Dermatoonkoloji Gündemi - ONİKOMİKOZDA YENİ TEDAVİ YÖNTEMLERİ

ONİKOMİKOZDA YENİ TEDAVİ YÖNTEMLERİ Dr. Ayşe Anıl KARABULUT Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi hastalıklar AD

IV. DOD Dermatoloji Gündemi 5 Eylül 2015 Eskişehir

Bu sunumda çıkar çatışması bulunmamaktadır.

ONİKOMİKOZ (OM)

 Dermatofitler > %90  Mayalar  Non-dermatofitik küf mantarları

• Genel popülasyonda prevelans % 2–20 • 60y ↑ prevelans : % 20–30 • DM hastalarında prevelans : % 34

• Tedavi etkinliği 

•Doku konsantrasyonu  - Mantarın biyolojik davranışı ……..

•Tırnak yenilenme süresi uzun > Kullanım süresi uzun ………..

• • • • •

Hasta uyumu  Yan etkiler – ilaç etkileşimleri  Kür tanımı standart Ø (Klinik/Mikolojik Kür Oranları KKO/MKO ? ) Relaps/re-enfeksiyon  Maliyet 

Tıbbi Tedavi Yöntemleri

Topikal ajanlar

Efinakonazol - Tavaborol Siklopiroks Amorolfin Tiakonazol Bifonazol Diğer imidazoller Tolnaftat Butenafin Terbinafin

Sistemik ajanlar

Posakonazol Vorikonazol Ravukonazol Terbinafin Itrakonazol Flukonazol Griseofulvin Ketokonazol

Cerrahi Tedavi YöntemleriDebridman

Cerrahi uygulamalar

Cerrahi avulsiyon Mekanik debridman

Kimyasal uygulamalar

Kimyasal debridman ve zenginleştiriciler

Tıbbi Cihaz Kullanılan Yöntemler

Lazer tedavisi

Uzun pulse Nd:YAG lazer -0.65ms pulse Nd:YAG lazer - Dod Lazer – Fr CO2 lazer Femtosaniye Infrared-Titanyum-Safir lazer

Işıkla tedavi

Fotodinamik tedavi UVC ışınlaması Yakın IR foto ışınlaması

Penetrasyon artırıcı uygulamalar

İyontoforez Düşük frekanslı USG : Fonoforez / Sonoforez Mikroporasyon

Kombine yöntemler

Topikal - sistemik / Cerrahi - medikal tedavi kombinasyonları «Boosted» antifungal topikal veya oral tedaviler (BATT-BOAT)

Gupta AK et al. Improved efficacy in onychomycosis tx. Clin Dermatol (2013) 31, 555-63.

Ameen M et al. BAD guidelines for the management of onychomycosis 2014. Br J Dermatol (20 Grover C et al. An update on treatment of onychomycosis. Mycoses (2012) 55, 541-51.

ONİKOMİKOZDA GÜNCEL TEDAVİ SEÇENEKLERİ

EFİNAKONAZOL (Jublia)

%10 topikal sol: sterol 14α-demetilaz inh. triazol antifungal

TAVABOROL (Kerydin) %5 sol: fungal protein sentez inh benzoksa borol antifungal > mikropartikül Kullanım: 48 hf süreyle, temiz ve kuru tırnak üzerine, 1-2 damla sol. 1x1 uygulanır.

Endikasyon: • Komplike olmayan OM: dermatofitom ve matriks tutulumu olmyaan olgular • Oral antifungal/tıbbi cihaz tedavilerinde yardımcı ajan olarak endikedir.

Etkinlik: Efinakonazol >%53-54 mikolojik kür - %15-18 komplet kür Tavaborol > %20-60 klinik kür, %31-36 mikolojik kür - %6.5-9.1 komplet kür oranı Yan etki: Seyrek: Lokal iritasyon, kontakt dermatit

Gupta et al, Skin Ther Let (2014)19.

Delgado-Charro et al. Ther Deliv (2015) 6, 773-5.

Tıbbi Tedavi Yöntemlerinde Yenilikler

fırça uçlu tırnak sol.

4-8ml.

Nondermatofitik

2mm ↑ Dermatofitoma

Klorazol,

x100

Distrofik OM

 Dirençli Olgularda Kombine Yöntemler : • Oral antifungal tedavi > Fungal yük↓ > Debridman/avulsiyon • Oral + Topikal Antifungal (12-18ay ) Uzun Süreli Kombinasyonu • Boosted Antifungal Topikal / Sistemik tedavi – Modifiye Dozlam • Oral + Topikal Antifungal tedavi + Penetrasyon arttırıcı uyg.

Gupta AK Clin Dermatol 2013

I

Tıbbi Tedavi Yöntemlerinde Yenilikler «Boosted» / Desteklenmiş Tedavi Yöntemi

Germinasyon

Miçelyum - Hifa Vejetatif form Antifungallere daha duyarlıdır!

«Boosted» / Desteklenmiş Tedavi Yöntemi Topikal Sabouraud Agar yapışkan flaster 1/2gün 24 st uygulama, maksimum 1 hafta «Boosted» Antifungal Topikal Tedavi (BATT) N=13 hasta %5 Amorolfin 6 ay tedaviye yanıtsız Topikal Sabouraud Agar yapışkan flaster 1/2gün  BATT 6 ay sonunda %85 MKO

«Boosted» Antifungal Sistemik Tedavi (BAST) N=10 hasta İntermitant ıtrakonazol haftasından sonraki 1. hafta  BOAT (+) %90 MKO (vs %60)

Pierard GE et al, 2000-3.

Signal A et al 2011 Gupta AK, 2013

Konidium (Aseksüel spor) Antifungallere duyarlı Ø

Tıbbi Tedavi Yöntemlerinde Yenilikler 12 hf sürekli terbinafin po veya 3 kür (1hf/ay) Itrakonazol po ↓ Tdv’nin 6-9 ayları arasında ek tedavi kürü 1 kür ıtrakonazol veya 4 hf terbinafin Sistemik Antifungal Ajanlar (onikomikoz)

Klinik kür oranı KKO (pool data)

Mikolojik kür oranı MKO (pool data)

Modifiye doz rejimi MKO

Flukonazol

% 48+5

-

Itrakonazol

Sürekli % 63+7

% 56.7 - 62.7

İntermitan % 65.5 + 5 Terbinafin

% 76+3

% 64 - 78.1

Del RossoClin Aest Dermatol 2014, Gupta AK Clin Dermatol 2013

Modifiye Tedavi Rejimi

PENETRASYON ARTTIRICI UYGULAMALAR • • • •

Gupta AK et al. Improved efficacy in onychomycosis tx. Clin Dermatol (2013) 31, 555-63.

Gupta AK et al. Medical devices for the treatment of onychomycosis. Dermatol Ther (2012) 25, 574-81.

Yüzey aşındırıcılar – Kimyasal geçirgenlik arttırıcılar Mikroporasyon Fonoforez (Sonoforez) İyontoforez

YÜZEY AŞINDIRCILAR – KİMYASAL GEÇİRGENLİK ARTTIRICILAR

Tırnak Yüzey Aşındırıcılar & Kimyasal Geçirgenlik Arttırıcılar • Tırnak kalınlığını azaltırlar • Yüzey alanını ↑ • Topikal filmlerin tutunmasını ↑ • Kimyasal ve fiziksel bağları yıkarak tırnak plağına difüzyonu kolaylaştırırlar.

•Fosforik asit •Tartarik asit

•Dodesil-2-N-N-dimetil amino propiyonat hidroklorür (DDAIP-HCl) > Terbinafin % 10 tırnak cilası

MÄ°KROPORASYON

Mikroporasyon Topikal Antifungal Sikloproks % 9-31 Amorolfin % 12-71 Efinakonazol % %53-54 Tavaborol % 31-36

Gupta AK et al. Improved efficacy in onychomycosis tx. Clin Dermatol (2013) 31, 555-63.

Grover C et al. An update on treatment of onychomycosis. Mycoses (2012) 55, 541-51.

MKO ↓

Mikroporasyon

PathFormer

Subungual hematomun drenajı için FDA onaylı tırnak için delgi / matkap

400µm por

Mikroporasyon + Topikal Terbinafin KKO/MKO ??

2hf 8hf 5hf 14hf

http://algeos.com/filemanager/research/Clearanail%20Ivan%20Bristow%20P aper%20(Lo-Res).pdf This prevents any sensation or damage to the nail bed.

Clearanail

Fraksiyonel CO2 lazer uygulaması

İŞLEM ÖNCESİ

İŞLEM SONRASI

n=24 4 hf ara ile 3 seans Fr-CO2 Enerji: 160mJ Dansite: 150 spot/cm2 Diğer parametreler (-) 2 / 3 pas Lazer işleminden hemen sonra Amarolfin krem günde 1 kez haricen, 3 ay

Eun-Hwa Lim et al J Am Acad Dermatol 2014;70:918-23

Mikroporasyon

Fraksiyonel CO2 lazer uygulaması Değerlendirme : Tdv sonu 3. ayda ↓ %92 klinik yanıt %50 komplet kür (klinik yanıt+negatif mikroskopi) Kötü prognostik faktör : subungual hiperkeratoz – TDO İŞLEM SONRASI

TDO

DLSO

Eun-Hwa Lim et al J Am Acad Dermatol 2014;70:918-23

Mikroporasyon

Fraksiyonel CO2 lazer uygulaması En iyi yanıt: SWO İstenmeyen etki: Hafif düzeydeağrı 30 dk öncesinde EMLA PostopİŞLEM 5-10ÖNCESİ dk buz uygulaması ile yeterli tolerans sağlanmış.

TDO

İŞLEM SWO SONRASI

Eun-Hwa Lim et al J Am Acad Dermatol 2014;70:918-23

Mikroporasyon

FONOFOREZ / SONOFOREZ

• Düşük frekanslı ultrasonografinin tırnak için ilaç taşıyıcı sistem olarak kullanıldığı yöntemdir.

• Hayvan modelinde (Köpek tırnağı) mavi boya (792.84 g/mol) ile gerçekleştirilen deneyde 1.5W/cm2lik 120 saniyelik uygulamada boya geçirgenliğinin 1.5 kat ↑ gösterilmiştir.

• Kavitasyon yaparak etkili olduğu düşünülmektedir.

• • Ayrıca USG dalgalarının fungistatik olduğu gösterilmiştir.

Badi et al. J Ultrasound Med 2011; 30:1723–30 Gupta et al. Clin Dermatol 2013, 31: 555-63.

Silva J et al. An Bras Dermatol 2011, 86: 598-600.

Fonoforezis / Sonoforezis

Ä°YONTOFOREZ

• Elektrik akımı aracılığıyla yarıgeçirgen membranlardan ilaç geçişini arttırmak amacıyla kullanılan bir yöntemdir. in vitro-in vivo-kadavra tırnağı çalışmaları: x7-13↑ ilaç geçişi gösterilmiş.

100µAmper/cm2 akım uygulanan n=18 OM hastası Jel bazlı topikal terbinafin > tırnak plağına geçişi ↑ ↑ ↑ ↓ İyontoforez sonrası 50-70 gün süresince «Rezervuar» etkisi ile ilacın tırnak plağı ve matrikse geçişi hedeflenmiş MKO % 84 (vs. %47)

Gupta AK et al. Improved efficacy in onychomycosis tx. Clin Dermatol (2013) 31, 555-63.

Gupta AK et al. Medical devices for the treatment of onychomycosis. Dermatol Ther (2012) 25, 574-81.

OM’da İYONTOFOREZ

OM’da İyontoforez

5 gün/hafta, gece boyunca iyontoforez cihazı uygulanır, tedavi 4 hafta sürdürülür.

NB Therapeutics Inc.

Power paper iontophoresis device

LAZER UYGULAMALARI

Onikomikozda Lazer Tedavisi In vitro Ön Çalışmalar: Onikomikozda Lazer Tedavisi Yazar, yayın yılı

Uygulama

Vural ve ark, 2008

in vitro T rubrum

Dalga boyu (nm)

Lazer

IPL, 585nm PDL, 532nm KTP, 2940nm Er:YAG 532-1064 QS Nd:YAG

Fluens (J/cm2)

Spot (mm)

1-10J/cm2

2mm

Pulse süresi

Manevitch ve ark, 2010

in vitro T rubrum

800nm

IR-Ti-Safir

-

-

200 femtosn

Hees ve ark, 2012

in vitro

1064nm 532nm

Nd:YAG lp Nd:YAG qs

45-100 4-8

3, 10 2

40ms 6ns

Ortiz AE, et al. A review of lasers and light for the treatment of onychomycosis. Laser Surg Med (2014) 46, 117-24.

HİPOTETİK ETKİ MEKANİZMALARI: • Fototermoliz – sıcak hasarı

• 50-55°C: fungusidal 40 °C↓: etkisiz • 45 °C : tırnak yatağında termal hasar !!!

• Fungal pigmentlerin fotokromofor özelliği • Fungal melanin: 1064 nm • Ksanthomegnin: 532 nm

• Fungal mitokondria üzerine hasarlanma • Epidermal keratinde denatürasyon > fungal üreme ortamı değişikliği oluşturduğu • Lokal immünomodülatuvar reaksiyon

Leverone et al. Dermatol Surg (2015) 41, 8672 Gupta et al. Expert Opin. Pharmacother. (2012)13:1131-4 Gupta et al. Dermatol Treat 2015 e-pub.

OM’de LAZER TEDAVİSİ

Onikomikozda Lazer Tedavisinin KullanÄąmÄą

Onikomikozda Lazer Tedavisi Yazar, yayın yılı Harris ve ark, 2009 Kozarev ve ark, 2009 Kozarev ve ark, 2010-11 Landsman ve ark, 2010 Hochman ve ark, 2011 Weiss ve ark, 2011 Zhang ve ark, 2012 Gupta ve ark, 2012 Gupta ve ark, 2012 Kimura ve ark, 2012 Ortiz ve ark, 2012 Bunert ve ark, 2013 Carney ve ark, 2013 Hees ve ark, 2013 Xu ve ark, 2014 Hollmig ve ark, 2014

Uygulama 14 ayak 14 hasta 162 hasta 26 hasta 8 hasta 7 hasta 154 ayak 21 hasta 100 hasta 37 hasta 10 hasta 1 hasta 10 hasta 10 hasta 10+10 tırnak 53 hasta 90 tırnak 27 Hasta 125 tırnak

Dalga boyu (nm) 1064nm 1064nm 1064nm 870/930 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm 1064nm

Lazer

Fluens (J/cm2)

Spot (mm)

Pulse süresi

Nd: YAG Nd: YAG Nd: YAG Diode Nd: YAG Nd: YAG Nd: YAG Nd: YAG Nd: YAG Nd: YAG Nd: YAG Nd: YAG Nd: YAG Nd:YAG lp Nd:YAGsp Nd:YAG lp + po terbinafin Nd:YAG

35-40 35-40 204-424 233 16 240-324 13 14 14 Power 3W 12 16 50 25.5 50-80

2.5 4 4 15 2 5 3 2.5-6 5 5 5 5 3 1.5 6

25 milisaniye 35 milisaniye 0.65 milisaniye 0.3 milisaniye 30 milisaniye 0.3 milisaniye 3-10 nanosaniye 0.3 milisaniye 0.3ms 0.3 milisaniye 40ms 100µs 12ms

5

6

0.3ms 6Hz > 40-42°C

Ortiz AE, et al. A review of lasers and light for the treatment of onychomycosis. Laser Surg Med (2014) 46, 117-24.

70J/cm2, 40ms, 5mm, 3 pas kontakt soğutma ve USG jeli (+)

980nm Diod lazer 30J/cm2, 12ms, 12x12mm, 3 pas Soğutma Ø

↓ Ayda 1 kez, 4 seans uygulama sonrası, 16. haftada klinik sonuç ↓

Hees H, et al. JDDG 2014

1064nm Nd:YAG lazer

Tedavi öncesi

3. ay kontrol

← Hastaların sağ ayak başparmak tırnaklarına: Kısa atımlı Nd:YAG lazer cihazı (PinpointeTM) Enerji yoğ: 25.5J/cm2 Atım süresi: 100µs Spot: 1.5mm Soğutma: yok 4 tedavi siklusu uygulanmış.

6. ay kontrol

9. ay kontrol

Hees H, et al. JDDG 2014

Uzun ve kısa atımlı Nd:YAG cihazlarının onikomikozdaki etkinliklerinin OSI skoru ile karşılaştırılması 10 hasta – 20 ayak başparmak tırnağı

Kısa Atımlı 1064nm Nd:YAG uygulamaları Minimum

Maksimum

Atım süresi

100µs

80ms

Frekans

1 Hz

30 Hz

Spot boyutu

1.5mm

6mm

Fluens

5 J/cm2

223 J/cm2

Seans sayısı

1

9

Seans intervali

1 hafta

8 hafta

Takip süresi

1.8 ay

12 ay

Mikolojik kür oranı

%0

%100

PinPointe FootLaser; Fotona Dualis SP ve Clearsteps Aerolase LightPod Neo; Cutera Genesis; Clearsense Sciton Candela GentleYAG; Cynosure Elite; Fox, ARC Laser

Ladsman et al

34 patients/C 870&930nm 37 toenails Diod laser

6mo 3.5vs 0.4mm LNG 9mo %39 vs %15 MCR

Hollming, 2014 Proksimal tırnak plağı temizlenmesi > 3. ay (+) > 12. ayda (-)

Q-anahtarlı 1064nm Nd:YAG uygulamaları

OM’da Lazer cihazlarının kullanımına ait FDA onayı: Tırnak temizlenmesini sağlayan (kozmetik amaçlı cihazlar BAD 2014 Onychomycosis guidelines Level of evidence: -1 Taraflı olma riski ↑

•Ağrı •Ödem •Subungual hemoraji •Enfeksiyon •Termal yanık

Hochman LG et al, 2011

•Tırnak kaybı (+) ve •Nöropatik hastada risk ↑ - DM !

•Ring blok anestezi uygulaması > doz kontrolünü zorlaştırır •İleri termal hasar tırnak kaybı ile sonlanabilir !

•Nekroz >>> Amputasyon

0.65-ms pulse Nd-YAG 1064-nm lazer Atım süresi: 450 μs, PAV 6 W, Fluens 200 mJ, Frequency 30 Hz Ring Anestezi

57y, E

Helou J et al. Lasers Med Sci (2015) DOI 10.1007/s10103-015-1744-3.

Moutran et al. J Eur Acad Dermatol (2015) 29, 1239-40.

Onikomikozda lazer tedavisinin istenmeyen etkileri

2. seans sonrası > parsiyel halluks nekrozu > skar gelişimi

4 pas, 100 atım/pas

Leverone et al. Dermatol Surg (2015) 41, 8672.

71Y e, OM : Neoscytalidium dimidiatum var. hyalinum Nd-YAG 1064-nm lazer : 16J/cm2 0.3-ms 3Hz 6hf’lık intervallerle tdv.

OM : T. Rubrum (+) DM (+) Diyabetik nöropati (+) Metformin tdv (+)

1064nm NdYAG kısa-atımlı lazer > Podiatrist tarafından tüm tırnaklarına uyg.

200 mJ Atım süresi: 100 mikrosaniye 2 pas (1 pas vertikal – 1 pas horizontal) 2-3mm periungual alana da uyg. ↓ İşlem sırasında ağrı yok !

2hf > Nekroz, enfeksiyon 4hf > Her iki başparmak amputasyonu

İşlemden 2 hf sonrası

Leverone et al. Dermatol Surg (2015) 41, 8672.

64Y K,

Lazer tedavi uygulamaları Hasta seçiminde standardizasyon yok in vitro / in vivo çalışma sonuçları arasındaki çelişki Optimum tedavi rejimi tanımlanmamış olması RCT eksikliği Standart / Güvenilir tedavi takibi bildirimi sınırlı İstenmeyen ciddi etkilerin bildirimi  Henüz standartları netleşmemiş gelişime açık bir teknoloji • • • • • •

FOTODİNAMİK TEDAVİ

Topikal/sistemik ajanlarla belirli dalga boyundaki ışığa karşı duyarlı hale getirilen hedef lezyonda, ışık uygulanması sonrası reaktif oksijen ürünleri açığa çıkması ile kontrollü selektif hasar oluşturulması esasına dayanır.

Fotokimyasal reaksiyon oluşturan spesifik dalgaboyunda ışık

Fotoduyarlandırıcı

O2

O2 Fotoduyarlandırılmış hedef doku/lezyon

O2 ROS

ROS

ROS

Simmons et al. JEADV 2015, 29 1275-9.

FOTODİNAMİK TEDAVİ

• Dermatofitler ve mayaların in vivo ve in vitro ortamda fotoduyarlandırıcılarla hedef haline gelebileceği gösterilmiştir.

• FDT: keratinositlerin duyarlı olduğu fotoduyarlandırıcı miktarı ve ışık dozunun çok altındaki dozlarda bile funguslar üzerine etkili bulunmuştur.

• FDT’nin karanlık toksistesi, genotoksik ve mutajenik aktivitesi  avantaj oluşturmaktadır.

Calzavara-Pinton et al. Photochem Photobiol, 2012, 88: 512–22.

FOTODİNAMİK TEDAVİ (FDT)

OM’da FOTODİNAMİK TEDAVİ

Fotoduyarlandırıcılar : • • • •

Alfa amino levülinik asit (ALA) Metil amino levülinat (MAL) Metilen mavisi Hematoporfirin türevi

İnkubasyon süresi : 1-5 saat

öncesinde %10-40 üre keratolitik/dermatofitoma dermabrazyonu absorp↑

Işık kaynağı : Fluens :

570-670nm PDL/LED/Lazer/non-koheren ışık kaynağı

18J/cm2 – 100J/cm2

İstenmeyen etki: yanma hissi, ağrı, ödem, eritem, lokal etkiler Seans sayısı / aralığı : Takip :

0 – 24 ay

3-12 seans / 1 – 2 hafta ara ile

Simmons et al. JEADV 2015, 29 1275-9.

MKO/KKO %30-100

İlginize teşekkürlerimle …. dr.aa.karabulut@gmail.com