Dermatoonkoloji Gündemi - Hedefe Yönelik Tedaviler Bazal Hücreli Karsinoma (BCC)

Hedefe Yönelik Tedaviler Bazal Hücreli Karsinoma (BCC)

Prof. Dr. Oktay Avcı

1

Bazal hücreli karsinoma BCC en sık görülen kanser BCC melanom dışı deri kanserlerinin yaklaşık %80’ini oluşturmakta Dünyada yıllık ~2 milyon vaka Genellikle beyaz ırk hastalığı Hayat boyu BCC gelişme riski ~% 20-30 Genellikle yavaş büyüme ve minimal yumuşak doku invazyonu Lokal/Uzak metastaz: % 0.0028 - 0.55 2

Bazal hücreli karsinoma (BCC) •

•

Lokal ilerlemiş ve metastazlı olgularda cerrahi ve radyoterapi uygun değil Lokal ilerlemiş ve metastazlı BCC’de tedavi seçenekleri sınırlı ve suboptimal

Operabl

İnoperabl

3

Lokal ilerlemiĹ&#x; BCC

4

Hedgehog sinyal yolağı

5

Hedgehog signal yolağı normal embriyonik gelişimde temel rol oynamaktadır • Hedgehog yolağı meyve sineğinde (Drosophila) keşfedilmiş olup insanlar ve diğer vertebralılarda da korunmuştur1,2 • Hedgehog yolağı embriyonik gelişim sırasında hücre büyümesi ve diferansiasyonunu düzenleyerek organ oluşumunu kontrol etmektedir  Hedgehog sinyali embriyonik gelişimi düzenlemekte, dokuların doğru büyüklük ve lokalizasyonlarını belirlemekte, doku polaritesinin ve hücresel içeriğinin korunmasını sağlamaktadır2  Deride Hedgehog sinyali kıl follikülü ve sebase gland gelişimini düzenlemekte kritik, temel rol oynamaktadır3  Hedgehog sinyal yolağı genlerindeki germline mutasyonlar çeşitli gelişimsel anomalilerle sonuçlanmaktadır4,5 • Hedgehog sinyali, normal olarak erişkinde çoğu dokuda inaktif kalmaktadır2 1. Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E. Nature 1980; 287: 795–801 2. Scales SJ, de Sauvage FJ. Trends Pharmacol Sci 2009;30:303–12 3. Chiang C, et al. Dev Biol 1999;205:1-9 4. Wilkie AO et al. Nat Rev Genet 2001;2:458–68 5. McMahon AP et al. Curr Top Dev Biol 2003;53:1–114

6

Hedgehog sinyalindeki anahtar komponentler Hedgehog ligandı, Hedgehog (Hh)

Hedgehog yolağında sinyal iletimini başlatır

Hedgehog sinyal ileticisi, Smoothened (SMO)

Normalde PTCH tarafından suprese edilerek Hedgehog sinyal şelalesini aktive etmesi engellenir

Hedgehog ligand reseptörü, Patched (PTCH)

Normalde SMO aktivitesini baskılar

Hedgehog efektörleri, Gli transkripsiyon faktörleri Suppressor of Fused (SuFu) ve Gli transkripsiyon faktörleri ailesini ,içeren sitozolik protein kompleksi.

Aktivasyonu, hücre proliferasyonu ve diferansiasyonunu başlatan spesifik genlerin ekspresyonu ile sonuçlanır Scales SJ, de Sauvage FJ. Trends Pharmacol Sci 2009;30:303–12

7

Hedgehog yolağı inaktif olduğunda Patched Smoothened aktivitesini inhibe etmektedir Hh ligandı yok

SMO’ya bağlı sinyal iletimi yok

intrasellüler sinyal iletimi yok Hh ligandının yokluğunda, PTCH SMO’yu inhibe eder ve Hedgehog sinyal yolağı suprese olur

8

Canonical (standart) Hh sinyal aktivasyonu

Hedgehog ligandı Hedgehog yolağını aktive ettiğinde hücre, Hh hedef genlerinin ekspresyonu ile yanıt vermektedir

Yolak aktivasyonu, Hh ligandının PTCH’e bağlanmasıyla başlamakta, hedef genlerin ekspresyonuyla sonuçlanmaktadır

Feedback mekanizmaları:Ptch1, GLI-1, Hhip, Hücre siklus regülasyonu: Cyclin D1/2 Proliferasyon: PDGFR, Myc, Apoptoz: Bcl-2, Angiogenez: VEGF, ANG 1/2 EMT: MMP9, Snail Self-renewal: NANOG, SOX2

Hedef gen ekpresyonu 9

Non-canonical (standart dışı) Hh aktivasyonu - Hh Ligandından bağımsız (Ptch veya Smo kökenli) - Gli transkripsiyon faktörlerinin doğrudan stimülasyonuyla (Ptch/Smo sinyalinden bağımsız) Hh sinyalinin karanlık yüzü - 1996’da Ptch1’in tümör supresör özelliği (1996) - Smo geninin onkojenik özellikleri (1998)

10

Anormal Hedgehog sinyali birçok kanser türünün inisiasyon, progresyon ve metastazlı evreye geçişinde temel/anahtar rol oynamaktadır •

Hedgehog yolağının anormal aktivasyonu insan kanserlerinin % 30’undan fazlasında gösterilmiştir

•

Farklı kanser tiplerinde anormal Hedgehog sinyal yolağı (Gli) aktivasyonu iki farklı mekanizmayla ortaya çıkmaktadır: 1. Hh ligandından bağımsız, yolak komponentlerinde (örn. PTCH veya SMO) mutasyonlarla oluşan sinyal (örn. BCC, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma) SMO’nun ve Gli TF’lerinin sürekli aktifleşmesine yol açmaktadır 2. Liganda bağımlı sinyal: Hh ligandının bazı tümör hücreleri (örn. melanoma, over ve serviks kanseri, kolorektal kanser, pankreas ve prostat kanseri, leukemia, lymphoma) tarafından aşırı ekspresyonu ile oluşmaktadır 11

Hh sinyal yolağı kanser tedavisinde temel hedef • Önemli birçok onkojenik yolak (PI3K, MAPK, Wnt, NF-κB, TGF-β) Hh sinyalini aktifleştirir • Spesifik olarak PI3K, MAPK ve TGF-β etkilerini en azından kısmen Gli1/2 transkripsiyon faktörlerinin aktifleşmesiyle oluşturur • Hh ile tümör supresör genler p53 ve PTEN arasında haberleşme mevcut

Hh/Gli sinyal yolağı kanser tedavisinde çok ilgi çekici bir hedef

12

Hh ve diğer sinyal yolakları arasında haberleşme kanıtı elde edilen tümör tipleri Hh sinyal yolağı ve RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, EGFR ve Notch sinyal yolakları arasında preklinik çalışmalarda haberleşme kanıtı olan tümörler gösterilmiştir

13

BCC ve Hedgehog sinyal yolağı • Anormal Hedgehog sinyal yolağı aktivasyonu BCC’nin patogenez ve progresyonunda kritik rol oynar1 

İnaktive edici PTCH(% 80-90) veya SuFu mutasyonları veya



Aktive edici SMO (% 10), SHh, Gli1/2 mutasyonları

• Hedgehog yolağı inhibitörleri ilerlemiş BCC olgularında yeni bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır1

1. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:743–54

14

BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları

İnaktive edici PTCH mutasyonları sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır

15

BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları

16

BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları

17

BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları

18

BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları

19

BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları

PTCH’deki inaktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır

Hedef gen ekspresyonu

Tümör hücre proliferasyonu ve canlılığı

20

BCC’de aktive edici SMO mutasyonları

SMO’daki aktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır

21

BCC’de aktive edici SMO mutasyonları

22

BCC’de aktive edici SMO mutasyonları

23

BCC’de aktive edici SMO mutasyonları

SMO’daki aktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır

Hedef gen ekspresyonu

Tümör hücre proliferasyonu ve canlılığı

24

Hedgehog yolağı inhibitörleri lokal ilerlemiş veya metastazlı BCC ve birçok başka tür tümörlerin tedavisinde yeni bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır Smo inhibitörlerinin insidens ve ticari potansiyeli (Almanya) Yıl 2009 2014 2018* Yıllık BCC insidensi 114944 123599 136025 Yıllık liBCC insidensi 1511 1625 1787 Yıllık mBCC insidensi 200 216 236

25

Cyclopamine

Steroidal alkaloid, ilk olarak zambak türü Veratrum californicum’dan ekstrakte edilmiştir SMO’ya bağlanmaktadır 26

Onaylı veya klinik çalışma evresindeki Smo inhibitörleri Bileşik

Şirket

İndikasyon

Gelişim Evresi

Vismodegib Sonidegib LEQ 506 BMS-833923 Taladegib TAK-441

Roche Novartis Novartis BMS Eli Lilly Millenium

Li/mBCC, BCNS Li/mBCC, BCNS, ST’ler Li/mBCC, ST’ler Li/mBCC, BCNS, ST’ler BBC’yi içeren ST’ler BCC’yi içeren ST’ler

FDA onaylı Faz II Faz I Faz I Faz I Faz I

27

Vismodegib (Erivedge) ilk, sentetik, oral, selektif Hedgehog yolağı inhibitörü

Vismodegib küçük moleküllü Hedgehog yolak inhibitörü, SMO’ya bağlanır1–4

•

Vismodegib güçlü, selektif SMO inhibitörü 1. Epstein EH. Nature Rev Cancer 2008;8:743–54 2. Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2009;361:1164–72 3. Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:1173–8 4. Graham RA et al. J Clin Oncol 2010;28(suppl):Abst e13009

28

Vismodegib SMO’yu inhibe etmektedir

Vismodegib SMO’ya bağlanmakta ve Hedgehog sinyal yolağı suprese olmaktadır

intrasellüler sinyal iletimi yok Hedef gen ekspresyonu yok

Tümör hücre proliferasyonunda azalma, apoptoz artışı

29

Vismodegib (Erivedge) • Faz II 150 mg/g (tek doz) Li/mBCC’lerde faydalı LiBCC’de % 43, mBCC’de % 30 objektif, anlamlı, süreli yanıt • Safety Events in Vismodegib (STEVIE) *PEP: Güvenlilik **SEP: Objektif yanıt (Tam, parsiyel, yanıt süresi, yanıta olan süre, progresyonsuz yaşam süresi, tüm yaşam süresi, yaşam kalitesi) *PEP: Primary endpoint **SEP: Secondary endpoint

Haziran 2015’de ara sonuçlar (> 12 ay izlenen 499 olgu: Li:468, m:31) 30

Vismodegib (Erivedge) 491/499 (%98) en az 1 yan etki Adele spazmları (1)

% 64

2.83 ay

Alopecia

% 62

5.55 ay

Tad alma bozukluğu (2)

% 54

6.51 ay

Kilo kaybı (3)

%33

Asteni (4)

% 28

İştah azalması(5)

%25

Tad alma kaybı (6)

%22

Diare

% 17

Bulantı

%16

Bitkinlik (7)

% 16

Ciddi YE oranı % 22 (108/499: Pnömoni, fiziksel kötüleşme, SCC, dehidratasyon) Grade 3 % 11, Grade 4 % 2 31

Vismodegib (Erivedge) 31/499 ölüm YE’lere bağlı (21) Progresyon (5) Genel sağlık durumunun kötüleşmesi (2) Yaşlılık (1) Kardiyak dekompansasyon (1) Multipl organ yetmezliği (1) Sonradan 19/21 ölümün vismodegib’e bağlı olmadığı, kalan 2 olgunun da olasılıkla vismodegib’e bağlı olmadığı düşünülmüş

32

Vismodegib (Erivedge) Tedaviye yan覺t Olgu n=482

liBCC

mBCC

Tam yan覺t

155(% 32)

153(% 34)

2(% 7)

Parsiyel yan覺t

158(% 33)

149(%33)

9(%31)

Stabil hastal覺k

128(% 27)

118(% 26)

10(% 34)

Progresyon

15(% 3)

11(% 2)

4(% 14)

Bilgi yok

26(% 5)

22(% 5)

4(% 14)

33

Vismodegib: ilerlemiş BCC A: Lokal ilerlemiş BCC (Gorlin sendromu)1

B: Lokal ilerlemiş BCC (Gorlin sendromu)2

Tedavi öncesi

Tedavinin 5. ayı

Tedavi öncesi

Tedavinin 9. ayı

1. Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361:1164–72 2. Amin SH et al. Laryngoscope 2010;120:2456–9

34

Vismodegib: Lokal ilerlemiş BCC Lokal ilerlemiş BCC

Tedavi öncesi

Tedavinin 2. ayı

• 83 yaşında erkek. BCC sağ kulakta, parotise invaze. PET/CT: başlangıçta ve tedavinin 2. ayında, parsiyel yanıt

Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361:1164–72 (supplementary information)

35

Metastazlı BCC’de vismodegib Metastatik BCC

Tedavi öncesi

Tedavinin 8. ayı

• 67 yaş erkek. BCC akciğer, yumuşak doku ve kemik metastazları göstermekte. PET ve CT (koronal görüntü) tedavi öncesi ve 8. ayda, parsiyel yanıt

Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361:1164–72 (supplementary information)

36

Tedaviye yanÄąt

Tang JY, AAD 2011

37

Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib

Tedavi öncesi

8. hafta

20. hafta

16. hafta: Biyopside BCC bulgusu yok

Sekulic A, EADO 2011

38

Vismodegib-Lokal ilerlemiล BCC

Tedavi รถncesi

2. ay

4. ay

5. ay

39

Vismodegib- tam tümör regresyonu

Tedavi öncesi

1. ay

5. ay

40

İlerlemiş BCC - Vismodegib

Tedavi öncesi

1. ay

7 . ay

12. ay

63 yaşında erkek. Kafatası destrüksiyonu ve cerebellum invazyonlu ilerlemiş BCC

41

İlerlemiş BCC - Vismodegib Tedavi öncesi

6. ay

12. ay

42

Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib

Tedavi öncesi

32. hafta

24. hafta: Biyopside BCC bulgusu yok Sekulic A, EADO 2011

43

Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib Tedavi öncesi

24. hafta 24 hafta: Biyopside rezidüel BCC lezyon #1

Dirix L, ECCO-ESMO 2011

44

Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib Tedavi öncesi

24. hafta 24. hafta: Biyopside rezidüel BCC

Sekulic A, EADO 2011

45

Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib Tedavi öncesi

8. hafta

12. ay

STEVIE

46

Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib Tedavi öncesi

12. hafta

12. ay

STEVIE

47

Xeroderma pigmentosum / vismodegib Tedavi รถncesi

2. ay

STEVIE 48

Sonidegib • Smo reseptörüne bağlanır • Yüksek doku penetrasyonu • Oral biyoyararlılığı yüksek • Doz artırma çalışması: MTD 2x250 mg/g veya 1x800 mg/g Yüksek dozlarda nonlinear farmakokinetik özellikler (vismodegib’den farklı) İlerlemiş solid tm’ler, ilerlemiş BCC’de, tekrarlamış medulloblastoma’da kabul edilebilir emniyet profilii antitümöral etkinlik 49

Sonidegib Lokal ilerlemiş veya metastazlı BCC’de Faz II çalışması (BOLT) Haziran 2015 ara raporu Gruplar: 200 mg/g ve 800 mg/g PEP: objektif yanıt 200 mg/g: 20/55 olgu = % 36 (18 liBCC, 2 mBCC) 800 mg/g: 39/116 olgu= % 34 (35 liBCC, 4 mBCC)

50

Sonidegib Yan etki profili vismodegib’e benzer (adele spazmları, tad alma bozukluğu, alopesi, bulantı, kilo kaybı, bitkinlik) Serum kreatin kinaz düzeyinde yükselme en sık 3-4. derece yan etki. Bunu lipaz yükselmesi izler. Rabdomiyoliz, ikincil maligniteler (SCC, melanoma, prostat Ca, akciğer Ca, beyin Ca, lenfoma) 200 mg/g alanlarda YE daha az Şiddetli YE: % 14 (200 mg/g) vs % 30 (800 mg/g) Sonuç: Fayda/ Risk profili 200 mg/g dozda daha yüksek 51

Topikal Smo inhibitörü kullanımı 1. Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14:96-102 * *Cyclopamine 2. Skvara H, Kalthoff F, Meingassner JG , et al. Topical treatment of basal cell carcinomas in nevoid basal cell carcinoma syndrome with a smoothened inhibitor. J Invest Dermatol 2011;131:1735-44 ** **Sonidegib

52

Topikal cyclopamine tedavisi

ÖNCE

24. SAAT

ÖNCE

3. GÜN

Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14:96-102

53

Topikal cyclopamine tedavisi Trichoepithelioma

ÖNCE

24. SAAT

Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14:96-102

54

Smo inhibitörlerine direnç İlerlemiş BCC ve medullablastoma’da vismodegib’e direnç Sürekli vismodegib kullanan 28 BCC’li olgunun 6’sında ortalama 56.4 haftada en azından 1 yeni tm gelişimi Smo’da mutasyon Transkripsiyon faktörü Gli2’de artış PI3K gibi sinerjistik sinyallerin ortaya çıkması Olası çözümler: • Değişik mekanizmayla etkin ikinci kuşak Smo inhibitörleri (Örn HhAntag) • Smo distalinde etkili Hh yolak inhibitörleri (GANT58, GANT61) • Diğer onkojenik sinyal hedef tedavileriyle kombine stratejiler (PI3K, EGFR inhibitörleri) • İyonizan radyasyon, kemoterapi 55

Smo ötesi Hh sinyal yolağını hedefleyen kanser tedavileri Liganda bağımlı Hh sinyali (Gli1) artışı gösteren solid tümörlerde vismodegib, sonidegib ve saridegib çok az etkili veya etkisiz Hh sinyal yolağında Gli transkripsiyon faktörlerini hedefleyenler en umut verici • Gli TF’lerini hedefleyen küçük moleküller Ptch, Smo, SuFu mutasyonlu (liganda bağımlı olmayan) tm.lerde de etkili • Birçok önemli onkojenik yolakta Gli proteinlerinin non-canonical aktivasyonu oluşmakta 56

Gli1/2 düzeyinde Hh sinyaline müdahale • Itraconazole • Doğal bileşikler: Staurosporinone, zerumbone, arcyriaflavin C, physalin B, physalin F • Sentetik ajanlar: IIPII-4, ATO, GANT58, GANT61, GlaB, JO1, I-BET151 (Tümü farklı mekanizmalarla etkili) Mekanizmalar: 1.

Gli yapım ve trafiğinin inhibisyonu

2.

Gli-DNA bağlanmasınının inhibisyonu

3.

Transkripsiyonun sonuçlanmasını baskılama

4.

Dolaylı inhibisyon

57

Sonuç • Hh/Gli sinyalini baskılamadan kanser tedavisi mümkün değil. Ancak Smo inhibitörleri tek başlarına etkisiz • Diğer sinerjistik onkojenik sinyal yolaklarının inhibitörleriyle kombine tedaviler ve/veya Gli1/2 inhibitörlerinin kullanımı

58