KOAH Bülteni 2011 Sayı 1

KOAH BÜLTENİ

IS SN : 1 30 8 -6 72 3 S AYI: 1 www.solunum.org.tr

• Yeni ve Uzun Etkili Bir Bronkodilatör: İndakaterol • ECLIPSE Çalışması: KOAH’ta Bir Dönüm Noktası • Sigarayı Bırakmış Bir KOAH Hastası ile Söyleşi Editörler: Mecit Süerdem | Hakan Günen

KOAH B ÜLTENİ 2011 (1)

DERLEME

Prof. Dr. Arzu Mirici

Yeni ve Uzun Etkili Bir Bronkodilatör: İndakaterol

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında (KOAH) temel sorun ekspiratuar hava akımının kısıtlanması olduğundan tedavide de bronkodilatör ajanlar en önemli rolü oynamaktadır. Bu amaçla günde 1-4 kez kullanılan kısa ve uzun etkili bronkodilatörler yaygın olarak tedavide yer almaktadır. Halen kullanılmakta olan bronkodilatör ilaçların etkinlik, yan etki, tedavi maliyeti, ilaç etkileşimi, hasta memnuniyeti ve benzeri konularda değerlendirilmesi sonucunda yeni ilaç geliştirme çalışmaları sürmektedir.

KOAH BÜLTENİ

www.solunum.org.tr

KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır KOAH Bülteni, 2011(1) Editörler Mecit Süerdem Hakan Günen İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın Yayına Hazırlayan

Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr

2 | KOAH BÜLTENİ

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) kılavuzunun 2010 yılı güncellemesinde de yer bulan indakaterol, Türkiye’de de KOAH tedavisinde kullanılmak üzere Mayıs 2011’de ruhsatlanmıştır. İndakaterol, 24 saat etki süresine sahip ilk ultra uzun etkili beta-2 agonistidir. Bu özelliği ile günde bir kez uygulandığında 24 saat süreyle etkin bronkodilatasyon sağlar. Önerilen günlük dozu günde bir kez alınan 150 mcg, maksimum günlük dozu ise 300 mcg’dır. İndakaterol inhalasyon kapsülleri formunda geliştirilmiştir ve kapsüller Breezhaler adlı inhalasyon cihazı ile uygulanmaktadır. Avrupa’da 150 mcg ve 300 mcg formları onaylı olan indakaterolün ülkemizde 150 mcg’lık formu ruhsatlıdır. Her ilaç kutusu 30 inhalasyon kapsülü + 1 Breezhaler içermektedir. İndakaterolün beta-2 adrenerjik reseptörler üzerinde tam olarak agonist etki gösterdiği, molekül yapısındaki bazı özellikleriyle de kullanımdaki uzun etkili diğer beta-2 agonistlerden farklı olduğu bildirilmiştir. Bunlardan biri lipofilik yapısındaki değişiklik nedeniyle 24 saat etki gösterebilme özelliğidir. Bir diğeri ise yapısında S enantiomeri bulundurmamasıdır. S enantiomeri bulunduran ajanlarda, bu yapının bronkospazm ve proinflamatuar madde salınımından sorumlu tutulabileceği bildirilmiştir. İndakaterolün preklinik çalışmalarda ortaya konulan bu özelliklerinin klinik sonuçları geniş kapsamlı çalışmalarda araştırılmıştır.

DERLEME

Yürütülen faz III çalışmaların tamamına yakını, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü olarak gerçekleştirilmiş ve aktif karşılaştırma ilacı olarak KOAH tedavisinde endike olan diğer uzun etkili bronkodilatörler kullanılmıştır. Bu çalışmaların çoğunda primer sonlanım noktası, 12. haftadaki ‘trough FEV1 yani tedavi etkisinin en düşük düzeyine inmesinin beklendiği bir sonraki doz uygulamasının hemen öncesi (indakaterol çalışmaları için 23 sa 10 dak-23 sa 50 dak değerlerinin ortalaması) değeridir. Bunun yanı sıra, KOAH’ın hastaların günlük yaşamlarına doğrudan etkilerini yansıtan nefes darlığı, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, kurtarma ilacı kullanımı, alevlenmeler gibi durumlara olan etkiler de araştırılmıştır. İndakaterolün etkinliği, klinik çalışmalarda uzun etkili bronkodilatörler olan formoterol, salmeterol ve tiotropium ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. İndakaterolün diğer uzun etkili bronkodilatörlerle karşılaştırıldığı ve şu ana dek sonuçlanmış klinik çalışmalar Tablo-I’de listelenmiştir. İndakaterolün plasebo ve tiyotropiuma göre FEV1’e etkisi (Şekil-1) INHANCE çalışmasında indakaterol 150 mcg 12. haftadaki trough FEV1 değerini açık etiketli İndakaterol çalışmaları-DOZ

Çalışmanın yöntemi

tiotropiuma göre anlamlı olarak artırmıştır (40 mL, p≤0,01) INTENSITY ve INTIME çalışmalarında da, indakaterolün trough FEV1 üzerine en az tiotropium kadar etkili olduğu görülmüştür.

Her üç çalışmada da istatistiksel üstünlük sağlanmayan vizitlerin çoğunda indakaterol ile ulaşılan FEV1 değerleri, tiotropium ile ulaşılan değerlerin üzerinde seyretmiştir. İndakaterolün bronkodilatör etkisi tiotropiumdan anlamlı olarak daha hızlı başlamaktadır: İndakaterolün, formoterol ve salmeterole göre FEV1 üzerine etkisi (Şekil-2) İndakaterol 150 mcg trough FEV1 değerini formoterol ve salmeterole göre anlamlı olarak artırmıştır. 12. haftada trough FEV1 değişikliği açısından INSIST ve INLIGHT-2 çalışmalarında İndakaterol ile salmeterol arasındaki fark 60 ml bulunmuştur (p<0.001). INSIST ve INLIGHT-2 çalışmalarında indakaterol 150 mcg 12. haftadaki trough FEV1 değerini plaseboya göre 170 mL daha fazla (p<0.001) artırmıştır. Aynı çalışmalarda salmeterol ile plasebo arasındaki fark 110 mL (p<0.001) bulunurken, INVOLVE çalışmasında formoterol ile plasebo arasındaki fark 70 mL (p<0.001) olmuştur. Buna göre, FEV1 açısından klinik açıdan önemli fark olarak kabul edilen plaseboya göre ≥120 mL artış sadece indakaterol ile sağlanabilmiştir (Şekil-2).

Olgu sayısı/SÜRE

Karşılaştırılan ilaç

RANDOMİZE, ÇİFT-KÖR

INVOLVE 150 mcg

INSIST 150 mcg

INHANCE 150/300 mcg

RANDOMİZE, AÇIK ETİKETLİ

1683/6 ay

1598/12 hafta

Tiotropium

INTIME 150 mcg

RANDOMİZE, ÇAPRAZ GRUP ÇALIŞMASI

169/2 hafta

Tiotropium/plasebo

RANDOMİZE ÇİFT-KÖR, PARALEL GRUP

1732/12 hafta

Formoterol/plasebo

RANDOMİZE ÇİFT-KÖR, PARALEL GRUP

1002/26 hafta

Salmeterol/plasebo

RANDOMİZE ÇİFT-KÖR, PARALEL GRUP

1123/12 hafta

Salmeterol/plasebo

INTENSITY 150 mcg

INLIGHT-2 150 mcg

Tiotropium/plasebo

Tablo-I: İndakaterol Çalışmaları

KOAH BÜLTENİ | 3

DERLEME

Şekil 1: İndakaterolün plasebo ve tiotropiuma göre FEV1’e etkisi INSIST çalışmasında FEV1‘de salmeterol ile karşılaştırıldığında indakaterol ile sağlanan iyileşmenin reversibiliteden, hasta yaşından, eş zamanlı inhaler kortikosteroid kullanımından, cinsiyetten, sigara içme alışkanlığından ve hastalık şiddetinden bağımsız olduğu gösterilmiştir.

Şekil 2: İndakaterolün formoterol ve salmeterole göre FEV1 üzerine etkisi

duydukları kurtarma ilacı miktarı da (puf/gün) indakaterol alan hastalarda plasebo ve tiotropiuma göre her iki çalışmada da anlamlı olarak azalmıştır (p≤0.001).

Kurtarma ilacı ihtiyacına etkisi (Şekil-3) İndakaterolün kurtarma ilacına olan ihtiyacı tiotropiuma göre anlamlı olarak azalttığı gösterilmiştir. INTENSITY ve INHANCE çalışmalarında indakaterol alan hastalar çalışma süresince kurtarma ilacına daha az ihtiyaç duymuştur. İndakaterol-tiotropium grupları arasındaki fark INTENSITY çalışmasında %4.8 (p=0.004), INHANCE çalışmasında ise %10.6’dır (p<0.001). Ayrıca hastaların gün içinde ihtiyaç

Sağlığa bağlı yaşam kalitesi ve dispneye etkisi (Şekil-4,5) Sağlığa bağlı yaşam kalitesi ve dispne (TDI) gibi bazı parametreleri değerlendirmek için, indakaterol ile yürütülen üç faz III çalışmanın (INHANCE, INVOLVE ve INLIGHT-2) ilk 6 aylık sonuçları bir veri havuzunda toplanmıştır. Bu verilerin analizi sonucunda, indakaterol 150 mcg kullanan hastalarda SGRQ skorundaki değişimler açısından, plasebo, tiotropium, formoterol ve salmeterole göre anlamlı derecede daha iyi sonuçlar alındığı gösterilmiştir. Alkıncı ayda

Şekil 3: İndakaterolün kurtarıcı ilaç ihtiyacını azaltmak açısından diğer uzun etkili bronkodilatör ilaçlarla karşılaştırılması

Şekil 4: İndakaterolün sağlığa bağlı yaşam kalitesine etkisi

4 | KOAH BÜLTENİ

DERLEME

İND 150 mcg alan hastaların %53’ünde, SAL alan hastaların %49’unda, FOR alan hastaların ise %51’inde SGRQ skorunda klinik olarak önemli (≥4 birim azalma) iyileşme sağlanmıştır.

Başlangıca göre SGRQ toplam skorunda en yüksek ortalama değişim indakaterol grubunda gerçekleşmiştir. İndakaterol nefes darlığını plasebo ve salmeterolden daha fazla azaltır. INLIGHT-2 ve INSIST çalışmalarında indakaterol TDI toplam skorlarında plaseboya ve salmeterole göre anlamlı iyileşme sağlamıştır. INLIGHT-2 çalışmasında TDI skorunda indakaterol ile sağlanan düzelme salmeterol grubunda gözlenenden 0,55 puan daha yüksektir (p=0.015). INSIST çalışmasında da TDI toplam skorunda klinik açıdan önemli en küçük farka ulaşma olasılığı salmeterole göre daha yüksek bulunmuştur. (Odds oranı 1.41 [1.07, 1.85] p<0.05). Diğer uzun etkili bronkodilatörlerle karşılaştırmalı üç çalışmanın 6 aylık havuz verisinde başlangıca göre TDI skorunda ≥1 puan artış görülen hasta oranı indakaterol, formoterol ve salmeterol için sırasıyla %60.5, %54.3 ve%54.1 bulunmuştur

0.67’lik hız oranı alevlenme hızında %33’lük azalmaya denk gelmektedir. Çalışmanın spesifik olarak alevlenmelerdeki azaltmayı değerlendirecek şekilde dizayn edilmemesi nedeniyle bu çalışma sonuçlarına ihtiyatla yaklaşılmalıdır.

Bununla birlikte verilerin indakaterol açısından olumlu bir eğilime işaret ettiği de göz ardı edilmemelidir. Birincil amacı indakaterol ve tiotropiumun alevlenmeler üzerindeki etkisini araştırmak olan 52 hafta süreli bir çalışma halen devam etmektedir.

Altı aylık havuz verisine göre, kurtarma ilacına ihtiyaç duyulmayan gün yüzdesi başlangıca göre formoterol ve indakaterol alan hastalarda %22.8 azalırken, bu oran salmeterol ve tiotropium için sırasıyla %20.2 ve 12.7’dir. İndakaterolün formoterol ve salmeterol ile karşılaştırmalı çalışmaları alevlenmelere olan etkisini araştırmak üzere dizayn edilmemiştir. Tedavi gruplarında alevlenme sayılarının düşük oluşu anlamlı karşılaştırmalar yapılmasını engellemektedir. Bununla birlikte 3 aylık havuz verisinde sadece indakaterol alan hastalarda alevlenme oranının plasebodan daha düşük bulunması dikkate değerdir.

İndakaterolün KOAH alevlenmelerine etkisi (Şekil-6) Alevlenmeler INHANCE çalışmasının ikincil etkinlik kriterlerindendir. Bu çalışmada alevlenme oranlarını plaseboya göre azalttığı gözlenen tek tedavi indakaterol 150 mcg olmuştur.

Yeni ilaç, yeni inhalasyon cihazı KOAH tedavisinin temeli inhalasyon yolu ile uygulanan tedavilere dayanmaktadır.

Dolayısıyla inhalasyon cihazı da tedavi etkililiğinde önemli bir rol oynar. İndakaterolün uygu-

Şekil 5: İndakaterolün dispneye etkisi

Şekil 6: İndakaterolün KOAH alevlenmelerine etkisi KOAH BÜLTENİ | 5

DERLEME

landığı inhalasyon cihazı Breezhaler’in düşük iç direnciyle kullanımda yararlı etkilere sahip olacağı sanılmaktadır.

Yan etkiler Genel olarak bakıldığında, yapılan çalışmalarda advers olay insidansı, ciddi advers olay insidansı, mortalite, laboratuvar tetkik sonuçları ile vital bulgulardaki ve EKG’deki değişiklikler açısından indakaterol, plaseboya ve diğer tedavi gruplarına benzerdir. En sık görülen advers olaylar, KOAH’ın kötüleşmesi ve solunum yolu enfeksiyonları olarak görülmektedir. Hiçbir advers olay tedavinin bırakılmasına neden olmamıştır. İndakaterolün klinik çalışmalarında diğer tedavi gruplarından daha sık görülen tek

yan etki inhalasyon sonrası öksürüktür. Görülme sıklığı ortalama %18,3’tür. Öksürük hiçbir hastada tedaviyi bırakma nedeni olmamış ve bronkodilatör etkinliği azaltmamıştır.

Sonuç Tüm bu değerlendirmeler ışığında; indakaterolün 150 mcg, günde tek doz uygulamayla 24 saat süreyle sağladığı etkin bronkodilatasyonun yanı sıra dispne, yaşam kalitesi, kurtarma ilacı kullanımı gibi KOAH’lı hastaların günlük yaşamlarını doğrudan etkileyen kriterler üzerindeki olumlu etkileriyle düzenli bronkodilatör tedavi kullanması gereken KOAH’lı hastalar için yeni, güvenli ve iyi tolere edilen bir tedavi seçeneği oluşturacağı düşünülmektedir.

Ağızlık Kapak

Elek

Taban İnhalasyon cihazı (Onbrez Breezhaler)

6 | KOAH BÜLTENİ

Blister Breezhaler blisterleri

Düğme Kapsül haznesi İnhalasyon cihazının (Breezhaler) iç görünümü

DERLEME

Prof. Dr. Hakan Günen

ECLIPSE Çalışması: KOAH’ta Bir Dönüm Noktası

GlaxoSmithKline firması tarafından desteklenen ECLIPSE çalışması KOAH’lı hastalar üzerinde yapılan geniş kapsamlı müdahalesiz bir gözlem çalışmasıdır. Makalenin başında gösterilen ECLIPSE çalışmasının orijinal ismi Türkçeye “KOAH’ta Öngörücü Sonlanım Noktaları Göstergelerin Dikey Değerlendirme ile Belirlenmesi” olarak da tercüme edilebilir. Bugüne kadar KOAH’lı hastaları anlamamız yönünde en büyük eksikliklerden birisi olan çok sayıda hastanın birçok açıdan uzun dönemli takibini içeren bir çalışma olması nedeni ile son derece önemlidir. Bu çalışmanın sonucunda araştırmacılar KOAH hastalığının özelliklerinin etraflıca anlaşılması dışında, hastalığın genel gidişatı, tedavi başarısını etkileyen faktörler ve tedavi beklentileri konularında da geniş bilgi birikimine sahip olmayı umut etmektedirler. Üç yıl süreçli olan ECLIPSE çalışmasının protokolü gereği çalışmaya alınan hastaların ve kontrol gruplarının almakta oldukları tedavilere hiçbir müdahale yapılmamıştır. Çalışma 12 ülkedeki 46 merkezde yürütülmekte olup 2180 KOAH’lı hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Ek olarak 334 sigara içen ve 223 sigara içmeyen sağlıklı kişilerden oluşan kontrol grupları oluşturulmuştur. Çalışmanın Aralık 2005’te başlamasını takiben ilk iki kontrol 3 ayda bir daha sonra ise 6 ayda bir olacak şekilde planlanmıştır. Çalışmanın uzatmalar hariç resmi sonlanım tarihi Şubat 2010 olacak şekilde planlanmıştır.

ECLIPSE çalışmasının dört önemli primer sonlanım noktası mevcuttur. Bu sonlanım noktaları sırası ile 1) Klinik olarak önemli KOAH alt tiplerinin belirlenmesi, 2) Bu alt tiplerde KOAH’ın ilerlemesini öngörebilecek parametrelerin saptanması, 3) KOAH’ın önemli alt tiplerinin belirlenmesine ve bu alt tiplerdeki ilerlemenin gösterilmesine yardımcı olabilecek biomarkerların saptanması, 4) KOAH’ın önemli alt tiplerinin belirlenmesine ve bu alt tiplerdeki ilerlemenin gösterilmesine yardımcı olabilecek genetik faktörlerin saptanması olarak sıralanabilir. Sonlanım noktalarına ulaşılmasına yönelik olarak da çalışmaya dahil edilen denekler belli aralıklarla detaylı testlere tabi tutulmuşlardır. Bu testler sırası ile her kontrolde yapılan detaylı spirometrik ölçümler, her yıl yapılan vücut pletismografileri, her vizitte KOAH BÜLTENİ | 7

DERLEME

yapılan impulse osilometri ve ekshale karbon monoksid ölçümleri, her yıl yapılan tüm vücut pletismografileri, 1. ve 3. yılda yapılan detaylı toraks BT incelemeleri, her yıl yapılan egzersiz testi değerlendirmeleri, her vizitte bakılan dinlenme esnasındaki hemoglobin-oksijen satürasyonu ölçümleri, her vizitte kanda ve idrarda bakılan çeşitli biomarkerlar ile kan ve idrar metabolomikleri ve sadece 3. yılın sonunda bakılacak olan ekshale nefes kondensatı olarak sıralanabilirler. Tüm bunların dışında sağlıkla ve yaşam kalitesi değerlendirmeleri çerçevesinde her kontrolde ve kontroller dışında aylık olarak telefonla yapılan alevlenme değerlendirmeleri, sadece başlangıçta yapılan ATS solunum anketi, sadece 3. yılın sonunda yapılan depresyon ve yorgunluk anketleri ve her yıl yapılan sağlık durumu ve MRC dispne ölçümleri de yapıldı. Bunun dışında KOAH oluşumunda ve alt tiplerinin belirlenmesine yönelik olarak DNA analizleri yapıldı. ECLIPSE çalışmasının protokolü Şekil 1’de gösterilmektedir.

Şekil 1 8 | KOAH BÜLTENİ

Çalışmanın başlamasını takiben bugüne kadar elde edilen verilerle ilgili olarak sürekli şekilde yapılan ara analiz sonuçları çeşitli kongrelerde 69 adet sunum ve uluslararası dergilerde 16 adet makale şeklinde yayınlanmıştır. Çalışma tamamlanmış olmasına rağmen veriler üzerindeki değerlendirmeler halen devam etmektedir. Sonuçların detayları ile birlikte bir bütün olarak ortaya çıkması sürecinin 8-10 yıl alabileceği tahmin edilmektedir. Devam eden değerlendirmeler esnasında ortaya çıkacak olan yeni sonuçlar hızlı bir şekilde bilim dünyasına duyurulmaya devam edecektir. Tüm göğüs hastalıkları uzmanları ve özellikle de KOAH üzerine çalışmalarını yoğunlaştıranlar ECLIPSE çalışmasının açılımlarını büyük bir merakla beklemektedir. ECLIPSE çalışmasının sonuçlarının daha iyi KOAH’lı hasta tedavisi sağlamasının yanı sıra hasta ve yakınlarının da beklentilerine daha iyi cevap vermemizi sağlayacağını umut ediyoruz.

SÖYLEŞİ

Yard. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu

Sigarayı Bırakmış Bir KOAH Hastası Levent Cem Mutlu: Merhaba Fikret Bey. Kabul ederseniz sigarayı bırakmış bir KOAH hastası olarak sizinle röportaj yapmak isterim. Kaç yıldır KOAH hastasısınız?

Fikret Bulut: Yaklaşık 2 yıldır ilaç kullanıyorum, ancak nefes darlığı şikâyetlerim daha önceleri başlamıştı. Artınca doktora başvurdum; hem kalp hastalığı hem de akciğer sorunlarım olduğu ortaya çıktı. Bütün bu rahatsızlıkların sigaradan olduğunu öğrendim. O zaman sigarayı bırakmaya karar verdim.

Levent Cem Mutlu: Kaç yaşında sigaraya başladınız?

Fikret Bulut: Dokuz yaşımda ilkokula giderken babamdan harçlık olarak aldığım 25 kuruşla bakkaldan tek tek sigara alarak başladım.

Levent Cem Mutlu: Sigaraya neden başladığınızı hatırlıyor musunuz?

Fikret Bulut: Evet, en büyük etkenleri kendimi ispatlama, arkadaşlarıma kendimi kabullendirme, görüntü, heves olarak sıralayabilirim.

Levent Cem Mutlu: Aileniz ne zaman sigara içtiğinizi fark etti ve tepkileri ne oldu?

Fikret Bulut: İlkokuldayken içtiğimi biliyorlardı, içmemem için beni uyardılar. Baskı, hatta zaman zaman kaba kuvvet bile kullandılar, ama ben içmeye devam ettim.

Levent Cem Mutlu: Ailenizde sigara içen var mıydı?

Fikret Bulut: Evet babam ve ağabeyim sigara içerdi ancak sigaraya başlamamda arkadaş ortamım daha çok etkili oldu.

Levent Cem Mutlu: Günde ne kadar sigara içerdiniz?

KOAH BÜLTENİ | 9

SÖYLEŞİ

Fikret Bulut: Günde 1,5 paket sigara içerdim, daha eskilerde kaçak tütün içerdim, günde 2 tabaka içtiğim olurdu. Her zaman yedek paketim olurdu. Paketteki sigara sayısı iki üçe düşünce huzursuzlaşır gider yeni paket alırdım. Canımın kıymetini bilmeden bu içmeler yıllar boyu devam etti.

Levent Cem Mutlu: Ne zaman sigarayı bırakmaya karar verdiniz ve bırakmanızda etkili olan faktör neydi?

Fikret Bulut: Sigarayı 2009 yılında bıraktım. Tam 46 yıl boyunca sigara içtim. Daha önceleri de bırakmayı istedim ancak bırakamadım. Ne zaman ki sağlığımı kaybetmeye başladım işin ciddiyetinin farkına vardım. Yaş 50’yi geçince hastalıklar başlamaya başladı. Önceleri nefes darlığı, göğüs ağrısı, burun tıkanıklığı gibi şikayetler başladı. 2009 yılında anjiyo oldum, daha sonra KOAH tanısı konuldu.

Sağlığımı ve paramı el aldı, dumanını yel aldı, hastalıkları da bana kâr kaldı diyerek bırakma kararı aldım ve 2009 yılının Aralık ayından bu yana bir tek sigara içmedim.

Nefesim rahatladı, rahat nefes almaya başladım. Bütün insanlara tavsiyem bir an önce bu zehirli maddeyi bırakmalarıdır.

Her şey irade meselesidir.

Levent Cem Mutlu: Sigarayı bırakma sürecinde sıkıntı yaşadınız mı, ne gibi zorluklar oldu?

Fikret Bulut: İlk bir ay çok sıkıntı çektim. Her gece rüyalarıma giriyordu. Rüyalarımda siga-

10 | KOAH BÜLTENİ

ra içiyordum veya canım çok sigara istiyor ancak bulamıyordum. Evde eşim ve bir oğlumun da sigara içiyor olması beni olumsuz yönde etkiliyordu. Benim yanımda sigara içmemelerini istedim. Onları sigara içerken gördüğümde canım çok sigara istiyordu.

Levent Cem Mutlu: Canınız çok sigara istediğinde bunun üstesinden nasıl geldiniz?

Fikret Bulut: Sigarayı yakmadan ağzıma koydum, filtresini çiğneyerek, tütün gelinceye kadar kendimi tatmin etmeye çalıştım.

Acı tütün ağzıma gelince tükürerek seni bir daha içmeyeceğim diyerek kendi kendimi ikna etmeye çalıştım. Bu dönemde aşırı sinirlilik oluyordu, 6-7 ay sürdü yavaş yavaş geçti. Bir yılın sonunda artık sigaranın tamamen hayatımdan çıktığını söyleyebilirim. Bir şeyi daha ilave etmek istiyorum, kapalı ortamlarda sigara içilmesinin yasaklanması da sigarayı daha kolay bırakmamda etkili oldu.

Levent Cem Mutlu: Son olarak eklemek istediğiniz bir şey var mı?

Fikret Bulut: Şimdiki aklım olsaydı veya yeniden dünyaya gelseydim kesinlikle sigaraya başlamazdım. Sağlığımı tamamıyla bir sigara dumanına, zehirle yoğrulmuş tütüne değiştirmek zorunda kaldım. Gençlere tavsiyem sağlıklı yaşam, temiz hava şartları açısından bir an önce bu zehirden uzak durmaları, sigarayı bırakmalarıdır. İçenlerin bir an önce bırakmalarını, hiç içmeyenlerin ise hiç denmemelerini tavsiye ederim.

LİTERATÜR ÖZETLERİ

KOAH ALEVLENMELERİNİN ÖNLENMESİNDE TİOTROPİUMA KARŞI SALMETEROL Hazırlayan: Prof. Dr. Hakan Günen

Tiotropium Versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt H, Molken MPR, Beeh KM, ....Gunen H. N Engl J Med 2011;364:1093-1103 KOAH dünya genelinde en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. KOAH alevlenmeleri mortalite ve morbidite durumlarına en çok etki yapan belirleyiciler konumundadır. Günümüz KOAH rehberleri genel olarak hastalığın tedavisinde ve alevlenmelerinin önlenmesinde uzun etkili bronkodilatörleri önermektedir. Bununla birlikte, uzun etkili antikolinerjik ve uzun etkili beta-2 agonistler arasında kullanım önceliği açısından bir ayırım yapılmamıştır. Bu çalışma orta-çok ağır evre KOAH’lılarda tiotropium ve salmeterolün alevlenmelere olan etkilerini karşılaştırmak amacı ile planlanmıştır. Çalışmaya 25 ülkeden 725 merkez alınmış olup çalışma 1 yıl süreli, randomize, çift-kör, kapalı etiketli, plasebo kontrollü paralel grup olarak düzenlenmiştir.

Tiotropium ve salmeterolün orta-ciddi KOAH alevlenmelerine olan etkilerinin ölçülmesi ve karşılaştırılması amaçlanmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak, ek tedavilerden daha az etkilenilmesi ve çok sayıda alevlenme etkilerinden kaçınılabilmesinden dolayı, ilk alevlenmeye kadar geçen süre kabul edilmiştir. Sekonder sonlanım noktaları olarak ise toplam alevlenme sayıları, ciddi yan etki oranları ve ölümler alınmıştır. Alevlenme tanımı olarak ise öksürük, balgam ve nefes darlığı şikayetlerinin en az ikisinde 3 gün veya daha uzun süreli kötüleşme ile birlikte tedavi eden doktorun mevcut tedaviye antibiyotik ve/veya kortikosteroid eklemesi kabul edilmiştir.

Eğer hastaneye yatış verilirse bu da ciddi alevlenme kriteri olarak öngörülmüştür. Çalışmaya alınacak olan hastalarda 40 yaş ve üzerinde olmaları, en az 10 paket/yıl sigara öykülerinin olması, post-bronkodilatör FEV1 değerlerinin ve FEV1/FVC oranlarının %70’in altında olması ön koşul-

ları aranmıştır. Ayrıca hastaların çalışmaya alınmadan önceki 1 yıl süresinde yukarıda belirtilen alevlenme tanımına uygun en az bir alevlenme geçirmiş olması diğer çalışmaya dahil edilme kriteri olarak belirtilmiştir. Ayrıca bir grup hastanın da bu çalışmada bildirilmeyecek olan genotipik analiz açısından ilk 4 ay boyunca günlük PEF ölçümleri not edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar 1 yıl boyunca aktif ilaç olarak tiotropium (handihaler 18 mcg günde 1 kez: Boehringer Ingelheim) veya salmeterol (ölçülü doz inhaler 50 mcg günde iki kez) kullanmışlardır.

Hastalar ayrıca kullandıkları aktif ilaçlara ek olarak diğer etken maddenin plasebosunu da kullanmışlardır. Hastaların antikolinerjik ve uzun etkili bronkodilatörler dışında, daha önceden kullanmakta oldukları diğer KOAH ilaçlarını çalışma boyunca da kullanmalarına müsaade edilmiştir. Randomizasyondan sonra hastalar kontrollere 2, 4, 8 ve 12. aylarda çağırılmışlar ve her ay telefon aramaları ile hastalıkları ve kullandıkları ilaçlar hakkında bilgi edinilmiştir. Çalışmaya alınan 7384 hasta 1:1 şeklinde randomize edilmiştir. Çalışma grupları arasında her türlü bazal özellikler ve kullandıkları ilaçlar bakımından farklılık yoktu. Tiotropium grubunda çalışmayı bitirmeden çalışmadan ayrılma oranı %15.8 iken bu oran salmeterol grubunda %17.7 olarak gerçekleşti (p=0.02). Çalışma boyunca 2691 hastada 4411 alevlenme gerçekleşti. Tiotropium kullanan hastalardaki ilk alevlenmeye kadar geçen süre salmeterol grubuna göre 42 gün fazla bulunmuştur (187 güne 145 gün) ve bu durum tiotropium kullanan hastaların alevlenmelerinde %17 risk azalmasını işaret etmektedir (p<0.001).

Hastaların her iki grupta da %50’den azında alevlenme görüldüğü için median alevlenme süresini hesaplamak mümkün olmamıştır. Tiotropium kullanan hastalarda orta dereceli alevlenme oranı %14, ciddi alevlenme oranı ise %28 oranında azalmıştır (p<0.001). Sistemik kortikosteroid veya antibiyotik kullanımı gerektiren alevlenme oranlarında sırasıyla %23 ve %15’lik azalmalar görülmüştür (p<0.001). Her iki ilacın kullanımını gerektiren alevlenmeler ise %24 oranında azalmıştır (p<0.001). Yıllık alevlenme oranı tiotropium grubunda 0.64 iken salmeterol grubunda 0.72 olmuştur. Bu durum tiotropium grubunda %11 risk azalması anlamına gelmektedir (p=0.002). Güvenlik analizleri açısından ise tiotropium kullanan hastaların %14.7’sinde salmeterol kullanan hastaların ise %16.5’inde ciddi yan etki bilKOAH BÜLTENİ | 11

LİTERATÜR ÖZETLERİ

dirimi olmuştur. Tiotropium grubundaki hastalarda 1 yıllık takipler boyunca ölüm oranı %1.7 olurken, salmeterol grubunda %2.1 olmuştur.

Sonuç olarak tiotropium kullanan hastalarda ilk ortaciddi alevlenmeye kadar geçen süre ile yıllık alevlen-

KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI OLANLARDA KALBİN EKOKARDİYOGRAFİ İLE DEĞERLENDİRİLMESİ VE BUNUN HASTALIK DERECESİ İLE İLİŞKİSİ Hazırlayan: Prof. Dr. Arzu Mirici

Echocardiographic evaluation of heart in chronic obstructive pulmonary disease patients and its correlation with the severity of disease Gupta NK, Agrawal RK, Srivastav AB, and Ved ML Lung India 2011;28:105-109 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalık olmanın yanısıra, akciğer dışı etkilere de sahip olan bir hastalıktır. Dünyanın her yerinde ölüm ve işgörmezliğin önemli nedenleri arasında sayılmaktadır. Dünya Bankası verilerine göre 2020 yılında ölüm nedenleri arasında üçüncü, işgörmezlik nedenleri arasında ise beşinci sıraya yükselmesi beklenmektedir.

KOAH’ın akciğer dışı etkileri arasında en önemli yeri kalp almaktadır. Kardiyovasküler hastalıklar, hastane yatışlarının yarısını ve ölümlerin üçte birini oluşturmaktadır. KOAH pulmoner damarları, sağ ventrikülü olduğu kadar sol ventrikülü de etkilemektedir. Üstelik bu etkiler pulmoner hipertansiyona, kor pulmonaleye, sağ ve sol ventrikülde fonksiyon bozukluklarına yol açmaktadır.

Ekokardiyografi, kardiyak fonksiyonları değerlendirmek için ucuz, hızlı, taşınabilir, invazif olmayan geçerli bir yöntemdir. Ekokardiyografik olarak tahmin edilen pulmoner arter basıncının sağ kalp kateterizasyonu ile doğrulandığı bildirilmektedir. Bu çalışmada ekokardiyografi ile KOAH’ın kalp üzerindeki etkilerini saptamak ve bu etkilerin KOAH’ın derecesi ile ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır.

12 | KOAH BÜLTENİ

me oranları salmeterol kullananlarla karşılaştırıldığında belirgin şekilde düzelmiştir. Geçmişinde alevlenme hikayesi olan orta-çok ciddi KOAH’lı hasta grubunda tiotropium kullanımının salmeterol kullanımına göre alevlenme ile ilgili tüm sonlanım noktalarında belirgin şekilde üstün olduğu kanaatine varılmıştır.

Bu amaçla daha önceden KOAH tanısı almış olgulara spirometre ve ekokardiyografi yapılmıştır.

Spirometrik değerlendirme sonucu GOLD kılavuzunda yer alan postbronkodilatör FEV1 değerlerine gore evreleme yapılmıştır. FEV1/FVC değeri %70’in altında olmak kaydıyla beklenen değerin %80 ve üstü hafif KOAH, %50-80 arası orta derecede KOAH, %50-30 arası ağır KOAH ve %30’un altındaki değerler de çok ağır KOAH olarak kabul edilmiştir. Buna göre hastaların %45’i hafif, %27.5’i orta, %12.5’i ağır ve %15’i çok ağır KOAH olgusu olarak kabul edilmiştir.

Tüm hastalara, istirahat halinde iki boyutlu transtorasik Doppler ekokardiyografi yapılarak, sağ ve sol ventrikül fonksiyonları değerlendirilmiştir. Tüm hastaların %50’sinin normal ekokardiyografi bulgularına sahip olduğu ile olguların %67.5’inde triküspid kaçak varlığı saptanmıştır. Tüm olguların %42.5’inde, triküspid kaçak saptananların ise %63’ünde (17 hasta) pulmoner hipertansiyon olduğu görülmüştür. Bu 17 hastanın 10’unda hafif, 4’ünde orta ve 3’ünde ağır derecede pulmoner arter basınç yüksekliği saptanmıştır. KOAH evresine göre pulmoner hipertansiyon oranlarına bakıldığında, hastalığın ağırlığı arttıkça, pulmoner hipertansiyon oranının arttığı görülmüştür. Hafif KOAH ‘ta oran %16.7 iken, orta KOAH’ta %54.6, ağır KOAH’ta %60 ve çok ağır KOAH’ta %83.3 olarak hesaplanmıştır. Bu durum pulmoner hipertansiyon derecesi ile kor pulmonale varlığı arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. Ekokardiyografi ile saptanan kardiak patoloji açısından bakıldığında ise 18 hafif KOAH olgusunun 13’ünde normal eko bulguları saptanırken, 6 çok ağır KOAH olgusunun tümünde anormal eko bulguları saptanmıştır. Öte yandan hafif olgularda sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu %33.3 oranında saptanırken, orta, ağır ve çok ağır olgularda bu oran sırasıyla %36, %60 ve %100 bulunmuştur.

Literatürde KOAH’ta sol ventrikül fonksiyonlarının bozulmadığını bildiren çalışmalar yanında disfonksiyon

LİTERATÜR ÖZETLERİ

bildiren çalışmalar da mevcuttur. Esasen KOAH’ta hipoksemi ve asidoza bağlı olarak sol ventrikül fonksiyonlarının etkilenmesi beklenmektedir. Ayrıca sağ ve sol ventrikülün aynı ortak septumu kullanması, dilate sağ ventrikülle başlayan bir dizi kardiyak fonksiyon değişikliğine zemin hazırlamaktadır. Bu çalışmada olguların sadece %7.5’inde sol ventrikülün sistolik disfonksiyonu saptanırken, pulmoner hipertansiyon varlı-

HİÇ SİGARA İÇMEYENLERDE KOAH Hazırlayan: Yard. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu

COPD in Never Smokers – Results From the Population-Based Burden of Obstructive Lung Disease Study Lamprecht B, Mary Ann McBurnie, William M. Vollmer, Gunnar Gudmundsson, Tobias Welte, Ewa Nizankowska-Mogilnicka, Michael Studnicka, Eric Bateman, Josep M. Anto, Peter Burney, David M. Mannino, and Sonia A. Buist, for the BOLD Collaborative Group

ğına bakılmaksızın, tüm olguların %47.5’inde sol ventrikülün diyastolik disfonksiyonu, %22.5’inde ise sol ventrikül hipertrofisi saptanmıştır.

Bu çalışma KOAH’ta eşlik eden kardiyak patolojilerin çok yüksek oranda geliştiğini göstermektedir. Bu nedenle KOAH olgularının kardiyak patolojiler açısından taranması gerektiği düşünülmektedir.

içinde katılımcının evinde sigara, pipo veya puro içimi olarak tanımlanmıştır. Mesleki maruz kalma ise 3 aydan uzun süre KOAH için kabul edilmiş veya şüpheli bir işte çalışması olarak kabul edilmiştir. Mesleki maruziyet, organik tozlar, inorganik tozlar ve irritan gaz, duman ve buharlar olmak üzere üç kategoride gruplanmıştır. Biomass maruziyeti ise yemek pişirmek veya ısınmak amacıyla kömür, odun, ekin artığı ve tezek kullanımı ve bunları kaç yıl süreyle kullandıkları beyanına göre tanımlanmıştır.

KOAH, tüm dünyada morbidite ve mortalitenin önemli ve artan nedenlerinden biridir. ‘’KOAH’’ terimi ise halk tarafından çok az bilinmekte ve farklı risk faktörleri ile bağlantısı tam olarak açıklanamamaktadır. Sigara KOAH’ın en önemli risk faktörü olarak kabul edilmekle birlikte, son yıllarda, hiç sigara içmeyenlerin tüm KOAH olgularının yaklaşık üçte bir ile dörtte birini oluşturduğunun farkına varılmıştır. Çalışmada 14 ülkede yürütülen BOLD çalışması verileri kullanılarak hiç sigara içmemiş KOAH hastalarının karakteristikleri ve olası risk faktörleri analiz edilmiştir.

Anketi tamamlayan ve kabul edilebilir postbronkodilatör spirometrik değeri olan toplam 10,000 kişiden 4291’i (%42,9) hiç sigara içmemiştir. Kadınlar hiç sigara içmeyen grubun %65,9’unu, sigara içen grubun ise %42,2’sini oluşturmaktadır. Hiç sigara içmeyenlerin %12,2’sinde (523/4291) GOLD evre I ve üstü KOAH tespit edilmiştir. Olguların %6,6’sında (283/4291) hafif (GOLD evre I), %,5,6’sında (240/4291) ise orta ve üzeri (GOLD evre II+) KOAH tespit edilmiştir. Hiç sigara içmeyenler tüm KOAH olgularının %27,7’sini (523/1889), GOLD evre I KOAH olgularının %33’ünü (283/858), evre II+ KOAH olgularının ise %23,3’ünü (240/1031) oluşturmaktadır. Eşik değer olarak sabit bir değer yerine normalin alt sınırları (Lower Limit of Normal-LLN) kullanıldığında, KOAH prevalansı hem hiç sigara içmeyen grupta hem de sigara içen grupta daha düşük olarak bulunmuştur.

Her merkezde 40 yaş ve üzeri en az 300 kadın ve 300 erkek çalışmaya alınmıştır. Tüm katılımcılara, solunumsal semptomlarını, sağlık düzeyini, KOAH için risk faktörlerini, ko-morbiditeleri sorgulayan bir anket uygulanmıştır. Tüm katılımcılara kısa etkili bronkodilatör öncesi ve sonrası spirometre uygulanmıştır.

KOAH tanı ve evrelemesi GOLD sınıflamasına göre yapılmıştır. Sigara içen tanımı 20 paket yıldan fazla sigara içen veya bir yıl boyunca günde en az bir sigara içen olarak tanımlanırken, pasif içicilik son iki hafta

Orta ve üzeri hava yolu obstrüksiyonu (GOLD evre II+) olan hiç sigara içmeyenlerin, sigara içenlere göre daha yaşlı olduğu ve istatistiki olarak kadın cinsiyetin daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Doktor tanılı kronik hava yolu hastalığı prevalansı, her iki grupta spirometri ile tespit edilenden daha düşük bulunmuştur. Hiç sigara içmeyen ancak orta ve üzeri hava yolu darlığı tespit edilen kişilerin sadece %18,8’i doktor tarafından, daha önce KOAH, amfizem ve kronik bronşit tanısı aldıklarını söylemiştir. Böylece hiç siga-

CHEST 2011;139:752-63

KOAH BÜLTENİ | 13

LİTERATÜR ÖZETLERİ

ra içmeyenlerden orta-ağır hava yolu darlığı tespit edilenlerin %81,2’si daha önce tanı almamıştır.

Hiç sigara içmeyenlerin klinik profiline bakıldığında, hava yolu obstrüksiyonu arttıkça, hastaların daha yaşlı olduğu, eğitim derecesinin düştüğü ve solunumsal semptomların iki kat arttığı görülmüştür. Aynı grupta doktor tanılı astım, kalp hastalığı, TB ve hipertansiyon sıklığı daha fazladır, çocukken solunumsal problemler nedeniyle hastaneye yatış oranı ve solunumsal problemler nedeniyle iş bırakma sıklığı daha yüksek bulunmuştur. Aynı zamanda hiç sigara içmeyen grupta hava yolu darlığının ciddiyeti ile iç ortam hava kirliliği ve 10 yıldan fazla süre organik tozlu ortamlarda çalışma arasında anlamlı ilişki bulunmuştur.

Bu çalışmada üç temel sonuca varılmıştır: 1- bu uluslararası, çok merkezli çalışma, hiç sigara içmeyenlerin KOAH hastalarının azımsanmayacak bir kısmını oluşturduğunu ve hastalara genellikle tanı konulmadığını göstermiştir; 2- orta ve ağır hava yolu obstrüksiyonu olan hiç sigara içmemiş olan grubun üçte ikisinden fazlasını kadınlar oluşturmaktadır; 3- hiç sigara içmeyenlerdeki KOAH hastalarının prediktörü, yaş, eğitim, mesleki maruziyet, çocukluk çağı enfeksiyonları ve vücut kitle indeksi değişiklikleri oluşturmaktadır.

Bu çalışmadaki hiç sigara içmeyenlerde görülen geri dönüşsüz hava yolu obstrüksiyonu ABD’deki NHANES III çalışması verileriyle ve Çin’de yapılan bir başka çalışmayla tutarlılık göstermektedir. Bu çalışmada ve daha

14 | KOAH BÜLTENİ

önce İspanya’da ve İsviçre’de yapılan toplum tabanlı çalışmalarda orta ve ileri derecede obstrüksiyonu olan hiç sigara içmeyenlerin üçte ikisinden fazlasını kadınlar oluşturmaktadır. Sigara gibi sigara dışı zararlı maddelere karşı da kadınlar daha duyarlı olabilir. Dahası “KOAH patogenezinde otoimmünite komponenti de olabilir mi” sorusu akla gelmektedir. Orta ağır derecede obstrüksiyon saptanan hiç sigara içmeyen grubun %81,2’si daha önce tanı almamıştır. Bu da göstermektedir ki hiç sigara içmeyenlerin tanı almasında yetersizlikler vardır.

Hiç sigara içmeyenlerdeki organik toz maruziyeti, iç ortamda yemek pişirmek için kullanılan açık ateş, düşük sosyoekonomik durum ve düşük eğitim düzeyi, risk faktörleri olarak anlamlı bulunmuştur. Diğer yandan pasif sigara içiciliği, daha önce geçirilen tüberküloz enfeksiyonu anlamlı bulunmamıştır. Vücut kitle indeksindeki değişikliklerin ise bir risk faktörü mü yoksa KOAH’ın doğal sonucu mu olduğu ayırt edilememiştir.

Sonuç olarak KOAH hastalarının önemli bir kısmını hiç sigara içmeyenler oluşturmaktadır. Bu hastalığa neden olabilecek diğer faktörlerin farkındalığına ve anlaşılırlığına ihtiyaç vardır. Çalışma verileri hiç sigara içmeyenlerde, ileri yaş yanında daha önceki astım tanılı olmanın ve kadınlarda düşük eğitim düzeyinin KOAH için risk faktörü olduğunu öne sürmektedir.

Aynı zamanda işyerinde organik toz maruziyeti ve çocukluk çağı enfeksiyonları da diğer önemli faktörler olarak bulunmuştur. KOAH tarama ve klinik sürveyans çalışmalarına semptomatik hiç sigara içmeyenlerin de dahil edilmesi önerilmektedir.