Dermatoonkoloji Gündemi - İleri evre bazal hücreli karsinom ve spinal hücreli karsinomda tedavi

İleri evre bazal hücreli karsinom ve spinal hücreli karsinomda tedavi Prof. Dr. Rafet KOCA Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı

Bazal Hücreli Karsinom (BHK) 

  

Kıl folikülü dış kök kılıfındaki epidermal kök hücrelerinden kaynaklanır NMDK  ~%80 Yavaş büyüyen Lokal olarak invaziv  



Perivasküler Perinöral

Metastaz riski az (%0.028-0.55)

Clark CM. Am J Clin Dermatol 2014;15:197-216

BHK- Evre Evre

Tümör özellikleri

Evre 1

Tümör <2 cm, deriye sınırlı

Evre 2

Tümör ≥2 cm, deriye ve subkutan dokuya sınırlı

Evre 3

Kas, kıkırdak, kemik, lenfatik ve perinöral invazyon

Evre 4

Uzak metastaz

İleri evre BHK Evre 3 ve Evre 4 Wollina U. Wien Med Wochenschr 201;163:347-53

İleri evre BHK tedavisi 

Cerrahi



Radyoterapi



Kemoterapi



EGFR inhibitörleri



Hedgehog yolağı antagonistleri

NCCN Guidelines Version 2015

YĂźksek riskli BHK tedavi algoritmasÄą

Cerrahi 

İleri evre BHK 

Standart cerrahi eksizyon >4 mm sağlam deri alanı ile birlikte (10 mm’ye kadar)



Mohs mikrografik cerrahi



Standart eksizyon (frozen kesit kontrollü) Clark CM. Am J Clin Dermatol 2014;15:197-216 Wollina U. Wien Med Wochenschr 201;163:347-53

Radyoterapi (RT) 

Cerrahi olarak sınırlar temizlenemiyorsa



Cerrahi sonrası nüks varsa



Cerrahi tedavi komorbiteler nedeniyle mümkün değilse



Cerrahiyi kabul etmeyen olgularda





Cerrahi sınırlar temiz fakat perinöral tulum olan olgularda Uzak metastaz varsa ADJUVAN tedavi olarak Wollina U. Wien Med Wochenschr 201;163:347-53 Mohan S. Cur Derm Rep 2014;3:40-5

Radyoterapi

Radyoterapi sonrası Lokal büyük BHK lezyonlarının cerrahi olarak çıkartılmasını mümkün kılmaktadır

BHK- RT kontrendikasyonları 

Genodermatoz hastalarında



Multipl tümör varlığında



Kemik, tendon, eklem tutulumu (+)



Pretibial alan



RT sonrası tekrarlayan lezyonlara

RT için riskli bölgeler ve lezyonlardır

Kemoterapi (KT)       

Etkinliği tartışmalı –yeterli veri yok Cerrahi ve RT uygun olmayan olgularda KT  Metastatik BHK Mtx, vinkristin ve bleomisin etkili değil İlk tercih  Platinyum bazlı ajanlar Cisplatin, karboplatin Ciddi YE  p.nöropati, nefrotoksik, ototoksik, Kİ süpresyonu Clark CM. Am J Clin Dermatol 2014;15:197-216 Alam M. N Engl J Med, 2001;344 (13):975-83

Hedefe yönelik tedaviler



EGFR inhibitörleri



Hedgehog ileti yolağı antagonistleri

EGFR inhibitörü - Cetuximab 

Rekombinant kimerik monoklonal antikoru



EGRF inhibisyonu yapar



Rekürrent ve metastatik baş-boyun SHK onaylı



İleri evre BHK RKÇ yok



Olgu sunumları var Müller H. B j Dermatol 2008;158:1386-8 Caron J. B J Dermatol 2009;161:702-3

        

87 y, E Dev invazif BHK Cerrahi uygun değil Kemoterapi başarısız EGRF immünreaktivite (+) 400 mg/m2 indüksiyon 250 mg/m2/hafta IV inf 4 ay Lezyonlarda porgresyon yok

      

45y, E, HIV(+) Metastatik BHK (parotis, AC, kemik) Cerrahi, RT, KT EGRF immünreaktivite (+) Cetuximab 250 mg/m2/hafta IV inf 5 ay sonra metastatik lezyonlarda stabilizasyon

Hedgehog ileti yolağı BHK  Hedgehog ileti yolağıda gen mutasyonu Sporadik BHK %90 PTCH1 %10 SMO gen mutasyonu

Hedgehog ileti yolağı antogonistleri        

Vismodegib (GDC-0449) Sonidegib (LDE225) BMS-833923 (XL 139) Saridegib (IPI-926) TAK-441 LEQ-506 İtrakonazol Arsenik trioksit

Vismodegib 

İlk küçük molekül SMO inhibitörü



Selektif olarak SMO’ya bağlanır



Tümör hücreler  etkilenir



Normal hücreler  etkilemez



Lokal olarak ilerlemiş ve metastatik BHK



Ocak-2012 FDA onaylı



150 mg/gün kapsül PO Berrada N. Clin Med Insights Oncol 2014;8-77-80

Vismodegip - prospektif araştırmaları Faz

Yıl

Hasta sayısı

Cevap (%) (Tam+parsiyel)

Lorusso PM

1

2011

68

58

Lorusso PM

1b

2011

67

Tang YJ

2

2012

41

100

Sekulic A FDA onayı

2

2012

104

43

Chang AL

2b

2014

119

46.4 30.8

Basset-Seguin N

2b

2015

501

Sekulic A. N Engl J Med 2012;366:2171-9

Başlangıç

Başlangıç

24 hafta sonra 8 hafta sonra

20 hafta sonra

Sonuç •

Lokal olarak ileri evre ve metastatik BHK vismodegip tedavisine cevap vermekte

•

MBHK tüm olgularda parsiyel cevap

•

Lokal olarak ileri evre BHK %21 tam iyileşme Sekulic A. N Engl J Med 2012;366:2171-9

N Engl J Med 2012;366:2180-8.

• RKÇ, çift kör Vismodegip BHNS’de • 3 klinik merkez 2009-2010 • •Yeni BHK oluşumunu engellemekte 41 BHNS 26olan hasta  Vismodegip 150 mg/gün • •Var BHK boyutlarını azaltmakta • 15 hasta  placebo • Max 18 ay

Başlangıç

5 ay sonra

N Engl J Med 2012;366:2180-8.

2014-2015 Vismodegip • Lokalize ileri evre ve metastatik BHK’de tümör süpresyonunda etkili ve güvenli tedavi ajanıdır.

• Kapsamlı ve uzun süreli araştırmalara ihtiyaç vardır.

Vismodegip - Yan etkiler        

Kas spazmı Alopesi Disguzi Kilo kaybı Yorgunluk Bulantı İştahsızlık İshal

Tedavinin ortalama 50-60. gününde ortaya çıkar

Sonidegip (Odomzo®) (Erismodegib, LDE225) 

Küçük molekül SMO inhibitörü



Selektif olarak SMO’ya bağlanır



Tümör hücreler  etkilenir



Normal hücreler  etkilemez



Lokal olarak ilerlemiş BHK



Temmuz-2015 FDA onaylı



Ağustos-2015 EMA onaylı



200 mg/gün kapsül PO

• Çok merkezli, randomize, çift-kör, faz-2 araştırma • 230 hasta (Temmuz 2011- Ocak 2013) • Lokal olarak ilerlemiş BHK, Metastatik BHK • 200 mg/gün(79 hasta) • 800 mg/gün (151 hasta) Sonidegip PO • Median takip süresi 13.9 ay • Süre kısıtlaması yok

• Tedavi etkinliği ve yan etki profili dikkate alındığında 200mg/gün Sonidegib Lokal ileri evre BHK tedavisinde yeni bir seçenektir.

• Yan etkiler 800 mg/gün Sonidegib ile daha fazla görülmüştür.

Yan etkiler         

Kas spazmı Amenore Disguzi Alopesi İştahsızlık Kilo kaybı Yorgunluk Bulantı-kusma İshal

≥%10

Spinal Hücreli Karsinom (SHK)    

Epidermisin gerçek malin tümörü NMDK  ~%20 Genellikle öncü bir lezyondan başlar Lokal olarak invaziv  



Metastaz riski (%2-5)  



Perivasküler Perinöral Lenf nodu Uzak organ

Lokalizasyon %90 baş veya yüz Stratigos A. Eur J Cancer (2015)

SHK’de evreleme >2 cm Lenf nodu metastaz riski 

Evre III ve Evre IV

İleri evre SHK

>6mm invazyon Perinöral tutulum SLN tutulum

İleri evre SHK

İleri evre SHK tedavisi 

Cerrahi



Radyoterapi



Kemoterapi



EGFR inhibitörleri

NCCN Guidelines Version 2015

YĂźksek riskli SHK tedavi algoritmasÄą

Cerrahi 



İleri evre SHK 

Standart cerrahi eksizyon



Cerrahi sınır  6-10 mm sağlam doku



Mohs mikrografik cerrahi



Standart eksizyon (frozen kesit kontrollü)

Primer, satellit ve in-transit metastazlar eksize edilmeli Stratigos A. Eur J Cancer (2015) Reule RB.Dermatol Surg 2009;35:1559–66

İleri evre SHK - Radyoterapi (RT) 

Cerrahi sonrası nüks (+)



Cerrahi tedavi kontrendike  komorbiteler



İntransit metastaz (+)  önerilmekte



Uzak metastaz (+)  etkinlik tartışmalı



Cerrahi sınırlar temiz fakat perinöral tulum (+) Adjuvan tedavi olarak

Breuninger H. JDDG •2013;11 (Suppl. 3): 37–45 Waxweiler W. J Surg Oncol 2011;104:104–5 Jambusaria-Pahlajani A. Dermatol Surg 2009;35:574–85

İleri evre SHK - Radyoterapi (RT) 



RT 

Tek başına



Cerrahi sonrası



Kemoterapi ile kombine

Bölgesel lenf bezi cerrahisi yapılan olgularda mutlaka RT düşünülmeli Breuninger H. JDDG •2013;11 (Suppl. 3): 37–45

RT kontrendikasyonları 

Verrukoz SHK



Genodermatoz hastalarında



Multipl tümör varlığında



Kemik, tendon, eklem tutulumu (+)



Vaskülarizasyon kötü alanlarda



Daha önce RT almış olmak

Kemoterapi (KT)   

 

Non-metastatik invaziv (Evre III) Metastatik SHK (Evre IV) Cerrahi ve RT uygun olmayan veya dirençli olgularda İlk tercih  5-FU monoterapi olarak Polikemoterapi    

Cisplatin 5-FU Bleomisin Doksorubisin

Max yanıt (%80) Carte G. J Clin Oncol 2007;25:1974-8 Sadek H. Cancer 1990;66:1692-6 Fujisawa Y. JAAD•2006;55 (5Suppl. 3): S81-5

Kemoterapi Prospektif araştırmalar

YORUM • Metastaz olmayan ileri evre lezyonlar tam cevap şansı daha yüksek

EGFR inhibitörleri

Cetuximab Panitumab

Erlotinib Gefitinib

Monoklonal antikor

Tirozin kinaz inhibitörü

CETUXİMAB ( Erbitux®) 

   



Rekombinant insan ve fare kimerik monoklonal antikoru EGFR inhibisyonu yapar Baş-boyun SHK 2006 FDA onaylı İleri evre KSHK RKÇ yok Olgu sunumları var KT’ye dirençli olgularda tercih edilmeli

• Hastalık kontrol oranı  %69 • (Tam +parsiyel cevap+stabil hastalık sayısı)

SONUÇ Cetuximab KT ‘ye uygun • Cevap oranı (tam+parsiyel yanıt)olmayan  %28 yaşlı hastalarda veya KT’ye

• Lenf• nodu (+) olan 2 hastada tam yanıt 36 hasta, ortanca yaş:79

dirençli hastalarda iyi bir seçenek

• 48 haftalık süresi  8.1 ay • 400 yaşam mg/m2 indüksiyon dozu

olabilir

2/hf 1 saat • T3 1• hasta  hastalık kontrol süresi 1 yıl 250 mg/m infüzyon

• En hf  48 kontrol hf takip8süresi • AC met (+)az6 hastalık ay

Maubec E. Et al. J Clin Oncol 29:3419-26

55 y, E T3

Cetuximab 18. hf parsiyel yanıt 24. hf cerrahi eksizyon HP cerrahi sınırlar temiz

Hf5

Hf0

Hf0

Hf12

Hf18

64 y, E T4

Cetuximab • 12. hf parsiyel yanıt

Hf0

Hf6

Hf12

Post-op Hf48

• Kalan lezyonlara cerrahi • Tam kür • 3 yıldır remsiyonda

Maubec E. Et al. J Clin Oncol 29:3419-26

Cetuximab + RT (85 y, K, invaziv SHK)

Başlangıç

1 ay sonra

Rezidü lezyon

9 ay sonra

14 ay sonra Göppner D. J Dtsch Dermatol Ges. 2010 Oct;8(10):826-8

Cetuximab + Radyotearpi Cetuximab + Kemoterapi Kombine tedavi monoterapiden daha başarılı sonuçlar vermekte

SONUÇ 

 



İleri evre BHK ve SHK da cerrahi halen altın standarttır.

Uygun hastalarda RT ve/veya KT RT ve KT’ye uygun olmayan veya yanıt alınamayan hastalarda 

BHK  Vismodegib



SHK  Cetuximab

Her iki ilacın RT veya KT ile kombinasyonları tedaviye yanıt oranını arttırmaktadır.

TEŞEKKÜRLER…