Dirençli Ürtikerde Tedavi Dr. Emek Kocatürk Göncü Okmeydanı Eğitim Araştırma Hastanesi
Ăœrtiker
İlk basamak İkinci kuşak H1 antihistaminikler
%50
2 hf sonra semptomlar devam ederse
İkinci basamak Antihistaminik dozu x4 1-4 hf sonra semptomlar devam ederse
Dirençli ürtiker
Üçüncü basamak İkinci basamağa eklenir: omalizumab veya siklosporin veya montelukast
Akut alevlenmelerde kısa süreli (max 10 gün) sistemik kortikosteroid
%25-40
Dirençli ürtiker
Sunum akışı • Kılavuzda yer alan tedaviler – Lökotrien antagonistleri – Siklosporin – Omalizumab
• Kılavuzda yer almayan (diğer) tedaviler – – – – – – – – – –
IVIG Biyolojikler Metotreksat Mikofenolat mofetil Dapson Fototerapi Otohemoterapi Antidepresanlar Levotiroksin D vitamini
Lökotrien antagonistleri Lökotrienlerin ürtiker patogenezinde rolü vardır Deriye enjekte edildiklerinde ürtikeryal yanıta neden olurlar Yapılmış çalışmalarda sonuçlar çelişkili olmakla birlikte; NSAII ve aspirin intoleransı Yanıt oranları OST pozitifliği daha yüksek Genç yaş ve kısa hastalık süresi
Montelukast ile daha fazla veri Yüksek güvenilirlik ve düşük maliyet avantajları
Siklosporin • T lenfositlerin aktivitesini X • Bazofil ve mast hücrelerinden histamin salınımını X • %60-80 yanıt oranları • 5-7 gün içerisinde başlayan etki • Yüksek doz (3-5 mg/kg) ile 3-6 ay • Düşük doz (1-1,5 mg/kg) ile 2-10 yıl • Yüksek doz ile YE ↑, düşük doz ile etkinlik geç
Siklosporin • • • •
Otoimmun ürtikerde daha etkili %50 ≈9 ay remisyon Çocuklar + Hipertansiyon, renal toksisite, malignite Önerilen: 3-5 mg/kg dozda başlanarak, klinik yanıt ve yan etkilere göre dozu ayarlamak üzere 3-6 aylık tedavi
Omalizumab
• • • •
Serbest IgE’ye bağlanan humanize monoklonal antikor Subkutan uygulanır, yavaş emilir Max IgE supresyonunu 3. günde yapar Yarı ömrü 26 gün
Omalizumab Etki Mekanizması MAST HÜCRE DEGRANÜLASYONU AZALIR ve ÜRTİKER SEMPTOMLARI GERİLER HIZLI/ERKEN ETKİ • Mast hc ve bazofil degranülasyonu sağlayacak serbest IgE ↓ • Serbest allerjen ve otoallerjenleri bağlayabilir YAVAŞ/GEÇ ETKİ • •
Mast hc ve bazofil üzerindeki FcƐR1 down-regülasyon = duyarlılık ya da yanıt azalması İnflamatuar medyatör ve sitokin salınımında ↓ = antiinflamatuvar etki
Omalizumab • 2005’ten beri Avrupa’da allerjik astım tedavisinde ruhsatlı • Mart 2014’te >12 yaş hastalarda >6 ay H1antihistaminiklere dirençli KSU tedavisinde endikasyon onayı • Doz: 4 haftada bir 300 mg subkutan • Doz kilo ve total IgE seviyesinden bağımsızdır • İlk 3 uygulamada 2 saat, sonrakilerde 30 dk gözlem
Omalizumab
Omalizumab Faz çalışma özetleri • Enjeksiyondan sonraki ilk günlerden itibaren UAS’ta belirgin↓ Etkinlik doza bağlı, en etkili doz 300 mg Tedavi süresince devam eden etkinlik Plaseboya benzer minimal YE; 300 mg’da daha fazla YE↑ En sık görülenler bulantı, nazofarenjit, sinüzit, ÜSYE, artralji, başağrısı, öksürük • Anaflaksi, churg-strauss, parazitik enfek, serum sickness, trombositopeni, kanama bozukluğu Ø • • • •
Omalizumab Omalizumab Gerçek yaĹ&#x;am verileri
Omalizumab Gerçek yaşam verileri özet
Hızlı etkili (12/21 ilk 24 saatte başlayan etkinlik) İlaç kesildikten sonra 4-8 haftada rekürrens Etkinlik %70-80 Tedaviye yanıt vücut ağırlığı, IgE seviyesi ve OST sonucundan bağımsız • Uzun dönemde güvenli (35 aya kadar) • Tedaviye ara verildiyse son dozdan yeniden tedavi verilebilir • • • •
Omalizumab Gerçek yaşam verileri özet
• Zamanla tedaviye direnç gelişimi? (bir çalışmada %8 direnç gelişimi // 40 ay boyunca etkisini kaybetmemiş) • Tedavi intervalleri? (bazı hastalar dört haftadan uzun intervalleri rahatlıkla tolere ediyor) • Başlangıç dozu? (150 mg yeterli diyenler de var)
Doz aralıkları ve tedavi kesme nasıl yapılmalı? • İki enjeksiyona yanıt yoksa keselim (yanıtsız) öneri: • Tatminkar yanıtGenel oluşunca doz aralıkları artırılır mgmg’a ile başla, • 6-12 haftada300 bir 150 düşecek şekilde keselim kontrol altına alındıktan sonra doz birer hafta • Üç dozdan sonraaralıklarını UAS<2 olursa, tedavi aralıkları birer hafta Enmg’a son 8 haftada açarak veyaaçılabilir. dozu 150 bir 3 dozdüşerek verdiktenyavaş sonra yavaş kesilir. kes Metz M. J Dermatol Sci. 2014 Jan;73(1):57-62 Sussman G. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014 Feb;112(2):170-4 Uysal P. J Allergy Clin Immunol. 2014 Mar;133(3):914-5
OmalizumabCyc //vs Siklosporin oma
• Her iki ilaç da yaşam kalitesini belirgin olarak iyileştirmiş • Omalizumab alanlarda bu iyileşme daha belirgin • Omalizumab alanlarda semptomların yok olması daha fazla oranda görülmüş • Yan etki insidansı benzer olarak rapor edilmiş
Çocuklarda omalizumab • Astımda Amerika’da >12 y, Avrupa’da > 6 y • Ürtikerde ABD, EU >12 y
854 omalizumab alan hastada yan etki plasebo ile aynı; malignite bildirilmemiş
Ă&#x2021;ocuklarda omalizumab
Hamilelikteomalizumab omalizumab Gebelikte
Omalizumab Bilinmeyenler • Kronik ürtikerdeki etki mekanizması • Optimal tedavi süresi • Tedavi aralıklarının açılması ve dozun düşülmesi ile ilgili öneriler • Tedavinin etkisiz olduğuna karar verilme süresi • Pozitif yanıt verecek popülasyonun önceden tahmin edilebilmesi
Diğer ajanlar • • • • • • • • • •
IVIG Biyolojikler Metotreksat Mikofenolat mofetil Dapson Fototerapi Otohemoterapi Antidepresanlar Levotiroksin D vitamini
IVIG • Etki mekanizması:
– Fc reseptör blokajı – Otoantikorların ortamdan uzaklaştırılması – Düzenleyici T hücrelerin artırılması
• Yapılmış çalışmalar: – KOÜ: • • • •
Grattan (0.4 g/kg/g): 8 hasta (4 geçici yanıt, 2 remisyon) O’Donnell (0.4 g/kg/g) : 9/10 yanıt Pereira (0.15mg/kg)(6-51 ay): %90 yanıt, %65 tam remisyon Asero (0.4 g/kg/g) : yanıtsız 3 hasta
– Solar ürtiker:
• Correia (0.4 g/kg/g): 5/7 yanıt • Aubin (1g/kg/g) (2 gün): 2/9 yanıt
• Sonuç: Otoimmun ürtikerde faydalı olabilir; maliyet, yan etki profili ve uygulama zorluğu kısıtlayıcı
Biyolojikler • Rituximab: otoantikor oluşumunu Χ – 375 mg/m2 ile 1 yıl süren remisyon – HÜVS’te başarılı yanıt veren bir olgu
• TNF-α inhibitörleri:
– Etanercept: Soğuk ürtiker ve GBÜ olgu bildirimi – 6 olguluk seri (KİÜ ve ÜV): adalimumab/etanercept/inflix – 20 olguluk bir çalışma(KİÜ): adalimumab/etanercept • %60’ında tam yanıt, %15 kısmi yanıt • Tam yanıt veren hastaların ~ yarısı daha önce oma’ya yanıtsız ya da tolere edememiş
• Anti-IL-1: soğuk ürtikeri ve GBÜ olgu bildirimi
Metotreksat • Etki mek: T hc apopitoz, nötrofil kemotax ↓ – 16 olguluk seri: 10-15 mg/hf ile 12’sinde yanıt var ancak sadece 2’si steroidi kesebilmiş; yanıt 3-6 ayda ort çıkmış – 2014’te yapılan R, PK, ÇK çalışma:15 mg/hf 3 ay sonunda AH’den üstün fayda sağlamamış
Mikofenolat mofetil • Etki mek: aktive lenfositleri Χ – 9 olguluk çalışma: 12 hf 2000 mg/gün MMF ürtiker skorlarında iyileşme, steroidde kesilme – 19 olguluk seri: 1-6 gr/g dozlarda, 1-9 haftada yanıt, yanıt oranı %60 (ort 14 hf, 4 gr/gün dozda)
Dapson • Etki mek: anti-nötrofilik etki • Engin et al: 38 KÜ 50 mg dapson + desloratadin / desloratadin, 3 ay süreyle, ted sonrası 3 ay izlem: UAS arasında fark yok ancak dapson grubundaki 9 hastada tam remisyon • Cooke et al: 22 KÜ, 100 mg dapson, 6 hf tedavi, UAS’ta belirgin düzelme; 3 ve 6.haftada ortaya çıkan yanıt
Fototerapi • Etki mek: lokal antiinfl etki ve mast hc histamin salınımını Χ • Engin et al: 81 KÜ, dbUVB+levocet / levocet, 20 seans, haftada 3 kez ; fototerapi grubunda UAS’ta azalma daha belirgin • PUVA ile dbUVB benzer etkinlikte • Solar ürtiker ve dermografizm ile yapılan çalışmalarda daha belirgin etkinlik
Otohemoterapi â&#x20AC;˘ Staubach et al:
Antidepresanlar • Doksepin – – – –
H1 + H2 + trisiklik antidepresan 10-25 mg x3 Difenhidraminden 800 x ↑ AH etki Sedasyon 3-4 günde geçer
• Diğer antidepresanlar – – – –
Mirtazapin Paroksetin Fluvoksamin Sertralin
Levotiroksin - Troid otoimmunitesi saptanan - Ötroid ya da hipotroid olan hastalara - 1.7 mcg/kg levotiroksin - 4-6 hf sonra TSH kontrolü
- L-tiroksin alanlarda 3-6 ay sonra UAS’ta değişme yok
D vitamini
Antikoagülanlar • KÜ’de koagülasyon yolağının aktivasyonu hipotezini geliştiren yayınlar artmakta • Warfarin ile birçok olgu bildirisi • Warfarinle 8 olguluk seri; 6/8 yanıt alınmış
Sistemik steroidler • Sistemik steroidler neredeyse tüm olgularda etkili • Uzun dönem yan etkiler kullanımını kısıtlayıcı • Kaplan’ın önerisi: (RA’da yıllarca düşük doz kullanımına dayanarak) – 10 mg/gün ile başlanır; semptomlar baskılanınca haftada 1 mg düşülerek, 3 ayda kesilir
Kaplan AP. Treatment of chronis spontaneous urticaria. Allergy Asthma Immunol Res 2012.
Özet khan Sonuç • Antihistaminik direnci gösteren hastalarda ilk seçenek omalizumab; omalizumab ürtiker tedavisinde gülen yüzümüz haline geldi • Eğer omalizumab etkili değil ya da yan etki gösterdiyse; – Uzun vadeli yanıt tolere edilebilirse; antiinflamatuar ajanlar seçilebilir: ilk seçenek dapson – Akut yanıt isteniyorsa; immunsupresif ajanlar seçilebilir: ilk seçenek siklosporin
Sonuç • Alternatif ajanlar için geniş kapsamlı, iyi tasarlanmış çalışmalar yoktur • Bu ajanların uzun dönem güvenilirliği ile de ilgili çalışma yoktur • Bu sınırlamalara rağmen, kanıta dayalı; potansiyel yan etkileri ve maliyeti gözeten ve hasta ile uyumlu tedaviyi seçmek hekimlik sanatının inceliklerinden biridir
Teşekkürler