KOAH Bülteni 2012 Sayı 3 by LookUs Scientific

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 3 w w w.solunum.org.tr

• KOAH’a Eşlik Eden Depresyon/Anksiyete • KOAH Kadınlarda Farklı mı? • KOAH Alevlenmelerinde Sorunlar • Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Fenotipler • KOAH ve Maliyeti • Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığının Tedavisinde Akciğer Onarımı ve Rejenerasyonun Hedeflenmesindeki Gerekçe ve Yeni Yaklaşımlar • Literatür Özetleri Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu

KOAH B ÜLTENİ 2012 (3)

derleme

KOAH’a Eşlik Eden Depresyon/Anksiyete

Prof. Dr. Arzu Mirici Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Son yıllarda kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) eşlik eden hastalıklar giderek daha fazla ilgi çekmektedir. Bu hastalıkların varlığı, KOAH’ın tedavisini, izlenmesini ve hatta prognozunu etkilemektedir. Eşlik eden hastalığın türüne göre sağlık harcamalarının artmasına, yaşam kalitesinin azalmasına ve egzersiz performansının düşmesine katkıda bulunurlar. Bunlar arasında depresyon ve anksiyetenin farklı bir yeri daha vardır. Mental sağlık sorunları yaşayan KOAH’lı hastaların sağlık yardımı arama, “gerektiğinde” ilaç kullanma, doğru inhalasyon tekniği gibi konularda yetersiz kaldıkları bildirilmektedir. KOAH’lı hastalarda anksiyete ve depresyonun sık görülmesi beklenen bir durumdur ve pek çok kronik hastalık ile kıyaslandığında mental durum bozuklukları KOAH’ta daha sık görülmektedir. Benzer şekilde KOAH’lı hastalarda anksiyete ve depresyon benzer yaştaki popülasyondan daha fazla görülmektedir. Depresyon ve anksiyete ile ilgili prevalans çalışmaları farklı sonuçlar göstermiştir. Bu çalışmalarda KOAH’ta spesifik anksiyete bozukluklarının 3-10 kat arttığı ve KOAH’lı hastaların %33’ünde panik bozukluk bulunduğu, %10-80’inde klinik olarak anlamlı depresyon semptomlarının saptandığı bildirilmiştir. Anksiyete Latincede “tıkanma”, “boğulma” anlamına gelen “angere” kökünden türetilmiştir. Anksiyete, belli somut bir nedene bağlanamayan korku ve endişe hissine, otonom sinir sisteminin hiperaktivitesine bağlı huzursuzluk, çarpıntı, nefes darlığı gibi bedensel şikayetlerin eşlik ettiği ve kişinin günlük yaşamını olumsuz etkileyen tanımlanması zor bir duygu durumu olarak tanımlanır. KOAH’lı hastaların önemli bir kısmında günlük yaşamı etkileyecek düzeyde anksiyete saptanır. Özellikle terminal dönem KOAH’lı hastalarda sıklıkla ağır anksiyete gözlenir. Ciddi derecede

solunum sıkıntısı çeken hastalardaki anksiyete boğulma hissi, solunum cihazına bağlanma korkusu ve ölüm korkusu ile ilişkilidir. Nefes darlığı hissinin anksiyeteye neden olduğu, KOAH’lı hastaların anksiyete nedeniyle nefes darlığını daha erken ve daha şiddetli algıladığı düşünülmektedir. Özellikle ileri evre KOAH’lı hastalar nefes darlığını boğulma, ölüm korkusu olarak tanımlar. Nefes alma güçlüğüne bağlı gelişen ölüm korkusunun KOAH’lı hastalarda ruhsal sorunların başlamasında önemli bir faktör olduğu düşünülmektedir. Anksiyetesi belirgin düzeyde olan hastalar ciddi nefes darlığına neden olacağını düşünerek hafif bir eforla dahi yapabilecekleri işleri yapmaktan kaçınırlar. Nefes darlığı hissi şiddetlendikçe anksiyete ve korku düzeyi yükselir, anksiyete ve korku düzeyi yükseldikçe nefes darlığı daha şiddetli bir biçimde hissedilir ve bu durum kısır bir döngüye neden olur. Hastaların bir kısmı nefes darlığı çekmemek için sedanter yaşamayı, efor gerektiren işlerden uzak durmayı ve pek fazla hareket etmemeyi seçer. Bu

durum hastaların egzersiz kapasitesinin daha da düşmesine ve yaşam kalitesinin bozulmasına neden olur. Bu gözlemsel bilgileri kanıta dayandırabilmek açısından destekleyici çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır. KOAH’lı hastalarda anksiyete düzeyini azaltmak, nefes darlığı hissini azaltacağı için önemlidir. KOAH’ta görülen anksiyete semptomları hastalığa spesifik sağlıkla ilgili yaşam kalitesini ve hastaneye yatış oranını önemli ölçüde etkilemektedir. Gudmundsson ve ark. yaptıkları çalışmada anksiyete ile ilişkili semptomların şiddeti, St.George solunum anketi total skoru ile ve aktivite ve etki skorları ile ilişkili bulunmuştur. Lustig ve ark. yaptığı çalışmada anksiyete ile sosyal izolasyon arasında güçlü korelasyon saptanmış ve bu durum anksiyetesi olan KOAH’lı hastaların sosyal ilişkilerden geri durdukları şeklinde yorumlanmıştır. KOAH ve depresyon yaş ilerledikçe sıklığı artan hastalıklardır. Ruhsal hastalıklar içinde yeti kaybına yol açan en önemli hastalık depresyondur. Depresyon ise çöküntü

derleme

anlamına gelip, olumsuz yaşam koşulları karşısında hissedilen geçici çökkünlükten farklı olarak daha uzun sürer ve daha şiddetlidir. Depresyon, derin üzüntülü bir duygu durumu içinde düşünce, konuşma ve hareketlerde yavaşlama ve durgunluk, değersizlik, küçüklük, güçsüzlük, isteksizlik, karamsarlık duyguları ve düşünceleri ile işlevlerde yavaşlama gibi belirtileri içeren bir sendrom olarak tanımlanabilir. Depresyon terimi başlıca üç farklı anlamda kullanılır. Birinci kullanımı kişinin, hayatındaki önemli olaylardan sonra çevresel değişikliklere ve hayati olaylara uyum sağlamaya yönelik doğal bir duygusal tepkidir. İkinci kullanımı ruhsal belirti olarak depresyondur. Günlük yaşamın mutsuz ve üzgün geçtiği normal dışı duygu durumu (mood) anlatmak için kullanılır. Bu anlamda depresif belirtiler nörolojik, psikiyatrik veya kronik başka hastalıklara eşlik edebilir. Depresyonun üçüncü kullanımı ise spesifik bir ruhsal hastalığı anlatmak içindir. Bu anlamıyla depresyon belli bir grup belirti kalıbıyla giden ve bazen döngüsel bir nitelik gösteren bir ruhsal hastalıktır. Depresif kişi çökkün duygu durumundadır ve çevresine ilgisi azalmıştır. Hareketleri yavaşlar veya mecbur kalmadıkça hareket etmek istemez. KOAH’lı depresif hastayı düşününce KOAH nedeniyle egzersiz kapasitesi zaten azalmış olan hastanın hareketleri depresyonun etkisi ile daha da azalır. Bunun sonucu olarak kişinin egzersiz kapasitesi azalır, iskelet kas disfonksiyonu derinleşir. Depresyonun da etkisi ile kişi kısır döngünün içine sürüklenmiş olur ve hastanın sağlıkla ilgili yaşam kalitesi ciddi derecede bozulur. Depresyon, KOAH’lı hastada tedavinin birinci basamağı sayılan sigaranın bırakılmasını zorlaştırabilir, hastayı sigara içmeye veya sigarayı bırakmışsa yeniden başlamaya teşvik edebilir. Benzer şekilde depresif hastalar KOAH’a yönelik tedavi almaya isteksiz olabilirler, bu durum tedaviye uyumu olumsuz etkiler.

Depresyon oluşum mekanizması multifaktöriyeldir ancak, giderek artan kanıtlar sistemik inflamasyonun depresyona neden olabileceğini; insan ve hayvan depresyon modellerinde IL6’nın özellikle önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Yaşlanma, sigara içme ve hipoksinin beyin fonksiyonlarına etkisinin de depresyonun oluşumuna katkıda bulunduğu sanılmaktadır. Anksiyete ve depresyon semptomları hekimlerin yeterince önemsememesi, yeterli vakit ayıramaması veya KOAH semptomları ile karıştırması gibi çeşitli nedenlere bağlı olarak klinikte pratik uygulamada genellikle tanınmazlar ve tedavi edilmezler. Tedavi edilmemiş depresyon KOAH’lı hastaların hastaneye başvuru sıklığını artırır, hastanede kalış süresini uzatır, yaşam kalitesinin bozulmasına ve erken ölüme neden olur. Bazı küçük klinik çalışmalarda KOAH’taki depresyonun tedavisinde antidepresanların faydalı olmadığı sonucu bulunmuştur ancak bu çalışmaların tasarımı tartışmalıdır. Gelecekte bu konuda çok daha fazla sayıda ve büyük kontrol çalışmalarının yapılmasına ihtiyaç vardır. Bazı çalışmalarda tek başına pulmoner rehabilitasyonun anksiyete ve depresyonu düzelttiği sonucu bulunmuştur. KOAH hastalarında pulmoner rehabilitasyona eklenen psikoterapi KOAH’a eşlik eden depresyonu anlamlı şekilde azaltmaktadır. Depresif KOAH hastalarında bilişsel davranış terapileri de yaşam kalitesini artırmaktadır. KOAH’ta sık kullanılan ilaçlardan teofilinin anksiyete, kortikosteroidlerin de depresyon yapıcı etkileri olduğu bilinmektedir. Bu nedenle bu ilaçları hastalara önerirken anksiyete ve depresyon açısından dikkat edilmelidir. Kronik solunum sistemi hastalıklarında anksiyete ve depresyon en yaygın görülen ruhsal bozukluklardır. Yapılan bazı çalışmalarda klinik olarak önemli ve anlamlı depresyon ve anksiyete semptomlarının prevalansının %50’ye yaklaştığı gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise klinik olarak stabil ayaktan KOAH hastalarında tıbbi mü-

dahale gerektiren majör depresyon prevalansı %19-42 arasında bulunmuştur. Metodolojideki farklılıklar ve tarama anketlerinde depresyon tanısını koymak için eşik puanlarının farklı olması nedeniyle KOAH hastalarında depresyon tanısı için standart hale getirilmiş bir yaklaşım yoktur. Schneider ve ark. 2010’da İngiltere’deki sağlık veritabanını kullanarak 35.722 KOAH tanılı ve eşit sayıda sağlıklı kontrol grubu ile yaptığı gözlemsel çalışmada KOAH’lı hastalarda depresyon prevalansı %23.1, KOAH’lı olmayanlarda %16.8 bulunmuştur. Çalışma sonucunda özellikle ağır KOAH’lı hastalarda depresyon gelişmesi riskinin belirgin arttığı bulunmuştur. Tze-Pin Ng ve arkadaşlarının KOAH’lı olan ve olmayan toplamda 2402 kişi ile yaptıkları çalışmada, KOAH’a eşlik eden depresyonun hastaların günlük işlerdeki fonksiyonel performansı, tedaviye uyum ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. KOAH’lı hastalarda depresyon ve anksiyete semptomlarının göğüs hastalıkları uzmanı tarafından göz ardı edildiği ve/veya ağır iş yükü nedeniyle gereken önemin verilemediği anla-

şılmaktadır. KOAH’lı hastanın izleminde bu konunun ele alınması için Hastane Anksiyete Depresyon Skalası (HADS), BECK depresyon envanteri gibi bir ölçek kullanılarak depresyon ve anksiyete riski konusunda bilgi sahibi olunmalıdır. HADS ilk kez 1983 yılında Zigmond ve Snaith tarafından, bedensel hastalığı olan ve sağlık kurumlarına ayaktan başvuran kişilerde klinik olarak anlamlı anksiyete ve depresyonu tespit edebilmek amacı ile geliştirilmiştir. HAD ölçeği, klinisyenler için anksiyete ve depresyon varlığını tarama amacıyla kullanılabilecek geçerliliği ve güvenilirliği gösterilmiş kendini değerlendirme ölçeğidir. Kısa, kolay anlaşılabilir ve uygulanması kolay bir ölçektir. Bu ölçek tek başına anksiyete ve depresyon tanısı koymaktan ziyade, anksiyete ve depresyon yönünden riskli hastaları tespit etmeye yarar. Kesin tanı psikiyatri muayenesi sonrasında konulmaktadır. KOAH’a eşlik eden depresyon ve anksiyete varlığında tedavinin yeniden düzenlenmesi gerekebilir. Mevcut tedaviye pulmoner rehabilitasyonun bir komponenti olarak psikoterapi, antidepresan, anksiyolitik ilaçlar eklemek gerekebilir.

derleme

KOAH Kadınlarda Farklı mı?

Prof. Dr. Esra Uzaslan Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Bursa

KOAH giderek yaygınlaşan ve doğru tanı konma oranı artan kronik bir hastalık olmakla birlikte, KOAH hastası düşünüldüğünde hâlâ akla ilk gelen bir erkek hasta imajıdır. Oysa KOAH hem ülkemizde hem de dünyada kadınlarda da sık görülen bir hastalıktır (1-3). Hastalığın görülme sıklığının kadınlarda da artmasının ana nedenleri arasında geçmiş yıllara göre kadınların sigara içme oranlarındaki artış ve sigara içmeyen kadınlarda ise hava kirliliği ve biomass maruziyeti sorumlu tutulmaktadır (4-6). Kadınların sigara içme oranlarının artması KOAH olma risklerini artırmıştır. Kadınlar erkeklere göre sigaranın solunum yollarında verdiği hasara daha duyarlıdırlar. Sigara içmeye daha geç başlasalar, daha az miktarda içseler bile benzer solunum fonksiyonları ve egzersiz kapasitesine sahip erkeklere göre KOAH semptomları daha erken yaşlarda başlayabilmektedir (7,8). Yıllık FEV1 kaybı artan yaşla birlikte sigara içen kadınlarda erkeklere göre daha fazla hızlanmaktadır (9,10). Sigaranın bırakılması ise kadınlarda FEV1 kaybını erkeklere göre daha olumlu etkilemektedir (11). Kadınlarda erkeklere göre amfizem görülme sıklığı daha azdır (12), ancak bronş duvar kalınlıkları, bronş segment ve subsegmentlerindeki yapısal değişiklikler erkeklere göre hava yolu lumen açıklığı ve duvar kalınlığını etkilemektedir (13). Dutch hipotezine göre KOAH için önemli risk faktörlerinden kabul edilen bronş aşırı duyarlılığı da KOAH’lı kadın olgularda erkeklere göre daha fazladır (14 ). Hastalığın semptomları ve kliniği kadınlar ile erkekler arasında farklılıklar göstermektedir (15,16). Kadın KOAH’lı olgular erkeklere göre, öksürük ve balgamdan daha az şikayet etmekte, balgamı yutmakta veya söylememektedirler (15). Kadınlar özellikle geceleri öksürük nöbetleri ile uyanabilmekte, gece veya gündüz yoğunlaşan öksürük-

ten erkeklere göre daha fazla yakınmaktadırlar. Bununla birlikte balgam çıkarma ile ilgili yakınmaları erkek hastalar daha çok dile getirmektedirler (17). Kadın KOAH’lının nefes darlığı yakınması ön plandadır (17) ve egzersiz kapasitesi düşmüştür (15). Amfizemli kadınlarda aynı derecede amfizemli erkek olgulara göre nefes darlığı semptomu belirgin olarak artmıştır (19,20). Kadın KOAH’lıların yaşam kalitesi erkeklere göre hastalıktan daha olumsuz etkilenmiş ve St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) total skoru ile aktivite ve semptom skorları kötüleşmiştir. Kadın olgularda özellikle egzersiz dispnesinde artma ve yürüme mesafesinde kısalma aynı KOAH evresindeki erkek olgulardan belirgin derecede kötüdür (15,21-23). Anksiyete ve depresyon KOAH’a sıklıkla eşlik eden hastalıklardır (25,26). Kadınların KOAH ile ilişkili yaşam kaliteleri kötüleşirken anksiyete ve depresyon sıklıkları da erkeklerle karşılaştırıldığında anlamlı oranda artmaktadır (23-25). KOAH’ta genel sağlık algısı, zindelik, mental durum, fiziksel işlevler, solunum fonksiyonları ve depresyondan olumsuz etkilenmektedir (27). Kadınlarda erkeklere göre daha sık görülen diğer komorbiditeler ise kalp yetmezliği, sistemik hipertansiyon ve osteoporozdur (28). İlerleyen yaş ile birlikte görme, işitme, hareket ve hatırlayabilme ile ilgili problemler erkek ve kadın KOAH’lılarda farklı oranlarda gözlemlenebilmektedir (29). KOAH’lı kadın olgular doğru tanı alabilme ve alevlenme özellikleri ile de erkek olgulardan farklılaşmaktadırlar (30-32). Doğru tanı oranı kadınlarda erkeklerden daha düşük olarak bildirilmektedir (31,32). Kadın ve erkeklerin KOAH tedavisine yanıtlarında da bazı benzerlikler ve farklar vardır. Olgular sigarayı bırakma girişimleri açısından değerlendirildiğinde kadın olguların tütün kullanımını bırakmış olma olasılıkları erkeklere göre daha düşük saptanmıştır (33,34). KOAH’lı kadın ve erkek olgular arasında tedavi-

ye uyumda, ilaçların etkinliğinde ise fark yoktur (35-37). KOAH’lı kadın olguların yıllık alevlenme sayıları ve acile başvuru sıklıkları erkeklerden daha fazladır (23,30). Hastaneye yatmış olan KOAH’lı hastalarda kadın ve erkekler arasında alevlenme etyolojilerinde fark olmamakla birlikte (38), hastaneden çıkışı takiben sağkalım (39) veya uzun dönem sağkalım (40) kadınlarda erkeklerden daha iyidir. KOAH’lı kadın olgu hastalığı oluşturan risklere maruz kalma, irritanlara verdiği yanıt, hastalığın oluşturduğu fizyopatoloji, klinik ve komorbiditeler açısından, erkek olgulardan farklıdır. Kadın KOAH’lının bu özelliklerini bilerek yaklaşımda bulunmak, halen sigara içmeye devam etmekte olan olgularda ise sigaranın erken bırakılması ve bırakılmış kalması konusunda devamlı destek olmak, kadın olgularda hastalığın seyrini olumlu yönde değiştirecek en önemli ve etkin müdahalelerden biridir.

KAYNAKLAR 1.

5. 6.

Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, Gillespie S, Burney P, Mannino DM, Menezes AM, Sullivan SD, Lee TA, Weiss KB, Jensen RL, Marks GB, Gulsvik A, Nizankowska-Mogilnicka E; BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007:1;370:741-750 Deveci F, Deveci SE, Türkoğlu S, Turgut T, Kirkil G, Rahman S, Açik Y, Muz MH. The prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Elazig, Eastern Turkey. Eur J Intern Med. 2011:22:172-176 Gunen H, Hacievliyagil SS, Yetkin O, Gulbas G, Mutlu LC, Pehlivan E. Prevalence of COPD: first epidemiological study of a large region in Turkey. Eur J Intern Med. 2008:19:499-504 Ekici A, Ekici M, Kurtipek E, Akin A, Arslan M, Kara T, Apaydin Z, Demir S. Obstructive airway diseases in women exposed to biomass smoke. Environ Res. 2005 ;99:93-98 Yakışan A, Özbudak O, Çilli A, Öğüş C, Özdemir T. KOAH ’lı Kadın Hastalardaki Risk Faktörleri . Dicle Tıp Dergisi, 2006:33:215-219 Kennedy SM, Chambers R, Du W, Dimich-Ward H. Environmental and occupational exposures: do they affect chronic obstructive pulmonary disease dif-

derleme

ferently in women and men? Proc Am Thorac Soc 2007;4:692-694 7. Dransfield MT, Davis JJ, Gerald LB, Bailey WC. Racial and gender differences in susceptibility to tobacco smoke among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2006;100:1110-1116 8. Chatila WM, Wynkoop WA, Vance G, Criner GJ. Smoking patterns in African Americans and whites with advanced COPD. Chest. 2004;125:15-21 9. Gan WQ, Man SF, Postma DS, Camp P, Sin DD. Female smokers beyond the perimenopausal period are at increased risk of chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Respir Res. 2006: 29;7:52-60 10. Viegi G, Scognamiglio A, Baldacci S, Pistelli F, Carrozzi L. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respiration. 2001;68:4-19 11. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:675-679 12. Dransfield MT, Washko GR, Foreman MG, Estepar RS, Reilly J, Bailey WC. Gender differences in the severity of CT emphysema in COPD. Chest 2007:132:464-470 13. Coxson HO, Quiney B, Sin DD, Xing L, McWilliams AM, Mayo JR, Lam S. Airway wall thickness assessed using computed tomography and optical coherence tomography. Am J Respir Crit Care Med 2008:177:1201-1206. 14. Kanner RE, Connett JE, Altose MD et al. Gender difference in airway hyperresponsiveness in smokers with mild COPD. The Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:956–961 15. Katsura H, Yamada K, Wakabayashi R, Kida K. Gender-associated differences in dyspnoea and health-related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respirology 2007;12:427-432 16. Watson L, Vestbo J, Postma DS, Decramer M, Rennard S, Kiri VA, Vermeire PA,Soriano JB. Gender differences in the management and experience of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respir Med 2004;98:1207-1213 17. Watson L, Vonk JM, Löfdahl CG, Pride NB, Pauwels RA, Laitinen LA, Schouten .JP, Postma DS; European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Predictors of lung function and its decline in mild to moderate COPD in association with gender: results from the Euroscop study. Respir Med 2006 ;100:746-753 18. de Torres JP, Casanova C, Montejo de Garcini A, Aguirre-Jaime A, Celli BR. Gender and respiratory factors associated with dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2007; 6:18-25 19. Martinez FJ, Curtis JL, Sciurba F, Mumford J, Giardino ND, Weinmann G, Kazerooni E, Murray S, Criner GJ, Sin DD, Hogg J, Ries AL, Han M, Fishman AP, Make B, Hoffman EA, Mohsenifar Z, Wise R; National Emphysema Treatment Trial Research Group. Sex differences in severe pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:243-252 20. Han MK, Postma D, Mannino DM, Giardino ND, Buist S, Curtis JL, Martinez FJ. Gender and chronic obstructive pulmonary disease: why it matters. Am J Respir

Crit Care Med 2007:176:1179-1184 21. de Torres JP, Casanova C, Hernández C, Abreu J, Aguirre-Jaime A, Celli BR. Gender and COPD in patients attending a pulmonary clinic. Chest 2005; 128:2012-2016 22. de Torres JP, Casanova C, Hernández C, Abreu J, Montejo de Garcini A, Aguirre-Jaime A, Celli BR. Gender associated differences in determinants of quality of life in patients with COPD: a case series study. Health Qual Life Outcomes 2006;28:72 23. Naberan K, Azpeitia A, Cantoni J, Miravitlles M. Impairment of quality of life in women with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2012:106:367-373 24. Di Marco F, Verga M, Reggente M, Maria Casanova F, Santus P, Blasi F, Allegra L, Centanni S. Anxiety and depression in COPD patients: the roles of gender and disease severity. Respir Med 2006;100:1767–1774 25. Chavannes NH, Huibers MJ, Schermer TR, Hendriks A, van Weel C, Wouters EF, van Schayck CP. Associations of depressive symptoms with gender, body mass index and dyspnea in primary care COPD patients. Fam Pract 2005;22:604-607 26. Kömürcüoğlu B, Balıoğlu M, Öztuna I, Büyükşirin M, Işık E., Perim K. KOAH’lı Erkek Olgularda Depresyon. Toraks Dergisi 2000; 3: 31-34 27. Ulubay G, Sarinç Ulaşli S, Akinci B, Görek A, Akçay S. [Assessment of relation among emotional status, pulmonary function test, exercise performance, and quality of life in patients with COPD]. Tuberk Toraks 2009;57:169-176 28. Almagro P, López García F, Cabrera F, Montero L, Morchón D, Díez J, Soriano J; Grupo Epoc De La Sociedad Española De Medicina Interna. Comorbidity and gender-related differences in patients hospitalized for COPD. The ECCO study. Respir Med 2010:104:253-259 29. Schnell K, Weiss CO, Lee T, Krishnan JA, Leff B, Wolff JL, Boyd C. The prevalence of clinically-relevant comorbid conditions in patients with physician-diagnosed COPD: a cross-sectional study using data from NHANES 1999-2008. BMC Pulm Med 2012;12:26-34 30. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, Miller B, Lomas DA, Agusti A, Macnee W, Calverley P, Rennard S, Wouters EF, Wedzicha JA;Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010;363:1128-1138 31. Chapman KR, Tashkin DP, Pye DJ. Gender bias in the diagnosis of COPD. Chest 2001 ;119:1691-1695 34. Miravitlles M, de la Roza C, Naberan K, Lamban M, Gobartt E, Martín A, Chapman KR. [Attitudes toward the diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in primary care]. Arch Bronconeumol. 2006;42(1):3-8 35. Bjornson W, et al.: Gender differences in smoking cessation after 3 years in the Lung Health Study. Am J Public Health 1995:85; 223–230 36. Cote CG, Chapman KR: Diagnosis and treatment considerations for women with COPD. Int J Clin Pract 2009;63:486–493

37. Khdour MR, Hawwa AF, Kidney JC, Smyth BM, McElnay JC. Potential risk factors for medication non-adherence in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur J Clin Pharmacol 2012;68:1365-1373 38. Tashkin D, Celli B, Kesten S, Lystig T, Decramer M. Effect of tiotropium in men and women with COPD: results of the 4-year UPLIFT trial. Respir Med 2010:104:1495-1504 39. Vestbo J, Soriano JB, Anderson JA, Calverley P, Pauwels R, Jones P; TRISTAN Study Group. Gender does not influence the response to the combination of salmeterol and fluticasone propionate in COPD.

Respir Med. 2004;98:1045-1050 Gunen H, Hacievliyagil SS, Kosar F, Mutlu LC, Gulbas G, Pehlivan E, Sahin I, Kizkin O. Factors affecting survival of hospitalised patients with COPD. Eur Respir J 2005;26:234-241 41. Gonzalez AV, Suissa S, Ernst P. Gender differences in survival following hospitalisation for COPD. Thorax 2011;66:38-42 42. de Torres JP, Cote CG, LĂłpez MV, Casanova C, DĂaz O, Marin JM, Pinto-Plata V, de Oca MM, Nekach H, Dordelly LJ, Aguirre-Jaime A, Celli BR. Sex differences in mortality in patients with COPD. Eur Respir J 2009;33:528-535 40.

derleme

KOAH Alevlenmelerinde Sorunlar

Prof. Dr. Hakan Günen Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) alevlenmeleri KOAH hastalarının yaşam kalitesi, hastalığın ilerleme hızı ve KOAH mortalitesi üzerine son derece olumsuz etkilere sahiptir. KOAH alevlenmelerinin maliyeti global KOAH tedavi maliyetinin yaklaşık yarısı gibi oldukça yüksek bir oranı oluşturmaktadır. Alevlenmeler esnasında sadece KOAH hastasının değil tüm aile bireylerinin ve yakınlarının da durumdan olumsuz olarak etkilendiği göz önüne alındığında bir KOAH alevlenmesinin maddi ve manevi boyutları daha kolay anlaşılabilir. Çok sık karşılaşılan bir durum olmasına ve çok ciddi sonuçlarına rağmen, KOAH alevlenmesi tanımı üzerinde henüz tam bir fikir birliği oluşmamıştır. Tablo 1’de 1980’lerden bu yana dönem dönem kabul gören KOAH alevlenmesi tanımları gösterilmiştir. Bu tip tanımların yanı sıra özellikle bilimsel araştırmalarda da subjektif değerlendirmeleri ve alevlenme ile karışabilecek diğer durumları çalışma dışında bırakabilmek için “KOAH hastasında antibiyotik ve/veya kortikosteroid kullanımını gerektirecek derecede semptomların kötüleşmesi” gibi daha değişik tanımlar da kullanılmaktadır. KOAH alevlenmelerinde sebep ne olursa olsun solunum fonksiyonlarında düşüş ve semptomlarda kötüleşme en önemli parametreler olmakla birlikte, bir KOAH hastası için alevlenme olarak kabul edilen değerlerin diğer bir KOAH hastası için stabil dönem değerleri olabileceği unutulmamalıdır. Bu yüzden alevlenme olup olmadığı kararını verirken KOAH hastalarının ve hatta hasta yakınlarının detaylıca sorgulanması ve hastanın geçmiş bilgilerinin ve kayıtlarının gözden geçirilmesi son derece önemlidir. Alevlenme kararını verdikten sonra dahi hastanın evde mi, hastanede mi yoksa yoğun bakımda mı tedavi edileceği kararının verilmesi esnasında da gene tüm bu değerlendirmelerin

önemli rolü vardır. Klasik olarak hastaneye yatırma veya yoğun bakıma sevk gibi parametreler yönünden de halen tartışmalar devam etmekle birlikte, ayaktan tedavi verilen hastalarda genel mortalite oranı %1 civarında iken hastaneye yatırılarak tedavi edilenlerde mortalite oranı %10’a kadar çıkabilmektedir. Hastaneye yatıştan sonra ise serviste tedavi edilenlerdeki mortalite oranı %3 civarında olmasına rağmen yoğun bakımda entübe edilenlerde ise bu oranın %30’a kadar yükseldiği alt gruplar tarif edilmiştir. Dolayısı ile alevlenme tedavisine karar verirken evde mi, hastanede mi, yoksa yoğun bakımda mı tedavi edileceğine hızlı ve doğru şekilde karar verilmesi hayati öneme haizdir. KOAH alevlenmesi kararı vermede diğer bir önemli nokta ise KOAH’lı hastada nefes darlığına yol açabilecek alevlenme dışı nedenlerin ekarte edilmesi zorunluluğudur. Pulmoner emboli, kalp yetmezliği, pnömoni ve pnömotoraks gibi nedenler KOAH alevlenmeleri semptomlarını bire bir taklit edebildikleri için KOAH alevlenmesi kararı verirken özellikle bu patolojilerin ayırıcı tanıları üzerinde durulmalıdır. Diğer taraftan, bu tip patolojilerin KOAH alevlenmesi ile karışabildikleri gibi azımsanmayacak oranlarda KOAH alevlenmelerine eşlik edebilecekleri ve tedaviyi güçleştirebilecekleri de unutulmamalıdır. Optimum alevlenme tedavisine rağmen yeterli cevap alınamayan hastalarda ek olarak bu patolojilerden bir veya birkaçının bulunabileceği göz önüne alınmalıdır. Ek patolojilere spesifik tedaviler verilmeksizin alevlenme tedavisinin başarılı olması beklenemeyeceği gibi yüksek mortalite oranları da kaçınılmaz olacaktır. KOAH alevlenmelerinin en önemli nedenleri Şekil 1’de de gösterildiği gibi bakteriyel ve viral enfeksiyonlardır. Hafif alevlenmelerde genellikle sadece bronkodilatör kullanım sıklığının artırılması yeterli olabilmektedir. Hafif alevlenmenin sonlanmasına kadar, gerektiğinde kullanılan kısa etkili veya düzenli uzun etkili bronkodilatörler

yerine günde 4-6 kez düzenli inhale (ara hazneli veya haznesiz) veya nebülize kısa etkili bronkodilatör kullanımı ve gerektiğinde de ek dozlar halinde gene kısa etkili uygun bronkodilatörlere geçilebilir. Kısa etkili antikolinerjik ajanların günde 6 dozdan fazla kullanılmayacağı buna karşın kısa etkili beta-2 agonistlerin ise kalp rahatsızlığı olan hastalar hariç günde 12 doza kadar endikasyonlarının olduğunun altı çizilmelidir. Alevlenmelerin yaklaşık yarısında bakteriyel nedenler tek başına veya viral nedenlerle birlikte rol oynamaktadır. Bununla birlikte, bakteriyel veya viral enfeksiyon ayrımının yapılması son derece önemlidir. Bakteriyel alevlenmelerde antibiyotik kullanımı endikasyonu varken viral olduğu düşünülen alevlenmelerde ise antibiyotik kullanımı önerilmemektedir. Bununla birlikte çok ağır alevlenmelerde bakteriyel veya viral ayrımına gitmeden doğrudan antibiyotik başlanması yanlış bir uygulama değildir. Ağır alevlenmeler dışında balgam miktarı ve pürülansında görülen artış en önemli bakteriyel alevlenme göstergesi olarak kabul edilmektedir. Balgam pürülansının yanı sıra yüksek ateş, lökositoz, yüksek sedimentasyon ve CRP değerleri de bakteriyel enfeksiyonu destekleyen bulgular olabildiği gibi klinisyenin o anki değerlendirmesine göre tek başına antibiyotik başlanması endikasyonlarını da oluşturabilmektedirler. Bununla birlikte normal lökosit sayımı, kuru öksürük ve klasik viral enfeksiyon bulguları da (hafif ateş, konjonktivit, rinit, boğaz ağrısı, kas-eklem ağrıları) antibiyotik başlanması yönünde destekleyici parametre olarak kabul edilmelidir. Bakteriyel enfeksiyonlar bronşit tarzında olduğundan antibiyotik kullanım süreleri 5-10 günü aşmamalıdır. Gereksiz antibiyotik kullanımının antibiyotik direnç oranlarını yükselterek gelecek tedavi maliyetlerini ve mortaliteyi artıracağı unutulmamalıdır. Genel olarak bakteriyel KOAH alevlenmelerinde penisilin ve makrolid türevleri etkilidirler (ampisilin, amoksisilin, ampisilin/sulbaktam, amoksisilin/klavu-

derleme

Bakteriyel ve Viral %25

Diğer Nedenler %22

Bakteriyel %30

Viral %23

Şekil 1: KOAH alevlenmesi nedenleri

lanik asit, eritromisin, klaritromisin, azitromisin). Diğer taraftan sık hastaneye yatışı olanlar, sık kortikosteroid kullanımı olanlar ile akciğer parankiminde ciddi hasarı bulunan KOAH hastalarının alevlenmelerinde Pseudomonas suşları da akut bronşit etken olabileceğinden bu mikroorganizmaya yönelik antibiyotikler seçilmelidir (levofloksasin, siprofloksasin). Orta ve ağır alevlenmelerde sistemik kortikosteroid kullanımı önerilmektedir. Mümkün olan tüm hastalarda sistemik kortikosteroid kullanımı oral yolla olmalıdır. Oral kortikosteroid kullanımı etkinlik yönünden intravenöz yolla aynı etkinliğe sahip iken istenmeyen mineralokortikoid etkileri belirgin şekilde daha düşüktür. KOAH alevlenmelerinde standart sistemik kortikosteroid kullanım dozu 7-14 gün süre ile 30-40 mg/gün metilprednizolon olmalıdır. Hastanın alevlenme durumu ne kadar ağır olursa olsun daha yüksek ve uzun süreli dozlar kesinlikle tavsiye edilmemektedir. Hastanın durumuna, ek hastalıklarına ve kortikosteroid kullanımından gördüğü faydaya göre kortikosteroid birdenbire de kesilebileceği gibi toplam kullanım 2 hafta-

yı geçmemek kaydıyla azaltılarak da kesilebilir. Alevlenme geçiren çoğu KOAH hastasının yaşlı ve immobil olduğu göz önüne alındığında çok sık sistemik kortikosteroid kullanımının faydadan çok zarar getireceği aşikardır. Kortikosteroid kullanımına bağlı görülen çoğu yan etki hayat boyu kullanılan kümülatif dozla ilişkili olduğundan, sık alevlenme geçiren hastalarda sistemik kortikosteroid yerine yüksek doz nebülize kortikosteroid (3-4 eşit parça halinde toplam 6-8 mg/gün nebülize budesonid) kullanımı tavsiye edilmektedir. Bu şekilde kortikosteroid kullanımının etkinliği sistemik kullanımla aynı iken yan etki oranlarının çok daha az olduğu bildirilmiştir. Sistemik kortikosterid kullanımının neredeyse kontraendike olduğu hastalar dışında (kontrolsüz DM, şiddetli hipertansiyon vb.), özellikle kalp yetmezliğinin eşlik ettiği ve vücudunda belirgin ödem bulunan hastalarda sistemik kortikosteroid kullanımı su ve tuz tutulumu yoluyla yetmezliği ve ödemi daha da artıracağından önerilmemektedir. KOAH alevlenmeli bir hastanın hastaneye yatırılarak tedavi kararının verilmesinde hasta-

nın genel durumu, sosyal durumu, ilk tedaviye cevabı, komorbiditelerin alevlenmeye katkı oranı, alevlenmenin klinisyen tarafından riskli görülmesi gibi kişiden kişiye değişiklik gösterebilecek subjektif parametreler etkilidir. Hastaneye yatıştan sonra hastaların yaklaşık yarısında NIMV endikasyonu bulunabilmektedir (respiratuar asidoz, yardımcı solunum kası kullanımı veya paradoks solunum). NIMV uygulamasının %80 hastada başarılı olduğu ve yoğun bakıma ve entübasyona gidişleri büyük oranda engellediği bildirilmiştir. Dolayısıyla NIMV uygulamasının endike olduğu hastalarda solunum desteği hızlı şekilde ve doğru basınçlarla uygulanmalıdır. Yakın zamanda yapılan çalışmalar tolere edebilen hastalarda düşük inspiratuar basınç yerine yüksek inspiratuar basınçların (>20 mmHg)

daha iyi sonuçlar verdiğini göstermektedir. Tüm tedavilere rağmen KOAH alevlenmesi ile hastaneye yatırılan hastaların yaklaşık %20’si yoğun bakıma sevk veya entübasyona ihtiyaç duyabilmektedir. Bu tip hastalarda kısa ve uzun dönem mortalitenin çok yüksek olduğu unutulmamalıdır. Ekstübasyon ihtimali düşük olan çok ağır hastalarda entübasyon tartışmalı bir seçenek olduğundan, entübasyon öncesi hasta ve/veya hasta yakınlarından mutlaka izin alınmalıdır. KOAH alevlenmesi dinamik bir olgu olduğundan alevlenmelere yaklaşımın hemen her aşamasında yukarıda tarif edildiği gibi tartışmalı durumlar var olmaya devam edecektir. Alevlenmeler hakkındaki bilgilerimiz arttıkça mükemmel olmasa da daha doğru kararlar alma ihtimalimiz artacaktır.

KOAH Alevlenmesi Tanımları Anthonisen'in KOAH alevlenmesi tanımı (1987): Daha çok alevlenmelerin bakteriyel enfeksiyonlara bağlı olarak geliştiği hipotezine dayanır ve nefes darlığında artış, balgamın miktarında artış veya pürülansında artış bulgularından en az birinin olması şeklinde tanımlanır (Tip 1, Tip 2, Tip 3) ACCP Working Group KOAH alevlenmesi tanımı (2000): Normal günlük değişikliklerin ötesinde, hastanın genel durumunda kalıcı bozulma ile karakterize, akut başlangıçlı ve KOAH’lı hastanın düzenli olarak kullandığı tedavide değişiklik gerektiren durum ATS-ERS KOAH alevlenmesi tanımı (2004): Hastalığın doğal seyri esnasında ortaya çıkabilen, bazal dispne, öksürük ve/veya balgam çıkartma şikayetlerinde artış ile karakterize ve düzenli olarak alınan tedavide değişiklik gerektiren durum GOLD KOAH alevlenmesi tanımı (2006): Hastalığın doğal seyri esnasında ortaya çıkabilen, günlük değişikliklerin ötesinde bazal dispne, öksürük ve/veya balgam çıkartma şikayetlerinde artış ile karakterize, akut karakterli ve KOAH'lı hastanın düzenli olarak kullandığı tedavide değişiklik gerektiren durum GOLD KOAH alevlenmesi tanımı (2011): Hastanın solunum yolu semptomlarında günden güne gözlemlenen normal değişkenliğin ötesinde ve ilaç değişikliğine yol açan bir kötüleşme ile ayırt edilen akut olay

derleme

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Fenotipler

Dr. Mehmet Polatlı Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Aydın

Hücreler yaşlandıkça oluşan hasarları biriktirme eğilimindedir. Bununla birlikte yaşlanmayla kişiden kişiye farklı düzeylerde seyreden, çeşitli progresif ve yaygın fonksiyonel bozulma durumlarının temelinde organizmanın genetik yapısının çevresel faktörlerle etkileşimi yatmaktadır. Bu hasar aslında nitelik olarak rastlantısaldır ve birikim hızı, gelişim ve onarıma yönelik genetik mekanizmaları yöneten genetik kompozisyon (genotip) tarafından belirlenir. Ortaya çıkan hastalık karakteri de fenotip olarak bilinir (1). KOAH, hem genetik yapı ve hem de çevresel faktörlerin etkileşiminin önemli olduğu tipik bir örnektir. Bu nedenle semptomlar, alevlenmeler, tedaviye yanıt, hastalık progresyon hızı veya mortalite gibi birçok farklı klinik sonuçla ilişkili bireysel farklılıkları tanımlayan özelliklerin, KOAH’ın fenotipini oluşturduğu kabul edilebilir. Bu sonuçların dikkate alınmasıyla yapılacak fenotipik bir sınıflama, farklı özellikleri olan hastaları ayırmada veya benzer prognoz ve tedavi yanıtı veren hastaları belirlemede önemli ipuçları verebilir. Böyle bir yaklaşım, tedavi sonuçları ve prognozu öngörmemizin yanı sıra hastalık sürecini daha iyi anlamamızı sağlayabilir. Geçmiş yıllarda kullanılan kronik bronşit, astım ve amfizemi içeren Venn şeması, KOAH’ın tüm fenotiplerini yansıtmada yetersizdir. Etyolojik açıdan bakıldığında da, sigara içen ve sigara içmeyenlerde gözlenen KOAH’ın, farklı fenotipik özelliklere sahip olduğu düşünülmektedir (2). Güncel tanıma göre KOAH, sigara dumanı başta olmak üzere zararlı partikül veya gazlara karşı, akciğerler ve hava yollarında artmış inflamatuar yanıt ile ilişkili gelişen, genellikle ilerleyici, kalıcı hava akımı kısıtlanması ile karakterize tedavi edilebilir ve önlenebilir bir hastalıktır. Eşlik eden hastalıklar ve alevlenmeler hastalığın şiddetini etkiler (3).

KOAH, hava akımı kısıtlılığı ve inflamasyonu, mukosiliyer fonksiyon bozukluğunu, hava yollarında yapısal değişiklikleri ve akciğer dışı sistemik etkileri içeren çeşitli patolojik değişikliklerle karakterize olduğuna göre her olguda klinik tablo, birlikte bulunan hastalıklar, altta yatan akciğer patolojileri, hastalığın şiddeti ve hastalığın ilerleme hızı farklıdır. İlgili patolo jik mekanizmaların farklı düzeylerde olması nedeniyle, tek bir ölçüm ile doğru bir şekilde KOAH’ın şiddetini belirleyebilmek, prognozunu öngörebilmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirebilmek ve böylece hastalığın tüm boyutlarını ölçebilmek mümkün görünmemektedir (4). Günümüzde KOAH teriminin bir şemsiye tanımlama olduğu, hastalığın klinik, fizyopatolojik ve radyolojik olarak çok farklı fenotiplere sahip olduğu düşünülmektedir (1). Bu fenotiplerden bazıları, bazı tedavilere yanıt verirken, diğerlerinden benzer yanıt alınamamaktadır. Bu nedenle KOAH tedavisinde kullanılan tedavinin etkinliğini değerlendirmede yalnızca spirometrik ölçütlerle değil, semptomlarda iyileşme, dispne ölçeği, egzersiz kapasitesi (6 dakika yürüme testi), vücut kitle indeksi, alevlenme sayısı, yaşam kalitesi, hastalık progresyon hızı ve mortalite gibi birçok parametrenin birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir. Bazı hastalarda tedavi ile bazı parametreler düzelirken, diğerlerinde bu etkilenmenin görülmemesi nedeniyle tedavi bireysel düzeyde düzenlenmelidir. 2011’de güncellenen GOLD rehberinde, hastanın değerlendirilmesi ve tedavi yaklaşımında, tek bir kritere göre değil; klinik durumu (mMRC, CAT), yıllık alevlenme sayısı ve FEV1 düzeyi kriterleri dikkate alınarak hastalar 4 grupta değerlendirilmiştir (3). Bu durum GOLD rehberinin yaklaşık 10 yıldır yalnızca FEV1 temeline dayanan hastalık yönetimine göre önemli bir değişimdir. Friedlander ve arkadaşları, KOAH fenotiplemesinde klinik, fizyolojik ve radyolojik özelliklerine göre değerlendirilmesi gereken özellikleri şu şekilde sıralamışlardır (1):

1. Klinik olarak a. Dispne b. Sık alevlenme c. Düşük Vücut Kitle İndeksi (VKİ) d. Pulmoner kaşeksi e. İnhaler kortikosteroid yanıtı olanlar f. Depresyon ve anksiyete g. Sigara içmeyenler 2. Fizyolojik a. Hava akımı kısıtlılığı b. Hızlı FEV1 kaybı c. Bronkodilatatör yanıtı olanlar d. Hava yolu aşırı duyarlılığı e. Hiperkapni f. Egzersiz toleransı düşük olanlar g. Hiperinflasyon h. Düşük diffüzyon kapasitesi (DLCO) i. Pulmoner hipertansiyon 3. Radyolojik a. Amfizem b. Hava yolu hastalığı

Fizyopatolojik Özellikler Hava akımı kısıtlılığı önemli bir fizyolojik parametre olmakla birlikte, aynı düzeyde obstrüksiyon bulgusu olan tüm hastalarda klinik özellikler aynı değildir. Solunum fonksiyon bozukluklarına yol açan fizyopatolojik parametrelerden en sık FEV1 kullanılsa da, hava akımı kısıtlılığı yanı sıra “hızlı progrese edenler”, bronkodilatatör yanıt durumu, hava yolu aşırı duyarlılığı, hiperkapni, egzersiz toleransında azalma, hiperinflasyon, düşük DLCO, pulmoner hipertansiyon gibi belirteçler de hastalığın bireysel olarak değerlendirilmesinde önemlidir. Hastada saptanan FEV1 düzeyine kıyasla, FEV1 kaybının hızlı olup olmaması daha fazla prognostik öneme sahiptir. KOAH yaşla artmasına rağmen, kişiden kişiye hastalığın ağırlığı ve progresyon hızı farklı olabilir. Buna göre, aynı FEV1 düzeyine sahip biri genç ve diğeri yaşlı iki ayrı bireyin progres-

derleme

yon hızı ve hastalığın doğal seyrinin farklı olması beklenen bir sonuçtur (5). Aynı evrede olan hastalar değerlendirildiğinde, hızlı FEV1 kaybı olanların hastaneye yatış ve mortalite riski yüksektir. Hızlı FEV1 kaybının etkisinin özellikle solunum fonksiyonları normal veya normale yakın olanlarda daha anlamlı olması, bu grupta yer alan olguların daha yakın izlenmesi gerekliliğini ortaya koymaktadır (6). Hollanda “Dutch” hipotezine göre kronik hava yolu obstrüksiyonunun temelinde hava yolu aşırı duyarlılığı ve atopik hastalık bulunmakta, sigara içiminin etkisiyle kronik hava yolu obstrüksiyonu ortaya çıkmaktadır. (7). Hızlı fonksiyonel kaybı olan bu olguların tanımı tam olarak belirlenmemiş olsa da, metakolinle bronş duyarlılıklarının sıklıkla artmış bulunması, Hollanda hipotezini destekler bir bulgudur. ECLIPSE çalışmasında, reverzibilitenin stabil bir özellik olmadığı, farklı zamanlarda yapılan reverzibilite testlerinde önceden reverzibl olan hastanın sonradan irreverzibl özellik taşıdığı ya da bronkodilatatör yanıt alınmadığı gösterilen bazı hastalara farklı bir günde aynı inceleme tekrarlandığında yanıt alındığı gösterilmiştir. Bu nedenle reverzibilitenin KOAH’ta güvenilir bir fizyolojik fenotipik özellik olmadığı sonucuna varılmıştır (8). Total akciğer kapasitesi (TLC), FRC ve IC toplamına eşit olduğundan, hiperinflasyona bağlı FRC düzeyinin artışı IC’deki azalma ile sonuçlanır. İnspiratuar kapasitenin, total akciğer kapasitesine oranı (IC/TLC) inspirasyon fraksiyonu olarak tanımlanmaktadır ve KOAH’lı olgularda <%25 bulunması mortalite için önemli bir belirteçtir (9). Fizyolojik olarak alt grup tanımlamasında önemli olan bu parametre, klinik olarak amfizem hiperinflasyon fenotipinin belirlenmesinde yardımcı olabilir (10). Hava akımı obstrüksiyonu varlığında normal veya artmış DLCO olması, KOAH’ın astım, kronik bronşit veya küçük hava yolu hastalığı fenotiplerini akla

getirir (11). Aynı FEV1 düzeyine sahip olsalar bile düşük DLCO düzeyine sahip hastalarda, egzersiz dispnesi ve dinamik hiperinflasyon varlığının anlamlı olması, amfizemli hastaların belirlenmesinde DLCO düzeyinin iyi bir fizyolojik belirteç olduğunu düşündürmektedir (12). Egzersiz kapasitesi ölçümleri egzersiz toleransının belirteci olduğu kadar, mortalitenin de önemli bir ön göstergesi olduğundan fenotipik değerlendirmede önemlidir (13). Şiddetli KOAH olgularında altı dakikalık yürüme mesafesinin, FEV1 ya da vücut kitle indeksinden (VKİ) daha iyi bir mortalite öngörücüsü olduğu, 100 metreden az mesafe yürüyen hastaların %60’ının 1 yıl içinde hayatını kaybettiği bildirilmiştir (14). Orta KOAH ve ağır KOAH’lı olgularda arter kan gazlarının değerlendirilmesi uygundur. Başlangıçta hiperkapni olmaksızın hipoksemi vardır. Hastalık ilerledikçe, ileri düzeyde düşük FEV1 ve düşük VKİ olan olgularda hipoksemi yanı sıra hiperkapni de gözlenir. Bu nedenle hiperkapni ayrı bir fenotip olarak değil, diğer fizyopatolojik faktörlerin komplike sinerjik bir etkisi olarak kabul edilmektedir (1). KOAH’ta yalnızca akciğer parankim alanlarında değil, pulmoner vasküler yapılarda da değişiklikler meydana gelmektedir. İstirahatte ortalama pulmoner arter basıncının 25 mmHg üzerinde olması pulmoner hipertansiyon (PH) olarak tanımlanmaktadır. Pulmoner arter basıncındaki her 10 mmHg artışın mortaliteyi dört kattan fazla artırdığı, kor pulmonale gelişen olgularda prognozun daha kötü olduğu bildirilmiştir (15). Endotelyal disfonksiyonun göstergeleri olan von-Willebrand faktör (vWF) ve fibrinojen kardiyovasküler morbidite ve mortalite açısından da önemli bulunmuştur. KOAH alevlenmelerinde endotelyal disfonksiyonu gösteren bu parametrelerin yüksek bulunması, sık alevlenmeli fenotiplerde, PH gelişmesi ve kötü prognoz açısından önemli olabileceklerini düşündürmektedir (16).

KOAH’ta Klinik Fenotipler KOAH’ta semptomlar, alevlenmeler ve sağlığa bağlı yaşam kalitesi gibi hasta merkezli klinik sonuçların (ve bunlarla ilişkili belirteçlerin) ölçümü hastanın fenotipini belirleme açısından da önemlidir. Özellikle nefes darlığı, öksürük, balgam ve yorgunluk gibi sık görülen semptomlar düşkünlük, normal günlük aktivitelerin kısıtlanması, duygusal ve sosyal bozukluklar gibi diğer önemli klinik sonuçlara anlamlı düzeyde katkıda bulunmaktadır. Her hastadaki etkisi farklı olsa da, semptomlar yaşam kalitesini bozmaktadır (17). Semptomların şiddeti ile tek başına FEV1 ile ölçülen hastalığın şiddeti arasında da önemli farklılıklar vardır (18). ATS sınıflamasına göre KOAH evre II ve III olan olgularda, İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi (MRC- Medical Research Council) dispne ölçeği ile, St George solunum anketiyle (SGRQ) belirlenen sağlığa bağlı yaşam kalitesi arasında anlamlı bir ilişki saptanırken, FEV1 ile bu ilişki daha zayıf bulunmuştur (19). FEV1’in mortalite ve sağlık durumu ile ilişkili olduğu gösterilmiş olmakla birlikte bu ilişki zayıftır ve FEV1 beklenen seviyenin <%50 değerine düşünceye kadar mortalitede belirgin yükselme başlamamaktadır. Ayrıca, beklenen FEV1 yüzdesinin çok düşük seviyelere kadar azaldığı hastalarda, bu ölçütün çok az tahmin değeri bulun maktadır (4,20). Mortalite açısından dispne şiddetine dayanan KOAH evrelemesi beklenen FEV1 yüzdesine göre yapılan evrelemeden daha anlamlı bulunmuştur (18). İlerlemiş KOAH’ta yağsız vücut kitlesindeki kayıp ile sonuçlanan kilo kaybı sıktır. Ardından solunum kası fonksiyon bozukluğu, nefes darlığı ve egzersiz kısıtlılığı meydana gelir. Bu durum KOAH’ın sistemik etkileri ile yakından ilişkilidir (21). Bu nedenle, KOAH’ın tanısına son yıllarda “kronik sistemik inflamatuar sendrom” teriminin eklenmesi de önerilmektedir (22). Kilo kaybının, özellikle de yağsız kitle kay-

bının, hava akımı obstrüksiyonundan bağımsız olarak, mortalitenin önemli bir öngörücüsü olduğu, vücut kitle indeksi 20’nin altında olan şiddetli KOAH olgularında 5 yıllık sağkalımın %24 olduğu bildirilmiştir (23). Kaşeksi ile gelen hastaların “inflamatuar fenotip” olarak tanımlanabileceği, buna yönelik tedavi yaklaşımlarının hastaların morbidite ve mortalitesini azaltabileceği düşünülmektedir (1). Alevlenmenin sıklığı ve şiddeti, KOAH’ın şiddetinin, ilerlemesinin, yaşam kalitesine etkisinin ve mortalitenin belirteçleri olarak kullanılmaktadır. Ancak FEV1 düzeyi ile alevlenme sayısı arasındaki ilişki tam olarak doğrusal değildir. Bunun nedeni alevlenmelerde hava yolu darlığının dışında başka faktörlerin de etkili olmasıdır (Tablo 1) (10). ECLIPSE çalışmasında 1. yılda GOLD evre 2 hastalarda bile %22 oranında sık alevlenme öyküsü olduğu bildirilmiştir. Sık alevlenme geçiren olguların ayrı bir fenotipik özellik olup olmadığının araştırılması amacıyla sık alevlenTablo 1. Tekrarlayan alevlenmelerle ilişkili risk faktörleri (10) İleri yaş KOAH ağırlığı Bazal dispne skoru yüksek Düşük FEV1 düzeyi Düşük PaO2 Önceden sık alevlenme öyküsü İnflamasyon Daha fazla hava yolu inflamasyonu Daha fazla sistemik inflamasyon Bakteri yükü (Stabil dönem) Kronik bronşit Komorbidite/ekstrapulmoner özellikler KVH Anksiyete-depresyon Miyopati Reflü hastalığı

derleme

meyle ilişkili parametreler değerlendirildiğinde, önceki yıl alevlenme geçirmiş olmasının en belirleyici özellik olduğu gözlenmiştir (24). Astım, atopi, alerjik rinit öyküsü olan, nonspesifik bronş aşırı duyarlılık testi pozitif, wheezing, IgE yüksekliği, ekspiryum havasında NO yüksek ve bronşiyal sekresyonlarında eozinofil (+) olan olgular astım-KOAH fenotipi olarak kabul edilmektedir. KOAH’lı olguların %20-40’ı mikst fenotip özelliği taşıyabilir. KOAH astım fenotipi olan olgularda kortikosteroid yanıt daha belirgindir. Başka bir nedene bağlı olmaksızın birbirini izleyen en az iki yıl, her yıl en az üç ay düzenli balgam çıkaran olgular “kronik bronşit” olarak tanımlanmaktadır. Kronik bronşit diğer fenotiplere sıklıkla eşlik etmesi nedeniyle ayrı bir fenotip olarak yer almamaktadır (10). Depresyon KOAH alevlenme sıklığı ve hastaneye yatışlarda bağımsız risk faktörü olarak bulunmuştur (25,26). Kadın cinsiyette depresyon ve anksiyete oranları, yaşam kalitesinde bozulma daha fazla orandadır (27). Ayrı bir fenotip olarak değerlendirilmesi gereken klinik durum sigara içmeyenlerde görülen KOAH’tır. KOAH’lı olgular arasında sigara içmeyenler %25 dolayında olup, NHANES III çalışmasında sigara içmeyenlerde hafif KOAH %5.3, orta-ağır KOAH %1.2 bulunmuştur. Bu olgularda çevresel/mesleki maruziyet, otoimmün bozukluğun rol oynayabileceği düşünülmektedir. Genelde bu hastalar yanlış olarak astım tanısı ile takip edilmektedir (1). Komorbid hastalıklar, KOAH’ın şiddetini ve prognozunu, benzer şekilde KOAH da, komorbid hastalıkların seyrini olumsuz şekilde değiştirmektedir. KOAH’lı hastaların %25’i kardiyovasküler, %30’u kanser, %30’u diğer komorbid hastalıklar nedeniyle kaybedilmektedir. Hava yolu obstrüksiyonunun şiddeti arttıkça, komorbiditelerin hastaneye yatış riskini, mortaliteyi ve sağlık harcamalarını da artırdığı bilinmektedir (28). Bununla birlikte komorbid durumların

tedavisinin KOAH doğal seyrini veya KOAH’ın tedavisinin komorbid durumun doğal seyrini nasıl etkilediği konusunda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır (29). Celli ve ark., KOAH’a bağlı gelişen fonksiyonel hasar ve sistemik belirtilerin önemi nedeniyle, BODE indeksinin tek başına FEV1’den daha anlamlı olduğunu bildirmişlerdir (30). Daha sonraki yıllarda BODE indeksine benzer şekilde, farklı sonlanım noktalarını değerlendirmek amacıyla başka çok boyutlu indeksler de (mBODE, e-BODE, BODE-x, ADO, SAFE, DOSE, vb.) tanımlanmıştır. Ancak çok boyutlu indeksler farklı ölçütleri tek bir indekste birleştiriyor olsa da, hastaların bu şekilde gruplandırılması, bazı ayırt edici özelliklerin maskelenmesi riski sonucunu doğurmaktadır (29). Diğer yandan klinik olarak anlamlı kabul edilen birçok farklı belirteç küme analizi yöntemi ile gruplandırıldığında, bazı farklı fenotiplerde bazı belirteçlerin daha ön plana geçtiği, dolayısıyla bu gruplandırılmış fenotiplerin farklı klinik tablolara sahip olduğu gözlenmiştir. Bu gruplandırma özellikle tedavi seçimlerinde yol gösterici olabilir. Burgel ve ark., dört grupta değerlendirdikleri hastalarını temel olarak 1- genç, ağır hastalık, zayıf; 2- genç, orta şiddette hastalık; 3- yaşlı, hafif hastalık, kilolu ve 4- yaşlı, orta şiddette hastalık, kilolu hastalar olarak gruplandırmıştır (31). Bir başka astım-KOAH grup analizinde, 1Klasik KOAH, 2- Astım-KOAH örtüşen, 3- Astım, yüksek IgE ve balgam eozinofilisi ve 4- Astım, düşük IgE, balgam eozinofilisi olarak gruplandırılmıştır (32).

Radyolojik Fenotipleme Son yıllarda görüntüleme yöntemlerinde sağlanan gelişmeler akciğer parankimi ve hava yollarının daha iyi değerlendirilmesine olanak sağlamıştır. Kalitatif BT görüntülemede am-

fizem varlığı ve tipi (sentrlobüler, panlobüler, distal asiner), hava yolu duvar kalınlığı ve bronşektazi gibi bozukluklar saptanırken, kantitatif ölçümlerle akciğer parankim dansitesi ve hava yollarındaki değişiklikler rakamsal olarak değerlendirilebilmektedir. Etyolojik olarak sigara veya mesleki toz maruziyet öyküsü olanlarda radyolojik olarak daha çok sentrlobüler, genetik alfa 1 antitripsin (AAT) eksikliği olanlarda panlobüler amfizem daha sıktır. Patolojik olarak amfizem ağırlığı ile yüksek çözünürlüklü BT (YÇBT) arasında anlamlı ilişki olduğu bildirilmiştir. Fonksiyonel parametreler ile özellikle diffüzyon kapasitesi ve radyolojik görüntüleme arasında anlamlı ilişki vardır. 172 stabil KOAH olgusunun bilgisayarlı tomografik kesitlerle akciğer parankiminin yanı sıra balgam ve periferik eozinofili, solunum semptomlarının üç farklı fenotipte değerlendirildiği bir çalışmada olgular, 1- Bronşiyal kalınlaşma (BK) (+) veya (-) hafif amfizem, 2- BK olmadığı amfizem, 3- BK ile birlikte amfizem şeklinde değerlendirilmiştir (33). Kitaguchi ve arkadaşları ise bronkodilatörler ve inhaler steroidlere yanıta göre, hava yolu kalınlaşması olmaksızın sadece amfizem bulguları olan fenotipin, hava yolu hastalığı olanlara göre yanıtının daha az olduğunu bildirmiştir. Bu bulgular radyolojik olarak bazı morfolojik fenotiplerin klinik ve tedaviye yanıtının farklı olduğunu düşündürmektedir (34). NETT (National Emphysema Treatment Trial) çalışması alt grup analizleri de, bazı fenotiplerin akciğer volüm azaltma cerrahisinden daha fazla yarar gördüğünü, bazı fenotiplerde ise tam aksine cerrahi tedavinin mortaliteyi artırdığını ortaya koymuştur. Buna göre cerrahi tedavi önerilmeyen hasta grubu düşük FEV1 ve DLCO düzeyi olan, yaygın amfizem bulguları olan hasta grubudur. Diğer yandan, üst loblarda amfizemin hakim olduğu hastalar ise uygun yaş ve fonksiyonel parametreleri karşılıyorlarsa, cerrahi tedavi açısından uygun adaylardır (35,36).

Sonuç olarak, klinik, fizyopatolojik ve radyolojik potansiyel fenotiplerin validasyonu amacıyla longitudinal çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışmalardan elde edilen verilere göre, KOAH’ın farklı fenotipleri arasındaki ilişkilerin saptanması, bu fenotiplerin yaş, cinsiyet gibi başka değişkenlerle nasıl bir farklılaşma içine girdiği belirlenebilir. Böylece KOAH’ta fenotipleme ile hasta alt gruplarının ayırt edilmesi mümkün olabilir ve bu fenotiplerin doğal seyri ve tedavi yaklaşımları hastaya özel olarak şekillendirilebilir.

KAYNAKLAR 1.

4. 5. 6. 7.

Friedlander AL, Lynch D, Dyar LA, Bowler RP. Phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease. COPD:Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2007, Cilt 4, s. 355-384. Agusti A, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, MacNee W, Miller BE, Rennard S, Silverman EK, Tal-Singer R, Wouters E, Yates JC, Vestbo J. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) investigators. Characterisation of COPD heterogenity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010, Cilt 10, 11, s. 122. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from: http://www.goldcopd.org/. [Çevrimiçi] Jones PW, Agusti AGN. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2006, Cilt 27, s. 822-832. Rennard SI, Vestbo J. Natural histories of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2008, Cilt 5, 9, s. 878-883. Mannino DM, Reichert MM, Davis KJ. Lung function decline and outcomes in an adult population. Am J Respir Crit Care Med. 2006, Cilt 173, 9, s. 985-990. Tashkin DP, Altose MD, Connett JE, Kanner RE, Lee WW, Wise RA. Methacholinereactivity predicts changes in lung function over time in smokers with earlychronic obstructive pulmonary disease. The Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med. 1996, Cilt 153, 6 Pt 1, s. 1802-1811. Albert P, Agusti AGN, Edwards L, et al. Bronchodilator responsiveness as a phenotypic characteristic of established chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2012 [Epub ahead of print], doi:10.1136/thoraxjnl-2011-201458. Casanova C, Cote C, de Torres JP, et al. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005, Cilt 171, 6, s. 591-597.

derleme

10. Miravitlles M, Calle M, Soler-Cataluña JJ. Clinical phenotypes of COPD: identification, definition and implications for guidelines. Arch Bronconeumol. 2012, Cilt 48, 3, s. 86-98. 11. Travers J, Laveneziana P, O’Donnell DE. Physiologic assessment of COPD. [dü.] Sharafkhaneh A. Hanania NA. COPD: A Guide to Diagnosis and Clinical Management. Respiratory Medicine. 2011, s. 33-57. 12. O’Donnell DE, Revill SM, Webb KA. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001, Cilt 164, 5, s. 770-777. 13. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T. Analysis of the factors related to mortality in chronic obstructive pulmonary disease: role of exercise capacity and health status. Am J Respir Crit Care Med. 2003, Cilt 167, 4, s. 544-549. 14. Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, Taylor J, Celli BR. The 6-min walk distance; change over time and value as a pre¬dictor of survival in severe COPD. Eur Respir J. 2004, Cilt 23, s. 28-33. 15. Wright JL, Levy RD, Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: Current theories of pathogenesis and their implications for treatment. Thorax. 2005, Cilt 60, s. 605-609. 16. Polatli M, Cakir A, Cildag O, Bolaman AZ, Yenisey C, Yenicerioglu Y. Microalbuminuria, von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis. 2008, Cilt 26, 2, s. 97-102. 17. Polatlı, Mehmet. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında İzlem Kriterleri. [dü.] Sema Umut ve Ertürk Erdinç. Tanımdan Tedaviye Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Toraks Kitapları. s.l. : Galenos Yayıncılık, 2008, s. 383-398. 18. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest. 2002, Cilt 121, s. 1434-1440. 19. Hajiro T, Nishimura K, Tsukino M, et al. A comparison of the level of dyspnea vs disease severity in indicating the health related quality of life of patients with COPD. Chest. 1999, Cilt 116, s. 1632-1637. 20. Hajiro T, Nishimura K, Tsukino M, Ikeda A, Oga T. Stages of disease severity and factors that affect the health statusof patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2000, Cilt 94, s. 841-846. 21. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003, Cilt 21, s. 347360. 22. Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet. 2007, Cilt 370, 9589, s. 797-799. 23. Chailleux E, Laaban JP, Veale D. Prognostic value of

nutritional depletion in patients with COPD treated by long-term oxygen therapy. Chest. 2003, Cilt 123, s. 1460-1466. 24. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010, Cilt 363, 12, s. 1128-1138. 25. Jennings JH, Digiovine B, Obeid D, Frank C. The association between depressive symptoms and acute exacerbations of COPD. Lung. 2009, Cilt 187, 2, s. 128135. 26. Dahlén I, Janson C. Anxiety and depression are related to the outcome of emergency treatment in patients with obstructive pulmonary disease. Chest. 2002, Cilt 122, 5, s. 1633-1637. 27. Han MK, Postma D, Mannino DM, Giardino ND, Buist S, Curtis JL, Martinez FJ. Gender and chronic obstructive pulmonary disease: why it matters. Am J Respir Crit Care Med. 2007, Cilt 176, 12, s. 1179-1184. 28. Türk Toraks Derneği KOAH Çalışma Grubu. Türk Toraks Derneği Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporu. 2010, Cilt 11, 1, s. 5-64. 29. Han MK, Agusti A, Calverley PM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010, Cilt 182, 5, s. 598-604. 30. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, Pinto Plata V, Cabral HJ. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004, Cilt 350, s. 10051011. 31. Burgel PR, Paillasseur JL, Caillaud D, Tillie-Lablond I, Chanez P, Escamilla R, et al. Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analyses. Eur Respir J. 2010, Cilt 36, s. 531-539. 32. Wardlaw AJ, Silverman M, Siva R, Pavord ID, Green R. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy. 2005, Cilt 35, 10, s. 1254-1262. 33. Fujimoto K, Kitaguchi Y, Kubo K, Honda T. Clinical analysis of chronic obstructive pulmonary disease phenotypes classified using high-resolution computed tomography. Respirology. 2006, Cilt 11, s. 731-740. 34. Kitaguchi Y, Fujimoto K, Kubo K, Honda T. Characteristics of COPD phenotypes classified according to the findings of HRCT. Respir Med. 2006, Cilt 100, 10, s. 1742-1752. 35. Fishman A, Martinez F, Naunheim K, et al. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med. 2003, Cilt 348, s. 2059. 36. Martinez FZ. Lung volume reduction surgery in COPD. http://www.uptodate.com. [Çevrimiçi] 20 April 2012.

April 27-30, 2013 Çeşme - Izmir / TURKEY

www.solunum.org.tr/ecbip2013 Abstract Submission Deadline

15 February 2013

ENDORSED BY EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY

EABIP President

Felix Herth

TRS President

Mecit Süerdem, MD

“The American College of Chest Physicians has approved this educational event, recognizing its importance toward advancing clinical practice and scientific efforts that promotes patient-focused care in the fields of pulmonary, critical care, and sleep medicine. All statements, recommendations, suggestions, or expressions of opinion contained herein, along with any handout material, are those of the author or speaker, and do not necessarily represent an official position of the American College of Chest Physicians.”

EABIP and Congress Secretary

Semra Bilaceroglu, MD

Contact

Semra Bilaceroglu, MD

Congress Presidents

Chris Bolliger, MD; Benan Caglayan, MD

s.bilaceroglu@gmail.com +90 (532) 661 45 22 +90 (232) 362 28 31

Organization Secreteriat: K2 Conference and Event Management Kosuyolu Mh. Ali Nazime Sk. No:45 Kosuyolu 34718 Kadikoy / Istanbul / Turkey Phone: +90 (216) 428 95 51 (pbx) • Fax: +90 (216) 428 95 91 • E-mail: ecbip2013@k2-events.com

derleme

KOAH ve Maliyeti

Prof. Dr. Meltem Tor Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD Zonguldak

KOAH tüm dünyada en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biri ve önemli bir halk sağlığı sorunudur. KOAH’ın1990 yılında en sık görülen 6. ölüm nedeniyken, 2020 yılında 3. ölüm nedeni olacağı öngörülmektedir. KOAH prevalansı yaşla ve sigara içimi ile ilişkili olarak özellikle gelişmekte olan ülkelerde artmaya devam etmektedir. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde hastalığın erkeklerde daha yaygın olduğu gösterilmiştir. KOAH prevalansı, 1990–2001 yılları arasında yayınlanan toplum tabanlı 32 prevalans çalışmasının metaanalizinde 40 yaş üstü yetişkinlerde %9–10 olarak bildirilmekle birlikte, daha sonraki iki uluslararası çalışmadan biri olan ve Güney Amerika’nın beş kentinde yapılan PLATINO çalışmasında ve 18 ülkeden seçilen pilot şehirlerde gerçekleşen ve BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease-Obstrüktif Akciğer Hastalığı Yükü) girişimi tarafından yürütülen çalışmada %20’ler düzeyinde bildirilmiştir. KOAH konusunda tanısal standartların bulunmayışı nedeniyle mevcut mortalite verilerinin güvenilirlikleri sınırlıdır. Ölüm kayıtlarında da KOAH genellikle bildirilmemektedir. İngiltere’de yapılan bir çalışmada KOAH’lı hastaların ölüm kayıtlarının sadece %57’sinde KOAH’ın birincil ölüm nedeni veya ek hastalık olarak belirtildiği bildirilmiştir. Buna rağmen son 30–40 yılda KOAH’tan ölümlerin giderek arttığı söylenebilir. DSÖ verilerine göre 2000 yılında tüm dünyada yaklaşık 2.75 milyon kişi KOAH nedeniyle ölmüştür ve bu ölümlerin yarısı, çoğu Çin’de olmak üzere Batı Pasifik bölgesinde gerçekleşmiştir (1,2). 1965–1998 yılları arasında ABD’de erkeklerde koroner arter hastalığından ölümlerin %59, inmeden ölümlerin %64 ve diğer kardiyovasküler hastalıklardan ölümlerin %35 azalmasına karşın, aynı dönemde KOAH’tan ölümler %163 artmıştır. Bu artışta özellikle yaşlanan toplum ve toplumdaki sigara içme alışkanlıkları etkin olmaktadır. KOAH genellikle yaşlıların ve sigara içen erkeklerin hastalığı olarak algılanmasına

rağmen, örneğin ABD’de kadınların sigara içme oranlarındaki artış ve daha uzun yaşam süreleri KOAH mortalite hızında kadınları erkeklerin önüne geçirmiştir. Sonuç olarak toplumların sigara içme eğilimlerindeki değişiklikler 20-30 yıl içinde KOAH mortalitesini olumlu ya da olumsuz yönde etkilemektedir (1,2,3,4). Farkındalığı giderek artmakta olan KOAH’ın sosyal ve ekonomik yükü ölçülmeye çalışılmaktadır. Bir hastalığın morbiditesi değerlendirilirken öncelikle poliklinik başvuru sayıları, acil servis başvuruları, hastaneye yatışlar gibi ölçütler kullanılmaktadır. Hastane yatak sayısı, sağlık kuruluşları arasındaki sevk zinciri gibi dış faktörler morbiditeyi etkileyebilir. Morbiditeyi değerlendirmede kullanılan ölçütler sağlık hizmetlerinin sunumu ile yakından ilgili olduğundan morbidite verileri sağlık hizmetlerine ihtiyacı belirlemede yararlı olabilir. DSÖ tarafından

morbiditeyi veya hastalık yükünü değerlendirmede YLD (sakatlıkla kaybedilen yaşam yılı) ve DALY (erken ölümler ve sakatlık nedeniyle kaybedilen yılların toplamı) ölçütleri kullanılmaktadır. Bu ölçütlere göre KOAH önemli bir morbidite nedenidir. KOAH’a ikincil doğrudan (tanı ve tedavi harcamaları) ve dolaylı maliyetler (sakatlığın ekonomik sonuçları, kaybedilen iş, erken ölüm, hastalık nedeniyle yapılan aile harcamaları) oldukça yüksek düzeyde olup ciddi bir ekonomik yük oluşturmaktadır. Gelişmiş ülkelerde KOAH alevlenmelerinin maliyeti sağlık bütçesi içinde önemli bir yere sahiptir. Avrupa Birliği ülkelerinde solunum hastalıklarına ikincil toplam doğrudan maliyetin toplam sağlık hizmeti bütçesinin %6’sını oluşturduğu, KOAH’a ikincil harcamaların da bu maliyetin %56’sının nedeni olduğu (38.6 milyar euro) bildirilmiştir. 2002 verilerine göre ABD’de KOAH’a ikincil doğru-

derleme

dan maliyet 18 milyar dolar, dolaylı maliyet ise 14.1 milyar dolar olarak hesaplanmıştır. Hastalık şiddeti arttıkça neden olduğu maliyetler de artmaktadır (4,5). Türkiye’de, sigara içme alışkanlığı, iç ve dış ortam hava kirliliği gibi risk faktörleri oldukça yaygın olmakla birlikte KOAH’ın ekonomik yüküne yönelik sınırlı çalışma bulunmaktadır. Sağlık Bakanlığı hastalık kodlarında yakın tarihe kadar KOAH tanısının olmamış olması, geçmişe yönelik KOAH mortalite ve morbidite verilerine ulaşımı engellemektedir. Sağlık Bakanlığı verilerine göre 1965–1997 yılları arasında kronik bronşit, amfizem ve astım tanılarıyla ülkede bulunan tüm hastanelerden taburcu edilen hastaların sayısında 3.1 kat artış ve bu hastalar arasında ölümlerde 5.1 kat artış izlenmiştir. 1997 yılı verilerine göre Türkiye’nin tüm hastanelerinden 127 bin hasta kronik bronşit, amfizem ve astım tanılarıyla taburcu edilmiştir. Ülkemizde KOAH’ın yüküne yönelik önemli verilerin elde edilmesini sağlayan çalışmaların başında Sağlık Bakanlığı’nca yürütülen Ulusal Hastalık Yükü Çalışması gelmektedir. Türkiye’de 2003 yılında yapılan ulusal hastalık yükü çalışması, KOAH’ın ülkemizde 3. ölüm nedeni olduğunu ve her yıl 26 bin kişinin ölümüne neden olduğunu göstermektedir (2). Ulusal hastalık yükü açısından bakıldığında KOAH, ilk on hastalık yükü sıralamasında %2.8 ile sekizinci sırada yer almaktadır. Adana ilinde yapılan BOLD-Türkiye çalışmasında da KOAH prevalansının 40 yaş üstü yetişkinlerde %19.6 (erkeklerde %28 ve kadınlarda %10.3) olduğu gösterilmiştir (6). Bu çalışmada ayrıca KOAH’ın Türkiye’deki boyutu ile ilgili de detaylı veriler elde edilmiştir. Zonguldak’ta T. Örnek’in tez çalışmasında ise Zonguldak merkez popülasyonda 40 yaş üstü yetişkinlerde KOAH prevalansının %14.1 (erkeklerde %19.3 ve kadınlarda %9.8) olduğu gösterilmiştir (7). KOAH hem doğrudan hem de dolaylı maliyeti nedeniyle ekonomik ve sosyal yükü artmakta

olan bir hastalıktır. Doğrudan maliyet hesaplamaları; ilaç harcamaları, tanısal incelemelere ait harcamalar, hastalığın takibiyle ilgili giderler, poliklinik ve acil harcamaları ve hastane yatışlarını içermektedir. Hastane yatış maliyetleri doğrudan sağlık maliyetlerinin en önemli kısmını oluşturur. KOAH akut alevlenme nedeni ile hastane yatışlarının maliyeti ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Singapur’da yapılan bir çalışmada standart hastane odasında yatan bir KOAH hastasının maliyeti 7184 dolar olarak hesaplanmıştır (8). Avrupa Birliği’nde toplam sağlık giderlerinin %6’sını solunum sistemi hastalıkları oluşturmaktadır. KOAH’ın maliyeti 38.6 milyar euro olarak bildirilmektedir. ABD’de ise 2002’de KOAH’ın doğrudan maliyeti 18 milyar dolar, dolaylı maliyeti ise 14.1 milyar dolar olarak ifade edilmekle birlikte bu rakamın 2010 yılında 29.5 milyar dolara ulaştığı rapor edilmiştir. Doğrudan maliyetin önemli bir kısmını ise hastane yatış maliyetleri oluşturmaktadır (9). Grasso ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada hastanede yatan hastalar KOAH olup olmamasına göre gruplara ayrılmış ve KOAH’lı hastaların (n=42.472), KOAH olmayan hastalara (n=1.221.615) göre 2.4 kat daha fazla maliyete neden olduğu hesaplanmıştır (10). Dalal ve ark. 37.089 KOAH’lı hastada yaptıkları maliyet analizinde KOAH’ın ortalama maliyetini 2008 dolar, ayaktan hasta için 305 dolar, acil ayaktan hasta için 274 dolar, acil servis hastası için 327 dolar, standart servis hastası için 9745 dolar ve yoğun bakım hastası için ise 33.440 dolar olarak bildirmektedir (11). Türkiye’den yapılan ilk önemli KOAH maliyet analiz çalışması Hacıevliyagil ve ark. tarafından yayınlanmıştır (12). Bu çalışmada göğüs hastalıkları servisinde yatan tüm hastaların maliyeti analiz edilmiş ve akciğer kanseri için maliyet 1978 TL (n:69), pnömoni için 1479 TL (n:54), KOAH için 1336 TL (n:105) olarak bildirilmiştir. Toplam hasta sayısının maliye-

tine bakıldığında ise KOAH birinci sırada yer almaktadır. Özkaya ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada ise KOAH akut alevlenme için hastaneye her yatışın maliyeti 718 ± 364 dolar olarak bildirilmiştir (13). Akut alevlenme için yatan hastaların maliyetlerinin daha fazla olması beklenirken burada hastane maliyetlerinin önemli bir kısmını oluşturan YBÜ hastalarının bu çalışmaya dahil edilmediği gözlenmiştir. Kendi kliniğimizde yaptığımız bir çalışmada ise kliniğimize KOAH akut alevlenme tanısıyla yatırılan hastaların hastane fatura maliyetleri hesaplanmıştır (14). 72 KOAH hastası için (YBÜ:22, servis n:50) yapılan maliyet analizinde hastaların ortalama hastanede yatış süresinin 12.65±7.4 gün, ortalama serviste yatış maliyetinin ise 1876,28±1238 TL, ortalama YBÜ’de yatış maliyetinin ise 6871,20±5342 TL olduğu saptanmıştır. KOAH maliyetini etkileyen faktörlerin başında hastaneye yatış sayısı ve süresi, FEV1, sigara içimi, mekanik ventilasyon, YBÜ yatışı, ölüm ve komorbiditeler gelmektedir. Bizim çalışmamızdaki maliyetler diğer ülkelerdekine kıyasla daha düşüktür. Retrospektif bir diğer çalışmada ise 413 KOAH hastasının hastane maliyetleri ile spirometrik sonuçları arasındaki ilişki değerlendirilmiş ve maliyetler KOAH evresine göre değerlendirildiğinde hastane maliyeti hafif, orta ve ağır olgularda sırası ile 680, 2658 ve 6770 dolar olarak saptanmıştır (15). Örnek ve ark. özellikle YBÜ’de yatan hastaların birçoğunda spirometrik değerlendirmeler yapılamamış olmasına rağmen, FEV1<%30 olan olguların YBÜ yatış maliyetlerinin yüksek olduğunu saptamıştır (14). Çin’den yapılan çok merkezli bir çalışmada ise KOAH akut alevlenme nedeni ile hastaneye yatan 439 hasta retrospektif olarak değerlendirilmiş ve yaş (p<0.01) ve hastanede yatış süresi (p<0.01) ile KOAH maliyeti arasında anlamlı pozitif korelasyon saptanmıştır (16). Aynı seride incelenen 321 hastada NIMV (p<0.01) ve MV (p<0.01) uygu-

lamalarının ve YBÜ yatışının (p<0.01) KOAH maliyetini anlamlı etkilediğini göstermişlerdir. Sonuç olarak YBÜ yatış maliyetinin tüm KOAH maliyetinin ciddi bir kısmını oluşturduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Bu yönüyle KOAH maliyetini azaltmanın önemli bir çözüm yolunun YBÜ ihtiyacını azaltacak stratejiler olması gerekir. KOAH sigara içenlerin bir hastalığı olarak eşliğinde sigara ve yaşa bağlı diğer bazı hastalıkların olması beklenen bir tablodur (17). KOAH’ın kendi başına da sistemik etkileri ile komorbid durumlara yol açabildiği artık bilinmektedir (18). Kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, anemi, pulmoner emboli (19) ve solunum enfeksiyonları (20) riski KOAH olgularında artmıştır. KOAH akut alevlenme nedeni ile hastaneye yatan hastalarda belirgin komorbiditelerin olması ve ventilatör desteğine ihtiyaç duyulması maliyeti kesinlikle artırmaktadır (21). Hastaneye yatışı gerektiren KOAH akut alevlenmelerinde kronik renal yetmezlik hastane mortalitesini, taburculuk sonrası mortaliteyi veya ikisini birden bağımsız olarak artırır (22). KOAH olgularında aneminin özellikle dispne, fonksiyonel kapasite ve mortalite üzerine etkisi bilinmektedir (23). Chen ve ark. hipertansiyon ve kor pulmonale varlığının KOAH maliyetini belirgin olarak artırdığını ancak akut alevlenmeli olgularda renal yetmezliğin maliyeti etkilemediğini göstermişlerdir (16). Örnek ve ark. ise kronik böbrek yetmezliği, anemi ve pnömoninin KOAH maliyetini artırdığını göstermiştir (14). Tütün kullanımı ve KOAH’ın toplam maliyeti arasındaki ilişki çok belirgindir. KOAH mortalitesinin erkeklerde %85 kadınlarda %70 oranında sigara ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Popülasyon bazlı çalışmalarda sigara bırakmanın etkisi ile yıllık FEV1 kaybının sigara içmeyenlerin hızına yaklaştığı gösterilmiştir (24). Sonuç olarak KOAH maliyetinin boyutu çok büyüktür ve maliyeti azaltacak yöntemlerin başında sigarayla mücadele gelmektedir. KOAH

derleme

prevalansının artışı ile birlikte KOAH’ın doğrudan maliyetinin de artacağı bir gerçektir. Ülkemizde bu konuda net verileri ortaya koyacak daha detaylı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

KAYNAKLAR 1.

3. 4. 5. 6.

8. 9.

10. 11.

Global Strategy for the Diagnosis, Management and Preven-tion of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. [Internet] http://www.goldcopd.org T.C.Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Türkiye Kronik Hava Yolu Hastalıklarını (Astım - KOAH) Önleme Ve Kontrol Programı (2009 2013) Eylem Planı. [Internet] http://www.saglik.gov. tr/TR/dosya/1-73897/h/turkiye-khh-astim-koah-onleme-ve-kontrol-programi-2009-.pdf Lopez AD, Shibuya K, Rao C, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J. 2006; 27: 397-412. Sullivan SD, Ramsey SD, Lee TA. The economic burden of COPD. Chest. 2000; 117 (Suppl 2): S5-S9. Wouters EF. Economic analysis of the Confronting COPD survey: An overview of results. Respir Med. 2003; 97 (Suppl C): S3-S14. Kocabaş A, Hancıoğlu A, Türkyılmaz S, et al. Prevalence of COPD in Adana, Turkey (BOLD-Turkey Study). Proceedings of the American Thoracic Society. 2006; 3 (Abstract Issue): A543 Örnek T. Zonguldak İl Merkezinde Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Prevalansının Değerlendirilmesi [Prevalence Of Chronic Obstructive Lung Disease In Zonguldak Province Of Turkey] Uzmanlık Tezi. Zonguldak 2006. Teo WS, Tan WS, Chong WF, et al. Economic burden of chronic obstruc-tive pulmonary disease. Respirology. 2012; 17: 120-6. National Heart Lung and Blood Institute. Morbidity and mortality chartbook on cardiovascular, lung and blood diseases. [Internet] http://www.nhlbi.nih.gov/ resources/docs/2009_ChartBook.pdf Grasso ME, Weller WE, Shaffer TJ, et al. Capitation, managed care, and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 133-8. Dalal AA, Christensen L, Liu F, et al. Direct costs of chronic obstructive pulmonary disease among mana-

12.

13.

14.

15. 16.

17. 18. 19. 20. 21.

22.

23. 24.

ged care patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010; 5: 341-9. Hacıevliyagil SS, Mutlu LC, Gülbaş G, et al. Comparison of the costs of the patients hospitalized to the pulmonary disease department. Turkish Thoracic Journal. 2006; 7: 11-6. Ozkaya S, Findik S, Atici AG. The costs of hospitalization in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Clinicoecon Outcomes Res. 2011; 3: 15-8. Ornek T, Tor M, Altın R, Atalay F, Geredeli E, Soylu O, Erboy F.Clinical factors affecting the direct cost of patients hospitalized with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.Int J Med Sci. 2012;9(4):285-90. Epub 2012 Jun 5. Hilleman DE, Dewan N, Malesker M, et al. Pharmacoeconomic evaluation of COPD. Chest. 2000; 118: 1276-85. Chen YH, Yao WZ, Cai BQ, et al. Economic analysis in admitted patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Chin Med J. 2008; 121: 587-91. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, et al. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. Chest. 2005; 128: 2099-107. Agustí AG. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: 367-70. Van der Molen T. Co-morbidities of COPD in primary care: frequency, relation to COPD, and treatment consequences. Prim Care Respir J. 2010; 19: 326-34. Sethi S. Infection as a comorbidity of COPD. Eur Respir J. 2010; 35: 1209-15. Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas C, et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Out-comes and Risks of Treatments). Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154 (4 Pt 1): 959-67. Antonelli Incalzi R, Fuso L, De Rosa M, et al. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary dis-ease. Eur Respir J. 1997; 10: 2794–800. Cote C, Zilberberg MD, Mody SH, et al. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. Eur Respir J. 2007; 29: 923-9. Xu X, Weiss ST, Rijcken B, et al. Smoking, changes in smoking habits, and rate of decline in FEVı: new insight into gender defferences. Eur Respir J 1994; 7: 1056-61.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığının Tedavisinde Akciğer Onarımı ve Rejenerasyonun Hedeflenmesindeki Gerekçe ve Yeni Yaklaşımlar Çeviri: Rationale and Emerging Approaches for Targeting Lung Repair and Regeneration in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Stephen I. Rennard and Karin von Wachenfeldt Proc Am Thorac Soc Vol 8. Pp 368–375, 2011

Prof. Dr. Mukadder Çalıkoğlu Mersin Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Mersin

Oldukça güçlü bir kendini onarım kapasitesi olan akciğerlerde yapının bozulması, normal yapı ve fonksiyonunu koruma mekanizmasını aşan bir hasarın olmasını gerektirmektedir (Şekil 1). Onarım kapasitesindeki bireysel değişiklikler, sigara dumanı maruziyetine duyarlılıktaki yeterince fark edilmiş ama iyi anlaşılamamış farklılıklardan sorumlu olabilir. Akciğer onarımına yönelik tedavi, kayıp akciğer fonksiyonunu koruma potansiyeline sahiptir. KOAH progresyonunu yavaşlatmak için tasarlanmış tedavinin aksine, akciğer fonksiyonunu koruyan tedavinin etkinliğini ortaya koymak daha kolay ve daha ucuz olabilir.

derleme

Şekil 1. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında doku hasarı ve onarımının değişmiş yapı ile ilişkisi. Bir maruziyetten (çoğunlukla sigara içimi) sonra hem doku hasarı hem de hasarı daha da artıran enflamatuar bir yanıt başlatılır. Eğer efektifse, doku onarım süreci yapıyı ve fonksiyonları koruyabilir. Eğer yetersizse, hastalıkla sonuçlanabilir. Maruziyetler (örn. sigara dumanı) doğrudan doku onarım fonksiyonlarını bozabilir.

Bazı yeni çalışmalar KOAH hastalarındaki onarım mekanizmalarının anormal olabileceği görüşünden yola çıkarak, akciğer onarımı ve rejenerasyonuna odaklanmanın KOAH tedavisi için uygun hedefler olduğunu öne sürmektedir. Belki de tedavi başarısındaki anahtar nokta tedavi girişimlerinin akciğerde onarımı uyarma kapasitesidir. Akciğerdeki kök/progenitör hücrelerin anlaşılmasındaki gelişmeler sonrasında, akciğer yapısal hücrelerinin fonksiyonunu düzenleyen farmakolojik tedavilerle kombine edilebilecek hücresel tedavilerin onarımı olumlu etkileyebileceği öne sürülmektedir. Akciğer onarımını hedefleyen tedavi stratejileri semptoma dayalı veya ilerlemeyi yavaşlatmayı hedefleyen mevcut tedavilerden daha etkin ve hatta daha ucuz olabilir.

KOAH’ta Hasar ve Onarım Biliyoruz ki KOAH gelişiminde doku hasarı anahtar patojenik rol oynamaktadır ve bilinen en temel hasarlayıcı sigara dumanıdır. Sigara dumanı akciğer hücrelerine doğrudan zarar vererek hücre ölümüne neden olacağı gibi, di-

rençli bir inflamatuar yanıtı başlatarak ikincil ve süregen doku hasarının da sorumlusudur. Bu durumda KOAH hastalarının hava yollarında ve akciğer alveollerinde doku onarımı ile ilişkili genlerin aktivasyonu ile doku onarım sürecinin başladığı bildirilmektedir. Bazı genler hem hava yollarında hem de alveollerde aktive olurken, bazıları belli lokalizasyonlara özeldir. Bu da, hava yolu ve alveollerdeki onarım yanıtlarının hem ortak hem de farklı özelliklere sahip olduğunu düşündürmektedir. İlginç bir şekilde, doku onarım süreci ve yıkıcı inflamasyonun birçok ortak yolağı bulunmaktadır. Bu da, ya onarımı destekleyerek ya da inflamasyonu baskılayarak herhangi bir tedavi stratejisini karmaşık hale getirebilir. Yani, birçok antiinflamatuar strateji, duman hasarına uğramış epitelin çok gerekli olan onarımına engel olabilir ve böylece daha fazla doku hasarına katkıda bulunur. Aynı şekilde, onarımı destekleyen tedavi yaklaşımları da inflamasyonun sürmesine katkıda bulunabilir. Doku hasarı ve onarım mekanizmaları arasında bu etkileşim hastalığa katkıda bulunabilecek önemli sonuçların belirleyicisi olabilir.

Sigara dumanı ve onarım Sigara dumanı bir yandan akciğer yapısını bozup bir yandan da akciğer mezenşimal hücre onarım fonksiyonlarını olumsuz etkileyerek onarım sürecini inhibe edebilir. Akut maruziyetin akciğer fibroblast kemotaksisini, proliferasyonunu, hücredışı matriks üretimini, elastin çapraz bağlayan enzim ekspresyonunu ve bu matriksin remodelingini inhibe edebildiği bilinmektedir. Hava yolu epitel hücreleri de sigara dumanına karşı, epitel hücre migrasyonunun inhibisyonu ve onarım yanıtının bozulması yoluyla duyarlıdır. Üst düzeyde bir duman maruziyeti hücre nekrozu ve ölümüne neden olacakken, daha hafif bir maruziyet, apoptozis veya DNA onarımının takip ettiği DNA hasarı ile sonuçlanır. Sigara dumanı DNA hasarına neden olabilir ve hücrenin kaderini apoptozdan çok “DNA onarımı” yönünde değiştirebilir. Bu tip bir mekanizma, KOAH’ta fonksiyonel değişikliklere yol açabilecek somatik hücre mutasyonlarının edinilmesine zemin hazırlayabilir. Hasarlı hücrelerde apoptoz olmaması, oldukça fazla proinflamatuar fenotipi olan disfonksiyonel epitel hücre yığılımına neden olabilecektir. Somatik hücre mutasyon yığılımı sadece kanser ve preneoplastik sürecin bir özelliği olmayıp aynı zamanda KOAH hastalarında da görülmektedirler ve sigaranın bırakılmasına rağmen sürmekte olan değişmiş hücre fonksiyonlarının bir kısmından sorumlu olabilmektedirler. KOAH’ta bu şekilde sağlıklı epitel yerine kötü onarılmış epitelin gelmiş olma olasılığının bazı terapötik çıkarımları bulunmaktadır. Bazı dokularda (örn. premalign serviks lezyonu olan seçilmiş vakalarda) epitelyal bozulmayı, sağlıklı kök hücre topluluğundan kaynaklanan reepitelizasyonla onarmak mümkündür. Bu tip bir yaklaşımın akciğerlerde uygulanıp uygulanamayacağı ise sorunun temelidir ve henüz belirsizdir. Akciğer onarımı: Hava yolları Yaklaşık 60 yıl önce Wilhelm mekanik hasar kullanarak ortadan kaldırılan hava yolu epitelinin

kısa sürede kendisini onardığını göstermiştir. Epitel hücreleri 24 saatte prolifere olmaya başlamış, oluşan epitel hücre yığını kolumnar hücre şeklinde farklılaşmış ve 6 hafta içinde epitel yapısı onarılmıştır. Epiteldeki değişiklikler epitel hücrelerden birkaç gün sonra biriken subepitelyal mezenşimal hücre yığılımı ile de ilişkilidir. Bu gözlemler birkaç araştırmacı tarafından da doğrulanmış ve genişletilmiştir. Shimizu ve meslektaşları, çıplak epitel bölgesinde toplanan epitelyal hücrelerin koordine ve ardışık bir proliferasyon sürecine girdiğini göstermişlerdir. Yarada erkenden bulunan hücreler bir bazal hücre belirteci olan sitokeratin-14 eksprese ederler. Hücreler farklılaştığında, sitokeratin-14 yeni oluşan kolumnar hücrelerden yavaşça kaybolur ve sadece bazal hücrelerde eksprese edilirler. Bu da bize, bazal hücrelerin, epitelin korunmasını sağlayan progenitör/kök hücre olabileceğini düşündürmektedir. Alternatif olarak kaynak, sitokeratin-14 pozitifliği kazanan bir prekürsör hücre de olabilir. Erjefalt ve meslektaşları yanıtın zamanlamasını araştırmışlar ve hasarın ilk dakikalarında yara kenarındaki epitelyal hücrelerin düzleşmeye başladığını ve yarayı kapladığını göstermişlerdir. Yirmi dört saatte neredeyse epiteldeki her hücre prolifere olmaktadır. Ancak, proliferasyon dalgası 2-3 gün sonra, farklılaşma başladığında kaybolur. Alttaki mezenşimde de bir proliferasyon dalgası görülür ancak, epiteldekini takiben 1-2 gün sonra gerçekleşir. Bu da, sinyal mekanizmaları tarafından yönetilen ve halen aydınlatılmayı bekleyen iyi organize bir olaylar zincirine işaret etmektedir. Onarımı destekleyen hava yolu epitelinde hücreler arası ilişki henüz açık değildir. Stripp ve ark. küçük hava yollarında hasar oluşturmak için naftalin kullandıkları deneylerinde, Clara hücre sekretuar protein ve pro-surfaktan C proteini aynı anda eksprese eden küçük bir hücre topluluğunun hasarlı epitelin korunmasını des-

derleme

tekleme yeteneği olan bir kök hücre gibi görev gördüğünü ortaya çıkarmışlardır. Bu hücreler distal hava yollarında bulunup, bronkoalveolar duktus kavşakları veya nöroepitelyal hücreler ile de ilişkili olabilirler. Proksimal hava yolu epitelini yenileyebilen kök hücre toplulukları ise glandular duktuslarda yerleşmişlerdir. Bronkoalveolar duktus kavşaklarında yerleşmiş ve alveolar epiteli yenileme yeteneği olabilen bir hava yolu epitel topluluğu da tanımlanmıştır. Hava yolu epitel hasarının onarımının ne ölçüde hızlı yanıt veren lokal hücre topluluğu tarafından yönetildiği veya özelleşmiş kök hücrelerin ne dereceye kadar rol aldığı halen bilinmemektedir. Bununla birlikte, epitel ve altındaki mezenşim arasındaki etkileşim epitelyal devamlılığın yenilenmesinde anahtar rol oynuyor olabilir. Hava yolu oluşumu oldukça organize bir dallanma morfogenezini gerektirmektedir. Buna paralel olarak, epitelyal farklılaşma da proksimalden distale doğru gerçekleşmektedir ve bu süreç, epitel ve mezenşim arasında karşılıklı sinyalleşmeyi gerektirmektedir. Olgun dokudan elde edilen hava yolu epitel ve mezenşimal hücreleri birbirinin yerini alabilen ve birbirinin proliferasyonunu destekleyebilen faktörler üretme kapasitesine sahiptir. Bu karşılıklı bağımlılık “epitelyal-mezenşimal trofik ünite” olarak tanımlanmaktadır ve normal epitelyal yapının devamlılığını sağlamaktadır. Bu ünitenin bozulması, anormal epitelyal onarıma katkıda bulunabilir. Normal hava yolu mezenşimal hücreleri tarafından üretilen, keratinosit büyüme faktörü (KGF), hepatosit büyüme faktörü (HGF) ve prostaglandin de epitelyal hücre proliferasyonunu stimüle etme kapasitesine sahip olup, özellikle KGF’nin hasarlı hava yolunun onarımını kolaylaştırdığı gösterilmiştir. Hasardan sonra, hava yolu yapısındaki bazı değişiklikler fonksiyonları bozabilir. En hafif remodeling formu olan kolumnar epitel hücrelerin oransal dağılımındaki değişiklikler (örn. KOAH’ta goblet hücre yüzdesinde artış ve sil-

yalı epitel hücrelerinde azalma gibi) artmış goblet hücre sekresyonu ve azalmış siliyer klerense neden olabilmektedir. Goblet hücre metaplazisi büyük ölçüde geri dönüşümlü bir süreçtir ancak, hava yolu epitelindeki daha ciddi değişiklikler, psödostratifiye kolumnar epitelin skuamöz metaplazisi ile sonuçlanır. Hava yolunda fibrotik değişiklikler de ortaya çıkabilir. Mezenşimal hücreler ve hücre dışı matriks hava yolu lümeni içerisinde birikebilir. Bu lezyon, kriptojenik organize pnömoni ortamında gelişirse glukokortikoid tedavisi ile geri dönüşümlüdür. Aksine, allojenik kemik iliği veya akciğer transplantasyonundan sonra gelişen benzer bir lezyon ise sıklıkla geri dönüşümsüzdür. Hava yolunda fibroblastlar da birikebilir ve burada aşırı kollajen üreterek peribronşiolar fibrozisle sonuçlanabilir. KOAH’ta oldukça sık görülen ve hava yollarında daralmayla sonuçlanan bu durum fix hava yolu kısıtlanması ile güçlü bir korelasyon göstermektedir. Ayrıca, yakın zamanda yapılan çalışmalar KOAH’ta küçük hava yollarında kayıp olduğunu da öne sürmektedir. Küçük hava yollarındaki bu kayıpların fibrozis ve obliterasyondan mı kaynaklandığı, yoksa başka nedenlere mi (örn. gelişimsel süreç) bağlı olduğu açık değildir. Değişmiş hava yolu onarımının en azından bazı özellikleri tedaviden etkilenmektedir. Bu bağlamda, KGF tedavisi, naftalin veya hidrojen perokside yanıt olarak gelişen hava yolu hasarının şiddetini azaltabilir. Ayrıca, murin trakeal transplant modelinde hasarlı trakeal epitelin onarımını da hızlandırabilir. KGF hem hava yolu epitel hücrelerinde hem de mezenşimal hücrelerde üretilmektedir. Bu da, epitelyal-trofik ünitenin epitelyal onarımdaki rolü gereği hasar sonrası onarımda terapötik hedef olabileceği kavramını desteklemektedir. Mezenşimal hücrelerin KGF sentezine müdahale edilebildiğinden epitelyal onarımı desteklemek için fibroblastların stimüle edilmesi de olasıdır.

Akciğer onarımı: Alveol Bir dizi kanıt, erişkin memelilerde yeni alveol duvarı oluşumu da dahil olmak üzere alveolar onarımın mümkün olduğu kavramını desteklemektedir. Akciğer bölümlerinin cerrahi olarak çıkarılmasından sonra kalan akciğer kompansatuar bir büyüme gösterir ki bu da hava akımını artırmaktan çok alveol yüzeyinin onarımında etkilidir. Kompansatuar büyüme genç hayvanlarda daha etkin olmakla beraber, akciğer büyüme potansiyelinde çeşitli farklılıklar görülebilmektedir. Akciğer büyümesine yol açan sinyaller arasında mekanik distansiyon önemli bir rol oynamaktadır. Torasik hacmin devamı için implantla rezeksiyon kompansatuar büyümeyi engeller. Kompansatuar akciğer büyümesine yol açan moleküler olaylar tanımlanmamış olsa da, tiroid transkripsiyon faktör 1, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 ve KGF rol oynuyor gibi görünmektedir. KGF’nin artmış ekspresyonu, kompansatuar akciğer büyümesini artırmakta olup, sürecin farmakolojik olarak stimüle edilebileceğini düşündürmektedir. Normal erişkinlerde hücresel döngünün genellikle yavaş olduğu düşünülse de, akciğer yapısının sürdürülebilmesi için yeterli bir akciğer koruma programına ihtiyaç vardır. Genetik olarak nörofilin-1 eksikliği olan farelerde hava boşluğu spontan olarak hafifçe genişlemektedir. Sigara dumanına maruz kalmaya yanıt olarak fareler, alveolar tip 1 ve tip 2 epitel hücrelerle ilişkili, belirgin olarak artmış amfizem geliştirmektedir. Benzer şekilde, birçok dönüştürücü büyüme faktörüne bağlı mezenşimal hücre onarım yanıtlarına aracılık eden hücre içi sinyal yolağı olan Smad 3 eksikliği olan fareler de spontan alveolar genişleme tanımlanmaktadır. Bu hayvanlarda ayrıca, sigara dumanına bağlı amfizeme karşı belirgin olarak artmış hassasiyet gözlenmektedir, ki bu da eksik onarım sürecinin amfizem gelişimine katkıda bulunduğu kavramı ile uyumludur. Kapiller

endotelin devamlılığı özellikle akciğer yapısının korunmasında önemli olabilir ve VEGF özellikle önemli bir rol oynayabilir. Bu bağlamda, VEGF sinyal inhibisyonunun hayvan modellerinde amfizem gelişimine neden olduğu gösterilmiştir. Bununla uyumlu olarak, amfizemli hastaların akciğerlerinde, VEGF ve antagonisti endostatin 1 arasında dengesizlik olduğu kadar azalmış VEGF ve VEGF reseptör (KDR) düzeyleri de bildirilmiştir. Son olarak, sigara dumanına maruziyet VEGF sinyal yolağını antagonize edebilir. Birlikte değerlendirildiğinde bozulmuş doku devamlılığı ve VEGF sinyal eksikliğine bağlı hatalı onarım amfizem gelişimine katkıda bulunabilir. Alveolar yapı, tip 1 alveolar ve endotel hücre arasında çok yakın işbirliği gerektirmektedir. Alveolar gelişim de olduğu gibi alveolar onarım da epitelyal, endotelyal ve mezenşimal hücreler arasında koordine bir etkileşime ihtiyaç duyuyor olabilir. Bu bağlamda, VEGF akciğer mezenşimal hücrelerinin temel ürünüdür ve üretimi hali hazırda kullanılmakta olan terapötik ajanlarla modüle edilmektedir. Bu da doku devamlılığı açısından hücrelerin karşılıklı bağımlılığını vurgulamakta ve bu etkileşimleri modüle eden tedavilerin olasılığını desteklemektedir. Akciğer onarımı sırasında yeni alveolar duvarın hangi mekanizmayla oluştuğu halen bilinmemektedir. Ancak, Massaro ve Massaro, transretinoik asitin (ATRA) amfizem sonrası yeni alveolar duvar oluşumunu uyarma yeteneğini göstermiştir (şekil 2). Bu etkiye primer olarak retinoik asit (RA) reseptörü (RARg) aracılık ediyor gibi görünmektedir. İlginç olarak, RAR reseptörü yeni alveol duvar oluşumunu inhibe de edebilir. RA’nın alveol duvar oluşumunu stimüle ettiği yolaklar halen tanımlanamamıştır. Ancak, RA akciğer gelişimi sırasında alveolar duvar oluşumunu yönlendiren anahtar bir endojen mediatördür. Bu da bize, amfizem sonrası alveolar duvar onarımının akciğer gelişimi sırasında alveolar duvar oluşumunu, en azından kısmen, yineliyor ola-

derleme

Şekil 2. Ratlarda elastaza bağlı amfizemin onarılması. İntratekal elastaza maruz kalan ratlarda hava boşluğu genişler (elastaz sonrası orta alanı kontrol sol alanla karşılaştırınız). Amfizem geliştikten sonra, transretinoik asit verilmesi akciğer onarımını tetikler ve normalmiş gibi görünür (sağ alan). Kaynak 6’dan izin alınarak yapılmıştır.

bileceğini düşündürmektedir. RA’nın yanı sıra, hepatosit büyüme faktörü, granülosit koloni stimüle edici faktör, KGF ve adrenomedulinin de amfizem sonrası yeni alveolar duvar oluşumunu stimüle ettiği bildirilmiştir. Bu faktörlerin yeni alveolar duvar oluşumunu stimüle ettikleri mekanizmalar farklılık gösterebilir. Örneğin, adrenomedulin ve granülosit koloni stimüle edici faktör kemik iliğinden dolaşıma kök hücre salınımını stimüle ederek bu hücrelerin onarılan akciğere katılımını artırırlar. Dolaşımdaki bu hücreler, lokal hücrelerin etkin bir onarıma aracılık etmesine neden olan büyüme faktörlerinin kaynağı olabilirler. Aksine, HGF ve KGF doğrudan alveolar epitel hücreleri stimüle ederler ve böylece endojen kök hücrelerin aracılık ettiği onarımı artırırlar. ATRA hem alveolar epitel hücreleri stimüle eder hem de dolaşımdaki kök hücrelerin onarım sırasında akciğere katılımını artırır. Lokal olana kıyasla dolaşımdaki kök hücrelerin akciğer onarımına görece katkıları belirgin değildir. Birkaç çalışma onarım sırasında dolaşımdaki hücrelerin akciğere katıldığını göstermiştir ve yukarıda belirtildiği gibi, artmış katılım onarımı stimüle eden bazı faktörlerce indüklenebilir. Dolaşımdaki hücreler, endotelyal

hücre devamlılığına ve onarıma katkıda bulunabilir. Dolaşımdaki vasküler endotelyal prekürsör hücreler iyi bilinmektedir ve bu hücrelerin sayıları sigara içenlerde ve KOAH hastalarında azalmıştır. Bu nedenle vasküler endotelyal prekürsör hücrelerin sayısını artırabilecek bir farmakolojik yaklaşım alveolar onarımın artırılması konusunda potansiyel bir mekanizma olabilir. Hava yollarında öne sürüldüğü gibi, mezenşimal hücreler alveolar onarımda da anahtar rol oynuyor olabilir. Bu bağlamda, interstisyel fibroblastların yenidoğan alveolar duvar oluşumu sırasında anahtar regülatör rol oynadığına inanılmakta olup, KOAH’ı karakterize eden doku değişimlerinde de merkezi bir rol oynuyor gibi görünmektedir. Bu durumda, akciğer fibroblastları, endotelyal hücreleri destekleyen VGF ve epitelyal hücreleri destekleyen HGF ve KGF için güçlü bir kaynaktır. Dumana akut maruziyet fibroblast ve epitel hücre kemotaksisini, proliferasyonu ve hücre dışı matriks remodelingini inhibe eder. Ayrıca, in vitro çalışmalarda değişmiş akciğer onarım mekanizmasının akut duman maruziyetinden bağımsız olabileceği de gösterilmiştir. KOAH hastalarının akciğer fibroblast kültürlerinin stimüle edildiklerinde KGF ve HGF üret-

me yetenekleri yoktur. Ayrıca, KOAH hastalarının fibroblastları, proliferasyon, kemotaksis ve hücre dışı matriks kontraksiyonunun da dahil olduğu doku onarımı ve devamlılığı ile ilgili fonksiyonlar ile değişmiş dekorin ekspresyonu ve elastin mRNA ekspresyonunda azalmanın da dahil olduğu hücre dışı matriks makromoleküllerinin üretiminde azalma göstermektedir. KOAH fibroblastlarının değişmiş fonksiyonlarından en azından bir kısmının dönüştürücü büyüme faktörü-b’ye karşı duyarsızlık ve otokrin bir inhibitör olan prostaglandin E’nin aşırı üretiminden ve böylece, değişmiş microRNA miR-146a ekspresyonundan kaynaklanıyor gibi görünmektedir. Birlikte dikkate alındığında, bu gözlemler, KOAH’ta mezenşimal hücre toplulu-

ğunda bir defekt olduğunu ve bunun da hücre dışı matriks ve diğer yapısal akciğer hücrelerini de içeren akciğer doku devamlılığında değişikliğe yol açtığını düşündürmektedir. Bu gözlemler aynı zamanda, mezenşimal hücrelerin terapötik olarak desteklenebileceği kavramını da desteklemektedir. Dolaşımdaki hücreler aynı zamanda mezenşimal veya epitelyal hücre kaynaklarıymış gibi de işlev görebilirler. Fibrositler, dokuda miyofibroblastlara dönüşme potansiyeli olan dolaşımdaki hücre topluluğu olarak tanımlanmaktadır. Dolaşımdaki fibrositlerin sayısının idiyopatik pulmoner fibrozis gibi fibrotik hastalıklarda azaldığı bildirilmiştir. Ancak, hasarın onarımından sonra akciğerde bulunan yapısal hücrelerin

Şekil 1. KOAH’ta mezenşimal hücrelerin alveolar onarımda merkezi rolleri. Fibroblastlar, akciğerlerin alveolar yapısında bulunan majör interstisyel mezenşimal hücrelerdir. Epitelyal (keratinosit büyüme faktörü [KGF] ve hepatosit büyüme faktörü [HGF]) ve endotelyal (vasküler endotelyal büyüme faktörü [VEGF]) hücreler için büyüme faktörlerinin önemli bir kaynağı ve yeniden modelleyebilecekleri hücre dışı matriks molekülleri için majör kaynaktır. Fibroblastlar ayrıca, KOAH’ta kronik, inatçı inflamasyona katkıda bulunabilecek enflamatuar mediyatörleri de üretebilirler. KOAH’lı hastaların fibroblastlarında onarım fonksiyonlarının azaldığı bildirilmiş olup bu durum KOAH patogenezinde merkezi bir rol oynayabilir (ayrıntılar için konuya bakınız).

derleme

büyük çoğunluğu dolaşımdan ziyade lokal olarak gelmiş gibi görünmektedir. Bu bağlamda, dolaşımdaki kök hücre toplulukları önemli regülatör fonksiyona sahip olabilir ve bu nedenle, sayıları az da olsa, alveolar onarıma katkıda bulunabilirler. Klinik uygulama KOAH önemli bir toplumsal sağlık sorunu olmakla birlikte, yeni ve etkin tedavilerin gelişimi oldukça yavaştır. Bugüne kadar, KOAH’ın doğal seyrini değiştirmek amacıyla geliştirilmiş etkin bir tedavi yoktur ve mevcut bazı tedavilerin ancak akciğer fonksiyon kayıp hızını yavaşlattığı gösterilmiştir. Bu tedavilerin faydası da sınırlıdır. Örneğin, akciğer fonksiyon hızında flutikazon veya salmeterol ile 13ml/yıl azalma, kombinasyonu ile ise 16ml/yıl azalma gözlenmiştir. Bu faydaları göstermek için 3 yıl boyunca 6000 kişi değerlendirilmiştir. Bu büyüklükte bir etkiyi göstermek için gerekli olan daha geniş hasta serileri ve daha uzun çalışma süreleri bu araştırmaların daha pahalı olmasına yol açmakta ve uygulamayı zorlaştırmaktadır. Dahası, hasta kayıpları, ek ilaç kullanımları ve araya giren olaylar analizleri karıştırmaktadır. Bu durumda, akciğer fonksiyon kaybını önlemeye yönelmek yerine akciğer fonksiyonlarını düzeltmeye yönelik tedavilerin önemli avantajları olabilir. Mevcut durumda, tedavi edilen ve edilmeyen hastalar arasındaki olumlu küçük farklılığın etkinlik için geçerliliğinin saptanması daha geniş hasta sayısı ve daha uzun bir zaman gerektirmektedir. Aksine, akciğer fonksiyonunu iyileştirecek, öngörülen FEV1’i %40’tan %60’a çıkaracak bir tedavi çok az hasta sayısı ile gösterilebilir. Akciğer fonksiyonunu bu derece iyileştirmek için harcanan çabalar “arsızca” görünüyor olsa da, bu tip bir stratejiyi yeni tedavi geliştirilmesi için cazip kılan bir sürü ek pratik avantajlar da bulunmaktadır. Birincisi, düşük yararları ve geniş zaman dilimlerinde elde edilmesi dezavantajı nedeniyle

mevcut tedavilere benzeyen yeni tedavilerin oldukça güvenli olması gerekmektedir. Daha ciddi yan etki profili olan herhangi bir tedavi kabul edilemez olacaktır. Bununla birlikte, “arsız bir iyileşmeden” söz edilebiliyorsa kabul edilebilir bir yan etki riski göze alınabilir. Hele de bu yeni tedavi göreceli olarak sabit bir zaman aralığında uygulanabiliyorsa risk daha da kabul edilebilir duruma gelecektir. Yani akciğer fonksiyonlarında ve semptomlarda belirgin iyileşme sağlıyorsa, artmış yan etki riski yine de hasta tarafından kabul edilebilir olacaktır. İkinci olarak “arsız” tedavilerle önemli miktarda maddi kazanç da sağlanabilir. Spesifik olarak, bir tedavi ile hastalığın modifiye edilmesi akciğer fonksiyonlarındaki yavaş fakat aralıksız düşüşü azaltabilir. Ancak, kişilerin anlamlı bir terapötik kazanç sağlaması için çok fazla yıl geçmesi gerekebilir. Tedavi edilen hastalar arasında akciğer fonksiyonu çok hızlı azalmayan kişiler de olabildiğinden bu durum özellikle problem yaratabilir. Sonuç olarak, çok sayıda hasta çok uzun bir süre tedavi edilir ve böylece oldukça fazla maliyet getirir. Aksine, akciğer fonksiyonlarını artırıcı tedaviler sadece kişi önemli derecede semptomatik olduktan sonra yapılabilmektedir. Hastalığı yeterince hızlı ilerlemeyen birçok kişi gereksiz yere tedavi edilmeyeceği için bu durum önemli bir tasarruf sağlayacaktır. Ödeyenin perspektifinden bakıldığında, daha az kişi tedavi edileceğinden kişinin tedavi masrafı arttığında bile tasarruf edilmiş olacaktır. Ayrıca, güçlendirici bir tedavi göreceli olarak daha kısa bir süre için gerekli olacak, bu da ileride tasarrufa neden olacak ve tedavi programlarını basitleştirecektir.

Sonuç İnsan akciğer dokusunun devamlılığını, onarımını ve rejenerasyonunu ayarlayan mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamıştır, fakat yeni

ortaya çıkan kanıtlar bu alanda tedavinin geliştirilebilmesi için fırsatlar olduğunu öne sürmektedir. Hasta perspektifinden, bu tip tedavilerin faydaları oldukça önemlidir, çünkü hedeflenen mevcut tedavilerin belirgin olmayan faydalarından ziyade kür olacaktır. Ayrıca, tedavi ilaçtan en fazla fayda sağlayacak hastalara ve kısa süre uygulanacak ilaçlara odaklanacağından harcamalar azalacaktır. Dahası, bu tip terapötikler için gerekli olan klinik çalışmalar daha küçük

hasta kohortlarında ve daha kısa sürede gerçekleştirilebilecektir. Dolayısıyla uygulanabilir restoratif tedavilerin belirlenmesi için gerekli yatırım da daha az olacaktır. Birlikte ele alındığında, mevcut veriler akciğer doku onarımının tedavi açısından uygulanabilir bir hedef olduğu kavramını desteklemekte ve bu tipte yeni ajanların geliştirilmesinin daha mütevazi hedefleri olan yeni tedaviler geliştirmekten daha makul olduğunu öne sürmektedir.

literatür özetleri

Ek Hastalığı (Komorbiditesi) Olmayan KOAH’lı Hastalarda Metabolik Sendrom ile Adipoz Doku Hormanları ve İnsülin Direnci Arasındaki İlişki Çeviren: Doç. Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Isparta

The association of metabolic syndrome with adipose tissue hormones and insulin resistance in patients with COPD without co-morbidities Minas M, Kostikas K, Papaioannou AI, Mystridou P, Karetsi E, Georgoulias P, Liakos N, Pournaras S, Gourgoulianis KI. COPD 2011;8:414-420

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), dünya genelinde en çok mortalite ve morbiditeye neden olan hastalıklardan biridir. GOLD (the Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) rehberine göre sadece hava yolu darlığı ve akciğerin anormal inflamatuar cevabı olan ve aynı zamanda önemli sistemik belirtileri olan bir hastalık olarak tanımlanmaktadır (1). KOAH ile ilişkili akciğer dışı ek hastalıklar olarak kaşeksi, iskelet kası apopitozisi, osteoporoz, depresyon, anemi ve kardiyovasküler hastalıklar için artmış risk ve hatta stabil durumda artmış sistemik inflamasyonla olası ilişkisi sayılabilir (2). KOAH’lı olgularda vücut bileşeni önemli bir etkendir. KOAH’lı olgularda vücut kitle indeksi (VKİ) ve serbet yağ kütle indeksi (FFMI) mortalitenin öngörücüsü olduğu ve düşük VKI ve FFMI değerlerinin ise artmış ölüm riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (3-5). Yüksek VKI değerleri yüksek C-reaktif protein (CRP) değerleri ile ilişkilidir. Hatta yakın zamanda yapılan bir çalışmada obez KOAH’lı olgularda da bu ilişki açıklanmıştır (6,7). Ayrıca, obez hastalarda hastalığın daha erken evrelerde saptandığı gösterilmiştir (8).

Son yıllarda adipoz dokunun lipid ve glukoz metabolizmasında, leptin ve adiponektin de dahil olmak üzere birçok sitokin ve hormon üretimi aracılığı ile merkezi bir rol oynadığı düşünülmektedir. Adipoz doku fonksiyon bozukluğu ve obezite, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve metabolik sendrom (MS) gelişimi ile ilişkili birçok mekanizmada bu mediatörler aracılığı ile kullanılmıştır (9). Adipoz doku hormonları ve KOAH arasındaki ilişkinin araştırılmasında, stabil KOAH olgularında artmış leptin düzeyleri gösterilirken (10), KOAH alevlenmelerinde artan ve sonrasında azalan leptin/adiponektin oranı da bildirilmiştir (11). Diğer taraftan, MS yaşlı nüfusta, endüstrileşmiş ülkelerde MS kriterlerini taşıyan 60 yaş üzeri kişilerin %40-50’si gibi, mortalite ve morbiditenin en önemli nedenidir (12). Yükselmiş CRP düzeyleri ile tanımlanan pro-inflamatuar durum olan MS kardiyovasküler hastalık gelişimi için birçok risk faktörünü temsil eder ve ilaveten tip 2 diyabet gelişimine neden olan insülin direnci ile de ilişkilidir (13). Watz ve arkadaşları, KOAH’lı olgularda KOAH ve MS birlikteliğini fiziksel inaktivite ve artmış inflamatuar profil ile açıklamaya çalışmıştır (14). KOAH ve MS’nin kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabet gelişimi için bağımsız risk faktörleri olduğu çok iyi bilinmesine karşın (13,15,16), leptin, adiponektin ve insülin direnci arasındaki ilişki KOAH ve MS olan olgularda henüz çalışılmamıştır. Bu çalışmanın amacı ek hastalığı olmayan metabolik sendromu olan KOAH olguları ile MS olmayan KOAH olguları arasında solunum fonksiyon testleri (SFT), yaşam kalitesi, vücut bileşeni, leptin, adiponektin ve insülin direncini içeren metabolik parametreler arasındaki farklılıkları değerlendirmek ve leptin, adipo-

nektin ve insülin direnci ile KOAH parametreleri arasındaki ilişkiyi tanımlamaktır. Çalışmaya üniversite hastanesinin KOAH polikliniğine başvuran hafiften ileri evre hava yolu darlığı (GOLD sınıflaması evre I-IV) (1) olan ardışık 200 erkek KOAH hastası alındı. KOAH tanısı, çalışmaya alınmadan önce KOAH ile ilgilenen göğüs hastalıkları uzmanı tarafından GOLD kriterlerine göre konulmuştu (1). Çalışmaya alınan tüm olgular en az 2 aydır stabil durumda olup, son bir yıldır GOLD kriterlerine göre tedavi alan kişilerden oluşmaktaydı (1). Kardiyovasküler hastalığı olduğu bilinen ve kontrol altında bulunan hipertansiyon, diyabet, kanser, KOAH dışında diğer akciğer hastalığı olan ve başka bir kronik hastalığı olan olgular çalışmaya alınmadı. Sonunda, belirgin ek hastalığı olmayan 114 hasta çalışmaya alındı. Çalışmanın başlangıcında tüm hastaların detaylı anamnezi alınıp, detaylı fizik muayeneleri yapıldı. Tüm hastaların bel çevresi ölçülerek, kilo/boy2 formülü ile VKİ (kg/m2) hesaplandı. Hastaların dispne durumu modifiye (5 puan üzerinden) Medical Research Council (MMRC) dispne skalası ile değerlendirildi (17). Çalışmaya alınan tüm olguların venöz kanları alınarak 4°C’da, 1500 g’de, 15 dk boyunca santrifüj edildi. Supernatant (serum) örnekleri daha sonra çalışmak için -80°C’de saklandı. Tüm olgulardan oda havasında, oturur pozisyonda arter kan örnekleri alınarak PaO2 vePaCO2 değerleri ölçüldü. Çalışmaya alınan hastaların a) solunum fonksiyonları (bronkodilatör sonrası birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim [FEV1], zorlu vital kapasite [FVC], FEV1/ FVC, total akciğer kapasitesi [TLC], rezidüel hacim [RV], inspiratuar kapasite [IC] ve difüzyon kapasitesi) ATS kriterlerine göre Master Screen, Erich Jaeger GmbH, Wuerzburg, Almanya cihazı ile ölçüldü (18). b) ATS kriterlerine göre 100ft uzunluğundaki bir koridorda yapılan 6 dakika yürüme mesafesi [6MWD] ile fiziksel kapasiteleri değerlendirildi (19). c) Saint George Solunum Anketi [SGRQ] kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi (20). d) Bioelectrical Impedance Analysis [BIA] ile vücut bileşenleri BIA 101 System Analyser, Akern, Florence, İtalya cihazı ile değerlendirildi (21,22). FFMI serbest yağ kütlesi [FFM]/ boy2 olarak hesaplandı (23). Son olarak VKİ, hava yolu darlığı, dispne ve egzersiz kapasitesini içeren BODE indeksi tüm hastalar için hesaplandı (24). Metabolik sendrom tanısı Adult Treatment Panel III [ATP III] kriterleri: bel çevresi>102 cm, trigliserid> 150 mg/dl, HDL kolesterol< 40 mg/dl, kan basıncı≥130/≥85 mmHg ve açlık şekeri>110 mg/dl,

kullanılarak yapıldı. Arteryal hipertansiyon için tedavi kullanan hastaların bu kriterleri sağladığı kabul edildi. Yukarıda bahsedilen kriterlerden en az 3’ünün varlığında MS tanısı konuldu (13). Serum açlık şekeri, HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri Olympus 2700 AU, Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Hamburg, Almanya cihazı kullanılarak ölçüldü. İnsülin düzeyleri Roche E-170 Modular, Indianapolis, ABD cihazı ile ölçüldü. İnsülin direnci Homeostatic Model Assessment [HOMA] İndeksi; açlık insülin değeri (mU/L)xaçlık plazma şekeri(mmol/L)/22.5 formülü kullanılarak hesaplandı (25). Serum leptin düzeylerinin belirlenmesinde insan raioimmunoassay [RIA] KIPMR44, Biosource Europe SA, Belçika tanısal kiti kullanıldı. Serum adiponektin düzeylerinin belirlenmesinde insan adiponektin RIA LINCO Research,ABD tanısal kiti kullanıldı. Bütün numuneler her bir biyolojik parametre için benzer çalışma kapsamında çoğaltılarak çalışıldı. Çoğaltılan örnekler arasındaki fark %5’ten fazla ise örnek analizi tekrarlandı. Değişkenlik katsayısı leptin için %29, adiponektin için %3.7 idi. Radyoaktiviteyi ölçmek için otomatik gamma sayacı type: Cobra II/5010, company: Packard, ABD kullanıldı. Çalışmada kullanılan istatistik yöntemleri: Değişkenlerin dağılım normalitesi D’Agostino-Pearson normalite testi kullanılarak yapıldı. İki grup arasında değişkenlerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren değişkenlerde unpaired Student’s t testi veya normal dağılım göstermeyen değişkenlerde ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. KOAH evrelerine her iki grubun dağılımı ki-kare testi ile değerlendirildi. leptin, adiponektin ve HOMA indeksi ve KOAH parametreleri arasındaki ilişkiyi göstermek için multipl linear regresyon analizi uygulandı. Modeldeki bağımsız değişkenler: yaş, sigara kullanımı [aktif sigara kullanan], FFMI, FEV1, MMRC, 6MWD, DLCO, PAO2 ve PaCO2 idi. P-değer<0.05 ise istatistiksel açıdan anlamlı kabul edildi. İstatistiksel analizler GraphPad Prism 5 [GraphPad Software Inc, La Jolla, CA, ABD] ve SPSS 16 [SPSS, Chicago, IL, ABD] kullanılarak yapıldı. Sonuçlar Şekil 1’de çalışmaya dahil edilen hastaların akış diyagramı görülmektedir. ATP III kriterlerine göre çalışmaya alınan 114 hastanın 24’ünde MS (%21) saptandı. Çalışmaya alınan ve MS tanısı konulan ve konulamayan hastaların demografik sonuçları ve MS parametreleri Tablo 1 ve Tablo 2’de gösterilmektedir.

literatür özetleri

Şekil 1. Hastaların akış diyagramı

Tablo 1: Çalışmaya katılan hastaların demografik verileri

Yaş (yıl) VKİ (kg/m ) 2

Aktif sigara kullanıcısı (%) Paket-yıl MMRC

Toplam (n=114)

KOAH ve MS(+) (n=24)

KOAH ve MS(–) (n=90)

66.0 (61.7–71.0)

62.5 (50.0–71.7)

67.0 (62.0–71.0

0.036

25.3±4.6

32.1±2.8

25.3±3.2

<0.001

54 (%47.3)

10 (%41.7)

44 (%48.9)

0.689

60.0 (49.2–74.2)

43.5 (31.2–50.0)

60.0 (50.0–77.7)

<0.001

2 (1–2)

1.5 (1–2)

2 (1–2)

0.797

FEV1 (%beklenen)

55.0 (34.8–65.7)

64.1 (53.0–67.9)

51.9 (32.1–64.5)

0.007

FVC (%beklenen)

71.5±17.5

73.0±18.6

71.1±17.3

0.644

57.3 (47.5–65.7)

60.9 (56.6–66.6)

56.6 (43.2–65.7)

0.025

FEV1/FVC (%)

Değerler ortalama±SD olarak ifade edilmiştir. Kısaltmalar makale içinde gösterilmiştir.

MS’li olguların büyük çoğunluğu Evre I ve II (sırasıyla %16.7 ve %66.7) olarak sınıflandırıldı. MS olmayan olguların büyük çoğunluğu Evre IV (Evre 1’den Evre IV’e kadar sırasıyla %11.1, %42.2, %28.9, %17.8) olarak sınıflandırıldı (p=0.029). KOAH ve MS’nin birlikte görüldüğü olgularda daha iyi DLCO, RV ve RV/TLC ile gösterilen daha az hava hapsi, aynı zamanda IC/TLC ile ifade edilen daha az akciğer hiperinflasyonu saptandı. Her iki grup ara-

sında arter kan gazı ve 6MWD ile gösterilen egzersiz kapasitesi açısından fark yoktu. MS olan olgularda daha iyi yaşam kalitesi mevcuttu (p=0.053). MS olan olgularda yüksek FFMI değerleri ve düşük BODE indeksi MS olan olgularda saptandı. Leptin, adiponektin ve insülin direnci: KOAH ve MS olan olgularda MS olmayanlara göre yüksek leptin düzeyi (p<0.001), düşük adiponektin düzeyi (=0.006) ve HOMA indeksi ile gösterilen artmış insülin diren-

Tablo 2: Çalışmaya alınan hastaların MS parametreleri Toplam (n=114)

KOAH ve MS(+) (n=24)

KOAH ve MS(–) (n=90)

Bel çevresi (cm)

90.5±8.5

104.0±5.5

88.5±6.9

<0.001

Bel çevresi >102 cm

32 (%28.1)

14 (%58.3)

18 (%20.0)

<0.001

Trigliserid (mg/dl)

115.7±58.6

192.0±77.3

95.3±28.8

<0.001

Trigliserid >150 mg/dl

26 (%22.8)

18 (%75.0)

8 (%8.9)

<0.001

HDL kolesterol (mg/dl)

55.0 (45.0–60.5)

40.5 (38.5–55.5)

56.0 (49.0–61.2)

<0.001

HDL kolesterol <40 mg/dl

19 (%16.7)

12 (%50.0)

7 (%7.8)

<0.001

Hipertansiyon (%)

29 (%25.4)

14 (%58.3)

15 (%16.7)

<0.001

101.0 (92.0–108.5)

105.5 (95.2–129.5)

101.0 (89.0–108.0)

0.045

28 (%24.6)

10 (%41.7)

18 (%20.0)

0.054

Açlık plazma glukoz (mg/dl) Açlık plazma glukoz ≥110 mg/ dl)

Değerler ortalama±SD olarak ifade edilmiştir.

ci mevcuttu. Multipl linear regresyon analizinde leptin sigara kullanma durumu, FFMI ve MS varlığı ile ilişkili bulundu. Adiponektin FFMI, MS, PaCO2 ve FEV1 ile ilişkili iken, HOMA indeksi FFMI ve mevcut MS ile ilişkiliydi. Tartışma Çalışmanın sonucunda ek hastalığı olmayan KOAH hastalarında MS’nin daha sık olduğu, hastalığın şiddetinin hafif ve orta düzeyde (GOLD sınıflamasına göre Evre I-II) olduğu saptandı. MS olmayan KOAH hastalarına göre MS olan KOAH hastaları daha genç olup solunum fonksiyon testleri ve yaşam kaliteleri daha iyi idi. KOAH ve MS birlikte olan olgularda leptin düzeyi ve insülin direnci MS olmayanlara göre yüksek bulundu. Bununla birlikte, adipoz doku hormonları ve HOMA indeksi ile ifade edilen insülin direnci MS olmakla ve FFMI ile bağımsız ilişkili idi. Çalışmada özellikle Evre I ve II’de görülen KOAH ve MS’li hastaların oranı %21 iken, Evre III ve IV‘te bu oran %10’a düşmektedir. Çalışmanın yapılmış olduğu toplumda erkekler arasında yaşa bağımlı MS oranı %24 olarak saptanmıştır (12). Buna karşın Waltz ve ark.

KOAH hastalarında MS prevalansını %47.5 olarak bulmuşlardı. İki çalışma arasındaki fark, mevcut çalışmada kardiyovasküler hastalıkları olanlar çalışmaya alınmazken, Waltz ve arkadaşların çalışmasında kalp yetmezliği olanların çalışma dışı bırakılmasıdır (26). Bununla birlikte Waltz ve ark. çalışmasında da MS’li olguların KOAH evrelerindeki dağılımı çalışmamızla benzerlik göstermekte ve erken evrelerde daha sık görülmektedir. KOAH’lı olgularda MS prevalansını çalışan diğer iki çalışmada farklı sonuçlar bildirilmiştir. Marquis ve ark. KOAH’lı olguların %47’sinde MS olduğunu göstermişlerdir. Bununla birlikte bu çalışmaya alınan KOAH hastaları kardiyopulmoner rehabilitasyon programına katılan ve kardiyovasküler hastalıkları bulunan olgulardı (27). Diğer bir çalışmada obez olan ve olmayan KOAH olgularındaki MS prevalansına bakılmıştı; ilginç olarak obez olmayan KOAH’lı olguların hiçbirisi MS kriterlerini taşımamaktaydı. Obez olan KOAH’lı olguların %50’sinde MS saptanmıştır (28). Son olarak, yakın zamanda Çin’de yapılan Guangzhou Biobank Cohort çalışmasında genel popülasyonun (%20) aksine hava yolu darlığı olan hastalarda %22.6 bulunmuştur (29). Tartışmalı sonuçların varlığı, daha geniş ve daha

literatür özetleri

iyi planlanmış epidemiyolojik çalışmalara ihtiyaç duyulduğunun göstergesidir. KOAH’lı olgularda MS varlığı hastalığın seyrini etkilemektedir. VKİ veya FFMI’nin KOAH olgularında mortalitenin tahmin edilmesinde kullanılabileceği gösterilmiştir (3,4). Dahası KOAH ve MS kardiyovasküler hastalık gelişimi açısından bağımsız risk faktörleridir (13,30). Kardiyovasküler hastalıklara bağlı ölüm nedenleri sıklıkla Evre I-II KOAH hastalarında görülmektedir. Hastalığın şiddeti arttıkça solunumsal nedenlere bağlı olarak hastalar kaybedilmektedir (31). Bir başka çalışmada kardiyovasküler hastalıklara bağlı mortalite riski 40-64 yaşları arasındaki KOAH hastalarında artmaktadır. Çalışmamızın sonuçları bu verileri desteklemektedir. MS’li olgular Evre I ve Evre II’de saptanmış ve <65 nispeten genç hastalarda görülmüştür. KOAH ve MS birlikteliği artmış sistemik inflamasyon ve fiziksel inaktivite ile ilişkilidir. Bu hastalarda artmış kardiyovasküler riskler de mevcuttur. İki bağımsız risk faktörüne bağlı olarak KOAH hastalığının erken evrelerinde ve daha genç hastalarda kardiyovasküler riskler artmaktadır. MS olmayan KOAH hastalarında ciddi statik hiperinflasyon ve hava hapsi, aynı zamanda kötüleşmiş DLCO kapasiteleri görülmektedir. Bu farklılıklar KOAH hastalığının daha şiddetli olmasına bağlıdır ve amfizemin varlığını göstermektedir. Amfizemi olan hastalarda bozulmuş solunum fonksiyonları düşük VKİ ve FFMI, BODE indeksi ve kötüleşmiş yaşam kalitesi görülür. Çalışmamızda da hastalara ait HRCT tetkiki istenmiştir. MS olmayan KOAH olguları hastalığın amfizematöz fenotipine benzerlik göstermektedir. KOAH ve MS’nin birlikte görüldüğü hastalarda artmış leptin düzeyleri ve düşük adiponektin düzeyleri bulunmaktadır. Stabil hastalarda artmış leptin düzeyi görülürken (10), leptin/adiponektin oranı KOAH alevlenmelerinin başlangıcında artmaktadır. MS’de leptin ve adiponektin düzeyleri FFMI ile ilişkilidir. FFMI ise direkt hastalığın şiddeti ile ilişkilidir. Evre I KOAH olgularında ileri evrelere göre FFMI değerleri daha yüksek bulunmuştur (33). Bu çalışmada artmış insülin direnci gösterilmiştir. İnflamatuar sitokinler ve adipokinler obez ve obez olmayan yetişkinlerde MS gelişmesine neden olmaktadır (34). Sağlıklı bireylerin aksine non-hipoksemik KOAH hastalarında artmış insülin direnci görülmektedir (35). KOAH, MS, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler riskler hâlâ çalışılmaktadır. KOAH hastalarında komorbidite riski artmaktadır (angina, myokard infarktüsü ve osteoporozis) (36).

Sonuç olarak; kardiyovasküler ek hastalığı olmayan KOAH hastalarında MS hafif-orta şiddette hastalığı olan gençlerde daha sık görülmektedir. Solunum fonksiyon testlerinde minimal bozulma ve daha iyi hayat kalitesi ile birlikte yüksek leptin/adiponektin dengesizliği ve yüksek insülin direnci farklı bir KOAH fenotipini tanımlamaktadır. Bu hastalarda kardiyovasküler hastalık gelişmesi ve prognozun belirlenmesi için diğer fenotiplerle karşılaştırmaların yapılabildiği prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

KAYNAKLAR 1.

2. 3.

10.

Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, Fukuchi Y, Jenkins C, Rodriguez-Roisin R, van Weel C, Zielinski J. Global strategy for the diagnosis, anagement, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007 Sep 15; 176(6):532–555. SinDD,Man SF. Skeletalmuscleweakness, reduced exercise tolerance,and COPD:is systemic inlammation the missing link? Thorax 2006 Jan; 61(1):1–3. Landbo C, Prescott E, Lange P, Vestbo J, Almdal TP. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999 Dec; 160(6):1856–1861. Vestbo J, Prescott E, Almdal T, Dahl M, Nordestgaard BG, Andersen T, Sorensen TI, Lange P. Body mass, fat-free body mass, and prognosis in patientswith chronic obstructive pulmonary disease from a random population sample: indings from the Copenhagen City Heart Study. Am J Respir Crit Care Med 2006 Jan 1;173(1):79–83. Slinde F, Gronberg A, Engstrom CP, Rossander-Hulthen L, Larsson S. Body composition by bioelectrical impedance predictsmortality in chronic obstructive pulmonary disease patients. Respir Med 2005 Aug; 99(8):1004–1009. Kao TW, Lu IS, Liao KC, Lai HY, Loh CH, Kuo HK. Associations between body mass index and serum levels of C-reactive protein. S Afr Med J 2009 May; 99(5):326–330. BreyerMK, SpruitMA, Celis AP, Rutten EP, Janssen PP,Wouters EF. Highly elevated C-reactive protein levels in obese patients with COPD: a fat chance? Clin Nutr 2009 Dec; 28(6):642–647. Steuten LM, Creutzberg EC, Vrijhoef HJ, Wouters EF. COPD as a multicomponent disease: inventory of dyspnoea, underweight, obesity and fat free mass depletion in primary care. Prim Care Respir J 2006 Apr; 15(2):84–91. Steuten LM, Creutzberg EC, Vrijhoef HJ, Wouters EF. COPD as a multicomponent disease: inventory of dyspnoea, underweight, obesity and fat free mass depletion in primary care. Prim Care Respir J 2006 Apr; 15(2):84–91. Bruno A, Chanez P, Chiappara G, Siena L, Giammanco

S, Gjomarkaj M, Bonsignore G, Bousquet J, Vignola AM. Does leptin play a cytokine-like role within the airways of COPD patients? Eur Respir J 2005 Sep; 26(3):398–405. 11. Krommidas G, Kostikas K, Papatheodorou G, Koutsokera A, Gourgoulianis KI, Roussos C, Koulouris NG, Loukides S. Plasma leptin and adiponectin in COPD exacerbations: Associations with inlammatory biomarkers. Respir Med 2010 Jan; 104(1):40–46. 12. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalenceofthemetabolic syndrome among US adults: indings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002 Jan 16;287(3):356–359. 13. Grundy SM, Brewer HB, Jr., Cleeman JI, Smith SC, Jr., Lenfant C. Deinition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/ American Heart Association conference on scientiic issues related to deinition. Circulation 2004 Jan 27; 109(3):433–438. 14. Watz H, Waschki B, Kirsten A, Muller KC, Kretschmar G, Meyer T, Holz O, Magnussen H. he metabolic syndrome in patients with chronic bronchitis and COPD: frequency and associated consequences for systemic inlammation and physical inactivity. Chest 2009 Oct; 136(4):1039–1046. 15. FinkelsteinJ,ChaE,ScharfSM.Chronicobstructivepulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascularmorbidity. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009; 4(3):337–349. 16. Feary JR, Rodrigues LC, Smith CJ, Hubbard RB, Gibson JE. Prevalence of major co-morbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care. horax 2010 Nov;65(11):956–962. 17. Mahler DA, Wells CK. Evaluation of clinical methods for rating dyspnea. Chest 1988 Mar; 93(3):580–586. 18. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995 Sep; 152(3):1107–1136. 19. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002 Jul 1; 166(1):111–117. 20. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A selfcomplete measure of health status for chronic airlow limitation. The St. George’s Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis 1992 Jun; 145(6):1321– 1327. 21. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Gomez JM, Heitmann BL, Kent-Smith L, Melchior JC, Pirlich M, Scharfetter H, Schols AM, Pichard C. Bioelectrical impedance analysis—part I: review of principles andmethods. Clin Nutr 2004 Oct; 23(5):1226–1243. 22. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Manuel Gomez J, Lilienthal Heitmann B, KentSmith L, Melchior JC, Pirlich M, Scharfetter H, MWJ Schols A, Pichard C. Bioelectrical impedance analysis-part II: utilization in clinical practice. Clin Nutr 2004 Dec; 23(6):1430–1453. 23. VanItallie TB, Yang MU, Heymsield SB, Funk RC, Boileau RA. Height-normalized indices of the body’s fat-free mass and fat mass: potentially useful indica-

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

tors of nutritional status. Am J Clin Nutr 1990 Dec; 52(6):953–959. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, Pinto Plata V, Cabral HJ. he bodymass index, airlow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004 Mar 4; 350(10):1005–1012. IpMS, LamB,NgMM, LamWK, TsangKW, LamKS. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med 2002 Mar 1; 165(5):670–676. Watz H, Waschki B, Boehme C, Claussen M, Meyer T, Magnussen H. Extrapulmonary efects of chronic obstructive pulmonary disease on physical activity: a cross-sectional study. Am J Respir Crit Care Med 2008 Apr 1; 177(7):743–751. Marquis K, Maltais F, Duguay V, Bezeau AM, LeBlanc P, Jobin J, Poirier P.The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil 2005 Jul-Aug;25(4):226–232; discussion 33–34. Poulain M, Doucet M, Drapeau V, Fournier G, Tremblay A, Poirier P, Maltais F. Metabolic and inlammatory proile in obese patientswith chronic obstructive pulmonary disease. Chron Respir Dis 2008; 5(1):35–41. Lam KB, Jordan RE, Jiang CQ, Homas GN, Miller MR, Zhang WS, Lam TH, Cheng KK, Adab P.Air low obstruction and themetabolic syndrome: the Guangzhou Biobank Cohort Study. Eur Respir J 2010 Feb; 35(2):317–323. Schneider C, Bothner U, Jick SS, Meier CR. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk of cardiovascular diseases. Eur J Epidemiol 2010 Apr; 25(4):253–260. Mannino DM, Doherty DE, Sonia Buist A. Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) classiication of lung disease and mortality: indings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Respir Med 2006 Jan; 100(1):115–122. Sidney S, SorelM,Quesenberry CP, Jr.,DeLuise C, Lanes S, Eisner MD. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest 2005 Oct; 128(4):2068–2075. Ischaki E, Papatheodorou G, Gaki E, Papa I, Koulouris N, Loukides S. Body mass and fat-free mass indices in COPD: relation with variables expressing disease severity. Chest 2007 Jul;132(1):164–169. Stenholm S, Koster A, Alley DE, Visser M, Maggio M, Harris TB, Egan JM, Bandinelli S, Guralnik JM, Ferrucci L. Adipocytokines and the metabolic syndrome among older persons with and without obesity - the InCHIANTI Study. Clin Endocrinol (Oxf) 2010 Jul; 73(1):55–65. Bolton CE, Evans M, Ionescu AA, Edwards SM, Morris RH, Dunseath G, Luzio SD, Owens DR, Shale DJ. Insulin resistance and inflammation. A further systemic complication of COPD. COPD 2007 Jun; 4(2):121–126. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: Role of co-morbidities. Eur Respir J 2006 Dec;28(6):1245–1257.

literatür özetleri

KOAH’lı Hastalarda Yaşam Sonu Tartışmalarının Bakım ve Yaşam Kalitesi Üzerine Etkisi Çeviren: Yrd. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları AD, Tekirdağ

The Effect of End-of-Life Discussions on Perceived Quality of Care and Health Status Among Patients With COPD Leung JM , Udris EM, Uman J, Au DH. Chest 2012;142:128-133

Sağkalımı artıran az sayıda tedavi seçeneğiyle birlikte KOAH’ın 2020 yılında en sık üçüncü ölüm sebebi olacağı öngörülmektedir. Yaşam sonu bakımı hakkında iyi tanımlanmış hasta seçenekleri olmasına rağmen, hasta ve hizmet sağlayıcıları arasında rutin tedavi seçeneklerinden biri haline gelmemiştir. KOAH’lı hastalar yaşam sonunda sıklıkla yoğun bakım ve mekanik ventilasyon ihtiyacı duymalarına rağmen, kanser hastalarına sunulan palyatif bakım önerileri bu hastalardan sakınılmaktadır. Amerikan Toraks Birliği (ATS) tarafından hastalar için yaşam sonu bakımın, KOAH tedavisinin bir parçası olması yönündeki girişimleri henüz gerçek yaşama yansımamaktadır. Doktorlar hem zaman kısıtlılığından hem de bu tür tartışmaların faydasına olan güvensizliklerinden dolayı çekingen davranmaktadırlar. Daha önce yapılan çalışmalar, hastaların bu yönde konuşmalar için hazır olmadığı veya isteksiz olduğuna dair doktorlarda yanlış kanı olduğunu göstermektedir. Çalışmanın amacı yaşam sonu bakım hakkında bilgi alan hastaların yaşam kalitesi algısının ve bakım memnuniyetinin daha fazla olup olmadığını araştırmaktır. Gereç ve Yöntem Çalışmaya Kasım 2004 ile Aralık 2007 tarihleri arasında GOLD tanı kriterlerine göre KOAH tanısı alan Gaziler Kulübü üyesi hastalar dahil edilmiştir. Temel demografik özellikler ve tıbbi geçmişleri kayıt edilmiş, ATS kriterlerine göre spirometrik testleri yapılmıştır. Kesitsel olarak düzenlenen çalışmada hastalara kendi bildirimlerinden oluşan, yaşam sonu tartışmaları, bakım ve

hayat kalitesi değerlendirmelerini içeren anketler uygulanmıştır. Çalışmada ilk değerlendirme, hastanın doktoruyla yaşam sonu hakkında konuşup konuşmamasıyla ilgilidir. İlk sonlanım ölçümü hastaların kendi bildirdikleri bakım kalitesi değerlendirmesi ve bakımdan duydukları memnuniyet olarak belirlenmiştir. Bakım kalitesi değerlendirmesi, 0 ile 10 puan arasında değişen 11 noktalı Likert skalası ile yapılmıştır (0 = hayal edilebilir en kötü, 10 = hayal edilebilir en iyi). Benzer şekilde bakımdan duyulan memnuniyet ise “Aldığım medikal bakımdan çok memnun oldum’’ (1=tamamıyla katılmıyorum, 5=tamamıyla katılıyorum) ifadesine verilen 5 basamaklı yanıtla değerlendirilmiştir. İkincil sonuç ölçütleri ise, doktorun bilgi ve becerileri, solunum problemlerini algılaması, tedavi yaklaşımlarının hasta tarafından algı düzeyi ve yaşam kalitesinin hasta kendi bildirimi ve St. George Solunum Anketi (SGRQ) ile skorlanması olarak belirlenmiştir. Sonuçlar Çalışmaya 376 orta ve ağır KOAH’lı hasta dahil edilmiş olup, hastaların 55’i (%14,6) doktoru ile daha önce yaşam sonu ile ilgili konuştuklarını bildirirken, 220 hasta (%67,7) bu tür bir konuşmayı arzu ettiklerini bildirmişlerdir. Yaşam sonu ile ilgili konuşma yapan ve yapmayan hastalar karşılaştırıldığında; konuşma yapan hastaların eski sigara içicisi oldukları, daha sıklıkla inhale kortikosteroid kullandıkları, kalp yetmezliği, astım, miyokard enfarktüsü ve pnömoni gibi eşlik eden hastalıkların daha sık olduğu görülmüştür. KOAH ciddiyetini gösteren FEV1 değeri ile yaşam sonu konuşmaları hakkında ilişki görülmemiştir. Yaşam sonu konuşması yapılmayan 321 hastadan 26’sının (%8,1) FEV1 değeri beklenenin %30’unun altında olarak belirlenmiştir. Yaşam sonu konuşması yapılan ve yapılmayan hastalar karşılaştırıldığında, konuşma yapılan hastalar iki kat daha fazla (OR, 2,01) kaliteli bakım aldıklarını bildirmişlerdir. Sonuçlar FEV1, yaş, sigara içme durumu, diyabet, hipertansiyon, depresyon ve kardiyovasküler

hastalıklar açısından düzeltildikten sonra da aynı şekilde kalmıştır (OR, 2,07). Benzer şekilde aldıkları bakımdan memnuniyet oranları da yaşam sonu konuşması yapılan grupta iki kat yüksek bulunmuştur (düzeltilmemiş OR, 2,02, düzeltilmiş OR, 1,95). İkincil sonlanım noktaları açısından değerlendirildiğinde, yaşam sonu konuşması yapan hastalar doktorlarının, hastalıklarının tedavisi, solunum problemleri hakkında daha bilgili olduklarını bildirmişlerdir. Bununla birlikte düzeltilmiş modellerde hastaların tedavi hakkında doktorlara duydukları güven yaşam sonu konuşması ile ilgili bulunmamıştır. Yaşam sonu konuşması yapan grubun SGRQ skoru 7,17 puan daha yüksek bulunmuş, düzeltme yapıldıktan sonra da anlamlı bir değişiklik görülmemiştir (fark:6,09). Son olarak SGRQ semptom skoru her iki grup arasında anlamlı fark göstermemiştir. Tartışma KOAH’lı hastaların üçte ikisi yaşam sonu hakkında doktorları ile konuşmayı arzu ederken, gerçekleşen oranın çok düşük olduğu görülmüştür. Bu tür konuşmalar hastaların daha iyi bakım aldıkları algısını oluşturmaktadır. Sonuçlar doktorların yaşam sonu konuşmaları hakkında hastaları ile konuşmaktan kaçınmamaları gerektiğini göstermektedir. Bu tür konuşmalar, hastalarda aldıkları bakımın daha kaliteli ve tatminkar olduğu algısını sağlamaktadır. Her ne kadar ATS, bu tür konuşmaları, hastalığın ciddiyeti arttıkça önermekte ise de, çalışmada FEV1 ile ilişki bulunmamıştır. Yaşam sonu konuşma yapılmayan hastaların önemli bir bölümünün FEV1 değeri %30’un altındadır. Janssen ve ark. 101 KOAH hastasının dahil edildiği çalışmalarında, sadece 20 hasta (%19,8) doktoruyla kardiyopulmoner resüsitasyon veya mekanik ventilasyon uygulamasını konuşmuştur. Daha az sayıdaki

hasta ise ölüm (%14,9) veya palyatif bakım (%10,9) hakkında konuşmuştur. Benzer şekilde Heffner ve ark. yaptıkları çalışmada hastaların %15,2’si palyatif bakım hakkında doktoruyla konuşurken; sadece %14,3 hasta doktorlarının yaşam sonu isteklerini anladıklarını ifade etmişlerdir. Şimdiye kadar bildirilen en yüksek yaşam sonu konuşmasının olduğu çalışmada bile oksijen bağımlı KOAH’lı hastaların sadece üçte biri yaşamlarının sonundaki tedavi istekleri hakkında doktorları ile tartışmışlardır. Genelde hastalık ileri evrelere ulaşmadan doktorlar yaşam sonu hakkında konuşmaktan kaçınmaktadırlar. Çalışmada da yaşam sonu konuşması yapan hastaların SGRQ skorları daha yüksek bulunmuştur. Kanadalı göğüs hastalıkları uzmanlarının katıldığı bir ankette de, doktorlar konuşmak için FEV1 değerinin %30’un altına inmesini beklediklerini ifade etmişlerdir. Başka bir ankette 100 KOAH’lı hastanın %98’i kardiyopulmoner resüsitasyon ve mekanik ventilasyonun tüm hastalarla konuşulması gerektiğini ifade etmiştir. Hastaların hepsi hoş karşılamasa da, önemli bir kısmı prognozları hakkında doktorları ile konuşmayı istemektedir. Çalışmanın önemli güçlü yanlarından biri; demografik özelliklerin, ek hastalıkların, psikolojik ve yaşam kalitesi perspektifinin iyi belirlendiği çok sayıda KOAH’lı hastadan oluşmasıdır. Çalışmanın bir diğer güçlü tarafı ise verilerin hastaların kendi bildirimleri ile oluşturulmasıdır. Çalışmanın kısıtlılıkları ise az sayıda kadın hasta içermesi ve gözlemsel bir çalışma olduğundan yaşam sonu tartışmaları ile sonlanım noktaları arasında neden sonuç ilişkisi kurulamamasıdır. Sonuç olarak çalışma; yaşam sonu tartışmalarının, hasta memnuniyeti ve hasta bakımı kalitesi ile ilişkili olduğunu göstermiş, doktorların hastaları ile yaşam sonu hakkında konuşmaktan kaçınmamaları gerektiğini vurgulamıştır.

literatür özetleri

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında (KOAH) Randomize Plasebo Kontrollü Akupunktur Çalışması Çeviren: Yrd. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları AD, Tekirdağ

A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Acupuncture in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) The COPD-Acupuncture Trial (CAT) Suzuki M, Muro S, Ando Y, Omori T, Shiota T, Endo K, Sato S, et al Arch Intern Med 2012;172:878-886

Dispne, KOAH’lı hastanın günlük yaşamını en fazla etkileyen temel semptomdur. Dispnenin ciddiyeti zamanla artmaktadır ve KOAH’ta sağkalımı öngörmede etkili olduğu daha önceki çalışmalarda gösterilmiştir. Dispnenin kontrol altına alınması KOAH tedavisinin temel hedeflerinden biridir. Akupunkturun kanser hastalarında nefes darlığını azalttığı daha önce gösterilmiştir. Daha önce yapılmış randomize çalışmalar akupunkturun astım ve KOAH hastalarında uygulanabilen güvenli bir girişim olduğunu göstermektedir. Çalışmacılar, KOAH’lı hastalarda akupunkturun, 6 dakika yürüme testinde (6 DYT) eforla ortaya çıkan dispneye olan etkisini ve solunum kas gücü dahil solunum fonksiyonlarını, randomize tek kör çalışmayla değerlendirmeyi amaçlamışlardır. Yöntem Çalışma prospektif, tek kör randomize olarak yürütülmüştür. Özel olarak geliştirilen plasebo iğneler çalışmanın kör tarafını oluşturmuştur. Tüm ölçümler başlangıçta ve başlangıçtan 12 hafta sonra gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya dahil edilme kriterleri: 1. 2.

GOLD kriterlerine göre tanı almış Evre II, III ve IV KOAH hastası olmak Klinik olarak stabil olmak ve son üç ay içinde enfeksiyonu veya atağı düşündürecek hikayeye sahip olmamak; tedavide değişiklik yapılmamış olmak

MRC skalasına göre evre II veya üstü dispne skoru olmak 4. Yardımsız yürüyor olabilmek 5. Son altı ay içinde pulmoner rehabilitasyon almamış olmak 6. Ayaktan hasta olmak, olarak belirlenmiştir. Kardiyovasküler, kollajen doku hastalığı, böbrek yetmezliği, tiroid disfonksiyonu, hepatik fonksiyon bozukluğu, kanser ve mental durum bozukluğu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Gerçek akupunktur grubuna, 12 hafta boyunca haftada 1 kez günlük tedavilerine ilave olarak daha önce pulmoner hastalıklarda geleneksel olarak uygulanmakta olan noktalara akupunktur uygulanmıştır. Aynı uygulama plasebo iğnelerle kontrol grubuna da yapılmıştır. Hastalar 75 yaş üstü ve altı olarak tabakalandırıldıktan sonra bilgisayar tabanlı bir sistemle iki gruba randomize edilmişlerdir. Efor dispnesinin değerlendirmesinde 6 DYT kullanılmış olup, nefes darlığını derecelendirmek için ise 6 DYT öncesi ve sonrasında uygulanan modifiye Borg skalası kullanılmıştır. Nefes darlığı olmaması 0 ile skorlanırken çok ciddi nefes darlığı olması 10 ile skorlanmıştır. Analizde 6 DYT sonrası ölçülen skor kullanılmıştır. Çalışmanın ikincil çıktıları ise 6 DYT, 6 DYT sırasında ölçülen en düşük oksijen saturasyonu ve FEV1 olarak belirlenmiştir ve hastaların yaşam kalitesi St George Solunum Anketi (SGRQ) ile ölçülmüştür. Çalışmada ayrıca karbonmonoksid difüzyon kapasitesi (DLCO), rezidüel volüm, total akciğer kapasitesi, arter kan gazı, maksimum inspiratuar ve maksimum ekspiratuar ağız basınçları, solunum kas gücü ölçümleri yapılmıştır. Vücut kitle indeksleri, prealbümin değerleri ve günlük aktivite esnasındaki dispne derecesi MRC dispne skalası ile değerlendirilmiş ve tüm ölçümler başlangıçta ve akupunktur tedavisi tamamlandıktan sonra da gerçekleştirilmiştir.

Sonuçlar Kriterlere uyan 111 hastadan 68’i çalışmaya katılmayı kabul etmiştir. Daha sonra 6 hasta daha çalışmadan ayrılmış, plasebo grubunda 32 ve gerçek akupunktur grubunda 30 olmak üzere toplam 62 hasta çalışmayı tamamlamıştır. On-iki haftalık tedavi sonrası gerçek akupunktur grubunda 6 DYT sonrası Borg skalası skoru 5.5’ten 1.9’a düşerken, plasebo grubunda hiç düzelme olmamış (4,2 ve 4.6) ve iki grup arasındaki skor farkı istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Gerçek akupunktur grubunda, plasebo grubuna göre, 6 DYT, 6 DYT esnasındaki oksijen saturasyonu, SGRQ değerlerinde bazal değere göre anlamlı seviyede düzelme görülmüştür. FEV1 değerlerindeki değişiklik ise anlamlı bulunmamıştır. Gerçek akupunktur grubunda MRC skorlarında, BMI ve prealbümin, arter kan gazı değerlerinde, solunum fonksiyon testlerinde ve solunum kas gücünde anlamlı düzelme saptanmıştır. Her iki grup hastada yorgunluk, cilt altı kanama, baş dönmesi, iğne yerinde ağrı gibi minör yan etkiler bildirilmiştir. Yorum Bu çalışma KOAH’lı hastalarda akupunktur tedavisinin, eforla ortaya çıkan dispne ve egzersiz toleransında düzelme sağladığını gösteren ilk randomize, plasebo kontrollü çalışmadır. Daha önce de akupunkturun dispne üzerine olan etkisini değerlendiren çalışmalar yapılmakla birlikte çalışmayı öncekilerden ayıran özellik sadece KOAH’lı hastaları kapsamasıdır. Çalışmanın ilk çıkarımı olan 6 DYT sonrası Borg skala skorunda düşme ve yürüme mesafesinde artma gerçek akupunktur grubunda plasebo grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Sonuçlar daha önce konu ile ilgili derlemeler ile karşılaştırıldığında, rehabilitasyon ve egzersiz gibi standart yöntemlerle benzer ya da daha fazla düzelme olduğunu göstermektedir. KOAH’lı hastalardaki efor dispnesinin dinamik hiperinflasyon, hipoksemi ve göğüs kafesi hareketindeki kısıtlılıkla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Artan iş yükü aksesuar kaslarda yorgunluk ve fonksiyon bo-

zukluğuna neden olmaktadır. Kawakita ve ark. daha önce deneysel olarak aktive edilen kasın akupunktur ile suprese edildiğini elektromiyogram ile bildirmişlerdir. Çalışmada da akupunkturun aksesuar solunum kaslarında benzer şekilde etki gösterdiği tahmin edilmektedir. Kas tonusundaki azalma göğüs kafesi kas gücünde düzelmeye ve bunun sonucu göğüs kafesi hareketinde artmaya neden olmaktadır. Ayrıca aksesuar solunum kaslarındaki gevşemenin göğüs kafesi hareketine ilave katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir. Çalışmada akupunktur tedavisi sonrası vital kapasitede, FEV1 ve DLCO yüzdesinde anlamlı düzeyde artma izlenmiştir. Akupunkturun solunum fonksiyonlarını neden düzelttiği açık değildir. Hiperaktif durumdaki solunum kaslarının gevşemesi sonucu bu etkilerin oluştuğu tahmin edilmektedir. Çalışmada gerçek akupunktur grubu SGRQ skorunda 16 derecelik düşme olması sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde anlamlı düzelme olduğunu göstermektedir. KOAH’lı hastaların önemli bir sorunu da malnütrisyondur. Beslenme bozukluğu, kilo ve kas kitle kaybına neden olmaktadır. Bunun sonucu olarak da solunum kas gücünde azalma ve egzersiz intoleransı gelişmektedir. Çalışmada 12 haftalık akupunktur tedavisi sonrası vücut kitle indeksi ve prealbümin değerlerinde anlamlı düzelme olduğu görülmüştür. Çalışmanın kısıtlamalarından ilki hastaların KOAH için standart tedavilerini almakta olmaları ve tedavilerinin kesilmesinin pratik olarak mümkün olmamasıdır. Her ne kadar her iki grup benzer tedavileri alsa da çalışmada elde edilen sonuçları sadece akupunktur tedavisine bağlamak doğru olmayabilir. İkinci kısıtlama çalışma süresinin kısa olmasıdır. Akupunkturun uzun dönem etkilerini değerlendirmek için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak çalışma, üç aylık akupunktur tedavisinin efor dispnesinde, beslenme durumunda, hava akımı kısıtlılığında, egzersiz kapasitesinde ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde düzelme sağladığını göstermektedir. Akupunkturun KOAH tedavisindeki etkisini göstermek için daha büyük hasta grupları ile daha uzun süreli randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr