KOAH Bülteni 2014 Sayı 1

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 1 w w w.solunum.org.tr

• COPD İstanbul 2014’ün Ardından…

• PATHOS Çalışması • Performans Baskısı Altında Günlük Pratikte KOAH • Literatür Özetleri

Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu

KOAH B ÜLTENİ 2014 (1)

.

COPD Istanbul 2014

COPD İstanbul 2014’ün Ardından…

Günseli Kılıç Kadıköy Florence Nightingale Hastanesi, Göğüs Hastalıkları AD, İstanbul

KOAH Bülteni, 2014(1)

KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır 2

Editörler Hakan Günen, Mukadder Çalıkoğlu

Yayına Hazırlayan

İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın

Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr

C

OPD İstanbul 2014 toplantısı 8-10 Mart tarihleri arasında 350 kişilik bir katılım ile gerçekleşti. Toplamda 2.5 gün süren ve 16 oturumun yer aldığı toplantıda konusunda uzman yerli ve yabancı 50 konuşmacı görev aldı. İlki bu yıl gerçekleşen COPD İstanbul’un her yıl Nisan ayında, yine uluslararası toplantı niteliğinde gerçekleştirilmesine karar verildi.

Bu yıl İstanbul, dünya genelinde KOAH konusunda uzman çok değerli katılımcıları (Profesör-

ler: Cazzola, Siafakas, Dahl, Miravittles, Anzueto, Panettieri, Hanania, Soriano, Brusasco, Usmani, Van der Molen, Papi, O Donnell, Page ve diğer saygın bilim insanlarını) ağırladı. KOAH konusunda en son görüşler konuşuldu ve her oturum sonunda salondan yoğun bir ilgi ve katılımla yarım saat karşılıklı tartışıldı. KOAH ile yakından ilgilenen meslektaşlarımız havanın da toplantı için son derece uygun olması nedeniyle bilgilerini güncelleme olanağı buldular.

3

.

COPD Istanbul 2014

KOAH’ta fenotiplerin tartışıldığı oturumda kronik bronşitik, astım-KOAH overlap, sık atak geçiren, radyolojik fenotipler ve persistan sistemik inflamasyon fenotipleri ve özel tedavi seçenekleri tartışıldı. İnhale kortikosteroidlerin KOAH tedavisindeki yeri ve pnömoni için ne derece risk oluşturduğu, yeni GOLD evrelemesi, rehberlere uyumla ilgili sıkıntılar ve öneriler ayrıntılı olarak ele alındı.

KOAH için yeni tedavi modaliteleri (yeni bronkodilatatörler, yeni inhale kortikosteroidler ve an-

4

ti-inflamatuar tedaviler), KOAH’ta stem cell tedavi şansı, pulmoner rehabilitasyon ve NIMV farklı oturumlarda ayrıntılı bir biçimde konuşuldu. KOAH’ta overlap sendromları, astım, OSAS, bronşektazi varlığı; inflamasyon belirteçleri ve sigara bırakma tedavileri; KOAH atakları, tedavi ve korunma yolları farklı saatlerde ele alındı. Toplantının son günü KOAH komorbiditeleri (obezite, diyabet, depresyon, anemi…) farklı ülkelerden araştırmacılar tarafından ele alındı.

COPD İstanbul’dan akılda neler kaldı? İstanbul’un uluslararası toplantılarda gördüğümüz ve zaman yetersizliği nedeniyle kaçırdığımız KOAH konusunda uzman birçok ünlü ismi bir arada başa-

rı ile misafir etmesi, KOAH ile ilgili hekimlerin her türlü sorusunu cevaplayacak düzeyde kapsamlı bir bilimsel içerik ve bazıları yeni filizlenen bazıları geliştirilen dostluklar…..

5

derleme

PATHOS Çalışması*

K *Larsson K, Janson C, Lisspers K, et al.

Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Internal Medicine 2013;273:584– 594.

Mecit Süerdem Selçuklu Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları AD, Konya

6

OAH tedavisinin kısa dönem amacı semptomları azaltmak, uzun dönemde ise sağlık durumunu düzelterek bunu sürdürmek ve alevlenmeleri, komorbiditeleri ve mortaliteyi önlemektir. Sık KOAH alevlenmeleri akciğer fonksiyonlarını azaltır, morbidite ve mortaliteyi artırır. Hastalığın her evresinde görülebilen KOAH alevlenmelerinin sıklığı ve şiddeti hastalığın progresyonunda önemli bir risk faktörüdür. Dolayısıyla tedavinin en önemli hedeflerinden birisi alevlenmeleri önlemektir. Mevcut bulgular IKS/LABA kombinasyonunun bu ilaçların tek başına kullanılmasından daha etkili bir şekilde alevlenmeleri azalttığını göstermektedir. Ancak, farklı fiks kombinasyonların etkilerini karşılaştıran randomize çalışmalar yoktur.

Kontrollü çalışmalar, çalışma grubunu belirlerken hariç bırakma kriterleri koyarlar. Özellikle kalp hastalığı, sarkopeni ve osteoporozis gibi konkomitant hastalıklı hastaların çalışma dışına alınması ile gerçek yaşam etkinliğinin gösterilmesi sınırlanır. Diğer yandan kontrollü çalışmalarda genellikle uzmanlar yer alır ve bu nedenle komplike fenotipler seçilerek gerçek yaşam şartlarından uzaklaşılır. Bunlara ek olarak önceden planlanmış çalışmalarda, özellikle plasebo kolundan olmak üzere çok sayıda hasta çalışmadan ayrılır. Genellikle bu formattaki çalışmalarda ilk yıl içinde tedavinin değiştirilmesi, kesilmesi nedeniyle çalışmadan çıkarılma oranı %30’un üzerindedir.

PATHOS çalışması ile orta-şiddetli KOAH hastalarında budesonid/formoterol (BF) ile flutikazon/ salmeterol (FS) fiks kombinasyonlarının alevlenmeleri önlemeleri üzerindeki etkinlikleri karşılaştırıldı.

Alevlenmeler; hospitalizasyon, acil başvurusu, oral steroid veya antibiyotik kullanımı olarak tanımlandı. İsveç’te yapılan retrospektif çalışmada, fiks kombinasyon tedavisi alan KOAH hastalarının 1 Ocak 1999 ile 31 Aralık 2009 arasını kapsayan zaman dilimindeki birinci basamak kayıtları incelendi. Gruplar arasında denge oluşturan 1:1 eşleştirilme (Pairwise matching) yöntemi ile elde edilen karşılaştırma verileri kontrollü çalışmalardan elde edilenlerden daha değerlidir. Bu nedenle çalışma metodu olarak IKS/

LABA kombinasyon tedavisinin ilk başlanıldığı anda (indeks tarihi) olgu sayıları, demografik özellikler, tedavi, alevlenmeler ve komorbiditeler dikkate alınarak eşleştirme yöntemi seçildi.

IKS/LABA fiks kombinasyonu kullanan (7155 BF; 2738 FS) toplam 9893 orta-şiddetli evredeki KOAH hastaları (%53 kadın, ortalama yaş 67) içinden, BF ve FS kullananlar olmak üzere 2734 hastalıklı eşleştirilmiş iki kohort oluşturuldu.

Ortalama takip zamanı 3.5 ± 2.4 yıl (ortalama ± SD) (BF 3.2 ± 2.3 yıl; FS 3.8 ± 2.6 yıl) idi. Her iki gruptaki alevlenme oranları ve ilintili bulgular karşılaştırmasında BF lehine anlamlı farklar bulundu (Tablo 1).

Tablo 1: Eşleştirilmiş gruplardaki yılda hasta başına düşen alevlenme verileri.

Flutikazon/Salmeterol (n=2734)

Budesonid/Formoterol (n=2734)

p değeri

Tüm alevlenmeler

1.09

0.80

<0.0001

Hospitalizasyon

0.21

0.15

<0.0001

Hospitalizasyon günü

0.95

0.63

<0.0001

Acil başvurusu

0.034

0.027

0.0003

Oral steroid kullanımı

0.85

0.63

<0.0001

Antibiyotik kullanımı

0.54

0.38

<0.0001

7

derleme

BF ile %26.6 daha az alevlenme ve yılda bir alevlenmeyi önlemek için FS’ye karşı BF ile NNT (Number Needed to Treat) 3.4 değerinde bulundu. Bir başka ifadeyle; bir KOAH alevlenmesini önlemek için BF grubunda yılda 1 hasta tedavi edilmesi gerekirken bu rakam FS grubunda 3.4 idi. Benzer şekilde BF ile %29.1 daha az hospitalizasyon ve yılda bir hospitalizasyonu önlemek için FS’ye karşı BF ile NNT 16 değerindeydi. Ayrıca hospitalizasyon günü, acil başvurusu, oral steroid ve antibiyotik kullanımı parametrelerinin tümünde BF grubunda anlamlı düşük oranlar belirlendi (sırasıyla; %33.7, %21.0, %26.0 ve %29.0). Tedaviye tiotropium eklenmesi BF grubunda %16 oranında daha azdı (RR 0.84, P<0.0001) ve BF grubunda daha az oranda kısa etkili bronkodilatör kullanımı vardı.

2003 yılında yayınlanmış olan 1 yıl süreli iki çalışmada BF’nin plaseboya oranla alevlenmeleri %24 oranında azalttığı rapor edildi (1, 2). Aynı şekilde

8

TRISTAN ve TORCH çalışmalarında FS’nin de plaseboya oranla KOAH alevlenmelerini etkin olarak azalttığı gösterildi (3, 4). Ancak bu iki ilaç arasında uzun süreli, randomize, çift-kör tedavi etkinlik karşılaştırma çalışması yapılmadı.

BF ile FS’nin etkinlik karşılaştırma çalışması ilk olarak 2010 yılında yayınlanan bir Kanada çalışmasıdır (5). Eşitleştirme metodu ile belirlenen kohortların 1 yıllık kayıtlarını inceleyen bu retrospektif çalışmada; oral steroid kullanma ihtiyacı olan alevlenmelerin BF grubunda FS grubuna göre %15 oranında azaldığı tespit edildi fakat bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Ek olarak acil başvurusu, hospitalizasyon ve kombine tiotropium kullanımı BF grubunda daha düşük bulundu. Ancak bu çalışmada yılda 2,262 tedavinin bulguları incelenmiş iken PATHOS çalışmasında bu rakam 19,170’tir.

Dolayısıyla PATHOS çalışması bulguları; hem takip süresinin uzunluğu hem de incelenen tedavi farklılı-

ğı adına çok daha güçlü veri oluşturmaktadır.

Bu iki farklı inhaler glukokortikosteroid arasındaki etkinlik farkının hasta uyumundan ziyade farmakolojik özelliklerine bağlı olduğu söylenebilir.

Budesonid ve flutikazon arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri açısından farklılıklar vardır. Stabil KOAH’ta gelişen alt hava yollarında patojen kolonizasyonu alevlenme sıklığını etkileyebilecek derecede pro-inflamatuar hava yolu stimulusu oluşturabilir. Flutikazon, budesonidden daha kuvvetli bir immunosupresandır ve daha lipofilik bir glukokortikosteroiddir. Dolayısıyla flutikazon daha uzun periodlarda mukozada ve epitel tabakasında kalır. Sonuçta flutikazon kullanımında uzun süren lokal immünite baskılanması nedeniyle farklı alevlenme modeli yaşanmasına neden olabilir. Bu hipotez, PATHOS çalışmasında antibiyotik gerektiren alevlenme sayısının BF grubunda FS grubundan %29 daha az görünmesi ile destek bulmaktadır.

KAYNAKLAR 1. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22:912-9.

2. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease.

Eur Respir J 2003; 21: 74-81.

3. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 449-56.

4. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-89.

5. Blais L, Forget A, Ramachandran S. Relative effectiveness of budesonide/formoterol and fluticasone propionate/salmeterol in a 1-year, population-based, matched cohort study of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): Effect on COPD-related exacerbations, emergency department visits and hospitalizations, medication utilization, and treatment adherence. Clin Ther 2010; 32: 1320-8.

9

derleme

Performans Baskısı Altında Günlük Pratikte KOAH

Eylem Özgür Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Mersin

10

H

er yıl olduğu gibi bu yıl da kışın gelmesiyle beraber poliklinikte gördüğümüz hasta sayısı başta KOAH’lı hastalar olmak üzere artış göstermeye başladı. Hastalar poliklinik sırasında beklerken içeride bulunan hastanın bir an önce dışarı çıkmasını, sıra kendilerine geldiğinde ise tam tersine doktorun yanında mümkün olduğunca çok kalmayı ve doktorun kendilerine daha çok zaman ayırmasını isterler. Bu nedenle de poliklinik kapısında bekleme za-

manı arttıkça hastaların gerilimi de giderek artar. Niteliğe bakmadan çok hasta bakan doktorunu iyi doktor olarak değerlendiren hastane yönetimleri de bu gerilimi ve doktorun üstündeki baskıyı körükler. Bu ortamda çalışan kaç doktor günlük pratikte hastaların, yönetimin ve performans sisteminin baskısından sıyrılıp KOAH’lı hastaları için gereken zamanı onlara verebilir. Aklıma takılan ve merak ettiğim konu bu ortamda hasta muayene eden kaç uzman, KOAH’lı bir hasta geldiğinde; – Sigara kullanımını her defasında sorguluyor, sigara içiyorsa bırakması konusunda tavsiyelerde bulunuyor, – Günlük yaşam aktivitelerini ve yaşam kalitesini sorgulayıp, gün içinde aktif olmanın önemini vurguluyor ve tedavi edici yaşam tarzı değişikliklerini öneriyor, – Komorbiditelerin önemi her geçen gün daha iyi anlaşılırken kaç uzman, kardiyovasküler hastalık, obezite, anemi, osteoporoz, depresyon, OSAS gibi sık karşılaşılan diğer komorbiditeleri sorguluyor ya da gelen hastanın kan basıncını ölçüyor, – Vücut kütle indeksi ve prognoz arasındaki ilişki her geçen gün kuvvetlenirken kaç doktor, has-

tasının kilosunu, vücut kütle indeksi ve yağsız vücut kütlesini biliyor, bir diyetisyenle işbirliği içinde çalışıyor, – Kaç doktor hastaların psikolojik durumları ile ilgilenebiliyor (depresyon, anksiyete vb), – Tıp fakültesinde bize öğretilen korumanın her zaman tedavi etmekten daha etkili ve etik bir yol olduğu idi. Kaç kişi grip aşısı ve pnömoni aşılarını hastalarına öneriyor ve yaptırıyor, – Tedavilerinin önemli bir kısmını oluşturan inhaler ilaçlarının kullanım şeklini ilk reçete edişte kaçımız ayrıntılı ve uygulamalı bir şekilde anlatıyor, kaçımız kontrollerde uygulamalı olarak tekrar gözden geçiriyoruz.

Bunlar öncelikli olarak aklıma gelen sorular. Amacım yargılamak veya suçlamak değil, sadece “günlük pratikte kısıtlı bir sürede bunların ne kadar farkındayız, ne kadarını günlük pratikte hastalarımız için uygulayabiliyoruz sorusunu” gündeme getirmek ve üstünde hep beraber düşünmek.

Büyük farkları detaylar yaratır. KOAH’lı hastalarımıza gereken zamanı ayırabileceğimiz uygun çalışma koşulları dileğiyle…

11

literatür özetleri

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı atağında günde 2 kez 600 mg N-asetilsistein (PANTHEON): randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma Çeviren: Dr. Levent Cem Mutlu Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Tekirdağ

Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, double-blind placebo-controlled trial.

Prof Jin-Ping Zheng MD, Prof Fu-Qiang Wen MD, Prof Chun-Xue Bai MD, Prof Huan-Ying Wan MD, Prof Jian Kang MD, Prof Ping Chen MD, Prof Wan-Zhen Yao MD, Prof Li-Jun Ma MD, Xia Li MS i, Luca Raiteri MD, Marco Sardina MD, Yi Gao MD, Bai-Song Wang PhD, Prof NanShan Zhong MD, on behalf of the PANTHEON study group The Lancet Respiratory Medicine, 2014;2:187-194

GİRİŞ Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), persistan hava yolu akımı kısıtlılığı ve tekrarlayan ataklarla karakterize bir hastalıktır. Sık geçirilen ataklar hızlı FEV1 kaybı, bozulmuş yaşam kalitesi, azalmış egzersiz kapasitesi ve artmış ekonomik yük ilişkilidir ki bunlar da artmış hastane başvurusuna, hastane yatış hızına ve mortaliteye neden olmaktadır.

Artmış oksidatif stres ve inflamasyon KOAH patogenezinde rol oynarlar. N-asetilsistein gibi antioksidan ve anti-inflamatuar özellikleri olan ilaçlar KOAH tedavisinde yararlı olabilirler.

12

N-asetilsistein mukus vizikositesini ve elastisitesini azaltan, mukosiliyer klirensi iyileştiren ve inflamatuar yanıtı modüle eden etkili bir mukolitik ajandır. Bunun yanı sıra direkt ve indirekt antioksidan etkisi de vardır.

Daha önce yapılan çalışmalar, N-asetilsisteinin KOAH atak sayısını ve hastane başvuru sıklığını azalttığını göstermekle birlikte çeşitli kısıtlılıkları vardır. Diğer taraftan BRONCHUS çalışması ve Schemer ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda N-asetilsisteinin atak sıklığını azaltmadığı yönünde sonuçlar çıkmıştır. Çalışmada N-asetilsisteinin KOAH atak sıklığını azaltıp azaltmadığı ve birlikte kullanılan inhale kortikosteroidle ilişkisi araştırılmıştır.

METOD Prospektif, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmaya 40-80 yaş arası orta, ağır KOAH’lı hastalar dahil edilmiştir.

Hastalar, post bronkodilatatör FEV1/FVC < 0.7 ve FEV1 değeri beklenenin %30 ile 70 arasında olan Çin’deki 34 hastaneden seçilmiştir. Dışlama kriterleri: astım tanısı, uzun süreli oksijen veya pulmoner rehabilitasyon tedavisi alıyor olmak.

Hastalar inhale kortikosteroid kullanma durumuna göre tabakalandırılmıştır. Daha önce almakta oldukları tedaviye ilave

olarak hastalara günde 2 kez 600 mg N-asetilsistein veya plasebo verilmiştir. Randomizasyon sonrası kontrol vizitleri 1., 3., 6., 9. ve 12. aylarda yapılmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak yıllık atak hızı alınmıştır. Atak tanımı Anthonisen kriterlerine göre yapılmış, ikincil sonlanım noktaları, ilk atağa kadar geçen süre, sonraki atağa kadar geçen süre, sistemik steroid, antibiyotik veya kurtarıcı olarak kısa etkili beta-2 agonist kullanımı gerektirecek atak geçiren hasta sayısı olarak belirlenmiştir.

SONUÇLAR Haziran 2009 ile Aralık 2010 tarihleri arasında taranan toplam 1297 hastadan, 1006’sı randomizasyon için uygun bulunmuştur. 504 hasta N-asetilsistein grubuna, 502 hasta plasebo grubuna randomize edilmiştir. Bir yıl sonunda en az bir doz N-asetilsistein alan ve en az bir kez değerlendirme vizitine gelen 482 hastada 497 atak izlenmiş (hasta yılı başına 1,16 atak); buna karşın plasebo grubundaki 482 hastada 641 atak izlenmiştir (hasta yılı başına 1,49 atak, Risk oranı 0,78, p=0.0011).

Atak geçirilen ortalama gün sayısı N-asetilsistein grubunda 14,8 gün, plasebo grubunda 19,2 gündür (p=0.03).

N-asetilsistein tedavisi GOLD evre II hastalarda, GOLD evre III hastalara göre daha etkili bulunmuştur.

Yıllık atak hızı Anthonisen Tip II atak geçiren N-asetilsistein grubunda, plasebo grubuna göre daha düşük bulunmuş, diğer taraftan Anthonisen Tip I ve III ataklarda bu fark tespit edilememiştir. İlk atağa kadar geçen süre kontrol ve tedavi grubunda benzer bulunurken, ikinci ve üçüncü atağa kadar geçen süre kontrol grubunda daha kısa bulunmuştur. N-asetilsistein tedavisi GOLD evre II grup hastalarda ilk atağa kadar geçen süreyi uzatırken GOLD evre III’te fark bulunmamıştır.

Sistemik steroid veya antibiyotik gerektiren atak hızı N-asetilsistein grubunda daha düşük bulunmuştur.

Spirometrik değerlendirmede gruplar arasında fark bulunmamıştır.

TARTIŞMA Çalışmanın sonucunda Çinli hastalarda günde iki kez N-asetilsistein kullanımının plaseboya göre KOAH’lı hastalarda atak sıklığını azalttığı sonucuna varılmıştır. Sonuçlar daha önce yapılan PEACE (karbosistein 1500 mg/gün), TORCH ve UPLIFT çalışmaları ile aynı çizgide belirtilmiştir. Diğer taraftan BRONCHUS çalışmasından farklı olarak N-asetilsistein kullanımının atak sıklığını azalttığı ve bu etkinin inhale steroid kullanımından bağımsız olduğu sonucuna varılmıştır. İki çalışma arasında bulunan farklı sonuçların, N-asetilsistein dozunun farklılığına ve/veya seçilen denek sayısının fazlalığına bağlı olabileceği sonucuna varılmıştır. Çalışmada koruyucu etkinin GOLD evre II hastalarda daha yüksek olduğu ve erken evre hastalarda N-asetilsisteinin daha önemli rolü olacağı sonucuna varılmıştır. Sonuçlar PEACE çalışmasından farklı olurken, TORCH ve UPLIFT çalışmaları ile, “her ne kadar kullanılan ilaçlar farklı da olsa” erken evrelerde tedavinin atak hızlarında daha fazla düşüş sağladığı sonucunu destekler olarak bulunmuştur. Çalışmanın ikincil sonlanım noktalarından olan birinci atağa kadar geçen süre gruplar arasında farksız bulunurken, tekrarlayan ataklarda sağlanan fayda N-asetilsisteinin antioksidan özelliğine bağlanmıştır. Spirometrik değerlendirmede gruplar arasında fark bulunmaması N-asetilsisteinin bronkodilatatör etkisinin olmamasına bağlanmıştır.

PANTHEON çalışması N-asetilsistein ile yapılan en geniş kapsamlı, kanıta dayalı çalışma olarak sunulmuştur. Kısıtlılıklar ise; çalışmanın 1250 kişi olarak planlanması ancak 1006 hastada sonlandırılması, atak tanısının kısmen hastaların beyanına dayalı olarak yapılması, sadece Çinli hastaları kapsaması, GOLD evre I hastaların çalışmaya dahil edilmemiş olmasıdır.

13

KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr