KOAH Bülteni 2012 Sayı 1

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 1 w w w.solunum.org.tr

• İnhale Edilen Partikülün Serüveni • KOAH’ta Tartışılan Tedavi Stratejileri • Ölçülü Doz İnhalatör ve Ara Parçalar • Röportaj: Oksijen Konsantratörü Kullanan Bir KOAH Hastası • Literatür Özetleri Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu

KOAH B ÜLTENİ 2012 (1)

derleme

İnhale Edilen Partikülün Serüveni

Mirici ve ark. Toraks Dergisi, 2002; Ek 3(2):3-6 isimli makaleden değiştirilerek hazırlanmıştır

Prof. Dr. Arzu Mirici Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

2

Solunum sisteminin temel işlevi, organizmanın oksijen ihtiyacını karşılamak ve açığa çıkan karbondioksiti vücuttan atmaktır. Ancak bu basit gibi görünen işlev gerçekleşirken hava yollarının ve akciğerin pek çok özelliği devreye girmektedir. Solunum sistemini yukarıdan aşağıya, dıştan içe doğru düşünürsek; beyin dokularından göğüs kafesine, hava yolları ve gaz değişiminin gerçekleştiği parenkim dokularına kadar her alandaki iyi ya da kötü her şey solunumu etkiler.

Aynı şekilde solunan havadaki özellikler; gereksinim duyulanlar ve bulunmaması gerekenler, solunum işlevinin “iyi” yapılmasını sağlayacaklardır. Soluduğumuz hava farklı yapıda partiküller ve gazlar içerir. Bu maddelerin solunum sisteminin hangi bölgesine kadar ulaşacağını, nerede yakalanacağını, nasıl dışarı atılacağını fiziksel ve kimyasal özellikleri ile akciğerin savunma mekanizmaları belirler. Günümüzde solunum havası “doğal” içeriği yanında hastalık

nedeni olabilmesi ve tedavi için modellenmesi da bulunan diğer nedenlerdir. İnhale edilen bir açılarından önem kazanmaktadır. partikülün solunum sisteminde birikmesi, temizMikroorganizmalar, alerjenler, toksik mad- lenmesi ya da sistemik emilimi partikülün fiziksel deler ve birikmeye neden olacak çok küçük par- ve kimyasal özelliklerine göre belirlenir. Benzer tiküller nedeniyle solunan hava, özellikle akci- şekilde farklı anatomik lokalizasyonlarda farkğer hastalıkları için bir tehdit niteliğindedir. Son lı savunma mekanizmaları devreye girdiğinden yıllarda hastalıkların topikal tedavisini sağlamak partikülün tutulma yeri ve akıbeti farklı olabiliçin “inhaler” tedavi seçenekleri artırılmaktadır. mektedir. Partiküllerin akciğerlerde birikmesini Bronkodilatör ve antiinflamatuar ilaçların yanı etkileyen başlıca mekanizmalar, impaksiyon, sesıra antibiyotik, morfin ve insülin gibi yaygın dimentasyon ve difüzyondur. Özel durumlarda kullanım alanı olan ilaçların da inhalasyon yo- elektrostatik çökme ve intersepsiyon da önemli luyla kullanımı gündeme gelmiştir. Bu ilaçların olabilir. İmpaksiyon, çarpma ya da çarparak durdoğru kullanımını sağlamak ve etki mekaniz- ma anlamında kullanılmaktadır. Partiküller kitlemalarını anlamak için partikülün solunum sis- lerinden kaynaklanan ataletlerinden dolayı, hava temindeki serüvenine göz atmakta yarar var. yolunun kıvrımlarını takip etmek yerine sahip Solunum sistemine ulaoldukları tarsede ile yollarına şabilen havadaki partiküller, devam ederler. Kitleleri arttıkça hastalıklardan sorumlu olabida hava yolu duvarına çarparak Her alandaki iyi lirler. Günümüzde solunum orada birikirler. Partikül çapıya da kötü her sisteminin gaz ya da partiküllenın karesiyle hız doğru oranşey solunumu ri elimine etme mekanizmaları tılıdır. Bu nedenle çap arttıkça etkiler tanı ve tedavi amaçlı girişimleri ve hava yolu çapı daraldıkça planlamada kullanılmaktadır. bu yolla birikme artar. Çapı Akciğerlerimiz geniş bir yüzey 4 mikrondan büyük ve hızla ile dış ortama açık olmalarının yanı sıra zengin ka- inhale edilen partiküller daha büyük olan hava piller ağına da sahip olan organlardır. Bu nedenle yollarında tutulurlar. Sedimentasyonda ise parprotein, peptid yapıda ve diğer sistemlere ulaşması tikülün çapı yanında, ağırlığı da hızı belirleyen istenen ilaçlar için giriş yolu olarak kullanılabilir. faktörler arasındadır. Bu durumda hız, partiküSoluduğumuz hava normal şartlarda %78 lün hem çapına hem de ağırlığına paralel olarak azot, %21 oksijen ve %1 diğer gazlardan oluşmak- artar. 2-6 mikron arasında çapı olan partiküller tadır. Kent havası, solid partikül, gaz ya da rad- daha çok bu yöntemle tutulurlar. Bu eylem yavaş yoaktivite açısından önemli özelliklere sahiptir. nefes alma, soluk tutma manevralarından etkileKükürt ve azot oksitler, karbonmonoksit, ozon ve nir. Bazen iki mikrondan daha küçük olan partipolisiklik hidrokarbonlar başlıca sorunlu madde- küller (0.1-1 mikron) bile nefes tutma sırasında lerdir. Sülfür oksitler, su ve metallerle reaksiyona sedimentasyon ile çökebilir ve akciğer tarafından girerek hem gaz hem de partikül formunda kirlili- tutulabilirler. Yarım mikron ve daha küçük olan ğe neden olurlar. Özellikle taşıt egzosları ve sürekli maddelerin daha fazla difüzyona maruz kaldıklayakıt kullanarak çalışan tesislerden gelen azot ok- rı bilinmektedir. sit ve fotokimyasal oksidanlar güneş ışığında reakBurun ve farinks yapıları solunan havanın siyona girerek kirliliğe katkıda bulunurlar. ısıtılmasından ve nemlendirilmesinden sorumSigara içilmesi, orman yangınları, pişirme ludur. 5-10 mikrondan büyük partiküller için bu ve ısınma amaçlı yakıt kullanımı, kirliliğe katkı- bölge önemli bir filtre işlevi görmektedir. Çok

3

derleme

küçük partiküller ve gazlar nazofarinkste emilebilirler. Bu nedenle egzersiz ve benzeri nedenlerle ağızdan solunumun ön planda olduğu hallerde organizma önemli bir savunma mekanizmasından mahrum kalmaktadır. Partikül çapı arttıkça trakeobronşiyal ağaçta birikim artar. Çapı 4 mikrondan büyük olanlar akciğerde en fazla kalan partiküllerdir. Daha büyük olanlar bronşlarda tutulur, daha küçük olanlar ise ekspirasyonla atılmaktadır. Büyük hava yollarındaki etkin mekanizma impaksiyon yani çarpma iken, küçük hava yollarında daha çok sedimentasyon etkin olmaktadır. Partikül çapı ile birikme bölgesi arasındaki ilişki incelendiğinde 4 mikrondan büyük partiküller daha çok büyük hava yollarında birikirken, 2-4 mikron arasındaki partiküllerin daha çok distal hava yollarında biriktiği gösterilmiştir. Ayrıca partikül çapı arttıkça orofaringeal birikim önem kazanmaktadır.

Deneysel çalışmalar akciğer içindeki toplam birikimin sabit olduğunu gösterse de kişiden kişiye parankimal ve bronşiyal tutulumlar değişik olabilirler. Kişinin hava yolu çapı ve solunum paterni, birikimi etkileyen faktörler arasındadır.

Bu durumda partikülün çapı ve solunum pater-

ni değiştirilerek istenilen anatomik bölgede birikme sağlamak mümkün olabilir. Örneğin büyük partiküllerin tidal volümün sonuna doğru inhale edilmesi bronşiyal birikimi sağlarken, bir mikron civarındaki partiküllerin tidal volümün sonuna doğru alınması distal alanlarda daha fazla birikmeye yol açmaktadır. Günümüzde molekül ağırlığı, çap, eriyebilirlik gibi özellikleri birbirinden farklı olan çok sayıda inhaler ilacın kullanıma sunulması bu ilkelere dayanmaktadır.

Solunum sistemine ulaşan ve belli bölgelerde biriken partiküllerin, nasıl ve ne kadar temizleneceği de belli koşullara bağlıdır. Örneğin nazal bölgede biriken partiküller burun solunumu ile dışarı atılırlar. Burun arkasında kalan birikimler ise mukosiliyer klirens ile farinkse kadar getirilir ve yutulur. Nazal bölgede absorbe eden gazlar mukus ile nötralize edilir ya da tamponlanır. Eriyebilen gazlar ise kana karışarak uzaklaşırlar. Trakeobronşiyal alandaki partiküller mukosiliyer klirens ile taşınır. Suda eriyen materyal nazal bölgede olduğu gibi kana karışır.

Pulmoner parankimde biriken büyük partiküllerin iki saat içinde fagosite edildiği bilinmektedir. İki mikrondan daha küçük partikül-

Tablo: Partikül büyüklüğüne göre farklı bölgelerde birikme oranları Partikül aerodinamik çapı (µm) 1 2 3 4 5 6 7 8

4

Birikme yüzdesi Orofarinks

Trakeobronşiyal

Alveolar

0 0 5 20 37 52 56 60

0 2 7 12 16 21 25 28

16 40 50 42 30 17 11 5

Ekspirasyon havasındaki partikül yüzdesi 84 58 38 26 17 10 8 7

lerin daha çok distal hava yollarında biriktiği ve mukosiliyer klirens ile temizlendiği gösterilmiştir. Radyo izotoplarla yapılan çalışmalar suda erimeyen partiküllerin ilk 24 saat içerisinde mukosiliyer klirense uğradığını, kalan kısmının ise alveollerde biriktiğini göstermektedir. Alveollerde birikime neden olan maddelerin daha yavaş mekanizmalarla temizlendiği gösterilmektedir.

Partikül yoğunluğunun fazla olduğu hallerde fagositoz yeterli olmayabilir. Fagosite edecek hücrelerin yetersizliği yanında, silikozis gelişiminde olduğu gibi fagosite edilen maddenin hücreye zarar vermesi ve işlevsiz bırakması da söz konusu olabilir. Partiküllerin çok az bir bölümü interstisyum ve lenfatik sisteme ulaşırlar.

Genellikle bronşiyal ya da vasküler epitelyum

hücrelerini hasara uğratarak interstisyum ve lenf dokusuna ulaşıp oralarda nodül gelişimine neden olurlar. Suda eriyen bir materyalin temizlenme hızı ise lipofilik olma ve iyonik özelliklerine bağlıdır. Akciğer dokusuna penetre olarak zor temizlenen maddeler olduğu gibi, yüzey sıvısı ile reaksiyona girerek kolayca elimine edilen maddeler de vardır.

Solunum sisteminde partikülün izleyeceği yolu bilmek, hem hastalıkların patogenezini anlamada hem de tedavisini kurgulamada çok önemli bir kılavuz niteliğindedir. Bu bilgiler ışığında akciğerlerin gelecekteki teknolojilerle birleştirilerek, ilaçlar için önemli bir giriş kapısı olarak kullanılması yaygınlaşabilir.

5

degerlendirme

KOAH’ta Tartışılan Tedavi Stratejileri KOAH’ta farmakoterapinin temel amaçları solunumsal semptomları kontrol etmek, sağlık durumunu düzeltmek ve alevlenme sıklığını azaltmaktır. Bu amaçla günümüzde kullanılan temel ilaçlar kısa ve uzun etkili b2 agonistler (SABA ve LABA), antikolinerjikler (LAMA) ve inhale kortikosteroidlerdir (İKS) (1). Ancak, halen birçok hastada tedavi beklentisinin tek bir ajan ile karşılanmadığı bir gerçektir. Hastalığın çok bileşenli yapısı ve ilerleyici karakteri de dikkate alındığında rehberler monoterapi ile yeterli kontrolün sağlanamadığı durumlarda basamaklı ve farklı sınıflardan ilaçların kombine edildiği tedavi yaklaşımını önermektedir (2). Tedavide hangi ajanın ilk seçileceği hastaya göre tartışılabilir olmakla beraber, bugün elimizdeki tek uzun etkili antikolinerjik ajan olan tiotropiumun

Prof. Dr. Mukadder Çalıkoğlu Mersin Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

6

günde tek doz kullanımı ile başlangıç tedavisi oldukça etkin görünmektedir (3,4). Özellikle orta-ağır hastalarda tiotropiumun plaseboya göre akciğer fonksiyonlarını ve yaşam kalitesini düzelttiği, alevlenme ve mortaliteyi azalttığı uzun süreli takip çalışmaları (UPLIFT) ile gösterilmiştir. Güncel bilgiler tiotropiumun LABA veya LAMA’ya hatta her ikisine birden eklendiğinde de etkin ve güvenli olduğunu ileri sürmektedir (5).

Farklı tedavi yaklaşımlarını destekleyen veriler sınırlı olmakla beraber, monoterapi ile semptomların yeterince kontrol edilemediği durumlarda rehberler “dual” tedavi (LABA’ya LAMA eklenmesi) veya “kombine” tedavi (LABA’ya bir İKS eklenmesi) ya da “triple” tedaviler (LABA/İKS kombinasyonuna bir LAMA eklenmesi) önerebilmektedir. Günümüz pratiğinde dual ve kombine tedavi bu grup KOAH’lılarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Hatta orta ağır olgularda pulmoner fonksiyonlar, dispne ve kurtarıcı ilaç kullanımındaki azalma ve yaşam kalitesindeki artma dikkate alındığında dual tedavinin kombinasyon tedavisine göre daha etkin ve

güvenli olduğu ileri sürülmektedir (6). KOAH’ın uzun süreli tedavisinde kombine inhaler preparatların (LABA+İKS) mortalite ve progresyonu önlemede, atakları azaltmada etkileri hâlâ tartışmalıdır (7-15) ve İKS’lerle ciddi ataklarda gösterilen azalma, çalışma planlamasının bir artefaktı (yapay sonucu) olarak sorgulanabilir. İKS’nin özellikle astımın eşlik ettiği KOAH hastaları (overlap sendromu) dışında KOAH’taki değeri kesin olarak ortaya konulamamıştır.

Günümüzde İKS’lerin kullanımı ciddi hava yolu tıkanıklığı olan (FEV1<%50), yılda 2 veya fazla alevlenme geçiren hastalarda önerilmektedir ve bu amaçla bir LABA ile aynı inhalasyon cihazında kombine olarak kullanılmaktadır (16).

Bu grup KOAH’lı hasta sayısının tüm KOAH hastalarının az bir kısmı olduğu tahmin edilirken, İKS içeren kombine preparatlar hastaların %70’inden fazlasında kullanılmaktadır ki bu da gereksiz İKS kullanımının yaygınlığının göstergesidir. İKS aşırı kullanımı ile ilgili endişelerin temel kaynağı diyabet, osteoporoza bağlı kırıklar, katarakt gelişimi, artmış pnömoni riski gibi ciddi sistemik yan etkilerdir (17-19).

Son yıllarda da LABA+İKS kombinasyonuna eklenen tiotropiumun ek bir yararının olup olmadığı tartışılmaktadır. Uygun KOAH hastaları için çokça taraftar bulan “triple tedavi” fikri tiotropiumun ağır astmalı hastalardaki olumlu etkilerinden dolayı astımda da denenmektedir. “formoterol, tio­tropium ve siklesonid” içeren ilk triple inhaler (Triohale, Cipla) Hindistan’da satışa sunulmuş olup halen kullanılmaktadır (20).

Ancak triple tedavinin endikasyonları, avantaj ve dezavantajları konusundaki kanıtlar henüz net değildir ve tartışılması gereklidir.

LAMA+İKS (flutikazon, budesonid) ve LABA (salmeterol/formoterol)+İKS rejimlerinin plaseboya ve ajanların tek tek kullanımlarına göre KOAH’ta dispneyi ve alevlenme sıklığını azalttığı, yaşam kalitesini artırdığını gösteren çok sayıda araştırma vardır (21-29).

7

degerlendirme

Bu ikili kombinasyonlara bir ajan daha eklenerek elde edilen üçlü (triple) tedavi (İKS/ LABA+LAMA) akciğer fonksiyonlarında ve yaşam kalitesinde daha büyük bir iyileşme ve tek başına antikolinerjik ajanla kıyaslandığında hastaneye yatış hızında daha fazla azalma ile sonuçlanmıştır (30-37). Bu çalışmaların sonuçları aşağıda kısaca sunulmaktadır.

Aaron ve arkadaşları orta-ağır evredeki 449 stabil KOAH hastasının ele alındığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada tiotropium monoterapisine salmeterol+flutikazon (FSC) eklenmesinin, 1 yıllık takipte alevlenme sıklığında anlamlı bir fark yaratmasa da, akciğer fonksiyonları ve yaşam kalitesini düzelttiğini ve hastaneye yatış hızlarını azalttığını göstermiştir (30).

Short ve arkadaşları, 996 hastanın, ortalama 4.6 yıl izlendiği retrospektif çalışmada İKS + LABA’ya tiotropium eklenmesinin tüm nedenli mortalite, solunumsal hastalık için hastaneye kabul, acile kabul, oral KS kullanımına etkisini değerlendirdi. Sonuç olarak, yaş, cinsiyet, komorbid durumlar vb. için düzenlemeler yapıldıktan sonra bu rejimin tüm nedenli mortaliteyi, hastane başvurusunu ve oral KS gereksinimini azalttığı gösterildi (31). Ağır KOAH’ta LABA veya LAMA’ya PDE4 inhibitörü (roflumilast) eklenmesinin de akciğer fonksiyonlarını düzelttiği ve alevlenme sıklığını LAMA+İKS kombinasyonuna benzer ölçüde azalttığı iddia edilmektedir (32).

Tek başına LAMA tedavisine göre triple tedavinin yararlarının kolinerjik reseptör blokajı ve b2 reseptör aktivasyonu gibi tamamlayıcı mekanizmalar üzerinden hava yolu fonksiyonlarının korunmasının devamlılığında önemli olduğu vurgulanmaktadır (33,34).

Tiotropium ile FSC + tiotropium üçlüsünü, KOAH alevlenme riski ve KOAH ile ilişkili sağlık harcamaları bakımından karşılaştıran Chatterjee ve arkadaşlarının retrospektif, kohort ça-

8

lışmasında, kohortlar arasında bazal kovaryans farklılıkları kaldırıldıktan sonra bir yıllık izlem sonuçları değerlendirildiğinde, triple tedavi ile başlamanın KOAH ile ilişkili tüm alevlenmelerde %23 (p=0.007) azalma sağladığı gösterilmiştir (1). Bu çalışmada diğer çalışmaların sonuçları ile tutarlı biçimde şiddetli alevlenmeler, hastaneye yatış riski, acile başvuru riski ve her ikisinin birlikteliği triple tedaviyle daha az, ama istatistiksel olarak anlamlı değildi. Ekonomik açıdan bakıldığında ve gerekli ayarlamalar yapıldıktan sonra KOAH ile ilişkili aylık toplam maliyet her iki kolda da benzerdi (Tio+FSC/Tio monoterapisi; $490/$543, p>0.05) (1).

LABA’ya eklenen tiotropiumun, tiotropium monoterapisi ile etkinlikleri bakımından karşılaştırıldığı çift kör, randomize diğer bir çalışmada 24 haftalık izlem sonunda doktor tanılı KOAH alevlenme sıklığında bir fark bulunmamıştır (37).

Aynı rejimleri karşılaştıran bir yıllık, randomize, paralel grup çalışmasında triple tedavi tiotropiuma göre tüm nedenli ve KOAH ilişkili hastaneye yatışları azaltmış ancak alevlenme sıklığındaki azalma ve alevlenme süresinde istatistiksel anlamlı bir fark bulunmamıştır (30).

Cazzola ve arkadaşları da triple tedavinin (LABA/İKS+tiotropium) KOAH’ta ek yarar sağlayabileceğini ileri sürmektedir. Bu çalışmada triple tedavi ile pre ve post BD FEV1 ölçümlerinde önceden tanımlanmış olan “en az önemli fark” (minimal important difference; MID = 100 mL) sınırı 130 mL net artışla aşılmıştır. Bu tedavi ayrıca kurtarıcı ilaç kullanımını (<1 puf/gün) ve dispneyi de azaltmıştır. Ancak, yaşam kalitesindeki anlamlı düzelmenin klinik ilişkisine dair kanıt kesin değildir, çünkü bu iyileşme daha önce tanımlanan MDI seviyesine ulaşmamıştır (38).

Budesonid/formoterol kombinasyonuna eklenen tiotropium ile tiotropium monoterapisinin karşılaştırıldığı 12 haftalık, randomize çift kör, paralel grup çalışmasında ise triple tedavi ile şiddetli alevlenme riskinin %62 oranında

azaldığı (p < 0.001) ortaya koyulmuştur (35).

Alevlenme konusundaki bu tip tutarsız sonuçlar alevlenmenin tanımlanması ve çalışmaya dahil edilme kriterlerine bağlı olabilmektedir. Yukarıda sözü geçen çalışmaların ortak verisi triple tedavinin tek başına tiotropium tedavisine göre solunum fonksiyonlarında ve yaşam kalitesinde daha fazla iyileşme, hastaneye yatış hızında daha fazla azalma ile ilişkili olduğuna dikkatleri çekmektedir (30,33,34,37). Diğer bir yandan bu üçlü kombinasyonun sağladığı solunum fonksiyonları ve yaşam kalitesindeki iyileşmenin klinik öneminin açık olmadığını iddia edenler de vardır (39).

Junk ve arkadaşları 24 haftalık, randomize, 479 hastalı, çok merkezli, iki kollu paralel çalışmada (Tio+FSC) ile (Tio monoterapisini) karşılaştırmış ve triple tedavinin preBD FEV1 ve yaşam kalitesinde anlamlı bir düzelme sağladığını, pnömonide ise anlamlı fazlalığa yol açmadığını ortaya koymuşlardır (40). Triple tedavi ile ilaç harcamaları hafif düzeyde daha fazla olsa da tiotropium monoterapisine benzer bir maliyette bulunmuştur (1).

Farklı tedavi seçenekleri ile ilgili yayımlanmış makaleler genellikle “dual, kombinasyon ve triple” tedavi rejimleri ile tiotropium monoterapisini karşılaştırmaktadır. Bu konudaki ilk sistematik derleme Rodrigo ve arkadaşlarının 20 çalışmayı kapsayan ve 6803 hastanın değerlendirildiği çalışma ile sunulmuştur.

Bu çalışmada tiotropium monoterapisi, “dual” tedavi (tiotropium+LABA, “kombinasyon” tedavisi (LABA/İKS) ve “triple” tedavi (tiotropium+LABA/İKS) başlanan hastalar alevlenme sıklığı, solunum fonksiyonlarındaki iyileşme, dispne derecesindeki değişiklik, yaşam kalitesi ve yan etkiler bakımından karşılaştırılmıştır (Tablo). Çalışmaların sınırlı sayıdaki kanıtları ağır ve çok ağır KOAH’ta triple tedavinin tiotropium monoterapisine üstünlüğünü göstermiştir (6).

Bir başka çalışmada ise genel eğilimin tersine, dual tedavinin tiotropium monoterapisine göre KOAH alevlenme riskini azaltmadaki başarısızlığı, akut alevlenmelerin daha hızlı progresyonu, genel sağlık durumunda bozulma ve önemli maliyet/iş yükü getirisinin dual tedavi-

Tablo: “Dual, kombinasyon ve triple” tedavi rejimleri ile tiotropium monoterapisinin karşılaştırılması Kombinasyon LABA +tiotropium/ tiotropium “dual tedavi” LABA+İKS/tiotropium “kombinasyon tedavisi”

LABA+İKS+tiotropium/ tiotropium “triple tedavi”

FEV1

Dispne

↑ (S-A)

↓ (S-A)

Yaşam kalitesi ↑ (S-B)

↑ (S-B)

↓ (S-B)

↑ (S-B)

↑ (S-A)

↓ (NS)

↑ (S-A)

Alevlenme

Ciddi yan etki

Uzun süreli çalışmalarda azalma ↑ (S) ↓ (NS)

↑ (NS)

↑ İyileşme, ↓ Kötüleşme, S: istatistiksel anlamlı, NS: istatistiksel anlamsız A: tanımlanan önemli minimal farkı aşan iyileşme B. önemli minimal farka ulaşmayan iyileşme

9

degerlendirme

nin çok önemli bir kısıtlayıcısı olduğu ortaya koyulmuştur (41).

“Triple” tedavi FEV1’i artırma, yaşam kalitesini düzeltme ve alevlenmeleri azaltmada çoğu çalışmada istatistiksel olarak anlamsız olsa da etkili bulunmuştur. Çoklu tedaviler ile pnömoni hızında ve ciddi yan etkilerle ilacı geri çekme sıklığında bir farklılık olmadığını söyleyenler olduğu gibi, İKS’lerin bulunduğu kombinasyon tedavilerinde 1/20 oranında artmış önemli yan etki (pnömoni) söz konusudur.

Ayrıca, triple tedavide tiotropium monoterapisine göre tüm nedenli mortalitede anlamlı olmayan bir fazlalık olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (30,35).

LABA’lar dışında günde bir kez kullanılan “ultra LABA”lar da (indacaterol, vilanterol ve olodaterol) çoklu tedaviler için umut vaat etmektedir. İndacaterole eklenen glycopyrronium bromide (LAMA) ile elde edilen kombine inhaler form (Novartis QVA149) ile FEV1’de yaklaşık 300 mL artış sağlandığı ifade edilmektedir. Günde tek doz kullanılan birçok LABA+LAMA kombine inhalerleri geliştirilme sürecinde olduğu gibi [(olodaterol/tiotropium (Boehringer Ingelheim QVA149), vilanterol/tiotropium (GSK573719)]; günde bir kez kullanılan LABA/İKS kombine inhalerler [(vilanterol/flutikazon furoat (Relovair™) ve (indacaterol/mometasone)] de klinik geliştirme sürecindedir (20).

Bir yandan orta ağır ve bazı fenotipik özellikleri ile seçilmiş KOAH’ta triple tedavinin alevlenme sıklığını azalttığı, akciğer fonksiyonlarını ve yaşam kalitesini iyileştirdiği yönünde çalışmalar yayımlanırken (8,9,42), diğer yandan ilgili reseptörler düzeyinde ortaya çıkan değişiklikleri ölçmede kullanılan yöntemlerin (spirometri) yeterli olmadığından söz edilmektedir.

Williamson ve ark. çalışmasında budesonid/ formoterol kombinasyonunun hava yolu direncinde spirometride gösterilemeyen bir artışa neden olurken, eklenen tiotropiumun ise akciğer

10

fonksiyonlarında spirometride tespit edilebilen bir düzelme yarattığı öne sürülmektedir. Dolayısıyla triple tedavinin bileşenlerinin farmakolojik etkileşimleri ve bu etkileri ölçebilecek en iyi yöntemin hangisi olduğu konusundaki tartışmalar da devam etmektedir (43). Çoklu tedavilerin birtakım avantaj ve dezavantajları vardır. KOAH ve astımda triple tedavinin en önemli avantajı hastanın farklı ajanları tek bir cihaz aracılığı ile kullanma kolaylığıdır ve birçok şirket üçlü inhaler geliştirme çalışmalarını sürdürmektedir [B37]. Ayrıca, birinci basamak sağlık hizmeti veren kurumlarda triple inhaler kullanımı KOAH-astım ayırımı gereksinimini azaltabilir ve KOAH’a eşlik eden astımı olan hastalar için de uygun bir tedavi olabilir. Üçlü kombinasyonun avantajları olduğu gibi dezavantajları da vardır. Aynı araç içinde karıştırılan ilaçlar için önceden tahmin edilemeyen formülasyon ve stabilite problemleri olabilir. Dikkate alınması gereken bir konu da kombine inhalerdeki ilaçların inhalasyonla ilişkisi ve akciğerdeki dağılımıdır. İnhale edilen partiküllerin uygun dağılımı için daha hassas bir mühendislik gerekebilir [B38]. Üçlü kombine kullanımda doz esnekliğinin olmaması ve hastanın sabit dozları kullanmak zorunda olması da özellikle astımlı veya astımın eşlik ettiği KOAH’ta bir dezavantajdır. Maliyet açısından bakıldığında triple inhalerlerin dual kombine inhalerlere göre daha pahalı olması önemli bir dezavantaj olarak görülmekle beraber, tedaviye eklenen tiotropiumun sağlık bakım giderlerine etkisini değerlendiren çalışma sayısı da sınırlıdır. Belki de en büyük dezavantaj KOAH ve astımı olan birçok hastada yukarıda belirtilen her üç ilacın kullanımına gerçekten gerek olmamasıdır. KOAH hastalarının büyük bir kısmı LABA/LAMA kombinasyonundan, astım hastalarının büyük bir kısmı da LABA/ steroid kombinasyonundan fayda görmektedir, triple inhaler tedavi her iki durumda da ancak

3 ilaca da gereksinim duyan küçük bir grup için saklı tutulmalıdır (20).

Sonuç olarak KOAH tedavisinde küresel yönergeler izlenerek daha spesifik ve başarılı farmakolojik stratejiler aranmaktadır. İnhaler muskarinik antagonistler, β2 agonistler ve İKS’ler veren inhalatörler KOAH tedavisinin temel taşlarıdır. Son zamanlarda farklı sınıftan 2 ya da 3 ilacın birlikte kullanımının üstünlüğüne dair kanıtlar giderek artmaktadır. Birlikte kullanıldıklarında ortaya çıkan sinerjik etkilerinden dolayı orta-ağır KOAH’lılarda heyecan verici yeni bir yaklaşım olarak karşımıza çıkan LAMA ve LABA içeren dual etkili ilaçlar (MABA:muskarinik antagonist-β2-agonist) geliştirilmektedir (44). “MABA GSK961081” bu grubun ilkidir. Henüz MABA tasarlama konusunda önemli sorunlar olsa da bu adım triple tedavi için de son derece önemli bir basamaktır (45). Önümüzdeki birkaç yıl içinde hem mevcut hem de yeni moleküllerin sabit kombinasyonları klinik kullanıma hazır hale gelecektir. Üstelik bu stratejiler KOAH’ın alt gruplara ayrılan klinik spektrumuna göre hasta bakımını iyileştirecek yeni potansiyeller sunacaktır (46).

Yazarlar bu ajanların hepsinin farklı mekanizmaları ve farklı etki süreleri olması avantajı ile “çoklu” tedavilerinin orta ve ağır KOAH hastaları için umut verici olduğunu ifade etmektedirler. Ancak, kanıtların yaklaşık %30’unda gözlenen ciddi farklılıklar özellikle alevlenme hızındaki değişmenin doğrulukla saptanmasına gölge düşürebilir. Genel olarak çalışmaların farklı kalitede ve sürelerinin uzun vadeli etkinlik ve güvenliği ölçemeyecek kadar kısa olması, kullanılan ölçütlerin (spirometri) değişiklikleri saptamadaki yetersizliği şüphesi, verilerde istatistiksel olarak ortadan kaldırılamayan bir heterogenitenin bulunması nedeniyle elde edilen olumlu değişmelerin gerçek yaşamdaki klinik sonuçlarla ilişkilendirilebilmesi kolay değildir ve sonuçlar dikkatle ele alınmalıdır.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Chatterjee A, Shah M, O D’Souza A et al. Observational study on the impact of initiating tiotropium alone versus tiotropium with fluticasone propionate/salmeterol combination therapy on outcomes and costs in chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research 2012;3:15-24.

Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Updated 2009. www.goldcopd.com.

Rodrigo GJ, Nannini LJ. Tiotropium for the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review with meta-analysis.

Pulm Pharmacol Ther 2007;20:495-502 Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;364:1093103.

Tashkin DP. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease:efficacy and safety. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(2):97-105.

Rodrigo GJ, Plaza V, Castro-Rodríguez JA. Comparison of three combined pharmacological approaches with tiotropium monotherapy in stable moderate to severe COPD: a systematic review.

Pulm Pharmacol Ther. 2012;25:40-7.

Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P: Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus long-acting beta-agonists for chronic obstructive pulmonary disease.

Cochrane Database Syst Rev 2007,4:CD006829.

Calverley PM, Anderson JA , Celli B , et al. TORCH investigators . Salmeterol and fl uticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease . N Engl J Med. 2007;356(8):775–89 Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease . Eur Respir J. 2003; 22:912-9.

Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease.

Eur Respir J 2003,21:74-81.

Calverley PM, Kuna P, Monso E et al. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial. Respir.

Med.2010;104:1858–68.

Yang IA, Fong KM, Sim EH et al. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev.2007;2: CD002991.

Barnes PJ. Inhaled corticosteroids in COPD: a controversy. Respiration 2010;80:89-95.

Suissa S, Ernst P, Vandemheen KL et al. Methodological issues in therapeutic trials of COPD. Eur

11

degerlendirme

Respir J 2008;( 31) 927–33.

15. Suissa S, Barnes PJ. Inhaled corticosteroids in COPD: the case against. Eur Respir J 2009; 34:13– 6.

16. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD – 2006 Update. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532–55.

17. Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW et al.

Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300: 2407–16.

18. Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. Am J Med 2010;123:1001-6.

19. Singh S, Loke YK. An overview of the benefits and drawbacks of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron.

Obstruct. Pulmon Dis.2010; 5:189–195.

20. Barnes P. Triple inhalers for obstructive airways disease: will they be useful? Expert Rev Respir Med 2011;5:297–300.

21. Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, et al.

A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol.

Chest 2002;122:47-5.

22. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial.

Ann Intern Med 2005;143:317-26.

23. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA,et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115:957-65.

24. Mahler DA, Wire P, Horstman D, et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1084-91.

25. Hanania NA, Darken P, Horstman D,et al. The efficacy and safety of fluticasone propionate (250 microg)/salmeterol (50microg) combined in the Diskus inhaler for the treatment of COPD. Chest 2003;124:834-43.

26. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P: Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD003794.

27. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P: Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus long-acting beta-agonists for chronic obstructive pulmonary disease.

Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD006829.

28. Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P: Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus inhaled steroids for

12

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD006826.

Soriano JB, Kiri VA, Pride NB, Vestbo J: Inhaled corticosteroids with/without long-acting beta-agonists reduce the risk of rehospitalization and death in COPD patients. Am J Respir Med 2003;2:67-74.

Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al: Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:545-555.

Short PM, Williamson PA, Elder DH, et al. The impact of tiotropium on mortality and exacerbations when added to inhaled corticosteroids and long-acting β-agonist therapy in COPD. Chest.

2012;141:81-6.

Chazan RC. New drugs in chronic obstructive pulmonary disease]. Pneumonol Alergol Pol. 2011;79:232-8.

Perng DW, Wu CC, Su KC,et al. Additive benefits of tiotropium in COPD patients treated with long-acting beta agonists and corticosteroids. Respirology 2006;11:598-602.

Singh D, Brooks J, Hagan G,et al. Superiority of triple therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromideversus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008;63:592-8.

Welte R, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:741-50.

Welte T: Optimising treatment for COPD—new strategies for combination therapy. Int J Clin Pract 2009;63:1136-49.

Hanania NA, Crater GD, Morris AN, et al. Benefits of adding fluticasone propionate/salmeterol to tiotropium in moderate to severe COPD. Respiratory Medicine 2012;106:91-101.

Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, et al. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J 2008;31:41668.)

Karner C, Cates CJ. Combination inhaled steroid and long-acting b(2)-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;3:CD008532.

Jung KS, Park HY, Park SY, et al. Comparison of tiotropium plus fluticasone propionate/salmeterol with tiotropium in COPD: a randomized controlled study. Respir Med. 2012;106:382-9.

Russell R, Anzueto A, Weisman I. Optimizing management of chronic obstructive pulmonary disease in the upcoming decade. Inter J COPD 2011;6:47-61.

42. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54 .

43. Peter A. Williamson; Philip M. Short; Karine L. Clearie, et al. Paradoxical Trough Effects of Triple Therapy With Budesonide/Formoterol and Tiotropium Bromide on Pulmonary Function Outcomes in COPD. CHEST 2010;138:595–604.

44. Ray NC, Alcaraz L. Muscarinic antagonist-be-

ta-adrenergic agonist dual pharmacology molecules as bronchodilators: a patent review. Expert Opin Ther Pat 2009;9:1–12.

45. Hughes AD, Jones LH. Dual-pharmacology muscarinic antagonist and β2 agonist molecules for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Future Med Chem. 2011;3(13):1585-605.

46. Bjerg A, Lundbäck B, Lötvall J. The future of combining inhaled drugs for COPD. Curr Opin Pharmacol. 2012;12:252-5.

13

derleme

Ölçülü Doz İnhalatör ve Ara Parçalar

Prof. Dr. Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

14

Ölçülü doz inhalatör (ÖDİ) tıbbın hizmetine sunulan ilk inhalasyon sistemidir ve halen en yaygın kullanımı olan inhalasyon cihazıdır. Bu cihazın hastalar ve doktorlar tarafından tercih edilmesinin en önemli nedenleri taşınmasının kolay ve kullanımının pratik olmasıdır. ÖDİ alüminyum tüp, aktuator ve kapak olmak üzere üç parçadan oluşur (Şekil 1). Alüminyum tüp içinde itici gazı (propellant) sıvı formda tutmak için yüksek basınç vardır. Propellant, ilaç partiküllerinden oluşan ince aerosol bulutu üretmek için gerekli olan enerjiyi sağlar. Propellantın itici etkisi ile ilaç molekülleri

Şekil 1. Ölçülü doz inhalatör.

katı veya likit tanecikler şeklinde saniyede 1530 metre süratle cihazın ağızlık kısmında salınır.

Propellant ve ilaç karışımının cihazdan çıkışı anında, propellant ani buharlaşma (flash evaporasyon) ile gaz haline dönüşür ve sadece küçük ilaç partiküllerinden oluşan aerosol bulutu kalır.

Tüpün uç kısmında; ikinci bir küçük depo (iç metal tüp) ve bunun altına yerleşmiş bir doz ilacı alabilecek genişlikte ölçü odacığı ve bir ucu ölçü odacığında bulunan içi boş plastik ince bir sap (valf kolu) vardır. Ana depoda propellantilaç karışımı çok azaldığı zaman iç metal tüpe dolan ilaç kullanılır. Tüpe basıldığı anda tüpün sap üzerinde yay sistemi ile aşağıya inmesi ile sapın üzerinde bulunan delik ölçü odacığı ile birleşir ve bir doz ilaç sapın ortasındaki boşluktan geçerek dışarıya salınır. Aerosol bulutu içindeki partiküllerin çapları farklıdır. Geniş partiküller ağız, farinks ve larinkste tutulurken aerodinamik çapı 5 mikrondan küçük olan partiküller periferik hava yollarına ulaşır.

Tüpün aktifleşmesi anında ölçü odacığı ile ana tank arasındaki valf kapanır. Aksi takdirde cihazın aktifleştirilmesi ile tüpün içindeki pro-

pellant-ilaç karışımı bir dozdan çok daha fazla miktarda kısa sürede boşalacaktır. İlaç salınımı tamamlandığı anda yay mekanizması ile tüp eski konumuna gelir ve tekrar iç valf açılarak bir doz ilaç odacığa dolar. İlaç molekülleri propellant içinde ya erimiş halde (solüsyon) veya mikronize partiküller (süspansiyon) halinde bulunur. İlaç tüp içindeki total maddenin yaklaşık %1’ini oluşturur. Bazı ÖDİ’lerde propellantın içinde surfaktan (lesitin, oleik asit, sorbitan trioleate) maddesi bulunur.

Surfaktan ilaç partiküllerinin birbirleri ile birleşmesini ve ilacın çıkış deliklerini (subapları) tıkamamasını sağlayan kayganlaştırıcı bir maddedir. ÖDİ kullanımında anahtar noktalar: • Sırt üstü yatarken kullanılmaz.

• İlaç formülasyonu süspansiyon şeklinde olanlarda en az bir saat müddetle kullanılmadığı zaman ilaç tanecikleri likit propellantın üst tabakasında birikir (Şekil 2).

Uygun dozu elde edebilmek amacıyla ilaç taneciklerini süspansiyon içinde homojenize edebilmek için cihaz, kullanmadan önce

15

derleme

Şekil 2. Süspansiyon şeklindeki ilaç partiküllerinin propellant yüzeyinde birikimi ve tüpün çalkalanması ile partiküllerin homojen dağılımı.

•

•

•

•

16

3-4 kez yukarı-aşağıya sallanmalıdır. Solüsyon formunda ilaç tanecikleri likit propellant içinde erimiş halde bulunduğu için bu cihazların kullanmadan önce çalkalanmasına gerek yoktur.

Cihaz yeni kullanılacaksa veya 1 hafta ya da daha fazla süre kullanılmamış ise ilacın tüp içinde homojen dağılımı ve sonraki dozların uygun seviyede olması için ÖDİ birkaç kez havaya sıkılmalı ve 30 saniye-1 dakika beklendikten sonra kullanılmalıdır.

Cihazı kullanmadan önce FRC seviyesine kadar ekspirasyon yapılmalıdır. Bu seviye derin inspirasyon için yeterli olmaktadır. İnhalasyon TLC’ye kadar yavaş bir şekilde yapılmalıdır. Eğer inhalasyon hızlı yapılırsa ilaç partikülleri büyük oranda ağız içi ve orofarinkste birikir. Diğer yandan hızlı inspirasyon esnasında küçük hava yolları kollabe olur ve ilaç molekülleri hedefe ulaşamaz. İdeal inspirasyon süresi yaklaşık olarak 3-5 saniyedir. İnhalasyon tamamlandığı zaman nefes TLC seviyesinde 10 saniye kadar tutulmalıdır. Eğer bu yapılamıyorsa en az 4 saniye nefes tutulmasına gayret edilmelidir. Nefes tutulması ile ilaç partiküllerinin hava yol-

•

larına penetrasyonu, sedimentasyon ve difüzyon yoluyla artacaktır. İkinci bir doz gerektiği zaman 30 saniye-1 dakika kadar beklenmelidir. Eğer bu süre beklenilmez ise ölçü odacığı yeterli seviyede ilaç ile dolamayacağı için bir sonraki doz yeterli seviyede olmayacaktır.

Aşağıdaki endikasyonlar ile ÖDİ’ler değişik şekil ve boyutta ara parça (spacer) olarak isimlendirilen cihazlar ile birlikte kullanılırlar (Şekil 3).

1. El-nefes koordinasyonunu öğrenemeyen hastalar 2. Nefesini en az 4 saniye tutamayan hastalar 3. ÖDİ’yi sıkıca dudakları arasında tutamayan hastalar (örneğin; yüz felçli hastalar) 4. Mental fonksiyonları yerinde olmayan hastalar (bir başkasının yardımı ile spacer kullanabilirler) 5. ÖDİ kullanamayacak kadar şiddetli bronkospazmı olan hastalar 6. Sık orofarengeal kandidiyazis enfeksiyon sorunu yaşayan hastalar En sık kullanılanlar 70-150 mL volümlü olanlardır. Hava delikleri ve tek yönlü kapak-

4 yaş altı çocuklarda maskeli

4 yaş ve üstü çocuklarda ağızlıklı

Şekil 3. Ara parça (Spacer)

17

derleme

çık (valf) sayesinde ekshalasyon havasının hazneye girmesi engellenir. Çocuklar ve erişkinler için olanları değişik renklerde yapılmıştır. Bu cihazların maske veya ağızlık ile kullanılabilen modelleri vardır. Maskeli olanlar özellikle 4 yaş altı çocuklar, çok yaşlı olanlar, mental problemi olanlar ve ağır bronkospazmı bulunan hastalar için uygundur. ÖDİ’lerin efektif kullanımı için inhalasyon başlangıcında cihazın aktive edilmesi yani el-nefes senkronizasyonu gerekir. ÖDİ kullanımında en sık yapılan hata el-nefes senkronizasyonuna uyumsuzluktur. Ancak hastalar tekrarlanan eğitim ve demo kullanımı ile uygun tekniği genellikle öğrenirler. Tüm uğraşlara rağmen ÖDİ kullanımında zorlanan hastalara mutlaka spacer verilmelidir. Böylece tekniğe uyumsuzluk problemi ortadan kalkar ve ilaçların akciğer depozisyonu artar.

Aerosol bulutunun spacer haznesine girmesini takiben 1-2 saniye içinde propellant evapore olur, büyük ilaç partikülleri spacer duvarlarına yapışır ve hasta sadece küçük ilaç partiküllerini inhale eder. Böylece orofarinkste ilaç birikimi çok azalır ve inhaler kortikosteroid kullanımında kandidiyazis riski çok azalır. Fakat spacer ile inhaler kortikosteroid içeren ÖDİ kullanımında vokal kord miyopatisine bağlı olarak gelişen disfoni engellenemez. ÖDİ spacer içine bir kez salınır. Partiküller birleşerek inhale edilemez büyüklüğe ulaşabilecekleri için cihaz aynı anda üst üste birkaç kez aktifleştirilmez. Bir doz daha gerekirse en az 30 saniye beklenmelidir. İlaç partikülleri spacer içinde en fazla 10 saniye asılı kalırlar ve bu nedenle cihazı aktifleştirdikten sonraki 1-3 saniye içinde inhalasyona başlanmalıdır. ÖDİ aktifleştirilmesi sonrasında hasta normal solunum ritmi ile 4-5 kez nefes alır ve cihaz içine nefesini boşaltır. Tek yönlü kapak sayesinde ekshalasyon havası cihaz içine girmez dışarıya çıkar.

Bazı spacer markalarında cihazın üzerine bir ses

18

sistemi eklenmiştir. Gereğinden fazla hızlı inspirasyon yapıldığı zaman çıkan ses kullanım tekniğinin hatalı olduğuna işaret eder.

Zamanla spacer içinde ve valf çevresinde biriken ilaç kirli bir görüntü oluşturur. Ancak cihaz kirli görüntüsü nedeniyle sık aralıklarla temizlenmemelidir. İç yüzeyinin deterjanlarla yıkanarak kağıt havlu veya bir bezle kurutulması statik elektrik yüklenmesi oluşturur. Elektriklenme nedeniyle spacer iç yüzeyine ilaç partiküllerinin yapışması akciğere inhale edilecek olan miktarı azaltır. Statik elektrik yükü cihaz iç yüzeyine ilaçların yapışarak belirli bir seviyede kirlilik oluşturmasına kadar devam eder. Yaklaşık 30-40 kullanım sonrasında elektrostatik yüklenmenin kaybolduğu kabul edilmektedir.

Piyasada iç yüzeyi özel bir madde ile kaplanarak nonstatik hale getirilmiş veya antistatik plastikden yapılmış ara parçalar bulunmaktadır.

Cihazın ilk kullanım öncesinde ve daha sonra kirlenmiş cihazın temizleme işlemi sonrasında aşağıdaki metodun uygulanması ile iç duvar yüzeyinde ince bir deterjan tabakasının kalması statik elektriklenmeyi önemli oranda azaltır.

• Parçalara ayır • Parçaları ılık sabunlu su içine bırak • Su ile durula • Kurumasını bekle Spacer’a alternatif olarak bazı ilaç firmaları uzatma tüpü olarak isimlendirilebilecek küçük plastik ara parçaları cihazları ile birlikte vermektedir (Şekil 4). ÖDİ ağızlığına takılan bu parçalar sayesinde el-nefes senkronizasyonundaki hassas zamanlama problemi çözülmektedir.

Uzatma tüplerinin küçük olmaları nedeniyle taşınması kolaydır ve özellikle ev ortamı dışında kurtarıcı ilaç kullanımında hastaya önemli avantaj sağlar.

KOAH ve astım alevlenmeleri nedeniyle hospitalize edilen hastalarda ve evde tedavisi

Şekil 4. Uzatma tüpü

sürdürülen hastalarda aşırı bir nebulizer kullanımı söz konusudur. Nebulizerlerin temizlik işlemlerinin tekniğine uygun yapılmaması durumunda bakteriyel kolonizasyon ve enfeksiyon riski artışı vardır. Nebulizerlerin bu önemli dezavantajı nedeniyle ÖDİ’lerin spacer ile kullanımı tercih edilmelidir. Spacer kullanımı ile ilaçların akciğer depozisyonları nebulizer kullanımından çok daha yüksek seviyede gerçekleşmektedir. Nebulizerler; diğer inhalasyon sistemlerini kullanamayan veya çok ağır bronkospazmı olan hastalar dışında kullanılmamalıdır. İnhalasyon cihazları uygun teknik ile kullanıldıklarında klinik etkinlikleri birbirine eşit seviyededir ve bu nedenle cihaz seçiminde önemli olan hastaya en uygun cihazın

seçilmesidir. Ancak inhaler steroid ve uzun etkili bronkodilatör tedavisi için kuru toz inhalatörlerden bir tanesi seçilse dahi kısa etkili bronkodilatör kurtarıcı ilaçlar için ÖDİ dışında alternatif sınırlıdır. Dolayısıyla pek çok hasta kuru toz inhalatörün yanı sıra ÖDİ kullanmak durumundadır. ÖDİ’lerden hastaların yararlanabilmeleri için kullanım tekniği hastalara öğretilmeli, pekiştirme eğitimleri verilmeli ve gerektiğinde ara parçalar veya uzatma tüpleri ile bu cihazlar kullandırılmalıdır. ÖDİ’de önemli bir teknik eksiklik cihaz içerisinde kalan ilaç miktarının bilinmemesidir ve acil ilaç kullanım ihtiyacında hasta tedavisiz kalabilir. Bu nedenle tüp içinde kalan dozu gösteren ÖDİ’lerin kullanımı yaygınlaşmalıdır.

19

röportaj

Oksijen Konsantratörü Kullanan Bir KOAH Hastası ile Röportaj

Merhaba ben Dr. Aylin Babalık. İsminizi öğrenebilir miyim?

Merhaba. Adım Ali İ.İ.

Kendinizi nasıl hissediyorsunuz?

Bu aralar çok iyi olduğumu söyleyemem. Nefes darlığımda son günlerde belirgin artış oldu.

Röportajı yapan: Uzman Dr. Aylin Babalık Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi

20

Yaşınızı da öğrenebilir miyiz?

73 yaşındayım.

KOAH tanısını ilk defa nasıl aldığınızı veya kim tarafından konulduğunu hatırlıyor musunuz?

Daha önceleri de nefes darlığım oluyordu ve ara ara nefes açıcı ilaçlar kullanıyordum ama kimse bana KOAH hastası olduğumu söylememişti. İlk defa 2008 yılında şiddetli solunum güçlüğü nedeni ile Süreyyapaşa hastanesine yatırıldım. Solunumsal yoğun bakım ünitesinde KOAH teşhisi konularak uzun süre tedavi edildim.

“

Röportajdan kareler

Esasında çok daha uzun süredir KOAH hastası olmanıza rağmen, resmi olarak 4 yıldır KOAH tanısı ile takip ve tedavi altındasınız diyebilir miyiz?

Evet 4 yıldır ama daha öncesinde de hatırlayabildiğim kadarı ile 5-6 yıldır nefes darlığı, öksürük ve balgam şikayetlerim oluyordu ve bu nedenlerle birçok defalar doktorlar tarafından bana antibiyotik, balgam sökücü ve nefes açıcı tedaviler verilmişti.

Mesleğinizi öğrenebilir miyiz?

Emekliyim.

Bu hastalığın en önemli nedeninin sigara olduğunu biliyorsunuz. Kaç yıldır ve günde ne kadar sigara içiyordunuz?

Evet KOAH teşhisi konulduğu dönemde bu hastalığımın sigaraya bağlı olarak geliştiğini bana doktorlarım söylemişlerdi. 50 yıldır halen günde bir paket sigara içiyorum. Sigarayı çok istememe rağmen bir türlü bırakamadım.

KOAH’ın yaşantınızı genel olarak nasıl etkilediği konusunda bizlere biraz bilgi verebilir misiniz? Şu anda KOAH nedeni ile hastanede yattığımı ve evden çıkmadığımı da düşündüğümüzde, KOAH’ın yaşamımı çok kötü etkilediğini hemen söyleyebilirim. Nefes almakta zorlandığım için yürümekte, kendi işimi rahatlıkla yapmakta, hareket etmekte zorlanıyorum. Ben de herkes gibi

21

röportaj

normal yaşantıma devam etmek ve günlük işlerimi yapmak istiyorum ama maalesef hastalığım buna izin vermiyor. Hastalığımın ilerlemiş olmasının ve benim halen sigara içiyor olmamın da bunda biraz payı olabilir.

KOAH hastalığı tanısı ile hastaneye kaç kez yattınız?

Esasen çok sık doktora başvurduğumu söyleyebilirim. Çok sık ilaç kullanıyorum ve ara ara da acile gitmem gerekebiliyor.

Hatırlayabildiğim kadarı ile 2008 yılında 1 kez, 2011 yılında 2 kez, 2012 yılında 2 kez hastane yatışım oldu. Son zamanlarda hastaneye yatışlarımda bir artış meydana geldi.

Umarım bundan sonra durumum daha iyi olur.

KOAH hastalığınız için ne tip ilaçlar kullanıyorsunuz?

Combivent inhaler, Pulmikort 0.5 mg/ml inhaler, Foradil Combi 12 mcg-400 mcg, Spiriva 18 mcg, bronkolin tablet. Ama ara ara bu ilaçlarımı inhaler olarak kullanmakta zorlandığım için sadece nebül tarzında kullandığım donemler de oluyor. Sonra nefesim biraz daha iyi olduğunda inhaler olarak kullanıma geçiyorum.

Oksijen konsantratörü kullandığınızı ifade ettiniz. Kaç yıllık bir tedaviden sonra oksijen konsantratörü kullanıyorsunuz?

Daha önce de söylediğim gibi 2008 yılında KOAH teşhisinin konulmasını takiben nispeten düzenli şekilde nefes açıcı ilaç kullanmaya başladım. İki yıl sonra ise bu ilaçları kullanmama rağmen nefes darlığımın daha da artması üzerine doktorlarım benim sürekli oksijen kullanmamın daha iyi olacağını belirttiler ve son 2 yıldır da oksijen konsantratörü kullanıyorum.

22

Oksijen konsantratörü kullanmanız gerektiği ortaya nasıl çıktı?

Solunumsal yoğun bakımın periyodik muayenesine gidiyordum. Bu muayeneler esnasında ara ara kan gazı ölçümlerim de yapılıyordu. En son yapılan ölçümde kandaki oksijen miktarının düşük bulunması üzerine sürekli oksijen kullanmamın gerekli olduğu söylendi. Rapor düzenlendikten sonra oksijen aletini alarak doktorumun tarif ettiği şekilde kullanmaya başladım.

Ne tip oksijen konsantratörü kullanıyorsunuz? Sesli mi? Taşınabilir mi?

Plusmed Puro Oksijen Konsantratörü. Taşınabilir diyorlar ama 20-25 kilo civarında bir ağırlığı var. Yani taşıması kolay değil.

Sesine artık alıştık ama özellikle akşamları çok fazla ses çıkarıyor gibi geliyor.

Oksijen konsantratörü kullanılmasını size tarif eden oldu mu?

Evet. Hem oksijen konsantratörünü aldığımız firma, hem de yoğun bakımda nasıl kullanacağımızı detaylı şekilde tarif ettiler.

Oksijen konsantratörünü siz ne zaman ve nasıl kullanıyorsunuz?

Doktorlarım oksijen konsantratörümü günde en az 15 saat kullanmam gerektiğini söylediler. Hatta mümkünse daha fazla.

Buna rağmen son 5-6 ay öncesine kadar günde 3-4 saat civarında yani yalnızca sıkıştığım zamanlar kullanıyordum. Şimdi de 16 saat civarında zorunlu olarak kullanıyorum. Oksijene olan ihtiyacım iyice arttı.

Oksijen kullanımı bakımından ilk kullandığınız zamanlarla şimdi arasında ne gibi farklılıklar var? İlk önceleri oksijen konsantratörünü kullandığım zamanlar nefesim çok rahatlı-

yordu. Ara ara kullanmama rağmen bunu çok iyi hissediyordum. Zamanla ihtiyacım artınca oksijen aldığım zamanlar bu rahatlamayı daha az hisseder hale geldim. Şimdi ise kullanmadığım zamanlar aşırı şekilde rahatsız oluyorum.

Oksijen konsantratörü kullanımı sizin yaşam tarzınızı nasıl etkiledi?

Oksijen konsantratörü nefes darlığını iyi etkilemekle beraber bunu kullandığınız zaman içerisinde evinizden hatta odanızdan dahi çıkmamanız gerekiyor. Son altı aydır sürekli kullandığım için evden dışarı çıkmalarım iyice azaldı. Evden dışarı çıkamadığım için arkadaşlarımı da uzun süredir göremiyorum. Benim dışarıda olan işlerimi hep başkalarının halletmesi gerekiyor.

Oksijen konsantratörü kullanımından sonra hastaneye başvuru sıklığınız azaldı mı, veya hastaneye yatış sıklığı azaldı mı?

Hastaneye başvuru sıklığımda çok ciddi bir azalma olduğunu söyleyemem. Hastaneye yatış sıklığımda ise son zamanlarda belirgin bir artış oldu. Cihazı 2010 yılında aldım.

2011 yılında 2 defa, 2012 yılında 2 defa hastanede yattım. Aralarda birçok defalar doktora ve acil servise başvurmam gerekti. Çok net olarak sormam gerekirse, oksijen konsantratörü kullanımında fayda gördünüz mü?

Başlangıçta evet ama şimdi onsuz yaşayamadığım için bir şey söylemem zor. Faydadan ziyade bağımlı hale geldiğimi söyleyebilirim.

Oksijen konsantratörünüzün bakımını yaptırıyor musunuz?

Evet. Düzenli olarak servisinde yaptırıyoruz.

Bazen servisi eve çağırdığımız da oluyor.

Oksijen konsantratörü bakımını ne sıklıkla yaptırıyorsunuz?

5000 saatte hava giriş filtresi, bakteri filtresi ve egzos susturucusu değiştirildi. Her 500 saatte hava giriş filtresi değiştiriliyor.

Size göre oksijen konsantratörü kullanımının güçlükleri nelerdir?

Bu aletler gürültülü ve ağır aletler. Taşınabilir ve hafif olmalarını çok isterdim.

Bunu kullandığım süre içinde eve bağımlı hale geldim ve sosyal yaşantıdan büyük oranda koptum. Tek isteğim en azından kendi ihtiyaçlarımı karşılıyor olarak kalabilmem. Muhtaç olmamam. Bu alet bana bunu sağlayabilirse benim için en önemli şey bu.

Sağlık Bakanlığından oksijen konsantratörü kullanımı ile ilgili sizi aradılar mı?

Hayır. Sağlık Bakanlığından kimse beni aramadı. Ama bana bir şey olursa Sağlık Bakanlığının oksijen konsantratörünü geri alacağını söylediler. Bu alet benim üzerime zimmetli olmakla birlikte aslında Sağlık Bakanlığının malıymış. Daha sonra tamiri ve bakımı yapıldıktan sonra başka hastalara vereceklermiş.

Röportaja katıldığınız için çok teşekkür ederim. Umarım bundan sonra daha sağlıklı ve kaliteli bir hayat sürersiniz.

23

literatür özetleri

KOAH’lı Hastaların Yaşam Kalitesinde Irksal Farklılıklar Çeviren: Yard. Doç. Dr. Gazi Gülbaş İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Malatya

Racial Differences in Quality of Life in Patients with COPD Han MK, Curran-Everett D, Dransfield MT, Criner GJ, Zhang L, Murphy JR, Hansel NN, DeMeo DL, Hanania NA, Regan EA, Make BJ, Martinez FJ, Westney GE, Foreman MG, and COPDGene Investigators.

CHEST 2011;140(5):1169-1176.

KOAH’lı hastalarda sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde (HRLQ) belirgin bozulma, pek çok çalışmada ortaya konmuştur. KOAH’ta HRLQ’ni etkileyen solunum fonksiyonu, egzersiz kapasitesi, depresyon ve eğitim düzeyi gibi pek çok faktör rapor edilmiştir. Ancak HRLQ üzerine ırk faktörünün etkisi ile ilgili çok az yayın vardır.

Yakın zamana kadar birçok klinik çalışmada yeterli değerlendirmeyi sağlayacak, yeterli sayıda Afrika kökenli Amerikalılar (AKA) bulmada başarılı olunamamıştır.

Veriler, AKA’lılarda KOAH prevalansı ve mortalitesinde artış olduğunu göstermiştir. Öne sürülen hipotez, KOAH genetik epidemiyoloji çalışmasına (COPDGene) alınan AKA’lılarda dispne ve HRLQ’de farklılık olduğudur.

COPDGene çalışması, National Heart Lung and Blood Institude tarafından desteklenen sigara ile ilişkili hastalıkların genetik epidemiyolojik çok merkezli çalışmasıdır ve 21 klinik merkezden hasta alınmıştır. Hasta alınma kriterleri; 45-85 yaş, ≥10 paket-yıl sigara içim öyküsü ve spirometri, toraks tomografisi ve genetik ve biyo belirteç analizi için kan örneği vermeye gönüllü olmaktır. COPDGene çalışmasından 2500 veri değerlendirilerek, postbronkodilatör FEV1/FVC sabit oranı ≤0.70 olan GOLD 1-4, 1273 olgu dahil edildi.

24

Demografik veriler, sigara ve tıbbi öykü görüşme ve anketlerle elde edildi. Dispne Modified Medical Research Council (MMRC) dispne skalası ile HRQL ise St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) ile değerlendirildi. Alevlenme sıklığı için hastalar sorgulandı. Başlangıç analizi olarak, regresyon modelinde ırk ile diğer prediktör değişkenler arasındaki etkileşim değerlendirildi. Sadece ırk ile bir önceki yıl alevlenme sıklığı arasında istatistiksel anlamlılık tespit edildi. Hastaların %18’i (224) AKA’lı idi. AKA’lı hastalar, Beyaz ırkından olan hastalardan daha gençti (60’a karşı 65 yaş, p<0.001), ancak solunum fonksiyonları benzerdi.

AKA’lı ırkın sigara içim miktarı daha az (54’e karşı 42 paket-yıl, p<0.001), benzer boyda olmalarına rağmen 6 dakika yürüme mesafesi daha kısa (381’e karşı 298 m, p<0.001) ve eğitim düzeyleri Beyaz ırktan daha düşüktü (p<0.001). AKA’lıların daha büyük bir kısmı halen sigara içicisiydi (%32’ye karşı %54, p<0.001).

AKA’lıların SGRQ skoru alt skor ve toplamda anlamlı olarak daha yüksekti. mMRC analizi AKA’lıların daha yüksek dispne düzeyine sahip olduğunu gösterdi (p=0.02). Alevlenme sıklığında anlamlı fark görülmedi (p=0.47); ancak AKA’lıların daha büyük bir kısmında bir önceki yıl en az bir hastaneye yatış gerektiren alevlenme geçirdiler (%32’ye karşı %16, p<0.001).

Kötü HRQL ile ilişkili faktörler arasında; daha fazla sigara paket-yükü, daha genç yaş, daha düşük FEV1 değeri, daha yüksek mMRC dispne skalası değerleri yer aldı. Bir önceki yıl geçirilen alevlenme sayısı ile yüksek SGRQ skoru arasında da anlamlı bir ilişki vardı. Daha fazla sayıda AKA’lı hastaneye yatış gerektiren alevlenme yaşadığı için, bu olgularda alevlenmelerin HRQL üzerine etkisi daha fazla olacaktır. Bu nedenle, ırk-alevlenme etkileşimini daha doğru değerlendirmek için alevlenmeler içerisinde hastaneye yatış gerektiren-

ler ayrılarak karşılaştırıldı. Hastaneye yatış gerektiren alevlenmesi olan AKA’lılar yine hastaneye yatış gerektiren alevlenmesi olan Beyaz ırk ile karşılaştırıldığında 4.2 puan daha yüksek düzeltilmiş SGRQ skoruna sahipti (p=0.04).

Bu çalışmada basit grup karşılaştırması yapıldı, buna göre AKA’lılarda daha kötü dispne ve HRQL mevcuttu. Yaşam kalitesini etkileyen diğer faktörler (yaş, cinsiyet, FEV1, sigara miktarı, MMRC dispne skoru, 6 dakika yürüme mesafesi [6DYM], eğitim, sigara içmeye devam etme ve alevlenme sıklığı), SGRQ skoru alevlenmeler dışında benzerdi.

AKA’lı KOAH’lı hastalarla ilgili çok az veri mevcuttur. Bu çalışmada benzer solunum fonksiyonlarına rağmen, AKA’da daha fazla dispne rapor edildi. AKA ve Beyaz ırk arasında hissedilen dispnenin farklı olması muhtemeldir. Ya da bu veriler, hasta alt gruplarında dispneyi değerlendirmek için kullanılan anket formlarının duyarlılığındaki yetersizliği yansıtıyor olabilir.

Cinsiyetle ilişkili dispne gibi, diğer prediktörlerin önemini belirlemek, HRQL’deki ırksal farklılığın arkasındaki faktörleri daha iyi anlamak için, çok değişkenli (multivariate) model kullanıldı. Daha önce, Chatila ve ark. 42 AKA’lı ile 1156 Beyaz ırkı karşılaştırdığı National Emphysema Treatment Trial (NETT) çalışmasının sonuçlarında HRQL’de anlamlı fark bulunmadı. Ancak bu çalışmaya sadece ciddi amfizemli hastalar dahil edilmişti. Her iki ırk arasında alevlenme sıklığı açısından anlamlı bir fark olmamasına rağmen, AKA’lıların daha büyük bir kısmında hastaneye yatış gerektiren alevlenme rapor edilmiştir. Çok değişkenli model analizi kullanıldığında, AKA’lılarda hastaneye yatış gerektiren alevlenmelerin daha yüksek SGRQ skoru (4.2 puan) ile ilişkili olduğu tespit edildi (minimal klinik anlamlılık için SGRQ skorunda 4 puanın üzerinde fark olması gerekir).

Sarrazin ve ark. AKA’lıların daha ciddi alevlenmeye eğilimli olduklarını destekleyen, daha fazla yoğun bakıma kabul edilme ve mekanik ventilasyon ihtiyacı olduğunu rapor etmişlerdir. KOAH’lı hastaların tedavisinde de ırksal farklılığı gösteren veriler mevcuttur.

Sosyoekonomik farklılıklar, alevlenmelerin şiddetini ve tedaviyi etkilemektedir. Düşük solunum fonksiyonlarının prediktörü olan düşük sosyoekonomik düzey AKA’lılarda daha yaygındı. Solunum fonksiyonlarının benzer olmasına rağmen, AKA’lılar daha az sigara içim öyküsüne, daha düşük yaş ortalamasına sahiptiler.

UPLIFT çalışmasının alt grup analizi de, daha düşük sigara içim öyküsü ve benzer FEV1 değerlerine rağmen daha genç KOAH’lı hastaların SGRQ skorunun daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu da, KOAH’ın daha aktif olunan yaşta geliştiğinde, HRQL’ye etkisinin daha fazla olabileceğini gösterebilir. Bu veri AKA’lıların KOAH gelişimine daha hassas olup olmadığı sorusunu beraberinde getirmektedir. Önceden de rapor edilen diğer bir düşünce ise, AKA’lıların benzer düzeyde solunum fonksiyon bozukluğuna daha az sigara içimi ile sahip olmalarıdır. İlaveten, NETT çalışmasında solunum fonksiyonlarında bir fark olmamasına rağmen, amfizem şiddetinin daha az olması, AKA’lılarda hava yolu hastalığının daha olası olduğunu akla getirmektedir. Böylece, biyolojik farklılıklar, çevresel maruziyetteki farklılıklar ya da tedavide farklılıklar ırksal HRQL farklılıklarına katkıda bulunabilir. Halen sigara içicisi olmak AKA’lılarda daha yaygındı ve çok değişkenli analizde daha kötü HRQL ile ilişkiliydi. AKA’lılar sigara bırakmak için yüksek oranda motive edilmeye eğilimli olmalarına rağmen, sigara bırakma prevalansı Beyaz ırkta daha yüksekti. Bu AKA’lıların nikotin bağımlılığına daha eğilimli olabileceklerini akla getirmektedir. Benzer boy, vücut kitle indeksine rağmen, 6DYM AKA’da daha düşüktü ve çok değişkenli analizde daha kısa yürüme mesafesi daha yüksek SGRQ skoru ile ilişkiliydi. Aynı şekilde, AKA ile Beyaz ırk arasında SGRQ aktivite alt skorunda daha büyük -yaklaşık 10 puanlıkfark mevcuttu.

Bu analizin gücü -özellikle AKA’lı- hasta sayısının fazla olmasından kaynaklanmaktadır. Hastaların akademik enstitülerden alınmış olması potansiyel kısıtlayıcı faktördür ve üçüncü basamak sağlık hizmetlerinin sonuçlarını yansıtması muhtemeldir. Alevlenmelerin geriye dönük bildirime dayalı olması da potansiyel hata eğilimidir. Gerçi yakın zamanda bir analizde, günlük kullanımı ve eşzamanlı hasta beyanına dayalı alevlenme sıklığı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Sonuç olarak, mevcut veriler alevlenmelerin (özellikle hastaneye yatış gerektiren­) HRQL’ye etkisinin AKA’lılarda daha fazla olduğunu göstermiştir. Hastalık biyolojisi, semptom yansıması, semptom rapor edilmesi ve tedavilerdeki ırksal farklılıklar potansiyel katkı sağlayan faktörler olabilir. AKA popülasyonunda KOAH alevlenmelerinin tedavisi ve önlenmesini amaçlayan yaklaşımlar ve alevlenmelerin daha anlaşılmasının önemli bir parametre olduğu açıktır.

25

literatür özetleri

COPDGene Çalışmasında Hipoksemi ve Oksijen Tedavisinin Klinik ve Radyolojik Korelasyonu Çeviren: Yrd. Doç. Dr. Hilal Ermiş İnönü Ünivesitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Malatya

Clinical and radiographic correlates of hypoxemia and oxygen therapy in the COPDGene study.

Kim DK, Jacobson FL, Washko GR, Casaburi R, Make BJ, Crapo JD, Edwin K. Silverman EK, Hersh CP. Respiratory Medicine (2011) 105, 1211-21.

KOAH’taki hipokseminin sebebi, hava yolu kısıtlanması, ventilasyon-perfüzyon dengesizliği, parankim kaybı, remodeling ve pulmoner vasküler yıkım gibi fizyolojik düzensizliklerdir. Akciğer fonksiyonları ve özellikle de FEV1 KOAH’ta arteriyel oksijenasyonla ilişkilidir. Bununla beraber, akciğer fonksiyonları kısmen korunmuş olan bazı hastalarda hipoksemi gözlenirken, ilerlemiş hastalığa rağmen normal oksijen seviyesine sahip hastalar da mevcuttur. Bu durum bozulmuş akciğer mekaniklerinin yanı sıra başka faktörlerin de hipoksemiye katkıda bulunduğunu akla getirmektedir.

KOAH’ta kronik hipoksemi mortalitenin güçlü bir belirtecidir. Uzun süreli oksijen tedavisinin (USOT) şiddetli kalıcı hipoksemili hastalarda sağkalımı artırdığı bilinmektedir. USOT kullanımı ile ilgili kriterler iyi tanımlanmış olmasına rağmen hipoksemik hastalardaki USOT kullanımını etkileyen faktörleri ve hipoksemik olmayan hastalardaki destek oksijen tedavisi kullanımını içeren ideal USOT kullanım modelleri ile ilgili birkaç rapor vardır. Bu nedenle orta ve ağır KOAH’lı hastaların alındığı geniş bir kohort çalışma olan COPDGene çalışmasında amfizem şiddeti, egzersiz kapasitesi, yaşam kalitesi gibi KOAH’ta oksijen kullanım paternini etkileyebilecek yatak başı hipoksemi belirleyicilerinin tanımlanması araştırıldı.

26

COPDGene (KOAH’ın genetik epidemiyolojisi) çalışması KOAH hastaları ile en az 10 paket-yıl sigara içen 45-80 yaşlarında kontrol grubundan oluşan çok merkezli gözlemsel bir çalışmadır. KOAH hastaları Evre 2 ve üstü olup ilk 2500 hasta rakımı 5280 feet olan ve daha düşük olan 18 merkezden toplandı.

Demografik verilerinin yanı sıra hastalara modifiye ATS Solunum Epidemiyolojisi Anketi ve St George’s Solunum Anketi uygulandı. Oksijen tedavisinin kullanım süresi ve günlük ortalama kullanım süreleri de anketle belirlendi. Oksijen satürasyonları pulsoksimetri ile en az 5 dakika oturur pozisyondaki istirahat halinde ölçüldü. 1 dakikalık bir periyotta elde edilen ortalama değer alındı. Oksijen kullanan hastalarda ise satürasyon oksijen kesildikten 5 dakika sonraki 1 dakikalık bir periyotta ölçüldü.

Her hastaya inspiryum ve ekspiryum fazında toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) çekildi. İnspiratuar BT kesitlerindeki amfizem yüzdesi ve ekspiratuar görüntülerdeki hava hapsi ve total akciğer kapasitesi 3D-SLICER software kullanılarak hesaplandı. Hava yolu duvar alanı, VIDA software kullanılarak farazi 10 mm luminal hava yolu çevresi için hava yolu duvar alanının karekökü olarak tahmin edildi. Evre 2 hipoksemik hastaların BT görüntüleri birbirinden bağımsız bir radyolog ve göğüs hastalıkları uzmanı tarafından COPDGene BT değerlendirme formu kullanılarak gözden geçirildi.

Bin altmış bir hastanın 1053’ü oksijen kullandığı bilgisini verdi. Evre 2 ve üstü 1060 KOAH hastasının 82’sinde istirahatte hipoksemi saptandı (Ortalama SpO2 %:85.1±2.5). Hipoksemik olgu oranının KOAH evresi ile korele olduğu görüldü (Evre 2’de %2.8, Evre 3’de %9.1, Evre 4’te %19.2, p<0,0001).

Düşük rakımlı merkezlerden toplanan vakalar ile kıyaslandığında yüksek rakımda yaşayan hastaların sa-

türasyonları daha düşüktü, amfizem bulguları ve hava akımı kısıtlanması daha şiddetli idi. Hipoksemik grubun çoğunluğunu yüksek rakımlı merkezden katılan hastalar oluşturdu (%84.2) ve ortalama satürasyonları %90.5±4.3 idi. Kadın hastalar ağırlıklıydı, hipoksemik hastalar arasında -yüksek rakımda yaşayanlar da dahil- aktif sigara içenler daha azdı. Bu grupta hava akımı kısıtlanması, egzersiz kapasitesindeki azalma ve BT’de hava hapsi ile amfizem alanı daha fazlaydı.

Kadın cinsiyet, yüksek vücut kitle indeksi (VKİ), düşük FEV1 tüm hastalarda, yaş ise sadece yüksek rakımda yaşayanlarda hipoksemi için bağımsız risk faktörüydü. VKİ amfizem yüzdesi ile negatif FEV1 pozitif korelasyon gösterdi. Bu çalışmadaki ortalama VKİ (28.0±6.2 kg/m2) diğer çalışmalara göre oldukça yüksekti.

BT’deki amfizem şiddetinin hipoksemi veya istirahatteki satürasyon düşüklüğünü belirlemede önemli bir faktör olmadığı görüldü.

Ağır hipoksemik 82 hastanın 21’i (%25.6) sürekli oksijen kullanmıyordu, 13 hasta egzersiz ve/veya uyurken kullandıklarını rapor etti. İlginç olarak ağır hipoksemik olmayan 971 hastanın 132’sinin (%13.6) sürekli oksijen tedavisi aldığı, %12.6’sının ise egzersiz ve/veya uyku sırasında oksijen kullandığı tespit edildi. Hipoksemik olmayan hastalardaki oksijen kullanımının KOAH evresi arttıkça fazlalaştığı görüldü. Yüksek rakımda yaşayan KOAH’lı hipoksemik hastalarda oksijen kullanımı daha fazlaydı.

Hipoksemik olmayan hasta grubunda sürekli oksijen kullananların satürasyonları kullanmayanlara göre daha düşüktü, bu hastalar daha yaşlı, yüksek rakımda yaşayan ve sigarayı önceden bırakmış olan hastalardı. Hipoksemik olan ve olmayan grupta sürekli oksijen kullanan hastaların semptomları daha şiddetli, 6 dakika yürüme testleri düşük, hava akımı kısıtlılığı daha yüksek idi. Şiddetli dispne ve yüksek rakım hipoksemik hastalarda sürekli oksijen kullanımı için bağımsız belirleyiciydi. Hava yolu kısıtlılığının şiddeti, amfizem alanı ve hava hapsi ise bu hastalarda bağımsız risk faktörü olarak bulunmadı.

KOAH’ın şiddetinin çeşitliliğini temsil eden bu geniş çaplı çalışmada, amfizemin ağır istirahat hipoksemisi üzerinde etkisi yokken, kadın cinsiyetin, yüksek rakımın ve azalmış akciğer fonksiyonlarının hipoksemi ile ilişkili olduğu bulundu. USOT’nin hem gereksiz kullanımı hem de yetersiz süre kullanımının yaygın olduğu görüldü. Dispne ve egzersiz kapasitesinin sürekli oksi-

jen kullanımı için önemli belirleyiciler olduğu, bunun yanı sıra istirahatteki SpO2 düzeyi ile amfizem şiddetinin oksijen kullanımını predikte etmediği bulundu. Şiddetli hipoksemik hastaların çoğunu yüksek rakımlı merkezden kaydedilen hastalar oluşturuyordu.

Aynı zamanda bu merkezler Amerika’da KOAH mortalitesinin en yüksek olduğu merkezlerdir. Bu durum yüksek rakımın muhtemel sebep olduğunu desteklemektedir.

Amfizem KOAH’ta difüzyon kapasitesinde azalmaya ve egzersiz sırasında desatürasyona sebep olan patolojik bir oluşum olmasına rağmen, bu çalışmada hipoksemi için bir risk faktörü olarak bulunmamıştır.

Bu da KOAH’taki hipokseminin sebebinin, hava akımı kısıtlanması, ventilasyon-perfüzyon dengesizliği, parankim kaybı, remodeling ve pulmoner vasküler yıkım gibi fizyolojik düzensizliklerden kaynaklandığını destekler niteliktedir. Bu hastalarda difüzyon kapasitesi bakılması faydalı olabilirdi fakat COPDGene çalışmasında difüzyon kapasitesi bakılmadı. Bu çalışmada ilginç olan KOAH evre 2 olup şiddetli amfizemi olan 15 vakada ağır istirahat hipoksemisi tespit edildi. Bu vakaların 11’i yüksek rakımlı bölgeden kaydedilen hastalardı. Bu nedenle her ne kadar genel popülasyonda amfizem tek başına hipoksemi için bir risk faktörü olmasa da yüksek rakımlı yerlerde hipoksemiyi kolaylaştırabilir.

COPDGene çalışması nüfus tabanlı bir çalışma olmamakla birlikte Amerika’daki USOT kullanımı ile ilgili veriler de sunmaktadır. Bu çalışmada hipoksemik olmayan hastaların günde 20 saatten fazla oksijen kullandıkları ve yine akut alevlenme sonrası hastaların taburcu oldukları dönemde USOT reçete edildiği görüldü. Bu hastaların sadece %35-65’inin stabil dönemde oksijen ihtiyacı olan hastalar olduğu bulundu.

Egzersiz intoleransı KOAH’ta oksijen kullanımının belirteciydi. İstirahatte hipoksemik olmayan KOAH’lı hastaların egzersiz sırasında oksijen kullanmalarının egzersiz toleransını artırdığı rapor edilmişti. Fakat bu çalışmada egzersiz oksimetri verileri toplanmadığı için böyle bir endikasyon önermek doğru olmayacaktır. Çalışmada hipoksemik ve hipoksemik olmayan hastalarda sürekli oksijen kullanımı için kesin tanımlayıcılar bulundu. Şiddetli hipoksemi varlığı USOT endikasyonu iken, hipoksemik olan ve olmayan hastalar ayrı ayrı değerlendirildiğinde istirahat oksijen satürasyonunun oksijen kullanımı için belirleyici olmadığı görüldü. Ayrıca KOAH şiddetinin göstergesi olduğu bilinen FEV1, VKİ ve kantitatif BT amfizemin hipoksemik KOAH’lılarda değil de hipoksemik olmayanlarda

27

literatür özetleri

sürekli oksijen kullanımı için belirleyici olduğu bulundu. Bunun yerine hipoksemik hastalarda şiddetli dispne USOT kullanımı ile güçlü ilişkili bulundu.

Tüm bu bulgulara rağmen çalışmanın bazı sınırlayıcıları vardı. COPDGene Amerika’da KOAH hastalarıyla yapılmış en geniş çalışmalardan biri olmasına rağmen, hipoksemik hasta sayısı azdı. Hastalardan arteryel kan gazı çalışılmadı. Hastaların oksijen reçetelenmesini ve kullanımını etkileyecek etkenlerden biri olan sağlık güvenceleri ile ilgili bilgi toplanmadı. Egzersiz veya uyku sırasında oksimetrik ölçüm yapılmadığı için

istirahatte hipoksemisi olmayan hastalar için bu durumlarda oksijen kullanmalarının uygun olup olmadığı yorumu yapılamamaktadır.

Sonuç olarak, COPDGene çalışmasında yüksek rakımın, kadın cinsiyetin, yüksek VKİ’nin orta ve çok ağır KOAH’ta şiddetli istirahat hipoksemisini öngördüren faktörler olduğunu, KOAH’lı hastaların büyük bir kısmının hipoksemik olmasalar da oksijen kullandıklarını, oksijen kullanımının istirahat oksijenasyonunun kendisi dışında diğer başka faktörlerden etkilendiğini bulduk.

KOAH Ataklarında Dispne Ciddiyeti ve Pnömoninin Hastane Mortalitesi ve Alevlenme Nedeni ile Erken Hastaneye Yeniden Başvurulardaki Öngörüsü Çeviren: Yrd. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tekirdağ

Dyspnoea severity and pneumonia as predictors of in-hospital mortality and early readmission in acute exacerbations of COPD J Steer, E M Norman, O A Afolabi, G J Gibson, S C Bourke Thorax 2012;67:117-121 Hastaneye yatış gerektiren KOAH atakları hastalığın morbidite ve mortalitesinin önemli bir oranından sorumludur. İngiltere’de 2008 yılında yapılan ulusal KOAH analizi, KOAH atak nedeniyle hastaneye yatırılan hastaların %7,7’sinin hastanede olduğunu, hastaların üçte birinin ise 90 gün içinde tekrar hastaneye başvurduğunu göstermiştir. Hastalığın ciddiyeti arttıkça hastane başvuru sıklığı artmaktadır. Atakla hastaneye başvuran KOAH’lı hastalarda doğru risk değerlendirmesi yapılması gereksiz başvuruları önleyebileceği gibi yüksek riskli hastalara daha erken müdahale imkanı verecektir.

28

KOAH atakları genellikle radyolojik konsolidasyonla birliktelik göstermektedir. Pnömoni varlığının KOAH atağı tanımı içinde olması tartışmalı bir konu olmakla birlikte İngiltere’de daha önce yapılan Ulusal KOAH atak ve NIV analiz çalışmalarında sırasıyla hastaların akciğer grafilerinin %16 ve %34,2’sinde konsolidasyon tespit edilmiştir. CURB-65, toplumdan edinilmiş pnomoni değerlendirme ve yönetiminde yaygın olarak kullanılan bir skorlama yöntemi olmakla birlikte, pnömoninin eşlik ettiği KOAH ataklarında işe ne kadar yaradığı net değildir. CURB-65 yine bir calışmada infiltrasyonun eşlik etmediği KOAH ataklarının yonetiminde kullanılmıştır.

Stabil donemdeki KOAH hastalarında, Medical Research Council Dyspnea Scale (MRCD), mortaliteyi belirlemede FEV1’den daha iyi bir göstergedir. Bununla birlikte MRCD skorlamasının KOAH ataklarındaki prognostik değeri üzerine yeteri kadar çalışma yapılmamıştır. çalışmacılar daha önce retrospektif olarak yaptıkları bir çalışmada genişletilmiş MRCD (eMRCD) skorlamasını kullanmışlardır (Tablo 1). Çalışmacılar, KOAH atağıyla hastaneye başvuran hastalarda MRCD ve eMRCD skorlarının hastane mor-

Tablo 1. MRCD ve genişletilmiş MRCD (eMRCD) skorlaması Nefes darlığı şiddeti

MRCD

eMRCD

Sadece ağır egzersiz sırasında nefesim daralıyor

1

1

Sadece düz yolda hızlı yürüdüğümde ya da hafif yokuş çıkarken nefesim daralıyor

2

2

Nefes darlığım nedeniyle düz yolda kendi yaşıtlarıma göre daha yavaş yürümek ya da ara ara durup dinlenmek zorunda kalıyorum

3

3

Düz yolda 100m ya da birkaç dakika yürüdükten sonra nefesim daralıyor ve duruyorum

4

4

Nefes darlığım yüzünden evden çıkamıyorum veya giyinip soyunurken nefes darlığım oluyor

5

5

Kendi başına yıkanabilen ve/veya giyinebilen

5a

Kendi başına yıkanamayan ve giyinemeyen

5b

talitesi ve erken yeniden başvuru arasındaki ilişkisini ve CURB-65’in pnömoni ile komplike olmuş KOAH atağında etki ve yararını araştırmayı planlanmışlardır.

YÖNTEM Prospektif ve gözlemsel olan çalışmaya Aralık 2008-Haziran 2010 tarihleri arasında iki büyük genel hastaneye başvuran KOAH ataklı hastalar dahil edilmiştir. Dahil olma ve dışlanma kriterleri aşağıdaki şekilde belirlenmiştir.

Dahil edilme kriterleri: • Klinik stabilite döneminde tespit edilmiş olan FEV1/ FVC<0.70 • 35 yaş ve üzeri olmak • En az 10 paket-yıl sigara içicisi olmak Dışlanma kriterleri: • Daha önce çalışmaya dahil edilmiş olmak • Ev tipi ventilatör desteği alıyor olmak • Yaşam beklentisinin 12 aydan kısa olduğu komorbiditenin varlığı • Öncelikli başvuru nedeninin KOAH atağı dışında bir hastalık olması Başvuru sırasında ayrıca hastaların; • Sosyodemografik özellikleri, • FEV1 (stabil donemde son 2 yıl içinde kayıt altına alınmış olan)

• Vücut kitle indeksleri (VKİ) • Stabil dönemde son 3 ay içindeki eMRCD skorları (retrospektif olarak) • Akciğer grafilerindeki konsolidasyon olup olmadığı • CURB-65 skorları kayıt altına alınmış.

Hastalar konsolidasyon olan KOAH atak hastaları ve konsolidasyon olmayan KOAH atak hastaları olarak gruplandırılmış. Ayrıca hastaların hastanede yatış süreleri, ventilasyon desteği (non-invazif veya invazif) ihtiyaçları, hastanede veya 30 günlük mortalite hızları, 28 gün veya 90 gün içinde yeniden hastaneye başvurularına ait bilgileri toplanarak kayıt altına alınmış.

SONUÇLAR Çalışma verileri %53,9’u kadın toplam 920 hastadan elde edilmiştir. Ortalama yaşı 73,1 olan hastaların çoğunda ciddi hava yolu obstrüksiyonu mevcut olup ortalama FEV1 değeri, beklenenin %44,1 olarak tespit edilmiş. Ortalama VKİ 24,6 kg/m2 ve hastaların yaklaşık üçte birinin akciğer grafisinde konsolidasyon bulgusu izlenmiş. Konsolidasyonu olan grup konsolidasyon olmayan grupla karşılaştırıldığında, daha yaşlı oldukları, FEV1 değerlerinin daha iyi korunduğu ve ventilasyon desteğine daha sıklıkla ihtiyaç gösterdikleri tespit edilmiş. Ventilasyon destek ihtiyacı olan hastaların 4’ü hariç tümüne öncelikle NIV uygulanmış.

NIV’ın başarısız olduğu 4 hastada ise invazif ventilasyon uygulanmış.

29

literatür özetleri

Hastaların 96’sı (%10,4) başvuru sırasında ölürken (86’sı solunumsal, 10’u ise solunumsal olmayan nedenlerle), 115 (%12,5) hasta başvurudan sonraki ilk 30 gün içinde ölmüş. İlk başvurudan sonra taburcu edilen 824 hastadan 157’si (%19,1) 28 gün içinde tekrar hastaneye başvururken; 16 (%1,9) hasta tekrar hastaneye başvurma fırsatı bulamadan ilk 28 gün içinde hayatını kaybetmiş. Toplam 275 (%33,4) hasta taburcu olduktan sonraki 90 gün içinde tekrar atakla hastaneye başvurmuş.

Ortalama yatış suresi 6 gün olurken, konsolidasyonu olan hasta grubunda yatış süresi konsolidasyonu olmayan gruba göre anlamlı olarak yüksek bulunmuş. Hastanedeki mortalite hızı konsolidasyon olmayan grupta %5,8, konsolidasyon olan grupta ise %20,1 olarak tespit edilirken; 28 gün içinde yeniden başvuru oranları arasında her iki grup arasında anlamlı fark bulunmamış.

Hastanede ölen 96 hastadan 30’u eMRCD 5a grubundayken, 47’si eMRCD 5b grubundaymış. Konsolidasyonu olmayan KOAH atak grubundaki eMRCD 5b hastalarının, eMRCD 5a grubuna göre hastane mortalite oranları istatistiksel olarak daha yüksek bulunurken, konsolidasyonu olan gruptaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamış. Yirmi-sekiz gün içinde tekrar hastaneye başvuru hızı eMRCD 5b grubunda, eMRCD 5a’ya göre daha yüksek bulunmuş. Pnömonik konsolidasyonu olan KOAH ataklı 299 hastanın medyan CURB-65 skoru 2 iken, 199 hastanın skoru 3-5 arası olarak bulunmuş.

Mortalite hızları aynı CURB-65 skoruna sahip konsolidasyonu olan grupta olmayana göre daha yüksek bulunmuş. Sonuç olarak; tüm grupta eMRCD hastanedeki mortaliteyi öngörmede MRCD ve CURB-65’den daha üstün bulunmuş. Konsolidasyonu olan KOAH ataklı grupta eMRCD hastanede ve 30 gün içindeki mortaliteyi öngörmede CURB-65’den üstün bulunmuş.

30

TARTIŞMA Çalışmaya katılan hastaların üçte birinden fazlası stabil dönemde iken MRCD skoru 5 olan ve eve bağımlı hastalardan oluşmaktadır. Çalışmada stabil dönemdeki hastalardaki dispnenin ciddiyeti hastanedeki mortalite ve yeniden başvuru ile kuvvetli şekilde ilişkili bulunmuştur. Yine klasik MRCD skorunun genişletilmiş formu olan eMRCD, mortalite ve yeniden başvuru ile kuvvetli şekilde ilişkili bulunmuştur. 2008 yılında yapılan Ulusal KOAH analizi ile karşılaştırıldığında hastane içi mortalite daha yüksek bulunmuş ve bu çalışmaya alınan gruptaki konsolidasyonu olan hasta sayısının daha yüksek olmasına bağlanmıştır. Doksan gün içinde yeniden başvuru acısından her iki araştırma benzer sonuçlar vermiştir. Stabil donemdeki dispne ciddiyeti daha önceki çalışmalarda yeteri kadar kayıt altına alınmamıştır. 2008 Ulusal KOAH analizinde ve çalışmada benzer şekilde hastaların %30’u evi terk edemeyecek kadar nefes darlığı çektiğini (MRCD 5) ifade ederken, 2008 yılındaki analizde hastaların yarısından azına ait bilgiler kayıt altına alınabilmiştir. Çalışmada KOAH atak ve pnömonik konsolidasyon birlikteliğinin sık olduğu bildirilmiştir. KOAH atakla gelen ve pnömonik konsolidasyonu olan hastalarda 30 günlük mortalite hızları, toplumdan edinilmiş pnömonilerde CURB-65 skoruna göre bildirilen mortalite hızlarından yüksek bulunmuştur. Pnömonik konsolidasyonu olan KOAH ataklı hastalarda hastane içi ve 30 günlk mortaliteyi öngörmede eMRCD skorunun CURB-65’den daha başarılı olduğu sonucuna varılmıştır. Sonuç olarak dispne ciddiyetinin mortalite ve yeniden hastaneye başvuruyu öngörmede önemli bir belirleyici olduğu ve dispneyi ölçmede eMRCD skalasının ilave katkılar sağlayacağı düşünülmektedir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Ataklarının Değerlendirmesini Standardize Etmek Hasta Bildirim Güncelerinin Güvenirlik ve Geçerliliği

Çeviren: Yrd. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tekirdağ

Standardizing Measurement of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations Reliability and Validity of a Patient-reported Diary Leidy NK, Wilcox TK, Jones PW, Roberts L, Powers JH, Sethi S; EXACT-PRO Study Group.

Am J Respir Crit Care Med, 2011;183:323-29 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) atakları sık görülen ve ciddi mortalite ve morbiditeye neden olan önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Sağlık sistemlerindeki uluslararası farklılıklardan dolayı atakların%50-70’i kayıt altına dahi alınmamaktadır. Hasta bildirimine dayalı kartlar atak semptom ve bulgularını ölçme ve değerlendirmede çeşitli avantajlar getirmektedir. Bununla birlikle sıklıkla kullanılan kartlar atak sıklığı hakkında bilgi verirken atak ciddiyeti ve atak sonrası dönemde hastaların eski stabil dönemlerine dönüşü hakkında yeterli bilgi vermemektedir. Atak sıklığını, ciddiyetini ve süresini değerlendiren standardize edilmiş bir yöntem yoktur. Çalışma, KOAH ataklarını değerlendirmek amacıyla oluşturulmuş, hastaların elektronik olarak bildirimine dayalı, KOAH atak güncesinin (EXACT; The Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool) özelliklerini test etmeyi amaçlamıştır.

YÖNTEM Prospektif, gözlemsel olan çalışmaya, Amerika Birleşik Devletleri’nde 20 farklı eyaletteki 38 klinikte gerçekleştirilmiş olup KOAH’lı stabil ve ataktaki toplam 410 hasta dahil edilmiştir. Dahil olma kriterleri; post bronkodilatator FEV1’in %80’nin altında olması FEV1/FVC’nin %70’in altında olması, en az 40 yaşında olmak ve en az 10 paket-yıl sigara içicisi olmak iken, astım veya bronşektazinin eşlik ettiği hastalar çalışmaya alınmamıştır. Atak grubuna, atak nedeniyle hastaneye başvuran hastalar dahil edilirken, stabil gruba hastalar

ya telefonla çağrılmış veya atak dışı kontrol vizitlerinde hastaneye başvuran hastalardan oluşturulmuştur. Atak grubundaki hastalar 1,10, 29 ve 60. günlerde klinisyen tarafından değerlendirilmiş; dispneleri MMRC ile skorlandırılmış, atak ciddiyeti ise hafif, orta, ağır, çok ağır olarak gruplandırılmıştır. Kontrol vizitlerinde ise hastalar klinik olarak değerlendirilerek, daha kötü, daha iyi, tamamen düzelmiş şeklinde kayıt edilmiştir. Hasta anketleri ise St. George Solunum anketi (SGRG-C) ile yapılmıştır. Ayrıca atak grubundaki hastalar, atak dönemi olan 1-29 günler arası ve stabil dönemde 60-67 günler arası elektronik ortamda toplam 23 maddeden oluşan günceleri doldurmuşlar (EXACT). Kontrol grubunu oluşturan stabil donem hastalar ise 1. gün klinisyen tarafından değerlendirilip anketleri yapılırken elektronik günceleri 1-7 günler arası tamamlamışlardır. EXACT güncesi nefes darlığı, öksürük, balgam, balgam çıkarmada zorluk, yorgun ve halsizlik hissi, uyku bozukluğu ve içinde bulunduğu durumdan endişe ve korku duymakla ilgili maddelerle ilgili sorulardan oluşmaktadır.

Sorulara verilen yanıtlarla 0-100 arası bir skor elde edilmekte, skorun yüksek olması daha ciddi bir durumu veya atağı göstermektedir.

SONUÇLAR Stabil gruptaki hastalar daha uzun süreli KOAH hikayesi ve bir önceki yıl daha seyrek atak bildirmiştir.

Beklendiği bibi SGRQ-C skorları atak grubunda daha yüksek tespit edilmiş. EXACT skorları ile SGRQ-C skorları anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur.

Klinisyen tarafından değerlendirilen atak ciddiyeti ile EXACT skorları arasındaki ilişki orta ve ağır atak dışındaki gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Ataktaki hastalarda EXACT skorları günler içinde düzelme göstermiştir. Beklendiği gibi dispnenin direkt ve indirekt göstergeleri olan MMRC, kurtarıcı ilaç ihtiyacı ve beklenen FEV1 değeriyle EXACT’in nefes darlığı bölümü arasında en güçlü ilişki ol-

31

literatür özetleri

duğu görülmüştür. Sonuçlar EXACT skorlarının ataktaki hastayı stabil hastadan ayırdığını; tedaviye yanıtın değerlendirildiği 10. günde EXACT skorlarının klinisyen tarafından tedaviye yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırmada başarılı olduğunu göstermiştir.

TARTIŞMA EXACT, KOAH ataklarınının sıklığını, ciddiyetini ve süresini tespit etmek için klinik çalışmalarda kullanılmak üzere geliştirilmiş bir yöntemdir. Beklendiği üzere dispnenin direkt ve indirekt göstergeleri olan MMRC skoru, kurtarıcı ilaç ihtiyacı ve FEV1 ile

EXACT’in nefes bölümüne ait skorlar arasında güçlü ilişki görülmüştür. Sonuçlar EXACT skorlarının, stabil hastaları ataktaki hastalardan ayırdığını göstermiştir. Diğer taraftan konjestif kalp yetmezliği ve pulmoner emboli gibi diğer klinik durumlarla ayırıcı tanıda kullanılması önerilmemiştir. Her ne kadar yöntem klinik çalışmalar için geliştirilmiş olsa da gelecekte klinik pratikte hasta takibinde de kullanılabileceği bildirilmiştir.

Sonuçta, EXACT’in KOAH ataklarını değerlendirmede geçerli, güvenilir, hassas bir yöntem olduğu sonucuna varılmıştır.

Yeni Uzun Etkili b2 Agonist Vilanterolün KOAH Hastalarında Etkinlik ve Güvenirliği Çeviren: Yrd. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tekirdağ

The Efficacy and Safety of the Novel Long-Acting β2 Agonist Vilanterol in Patients With COPD: A Randomized Placebo-Controlled Trial Hanania NA, Feldman G , Zachgo W, Shim JJ, Crim C, Sanford L, Lettis S, Barnhart F, Haumann B CHEST 2012; 142:119–127 Uzun etkili inhale b2 agonistler (LABA) ve anti muskarinik ajanlar orta ağır KOAH hastalarında semptom kontrolünde daha etkili olmaları ve kullanım kolaylığı nedeniyle önerilmektedirler. Ciddi ve çok ciddi KOAH hastalarında uzun etkili bronkodilatatörlerin inhale glikokortikoidlerle kombinasyonu atak sıklığını azaltarak yaşam kalitesini artırmaktadır.

Vilanterol (VI), günde tek kez kullanılan 24 saat etkili inhale kortikosteroidle birlikte astım ve KOAH; uzun etkili antimuskarinik kombinasyonu ile KOAH tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilen yeni bir ajandır. Preklinik çalışmalar VI’un salmeteroldan daha hızlı

32

etki gösterdiği, etkisinin ise salmeterol ve formoteroldan daha uzun olduğunu göstermiştir. Diğer taraftan b2 adenoreseptörlere selektivitesi salmeterol ve formoterole göre daha fazladır. Çalışmada orta ağır KOAH’lı hastalarda 3 ile 50 mg dozları arasındaki VI’ın doz etkinlik ve güvenilirliği araştırılmış.

YÖNTEM Çalışmaya 40-80 yaş arası,10 paket-yıldan fazla sigara yükü olan KOAH tanılı hastalar dahil edilmiştir. Albuterol/salbutamol sonrası FEV1/FVC ≤ 0.70 ve FEV1 değeri beklenenin % 35 ile % 70 arası olan hastalar kabul edilmiş. Astım veya α1-antitripsin eksikliği tanılı hastalar ile uzun süreli oksijen tedavisi almakta olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Hastalar çift kör olarak, kuru toz inhaler ile 3, 6.25, 12.5, 25, 50 mg VI veya plasebo alan 6 gruba randomize edilmiş. İlaç öncesi ve ilaç sonrası 0 ve 12 saatlerde seri spirometreleri yapılmış. İkinci günde doz öncesi spirometreleri, 7. günde yan etki, ilaç uyumu değerlendirmeleri, 14. günde doz öncesi ve sonrası spiro-

metrik değerlendirme, 28. günde doz öncesi ve sonrası spirometrik değerlendirme ve 29, günde spirometrik değerlendirme yapılmış. İlk sonlanım noktası bazal ve 28 gün sonundaki FEV1 değeri arasındaki fark; ikinci sonlanım noktası ise 1. ve 28. günlerdeki, 0 ve 24 saatler arasındaki ağırlaştırılmış ortalama FEV1 değeri ve bazal FEV1 değerinde, 100 ml ve üzeri veya % 12 veya üzeri değişim görülen zaman olarak kabul edilmiştir.

Yan etki değerlendirmesinde vital bulgular, EKG ve kan glikoz, potasyum gibi değerleri içeren biyokimyasal testler kullanılmış.

nan zamana bakıldığında en kısa sürenin sırasıyla 18 ve 16 dakika ile 25 mg ve 50 mg VI alan gruplarda olduğu görülmüş. İlaç uyumu % 99’un üzerinde bulunmuş sadece az sayıdaki hasta ilacını almamış veya 1 seferden fazla kullanmış Güvenirlik açısından değerlendirildiğinde VI tüm dozlarda iyi tolere edildiği, doz artımına bağlı yan etki görülmediği bildirilmiş. En sık görülen yan etkiler baş ağrısı, hiperpotesemi ve kan şekeri yüksekliği olarak tespit edilmekle birlikte plasebodan daha düşük olarak görülmüş.

SONUÇLAR Çalışmaya dahil edilen 602 hastadan 539’u çalışmayı tamamlamış. Tüm grupların bazal demografik ve klinik özellikleri benzer olarak bulunmuş. Ortalama tedavi kompliyansı tüm gruplar için % 99’un üzerinde olarak görülmüş.

Etkinlik değerlendirmesinde VI’un tüm dozları plaseboyla kıyaslandığında 29. gün FEV1 değerinde, bazal değerlere göre anlamlı yükselme sağlamış. Bununla birlikte 100 ml üzeri düzelme 25 mg ve 50 mg grubunda sırasıyla % 92 ve % 99 oranında bulunmuş. İkinci sonlanım noktası olan 1. ve 28. günlerdeki ağırlaştırılmış ortalama FEV1 değerlerine bakıldığında VI alan hastaların plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düzelme sağladığı görülmüş. Ortalama 130 ml ve üzeri artış 25 mg ve 50 mg alan hastalarda 1. ve 28. günde, 12,5 mg alan grupta ise 28. günde görülmüş.

Bazal değerden 100 ml ve üzeri artış sağlanan zamana bakıldığında en kısa sürenin 6 dakika ile 25 mg ve 50 mg VI alan gruplarda olduğu görülmüş. Benzer şekilde FEV1 değerinde % 12 ve üzeri yükselme sağla-

TARTIŞMA Çalışmada, yeni uzun etkili b2 agonist olan VI, KOAH tedavisinde etkili ve iyi tolere edilen, kısa sürede etki başlangıcı gösteren ve 24 saat bronkodilatatör etkinin devam ettiği bir ajan olarak görülmektedir. Günde tek kez kullanılabilecek olması halen günde 2 kez kullanılmakta olan salmeterol ve formoterola göre avantaj olarak görülmektedir. Çalışmanın güçlü tarafı çok sayıda hasta üzerinde farklı dozlarda ilacın etkinliğinin araştırılması ve yan etki değerlendirilmesinin yapılması iken; kısıtlılığı ise sürenin 28 gün ile sınırlı olması ve bundan dolayı güvenilirlik açısından uzun süreli çalışmalara ihtiyaç göstermesi olarak bildirilmiştir. Özetle; orta ve ağır KOAH’lı hastalarda günde tek doz VI, plaseboya göre klinik olarak solunum fonksiyonlarında çabuk, 24 saat süren düzelme sağlayan, iyi tolere edilen yeni bir ajan olarak görülmektedir. Günlük 25 mg ve 50 mg VI dozunun ise en etkin klinik fayda sağlayan doz olduğu görülmektedir. İnhale kortikosteridlerle KOAH’ın kombinasyon tedavisinde kullanımı için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

33

KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr