İleri evre bazal hücreli karsinom ve spinal hücreli karsinomda tedavi Prof. Dr. Rafet KOCA Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı
Bazal Hücreli Karsinom (BHK)
Kıl folikülü dış kök kılıfındaki epidermal kök hücrelerinden kaynaklanır NMDK ~%80 Yavaş büyüyen Lokal olarak invaziv
Perivasküler Perinöral
Metastaz riski az (%0.028-0.55)
Clark CM. Am J Clin Dermatol 2014;15:197-216
BHK- Evre Evre
Tümör özellikleri
Evre 1
Tümör <2 cm, deriye sınırlı
Evre 2
Tümör ≥2 cm, deriye ve subkutan dokuya sınırlı
Evre 3
Kas, kıkırdak, kemik, lenfatik ve perinöral invazyon
Evre 4
Uzak metastaz
İleri evre BHK Evre 3 ve Evre 4 Wollina U. Wien Med Wochenschr 201;163:347-53
İleri evre BHK tedavisi
Cerrahi
Radyoterapi
Kemoterapi
EGFR inhibitörleri
Hedgehog yolağı antagonistleri
NCCN Guidelines Version 2015
YĂźksek riskli BHK tedavi algoritmasÄą
Cerrahi
İleri evre BHK
Standart cerrahi eksizyon >4 mm sağlam deri alanı ile birlikte (10 mm’ye kadar)
Mohs mikrografik cerrahi
Standart eksizyon (frozen kesit kontrollü) Clark CM. Am J Clin Dermatol 2014;15:197-216 Wollina U. Wien Med Wochenschr 201;163:347-53
Radyoterapi (RT)
Cerrahi olarak sınırlar temizlenemiyorsa
Cerrahi sonrası nüks varsa
Cerrahi tedavi komorbiteler nedeniyle mümkün değilse
Cerrahiyi kabul etmeyen olgularda
Cerrahi sınırlar temiz fakat perinöral tulum olan olgularda Uzak metastaz varsa ADJUVAN tedavi olarak Wollina U. Wien Med Wochenschr 201;163:347-53 Mohan S. Cur Derm Rep 2014;3:40-5
Radyoterapi
Radyoterapi sonrası Lokal büyük BHK lezyonlarının cerrahi olarak çıkartılmasını mümkün kılmaktadır
BHK- RT kontrendikasyonları
Genodermatoz hastalarında
Multipl tümör varlığında
Kemik, tendon, eklem tutulumu (+)
Pretibial alan
RT sonrası tekrarlayan lezyonlara
RT için riskli bölgeler ve lezyonlardır
Kemoterapi (KT)
Etkinliği tartışmalı –yeterli veri yok Cerrahi ve RT uygun olmayan olgularda KT Metastatik BHK Mtx, vinkristin ve bleomisin etkili değil İlk tercih Platinyum bazlı ajanlar Cisplatin, karboplatin Ciddi YE p.nöropati, nefrotoksik, ototoksik, Kİ süpresyonu Clark CM. Am J Clin Dermatol 2014;15:197-216 Alam M. N Engl J Med, 2001;344 (13):975-83
Hedefe yönelik tedaviler
EGFR inhibitörleri
Hedgehog ileti yolağı antagonistleri
EGFR inhibitörü - Cetuximab
Rekombinant kimerik monoklonal antikoru
EGRF inhibisyonu yapar
Rekürrent ve metastatik baş-boyun SHK onaylı
İleri evre BHK RKÇ yok
Olgu sunumları var Müller H. B j Dermatol 2008;158:1386-8 Caron J. B J Dermatol 2009;161:702-3
87 y, E Dev invazif BHK Cerrahi uygun değil Kemoterapi başarısız EGRF immünreaktivite (+) 400 mg/m2 indüksiyon 250 mg/m2/hafta IV inf 4 ay Lezyonlarda porgresyon yok
45y, E, HIV(+) Metastatik BHK (parotis, AC, kemik) Cerrahi, RT, KT EGRF immünreaktivite (+) Cetuximab 250 mg/m2/hafta IV inf 5 ay sonra metastatik lezyonlarda stabilizasyon
Hedgehog ileti yolağı BHK Hedgehog ileti yolağıda gen mutasyonu Sporadik BHK %90 PTCH1 %10 SMO gen mutasyonu
Hedgehog ileti yolağı antogonistleri
Vismodegib (GDC-0449) Sonidegib (LDE225) BMS-833923 (XL 139) Saridegib (IPI-926) TAK-441 LEQ-506 İtrakonazol Arsenik trioksit
Vismodegib
İlk küçük molekül SMO inhibitörü
Selektif olarak SMO’ya bağlanır
Tümör hücreler etkilenir
Normal hücreler etkilemez
Lokal olarak ilerlemiş ve metastatik BHK
Ocak-2012 FDA onaylı
150 mg/gün kapsül PO Berrada N. Clin Med Insights Oncol 2014;8-77-80
Vismodegip - prospektif araştırmaları Faz
Yıl
Hasta sayısı
Cevap (%) (Tam+parsiyel)
Lorusso PM
1
2011
68
58
Lorusso PM
1b
2011
67
Tang YJ
2
2012
41
100
Sekulic A FDA onayı
2
2012
104
43
Chang AL
2b
2014
119
46.4 30.8
Basset-Seguin N
2b
2015
501
Sekulic A. N Engl J Med 2012;366:2171-9
Başlangıç
Başlangıç
24 hafta sonra 8 hafta sonra
20 hafta sonra
Sonuç •
Lokal olarak ileri evre ve metastatik BHK vismodegip tedavisine cevap vermekte
•
MBHK tüm olgularda parsiyel cevap
•
Lokal olarak ileri evre BHK %21 tam iyileşme Sekulic A. N Engl J Med 2012;366:2171-9
N Engl J Med 2012;366:2180-8.
• RKÇ, çift kör Vismodegip BHNS’de • 3 klinik merkez 2009-2010 • •Yeni BHK oluşumunu engellemekte 41 BHNS 26olan hasta Vismodegip 150 mg/gün • •Var BHK boyutlarını azaltmakta • 15 hasta placebo • Max 18 ay
Başlangıç
5 ay sonra
N Engl J Med 2012;366:2180-8.
2014-2015 Vismodegip • Lokalize ileri evre ve metastatik BHK’de tümör süpresyonunda etkili ve güvenli tedavi ajanıdır. • Kapsamlı ve uzun süreli araştırmalara ihtiyaç vardır.
Vismodegip - Yan etkiler
Kas spazmı Alopesi Disguzi Kilo kaybı Yorgunluk Bulantı İştahsızlık İshal
Tedavinin ortalama 50-60. gününde ortaya çıkar
Sonidegip (Odomzo®) (Erismodegib, LDE225)
Küçük molekül SMO inhibitörü
Selektif olarak SMO’ya bağlanır
Tümör hücreler etkilenir
Normal hücreler etkilemez
Lokal olarak ilerlemiş BHK
Temmuz-2015 FDA onaylı
Ağustos-2015 EMA onaylı
200 mg/gün kapsül PO
• Çok merkezli, randomize, çift-kör, faz-2 araştırma • 230 hasta (Temmuz 2011- Ocak 2013) • Lokal olarak ilerlemiş BHK, Metastatik BHK • 200 mg/gün(79 hasta) • 800 mg/gün (151 hasta) Sonidegip PO • Median takip süresi 13.9 ay • Süre kısıtlaması yok
• Tedavi etkinliği ve yan etki profili dikkate alındığında 200mg/gün Sonidegib Lokal ileri evre BHK tedavisinde yeni bir seçenektir. • Yan etkiler 800 mg/gün Sonidegib ile daha fazla görülmüştür.
Yan etkiler
Kas spazmı Amenore Disguzi Alopesi İştahsızlık Kilo kaybı Yorgunluk Bulantı-kusma İshal
≥%10
Spinal Hücreli Karsinom (SHK)
Epidermisin gerçek malin tümörü NMDK ~%20 Genellikle öncü bir lezyondan başlar Lokal olarak invaziv
Metastaz riski (%2-5)
Perivasküler Perinöral Lenf nodu Uzak organ
Lokalizasyon %90 baş veya yüz Stratigos A. Eur J Cancer (2015)
SHK’de evreleme >2 cm Lenf nodu metastaz riski
Evre III ve Evre IV
İleri evre SHK
>6mm invazyon Perinöral tutulum SLN tutulum
İleri evre SHK
İleri evre SHK tedavisi
Cerrahi
Radyoterapi
Kemoterapi
EGFR inhibitörleri
NCCN Guidelines Version 2015
YĂźksek riskli SHK tedavi algoritmasÄą
Cerrahi
İleri evre SHK
Standart cerrahi eksizyon
Cerrahi sınır 6-10 mm sağlam doku
Mohs mikrografik cerrahi
Standart eksizyon (frozen kesit kontrollü)
Primer, satellit ve in-transit metastazlar eksize edilmeli Stratigos A. Eur J Cancer (2015) Reule RB.Dermatol Surg 2009;35:1559–66
İleri evre SHK - Radyoterapi (RT)
Cerrahi sonrası nüks (+)
Cerrahi tedavi kontrendike komorbiteler
İntransit metastaz (+) önerilmekte
Uzak metastaz (+) etkinlik tartışmalı
Cerrahi sınırlar temiz fakat perinöral tulum (+) Adjuvan tedavi olarak
Breuninger H. JDDG •2013;11 (Suppl. 3): 37–45 Waxweiler W. J Surg Oncol 2011;104:104–5 Jambusaria-Pahlajani A. Dermatol Surg 2009;35:574–85
İleri evre SHK - Radyoterapi (RT)
RT
Tek başına
Cerrahi sonrası
Kemoterapi ile kombine
Bölgesel lenf bezi cerrahisi yapılan olgularda mutlaka RT düşünülmeli Breuninger H. JDDG •2013;11 (Suppl. 3): 37–45
RT kontrendikasyonları
Verrukoz SHK
Genodermatoz hastalarında
Multipl tümör varlığında
Kemik, tendon, eklem tutulumu (+)
Vaskülarizasyon kötü alanlarda
Daha önce RT almış olmak
Kemoterapi (KT)
Non-metastatik invaziv (Evre III) Metastatik SHK (Evre IV) Cerrahi ve RT uygun olmayan veya dirençli olgularda İlk tercih 5-FU monoterapi olarak Polikemoterapi
Cisplatin 5-FU Bleomisin Doksorubisin
Max yanıt (%80) Carte G. J Clin Oncol 2007;25:1974-8 Sadek H. Cancer 1990;66:1692-6 Fujisawa Y. JAAD•2006;55 (5Suppl. 3): S81-5
Kemoterapi Prospektif araştırmalar
YORUM • Metastaz olmayan ileri evre lezyonlar tam cevap şansı daha yüksek
EGFR inhibitörleri
Cetuximab Panitumab
Erlotinib Gefitinib
Monoklonal antikor
Tirozin kinaz inhibitörü
CETUXİMAB ( Erbitux®)
Rekombinant insan ve fare kimerik monoklonal antikoru EGFR inhibisyonu yapar Baş-boyun SHK 2006 FDA onaylı İleri evre KSHK RKÇ yok Olgu sunumları var KT’ye dirençli olgularda tercih edilmeli
• Hastalık kontrol oranı %69 • (Tam +parsiyel cevap+stabil hastalık sayısı)
SONUÇ Cetuximab KT ‘ye uygun • Cevap oranı (tam+parsiyel yanıt)olmayan %28 yaşlı hastalarda veya KT’ye
• Lenf• nodu (+) olan 2 hastada tam yanıt 36 hasta, ortanca yaş:79
dirençli hastalarda iyi bir seçenek
• 48 haftalık süresi 8.1 ay • 400 yaşam mg/m2 indüksiyon dozu
olabilir
2/hf 1 saat • T3 1• hasta hastalık kontrol süresi 1 yıl 250 mg/m infüzyon
• En hf 48 kontrol hf takip8süresi • AC met (+)az6 hastalık ay
Maubec E. Et al. J Clin Oncol 29:3419-26
55 y, E T3
Cetuximab 18. hf parsiyel yanıt 24. hf cerrahi eksizyon HP cerrahi sınırlar temiz
Hf5
Hf0
Hf0
Hf12
Hf18
64 y, E T4
Cetuximab • 12. hf parsiyel yanıt
Hf0
Hf6
Hf12
Post-op Hf48
• Kalan lezyonlara cerrahi • Tam kür • 3 yıldır remsiyonda
Maubec E. Et al. J Clin Oncol 29:3419-26
Cetuximab + RT (85 y, K, invaziv SHK)
Başlangıç
1 ay sonra
Rezidü lezyon
9 ay sonra
14 ay sonra Göppner D. J Dtsch Dermatol Ges. 2010 Oct;8(10):826-8
Cetuximab + Radyotearpi Cetuximab + Kemoterapi Kombine tedavi monoterapiden daha başarılı sonuçlar vermekte
SONUÇ
İleri evre BHK ve SHK da cerrahi halen altın standarttır. Uygun hastalarda RT ve/veya KT RT ve KT’ye uygun olmayan veya yanıt alınamayan hastalarda
BHK Vismodegib
SHK Cetuximab
Her iki ilacın RT veya KT ile kombinasyonları tedaviye yanıt oranını arttırmaktadır.
TEŞEKKÜRLER…