Dermatoonkoloji Gündemi - Yeni Biyolojikler

Yeni Biyolojikler Dr. Fatma AYDIN Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı

•Apilimod

•Guselkumab •Certolizumab •Golimumab

• Ruxolitinib

Yeni Biyolojikler TNF- inhibitörleri: Certolizumab Pegol, Golimumab

IL17/17R inhibitörleri: Secukinumab, İxekizumab, Brodalumab

IL23 inhibitörleri: Tildrakizumab, Guselkumab

Küçük molekül inhibitörleri: Fosfodiesteraz 4 inhibitörü: Apremilast Janus kinaz inhibitörleri: Tofacitinib, Ruxolitinib

TNF- inhibitörleri Etken madde

Jenerik Firma

FDA

Certolizumab Pegol TNF- inhibitörü humanize monoklonal antikor

Cimzia

Chron (2008) Faz 2 RA (2009) (1 adet) AS (2013) PA (2013)

UCB, Dermira Golimumab Simponi TNF- inhibitörü insan monoklonal antikor Janssen, Biotech

RA (2013) AS (2013) ÜK (2013) PA (2013)

Çalışma

Doz 0,2.,4. hafta 400 mg sc, Takiben 200 mg 2 haftada bir veya 400 mg ayda bir

PA ile ilgili 50 mg sc, ayda bir

Certolizumab Pegol TNF- inhibisyonu yapan humanize monoklonal antikordur.

Ig-Fab fragmantı ile polietilen glikolün (PEG) konjuge edilmesiyle oluşturulmuştur. Ig-Fc kısmı içermez.

Avantajları; Daha az immunojenik,YÖ uzun, plasentadan geçmez.

Certolizumab Pegol

Cimzia, UCB

200 mg/ml sc, 2 enj, 2.196,79TL, Türkiye de var.

Endikasyonları: Chron-2008 RA-2009 AS- 2013 PA-2013 Doz: 400 mg sc, 0.,2.,4. haftada Takiben; 200 mg 2 haftada bir veya 400 mg ayda bir Çalışmalar: PA ile ilgili (8 çalışma).

Psoriasis ile ilgili faz 2 çalışmaları yapılıyor.

Yayınlanmış ilk ve tek plasebo kontrollü faz 2 çalışma 2012

176 hasta, 12. haftada, PASI de %75 iyileşme 400 mg %83 200 mg %75 Plasebo %7 Her iki dozda plaseboya göre yüksek DYKİ, iyileşme

Diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında

12. haftada, PASI de %90 iyileşme Certoluzimumab 400 mg %47 Etanercept %22 Adalimumab %37

Sık görülen YE: Allerjik reaksiyon ve enjeksiyon yeri ağrısı Ciddi yan etki: %2

Golimumab

Simponi, Janssen Biotech

50 mg/ml sc,1 enj, 2.268,65TL, Türkiye de var.

TNF- inhibisyonu yapan insan monoklonal antikorudur.

Endikasyonları: ÜK-2013 RA-2013 AS- 2013 PA-2013 Doz: 50 mg sc, ayda bir Çalışmalar: PA ile ilgili (15 çalışma).

Literatürde Ps ile ilgili çalışma ve Ps te kullanım için başvuru yok.

Psoriatik Artirit, 52. hafta, PASI de %75 azalma 100 mg %62 50 mg %60 Plasebo %48 Arthritis Care Res. 2013.

IL-17A/17RA inhibitörleri Etken madde

Jenerik Firma

FDA/Çalışma

Doz

Secukinumab IL17A inh İnsan IgG1k monoklonal ank

Cosentyx

Ocak 2015’te FDA tarafından onay almıştır.

150 mg enjektör 300 mg sc haftada 1, 4 kez 4 haftada bir

Novartis Ixekizumab IL17A inh Humanize IgG4 monoklonal ank

Lily

Brodalumab Astrozenica IL17RA reseptör inh İnsan monoklonal ank

Faz 3 çalışmaları devam etmekte.

Faz 3 çalışmaları devam etmekte.

Secukinumab

Cosentyx, Novartis, Türkiyede preparatı yok.

IL17A’yı selektif inhibe eden insan IgG1k monoklonal antikorudur.

Endikasyonu: Orta-şiddetli psoriasis tedavisinde -Ocak 2015-FDA onayı almıştır. (Onaylanan ilk IL17 ank) -Haziran 2015-Avrupa komisyonu-ilk basamak sistemik tedavi -Üveit, RA, AS, PA için faz çalışmaları devam etmektedir.

Doz: 300 mg sc, bir hafta ara ile 5 kez, takiben 4 haftada bir

4 tane 52 hafta süren faz 3 çalışma

Plaseboya göre üstün Etki hızlı başlamış ve uzun sürmüş (52. haftaya) Secukinumab 300 mg, 150 mg dan daha etkili

ERASURE (n:738), etkinlik, güvenlik 12. hafta, PASI %75 azalma Sec faz 2 çalışmalarla tutarlı güvenlilik profili 300 mg %82 En sık YE; nazofarenjit, başağrısı, diyare 150 mg %72 Kandida ve nötropeni sec grubunda daha sık Plasebo %5 Kandida enf-doz ilişkili YE

FIXTURE (n:1306), secukinumab, etanercept, plasebo 12. hafta, PASI %75 azalma Secukinumab 300 mg %77 Secukinumab,etanercepte Secukinumab 150 mg %67 göre daha etkili ve Etanercept (50 mg hftda iki) %44 benzer insidansta YE Plasebo %5 FEATURE (n:177), hazır enjektör formu

Etkili, güvenli ve kullanılabilir

SCULPTURE (n:966), 150 mg ve 300 mg dozların Aylık 300 mg fiks doz en etkili doz sabit doz aralığı (ayda bir) ve ihtiyaç halinde

79.9

57.6

93. 1 82.7

44.3 28.4

PASI 75,90 ve 100 cevaplarında secukinumab ustekinumabtan daha etkili bulunmuş. Psoriatik plaklarda tam iyileşme %44 hastada

Secukinumab: Spesifik Popülasyonda  Gebelikte  Emziren

B kategorisinde

annede önerilmez.

 Farelerde

yapılan çalışmalarda karsinojenik potansiyeli saptanmamış ve fertilite üzerine de olumsuz bir etkisi gözlenmemiştir.

İxekizumab IL-17 A’yı nötralize eden humanize IgG4 monoklonal antikorudur.

Çalışmalar: Faz 3 çalışmalarından (UNCOVER 1,2,3) ikisinin sonuçları yayınlanmış.

Lancet 2015.

-İxekizumab 2 haftada bir 80 mg -İxekizumab 4 haftada bir 80 mg -Etanercept haftada iki 50 mg -Plasebo PASI 75,90 ve 100 cevaplarında

Ixekizumab plasebo ve etanercepten daha etkili Psoriatik plaklarda tam iyileşme %40

Brodalumab 

 

IL-17A reseptörüne karşı geliştirilmiş insan monoklonal antikorudur.

Çalışmalar: Faz 2 çalışmaları tamamlanmıştır.

Faz 3 çalışmaları (AMAGINE 1,2,3) devam ediyor.

Faz 2

198 hasta, 12.hafta, PASI %75 azalma Brodalumab 0., 1., 2., 4., 6., 8., 10. haftalarda 210 mg %82 140 mg %77 70 mg %33 Plasebo Brodalumab 0., 4., 8,. haftalarda 280 mg %67 Tüm tedavi gruplarında plaseboya göre istatiksel olarak anlamlı bulunmuş.

En yaygın YE: Nazofarenjit ÜSYE Artralji İnjeksiyon bölgesinde eritem Ciddi YE: Renal kolik Ektopik gebelik Nötropeni Uzun süreli YE lerini (KVS ve enf) değerlendirmek için daha geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

IL17 inh: Güvenlik ve Tolerabilite  Nazofarenjit, ÜSYE,  İnjeksiyon  Nötropeni

(Faz 2 ve 3)

başağrısı

bölgesinde reaksiyon; (Secukinumab ile bildirilmemiş). (reversibl), yüksek doz alan vakalarda

 IL17

inhibisyonuna bağlı lokalize staf. aureus ve candida enf.ları görülebilmektedir. (IL17 deri ve mukozaları bakteriyel ve fungal enf.lardan korumada anahtar rol oynar. )

IL23 inhibitörleri Etken madde

Jenerik/Firma

FDA/Çalışma

Tildrakizumab IL23 p19 inhibitörü humanize IgG1 monoklonal antikoru

Merck&Co, Inc

Faz 3 çalışmaları devam ediyor.

Guselkumab IL23 p19 inhibitörü insan IgG1 monoklonal antikoru

Janssen Biotech, Inc

Faz 2 çalışması (X-PLORE) devam ediyor.

Tildrakizumab IL23 p19 inhibitörü humanize IgG1 monoklonal antikorudur.

Bir adet plasebo kontrollü, faz 2 çalışma mevcut.

355 hasta,16. haftada, PASI 75 değişiklik

1. kısım 0., 4. ve 16. hafta

2. kısım 16-52. hafta, her 12 haftada

Tüm dozlarda plasebodan anlamlı 200 mg %74.4 100 mg %66.3 25 mg %64.4 5 mg %33.3 Plasebo %4.4

52. haftada etki devam etmiş.

72. haftada relaps 3. kısım 52. haftadan ilaçsız 72. haftaya kadar (222 hastanın 8 inde) Papp K, et al. Br J Dermatol 2015.

Yan etkiler 1. kısım, bakteriyal artirit ve lenfödem 2. kısım, melanom, stroke, epiglottis ve diz enfeksiyonu.

Faz 3 çalışmaları devam ediyor.

Guselkumab IL23 p19 inhibitörü insan IgG1 monoklonal antikoru Faz 1

24 hasta,12. hafta, PASI %75 azalma Guselkumab 10, 30,100, 300 mg ve plasebo

300 mg 100 mg 30 mg 10 mg Plasebo

%100 %60 %60 %50 %0

PASI deki iyileşme 24. haftaya kadar devam etmiş.

Faz 2 çalışması (X-PLORE) devam ediyor.

Sofen H, et al. J Allergy Clin Immunol 2014.

Gordon KB, et al. A Phase 2 Trial of Guselkumab for Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2015.

versus Adalimumab

Faz 2 293 hasta,16. hafta, PASI %75 azalma Guselkumab (5,15,50,100,200 mg), plasebodan anlamlÄą 40. hafta, PGA Guselkumab 200 mg Guselkumab 100 mg Guselkumab 50 mg Adalimumab standart doz

%81 %77 %71 %49

16. hafta, enfeksiyon Guselkumab Adalimumab Plasebo

%20 %12 %14

Küçük Molekül İnhibitörleri Etken madde

Jenerik Firma

FDA/Çalışma

Doz

Apremilast Fosfodiesteraz inh

Otezla

Yetişkin PA (Mart 2014)

10, 20, 30 mg tb 2X30 mg

Celgene

Orta şiddetli plak Psoriasis, Eylül 2014 AS, BH ve RA için etkisi araştırılmakta

Xeljanz, Jakvinus

RA (Kasım 2012)

5 mg tb

Tofacitinib Janus kinaz (JAK) inh

Pfizer

Ruxolitinib Janus kinaz (JAK) inh

Incyte Corporation

Psoriasis (Faz 3) Alopesi Vitiligo İBH Organ tx rej önlenmesinde

Faz 2çalışma

Topikal

Apremilast Otezla,Celgene 10,20,30 mg tb, Türkiyede preparatı yok.

PDE4 inhibitörü oral ajandır.

Endikasyonları: Mart 2014 PA. (PA için onaylanan ilk oral ajan).

Eylül 2014 Orta-şiddetli psoriasis için onaylandı.

AS, BH, RA için de etkisi test edilmektedir.

Doz: Gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilmek için yavaş doz artırımı Tahmini bir yıllık tedavi maliyeti $22,500 1.gün

2.gün

3.gün

4.gün

5.gün

6.gün

sabah

sabah

akşam

sabah

akşam

sabah

akşam

sabah

akşam

sabah

akşam

10 mg

10 mg

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

20 mg

20 mg

30 mg

30 mg

30 mg



Onay; İki, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz 3 çalışmayla desteklenmiştir.

Papp K, et al. J Am Acad dermatol 2015.

Clinicaltrials.gov 2014.

16 hafta

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Plasebo

Otezla 2X30 mg

Plasebo

Otezla 2X30 mg

N=282

N=562

N=137

N=274

%33

%6

%29

PASI %75 %5

Tedavi başarı oranları; Siklosporin, Anti-TNF ve Ustekinumab’a göre daha az bulunmuştur.

Schmitt J, et al. Br J Dermatol 2014.

Apremilast: Spesifik Popülasyonda  Gebelikte  Emziren  Şiddetli

C kategorisinde

annede önerilmez.

renal bozukluk-günde 1 kez 30 mg.

 Farmakokinetiği

orta ve şiddetli kc bozukluğundan etkilenmez.

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

 Farelerde

yapılan çalışmalarda karsinojenik potansiyeli saptanmamış ve fertilite üzerine de olumsuz bir etkisi gözlenmemiştir.

Tofacitinib

Xeljanz, Pfizer, 5 mg 56 tb

Tofacitinib oral JAK1, JAK3 inhibitörü.

Endikasyonları: 2012 RA. Ülkemizde Mayıs 2015’de RA endikasyonu ile satışı başladı.

Doz: 2x5 mg veya 2X10 mg

Maliyet: 2226 TL/aylık 2012 yılında ps ile ilgili faz 2 çalışmaları yapılırken, 2015 yılında faz 3 çalışmaları yayınlanmaya başlandı.

2012

197 hasta 12. hafta, PASI %75 azalma

En sık YE: ÜSYE, nazofarenjit ve baş ağrısı

2x15 mg 2x5 mg 2x2 mg

Doz bağımlı YE: 15 mg dozda Anemi, nötropeni ve hiperkolesterolemi

%67 %41 %2

Yaşam kalitesinde iyileşmeye yol açtığı gösterilmiştir.

Papp KA, et al.

Phase 3 trials.

Br J Dermatol 2015.

12.hafta, PASI %75 azalma 16.hafta, PASI %75 azalma

2x10 mg (n:741) %59.2 2X5 mg (n: 745) %41.9 Plasebo (n: 373) %9.0 YE: Önceki çalışmalarla tutarlılık göstermiş.

Tofacitinib 2x10 mg (n:330) Tofacitinib 2X5 mg (n:329) Etanercept(50 mg hftda 2) (n:335) Plasebo (n:107)

%63.6 %39.5 %58.8 %5.6

Tofacitinib 2x10 mg etanercept kadar etkili, Tofacitinib 2x5 mg etanerceptten daha düşük etkiye sahip YE: Etanercept ile benzer.

McAndrew R, et al. J Drugs Dermatol 2015.

A Review of Phase III Clinical Trials for Apremilast

and Tofacitinib.

16. hafta, PASI %75 azalma

12. hafta, PASI %75 azalma

Apremilast %28.8-33.1

Tofacitinib 10 mg Tofacitinib 5 mg

%63.6 %39.5

Her iki ilaç için en sık YE: nazofarenjit ve ÜSYE. Apremilast: Gastrointestinal bozukluk.

Tofacitinib: Dislipidemi ve infeksiyon.

Tofacitinib:Yan Etkiler/Spesifik Popülasyon  ÜSYE

enfeksiyonu, başağrısı, diyare, nazofarenjit

 Ciddi

enfeksiyon, lenfoma ve diğer maligniteler

 Gebelikte  Hayvan

C kategorisinde

çalışmalarında karsinojenik, mutajenik ve fertiliteyi bozucu etkiler gözlenmiş.

Ruxolitinib 

JAK1 ve JAK2 inhibitörü hafif şiddetteki psoriasis için denenen topikal ajandır.



Faz 2 çalışmaları devam ediyor.

Etkinlik ve Maliyet Etki %

Kanıt düzeyi

UVB

70

2

PUVA

90

2

Asitretin

15

1

Siklosporin

45

1

Metotreksat

50

2

Etanercept

50

1

Adalimumab

70

1

İnfliksimab

80

1

Ustekinumab

70

1

Secukinumab

80

1

Apremilast

30

1

PASI %75 azalma

Özet olarak Secukinumab ve Apremilast ps tedavisinde yeni onay almış iki biyolojik ajandır.

Diğer ilaçların faz çalışmaları devam etmektedir.

TNF- inh; Çalışmalar daha çok PA ile ilgili.

IL17/IL17R inh; Etkilidir, etkileri hızlı başlar ve uzun sürer.

IL23 inh; Etkilidir, etkileri hızlı başlar. Daha fazla sayıda çalışma gerekli.

Küçük molekül inh; Oral kullanımı avantaj, GIS YE leri dezavantaj.

Apremilast’ın etkinliği düşük.

Tofacitinib RA tedavisinde onaylı ve ülkemizde mevcut.YE lere dikkat.

Ruxolitinib hafif şiddetteki ps tedavisi için denenen topikal ajandır.