PLAK TİP PSORİASİS VULGARİS HASTALARINDA SERUM İRİSİN DÜZEYİ VE İNSÜLİN DİRENCİ İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Işıl Bulur1, Hilal Kaya Erdoğan1, Evin Kocatürk2, Z.Nurhan Saraçoğlu1, Özkan Alataş2, Pınar Yıldız3, Muzaffer Bilgin4 1Eskişehir
Osmangazi Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastalıkları ABD 2Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Biyokimya ABD 3Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Dahiliye ABD 4Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Biyoistatistik ABD
Psoriasis hastalarında artan sistemik inflamasyon ile
Obezite Diyabet Hipertansiyon Dislipidemi Kardiyovasküler Hastalıklar Metabolik Sendrom
görülme sıklığı artmaktadır. * Gottlieb AB, Dann F. Comorbidities in patients with psoriasis. Am J Med 2009;122:1150.
* Prey S, Paul C, Bronsard V, et al. Cardiovascular risk factors in patients with plaque psoriasis: a systematic review of epidemiological studies. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24 Suppl 2:23-30. *Armstrong AW, Harskamp CT, Armstrong EJ. Psoriasis and the risk of diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol 2013;149:84-91.
Düşük insülin duyarlılığı ve artmış insülin direnci ise kardiyovasküler hastalıkları da tetikleyerek bu hasta grubunda önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olmaktadır.
Psoriasis
İnsülin Direnci
Adipokinler
Th1 Th17
* Nakajima H, Nakajima K, Tarutani M, et al. Kinetics of circulating Th17 cytokines and adipokines in psoriasis
patients. Arch Dermatol Res 2011;303:451-455 * Nakajima H, Nakajima K, Tarutani M, et al.Clear association between serum levels of adipokines and T-helper 17related cytokines in patients with psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2013;38:66-70.
İrisin ilk olarak Boström ve ark’ ları tarafından
iskelet kasında tanımlanan, PGC1-α (peroksisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)’ nın upregülasyonu ile indüklenen bir miyokindir.
*Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 2012;481:463-468.
İskelet kasında salgılanan irisin adipoz doku başta olmak
üzere çeşitli hedef organlara giderek Enerji metabolizmasında düzenleme
Beyaz adipoz dokunun kahverengi adipoz dokuya dönüşümün
uyarılması İnsülin duyarlılığında artma Metabolik durumun düzenlenmesinde görev almaktadır.
Bu etkileri ile irisinin sadece miyokin olmasının dışında
otokrin ve parakrin etkileri ile adipokin olarak da görev yaptığı düşünülmektedir.
Serum irisin düzeyinin tip 2 diyabet olgularında
olmayanlara göre daha düşük olduğu ve
diyabeti
Düşük serum irisin düzeylerinin insülin direnci ile ilişkili
olduğu raporlanmaktadır. *Choi YK, Kim MK, Bae KH, et al. Serum irisin levels in new-onset type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2013;100:96-101. *Liu JJ, Wong MD, Toy WC, et al. Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2013;27:365-369. *Moreno-Navarrete JM, Ortega F, Serrano M, Guerra E, Pardo G, Tinahones F, et al. Irisin is expressed and produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E769-78. *Højlund K, Boström P. Irisin in obesity and type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2013;27:303-304.
Tip 2 diyabet dışında Kronik böbrek yetmezliği Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığında da düşük
serum irisin düzeyinin görüldü raporlanmıştır.
ÇALIŞMANIN AMACI: Çalışmamızda psoriasis ve insülin direnci etyopatogenezini
aydınlatmak amacı ile normal glukoz toleransına sahip kronik plak tip psoriasis vulgaris hastalarında serum irisin düzeyi ve serum irisin düzeyi ile ilişkili metabolik parametreler değerlendirildi.
METOD Çalışmaya kliniğimizde takip edilen 18-65 yaş arasında 40 kronik
plak tip psoriasis vulgaris hastası ve 37 sağlıklı gönüllü dahil edildi.
Dışlanma Kriterleri: Psoriasis için son 2 ay içinde sistemik ve topikal tedavi almış olmak Herhangi bir hastalık nedeni ile sistemik immünsüpresif tedavi altında olmak Psoriatik artrit, otoimmün ve inflamatuar hastalık öyküsü olması Diyabetes mellitus Hipertansiyon Metabolik sendrom Kronik enfeksiyon Malignensi Tiroid Hepatik Renal hastalık öyküsü olması Hamilelik ve laktasyon dışlanma kriteri olarak belirlendi.
Çalışmaya dahil olan bireylerin boy, kilo, bel çevresi
ölçümleri yapılarak beden kitle indeksleri (BKİ)’leri hesaplandı.
İnsülin
direncini değerlendirmek için HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) ve trigliserid (TG) / HDL oranı kullanıldı.
Serum irisin, total kolesterol, HDL, LDL, TG ve açlık kan
şekeri(AKŞ), high sensitive CRP( hs-CRP) düzeyini değerlendirmek için ticari hazır Elısa kitleri kullanıldı.
BULGULAR Psoriasis hastalarının ve kontrol grubunun klinik ve laboratuar verileri karşılaştırıldı: Serum irisin düzeyi hasta grubunda kontrol grubuna göre
anlamlı olarak daha düşük bulundu, ( P < 0.001), (Tablo 1). Serum HDL düzeyi de hasta grubunda kontrol grubuna
göre anlamlı olarak daha düşüktü, ( P = 0.024), (Tablo1).
Tablo 1. Psoriasis hastalarının ve kontrol grubunun klinik ve laboratuar verileri Psoriasis Hastaları n=40 Ort. ± S. Sapma / %
Kontrol Grubu n=37 Ort. ± S. Sapma / %
p
38.0 ± 13.7
36.8± 9.4
0.894**
20(%50), 20(%50)
22(%59), 15(%41)
0.405
BMI(kg/m2)
27.0 ± 5.2
26.2 ± 5.1
0.472*
Bel çevresi (cm)
91,4 ± 17.0
89.5 ± 18.5
0.062**
AKŞ ( mg/dl)
87.9 ± 12.7
87.1 ± 11.7
0.898**
0.7 ± 1.2
0.6 ± 0.8
0.056**
Trigliserid ( mg/dl)
114.3 ± 77.9
97.6 ± 44.3
0.621**
T. Kolesterol ( mg/dl)
175.4 ± 41.5
174.3 ± 37.1
0.907*
HDL ( mg/dl)
50.8 ± 17.2
57.0 ± 15.5
0.024**
LDL ( mg/dl)
111.7 ± 33.9
112.9 ± 35.0
0.875*
Trigliserid / HDL
2.6± 2.0
2.0 ± 1.4
0.187**
İnsülin (μU/ml)
13.5- ± 12.8
8.7 ± 4.4
0.075**
HOMA-IR
3.0 ± 3.0
1.9 ± 1.1
0.091**
İrisin (ug/ml)
1.3 ± 0.5
1.7 ± 0.4
<0.001*
PASİ
10.9 ± 5.6
Yaş (yıl) Cinsiyet
K/E
hs-CRP
Ort. ± S. Sapma: Ortalama ± Standart Sapma Ki Kare Testi • * Bağımsız Örnek t Testi • ** Mann Whitney U Testi
-
Serum irisin düzeyi ile metabolik parametrelerin korelasyonu değerlendirildi: Hasta grubunda serum irisin düzeyi ile Trigliserid LDL TG/HDL HDL
Negatif Korelasyon
Pozitif Korelasyon
Kontrol grubunda da serum irisin düzeyi ile Trigliserid TG/HDL
Negatif Korelasyon
* Tablo 2
Tablo 2. Serum irisin düzeyi ile metabolik parametrelerin korelasyonu İrisin (ug/ml)
r
Psoriasis Hastaları n=40 p
r
Kontrol Grubu n=37 p
AKŞ( mg/dl)
-0.112
0.491
-0.272
0.103
hs-CRP
0.051
0.756
-0.192
0.255
Trigliserid ( mg/dl)
-0.324
0.041
-0.377
0.021
Total Kolesterol ( mg/dl)
-0.268
0.095
-0.228
0.174
HDL ( mg/dl)
0.333
0.036
0.262
0.117
LDL ( mg/dl)
-0.36
0.022
-0.264
0.115
TG/HDL
-0.354
0.025
-0.343
0.038
İnsülin (μU/ml)
0.294
0.065
0.206
0.221
HOMA-IR
0.28
0.08
0.161
0.342
Spearman Korelasyon Analizi
Psoriasis hastalarının PASİ değeri 10.9 ± 5.6 (5-30) olarak
saptandı, (Tablo 1).
PASİ ile serum irisin düzeyi ve diğer metabolik parametreler
arasındaki ilişki değerlendirildiğinde PASİ
Serum irisin düzeyi
* Tablo 3
Tablo 3. PASİ ile serum irisin düzeyi ve metabolik parametrelerin korelasyonu PASİ Psoriasis Hastaları n=40 r p Açlık kan şekeri ( mg/dl)
0.143
0.379
hs-CRP
0.071
0.664
Trigliserid ( mg/dl)
-0.148
0.362
Total Kolesterol ( mg/dl)
-0.166
0.306
HDL ( mg/dl)
0.099
0.545
LDL ( mg/dl)
-0.109
0.503
TG/HDL
-0.099
0.541
İnsülin (μU/ml)
0.176
0.277
HOMA-IR
0.194
0.229
İrisin (ug/ml)
0.414
0.008
TARTIŞMA Bu çalışmada psoriasis hastalarında serum irisin düzeyinin
sağlıklı kontrollere oranla belirgin olarak düşük olduğu gözlendi.
Çalışmamızda psoriasis hastalarında da gördüğümüz düşük
serum irisin düzeyi bu hasta grubunda bozulmuş metabolik durumun bir göstergesi olarak düşünülebilir.
Psoriasis hastalarında insülin direncinin değerlendirildiği
çalışmaların çoğunda HOMA-IR’ın kullanıldığı görülmektedir.
Ancak serum insülin düzeyinin ve HOMA-IR değerinin her
zaman insülin direncini direkt yansıtmayacağı ve tekrarlayan ölçümlerde farklı sonuçlar alınabileceği üzerinde durulmaktadır. Çünkü HOMA-IR kastan ziyade hepatik insülin duyarlılığını yansıtmaktadır.
Trigliserid / HDL oranı insülin direnci takibinde
kullanılabilecek basit ve güvenilir bir oran olarak kabul edilmektedir.
Trigliserid / HDL oranının insülin direnci ve
kardiyometabolik risk ile direkt ilişkisi olduğu raporlanmaktadır . *Gasevic D, Frohlich J, Mancini GB, et al. The association between triglyceride to high-density-lipoprotein
cholesterol ratio and insulin resistance in a multiethnic primary prevention cohort.. Metabolism 2012;61:583589. *Gasevic D, Frohlich J, Mancini GJ, et al. Clinical usefulness of lipid ratios to identify men and women with metabolic syndrome: a cross-sectional study. Lipids Health Dis 2014;13:159. *Salazar MR, Carbajal HA, Espeche WG, et al. Relation among the plasma triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol concentration ratio, insulin resistance, and associated cardio-metabolic risk factors in men and women. Am J Cardiol 2012;109:1749-1753.
Çalışmamızda da hasta grubuyla kontrol grubu arasında
HOMA-IR ve insülin düzeyi farklılık göstermemiştir.
Gyldenløve ve ark.’ları da psoriasis hasta grubunda ve
sağlıklı kontrollerde HOMA-IR düzeyini benzer olarak saptadıklarını, ancak hiperinsülinemik öglisemik klemp tekniği ile psoriasis hastalarında insülin direncini tespit ettiklerini belirtmişlerdir . * Gyldenløve M, Storgaard H, Holst JJ, et al. Patients with psoriasis are insulin resistant. J Am Acad Dermatol 2015;72:599-605.
Çalışmamızda hasta ve sağlıklı kontrol grubunda TG/HDL
düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmedi.
Ancak her iki grupta da irisin düzeyi ile TG/HDL arasında
negatif korelasyon saptandı.
Bu sonuç da serum irisin düzeyinin psoriasis hastalarında da insülin duyarlılığı ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.
Literatürdeki serum irisin düzeyi ve insülin direnci
ilişkisini değerlendiren yayınlar incelendiğinde serum irisin düzeyi ile açlık kan şekeri ve HOMA-IR arasında her zaman korelasyon olmadığı görülmektedir .
* Liu JJ, Wong MD, Toy WC, et al. Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2013;27:365-369. *YK, Kim MK, Bae KH, et al. Serum irisin levels in new-onset type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2013;100:96-101. *Moreno-Navarrete JM, Ortega F, Serrano M, et al. Irisin is expressed and produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E769-78.
Çalışmamızda da serum irisin düzeyi ile AKŞ, insülin, HOMA-IR
arasında ilişki gözlenmez iken, TG, TG/HDL ile negatif, HDL ile pozitif ilişki saptanmıştır.
Choi ve ark.’ları çalışmalarında irisin düzeyini yeni tanı tip 2
DM’li hastalarda düşük olarak bulmuşlar ve bizim çalışmamızdaki sonuçlara benzer olarak TG düzeyi ile irisin düzeyi arasında negatif korelasyon gözlemişlerdir .
* Choi YK, Kim MK, Bae KH, et al. Serum irisin levels in new-onset type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2013;100:96-101.
HDL düzeyi ve kardiyovasküler hastalık ilişkisini
değerlendirilen çalışmalarda HDL kolesterolün kardiyovasküler hastalıklarda koruyucu etkisi ve anti inflamatuar etkileri gösterilmiştir.
*Li XP, Zhao SP, Zhang XY, et al. Protective effect of high density lipoprotein on endothelium-dependent vasodilatation. Int J Cardiol 2000;73:231-236. *Sezgin AT, Barutcu I, Sezgin N, Gullu H, Esen AM, Acikgoz N, et al. Contribution of plasma lipid disturbances to vascular endothelial function in patients with slow coronary flow. Angiology 2006;57:694701. *Badimon L, Vilahur G. LDL-cholesterol versus HDL-cholesterol in the atherosclerotic plaque: inflammatory resolution versus thrombotic chaos. Ann N Y Acad Sci 2012;1254:18-32.
Çalışmamızda irisin düzeyi düşüklüğü ile HDL düzeyi
düşüklüğü direkt orantılı görülmüştür.
Bu sonuç da serum irisinin HDL regülasyonu üzerinde etkisi
olabileceğini ve psoriasis hastalarında insülin direncine ek olarak kardiyovasküler risk için de önemli bir belirteç olabileceğini düşündürmektedir.
Psoriasis hastalarında insülin direncinin değerlendirildiği
çalışmalarda PASI skoru ile serum insülin düzeyi ve HOMA-IR ilişkisinin farlılıklar gösterdiği görülmektedir .
Çalışmamızda PASİ değeri ile sadece serum irisin düzeyi ile
istatistiksel olarak anlamlı pozitif ilişkili görülmüştür.
PASİ ile paralel olarak artan irisin düzeyinin ise artan
inflamasyona sekonder kompansatuar olarak artış gösterdiğini düşündürmüştür.
Boström ve ark.’ları da inflamasyonaki artış ile paralel
olarak artan serum irisin düzeyinin tıpkı insülin ve leptinde olduğu gibi tetiklendiğini belirtmektedir.
*Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 2012;481:463-468.
Serum irisin ve hastalık patogenezlerindeki sinyal yollakları
henüz netleşmemiştir, ancak PGC-1 alfa’nın glukoz/ yağ asidi metabolizmasında ve karaciğer, pankreas, kas ve adipoz dokuda mitokondrial fonksiyonlar üstünde etkisi bilinmektedir . Ek olarak irisin beyaz yağ dokusu hücrelerinde oksijen
tüketimini ve termogenezisi arttırmaktır.
Bu etkileri irisinin adiponektinler ile de ilişkili olarak
psoriasis patogenezinde de rol oynadığı sonucuna varılabilir.
Sonuç olarak çalışmamızda: Normal glukoz toleransına sahip hastalarda serum irisin düzeyi belirgin olarak düşük bulunmuştur.
Bu sonuç Th1/Th17 ve adipokin yolağına ek olarak Serum irisin düşüklüğünün de psoriasis hasta grubunda hem hastalık etyopatogenezinde hem de insülin direnci ve sonrasında gelişebilecek kardiyovasküler hastalıklara yatkınlıkta rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
TEŞEKKÜRLER