Y. Sperm cryopreservation before cancer chemotherapy helps in the emotional battle against cancer. Cancer 20051;104:521–4. [CrossRef ]

2. Pacey A, Merrick H, Arden-Close E, Morris K, Rowe R, Stark D, Eiser C. Implications of sperm banking for health-related quality of life up to 1 year after cancer diagnosis. Br J Cancer 2013;108:1004–11. [CrossRef ]

3. Bunge RG, Keettel WC, Sherman JK. Clinical use of frozen semen; report of four cases. Fertil Steril 1954;5:520–9. [CrossRef ] 4. Brezina PR. Fertility preservation for social and oncofertility indications. Minerva Endocrinol 2018;43:69–79. [CrossRef ] 5. Erdemir F. Sperm dondurma. Androloji Bült 2014;16:191–5.

6. Rothman CM. Live sperm, dead bodies. J Androl 1999;20:456–7. [CrossRef ] 7. Pastuszak AW, Lai WS, Hsieh TC, Lipshultz LI. Posthumous sperm utilization in men presenting for sperm banking: an analysis of patient choice. Andrology 2013;1:251–5. [CrossRef ]

8. Agarwal A, Tolentino MV, Sidhu RS, Ayzman I, Lee JC, Thomas AJ, Shekarriz M. Effect of cryopreservation on semen quality in patients with testicular cancer. Urology 1995;46:382–9. [CrossRef ] 9. Sheth KR, Sharma V, Helfand BT, Cashy J, Smith K, Hedges JC, et al. Improved fertility preservation care for male patients with cancer after establishment of formalized oncofertility program. J Urol 2012;187:979–86. [CrossRef ]

Androl Bul 2019;21:14-21

10. Machen GL, Harris SE, Bird ET, Brown ML, Ingalsbe DA, East MM, et al. Utilization of cryopreserved sperm cells based on the indication for storage. Investig Clin Urol 2018;59:177–81. [CrossRef ] 11. Johnson MD, Cooper AR, Jungheim ES, Lanzendorf SE, Odem RR, Ratts VS. Sperm banking for fertility preservation: a 20-year experience. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;170:177–82. [CrossRef ] 12. Kelleher S, Wishart SM, Liu PY, Turner L, Di Pierro I, Conway AJ, Handelsman DJ. Long-term outcomes of elective human sperm cryostorage. Hum Reprod 2001;16:2632–9. [CrossRef ] 13. Yumura Y, Tsujimura A, Okada H, Ota K, Kitazawa M, Suzuki T, et al. Current status of sperm banking for young cancer patients in Japanese nationwide survey. Asian J Androl 2018;20:336–41. [CrossRef ] 14. Schover LR, Brey K, Lichtin A, Lipshultz LI, Jeha SJ. Oncologists’ attitudes and practices regarding banking sperm before cancer treatment. J Clin Oncol 2002;20:1890–7. [CrossRef ] 15. Aygen E. Sperm ve embriyo bankası. İçinde: Aşcı R, Çayan S, Erdemir F, Orhan İ, Yaman Ö, Usta MF, Kendirci M, Ekmekçioğlu O, Kadıoğlu A. editörler. Erkek Üreme Sistemi Hastalıkları ve Tedavisi, 1. Baskı. İstanbul: İstanbul Tıp Kitabevi; 2013. pp.411– 27.

16. Keros V, Rosenlund B, Hultenby K, Aghajanova L, Levkov L, Hovatta O. Optimizing cryopreservation of human testicular tissue: comparison of protocols with glycerol, propanediol and dimethylsulphoxide as cryoprotectants. Hum Reprod 2005;20:1676–87. [CrossRef ]

17. Jezek D, Schulze W, Kalanj-Bognar S, Vukelić Z, Milavec-Puretić V, Krhen I. Effects of various cryopreservation media and freezingthawing on the morphology of rat testicular biopsies. Andrologia 2001;33:368–78. [CrossRef ]

18. Lu X, Zhang Y, Bai H, Liu J, Li J, Wu B. Mitochondria-targeted antioxidant MitoTEMPO improves the post-thaw sperm quality. Cryobiology 2018;80:26–9. [CrossRef ] 19. Zou YJ, Yang J, Chang S, Xu WM, Yin TL, Long W. Acetyl-Lcarnitine: An effective antioxidant against cryo-damage on human spermatozoa with asthenospermia. Curr Med Sci 2017;37:915–21. [CrossRef ]

20. Najafi A, Adutwum E, Yari A, Salehi E, Mikaeili S, Dashtestani F, et al. Melatonin affects membrane integrity, intracellular reactive oxygen species, caspase3 activity and AKT phosphorylation in frozen thawed human sperm. Cell Tissue Res 2018;372:149–59. [CrossRef ] 21. Taft R. Mouse Sperm Cryopreservation Using Cryoprotectant Containing Monothioglycerol (MTG). Cold Spring Harb Protoc 2017;2017. [CrossRef ]

22. Isaac AV, Kumari S, Nair R, Urs DR, Salian SR, Kalthur G, et al. Supplementing zinc oxide nanoparticles to cryopreservation medium minimizes the freeze-thaw-induced damage to spermatozoa. Biochem Biophys Res Commun 2017;494:656–62. [CrossRef ] 23. Ushiyama A, Tajima A, Ishikawa N, Asano A. Modification of membrane cholesterol and desmosterol in chicken spermatozoa improves post-thaw survival and prevents impairment of sperm function after cryopreservation. Reprod Fertil Dev 2017;30:591– 9. [CrossRef ]

24. Aliabadi E, Jahanshahi S, Talaei-Khozani T, Banaei M. Comparison and evaluation of capacitation and acrosomal reaction in freezethawed human ejaculated spermatozoa treated with L-carnitine and pentoxifylline. Andrologia 2018;50:e12845. [CrossRef ]

25. Zhu Z, Ren Z, Fan X, Pan Y, Lv S, Pan C, et al. Cysteine protects rabbit spermatozoa against reactive oxygen species-induced damages. PLoS One 2017;12:e0181110. [CrossRef ]

Erdemir n Sperm dondurma: Güncel gelişmeler

26. Nabi A, Khalili MA, Talebi AR, Mangoli E, Yari N, Nottola SA, et al. In-Vitro Application of Pentoxifylline Preserved Ultrastructure of Spermatozoa After Vitrification in Asthenozoospermic Patients. Urol J 2017;14:4038–43. 27. Agha-Rahimi A, Khalili MA, Nottola SA, Miglietta S, Moradi A. Cryoprotectant-free vitrification of human spermatozoa in new artificial seminal fluid. Andrology 2016;4:1037–44. [CrossRef ]

28. Tomlinson M, Morroll D. Risks associated with cryopreservation: a survey of assisted conception units in the UK and Ireland. Hum Fertil (Camb) 2008;11:33–42. [CrossRef ] 29. Schulz M, Risopatrón J, Matus G, Pineda E, Rojas C, Isachenko V, et al. Trehalose sustains a higher post-thaw sperm motility than sucrose in vitrified human sperm. Andrologia 2017;49:e12757. [CrossRef]

30. Mungan AG. Sperm ve embriyo bankası. Erkek üreme sistemi hastalıkları kitabı. Editörler: Kadıoğlu A, Çayan S, Semerci B, Orhan I, Aşçı R, Yaman MÖ, Usta MF, Kendirci M. Haziran 2004. İstanbul 365–81. 31. Lee CY, Lee CT, Wu CH, Hsu CS, Hsu MI. Kruger strict morphology and post-thaw progressive motility in cryopreserved human spermatozoa. Andrologia 2012;44:81–6. [CrossRef ] 32. Yogev L, Paz G, Kleiman SE, Shabtai E, Gamzu R, Botchan A, et al. Freezability and semen parameters in candidates of sperm bank donors:1992–2010. J Androl 2012;33:999–1006. [CrossRef ] 33. Yoon SJ, Rahman MS, Kwon WS, Ryu DY, Park YJ, Pang MG. Proteomic identification of cryostress in epididymal spermatozoa. J Anim Sci Biotechnol 2016;7:67. [CrossRef ]

34. Ordoqui R, Barrera N, Montes JM, Canepa M, Bonelli C, Surka C, et al. A retrospective study on sperm banking: a Uruguayan experience. JBRA Assist Reprod 2018;22:82–8. [CrossRef ]

35. MacKenna A, Crosby J, Huidobro C, Correa E, Duque G. Semen quality before cryopreservation and after thawing in 543 patients with testicular cancer. JBRA Assist Reprod 2017;21:31–4. [CrossRef ] 36. Baum M, Orvieto R, Kon S, Machtinger R, Yerushalmi GM, Hourvitz A. Comparison of effects of thawing entire donor sperm vial vs. partial thawing (shaving) on sperm quality. J Assist Reprod Genet 2018;35:645–8. [CrossRef ]

37. Uribe P, Rojas C, Meriño J, Zambrano F, Villegas JV, Treulen F, et al. Effect of incubation temperature after devitrification on quality parameters in human sperm cells. Cryobiology 2017;79:78–81. [CrossRef ] 38. Padron OF, Sharma RK, Thomas AJ Jr, Agarwal A. Effects of cancer on spermatozoa quality after cryopreservation: a 12-year experience. Fertil Steril 1997;67:326–31. [CrossRef ]

39. Raspa M, Fray M, Paoletti R, Montoliu L; EMMA/Infrafrontier Technical Working Group, Giuliani A; Scavizzi F. Long term maintenance of frozen mouse spermatozoa at -80°C. Theriogenology 2018;107:41–9. [CrossRef ] 40. Bogle OA, Kumar K, Attardo-Parrinello C, Lewis SE, Estanyol JM, Ballescà JL, Oliva R. Identification of protein changes in human spermatozoa throughout the cryopreservation process. Andrology 2017;5:10–22. [CrossRef ]

41. Rives N, Perdrix A, Hennebicq S, Saïas-Magnan J, Melin MC, Berthaut I, et al. The semen quality of 1158 men with testicular cancer at the time of cryopreservation: results of the French National CECOS Network. J Androl 2012;33:1394–401. [CrossRef ]

42. Verza S Jr, Esteves SC. Feasibility of refreezing human spermatozoa through the technique of liquid nitrogen vapor. Int Braz J Urol 2004;30:487–93. [CrossRef ] 43. McLaughlin EA, Ford WC, Hull MG. Adenosine triphosphate and motility characteristics of fresh and cryopreserved human spermatozoa. Int J Androl 1994;17:19–23. [CrossRef ]

44. Donnelly ET, McClure N, Lewis SE. Cryopreservation of human semen and prepared sperm: effects on motility parameters and DNA integrity. Fertil Steril 2001;76:892–900. [CrossRef ] 45. Ahmad L, Jalali S, Shami SA, Akram Z, Batool S, Kalsoom O. Effects of cryopreservation on sperm DNA integrity in normospermic and four categories of infertile males. Syst Biol Reprod Med 2010;56:74–83. [CrossRef ] 46. Thomson LK, Fleming SD, Aitken RJ, De Iuliis GN, Zieschang JA, Clark AM. Cryopreservation-induced human sperm DNA damage is predominantly mediated by oxidative stress rather than apoptosis. Hum Reprod 2009;24:2061–70. [CrossRef ] 47. Amidi F, Pazhohan A, Shabani Nashtaei M, Khodarahmian M, Nekoonam S. The role of antioxidants in sperm freezing: a review. Cell Tissue Bank 2016;17:745–756. [CrossRef ] 48. Fontoura P, Mello MD, Gallo-Sá P, Erthal-Martins MC, Cardoso MC, Ramos C. Leptin Improves Sperm Cryopreservation via Antioxidant Defense. J Reprod Infertil 2017;18:172–8. 49. Saeednia S, Shabani Nashtaei M, Bahadoran H, Aleyasin A, Amidi F. Effect of nerve growth factor on sperm quality in asthenozoospermic men during cryopreservation. Reprod Biol Endocrinol 2016;14:29. [CrossRef ]

50. Fabozzi G, Starita MF, Rega E, Alteri A, Colicchia A, Piscitelli C, Giannini P. Evaluation of the Efficiency of Two Different Freezing Media and Two Different Protocols to Preserve Human Spermatozoa from Cryoinjury. Int J Reprod Med 2016;2016:6059757. [CrossRef ] 51. Cayan S, Lee D, Conaghan J, Givens CA, Ryan IP, Schriock ED, Turek PJ. A comparison of ICSI outcomes with fresh and cryopreserved epididymal spermatozoa from the same couples. Hum Reprod 2001;16:495–9. [CrossRef ] 52. Vaz CR, Lamim T, Salvador RA, Batschauer APB, Amaral VLL, Til D. Could cryopreserved human semen samples be stored at -80°C? JBRA Assist Reprod 2018. [CrossRef ]

53. Rossato M, Zorzi M, Ferlin A, Garolla A, Foresta C. Effects of cryopreservation on progesterone-induced ion fluxes and acrosome reaction in human spermatozoa. Hum Reprod 2000;15:1739–43. [CrossRef ]

54. Boitrelle F, Albert M, Theillac C, Ferfouri F, Bergere M, Vialard F, et al. Cryopreservation of human spermatozoa decreases the number of motile normal spermatozoa, induces nuclear vacuolization and chromatin decondensation. J Androl 2012;33:1371–8. [CrossRef ] 55. Gatimel N, Leandri R, Parinaud J. Sperm vacuoles are not modified by freezing –thawing procedures. Reprod Biomed Online 2013;26:240–6.

56. Ferrari S, Paffoni A, Filippi F, Busnelli A, Vegetti W, Somigliana E. Sperm cryopreservation and reproductive outcome in male cancer patients: a systematic review. Reprod Biomed Online 2016;33:29– 38. [CrossRef ] 57. Muller I, Oude Ophuis RJ, Broekmans FJ, Lock TM. Semen cryopreservation and usage rate for assisted reproductive technology in 898 men with cancer. Reprod Biomed Online 2016;32:147–53. [CrossRef ] 58. Crha I, Ventruba P, Zakova J, Huser M, Kubesova B, Hudecek R, Jarkovsky J. Survival and infertility treatment in male cancer patients after sperm banking. Fertil Steril 2009;91:2344–8. [CrossRef ] 59. van Casteren NJ, van Santbrink EJ, van Inzen W, Romijn JC, Dohle GR. Use rate and assisted reproduction technologies outcome of cryopreserved semen from 629 cancer patients. Fertil Steril 2008;90:2245–50. [CrossRef ]

60. Garg T, LaRosa C, Strawn E, Robb P, Sandlow JI. Outcomes after testicular aspiration and testicular tissue cryopreservation for obstructive azoospermia and ejaculatory dysfunction. J Urol 2008;180:2577–80. [CrossRef ]

61. Chung K, Irani J, Knee G, Efymow B, Blasco L, Patrizio P. Sperm cryopreservation for male patients with cancer: an epidemiological analysis at the University of Pennsylvania. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;113:S7–11. [CrossRef ] 62. Gilbert K, Nangia AK, Dupree JM, Smith JF, Mehta A. Fertility preservation for men with testicular cancer: Is sperm cryopreservation cost effective in the era of assisted reproductive technology? Urol Oncol 2018;36:92.e1–9 [CrossRef ]

63. Girasole CR, Cookson MS, Smith JA, Ivey BS, Roth BJ, Chang SS. Sperm banking: use and outcomes in patients treated for testicular cancer. BJU Int 2007;99:33–6. [CrossRef ]

64. Magelssen H, Haugen TB, von Düring V, Melve KK, Sandstad B, Fosså SD. Twenty years experience with semen cryopreservation in testicular cancer patients: who needs it? Eur Urol 2005;48:779–85. [CrossRef ] 65. Ping P, Zhu WB, Zhang XZ, Yao KS, Xu P, Huang YR, Li Z. Sperm banking for male reproductive preservation: a 6-year retrospective multi-centre study in China. Asian J Androl 2010;12:356–62. [CrossRef ] 66. Bunge RG, Sherman JK. Fertilizing capacity of frozen human spermatozoa. Nature 1953;172:767–8. [CrossRef ]

67. Feldschuh J, Brassel J, Durso N, Levine A. Successful sperm storage for 28 years. Fertil Steril 2005;84:1017.e3–4 [CrossRef ]

68. Clarke GN, Liu DY, Baker HW. Recovery of human sperm motility and ability to interact with the human zona pellucida after more than 28 years of storage in liquid nitrogen. Fertil Steril 2006;86:721–2. [CrossRef ]

69. Freour T, Mirallie S, Jean M, Barriere P. Sperm banking and assisted reproductive outcome in men with cancer: a 10 years’ experience. Int J Clin Oncol 2012;17:598–603. [CrossRef ]

70. Sun J, Chen W, Zhou L, Hu J, Li Z, Zhang Z, Wu Y. Successful delivery derived from cryopreserved rare human spermatozoa with novel cryopiece. Andrology 2017;5:832–7. [CrossRef ] 71. Johnston RC, Kovacs GT, Lording DH, Baker HW. Correlation of semen variables and pregnancy rates for donor insemination: a 15-year retrospective. Fertil Steril 1994;61:355–9. [CrossRef ]

72. De Croo I, Van der Elst J, Everaert K, De Sutter P, Dhont M. Fertilization, pregnancy and embryo implantation rates after ICSI with fresh or frozen-thawed testicular spermatozoa. Hum Reprod 1998;13:1893–7. [CrossRef ] 73. Friedler S, Raziel A, Soffer Y, Strassburger D, Komarovsky D, Ron-El R. Intracytoplasmic injection of fresh and cryopreserved testicular spermatozoa in patients with nonobstructive azoospermia –a comparative study. Fertil Steril 1997;68:892–7. [CrossRef ]

74. Habermann H, Seo R, Cieslak J, Niederberger C, Prins GS, Ross L. In vitro fertilization outcomes after intracytoplasmic sperm injection with fresh or frozen-thawed testicular spermatozoa. Fertil Steril 2000;73:955–60. [CrossRef ]

75. Tournaye H, Merdad T, Silber S, Joris H, Verheyen G, Devroey P, Van Steirteghem A. No differences in outcome after intracytoplasmic sperm injection with fresh or with frozen-thawed epididymal spermatozoa. Hum Reprod 1999;14:90–5. [CrossRef ] 76. Sukcharoen N, Sithipravej T, Promviengchai S, Chinpilas V, Boonkasemsanti W. Comparison of the outcome of intracytoplasmic sperm injection using fresh and frozen-thawed epididymal spermatozoa obtained by percutaneous epididymal sperm aspiration. J Med Assoc Thai 2001;84:S331–7.

77. Park YS, Lee SH, Song SJ, Jun JH, Koong MK, Seo JT. Influence of motility on the outcome of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection with fresh vs. frozen testicular sperm from men with obstructive azoospermia. Fertil Steril 2003;80:526–30. [CrossRef ]

Androl Bul 2019;21:14-21

78. Levron J, Madgar I, Shefi S, Meirow D, Wiser A, Bider D, et al. IVF outcome with cryopreserved testicular sperm. Andrologia 2011;43:48–51. [CrossRef ]

79. Wood S, Sephton V, Searle T, Thomas K, Schnauffer K, Troup S, et al. Effect on clinical outcome of the interval between collection of epididymal and testicular spermatozoa and intracytoplasmic sperm injection in obstructive azoospermia. J Androl 2003;24:67–72. 80. Vanderzwalmen P, Hiemer A, Rubner P, Bach M, Neyer A, Stecher A, et al. Blastocyst development after sperm selection at high magnification is associated with size and number of nuclear vacuoles. Reprod Biomed Online 2008;17:617–27. [CrossRef ] 81. Gorrill MJ, Burry KA, Patton PE. Pregnancy outcomes using donor sperm insemination after failed in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection cycles in couples with complex infertility disorders. Fertil Steril 2003;80:936–8. [CrossRef ]

82. Schachter-Safrai N, Karavani G, Levitas E, Friger M, Zeadna A, Lunenfeld E, Har-Vardi I. Does cryopreservation of sperm affect fertilization in nonobstructive azoospermia or cryptozoospermia? Fertil Steril 2017;107:1148–52. [CrossRef ] 83. Reignier A, Lammers J, Splingart C, Redhead D, Labat JJ, Mirallié S, et al. Sperm cryopreservation and assisted reproductive technology outcome in patients with spinal cord injury. Andrologia 2018;50:e12833. [CrossRef ]

85. Belva F, Henriet S, Van den Abbeel E, Camus M, Devroey P, Van der Elst J, et al. Neonatal outcome of 937 children born after transfer of cryopreserved embryos obtained by ICSI and IVF and comparison with outcome data of fresh ICSI and IVF cycles. Hum Reprod 2008;23:2227–38. [CrossRef ] 86. Wada I, Macnamee MC, Wick K, Bradfield JM, Brinsden PR. Birth characteristics and perinatal outcome of babies conceived from cryopreserved embryos. Hum Reprod 1994;9:543–6. [CrossRef ] 87. Li HZ, Qiao J, Chi HB, Chen XN, Liu P, Ma CH. Comparison of the major malformation rate of children conceived from cryopreserved embryos and fresh embryos. Chin Med J (Engl) 2010;123:1893–7.

88. Tournaye H, Goossens E, Verheyen G, Frederickx V, De Block G, Devroey P, Van Steirteghem A. Preserving the reproductive potential of men and boys with cancer: current concepts and future prospects. Hum Reprod Update 2004;10:525–32. [CrossRef ]

89. Milazzo JP, Vaudreuil L, Cauliez B, Gruel E, Massé L, MoussetSiméon N, et al. Comparison of conditions for cryopreservation of testicular tissue from immature mice. Hum Reprod 2008;23:17– 28. [CrossRef ]

84. Vicdan K, Akarsu C, Sözen E, Buluç B, Vicdan A, Yılmaz Y, Biberoğlu K. Outcome of intracytoplasmic sperm injection using fresh and cryopreserved-thawed testicular spermatozoa in 83 azoospermic men with Klinefelter syndrome. J Obstet Gynaecol Res 2016;42:1558–66. [CrossRef ]

Erdemir n Sperm dondurma: Güncel gelişmeler

DERLEME | REVIEW

Androl Bul 2019;21:22−31 https://doi.org/10.24898/tandro.2019.70883

Erkek Üreme Sağlığı

Sperm motilite bozukluklarına güncel yaklaşım Current approach to sperm motility problems Murad Mehmet Başar1 , Emre Soysal2

ÖZ

ABSTRACT

Motilite bozuklukları, doğal yolla gebeliğe ulaşma önündeki en önemli engel olduğu gibi yardımcı üreme yöntemlerinde başarı sonuçları üzerine etkili en önemli sperm parametresidir. Ejakülatta motil ve canlı spermatozoa elde edilerek yapılan işlemlerde başarı şansının daha yüksek olduğunun ortaya konulması, sağlıklı ve canlı bir sperm elde etme çalışmalarının en önemli nedenidir. Yardımcı üreme yöntemlerinde 25 yılı aşkın süredir uygulanan metodlara rağmen sağlıklı canlı ve hareketli sperm elde etmeye yönelik arayışlar halen daha devam etmektedir. Anahtar Kelimeler: Astenozoospermi, ICSI, HOS testi, TESA, mikroçip

Motility disorders are the most important sperm parameters affecting the results of success in assisted reproductive methods as it is the most important obstacle parameter in reaching pregnancy naturally. To demonstrate the high success rates in the procedures performed by obtaining motile and live spermatozoa in the ejaculate is the most important reason for obtaining a healthy and live spermatoza for artificial reproductive techniques. Despite the methods used for assisted reproduction for over 25 years, researches for healthy-living and motile spermatozoa are still going on. Keywords: Asthenozoospermia, ICSI, HOS test, TESA, microchip

insel ilişki sonrası doğal bariyerler ve eliminasyonlar nedeniyle spermlerin ancak %10’u kadın genital sisteminde servikse ulaşırken; %1’i uterusa; %0,1’i ise Fallop tüplerine kadar gelebilmektedir. Sonuçta ejakülat içindeki milyonlarca spermatozoanın sadece 100–1000 adeti kumulus ooforus kompleksine ulaşmakta ve sonunda bir adet spermatozoa oosit ile etkileşime girerek fertilizasyonu sağlamaktadır.[1] Sperm motilitesi ile doğal gebelik şansı arasındaki yakın ilişki bilinmesine rağmen, Palermo’nun 1992’de İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu (ICSI) yöntemini tanımlamasından sonra motilite problemi olan olgularda dahi gebelik elde edilmeye başlanmıştır.[2] Bununla birlikte, her ne kadar ICSI endikasyonu ve sonuçları bazal semen analiz parametreleri ile ilişkisi olmasa da ejakülatta motil spermatozoa saptanmayan olgularda ICSI sonrası daha dü-

Memorial Şişli Hastanesi Ivf Ünitesi/Embriyoloji-Androloji Laboratuvarı, İstanbul, Türkiye 2 Memorial Şişli Hastanesi, Üroloji Kliniği, İstanbul, Türkiye 1

Yazışma Adresi / Correspondence: Prof. Dr. Murad Mehmet Başar Piyalepaşa Bulvarı 34385 Okmeydanı, Şişli 34385 İstanbul, Türkiye Tel. +90 533 655 76 23 E-mail: muradbasar66@hotmail.com Geliş / Received: 06.06.2018 Kabul / Accepted: 22.06.2018

şük ve hatta negatif fertilizasyon ve gebelik sonuçları izlenebilmektedir. Yapılan bir çalışmada, ICSI sonuçları üzerine sayı, motilite ve morfoloji olmak üzere üç temel semen analizi parametresinin etkisi değerlendirildiğin de en önemli etkenin sperm motilitesi olduğu belirtilmiştir.[3,4] Testiküler spermler fizyolojik olarak hareketsizdirler. Bu durumun spermlerin henüz matürasyonunu tamamlanmamış olması veya Sertoli hücreleri ile olan sıkı bağlantıları ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.[5,6] Bedford ve ark. duktuli efferentisten aspire edilen spermlerin immotil olduklarını veya salıntı hareketi gösterdiklerini ve bu durumun epididimin başlangıç kısmında da devam ettiğini belirtmişlerdir.[7] Spermlerin progresif hareketleri ilk olarak epididimin korpus bölgesinde izlenmeye başlamakta; kauda bölgesinde ise hareketli sperm oranı %50’nin üzerine çıkmaktadır. Yapılan bir çalışmada, kültür ortamında tutulan spermlerde hareket oranları spermin elde edildiği lokalizasyon göz önüne alındığında efferent kanallar, kaput epididimis, proksimal korpus, distal korpus ve kaudada sırası ile %0, %3, %12, %13 ve %60 olarak belirtilmiştir.[6] Bu sonuçlar dikkate alındığında sperm motilitesinin epididimal transit sırasındaki matürasyon ile sağlandığı kabul edilmektedir. Yapılan deneysel çalışmalarda kaput epididimisten elde edilen spermler genel olarak immotil iken,

epididimin korpus bölgesinde yapılan ligasyon sonrası bu bölgeden alınan spermlerde motilite izlendiği gösterilmiştir.[6] Benzer şekilde konjenital duktus deferens agenezi (CBAVD) olan olgularda da epididimal aspirasyonla distalden alınan spermlerde motilite daha düşük olarak izlenirken proksimalden alınan spermlerde daha yüksek motilite oranı elde edilmektedir.[6] Bu sonuçlar değerlendirildiğinde, spermatozoanın motilite yeteneğini kazanması esas olarak proksimal epididim ile olan temas süresine bağlı olarak değişiklik göstermektedir.

Baş

Bağlantı parçası Orta Parça Mitokondriyal kılıf

Esas parça

Sperm Kuyruk Yapısının Anatomisi Sperm motilitesinin sağlanmasında spermin dört bölümden oluşan kuyruk yapısı son derece önemli rol oynar (Şekil 1a). Spermin baş ile kuyruk arasında devamlılığını sağlayan bağlantı parçası (connecting piece) yoğun bir fibröz yapıdan oluşur ve sperm matürasyonunun son evresinde proksimal sentriyolden meydana gelir.[5,6] Orta parça (mid piece) enerji için gerekli olan heliksel dizilmiş mitokondrilerin bulunduğu bölümdür. Bu bölgede ayrıca kuyruk yapısının %50’sini oluşturan dış dens fibröz lifler (outer dense fiber=ODF) yer alır. Çapı distale doğru gittikçe incelen orta parça esas parçaya bağlantıyı sağlayan annulus ile sonlanır.[5,6] Esas parça (principal piece) fibröz kılıf ve aksonemden oluşur. Fibröz kılıf üzerinde enerji düzeni ve hücre sinyalizasyonu ile görevli proteinler (AKAP3, AKAP4 ve TAKAP80) yer almaktadır ve içeride yer alan aksonem ve ODF’yi sarar.[5,8] Aksonem spermin kuyruk hareketinin temelini oluşturan yapıdır. Dışta dokuz adet tubulin dimerlerinden oluşan komplet A ve inkomplet B lifleri bulunur. A lifleri nexin adı verilen yapılar ile B liflerine bağlanır (Şekil 1b). Bu liflerin her biri radiyel uzantılar ile santraldeki çifte bağlanır. Santralde ise iki adet A lifi vardır ve birbirine çapraz köprüler ile bağlanmıştır. Flajellanın motoru her iki çiften çıkan protein yapıdaki iç ve dış dyein uzantılardır. Bu yapılar mikrotübülleri sabitler ve ATP’nin oluşturduğu kimyasal enerjiyi mekanik enerjiye çevirerek hareketi sağlar.[5,6]

Terminal parça

Şekil 1A. Spermatozoa anatomik yapısı. b) Spermatozoa kuyruk yapısı kesitsel görüntüsü.

Dış Mikrotübül çifti Radiyal uzantı

Dış dynein kol

İç dynein kol

Neksin bağlantısı

Son parça (terminal piece) ise sadece 9+2 aksonemal yapıyı içerir; etrafında fibröz kılıf ve ODF yer almaz.[5,8]

Sperm Motilite Bozukluklarında Terminoloji Astenozospermi, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2010 kılavuzuna göre a (+4) ve b (+3) sperm motilitesinin %32’den az olduğu durumları tanımlar.[9]

Başar ve Ark. n Sperm motilite bozukluklarına güncel yaklaşım

Santral kılıf

İç Mikrotübül çifti Şekil 1B. Spermatozoa kuyruk yapısı kesitsel görüntüsü.

Total immotil sperm örneği olan olgularda santrifüj ve/veya dansite gradient yöntemi ile sperm hazırlığı sonrası motil spermatozoa izlendiği durumlar “virtual astenozoospermi” olarak adlandırılır. Buna karşın, tüm değerlendirmelerde total inmotil sperm varlığı “mutlak astenozoospermi” olarak ifade edilir.[10,11] “Nekrozoospermi” ise %0,2–0,5 oranında nadir izlenilen bir durumdur ve hareketsiz gözlenen tüm spermlerin canlı olmadığı durumu ifade eder.[10,12]

Astenozoospermi Etiyolojisi Kuyruk patolojileri sperm hareket bozukluklarının en önemli nedenlerindendir. İki türlü sperm kuyruk sorunu tanımlanmıştır: Non-spesifik flagella anomalisi (NSFAs) ve siliyer diskinezi veya fibröz kılıf displazisini içeren genetik kökenli spesifik flagella bozuklukları. Ayrıca, etiyolojik faktörler konjenital veya akkiz nedenler olarak da değerlendirilebilir. Akkiz nedenler genellikle non-spesfifik flagella patolojisine yol açarlar. Genital enfeksiyonlar, oksidatif stres, anti-sperm antikorların varlığı, ATP üretimi etkileyen metabolik sorunlar, çevresel toksik ajanlar, epididimal transit zamanının uzaması, uzamış seksüel abstinens veya sperm kriyoprezervasyonu gibi nedenlere bağlı olarak ortaya çıkarlar. Altta yatan etiyoloji düzeltilirse bu durum ortadan kalkar ve spontan gebelik dahi elde edilebilir. Ancak, tedaviye yanıt vermeyen olgularda ICSI alternatif yöntem olarak dikkate alınmalıdır. Konjenital nedenler ise kuyruğunun yapısal bozukluklarını içerir.[11,13] Spermatozoanın kuyruk yapısı başta solunum sistemi olmak üzere diğer siliyer hücreler ile aynı özellikleri taşırlar. Dolayısı ile sperm motilite bozuklukları sıklıkla üst solunum yolu hastalıkları ile birliktelik göstermektedir. Bu nedenle sık sinüzit atakları ve/veya trakeobronşit öyküsü olan infertil erkeklerde sperm motilitesi yönünden dikkatli inceleme gereklidir. İmmotil siliya sendromu ilk defa Afzelius tarafında 1976 yılında tanımlanmıştır.[14] Siliyer hücreler ve spermatozoanın mikrotubül yapısının defekti ile karakterli bu durum otozomal resesif geçişlidir ve günümüzde Primer Siliyer Diskinezi (PCD) olarak adlandırılmaktadır. Dynein kolların parsiyel veya total yokluğundan fibröz kılıf yapısındaki bozukluklara kadar değişik çeşitleri vardır. Bu hastalarda ejakülat volümü ve sperm sayısı normaldir. Ancak, semen analizinde hareket bozukluğu ile birlikte belirgin morfolojik defektler vardır. Kısa, kalın, düzensiz veya disorganize flajella yapısı gözlenir. Eşlik eden diğer yapısal bozukluklar içinde genellikle “pin-head” olarak da adlandırılan dekapite veya asefalik spermatozoalar ve abaksiyel implantasyon olarak ifade edilen baş-kuyruk bileşim defeketleri de yer almaktadır.[11,15,16] Sperm fonksiyonel bozukluğuna yol açan sorunlardan bir

diğeri de sperm mitokondri bozukluklarıdır. Sayısal bozukluklar, irregüler organizasyon, kısa veya uzun mitokondriyal kılıf anomalileri ve artmış matriks yoğunluğu veya lipid içerikleri bu sorunlardan bazılarıdır. Bu durum semen analizinde orta parça defekti olarak ifade edilir.[17,18] Olguların %20’sinde genetik faktörler rol oynamaktadır. Deneysel çalışmalarda sperm kuyruğunda mikrotubül sentezi ile ilişkili proteinleri kodlayan 200’den fazla gen olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte bugüne kadar dynein yapısının oluşumunu kontrol eden AKAP4 geni ve proteinlerde veya sperm kuyruk yapısı ile ilişkili diğer noktalarda herhangi bir genetik sorun net olarak ortaya konulamamıştır.[19,20] Nekrozoospermi çevresel faktörler veya kalıtsal yapısal durumlardan kaynaklanır. Reaktif oksijen ürünleri (ROS) gibi maddeler hücre içine penetre olabilir ve DNA hasarına yol açabilirler. Diğer taraftan ürogenital enfeksiyonlar, kronik prostatit, hipogonadotropik hipogonadizm gibi hormonal sorunlar, anti-sperm antikor varlığı, uzamış ejakülasyon periyodu, hipertermi, Ca in-stu, ileri yaş, toksik ve kimyasal maddelere maruziyet nekrozoosperminin diğer nedenleridir.[8,11]

Astenozoospermili Olgularda Değerlendirme Hastalardan dikkatli anamnez alınarak etiyolojide neden olabilecek faktör ortaya konulmalıdır. Öyküde ailede de benzer olguların olduğu saptanır. Solunum yolu enfeksiyonları başta olmak üzere eşlik eden patolojiler dikkatlice değerlendirilmelidir. PCD adult polikistik böbrek hastalarında sıklıkla izlenir. Hormonal değerlendirmede serum FSH düzeyi normal olgulara göre bir miktar daha yüksek izlenmektedir ve bu durum testiste spermatozogenezde bir sorun olduğunun göstergesidir.[8,11,15] Tanıda mutlaka ardışık ejakülat ile semen analizi yapılmalı; cinsel perhiz süresine dikkat edilmeli ve ejakülatın 37°C’de inkübe edilmesine özen gösterilmelidir. İnceleme 60 dk, tercihan 30 dk içinde yapılmalıdır.[9] Hazırlık sonrası motilite incelemesi IVF/ICSI kararının değerlendirilmesi için önemlidir. Geçmişte uygulanan servikal mukus penetrasyon testleri, kumulus penetrasyon testleri gibi testlerin günümüzde fazla önemi yoktur. Motilitenin incelenmesinde CASA yöntemi ile spermatozoanın hızı da değerlendirilebilir.[21] Mutlak astenozoospermi olgularında nekrozoospermi ayrımının yapılması önem taşımaktadır. WHO 2010 kılavuzuna göre sperm motilitesi %40’dan az olan olgularda canlılığı değerlendirmek için sperm membran bütünlüğünü değerlendiren testlerin yapılması önerilmektedir.[9] Bu

Androl Bul 2019;21:22-31

testlerden en yaygın kullanılanı Eosin-Y testidir. Eosin boyası ile membran yapısı bozulmuş spermlerde spermin baş kısmını boyar. Ölü spermler bu boyayı içlerine alırlar ve baş bölgelerinde kırmızı veya koyu pembe boyanma izlenir. Buna karşın membran yapısı sağlam olan canlı spermler boyayı almaz ve parlak-beyaz olarak görülürler.[9,21,22] Testiküler spermatozgenez sırasında annulus migrasyonudaki bozukluk orta parçada mitokondri yokluğu ve dışarıdaki yoğun liflerin yapısal değişimine neden olur. Yapısal bozukluk 9+2 aksonemal düzenin olması durumudur. Aksonem yapısı 9+0 şeklinde orta liflerin yokluğu veya iç ve dış dynein bağların olmaması ile kendini gösterir. Tanı elektron mikroskopu (EM) ile bu bozuklukların ortaya konulması ile sağlanır.[9,13,15]

Yardımcı Üreme Tekniklerinde Sperm Seçiminde Kullanılan Yöntemler Yardımcı üreme teknikleri (YÜT) sırasında kullanılacak spermatozoanın son aşamaya kadar ulaşmış hiperaktif, normal morfolojide, kapasitasyon ve akrozom reaksiyonu yapabilecek normal DNA yapısında spermatozoa olması gereklidir. Sperm hazırlığı ve izolasyonunda motil sperm eldesinin arttırılması ve aynı zamanda DNA hasarının azaltılmasının döllenme oranı ve embriyo gelişiminde olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir.[23–25] Motilite, sperm kalitesinin değerlendirilmesi açısından en önemli parametrelerin başında gösterilmektedir. Bu nedenle güvenli ve etkili bir şekilde motil sperm elde etmeyi sağlayacak yöntemler tercih edilmektedir. Bu metodlar arasında geleneksel yöntemlerden swim-up ve dansite gradient metodu sayılabilir.[26,27] Bu sperm hazırlama yöntemlerinin avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır Örneğin; dansite gradient metodunda işlemlerin santrifüj ile yapılması sebebiyle reaktif oksijen türevlerinin artışı ve bu nedenle DNA hasarı meydana geldiği bilinmektedir. Swim-up yönteminde ise elde edilen motil sperm sayılarında değişkenlikler gözlenmektedir.[26,28,29]

spermler ile yapılan ICSI’de HOS testini kullandıklarında fertilizasyon ve kilivaj oranlarını sırası ile %43 ve %39 bulmuşlardır.[32] Bu oranlar rastgele seçilmiş spermlerde sırası ile %26 ve %23’dür. HOS testi taze spermde canlılığın değerlendirmesinde etkin bulunmasına rağmen, freezing/ thawing sonrası sperm canlılığını değerlendirmede yeterli değildir. Hipoozmotik şişme testi (HOS) ile total veya totale yakın immotil sperm örneklerinde canlı spermlerin seçilmesinde kullanılır. Sağlam membranlı spermler hipoozmotik ortamda 5 dakikada şişer ve kuyruk yapılarının tümü kıvrılarak 30 dakika içerisinde stabilize olur. Bu test sayesinde hem vitalite testi yapılabilmekte hem de canlığı ortaya konulan hücrelerin hücre yapısı bozulmadığı için ICSI işleminde kullanılabilmektedir.[9] Hipoozmotik Şişme Testi (HOS) Yönteminin Uygulaması: 100 ml saf su içerisime 0,735 gram sitrat sihidrat ve 1,351 gram D-fruktuzu çözdürülerek reaktif hazırlanır. İyice sıvılaştırılmış semen örneğinden 100 μl bir kısmı alınır ve hipoozmotik çözeltiye eklenir. Daha sonra 5 ile 30 dk arasında 37ºC’de inkübe edilir. İnkübe edilen örnek ICSI dişine insemine edilir, canlı spermler hipoozmotik ortamda kuyrukları kıvrılırken cansız sperm örneklerde bu değişim görülmez (Şekil 2). Vital spermlerle ICSI işlemi uygulanılır. Yapılan bir çalışmada, ICSI işleminde HOS testi ile seçilen spermler ve dansite gradient yöntemi ile hazırlanan spermler karşılaştırılmış ve fertilizasyon oranı ve iyi kalite embriyo gelişimi HOS testi ile seçilen spermlerde daha yüksek bulunmuştur.[33]

Bu nedenle günümüzde bu sofistike yöntemlere alternatif yeni uygulamalar ile motil serm elde edilebilmektedir. Hipoozmotik Şişme Testi (HOS Testi) İlk defa 1984 yılında Jeyendran tarafından tanımlanan Hipo-osmolar Şişme Testi (HOS Testi) WHO tarafından boyama yöntemlerine alternatif olarak önerilmektedir. [9,30] Çünkü, bu test sonrası canlı olduğu ortaya konulan spermlerin YÜT’de kullanılma imkanı vardır. ICSI için sperm seçiminde HOS testi ilk kullanımı Desmet tarafından tanımlanmıştır.[31] Daha sonra Casper ve ark. inmotil

Başar ve Ark. n Sperm motilite bozukluklarına güncel yaklaşım

Şekil 2: HOS testi uygulanmış kuyruğu kıvrılan ve baş kısmı şişen canlı spermatozoa (solda) ve herhangi bir değişiklik göstermeyen spermatozoa (sağda).

IMSI (Yüksek Mikroskobik Büyütmeyle Seçilmiş Sperm Mikroenjeksiyonu) IMSI yöntemi ilk kez 2004 yılında Bartoov tarafından tanımlanmıştır.[34] Sağlıklı bir embriyonun gelişebilmesi için oositin yanı sıra spermin de iyi kalitede olması oldukça önemlidir. Klasik ICSI yöntemiyle sperm seçilimi 200–400 kat büyütmeyle yapılmaktadır. Ancak, IMSI yöntemiyle gelişmiş mikroskop ve mercekler sayesinde 4000–8000 kat büyütmeyle spermlerde bulunan en küçük morfolojik bozukluklar bile ayırt edilebilmektedir. Özellikle son yıllarda yapılan çalışmalarda, sperm başı içerisindeki genetik materyali içeren çekirdek kısmında bulunan vakuollerin DNA yapısında hasar bulunabileceği konusunda ipucu vermektedir. Sperm DNA yapısındaki hasarlar, döllenme başarısızlığı, embriyo gelişiminin durması, kötü ve/veya yavaş embriyo gelişimi gibi problemlere sebep olabilmekte ve dolayısıyla gebelik şansını olumsuz etkilemektedir. Bu yöntem ile kaliteli spermler seçilir ve seçilen bu spermlerle ICSI işlemi uygulanır. IMSI yöntemiyle sperm seçilimi: Sperm örnekleri PVP (polyvinylpyrrolidone) denilen yoğun ortama insemine edilir. Görece yavaşlatılan spermler ile morfolojik değerlendirme ve vakuol durumuna göre aşağıdaki sınıflandırma yapılır (Şekil 3)[35,36]:

- Grade I; Düzgün baş ve kuyruk yapısına sahip, vakuol bulunmayan spermler - Grade II; Düzgün baş ve kuyruk yapısına sahip, 1–2 küçük vakuol ( <%4) sahip spermler

- Grade III; Düzgün baş ve kuyruk yapısına sahip, büyük vakuole ( >%4) sahip spermler - Grade IV; Anormal baş ve yapısına sahip ve/veya büyük vakuollü spermler ICSI ile IMSI arasındaki korelasyonu incelemek amacıyla pek çok randomize çalışma yapılmıştır. Cochrane meta-analizde IMSI yöntemiyle sperm seçiminde canlı doğum oralarında istatistiksel bir fark olmamasına rağmen klinik gebelik oranlarında IMSI’nin daha başarılı olduğu belirtilmiştir.[37] Bununla birlikte, aynı değerlendirmede IMSI’nin sadece tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan olgularda uygulanması önerilen bir yöntem olduğu belirtilmektedir. Genel olarak IMSI endikasyonları dikkate alındığında aşağıdaki olgularda sonuçların daha iyi olduğu ve IMSI’nın bu hastalara uygun bir yöntem olduğu düşünülmektedir:

- IMSI özellikle şiddetli morfolojik bozukluklara sahip oligoastenoteratozoospermi vakalarında uygulanması önerilmektedir. Bu sayede yüksek büyütmede en kaliteli spermler elde edilir ve başarılı döllenme ile iyi embriyo gelişimi sağlanabilmektedir. - Tekrarlayan tüp bebek başarısızlığında ve nedeni izah edilemeyen kısırlık durumlarında, spermin rolünü anlamaya ve uygun yapıdaki spermlerin seçilmesinde IMSI yöntemi önerilmektedir. - Karşılaştırmalara bakılacak olunursa ICSI’ye kıyasla IMSI ile, özellikle az sayıda oosit sayısı olan kadınlarda gebelik ve tutunma oranlarının anlamlı olarak arttığı görülmüştür.

Şekil 3. IMSI ile sperm incelemesi: a) düzgün baş ve kuyruk yapısına sahip normal görünümlü grade-I spermatozoa; b) Düzgün baş ve kuyruk yapısına sahip, büyük vakuol içeren (>%4) grade-III spermatozoa; c) Anormal baş yapısına sahip ve büyük vakuollü grade-IV spermatozoalar.

Androl Bul 2019;21:22-31

Mikrofludik Sistemler ve Mikroçip Yöntemi Mikrofluidik sistemler son yıllarda hızla gelişim gösteren ve çeşitli teknik alanlarda kullanımı umut vaat eden yeni bir tekniktir.[38,39] Yöntemin temeli bir mikro-çevre ortamında sıvıların hareketi fizik prensiplerine dayanmaktadır. Günümüze kadar androloji alanında kullanılmak üzere çeşitli mikrofluidik sistemler geliştirilmiştir. Ancak ilk defa Kricka ve ark., mikrofluidik bir sistemle motil spermlerin bir semen örneğinden ayrıştırılabileceğini göstermişlerdir.[40] Mikroçip motilite, morfolojik bozukluklar ve özellikle DNA hasarlarını azaltmak için kullanılan yeni bir sperm hazırlama yöntemidir. IVF laboratuvarlarında sperm yıkama tekniği için swim-up ve gradient yöntemleri kullanılır. Swim-up yöntemiyle ileri hareketli spermlerin seçilimi yapılmakta, gradient yöntemiyle de morfolojik olarak daha iyi spermler ayırt edilebilmektedir. Ancak, bu iki yöntemle de DNA hasarlı ve hasarsız spermlerin ayırımı ve seçilimi mümkün değildir. Mikroçip yönteminde spermler mikro kanallar içerisinde hareket ederler (Şekil 4). Bu kanallar içerisindeki biyokimyasal tabakalar insan vücudundaki servikal kanal mekanizmasını taklit eder. Bu sayede DNA hasarlı spermler, immotil spermler ve morfolojik olarak düzgün olmayan spermler elenir. Sağlıklı ve düzgün spermler ise sperm kuyucuğunda toplanır.[41] Mikroçip Yönteminin Uygulaması: Mikroçip yönteminde, numunenin giriş ve işlem görmüş numunenin toplandığı çıkış kuyucuğu (beş adet) vardır. Giriş kuyucuğuna 13 μl özel sperm medyumu konur, daha sonra ise 2 μl bazal sperm örneği konur ve 30 dakika inkübe edilir.

Bu sürecin ardından çıkış kuyucuğunda biriken sağlıklı spermler şırınga aracılığıyla çekilir ve daha sonra ICSI işlemi uygulanır. Mikroçip yöntemiyle embriyo gelişimi, döllenme başarısı, canlı doğum oranı, gebelik oranı gibi verilerle yapılmış randomize bir çalışma henüz yoktur. Ancak, bu yöntemle DNA hasarsız spermlerin seçildiği, serbest radikallerin elendiği, örneklerin kontaminasyon oranının azaldığı, daha kolay ve hızlı bir yöntem olduğuyla ilgili çalışmalar mevcuttur.[41–43] Bu yöntem özellikle tekrarlayan başarısız YÜT denemesi olan hasta grubunda, şiddetli DNA hasarlı ve morfolojik bozuklukları olan oligoastenoteratozoospermik erkek infertil hastalarda kullanımı önerilmektedir. Sperm Slow Hiyaloronik asit (HA) kümülüs-ooforus içeriğinde doğal olarak bulunmaktadır. Doğal yöntemle oosite ulaşan spermler akrozomda yer alan hiyaloronidaz enzimiyle oosit bariyerini geçer ve döllenmeyi başarır. Bazı olgularda, özellikle oligoastenoteratozoospermi vakalarında spermlerde bu enzim yok veya yetersiz olmakta ve başarısız YÜT sonuçlarına sebep olmaktadır. Bu durumun önüne geçmek için “sperm slow” yöntemi önerilmektedir. Bu yöntemde PVP yerine sperm slow medyumu kullanılır ve ardından ICSI veya IMSI ile sperm seçilimi yapılır. Sperm Slow Yönteminin Uygulaması: ICSI ya da IMSI petri kaplarına 10 μl sperm slow medyumu ile sperm havuzu oluşturulur. Bu havuzun dışına yıkanmış spermlerle insaminasyon işlemi yapılır. Sperm slow medyumu ile

Şekil 4. Mikrochip sperm seçim havuzu.

Başar ve Ark. n Sperm motilite bozukluklarına güncel yaklaşım

spermler arasına köprü oluşturulur, spermler bu köprü üzerinden sperm slow havuzuna ulaşır. Bu havuz içerisinde hiyaloronidaz enzimine sahip olan spermler sperm slow medyumuyla enzimatik reaksiyona geçer, spermler hızlı bir kuyruk hareketi gerçekleştirmesine rağmen daha sonra yavaşlamaya veya durmaya başlar. Duran veya yavaşlayan spermler içerinden ICSI veya IMSI yöntemiyle düzgün morfolojili spermler seçilir. Parmegiani ve ark., yaptıkları bir çalışmada sperm slow yöntemiyle klasik ICSI yöntemini karşılatırmışlardır.[44] Bu çalışmada embriyo gelişiminin ve kalitesinin sperm slow ile daha başarılı olduğunu belirtilmiştir. Yine aynı çalışmada, istatistiksel açıdan fark olmamasına rağmen gebelik oranını klasik ICSI’de %21,6 ile daha iyi olmasına rağmen canlı doğum oranını sperm slow tekniğinde %32,8 ile daha yüksek olarak belirtmişlerdir. Pentoksifilin ve Teofilin Hücre içi cAMP konsantrasyonunun sperm motilitesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir ve bu konuda yapılmış pek çok çalışma vardır.[45,46] Pentoksifilin (PTX) intraselüler cAMP düzeyini artırarak sperm motilitesini etkilemektedir. Deneysel çalışmalarda, PTX ile muamele edilmiş spermlerle yapılan işlemlerde fertilizasyon oranları ve blastokist formasyonu düşük bulunmamış; ancak oosit PTX ile muamele edilmişse bu oranlar daha düşük saptanmıştır.[47] PTX’in embryo üzerine toksik etkileri gösterilmiş olmasına rağmen, PTX uygulaması sonrası sperm yıkama ile bu etkileri uzaklaşılmaktadır. Terriou ve ark. kısa süreli PTX uygulaması sonrası sperm hazırlığı yapılırsa ICSI sonrası klivaj, gebelik ve implantasyon oranlarını sırası ile %95,4, %30. ve %12,3 olarak belirtmişlerdir. Bu nedenle astenozoopsermili olgularda sperm motilitesinin artırılması amacıyla PTX uygulaması uzun zamandır kullanılmaktadır.[48] Teofilin de benzer mekanizma ile etki göstermekte olup, PTX’e üstünlüğü toksik etkisinin olmamasıdır. Diğer taraftan teofilin ile işleme alınmış spermatozoalarda mikroenjeksiyon öncesi ayrıca yıkama gerektirmemesi bir diğer avantajdır. Teofilin uygulaması genelde sperm freezing işlemlerinde dondurma öncesi motilitenin korunması veya çözme sonrası motiltenin tekrar yüksek oranda sağlanması amacı ile yapılmaktadır. Bu konuda yapılan çalışmalarda, fertilizasyon ve gebelik oranları sırası ile %79,9 ve %53,7 olarak bildirilmiştir.[49] Testiküler Sperm Aspirasyonu (TESA) İleri oligoastenoteratozoospermi vakalarında özellikle total veya totale yakın hareketsiz sperm izlenilen vakalarda TESA başarılı ve önerilen bir yöntemdir. Bu olgularda

ejaküllataki hareketsiz spermlere sperm canlılık testleri ile yapılan değerlendirme sonrası canlı sperm oranı ileri düzeyde düşük ise epididimde bekleme süresi geçirmemiş ve toksik etkenlere maruz kalmamış testis spermleri TESA yöntemi ile alınarak kullanılabilir. Yapılan çalışmalarda testiküler spermlerin ejakülat spermlerine göre yüksek canlılık gösterdiği belirtilmiştir.[50] TESA işleminin uygulanması: TESA işlemi lokal anestezi altında gerçekleşir. İşlemden önce ilk olarak testis volümü kontrol edilir ve aspire edilecek bölge belirlenir. %1 lidokain HCL ile kord anestezisi yapılarak uyuşturulur. Beş ml’lik enjektöre 1–2 ml sperm buffer ile çekilir, 19G kelebek iğne ile skrotal cilde girilir, ardından iğne ile testis içine girilip çıkılır, negatif basınç ile testiküler dokular görülünceye kadar bu işleme devam edilir (Şekil 5). Elde edilen dokular steril petri kabına alınır ve mekanik parçalama işleminin ardından mikroskop altında incelenir. Sperm görülmediği durumlarda işlem tekrarlanır. Elde edilen vital spermlerle ICSI işlemi gerçekleştir. İşlem genel olarak 3–5 dk içinde gerçekleştirilir ve hasta işlem sonrası günlük hayatına devam edebilmekte, herhangi bir yara veya iz olmaksızın işlem tamamlanabilmektedir. Nadiren hematom gelişebilir.

Şekil 5. TESA işlemi uygulanışı. Lokal anestezi altında 19G kelebek iğne ile tampon solüsyon 5 cc’lik enjektöre negatif basınç ile testiküler doku aspirasyonu.

Negri ve ark. nekrozoospermi olan olgularda ejakülat ve testis spermi kullanarak yaptıkları ICSI sonuçlarını karşılaştırdıklarında fertilizasyon oranı ejakülat spermi ile %60,8’a %59,6 oranında daha yüksek izlenmesine rağmen, implantasyon ve gebelik oranları testis/ejakülat spermlerinde sırası ile %36,8/ %19,9 ve %23,7/ %12,7 olarak bulunmuştur. [50] Canlı doğum oranı da TESA ile %28,6 iken ejakülat spermleri ile %13,7 olarak belirtilmiştir. Bununla birlikte testiküler spermler ile döllenen embriyolarda PGT ile yüksek anöplodi gelişimi bu yöntemin önemli bir dezavantajı olarak belirtilmektedir.[51]

Androl Bul 2019;21:22-31

Antioksidan Tedavi Sperm DNA’sı tamir yeteneği sınırlı olduğu için hasarlara karşı korunma önemlidir. Spermiyogenezisin son aşamasında sperm DNA’sı protaminler yolu ile histon bağlarının yenilenmesini sağlayan önemli bir yapılanma olur. İnsanlarda 1:1 oranında Protamin-1 (P1) ve protamin-2 (P2). Protaminlerin sperm nükleusunun kondensasyonu, paternal genomun tanınması ve nükleaz ve serbest radikallerden paternal genomun korunması gibi önemli etkileri vardır. Protamin/DNA içeriğindeki değişimler DNA hasarına neden olur. Protamin dağılımındaki bozukluğa bağlı anormal spermatid matürasyonu, spermatogenez sırasındaki bozulmuş rekombinasyon ve yoğun apoptozis gelişir.[52–54] Seminal plazmada fizyolojik olarak bulunan oksidatif stres ürünleri düşük miktarlarda kapasitasyon, fertilizasyon, motilite ve akrozomal reaksiyon için gereklidir. Antioksidanlar oksidatif stres sonucu ortaya çıkan serbest radikalleri engellemek amacıyla kullanılır. Seminal plazmadaki total antioksidan kapasite, oksidatif stres gelişiminde önemli bir parametredir. Ancak, ürogenital enfeksiyonlar, skrotal cerrahi girişimler, çevresel faktörler, iyonize radyasyon, testis torsiyonu, obstrüksiyonlar, yüksek ısı, hipertroidi, varikosel, obezite, diyabet, sigara, yaş gibi etkenler nedeni ile ROS düzeyi artarsa spermlerde DNA hasarı da artış gösterir. Sperm DNA hasarının semen analizindeki göstergelerinden birisi morfolojik bozukluk ve motiltedeki azalmadır. Seminal plazmada enzimatik (Katalaz, superoksid dismutaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüktaz) ve enzimatik olmayan (glutatyon, ürat, taurin, hipotaurin, A/E/C vitaminleri, ubikinol, transferin, laktoferrin vb.) antioksidanlar bulunmaktadır.[55–57] Son yıllarda ekzojen antioksidan ajanlar erkek infertilitesinde popüler bir tedavi yöntemi olmuştur. L-karnitin ve L-asetil sperm metabolizması ve spermatazoanın kullanılacağı enerjiyi sağlamak, toksik bir ara ürün olan açilkoA’yı ortadan kaldırarak apoptozisi önlememek ve sperm hareketliliğinin başlamasında rol oynar.[58] Aynı şekilde, Konenzim Q10’da hareket problemi olan spermlerde etkili bir yöntemdir.[59] Ancak, yaygın kullanımlarına rağmen antioksidan ajanlar ile ilgili olarak etkinliklerine ortaya koyan kanıta dayalı plasebo kontrolü randomize çalışma bulunmamaktadır. Hangi sperm parametrelerine etkili olduğu ve tedavi başarısını ölçmede hangi parametrelerin kullanılacağına ait net bir belirteç bulunmamaktadır. Sonuç olarak, astenozoospermi erkek infertilitesinde gerek doğal gebelik şansını gerekse yardımcı üreme tekniklerini sonuçları etkileyen önemli bir sorundur. Bu olguların YÜT öncesi dikkatlice değerlendirilmesi yanı sıra gerek yapılacak tedavi gerekse sperm fonksiyonunu iyileştirmeye

Başar ve Ark. n Sperm motilite bozukluklarına güncel yaklaşım

yönelik ek laboratuvar teknikleri veya uygulamada kullanılmak üzere gerekirse cerrahi yolla sperm elde edilmesi YÜT’de elde edilecek başarı oranını artıracaktır. YÜT’de sperm elde edilmesi için geleneksel sperm hazırlama yöntemlerinde ortaya çıkan sperm kayıpları ve DNA hasarının önüne geçebilecek, ayrıca var olan sperm DNA hasarını ortaya koyarak sağlıklı ve fertilizasyon şansı yüksek sperm seçimine yönelik hızlı teknikleri geliştirmek amacıyla araştırmalar devam etmektedir. Bu konuda ortaya konulmuş tek ve etkili bir yöntem halen daha yoktur. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız

Çıkar Çatışması

Yazarlar çıkar ilişkisi olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansal Destek

Herhangi bir mali destek alınmamıştır.

Peer-review

Externally peer-reviewed.

Conflict of Interest

No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure

No financial disclosure was received.

KAYNAKLAR

1. Henkel R. Sperm preparation: state-of-the-art-physiological aspects and application of advanced sperm preparation methods. Asian J Androl 2012;14:260–9. [CrossRef ] 2. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992;340:17–8. [CrossRef ]

3. Nagy ZP, Liu J, Joris H, Verheyen G, Tournaye H, Camus M, et al. The result of intracytoplasmic sperm injection is not related to any of the three basic sperm parameters. Hum Reprod 1995;10:1123– 9. [CrossRef ] 4. Tomlinson M, Lewis S, Morroll D; British Fertility Society. Sperm quality and its relationship to natural and assisted conception: British Fertility Society guidelines for practice. Hum Fertil (Camb) 2013;16:175–93. [CrossRef ] 5. Cooper TG, Yeung C. Physiology of sperm maturation and fertilization. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S, editors. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. Berlin: Springer-Verlag; 2010. pp.61–85.

6. Turek JP. Male Reproductive Physiology. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell-Walsh Urology. Philadelphia: Saunders; 2013. pp.591–615. 7. Bedford JM. Components of sperm maturation in the human epididymis. Adv Biosci 1973;10:145–55.

8. Altay B. Sperm motilite bozuklukları ve tedavisi. Kadıoğlu A, Çayan S, Semerci B, Orhan İ, Aşçı R, Yaman MÖ, Usta MF, Kendirci M. Erkek Reprodüktif Sistem Hastalıkları ve Tedavisi. İstanbul, Türk Androloji Derneği, 2004;264–82.

9. WHO. WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen, 5th ed., 2010. [Erişim] 10. Vandervorst M, Tournaye H, Camus M, Nagy ZP, Van Steirteghem A, Devroey P. Patients with absolutely immotile spermatozoa and intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1997;12:2429– 33. [CrossRef ]

11. Ortega C, Verheyen G, Raick D, Camus M, Devroey P, Tournaye H. Absolute asthenozoospermia and ICSI. What are the options? Hum Reprod Update 2011;17:684–92. [CrossRef ] 12. Ahmadi A, Ng SC. Developmental capacity of damaged spermatozoa. Hum Reprod 1999;14:2279–85. [CrossRef ] 13. Chemes HE, Sedo CA. Tales of the tail and sperm head aches. Changing consepts on the prognostic significance of sperm pathologies affecting the head, neck and tail. Asian J Androl 2012;14:14–23. [CrossRef ] 14. Azfelius BA. A human syndrome caused by inmotile cilia. Science 1976;193:317–9. [CrossRef ] 15. Chemes HE, Olmedo SB, Carrere C, Oses R, Carizza C, Leisner M, Blaquier J. Ultrastructural pathology of the sperm flagellum: association between flagellar pathology and fertility prognosis in severely asthenozoospermic men. Hum Reprod 1998;13:2521–6. [CrossRef ]

16. Chemes HE, Puigdomenech ET, Carizza C, Olmedo SB, Zanchetti F, Hermes R. Acephalic spermatozoa and abnormal development of thehead-neck attachment: a human syndrome of genetic origin. Hum Reprod 1999;14:1811–8. [CrossRef ] 17. Folgero T, Bertheussen K, Lindal S, Torbergsen T, Oian P. Mitochondrial disease and reduced sperm motility. Hum Reprod 1993;8:1863–8. [CrossRef ]

18. Rawe VY, Hermes R, Nodar FN, Fiszbajn G, Chemes HE. Results of intracytoplasmic sperm injection in two infertile patients with abnormal organization of sperm mitochondrial sheaths and severe asthenoteratozoospermia. Fertil Steril 2007;88:649–53. [CrossRef ] 19. Turner RM, Musse MP, Mandal A, Klotz K, Jayes FC, Herr JC, et al. Molecular genetic analysis of two human sperm fibrous sheath proteins, AKAP4 and AKAP3, in men with dysplasia of the fibrous sheath. J Androl 2001;22:302–15. 20. Baccetti B, Collodel G, Estenoz M, Manca D, Moretti E, Piomboni P. Gene deletions in an infertile man with sperm fibrous sheath dysplasia. Hum Reprod 2005;20:2790–4. [CrossRef ]

30. Jeyendran RS, Van der Ven HH, Perez-Pelaez M, Crabo BG, Zaneveld LJ. Development of an assay to assess the functional integrity of the human sperm membrane and its relationship to other semen characteristics. J Reprod Fertil 1984;70:219–28. [CrossRef] 31. Desmet B, Joris H, Nagy Z, Liu J, Bocken G, Vankelecom A, et al. Selection of vital immotile spermatozoa for intracytoplasmic injection by the hypoosmotic swelling test. Hum Reprod 1994;9:24–31.

32. Casper RF, Meriano JS, Jarvi KA, Cowan L, Lucato ML. The hypo-osmotic swelling test for selection of viable sperm for intracytoplasmic sperm injection in men with complete asthenozoospermia. Fertil Steril 1996;65:972–6. [CrossRef ] 33. Charehjooy N, Najafi MH, Tavalaee M, Deemeh MR, Azadi L, Shiravi AH, Nasr-Esfahani MH. Selection of Sperm Based on HypoOsmotic Swelling May Improve ICSI Outcome: A Preliminary Prospective Clinical Trial. Int J Fertil Steril 2014;8:21–8. 34. Bartoov B, Berkovitz A, Eltes F, Kogosowski A, Menezo Y, Barak Y. Realtime fine morphology of motile human sperm cells is associated with IVF-ICSI outcome. J Androl 2002;23:1–8. [CrossRef ] 35. Oliveira JB, Massaro FC, Mauri AL, Petersen CG, Nicoletti AP, Baruffi RL, Franco JG. Motile sperm organelle morphology examination is stricter than Tygerberg criteria. Reprod Biomed Online 2009;18:320–6. [CrossRef ]

36. Vanderzwalmen P, Hiemer A, Rubner P, Bach M, Neyer T, Stecher A, et al. Blastocyst formation after intracytoplasmic morphologically selected sperm injection (IMSI) according to the morphological integrity of human sperm nuclei. Reprod Biomed Online 2008;17:617–27.

37. Teixeira DM, Barbosa MA, Ferriani RA, Navarro PA, RaineFenning N, Nastri CO, Martins WP. Regular (ICSI) versus ultra-high magnification (IMSI) sperm selection for assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev 2013;(7):CD010167. [CrossRef ]

21. Cooper TG. Semen analysis. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S, editors. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. Berlin: Springer-Verlag; 2010. pp.125–54.

38. Weigl BH, Yager P. Microfluidics: microfluidic diffusion-based separation and detection. Science 1999;283:346–7. [CrossRef ]

23. Mortimer D. Sperm preparation techniques and iatrogenic failures of in vitro fertilization. Hum Reprod 1991;6:173–6. [CrossRef ]

40. Kricka LJ, Nozaki O, Heyner S, Garside WT, Wilding P. Applications of a microfabricated device for evaluating sperm function. Clin Chem 1993;39:1944–7.

22. Eliasson R. Semen analysis with regard to sperm number, sperm morphology and functional aspects. Asian J Androl 2010;12:26– 32. [CrossRef ]

24. Donnelly ET, O’Connell M, McClure N, Lewis SEM. Differences in Nuclear DNA Fragmentation and Mitochondrial Integrity of Semen and Prepared Human Spermatozoa. Hum Reprod 2000;15:1552–61. [CrossRef ] 25. Marchetti C, Obert G, Deffosez A, Formstecher P, Marchetti P. Study of mitochondrial membrane potential, reactive oxygen species, DNA fragmentation and cell viability by flow cytometry in human sperm. Hum Reprod 2002;17:1257–65. [CrossRef ]

26. Englert Y, Vandenbergh M, Rodesch C, Bertrand E, Biramane J, Legreve A. Comparative auto-controlled study between swimup and percoll preparation of fresh semen samples for ınvitro fertilization. Hum Reprod 1992;7:399–402. [CrossRef ]

27. Trounson AO, Gardner DK. Handbook of In Vitro Fertilization, 2nd ed. Boca Raton; CRC Press LLC; 2000. 28. Zini A, Finelli A, Phang D, Jarvi K. Influence of semen processing technique on human sperm DNA integrity. Urology 2000;56:1081–4. [CrossRef ] 29. Ricci G, Perticarari S, Boscolo R, Montico M, Guaschino S, Presani G. Semen preparation methods and sperm apoptosis: swim-up versus gradient-density centrifugation technique. Fertil Steril 2009;91:632–8. [CrossRef ]

39. Takayama S, Ostuni E, Le Duc P, Naruse K, Ingber DE, Whitesides GM. Laminar Flows: Subcellular Positioning of Small Molecules. Nature 2001;411:1016–6. [CrossRef ]

41. Tasoglu S, Safaee H, Zhang X, Kingsley JL, Catalona PN, Gurhan UA, et al. Exhaustion of Racing Sperm in Nature-Mimicking Microfluidic Channels During Sorting. Small 2013;9:3374–84. [CrossRef ]

42. Asghar W, Velasco V, Kingsley JL, Shoukat S, Shafiee H, Anchan RM, et al. Selection of Functional Human Sperm with Higher DNA Integrity and Fewe Reactice Oxygen Species. Adv Healtcare Matter 2014;3:1671–9. [CrossRef ] 43. Huang HY, Wu TL, Huang HR, Li CJ, Fu HT, Soong YK, et al. Isolation of motile spermatozoa with a microfluidic chip having a surface-modified microchannel. J Lab Autom 2014;19:91–9. [CrossRef ]

44. Parmegiani L, Cognigni GE, Bernardi S, Troilo E, Taraborrelli S, Arnone A, et al. Comparison of two ready-to-use systems designed for sperm-hyaluronic acid binding selection before intracytoplasmic sperm injection: PICSI vs. Sperm Slow: a prospective, randomized trial. Fertil Steril 2012;98:632–7. [CrossRef ] 45. Nassar A, Morshedi M, Mahony M, Srisombut C, Lin MH, Oehninger S. Pentoxifylline stimulates various sperm motion parameters and cervical mucus penetrability in patients with asthenozoospermia. Andrologia 1999;31:9–15. [CrossRef ]

Androl Bul 2019;21:22-31

46. Kovacic B, Vlaisavljevic V, Reljic M. Clinical use of pentoxifylline for activation of immotile testicular sperm before ICSI in patients with azoospermia. J Androl 2006;27:45–52. [CrossRef ] 47. Yovich JL. Pentoxifylline: actions and applications in assisted reproduction. Hum Reprod 1993;8:1786–91. [CrossRef ] 48. Terriou P, Hans E, Giorgetti C, Spach JL, Salzmann J, Urrutia V, Roulier R. Pentoxifylline initiates motility in spontaneously immotile epididymal and testicular spermatozoa and allows normal fertilization, pregnancy, and birth after intracytoplasmic sperm injection. J Assist Reprod Genet 2000;17:194–9. [CrossRef ] 49. Ebner T, Tews G, Mayer RB, Ziehr S, Arzt W, Costamoling W, Shebl O. Pharmacological stimulation of sperm motility in frozen and thawed testicular sperm using the dimethylxanthine theophylline. Fertil Steril 2011;96:1331–6. [CrossRef ] 50. Negri L, Patrizio P, Albani E, Morenghi E, Benaglia R, Desgro M, Setti PEL. ICSI outcome is significantly better with testicular spermatozoa in patients with necrozoospermia: a retrospective study. Gynecol Endocrinol 2014;30:48–52. [CrossRef ] 51. Moskovtsev SI, Alladin N, Lo KC, Jarvi K, Mullen JB, Librach CL. A comparison of ejaculated and testicular spermatozoa aneuploidy rates in patients with high sperm DNA damage. Syst Biol Reprod Med 2012;58:142–8. [CrossRef ]

Başar ve Ark. n Sperm motilite bozukluklarına güncel yaklaşım

52. Aitken R. The role of free oxygen radicals and sperm function. Int J Androl 1989;12:95–7. [CrossRef ] 53. Agarwal A, Saleh RA, Bedaiwy MA. Role of reactive oxygen species in the pathophysiology of human reproduction. Fertil Steril 2003;79:829–43. [CrossRef ] 54. Agarwal A, Virk G, Ong C, du Plessis SS. Effect of oxidative stress on male reproduction. World J Mens Health 2014;32:1–17. [CrossRef ]

55. Matés JM, Sánchez-Jiménez F. Antioxidant enzymes and their implications in pathophysiologic processes. Front Biosci 1999;4:D339–45.

56. Agarwal A, Allamaneni SS. Free radicals and male reproduction. Indian Med Assoc 2011;109:184–7. 57. Adeel AL, Jahan S, Subhan F, Alam W, Bibi R. Total anti-oxidant status: a biochemical predictor of human male fertility. Andrologia 2011;44:20–5. [CrossRef ]

58. Zhou X, Liu F, Zhai S. Effect of L-carnitine and/or L-acetylcarnitine in nutrition treatment for male infertility: a systematic review. Asia Pac J Clin Nutr 2007;16:383–90.

59. Lafuente R, González-Comadrán M, Solà I, López G, Brassesco M, Carreras R, Checa MA. Coenzyme Q10 and male infertility: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet 2013;30:1147–56. [CrossRef ]

DERLEME | REVIEW

Androl Bul 2019;21:32−40 https://doi.org/10.24898/tandro.2019.26122

Erkek Üreme Sağlığı

Bisfenol A ve erkek üreme sağlığı Bisphenol A and male reproductive health Tuğba Gündoğdu1 , Yasemin Akdevelioğlu2

ÖZ

ABSTRACT

Bisfenol A (BPA) epoksi reçine yapımında ve polimer olmayan plastiklerde katkı maddesi olarak kullanılan endokrin sistem üzerine olumsuz etkileri olan bir kimyasaldır. BPA’nın dünya genelinde üretimi zaman içinde artış göstermiştir. İnsanlar genelde yiyecek ve içeceklerin kontaminasyonu ile BPA’ya maruz kalmaktadır. Östrojen ve androjen reseptörlerin işlevini ve ekspresyonunu modüle edebilen BPA hem östrojenik hem de anti-androjenik etkilere sahiptir. Bu etkilerinden dolayı erkek üreme sağlığını olumsuz etkileyebilmektedir. Farelerin gestasyon veya yetişkinlik dönemlerinde yapılan çalışmalarda önerilen günlük alım düzeyindeki BPA miktarı ya da çevresel BPA maruziyetine eş değer verilen BPA dozları farelerde erkek üreme sağlığını olumsuz etkilemiştir. Mevcut çalışmalarda, farelerde sperm sayısında ve rezervinde, spermin epididimden geçiş süresinde ve testesteron hormon seviyesinde azalmalar gözlenmiştir. Fare çalışmaları BPA’ya özellikle utero dönemindeki maruziyetin daha büyük ve kalıcı etkilere neden olabileceğini rapor etmiştir. Nükleer morfolojideki değişikliklerin ve DNA metilasyonu gibi epigenetik mekanizmaların BPA gibi çevresel kontaminantlara yanıt olarak üreme sağlığı üzerinde olumsuz etkilere neden olabilecek potansiyel mekanizmalar olabileceği düşünülmektedir. BPA ve erkek üreme sağlığı ilişkisini inceleyen insan çalışmaları ise genelde epidemiyolojik çalışmalardır ve bazı çalışmalarda idrar BPA düzeyleri anormal semen parametreleri ile ilişkilendirilmiştir. Çalışmalarda BPA’nın steroid hormonlar üzerine etki gösterdiği de bulunmuştur. Ancak, çalışmalar bu konuda tutarsız sonuçlar vermektedir. Sonuç olarak, endokrin sistem üzerine olumsuz etkileri ile BPA çok düşük dozlarda bile erkek üreme sağlığı üzerinde ciddi düzeyde olumsuz etkilere neden olabilmektedir. İnsan çalışmaları genellikle BPA’nın yetişkin dönemindeki erkek maruziyetini ölçmüştür ve BPA’nın etkilerine daha duyarlı olabilecek erken yaşam dönemlerini kapsayan (örn., prenatal veya peripubertal dönemler gibi) çalışmalar yetersiz sayıdadır. Anahtar Kelimeler: Erkek üreme sağlığı, bisfenol A, fertilite, seks hormonları

Bisphenol A (BPA) is an endocrine disrupting chemical used as an additive in epoxy resin making and non-polymer plastics. BPA’s worldwide production has increased over time. People are generally exposed to BPA through the contamination of food and beverages. BPA, which modulates the function and expression of estrogen and androgen receptors, has both estrogenic and anti-androgenic effects. Because of these effects, male reproductive health can be adversely affected. BPA levels given at doses equivalent to recommended daily intake or environmental exposure in gestation or adulthood studies of rats negatively affected male reproductive health in mice. In current studies, sperm count and reserve in rats, sperm epididymal transition and testosterone hormone levels decreased. Rat studies have reported that exposure to BPA, especially during the in utero period, may cause greater and more permanent effects. Changes in nuclear morphology and epigenetic mechanisms such as DNA methylation are thought to be potential mechanisms that may cause adverse effects on reproductive health in response to environmental contaminants such as BPA. Human studies examining the relationship between BPA and male reproductive health are generally epidemiological studies and in some studies urinary BPA levels have been associated with abnormal sperm parameters. Studies have also shown that BPA also affects steroid hormones. However, the studies give inconsistent results in this regard. As a result, endocrine disrupting effect can cause serious adverse effects on male reproductive health even at very low doses of BPA. Human studies often measure BPA’s adult male exposure and are inadequate in studies involving early life periods (eg, prenatal or peripubertal periods), which may be more sensitive to the effects of BPA. Keywords: Male reproductive health, bisphenol A, fertility, sex hormones

GİRİŞ Sağlık Bilimleri Üniversitesi Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Beslenme ve Diyet Bölümü, Antalya, Türkiye 2 Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Ankara, Türkiye 1

Yazışma Adresi / Correspondence: Tuğba Gündoğdu Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, D Blok, 2. Kat, Diyetisyen Odası, Muratpaşa/ Antalya 07000 Antalya, Türkiye Tel. +90 553 907 82 38 E-mail: tugbaerolll@hotmail.com Geliş / Received: 24.07.2018 Kabul / Accepted: 06.09.2018

Bisfenol A, (BPA, 2,2-bis (4-hidroksifenil) propan) polikarbonat plastik yapısındaki epoksi reçine yapımında ve polimer olmayan diğer plastiklerde katkı maddesi olarak endüstride sıklıkla kullanılan endokrin sistem üzerine olumsuz etkileri olan bir kimyasaldır. Endokrin sistemi olumsuz etkileyen kimyasallar, endokrin sistemin gelişimi ve fonksiyonunda farklı düzeylerde değişime yol açan ekzojen madde veya madde karışımlarıdır.[1] Amerika Birleşik

Devletleri (ABD) Çevre Koruma Ajansı (U. S. EPA) endokrin sistemin işlevini olumsuz etkileyen maddeleri hedef reseptör veya dokudaki hormonların etkisini durduran veya taklit eden ya da direkt olarak endokrin sistem hormonlarının üretimini stimüle veya inhibe eden kimyasallar olarak tanımlamıştır.[2] BPA yapılan çoğu çalışmada östrojenik özellik göstermesinden dolayı endokrin sistemi olumsuz etkileyen bir kimyasal olarak nitelendirilmiştir.[1] BPA ilk olarak 1891’de Dianin tarafından bildirilmiştir. Daha sonra 1905’te Zincke tarafından fenol ve asetondan sentezlenmiştir.[3] 1930’lardan beri ise sentetik estradiol olarak ticari kullanımda yer almaktadır.[4] Dünyada en yaygın olarak üretilen ve kullanılan kimyasallardan biri olan BPA, [5] 2002 yılında dünyada toplam 2,8 milyon ton ve 2011 yılında ise tahmini 5,5 milyon ton üretilmiştir.[6] BPA üretiminde en fazla büyüme Asya’da ortalama yıllık %13 ve Hindistan’da polikarbonatların talebinde %19 büyüme ile gözlemlenmektedir.[4] BPA insan vücuduna esas olarak kontamine yiyecek ve içme suyunun tüketilmesi ile girmektedir. Ayrıca, çevreden (kirli hava ve sudan), ev ürünlerinden, kozmetik ürünlerden, medikal ürünlerden (kontamine ekipman ve cihazlar) ve üretim süreçlerinde veya endüstriyel kullanım sırasında inhalasyon ve dermal temas ile vücuda alınabilmektedir. Oral alım, besinlerin plastik torbalarda ısıl işlem görmesi ile veya pişirme işleminden önce ambalajlanması gibi BPA’nın torbadan besine sızmasını artıran besin hazırlama uygulamaları ile olabilmektedir. Mikrodalga fırınların üretiminde kullanılmaya başlandığı bilinen BPA’ya oral maruziyet epoksi reçine bazlı gıda kutularının, su şişelerinin veya plastik biberonların kullanımı ile de olabilmektedir.[7] Ayrıca, dental ürünlerin (diş macunları ve kompozit dolgular) kullanımı ile de BPA’ya maruz kalınabilmektedir.[6] Konserve gıda tüketimi yoluyla insandaki BPA maruziyetinin 6,6 μg/kişi/gün olduğu tahmin edilmektedir.[4] U. S. EPA tarafından BPA için gözlenebilen hiçbir yan etki göstermeyen doz (NOAEL) ve en düşük gözlenen etki seviyesi (LOAEL) değerleri sırası ile 5 ve 50 mg/kg/vücut ağırlığı olarak tanımlanmıştır.[8] Avrupa Gıda Güvenliği Kurumu (EFSA) tarafından ise 50 μg/kg vücut ağırlığı/gün tolere edilebilir bir günlük alım değeri (TDI) belirlenmiştir.[9] Ancak, yetişkin kemirgenlerde yapılan çalışmalarla insanlar için kabul edilebilir günlük alım dozu belirlenirken, gelişme döneminde BPA maruziyetine karşı hassasiyetin önemli ölçüde arttığı bilgisinin göz ardı edilmesi güvenli doz ile ilgili endişeler duyulmasına neden olmuştur.[10] Bu nedenle, EFSA 2015 Ocak ayında BPA’nın TDI değerini 4 µg/kg/gün seviyesine düşürdüğünü bildirmiştir.[11] Çeşitli yollar ile insanlara bulaşan BPA temelde karaciğer glukuronidasyon yolunda metabolize edilmektedir. BPA’nın biyolojik yarı ömrü yaklaşık 6 saattir ve 24 saatte idrarla neredeyse tamamı atılmaktadır.

Gündoğdu ve Akdevelioğlu n Bisfenol A ve erkek üreme sağlığı

Hızlı metabolize olmasına rağmen, BPA oldukça uzun bir süre dokularda birikebilir ve konjugasyon-dekonjugasyon döngüsüne dahil olabilir.[12] BPA; serum, kan ve plazma, gebelikle ilişkili sıvılarda (amniyon sıvısı, plasenta dokusu ve göbek kordon kanı), anne sütünde, üre, semen ve foliküler sıvıda olmak üzere vücudun çeşitli doku ve sıvılarında bulunmaktadır.[13] ABD nüfusunun %90’ının idrar örneklerinde BPA’ya rastlanmıştır ve yetişkinlerde ortalama idrar BPA seviyesinin yaklaşık 2,5 ng/ml olduğu ve kanda konjuge edilmemiş veya serbest BPA konsantrasyonunun yaklaşık 1 ng/ml olduğu belirlenmiştir. Ayrıca, maternal plazmada 0,3–18,9, fetal plazmada 0,2–9,2 ve anne sütünde 0,28–0,97 ng/ml düzeylerinde BPA saptanmıştır.[14] BPA’ya LOAEL veya insanlar için güvenli dozun altındaki düzeylerde gelişimsel maruziyetin sayısız olumsuz etkileri olduğu bilinmektedir. Bu etkiler arasında şunlar vardır: Puberte zamanının değişmesi; değişmiş östrus siklusu, prostat değişiklikleri, neoplazilerin gelişimi de dahil olmak üzere yetişkinlikte değişmiş meme bezi gelişimi, rahim ve yumurtalıktaki değişiklikler, beyin cinsel dimorfizmlerinde değişiklikler, beyinde ve beyin steroid reseptör seviyelerinde ve reseptör transkriptlerinde ek değişiklikler, hiperaktivite raporlarını içeren davranış değişiklikleri, artan saldırganlık, değişmiş sosyoseksüel davranışlar, değişmiş bilişsel ve anksiyolitik davranışlar, bağımlılık ilaçlarına artan duyarlılık, değişmiş vücut ağırlığı ve vücut kompozisyonu ve değişmiş glukoz homeostazı.[10] Bu derlemede ise güncel literatür bilgileri ışığında BPA’nın erkek üreme sağlığı üzerine etkileri irdelenmektedir.

ERKEK ÜREME SAĞLIĞI Erkek fertilitesi, testislerin seminifer tübülleri içinde meydana gelen, erkek germ hücre gelişiminin çok aşamalı prosesi olan spermatogenezin başarılı şekilde sürdürülmesine bağlıdır. Seminifer tübüllerdeki üç ana hücre tipinden biri olan sertoli hücreleri germ hücrelerinin çoğalması ve farklılaşması için gerekli faktörleri sağlar. Leydig hücreleri tübüller arasındaki interstisyel boşlukta bulunur ve seminifer tübüllerin yanı sıra interstisyel alanda kan damarlarına yayılan testosteronu üretir.[15] Fetal yaşam sırasında spermatogenez, germ hücrelerinin mevcut ön-madde havuzunu arttırmak için birkaç mitotik bölünmeye maruz kalan spermatogonia olarak bilinen farklılaşmamış diploit hücrelerden seminifer tübüllerin duvarında başlar. Puberte döneminde, bazı spermatogonialar, ilk mayoz bölünme sürecine girerek haploid tip II spermatositleri üretecek olan tip I spermatositlere dönüşür. Bu hücrelerde, haploit spermatidleri açığa çıkaran ikinci bir mayoz bölünme meydana gelir. Spermatogenezin son aşaması, yuvarlak spermatidin morfolojik ve yapısal transformasyon kompleksi ile

karakterize edilen spermiyogenez ile temsil edilir. Hücre bölünmesi olmaksızın ortaya çıkan bu adım, sperm motilitesi ve dölleme kapasitesi için gerekli olan temel unsur olan flagellum ve akrozomun ayırt edilmesiyle karakterize olgun sperm üretimine yol açmaktadır.[16] Testislerin genel hormonal kontrolü ise, hipotalamik-hipofizer aks tarafından korunur ve gonadotropinlerin salgılanmasını düzenleyen hipotalamus tarafından salgılanan gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) ve hipofizden salgılanan luteinize edici hormon (LH) ile folikül uyarıcı hormon (FSH) tarafından sağlanır. GnRH leydig hücrelerden testesteron salgısını düzenleyen hipofiz bezinden gonadotropin (FSH ve LH) sekresyonunu kontrol ederek üreme fonksiyonunun tüm endokrin regülasyonunu düzenler. FSH esas olarak sertoli hücrelerine etki etmek amacıyla hipofizden üretilir ve gönderilir. Sertoli hücresi tarafından salgılanan inhibinin ise FSH üretimini inhibe etmek için testisten hipofize bir geri besleme döngüsüne dahil olduğuna inanılmaktadır.[17] Yukarıda belirtilen mekanizmayı bozarak erkek infertilitesine neden olan genetik, kimyasal ve çevresel etkenlerin potansiyel riskinin farkındalığı artmaktadır.[18] Özellikle kimyasal faktörler arasından insan sağlığını ciddi düzeyde tehdit eden BPA dikkat çekmektedir. BPA’nın erkek üreme sağlığı üzerindeki zararlı etkisi, embriyonik, pubertal ve/veya yetişkinlik döneminde ortaya çıkabilir. Hormon sentezini, ilgili reseptörlerin ekspresyonunu ve fonksiyonunu modüle ederek hipotalamik-hipofiz-testiküler aksı etkileyen BPA sperm parametrelerini değiştirmekte, üreme bozuklukları ve infertilite ile ilişkilendirilmektedir. Ayrıca, BPA antioksidan enzimleri inhibe ederek ve lipid peroksidasyonunu uyararak testis ve epididimde oksidatif strese neden olmaktadır.[7] BPA’nın östrojen (ER) ve androjen reseptörleri (AR) ile etkileşim yoluyla hem östrojenik hem de anti-androjenik etkilere sahip olduğu bildirilmiştir.

[19]

BPA’nın 17-beta estradiol (E2)’e göre nükleer estrojen reseptörleri için daha düşük bir afiniteye sahip olduğu bilinmesine rağmen, östrojenik potansiyeli nükleer olmayan östrojen reseptörlerinin aracılık ettiği yanıtlar için E2’ye eşittir. Ayrıca, BPA bir anti-östrojen olarak etki göstererek, endojen E2 ile rekabet ederek östrojenik yanıtı bloke edebilmektedir. [6] E2’nin hipotalamus/hipofizde ER’lere bağlanmasının rekabetçi bir inhibisyonu, dolaşımdaki E2’nin LH üzerindeki negatif geri beslemesinin zayıflamasına yol açarak, dolaşımda artmış düzeyde LH konsantrasyonları ile sonuçlanabilecek ve bu da testisin E2 üretiminin artmasına neden olabilecektir. Aynı zamanda BPA, AR antagonisti olarak normal AR bağlanma aktivitesini kesintiye uğratabilir ve reprodüktif fonksiyonla bildirilen ilişkileri ve potansiyel olarak endokrin fonksiyonları değiştirebilir. Örneğin, hipotalamus/hipofiz üzerinde bir etkiye neden olarak E2 üretimini arttırabilir.[20] Son olarak, BPA tiroid reseptörlerine bağlanarak tiroid fonksiyonu üzerinde hem agonistik hem de antagonistik etkilere sahiptir.[6]

HAYVAN ÇALIŞMALARI BPA ve erkek üreme sağlığı ilişkisini inceleyen çalışmalar birçok araştırmacı tarafından deney hayvanlarında yürütülmüştür (Tablo 1). Öncelikle 1998 yılında vom Saal ve arkadaşları, erkek fareler üzerinde prenatal BPA maruziyeti üzerinde çalışmışlar ve preputial bezler için artan boyut ve düşük epididimis boyutu ve ayrıca günlük sperm üretiminin azaltılmış etkinliğini araştırmışlardır.[21] Gestasyonel dönemde yapılan diğer hayvan çalışmaları incelendiğinde; gestasyonun 11 ile 17. gün aralığında dişi farelere günde 2–20 ng/g vücut ağırlığı/gün oral yoldan BPA verilmesi, 8 ve 12 haftalık erkek yavruların nispi testis ağırlığında belirgin bir azalma ile sonuçlanmıştır.[22] Xi ve arkadaşları tarafından yapılan başka bir çalışmada ise dişi farelere eş

Tablo 1. Deney hayvanlarında yapılan çeşitli çalışmalar Referans

Denekler

BPA dozu

Süre

Sonuç

Liu ve ark. 2013.[48]

Fareler

0, 2, 20 veya 200 μg/kg /gün

60 gün

200 μg/kg / gün BPA ile sperm sayısında önemli ölçüde azalma

Karnam ve ark. 2015.[49]

24 fare

50 mg/kg 200 mg/kg 600 mg/kg

28 gün

200 ve 600 mg/kg BPA farelerde epididimal sperm sayısında azalma, sperm ölü sayısı ve baş ve kuyruk anormalliği yüzdesinde artış

Nanjappa ve ark. 2012.[14]

14 fare

2,5 ve 25 µ/kg/gün

Gestasyonun 12. gününden pospartum 21.güne kadar

Leydig hücre farklılaşmasında bozulma Testesteron üretiminde baskılanma

Salian ve ark. 2009.[50]

32 fare

1.2 and 2.4 μg/kg

Gestasyonun 12. gününden pospartum 21.güne kadar

F1 erkek yavrularında sperm sayısı ve motilitesinde azalma (Bu etkiler F2 ve F3 farelerinde daha belirgin) LH, FSH, E ve Testesteron seviyelerinde anlamlı azalmalar Testis dokusunda androjen reseptörü ve Erβ ekspresyonunda anlamlı düşüşler

Androl Bul 2019;21:32-40

zamanlı olarak BPA ve di (2-etilheksil) fitalat (başka bir plastik bileşen) uygulandığında, maruz kalan erkek yavruların testislerinde Anti-Müllerian Hormonunun (AMH) ve Steroidojenik Akut Düzenleyici Proteinin (StAR) ekspresyon seviyelerinde ve yavruların testis büyüklüklerinde azalma olduğu bildirilmiştir. Olumsuz etkilerin yavrularda doğum sonrası 42. günde kalıcı olarak gözlendiği ve yavruların epididimal sperm sayılarının önemli ölçüde azaldığı rapor edilmiştir.[23] Ancak, gebe sıçanlarda yapılan bir başka çalışmada ise gestasyonun 7. gününden postnatal 18. güne kadar 2–200 μg/kg/gün BPA ile beslenen farelerin erkek yavrularında olumsuz bir üreme etkisinin gözlenmediği bildirilmiştir.[24] Pubertal dönemdeki sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan bir çalışma incelendiğinde ise hayvanların deri altı enjeksiyonlar ile 5 hafta boyunca 3 mg/kg/gün BPA’ya maruz kalması, daha düşük epididimal spermatozoa ve testosteron konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.[25] Yetişkin fareler üzerinde yapılan çalışmalar incelendiğinde; Wisniewski ve ark., yürüttükleri bir çalışmada 30 erkek yetişkin farede (3 grup, 10 fare/grup), BPA’nın üreme sistemi üzerindeki toksik etkilerini güvenli olduğu düşünülen dozajlarda araştırmışlardır. Hayvanlar doğum sonrası 50. günden 90. güne kadar 0, 5 veya 25 mg/kg/ gün BPA almışlardır. Yetişkin farelerde BPA’ya maruz kalmanın; toplam ve günlük sperm üretimini 5 mg/kg ve 25 mg/kg’lık dozajlarda %50 azalttığı, tüm BPA ile tedavi edilen gruplar için epididimin tüm bölümlerinde sperm rezervinin en az %70 azaldığı, sperm geçiş süresinin kaput, korpus ve kauda epididimde %50 oranında azaldığı bulunmuştur. Ayrıca mevcut çalışmada, BPA ile tedavi edilen hayvanların akrozomlarında ve plazma membranında daha yüksek seviyede hasar, mitokondriyal aktivitelerinde azalma ve hasarlı spermatozoa düzeylerinde artış ile serum hormon konsantrasyonlarında (FSH, LH ve testesteron) azalmalar görülmüştür.[26] Yapılan başka bir çalışmada ise yetişkin farelerde, 30 gün boyunca oral olarak 25 μg/kg/ gün dozundaki BPA maruziyeti bile düşük epididimal spermatozoa konsantrasyonları ile ilişkili bulunmuştur.[27]

İNSAN ÇALIŞMALARI Bisfenol A’nın erkek üreme sağlığı üzerine olumsuz etkileri in vitro olarak gösterilmiştir. Desdoits-Lethimonier ve ark. tarafından yürütülen bir çalışmada antiandrojen tedavisi veya multiorgan donörü olmayan prostat kanseri hastalarından alınan erişkin insan testis eksplantları (n=3, ort. yaş: 46) kültür ortamında BPA’ya ve bisfenol F (BPF), bisfenol S (BPS), bisfenol E (BPE), bisfenol B (BPB) ve bisfenol A diglisidil eter (BADGE) analoglarına 10⁻⁹ ve 10⁻⁵ M dozunda 24 veya 48 saat süre ile maruz bırakılmıştır. Kültür ortamında ölçülen testesteron seviyelerinde BPA,

Gündoğdu ve Akdevelioğlu n Bisfenol A ve erkek üreme sağlığı

BPE ve BPF dozuna bağlı olarak 24 ve 48 saatte inhibisyon gözlenmiştir. Testosteron üretiminin BPA ve BPA-A kaynaklı inhibisyonu, maruz kalma süresine ve BPA/BPA-A konsantrasyonlarına göre değişmiştir. Ancak çalışmada düşük sayıda testis örneklerinin yer alması ve araştırmada kullanılan BPA ve BPA-A’nın aktif konsantrasyonlarının insan biyolojik sıvılarında bulunanlardan daha yüksek düzeyde olması çalışmayı kısıtlayıcı faktörler olarak bildirilmiştir.[28] Birçok epidemiyolojik çalışma ise BPA’nın erkek üreme sağlığı ile olan ilişkisini araştırmıştır (Tablo 2). Öncelikle, gebelik döneminde mesleki BPA maruziyeti olan ebeveynlerden doğan 56 erkek çocuk ile BPA maruziyeti olmayan ebeveynlerden doğan 97 erkek çocukta yapılan bir kohort çalışmada; gebelik döneminde BPA’ya ebeveynlerin mesleki maruziyeti; erkek çocuklarda kısalmış anogenital aralık ile ilişkilendirilmiştir.[29] Ferguson ve arkadaşlarının 8–14 yaş 118 erkek ile yürüttükleri bir retrospektif kohort çalışmada ise BPA’ya prenatal maruziyet; adrenarş oranında (OR=0,12 ile 0,65) ve puberte oranlarında azalmayla (OR=0,50 ile 0,98) ilişkili bulunurken; BPA’ya çocukluk çağı maruziyeti adrenarş ya da puberte ile ilişkili bulunmamıştır.[30] İnsanlar üzerinde yapılan bu çalışmalar BPA’ya özellikle prenatal maruziyetin erkek üreme sağlığını olumsuz yönde etkilediğini vurgulamaktadır. Yaşamın yetişkinlik dönemini kapsayan epidemiyolojik çalışmalar ise BPA’nın sperm parametreleri, infertilite ve üreme hormonları ile olan ilişkilerini incelemiştir. Li ve arkadaşlarının bir işyerinde BPA maruziyeti olan ve olmayan 218 Çinli erkek üzerinde yürüttükleri bir çalışmada idrar BPA düzeyindeki (1,4–38,7 μg/L) artış; sperm konsantrasyonun, toplam sperm sayısının, sperm vitalitesinin ve motilitesinin azalması ile ilişkilendirilmiştir. [31] Adoamnei ve ark.’nın 215 Güney İspanya’lı üniversite öğrencisi ile yürüttükleri bir çalışmada idrar BPA seviyeleri sperm konsantrasyonu ve toplam sperm sayısı ile ters ilişkilendirilmiştir.[19] Danimarkalı 308 genç erkek üzerinde yürütülen bir çalışmada ise idrar BPA seviyeleri hareketli sperm yüzdesi ile negatif ilişkili bulunmuştur.[32] İdrar BPA seviyelerinin sperm parametreleri üzerine olumsuz etkisini desteklemeyen çalışmalar da mevcuttur. Gebelik için doğum kontrolünü bırakan çiftlerin erkek partnerleri (n=418) ile yürütülen bir çalışmada, idrar BPA ve semen parametreleri arasında bir ilişki saptanmamıştır.[33] Gebe kadınların (n=375) eşleri üzerinde yapılan bir başka çalışmada da idrar BPA seviyeleri ve semen parametreleri arasında bir ilişki bulunmamıştır.[34] İnfertilite kliniğine başvuran 191 Çek erkek ile yürütülen bir kohort çalışmada ise erkekler WHO 2010 kriteri spermiyogramlarına göre 4 gruba ayrılmışlardır ve 1. grup normal spermiyograma

Tablo 2. İnsanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalar Referans

Çalışma Tipi

BPA düzeyi

Katılımcılar

Meeker ve ark. 2010[51]

Prospektif kohort

1,3 ng/mL

Liu ve ark. 2015.[20]

Kesitsel

0.5–45.6μg/gCr 165 BPA maruziyeti olan fabrika işçileri

İnfertilite kliniğine başvuran 190 erkek

BPA Ölçüm Metodu

Sonuç

İdrar Semen

İdrar BPA seviyeleri azalmış semen kalitesi ve artmış sperm hasarı ile ilişkili bulunmuştur.

İdrar Kan

Yükselmiş idrar BPA düzeyi artmış prolaktin, östradiol, cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin düzeyi ve azalmış serbest androjen indeks düzeyi ile ilişkilidir.

427 BPA maruziyeti olmayan işçiler Den Hond ve ark. 2015.[37]

Vaka-kontrol 1,5-1,6 ng/mL

Bir fertilite kliniğine başvuran erkekler Kontrol:80 Vaka:40

İdrar Kan Semen

BPA ve serum testesteron negatif ilişkilidir.

Vitku ve ark. 2015[52]

vaka-kontrol Seminal BPA (pg/m): Grup 1: 47 Grup 2: 137 Grup 3: 114 Grup 4: 33 Plazma BPA (pg/m): Grup 1: 66 Grup 2: 144 Grup 3: 132 Grup 4: 179

WHO spermiyogram kriterlerine göre 4 gruba ayrılan farklı 174 erkek Grup 1 (sağlıklı erkekler): 84 Grup 2 (hafif infertil): 56 Grup 3 orta düzeyde infertil): 20 Grup 4 (şiddetli düzeyde infertil): 14

Plazma, Seminal plazma

Sadece seminal sıvıdaki BPA düzeyi sperm konsantrasyonu ve total sperm sayısı ile negatif ilişkilidir. Her iki vücut sıvısında BPA ve E2 pozitif ilişkidir.

sahip normospermik erkekler (89 kişi), 2. grup oligospermik, astenospermik, oligoastenospermik erkekler (59 kişi), 3. grup teratospermik, oligoastenoteratospermik (25 kişi), 4. grup azoospermik (18 kişi) erkeklerden oluşmuştur. İdrar BPA’ya ek olarak semendeki BPA’nın ölçülmesi bu çalışmayı diğerlerinden farklı kılmıştır. Çalışmada seminal BPA seviyeleri, infertilite şiddetinin artması ile pozitif ilişkili bulunurken, sperm konsantrasyonu, sayısı ve morfolojisi ile negatif ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, LH ve FSH gibi hormonların BPA ile ilişkili bulunmadığı ve hem üriner hem de seminal BPA’nın E2 ile pozitif ilişkili olduğu gözlenmiştir. E2 seviyesindeki yüksekliğin periferde veya testiste aromataz enziminin yeniden aktivasyonundaki artıştan kaynaklanabileceği belirtilmiştir.[35] Çin’de 877 idiyopatik infertil erkek ve 713 fertil kontrolün araştırma kapsamına alındığı bir vaka-kontrol çalışmasında ise BPA ve idiyopatik erkek infertilitesi arasında ilişki bulunmamıştır.[36] BPA’nın üreme hormonlarına olan etkisini inceleyen çalışmaların bazılarında idrarda BPA seviyeleri serum LH seviyeleri ile pozitif olarak ilişkilendirilmiştir.[19,32] BPA ve serum testesteron seviyeleri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda ise tutarsızlık vardır. Bir çalışmada idrar BPA düzeyleri ile testesteron seviyeleri arasında negatif ilişki bulunurken,[37] diğer bir çalışmada pozitif ilişki bulunmuştur.[38] Ayrıca bir çalışmada idrar BPA seviyeleri ile serum cinsiyet hormon bağlayıcı globülin (SHBG) seviyelerinin pozitif ilişkili

olduğu ve idrar BPA konsantrasyonu ve serbest androjen indeksi (FAI) seviyeleri ile FAI/LH oranı arasında anlamlı bir ters ilişki bulunduğu rapor edilmiştir.[34] Ayrıca, Zhuang ve ark.’nın Çin’de BPA maruziyeti olan 281 fabrika işçisi ve 278 kontrolü ile yürüttükleri bir çalışmada iki grup arasında serum BPA düzeyleri (sırası ile; 18,75 ve 3,37 ng/mL) anlamlı düzeyde farklı bulunurken; SHBG, total testesteron, androstenedion (testesteron sentezinin öncüsü) ve inhibin B hormonlarında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Ancak, çalışma yılı ≥5 yıl olan işçilerde, çalışma yılı ≤5 yıl olan işçilere kıyasla anlamlı düzeyde artmış serum BPA ve SHBG ile azalmış düzeyde androstenedion seviyeleri bildirilmiştir.[39] Diğer bir çalışmada ise, idrar BPA seviyeleri serum FSH ve FSH: İnhibin B seviyeleri ile pozitif ilişkili bulunmuştur.[40]

POTANSİYEL MEKANİZMALAR Yapılan bazı hayvan çalışmaları BPA’nın erkek üreme sağlığındaki olumsuz etkileri açıklayabilecek potansiyel mekanizmalara ışık tutmuştur. Bu mekanizmalar özellikle nükleer morfolojideki değişiklikler ile açıklanmaktadır. Nükleer morfolojideki değişiklikler genel olarak bir hücrenin içinde yer alan ve proliferasyon, gen ekspresyonu ve protein sentezi ile sıkı bir şekilde ilişkili olduğu bilinen milyonlarca hücresel olayın bir yansıması ya da bir sonucudur. Bu nedenle,

Androl Bul 2019;21:32-40

nükleer morfoloji, toksikolojik analizler için yararlı bir “okuma” dır. Çekirdek, kromozomları sitoplazmadan izole eden ve tipik olarak oval veya yuvarlak bir şekle sahip olan nükleer zarla çevrelenmiştir.[41] Çeşitli araştırmalar BPA’nın nükleer morfolojide değişikliklere neden olarak erkek üreme sağlığını olumsuz etkilediğine dair veriler sunmaktadır. Liang ve ark.’nın üç ticari BPA analoğunun (BPS, BPAF ve TBBPA) testis toksisitelerini karakterize etmek ve karşılaştırmak için yürüttükleri bir araştırmada BPAF ve TBBPA’nın, BPA ve BPS’ye kıyasla daha yüksek spermatogonial toksisite gösterdiği, nükleer morfolojide doz ve zamana bağlı değişiklikler, hücre döngüsü, DNA hasar yanıtları ve hücre iskeleti pertürbasyonunu gösterdiği rapor edilmiştir.[41] Yenidoğan erkek farelerde yapılan bir başka çalışmada ise doğum sonrası 1 ile 21. günler arasında (0,01, 0,1 ve 5 mg/kg vücut ağırlığı) deri altından BPA enjekte edilen farelerin testislerinde, spermatogenez için gerekli olduğu bilinen DAZ (Deleted in AZoospermia) ailesinin bir üyesi olan BOULE ekspresyonunun tam bir eksikliğinin gözlendiği ve BPA’nın gelişmekte olan testiste östrojen reseptörü α ve β ekspresyonunu anlamlı şekilde arttırdığı rapor edilmiştir. Bu çalışma ile neonatal BPA maruziyetinin, en azından kısmen BOULE ekspresyonunun inhibe edilmesinden ve/veya BPA-maruz gelişen testiste Erα/β ekspresyonunun up-regülasyonuna bağlı olarak, ilk spermatogenez dalgası sırasında mayoz gelişimini bozduğunu göstermiştir.[42] Ayrıca, mitokondriyal proteinlerin fosforilasyonunun, sperm hareketliliğini arttıran ATP’yi üretmek için mitokondriyal biyojenezi düzenlediği ve sperm hareketliliğinin, esas olarak tirosin kalıntıları üzerinde, cAMP-bağımlı ve sperm proteinlerinin protein kinaz A (PKA) aracılı fosforilasyonu ile düzenlendiği bilinmektedir. Bu konuda; gebe farelerin (F0), 7 ile 14 arasındaki embriyonik günlerde üç farklı dozda (50 μg/kg/gün, 5 mg/ kg/gün ve 50 mg/kg/gün) BPA ile beslendikleri bir çalışmada; BPA’nın doza bağımlı olarak sperm sayısını, hareketlilik parametrelerini ve hücre içi ATP seviyelerini inhibe ettiği ve bu etkilerin spermatozoada PKA aktivitesinin ve tirozin fosforilasyonunun azalmasından kaynaklandığı belirtilmiştir. [8] BPA’nın olgun spermler üzerindeki etki mekanizmalarını araştıran bir çalışmada ise 200 mg/kg/gün BPA ile beslenen erkek sıçanların epididimal sperm motilitesinde anlamlı bir artış olduğu gözlenmiştir. Ayrıca, BPA’nın in vitro maruziyetinin, PKA’yı aktive ederek sıçan sperminin kapasitansı ile ilişkili protein tirozin fosforilasyonunu hızlandırabildiği bulunmuştur ve BPA stimülasyonu ile artan kapasitansın, sperm ve embriyo gelişimi için zararlı olacağı bildirilmiştir. Ayrıca, bu çalışmada 200 mg/kg’lık yüksek dozda BPA’ya maruz bırakılan sıçanların sperm motilitesinde önemli bir artış gözlenmesinin; BPA’ya 0,2, 2 ve 20 μg/kg dozlarında maruziyetin epididimal sperm motilitesinde azalmaya neden olduğu sonucuna ters olduğu ve BPA’nın üreme fonksiyonu

Gündoğdu ve Akdevelioğlu n Bisfenol A ve erkek üreme sağlığı

üzerindeki etkisinin, düşük ve yüksek dozaj koşullarındaki farklılığını yansıttığı bildirilmiştir. Öte yandan bu veriler; BPA uygulaması, BPA dozu ve BPA maruz kalma süresi arasındaki farkın farklı yanıtlar ile sonuçlanabileceğini göstermektedir.[43] Yukarıda sözü edilen mekanizmalara ek olarak, ayrıca sperm plazma membranında bulunan iki çeşit sperm spesifik iyon kanalı, Ca2+ geçirgen CatSper (spermin katyon kanalı) ve K-geçirgen KSper’in (sperm pH’sı düzenlenmiş K+ kanalı) sperm fertilizasyonu için çok önemli olduğu belirlenmiştir. Olgun fare spermatozoası üzerine BPA’nın in vivo ve in vitro toksisitesini araştırmayı amaçlayan bir araştırmada; farklı dozlarda BPA (0, 10, 50 ve 250 μgkg-1. d-1) 8 hafta boyunca farelere oral yoldan uygulandığında; farelerde sperm motilitesinde ve akrozom reaksiyonunda (AR) gözlenen anlamlı düşüşlerin BPA’nın neden olduğu CatSper down-regülasyonundan kaynaklandığı düşünülmüştür. Ayrıca, BPA’nın spermatozoaya doğrudan uygulanmasının, CatSper’ı geçici olarak inhibe ettiği ve aynı zamanda sperm toplam motilitesi ve AR oranında önemli düzeyde azalmaya neden olduğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada, BPA’nın in vivo ve in vitro uygulanmasının, CatSper ile ilgili bir mekanizma ile olgun sperm fonksiyonlarını bozduğu sonucuna varılmıştır.[44] Son olarak, BPA gibi çevresel kontaminantların fertilite üzerinde uzun süreli etkilerinin epigenetik mekanizmalar aracılığı ile olabileceği düşünülmektedir. Epigenetik, DNA sekansında değişiklikler içermeyen, gen ekspresyonunda kalıtsal ve kararlı değişimlerden sorumlu moleküler süreçlerle ilgili geniş bir çalışma alanıdır. DNA dizisi sabit kalmasına rağmen, genlerin ve gen bölgelerinin ifadesi veya susturulması, çeşitli çevresel maruziyetlere yanıt olarak DNA metilasyonu gibi çeşitli epigenetik mekanizmalar aracılığıyla elde edilebilir. BPA’ya perinatal maruziyetin testiküler steroid hormon reseptörlerinin sayısında, sperm motilitesinde ve sperm sayısında transgenerasyonel değişiklikler oluşturabileceği düşünülmektedir.[45] Yapılan bir çalışmada BPA’nın fare hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etmesi, DNA replikasyon kapasitesini azaltması, spermatositlerde apoptozu tetiklemesi DNA metilasyonunun BPA maruziyetine bağlı olarak erkek üreme toksisitesinde rol oynayabileceğini göstermiştir.[46] Mesleki olarak BPA’ya maruz kalan 30 erkeğin ve 26 kontrolün sperm örnekleri ile yapılan bir çalışmada ise 5-hidroksimetilsitosinin (5 hmc) toplam seviyeleri, mesleki BPA maruziyeti olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında, BPA’ya maruz kalan erkeklerin spermlerinde önemli ölçüde artmıştır. Bu bulgulara göre gen ekspresyonundaki değişimlere bağlı olarak BPA’nın spermlerde daha düşük yoğunluğa ve motiliteye sebep olabileceği rapor edilmiştir.[47]

SONUÇ BPA ve erkek üreme sağlığı üzerine yapılan çalışmalar; BPA’nın üreme sistemi üzerindeki etkilerinin değişken olduğunu ve gözlenen etkilerin önerilen güvenli günlük alım düzeyleri olan 4–50 μg/kg/gün dozlarında belirgin olarak ortaya çıktığını göstermektedir. Ayrıca, NOAEL ve LOAEL dozları spermatogenez üzerinde ve çeşitli sperm parametrelerinde ciddi düzeyde toksik etkilere sahip olmasından ve maruz kalan bireylerde doğurganlığı etkileyebilecek değişiklikler açığa çıkarmasından dolayı günümüzde kabul edilen BPA maruziyet düzeylerini yeniden değerlendirmek halk sağlığı açısından büyük bir önem taşımaktadır. BPA erkek üreme sağlığını; sperm kalitesine, infertiliteye, hormonlara ve cinsel işlev üzerine olan etkileri aracılığı ile negatif yönde etkileyebilmektedir. Hayvan çalışmalarında BPA’nın sperm üretimini, kalitesini ve hormon sentezini değiştirdiği ve özellikle testesteron hormonunun düzeyinde anlamlı değişikliklere neden olduğu gözlenmiştir. Ayrıca, hayvan çalışmaları BPA’ya özellikle utero döneminde maruziyetin genellikle yavrularda üreme sağlığını olumsuz ve kalıcı olarak etkilediğini bildirmiştir. Nükleer morfolojideki değişikliklerin ve DNA metilasyonu gibi gen ekspresyonunu etkileyen epigenetik mekanizmaların BPA gibi çevresel kontaminantlara yanıt olarak üreme sağlığı üzerinde olumsuz etkilere neden olabilecek potansiyel mekanizmalar olabileceği düşünülmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar da BPA’nın insanlarda erkek üreme sağlığını değiştirdiğini gösteren bulgular sağlamıştır. Ancak, çalışmalarda idrar BPA konsantrasyonu ve erkek üreme sağlığı arasındaki ilişkiyi destekleyen kanıtlar sınırlıdır. Yapılan çalışmalarda BPA’ya maruz kalan erkeklerin idrarlarındaki yüksek BPA seviyesi; anormal semen parametreleri ile ilişkilendirilmiştir. İnsan çalışmalarında da BPA’nın hormonlar üzerine etki göstermesi BPA’nın erkeklerde steroid hormon yollarını değiştirebileceğini düşündürmektedir. Ancak, BPA ve hormonları ilişkilendiren çalışmaların az sayıda olması ve tutarsız sonuçlar vermesi; BPA’nın steroidojenezi nasıl etkilediğini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir. İnsan çalışmalarındaki tutarsızlıkların sebepleri incelendiğinde; bu durumun çalışmalarda yer alan popülasyonların farklı olmasından kaynaklı olabileceği ve subfertil erkeklerin fertil erkeklere kıyasla BPA’nın etkilerine daha hassas olabilecekleri düşünülmektedir. Ayrıca, çalışmalarda vücuttaki BPA düzeyini ölçmek için genellikle sadece idrar örnekleri kullanılmıştır ve çalışmalarda idrar BPA seviyelerinin farklılık göstermesi de bir tutarsızlık nedeni olarak düşünülmektedir. Ayrıca, semen parametreleri ve üreme hormonları ile ilgili çalışmaların çoğunluğu nedensel sonuç vermeyen kesitsel

çalışmalardır. Bu yüzden mekanizmalar çok net değildir. Sonuç olarak; insan çalışmaları genellikle BPA’nın yetişkin dönemindeki erkek maruziyetini ölçmüştür ve BPA’nın etkilerine daha duyarlı olabilecek erken yaşam dönemlerini kapsayan (örn., prenatal veya peripubertal dönemler gibi) çalışmalar yetersiz sayıdadır. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız

Çıkar Çatışması

Yazarlar çıkar ilişkisi olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansal Destek

Herhangi bir mali destek alınmamıştır.

Peer-review

Externally peer-reviewed.

Conflict of Interest

No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure

No financial disclosure was received.

KAYNAKLAR

1. Ayazgök B, Tüylü Küçükkılınç T. Düşük Doz Bisfenol A’nın Büyük Etkileri. FABAD J Pharm Sci 2017;42:139–50.

2. What are endocrine disruptors? Agency., U. S. E. P. Retrieved from: https://www.epa.gov/endocrine-disruption/what-endocrinedisruption 3. Huang YQ, Wong CK, Zheng JS, Bouwman H, Barra R, Wahlström B, et al. Bisphenol A (BPA) in China: A review of sources, environmental levels, and potential human health impacts. Environ Int 2012;42:91–9. [CrossRef ] 4. Jalal N, Surendranath AR, Pathak JL, Yu S, Chung CY. Bisphenol A (BPA) the mighty and the mutagenic. Toxicol Rep 2018;5:76– 84. [CrossRef ]

5. Michałowicz J. Bisphenol A - Sources, toxicity and biotransformation. Environ Toxicol Pharmacol 2014;37:738–58. [CrossRef ] 6. Rochester JR. Bisphenol A and human health: A review of the literature. Reprod Toxicol 2013;42:132–55. [CrossRef ]

7. Manfo FP, Jubendradass R, Nantia EA, Moundipa PF, Mathur PP. Adverse Effects of Bisphenol A on Male Reproductive Function. Rev Environ Contam Toxicol 2014;228:57–82. [CrossRef ] 8. Rahman MS, Kwon WS, Karmakar PC, Yoon SJ, Ryu BY, Pang MG. Gestational Exposure to Bisphenol A Affects the Function and Proteome Profile of F1 Spermatozoa in Adult Mice. Environ Health Perspect 2017;125:238–45. [CrossRef ] 9. Bolt HM, Stewart JD. Highlight report: the bisphenol A controversy. Arch Toxicol 2011;85:1491–2. [CrossRef ]

10. Rubin BS. Bisphenol A. an endocrine disruptor with widespread exposure and multiple effects. J Steroid Biochem Mol Biol 2011;127:27–34. [CrossRef ] 11. EFSA 2015. https://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/bisphenol Accessed: 30.04.2018.

12. Sözlü S, Akdevelioğlu Y. Bisfenol A (BFA) ve insan üreme sağlığı. Mersin Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi 2018;11:86–9. [CrossRef ] 13. Vandenberg LN, Hauser R, Marcus M, Olea N, Welshons WV. Human exposure to bisphenol A (BPA). Reprod Toxicol 2007;24:139–77. [CrossRef ]

Androl Bul 2019;21:32-40

14. Nanjappa MK, Simon L, Akingbemi BT. The industrial chemical bisphenol A (BPA) interferes with proliferative activity and development of steroidogenic capacity in rat Leydig cells. Biol Reprod 2012;86:135, 1–12. [CrossRef ]

15. Smith LB, Walker WH. The regulation of spermatogenesis by androgens. Semin Cell Dev Biol 2014;30:2–13. [CrossRef ]

16. Stuppia L, Franzago M, Ballerini P, Gatta V, Antonucci I. Epigenetics and male reproduction: the consequences of paternal lifestyle on fertility, embryo development, and children lifetime health. Clin Epigenetics 2015;7:120. [CrossRef ] 17. Creasy DM, Chapin RE. Male Reproductive System. In: Haschek W, Rousseaux C, Wallig M, editors. Haschek and Rousseaux’s Handbook of Toxicologic Pathology, 3rd ed. USA: Elsevier; 2013. pp.2493–598.

18. Oliva A, Spira A, Multigner L. Contribution of environmental factors to the risk of male infertility. Hum Reprod 2001;16:1768– 76. [CrossRef ] 19. Adoamnei E, Mendiola J, Vela-Soria F, Fernández MF, Olea N, Jørgensen N, et al. Urinary bisphenol A concentrations are associated with reproductive parameters in young men. Environ Res 2018;161:122–8. [CrossRef ]

20. Liu X, Miao M, Zhou Z, Gao E, Chen J, Wang J, et al. Exposure to bisphenol-A and reproductive hormones among male adults. Environ Toxicol Pharmacol 2015;39:934–41. [CrossRef ] 21. vom Saal FS, Cooke PS, Buchanan DL, Palanza P, Thayer KA, Nagel SC, et al. A physiologically based approach to the study of bisphenol A and other estrogenic chemicals on the size of reproductive organs, daily sperm production, and behavior. Toxicol Ind Health 1998;14:239–60. [CrossRef ] 22. Kawai K, Nozaki T, Nishikata H, Aou S, Takii M, Kubo C. Aggressive behavior and serum testosterone concentration during the maturation process of male mice: the effects of fetal exposure to bisphenol A. Environ Health Perspect 2003;111:175–8. [CrossRef ]

23. Xi W, Wan HT, Zhao YG, Wong MH, Giesy JP, Wong CK. Effects of perinatal exposure to bisphenol A and di(2-ethylhexyl)-phthalate on gonadal development of male mice. Environ Sci Pollut Res Int 2011;19:2515–27. [CrossRef ]

24. Howdeshell KL, Furr J, Lambright CR, Wilson VS, Ryan BC, Gray LE Jr. Gestational and Lactational Exposure to Ethinyl Estradiol, but not Bisphenol A, Decreases Androgen-Dependent Reproductive Organ Weights and Epididymal Sperm Abundance in the Male Long Evans Hooded Rat. Toxicol Sci 2008;102:371– 82. [CrossRef ] 25. Herath CB, Jin W, Watanabe G, Arai K, Suzuki AK, Taya K. Adverse effects of environmental toxicants, octylphenol and bisphenol A, on male reproductive functions in pubertal rats. Endocrine 2004;25:163–72. [CrossRef ] 26. Wisniewski P, Romano RM, Kizys MM, Oliveira KC, Kasamatsu T, Giannocco G, et al. Adult exposure to bisphenol A (BPA) in Wistar rats reduces sperm quality with disruption of the hypothalamicpituitary-testicular axis. Toxicology 2015;329:1–9. [CrossRef ]

27. Al-Hiyasat AS, Darmani H, Elbetieha AM. Effects of bisphenol A on adult male mouse fertility. Eur J Oral Sci 2002;110:163–7. [CrossRef ]

28. Desdoits-Lethimonier C, Lesné L, Gaudriault P, Zalko D, Antignac JP, Deceuninck Y, et al. Parallel assessment of the effects of bisphenol A and several of its analogs on the adult human testis. Hum Reprod 2017;32:1465–73. [CrossRef ]

29. Miao M, Yuan W, He Y, Zhou Z, Wang J, Gao E, et al. In utero exposure to bisphenol-A and anogenital distance of male offspring. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91:867–72. [CrossRef ]

Gündoğdu ve Akdevelioğlu n Bisfenol A ve erkek üreme sağlığı

30. Ferguson KK, Peterson KE, Lee JM, Mercado-García A, BlankGoldenberg C, Téllez-Rojo MM, Meeker JD. Prenatal and peripubertal phthalates and bisphenol A in relation to sex hormones and puberty in boys. Reprod Toxicol 2014;47:70–6. [CrossRef ] 31. Li DK, Zhou Z, Miao M, He Y, Wang J, Ferber J, et al. Urine bisphenol-A (BPA) level in relation to semen quality. Fertil Steril 2011;95:625–30.e4. [CrossRef ]

32. Lassen TH, Frederiksen H, Jensen TK, Petersen JH, Joensen UN, Main KM, et al. Urinary bisphenol A levels in young men: association with reproductive hormones and semen quality. Environ Health Perspect 2014;122:478–84. [CrossRef ]

33. Goldstone AE, Chen Z, Perry MJ, Kannan K, Louis GMB. Urinary bisphenol A and semen quality, the LIFE Study. Reprod Toxicol 2015;51:7–13. [CrossRef ] 34. Mendiola J, Jørgensen N, Andersson AM, Calafat AM, Ye X, Redmon JB, et al. Are environmental levels of bisphenol a associated with reproductive function in fertile men? Environ Health Perspect 2010;118:1286–91. [CrossRef ] 35. Vitku J, Heracek J, Sosvorova L, Hampl R, Chlupacova T, Hill M, et al. Associations of bisphenol A and polychlorinated biphenyls with spermatogenesis and steroidogenesis in two biological fluids from men attending an infertility clinic. Environ Int 2016;8990:166–73. [CrossRef ] 36. Chen M, Tang R, Fu G, Xu B, Zhu P, Qiao S, et al. Association of exposure to phenols and idiopathic male infertility. J Hazard Mater 2013;250-251:115–21. [CrossRef ]

37. Den Hond E, Tournaye H, De Sutter P, Ombelet W, Baeyens W, Covaci A, et al. Human exposure to endocrine disrupting chemicals and fertility: A case-control study in male subfertility patients. Environ Int 2015;84:154–60. [CrossRef ] 38. Takeuchi T, Tsutsumi O. Serum bisphenol a concentrations showed gender differences, possibly linked to androgen levels. Biochem Biophys Res Commun 2002;291:76–8. [CrossRef ]

39. Zhuang W, Wu K, Wang Y, Zhu H, Deng Z, Peng L, Zhu G. Association of serum bisphenol-A concentration and male reproductive function among exposed workers. Arch Environ Contam Toxicol 2015;68:38–45. [CrossRef ]

40. Meeker JD, Calafat AM, Hauser R. Urinary bisphenol A concentrations in relation to serum thyroid and reproductive hormone levels in men from an infertility clinic. Environ Sci Technol 2010;44:1458–63. [CrossRef ] 41. Liang S, Yin L, Shengyang Yu K, Hofmann MC, Yu X. HighContent Analysis Provides Mechanistic Insights into the Testicular Toxicity of Bisphenol A and Selected Analogues in Mouse Spermatogonial Cells. Toxicol Sci 2017;155:43–60. [CrossRef ] 42. Xie M, Bu P, Li F, Lan S, Wu H, Yuan L, Wang Y. Neonatal bisphenol A exposure induces meiotic arrest and apoptosis of spermatogenic cells. Oncotarget 2016;7:10606–15. [CrossRef ]

43. Wan X, Ru Y, Chu C, Ni Z, Zhou Y, Wang S, et al. Bisphenol A accelerates capacitation-associated protein tyrosine phosphorylation of rat sperm by activating protein kinase A. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2016;48:573–80. [CrossRef ] 44. Wang HF, Liu M, Li N, Luo T, Zheng LP, Zeng XH. Bisphenol A Impairs Mature Sperm Functions by a CatSper-Relevant Mechanism. Toxicol Sci 2016;152:145–54. [CrossRef ]

45. Doshi T, Mehta SS, Dighe V, Balasinor N, Vanage G. Hypermethylation of estrogen receptor promoter region in adult testis of rats exposed neonatally to bisphenol A. Toxicology 2011;289:74–82. [CrossRef ] 46. Yin L, Dai Y, Jiang X, Liu Y, Chen H, Han F, et al. Role of DNA methylation in bisphenol A exposed mouse spermatocyte. Environ Toxicol Pharmacol 2016;48:265–71. [CrossRef ]

47. Zheng H, Zhou X, Li DK, Yang F, Pan H, Li T, et al. Genomewide alteration in DNA hydroxymethylation in the sperm from bisphenol A-exposed men. PLoS One 2017;12:e0178535. [CrossRef ] 48. Liu C, Duan W, Li R, Xu S, Zhang L, Chen C, et al. Exposure to bisphenol A disrupts meiotic progression during spermatogenesis in adult rats through estrogen-like activity. Cell Death Dis 2013;4:e676. [CrossRef ]

49. Karnam SS, Ghosh RC, Mondal S, Mondal M. Evaluation of subacute bisphenol - A toxicity on male reproductive system. Vet World 2015;8:738–44. [CrossRef ]

50. Salian S, Doshi T, Vanage G. Perinatal exposure of rats to Bisphenol A affects the fertility of male offspring. Life Sci 2009;85:742–52. [CrossRef ]

51. Meeker JD, Ehrlich S, Toth TL, Wright DL, Calafat AM, Trisini AT, et al. Semen quality and sperm DNA damage in relation to urinary bisphenol A among men from an infertility clinic. Reprod Toxicol 2010;30:532–9. [CrossRef ]

52. Vitku J, Sosvorova L, Chlupacova T, Hampl R, Hill M, Sobotka V, et al. Differences in bisphenol A and estrogen levels in the plasma and seminal plasma of men with different degrees of infertility. Physiol Res 2015;64 Suppl 2:S303–11.

Androl Bul 2019;21:32-40

TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI | ANDROLOGY PUBLICATIONS IN TURKEY Uluslararası dergilerde Türk araştırmacılar tarafından yapılan “Erkek ve Kadın Cinsel Sağlığı”, “Erkek İnfertilitesi”, “Prostat hastalıkları” ve “Erkek Genital Sistemi Sorunları” ile ilgili yayınlar listesi. Bu liste 05.12.2018-10.03.2019 tarihleri arasında Pub-Med ve Ulakbim veri tabanı temel alınarak hazırlanmıştır. Bu listede yayını olmayan ve bu tarihler arasında uluslararası dergilerde yayını basılan araştırmacıların Türk Androloji Derneği sekreterliğine yayın künyelerini iletmeleri rica olunur 1. Akgul A, Kadioglu A, Koksal MO, Ozmez A, Agacfidan A. Sexually transmitted agents and their association with leucocytospermia in infertility clinic patients. Andrologia. 2018 Dec;50(10):e13127. doi: 10.1111/and.13127.

2. Akyüz O, Bodakçi MN, Tefekli AH. Thermal cautery-assisted circumcision and principles of its use to decrease complication rates. J Pediatr Urol. 2019 Jan 19. pii: S1477-5131(19)30005-1. doi: 10.1016/j.jpurol.2019.01.003. 3. Altinbas NK, Hamidi N. Penile Doppler ultrasonography and elastography evaluation in patients with erectile dysfunction. Pol J Radiol. 2018 Dec 3;83:e491-e499. doi: 10.5114/pjr.2018.80301. eCollection 2018

4. Alp Yilmaz F, Avci D, Arzu Aba Y, Ozdilek R, Dutucu N. Sexual Dysfunction in Postpartum Turkish Women: It’s Relationship with Depression and Some Risk Factors. Afr J Reprod Health. 2018 Dec;22(4):54-63.

5. Arda E, Cakiroglu B, Akdeniz E, Akdere H, Yuksel I, Senturk AB. Correlation of Ultrasonically Determined Bladder Wall Thickness and Prostatic Calcification With the Urinary, Psychosocial Dysfunction, Organ Specific, Infection and Neurological/Systemic Symptoms, and Tenderness Scoring System. Urology. 2019 Feb;124:218-222. 6. Atan A, Aykaç A, Baran Ö, Sunay M. Fixation of the glans penis and urethral catheter to the abdominal skin to avoid wound dehiscence after a hypospadias surgery: A comparative study. Turk J Urol. 2019 Feb 20. doi: 10.5152/tud.2019.65789.

7. Atan A, Polat F, Yeşil S. Penile lymphedeme: a very rare complication due to bilateral subinguinal varicocelectomy. Int Urol Nephrol. 2019 Feb;51(2):261-262.

8. Ateş Bulut E, Törüner M. The influence of disease type and activity to sexual life and health quality in inflammatory bowel disease. Turk J Gastroenterol. 2019 Jan;30(1):33-39. 9. Ayaz E, Ayaz M, Önal C, Yıkılmaz A. Seeing the Unseen: Evaluating Testicular Vascularity in Neonates by Using the Superb Microvascular Imaging Ultrasound Technique. J Ultrasound Med. 2018 Dec 13. doi: 10.1002/jum.14882.

10. Baykara S, Alban K. The effects of buprenorphine/naloxone maintenance treatment on sexualdysfunction, sleep and weight in opioid use disorder patients. Psychiatry Res. 2019 Feb;272:450-453. 11. Bedir F, Keske M, Demirdöğen ŞO, Kocatürk H, Koç E, Canda AE, Atmaca AF. Robotic radical prostatectomy in 93 cases: Outcomes of the first ERUS robotic urology curriculum trained surgeon in Turkey. Turk J Urol. 2019 Feb 4. doi: 10.5152/tud.2019.24444. 12. Bolat MS, Kocamanoglu F, Gulsen M, Sengul M, Asci R. The impact of age on fertility rate in patients who underwent microsurgical varicocelectomy. Andrologia. 2019 Jan 28:e13234. doi: 10.1111/and.13234.

13. Bucak MN, Bodu M, Başpınar N, Güngör Ş, İli P, Acibaeva B, Topraggaleh TR, Dursun Ş. Influence of Ellagic Acid and Ebselen on Sperm and Oxidative Stress Parameters during Liquid Preservation of Ram Semen. Cell J. 2019 Apr;21(1):7-13. 14. Buran A, Tulay P, Dayıoğlu N, Bakircioglu ME, Bahceci M, İrez T. Evaluation of the morphokinetic parameters and development of pre-implantation embryos obtained by testicular, epididymal and ejaculate spermatozoa using time-lapse imaging system. Andrologia. 2018 Dec 19:e13217. doi: 10.1111/and.13217.

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

15. Cankut S, Dinc T, Cincik M, Ozturk G, Selam B. Evaluation of Sperm DNA Fragmentation via Halosperm Technique and TUNEL Assay Before and After Cryopreservation. Reprod Sci. 2019 Feb 4:1933719119828096. doi: 10.1177/1933719119828096. 16. Ceyhan O, Ozen B, Simsek N, Dogan A. Sexualıty and marıtal adjustment ın women wıth hypertensıon ın Turkey: how culture affects sex. J Hum Hypertens. 2019 Feb 25. doi: 10.1038/s41371019-0181-3.

17. Çift A, Yucel MO. Outcomes of microsurgical subinguinal varicocelectomy to treat painful recurrent varicocele. Andrologia. 2018 Dec;50(10):e13105. doi: 10.1111/and.13105. 18. Ciftci I, Gunduz M, Sekmenli T. Modified Hinderer’s Technique for Serious Proximal Hypospadias with Ventral Curvature: Outcomes and Our Experience. Urol J. 2018 Dec 6. doi: 10.22037/uj.v0i0.4376.

19. Cimen S, Dursun M, Sulukaya M, Besiroglu H. Could the monocyte/HDL cholesterol ratio be an early marker of erectile dysfunction? Aging Male. 2019 Feb 19:1-6. doi: 10.1080/13685538.2019.1574735.

20. De Sanctis V, Soliman AT, Canatan D, Di Maio S, Elsedfy H, Baioumi A, Kattamis C. Gonadotropin replacement in male thalassemia major patients with arrested puberty and acquired hypogonadotropic hypogonadism (AAH): preliminary results and potential factors affecting induction of spermatogenesis. Endocrine. 2019 Jan;63(1):167-170. 21. DeFina LF, Radford NB, Leonard D, Wilson RK, Cooper TC, Clark SM, Willis BL, Vega GL, Barlow CE, Farrell SW, Gibbons LW, Yildiz BO, Gruntmanis U. The association of cardiorespiratory fitness, body mass index, and age with testosterone levels at screening of healthy men undergoing preventive medical examinations: The Cooper Center Longitudinal Study. Maturitas. 2018 Dec;118:1-6. doi: 10.1016/j.maturitas.2018.09.004. 22. Demirci T, Sahin E. The effect of chronic stress and obesity on sperm quality and testis histology in male rats; a morphometric and immunohistochemical study. Histol Histopathol. 2018 Dec 19:18077. doi: 10.14670/HH-18-077.

23. Dogan O, Yassa M. Major Motivators and Sociodemographic Features of Women Undergoing Labiaplasty. Aesthet Surg J. 2018 Dec 8. doi: 10.1093/asj/sjy321.

24. Duramaz A, Ilter MH, Yıldız Ş, Edipoğlu E, İpek C, Bilgili MG. The relationship between injury mechanism and sexual dysfunction in surgically treated pelvic fractures. Eur J Trauma Emerg Surg. 2019 Jan 7. doi: 10.1007/s00068-018-01067-0. [ 25. Duydu Y, Başaran N, Yalçın CÖ, Üstündağ A, Aydın S, Anlar HG, Bacanlı M, Aydos K, Atabekoğlu CS, Golka K, Ickstadt K, Schwerdtle T, Werner M, Bolt HM. Boron-exposed male workers in Turkey: no change in sperm Y:X chromosome ratio and in offspring’s sex ratio. Arch Toxicol. 2019 Jan 18. doi: 10.1007/ s00204-019-02391-z. 26. Eryilmaz R, Demir M, Aslan R. Rare complication of varicocelectomy: Suture granuloma. Andrologia. 2019 Feb 28:e13256. doi: 10.1111/and.13256. [

27. Gabrielson AT, Le TV, Fontenot C, Usta M, Hellstrom WJG. Male Genital Dermatology: A Primer for the Sexual Medicine Physician. Sex Med Rev. 2019 Jan;7(1):71-83. 28. Gozdas HT, Bal T. Brucellar epididymo-orchitis: a retrospective study of 25 cases. Aging Male. 2019 Feb 15:1-4. doi: 10.1080/13685538.2019.1573892.

TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI | ANDROLOGY PUBLICATIONS IN TURKEY 29. Gul U. How do testosterone and prostate-specific antigen levels affect the prostate volume in patients with spinal cord injury? Neurourol Urodyn. 2019 Feb 14. doi: 10.1002/nau.23940. 30. Gul A, Yuruk E, Serefoglu EC. Frequency of nocturnal emissions and masturbation habits among virgin male religious teenagers. Rev Int Androl. 2018 Dec 31. pii: S1698-031X(18)30081-5. doi: 10.1016/j.androl.2018.08.002. 31. Güler Y, Erbin A, Üçpınar B, Vural Ö, Tatar Z. Congenital prepubic sinus presenting with purulent discharge after circumcision: a case report. J Med Case Rep. 2019 Feb 28;13(1):46. doi: 10.1186/ s13256-019-2019-6.

32. Guler Y, Tatar Z, Ucpinar B, Erbin A. An epidermal cyst of the penis after distal hypospadias surgery: a case report. J Med Case Rep. 2018 Dec 24;12(1):378. doi: 10.1186/s13256-018-1930-6. 33. Guzelburc V, Baran C, Yafi FA, Cakir A, Kiremit MC, Boz MY, Horuz R, Guven S, Hellstrom WJG, Albayrak S. Vasectomy with vessel sealing device: comparison of different diameters. Int J Impot Res. 2019 Jan;31(1):20-24. 34. Haid B, Silay MS, Radford A, Rein P, Banuelos B, Oswald J, Spinoit AF. Late ascended testes: is non-orthotopic gubernacular insertion a confirmation of an alternative embryological etiology? J Pediatr Urol. 2019 Feb;15(1):71.e1-71.e6. doi: 10.1016/j.jpurol.2018.10.013.

35. Karaca T, Demirtas S, Uzun Goren D. Pendrin and sodium/iodide symporter protein expression in the testicular tissue of normal and diabetic rats in prepubertal and post pubertal stages. Iran J Vet Res. 2018 Fall;19(4):255-261

36. Karakaş Yılmaz N, Kara M, Hançerlioğulları N, Erkılınç S, Coşkun B, Sargın A, Erkaya S. Analysis of two different luteal phase support regimes and evaluation of in vitrofertilization-intra cytoplasmic sperm injection outcomes. Turk J Obstet Gynecol. 2018 Dec;15(4):217-221. 37. Karakaya AE, Doğan AB, Güler AG. Use of a Stent in Distal Hypospadias Repaired by Tubularized Incised Plate Urethroplasty: A Comparative Study. Urol Int. 2019 Feb 7:1-5. doi: 10.1159/000497062.

38. Kebudi R, Koc BS, Akici F, Cakir FB, Gorgun O, Olgun N. Testis Involvement in Neuroblastoma: Report of 3 Cases in the Turkish Pediatric Oncology Group-Neuroblastoma Study and Review of the Literature. J Pediatr Hematol Oncol. 2019 Jan;41(1):13-16.

39. Kızılay F, Semerci B, Şimşir A, Kalemci S, Altay B. Analysis of factors affecting repeat microdissection testicular sperm extraction outcomes in infertile men. Turk J Urol. 2019 Feb 20. doi: 10.5152/ tud.2019.76009. 40. Kızılay F, Altay B. Evaluation of the effects of antioxidant treatment on sperm parameters and pregnancy rates in infertile patients after varicocelectomy: a randomized controlled trial. Int J Impot Res. 2019 Jan 18. doi: 10.1038/s41443-018-0109-4.

41. Kilciler M, Kadihasanoglu M, Atahan O. Paratesticular rhabdomyosarcoma mimicking complicated epididymal cyst. J Cancer Res Ther. 2018 Dec;14(Supplement):S1241-S1243. 42. Koc G, Ozdemir AA, Girgin G, Akbal C, Kirac D, Avcilar T, Guney AI. Male infertility in Sertoli cell-only syndrome: An investigation of autosomal gene defects. Int J Urol. 2019 Feb;26(2):292-298.

43. Kolukcu E, Kilic S, Parlaktas BS, Erdemir F, Unsal V, Atılgan D, Uluocak N. The effects of oxytocin on penile tissues in experimental priapism model in rats. Int Urol Nephrol. 2019 Feb;51(2):231-238. 44. Kotan LD, Isik E, Turan I, Mengen E, Akkus G, Tastan M, Gurbuz F, Yuksel B, Topaloglu AK. Prevalence and associated phenotypes of PLXNA1 variants in normosmic and anosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Clin Genet. 2019 Feb;95(2):320-324.

45. Köroğlu KM, Çevik Ö, Şener G, Ercan F. Apocynin alleviates cisplatin-induced testicular cytotoxicity by regulating oxidative stress and apoptosis in rats. Andrologia. 2019 Jan 8:e13227. doi: 10.1111/and.13227. 46. Kurku H, Atar M, Pirgon Ö, Büyükinan M, Erdem SS, Deniz İ, Gederet YT. Pubertal Status and Gonadal Functions in Obese Boys with Fatty Liver. Metab Syndr Relat Disord. 2019 Mar;17(2):102-107. 47. Muratoğlu S, Akarca Dizakar OS, Keskin Aktan A, Ömeroğlu S, Akbulut KG. The protective role of melatonin and curcumin in the testis of young and aged rats. Andrologia. 2019 Apr;51(3):e13203. doi: 10.1111/and.13203. 48. Nadir Karakulak U, Okutucu S, Lokman U, Bilgin O, Tutkun E, Hinc Yilmaz O, Oto A. Evaluation of Erectile Dysfunction and Left Ventricular Diastolic Parameters in Lead Exposed Workers. Acta Cardiol Sin. 2019 Jan;35(1):75-84. d 49. Orta Yilmaz B, Korkut A, Erkan M. Sodium fluoride disrupts testosterone biosynthesis by affecting the steroidogenic pathway in TM3 Leydig cells. Chemosphere. 2018 Dec;212:447-455. 50. Ozler S, Isci Bostanci E, Oztas E, Kuru Pekcan M, Gumus Guler B, Yilmaz N. The role of ADAMTS4 and ADAMTS9 in cardiovascular disease in premature ovarian insufficiency and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2018 Dec;41(12):1477-1483. 51. Pelit ES, Dokumacı DŞ, Kati B, Yağmur İ, Arslan E, Tunçtekin A, Kırteke A, Çiftçi H, Yeni E. Carotid artery intima-media thickness can predict the response of patients with erectile dysfunction to phosphodiesterase 5 inhibitors. Int J Impot Res. 2019 Mar;31(2):139-144. doi: 52. Sarıibrahim Astepe B, Köleli I. Translation, cultural adaptation, and validation of Australian pelvic floor questionnaire in a Turkish population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019 Mar;234:71-74. 53. Smith L, Grabovac I, Veronese N, Soysal P, Isik AT, Stubbs B, Yang L, Jackson SE. Sleep Quality, Duration, and Associated Sexual Function at Older Age: Findings from the English Longitudinal Study of Ageing. J Sex Med. 2019 Feb 14. pii: S17436095(19)30006-2. doi: 10.1016/j.jsxm.2019.01.005. 54. Solakhan M, Cicek H, Orhan N, Yildirim M. Role of native Thiol, total Thiol and dynamic Disulphide in diagnosis of patient with prostate cancer and prostatitis. Int Braz J Urol. 2019 Jan 5;45. doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2018.0469. [ 55. Simsek L, Zamani AG, Taskapu HH, Yildirim MS. A rare case in literature: Isochromosome Xq in Klinefelter syndrome. Andrologia. 2019 Feb 11:e13253. doi: 10.1111/and.13253. 56. Tamer SA, Yıldırım A, Arabacı Ş, Çiftçi S, Akın S, Sarı E, Köroğlu MK, Ercan F, Yüksel M, Çevik Ö, Yeğen BÇ. Treatment with estrogen receptor agonist ERβ improves torsion-induced oxidative testis injury in rats. Life Sci. 2019 Feb 27. pii: S00243205(19)30146-8. doi: 10.1016/j.lfs.2019.02.056. 57. Tanrikulu Küçük S, Basaran-Kucukgergin C, Seyithanoğlu M, Dogru-Abbasoglu S, Koçak H, Beyhan-Özdaş S, Öner-İyidoğan Y. Role Of Dıetary Curcumın And Capsaıcın On Testıcular And Hepatıc Oxıdant-Antıoxıdant Status In Rats Fed A Hıgh Fed Dıet. Appl Physiol Nutr Metab. 2019 Jan 3. doi: 10.1139/apnm-2018-0622. 58. Taslimi P, Kandemir FM, Demir Y, İleritürk M, Temel Y, Caglayan C, Gulçin İ. The antidiabetic and anticholinergic effects of chrysin on cyclophosphamide-induced multiple organ toxicity in rats: Pharmacological evaluation of some metabolic enzyme activities. J Biochem Mol Toxicol. 2019 Feb 22:e22313. doi: 10.1002/ jbt.22313. Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI | ANDROLOGY PUBLICATIONS IN TURKEY 59. Tekayev M, Bostancieri N, Saadat KASM, Turker M, Yuncu M, Ulusal H, Cicek H, Arman K. Effects of Moringa oleifera Lam Extract (MOLE) in the heat shock protein 70 expression and germ cell apoptosis on experimentally induced cryptorchid testes of rats. Gene. 2019 Mar 10;688:140-150.

67. Yesil S, Sungu N, Kilicarslan A, Kuskonmaz SM, Kara H, Kucuk A, Polat F, Kavutcu M, Arslan M. Exenatide reduces oxidative stress and cell death in testis in iron overload rat model. Exp Ther Med. 2018 Dec;16(6):4349-4356.

61. Temamoğulları F, Aral F, Yılmaz R. Royal jelly protection on flunixin meglumine-induced spermiotoxicity and testicular degeneration in mice. Pol J Vet Sci. 2018 Sep;21(3):497-506.

69. Yilmaz E, Kaya-Sezginer E, Yilmaz-Oral D, Cengiz T, Bayatli N, Gur S. Effects of hydrogen sulphide donor, sodium hydrosulphide treatment on the erectile dysfunction in L-NAME-induced hypertensive rats. Andrologia. 2019 Jan 31:e13240. doi: 10.1111/ and.13240.

60. Tekin S, Beytur A, Erden Y, Beytur A, Cigremis Y, Vardi N, Turkoz Y, Tekedereli I, Sandal S. Effects of intracerebroventricular administration of irisin on the hypothalamus-pituitary-gonadal axis in male rats. J Cell Physiol. 2019 Jun;234(6):8815-8824.

62. Tuken M, Culha MG, Serefoglu EC. Efficacy and safety of dapoxetine/sildenafil combination tablets in the treatment of men with premature ejaculation and concomitant erectile dysfunctionDAP-SPEED Study. Int J Impot Res. 2019 Mar;31(2):92-96.

68. Yetkinel S, Kilicdag EB, Aytac PC, Haydardedeoglu B, Simsek E, Cok T. Effects of the microfluidic chip technique in sperm selection for intracytoplasmic sperm injection for unexplained infertility: a prospective, randomized controlled trial. J Assist Reprod Genet. 2018 Dec 12. doi: 10.1007/s10815-018-1375-2.

63. Turkmen R, Akosman MS, Demirel HH. Protective effect of N-acetylcysteine on MK-801-induced testicular oxidative stress in mice. Biomed Pharmacother. 2019 Jan;109:1988-1993.

70. Yucel C, Arslan FD, Ekmekci S, Ulker V, Kisa E, Yucel EE, Ucar M, Ilbey YO, Celik O, Basok BI, Kozacioglu Z. Protective Effect of All-Trans Retinoic Acid in Cisplatin-Induced Testicular Damage in Rats. World J Mens Health. 2019 Feb 7. doi: 10.5534/ wjmh.180105.

65. Uzunçakmak TK, Cebeci F, Dağdelen D, Gürel MS, Zenginkinet T, Akdeniz N. Brown papules on the penis. Cutis. 2018 Sep;102(3):151;152;154.

72. Yucel C, Kozacioglu Z. Effect of seasonal variation on the success of micro-dissection testicular sperm extraction: A pilot study. Andrologia. 2019 Feb;51(1):e13156. doi: 10.1111/and.13156.

64. Usta MF, Gabrielson AT, Bivalacqua TJ. Low-intensity extracorporeal shockwave therapy in the treatment of erectile dysfunction following radical prostatectomy: a critical review. Int J Impot Res. 2019 Feb 1. doi: 10.1038/s41443-019-0121-3. [

71. Yucel C, Ozlem Ilbey Y. Predictive value of hematological parameters in testicular torsion: retrospective investigation of data from a high-volume tertiary care center. J Int Med Res. 2019 Feb;47(2):730-737.

66. Yahyazadeh A, Altunkaynak BZ. Protective effects of luteolin on rat testis following exposure to 900 MHz electromagnetic field. Biotech Histochem. 2019 Jan 23:1-10. doi: 10.1080/10520295.2019.1566568.

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019

KONGRE TAKVİMİ | CONGRESS CALENDAR (April/Nisan 2019 – October/Ekim 2019) 3-6 Nisan 2019 Chicago-ABD

Testis Workshop, XXV North American Testis Workshop

https://andrologysociety.org/meetings/testis-workshop.aspx

6-9 Nisan 2019 Chicago-ABD

44th Annual Conference “Fertility And Men’s Health

https://andrologysociety.org/meetings/asa-annu-almeeting/future-meetings/general-meeting-in-formation.aspx

4-6 Nisan 2019 Pattaya-Tayland

31st Thai Urological Association Annual Meeting

tuanet.org

11-13 Nisan 2019 Brisbane-Avustralya

APSSM – USANZ 2019

https://www.usanz2019.com/apssm/

11-14 Nisan 2019 Şangay-Çin

IFFS 2019 Shanghai

https://www.iffs-reproduction.org/page/WorldCongress

12-14 Nisan 2019 Limasol-Kıbrıs

3rd Spring Urological Syposium 2019 of the Cyprus Urological Association

voyagertravel.gr

18-21 Nisan 2019 Nagoya-Japonya

The 107th JUA Annual Meeting

https://www.urol.or.jp/en/meeting.html

3 Mayıs 2019 Şikago-ABD

26th Annual Scientific Program of the SMSNA

http://www.smsna.org/V1/meetings/26th-annual-scientific-program-aua-2019

3-6 Mayıs 2019 Chicago-ABD

Annual Congress of the American Urology Association (AUA) 2019

aua2019.org

9-10 Mayıs 2019 Viyana-Avusturya

EAU 19th Central European Meeting

cem19.uroweb.org

17-18 Mayıs 2019 Heilbronn-Almanya

4th ESU-ESUT Masterclass on Operative management of Benign Prostatic Obstruction

https://esu-masterclasses.uroweb.org/masterclass/4th-esu-esut-masterclass-on-operative-management-of-benign-prostatic-obstruction/

5-8 Haziran 2019 Reykjavic-İzlanda

Nordic Urological Congress (NUF2019)

nuf2019.is

6-8 Haziran 2019 Kalamata-Yunanistan

1st Hellenic Urological Association Sections Meeting (HUA)

hua@huanet.gr

6-8 Haziran 2019 Astana-Kazakistan

Astana Urological Forum

uro.rotor.kz

12-15 Haziran 2019 Priştina-Kosova

49th Scientific Congress of the Polish Urological Association (PUA)

pturol.org.pl

12-15 Haziran 2019 Bilbao-İspanya

Spanish Urological Congress

aeu.es

24-26 Haziran 2019 Glaskow-İngiltere

Annual Meeting of the British Association of Urological Surgeons

baus.org.uk

27-29 Haziran 2019 Kazablanka-Fas

26th Annual Conference of the Arab Association of Urology

araburo.com

29 Haziran-2 Temmuz 2019 Quebec-Kanada

74th Annual Meeting of teh Canadaian Urological Associatin 2019

cua.org

12-15 Eylül 2019 Mexico City-Meksika

24th Congress of the World Association for sexual Health

www.was2019.org

13-15 Eylül 2019 Bangalor-Hindistan

4th Biennial meeting of the South Asian Society for Sexual Medicine (SASSM)

http://www.sassm.in/

12-15 Ekim 2019-03-18 Mexico city-Meksika

24th Congress Of The World Association For Sexual Health

www.was2019.org

24-27 Ekim 2019 Nashville-ABD

2019 Annual Fall Scİentİfİc Meetİng Of SMSNA

www.smsna.org/V1/meetings/20th-annual-fall-scientific-meeting-of-smsna

Cilt/Volume 21 n Sayı/Issue 1 n Mart/March 2019