Dermatoonkoloji Gündemi - Melanomda hedefe yönelİk tedavi

Melanomda hedefe yönelİk tedavi Prof.Dr.Emel BÜLBÜL BAŞKAN Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa

Sunum planı • Melanom tedavisinin geçmişi • Gen hedefli tedavi • İmmunoterapi • Kombinasyon tedavileri

Melanom tedavisinde adım taşları • 1800-1950: Melanomun erken dönemi

 Hastalığın keşfi ve cerrahi tedavi prensiplerinin belirlenmesi

Kanser tedavisinde iki önemli aşama 1950-1960: İmmün sistemin rolünün keşfi • • Genomik olarak hedefleyen ajanlar MutantPatoloji, tümör hücrelerinin hedeflenmesi • •1970’ler: lokal ve sistemik tedavilerin keşfi • • İmmunoterapi 1980-1990:Cerrahi ve immünoterapide küçük adımlar • Konağın kendi immün yanıtının yeniden düzenlenmesi • 20.yy.:Melanom genetiğinde DNA’nın ayak izleri

Lee C et al. Clin Dermatol 2013,31:141-7.

• 65 yaş üzeri melanom hastalarının %20’si metastazlarla

başvurmakta • Metastatik melanomun 5 yıllık survisi erkeklerde %8 vs. kadınlarda %25 ort. 6 ay • Subkutan ve lenf metastazı > akciğer met > viseral met ±yüksek LDH • 5 yıllık survi %69 %9-19

Gen hedefli tedavi

KIT/RAF/ERK yolağı ve melanomda tedavi hedefleri

Deri, güneş BRAF %60 hasarlı, kronik değil NRAS %10 Deri, güneş hasarlı

KİT %25 BRAF %5

Mukoza

KİT %39 NRAS %5

Akral

KİT %36 BRAF %15 NRAS %10

Uveal

GNAQ

BRAF İNH:Vemurafenib  FDA onayı: 8.2011, 950mgX2/g, p.o.

• BRAFV600E mutasyonlu metastatik melanom  Metastatik MM ortalama yaşam süresi 6-10 ay

vemurafenib 18 ay

 Hızlı etkinlik ancak etkinlik zamanla azalır, uzun süre

kullanımında direnç

BRAF İNH: Dabrafenib • • •  • •  • • •

BRAF kinaz INH (FDA Mart 2013) 150 mgx2/g BRAFV600E mutasyonlu metastatik melanom Beyin metastazlarına etkili (yaşam suresi < 5 ay /12 ay) Etkinlik 2 hf sonra başlar Nörotoksik; kan/beyin barierini geçmemek üzere sentez edilmiş Beyin makrometazlar kan-beyin bariyerini bozar wild-tip BRAF etkisiz Güvenlik ve etkinlik vemurafenib ile kıyaslanabilir: fotosensitivite yok ancak yüksek ateş daha fazla Dabrafenib rezistansı : ort 5.5 ay

Current Opinion in Pharmacology 2015, 23:68â&#x20AC;&#x201C;73

J Am Acad Dermatol 2014;71:217

 Yan etkiler: SCC (%20-30), KA (%10), verrü, akneiform erupsiyon,

folliküler hiperplazi, palmar/planter hiperkeratoz, pannikülit, alopesi, şiddetli fotosensitivite, eklem ağrısı  Tüm deri döküntülerinin görülme oranı %68  İleri yaşta, ilk 3 ay ve az güneş gören alanlar 

J Am Acad Dermatol 2015;72:809-15

J Am Acad Dermatol 2015;72:221-36

İkincil deri tümörleri niçin oluyor?  BRAF’ı inhibe ederken ERK sinyalini indükler  RAS mutasyonları indüklenir  c-RAF sinyal yolu artar

¯  İkincil deri tümörleri gelişimi  RAS mutasyon testi ile SCC’ye yatkın kişiler

belirlenip dikkatle takip edilmeli

BRAF İnh. Direnci

Intrinsik direnç Edinsel direnç

Johnson DB, et al. J Clin Oncol. 2015;33. Abstract 9008.[1

BRAF direncinin รถnlenmesi

MEK İnhibitörleri • TRAMETİNİB (Mekinist) Mayıs 2013’de endikasyon aldı • Metastatik veya cerrahiye uygun olmayan ve BRAF mutasyonlu • • • • • •

olgularda Cobimetinib-nonkompetitif inhibitör 2 mg/gün i.v. 2 haftada bir Daha önce BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen ve dirençli olgularda etkisiz BRAF- inh naiv hastalarda verilmeli Kombinasyon tedavisi tek başına BRAF inh. daha etkili NRAS mutasyonlu melanomda da etkin

Yan etkileri Epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörlerine benzer yan etki profili %46-78 arasında deri döküntüleri

KİT İnhibitörleri Imatinib (Gleevec-Novartis) 400-800 mg/g p.o. iki faz II çalışmada cevap oranları %16-23 akral ve mukozal melanomda etkili Sunitinib (Sutent-Phizer) Nilotinib (Tasigna-Novartis) Dasatinib (Sprycel-BMS) Masitinib (AB Science)

GHYT+GHYT MEK İNH. ve kombine tedavileri TRAMETİNİB + Dabrafenib (Ocak 2014) FDA tarafından ilk onaylanan kombinasyon



 MEK +BRAF inh:

• • • •

BRAF Inh direnç gelişimi Tedavi cevabı ve yaşam süresi ­ (6 ay vs 11 ay) Deri tm minimalize (SCC: %20 vs %3) Oküler toksisite European Journal of Cancer (2014) 50, 406– 410

BRAF VE MEK İNHİBİTÖRLERİNİN TEK BAŞINA BRAF İNHİBİTÖRLERİ İLE ETKİNLİK KARŞILAŞTIRILMASI

IMMUNOTERAPÄ°

İmmunoterapİ  Fizyolojik immun kontrol-noktalarının inhibisyonu,

immun sistemin uyarımına göre daha etkin tedavi biçimleridir

Dr Peter Hersey Professor of Melanoma Biology University of Sydney

HDIL-2 • 1998 yılında endikasyon aldı • 600,000 or 720,000 IU/kg IV 8 saatte bir 14 doza kadar • İkinci tedavi 6-9 gün sonra, 6-12 hft bir tekrar • %6 tam, %10 kısmi yanıt • T- hücre aktivasyon ve proliferasyonunu sağlar • Düşük dozlarda etkisiz • Yüksek dozlarda uzun süreli remisyon sağlasa da ciddi organ

toksisitesi ! Sistemik inflamatuvar sendrom, ARDS • NRAS mutant melanomda etkili*

*J Immunother. 2012 January ; 35(1): 66–72.

CTLA-4 Inhibisyonu

T hĂźcre biyolojisi

İmmün yanıtın düzenlenmesi

Kontrol noktasÄą inhibitĂśrleri

CTLA-4 Inh -İpilimumab • En az 5 yıllık survi sağlayabilir • 10 mg/kg üç haftada bir 4 kez • Tedavisiz survi mümkün • Cevap oranı %15 • Kolit, hepatit, hipofizit vb. yan etkiler • İki yıla uzayan etkinlik

Ä°pilimumab

PD-1 İnhibisyonu PD-1 “programlanmış hücre ölümü-1” , T hücre yüzey molekülü; immun kontrol noktalarından biri; normal dokuları koruyabilmek için aktive T hücrelerini durduracak kritik sinyaller oluşturur

PD-1’e karşı geliştirilmiş insan IgG4 monoklonal Ab

İmmunoterapi Ajanları  İpilimumab

2 FAZ 3 çalışmada OS iyileşme  Nivolumab: anti PD-1 antikoru

Faz bir çalışmada 2 yılda %48 ve 3 yılda %41 OS  Pembrolizumab: anti-PD-1 antikoru Cevap oranı %41  Anti-PD-L1 araştırılmakta

BioMed Research International Volume 2015, Article ID 851387, 16

İmmunoterapide yeni cevap paterni  İpilimumab çalışmaları regresyondan önce progresyon

gösterdi  RECİST kriterlerine göre başarısızlık?  Yeni tedavilerde progresyon her zaman kötü değil

Ä°mmun iliĹ&#x;kili cevap kriterleri- irCR

RECIST ve irCR KRİTERLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI  10 cm lezyonu olan hastada tedavi ile lezyon 4 cm küçülürken bir

adet 1 cm lezyon oluşur  RECIST: tümör ilerledi  irCR: 10-4+1-7 cm <10 cm kısmi yanıt  Hastaların %5înde miks patern yanıt mevcut

İmmün ilişkili advers olaylar  Kolit  Hipofisitis  Hepatit  Deri döküntüleri  Pnömonit

Aktif T hücrelerinden salınan sitokinlere bağlı

İmmün ilişkili advers olayların başlama süresi

Advers olayların insidansı  İpilimumab 10 mg/kg ile %25 hastada grade 3-4 advers olay,

deri döküntüsü %0-4 GI %8-23 hepatit %3-7 hipofisitis %1-5  Nivolumab ile doz sınırlandırıcı kolit daha az ancak grade 3 pnömonit daha fazla  Vitiligo gelişmesi iyi yanıt göstergesi

Endokrinopatilerin tedavisi

İmmün ilişkili gastrointestinal olayların tedavisi

Kombinasyon tedavileri

Kombinasyon tedavileri • BRAFi tedavi ile melanoma tümör antijenlerinin • • • •

upregulasyonu ve antijene özgü T hücre tanınırlığının artışı BRAFi tedavisi ile TIL miktarında artış T hücrelerinin MAPK yolağı ile paradoksal aktivasyonu BRAFi ile BRAF ilişkili tümör baskılayıcı etkinin ortadan kalkması BRAFi ve MEKi ile melanomda PD-L1 ekspresyonunun azalması

Kombinasyon tedavileri • Sıralama? Doz? Aralıklı tedavi?

• Yan etkilerin artışı?

• Birbirinin etkinliğini azaltma?

J Clin Oncol 2014; 2248-54

HYT+ IMMUNOTERAPİ  Erken dönem ve yavaş ilerleyen

metastatik melanomda ipilimumab  Yüksek tm yükü varsa vemurafenib  Preklinik tedaviler, hedef tedavilerin aktif immün sistem ile birlikte

en iyi çalıştığını göstermiştir

 Vemurafenib ve ipilimumab kombinasyon çalışması şiddetli

hepatotoksiste nedeniyle durduruldu  İpilimumab (+) sonra Vemurafenib ya da vemurafenib + sonra ipilumumab ardışık tedavi Cancer Invest. 2014 May;32(4):144-9.

İMMUNOTERAPİ+İMMUNOTERAPİ CTLA-4 İnh + PD-1 İnh İpilimumab ve Nivolumab kombinasyonu • Kombine kullanım cevap oranları monoterapi • • • •

değerlerinden daha yüksek Cevap hızı da monoterapilerden kesinlikle farklı  Hızlı ve yüksek veya tam cevap Yan etkiler standart protokolle kontrol edilebilir; tedaviye bağlı ölüm görülmemiş ORR %59 vs %11 Tedaviyi kesmeyi gerektirecek yan etki oranı %47

N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.

NRAS mutant melanomda tedavi

Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16: 15

İmmunoterapi

HYT

Güçlü yönleri: Uzun süreli cevap Uzun süreli survi

Güçlü yönleri: Tedavi altında uzun süreli cevap Tedavi altında uzun dönem survi Yüksek cevap oranları Hızlı etki başlangıcı

Zayıf yönleri: Düşük cevap oranı Gecikmiş cevap İmmün ilişkili toksisite Cevap verenler öngörülemez

Zayıf yönleri: Devamlı, günde iki kez doz 6-8 ayda direnç kazanabilir Tedavisiz süregen yanıt nadir

Süregen etkinlik kanıtı İpilimumab ile %20 hastada 10 yıla kadar uzun dönem survi HDIL-2 ile %10 hastada 10 yıla kadar remisyon

Süregen etkinlik kanıtı Survival verileri yetersiz

Tümör mikroçevresinin incelenmesi  Dominan inhibitör yolakların belirlenmesi  Tümörün kendisinde ve kenarlarında –

PD-L1 ekspresyonuna T hücre infiltratına göre analiz edilmesi

 Tümör kenarında CD8+ yoğunluğu

PD-1 ve PD-L1 yoğunluğu  CD4 yoğunlugu kötü prognostik faktör

Melanom kanserin adını kötüye çıkaran bir tümördür George Canellos, Dana-Farber Cancer Institute