KOAH Bülteni 2015 Sayı 2

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 2 AĞUSTOS 2015 w w w.solunum.org.tr

• İndakaterol – Tiotropium Karşılaştırma Çalışmaları Mecit Süerdem

• Yaşa Bağlı Solunum Fizyolojisinde Değişiklikler ve KOAH Funda Coşkun

• Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı: Yetersiz Tanı ile Yanlış Tanının Karşılaştırılması Murat Yalçınsoy

• Tiazolidinedionlar azalmış KOAH atak riski ile ilişkilidirler Levent Cem Mutlu

Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu

KOAH B ÜLTENİ 2015 (2)

derleme

İndakaterol – Tiotropium Karşılaştırma Çalışmaları

İ Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

nhale uzun etkili bronkodilatörler semptomları azaltmak, yaşam kalitesini artırmak ve alevlenmeleri önlemek amaçlı olarak orta ve daha şiddetli KOAH hastalarının idame tedavilerinin ilk sırasında önerilen ilaçlardır (1,2). Uzun yıllardır uzun etkili bronkodilatörler olarak beta2 agonistler formoterol ve salmeterol ile antikolinerjik tiotropium kullanılmaktadır. Bu grup ilaçlar arasında klinik gidişi etkileyecek düzeyde önemli etkinlik farklılıkları olmadığı için, tedavide öncelikli bir tercih söz konusu değildir (1). İndakaterol, 24 saat bronkodilatör etki gösterdiği için günde tek doz kullanılan ve 1 yıllık klinik çalışmalarda güvenliği gösterilmiş olan inhale ultra uzun etkili yeni bir beta2 agonist bronkodilatördür

KOAH Bülteni, 2015(2) Editörler Hakan Günen, Mukadder Çalıkoğlu

KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır 2

İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın

Yayına Hazırlayan Abbasağa Mah. Bekçi Sok. No: 37 Beşiktaş, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr Yayın tarihi: Eylül 2015

(3-8).

İndakaterolün FEV1 üzerine etkisi formoterol ve salmeterolden daha yüksektir (7,9). İndakaterol pek çok ülkede 150 ve 300 µg dozlarında kullanılmakta olup, kısa süre önce 150 µg dozunda ilaç pazarımızda kullanıma sunulmuştur.

Bu yazıda, ülkemizde ultra uzun etkili inhale bronkodilatörler olarak bulunan indakaterol ile tiotropiumun karşılaştırmalı çalışmalarından elde edilen sonuçlar özetlenerek sunuldu (Tablo 1).

INHANCE çalışmasında; orta ve şiddetli KOAH hastalarında indakaterol 150 µg veya 300 µg dozları ile tiotropium 18 µg karşılaştırmalı klinik etkinlik çalışması yapıldı (10). İndakaterol dozları ile plasebo çift kör metod kullanılarak randomize edilirken, tiotropium tedavisi açık uygulandı. Çalışmanın sonlanım noktaları olarak; 12. haftada trough FEV1 (İlaç sonrası 23 saat 10 dakika ve 23 saat 45 dakika sonra ölçülen FEV1 değerlerinin ortalaması) ile 26. haftada TDI (Transition Dyspnoea Index), SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire) ve alevlenmeler incelendi.

1683 hasta (ortalama değerler; yaş 63.3, post-bronkodilatör FEV1 beklenen değere göre %56, FEV1/FVC 0.53) çalışmaya dahil edildi. 12. haftada plaseboya göre trough FEV1 artışı indakaterol 150/300 kollarında 180 mL, tiotropium kolunda 140 mL bulundu. Bu değerler önceden belirlenmiş olan 120 mL MCID (minimum clinically important difference) seviyesini geçti ve her iki fark plaseboya göre anlamlıydı (p<0.001).

26. haftada plaseboya göre TDI total skoru artışı üç tedavi kolunda da anlamlı farklı bulundu (p<0.001). Sırasıyla indakaterol 150, 300 ve tiotropium kullanan hastalarda plasebo ile aradaki total skor farkları 1.00, 1.18 ve 0.87 değerlerindeydi. 26. haftada plaseboya göre SGRQ total skor azalışı indakaterol 150 ve 300 kollarında sırasıyla -3.3 ve -2.4 değerlerindeydi (p<0.01). Tiotropium kolunda azalma -1.0 olarak gerçekleşti ve bu fark anlamsız bulundu.

Alevlenmeler üzerine tedavinin etkinlikleri 1 yıl veya daha uzun süreli çalışmalarda incelenir. Bu çalışmanın süresi kısa da olsa, indakaterol 150 kolunda ilk alevlenmeye kadar geçen süre ve alevlenme oranları açısından plaseboya göre önemli farklılık elde edildi. İndakaterol 300 ve tiotropium ile alevlenmelerde azalma gözlendi fakat plaseboya göre farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Çalışmaya alınan hastalarda alevlenme yaşanmış olması şartı aranmadığı için, tedavi kollarının alevlenmeler üzerine etkinliği konusunda bir öngörü oluşturmak mümkün olmayabilir.

Tedaviler ve plasebo arasında yan etkiler, serum potasyum düşüklüğü, yüksek kan glukozu, QTc interval uzaması farklı değildi. Tedavi grupları arasında öksürük oranları farklı değildi (İndakaterol 150, 300, tiotropium ve plaseboda sırasıyla; %7.2, %7.2, %6.3, %6.7). Öksürüğün inhalasyonun ilk 15 saniyesi içinde başlaması ve birkaç saniye içinde durması tipik bir bulgu olarak belirlendi. Öksürük bronkospazm ile birlikte değildi ve tedavinin kesilmesini gerektirmedi.

3

derleme

INTIME çalışmasında; orta ve şiddetli KOAH hastalarında (n=169) indakaterol 150 μg ve 300 μg tedavilerinin bronkodilatör etkileri tiotropium 18 μg ve plasebo ile randomize, çift-kör, çapraz geçişli (14 gün tedavi, 14 gün yıkanma dönemi) metod ile karşılaştırıldı (11). Çalışma, trough FEV1 ölçümü değişkenliği temelinde indakaterolün tiotropiuma eşdeğerliliğini –non-inferiority analizi ile– değerlendirmek amaçlı olarak yapıldı.

Hastaların tümü üzerine yük bindirmemek ve hastaların çalışmayı tamamlamaları amaçlarıyla inkomplet-blok (üç tedaviden birine dahil etmek)

protokolü seçildi. Çalışma cihazları farklı olduğu için tedavi kolları indakaterol 150 μg + plasebo; indakaterol 300 μg + plasebo; tiotropium + plasebo; indakaterol 150 μg + tiotropium; indakaterol 300 μg + tiotropium şeklinde oluşturuldu.

1. gün post-doz 5.dakikada; indakaterol 150 ve 300 μg ile 120 ve 130 mL (p<0.001), tiotropium ile 50 mL (p<0.004) değerlerinde plasebodan daha yüksek FEV1 değerlerine ulaşıldı. 14. günde trough FEV1 değerleri indakaterol 150 μg ve 300 μg ile plasebodan anlamlı olarak yüksekti (sırasıyla farklar; 170 ve 150 mL, p<0.001). Her iki indakaterol dozunda

KOAH yaklaşık olarak 20 yıl günde bir paket sigara içme sonrasında ortaya çıkar.

4

fark, sadece Donohue kriterlerine göre anlamlı eşik değer olan 100 mL üzerine çıkmadı aynı zamanda MCID için sınır değer olan 120 mL değerini de aştı (12,13). Sonuç olarak; trough FEV1 değerleri açısından indakaterol her iki dozla tiotropiuma karşı eşdeğerlilik kriterlerini karşıladı. Dahası, indakaterol 150 ve 300 μg ile tiotropiumdan daha yüksek FEV1 değerleri (sırasıyla; 40 ve 30 mL) elde edildi. Bu sonuç INHANCE çalışması trough FEV1 sonuçları ile uyumlu bulundu (tedavinin 12. haftasında indakaterol 150-300 μg ile tiotropium kolları arasındaki farklar sırasıyla, 50 ve 40 mL) (10). Çalışma ilaçları ve plasebo arasında yan etkiler farksız bulundu. İndakaterol grubunda en sık yan etki öksürük yakınması oldu (indakaterol 150 μg ve 300 μg kollarında sırasıyla; %6.8 ve %4.9). Ancak öksürük hafif ve orta şiddette olup tedaviyi kesecek şiddette olmadı.

Rossi A ve arkadaşlarının çalışmasında; orta ve şiddetli KOAH hastalarında indakaterol 150 μg ile tiotropiumun akciğer hiperinflasyonu üzerine akut etkileri karşılaştırmalı olarak araştırıldı (14). Çalışma çok merkezli, randomize, kör, 3 dönemli, çapraz geçişli ve plasebo kontrollü yapıldı. Tek doz uygulamadan önce ve uygulama sonrasındaki 30, 60, 120, 180 ve 240. dakikalarda spirometri ve akciğer volüm ölçümleri alındı. 49 hasta çalışmayı tamamladı. İndakaterol ile IC ve IC için AUC0-4 değerleri plasebodan anlamlı derecede yüksek bulundu (sırasıyla; 177 mL, p=0.007 ve 142 mL, p=0.001). Tiotropium

ile plasebo arasındaki IC ve IC için AUC0-4 farkları sırasıyla 120 mL (p=0.07) ve 85 mL (p=0.052) değerlerindeydi. İndakaterol ve tiotropium ile elde edilen IC ve IC için AUC0-4 değerleri arasındaki farklar anlamlı değildi. İndakaterol ve tiotropium FEV1 ve FVC için AUC0-4 değerlerini, kendi aralarında farklılık olmadan plaseboya kıyasla önemli oranda artırdılar (p<0.01).

Sonuç olarak bu çalışma; düşük doz indakaterolün tiotropiuma eşdeğer bronkodilatör etki gösterdiğini ve akciğer hiperinflasyonunu azaltmada en az tiotropium kadar etkili olduğunu gösterdi.

INTENSITY çalışmasında; orta ve şiddetli KOAH hastalarında 12 haftalık indakaterol ve tiotropium tedavilerinin etkinlikleri ve yan etkileri karşılaştırmalı olarak çalışıldı (15). 797 hasta indakaterol 150 μg, 801 hasta tiotropium 18 μg kollarına randomize edildi. Tedavinin 12. haftasında indakaterol ve tiotropium tedavi kollarında elde edilen trough FEV1 değerleri birbirine eşit bulundu (sırasıyla; 1.44 L ve 1.43 L). Fakat indakaterol farmakokinetik özelliği nedeniyle ilk dozun 5. dakikasında tiotropiumdan 70 mL daha yüksek FEV1 değerine ulaştı (p<0.001). Tedavi farklılıkları 30. dakikada (30 mL; p<0.001) ve 1. saatte de (20 mL; p<0.01) anlamlı olarak yüksek bulundu. Çalışmanın primer sonlanım noktası olan trough FEV1 değerlerinde çalışma kolları arasında fark bulunmamasına rağmen, indakaterol kullanan hastalarda TDI total skorunda önemli artış (2.01 ve

5

derleme

Tablo Çalışma Kolları

Çalışma Metodu

IND 150 µg

İki dönemli, çok merkezli, randomize, kısmen kör, plasebo kontrollü (Tiotropium kör değil) İKS izin verildi

IND 150 µg-PL IND 300 µg-PL TIO 18 µg-PL IND 150 µg-PL IND 300 µg-PL

Çok merkezli, randomize, çift-kör, çift-maskeli, plasebo kontrollü, multi-doz, çapraz geçişli 14 gün tedavi – 14 gün yıkanma İKS izin verildi

IND 150 µg TIO 18 µg

Çok merkezli, randomize, kör, çiftmaskeli, paralel-grup İKS izin verildi

IND 150 µg TIO 18 µg PL

Çok merkezli, randomize, kör, 3-dönem çapraz geçişli, plasebo kontrollü, tek doz, 5 günlük yıkanma dönemleri

IND 150 µg TIO 18 µg

Çok merkezli, randomize, kör, çiftmaskeli, paralel-grup İKS izin verildi

Süre

26 hafta

–

12 hafta

–

52 hafta

IND: İndakaterol, TIO: Tiotropium, PL: Plasebo

6

n

Sonuçlar

Kaynak

1683

GOLD II – III hastalar; 12. haftada trough FEV1 plaseboya farklar; IND dozlarında 180 mL – TIO’da 140 mL; PL’ya karşı ilaçların tümü için p<0.001; IND-TIO p≤0.01; 6. ayda IND150’de PL’a göre alevlenme azalması; rate ratio 0.67, p=0.044

INHANCE (10)

169

GOLD II – III hastalar; 14. günde trough FEV1 IND-PL farkları; IND150 170 mL; IND300 150 mL (p<0.001); IND150 ve 300 – TIO farkları: 4030 mL; (IND-TIO farksız bulundu)

INTIME (11)

1598

GOLD II – III hastalar; Trough FEV1’de iki tedavi farksız; TDI total skor: IND - TIO (2.01 – 1.43; p<0.001); SGRQ total skor: IND - TIO (37.1 – 39.2; p<0.001); SGRQ ortalama değişim: IND / TIO (-5.1 / -3.0); IND - TIO odds ratio: TDI 1.49; SGRQ 1.43, p<0.001

INTENSITY (15)

49

GOLD II – III hastalar; IND - PL farkı: IC 177 mL (p=0.007); IC AUC0-4 142 mL (p=0.001); TIO - PL farkı: IC 120 mL (p=0.07); IC AUC0-4 85 mL (p=0.052); IND - TIO IC ve IC AUC0-4 farkı anlamsız; IND ve TIO’de FEV1 ve FVC AUC0-4 PL’dan anlamlı ölçüde yüksekti (p<0.01) ve iki ilaç arasında fark yoktu

(14)

3444

GOLD III – Son bir yılda ≥1 alevlenme; 12. haftada akciğer fonksiyonlarında IND ile TIO eşdeğerdi; 52. haftada IND alevlenme önleyici etkisi daha düşüktü; (Yıllık alevlenme oranı IND 0.79, TIO 0.61; IND/TIO 1,29)

INVIGORATE (16)

1.43; p<0.001), SGRQ total skorunda ise önemli azalma (-5.1 ve -3.0; p<0.001) vardı (MCID değerleri; TDI’de 1≥ puan, SGRQ’de ≥4 puan değişim). Bu sonlanım noktaları sonuçları ile; indakaterol ve tiotropiumun spirometrik etkinliklerinin farklı olmadığı fakat indakaterolün, dispne yakınmasını azaltmak ile yaşam kalitesini artırmak adına daha önemli klinik düzelme geliştirdiği söylenebilir. İki ilacın yan etki oranları farksızdı (indakaterol ve tiotropiumda sırasıyla %39.7 ve %37.2).

INVIGORATE çalışması amaçları, son bir yıl içinde en az bir alevlenme geçirmiş olan şiddetli KOAH hastalarında indakaterol 150 µg ve tiotropium 18 µg tedavilerinin etkinlik ve güvenliğinin araştırılması olarak belirlenmiş (16). Çalışma çok merkezli (41 ülkede, 408 merkez), randomize, kör, çift-maskeli, paralel grup çalışması metoduyla gerçekleştirilmiş. Primer sonlanım noktası 12. haftada trough FEV1, ikinci sonlanım noktası 52. haftada alevlenme oranları değerleri için indakaterolün tiotropium ile eşdeğer (non-inferiority) olup olmadığı şeklinde belirlendi.

1723 hasta indakaterol, 1721 hasta tiotropium kullanmak üzere toplam 3444 hasta çalışmaya dahil edildi. 12. haftada gruplar arasındaki ortalama trough FEV1 farkı - 0.011 L bulundu. Bu değer, eşdeğer sınırı (noninferiority margin) olarak belirlenen – 0.055 L üzerinde kaldığı için, indakaterolün tiotropiuma eşdeğer olduğunu gösterdi. İkinci sonlanım noktası olan yıllık alevlenme oranı indakaterol

kolunda yüksek bulundu (indakaterol 0.90; tiotropium 0.73; rate ratio 1.24; p<0.0001). İki grup arasında yan etkiler açısından fark yoktu (indakaterol grubunda %65, tiotropium grubunda %62). Sonuç olarak; bu bir yıllık çalışmada, şiddetli hava akımı kısıtlanması olan ve alevlenme hikayesi bulunan KOAH hastalarında indakaterol ve tiotropium ile akciğer fonksiyonları, yaşam kalitesi ve nefes darlığında klinik olarak önemli düzelme ve eşit seviyede etkinlik elde edildi.

Alevlenme riski artışı olan hastalar (ağır hava akımı kısıtlanması, sık alevlenme hikayesi) için KOAH tedavisinde en önemli amaçlardan birisi alevlenmelerin önlenmesidir. Çalışmada, indakaterol güçlü bronkodilatör etki göstermesine rağmen alevlenmeleri önlemede tiotropiumun gerisinde kaldı. İndakaterol kullanan hastalarda tiotropium grubuna göre alevlenme oranı %29, ilk orta ve şiddetli alevlenme zamanı riski ise %20 oranında daha yüksek bulundu. İndakaterol ile tedavi edilen hastaların %60’ında, tiotropium ile tedavi edilen hastaların ise %65’inde çalışma boyunca alevlenme görülmedi. Halbuki bu hastaların tümü son bir yıl içinde en az bir alevlenme geçiren hastalardı. Bu sonuç her iki ilacın da etkin bir şekilde alevlenmeleri önlediğini göstermektedir. Ancak tiotropium alevlenmeler üzerinde beta2 agonistlerden daha etkin önleyici etki göstermesi nedeniyle GOLD, şiddetli ve alevlenme hikayeli hastalarda LABA monoterapisi kullanımını desteklemeyen öneride bulunur.

7

derleme

Sonuç • İndakaterol (150 μg or 300 μg) ile tiotropium (18 μg) karşılaştırma çalışmalarında indakaterol; orta ve şiddetli hava akımı kısıtlanması olan (FEV1; ≥%30 – <%80) KOAH hastalarında hızlı etki başlangıcı ile birlikte tiotropiuma eşdeğer ve güvenli olarak 24 saat süreli bronkodilatasyon sağlar.

• İndakaterol tiotropiuma eşdeğer seviyede akciğer hiperinflasyonunu azaltır.

• İndakaterol semptom ve yaşam kalitesi skorları üzerinde en az tiotropium kadar etkilidir.

• Orta-şiddetli KOAH hastalarında indakaterol ve tiotropium arasında alevlenmeleri önleme adına bir üstünlük bulunmadı. Fakat son yıl içinde alevlenme geçirmiş –alevlenme riski yüksek bulunan– şiddetli evredeki KOAH hastalarında (postbronkodilatör ve beklenen değere göre FEV1 <%50) tiotropiumun alevlenmeleri önlemede, aradaki fark çok belirgin olmasa da indakaterolden daha etkin olduğu rapor edildi. Ancak şiddetli evredeki hastalarda uzun etkili beta2 agonist ve antikolinerjiklerin yaygın olarak kombine kullanıldığı dikkate alınırsa bu sonuç alevlenmeleri önleme adına ilaç seçimini etkileyecek özellikte görünmemektedir.

• İndakaterol ve tiotropium birbirlerine eşdeğer klinik etkinlik göstermektedir.

• Günde tek doz kullanılmaları nedeniyle tedaviye uyumu artırmaktadırlar.

• İnhaler kortikosteroidler ve uzun etkili beta2 agonistlerden oluşan fiks kombinasyonların GOLD önerileri dışına çıkılarak gereğinden fazla reçete edilmesi, ultra uzun etkili beta2 agonistlerin kullanıma girmesi ile azalacaktır.

KAYNAKLAR 1.

2.

8

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2015. www.goldcopd.org.

National Clinical Guideline Centre. Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. London: National Clinical Guideline Centre. Available from: http://guidance. nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English; 2010.

3.

4.

5.

Cazzola M, Matera MG, Lotvall J. Ultra long-acting beta 2-agonists in development for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Investig Drugs 2005, 14:775-83.

Beier J, Chanez P, Martinot JB, et al. Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel oncedaily beta(2)-agonist, in patients with COPD: a 28-day randomised, placebo controlled clinical trial. Pulm Pharmacol Ther 2007, 20:740-9.

Rennard S, Bantje T, Centanni S, et al. A dose-ranging study of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium comparison. Respir Med

2008, 102:1033-44.

Bauwens O, Ninane V, Van de Maele B, et al. 24hour bronchodilator efficacy of single doses of indacaterol in subjects with COPD: comparison with placebo and formoterol. Curr Med Res Opin 2009, 25:463-70.

7. Dahl R, Chung KF, Buhl R, et al. Efficacy of a new once-daily LABA, indacaterol, versus the twice-daily LABA, formoterol, in COPD. Thorax 2010, 65:473-9.

8. Rennard SI, Chapman KR, Luthra A, et al. Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Chest 2009, 136:4s.

9. Kornmann O, Dahl R, Centanni S, et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2011;37:273-9.

10. Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al. Once-daily Bronchodilators for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Indacaterol versus Tiotropium. Am J Respir Crit Care Med 2010, 182:155-62.

6.

11. Vogelmeier C, Ramos-Barbon D, Jack D, et al. Indacaterol provides 24-hour bronchodilation in COPD: a placebo-controlled blinded comparison with tiotropium. Respir Res 2010; 11: 135.

12. Donohue JF. Minimal clinically important differences in COPD lung function. COPD 2005, 2:111-24.

13. Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, et al. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J 2008, 31:416-69.

14. Rossi A, Centanni S, Cerveri I, et al. Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD: A comparison with tiotropium. Respiratory Medicine (2012) 106, 84-90.

15. Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011; 38: 797–803.

16. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, et al. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study Lancet Respir Med 2013;1: 524–33.

Nice 45 Y llara...

Etik Şeffaf Öncü

İtibarlı Tecrübeli

Güvenilir Dürüst

Saygın Güçlü www.solunum.org.tr

9

derleme

Yaşa Bağlı Solunum Fizyolojisinde Değişiklikler ve KOAH

D

Funda Coşkun Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

10

ünya Sağlık Örgütü’ne göre yaşlılık çevresel faktörlere uyum sağlayabilme yeteneğinin azalması olarak tanımlanmaktadır.

Yaşlanma bireysel farklılıklar göstermekle birlikte genetik, çevresel faktörlerden, yaşam tarzından, kronik hastalıklardan ve fizyolojik başa çıkma yollarını kullanma durumlarından etkilenmektedir.

Yaşlanma, hücrelerden organlara kadar tüm yapılarda fonksiyonların giderek azaldığı oldukça karışık bir süreç olup, canlı organizmanın büyüme ve gelişmesinde zamanla meydana gelen gerilemelerin toplamı ve fonksiyonel açıdan yeteneklerin azalmasıdır.

Yaşlanma bir süreçtir, doğumla başlar ve bir daha durmaz.

Gerçek biyolojik yaşlanma değişik bireylerde farklı hızlarda olmaktadır; çünkü genetik özellikler, yaşam tarzı, hastalıklar ve kişilerin fizyolojik başa çıkma yolları değişiklikler göstermektedir. Normal yaşlanma sürecinde, zamana bağlı olarak ortaya çıkan değişiklikler, normal koşullar altında fonksiyon kaybına neden olmaz, ancak organ sistemlerinin rezervlerinde ve homeostatik kontrolde bir azalma söz konusudur. Yaşlılardaki patolojik değişiklikleri anlayabilmek için yaşlanmanın normal seyrini öğrenmek gerekmektedir.

Dünyadaki tedavi seçeneklerinin ve teknoloji ile bilimin ilerlemesi neticesinde insanoğlunun yaşam süresi artmıştır. Amerika

Birleşik Devletleri’nde 1900’ün başlarında ortalama yaşam süresi 47 yıl iken, 2001’de bu rakam 77’ye; Türkiye’de ise 1950’lilerde 40 yıl ortalama yaşam süresi olarak saptanırken 2012’de bu süre 75 yıla ulaşmıştır. Yaşam süresinin uzaması beraberinde özellikle sağlık ve finans konularında bazı problemleri ortaya çıkarmaktadır. Artık polikliniklerde gördüğümüz hastalar daha yaşlı, daha fazla komorbiditeleri olan hastalar halini almaktadır. Bu gruptaki hastalara doğru tanı koymak, tedaviyi kişiye, yaşa ve yandaş hastalıklarına ve ilaç kullanımına göre planlamak günlük pratiğimizde çok yönlü düşünmemizi gerektirmektedir.

Akciğerlerin gelişimi incelendiğinde maksimum alveol sayısına 10-12 yaşlarında ulaşıldığı görülmektedir. Maksimum solunum fonksiyonuna ise kadınlarda 20 erkeklerde ise 25 yaşları civarında ulaşılır.

Yaşlanmayla birlikte akciğerde yapısal değişiklikler başlamaktadır. Yüzey güçlerini oluşturan surfaktan düzeyi veya kalitesinde ve tip 2 pnömositler ve Clara hücre sayılarında değişiklik olmaz. Doku güçlerini oluşturan akciğer parankiminde ve göğüs duvarında değişiklikler yapısal değişikliklerin temelini oluşturur. Göğüs duvarı kompliyansı, statik elastik recoil ve solunum kas gücü azalır. Göğüs duvarı değişiklikleri solunum mekaniğinde çok önemli bir yere sahiptir. Estenne ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 50 sağlıklı 24-75 yaş arasında denekte yaşla birlikte göğüs duvarı kompliyansında %31 azalma, kostal kartilajda kalsifikasyon, kondrosternal bileş-

kede kalsifikasyon ve dorsal spine dejeneratif eklem hasarı saptanmıştır (1).

Yaşla birlikte göğüs duvarı mekanikleri yeniden şekillenir. Osteoporozis nedeniyle vertebral fraktürler, dorsal kifoskolyoz artışı ve anteroposterior mesafe artışı gerçekleşir. Vertebral fraktüre düşünülmediği kadar sık rastlanılmaktadır. Avrupa’da 60-64 yaş arası kadınlarda %16.8, 75-79 yaş arasında %34.8 prevalans saptanırken erkeklerde bu oran kadınların yarısı kadardır (2).

Solunum kas fonksiyonları sağlıklı erişkinlerde olduğu kadar KOAH’lı olgularımızda da solunumun efektif sürdürülebilmesi için önemli rol oynarlar. Yaşa bağlı iskelet kasında bazı değişiklikler olmaktadır.

Cross-sectional kas lifi alanının azalması, kas lifi sayısının azalması, nöromüsküler bileşkedeki bozulma,

11

derleme

periferik motor nöronların denervasyonunun azalması, mitokondriyal oksidatif kapasitenin düşmesi ve Ca+2 pompasının bozulması bu değişikliklerin bazıları olarak sayılabilir. Göğüs kafesinin yaşa bağlı değişmesi, göğüs duvarı kompliyansının azalması ve elastik recoil’in azalması sonucunda fonksiyonel rezidüel kapasitenin (FRC) artması ve beslenmenin bozulması solunum kas fonksiyonlarının bozulmasına bu durum da zaten solunum işyükünün artmış olduğu KOAH grubumuzda bu yükü daha da artı-

12

rarak semptomların artışına katkıda bulunmaktadır.

Enright ve arkadaşları yaptıkları çalışmada yaşa bağlı olarak maksimal inspiratuar basınç (MIP) ve maksimal ekspiratuar basınçlardaki (MEP) belirgin düşmeyi göstermişlerdir (3).

Akciğer parankiminde de yaşa bağlı değişiklikler olmaktadır. Alveolar kanal ve alveoller yaşa bağlı olarak genişler. Fakat bu genişlemede herhangi bir inflamasyon bulgusu yoktur. KOAH’ta ise inflamasyon ön plandadır. KOAH’ta santral ve periferik hava yollarının tümünde başlıca makrofaj, nötrofil ve T-lenfositlerin (özellikle CD8+) bulunduğu karakteristik bir inflamasyon mevcuttur (4). Periferik hava yollarında ise yaşa bağlı olarak bronşiyollerin çapı azalır. Fakat bronşiyollerin daralması ve direncin artması amfizematöz değişikliklerden veya daha önceki bronşiyol hasarlanmadan bağımsız olarak gerçekleşmektedir. Küçük hava yolu çap azalması ekspiratuar akım azalmasına katkıda bulunur.

Destekleyen dokunun azalması ≤2 mm küçük hava yollarının erken kapanması eğilimini artırır. Bu parankim değişikliklerinin üzerine KOAH fizyopatolojisinde gerçekleşen değişimlerin de olmasıyla yaşla birlikte ayırıcı tanı yapılması gerekmektedir.

KOAH’ta tespit edilen en temel fizyopatolojik de-

ğişiklik, ilerleyici ve kısmen geri dönüşümsüz hava akımı kısıtlanmasıdır. Hava yolu içerisindeki inflamasyon, ödem, fibrozis, parankim harabiyeti nedeniyle hava yolu açıklığı korunamaz ve ekspiratuar itici gücün de azalması ile hava akımı kısıtlanması oluşur. Solunum fonksiyon testinde obstrüksiyon saptanır. Hava yolu darlığı, alveollerin hava yoluna uyguladıkları elastik recoil ve ekspiratuar itici güçte azalma inspirasyonla alınan havanın ekspiryumda tamamıyla dışarı atılamamasına yani hava hapsine neden olur. Hava hapsi, egzersiz başta olmak üzere solunum frekansının arttığı durumlarda daha belirgin hale gelir. İleri dönem KOAH’ta aşırı artmış rezidüel volüm (RV) ve FRC nedeniyle, diyafragma disfonksiyonu meydana gelir ve inspiratuar akımlarda kısıtlanma tespit edilebilir (4).

Solunum fonksiyon testleri KOAH tanısında önemli bir yere sahiptir. Yaşlı hasta grubunda test yapılması sırasında bazı teknik sorunlarla karşılaşılabilmektedir. Yaşlı hasta grubunda mood değişiklikleri, halsizlik, kooperasyon kaybı ve kognitif bozulma testin yapılmasını zorlaştıran faktörler olarak sayılabilir. Bellia ve ark. yaptıkları bir çalışmada solunum fonksiyon testine uyumu değerlendirmişlerdir (5). Altmış beş yaş üstü 1612 ayaktan kişiye solunum fonksiyon testi yapılmış. Normal olan kişilerin %82’sinde, hava yolu obstrüksiyonu olan hastaların %84’ünde solunum fonksiyon testlerine uyum sağlayarak kabul edilebilir ve tekrarlanabilir özellikte solunum fonksiyon testi sonuçları elde edilmiştir. Bu

çalışma da göstermiştir ki yaşlı hastaların solunum fonksiyon testlerine uyumunun az olduğuna dair genel inanış doğru değildir. Solunum fonksiyon testini kognitif fonksiyon bozuklukları ya da yukarıda sıraladığımız birkaç nedenden dolayı sağlıklı yapamayacağını düşündüğümüz hastalarda alternatif yöntemler tercih edilebilir. Force ossilasyon tekniği ile hava yolu direncinin ölçülmesi bu yöntemlerden birisidir. KOAH olgularında %76 sensitivite, %78 spesifite göstermiştir. Negatif ekspiratuar basınç (NEP), SNIP, MIP, MEP alternatif yöntemler arasında sayılabilir. Akciğer volümleri baktığımızda artmış RV ile karşılaşırız. Yirmi yaş ile 70 yaş arasında %50 fark saptanmıştır. VC’de progresif azalma %75’lere varan oranda görülmektedir. FRC’de artış ve elastik recoilin azalması sonucunda kapanma volümündeki artış yaşlılarda görülen değişiklikler olmakla birlikte KOAH olgularının fizyopatolojsinde de yer almaktadır. Bu nedenle bu değişikliklerin yaşa mı yoksa KOAH’a mı bağlı olduğunun ayırıcı tanısının yapılması belki de ileri yaştaki hastalarımıza tanı koyma konusundaki en büyük güçlüklerimizden biridir.

Spirometriye baktığımızda aslında FEV1 18 yaşına kadar artar. FVC ve FEV1 18-25 yaş arasında plato çizer ve sonrasında 30 mL/yıl miktarında azalmaya başlar. Sigara içicilerde ve duyarlı bireylerde bu azalış yıllık 100 mL’ye kadar ulaşabilir.

Hardie ve ark. bu soruna ışık tutmak amaçlı bir çalışma planlamışlardır. Acaba hiç sigara içmemiş asemptomatik yaşlı kişilere solunum fonksiyon test-

13

derleme

lerindeki bu değişikliklere bakarak daha fazla mı KOAH tanısı koymaktayız? Yetmiş bir asemptomatik hiç sigara içmemiş olguyu çalışmaya almışlardır. Yetmiş yaş üstünde %10 kişiye GOLD solunum fonksiyon testi evrelemesine göre Evre 2, %25 oranında ise Evre 1 tanısı koyarken; seksen yaş üzerinde bu rakamlar Evre 1 için %32’ye Evre 2 içinse %18’e çıkmıştır (6).

Birçok çalışma solunum fonksiyon testlerindeki yaşla birlikte olan azalmayı göstermiştir. Solunum fonksiyon testlerindeki düşüş nonlineer şekildedir.

FVC düşüşü FEV1’den sonra başlamaktadır. Çalışmalar FEV1 değerlerinde yaşla birlikte daha hızlı bir düşüş olduğunu göstermektedir. Bunun sonucu olarak da FEV1/FVC oranı 70 yaşında bir erişkinde %75’ten %70’e gerilemiştir. Bunun anlamı obstrüksiyon ve KOAH tanısı koyma noktasındaki eşik noktasına aslında yaşa bağlı olarak ulaşıldığıdır. Yüzde 70 oranının ayırıcı tanıda yaşlılar için kullanılmasının, olduğundan daha fazla KOAH tanısı koymamıza yol açabileceği görüşü mevcuttur. Solunum fonksiyon testleri için normalin alt sınırının kullanılması daha yeterli uzun süreli çalışmanın olmaması nedeniyle rutin kullanımda önerilmemektedir. Bu durumda sadece solunum fonksiyon testlerine dayanarak değil biraz daha ayrıntılı fizik muayene ve öykü ile KOAH tanısının konulması gerekliliği bir kez daha önümüze çıkmaktadır (7).

Gaz değişiminde de yaşa bağımlı değişiklikler olmaktadır. Ventilasyon perfüzyon (V/Q) hetero-

14

jenitesinde artış saptanmaktadır. Düşük V/Q oranı alanlarında artış olur. Akciğerin depandan bölümü, tidal solunum sırasında zayıf ventilasyon ve kapanma volümünün artışı nedeniyle heterojenite artmakta ve parsiyel oksijen basıncı da azalmaktadır.

Bildiğimiz diğer bir genel kanı yaşla birlikte hipokseminin artışıdır. Delclaux ve ark. 65-100 yaş arası ortalama 82 yaşındaki 274 kişiyi inceledikleri çalışmalarında, parsiyel oksijen basıncını 10 ± 1.4 kPa (75 ± 11 mm Hg) (8); Guenard ve ark. 69-104 yaş arasındaki 74 kişiyi incelediklerinde parsiyel oksijen basıncını 11.2 ± 1.0 kPa (84 ± 7.5 mm Hg) bulmuşlardır (9). Sorbini ve ark. ise parsiyel oksijen basıncının yaşa göre hesaplanması için bir formül önermişlerdir (10). PaO2 = 109- (0.43 x yaş) ile normal parsiyel oksijen basıncını hesaplamak mümkündür.

KOAH olgularında hipokseminin en önemli nedeni V/Q dengesizliğidir. Periferik hava yolu obstrüksiyonu nedeniyle azalmış ventilasyon, damar yatağında destrüksiyon, hava hapsi nedeniyle aşırı gergin alveollerin mekanik basısı ve hipoksemik vazokonstrüksiyon nedeniyle azalmış perfüzyon V/Q dengesizliğinin başlıca nedenleri olarak sayılabilir (4). Yaşlı hastalarda da gerçekleşen V/Q oranındaki benzer değişiklikler KOAH’ın da eklenmesiyle tabloyu daha da ağırlaştırabilmektedir.

Difüzyon kapasitesi (DLCO) ise alveolar yüzeyde azalmanın yaşla birlikte olmasıyla azalmaktadır.

Otuz yaşında 75 m2 olan alveollerin yüzey alanı 70 yaşında 60 m2’ye düşmektedir. Erkeklerde 0.2-0.32

mLmin-1mmHg-1, kadınlarda 0.06-0.18 mLmin-1mmHg-1 arasında difüzyon kapasitesi saptanır (11).

DLCO, hava yolu obstrüksiyonu olan sigara içicilerde anatomik amfizemin derecesinin iyi bir göstergesidir.

Ayrıca anatomik amfizemin tomografi bulguları ile DLCO değeri düşüklüğü arasında yüksek korelasyon vardır. KOAH’lı hastalarda FEV1 değerinin aksine, DLCO değeri ile dispnenin derecesi arasında iyi bir korelasyon yoktur (12).

Solunum regülasyonunda da yaşla beraber bozulma ortaya çıkmaktadır. Kronenberg ve Drage yaptıkları çalışmada 22-30 yaş arası 8 sağlıklı erkek ile 64-73 yaş arası 8 sağlıklı erkeği karşılaştırmışlar ve hipoksiye yanıtın 4 kat daha yavaş olduğunu bulmuşlardır. Hiperkapniye yanıt ise %58 daha az saptanmıştır (13).

Yaşlanan nüfus, bize birçok zorluklar sunar ve akciğerde yaşla birlikte meydana gelen değişiklikleri anlamamız bizim için çok önemlidir. Biz göğüs hastalıkları uzmanları olarak, bu tür hastalarda daha geniş bakış açısına sahip olmalı, hastamızın zayıflıklarını, demans ve fiziksel işlevselliğin hesap sorunlarının farkında olarak dikkate almalıyız. Alanımızda yaşlılıkla ilgili yapılan çalışmalar oldukça eski çalışmalar olması nedeniyle, bu alanda yeni verilere ihtiyacımız olduğu açıktır. Her ne kadar biz saati geri çevirmek istesek de yaşlılığı önleyemediğimizden sağlıklı yaşlı bir toplum oluşturmak için çabalamalıyız.

KAYNAKLAR 1.

Estenne M, Yernault JC, De Troyer A. Rib cage and diaphragm-abdomen compliance in humans: effects of age and posture. J Appl Physiol 1985;59:1842–8.

2. Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and out- comes of osteoporotic fractures. Lancet 2002;359: 1761 – 7.

3. Enright PL, Kronmal RA, Manolio TA, et al. Respiratory muscle strength in the elderly: correlates and reference values. Am J Respir Crit Care Med 1994;149: 430–8.

4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.

Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease; 2015.

5. Bellia V, Pistelli R, Catalano F, et al. Quality control of spirometry in the elderly. The S.A.R.A. study. SAlute Respiration nell’Anziano = Respiratory Health in the Elderly.

Am J Respir Crit Care Med 2000;161(4 Pt 1):1094 – 100.

6.

Hardie JA, Buist AS, Vollmer WM, et al. Risk of over-diagnosis of COPD in asymptomatic elderly never-smokers.

Eur Respir J 2002;20:1117 – 22.

7. Dyer C. The interaction of ageing and lung disease.

Chronic Respiratory Disease 9(1) 63–67 8. Delclaux B, Orcel B, Housset B, et al. Arterial blood gases in elderly persons with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1994;7:856 – 61.

9. Guénard H, Marthan R. Pulmonary gas exchange in elderly subjects. Eur Respir J 1996;9:2573 – 7.

10. Sorbini CA, Grassi V, Solinas E, et al. Arterial oxygen tension in relation to age in healthy subjects. Respiration (Herrlisheim) 1968;25:3 – 13.

11. Crapo RO. The aging lung. In: Mahler DA, editor. Pulmonary disease in the elderly patient. New York Marcel Dekker; 1993. p. 1 – 21 12. Gülbaş G, Günen H. Karbon Monoksit Difüzyon Kapasitesi. Solunum 2011; 13(1): 1–8 13. Kronenberg R, Drage G. Attenuation of the ventilatory and heart rate responses to hypoxia and hypercapnia with aging in normal man. J Clin Invest 1973; 52:1812 – 9.

15

derleme

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı: Yetersiz Tanı ile Yanlış Tanının Karşılaştırılması Chronic obstructive pulmonary disease: missed diagnosis versus misdiagnosis Martin R Miller, Mark L Levy.

BMJ 2015;351:h3021 doi: 10.1136/bmj.h3021 (Published 1 July 2015)

İ

ki bin dört yılında kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH), dünya çapındaki ölümler arasında dördüncü en önemli sebep olduğu, prevalansı ve mortalitesinin gittikçe arttığı ifade edildi. İngiltere’deki asıl endişe ise, özellikle önleyici stratejilerden fayda görecek olan erken evre KOAH hastalarının önemli bir kısmının tanı alamamış olmasıdır. Bununla birlikte, mevcut tanı kriterleri bazı hasta gruplarında fazladan teşhise neden olmaktadır.

Tanı Kriterleri

Murat Yalçınsoy İnönü Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

16

KOAH, öksürük, balgam, nefes darlığı şikayetleri olan ve risk faktörlerine maruz kalmış her hastada düşünülmelidir. Tanı, tam olarak geri dönüşümlü olmayan hava yolu kısıtlanmasının spirometrik olarak gösterilmesini gerektirir. Akım kısıtlanması zorlu ekspiratuar volümün 1. saniyesinin (FEV1), zorlu vital kapasiteye (FVC) oranı esas alınarak tanımlanır. FEV1/FVC oranının normal alt sınırının (NAS) tanımlaması için uluslararası standartlar, normal dağılıma en yakın olduğu kabul edilen en iyi istatistiksel çalışmaların verileri esas alınarak belirlenmiştir. Kilo, yaş, cinsiyet ve etnik kökene göre binlerce sağlıklı bireyin verilerinin

normal dağılımı %90 güven aralığı kullanılarak belirlenir.

Dünya genelinde KOAH farkındalığını artırmak, korunma ve tedavisini geliştirmek için 1990’larda kurulmuş olan obstrüktif akciğer hastalıkları küresel girişimi (GOLD), ilk raporunu 2001’de yayınlamıştır. Bununla birlikte, GOLD hava yolu obstrüksiyonunu yaş, cinsiyet ve diğer faktörleri dikkate almaksızın, bronkodilatör sonrası FEV1/FVC oranının 0,7’nin altında olması olarak tanımlamıştır. Bu tanımlama Birleşik Krallık Ulusal Sağlık ve Bakım Enstitüsü (NICE) ile aynı zamanda yaygın olarak Amerika, Avrupa ve Avustralya’da kabul görmüştür.

ma aynı zamanda NAS’nin kadınlarda yaşla birlikte azaldığını göstermiş, bu bulgunun doğruluğu 50’nin üzerinde çalışmada her iki cinsiyet için gösterilmiştir. Ayrıca GOLD klinikte pratik KOAH yönetiminde, hava yolu kısıtlanması ve şiddet derecelendirmesi (beklenenin yüzdesi olarak ifade edilen FEV1 sabit oranı baz alınarak) tanımının etkinliğine dair kanıt sağlayamadı. 2010 yılında 150’nin üzerinde uluslararası uzman ve kuruluş, GOLD’dan mevcut hava yolu obstrüksiyonu tanımını uluslararası kabul gören NAS kriterleri ile değiştirmesini istediler.

GOLD üyeleri ise bu tartışmanın önemsiz olduğunu belirttiler.

Değişimin Gerekçesi

Hastalığın Prevalansındaki Değişiklikler

GOLD, FEV1/FVC<0,7 sabit oran kullanımının, takip için kolaylık sağlayan faydalı bir adım olduğunu ve tüm dünyada kolaylıkla uygulanabilir olduğunu savunmuştur. Hemşireler ve pratisyen hekimler, NAS teriminin anlaşılması zor olduğunu ve ölçümü için birtakım kan testleri ve NAS değerlerini içeren bilgisayar programlarının gerektiğini belirtmişlerdir.

GOLD’un 2006 baskısında yaşlı bireylerde NAS’nin kullanımının GAT’leri önleyeceği önerisi kabul edilmekle birlikte, sabit oranın kullanımı için kanıt olan bir çalışmadan alıntı yapılmıştır. Bu, yaşı ne olursa olsun erkekler için NAS’nin 0,7 olduğunu destekledi. Ancak, ileri yaş gruplarında erkeklerin örneklem azlığı bu bulguyu güvenilmez yapmaktadır ve çalış-

İngiltere ve Galler’de 40 ile 95 yaş arasındaki bireylerin hava yolu obstrüksiyon prevalansı GOLD kriterleri ile %22,2 (%21,2-%23,2 %95 CI) bulunurken, NAS’ye göre %13,1 (%12,2-13,9) bulundu. Mevcut GOLD hava yolu kısıtlanması tanımının hastalık prevalansında ciddi etkisi vardır. 1991 yılından itibaren yapılan bu anket çalışması verileri ile İngiltere’deki sağlık bakım programları oluşturuluyor. Noktaların sağında kalan üçgen bölüm GOLD kriterlerine göre hava yolu kısıtlanması olan ama NAS’ye göre akım kısıtlanması olmayan (yanlış pozitiflik) topluluğu ifade ediyor. Bu üçgen erkeklerde kadınlardan daha büyük bir alandır (Şekil 1). Bu çalışmada GOLD’a göre katılımcıların %11,8’inde havayolu kısıtlanması

17

derleme

da, GOLD’un duyarlılığı %88 olurken, pozitif prediktif değeri %66’dır. Güven aralığı %95 kullanıldığında pozitif prediktif değer %52’ye düşmektedir.

Yanlış Tanı ve Yetersiz Tanı Tanımları

mevcut ve bunların üçte biri (toplamın %4’ü) yanlış pozitif sonuçtur. Bu bulgular daha birçok çalışma ile de desteklenmiştir.

GOLD kriterleri aynı zamanda NAS’ye göre tanımlanan hava yolu kısıtlanması olan her 8 vakadan birini tanımamaktadır (toplam popülasyonun %1’i).

GOLD’un bu tanı yetersizliği daha genç (50 yaş altı) yaşta ve kadın popülasyonda daha baskın olma eğilimindedir. NAS %90 güven aralığında kullanıldığın-

18

GOLD, KOAH hastalarını şikayetleri, spirometri bulgusu, dispne derecesi ve alevlenme hikayesine göre dört gruba ayırmaktadır. A ve B grubunda, C ve D grubuna göre daha az hava akımı kısıtlanması ve alevlenme riski vardır. Çin’de 1465 KOAH hastası (ortalama yaş 65) ile nefes darlığı kaydı için değişik metotlar saptamak amacıyla yapılan bir çalışma dört GOLD grubunun her birinde KOAH prevalansını etkilemiştir. Eğer araştırmacılar KOAH değerlendirme testlerini kullanırsa hastaların dağılımı A grubunda %12, B grubunda %20, C grubunda %12, D grubunda %56 olmaktadır. Aynı zamanda 1465 katılımcının %14,2’sinin (208) FEV1/FVC oranının NAS’ye göre normal aralıkta olduğu ve bunların büyük çoğunluğunun düşük riske sahip olan A ve B grubunda yer aldığı bulunmuştur. Yanlış KOAH tanısı, araştırmacıların çalışma sonuçlarını engelleyebilir. Örneğin, 16.780 kişiyi içeren bir çalışmada (ortalama yaş 58) KOAH gelişimi ile telomer kısalığı arasındaki ilişki araştırılmıştır. Bu çalışmada hava akımı kısıtlanması kriterlerinin GOLD yerine NAS ile değiştirilmesi KOAH sayısını 1189’dan 934’e düşürmüştür, ama bunların çoğunluğu hastalık ile telomer kısalığı arasında güçlü bağlantı olanlardı.

Ayrıca, 486 kadın Nepal’li aşçı ile yapılan çalışmada GOLD kriterleri kullanıldığında kapalı ortam hava kirliliği ile hava akımı kısıtlanması arasında ilişki bulunmazken, NAS kullanıldığında ciddi ilişki bulunmuştur. NAS kullanılarak daha küçük, daha spesifik ve böylece daha ucuz çalışmalarla, KOAH ve tedavisi hakkında daha gerçekçi cevaplar alınabilir.

Yanlış ve Yetersiz Tanı Sakıncaları Hastalarda yanlış tanı, uygunsuz veya yanlış tedavinin yan etkileri nedeni ile kötü sonuçlar doğurabilir. Örneğin, KOAH için yalnızca GOLD kriterlerine uygun popülasyonda, hem GOLD hem de NAS kriterlerine uyanlara göre daha çok kalp hastalığı prevalansı görülür (%27 ve %15, sırasıyla). Yakınlarda 4882 birinci basamak hastasında yapılan bir Kanada çalışması bunu doğrulamıştır. Sadece hafif hava akımı kısıtlanması olan, ama nefes darlığı şikayeti olan GOLD’a göre B grubu hastalarında yapılan başka bir çalışmada kardiyak hastalıklara bağlı 3 yıllık mortalite beklenmedik şekilde %10,6 bulunmuştur.

Bu oran nefes darlığı semptomu daha az, ama hava akımı kısıtlanması daha şiddetli olan C grubu hastalarında %3,8’dir. Diğer bir bulgu ise B grubu hastalarının %27’sinde NAS’ye göre hiç hava yolu kısıtlanması saptanmamıştır. Eğer bu hastalarda semptoma kalp hastalıkları yol açıyorsa, bu beklenmedik yüksek kardiyak mortalitenin sebebi olabilir.

Bu bulgular B grubu hastalarda kardiyak hasta-

lık olup, yanlış KOAH tanısı olma olasılığını artırır.

KOAH hastalarında ölüm genellikle uzun takipler sonrası yavaş kötüleşmesi nedeniyledir ve B grubu hastalarında yüksek erken ölüm anormaldir. Kalp hastalıklarında ölüm anidir ve erken tedavi önemlidir. Sigara yaygın etken olduğu için KOAH ve iskemik kalp hastalıkları genellikle birlikte görülen durumlardır ama bu birliktelik için yüksek sigara maruziyeti dolayısıyla ciddi hava akımı kısıtlanması gerekir. Kanada’da birinci basamakta yapılan bir çalışmada bu durumdan ters olarak NAS’ye göre FEV1/ FVC oranı normal olan hastalarda kardiyak hastalık oranı %26 iken, NAS’ye göre KOAH hastalarında %22 bulunmuştur. KOAH ve eşlik eden hastalıkların doğru prevalansını netleştirmek için, KOAH ile ilgilenen araştırmacılar kaç katılımcının NAS’ye göre yüksek FEV1/FVC oranına sahip olduğunu belirtmelidir. Bir çalışmada tüm katılımcıların %12.6’sının KOAH olduğu düşünüldüğü belirtilmiştir.

Yanlış tanının bir klinik sakıncası, KOAH inhaler tedavinin antikolinerjik komponentinin artmış kardiyak mortaliteye sahip olmasındandır. Toplam 12.000 hastadan fazla sayı içeren 12 çalışmayı inceleyen bir metaanaliz inhaler antikolinerjiklerin kardiyovasküler ölüm riskini anlamlı şekilde arttırdığını göstermiştir (rölatif risk 1,80, %95 güven aralığında 1,17 ila 2,27). Bu ilaçlara bağlı beklenmedik mortalite artışı, GOLD kriterlerine göre yanlış KOAH tanısı alan kalp hastaları olmaları nedeniyle olabilir. Ayrıca, KOAH’ta inhaler steroid kullanımı

19

derleme

ciddi pnömoni gelişimini artırmaktadır (rölatif risk 1,69). Yanlış KOAH tanısı alan hastalar herhangi bir fayda görmeksizin tüm bu risklere maruz kalmaktadır. Aynı zamanda, NAS’ye göre normalin üzerinde FEV1/FVC oranına sahip insanlara inhaler reçete edilerek kaynaklar israf edilmektedir. Son veriler, GOLD kriterlerine göre yeni tanı alan hastaların %40’ının normal FEV1/FVC oranına sahip olduğunu göstermiştir. Bu nedenle NAS kriterleri kullanılarak inhaler ve ilişkili ilaçların bütçesinden önemli tasarruflar yapılabilir.

Aynı zamanda, GOLD kriterleri özellikle kadınlarda olmak üzere daha genç popülasyonda KOAH tanısını atlayabilmektedir. Bu da, önleyici stratejilerden en çok fayda görecek hastaların bu faydadan mahrum kalması anlamına gelmektedir.

Sınırlamalar GOLD strateji çalışmaları, tüm KOAH araştırmacıları tarafından yapıldığından KOAH’ı değerlendiren diğer metotlarla karşılaştırılıp, geçerliliği sorgulanmamaktadır. Bunun düzeltilmesi gerekir. GOLD sınıflamasının beklenen yaşam süresini tahminini sorgulayan ilk yayın, GOLD’un katılımcıların %50’sini yanlış sınıfladığını bulmuştur. Bir diğer çalışma, 2001 GOLD sınıflamasına göre grup 1, 2 ve

20

FEV1/FVC oranı NAS’ye göre yüksek olan grup 3 hastaların yaşam süresini NAS’ye göre düşük olanlardan daha iyi bulmuştur.

Sonuç KOAH için güncel NICE rehberi ve GOLD strateji belgeleri, yaşlı erkek hastalarda kalp hastalıklarının tanısını atlarken, gereksiz aşırı KOAH tanısı koyduğu için tekrar gözden geçirilmelidir. Güncel kullanım suboptimal sonuçlar ve kaynakların kullanımına yol açmaktadır. Biz, KOAH’ı değerlendirirken klinisyenlerin NAS’yi kullanması gerektiğini düşünmekteyiz. Bu kriterlerin kabul edilmesi ve birçok bilgisayar yazılımına yüklenmesi, obstrüktif hava yolu hastalıklarına daha doğru tanı konmasına ve gerekiyorsa diğer hastalıkların araştırılmasına yardımcı olacaktır. NAS kullanımı aynı zamanda epidemiyolojik verilerin doğruluğunu artırmakla birlikte yanlış tanı ve uygunsuz tedaviyi önleyerek para tasarrufu sağlayacaktır. Nefes darlığı ile ilgilenen klinikler, doğru tanı için spirometri kadar ekokardiyografi ve diğer kardiyovasküler incelemeleri göz önünde bulundurmalıdır. Ayrıca, solunum hastalıkları dergilerinin editör ve hakemleri, yazarların sonuçlarında değişik tanı yöntemlerinin etkilerini sorgulamalıdır.

21

literatür özetleri

Tiazolidinedionlar azalmış KOAH atak riski ile ilişkilidirler Çeviren: Yrd. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD

Thiazolidinediones are associated with a reduced risk of COPD exacerbations Rinne ST, Liu CF, Feemster LC, Collins BF, Bryson CL, O’Riordan TG, Au DH International Journal of COPD 2015:10

GİRİŞ Son tahminler, dünya nüfusunun %10 kadarında orta-ağır kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) varlığını göstermektedir. ABD’de KOAH ölüme neden olan hastalıklar içinde üçüncü sıraya yükselmiş olup yıllık 38.8 milyon dolar direkt veya dolaylı maliyete neden olmaktadır. Maliyetin önemli bir kısmını ise ataklar oluşturmaktadır.

KOAH atakları artmış hava yolu inflamasyonu, düz kas kontraksiyonu ve aşırı mukus üretimi ile karakterizedir. Güncel KOAH tedavi yaklaşımında, ataklara neden olan fizyolojik değişikliklerin önlenmesi önemli yer tutmaktadır. Tedavinin temelinde genellikle uzun etkili inhale bronkodilatatörler ve inhale steroidler yer almaktadır. Bununla birlikte bu tedaviler her zaman etkili olmamaktadır.

Tiazolidinedionlar (TZD’ler); ciglitazon, pioglitazon, ro-

22

siglitazon ve troglitazondan oluşan oral antihiperglisemik ajanlardır. Bu ajanların, peroksizom proliferatör ile aktive olan reseptör gamma’yı (PPARγ) selektif stimülasyonu ile antiinflamatuar etki yaptıkları üzerine artan bulgular vardır.

PPARγ’nın aktivasyonu ile proinflamatuar sitokinlerin üretim ve salınımı inhibe olmaktadır. TZD’lerin hava yolu düz kasları üzerine olan antiinflamatuar etkilerinin kortikosteroidlerden daha güçlü olduğu gösterilmiştir. Yazarlar daha önceki çalışmalarında TZD’lerin astımlı hastalarda atak riskini azalttığını göstermişlerdir. Çalışmada TZD’lerin KOAH atak riski ve mortalitesi üzerine olan etkisinin araştırılması planlanmıştır.

METOD Çalışma 2005-2007 yılları arası diyabeti olan emekli askerlerin sağlık veri tabanına ait elektronik kayıtların incelenmesi ile yapılmış. TZD’ler ve TZD’ler dışı oral antidiyabetik ilaç alan hastaların KOAH atakları karşılaştırılmış.

Daha önce iki veya üzeri kez diyabet tanısı alan, en az 30 gün oral antidiyabetik kullanan ve eşlik eden KOAH’ı olan hastalar çalışmaya dahil edilmiş. Sadece 1 kez TZD’ler alan hastalar çalışma dışı bırakılmış. KOAH’ın yanı sıra aynı zamanda astımı olan hastalar çalışma dışı bırakılmamış. Bununla birlikte astımlı hastalar çalışma dışı bırakılarak yapılan analizde de benzer sonuçlar elde edilmiş. Çalışma periyodu boyunca reçete

edilen TZD’lerin büyük bölümünün rosiglitazon (% 97,1) az bir kısmının ise pioglitazon (%2,9) olduğu görülmüş. Diyabet ciddiyeti Diyabet Ciddiyet İndeksi ile değerlendirilmiş. KOAH atak sayıları ve hastaların kullandığı solunumsal ilaçlar kayıt altına alınmış. Çalışmanın ilk sonlanım noktası ayaktan veya yatış gerektiren KOAH atağı, ikinci sonlanım noktası olarak ise tüm nedenlere bağlı mortalite olarak belirlenmiş.

SONUÇLAR İki veya üzeri kez oral antidiyabetik ajan kullanan 51.216 KOAH’lı hasta ilk değerlendirmeye alınmış. Bir kez TZD alan hastalar çalışma dışı bırakıldıktan sonra 7887 TZD alan ve 42.347 TZD dışı oral antidiyabetik ajan alan hasta çalışmaya dahil edilmiş. Çalışma süresince TZD’leri alan grupta 1258 hasta (%16) KOAH atağı geçirmiş. Buna karşın TZD’leri almayan grupta 7789 (%18) hastada KOAH atağı görülmüştür. Aradaki %23’lük fark karıştırıcı faktörler kontrol edildikten sonra da istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş.

Düzeltme yapılmadan yapılan değerlendirmede TZD grubunda tüm nedenlere bağlı mortalitede anlamlı düşme tespit edilirken (OR=0.90, %95 CI 0.81-0.99), çok değişkenli analiz sonrası mortalite açısından iki grup arasında istatistiksel fark bulunmamış (OR=0.90, %95 CI 0.81-1.00).

TARTIŞMA Çalışmada diyabeti olan KOAH’lı hastalarda az da olsa TZD’lerin atak sıklığını azalttığı bulunmuştur. Mortalite açısından iki grup arasında fark bulunmamıştır. Her ne kadar sonuçlar gözlemsel de olsa çalışma, TZD’lerin diyabet ve KOAH’ı olan hastalarda potansiyel faydası olabileceğini göstermektedir.

TZD’ler, KOAH tedavisinde kullanılan inhale bronkodilatatör ve steroidlere benzer şekilde atak riskini azaltmaktadır.

KOAH’ın prevalansının yüksekliği ve atakların morbiditesi göz önüne alındığında atak sıklığındaki küçük azalmalar bile önemli olmaktadır. Çalışmadaki hastaların çoğu zaten KOAH tedavisi aldıkları için ilave olarak kullandıkları TZD’ler ilave risk azalması sağlamaktadır. Bununla birlikte TZD’lerin KOAH atakları üzerine olan etkilerini ve klinik faydalarını belirlemek için randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

TZD’ler, PPARγ’nın selektif agonistidirler. TZD’lerin klinik faydaları ilk olarak adipoz ve glikoz regülasyonu üzerine odaklanmıştır. Bununla birlikte hücresel proliferasyon, metabolizma ve inflamasyon gibi çeşitli biyolojik yolaklar üzerine de etkileri olduğu gösterilmiştir. Akciğerlerde PPARγ, epitel, submukoza ve hava yolu düz kasında bulunmaktadır. PPARγ’nın aktivasyonu makrofaj ve hava yolu epitel hücrelerinden proinflamatuar sitokinlerin salınımını inhibe etmektedir. Yapılan bir çalışmada TZD’ler, insan hava yolu düz kası hücrelerinde inflamatuar sitokin salınımını kortikosteroidlerden daha etkili şekilde inhibe etmişlerdir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda TZD’lerin astımlı hastalarda, solunum fonksiyonları ve alerjen maruziyeti karşısında olumlu etkileri olduğu gözlenmiştir. Araştırmacılar da TZD’leri kullanan astımlı hastalarda astım atağı sıklığının anlamlı derecede azaldığını daha önceki çalışmalarında ortaya koymuşlardır.

TZD’lerin her ne kadar biyolojik antiinflamatuar etkileri ile atakları azalttığı mantıklı gözükse de, biyolojik olmayan mekanizmalar da sonuçlara katkıda bulunmuş olabilir. Her iki grubun özellikleri arasında farklar bulunmaktadır. Demografik özellikler, başlangıçta aldıkları solunumsal tedaviler, komorbiditeler, sağlık hizmeti kullanımı gibi karıştırıcı faktörlerin bazıları analizde kontrol edilmişken, dikkate alınmayan bazı faktörler sonuçlara etki etmiş olabilir. Örneğin obez hastalarda ciddi diyabet görülme ihtimali daha yüksek olup bu hastalar antiglisemik tedavi açısından daha sıkı takip edilmiş olabilir.

KOAH’lı hastalarda obezite daha az ciddi hastalık ve azalmış mortalite ile ilişkilidir. Çalışmada hastaların vücut kitle indeksleri kontrol edilememiştir ve dolayısıyla sonuçlar üzerine etkisi belli değildir.

23

literatür özetleri

TZD’lerin güvenli olup olmadığı yönünde endişeler bulunmaktadır. TZD’ler, PPARγ reseptörleri üzerine olan etkileri ile böbreklerde distal toplayıcı kanallarda sıvı tutulumuna neden olmaktadır. Altta yatan kalp hastalığı olanlarda kalp yetmezliğine neden olabilirler. İlave olarak rosiglitazon artmış miyokard infarktüsü riski ile ilişkilidir. Çalışmanın kısıtlılıklarından biri hastaların halihazırda TZD’leri kullanıyor olmaları idi. İdeal olan TZD’lerin yeni başlandığı hastalarda analiz yapılması iken sadece az sayıdaki hasta yeni ilaca başlamıştı. Gözlemsel bir çalışma olduğundan herhangi bir neden sonuç ilişkisine varılamamıştır. Her ne kadar pek çok karıştırıcı faktör değerlendirmeye alınmış olsa da alınmayan diğer faktörler sonuçları etkilemiş olabilir. Bir diğer kısıtlılık hastalara spirometre yapılmamış olması ve hastalığın

24

ciddiyetinin bilinmiyor olmasıdır. Aynı zamanda hastaların sigara kullanımı ve oksijen tedavisi kullanımları hakkında da veriler bulunmamaktadır. Pek çok kısıtlılığa rağmen, hasta sayısı göz önüne alındığında TZD’leri kullanan KOAH’lı hastalarda yapılan en büyük çalışmadır.

SONUÇ Sonuç olarak veriler TZD’lerin KOAH atak sıklığını azaltmada etkili olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte KOAH’lı hastalarda klinik fayda, kullanılacak doz ve sıklığı hakkında karar verebilmek için randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

25

KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr