KOAH Bülteni 2010 Sayı 1 by LookUs Scientific

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 1

DEĞERLENDİRME

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 S AY I : 1 www.solunum.org.tr

• KOAH: Sorunlar ve Beklentiler • KOAH Alevlenmeleri ve Venöz Tromboemboli • Ağır KOAH’ta Dispnenin Palyatif Tedavisinde Opioidlerin Rolü • Hakkâri’de mecburi hizmet… • Bir KOAH Hastası • Literatür özetleri Editörler: Mecit Süerdem | Hakan Günen

K O A H B Ü L T E N İ 2 0 KOAH 1 0 BÜLTENİ ( 1 )|1

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 2

DEĞERLENDİRME DERLEME

Prof. Dr. Türkan Tatlıcıoğlu Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), dünya genelinde en önemli hastalık ve ölüm nedenlerinden biridir. Toplumlarda oldukça yaygın görülen bir hastalık olup, prevalansının tüm dünyada giderek arttığı yönünde görüş birliği vardır. Hastalık hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerin ekonomileri üzerinde önemli yük oluşturmaktadır ve önümüzdeki yıllarda da oluşturmaya devam edeceği tahmin edilmektedir. Tüm dünyada sağlık sistemlerinin başlıca ilgi odağı olmasına ve son yıllarda tanımdan tedaviye önemli gelişmeler ile yeni yaklaşımların ortaya çıkmış olmasına rağmen henüz tam anlaşıldığı söylenemez. KOAH’ın patogenezi ile fizyopatolojisi hâlâ tam bilinmemektedir; sigara dışında risk faktörleri konusunda bilgilerimiz yetersizdir; mevcut tedaviler semptomatik olup, nasıl tanı konulacağı ve tedavi edileceği tartışmaları devam etmektedir. KOAH’ın daha iyi anlaşılması, tanısı ve tedavi edilmesine ilişkin sorunlar, geleceğe yönelik gereksinimler ve beklentiler nelerdir?

KOAH BÜLTENİ

www.solunum.org.tr

KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır Editörler Mecit Süerdem Hakan Günen İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın Yayına Hazırlayan

Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr Baskı Golden Print 100. Yıl Mahallesi Matbaacılar Sitesi 1. Cadde No: 88 Bağcılar 34204 İstanbul t: +90 212 629 0024 - f: +90 212 329 2013 bilgi@goldenmedya.com.tr

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 1 www.solunum.org.tr

2 | KOAH BÜLTENİ

KOAH: Sorunlar ve Beklentiler (Bölüm 1)

KOAH B ÜLTENİ 2010 (1)

KOAH Bülteni, 2010(1)

TANI VE RİSK FAKTÖRLERİ Günümüzde, KOAH ile ilgili en çarpıcı kavram değişikliği, tanımla ilgilidir. KOAH, 2000 yılından önce genel olarak irreversibl ve progresif hava akımı obstrüksiyonu olarak tanımlanırken; 2000’li yıllarda ATS/ERS ve GOLD KOAH’ı tanımlarken, hava akımı sınırlanmasına inflamasyonun eşlik ettiğini, hastalığın önlenebilirliğini ve tedavi edilebilirliğini vurgulamakta, zararlı partiküllere veya gazlara maruz kalmanın oynadığı rolün yanı sıra sistemik veya akciğer dışı etkilerden de söz etmektedir. Öyle görülüyor ki, KOAH gelişimine ait mekanizmalar tam anlaşılıncaya kadar kesinleşmiş bir KOAH tanımlaması tartışmalı bir konu olmaya devam edecektir. KOAH genellikle sigara ile genler, organik ve inorganik tozlar, hava kirliliği, akciğerlerin gelişimine ait bozukluklar, akciğer enfeksiyonları, yaş, cinsiyet gibi diğer risk faktörlerine duyarlılıkta önemli farklılıklara neden olan genetik faktörler ile çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu risk faktörleri karmaşık şekilde birbiriyle ilişkide olup, bu ilişkilerin anlaşılabilmesi konusunda daha çok çalışmaya gereksinim vardır. Fletcher ve Peto’nun, FEV1’in yaşlanma ile doğal seyrini yan-

sıtan klasikleşmiş şeklinde görüldüğü gibi, uzun yıllar boyunca sigara içen kişilerin yalnızca %15 kadarında, yani sigaranın etkilerine özellikle duyarlı olanlarda KOAH gelişeceği düşünülmektedir. Henüz sigara dumanına duyarlı kişi ile yaşam boyu sigara içse de duyarlı olmayanı ayırt edebilmek mümkün değildir. Oysa herhangi bir koruyucu strateji, genetik ve çevresel yatkınlık faktörlerinin bilinmesi ve bu faktörlerin KOAH patobiyolojisindeki rollerinin belirlenmesi ile mümkün olabilmektedir. KOAH’ta pek çok genetik faktörün kişide KOAH gelişme riskini artırdığına ya da azalttığına inanılmaktadır. KOAH’ın genetik çalışmalarında sorun vardır. Çalışmalardan elde edilen sonuçlar çelişkili olup, hastalığın tanı kriterlerindeki farklılıklar, farklı fenotipler ve genleri çevresel faktörlerin etkisi altında değerlendirmenin zorluğu gibi nedenlerle her zaman tutarlı değildir. Bu nedenlerle KOAH gelişimini etkileyen genetik değişiklikler, a1-antitripsin dışında henüz tam belirlenememiştir. Sigara içenlerde sigara bırakılmasının FEV1 kaybını azalttığı ilk kez Anthonisen NR tarafından gösterilmiştir. Son yıllarda yayımlanan Akciğer Sağlığı Çalışması ile sigara içen hafiforta şiddette akciğer hastalığı olan bireylerde, tipik olarak gözlenen yaşa

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 3

DEĞERLENDİRME DERLEME

bağımlı akciğer fonksiyon azalmasının sigarayı bırakmakla birlikte azaldığı ve içmeyi sürdürenlerde izlenenin yarısı kadar olduğu görülmüş, ancak bu etkinin daha şiddetli hastalığı olan sigara içenlerde gözlenmediği saptanmıştır. O zaman, KOAH’ın erken tanısı bir önceliğe dönüşmektedir. Günümüzde bu amaçla spirometrik testlerin yaygın kullanımı geçerli bir yöntem olarak kabul görmüştür. Bu nedenle, ileriye yönelik daha ekonomik ve doğru sonuçlar veren spirometreler geliştirilmelidir. Eski bilgilerimiz, KOAH prevalansı ve mortalitesinin erkeklerde daha fazla olduğu şeklinde idi. Oysa, son yıllarda ABD’de kadınlara ait KOAH ölümleri mutlak sayısının erkeklerde görülen sayıya ulaştığı saptanmıştır. Son yıllarda KOAH prevalansının kadınlarda erkeklere göre daha fazla artış gösterdiğini ortaya koyan çalışmalar vardır. Gelişmiş ülkelere ait son çalışmalar, kadınlar ile erkeklerde hastalık prevalansının hemen hemen aynı olduğunu bildirmektedir. Bu durumun, kadınların sigaranın zararlı etkilerine daha duyarlı olmalarından mı, yoksa kadınlar arasında da sigara içiminin giderek artışından mı kaynaklandığı henüz bilinmemektedir. Son yıllarda, latent adenovirüs enfeksiyonlarının KOAH’ta hava yolu inflamasyonunun oluşmasında ya da mevcut inflamasyonun artışında önemli bir neden olduğu artan bir şekilde dile getirilmektedir. Yine Pneumocystis carinii’nin de KOAH’taki progresif akciğer fonksiyon kaybına katkısına dair kanıtlar vardır. Bağımsız bir faktör olarak beslenmenin KOAH gelişimindeki rolü de tartışılmaktadır. Diyet ve KOAH riski üzerine yapılan çalışmalar çelişkilidir. Günümüze kadar pek çok çalışma ile diabetes mellitus (DM) ile düşük akciğer fonksiyonları arasında tutarlı olmayan bir ilişkinin varlığından bahsedilmiştir. Son zamanlarda da, diyabetin sigara içiminin istenmeyen etkilerine yatkınlığı artırdığı görüşü ile bu ilişkinin hem KOAH hem de diyabet patogenezini aydınlatabileceği ileri sürülmektedir. Sonuç olarak, sigara dışındaki risk faktörleri konusunda halen çok az bilgiye sahip olduğumuz aşikârdır. Öyle anlaşılıyor ki, KOAH’ın gelişmesinden

ve ilerlemesinden sorumlu risk faktörleri konusunda çalışmalar henüz yeni başlamıştır. Artan hava kirliliği, kentleşme, tekrarlayan çocukluk çağı enfeksiyonları, mesleksel maruziyetler ve sigara eşdeğeri maddelerin kullanımından doğan risklerin etkisinin ölçülmesi ve azaltılması için de araştırmalar gerekmektedir.

PATOGENEZ KOAH patogenezine gelince, günümüzde bu konunun daha iyi anlaşılmasına yönelik oldukça önemli gelişmelere rağmen henüz yeterli bilgiye sahip olduğumuz söylenemez. KOAH’ın gelişmesinde temel patogenetik mekanizmanın inflamasyon olduğu bilinmektedir. Başlıca makrofajlar, T lenfositler (özellikle CD8+) ve nötrofillerin rol oynadığı bu yoğun inflamatuar cevap doku hasarı ile sonuçlanmaktadır. Doku hasarına yanıt olarak gelişen ekstrasellüler matriks (ECM) ve alveollerin proteolitik hasarı ve anormal onarımı amfizem ile sonuçlanırken, küçük hava yollarındaki hasar-onarım süreci de mukus hipersekresyonu ve başlıca fibrozis olmak üzere yapısal değişikliklerin yol açtığı küçük hava yolu obstrüksiyonu “obstrüktif bronşiyolit’’ ile sonuçlanmaktadır. KOAH’ın başlıca fizyopatolojik özelliği olan kronik hava akımı sınırlanmasının nedeni kronik obstrüktif bronşiyolit ve amfizem olarak bilinmektedir. Ancak amfizem ve bronşiyolitin hava akımı obstrüksiyonuna katkısı ve derecesi kişiler arasında farklılık gösterdiği gibi, bu iki lezyon arasındaki potansiyel ilişki de bilinmemektedir. Mukus hipersekresyonunun ise hava akımı sınırlanmasına katkısı halen açık değildir. Yıllardır KOAH’ta inflamasyon ile ilgili araştırmaların çoğu epitel hücresi, intraepitelyal lenfosit, nötrofil, monosit ve makrofaj içeren doğal immün cevabın rolüne odaklanmıştır. KOAH patogenezinde doğal immün sistemin aksine, kazanılmış immün cevabın rolü ihmal edilmiştir. Son yıllarda KOAH’ta büyük ve küçük hava yolları, alveoller ve pulmoner damarlarda artmış sayıda CD8+ hücre olduğu gösterilmiş, çok ağır KOAH’ta CD4+ hücreler de saptanmış-

tır. T hücreleri klasik olarak antijenik stimülasyona bağlı akciğerlerde biriktiğine göre KOAH immün bir hastalık olabilir mi? KOAH patogenezinde immün sistemin rolü nedir? KOAH’ın otoimmün bir komponenti olabilir mi? KOAH’ta sigaranın bırakılmasından sonra bile akciğer inflamasyonunun sebat etmesi olası bir immün mekanizmaya mı işaret etmektedir? Neden, latant enfeksiyonlar olduğu gibi, otoimmün bir mekanizma da olabilir. Yakın dönemde KOAH’ın otoimmün bir komponenti olduğuna dair Agusti ve ark. tarafından bir hipotez ortaya atılmıştır. Buna göre, sigaraya bağlı doğrudan oluşan ya da apopitotik hücreler aracılığıyla dolaylı olarak oluşan epitoplara karşı ortaya çıkan kazanılmış immün cevap, KOAH patogenezinin ayrılmaz bir bileşenidir. Sigara dumanı oksidasyon yolu ile mevcut proteinlerden yeni antijenler oluşturabildiği gibi, apopitotik hücrelerin uzaklaştırılmasını geciktirerek de gizli antijenleri açığa çıkarabilmektedir. KOAH’ta bu hipotezi destekler şekilde, apopitotik hücrelerin artmış olduğu ve makrofajların bu hücreleri yutma yeteneklerinin bozulduğu görülmektedir. Yazarlar, KOAH’ta hava yolu bakteri kolonizasyonunun da romatoid artritte barsak bakterilerinin yeni antijen kaynağı olmasına benzer etkide bulunabileceğini ileri sürmüşlerdir. Ayrıca, viral enfeksiyonlar ve oksidan stres de yeni epitopların gelişmesine katkıda bulunabilir. Hava yolu epitelindeki latent virüsler sitolitik CD8+ T hücre tanınmasını ve epitel harabiyetini başlatabilecek antijen kaynağı olabilir. Bu hipotez KOAH alevlenmelerinin %40-50’sinin neden enfeksiyonlardan kaynaklanmadığını da açıklayabilir. Ancak bu otoantijenleri saptamak, potansiyel epitopları ayırt edebilmek için daha çok insan ve deneysel hayvan çalışmalarına gereksinim vardır. KOAH’taki inflamasyon steroide dirençlidir. Yakın zamanlarda Barnes ve ark. tarafından ileri sürülen yeni bir hipoteze göre, KOAH’ta artmış inflamasyonun ve steroid direncinin nedeni histon deasetilaz-2’nin (HDAC) oksidanlarla inaktivasyonudur. Barnes ve ark., sigara dumanı büyük olasılıkla oksidan stres aracılığıyla histon deasetiKOAH BÜLTENİ | 3

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 4

DEĞERLENDİRME DERLEME

laz ekspresyonunu azaltıp, inflamatuar sitokinleri artırıp, kortikosteroidlerin antiinflamatuar etkilerini baskıladığı için, histon deasetilaz inaktivasyonunun KOAH inflamasyonundaki regülasyon bozukluğunun altında yatan önemli bir mekanizma olabileceğini öne sürmüştür. O halde histon asetilasyonunun regülasyonu inflamatuar cevabın kontrolünde anahtar bir basamak olabilir. Son zamanlarda, tam tanımlanmamış olmakla birlikte, inflamasyondan ve proteolitik aktiviteden bağımsız olarak alveolar endotel hücre kaybının da amfizem oluşturabileceği kavramı üzerinde durulmaktadır. KOAH’ta alveoler hücre yaşamı, ölümü ve replasmanına ilişkin normal homeostatik denge bozulmuş olabilir mi? Alveollerin homeostatik denge bozukluklarından, artan endotel ve epitel ölümleri, ölü hücrelerin azalmış klirensi, epitel ve endotel hücrelerinin azalan proliferasyonu sorumlu tutulmaktadır. Sigara dumanı alveol yapısal hücrelerinin apopitozunu indükleyerek ve bunların uzaklaştırılmasını yavaşlatarak homeostatik denge bozukluğunu başlatabilir ve idame ettirebilir. Amfizem hastalarının akciğerlerinde ve kronik bronşit hastalarının balgamlarında apopitotik hücre sayısı artmıştır. O halde böyle bir olasılık neden olmasın? Hayvan deneyleri de bu olasılığı desteklemektedir. Bir asiner ünitenin kaybı için hem ECM’nin hem de yapısal hücrelerin harabiyeti gerekmektedir. Klasik anlayışımıza göre, inflamatuar hücre proteinazları ECM’yi tahrip etmekte, ECM’ye bağlanamayan hücreler yüze-

rek ölmektedir. Hayvan modelleri ise yapısal hücrelerin ölümlerinin başlangıç olayı olabileceğini göstermekte, sonrasında matriksi parçalayan proteinazlar salınmaktadır. İnsanlarda bunun primer olay olup olmadığı henüz bilinmemektedir. Parankim homeostazının idamesinde epitel veya endotel rejenerasyonu anahtar bileşenler midir? Gerçekten epitel ve/veya endotel rejenerasyonu anahtar ise ve KOAH’ta rejenerasyonları bozulmuş ise, hangi büyüme ve idame faktörlerinin sürece dahil olduğu bilinmemektedir. Sonuç olarak, amfizem gelişmesinde apopitozun rolü henüz tam tanımlanmamıştır. Konu ile ilgili yeni araştırmalara gereksinim vardır. KOAH’ta sigara dumanı, zararlı partikül ve gazlara karşı inflamatuar yanıt, akciğerlerde hasar-onarım döngüsüne neden olmaktadır. Bozulmuş ya da etkin olmayan onarım, dokuda birtakım yapısal değişikliklerle yeniden yapılanmaya, dolayısıyla fonksiyon bozukluğuna yol açmaktadır. Bozulmuş doku onarımı sonucunda ya doku kaybı (amfizem) ya da fibrozis (skar) oluşmaktadır. Amfizemde bozulmuş alveoler ve ECM onarımı, birbirleriyle birleşen ve genişleyen hava boşluklarına neden olur. Bu onarımda parankim elastik lifleri eksik ya da bozuktur, yoğun ve anormal olarak düzenlenmiş kollajen vardır. KOAH’ta doku onarım bozukluğunun bir diğer sonucu küçük hava yollarında gelişen fibrozis’dir. Amfizemdeki yetersiz doku onarım yanıtının aksine, küçük hava yollarında da küçük hava yolu obstrüksiyonundan sorumlu aşırı bir onarım yanıtı söz konusudur. Retinoitler yara

tamirinde, hücre proliferasyonu, diferansiyasyonu, morfogenezisi ve apopitozunda önemli görevler üstlenir. Hayvan deneyleri ve izole hücre sistemlerinde retinoik asitin alveolar doku gelişimini indüklediği saptanmıştır. Massaro, 1997 yılında yaptığı bir çalışmada, akciğer onarımını etkileyebileceğimiz yönünde bir ümit ışığı oluşturmuştur. Elastaz ile oluşturulan harabiyetten sonra retinoik asit tedavisi ile sınırlı ama belirgin onarım sağlamıştır. Bu bulgular insan çalışmalarıyla tekrarlanamamıştır. Sadece küçük bir pilot çalışmada değerlendirilmiş, farklı retinoik asit türevleri farklı dozlarla kullanılmış, ancak hiçbiri amfizemin doğal seyrini etkileyememiş, sonuçlar ümit kırıcı olmuştur. Ancak en azından onarımı etkileyebilecek potansiyel mekanizmalar konusundaki bilginin eşiğine gelinmiştir. Rejeneratif ilaçların ortaya çıkması ve kök hücre biyolojisi ile bir gün yeni fonksiyonel akciğer dokusu oluşturulabileceği ümit edilmektedir. KOAH’ta klinik semptomların ortaya çıkışı, hastalığın şiddeti ve ilerleme hızı açısından hastalar arasında heterojenite bulunmaktadır. Çünkü KOAH’ın doğal gelişim süreci, KOAH şemsiyesi altında toplanmış çeşitli fenotiplerin doğal gelişimlerinin karışımıdır. KOAH’ta hastalığın prognozunu doğru izlemek ve tedavileri daha iyi şekillendirmek, bu fenotiplerin ayırt edilebilmesi ile mümkün olabilir. Önümüzdeki on yılda en büyük zorluk, daha spesifik tedavi girişimlerine cevap verecek hasta alt gruplarının belirlenmesi olacaktır. Bu amaçla farklı fenotipleri belirlemeye yönelik araştırmalar devam etmektedir.

2010 Akciğer Yılı Hakkında

2010 Akciğer Yılı, akciğer sağlığının öneminin daha fazla bilincine varılmasını, akciğer hastalıklarının önlenmesi ve tedavisi için sosyal ve politik destek sağlamayı ve akciğer hastalıklarına yönelik araştırma ve geliştirme çalışmaları için kamusal ve özel fonların artırılmasını desteklemeyi amaçlayan, çok yönlü bir kampanyadır. Bu kampanya, akciğerlerin çok uzun süredir kamusal söylemde ihmal edildiğini düşünerek, akciğer sağlığı savunusu yapmak isteyen kesimlerin ortak girişimi olarak başlatılmıştır. 2010 Akciğer Yılı konusunda daha fazla bilgi için lütfen www.2010yearofthelung.org sitesini ziyaret edin.

4 | KOAH BÜLTENİ

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 5

BİRDEĞERLENDİRME ÇALIŞMA ÖZETİ

Hakan Günen, Gazi Gülbaş, Erdal İn, Özkan Yetkin, Süleyman Savaş Hacıevliyagil Eur Respir J 2010;35:1243-1248

KOAH Alevlenmeleri ve Venöz Tromboemboli ronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tüm dünyada en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. Başta şiddetli ve çok şiddetli evre KOAH’lı hastalar olmak üzere, alevlenmeler esnasında ortaya çıkabilen solunum yetmezliği problemi hastaneye yatan KOAH’lı hastalarda tüm çabalara rağmen %5-10 civarında ölümle sonuçlanmaktadır. Pulmoner embolinin (PE) KOAH’ta alevlenmeye ve mortaliteye yol açan önemli nedenlerden birisi olduğu öteden beri bilinmektedir. Bununla birlite, KOAH alevlenmeleri ve pulmoner emboli üzerine çok az sayıda çalışma vardır ve KOAH alevlenmelerinde pulmoner embolinin rolü henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Aslında KOAH’lı hastalar, yaşlı olmaları, immobil olmaları ve alevlenmelerin önemli bir kısmının enfeksiyonlara ve kalp yetmezliğine bağlı olmaları nedenleri ile artmış venöz tromboemboli (VTE) riski ile karşı karşıyadırlar. Daha önce yapılan çalışmaların sınırlı sayıda olması, metodolojik farklılıklar ve hasta gruplarındaki değişkenlikler, bu konu üzerinde kesin bir fikir edinilmesine imkân vermemiştir. Bu çalışma daha öncekilerden farklı olarak daha geniş bir hasta grubunda prospektif olarak düzenlenmiştir. Bu çalışma ile KOAH alevlenmesi yüzünden hastaneye yatırılan hastalarda VTE görülmesi sıklığı ve nedenleri ile bu durumun kısa ve uzun vadede mortaliteye olan katkısının belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya, belli bir dönem içerisinde KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan tüm hastalar dahil edilmiştir. Sadece pnömotorakslı ve iyatrojenik nedenlerle şiddetli nefes darlığı bulunan hastalar çalışma dışı bırakılmışlardır. Çalışma etik kurul tarafından onaylanmış olup tüm hastalardan yazılı

bilgilendirme ve çalışmaya katılım onayı alınmıştır. Hastaların KOAH teşhisleri, alevlenme değerlendirmeleri ve hastaneye yatırılmalarına dair kararlar GOLD kriterlerine uygun şekilde yapılmıştır. Hastaların hastaneye yatırılmalarını takiben detaylı fizik muayene ve anamnezleri alınmış, kan gazları, D-dimer seviyeleri de dahil olmak üzere detaylı hematolojik ve biyokimyasal tetkikleri yapılmış, PA akciğer grafileri ve EKG’leri çekilmiştir. Daha sonra hastalar eldeki bulgular eşliğinde (enfeksiyon bulguları, akciğer grafisinde belirgin infiltrasyon, objektif kalp yetmezliği bulguları, zararlı gaz ve tozlara maruziyet, tedaviyi aksatma vs) alevlenme nedeni belli olan ve olmayanlar olmak üzere iki gruba ayrılmışlardır. Hastalar daha sonra Geneva ve Wells skorlarına göre pulmoner emboli yönünden risk skorlamasına tabi tutulmuşlardır. Bu işlemi takiben tüm hastalara CT anjiyografi (akciğerler ve her iki bacak için), Doppler ultrasonografisi (her iki bacak için) ve ekokardiyografi incelemeleri gerçekleştirilmiştir. Hastaların KOAH ciddiyet değerlendirmeleri, stabil dönem FEV1 değerleri esas alınarak yapılmıştır. Çalışmanın istatistiki analizlerinde bağımsız grup oranları karşılaştırmalarında ki-kare testleri, grupların ortalama değerlerinin karşılaştırmalarında ise student-t test kullanılmıştır. D-dimer seviyelerinin sensitivite ve spesifisite ölçümlerinde ROC analizi kullanılmıştır. Değişik Ddimer seviyeleri için negatif ve pozitif prediktif değerler hesaplanmıştır. ROC analizi ayrıca Wells ve Geneva kriterlerinin AUC hesaplamalarında da kullanılmıştır. VTE’nin bağımsız faktör olarak bir yıllık mortaliteye olan etkisinin hesaplanmasında Cox orantısal hazard analizinden faydalanılmıştır. Bu analiz esnasında diğer klasik karıştırıcı faktörKOAH BÜLTENİ | 5

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 6

BİR ÇALIŞMA ÖZETİ DEĞERLENDİRME

ler olan yaş, cinsiyet, sigara yükü, albümin, FEV1, PaO2 ve PaCO2, BMI ve sistolik pulmoner arter basınçları (PAPs) gibi parametreler kullanılmıştır. VTE’si olan ve olmayan hastaların yaşam eğrileri Kaplan-Meier metodu kullanılarak çizilmiştir. P değeri 0.05’in altında olan analizler istatistiki olarak anlamlı kabul edilmiştir. Çalışmaya 138 hasta dahil edilmiş olmasına rağmen çalışmayı tamamlayan hasta sayısı 131’dir. Yirmi yedi hasta kadındır (%20.6). Hastaların ortalama yaşları 67±10 yıldır, %26’sı hiç sigara içmemiştir. Yirmi bir hastada VTE saptanmıştır [pulmoner emboli ve/veya derin ven trombozu (DVT)]. Pulmoner emboli 18 hastada, DVT 14 hastada saptanmıştır. CT anjiyografi ve Doppler ultrasonu sırasıyla 10 ve 11 hastada

DVT saptamıştır. On sekiz PE’li hastanın 11’inde aynı zamanda DVT bulunmuştur. CT anjiyografi ve Doppler ultrasonografisinin DVT için birbirlerini tamamlama oranları sırasıyla %27.2 ve %40 olarak hesaplanmıştır. Altmış hastada alevlenme nedeni saptanamazken, 71 hastada en az bir alevlenme nedeni belirlenmiştir. Alevlenme nedeni belli olmayan hastaların %25’inde (n=15) VTE saptanırken diğer grupta bu oran %8.5 (n=6) olarak gerçekleşmiştir (p=0.016). Tüm başlangıç parametreleri göz önüne alındığında, kadın cinsiyet, göğüs ağrısı, bayılma, hipotansiyon ve ortalama D-dimer seviyeleri dışında hiçbir parametre ile VTE oluşumu arasında ilişki bulunamamıştır (Tablo 1). VTE dağılımları hastaların KOAH evresine göre karşılaştırıldığında KOAH

evresi ile VTE oluşumu arasında bir bağlantı saptanamamıştır (p>0.05) (Tablo 2). Ekokardiyografik inceleme esnasında pulmoner embolili beş hastada sağ ventrikül hipokinezisi ve interventriküler septanın sola deviasyonu gibi masif-submasif PE bulguları saptanmıştır. D-dimer için klasik trombozu ayırıcı serum seviyesi olan 0.5 mcg/ml esas alındığında sensitivite 0.95 olurken negatif prediktif değer 0.98 olarak hesaplanmıştır. Hastaların Geneva ve Wells skorlamalarının ROC analizine göre yapılan PR risk değerlendirmelerinde Wells skorlama sistemi PE’yi tahmin etmekte Geneva’ya göre belirgin şekilde üstün bulunmuştur (Wells için AUC:0.882, Geneva için AUC:0.663; p=0.018). VTE’li hastaların hastanede

TABLO 1. Venöz tromboembolisi olan ve olmayan hastaların hastaneye başvuru anındaki özellikleri Yaş (yıl) Cinsiyet (K/E) Sigara yükü (paket-yıl) VKİ USOT (n) İmmobilite (n) Göğüs ağrısı (n) Hemoptizi (n) Palpitasyon (n) Alt ekstremite şikâyeti (n) Senkop (n) Hipotansiyon (n) EKG'de atrial fibrilasyon EKG'de S1Q3T3 paterni EKO'da PAPs değeri (mmHg) EKO'da akut sağ kalp yetmezliği bulguları Lökosit sayımı Hematokrit D-dimer Glukoz BUN Kreatinin Albümin PaO2 PaCO2 FEV1 (% öngörülen) Malignite Konjestif kalp yetmezliği Daha önce VTE hikâyesi

VTE'siz hastalar (n=110) 67.1±10.1 19/91 44.8±32.2 23.0±5.0 47 25 44 12 86 35 3 1 2 1 45.2±13.6 0 14±6.5 44.8±6.6 1.2±1.8 133±57 27.7±15.2 1.1±0.6 3.2±0.4 48.1±7.0 47.5±14.0 38.8±13.9 4 16 1

VTE: venöz tromboemboli, AD: istatistiksel olarak anlamlı değil, VKİ: vücut kitle indeksi USOT: uzun süreli oksijen tedavisi, EKG: elektrokardiyografi, PAPs: sistolik pulmoner arter basıncı, EKO: ekokardiyografi

6 | KOAH BÜLTENİ

VTE'li hastalar (n=21) 67.5±10.3 8/13 42.2±33.6 25.1±5.0 6 9 17 3 18 11 5 3 4 2 50.0±18.2 5 11.2±5.6 42.0±11.1 5.2±4.5 157±81 29.4±12.1 1.0±0.3 3.1±0.5 50.2±9.1 42.9±9.3 39.4±8.8 3 3 2

P değeri AD 0.041 AD AD AD AD 0.0007 AD AD AD 0.0027 0.013 0.006 AD AD 0.0001 AD AD 0.001 NS AD AD AD AD AD AD AD AD AD

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 7

BİRDEĞERLENDİRME ÇALIŞMA ÖZETİ

TABLO 2. GOLD rehberinin KOAH evrelerine göre hasta dağılımları

TABLO 3. Bir yıllık mortalite üzerinde etkisi olabilecek bağımsız parametrelerin Cox orantısal hazard analizi yapılarak incelenmesi

% %12 %20 %68

KOAH evresi Evre I (hafif) Evre II (orta) Evre III (ciddi) Evre IV (çok ciddi)

RR 1.029 0.366 1.006 0.982 0.990 0.982 1.002 0.956 2.528

Yaş Cinsiyet Sigara yükü (paket-yıl) Albümin (g/dl) FEV1 (% öngörülen) PaO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) Vücut kitle indeksi Venöz tromboemboli

%95 GA 0.993-1.066 0.120-1.123 0.993-1.019 0.485-1.991 0.961-1.021 0.934-1.031 0.976-1.029 0.891-1.026 1.144-5.588

p-değeri AD AD AD AD AD AD AD AD 0.022

AD: istatistiksel olarak anlamlı değil

yatış sürelerinin diğer gruba göre anlamlı şekilde daha uzun olduğu saptanmıştır (9 güne karşı 13.4 gün; p=0.001). Tüm hastaların 11’i hastanede yattıkları süre içinde ölmüştür ve bu hastaların beşi VTE’li gruptandır (p=0.016). Tüm hastalar 1 yıl süre ile takip edilmiştir. VTE’li grubun 1 yıllık mortalitesi %61.9, VTE’li olmayan grubun mortalite oranı %31.8 olmuştur (p=0.013) (Şekil 1). Bunlara ek olarak yapılan Cox analizi KOAH’lı hastaların alevlenme nedeni ile hastaneye yatışlarını takiben 1 yıl içerisindeki ölümleri üzerinde anlamlı olan tek parametrenin VTE varlığı olduğu sonucunu vermiştir (p=0.022) (Tablo 3).

Çalışmanın sonuçları alevlenme nedeni ile hastaneye yatırılan KOAH’lı hastaların %16’sında gerek tek başına alevlenme nedeni gerekse de komplike eden faktör olarak VTE olduğunu göstermiştir. VTE görülme sıklığı alevlenme nedeni belli olmayan hasta grubunda daha yüksek bulunmakla birlikte, alevlenme nedeni belli olan gruptaki VTE oranı da göz ardı edilemeyecek kadar yüksektir. Bu çalışma ile VTE’li grubun kısa ve uzun dönem mortalite oranlarının diğer gruba göre belirgin şekilde yüksek olduğu da gösterilmiştir. Pulmoner embolinin KOAH’lı hastalarda semptomları daha da kötüleştir-

ŞEKİL 1. VTE’si olan ve olmayan hastaların Kaplan-Meier eğrisine göre sağkalımları

1.0 0.9

Sağkalım (%)

0.8 0.7

VTE’siz hastalar

0.6 p=0.013

0.5 0.4

VTE’li hastalar

0.3 0

100

150

200

250

Süre (gün)

300

350

400

diği ve bazen de ölüme yol açtığı bilinmekle beraber, son derece karmaşık bir tablo ile hastaneye başvuran hastalarda PE sıklıkla gözden kaçmakta ve akla gelmemektedir. Tüm bu klasik bilgilerimize rağmen KOAH alevlenmeli hastalarda VTE üzerine yapılan çalışma sayısı sınırlıdır. Bu çalışmalarda saptanan oranlar %0 ile %29 arasında değişmekle birlikte, otopsi serilerinde bu oranlar %50’ye kadar çıkmaktadır. En son yapılan bir meta-analizde KOAH alevlenmeli hastalarda PE oranı %20 olarak bildirilmiştir. Diğer bir önemli konu olan DVT varlığı ise çok daha az KOAH çalışmasına konu edilmiştir. KOAH’ta DVT sıklığı %1.6 ile %12.7 arasında bildirilmekle birlikte, DVT ve PE’nin aynı mekanizmalar ve altta yatan patolojiler sonucu oluştuğu unutulmamalıdır. Alevlenme nedeni bilinen KOAH’lı hastalardaki VTE oranının %8.4 bulunmuş olması, daha önce yapılan çalışmaların ve önerilerin aksine bu tip hastalarda da VTE varlığının araştırılması gerektiği sonucunu doğurmuştur. Tablo 1’de gösterilen anlamlı parametrelerin önemli bir kısmı (göğüs ağrısı, bayılma ve hipotansiyon) PE varlığı için önceden tahmin edilebilir parametrelerdi. Diğer anlamlı parametre olan kadın cinsiyet üzerine, kadın hasta sayısının az olmasından dolayı yorum yapmak oldukça güç görünmektedir. Kadın cinsiyetin VTE oluşumunda önemli olduğunu gösteren daha geniş serilere ihtiyaç vardır. Atrial fibrilasyon dışında anlamlı bir EKG bulgusunun ortaya çıkmamış olması ise alevlenme esnasındaki EKG bulgularının KOAH BÜLTENİ | 7

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 8

BİR ÇALIŞMA ÖZETİ

PE bulgularını büyük oranda taklit etmesine bağlanmaktadır. KOAH’ı olmayan PE’li hastaların %25’inin bir yıl içerisinde öldüğü bilinmektedir. PIOPED çalışmasındaki KOAH alt grubunun tekrar değerlendirmesinde bu hastaların bir yıllık mortalite oranı, bizim çalışmamızdakine benzer şekilde, %53.3 olarak saptanmıştır. Sayıları az da olsa (n=45) bu çalışmadaki KOAH’lı hasta grubunun mortalite oranı KOAH’lı olmayan PE’li hastaların mortalitelerinden iki kat daha yüksektir. VTE’li hastaların diğer hastalara göre hastanede yatış sürelerinin ortalama 4-5 gün daha uzun olmasının da ayrıca ek ciddi sosyal ve ekonomik maliyet getirdiği unutulmamalıdır.

8 | KOAH BÜLTENİ

Sıradan hastalarda PE riskini ölçme amacı ile kullanılan Geneva ve Wells metodları direkt olarak ilk defa bu çalışmada KOAH’lılar üzerinde denenmiştir. Wells metodu PE riskini ölçmede Geneva metoduna göre iki kat daha etkili bulunmuş olup değerlendirilmesi gereken riskli gruptaki hasta sayısını 131’den 60’a düşürmüştür. Bu metoda yüksek D-dimer seviyeli hasta grubu analizinin de eklenmesi ile PE riskli hasta sayısı 60’dan 47’ye kadar düşürülebilmiştir. Bu kombine analiz tekniği PE riskli hasta grubunu %100 oranında ayırt edebilirken, aynı zamanda emekten, paradan ve zamandan da büyük oranda tasarruf imkânı sağlamaktadır.

Bu çalışma ile alevlenmeli KOAH hastalarında VTE’nin sık karşılaşılan ve önemli bir problem olduğu gösterilmiş olup, bu durumun kısa ve uzun vadede mortalite üzerine önemli etkisinin olduğu belirlenmiştir. Gerek KOAH’lı hastaların hastaneye yatış anlarındaki tablolarının oldukça karmaşık olması, gerekse de VTE’li ve VTE’siz hastaların klinik ve laboratuvar bulgularının birbirlerine çok benzemelerinden dolayı bu tip hastalar kolayca gözden kaçabilmektedir. Sonuç olarak, KOAH alevlenmesi ile hastaneye yatırılan tüm hastaların VTE değerlendirmelerinin Ddimer seviyeleri ve Wells metodu kullanılarak yapılması gerektiği kanaatine varılmıştır.

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 9

DERLEME ÖZETİ

Rocker G, Horton R, Currow D, Goodridge D, Young J, Booth S. Palliation of dyspnea in advanced COPD: revisiting a role for opioids. Thorax 2009;64:910-915. Çeviri:

Prof. Dr. Mecit SÜERDEM

Ağır KOAH’ta Dispnenin Palyatif Tedavisinde Opioidlerin Rolü on yıllarda literatürde ağır KOAH’ın palyatif tedavisine ilginin arttığı görülmektedir. Bunun nedeni batı ülkelerinde KOAH prevalansı, morbidite ve mortalitesinin artış göstermesidir. Ağır KOAH grubunda dispne hasta yakınmalarının en önemli kısmını oluşturur. Ağır KOAH hastalarında dispne yaşam kalitesini ileri derecede bozan ve onları sosyal yaşamdan izole ettiren bir semptomdur. Dispne geleneksel tedavi yaklaşımlarına çok az yanıt verir. Yoğun destek tedavisine rağmen ağır KOAH hastalarının ancak %50’si palyatif tedaviden yararlanabilir. Bu derlemenin amacı; ağır KOAH hastalarında konvansiyonel tedaviye dirençli dispnenin tedavisinde opioidlerin rolünü araştırmaktır. Bu amaçla, 31 Aralık 2006 tarihinden itibaren MEDLINE, CINAHL ve EMBASE literatürleri tarandı ve Şubat 2009 tarihinde PUBMED’den bir yayın alındı. Dispne; santral sinir sistemi, üst hava yolları, akciğerler ve göğüs duvarından kalkan uyarıların kompleks bir şekilde interaksiyonu ile ortaya çıkar. Son yıllarda ilerleyen teknoloji sayesinde nöral görüntüleme yöntemleri kullanılarak dispnede limbik ve paralimbik aktivasyonların yaygınlığı daha iyi anlaşılmıştır. Bu bulgular; ağır KOAH hastalarında geleneksel hava akımı kısıtlanması ve hiperinflasyon tedavilerine ilave olarak anksiyete, korku ve diğer emosyonların düzeltilmesinin de gerekliliğini destekler. Dispne algılanması psikolojik ve farmakolojik tedavilerin birlikte uygulanması ile azaltılabilir. KOAH’ta geleneksel farmakolojik tedavinin amaçları bronkokonstriksiyonu ve dolayısıyla hiperinflasyonu azalt-

mak ve hava yolları inflamasyonunu baskılamaktır. Ancak KOAH ilerledikce farmakolojik tedavinin ötesinde yaşam kalitesinin de artırılması gerekir. Pulmoner rehabilitasyon programı içinde uygulanan egzersiz çalışmaları dispne, halsizlik gibi semptomların kontrolunu, egzersiz toleransını ve yaşam kalitesini artırır. Önemli derecede hipoksemik olan ağır evre KOAH hastalarında yaşam sürelerini uzatmak için uzun süreli oksijen tedavisi (USOT) verilir. Ancak USOT’un dispne palyasyonundaki etkisi tam bilinmez. USOT hastanın rutin yaşam şeklini önemli oranda değiştirir. Oksijenini izlemek, makineye bağlı yaşamak gibi hayatına yeni ritimler katılır. Bazıları bu yeni hayata kolayca adapte olabilir ve bu hastalarda USOT anksiyete ve depresyonu azaltarak yaşam kalitesini artırabilir. Ancak bazı hastalar USOT’u tolere edemeyebilir. 2008 yılında yayınlanan bir makalede ağır KOAH’da dispne tedavisi basamakları verildi (Şekil 1). En alttaki basamakta önerilen tedavi KOAH kılavuzlarında önerilen tedavilerden oluşmaktadır. Eğer bu tedaviler yetersiz kalır ise ikinci basamakta non-farmakolojik tedaviler eklenmektedir. Bunlar egzersiz eğitimi, kognitif tedavi, büzülü dudak solunumu ve relaksasyon teknikleri gibi yöntemlerdir. Üçüncü basamakta ise tedaviye opioidlerin eklenmesi önerilir. Opioidler değişik mekanizmalarla dispneyi azaltırlar. Bu mekanizmalar; 1. Total ventilasyonu azaltma, 2. Egzersizde ventilasyon etkinliğini artırma, 3. Hipoksi ve hiperkapniye karşı gelişen ventilatuar yanıtı azaltma, KOAH BÜLTENİ | 9

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 10

DERLEME ÖZETİ

ŞEKİL 1. Dispne merdiveni. Rocker ve arkadaşlarının izniyle kullanılmıştır. Kabul edilebilir dispne düzeyleri Palyatif farmakolojik önlemler; örneğin, morfin dozu titrasyonu ± anksiyolitikler

İnatçı ya da artan dispne Farmakolojik olmayan önlemler; örneğin, pulmoner rehabilitasyon, dudak büzerek soluk verme, vantilatör, gevşeme teknikleri, yorucu olmayan aktiviteler

İnatçı ya da artan dispne Bronkodilatatörleri (kısa ya da uzun etkili) optimize edin ± egzersiz eğitimi ± KOAH kılavuzlarına göre oksijen desteği

AĞIR KOAH'ta DİSPNE YÖNETİMİ

4. Solunum kontrolünü yavaşlatma ve 5. Bronkokonstriksiyonu azaltmadır. KOAH hastalarında opioidlerin dispne semptomunu azaltabileceğini gösteren ilk çalışma 20 yıl kadar önce yayınlanmasına karşın günümüzde bu endikasyonla yaygın kullanılan bir ilaç değildir. Mevcut çalışmalarda opioidlerin etkileri kısa süreli test edilmiştir. Bu ilacın ağır KOAH hastalarında haftalar veya aylar gibi uzun süreli kullanılabileceği üzerinde pek durulmamıştır. Cochrane literatürlerinde opioidlerin KOAH hastalarının dispne tedavisinde kullanımı ile ilgili sadece 11 çalışma bulundu. Hasta sayıları 7 ile 19 arasında değişiyordu. Bu çalışmalarda ve bir meta-regresyon çalışmasında, oral ve parenteral opioidlerin anlamlı seviyede dispneyi azalttığı bulundu (p<0.001) ve her iki seride kontrole göre daha etkindi. Ancak nebülize opioidlerin dispneyi azaltıcı etkisi olmadı. Fakat bu konudaki bilgiler yeterli değildir çünkü çalışmaların çoğunda tek doz uygulanmıştır.

10 | KOAH BÜLTENİ

KOAH hastalarında opioidlerin kullanımını destekleyen ilk randomize kontrollü çalışmada; 48 hastada 4 günlük çapraz geçişli metod uygulanmış (BMJ 2003;327:523-8), günde tek doz olarak yavaş salınımlı 20 mg morfin kullanılmıştır. Hastalarda dispne semptomu azalmış ve uykuları düzelmiştir. Bazı hastalarda kabızlık sorunu çıkmış ve beş hasta muhtemelen ilaca bağlı değişik yan etkiler nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. Dispnenin şiddeti ile ilacın etkinliği arasında bir ilişki bulunmamıştır. Genellikle rehberlerde KOAH’ta dispne tedavisinde opioidlerin rolü hakkında yeterli bilgi yoktur. ERS ve ATS kılavuzlarında KOAH’ta dispnenin tedavisinde opioidlerle ilgili bilgiye yer verilmemiştir. İngiltere’de National Institute for Health and Clinical Excellence raporunda “Opiatlar medikal tedaviye yanıt vermeyen son dönem KOAH hastalarında nefes darlığının palyatif tedavisinde kullanılabilir” cümlesi yer almaktadır. GOLD ise konuya sadece şu cümle ile yer vermektedir; “…dispne kontrolü için kullanılan morfin bazı ciddi yan etkilere sahiptir ve sadece az sayıdaki çok hassas kişilerde faydalı olabilir.” Ancak bu yönde elimizde yeterli delil yoktur ve aksini gösteren çalışmalar da mevcuttur. Diğer yandan Avustralya ve Kanada KOAH rehberleri şiddetli dispnede opioidlerin kullanımını tavsiye ederler. Aynı şekilde ATS ve ACCP raporları da bu yöndedir. KOAH’ta dispneyi azaltabilmek için opioid kullanımında hekimlerin çekindiği en önemli konu oluşabilecek sedasyon ve solunum depresyonudur. Bu iki etkinin de düşük doz ilaç kullanımı ve dikkatli doz ayarlaması ile ortaya çıktığını gösteren kanıtlar yoktur. Opioidler düşük dozlarda verildiği zaman ve hastalar uygun takip edildiği zaman önemli solunum depresyonu gelişmez. İlacın bu endikasyonla kullanımı önündeki diğer önemli bir engel ise doz ayarlaması için klinik yanıt ve yan etkiler açısın-

dan dikkatli takip için deneyim ve bilgi eksikliği olmasıdır. Önemli bir engel de hastanın ve ailesinin özel reçete ile alınan bu narkotik analjeziklerin kullanımına karşı çekinceleridir. İlaca karşı direnç ancak hastanın ilacı kullanması sonrasında ortaya çıkan yararlanma ile azalmaktadır. Opioidler sadece çok ağır KOAH evresinde değil daha hafif evrelerde maksimum medikal tedaviye yanıt vermeyen dispne semptomunun azaltılmasında da kullanılabilir. Opioidler hastanın dispneyi tolere edebileceği seviyeye gelene kadar titre edilmelidir. Bu yaklaşımda düşük dozda başlangıç yapılır ve haftalık dönemlerde doz titrasyonu uygulanır. Tavsiye edilen morfin sülfat doz şeması; ilk hafta 1 mg/gün (günde iki kez 0.5 mg), ikinci hafta 2 mg/gün (günde iki kez 0.1 mg) ve daha sonraki her haftada 1 mg/gün doz artımı ile en düşük efektif doza ulaşmaktır. Bir başka alternatif ise benzer dozda başlayarak ilk haftanın sonunda her dört saatte bir 12.5 mg dozuna ulaşmaktır. Şayet şiddetli dispne devam ederse her hafta %25 doz artımı yapılabilir. Stabil doza ulaşılınca günde iki kez olmak üzere bu dozla devam edilebilir. Opioidlere bağlı yan etkiler (bulantı, konfüzyon) nedeniyle hasta ilacı tolere edemezse diğer opioidlere (hidromorfin, oksikodin) geçilebilir. 1 mg hidromorfin 5 mg morfine eşittir. Opioidlere bağlı kabızlık yakınmaları için düzenli olarak gaita yumuşatıcıları ve laksatif verilebilir. Bazı sorulara yanıt bulabilmek için çalışmalara ihtiyaç vardır. Opioidlerin uzun süreli kullanımları ve doz ile ilgili çalışmalar pek çok sorunun yanıtını verecektir. Ancak hastalığın kompleks semptomatolojisi nedeniyle randomize kontrollü çalışmaları yapmak zordur. Diğer yandan opioidlerin bu endikasyonda GOLD standartlarını oluşturmak çok da gerekli değildir. Bazı hastalar diğerlerinden çok daha fazla opioid kullanımından yararlanırlar.

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 11

SÖYLEŞİ

Söyleşiyi hazırlayan:

Prof. Dr. Mecit SÜERDEM

Hakkâri’de mecburi hizmet…

Değerli meslektaşlarım, Bültenimizin bu sayısında bir uzman ile söyleşi bölümünü çalışkanlığı ve dürüstlüğü ile örnek bir hekim olan uzmanlık öğrencim Uzm. Dr. Şerife Torun’un mecburi hizmet anılarına ayırdım. Kendisine ömür boyu başarılar ve mutluluklar diliyorum.

Uzm. Dr. Şerife Torun Hakkâri Devlet Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Uzmanı

997 yılında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden mezun oldum. Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları bölümünden 2008 Haziran ayında uzman olarak ayrıldım. Kurada yaptığım beş tercihin dışında genel kuraya kalarak Hakkâri Devlet Hastanesi’ne atamamın yapıldığını öğrendim. Bu haberi aldığımda, eşim ve üç çocuğum ile beraber tatildeydik ve büyük bir şok yaşadık. İlk duygularımı anlatmam mümkün değil. Hayatta her insanın başına gelebilecek şeylerin tesadüfi olmadığına ve her insanın hayatının bir dönemecinden geçerken, aslında bir sonraki dönemeç için bir taş koyduğuna çok inandığım ve yine benim algılarıma göre yaşamım

boyunca benim ve çevremdeki insanların yaşadıklarının bu düşüncemi hep destekler şekilde olmasına rağmen; bunu hak edecek hiçbir şey yapmadığımı şaşkınlıkla ve çaresizlikle karşılamak ve kabullenmek zorunda kaldım. Bu elbette ki dünyanın sonu ve bir insanın başına gelebilecek en kötü şeylerden birisi değildi. Eğer eşiniz işinden ve yönetici görevinden dolayı sizinle gelemiyor, üç çocuğunuza bakamayacak olmasından dolayı çocukları hem anneden hem babadan hem de okulundan ve arkadaşlarından ayırarak başka bir şehirdeki annenizin yanına bırakmak zorunda kalmıyorsanız. Tıp fakültesinden mezun olduğum dönemde pratisyen hekim olarak benzer bir uygulama ile yine KOAH BÜLTENİ | 11

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 12

SÖYLEŞİ

atamam yapılmıştı. Ancak o zaman evli değildim ve şu anda olduğu gibi çocuklarımın ruh ve beden gelişiminin sağlıklı olması için bana en çok ihtiyaçları olduğu dönemde onlardan koparılarak bu çok sevdiğim mesleği icra etmeye gönderilmemiştim. Hakkâri’ye ilk gittiğimde sürekli bu düşüncelerle isyan ve umutsuzluk içindeydim. Hakkâri ili ve ilçelerine tek Göğüs Hastalıkları uzmanı olarak atanmıştım. Çocukları da zaten bu yüzden götüremedim çünkü gece sürekli icapçı hekim olarak acile gidiyordum ve üç buçuk yaşındaki ikiz çocuklarımı, gece uyanıp korkmaları ve kendilerine zarar verme ihtimaliyle yanıma alamadım. Bunları anlatırken amacım çok acınaklı şeyler söyleyip duygu sömürüsü yapmak ve malum trajik devlet yükümlülüğü kurası hikâyelerinden birisini daha anlatmak değil. Ama itiraf edeyim 12 | KOAH BÜLTENİ

ki canım ülkemin her açıdan bana göre en mahrumiyet bölgesi (bu bölgeyi aşağı yukarı gördüğüm için söylüyorum) olan ve bazı hekim arkadaşlarımızın gelmeye bile cesaret edemediği veya geldikten sonra istifa ettiği Hakkâri’de bu görevi yaptığım için bu ayrıcalığı ve nazlanmayı kendimde hak görüyorum ve en azından bu kadarını da söylemesem bu hikâye eksik kalır ve yalan olur diye düşünüyorum. Bu yüzden gerçekten diğer umutsuz ayrıntılardan söz etmek istemiyor ve benim durumumu bir trajedi değil, bölge için paralel bir dilekle, mutlu sonla biten bir dram olarak aktarmak istiyorum. Hakkâri’ye ilk gittiğimde, gece Yüksekova’dan gelen ağır bir pnömoni vakasını ve daha sonra ciddi KOAH ve astım hastalarını gördükçe ve bunları tedavi ettikçe, bazen kendi kendime “ben gelmez-

sem, hiçbir hekim gelmezse bu insanlar ne olurdu?” diye sorup, kendimden ve daha önceki düşüncelerimden utandığım anlar oldu. Evet ülkemizin her yerinde, her insana insanca yaşama, eşit ve kaliteli sağlık hizmetine ulaşabilme hakkı verilmelidir. Ancak bana göre bu atamalarda sağlık dışında, eş durumunu mazeret olarak kabul etmemek hiç de adilce bir uygulama değil. Filanca meslekden olan bir eş, eş de, sözgelimi eczacı olan bir eş, eş değil mi? Devlet yükümlülüğü hizmeti ülkemizin bir ihtiyacı ve tüm hekimlerin ülkesine ve insanlarına karşı bir sorumluluğu ise bunu her hekimin yapması istenmeli, ancak zorunlu tutulan süreler örneğin 6 ay gibi daha makul olmalıdır. Bu sürenin kısaltılması ile hekimsiz kalma gibi bir durum olmaz çünkü ortalama bir buçuk ay ara ile atamalar gerçekleş-

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 13

SÖYLEŞİ

tiriliyor. Bu konuda aslında söylenecek çok daha fazla şey var, ancak sadece bu konudan bahsetmek bile başlı başına bir derginin veya bültenin tamamını kaplayabilir. Gelelim Hakkâri ve burada yaşamaya. Hakkâri benim gözümde, çok enteresan olan, gelmeden, yaşamadan, uzaktan anlaşılabilecek veya hissedilebilecek bir yer değil. Türkiye’nin en yüksek ikinci dağı olan Cilo dağını içine alıp uzayan keskin sıradağlar arasındaki dar vadilerden oluşan bir il. Bu coğrafi özelliklerden dolayı en yakın havaalanının bulunduğu il olan Van’a gitmek yaklaşık dört saati buluyor (uygun yol ve hava şartlarında). O kadar dağlık ki, bir düzlük bulmak imkânsız gibi. Hatta piknik için yapılan mangalların bile arazi uyumu için ön ayaklarının daha uzun, arka ayaklarının daha kısa yapıldığı bilgisi Hakkâri’ye dışarıdan gelenlere anlatılan, gülümseten şehir efsanesi tadında bir espridir.

Hastaneye ilk başladığımda kırk civarında uzman hekimdik, en son atamalarla sayımız sanırım elli beş civarında olacak. Hakkâri Devlet Hastanesi hiçbir hekimin mecburi hizmet kurasında tercih etmediği hastanelerden biri olması sebebiyle gelen hekimlerin sürekli değiştiği ve yeni mezun uzmanların geldiği bir hastane. Bu nedenle hızlı bir sirkülasyon söz konusu ve hastanede çalışan yerli ve kalıcı tek bir hekim yok. Bu hali itibariyle aslında doktor ortamı açısından küçük bir üniversite hastanesini andırıyor ve benim olduğum dönemde Türkiye’nin en iyi uzman veren hastanelerinden gelen birçok uzman arkadaşımı barındırıyordu. Göreve başladığımda sağlık alanında en son teknolojilerin getirilmeye çalışıldığı yeni hastaneye henüz geçilmişti. Hastanenin en son katı olan dördüncü katı Göğüs Hastalıkları servisi olarak düşünülmüştü, ancak doktor olmadığından kapalı tutu-

luyordu. Yeni bir servisi sıfırdan kuruyor olmak ve hocalarımdan öğrendiğim ve çok da farkında olmadan benimsediğim doğruları uygulamaya çalışmak ve bu çalışmaların güzel sonuçlarını görmeyi ummak, benim Hakkâri’ye alışmamda ve benimsememde en önemli yardımcım ve desteğim oldu. Hocalarımdan gördüğüm servis yönetimi, hemşire çalışma sistemi ve hasta vizitlerini en iyi haliyle uygulamaya çalıştım. Hastaneye spirometre cihazi aldık. Bronkoskopi alımı biraz gecikmeli de olsa gerçekleşmek üzere. Alışık olmadığım bu uğraşların hepsi sonradan bana çok güzel moral motivasyonları olarak geri döndü. Hakkâri sosyal ve kültürel ortam anlamında son derece geri kalmış bir yer olduğu için ve buraya gelen doktorların tanıdığı kimse ve hastane dışında gidilecek bir yer olmadığı için, çalışma saatleri dışındaki zamanlarımızı daha çok bir araya gelerek geçirdik. Böyle küçük böl-

KOAH BÜLTENİ | 13

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 14

SÖYLEŞİ

Baran Yetenek Avcıları Derneği ile Anadolu Spor Akademisi’nin işbirliğinde hazırlanan proje kapsamında, futbol kulübünde seçilen 15 çocuk Almanya’da düzenlenen olan U-11 ELBTAL CUP Futbol Turnuvası’nda Türkiye’yi temsil etmek üzere İstanbul’a gitmiş ve A Milli Takımının Riva’daki kampında bir hafta antrenman yapmıştı. Almanya’da düzenlenen turnuvada büyük başarılara imza atan Hakkârili minikler gruplarında bir maç hariç bütün maçları aldı. Hakkârili minikler değişik dünya ülkelerinin takımlarıyla yaptıkları karşılaşmalarda 28 gol atarken sadece bir gol yedi. Dünya şampiyonluğunu penaltı atışlarında kaybeden Hakkârili minikler Dünya İkincisi olarak Hakkâri’ye döndü.

14 | KOAH BÜLTENİ

gelerdeki dostlukların ve dayanışmanın çok güçlü olduğunu söylemem gerekir. En azından benim için böyle oldu. Hayatım boyunca sürdürmeyi umduğum çok değerli dostluklar kazandım. Bazı hekim arkadaşlarım bir araya gelerek, oğlumun adını verdikleri Baran Yetenek Avcıları Derneği’ni kurdular. Bunun beni ne kadar onore ettiğini tahmin edebilirsiniz. Dernek yöre halkı için çok güzel işleri başarı ile gerçekleştirdi. Hakkâri’ye ilk kez sinema açıldı ve gala için ‘Usta’ filmi seçildi. Filmin oyuncuları, yönetmeni, yapımcısı ve set ekibi Hakkâri’ye geldi. Hakkâri Kültür ve Sanat Merkezi binası projesi çizildi ve kısa zamanda yapılması için girişimlere başlandı; ayrıca tenis kortu açıldı. İstanbul’dan birçok hayırsever kişi ve kuruluştan il geneli için okul kırtasiye malzemeleri, okul kitabı, ayakkabı ve giysi yardımı yapıldı ve halen de inanılmaz bir ilgi ile birçok konuda sayısız yardım bu bölgeye akmaya devam ediyor. Sonbaharda göreve başlamamla beraber havaların da soğumasıyla hasta sayısı gitgide arttı. Hastalarla dil yüzünden iletişim kurmak biraz zaman alsa da, polikliniklere genellikle yanlarında Türkçe bilen birisiyle geldikleri için bu durum ciddi problemlere yol açmadı. Yöre halkının doktorlara çok saygılı olduğunu şu örneklerle anlatmak istiyorum. Çarşıda bankamatikte sıra beklerken hiç tanımadığınız insanlar ısrarla önceliği size verirler. Evinizi taşıyan hamal dördüncü kata sırtında ağır bir yükle çıkmış olduğu halde her defasında boş eve girerken evi kirletmemek için ayakkabısını dış kapıda çıkarıp, gitmeden ısrarla perdenizi de takmak isteyebilir. Düğünlerine gittiğinizde çok mutlu olup sürekli mikrofondan “Şerife hocam serçevan” diye anons edip sizi utandırabilirler. Hastalarla yaşadığım iki anımı anlatmak istiyorum: Polikliniğimize sık başvuran 70 yaşındaki ileri evre KOAH’lı bir hastam, bir gün polikliniğe sabah geldiğimde gayet ciddi bir ifadeyle sitem ederek: “Doktor hanım biz arayıp sormasak, gelmesek sizin bizi hiç arayıp sorduğunuz yok” dedi. Daha önce hiçbir hastamdan böyle bir sitem duymamıştım, çok şaşırdım. Hakkâri dışından gelen hastaların tetkiklerini hızlandırarak dönüş için geç kalmamalarını sağlamak için hastalara evlerinin nerede olduğunu soruyoruz. Bu amaçla nerede oturduğunu sorduğum bir hasta: “Senin evin var ya doktor hanım onun önünden aşağıya gidince caminin arkasındaki mahallede oturuyorum” dedi. Böylece hastanın Hakkâri dışından gelmediğini öğrenmiş olduk. Bu zor dönemi atlatmamı ve böyle tebessümle anlatmamı sağlayan herkese, başta eşime, aileme, var oldukları için çocuklarıma, beni arayıp yüreklendirdiğiniz için başta siz olmak üzere diğer hocalarıma ve hastalarıma teşekkür ederim. Şu anda mecburi hizmetlerini sürdüren tüm meslektaşlarıma da mutluluk ve başarılar dilerim.

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 15

BİR KOAH HASTASI

Sorularla Olgu Sunumu 56 yaşında, erkek hasta ŞİKÂYETİ Öksürük, balgam çıkarma ve nefes darlığı.

ÖYKÜSÜ 4-5 yıldır sadece sabahları öksürmekle çok az mukoid balgam şikayeti olan ve sadece sisli, soğuk havalarda göğsünde sıkışma ile birlikte nefes darlığı olan hasta bu nedenlerle son bir yıldır salbutamol, gerektiğinde kullanıyor.

Ancak son 6 aydır nefes darlığının sürekli olduğunu ve merdiven, yokuş çıkarken hatta düz yolda yürürken bile nefes darlığı duyduğunu söylüyor. Ayrıca zaman zaman göğsünde özellikle eforla hırıltı oluyor. 40 paket/yıl sigara içmiş, halen içiyor.

MUAYENE BULGULARI • •

Ekspiryumda uzama İki taraflı tek tük ronküsler

SORULAR 1. Olası ön tanınız nedir? a. KOAH b. Kronik bronşit c. Astım d. Bronşektazi 2. Tanıya yönelik başvuracağımız ilk inceleme aşağıdakilerden hangisidir? a. PA grafi b. Spirometri c. Difüzyon ölçümü d. Arteriyel kan gazları 3. Postbronkodilatör FEV1 beklenenin %65’i, FEV1/FVC %57 olan hasta (GOLD’a göre) hangi klinik evrededir? a. Hafif b. Orta c. Ağır d. Çok ağır 4. Bu hastada en uygun farmakolojik tedavi yaklaşımı aşağıdakilerden hangisidir ? a. Tiotropium (1x1) + Salbutamol, gerektiğinde b. Salmeterol (2x1) + İpratropium, gerektiğinde c. Formeterol (2x1) + İpratropium, gerektiğinde d. Hepsi doğru YANITLAR: 1. a; 2. b; 3. b; 4. d

Prof. Dr. Türkân Tatlıcıoğlu

KOAH BÜLTENİ | 15

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 16

LİTERATÜR ÖZETLERİ

PULMONER ARTER BASINCI YÜKSEK OLAN VE OLMAYAN KOAH'LI HASTALARDA SOL VENTRİKÜL DİYASTOLİK DİSFONKSİYONU Funk GC, Lang I, Schenk P ve ark. CHEST 2008;133:1354-1359

Sebebi ne olursa olsun kronik sağ ventrikül yüklenmesi durumunda interventriküler etkileşimlerden dolayı sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu (SVDD) gelişimi sık görülür. Artmış sağ ventrikül yüklenmesinin KOAH’lı hastalarda SVDD’yi ne oranda etkilediği tam olarak bilinmemektedir. Avusturya’da multidisipliner nitelikte yapılan bu kontrollü çalışmada, pulmoner arter basıncı (PAP) yüksek olan ve olmayan hastalardaki SVDD varlığının belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya 22 KOAH’lı hasta ile yaş ve cinsiyet olarak uyumlu 22 kişilik sağlıklı kontrol grubu dahil edilmiştir. Tüm hastalar anamnez, fizik muayene ve rutin tetkiklerden geçirildikten sonra detaylı ekokardiografik incelemeye tabi tutulmuştur. On üç KOAH’lı hastaya ise ayrıca sağ kalp kateterizasyonu işlemi yapılmıştır. Herhangi bir kalp hastalığı olanlar ile kalp fonksiyonlarında bozulmaya yol açabilecek eşlik eden hastalığı olanlar çalışmaya dahil edilmemiştir. KOAH’lı hastalar ile kontrol grupları arasında ekokardiyografik ölçümlere göre ortalama sol ventrikül sistolik ve diyastolik çapları, sol ventrikül fraksiyonel kısalma değerleri ve interventriküler septum ölçümleri bakımından fark saptanmamıştır. Bununla birlikte, KOAH grubundaki ortalama sağ ventrikül end-diyastolik çap ölçümleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (24.4 mm’ye karşı 18.9 mm, p<0.0005). Sağ ventrikülün Doppler incelemesinde, sistolik akselerasyon zamanı (AT), ejeksiyon zamanı (RVET) ve preejeksiyon zamanları (PEP) KOAH’lı hastalarda kontrol grubuna göre daha kısa bulunmuştur. Bununla birlikte, PEP/RVET ve AT/RVET gibi oranlar bakımından gruplar arasında fark saptanmamış olması, sağ ventrikül performansları açısından gruplar arasında belirgin bir fark olmadığı izlenimini uyandırmaktadır. Sol ventrikülün Doppler incelemesinde ise erken diyastolik dolum hızları (Emaks) istatistiki olarak KOAH’lı hasta grubunda daha düşük bulunurken (55.2 cm/sn’ye 67.6 cm/sn; p<0.001), geç 16 | KOAH BÜLTENİ

dolum hızları (Amaks) KOAH’lı hasta grubunda daha yüksek saptanmıştır ((71.1 cm/sn’ye 49.9 cm/sn; p<0.0001). Buna paralel olacak şekilde bu iki parametrenin birbirlerine oranları (E/A) kontrol grubundan istatistiki olarak belirgin şekilde düşük hesaplanmıştır (p<0.0001). Ayrıca, sol atriumun sol ventrikül dolumuna katkı yapma oranı (%A) KOAH’lı hastalarda daha yüksek bulunmuştur (50.7 cm/sn’ye 37.4 cm/sn; p<0.001). FEV1 ile E/A oranları arasında yüksek oranda bir pozitif korelasyon (r=0.63, p<0.0001) ve FEV1 ile %A oranları arasında da yüksek oranda bir negatif korelasyon saptanmıştır (r=-0.68, p<0.0001). Benzer korelasyonlar, sözü edilen son Doppler ölçüm parametreleri ile PaO2 değerleri arasında da saptanmıştır. Sağ kalp kateterizasyonu ile PAP değerleri ölçülen 13 KOAH’lı hastanın 7’sinde pulmoner arter basıncı istirahat halinde normalin üst sınırı olan 20 mmHg’nin üzerinde bulunmuştur. PAP değeri yüksek olan hastalarda PaO2 değerlerinin diğer gruba göre 14 mmHg daha düşük olduğu görülmüştür (p<0.0001). TLC ve VC değerleri bakımından KOAH’lı hastalar arasında fark saptanmazken, FEV değeri PAP değeri yüksek olan hastalarda anlamlı şekilde yüksek çıkmıştır. Bu beklenmeyen durum, hasta sayısının az olmasına bağlı olarak yanılma payının yüksek olması ile açıklanabilir. E/A değerleri her iki KOAH altgrupları arasında benzer bulunurken, atrial sistoldeki ortalama fraksiyonel dolum oranları PAP değeri yüksek olan grupta diğer gruba göre anlamlı şekilde daha yüksek ölçülmüştür (%62.7’ye %55.6; p<0.01). Ek olarak bu altgruplarda, ortalama PAP değerleri ile E/A oranları ve %A oranları arasında kuvvetli korelasyonlar saptanmıştır (sırasıyla r=-0.85, p<0.0001 ve r=0.62, p<0.01). PAP değerleri normal olan hasta grubunun E/A değeri kontrol grubundan düşük bulunurken, %A değeri yüksek bulunmuştur. KOAH’lı hastalarda PAP değerlerini ve sol ventrikül fonksiyonlarını etkileyen birçok faktör olmasına rağmen, bu çalışmada karıştırıcı faktörlerin kontrol altında tutulmuş olması, bulguların direkt analizini uygun hale getirmektedir. Hasta sayısının az olması çalışmanın en önemli eksiğidir. Sonuç olarak araştırmacılar PAP değerleri normal bile olsa KOAH’lı hastalarda SVDD olduğunu ve SVDD ciddiyetinin artan pulmoner arter basınçları ile kuvvetli korelasyon gösterdiğini saptamışlardır.

KOAHBULTENI_2010(1)_Layout 1 7/6/10 12:48 PM Page 17

LİTERATÜR ÖZETLERİ

KOAH'LI HASTALARDA TİOTROPİUMUN KARDİYOVASKÜLER GÜVENİLİRLİĞİ Celli B, Decramer M, Leimer I ve ark. CHEST 2010;137:20-30

Uzun etkili bir antikolinerjik olan tiotropium son 10 yıl içinde KOAH'lı hastalarda yaygın olarak kullanıma girmiştir. İlaç geliştirmeleri için yapılan çalışmalar daha çok ilaç etkinliğini ölçen parametreler üzerinde yoğunlaştıklarından, ilaçların ne kadar güvenilir olduklarına yönelik detaylı bilgiler daha çok kullanıma girmelerinden sonra elde edilmektedir. Bütün bronkodilatörlerde olduğu gibi inhale antikolinerjiklerin de kardiyovasküler güvenilirlik profil değerlendirmeleri en ön planda göz önüne alınmaktadır. İnhale tiotropiumun kardiyovasküler güvenilirliği hakkında, sonuçları birbirleri ile çelişen birçok çalışma mevcut olmakla birlikte en son yayınlanan dört yıl süreli UPLIFT çalışmasının sonuçları bu alandaki bilgilerimize büyük katkı yapmıştır. Bu derlemede, KOAH'lı hastalarda tiotropiumla ilgili dört haftadan uzun süreli, randomize, plasebo kontrollü ve çift-kör yöntemli tüm çalışmalar gözden geçirilerek tiotropiumun kardiyovasküler güvenilirliği hakkında geniş bilgi sahibi olunması amaçlanmıştır. Derlemeye, ilacı üreten firmanın bilgi bankasında bütün verileri eksiksiz olarak bulunan toplam 30 çalışma dahil edilmiştir. Yan etki gelişme oranı (IR) yan etki gelişen toplam hasta sayısının toplam risk altında kalınan süreye bölünmesi ile hesaplanmıştır. Buna göre relatif risk oranları (RR %95 GA) plasebo ile karşılaştırılarak bulunmuştur. IR hesaplamalarında tüm nedenlere bağlı mortaliteler, seçilmiş kardiyovasküler yan etkiler (kardiyovasküler mortaliteyi de içine alan bileşik kardiyovasküler sonlanım değerlendirme noktaları, ölümle sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü ve felç) ve ani ölüm, ani kardiyak ölüm ve kardiyak ölüm gibi bildirimler göz önüne alınmıştır. Çalışmaya 8699'u plasebo, 10,846'sı tiotropium kullanan toplam 19,545 KOAH'lı hasta dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan hastaların ortalama yaşı

65, ortalama FEV1 değeri 1.15 litre (öngörülenin %41'i) ve %76'sı erkek cinsiyette idi. Aktif olarak sigara içen hastalar tüm grubun %34'ünü oluşturuyordu. Hastaların %65'inde en az bir yan etki gelişirken bu oran tiotropium kullanan grupta %11 oranında daha düşük bulunmuştur. Herhangi bir ciddi yan etki hastaların %24'ünde görülmüştür. Bu oran gruplar arasında benzerdir. En az bir kardiyak ve vasküler yan etki gelişen hasta sayıları sırası ile 1655 ve 1349 olarak saptanmıştır. Tiotropium plasebo ile karşılaştırıldığında kardiyak ve vasküler yan etki gelişme riskleri sırası ile RR:0.91 (0.831.01) ve RR:0.97 (0.87-1.09) bulunmuştur. Önemli yan etkiler tek tek değerlendirmeye alındığında ise RR değerlerinin kardiyak yetmezlik için 0.82 (0.69-0.98), miyokard enfarktüsü için 0.78 (0.59-1.02) ve felç için 1.03 (0.79-1.35) olduğu görülmüştür. Ciddi kardiyak ve vasküler yan etki gelişme riskleri açısından RR değerleri sırası ile 0.83 (0.67-1.03) ve 1.15 (0.91-1.45) olmuştur. Hastaların %5’inde mortalite gerçekleşirken tiotropium kullanan gruptaki mortalite riskinin %12 oranında daha düşük olduğu görülmüştür. Ölüme yol açan kardiyak ve vasküler hadiseler için RR oranları tiotropium lehine olacak şekilde sırasıyla 0.74 (0.41-1.34) ve 0.44 (0.19-1.02) şeklinde hesaplanmıştır. Tiotropium kullanan KOAH'lı hastaların bu derlemeye kadar yapılan ölüme yol açma ve kardiyovasküler risk analizleri genellikle tiotropium aleyhine sonuçlar vermiştir. Bununla birlikte, derlemenin araştırmacıları bu sonuçların belirgin şekilde farklı çalışma düzeneklerinden kaynaklandığını savunmaktadırlar. Diğer bir önemli faktör olarak, plasebo kullanan hastaların çalışmalardan erken çekilme oranlarının tiotropium kullanan hastalardan çok daha yüksek olması nedeniyle, plasebo kullananlardaki toplam ölüm ve kardiyovasküler yan etki bildirim sayılarının düşük kalması öne sürülmektedir. Araştırmacılar bu derlemede daha önce değerlendirmeye alınmayan bazı çalışma bilgilerinin yanı sıra tüm bu karıştırıcı faktörleri de göz önüne aldıklarında, tiotropiumun, tüm nedenlere ve kardiyovasküler nedenlere bağlı mortalite ile kardiyovasküler yan etkileri düşürdüğünü bildirmektedirler.

KOAH BÜLTENİ | 17