Dermatoonkoloji Gündemi - FARMAKOGENOMİK

FARMAKOGENOMİK

Dr. Ahmet METİN Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji AD S.B. Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Çıkar çatışması YOK

KONUYA İLGİ DUYANLAR BU KONUŞMANIN SLAYTINI FİRMADAN ALABİLİRLER…

Konu Akışı  Tanımlar:  Omikler, DNA, Farmakogenetik, Farmakogenomik, TNP  Polimorfizmler ve etkileri  Kişiler arası ilaç yanıtını etkileyen faktörler ve enzimler  Genomiğin teknik temelleri  Farmakogenominin klinik katkısı  Hedefe yönelik ve bireysel tedavi  Kanser genomları analizi ve melanoma  Farmakogenomiğin potansiyel yararları  Farmakogenomiğin engel ve sorunlar  Farmakogenomik ve Dermatoloji  Sonuç

Teknolojik gelişmeler tıbba bazı yeni temel kavramlar getirmiştir. Bunlardan birisi de omiklerdir....

Omik’ler ile bireyler arası farklılıklar moleküler düzeyde saptanabilir olmuştur

İnsanlar doğada birbirlerine benzerler ancak günlük yaşamda birbirlerinden çok farklıdırlar.

Konfüçyus, İÖ 551-479

Farmakogenomik nedir?

Farmakogenomik: farmakoloji + genomik (genler ve fonksiyonlarÄą)

6

Farmakogenomik nedir? 

‘Farmakogenomik’ ilaçlar ile genetiğin kesişim kavşağı olup



Bireyin kalıtsal genetiğinin vücudun ilaçlara tepkisini nasıl etkilediğini inceler



Genetiğin, bireye özgü tedavi seçimlerinde kullanılmasını sağlar

+

Farmakogenomi nedir?  İlaç yanıtında birden fazla gen ürününün rol

aldığının ortaya konması,

 İncelemelerin GEN boyutundan GENOM

boyutuna kaymasına ve

 farmakogenetik yerine farmakogenomik

teriminin kullanılmaya başlanmasına yol açmıştır.

Farmakogenomik farmakogenetiği kapsar

Genetik terimler DNA bilgidir DNA

Türkçe

A, T, G, C

A, B, C, Ç… Harf

Kodon

Kelime

Gen

Cümle

Kromozom

Bölüm

Genom

Kitap

İnsan genomunun bileşimi  İnsan genomu  Kromozom  Gen  Kod sıralaması

3,000,000,000 bç 150,000,000 bç 50,000 bç 3,000 bç

 Genetik kod üniti

3 bç

 Mutasyon / polimorfizm

1 bç

İnsan DNA’sı %99.9 oranda benzer  Herhangi iki bireyin DNA dizisi %99.9

aynı, %0.1 farklıdır.

 Yaklaşık 20 - 30 bin gen içerir

 %2-3’ü protein kodlar  25-100.000 protein  1o binden daha azının ilaçlarla

ilişki olacağı düşünülmektedir

International Journal of Dermatology 2013

İnsanlar arası genetik kod farklılıkları  Mutasyon: Nüfusun %1’inden daha az görülen DNA kod farkılılığı  Genellikle nadir görülen hastalıklar ile bağlantılı  XP, Netherton sendromu, orak hücreli anemi, v.b.

 Polimorfizm: Nüfusun %1’inden daha fazlasında görülen DNA kod farkılılığı  Tek bir polimorfizmin bir hastalığın ana nedeni olması ihtimali

daha azdır  Genellikle hiçbir görünür bir klinik etkiye sahip değildir

Tek Nükleotid Polimorfizmi (TNP) Single Nucleotide Polymorphism (SNP)

 Genomda ortaya çıkan ve tek

bir nükleotidi içeren DNA dizisi farklılığıdır Referans Birey

: :

 Polimorfizimlerin %90 dan

fazlasını oluşturur

 İnsan genomunda 2 milyondan

fazla TNP bulunur

TNP’ler 

Bireyleri benzersiz kılan özelliklere katkıda bulunur



Kanser, psoriasis ve kalp hastalığı gibi yaygın hastalıklara yatkınlığın temelini oluşturur



İlaç yanıt farklılıklarıyla ilgili olabilir



Genomik belirteçler (biyomarker) olarak kullanılır

DNA molekülü 1, 2’den tek baz çifti yerleşimiyle (C/T) polimorfizm göstermektedir Shahid Chamran university of Ahvaz

Kişiler arası ilaç yanıtını etkileyen faktörler

Genom Transkriptom Proteom Metabolom Epigenom Mikrobiyom

Yaş Cinsiyet Etnik köken BMI Ko-morbidite Aile hikayesi Sirkadiyen ritm Plasebo etki

ÇEVRESEL FAKTÖRLER Beslenme İlaçlar ve ilaç –ilaç etkileşimleri Yaşam tarzı (sigara alkol, stres, ekzersiz Sirkadiyen ritm Epigenom Uyum ve bağımlılık

Farmakokınetik Farmakodinamik

ETKİNLİK

TOKSİSİTE

Genetik Polimorfizmin İlaçlar Üzerine Etkisi GENETİK POLİMORFİZM

Metabolizma Enzimleri

Taşıyıcı

FARMAKOKINETİK

Etkinlik/Toksisite Değişkenliği

Reseptör

İyon kanalları

FARMAKODİNAMİK

İlaç metabolizmasında rol oynayan enzimler

CYP3A4 (%50) CYP2D6 (%20) CYP2C9 and 2C19 (%15)

Faz I Enzimler

Faz II Enzimler

Sitokrom P 450 Süperoksit Ailesi Çoğunlukla karaciğerdedir ama diğer organlarda da bulunur •Hem içerikli enzimlerdir •1000 den fazladır, •57 farklı aktif gen •17 farklı aile •İnsanda 50 tane •İlaç metab. çok önemli grup •Karaciğer, deri ve ve diğer organlarda •Klinik öneme sahip çoğu ilacın metabolizmasından CYP3A4 CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 ,CYP2C19, CYP2D6 ve CYP2E1 sorumlu

Çoğunlukla karaciğerdedir ama diğer organlarda da bulunur •Uridin Difosfat Glokroniltranferaz (UGT)

Hücreye alım Solut Taşıyıcı (SLC) ailesi

OATP, OCT, OAT

Hücreden atım ATP-Bağlı Kaset (ABC) taşıyıcı

ABCB1 (MDR1 50 den fazla TNP tanımlanmış), ABCC1/2, ABCG2

UGT1 ve UGT2 varyantlar var

•Sulfotransferaz (SULT) SULT 1A1*2 azalmış aktivite •Glutatyon S-Transferaz (GST) GSTA1B, GSTP1*B, GSTM1*0 , GSTT1*0

•N-Aseltil Transferaz (NAT) NAT1 ve NAT2 polimorfizmlerinde enzimatik aktivite azalır İzoniazid’i met eder

•Tiyopurin S-Metil Transferaz (TPMT) TPMT*2, *3A, *3B, *3C varyantları tanımlanmış. Azatiopurin tedavisi öncesinde bu varyantlara bakılmalı İlaç taşıyıcıları

İlaçların intestinal em,eilim, safra ve renal atılım, doku/hücre girişinde önemliler

Enzimatik aktiviteye göre bireyler  Enzimler genetik polimorfizm nedeniyle aktivitede geniş bir

değişkenlik gösterebilir Enzim aktivitesine göre insanlar 1- Zayıf metabolize ediciler (aktivite yok) 2- Orta düzeyde metabolize ediciler (düşük aktv.)

3- Hızlı metabolize ediciler (normal aktv.)

4- Ultra hızlı metabolize ediciler (artmış aktv.)

4 grupta incelenir;

Enzim Polimorfizim örneği: 5-FU  5-FU metabolizması, birçok gen ile ilişkili ve polimorfiktir  Temel belirteci DPD enzimini kodlayan DPYD genidir  DPYD gen polimorfizimi ile enzim aktivitesi azalır veya yok olur,

5-FU, inaktif dihidro-5-FU ya dönüşemez ve toksisite çıkar

 TS geni promoter bölgesi polimorfizmi sonucu TS ekspresyonu

ve metabolizması artar 5-FU’in etkisi azalır

 5-FU’i aktif metabolitlerine dönüştüren diğer enzim TP dir. Bazı

tümörlerde TP ekspresyonu artar bu tedavide avantaj sağlar

DPD Dihidropririmdin dehidrogenez, TS=Timidilat sentetaz, TP=Timidin fosforilaz

Enzim polimorfizmi Tiyopurin metabolizma örneği  Azathiyoprin, 6-merkaptopurin (6-MP), ve Thyioguanin: Tiyopurin-

S-Metil Transferaz (TPMT) ile metabolize edilir  Enzim 13 varyantından aktivitesi düşüğe (TPMT*2A ,TPMT*3A,

TPMT*3C) sahip olanlar ilacı metabolize edemezler ve - ölümcül hematotoksisite - karaciğerde veno-oklusiv hastalık, - kemoterapi sonrası AML ve radyoterapi sonrası beyin tümörü gibi tedaviye ikincil malinite gelişim riskini artar

Pharmacogenomics 2002;3(1):89-98.

Farmakogenomik testlerin yaralı olduğu bazı önemli ilaç ve biyomarkerleri Amitriptyline

CYP2D6

Flurbiprofen

CYP2C9

Azathioprine

TPMT

Fluvoxamine

CYP2D6

Cetuximab

EGFR

Imatinib

Cevimeline

CYP2D6

KIT, BCR-ABL1, PDGFRB, FIP1L1PDGFRA

Imipramine

CYP2D6

Mercaptopurine

TPMT

Methylene Blue

G6PD

Quinidine

CYP2D6

Rifampin, Isoniazid, and Pyrazinamide

NAT1-2

Rituximab

MS4A1

Chloroquine

G6PD

Citalopram

CYP2D6, CYP2C19

Codeine

CYP2D6

Terbinafine

CYP2D6

Dabrafenib

Mycophenolic Acid HPRT1

BRAF, G6PD

Nalidixic Acid

G6PD

CYP2D6

Dapsone

Tetrabenazine

G6PD

Nitrofurantoin

G6PD

Diazepam

TPMT

CYP2C19

Nortriptyline

Thioguanine

CYP2D6

Doxepin

Omeprazole

Trametinib

BRAF

CYP2D6, CYP2C19

CYP2C19

Drospirenone ve CYP2C19 Ethinyl Estradiol

Panitumumab

EGFR

Trastuzumab

ERBB2

Pantoprazole

CYP2C19

Tretinoin

PML/RARA

Erlotinib

EGFR

CYP2D6

Trimipramine

CYP2D6

5-Fluorouracil

CYP2D6

DPYD

Paroxetine Pimozide

Vemurafenib

BRAF

Fluoxetine

CYP2D6

G6PD

Voriconazole

CYP2C19

Primaquine

Sulfamethoxazole and Trimethoprim G6PD

Farmakogenomiğin amacı TNP karekterizasyonu ile hastalık riski taşıyan bireylerin alt kümelerinin belirlenmesine yardımcı olmak Böylece ilaç yanıtları / advers etkileri görmek Nihayetinde tedavinin sonuçlarını mümkün olduğunca iyi yönde belirlemektir

İnsanlar farklı farklıdır.

Her insanın ilaçlara cevabı da farklıdır…

Farmakogenominin klinik katkısı Farmakogenomik çalışmaların klinikte iki temel

uygulaması bulunmaktadır;

 Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları

ayırabilmek,

 Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları

belirleyebilmektir.

Farmakogenominin klinik katkısı Hasta Grup

İlaç toksik değil ama faydasız

İlaç toksik DEĞİL ve faydalı

Aynı tanı Aynı İlaç İlaç toksik ama faydalı

İlaç TOKSİK ve FAYDASIZ

Aynı tanı / İlaç / Doz

İlaca iyi yanıt %30-40

İlaç Etkisiz %30

%10 Advers/toksik %30 Zayıf etki

Bireylerin %50-70’i gereksiz ilaç tüketir E J Pharmacol, 410, 2000

Genomiğin teknik temelleri 2. Piro-dizileme 3. Kütle spektrometresi 4. Floresan temelli platform

Log MW

1. Rekombinan-DNA teknolojisi

. .

.

.

5. RFLP 6. RT-PCR ve çeşitleri 7. PCR amplifikasyonu 8. Hibridizasyon teknikleri 9. Mikrodizinleme 10. DNA dizileme 11. Bilgisayar teknolojsi 12. Arşiv yapısı 13. Bilgisayar ağları

Distance

İnsan genom projesi  İnsan DNA'sının tüm genlerini tanımlanmış  Genomdaki değişkenlikleri nitelendirilmiş..bu sayede  Ilaç etkinliği veya toksisite tahmininde gelişme  Hastalık tanısında ilerleme  Hastalığa genetik yatkınlığın erken algılanması sağlanmıştır  Böylelikle

Genomik Tıp Dönemi başlamıştır

Bu da hedefe yönelik tedavileri ve tedavilerin bireyselleşmesini gündeme getirmiştir

Hedefe Yönelik tedavi  Molekül hedefli tedavi olarak da bilinir  Onkolojide kanserli hücrede aktif olan

genleri hedef alan tedaviler  Psoriyaziste molekülü hedef alan

tedaviler böyledir  Tedavilerin bireyselleşmesine olanak

sağlarlar

Bireysel tedavi Bir ilaca; Yanıt verenlerle vermeyenlerin Yan etki olacaklarla olamayanların önceden saptandığı bireylerde yapılan tedavidir

Tedavi başarısını dramatik olarak artırır

Bireysel tedavi  Farmakogenomik bireye özgü

tedavinin ana üyelerinden biridir

 Bireyin genomundaki

varyasyonlara göre ilaç kullanımını sağlar

 Ve..

 Uygun ilacın  Uygun dozda  Uygun endikasyonda  Uygun hastada  Uygun zaman da

… kullanılmasını amaçlar

İnsanlar gibi kanserleri de farklıdır

Kanser genomları analizi ve kanser tedavisi

 Farmakogenomiğin

başarılı çalışma alanlarından birisidir

From Ding et al, Hum Mol Gen, 2010

MAPK yolağındaki onkojenik mutasyonlar  Kutanöz melanomların %50

sinde BRAF mutasyonu vardır

 N-RAS mutasyonlar %20’sinde

BRAF mutationla ovelap yok  PTEN geriye kalan %30 unda

bulunur

Lovly . Cancer Res. 2011;71:4920; Curtin. J Invest Dermatol. 2006;126:1660.

Melanomada gen mutasyonları ve sıklığı Mutasyonlu gen

Adları

Gen lokusu Sıklığı

BRAF

Proto-onkojene, B-Raf, serine/treoninprotein kinaz B-Raf

7q34

% 37–50

CTNNB1

Catenin

3p21

% 2–4

GNA11

Guanin nucleotid bağlayıcı protein-α-11, G protein α-11, G11

19p13.3

% 1.2

GNAQ

Guanin nucleotid bağlayıcı protein-q polipeptit, q polipeptit

9q21

% 1.3

KIT

v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog

4q12

% 2–8

MEK1

Mitojen Aktive Protein Kinaz - 1 (MAP2K1)

15q22.1q22.33

% 6–7

NF1

Nöroblastom RAS viral (v-ras) oncogene homolog

17q11.2

% 11.9

NRAS

Nörofibromin 1

1p13.2

% 13–25

Melanomda Moleküler Hedef tedaviler • BRAF inh: Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib • MEK inh : Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib • BRAF inh ve MEK inh: Dabrafenib + Trametinib, Vemurafenib + Cobimetinib Encorafenib + Binimetinib • NRAS inh: IL-2, Binimetinib • Kit inh : İmatinib, Sorafenib • CTLA-4 inh: Ipilimumab • Anjiogenez : Axitinib, Bevacizumab • PD-1: Nivolumab, Lambrolizumab • VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, PDGFR: Lenvatinib

İlaçla indüklenen şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar İlaç sınıfı Antiretroviral

Sorumlu ilaç

HLA alleli

SCAR

Abakavir

B*57:01

Hipersensitivite

Nevirapin

DRB1*01:01 B*14:02 (or B*14:02- Cw*08:02)

MPE/DREss Hipersensitivite

B*35:05

DRESS/MPE

Cw*08:01 or Cw*08:02

Hipersensitivite

CYP2B6

SJS/TEN

B*58:01

SJS/TEN/ DRESS

B*15:02

SJS/TEN

B*15:11

SJS/TEN

B*59:01

SJS/TEN

A*31:01

SJS/TEN/İİHS

A*31:01

MPE/DRESS

Lamotrijin

B*15:02

SJS/TEN

Fenitoin

B*15:02

SJS/TEN

CYP2C9*3

SJS/TEN/ DRESS

Oxkarbezepin

B*15:02

SJS/TEN

Oksikam

B*73, A*2, B*12

TEN

Dapson

B*13:01

DRESS

Sulfonamid

A29, B12, DR7

TEN

Sulfamethoksazol

B*38

SJS/TEN

Metazolamid

B*59:01, CW*01:02

SJS/TEN

Ksantinoksidaz inhibütörleri Allopurinol Karbamezepin Antikonvülzan

NSAIDS Leprostatik Antibiyotik Antiglokom ilaç

Farmakogenomiğin potansiyel yararları  Hastalarda ilaca yanıtın tahmini  Advers olayların önlenmesi  Doğru ilaç ve uygun dozaj kullanımı  Etkinliği ve hasta uyumunu artırma  Hedefe yönelik ve bireyselleşmiş tedavi  Akılcı ilaç kullanımını yaygınlaştırma  Daha güçlü ve güvenli ilaç gelişimi  İlaç araştırma, geliştirme ve onaylarını kolaylaştırma  Sağlık Hizmeti Genel Maliyetinde azalma

Farmakogenomiğin engel ve sorunlar  Kişiye Özel Mahremiyet    

(sigorta şirketi, işveren, eş, adalet) Bireyin kendisini tanımladığı etnik geçmiş Mevcut patentlerin farmakogenomik gelişmeyi engellemesi İlaç yanıtını etkileyen gen varyasyonlarındaki karışıklık Firmalarının farmakogenomik ürün için teşvik edilmemeleri

Farmakogenomik ve Dermatoloji  Dermatoloji tıbbi genomiğin ön planında, araştırma ve terapötik

uygulamalar için çok büyük bir potansiyele sahip geniş bir tıp uzmanlık alanı olarak durmaktadır  Başlıcalarını melanoma, psoriyasis, ve atopik dermatitden

oluşturan dermatolojik hastalık ve ilaçtan sorumlu genomik profili keşfe yönelik çok sayıda araştırma yapılıyor olsada,  Farmakogenomik dermatoloji alanında henüz emekleme

aşamasındadır  Halen anahtar gen analizi yapılacak ve klinik pratiğe geçecek çok

sayıda hastalık ve ilaç bulunmaktadır

Bireyler arasında büyük bir farklılık bulunmasaydı, tıp bilim olarak kalır sanat olamazdı.

Sir William Osler, Physician 1892 Johns Hopkins School of Medicine

Farmakogenomik Bilgi Bazı Gen haritası İlaca yanıtta farmakogenomik varyantlar Genotipe dayalı AİR riskini belirleme TNP kombinasyonları içeren veri tabanı

https://www.pharmgkb.org/

7759 ilaç içeriği 1602 FDA onaylı küçük molekül 161 FDA onaylı Biyotek (protein-peptit) ilaç 6000 üzerinde deneysel ilaç 4300 den fazla taşıyıcı, hedef, enzim sekansı Her ilaç için 200 den fazla bilgi girdisi http://www.drugbank.ca/

Sonuç  Günümüzde tedavilerin hastalıktan ziyade genoma göre

belirlenip, kişiselleştiği yeni bir dönem başlamış durumda  Bu yaklaşım onkolojide olduğu gibi etkinliği en üst düzeye

taşırken gereksiz ilaç ve dozajı da önleyerek yan etkileri olabildiğince azaltır  Artık bu konsepti diğer birçok dermatolojik hastalık ve ilaç için

de kullanma imkanına sahibiz  Dermatologlar arasında farmakogenomik farkındalığın artması

daha güvenli ve etkili ilaçların kullanılmasını sağlayacaktır

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Personalised med. 2005;3(4):325-337 TRENDS in Molecular Medicine Vol.7 No.5 May 2001 Int. J Dermatol 2013; 52: 1005–1012 http://www.drugbank.ca/ https://www.pharmgkb.org/ Asia Pac Allergy 2015;5:59-67 Hautarzt 2005 · 56:44–47 Journal of Dermatological Treatment. 2012; 23: 161–167 Journal of Dermatological Treatment, 2013; 24: 408–410 J Dermatolog Treat, 2015; 26(1): 94–96 Arch Dermatol 2001:137:1512-q515 International Journal of Dermatology 2011; 50:114–118 İNTERNET

50