KOAH Bülteni 2010 Sayı 3

KOAH BÜLTENİ

IS SN : 1 30 8 -6 72 3 S AYI: 3 www.solunum.org.tr

• KOAH Tanısında Spirometrik Parametrelerin Yorumlanması • Roflumilast: KOAH tedavisinde bir umut mu?

• Hemşire Nihal Atila Karadaş ile Söyleşi • Literatür Özetleri Editörler: Mecit Süerdem | Hakan Günen

KOAH B ÜLTENİ 2010 (3)

DERLEME

Prof. Dr. Can Öztürk

KOAH Tanısında Spirometrik Parametrelerin Yorumlanması: Önemli Noktalar Hava yolu obstrüksiyonu ve KOAH tanısında spirometrik inceleme bugün için en değerli verileri sağlamaktadır.

KOAH BÜLTENİ

www.solunum.org.tr

KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır KOAH Bülteni, 2010(3) Editörler Mecit Süerdem Hakan Günen İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın Yayına Hazırlayan

Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr

2 | KOAH BÜLTENİ

KOAH’ın ağırlığının değerlendirilmesinde spirometri ile elde edilen birinci saniye zorlu ekspirasyon volümü (FEV1) en değerli parametreyi oluşturmaktadır. Bilindiği gibi sağlıklı yetişkinlerde, yaşa bağlı olarak her yıl 20-30 mL gibi bir FEV1 azalması beklenir. KOAH’lı hastalarda bu azalma çok daha belirgin ve fazla olmaktadır.

KOAH’ta esas olarak; akciğerlerden geçen maksimum hava akımının, maksimum akciğer volümüne oranla azalması söz konusudur. Bu durum FEV1/FVC oranı ile tanımlanmaktadır Rehberlerde bu oran için; kişinin yaşı, cinsiyeti gözetilmeksizin sabit bir %70 oranı cut-off değer olarak verilmektedir. Sağlıklı sigara içmeyenlerde yapılan birçok çalışmada, FEV1/FVC oranının yaş ve cinsiyete bağımlı olduğu, 0.70 gibi sabit bir oran uygulanması halinde, orta ve ileri yaşlı, uzun boylu birçok insanda KOAH ile uyumlu olarak yorumlanabilecek oranların izlendiği ortaya konmuştur.

Herkes için sabit bir oran yerine; yaş, cinsiyet gibi faktörler dikkate alınarak FEV1/FVC’nin (LLN) (lower limit of normal-normalin alt sınırı) boyutuyla, uygun referans popülasyonlarda belirlenmiş cutt-off değerleri çerçevesinde, günlük pratiğe yansıtılması bilimsel olarak tercih edilen yaklaşımdır. Ancak ATS; LLN değerine yakın gerçekleşen FEV1/FVC oranları olan olgularda erken KOAH tanısının gözardı edilebilme olasılığı konusunda temkinli yaklaşılmasını önermektedir.

KOAH tanısı; genellikle ilk basamak sağlık kurumlarında konulmakta ve özellikle ileri yaş hastalarda komorbiditelerin de etkisiyle, “overdiagnosis” şeklinde yanlış ve gereksiz tanılara ve

DERLEME

ciddi, ancak önlenebilir tedavi maliyetlerine yol açabilmektedir. Örneğin; GOLD rehberine göre FEV1/FVC’nin <0.70 olması hava yolu obstrüksiyonunu yansıtır.

Bir kişinin FEV1/FVC’sinin <%70, FEV1%‘nin ise >%80 olduğunu varsayalım. Bu durum GOLD’a göre Evre I (Mild-Hafif) KOAH ile uyumludur. FEV1 % değeri <%80 ise bu kişi (moderate-orta) KOAH olarak tanı alacaktır. Aslında FEV1 ve FVC değerleri normal olan >50 yaş birçok kişide artmış hava yolu obstrüksiyonu prevalansı saptanacaktır. Tam tersine; 47-49 yaş arası bazı kişilerde FEV1>%80 olduğu halde, hafif-orta hava yolu obstruksiyonu bulunabilmektedir. Bu nedenlerle KOAH tanısında, klinik bulguların tanıya implemantasyonu göz ardı edilmemesi gereken bir zorunluluktur.

Diğer bir konu; pre-bronkodilatör veya postbronkodilatör FEV1 ölçümü sorunudur.

Yayınlanmış birçok popülasyon bazlı çalışma verilerinde, post-bronkodilatör yerine pre-bronkodilatör FEV1 ölçülmesi, hekime başvuran solunumsal semptomlu kişlerde daha yüksek hava yolu obstrüksiyonu prevalansına yol açmaktadır. Bu konuda yapılan yeni bir araştırmada;(1) FEV1/FVC<%70 sabit oranı cutt-off değeri olarak kabul edildiğinde %25 civarında

false-pozitiflik saptanmış, >50 yaş ve sigara içmiş-içen grupta bu oran %15’e inmiştir. Yani pre-bronkodilatör FEV1 kullanılması halinde, saptanan obstrüksiyon prevalansında belirgin bir artış olacağı kesindir.

Son ve en önemli konulardan birisi de; spirometrik incelemenin kalitesi ve doğruluğudur.

Son yıllarda kullanıma giren; küçük boyutlu, kolay uygulanabilen, kalibrasyon kontrolleri daha pratik yapılan bazı ofis tipi spirometreler, ATS tarafından önerilen standartları karşılamamaktadır. Ofis spirometri sistemlerinin de, false pozitif ve negatiflik açısından <%5 koşulunu sağlaması, test standartları için bir güvence oluşturabilir. Birçok araştırmada; kabul edilebilir nitelikte 2 manevranın gerçekleştiği spirometrik test oranı %30’u geçmemiştir.

En sık hatalar; manevraya yavaş başlama, ekshalasyon süresinin 6 saniyeyi bulmaması, test bitişi platoya erişememe sonucu olduğundan az gerçekleşen FVC şeklinde ortaya çıkmaktadır.

KOAH’lı hastaların birçoğu, teste uyum sorunu, ileri hastalık, SFT cihazı ile ilgili sorunlar gibi nedenlerle “manevranın son 2 saniyesinde 20 mL’den daha az değişiklik” olarak tanımlanan test sonlandırma kriterine ulaşamamaktadır.

“

KOAH tanısı; genellikle ilk basamak sağlık kurumlarında konulmakta ve özellikle ileri yaş hastalarda komorbiditelerin de etkisiyle, “overdiagnosis” şeklinde yanlış ve gereksiz tanılara ve ciddi, ancak önlenebilir tedavi maliyetlerine yol açabilmektedir.

” KOAH BÜLTENİ | 3

DERLEME

SORU VE YANITLAR ❱ Hangisi kullanılmalı? FEV1/FVC veya FEV1/VC ….

ATS/ERS görev grubu FVC yerine VC’nin kullanılmasını önermektedir. Çünkü hava yolu obstrüksiyonu varlığında VC genellikle FVC’den fazla gerçekleşmektedir.

❱ FEV1/FVC >%70 ise hava yolu obstrüksiyonunu dışlayabilir miyiz?

Hayır. Kişi residüel volüm düzeyine gelecek kadar uzun ekshalasyon yapamadıysa bir çeşit psödorestriksiyon oluşur. Bu durumda hem FEV1, hem FVC azalır ve FEV1/FVC oranı normal çıkar.

Bu kişilerde akım volüm eğrisinin son bölümü konkav olarak görülür.

❱ FEF25-75%‘nin tanı değeri var mıdır?

FEV1/VC’nin sınırda olduğu durumlarda, azalmış FEF25-75% hava yolu obstrüksiyonunu düşündürebilir. FEV1 ve FEV1/VC normal ise, azalmış FEF25-75%‘yi tanısal açıdan önemsememek doğru olur.

❱ FVC azalmış akciğer kapasitesinin ve hava hapsinin (air-trapping) doğru bir göstergesi olarak kabul edilmeli mi?

Hava yolu obstrüksiyonunu; hava hapsi ve hava akımı kısıtlanması şeklinde ikiye ayırarak değerlendirecek olursak; hava hapsinin göstergesi olarak FVC parametresini, hava akımı kısıtlaması için de FEV1/FVC değerlerini esas alabiliriz. Ağır astımlı hastalarda ve hafif olgular dışındaki KOAH’ta oluşan hava hapsini FVC’de azalma olarak izleyebiliriz. Hava hapsi, total akciğer kapasitesi (TLC) ve fonksiyonel residüel kapasitede artmaya da yol açabilmektedir. Ağır astımlı hastalarda, özellikle FEV1<%60 olanlarda, tedaviyle gerçekleşen FEV1 artışına FVC değerinde bir artış da eşlik edebilmektedir.

❱ KOAH tanısında FEV6 parametresinin önemi varmıdır?

FVC ölçümü açısından testi tam olarak başaramayan hastalarda, FEV6 ölçümü bir alternatif oluşturabilir. Ancak , tam bir ekshalasyon için 10-15 saniyeye gereksinme duyabilecek, ileri hava akımı kısıtlanması olan hastalarda FEV6’nın dikkate alınması ve obstruksiyon tanısı için FEV1/FEV6 oranının kriter olması halinde, obstrüksiyon prevalansı azalmış olarak saptanabilecektir.

KAYNAKLAR 1. Vandevoorde J, Verbanck S et al. FVC and FEV6 as predictors of reduced total lung capacity. Eur Respir J 2008;31: 391-395 2. Schermer T.R.J et al. Current Clinical guideline definitions of airflow obstruction and COPD overdiagnosis in primary care. Eur Respir J 2008; 32:945-952 3. Roberts S.D., Farber M.O et al. FEV1/FVC ratio of 70% misclasifies patients with obstruction at the extremes of age.

Chest 2006; 130: 200-206 4. Gibson G.J., MacNee W. Chronic Obstructive pulmonary disease: investigations and assessment of severity. Eur Respir Mon 2006, 38, 24-40 5. Calverley P.M.A. The clinical usefullness of spirometric information. Breathe March 2009, Vol. 5, No.3

4 | KOAH BÜLTENİ

DEĞERLENDİRME

Prof. Dr. Mecit Süerdem

Roflumilast: KOAH tedavisinde bir umut mu?

KOAH’ın farmakolojik tedavisi günümüzde basamaklı tedavi yaklaşımını gerektirir. KOAH şiddetine bakılmaksızın kısa etkili bronkodilatörler akut semptomları azaltmak amacıyla gerektiği zaman kullanılırlar. Bu tedavi yeterli olmadığı zaman uzun etkili bronkodilatörler tedaviye eklenir. Çok daha şiddetli evrelerde tedaviye inhaler kortikosteroidler (İKS) eklenir.

Roflumilast KOAH’ta akciğer fonksiyonlarını düzelten ve alevlenmeleri azaltan yeni bir selektif oral fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörüdür.

KOAH tedavisinde kullanılan ilaçlar FEV1’in yıllar içinde görülen hızlı kaybını yavaşlatamaz ve geriye döndüremez. Uzun etkili beta-2 agonistler egzersiz kapasitesini artırır, yaşam kalitesini düzeltir ve alevlenme sıklığını azaltır. Yaşlı popülasyonda kardiyak disritmiler gibi olası yan etkiler ile ilgili kaygılara rağmen inhale salmeterol ve formoterol KOAH hastalarının tedavisinde etkili ve güvenli ilaçlardır. Uzun süreli çalışmalar tiotropiumun FEV1, dispne, egzersiz toleransı ve yaşam kalitesini düzelttiğini göstermiştir.

Tiotropium aynı zamanda KOAH alevlenmelerini ve hospitalizasyonu azaltır. İleri evredeki hastalarda tedaviye İKS’lerin eklenmesinin ise tek amacı alevlenmelerin azaltılmasıdır.

Teofilin zayıf bir nonselektif fosfodiesteraz inhibitörüdür. Klinik dozlarda PDE4 inhibitör aktivasyonu yoktur. Rehberler teofilinin diğer bronkodilatörlerin olmadığı ülkelerde veya bu ilaçların yetersiz kaldığı durumlarda ek olarak kullanılmasını önerir. Son zamanlarda teofilinin düşük dozlarda histon deasetilaz üzerine etki ile steroid direncini önleyebileceği veya azaltabileceği iddia edilmektedir. Ancak bu etki sadece subterapötik dozlarda ortaya çıkar.

Roflumilast KOAH tedavisi için yeni bir ümit verici tedavi olarak görünmektedir.

Değişik tedavi seçenekleri bulunmasına rağmen KOAH’lı hastaların çoğunda yoğun tedaviye rağmen hastaların semptomları tam olarak kontrol edilemez ve alevlenmeler önlenemez. Bu durum tedavilerin klinik etkilerinin sınırlı olduğunu göstermektedir.

Diğer yandan tüm bu tedaviler hastalığın altta yatan mekanizmalarını etkilemez. Bu nedenle yeni hedeflere yönelen ve farklı etki mekanizmaları olan yeni ilaç çalışmaları devam etmektedir.

KOAH BÜLTENİ | 5

DEĞERLENDİRME

KOAH’taki farklı inflamatuar patogenez nedeniyle yeni antiinflamatuar ilaç araştırmalarının sonucu olarak “phosphodiesterase 4” (PDE4) inhibitörleri geliştirilmiştir. Bunlar roflumilast ve cilomilasttır.

Cilomilastın faz I ve II çalışmalarında alevlenmeleri azaltıcı ve akciğer fonksiyonlarını düzeltici etkileri ortaya çıkmasına rağmen, daha sonra yapılan faz III çalışmalarda bu etkilerin yetersiz olduğunun anlaşılması üzerine çalışmalar kesilmiştir. 1993 yılında geliştirilmiş olan roflumilastın klinik çalışma sonuçlarının ise çok umut verici olması üzerine faz III çalışmalara devam edilmiştir.

Roflumilast KOAH’a spesifik bir anti-inflamatuar ilaç olarak geliştirilmiştir ve düz kas kontraktilitesi üzerine direkt etkili değildir. Günde tek doz olmak üzere oral kullanılır. Kronik öksürük ve balgam yakınması olan, sık alevlenme geçiren ağır evredeki KOAH hastalarında bronkodilatör ilaçlara ek olarak kullanılır. Anti-inflamatuar etkisi nedeni ile alevlenmeleri azaltır ve akciğer fonksiyonlarını düzeltir. Bu yazıda roflumilastın etki mekanizması ve klinik etkinliği ile yan etki profili özetlenerek anlatılacaktır.

Etki mekanizması Roflumilast ve primer metaboliti olan N-oxide kuvvetli bir selektif PDE4 izoenzimi inhibitörüdürler. Roflumilast diğer fosfodiesteraz izoenzimleri üzerinde etkisizdir. PDE4 inflamatuar hücrelerde ve hava yolu düz kas hücrelerinde eksprese edilen primer fosfodiesteraz izoenzimidir. PDE4 çok sayıdaki inflamatuar hücrelerde ve immün hücrelerde geniş bir fonksiyonel rol üstlenir. İntrasellüler bir

enzim olan PDE4’ün temel görevi; inflamasyon üzerinde baskılayıcı etkisi olan hücre içi nükleotidi cAMP’yi parçalayarak inaktive etmektir. PDE4 inhibisyonu ile intrasellüler cAMP seviyesi artar ve buna bağlı olarak da protein kinaz A (PKA) aktivasyonu artar. PKA’nın aktivasyonu protein fosforilazasyonunu artırır ve bunu proinflamatuar hücrelerin ve mediatörlerin inhibisyonu ile fibrozisin inhibisyonu takip eder. Böylece inflamasyon ve fibrozisin baskılanması ile doku remodellingi engellenir. Diğer yandan roflumilast, hava yolu epitel hücreleri üzerine etki ile mukosilyer fonk roflumilast PDE4’ün dört bilinen (A-D) subtipine karşı dengeli bir aktivasyon gösterir. Bunlar içinde en az etkili olduğu PDE4C, en fazla etkili olduğu ise PDE4D’dir. Roflumilastın PDE4D için selektif bir ilaç olmaması nedeniyle bulantı yan etkisi azdır ve kalp yetmezliği riski olan hastalarda kardiyovasküler yan etkiler gelişme riski azdır.

Hayvan çalışmaları özetleri • Roflumilast hayvan çalışmalarında tütün dumanı inhalasyonu sonrası BAL sıvısına nötrofil birikimini azaltır. Bu çalışmaların çoğunda hayvan modellerinde kortikosteroidlerin inflamasyon üzerinde etkisiz olduğu görül-müştür.

Roflumilast aynı zamanda 7 ay boyunca tütün dumanına maruz kalınması sonrasındaki dönemde akciğer parankiminde CD4+, CD8+ T hücreleri, B hücreleri, dendritik hücreler, makrofajlar ve nötrofillerin birikimini önler.

• Roflumilast sigara dumanına maruz kalan sıçanların BAL sıvılarında Clara hücreleri sekretuar protein seviyesindeki azalmayı

Mukosilyer malfonksiyon Hava yolu epitel hücreleri

Roflumilast

T-Lenfosit CD4+/CD8+

Nötrofil

Düz kas hücreleri Endotel hücreler

6 | KOAH BÜLTENİ

Monosit/makrofaj Dendritik hücre

nflamasyon

(amfizem, fibrozis)

Fibroblastlar

Şekil 1: Roflumilast KOAH’ın patogenezinde yer alan inflamatuar ve yapısal hücreler üzerinde etkinlik göstererek proinflamatuar hücrelerin aktivasyonu ve mediatör salınımını inhibe eder, fibrozis gelişimini engeller ve mukosilyer malfonksiyonunu düzeltir.

DEĞERLENDİRME

önler ve böylece sigara içimine bağlı hava yolları hasarını önleyebileceği söylenebilir.

• Mukus hipersekresyonu KOAH’ın önemli özelliklerinden birisidir ve inhale steroid tedavisinden etkilenmez. Mukosilyer klirensin malfonksiyonu KOAH’ta FEV1’in progresif azalmasına katkıda bulunur. Tütün dumanı inhalasyonu sillerin vuru hızını azaltır ve insan hava yolları epitel hücrelerindeki majör mukus proteini MUC5AC üretimini artırır.

Roflumilastın insan hava yolları epitel hücrelerinde MUC5AC ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir ve sıçan bronş ve bronşiyollerinde sillerin vuru hızını artırır.

• KOAH’ta inflamatuar sitokinlerin etkisi ile hava yollarında kalınlaşmaya neden olacak şekilde akciğer fibrozisi gelişmesi ve buna bağlı hava akımı kısıtlanması hastalığın temel özelliklerinden birisidir. Fibrozise neden olan inflamatuar proçesler kortikosteroidlerle engellenemezler. PDE4 inflamatuar hücreler ve hava yolları düz kas hücrelerinde eksprese olduğu için roflumilastın akciğer remodellingi üzerinde engelleyici olduğu gösterilmiştir.

Sıçanlarda roflumilast tütün dumanı inhalasyonuna bağlı amfizem gelişimini engellediği, hava yollarındaki subepitelyal kollajen birikimini azalttığı ve hipoksiye sekonder gelişen intra-asiner pulmoner arteriollerin müskülarizasyonunu azalttığı gösterilmiştir.

• Oksidatif stres KOAH patofizyolojisinde önemli bir faktördür. KOAH’ta reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi ve antioksidatif mekanizmalar arasında dengesizlik ortaya çıkar.

Oksidatif stres; inflamatuar mediatörlerin salınımını artırır, mukus üretimini artırır, bronşiyal ve vasküler düz kas hücreleri proliferasyonuna neden olur, akciğer fibroblastlarının aktivitesini artırır, glukokortikosteroidlere karşı hücre yanıtını azaltır, histon deasetilaz-2 ekspresyonunu baskılar ve böylece KOAH’ta steroidlere karşı yanıtı azaltır, amfizem gelişiminde rolü olan MUC5AC’in bronş epitel hücrelerindeki üretimini artırır. Oksidatif stres KOAH’ta sadece akciğerler içinde değil aynı zamanda sistemik etkiler de gösterir.

Roflumilast değişik hücrelerde (nötrofiller, pulmoner arter düz kas hücreleri ve hava yolları epitel hücreleri) ROS üretimini azaltır.

• KOAH’ta pulmoner hipertansiyona neden olacak şekilde pulmoner vasküler remodelling gelişir. İleri evre KOAH’ta gelişen pulmoner hipertansiyon kötü prognozun bir işaretidir. Distal pulmoner arterlerin vasküler remodellingi sigara dumanı inhalasyonuna bağlı endotelyal hasar ve küçük hava yolları obstrüksiyonunun neden olduğu kronik alveoler hipoksi ile tetiklenir. Hafif evredeki KOAH hastalarında bile ve hatta KOAH gelişmemiş sigara içicilerde pulmoner arterlerde intimal genişleme belirlenebilir. Roflumilast sağ ventriküler hipertrofisini önler ve intra-asiner pulmoner arterlerin müskülarizasyonunu azaltır.

Roflumilastın kronik hipoksiye bağlı pulmoner vasküler remodellingi engellediği ve pulmoner arteryal basıncı ve sağ ventriküler hipertrofisini azalttığı gösterilmiştir.

Faz III çalışmaların tümü, genellikle FEV1 değeri %50 altında olan hastalar olmak üzere ortaşiddetli evrede KOAH hastaları ile yapılmış. Üç çalışma 24 hafta, bir çalışma 52 hafta ve 3 çalışma ise 1 yıl süre ile yapılmış. Plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı sınırlarda elde edilen sonuçları aşağıdaki gibi özetleyebiliriz; • • • •

Prebronkodilatör FEV1 artmış.

Postbronkodilatör FEV1 artmış.

Yaşam kalitesi artmış.

500 µg dozunda roflumilast ile alevlenme sayıları azalmış.

• Salmeterol ve tiotropium ile birlikte kullanımda da pre- ve postbronkodilatör FEV1 artmış.

İlaç karşılaştırma çalışmalarındaki farklı hasta grupları, farklı çalışma süreleri ve farklı sonlanım noktaları gibi olumsuzlukları ortadan kaldırmak amacıyla, roflumilast faz III çalışmalardan bir yıllık M2124/125 çalışmaları, TRISTAN (TRial of Inhaled STeroids ANd long-acting beta2-agonists) çalışmasının şiddetli evredeki altgrup sonuçları ile kıyaslanabilir olarak kabul edilmiştir. TRISTAN 1465 hastanın alındığı bir yıllık, randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü çalışmadır. Uygulanan tedaviler; 50 µg salmeterol, 500 µg flutikazon, 50 µg salmeterol ile kombine olarak 500 µg flutikazon veya plasebodur. 949 hasta şiddetli ve çok şiddetli evredeki (FEV1<%50) hastalardı. Bu grubun KOAH BÜLTENİ | 7

DEĞERLENDİRME

sonuçları ana çalışmadan ayrı olarak da yayınlandı.

TRISTAN istatistik analizleri M2-124/125 çalışmalarında uygulananlar ile aynı idi. Yine bu üç çalışmadaki hasta popülasyonları hastalık şiddeti ve reversibilite açılarından da benzerdi. Çalışmalarda izin verilen ilaçlar benzerdi. Sadece teofilin TRISTAN çalışmasında izin verilmiş iken roflumilast çalışmalarında kullanılmadı. TRISTAN için “antibiyotik kullanma ihtiyacının doğması” şeklinde kabul edilen alevlenmeler tanımlaması aynı şekilde roflumilast çalışmalarında da kullanıldı.

TRISTAN çalışmasında, kombine tedavi ile tek başına salmeterol kullanımı karşılaştırıldığında alevlenmelerin azalma oranı %9 olarak bulundu. Prebronkodilatör FEV1 düzelme seviyesi ise 69 mL idi. M2-124/125 çalışmalarında roflumilast ile birlikte uzun etkili beta-2 agonist (UEBA) kullanımında tek başına UEBA kullanımına göre orta ve şiddetli alevlenmelerin azalma oranı %20.7 olarak bulundu ve prebronkodilatör FEV1 artışı 46 mL idi. Bu sonuçlar, roflumilastın UEBA’ya eklenmesinin önemli oranda alevlenme azalmasına ve akciğer fonksiyonlarında düzelmeye yol açtığını göstermektedir.

Güvenlik ve tolerabilite Roflumilast genellikle iyi tolere edilmektedir. En sık görülen yan etkiler hafif ve orta şiddette diyare, bulantı ile baş ağrısı tedavinin ilk 4-12 haftaları içinde belirginleşir ve genellikle tedavinin devam ettiği sürede azalarak kaybolur. Önemli nörolojik veya kardiyak yan etkiler gözlenmez.

Roflumilast ile yan etki görülme sıklığı %67 iken plasebo ile %62 bulundu. Ciddi olarak kabul edilen yan etkiler ise sırasıyla %19 ve %22 idi.

Sekiz bine yakın bir hasta popülasyonunda sadece üç intihar vakası oldu.

Faz III çalışmalarda roflumilast gruplarında ilk 6 aylık tedavi süresince ortalama 2.1 kg kilo kaybı bildirildi. Ancak kilo kaybının tam olarak nedeni açıklanamadı. En büyük kilo kaybı VKİ değerleri 30 kg/m2 üzerinde olan obez hastalarda görüldü. Tedavinin kesilmesinden sonraki üç ay sonrasında kaybedilen kilolar tekrar alındı. Kilo kaybının kas kitlesi kaybından ziyade yağ kitlesinde azalmadan kaynaklandığı belirlendi.

KOAH heterojen bir hastalıktır ve kolaylıkla tanınabilen farklı fenotipleri vardır. Bu fenotiplerden birisi kronik bronşit yakınmalarının ön planda olduğu ve sık alevlenmelerin gözlendiği KOAH hastalarıdır. Evre III ve IV KOAH olgularında alevlenmeler çok daha sıktır. Son bulgular kronik bronşit semptomlarına sahip olan hastalarda şiddetli alevlenme ve hastaneye yatış riskinin yüksek olduğunu göstermiştir. Dolayısıyla bu grup hastalarda tıbbi tedavi ihtiyacı yüksektir ve yeni tedavi arayışları gerekir.

Klinik bilgilere dayanılarak, roflumilasttan en fazla yarar sağlayanların kronik bronşit yakınmalarının belirgin olduğu ve sık alevlenmelere sahip olan şiddetli KOAH (post-bronkodilatör FEV1<%50) hastaları olduğu tespit edilmiştir.

Roflumilast bu altgrup hastaların idame tedavisinde bronkodilatör tedavisine ek olarak kullanılmalıdır. Roflumilast tüm grup bronkodilatörlere ek olarak kullanılabilir. Ancak roflumilastın LABA ve ICS fiks kombinasyon tedavisine eklenmesi ile ilgili yeterli veri yoktur ve dolayısıyla roflumilastın fiks kombinasyon tedavisine eklenmesinin etkinliği ve güvenliği açık değildir.

Kaynaklar 1. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast-A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2010;23:235-236.

2. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in sympomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-689.

3. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:695-703.

4. Gross NJ, Giembycz MA, Rennard SI. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with Roflumilast, a new phosphodiesterase 4 inhibitor. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2010;7:141-153.

5. Rabe KF. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev. Resp. Med 2010;4(5).

8 | KOAH BÜLTENİ

SÖYLEŞİ DEĞERLENDİRME

Yard. Doç. Dr. Gazi Gülbaş

Hemşire Nihal Atila Karadaş Malatya İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği Hemşiresi

Gazi Gülbaş: Kaç yıldır Göğüs Hastalıkları Kliniğinde çalışıyorsunuz?

Nihal Atila Karadaş: 10 yıldır İnönü Üniversitesi Göğüs Hastalıkları servisinde sorumlu hemşire olarak görev yapıyorum.

Gazi Gülbaş: Servisinizde yatan hastalarınızın ne kadarını KOAH’lı hastalar oluşturmaktadır?

Nihal Atila Karadaş: Servisimizde yatarak tedavi gören hastalar içinde KOAH’lıların oranı mevsimsel farklılık göstermektedir. Kış aylarında yatan hastalarımızın %60-70’ini KOAH’lı hastalar oluşturmaktadır. Özellikle Aralık-Mart ayları arasında KOAH’lı hastaların sayısındaki artış, yatan hasta sayımızın %100’ün üzerine çıkmasına yol açmaktadır.

Gazi Gülbaş: KOAH’lı hastaların diğer hastalardan farkları nelerdir?

Nihal Atila Karadaş: KOAH’lı hastaların önemli bir kısmı, düşük sosyoekonomik ve eğitim düzeyine sahiptir. Bu hastaların büyük bölümü 50 yaşın üzerindedir. Birçoğunda KOAH’a, hipertansiyon, diyabet, kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği gibi hastalıklar eşlik eder. Göğüs Hastalıkları servisimizde yatan diğer hastalarla karşılaştırıldığında daha sık ve uzun süre yatarak tedavi alırlar. Temel ihtiyaçlarını karşılamak için diğer hastalardan daha fazla sağlık personelinin yardımına ihtiyaç duyarlar.

Gazi Gülbaş: KOAH’lı hastaların yaşadıkları temel sorunlar konusunda sizin gözlemleriniz nelerdir?

Nihal Atila Karadaş: Solunum rezervleri sınırlı olduğu için, sağlıklı bir insan için efor gerektirmeyen yemek yemek, lavaboya gitmek ve hatta konuşmak gibi aktiviteler bu hastaları ciddi solunum sıkıntısına sokabilmektedir. Sağlıklı bir insanın rahatlıkla ayakta geçirdiği üst solunum yolu enfeksiyonKOAH BÜLTENİ | 9

SÖYLEŞİ DEĞERLENDİRME

ları, bronşit, pnömoni, idrar yolu enfeksiyonları gibi hastalıklar, bu hastaların yatarak tedavilerini gerektirmektedir. Sık ve uzun süre hastanede yatışlar ve evde uzun süreli oksijen tedavileri hastaların sosyal yaşamını olumsuz yönde etkilemektedir.

Gazi Gülbaş: KOAH’lı hastaların bakımında yaşadığınız zorluklar nelerdir?

Nihal Atila Karadaş: Yatan KOAH’lı hastalarımızın önemli bir kısmını ağır KOAH’lılar oluşturmaktadır. Bu hastalar ciddi nefes darlığı nedeniyle ölüm korkusu yaşamaktadırlar. Bu nedenle bir sağlık personelinin (hemşire veya yardımcı sağlık personeli) -hiçbir müdahale yapmasa dahi- sürekli kendileri ile ilgilenmesini isterler. Ciddi tedavi uyumsuzlukları hastaların optimal ve tedavi bakımında karşılaştığımız en önemli zorluklardan biridir. Yine hastalarımızın önemli bir kısmı kendilerine önerilen diyet uygulamalarına riayet etmemektedirler. Hastalarımızın bir kısmı, KOAH oluşumunda temel risk faktörü olan sigara içmeye servisimizde yatarken dahi devam etmektedir.

Gazi Gülbaş: KOAH’lı hasta-hemşire ilişkileri nasıldır?

Nihal Atila Karadaş: Hastalığın doğal seyri nedeniyle verilen tedaviler hastaların beklentilerini karşılamamaktadır. Benzer şekilde, hastalar en fazla iletişim halinde oldukları biz hemşirelerden daha fazla beklenti içerisinde olmaktalar. Hatta bazen hastalar hastalıklarına kayıtsız kaldığımızı dahi düşünebilmektedirler. Hastalar çoğu zaman, bizlerin empati ve psikolojik desteğimizin ötesinde bir profesyonel psikolojik desteğe ihtiyaç duyarlar.

Gazi Gülbaş: Diğer hastalarla karşılaştırdığınız zaman KOAH’lı hastaların tedaviye uyumları nasıldır?

Nihal Atila Karadaş: KOAH’lı hastaların hastane içi tedaviye uyumları diğer hastalarla karşılaştırıldığında daha kötüdür. Hastane 10 | KOAH BÜLTENİ

dışı tedavi uyumsuzluğu ise sık hastaneye yatmayı beraberinde getirmektedir. Tedavi uyumsuzluğunda birçok faktör etkilidir.

Gazi Gülbaş: KOAH’lı hastaların tedavi uyumsuzluğunu etkileyen faktörler nelerdir?

Nihal Atila Karadaş: Hastaların KOAH’ın kronik bir hastalık olduğunu kabullenmemeleri ve bir enfeksiyon hastalığının tedavisi gibi tam iyileşme beklentilerinin olması bir süre sonra tedaviye olan inançlarını azaltmaktadır. Verilen tedavi yöntemlerinin (inhalasyon teknikleri) beceri gerektirmesi bir diğer sorundur. Hastaların önemli kısmının ileri yaşta, düşük sosyoekonomik ve eğitim seviyesinde olması bir diğer faktördür.

Gazi Gülbaş: Sizin gözlemlerinize göre KOAH’lı hastaların aileleri ve çevreleri ile ilişkileri nasıldır?

Nihal Atila Karadaş: Hastaların alevlenmeler nedeniyle sık ve uzun süre hastanede yatışları ve evde uzun süreli oksijen tedavilerine ihtiyaç duymaları, onların sosyal çevrelerinden izole bir yaşam sürmelerine yol açmaktadır. Uzun süreli ve sık hastanede yatışlar hastaların yakınlarının da sosyal yaşamlarını ve iş hayatlarını etkilemektedir. Bir müddet sonra hastaların yanı sıra hasta yakınlarında da bir bıkkınlık ve tükenmişlik olduğunu bizler hemşireler olarak hissetmekteyiz.

Gazi Gülbaş: KOAH’lı hastaların tedavi memnuniyet derecesi ne düzeydedir?

Nihal Atila Karadaş: Diğer hastalarımızla karşılaştırdığımızda KOAH’lı hastalarımızın tedavi memnuniyet derecesi daha düşüktür. Çevrelerinde yatan diğer hastalar tamamen iyileşmiş olarak taburcu olurken kendilerinin bu oranda iyileşmemeleri memnuniyetsizliğe yol açmaktadır. Özellikle de ağır KOAH’lıların tedavi memnuniyeti çok daha azdır. Çok teşekkürler Nihal hemşire hanım.

LİTERATÜR DEĞERLENDİRME ÖZETLERİ

KOAH’TA PERİFERİK NÖROPATİ Hazırlayan: Prof. Dr. Mecit Süerdem

Peripheral Neuropathy in Chronic Obstructive Öncel Ç, Başer S, Çam M, Akdağ B, Taşpınar B, Evyapan F. Pulmonary Disease. COPD:Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2010;7:11-16 Editörün notu: Son yıllarda KOAH’ın aynı zamanda sistematik bir hastalık olduğu yönünde çok sayıda bulgu elde edilmeye başlandı. Bu çalışmada aynı şekilde araştırmacılar KOAH’ın bu özelliğini kas tutulumu ve sinir sistemi tutulumu açısından incelemişler.

Aynı zamanda oluşan patolojilerin proinflamatuar sitokinler ve CRP seviyeleri ile ilgisini araştırarak altta yatan mekanizmalara ışık tutmaya çalışmışlar.

Pamukkale Üniversitesi’nde yapılmış olan bu çalışmada KOAH hastalarında periferik sinir sistemi tutulumunun sıklığı ve özellikleri araştırılmış. Aynı zamanda serumda proinflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-6, IGF1) ve CRP ile çalışma bulguları arasındaki korelasyon incelenmiş. Çalışmaya 40 KOAH hastası ve 33 sağlıklı kontrol alınmış. Altı hastada (%15) periferik nöropati tespit edilmiş. Bu hastalarda nöropati olmayanlara göre ortalama %FEV1 ve %SaO2 değerleri düşükmüş (sırasıyla; 45.5 ± 10, 52.8 ± 15.1 ve 91.1 ± 1.1, 91.5 ± 1.3). Nöropatili hastalarda paket-yıl olarak sigara içme değeri daha yüksek bulunmuş (49.1 ± 9, 35.9 ±

KOAH TEDAVİSİNDE BEKLAMETAZON/FORMOTEROL KOMBİNASYONU: RANDOMİZE KONTROLLÜ BİR ÇALIŞMA Hazırlayan: Prof. Dr. Hakan Günen

Beclamethasone/Formoterol in the Management of COPD: A Randomized Controlled Trial Calverley PMA, Kuna P, Monso E, Constantini M, Petruzzelli S, Sergio F, Varoli G, Papi A, Brusasco V. Respiratory Medicine 2010;104:1858-1868 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) prevalansı çok yüksek olan ve sık alevlenmelerle karşımıza çıkan

10.5). Hasta serumlarında CRP ve TNF-α serum seviyeleri kontrol grubuna göre daha yüksek, IGF-1 seviyesi ise düşük bulunmuş. CRP seviyesi hastalarda 1.84 ± 3.19 mg/dL, kontrollerde 0.12 ± 0.2 mg/dl (p=0.0001) değerlerinde tespit edilirken, TNF-α hastalarda 32.44 ± 32.82 pg/mL, kontrollerde 13.82 ± 6.53 pg/mL (p=0.001) ölçülmüş. Stabil KOAH’ta bir akut faz reaktanı olan CRP’nin serum seviyesinin akciğer inflamasyonuna bağlı olarak arttığı bilinmektedir.

Bu nedenle KOAH’ın geleceğini tahmin etmede akciğer inflamasyonunun sistemik bir göstergesi olarak CRP kullanılabilir. Ancak IGF-1 seviyeleri KOAH grubunda önemli derecede düşük bulunmuş (hastalarda;110.12 ± 30.18 ng/mL, kontrollerde;138.03 ± 33.88 ng/mL, p=0.001). Hasta ve kontrol gruplarında serum IL-6 seviyeleri farkı arasında önemli fark bulunmamış (hastalarda; 3.44 ± 2.68 pg/mL, kontrollerde: 3.04 ± 2.92 pg/mL, p>0.05). Çalışmada serum proinflamatuar sitokinler, CRP ve nöropati arasında bir korelasyon bulunamamış ve bunu araştırmacılar hasta sayısının azlığı ile izah etmişlerdir. KOAH’lılarda omuz ve çene kas gücü kontrollere kıyasla düşük bulunmuştur. KOAH’ta periferik nöropati ve miyopatiyi açıklayabilecek mekanizmalardan bazıları sirküle proinflamatuar mediatörlerin artışı, testosteron ve IGF-1 gibi hormonların azalması, şiddetli hipoksemi ve sistemik steroidlerin kullanımıdır. Çalışmanın sonuçları bu bilgiler ile paralel verileri vermiştir.

KOAH’ta miyopati ve periferik nöropati çalışmalarının daha yüksek sayıdaki hasta serileri ile araştırılması gerekir.

inflamatuar bir akciğer hastalığıdır. KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan inhale kortikosteroid (İKS) ve uzun etkili beta-2 agonist kombinasyonları semptomları ve alevlenmeleri azaltmaya yönelik olarak kullanılmaktadır. Bu iki etken maddenin bir arada kullanımının birbirlerinin etkilerini artırdığına dair kanıtlar mevcuttur. Kombinasyon şeklinde kullanımın faydaları daha çok ciddi KOAH hastalarında gösterilmiş olmakla birlikte, son çalışmalar orta evre KOAH’ta da bu ilaçların faydalı olabileceğinin ilk işaretlerini vermiştir. Bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğunda etken İKS olarak budesonid veya flutikazon propionat kullanılmıştır. Beklametazon dipropionatın (BDP) astımlı hastalarda kullanımı ve etkinliği iyi bilinmektedir. Bununla birlikte bu İKS preparatının KOAH’ta kulKOAH BÜLTENİ | 11

LİTERATÜR DEĞERLENDİRME ÖZETLERİ

lanımına dair henüz yeterli veri bulunmamaktadır.

Yeni geliştirilen çok küçük molekül (extra-fine) beklametazon teknolojisi ile bu İKS’nin akciğerlere yüksek oranda ulaşmasının yanı sıra ağız içinde depolanan miktarın da çok düşük olması sağlanabilmiştir. Bu durum kullanılan beklametazon dipropionat dozunun da çok daha aşağılara çekilebilmesini mümkün kılmaktadır. Yakın zamanda BDP 100 µg ve formoterol 6 µg inhale dozları itici gaz olarak hidrofloroalkanın kullanıldığı bir pMDI cihazında birleştirilmiş olup akciğere dağılım açısından astımlı hastalarla KOAH’lı hastalar arasında fark gözlemlenmemiştir.

Bu çalışma geniş bir grup KOAH’lı hasta üzerinde pMDI BDP/formoterol kombinasyonunun DPI budesonid/formoterol kombinasyonundan daha az etkili olmadığı ve DPI formoterol preparatından daha etkili olduğu hipotezlerini test etmek amacıyla planlanmıştır. Çalışmanın randomizasyonuna toplam 700’ün üzerinde hasta (n=718) alınmıştır. Hazırlık evresinden sonra birinci gruba sabah akşam ikişer puf pMDI BDP/formoterol (günlük toplam doz 400 µg BDP ve 24 µg formoterol), ikinci gruba sabah akşam ikişer puf DPI budesonid/formoterol (günlük toplam doz 800 µg budesonid ve 24 µg formoterol) ve üçüncü gruba da sabah akşam düzenli DPI formoterol (günlük toplam doz 24 µg) başlanmıştır. Hastalar 48 hafta boyunca öncelikle parametreler olan sabahki pre-doz FEV1 değerleri ve alevlenmeler yönünden takip edilmişlerdir. Hastalar ayrıca diğer solunum fonksiyonları parametreleri (FVC, PEF, FEF25-75), MMRC dispne skorları, yaşam kaliteleri (SGRQ), 6-dakika yürüme testi, BODE indeksi ve ilaç güvenliği açısından da değerlendirmeye alınmışlardır. Çalışmaya alınan her üç grup hastanın da başlangıçtaki demografik ve klinik özellikleri birbirlerine benzer bulundu. Çalışmayı 621 hasta tamamlarken gruplar arasında çalışmadan ayrılma oranları açısından fark saptanmadı. Çalışmanın sonunda sabah pre-doz

12 | KOAH BÜLTENİ

FEV1 değerleri bakımından BDP/formoterol grubundaki düzelme 77 mL, budesonid/formoterol grubunda ki düzelme 80 mL olurken, sabah akşam sadece formoterol kullanan gruptaki düzelme 21 mL olarak hesaplandı. Kombinasyon grupları arasındaki düzelmeler bakımından fark saptanmazken, bu gruplardaki düzelme oranları sadece formoterol kullanan gruptakinden istatistiki olarak anlamlı derecede yüksek değerlendirildi (p<0.05). Sabah dozu sonrası FEV1 değerleri bakımından BDP/formoterol grubu sadece formoterol kullanan gruba göre daha iyi bulundu (p<0.05). Hasta başına alevlenme oranları BDP/formoterol, budesonid/formoterol ve formoterol gruplarında sırası ile 0.414, 0.423 ve 0.431 olarak gerçekleşirken gruplar arasında fark saptanmadı. MMRC dispne skorları başlangıca göre bütün gruplarda anlamlı derecede düzelirken, kombinasyon preparatı kullanan gruplardaki düzelmeler sadece formoterol kullanan gruba göre üstün bulundu (p<0.05). 6-dakika yürüme testleri, SGRQ yaşam kalitesi anketleri, BODE indeksi ve kurtarıcı ilaç kullanma oranlarındaki düzelmeler başlangıca göre bütün gruplarda anlamlı olmakla birlikte (p<0.001), gruplar arasında belirgin bir fark gözlemlenmedi. İlaç güvenliği değerlendirmelerinde ise istenmeyen olaylar ve ilaç yan etkileri bakımından gruplar arasında fark saptanmadı. En sık görülen istenmeyen olay bütün gruplarda %27-28 oranında görülen alevlenmeler oldu. Kardiyak değerlendirmeler ve serum kortizol düzeylerindeki değişmeler bakımından da gruplar birbirlerine benzer bulundu.

Bu çalışmanın sonucunda pMDI BDP/formoterol kombinasyonunun KOAH’lı hastalarda doz öncesi ve doz sonrası FEV1 değerlerini DPI budesonid/formoterol kombinasyonuna eş değerde fakat tek başına DPI formoterol kullanımından daha fazla düzelttiği bildirilmiştir. Bunun yanı sıra birçok klinik ve fizyolojik parametrelerde pMDI BDP/formoterol kullanımıyla başlangıca göre belirgin iyileşmeler sağlanmıştır.

LİTERATÜR DEĞERLENDİRME ÖZETLERİ

KOAH'TA İLK DÜZENLİ İLAÇ OLARAK TİOTROPİUM; UPLIFT ÇALIŞMASININ İKİNCİL ANALİZİ Hazırlayan: Prof. Dr. Hakan Günen

Tiotropium as a First Maintenance Drug in COPD: Secondary Analysis of the UPLIFT Trial Troosters T, Celli B, Lystig T, Kesten S, Mehra S, Tashkin DP, Decramer M on be half of the UPLIFT investigators Eur Respir J 2010;36:65-73 Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) prevalansı yaşla birlikte artmaktadır. Yapılan son çalışmalar ileri yaşlarda KOAH riskinin %30’un üzerinde olabileceğini göstermiştir. Mevcut KOAH tedavilerinde amaç, semptomları azaltmak, hastalığın ilerlemesini önlemek, egzersiz toleransını ve sağlık durumunu iyileştirmek, alevlenmeleri ve mortaliteyi düşürmek olarak tanımlanabilir. Hastalığın ilk evrelerinde farmakoterapi olarak gerektiğinde kısa etkili bronkodilatörler önerilmekle birlikte, daha sonraki evrelerde düzenli kullanılması önerilen tedavi seçeneklerinin sonuçları üzerine yeterli veri yoktur. Bu tedavilerle hastaların kısa dönemli değil uzun dönemli olarak kontrol altına alınabilmesi amaçlanmaktadır.

UPLIFT çalışmasının alt grup analizleri bize KOAH’lı hastalarda ilk defa ve düzenli kullanılması gereken ilaç olarak reçete edilen günde tek doz tiotropium kullanımı hakkında çok değerli bilgiler sağlayacaktır.

Hatırlanacağı üzere UPLIFT çalışması antikolinerjikler dışında her türlü ilacın kullanımına izin verilen ve bu hastaların tiotropium ve plasebo kullanan hastalar olmak üzere randomize edilerek birçok parametre açısından 4 yıl süre ile takip edildikleri çok merkezli bir gerçek hayat çalışmadır (n=5992). Bu altgrup analizinde bugüne kadar kısa etkili bronkodilatör dışında hiçbir ilaç kullanımı olmayan ve çalışmanın başında plasebo veya tiotropium kullanmak üzere randomize edilen toplam 810 hastanın sonuçları incelenmiştir. Çalışmanın birincil sonlanım noktaları olarak yıllık sabahki pre-bronkodilatör FEV1 düşüş hızları ve postbronkodilatör FEV1 değerlerinin her iki grupta 4 yıl boyunca karşılaştırılmaları alınmıştır. İkincil sonlanım noktaları olarak ise FVC ve SVC’deki düşüş hızları, SGRQ değerlendirmeleri, alevlenmeler, hastaneye yatışlar ve mortalite parametreleri göz önüne alınmıştır. Randomizasyon sonrası hastaların takipleri 1. ay

sonunda 3. ay sonunda ve daha sonra ise 4 yıl boyunca her 3 ayda bir yapılmıştır.

Bu altgrup değerlendirmesinde sadece tiotropium kullanan gruptaki 403 hasta ve plasebo kullanan gruptaki 407 hasta ile analiz başlatılmıştır. Başlangıç özellikleri bakımından her iki grup arasında fark saptanmazken, hiçbir düzenli tedavi almayan bu KOAH’lı hasta altgruplarının, genel UPLIFT hasta grubuna göre daha genç, daha iyi FEV1 değeri olan, daha çok sigara içen ve daha kısa süredir KOAH’lı hasta olma özelliklerini taşıdıkları görülmüştür. Pre-bronkodilatör değerlendirmelerde tiotropium kullanan grubun plasebo kullananlara oranlara 4 yıl boyunca 100-160 mL arasında daha yüksek değerlere sahip olduğu görülmüştür (p<0.05) ve FEV1 düşüş hızı plasebodan daha yavaş gerçekleşmiştir. SGRQ skorları bakımından da tiotropium kullanan gruptaki kötüleşme hızı senede 0.66 ± 0.23 ünite olurken, plasebo grubunda 1.71 ± 0.24 ünite olmuştur. Dört yılın sonunda her iki grup arasındaki fark açılarak ortalama fark 4.57 üniteye çıkmıştır.

Alevlenmeler bakımından tiotropium kullanan grupta %16 daha az alevlenme görülmekle birlikte bu durum istatistiksel olarak anlamlılık seviyesine ulaşmamıştır.

Dört yıl boyunca tiotropium kullanan hastalarda tüm nedenlere bağlı ortaya çıkan mortalite oranı plasebo grubuna göre yaklaşık %25 daha düşük seviyede kalmıştır (%10.9’a karşın %13.8). Çalışmayı herhangi bir ek LABA ve/veya İKS başlanmasına gerek kalmadan başlangıçtaki ilaçlarla (tiotropium veya plasebo) tamamlayan hasta oranları tiotropium grubunda %37, plasebo grubunda ise %28 olmuştur.

UPLIFT çalışmasının düzenli ilaç kullanmayan KOAH’lı hastaları içeren bu altgrup analizinde (UPLIFT çalışmasına katılan hastaların %13.5’i) başta FEV1 düşüş hızları ve yaşam kalitesi parametreleri olmak üzere tiotropiumun yararlı etkileri gösterilmiştir. Bu etkiler çalışmanın erken dönemlerinden itibaren belirgin olmakla birlikte zaman içerisinde daha da artarak klinik olarak anlamlı seviyelere ulaşmıştır. Ayrıca pre-bronkodilatör ve post-bronkodilatör FEV1 değerleri bakımından da tiotropium kullanan grup plaseboya göre sırası ile ortalama 134 mL ve 96 mL üstün bulunmuştur. Bu analiz tek başına düzenli ilaç olarak ilk defa kullanılmaya başlanan günde tek doz tiotropiumun solunum fonksiyonları ve yaşam kalitesi üzerine uzun ve kısa dönemde yararlı olduğunu gösteren ilk çalışma olması açısından önemlidir. Bu olumlu bulguların daha geniş grupları içeren prospektif çalışmalarla desteklenmesi gerektiği düşünülmektedir.

KOAH BÜLTENİ | 13