KOAH Bülteni 2012 Sayı 2

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 2 w w w.solunum.org.tr

• KOAH’ta Akut Solunum Yetmezliği ve Noninvazif Mekanik Ventilasyon • KOAH’ta Pulmoner Hipertansiyon • Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve Küçük Hava Yolları • Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve Uyku Bozuklukları • KOAH’ta Bronşektazi • Literatür Özetleri Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu

KOAH B ÜLTENİ 2012 (2)

derleme

KOAH’ta Akut Solunum Yetmezliği ve Noninvazif Mekanik Ventilasyon

Doç. Dr. Filiz Koşar Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2

KOAH’ta akut solunum yetmezliğinin başlangıcı genellikle klinik durumda ciddi bir kötüleşme şeklinde ortaya çıkar ki bu durum acil ve/veya yoğun bakım ünitesi başvurusunun esas sebebidir. KOAH’ta akut solunum yetmezliği gelişmesini takiben hem hastane yatışı sırasında hem de taburculuktan sonra prognoz kötüdür ve mortalite oldukça yüksektir.

Mekanik ventilasyon ister noninvazif ister invazif yöntemle yapılsın KOAH atağında akut solunum yetmezliğinin tedavisinde hayat kurtarıcı bir tedavi yöntemidir. Ancak mekanik ventilasyonun uygulanması ile birlikte ciddi mortalite ve morbidite sorunları da ortaya çıkar. Solunum yetmezliği mevcut olan bir hastada geleneksel bir metod olarak kabul edilmiş olan ve uygulanmakta olan entübasyon ve mekanik ventilasyon yanında noninvazif mekanik ven-

tilasyon (NIMV) da bir tedavi yöntemi olarak özellikle 1990’lı yıllardan bu yana giderek artan biçimde kullanılmaya başlanmıştır. KOAH atağına ait çalışmalarda mekanik ventilasyon gereksinimi oldukça değişken oranlarda bildirilmektedir. ABD’de yapılmış olan 42 yoğun bakım ünitesinin katıldığı çok merkezli bir kohort çalışmasında mekanik ventilasyon uygulanma sıklığı %42 olarak bulunmuştur. NIMV’nin akut solunum yetmezliklerindeki kullanımını hastalıkların kanıt derecelerine göre ayırdığımızda en kuvvetli delilleri olan hastalık KOAH akut atağıdır (Tablo 1).

KOAH atağı sonrası gelişen akut hiperkapnik solunum yetmezliğinde noninvazif pozitif basınçlı ventilasyon (NIPPV) seçilmesi gereken ilk tedavi yöntemi olmalıdır.

KOAH akut atağında solunum yetmezliğinin patofizyolojik mekanizması açısından bakıldığında; • Solunum kaslarında görülen işlev bozuklukları • Akciğerde hiperinflasyon, oto-PEEP oluşumu

• • • • •

Solunum için harcanan iş yükünün artması Hava yolu direncinin artması, rezistans ve elastans değişiklikleri Hipokseminin ortaya çıkması veya varolan hipokseminin şiddetlenmesi Solunum drive’ının şiddetlenmesi Ventilasyon azalması, ventilasyon perfüzyon oranının daha fazla bozulması şeklinde özetlenebilir.

NIMV uygulanması ile hedef, solunum kaslarının iş yükünü azaltmak, inspiratuar kas yorgunluğunu ortadan kaldırmak, oto-PEEP’i yenmek ve sonuçta alveolar ventilasyonu artırmaktır.

NIMV uygulaması ile solunum sayısı azalır, tidal volüm artar, CO2 eliminasyonu ve pH stabilizasyonu sağlanarak hastanın hipoventilasyona sebep olmaksızın daha yüksek FIO2 değerlerini tolere edebilmesi sağlanmış olur.

Metaanalizlerde toplanıp özetlenmiş olan randomize kontrollü çalışmalar standart medikal tedaviye eklenen NIPPV’nin entübasyon riskini ciddi şekilde azalttığını göstermektedir. Bu aynı zamanda hastanede kalış süresi ve maliyet

Tablo 1: NIMV’nin hastalıklara göre kullanımı NIMV kullanımı için kanıt düzeyi Yüksek (Çok sayıda kontrollü çalışma)

Orta (Az sayıda kontrollü çalışma, birçok vaka bildirimi) Düşük veya tavsiye edilmez

• Akut solunum yetmezliğinde NIMV endikasyonları • KOAH akut atak • Akut kardiyojenik pulmoner ödem • İmmun suprese hastalarda görülen akut solunum yetmezliği • KOAH’lı hastalarda weaning • Postoperatif solunum yetmezliği • Ekstübasyon başarısızlığının önlenmesi • Entübe edilmesi uygun olmayan hastalar • ARDS • Travma • Kistik fibrozis

3

derleme

azalması, invazif mekanik ventilasyon komplikasyonlarının önlenmesi (pnömoni, sinüzit, trakeal stenoz gibi), sedasyona sıklıkla gerek olmaması, hasta konforunun dahi iyi, anksiyetenin daha az olması, hastanın iletişiminin devam etmesi, beslenmesini devam ettirebilmesi, sekresyonlarını çıkarabilmesi gibi üstünlükleri de beraberinde getirir.

NIPPV’nin KOAH atağı ile birlikte ortaya çıkan solunum yetmezliğinde etkinlik ve üstünlüğü gösterilmiş olmakla birlikte başarısı da birtakım faktörlere bağlı olarak değişir. Başarının en önemli belirleyicisi hiperkapni ve asidozun derecesidir. Arteriyel pH hem akut solunum yetmezliğinin ciddiyetinin hem de NIMV’nin başarısının en önemli göstergesidir. Hafif ataklara bağlı solunum yetmezliğinde (pH > 7.35) NIMV’nin yararı kısıtlıdır ve hastalar tarafından tolerasyonu da çok iyi değildir. Tersine ciddi atak ve solunum yetmezliğinde (pH < 7.25) NIMV’nin başarısızlık ve yetersizliği pH’nın düzeyi ile ters orantılıdır. Yani pH düştükçe NIMV’nin başarı olasılığı azalır ancak yine de tam bir sınır değer mevcut değildir. Makul olan pH < 7.2 ise NIMV’nin başarı beklentisinin düşük olacağıdır. Yine de pH sadece karar vermede tek belirleyici parametre olmamalıdır, hastanın komorbid durumları, şuur durumu gibi diğer faktörler de önemlidir. Ancak burada bir noktayı

dikkatle vurgulamak gerekir ki akut hiperkapnik solunum yetmezliğinde şuur bulanıklığının mevcudiyeti NIMV açısından bir kontrendikasyon olarak alınmamalıdır. Çünkü bu durumda şuur bulanıklığının nedeni hiperkarbi mevcudiyeti olduğundan başlangıçta hastanın sıkı ve yakın takibi ile NIMV uygulaması başarı şansını artırabilir ve endotrakeal entübasyon gerekliliğini ortadan kaldırabilir. Bazı durumlarda hasta çok sınırdaysa ve NIMV uygulaması sırasında hasta yakından takip edilemeyecekse ya da acil entübasyon gerekliliğinde bu mümkün olamayacaksa o zaman hasta vakit kaybetmeden entübe edilmelidir. Tersine hasta terminal dönemdeyse ve entübe edilmeyecek bir pozisyondaysa o zaman NIMV tercih edilmesi gereken bir tedavi yöntemi olarak algılanmalıdır.

NIMV’nin başarı ya da başarısızlığını belirleyen faktörler; hastanın pH değeri, Glasgow koma skoru, APACHE II skoru, SDS’ı, ilk 1-2 saat içindeki NIMV başarısı, uygulanan NIMV protokolü ve uygulayan ekibin bu konudaki deneyimi olarak sayılabilir (Tablo 2). Ancak NIMV uygulanacak hastalarda kontrendikasyon teşkil edecek faktörlerin mevcudiyeti göz ardı edilmemelidir (Tablo 3).

Toplum kökenli pnömoni zemininde gelişen akut hipoksemik solunum yetmezliğinde sonuçlar çok ümit verici olmamakla birlikte

Tablo 2: NIMV kullanımında başarının belirleyicileri Genç yaş APACHE skorunun düşük olması Koopere olabilen, nörolojik durumu ve skorları iyi olan hasta Hava kaçağı olmayan ve dişleri intakt olan hasta Orta derecede hiperkarbi (45 mmHg <PaCO2 < 92 mmHg) Orta derecede asidemi (pH > 7.10, pH < 7.35) İlk iki saatte gaz değişiminde, kalp ve solunum dakika sayısında düzelme

4

Tablo 3: NIMV kullanımının kontrendikasyonları Kardiyak veya solunum arresti Solunum dışı organ yetmezliği Ciddi ansefalopati (GKS < 10) Ciddi üst GİS kanaması Hemodinamik instabilite veya kardiyak aritmi Yüz cerrahisi, nörolojik cerrahi, travma, deformite Üst hava yolu obstrüksiyonu Hava yolunu koruyamayan ve koopere olamayan hasta Sekresyonlarını temizlemede zorluk Aspirasyon riskinin yüksek olması

KOAH ve pnömoni ile birlikte olan hastalarda NIMV’nin entübasyon oranını azalttığını, yoğun bakım ve hastanede kalış süresini kısalttığını gösteren çalışmalar mevcuttur.

KOAH akut atağının nedeni pnömoni olan olgularda NIMV güvenle kullanılabilir.

KOAH’ta postoperatif dönemde PaCO2 > 50 mmHg, PaO2 < 60 mmHg ve taşipne, yardımcı solunum kası kullanımı, paradoks solunum gibi solunum kas yorgunluğunun mevcut olduğu olgularda NIMV başarı ile kullanılabilir.

Ancak boyun, özofagus ve üst hava yolu cerrahisi uygulanan hasta grubu bu grubun dışında tutulmalıdır.

NIMV KOAH’lı hastalarda ekstübasyon sonrası solunum yetmezliği açık bir biçimde ortaya çıkmadan önce uygulanırsa entübasyon oranları ve yoğun bakım mortalitesi azalmaktadır. KOAH’a bağlı solunum yetmezliği ve uzamış mekanik ventilasyon sonrası weaning oldukça sıkıntı yaratan zor bir süreçtir. Bu bağlamda NIMV bir protokol dahilinde weaning stratejisi şeklinde uygulandığı zaman weaning sürecini hızlandırdığı ve kolaylaştırdığı ispatlanmıştır, özellikle T-tüp denemesinde başarısız hastalarda NIMV kullanılmaksızın uygulanan standart

weaning protokolleri ile NIMV uygulanan weaning protokolleri kıyaslandığında infeksiyöz komplikasyonların oranı, yoğun bakımda kalış süresi ve kısa süreli mortalite azalmaktadır.

Kullanım ve uygulama tekniği genelde tüm hastalarda kullanıldığı şekliyle benzerlik gösterir. Mekanik ventilasyon desteğine karar verildikten sonra uygulamaya mümkün olduğu kadar gecikmeksizin başlanmalıdır, çünkü gecikme başarısızlık olasılığını artırır. Ventilatör seçimi ünitedeki mevcut olanaklar ve doktor tercihine göre değişebilir. Standart bir invazif mekanik ventilatör ile uygulanabileceği gibi portabl ve yalnız NIMV için dizayn edilmiş bir ventilatör ile de uygulanabilir. Kullanılacak maske veya arayüz seçimi çeşitli alternatifler mevcuttur: Yüz maskesi, burun maskesi, burun tıkacı vs gibi. Bu farklı alternatiflerin karşılaştırıldığı çalışmalarda genellikle KOAH akut atakta ve hiperkapni mevcudiyetinde yapılan randomize çalışmalarda yüz maskesi genellikle en iyi fizyolojik düzelmeyi sağlayan ama nazal maske de en iyi tolere edilen alternatifler olarak çıkmışlardır. Nazal maske uygulaması ile başlanan hastalarda özellikle tedavinin başında ağız yoluyla olan kaçak nedeniyle yeterli fizyolojik

5

derleme

düzelme olmadığı için yüz maskesine geçmek gerekmiştir. Genellikle akut solunum yetmezliğinde olan hastalar ağız yoluyla solunum yaparlar ve bu nedenle burun maskesi kullanılması durumunda ağızdan kaçak olması ihtimali mevcuttur ve bu durum klinik gidişi kötüleştirir. Burun pasajı hava akımına direnç gösterdiği için bu direnci oluşturmayacak düşük basınç kullanılması durumunda da NIMV’nin faydalı etkileri ortaya çıkamayabilir. Ancak yüz maskesinde de aspirasyon olasılığı kontrol edilemez.

Helmet maske ise daha yakın zamanda başarı açısından önemli olan hasta toleransını artırmak için düzenlenmiş yeni bir arayüzdür ki bu maske ile hasta konuşabilir, okuyabilir, hatta bir delikten sıvı alabilir, aynı zamanda deri nekrozu, gastrik distansiyon ve göz iritasyonu gibi yan etki olasılığı minimaldir. Ancak, Helmet maske ile de CO2 retansiyonu, işitme kaybına neden olabilecek düzeyde gürültü, daha fazla hasta – ventilatör uyumsuzluğu ve inspirium eforunda daha az düzelme ortaya çıkar. Hangi maske kullanılırsa kullanılsın nemlendirmenin kullanılması hasta konforunu artırır.

NIMV, invazif mekanik ventilasyon ile aynı modlarda uygulanabildiği gibi bazı modlar daha sıklıkla kullanılmaktadır; • AC (asist kontrol), klinisyenler tarafından en çok tercih edilen minimal dakika ventilasyonu garanti eden moddur.

• PSV (pressure support ventilasyon) de klinisyenlerin çok tercih ettiği, hasta konforunu ve sinkroniyi maksimal sağlayan bir moddur.

• CPAP; kardiyojenik pulmoner ödeme sekonder gelişen akut solunum yetmezliğinde sıklıkla kullanılmaktadır.

• BİPAP: Hem inspiriumda (IPAP) hem ekspiriumda (EPAP) basınç sağlayan bir moddur.

• PAV: İnspiriumda oluşturacağı basıncı hastanın eforuna göre belirler. Hasta tara-

6

fından oluşturulan volüm ve akıma göre belirlenir. PAV hasta ve ventilatör devresi arasında otomatik bir senkroni sağlar.

CMV (kontrollü mekanik ventilasyon), IMV (aralıklı zorunlu ventilasyon), SSIMV (senkronize aralıklı zorunlu ventilasyon), PCV (basınç kontrollü ventilasyon) modları NIMV sırasında nadiren kullanılan modlardır.

Uygulama yeri seçimine karar verirken NIMV’yi invazif mekanik ventilasyondan ayıran en önemli noktalardan birinin acil servis veya normal servislerde hatta ambulansta dahi kullanılabilir olması akılda tutulmalıdır. Ancak yeterli ve etkin bir uygulama için deneyimli bir ekip gerekir. Bu ekibin NIMV’nin yetersiz kaldığı durumlarda invazif mekanik ventilasyona geçiş kararı vermek için etkili bir monitörizasyon olanağına sahip olması gerekir. Özellikle ilk 4 saatte doktor, bu konuda deneyimli hemşire veya fizyoterapistin yakın gözetimi altında hasta izlenmelidir. Ciddi hiperkapni (PaCO2 > 80-90 mmHg) ve asidozu (pH < 7.20) bulunan hastaların yoğun bakımda izlenmesi daha uygun ve güvenlidir.

Ventilatör ayarları • Başlangıç ayarları – EPAP: 4-5 cm H2O – IPAP: 8-12 cm H2O – Aradaki fark PS: 7-16 cm H2O • Ayar değişikliği – EPAP birer birer (SpO2’ye göre) – IPAP ikişer ikişer (TV ve PaCO2’ye göre) • Konfor için: – Rise time: 0.1 sn – İnspirium zamanı: <1.0 sn • Oksijenasyon: SpO2: 90-92 olmalı Monitörizasyon NIMV başlatıldıktan sonra hasta özellikle ilk sekiz saat sorunların erkenden fark edilip çö-

zülmesi açısından yakından gözlenmelidir.

Eğer ilk 1.5 – 2 saat içinde pH ve PaCO2 düzeliyor ise bu başarının göstergesi demektir. Tersine bu zaman süreci içinde hastada bir düzelme olmuyor ya da klinik bozuluyor ise bu NIMV başarısızlığı olarak yorumlanmalı ve entübasyon düşünülmelidir. Ensefalopati veya ajitasyon ortaya çıkması, sekresyonları temizlemede yetersizlik, maskelerden herhangi birini tolere edememe hemodinamik instabilite veya oksijenasyonda bozulma yine başarısızlığın göstergeleridir.

NIMV’den ayırma yani weaning pozitif hava yolu basıncının tedrici olarak azaltılması veya hastanın daha uzun sürelerde NIMV desteğinden uzaklaştırılması veya her ikisinin kombinasyonu biçiminde uygulanabilir.

Medikal tedaviye rağmen ilk bir-iki saatte gaz alış verişinde bozulma, kalp ve solunum durması, ciddi solunumsal distress belirtilerinin ortaya çıkması (taşipne, burun kanadı solunumu, aksesuar kas kullanımı, pulsus paradoksus, diaforez ve şuur durumunda bozulma) entübasyon kararının verilmesinde önemlidir.

7

derleme

KOAH’ta Pulmoner Hipertansiyon

Doç. Dr. İsmail Hanta Çukurova Üniversitesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

8

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), giderek artan sıklığı ve ölüm oranları ile tüm dünyada önemli bir hastalık olarak dikkati çekmektedir. Pulmoner Hipertansiyon (PH), özellikle KOAH’ın ileri evrelerinde ortaya çıkan önemli bir komplikasyondur. PH, ortalama pulmoner arter basıncının (mPAP) ≥25 mmHg olması olarak tanımlanmaktadır. Günümüzde PH 5 ayrı grupta sınıflandırılmakta olup KOAH ilişkili PH, grup-3 dediğimiz kronik akciğer hastalığı ve/veya hipoksi ile ilişkili PH grubunda yer almaktadır. KOAH’a PH’nın eşlik ettiği durumlarda yaşam süresinde azalma, sık

hastaneye yatış ve alevlenmelerin daha fazla olduğu uzun zamandır bilinmektedir. Bu nedenle KOAH’lı hastalarda PH varlığını araştırmak ve yönetimini yapmak son derece önemlidir.

KOAH’ta PH sıklığı ile ilgili bilgiler, kesin tanının invazif bir işlem olan sağ kalp kateterizasyonu ile konması nedeniyle etik sorunlara sahip olduğundan net değildir. Veriler genellikle hastane tabanlı olup, akciğer transplantasyonu ya da akciğer volüm azaltıcı cerrahi uygulanacak hastalarda PH kesin tanısını ortaya koymak için yapılan sağ kalp kateterizasyonu sonuçlarına dayanmaktadır. Buna göre KOAH’ta PH sıklığı için %20-90 arası veriler mevcuttur. Bu çalışmaların bazılarında PH tanısı için mPAP ≥20 mmHg alındığı görülmektedir. Yine bu çalışmalarda KOAH’ta gelişen PH’nın genellikle hafif-orta düzeyde olduğu, çok az (yaklaşık %4) KOAH’lı hastada ağır (orantısız) PH olduğu ortaya konmuştur. Bir çalışmada ağır PH’sı olan KOAH’lı hastalarda yapılan ayrıntılı incelemelerde, mPAP’ı yükseltebilecek uyku apne sendromu, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon gibi ek hastalıkların varlığı gösterilmiştir. Yine yakın zamanlı çalışmalarda bu grubun yaşam süresinin hafif-orta PH’sı olan KOAH’lı hastalardan daha da az olduğu gösterilmiştir. Hafif-orta KOAH-PH’sı olan hastalar, ağır PH’sı olan hastalarla karşılaştırıldığında hipoksemi varlığı ve düşük difüzyon kapasitesi daha belirgin iken FEV1 değerinin bu grupta daha iyi olduğu görülmüştür. Bu durum, KOAH’ın progresyonundan çok ek pulmoner vasküler hastalık varlığı ile ilişkilendirilmiştir.

Ortalama pulmoner arter basıncını belirleyen faktörler temel olarak kardiyak output (CO), pulmoner kapiller uç basıncı (PCWP) ve pulmoner vasküler rezistanstır (PVR) ve şu şekilde formülize edilebilir. mPAP= (CO+PCWP) x PVR

İzole KOAH’lı olgularda genellikle dinamik hiperinflasyona veya egzersize bağlı geçici CO ve PCWP’ta yükselmeler olduğu ama mPAP’de anlamlı kalıcı yükselmeye yol açmadığı bilinmektedir. Bu durumda mPAP’ı temel olarak PVR artışı belirler bu nedenle KOAH’taki PH prekapiller tiptedir. KOAH’ta PVR’yi artıran nedenler Tablo 1’de sunulmuştur.

KOAH’ta PVR’yi artıran en önemli neden alveolar hipoksidir. Akut etkisi ile direkt pulmoner vazokonstrüksiyona, kronik etkileri ile de pulmoner damarlarda yeniden yapılanmaya neden olduğu bilinmektedir. Yine de bugün için KOAH-PH gelişiminde genetik olarak duyarlı kişilerde alveolar hipoksi yanında pulmoner damar duvarındaki başta sigara dumanının neden olduğu inflamasyon ve ilişkili endotel disfonksiyonunun da etkili olduğu kabul edilmektedir.

Klinik olarak KOAH’lı hastada PH varlığından şüphelenmek kolay değildir. PH’nın en önemli semptomu olan nefes darlığı zaten KOAH’ın kardinal bulgusudur. Fizik incelemede periferik ödem varlığı da her zaman sağ kalp yetmezliğini göstermemektedir. Özellikle ağır PH’nın eklendiği KOAH’lı olgularda, KOAH ile açıklanamayan ciddi egzersiz dispnesi varlığı uyarıcı olmalıdır. Daha düşük 6 dakika yürüme testi varlığı, kardiyopulmoner egzersiz testlerinde daha düşük maksimal yük elde etmek gibi diğer bazı bulgular da şüphe uyandırmalıdır. EKG düşük sensitivitesi, BNP ise KOAH’lı olgularda bile yüksek değerler göstermesi nedeniyle tanı için yeterli değildir.

PH’yı ortaya koymak için ilk başvurulacak yöntem ekokardiyografik (EKO) incelemedir.

Genellikle triküspid regürjitan jet akımından hesaplanan sPAP≥35 mmHg olması PH olasılığını ortaya koymaktadır. EKO çok önemli bir non-invazif tanı aracı olmakla beraber yapılan çalışmalarda kesin tanıyı veren sağ kalp kataterizasyonu (SKK) ile sonuçlarının neredeyse yarısında hatalı ölçümler olabileceği gösteril-

9

derleme

Tablo: KOAH’ta PVR’yi artıran faktörler Anatomik faktörler (pulmoner vasküler yatağın tıkanması, harabiyeti) Tromboembolik lezyonlar Fibrozis Amfizem

Fonksiyonel faktörler

Alveolar hipoksi (akut-kronik) Asidoz, hiperkapni Hiperviskosite (polisitemi) Hipervolemi (polisitemi) Mekanik faktörler (alveol damarlarının kompresyonu)

miştir. Yine KOAH’ta var olan hiperinflasyona bağlı olarak kaliteli ölçüm yapabilmek mümkün olmayabilir. Tüm PH olgularında olduğu gibi kesin tanı SKK’dır. Kılavuzlar, KOAH-PH tanısında SKK uygulaması için; 1. Akciğer transplantasyonu ya da akciğer volüm azaltıcı cerrahi uygulaması planlanan hastalarda kesin PH tanısı için, 2. Klinik çalışma dahilinde spesifik pulmoner vazodilatatör ilaç kullanımı düşünülen olgularda kesin PH tanısı için, 3. Sık atağı olan ve hastaneye yatan KOAH’lı hastalarda EKO ile yetersiz inceleme sonucu elde edildiğinde SKK’nın düşünülmesi gerekliliği vurgulanmaktadır.

Kesin tanı konan KOAH-PH varlığında tedavi seçenekleri kısıtlıdır. En önemli girişimlerden birisi mevcut KOAH’ın doğru bir şekilde tedavi edilmesidir. Bir diğer önemli nokta, bu hastalarda var olan hipoksemiyi ortadan kaldırmak için uzun süreli oksijen tedavisi uygulamasıdır. Uzun yıllar önce, hipoksemik KOAH’lı hastalarda uygulanan uzun süreli oksijen tedavisinin yaşam süresini artıran en önemli girişim olduğu, yüksek pulmoner arter basınçlarının bu hastalarda stabil kaldığı hatta düştüğü gösteril-

10

miştir. Pulmoner arter basınç yüksekliğine neden olan ek hastalık varlığında tedavisinin yapılması da bir başka girişim olacaktır. Son yıllarda sayısı giderek artan ve özellikle grup-1 PAH için önerilen spesifik pulmoner vazodilatör ilaçların KOAH ilişkili PH’da kullanımı mevcut kılavuzlar tarafından önerilmemektedir. Yalnızca KOAH’a eşlik eden ağır PH’lı olgularda deneyimli merkezlerde, klinik çalışmalar eşliğinde kullanılabileceği öne sürülmektedir. Cerrahi olarak; akciğer volüm azaltıcı cerrahi özellikle hafif-orta PH’lı KOAH’ta faydalı olabileceği, ağır PH’nın eşlik ettiği KOAH’ta ise vasküler yatak kaybına neden olması nedeni ile önerilmemektedir. Bu olgularda tek girişim akciğer transplantasyonudur.

Sonuç olarak KOAH’ta PH, hafif-orta düzeyde, genellikle ileri evrelerde karşılaşılan önemli bir komplikasyondur. KOAH’la açıklanamayan ciddi egzersiz dispnesi ve hipoksemik olgular PH varlığı için özellikle uyarıcı olmalıdır. KOAH’a PH eşlik etmesi durumunda yaşam süresindeki azalmanın daha da belirgin olması nedeni ile doğru KOAH tedavisi, oksijen desteği son derece önemli olup ağır olgularda tedavi seçeneklerinin bir an önce ortaya konması önemlidir.

derleme

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve Küçük Hava Yolları

Pervin Korkmaz Ekren, Alev Gürgün Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Bornova

12

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tüm dünyada mortalitesi artan en önemli sağlık sorunlarından biridir. Mortalitesi artarken, son yıllarda morbidite veya hastalık yükünü değerlendirmede kullanılan; erken ölümler ve sakatlık nedeni ile kaybedilen yıllar olarak tanımlanan “DALY” (Disability Adjusted Life Years) sıralamasında 2030 yılında 7. sıraya yükseleceği öngörülmektedir (1). Toksik gaz ve partiküller, özellikle de sigara içimi akciğerlerde inflamatuar süreci başlatır, kişi sigara içmeyi bıraksa dahi yıllarca bu inflamatuar süreç devam eder.

Kalıcı inflamasyon, tekrarlayan doku hasarlanması sonucu pa-

tolojik değişikliklerin ortaya çıkmasına neden olur.

Mukus artışı ve hava yolu epitelindeki squamöz metaplazi, bronşiyal müköz bezlerde genişleme, küçük iletici hava yollarında obstrüksiyon ve amfizem sonucu gaz değişim alanlarındaki destrüksiyon, KOAH’taki hava yolu obstrüksiyonundan sorumlu temel mekanizmalar olarak bildirilmiştir (2).

Anatomik olarak küçük hava yolları; çapı <2 mm altında, daha az silialı epitelyum ve seyrek olarak silia içermeyen epitele sahip, kartilajı olmayan, düz kas içeren hava yollarıdır. Bu bölgede mukus salgılayan hücre sayısı azdır. Sağlıklı bireylerde; küçük hava yollarının duvarları incedir ve laminer hava akımına az bir direnç oluşturur. Hava akımına karşı oluşan direnç, hava yolu lümen çapının dördüncü kuvvetiyle ters oranda değişmektedir. Hava yolu çapındaki herhangi bir artış; hava yolu lümeninde mukus ve inflamatuar hücre birikimine, inflamasyonla ilişkili submukozal kalınlaşma, düz kas kütlesinde artış ve fibrozis ile alveoler tutamaklardaki kayba bağlı olarak hava yolu lümeninde daralmaya neden olmaktadır. Hava yolu direnç ölçümünün yapıldığı invazif çalışmalarda, astım ve KOAH’ta hava yolu obstrüksiyonunun temel bölgesi olduğu bildirilmiştir (3).

Hava yolu obstrüksiyonunda bu denli öneme sahip olmasına rağmen, küçük hava yollarının değerlendirilmesi zordur. Astımlı olgulardaki çalışmaların çoğu fatal astım nedeniyle eksitus olan olguların otopsi materyallerinde yapılmıştır. Büyük ve küçük hava yollarının hava yolu epitelinde goblet hücre hiperplazisi ve muko-inflamatuar eksuda ile lümenin tıkandığı gösterilmiştir (4). Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olgularında da benzer şekilde çoğu otopsi çalışmaları ya da kanser cerrahisi sırasında alınan doku örneklerinde küçük hava yolları çalışılmıştır. Bu olgularda, hava yolu obstrüksiyonu amfizem ve hava yolu komponentlerinden oluşmaktadır. Küçük hava yolu obstrüksiyonu değişiklikleri, aktif sigara içenlerde sigara içimi ile başlamaktadır. Son yıllarda, inflamatuar süreçteki devamlılığın, sigara içimi bırakılsa dahi otoimmün mekanizmalara bağlı olabileceği düşü-

nülmektedir. Bu otoimmün sürecin, üç basamaklı bir sistemde hava yolu obstrüksiyonuna yol açtığı bildirilmiştir. Birinci aşamada, tüm sigara içicilerinde sigara dumanına bağlı gelişen nötrofil ve makrofajlardan oluşan doğal immün mekanizmalar yer almaktadır. İkinci aşama, duyarlı sigara içicilerinde olduğu düşünülen, dendritik hücrelerin belirgin olduğu, doğal immüniteden adaptif immüniteye geçişin olduğu aşamadır. Üçüncü aşama, sigara içenlerin daha az bir kısmında görülmektedir. T-hücrelerin fonksiyonlarını kontrol eden mekanizmalar devre dışı kalmakta ve otoimmün akciğer hasarlanması ortaya çıkmaktadır. Aynı otoimmün mekanizmaların amfizem gelişiminde de olduğu vurgulanmaktadır (5).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığında periferik hava yolu direnci invazif yöntemlerle ölçülmektedir. Üst hava yolu direncinin ölçülmesi pletismografi ve özofageal balon uygulaması gerektirmektedir. Küçük hava yollarının fonksiyonel ölçümleri ilk olarak tek nefes nitrojen atım testleriyle ölçülmeye başlanmıştır. Ancak bu yöntemler ile küçük hava yollarındaki obstrüksiyonun ancak FEV1/FVC oranı %70’in altına indiğinde saptanması mümkün olabilmektedir. Distal hava yolu segmentlerinde ise periferik hava yolu direnci bronkoskopun periferik hava yoluna saplanmasıyla yapılabilmektedir. Ancak bu yöntemler oldukça invazifdir ve uygulaması da zordur. Bu nedenlerden dolayı, küçük hava yollarının değerlendirilmesinde invazif olmayan tanı yöntemleri tercih edilmektedir. Küçük hava yolu obstrüksiyonunun karakteristik özelliği hava yollarındaki erken kapanma, hava hapsi ve bölgesel ventilasyon heterojenitesidir. Bu karakteristik özelliklere dayanarak küçük hava yolu hastalığının tanısında, prematür hava yolu kapanması ve hava hapsinde rezidüel volüm (RV) artışı saptanmaktadır. Total akciğer kapasitesi (TAK), obstrüktif akciğer hastalıklarında ilk artan parametre olduğundan, rezidüel volüm artışının ölçümünde ilk basamak RV/ TAK’ın ölçümü; en iyi yaklaşım ve hiperinflasyonun en önemli göstergelerinden birisidir. Rezidüel

13

derleme

volümün TAK’a oranı, zorlu vital kapasite (FVC) ile ters yönde koreledir. Bu nedenle akciğer volüm ölçümlerinin yapılamadığı durumlarda, FVC hava hapsinin önemli bir ölçüm yöntemi olarak kabul edilebilir (6). Küçük hava yolu obstrüksiyonunda en çok kullanılan spirometrik ölçümlerden birisi de, FVC’nin %25-75’indeki akım hızı olan FEF25-75% değeridir. FEF25-75%, akım-volüm eğrisindeki küçük hava yolu obstrüksiyonuna bağlı ekspiratuar eğrinin konkavitesinin oluşmasında etkilidir. Hava akımı obstrüksiyonunun değerlendirilmesinde FEF25-75%, FEV1/FVC oranı ile doğrusal olmayan ancak yüksek bir korelasyon gösterir ve erken tanıda hafif düzeylerdeki obstrüksiyonda daha hızlı bir düşüş göstermesi açısından halen önem taşımaktadır.

Ancak ölçümünde büyük değişkenlikler gösterebilmesi nedeniyle de dikkatle yaklaşılmalıdır. Fonksiyonel ölçümleri yanı sıra görüntüleme teknikleriyle de indirekt olarak küçük hava yolu obstrüksiyonu saptanabilmektedir. Görüntüleme yöntemleri arasında en çok ince kesit toraks tomografisi ve helyum-manyetik rezonanstan söz edilmektedir. İnce kesit bilgisayarlı tomografi (BT); büyük ve orta çaplı (> 2-2.5 mm) hava yollarının direkt, küçük hava yollarının ise indirekt ölçümünü sağlamaktadır. İnspirasyon BT’sinde mozaik atenüasyon ve ekspirasyon BT’sinde hava hapsinin saptanması; astım ve KOAH’taki küçük hava yolu hastalığının göstergeleri olarak kabul edilmektedir. İnce kesit BT’nin; iyonizan radyasyon nedeniyle özellikle genç kadınlardaki malignite riskini artırması, akciğerlerdeki atenüasyon ve hava hapsi bulgularının standardizasyonunun tam olmaması, akciğerdeki atenüasyonun ventilasyon kaybı yanı sıra perfüzyon kaybına da bağlı olabilmesi nedeniyle bazı kısıtlamaları da bulunmaktadır. Ancak yine de fonksiyonel ölçümlerle birlikte en sık kullanılabilen yöntemlerden birisi olarak kabul edilmektedir. Mikro-BT, mikro-fokus X-Ray kaynağı kullanarak bronşioler ve alveoler çatının daha iyi rezolüsyonunu sağlar ancak radyasyon hasarı da daha fazladır (7).

Günümüzde, astım ve KOAH’taki küçük hava yolu hastalığının tedavisine yönelik olarak, ortala-

14

ma aerodinamik çapı 1.4-1.5 mm olan ve böylece küçük hava yollarına erişim sağlayabilen beklometazon (100 mcg) ve formoterol (6 mcg) yeni fiks kombinasyon preparatı kullanılabilmektedir.

Ekstra ince partikül olarak dizayn edilen bu formülasyonda, küçük hava yollarına etkin ulaşımın yanı sıra üst hava yollarındaki birikimin de azaldığı bildirilmiştir. Üst hava yollarındaki birikimin azaltılması, potansiyel yan etkilerin de azalmasına katkıda bulunmaktadır. Kapsamlı klinik çalışma verilerine dayalı olarak, tedavi kılavuzları özellikle ağır ve çok ağır KOAH’lı olgularda, semptomların iyileştirilmesi ve alevlenmelerin önlenmesi için uzun etkili bir ß-agonist (LABA) ve bir inhale kortikosteroid (İKS) kombinasyonunun kullanılmasını önermektedir (8). Güncel GOLD 2011 raporunda küçük hava yolu hastalığı komponentine çok fazla değinilmemiştir. Ancak KOAH’taki küçük hava yolu hastalığının tedavisi konusunda son yıllarda giderek artan klinik araştırma yapılmaktadır. Özellikle dinamik hiperinflasyonun belirgin olduğu, görüntüleme yöntemlerinde küçük hava yolu hastalığı bulgularının saptandığı olgularda, uzun etkili antikolinerjiklerin dinamik hiperinflasyonu azaltıcı güçlü etkinliklerinin yanı sıra küçük hava yolu hastalığının da tedavi edilmesi düşüncesi gündeme gelmiştir. Bu konudaki ilk çalışmalardan birisi olan Calverley ve ark. çalışmasında (9) KOAH hastalarında beklometazon/formoterol sabit kombinasyonunun etkinliğinin ve güvenliliğinin araştırılması, bu etkinliğin diğer sabit kombinasyon ve tek başına formoterol ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. Beklometazon/formoterolün başlangıçtan 48. haftaya kadar sabah dozu verilmeden önce ölçülen FEV1’deki değişim açısından en az budesonid/formoterol kadar etkin olduğu ve ortalama KOAH alevlenmesi/hasta/yıl oranı açısından tek başına formoterolden üstün olduğu hipotezi de araştırılmıştır. Çift kör, randomize ve paralel grup çalışmasında; 703 hasta (232 beklometazon/formoterol, 238 budesonid/formoterol, 233 formoterol) 48 hafta boyunca günde iki kez beklometazon/ formoterol (200/12 μg basınçlı ölçülü doz inhaler),

budesonid/formoterol (400/12 μg kuru toz inhaler) veya formoterol (12 μg kuru toz inhaler) almak üzere üç gruba randomize edilmiştir. Sabah tedavi dozu verilmeden önce FEV1’deki düzelme beklometazon/formoterol, budesonid/formoterol ve formoterol için sırasıyla 0.077 L, 0.080 L ve 0.026 L idi. Beklometazon/formoterolün en az budesonid/formoterol kadar etkin olduğu, formoterolden ise üstün olduğu gösterilmiştir. Toplam KOAH alevlenme oranı/hasta/yıl tedaviler arasında benzerdi ve istatistiksel açıdan anlamlı bir fark göstermemekteydi (beklometazon/formoterol 0.414, budesonid/formoterol 0.423 ve formoterol 0.431). Yaşam kalitesi ve KOAH semptomları tüm gruplarda düzelmiş ve kurtarıcı ilaç kullanımının da azaldığı gösterilmiştir. Tzani ve arkadaşlarının çalışmasında (10); ekstra ince partiküllü beklometazon/formoterol kombinasyonunun hiperinflasyonu olan KOAH’lı olgularda hava hapsini azaltmadaki etkisi araştırılmıştır. On iki haftalık tedavi sonunda, bazal değerlere göre fonksiyonel rezidüel kapasite, rezidüel volüm ve total akciğer kapasitesinde anlamlı iyileşme saptanmıştır. Cazzola ve arkadaşlarının herhangi bir finansal destek almadan yürüttükleri çalışmada (11) 28 KOAH’lı olguda 200/12 µg beklometazon/formoterol ekstra ince partikül kombinasyonunun; 12/400 µg budesonid/ formoterol kombinasyonu ile benzer şekilde, tek başına formoterole göre hızlı bronkodilatasyon başlatma etkisi olduğu saptanmıştır.

Sonuç olarak, KOAH’ta küçük hava yolu obstrüksiyonuna bağlı olarak hava yollarının erken kapanması, hava hapsi ve akciğerde hiperinflasyon gelişmektedir. Fonksiyonel olarak akciğer volüm ölçümlerinde rezidüel volümün, total akciğer kapasitesinin ve RV/TAK’ın yanı sıra FVC’nin %25-75’indeki akım hızı olan FEF25-75% ölçümleri yapılmalıdır. İnvazif olmayan görüntüleme yöntemlerinden özellikle ekspirasyonda hava hapsinin gösterilmesi amacıyla ince kesit bilgisayarlı tomografi tercih edilebilir. Tüm bu tanı yöntemleri

ile küçük hava yolu obstrüksiyonu olan olgularda, küçük hava yolu hastalığına yönelik olarak tedavi başlanması, hastalığın progresyonunda etkili olabilmektedir.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD);http://www. goldcopd.org. Updated December, 2011. Accessed 15 September, 2011.

Hogg JC, Timens W. The pathology of Chronic Obstructive Lung Disease. Annu Rev Pathol 2009;4:435-459.

Yanai M, Sekizawa K, Ohrui T, et al. Site of airway obstruction in pulmonary disease: direct measurement of intrabronchial pressure: direct measurement of intrabronchial pressure. J Appl Physiol 1992;72:1016-1023.

Burgel PR, de Blic J, Chanez P, et al. Update on the roles of distal airways in asthma. Eur Respir Rev 2009;18:80-95.

Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2009;360:2445-2454.

Burgel PR. The role of small airways in obstructive airway diseases. Eur Respir Rev 2011;(20)119:2333.

Hogg JC, McDonough JE, Sanchez PG et al.

Micro-computed tomography measurements of peripheral lung pathology in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2009;(6):546-549.

Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD);http://www. goldcopd.org. Updated December, 2011. Accessed 15 September, 2011.

Calverly PMA, Kuna P, Monso E, et al. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: A randomised controlled trial. Respir Med 2010;104(12):1858-68.

Tzani P, Crisafulli E, Nicolini G, et al. Effects of Beclomethasone/formoterol fixed combination on lung hyperinflation and dyspnea in COPD patients.

Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011;6:503-9.

Cazzola F, Pasqua F, Ferri L, et al. Rapid onset of bronchodilation with formoterol/beclomethasone Modulite and formoterol/budesonide Turbuhaler as compared to formoterol alone in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2011;(24):118-122.

15

derleme

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve Uyku Bozuklukları Uyku ile ilişkisi en çok araştırılan akciğer hastalığı kronik obstrüktif akciğer hastalığıdır (KOAH). KOAH American Academy of Sleep Medicine’in (AASM) uluslararası yeni uyku bozuklukları sınıflamasında (ICSD-2) Alt Solunum Yolları Obstrüksiyonuna Bağlı Uyku ile İlişkili Hipoventilasyon/ Hipoksemi (ICSD-2 teşhis) başlığı altında tanımlanmıştır.

KOAH, Uyku ile İlişkili Hipoventilasyon/Hipokseminin Başka Yerde Sınıflandırılan Durumlar (ICSD-9 kod 780.57) gru-

Doç. Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

16

bunda 491.2 (obstrüktif kronik bronşit)-492.8 (amfizem, pulmoner) kodu ile yer almaktadır.1,2 KOAH hastalarında insomni, kabus ve gündüz aşırı uyku hali normal popülasyona göre daha fazladır.3 Yaklaşık olarak hastaların %50’si uyku kalitesindeki bozukluktan şikayet etmektedir.

Uyku bozukluklarının sebebi kullanılan ilaçların yan etkilerine bağlı olduğu gibi altta yatan hastalığın sonucu olarak da meydana gelmektedir.

Uyku bozuklukları, kronik yorgunluk, letarji ve hastaların tariflediği genel anlamda yaşam kalitelerindeki bozukluk gibi nonspesifik belirteçler gündüz semptomları ile ilişkilidir.4 Kronik uyku bozukluklarının KOAH’lıların solunum fonksiyon testleri üzerindeki etkileri tam bilinmemektedir. Fakat bir gecelik uyku deprivasyonun, zorlu vital kapasite (FVK) ve zorlu vital kapasite birinci saniyede (FEV1) geçici düşüşlere neden olduğu gösterilmiştir.5

KOAH hastalarında en sık görülen uyku sorunu noktürnal oksijen desatürasyonudur (NOD).6-8 KOAH’lı hastalarda görülen NOD’un paterni; önce NREM döneminde oksijen satürasyonunda %3-5’lik dalgalanmalar ve ardından REM döneminde %10-50’ye varan büyük düşüşler şeklindedir ve birkaç dakikadan başlayıp yarım saat veya daha fazla sürebilir. Oksijen satürasyonunda en büyük düşüşler sabah saat 05.0007.00 arasındaki en uzun REM döneminde görülür. Aslında noktürnal desatürasyon REM uykusuna spesifik değildir. NREM uykusunda ve özellikle hafif uyku döneminde de (NREM 1 ve 2) görülebilir. Ancak bu desatürasyonların REM döneminde görülenler gibi derin olmadığı ve süresinin çoğunlukla birkaç dakika ile sınırlı kaldığı, bazen bir dakikadan bile az sürdüğü vurgulanmaktadır.9 Noktürnal oksijen desatürasyonu uyanıklık hipoksemisinin yokluğunda dahi

17

derleme

pulmoner hipertansiyon oluşumu ile ilişkilidir.10 Noktürnal desatürasyonu ve gündüz hafif hipoksemisi olan KOAH hastaları gece desatüre olmayan benzer bir grupla karşılaştırıldığında gündüz pulmoner arter basıncının yüksek olduğu gösterilmiştir.11 REM’e bağlı oksijen satürasyonlarındaki düşüşler uyku sırasında artmış pulmoner arter basıncı ile ilişkilidir. Pulmoner hipertansiyon gelişmiş birçok KOAH’lı hastada gündüz hipoksemisi olmasına rağmen oksijen destek tedavisi ile bu durum düzeltilebilinir. Bununla birlikte izole noktürnal pulmoner hipertansiyon varlığının KOAH’lı hastalarda yaşam süresini gösteren bağımsız bir belirteç olduğuna dair kesin bir delil bulunmamaktadır. KOAH hastalarının bazılarında uykuda taşikardi, bazılarında ise aritmiler saptanmıştır. Flick ve ark.12 özellikle sabah saat 03.00-05.00 arasında supraventriküler ve prematür atımların olduğunu gözlemlemişlerdir. Shepard ve ark.13 NOD epizodlarının miyokardın oksijen ihtiyacını artırdığını ve KOAH’lı hastalarda uyku sırasında artmış prematür ventriküler kasılmaların sıklığının oksijen destek tedavisi ile azaldığını göstermişlerdir.14 Bu sonuçlar KOAH’lılarda uyku sırasında koroner dolaşımla ilgili bir hipoksemik stresin olduğunu ve

18

bunun da noktürnal mortaliteyi artırabileceğini göstermektedir. Ancak noktürnal hipokseminin KOAH hastalarındaki mortalitenin direkt bir nedeni olup olmadığı tartışmalıdır.

Noktürnal oksijen desatürasyonu ile mortalite arasında, özellikle atak esnasında bir ilişki olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Noktürnal desatürasyon ve uzun dönem yaşam süresi arasında anlamlı bir ilişki olduğunu gösteren iki çalışma mevcuttur. Fakat bu çalışmalarda aradaki ilişkinin akciğer fonksiyonu ve uyanıkken alınan kan gazı değerleri gibi etkenlerden bağımsız olduğuna dair veriler açık değildir. Ayrıca noktürnal oksijen desatürasyonunun düzeltilmesinin yaşam süresi üzerine etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.15,16 Bununla birlikte felç veya kanser nedeni ile ölen hastaların aksine, KOAH atağı nedeniyle hastanede kaybedilen hastaların büyük bir kısmının gece öldüğü tespit edilmiştir.17 Noktürnal mortalite, hipoksemi ve hiperkapninin görüldüğü tip 2 solunum yetmezliği olgularında, nonhiperkapnik (tip 1 hastalar) olgulara göre daha fazla rastlanmaktadır. Bu bulgular atak nedeni ile yatırılan KOAH hastalarının uykuda daha dikkatli takip edilmeleri gerektiğini göstermektedir.

KOAH’lı hastalarda noktürnal hipokseminin, ne zaman ve nasıl değerlendirileceği hakkında genel bir fikir birliği yoktur. Uyku süresinin %30’dan fazlasında oksijen satürasyonunun %90’ın altında seyretmesi ya da REM döneminde uyku süresinin %5’ten fazlasında oksijen satürasyonunun uyanıkken ölçülen değerin altında olması, NOD tanısını koydurmaktadır. ATS (American Thoracic Society) rehberinde NOD tanısı:18 • Uyku sırasında ≤%88 desatürasyonların olması. Bu gündüz hipoksemisinden (PaO2 <55 mmHg) tahmin edilebilir. Amaç uykunun %70’inde arteriyel oksijen satürasyonunun (Sa O2)>%90’ın üzerinde olmasıdır.

• PaO2 55-59 mmHg olan KOAH’lı hastalarda NOD ölçümü, PaO2>60 mmHg düzeyinde tutabilmek için titre edilmesi gereken kor pulmonale ve polistemi durumları dışında önerilmemektedir.

Obstrüktif uyku apne sendromu (OSAS) oldukça sık görülen ve yetişkin popülasyonun %1-5’inde saptanan bir hastalıktır. Aynı şekilde KOAH da sık görülen ve mortalitesi en yüksek akciğer hastalıklarından biridir. Sık görülmeleri her iki hastalığın bilinen risk faktörlerinin ben-

zer olmasıyla ilişkilendirilmektedir.6-8 OSAS’lı hastalarda KOAH ve dolayısıyla overlap sendromu (OVS) ilk kez Chaouat ve ark.19 tarafından araştırılmıştır ve prevalansını %11 gibi oldukça yüksek bir oranda bulmuşlardır. Bu iki hastalığın birlikte görülmesi KOAH’ın prognozunu kötüleştirmekte, bu birlikteliğin ciddi kardiyopulmoner fonksiyon bozukluğuna yol açtığı ileri sürülmektedir.6-8,20-25 En son düzenlenen ERS Kongresinde KOAH ve obstrüktif uyku apne sendromunun (OSAS) kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri ve mekanizmaları “COPD and OSA: two prevalent diseases related to cardiyovascular disease by common mechanism?” başlığı altında bir sempozyumda tartışıldı. OSAS ve kronik obstrüktif akciğer hastalığının birlikte görüldüğü olgularda noktürnal hipoksi ve inflamasyon artışı olmadan arteriyel sertlik artmaktadır.22 Her iki hastalığın sinerjistik etkileri sonucunda, OVS’li hastalarda tablonun daha hızlı seyrettiği sanılmaktadır.6 Klinik olarak hızlı progresyon gösteren KOAH hastalarının muhtemel bir OSAS birlikteliği açısından değerlendirilmesi gerektiği unutulmamalıdır.

KOAH’lı hastalarda belli bir grup haricinde polisomnografi (PSG) önerilmemektedir.

19

derleme

Noktürnal hipoksemisi olan kronik obstrüktif, restriktif veya reaktif akciğer hastalıklarının oksimetre ile takibi yeterlidir. Bununla beraber bu hastalarda OSAS, periyodik bacak hareketleri (PLM) düşündüren semptomlar varsa kronik akciğer hastalığı olmayan olgular gibi PSG endikasyonları uygulanır. PSG endikasyonu olmayan KOAH’lılarda evde pulse oksimetre ile SaO2 takibi uygulanabilir. KOAH’lı hastalarda PSG endikasyonları şunlardır:26 1) OSAS, PLM semptomları olan KOAH olgularında, 2) Gündüz PaO2 değeri ≥ 60 mmHg olan hastalarda polisitemi varlığında 3) Gündüz PaO2 değeri ≥ 60 mmHg olan hastalarda pulmoner hipertansiyon varlığında 4) Uykuda O2 tedavisi alan KOAH’lılarda sabahları baş ağrısı varlığında 5) CPAP/BPAP tedavisi uygulanacak overlap sendromlu olgularda optimal basıncın belirlenmesinde OVS’li hastaların tedavisi: Uzun süreli devamlı nazal pozitif hava yolu basıncı (nCPAP) tedavisi OUAS’nin tedavisinde ilk tercih edilen tedavi yöntemidir. Bu tedavi uykuyla ilişkili hipoksi, apne ve hipopneleri baskılamakta, fakat bazı hastaların tedaviye uyumlarının kötü olması tedaviyi olumsuz etkilemektedir. KOAH hastalarında nCPAP tedavisi geceleri oluşan hipoksileri düzeltmede yetersiz kalabilmektedir.2,27 nCPAP tedavisi altında SaO2 değeri %90’ın altında olduğu zaman, nCPAP tedavisine 1.5-3 L/dak oksijen tedavisi eklenmelidir. Bu durumda bir başka moda, bilevel pozitif hava yolu basıncı (BPAP) tedavisine geçilebilir. Hacim ve basınç duyarlı modların benzer etkileri olmasına karşın basınç destekli modların daha iyi tolere edildiği görülmüştür.28 Ciddi overlap sendromu olan olgularda uzun süreli oksijen tedavisi (≥16-18 sa/gün) nCPAP veya noninvazif ventilasyon (NIV) ile birlikte uygulanmalıdır.18

20

KOAH hastalarında uykuda görülen bir diğer bozukluk “periyodik bacak hareketleri (PLM)”dir. Uykuda periyodik bacak hareketi (PLM), bacaklarda stereotipik, tekrarlayan hareketlerle karakterizedir. PLM’den şikayet eden hastalar aynı zamanda insomni, yorgunluk ve gündüz uyuklama halinden de şikayet etmektedirler. KOAH’lı hastaların %50’den fazlasında uykuya dalmada gecikme, yaygın insomni, gündüz yorgunluk hali mevcuttur.4,29,30 Uyku ile ilgili şikayetleri bulunan KOAH’lı hastalarda PLMI (PLM indeksi)-AI (arousal indeksi) insidansının ciddi OSAS’lı hastalarla karşılaştırıldığında sıklığı artmıştır.31 Bu çalışmaya alınan KOAH’lı hastaların hiçbirinde gündüz hiperkapnisi bulunmamaktaydı. Araştırmacılar, hiperkapninin KOAH’lı hastalarda PLM ve PLMI üzerinde etkisinin olmadığını, RERA’ların ve üst hava yolu basıncındaki artışın PLM oluşumunda etkili olduğunu savunmuşlardır.31,32 Sonuç olarak; KOAH’lı hastaların %50’den fazlasında uykuya dalmada gecikme, yaygın insomni, gündüz yorgunluk hali mevcuttur. Bu durum hastaların yaşam kalitesini olumsuz etkilemektedir. KOAH ve OUAS’ın birlikte olduğu durumlarda kardiyovasküler komplikasyonlar artmakta ve hastalığın prognozu kötüleşmektedir. Bu bağlamda hastalığı kontrol altına alınamayan ve komplikasyon gelişen olgularda uyku ile ilgili şikayetlerin araştırılması gerekmektedir.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

American Academy of Sleep Medicine. The international Classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual; 2nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2005;165–167.

Collop N. Sleep and sleep disorders in chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2010;80:78–86.

Klink M, Quan S. Prevalence of reported sleep disturbances in a general population and their relationship too bstructive airways diseases. Chest

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

1987;91:540-546.

Breslin E, Van der Schans C, Breubink S, Paula Meek RN, Kent Mercer MS, William Volz RN, et al.

Perception of fatigue and quality of life in patients with COPD. Chest 1998;114:958-964.

Phillips B, Cooper K, Burke T. The effect of sleep loss on breathing in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1987;91:29-32.

Köktürk O. Kronik obstrüktif akciğer hastalarında uyku sorunları. Umut S, Ertürk E (editörler).

Toraks Kitaplar. No: 2. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı 2000: 167-188.

Douglas NJ. Chronic obstructive pulmonary disease. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (eds).

Principles and Practice of Sleep Medicine. 3rd ed.

Philadelphia: WB Saunders Company, 2000: 965975.

Douglas NJ. Sleep in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 1998; 19: 115-125.

Köktürk O, Çiftçi B. Overlap Sendromu. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003;51(3): 333-348.

Fletcher EC, Luckett RA, Miller T, Costarangos C, Kutka N, Fletcher JG. Pulmonary vascular hemodynamics in chronic lung disease patients with and without oxyhemoglobin desaturation during sleep. Chest 1989;95:757-766.

Levi-Valensi P, Weitzenblum E, Rida Z, Aubry P, Braghiroli A, Donner C, et al. Sleep-related oxygen desaturation and daytime pulmonary haemodynamics in COPD patients. Eur Respir J 1992; 5: 301-307 Flick MR, Block AJ. Nocturnal vs diurnal cardiac arrhythmias in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1979;75:8-11.

Shepard JW, Schweitzer PK, Kellar CA, Chun DS, Dolan GF. Myocardial stress. Exercise versus sleep in patients with COPD. Chest 1984;86:366-374.

Tirlapur VG, Mir MA. Nocturnal hypoxemia and associated electrocardiyographic changes in patients with chronic obstructive airways disease. N Engl J Med 1982;306:125-130.

Bradley TD, Mateika J, Li D, Avenado M, Goldstein RS. Daytime hypercapnia in the development of nocturnal hypoxemia in COPD. Chest 1990;97:308312.

Fletcher EC, Donner CF, Midgren B, Zielinski J, Levi-Valensi P, Braghiroli A, et al Survival in COPD patients with a daytime Pa,O2 greater than 60 mmHg with and without nocturnal oxyhemoglobin desaturation. Chest1992;101:649-655.

McNicholas WT, FitzGerald MX. Nocturnal death among patients with chronic bronchitis and emphysema. Br Med J (Clin Res Ed). 1984; 289(6449):878.

Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

American Thoracic Society. Am JRespir Crit Care

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

Med 1995;152:S77-S121.

Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Ifoundza I, Oswald M, Kessler R. Association of chronic obstructive pulmonary disease and sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:82-86.

Folgering H, Vos P. Sleep and breathing in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon 1998; 10:303-323.

Flenley DC. Sleep in chronic obstructive lung disease. Clin Chest Med 1985; 6: 651-661.

Shiina K, Tomiyama H, Takata Y, Yoshida M, Kato K, Nishihata Y, et al. Overlap syndrome: Additive effects of COPD on the cardiyovascular damages in patients with OSA. Respir Med. 2012;106(9):13351341.

Tomiyama H, Takata Y, Shiina K, Matsumoto C, Yamada J, Yoshida M, Yamashina A. Concomitant existence and interaction of cardiyovascular abnormalities in obstructive sleep apnea subjects with normal clinic blood pressure. Hypertens Res. 2009;32(3):201-206.

McNicholas WT. Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: overlaps in pathophysiology, systemic inflammation, and cardiyovascular disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(8):692-700.

Janner JH, McAllister DA, Godtfredsen NS, Prescott E, Vestbo J. Is chronic obstructive pulmonary disease associated with increased arterial stiffness? Respir Med. 2012;106(3):397-405.

Kushida CA, Littner MR, Morgenthaler T, Alessi CA, et al. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures: an update for 2005. Sleep. 2005;28(4):499-521.

Weitzenblum E, Chaouat A, Kessler R, Canuet M. Overlap syndrome: obstructive sleep apnea in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2008;5(2):237-241.

Windisch W, Storre JH, Sorichter S, Virchow JC Jr. Comparison of volume- and pressure-limited NPPV at night: a prospective randomized cross-over trial. Respir Med 2005; 99: 52–59.

Larsson LG, Lindberg A, Franklin KA, Lundback B. Symptom’s related to obstructive sleep apnea are common in subjects with asthma, chronic bronchitis and rhinitis in a general population. Respir Med 2001;95(5):423–429.

Janet H, Vahid M. Can periodic limb movement disorder be diagnosed without polysomnography? A case control study. Sleep Med 2003; 4:35–41.

Charokopos N, Leotsinidis M, Pouli A, Tsiamita M, Karkoulias K, Spiropoulos K. Periodic limb movement during sleep and chronic obstructive pulmonary disease. Sleep Breath 2008;12:155-159.

Becker HF, Piper AJ, Flynn WE, McNamara SG, Grunstein RR, Peter JH, et al. Breathing during sleep in patients with nocturnal desaturation. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:112-118.

21

derleme

KOAH’ta Bronşektazi

Prof. Dr. Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

22

Bronşektazi insidans ve prevalansı gelişmiş ülkelerde çok düşük olmasına rağmen halen az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde sık görülen bir hastalıktır. Bronşektazi prevalansı yaşla birlikte artış gösterir ve 50 yaşından sonra genel ortalamanın iki katıdır. ABD verilerine göre tüm yaşlarda bronşektazi prevalansı 100 binde 25 iken 55-64 yaşlarında bu değer 50’ye, 75 yaş ve üzerinde ise 272’ye çıkmaktadır.

Solunum sistemi semptomları olan hastalarda artan sıklıkta yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) kullanılması ile bronşektazi çok kolay tespit edilmektedir.

Bronşektazi ve KOAH yaşlı popülasyonda sık görülen ve fizyopatolojik özellikleri ile klinik-fonksiyonel ilişki açılarından pek çok noktada birbirine benzeyen iki hastalıktır. KOAH’lı hastaların alt solunum yollarında patojen mikroorganizmaların kolonizasyonunda ortaya çıkan proteolitik enzimler kronik inflamasyon ile birlikte bronşektazi ortaya çıkaran mekanizmaları tetikleyebilir. Bu nedenle KOAH bronşektazi için bir risk faktörü olabilir ancak, longitudinal çalışmalar ile bu hipotezin doğrulanması gerekir. Son yıllarda KOAH hastalarında bronşektazinin sık görülebileceğine dair veriler yayınlanmaktadır. Bu çalışmalarda KOAH ile birlikte bronşektazi bulunması oranları %26 ile %57.6 arasında değişir.

Martinez-Garcia ve arkadaşları klinik olarak stabil orta ve şiddetli evrede 92 KOAH hastasında bronşektazi birlik-

teliğini ve bu hastaların özelliklerini araştırdılar.

Hastaların %57.6’sında YRBT ile bronşektazi tespit edildi. Şiddetli obstrüksiyonu olan hastalarda bronşektazi oranı %69.8 idi. Bronşektazili hastalarda şiddetli hava akımı obstrüksiyonu, balgamdan patojen mikroorganizmaların izole edilmesi, önceki yıl içinde en az bir kez alevlenme öyküsü vardı. Benzer şekilde East London COPD Study içinden alınan orta-şiddetli evredeki KOAH hastalarının %50’sinde benzer bulgular elde edildi. İngiltere’de acile gelen KOAH hastalarının özelliklerinin belirlendiği bir çalışmada bronşektazi prevalansı %29 oranında bildirildi. Diğer bir İngiliz çalışmasında ise tüm GOLD evreleri dikkate alındığı zaman KOAH hastalarında bronşektazi oranı %27 oranında bulundu. Bizim henüz yayınlanmamış bir çalışmamızda stabil dönemdeki her GOLD evresinden alınan 80 hastanın %33.8’inde YRBT ile bronşektazi tespit ettik. Tüm bu rakamlara ters olarak 2164 hastanın incelendiği ECLIPSE çalışmasında bronşektazi KOAH hastalarının %4’ünde belirlendi ve GOLD evresi arttıkça bronşektazi olasılığı artıyordu.

KOAH hastalarında bronşektazi bulunmasının klinik önemi nedir?

KOAH/bronşektazi birlikteliği ileri derecede akciğer fonksiyon kaybı ve kronik bakteriyel kolonizasyona işaret eder. KOAH ile bronşektazinin birlikte bulunmasının önemli klinik yansıması alevlenmelerin sayısının yüksek ve çok daha şiddetli olmasıdır. Ülkemizde yapılan bir çalışma KOAH’lı hastalarda bronşektazi bulunmasının yoğun bakımda kalış süresi ve ventilatör pnömonisi riskini artırdığını fakat mortalite artışında rolü olmadığını gösterdi.

Mevcut bulgular KOAH/bronşektazi hastalarında bronşiyal inflamasyonun ve bronş mukozasında kronik patojen bakteriyel kolonizasyonun yüksek olduğunu göstermiştir. Bronşektazili hastaların hava hava yollarında P. aeruginosa,

H. influenzae, S. aureus kolonizasyonu sıktır. Bu mikroorganizmaları eradike etmek imkansızdır ve bronşektazi için kötü prognoz işareti olarak kabul edilir. Aynı şekilde KOAH/bronşektazi birlikteliğinde patolojik bakterilerin kolonizasyonu uzun süren ciddi alevlenmeler için önemli bir risk faktörü olabilir. KOAH’ta alt hava yollarında bakteri mevcudiyeti savunma mekanizmasında kırılmayı gösterir. Bu durumda yapısal hasar, epitelyum hücre bütünlüğünde kaybolma, mukosilyer klirens mekanizmasında bozulma ve mukus hipersekresyonu ile karakterize kısır döngüye yol açar. Bu etkilerin sonucunda ortaya çıkan mukozal hasar ve inflamasyon daha uzun süreli ve daha şiddetli KOAH alevlenmelerinin nedeni olabilir.

KOAH/bronşektazi bir fenotip olabilir mi?

KOAH’ta fizyopatoloji, klinik prezantasyon, prognoz, akciğer fonksiyonlarında azalma, tedaviye yanıt, alevlenmelerin sıklığı ve şiddeti ile yaşam süresi açılarından önemli heterojenite vardır. Bu kadar heterojen bir hastalığın tek başına FEV1 ile tanımlanması kabul edilemez. Bu nedenle son yıllarda KOAH’ın özelliklerini belirleyebilmek için farklı fenotiplerin tanımlanmasına ilgi artmaktadır.

Fenotipleri belirlemede kullanılan değişik metodlardan birisi de radyolojik görüntüleme yöntemleridir. YRBT ile saptanan morfolojik fenotiplerin KOAH’ın prognozu ve yönetiminde önemli olabileceğini gösteren çalışmalar yapılmıştır. Akciğerin spesifik yapısal anormalliklerinin (amfizem, hava yolları duvar kalınlaşması ve/veya bronşektazi) YRBT ile belirlenmesi ve belirlenen anormalliklerin hastalığın klinik gidişini göstermede ne kadar rol oynayacağı konusuna son yıllarda artan bir ilgi vardır ve çok sayıda araştırma konusu olmuştur.

Bilgisayarlı tomografi (BT) ile amfizemin kantitatif değerlendirilmesi ve histopatolojik bulgularla korele olan parankim hastalığının objektif ölçümü ekspiratuar hava akımı obstrük-

23

derleme

24

siyonunun derecesini gösterir. BT ile belirlenen amfizem şiddetinin artışı yaşam kalitesinde bozulma ve mortalite artışı ile birliktedir. Yine BT ile proksimal hava yolları duvar kalınlığının objektif ölçümleri akciğer fonksiyonları ile ters ilişkilidir ve duvar kalınlığında artış ile birlikte sık alevlenme olasılığı artar.

Gelecekte YRBT kullanılarak elde edilen morfolojik verilerin klinik ve fonksiyonel parametrelerle karşılaştırılması sonucunda erken evrede KOAH fenotipini belirlemenin mümkün olabileceği görülmektedir. Diğer yandan YRBT ile belirlenen morfolojik anormallikleri olan hastalarda KOAH için risk oluşturabilecek genlerin çalışması da yapılmaktadır.

•

Sonuç • Büyük olasılıkla gelecekte KOAH/bronşektazi birlikteliğinin prognozu göstermede ve tedaviyi yönlendirmede önemli olabilen farklı bir fenotip veya genotip olduğunu anlayacağız.

• Gelecekte yapılacak olan geniş popülasyon çalışmaları tüm KOAH şiddet evrelerinde bronşektazinin insidansı ve prevalansını gösterecektir.

• KOAH/bronşektazi hastalarında tam bir bakteriyolojik tetkik rutine girecektir.

• Bronşektazili hastalarda çalışmaları devam eden inhale antibiyotikler, makrolid tedavileri ve hava yollarını temizleme işlemleri KOAH/bronşektazi subgrup hastalarda da incelenecektir.

5.

KOAH’lı hastaların erken evrelerinde bronşektazi tespit edilmesi erken tedaviye başlanması ve koruyucu önlemlerin alınması açılarından önem kazanacaktır.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

6.

7.

8.

9.

10.

O’Donnell AE. Bronchiectasis. Chest 2008;134:81523.

O’Donnell AE. Bronchiectasis in patients with COPD. Chest 2011;140:1107-8.

Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Sanz YD, et al. Factors associated with bronchiestasis in patients witn COPD. Chest 2011;140:1130-7.

Han MK, Agusti A, Calverley PM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:598604.

Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TM, et al. Bronchiectasis, exacerbation indices, and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:400-7.

O’Brein C, Guest PJ, Hill SL, Stockley RA. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax 2000;55:635-42.

Bafadhel M, Umar I, Gupta S, et al. The role of scanning in multidimensional phenotyping of COPD. Chest 2011;140:634-42.

Agusti A, Calverley PM, Celi B, et al. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) investigators. Characterisation of COPD heterogenity in the ECLIPSE cohort. Respir Res 2010;11:122.

Gursel G. Does coexistence with bronchiestasis influence intensive care unit outcome in patients with chronic obstuctive pulmonary disease? Heart Lung 2006;35:58-65.

Evans SA, Turner BJ, Bosch BJ, et al. Lung function in bronchiectasis: the influence of Pseuodomonas aeruginosa. Eur Respir J 1996;9:1601-4.

literatür özetleri

Kardiyovasküler Risk Faktörü Olarak Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı: Olgu-kontrol çalışması sonuçları (CONSISTE çalışması) Çeviren: Doç. Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Isparta

Chronic obstructive pulmonary disease as a cardiyovascular risk factor. Results of a case– control study (CONSISTE study) de Lucas-Ramos P, Izquierdo-Alonso JL, Moro JM, Frances JF, Lozano PV, Bellón-Cano JM; CONSISTE study group.

Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:679-86. doi: 10.2147/COPD.S36222.

Toplumsal çalışmalarda zorlu ekspirasyonun birinci saniyesindeki hacim (FEV1) değerleri azalmasının artmış tüm ölüm nedenleri ile ilişkili olduğu görülmektedir. Hasta kayıtlarına dayanan epidemiyolojik olgu ve kontrol çalışmalarında, kronik obstrüktif akciğer hastalarında (KOAH), öncelikle kardiyovasküler, birçok kronik komorbiditelerin olduğu gösterilmiştir. İleri ve çok ileri hastalarda ölüm nedeni solunum hastalıkları ile açıklanırken, hafif ve orta şiddetteki hastalarda ölüm nedenleri kanser ve kardiyovasküler hastalıklardır. Yakın zamanda oluşturulan hipoteze göre, KOAH hastalarındaki mevcut sistemik inflamasyon ile farklı komorbiditeler arasında bağlantı vardır. Tümör nekroziz faktör alfa, interlökin 6, C-reaktif protein ve fibrinojen gibi enflamatuar sitokinlerin, KOAH’lı hastaların dolaşımında, özellikle alevlenmelerde arttığı ve büyük bir olasılıkla bazı önemli enflamatuar mediatörlerin akciğerin periferinden salındığı gösterilmiştir. Bu sitokinler birçok enflamatuar hastalıkla ilişkili olup, KOAH ile olan ilişkiyi de açıklayabilir. Bununla birlikte diğer faktörler de bu ilişkiyi açıklamaya katkı sağlayabilir.

Sigara KOAH için bir risk faktörü olduğu gibi kardiyovasküler hastalıklar için de risk faktörüdür. Aynı zamanda azalmış fiziksel aktivite de kardiyovasküler hastalık riskini artırmaktadır. Son zamanlarda görülen kardiyovasküler hastalıklardaki artış klasik risk faktörlerinin artmasına bağlı olabilir. Nitekim, yakın zamanda yayınlanan KOAH’taki Kardiyovasküler Risk Faktörleri başlıklı çalışmada (İngilizce kısaltması; ARCE çalışması), iskemik kalp hastalığı için de artmış risk olan hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi prevalansının KOAH hastalarında da yüksek olduğu gösterilmiştir. Ancak mevcut çalışmaların tümü kardiyovasküler hastalık ve KOAH arasındaki ilişkiyi doğrulamamaktadır. Yeni bir vaka-kontrol çalışmasında, KOAH riskinin kardiyovasküler hastalığı olanlarda olmayanlara göre yüksek olmadığı bildirilmiştir. Farklı sonuçlar, farklı tasarlanmış çalışmalara, farklı çalışma gruplarına ve ilişkinin olası mekanizmalarının çeşitliliğine bağlı olabilir.

Aslında verilerin büyük çoğunluğu retrospektif analiz edilen verilerin kalitesine bağlı vaka-kontrol çalışmalarıdır. Bundan dolayı bu alandaki çalışmaların devam etmesine ihtiyaç duyulmaktadır.

Bu çalışmanın amacı kardiyovasküler hastalık açısından KOAH hastalarında kontrol grubuna göre artmış bir riskin olup olmadığına karar vermektir.

KOAH hastalarında kardiyovasküler hastalık için artmış risk olduğu uzun süredir bilinmektedir. Bu durum klasik risk faktörlerinin varlığı ile ilişkili olmasının yanı sıra, hava yollarındaki daralma ile de bağımsız şekilde ilişkilidir.

Bu çalışma çok merkezli, kesitsel, klinik uygulama durumlarına dayanan, primer ve özelleşmiş bakım konsültasyonlarında yapılan bir vaka-kontrol çalışmasıdır.

25

literatür özetleri

Toplam olarak bu çalışmaya 60 doktor, 20 pnömolojist ve 20 pratisyen hekim katılmıştır. Çalışmaya dahil olma kriterleri: 40 yaşından büyük, 10 paket-yıldan fazla sigara kullanan, bronkodilatasyon testinden sonra FEV1/ FVC <0.7 ile KOAH tanısı konulan, 8 hafta boyunca stabil olan ve çalışmaya katılmayı kabul ettiğine dair imza veren hastalardır. KOAH dışında, obstrüktif uyku apne sendromu dahil tüm kronik akciğer hastalıkları olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 40 yaşından büyük, 10 paket-yıldan fazla sigara kullanan, klinik olarak stabil ve çalışmayı kabul ettiğine dair imzalı kağıt veren sağlıklı olgular ise kontrol grubuna dahil edildi.

Rutin kontrol için kliniğe başvuran, özellikle sigara bırakmak için destek alan KOAH hastaları arasından denekler seçildi. Her iki durumda hem çalışma hem de kontrol grubuna seçim eğilimini önlemek için, daha önce belirtilen 20 çalışma hastası ve 5 kontrol olgusuna ulaşıncaya kadar bir aylık dahil edilme süresi boyunca denekler pratisyen hekim tarafından ardışık olarak seçildiler. Protokol gereği, tüm hastalar bir yıldan daha uzun süre takip edilmiştir. Dispne anketi hariç, çalışma-

ya ait tüm veriler çalışmaya katılan merkezlerin arşivlerinde bulunmaktadır. Akciğer fonksiyon testleri KOAH hastalığını teyit ettiği gibi hastaların evrelendirilmesine de yardım etmektedir. Risk faktörlerinin ve/veya komorbiditelerin tanısı için çalışmaya katılan pratisyen hekimlerin kullandığı metotların dışında dışlanma kriteri oluşturulmamıştır. Çalışmaya alınan 1500 olgudan (1200 hasta ve 300 kontrol) 1248’i (970 hasta ve 278 kontrol) çalışma için uygun bulunmuştur. Akciğer fonksiyonlarındaki farklılıklar dışında, yaş ve sigara kullanma yoğunluğu KOAH grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti.

Cinsiyet dağılımı açısından gruplar arasında fark yoktu.

Hastaların birçoğu orta ve ciddi evrede bulunan hastalardı. Akciğer kanseri hariç, diğer tüm komorbiditeler KOAH grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti (Tablo). Hastalığın şiddeti arttıkça, arteryal hipertansiyon prevalansı azalmaktaydı (P = 0.002). Dislipidemi, diyabet ve obezite (vücut kitle indeksi ≥30 kg/m2) için gruplar arasında anlamlı fark bulunmamıştır. İskemik kalp hastalığı prevalansı Evre 4 hastalarda Evre 3 has-

Tablo: Komorbidite prevalansı Komorbiditeler AHT Dislipidemi Diyabet Obezite Anemi Akciğer kanseri Malnutrisyon Osteoporoz İskemik kalp hastalığı Aritmi Kalp yetmezliği ACVA Periferik vasküler hastalık

KOAH grubu n (%) 499 (51.8) 462 (48.3) 377 (39.5) 337 (35.2) 132 (13.6) 1 (0.1) 3 (3.4) 159 (16.6) 121 (12.5)

Kontrol grubu n (%) 100 (36) 88 (31.7) 27 (9.7) 94 (33.8) 4 (1.4) 1 (0.4) 0 (%0) 10 (3.6) 13 (4.7)

p <0.001 <0.001 <0.001 0.666 <0.001 0.346 0.002 <0.001 0.000

53 (16.1) 238 (24.7) 6 (10) 157 (16.4)

13 (4.7) 4 (1.4) 8 (2.9) 11 (4.1)

<0.001 <0.001 0.000 <0.001

Pearson Ki-kare testi kullanıldı. ACVA: akut serebrovasküler olay, AHT: arteryal hipertansiyon.

26

talarına göre daha fazla görülürken, diğer evreler arasında fark yoktu. Serebrovasküler ve periferik vasküler hastalıklar açısından evreler arasında fark saptanmadı.

KOAH hastaları yaşa göre gruplandırıldığında, arteryal hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi prevalansının yaşla birlikte arttığı gözlemlenmiştir. Buna karşın, çalışmaya alınan olgular sigara kullanma yoğunluğuna göre gruplandırıldığında kardiyovasküler risk faktörleri prevalansındaki farklılık gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı değere ulaşmamıştır. İskemik kalp hastalığı prevalansı hem hipertansiyon (P =0.028), obezite (P=0.032) ve dislipidemi (P = 0.001) varlığında, hem de yaş grubunda (yaş>50) yüksek bulunurken, diyabet varlığında ve yokluğunda ve sigara kullanma yoğunluğuna göre de farklılıklar saptanmamıştır.

Periferik vasküler hastalık prevalansı hipertansiyon varlığında yüksek bulunmuştur. Ki-kare testinde yaş grupları arasında farklılık olmamasına karşın, bu olgularda Bonferroni testi uygulanmış ve 50-59 yaş grubunda prevalansın yüksek, 70 yaş grubunda ise prevalansın düşük olduğu görülmüştür. Tek değişkenli

risk analizi testinde KOAH hastalarında hipertansiyon varlığı (odds ratio [OR]: 1.91; %95 confidence interval [CI]: 1.45–2.52) ve dislipidemi varlığı (OR: 2.02; %95 CI: 1.52–2.68) yüksek risk olarak saptanmıştır. KOAH, yaş, obezite, hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi tek değişkenli lojistik regresyon analizinde iskemik kalp hastalığı için risk faktörü olarak belirlenmiştir. Yaş, sigara içimi ve klasik kardiyovasküler risk faktörleri için çok değişkenli analiz uygulandığında, KOAH iskemik kalp hastalığı için risk faktörü ve erkek cinsiyet ise koruyucu faktör olarak bulunmuştur. KOAH’ın ayrıca, periferik vasküler hastalıklar (OR: 4.62; %95 CI: 2.37– 9.03; P < 0.001) ve serebrovasküler hastalıklar (OR: 3.22; %95 CI: 1.47–7.04; P = 0.003) için bağımsız risk faktörü olduğu saptanmıştır.

Sonuç olarak, KOAH hastalarında yaş ve klasik risk faktörlerine bağlı olarak kardiyovasküler komorbiditede artış görülmektedir. İlişkinin olası mekanizmasını açığa çıkarmak için ek çalışmalara ihtiyaç duyulmasına rağmen, KOAH bağımsız bir risk faktörü olarak düşünülmelidir.

KOAH’lı Hastalarda Günde İki Defa Aclidinium Bromidin Etkinliği ve Güvenilirliği: ATTAIN çalışması Çeviren: Yard. Doç. Dr. Gazi Gülbaş İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Malatya

Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study Paul W. Jones, Dave Singh, Eric D. Bateman, Alvar Agusti, Rosa Lamarca, Gonzalo de Miquel, Rosa Segarra, Cynthia Caracta and Esther Garcia Gil. Eur Respir J 2012; 40:830-836. DOI 10.1183/09031936.00225511

Düşük sistemik etkili inhaler muskarinik reseptör antagonisti olan aclidinium bromid, KOAH tedavisi için geliştirilmiştir. Aclidinium, başlangıçta günde tek doz

ilaç olarak araştırıldı. Faz III çalışmalarda günde tek doz 200 mcg aclidinium, plasebo ile karşılaştırıldığında KOAH’lı hastalarda 1. saniyedeki zorlu ekspiratuar volümde (FEV1) iyileşme mevcut olmakla birlikte, bu iyileşme minimal klinik farklılık olan 100-140 ml’nin altında kalmıştır. Bu nedenle günde iki defa aclidinium kullanımını araştıran klinik çalışmalar yürütülmüştür. İki haftalık çapraz geçişli bir çalışmada, 400 mcg günde iki defa (bid) aclidiniumun plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel ve klinik olarak anlamlı 24 saat bronkodilatasyon sağladığı gösterilmiştir. Bu çalışmayı takiben, 200 mcg ve 400 mcg bid aclidinium ile yapılan 12 haftalık faz III çalışmada (Aclidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease; ACCORD COPD

27

literatür özetleri

I) KOAH semptomları, sağlık durumu ve plasebonun üzerinde anlamlı klinik iyileşme rapor edilmiştir. Şimdi sunacağımız çalışmada ise, orta ve ağır KOAH’lı hastalarda 24 hafta boyunca plaseboya karşı 200 mcg ve 400 mcg bid aclidiniumun etkinliği ve güvenilirliğini değerlendiren faz III çalışmanın (Aclidinium To Treat Airway obstructive In COPD patieNts; ATTAIN) sonuçları sunulmaktadır.

Kırk yaş üzeri 10 paket-yıl ve üzeri sigara içim öyküsü olan, GOLD kriterlerine göre bronkodilatör sonrası FEV1/FVC oranı %70’in altında olan FEV1 değeri beklenenin %80’inden küçük olan, erkek veya kadın hastalar çalışmaya dahil edildi. Bu çalışma 9 Avrupa ülkesi ve Güney Afrika’da yürütülen çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel grup faz III çalışmadır. Tarama ve hastalık stabilitesini değerlendirmek için 2 haftalık run-in periyodundan sonra, 24 hafta süreyle hastalar 200 mcg veya 400 mcg aclidinium ve plasebo bid almak için randomize (1:1:1) edildi. Standart spirometrik ölçümler [FEV1, FVC ve inspiratuar kapasite (IC)] ilacın ilk dozundan önce ve 1., 4., 8., 12. ve 24. hafta vizitleri süresince ölçüldü. Ek olarak FEV1 ve FVC ölçümü ilaç sonrası 30. dakika, 1., 2. ve 3. saatlerde, ilaç sonrası 3. saat, 1. gün ve 1., 4., 12. ve 24. haftalarda IC ölçümü yapıldı.

Sağlık durumu pre-doz bazal, 4., 12. ve 24. haftada St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ile değerlendirildi. Dispne tedavi öncesi Bazal Dispne İndeksi (BDI) ile ve değişiklikler Transizyonel Dispne İndeksi (TDI) kullanılarak 4., 12., 24. haftalarda ölçüldü.

Hastalar, KOAH semptomlarını ve günlük aldıkları ilaçları elektronik günlüklere kaydettiler. Eşlik eden ilaç tedavileri hastalar tarafından günlük deftere kaydedildi. KOAH alevlenmeleri, araştırmacılar tarafından günlüklerden KOAH semptomları, günlük ilaç kullanımı ve eşlik eden ilaç öyküsüne göre tanımlandı.

KOAH alevlenmesi, birbirini takip eden en az iki gün KOAH semptomlarında artış, kısa etkili bronkodilatör ve/veya inhale steroidlerin artmış kullanımı (hafif alevlenme), antibiyotik veya sistemik steroid ile tedavi (orta alevlenme) veya hastaneye yatış (ağır alevlenme) olarak tanımlandı. Birincil sonlanım noktası 24. haftadaki sabah pre-doz (trough veya dip) FEV1 bazal değerindeki değişiklikti. İkincil sonlanım noktaları ise 24 hafta içerisinde bazal değere göre pik FEV1’deki (sabah ilaç dozundan sonraki 3 saat içerisinde gözlemlenen en yüksek FEV1 değeri) ve SGRQ toplam skoru ve TDI skorlarında klinik olarak anlamlı düzelmenin elde edildiği hasta oranındaki değişikliklerdi.

28

Etkinlik analizi, intent-to-treat (ITT=tedaviye niyet edilen hasta popülasyonu): bir veya daha fazla doz çalışma ilacı alan tüm hastalar ve bir bazal ve bir veya daha fazla post-bazal FEV1 ölçümü yapılan popülasyona uygulandı. SGRQ skorunda 4 üniteden fazla azalma, TDI skorunda 1 üniteden fazla artış klinik olarak anlamlı kabul edildi. Tedavi gruplarında lojistik regresyon analizi yapıldı.

Randomize edilen 828 hastanın 819’u ITT ve güvenirlik popülasyonuna dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri ve hastalık durumları tüm tedavi gruplarında benzerdi.

24 haftalık sürede, plasebo ile karşılaştırıldığında aclidinium 200 mcg ve 400 mcg ortalama ± standart hata (SE) dip FEV1 değerinde anlamlı düzelme sağladı ( 99 ± 22 ml ve 128 ± 22 ml, sırasıyla, p<0.0001). Her iki aclidinium dozu için, 1. haftadan 24. haftaya kadar bütün ölçümlerde dip FEV1 değeri plaseboya göre istatistiksel olarak üstündü (aclidinium 200 mcg için 77 ml (12. hafta) ile 105 ml (18. hafta) arasında ve aclidinium 400 mcg için 105 ml (12. hafta) ile 140 ml (18. hafta) arasında değişen).

Ortalama±SE pik FEV1 değerlerinde 24 hafta süresince plasebo ile karşılaştırıldığında, aclidinium 200 mcg ve 400 mcg gruplarında anlamlı düzelme sağlandı (185±23 ml ve 209±24 ml, sırasıyla, p<0.0001, her iki tedavi için). On iki hafta için ise, sırasıyla 182±21 ml ve 191±21 ml düzelme mevcuttu (p<0.0001, her iki tedavi için). Plaseboya göre her iki aclidinium dozu için pik FEV1 değerinde elde edilen düzelme 1. günden 24. haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı idi. İlk doz aclidiniumu takiben, 1. gün pik FEV1 değerinde plasebonun üzerinde artış (187 ml, 400 mcg) çalışma sonundaki ile (209 ml, 400 mcg) karşılaştırılabilirdi. Pik FEV1’e kadar geçen süre aclidinium 200 ve 400 mcg için ilk gün (127 ve 126 dakika, sırasıyla) hariç 2 saatten kısaydı.

Her iki aclidinium dozunda, çalışma boyunca, FVC ve IC’de plasebonun üzerinde anlamlı iyileşme sağlandı. Aclidinium 400 ile 200 mcg tedavi grupları karşılaştırıldığında, bütün zamanlarda sayısal olarak daha büyük dip FVC ve dip IC değerleri gözlemlendi.

Dip FVC için 1., 8.,12. ve 18. haftalarda, dip IC için 1., 12. ve 18. haftalar için istatistiksel anlamlı farklar mevcuttu. Aclidinium 400 mcg, 200 mcg ile karşılaştırıldığında -12. hafta hariç- sayısal olarak daha büyük pik FVC değeri oluşturdu. Bu iyileşme 1. ve 24. haftalarda istatistiksel olarak anlamlı idi. Plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama SGRQ toplam skorunda bazal değerden anlamlı iyileşme gözlemlendi (aclidinium 200 mcg gru-

bunda 4. hafta hariç). 24 haftada plasebo ile karşılaştırıldığında, aclidinium 200 mcg ve 400 mcg dozunda daha fazla hastada SGRQ toplam skorunda klinik olarak anlamlı iyileşme (≥4 ünite) gözlemlendi (%56.0 ve %57.3’e karşılık %41.0; OR 1.83 ve 1.87; p<0.001). Her iki aclidinium dozu, plasebo ile karşılaştırıldığında, TDI fokal skoru bazal değerden anlamlı iyileşme sağladı (aclidinium 200 mcg 12. hafta hariç). Aclidinium 200 mcg ve 400 mcg ile tedavi edilen daha fazla hasta plasebo ile karşılaştırıldığında 24 haftada klinik olarak anlamlı fokal TDI skorunda iyileşmeye (≥1 ünite) sahipti (%53.3 ve %56.9’a karşılık %45.5; OR 1.47 ve 1.68; p<0.05 ve p<0.01, sırasıyla).

24 hafta boyunca, ortalama günlük kurtarıcı ilaç kullanımı, plasebo ile karşılaştırıldığında, aclidinium 200 mcg (0.61 puff /gün; p=0.0002) ve aclidinium 400 mcg (0.95 puff /gün; p=0.0001) anlamlı şekilde azaldı.

Kurtarıcı ilaca ihtiyaç duyulmayan gün oranı plasebodan %11 daha fazla idi (p<0.001 her iki aclidinium dozu için). Alevlenme sıklığı plasebo ile karşılaştırıldığında aclidinium 200 mcg ve 400 mcg dozlarında daha düşüktü (0.43 ve 0.40’a karşılık 0.60/yıl, sırasıyla, RR:0.72 (%95 CI 0.52-0.99) ve RR:0.67 (%95 CI 0.48-0.94), p<0.05).

Plasebo, aclidinium 200 mcg ve 400 mcg için tedavi gerektiren en az bir acil yan etki gelişen hastaların oranı benzerdi (%57.1, %54.5 ve %53.5, sırasıyla). Her tedavi grubunda %1’den az potansiyel antikolinerjik yan etki görüldü ve plasebo grubu ile karşılaştırıldığında -üriner enfeksiyon hariç- benzer veya daha düşük yan etki insidansı rapor edildi. Ağız kuruluğu bildirilen hasta oranı benzer ve düşüktü (plasebo %0.4; aclidinium 200 mcg: %0.7; aclidinium 400 mcg: %0.4).

Ciddi yan etki yaşayan hastaların oranı her üç grupta benzerdi (plasebo: %5.5, aclidinium 200 mcg %4.3, aclidinium 400 mcg %5.6). En sık ciddi yan etki KOAH alevlenmesi idi (plasebo: %3.7; aclidinium 200 mcg: %1.4; aclidinium 400 mcg: %0.7). Çalışma süresince 3 hasta öldü. Plasebo grubundaki 1 hasta trafik kazası nedeniyle, aclidinium 200 grubundaki 1 hasta myokard infarktüsü nedeniyle, aclidinium 400 mcg grubundaki 1 hasta ise akut kalp yetersizliği nedeniyle öldü. Ölümlerinin tedavi ile ilişkili olmadığı düşünüldü. Bazal değerlerle karşılaştırıldığında EKG değişiklikleri minimal, tedavi veya doz ilişkili değildi.

Bu çalışma plasebo ile karşılaştırıldığında orta ve ağır KOAH’lı hastalarda 24 hafta süresince aclidinium 200 mcg ve 400 mcg bid’in solunum fonksiyonlarında anlamlı iyileşme sağladığını göstermiştir. Aclidinium 400 mcg ile dip FEV1’deki düzelme 128 ml idi [105 ml

(12. hafta); 140 ml (18. hafta)]. Aclidinium 200 mcg ile dip FEV1’deki düzelme daha düşük bulundu [77 ml (12. hafta) 105 ml (18. hafta)]. Yine aclidinium 400 ile FVC, IC ve pik FEV1 değerlerinde sayısal olarak daha büyük bir iyileşme gösterildi. Semptomlarda ve sağlık durumunda iyileşme sağlamak stabil KOAH’a yaklaşımda önemli amaçlardır. Bu sonuçlar ile FEV1 değişiklikleri arasındaki ilişki zayıf olduğu için, tedavinin semptomlar ve sağlık durumu üzerine etkisini direkt ölçmek önemlidir. Her iki aclidinium dozunda da, plasebo ile karşılaştırıldığında yaklaşık %15 daha fazla hastada SGRQ skorunda minimal klinik olarak anlamlı değerin üzerinde iyileşme vardı. TDI skoru için, plasebo ile karşılaştırıldığında minimal klinik anlamlı değeri üzerinde artış aclidinium 200 mcg (%8) ve 400 mcg grubunda (%11) daha fazla idi. Plasebo kolunda, SGRQ toplam skoru ve TDI fokal skorları iyileşirken, çalışma süresince FEV1 değeri düştü. Diğer bronkodilatör ilaç çalışmalarındaki FEV1 ile SGRQ arasındaki uyumsuzluk bu çalışmada da gözlemlendi.

Plasebo grubundaki düşük alevlenme sıklığından anlaşılacağı üzere, alevlenme geçiren hastaların azlığı nedeniyle alevlenme yönünden güçlü bir çalışma değildir. Düşük alevlenme sıklığına rağmen, her iki aclidinium dozu da plasebo ile karşılaştırıldığında alevlenme sıklığında anlamlı azalma sağladı. Aclidinium 200 mcg ve 400 mcg bid 24 hafta süresince iyi tolere edildi ve güvenlik profili açısından her iki doz arasında fark yoktu.

Her iki dozda antikolinerjik yan etki insidansı düşüktü ve plasebo ile benzerdi. Hiçbir tedavi kolunda ciddi antikolinerjik yan etki ortaya çıkmadı. Düşük antikolinerjik yan etki insidansı, aclidiniumun insan plazmasında inaktif metabolitlerine hızlı hidrolize olduğunu gösteren daha önceki çalışmalarla benzerdi.

Her iki aclidinium dozu bronkodilatasyon, sağlık durumu, KOAH semptomları ve alevlenme sıklığında anlamlı düzelme sağladı. Çalışmada, dozlar arasındaki istatistiksel anlamlı farkı taramak için yeterince güçlü olmamakla birlikte, 400 mcg dozda, 200 mcg dozu ile karşılaştırıldığında sayısal olarak daha büyük etkiye sahip olduğu gösterildi. Solunum fonksiyonları, sağlık durumu ve semptomlarda daha düşük dozlarda gözlemlenmeyen klinik anlamlı iyileşme sağlandı. Çalışma süresince aclidinium 400 mcg ile dip FEV1 değerindeki düzelme (105-140 ml), 6-12 aylık tiotropium çalışmalarından elde edilen sonuçlar (120-150 ml) ile karşılaştırılabilirdi. Bu çalışmadaki aclidinium 400 mcg ile dip FEV1’deki düzelme aynı doz 12 haftalık faz III çalışmanın sonucu (124 ml) ile benzer idi. 12 haftalık çalışma,

29

literatür özetleri

aclidinium 400 mcg ile dispnede klinik olarak anlamlı düzelmeyi göstermiştir. Sağlık durumundaki düzelme ise istatistiksel olarak anlamlı olmakla birlikte klinik olarak anlamlı değildi. Bu durum çalışma süresinin klinik olarak anlamlı düzeye erişebilecek kadar uzun olmamasından kaynaklanmıştır. Her iki aclidinium dozu da benzer güvenlik profiline sahip olduğu için, risk-fay-

da profili aclidinium 400 mcg’ın tedavi için uygun doz olduğunu desteklemektedir.

Sonuç olarak, sürekli bronkodilatör etki ve düşük oranda antikolinerjik etki sağlayan aclidinium günde iki doz 400 mcg dozu destekleyen risk-fayda profili ile stabil orta ağır KOAH’lı hastalar için etkili yeni bir uzun etkili muskarinik antagonist tedavi seçeneği olabilir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Akciğer Transplantasyon Adaylarında Sağkalım ve Akciğer Tahsis Skoru Çeviren: Yard. Doç. Dr. Gazi Gülbaş İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Malatya

The Lung Allocation Score and Survival in Lung Transplant Candidates with Chronic Obstructive Pulmonary Disease David R. Nunley, Gerene S. Bauldoff, Christopher H. Holloman, Amy Pope Harman Lung (2009) 187;383-387. DOI 10.1007/s00408009-9180-4

Organ Paylaşım ağı birliği (United Network of Organ Sharing - UNOS), Mayıs 2005’te, transplantasyon (Tx) merkezlerinin, adayları bekleyen hasta listelerine alma zamanını esas alan akciğer tahsis sistemini terk ederek, akciğer tahsis skorunu (Lung Allocation Score - LAS) kullanmaya başlamıştır. LAS, adayın bekleme listesindeki geçirdiği süreden ziyade, çeşitli fiziksel parametreler ve komorbiditelerini esas alır. LAS, adayın 1) uygun organ bulununcaya kadarki sağkalımını, 2)transplantasyondan sonraki en az bir yıllık sağkalım ihtimalini hesaplama yöntemini esas alarak adayları 0’dan 100’e sıralandırır. Daha yüksek LAS, adayın daha ağır hastalığının olduğu ve dolayısı ile uygun organ bulunması için daha az zamanının kaldığı anlamına gelir. Başından beri, LAS’nin Tx sonrası kabul edilebilir sağkalım tahmini yaparken, aynı zamanda adayın hastalığının ciddiyetini ve Tx’in aciliyetini tahmin etmede ne derece

30

kullanışlı olabileceği şüphe ile karşılanmıştır. Tipik olarak, kistik fibrozis (CF) ve idiopatik pulmoner fibrozis (IPF) gibi belirgin pulmoner fonksiyon bozukluğu ile sonuçlanan hastaların hastalığı daha şiddetli ve dolayısı ile daha yüksek LAS’a sahiptir. Bu hasta grubu daha belirgin akciğer Tx (LTx) endikasyonuna sahip iken, solunum fonksiyonlarında fiziksel kısıtlanmada daha yavaş düşüş gösteren KOAH’lı hastalar daha düşük LAS’a sahiptirler. Bazı otörler, bu durumun bu hasta grubunun uygun akciğer nakli fırsatını kaçırmalarına yol açacağını savunmaktadırlar. Çalışmada ileri sürülen hipotez, KOAH’lı hasta grubunda LAS’ın hem Tx sonrası en az bir yıllık sağkalımı hem de Tx öncesi bekleme listesinde sağkalımı doğru yansıtmadığı üzerine kuruludur. Bunu doğrulamak için, transplant adayları ve alıcılar ile ilgili tecrübeler aşağıdaki soruları sorarak retrospektif olarak değerlendirildi; 1)LAS skoru ile transplant alıcısının sağkalımı arasında bir ilişki olup olmadığı ve öyleyse sağkalım ile artan LAS arasındaki ilişki direkt veya ters ilişki midir? 2) Tx öncesi LAS hesaplaması ile Tx sonrası gerçek sağkalım zamanı arasında bir ilişki var mıdır?

KOAH pek çok antiteyi kapsamaktadır, ancak bu program sigara ile ilişkili amfizem ve/veya kronik bronşitli KOAH’lı hastaları kapsamaktadır. Alfa-1 antitripsin eksikliği olan 4 aday analize dahil edildi, ancak bu adaylar sigara içicisiydi. 1 Ocak 2000’den sonra değerlendirilen hastalar için, Tx listesinde olan aday-

lardan elde edilen veriler retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların bekleme listesindeki durumuna bakılmaksızın, listelenme bilgileri ışığında retrospektif olarak LAS hesaplandı. LAS ile Tx sonrası 1 yıllık sağkalımı ilişkisini değerlendirmek için, bekleme listesinde yaşayan KOAH’lı hasta grubu gözden geçirildi.

Bu grup, 1 Temmuz 2002’den sonra tek akciğer nakli olan ve takip verileri uygun olan tüm adaylarla karşılaştırıldı. Tx’e kadar yaşayan tüm adayların kullanılması yerine, Tx’den sonraki en az 1 yıl takip bilgilerine ulaşılabilen ve ulusal sağkalım istatistiklerine dayalı standardize edilmiş verilere sahip hasta grubu seçildi. Merkezde Tx programı Kasım 1998’de başlamasına rağmen, erken dönemde ulusal standartlara ulaşılamadığı için, programın ilk 3.5 yılı içerisindeki hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışma periyodu süresince, 41 KOAH’lı aday Tx için listeye alındı. Bu adaylardan 36’sı Tx’e kadar yaşayarak, tek LTx yapılabildi (sol:14, sağ:22). Çalışma süresince KOAH için çift akciğer Tx yapılmış aday yoktu. Tx için yaşayan hastaların ortalama (± SD) LAS’ı 32.62±1.06 idi ve ölen 5 hastanın ortalama skorundan (34.45±1.19) istatistiksel olarak daha düşüktü (p<0.01). Üstelik bu 41 adayın LAS’ı Tx için bekleme listesindeki sağkalım ile ilgili negatif bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur (p<0.05, ß=-1.39, exp (ß)=0.25, %95 CI=0.08-0.75). Bekleme listesinde yaşayan 36 hastanın 19’u Tx sonrası analizinden çıkarıldı. 1 Temmuz 2002’den sonra listeye alınmış olan ve tek LTx yapılmış olan 17 KOAH’lı aday analiz edildi.

17 hastanın 13’ü (%77) Tx’i takiben en az 1 yıl yaşadı.

Cox kısmi hazard modeli Tx sonrası sağkalım ile LAS arasındaki ilişkiyi göstermede yetersiz kaldı (p=0.58, ß=0.25, exp(ß)=1.29, %95 CI=0.53-3.13).

LTx, son dönem akciğer hastalığı için giderek artan oranda uygulanabilir bir seçenektir. Fakat bekleme listesindeki adayların sayısı ile uygun donör sayısı arasında fark giderek açılmaktadır. Bekleme zamanı arttıkça, toplanan kanıtlar, bekleme periyodunda bulunan hastanın sağkalım süresinin akciğer hastalığının türü ile de ilgili olduğunu göstermektedir. Örneğin KOAH’lı Tx adaylarının IPF’li adaylara nazaran bekleme periyodunda daha uzun süreli sağkalıma sahip olduğu artık kabul ediliyor. Bu gözlem, uygun donör sayısının sınırlı olması nedeniyle, LAS’nin geliştirilmesi ihtiyacını doğurmuştur. Adayın bekleme listesindeki geçirdiği süreyi esas alan eski sistem, adayın bekleme listesindeki tahmini sağkalımı süresini esas almakla kalmayıp, Tx sonrası sağkalım ihtimalini de göz önünde bulunduran yeni strateji ile yer değiştirdi. Ancak,

yeni sistemin başlangıcından itibaren, bu sistemin ne kadar adil olduğu ile ilgili tartışma halen devam etmektedir. Yapılan ilk eleştirilerden birisi yeni sistem içerisinde KOAH’lı adayların stabiliteleri ve bekleme periyodunda daha uzun sağkalım olasılıklarının Tx için bir dezavantaj olabileceğiydi. Pek çok otör, skorlama sisteminin IPF’li veya diğer akciğer hastalığında, KOAH ile karşılaştırıldığında tercihen Tx daha fazla ihtiyaç duyduğuna inanmaktadır. Aslında, günümüz deneyimleri, KOAH’lı adaylarla karşılaştırıldığında, yeni sistem ile IPF’li adayların daha büyük bir kısmına Tx verildiğini gösteriyor. Yeni sistemin savunucuları, bize herhangi bir LTx’in KOAH’lı hastaların sağkalımlarını mutlak iyileştiremeyeceğini gösteren veriler olduğunu hatırlatarak bu eleştiriyi kısmen haklı çıkarmaktadırlar.

Bu sebeptendir ki, KAOH’lıların çalışma merkezindeki adayların en büyük bölümünü oluşturdukları gerçeğiyle birlikte, yeni tahsis sisteminin bu hasta popülasyonunu nasıl etkileyebileceğinin incelenmesi tercih edildi.

LAS 0’dan 100’e kadar numaralar verilerek düzenlenmiştir ve bu değer ne kadar yüksek olursa, aday Tx önceliği o kadar yüksek olmaktadır. Komorbiditelerin şiddeti ve sayıları da analiz edilerek, bekleme listesi sağkalım olasılığının istatistiksel olarak hesaplandığı skorlama yöntemidir. Böylece, daha düşük bir LAS daha sağlıklı bir adayı yansıtır ve bekleme periyodunda daha iyi bir sağkalım şansının olduğuna işaret eder. Aksine, daha yüksek bir LAS, bekleme lüksüne sahip olmayan Tx adayı olduğunu gösterir.

Bu retrospektif pilot araştırma LAS’nin Tx zamanına kadar sağkalım olasılığını tahmin etmek için aslında faydalı olup olmadığını netleştirmeyi amaçlamıştır.

Veriler daha düşük LAS’ye sahip KAOH hasta popülasyonunun sağkalım şanslarının daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu bulgu, düşük LAS’nin daha düşük bir hastalık şiddetine sahip adayları tanımlaması gerektiği için, şaşırtıcı olmayabilir. Bu yüzden bekleme listesinde daha uzun süre sağkalım şanslarına sahip olmaları beklenebilir. Böylece, daha acil Tx’e ihtiyaç duyan KOAH adaylarını tanımlamak için LAS’nin kullanımı, Tx beklerken sağkalım ihtimalini doğru bir şekilde sınıflandırarak haklı çıkaracaktır. LAS ve bekleme listesi sağkalımı ile ilgili diğer Tx merkezlerinden gelen veriler sınırlıdır. Fakat San Francisco Üniversitesi’nde yapılan bir araştırmaya göre KOAH’lı hastaların (Kistik fibrozis hastaları gibi) bekleme listesi mortalitesi, artmış bir risk göstermemektedir. Yine aynı araştırmacılar, yeni tahsis sisteminin uygulanmasından bu yana IPAH’lı adayların bekleme listesi ölüm oranının artmış olacağı sonucuna

31

literatür özetleri

varmışlardır. LAS, komorbiditelerin şiddeti ve sayısı ile bekleme listesindeki sağkalım olasılığına ilaveten, aynı zamanda Tx sonrası sağkalım olasılığına dayalı olarak hesaplanır. Eğer doğru ise, LAS’nin Tx sonrası gerçek sağkalım ile bir bağı olması beklenebilir. Daha yüksek bir LAS’li bir adayı Tx esnasında daha ciddi riskler bekleyebilir. Bu yüzden daha kötü bir Tx sonrası daha düşük sağkalım süresine yol açabilir. Daha geniş kapsamlı LTx programları ile Tx sonrası sağkalım ile ilgili gözlemleri tartışmak için yeni tahsis sistemi ile yeterli tecrübe kazanılmaya başlanmıştır. John Hopkins Üniversitesi’nin bir raporu, Tx sonrası 1 yıllık sağkalım Tx öncesi daha yüksek LAS’li adaylar için anlamlı düzeyde daha kötü olduğunu göstermiştir.

Bazı programlar, Tx öncesi yüksek LAS’ye sahip hastaların primer graft disfonksiyonu sıklığının arttığını, ventilatörde ve YBÜ kalma süresinin uzadığını, 6 aylık sağkalımının azaldığını gözlemlediler. Aksine, diğer merkezler ise şimdiye kadar Tx sonrası komplikasyonlarda böyle bir artış gözlemlemediler.

Tabii ki, bu pilot araştırmanın potansiyel hatalarının olduğu da düşünülmelidir. Verilerin tek merkeze ait olmasının yanı sıra LAS’nin hesaplanma zamanı da potansiyel hata nedeni olabilir. Eğer bir adayın sağlık

durumu değişiyorsa, yeni hesaplama ile LAS’de değişebilir ve böylece bekleme listesinde adayın pozisyonu da değişebilir. Pilot araştırmada LAS retrospektif olarak sadece listeleme zamanında hesaplanmıştır. Eğer LAS, adayın sağlık durumu değiştikçe yeniden hesaplansaydı, belki de Tx sonrası sonuçlar ile daha iyi bir uyum gösterebileceği kanıtlanmış olacaktı. Bu araştırma LAS ile Tx sağkalımı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağ ortaya çıkarırken, Tx sonrası sağkalımla ilgili herhangi bir bağ gösterememiştir.

LAS bir adayın sağlığının durumunu çoklu değişkenleri dikkate alarak hesaplarken, sağkalımı etkileyebilecek diğer potansiyel çeldiricilerin olabileceği de göz ardı edilmemelidir. LAS’nin hesaplanmasında dikkate alınmayan, Tx sonrası sağkalımı etkileyebilecek unsurlar arasında cerrahi komplikasyonlar, enfeksiyonlar, Tx sonrası allograft rejeksiyonu yer almaktadır. Özetle, beklendiği gibi KOAH’lı LTx adaylarındaki daha düşük LAS, Tx için daha yüksek sağkalım oranı ile ilişkili bulundu. Ancak LAS ile Tx sonrası sağkalım arasında ilişki gözlemlenmedi. Bu pilot araştırmanın sonuçlarının, son dönem diğer akciğer hastalık gruplarıyla, daha fazla sayıda hastayla ve prospektif çalışmalarla doğrulanmasına ihtiyaç vardır.

Amfizem Nedeniyle Akciğer Nakli Olanlarda Postoperatif Mortalite ile İlişkili Faktörler Çeviren: Yrd. Doç. Dr. Hilal Ermiş İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Malatya

Factors Related to Postoperative Mortality in Lung Transplantation for Emphysema J. Ferrer, E. Rodriguez, A.Roman, C. Bravo, J. Roldan, E. Hermosilla, M. Canela.

Transplantation Proceedings, 2007, 39:3317-3322.

Uzun yıllardır ileri evre kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) sağkalımını artıran tek tedavi şeklinin uzun süreli oksijen tedavisi olduğu bilinmektedir.

Bununla birlikte, 1990’dan bu yana ortotopik akciğer

32

nakli (OAN) etkili bir alternatif tedavi seçeneği haline gelmiştir. Halen, akciğer nakillerinin %39’u KOAH’lı hastalara uygulanmaktadır.

KOAH seyrinde OAN için uygun zamanla ilgili henüz bir fikir birliği yoktur. Solunum yetmezliği olan hastalarda mortalite yüksek olduğu için, özellikle solunum yetmezliğine girmiş ağır KOAH hastalarının alınması tavsiye edilmektedir. Bununla birlikte, transplantasyon sonrası mortalite hesaba katıldığında bu hastalarda OAN’ın sağkalımı gerçekten artırıp artırmadığı sorgulanmaktadır. Bu konudaki çalışma sonuçları çelişkili olduğundan sorunun cevabı da hâlâ açık değildir. Erken mortalite, nakil olmuş KOAH’lı

hastaların tüm sağkalımında önemli bir yere sahiptir.

100’den fazla merkez ve 14.000 nakil olmuş hastanın verilerine göre 3 aylık ortalama mortalite hızı %17’dir.

Preoperatif klinik durum, cerrahi işlem, operatif/postoperatif komplikasyonlar gibi çeşitli faktörler bu durumu etkileyebilir. Özellikle KOAH’lı hastalarda mortaliteyi belirleyen faktörlerle ilgili bilgiler çok azdır.

Bu çalışmada amfizemli hastalarda bilateral akciğer nakli (BAN) ile ilgili deneyimler retrospektif olarak analiz edilmiştir. Geniş bir aralıkta preoperatif/operatif değişkenlerdeki farklılıklar nakilden 1 ay sonra değerlendirilmiştir.

Materyal ve Metod Ağustos 1993 ve Mayıs 2003 tarihleri arasında BAN olan KOAH’lı hastaların verileri tarandı. Nakil operasyonu standart bir tekniğe göre yapıldı. Nakilden hemen sonra bütün hastalara siklosporin, azatioprin ve kortikosteroidden oluşan aynı immünsüpresif tedavi başlandı. Akut rejeksiyon, 3 günlük pulse intravenöz metilprednizolon ile tedavi edildi. Alıcı ve vericinin sitomegalovirus için seronegatif olduğu durum hariç bütün hastalar nakilden sonraki ilk 45-120. günlerde gansiklovir veya valgansiklovir proflaksisi aldı. Benzer olarak ömür boyu nebülize amfoterisin B ve oral kotrimoksazol proflaksisi başlandı. Preoperatif olarak şu değişkenler çalışıldı: demografik veriler, sigara öyküsü, bekleme listesinde geçen süre, Charlson indeksine göre komorbidite, Anthonisen kriterlerine göre son bir yıldaki alevlenme sayısı, uzun süreli oksijen tedavisi, sürekli oral steroid kullanımı, NYHA fonksiyonel sınıf, vücut kitle indeksi, antitripsin seviyeleri, solunum testleri, arter kan gazı analizi, 6 dakika yürüme testi ve ekokardiyografi. Operatif ve postoperatif değişkenler ise şunlardı: kardiyopulmoner bypass ihtiyacı, verici aortik krosklemp uygulanım zamanı ile uygun alıcı arteryel krosklempin açılması arasında geçen süre olarak tanımlanan iskemi zamanı ve plevral komplikasyonlar (7 günden daha fazla uzamış hava kaçağı, hemotoraks, pnömotoraks). Erken mortalite nakilden sonraki ilk 1 ay içinde meydana gelen tüm ölümler olarak tanımlandı.

74 erkek, 5 kadın 79 KOAH’lı BAN olan hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların %96’sı sigara içici veya daha önce içmişti. Bekleme listesindeki ortalama zaman 209.3±183 gündü. Charlson skoru, 51 hastada 0 (%64,6); 19 hastada 1 (%24,1), 6 hastada 2 (%7,6), 2 hastada 3 (%2,5), 1 hastada 4 (%1,3) idi. Son 1 yıldaki alevlenme sayısı 14 hastada sıfır, 26 hastada 1 veya 2, 35 hastada 2’den fazlaydı. Dört hastanın bilgisi yoktu.

62 hasta (%77,2) uzun süreli oksijen kullanıyordu. Hastaların %68,4’ünde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%60, %67,1’inde sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 ve %44,3’ünde kor pulmonale mevcuttu. Nakil sonrası ilk 1. ayda 14 hasta (%17,7) öldü. Ortalama sağkalım süresi 10,9 (1-28) gün idi. 74 hastada iskemi zamanı (İZ) elde edildi: 1 aylık mortalite, iskemi zamanı 4 saatten az ve fazla olan hastalar için %0 (0/11) ve %19 (12/69) (p=0.193); 6 saatten az ve fazla olanlar için %12,9 (7/54) ve %38,5 (5/13) (p=0.03) idi. Nakilden sonraki bir ay içinde ölen hastalarda tüm ortalama iskemi zamanı (712,1±119,6) ve ikinci akciğer iskemi zamanı (448,3±81,6) yaşayanlara göre belirgin şekilde daha yüksekti (p=0,005 ve p=0.019).

Tartışma Çalışmanın sonuçları BAN sonrası 1 aylık sağkalımın cerrahi ve cerrahi sonrası birçok değişkenle ilgili olduğunu göstermiştir. Kardiyopulmoner bypass gerektiren, iskemi zamanı daha uzun olan ve hemotoraks gelişen hastaların kısa dönem prognozu daha kötü idi. İZ için üst limit öneren sadece birkaç çalışma olmasına rağmen, yaygın görüş OAN için iskemi zamanının mümkün olan en kısa sürede tutulmasıdır. Amfizemli hastalarda nakil sonrası mortalite üzerine İZ’nin etkisini değerlendiren Cassivi ve arkadaşlarının yaptığı bir seride cerrahi sonrası uzun dönem mortalite ile İZ arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bu çalışmada nakil sonrası 1. ayda ölen amfizemli hastaların yaşayanlara göre daha uzun İZ’ye sahip olduğu bulunmuştur. Çalışmayı yürütenlerin tecrübelerine göre İZ’si 6 saatten uzun olan hastaların 1 aylık mortaliteleri daha yüksek olmaktadır. Bu nedenle, amfizemli hastalarda İZ’nin azaltılması OAN yapan merkezlerin öncelikli hedefi olmalıdır ve gelecekteki stratejiler belirlenirken organ alımı, verici ve merkezler arasındaki mesafe, koordinasyon karakteristikleri, cerrahi komplikasyonlar göz önünde bulundurulmalıdır. OAN’yi takiben sağkalım üzerinde KB’nin etkisi geniş olarak çalışılmamıştır.

KB’nin graft reperfüzyon hasarını ve akut akciğer hasarı riskini artırdığı bilinmektedir, bununla beraber, çalışmaların çoğu postoperatif mortalite riskini değerlendirmemiştir. Bu çalışmada KB erken mortalite için yüksek prediktif değere sahipti, bununla birlikte, bu bulguyu destekleyen kesin bir açıklama yapılamamıştır. Çoğu vakada özellikle KOAH’lı hastalarda nakil öncesi KB ihtiyacını tahmin etmek güç olduğundan bu çalışmadaki hastalarda postoperatif mortalitenin artışı planlanamayan KB ihtiyacına bağlanmıştır.

33

literatür özetleri

Hemotoraks gelişen amfizemli hastalarda 1. aydaki mortalite daha yüksek bulunmuştur. Bu bulgu diğer çalışmalarla da benzerdir. Diğer torasik cerrahilerde olduğu gibi hemorajik plevral sıvı da drenaj gerektirir ve bununla birlikte bu hastalarda hemorajik plevral sıvı seröz oluncaya kadar 7 gün içinde kendini sınırlama eğilimindedir. Bu çalışmada 15 hemotorakslı hastadan sadece 1’i ölmüştür. Çalışmadaki çarpıcı bulgulardan biri de KOAH şiddeti, FEV1, pO2, pCO2, sağ ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun 1 aylık mortalite ile ilişkili bulunmamasıdır. Her iki akciğer birden değiştirildiği için muhtemelen preoperatif solunumsal durumun mortalite üzerindeki etkisi azalmıştır.

Yazarlar BODE indeksinin mortalite ile ilişkisini de araştırmışlardır. Retrospektif olarak 52 hastaya BODE indeksi uygulanmış ve çoğunun indeksi 7

veya üstü bulunmuştur. 5 yıllık sağkalım hızı (%48) transplante olmayanların sağkalım hızından (%20) daha yüksek tespit edilmiştir. Bu çalışma sırasında hastalar çok boyutlu olarak sınıflandırılmamakla birlikte akciğer nakli adayı KOAH’lılarda, erken ve geç mortalitenin bir belirleyicisi olarak BODE’nin faydalı olup olmadığının belirlenmesi için çalışmaların yapılması önerilmiştir.

Sonuç olarak bu çalışmanın sonuçları, amfizemli hastalarda pek çok operatif değişkenin postoperatif erken mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Yine de transplantasyon merkezleri arasında hastaların karakteristikleri ve cerrahi yönetimleri değişiklik gösterdiğinden, bu sonuçların konfirme edilmesi için amfizemli hasta grubunda daha fazla çalışma yapmaya ihtiyaç vardır.

KOAH’ta Akciğer Nakli: Tek Akciğer, Çift Akciğer veya Hiç? Çeviren: Yard. Doç. Dr. M. Reha Çelik İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, Malatya

Lung transplantation for COPD: one lung, two lungs, or none?

Lawrence CE. Lancet 2008;371:702-3 Akciğer naklinin tarihi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisi için ilk defa 1963 yılında, başarısız tek akciğer transplantasyonu denemesi ile başladı. Ardından gelen denemeler ve başarısızlıklar, KOAH’ta tek taraflı akciğer naklinin, nakledilen sağlıklı akciğer ile amfizemli hasta akciğer arasındaki komplians farkı nedeniyle, fizyolojik olarak mümkün olmadığı düşüncesinin yaygın şekilde yerleşmesine neden oldu. Kafalarda bu fizyolojik prensip yerleşik olduğu halde, Cooper ve ark. KOAH tedavisinde ilk başarılı tedaviyi sağlayan iki taraflı akciğer naklini 1986 yılında gerçekleştirdiler.

Bununla birlikte 1989 yılında Fransa’da, KOAH’ta tek taraflı akciğer naklinin fizyolojik olarak sınırlı oldu-

34

ğuna dair önceki düşünceleri çürüten ardışık tek taraflı akciğer nakilleri uygulandı. Geçen 20 yıllık süre zarfında, KOAH’ta gerek tek taraflı ve gerekse iki taraflı akciğer nakillerinin pulmoner fonksiyonlarını, egzersiz kapasitesini ve hayat kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir.

Buna rağmen akciğer naklinin sağkalım oranlarını iyileştirdiği tartışmalıdır. Her ne kadar Hosenpud ve ark. akciğer nakli ile tedavi edilen kistik fibrozis ve interstisyel pulmoner fibrozisli hastalarda sağkalım avantajları olduğunu saptamışlarsa da, bu amfizemli hastalar için geçerli bir durum değildi.

Gabriel Thabut ve ark. Lancet’de, International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) kayıtlarındaki yaklaşık 10.000 son evre KOAH hastasında tek veya çift akciğer nakli sonrası sağkalım oranlarını karşılaştırmışlardır. Bu kapsamlı çalışma, kayıtların başladığı 1987 yılından 2006 yılına kadar, tüm dünyadaki bildirilmiş bütün akciğer nakillerini içermektedir. İki taraflı akciğer nakillerinde median sağkalım zamanı (6.41 yıl, %95 CI 6.02-6.88) tek taraflı işlemlerden (4.59, 4.41-4.76; p<0.0001) daha iyidir. Bununla birlikte, 60

yaş ve üzerindeki hastalarda, çift taraflı akciğer nakillerinin tek taraflı akciğer nakillerine kıyasla görülen faydası çok azdır (hazard ratio 0.95; %95 CI 0.81-1.13).

Thabut ve ark., ISHLT kayıtlarının daha önceki bir analizinde ve tek merkezli bir çalışmada benzer sonuçlar elde edildiğine dikkat çekmişlerdir. İki taraflı akciğer naklinin seçilmiş hastalarda tek taraflı akciğer nakline göre daha iyi sağkalım sağladığı gözlemi yeni olmamakla birlikte, Thabut ve ark. çalışmasının gücü, iki taraflı akciğer nakli lehine yorumlanan sonuçlara neden olabilecek temel farklılıklarda sağlama yapan çok yönlü istatistiksel metodların özenli uygulanmasından kaynaklanmaktadır. Ortak değişken analizi, eğilim skoru, risk ayarlaması ve eğilim tabanlı eşleştirme yöntemlerinin hepsi, 60 yaş altındaki KOAH hastalarında tek taraflı akciğer nakline kıyasla iki taraflı akciğer naklinde daha iyi sonuçlar vermiştir. Özenli metodlara rağmen, kayıtlı verilerde tek ve iki taraflı akciğer alıcılarında ölçülememiş farklar bulunabilir.

Her iki yaklaşımı kıyaslayan bir randomize çalışmanın bulunmadığı sayılmazsa, ki muhtemelen hiçbir zaman olamayacaktır, Thabut ve meslektaşları, genç KOAH’lı hastalarda iki taraflı akciğer naklinin tek akciğer nakline üstünlüğünün gösterildiği mümkün olan en iyi delilleri sağlamışlardır. Bununla birlikte, KOAH’lı hastalarda tek taraflı akciğer naklinin uygulanması ka-

rarını destekleyecek yaştan başka kesin nitelikler de bulunmaktadır. Akciğer rezeksiyonu uygulanan daha önce geçirilmiş göğüs ameliyatları, plörektomi, plöridez, pnömonektomi veya koroner arter bypass ameliyatları potansiyel faktörlerdir. Genel durumu kötü hastalar, yapılacak ameliyatın şekline donör yeterliliği ile karar verilmek üzere her iki yaklaşım için de listeye alınabilirler.

Son olarak, donör organ temini yetersiz olduğu sürece, hayırseverliğin etik prensibi (her bir hastaya iki taraflı akciğer nakli ile elden gelenin en iyisini yapmak) ile adalet (tek taraflı akciğer nakli yolu ile organa erişmek konusunda eşitliğin daha iyi sağlanması) arasındaki çatışma devam edecektir.

Akciğer naklinin, gerek cerrahi ile gerekse endobronşial tek yönlü valflerin bronkoskopik olarak yerleştirilmesi ile volüm küçültülmesi gibi alternatifleri de bulunmaktadır. Medikal tedavi, özellikle sigarayı bırakma ve pulmoner rehabilitasyon programlarına dahil olma, akciğer naklinin uygun alternatifleridir. Akciğer nakli %50 5 yıllık sağkalım oranı ile, KOAH ve diğer hastalıkların mükemmel olmayan bir çözümüdür. Nakil için ihtiyaç duyulan uygun organların temini kısıtlıdır ve hastalar, ki genellikle KOAH hastaları haricindekiler, bekleme listesinde iken ölmektedirler. Sigaradan korumaya yönelik programlar yolu ile ihtiyacın azaltılması, akciğer naklinin çok daha iyi bir alternatifi olabilir.

KOAH’lı Hastalarda İki ya da Tek Taraflı Akciğer Nakli Sonrasında Sağkalım: Kayıt Verilerinin Retrospektif Bir Analizi Çeviren: Yard. Doç. Dr. M. Reha Çelik İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, Malatya

Survival after bilateral versus single lung transplantation for patients with chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective analysis of registry data.

Thabut G, Christie JD, Ravaud P, Castier Y, Brugiere O, Fournier M, Mal H, Raphael GL. Lancet 2008;371:744–751

Gerek tek taraflı, gerekse çift taraflı akciğer nakilleri, son evre kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) hastalarında kabul edilmiş seçenekler olmakla birlikte hangi yöntemin daha uzun sağkalım sağladığı hâlâ net değildir. Bu analizde International Society for Heart and Lung Transplantation kayıtlarındaki verilerin analizi ile her iki yöntemin sağkalım faydalarının karşılaştırılması amaçlanmıştır.

1987 ve 2006 yılları arasında, 3525 (%35.7) iki taraflı, 6538 (%64.3) tek taraflı akciğer nakli uygula-

35

literatür özetleri

nan 9883 KOAH hastasının verileri analiz edildi. Yanlı seçim olasılığını göz önünde bulundurarak ortak değişken analizi, eğilim-skoru risk-ayarlaması ve eğilim tabanlı eşleştirme uygulandı. KOAH hastalarında uygulanan her iki nakil yöntemi için medyan sağkalım 5.0 yıl bulundu (%95 CI 4.8-5.2). 1998 yılından önce nakil olan hastaların sağkalımları 4.5 yıl (4.3-4.8) iken, 1998 yılından sonra nakil olan hastalarda 5.3 (5.0-5.5) yıl olarak saptanmıştır (p<0.0001). İki taraflı akciğer nakli uygulanan hastaların oranı, 1993 yılında 101/467 (%21.6) iken bu oran 2006 yılında 345/614’e (%56.2) yükselmiştir. İki taraflı akciğer nakli sonrası medyan sağkalım süresi tek akciğer nakline göre daha uzundur: 6.41 yıla (6.02-6.88) karşı 4.59 yıl (4.41-4.76)(p<0.0001). Tek ve iki taraflı akciğer nakli uygulanan hastaların ameliyat

36

öncesi nitelikleri farklı olmakla birlikte, temel farklılıkları ayarlamaya yönelik hangi metod kullanılırsa kullanılsın, tek akciğer nakline kıyasla iki taraflı akciğer nakli daha uzun sağkalım ile ilişkili bulunmuştur.

Risk oranı, ortak değişken analizleri için 0.83’ten (0.780.92), eğilim tabanlı eşleştirme için 0.89’a (0.89-0.97) kadar aralık dahilindeydi. Bununla birlikte, tek taraflı akciğer nakli ile kıyaslandığında üstün olduğu görülen iki taraflı akciğer naklinin, 60 yaş üzerindeki hastalarda sağladığı fayda çok düşük olarak gözlenmiştir (HR 0.95; 0.81-1.13).

KOAH hastalarında, özellikle hastalar 60 yaşından genç ise, iki taraflı akciğer nakli tek taraflı akciğer nakli ile kıyaslandığında, daha uzun sağkalım sağlamaktadır.

KOAH’ta Transplantasyon Endikasyonları Çeviren: Yard. Doç. Dr. M. Reha Çelik İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, Malatya

37

KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr