KOAH Bülteni 2013 Sayı 2

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 2 w w w.solunum.org.tr

• Çocukluktan Erişkin Döneme Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı • ACOS (Asthma COPD Overlap Syndrome) • Literatür Özetleri Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu

KOAH B ÜLTENİ 2013 (2)

derleme

Çocukluktan Erişkin Döneme Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı GİRİŞ

Nagehan Emiralioğlu, Nural Kiper Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Göğüs Hastalıkları BD, Ankara

Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH), 40 yaşına kadar dünya nüfusunun %10’unu etkileyeceği ve 2020 yılında mortalitenin üçüncü önemli nedeni olacağı düşünülmektedir (1,2).

Astım ve atopi gelişiminde hayatın erken dönemindeki çevresel faktörler önemli bir role sahip olmasına rağmen KOAH ile ilgili bilgilerimiz daha sınırlıdır (3-7). Gebeliğin ilk trimesterinde terminal bronşiyol gelişimi ile bronşiyal ağaç gelişimini tamamlamakta; iki yaşına kadar alveollerin gelişimi devam etmektedir (8,9). Bronşiyal ağaç ve alveollerin fonksiyonel gelişimi kızlarda geç adolesan dönem, erkeklerde ise yirmili yaşların ortasına kadar sürmekte; ardından bir plato fazına ulaşmaktadır (6,10). Akciğer gelişiminin

KOAH Bülteni, 2013(2)

www.solunum.org.tr

KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır

2

Editörler Hakan Günen, Mukadder Çalıkoğlu

Yayına Hazırlayan

İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın

Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr

bu aşamaları erişkin hayattaki solunum fonksiyonları ve KOAH gelişiminin bir belirleyicisi olmaktadır.

TANIM KOAH tanımına bakıldığında, hava yolları ve akciğerlerde bulunan zararlı partiküller, gazlara karşı gelişen persistan hava yolu obstrüksiyonu ile karakterize yaygın, ilerleyici önlenebilir bir hastalıktır. Birçok genetik ve çevresel faktör hastalığın kliniğini etkilemektedir, sistemik inflamasyonun da bir parçası olmasından dolayı hastalık bazı komorbid durumlarla birlikte görülmektedir (11).

Alevlenmeler ve hastalıkla birlikte görülen durumlar klinik gidişi belirlemektedir (12). Önceleri KOAH, kronik bronşit ve amfizemin klinik birlikteliği olarak tanımlanmışken; günümüzde patogenezinin daha karmaşık olduğu görülmüş ve tanıda objektif ölçümlerin gerekli olduğu düşünülmüştür (13,14). Batı toplumlarında görülmüştür ki, zararlı gazlar ve partiküller sigara içimi ile ilişkilidir; ancak hastalığın klinik gidişinde diğer çevresel faktörler de etkilidir (15). KOAH tablosunda gözlenen persistan inflamatuar yanıt, hava yolunda lökositlerin toplanması ve hava yolu yapısındaki değişiklikler hastalığın patogenezinde önemli rol oynamaktadır (13).

KOAH PATOGENEZİ KOAH, sigara dumanı gibi dış uyaranlara uzamış inflamatuar yanıtla karakterizedir. Bu inflamasyon santral hava yollarından başlayarak periferik hava yolları ve akciğer parankimine kadar uzanan solunum sisteminin tüm bölgelerini etkiler. KOAH, kronik bronşit, amfizem ve küçük hava yolu hastalığı olmak üzere üç ana patofizyolojik klinik durumu içermektedir.

Amfizem, ekstraselüler matriks bileşenlerinden özellikle elastin liflerinin kontrolsüz proteolizi sonucu akciğer parankiminde irreversible hasarla karakterizedir. Bu süreç nötrofil elastazı, matriks metalloproteinaz (MMP) gibi proteinazlarla alfa 1 antitripsin, metalloproteinaz doku inhibitörleri (TIMP) arasındaki dengenin bozulmasıyla yakından ilişkilidir (16). Nötrofil elastazı mukus hipersekresyonuna yol açarak persistan inflamasyona ve kronik bronşite zemin hazırlamaktadır (17). Küçük hava yolu hastalığı ise hava yollarında inflamatuar hücre ve mediyatörlerin salınımına bağlı kontrolsüz inflamasyon ve fibrozisle karakterize klinik durumdur (18,19). Birlikte ele alındığında bu üç klinik durum da KOAH ilişkili semptomlara yol açmaktadır.

KOAH gelişiminde bazı genetik faktörler (cinsiyet, hava yolu aşırı duyarlılığı, genetik, epigenetik), çevresel faktörler (diyet, çevresel ajanlara maruziyet) ve farklı patojenik mekanizmalar (inflamatuar mediyatörler, oksidatif stres, doku yıkımı, proteaz/antiproteaz dengesi, apopitoz, fibrozis) üzerinde durulmaktadır (14).

Risk Faktörleri Yaklaşık 6000’den fazla molekül ve 1014 üzerinde serbest radikali içeren sigara dumanı, hava yollarında inflamatuar yanıtı başlatır (20,21).

Sigara dumanı, KOAH patogenezinin bilinen en önemli nedeni olmasının yanında farklı organik ve inorganik tozlar, kimyasallar ve hava kirliliği de bu duruma yol açmaktadır (22).

Sigara içenlerin yaklaşık %20-30’unda KOAH geliştiği göz önünde bulundurulduğunda hastalığın etyopatogenezinde, klinik gidişinde ve tedavi yanıtında farklı genetik nedenlerin olduğu bilinmektedir. Tablo 1, KOAH tablosundan sorumlu olduğu düşünülen genlerin özetini vermektedir (23-26).

Hava yolu aşırı duyarlılığı, KOAH gelişimini 12 kat daha artırmaktadır. Bu nedenle de sigara

3

derleme

Tablo 1: KOAH gelişiminde rol oynayan genler.

KOAH İçin Aday Genler α1- Antitripsin Eksikliği

KOAH gelişimi ve akciğer fonksiyon düşüklüğünde şüpheli genler

(EPHX1, GST, MMP12, TGFB1, SERPINE2), (HHIP, FAM13A,XRCC5), (Surfactant protein B)

Nikotin bağımlılığı ve akciğer kanseri

CHRNA3/5

içen astım hastaları ya da astım tanısı olmasa da hava yolu aşırı duyarlılığı olan hastalar KOAH gelişimine daha yatkındır (27). Sigara kullanan kadınlar sigara dumanına daha hassas olmakta ve erkeklere göre daha ağır amfizem ve hava yolu hastalığı gelişmektedir. Bu duruma hormonal faktörler de neden olabilir (28).

Sistemik Etkiler ve Komorbid Durumlar KOAH’ta inflamatuar yanıt sadece akciğerlerle sınırlı değildir. TNF-α, IL-6, serbest radikalleri içeren inflamasyon belirteçleri de sistemik dolaşımda yükselmiştir. Bu durum, osteoporoz, depresyon, kronik normokrom normositer anemi gibi sistemik klinik durumların KOAH ile birlikteliğini açıklamaktadır. KOAH olan hastalarda sistemik dolaşımda saptanan kaşeksin proteini, halsizlik ve kas güçsüzlüğü semptomlarının nedenidir (29,30). Yine obstrüktif uyku apne sendromu KOAH ile birlikte sıklıkla karşımıza çıkmaktadır (31).

Patofizyoloji Son yıllarda yapılan çalışmalar KOAH olan hastalarda IL-8, TNFα, CXC motif ligand 1 ve monosit kemoatraktan faktör protein 1 gibi farklı proinflamatuar sitokinlerde artış olduğunu göstermiştir (32). KOAH’ta en erken morfolojik değişiklik küçük hava yollarında belirgin bronşiyolit ile karakterize klinik tablodur (33).

4

SERPINA1

Yine α1 antitripsin eksikliği proteaz-antiproteaz dengesinde bozulmayla karakterize doku yıkımına neden olur. Çalışmalar göstermiştir ki inflamasyonu tetikleyen mediyatörlerle dokuları inflamasyondan koruyan mediyatörler arasındaki dengenin bozulması amfizem gelişiminde rol oynamaktadır (32). Oksidan ajanlar, hücre hasarı ve akciğer doku yıkımında önemli role sahiptirler. Vasküler endotelyal growth faktörün (VEGF) azalmış düzeyleri de artmış apoptoz ve amfizem gelişimi ile ilişkilidir (34,35). Şekil 1’de KOAH patogenezi özetlenmeye çalışılmıştır.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Patofizyolojide Rol Alan Belirteçler Akut faz proteinlerinin, stabil hastalık ve pulmoner alevlenmeler ile ilişkili olduğu görülmüştür. Ciddi hastalıkta fibrinojen yüksekliği ve C-reaktif protein (CRP) yüksekliği kötü prognozla ilişkilidir (36,37).

Nötrofiller, KOAH patogenezinde önemli role sahiptir. Hastalık sırasında yükselir ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde önemli belirteçlerden biridir. α defensin, β defensin, sürfaktan protein A ve D, antimikrobiyal özellikleri olan proteinlerdir (38,39).

CD8 T lenfositleri, KOAH’ta akciğerlerde yüksek bulunmuştur ve hava yolu obstrüksiyonu ile

Çevresel Ajanlar

Çocukluk Çağı Solunum Yolu Enfeksiyonları

Kişisel duyarlılık Hava yolu hiperreaktivitesi Cinsiyet Genetik

Vasküler Değişiklikler VEGF İntimal hiperplazi Düz kas hipertrofisi

Anormal Tamir Artmış apoptoz, artmış fibrozis

Oksidatif Stres

İnflamatuar Yanıt Hücre Aracılı: Makrofaj, Nötrofil, CD8 lenfosit, Epitel hücreleri Mediyatör Aracılı: LTB4, IL-8, Il-1b, IL-6, TNF , TGF , EGFR

Proteaz Antiproteaz

Pulmoner Etkiler Bronşiyolit Kronik bronşit (EGFR) Hava yolu remodelling Hiperinflasyon Amfizem (Proteaz) Pulmoner vaskülopati- Pulmoner HT (VEGF) Peribronşiyal fibrozis (TGF )

Sistemik Etkiler/Komorbiditeler Osteoporoz Anemi Depresyon Kaşeksi Kardiyovasküler hastalık Obstrüktif uyku apnesi

Şekil 1. KOAH patogenezinde rol oynayan faktörler.

VEGF: Vascular endothelial growth factor; LTB4: Leukotriene B4; IL-8: Interleukin 8; TNFa: Tumor necrosis factor-a; TGFb: Transforming growth factor b; EGFR: Epidermal growth factor.

5

derleme

ilişkilidir (40). Yapılan çalışmalarda KOAH olan hastalarda, serum immünglobülin hafif zincir düzeyleri ve antinükleer antikor (ANA) düzeyleri kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur (41,42).

KOAH olan hastalarda kontrol grubuna göre azalmış serum antioksidan düzeyleri olduğu görülmüştür (43). Oksidatif strese bağlı yükselen Heat Shock Proteinleri (HSP) KOAH’ta yüksek saptanmıştır (44).

Doku yıkımı ile ilişkili olarak akciğerde doku matriks komponenti olan kollajen ve elastinin etkilendiği ve yıkım ürünü olarak desmosinin kan, idrarda arttığı görülmüştür (45). Nötrofil elastaz miktarında artış, hastalık ciddiyeti ve progresyonu ile ilişkili yeni bir belirteçtir (46).

Matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) amfizem gelişiminde rol oynayan önemli bir aracı moleküldür (47).

Mikrobiyal enfeksiyonlar, KOAH’ta pulmoner alevlenmelerin önemli tetikleyicisidir. Semptomların artışı ve balgam pürülansında artış, alevlenme tanısında önemlidir. Prokalsitonin düzeyi alevlenme tanısında CRP’den daha spesifiktir (40).

6

Prematürite ve KOAH İlişkisi Neonatal yoğun bakım alanında son gelişmeler, çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerin yaşam şansını artırmasına rağmen pulmoner sekel gelişimini azaltmamıştır. Preterm doğum anormal akciğer gelişiminin en önemli nedenidir ve hayat boyu sürecek sonuçlara neden olmaktadır. Bu konuda uzun dönemli yapılan çalışmalar kısıtlı olsa da hayatın geç döneminde KOAH gelişimi ile karşı karşıya kalınacağı düşünülmektedir. 28 haftanın altında doğan prematüre bebeklerde oksijen ve ventilatör desteği olmasa bile akciğer gelişimi tek başına prematüriteye bağlı kesintiye uğramaktadır. Hiperoksi maruziyeti, inflamasyonla birlikte alveol gelişimini kesintiye uğratmakta, gaz alışverişini azaltmakta, difüz fibrozis ve artan hava yolu direnci ile sonuçlanmaktadır.

Fetal hayattan ekstrauterin hayata geçiş immatür akciğerde değişikliklere yol açmakta; hava yolu düz kas gelişimi olumsuz etkilenmekte, elastin birikimi ve alveol yapısında değişiklikler izlenmektedir (48). Çalışmalar, prematüritenin kendi başına mekanik ventilasyon öyküsü olmasa bile çocukluk döneminde düşük solunum fonksiyonlarıyla; erişkin dönemde hava yolu obstrüksiyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir (49).

Epidemiyolojik çalışmalar, düşük doğum ağırlığının hayatın geç dönemlerinde kardi-

yovasküler ve respiratuar morbidite ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Düşük doğum ağırlığı, hem preterm doğum hem de intrauterin gelişme geriliği ile ilişkilidir. İntrauterin gelişme geriliği, fetüse transplasental besin ve oksijen geçişinin bozulmasına bağlı, alveol gelişiminde bozulma ve hava-kan bariyerinde kalınlaşmalar, akciğer gelişiminde yavaşlamayla sonuçlanır. Hayvan modelleri, bu değişikliklerin erişkin döneme kadar devam ettiğini göstermiştir. Yapılan çalışmalarda intrauterin gelişme geriliğinin, infant dönemde, çocukluk çağı ve erişkin dönemde azalmış akciğer fonksiyonları ve respiratuar risk faktörleriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Bronkopulmoner displazi (BPD), immatür akciğerlere olan oksidan stres, mekanik travma sonucu gelişen pulmoner inflamasyona bağlı normal alveoler ve vasküler gelişimde sorunlara yol açmaktadır. BPD nedeniyle kaybedilen infantların değerlendirildiği bir çalışmada bu hastalarda hava yolu duvar kalınlığının fazla olduğu ve bu durumun da hava yolu obstrüksiyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. İmmatür akciğerlerin hiperoksik hasara bağlı düz kas hipertrofisi ve hava yolu remodellingi yanında, viral enfeksiyonlara azalmış direnç ve uzun dönemde KOAH gelişimi ile sonuçlandığı hayvan çalışmalarında gösterilmiştir. Yine bir kısım uzun dönemli çalışmada preterm infantların çocukluk çağı, adolesan ve erişkin dönemde persistan hava yolu obstrüksiyonu ve bronş hiperreaktivitesi ile klinik olarak geldiği saptanmıştır. Bir çalışmada da BPD olan hastalarda genç erişkin dönemde azalmış solunum fonksiyonları ve anormal akciğer yapısı olduğu rapor edilmiştir (48).

Prematüre doğan infantlarda izlenen respiratuar komplikasyonlar ve KOAH gelişimi üzerine çalışmalar yapılmaya devam etmektedir. Hava yolu epitel hücrelerinde “CCAAT/enhancer binding protein” (C/EBP) düzeyinin KOAH olan hastalarda düşük olduğu önceden bilinmektedir.

Bu konuda yapılan bir çalışmada erken dönemde

“C/EBP” gen hasarı olan farelerde akciğer epiteli ve pnömositlerin diferansiyasyonunun bozulduğu, bu durumun BPD ilişkili akciğer hasarının patogenezinde önemli olduğu ve KOAH gelişimine zemin hazırladığı düşünülmüştür (50). Çocukluk Çağı Wheezingi ve KOAH İlişkisi Üç yaşa kadar geçirilen viral enfeksiyonlar alerjik sensitizasyona neden olmakta ve astım gelişme riskini artırmaktadır. KOAH olan hastalara bakıldığında bu hastaların hava yolu obstrüksiyonu ile doğduğu görülmüştür. Bu hastalar çocukluk çağında virüslerle indüklenen wheezing ve çocukluk çağı geçici wheezingi klinik bulguları ile gelirler. Hastalar büyüdükçe küçük hava yolu obstrüksiyonu bulguları azalmaktadır. Ancak bu hastalarda özellikle sigara ve diğer çevresel faktörlerin varlığı akciğerlerin yaşlanmasını hızlandırmakta ve erken hava yolu obstrüksiyonu-KOAH gelişimi ile sonuçlanmaktadır (49). Çocukluk çağı wheezingi üç gruba ayrılabilir.

Geçici wheezingi olan çocuklar (Üç yaşından önce wheezingi başlayan ve altı yaşında şikayeti olmayan çocuklar) doğumda düşük solunum fonksiyonları ile doğarlar, normali yakalasalar da altı yaşında hava yolu obstrüksiyonu bulguları mevcuttur. Persistan wheezingi olan çocuklar (Üç yaşından önce wheezingi başlayan ve altı yaşında şikayetleri devam eden çocuklar), doğumda normal solunum fonksiyon testlerine sahiptir, ancak altı yaşına geldiklerinde hava yolu obstrüksiyonu bulguları mevcuttur. Geç başlangıçlı wheezingi olan çocuklara (Üç yaşından sonra wheezingi başlayan ve altı yaşında şikayetleri devam eden çocuklar) bakıldığında solunum fonksiyonlarında anlamlı düşme izlenmemiştir.

Bu durum hayatın ilk altı yılının solunum fonksiyonlarında önemli etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Geç başlangıçlı wheezingi ve persistan wheezingi olan çocuklar incelendiğinde bu durumun maternal astım ve atopi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Geçici wheezingi olan çocukların

7

derleme

solunum fonksiyon testleri adolesan dönemde, altı yaşında bakılan solunum fonksiyon testleri ile benzer bulunmuştur. Persistan wheezingi olan çocuklarda ise 16 yaşında bakılan solunum fonksiyon testlerinin altı yaşında bakılana göre daha düşük FEF ve FEV1/FVC oranına sahip olduğu görülmüştür.

Wheezingi olan infantların hava yolu kompliyansının daha düşük olduğu ve bu durumun da solunum fonksiyonlarında düşüklüğe zemin hazırlayacağı bilinmektedir. 1100 çocuğun alındığı prospektif kohort çalışmasında, 9-26 yaş arasında astım benzeri semptomları olan hastalar izleme alınmış; persistan wheezingi olan ve intermittan wheezingi olan hastaların 9 yaşında düşük FEV1/FVC oranına sahip olduğu ancak bu değerlerin zamanla daha da azalmadığı gösterilmiştir. Melbourne astım çalışma grubu 300 çocuğun dahil edildiği bir çalışmada hastaları hafif wheezy bronşit, orta wheezy bronşit ve astımı olanlar olmak üzere üç gruba ayırmıştır. Adolesan ve erişkin dönemde düşük FEV1/FVC oranına sahip olan hastaların çocukluk döneminde astım tanısı aldığı, ciddi persistan astımı olan hastaların yaklaşık yarısının 50 yaşında KOAH

8

tanısı aldığı saptanmıştır. Son yıllarda yapılan tartışmalar erişkin solunum fonksiyonlarının belirleyicisinin okul öncesi solunum fonksiyonları olduğu yönünde yoğunlaşmaktadır. Hayatın erken döneminde düşük solunum fonksiyonlarının ileri yaşta astım gelişimi ve bronş hiperreaktivitesi ile yakın ilişkisi mevcuttur (49,51).

Maternal, paternal, çocukluk çağı astımı, çocukluk çağı solunum yolu enfeksiyonları ve annenin gebelikte sigara içimi bir araya geldiğinde solunum fonksiyonlarında düşüklük ve KOAH için yüksek risk taşımaktadır. Hayatın erken döneminde karşılaşılan durumların respiratuar morbiditeye olan etkisi incelendiğinde kord kanından salınan sitokinlere yanıt olarak gelişen ilk bir yaştaki solunum yolu enfeksiyonları öne çıkmaktadır (49).

Sigara Maruziyeti ve KOAH İlişkisi Son yıllarda gebelikte sigara içimi azalma gösteriyor olsa da; sigara akciğer gelişiminde olumsuz etkilere yol açan önemli ve önlenebilir bir neden olmaya devam etmektedir. Hayvan deneyleri in utero nikotin maruziyetinin sayıca azalmış alveollerle karakterize küçük akciğer gelişimine ne-

den olduğunu göstermiştir. Yine bronş ağacının anormal gelişimi, hava yolu düz kas yapısında artış, kollajen birikimine bağlı olarak hava yolu obstrüksiyonu, düşük FEV1 ve hava yolu hiperreaktivitesi geliştiği hayvan çalışmalarında gösterilmiştir (48).

Gebelikte sigara içimi infantlarda hava yolu hiperreaktivitesi ile ilişkilidir; aynı zamanda erişkin döneme kadar devam eden düşük solunum fonksiyonlarıyla karakterizedir. Gebelikte günde 10 adet sigara içiminin KOAH gelişimini 1,7 kat artırdığı çalışmalarda gösterilmiştir (48).

Gebelikte sigara içiminin gelişmekte olan akciğerlere zararlı etkisi gösterilmiş olsa da postnatal dönemde de sigara maruziyetinin solunum yolu enfeksiyonu riskini artırdığı ve erken çocukluk çağında solunum fonksiyonlarını olumsuz etkilediği görülmüştür. Postnatal dönemde sigara maruziyeti erişkin döneme kadar etkisini sürdürebilen solunum fonksiyonlarında olumsuz etkilere neden olmaktadır. Yaşamı boyunca sigara içmeyen ancak çocukluk çağında sigaraya maruz kalan kişilerin erişkin dönemde kronik öksürük ve balgam şikayetlerinin daha fazla olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (49).

Bununla birlikte prenatal ve postnatal sigaraya maruz kalan tüm çocuklarda solunum fonksiyonlarında düşüklük görülmemesi bu duruma neden olan maternal-fetal genetik nedenlerin olabileceği yönündedir. Çalışmaların bir kısmında gebelikte sigara kullanan annelerde infant/ maternal GSTT1 non-null genotipin çocuklarda respiratuar morbiditeyle ilişkili koruyucu etkisi gösterilmiştir (48).

Solunum Yolu Enfeksiyonları ve KOAH İlişkisi Çocukluk çağındaki solunum yolu enfeksiyonları ile hayatın geç döneminde kronik akciğer hastalığı gelişimi arasındaki ilişki son yıllarda üzerinde durulan önemli bir tartışma konusudur. Hayatın ilk 2-3 yılında geçirilen tekrarlayan

akciğer enfeksiyonları, viral bronşiyolitler; çocukluk çağı astımı ve düşük solunum fonksiyon testlerinin önemli tetikleyicilerinden biridir.

Hayatın erken döneminde geçirilen viral enfeksiyonlar akciğer gelişimini etkilemekte ve hava yolu obstrüksiyonuna zemin hazırlamaktadır.

Alt solunum yolu enfeksiyonlarından özellikle RSV enfeksiyonlarının klinik izlemde anormal solunum fonksiyonları ile ilişkisi gösterilmiştir. Ancak RSV immünizasyonunun KOAH gelişme riskini azalttığı yönündeki veriler yeterli değildir. Bunun yanında adenoviral enfeksiyonların da bronşiyolitis obliteransa bağlı kronik ciddi hava yolu obstrüksiyonu yaptığı ve erişkin dönemde KOAH gelişim riskini artırdığı bilinmektedir. Diğer çocukluk çağı viral enfeksiyonları ve klamidya ile ilgili ise yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Erken çocukluk çağı solunum yolu enfeksiyonlarının erişkin dönem solunum fonksiyonlarına ilişkisi üzerine yapılan çalışmalar gözden geçirildiğinde infantlarda ve çocukluk döneminde geçirilen bronşiyolit ve pnömoninin erişkin dönemde respiratuar semptomlarla ve düşük solunum fonksiyon testleriyle ilişkisi gösterilmiştir (48). Avrupa’daki 28 merkezin alındığı bir kohort çalışmasında ciddi çocukluk çağı solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocukların dokuz yıllık klinik izleminde kontrol gruba oranla erişkin dönemde wheezing ve astım gelişme riskinin ve persistansının daha fazla olduğu saptanmıştır (52,53).

Boston çocuk hastanesinde yapılan bir çalışmada, 4-10 yaş arası pnömoni tanısı alan ya da solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle hastanede yatan çocukların solunum fonksiyonlarının ileriki yaşlarda olumsuz yönde etkilendiği izlenmiştir (54). Yine çocukluk çağında pnömoni ya da boğmaca tanısı alan hastaların alındığı bir çalışmada enfeksiyondan yıllar sonra bile solunum fonksiyonlarında düşüklük olduğu görülmüştür.

Bu konuda yapılan diğer çalışmalarda da benzer şekilde erişkin dönemde solunum fonksiyonla-

9

derleme

rında azalma olduğu saptanmıştır (55,56). Stern ve arkadaşlarının yayınladığı, 22 yaşında solunum fonksiyon testi yapılan hastalarda çocukluk çağında geçirilmiş enfeksiyona bağlı düşük Zorlu Ekspiratuar Akım (FEF) ölçülenlerin erişkin yaşta düşük solunum fonksiyonlarına sahip olduğu gösterilmiştir (57).

Diyet, İlaçlar ve KOAH İlişkisi Doğumdan sonra alveol gelişiminin devam etmesi, postnatal beslenmenin ve gelişimin erişkin dönem akciğer boyutlarına etkisini göstermiştir. Çalışmalar, erken dönemde anne sütü alan infantların formulayla beslenenlere göre daha iyi akciğer kapasitesine sahip olduğunu desteklemektedir (48).

Oksidatif stres, solunum fonksiyonları ve akciğer gelişimini olumsuz yönde etkilemekte; bu nedenle de antioksidan maddelerin diyette verilmesinin faydalı olabileceği yönünde görüşler artmaktadır. Bu konuda yapılan bir çalışmada, çocukluk döneminde yeterli miktarda C vitamini, magnezyum ve meyve alımının akciğer fonksiyonlarına olumlu etkisi gösterilmiştir (58).

Yine A, E ve D vitamininin alveol gelişiminde önemli etkiye sahip olması nedeniyle postnatal vitamin desteğinin akciğer gelişimini olumlu etkilediği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Son yıllarda yapılan çalışmalar D vitamini üzerinde yoğunlaşmaktadır. D vitamini, bronşiyal ağaçta düz kas yapısında önemli olan astım ve KOAH patogenezinde önemli role sahip bir vitamindir. Çalışmaların bir kısmında maternal vitamin D desteğinin kronik solunum yolu hastalık gelişimini azalttığı gösterilse de; gebelikte yüksek vitamin D desteği verilmesinin astım riskini artırdığına dair çalışmalar da rapor edilmiştir (48). İlaç kullanımının erişkin dönemdeki akciğer fonksiyonlarına etkisi farklı

10

yönlerde olsa da bu konuda yapılan bir çalışmada sık parasetamol kullanımının wheezing insidansında artış nedeni olduğu görülmüştür (59).

Hava Kirliliği ve KOAH İlişkisi Gelişmekte olan akciğerler, çevresel ajanlara karşı aşırı hassas bir yapıya sahiptir. Çevresel ajanlara akut ve kronik maruziyetin azalmış akciğer fonksiyonları ile ilişkisi çocuk ve erişkinlerde tanımlanmıştır.

Ev içi ve ev dışı hava kirliliği yapan farklı nedenler vardır. Ev içi hava kirliliğinde aeroallerjenlerin etkisi bilinmektedir. Bu konuda 1036 adolesan öncesi çocuğun alındığı bir çalışmada, erken dönemde ev içi ajanlara maruziyetin daha düşük solunum fonksiyon testlerine neden olduğu gösterilmiştir (60). Ev dışı hava kirliliği de spirometre değerlerinde anlamlı oranda düşüklüğe neden olmakta ve etkisini erişkin döneme kadar sürdürmektedir (49). Dünya sağlık örgütünün son verileri düşük gelirli ülkelerde kalitesiz yakıt kullanımının KOAH ile ilişkisini göstermiştir. Yine infant dönemden 8 yaşına kadar olan çocukluk çağında, hava kirliliğine maruziyetin solunum fonksiyonlarına olumsuz etkisi olduğu görülmüştür.

SONUÇ Erişkin dönemdeki düşük solunum fonksiyon testleri ve KOAH’a yatkınlık yaşamın erken dönemlerinde karşımıza çıkan faktörlerle belirlenmektedir. Anne ya da babada astım tanısı olması, beş yaş altında geçirilen ciddi solunum yolu enfeksiyonları, annenin sigara kullanımı, erişkin dönemdeki düşük FEV1 nedenidir. Tüm bunlar erişkin dönemde KOAH’a zemin hazırlamaktadır.

Yaşamın erken dönemlerinde karşılaşılan faktörler in utero ve erken çocukluk çağındaki akciğer gelişimini etkilemekte; erişkin dönemde solunum fonksiyonlarında etkili olmaktadır.

Erken dönemde çevresel faktörler persistan inflamasyona yol açarak KOAH için risk oluşturmaktadır. KOAH ile mücadelede yaşamın erken döneminde sigara ile mücadele, yine annenin gebelikte sigara içiminin önlenmesi, solunum yolu enfeksiyonlarından aşı ile korunma, çocukluk çağı astımının tedavisi önemli role sahiptir.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet. 2007;370(9589):741-50.

Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. The Lancet 2007; 370:765–773.

Eder W, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N Engl J Med 2006;355:2226–35.

Svanes C, Jarvis D, Chinn S, et al. Childhood environment and adult atopy: results from the European Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;103:415–20.

Marossy AE, Strachan DP, Rudnicka AR, et al.

Childhood chest illness and the rate of decline of adult lung function between ages 35 and 45 years.

Am J Respir Crit Care Med 2007;175:355–9.

Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, et al. Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airways disease. BMJ 1991;303:671–5.

Shaheen SO, Barker DJ, Holgate ST. Do lower respiratory tract infections in early childhood cause chronic obstructive pulmonary disease? Am J

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

Respir Crit Care Med 1995;151:1649–52.

Merkus PJ, ten Have-Opbroek AA, Quanjer PH. Human lung growth: a review. Pediatr Pulmonol 1996;21:383–97.

Hislop AA, Wigglesworth JS, Desai R. Alveolar development in the human fetus and infant. Early Hum Dev 1986;13:1–11.

Wang X, Dockery DW, Wypij D, et al. Pulmonary function growth velocity in children 6 to 18 years of age. Am Rev Respir Dis 1993;148:1502–8.

Nicholas BL. Search for biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease: current status.

Curr Opin Pulm Med. 2013;19(2):103-8.

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. http://www goldcopd org/2011.

Holloway RA, Donnelly LE. Immunopathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2013;19(2):95-102.

Balkissoon R, Lommatzsch S, Carolan B, et al.

Chronic obstructive pulmonary disease: a concise review. Med Clin North Am. 2011;95(6):1125-41.

Lindberg A, Eriksson B, Larsson LG, et al. Seven-year cumulative incidenceof COPD in an age-stratified general population sample. Chest 2006;129:879–885.

Owen CA. Roles for proteinases in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:253–268.

Nadel JA. Role of epidermal growth factor receptor activation in regulating mucin synthesis. Respir Res 2001; 2:85–89.

Lams BE, Sousa AR, Rees PJ, Lee TH. Immunopathology of the small-airway submucosa in smokers with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1518–1523.

Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350:2645– 2653.

Wright DT, Cohn LA, Li H, et al. Interactions of oxygen radicals with airway epithelium. Environ Health Perspect 1994;102(Suppl 10):85–90.

Blanc PD, Iribarren C, Trupin L, et al. Occupational exposures and the risk of COPD: dusty trades revisited. Thorax 2009;64(1):6–12.

Ko FW, Hui DS. Outdoor air pollution: impact on chronic obstructive pulmonary disease patients.

Curr Opin Pulm Med 2009;15(2):150–7.

Nakamura H. Genetics of COPD. Allergol Int 2011;60(3):253–8.

Pillai DR, Shahinas D, Buzina A, et al. Genome-wide dissection of globally emergent multi-drug resistant serotype 19A Streptococcus pneumoniae.

BMC Genomics 2009;10:642.

Han MK. Update in chronic obstructive pulmo-

11

derleme

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

12

nary disease in 2010. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(10):1311–5.

Pillai SG, Ge D, Zhu G, et al. A genome-wide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci. PLoS Genet 2009;5(3):e1000421.

Guerra S. Overlap of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2005;11(1):7–13.

Sin DD, Cohen SB, Day A, et al. Understanding the biological differences in susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease between men and women. Proc Am Thorac Soc 2007;4(8):671–4.

Vogelmeier CF, Wouters EF. Treating the systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease.

Proc Am Thorac Soc 2011;8(4):376–9.

Lee SD, Ju G, Choi JA, et al. The association of oxidative stress with central obesity in obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2011.

Lee R, McNicholas WT. Obstructive sleep apnea in chronic obstructive pulmonary disease patients.

Curr Opin Pulm Med 2011;17(2):79–83.

Spurzem JR, Rennard SI. Pathogenesis of COPD. Semin Respir Crit Care Med 2005;26(2):142–53.

Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350(26):2645–53.

Kirkham P, Rahman I. Oxidative stress in asthma and COPD: antioxidants as a therapeutic strategy.

Pharmacol Ther 2006;111(2):476–94.

Gosselink JV, Hayashi S, Elliott WM, et al. Differential expression of tissue repair genes in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010;181(12):1329–35.

Mannino DM, Valvi D, Mullerova H, Tal-Singer R. Fibrinogen, COPD and mortality in a nationally representative U.S. cohort. COPD 2012; 9:359– 366.

Miniati M, Monti S, Bottai M, et al. Prognostic value of C-reactive protein in chronic obstructive pulmonary disease. Intern EmergMed 2011; 6:423–430 Cowburn AS, Condliffe AM, Farahi N, et al. Advances in neutrophil biology: clinical implications.

Chest 2008; 134:606–61.

Nicholas BL, O’Connor CD, Djukanovic R. From proteomics to prescription –the search for COPD biomarkers. COPD 2009; 6:298–303.

Nicholas BL. Search for biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease: current status.

Curr Opin Pulm Med. 2013;19(2):103-8.

Braber S, Thio M, Blokhuis BR, et al. An association between neutrophils and immunoglobulin free light chains in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:817–824.

42. Bonarius HP, Brandsma CA, Kerstjens HA, et al.

Antinuclear autoantibodies are more prevalent in COPD in association with low body mass index but not with smoking history. Thorax 2011; 66:101– 107.

43. Stanojkovic I, Kotur-Stevuljevic J, Milenkovic B, et al. Pulmonary function, oxidative stress and inflammatory markers in severe COPD exacerbation.

Respir Med 2011; 105 (Suppl. 1):S31–S37.

44. Cappello F, Caramori G, Campanella C, et al.

Convergent sets of data from in vivo and in vitro methods point to an active role of Hsp60 in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis.

PLoS One 2011; 6:e28200.

45. Lindberg CA, Engstrom G, de Verdier MG, et al. Total desmosines in plasma and urine correlate with lung function. Eur Respir J 2012; 39:839–845.

46. Carter RI, Mumford RA, Treonze KM, et al. The fibrinogen cleavage product Aalpha-Val360, a specific marker of neutrophil elastase activity in vivo.

Thorax 2011; 66:686–691.

47. Jouneau S, Khorasani N, DE Souza P, et al. EMMPRIN (CD147) regulation of MMP-9 in bronchial epithelial cells in COPD. Respirology 2011; 16:705–712.

48. Stocks J, Sonnappa S. Early life influences on the development of chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2013 Jun;7(3):161-73.

49. Bush A. COPD: a pediatric disease. COPD. 2008;5(1):53-67.

50. Didon L, Roos AB, Elmberger GP, et al. Lung-specific inactivation of CCAAT/enhancer binding protein alpha causes a pathological pattern characteristic of COPD. Eur Respir J. 2010;35(1):186-97.

51. Narang I, Bush A. Early origins of chronic obstructive pulmonary disease. Semin Fetal Neonatal Med. 2012;17(2):112-8.

52. Dharmage SC, Erbas B, Jarvis D, et al. Do childhood respiratory infections continue to influence adult respiratory morbidity? Eur Respir J. 2009;33(2):237-44.

53. Svanes C, Sunyer J, Plana E, et al. Early life origins of chronic obstructive pulmonary disease.

Thorax. 2010;65(1):14-20.

54. Gold DR, Tager IB, Weiss ST, et al. Acute lower respiratory illness in childhood as a predictor of lung function and chronic respiratory symptoms.

Am Rev Respir Dis. 1989;140(4):877-84.

55. Johnston ID, Strachan DP, Anderson HR. Effect of pneumonia and whooping cough in childhood on adult lung function. N Engl J Med. 1998;338(9):581-7.

56. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Association of radiologically ascertained pneumonia before age 3 yr with asthmalike symptoms and pulmonary function during childhood: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(6):1891-7.

57. Stern DA, Morgan WJ, Wright AL, et al. Poor airway function in early infancy and lung function by age 22 years: a non-selective longitudinal cohort study. Lancet. 2007;370(9589):758-64.

58. Tujague J, Bastaki M, Holland N et al. Antioxidant intake, GSTM1 polymorphism and pulmonary function in healthy young adults. Eur Respir J. 2006;27(2):282-8.

59. BarragĂĄn-Meijueiro MM, MorfĂ­n-Maciel B, Na-

va-Ocampo AA. A Mexican population-based study on exposure to paracetamol and the risk of wheezing, rhinitis, and eeczema in childhood. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006;16(4):247-52.

60. Jedrychowski W, Maugeri U, Jedrychowska-Bianchi I, et al. Effect of indoor air quality in the postnatal period on lung function in pre-adolescent children: a retrospective cohort study in Poland.

Public Health. 2005;119(6):535-41.

13

derleme

ACOS (Asthma COPD Overlap Syndrome) Astım ve KOAH, önemli morbidite ve mortalite nedeni olan kompleks ve multifaktöryel hava yolları hastalıklarıdır. Patogenezleri ve risk faktörleri ile iki farklı hastalık olarak kabul edilirler. Ancak iki hastalık arasında önemli oranda patogenezde ve semptomlarda örtüşme vardır. Bu nedenle astım ve KOAH’ın tek bir hastalığın farklı yüzleri olduğunu iddia eden hipotezler ileri sürülmektedir. Kronik inflamatuar doku hasarının sonucu olarak gelişen benzer yapısal değişiklikler klinik örtüşme ile sonlanır ve bu hastalarda ayırıcı tanı imkansızlaşır. Örtüşme özellikleri sadece kalıcı değil aynı zamanda alevlenmelerde olduğu gibi geçici olarak da ortaya çıkabilir.

Astım ve KOAH; hava yollarında kronik inflamasyon, periferik ve santral hava yollarında yeniden yapılanma (remodelling) ve sonuçta hava akımı kısıtlanması gelişmesi ile özetlenebilecek ortak karakteristiklere sahip hastalıklardır.

Astım ve KOAH’ın spesifik özelliklerini aşağıdaki şekilde özetleyebiliriz.

Astım; • Genellikle çocukluk döneminde başlayan alerjik bir hastalıktır.

• Fizyolojik olarak tam geriye dönüşümlü hava akımı kısıtlanması ile karakterizedir.

• Epizodik bir klinik seyir gösterir.

• Prognoz genellikle iyidir.

• Antiinflamatuar tedaviye iyi yanıt verir.

Prof. Dr. Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Konya

14

KOAH; • Genellikle tütün dumanı hastalığa neden olur.

• Orta veya ileri yaşta gelişir.

• Tam olarak geriye dönüşümlü olmayan hava akımı kısıtlanması ile karakterizedir.

• Akciğer fonksiyonlarında ilerleyici azalma gösterir ve prognozu kötüdür.

• Erken ölüm nedenidir.

Yukarıda belirtilen karakteristik özellikler astım ve KOAH’ın; fizyolojik ve anatomik özellikleri ile birbirinden çok farklı hastalıklar olduğunu gösterir. Ancak klinik pratikte bu iki hastalığı yukarıda tanımlanan uç özellikleri ile görmek her zaman mümkün değildir ve özellikle yaşlı popülasyonda olmak üzere astım ve KOAH ayrımını yapmak her zaman mümkün olamaz.

Geniş popülasyon çalışmaları, tanı kargaşasına dikkat çekerek solunum problemleri olan hastaların sıklıkla birden fazla obstrüktif akciğer hastalığı tanıları aldıklarını göstermiştir.

“Astmatik bronşit” terimi, 1962 yılında American Thoracic Society (ATS) tarafından astım ve KOAH örtüşmesini tanımlamak için kullanılmıştır. Ancak son zamanlara kadar astmatik bronşit fenotipi üzerinde yeterince durulmamıştır. Son yayınlanan Kanada, Japonya ve İspanya rehberleri bu fenotip ve tedavi opsiyonlarına yer vermektedir. İspanya KOAH Rehberi KOAH-as-

tım birlikteliği fenotipini “semptom ve bulgular olarak reversibilite artışına işaret eden fakat tam reversibl olmayan hava akımı obstrüksiyonu gösteren klinik durum” olarak tanımlar. Diğer rehberlerde ise “astmatik komponenti dikkat çeken KOAH” veya “KOAH ile komplike olan astım” şekillerinde tanımlamalar yapılmıştır.

Artık özelliklerinin çoğu belirlenmiş olmasına rağmen henüz tam olarak tanımlanmamış bir klinik antite olan astım–KOAH birlikteliği fenotipi; “Asthma COPD Overlap Syndrome-ACOS” ismini almıştır. ACOS prevalans tahminleri nasıl tanımlandığına bağlı olarak değişkenlik gösterir. Yayınlanmış kaynaklara bakarak ACOS’un obstrüktif akciğer hastalıklarının %13-25’inden sorumlu olduğunu söyleyebiliriz.

California Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Kliniği raporlarına göre; tedavisi ve kontrolü zor olan astımlı hastaların %24.3’ünde KOAH birlikteliği bulundu. Yine bu klinik raporunda obstrüktif akciğer hastalıkları prevalans değerleri; astım %34.2, KOAH %43.4, ACOS %15.8 ve diğerleri (bronşektazi, bronşit, bronşiolit, kistik fibrozis) %6.6 olarak belirtildi.

15

derleme

Fenotipler gözlenebilen klinik özelliklere, endotipler ise altta yatan fonksiyonel veya patolojik mekanizmalara dayalı gruplandırmadır.

Endotipler, fenotiplere eşdeğer olmayacak şekilde birbirinden çok farklı hastalık durumlarını yansıtır fakat ilişkili fenotiplerin gruplarında kümeleşebilir. ACOS astım ve KOAH ile ilişkili fenotip olarak kabul edilmesine rağmen ACOS endotipleri tam olarak bilinmemektedir.

ACOS hastalarında, KOAH’lı hastalara oranla daha genç yaşta olmalarına ve daha az sigara içmelerine rağmen daha sık ve şiddetli alevlenmeler görülür. Tablo 1’de ACOS hastalarının temel özellikleri gösterilmiştir. ACOS hastalarının kliniği tek başına astım veya KOAH ile kıyaslandığından daha kötüdür. COPD Gene çalışması bu hastaların, benzer FEV1 değerlerine sahip diğer hastalara oranla daha sık ve şiddetli alev-

lenme geçirdiklerini ve yaşam kalitelerinin çok daha şiddetli bozulduğunu gösterdi. Astım ile KOAH’ın birlikte bulunması daha sık hospitalizasyon ve acil başvurusu gerektirir. Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) verileri ACOS hastalarında tek başına astım veya KOAH’a oranla mortalite riskinin daha yüksek olduğunu gösterdi.

ACOS’u tanımlamak için yazılmış olan bir konsensus dokümanında, aşağıdaki majör ve minör kriterlerden iki majör ve iki minör kriterin kullanılması tavsiye edilmiştir.

Majör kriterler;  Bronkodilatör sonrasında FEV ’de >%15 ve 1 >400 ml artış  Balgam eozinofilisi  Astım hikayesi

Tablo 1: ACOS hastalarının özellikleri. >40 yaş (Genellikle 50–65 yaş) Sigarayı bırakmış veya içiyor (>10 paket.yıl) Egzersiz kısıtlı Atopisi var Rinosinüzit Reflü Aralıklı veya kronik orta-şiddetli hava akımı obstrüksiyonu FEV1/FVC <0.70

DLco normal veya düşük FeNO >25–50 ppb Statik hiperinflasyon Alevlenmeler >3–5/yıl Sık gece uyanması (≥4/haftada) Hava yolu inflamasyonu: eozinofiller, nötrofiller, CD4+ TL, CD8+ TL Düz kas hiperplazisi/hipertrofisi ± amfizem Peribronşioler fibroziz

16

Minör kriterler;  Total IgE artışı  Atopi hikayesi  Bronkodilatör sonrasında FEV ’de >%12 ve 1 >200 ml artış Ancak bu kriterlerin duyarlık ve özgüllükleri zayıftır. Çünkü hava yolu eozinofilisi astım için spesifik değildir ve KOAH’da da görülebilir ve KOAH hastalarında da klinik olarak önemli bronkodilatör yanıt (≥%15) elde edilebilir.

Zeki AA ve arkadaşlarının 2011 yılında yayınladıkları raporda, ACOS aşağıdaki iki fenotipden biri olarak tanımlanmıştır.

• Amfizemli veya amfizemsiz veya karbon monoksit difüzyon kapasitesinde (DLco) azalma (<%80) ile birlikte FEV1’de tam olmayan reversibilite gösteren astım.

• Çevresel alerjenlere duyarlılık veya DLco azalması olsun veya olmasın FEV1’de tam veya tam olmayan reversibilite gösteren amfizemli KOAH. Yazarlar ACOS için aşağıdaki majör kriterlerin aranmasını savunarak, bronkodilatör sonrası FEV1’de ≥%15 veya ≥%12 ve ≥200 ml artışın minör kriter olabileceğini ileri sürmüşlerdir.  Önceden doktorlar tarafından söylenmiş astım ve KOAH tanıları  Atopi hikayesi  Total IgE artışı  ≥40 yaş  Sigara > 10 paket.yıl  Postbronkodilatör FEV <%80 1  FEV /FVC <%70 1 İlgili yazılarda ACOS tanısı için farklı kriterlerin öne sürülmesi nedeniyle, klinik pratikte oldukca sık karşılaşılan bu klinik durumun tanı kriterlerini belirlemek için uluslararası konsensus hazırlanmasına dayanak oluşturacak ek çalışmalara ihtiyaç vardır. GINA ve GOLD güncelleme-

lerinde ACOS konusuna önemli yer verileceğini öngörebiliriz.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Louie S, Zeki AA, Schivo1 M, et al. The asthma– chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic Considerations.

Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2013;6(2): 197–219.

Kim SR, Rheel YK. Overlap Between Asthma and COPD: Where the Two Diseases Converge. Allergy Asthma Immunol Res. 2010;2(4): 209-214.

Miravitlles MM, Joan B. Soriano JB, Ancochea J, et al. Characterisation of the overlap COPDeasthma phenotype. Focus on physical activity and health status. Respir Med 2013; 107: 1053-1060.

Vestbo J, Prescott E. Update on the “Dutch hypothesis” for chronic respiratory disease. Thorax 1998;53 Suppl 2:S15-9.

Hardin M, Silverman EK, Barr G, et al. The clinical features of the overlap between COPD and asthma. Respiratory Research 2011, 12:127.

Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, et al. A new approach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes: summary of the Spanish COPD guidelines (GesEPOC). Prim Care Respir J 2013; 22(1): 117-121.

Shaya FT, Dongyi D, Akazawa MO, et al. Burden of concomitant asthma and COPD in a medicaid population. Chest 2008; 134:14–19.

Soriano JB, Davis KJ, Coleman B, et al. The proportional venn diagram of obstructive lung disease two approximations from the United States and the United Kingdom. Chest 2003; 124:474–481.

Zeki AA, Schivo M, Chan A, Albertson TE, Louie S. The Asthma–COPD overlap syndrome: a common clinical problem in the elderly. J. Allergy (Cairo) 2011, 861926.

Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009;64(8):728–735.

Bellia V, Battaglia S, Catalano F, et al. Aging and disability affect misdiagnosis of COPD in elderly asthmatics: the SARA study. Chest.

2003;123(4):1066–1072.

Bleecker ER. Similarities and differences in asthma and COPD, The Dutch hypotesis. Chest 2004,126:93-95.

Sciurba FC. Physiologic similarities and differences between COPD and asthma. Chest 2004,126:117-124.

Burrows, B., Barbee, RA., Cline, MG., Knudson RJ., Lebowitz MD. Characteristics of asthma among elderly adults in a sample of the general population. Chest 1991,100:935-942.

17

literatür özetleri

Akciğer Kanseri İçin Gen Temelli Risk Tahmininin Klinik Uygulamaları ve KOAH’ın Merkezi Rolü Çeviren: Yard. Doç. Dr. Gazi Gülbaş İnönü Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Malatya

Clinical applications of gene-based risk prediction for lung cancer and the central role of chronic obstructive pulmonary disease. Mini review article Young RP, Hopkins RJ and Gamble GD. Frontiers in Genetics 2012;3:1-7 Doi:10.3389/ fgene.2012.00210.

KOAH EPİDEMİYOLOJİSİ KOAH, FEV1 değerindeki azalmanın spirometrik ölçümüne dayalı kalıcı hava akımı kısıtlanmasıyla karakterizedir. Hem prospektif hem de kesitsel çalışmalarda, sigara içenlerin %20-30’unda KOAH tespit edilirken, geriye kalanların normal akciğer fonksiyonlarına sahip oldukları tahmin edilmektedir. Sigara içenler sigaraya maruz kalma dozuna göre tabakalandırıldığında, tahmin edilen FEV1 değeri, hafif içicilerde tek katmanlı (unimodal) dağılım gösterirken, ağır içicilerde üç katmanlı (trimodal) dağılım gösterdiği tespit edilmiştir.

Bu dozdan bağımsız trimodal dağılım, KOAH’lı duyarlı içicileri ve sigaranın etkilerine dirençli sağlıklı içicileri tanımlar. Bu tespit, 3-4 dekat ağır sigara dumanına maruziyetten sonra, sigaraya dozdan bağımsız olarak bir diferansiyel cevabın gözlemlenebileceğini ortaya koymaktadır. Sigaraya verilen bu dozdan bağımsız cevap, genetik yapıdaki değişikliklerin kişinin sigaraya cevabının farmakogenetik etkisi ile izah edilebilir. Bu gözlemler, KOAH’ın genetik olarak duyarlı kişilerde uzun yıllar sigaraya maruz kalma neticesinde oluştuğunu düşündürmektedir. Böyle bir gözlem, iki farklı fenoti-

18

pi tanımlayan kompleks hastalıklar alanında eşsizdir.

Hassas fenotip KOAH’lı içiciler iken, dirençli fenotip normal akciğer fonksiyonu görülen içicilerdir. KOAH tanısı konan hastaların %80-90’ı önemli ölçüde sigaraya maruz kalsa da, ya kronik astımı olan ya da kronik olarak diğer hava kirleticilere maruz kalan %10-20’lik hasta grubu da vardır. İkizlerde yapılan çalışmalar, genetik faktörlerin hava akımı kısıtlanması üzerine olan etkisinin %40-75 gibi değişen oranlarda olduğunu göstermektedir. Pek çok diğer hastalık veya fizyolojik durumla karşılaştırıldığında, solunum fonksiyonlarının güçlü bir genetik özelliğe sahip olduğunu akla getirir.

KOAH’daki FEV1 düşüşünün önemli genetik etki altında olduğunu gösteren çalışmalar olsa da, sigara KOAH’ın gelişiminde kritik role sahip çevresel etkendir.

Kompleks hastalıklarda genetik ilişkiyi tekrar gösterememenin, az örnek sayısı, çalışma dizaynındaki farklılıklar, özellikle hastalık ve kontrol fenotipi tanımlamadaki değişiklikler, değişken yaşın etkisi ve çevresel maruziyetlerin fenotipik ifadesi gibi faktörlerden kaynaklandığına inanılmaktadır.

AKCİĞER KANSERİ EPİDEMİYOLOJİSİ KOAH gibi akciğer kanserlerinin de %85-90’ının sigaraya maruziyetten kaynaklandığı söylenebilir. Sigara içme, akciğer kanserine yakalanmada temel etken iken, diğer faktörler de vardır. Yaş, akciğer kanserinde önemli bir faktördür. Sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında yaşlı sigara içenlerde özellikle 60 yaşından sonra artmış bir risk vardır. Yaş ve paket-yıl sayısı çok değişkenli analizlerde azalan FEV1 ile karşılaştırıldı-

ğında, azalan FEV1 (KOAH) 5 kat daha fazla akciğer kanserine yakalanma riskine yol açarken, yaş, paket-yıl sayısı için bu oran 2-3 kattır. Aslında prospektif çalışmalar KOAH’ın bütün vakaların %65-70’inde akciğer kanserinden önce tespit edildiğini göstermektedir. Eğer Bilgisayarlı Tomografi (BT) tanılı amfizem değerlendirilirse, kanser vakalarının %85-90’ının, ya spirometri tanımlı KOAH ya da BT tanılı amfizemli olduğu görülür. Akciğer kanseri için diğer risk faktörleri arasında mesleki toza maruziyet (asbest kömür ve silika), düşük vücut kitle indeksi (VKİ) ve eğitim seviyesi yer alır. Akciğer kanseri vakalarının -kadınlarda ağırlıklı olmak üzere- %10-15’i sigara içmeyenlerden oluşuyorken, diğer hava kirleticilerine maruziyetin (pasif sigara dumanı veya yiyecek dumanı) ne derece rol oynadığı henüz belli değildir. Günümüzde katkıda bulunan genlerle ilgili herhangi bir net sonuç çıkarmak için yeterince genetik çalışma bulunmamaktadır.

Diğer netlik kazanmayan alan ise akciğer kanseri histolojik alt tipler ile genetiğin ilişkisidir.

KOAH’ın aksine, ikizlerde yapılan çalışmalar, akciğer kanserinde hereditenin rolünün vakaların sadece %15-20’sinde olduğunu göstermektedir. Sigara içme öyküsü ve KOAH’a yatkınlık gibi diğer faktörler de önemlidir. Ancak aile hikayesini değerlendiren detaylı çalışmalar, akciğer kanseri tanılı birinci dereceden bir akrabanın varlığının akciğer kanseri riskini 1.5-2 kat artırdığını göstermektedir. Bir görüş, aile hikayesinin genetik riskin çok iyi bir belirteci olduğunu savunmasına rağmen, diğer görüş ise bunun eşlik eden sigara içme öyküsünün rolünün göz ardı edilmesine yol açacağını ve pozitif aile hikayesinin vakaların sadece %20’sinde karşımıza çıkacağını ileri sürer. Bu durum, %30-40 pozitif aile hikayesine sahip KOAH’a ters düşmektedir.

BT’nin akciğer kanserinde görüntüleme yöntemi olarak kullanılmasıyla birlikte, akciğer kanserinde KOAH’ın rolüne de giderek artan bir ilgi olmuştur.

Birkaç BT tarama çalışması akciğer kanserinde spirometre tanımlı FEV1 ve BT’ye dayalı amfizemin önemine dair bulgular bildirmiştir. Her ne kadar moleküler çalışmalar akciğer kanserinin gelişiminde bu süreçlerin her ikisini gösterse de, akciğer kanserine yatkınlıkta azalan FEV1 ve amfizemin önemi ile ilgili tartışmalar devam etmektedir. Günümüzde sadece bir çalışma, vakaların %70’inde spirometre tanımlı KOAH ile BT’ye dayalı amfizem tanılarının örtüştüğünü ve akciğer kanserinin giderek artan riski ile bağımsız olarak ilişkili olduğunu göstermiştir. Buradan KOAH’a yatkın olmanın -içilen sigara miktarından bağımsız-

akciğer kanserine yatkın olmada en önemli belirteç olduğu sonucu çıkartılabilir. ÖRTÜŞEN GENETİK VARYANTLAR VE MOLEKÜLER BİYOLOJİ Geçtiğimiz 4 yıl içerisinde akciğer kanseri veya KOAH’ın kapsamlı gen analiz (GWA) çalışmaları yayınlanmıştır. Geçtiğimiz 40 yılın epidemiyolojik çalışmaları ile tutarlı olan akciğer kanseri gen ilişkili çalışmaların hiçbiri, KOAH’ın olası rolünü tam olarak değerlendirmemiştir. Akciğer kanseri ile KOAH arasındaki yakın ilişki esas alınacak olursa, akciğer kanseriyle ilişkili genetik bağlantıların aslında KOAH ile ilişkili olduğu söylenebilir. Akciğer kanseri vaka serilerinde KOAH’ın görülme sıklığı yaklaşık %65-70’dir ve sigara içimi seçilmemiş kontrol grubunda ise yaklaşık %20’dir. Bu KOAH’ın rutin olarak ölçülmediği bir akciğer kanseri vaka kontrol çalışmasında rapor edilen bulguların akciğer kanseri ile ilgili yanıltıcı bir şekilde katkı sağlayabileceği anlamına gelmektedir.

Bu durumun aslında KOAH ile bağlantılı olması ihtimali yüksektir.

Sigara içen 3 grubu [akciğer kanserli, normal fonksiyonlara sahip olanları (sigaraya dirençli) ve KOAH’lıları] karşılaştıran bir çalışmada en önemli akciğer kanseri tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve allelinin genotip sıklığı araştırılmıştır. Bu 3 grup içerisinde nikotinik reseptör geninin alleline neden olan akciğer kanserinin sıklığını karşılaştırarak, hastalık allelinin önceden var olan KOAH’a sahip akciğer kanserlilerde ve KOAH’lılarda arttığı bulunmuştur. İstatistik olarak anlamlı olmamakla birlikte, bu hastalık allelinin sıklığı, sadece akciğer kanserine sahip olanlarda hafif fazla olduğu saptanmıştır. Enteresan bir şekilde GWA çalışmaları tarafından gösterilen genlerin tamamı akciğer epiteli tarafından eksprese eden proteinleri şifreler ve çeşitli inflamatuar yolaklarda bulunur.

Bir tarafta bu sonuçları doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç varken, şimdiye kadarki çalışmalar KOAH’ın altında yatan moleküler yolakların akciğer kanseri gelişimi ile ilgili de olabileceğini ima etmektedir. Bu çalışmalar akciğer kanseri ile KOAH’ın yakından ilişkili olarak düşünülmesi gerektiğini işaret ederken, gelecekte planlanacak akciğer kanseri çalışmalarına önemli tavsiyeler sunmaktadır. Özetlenecek olursa, yapılan GWA çalışmaları KOAH ile akciğer kanserlerinin oluşumunda rol alan genlerin örtüştüğüne ve bu

19

literatür özetleri

değişikliklerin birkaç inflamatuar yolağı işaret ettiğine dair güçlü deliller bulmuştur.

Yukarıda tarif edilen bulgulara ilaveten, hem akciğer kanseri hem de KOAH’ın gelişiminden sorumlu olan hücreleri işaret eden yolaklar üzerine giderek artan bir ilgi vardır. Günümüzde sigara içimi kısmen genetik ve sistemik dolaşımdan kaynaklanan makrofajlar ve nötrofiller tarafından sürdürülen uzamış veya abartılı bir inflamatuar duruma yol açar. Doğuştan gelen bu bağışıklık hücreleri bir epitelyal süreci ve değişen derecelerde epitelyumun aşırı mukus ürettiği, hava yollarının fibrotik olduğu ve alveollerin harabiyetini, mezenkimal hücre yeniden yapılanmasını içeren bir oluşumu yönetirler. Her ne kadar gerçek mekanizma henüz anlaşılmasa da, ilk deliller bu süreçlerin aşırı büyüme faktörleri ve matriks metalloproteinaz aktivitesinden kaynaklandığını düşündürmektedir. Akciğer kanseri ve KOAH’ın altında yatan gerçek yolakların veya her ikisinin genetik epidemiyolojik çalışmalarla daha fazla aydınlatılması gerekmektedir.

GENETİK DEĞİŞİKLİKLERİ BİRLEŞTİREREK AKCİĞER KANSERİ İÇİN RİSK TAHMİNİ Çok sayıda grup, akciğer kanseri için çeşitli risk faktörleri geliştirmişlerse de, ancak sadece 2 tanesi kendi risk algoritmalarının parçası olarak genetik belirteçleri (SNP) kullanmışlardır. Akciğer kanseri riskini tespit etmek için, Bach tarafından ilk non-gen modeli sadece yaş, paket-yıl sayısı ve asbest maruziyetini kullanmıştır.

Bu sadece tahminsel kullanım ile sınırlı bir yaklaşımdır.

Spitz ve ark. kullandığı, non-gen risk modelleri, bir risk değişikliği olarak yaş faktörünü göz ardı ederken, Field ve ark. KOAH’ı da göz ardı etmişlerdir. Bu son model yaş, paket-yıl, mevcut sigara içme durumu, KOAH, aile hikayesi, toz maruziyeti, akciğer filmi ve VKİ’yi içerir. Benzer şekilde genetik belirteçleri de içine alan risk faktörlerinin katkısı modeldeki diğer değişkenler ve üzerinde çalışılan topluluğa bağlıdır. Tammengi’nin açık bir şekilde gösterdiği şey bu değişkenleri birleştirmenin yaşın, sigara içmenin ve KOAH’ın modelde ne kadar önemli olduğuna dikkat çeken ve büyük tahmin edilebilirliği başarmasıdır. Bütün modellerde yaş en önemli değişkenlerden biridir. Muhtemel etkenler ya sigara içmenin kümülatif etkileri ya da bu riskin katlanarak arttığı zaman olan 60 yaşın üzerindekiler veya sigara içmeyenlerin üzerindeki akciğer kanseri riskinin bulunduğu yaş olan yaklaşık 40’lı yaşlarda bağışıklık

20

sisteminin yetersizliğidir. Spitz’in modelinin yaştan, Field’in modelinin KOAH’dan yoksun olmasının yanı sıra, genetik faktörlere de yer verilmemiştir.

Bizim (Young ve ark.) modelimiz akciğer kanseri ve KOAH’ı gösterecek GWA çalışmaları ile tanımlanmış genleri içerir. Bu diyabetliler için bir risk modelinde obezite genlerini veya kalp krizi için bir risk modelinde kolesterol genlerini içermesi ile benzerdir. Diğer risk modellerinin aksine bizim modelimiz gelir düzeyi düşük geniş çaplı ağır sigara içicilerini karşılaştırarak geliştirilmiştir. Bu sigara içicileri kullanarak akciğer kanseri ve KOAH gelişimine hassas olan genleri içerdiğini gösteren ilk çalışmadır. Her ne kadar bu sezgisel gözükse de, önemli olan KOAH üzerine etkisi olan bazı genler ve akciğer kanseri için de koruyucu etkilere sahip bazı genler bulmamızdır. Bu koruyucu genlerin katkısı en az genetik risk ve en çok genetik risk taşıyan içicileri ayırt etmeye yardım ettiği için bu risk modelinde çok önemlidir.

Yukarıda tarif edilen çoğu risk modelinin önemli bir kısıtlaması, sigara içmeyenleri veya hafif içicileri içeren popülasyonlarda geliştirilmiş olmalarıdır. Bu insanlar model gelişimine dahil edildiklerinde sigara öyküsü gibi faktörler eğer sadece ağır içiciler rol gelişimine dahil edilecek olursa gerçekte olacağından daha önemli olur. Gen penetransı üzerine kritik etkilere sahip olan sigara maruziyet miktarı, genetik faktörler (SPN ve aile hikayesi gibi) ve KOAH varlığının etkilerini azaltabilir. Bu gruplarda akciğer kanseri riski BT taraması gibi erken tanı stratejilerine dahil edilemeyecek kadar düşüktür. Ağır sigara içicisi yüksek riskli gruplarda önerilen BT taramaları, düşük riskli grupları kapsayan daha geniş popülasyonlarda geliştirilen akciğer kanseri risk modellerinde uygulanmayabilir.

SİGARA BIRAKMA VE BT TARAMALARINDA AKCİĞER KANSERİ RİSK MODELİNİN KLİNİK UYGULAMASI Günümüzde bahsi geçen akciğer kanseri, tüm kanser ölümlerinin %20-30’unu oluşturur. Bu oran 1900’lerden önce oldukça seyrekti. Bu da bize akciğer kanseri gelişiminde sigaranın önemli rolünü hatırlatır. Ancak genetik yapı da, hangi sigara içicisinin KOAH ve akciğer kanseri gelişimine yüksek derecede hassas veya dirençli olduğunu saptamada önemlidir. Bu yatkınlığın temelini oluşturan genetik faktörler, birkaç genetik lokusu tanımlayan GWA çalışmaları sayesinde günümüzde

daha iyi anlaşılmaktadır. İyi olan yönü, her iki hastalığın sigara içenler 40 yaşından önce sigarayı bırakırlarsa büyük oranda önlenebilmesidir. Benzer şekilde bozulan akciğer fonksiyonunun KOAH veya akciğer kanserine dönüşmesi eğer bu yatkınlığa sahip sigara içenler, aşırı düzeyde akciğere hasar verilmeden önce sigarayı bırakırsa büyük ölçüde geciktirilebilir. Bu gen tabanlı risk testleri yaşamın erken dönemlerinde yapılırsa yüksek riskli sigara içicilerinin sigarayı erken yaşta bırakmaları bu hastalıkların gelişimini önemli ölçüde azaltacaktır.

Eğer gözlemlerimiz doğruysa, (yani KOAH oluşumunda temel rol oynayan patojenik süreçlerin aynı zamanda akciğer kanserine yakalanma hassasiyeti doğru ise) bu durumda öncekinin önlenmesi (KOAH) sonrakinin (akciğer kanseri) gelişimini de önleyecektir.

Sigara bırakma ile ilgili son bir görüşe göre genetik testler bırakma motivasyonunu artırabilse de, bu testlerin akciğer kanserine yatkın olgularda sigara bı-

rakmaya yardımcı olduğuna dair kesin kanıt yoktur.

Ancak bu sonuç sigara içenlerin pozitif veya negatif olarak tahsis edildiği ve testin belirttiği riskin küçük olduğu tek belirteç testleri üzerine kuruludur. Kapsamlı olmayan bir çalışmada genetik test yaptıran bu içiciler hem 6 hem de 12 ayda artmış bırakma oranına sahip olmuşlardır. Maalesef bu açıdan veriler yetersizdir. Sigara içenin nikotin replasman tedavisinin yerini alan ve sigara bırakma oranını artırabilen akciğer kanseri için çok değişkenli gen temelli risk testini Young ve ark. geliştirmiştir (Şekil 1). Eski tek belirteç testleri ile karşılaştırılan bu testin önemli farkı, tek belirteçli testlerde negatif olarak verilen risk, çok değişkenli testte sigara içenlerde belli düzeyde, sigara içmeyenlerde ise düşük düzeyde risk olarak ifade ediliyor olmasıdır. Gen tabanlı testin faydalı etkisi, motivasyonu artırmaya ve gerçekçi olmayan iyimserliğin çürütülmesine yardım edecektir.

Şekil 1. Çok değişkenli risk modeli: hedeflenmiş maliyet etkin BT taraması için sigara içicilerinde en yüksek akciğer kanseri riskini tanımlamak için. (AC: akciğer, CA: kanser, SNP: tek nükleotid polimorfizmi, VKİ: vücut kitle indeksi)

21

literatür özetleri

National Lung Screening Trial (NLST)’ın son yaptığı yayın akciğer kanseri için yüksek riskli içicilerde, BT taramalarının akciğer kanseri ölüm oranını %20 azaltacağını göstermektedir. Çalışmaya alınma kriteri yaş ve paket-yıl esasına dayanıyordu. Ancak bu kriterleri karşılamadığı için akciğer kanserli hastaların %50’sinden fazlası çalışma dışında kalmıştır. Son görüşler, kanser taraması için yaş ve paket-yıl kriterinin genişletilmesi gerektiğini ve en yüksek riskli sigara içicilerini tanımlamak için çok değişkenli (multivariete) yaklaşımın kullanılması gerektiğini önermektedir.

Genetik epidemiyolojideki son gelişmelerle birlikte,

KOAH’ın ve akciğer kanserinin oluşumunda rol oynayan tanımlanmış çok sayıda genetik lokus vardır. Bu genlerin pek çoğunun örtüştüğü tanımlanmıştır ve klinik değişkenlerle birleştirilerek akciğer kanseri risk modelinde kullanılabilir. Daha da önemlisi, bu gene tabanlı risk modeli, gen tabanlı olmayan risk modellerinde faydası gösterilememiş, sigara bağımlılığında risk azaltıcı aktivitelerde etkili olabilir. Bir tarafta bu son bulguları doğrulamada daha fazla çalışma gerekirken, diğer yandan akciğer kanseri duyarlılığını tespit etmek için gen temelli risk modellerini tespit etmenin ve kanıta dayalı risk azaltıcı aktiviteleri sigara içenlerde kullanmanın eşiğindeyiz.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve Gastroözofageal Reflü Arasındaki İlişki: Ulusal Kesitsel Bir Kohort Çalışması Çeviren: Dr. Levent Cem Mutlu Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Tekirdağ

Association between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux disease: a national cross-sectional cohort study Jinhee Kim, Jin Hwa Lee, Yuri Kim, Kyungjoo Kim, Yeon-Mok Oh, Kwang Ha Yoo, Chin Kook Rhee, Hyoung Kyu Yoon, Young Sam Kim, Yong Bum Park, Sei Won Lee and Sang Do Lee BMC Pulmonary Medicine 2013, 13:51

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) atakları hastanın yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemenin yanı sıra artmış mortalite ve morbidite ile ilişkili olan solunum fonksiyonlarındaki düşüşü de hızlandırmaktadır. Gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH) kronik öksürüğün en sık nedenlerinden biri olmanın yanı sıra KOAH atakları için potansiyel bir risk faktörüdür.

GÖRH bronşiyal reaktivite ve mikroaspirasyonları artırmaktadır. Pulmoner aspirasyonları önlemede laringofaringeal duyarlılık önemli yer tutmaktadır. Öksü-

22

rüğü ve GÖRH olanlarda laringofaringeal duyarlılık sağlıklı kişilere göre azalmıştır. KOAH’lı hastalarda diyaframın düzleşmesi, artmış intraabdominal basınç ve negatif intratorasik basınç GÖR’yi artırabilmektedir.

Diğer taraftan teofilin ve inhale beta-2 agonistler alt özofagus sfinkter basıncını düşürerek GÖR’yi artırmaktadır. Daha önce yapılan çalışmalar KOAH ataklarının GÖRH ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Çalışmada şu üç soruya yanıt aranmaktadır: 1. KOAH’lı hastalarda GÖRH prevalansı 2. KOAH’lı hastalarda hangi faktörlerin GÖRH ile ilişkisi olduğunu araştırmak 3. Diğer karıştırıcı faktörler çıkarıldıktan sonra GÖRH’nin KOAH atakları ile ilişkisini ortaya çıkarmak METOD Çalışma 1 Ocak 2009 ile 31 Aralık 2009 tarihleri arası Kore ulusal sağlık sigortası veri tabanı kullanılarak 40 yaş üzeri Korelilerde gerçekleştirilmiştir. Çalışma has-

ta ICD 10 kodlama sistemine göre KOAH tanısı alan 40 yaş üstü hastalar çalışmaya dahil edilirken, kanser, serebrovasküler hastalık, hiatal herni, gastrik cerrahi, Zollinger-Ellison sendromu, sistemik skleroz, akalazya, pilorik obstrüksiyon, obezite, alkolik karaciğer hastalığı ve asit tanısı alan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmada, 39,987 KOAH’lı hasta birden fazla kez GÖRH nedeniyle doktora başvururken, 101,070 KOAH’lı hastada GÖRH izlenmemiştir.

Hastaların, cinsiyet, yaş, sağlık sigorta tipi, hastane yatış hikayesi, yoğun bakım yatışı, acil servis başvuru sayısı, akciğer grafisi, bilgisayarlı toraks tomografisi, spirometrik değerleri, 24 saatlik özofageal pH monitörizasyonu, endoskopi, KOAH ciddiyeti ve komorbidite gibi bazal karakteristikleri kayıt edilmiştir.

Hastaların kullandıkları inhaler, oral ve parenteral ilaçlar değerlendirmeye alınmıştır.

SONUÇLAR KOAH’lı hastalarda GÖRH prevalansı %28 (39,987/ 141,057) olarak bulunmuştur. Yaş, kadın cinsiyet, sağlık sigortası tipi, hastane yatışı ve acil servis başvurusu GÖRH ile ilişkili bulunmuştur. KOAH ve GÖRH olanlar komorbidite nedeniyle daha sık olarak hizmet almak üzere sağlık kuruluşlarına başvurmuşlardır. İnhale antimuskarinik ajanlar dışındaki pek çok KOAH ilacı GÖRH ile ilişkili bulunmuştur. Lojistik regresyon analizi GÖRH varlığının hastane yatışı ve sık acil başvurusu ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

TARTIŞMA Bu çalışma KOAH’lı hastalarda GÖRH sıklığını ve ilişkisini araştıran ilk büyük çaplı ulusal çalışma olarak sunulmaktadır. KOAH’lı hastalarda GÖRH prevalansı %28 olarak bulunmuş ve oran Kore genel popülasyonundaki yaklaşık %12’lik popülasyondan oldukça yüksektir. Sonuçlar daha önce Japonya’da yapılan çalışma ile benzer bulunurken, ABD’deki %32-37 ve İran’da

bildirilen %53,6’lık orandan düşük olarak bulunmuştur. Ancak bu çalışmalardaki KOAH hasta sayısı daha düşüktür. Sonuçlar GÖRH’nin KOAH’ın yaygın bir komorbiditesi olduğunu desteklemektedir.

Daha önce yapılan bir çalışmadan farklı olarak, mevcut çalışma antikolinerjiklerin GÖRH riskini azalttığı ya da en azından artırmadığı sonucuna varmıştır. Çalışmacıların hipotezi inhale antikolinerjiklerin öksürüğü baskılayarak GÖRH’yi azalttığı yönündedir. Çalışmada daha önce bildirilenlere benzer şekilde inhale kortikosteroidlerin KOAH’lı hastalarda GÖR’yi artırdığı sonucuna varılmıştır. Tek başına LABA kullanımı Kore’de sınırlı olduğundan GÖRH üzerine etkisi konusunda bir sonuca varılamamıştır.

Diğer farklı bir sonuç KOAH atağı nedeniyle yoğun bakım başvurusunun GÖRH ile ilişkili olmadığı sonucudur. Bunun olası nedeni ise GÖRH ve KOAH’ı olan hastaların daha sık olan öksürük, göğüste yanma semptomları nedeniyle sıklıkla planlanmamış hastane ve acil servis başvuruları olmasına bağlanmıştır. Diğer bir olası neden ise yoğun bakıma alınan hastalarda GÖRH olup olmadığı yönünde değerlendirmenin yapılmamış olabileceği olarak düşünülmüştür. Üçüncü bir olasılık ise proton pompa inhibitörlerinin öksürük gibi GÖRH semptomlarını azaltarak yoğun bakım ihtiyacını azaltması olarak öngörülmüştür. Daha önce yapılmış olan prospektif çalışmada GÖRH olmayan KOAH’lı hastalarda proton pompa inhibitörlerinin KOAH atak sayısını azalttığı sonucuna varılmıştır. Çalışmanın kısıtlılıkları; • GÖRH tanısı ICD kodlarına göre yapılmış olup, hastaların sadece üçte birine tanısal tetkikler yapılmıştır.

• KOAH tanısı ICD kodlarına ve hastaların kullandıkları ilaçlara göre yapılmıştır. Astımlı hastaları ekarte etmek için LTRA ve tek başına IKS ve SABA kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Buna rağmen hastaların bazıları astım olabilir.

Sonuç olarak, GÖRH sık görülen bir komorbidite olup KOAH atağı ile ilişkilidir. KOAH tedavisinde antikolinerjikler dışında kullanılan ilaçlar GÖRH riski ile ilişkilidir.

23

literatür özetleri

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Kronik Ağrı ve Ağrı Tedavisi: Kesitsel bir çalışma Çeviren: Doç. Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Isparta

Chronic pain and pain medication use in chronic obstructive pulmonary disease. A cross-sectional study Melissa H. Roberts, Douglas W. Mapel, Ann Hartry, Ann Von Worley, Heather Thomson.

Annals ATS 2013;10(4):290-298fgene.2012.00210.

Amerika Birleşik Devletleri’nde ölüme neden olan hastalıklar arasında serebrovasküler hastalıkları (inme/felç) geçerek üçüncü sıraya yerleşen ve tıbbi olarak iş görmezliğe yol açan hastalıklar arasında ise beşinci sırada yer alan, kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) prevalansının önümüzdeki 10 yılda özellikle kadınlar arasında artacağı öngörülmektedir. KOAH ciddi morbidite ve mortaliteye neden olmasına rağmen, hastaların yaşam kalitesinin düzeltilmesi gerektiği ne yazık ki daha geç idrak edilmiştir. KOAH hastaları, yaşam kalitesini etkilediği bilinen depresyon ve anksiyeteden şikayet etmektedirler (1,2,3). KOAH ile ilgili çalışmalarda, ağrının genel sağlık durumu ve yaşam kalitesine karar vermede önemli olduğu sıklıkla belirtilmektedir (4-6). KOAH hastalarında ağrı prevalansının yüksek olduğu çok az sayıdaki çalışmada vurgulanmaktadır. Yakın zamanda Norveç’te yapılan kesitsel anket çalışmasında; benzer demografik özellik gösteren yetişkinlerin %34’ünde kronik ağrı bulunduğu, KOAH hastalarının ise %45’inin kronik ağrıdan şikayetçi olduğu tespit edilmiştir (7). Daha önce yapılan bir başka çalışmada ise, KOAH hastalarında yaş ve cinsiyet yönünden uyumlu kontrol grubuna göre narkotik analjeziklerin daha yüksek oranda kullanıldığı gösterilmiştir (8). KOAH hastalarının kısa etkili β2 agonist ve kortikosteroid ile karşılaştırıldığında ağrı için daha fazla ilaç kullandıkları bildirilmiştir (9).

KOAH hastaları arasında ağrı şikayeti çok sık olmasına rağmen, KOAH tedavisi ile ilgili rehberlerde ağrı

24

ile ilgili bir tartışma yer almamaktadır. GOLD (the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) rehberi, bu hastalık için uluslararası bir rehber olmasına rağmen, kronik ağrıdan bahsetmemekte ve opioidler yalnızca nefes darlığının tedavisinde yer almaktadır (3).

Uluslararası diğer dört KOAH derneği de komorbidite olarak ağrıya veya tedavisindeki sorunlara değinmemektedirler (10). Fiziksel ağrı ile ilişkili olan Osteoatrit (OA) gibi diğer kronik hastalıklar da kronik ağrı riski yüksek olmasına rağmen, KOAH’lı hastalarda kronik ağrı için artmış risk nedenleri belirsizliğini hala korumaktadır (8).

Bu araştırmada; KOAH hastaları yaş ve cinsiyet yönünden benzer diğer kronik hastalıklarla karşılaştırılarak kronik ağrı prevalansı tanımlanmaya çalışılmıştır.

Bu araştırmada incelenen hipotezler; 1) KOAH hastalarında kronik ağrı prevalansının KOAH dışındaki diğer kronik hastalıklara göre daha yüksek olması, 2) KOAH hastalarının kontrol grubuna göre ağrı ile ilgili ilaçları, özellikle opioidleri daha fazla kullandığı, 3) KOAH hastaları arasında kronik komorbid durumların varlığına rağmen, KOAH’taki yüksek kronik ağrı prevalansının ve ağrı tedavisinin açıklanamaması.

Araştırmanın örneklemi Amerika Birleşik Devletinin güneybatısında her yıl 220.000 kişiyi kapsayan ve bölgesel yürütülen Medicare ve Medicaid ticari programlarına ek olarak, bir bakım planı yürütülen üyelerden oluşmaktadır. Uluslararası hastalık sınıflaması kodlamasına göre (ICD-9-CM); kronik bronşit (491. xx), amfizem (492.xx) veya kronik hava yolu obstrüksiyonu (496) tanısı alan KOAH olguları veya Medicare ve Medicaid için kronik durum olarak tariflenen aşağıdaki hastalıklardan en az birinin olduğu durumlar: osteo veya romatoid artrit (OA/RA), iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği, diyabet, kanser (kolorektal, endometriyum, meme, akciğer veya prostat), atriyal fibrilasyon, inme veya geçici iskemik atak, veya Alzheimer hastalığı ve ilişkili bozukluklar/

senil demans olan hastalar araştırmaya alınırken, herhangi bir dışlama kriteri de uygulanmamıştır (11).

KOAH ve karşılaştırılan gruplarındaki kişilerin zaman ve/veya sağlık kullanım türlerindeki farklılık nedeniyle karışıklığı en aza indirmek için bir sağlık olayına dayanarak eşleştirme yapılmıştır. Eşleştirme zamanında 40 yaş ve üzerinde olan, en az 3 ayı eşleştirmeden önce olmak şartıyla 15 aydır sağlık desteği alan hastalar eşleştirme için seçilmiştir. KOAH hastalığı olmayan iki kişi KOAH hastalığı olan bir kişi ile eşleştirilmiştir. Olay türüne ek olarak (± 6 ay içinde hastaneden [IP] taburcu olan, polikliniğe [OP] ve acil servise [ED] başvuran kişiler) ağrıya neden olarak bilinen birçok faktör dikkate alınarak: yaş (±2 yıl), cinsiyet ve sağlık sigortası bilgilerine göre eşleştirme yapılmıştır. GOLD kriterlerine göre tanısı konan KOAH olguları arasından da rastgele 200 kişi KOAH grubunu oluşturmak üzere seçilmiştir (3).

Ağrı tedavisi başlanan (IP, OP, ED) veya poliklinikte ağrı tedavisi için reçete düzenlenmesi sırasında kullanılan ICD-9-CM tanı kodlarına göre hastalarda ağrı tanımlanmıştır. Ağrı ile ilgili tanımların birçoğu spesifik olması (migren, aşağı sırt ağrısı) ve birçoğunda ICD-9-CM kodları kullanılmaması nedeniyle, daha önceki rehberlerde ve çalışmalarda da kullanılan, 40 yaşın üzerinde, çalışma süresince kısa veya uzun opioid reçete edilen kişilere dayanan ağrı ile ilişkili bir kod oluşturulmuştur (12-33). Tanı aşamasında ağrı beş sınıfa bölünerek incelenmiştir (nörolojik, inflamatuar, mekanik/sıkıştırıcı, kassal ve yaralanma ile ilişkili). Mekanik/sıkıştırıcı tipteki ağrı da ağrı yerine göre (boyun, sırt ve diğer) sınıflandırılmıştır. Ağrının tedavisinde kullanılan yöntemler ise 6 kategoride toplanmıştır: davranışsal (biofeedback), deneysel (düşük doz lazer tedavisi), girişimsel (injeksiyon, infüzyon gibi), ağrı tedavisi (orta şiddette sedasyon), fizyoterapi (akupunktur, fiziksel tedavi) ve uyarma (elektrik veya ses dalgaları ile uyarma) toplanmış. Polikliniklerde ağrı için düzenlenen tedaviler ise özel bir grupta incelenmiştir. Ağrı ile ilişkili tanıda kullanılan antikonvülzan ve antidepresan gibi ilaçlar, kronik ağrıdan kurtulmak için sıklıkla reçete edildiğinden, bu ilaçlar ağrı ile ilişkili bir tanı sonucu kullanılmışsa ağrı ile ilişkili tedavi olarak sınıflandırılmıştır (34).

Eşleştirme yapmadan önce, araştırmaya dahil edilme kriterleri ve herhangi bir çalışmadaki kronik durumlarla ilgili kriterleri sağlayan 40 yaş ve üzerindeki popülasyonda ağrı prevalansı araştırıldıktan sonra, kadınlarda ve yaşlılarda ağrı daha artmış oranlarda gözüktüğünden yaş ve cinsiyete uygun eşleştirmeler yapılmış.

Bireyler kesitsel yöntemle seçilirken, olayların takibi ile kronik ağrı tanımı yapılmıştır. Araştırmada eşleştirmeyi takiben 12 ay sonra ortaya çıkan ikinci bir olay kronik ağrının başlangıcı olarak kabul edilmiş. Kronik ağrı olayının devamlı olup olmadığına ise üç alanda (tanı, yöntem, ilaç) izlenerek karar verilmiş. Kronik ağrı için belirtilen süre içinde sonradan oluşan olaylar aynı olayın devamı olarak kabul edildi. Eğer olaylar arasında 60 günlük bir süre geçmişse, kronik ağrının bittiği kabul edilerek, sonradan ortaya çıkan olay yeni bir ağrı olayı olarak değerlendirilmiş.

Araştırmada KOAH grubunun KOAH olmayan gruba göre daha yaşlı olduğu saptandı (69.3’e 68.4).

Her iki grup cinsiyet yönünden uyumlu olmasına rağmen, kronik hastalık grubunda cinsiyet yönünden dağılım farklılık göstermekteydi. KOAH grubunda Hispanik birey oranı az iken, kronik hastalık grubundaki “diyabet” grubunda bu oran daha fazla bulundu. KOAH grubunda KOAH olmayan gruba göre kronik durumların daha yüksek oranda görüldüğü saptandı (3.0’e 1.8 p<0.001). KOAH’lı olanların sadece %21.6’sında KOAH bulunurken, KOAH olmayan grubun %52.7’sinde sadece bir tane kronik hastalık mevcuttu. KOAH olmayan grupta diğer bir morbid durum olmaksızın en yüksek oranda OA/RA (n=2982), diyabeti olan hastalarda (n=2387) ise sadece bir morbid durum söz konusuydu. KOAH grubunda ek hastalık olarak daha çok kardiyovasküler hastalıklar görülürken, diyabetin görülme sıklığı düşüktü. KOAH grubundaki OA/RA prevalansı %31.3 iken, KOAH olmayan gruptaki diğer kronik hastalıklar arasında görülme sıklığı %24.3 bulundu. Sonuç olarak, takipler sırasında KOAH’lıların %59.8’inde, kronik hastalıkları olan grubun %51.7’sinde kronik ağrı mevcuttu. Bu oran, eşleşme yapılmadan önce kronik hastalıklar yönünden incelenen 40.447 bireyden elde edilen oranla benzerlik göstermekteydi (2010 verilerine göre %61.8’e %53.9, veriler araştırmada gösterilmemiştir). KOAH grubunda inflamatuar tipteki ağrı daha sık görülmekteydi (%70.1’e 64.7, p<0.001). En büyük farklılık mekanik/sıkıştırma sırt tipi (%9.2; %95 GA, %7.9–10.5) ve mekanik/sıkıştırma boyun ve sırt tipi dışındaki ağrıda (%17.0; %95 GA, %15.7–18.3) gözlendi. KOAH’lı hastaların %48.4’ünde, KOAH olmayan hastalar ile karşılaştırıldığında (%41.3) kronik ağrıları olduğu saptandı (p<0.001). KOAH’lı hastaların %41.2’si KOAH olmayan hastalar (%31.5) ile karşılaştırıldığında, ağrı ve ağrı ile ilişkili ilaçları kronik kullandıkları görüldü (p<0.001). KOAH olmayan grup ile karşılaştırıldığın-

25

literatür özetleri

da, KOAH grubunun daha yüksek oranda kısa etkili opioid (24.2’e 15.1, p<0.001) veya uzun etkili opioid (4.4’e 1.9, p<0.001) kullandığı saptandı. Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde modele dahil olan, KOAH ve OA/RA için tahmini rölatif risk olarak ölçülen cinsiyet, yaş, Hispanik olma, CMS (Medicare ve Medicaid Merkezleri) morbiditeleri kronik ağrı veya kronik ağrı ilaçlarının kullanımı (özellikle kısa ve uzun etkili opioidlerin kronik kullanımı) ile ilişkili bulundu. OA/RA için tahmini rölatif risk oranı oranı 2.5’in üzerinde saptandı Ek olarak, birçok CMS morbiditesi kronik opioid kullanımı ile ilişkili idi (tahmini rölatif risk, 1.16; %95 GA, 1.06–1.26). KOAH için düzeltilmiş tahmini rölatif risk oranı; tekrarlayan tanı, prosedürler ve ayaktan reçete kullanımı için 1.56 (%95 GA, 1.43–1.71), kronik ağrı ve ağrı ilişkili ilaçların kullanılması için 1.60 (%95 GA, 1.46–1.74), kısa veya uzun etkili opioid kullanımı için 1.74 bulundu. Risk oranı yerine prevalans oranı (PR) kullanıldığı zaman KOAH’lı hastalarda KOAH’lı olmayan hastalara göre kronik ağrının %15 daha fazla görüldüğü (PR, 1.15; %95 GA, 1.09–1.20), ağrı veya ağrı ilişkili ilaçları %27 daha fazla kullandıkları (PR, 1.27; %95 GA, 1.19–1.34) ve kısa veya uzun etkili opioidleri %47 daha fazla kronik şekilde kullandıkları (PR, 1.47; %95 GA, 1.36–1.60) saptandı.

Modelin duyarlılığına bakıldığında popülasyonun tümünde OA/RA olup, diğer hastalıklar olmadığında (karşılıklı eşleştirmeleri de dahil) çalışmadan çıkartıldığı zaman risk oranlarının etkilenmediği görüldü. Ağrı veya ağrı ile ilgili ilaçların kullanımı araştırıldığında KOAH olan ve olmayan gruplar arasında fark olmadığı saptandı.

KOAH hastası 200 kişinin tıbbi kayıtlarının incelenmesi sonucu; GOLD sınıflamasına göre KOAH evreleri arasında kronik ağrı yönünden fark olmadığı görüldü.

Kronik ağrı özellikle kısa etkili β2 agonist kullananlarda daha belirgindi (%60.4’e %43.3; p = 0.02). Kronik ağrısı olan hastaların OA/RA (%37.5’e %5.4; p = 0.004) ve depresyon (%16.7’e %5.8; p = 0.01) veya psikoz (%14.6’ya %4.8; p = 0.02) ile birlikteliği istatistiksel olarak daha yüksek orandaydı. KOAH’lı hastaların nerdeyse tümünde, en sık inflamatuar tipte ağrı (%83.3’e %41.3; p<0.001) ve ikinci sıklıkta ise mekanik/sıkıştırıcı tipte sırt ağrısı (%57.3’e %24.0; p<0.001) mevcuttu.

TARTIŞMA Araştırmanın sonucunda KOAH hastalarında kronik ağrının sık olduğu ve regresyon modeline göre KOAH’ın

26

kronik ağrı ile ilişkili olarak OA/RA’den sonra ikinci sırada yer aldığı gösterildi. Diğer kronik hastalıklarla karşılaştırıldığında KOAH hastalarında kronik ağrı veya ağrı ilişkili ilaçların polikliniklerde %47 daha fazla reçete edildiği, kısa veya uzun etkili opioidlerin %27 daha fazla sıklıkta kullanıldığı ve %15 daha fazla oranda kronik ağrının olduğu saptandı. KOAH hastalarında OA/ RA dahil olmak üzere daha fazla eşlik eden ek hastalık görülmesine rağmen, bu hastalıklar artmış opiod kullanımını tam anlamıyla açıklayamamaktadırlar.

KOAH hastalarında kronik ağrının yüksek prevalansta olması, KOAH tedavisinin planlanmasına yardımcı olacaktır. KOAH hastalarının tedavisi özellikle hava yolu darlığı ve inflamasyon mekanizması üzerine yoğunlaşmıştır. Depresyon gibi eşlik eden hastalıkların değerlendirildiği yeni araştırmalarda, pulmoner rehabilitasyon gibi farmakolojik olmayan tedavi yöntemleri ile semptomların azaldığı ve yaşam kalitesinin iyileştirildiği vurgulanmaktadır. Bu araştırma herhangi bir nedensel bağlantıyı ispat etmese de, ilginç birkaç bulgu saptamıştır. Araştırmadaki KOAH kohort grubunda depresyon ve anksiyetenin arttığı ve kronik opioid kullanımı için depresyon varlığının bağımsız bir faktör olduğu gösterildi. Bu durum Lohne ve arkadaşları tarafından önerilen “KOAH kısır döngüsü” kavramına destek vermektedir. Bu durumda, şiddetli ve anlaşılmaz ağrı uyku bozukluklarına, anksiyete, depresyon ve çaresizliğe yol açmakta, kötüleşen nefes darlığı ile birlikte vücudun üst kısmında ağrı görülmektedir (35). KOAH hastalarında ağrının kontrol altına alınmasının sağlık durumunu tamamen iyileştireceği veya KOAH tedavisi ile ağrının azaltılacağı tam olarak bilinmemektedir.

KOAH rehberinin birinci basamakta kullanılmasının yararlarını inceleyen küme kontrollü bir çalışmada, rehberde ağrıya yönelik bir tedavi yöntemi olmamasına rağmen, SF-36 ağrı değerinde anlamlı bir düzelmenin olduğu görülmüştür (36).

KOAH’ta ağrının araştırıldığı az sayıda çalışma olmasına karşın, araştırmadaki sonuçlar basılı yayınlarla benzerlik göstermekteydi. 42 yaşın üzerinde KOAH’ın olmadığı 993 kişi ve KOAH’ı olan 100 kişinin alındığı bir çalışmada, Bentsen ve arkadaşları KOAH hastalarının %45’nın ağrıdan şikayetçi olduğunu göstermişlerdir. KOAH olmayan grup ile karşılaştırıldığında risk oranı 1.60 olup, araştırmadaki sonuç ile benzerlik göstermekteydi. Norveçli KOAH hastalarında ağrının daha çok göğüs, omuzlar, boyun ve toraksa lokalize olmasına rağmen, KOAH olan veya olmayanlar arasında anlamlı bir fark bulunmamaktaydı (7). Araştırmayla benzer

olarak ağrısı olan Norveçli KOAH hastalarında iskelet/ kas hastalıkları ve osteoartritle birlikte daha fazla komorbid durumun olduğu görüldü. Ağrısı olan hastalar yüksek oranda daha kolay atak geçirmekte, uykuları öksürük ve/veya nefes darlığı ile bozulmakta, öksürük nedeniyle acı ve yorgunluk hissetmekteydiler (37). Çok az KOAH çalışmasında ağrı incelenmesine rağmen, SF-36 ve EuroQOL 5-D gibi bazı yaşam kalitesini ölçen çalışmalarda ağrı değerlendirilmesi yapılabilmektedir. Yaş ve beklenen FEV1 değeri uyumlu erkek ve kadın KOAH hastalarında yaşam kalitesini değerlendiren bir çalışmada, kadın hastalarda SF-36 değerinin ve SF-36 ağrı değerinin istatistiksel olarak daha kötü olduğu gösterildi (38). Bu araştırmada FEV1 değeri ile ağrı arasında bir korelasyon gösterilemedi. ISOLDE çalışmasında SF-36’nın alt ölçekleri ile akciğer fonksiyonları arasında ters yönde korelasyon olmasına rağmen, vücut ağrısının azalan akciğer fonksiyonları ile korele olduğu gösterilememiştir (39). KOAH şiddetinin EuroQOL 5-D ile analiz edildiği bir çalışmada da ağrı değeri ile FEV1 arasında ilişki olduğu gösterilememiştir (40).

Sonuç olarak, bu araştırmada KOAH hastalarında demografik özellikler ve komorbid durumlarla açıklanamayan yüksek oranda kronik ağrı ve opioid kullanımı olduğu gösterildi. KOAH yönetimi ile ilgili bu alan daha fazla sayıda araştırmanın yapılmasına layık olduğu gibi, tedavinin geliştirilmesi için de bir fırsat sunmaktadır. KOAH hastaları kaybettikleri akciğer fonksiyonlarını tamamen düzeltemezler. Fakat bu araştırma ağrı ve ağrı şikâyetleri için bir çok şeyin yapılabileceğini önermektedir.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

NHLBI. Morbidity & mortality: 2009 chart book on cardiovascular, lung, and blood diseases [Internet]. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 2009 [accessed 2011 Oct 17]. Available from: http:// www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/2009_ ChartBook. pdf.

Brault M. Americans with disabilities: 2005. In: current population reports [Internet]. Washington, DC: United States Census Bureau;2008 Dec. [accessed 2012 Mar 31]. Available from: https://www. census. gov/prod/2008pubs/p70–117.pdf.

GOLD. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of copd, global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) [Internet]. [updated 2011; accessed 2012 May 8]. Available from:www.goldcopd.org.

Blinderman CD, Homel P, Billings JA, Tennstedt S,

Portenoy RK. Symptom distress and quality of life in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease. J Pain Symptom Manage 2009;38:115– 123.

5.

Paladini L, Hodder R, Cecchini I, Bellia V, Incalzi RA. The MRC dyspnoea scale by telephone interview to monitor health status in elderly COPD patients. Respir Med 2010;104:1027–1034.

6.

Kil SY, Oh WO, Koo BJ, Suk MH. Relationship between depression and health-related quality of life in older Korean patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Nurs 2010;19:1307–1314.

7. Bentsen SB, Rustøen T, Miaskowski C. Prevalence and characteristics of pain in patients with chronic obstructive pulmonary disease compared to the Norwegian general population. J Pain 2011;12:539– 545.

8.

Mapel DW, Hurley JS, Frost FJ, Petersen HV, Picchi MA, Coultas DB. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease. A case-control study in a health maintenance organization. Arch Intern Med 2000;160:2653–2658.

9.

Mapel DW, Dutro MP, Marton JP, Woodruff K, Make B. Identifying and characterizing COPD patients in US managed care. A retrospective, cross-sectional analysis of administrative claims data. BMC Health Serv Res 2011;11:43.

10. ATS/ERS. Standards for the diagnosis and management of patients with COPD [Internet]. Version 1.2. [updated 2005 Sept 8; accessed 2012 May 8]. Available from: http://www.thoracic.org/go/copd.

11. Chronic Conditions Data Warehouse. Centers for Medicare and Medicaid (CMS) Chronic Condition Data Warehouse (CCW) condition categories [Internet]. [accessed 2011 Oct 5]. Available from: http://www. ccwdata.org/cs/groups/public/documents/ document/ccw_conditioncategories.pdf.

12. Davis J, Robinson R. Le, Xie. Incidence and impact of pain conditions and comorbid illnesses. J Pain Res 2011;4:331–345.

13. ICSI.org. Health care guideline: Assessment and management of chronic pain. Fourth edition [Internet].

Bloomington, MN: Institute for Clinical Systems Improvement. [accessed 2011 Nov 10]. Available from: www.icsi.org.

14. Dagenais S, Caro J, Haldeman S. A systematic review of low back pain cost of illness studies in the United States and internationally. Spine J 2008;8:8–20.

15. Deyo RA, Cherkin D, Conrad D, Volinn E. Cost, controversy, crisis: low back pain and the health of the public. Annu Rev Public Health 1991;12:141–156.

16. Edlund MJ, Steffick D, Hudson T, Harris KM, Sullivan M. Risk factors for clinically recognized opioid abuse and dependence among veterans using opioids for chronic non-cancer pain. Pain 2007;129:355–362.

17. Hagen KB, Holte HH, Tambs K, Bjerkedal T. Socioeconomic factors and disability retirement from back pain: a 1983-1993 population based prospective study in Norway. Spine 2000;25:2480–2487.

18. Vogt MT, Kwoh CK, Cope DK, Osial TA, Culyba M, Starz TW. Analgesic usage for low back pain: impact on health care costs and service use. Spine 2005;30:1075– 1081.

27

literatür özetleri

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

28

Luo X, Pietrobon R, Sun SX, Liu GG, Hey L. Estimates and patterns of direct health care expenditures among individuals with back pain in the United States.

Spine 2004;29:79–86.

Berner T, Thomson H, Hartry A, Puenpatom RA, Ben-Joseph R, Szeinbach SL. A comparison of daily average consumption of oxycodone controlled release (oxycontin CR) and oxymorphone extended release (opana ER) in patients with low back pain. P T 2011;36:139–144.

Sullivan MD, Edlund MJ, Fan MY, Devries A, Brennan Braden J, Martin BC. Trends in use of opioids for non-cancer pain conditions 2000-2005 in commercial and Medicaid insurance plans: the TROUP study. Pain 2008;138:440–449.

Boling MC, Padua DA, Marshall SW, Guskiewicz K, Pyne S, Beutler A. A prospective investigation of biomechanical risk factors for patellofemoral pain syndrome: the Joint Undertaking to Monitor and Prevent ACL Injury (JUMP-ACL) cohort. Am J Sports Med 2009;37:2108–2116.

Braden JB, Sullivan MD, Ray GT, Saunders K, Merrill J, Silverberg MJ, et al. Trends in long-term opioid therapy for noncancer pain among persons with a history of depression. Gen Hosp Psychiatry 2009;31:564–570.

Clemens JQ, Meenan RT, O’Keeffe-Rosetti MC, Gao SY, Brown SO, Calhoun EA. Prevalence of prostatitis-like symptoms in a managed care population. J Urol 2006;176:593–596, discussion 596.

Clemens JQ, Meenan RT, Rosetti MC, Gao SY, Calhoun EA. Prevalence and incidence of interstitial cystitis in a managed care population. J Urol 2005;173:98–102, discussion 102.

Dominick KL, Ahern FM, Gold CH, Heller DA. Gender differences in NSAID use among older adults with osteoarthritis. Ann Pharmacother 2003;37:1566–1571.

Gore M, Tai KS, Sadosky A, Leslie D, Stacey BR. Clinical comorbidities, treatment patterns, and direct medical costs of patients with osteoarthritis in usual care: a retrospective claims database analysis. J Media Econ 2011;14:497–507.

Hermos JA, Young MM, Gagnon DR, Fiore LD. Characterizations of long-term oxycodone/acetaminophen prescriptions in veteran patients. Arch Intern Med 2004;164:2361–2366.

Khanna R, Smith MJ. Utilization and costs of medical services and prescription medications for rheumatoid arthritis among recipients covered by a state Medicaid program: a retrospective, crosssectional,descriptive, database analysis. Clin Ther 2007;29:2456–2467.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

Morasco BJ, Dobscha SK. Prescription medication misuse and substance use disorder in VA primary care patients with chronic pain. Gen Hosp Psychiatry 2008;30:93–99.

Weir PT, Harlan GA, Nkoy FL, Jones SS, Hegmann KT, Gren LH, et al. The incidence of fibromyalgia and its associated comorbidities: a population-based retrospective cohort study based on International Classification of Diseases, 9th Revision codes. J Clin Rheumatol 2006;12:124–128.

Berger A, Dukes EM, Oster G. Clinical characteristics and economic costs of patients with painful neuropathic disorders. J Pain 2004;5:143–149.

Solomon DH, Avorn J, Wang PS, Vaillant G, Cabral D, Mogun H, et al. Prescription opioid use among older adults with arthritis or low back pain. Arthritis Rheum 2006;55:35–41.

Ryder S-A, Stannard CF. Treatment of chronic pain: antidepressant, antiepileptic and antiarrhythmic drugs. Continuing Educ Anaesthesia Crit Care Pain 2005;5:18–21.

Lohne V, Heer HCD, Andersen M, Miaskowski C, Kongerud J, Rustøen T. Qualitative study of pain of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Heart Lung 2010;39:226–234.

Guest JF, Varney SJ, Diggle J. Impact of the British Thoracic Society chronic obstructive pulmonary disease guidelines on patients’ health status, healthcare resource use and health-related quality of life. Prim Care Respir J 2005;14:242–251.

Bentsen SB, Rustøen T, Miaskowski C. Differences in subjective and objective respiratory parameters in patients with chronic obstructive pulmonary disease with and without pain. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:137–143.

Katsura H, Yamada K, Wakabayashi R, Kida K. Gender-associated differences in dyspnoea and health-related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respirology 2007;12:427–432.

Spencer S, Calverley PM, Sherwood Burge P, Jones PW; ISOLDE Study Group. Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease. Health status deterioration in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Am J Respir Crit Care Med 2001;163:122–128.

Rutten-van Molken MP, Oostenbrink JB, Tashkin DP, Burkhart D, Monz BU. Does quality of life of COPD patients as measured by the generic EuroQol five-dimension questionnaire differentiate between COPD severity stages? Chest 2006;130:1117–1128.

KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr