KOAH Bülteni 2015 Sayı 3

KOAH BÜLTENİ

ISSN: 1308-6723 SAYI: 3 ARALIK 2015 w w w.solunum.org.tr

• KOAH Tedavisinde Roflumilast ve REACT Çalışması Mecit Süerdem

• KOAH Alevlenmelerinin Önlenmesinde Antibiyotik Profilaksisi

Evrim E. Akpınar, Ercan Kurtipek

• KOAH ve Bronşektazi Baykal Tülek

• KOAH Hastaları Derneği Kuruldu Mecit Süerdem

• Literatür Özetleri

– Sigara İçme Öyküsü Olan ve Birinci Basamakta Takip Edilen Astımlı Hastalarda Astım-KOAH Ortak Sendromu Prevalansı – Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Alevlenmesi ve Mortalitesi Üstüne Statinlerin Etkisi

Editörler: Mecit Süerdem I Funda Coşkun

KOAH B ÜLTENİ 2015 (3)

derleme

KOAH Tedavisinde Roflumilast ve REACT Çalışması PDE4 ve roflumilast Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Hücre içi nükleotidleri olan cAMP ve cGMP’nin yıkımını katalize ederek inaktif formlarına dönüştüren fosfodiesteraz enziminin inhibisyonu KOAH tedavisinde eski bir konsepttir. Ancak nonselektif fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri olan aminofilin ve teofilin çok sayıda ilaç etkileşimleri, doz sınırlarının dar olması, kardiyovasküler ve gastrointestinal yan etkileri nedeniyle ideal ilaç olmak-

KOAH Bülteni, 2015(3) Editörler Mecit Süerdem I Funda Coşkun

KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır 2

İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad. Hekimoğlu İş Merkezi, K:2/209, Karatay, Konya Tel: (0332) 353 15 51 Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın

Yayına Hazırlayan Abbasağa Mah. Bekçi Sok. No: 37 Beşiktaş, İstanbul Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01 www.probiz.com.tr Yayın tarihi: Aralık 2015

tan uzaktır. Zaman içinde PDE ailesi içinde, farklı doku subdivizyonları ve farklı özellikler gösteren 11 farklı izoenzimin tanımlanması dolayısıyla PDE inhibitörlerine karşı ilgi arttı. İnflamatuar hücrelerde (örneğin nötrofillerde, makrofajlarda) ve yapısal hücrelerde (örneğin fibroblastlar, epitel hücreleri, duyusal sinirler, düz kas hücreleri) eksprese olan PDE4 izoenziminin selektif inhibisyonu üzerinde çalışmalar yoğunlaştı. PDE4, inflamatuar ve immün hücrelerde cAMP’yi metabolize eden selektif bir enzimdir. cAMP’yi inaktifleştiren PDE4’ün inhibisyonu ile intrasellüler cAMP artar ve çok sayıda proinflamatuar fonksiyon azalır (1, 2).

KOAH patogenezinde yer alan majör inflamatuar hücreler nötrofillerdir ve bazen inflamasyona eozinofiller, makrofajlar ve CD8+ T lenfositler de katılır.

Tüm bu hücrelerde PDE4 bulunması nedeniyle PDE4 inhibisyonu KOAH’ta anti-inflamatuar ilaç olarak etki gösterir. İlk selektif PDE4 inhibitörü olan cilomilast, etkileri sınırlı olduğu ve özellikle gastrointestinal sistemde olmak üzere önemli yan etkiler gösterdiği için kullanılmadı. Roflumilast in vitro ve in vivo olarak anti-inflamatuar etki gösteren diğer bir oral PDE4 inhibitörüdür (2). Roflumilast iyi farmakolojik özellikleri, önemli klinik etkinliği ve yan etkilerinin hafif ve tolere edilebilir olması ile öne çıkan ilaç oldu.

PDE4 inhibitörleri hava yollarındaki proinflamatuar hücrelerin sayısını %30-50, CD8+ T lenfosit-

leri ve CD68+ makrofajları %40-50 oranında azaltır (3-5). Roflumilast inflamatuar hücrelerin sayısını azaltmanın yanı sıra inflamatuar hücrelerden inflamatuar mediatörler ile IL-1b ve TNF-a gibi sitokinlerin salınımını da azaltır ve T lenfositlerin üzerine adezyon moleküllerinin ekspresyonunu engeller (6).

Sonuçta, roflumilast anti-inflamatuar etkinliğinin yansıması olarak alevlenmeleri azaltır ve akciğer fonksiyonlarında iyileşme gösterir.

Roflumilast klinik çalışmaları Roflumilastın etkinliğini ve güvenliğini ortaya koymak için toplam 10 binden fazla hasta içeren lisans öncesi klinik çalışmalar yapıldı. Bu çalışmalarda roflumilastın, geleneksel KOAH tedavisinden bağımsız olarak etki gösterdiği belirlendi. Aşağıda roflumilast faz çalışmalarının sonuçları özetlendi.

M2-111 (OPUS) (n=1173) ve M2-112 (RATIO) (n=1513) kodlu 1 yıllık çalışmalarda günde tek doz roflumilast 500 μg plasebo ile çift-kör, paralel grup metodu kullanılarak karşılaştırıldı ve havuzlanmış bulguları yayınlandı (7). Çalışmaya 40 yaş ve üstünde bulunan, bronkodilatör sonrası FEV1/FVC ≤%70 ve FEV1 ≤%50 (beklenene göre) olan hastalar alındı. Hasta alımında kronik bronşit yakınmalarının bulunması ve alevlenme hikayesinin olması kriterleri aranmadı.

Hastaların %60’ı yüksek dozda İKS kullanıyordu.

Roflumilast, alevlenmeleri plaseboya göre %14.3 oranında azalttı (p = 0.026). Amfizem ile birlik-

3

derleme

te olsun veya olmasın kronik bronşitli hastalarda alevlenme azalması çok daha belirgin gerçekleşti (%26.2, p = 0.001). Yan etkiler roflumilast ve plasebo kullanan hastalar arasında benzerdi (sırasıyla; %81.5 ve %80.1). Fakat ilaçla ilgili yan etkiler oranı roflumilast grubunda daha yüksekti (%21.5, %8.3).

Sonuç olarak post-hoc havuz analizleri roflumilastın İKS kullanımından bağımsız olarak alevlenmeleri, özellikle kronik bronşit yakınmaları olan hastalarda önemli oranda azalttığını gösterdi.

M2-124 (AURA) ve M2-125 (HERMES) kodlu çalışmalarda 1 yıl süre ile roflumilast 500 μg, plasebo ile karşılaştırıldı (8). Hasta seçiminde 40 yaş ve üstünde, kronik bronşit fenotipli olmak, bronkodilatör sonrası FEV1 değerinin beklenen değere göre %50 ve altında olması ile son bir yıl içinde en az 1 orta ve şiddetli alevlenme geçirmiş olmak kriterleri alındı. Hastaların kısa etkili beta2-agonist ve kısa etkili muskarinik antagonist ile LABA kullanmalarına izin verilirken, çalışma süresince İKS ve LAMA tedavileri sonlandırıldı. Post-hoc havuz analizlerinde roflumilast grubunda bulunan hastaların bronkodilatör öncesi FEV1 değerlerinde plasebo grubuna oranla 48 mL artış (p < 0.0001) ve orta-şiddetli alevlenmelerde %17 azalma (p < 0.0003) belirlendi. Roflumilastın akciğer fonksiyonlarını artırıcı ve alevlenmeleri azaltıcı etkileri, birlikte kullanılan tedavilerden ve daha önceden kullanılmış olan İKS veya sigara içme hikayelerinden bağımsız bulundu. KOAH nedenli mortalite her iki çalışma grubunda benzerdi (%2-3). Benzer yan etki

4

profilleri görüldü. Yan etkilerin çoğu kendiliğinden düzeldi. Roflumilast kullanan hastalarda ortalama 2.1 kg kilo kaybı oldu. Bu yan etki ilk 6 ayda ve özellikle obez hastalarda görüldü.

GOLD II – IV evrelerinde bulunan 1411 hastanın alındığı 24 haftalık, çift kör, paralel grup çalışmasında (M2-107) hastalar roflumilast 250 μg, 500 μg veya plasebo kollarına randomize edildi (9). Primer sonlanım noktası olarak bronkodilatör FEV1 ve yaşam kalitesi alındı. Sekonder sonlanım noktaları olarak ise akciğer fonksiyon testleri ve alevlenmeler belirlendi. Bronkodilatör sonrası plaseboya göre FEV1 artışları; roflumilast 250 μg ile 74 mL, 500 μg ile 97 mL değerlerinde bulundu (p<0·0001). SGRQ skorlarında plaseboya göre değişim olmasına rağmen (roflumilast 250 μg −3·4 unit, roflumilast 500 μg −3·5 unit) farklar istatistik olarak anlamlı bulunmadı. Alevlenme sayıları plasebo, roflumilast 250 μg ve roflumilast 500 μg için sırasıyla 1.13, 1.03 ve 0.75 değerlerinde bulundu.

Aynı şiddet evresindeki hastaların alındığı bir başka çalışmada; bir yıl süreli, plasebo kontrollü çiftkör, paralel grup metodu ile 1513 hasta roflumilast 500 µg ile plasebo kollarına randomize edildiler (10).

Bronkodilatör sonrası FEV1 plaseboya oranla 39 mL artış gösterdi (p=0.001). Her iki çalışma grubunda alevlenme sayıları düşük bulundu (roflumilast ve plasebo kollarında sırasıyla 0.86 ve 0.92 alevlenme/ hasta/yıl). GOLD IV. evre hastalarda roflumilast ile %36 alevlenme azalması gerçekleşti (roflumilast ve

plasebo kollarında sırasıyla 1.01 ve 1.59 alevlenme/ hasta/yıl, p=0.024). Tedavi kolları arasında SGRQ farksız bulundu. Roflumilast ile ilgili en sık yan etkiler diyare, bulantı ve baş ağrısı oldu. Ancak bu yan etkiler genellikle tedavinin sürdürülmesine engel olmadı ve zaman içinde hafifleyerek kayboldular.

Salmeterol (M2-127) ve tiotropium (M2-128) ile kombine roflumilastın etkileri çok merkezli ve çiftkör plasebo kontrollü iki ayrı çalışma olarak gerçekleştirildi ve sonuçlar tek makalede birleştirildi (11).

40 yaş ve üstü orta-şiddetli evredeki KOAH hastalarına salmeterol veya tiotropiuma ek olarak roflumilast 500 μg veya plasebo 24 hafta süre ile verildi. Her iki çalışmada da randomizasyonda hastalar inhale kortikosteroid kullanmıyordu. M2-128 çalışmasında kronik öksürük ve balgam çıkarma yakınmaları olan ve sık kısa etkili bronkodilatör kullanan hastalar seçildi. Primer sonlanım noktası olarak ITT (intention to treat) popülasyonda bronkodilatör öncesi FEV1 ölçümü belirlendi.

Plaseboya oranla roflumilast kullanan hastalarda iki çalışmada da bronkodilatör öncesi ve sonrası FEV1 değerlerinde kalıcı düzelme elde edildi. Bronkodilatör öncesi FEV1 farkı salmeterol çalışmasında 49 mL (p<0.0001), tiotropium çalışmasında ise 80 mL (p<0.0001) bulundu. Her iki çalışmada benzer şekilde bronkodilatör sonrası FEV1 değerlerinde de artış gerçekleşti. Salmeterol çalışmasında roflumilast ve salmeterol kombine kullanımında diğer gruba oranla orta-şiddetli alevlenme azalma oranı %36.8

(p=0.0315), tiotropium ile kombine kullanımda %23.2 (p=0.1957) bulundu. Tiotropium çalışmasında mMRC değeri 2 ve üstünde olan hastaların subgrup analizinde orta-şiddetli alevlenmeler %45.5 (p=0.0338) oranında azaldı. Bu sonuç, roflumilastın tiotropiumdan bağımsız olarak alevlenmeleri önemli oranda azalttığını ve etkinin yüksek riskli gruplarda daha belirgin olduğunu gösterdi. Roflumilast gruplarında sık görülen yan etkiler; bulantı, diyare, kilo kaybı ve baş ağrısı oldu. Yan etkiler nedeniyle bazı hastalar çalışmadan ayrılmak zorunda kaldı.

Kronik bronşit fenotipinde alevlenme riski yüksektir Ağır ve çok ağır evredeki KOAH hastalarında hastane yatışını gerektiren alevlenmeler riski yüksektir.

KOAH alevlenmeleri hastaların yaşam kalitelerini bozar, akciğer fonksiyon kaybını hızlandırır ve mortalite riskini artırır. Özellikle kronik öksürük ve balgam çıkarmanın dominant semptom olduğu kronik bronşit fenotipindeki hastalarda hastalık progresyonunun hızlı olmasının yanı sıra şiddetli alevlenme riski de yüksektir. Bu olgu için referans yayınlardan birisi olan klinik araştırmanın sonuçları aşağıdaki paragrafta sunuldu (12).

17 üniversite hastanesinde takip ve tedavileri yapılmış olan 433 KOAH hastasının (65±11 yaş; FEV1 %50±20, beklenene göre) son bir yıl içindeki alevlenme durumları incelendi. Hastaların GOLD

5

derleme

evrelerine göre yüzde dağılımı sırasıyla 7, 42, 18 ve 33 idi. 321 olgu kronik bronşitli, 112 olgu ise kronik öksürük ve balgam çıkarma yakınmaları olmayan hastalardan seçildi. Kronik bronşitli hastalarda yılda hasta başına düşen alevlenme sayısı 2.20±2.20 iken kronik öksürük ve balgam çıkarma yakınmaları olmayan hastalarda bu değer 0.97±1.19 (p < 0.0001) bulundu. Arada iki kattan daha yüksek bir farkın olması kronik bronşit fenotipinde alevlenme riskini göstermesi açısından çok değerli bir bulgu oluşturmaktadır. Alevlenmeler şiddete göre değerlendirildiğinde; kronik bronşitli olan ve olmayan hastalarda sırasıyla orta alevlenmeler 1.80±2.07, 0.66±0.85 (p<0.0001) ve hospitalizasyonu gerektiren şiddetli alevlenmeler 0.43±0.95, 0.22±0.56 (p<0.02) değerlerinde bulundu. Yılda iki veya daha fazla alevlenme ile tanımlanan sık alevlenmeler kronik bronşitli ve bronşitsiz hastalarda sırasıyla %55 ve %22 oranlarındaydı (p<0.0001). Kronik öksürük ve balgam çıkarma yakınmalarının olması ile düşük FEV1 değeri sık alevlenmeler ve sık hospitalizasyon için bağımsız risk faktörleri olarak belirlendi.

Alevlenmeleri önlemek için üç alternatif farmakolojik tedavi vardır. Bunlar; tek başına LAMA, İKS/ LABA ve son olarak üçlü tedavi. Bu tedaviler alevlenmeleri önemli oranda azaltır fakat tamamen önlemezler. Özellikle sık ve şiddetli alevlenmeli hastaların hastane yatışları üzerindeki etkileri çok sınırlıdır.

Uzun etkili bronkodilatörlerin ve inhale kortikostero-

6

idlerin dozlarının artırılması, yatay doz-yanıt ilişkisi ve yan etkiler nedeniyle pratik bir seçenek değildir.

REACT Çalışması Roflumilastın ağır ve çok ağır evrede bulunan, kronik bronşit semptomları ve sık alevlenme hikayesi bulunan hastalarda alevlenme sıklığını azalttığı ve akciğer fonksiyonlarını düzelttiği gösterildi. Alevlenmeler üzerindeki etkisinin uzun etkili bronkodilatör kullanan hastalarda dahi görüldüğü ve etkinin sık alevlenmeli hastalarda daha belirgin olduğu gösterildi.

Ancak roflumilastın idame tedavi olarak İKS/LABA kullanan hastalarda alevlenmeleri azaltmada etkin olup olmadığı bilinmemektedir. REACT çalışmasında [Roflumilast and Exacerbations in patients receiving Appropriate Combination Therapy (REACT) study], roflumilastın İKS/LABA veya tiotropiumun üçüncü ilaç olarak kullanıldığı kontrolsüz ve alevlenme riski taşıyan KOAH hastalarında etkisi araştırıldı (13). Çalışmanın dayandığı hipotezler: • Roflumilast şiddetli evredeki KOAH hastalarında alevlenmeleri azaltır.

• Roflumilastın inhale kortikosteroid ve uzun etkili β2 agonist fiks kombinasyonu kullanan hastalardaki etkisi bilinmiyor.

• Roflumilast, İKS/LABA kullanan ve alevlenme riski taşıyan şiddetli evredeki KOAH hastalarında alevlenmeleri azaltabilir.

Metod 1 yıllık, çift-kör, plasebo kontrollü, paralel grup metodlu ve çok merkezli (21 ülkede 203 merkez) bir faz 3-4 çalışması. Çalışmaya 40 yaş ve üstünde, kronik bronşit fenotipli, son bir yıldır İKS/LABA ve bu ilaçlara ek olarak tiotropium kullanan ve son yıl içinde en az iki alevlenme geçirmiş olan ağır ve çok ağır evredeki KOAH hastaları (FEV1 %≤50, beklenen değere göre) alındı. 52 haftalık tedavi dönemi boyunca 1:1 eşleştirme yöntemi kullanılarak hastalar iki tedavi grubundan birisine randomize edildi.

• Roflumilast 500 μg (1x1) + İKS/LABA ± LAMA • Plasebo (1x1) + İKS/LABA ± LAMA Roflumilast 500 μg veya plasebo kahvaltı sonrası verildi. Hastalar 4, 12, 20, 28, 40 ve 52’nci haftalar olmak üzere toplam altı kez vizite çağrıldı. Tedavinin sonlandırılmasından 12 hafta sonrasında son bir vizit yapıldı. Hastalar KOAH semptomları ve kurtarıcı ilaç kullanımı ile ilgili olarak günlük tuttular. Her vizitte akciğer fonksiyon testleri yapılarak kiloları, alevlenmeler ve yan etkiler kayıt edildi.

Aşağıdaki ilaçların çalışma süresince kullanımına izin verilmedi.

• Alevlenme dönemleri haricinde sistemik glukokortikosteroid • Tek başına uzun etkili β2 agonist veya inhale kortikosteroid

• Kısa etkili muskarinik antagonistler • Salbutamol dışında kısa etkili β2 agonist • Oral β2 agonist Primer sonlanım noktası olarak, intent-to-treat (ITT) popülasyonda yılda hasta başına düşen orta ve ağır alevlenme sayısı alındı. Orta alevlenmeler sistemik glukokortikosteroid kullanım ihtiyacı olanlar, şiddetli alevlenmeler ise hastane yatışını gerektirenler olarak tanımlandı.

Sekonder sonlanım noktaları olarak aşağıdakiler belirlendi.

• Post-bronkodilatör FEV1 değişimi • Yılda hasta başına düşen şiddetli KOAH alevlenme oranı • Antibiyotik ile tedavi edilen KOAH alevlenme sayısı • Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test (CAT) Bulgular • 1935 hasta aktif çalışma kollarına dahil edildi (969 roflumilast, 966 plasebo).

• Her çalışma grubunda eşit dağılımlı olmak üzere hastaların %70’i İKS/LABA tedavilerine ek olarak tiotropium kullanıyordu.

• Hasta başına yılda yaşanan orta-şiddetli alevlenme sayıları roflumilast grubunda (0.805) plasebo grubuna (0.927) göre %13.2 daha

7

derleme

düşük bulundu. Poisson regresyon analizi ile rate ratio [RR] 0.868 (p=0.0529) değerindeydi. Çalışma öncesinde plasebo grubunda yılda hasta başına düşen alevlenme sayısı 1.25, roflumilast grubunda alevlenme azalma oranı %20 olarak tahmin edilmişti. Plasebo grubunda alevlenme sayısının öngörülen değerin çok altında olması nedeni ile negative binomial regresyon analizi yapıldı. Bu istatistik metodu ile yapılan ölçümlerde hasta başına yılda belirlenmiş olan alevlenme sayıları roflumilast grubunda (0.823) plasebo grubuna (0.959) göre %14.2 daha düşüktü. Bu değerler ile rate ratio [RR] 0.858 (p=0.0424) bulundu.

• ITT (intention-to-treat) popülasyonda plasebo grubuna oranla roflumilast kullanan hastalarda şiddetli alevlenmeler %24.3 (RR 0·757, p=0.0175), hospitalizasyonu gerektiren alevlenmeler ise %23.9 (RR 0·761, p=0.0209) oranında azaldı. LAMA kullanan hastalarda da aynı şekilde alevlenmeler roflumilast grubunda anlamlı olarak azaldı.

• Bazal değerlere göre post-bronkodilatör FEV1 ve FVC değerlerinde roflumilast grubunda plasebo gruplarına oranla önemli düzelme belirlendi (ITT popülasyonda 52. haftada FEV1 farkı 56 mL, FVC farkı 92 mL, iki değer için p<0.0001). FEV1 değişimi LAMA kullanan hastalar arasında 59 mL (p<0.0001), LAMA

8

•

• •

•

•

kullanmayan hastalarda 49 mL (p=0.0045) değerlerinde farklı bulundu. Çalışmadan çıkan hasta oranları iki grupta birbirine yakın değerlerdeydi (roflumilast grubunda 269 [%27.6], plasebo grubunda 192 [%19.8]).

Roflumilast tedavisi CAT skorlarını değiştirmedi.

Roflumilast grubunda kurtarıcı ilaç kullanımı orta derecede fakat anlamlı seviyede azaldı (p=0.0027).

Yan etkiler roflumilast grubunda %67, plasebo grubunda %59; ciddi yan etki oranları ise roflumilast grubunda %26, plasebo grubunda %30 oranlarında rapor edildi. En sık rapor edilen yan etkiler; KOAH alevlenmesi, diyare ve kilo kaybı oldu. İki grup arasında MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) oranları benzerdi. Roflumilast grubunda pnömoni insidansı artışı olmadı. Yan etkiler nedeniyle tedaviden ayrılma, roflumilast ve plasebo gruplarında sırasıyla %11 ve %5 oranlarında gerçekleşti. Çalışma süresi içinde roflumilast grubunda 17 (%1.8), plasebo grubunda 18 (%1.9) hasta öldü.

Kilo kaybı roflumilast grubunda %9, plasebo grubunda %3 hastada rapor edildi. Roflumilast ve plasebo gruplarında ortalama kilo kaybı sırasıyla; 2.65 kg ve 0.15 kg değerlerinde bulundu.

Sonuç REACT çalışması roflumilastın, İKS/LABA ve hatta ek üçüncü ilaç olarak tiotropium kullanan şiddetli evredeki, kronik bronşit fenotipli ve alevlenme riski taşıyan KOAH hastalarında alevlenmeleri anlamlı düzeyde azalttığını ve aynı zamanda akciğer fonksiyonlarında düzelme sağladığını gösterdi.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Page CP, Spina D. Selective PDE inhibitors as novel treatments for respiratory diseases. Curr Opin Pharmacol 2012;12:275–286.

Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol 2011;163:53–67.

Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, Sterk PJ, Hospers JJ, Bredenbroker D, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007;62:1081-1087.

Hohlfeld JM, Schoenfeld K, Lavae-Mokhtari M, Schaumann F, Mueller M, Bredenbroeker D, et al. Roflumilast attenuates pulmonary inflammation upon segmental endotoxin challenge in healthy subjects: a randomized placebo controlled trial. Pulm Pharmacol Ther 2008;21:616-623.

Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:976-982.

Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S, Beume R, Schudt C, Tenor H. The preclinical pharma-

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

cology of roflumilast—a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:235–256.

Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, Bredenbroker D, Martinez FJ. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD Respiratory Research 2011, 12:18 doi:10.1186/1465-9921-12-18 Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-94.

Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke TD. Roflumilast oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:563-571.

Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, Teichmann P, Bredenbroeker D, Fabbri LM. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154-161.

Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:695-703.

Pierre-Régis Burgel, Pascale Nesme-Meyer, Pascal Chanez, Denis Caillaud, Philippe Carré, Thierry Perez and Nicolas Roche. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations in hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009; 135;975-982.

Fernando J Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, Brose M, Fabbri LM, Rabe KF. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2015; 385:857-866.

9

derleme

KOAH Alevlenmelerinin Önlenmesinde Antibiyotik Profilaksisi Giriş

Evrim E. Akpınar¹ Ercan Kurtipek² Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

1

Konya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği

2

10

KOAH prognozu ve mortalite riskinde önemli bir belirleyici role sahip olan alevlenmelerin en sık nedeni bakterilerle ortaya çıkan trakeobronşiyal enfeksiyonlardır ve en sık izole edilen patojenler Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumonia’dır (1, 2). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) ve Avrupa Klinik Mikrobiyoloji-Enfeksiyon Hastalıkları Derneği KOAH’lı hastalarda balgamın miktarı ve pürülansında artış olduğunda antibiyotik kullanımını tavsiye eder (3, 4).

Rehberler KOAH alevlenmelerinin önlenmesi için sigaranın bırakılmasını, influenza ve pnömoniye karşı aşılanmayı, düzenli idame tedavi ile komorbiditelerin tedavilerini önerir. Profilaktik antibiyotik tedavisi ile ilgili tartışmalar devam etmektedir ve GOLD antibiyotik profilaksisini önermiyor (3). Ancak elimizdeki bulgular en azından sık alevlenmeli hastalarda profilaktik antibiyotik tedavisinin denenmesinin yararlı olabileceğini göstermektedir. Bu kısa yazıda seçilmiş birkaç klinik çalışmanın ve metaanalizin sonuçları sunulacaktır.

Klinik çalışmalar KOAH alevlenmelerini önlemede makrolidler; antibakteriyel ve antiviral etkilerinin yanı sıra anti-inflamatuar özellik de taşımaları nedeniyle en çok çalışılan grubu oluştururlar. Son yıllarda mukus sekresyonu, bakteriyal virülansı ve biofilm formasyonu azaltıcı etkileri de gösterildi (5). Uzun süreli makrolid kullanımı kistik fibrozisi ve diffüz panbronşiyoliti kontrol etmede etkin bulundu (6, 7). KOAH alevlenmelerinde artan hava yolları inflamasyonu ve enfeksiyonları dikkate alındığı zaman alevlenmeleri önlemede makrolidlerin yararlı olabileceği ileri sürülmektedir.

Orta ve ağır KOAH hastalarının alındığı bir çalışmada, 3 ay süresince çift kör metod kullanılarak klaritromisin etkinliği araştırıldı (31 hastada klaritromisin, 36 hastada plasebo kullanıldı) (8). Çalışma sonucunda balgamın kantitatif bakteri kültürlerin-

de, alevlenmelerde, St. George Respiratory ve Short Form-36 Questionnaire üzerinde klaritromisin kullanımının fark yaratmadığı belirlendi.

KOAH’lı hastalarda bir yıl süreli makrolid kullanımı ile ilgili ilk araştırma, Seemungal ve arkadaşları tarafından yapılmış olan ELECT çalışmasıdır (9). Çift-kör plasebo kontrollü çalışmada, orta ve ağır KOAH hastalarında bir yıl boyunca günde 2 defa 250 mg eritromisin kullanımının alevlenme sıklığını azalttığı belirlendi (alevlenmeler için rate ratio plasebo grubuna oranla makrolid grubunda 0.648, p=0.003). Ancak iki grup arasında FEV1, balgamda IL-6, IL-18, miyeloperoksidaz, bakteriyal flora, serum CRP ve IL-6 değerleri arasında fark bulunmadı.

PULSE çalışmasında; FEV1 değerleri %80 ve altında olan stabil KOAH hastalarında moksifloksasin 400 mg/gün bir defada olmak üzere, çift-kör plasebo kontrollü çalışma planlaması ile haftada 5 gün ve 8

11

derleme

haftada bir tekrarlanacak şekilde total 6 kez uygulandı (10).

48. haftada alevlenmeleri önlemede moksifloksasin istatistik olarak odds ratio (OR) ölçümleri ile etkin bulundu. OR değerleri per-protocol (PP) popülasyonda 0.75 (p = 0.046), intent-to-treat (ITT) popülasyonda 0.81 (p = 0.059) ve pürülan-mukopürülan balgamı olan PP popülasyonun post-hoc analizinde 0.55 (p = 0.006) bulundu. İlaç ve plasebo kullanan gruplar arasında hospitalizasyon oranları, mortalite oranları, akciğer fonksiyon değişimleri, St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) total skorları arasında fark yoktu. İlaç kullanan grupta plasebo grubuna oranla çok daha sık gastrointestinal sistem yan etkileri belirlendi (%4.7, %0.7) (p<0.001). Sonuç olarak intermittan moksifloksasin tedavisi alevlenmeler riskini ITT popülasyonda %20, PP popülasyonda %25 ve pürülan-mukopürülan balgamı olan PP hastalarında %45 oranında azalttı.

Pomares ve arkadaşları, tekrarlayan alevlenmeleri olan ağır evredeki KOAH hastalarında intermittan azitromisin tedavisinin alevlenmeler sıklığı üzerindeki etkisini araştırdılar (11). Bu amaçla haftada üç gün ve günde 500 mg azitromisini, son yıl içinde en az dört kez alevlenme geçiren veya Pseudomonas aeruginosa ile bakteriyel kolonizasyonu olan hastalarda bir yıl müddetle kullandılar. Çalışmaya 24 hasta ile başlandı ve 20 hasta çalışmayı tamamladı. 24 hastanın 10’unda HRCT’de bronşektazi görülmedi.

12

Çalışma süresince azitromisine bağlı önemli yan etki görülmedi. Azitromisin tedavisi ile hastaların bazal değerlerinin karşılaştırılmasına göre alevlenme sayılarında (2.8 ± 2.5, plaseboda 6.8 ± 2.8, p<0.001), hospitalizasyonda (1.4 ± 1.5, plaseboda 3.6 ± 1.4, p<0.001) ve hastane kalış günü sayısında (25 ± 32.2, plaseboda 43.7 ± 21.4, p=0.01) önemli azalma belirlendi. P. aeruginosa ile kolonize olan hastalarda alevlenme sayısında %43, hospitalizasyon sayısında ise %47 oranlarında azalma gerçekleşti.

Pek çoğu KOAH alanında çalışmaları ile çok iyi tanınan 20’den fazla bilim insanının yaptığı çokmerkezli çalışmada, FEV1 değerleri %80 altında olan ve son yıl içinde şiddetli alevlenme geçirmiş olan KOAH hastalarında azitromisinin alevlenmelerin sayısını azaltıcı etkisi çalışıldı (12). 1577 hastanın taraması yapıldı. Bir yıl müddetle 570 hastaya günde 250 mg azitromisin, 572 hastaya plasebo verildi. İlk alevlenmeye kadar geçen süre azitromisin alan grupta 266 gün iken plasebo grubunda bu süre 174 gündü (p<0.001).

Alevlenme sıklığı azitromisin kullanan hastalarda yılda her hasta için 1.48, plasebo grubunda 1.83 (p=0.01) değerindeydi. Azitromisin grubunda yılda her hasta için alevlenme riski olarak belirlenen hazard ratio değeri 0.73 bulundu (p<0.001). Skorun azalması ile yaşam kalitesi artışını gösteren SGRQ, azitromisin grubunda plasebo grubuna göre anlamlı derecede daha düşüktü (-2.8±12.8, -0.6±11.4, p=0.004). SGRQ için minimal klinik olarak anlamlı değer olan 4 üniteye ulaşan hasta oranları azitromisin grubunda %43

iken plasebo grubunda bu oran %36 değerinde bulundu (p=0.03). Azitromisine bağlı ciddi bir yan etki görülmedi. Sadece azitromisin grubunda plaseboya göre biraz daha yüksek oranda şiddeti hafif olan işitme kaybı gelişti (sırasıyla; %25 ve %20, p=0.04). Azitromisin kullanımına bağlı bir diğer olumsuzluk ise, nazofarinksten alınan sürüntü materyallerinin kültürlerinde makrolidlere karşı direnç gelişme oranının plaseboya göre iki kat fazla olmasıydı (sırasıyla; %81 ve %41, p<0.001).

Han ve arkadaşları, son bir yıl içinde acile başvuru veya hastane yatışı gerektiren alevlenme hikayesi olan hastalarda (n=557) bir yıl süre ile günde 250 mg azitromisin kullandılar (13). Azitromisin hem antibiyotik hem de steroid tedavisini gerektiren alevlenmeleri azaltmada plaseboya (n=556) göre çok etkili bulundu (p=0.002). Yaşlılarda ve hafif evrede bulunan hastalarda en iyi tedavi yanıtı alındı (plaseboya göre sırasıyla; p=0.02 ve 0.04). Azitromisin sigara içen hastaların alevlenmeleri üzerinde etkili bulunmadı (HR=0.99, p=0.95). Azitromisin ve plasebo gruplarında ilaç tedavisini kesmeyi gerektirecek yan etki sıklığı arasında fark yoktu.

COLOMBUS çalışmasında, son yıl içinde üç veya daha fazla alevlenme geçirmiş olan KOAH hastalarında çift-kör çalışma metodu ile 12 ay boyunca haftada üç gün 500 mg azitromisin (n=47) veya plasebo (n=45) kullanıldı (14). Bir yıl sonunda azitromisin grubunda alevlenme sayısı 84, plasebo grubunda 129 ve yılda hasta başına düşen alevlenme sa-

yıları azitromisin grubunda 1.94, plasebo grubunda ise 3.22 değerlerinde bulundu. Azitromisin grubunda en sık görülen yan etki %19 oranı ile diyare oldu.

Metaanaliz sonuçları Yedi randomize kontrollü çalışmanın sistematik değerlendirmesinde, orta ve daha ağır evrede olan 3170 hastanın profilaktik antibiyotik tedavilerinin sonuçları analiz edildi (15). Tedavi süreleri 3 ay ile 36 ay arasında değişiyordu. Beş çalışmada sürekli, iki çalışmada aralıklı antibiyotik tedavileri uygulandı. Sadece bir çalışmada, makrolid olmayan antibiyotik olarak aralıklı moksifloksasin kullanıldı.

Diğerlerinde kullanılan antibiyotikler azitromisin, klaritromisin ve eritromisindi. Sürekli antibiyotik kullanımlı hastalarda alevlenme geçiren hasta sayısı istatistiksel olarak anlamlı olmak üzere %54 oranına azaldı. Aralıklı antibiyotik kullanımı da alevlenmeleri azalttı fakat sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildi. Bir atağı önlemek için tedavi edilmesi gereken olgu sayısı (number needed to treat, NNT) 8 olarak bulundu. Moksifloksasin kullanan hastalarda psödomonasa karşı hızla antibiyotik direnci gelişti.

1485 hastayı kapsayan 6 çalışmanın metaanalizinde makrolid kullanımı alevlenme sıklığını %38 oranında azalttı (RR=0.62, p=0.01) (16). Subgrup analizinde sadece eritromisin kullanımının KOAH alevlenmelerini azaltabileceği gösterildi (eritromisin: p=0.04, azitromisin: p=0.22, klaritromi-

13

derleme

sin: p=0.18). Dahası 3 aylık makrolid tedavisinin alevlenme sayısını anlamlı seviyede azaltmayacağı (p=0.18), ancak 6 ve 12 aylık tedavilerin etkin olacağı (sırasıyla; p=0.009 ve p=0.03) belirtildi. Nonfatal yan etkiler makrolid grubunda kontrol grubuna göre daha sıktı (RR=1.32, p=0.01).

Donath ve arkadaşlarının metaanalizinde, profilaksi amaçlı 3 ile 12 ay arasında makrolidlerin kullanıldığı 6 randomize çalışmanın etkilerinin havuz analizleri verildi (17). Hastaların çoğu ağır ve çok ağır KOAH hastaları grubundaydı ve FEV1 değerleri %20 ile 50 arasında değişiyordu. Hastaların çoğunda alevlenme hikayesi vardı. Makrolidlerin plaseboya göre alevlenmeleri önlemede %37 oranında (RR=0.63, p=0.005), hastaneye yatışı ise %21 oranında (RR=0.79, p=0.01) azalttığı belirlendi. Makrolidlerin mortaliteyi azaltıcı yönde etkileri olmasına rağmen bu istatistiksel olarak önemli değildi. İstatistiksel anlamlılık olmamasına rağmen, makrolid kullanırken yan etkilerinden dolayı çalışmayı tamamlayamayan hastaların olduğuna dikkat çekildi.

Ni ve arkadaşları bir önceki metaanalizde incelenen altı çalışmayı da kapsayan, toplam 1666 hasta içeren ve tedavi süreleri 3 ile 12 ay arasında değişen dokuz randomize çalışmanın metaanalizini yayınladılar (18). Havuzlanmış bulguların analizinde makrolidlerin bir veya daha fazla alevlenme geçiren hasta sayısını %30 oranında (RR=0.70, p< 0.01), yılda hasta başına düşen alevlenme sayısını %42 oranında (RR=0.58, p< 0.01) azaltabileceği gösterildi. Ancak

14

hospitalizasyon sayısı ve tüm nedenli mortalite tedavi ve kontrol grupları arasında farksızdı. Ayrıca 3 aylık tedavilerde alevlenmeleri azaltıcı etkinlik yoktu.

Tedavi gruplarında daha fazla yan etki görülme eğilimi vardı (OR=1.55, p=0.049) ve uzun süreli tedavide makrolidlere karşı direnç gelişimi riski görüldü.

Uzun süreli makrolid tedavisi kullanılan çalışmalarda bildirilen önemli yan etkiler işitme kaybı ve nazal bakteri florasında makrolidlere dirençli bbakterilerin gelişimiydi. Uzun süreli makrolid kullanımının olası kardiyovasküler yan etkileri ile ilgili raporlar çelişkilidir. Bazı çalışmalarda 65 yaş üstü hastalarda kardiyak aritmi ve kalp krizi riski artışı bildirilmesine rağmen bu etkilerin daha çok diğer risk faktörleriyle ilintili olduğu kabul edilir. Yine de bir tedbir olarak makrolid tedavisine başlamadan önce elektrokardiyografi çektirilmelidir. Çalışmalarda kardiyovasküler yan etki riski açısından hariç bırakma kriterleri olarak taşikardi, ventriküler aritmiler, QT intervalinin uzaması (>450 msn) ve torsades de pointes tanımlanır (19).

Sonuç Standart tedavilere rağmen sık alevlenmeli fenotipte, alevlenmeleri azaltmada 6 ay ve daha uzun süreli makrolid kullanımı etkili olabilir ve güvenli bir seçenektir. Ancak uzun süreli makrolid kullanımında bazı yan etkiler görülebilir ve bu nedenle tedaviye başlamadan önce klinik yararlar ve muhtemel riskler dikkatlice değerlendirilmelidir.

KAYNAKLAR 1.

Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:2355-65.

2. Monsó E, Ruiz J, Rosell A, et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1316– 1320.

3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Manage¬ment, and Prevention of COPD. 2016. http://www. goldcopd.org/ 4. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections.

Clin Mirobiol Infect 2011;17(Suppl. 6):1-59.

5. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H, Kadota J, Tamaoki J, Kudoh S. Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations. Eur Respir J. 2012; 40: 485–494.

6. Florescu DF, Murphy PJ, Kalil AC. Effects of prolonged use of azithromycin in patients with cystic fibrosis: a meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22: 467–472.

7. Figueiredo BC, Ibiapina CC. The role of macrolides in noncystic fibrosis bronchiectasis. Pulm Med. 2011; 2011: 751-82.

8. Banerjee D, Khair OA, Honeybourne D. The effect of oral clarithromycin on health status and sputum bacteriology in stable COPD. Respir Med. 2005;99:208-15.

9. Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Sapsford RJ,Wedzicha JA. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:1139–1147.

10. Sethi S, Jones PW, Theron MS, et al (PULSE Study group).

Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a random-

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

ized controlled trial. Respir Res. 2010 Jan 28;11:10. doi: 10.1186/1465-9921-11-10.

Pomares X, Montón C, Espasa M, et al. Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011;6:449-56.

Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;365:689-98.

Han MK, Tayob N, Murray S, et al. Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189:1503-8.

Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):361-8.

Herath SC, Poole P. Prophylactic antibiotic ther¬apy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cochrane Database Syst Rev. 2013;11:CD009764.

Yao GY, Ma YL, Zhang MQ, Gao ZC. Macrolide therapy decreases chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: a meta-analysis. Respiration 2013;86:254-60.

Donath E, Chaudhry A, Hernandez-Aya LF, Lit L.A meta-analysis on the prophylactic use of macrolide antibiotics for the prevention of disease exacerbations in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respir Med. 2013;107:1385-92.

Ni W, Shao X, Cai X, Wei C, Cui J, Wang R, Liu Y. Prophylactic use of macrolide antibiotics for the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: a meta-analysis. PLoS One. 2015 Mar 26;10(3):e0121257.

Albert RK, Schuller JL; COPD Clinical Research Network.

Macrolide antibiotics and the risk of cardiac arrhythmias.

Am J Respir Crit Care Med. 2014;189:1173-80.

15

derleme

KOAH ve Bronşektazi

K

Baykal Tülek Selçuk Üniversitesi Tıp Fak.Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

16

OAH ve bronşektazi farklı iki hastalık olmakla birlikte, aralarında örtüşen ve zıtlık gösteren özellikleri mevcuttur (Şekil 1). Her iki hastalık da ileri yaşlarda görülmekte, öksürük ve balgam yakınmaları ile sıklıkla karşılaşılmakta ve –KOAH’ta tanımlayıcı olmak üzere– her iki hastalıkta da hava yolu obstrüksiyonu saptanmaktadır. Bronşektazi genellikle post enfeksiyöz ya da sistemik hastalıklara bağlıdır, sıklıkla gram negatif bakteriler ya da tüberküloz dışı mikobakterilerle komplikedir ve kadınlarda erkeklerden daha sıktır. KOAH ise genellikle sigara içimi ile ilişkilidir, çeşitli gram pozitif veya gram negatif bakterilerle komplikedir ve erkeklerde kadınlardan daha sık görülür (1). KOAH ve bronşektazi arasında nedensel ilişki olup olmadığı bilinmemekle birlikte son yıllarda her iki hastalığın birlikte görülebileceğini gösteren çok sayıda çalışma yayınlanmıştır. Bu konuda yanıtlanması gereken en önemli soru KOAH ve bronşektazi birlikteliğinin KOAH’lı hastaların tedavi ve prognozları üzerine bir etkisinin olup olmadığıdır.

KOAH’ın Yüksek Çözünürlüklü Bilgisayarlı Tomografi ile Fenotiplendirilmesi Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) ile belirlenen morfolojik değişikliklerin KOAH’lı hastaların yönetimine anlamlı

KOAH Erkeklerde daha sık (%55) Etiyoloji: Sigara içimi, ev-içi, ev-dışı kirleticiler Görünteleme: Hiperlüsensi, bül, hava yolu kalınlaşması Bakterilerin rolü: S. pneumonia, H. influenza, M. Catarrhalis

Bronşektazi İleri yaşlarda görülür

Kadınlarda daha sık (%60)

Patogenezde inflamasyon rol oynar

Etiyoloji: Postinfeksiyöz, genetik, immün, idiyopatik

Bakteriyel kolonizasyon sık Öksürük/Balgam görülür Hava yolu obstrüksiyonu mevcut

Görünteleme: Dilate ve kalınlaşmış hava yolları Bakterilerin rolü: H. influenza, P. aeruginosa, tüberküloz dışı mikrobakteriler

Şekil 1: KOAH ve bronşektazinin birbirleriyle örtüşen ve farklılık gösteren özellikleri.

katkılar sağlayabileceği düşünülmektedir. KOAH’ın radyolojik fenotiplendirilmesi konusundaki en önemli örneklerden biri üst lob ağırlıklı amfizemi ve düşük egzersiz kapasitesi bulunan KOAH’lı hastaların akciğer volüm küçültücü cerrahiden yarar görmesi ile ortaya konulmuştur (2). YÇBT ile saptanan amfizem, bronş duvar kalınlığı ve bronşektazi ile solunum fonksiyon testleri, alevlenme sıklığı, balgam yakınması, bronkodilatör tedavi yanıtlılığı ve BODE indeksi gibi önemli klinik belirteçler arasında ilişki bulunmuştur. Bu bulgulardan yola çıkılarak YÇBT ile saptanan fenotiplerin KOAH’lı hastaların yönetimine olumlu katkılar sağlayacağı düşünülmektedir.

Yakın dönemde yayınlanan bir çalışmamızda (3); yüksek çözünürlüklü BT ile yapılan hava yolu ve akciğer parankimine dair ölçümlerin KOAH’lı hastaları solunum fonksiyon testleri, inflamasyon göstergeleri ve alevlenme sayıları gibi ölçümler açısından klinik olarak anlamlı subgruplara ayırmadaki değeri incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar (80 hasta) 2 radyolog tarafından, daha çok kistik fibrozlu hastalarda kullanılan bir skorlama sistemiyle (modifiye Bhalla skorlama sistemi) değerlendirilmiştir.

Bu değerlendirme sonucu hastalar 4 gruba ayrıldı: 1.

KOAH ile ilişkili görüntüleme bulgusu olmayanlar 2. Sadece amfizemi olanlar 3. Sadece bronşektazi/

17

derleme

peribronşiyal kalınlaşma olanlar 4. Amfizem ile birlikte bronşektazi/peribronşiyal kalınlaşma olanlar.

54 hastada amfizem veya hava yolu anormallikleri veya her ikisi birden saptanırken 26 hastada BT’de anormallik saptanmadı. Önemli bir sonuç olarak BT bulgusu olan hastalarda spirometri ve diğer bulgular hiçbir bulgu olmayanlara göre daha kötüydü. Buna ek olarak sadece amfizem saptanan hastaların solunum fonksiyon testleri daha iyiydi, daha az inflamasyon ve alevlenme sayıları mevcuttu. Öte yandan amfizem ile birlikte hava yolu anormallikleri saptanan hasta grubu en düşük solunum fonksiyon testi değerlerine, CRP değerlerine ve alevlenme sayılarına sahipti.

KOAH ve Bronşektazi Birlikteliği Yapılan çalışmalarda popülasyonlar arasında farklılık göstermekle birlikte özellikle orta-ağır KOAH’lı hastalarda oldukça yüksek oranlarda (%2857.6) bronşektazi bulunduğu gösterilmiştir (4). Her ne kadar günümüze değin iki hastalık arasındaki nedensel ilişki gösterilememiş ise de özellikle ağır KOAH’lılardaki %40’lara varan yüksek oranlardaki potansiyel patojenik mikroorganizma (PPM) kolonizasyon oranları göz önüne alındığında KOAH’ın bronşektazi için bir risk faktörü oluşturduğu öne sürülmektedir (1). PPM kolonizasyonu ile başlayan inflamasyon-infeksiyon-bronş duvarı ha-

Şekil 2: Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi görüntülemesinde: A. Sağ alt lobda ciddi bronş duvar kalınlaşması ile birlikte bronşektazi (oklar) B. Sol alt lobda kistik bronşektazi alanları (ok) ve subplevral amfizematöz alanlar (*) (Görüntüler S.Ü. Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı arşivinden alınmıştır).

18

sarı kısır döngüsünün bronşektazi patogenezinin temelini oluşturduğu düşünülmektedir. Bu bulgu KOAH ve bronşektazinin birlikte bulunduğu hastaların artmış bronşiyal inflamasyon, daha sık, daha uzun ve daha ağır alevlenmeler, bronş mukozasında daha fazla PPM kolonizasyonu ve daha kötü solunum fonksiyon testlerine sahip olmasıyla desteklenmektedir.

Bronşektazinin eşlik ettiği KOAH’lılarda bronşektazi ile KOAH’ın ağır hastalık göstergeleri arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. FEV1’in %50 ve altında olması, balgam örneğinde PPM izole edilmesi ve bir önceki yılda hospitalizasyon gerektiren en az bir KOAH alevlenmesi öyküsünün bulunmasının bronşektazi ile bağımsız ilişkisi olduğu saptanmıştır (5).

ECLIPSE kohortunda her ne kadar diğer çalışmalarla kıyaslandığında düşük oranda (%4) bronşektazi saptanmışsa da, bronşektazili hasta sayısı GOLD evresiyle artış göstermiştir (6).

Yakın bir süre önce yayınlanan bir çalışmada ise Martinez Garcia ve ark (4) tarafından orta-ağır KOAH’lı hastalarda bronşektazi varlığının prognostik değeri araştırılmıştır. Çalışmaya dahil edilen 201 KOAH’lı hasta ortalama 48 ay süreyle izlenmiş ve bu sürede bronşektazi bulunmayan 86 hastada 8 ölüm gerçekleşirken, bronşektazili 115 hastada ise 43 ölüm gerçekleşmiştir. Bilinen mortalite nedenlerinden bağımsız olarak bronşektazili hastalarda mortalite riski anlamlı derecede artmış bulunmuştur (HR: 2.54; p=0.02). Bu çalışmada daha önceki çalışmalar-

la uyumlu şekilde bronşektazili hastalarda daha sık ve ağır alevlenmeler, daha yüksek inflamasyon belirteçleri ve daha fazla PPM izolasyonu/kolonizasyonu saptanmıştır. P. aeruginosa toplam 19 hastada izole edilirken bu hastaların 15’inde bronşektazi pozitif bulunmuştur. Ancak bronşektazili hastalarda çok sık karşılaşılan tüberküloz dışı mikobakteriler bu çalışmada hiç izole edilmemiştir.

Sonuç Özellikle son yıllarda yapılan çalışmalarla KOAH ve bronşektazi birlikteliği ile, orta-ağır evre KOAH’lılarda sık karşılaşıldığı ve bu hastaların daha yüksek seviyede PPM kolonizasyonu ve inflamasyon düzeyi ile birlikte daha ağır ve sık alevlenmelere eğilimli oldukları ve en önemlisi mortalite oranlarının daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Bu bulgular bazı seçilmiş KOAH’lı hastalarda (ağır evre, PPM pozitifliği saptanan veya sık alevlenen) YÇBT incelemesinin rutin tanı tetkikleri arasına girebileceğini düşündürmektedir. Ancak YÇBT’nin getireceği radyasyon maruziyeti ve ek maliyetler göz önüne alındığında bu incelemenin rutin kullanımının etkinliğini değerlendiren çalışmalar gerekmektedir.

KAYNAKLAR 1.

Novosad SA, Barker AF. Chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis. Curr Opin Pulm Med. 2013;19(2):133-9.

19

derleme

2.

3.

4.

Fishman A, Martinez F, Naunheim K, Piantadosi S, Wise R, Ries A, ve ark. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med. 2003;348(21):2059-73.

Tulek B, Kivrak AS, Ozbek S, Kanat F, Suerdem M. Phenotyping of chronic obstructive pulmonary disease using the modified Bhalla scoring system for high-resolution computed tomography. Can Respir J. 2013;20(2):91-6.

Martinez-Garcia MA, de la Rosa D, Soler-Cataluna JJ, Donat-Sanz Y, Catalan Serra P, Agramunt Lerma M, ve

5.

6.

ark. Prognostic Value of Bronchiectasis in Patients with Moderate-to-Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Feb 7.

Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Donat Sanz Y, Catalan Serra P, Agramunt Lerma M, Ballestin Vicente J, ve ark. Factors associated with bronchiectasis in patients with COPD. Chest. 2011;140(5):1130-7.

Vestbo J, Anderson W, Coxson HO, Crim C, Dawber F, Edwards L, ve ark. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE). Eur Respir J. 2008;31(4):869-73.

Neredeyse hemen her branştan pek çok hekimin karşılaştığı, yaptığı pek çok tahlil ve tetkike rağmen bir türlü nedenini bulamadığı değişik şikâyetlerle başvurur oldu hastalar. Genellikle modern, klimalı, pek havalandırılmayan ya da dışarıdan nem alan ancak hava sirkülasyonu yeterli olmadığı için küf barındıran binalarda yaşayan ya da çalışan kişilerde ortaya çıkan bu durum “Hasta Bina Sendromu” olarak tanımlanmaktadır.

20

Detaylı bilgi için: www.solunum.org.tr

derleme

KOAH Hastaları Derneği kuruldu

K

OAH Hastaları Derneği Mecit Süerdem, Nazmi Bilir, Çiğdem Biber, Müge Aydoğdu, Baykal Tülek, Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi sorumlu eczacısı Nilgün Süer ve emekli veteriner hekim Erdal Gürol’dan oluşan yedi kişilik kurucu yönetim kurulu ile Ankara’da kuruldu. TÜSAD’ın desteği ile kurulan derneğin genel merkezine TÜSAD Ankara Şubesi aynı zamanda ofisinde ev sahipliği de yaptı.

Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

22

Derneğin amacı tüzükte “Dernek üyeleri arasında dayanışmayı sağlamak, KOAH tanısı alan, tedavi görmüş ve görmekte olan hastalar arasında yardımlaşma ve iletişim ortamını hazırlamak, hastaların yaşam kalitesini artırmak ve akciğer sağlığına yönelik eğitim faaliyetleri dahil olmak üzere her konuda bilgi iletişimi ve gerekli katkıların oluşması için çaba harcamak ve KOAH tanı ve tedavileri konusunda toplumu bilgilendirmektir.” ifadeleri ile

yer aldı. Derneğin sloganı “Birlikte daha güçlü bir nefesle” olarak belirlendi.

KOAH Hastaları Derneği 1. Olağan Genel Kurulu 19 Aralık 2015 tarihinde yapıldı ve seçimle yönetim kurulu üyeleri belirlendi. Yönetim kuruluna Mecit Süerdem (Başkan), Mustafa Tekin İmir (Başkan Yardımcısı), Nilgün Süer (Sekreter), Nihat Mutafoğlu (Sayman) ve Erdal Gürol (Üye) seçildi. Dernek ile ilgili tüm bilgilere http://koahhastalaridernegi.org adresinden ulaşabilirsiniz.

Hasta derneği tüzükteki amacına yönelik olarak hastaların eğitimi ile toplumu bilgilendirmek ve bilinçlendirmek için çalışmalarını başlattı. Öncelikle derneğin web sayfası üzerinden KOAH ile ilgili tüm soruların yanıtlarının alınabileceği eğitim portalı

açma kararı alındı ve çalışmalar başlatıldı. KOAH’ta hasta eğitiminin tedavide başarıyı belirleyen önemli bir faktör olması gerçeği bu çalışmaların değerini ortaya koymaktadır. TÜSAD desteğiyle kurulan ve çalışmalarına başlayan KOAH Hastaları Derneği alanında büyük bir boşluğu doldurarak, tüzüğündeki amaçlarına yönelik çalışmalarıyla topluma artı değer katan saygın bir dernek kimliğine ulaşacaktır. Tüm meslektaşlarımızın KOAH Hastaları Derneği’ne destek olmalarını ve katkı vermelerini bekliyoruz.

KOAH Hastaları Derneği’ne kuruluş aşamasında her türlü desteği sağlayan ve genel merkezimizin TÜSAD Ankara Şubesi Genel Merkezi ile aynı ofiste bulunmasına onay veren TÜSAD Merkez Yönetim Kurulu üyelerine derneğimizin yönetim kurulu adına teşekkürlerimi ve minnet duygularımı ifade ediyorum.

23

literatür özetleri

Sigara İçme Öyküsü Olan ve Birinci Basamakta Takip Edilen Astımlı Hastalarda Astım-KOAH Ortak Sendromu Prevalansı: Kesitsel bir çalışma Çeviren: Prof. Dr. Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi

Prevalence of asthma–COPD overlap syndrome among primary care asthmatics with a smoking history: a crosssectional study.

Kiljander T, Helin T, Venho K, Jaakkola A, Lehtimäki L. Primary Care Respiratory Medicine (2015) 25, 15047; doi:10.1038/npjpcrm.2015.47

Astım ve KOAH’ın bir arada bulunduğu Astım KOAH Ortak Sendromu’nun (AKOS) tam olarak tanımlaması yapılamadı. Sıklıkla kullanılan tanımlamalar; daha önceden astım tanısı almış olan hastalarda KOAH tanısının alınması veya reversibl obstrüksiyon semptom ve bulguları ile birlikte tam olmayan reversibl özellikte hava yolları obstrüksiyonu belirlenmesidir. GINA raporuna yeni giren AKOS bölümü bu sendromun tanısı için basamak şeklinde tanı yaklaşımı öneriyor. Bu raporda AKOS; kalıcı havaakımı kısıtlanması olan hastalarda astım ve KOAH’ın değişik klinik özelliklerinin birlikte bulunmasıyla karakterize bir sendrom olarak tanımlanıyor. Astım ve KOAH’ın tek hastalık olması durumu-

24

na kıyasla AKOS’lu hastalarda yaşam kalitesi daha kötüdür ve daha sık ve şiddetli alevlenmeler yaşanır. AKOS sık görülen ve klinik olarak ciddi sonuçlara yol açabilen bir hastalık olmasına rağmen tedavisi hakkında çok bilgi yoktur.

AKOS prevalansı ile ilgili az sayıda veri var. COPDGene çalışmasında KOAH hastalarının %13’ünde doktor tanılı astım belirlendi. EPI-SCAN çalışmasında ise KOAH hastalarının %17’sinin daha önceden astım tanısı almış oldukları bildirildi. PLATINO çalışmasına alınan KOAH hastalarının %22.8’i önceden astım tanısı almış olan hastalardan oluşuyordu.

AKOS prevalansının yaşla artış gösterdiği kabul edilmektedir. Bu bulgu, düzenli olarak antiinflamatuar tedavi kullanılmaması ve/veya sigara içmenin sürdürülmesi durumunda astımlı hastalarda zaman içinde sabit hava yolu obstrüksiyonu gelişebileceğini göstermektedir.

Bu çalışmanın amacı; sigarayı bırakmış veya sigara içmeye devam eden birinci basamakta takip edilen astımlı hastalar arasında tanı almamış AKOS hastalarının prevalansını belirlemektir.

Çalışmaya 18-70 yaş aralığındaki doktor tanılı 190 astımlı hasta alındı. Astım dışında başka akciğer hastalığı olan hastalar çalışmaya alınmadı. 400 mcg salbutamol kullanımı ile reversibilite testi yapılan hastalarda, postbronkodilatör FEV1/FVC değeri 0.70 altında kalanlar AKOS olarak kabul edildi.

Ortalama yaş 58 olan hastaların %44.1’i sigara içiyordu ve ortalama 20 paket-yıl sigara içme öyküsü vardı. Ortalama vücut kitle indeksi 27.5 kg/m² bulundu. 112 (%58.9) hasta kadındı. 52 (%27.4) hastada FEV1/FVC oranı 0.70 altında bulundu. Sırasıyla %23.1, %73.1 ve %3.8 oranındaki hastalar GOLD evre 1, 2 ve 3 grubundaydı.

AKOS hastaları daha yaşlı ve daha çok sigara içen hastalardan oluşuyordu. ≥60 yaş ile ≥20 paket-yıl sigara içme öyküsü AKOS’un en iyi göstergeleri olarak belirlendi. ≥60 yaş kriterine göre AKOS tanısı sensitivitesi %63.5, spesifitesi ise %59.4 iken ≥20 paket-yıl sigara içme öyküsüne göre sensitivite %80.8, spesifite %42.8 idi. ≥60 yaş ve ≥20 paket-yıl sigara öyküsü kriterlerinin bir arada bulunması durumunda AKOS tanısı için spesifite %53.8, sensitivite %74.6 değerlerinde bulundu.

Hasta en az 60 yaşında ise ve aynı zamanda en az 20 paket-yıl sigara içme öyküsü taşıyorsa AKOS için odds ratio, bu kriterleri taşımayan hastalara kıyasla 6.08 (p=0.001) değerindeydi. Yaş ve sigara içme öyküsü eşik değer kriterlerinden sadece birisine sahip olan hastalarda ise AKOS riski bu kriterlere sahip olmayan hastalara göre iki kat daha yüksekti. Bir başka değerlendirme ile, ≥60 yaş ve ≥20 paket-yıl kriterlerini taşımayan hastalarda AKOS prevalansı %11.6, sadece bir kriter varsa %22.6, her iki kritere de sahip olan hastalarda ise %44.4 bulundu.

AKOS prevalansının yüksek olması, astım ve hava yolları hiperreaktivitesinin KOAH gelişimi için risk oluşturduğu ile açıklanabilir. Astımlı hastalarda astımlı olmayanlara göre akciğer fonksiyonları kaybının daha hızlı olduğu ve özellikle sigara içen astımlı hastalarda kaybın çok daha hızlandığı ve sabit hava yolu obstrüksiyonu geliştiği gösterildi. Astımlı hastaların ortalama 26 yıl takipleri yapılan bir çalışmada, hastaların %16’sında irreversibl hava yolları obstrüksiyonu geliştiği belirlendi. Klinik olarak belirgin astım olmasa dahi tek başına hava yolları hiperreaktivitesinin KOAH gelişimi için önemli bir risk faktörü olduğu da gösterildi.

25

literatür özetleri

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Alevlenmesi ve Mortalitesi Üstüne Statinlerin Etkisi: Bir sistematik derleme ve gözlemsel araştırmanın meta-analizi Çeviren: Uz. Dr. Pınar Mutlu Çan Devlet Hastanesi

The effect of statins on chronic obstructive pulmonary disease exacerbation and mortality: a systematic review and meta-analysis of observational research.

Cao C, WuY, Xu Z, Lv D, Zhang C, Lai T, Li W, Shen H Scientific Reports 5:16461, DOI: 10.1038/srep16461

Dislipidemi tedavisi için kullanılan statinlerin serum kolesterolünü düşürücü etkilerine ek olarak, “pleiotropik etkiler’’ olarak isimlendirilen güçlü anti-enflamatuar ve bağışıklık düzenleyici özelliklere de sahip olduğu gösterildi. Bu özellikler nedeniyle, statinlerin KOAH hastalarında da yararlı etkilere sahip olabileceği ileri sürüldü. In vitro ve hayvan çalışmaları, statinlerin kolesterol metabolizması üzerindeki etkilerinden bağımsız mekanizmalarla hava yolu inflamasyonunu azalttığını gösterdi. 2009 yılında yayınlanan iki çalışma statinlerin KOAH tedavisinde yararlı bir role sahip olabileceğini düşündürdü. Bu tarihten sonra çok sayıda çalışma yapıldı. Çalışmaların bir kısmında ya-

26

rarlı etkiler gösterildi fakat çalışmaların bulguları arasında sonuçlarda tutarsızlıklar vardı.

Bu çalışmanın amacı, statin kullanımının KOAH gidişi üzerine yararlı olup olmadığını değerlendirmektir. KOAH hastalarında statin kullanımının mortalite, alevlenmeler ve kardiyovasküler olaylar üzerine etkisi sistematik derleme ve meta-analiz ile araştırıldı. Herhangi bir kısıtlamaya gitmeden, elektronik veritabanından (Medline, Embase, Web of Science ve the Cochrane Central Register of Controlled Trials) 806 yayın listelendi. Dört çalışma ise manuel arama ile belirlendi. Dahil edilme kriterlerini yerine getirmeyen çalışmalar çıkarıldıktan sonra, 2006 ila 2013 yılları arasında yayınlanmış meta-analiz için uygun 15 çalışma kaldı.

On beş çalışmadan toplam 238.459 hastanın verileri değerlendirildi. Tüm nedenlere bağlı mortaliteyi inceleyen dokuz çalışmada (124.543 katılımcı) HR oranı 0.62 (%95 CI 0.520.73), KOAH mortalitesinde (dört çalışma, 88.767 katılımcı) HR 0.48 (0.23-0.99) bulundu. Başka bir ifade ile statin kullanımı tüm nedenlere bağlı mortalitede %38, KOAH mortalitesinde ise %52 azalma sağladı.

Kanser mortalitesinde (üç çalışma, 90.077 katılımcı) HR 0.83 (0.65- 1.08), kardiyovasküler mortalitede (üç çalışma, 90.041 katılımcı) HR 0.93 (0.50- 1.72) olarak belirlendi.

Hastane yatışı olsun veya olmasın KOAH alevlenmelerini içeren altı çalışmada (129.796 katılımcı) HR değeri 0.64 (0.55-0.75) olarak bulundu. Böylece statin kullanımının KOAH alevlenme riskini %36 oranında düşürdüğü gösterilmiş oldu. Ayrıca, statinlerin kullanımı miyokard enfarktüs riskinde önemli bir azalma ile ilişkili bulundu.

Fakat inme için aynı ilişki bulunamadı. Tüm bu bulgular, KOAH’lı hastalarda statinlerin çok açık olarak yarar sağladığını gösterdi.

Kardiyovasküler komorbiteler KOAH hastalarında sık görülür. 384.888 olguyu içeren büyük bir kohort çalışmasında, koroner arter hastalığı görülme sıklığının KOAH hastaları arasında, KOAH olmayanlarla karşılaştırıldığında anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü (sırasıyla; %33.6, %27.1). FEV1 değerinde her %10’luk azalmada kardiyovasküler mortalitede %28, ölümcül olmayan koroner olaylarda %20 artış olduğu gösterildi. Dolayısıyla statin kullanımının KOAH mortalitesinde azalmaya neden olması, statinlerin kardiyovasküler komorbiditeler üzerine yararlı etkiler potansiyeli ile açıklanabilir.

Sonuç olarak; statin kullanımının tüm nedenlere bağlı mortalite ve KOAH mortalitesinin azalması ile ilişkili olduğu

gösterildi. Buna ek olarak statin kullanan hastalarda KOAH alevlenme riskinin düştüğü belirlendi.

Statinlerin KOAH gidişi üzerindeki olumlu etkileri anti-inflamatuar, anti-trombotik ve immünomodülatör pleiotropik etkileri ile de açıklanabilir. Statin tedavisinin KOAH hastalarında C-reaktif protein ve interlökin-6 gibi sistemik inflamasyon belirteçlerinde belirgin bir azalmaya neden olduğu gösterildi. Ayrıca KOAH’lı hastalarda 3 aylık statin tedavisi sonrası fibrin pıhtılarının daha geçirgen, daha az kompakt ve daha hızlı çözündüğü gösterildi. Ek olarak, statinler Th1 üzerine inhibitör etki ile Th1/Th2 hücrelerinin dengesini Th2 lehine değiştirebilir. Statinlerin pulmoner hemodinamikler üzerindeki olumlu etkisi de KOAH gidişini modifiye edebilir. KOAH’ta pulmoner hipertansiyon alevlenme riskinde artış ve sağkalımda azalma ile ilişkilidir. Ağır KOAH hastalarında statin kullanımı pulmoner arter wedge ve pulmoner arter basıncını önemli ölçüde düşürür. Statinlerin endotelin-1 sentezini inhibe ederek pulmoner hipertansiyon ilerlemesini inhibe ettiği gösterildi.

Bu çalışma, statin kullanımının KOAH hastalarında yararlı etkileri ile ilişkili en kapsamlı sistematik derleme ve metaanalizdir. Önceki sistematik derlemelerde değerlendirilen çalışmaların sayısı azdı, spesifik mortaliteye bakılmamıştı ve statin kullanımı ile alevlenme arasındaki ilişki incelenmemişti.

27

KOAH BÜLTENİ www.solunum.org.tr