Â
KOAH ve AŞILANMA Uzm. Dr. Ezgi Demirdöğen Çetinoğlu, Prof. Dr. Esra Uzaslan Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı Kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH); havayolu ve/veya alveollerde zararlı gaz ve partiküllere maruziyet sonucu gelişen, havayolu kısıtlılığı ve kalıcı havayolu semptonları ile karakterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır (1). Kalp damar hastalıkları ve inmelerden sonra üçüncü en sık ölüm nedenidir. KOAH; solunum semptomlarında günden güne oluşan normal değişkenlik dışında ilaç değişimini gerektiren kötüleşme ile karakterize alevlenmelerle seyreder
(1). Alevlenmeler;
solunum fonksiyonlarında azalma, yaşam kalitesinde bozulma ve mortalitede artışa neden olan önemli klinik olaylardır (2). Sigara bırakma müdahaleleri, influenza ve pnömokok aşılamaları, uygun farmakolojik tedavi, pulmoner rehabilitasyon ve tedaviye uyumun sağlanması ile alevlenmeler önemli oranda engellenir veya sıklığı ile şiddeti azaltılabilir (1, 3). Bu gözden geçirme yazısında influenza ve pnömokok aşılanmalarının KOAH tedavisindeki yeri ve önemi özetlenecektir.
İnfluenza aşılanması İnfluenza erişkinlerde en sık viral pnömoni etkenidir ve küresel aşılama programı oluşturulan tek virüstür. Erişkinlerde yıllık influenza enfeksiyon oranları %5-10 arasında olup infantlarda, yaşlılarda, gebelerde ve major komorbiditesi olanlarda risk artar. İnaktif influenza aşısının formulasyonu için, birçok ülkeden elde edilen influenza sürveyans bilgileri Dünya Sağlık Örgütü tarafınca yıllık analiz edilerek bir sonraki yıl aşıda kullanılacak suşlar seçilir. Tekrarlayan aşılanma immün yanıtta azalmaya yol açmaz (4). Aşılanma ile influenza insidansında %60, hastaneye yatış oranlarında ise %40 azalma sağlandığı bildirilmiştir (5). İmmunkompetan erişkinlerde yıllık influenza aşılanma endikasyonu olan olgular; influenza ilişkili komplikasyon riski yüksek olgular, 65 yaş üstünde olanlar, kronik akciğer hastalığı, kronik kardiyovasküler hastalık, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, hemoglobinopati varlığı, influenza sezonunda son iki trimestirde gebelik, sağlık çalışanları ve özellikle yaşlı ve yüksek riskli olguların tedavi edildiği birimlerde çalışanlar olmak üzere sağlık
çalışanlarıdır (4, 6). KOAH alevlenmeleri sıklıkla solunum yolu viral enfeksiyonları ile tetiklenmektedir. Nazofarengeal sürüntü materyallerinde polimeraz zincir reaksiyonu testlerinin kullanımı ile KOAH alevlenmeli olguların en az yarısında viral etkenler saptanır (7). Alevlenmede en sık saptanan virüsler; rinovirüs, RSV ve influenza suşlarıdır (8, 9). Viral enfeksiyonlar ile ilişkili alevlenmeler daha çok hastane yatışını gerektirecek şiddette ve uzun sürenlerdir (3, 10). İnfluenza aşılanma, KOAH tanılı hastalarda hastaneye yatış gerektiren alevlenme ve ölüm riskini azaltabilir (1).
İnfluenza
enfeksiyonlarına bağlı alevlenmelerde KOAH şiddeti, hipoksemi ve hiperkapni kötü prognoz ile ilişkilidir (11, 12). KOAH’da gelişen antiviral fonksiyon yetersizliği influenza enfeksiyonuna karşı duyarlılığı artırır (13). Diğer yandan influenza enfeksiyonları alveoler makrofajların fagositozunda bozulmaya ve nötrofil disfonksiyonuna neden olarak bakteriyel enfeksiyonlarına karşı konakçı duyarlılığının artmasına yol açabilir (14). İnfluenza enfeksiyonu sonrası gelişen sekonder bakteriyel enfeksiyonun bilinen en sık nedeni pnömokoklardır (15). KOAH’ın prognozunu önemli oranda etkileyebilecek viral enfeksiyonlardan korunmak için stabil KOAH yönetiminde tüm GOLD gruplarında influenza aşılanması önerilir (1). Ülkemizde yapılmış bir araştırmada, KOAH hastalarında alevlenmelerin önlenmesinde influenza aşılanması %62 oranında etkili bulunmuştur (16). Aynı çalışmada, KOAH alevlenme nedeni ile hastane yatışı, hastanede yatış süresi, pnömoni gelişme oranları ve yoğun bakım ihtiyacının, influenza aşılanmış olgularda aşılanmamış olanlara göre anlamlı düzeyde düşük olduğu bildirilmiştir. Bir metaanalizde; KOAH hastalarında influenza aşısının influenza enfeksiyonlarını %70, KOAH ilişkili hastane yatışlarını %71 oranında azalttığı ancak KOAH ilişkili poliklinik başvurularını anlamlı düzeyde azaltmadığı saptanmıştır (17). Düşük-orta gelirli ülkeleri içeren 19 çalışmanın sonuçlarına göre KOAH tanılı hastalarda influenza aşısının kullanımı yararlı ve maliyet-etkin bulunmuştur (18). Bir kohortta 899 KOAH olgusunda, influenza aşılanma oranı %62.7 olup, influenza aşılanmanın yılı içinde alevlenmelerin anlamlı düzeyde azaldığı saptanmıştır (19). İnfluenza aşılanmanın koruyucu etkisinin, ağır KOAH olgularında daha fazla olduğu gösterilmiştir (20, 21). Ülkemizde yapılmış bir
çalış mada ise KOAH olgularında influenza aşılanma sıklığı %37, pnömokok aş ılanma sıklığı %15 olup, KOAH ağırlığı ile
aşılanma sıklığı arasında anlamlı ilişki
bulunmamıştır (22).
Pnömokok aşılanması Pnömokok aşıları, antikapsüler antikor oluşumunu kolaylaştırıp, humoral immün sistemi stimule ederek etki etmektedir. Erişkinlerde yaygın olarak uygulanmakta olan pnömokok aşıları 1983 yılında lisans alan 23-valanlı pnömokokkal polisakkarit aşı (23PPA) ve 2010 yılında lisans alan 13-valanlı konjuge pnömokok aşısı (13KPA)’dır. 23PPA invaziv hastalığın üçte ikisinin nedeni olan 23 serotipi içermektedir. 23PPA intramusküler veya subkutan uygulanır. Aşılanma sonrası 14 gün içinde oluşan yan etkilerin çoğunluğu hafif-orta şiddettedir. Ciddi yan etkiler 23PPA ile %0.4-1.7, 13KPA ile %0.2-1.4 oranlarında rapor edilmiştir (23). 13KPA ile
23PPA’a göre daha güçlü immün yanıt oluşmaktadır. İki aşı da
uygulanacaksa öncelikle 13KPA uygulanmalıdır. 13KPA
influenza aşısı ile
konkomitant ya da sonrasında uygulanabilir (23). Randomiza kontrollü bir çalışma olan CAPiTA çalışmasında 2008-2013 yılları arasında 65 yaş üstündeki 85,000 kişilik popülasyonda 13KPA’nın koruyucu etkinliği incelendi (24). 13KPA ile aşı-tipi pnömokok pnömonisine karşı %45.6 ve aşı-tipi invaziv pnömokok hastalığına (İPH) karşı %75 koruyuculuk belirlendi. İnvaziv pnömokokkal hastalık (İPH) ve toplumda kazanılmış pnömoni (TGP) KOAH, DM, kronik kalp hastalığı gibi kronik hastalığı olan olgularda önemli bir sağlık sorunudur. Bu hastalar, mevsimsel influenza enfeksiyonunun aksine sadece kış mevsimi boyunca değil tüm yıl boyunca pnömoni riski altındadırlar. KOAH, İPH ve TGP açısından önemli risk altındadır (25). Özellikle yaşlı KOAH hastalarında risk çok daha yükselir (26). İleri yaş, pnömokok aşısı olmamak ve KOAH varlığı, erişkinlerde tekrarlayan TGP için bağımsız risk faktörleri olarak belirlenmiştir (27). Stabil KOAH yönetiminde tüm GOLD gruplarında pnömoni aşılanması önerilir (1). 23PPA ile aşılanmanın 65 yaş altı ve FEV1 değeri %40 altında olan veya özellikle
komorbiditesi olan KOAH hastalarında TGP insidansını azalttığı gösterilmiştir (28).
Kaynaklar 1. Global Initiative for Chronic Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Diseases (2017 Report).
http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-
prevention-copd/. 2. Anzueto A. Impact of exacerbations on COPD. Eur Respir Rev 2010;19:113-118. 3. Wedzicha JA. Mechanisms of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations. Ann Am Thorac Soc 2015;12:157s-159s. 4. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect. 2011;17: 1s-59s. 5. Burge S, Wedzicha JA. COPD exacerbations: definitions and classifications. Eur Respir J 2003;41: 46s-53s. 6. WHO seasonal influenza. Bulletin of the World Health Organization, 2016. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs211/en/. 7. Biancardi E, Fennell M, Rawlinson W, et al. Viruses are frequently present as the infecting agent in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease in patients presenting to hospital. Intern Med J 2016;46:1160-1165. 8. Zwaans WA, Mallia P, van Winden ME, et al. The relevance of respiratory viral infections in the exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease—a systematic review. J Clin Virol 2014;61: 181-188. 9. George SN, Garcha DS, Mackay AJ, et al. Human rhinovirus infection during naturally occurring COPD exacerbations. Eur Respir J 2014;44:87-96. 10. Varkey JB, Varkey B. Viral infections in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2008;14: 89-94. 11. Wilson R. Bacteria, antibiotics and COPD. Eur Respir J 2001;17:995-1007. 12. Ramsey SD, Hobbs FD. Chronic obstructive pulmonary disease, risk factors, and outcome trials: comparisons with cardiovascular disease. Proc Am Thorac Soc 2006;3: 635-640.
13. Marchetti N, Criner GJ. Update in Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2015. Am J Respir Crit Care Med 2016;15: 1092-1100. 14. Ballinger MN, Standiford TJ. Postinfluenza bacterial pneumonia: host defenses gone awry. J Interferon Cytokine Res 2010;30: 643-652. 15. Song JY, Nahm MH, Cheong HJ, et al. Impact of preceding flu-like illness on the serotype distribution of pneumococcal pneumonia. PLoS One 2014;9:e93477. 16. Anar C, Bicmen C, Yapicioglu S, et al. Evaluation of clinical data and antibody response following influenza vaccination in patients with chronic obstructive pulmonary disease. New Microbiol 2010;33: 117-127. 17. Breteler JK, Tam JS, Jit M, et al. Efficacy and effectiveness of seasonal and pandemic A (H1N1) 2009 influenza vaccines in low and middle income countries: a systematic review and meta-analysis. Vaccine 2013;31: 5168-5177. 18. Lall D, Cason E, Pasquel FJ, et al. Effectiveness of Influenza Vaccination for Individuals with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in Low- and MiddleIncome Countries. COPD 2016;13:93-99. 19. Garrastazu R, García-Rivero JL, Ruiz M, et al. Prevalence of Influenza Vaccination in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients and Impact on the Risk of Severe Exacerbations. Arch Bronconeumol 2016;52:88-95. 20. Wongsurakiat P, Maranetra KN, Wasi C, et al. Acute respiratory illness in patients with COPD and the effectiveness of influenza vaccination: a randomized controlled study. Chest 2004;125:2011-2020. 21. Menon B, Gurnani M, Aggarwal B. Comparison of outpatient visits and hospitalisations, in patients with chronic obstructive pulmonary disease, before and after influenza vaccination. Int J Clin Pract 2008;62:593-598. 22. Özsu S, Uçar E, Arslan Y, et al. The Frequency of Influenza and Pneumococcal Vaccination in COPD. Eurasian J Pulmonol 2011;13: 21-25. 23. Sanford M. Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine (13-valent, adsorbed): in older adults. Drugs 2012;72:1243-1255. 24. Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med 2015;372: 1114-1125. 25. Torres A, Blasi F, Dartois N, et al. Which individuals are at increased risk of pneumococcal disease and why? Impact of COPD, asthma, smoking, diabetes, and/or chronic heart disease on community-acquired pneumonia and invasive pneumococcal disease. Thorax. 2015;70: 984-989.
26. Müllerova H, Chigbo C, Hagan GW, et al. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database analysis. Respir Med 2012;106: 1124-1133. 27. Garcia-Vidal C, Carratalà J, Fernández-Sabé N, et al. Aetiology of, and risk factors for, recurrent community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 2009;15: 1033-1038. 28. Alfageme I, Vazquez R, Reyes N, et al. Clinical efficacy of anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD. Thorax 2006;61: 189-195.
GOLD 2017’de Neler Değişti? Doç. Dr. Esra Ertan Yazar Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) çalışmalarına 1998’de başladı. İlk raporu, Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD 2001’de yayınlandı. GOLD 2017’de 4. majör revizyon yapıldı. Rapora genel olarak göz atıldığında, KOAH’ın tanımında, değerlendirilmesinde ve tedavisinde dikkat çekici değişikliklerin yapıldığı gözlemlenmiştir.
Tanımdaki değişiklikler GOLD 2017’ de KOAH’ı ‟genellikle zararlı gaz ve partiküllere maruziyete bağlı olarak gelişen havayolu ve /veya alveoler anormalliklerin yol açtığı persistan solunum semptomları ve hava akımı kısıtlaması ile karakterize yaygın, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalık” olarak tanımlamaktadır. Tanıma alveoler anormallikler ilave edilirken, kronik hava yolu inflamasyonu ifadesinin kaldırıldığı dikkat çekmektedir. Diğer taraftan geçmiş raporlardaki gibi patogenezde hava yolları, akciğerler ve sistemik inflamasyonunun rolünden bahsedilmektedir.
Değerlendirmedeki değişiklikler Kronik obstrüktif akciğer hastalığının tanısında ve değerlendirilmesinde halen postbronkodilatör spirometri önerilirken, tedavi kararı için hava akımı kısıtlamasındaki reversibilite derecesinin değerlendirilmesi önerilmiyor. Yeni değerlendirmede hasta şiddet gruplarının belirlenmesinde semptom durumu (mMRC, CAT) ve alevlenme sayısı dikkate alınıyor (Şekil 1). Böylece 2011 revizyonundan farklı olarak post-bronkodilatör beklenen değere göre FEV1 oranı değerlendirme dışında kalıyor. Bir örnek vermek gerekirse; FEV1 değeri beklenenin % 38’i, semptom skoru yüksek (mMRC=2) ancak alevlenme riski düşük olan hasta GOLD 2011’e göre D, 2017’e göre ise B grubuna girecektir. 2017 raporuna göre FEV1 düzeyi ilaç tedavisi kararında değil ilaç dışı tedaviler (cerrahi tedaviler, evde NIMV kullanımı, oksijen vb.) için kullanılacak.
Şekil 1: GOLD 2017’de ABCD değerlendirmesi
Stabil KOAH tedavisindeki değişiklikler GOLD’un geçmiş versiyonlarında sadece başlangıç tedavileri öneriliyordu. Hastanın tedavi cevabına göre bir sonraki basamak için tedavi önerisi sunulmuyordu. GOLD 2017’de ise bir tedavi algoritması geliştirildi ve hastaların bireysel değerlendirilmelerine göre tedaviye arttırma ya da eksiltme (escalation/de-escalation) önerisi getirildi (Şekil 2). Tedaviyi arttırma henüz sistematik olarak test edilmemekle beraber bununla ilgili yürütülen çalışma sonuçlarının inceleneceği ve yeni çalışmalara ihtiyaç olduğu raporda vurgulandı. Tedavi azaltma ile ilgili çalışmaların ise sadece inhaler kortikosteroidleri içerdiği ve bu konuda da yeni kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğuna ve sonuçlara göre yeniden değerlendirme yapılacağına işaret edildi. GOLD 2017 önerilerinde A ve B grubunun başlangıç tedavilerinde değişiklik getirilmedi. Grup C’de ICS + LABA yerine LAMA ile monoterapi, grup D’de ise ICS + LABA yerine LAMA + LABA başlangıç tedavisine yerleştirildi.
Şekil 2: GOLD 2017 farmakolojik tedavi algoritması
Gruplara göre tedavi önerileri Grup A
Tüm hastalarda nefes darlığı varlığında bronkodilatör tedavi sunulmalıdır.
Bir kısa etkili veya bir uzun etkili bronkodilatör tercih edilebilir.
Eğer semptomatik fayda elde edilirse bu tedaviye devam edilebilir.
Fayda elde edilmezse kesilebilir, başka bir grup inhaler bronkodilatör denenebilir.
Grup B
Bu hasta grubunda öncelik semptom giderilmesidir. Bu nedenle başlangıç tedavisi olarak kısa etkili bronkodilatörlerden çok daha güçlü bir uzun etkili bronkodilatör verilir.
Uzun etkili bronkodilatörlerin (LABA ya da LAMA) birbirlerine
üstünlüğünü gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.
Tekli tedavi altında nefes darlığının devam etmesi durumunda iki bronkodilatörün birlikte kullanılması önerilir.
İkinci bronkodilatörün tedaviye eklenmesi semptomlarda iyileşme sağlamaz ise, tekrar basamak azaltarak tekli bronkodilatöre geçilir.
Ciddi nefes darlığı olan hastalarda başlangıç tedavisi için iki bronkodilatör birlikte verilebilir.
Grup C
Başlangıç tedavisi tek bir uzun etkili bronkodilatör içermelidir. İki farklı karşılaştırmalı çalışmada LAMA, LABA’ya göre alevlenmelerin engellenmesi konusunda daha üstün olduğu için başlangıç tedavisi olarak LAMA önerilir.
Alevlenmeleri devam eden hastaların tedavilerinde LAMA + LABA veya LABA + ICS kombinasyonları tercih edilebilir. Ancak ICS ile pnömoni riski artışı olduğu için ilk tercih LAMA + LABA tedavisi olabilir.
Grup D
Tedaviye LAMA + LABA kombinasyonu ile başlanması önerilir.
Eğer başlangıç tedavisi olarak tek bir bronkodilatör tercih edilecekse, alevlenmeleri engelleme temelinde LAMA’lar tercih edilmelidir.
Grup D hastalarda LAMA + LABA kombinasyonunun, alevlenmelerin engellenmesinde ICS + LABA kombinasyonuna üstün olduğu gösterilmiştir. Ayrıca grup D hastaların ICS tedavilerinde pnömoni riski vardır.
Astım-KOAH birlikteliği durumunda, halen tartışma konusu olsa da kan eozinofil sayısı yüksek olan hastalarda ICS + LABA ilk tercih olabilir.
LAMA + LABA tedavisi ile alevlenmeleri kontrol altına alınamayan hastalarda iki alternatif yol önerilir: 1. LAMA + LABA + ICS Alevlenmeleri önlemede LAMA + LABA ile LAMA + LABA + ICS tedavilerinin karşılaştırılma çalışmaları halen devam etmektedir. 2. ICS + LABA
Alevlenmeleri azaltmada ikili uzun etkili bronkodilatör tedavi yerine ICS + LABA
tedavisine
geçmenin
alevlenmeleri
azalttığına
dair
kanıt
bulunmamaktadır. Eğer ICS + LABA tedavisi alevlenmeler ve semptomlar açısından pozitif etki göztermezse tedaviye LAMA eklenebilir.
LAMA + LABA + ICS tedavisinde alevlenmeler devam ediyorsa aşağıdaki opsiyonlar düşünülebilir: 1. Roflumilast eklemek FEV1 < 50% ve kronik bronşit fenotipinde olan hastalarda özellikle son bir yıl içerisinde alevlenme nedeniyle en az bir kez hastane yatışı var ise düşünülebilir. 2. Makrolid eklemek En iyi kanıt azitromisin kullanımı için vardır. Karar verme sürecinde dirençli organizma gelişimi ve yan etkiler dikkate alınmalıdır. 3. ICS’yi kesmek Kanıtlar ICS’yi kesmenin tedavi sürecine zararlı olacağını göstermez.
Sonuç olarak GOLD 2017’de KOAH’ın tanımı, değerlendirilmesi ve tedavisi ile ilgili önemli değişiklikler yapılmış ve devam etmekte olan ile planlanan çalışmaların sonuçlarının önerileri değiştirme potansiyeli olduğu konusuna vurgu yapılmıştır. Diğer taraftan dünyada ve ülkemizde bugüne kadar yapılan çalışmalar, KOAH’da GOLD rehberlerine uygun tedavi verme oranlarının sadece %50’lere ulaşabildiğini göstermiştir. Özellikle fazla tedavi (overtreatment) oranlarının oldukça yüksek olduğuna, erken evrelerde bu oranın daha da arttığına işaret edilmiştir. Yine GOLD önerilerine rağmen günlük pratikte ICS’lerin tüm evrelerde kullanıldığı gözlemlenmiştir. Rehberlere uygun tedavi verme oranlarını artırabilmek için yeni stratejilere ihtiyaç olduğu düşünülmektedir.
LİTERATÜR ÖZETİ Sood A, Petersen H, Qualls C, Meek PM, Vazquez-Guillamet R, Celli BR, Tesfaigzi Y Spirometric variability in smokers: transitions in COPD diagnosis in a five-year longitudinal study. Respir Res. 2016 Nov 10;17(1):147.
Sigara içenlerdeki spirometrik değişkenler: 5 yıllık çalışmada KOAH tanısındaki değişimler Doç.Dr.Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Dünyada ölüme yol açan en önemli hastalıklardan biri olan kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH), tanısı havayolundaki obstrüksiyonun belli bir spirometrik eşiği karşılamasıyla konulmaktadır. İlk olarak 1977 yılında sigara kullanan kişilerde spirometrik değişkenler tariflenirken, Fletcher ve Peto duyarlı olmayan sigara içicilerin uzun süre normal spirometrik değerlerde bulunabileceğini önermekteydiler. Hatta duyarlı olan sigara içiciler, sigarayı bırakmış olsalar bile, sigara kullanmayanlarla karşılaştırıldığında zorlu ekspirasyonun birinci saniyesinde atılan hacim (FEV1) oranlarında düşüşle karşılaşabilirler. Bununla birlikte hafif obstrüksiyon riski taşıyan sigara içicilerinde kesitsel spirometrik muayene ile sağlanan tanının zaman içindeki değişimi bilinmemektedir. Kronik hastalıklar progresyon veya regresyon şeklinde seyredebilir. Bu değişimler ancak belirli bir zaman aralığında yapılan gözlemlerle açığa çıkarılabilir. GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) rehberinde tarif edilen dört farklı spirometrik durumda (a- spirometri testi normal olan sigara içicisi; b- GOLD tarafından sınıflandırılamayan grup; c- Evre I KOAH; d- Evre II ve üzeri KOAH) zaman içinde meydana gelen değişimler incelenebilir.
Değişim olarak ifade edilen nedir? KOAH’ın başarılı bir şekilde önlenmesi
ve/veya hastalığın daha az ciddi bir duruma (hastalıksız veya sağlıklı bir durum, hastalığın rezolüsyonu gibi) gerilemesi olarak ifade edilir. Sood ve arkadaşları bu çalışmalarında zaman içerisinde spirometri değerlerde ve KOAH seyrindeki değişiklikleri açıklamaya çalışdılar. Spirometrik değişimler 5 yıllık bir sürede 18 aylık periodlarda takip edildi. Çalışmaya en az 20 paket.yıl sigara içme hikayesi olan, 40 ile 75 yaş aralığında bulunan ve en az 2 postbronkodilatör test yapılmış olan 1553 (yaklaşık %80’ni kadın) olgu alınmış. Olgular 1
Albuquerque ve New Mexico bölgelerinde yapılmış olan Lovelace Smokers’ Cohort çalışmasına katılanlar arasından seçilmiş. Çalışmanın başlangıcında spirometrik durumları dikkate alınmadan tüm olgular değerlendirilmiş. Daha sonra yeni tanı konmuş ve başlangıçta spirometrisi normal olan sigara içenler (n=946) ile önceden tanı almış ve başlangıçta spirometrisi anormal olan sigara içen (n=597)
alt gruplar değerlendirilmiş. Çalışmada
postbronkodilatör FEV1/FVC oranı GOLD’un belirttiği kriterlere göre değerlendirilirken, tahmini
FEV1 yüzdesi için NHANES III (The Third National Health and Nutrition
Examination Survey) referans değerleri kullanılmış. Sınıflandırılmayan durum ise restriktif patern olarak tanımlanmış. St. Georges Solunum Anketi (SGRQ) ve postbrondilatör FEV1 değerleri birlikte kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirilmiş. Çalışmaya katılanlar genellikle orta yaşlı, aşırı kilolu, aktif ve koyu sigara içicisi olan kadınlardan oluşmaktaydı. Hastaların sağlık durumları (semptomlar ve aktivasyon kısıtlanması) ile postbronkodilatör FEV1 değerleri normal spirometrili olanlardan Evre I, sınıflandırılmayan grup ve Evre II+ gruplara doğru progressif olarak kötüleşdi (p < 0.001). Gruplardaki değişim oranları Evre I KOAH, GOLD sınıflandırılmayan ve Evre II+ KOAH için sırasıyla %16, %39, %22; anormal spirometrik ölçümlerin rezolüsyon oranları sırasıyla %16, %35, %4 olarak bulundu. Başlangıçta spirometri sonuçları normal olan sigara kullanan kişilerde (yeni başlamış hastalık), başlangıçta anormal spirometri değerleri olan sigara kullanan kişilere (daha önce hastalığı var olan) göre uzun süreli takipte olumlu değişim durumu daha sık görüldü. Çalışmanın
başlangıcındaki spirometrik durum olumlu değişimi etkileyen önemli bir
faktördü. En çok GOLD sınıflandırılmayan grupta olumlu değişim ve rezolüsyon gösterildi. Yaşlı (60 yaş üstü), erkek ve hispanik olmayan beyaz sigara kullanan kişilerde genç sigara kullanan kadın ve hispanik olanlara göre daha az olumlu değişim saptandı. Sigara kullanan aşırı kiloluların, sigara kullanan normal ağırlıkta olan kişilere göre hastalık durumunda daha fazla olumlu değişim olmasına karşın, başlangıçta anormal spirometrisi olan sigara içicilerde bu ilişki anlamlı bulunmadı. Bronş hiperaktivitesi olan sigara içenlerde (bronkodilatör reversibilitesi olan astımlı) bronş hiperaktivitesi olmayanlara göre daha az olumlu değişim saptandı. Bu gözlemsel çalışmada KOAH tanısı almış olan kişilerde hastalığın her zaman progresif olmayıp, zaman içinde kaybolabileceği ve hastalık durumundaki olumlu değişimlerin 2
hastalığa yeni başlayanlarda daha önceden hasta olanlara göre daha sık gözlendiği belirlendi. Daha önceden hastalığı olan kişilerin akciğer fonksiyonları zaman içinde normale dönebilirler. Olumlu değişim en sık GOLD sınıflandırılamayan grupta görüldü. Olumlu değişimin daha az belirlendiği gruplar yaşlı sigara içiciler, erkekler ve bronşial hiperreaktivitesi olanlar iken olumlu değişim hispaniklerde ve aşırı kilosu olanlarda daha sık görüldü. GOLD sınıflandırılamayan grup içinde bulunan kişilerin %15’inde obstrüktif patern geliştiği ve 3 yıllık takip sonuncunda %3’ünün normale döndüğü gösterilmiştir. Bu çalışmada da 5 yıllık süre içinde %15-18’inde obstrüksiyon geliştiği saptandı. Diğer yandan bu grupta zaman içinde akciğer fonksiyonlarında iyileşmeler de saptandı. GOLD sınıflandırılamayan grup daha önlenebilir ve tedavi edilebilir bir grup olarak kabul edilebilir. Aşırı kilolu olmak KOAH hastalığı için bir koruyucu faktör olarak ön görülmektedir. Obez KOAH’lıların mortalite riskinin normal ağırlıkta olan KOAH hastalarına göre daha düşük olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Çalışmanın çeşitli sınırlayıcı özellikleri bulunmasına karşın, bu çalışma KOAH’ın spirometrik özelliklerinin değişken olduğunu gösterdi. 5 yıllak süre içinde yalnızca havayolu obstrüksiyon şiddetinde azımsanmayacak oranda iyileşme değil, aynı zamanda KOAH’lıların %4-35’inde spirometrik anomalilerin rezolüsyonu belirlendi.
3
4
LİTERATÜR ÖZETİ Singh D, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016;388:963-73. Kronik tıkayıcı havayolu hastalığında tek inhaler ile üçlü tedavinin inhale kortikosteroid tedavisi artı uzun etkili beta 2 agonist tedavisi ile karşılaştırması (TRILOGY): çift kör, paralel grup, randomize kontrollü çalışma Doç. Dr. Sinem Nedime Sökücü Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) farmakolojik tedavisinde hedef semptomların ve gelecek alevlenme risklerinin azaltılmasıdır. Alevlenme geçirme hikayesi olan KOAH hastaları gelecek atak riski açısından daha fazla risk altındadırlar. GOLD’un tedavi yaklaşımı ilk olarak uzun etkili muskarınik antagonist (LAMA) veya inhale kortikosteroid (ICS) ve uzun etkili beta 2 agonist (LABA) ile tedaviye başlanmasıdır. Her iki yaklaşımın da akciğer fonksiyonlarını düzelttiği, semptomları ortadan kaldırdığı, alevlenme oranlarını azalttığı gösterilse de birçok KOAH hastasında bu tedaviler yeterli olmamakta ve üçlü tedaviye ihtiyaç duyulmaktadır. Kısa süreli çalışmalar üçlü tedavinin akciğer fonksiyonlarını düzelttiğini ve semptomları
azalttığını
göstermiştir.
ICS/LABA/LAMA kombinasyonu
Farklı
inhaler
cihazların
tek inhaler cihazda,
formeterol fumarat ve glikopironyum bromid (BDP/FF/GB)
kullanımı
yerine
beklometazon dipropionat, ekstrafine formulasyonunu
içeren şekilde geliştirilmiştir. Bu çalışmanın primer amacı; 26.haftada üçlü pMDI kullanımının Foster pMDI kullanımına akciğer fonksiyonları ve dispne üzerinde üstünlüğünü göstermektir. Sekonder amaçları ise üçlü pMDI kullanımının diğer akciğer fonksiyon parametrelerine, hastanın hayat kalitesine, klinik sonlanım ölçütlerine, alevlenmelere etkisini değerlendirmek, uygulanan tedavilerinin sağlık ekonomik çıkarımlarına etkisini ortaya koymak, uygulanan tedavilerin güvenliğini ve tolerabilitesini belirlemektir. TRILOGY Çalışması; randomize, paralel grup, çift kör, aktif kontrol gruplu, iki paralel kolda, 14 ülkede, 159 merkezde yapılan 52 haftalık bir çalışmadır. Hastalar tarama viziti sonrasında 2 hafta BDP (100 µg)/FF (6 µg) günde iki kez verildikten sonra iki kola randomize edilmiştir. 1
Bir kola günde iki kez BDP (100 µg)/FF (6 µg)/GB (12.5 µg) tedavisi diğer kola BDP (100 µg)/FF (6 µg) tedavisi günde iki kez verilmiştir. DAHİL EDİLME KRİTERLERİ
DIŞLAMA KRİTERLERİ
≥40 yaş
Hamile veya emziren bayan
En az 12 ay önce KOAH tanısını almış Astım tanısı, alerjik rinit-atopi hikayesi olmak En az 10 paket/yıl sigara kullanımı pbd FEV1<%50 ve pbd FEV1/FVC<0.7 Son 12 ayda en az 1 alevlenme Tarama öncesi en az 2 ay hastaların ICS/LABA, ICS/LAMA, LABA/LAMA, LAMA tedavisinde olması Taramada CAT ≥ 10
Tarama öncesi 4 haftada KOAH alevlenmesi için sistemik steroid ve/veya 7 günden uzun antibiyotik PDE inhibitörü ASY enfeksiyonu için antibiyotik kullanımı
Klinik anlamlı kardiovasküler hastalık
Taramada BDI ≤ 10 olması
Bulgular Mart 2014 ile Ocak 2016 arasında 1812 hasta uygunluk için değerlendirilmiş ve 1368 hasta randomize edilmiştir. Randomize edilen hastalardan 687 hasta BDP/FF/GB grubuna 681 hasta BDP/FF grubuna dahil edilmiştir. Gruplar arasında demografik özellikler arasında fark yoktur. Grupların tedavi tamamlama oranları ve kompliyansları yüksek saptanmıştır (%87.6 ve %95.6 BDP/FF/GB için; %85 ve%95 BDP/FF için). Çalışmaya dahil edilen hastaların %80’den fazlası en az bir komorbiditeye sahiptir. 26. haftadaki değerlendirmede hem pre-doz FEV1 hem de 2. saat post doz FEV1 açısından BDP/FF/GB, BDP/FF’ye üstün bulunmuştur (düzeltilmiş ortalama fark 0.081 L ve 0.117 L; p<0.001). BDP/FF ile karşılaştırıldığında BDP/FF/GB her vizitte hem pre-doz, hem de 2. saat post doz FEV1 de anlamlı artış sağlamıştır. 26. ve 52. haftalarda 100 ml’den fazla pre-doz FEV1 artışı belirlenen hasta sayısı üçlü tedavi grubunda anlamlı oranda daha fazla saptanmıştır. Çalışma süresince tedaviler arasında ortalama pre-doz FEV1 ortalama farkı 0.072 L (0.048-0,096; p<0.001) bulunmuştur. 26. haftada TDI skoru her iki grup arasında 0.21 birim fark göstermiştir ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. BDP/FF/GB grubu için SGRQ toplam skorunda bazal değere
2
göre klinik anlamlı düzelme (≥4 ünite düşüş) 12. hafta ve sonrası tüm kontrollerde gözlenirken her iki grup arasında istatistiksel anlamlılık 4., 12. ve 52. hafta kontrollerinde saptanmıştır. BDP/FF/GB grubunda kurtarıcı ilaç kullanımı 26. haftaya kadar anlamlı oranda düşük, 12 haftaya kadar kurtarıcı ilaç kullanılmayan gün oranı da anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. BDP/FF/GB kullanan hastalar BDP/FF grubu ile karşılaştırıldığında orta-ağır alevlenme geçiren hastalar %31 ile %35 olmak üzere daha az oranda idi. Orta-ağır alevlenmeler oranı BDP/FF/GB için 0,41/yıl, BDP/FF için 0,53/yıl olarak saptanmış olup, BDP/FF/GB için %23 oranında anlamlı azalma gerçekleşmiştir. Birden fazla alevlenme geçirme hikayesi olan hastalarda BDP/FF ile karşılaştırıldığında BDP/FF/GB grubunda orta-ağır alevlenmelerde anlamlı olarak %33 oranında azalma saptanmıştır (p=0.019). İki grup arasında tedavi ile ilişkili yan etkiler benzer oranlarda saptanmıştır. Çoğu olay hafiforta ağırlıkta olup iki grupta da benzer ölüm oranı saptanmış olup tedavi ile ilişkili bulunmamıştır.
Sonuç Bu çalışma, tek bir inhaler cihazda üçlü inhaler ICS/LABA/LAMA tedavisini ICS/LABA ile karşılaştıran ilk geniş çaplı ve uzun süreli çalışmadır. Ağır-çok ağır hava akımı kısıtlanması, aktif semptomları ve alevlenme hikayesi olan KOAH’lı hastalarda;
BDP/FF/GB üçlü tedavisi BDP/FF’ye göre anlamlı derecede FEV1 değerini artırmış,
BDP/FF
ile
karşılaştırıldığında,
BDP/FF/GB
tedavisi
ile
orta-ağır
KOAH
alevlenmeleri %23 oranında azalmış,
İki tedavi grubu arasında TDI değişimi farksız bulunmuş,
BDP/FF/GB ile yaşam kalitesi anlamlı oranda daha iyileştirmiştir.
Hastalar en az 1 yıldır KOAH tedavisi altında olanlardan seçilmiştir. Hastaların %70’den fazlası ICS/LABA tedavisi altında iken en az bir alevlenme geçirmiş hastalardı. Çalışma öncesinde üçlü tedavi alanlar çalışmaya dahil edilmemiştir. Dolayısıyla alevlenme sıklığındaki %23 azalma üçlü tedavi grubunda LAMA etkisiyle açıklanabilir.
3
LİTERATÜR ÖZETİ The Long-Term Oxygen Treatment Trial Research Group. A Randomized Trial of Long-Term Oxygen for COPD with Moderate Desaturation. N Engl J Med 2016;375:1617-27. DOI: 10.1056/NEJMoa1604344 Orta Desatürasyonlu KOAH hastalarında uzun dönem oksijen tedavisinin randomize çalışması Uzm. Dr. Seda Tural Önür Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Giriş 1970'lerde yapılan iki çalışmada uzun dönem oksijen tedavisi desteğinin KOAH (Kronik obstrüktif akciğer hastalığı) ve ciddi istirahat hipoksemisi olan hastalarda mortaliteyi azalttığı göstermiştir. Bu çalışmalar sonucunda oksihemoglobin satürasyonu düşük olan yani pulse oksimetrede < %89 olan hastalara oksijen desteği verilmeye başlanmıştır. Çalışmanın amacı; uzun dönem oksijen tedavisinin (LOTT) KOAH hastaları ile orta istirahat desatürasyonu (SpO2 %89-93) olan hastalar arasında ölüme giden süreyi uzatıp uzatmadığını göstermektir. 34 hastanın randomizasyonu ve 7 ay sonra çalışma dizaynında fark edildi ki mortalite beklenenden daha düşüktü ve orta istirahat desatürasyonu olanla egzersizle indüklenen desatürasyon hastalar arasında fenotip örtüşmesi mevcuttu. Bu yüzden araştırmacılar çalışmayı egzersizle indüklenen desatürasyonlu hastaları da dahil ederek tekrar düzenlediler ve ikincil çıkarım olan herhangi bir nedenle hastane yatışını birincil çıkarıma dahil ettiler. Herhangi bir oksijen desteği kullanmayan orta istirahat desatürasyonlu veya orta egzersizle indüklenen desatürasyonlu hastalara göre uzun dönem oksijen desteğinin ölüme ya da herhangi bir nedenle ilk hastane başvurusuna kadar geçen süreyi uzatmada herhangi bir katkısı olup olmadığını test etmek amaçlanmıştır. METOD Randomize klinik çalışmada paralel grup olarak uzun dönem oksijen desteğine karşın uzun dönem desteği olmayan KOAH hastalarında ve orta istirahat veya egzersizle indüklenen desatürasyon hastalar dahil edilmiştir. Randomizasyon 1:1oranında yapıldı ve çalışma grupları maskelenmemiştir. Birincil çıkarım bileşenlerinden ilk hastane başvurusu ya da ölüm randomizasyondan sonra olaya kadar geçen süre ölçülmüştür. Tedavi etkilerinin tutarlılığı konusunda özelleştirilen protokol temel karakteristik özelliklere göre tanımlanan hasta subgruplarında çalışılmıştır.
Hastalar 14 bölgesel klinik merkez ve onların ilişkili olduğu bölümlerin (toplamda 47 merkez) stabil KOAH ve orta istirahat desatürasyonu olan (SpO2 %89-93) veya orta egzersizle indüklenen desatürasyonu olan (6 dakika yürüme testi boyunca SpO2 >%80 ≥ 5 dk. ve <%90 ≥10 sn.) hastaları izlenmiştir. Bütün hastalar oksijen tedavisi kullandıkları süre boyunca sigara içmediklerini kabul ettiklerine dair belge imzalamışlar ve yazılı onamları alınmıştır. Girişimler Oksijen desteği alan hasta grubunda istirahat sırasında SpO2 %89-93 arasında ise ve uyku sırasında ve egzersizle satürasyonu düşüyorsa 24 saat için destek oksijen tedavisi reçetelenmiştir. Reçetelenen tüm hastalara sabit ve portabl oksijen sistemi 2 lt/dk uyku süresince reçetelenmiştir. Ambulatuar oksijen dozu bireysel olarak reçetelenmiş ve yıllık olarak tekrardan değerlendirilmiştir: 2 lt/dk veya en az 2 dakikalık yürüme sonrasında SpO2’yi >% 90 olacak şekilde ayarlanmıştır. Oksijen desteği kullanan hastalarda oksijen desteğiyle satürasyon artışına bakılmaksızın ve oksijen desteği almayan hastalarda ciddi istirahat desatürasyonu (SpO2 ≤%88) veya ciddi egzersizle indüklenen desatürasyonu (≥1 dk.da SpO2<%80 ) gelişimine göre protokol belirlenmiştir. Eğer bu durumlardan herhangi biri gelişti ise oksijen reçetelenmiş ve oksijen ekipmanı 30 gün sonra tekrar değerlendirilmiştir. Oksijen desteği grubundaki her bir hasta ile konuşulmuş ve uyumu sağlayacak düzenli eğitimler verilmiş, uyuma engel olan nedenler tartışılarak rejim değerlendirilmiş ve günlük ortalama kullanım raporlanmıştır. Uzun dönem oksijen tedavisi almayan hasta grubundaki her bir hasta ile randomizasyondan bir hafta sonra oksijen desteksiz yaşamla ilgili eğitici görüşmeler yapılmıştır. Her dört ayda, bütün hastalara oksijen destek kullanımı sorulmuş ve bunların oksijen kullanım günlük ortalama kullanım miktarları sorgulanmıştır. Sabit oksijen konsantratörü kullanan oksijen destekli hastaların aynı zamanda metre okuyucuları kaydedilmiştir. Çıkarımlar Birincil çıkarımların bileşenlerine ek olarak, KOAH alevlenmelerinin insidansı, oksijen destek tedavisine uyum, ciddi istirahat desatürasyon gelişimi (pulsoksimetre ile ölçülen), ciddi egzersizle indüklenen desatürasyon gelişimi (pulsoksimetre ile ölçülen), 6 dakika yürüme mesafesi, ve iyilik hali ölçüm skalası skorları (minimum klinik önem farkı 0,03) ve St.George’s Respiratory Questionnaire (minimum klinik önem farkı 4) çıkarımları dahil edilmiştir. 33 seçilmiş merkez, spirometrik ölçümler randomizasyon sonrası ve tıbbi çıkarımlar çalışmasının 36. kısa formu sağlık anketinde skorları (SF-36, minimum klinik
önem farkı 5), hastane anksiyete ve depresyon ölçeği (minimum klinik önem farkı 1,5), Pittsburg uyku kalite indeksi elde etmek için seçilmiştir. Hastaların randomizasyon sonrası yıllık kontrolleri yılda iki kez telefonla yapılmış ve doldurulmuş anketler 4. ayda ve 16. ayda postalanmıştır. İstatistiksel analiz Veri tedavi alan grupta aksi öğrenilinceye kadar randomizasyona göre analiz edilmiştir. Tedavi grubunda ikiye bir kovaryantla Cox orantısal risk modeli her iki grup arasında risk oranını ilk olay süresini birincil birleşik çıkarım olarak analiz etti; logaritmik oran testi için p değeri kullanılmıştır. Bu yöntem aynı zamanda her bir ikincil çıkarım için geçen olay süresi analizinde de kullanılmıştır. Bonferroni düzeltmeleri çalışma grubunda ikincil ve diğer çıkarımlarda p değeri saptanmasında ve birincil çıkarımda çoklu tedavi alan subgrup etkileşim etkilerini değerlendirmede kullanıldı. Sonuçlar Çalışma popülasyonu Çalışmada Ocak 2009-Ağustos 2014 arasında 42 merkezde toplam 738 hasta randomize edilmiştir. 368 hasta rastlantısal olarak oksijen destek tedavi grubuna ve 370 hasta oksijen destek tedavisi olmayan gruba dahil edilmiştir. Oksijen destek tedavisi alan grupta 220 hasta 24 saat ve 148 hasta egzersiz süresince ve sadece uyurken oksijen desteği almaktaydı. Randomizasyona giden 738 hastanın 133(%18)’de sadece istirahat desatürasyonu, 319(%43)’ da sadece egzersizle indüklenen desatürasyon ve 286(%39)’unda her iki tipte de desatürasyon vardı. Çalışma grupları temelde benzerdi sadece oksijen destek tedavisi alan grupta oksijen destek tedavisi olmayan gruba göre düşük BODE indeksi mevcuttu. Hastalar 1 ile 6 yıl arasında takip edilmişlerdir; median takip 18,4 aydır. Hastaların toplamının % 97'si en az bir yıl hastaneye yatış açısından takip edilmiştir. Birincil çıkarımlar Olaya geçen süre analizinde çalışma grupları arasında ölüm ya da herhangi bir nedenle ilk hastane başvurusunun birleşim çıkarımında her bir grupta anlamlı bir fark saptanmamıştır. Subgruplarda oksijen reçetelenmesi, desatürasyon profili,
ırk, cinsiyet, sigara içme
durumu, egzersiz süresince oksijen satürasyonu, FEV1, BODE indeksi, SF-36 fiziksel bileşen skoru, beden-kitle indeksi veya anemi hikayesinde herhangi bir anlamlı fark saptanmamıştır.
KOAH alevlenmesi çalışmaya alınmadan 1 ila 3 ay öncesinde olan oksijen desteği alan grupta ölüm ya da ilk hastaneye yatışa kadar olan süre oksijen desteği almayan benzer hastalardan daha uzundur (risk oranı 0,58; %95 güven aralığı 0,39-0,88; p:0.007), 71 yaşında veya daha yaşlı olan hastalarda (risk oranı 0,75; %95 güven aralığı 0,57-0,99; p:0.03) ve bu hastalarda düşük hayat kalite ölçeği olanlarda (risk oranı 0,77; %95 güven aralığı 0,60-0,99; p:0.03) saptanmıştır. Fakat analizler çoklu değerlendirmeye alındığında tedavi etkileşim etkisi hiçbir subgrupta anlamlı değildi. Tedavi edilenlerin analizinde hastalar arasında oksijen tedavisine en az 16 saat günde kullananlarla diğerleri arasında herhangi bir fark saptanmadı. Tedaviye uyum Oksijen desteğine kişisel ifade ile uyum histogramında ortalama takip süresince bir gün boyunca ortalama oksijen desteği kullanım süresi kullanmayan gruba göre (13,6±6,1 vs. 1,8±3,9 s/gün) daha fazlaydı. Oksijen desteği alan hasta grubunda ayrım vardı reçetelenmeye göre ayırım söz konusuydu fakat farkedilebilir bir geçiş vardı (24 saat grubunda 15,1±6,2 s/gün vs. uyku-egzersiz grubunda11,3±5,0s/gün). Durağan konsantratör kullanımının kendi ifadesiyle ulaşılabilir verisi olan oksijen destekli 100 hastanın metre okuyucusundan hesaplanan karşılaştırıldığında lineer trendi olan bias anlamlı şekilde saptanmıştır (p<0,001), ortalamadan daha az kullananlarda hastalarda beklenenden fazla kullanım ve ortalamadan fazla kullananlarda beklenenden az kullanım mevcuttu. Tasarlanan tüketimin karşılaştırması Beklenenden çok az bir katılımcı geçen yıldan daha az hastaneye başvurmuştur. Fakat beklenenden daha fazla hasta takipte hastaneye başvurmuştur. Gözlenen mortalite oranları tasarlanan tüketimle karşılaştırıldığında iyiydi. Diğer çıkarımlar Tüm hastaneye yatış oranları alındığında (oran oranı 1,01; %95 güven aralığı 0,91-1,13), KOAH alevlenmesi (oran oranı 1,08; %95 güven aralığı 0,98-1,19), KOAH ilişkili hastaneye yatış (oran oranı 0,99; %95 güven aralığı 0,83-1,17) veya KOAH ilişkisiz hastaneye yatış (oran oranı 1,03; %95 güven aralığı 0,90-1,18) ile ilgili olarak her iki çalışma grubunda da anlamlı bir fark yoktu. Gruplar arasında temeldeki hayat kalitesi ölçümlerinden, anksiyete, depresyon veya akciğer fonksiyonlarında, 6 dakikada yürünen mesafede ya da diğer ölçülen fonksiyonel durumlarda tutarlı bir fark saptanmadı. Yan etkiler Oksijen destek tedavisi kullanımına bağlı olarak toplamda 51 yan etki gelişmiştir. Aleti fazla kullanmaya bağlı olan 23 yan etkinin ikisi hastane yatışı gerektirmiştir. Beş hastada toplamda
6 yangın örneği veya yanık raporlanmış ve bunlardan da bir tanesine yatış gerekmiştir. Tartışma Stabil KOAH hastalarında ve dinlenme veya egzersizle indüklenen orta desatürasyonu olan hastalara oksijen desteğinin reçetelenmesinin ölüm veya ilk hastane başvurusuna geçen süreye, ilk hastane başvurusunda geçen süreye, ilk KOAH alevlenmesine geçen süreye, KOAH alevlenmesinden dolayı ilk hastaneye yatışına geçen süreye, tüm hastaneye yatış oranlarına, tüm KOAH alevlenme oranlarına veya hayat kalitesi ölçülerindeki değişime, depresyon, anksiyete veya fonksiyon durumuna etkisi olmadığını saptanmıştır. Desatürasyon tipine, reçetelenme tipine ya da tedaviye uyum tipine bağlı olarak subgruplar arasında birincil çıkarımda herhangi bir etki saptanmamıştır. Oksijen desteği kullanan stabil KOAH’lı hastalar ve istirahat veya egzersiz ile indüklenen orta desatürasyonu olan hastalarda uzun dönem oksijen tedavisinin boş bulgularının tutarlılığı tartışmanın tamamında ölçülen çoklu sonuçlara fayda etmemiştir Bu çalışmanın verileri daha önceki çalışmalardaki istirahat satürasyonu >%88 olan KOAH hastalarında uzun dönem oksijen destek tedavisinin uzun dönem oksijen tedavisi olmayan egzersizle indüklenen ve satürasyonu olan hastalara kıyasla daha uzun sağ kalım beklentisine katkı sağlamadığını tartışmalarını desteklemektedir. Bulgular KOAH ve ciddi desaturasyon olan oksijen desteği ile tedavi edilmiş hastalarda gözlenen uzamış sağ kalımda farklıydı. Bu beklenmeyen durumun muhtemel nedeni satürasyon ≤%88 ve kronik hipoksemili hastalarda önemli olabilen oksijen desatürasyonunun pulmoner vazokonstrüksiyon, medyatör ilişkili ve ventilatör ilişkili non-lineer eşik değerinden kaynaklanmaktadır. Sistemik bir derleme ve meta-analiz oksijen tedavisinin KOAH ve hafif veya hipoksemisi olmayan hastalarda hastalarındaki dispneyi azalttığını desteklemiştir. Bu çalışmada araştırıcılar uzun dönem oksijen destek tedavisinin hayat kalitesi ölçümlerine, depresyona, anksiyete veya fonksiyonel duruma tutarlı bir yararını gösterememişlerdir. Çalışmanın bazı limitasyonları mevcuttu. Birincisi, bazı hastalar çalışmaya dahil edilememiştir, çünkü onlar veya destekleyicileri çok hasta olduklarına ve oksijen tedavisinden fayda görebileceklerine inanmıyorlardı. İkincisi hasta cevaplı sonuçların elde ediliyor olması sonuçlar da maskelemeye neden olmuş olabilir, ancak birincil çıkarımlara herhangi bir etkisi olamazdı. Üçüncüsü, tek bir oksijen destek aleti kullanamamışlardır; çeşitlilik yüzünden oksijene ulaşma miktarında farklılık olabilir. Dördüncüsü, oksijen desteğinin semptomlara veya egzersiz performansına hızlı etkisi değerlendirilmemiştir. Noktürnal desaturasyonlar ölçülmemiştir; bazı KOAH hastaları ve ciddi noktürnal desatürasyonları olanlarda noktürnal oksijen desteği faydalı olabilirdi. Beşincisi, hastaların kendi ifade ettikleri uyumları gerçek
oksijen kullanımlarından fazlaydı. Ancak çalışmacılar konsantratörlerin metre ölçümüyle iyi bir uyum bulmuşlardır. Oksijen destek tedavisi gruplarında günlük tahmini kullanım süresi 24 saatlik grupta 15,1±6,2 saat ve günlük 11.3±5,0 saat gece ve egzersiz grubunda Noktürnal Oksijen Tedavi Çalışmasında gözlenen kullanımla benzerdi. Fakat oksijen destek grubunun daha
fazla
oksijene
maruziyetinin
farklı
sonuçlara
neden
olabileceği
olasılığını
çıkaramamışlardır. Son olarak, hastaneye yatış her dört ayda kendi ifadeleriyle kaydedilmiştir belki de bu beklenenden daha az hastane başvurusunda neden olmuş olabilir. Sonuç olarak, stabil KOAH ve istirahat ya da egzersizle indüklenen orta desatürasyonu olan hastalarda uzun dönem oksijen desteğinin ölüme kadar geçen süre veya ilk hastane başvurusuna veya sürdürülebilir beklenen yarar ölçüleri baz alındığında herhangi bir fayda sağlamadığını bulmuşlardır.