KOAH BÜLTENİ
ISSN: 1308-6723 SAYI: 1 OCAK 2015 w w w.solunum.org.tr
• KOAH’ta Tedaviye Uyum Mukadder Çalıkoğlu
• Glycopyrronium (NVA237) Mecit Süerdem
• Ciddi amfizemli hastalarda akciğer volüm azaltıcı coil (sarmal) tedavisi: Çok merkezli Avrupa çalışması Gazi Gülbaş
• ECLIPSE Çalışması’ndan Sonra KOAH’a Bakış Açımız Değişecek mi? Çalışma ekibinden bir klinik perspektif Deniz Aydoğan
Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu
KOAH B ÜLTENİ 2015 (1)
derleme
KOAH’ta Tedaviye Uyum
D Mukadder Çalıkoğlu Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
ünya genelinde giderek artan önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olan Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı dünyadaki ölüm nedenleri arasında 4. sırada yer almakta olup sigara içme alışkanlığının artmasına bağlı olarak 2020 yılında 3. sıraya yükselmesi beklenmektedir. Türkiye’de de dünya ülkeleri ile paralel olarak KOAH önemli bir problem haline gelmektedir. Önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalık olan KOAH için tam kür sağlanamasa da son yıllarda tedavide büyük ilerlemeler kaydedildi. Farmakolojik ve nonfarmakolojik tedavi yöntemleri uygun hastalarda ve doğru kullanımla hastaların semptomları, yaşam kaliteleri, solunum fonksiyonları ve alevlenmeler üzerinde son derece
KOAH Bülteni, 2015(1) Editörler Hakan Günen, Mukadder Çalıkoğlu
KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır 2
İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın
Yayına Hazırlayan Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr Yayın tarihi: Mart 2015
önemli olumlu etkiler ortaya çıkarmakta ve hastalıkla ilişkili sağlık giderlerini azaltmaktadır. Ancak tüm kronik hastalıklarda olduğu gibi KOAH’ta da tedaviye uyum çok boyutlu ve önemli bir problem olarak karşımıza çıkmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü kronik hastalıklarda uzun süreli tedavi uyumunu %50 olarak bildirmiştir. KOAH’ta da tedavi uyumu %50 civarında olup, gerçek yaşam verileri dikkate alındığında bu rakam daha da düşük bulunmuştur (%10-40). KOAH tedavisinde kullanılan ilaçlar ve kompleks tedavi rejimleri özellikleri gereği uyumsuzluğa eğilimi artırır. Bir KOAH hastasında tedavi uyumsuzluğunun en çok karşılaşılan nedenleri sık doz gereksinimi, inhaler cihaz kullanımı, polifarmasi, uzun tedavi süreleri, ileri yaş, ek hastalıklar ve tedavileri olarak sıralanabilir. Bir KOAH hastasına reçete edilen ortalama ilaç sayısı 5-6 olarak bildirilmektedir. Tedaviye uyum konusu çok uzun yıllardır üzerinde durulan bir konu olmakla beraber son yıllarda tedavi uyumsuzluğunun getirdiği ekonomik yük nedeniyle yeniden odak noktası olmuştur. Tüm dünyada konuyla ilgili çok sayıda makale yayımlanmakta ve özellikle; • Tanımlama (Adherence, complians, concordance, compiant phenotype), • Tedaviye uyum düzeyi, • Tedaviyi uyumu etkileyen faktörler, • Uyumsuzluğun nedenleri nelerdir, • Tedavi uyumunu nasıl ölçebiliriz,
• Hastalık kontrolü için uyum veya uyumsuzluğun ortalama/cut-point değeri nedir, • Uyumsuzluğun sonuçları nelerdir, • Tedavi uyumsuzluğunu nasıl aşabiliriz gibi birçok konu üzerinde tartışılmakta ve bu soruların çözümleri aranmaktadır. Şu an tedavi uyumsuzluğunun evrensel bir tanımı olmamakla beraber karşılığında en sık kullanılan “adherence” sözcüğüdür ve aslında oldukça kompleks bir konsepttir. Adherence; hastanın kendi sağlık yönetiminin bir parçası olarak tedavisinde aktif-merkezi rol alması olarak ifade edilmektedir. “Complians” ise çoğu zaman tedavi uyumu olarak kullanılsa da daha çok pasif uyumu (alışkanlık) ifade etmekte, hastanın tedavisine aktif katılımını karşılamamaktadır. Bu konuda son yıllarda İngiltere’de sık kullanılan “Concordance” ise hasta-profes-
3
derleme
yonel ekip arasında tartışılıp birlikte oluşturulan bir terapötik karar ilişkisini ifade etmektedir. Tedavi uyumsuzluğu kabaca aşağıdaki iki başlık altında toplansa da çok farklı ve sınıflandırılması zor şekillerde karşımıza çıkabilir. a. Kasıtsız/bilmeyerek tedaviye uymama: (bilişsel bozukluklar, yanlış anlama, beceri yetersizliği, tedaviyi rutin hale getirememe). Yeni bir reçeteye kasıtlı uyumsuzluk oranı %15 olup, primer-aktif uyumsuzluk olarak da isimlendirilebilmektedir. b. Kasıtlı/bilerek tedaviye uymama: hasta kontrolü dışındaki nedenler (pasif) ile ortaya çıkan uyumsuzluk oranı %20-50 (Sekonder uyumsuzluk) (tedavinin yararına inanmama, hekime veya tedaviye güvensizlik, kötü deneyimler, sosyal ve çevresel etkiler). KOAH’ta bu tedavi uyumsuzluğu paternlerinin hepsini görebiliriz. Özellikle 65 yaş üstü ve komorbiditeleri nedeniyle çok ilaç kullanımı söz konusu olan KOAH hastalarında en sık karşılaştığımız kasıtlı tedavi uyumsuzluğu tipi, eksik (underuse) ve uygunsuz (improper use) kullanım iken kasıtsız uyumsuzluk tipi ise unutmadır. Tedavi uyumsuzluğunun nedenleri DSÖ tarafından 5 başlık altında toplanmaya çalışılmıştır. • Hasta ilişkili • Hastalık ilişkili
4
• Tedavi ilişkili • Sağlık sistemi/profesyonel • Sosyo-ekonomik Bu ana başlıkların altını dolduran çok sayıda faktörden söz edilmekte ve her farklı hasta için farklı yeni faktörler de listeye eklenebilmektedir (tablo1). Bu başlıklar içinden bugüne kadar üzerinde en fazla durulan tedavi rejimi ile ilgili tedavi uyumsuzluğu ve nasıl aşılacağı konusu olmuştur. Çalışmalar göstermiştir ki kombinasyon tedavileri ilaçların tek tek kullanımlarına göre daha yüksek bir tedavi uyumu sağlamaktadır. Bu kanıtlara dayanarak GOLD 2014 ve GINA 2014 güncellemelerinde, İKS ve LABA kullanılması gereken hastalarda fiks doz kombinasyonu önermektedir. Yine kanıtlar ilaç uygulama sıklığı ile tedavi uyumu arasında ters bir ilişkiden söz etmektedir ki bu da günde tek doz kullanılabilecek uzun-ultra uzun etkili ilaçların kullanıma girmesiyle aşılacaktır. KOAH tedavisinin temel taşları olan inhaler ilaçlarda da tedavi uyumu diğer yollarla alınan ilaçlara göre çok daha düşüktür. Günümüzde ideal bir inhaler olmamakla beraber, tedaviye uyum için doğru etken madde, uygun cihaz ve etkin kullanım vazgeçilmez şartlardır. Genel olarak çok yaşlı, sigaradan vazgeçmemiş, KOAH şiddeti hafif-orta, çoklu tedaviler alan, yalnız yaşayan, depresyonu olan, ekonomik kaynakları sınırlı, hastalığının/semptomlarının gereğince farkın-
Tablo 1: KOAH’ta Tedavi Uyumsuzluğunun Nedenleri.
• Sağlıksız yaşama yatkın karakter / fenotip? • Hastanın hastalıkla ilgili algısı-bilgisi – Semptom, şiddet, süresi vb. • Hekimle iletişimin kalitesi – Yetersiz bilgi (hastalık ve tedavi hakkında) – Tedavi ve hekime inanç – Yan etkileri – Kendi kendine yönetme becerisinin geliştirilmesi – Kültürel seviye • Sosyal çevre – Aile desteği, medeni durum • Diğer – Yaş, fiziksel-bilişsel yetersizlik, komorbiditeler • Tedavi protokolü – İlaç sayısı, kullanım sıklığı – Kullanım yolu – Polifarmasi – Hızlı ve fark edilir etki – Yan etkiler – Maliyet
da olmayan, bilişsel/kültürel kısıtlılık sahibi, ilaca ya da hekime güvenmeyen hastalarda tedavi uyumsuzluğu sık olmaktadır. KOAH’lı hastanın tedavisine uyum gösterip göstermeyeceğini önceden tahmin etmek pek de kolay değildir, hatta günümüz şartlarında bu sorunun yanıtı için hastaya zaman ayırmak da pek mümkün olmamaktadır. Ancak “kullanılmayan ilaç çalışmaz”
prensibinden yola çıkarak bu konunun öneminin tüm ilgililerce (hasta, sağlık çalışanı-yöneticileri, eczacı, aile vb) anlaşılması ve gereklerinin yerine getirilmesi zorunludur. Hastanın tedavi uyumu konusundaki davranış modelini objektif yollarla ölçmeye yönelik çok sayıda yöntem geliştirilmiş olup hepsinin kendine göre avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır.
5
derleme
Bu yöntemler arasında; biyokimyasal değerlendirme ile ilaçların veya metabolitlerinin direkt ölçümleri (pahalı, invazif ve inhaler ilaçlar için duyarlı değil), elektronik monitörizasyon araçları (doğruluğu konfirme edilemez), doz kayıt cihazları, kronologlar sayılabilir. Ancak, klinik pratikte kullanılan en kolay ve ucuz yöntem hastaya sormaktır. Bu amaçla geliştirilen basit ve kısa, 1. basamak sağlık kuruluşlarında da rahatça kullanılabilecek ve hasta muayeneye girmeden bekleme salonunda kısa sürede uygulanabilecek anketlerden birkaçı şunlardır: • Rotter JB: Social Learning and Clinical Psychology New York: Prentice Hall;1979 • Morisky DE, Med Care 1986 • Modifiye Morisky anketi • Barnestein-Fonseca P, BMC Pulm Med 2011 KOAH’ta tedavi uyumsuzluğunun hasta, hasta yakınları, sağlık ekibi ve sağlık giderleri üzerinde yarattığı ciddi olumsuz sonuçlardan bazıları aşağıda izlenmektedir.
6
• Semptomların kontrol edilememesi • Yaşam kalitesinde kötüleşme • Artan alevlenme ve daha fazla sağlık bakımı gereksinimi • Hastanede yatma sürelerinin uzaması • Daha bağımlı bir yaşam şekli • Aile fertlerinin yaşamı üzerine olumsuz etki • Maliyetlerin artması (%40) • Artan mortalite (TORCH: 2-3 kat) Bu konuda üzerinde durulan çözüm önerileri de “Eğitimle ilgili, tedavi rejimi ile ilgili ve sağlık sistemi-sosyal destekle ilgili” öneriler olmak üzere 4 ana başlıkta toplanmaktadır. Tıpkı tedavi uyumsuzluğunun nedenleri gibi çözüm önerileri de farklı başlıklar altında toplansa da birbirleri ile pek çok noktada örtüşmektedir. Genel olarak bahsedilen çözüm önerileri; Kişisel eğitimin yeterli olması, tedaviyi düzenleyen ve uygulayan kişilerin (doktor, hemşire, eczacı ve her türlü yardımcı sağlık personeli) hastaya ilaçları, uygulamalar ve tedavisi konusunda yeterince bilgi vermesi, zaman ayırması, basit ilaç veya tedavi tarifleri, düzenli eğitim verilmesi, bu uygulamaların aralıklarla kontrol edilerek hastaların ve/veya yakınlarının durumu yeterince anlayıp anlamadığının değerlendirilmesi, hastanın kendi kendini kontrol edebilmesine imkan tanınması (tedavi etkinliği, alevlenmeler vs.), gerektiğinde tedavi planının hasta tarafından gözden geçirilebiliyor
olması (yazılı doküman), ilaç uygulamalarında hasta tercihlerinin dikkate alınması, hastanın alıştığı veya fayda gördüğü ilaçlarının değiştirilmemesi, mümkün olduğunca az ilaç ve günlük olarak mümkün olduğunca az uygulama imkanı olan ilaçların tercih edilmesi, inhale ilaç kullanımında ayrı ayrı inhalerler verilmesi yerine kombinasyon preparatlarının tercih edilmesi, ucuz ve yan etkisi olmayan, etkisi hızlı başlayan, hastaya güven veren ilaçların tercih edilmesi vb. olup bunlar her hasta için de değişebilmektedir.
Sonuç olarak dünya sağlık örgütünün de dediği gibi “tedavi uyumunu iyileştirmeye yönelik yatırımların artırılması tedavi alanındaki diğer ilerlemelerden çok daha yararlıdır.” Dolayısıyla, gelecek çalışmalar tedavi uyumunu artıracak yöntemleri bulmaya odaklanmalıdır. Ancak bu yöntemler basitçe “söz dinleyen hasta” profili oluşturmaktan ziyade, “hasta merkezli, sağlık durumunda ölçülebilir bir iyileşme ve tedavi giderlerinde azalmayı” hedefleyen etkin ve gerçekçi yöntemler olmalıdır.
KOAH önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır.
7
derleme
Glycopyrronium (NVA237)
U
Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
8
zun etkili ß-2 agonistler (LABA) ve uzun etkili antimuskarinikler (LAMA) KOAH farmakolojik tedavisinin merkezinde yer alırlar. İlk LAMA tiotropium 2002 yılından itibaren kullanımda bulunmaktadır. Tiotropiumun etkisi yavaş başlar ve zirve etkisi 3 saat sonra ortaya çıkar. En önemli yan etkileri ağız kuruması, idrar retansiyonu ve konstipasyondur (1). Glycopyrronium (NVA237) M3 reseptörüne tiotropium veya aclidiniuma göre 4-5 kat daha fazla bağlanan, etkisi hızlı başlayan ve 24 saat devam eden yeni jenerasyon inhale kuru toz antikolinerjiklerden birisidir. Glycopyrronium 50 μg (günde tek doz) tedavisinin etkinlik ve güvenlik araştırmaları orta-şiddetli KOAH hastalarında “GLycopyrronium bromide in COPD airWays (GLOW)” Faz III Çalışmalar Programı ile tamamlandı. GLOW1 çalışmasında ilacın etkinliği ve güvenliği 26 haftalık tedavi süresi içinde test edildi (2). Bu amaçla 822 orta-şiddetli KOAH hastası (552 hasta ilaç, 270 hasta plasebo kolunda) randomize edildi. Primer sonlanım noktası olan 12 haftalık tedavi sonrasında trough FEV1 değerleri sırasıyla; 1.408 ± 0.0105 L ve 1.301 ± 0.0137 L (tedavi farkı 108 ± 14.8 mL, p<0.001) bulundu. Çalışmanın birinci günü, 12. ve 26. haftası son günlerinde 24 saatlik seri FEV1 ölçümleri tüm noktalarda plasebodan önemli oranda artış gösterdi. KOAH’ta hiperinflasyon dispnenin ve egzersiz toleransı azalmasının temel nedenidir ve inspiratuar kapasite (IC) ile ilişkilidir.
Bronkodilatör sonrası IC artışının nedeni hiperinflasyonun azalması olup bu etki dispne şiddetinde azalma ve egzersiz toleransında düzelmeye neden olur. Çalışmada tüm noktalarda IC kapasitesi plasebodan anlamlı düzeyde artış gösterdi. Transition dyspnoea index (TDI) fokal skorları ve St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) total skorları çalışma sonunda önemli oranda düzelme gösterdi. Plaseboya göre tedavi farkları sırasıyla; 1.04 (p<0.001) ve -2.81 (p=0.004) değerlerindeydi. Bu bulgulara ek olarak NVA237 plaseboya göre ilk orta-şiddetli alevlenmeleri plaseboya oranla %31 (p=0.023) azalttı. Kurtarıcı ilaç kullanımı da plaseboya oranla 0.46 puff/gün (p=0.005) azaldı. NVA237 iyi tolere edildi ve kardiyak ve tipik antimuskarinik yan etkileri sıklığı düşük bulundu. Yan etki insidansları ilaç kolunda %8.4 iken plasebo kolunda %9.0 ve yan etkiler nedeniyle ilacın kesilme oranları sırasıyla; %5.8 ve %7.1 olarak rapor edildi. GLOW2 çalışmasında orta-şiddetli KOAH hastalarında glycopyrronium 50 µg etkinlik ve güvenliği tiotropium 18 µg ve plasebo ile karşılaştırmalı olarak test edildi (3). 1066 hasta randomize edildi, 810 hasta çalışmayı tamamladı. Primer sonlanım noktası olan 12. hafta bitiminde trough FEV1 NVA237 kolunda 97 mL, tiotropium kolunda 83 mL arttı (p<0.001). Plaseboya oranla 26. haftada TDI (fokal skorda ortalama fark 0.81, p=0.002) ve 52. haftada SGRQ (total skorda ortalama fark -3.32, p<0.001) önemli oranda artış gösterdi. NVA237 plaseboya oranla orta-şiddetli
alevlenme riskini %34 oranında (p=0.001), kurtarıcı ilaç kullanımını da önemli oranda (p<0.039) azalttı. Güvenlik profilleri çalışmanın her üç kolunda birbirine eşit seviyede bulundu. GLOW3 çalışmasında NVA237’nin egzersiz toleransı üzerine etkisi test edildi (4). Bu amaçla hastalar NVA237 50 μg ve plasebo kollarına randomize edilerek 3 haftalık tedavi, 14 günlük temizlenme dönemli paralel geçişli çalışma yapıldı. Primer sonlanım noktası olarak 21. günde endürans zamanına bakıldı. Randomize edilen 108 hastanın 95’i çalışmayı tamamladı. 21. günde endürasyon zamanı plasebo koluna göre aktif ilaç kolunda %21 daha yüksek bulundu (p<0.001). Endürasyon zamanı üzerine etki 1. günde de ilaç kolunda %10 daha farklı olmak üzere önemli oranda yüksek bulundu. Diğer yandan dinamik inspiratuar kapasite ve trough FEV1 değerleri çalışmanın ilk gününden itibaren çalışma süresince ilaç kolunda anlamlı olarak yüksek bulundu. Doğal olarak NVA237 kullanan hastalarda plaseboya oranla rezidüel volüm ve fonksiyonel kapasite oranları önemli oranda azaldı. KOAH tedavisinin önemli amaçlarından birisi hastaların egzersiz kapasitelerini artırmak ve dispneyi azaltmaktır. Egzersiz kapasitesi azalması ve dispne semptomunun şiddeti mortalite riski artışına işaret eden önemli bulgulardır (5). KOAH hastalarında egzersiz endüransını kısıtlayan en önemli faktör dinamik hiperinflasyondur ve bu fizyopatolojik olay egzersizde inspiratuar kapasite azalması ile sonuçlanır (6). NVA237’nin etkili şekilde inspiratuar
9
derleme
kapasiteyi artırması dispne ve egzersiz endüransında düzelme ile sonuçlandı. GLOW1-3 faz III çalışmalar günde tek doz glycopyrronium 50 μg kullanımının orta-şiddetli KOAH hastalarında akciğer fonksiyonları, dispne, yaşam kalitesi, kurtarıcı ilaç kullanımı ve egzersiz toleransı üzerinde önemli olumlu etkiler gösterdiğini, plaseboya oranla alevlenme riskini azalttığını ve güvenlik profilinin kabul edilebilir olduğunu gösterdi. GLOW5 çalışmasında NVA237 ile tiotropiumun etkileri karşılaştırıldı (7). 12 haftalık paralel grup çalışmasında günde tek doz glycopyrronium 50 μg (n=327) ve tiotropium 18 μg (n=330) kol-
10
larındaki hastalar özellikleri eşitlendirilerek (1:1) randomize edildi. Primer sonlanım noktası olarak tedavinin 12. haftası sonunda trough FEV1 açısından NVA237’nin tiotropiuma karşı non-inferioritesi araştırıldı (non-inferiority sınırı: –50 mL). Hastaların %96’sı çalışmayı tamamladı. NVA237 ve tiotropium kollarında ortalama trough FEV1 değerleri 12. hafta sonunda non-inferiority kriterini karşılayarak 1.405 L olarak bulundu (ortalama tedavi farkı 0 mL, %95 GA: –32, 31 mL). Glycopyrronium kullanan hastalarda tedavinin ilk gününde tiotropiuma oranla çok daha hızlı bronkodilatasyon elde edildi ve 0-4 saatlerinde FEV1
tüm noktalarda önemli oranda yüksekti (her noktada p<0.001). Tedavinin ilk gününde FEV1AUC0–4h değeri glycopyrronium kullanan hastalarda önemli oranda yüksekti (p<0.001). Diğer yandan glycopyrronium TDI fokal skorları, SGRQ total skorları, kurtarıcı ilaç kullanımı ve KOAH alevlenmeleri oranları sonlanım noktalarında tiotropium koluna göre önemli iyileşmeler sağladı. Her iki ilaç kolundaki hastalarda yan etkiler benzerdi. 12 haftalık GLOW5 çalışması orta-şiddetli KOAH hastalarında günde tek doz glycopyrronium 50 μg ve tiotropium 18 μg ile benzer etkinlik ve güvenlik tablosuna ek olarak glycopyrronium kullanan hastalarda çok daha hızlı etki başlangıcı olduğunu gösterdi. Bronkodilatör monoterapi ile semptomları etkili düzeyde kontrol altına alınamayan orta-şiddetli KOAH hastalarında tedaviye ikinci bir farklı grup bronkodilatörün eklenmesi yararlı olabilir. GLOW6 çalışmasında günde tek doz indacaterol (IND) ile NVA237 kombinasyonunun tek IND kullanımına göre etkinlik ve güvenliği araştırıldı (8). 12 haftalık paralel grup çalışmasında hastalar IND 150 μg + NVA237 50 μg (n=226), IND 150 μg + plasebo (n=223) tedavi kollarına 1:1 eşitleştirilerek randomize edildiler. Primer sonlanım noktası 12. hafta sonundaki trough FEV1 değeriydi. Tedavinin ilk günü ile son günü trough FEV1 kombinasyon tedavisinde diğer gruba göre önemli oranda yüksek bulundu (sırasıyla fark 74 mL ve 64 mL, her ikisinde p<0.001).
Kombinasyon tedavisinde TDI fokal skoru monoterapiye oranla önemli oranda düzeldi (p<0.05). Yan etkiler her iki çalışma kolunda benzer bulundu.
KAYNAKLAR 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Kesten S, Celli B, Decramer M, Leimer I, Tashkin D: Tiotropium HandiHaler in the treatment of COPD: a safety review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009;4:397-409. D’Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respiratory Research 2011;12:156. Kerwin E, Hebert J, Gallagher N, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J 2012; 40: 1106–14. Beeh KM, Singh D, Di Scala L, Drollmann A. Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial. International Journal of COPD 2012;7:503–13. Ozgür ES, Nayci SA, Ozge C, Tasdelen B. An integrated index combined by dynamic hyperinflation and exercise capacity in the prediction of morbidity and mortality in COPD. Respir Care 2012;57:1452-9. O’Donnell DE, Webb KA. The major limitation to exercise per¬formance in COPD is dynamic hyperinflation. J Appl Physiol. 2008;105:753-5. Kenneth R Chapman KR, Beeh KM, Beier J, et al. A blinded evaluation of the efficacy and safety of glycopyrronium, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, versus tiotropium, in patients with COPD: the GLOW5 study. BMC Pulmonary Medicine 2014;14:4. Vincken W, Aumann J, Chen H, et al. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. International Journal of COPD 2014:9 215–28.
11
literatür özetleri
Ciddi amfizemli hastalarda akciğer volüm azaltıcı coil (sarmal) tedavisi: Çok merkezli Avrupa çalışması Çeviren: Doç. Dr. Gazi Gülbaş İnönü Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD
Lung volume reduction coil treatment for patients with severe emphysema: a European multicenter trial Gaëtan Deslee, Karin Klooster, Martin Hetzel, Franz Stanzel, Romain Kessler, Charles-Hugo Marquette, Christian Witt, Stefan Blaas, Wolfgang Gesierich, Felix J F Herth, Juergen Hetzel, Eva M van Rikxoort, Dirk-Jan Slebos Thorax, 2014;69:980-986.
Volüm küçültücü cerrahi ve akciğer nakli halen geçerli tedavi yöntemleri olmasına rağmen, hasta seçim kriterlerinin katı olması, belirgin morbidite ve donör sayısının yetersizliği nedeniyle kullanımları çok sınırlı tedavi modaliteleridir. Bu güne kadar bronkoskopik akciğer hacim küçültmek için kullanılan tek yönlü endobronşiyal valvler (EBV) bu alanda en fazla araştırılan yöntemdir. Ancak, sadece kollateral ventilasyonu olmayan ve hedef lobun hava yolu içerisine yerleştirilen hastalarda başarılı sonuçlar elde edilebilmiş ve yetersiz deneyim ve lokal anatomi kaynaklı teknik zorluk olabilir. Ciddi amfizemli hastaların sadece %33’ünde hedef lob ile komşu lob arasında kollateral ventilasyonun olmadığı tahmin edilmektedir. Bu sebeple kollateral ventilasyondan bağımsız görev yapan alternatif bronkoskopik tedavi yöntemine ihtiyaç vardır.
12
İlk defa 2010 yılında insanda bronkoskopi aracılığıyla yapılan nitinol (nikel titanyum alaşımı) volüm azaltıcı coil (sarmal) tedavisi rapor edildi. Ciddi amfizemli hastanın her bir akciğerine 6 şekil hafızalı coil yerleştirildi. Heterojen amfizemli hastada işlemin etkisi orta düzeyde oldu, ancak komplikasyon gelişmedi. İlk denemeden sonra, hava yolu ağı üzerindeki retansiyonu artırmak için, LVR coil tedavisi amfizemin en yoğun olduğu bölge hedef alınarak her bir loba yaklaşık 10 sarmal yerleştirildi. Bu yaklaşım kullanılarak 16 üst lob hakim heterojen amfizemli hastaya uygulanan yöntemin uygunluğunu, güvenilirliğini ve solunum fonksiyon testi, egzersiz kapasitesi ve yaşam kalitesinde klinik ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeyi gösteren sonuçları yayınlandı. İlginç bir şekilde, erken pilot fazda dahi, tedavi edilen hastaların 2/3’ünde St George’s Solunum anketi (SGRQ), 6 dakika yürüme testi (6 DYT), rezidüel volüm (RV), 1. saniyedeki zorlu vital kapasite (FEV1) minimal klinik anlamlı yanıtın ötesinde cevap alındı. İki başarılı erken pilot çalışmayı takiben, yöntemin güvenilirliği, uygulanabilirliği ve etkinliğini değerlendirmek için daha geniş hasta gruplarında çok merkezli olarak bu çalışma yürütüldü.
METOD Aralık 2009-Kasım 2011 tarihleri arasında Fransa, Almanya ve Hollanda’dan toplam 11 merkezde çalışma yürütüldü. Çalışma
protokolünde takip süresi 6 ay olarak planlanmasına rağmen, Hollanda ve Fransa’daki etik kurullar 12 ay takip süresi gerektiğine karar verdiği için, bu merkezlerdeki çalışma protokolünde takip süresi 12 ay olarak modifiye edildi.
HASTALAR Bilgisayarlı toraks tomografisinde üst lob veya alt lob baskın heterojen amfizem hastalar dahil edilme kriterine (Tablo 1) uygunluk açısından değerlendirildi. Akciğer Volüm Azaltıcı (AVA) Coil Tedavisi RePneu AVA coil (PneuumRx, ABD, Şekil 1) şekil verilmiş, terapötik fleksibl bronkoskopi aracılığıyla bir özel yerleştir-
me kateteri, kartuş ve yükleme forsepsi ile yerleştirilmek için düzleştirilmiş, nitinol kablodan oluşan implante edilebilen malzemedir. Yedi farklı boyu (70, 85, 100, 125, 150, 175 ve 200 mm) mevcuttur. İşlemler genel anestezi altında ve floroskopik görüntüleme eşliğinde uygulandı. Karşı akciğerin işlemi ilk işlemden en az 1 ay sonra uygulandı. Değerlendirme ve Takip Taramada tıbbi öykü, fizik muayene, mMRC dispne skalası, SGRQ, ekokardiyografi, pre- ve post-bronkodilatör spirometri, vücut pletismografisi ile akciğer hacim ölçümü, 6 DYT, akciğer grafisi ve toraks tomografisi kullanıldı. Hastalar işlemden sonra en az bir gece tutuldular. İkinci işlemden sonra, 1., 3., 6. (tüm merkezler), 12. aylarda (sadece Fransa ve Hollanda’daki merkezlerde) takip vizitleri yapıldı.
Tablo 1: Çalışmaya Dahil Edilme ve Dışlanma Kriterleri Dahil Edilme Kriterleri • • • • • • •
>35 y BT’de bilateral heterojen amfizem Post-bronkodilatör FEV1<beklenenin %45 Total akciğer kapasitesi (TLC) >%100 RV >beklenenin %175 mMRC dispne skalası >2 (0-4) Sigarayı bırakmış olmak (çalışmaya alınmadan önceki >8 hafta)
Dışlanma Kriterleri • • • • • • • • • •
FEV1 değişikliliği >%20 Post-bronkodilatör TLCO (CO difüzyon kapasitesi)< beklenenin %20 Tekrarlayan belirgin klinik enfeksiyon öyküsü Pulmoner hipertansiyon: sağ ventrikül basıncı >50 mmHg Yürümede yetersizlik 6DYT>140 m Önceden akciğer volüm küçültücü cerrahi, akciğer transplantasyonu veya lobektomi yapılan hastalar Klinik olarak belirti veren bronşektazi Akciğer volümünün 1/3’ünden daha büyük dev bül Tomografide ciddi destrükte homojen amfizem Antiagran veya antikoagülan tedavisi işlem öncesi kesilemeyen hastalar
13
literatür özetleri
Şekil 1: Yerleştirilmiş nitinol RePneu akciğer hacim küçültücü coil
Primer/Sekonder Sonlanım ve Güvenlik Hedefleri Primer etkinlik sonlanım noktası, bazal değer ile karşılaştırıldığında 6. ayda toplam SGRQ skorundaki iyileşme idi. Sekonder etkinlik sonlanım noktaları bazal ve 6. aydaki FVC, FEV1, RV, RV/TLC oranları, 6 DYT ve mMRC skorlarındaki iyileşmenin karşılaştırılmasıdır. Altı aylık yanıtlılık oranı FEV1, RV, 6DYT ve SGRQ için hesaplanan minimal klinik önemli değişiklik (MKÖD) kullanılarak hesaplandı. Güvenlik hedefleri cihaz veya işlem ilişkili yan etkilerin sayısı ve tipi olarak tanımlandı. Post hoc BT Tarama Analizi Çalışmaya dahil edilmede tedavi eden doktorun toraks tomografisini değerlendirmesi esas alındıktan sonra, 12 aylık takip tomografisi ve diğer tomografileri AVA coil tedavisine yanıtı ve kör olarak kantitatif görsel 4 puan doku destrüksiyon skor skalası (görsel doku destrüksiyonu %0-25, %26-50, %51-75, >%75) kullanılarak heterojenite düzeyi değerlendirildi. Bununla birlikte her iki akciğerin alt ve üst lobundaki -950 HU altındaki destrükte doku alanlarının yüzdesi hesaplandı.
14
Görsel değerlendirmeye göre, hastanın aynı tarafının farklı lobları arasında 1 puandan fazla fark olması halinde heterojenite olarak sınıflandırıldı. Bilgisayarlı değerlendirmede, aynı taraf akciğerin alt ve üst lobları arasında doku destrüksiyon skoru -950 HU’de %25’den fazla ise heterojenöz olarak sınıflandırıldı.
SONUÇLAR Aralık 2009 ve Ekim 2011 tarihleri arasında 60 hasta alındı. 115 işlem yapıldı (5 hastaya tek akciğere, diğerlerine çift akciğere uygulandı), toplamda 1125 AVA coil yerleştirildi, ortalama her bir loba 10 (5-15) coil yerleştirildi.
GÜVENİLİRLİK Genel anestezi altında yapılan 115 bronkoskopi işlemi esnasında ciddi yan etki gelişmedi. Ölüm ya da solunum yetmezliği
bildirilmedi. Ciddi olmayan yan etkilerin tamamı rutin medikal tedavi ile sekel gelişmeden düzeldi.
ETKİNLİK Tüm Hastalar Bilateral tedavi edilen 60 hastanın 58’i 6. ayda, 34’ü 12. ayda değerlendirildi. Almanya’dan katılan 24 hasta 6. ayda çalışmadan çıktı. Bu veriler 1 yıllık takip sonuçları ile karşılaştırıldı. Tek Taraflı Tedavi Edilen Hastalar Beş hasta tek taraflı tedavi edildi. Tek taraflı tedavi nedenleri: 2 hasta takip esnasında kayboldu. Bir hastanın ikinci akciğeri için ikinci değerlendirmede bül nedeniyle tedaviye uygun olmadığı tespit edildi. İki hasta çalışmadan ayrıldı (bir tanesi düzelmeden memnun olduğu için, diğeri ikinci işlemi istemediği için). Altı aylık takipte değerlendirilen 4 hastanın mediyan FEV1 değişikliği %4.7 (-%17.8 ile %17.0), mediyan 6 DYT değişikliği + 29 m (-46 m ile +92 m) ve RV ve RV/TLC stabil kaldı.
Heterojenöz–Homojenöz Hastalık On iki ay takibi olan bilateral tedavi gören 33 hasta post hoc görsel kalitatif BT skorlama yöntemiyle değerlendirildiğinde 20’si heterojenöz, 13’ü homojenöz olarak sınıflandırıldı. BT yazılım analizi (dijital) kullanıldığında ise 16 hasta heterojenöz, 17 hasta homojenöz olarak sınıflandırıldı. Sınıflandırma yöntemine bakılmaksızın hem heterojenöz hem de homojenöz hastaların 1 yıllık takibinde anlamlı düzelme görüldü. Üst Lob-Alt Lob Hastalığı Bu çalışmada 10 hastanın alt lobuna tedavi uygulandı. Bunların 9 tanesi 6. ay sonlanımında değerlendirilebildi. FEV1 (+0.04±0.08 L (alt lob), +0.15±0.23 L (üst lob) p=0.026) dışındaki parametrelerde (RV, 6DYT ve SGRQ) istatistiksel anlamlı fark yoktu. Bu prospektif çok merkezli çalışmada ciddi amfizemli 60 hastaya uygulanan AVA coil tedavisinin uzun dönem etkinliği ve güvenilirliği değerlendirildi. Sonuçlar işlemin kabul edilebilir güvenlik profiline sahip olduğunu ve FEV1, RV, 6 DYT ve SGRQ testinin dahil olduğu fonksiyonel ve klinik parametrelerin 12 aylık takibinde anlamlı iyileşme olduğunu göstermektedir.
Tablo 2: Akciğer volüm azaltıcı coil tedavisinden sonraki 6. ve 12. aylardaki minimal klinik anlamlı yanıt oranları Değişkenler
MKÖD
6 ay (%)
12 ay (%)
FEV1
≥%12
48.0
40.6
RV
≥0.35 L
64.8
57.6
6 DYT
≥26 m
52.8
60.0
SGRQ
≥4 puan
74.1
65.6
SGRQ
≥8 puan
61.1
53.1
MKÖD: minimal klinik önemli değişiklik, FEV1:1. saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm, RV: rezidüel volüm, 6 DYT: 6 dk yürüme testi, SGRQ: St George Solunum Anketi
15
literatür özetleri
Bu çalışma AVA coil tedavisinin etkinliğini değerlendiren şimdiye kadar yapılmış en geniş ve aynı zamanda daha uzun dönem çalışmadır. Mevcut tedavi yaklaşımı (her akciğere mediyan 10 coil) ile yapılan ilk pilot çalışma (n=16) 6. ayda SGRQ (-14.9 puan), FEV1 (+ %14.9), RV (- %11.4), 6 DYT (+ 84 m) testlerinde anlamlı düzelme ve kabul edilebilir güvenlik profiline sahip olduğunu gösterdi. On bir merkezi kapsayan çok merkezli bu çalışmada ciddi yan etki bildirilmedi. İşlemden sonraki 30 gün içinde gelişen yan etkiler ise medikal tedavi ile sekel bırakmaksızın iyileşti. İşlem sonrası gelişen alevlenme ve pnömoni oranları endobronşiyal valf uygulaması ile karşılaştırılabilir düzeydeydi. AVA coil uygulamasına bağlı gelişen yan etkiler arasında çok hafif hemoptizi, birkaç gün içinde düzelen, hastaların yaklaşık %50’sinde tedavi gerektirmeyen balgamda renk değişikliği ve standart ağrı kesici ile veya hastaların 1/3’ünde tedavisiz düzelen geçici göğüste rahatsızlık hissi vardı. Çalışma dizaynı çelişkileri artırabilir. Her ne kadar sonuçlar MKÖD’lerden daha yüksek rapor edilse ve benzer sonuçları farklı çok merkezli çalışmalarda gösterilse de, gerçek plasebo etkisi gözlenememektedir. Hiperinflasyon, amfizemin ana özelliğidir ve dispne, egzersiz intoleransı ve günlük aktivite kaybı ile ilişkilidir. Bu çalışmada AVA coil tedavisine yanıtta ne RV ne de RV/TLC tahmin edildi. Bu dahil edilme kriteri olan RV>%175, ciddi statik hiperinflasyonu olan hastaların (ortalama RV=%249.2±53.2) tedavisinden kaynaklanmış olabilir. Fakat diğer taraftan AVA coil tedavisi sonrası RV değişikliği, anlamlı klinik ve fonksiyonel yanıt ile ilişkili idi. Bu da RV değişikliğinin tedaviye yanıtın bir
16
göstergesi olabilir ve RV azalma ihtimali olan hastaların seçiminin daha faydalı olabileceğini göstermektedir. AVA coil tedavisinin RV azaltıcı etkisi akciğer dokusu üzerindeki mekanik dekompresyonu azaltması ile ilişkili olabilir ve bununla birlikte hava yolu direncini azaltarak elastik geri çekilme gücünde iyileşme sağlar. Klinisyenin görsel değerlendirmesinde, dahil edilme kriterlerine göre heterojenöz hasta olarak tanımlansalar da, hem dijital hem görsel post hoc BT analizine göre hastaların büyük kısmı homojenöz hasta olarak sınıflandırıldı. Bu çalışma prospektif olarak homojenöz hastaları içerecek olarak düzenlenmediği için homojenöz ve heterojenöz hastaların karşılaştırılması istem dışıdır ve bu bulgu kafa karıştırıcı olarak düşünülebilir. Bu sonuçlar AVA coil tedavisinin daha az dile getirilen homojenöz ile heterojenöz hastalıkta faydalı olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada homojenöz hastalıkta AVA coil tedavisinin faydasının gösterilmesi, AVA coil tedavisinin sadece heterojenöz amfizemli hastalarda yanıt alınacağı düşüncesine meydan okumaktadır. Coil tedavisinin etki mekanizmasını ortaya koymak ve hatta homojenöz amfizemli cerrahi ve bronkoskopik volüm azaltıcı diğer tedavi yöntemlerinin uygulanamadığı geniş hasta kitlesinde AVA coil tedavisinin etkinliğinin gösterilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var. Sonuçta bu çalışma hem homojenöz hem de heterojenöz amfizemli hastalarda işlemin etkinliğine ve güvenilirliğine çok merkezli kanıt sağlar. İşlemin etkinliğini göstermek için yürütülen uzun dönem randomize çalışmalar mevcuttur. AVA coil tedavisine daha iyi yanıt belirlemede etkili faktörleri daha iyi anlayabilmek için ilave çalışmalara ihtiyaç vardır.
ECLIPSE Çalışması’ndan Sonra KOAH’a Bakış Açımız Değişecek mi? Çalışma ekibinden bir klinik perspektif Çeviren: Uzm. Dr. Deniz Aydoğan Sincan Devlet Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği
Should we view COPD Differently after ECLIPSE? A Clinical Perspective from the study team Jorgen Vestbo, Alvar Agusti, Emiel FM Wouters, Per Bakke, Peter MA Calverley, Bartolome Celli, Harvey Coxson, Courtney Crim, Lisa D Edwards, Nicholas Locantore, David A Lomas, William MacNee, Bruce Miller, Stephen I Rennard, Edwin K Silverman, Julie C Yates, and Ruth Tal-Singer, on behalf of the ECLIPSE study investigators*. Am J Respir Crit Care Med, 2014 May 1;189(9):1022-30
GENEL BAKIŞ ECLIPSE çalışmasında, 3 yıl boyunca izlenen KOAH hastalarının klinik ve biyobelirteç değişikliklerinin değerlendirmesi sonucunda, KOAH’ın heterojen bir hastalık olduğu görüldü. ECLIPSE çalışması, FEV1 düşüşü, progressif amfizem, egzersiz kapasitesi ve mortalite parametrelerini kullanarak hastalık progresyonunun ve sık alevlenmenin değişken seyrini tanımlamaktadır.
GİRİŞ KOAH hastalığının bilinen tarihi ve klinik seyri hakkındaki mevcut bilgilerimiz, Fletcher ve arkadaşlarının uzun yıllar üzerinde çalıştıkları dönüm noktası çalışmaları, akciğer sağlığı çalışması, TORCH ve UPLIFT gibi anlamlı sonuçları olan çalışmalar sayesinde elde edildi. KOAH’ta heterojenite ve KOAH fenotiplerini açıklamak için yapılan birçok çalışma bize veriler sunmaya devam ediyor. Aslında KOAH’ı fenotiplerine ayırmak yeni bir tartışma konusu değil. Ancak KOAH’ın hastalık olarak değil de sendrom olarak değerlendirilmesi biyobelirteçlerin fenotip ayrımında, hastalık aktivitesi ve progresyon ölçümünde ihtiyaç haline gelmesi; konuya ilginin artmasına neden oldu. Aynı zamanda spirometri sonucuna göre tanımlanan obstrüktif akciğer hastalığı değişti. Önemli klinik faktörlerin eklenmesi ile tanım ve tedavi bütünsel bir görünüm kazandı. ECLIPSE çalışmasının 4 önemli hedefi var: 1. GOLD evre 2-4 KOAH hastalarında hastalığın klinik fenotiplerini belirlemek, 2. KOAH fenotiplerinde 3 yıllık gözlem süresinde hastalık progresyonunu gösteren parametreleri saptamak, 3. KOAH fenotipleri ile ilişkili olan biyobelirteçleri belirlemek üzere çalışma yapmak, 4. Klinik KOAH fenotipleri ve hastalık progresyonunun göstergeleri ile ilişkili olan yeni genetik faktörleri ve/veya biyobelirteçleri belirlemek.
17
literatür özetleri
ECLIPSE çalışma analizleri bugüne kadar yayınlanmış orijinal çalışmaların %50’sinden fazlasının sonuçlarını kapsamaktadır. Bu büyük bilimsel çıkış, KOAH ile ilgilenen akademi, endüstri ve devlet kurumlarında klinisyen, araştırmacı, sağlık bilimcilere referans kaynak olacaktır. Bu inceleme yazısı, ECLIPSE çalışmasındaki klinik sonuçlara ve bu sonuçların mevcut KOAH tanımına etkilerine dikkat çekmektedir.
ECLIPSE ÇALIŞMASI KOAH tanısı olan, en az 10 paket/yıl sigara öyküsü, postbronkodilatatör 1. saniyedeki zorlu ekspiratuar volümün zorlu vital kapasiteye oranı (FEV1/FVC) < 0.70 , FEV1 <%80 olan 2164 hasta izlendi. Üç yüz otuz yedi sigara içen, 245 sigara içmeyen, spirometri değerleri normal (FEV1/FVC>%70, FEV1>%90) olan 582 kontrol grubu çalışmaya alındı. Tüm çalışma hastalarının çalışma başlarken ve sonrasında 3, 6, 12, 18, 24, 30 ve 36. aydaki vizitlerde bütün parametreleri değerlendirildi. Düşük doz BT taraması 1. ve 3. yıllarda; çok sayıda anket, 6 dakika yürüme testi, spirometri, kan ve idrar örnekleri ile vücut dağılım oranı, yağsız kitle bakıldı. Ek olarak %43 KOAH hastasına pletismografi ölçümü, indükte balgam bakıldı.
KOAH HETEROJENİTESİ Kılavuzlar, KOAH hastalığını genel semptomları ve daha spesifik FEV1 eşik değeri ile tanımlamaktaydı. Bu tür bir yaklaşım KOAH’ı tam anlamı ile açıklayıcı olmadığı için BODE, ADO, DOSE indeksleri gibi mortalite ve/veya alevlenmeleri büyük ölçüde önceden tahmin etmemizi sağlayan indekslerin gelişimini ihtiyaç haline getirdi. ECLIPSE çalışmasına kadar stabil KOAH’ta heterojenite değerlendirmesi kapsamlı yapılmamıştı. Bu çalışma ile semptomlar, sağlık durumu, egzersiz kapasitesi ile FEV1 arasında zayıf ilişki olduğu belirlendi. En önemlisi, yapılan çalışmalarda hava
18
akımı kısıtlılığının şiddeti ne olursa olsun tüm seviyelerde heterojenite mevcuttur. Sık Alevlenme Olan ve Olmayan Fenotipler Alevlenmeler KOAH hastasının hayatının bir parçasıdır. Bazı hastalar çok sık atak geçirirken bazıları çok nadir alevlenme geçirir. ECLIPSE çalışmasında yılda 2 veya daha fazla alevlenme tedavisi alan hastalar ‘sık alevlenme öyküsü’ olarak tanımlandı. Düşük FEV1 değeri ve reflü/mide yanması olan hastalarda sık alevlenme riskinin 2 kat fazla olduğu gösterildi. Plazma fibrinojen ve serum SP-D gibi birçok biyobelirteçler, tek değişkenli model çalışmalarda sık alevlenme ile ilişkili bulundu. Toplam beyaz küre sayısı ile alevlenme riski arasında zayıf ilişki bulundu. Analizler sonucu bulunan alevlenme geçirme ihtimali olmayan hasta alt grubu; 1. ve 2. yılda hiç alevlenme geçirmemiş; 3. yılda %75 alevlenme geçirmeme ihtimali olan gruptur. ECLIPSE verilerine göre sık alevlenme geçiren hasta grubu gerçek KOAH fenotipidir ve yapılacak spesifik tedaviler sık alevlenmeleri azaltmaya yönelik olmalıdır. FEV1 Düşüklüğü Fletcher ve arkadaşlarının 1977’de yaptıkları çalışmadan beri KOAH, sürekli sigara içen kişilerde ve duyarlı kişilerde sigaranın zararlı etkileri nedeniyle oluşan FEV1 hızlı düşüşü ile tanımlanırdı. Buna karşılık sıklıkla klinisyenler yaptıkları çalışmalarda yıllarca izledikleri hastalarda akciğer fonksiyon kaybı gözlemlemediler. ECLIPSE çalışmasında KOAH hastalarında yapılan analiz sonucu FEV1 düşüşü beklenenden daha az ve çok değişken saptandı (ortalama 33 ml/yıl). Düzenli tedavi alan KOAH hastalarında FEV1 düşüşü olup olmadığı tartışılabilse de ECLIPSE çalışmasında sadece tedavi altındaki KOAH hastaları dahil olduğu için tedavi almayanlardaki FEV1 düşüşü ile karşılaştırılamadı. Ancak tedavi almayan hastalarda daha fazla düşüş beklenir. Sigara içen, BT tanımlı amfizemi olan, bronkodilatatör reversibilitesi olması ile FEV1 düşüşü arasında anlamlı ilişki
bulunurken (21±3.8 ml/yıl, 13±4.2 ml/yıl, 17±4.2 ml/yıl) sık alevlenme geçirmek ile FEV1 arasındaki ilişki daha zayıf bulunmuştur. (2 ml/yıl/alevlenme) Düşük seviyelerdeki club cell salgı proteini (clara hücre proteini olarak da bilinir) hem düşük FEV1 düzeyi, hem de FEV1 hızlı düşüşü arasında anlamlı bir ilişki bulundu. Diğer biyobelirteçler ile ilişkilendirme yapılamadı. Bu bulgular, hastalar için iyi haber olmakla birlikte hastalık aktivitesini ölçmek için biyobelirteçlere ihtiyaç olduğu da vurgulanmaktadır. Alevlenmeler ve FEV1 düşüşü arasındaki ilişki East London Study ile benzer; TORCH çalışmasına göre zayıf bulundu. KOAH Hastalarında Zamanla Olan BT Tarama Değişiklikleri BT taraması amfizem tanısı için kullanılan non-invaziv bir yöntemdir. Amfizem hastalığı tanısı ve seri BT taramalarla birlikte amfizem progresyonu değerlendirilebilir. Akciğer dansite değişiklikleri alfa-1 antitripsin eksikliği tedavi çalışmalarında, sonucu izlemde kullanılmasına rağmen, KOAH tanılı hastalarda 2. ve 3. basamak merkezlerde yapılmış yeterli çalışma yoktur. ECLIPSE çalışmasında 3 yıl boyunca analiz edilen akciğer dansiteleri; 1. Değişiklikler değerlendirilebilir, 2. Değişiklikler sigara ve cinsiyet bağımlıdır (kadınlar daha hızlı kaybedilir), 3. Hastaların akciğer dansiteleri birbirleri arasında değişkenlik göstermektedir. TESRA ve ECLIPSE çalışma analizleri bize SRAGE (soluble receptor for advanced glycation endproducts) amfizem gelişimi için bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini gösterdi. KOAH'ta Bronkodilatör Reversibilite ve İmpuls Ossilometri Yıllardır KOAH tanımlamasında bronkodilatör sonrası reversibilite rol oynamazdı. Önceki çalışmalarda reversibilitenin kü-
çük prediktif değere sahip olduğu gösterildi. ISOLDE (inhaler steroids in obstructive lung disease) çalışmasında görüldü ki reversibilitenin büyük oranda değişkenlik göstermesi, reversibilitenin değerinin belirsiz olmasına neden oldu. ECLIPSE çalışmasında 1831 bronkodilatör sonrası reversibilitesi saptanan hasta kontrol grubu ile karşılaştırıldı. 285 sigara içen, 228 içmeyen kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunamadı. Reversibilite ile sık alevlenme ilişkili bulunmasına karşılık; fenotip tanımında gerekli şartları yerine getirmek gerektiği için kullanımı oldukça zor. İmpuls ossilometri ile tüm hastalara bakıldı. ECLIPSE çalışmasında bu ölçümün klinik yararlılığı belirgin değildi. Sistemik İnflamasyon KOAH ile ilişkili birçok biyobelirteç bu çalışmada değerlendirildi. Birçok sistemik inflamasyon göstergesi biyobelirteç olsa da, pnömoprotein gibi akciğere spesifik biyobelirteçler daha değerlidir. Bunlardan biri surfaktan protein D (SP-D) alveolar lümen içine salgılanır; alveolar epiteldeki inflamasyon ve alveolar yıkım sonucu periferik kanda düzeyi artar. ECLIPSE çalışmasında, SP-D’nin KOAH hastalarında arttığı ve bunun alevlenme riskiyle ilişkili olduğu saptandı. Club cell sekretuar protein (CC16), epitel onarımında rol oynar ve KOAH’ta azalır; hava akım kısıtlılığı ile de zayıf ilişkilidir. Potansiyel olarak en önemli bulgu düşük seviyedeki CC16, hızlı FEV1 düşüşü ile ilişkili bulundu. Sistemik inflamasyonun KOAH’taki yeri henüz tanımlanamamıştır. CRP yükselmesi, fibrinojen ve diğer biyobelirteçler ile benzer şekilde kas güçsüzlüğü, kardiyovasküler hastalıklar ve osteoporoz kötü prognoz belirtisidir. Total beyaz küre, CRP, fibrinojen, TNF-alfa, IL-6, IL-8 ve birkaç biyobelirteç tüm hastalarda ve kontrol grubunda kontrollerde de tekrarlanarak bakıldı. Analizler sonucu tüm KOAH hastalarında sistemik inflamasyon belirteçleri yüksek bulundu. Ancak 3 hastada sistemik inflamasyon gösterilemedi. TNF-alfa ve IL-8’in KOAH belirteci değil sigara içenlerin belirteci olduğu saptandı. Çeşitli biyobelirteçlerin birlikte kul-
19
literatür özetleri
lanımı daha yararlı olabilir. ECLIPSE çalışmasında sistemik inflamasyon tanımlandı. Önemli olan KOAH hastaları ve kontrol grubunda sistemik inflamasyon tanımı farklıdır. Sonuç olarak; KOAH hastalarının %16’sında persistan sistemik inflamasyon saptandı (3 yıllık izlemde tüm nedenlere bağlı mortalitede 6 kat artış izlendi). Büyük epidemiyolojik çalışmalarda, sistemik inflamasyonu göstermekte birden çok parametre, özellikle 3 biyobelirtecin (CRP, fibrinojen ve beyaz küre sayısı) birlikteliği kullanılabilir. KOAH hastalığının tanımında biyobelirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle 2010 yılında KOAH biyobelirteç yeterlilik konsorsiyumu (CBQC) kuruldu. Fibrinojen hastaneye yatış sıklığı ve mortalite belirteci olarak FDA onayı almıştır. Fonksiyonel KOAH Sonuçları KOAH tanımlamasında FEV1, semptomlar ve alevlenme oranları KOAH tanısında kullanılır. Bu hastalarda egzersiz kapasitesi, prognostik değere sahip ve BODE indeksinin önemli bir parametresi olarak bilinir. ECLIPSE çalışmasında 6 dakika yürüme testi (6 DYT) ve takip vizitlerinde egzersiz toleransını değerlendirmek için kullanıldı. Ağır solunum yetmezliği, BT ile derecelendirilmiş amfizem, 6 DYT yaparken oksijen ihtiyacı olması, depresyon ve dispne 350 metreden az yürüme ile ilişkili bulunmuştur. 6 DYT, hafif solunum yetmezliğinde 1.6 metre/yıl, ağır solunum yetmezliğinde 9.8 metre/yıl, çok ağır hava yolu darlığında 8.5 metre/yıl azalır. Üç yıllık takiplerde en iyi mortalite prediktif değerin 334 metre olduğu görüldü. En iyi hastaneye yatış prediktif değeri 357 metre idi. KOAH’ta Komorbiditeler ECLIPSE çalışmasında KOAH tanılı hastalarda osteoporoz, anksiyete / panik atak, kalp krizi, kalp yetmezliği sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksek prevalansa sahiptir. Kalp
20
yetmezliği, iskemik kalp hastalığı, herhangi bir kalp hastalığı, diyabet, KOAH ile birlikte görüldüğünde mortaliteyi artırırlar. KOAH ve kardiyovasküler hastalık birlikteliği daha çok dispne ve daha kötü yaşam kalitesine sebep olmaktadır. Özellikle depresyon KOAH hastalarında ortak komorbidite; klinik gidiş ve prognozla ilişkilidir. ECLIPSE çalışmasında %26 KOAH hastasında depresyonla uyumlu semptomlar saptandı. Hiç sigara içmeyenlere göre 3 kat, sağlıklı sigara içenlere göre 3 kat fazla bulundu. Biyolojik ve psikolojik değerler ile zayıf ilişkili bulunduğunda depresyon; kilo alımı, KOAH St.George solunum anketinde yükseklik, genç yaş, kadın cinsiyet, kardiyovasküler hastalık, uzun süreli sigara içimi ile ilişkili bulundu.
SONUÇ Peki, bugüne kadar ECLIPSE çalışmasının temel etkileri neler olmuştur? Bu çalışma hastalığın ilerleme hızındaki değişkenliği de kapsayan KOAH heterojenitesinin daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır. Hasta altgruplarının sık alevlenme geçiren ve geçirmeyen,persistan sistemik inflamasyon olan ve olmayan hasta grubu gibi alt grupların karakterizasyonunun geliştirilmesine yardımcı olmuştur. Son olarak ECLIPSE, akciğer fonksiyonu düşüşü, mortalite ve alevlenme ile ilişkili biyomarkerlar için ilginç ilk görüşleri ortaya koydu. ECLIPSE sonuç olarak, KOAH’ta deneklerin daha iyi seçilmesiyle geliştirilmiş klinik çalışmalara tasarım olacaktır. İyi alevlenme öyküsü verebilen, hastalık progresyonunu gösteren bulgulardan amfızem ve fibrinojen gibi biyomarkerlardan yararlanılarak yapılabilir. KOAH’ta kişiselleştirilmiş tıp uzak bir hedef olabilir, ancak, ECLIPSE verileri ileride yapılacak klinik çalışmalar ve hasta yönetimi ile KOAH hastalarını farklı alt gruplara ayırmanın ve bunları geliştirmenin mümkün olabileceğini bize düşündürüyor.
KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr