KOAH Bülteni 2013 Sayı 1

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 1 w w w.solunum.org.tr

• Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve Metabolik Sendrom • KOAH ve Akciğer Kanseri • Kişiye Özgü KOAH Tedavisi • Yaşlılarda İnhalasyon Cihazı Seçimi Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu

KOAH B ÜLTENİ 2013 (1)

derleme

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve Metabolik Sendrom

Doç. Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Isparta

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kalıcı ve ilerleyici semptomlarıyla hastaların yaşam kalitelerini olumsuz yönde etkilemekte, mortalite ve morbiditeyi artırmaktadır.

2020 yılında ölüm nedenleri arasında üçüncü sıraya çıkması beklenen KOAH, yalnızca bir akciğer hastalığı değil, sistemik bir hastalıktır (1). Bu nedenle KOAH, kronik sistemik inflamatuar sendrom olarak da tanımlanmaktadır (2,3).

Hastalığın gelişiminde rol oynayan sigara sadece hava yollarında ve akciğerde inflamasyona sebep olmaz; aynı zamanda sistemik hücresel ve hümoral inflamasyon, sistemik oksidatif stres ve endotel fonksiyonlarındaki değişiklikler sistemik inflamasyona neden olmaktadır (4). Sigara kullanımı KOAH’ta görülen komorbid durumlarla ilişkili olmasına rağmen, sigara kullanımı KOAH’a bakılmaksızın da sistemik inflamasyona yol açmakta, özellikle ateroskleroz gelişiminden sorumlu tu-

KOAH Bülteni, 2013(1)

www.solunum.org.tr

KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır

2

Editörler Hakan Günen, Mukadder Çalıkoğlu

Yayına Hazırlayan

İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın

Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr

tulmaktadır (5,6) (Şekil 1). Ancak KOAH hastalarındaki sistemik inflamasyonun derecesi sigaranın oluşturduğu sistemik inflamasyonun derecesinden daha yüksektir. Bununla birlikte, sistemik inflamasyon belirteçlerinin akciğer periferindeki inflamasyonun bir yayılımı mı, paralel anormallikler mi yoksa akciğer üzerinde daha sonra etki gösteren bir komorbid hastalıkla mı ilişkili olduğu hâlâ açık değildir. Her durumda bu sistemik inflamasyonun bileşenleri KOAH’ın sistemik belirtilerinden sorumlu olabilir ve komorbid hastalıkları kötüleştirebilir. (7,8) Komorbidite terimi “söz konusu medikal durumdan bağımsız olarak gelişen ve o duruma eşlik eden medikal sorun” olarak tanımlanır.

KOAH ve komorbiditelerin oluşumunda iki farklı görüş vardır; komorbiditelerin, KOAH olgularının akciğerinde başlayan inflamasyonun sistemik yayılımı sonucu oluştuğu, ikincisi ise multipl organ tutulumu ile seyreden sistemik inflamatuarın akciğer komponentinin KOAH olduğudur (9). Bu nedenle sistemik belirtiler ve komorbiditeler arasındaki farkı tanımlamak zordur. En iyi tanımlanan sistemik belirtiler ve komorbiditeler; kardiyovasküler olaylar, malnütrisyon, iskelet kaslarının

disfonksiyonu ve kaybı, kaşeksi, osteoporoz, anemi, akciğer kanseri, gastroözefageal reflü, diyabet, metabolik sendrom, obstrüktif uyku apnesi, depresyon ve anksiyetedir (10,11). Yaş ve cinsiyet yönünden eşleştirilmiş kontrollü çalışmalarda, ileri evre KOAH olgularında metabolik sendromun (MetS) daha sık görüldüğünü gösteren çalışmalar olmasına karşın (12), hava yolu darlığı ile KOAH ve metabolik sendrom arasındaki ilişki kesitsel çalışmalarda gösterilememiştir (13,14).

Sistemik inflamasyonda sitokinler (IL-6, TNF-α, IL-1β, kemokinler, adipokinler), akut faz reaktanları (CRP, fibrinojen, serum amiloid A, surfaktan protein D) ve dolaşımdaki hücreler (monositler, nötrofiller, lenfositler ve doğal katil hücreler) rol oynamaktadır (Tablo 1). Sistemik inflamasyonda artan TNF-α, IL-6, CRP, adiponektin gibi inflamatuar mediatörler MetS gelişimine de neden olmaktadırlar. Fenotip B olarak ifade edilen “blue bloaters-mavi şişman” KOAH olgularında MetS komponentleri yüksek oranda görülmektedir (15). Bu nedenle, her iki hastalık benzer fizyopatolojik mekanizmanın iki kutbu gibi düşünülebilir: bronşiyal inflamasyon (KOAH) ve sistemik inflamasyon (MetS).

Şekil 1. KOAH ile ilişkili komorbiditede inflamasyonun rolü (3).

3

Akut faz reaktanları

4

Sitokinler

Artar Artar Artar

TNF-α

Kemokinler

IL-1β

Surfaktan protein D

Serum amiloid A

Fibrinojen

Artar

-

Artar

Azalır/Artar Artar

Artar

IL-6

Adipokinler CRP

KOAH

Belirteçler

-

Artar

Artar

Artar

-

-

-

KOAH alevlenmelerde Artar

Etkisi Kalp yetmezliği ve iskelet kas güçsüzlüğünü indükler (16,17).

Kaşeksi, iskelet kası atrofisi ve güçsüzlüğü ile ilişkilidir (18).

Nötrofil ve monositlerin toplanması ve kas güçsüzlüğü ile ilişkilidir (19).

Farelerde distal hava yollarında genişleme, mukus metaplazisi, hava yolunda kalınlaşma ve fibrozise yol açar.

Nötrofil attraktan kemokin, MIP-2, MMP-9 ve MMP12 üretimini artırır (20).

Grelinin kaşekside artrar. Leptin düzeyleri düşüktür (21).

KOAH olgularında mortalite, sağlık durumu, egzersiz kapasitesi ve FEV1 ile ilişkilidir. VKİ prediktörüdür. Hasarlı dokuya bağlanmakta, kompleman aktivasyonuna, endotel hasarına ve doku inflamasyonuna neden olmaktadır (2224).

FEV1’in daha kötü olması ve hastaneye yatış riskinin artması ile ilişkilidir (25).

Nötrofillerin, monositlerin ve yardımcı T-hücre (Th) Tip 17’nin Toll-benzeri reseptör (TLR) 2’nin, inflamatuar transkripsiyon faktörü nükleer faktör (NF)- κB’nin aktivasyonuna neden olur (26).

Mikroorganizmalara karşı doğuştan var olan savunmada rol oynamaktadır. Akciğer inflamasyonunun sistemik dolaşımda inflamatuar değişikliklere yol açabileceğine dair iyi kanıt sağlamaktadır (27).

Tablo 1: KOAH’ta sistemik inflamasyonda rol oynayan belirteçler ve etkileri.

derleme

Azalma Doğal katil hücreler

Değişiklik yok Lenfositler

Artar/Artmaz Artmaz

Artar Monositler

Nötrofiller

Lökositler

-

Etkisi Belirteçler

KOAH

KOAH alevlenmelerde Artar

Lökosit sayısı sigara içiminden bağımsız olarak toplam mortalitenin prediktörüdür (28).

Akciğerlerde makrofajların birikiminden sorumludur.

Lipopolisakkarid stimülasyonundan sonra spontan olarak daha fazla matriks metalloproteinaz (MMP)-9 salgılanmasına neden olurlar (29,30).

Dolaşımdaki nötrofil sayısı ile FEV1 arasında ters bir korelasyon vardır. KOAH hastalarının nötrofilleri de uyarıcı ajanlara yanıt olarak reaktif oksijen türevlerinin üretiminde artış göstermektedir (31,32).

B-lenfositlerinde Fas, TNF-α ve transforme edici büyüme faktörü (TGF)-β ekspresyonunda, CD8+ hücrelerinde artış vardır. Toplam T-hücre popülasyonunda bir değişiklik yoktur (33-35).

KOAH’ta dolaşımdaki doğal katil hücrelerin sitotoksik ve fagositik fonksiyonunda azalma? (36).

Dolaşımdaki hücreler

Tablo 1: Devamı

Metabolik sendrom (MetS), bir bireyde genetik faktörlere ve çevresel etmenlere bağlı olarak ortaya çıkan, birden fazla kardiyovasküler risk faktörünün kümelendiği, pro-trombotik ve pro-inflamatuar durumla ilişkili hastalıklar grubudur. MetS’nin başlıca komponentleri hiperglisemi, hipertansiyon, dislipidemi, abdominal obezite, hiperkoagülabilite olarak sıralanır (37).

MetS’de en büyük risk faktörü vücut ağırlığının artmasıdır. İleri yaş, ırk, postmenopozal dönem, sigara, karbonhidrattan zengin beslenme, fiziksel inaktivite, düşük sosyoekonomik düzey ve genetik faktörler diğer risk faktörleridir (38). MetS patogenezinde insülin direnci, abdominal obezite, aterojenik dislipidemi, hipertansiyon ve proinflamatuar sitokinler yer almaktadır. Obezite, adipoz dokularda artmış inflamasyon (CD68 ve TNF-α artışı) sonucu insülin direnci gelişir (39). İnsülin direnci, dolaşımda normal veya artmış düzeylerde bulunan insülin hormonuna verilen biyolojik yanıtın yeterli olmaması ile karakterize klinik bir durumdur. Beslenme bozukluğu ve fiziksel aktivite kısıtlılığı gibi faktörler, periferik insülin direncinin gelişiminde rol oynamaktadır. Bu durum metabolik sendrom ve tip 2 diyabetin gelişiminde rol oynayan ana patolojik parametredir. İnsülin direnci sonucu glukoz transpor-

5

derleme

tu bozulurken, ateroskleroz ve endotel disfonksiyonuna da neden olmaktadır (40). Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF)2005 kriterlerine göre abdominal obezite diyebilmek için bel çevresinin erkeklerde 95 cm, kadınlarda 80 cm’den fazla olması gerekmektedir (41). Abdominal obezlerde genellikle insülin direnci oluşmaktadır. Ancak insülin direnci olmayan kişilerde belirgin abdominal obezite oluşursa metabolik sendrom gelişebilmektedir (38). Aterojenik dislipidemi, yüksek trigliserid düzeyi (>150 mg/dL), düşük HDL kolesterol düzeyi (kadında <50 mg/dL, erkekte <40 mg/dL) ve artmış VLDL partikülleri ile karakterizedir. Aterojenik dislipidemi gelişmesindeki temel faktör, obezitede hepatik lipaz aktivitesinin artmasıdır. Meydana gelen dislipidemi oldukça aterojeniktir ve insülin direnci olan bireylerde kardiyovasküler riski artırmaktadır (42). Metabolik sendrom kriteri olarak kan basıncı IDF2500’e göre 130/85 mmHg ve üzeri olarak kabul edilmektedir (41). Esansiyel hipertansiyonu olanlarda sıklıkla insülin direnci vardır ve tersi de doğrudur. İnsülin, sağlam endotelde, nitrik oksit yoluyla vazodilatasyon sağlarken, insülin direncinde, nitrik oksit düzeyi azaldığı için endotelin-1’in vazokonstriktif etkisi karşılanamaz ve arteriyel vazokonstriksiyon oluşur. İnsülin direnci ve hiperinsülinemi ile renal sodyum atılımının azalması, sempatik sistem aktivasyonu ve vasküler fonksiyonlarda bozulma hipertansiyon gelişiminde etkilidir (43,44).

KOAH olgularında metabolik sendromun bir veya daha fazla komponenti bulunabilmektedir.

KOAH’lıların %47’sinde ve sağlıklıların %21’inde metabolik sendromun 5 kriterinden en az 3 tanesi gösterilmiştir. Yine KOAH’lı erkeklerde %61, KOAH’lı kadınlarda ise %27 oranında metabolik sendrom saptanmıştır (45). Obez ve normal kilolu KOAH’lılarda metabolik sendrom ve inflamasyon belirteçlerinin araştırıldığı bir başka çalışmada ise obezlerde TNF-α, IL-6, leptin seviyeleri yüksek iken, adiponektin seviyesi düşük

6

bulunmuştur. Normal kiloluların hiçbirinde metabolik sendrom gösterilmemişken, aşırı kiloluların %50’sinde metabolik sendrom gösterilmiştir (46). Ülkemizde yapılan çalışmalarda KOAH’lı olgulardaki MetS oranı %17,9 ile %44,6 arasında değişmektedir (47-50). Akpınar ve arkadaşları çalışmalarında MetS’li olguları daha sık stabil ve erken evre (GOLD I-II) KOAH’lı olgularda saptamışlardır (51). Buna karşın, Küpeli ve arkadaşları KOAH’lı olgularda MetS’nin artmış alevlenme sayısı ve süresi için bir risk faktörü olduğunu belirtirken, KOAH atağı ile MetS varlığı arasında da bir ilişki olabileceğini belirttiler (52). Hava yolundaki obstrüksiyonun şiddeti ile MetS arasında ilişki olduğu ve özellikle GOLD’a göre E II-IV olgularda MetS sıklığının arttığı, MetS komponenti olan abdominal obezite ve kan basıncı değerlerinin hava yolu obstrüksiyonu ile ilişkili olduğu kimi çalışmalarda gösterilmiştir (52,53). Santral obezite ile ilişkili olan MetS’deki inflamatuar cevap, subkütanöz ve intraabdominal adipoz doku ile bağlantılı yüksek bel çevresine sahip kişilerde artmış CRP düzeyleri ile gösterilmiştir (53). Aktif bir endokrin organ olan intraabdominal adipoz doku, insülin duyarlılığını düzenleyen proinflamatuar adipositokin, IL-6, TNF-α ve leptin ile pozitif, adiponektin ile negatif ilişki gösterir. CRP ve IL-6 düzeyleri MetS’de artmaktadır. Adipositler CRP sentezini artıran IL-6 için önemli bir kaynaktır (54). Stabil KOAH olgularının balgamlarında leptin ve TNF-α düzeyleri arasındaki pozitif ilişkinin gösterilmesi, adipositlerin KOAH’taki hava yolu inflamasyonunun düzenlenmesindeki rolünü desteklemektedir. Adipoz doku sistemik inflamasyonun ek bir kaynağı gibi davranmaktadır (39,51). Hiperglisemi, yüksek kan basıncı ve dislipideminin hava yolu darlığı ile ilişkili olması, MetS ve Tip 2 diyabetin KOAH patogenezi ve kliniğinden sorumlu olduğunu indirekt olarak desteklemektedir (55).

Sonuç olarak; KOAH olgularında bir veya daha fazla komponenti bulunan MetS, kardi-

yovasküler komorbiditesi olmayan genç ve hafif-orta şiddetteki KOAH olgularında daha sık görülmektedir. Hava yolu darlığının şiddeti ile ilişkili olan MetS, artmış alevlenme sayısı ve süresi için bir risk faktörüdür. MetS ve diyabet KOAH kliniğini kötüleştirmekte, mortalite ve morbiditeyi artırmaktadır.

KAYNAKLAR 1)

Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741–750.

2) Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007; 370: 797–799.

3) Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, et al. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008; 31: 204–212.

4) Mannino DM, Watt G, Hole D. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27:627–643.

5) van Eeden SF, Hogg JC. The response of human bone marrow to chronic cigarette smoking. Eur Respir J 2000; 15: 915–921.

6) Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685–1695.

7) Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, et al.

Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005; 128: 1995-2004.

8) Hurst JR, Donaldson GC, Perea WR, et al. Utility of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 867-874.

9) E. F. M. Wouters, “Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease,” Proceedings of the American Thoracic Society, vol.

2, no. 1, pp. 26–33, 2005.

10) Fabri LM, Rabe KF.“Multiple chronic diseases,” in Proceedings of a European Respiratory Society Research Seminar, Rome, Italy, February 2007.

11) Marquis K, Maltais F, Duguay V, et al. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil 2005; 25: 226–232.

12) Nakajima K, Kubouchi Y, Muneyuki T, et al. A possible association between suspected restrictive pattern as assessed by ordinary pulmonary function test and the metabolic syndrome. Chest 2008; 134: 712–718.

13) Fimognari FL, Pasqualetti P, Moro L, et al. The association between metabolic syndrome and restrictive ventilatory dysfunction in older persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007; 62: 760–765 14) Çetin F, Güneş G,Özer A. Malatya il merkezinde yaşayan kadınlarda metabolik sendrom prevalansı ve öfke ve sosyodemografik özellikler ile ilişkisi: Enine-kesitsel gözlemsel bir araştırma. Anadolu Kardiyol Derg 2012; 12: 53-59.

15) Stanciu S, Marinescu R, Iordache M, Dumitrescu S, Mureşan M, Bogdan MA.Are systemic inflammatory profiles different in patients with COPD and metabolic syndrome as compared to those with COPD alone? Rom J Intern Med. 2009;47(4):381386.

16) Yende S, Waterer GW, Tolley EA, et al. Inflammatory markers are associated with ventilatory limitation and muscle dysfunction in obstructive lung disease in well functioning elderly subjects. Thorax 2006; 61: 10-16.

17) Janssen SP, Gayan-Ramirez G, Van den BA, et al.

Interleukin-6 causes myocardial failure and skeletal muscle atrophy in rats. Circulation 2005; 111: 996-1005.

18) Tracey KJ, Wei H, Manogue KR, et al. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia and inflammation. J Exp Med 1988; 167: 1211-1227.

19) Spruit MA, Gosselink R, Troosters T, et al. Muscle force during an acute exacerbation in hospitalised patients with COPD and its relationship with CXCL8 and IGF-I. Thorax 2003; 58: 752-756.

20) Itoh T, Nagaya N, Yoshikawa M, et al. Elevated plasma ghrelin level in underweight patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:879-882.

21) Dahl M, Vestbo J, Lange P, et al. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 250-255.

22) Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, et al.

Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006; 61: 17-22.

23) Fogarty AW, Jones S, Britton JR, et al. Systemic inflammation and decline in lung function in a general population: a prospective study. Thorax 2007; 62: 515-520.

24) Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Vestbo J, et al. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1008-1011.

25) Cheng N, He R, Tian J, et al. Cutting edge: TLR2 is a functional receptor for acute-phase serum amyloid A. J Immunol 2008; 181: 22-26.

26) Sin DD, Leung R, Gan WQ, et al. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific biomarker of health outcomes in COPD: a pilot study.

7

derleme

BMC Pulm Med 2007; 7: 13.

27) Weiss ST, Segal MR, Sparrow D, et al. Relation of FEV1 and peripheral blood leukocyte count to total mortality. The Normative Aging Study. Am J Epidemiol 1995; 142: 493-498.

28) Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 469-473.

29) Aldonyte R, Jansson L, Piitulainen E, et al. Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients. Respir Res 2003; 4: 11.

30) Sparrow D, Glynn RJ, Cohen M, et al.. The relationship of the peripheral leukocyte count and cigarette smoking to pulmonary function among adult men. Chest 1984; 86: 383-386.

31) Noguera A, Batle S, Miralles C, et al. Enhanced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001; 56: 432-437.

32) Kim WD, Kim WS, Koh Y, et al. Abnormal peripheral blood T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD. Chest 2002; 122: 437-444.

33) Hodge SJ, Hodge GL, Reynolds PN, et al. Increased production of TGF-beta and apoptosis of T lymphocytes isolated from peripheral blood in COPD. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285: L492-L499.

34) Domagala-Kulawik J, Hoser G, Dabrowska M, et al. Increased proportion of Fas positive CD8+ cells in peripheral blood of patients with COPD. Respir Med 2007; 101: 1338-1343.

35) Sevenoaks MJ, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation and co-morbidity – a common inflammatory phenotype? Respir Res 2006; 7: 70.

36) Fairclough L, Urbanowicz RA, Corne J, et al. Killer cells in chronic obstructive pulmonary disease.

Clin Sci (Lond) 2008; 114: 533-541.

37) Park YW, Zhu S, Palaniappan L. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003; 163:427.

38) Cefalu WT. Insulin Resistance: Celular and clinical concepts. EBM 2001;226:13-26.

39) Skyba P, Ukropec J, Pobeha P, et al. Metabolic phenotype and adipose tissue inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Mediators Inflamm. 2010;2010:173498.

40) Ford, ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care 2005; 28: 2745.

41) Eckel RH, Yost TJ, Jensen D. Alterations in lipoprotein lipase in insulin resistance. Int Obes

8

Relat Mtab Diord 1995;19:16-21.

42) Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure: role of age and obesity. European Group for the Study of insulin Resistance. Hypertension 1997;30:1144-9.

43) Prasad A, Quyyumi AA. Renin-angiotensin system and angiotensin receptor blockers in the metabolic syndrome. Circulation 2004; 110: 1507-1512.

44) Marquis K, Maltais F, Duguay V, et al. The Metabolic Syndrome in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation 2005; 25:226-232.

45) Poulain M, Doucet M, Drapeau V, et al. Metabolic and inflammatory profile in obese patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chron Respir Dis 2008: 5; 35.

46) Sanisoğlu SY, Oktenli C, Hasimi A, et al. Prevalence of metabolic syndrome-related disorders in a large adult population in Turkey. BMC Public Health 2006; 6: 92.doi:10.1186/1471-2458-6-92.

47) Gemalmaz A, Aydın S, Başak O, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in a rural Turkish population:comparison and concordance of two diagnostic criteria. Turk J Med Sci 2008; 38: 159-65.

48) Gündoğan K, Bayram F, Capak M, et al. Prevalence of metabolic syndrome in the Mediterranean region of Turkey: evaluation of hypertension, diabetes mellitus, obesity, and dyslipidemia. Metab Syndr Relat Disord 2009; 7: 427-34.

49) Akpınar EE, Akpınar S, Ertek S, et al. Systemic inflammation and metabolic syndrome in stable COPD patients Tuberk Toraks 2012; 60(3): 230-237.

50) Küpeli E, Ulubay G, Ulaşlı SS, et al. Metabolic Syndrome is associated with increased risk of acute exacerbation of COPD: a preliminary study. Endocr (2010) 38:76–82.

51) Funakoshi Y, Omori H, Mihara S, et al. Association between airflow obstruction and the metabolic syndrome or its components in Japanese men. Intern Med. 2010;49(19):2093-9.

52) Marquis K, Maltais F, Duguay V, et al. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil 2005;.25: 226-232.

53) Lam KB, Jordan RE, Jiang CQ, et al. Airflow obstruction and the metabolic syndrome: the Guangzhou Biobank Cohort Study. Eur Respir J 2010;35: 317-323.

54) Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005;115: 911-919.

55) Mirrakhimov AE. Chronic obstructive pulmonary disease and glucose metabolism: a bitter sweet symphony. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:132-158.

derleme

KOAH ve Akciğer Kanseri

Yard. Doç. Dr. Gazi Gülbaş İnönü Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Malatya Prof. Dr. Hakan Günen Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), zararlı gaz ve partiküllere maruziyet sonrası hava yolları ve akciğer parankiminde anormal inflamasyonla ortaya çıkan, genellikle ilerleyici ve kalıcı hava akımı kısıtlanması ile karakterize, alevlenmeler ve eşlik eden hastalıklar ile şiddeti artan, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır.

KOAH, önemli bir küresel ve ulusal yüktür. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 2006 verilerine göre dünya genelinde 4. en sık ölüm nedeni iken, Sağlık Bakanlığımız tarafından 2003 yılında yaptırılan “Ulusal Sağlık Yükü ve Maliyet Etkililik Projesi” verilerine göre ise KOAH ülkemizde 3. en sık ölüm nedenidir.

Obstrüktif akciğer hastalıkları küresel girişimi (GOLD) KOAH tanısı, tedavisi ve önlenmesi için küresel stratejisi güncellenmiş 2011 raporundaki KOAH tanımına ilk defa “hastalığın şiddetine alevlenmeler ve eşlik eden hastalıklar katkı yapar” ifadesini eklemiştir.

Pnömoni, astım gibi diğer temel hastalıklar ile karşılaştırıldığında, 2000 yılından sonra KOAH’a giderek artan bir ilginin olduğu ve üzerinde daha fazla çalışma yapıldığı göze çarpmaktadır. Benzer ilginin “KOAH’ta komorbiditeler” üzerine de arttığını söylemek mümkündür. 2000 yılına kadar KOAH’ta komorbiditelerle ilgili sadece 29 çalışma mevcut iken, 2001-2010 yılları arasında bu sayı 300’e ulaşmıştır.

KOAH’lı hastalardaki komorbiditeler arasında; kalp damar hastalıkları, osteoporoz, anksiyete ve depresyon, akciğer kanseri, enfeksiyonlar, metabolik sendrom ve diabetes mellitus yer almaktadır. Bu hastalıklar arasında akciğer kanseri en sık görülenlerden biri olup, KOAH’lı hastaların sağkalımı üzerine olumsuz etkiye sahiptir. Uzun dönem takiplerde KOAH’lı hastaların 1/3’i akciğer kanseri nedeniyle kaybedilmektedir. KOAH’ın seyrini olumsuz etkilemesine rağmen, komorbiditelerin tanısı zor konmakta veya göz ardı edilmektedir. Tanısı konulan komorbiditelerin ise, yaklaşık olarak yarısı tedavi almamaktadır.

9

derleme

EPİDEMİYOLOJİ Prospektif ve kesitsel çalışmalar, sigara içenlerin %20-30’unda KOAH gelişirken, geriye kalanların normal akciğer fonksiyonlarına sahip olduğunu göstermektedir. Üstelik sigaranın akım kısıtlanması üzerine olan etkisi, sigara dozundan bağımsız olarak farklılık gösterir. Sigaraya verilen bu uyumsuz yanıt, sigara dumanına genetik olarak duyarlı ve dirençli olan farklı fenotiplerin varlığı ile izah edilebilir. İkizlerde yapılan çalışmalar, genetik faktörlerin hava akımı kısıtlanması üzerine olan etkisinin %40-75 değişen oranlarda olduğunu göstermektedir.

KOAH’lı hastaların %80-90’ında sigara önemli risk faktörü iken, kalan %10-20’lik hasta grubunda çevresel ve mesleksel maruziyet ya da iç ortam hava kirliliği risk faktörüdür.

KOAH’da olduğu gibi akciğer kanserinin, hastaların %85-90’ının sigaraya maruz kalmaktan kaynaklandığı söylenebilir. Akciğer kanseri vakalarının –kadınlarda ağırlıklı olmak üzere– %10-15’i sigara içmeyenlerden oluşurken, diğer maruziyetlerin (pasif sigara dumanı veya biomas) ne derece rol oynadığı henüz belli değildir. KOAH’tan farklı olarak, ikizlerde yapılan çalışmalar, akciğer kanserinde hereditenin rolünün vakaların sadece %15-20’sinde olduğunu göstermektedir. Akciğer kanseri olgularında pozitif aile hikayesi %20 iken, KOAH’lı vakalarda bu oran %30-40’tır.

Akciğer kanserli hastaların %50-80’inde KOAH tespit edilmektedir. İki hastalık arasındaki ilişki sigara yoğunluğundan bağımsızdır. de Torres ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada akciğer kanseri vakalarının %70’inde spirometre tanılı KOAH ile BT’ye dayalı amfizem mevcuttu ve akciğer kanserinin giderek artan riski ile bağımsız olarak ilişkili olduğunu rapor ettiler. Skillrud ve arkadaşları, vaka kontrol çalışmalarında KOAH’lı hastalarda akciğer kanseri riskini değerlendirdiler. On yıllık bir süre

10

içerisinde akciğer kanseri kümülatif gelişme ihtimali KOAH’lı olgularda %8.8 iken, normal solunum fonksiyonlarına sahip olgularda %2.2 idi.

Bu bulgular, yıllık akciğer kanseri gelişme ihtimalinin, normal solunum fonksiyonlu olgularda %0.2 iken, KOAH’lı hastalarda ~%1 olduğunu ortaya koymaktadır (akciğer kanseri riskinde 5 kat artış).

Antonisen ve arkadaşlarının yürüttüğü, çok merkezli, randomize kontrollü 14.5 yıllık takip çalışmasında, asemptomatik obstrüksiyonu olan KOAH’lı hastalarda akciğer kanserinin en sık (%33) mortalite nedeni olduğu tespit edilmiştir.

Akciğer kanseri riski için, KOAH tanısının ne zaman konduğu da önemlidir. Yapılan bir çalışmada, daha önceden KOAH tanısı olmayanlarla karşılaştırıldığında akciğer kanseri tanı anından önceki 6 ay içerisinde KOAH tanısının konması -sigara ve sosyoekonomik düzeltmeler yapıldıktan sonra- 6.6 kat artmış akciğer kanseri riski ile ilişkili bulundu. Çalışmanın verileri, önceki KOAH tanı süresi uzadıkça riskin ters orantılı bir şekilde azaldığını ortaya koymuştur.

ORTAK RİSK FAKTÖRLERİ Yakın zamanda yapılan prospektif çalışmalar, akciğer kanseri vakalarının %65-70’inde kanser tanısından önce KOAH teşhis edildiğini göstermektedir. KOAH ile akciğer kanseri arasındaki yakın ilişki, her iki hastalık için ortak risk faktörleri ve patofizyolojik mekanizmaları akla getirmektedir. KOAH ve akciğer kanseri için ortak risk faktörlerini genel olarak genetik ve çevresel olmak üzere iki başlık altında toplamak mümkündür.

Yaş KOAH prevalansı yaşla birlikte artar ve özellikle 60 yaşın üzerinde en yüksek düzeye ulaşır. Benzer şekilde, akciğer kanseri insidansı

50 yaşın altında nispeten düşük olup, özellikle 60 yaşından sonra hızla artar. Sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında yaşlı sigara içenlerde özellikle 60 yaşından sonra katlanarak artan bir risk söz konusudur. Çok değişkenli analizler kullanıldığında, yaş ve paket-yıl sayısındaki artışın akciğer kanserine yakalanma riskini 2-3 kat artırdığı tespit edilmiştir. Yakın zamanda de Torres ve ark.’nın yapmış olduğu prospektif çalışmada ileri yaşın akciğer kanseri tanısı ile ilişkili olduğu bulundu.

Sigara Hem KOAH’lı hastaların hem de akciğer kanserli hastaların %85-90’ında sigara kullanım öyküsü mevcuttur. KOAH ile akciğer kanseri arasındaki yakın ilişkinin tespit edildiği son 30 yıl içerisinde sigaranın rolü ilgi odağı olmuştur. Üç yıllık sağkalım çalışmasında, KOAH ile akciğer kanseri arasındaki ilişkiye, bir kofaktör olarak sigaranın rolünü gösteren bir bulgu saptanamamıştır.

Yapılan çalışmalarda, bu iki hastalık arasındaki yakın ilişki sadece sigara dumanına maruziyetin neticesinde oluşan kronik inflamasyonla izah edilememiştir. Ancak yakın zamanda 11.947 akciğer kanseri ve 37.774 kontrolden oluşan eşleştirilmiş vaka kontrol çalışmasında ağır sigara içicileri sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında, akciğer kanseri ile sigara arasında güçlü ilişki bulunmuştur {tahmini risk oranı (OR):15.58, %95 güvenlik aralığı (CI)}.

Solunum Fonksiyonları (akım kısıtlanması ve amfizem varlığı) Son 30 yıl içerisinde yapılan epidemiyolojik çalışmalar 1. saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) değerindeki azalma ile artmış akciğer kanseri riski arasında güçlü bir ilişkinin varlığını göstermiştir. Yakın zamanda yapılan kesitsel çalışmalar, normal solunum fonksiyonlarına sahip sigara içicileri ile karşılaştırıldığında, KOAH’lı sigara içicilerinin (düşük FEV1) 4-6

kat artmış akciğer kanseri riskine sahip olduğunu ortaya koymuştur. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I çalışmasına katılmış 5402 olgunun tekrar değerlendirildiği 22 yıllık takip çalışmasında, akciğer kanseri insidansı ile akım kısıtlanmasının derecesi arasında pozitif korelasyon olduğu tespit edilmiştir.

Ancak yakın zamanda, de Torres ve ark.’nın 2507 KOAH’lı hasta ile yapmış oldukları çalışma takip edildi. Medyan takip süresi 60 ay (30-90) idi. Başlangıç antropometrik, sigara öyküsü, solunum fonksiyonları ve vücut kompozisyonları kaydedildi. Akciğer kanseri gelişme insidansı daha önceki çalışmalardan (0.64-4.2/1000 kişi-yıl) oldukça yüksek bulundu (16.7/1000 kişi-yıl). Bu çalışmada şaşırtıcı bir şekilde, hava akımı kısıtlanması hafif olan KOAH’lı hastalarda (GOLD evresi I ve II) akciğer kanseri gelişme ihtimalinin daha yüksek olduğu tespit edildi. Ayrıca BMI, karbonmonoksit difüzyon kapasitesinin (DLCO) %80’in altında olması ve inspiratuar kapasitenin total akciğer kapasitesine oranının (IC/TLC) <%25 olması akciğer kanseri tanısı ile anlamlı düzeyde ilişkili idi. Akciğer kanseri ile KOAH evresi arasındaki bu şaşırtıcı ilişki, “GOLD evre IV KOAH’lı hastalarda immün sistemin daha aktif olması, tümör gelişimine karşı adeta bir bariyer etkisi gösterdiği” hipotezi ile izah edilmiştir. Transplantasyon hastalarında immünsupresif tedaviyle ilişkili olarak artmış kanser gelişme ihtimali de bu hipotezi desteklemektedir. Erken evre KOAH’lı hastalarda yüksek akciğer kanseri prevalansı ile ilgili bir diğer görüş ise, her iki hastalık için ortak patogenetik faktörler veya ortak genetik yatkınlık gibi ortak mekanizmaların varlığı ile izah edilebileceğidir.

Sonuçta akım kısıtlanmasının varlığı ile akciğer kanseri arasında yakın ilişkinin olduğunu söylemek mümkün, ancak bu ilişki akım kısıtlanmasının şiddeti ile doğru orantılı değildir.

11

derleme

Yakın zamanda yapılan birçok çalışmada, akciğer kanseri riskinde artış akım kısıtlanmasının derecesinden ziyade amfizem ile ilişkili bulunmuştur. de Torres ve ark.’nın çalışmasında akciğer kanseri tanısı ile anlamlı düzeyde ilişkili buldukları -akım kısıtlanmasının derecesinin aksine- DLCO değeri (<%80) ve IC/TLC oranı (<%25) bulguları, amfizem varlığının iyi bir fonksiyonel belirtecidir. Wilson ve arkadaşları, hava yolu obstrüksiyonu ile karşılaştırıldığında amfizemin daha yüksek akciğer kanseri riskine sahip olduğunu rapor etmiştir. Mayo Klinik kanser tarama sonuçları Bilgisayarlı Tomografi’de >%5 amfizem varlığının akciğer kanseri riskinde 3.8 katlık artışa yol açtığını göstermiştir.

Turner ve arkadaşlarının yapmış olduğu 448.600 sigara içmemiş vakayı kapsayan 20 yıllık takip çalışmasında, akciğer kanseri mortalitesi ile amfizem ve amfizemle kombine kronik bronşit (KOAH) arasında anlamlı düzeyde ilişki olduğu, ancak yalnız başına kronik bronşit arasında anlamlı ilişki olmadığı bulundu. İç ve dış ortam kirliliği: Sanayi devrimi ile birlikte (yaklaşık 250 yıldır) dış ortam kirliliği giderek artan oranda küresel bir sorun olmaya devam etmiştir. Dünya nüfusunun yaklaşık yarısını oluşturan şehirlerde yaşayan insanlar progresif olarak yüksek düzeylerde hava kirliliğine maruz kalırken, kırsal kesimde yaşayanların (özellikle gelişmekte olan ülkelerde) önemli bir kısmında biomas maruziyeti söz konusudur.

Dünya genelinde dış ortam kirliliği yıllık 1.15 milyon insanın ölümüne (tüm ölümlerin %2’si) neden olurken, iç ortam kirliliği (biomas maruziyeti) yıllık yaklaşık 2 milyon insanın erken ölümüne yol açar.

Dış ortam kirliliği KOAH hastalarında solunumsal semptomların artışı, solunum fonksiyonlarındaki azalma ve acil poliklinik başvurusu veya hastaneye yatış gerektirecek alevlenmelerin sıklığında artış ile yakından ilişkilidir. Özellikle gelişmekte olan ülkelerin

12

kırsal kesiminde, sigara içmeyen bayanlarda iç ortam kirliliği KOAH’ın önemli bir nedenidir. Çalışmalar hava kirliliğinin akciğer kanseri gelişimi üzerine etkilerini göstermektedir. Kirli hava içerisinde yer alan kanserojen partiküller hem kronik inflamasyonu artırarak hem de direkt etkileri ile akciğer kanseri gelişimine katkıda bulunurlar. ABD’de 500.000 erişkinin katıldığı prospektif çalışma hava kirliliğinin akciğer kanseri insidansını %14 artırdığını göstermiştir.

Sosyoekonomik seviye KOAH’a benzer şekilde akciğer kanseri de gelir düzeyi ve eğitim seviyesi düşük kesim arasında daha sıklıkla oluşur.

Genetik faktörler Sigara her iki hastalık için de en önemli risk faktörü olmasına rağmen, sigara içicilerinin %15’inde akciğer kanseri, %20-30’unda KOAH gelişmektedir. Bu bize her iki hastalığa duyarlılığı artıran sigaradan bağımsız başka risk faktörlerinin varlığını düşündürür. Mevcut veriler, KOAH ve akciğer kanserinin aslında çevresel etkenlerin (özellikle sigara) multipl polimorfik genleri etkilemek suretiyle duyarlılığın oluştuğu kompleks genetik hastalıklar olduğu düşüncesini desteklemektedir.

Yapılan çalışmalar hereditenin rolünün KOAH’ta %40-77 iken, akciğer kanserinde %15-25 olduğunu göstermiştir. Ancak KOAH ile ilişkili akciğer kanserinde hereditenin rolü KOAH’lıların sadece %1-3’ünde rastlanan α-1 antitripsin eksikliği ile izah edilemez. Son zamanlarda yapılan tam genom analizi (genom-wide association) çalışmaları (GWAS), sigara içenlerde genetik risk faktörlerinin KOAH ve akciğer kanserine yol açabileceğini göstermiştir.

Karsinogenez, genellikle onkogenlerin aktivasyonu ve/veya tümör süpresör genlerin inaktivasyonunu kapsayan çok sayıda bağımsız değişkenin rol oynadığı, kompleks bir oluşumdur. Bu genetik değişiklikler; hücre büyüme, farklılaşma

ve apopitozunun kontrolünü esas alan normal hücresel kontrolün bozulmasına neden olur.

Yakın geçmişte yapılan GWA çalışmalarında bronş epitelinde KOAH ile ilişkili 4 gen ekspresyonunun aynı zamanda akciğer kanseri ile de ilişkili olduğu bulundu (Tablo 1). 15q25 {Nikotinik asetil kolin reseptör geni 3α ve 5α subüniteleri (CHRNA)} geni, nikotin tarafından aktive edilerek pulmoner inflamasyonun gelişimine katkıda bulunur. 4q31 (HHIP) geni, epitel tamirini düzenler ve KOAH ve akciğer kanseri riskinde azalma ile ilişkilidir. 4q22 (FAM13A) geni antiinflamatuar ve tümör supresör fonksiyona sahiptir. Son yıllarda mikro ribonükleik asit (micRNA) adı verilen, 2000’den fazla çeşidi

tanımlanmış, protein kodlamayan küçük RNA parçacıklarının, KOAH ve akciğer kanseri gelişimindeki rolü pek çok çalışmada araştırılmıştır. micRNA let 7’nin tümör süpresör karakterde olduğu ve ras, myc ve HMGA2 gibi onkogenleri baskıladığı gösterilmiştir. Sigara dumanı genetik materyalde geri dönüşsüz değişikliklere (DNA mutasyonu) yol açarken, DNA hipermetilasyonu, kromatin modifikasyonu gibi geri dönüşü olan değişikliklere neden olur. Bu durum “epigenetik değişiklikler” olarak adlandırılır.

KOAH ile akciğer kanserinin ortak genetik risk faktörlerinin varlığına dair kanıtlar olsa da, bu verilerin daha fazla vaka ile yapılacak kontrollü çalışmalarla doğrulanmasına ihtiyacı vardır.

Tablo 1: KOAH ve akciğer kanserinde bronş epitelinde artmış gen ekspresyonu.

Çalışma tipi

Aday genler (variantlar veya SPN)

Tam gen tarama (GWA) çalışmaları-kromozom lokusları

KOAH GSTM1(boş genotip) TGF-B1 (rs 1800470) TNFα (rs 180629) SOD3 (rs 1799896) 1q23 (IL6R) 4q22 (FAM13A) 4q24 (GSTCD) 4q31 (HHIP/GYPA) 5q33 (HTR4/ADAM 19) 6p21 (BAT3/AGER) 6q24 (GPR126) 15q25 (CHRNA)

Akciğer kanseri GSTM1 (boş genotip) XRCC3 (T241M) XPD (K571Q) TP53 (R72P) OGG1 (S326C) 1q21 (CRP) 4q22 (FAM13A) 4q31 (HHIP/GYPA) 5q33 (ADAM 19) 6p21 (BAT3) 5p15 (CRR9/TERT) 15q25 (CHRNA)

ADAM19:a disintegrin and metalloproteinase domain 19, AGER:advanced glycosylation end product-specific receptor, BAT3:HLA-B associated transcript 3, CHRNA:locus containing both cholinergic receptor, nicotin, alpha 3, 5 gene, CRR9:cisplatin resistance related protein, FAM13A:family with sequence similarity 13, member A, GPR126:G protein coupled receptor 126, GSTCD:glutathione S-transferase, C terminal domain containing, GSTM1:glutathion S-transferase Mu1, GYPA:glycophorin A, HHIP:hedgehog integrating protein, HTR4:5-hydrotryptamine receptor 4, IL6R:interleukin 6 receptor, OGG1:8-2 Oxoguanine DNA glycosylase, SOD3:superoxide dismutase 3, TERT:telomerase reverse transcriptase, TGF-β: transforming growth factor β, TNF-α:tumour necrosis factor-α, TP53:transformingrelated protein 53, XPD: Xeroderma Pigmentosum Complementation Group D, XRCC3: X-ray repair crosscomlementing protein 3.

13

derleme

PATOFİZYOLOJİ KOAH ile akciğer kanseri arasındaki yakın ilişkiyi izah edecek pek çok patofizyolojik mekanizma öne sürülmüştür. Önceleri “KOAH’lı hastalardaki doku hipoksisinin anjiyonezi artırdığı” ve “premalign transformasyona yol açabilecek karsinojenlerin klirensinin azaldığı” gibi hipotezler öne sürüldü. Eğer bu hipotez doğru olsa idi, obstrüksiyonun şiddeti arttıkça akciğer kanseri görülme sıklığının artmış olması beklenirdi ki, yakın zamanda yapılan çalışmalar bu teoriyi çürütmüştür. Öte yandan “sigaraya ve diğer gaz veya partiküllere karşı genetik temelli anormal veya abartılı inflamatuar yanıt ve tamir” görüşü daha fazla kabul görmektedir. Anormal inflamatuar yanıt, aşırı büyüme faktörü salınımı ve matriks metalloproteinaz (MMP) artışı ile karakterize epitelyal ve matriks yeniden yapılanmasına (remodelling) yol açar. Bu değişiklikler aynı zamanda hava yollarında epitelyal-mezenkimal dönüşüme yol açarak malign transformasyona neden olabilir. KOAH patogenezinde rol oynayan kronik inflamasyon akciğer kanserinin gelişiminde de önemli rol oynar.

Artmış inflamasyon tekrarlayan epitelyal hücre hasarı ve döngüsünde artışa yol açar ve bunu DNA hataları ve karsinogenez takip eder. Yedi randomize kontrollü çalışmanın dahil edildiği meta analiz, inhaler kortikosteroid kullanan KOAH’lıların daha düşük akciğer kanseri riskine sahip olduğunu göstermiştir.

Sigara dumanına maruziyetle ortaya çıkan endojen ve egzojen reaktif oksijen türevleri ile antioksidan savunma sistemi arasındaki dengenin bozulması neticesinde oluşan oksidatif stres, suçlanan diğer bir mekanizmadır. Oksidatif stres, hücre proliferasyonuna ve hava yolu obstrüksiyonuna yol açarak hem akciğer kanseri hem de KOAH gelişimine katkıda bulunur.

Sonuç olarak genetik yatkınlığın olduğu zeminde artmış ve abartılı “sistemik inflamasyon”

14

ve “oksidatif stresin” KOAH ve akciğer kanseri gelişiminde rol oynayan ortak patofizyolojik mekanizma olduğunu söylemek mümkündür.

TANI VE TEDAVİ KOAH’lı hastalarda akciğer kanserinin tanı ve tedavi yaklaşımında bir farklılık yoktur. Ancak non-invaziv yöntemlerden invaziv yöntemlere geçildikçe solunum rezervinin kısıtlı olmasından dolayı uygulamada sorunlar yaşanabilmektedir. Her ne kadar amaç erken evrede tanı koymak olsa da, hastaların sadece %25’i tanı anında erken (rezektabl) evrededir. Üstelik bunların bir kısmı eşlik eden KOAH ve diğer komorbiditelerden dolayı medikal olarak inoperabl’dır.

KOAH’ın eşlik ettiği akciğer kanserli hastalarda inoprebilite kriterleri arasında; 1. Beklenen FEV1 değerinin <%40 olması veya postoperatif FEV1 <%30 olması, 2. DLCO <%40 olması, 3. Hipoksemi veya hiperkapni varlığı, 4. Ciddi pulmoner hipertansiyon varlığı yer alır. Üstelik medikal olarak inoperabl olguların standart kemoradyoterapi ile sağkalımları oldukça düşüktür (5 yıllık sağkalım %11). Bu nedenle alternatif hastalık kontrol ve tedavi yöntemleri arayışları devam etmektedir.

Ciddi KOAH’lı hastalarda operasyon sonrası tahmin edilen solunum fonksiyonları cerrahi rezeksiyonu imkansız hale getirebilir. Az sayıda olgu serilerinde akciğer hacim küçültücü cerrahi (LVRS) ile birlikte yapılan cerrahi rezeksiyonların iyi tolere edildiğine ve operasyon sonrası FEV1 değerlerinde iyileşme ile sonuçlandığına dair kanıtlar mevcuttur. Daha az invaziv cerrahi tekniklerle (video assisted thoracic surgery) yapılan rezeksiyonlar daha iyi tolere edilebilir ve daha az operasyon sonrası komplikasyonla neticelenir.

Erken evre, inoperabl akciğer kanserli olgularda “stereotaktik vücut radyoterapisinin” çevre akciğer dokusuna minimal hasar vererek tümör kontrolü sağladığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Yine solunum fonksiyonları kısıtlı hastalarda radyofrekans probunun tümör dokusunun içerisine yerleştirilerek, koagülasyon nekrozu oluşturularak uygulanan “radyofrekans ablasyon” da bir tedavi seçeneğidir.

KOAH’lı hastalarda akciğer kanseri tanısı zor konulan, tedavi ile sağkalım ve kür oranları oldukça düşük bir hastalıktır. Hem KOAH hem akciğer kanseri için en önemli risk faktörü olan sigaranın bırakılması, mevcut tedavi yaklaşımlarından çok daha faydalı olacaktır.

2.

3.

4.

5.

6.

SONUÇ 7.

Son 10 yıl içerisinde yapılmış olan epidemiyoloji çalışmaları, KOAH ile akciğer kanseri arasındaki ilişkinin her iki hastalık için ortak risk faktörlerinin ötesinde olduğunu göstermiştir. Her ne kadar sigara her iki hastalık için ortak risk faktörü olsa da, hava akımı kısıtlanması ve özellikle amfizem varlığı (KOAH) akciğer kanseri gelişme riskini 5 kat artırmaktadır. Bu durum ortak genetik yatkınlıkla izah edilmektedir. Her ne kadar her iki hastalık için ortak genetik risk faktörleri gösterilmiş olsa da, çok sayıda genetik çalışmanın sonuçları birbiriyle tutarlılık göstermemektedir.

Akciğer kanseri tanısı zor konulan, tedavi ihtimali düşük bir hastalıktır. KOAH ve akciğer kanseri birlikteliğinde tanı konma oranı ve tedavi oranı daha da düşmektedir. KOAH-akciğer kanseri ilişkisi yakın gelecekte de üzerinde çok çalışma yapılacak konulardan biri olmaya devam edecektir.

KAYNAKLAR 1.

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Mana-

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

gement, and Prevention of COPD Revised 2011. www.goldcopd.com. Date last revised: 2011. Date last accessed: January 9, 2013.

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Turkish Translation: Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Revised 2011. www.goldcopd.com. Date last revised: 2011. Date last accessed: January 10, 2013.

Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Verileri.

Ulusal Sağlık Yükü ve Maliyet Etkinlik Projesi, 2003.

Wender R, Fontham ETH, Barrera E, Colditz GA, Church TR, et al. American Cancer Society Lung Cancer Screening Guidelines. CA Cancer J Clin 2013;000:000-000. www.cacancerjournal.com.

Date last accessed: January 21, 2013.

Van den Bemt L, Shermer T, Smeele I, Bischof E, Jacobs A, et al. Monitoring of patients with COPD: A review of current guidelines’ recommendations.

Respir Med. 2008;102:633-41 Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, et al.The Effects of a Smoking Cessation Intervention on 14.5-Year Mortality A Randomized Clinical Trial . Ann Intern Med. 2005;142:2339.

Mannino D M, Watt G, Hole D, Gillis C, Hart C, McConnachie A, et al. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2006;27:627-43.

Young RP, Hopkins RJ, Gamble GD. Clinical application of gene-based risk prediction for lung cancer and the central role of chronic obstructive pulmonary disease. Mini review article. Frontiers in Genetics. 2012;3:1-7.

Chen Y. Genetic epidemiology of pulmonary function. Thorax.1999;54:818-24.

Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo M, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer: analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark and Finland. N Eng J Med. 2000:343:78-85.

Schroedl C, Kalhan R. Incidence, treatment options, and outcomes of lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2012;18:131-7. de Torres J, Bastarrika G, Wisnivesky JP, Alcaide AB, Campo A, Seijo LM,et al.Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on low dose CT of the chest. Chest.

2007;132:1932-8.

Skillrud DM, Offord KP, Miller RD. Higher risk of lung cancer in chronic obstructive pulmonary disease. A prospective matched, controlled study.

Ann Intern Med. 1986; 105:503-7.

Powell HA, Omofoman BI, Baldwin DR, Hubbard RB, Tata LJ. Chronic obstructive disease and risk of lung cancer the importance of smoking and timing diagnosis. J Thorac Oncol. 2013;8:6-11.

15

derleme

15. de Torres J, Marin JM, Casanova C, Cote C, Carrizo S, et al. Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease incidence and predicting factors. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:913-9.

16. Young RP, Hopkins RJ, Christmas PN, Black PN, Metcalf P, Gamble GD. COPD prevalence is increased in lung cancer, independent of age, sex and smoking history. Eur Respir J. 2009;34:380-6.

17. Zeng-li W. Association between chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer: the missing link. Chin Med. 2013;126(1):154-65.

18. Mannino DM, Aguago SM, Petty TL, Redd SC. Low function and incident lung cancer in the United States. Data from the first National Health and Nutrition Examination Survey Follow-up. Arch Intern Med. 2003;163:1475-80.

19. Smith BD, Smith GL, Hurria A, Hortobagyi GN, Buchholz TA. Future of cancer incidence in the United States: burdens upon an aging, changing nation. J Clin Oncol. 2009;27:2758-65.

20. McGarvey LP, John M, Anderson JA, Zvarich M, Wise RA; TORCH Clinical Endpoint Committee.

Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax. 2007;62:411-5.

21. Wilson DO, Weissfold JL, Balkan A, Scragin JG, Fuhrman CR, et al. Association of radiographic emphysema and airflow obstruction with lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:73844.

22. Turner MC, Chen Y, Krewski D, Calle EE, Thun MJ. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers.Am J Respir Crit Care Med. 2007;196:285-90.

23. Arbex MA, de Paulo Santos U, Martins LC, Saldiva PHN, Pereira LAA, Braga AL. Air polution and the respiratory system. J Bras Pneumol.

2012;38(5):643-55.

24. Oberg M, Jaakkola MS, Woodward A, Peruga A, PrĂźss-UstĂźn A. Worldwide burden of disease from exposure to second-hand smoke: a retrospective analysis of data from 192 countries. Lancet.

2011;377(9760):139-46.

25. Ko FW, Hui DS. Air pollution and chronic

16

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

obstructive pulmonary disease.

Respirology.2012;17(3):395-401.

Po JY, FitzGerald JM, Carlsten C. Respiratory disease associated with solid biomass fuel exposure in rural women and children: systematic review and meta-analysis. Thorax. 2011;66(3):232-9.

Pope CA 3rd, Burnett RT, Thun MJ, Calle EE, Krewski D, Ito K, Thurston GD. Lung cancer, cardipulmonary mortality, and long-term exposure to fine particulate air pollution. JAMA. 2002;287(9):1132-41.

Punturieri A, Szabo E, Croxton TL, Shapiro SD, Dubinett SM. Lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease: needs and opportunities for integrated research. J Natl Inst. 2009;101:554-9.

Caramori G, Casolari P, Cavallesco GN, Giuffre S, Adcock I, Papi A. Mechanisms involved in lung cancer development in COPD. The Intern J Biochem Cell Biol. 2011;43:1030-44.

Young RP, Hopkins RJ. How the genetics of lung cancer may overlap with COPD. Respirology.

2011;16:1047-55.

Angulo M, Lecuona E, Sznajder JI. Role of microRNA in lung diesease. Arch Bronconeumol.

2012;48(9):325-30.

Talikka M, Sierro N, Ivanov NV, Chaudhary N, Peck MJ, Hoeng J, Coggins CRE, Peitsch MC. Genomic impact of cigarette smoke, with application to three smoking-related diseases. Critical Reviews in Toxicology. 2012;42(10):877-89.

Malkinson AM. Role of infammation in Mouse lung tumorigenesis: a review. Exp Lung Res 2005;31:57-82.

Colice GL, Shafazand S, Griffin JP, Keenan R, Bolliger CT. Physiologic evaluation of the patient with lung cancer being considered for resectional surgery: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132:161-77.

Choong CK, Meyers BF, Battafarano RJ, Guthrie TJ, Davis GE, Patterson GA, Cooper JD. Lung cancer resection combined with lung volume reduction in patients with severe emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004; 127:1323-31.

Hiraki T, Gobara H, Mimura H, Sano Y, Kanazawa S. Percutaneous radiofrequency ablation of lung cancer. Lancet Oncol 2008; 9:604-5.

derleme

Kişiye Özgü KOAH Tedavisi Geçtiğimiz Kasım ayında Thorax dergisinde yayınlanan bir makale, KOAH tedavisinin kişiselleşmesi üzerine idi. Konu hakkında KOAH’ın bilinen isimleri Agusti ve Mc Nee bir kontrol paneli öneriyor. Bakın nasıl…

KOAH hem akciğer hem de akciğer dışı semptomlarla seyreden ve hastadan hastaya heterojen yapılı bir hastalıktır. Hastalığın tanısı, değerlendirmesi ve tedavi planlaması yakın zamana kadar sadece FEV1 üzerinden yapılmaktaydı.

Oysa FEV1 değeri ne semptomlarla, ne egzersiz kapasitesi ve alevlenme sıklığı ve ne de eşlik eden hastalıkla iyi korelasyon göstermez. Ancak, bu özelliklerin her biri hastalığın prognozu ile ilişkilidir ve tedavinin yeniden düzenlenmesini gerektirir. Yani KOAH’ı izlemek için sadece FEV1 bize yetmeyecektir. O yüzden 2011 yılında GOLD stratejisi bu konuyu gözden geçirmiş ve yeni bir değerlendirme sistemi önermiştir. Bu yeni sistemde sadece hava yolu obstrüksiyonu değil, aynı zamanda hastanın semptomları, alevlenme sayısı da dikkate alınmaktadır. Bu yaklaşım yerinde olmakla birlikte, nihai bir düzenleme değildir. Agusti ve Mc Nee önümüzdeki yıllarda yapılacak çalışmalarla önerilen yeni değerlendirme sisteminin test edileceğini belirtiyorlar. Buradan yola çıkarak, hastalığın karmaşık yapısına uygun ve kişiye özgü tedavi planlanmasına olanak tanıyan bir KONTROL PANELİ öneriyorlar.

Bu kontrol panelinde hastalığın şiddeti, aktivitesi ve etkisi ayrı ayrı göstergelerde izleniyor. Ancak tümü birlikte değerlendiriliyor.

Prof. Dr. Arzu Mirici Onsekiz Mart Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Göğüs Hastalıkları AD, Çanakkale

KOAH Kontrol Panelini oluşturan özellikler; 1. Ağırlık • FEV1 • IC/TLC • Arter kan gazı • Egzersiz kapasitesi • Eşlik eden hastalık

17

derleme

2. Etki • Sigara • Yıllık FEV1 düşüşü • Alevlenme öyküsü • BMI • Biomarker düzeyleri 3. Aktivite • mMRC • Günlük Aktivite Düzeyi • CAT skoru Bir uçağın güvenle uçabilmesi için kontrol panelindeki tüm göstergelerin izlenmesi gerektiği gibi KOAH’ta da değerlendirme ve tedavi planlamasının tüm göstergelerin ışığında yapılması öneriliyor. İyi hekimlerin zaten böyle davranması gerektiği ve bizim de sıkça kullandığımız

“hastalık yok, hasta var” anlayışı vurgulanıyor. Üstelik günümüzde bilginin yaygınlaşması ile artan ve karmaşıklaşan bilgi edinme sürecinin, kişisel tedavi planlamasına yol açması gerektiğini savunuyorlar.

KOAH için önerilen kontrol panelinin başlıklarına geri dönecek olur; üç temel başlık ağırlık, aktivite ve etkinliktir. Hastalığın ağırlığı hemen tüm hastalıklarda hasta organın kalan işlevi ile ters orantılıdır. Yani hastalık ne kadar ağırsa organın işlevi o kadar azalmıştır. KOAH’ta işlevsel değerlendirme açısından FEV1, IC/TLC, arter kan gazı analizi ve egzersiz performansı önemlidir. Buraya elbette eşlik eden hastalıkları eklemek gerekir. Ağırlık grubunda bu ölçütlerin izlenmesi öneriliyor.

Aktivite başlığı altında sigara içimi, yıllık FEV1

Örnek:

Ağırlık

Aktivite

Etki

Öne çıkan tedavi yaklaşımı

18

A hastası Hafif (evre II KOAH) Hiperinflasyon yok Arteriyal kan gazı normal Egzersiz kapasitesi normal Eşlik eden hastalık yok Sigara içmeye devam ediyor FEV1 hızla düşüyor Geçen yıl ikiden fazla alevlenme geçirmiş Biomarkerlar yükseliyor mMRC, CAT ve günlük aktivite skorlar normal

B hastası Ağır (evre III) Hiperinflasyon var Düşük egzersiz kapasitesi Kalp yetmezliği ve obezite

Antiiinflamatuar tedavi

Etkin bronkodilatör tedavi Eşlik eden hastalıkların tedavisi Pulmoner rehabilitasyon

Sigarayı bırakmış FEV1 düşüşü hızlı değil Sık alevlenme yaşanmıyor BMI normal Biomarkerlar normal Eve bağımlı Düşük mMRC skoru Düşük CAT skoru

düşüşü, alevlenmeler, vücut ağırlığı ve biomarkerlar bulunmaktadır. Etki başlığı ise; mMRC, dispne skalası, günlük aktivite değerlendirmesi ve CAT skorundan oluşuyor.

Yazarlar, tıbbi uygulamaların ağırlıklı olarak deneyime dayalı olduğunu, 1980’li yılların sonuna doğru kanıta dayalı tıp kavramıyla tanışmanın rehberleri kazanmamıza neden olduğunu anlatıyorlar. Ancak rehberlerin sınırlılıklarına ve kişiye özgü tedavinin bir gereksinim olduğuna da dikkat çekiyorlar. Önerdikleri sistemi iki örnekle açıklamışlar. Örneğin “A hastası”nı düşünelim: Hastalığın ağırlığı hafif (evre II KOAH, hiperinflasyon ve eşlik eden hastalık yok, arteriyal kan gazı analizi ve egzersiz kapasitesi normal); etkisi düşük (normal mMRC, normal günlük aktivite ve normal CAT skoru); aktivitesi yüksek düzeyde (sigara içmeye devam eden, FEV1 kaybı hızlı, geçen yıl iki atak geçirmiş, 8 ay içinde hastalığa özgü biomarkerlarda belirgin artış) olsun.

Burada hastalık hafif olarak tanımlanmaktadır, ancak yüksek aktivite düzeyi nedeniyle antiinflamatuar tedavi düşünülmelidir. Oysa ağır

KOAH hastasında (FEV1 %50’nin altında, hiperinflasyon mevcut, düşük egzersiz kapasitesi, eşlik eden hastalıklar), yüksek etki (eve bağımlı, yüksek mMRC ve düşük CAT skoru) olmasına karşın düşük aktivite düzeyine (sigarayı bırakmış, FEV yavaş düşüyor, sık alevlenme öyküsü yok, BMI normal ve biomarkerlar yükselmiyor) sahip ise bu hasta için etkin bronkodilatasyon, eşlik eden hastalıkların tedavisi ve pulmoner rehabilitasyon yaklaşımı temel tedavi ilkeleri olacak, ancak antiinflamatuar tedavi gereksinimi öne çıkmayacaktır. Önerilen sistemi değerlendirmek için GOLD 2011 güncellemesindeki sistemden bir adım ileri gitmek gerekiyor. Ama daha da öncelikli olan KOAH hastalarını, spirometrik incelemenin yanında semptom, yaşam kalitesi ve egzersiz kapasitesi açısından değerlendirmenin rutin hale getirilmesidir.

KAYNAK 1.

AgustiA, Mc Nee W. The COPD Control Panel: towards personalised medicine in COPD. Thorax 2012.

19

derleme

Yaşlılarda İnhalasyon Cihazı Seçimi İnhalasyon tedavisi tüm yaşlarda bronkodilatörlerin ve kortikosteroidlerin en etkin ve güvenilir tedavi modelidir. Ancak bu tedavi modelinin etkinliğini sınırlayan en önemli neden inhalasyon tekniğinin uygun olmayışıdır. İnhalasyon cihazlarının doğru teknikle kullanılması durumunda bronkodilatör veya kortikostreoid kullanımında bir cihazın diğerine üstünlüğünü gösteren bulgular yoktur. Ölçülü doz inhaler kullanımında en sık yapılan hata; el-nefes koordinasyonunun sağlanamamasıdır. Bu teknik hata sonucunda cihaz ya çok erken aktifleştirilir veya inspirasyonun sonunda aktifleştirilir. Her iki durumda da etkin ilaç inhalasyonu sağlanamaz. Daha az sıklıkta yapılan teknik hata inhalasyon sonunda nefes tutulmamasıdır. Kuru toz inhalatörlerde ise en sık görülen hatalı kullanım şekli uygun derinlikte inhalasyon yapılmamasıdır.

Tedavi edici etki elde edilmesi için ilaçların orta ve küçük hava yollarına yeterli düzeyde ulaşması gerekir. Optimal inhaler tekniği ile, cihazların teknik özelliklerine bağlı olarak ilaçların sadece %15-30 kadarı hedef hava yollarına ulaşabilir. Cihaz kullanımındaki ufak hatalarda bile inhale edilen ilaç tedavi edici dozun altında kalır.

Prof. Dr. Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Konya

20

İnhalasyon cihazlarının seçiminde rehber olması açısından yaşlı hastaları üç gruba ayırmak mümkündür.

1. Fiziksel ve mental sağlıkları yerinde olan hastalar.

2. İnme veya romatoid artrit gibi şiddetli fiziksel yetersizlikli hastalar.

3. Kognitif fonksiyonları yetersiz olan hastalar.

Yaşlı hastalarda inhaler tekniği öğretmek ve doğru teknikle cihazların kullanılmasını sağlamak günlük pratiğimizin önemli zorluklarından birisini oluşturur.

Hata oranları yaşla ve hastalığın ağırlığı ile artış gösterir. Kuru toz inhalasyon cihazları ile yapılan bir çalışmada; 20-40 yaş grubunda cihazı hatalı kullanma oranı %10-15 iken 60 yaş üstü grupta %40, 80 yaş üstü grupta ise %60 oranlarında bulunmuştur. İnhaler tekniğin en önemli belirleyicisi kognitif fonksiyonlardır. Yaşlı hastalar çoğu zaman doğru tekniği öğrendikten bir ay sonra bu yeteneklerini kaybedebilirler. Yaşlı hastalarda doğru inhalasyon tekniğini öğrenme yetersizliğinin nedeni olan kognitif bozukluk mini mental test (MMT) ile kolayca ölçülebilir. İnhalasyon tedavisine uyumda yaş tek başına belirleyici faktör değildir ve kognitif fonksiyonları normal olan yaşlı hastalar inhaler cihazlarını doğru teknikle

kullanabilirler. Tablo 1’de yaşlı hastalarda inhaler tedavi seçenekleri gösterilmiştir. Ölçülü doz inhalatörler (ÖDİ) inhalasyon tedavisinde en yaygın kullanılan cihazlar olmasına rağmen kullanım tekniği kompleks olduğu için yaşlı hastalar bu cihazları doğru teknikle kullanma zorluğu yaşarlar. El-nefes koordinasyon gerekliliğini azaltan ara parçalar (spacer, uzatma tüpü) kullanımı ÖDİ kullanım hatalarını azaltarak etkin ilaç kullanımını sağlar. Geniş hacimli spacer cihazlar uzatma tüplerinden çok daha etkindir. Bu nedenle NICE rehberi yaşlılarda ara parçalı ÖDİ kullanımını önerir. Kuru toz inhalatör (KTİ) kullanımında hata yapma oranı ÖDİ’lerden daha düşüktür. Ancak özellikle yaşlı hastalarda olmak üzere KTİ kullanım hataları

Tablo 1. Yaşlı hastalarda inhaler tedavi seçenekleri.

Zirve inspiratuar akımda azalma Kognitif fonksiyonlarda bozulma El becerisinde azalma El-nefes koordinasyonunda azalma

ÖDİ

ÖDİ + Ara Parça

KTİ

R

R

?

?

?

?

?

R

R

ÖDİ: Ölçülü doz inhalatör, KTİ: Kuru toz inhalatör

21

derleme

tahmin edilenden çok daha fazladır. KTİ kullanım zorluğu çeken hastalarda ÖDİ ve ara parça alternatifi düşünülmelidir.

Yaşlılarda nebulizerler oldukça sık kullanılır ve genellikle hastalar bu cihazları tercih ederler. Tercihin en önemli nedeni hastaların tedaviyi görerek ve ilacın tadını alarak hissetmeleridir. Bir diğer tercih nedeni de yaşlı hastaların nebulizerleri ÖDİ ve kuru toz inhalatörlerden çok daha rahat kullanmalarıdır. Fakat spacer ile birlikte ÖDİ kullanımı ile nebulizer kullanımı arasında etkinlik açısından fark yoktur. Ancak çok ağır obstrüksiyonu bulunan hastalar ÖDİ’yi spacer aracılığıyla dahi kullanmada zorlanabilirler ve bu hastalar için nebulizer ile etkin tedavi sağlanabilir.

22

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

Allen SC. Aspects of spirometry and inhaler therapy in frail elderly patients: barriers and alternatives. AoRM 2010;1: 53-59.

Gibson PG, McDonald VM, Marks GB. Asthma in older patients. Lancet 2010;376: 803- 813.

Bellia V, Battaglia S, Matera MG, Cazzola M. The use of bronchodilators in the treatment of airway obstruction in elderly patients. Pulmonary Pharm Ther 2006;19: 311-319.

Gray SL, Williams DM, Pulliam CC. Characteristics predicting incorrect metered-dose inhaler technique in older subjects. Arch Intern Med 1996;156: 984-988.

Armitage JM, Williams SJ. Inhaler technique in the elderly. Age Ageing 1988;17:275-278.

KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr