Från cell till samhälle 2012 by Karolinska Institutet

Fr책n cell till samh채lle

2012

De nya professorerna ber채ttar om sin forskning Pristagare presenteras

Fr책n cell till samh채lle

2012

Innehåll Förord Harriet Wallberg-Henriksson rektor

Professorer Sonia Andersson professor i obstetrik och gynekologi

Ellika Andolf professor i obstetrik och gynekologi

Pontus Aspenström professor i molekylär cellbiologi inkluderande cellmotilitet

Marie Bixo professor i obstetrik och gynekologi

Klas Blomgren professor i perinatal hjärnforskning

Marja-Liisa Dahl professor i klinisk farmakologi

Erik Eliasson professor i farmakogenetik

Malin Ernberg professor i klinisk oral fysiologi

Johan Fastbom professor i geriatrisk farmakologi

Yvonne Forsell professor i epidemiologi

Caroline Graff professor i genetisk demensforskning

Tibor Harkany professor i neurobiologi med särskild inriktning mot molekylära mekanismer vid synapsutveckling

Thomas Helleday Torsten och Ragnar Söderbergs donationsprofessur i translationell medicinsk forskning/professor i kemisk biologi 30 Randall S. Johnson professor i molekylär biologi och hypoxins biologi

Staffan Josephsson professor i arbetsterapi

Sigga Kalman professor i anestesi och intensivvård

Akira Kaneko professor i global hälsa

Gunilla Karlsson Hedestam professor i vaccinforskning

Miia Kivipelto professor i klinisk geriatrisk epidemiologi

Pernilla Lagergren professor i kirurgisk vårdvetenskap

Mats Lambe professor i medicinsk epidemiologi

Staffan Lindblad professor i medicinsk organisations-, ledningsoch innovationskunskap

Anders Linden professor i lung- och luftvägsforskning

Eva Nissen professor i reproduktiv och perinatal omvårdnad

Qiang Pan-Hammarström professor i klinisk immunologi

Paolo Parini professor i klinisk kemi

Marti Parker professor i geriatrisk epidemiologi

Clas Rehnberg professor i medicinsk organisations-, ledningsoch innovationskunskap

Mårten Risling professor i anatomi

Olav Rooyackers professor i experimentell anestesi och intensivvård

Martin Rottenberg professor i infektionsimmunologi

Ute Römling professor i medicinsk mikrobiell fysiologi

Stephen Strom professor i celltransplantationsforskning

Anders Sönnerborg professor i klinisk virologi

Mats Trulsson professor i oral rehabilitering

Dag Årsland professor i klinisk demensforskning

Jan Östergren professor i medicin

Adjungerade professorer Johanna Adami

Ulf Diczfalusy

Staffan Eksborg

Mats Eriksson

Filip Farnebo

Kerstin Sjögren Fugl-Meyer

Marianne Kristiansson

Foreign adjunct professors

Priser och utmärkelser Eric K Fernströms pris

Folksams pris för epidemiologisk forskning

Karolinska Institutets etikpris

Karolinska Institutets pedagogiska pris

Karolinska Institutets pris för forskning i medicinsk pedagogik

Medicine doktor Axel Hirschs pris

Lennart Nilsson Award

Skandias Lennart Levi-pris

Ångpanneföreningens pris

100

Dimitris N. Chorafas pris

101

Mottagare av Karolinska Institutets Stora Silvermedalj 2011

102

Med glädje och tillförsikt vill jag gratulera våra nya professorer till den högsta akademiska befattningen. Förutsättningarna för er fortsatta gärning är gynnsamma. Ni kommer att verka inom ett område som just nu är prioriterat och ni kommer att få goda möjligheter att göra stor nytta inom era forskningsområden. Villkoren för medicinsk forskning i Sverige har förbättrats under senare år. Både den förra forskningspropositionen och höstens forskningsproposition innehöll stora satsningar på forskning. Förutom ökade anslag till universitet och högskolor och en särskild satsning på spetsforskning, satsar den nuvarande regeringen också på livsvetenskaperna, läkemedelsutveckling och klinisk forskning. Karolinska Institutets framgångar bygger på medarbetares insatser genom åren. Våra nya professorer har alla utomordentligt goda vetenskapliga och pedagogiska meriter, men också förmåga till nytänkande som är få förunnat. Tillsammans med de övriga cirka 300 professorer som verkar vid vårt universitet, besitter ni alla en unik kompetens inom era respektive områden. I den sjuttonde upplagan av Från cell till samhälle presenterar vi samtliga nya professorer, adjungerade professorer och Foreign adjunct professors. För ett internationellt universitet är det av särskilt stort värde att under vissa perioder kunna knyta dessa framstående kolleger till oss. Även de pristagare som under året premierats för särskilda insatser vid Karolinska Institutet och för den medicinska forskningen presenteras. För tredje året delar vi också ut Stora Silvermedaljen, den särskilda jubileumsmedalj som instiftades i samband med 200-årsjubileet. Det finns en gemensam nämnare som binder samman professorer, pristagare och alla andra som verkar inom den medicinska vetenskapen. Oavsett forskningsområde har vi samma mål – att förbättra människors liv och hälsa.

Stockholm i oktober 2012

Harriet Wallberg-Henriksson Rektor Karolinska Institutet

Foto: Cassidy Duhon.

Förord

Professorer

För att studera cellprov från en patient med höggradiga förändringar på livmoderhalsen används fluorescensmikroskopi för att påvisa signaler för humana genen telomeras-RNA-komponent (TERC) som färgas i gult. Till vänster på bilden finns två celler med normala cellkärnor medan det i cellerna till höger ses en ökad bildning av TERC genen, vilket är karaktäristiskt vid höggradiga cellförändringar. Foto: Kerstin Heselmeyer-Haddad, Thomas Ried grupp (NCI/NIH, Bethesda USA)

Nya verktyg kan ge effektivare screening av livmoderhalscancer ÄMNET: Livmoderhalscancer är en vanlig tumörtyp hos kvinnor, men förekomsten har minskat med 60 procent i Sverige sedan screening infördes. Fortfarande drabbas 450 kvinnor per år varav 150 dör. Sonia Anderssons forskning är inriktad på adenocarcinom som utgår från körtelepitelceller. Fokus ligger på att kartlägga molekylära och cellbiologiska markörer, vilket kommer att öka träffsäkerheten i diagnostiken och ge nya möjligheter att i tidigt skede hitta kvinnor med risk för livmoderhalscancer.

Att utveckla metoder för att fånga upp kvinnor som löper risk att utveckla livmoderhalscancer och att hitta tidiga markörer för att snabbt kunna gå in med preventiva åtgärder. Det är några av de utmaningar som Sonia Andersson, professor i obstetrik och gynekologi vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, brottats med under sina år som forskare och kliniker. Livmoderhalscancer drabbar framför allt yngre kvinnor, men antalet dödsfall har minskat drastiskt tack vare den screening som infördes redan på 1960-talet. Det finns två typer av livmoderhalscancer – skivepitelcancer, som är vanligast, och adenocarcinom. På senare år har man dock sett en ökning av adenocarcinom, framför allt hos yngre kvinnor. – Adenocarcinom, som utgår från körtelepitelceller, har inte samma tydliga förstadium som skivepitelcancer och upptäcks inte lika ofta vid screening. Cellprovtagning är därför ett otillräckligt instrument för att upptäcka adenocarcinom i tidigt skede. För det krävs en diagnostik som ger exakt information om vilken typ av tumör som patienten har och som avslöjar tumörens biologiska egenskaper, något som saknas inom dagens rutinsjukvård, säger Sonia Andersson. I så gott som samtliga fall av skivepitelcancer är den bakomliggande sjukdomsorsaken en infektion av HPV, humant papillomvirus. Viruset förekommer i flera typer och de vanligaste är HPV 16 och HPV 18. Vid adenocarcinom är däremot inte kopplingen till HPV lika stark och därför måste det finnas ytterligare orsaker som bidrar till cancerutvecklingen. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Adenocarcinom är svår att diagnostisera, säger Sonia Andersson, och det finns således ett behov av att identifiera andra tidiga riskfaktorer. Det kan till exempel handla om ärftliga eller immunologiska faktorer. En central del av hennes forskning går ut på att studera ett antal tänkbara mekanismer bakom virusrelaterad gynekologisk cancerutveckling. – Genom kartläggning av ett stort antal cellulära proteiner öppnas helt nya möjligheter att kunna beskriva egenskaperna hos dessa tumörer. Det kommer i sin tur att leda till säkrare diagnostik och därmed också öppna vägen för nya behandlingsprinciper.

Fördelar med ny teknik Årligen tas i Sverige nästan en miljon cytologprov. Av dem visar tre–fyra procent någon form av cellförändringar. De flesta är lindriga eller ibland svårtolkade vilket resulterar i ny provtagning. Ett steg på vägen till att kunna göra en säkrare bedömning är en alternativ teknik som bygger på vätskebaserad cytologi, LBC. Sonia Andersson var en av dem som tog initiativ till att introducera tekniken i Sverige. Sedan 2010 används den i hela Stockholms län vid screening för livmoderhalscancer och den är på väg att införas också i övriga Sverige. Tekniken LBC innebär att provmaterialet samlas i en lösning, därefter separeras cellerna som undersöks, och lösningsvätskan sparas för kompletterande analyser. – En fördel är att om man hittar lindriga cellförändringar kan man i provvätskan undersöka om de innehåller HPV, något som kallas ”reflexscreening”. Vi behöver alltså inte kalla in kvinnan på nytt för att se om hon bär på virus och kanske i onödan oroa henne och utsätta henne för psykologisk stress. En annan fördel är att screeningen härigenom blir mer kostnadseffektiv, säger Sonia Andersson.

Även äldre kvinnor Det finns en rad andra frågor som Sonia Andersson vill tackla. Det handlar bland annat om att även kvinnor som fyllt 60 borde erbjudas screening. Så är det inte idag. Hon skulle vilja erbjuda dessa kvinnor och dem som inte deltar i screeningen att göra en självprovtagning hemma med efterföljande HPV-analys av provet. En annan fråga gäller om kvinnor som haft cellförändringar skulle vinna på att vaccineras mot HPV som skydd från nya cellförändringar. Förutom forskningen föreläser Sonia Andersson ofta om livmoderhalscancer för både läkarstudenter och kolleger. – Jag tycker att forskningsresultat ska få ett större genomslag i den kliniska vardagen. För att detta ska bli verklighet måste vi sprida kunskapen bland blivande och yngre kolleger, säger Sonia Andersson.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

ann-marie dock

Sonia Andersson professor i obstetrik och gynekologi föddes 1954 i Chernovtsy i Ukraina. Hon tog läkarexamen 1980, och arbetade som gynekolog i Moskva fram till 1987. Sonia Andersson flyttade till Sverige, fick svensk läkarlegitimation 1991 och blev två år senare specialist i obstetrik och gynekologi. Fram till 1999 tjänstgjorde hon på Danderyds sjukhus, flyttade därefter till Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge och är sedan 2010 verksam vid samma sjukhus i Solna. Sonia Andersson disputerade 2002 på en avhandling om papillomvirusets roll vid adenocarcinom, en mer ovanlig typ av livmoderhalscancer. 2006 blev hon docent och 2010 universitetslektor vid Karolinska Institutet. Sonia Andersson har varit gästforskare vid NIH Bethesda, USA, och gästlärare vid Pavlov Medicinska Universitet i St Petersburg. 2005 tilldelades hon Utbildningsrådets handledarpris för excellent handledning av studenter inom grundutbildning. Hon är numera kursledare på kursen i obstetrik och gynekologi för läkarstudenter. Sonia Andersson utnämndes den 1 juni 2012 till professor i obstetrik och gynekologi vid Karolinska Institutet.

Foto: iStockphoto

Komplikationer under graviditet ökar risk för senare sjukdom ÄMNET: Omkring 10 procent av alla gravida kvinnor drabbas av graviditetskomplikationerna havandeskapsförgiftning, högt blodtryck och/eller tillväxthämning hos fostret. Såväl ärftlighet som miljö tycks spela roll, men de exakta orsakerna är okända. Kvinnor som lidit av dessa komplikationer under graviditeten löper ökad risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom och diabetes senare i livet. Komplikationerna innebär också ökade hälsorisker för barnet på både kort och lång sikt.

Kvinnans hälsa under graviditeten ger en bild av hennes hälsa i framtiden, säger Ellika Andolf, professor i obstetrik och gynekologi vid institutionen för kliniska vetenskaper, Danderyds sjukhus. Kvinnor som får problem med högt blodtryck under graviditeten drabbas ofta av hjärt-kärlsjukdomar senare i livet. Ellika Andolf forskar om detta samband: hur mekanismerna ser ut, hur problemen kan behandlas samt om det i förväg går att se vilka kvinnor som kommer att drabbas.

”Högt blodtryck under graviditet” Graviditeten innebär en stor påfrestning på kroppen, inte minst på blodkärl och hjärta, påpekar Ellika Andolf. Hjärtat pumpar ut 40 procent mer blod per minut, blodvolymen ökar med en liter, pulsen ökar med 10–15 procent. Därför är det inte konstigt att kvinnor med anlag för hjärt-kärlproblem drabbas av symtom under graviditeten. Men det är möjligt att graviditeten inte bara avslöjar kvinnans framtida hälsorisker, utan även aktivt bidrar till att öka dessa risker. – Vi vet inte hur det ligger till ännu, säger Ellika Andolf. Kanske är det så att kvinnans blodkärl får bestående skador av det höga blodtrycket under graviditeten. Det skulle kunna förklara varför hälften av kvinnorna i denna grupp åter får problem med högt blodtryck

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

redan i 40-årsåldern, något som annars är ovanligt hos kvinnor före 50-årsåldern. Det är en av de saker som vi väldigt gärna vill ta reda på. ”Högt blodtryck under graviditet” är egentligen en samlingsbeteckning på flera olika typer av symtom, påpekar Andolf. Här ryms hela skalan av patienter, från dem som endast har problem med måttligt förhöjt blodtryck, till dem som drabbas av fullskalig havandeskapsförgiftning och ofta dålig fostertillväxt. – Det är en heterogen patientgrupp, och eventuellt rör det sig egentligen om flera olika sjukdomar, säger Ellika Andolf. När vi studerar dem är det därför viktigt att hålla isär dessa typer. Något som vi är mycket intresserade av är att kunna förutsäga vilka av dessa kvinnor som har särskilt hög risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom i framtiden, för även om det är en förhöjd risk så är det ju långt ifrån alla som drabbas. I en kommande studie ska hon och hennes kolleger titta på hur kognitiv beteendeterapi kan användas för att hjälpa kvinnor med särskilt hög risk för hjärt-kärlsjukdom att förändra sin livsstil.

Oroande ökning av kejsarsnitt Ett annat viktigt tema i Ellika Andolfs forskning är olika aspekter på kejsarsnitt: dels vilka faktorer som påverkar kvinnans inställning till kejsarsnitt jämfört med vaginal förlossning, dels vilka effekter kejsarsnitt får för mor och barn. – Idag har vi en relativt ny situation med en grupp kvinnor som absolut inte kan tänka sig vaginal förlossning, och kräver kejsarsnitt utan medicinska skäl, säger Ellika Andolf. Detta har bidragit till att andelen kejsarsnitt på senare år ökat från 11 till 17 procent. Mot denna bakgrund är det viktigt att vi lär oss mer om både varför kvinnorna känner så här, och vilka konsekvenserna är av kejsarsnitt. Det finns en myt om att kvinnorna som kräver kejsarsnitt är de högpresterande, med fina jobb, som vägrar acceptera att en förlossning inte kan bokas in i deras välfyllda kalender. Den bilden får inget stöd i forskningen, säger Ellika Andolf. – Snarare handlar det om kvinnor i det lägre socioekonomiska spannet. I många fall är en djup förlossningsrädsla orsaken till inställningen. Hon hoppas att forskningen ska bidra till att vården lyckas vända trenden, genom att bättre ta hand om den här gruppen kvinnor, med information och stöd, så att fler av dem väljer vaginal förlossning. Och så att de som är orubbliga i sitt krav på kejsarsnitt i alla fall blir upplysta om riskerna. – Något som vi redan vet är att barn förlösta med kejsarsnitt löper större risk att drabbas av bland annat astma och glutenintolerans säger Ellika Andolf. Orsaken kan vara att deras flora av tarmbakterier fylls på på ett annat sätt än andra barns. Men vi tittar också på många andra aspekter av kejsarsnitt, som komplikationer efter förlossningen, amningsförmåga, psykologiska effekter och anknytning. Var för sig ser riskökningar på enstaka promille kanske inte så alarmerande ut, konstaterar hon. Men lägger man ihop alla ökade risker vid kejsarsnitt framträder en mer bekymmersam bild. – Det blir flera procent. Dessutom får man hålla i minnet att individen inte drabbas till två eller tre procent. Individen drabbas till noll eller hundra procent. Anders Nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Ellika Andolf professor i obstetrik och gynekologi föddes 1949 i Uppsala, växte upp i Nyköping, Linköping, Sundsvall och Vänersborg. Läkarexamen 1976 i Uppsala och specialist i obstetrik och gynekologi 1983. Hon disputerade vid Lunds universitet 1989 med avhandlingen Sonography of the female pelvis with emphasis on ovarian tumours och blev docent vid Lunds universitet 1996. Sedan 2000 är Ellika Andolf verksam som forskare vid KI och som överläkare vid kvinnokliniken på Danderyds sjukhus. Hon är studierektor för läkarprogrammet på Danderyds sjukhus sedan 2002. Ordförande i Svensk Förening för Perinatalmedicin 2008–09 och i arbetsgruppen för perinatologi inom Svensk Gynekologisk Förening 2006–2009. Ledamot i styrgruppen för perinatalt kvalitetsregister och var till 2011 ledamot i styrgruppen för obstetriskt kvalitetsregister. Arrangör av en rad möten, såsom världskongress i ultraljudsdiagnostik 2004, vintermötet för 300 gynekologer 2004 och 2009, perinataldagarna 2006–2009 och årsmötet för Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi 2010. Idag är hon bland annat projektledare för Gravidstudien inom LifeGene. Ellika Andolf utnämndes den 1 oktober 2011 till professor i obstetrik och gynekologi vid Karolinska Institutet.

De så kallade Rho GTPaserna får cellens cytoskelett att bilda långa tentakler som fungerar som cellernas ”känselspröt” under cellrörelse. Vissa tumörceller kan använda liknande ”känselspröt” för att migrera från huvudtumören och bilda metastaser. Foto: Pontus Aspenström

Rho GTPaser reglerar cellvandring ÄMNET: Forskningen fokuserar på att identifiera nya medlemmar av gruppen Rho GTPaser, signalproteiner som reglerar cellmigration, det vill säga cellvandring. Det finns indikationer på att Rho GTPaser även är involverade i metastasering i samband med cancer. Pontus Aspenströms forskargrupp har isolerat en ny familj GTPaser, Miro, som har en nyckelfunktion i regleringen av mitokondriernas transport inom cellen. En nedreglerad mitokondrietransport har kunnat kopplas till allvarliga neuromuskulära sjukdomar.

Pontus Aspenström tänkte från början bli botaniker. Att gå ut i naturen och kategorisera olika blommor fascinerade honom. Men planerna ändrades. Under doktorandtiden vid Uppsala universitet började han i stället studera filamentproteinet aktin och cellmigration, det vill säga cellvandring. Aktin svarar tillsammans med proteinet myosin för musklernas kontraktion. – Från början studerade jag mest proteinkemi, men fokuserade sedan mer på att försöka förstå mekanismerna inom cellbiologi. Efter min disputation började jag studera de signalproteiner som via aktin och myosin reglerar cellens rörelsemaskineri, som gruppen Rho GTPaser. De är en del av cellens signalsystem mellan receptorerna som sitter i cellmembranet och aktin. Rho GTPaserna har där en funktion som en slags strömbrytare som slår på eller av den här signaleringen, förklarar Pontus Aspenström, professor i molekylär cellbiologi inkluderande cellmotilitet vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi. Hans forskargrupp har studerat Rho GTPaserna och kartlagt deras funktion. Totalt finns 20 Rho GTPaser som på olika sätt påverkar cellens rörelsemaskineri. Vissa Rho GTPaser reglerar cellmotiliteten, det vill säga cellens rörelseförmåga, medan andra har specifika effekter som intracellulär transport av vesiklar, vilket in sin tur kan påverka cellmotiliteten.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Miro reglerar mitokondriers transport Rho är en av de åtta stora proteinfamiljer som ingår i den stora superfamiljen Ras GTPaser. En av de andra proteinfamiljerna är Ras, som är den vanligaste onkogenen i samband med cancer och som är muterad vid ett stort antal cancerformer. Men även vissa Rho GTPaser förefaller vara överaktiverade i samband med cancer, eftersom cancerceller ofta får ett förändrat rörelsemönster jämfört med friska celler. – Det finns indikationer på att om dessa Rho GTPaser är uppreglerade, ökar risken för metastasering vid olika cancerformer. En uppreglering kan också vara tecken på en sämre prognos exempelvis i samband med melanom. Pontus Aspenströms forskargrupp har ägnat mycket forskning åt att isolera nya medlemmar av gruppen Rho GTPaser. En av dessa är Miro (mitokondriell Rho), som visat sig reglera mitokondriernas transport längs cellens mikrotubuli, det rörformade nätverk som dels bildar cellskelettet, dels används som cellens transportsystem. En nedreglerad transport av mitokondrierna har kunnat kopplas till svåra neurologiska sjukdomar. Forskargruppen har exempelvis kunnat visa att Miro binder direkt till muterade proteiner som är involverade vid de familjära formerna av Parkinsons sjukdom. – Detta styrker tidigare forskning som indikerat en försämrad mitokondriefunktion i samband med Parkinson. En nedreglerad mitokondrietransport har sannolikt också samband med andra neuromuskulära sjukdomar. En mutering av Miro leder till en förändrad transport av mitokondrier i cellen, vilket i sin tur leder till att dessa aggregerar. Pontus Aspenströms grupp försöker hitta proteiner eller mindre molekyler som skulle kunna motverka denna process. Hans grupp har identifierat nya bindande partners till Miro och vill nu studera deras roll i en modell med zebrafisk. Gruppen planerar även forskning kring om Rho GTPaser och Miro skulle kunna fungera som medicinska måltavlor för behandling av cancer och neuromuskulära sjukdomar.

Cancerassocierade fibroblaster

Celltypen fibroblaster har en viktig roll i samband med sårläkning genom att bilda ny stödjevävnad som andra proteiner kan använda sig av för att läka skadan. I samband med cancer förändras de normala fibroblasterna och bildar så kallade cancerassocierade fibroblaster, CAF. Dessa är viktiga för att dels tumörceller ska kunna växa ut från huvudtumören och dels för metastasering, bland annat genom att bilda för mycket stödjevävnad. Det har visat sig att Rho GTPaser är överaktiva i CAF genom att reglera deras rörelsemönster. – CAF skiljer sig tydligt från vanliga fibroblaster om man ser till deras genprofil och de utvecklar funktioner som går emot den egna kroppen. Vi tror att CAF skulle kunna fungera som en angreppspunkt mot cancerutveckling genom att försöka slå ut dem eller förändra deras beteende, säger Pontus Aspenström.

Pontus Aspenström professor i molekylär cellbiologi inkluderande cellmotilitet föddes 1961 i Stockholm och tog 1986 en högskoleexamen vid Stockholms universitet. Han disputerade 1992 vid Uppsala universitet på en avhandling om expression av β–aktin och humant profilin i jäst. Han gjorde 1993–1994 sin post doc vid MRC-LMCB, University College London. Åren 1994–1996 var han verksam som forskarassistent vid institutionen för zoologisk cellbiologi vid Wenner-Grens institut, Stockholms universitet, med forskningsprojektet Regulation of the microfilament system by Rho GTPases. Han var 1996–1998 forskarassistent vid Ludwig Institutet för cancerforskning i Uppsala och var 1998–2008 gruppledare där. Han blev 1998 docent i molekylär cellbiologi vid Uppsala universitet. Sedan 2008 innehar han en forskartjänst finansierad av Vetenskapsrådet respektive är docent vid Karolinska Institutet. Pontus Aspenström utnämndes den 1 december 2011 till professor i molekylär cellbiologi inkluderande cellmotilitet vid Karolinska Institutet.

Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Foto: iStockphoto

Hormon påverkar många kvinnors humör ÄMNET: Hormonella svängningar kan ha negativa effekter på humöret och även bidra till psykisk ohälsa hos kvinnor. Särskilt sårbara perioder är tiden före menstruation, under graviditet samt efter förlossning och i samband med klimakteriet. Marie Bixo har visat att det finns en individuell känslighet för hormonförändringar. Det kan förklara varför en del kvinnor drabbas av PMS, premenstruella besvär, som nedstämdhet och ångest.

Att drabbas av depression och ångest är lika vanligt under graviditet som annars. Ungefär en av tio kvinnor upplever detta. Svår PMS, det vill säga premenstruella besvär, drabbar två till fem procent av kvinnor i barnafödande ålder. Marie Bixo, professor i obstetrik och gynekologi vid institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset, har fokuserat sin forskning på att närmare undersöka vad det är som sker i kroppen och hur kvinnor påverkas av dessa perioder av hormonella svängningar. Marie Bixo och hennes forskarkolleger har i epidemiologiska studier kartlagt den psykiska hälsan under graviditet. Studierna har genomförts på kvinnor bosatta i Umeå och Luleå. Fram till februari 2012 var Marie Bixo verksam vid Umeå universitet. –Vi har följt 1 500 kvinnor både under graviditeten och efteråt och kunde då se att det är lika vanligt med nedstämdhet, depression och ångest hos gravida som hos icke-gravida. Vi såg också att de som varit deprimerade under graviditeten löpte större risk att drabbas av en djupare depression efter förlossningen. I den uppföljning vi gjorde tio år senare pågår bearbetning av resultaten. Tillsammans med forskare i Uppsala följer vi också upp barn till mammor som haft psykiska besvär under graviditeten.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Fler behöver behandling Men forskarna har hittills ändå kunnat dra en rad slutsatser och bland annat visat att kvinnor som känt sig deprimerade under graviditeten var mer tveksamma till att bli med barn igen. Depression och nedstämdhet påverkade alltså deras beslut att skaffa fler barn, säger Marie Bixo och konstaterar samtidigt att gravida kvinnor med depression är underbehandlade, även om det på senare år blivit något bättre. Fler kvinnor får hjälp via samtalsterapi. Ett mål är, säger hon, att hitta metoder som motverkar negativa effekter på den psykiska hälsan. Samtidigt måste man vara ytterst försiktig med läkemedel för att inte riskera att skada fostret. Flera studier är inriktade på att kartlägga funktionen hos allopregnanolon, en nedbrytningsprodukt av gulkroppshormonet progesteron. Allopregnanolon bildas under menstruationscykeln samt hos gravida med högre nivåer under senare delen av graviditeten. Forskarna känner ännu inte till exakt vilka funktioner detta hormon har, men så mycket vet man att det bland annat påverkar utvecklingen av fostrets hjärna och att det frisätts i samband med stress. –Våra studier har visat att det är mycket individuellt hur pass känslig man är för hormonet och att känsligheten ändras under menstruationscykeln. Kvinnor som drabbas av svåra PMS-besvär är mer känsliga även om hormonnivåerna är desamma, säger Marie Bixo. Hon berättar att hormonet allopregnanolon gör att man känner sig trött. Att tröttheten ofta minskar under senare delen av graviditeten, trots att hormonnivåerna då är högre, kan bero på att man utvecklat tolerans. Efter förlossningen sjunker nivåerna sedan snabbt och det är inte ovanligt att mamman känner sig nedstämd. Kanske, säger Marie Bixo, kan det bero på något som liknar abstinens.

Tar ett brett grepp Under sin tid i Umeå har Marie Bixo haft ett stort undervisningsansvar för blivande läkare, då hon bland annat deltagit i arbetet med att ta fram två nya utbildningsplaner. Hon är sedan länge intresserad av medicinsk pedagogik men vill nu gärna också ägna sig mer åt klinisk patientnära forskning. Det finns goda förutsättningar för det vid Karolinska Institutet och på Södersjukhuset, där hon har sin kliniska vardag. Marie Bixo vill ta ett brett grepp i sin forskning för att se vad man kan göra för att förbättra den psykiska hälsan under graviditeten. Det finns flera faktorer, säger hon, som kan bidra till att många blivande mammor känner sig stressade och nedstämda och som är svåra att påverka. Det kan bland annat bero på att det idag är vanligare att kvinnor skaffar barn senare i livet då de kanske befinner sig mitt i karriären. –Målet är att förbättra den mentala hälsan hos gravida kvinnor och hitta metoder att motverka och hantera de negativa effekterna av depression och stress, säger Marie Bixo.

Marie Bixo professor i obstetrik och gynekologi föddes 1957 i Östersund. Hon tog läkarexamen vid Umeå universitet 1984 och blev leg läkare 1988. Marie Bixo började samtidigt forska och disputerade 1987 i Umeå på en avhandling om könshormoners effekt på hjärnan. 1993 blev hon specialist i obstetrik och gynekologi. Marie Bixo blev 1995 universitetslektor, 2002 docent och 2011 professor i obstetrik och gynekologi vid Umeå universitet. Marie Bixo har haft många utbildningsuppdrag på läkarprogrammet, både som studierektor och kurssamordnare. Hon har genom åren lett fortbildningskurser för specialister och haft återkommande seminarier i problembaserat lärande, PBL. 2005–2008 var hon ordförande i programkommittén för läkarprogrammet. År 2000 tilldelades Marie Bixo läkarutbildningens pedagogiska pris vid Umeå universitet. Marie Bixo utnämndes den 20 februari 2012 till professor i obstetrik och gynekologi vid Karolinska Institutet.

Ann-Marie dock

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Strålbehandling mot ett barns hjärna slår ut de områden i hjärnan där stamceller finns och nybildning av hjärnceller sker. Bilden visar hippocampus på en råtta där den gröna färgen visar nyfödda, blivande nervceller. Foto: Klas Blomgren

Nya metoder för att behandla hjärnskador hos barn ÄMNET: Att hjärnceller nybildas (så kallad neurogenes) även hos vuxna individer hos människor och andra däggdjur har bara varit känt i ett drygt decennium. Neurogenesen är störst hos det ofödda barnet och minskar successivt under hela livet. Man tror att neurogenesen är viktig för vår förmåga att skapa långtidsminnen och anpassa oss till en värld i förändring. Strålning mot hjärnan påskyndar neurogenesens minskning, så att ett strålbehandlat barn kan få en otillräcklig nybildning av hjärnceller.

Klas Blomgren, professor i perinatal hjärnforskning vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, forskar om hur man kan minimera hjärnskador hos två typer av barnpatienter: dels cancerdrabbade barn som fått strålbehandling mot hjärnan, dels spädbarn som varit med om komplicerade förlossningar. – Man brukar räkna med att åtminstone 400 barn per år i Sverige får hjärnskador på grund av syrebrist före eller i samband med förlossningen, säger Klas Blomgren. Detta ger upphov till ett vitt spektrum av skador, beroende på barnets ålder och hur svår och långvarig syrebristen varit. I patientgruppen finns allt från mycket grava hjärnskador och nedsatt syn och hörsel, till mildare symtom som koncentrationssvårigheter.

Behandling efter komplicerade förlossningar Den enda etablerade behandling som används idag för spädbarn som drabbats av syrebrist är hypotermi, det vill säga kylbehandling. Barnens kroppstemperatur sänks då till 33,5 grader i tre dygn. Det begränsar skadorna och är effektivt för skador upp till en viss nivå, men långt ifrån tillräckligt för de svårare fallen. Därför undersöker Klas Blomgren och hans kolleger andra behandlingar i experiment.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

– Vi har bland annat visat positiva effekter på läkning med hormonet erytropoietin, EPO, säger han. Nyligen presenterade vi den första kliniska studien på det området, i samarbete med kinesiska kolleger. Forskarna söker också efter behandlingar som inte inriktar sig på läkningen, utan på att bromsa den akuta skadan. På detta område är Klas Blomgren bland annat inblandad i upptäckten att kväveoxid, NO, skyddar genom att öka blodcirkulationen i just den vävnad i hjärnan som är utsatt för syrebrist. Ytterligare ett lovande preparat är litium, som sedan länge används mot bipolär sjukdom hos både vuxna och barn. Litium har i experiment visat sig ha både skyddande effekt vid själva skadetillfället, och läkande effekt efteråt.

Hjärnskador efter strålbehandling Klas Blomgrens andra forskningsspår rör de skador som barn med cancer får av strålbehandling mot hjärnan. – Strålbehandling mot hjärnan är mycket effektiv mot elakartade tumörer och leukemi, men den har negativa biverkningar som blir mer uttalade ju yngre barnen är vid behandling. Direkt efter behandlingen märks inte mycket, men vartefter åren går blir det tydligt att barnen, om stråldosen varit hög, i princip stannar i utvecklingen intellektuellt. De får problem att hänga med i skolan och de får inte arbete, vänner och livspartner i samma grad som andra människor. Många av dem lever ganska ensamma liv. Klas Blomgren har i sin forskning visat vad dessa hjärnskador beror på: strålbehandlingen slår ut just de områden i hjärnan där stamceller finns och nybildning av hjärnceller sker. Ju yngre man är, desto större och viktigare är denna stamcellsproduktion för hjärnans utveckling. – Hos djur har vi sett att en måttlig stråldos i princip avbryter nybildningen av hjärnceller permanent. På en vecka försvinner 90 procent av nybildningen. Efter ett år återstår bara ett par procent. På sikt skulle behandling med insprutade stamceller kunna bli en effektiv metod, berättar han. I djurexperiment har effekterna varit mycket positiva, men vägen är lång därifrån till en utprövad behandling för barn. En metod som är fullständigt okontroversiell och därför har förutsättningar att mycket snabbare komma i allmänt kliniskt bruk är behandling med motion. – Det är känt sedan tidigare att fysisk aktivitet stimulerar nybildning av stamceller, men ingen hade testat hur det påverkar en strålad hjärna, säger Klas Blomgren. Nu är vi igång med en patientstudie på det området, med barn som strålats för hjärntumör. Men det är för tidigt att säga något om resultatet än. Även när det gäller strålskador har litium visat sig vara användbart, berättar Klas Blomgren. Hans grupp har visat att litium både skyddar mot den akuta skadan och underlättar läkningen efter strålning. Ytterligare en möjlighet är att minska strålningen mot de känsligaste delarna i hjärnan. Genom att använda så kallad protonstrålning från olika håll istället för konventionell strålterapi går det att med stor precision ställa in hur långt in i vävnaden som strålningen ska nå. – Det handlar om att ge protonerna rätt mängd energi, ungefär som att kasta en boll lagom hårt, förklarar Klas Blomgren. 2015, när Skandionkliniken i Uppsala står färdig, kommer vi kunna behandla patienter på det sättet i Sverige. Anders Nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Klas Blomgren professor i perinatal hjärnforskning föddes i Göteborg 1963 och växte upp i Vimmerby. Han tog sin läkarexamen 1990 vid Göteborgs universitet, och disputerade där 1994. Sin post doc gjorde han vid Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science. Därefter har Klas Blomgren fortsatt att forska vid Göteborgs universitet. 1997–2001 var han anställd av Vetenskapsrådet och 2001–2004 av Barncancerfonden. 2011 blev han professor vid Göteborgs universitet, en tjänst som han under en övergångsperiod kommer att ha kvar på deltid. Parallellt med forskningen har Klas Blomgren arbetat kliniskt, framför allt vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg. Idag är han kliniskt verksam som barnonkolog vid Astrid Lindgrens barnsjukhus, Solna. Klas Blomgren fick 2003 Eric K. Fernströms pris för yngre, särskilt lovande forskare. Han är också hedersprofessor vid Universitetet i Zhengzhou, Kina, och belönades 2010 med The Yellow River Friendship Award för sina bidrag till Henanprovinsens utveckling. Klas Blomgren utnämndes den 1 september 2011 till professor i perinatal hjärnforskning vid Karolinska Institutet.

Foto: Most photos

Individanpassad dosering av läkemedel ÄMNET: Omsättningen av läkemedel i kroppen är ett komplext system, som inkluderar hur substanser tas upp och transporteras i kroppen, hur de passerar olika hinder såsom blod-hjärnbarriären, och hur de så småningom elimineras av kroppen. Läkemedel och deras nedbrytningsprodukter utövar sin effekt via målmolekyler, till exempel receptorer. I alla dessa avseenden finns individuella skillnader, vilket resulterar i att olika människor har mycket olika känslighet för samma preparat.

Det tar ofta lång tid att prova sig fram till vilket läkemedel som passar för en viss patient, och vilken dos som är lagom. En process som kan vara alltifrån besvärlig till direkt skadlig, i värsta fall livshotande, för patienten. Tänk om man istället med god precision kunde förutsäga vilken behandling en viss patient behöver, genom att analysera journaldata och patientens genetik. Det är vad Marja-Liisa Dahl, professor i klinisk farmakologi vid institutionen för laboratoriemedicin, vill att hennes forskning ska leda till. – Olika människor svarar väldigt olika på ett visst läkemedel, och det är ett stort problem i vården att patienter inte får de läkemedel eller de doser som just de behöver, säger hon. Inom många behandlingsområden vet vi att det är ungefär en tredjedel som får en för liten effekt av behandlingen. Att behandlingen ger allvarliga biverkningar är också vanligt. De kan vara så påfrestande att patienten underviker att ta sin medicin enligt ordination.

Balansera dosering utifrån patientdata Marja-Liisa Dahl studerar orsakerna till att vi reagerar så olika på läkemedel. Målet på lång sikt är att utveckla diagnostiska laboratorietest och algoritmer som utifrån ett antal variabler räknar ut vad just den här patienten behöver. Själv är Marja-Liisa Dahl främst inriktad på att kartlägga genetiska faktorers betydelse, men hon betonar att de behöver kombineras med kliniska patientdata. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Vilka dessa data är skiljer mellan olika läkemedel och sjukdomar, men faktorer som ofta har betydelse är ålder, andra läkemedel, andra sjukdomar, njurfunktion, tobaksrökning, vikt och kön. Sammantaget leder de olika faktorerna ofta till mycket stora skillnader i läkemedelsbehov. – När det gäller psykofarmaka, som är huvudspåret i min forskning, är det vanligt med 10- eller 20-faldiga skillnader i dosering mellan olika patienter, säger Marja-Liisa Dahl. I praktiken innebär det att man måste börja behandlingen på låga nivåer och öka tills man ser tillräcklig effekt. Det kan bli en lång och för patienten plågsam tid innan man ställt in dosen eller hittat ett läkemedel som ger effekt utan oacceptabla biverkningar. Trots det har det forskats alltför lite om individanpassning av psykofarmaka, konstaterar hon. Andra behandlingsområden där man hittills gjort större framsteg kan hittas bland annat inom cancer och hjärt-kärlsjukdomar. – Att kunna förutsäga om en tumör kommer att svara på ett läkemedel eller ett annat är förstås oerhört viktigt, säger Marja-Liisa Dahl. Där bedrivs intensiv forskning och läkemedelsutveckling idag. Och när det gäller utvecklingen av algoritmer för dosering så har sådana tagits fram det för blodförtunnande medlet warfarin (waran). Vid behandling med warfarin, gäller det att balansera doseringen perfekt, förklarar hon. För låg dos riskerar att leda till blodproppar, för hög dos till blödningskomplikationer. Nu testas framtagna algoritmer i prospektiva studier runt om i världen.

Journaldata som grund I framtiden kommer den nya kunskapen om individanpassning av läkemedelsbehandling att integreras i till exempel patientjournalsystem, menar Marja-Liisa Dahl. – Den stora utmaningen för det här området på lång sikt kommer att bli informatiken: att ha journaldata som håller tillräckligt hög kvalitet och är tillgänglig för såväl vård som forskning och utveckling. Att plocka fram kliniska data är inte alltid så lätt som det låter. De fakta man behöver dokumenteras inte alltid, och om de dokumenteras är de inte alltid lätta att extrahera ur systemet. Men finns det inte en fara i att göra dosuträkningen till en fråga för IT-systemen? Att det blir en ”svart låda” som returnerar värden som läkaren har svårt att bedöma rimligheten i? – Jo, man ska akta sig för att bygga ”svarta lådor”, svarar Marja-Liisa Dahl. Det finns alltid ytterligare kliniska uppgifter om patienten, som inte är inkluderade i algoritmen, men som ändå är relevanta. Systemen kan inte ersätta den förskrivande läkarens bedömning eller frånta honom eller henne ansvaret, men de kan vara ett användbart stöd. Redan idag finns varningar för vissa läkemedelskrockar inbyggda i journalsystemen, och en kunskapsdatabas där man kan få en värderad och aktuell information om hur olika läkemedel interagerar. Det är bland annat så som Marja-Liisa Dahl tänker sig att kunskapen om individanpassat läkemedelsval och algoritmerna för individanpassad dosering ska fungera i framtiden: som ett evidensbaserat förskrivarstöd och kontroll som varnar om en ordination avviker från rekommendationerna.

Marja-Liisa Dahl professor i klinisk farmakologi föddes 1960 och växte upp i Åbo, Finland. Hon fick sin grundutbildning i medicin vid Åbo universitet, där hon disputerade 1985. Marja-Liisa Dahl kom till Karolinska Institutet som post doc 1986 och fick 1986–1991 sin specialistutbildning vid Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge. 1992 blev hon specialist i klinisk farmakologi. Samma år blev hon docent vid KI. Hon fortsatte som forskare vid KI och läkare vid Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge 1993–2000, varav de fyra sista åren som överläkare och stf klinikchef. 2001 blev Marja-Liisa Dahl professor i klinisk farmakologi vid Uppsala universitet samt överläkare och chef för sektionen för klinisk farmakologi vid Akademiska sjukhuset. 2009 återvände hon till KI och Karolinska universitetssjukhuset, där hon blev verksamhetschef och överläkare vid kliniken för klinisk farmakologi. Hon har bland annat varit expert i Pharmacogenomics Working Party vid Europeiska läkemedelsmyndigheten, 2007–2010. Marja-Liisa Dahl utnämndes den 1 april 2012 till professor i klinisk farmakologi vid Karolinska Institutet.

Anders Nilsson FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Foto: iStockphoto

Nya genetiska rön kring läkemedelssvar och biverkningar ÄMNET: Klinisk farmakologi arbetar för en rationell läkemedelsbehandling och för att utveckla prediktiva test som indikerar vilka som riskerar biverkningar eller att svara dåligt på behandling. Inom forskningen i farmakogenetik fokuseras på genetiska förklaringar till biverkningsreaktioner respektive dåligt behandlingssvar. Erik Eliasson är, vid sidan av sin professur, överläkare på farmakologiska laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset, där man genom att mäta koncentrationen av läkemedel eller utföra farmakogenetiska analyser bidrar till en individanpassad läkemedelsbehandling.

Hur kommer det sig att patienter reagerar så olika på en läkemedelsbehandling? Att vissa får mer biverkningar medan andra svarar bättre terapeutiskt? Det är frågeställningar som Erik Eliasson, professor i farmakogenetik vid institutionen för laboratoriemedicin försöker besvara inom områdena klinisk farmakologi respektive farmakogenetik. Det är angeläget att individanpassa läkemedelsvalet och bland annat ta hänsyn till andra samtidiga sjukdomar och nedsatt njurfunktion. Men också hur man ska välja dos och dosintervall respektive undvika krockar med andra läkemedel, säger han. – De individuella förutsättningarna är mycket viktiga i all läkemedelsbehandling, bland annat de genetiska villkor som styr hur framförallt levern, men även njurarna, gör sig av med läkemedel. Det gäller alltså att både kunna förutsäga rätt dosbehov och bedöma risken för allvarliga biverkningar. Den farmakogenetiska forskningen är en viktig del i att göra läkemedelsanvändningen mer individanpassad.

Mutationers betydelse En stor del av Erik Eliassons forskning inom farmakogenetik handlar om olika mutationers betydelse för läkemedelsomsättning. Studier har utförts både i experimentella system, liksom på friska försökspersoner och i patientmaterial. Forskargruppen har bland annat FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

kunnat visa att personer med defekta genvarianter av leverenzymet CYP2C9 har sju gånger högre koncentrationer i blodet av den aktiva substansen i det inflammationsdämpande läkemedlet celecoxib än normalt, vilket sannolikt påverkar risken för långtidsbiverkningar. I ett samarbete med onkologer vid Södersjukhuset studerar Erik Eliasson de farmakologiska effekterna av tamoxifen, ett hormonellt läkemedel som ges vid bröstcancer. Tamoxifen har ingen direkt effekt, utan måste först till viss del omsättas i levern, förklarar han. – Den här omsättningen ser olika ut hos olika patienter. Vi studerar om genotypen för enzymet cytokrom P450 2D6, som aktiverar tamoxifen genom metabolism i levern, har betydelse för hur pass effektiv behandlingen är som återfallsskydd vid bröstcancer. Forskargruppen har även studerat läkemedelsinteraktioner, det vill säga olämpliga krockar mellan samtidigt ordinerade läkemedel, och funnit att läkarkåren lätt missar interaktioner som innebär en nedsatt behandlingseffekt.

Internationellt samarbete kring biverkningar Erik Eliasson ingår tillsammans med forskare vid Akademiska sjukhuset i Uppsala och Läkemedelsverket i ett internationellt samarbete kring allvarliga biverkningsreaktioner, som exempelvis leverskador och påverkan på de vita blodkropparna. – Vår förhoppning är att den farmakogenetiska forskningen kan bidra till markörer för att undvika svåra biverkningar respektive till en förståelse för vilka doser som kan vara adekvata. Vi vill bland annat studera den inverkan individuella HLA-antigen har på risken för sällsynta men allvarliga biverkningar. HLA-antigen sitter på alla cellytor och presenterar främmande molekyler, antigen, för immunförsvaret, men även läkemedel. HLA-antigen kan därför fungera som helt individspecifika markörer för allvarliga biverkningar. Ett exempel på detta är hiv-läkemedlet abakavir, där mellan fem och tio procent av patienterna utvecklar allvarliga överkänslighetsreaktioner. Omfattande internationell forskning har visat att just dessa patienter bär på en speciell HLA-typ, B-5701. – Vi utför därför idag rutinmässigt en farmakogenetisk analys före behandling med abakavir, och riskpatienterna som bär på HLA-B5701 får istället andra läkemedelsalternativ. Vid farmakologiska laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge, utförs årligen 65 000 patientanalyser för mer än hundra olika läkemedel. En av de farmakogenetiska analyserna gäller genotypning för att kunna förutsäga dosbehovet av warfarin (waran). Det är ett blodförtunnande läkemedel som används för att förebygga blodpropp, men som det är lätt att få för mycket av, vilket kan orsaka livshotande blödningar. Internationellt utvärderas nu vilka patientanalyser som ger den säkraste behandlingen med warfarin. Närmare tio procent av alla akutinläggningar på sjukhus anses bero på läkemedelsbiverkningar och bristande kontroll över patienters olika läkemedel. Det är därför angeläget med en mer rationell administrering av läkemedel och en bättre uppföljning av insatt behandling, menar Erik Eliasson. Läkemedelsbiverkningar förekommer till exempel ofta inom psykiatrin, och det kan vara svårt att individanpassa doseringarna. – En bredare farmakogenetisk analys inför behandling kan sannolikt identifiera patienter som bör följas upp mer omsorgsfullt. Det kliniska värdet av farmakogenetisk forskning handlar till stor del om att kunna identifiera patienter med förhöjd risk för allvarliga biverkningar eller behandlingssvikt, men det har även stor potential för utvecklandet av nya, bättre läkemedel, säger Erik Eliasson. Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Erik Eliasson professor i farmakogenetik föddes 1963 i Stockholm, tog läkarexamen 1994 vid Karolinska Institutet efter att 1992 ha disputerat på avhandlingen Post-translational control of cytochrome P450 expression. Han gjorde 1994–1995 sin post doc vid Imperial College School of Medicine, London, och forskade 1996–1999 inom molekylär toxikologi, KI, parallellt med forskar-AT, Huddinge sjukhus. Han blev docent år 2000 i läkemedelstoxikologi, bytte ämne till klinisk farmakologi 2006, efter att 2004 ha blivit specialist i denna disciplin. Han rekryterades som forskningsläkare till AstraZeneca 2007–2008, återkom till KI och fick 2010 ett strategiskt lektorat i farmakogenetik, förenat med överläkartjänst i klinisk farmakologi vid Karolinska universitetssjukhuset, med medicinskt ansvar för läkemedelsanalyser/klinisk farmakogenetik, Karolinska universitetslaboratoriet. Han är KI-representant inom Laboratoriemedicin, Stockholms medicinska råd, ledamot av Stockholms regionala etikprövningsnämnd och nationella referensgrupper för infektionsläkemedel. Erik Eliasson utnämndes den 1 maj 2012 till professor i farmakogenetik vid Karolinska Institutet.

Bilden till vänster visar hur en biopsi från tuggmuskeln tas med hjälp av mikrobiopsiteknik. Till höger görs i samma muskel intramuskulär mikrodialys genom att en tunn kateter med ett genomsläppligt membran förs in i muskeln som sedan långsamt spolas igenom med koksaltlösning. Substanser i muskeln transporteras i lösningen genom membranet och samlas upp i små provrör. Foto: Per Alstergren och Malin Ernberg.

Vad är det som händer när vi gnisslar tänder? ÄMNET: Många människor drabbas av smärta i käkmuskler och käkleder, men det råder fortfarande oklarhet om bakomliggande faktorer. Att identifiera dessa utgör en del av forskningen inom oral fysiologi. Att serotonin är en av de signalsubstanser som har en viktig roll visar flera studier. Med hjälp av nya tekniker har forskarna sett att nivåerna av vissa signalsubstanser är högre hos smärtpatienter jämfört med personer utan smärtproblem.

Långvarig muskelsmärta är den vanligaste orsaken till långtidssjukskrivningar. Smärtan kan vara utbredd i hela kroppen eller lokaliserad till vissa delar, till exempel käkarna. Malin Ernberg, professor i klinisk oral fysiologi vid institutionen för odontologi, har inriktat sin forskning på att förstå de generella mekanismer som ligger bakom långvariga smärttillstånd. Frågeställningarna är många. Vilken roll spelar signalsubstanser som serotonin och glutamat? Är det samma mekanismer som ligger bakom till exempel fibromyalgi och ont i käkmusklerna? Och hur skiljer det sig mellan kvinnor och män? Att ha ont i käkarna, ha svårt att gapa och tugga, är vanligare än man kan tro. Så många som en av tio har besvär med smärta i käkleder och käkmuskler, gnisslar tänder eller pressar ihop käkarna. – Precis som vid andra långvariga smärttillstånd är det fortfarande oklart vad som orsakar smärtan. Vi har därför flera studier där vi angriper problemen från olika håll för att se om vi eventuellt kan hitta någon gemensam nämnare, säger Malin Ernberg. Signalsubstansen serotonin är en av de smärtmediatorer (förmedlare av smärta) som skulle kunna ha en central roll. En annan är glutamat. Redan för ett tiotal år sedan var Malin Ernberg och hennes forskargrupp först i världen med att visa att personer med smärta i käkmusklerna hade högre nivåer av serotonin i muskeln jämfört med friska kontroller. Hon hade utvecklat en ny teknik, intramuskulär mikrodialys, med vars hjälp det går att studera FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

mängden av ett visst ämne inne i muskeln. Att smärtpatienter hade förhöjda serotoninnivåer var ett fynd som senare bekräftats av andra forskargrupper. En fråga som då aktualiserades var: Eftersom serotonin påverkar smärta, kan man minska smärtupplevelsen genom att blockera de receptorer som tar upp serotonin? – Vi kunde visa att läkemedlet granisetron, som används för att dämpa illamående, har en smärtlindrande effekt genom att blockera serotoninreceptorerna. Vi undersöker nu om lokalbehandling med granisetron är effektivt vid smärta i käkmusklerna och om vissa genvarianter i serotoninsystemet har betydelse för behandlingseffekten. En annan studie som också rör bland annat serotonin och glutamat gäller personer som gnisslar tänder eller pressar ihop käkarna. Det har tidigare visats att frisättningen av vissa smärtmediatorer ökar vid statiskt muskelarbete hos personer med arbetsrelaterad muskelsmärta och whiplashskador. I den aktuella studien, som görs tillsammans med forskare i Linköping, Malmö och Århus undersöks, med hjälp av mikrodialys, frisättningen av smärtmediatorer både före, under och efter att deltagarna fått pressa ihop tänderna under tjugo minuter. I studien ingår både patienter med smärta i käkmuskler och smärtfria personer, såväl kvinnor som män.

Ny skonsam teknik En annan teknik som Malin Ernberg varit med att utveckla innebär att man med hjälp av mikrobiopsier kan undersöka uttrycket av smärtreceptorer i muskelvävnad. Den nya tekniken, som är skonsam för patienten, innebär att en tunn nål skjuts in i käkmuskeln och att man sedan drar ut en ytterst liten vävnadsbit. Forskarna har sett att kvinnor har fler serotoninreceptorer än män vilket skulle kunna vara en delförklaring till att långvarig muskelsmärta är vanligare hos kvinnor. –Vi planerar också att undersöka andra patientgrupper, bland annat patienter med fibromyalgi, berättar Malin Ernberg. Ytterligare en fråga som forskarna söker svar på är om man via ett salivprov kan se förhöjda nivåer av bland annat serotonin hos patienter med käksmärta. Studier som tidigare gjorts på migränpatienter visar att dessa hade en högre koncentration av vissa smärtsubstanser jämfört med friska kontroller. Patienter med ont i käkarna kan pröva bettskenor och det har positiv effekt. Det finns också hjälpprogram med vissa rörelser som har bra effekt på muskler och käkleder. Målet är att på sikt kunna ge patienten en mer individanpassad behandling. Malin Ernberg har ägnat mycket tid åt undervisning. Under flera år var hon chef för Vuxenkliniken där studenterna på tandläkar- och tandhygienistprogrammen får sin huvudsakliga kliniska träning. Malin Ernberg var också med och utarbetade Socialstyrelsens nationella riktlinjer för vuxentandvård inom smärta och käkfunktionsstörningar och har flera internationella engagemang inom smärtforskning. Ann-Marie Dock

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Malin Ernberg professor i klinisk oral fysiologi föddes 1955 i Täby. Hon gick tandläkarutbildningen på Karolinska Institutet, KI, och tog examen 1979. 1980–1984 var hon amanuens vid institutionen för odontologi och efter några år på privatpraktik återkom hon 1990 till KI som klinisk lärare. 1995 blev hon specialist i bettfysiologi. Malin Ernberg disputerade 1999 på en avhandling om betydelsen av serotonin för olika grad av smärta i käkmuskler. Det gav henne Tandläkarsällskapets pris för bästa avhandling. År 2000 blev Malin Ernberg universitetsadjunkt och 2001 universitetslektor. 1999–2006 satt hon med i programnämnder för odontologiska utbildningar vid KI. 2004 blev hon docent. Hon gjorde sedan en post doc vid Århus universitet i Danmark. 2006–2009 var hon klinikchef för Vuxenkliniken i Huddinge. 2009 fick Malin Ernberg en treårig klinisk forskartjänst (halvtid) från Vetenskapsrådet som 2012 förlängdes med ytterligare tre år. Hon har haft uppdrag för bland annat Socialstyrelsen och internationellt. Malin Ernberg utnämndes den 7 mars 2012 till professor i klinisk oral fysiologi vid Karolinska Institutet.

Foto: iStockphoto

Angeläget med gemensam lista över äldres läkemedel i vården ÄMNET: De äldres läkemedelsanvändning är komplicerad av flera skäl, i synnerhet när det gäller gruppen multisjuka. Dels medför åldrandet kroppsliga förändringar som leder till ökad känslighet för många läkemedel och därmed risk för läkemedelsbiverkningar. Dels är användningen av läkemedel ofta omfattande. Ett stort problem är att äldrevården idag ofta är splittrad och att det saknas bra förutsättningar för samordning av de äldres läkemedelsordinationer. Johan Fastboms forskning syftar till att förbättra kvaliteten i äldres läkemedelsanvändning.

Johan Fastbom har sedan mitten av 1990-talet ägnat sig åt forskning, utbildning och utveckling inom området äldre och läkemedel. Han är idag professor i geriatrisk farmakologi vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle samt är verksam vid Aging Research Center (ARC) vid Karolinska Institutet och sedan år 2000 anställd på deltid på Socialstyrelsen som utredare i läkemedelsfrågor. – Det är en väldigt bra kombination när man vill arbeta med patientnära frågor. Resultaten av den forskning vi bedriver kan på detta sätt via mitt arbete på Socialstyrelsen komma vården tillgodo, säger han. Johan Fastbom leder läkemedelsgruppen vid den medicinska sektorn på ARC, där populationsbaserade undersökningar som Kungsholmsprojektet och SNAC-K-projektet utgör en viktig grund. På senare år har också nya forskningsområden öppnats genom läkemedelsregistret som kan samköras med andra hälsodata- och befolkningsregister. – I en studie kunde vi exempelvis visa på betydelsen av socioekonomiska faktorer för äldres läkemedelsanvändning. Personer med låg utbildning har fler läkemedel och oftare olämpliga läkemedel och kombinationer. I en annan studie har vi kartlagt användningen av läkemedel hos personer som är hundra år och äldre, en grupp som annars är svår att studera. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Forskargruppen har utarbetat olika datorbaserade metoder för att kvantitativt och kvalitativt analysera läkemedelsanvändningen hos äldre. För det krävs specialbyggda programvaror som gruppen kontinuerligt utvecklar och anpassar. Metoderna används även av Socialstyrelsen.

Läkare kan inte se alla förskrivningar Idag finns inget gemensamt journalsystem inom vården. Förutsättningarna för samordning är därför i de flesta fall dåliga, menar Johan Fastbom. – Olika landsting har olika journalsystem, och det finns ofta inte heller någon samordning mellan öppen och sluten vård. En läkare kan helt enkelt inte se samtliga förskrivningar för en patient. De multisjuka och personer med demens brukar ofta få sina läkemedel via dosexpedition, så kallad ApoDos, där de olika läkemedlen är förpackade i dospåsar. En databas med alla dessa ordinationer har i flera år kunnat nås via E-dos, en webbapplikation som förvaltats av Apoteket. Ett problem är att slutenvården ofta inte hanterat det här systemet, säger han. – Trots att det är en gemensam läkemedelslista för olika förskrivare har vi nyligen, i samarbete med forskare i Göteborg, visat att kvaliteten i läkemedelsanvändningen i flera avseenden är sämre för dem som använder ApoDos än för dem som får läkemedel via recept. Under året har dosexpeditionerna flyttats över i ett nytt system som kan nås via en modern applikation, Pascal. Där ska så småningom receptordinationer fyllas på, så att vården får en gemensam läkemedelslista. Men det är ändå inte tillräckligt, menar Johan Fastbom. – Det behövs också information om varför man ordinerat ett specifikt läkemedel, behandlingens längd och hur den ska följas upp. När en patient idag förs över från slutenvården till primärvården, är den här informationen ofta otillräcklig i slutanteckningarna. Det är därför även viktigt att det görs en läkemedelsavstämning i övergången mellan olika vårdformer, säger han, att läkaren går igenom listan tillsammans med patienten och eventuellt anhöriga och ser till att den är uppdaterad och korrekt.

Indikatorer för god läkemedelsterapi Johan Fastbom har också medverkat i att ta fram Socialstyrelsens ”Indikatorer för god läkemedelsterapi hos äldre”. Dessa ligger idag till grund för rekommendationer i de flesta landsting och tillämpas vid Socialstyrelsens årliga öppna jämförelser av landstingen. Indikatorerna tillämpas även som stöd vid förskrivning och läkemedelsgenomgångar. På vissa håll i landet har man haft dem som utgångspunkt i undervisningen. – Ska man få någon förändring är det otroligt viktigt att integrera dessa frågor i utbildningen av all slags vårdpersonal. Socialstyrelsen har under 2012 publicerat föreskrifter om läkemedelsavstämning och läkemedelsgenomgångar för äldre. Det finns alltså nu krav på att genomföra sådana, förklarar Johan Fastbom. – Vi har faktiskt kommit en bit på väg. Medvetenheten har ökat dramatiskt hos såväl vårdpersonal som politiker, äldre och anhöriga. Jag föreläser mycket för dessa grupper; det finns idag ett betydligt större intresse än då jag började arbeta inom området för snart 20 år sedan. Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Johan Fastbom professor i geriatrisk farmakologi föddes 1958 i Stockholm, tog läkarexamen vid Karolinska Institutet 1984 och disputerade där 1988 i farmakologi på avhandlingen Adenosine receptors in the central nervous system, autoradiographic and functional studies. Han arbetade under åren 1990–1994 som läkare och sedan överläkare vid avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset. Åren 1992–1993 var han underläkare i internmedicin vid Karlskoga sjukhus. Han blev 1994 specialist i klinisk farmakologi vid Karolinska universitetssjukhuset, Solna och 1998 docent i geriatrisk farmakologi vid Karolinska Institutet. Åren 1994–2002 var han anställd som forskare vid dåvarande institutionen Neurotec, och åren 2002–2011 som universitetslektor vid Aging Research Center (ARC), Karolinska Institutet, där han fortfarande huvudsakligen arbetar. Han är sedan år 2000 också projektanställd på 40 procent vid Socialstyrelsen som utredare i läkemedelsfrågor och är sedan 2002 överläkare vid geriatriska kliniken vid Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge. Johan Fastbom utnämndes den 1 december 2011 till professor i geriatrisk farmakologi vid Karolinska Institutet.

Childhood

Händelser i olika faser i livet samverkar med varandra till att utlösa depression senare i livet. Modellen förklarar 2/3 av risken att få en depression. Illustration: Yvonne Forsell

Family history of MD

Early Adolescence

Neuroticism

Late Adolescence

Low education

Adult Factors

History of divorce

Last Years

Difficulties

Disturbed family environment

Childhood parental loss

Low self-esteem

Early onset anxiety

Life time trauma

Low social support

Substance misuse

History of depression

Independent life events

Dependent life events

Marital problems

Major Depression episode

Tvärvetenskaplig forskning om psykisk hälsa ÄMNET: PART, Psykisk ohälsa i arbete och relationer, är en populationsbaserad epidemiologisk studie som kartlagt psykisk ohälsa och hälsa bland 20–64-åringar i Stockholms läns befolkning. Studien har pågått sedan 1998 och omfattar 19 000 personer. Data har samlats in vid tre tillfällen genom enkäter, intervjuer med psykiatriker samt genprov. Forskargruppen är tvärvetenskaplig. Studien har resulterat i 30-talet artiklar och ett flertal rapporter.

Yvonne Forsell, professor i epidemiologi vid institutionen för folkhälsovetenskap, studerar hur kombinationen av gener och miljö påverkar vår risk för att drabbas av psykisk ohälsa, respektive vår förmåga att hålla oss psykiskt friska, trots törnar i livet. Hon forskar också om nya behandlingsformer för psykisk ohälsa. I forskningsstudien Regassa, som Yvonne Forsell leder, jämförs tre typer av behandling mot depression, stressrelaterad ohälsa och ångest. Patienterna som ingår slumpas till en av dessa tre: en grupp får traditionell terapi, en får kognitiv beteendeterapi via internet och en grupp behandlas med fysisk aktivitet. Studien är tänkt att omfatta 1 100 patienter i sex landsting.

Fysisk aktivitet och internetterapi Fysisk aktivitet är ett av Yvonne Forsells stora intressen – både som fritidssyssla och forskningsområde. Att fysisk aktivitet har effekt vid behandling av depression är redan klarlagt, men det saknas mer detaljerad kunskap om hur intensiv behandlingen ska vara och hur länge den behöver pågå. Det är en av de saker som Yvonne Forsell och hennes kolleger kommer att undersöka närmare i Regassa. Hon tycker också att det ska bli väldigt intressant att se om internetterapi kan vara en effektiv behandlingsform för depression. Hittills ser de preliminära resultaten lovande ut. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

– Sverige är ett stort och glest befolkat land samtidigt som vår internettäckning är bland de högsta i världen, säger Yvonne Forsell. För många, i synnerhet de som bor långt från närmaste psykiatriska mottagning, är det förstås en enorm fördel att kunna få terapi via internet. De behöver inte resa många mil, de kan själva välja tid på dagen, de behöver inte vara borta från jobbet.

Risk- och friskfaktorer för psykisk hälsa I en annan stor studie som Yvonne Forsell leder, PART (Psykisk ohälsa i arbete och relationer), studerar hon och hennes kolleger risk- och friskfaktorer för psykisk hälsa. Studien har pågått i över ett decennium och kombinerar enkäter, intervjuer och insamlade genprov för att studera hur gener i samverkan med miljö ökar eller minskar vår risk för psykisk ohälsa. – Generna i sig har liten betydelse, men generna tillsammans med faktorer i barndomsmiljön, det verkar förklara mycket, säger hon. Om du har en viss gen, och dessutom har varit med om hemska saker i din barndom, då löper du en mycket större risk att drabbas av psykisk ohälsa. Och omvänt: även om du haft en tuff uppväxt så kan du ha goda förutsättningar att fortsätta må bra om du har en genuppsättning som gör dig robust. Gener som ökar sårbarheten för psykisk ohälsa behöver inte enbart vara negativa, berättar hon. Att känsligheten för miljöpåverkan ökar kan innebära att personen också gynnas mer än andra om den får växa upp i en främjande miljö. – Förr pratade man alltid om sårbarhet, nu är det många som istället ser det som plasticitet, alltså formbarhet, säger Yvonne Forsell. Att en gen kan exponera oss för både negativ och positiv miljöpåverkan, så att vi verkligen blomstrar om vi får god omvårdnad. Då skulle de här generna kunna vara en evolutionär fördel, vilket kan förklara varför de inte försvunnit under historien. Det har gjorts, och görs, många olika studier på det omfattande datamaterialet från PART. Samband mellan arbetsförhållanden och hälsa, stabilitet i psykiska diagnoser, intellektuell nedsättning vid depression samt självhjälpsstrategiers effektivitet är några av de ämnen som undersöks. – Vi tittar även på folk som enkelt uttryckt mår väldigt bra, även om det händer hemska saker i deras liv, säger Yvonne Forsell. Hur kommer det sig? Det vore ju väldigt intressant att få reda på! Vi har mycket data på det området, inklusive genprov, som vi tyvärr inte har möjlighet att analysera idag. Visst är det konstigt att det är så mycket svårare att få pengar för att forska om friskfaktorer? I sin forskning samarbetar hon med kolleger från många olika discipliner för att söka svaren på sina breda forskningsfrågor. Psykiatriker, genetiker, yrkesmedicinare, beteendevetare, psykologer och sjuksköterskor ingår, eller har ingått, i teamet. – Det är nyttigt, och dessutom väldigt roligt, säger Yvonne Forsell. ”Vad sa du nu?” säger jag till molekylärbiologerna, och de säger likadant till mig. Och så tvingas man tänka efter lite till och förklara tydligare. Då blir slutresultatet också bättre.

Yvonne Forsell professor i epidemiologi föddes i Sandviken 1954 och mestadels uppvuxen i Stockholm. Hon tog sin läkarexamen vid Karolinska Institutet 1983, blev specialist i geriatrik 1993 och medicine doktor 1994. Avhandlingen Depression and dementia in the elderly handlade om släktskapet mellan, och svårigheten att skilja på, dessa två sjukdomstillstånd hos äldre. 1995 blev Yvonne Forsell specialist i psykiatri och fyra år senare docent i geriatrisk psykiatri vid KI. 1997–2003 var hon anställd (50%) som forskare av Medicinska forskningsrådet. Vid sidan av forskningen har Yvonne Forsell oftast arbetat kliniskt i den psykiatriska vården i Stockholms läns landsting. Idag är hon överläkare i psykiatri vid S:t Görans sjukhus (25%). Hon är ledamot i antagningsnämnden vid institutionen för folkhälsovetenskap, samt medlem i expertgruppen i SBU:s projekt Arbetets betydelse för uppkomst av depressionstillstånd. Yvonne Forsell utnämndes den 15 september 2011 till professor i epidemiologi vid Karolinska Institutet.

Anders nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Bilden visar amyloida plack, någon enstaka neurofibrillary tangle och ghost tangles i Hippocampus på en patient med ärftlig Alzheimers sjukdom. Dessa förändringar i hjärnvävnaden är karakteristiska för patienter med Alzheimers sjukdom. Färgat med Bielschowsky silverfärgning av Hippocampus. Foto: Inger Nennesmo.

Demens – ett brett symtomspektrum av sjukdomar ÄMNET: Globalt är drygt 35 miljoner drabbade av demenssjukdom, där Alzheimers sjukdom är den vanligaste och antalet befaras öka trefaldigt fram till år 2050. Caroline Graffs forskning syftar till att finna genetiska markörer för neurodegenerativa sjukdomar som demenssjukdomar, ALS och Parkinsons sjukdom. Det skulle öka kunskapen om individuella genetiska riskfaktorer för dessa sjukdomar, kunskap som på sikt skulle kunna omsättas kliniskt bland annat i form av genetisk respektive förebyggande rådgivning.

Neurodegenerativa sjukdomar är ett samlingsbegrepp för en lång rad sjukdomar där nervsystemet successivt förtvinar. I begreppet ingår förutom Alzheimers och olika demenssjukdomar bland annat ALS, Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom. Caroline Graff, professor i genetisk demensforskning vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, har sitt forskningsfokus riktat främst mot olika demenssjukdomar som Alzheimers och frontallobsdemens. Sjukdomar som sammanlagt omfattar cirka 150 000 personer i landet, varav merparten, cirka 100 000, har Alzheimers. – Det är angeläget med nya genetiska rön kring dessa sjukdomar för att kunna ge kvalificerad rådgivning vad gäller ärftlighetsrisk och gentestning. Då skulle vi också aktivt kunna ge förebyggande råd till patienter med hög ärftlighet för demenssjukdomar, förklarar hon.

Genetiska faktorer Livstidsrisken för att utveckla en demenssjukdom som Alzheimers är cirka tio procent där hög ålder är den starkaste riskfaktorn. Genetiska riskfaktorer bidrar också i hög utsträckning till sjukdomen och genom livsstilsförändringar kan vi sannolikt påverka den totala risken.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

– Via befolkningsstudier kan vi lära vi oss mer om samspelet mellan arv och miljö. Fysisk, mental och social stimulans tycks ha en skyddande effekt mot Alzheimers. Dessutom är dans väldigt bra i detta sammanhang enligt epidemiologiska studier, säger Caroline Graff. I vissa mycket ovanliga familjer orsakas sjukdomen av en nedärvd mutation. I pågående kliniska studier på dessa familjer hoppas forskargruppen kunna förstå naturalförloppet vid Alzheimers och utveckla biomarkörer för tidig diagnostik. Inom en snar framtid hoppas man också kunna testa nya behandlingsmetoder. Eftersom de ärftliga formerna av Alzheimers är mycket ovanliga, genomförs dessa studier i nationella och internationella samarbeten. Ett komplicerande faktum är att de neurodegenerativa sjukdomarna ofta har en blandad neuropatologi. Utöver de klassiska amyloida plack och neurofibrillära nystan som ses vid Alzheimers, har forskarna i studier på hjärnvävnad post mortem kunnat visa på även andra aggregerade proteiner som traditionellt kopplas till andra diagnoser. Exempelvis kan aggregerat α-synuklein i hjärnans nervceller konstateras vid Alzheimers på motsvarande sätt som vid den demensform som många med Parkinsons sjukdom utvecklar. –Det är därför viktigt att kombinera våra kliniska studier med neuropatologi och driva interdisciplinär forskning, säger Caroline Graff. Ärftligheten bakom frontallobsdemens har under senare år visat sig högre än väntat. Bland annat har hennes grupp kunnat bekräfta att en muterad gen, C9orf72, på kromosom nio bidrar till nära 25 procent av all frontallobsdemens. Genens hela funktion är dock fortfarande okänd. – Eftersom en betydande andel patienter med frontallobsdemens och ALS har den muterade C9orf72 genen, har vi nu fått ett viktigt verktyg för att förstå de bakomliggande sjukdomsmekanismerna, säger Caroline Graff. De andra generna involverade vid pannlobsdemens, MAP-Tau och progranulin, är däremot inte lika vanliga. Gemensamt för mutationerna i progranulin och C9orf72 är att de leder till liknande sjukliga förändringar i nervsystemet, med TDP43-proteiner som aggregerar i nervcellerna. – Vi vet ännu inte hur progranulin, C9orf72 och TDP43-proteinerna samspelar, men alla proteinerna är på något sätt involverade, även om det är för tidigt att säga vad som är hönan eller ägget.

Ett steg framåt och två bakåt Hur länge dröjer det då innan man kan se resultatet av den forskning som bedrivs på området? – När det handlar om Alzheimers är vi just nu inne i en svacka och det kan handla om tio till 20 års hårt arbete. Men motgångar föder nya idéer och har redan resulterat i att forskningsfältet vid Alzheimers har breddats, vilket inger ökat hopp. – Har vi tur kan vi däremot vänta ett genombrott vad gäller frontallobsdemens, bland annat i fråga om proteinet TDP43. Detta protein är ju också en markör för vissa former av Alzheimers, säger Caroline Graff. I sitt kliniska arbete leder hon familjeutredningarna vid minnesmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, och träffar två familjer per vecka. Hon är sedan förra året chef för Hjärnbanken vid Karolinska Institutet, en biobank för human hjärnvävnad för forskning på hjärnans utveckling, åldrande och sjukdomar.

Caroline Graff professor i genetisk demensforskning föddes 1965 i Eskilstuna, tog läkarexamen 1992 vid Uppsala universitet och disputerade där 1997 i klinisk genetik. Hon gjorde 1997–2001 sin post doc inom mitokondriell biologi vid Karolinska Institutet, KI. Hon bedrev 2002–2006 forskning vid dåvarande institutionen Neurotec, KI. Hon blev 2007 docent vid KI och var under åren 2007–2009 verksam som specialist i klinisk genetik vid Karolinska universitetssjukhuset. Åren 2009–2010 var hon verksam som universitetslektor i genetisk demensforskning vid KI kombinerat med en tjänst som specialistläkare vid Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge. Hon är sedan 2009 ledamot av FoUUrådet vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle. Hon ingår i Swedish Brain Power, ett nätverk av ledande hjärnforskare, och är sedan 2011 chef för Hjärnbanken vid Karolinska Institutet. Caroline Graff utnämndes den 1 oktober 2011 till professor i genetisk demensforskning.

Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Foto: iStockphoto

Cannabis kan utlösa kaos i hjärnan ÄMNET: Molekylär neurobiologi omfattar studier av bland annat hjärnans utveckling, från fosterstadiet till vuxen ålder. Forskarna kartlägger olika signalsystem, hur de aktiveras och styr nervcellerna till rätt plats och till att bilda nätverk. Tibor Harkany har visat att endocannabinoider, en grupp kroppsegna molekyler, har en central roll. Om signaleringen störs av att den gravida mamman rökt cannabis kan det ge barnet kognitiva problem som påverkar minne och inlärning.

Cannabis tillhör inte de tyngsta drogerna. Men skadorna kan bli bestående, även sedan dimmorna skingrats. Barn till mammor som rökt cannabis, det vill säga marijuana eller hasch, under graviditeten löper en klart ökad risk att få problem med inlärning, minne och koncentration. De senaste årens forskning visar hur cannabis påverkar hjärnan och därmed hur skadorna uppkommer. En av dem som gjort banbrytande upptäckter inom området är Tibor Harkany, professor i neurobiologi vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik. En av utgångspunkterna var upptäckten av en grupp kroppsegna molekyler i hjärnan, endocannabinoider, i mitten av 90-talet. Tibor Harkany var tidigt intresserad av vad som normalt sker under neuronal utveckling, hur det går till när olika slags nervceller bildar nätverk och hur kommunikationen sker mellan dessa. Han började nu studera vad dessa kroppsegna molekyler egentligen gör i fostrets hjärna. – Vi kunde visa att endocannabinoider har en central roll i hjärnans utveckling. De bildas i kroppen och finns i de flesta av hjärnans nervceller. De arbetar dynamiskt och påverkar aktiviteten i olika slags nervceller. Gemensamt för dessa molekyler är att de binder till samma receptor som tar emot en av de substanser, THC (tetrahydrocannabinol), som går in i kroppen vid cannabisrökning, säger Tibor Harkany.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Kaos i hjärnan Det cannabis gör är alltså att bryta in i det signalsystem som är viktigt för kommunikationen mellan hjärnans olika delar. Om receptorn blockeras kan det uppstå kaos i hjärnan. Tibor Harkany och hans medarbetare fann att cannabinoidreceptorn finns i hjärnbarken i den omogna hjärnan hos människofostret redan från vecka 11 och då bildas de första nätverken. Nästa steg var att undersöka om, och i så fall hur, cannabisrökning påverkar hjärnans utveckling. Ingen hade studerat detta tidigare. – Vi kunde konstatera att om mamman under graviditeten röker cannabis kan det ge bestående skador hos barnet. Då cannabisämnet THC ockuperar cannabinoidreceptorerna bryts kommunikationen mellan nervcellerna, dessa kopplas ihop felaktigt och hjärnans nätverk utvecklas inte normalt. Ju mer omogen hjärnan är desto större blir skadan. Att röka cannabis som tonåring innebär också en risk eftersom hjärnan ännu inte är färdigutvecklad. Endocannabinoider arbetar snabbt och aktiverar tillfälligt cannabinoidreceptorerna, medan cannabis däremot kan blockera samma receptorer i flera timmar och avbryta olika hjärnfunktioner. Varför drabbas då inte alla barn vars mammor använt cannabis under graviditeten och vad händer i den vuxna hjärnan? – Det kan finnas flera orsaker. Det kan till exempel bero på hur ofta och när mamman rökte eftersom hjärnan utvecklas stegvis. Eftersom vi är genetiskt olika kan det skilja sig åt hur kroppen lyckas omsätta cannabis, det kan finnas en individuell sårbarhet. Hos vuxna har hjärnan stabila nätverk som lättare återfår normala funktioner medan det lilla barnets nervsystem är mycket känsligare, säger Tibor Harkany.

Stort mörkertal I många länder betraktas cannabis som en ganska oskyldig drog och användningen har ökat. Enligt amerikansk statistik röker 7–15 procent av gravida kvinnor cannabis. Statistik från Storbritannien visar att det där rör sig om cirka 13 procent, men Tibor Harkany tror att det finns stora mörkertal eftersom man inte vill erkänna att man röker. En svårighet i forskningen är att många av dem som röker cannabis också använder andra droger som kokain och amfetamin och det är oklart hur dessa interagerar med varandra. Det finns också många syntetiska blandningar med snarlika effekter som lätt går att beställa hem över nätet och lagstiftningen hinner inte med. – Oavsett hur allvarlig effekten blir är det viktigt att förstå mekanismerna bakom för att i bästa fall kunna kontrollera skadan, säger Tibor Harkany. Nu förstår vi ganska bra vad cannabis gör, nästa steg blir hur cellerna kan räddas. En förhoppning är att på sikt kunna återskapa nätverken med nya celler och överbrygga de gap som cannabisrökningen åstadkommit.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Ann-Marie dock

Tibor Harkany professor i neurobiologi med särskild inriktning mot molekylära mekanismer vid synapsutveckling föddes 1972 i Szombathely, Ungern. Han studerade molekylärbiologi, tog en masterexamen 1995 och började forska vid Semmelweis Medical University i Budapest där han 1999 disputerade på en avhandling om hjärnskador orsakade av proteinet beta-amyloid. Tibor Harkany gjorde sedan två post doc, 1999–2001 vid Groningen Universitet i Nederländerna och 2002–2004 vid Karolinska Institutet, KI. Året därpå hade han en forskarassistenttjänst vid KI och blev 2005 docent i neurofarmakologi, KI. 2007 blev Tibor Harkany professor i cellbiologi vid universitetet i Aberdeen och är sedan 2011 adjungerad dit. Åren 2008–2010 deltog han som medlem i programmet Unga Forskare inom EMBO, European Molecular Biology Organization, Heidelberg. 2009 valdes Tibor Harkany in i Society of Hungarian Scientists and Scholars, Hungarian Academy of Sciences, Budapest. Tibor Harkany utnämndes den 1 oktober 2011 till professor i neurobiologi med särskild inriktning mot molekylära mekanismer vid synapsutveckling vid Karolinska Institutet.

Bilden visar ett snitt av ett vävnadsprov från prostata från en patient med prostatacancer. Snittet har färgats in för att visa lokaliseringen och mängden av proteiner som är viktiga för olika reparationsvägar av DNA. Blå färg markerar DNA, grön färg markerar reparationsproteinet Ku70 och röd färg markerar reparationsproteinet RAD51. Foto: Niklas Schultz

Gränsöverskridande cancerforskning ÄMNET: Begreppet syntetisk letalitet betyder att två (eller fler) faktorer leder till celldöd när de kombineras, trots att de var för sig inte ger allvarliga skador. Thomas Helledays forskargrupp var först med att publicera en syntetiskt letal interaktion. Den omfattade enzymet PARP och proteinerna BRCA1 och BRCA2, som är centrala i cellens arbete med att reparera DNA. I en viss form av bröst- och äggstockscancer är BRCA1 eller BRCA2 muterad, vilket gör cancercellerna beroende av PARP för sin överlevnad. En behandling som hämmar PARP leder därmed till celldöd hos cancern utan att skada andra celler i kroppen.

Drömmen om att forska fram nya behandlingsmetoder mot cancer föddes när Thomas Helleday som tonåring tog sommarjobb som sjukvårdsbiträde på Danderyds sjukhus. Han hamnade på hematologiavdelningen, där många patienter var svårt sjuka och döende i leukemi. – Det var tungt att se hur lite vi kunde göra, hur dåligt läkemedlen fungerade, berättar Thomas Helleday, som innehar Torsten och Ragnar Söderbergs donationsprofessur i translationell medicinsk forskning och är professor i kemisk biologi vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik. Plötsligt blev cancer något väldigt påtagligt för mig, och jag kände att jag gärna ville jobba med det ämnet i framtiden. Inom läkemedelsindustrin trodde jag då, men det blev inom akademin istället.

Syntetisk letalitet Alla cancerceller är muterade, förändrade, jämfört med vanliga celler. Därmed är sannolikheten hög att de också har någon svaghet som vanliga celler inte har, det är grundtanken i Thomas Helledays forskning. Ett spår i denna forskning är sökandet efter så kallad syntetisk letalitet: par av gener där minst en av generna måste fungera normalt för att cellen ska överleva. I normala celler fungerar båda generna i genparet, men i cancercellen kan den ena

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

av dem vara felaktig. Det betyder att cancern är helt beroende av den andra, fungerande genen för sin överlevnad. En behandling som slår ut denna kommer därför att döda cancercellerna, utan att påverka kroppens vanliga celler i större utsträckning. – Min forskargrupp var först med att ta fram detta nya koncept för cancerbehandlingar, som publicerades 2005, säger Thomas Helleday. Det gällde en särskild form av ärftlig bröstoch äggstockscancer, och för just den patientgruppen har behandlingen haft stor betydelse. Men sett till det totala antalet cancerpatienter var det inget genombrott. Cancerbehandling genom syntetisk letalitet är en komplicerad väg att gå, bland annat eftersom varje behandling i princip bara fungerar mot en viss mutation. Ett annat spår i Thomas Helledays forskning försöker utveckla behandlingar som kan få en bredare användning genom att angripa en generell svaghet hos cancerceller. – Vi behöver syre för att leva, men syret är faktiskt också giftigt och orsakar skador i våra celler, förklarar Thomas Helleday. Dessa kan vara farliga för cellen om de sprids in i DNA, och cellerna arbetar därför ständigt med att söka efter och reparera sådana skador. Cancerceller har oftast mycket högre nivåer av sådana så kallade oxidativa skador och är därför beroende av ett mer aktivt system för att reparera dem. Vad händer då om man förhindrar dessa reparationer? Cancercellen får ett instabilt DNA och dör! Vi arbetar med att ta fram små molekyler som ska gör just detta: blockera reparationen av oxidativa skador så att cancercellerna dör. På lång sikt är potentialen för den här typen av behandling mot cancer mycket stor, menar Thomas Helleday, men han betonar att forskningen befinner sig i ett tidigt skede, och att många oförutsedda problem kan tillstöta.

Önskar se satsning på läkemedelsutvckling Professuren vid KI innebär att Thomas Helleday koncentrerar sin verksamhet, som tidigare pågått vid både Stockholms universitet och University of Oxford. – Nu får jag för första gången möjlighet att samla all min verksamhet på ett ställe, vilket ger en oerhörd synergieffekt, säger han. Vårt labb i Stockholm har varit utspritt på fyra olika enheter, men nu flyttas alla delar till SciLifeLab i Solna. Hans forskargrupp består av personer med många olika kompetenser: läkemedelskemister, biokemister, cellbiologer, läkare, genetiker, systembiologer, veterinärer, farmakologer och molekylärbiologer. – Vi vill ta med forskningen från labbet in i kliniken och då behöver vi den här bredden, säger Thomas Helleday. Men det är samtidigt sårbart att gå in för bredd i en forskargrupp, för du kan bara publicera på djupet. Han oroas av de stora motgångarna för läkemedelssektorn på senare år och tycker att akademin avhänt sig alldeles för stora delar av kedjan från grundforskning till färdigt läkemedel. – Vi står inför enorma problem: det är många läkemedel som inte kommer att bli utvecklade om vi inte kan hitta en ny modell, där akademin inte bara intresserar sig för molekylärbiologin utan återupptar sin forskning inom ämnen som farmakologi och läkemedelskemi. Det är märkligt att vi inom medicinsk fakultet bestämt att vi inte ska arbeta med mediciner. Det vill jag vara med och ändra på, avslutar Thomas Helleday. Anders Nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Thomas Helleday professor i kemisk biologi och innehar Torsten och Ragnar Söderbergs donationsprofessur i translationell medicinsk forskning föddes 1971 och växte upp i Täby. Han är i grunden molekylärbiolog och civilekonom med examina från Stockholms universitet 1995 respektive 1996. Där disputerade han också tre år senare i genetisk toxikologi. Sedan 2000 har han drivit forskargrupper i Sverige och Storbritannien parallellt. I Sverige vid Stockholms universitet, och i Storbritannien vid University of Sheffield 1999–2006 och University of Oxford 2007– 2012. 2006 blev han professor i Sheffield och Stockholm och 2007 i Oxford. Bland de utmärkelser Thomas Helleday fått märks bland annat The EppendorfNature Young European Investigator Award 2005, Swiss Bridge Award 2008, Carcinogenesis Young Investigator Award 2010 och ERC Advanced Grant Award 2011. Han ingår även i redaktionerna för flera internationella cancertidskrifter. Thomas Helleday är idag director vid Science for Life Laboratory i Solna. Thomas Helleday utnämndes den 1 januari 2012 till professor i kemisk biologi vid Karolinska Institutet. Han innehar också Torsten och Ragnar Söderbergs donationsprofessur i translationell medicinsk forskning.

Foto: iStockphoto

Tumörceller med hypoxi påverkar spridningen av cancer ÄMNET: Hypoxi är ett medicinskt tillstånd som innebär att kroppens vävnader inte får tillräckligt med syre. Syrebrist ingår som en del i slutstadiet av alla sjukdomar, inte minst cancer. Randall S. Johnsons forskning studerar de cellulära mekanismerna i samband med tumörväxt. Tumörer är i regel syrefattiga, behöver inte lika mycket syre som friska vävnader. En viktig fråga för forskningen är därför hur tumörer kan klara sig på mindre syre, kunskap som skulle leda till nya infallsvinklar vad gäller cancerutveckling.

Randall S. Johnsons forskning var tidigare till stor del inriktad mot inflammationssjukdomar, tillstånd där det ofta finns inslag av hypoxi, det vill säga syrebrist i vävnaderna. När bakterier invaderar en viss kroppsvävnad, blir blodådrorna mindre funktionella, de blir sköra och kan inte ta in nytt syre. Bakterierna tar på så sätt bort syret från vävnaden, vilket leder till syrebrist. Hans forskargupp använder genetiska modeller för att studera effekterna av hypoxi. Bland annat den funktion olika hypoxi-inducerbara transkriptionsfaktorer (HIF) har som regulatorer av den hypoxiska responsen i olika celltyper. Forskargruppen har visat att den hypoxi-inducerbara faktorn 1-alfa (HIF-1alfa), som svarar på hypoxiska förändringar i den cellulära miljön, har avgörande effekt både vad gäller den inflammatoriska cellfunktionen och i samband med cancer. Randall S. Johnson, professor i molekylär biologi och hypoxins biologi vid institutionen för cell och molekylärbiologi, fokuserar på cancerutveckling. Hypoxi är här ett centralt inslag i de cellulära mekanismer som får tumörer att växa. Tumörer är i regel syrefattiga, behöver inte lika mycket syre för att överleva, förklarar han. – Vi börjar förstå att alla celltyper inom tumörens mikromiljö har specifika hypoxiska strategier som självständigt påverkar tumörväxt respektive spridning. Vi vill studera detta

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

närmare, bland annat för att kartlägga vilken roll HIF-1alfa har i samband med tumörer, men också vid inflammation.

Genetiska studier Hans forskning på cancerområdet undersöker bland annat tumörutveckling och hypoxi i samband med bröstcancer. I djurstudier har forskargruppen studerat hur genetiken påverkas om vi tvingas anpassa oss till mindre syre. En studie som utfördes förra året i samarbete med Lorenz Poellingers grupp vid Karolinska Institutet visade att möss, där FIH-genen slagits ut, som är en del av HIF-komplexet, har normalt utseende men andas mycket fortare än vad normala möss gör. – Mössen andas som om de tror att det inte finns tillräckligt med syre, trots att den omgivande syrehalten är normal. Men tillsätter vi extra syre, börjar de i stället andas som vanligt. Mössen har en viss känsla för var de befinner sig syremässigt, förmågan har inte helt slagits ut, säger Randall S. Johnson. Frågan är dock om detta visar hur också människor uppfattar det omgivande syret, säger han. Vi har alla olika kapacitet för att klara tunn luft. Cirka fem-sju procent av alla människor lider av så kallad mountain sickness, det vill säga svårigheter att andas i tunn luft, vilket ofta förknippas med höga höjder. – De kan sannolikt ha denna genförändring, säger Randall S. Johnson och påpekar att det här fenomenet även kan inträffa i flygplan. Att vissa personer känner av den tunna luften och mår dåligt.

Metastaser genom hypoxi I några bröstcancermodeller studeras angiogenes, en av de hypoxiska mekanismerna vid utvecklingen av cancer. Tumören behöver bilda nya blodkärl för att sprida sig vidare, det vill säga metastasera, och använder sig här av syrebrist för att via blodådrorna sprida metastaser. En process som Randall S. Johnsons grupp försöker kartlägga närmare. – Vi studerar den hypoxiska responsen och metastasering exempelvis till lungornas kapillärer. Det leder till att kärlen där stoppas upp och den omkringliggande vävnaden skadas. Tumörcellerna har dock större kapacitet att klara sig och drar till sig de döda cellerna. De utnyttjar den hypoxiska processen för att ta bort skadad vävnad och ta sig vidare. I den inflammatoriska process som uppkommer, måste nämligen nya blodkärl bildas i en angiogen process, vilket tumören utnyttjar för att metastasera. – Vi försöker förstå dessa hypoxiska skeenden bättre. Om det är möjligt att på denna nivå stoppa spridningen av metastaser. Den interaktion som ådrorna normalt har med vävnaden, saknas hos tumörer. De nya blodådror som tumören bildar för att sprida metastaser är dåligt uppbyggda, de läcker mycket och är inte särskilt effektiva. Genom bristen på effektivitet kan syre inte ta sig in i tumörvävnaden, vilket leder till hypoxi där. – Många tumörceller har kapacitet att överleva med mindre syre. Vi har bland annat kunnat visa att en hypoxisk tumörcell vandrar mycket mer för att söka syre. Den invaderar aggressivare i kroppen, säger Randall S. Johnson. Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Randall S. Johnson professor i molekylär biologi och hypoxins biologi föddes 1959 i Minneapolis, USA, och tog 1983 en BSc-examen i molekylärbiologi vid University of Washington och samma år en BA-examen i svenska och svensk litteratur. Han disputerade 1992 inom genetik vid Harvard University och gjorde därefter sin post doc 1993–1995 vid University of California, San Francisco. Åren 1995–2001 var han verksam som universitetslektor vid UC San Diego, California, och var där även docent 2001–2004 och professor 2004–2011. Han var 2004 Wenner-Grenstiftelsens gästprofessor vid Karolinska Institutet. Han var under 2007 FP7-bedömare och ledamot av prioriteringspanelen, hypoxisektionen, EU, och är sedan 2009 ledamot av METOXIA, ett EU FP7konsortium av hypoxiforskare. Han är sedan 2011 professor i molekylär fysiologi och patologi vid University of Cambridge, Storbritannien, respektive ’fellow’ vid Pembroke College, ett av de äldsta college som tillhör University of Cambridge. Randall S. Johnson kallades från den 1 april 2012 till professor i molekylär biologi och hypoxins biologi vid Karolinska Institutet.

Foto: Most photos

Viktigt att möjliggöra delaktighet för utsatta grupper ÄMNET: Aktivitet är ett centralt begrepp i Staffan Josephssons forskning. Många sjukdomar och omständigheter kan leda till svårigheter att utföra vardagliga aktiviteter. Forskningen har fokus på aktivitet i relation till kreativitet, delaktighet och aktörskap för personer med kroniska funktionshinder. Forskargruppen arbetar i stor utsträckning med forskningsredskap hämtade från den narrativa traditionen som handlar om hur mening och förändring upprättas av människor.

I dagens samhälle förutsätts vi vara aktiva och ta ställning i ständigt nya valsituationer. Men för många människor är detta ingen självklarhet. Ett flertal sjukdomar och omständigheter leder till svårigheter att utföra olika vardagliga aktiviteter och därmed till minskad delaktighet i samhället. Det kan exempelvis handla om personer med demens och kognitiv svikt. Men det kan även röra sig om äldre personer med kroniska funktionshinder och personer med schizofreni i olika åldrar Staffan Josephsson är professor i arbetsterapi vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle. En av de grupper han har fokuserat på är den växande gruppen äldre med flera funktionshinder, så kallade sköra äldre. En angelägen fråga är hur dessa personer kan vara mer delaktiga och aktiva i den vård och rehabilitering de får. – Såväl politiskt som ideologiskt finns en idé om att alla i samhället ska vara delaktiga och kunna välja. Men hur skapar man förutsättningar för att den här gruppen ska kunna vara delaktig? I slutet av livet ändras förutsättningarna, hur kan då delaktigheten upprättas, frågar han retoriskt. – För personer med demens handlar delaktighet inte bara om det verbala; här är omgivningen mycket viktig, det vill säga hur vi utformar det omgivande samhället.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Staffan Josephssons forskargrupp har även studerat hur gruppen med psykiska funktionshinder ska kunna bli mer delaktig och hur man bäst stödjer de vardagliga sociala kontakterna. – Ett av de medel vi har för delaktighet är mötet med personalen. De patienter som klarar sig bäst är de som tycker att de har bra kontakt med de människor de möter i sin vardag. Vi försöker nu ta reda på vad begreppet ”en bra kontakt” innebär för denna grupp, säger han. Stödet för personer med psykiska funktionshinder ser olika ut i olika länder beroende på olika traditioner. Genom samarbete med forskare i Norge och Kanada studerar gruppen nu vad personer med psykiska funktionshinder respektive personalen identifierar som en god kontakt.

Vill förstå villkor för delaktighet Ett annat forskningsfokus är hur man ska kunna arbeta mer kreativt för att upprätthålla utsatta gruppers delaktighet i samhället. Exempelvis att ge äldre personer möjligheten att få göra sin röst hörd. Internationellt förekommer på många håll äldreråd med representanter från patientföreningar och pensionärsorganisationer, men även representanter från patienter inom olika åtgärder som till exempel geriatrisk rehabilitering. – Men hur kan man applicera ett sådant tänkesätt när det gäller sköra äldre? Kan man upprätta äldreråd för geriatriska boenden för att öka de boendes inflytande? Tänk om personer i äldrevården exempelvis fick göra en utställning om sin rehabilitering. Och om personer med schizofreni fick vara med i debatten om det stöd de kan behöva. Delaktighet måste innebära ett kreativt samspel mellan personerna och den omgivande miljön, menar Staffan Josephsson. Han nämner ett annat exempel på gruppens forskning i syfte att förstå villkor för delaktighet; en serie studier om hur aktiviteter kan vara en resurs för personer med cancer som deltog i en dagverksamhet. Resultaten visade på hur engagemang i dagliga aktiviteter fungerade som resurs för dessa personer för att de skulle kunna upprätthålla kreativitet och kontakt till omgivningen och sitt tidigare liv. Staffan Josephsson förklarar att just kreativitet är en viktig resurs för delaktighet under svåra omständigheter även vid andra typer av sjukdomstillstånd med medföljande aktivitetsbegränsningar.

Den narrativa traditionen Forskargruppen arbetar i stor utsträckning med forskningsredskap hämtade från den narrativa traditionen. – Den narrativa traditionen, med rötter såväl i filosofi som medicinsk antropologi, vård och rehabiliteringsforskning, handlar ju om hur mening och förändring upprättas av människor. Den kan vara ett viktigt redskap för att vi ska förstå hur mening och sammanhang etableras i människors liv samt hur vård och rehabilitering kan bidra till aktörskap och förändring för vårdtagare och patienter. Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Staffan Josephsson professor i arbetsterapi föddes 1960 i Lund och tog 1985 examen som arbetsterapeut vid Hälsohögskolan Stockholm. Han var åren 1986–1989 verksam som arbetsterapeut vid Sabbatsbergs sjukhus och har även studerat pedagogik och teatervetenskap vid Stockholms universitet. Han disputerade 1994 vid Karolinska Institutet, KI, på en avhandling om vardagens aktiviteter som mötesplatser för personer med demens. Han arbetade åren 1994–1997 som lektor vid Vårdhögskolan Stockholm och 1998 vid Karolinska Institutet. Han hade åren 1999–2001 en delad tjänst som universitetslektor och forskarassistent vid KI. Fram till 2011 var han verksam som universitetslektor. År 2004 utnämndes han till docent i aktivitetsvetenskap på 20 procent vid Høgskolen i Sør- Trøndelag, Trondheim. Han blev 2007 docent vid Karolinska Institutet och är sedan 2009 medlem av The Editorial Board för tidskriften Occupation, Participation and Health. Staffan Josephsson utnämndes den 1 december 2011 till professor i arbetsterapi vid Karolinska Institutet.

Foto: iStockphoto

Anpassar och förfinar rutiner för den äldre patienten ÄMNET: Perioperativ medicin är en del av anestesi- och intensivvård, och handlar om behandlingen av patienten före, under och efter en operation. Perioperativa rutiner har stor betydelse för både patienthälsa och vårdekonomi, eftersom omkring 60 procent av alla patienter som läggs in på sjukhus passerar en operationsavdelning, och eftersom kirurgi kräver omfattande resurser i både personal och utrustning. Därför är det viktigt att utvärderingen av den perioperativa vården inkluderar ett hälsoekonomiskt perspektiv.

Det är mycket som står på spel, för både patienten och samhället, när en tidigare frisk åldring hamnar på sjukhus med ett benbrott. Här kan resten av patientens liv avgöras: hem igen efter lyckosam rehabilitering till en tillvaro med god livskvalitet? Eller komplikationsfylld eftervård under så lång tid att det sedan blir svårt att återvända till ett självständigt liv? Sigga Kalman, professor i anestesi och intensivvård vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik, forskar om hur behandlingen av åldriga patienter med höftfraktur kan förbättras under den perioperativa perioden, det vill säga före, under och efter det kirurgiska ingreppet. Målet är att hitta sätt att minska komplikationerna. – De flesta i den här gruppen har trillat hemma, säger Sigga Kalman. De lever bra liv och har klarat sig i stort sett själva, och om de kommer hem snabbt igen är chansen god att de kan fortsätta leva så i flera år till. Men skulle komplikationer tillstöta och patienten bli kvar länge på sjukhus är risken mycket stor att hon kommer att försämras både kroppsligt och själsligt så att hon inte längre kan klara sig själv. Anestesin och den perioperativa vården har gjort stora framsteg de senaste tjugo åren, men just för gruppen åldriga patienter har utvecklingen inte haft samma starkt positiva trend, menar Sigga Kalman. Vårdens rutiner är ofta utprövade och bevisat effektiva på

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

medelålders patienter och mycket tyder på att de inte fungerar lika bra för de riktigt gamla. – Gamla människor har mycket små reserver, säger hon. I extremerna av livet är vi skörare, och reagerar bland annat annorlunda på läkemedel.

Syresättning och blodflöde viktigast Mer exakt handlar Sigga Kalmans forskning om hur patienternas blodcirkulation och syresättning vid höftledsoperationer kan förbättras genom förändrade anestesirutiner, och vilka positiva effekter det ger på tillfrisknandet. Dålig cirkulation leder till syrebrist i vävnaderna, vilket försämrar läkningen, ökar infektionskänsligheten och kan dessutom orsaka skador på bland annat hjärta och hjärna. – När en patient bedövas och opereras faller blodtrycket, och anestesiläkarens uppgift är att parera det, så att blodet som bärare av näring och syrgas fortsätter att cirkulera ut i kroppen, säger Sigga Kalman. Oftast är puls och blodtryck bra indikatorer, men vi tror inte att de är bra att styra efter för den riktigt gamla patienten. Blodtryck är inte samma sak som syrgasleveranser. Om kroppen stramar åt blodkärlen i armar och ben så hålls blodtrycket uppe, men det kommer inte ut mycket syre till extremiteterna. Kalman och hennes kolleger mäter därför också blodets syresättning och flöde. Det kan göras med en nål i en artär, men också helt utan stick, med till exempel en klämma på fingret. Produktutvecklingen på området går fort, utbudet blir allt mer förfinat och lätt att använda. Genom att låta syresättning och blodflöde vara styrande, istället för puls och blodtryck, kan läkarna ge patienten bättre avpassade mängder av vätska, hjärtstärkande medel och kärlsammandragande medel. Enligt preliminära data från Kalmans forskning minskar denna behandling komplikationerna signifikant. Studien är inte klar än, men har redan lett till förändringar i den kliniska verksamheten.

Lokalbedövning istället för lugnande medel – Inledningsvis hade vi svårt att rekrytera patienter till studien, berättar Sigga Kalman. Vi uppfattade de flesta presumtiva deltagare som så förvirrade när de kom in till sjukhuset att de inte kunde ta ställning till frågan om att delta. Trots att de i de flesta fall verkade ha varit klara i huvudet före olyckan. Forskarna upptäckte att patienternas förvirring hängde ihop med de mediciner de fick i ambulansen. De blev omtöcknade av lugnande medel och morfin, trots att medlen ges i låga doser som normalt inte orsakar dessa effekter. Nu har rutinerna ändrats så att åldriga patienter istället får lokalbedövning. Det slår ut smärtan utan att grumla tankeförmågan. – En förvirrad patient kan inte bidra, blir lätt rädd och kan göra farliga saker, som att försöka resa sig ur sängen på egen hand, säger Sigga Kalman. Det här exemplet visar hur lätt det är att, utan att ens vara medveten om det, försämra för patienten med dåligt avpassade rutiner. Anders Nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Sigga Kalman professor i anestesi och intensivvård föddes 1952 i Reykjavik och är till största delen uppvuxen i Sverige. Hon tog sin läkarexamen 1981 vid Umeå universitet och blev specialist i anestesi och intensivvård 1986. 1994 disputerade Kalman vid Linköpings universitet med avhandlingen Studies on the halothane-dietyl-ether azeotrope. Hon blev docent i anestesi och intensivvård vid samma universitet 2002. Som kliniker har Sigga Kalman varit verksam vid Linköpings universitetssjukhus och Östergötlands läns landsting mellan 1981 och 2006. Sedan 2006 är hon överläkare och FoUU-chef vid avdelningen för anestesi och intensivvård vid Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge. Sedan 2012 är Sigga Kalman ordförande i SSAI, The Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, och hon var 2008–2011 organisationens sekreterare. 2004–2007 var hon ordförande för SFAI, Svensk förening för anestesi och intensivvård. Sigga Kalman utnämndes den 1 januari 2012 till professor i anestesi och intensivvård vid Karolinska Institutet.

Akira Kanekos forskargrupp lyckades utrota malaria helt på ön Aneityum i Vanuatu. Nu försöker han överföra samma framgångsrika strategier till några öar i Viktoriasjön, Kenya. Foto: Akira Kaneko

Malaria – en sjukdom som följt människan under evolutionen ÄMNET: Malaria orsakas av encelliga organismer, som tillhör släktet Plasmodium. Det är främst arten P. falciparum som orsakar malaria hos människan, och det är också den art som orsakar flest dödsfall. Ofta är den motståndskraftig mot de läkemedel som finns. Akira Kanekos forskning är inriktad mot malariaprevention på öar, och bygger på hans erfarenheter inom nationella malariakontrollprogram i Indonesien respektive i Vanuatu. Hans framgångsrika strategier prövas nu mot malaria i Kenya.

Det lilla öriket Vanuatu i Oceanien består av 83 öar med en sammanlagd befolkning på cirka 240 000 personer. Människorna har länge levt isolerade eftersom kontakten mellan öarna varit mycket begränsad. Det innebär att det finns 120 språkgrupper, även om det också förekommer ett allmänt språk, förklarar Akira Kaneko, professor i global hälsa vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi. – Öar fungerar som idealiska isolerade områden för interventionsstudier kring sjukdomar som malaria. Hans forskargrupp lyckades 1991 utrota malaria helt på ön Aneityum i Vanuatu, där cirka 30 procent av befolkningen bar på malariaparasiten. Det framgångsrika konceptet byggde på massdistribution av malarialäkemedel, en behandlingstid på nio veckor samt distribution av myggnät indränkta med säkra insekticider. En förutsättning för resultatet var stödet från viktiga samhällsrepresentanter. – Vårt syfte var inte att behandla varenda sjuk person utan att försöka utrota malarian på ön. Det var ett slags experiment och vi lyckades. Bara några år dessförinnan trodde många att det var omöjligt att utrota sjukdomen. Han menar att det är viktigt att studera hur immunsystemet ändrar sig efter att malaria har försvunnit. 2002 drabbades ön av ett mindre utbrott av malaria, men eftersom forskargruppen kunde agera snabbt, försvann sjukdomen på nytt. Sedan dess har malaria inte FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

återkommit på Aneityum. Akira Kaneko bedriver fortfarande malariaforskning i Vanuatu liksom numera även i Kenya. Gruppen ska försöka överföra de framgångsrika strategierna mot malaria från ön Aneityum till några öar i Victoriasjön, där människorna lever mycket isolerat. Det aktuella området i Kenya ligger inom tropiska Afrika, där malaria fortfarande är ett betydande problem. Malariamyggan i Afrika ger en mer allvarlig form av sjukdomen och det är svårare att bli immun. Det finns även problem med resistens hos parasiten. – Malariaprevalensen i Afrika har minskat allmänt tack vare tidigare insatser. Men i vissa områden runt Victoriasjön är den fortfarande hög, och vi vet inte varför, säger Akira Kaneko. Kanske är följsamheten bristande vad gäller ordinationen av läkemedel. Följsamhet är mycket viktigt om det ska gå att få bukt med malaria.

Malarians spridningsvågor Det läkemedel som på 1960-talet utvecklades mot malaria med stöd av den kinesiska regeringen, artemisinin, är fortfarande det viktigaste läkemedlet mot sjukdomen. – Men eftersom parasiten blivit resistent på vissa håll, måste vi använda en ny artemisininbaserad kombinationsbehandling och vill också testa effekten av nya sorters läkemedel mot malaria. Det är svårt att utveckla vaccin mot malaria på grund av att mygga och människa har anpassats till varandra under evolutionens gång Samtidigt pågår internationell forskning på området; för närvarande en klinisk fas III-studie. Det var i det här området i tropiska Centralafrika som de första människorna uppkom för cirka 150 000 år sedan. – Även malariaparasiten uppkom i Afrika, sannolikt nära Victoriasjön. När människorna sedan vandrade österut var de redan infekterade av malaria, förklarar Akira Kaneko. Den tidiga människans väg från Afrika österut via Madagaskar, Sydostasien och ögruppen Melanesien beläggs av data från såväl antropologer som lingvistiker. Data som bland annat visat att lapitafolket, som befolkade Vanuatu för cirka 4000 år sedan, talade ett språk som tillhörde samma språkfamilj som språket på Madagaskar. Det finns även genetiska likheter mellan befolkningarna på Vanuatu och Madagaskar i form av ett specifikt mitokondrie-DNA. Akira Kaneko säger att dessa forskningsfynd också förklarar malarians spridningsvägar till Oceaniens övärld. Det har lett till ökad kunskap om hur människan och malariamyggan/ parasiten följt varandra i samevolution över tid. – Spridningen av malaria stoppade på Vanuatus östra sida, vilket innebär att sjukdomen varken finns i Polynesien, Tahiti eller Fidji. Här saknas malariavektorer som kan överföra sjukdomen.

Möjligt att eliminera malaria Malaria är en sjukdom starkt associerad till fattigdom. Det är därför angeläget att försöka förbättra de socioekonomiska faktorerna i områden där sjukdomen härjar. Akira Kaneko menar att går att eliminera malaria i isolerade områden, förutsatt att samhället bidrar med läkemedel och myggnät och att befintliga hållbarhetssystem följs. Samhällsstrukturen för att bekämpa malaria är viktig och skiljer sig delvis åt mellan Centralafrika och Vanuatu, förklarar han. – I Afrika finns skillnader mellan rika och fattiga som saknas i Vanuatu, där alla är fattiga. Vi samarbetar bland annat med sociologer på båda platserna.

Akira Kaneko professor i global hälsa föddes 1956 i Tokyo och tog 1982 läkarexamen vid Hirosaki University School of Medicine, Japan. Han tog 1984 DTM & Hexamen vid Mahidol University, Bangkok, Thailand. Åren 1985–1987 deltog han på uppdrag av japanska regeringen i ett nationellt malariakontrollprogram i Asahan på norra Sumatra, Indonesien. 1987– 1994 arbetade han med malariakontroll för WHO i Port Vila, Vanuatu. 1999 disputerade han vid Karolinska Institutet med en avhandling om malariaspridningen på öar. Han var 1994–2004 docent vid Tokyo Women Medical University och blev 2004 även docent vid Karolinska Institutet. Sedan 2006 respektive 2010 innehar han utlandsprofessurer vid Nagasaki University Institute of Tropical Medicine och vid Osaka City University . Akira Kaneko har ett tvärvetenskapligt samarbete inom malariaforskning med forskargrupper i bland annat Vanuatu, Papua Nya Guinea, Kambodja, Malawi, Zanzibar och Kenya. Hans forskargrupp studerar malariaspridningen på öar med anslag från Vetenskapsrådet. Akira Kaneko utnämndes den 1 december 2011 till professor i global hälsa vid Karolinska Institutet.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Övre bild Lymfknut innehållande B cellsfolliklar (blå) med germinalcentrum (GC, röda). I GC bildas antigenspecifika minnes-B-celler och plasmaceller när immunsvaret stimuleras av en infektion eller en vaccination. Bild genererad av Pia Dosenovic. Antigen-specifika GC-B-celler kan utvecklas till minnes-B-celler eller långlivade plasmaceller som producerar skyddande antikroppar.

Nedre bild Struktur av en vaccinstimulerad antikropp som binder till en konserverad yta på HIV-1. Antikroppens två kedjor är färgade i gult och blått. Bild genererad av Christian Poulsen.

Aktivera rätt B-celler för bästa skydd ÄMNET: Alla B-celler i kroppen är unika och producerar en unik variant av antikroppar, tills dess de aktiveras och börja dela på sig. Det ger immunförsvaret en enorm kapacitet att bekämpa olika inkräktare i kroppen. Totalt uppskattas immunförsvaret ha en funktionell repertoar av någonstans mellan 107 och 1014 olika Bceller. Bland dessa finns B-celler som har potential att producera effektiva antikroppar mot exempelvis hiv. Utmaningen för forskarna är att hitta sätt att aktivera rätt B-celler och få dem att utvecklas till ett funktionellt och långlivat immunsvar.

Varför svarar vårt immunförsvar effektivt på vissa virus, men inte på andra? Kan vi styra immunsvaret mot specifika delar av viruset för att utveckla mer effektiva vaccin? Det är frågor som Gunilla Karlsson Hedestam, professor i vaccinforskning vid institutionen för mikrobiologi, tumörbiologi och cellbiologi. söker svaret på i sin forskning. Hon studerar immunförsvarets B-celler: hur de utvecklas, hur de bildar antikroppar och hur dessa antikroppar fäster på virusets ytor. På sikt kan hennes grundforskning bidra till utveckling av vaccin mot sjukdomar som influensa, hepatit C, HIV och malaria. Den kan också ge ökad kunskap om hur B-cellerna gör för att känna igen och undvika att angripa kroppens egna proteiner. – Virus är experter på att skapa nya versioner av sig själva som våra antikroppar inte känner igen, säger Gunilla Karlsson Hedestam. Men det finns delar som de måste behålla för att fungera, och som därför inte förändras. Det är mot de delarna vi vill styra immunförsvaret. Hennes grupp har nyligen visat varför antikroppar som kroppen bildar efter vaccination med hiv-antigen inte blockerar infektion effektivt. Antikropparna binder på rätt yta på antigenet, men de närmar sig viruset i fel vinkel och kommer därför inte åt att blockera viruset ordentligt. – Det är ofta sådana minimala detaljer som är hela skillnaden mellan en fungerande och en fallerande antikropp, förklarar Gunilla Karlsson Hedestam. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

En annan del av hennes forskning handlar om att förstå antikropparnas genetiska komposition och hur den styr deras funktion. Gruppen har utvecklat metoder för att analysera enskilda B-celler och sekvensbestämma de antikroppar som ett vaccin framkallar. – Vaccinforskning har av tradition varit väldigt empirisk, säger Gunilla Karlsson Hedestam. Vår forskning handlar om att studera processerna i högre upplösning än man gjort tidigare och försöka förklara varför de fungerar eller inte. Generellt finns en mycket större vilja i vaccinforskningen idag än för tio, femton år sedan att brygga över till immunologisk och genetisk grundforskning.

B-cellernas utveckling En viktig del i Gunilla Karlsson Hedestams forskning är att förstå de komplexa mekanismer som styr B-cellernas utveckling. I synnerhet är det två avgörande vägval i den enskilda Bcellens livsförlopp som intresserar henne. Det första inträffar när B-cellen för första gången stöter på sitt antigen. Då kan den antingen gå direkt ut i strid mot inkräktaren, eller rekryteras in i ett så kallat germinalcentrum i en lymfkörtel, för att delta i ett långsammare men starkare B-cellssvar som ger upphov till minnes-B-celler. Det andra vägvalet sker i germinalcentrum där B-cellerna utvecklas antingen till minnesB-celler eller till långlivade plasmaceller som söker sig till benmärgen där de kan fortsätta att producera antikroppar i många decennier. – Vad gör att en enskild B-cell utvecklas åt ena eller andra hållet? Idag är detta ett rätt outforskat fält, men troligen har det stor betydelse för ett vaccins effektivitet, konstaterar Gunilla Karlsson Hedestam. Vi tror att vi skulle kunna påverka utfallet om vi visste vilka signaler som styr B-cellens vägval. Vid vaccinering vill vi styra rätt B-celler att bilda minnesB-celler, och antikroppsproducerande celler som tar sig till benmärgen, så att det långsiktiga skyddet blir så specifikt och så effektivt som möjligt.

Handledning källa till glädje Förutom viljan att förstå B-cellerna och dess interaktioner med virus bättre är det glädjen att ha en intresserad grupp som ständigt utvecklas omkring sig som är den stora behållningen i arbetet, enligt Gunilla Karlsson Hedestam. Idag handleder hon en grupp på cirka 10 personer och hon är bihandledere för ytterligare ett antal forskare som är knutna till gruppen. – Det är speciellt roligt att se hur nya doktorander successivt växer in i sin roll som forskare. De bygger upp sin kunskap om ämnet, använder den för att forma sina egna projekt, frågar och diskuterar mer och mer. Plötsligt är de färdiga forskare. Hon uppmuntrar sina gruppmedlemmar att inte bara brottas med forskningsvardagens detaljer utan också höja blicken och betrakta gruppens arbete i förhållande till forskningsområdet som helhet för att se de stora sammanhangen och styra forskningen mot obesvarade frågeställningar. Anders Nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Gunilla Karlsson Hedestam professor i vaccinforskning föddes 1964 och växte upp i Uppsala. Hon tog grundexamen i kemi vid Uppsala universitet 1990 och doktorerade vid Oxford 1993 med ett stipendium från NUTEK och en Overseas Student Research Award från University of Oxford. 1994–1998 var hon post doc vid Harvard Medical School i Boston. Under denna tid grundlade hon sitt forskningsintresse för hur B-celler svarar på virusinfektioner. Mellan 1998 och 2001 forskade Gunilla Karlsson Hedestam på ett bioteknikbolag där hon också var styrelseledamot. Gunilla Karlsson Hedestam har forskat vid Karolinska Institutet sedan 2001. Hon blev docent och gruppledare 2004. Sedan 2010 har hon en tjänst som rådsforskare finansierad av Vetenskapsrådet. 2008 blev hon invald i IAVI Neutralizing Antibody Consortium, ett internationellt konsortium med bas vid The Scripps Research Institute, Kalifornien. Hon sitter i ledningsgruppen för institutionen för mikrobiologi, tumörbiologi och cellbiologi sedan 2009. Gunilla Karlsson Hedestam utnämndes den 1 januari 2012 till professor i vaccinforskning vid Karolinska Institutet.

Foto: iStockphoto

”Det som är bra för hjärtat är bra för hjärnan” ÄMNET: Med allt fler äldre i befolkningen förväntas även demenssjukdomarna öka. Fortfarande saknas botande behandling. Befolkningsstudier med drygt 30 års uppföljning visar att det tycks vara möjligt att minska risken för demens senare i livet genom en rad förebyggande åtgärder. Bland annat gäller att redan i medelåldern uppmärksamma riskfaktorer som höga blodfetter, högt blodtryck samt att vara fysiskt aktiv. Tidig diagnostik och prevention utgör en viktig del av Miia Kivipeltos forskning.

Redan tidigt väcktes intresset – går det att förebygga demenssjukdomar? Och i så fall hur? Forskningsområdet var ännu ganska nytt, men Miia Kivipelto, då nybliven läkare och doktorand, insåg att här fanns mycket att tränga djupare i. Och det spåret har hon sedan följt. – Det finns många studier som visar på olika faktorer som ökar risken för hjärt-kärlsjukdomar, till exempel om man har höga blodfetter, högt blodtryck och övervikt. Men då, på 90-talet, fanns nästan inga studier om motsvarande koppling till demenssjukdomar, om vi själva skulle kunna påverka risken att drabbas av demens, säger Miia Kivipelto, professor i klinisk geriatrisk epidemiologi vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle. Hennes forskning har nu visat att det går att påverka. Eller som hon brukar säga: det som är bra för hjärtat är också bra för hjärnan. De riskfaktorer som kan kopplas till hjärtkärlsjukdomar har också en stark koppling till demenssjukdomar. Det handlar bland annat om vad vi äter och dricker, alkoholvanor och rökning. Faktorer som kan ha betydelse för utveckling av minnesstörningar och begynnande demens tjugo år senare. Också fysisk aktivitet har en starkt skyddande effekt. Risken att insjukna i Alzheimers halveras om man tränar tre gånger i veckan. – Våra fynd är resultat av studien CAIDE (Cardiovascular Risk Factors, Aging and Incidence of Dementia). Den omfattar ett par tusen kvinnor och män som då studien startade FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

var i medelåldern och som sedan följts i drygt 30 år, berättar Miia Kivipelto, nu huvudansvarig för studien. Andra komponenter vi undersöker är betydelsen av psykosociala sammanhang, inflammatorisk påverkan och olika ärftliga faktorer. Ytterligare en konsekvens av CAIDE-studien är att det numera finns ett verktyg, en skala för riskuppskattning, med vars hjälp man kan räkna ut risken att drabbas av demens tjugo år senare och som börjat användas kliniskt. Den bygger på uppgifter om bland annat utbildning, kön, blodtryck, blodfetter, fysisk aktivitet och kroppsvikt. En motsvarande finns sedan tidigare för hjärt-kärlsjukdomar.

Väcker hopp Att det faktiskt är möjligt att minska risken för att drabbas av minnesstörningar och demens känns hoppfullt, säger Miia Kivipelto, eftersom det fortfarande bara finns mediciner som bromsar, inte botar. Trots att det tagits fram en mängd olika preparat, gjorts vaccinförsök med mera. – Men vi måste bli ännu bättre på att identifiera riskgrupper och vad vi kan göra för dem. Det handlar både om tidig diagnostik, bland annat med hjälp av nya markörer, om förebyggande åtgärder och behandling. Det är nödvändigt, säger Miia Kivipelto, att ha ett brett tidsperspektiv om vi själva ska kunna påverka olika riskfaktorer och därmed agera förebyggande. Riskprofilen ser olika ut beroende på var i livet man befinner sig, om man är i medelåldern eller om man är 75 år och äldre. Den forskning som Miia Kivipelto bedriver uppvisar stor bredd. Inriktningen är translationell vilket också utmärker hennes egen forskargrupp med ett femtontal medarbetare från olika länder och med yrken som läkare, sjuksköterska, nutritionist, kemist och psykolog. Gruppen har många samarbetsprojekt, på både nationell och internationell nivå, ofta med tvärvetenskaplig profil. En uttalad strategi för att nå nya resultat är att skapa en plattform där forskare från olika områden kan mötas. Verksamheten är i huvudsak förlagd till Karolinska Institutets Alzheimercentrum i Huddinge och till Aging Research Center, ARC, som drivs i samarbete med Stockholms universitet. Forskarna har också ett nära utbyte med två forskningscentra i Finland.

Aldrig för sent Förutom CAIDE-studien är Miia Kivipelto huvudansvarig för FINGER (Finnish Geriatric Intervention study), en interventionsstudie, en av världens första i sitt slag, med 1 200 individer i åldrarna 60–77 år. Hälften av deltagarna får särskild hjälp att nå uppsatta mål vad gäller bland annat kost, motion och sociala aktiviteter. Andra hälften får allmänna hälsoråd. Studien som avslutas nästa år har ett upplägg med syftet att minska risken för Alzheimers sjukdom. – Vi behöver både epidemiologiska studier och interventionsstudier, alltså från ”observation” till ”action”. Den stora utmaningen är att få människor att ändra livsstil. Det gäller att inse att det aldrig är för sent att göra något själv! Ann-Marie dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Miia Kivipelto professor i klinisk geriatrisk epidemiologi föddes 1973 i Alajärvi, Finland. Hon läste medicin vid universitetet i Kuopio, blev leg läkare 1999, senare specialist i geriatrik. Hon började forska och disputerade 2002 i Kuopio på en avhandling om vaskulära riskfaktorer vid Alzheimers sjukdom. 2002–2005 gjorde Miia Kivipelto en post doc vid Karolinska Institutet, KI, och är därefter verksam vid KIs Alzheimercentrum, och vid Aging Research Center, ARC, sedan 2009 som bitr sektionschef. Är också bitr chef vid enheten för kliniska prövningar, Minnesmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge. 2006 blev Miia Kivipelto docent i neuroepidemiologi och forskningsledare vid universitetet i Kuopio med stöd från bland annat Academy of Finland. 2010 blev hon universitetslektor vid KI. Hon har haft uppdrag för SBU och Socialstyrelsen. Miia Kivipelto har tilldelats flera priser. 2009 fick hon Academy of Finland Award for Social Impact och 2011 Junior Chamber International Award som Outstanding Young Person, i Finland och i Världen. Miia Kivipelto utnämndes den 1 oktober 2011 till professor i klinisk geriatrisk epidemiologi vid Karolinska Institutet.

Foto: IStochphoto

Undersöker patientens livskvalitet efter operation ÄMNET: Matstrupscancer drabbar omkring 450 personer per år i Sverige. Globalt sett är sjukdomen vanlig och har hög dödlighet – den sjätte vanligaste orsaken till cancerdöd i världen. Fem år efter diagnos är bara omkring 10 procent av patienterna i livet. Kända riskfaktorer är rökning, hög alkoholkonsumtion, sura uppstötningar och övervikt. Mellan en tredjedel och en fjärdedel av patienterna behandlas med kirurgi. Oftast avlägsnas större delen av matstrupen och övre delen av magsäcken. Resterande magsäck görs om till ett rör som ersätter den borttagna matstrupen.

Pernilla Lagergren, professor i kirurgisk vårdvetenskap vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, studerar hur livskvaliteten kan förbättras för patienter som har opererats för matstrupscancer. Det kirurgiska ingreppet är mycket omfattande och det är vanligt att patienterna efteråt får besvär med ätsvårigheter, viktnedgång, sura uppstötningar och diarréer. Därför är det viktigt att vården lär sig mer om dessa besvär och hur de kan lindras, menar Pernilla Lagergren. – Det behövs tillförlitlig kunskap om patientgruppen för att vården ska kunna vara observant och ställa rätt frågor, säger hon. Patienterna berättar inte allt av sig själva. De undviker kanske att tala om sina diarréer, eftersom det känns besvärligt och eftersom det för dem ändå inte verkar höra ihop med att de opererats i matstrupen. Det är väldigt olyckligt, för det går ofta att göra en hel del för att mildra och förbättra för patienten, även om symtomen kanske inte kan avhjälpas helt.

Detaljerade kunskaper om patienters problem Genom sitt tidigare arbete som cancersjuksköterska vid kirurgiska kliniken på Karolinska universitetssjukhuset har Pernilla Lagergren mött många matstrupscancerpatienter, och fått en bild av patientgruppens problem. Men forskningen har gett mer detaljerade kunskaper, ibland oväntade sådana. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

– En studie som vi har gjort visar att var femte patient går ner mer än 20 procent av sin kroppsvikt efter operationen, säger hon. Det är väldigt mycket. Vi visste sedan tidigare att patienterna ofta tappar vikt, men att det är av den här omfattningen hade vi inte kunnat föreställa oss. Pernilla Lagergren leder idag en forskargrupp på nio personer bestående av läkare, sjuksköterskor, dietist, psykolog och statistiker. – Att vi har olika kompetenser och perspektiv tillför forskningen mycket och gör att vi kan skaffa oss en bred bild av patientens livskvalitet, förklarar hon. Vi studerar allt från nutritionsproblematik till posttraumatisk stress, ångest och depression. Vissa av dessa områden är i stort sett ostuderat hos den här patientgruppen tidigare. Gruppen studerar också samband mellan kirurgisk metod och komplikationer eller besvär efteråt. Den kirurgiska forskningen har av naturliga skäl haft ett starkt fokus på den viktigaste parametern, överlevnad, varför andra aspekter lätt kommit i skymundan, men även patienternas livskvalitet efter operationen är av stor betydelse. – Det är värdefullt att veta mer om hur riskerna ser ut, säger Pernilla Lagergren. Bland annat för att kunna göra bättre riskbedömningar i förväg. Vi kan också se om de förändringar som görs för att minska olika komplikationer och besvär ger resultat. Ett exempel är den antirefluxmekanism mellan magsäck och matstrupe som kirurgen kan skapa vid operationen. Syftet är att den ska motverka sura uppstötningar, men gruppens forskning visar att patienterna inte upplever mindre besvär trots denna mekanism, varför den delen av operationen kan undvikas.

Psykosociala aspekter Nu planerar Pernilla Lagergren att gå vidare med en bredare och mer djupgående undersökning av patienternas livskvalitet efter operationen. – Vi har fått bra forskning gjord, men livskvalitet är så mycket mer än det vi studerat hittills, och ur de svar vi får uppstår hela tiden nya forskningsfrågor. Psykosociala aspekter och de anhörigas situation är teman som jag vill ge mer utrymme framöver. Inte minst hoppas hon lära sig mer om de patienter som upplever lägst livskvalitet. Av dem som överlever cancern återhämtar sig de flesta rätt väl efter operationen, och kan, trots en del besvär, leva bra liv. Men det finns en grupp som överlever, men inte alls upplever samma återhämtning efteråt, utan fortsätter att ha stora problem år efter år. – Vi vill undersöka vad det beror på. Vi vet att de inte har haft mer avancerad cancer eller mer omfattande operation än de andra patienterna, men det är tänkbart att de exempelvis har andra sjukdomar som komplicerar bilden eller att de inte fått optimal uppföljning och skräddarsytt stöd efter operationen. Min förhoppning är att vi ska lära oss att känna igen dessa patienter tidigt, så att vården kan ta hand om dem bättre, och sätta in individuella stödåtgärder. Pernilla Lagergren planerar också att fokusera mer på interventioner framöver. Det känns som en logisk fortsättning på det hon gjort hittills, och effektivaste sättet att påverka den kliniska verksamheten är att visa hur den nya kunskapen kan omsättas i konkreta kliniska åtgärder, menar hon. Anders Nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Pernilla Lagergren professor i kirurgisk vårdvetenskap föddes 1977 och är uppvuxen i Svensbyn utanför Piteå. Hon tog sjuksköterskeexamen i Umeå 1999 och arbetade som sjuksköterska och sedan som kontaktsjuksköterska för cancerpatienter vid Karolinska universitetssjukhuset mellan 1999 och 2004. 2003 blev hon doktorand vid KI – inledningsvis på halvtid, parallellt med sitt kliniska arbete. 2006 disputerade hon på avhandlingen Quality of life after esophageal cancer surgery. 2006–2007 gjorde Pernilla Lagergren post doc vid University of Bristol, Storbritannien. Sedan januari 2008 är hon tillbaka som forskare vid enheten för övre gastrointestinal forskning på KI, där hon leder en forskargrupp och sedan 2011 är biträdande enhetschef. Hon blev docent och lektor 2010. Pernilla Lagergren sitter i institutionsrådet, forskargruppsledarrådet och antagningsnämnden för molekylär medicin och kirurgi vid KI. Hon har nyligen blivit utsedd att leda en internationell arbetsgrupp med fokus på s k ”cancer survivorship”, vid European Academy of Cancer Sciences, som sorterar under ECCO. Pernilla Lagergren utnämndes den 1 oktober 2011 till professor i kirurgisk vårdvetenskap vid Karolinska Institutet.

Foto: iStockphoto

Med utgångspunkt från registerdata har Mats Lambe studerat bland annat graviditets- och amningsnära bröstcancer.

Forskning i nationella register för att kvalitetssäkra cancervården ÄMNET: Epidemiologi innebär studier av hälsans och ohälsans utbredning och orsaker i en befolkning. Kunskapen används för att skapa metoder och insatser för att förebygga sjukdomar. Den huvudsakliga utgångspunkten för Mats Lambes nuvarande forskning är kvalitetsregister på cancerområdet, särskilt bröst-, prostata- och lungcancer, som länkas till nationella hälsoregister vid Socialstyrelsen och databaser vid SCB. Han är även chef för enheten för register och vårdprogram vid Regionalt Cancercentrum (RCC) Uppsala Örebro, ett av sex regionala cancercentra i landet.

Som cancerepidemiolog i Uppsala på 1990-talet började Mats Lambe, professor i medicinsk epidemiologi vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, använda de stora nationella hälsodatabaserna i sin forskning, som då var inriktad på reproduktiva faktorer och cancerrisk. Idag utgår huvuddelen av hans forskning från diagnosspecifika kvalitetsregister för cancer. Genom att utöka dessa med information från nationella register öppnas unika möjligheter, säger han. – Forskningsdatabaserna gör det möjligt att i detalj belysa aspekter på utredning, behandling och prognos med samtidig kunskap om tumörens karaktäristika. Vi studerar bland annat omhändertagande och prognos för att ta reda på om cancervården är likvärdig. Det är viktigt att alla patienter får samma chans, oavsett ålder, kön, bostadsort och social bakgrund. Kvalitetsregistren har länkats mot Socialstyrelsens register om slutenvård, läkemedelsregister respektive dödsorsaksregister samt SCBs befolkningsregister och en socioekonomisk databas med information på individnivå om faktorer som utbildning, inkomst och yrkesstatus. – Vi har bland annat kunnat visa att utrednings- och behandlingsintensiteten är högre bland välutbildade. I vissa fall verkar även väntetiderna vara kortare. Det handlar inte om en systematisk diskriminering, menar Mats Lambe, utan sannolikt om subtila faktorer som kommunikation mellan läkare och patient. Gruppen högutbildade är dessutom ofta välFRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

informerad och kan navigera i sjukvårdssystemet. Den ställer också krav på ett annat sätt och har stöd från omgivningen. Patienternas grundförutsättningar skiljer sig även genom att sjukdomsbördan totalt är högre hos låginkomsttagare, vilket kan påverka hur patienten klarar behandling och sin cancersjukdom. Dessutom finns det tecken på att följsamheten till ordinerad behandling är sämre inom denna patientgrupp. Är man välinformerad kan det vara lättare att följa doktorns råd. Även om prognosen för de flesta cancerformer har förbättrats inom alla sociala grupper sedan 1960-talet, finns höginkomsttagarnas försprång hela tiden kvar. Grundhälsa och livsstil kan till stor del ligga bakom de bestående sociala skillnaderna i canceröverlevnad. säger Mats Lambe.

Bröstcancer

Med utgångspunkt från registerdata har hans grupp studerat livssituation, följsamhet till ordinerad behandling och betydelsen av samsjuklighet bland kvinnor med bröstcancer. Mats Lambe leder för närvarande ett USA-finansierat forskningsprojekt om graviditetsrelaterad bröstcancer, vilket är relativt ovanligt, men som blir vanligare i takt med att kvinnor skjuter upp sitt barnafödande. – Våra resultat pekar på att prognosen är sämre bland kvinnor med graviditetsnära bröstcancer. Antingen på grund av en försenad diagnos, eftersom det är lättare att missa sjukdomen i samband med graviditet, eller på grund av att tumören då är mer aggressiv på grund av ett ökat hormonpåslag. En tredje förklaring kan vara att en graviditetsnära tumör kan utvecklas i en miljö som gynnar tillväxt och spridning. – När bröstens förändring under graviditet och amning går tillbaka, så kallad involution, uppstår en miljö som påminner om sårläkning, där tumören har extra goda förutsättningar att växa. Hypotesen stöds såväl av djurexperiment som av gruppens egna resultat som pekar på att prognosen är sämst för de kvinnor som får sin diagnos direkt efter amningens avslutande.

Prostatacancer Med utgångspunkt från det nationella prostatacancerregistret med över 120 000 patienter är Mats Lambe också verksam i ett projekt som leds från Umeå universitet. Genom länkningar mot andra datakällor har en världsunik forskningsdatabas på prostatacancerområdet skapats som används för att belysa en rad frågeställningar av kliniskt intresse. Forskarna har bland annat studerat risken för hjärtkärlsjukdom, frakturer och självmord efter en prostatacancerdiagnos. I samarbete med forskare vid Karolinska Institutet respektive King´s College i London bedriver Mats Lambe även forskning kring metabola faktorer och cancerrisk. Utgångspunkten är AMORIS, en historisk laboratoriedatabas som omfattar drygt 600 000 patienter. Forskargruppen har bland kunnat visa att inte bara diabetes, utan även förhöjda glukosnivåer hos normalviktiga, är förknippade med en förhöjd risk för vissa cancerformer. Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Mats Lambe professor i medicinsk epidemiologi föddes 1955 i Stockholm, tog masterexamen i folkhälsovetenskap vid University of Hawaii 1981, läkarexamen 1983 vid Uppsala universitet och disputerade 1995 inom cancerepidemiologi vid detta universitet. Han var 1997–1998 post doc vid Fred Hutchinson Cancer Research Center, University of Washington, Seattle. Han blev 1992 specialist i socialmedicin, Akademiska sjukhuset, Uppsala och var verksam som läkare där 1993–1994. Åren 1995–1997 var han epidemiolog vid institutionen för cancerepidemiologi, Uppsala universitet och 1998–1999 vid institutionen för medicinsk epidemiologi (MEB), KI. Han var docent där 1999–2011. Åren 2002-2004 och 2008 var han ledamot av Cancerfondens prioriteringskommitté. Han är sedan 2002 universitetslektor vid MEB. Han arbetade 2003–2005 som senior rådgivare i cancerepidemiologi vid Astra Zeneca. Åren 2007–2011 var han verksamhetschef för Regionalt Onkologiskt Centrum, Uppsala Örebro. Mats Lambe utnämndes den 15 november 2011 till professor i medicinsk epidemiologi vid Karolinska Institutet.

Foto: iStockphoto

Staffan Lindblads mål är att skapa en mätbart bättre hälsa för alla. Han studerar särskilt patienter med reumatoid artrit.

Patienten – sjukvårdens största outnyttjade resurs ÄMNET: Det nationella kvalitetsregistret för reumatologiska sjukdomar har lagt grunden för ett nytänkande inom reumatologivården och bygger bland annat på konceptet medical management. Det är så kallad aktionsforskning, där forskning och verksamhetsutveckling sker parallellt. Bland annat prövas en öppen mottagning som patienterna själva bestämmer när de vill besöka. I stället sker en kontinuerlig kontakt med vården genom att patienterna hemifrån inrapporterar sina symtom till kvalitetsregistret.

Ämnesområdet medicinsk organisations-, ledningsoch innovationskunskap finns bara vid Karolinska Institutet bland de svenska medicinska universiteten. Den stora utmaningen i arbetet är att försöka skapa en mätbart bättre hälsa för så många som möjligt, säger Staffan Lindblad, ny professor i ämnet med placering vid institutionen för lärande, informatik, management och etik. – Ämnesområdet fascinerar mig. Vi är ett multidisciplinärt forskarteam som förutom olika professioner inom vårdfältet även består av informatiker, jurist, företagsekonom, matematiker, logistiker och patienter.

Nationellt kvalitetsregister för reumatoid artrit Han började under tidigt 1980-tal bedriva immunologisk forskning inom reumatologi, ett område som sedan snabbt utvecklat nya metoder som kombinationsbehandling och behandlingsstart direkt vid diagnos respektive TNF-alfa-hämmare, det första biologiska läkemedlet mot reumatoid artrit. För att följa upp de nya behandlingseffekterna var Staffan Lindblad tidigt med och tog initiativet till ett nationellt kvalitetsregister för reumatoid artrit och andra reumatologiska sjukdomar.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

– Registret var viktigt för att kunna följa såväl effekter som biverkningar och för att kunna rapportera vidare till Läkemedelsverket och internationella forskare. Kvalitetsregistret i reumatologi utgjorde grunden då hans forskning på 1990-talet gick vidare med registerutveckling och epidemiologi. I registret finns nu nationella data över 45 000 patienter och 300 000 patientbesök. Det har kommit till användning för såväl vård och utveckling som forskning och inom områden som bland annat kliniska prövningar, läkemedelsuppföljning, hälsoekonomi, juridik och etik samt patientmedverkan. De biologiska läkemedlen mot reumatoid artrit har visat sig så effektiva för patienterna att de öppnat upp för nya organisationsformer, förklarar Staffan Lindblad. Hans forskargrupp har i datoriserade modeller studerat den kliniska verksamheten på en akutmottagning, respektive en mottagning för kroniker. Tanken är att personalen framöver ska kunna pröva nya idéer i datorn innan de används kliniskt.

Patientens egen medverkan Medical management är ett koncept som fyller en viktig funktion när nya läkemedel ska införas i klinisk rutin. Genom implementeringsforskning tas kunskap fram om hur införandet görs på bästa sätt. Nästa steg blir hur man når ut med denna kunskap så att den leder till bättre hälsa, säger han. – Medical management innebär aktionsforskning, det vill säga att forskningen bedrivs samtidigt som verksamhetsutvecklingen sker. Att båda delarna pågår parallellt, är något som är nytt inom medicinen. Det har visat sig mycket givande genom att hälsoeffekter som uppstår kan mätas direkt hos patienterna. För även om vårdens resultat inom reumatologin har revolutionerats, går själva vården i sig i gamla banor, menar Staffan Lindblad. Det är därför viktigt att tänka nytt, att använda sig av den nya kunskapen och låta patienterna själva medverka. – Projektet klinisk utveckling via register (KUR) visade att det är möjligt för patienterna att hemifrån följa sin sjukdom och effekterna av behandling genom att inrapportera symtom till kvalitetsregistret. Det är patienterna själva som bestämmer när det är dags att komma till en öppen mottagning på kontroll. För närvarande gör drygt tusen patienter per månad denna skattning av sin hälsa hemifrån. De noterar också om några förändringar i livsföringen har påverkat deras hälsotillstånd till det bättre, och blir på det här sättet medskapare av hälsa, förklarar han. – Efter att de rapporterat in uppgifterna, överför vårdpersonalen dem till systemet. Det gör det möjligt att se vilken patient som fått vilken behandling och utfallet av denna. Läkarna får på så sätt ett direkt kvitto på vad behandlingen åstadkommit. Det här är ett unikt koncept inom sjukvården. Det senaste patientprojektet går under benämningen Design of experiments. Det kan beskrivas som patienternas vetenskapliga verktygslåda, en internettjänst som gör det möjligt för patienten att göra egna randomiserade, kontrollerade experiment. Effekten på exempelvis smärta av förändringar i den dagliga livsföringen kan snabbt avgöras. Patienternas inrapportering, liksom information om tidigare läkarbesök, är samlade i databasen PER, ett beslutsstöd som finns på flertalet reumatologmottagningar i landet och där läkarna och patienten tillsammans kan följa olika behandlingseffekter. Staffan Lindblads forskning och utveckling av PER belönades 2011 med Dagens Medicins IT-pris för bästa patientnytta och verksamhetsutveckling. eva cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Staffan Lindblad professor i medicinsk organisations-, ledningsoch innovationskunskap föddes 1949 i Södertälje och tog 1974 läkarexamen vid Karolinska Institutet, där han disputerade 1987. Åren 1988–1989 var han gästforskare och reumatolog samt undervisade vid University of Otago, Nya Zealand. Han specialiserade sig i reumatologi 1987 och är sedan 1994 överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset, där han även var chefsöverläkare 1996–1997. Han tjänstgjorde som universitetslektor i reumatologi 1993–1999. Han blev 2007 docent i detta ämne vid Karolinska Institutet. Han har sedan 2002 arbetat vid Medical Management Centrum vid Karolinska Institutet, där han sedan 2007 varit universitetslektor och lett en forskargrupp som arbetat med clinical management och innovation. Sedan 1995 har han lett Svenskt Reumatologiskt Kvalitetsregister, och är sedan september 2012 chef för QRC Stockholm kvalitetsregistercentrum. Staffan Lindblad utnämndes den 1 maj 2012 till professor i medicinsk organisations-, ledningsoch innovationskunskap vid Karolinska Institutet.

Figur (1) visar de immunceller (CD3=T-lymfocyt; Makro=makrofag; Neutro=neutrofil) och mediatorer som tros spela en särskilt viktig roll för sjukdomsmekanismerna vid KOL och svår/kronisk astma. Figur (2) illustrerar balansen mellan den förvärvade och den medfödda immuniteten, bland annat upprätthållen av signalsubstanserna interleukin (IL)-23 samt -17. Illustration: Anders Lindén

Brister i immunsystemet vid KOL och svår/kronisk astma ÄMNET: Forskningen fokuserar på kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) respektive svår/kronisk astma. Båda dessa tillstånd kännetecknas bland annat av upprepade luftvägsinfektioner. Sammantaget lider mer än tio procent av befolkningen i Sverige av antingen astma eller KOL och det förekommer även blandformer av dessa tillstånd. Eftersom dagens läkemedelbehandling mot både astma och KOL är otillräcklig, krävs nya och mer specifika läkemedel, menar Anders Lindén.

Anders Lindén är professor i lung- och luftvägsforskning vid Institutet för miljömedicin. Hans huvudsakliga forskningsområde är brister i lungornas lokala immunsystem hos rökare med och utan lungsjukdomen KOL. Forskningen berör även svår/kronisk astma, en sjukdom som har vissa likheter med KOL. En hypotes är att de upprepade infektionerna och ett bristfälligt fungerande immunsystem tillsammans bidrar till att förstöra lokal lungvävnad och därmed till svårigheten att blåsa ut luft, det vill säga kronisk obstruktivitet. Tobaksrök bidrar till att öka infektionsbenägenheten enligt flera studier. – I mitt kliniska arbete som överläkare vid lung- och allergikliniken vid Karolinska sjukhuset träffar jag dock ibland patienter med KOL och/eller svår/kronisk astma som faktiskt aldrig har rökt. Det finns också patienter med astma som utvecklar kronisk och svår obstruktivitet först efter åtskilliga decenniers rökning. Vi vet ännu inte vilka mekanismer som styr detta, säger Anders Lindén. KOL och astma kan båda vara allvarliga lungsjukdomar som i hög grad hämmar livsföringen. Det finns dock en betydande skillnad; många med astma blir påtagligt bättre av dagens läkemedel, men däremot inte flertalet med KOL. En annan skillnad är att de perifera lungblåsorna (alveolerna) vanligen inte förstörs vid svår/kronisk astma men ofta hos patienter med KOL. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Återkommande försämringsperioder Forskning har visat att patienter med KOL, och även vissa med svår/kronisk astma, oftare än andra har haft svåra lokala infektioner i lungorna. Sannolikt finns även en skadlig samverkan mellan infektioner och luftburna miljögifter, som partiklar från förbränning av organiskt material. Det finns också stöd för att bakomliggande genetiska faktorer spelar en roll. Anders Lindén menar att det är viktigt med ökad kunskap om funktionen hos lungornas immunsystem vid infektioner för att förstå de biologiska mekanismerna och därmed hitta förutsättningar för nya, mer specifika läkemedel mot kroniska lungsjukdomar. Patienter med KOL är idag i första hand hänvisade till antibiotika, kortison och luftrörsvidgande symtomlindring när de drabbas av långdragna och allvarliga försämringsperioder. Sådana försämringsperioder kan även uppträda vid svår/kronisk astma och där är behandlingen likartad. – De bakterier som tidigare studier har lyckats identifiera räcker bara delvis som förklaring till dessa försämringsperioder. Medan vissa patienter är koloniserade med bakterier men bara tidvis får försämringsperioder, så förekommer det att andra patienter utan sådan kolonisation emellanåt drabbas av ännu fler försämringsperioder. För att förstå bakgrunden krävs omfattande och fleråriga studier av patienternas immunsystem, både med och utan pågående infektioner. Detta är studier som skulle kunna bidra till utveckling av nya läkemedel.

Miljögifter och andra miljöfaktorer Anders Lindéns forskning bygger på antagandet att en långtidsexponering för luftburna miljögifter som tobaksrök, vedrök, organiskt damm och partiklar förändrar förmågan hos lymfocyter, en slags koordinerande immunceller, att via specifika signalsubstanser styra effektorcellerna neutrofiler och makrofager. Hos många patienter med KOL finns utöver makrofager en ansamling neutrofiler i lungorna; ett fenomen som även kan observeras hos patienter med svår/kronisk astma. Neutrofiler och makrofager producerar fria syreradikaler och proteaser, enzymer som normalt dödar bakterier men som också kan bryta ned den egna lungvävnaden. – Vid just KOL och svår/kronisk astma finns en oförmåga hos dessa effektorceller att effektivt och snabbt bekämpa bakterier, trots en generellt ökad utsöndring av bakteriedödande ämnen. Den miljöfaktor framför andra som i vår del av världen associeras till KOL är tobaksrök. Kopplingen till svår/kronisk astma är än så länge mer osäker. Resultat från svensk epidemilogisk forskning talar för att upp till 50 procent av de rökare som uppnår 70 års ålder faktiskt utvecklar KOL, en mycket hög siffra, säger Anders Lindén. – Det allra viktigaste man kan göra om man har KOL är att helt sluta röka. Tyvärr är KOL hos rökare en sjukdom som är förknippad med förnekelse och ångest, vilket jag tror bidrar till att många har svårt att sluta. KOL och fortsatt rökning leder förr eller senare till lungsvikt, som resulterar i att patienten inte orkar gå ut eller äta ordentligt, utan sakta tynar bort. Livskvaliteten vid svår KOL är så dålig att den är jämförbar med den vid avancerad cancer, förklarar Anders Lindén. Förutom det personliga lidandet vid KOL är kostnaderna för sjukvården stora. Totalkostnaden för KOL, en av ett fyrtiotal diagnoser förknippade med tobaksrökning, beräknas ligga på cirka tio miljarder årligen i landet. – Det är högst irrationellt att samhället får tillhandahålla tobak på det sätt som görs idag; att staten tillåter tobaksförsäljning i utbyte mot en begränsad skatteintäkt, vilken bör vägas mot de enorma sjukvårdskostnader som rökningen genererar, menar Anders Lindén. Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Anders Lindén professor i lung- och luftvägsforskning föddes 1961 i Malmö, tog läkarexamen 1988 och disputerade 1992 vid Göteborgs universitet. Åren 1993–1995 vistades han som post doc vid Cardiovascular Research Institute, University of California San Francisco. Han blev docent i experimentell lungmedicin vid Göteborgs universitet 1998 och fick specialistkompetens i lungsjukdomar 1999 samt i allergisjukdomar 2002. Han forskade där 1996–2005 inom lung- och allergisjukdomar. År 2004 vistades han som gästforskare vid Cooperative Research Centre for Chronic Inflammatory Diseases, University of Melbourne, Australien. Han var åren 2005–2007 knuten som Honorary Research Fellow till samma universitet. Han utnämndes 2006 till professor i lungmedicin vid Sahlgrenska Akademin och var 2006–2010 även överläkare inom lungmedicin vid Sahlgrenska universitetssjukhuset, där han 2011 blev utnämnd till universitetssjukhusöverläkare. Han är sedan 2006 medlem av det nationella forskningsrådet för Hjärt-Lungfonden. Anders Lindén utnämndes den 1 april 2012 till professor i lung- och luftvägsforskning vid Karolinska Institutet.

Barnet förbereder amningen i bekantgörandefasen genom att slicka och föra över doften från mammas bröst och visuellt lokalisera bröstvårtan. Denna fas är avgörande för att barnet skall börja suga på bröstet. Foto: Vivianne Lindbergh.

Kvinnor bör informeras om amningens hälsofrämjande fördelar ÄMNET: Reproduktiv och perinatal omvårdnad fokuserar på kunskap om sexualitet, graviditet, förlossning och tiden efter barnafödandet. Men också på nyföddhetsperioden inklusive amning, fertilitetsreglering, inklusive abort, samt förebyggande åtgärder relaterat till sexuell ohälsa. Eva Nissens forskning är en del av amningsforskningen i Sverige. Den studerar vad som händer i barnets utveckling de första timmarna efter förlossningen vid hudkontakt med någon av föräldrarna relaterat till olika åtgärder i födelseprocessen.

I den första interaktionen med föräldrarna efter förlossningen är det nyfödda barnets förmåga till kontakt redan högt utvecklad. Eva Nissen, professor i reproduktiv och perinatal omvårdnad vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, har tillsammans med forskargruppen identifierat nio olika faser i barnets beteende de första timmarna efter födelsen. I kommunikationen med mamman och pappan initierar barnet små lockljud som föräldrarna svarar på. Barnet kan kort tid efter födelsen samordna alla sina sinnen; hörsel, smak, doft och syn. – Genom att föra handen till bröstet och sedan smaka och lukta på den, letar sig barnet fram till bröstvårtan, som syns väl, för att börja suga. Att denna så kallade bekantgörandefas utvecklas, är av största betydelse för att barnet ska börja suga på bröstet. Forskarguppen har i kliniska studier kartlagt barnets beteende i samband med amningen och interaktionen med föräldrarna. Efter kejsarsnitt har barn lottats till hudkontakt med mamman eller pappan. – Vår studie visar att om mamman har oavbruten hudkontakt med barnet, börjar det suga tidigare än om pappan hållit det de första 25 minuterna efter födelsen. Barnets självreglering utvecklas också tidigare i hudkontakten med mamman. Hudkontakten har dessutom gynnsamma effekter på kommunikationen. Är barnet vaket börjar det normalt suga spontant inom de två första timmarna. I samband med kejsarsnitt blir amningen lätt fördröjd FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

till barnets nästa vakenhetsperiod eller ännu längre. Forskargruppens rekommendation är därför att barnet ska få ligga kvar hos mamman till den första amningen. På svenska sjukhus är det idag rutin med hudkontakt i samband med kejsarsnitt, något som WHO rekommenderar. Det är dock viktigt att den kontakten inte bryts, att barnet verkligen ligger hud mot hud och inte med en handduk emellan, säger Eva Nissen.

Barnets anknytning I takt med att papporna blivit mer delaktiga i graviditet och förlossning, har det alltmer smugit sig in ett jämställdhetsperspektiv kring amningen, förklarar hon, och poängterar att amning leder till en rad positiva effekter för såväl mor som barn. För modern kan amning minska risken för bland annat diabetes och ovarial- respektive bröstcancer och för barnen reduceras risken för infektioner, barnfetma och diabetes. – Kvinnor bör informeras om amningens hälsofrämjande fördelar, så de kan fatta välgrundade beslut ifall de vill amma och hur mycket. En god amning leder också till regelbunden närhet mellan mor och barn och bidrar sannolikt till en positiv utveckling av anknytningen mellan dem. Mycket talar för att det finns en särskild känslighet hos mamman för barnet just omkring födelsen, säger Eva Nissen. – Hos däggdjur är denna känslighet nödvändig för ungens överlevnad. Ett nyfött lamm som inte söker sig till spenen, stöts bort av tackan. Normalt utvecklar mamman och ungen en speciell interaktion och kommunicerar med olika ljud. Hos människan aktiveras troligen en liknande interaktion med det nyfödda barnet, säger hon. Den här känsligheten styrs sannolikt av hormonet oxytocin. Kvinnans halter av hormonet ökar något under själva förlossningen, för att därefter öka markant i samband med amningen och därigenom påverka mjölkfrisättningen. – En slags oxytocinnerver har förbindelse till olika delar av hjärnan och kan där påverka mamman mot ett omhändertagande modersbeteende, det vill säga till lugn och fokusering på barnet. Forskargruppen har kunnat visa att omedicinerade spädbarn gör små massageliknande rörelser på bröstet som leder till en oxytocintopp hos mamman. Det har tolkats som att barnet förbereder mamman på att bilda och ge mjölk.

Tidig hudkontakt Efter kejsarsnitt har kvinnor ett mindre optimalt mönster av oxytocin och det mjölkbildande hormonet prolaktin i samband med amning jämfört med kvinnor som haft en normal förlossning. De bakomliggande orsakerna kan vara mindre hudkontakt, sämre signalering via huden till följd av bedövning samt ökad stress i samband med operationen. Forskargruppen har även studerat på vilket sätt smärtlindring med bland annat petidin under förlossningsarbetet påverkar barnets sök- och sugbeteende. – Vi fann att båda dessa beteenden var störda av petidinbehandling; det var bara hälften av barnen som sög under observationstiden på två timmar. Många barn hade svårigheter att forma munnen till sugrörelser. Forskargruppen planerar nu en longitudinell studie kring om tidig hudkontakt leder till en bättre anknytning mellan mor och barn, även när mamman har tecken på psykisk ohälsa. – Mammor i Sverige är i regel välinformerade om amningens fördelar, samtidigt som de har en valfrihet. Vid utebliven amning finns ofta ett dåligt självförtroende i botten hos kvinnan. Det är därför viktigt att hon tidigt får möjlighet till bra kontakt med en barnmorska. Som vårdpersonal måste man ha tålamod och kunna ge stöd i den här situationen. Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Eva Nissen professor i reproduktiv och perinatal omvårdnad föddes 1950 i Stockholm och tog 1973 sjuksköterskeexamen vid St Görans sjuksköterskeskola, 1978 barnmorskeexamen vid Årstavikens skola respektive 1984 lärarexamen vid Lärarhögskolan Stockholm. Hon arbetade kliniskt 1973–1985 och därefter som universitetsadjunkt fram till 1998. Hon var universitetslektor på deltid vid Vårdhögskolan i Kalmar län, 1994–1998, vid Karolinska Institutet, 1997–2010, respektive vid Högskolan Skövde, 1998–2008. Hon disputerade 1996 vid KI på avhandlingen Effects of some ward routines on behavioural and physiological adaptation to breastfeeding. Hon gjorde sin VRfinansierade post doc vid KI 1999–2002 och blev docent där 2006. Hon var 2008– 2011 professor vid Högskolan Skövde på deltid och 2009–2011 programdirektör för barnmorskeutbildningen, KI. Hon är sedan 2011 core leader för Kvinnors och barns hälsa, SFP-Vård, och sedan 2006 forskningsledare för ParentInfant Interaction and Breastfeeding group (PIIB). Eva Nissen utnämndes den 1 maj 2012 till professor i reproduktiv och perinatal omvårdnad vid Karolinska Institutet.

Bilderna visar inducerat pluripotenta stamceller (iPS) efter 14 dagar i kultur, reprogrammerade från fibroblaster från huden från en patient med immundefekt (IgA brist). Foto: Qiang Pan-Hammarström

B-celler – immunförsvarets nyckelspelare ÄMNET: De flesta B-celler producerar ursprungligen en klass (sort) av antikroppar som kallas IgM. Men cellerna utvecklas efter stimulering så att de kan producera andra klasser: IgA, IgE, IgG. I denna process klipps DNA sönder, sedan klistras bitarna ihop igen i en annan, och delvis slumpmässig, ordning. Denna omstuvning kallas class switch recombination och är nödvändig för ett väl fungerande immunförsvar. Det är en känslig process som, om den inte fungerar korrekt, kan orsaka immunbrist, autoimmunitet eller B-cellslymfom.

De vita blodkroppar som kallas B-celler, eller B-lymfocyter, är en av de viktigaste delarna av vårt immunförsvar. B-cellerna producerar antikroppar som gör att kroppen kan känna igen och bekämpa farliga inkräktare, som bakterier och virus. Qiang Pan-Hammarström, professor i klinisk immunologi vid institutionen för laboratoriemedicin, studerar B-cellernas produktion av antikroppar. Hennes forskning följer tre huvudspår, förklarar hon. Först och främst grundforskningsspåret: att förstå vilka mekanismer som reglerar produktionen, och hur det går till på molekylnivå när B-cellerna bygger sina antikroppar. En viktig del är att klarlägga hur den genetiska informationen förändras och stuvas om för att skapa nya varianter av antikroppar. Dessa förändringar är viktiga för immunförsvarets effektivitet. – Mitt andra forskningsspår är att förstå sjukdomar där det är något genetiskt fel med B-cellerna, säger Qiang Pan-Hammarström. Dels immunbristsjukdomar, som beror på att patienten inte kan producera antikroppar, eller att antikropparna blir för få eller för ineffektiva. Dels det motsatta: autoimmuna sjukdomar som innebär att immunförsvaret är överaktivt och angriper den egna kroppen. Qiang Pan-Hammarströms tredje forskningsspår är B-cellslymfom, det vill säga cancer i B-cellerna. Ibland muteras nämligen den genetiska informationen på ett oönskat sätt så att FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

resultatet inte blir ett starkare och mer varierat immunförsvar, utan defekta B-celler som inte längre följer sina instruktioner utan växer till okontrollerat.

Cancer och autoimmunitet Forskningen om immunbristsjukdomar har gått snabbt framåt de senaste tio åren, konstaterar Qiang Pan-Hammarström. Mer än 200 gener med koppling till immunbrist har redan hittats. – Det finns fler att upptäcka, och vi behöver också reda ut vad varje gen har för funktion, så visst finns det mycket att göra. Men vi har begripit grunderna, och forskningen på området avancerar idag både snabbt och stadigt, säger hon. Cancer och autoimmunitet, däremot, är betydligt större utmaningar för forskningen, tycker Qiang Pan-Hammarström. – Trots att så många runt om i världen studerar autoimmunitet och trots all insamlad genetisk information kan vi fortfarande inte hävda att vi förstår varför människor drabbas av autoimmunitet. Därför finns det inte heller några botande behandlingar. När det gäller den cancerform jag forskar om, diffuse large B-cell lymphoma, är läget likartat. Det finns visserligen tämligen effektiva cytostatika, men vi tror att det går att skapa bättre behandlingar i framtiden om mekanismen bakom sjukdomen blir klarlagd. Därför försöker vi förstå det genetiska felet i dessa tumörer. Många av de immunbristsjukdomar som Qiang Pan-Hammarström forskar om är mycket ovanliga, vissa till och med så sällsynta att det inte finns en enda patient i Sverige. Under det senaste decenniet har hon därför, tillsammans med kollegan och maken Lennart Hammarström, byggt upp ett internationellt nätverk kring medfödd immunbristsjukdom. Genom detta nätverk får hon idag cellprover från kliniker över hela världen.

Behandling med iPS-celler På senare tid har Qiang Pan-Hammarström börjat forska om behandlingar mot immunbristsjukdom med hjälp av så kallade iPS-celler, det vill säga konstgjort skapade stamceller. Vid Harvard, där hon för närvarande gästforskar, har hon lärt sig tekniken för att tillverka iPS-celler. Enkelt uttryckt handlar det om att hudceller backas i utvecklingen till ett stadium där de påminner om embryonala stamceller. Från detta läge kan cellerna sedan stimuleras att utvecklas till många olika sorters celler. – I vårt fall gör vi B-celler av dem, säger Qiang Pan-Hammarström. Det finns nämligen patienter vars B-celler inte producerar antikroppar trots att de egentligen har förmågan. De verkar bära på ett epigenetiskt minne, någon regulatorisk gen, som hindrar tillverkningen. Vi vill försöka radera det minnet genom att framställa helt nya B-celler ur iPS-celler. Det fina i kråksången är att de nya cellerna har patientens eget DNA, och därför kommer att uppfattas som kroppsegna. Men sådana nya behandlingar ligger många år in i framtiden, eftersom forskningen idag befinner sig i ett mycket tidigt skede, betonar Qiang Pan-Hammarström.

Qiang PanHammarström professor i klinisk immunologi föddes 1970 i Jiangsu-provinsen i Kina och växte upp i Peking. Hon utbildade sig först till infektionsläkare, med examen vid Sun Yat-Sen Medical University 1993. Under 1993 och 1994 arbetade hon som läkare vid Guangzhou Respiratory Disease Research Institute, Kina. Hon blev doktorand vid Karolinska Institutet 1994 och disputerade 1999 med avhandlingen Regulation of IgG subclass switching in human B cells. Under 2000 gjorde Qiang PanHammarström en post doc vid Harvard Medical School. 2001 kom hon tillbaka till KI, där hon blev forskarassistent 2004 och docent och gruppledare samma år. Qiang Pan-Hammarström var gästprofessor vid Beijing University 2005– 2009. Idag är hon gästprofessor vid Sun Yat-Sen University Cancer Center, Kina, och gästforskare vid Harvard Medical School. Qiang Pan-Hammarström utnämndes den 1 oktober 2011 till professor i klinisk immunologi vid Karolinska Institutet.

Anders Nilsson FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Bilden visar leverceller, hepatocyter, som uttrycker enzymet ACAT2 (rött). De blå prickarna är cellkärnor. En annan levercell, Kupffercell, syns i grönt genom uttryck av markören CD68. Foto: Paolo Parini

Farliga blodfetter i fokus ÄMNET: Klinisk kemi studerar olika sjukdomar på molekylär nivå. Forskningen är såväl basal som klinisk. Med hjälp av analyser av proteiner och DNAsekvenser kan forskare kartlägga olika mekanismer på molekylär nivå och därmed öka förståelsen hur sjukdomar uppkommer och identifiera nya terapeutiska mål. I det kliniska arbetet används resultaten för både diagnostik, uppföljning och behandling.

Hjärtkärlsjukdomar som stroke, åderförkalkning och hjärtinfarkt utgör ett av våra största folkhälsoproblem. Länge har forskare känt till att höga blodfetter är en betydande riskfaktor och läkemedel har tagits fram som sänker nivåerna. Att på molekylär nivå kartlägga exakt vad som sker i kroppen är fortfarande ett hett område. Paolo Parini, professor i klinisk kemi vid institutionen för laboratoriemedicin, har tillsammans med forskarkolleger gjort flera banbrytande upptäckter. Det gäller bland annat två olika enzymer, ACAT1 och ACAT2, som båda har en viktig roll för kroppens förmåga att ta hand om kolesterol. –Vi upptäckte att dessa enzymer har helt olika funktion och att de förekommer i olika typer av celler. Vi var först med att visa att ACAT2 finns i leverns hepatocyter . Vi vet nu att i människa finns ACAT2 också i tarmslemhinnans enterocyter, medan ACAT1 finns i alla kroppsceller. Ett övergripande mål är att förstå de mekanismer som reglerar uttrycket av ACAT2 hos människa och den roll enzymet har vid fettmetabolismen. Paolo Parini förklarar vad som normalt sker i en hepatocyt för att reglera mängden kolesterol. Eftersom överskott av fritt kolesterol är toxiskt så sker med hjälp av enzymer en kemisk process, förestring, vilket innebär att kolesterolet via särskilda molekyler, fettsyror, kan förvandlas till en kolesterolester som senare antingen samlas i cellen eller utsöndras i blodet i så kallade lipoproteiner. Om det bildas för mycket ACAT2 påverkas processen så att det vi brukar kalla ”det onda” kolesterolet, LDL, ändrar sin sammansättning och därmed också FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

risken för åderförkalkning och andra hjärtkärlsjukdomar. Prekliniska studier har entydigt visat att om man hämmar ACAT2 så förhindrar det uppkomsten av åderförkalkning, gallstenssjukdomar och leverförfettning. Paolo Parini och hans grupp är en av de få grupper i världen som har inriktat sina studier om ACAT2 också på människor. För att få tillgång till biopsier från tarm och lever samarbetar han bland annat med kirurger på Danderyds sjukhus och en klinik i Shanghai.

Många nya rön Forskarna har helt nyligen identifierat faktorer som stänger av uttrycket av ACAT2. De har också med hjälp av molekylärbiologiska tekniker skapat särskilda cellinjer för att närmare studera mekanismerna bakom. –Vi har nu selektiva ACAT2-hämmare som testas i prekliniska modeller. Men vi vill utveckla ännu bättre hämmare. Om det vi ser i våra prekliniska modeller och de studier vi gjort på människa håller, skulle en specifik ACAT2-hämmare kunna leda till lägre farliga blodfetter och minskad risk att utveckla hjärtkärlsjukdom och metabola syndromet. Ett annat viktigt forskningsresultat är att uttrycket av ACAT2 är 40 gånger högre i tarmepitelets enterocyter än i hepatocyter och att tarmsystemet därmed skulle vara en lämplig måltavla för framtida läkemedel. Men det är viktigt, säger Paolo Parini, att inte ACAT1 samtidigt stängs av eftersom detta enzym, som finns i alla kroppsceller, alltid måste hållas aktivt för att cellerna inte ska ta allvarlig skada av för höga nivåer av fritt kolesterol. Men vad händer då när ACAT2 stängs av? – Hepatocyter och enterocyter, det vill säga de enda celler som uttrycker ACAT2, kan hantera fritt kolesterol på olika sätt och skulle därför utan problem klara av en hämning av enzymet. Målet är inte att helt ta bort det utan att minska dess aktivitet. Ytterligare ett resultat är att kvinnor har betydligt lägre aktivitet av ACAT2 än män och att aktivitet korrelerar till nivåer av ”det goda” kolesterolet, HDL. Det skulle delvis kunna förklara varför kvinnor i regel drabbas senare i livet av hjärtkärlsjukdomar. Studier i djurmodeller visar att det också går att se ett samband mellan aktiviteten hos ACAT2 och insulinkänslighet. Då ACAT2 stängs av ökar insulinkänsligheten och minskar leverförfettning. Paolo Parini har nu som mål att studera detta också hos människor.

Tre viktiga kriterier I all forskning Paolo Parini bedriver har han ambitionen att uppfylla för honom tre viktiga kriterier: • • •

Forskning ska vara hypotesdriven, inte metoddriven, alltså utgå från en hypotes som stegvis anpassas allteftersom ny kunskap kommer fram. Forskning ska vara translationell, ha människan i fokus. Forskning ska omfatta båda könen då metabolismen är olika hos kvinnor och män.

Även om Paolo Parini ägnar mest tid åt forskning har han fortfarande en fot kvar på kliniken. Han deltar i grundutbildningen av läkarstudenter, har doktorander och vidareutbildning av läkare inom sitt område.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Paolo Parini professor i klinisk kemi föddes 1964 i Rimini, Italien. Han läste medicin vid universitetet i Bologna, blev leg läkare 1990 och specialist i gastroenterologi 1994. 1991–1994 var han gästforskare vid Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge och vid Novum, Karolinska Institutet, KI. 1999 disputerade Paolo Parini på en avhandling om hur tillväxthormon och östrogen reglerar omsättningen av lipoproteiner. En del av sin post doc gjorde han i USA, återvände sedan och fortsatte som forskare och kliniker i Huddinge. 2007 blev han docent. Sedan 2006 är Paolo Parini forskningsledare vid institutionen för laboratoriemedicin, KI. 2011 blev han specialist även i klinisk kemi. 1996 tilldelades Paolo Parini Alvarengas Pris av Svenska Läkaresällskapet. Paolo Parini är ordförande i Skandinaviska Sällskapet för Aterosklerosforskning. Paolo Parini utnämndes den 1 maj 2012 till professor i klinisk kemi vid Karolinska Institutet.

Ann-Marie Dock

Marti Parker forskar bland annat om hur faktorer som socioekonomiska förhållanden, könsskillnader och ändrade levnadsförhållanden påverkar hälsa och sjuklighet. Foto: Barbara Parker.

Är dagens äldre friskare än igår? ÄMNET: Inom geriatrisk epidemiologi studeras hur förändringar i levnadsvillkor påverkar hälsan högt upp i åldrarna och betydelsen av olika faktorer. Det kan gälla arbetsförhållanden, familjesituation, socioekonomisk bakgrund, fritidsaktiviteter med mera. Via register, enkäter och intervjuer följs individer samt grupper (kohorter) över tid för att kunna följa hälsoutvecklingen i befolkningen.

Att vi blir allt fler som lever allt längre har flera förklaringar. Det beror dels på bättre levnadsförhållanden, dels på att det nu finns en rad nya läkemedel och behandlingar som hjälper oss att hålla sjukdomar i schack. Men är vi därmed friskare? Svaret beror mycket på vilka åldersgrupper man studerar och hur man mäter hälsa. Marti Parker, professor i geriatrisk epidemiologi vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle och verksam vid Aging Research Center, ARC, forskar bland annat om hur faktorer som socioekonomiska förhållanden, könsskillnader och ändrade levnadsförhållanden påverkar hälsa och sjuklighet. Ju högre upp i åren vi kommer, desto mer vård och omsorg behöver vi, konstaterar hon. De senaste decennierna har inneburit en rad förändringar. Utbildningsnivåerna har höjts, fler kvinnor förvärvsarbetar. Många har fått det bättre ekonomiskt. Men hur påverkar det hälsan? Vilka faktorer är viktigast? En annan utmaning är att de resultat som forskningen idag visar kanske inte stämmer på morgondagens äldre eftersom det kan ske snabba förändringar när det gäller yttre förhållanden. Så hur mäter man då hälsa hos äldre? – Det är viktigt, säger Marti Parker att skilja på objektiva mått som exempelvis andningsförmåga och fysisk rörlighet och förmågan hos den äldre att själv kunna utföra vissa aktiviteter. Det finns idag betydligt fler hjälpmedel än förr, från mikrovågsugnar till rullatorer, som underlättar vardagslivet även om hälsan sviktar. Hälsa, sjukdom och livslängd är FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

ett komplext forskningsområde som rymmer flera paradoxer. Marti Parker ger ett exempel: – Idag är det fler äldre som har kvar sina tänder. Förr i tiden drogs de ut. Men är munhälsan därmed bättre? I stället behöver äldre mer tandvård som lagningar och bryggor.

Kvinnors situation Flera av de studier som Marti Parker är engagerad i utgår från material som finns samlat i forskningsprojektet SWEOLD. Det startade redan 1992 av professor Mats Thorslund och är bland annat länkat till de levnadsnivåundersökningar som genomförts sedan 1968. I studierna, där forskarna följer olika kohorter undersöks hur faktorer som barndomsoch uppväxtförhållanden, ekonomisk situation, arbetsmiljö och fritidsaktiviteter påverkar hälsan upp i ålderdomen. En annan variabel som intresserar Marti Parker gäller könsskillnader. Hon pekar på att det skett stora förändringar i kvinnors situation under 1900-talet, bland annat genom kvinnors intåg på arbetsmarknaden, ökade utbildningsmöjligheter, nya villkor och krav. Om detta kan avläsas också i ändrade hälsomönster har Marti Parker tittat närmare på och hoppas snart kunna presentera en del nya data. I en annan pågående studie undersöker hon eventuella könsskillnader när det gäller äldres utnyttjande av medicinsk vård och socialtjänst.

Fler hundraåringar Det är idag fler personer som når mycket hög ålder i de flesta industrialiserade länder, dock skiljer sig takten mellan olika länder. Vilka faktorer påverkar det ändrade mönstret? Frågan ställs i en unik internationell studie där Sverige är ett av deltagarländerna. Marti Parker är en av de forskare som leder studien tillsammans med kolleger från Frankrike, Danmark, Schweiz och Japan. – Det är första gången en liknande undersökning görs i Sverige, säger Marti Parker. Från varje deltagarland ingår 250 hundraåringar, som vi intervjuat. Vi har också haft tillgång till bra statistik. För att kunna jämföra svaren har vi ställt samma frågor om bland annat familj, utbildning, fritidsaktiviteter, hälsa, läkemedel och sjukvårdskontakter. Marti Parker berättar att de allra flesta som kontaktades ville ställa upp i undersökningen. De som var dementa fick hjälp av anhöriga eller vårdpersonal. Men det fanns också riktigt pigga hundraåringar. Forskarna har nu en mängd data som analyseras som Marti Parker hoppas kunna publicera inom kort. Resultaten ska också jämföras med de som framkommit i övriga deltagarländer. Bland annat har man sett att sannolikheten för att en 50-åring ska uppnå 80-årsåldern är högre i Sverige och Danmark, men att man som 80-åring har större chans att bli hundra om man bor i Japan. Marti Parker ägnar nästan all tid åt forskning, men visst saknar hon kliniken. Vid ARC finns tre sektioner med olika inriktningar och kompetenser på en rad områden: läkare, psykologer, sjukgymnaster, sociologer. – Vi har många spännande samarbeten. Det är viktigt att dra nytta av varandras kunskaper och erfarenheter.

Marti Parker professor i geriatrisk epidemiologi föddes 1951 i New York, USA. 1973 tog hon en fil kand i sociologi vid Antioch College i Ohio och tjänstgjorde sedan som forskningsassistent under några år, bland annat vid Harvard i Boston, St Thomas’ Hospital i London och vid Karolinska Institutet. Hon utbildade sig till sjukgymnast vid Karolinska Institutet, med examen 1980. Fram till 1990 arbetade Marti Parker vid Rosenlunds sjukhus som sjukgymnast och under vissa perioder som utredare vid Hjälpmedelsinstitutet. 1990 började hon forska vid Uppsala universitet och disputerade 1995 på en avhandling om fysisk funktion hos äldre. 2001 blev Marti Parker docent i socialt arbete vid Stockholms universitet. Där gjorde hon också en post doc innan hon år 2000 började vid Aging Research Center, ARC, på KI. 2007 blev hon sektionschef vid ARC. Marti Parker är hedersmedlem i Gerontological Society of America och ingår också i International Network on Health Expectancy and the Disability Process. Marti Parker utnämndes den 1 juni 2012 till professor i geriatrisk epidemiologi vid Karolinska Institutet.

Ann-Marie Dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Foto: Science Photo Library

Clas Rehnberg studerar ekonomiska utvärderingar och mått på hälsa och ekonomiska aspekter på hälso- och sjukvårdssystems effektivitet både nationellt och internationellt.

Hälsoekonomi – förbättrad hälsa till lägre kostnad ÄMNET: Ämnet hälsoekonomi studerar hur begränsade ekonomiska resurser används i syfte att uppnå hälsoförbättringar, såväl nationellt som internationellt. Inom forskningsområdet genomförs utvärderingar av behandlingsmetoder, där man jämför kostnaderna och nyttan av olika behandlingar, samt hur reformer inom hälso- och sjukvården påverkar produktivitet, effektivitet och jämlikhetsaspekter. Forskargruppen medverkar i det europeiska samarbetsprojektet EuroHOPE, som jämför sjukvårdens effektivitet i olika länder.

Clas Rehnbergs forskning fokuserar på två områden inom hälsoekonomi; dels ekonomiska utvärderingar och mått på hälsa, dels ekonomiska aspekter på hälso- och sjukvårdssystemets effektivitet såväl nationellt som internationellt. Syftet med ekonomiska utvärderingar är att göra en bedömning av ”hur mycket vård man får för pengarna” för olika insatser inom hälso- och sjukvården. Med ekonomiska aspekter på hälso- och sjukvårdssystemet avses studier av hälso- och sjukvårdens finansiering, reglering och organisation. Utvärdering av effektivitet och rättviseaspekterna inom hälso- och sjukvårdssystem är angelägna forskningsområden, menar Clas Rehnberg, professor i hälsoekonomi vid institutionen för lärande, informatik, management och etik. – Vi jämför ett antal sjukvårdssystem inom Europa, där såväl vårdutbudet som kostnaderna kan variera mer inom olika regioner i ett och samma land än mellan olika länder. I Europa finns i huvudsak två system för finansiering och organisation av sjukvården. Till det skattefinansierade Beveridge-systemet, hör förutom Sverige bland annat övriga nordiska länder, Storbritannien, och Italien, medan Bismarck-systemet, ett system finansierat via socialförsäkringar, bland annat omfattar Tyskland, Holland och flera länder inom Östeuropa. – Tillgängligheten är ofta är bättre inom Bismarck-systemet och väntetider och köer längre i Beveridge-systemet. Kostnadsnivån är dock något lägre inom det skattefinansierade systemet. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Gruppen utför även ”benchmarking”, det vill säga jämför skillnader i produktivitet mellan sjukhus och andra vårdgivare samt studerar effekter av sjukvårdsreformer mellan olika europeiska länder. Benchmarking utförs bland annat inom forskningsprojektet EuroHOPE, som utvärderar resultat, kvalitet samt användningen av resurser och kostnader. De områden som ska granskas är hjärtinfarkt, stroke, höftfrakturer, bröstcancer och vården av för tidigt födda barn.

Vårdreformer i Sverige och andra delar av världen Forskargruppen studerar även effekterna av den svenska vårdvalsreformen; hur valfrihet och fri etablering påverkar vårdutbud, kostnader och patienttillfredsställelse. Vårdvalsreformen har inneburit att vårdersättningen ändrats så att den fasta ersättningen från landstingen minskat och den rörliga, baserad på antalet besök, i stället ökat. Frågan är om tillgängligheten blir bättre om vården får betalt per besök eller åtgärd, än om man i stället får en budget eller ett anslag. Ytterligare ett nytt sätt är att betala för vårdens resultat och kvalitet, ett system som blivit vanligare, säger Clas Rehnberg. – Vi tittar även på fördelningsaspekter för olika socioekonomiska grupper, vilka som gynnats av vårdvalsreformen. Husläkarsystemet i Stockholm har generellt lett till ett ökat vårdutnyttjande där antalet vårdcentraler och tillgängligheten ökar mest inom låginkomstområden. Det är dock oklart hur reformen påverkat en jämlik vård i hela landet. Han har även arbetat med liknande frågeställningar i utvecklingsländer. Åren 2000-2003 var han gästforskare vid University of Cape Town, Sydafrika, för att medverka i utbildning och studier kring problem vad gäller resursfördelning och sjukvårdsersättningar. Naturligtvis finns stora skillnader som ett annorlunda hälso- och sjukdomspanorama, med mer infektionssjukdomar och bristande tillgång till vård, förklarar han. Länderna söder om Sahara har dessutom hög andel egenfinansierad vård och saknar ett ekonomiskt skyddsnät vid behov av sjukvårdstjänster. I många länder är regleringen av apoteksväsendet bristfällig, vilket leder till såväl övermedicinering som felmedicinering. Clas Rehnberg har även varit verksam i Kina, vid Shandong University och Beijing University, där han studerat hur finansieringen av sjukhus är beroende av läkemedelsförsäljning. – Det finns också ett överutnyttjande av vård för den som kan betala. Men de kinesiska myndigheterna har nu landsatt ett subventionerat sjukvårdssystem för de fattiga på landsbygden. Samband mellan valfrihet och kvalitét?

Under 1990-talet öppnade många svenska landsting upp för privata vårdaktörer; och idag finns stora skillnader mellan landstingen i fördelningen mellan offentlig och privat vård. Forskargruppen kommer att studera vårdmarknaden i Stockholm. – Inom den privata sektorn finns små aktörer, men även andra som ägs av riskkapitalbolag; inom exempelvis husläkarsystemet utgör dessa cirka 15 procent av den totala marknaden. Vi kartlägger om riskkapitalbolagen håller på att ta över marknaden från de mindre aktörerna. Gruppen ska även studera hur personer utnyttjar sin valfrihet och om det finns ett samband mellan valfrihet och kvalitet. – Det är också viktigt att följa vårdtunga grupper, de multisjuka, vad gäller husläkarsystem och övrig sjukvård i Stockholm. Det är grupper med stora behov och hög vårdkonsumtion; tillsammans utgör de 20 procent av alla patienter men svarar för 80 procent av vården. En viktig fråga är vilka som gynnas av vården, de multisjuka eller övriga 80 procent?

Clas Rehnberg professor i medicinsk organisations-, ledningsoch innovationskunskap föddes 1957 i Stockholm, tog 1981 en fil kand vid Linköpings universitet och disputerade där 1990 på en avhandling om hälso- och sjukvårdens finansiering och organisation. Åren 1991–2000 var han verksam vid Centrum för hälsoekonomi vid Handelshögskolan i Stockholm där han blev docent i hälsoekonomi 1998. Han har haft flera uppdrag för Finans- respektive Socialdepartementet i olika utredningar och projekt, bland annat den parlamentariska utredningen HSU-2000. Han har även haft flera internationella uppdrag för World Bank, WHO och SIDA i Östeuropa, Sydostasien och södra Afrika. Han var åren 2000–2003 gästforskare vid University of Cape Town, Sydafrika, med uppgift att stödja uppbyggnaden av hälsoekonomi i södra Afrika. Senare år har han medverkat i jämförande studier av hälso- och sjukvårdssystem inom Norden och övriga Europa. Clas Rehnberg utnämndes den 1 januari 2012 till professor i medicinsk organisations-, ledningsoch innovationskunskap vid Karolinska Institutet.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Vid exempelvis trafikolyckor kan de motoriska främre nervrötterna utsättas för så kraftigt dragvåld att de rycks loss från ryggmärgen. Skadan kan inte läkas spontant utan kräver behandling.

Motoriska nervtrådar har nybildats och växt ut från ryggmärgen via den återförda nervroten

Teckningen visar schematiskt hur skadan repareras genom att nervroten återförs till ryggmärgen. De lossryckta nervtrådarna (röda på bilden) kan sedan växa ut till de förlamade musklerna. Illustration: Mårten Risling

Experimentell traumaforskning med patienten i sikte ÄMNET: Inom experimentell neurotraumatologi forskas om skador på perifera och centrala nervsystemet, inklusive hjärnan. Skadorna kan ha orsakats av till exempel trafikolycka, svår förlossning eller av tryckvågor efter en bombexplosion. Målet är bland annat att kunna förebygga och behandla allvarlig hjärnskada och att kartlägga mekanismer och processer på molekylär- och cellnivå vid skador i nervsystemet.

Att hjälpa olycksdrabbade patienter med allvarlig hjärnskada, eller nervskador, till effektivare behandling är utgångspunkten för Mårten Risling, professor i anatomi vid institutionen för neurovetenskap. Han förestår Centrum för traumaforskning där han är verksam vid enheten för experimentell traumatologi. Centret fungerar som en kontaktnod för forskarna med både nationella och internationella samarbeten. Med en bakgrund som läkare har Mårten Risling studerat vad som sker i kroppen i samband med skador i centrala och perifera nervsystemet. Det gäller skador som kan uppkomma i så vitt skilda sammanhang som vid motorcykelolyckor, tryckvågor från bombexplosioner eller komplicerade förlossningar. Han har genom åren haft nära samarbeten med såväl kliniker som experimentella forskare, samarbeten som bland annat lett fram till att personer som efter olycka drabbats av motoriska nervskador nu kan få tillbaka rörligheten efter operation. – Vår forskning visade att det går att återföra avslitna nervrötter till ryggmärgen och få motoriska nerver att åter växa ut i muskulaturen. Vid operationen görs en öppning i bindväven runt ryggmärgen. Eftersom vi har att göra med ytterst tunna strukturer går det inte att sy fast nervrötterna utan de hålls på plats med hjälp av ett vävnadslim, berättar Mårten Risling.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Behandlingsmetoden föregicks av flera års forskning med olika modellsystem innan den första gången, i början av 90-talet, användes på en patient som råkat ut för en motorcykelolycka. Operationen utfördes på Karolinska sjukhuset av Mårten Rislings kollega Thomas Carlstedt, och rönte stor uppmärksamhet både nationellt och internationellt. Metoden har sedan förfinats ytterligare och använts också efter skador hos barn.

Olika typer av hjärnskador På senare tid har Mårten Risling ägnat mest energi åt att kartlägga och identifiera olika mekanismer och processer i celler och vävnader i samband med traumatiska hjärnskador. – Idag saknas terapeutiska åtgärder vid svår hjärnskada. I första hand gäller att försöka förhindra sekundära skador som kan uppstå senare genom blödningar och svullnad i vävnaden. Detta ger en försämrad blodcirkulation och kan leda till döden. Ett problem är att det finns många olika typer av hjärnskador som kräver olika slags behandling. Det är därför viktigt att kunna noga följa förloppet, bland annat via MR-kamera, mätning av trycket inne i skallen och via biomarkörer i hjärnvätskan. Idag finns några biomarkörer, bland annat S100B, som kan ge information om skadans omfattning, men Mårten Risling säger att man behöver hitta fler markörer som talar om vad som sker i hjärnan. Det är nödvändigt för att i förlängningen ta fram nya effektiva läkemedel som kan förhindra svullnad i och mellan nervcellerna. Men vägen dit är nog tyvärr lång, lägger han till. En drastisk åtgärd som idag finns att tillgå vid mycket kraftig svullnad är att såga upp en del av skallbenet för att lätta på trycket tills svullnaden går ner. Det är angeläget, säger Mårten Risling, att identifiera och klarlägga mekanismer och processer vid olika typer av hjärnskador som bland annat kan uppstå i samband med bilolyckor. Tillsammans med forskare vid Chalmers i Göteborg har han utvecklat en rad försöksmodeller som gör det möjligt att studera skadeförloppet experimentellt. Det gäller framför allt accelerationsskador som uppstår vid höga hastigheter, till exempel vid en krock eller vid ett kraftigt slag mot huvudet. – Vid de krocktester som görs idag ingår inte hjärnskada utan endast en bedömning av risken för en fraktur i pannbenet. Vi anser att också hjärnskada ska ingå som parameter för att göra bilarna säkrare.

Vietnamveteraner De skademodeller som Mårten Risling och hans kolleger tagit fram har rönt stort internationellt intresse. I samarbete med forskare i USA deltar de bland annat i uppföljningen av ett kliniskt material som rör soldater med traumatisk hjärnskada efter att ha deltagit i Vietnamkriget. Soldaterna har följts under mer än 35 år. Studierna visar att gemensamt för de Vietnamveteraner som återhämtat sig bäst efter kriget, hade bäst kognitiv förmåga, var vissa variationer av genen för nervtillväxtfaktorn BDNF. Att denna faktor spelar en stor roll för hjärnans plasticitet är känt sen tidigare, men att den var så betydande förvånade ändå forskarna. Ann-Marie Dock

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Mårten Risling professor i anatomi föddes 1953 i Östersund. Han läste medicin vid Karolinska Institutet, KI, och var samtidigt doktorand. 1983 disputerade han på en avhandling om skador på nervsystemet. 1984 tog han läkarexamen. 1986 blev Mårten Risling docent och lektor i anatomi vid KI. Åren 2000–2008 hade han en tjänst som laborator i experimentell neurotraumatologi vid Försvarets forskningsanstalt, FOA, senare FOI (forskningsinstitut) där han nu är adjungerad laborator. Sedan 2008 är Mårten Risling föreståndare för Centrum för traumaforskning vid KI. Han är också svensk representant i flera NATO-grupper med försvarsmedicinsk inriktning. Åren 1986–88, 1995–96, 2000 och 2007 var Mårten Risling studierektor för kurserna i anatomi, KI. Han har haft och har flera doktorander. Mårten Risling utnämndes den 1 november 2011 till professor i anatomi vid Karolinska Institutet.

Elektronmikroskopbild av normal muskel (vänster) och muskel från en intensivvårdspatient med organsvikt inklusive muskelsvikt (höger). I högra bilden har muskelfibrerna brutits ner. Olav Rooyackers studerar om organsvikten är till följd av proteinbrist eller cellernas energiproduktion. Foto: Olav Rooyackers/Kjell Hultenby.

Undernäring – ett kroniskt problem hos intensivvårdspatienter ÄMNET: Undernäring är ett allvarligt problem som drabbar många patienter som vårdas på intensiven under längre tid. Tidigare rekommendationer har kraftigt underskattat behovet av proteiner och att proteinbrist leder till muskelförtvining och ökar risken att dö. Olav Rooyackers forskning har bland annat som mål att ta reda på hur mycket näring patienten faktiskt behöver, i vilken form den ska ges och hur den används i kroppen. Det kan då resultera i nya behandlingsrutiner.

På intensivvårdsavdelningen, IVA, vårdas patienter med livshotande sjukdomstillstånd. Utan akut behandling dör patienten. Men även med behandling riskerar många att dö. Det gäller särskilt om flera viktiga organsystem sviktar, som andning, blodcirkulation, njur- och leverfunktion. Många olika faktorer bidrar till de höga dödstalen, mer än hälften av patienterna dör då flera organ sviktar, och till dessa hör undernäring. – Hos många intensivvårdspatienter är undernäring ett kroniskt problem. Det är därför viktigt att ta reda på hur stort patientens faktiska näringsbehov är, säger Olav Rooyackers, professor i experimentell anestesi och intensivvård vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik. En del av hans forskning har länge varit inriktad på att klarlägga hur patienten tar upp näringen och hur den används i kroppen. Dagens rekommendationer hur mycket protein intensivvårdspatienten behöver bygger på studier gjorda på 1970-talet. Men Olav Rooyackers har i sin forskning visat att proteinbehovet kan vara kraftigt underskattat. Bristen på proteiner gör att kroppens muskler bryts ner vilket i sin tur medför ökad sjuklighet och att fler dör. De flesta patienter som vårdas på intensiven är nedsövda och kan därför inte uttrycka hunger- eller mättnadskänslor. Ofta blir de kvar i veckor, till och med i månader och får då kontinuerlig näring via dropp.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Bättre näringstillförsel Det finns flera frågor som behöver besvaras, säger Olav Rooyackers. Det handlar både om vilken mängd näring som är optimal, när den ges och på vilket sätt den tillförs. Är till exempel bästa sättet i form av fria aminosyror i blodet eller proteiner via tarmen? – Med hjälp av en ny teknik märker vi nu proteiner och aminosyror med stabila isotoper för att därmed kunna se vart de tar vägen i kroppen och hur de används. Vi vill bland annat ta reda på om aminosyrorna bygger upp nya proteiner. En annan fråga han vill ha svar på är om patienten bättre kan utnyttja näringstillförseln om blodsockerhalten sänks med hjälp av insulin. Ett problem är nämligen att blodsockret ofta stiger i samband med allvarlig olycka eller sjukdom, så kallad metabol stress, och att det då finns risker med att ge för mycket näring i början av intensivvårdsbehandlingen. Olav Rooyackers forskning bygger på ett nära samarbete med kliniskt verksamma kolleger. Det ger honom bland annat tillgång till ett stort patientmaterial. Också biomedicinska analytiker, kemister och fysiologer är viktiga partners. Internationellt sett är forskningen unik genom att både märka in aminosyror och att sedan direkt använda dem på intensivvårdspatienter. Olav Rooyackers hoppas ha resultat inom ett par år som kan leda till ändrade rutiner för att ta hand om patienterna.

Kritiskt vid organsvikt Intensivvårdsavdelningen på Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge har plats för tolv patienter. Många av dem som hamnar där är äldre. Situationen kan bli kritisk om flera organsystem sviktar. Men vad är det egentligen som händer i kroppen vid organsvikt? – Troligen är det ett resultat av att någon immunologisk reaktion går över styr. De utlösande faktorerna kan vara en allvarlig olycka eller infektion. Kroppen svarar med att starta ett immunsvar för att ta hand om infektionen eller reparera skadan. Men om det uppstår fel i processen kan det kanske bidra till akut organsvikt. Det finns flera associationsstudier som talar för detta. För att ta reda på exakt vad som går fel har Olav Rooyackers ett nytt projekt på gång där han vill undersöka vad som händer med cellernas energiproduktion i olika kroppsvävnader. Han har tidigare sett att denna är påverkad i muskel- och leverceller hos patienter med organsvikt. Men också andra system kan vara inblandade. Han kommer därför att använda en ny teknik för att mäta ett stort antal gener och ämnesomsättningsprodukter som kan tänkas ha betydelse. – Om vi kan hitta ett gemensamt problem i alla organsystem som sviktar hos intensivvårdspatienter så är det möjligt att i framtiden ta fram en ny effektiv behandling och inte som nu bara stötta sviktande organsystem, säger Olav Rooyackers.

Olav Rooyackers professor i experimentell anestesi och intensivvård föddes 1965 i Eindhoven, Nederländerna. Han läste biologi vid Lantbruksuniversitetet i Wageningen, tog en fil kand 1989 och började sedan forska inom biokemi och klinisk nutrition vid Maastricht Universitet. 1995 disputerade han där på en avhandling om glutamin och dess roll vid muskelförtvining. 1995–1998 gjorde Olav Rooyackers två post doc, först vid Mayokliniken i Rochester, Minnesota, USA. Därefter tillbringade han en period vid Edinburgh Universitet, Skottland, där han sedan hade en forskartjänst 1998–1999. Olav Rooyackers började vid Karolinska Institutet, KI, år 2000 vid dåvarande Centrum för kirurgisk vetenskap. 2002 blev han docent i kirurgisk metabolism. 2008–2012 var han universitetslektor vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik. Olav Rooyackers utnämndes den 7 mars 2012 till professor i experimentell anestesi och intensivvård vid Karolinska Institutet.

Ann-Marie Dock

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Foto: Science Photo Library

Makrofager fagocyterar, det vill säga ”äter upp” tuberkelbakterier.

Lovande försök mot allvarliga infektioner som tbc och afrikansk sömnsjuka ÄMNET: Martin Rottenberg studerar det förvärvade immunsvarets roll vid infektionssjukdomar; det vill säga hur immunförsvaret reagerar vid infektioner som tbc, som orsakas av bakterien mycobacterium tuberculosis, och parasitsjukdomar som den afrikanska sömnsjukan, som orsakas av parasiten trypanosoma brucei. I genmodifierade musmodeller kan forskargruppen testa immunsvaret vid nya vaccinförsök liksom olika farmakologiska föreningar. Det har bland annat lett till lovande försök i behandlingen av sömnsjuka.

Martin Rottenberg, professor i infektionsimmunologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, forskar kring förbättrade behandlingsmetoder mot olika infektionssjukdomar, bland annat tbc. Den enda standardbehandling som finns idag är antibiotika, men resistens är ett stort problem internationellt, bland annat i Östeuropa. Det hittills enda vaccinet mot tbc, BCG (Bacillus Calmett-Guérin-vaccin), utvecklades redan på 1920-talet. Vaccinet fungerar relativt bra för barn, där bakterien sprider sig i hela kroppen, till skillnad mot vuxna där lungorna för det mesta drabbas, säger Martin Rottenberg. – Tuberkelbakterien är en intracellulär bakterie som sätter sig inne i cellerna, dit immunförsvarets antikroppar inte når. Det är därför angeläget att få det cellulära immunsvaret att bli mer aktivt, som det T-cellsmedierade immunsvaret inklusive cytokiner och makrofager, som fagocyterar, det vill säga ”äter upp” bakterien. Majoriteten som infekteras av tuberkelbakterien utvecklar inte tbc, men förblir infekterade utan symtom.

Granulombildning För att få ökad kunskap om hur immunsystemet reagerar mot tuberkelbakterien studeras uppkomsten av granulom. Det är en term för en mindre ansamling av makrofager, som kan bildas då immunsystemet försöker göra sig av med ett främmande ämne som är svårt FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

att eliminera. Genom att T-cellerna omringar makrofagerna och dödar dem, bildas en kollagenkapsel runt området, som fungerar som en ickecellulär vägg, säger han. – Det här leder till en nekrotisk, syrefattig miljö där bakterien trivs och även kan förändra sig. Men om immunsystemet är tillbakapressat, förändras väggen så att bakterierna kan komma ut. I forskningen används immunodefekta möss som injiceras med stamceller från humant navelsträngsblod. Det ger myeolida och lymfoida cellpopulationer som bildar humana immunceller som B- och T-celler, makrofager med flera. Mössen används bland annat i studier av granuloms uppkomst och hur olika immunsvar påverkar granulombildningen. Forskargruppen studerar även mekanismerna bakom frisättningen av interferon-gamma (IFN-γ), ett protein som utsöndras av bland annat T-celler och som hjälper dessa vid upptäckten av ett antigen. IFN-γ aktiverar immunförsvaret också genom att göra makrofagerna mer aggressiva. Försöksdjur som saknar IFN-γ eller IFN-γ-receptorn på makrofagerna, har visat sig vara känsliga för tuberkulos. För kunskap om vad som bidrar till tillståndet homeostas, det vill säga ett stabilt och konstant tillstånd gentemot omgivningen, studeras också molekylgruppen SOCS, som dämpar cytokinsignaleringen. – Dessa molekyler induceras av makrofagerna vid infektion och dämpar hela svaret med IFN-γ. Djur som helt saknar SOCS överlever inte på grund av ett alltför kraftfullt immunsvar. I den humana musmodellen studeras förutom tuberkulos även Epstein-Barr-virus (EBV), som bara kan infektera humana celler.

Afrikansk sömnsjuka Den afrikanska sömnsjukan, orsakad av parasiten trypanosoma brucei, finns enbart i Afrika och orsakas av en encellig extracellulär parasit. Den dödliga infektionen sprids av en fluga som förökar sig direkt i blodet. I och med att parasiten hela tiden ändrar sitt hölje, kan den lätt gömma sig i kroppen. Men efter en tid, allt ifrån några månader uppemot två år, passerar parasiten sedan igenom blod-/hjärnbarriären. Dagens läkemedel har i regel ingen effekt, eftersom de måste tas innan infektionen gått upp till hjärnan och de flesta dessförinnan inte märker att de är infekterade. Dessutom kan inte alla läkemedlen passera igenom blod-/ hjärnbarriären. – Men även om de skulle hinna sättas in i tid, är det komplicerat att administrera dem. Det kräver behandlingstid på en medicinsk klinik under många veckor till betydande kostnader, förklarar Marin Rottenberg. Hans grupp har kunnat visa att det sannolikt finns immunceller som påverkar infektionen när den kommit upp till hjärnan. – IFN-γ agerar så att parasiten kan ta sig in i hjärnan. Vi tror det finns celler där som kan reagera mot parasiten. Sannolikt handlar det om mikroglia eller astrogliaceller, säger han. Men dessa immunceller räcker inte för att bota infektionen. Det är fortfarande oklart hur det hela kontrolleras, varför det tar så lång tid för sjukdomen att sprida sig till hjärnan. Hans grupp screenade för några år sedan en nuckleosid-analog mot parasiten med relativt goda resultat. Då nukleosiden injicerades tillsammans med en skyddande drog, lyckades man döda parasiten genom att den gick i nekros, vävnadsdöd. – Till djur med parasitinfektion i hjärnan, gav vi en oral drog och lyckades då bota infektionen till hundra procent. Hans forskargrupp samarbetar bland annat med kemister i försöken att utveckla nya analoger mot sömnsjukan. Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Martin Rottenberg professor i infektionsimmunologi föddes 1958 i Buenos Aires, Argentina, och tog 1983 en mastersexamen i biologisk vetenskap vid University of Buenos Aires. Han forskade under perioden 1983–1990 vid National Institute of Parasitology, Buenos Aires. Han var 1987 gästforskare vid Karolinska Institutet och innehade 1988 ett forskarstipendium vid Amahuer Hansen Research Institute, Addis Abeba, Etiopien. Han disputerade 1990 inom biologisk vetenskap vid University of Buenos Aires. Åren 1990–1999 gjorde han sin post doc vid dåvarande institutionen för immunologi respektive institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, där han 2000 blev docent i immunologi. Han bedriver sedan 2000 forskning vid MTC. Under perioden 2009–2015 fokuserar han forskningen kring det medfödda immunsystemet med stöd av Vetenskapsrådet. Martin Rottenberg utnämndes den 1 januari 2012 till professor i infektionsimmunologi vid Karolinska Institutet.

Biofilmbildande Escherichia coli Nissle 1917 Foto: Ute Römling Biofilmbildande Salmonella typhimurium Foto: Claudia Monteiro

Bakterier i biofilm mer motståndskraftiga ÄMNET: Främmande material i kroppen löper stor risk att koloniseras av bakterier som bildar biofilm. För en urinvägskateter är risken mellan fem och tio procent per dag. En kateter med biofilm medför ökad infektionsrisk för patienten och aktivering av immunförsvaret. Biofilmsinfektioner är motståndskraftiga mot antibiotika, desinfektionsmedel och immunförsvar. De blir ofta kroniska och bidrar till spridning av antibiotikaresistenta bakteriestammar.

Att bakterier bildar biofilm är ett stort problem för sjukvården. När bakterierna uppträder som biofilm ökar deras motståndskraft mot såväl immunförsvar som antibiotika och desinfektionsmedel. Idag tror man att biofilmsalstrande bakterier står för mellan 60 och 80 procent av alla bakteriella infektioner. Men det är relativt ny kunskap. – Mikroorganismers biofilm är ett forskningsfält som i stort sett vuxit fram de senaste femton åren, berättar Ute Römling, professor i medicinsk mikrobiell fysiologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi. Innan dess hade nästan ingen brytt sig om att undersöka de bakterier som sitter fast på ytor. En bidragande orsak är säkert att det är mycket lättare att studera bakterier som simmar fritt i en lösning. Och man trodde inte heller att biofilm var något som sjukdomsalstrande bakterier bildade. Vid biofilmbildning koloniserar bakterier en yta, till exempel en vävnad i kroppen, en kateter eller en sten i havet, och samverkar med varandra för att hålla sig kvar på denna yta så bra som möjligt. – Man kan säga att de bygger en borg tillsammans, för att kunna skydda sig bättre, förklarar Ute Römling. Det är ett komplext kollektivt beteende, där de kommunicerar med varandra och fördelar arbetsuppgifter. Bara vissa individer producerar till exempel den extracellulära substans som utgör borgens armering och tjocka väggar.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Ute Römling beskriver biofilm som ett eget fysiologiskt tillstånd för bakterierna. I biofilmen bildar de komplexa strukturer, får en annan ämnesomsättning, förökar sig långsammare, och blir svårare att angripa för såväl immunförsvar som läkemedel. – När bakterier övergår till biofilm kan de bli tusen gånger mindre känsliga för antibiotika än när de simmar fritt, säger Ute Römling. Ett skäl är att läkemedlet kan fastna i, eller inaktiveras av, barriären av extracellulär substans. Den lägre metabolismen är också viktig: det blir ont om syre inne i biofilmen, och vissa antibiotika behöver syre för att fungera.

Generell regleringsmekanism De huvudfrågor som Ute Römling vill besvara i sin forskning är: Vad består biofilmen av? Hur regleras biofilmbildningen? Och vad har biofilm för betydelse i bakteriers interaktion med sin värd? På sikt hoppas hon att forskningen ska leda till metoder att förebygga och bryta ner biofilm. – Än vet vi bara lite om det kemiska språk som bakterierna använder för att översätta signaler som de får från varandra och omgivningen, säger hon. En viktig signalmolekyl verkar vara c-di-GMP, som finns hos nästan alla bakterier. Vår grupp har gjort flera viktiga upptäckter om c-di-GMP. Vi var bland annat först med att visa att c-di-GMP styr övergången mellan rörlighet och orörlighet hos olika bakteriearter. Att c-di-GMP är en generell regleringsmekanism för biofilm som återfinns hos många bakterier är en fördel, konstaterar hon. Det gör att principen för ett läkemedel skulle kunna fungera mot många olika infektioner. – Det är ingen lätt uppgift, men man kan tänka sig flera vägar för att eliminera biofilm, säger Ute Römling. En strategi är att behandla med molekyler som interagerar med c-diGMP, så att dessa signalmolekyler inte längre fungerar. En annan är att blockera bakteriernas receptor för c-di-GMP så att signalen inte kan tas emot. En tredje är att tillsätta andra signalmolekyler som förhindrar att c-di-GMP bildas. Dessutom kan c-di-GMP och relaterade molekyler även användas för att stimulera immunförsvaret. Förmodligen får man bäst resultat om man kombinerar flera strategier. – Forskningen om biofilm kan också ge större förståelse för hur kroppens egna försvar mot mikroorganismer fungerar, förklarar hon. Exempel är antimikrobiella peptider och kväveoxid, NO, som kroppen använder som försvar mot bakterier. Att dessa molekyler vid tillräckligt hög koncentration är dödliga för många mikroorganismer är känt sedan länge, men att de också, i lägre koncentrationer, löser upp biofilm är en relativt ny upptäckt. Mycket tyder på att även nyttiga bakterier bildar biofilm, till exempel i mag-tarmkanalen. I det sammanhanget kan kunskapen om biofilmbildning leda till nya probiotiska behandlingar med förändrade bakterier. Till Ute Römlings forskning hör studier av bakterien Pseudomonas aeruginosa som bland annat orsakar kroniska lunginfektioner hos patienter med cystisk fibros. Ute Römlings upptäckt om bakteriens smittvägar har bidragit till förändrade kliniska rutiner internationellt, med radikalt minskad smittspridning som följd. Anders Nilsson FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Ute Römling professor i medicinsk mikrobiell fysiologi föddes i Bamberg, Tyskland 1964. Hon är i grunden biokemist, och disputerade 1993 vid Technische Universität Hannover, Tyskland, med ett arbete utfört vid Medizinische Hochschule Hannover. Till KI kom Ute Römling första gången som post doc 1995. 1998 blev hon junior forskningsledare vid Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig, Tyskland. Sedan 2002 har hon varit forskningsledare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, KI, under perioden 2002–2006 på en elitforskartjänst och 2007–2012 som docent i molekylär mikrobiologi. Vid MTC har Ute Römling bland annat varit biträdande prefekt och medlem av ledningsgruppen (2003–2008), medlem i institutionsrådet (2005–2008), samt redaktör för flera MTC Scientific Reports. Ute Römling sitter i redaktionerna för Molecular Microbiology och Environmental Microbiology. Hon har varit engagerad vid en rad konferenser runt om i världen. Idag arbetar hon bland annat med att organisera Nobel Conference 2013: Biofilm formation, its clinical impact and potential treatment. Ute Römling utnämndes den 1 juli 2012 till professor i medicinsk mikrobiell fysiologi vid Karolinska Institutet.

Stephen Stroms forskning har varit banbrytande kring isolering av hepatocyter, som avbildas här. Forskargruppen han ingår i är den enda i Skandinavien som utför celltransplantation av hepatyocyter till svårt leversjuka patienter. Foto: Ewa Ellis och Bo-Göran Ericzon

Transplantation av hepatocyter – framgångsrikt koncept vid leversjukdom ÄMNET: Stephen Stroms forskning fokuserar på regenerativ medicin i samband med sjukdomar och tillstånd som drabbar levern. Det är det organ i kroppen som har störst potential att återbildas. Med utgångspunkt i humaniserade musmodeller bedrivs basal leverforskning för att dels få ökad kunskap om olika leversjukdomar, dels i syfte att etablera ett kliniskt program för transplantation av hepatocyter, den dominerande celltypen i levern. Flera transplantationer har genomförts runt om i världen vid olika typer av leversjukdomar.

Omkring 30–40 procent av alla gener uttrycks i levern, vilket kan ge en antydan om leverns betydelsefulla roll. Den har sammanlagt cirka 3 000 funktioner, bland annat att producera koagulationsfaktorer, att metabolisera den föda vi äter, och detoxifiering, det vill säga att skydda kroppen från förgiftning genom att bryta ned skadliga ämnen. – Leverns funktioner är fler än vad vi egentligen behöver. Det är en kvarleva från förhistorisk tid, förklarar Stephen Strom, professor i celltransplantationsforskning vid institutionen för laboratoriemedicin. Uppskattningsvis en person av 200 lider av någon form av leversjukdom. Bland annat virus, alkohol och hepatit kan på olika sätt skada leverns funktioner. – Levern har en unik förmåga till regeneration, att återbilda sig själv, dock till en viss gräns. Skadas levern för mycket, bildas fibrösa ärr som bidrar till att den förlorar sin förmåga till återbildning.

Hepatocyter för transplantation

Stephen Strom var till nyligen verksam vid University of Pittsburgh, där hans forskning varit banbrytande kring isolering av hepatocyter för klinisk transplantation. Hepatocyter är den vanligaste levercellstypen som bland annat är involverad i processen att rena blodet från skadliga ämnen respektive i proteinsyntes samt transformation av FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

kolhydrater. Stroms forskargrupp var den första i USA som godkändes av Food and Drug Administration (FDA) för isolering av hepatocyter från humana levrar för klinisk transplantation. Efter Stephen Stroms ankomst till Karolinska Institutet har han anslutit sig till hepatocyttransplantations-gruppen här. Det är den enda forskargrupp i Skandinavien som för närvarande utför celltransplantation av hepatocyter till svårt leversjuka patienter. I forskningen används humaniserade musmodeller för bland annat studier av hepatocytfunktionen, olika behandlingsmodeller av metabola leversjukdomar och den fibros som kan bli följden av hepatit. – Eftersom det är mycket svårt att studera humana celler, var vår hypotes att i stället använda humana sjuka hepatocyter, som transplanteras till möss för att skapa autentiska modeller. Möss vars leverceller till 85–90 procent består av humana celler, förklarar han. De första patienter Stephen Strom celltransplanterade i USA hade A1AT-brist. Enzymet Alpha-1 Antitrypsin uttrycks i levern och fungerar som proteashämmare av bland annat trypsin. Brist på A1AT kan leda till att elastinet i lungorna bryts ned så de blir fibrotiska och stela, får svårt att expandera, vilket leder till emfysem. Han har i USA även transplanterat några patienter med brist på ornitintranskarbamylas (OTC), en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av en defekt i den så kallade ureacykeln, en kedja av samverkande enzymer i levern som ska eliminera den ammoniak som bildas vid nedbrytning av proteiner.

Förbättrad leverfunktion Crigler Najjar är en sällsynt sjukdom som påverkar omsättningen av bilirubin, en slaggprodukt som bildas när slutanvända röda blodkroppar bryts ner i levern. Eftersom bilirubin är kraftigt gult till färgen, får barn som föds med denna sjukdom gul hy. Tillståndet kan vara mycket allvarligt och leda till hjärnskador; enda alternativet är då transplantation av en ny lever, förklarar Stephen Strom, som nyligen var med och behandlade en svårt sjuk tioårig flicka med transplantation av hepatocyter. – Vår hypotes var att om vi kunde återbefolka hennes lever med cirka tio procent av de celler som metaboliserar bilirubin, skulle det leda till att hon fick tillbaka hela sin leverfunktion. Flickan har nu transplanterats med cirka fyra procent celler och hennes bilirubinnivåer har halverats. Längre fram ska hon genomgå en ny transplantation med ytterligare fyra procent, eftersom transplantationen måste ske etappvis för ett bättre och bestående resultat. Fenylketonuri, förkortat PKU, är en ämnesomsättningssjukdom som orsakas av att fenylalanin inte kan omvandlas till aminosyran tyrosin, vilket leder till en ansamling av fenylalanin i kroppen. Om tillståndet inte behandlas, kan det leda till psykisk utvecklingsstörning. Fenylalanin är nödvändigt för många proteiners funktion och eftersom personer med sjukdomen inte kan metabolisera proteiner måste de begränsa sitt proteinintag. – Vår förhoppning är att vi genom transplantation av hepatocyter ska kunna hjälpa även denna patientgrupp, säger Stephen Strom.

Stephen Strom professor i celltransplantationsforskning föddes 1952 i Fort Dodge, Iowa, USA, och tog 1972 en BA-examen i biologi och kemi vid Westmar College, Iowa, och 1978 en PhD-examen i farmakologi vid University of Kansas Medical Center. Han gjorde 1978–1982 sin post doc vid Duke University Medical Center, North Carolina, där han åren 1982–1987 var lektor. Han var 1988–1993 verksam som docent vid Medical College of Virginia, Virginia Commonwealth University. Han verkade 1993–2012, som docent och senare professor, vid institutionen för patologi, University of Pittsburgh. Han är sedan 2000 section editor for hepatocytes, tidskriften Cell Transplantation, och tillhör sedan 2002 Board of Councilors, Cell Transplantation Society, där han perioden 2010–2013 även fungerar som president. Hans forskargrupp var den första i USA som godkändes av Food and Drug Administration (FDA) för transplantation av hepatocyter till patienter med leversjukdom. Stephen Strom utnämndes den 1 januari 2012 till professor i celltransplantationsforskning vid Karolinska Institutet.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

OUTPUT

INPUT

Remote users • HIV genotype • Viral load • CD4 • # treatment lines • Drug class exposure • Age • Drugs to be filtered in/out •…

Web server Regimens ranked for: • P (success) – Undetectable viral load – >2 log HIV RNA decrease • … CD4 change

Anders Sönnerborg har tillsammans med kollegor från Sverige, Tyskland, Italien och Israel byggt upp en fritt tillgänglig databas, EUResist, som kartlägger HIV-virusets resistensmönster. Med hjälp av databasen är det möjligt att räkna ut vilken behandling som kommer vara mest framgångsrik för en viss patient.

Resistent hiv-virus globalt problem ÄMNET: Behandling mot hiv måste följa ett strikt schema för att viruset inte ska utveckla resistens. I Sverige finns goda förutsättningar för detta, och mycket få hivpositiva i Sverige utvecklar därför någon avancerad form av resistens hos viruset. Men patienten kan också förvärva en resistent version av viruset redan vid smittotillfället. Under 2000-talet har detta varit fallet för 2–7 procent av antalet nya hivfall i Sverige. Mot bakgrund av att många hivpositiva i Sverige smittas utomlands, där resistensproblemen är mer omfattande, finns idag en oro att andelen som smittas med resistent virus kommer att öka markant under det kommande decenniet.

Med effektiva läkemedel kan de flesta hivsmittade idag må bra och leva länge. Men det finns en viss risk att viruset utvecklar resistens mot den behandling som används, och då gäller det för läkaren att hitta en annan kombination av läkemedel som fungerar. Annars kommer patienten att bli sämre, och så småningom utveckla aids. Anders Sönnerborg, professor i klinisk virologi vid institutionen för laboratoriemedicin och infektionsläkare vid Karolinska universitetssjukhuset, forskar om hiv. Att utveckla metoder för att hantera problemet med resistens är ett av huvudspåren i hans forskning. – I Sverige har vi i stort sett ingen avancerad resistens, säger Anders Sönnerborg, men i södra Europa är situationen betydligt allvarligare, och på en global skala är resistens mot hivläkemedel ett mycket omfattande problem. I projektet EuResist har han tillsammans med forskarkolleger från Sverige, Tyskland, Italien och Israel byggt upp en omfattande databas som kartlägger virusets resistensmönster och kan räkna ut vilken behandling som sannolikt kommer att vara mest framgångsrik för en viss patient. – Programmet letar mönster och drar slutsatser med artificiell intelligens utifrån data från mer än 60 000 patienter, säger han. EuResist har visat sig överlägset andra metoder som används: algoritmer och expertbedömning. Dataprogrammet ligger på nätet, fritt tillgängligt i hela världen. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Nu pågår vidareutveckling av EuResist, med syfte att bland annat få in mer humangenetik för att kunna analysera samspel mellan virus och värd. Men Anders Sönnerborg vill också utveckla databasen så att det går att använda den utan genetisk testning. – Vi vill göra metodiken globalt anpassad. Vi vill träna databasen att känna igen resistensmönster, enbart utifrån kliniska, demografiska och enkla laboratoriedata. Då kan den användas brett i Afrika och Asien, där det oftast är svårt att få avancerade labbtester utförda. Forskningsintresset för hiv i låginkomstländer har funnits med från start för Anders Sönnerborg. Som doktorand på 1980-talet inledde han samarbete med kolleger i Etiopien. Tillsammans kunde de bland annat isolera och för första gången beskriva den variant av viruset som kallas subtyp C. Numera är det den vanligaste och snabbast spridande varianten globalt. Idag samarbetar Anders Sönnerborg med forskare och kliniker i bland annat Etiopien, Tanzania, Kenya, Indien och Vietnam.

Läckage i tarmbarriären ger immunaktivering En annan del av Anders Sönnerborgs forskning handlar om att studera hur hiv orsakar tarmskador och läckage i tarmbarriären: att bakterier överförs från tarmen till blodet. – Hiv infekterar väldigt tidigt den lymfoida vävnaden i tarmen, och leder till skador som påminner om till exempel Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, säger Anders Sönnerborg. Skadorna förbättras av behandling, men försvinner inte helt. Vi och andra har visat att de orsakar ett läckage av mikrobiella produkter från mag-tarmsystemet till blodet. Detta läckage är förmodligen en bidragande orsak till att aktiviteten i hivpatienters immunförsvar alltid är lite förhöjd, trots att behandlingen för övrigt fungerar perfekt. Och det är ett problem av flera skäl, förklarar Sönnerborg. Ett immunförsvar som aldrig riktigt går ner i viloläge kan leda till ohälsa på lång sikt, med bland annat ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar och leverskada. Men det aktiverade immunförsvaret kan också förklara varför hivviruset aldrig utplånas helt hos patienten, trots att behandlingen oftast trycker ner det till extremt låga nivåer. – Vår hypotes är att immunaktiveringen stimulerar de få kvarvarande infekterade celler där hiv slumrar. När en latent infekterad T-cell aktiveras så kommer hivreplikationen igång igen, och så fylls reservoarerna av viruset på. För att det ska vara möjligt att utveckla ett botemedel mot hiv i framtiden behöver vi därför förmodligen lära oss att kontrollera den här immunaktiveringen.

Långvarigt engagemang Anders Sönnerborg har arbetat med hivpatienter sedan 1983, då han som ung läkare kom till Roslagstulls sjukhus, precis när de första svenska fallen började uppmärksammas, och oron för den nya sjukdomen spred sig. En tid som skildras i Jonas Gardells nyutkomna bok Torka aldrig tårar utan handskar. – Gardell beskriver det mycket väl, säger Anders Sönnerborg. Det fanns en stor rädsla hos många, i både vården och samhället. Vi hade stora problem att ens få ambulanstransporter och anmärkningsvärt få seniora läkare ville ha med de här patienterna att göra. Vi var några yngre som engagerade oss kliniskt. Det var utgångspunkten för min starka vilja att genom forskningen bidra till bekämpningen av denna farsot. Anders Nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Anders Sönnerborg professor i klinisk virologi föddes i Stockholm 1955. Han är utbildad vid KI, där han fick sin läkarlegitimation 1982, disputerade 1989 och blev docent 1994. 1998–2012 var han adjungerad professor vid KI, bekostad av Karolinska universitetssjukhuset. Som kliniker har Anders Sönnerborg varit verksam som infektionsläkare och klinisk virolog, först vid Roslagstulls sjukhus 1983–1991, och därefter vid Karolinska universitetssjukhuset, där han är överläkare vid infektionskliniken i Huddinge samt det kliniskt mikrobiologiska laboratoriet. Sönnerborg är ledamot i Europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga råd. Han är ordförande för Svenska referensgruppen för antiviral terapi, och i styrgruppen för InfCare Hiv samt grundare och ledamot i styrelsen för det nationella kvalitetsregistret för hiv. Han sitter i styrelsen för Stiftelsen Läkare mot aids forskningsfond och var 1998–2005 dess ordförande. Anders Sönnerborg är medgrundare och styrelsemedlem i EuResist som bland annat belönats med EU:s pris för bästa forskningsprojekt inom området elektronisk hälsa 2008 och Computer Worlds Honors pris för bästa informationsteknologi projekt 2009. Anders Sönnerborg utnämndes den 1 juni 2012 till professor i klinisk virologi vid Karolinska Institutet.

Genom att studera käkrörelser hoppas Mats Trulsson få svar på hur man kan förbättra dagens proteser. Doktoranden Joannis Grigoriadis ställer upp som försöksperson. Foto: Marcus Erixson

Att lära sig tugga på rätt sätt med tandprotes ÄMNET: När allvarligt skadade tänder tagits bort är det den orala rehabiliteringens uppgift att återställa patientens tuggfunktion och utseende, oftast med hjälp av proteser. Mer än hälften av de drygt 20 miljarder kronor som svensk tandvård kostar varje år är relaterade till tandproteser. Inom tandprotetik för äldre har det de senaste decennierna skett en tydlig utveckling från löstagbara proteser till en större andel fastsittande konstruktioner, vilket innebär mer komplexa uppgifter för tandvården.

Vi utför en finmotorisk prestation varje gång vi äter. Den otuggade maten styrs med stor precision in mellan tänderna, och käkmusklerna biter till med noga avpassad riktning och styrka. I regel utför vi detta komplexa arbete helt automatiskt, utan att alls tänka på det, så länge vi har friska tänder. Men den som försökt äta innan bedövningen släppt efter ett tandläkarbesök vet hur något så trivialt som att tugga en mjuk smörgås kan bli en utmaning när känseln i munnen inte fungerar som den ska.

Hundratals receptorer vid tänderna Mats Trulsson är professor i oral rehabilitering vid institutionen för odontologi och forskar om tuggningens sensorimotoriska reglering. Eller med enklare ord: vilken information som mun och tänder skickar till hjärnan, och hur hjärnan använder denna information för att styra tuggningen. Framför allt har han studerat hur känselreceptorer vid tänderna förmedlar detaljerad information. – Våra tänder sitter fast på ett sätt så att de rör sig lite, lite grand när de utsätts för tryck, säger Mats Trulsson. Och i fästet mellan tandrot och käkben finns receptorer som registrerar dessa små rörelser och skickar information om dem till hjärnan. Varje tand har hundratals sådana receptorer.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Mats Trulsson och hans kolleger använder en teknik som kallas mikroneurografi för att ”tjuvlyssna” på nervsignalerna från enskilda receptorer. Det har visat sig att receptorerna kring tänderna har en lite speciell egenskap: de är väldigt bra på att känna av just låga krafter. – Det är vad de här receptorerna är intresserade av, säger Mats Trulsson. De är involverade i finmotoriken, och signalerar oerhört noggrant riktning och storlek på låga krafter. Den informationen använder vi för att placera maten rätt mellan tänderna, så att den krossas ordentligt när vi sedan trycker till med käkmusklerna.

Implantat hämmar normal tuggning Kunskapen om hur den normala tuggningsprocessen ser ut är bland annat viktig för att förstå varför patienter med tandprotes får problem att tugga, och vad man kan göra åt det. – Patienter med implantatstödd tandprotes klagar sällan, de är tvärtom oftast väldigt nöjda eftersom de kommer från en värre situation, med dåliga tänder eller lös protes, säger Mats Trulsson. Men vi kan se i test att deras tuggning inte fungerar som den borde. De förlorar sin finmotorik i munnen, blir klumpiga och riktar tuggkrafterna fel. Det är antagligen därför som många biter sönder sina konstruktioner, vilket är den vanligaste komplikationen i samband med implantatstödda tandproteser. Samtidigt får många svårt att bita sönder hård mat, trots att de egentligen har tillräcklig bitstyrka. – Med normalt fungerande tänder är vi väldigt bra på tuggningens tajming: att snabbt öka till tillräcklig bitstyrka, och att snabbt slappna av i käkmuskulaturen så fort vi bitit igenom, förklarar Mats Trulsson. Utan återkoppling från tändernas receptorer blir vi sämre på detta. Vi ökar kraften långsammare och den maximala bitstyrkan kommer ofta lite för sent. Det gör dels att varje tugga av moroten tar längre tid, dels att mycket av kraften slösas på den mötande tandraden istället för på maten. Nu forskar Mats Trulsson bland annat om hur patienter med tandprotes kan få bättre funktion genom att lära sig att tugga på ett annat sätt. – Ett helt annat forskningsspår som vi börjat intressera oss för på senare år är om käksystemet kan påverka hjärnan. Under det senaste decenniet har det kommit en hel del intressanta resultat på det området från andra forskargrupper. I en studie som vi gjort tillsammans med Aging Research Center vid KI och Stockholms universitet så ser vi ett samband mellan kognitiv förmåga och självskattad tuggförmåga hos äldre människor. Sambandet finns kvar efter att vi kontrollerat för faktorer som kön, ålder, utbildningsnivå och sjukdomar. – Det finns många tänkbara förklaringar till sambandet, säger Mats Trulsson. Att motion är bra för kognitiv förmåga är känt sedan tidigare, och kanske är tuggning en så fysisk aktivitet att den stimulerar kroppen på samma sätt, till exempel genom ökat blodflöde till hjärnan. Men sambandet kan också ha helt andra förklaringar, som att individer med god tuggförmåga tenderar att äta nyttigare mat eller vara mer socialt aktiva. Anders Nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Mats Trulsson professor i oral rehabilitering föddes 1961 och är uppvuxen i Västerås. Han utbildade sig till tandläkare vid Umeå universitet där han tog sin examen 1986. Under studietiden blev Mats Trulsson amanuens vid fysiologiska institutionen vid Umeå universitet, vilket väckte hans intresse för neurovetenskap. Parallellt med AT-tjänstgöringen som tandläkare började han forska vid fysiologen och disputerade där 1993 med en avhandling om munnens och ansiktets taktila sinnesorgan. 1995–1996 gjorde Mats Trulsson post doc vid Dental Research Center, UNC at Chapel Hill, USA. 1998 blev han docent i fysiologi vid Umeå universitet. År 2000 började han på Karolinska Institutet, där han fram till 2005 forskade på halvtid samtidigt som han utbildade sig till specialist i oral protetik. Sedan 2005 är Mats Trulsson chef för avdelningen för oral protetik vid institutionen för odontologi, och är sedan 2006 övertandläkare i oral protetik. Han är tillförordnad prefekt vid institutionen för odontologi. Mats Trulsson utnämndes den 15 november 2011 till professor i oral rehabilitering vid Karolinska Institutet.

Lewy-kroppar bildas när proteiner klumpar ihop sig. Detta stör signaleringen mellan hjärnans nervceller och ses bland annat hos patienter med demenssjukdom. Foto: CCBY Jensflorian

Depression och/eller demens – ett diagnostiskt dilemma ÄMNET: Många äldre drabbas av demens eller depression, ibland både och. Ett problem är att ställa rätt diagnos då symtomen ofta är likartade. Inom klinisk demensforskning studeras olika patientgrupper med målet att identifiera nya biomarkörer och hjärnaktiviteter som kan kopplas till depression, demenssjukdomar och Parkinson. Det sker via provtagningar av blod och ryggmärgsvätska samt avancerade avbildningstekniker. Forskningen är både tvärvetenskaplig och translationell med samarbete mellan olika specialister på klinik och laboratorier.

I takt med att befolkningen blir allt äldre ökar antalet personer som får problem med minne och verklighetsuppfattning. Många blir också deprimerade, känner oro, apati och ångest. Dag Årsland, professor i klinisk demensforskning vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, är psykiater och har som kliniker mött patienter med olika sjukdomsdiagnoser som samtidigt brottats med psykiska problem. Tidigt kom han att intressera sig för patienter med Parkinsons sjukdom och upptäckte att det var betydligt vanligare med kognitiva försämringar hos dessa patienter än man tidigare trott. – Den gängse uppfattningen var att Parkinsons sjukdom huvudsakligen ger motoriska problem som skakningar och ofrivilliga rörelser. En följd av att de dopaminproducerande cellerna i hjärnan bryts ner. Men vi kunde visa att det sker förändringar också i andra delar av hjärnan vilket leder till att upp till 80 procent av patienterna blir dementa. En del patienter drabbas dessutom av svåra vanföreställningar och hallucinationer. Dag Årsland berättar att man ännu inte känner till mekanismerna bakom dessa förändringar. Det är därför angeläget att forska vidare. En studie som nu ligger i startgroparna handlar om just detta – att förstå varför patienter med Parkinsons sjukdom utvecklar demens. Hos en del patienter kan det dröja kanske tjugo år, andra insjuknar tidigt. En fråga forskarna ställer sig är om detta går att förebygga. Målet är att på ett tidigt stadium kunna FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

ställa rätt diagnos, hitta förklaringar till förändringar i hjärnan och på sikt utveckla effektivare behandling. 200 patienter som befinner sig i en tidig fas av sjukdomen ska ingå i studien och sedan följas över tid. Arbetet sker tillsammans med flera andra starka forskargrupper. Det har snart gått två år sedan Dag Årsland kom till Karolinska Institutet och Alzheimercentrum vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle i Huddinge. En fördel är närheten till sjukhuset med gångavstånd mellan labben och kliniken. Samtidigt som Dag Årsland har breda samarbeten med forskare inom olika specialiteter – psykiatriker, neurologer, geriatriker – är han angelägen om att föra in spetskompetenser i sin egen forskargrupp. Att arbeta tvärvetenskapligt och ha en translationell inriktning kan stå som ledord. Dag Årsland har sin bas i Stockholm och Stavanger, men har också kvar sina kontakter i Oslo med en professur även där och i London som hedersprofessor. Han ingår i flera internationella nätverk. – Att ha tid för både forskning och patienter är viktigt. Det är på kliniken man möter de stora utmaningarna, säger han.

På jakt efter biomarkörer Såväl depression som demens är vanligt hos äldre personer. Symtomen är ibland likartade och det kan därför vara svårt att veta om en person är deprimerad eller har en demenssjukdom – eller båda delarna. Det är också utgångspunkten för en studie som startade förra året och som omfattar 500 patienter som besökt Minnesmottagningen i Huddinge. Patienterna har delats in i tre grupper: de som fått diagnosen Alzheimers sjukdom men utan depression, patienter med depression men som inte har Alzheimers och i tredje gruppen patienter med både Alzheimers och depression. Dessutom finns en kontrollgrupp utan tecken på vare sig demens eller depression. – Vi ställer en klinisk diagnos och kartlägger eventuella förändringar i hjärnan med hjälp av olika avbildningstekniker. Vi analyserar också biomarkörer från ryggmärgsvätskan. Ett syfte är att hitta nya biomarkörer som kan kopplas till depression. I dagsläget finns inga sådana, bara för Alzheimers sjukdom. Det vi hittills sett är att de markörer som finns hos patienter med Alzheimer inte ändras vid depression, berättar Dag Årsland. Patienterna med endast depression följs upp efter fyra år för att se om deras kognitiva förmåga är normal, om de utvecklat en mild kognitiv svikt eller demens. De test som gjorts tidigare kommer att analyseras; om de var tillförlitliga och kunde förutsäga senare demensutveckling. Forskargruppen undersöker också alternativa faktorer, vaskulära och inflammatoriska, som skulle kunna ha betydelse för de olika typer av kognitiva och psykologiska störningar som ses vid demenssjukdomar och vid Parkinsons sjukdom. Det gäller även olika typer av tillväxtfaktorer. – Vi har sett att det finns ett samband mellan depression och en inflammatorisk aktivitet i hjärnan, men det är troligen många andra mekanismer som är inblandade. ann-marie dock

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Dag Årsland professor i klinisk demensforskning föddes 1959 i Stavanger, Norge. Han tog läkarexamen 1988 vid universitetet i Oslo. Samtidigt som han arbetade kliniskt vid Stavanger Universitetssjukhus började han forska och disputerade 1996 på en avhandling om språkstörningar vid Alzheimers sjukdom. 1998 blev Dag Årsland specialist i psykiatri. 2000–2002 var han universitetslektor i geriatrisk psykiatri vid universitetet i Bergen, blev sedan adjungerad professor för att 2006–2009 inneha en professur i geriatrisk medicin i Bergen. 2007–2009 var han gästprofessor vid King’s College i London, har sedan 2009 en hedersprofessur där. 2009 blev Dag Årsland professor i geriatrisk psykiatri vid universitetet i Oslo. Han är samtidigt forskningschef vid Centrum för åldersrelaterad medicin, Stavangers Universitetssjukhus. Under flera år var Dag Årsland chef för Norsk Förening för Neuropsykiatri. Han har tilldelats flera priser, senast 2011 då han belönades med det norska Helse Vest Forskningspris. Dag Årsland utnämndes den 1 oktober 2011 till professor i klinisk demensforskning vid Karolinska Institutet.

Kurvor från blodtrycksmätningar utförda inne i armartären. Kurvan till vänster är från en patient med förmaksflimmer och den till höger från en patient med normal hjärtrytm, så kallad sinusrytm. Notera att blodtrycket varierar kraftigt från hjärtslag till hjärtslag hos patienten med förmaksflimmer till skillnad från den jämna tryckkurvan hos patienten med sinusrytm. Illustration: Jan Östergren.

Viktigt att mäta blodtrycket rätt ÄMNET: Högt blodtryck är enligt WHO den viktigaste riskfaktorn för hjärt-kärlsjukdom, bland annat förmaksflimmer. Men trots det är blodtrycket underbehandlat när det gäller patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom och området fortfarande delvis outforskat. Jan Östergren studerar i några forskningsprojekt hur blodtrycket bäst mäts hos patienter med förmaksflimmer respektive med kranskärlsjukdom. Att blodtrycket mäts korrekt har stor betydelse för dessa patienter.

Jan Östergren är professor i medicin vid institutionen för medicin, Solna och forskar framför allt om angiologi, det vill säga vaskulär medicin, och hypertoni, högt blodtryck. Han har varit koordinator för ett flertal multinationella kliniska behandlingsstudier på blodtrycksområdet. Uppskattningsvis två miljoner svenskar lider idag av högt blodtryck. Hypertoni räknas därför som den vanligaste hjärt-kärlsjukdomen, med kopplingar till såväl endokrinologiska som njurmedicinska sjukdomar. – Ett högt blodtryck påverkar hjärta och kärl och har av komplikationerna starkast koppling till hjärtsvikt och stroke. Det finns även ett relativt starkt samband med angina pectoris, kärlkramp, där orsaken är otillräcklig blodtillförsel till hjärtmuskeln via hjärtats kranskärl, men även till förmaksflimmer, förklarar Jan Östergren.

Blodtrycket varierar från slag till slag vid flimmer Förmaksflimmer är den vanligaste rytmrubbningen som cirka en procent av befolkningen har. I befolkningsgruppen 80 år och äldre är siffran cirka tio procent. Den starka kopplingen mellan högt blodtryck och förmaksflimmer är väl känd, men området är relativt outforskat.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Eftersom blodtrycket vid förmaksflimmer varierar från slag till slag, är det sannolikt att vanlig blodtrycksmätning med manschett inte visar det genomsnittliga blodtrycket särskilt tillförlitligt, säger Jan Östergren. – Det i klinisk praxis uppmätta blodtrycket med manschett kan av olika skäl skilja sig från intraarteriellt blodtryck och det centrala blodtryck som man mest exakt mäter direkt inne i kroppspulsådern i närheten av hjärtat.

Olika mätmetoder jämförs i studier Det är oklart hur ett intraarteriellt blodtryck, speciellt det centrala blodtrycket, förhåller sig till konventionellt mätt tryck hos patienter med förmaksflimmer. Det är också oklart hur blodtrycksmätning under ett dygn, med hjälp av en ambulatorisk mätteknik, skiljer sig från dels konventionellt, dels intraarteriellt mätt blodtryck hos denna patientgrupp. Ett flertal studier pågår för närvarande för att förhoppningsvis kunna ge svar på vad som är mest tillförlitlig mätmetod hos patienter med förmaksflimmer. I en studie vid Södersjukhuset undersöks 30 patienter med förmaksflimmer respektive en kontrollgrupp med 30 patienter med sinusrytm, det vill säga normal hjärtrytm, som kommer in till sjukhuset för att göra en kranskärlsröntgen. I samband med undersökningen mäts blodtrycket intraarteriellt och kompletteras med noggranna manschettmätningar som jämförs med varandra. Dessutom jämförs mätvärdena från gruppen med förmaksflimmer med de hos kontrollpatienterna. I en randomiserad studie vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna och Huddinge, med hittills drygt 100 patienter som genomgått en kranskärlsvidgning, mäts blodtrycket under 24 timmar med ambulatorisk teknik. – Vi behöver utreda mer vad ett blodtryck mätt över dygnet har för effekt på patienter med kranskärlssjukdom. Men resultat från en sjuårig uppföljningsstudie med en liknande kärlsjuk patientgrupp bekräftar tidigare antaganden att det som har störst betydelse för återfall i sjukdomen är ett högt systoliskt tryck kombinerat med ett lågt diastoliskt, det vill säga ett högt pulstryck.

Högt tryck vid recidiv efter elkonvertering I en annan studie ingår 300 patienter på olika stockholmssjukhus som haft förmaksflimmer en längre tid och som ska genomgå så kallad elkonvertering. Syftet är att undersöka hur många patienter som får ett recidiv och vilket samband detta har med deras blodtrycksnivåer. Patienternas blodtryck mäts under 24 timmar såväl före som efter elkonverteringen. – Det här gör att vi kan se hur blodtrycket ser ut i samband med flimmer och hur det varierar under dygnet. Man vet att cirka 40 procent får återfall inom en månad. Vår arbetshypotes är att ett högt blodtryck ökar risken för recidiv. Jan Östergren forskar även kring hur undervisningen skulle kunna förbättras på läkarprogrammet. Han är huvudhandledare för ett projekt kring webbaserad ekg-undervisning.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Jan Östergren professor i medicin föddes 1950 i Stockholm och tog läkarexamen 1976 vid Karolinska Institutet. Han blev 1984 specialist i internmedicin respektive 1987 i hjärtsjukdomar och 1988 docent i medicin vid Karolinska Institutet. Han var 1990–1993 medlem av forskningsetikkommittén vid Södersjukhuset och 1996–2001 vid Karolinska sjukhuset. Han var från 2002 ledamot av nämnden för examination av AT-läkare, och dess ordförande från 2005–2009, och sedan 2002 ledamot av TULE-kollegiet (examination av utländska läkare), där han är ansvarig för ämnet medicin. Han är ansvarig för den nya integrerade slutexamen på läkarutbildningen, Karolinska Institutet. Åren 1995–1999 var han ordförande i Svensk Förening för Medicinsk Angiologi och är sedan 2005 ordförande för FOUU-rådet, akutkliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Solna. Han är sedan 2009 medicinsk huvudredaktör för Läkartidningen och sedan 2005 Förste Livmedikus. Jan Östergren utnämndes den 1 oktober 2011 till professor i medicin vid Karolinska Institutet.

Eva Cederquist

Adjungerade professorer

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

ADJUNGERADE PROFESSORER

Johanna Adami

Adjungerad professor i klinisk epidemiologi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för medicin i Solna. Anknytningen omfattar 20 procent under fyra år och bekostas av Vinnova.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Johanna Adami började sin forskarbana i epidemiologi inom cancerområdet och sökte då orsakerna bakom framförallt lymfom och hudcancer. Hon gick därefter över till klinisk epidemiologi för att utvidga sin forskning till att inte enbart handla om orsaker och utbredning utan även innefatta effekter av olika behandlingar. Ett viktigt resultat av Johanna Adamis forskning, som kom att ändra rutiner och praxis inom sjukvården, var utfallet av världens största rökstoppstudie av kirurgiska och ortopediska patienter. Johanna Adami var huvudansvarig för studien. Det gjordes en randomisering av patienter som skulle opereras för fraktur eller genomgå andra former av kirurgiska och ortopediska ingrepp. Halva gruppen fick genomgå ett rökstoppsprogram några veckor före eller i anslutning till ingreppet medan den andra halvan enbart fick den vanliga rutinbehandlngen före operation. Resultatet visade en halvering av antalet komplikatoner efter operation i rökstoppgruppen jämfört med normalgruppen. Efter denna studie har rökstoppsprogram införts på bred front i den svenska sjukvården framför allt för ortopediska patienter, något som på sikt kan innebära en av de största hälsoekonomiska vinsterna någonsin i landet. Resultaten ligger även till grund för att rökavvänjning sedan 2011 ingår i Socialstyrelsens riktlinjer för behandling av denna patientgrupp. Ett exempel på betydelsen av Johanna Adamis arbete är att hon initierat ett omfattande samarbete mellan svenska nationalekonomer och medicinska forskare. Samarbetet utgår från våra svenska register och innebär bland annat att information samlats in om samtliga individer födda 1940–1985 inklusive deras föräldrar, syskon och barn – sammanlagt 10 miljoner personer. Informationen omfattar dessa personers sjukdomar, sjukvårdstillfällen, födelsedata, medicinska och ekonomiska levnadsvillkor, utbildning med mera. Framför allt ska forskarna syna sambandet mellan utbildning och hälsa. Ett färskt resultat visar att föräldrars utbildning har stor betydelse för barns framtida hälsa, oavsett barnens utbildningsnivå. Denna typ av studier ökar dels förståelsen för orsaker till olika sjukdomar, dels hur olika politiska reformer kan påverka befolkningens hälsa.

ADJUNGERADE PROFESSORER

Ulf Diczfalusy

Adjungerad professor i steroidbiokemi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för laboratoriemedicin. Anknytningen omfattar 20 procent under fyra år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

Ulf Diczfalusys forskning rör framför allt oxidationsprodukter av kolesterol, så kallade oxysteroler. Dessa finns i blodet och andra vävnader och deltar i olika regulatoriska mekanismer med kopplingar till vissa sjukdomar, till exempel åderförkalkning, inflammation och demens. Forskargruppen har utvecklat analytiska metoder för att mäta oxysteroler i olika sammanhang, metoder som bygger på separation med gaskromatografi och detektion med masspektrometri. En forskningslinje är studier av oxysteroler som markörer för så kallad oxidativ stress. Vid en sådan stress är balansen mellan oxidativa processer och antioxidation förskjuten – en förskjutning som ökar risken för åderförkalkning, diabetes och leversjukdom. En annan linje är att undersöka oxysterolernas roll vid sådana inflammationer, som har betydelse för kroppens immunförsvar. En viktig upptäckt, som gruppen gjort, och som läkemedelsindustrin är mycket intresserad av, är att oxysterolen 4-beta-hydroxikolesterol kan användas som en kroppsegen markör för att undersöka hur snabbt ett läkemedel omsätts i kroppen. När ett nytt läkemedel utvecklas måste forskarna visa att omsättningen av andra läkemedel, som patienten tar, inte påverkas av den nya medicinen. I dagsläget görs sådana undersökningar ofta med hjälp av så kallade markörläkemedel, vilket är komplicerat och inte kan utföras på till exempel barn och gravida. Om denna undersökning i stället kan utföras med hjälp av en kroppsegen markör, skulle det förenkla processen väsentligt vid framtagandet av nya läkemedel. Den nyupptäckta markören har också använts i flera pilotstudier på patienter, bland annat studier av läkemedelsbehandling av hiv och tuberkulos.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

ADJUNGERADE PROFESSORER

Staffan Eksborg

Adjungerad professor i pediatrisk farmakokinetik vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för kvinnors och barns hälsa. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Staffan Eksborg forskar inom tre huvudområden: läkemedelsterapi för barnpatienter, framför allt barn med cancer, smärtlindring för små barn, från nyfödda och uppåt samt inom barnläkemedelsgruppen där han arbetar med säkerhet och läkemedel för barn. Staffan Eksborg och hans forskargrupp har genom 25 års systematiska studier av läkemedelsomsättningen hos barnpatienter bidragit till en väsentligt förbättrad läkemedelsterapi för barn. Studierna har visat att dosen av många läkemedel bör baseras på barnens kroppsyta och inte på deras vikt. Läkemedelsdosering för barn har alltid varit ett problem eftersom alla kliniska studier görs på vuxna. Barn omsätter läkemedel på ett annat sätt än vuxna vilket medför svårigheter vid dosering. Om ett barn får fel dosering av ett läkemedel kan effekten helt utebli eller i värsta fall leda till skador på barnet. För forskarna har det gällt att hitta en optimal dosering där effekten av substansen bibehålls samtidigt som skador undviks. Staffan Eksborgs forskargrupp har gjort en stor mängd mätningar av blodkoncentrationen av olika läkemedel, som getts till barn i olika åldersgrupper med doseringen anpassad efter kroppsvikt. När forskarna jämförde de uppmätta läkemedelskoncentrationerna visade det sig att de små barnen genomgående låg på en lägre koncentration jämfört med de större, det vill säga att de små barnen troligen hade blivit underdoserade. När forskarna i stället började dosera enligt barnens kroppsyta, uppstod inte dessa skillnader. Denna upptäckt kan leda till att även andra läkemedel än cytostatika och cellgifter kan börja doseras efter kroppsyta, till exempel smärtläkemedel, antibiotika och antivirala läkemedel. Forskargruppen studerar även läkemedelsdosering utifrån säkerhet, för att säkra att patienten inte skadas. Det är vanligt att det saknas adekvata beredningsformer för barn, att läkemedel inte finns i lämpliga ampuller eller förpackningar och att det generellt sett saknas information om läkemedel till barn. Det innebär bland annat att tabletter ofta måste delas vilket minskar noggrannheten av doseringen. Staffan Eksborgs forskargrupp har tagit fram ett flertal lösningar för peroralt bruk till de mindre barnen. Nästa steg i Staffan Eksborgs forskning är att studera hur smärtlindring kan bli ännu effektivare för barn under en månads ålder med hjälp av förbättrad läkemedelsdosering vid hjärtoperationer och andra kirurgiska ingrepp.

ADJUNGERADE PROFESSORER

Mats Eriksson

Adjungerad professor i invärtesmedicin vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för medicin, Huddinge. Anknytningen omfattar 20 procent under fyra år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

Mats Eriksson forskar huvudsakligen om orsakerna bakom ärftliga blodfettrubbningar och hur dessa kan motverkas och behandlas. Det är framför allt sjukdomen familjär hyperkolsterolemi han har studerat, en sjukdom där de drabbade har fel på LDL-kolestrolets receptorer. Detta leder till kraftigt förhöjt kolestrol i blodet och tidig hjärt-kärlsjukdom för denna patientgrupp. Mats Eriksson och hans forskargrupp arbetar med läkemedel i form av antikroppar mot enzymsystemet PCSK9, som bryter ner LDL-receptorerna hos patienter med familjär hyperkolsterolemi. Detta är en ny terapeutisk möjlighet, ett komplement till de blodfettsänkande statinerna. Forskarna vill dock hitta en effektivare behandling som sänker LDL-kolestrolet ännu mer, genom att försöka få etablerade kärlförändringar att regrediera. En annan terapeutisk möjlighet är ”antisense”-behandling mot LDL-kolesterolets bärarprotein, apo B. Målet är att få fram behandlingar, som i kombination med statiner kan hjälpa, inte bara den aktuella patientgruppen, utan över huvud taget patienter med kranskärlssjukdom. En annan del av Mats Erikssons forskning handlar om ett annat enzym, ACAT2, som utgör kroppens skyddsmekanism mot för högt kolestrol. Genom att samla in blod samt lever- och tarmvävnad från människa och därefter analysera dessa hoppas han öka kunskapen om de olika stegen i blodfettomsättningen och möjligen finna nya behandlingsprinciper.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

ADJUNGERADE PROFESSORER

Filip Farnebo Filip Farnebo forskar om kärlsystemet, vilket är direkt och indirekt involverat vid många vanliga sjukdomar, till exempel vid diabetes, högt blodtryck, hjärtinfarkt och cancer. Det är mycket som forskarna inte känner till om de celler som bygger upp det cirkulatoriska systemet – kärlsystemet – och vad som styr dessa cellers mognad till blodkärl. Filip Farnebo och hans forskargrupp har utvecklat en modell där embryonala stamceller används för att framställa endotelceller, de celler som täcker blodkärlens insida, och kan på så sätt studera de utvecklingsbiologiska program som är involverade i denna komplicerade process. Målsättningen är att, genom studier av den normala utvecklingen av kärlsystemet (artärer, vener och lymfatiska kärl) och manipulationer av denna, kartlägga vilka mekanismer som styr abnormal kärlanläggning såsom vid vaskulära tumörer och missbildningar. Vidare hoppas forskarna i framtiden använda dessa celler till att skapa en funktionell mikrocirkulation i terapeutisk syfte i samband med tissue engineering. Adjungerad professor i plastikkirurgi med särskild inriktning mot regenerativ medicin vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Stockholms läns landsting.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

ADJUNGERADE PROFESSORER

Kerstin Sjögren Fugl-Meyer

Adjungerad professor i socialt arbete, med inriktning mot klinisk sexologi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen fär neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle. Anknytningen omfattar 20 procent under fyra år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

Kerstin Fugl-Meyer har fyra huvudområden för sin forskning: sexologiska konsekvenser av allvarlig somatisk sjukdom, rehabiliteringsprocessens betydelse, livstillfredsställelse och epidemiologi inom sexologi/sexualmedicin samt livstillfredsställelse. Forskargruppen har utvecklat specifik diagnostik och behandlingsmetoder för sexuell dysfunktion för män och kvinnor med bakomliggande sjukdom där bio-psyko-sociala aspekter integreras. Forskning kring rehabiliteringsprocessens betydelse har resulterat i utvecklingen av ett instrument – en checklista i elva punkter – som mäter livstillfredsställelse, både allmän och specifik för olika livsområden. Formuläret används sedan många år i nationell och internationell forskning och klinisk verksamhet. Tillsammans med medarbetare har Kerstin Fugl-Meyer initierat och genomfört svensk epidemiologisk sexologisk forskning kring hälsa, livstillfredsställelse och sexuell problematik. Forskargruppen har bland annat identifierat riskfaktorer, visat att sexuell dysfunktion är mycket vanligt hos både kvinnor och män, att mer än en dysfunktion ofta förekommer samtidigt hos en och samma person samt att det i parrelationer är vanligt att båda parter har dysfunktioner. I ett kliniskt sammanhang visar detta på vikten av multiprofessionellt samarbete samt att båda parter i en relation bör beaktas vid diagnostik och behandling. Kerstin Fugl-Meyer är också delaktig i flera internationella projekt där de fyra forskningsområdena ingår. Sammanfattningsvis arbetar Kerstin Fugl-Meyer för att stärka och lyfta fram såväl den sociala och psykosociala som den sexologiska kunskapen i hälso- och sjukvården. Det gör hon genom metodutveckling och utvärdering av social och psykosocial diagnostik.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

ADJUNGERADE PROFESSORER

Marianne Kristiansson

Adjungerad professor i rättspsykiatri vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för klinisk neurovetenskap. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Rättsmedicinalverket.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Marianne Kristianssons forskning handlar om att förstå mekanismerna bakom olika typer av riskbeteenden som kan öka risken för våld och våldsamt beteende. Hon undersöker både psykosociala och biologiska faktorer med målet att få fram konkreta fakta som kan leda till samhällsnytta. När det gäller psykiskt störda lagöverträdare har Marianne Kristiansson och hennes forskargrupp studerat hjärnans struktur hos dessa individer och har då kunnat se att psykiskt störda lagöverträdare processar information – rädda respektive neutrala ansiktsuttryck – annorlunda jämfört med kontrollpersoner. Det framkom också att en viss psykiskt störd individ använder ett visst nätverk i hjärnan medan en annan individ använder ett annat nätverk. Resultatet blir att dessa individer tolkar stimuli utifrån på helt olika sätt. Hypotetiskt kan den ena individen uppfatta en mötande persons ansiktsuttryck med ointresse medan en annan individ uppfattar samma persons ansiktsuttryck som aggressivt och provocerande och därför går till attack. Det gäller alltså för forskarna att kunna kartlägga vilket mönster av riskfaktorer som är farligt för allmänheten. Resultaten visar också tydligt att det är ytterst få psykiatriska patienter som gör sig skyldiga till våldshandlingar. En annan forskningslinje är att skapa en behandlingsmetod i form av ett datorsimuleringsprogram för psykiskt störda lagöverträdare. Behandlingen går ut på att patienten kan öva sig i att hantera olika situationer på ett icke våldsamt sätt. Just nu är Marianne Kristianssons forskargrupp engagerad i ett långsiktigt projekt som innebär att studera normalpopulationen och se vilken betydelse olika sociala miljöer och förhållanden har för utveckling av riskbeteenden och vidare vad det är som gör att vissa personer med negativt beteende går över gränsen och blir brottsliga våldsverkare. Målet är att forskarna ska kunna peka ut vilka drag i personligheten som kan öka risken för att utveckla farligt beteende och hur mycket uttrycket av dessa farliga personlighetsdrag beror på den psykosociala miljön.

Foreign adjunct professors

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Genom att utse välrenommerade utländska forskarkollegor till Foreign adjunct professors stärks Karolinska Institutets internationella kontaktnät. Anknytningen till Karolinska Institutet ska utgöras av ett långsiktigt internationellt samarbete/vetenskapligt utbyte. Kompetenskraven för en Foreign adjunct professor innebär att vederbörande har en anställning eller utnämning som motsvarar ”full professor” vid sitt hemmauniversitet eller annorstädes och en ställning som internationellt ledande forskare inom sitt område. Förordnandetiden löper normalt på sex år och kan förlängas efter prövning. Förordnandet innebär ej några ekonomiska åtaganden.

Richard Armstrong Foreign adjunct professor i biokemisk toxikologi Universitet Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA Institution vid Karolinska Institutet Institutet för miljömedicin

Bruce A. Molitoris Foreign adjunct professor i nefrologi Universitet Indiana University School of Medicine, Indiana, USA Institution vid Karolinska Institutet Institutionen för neurovetenskap

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Pristagare

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Eric K Fernströms pris tilldelas Kirsty L. Spalding Kirsty Spalding, forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, Karolinska Institutet, får Eric K Fernströms pris för sina banbrytande studier om omsättningen av fett och fettceller och deras betydelse för ämnesomsättningen. Av särskild vikt är hennes utveckling av en ny metod som innebär att hon med hjälp av kol-14-datering kan åldersbestämma celler hos vuxna människor.

Fettceller består till stor del av lipider, som är uppbyggda av kol. Med hjälp av kol14-dateringen får Kirsty Spalding reda på lipidernas omsättning i fettcellerna och kan studera om omsättningen förändras vid metabola sjukdomar. Hennes forskning har visat att lipidomsättningen är annorlunda hos överviktiga individer jämfört med icke överviktiga. Ett viktigt fynd är att lipiderna i fettceller inte enbart är viktiga för energibalansen i kroppen, det vill säga regleringen av mängden kalorier, utan även har betydelse för olika sjukdomar. Ett annat fynd är att vanlig fetma, som ofta tros bero på dåliga levnadsvanor, även beror på en lägre omsättning av lipiderna i fettcellerna, något som individen inte kan påverka. Ett tredje fynd är att hon har funnit en trolig orsak bakom dyslipidemi, en sjukdom där den drabbade har en onormalt hög mängd lipider, till ex-

empel kolesterol, i blodet. Kirsty Spalding och hennes forskarkollegor har funnit en störning i fettomsättningen hos individer med denna sjukdom och har tagit fram en sjukdomsmodell, som kan användas för att utveckla en behandling mot denna hittills obotliga sjukdom. Kirsty Spaldings metod, kol-14-datering, är möjlig på grund av den stora mängd kärnvapensprängningar som genomfördes under åren 1955–1963. Sprängningarna ökade halterna av radioaktivt kol, 14C, i atmosfären. År 1963 förbjöds dessa kärnvapentester och 14C-nivåerna började gradvis sjunka i atmosfären och i vattensystemen. Eftersom människan får i sig 14C-halter via maten, djur och växter, går det att mäta halten i de mänskliga cellerna och jämföra dem med 14C-halten i atmosfären och på så sätt få fram hur gammal cellen är.

OM PRISET: Eric K. Fernströms pris utdelas till en yngre, särskilt lovande och framgångsrik forskare, vilken den 31 december det år priset avser, ej uppnått 45 års ålder. Utdelning sker genom nominering. Stiftelsen bildades 1978 för att främja vetenskaplig medicinsk forskning. Stiftelsens främsta syfte är att årligen utdela penningpriser till forskare som gjort framstående insatser inom de medicinska vetenskaperna. Fernström önskade speciellt att stimulera yngre forskare. Stiftelsen delar därför årligen ut ett nordiskt pris och sex priser till yngre forskare. Var och en av landets medicinska fakulteter utser sin egen pristagare.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Folksams pris för epidemiologisk forskning tilldelas Albert Hofman Albert Hofman, professor i epidemiologi vid Harvard School of Public Health, får priset framför allt för sin forskning om vaskulära faktorers betydelse för Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar hos äldre. Hans insatser har haft avgörande klinisk betydelse både i hans hemland Holland och internationellt.

Albert Hofman är huvudansvarig för den så kallade Rotterdamstudien, en stor kohortstudie som pågått sedan 1990. Huvudsyftet med studien är att undersöka hjärt-kärl, neurologiska samt ögats sjukdomar och deras riskfaktorer med inriktning mot den äldre befolkningen. En utgångspunkt i studien är att det inte är hög ålder i sig som ökar risken för sjukdom utan att riskfaktorerna ackumulerats under lång tid. Ett resultat som kom fram i Rotterdamstudien är att många patologiska förändringar i hjärnan inte har några direkta hälsokonsekvenser. Å andra sidan visade det sig att så kallade tysta hjärninfarkter på lång sikt leder till ökad risk för stroke, demens och depression. I ett uppföljningsprojekt visade det sig att Alzheimers sjukdom inte i särskilt hög

grad beror på genetiska faktorer utan mer på DNA-variationer av apolipoprotein E, som huvudsakligen bildas i levern. Även cirkulationens betydelse för utveckling av demens har studerats. Bland annat har forskargruppen funnit att de flesta riskfaktorerna för hjärt-kärlsjukdom även gäller för utvecklingen av Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar, det vill framför allt säga rökning, fetma och bristande motion. En viktig slutsats från Rotterdamstudien är att det finns stora och delvis outnyttjade möjligheter att förebygga sjukdomar hos äldre, framför allt när det gäller riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. Det bästa äldre kan göra för att slippa bli sjuka är att leva ett aktivt liv inklusive fysisk aktivitet samt att äta hälsosamt.

OM PRISET: Folksams pris i epidemiologisk forskning ges till internationellt framstående forskare som bedriver vetenskaplig verksamhet där epidemiologiskt material använts för prevention inom folkhälsoområdet. Pristagare utses av en jury vars sammansättning bestäms av Karolinska Institutet.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Karolinska Institutets etikpris tilldelas Kerstin Hagenfeldt Kerstin Hagenfeldt, professor emeritus, får priset för sitt arbete med att skapa och etablera etikämnet som undervisnings- och forskningsdisciplin vid Karolinska Institutet.

Kerstin Hagenfeldt har som ledamot och ordförande i programnämnden för läkarutbildningen 1982–1993 och som professor i gynekologi och obstetrik haft stor betydelse för etikämnets tillkomst vid Karolinska Institutet. Som gynekolog ställdes hon ofta inför etiska frågor kring till exempel abort och barnlöshet och när hon blev engagerad i programnämnden för läkarutbildningen ökade intresset för ämnet. Etikämnet fanns knappt alls med i läkarutbildningen förutom som en del av en kurs i medicinsk psykologi. Lärarutbildningen i etik för läkare kom igång 1985 då Läkarsällskapets etikdelegation, där Kerstin Hagenfeldt var ledamot, anordnade en veckolång internatkurs för lärare på de medicinska fakulteterna. Från Karolinska Institutet deltog åtta lärare, som efter kursen ville ha en mer formell lärarutbildning i etik. Kerstin Hagenfeldt och de andra i programnämnden beslöt då att starta en frivillig 10-poängskurs i medicinsk etik. Den

startade 1987 och pågick till och med 1994. Totalt deltog nästan 200 av lärarna, inte bara från läkar- och tandläkarutbildningarna utan även från sjukgymnast- och sjuksköterskeutbildningarna. Det fanns även möjlighet till kompletterande kurser om till exempel vård i livets slutskede samt prioriteringar i vården. Under de här åren rådde brist på kvalificerade lärare som kunde stimulera till forskning och handleda lärarna i etik. Kerstin Hagenfeldt började därför i slutet av 1980-talet arbeta för att få till stånd en professur i medicinsk etik. En sådan professur finns numera, sedan 2004, och även två lektorstjänster i ämnet. Kerstin Hagenfeldt har även påverkat utvecklingen i medicinsk etik på nationell och global nivå bland annat inom Världshälsoorganisationens, WHO:s, forskningsprogram inom human reproduktion. Under hennes tid där infördes etisk bedömning av alla forskningsansökningar samt utvecklades etiska riktlinjer i forskningsfrågor.

OM PRISET: Priset delas ut årligen till en person eller grupp verksam vid Karolinska Institutet och som har gjort en särskild insats för att främja etiken vid universitetet. Syftet med priset är att öka det etiska medvetandet och att uppmärksamma goda förebilder bland medarbetarna.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Karolinska Institutets pedagogiska pris tilldelas Hans Gyllenhammar och Annika Östman Wernerson Hans Gyllenhammar, institutionen för medicin i Huddinge, Karolinska Institutet, och Annika Östman Wernerson, institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik, Karolinska Institutet, får priset för sina inspirerande och engagerande insatser för Karolinska Institutets studenter.

Hans Gyllenhammar har i över 30 varit lärare och kursansvarig för grundutbildningen inom internmedicin och klinisk medicin och har även startat och ansvarat för en rad valfria och studentvalda kurser, bland annat inom läkarprogrammet. Han introducerade tidigt ny studentaktiverande metodik, till exempel i form av rollspel och så kallade supercase, vilket är en vidareutveckling av casemetodiken. Supercase är en metod som används både på kursen i klinisk medicin och på enstaka kurser samt på läkarprogrammet. Supercase utgår från riktiga patientfall. Ibland medverkar patienter i undervisningen och ibland får studenterna ta del av skriftliga fallbeskrivningar eller folkhälsoproblem. Poängen med supercase är att studenterna måste analysera beskrivningen, finna problemen och föreslå lösningar på dessa inför sina medstudenter.

Rollspelen kan genomföras dels i de vanliga undervisningssalarna, till exempel övning i patientsamtal, dels i simulatorcentra med patientsimulatorer och numera i kliniska övningscentra på sjukhus med attrapper för att träna ingrepp. Hans Gyllenhammar har också varit aktiv i internationaliseringen av undervisningen genom att skapa nya studentvalda kurser i samarbete med andra europeiska universitet, till exempel med universitetet i Florens, Kaunas, Cagliari och Krakow. Kurserna genomförs enligt supercase-modellen på alla tre universiteten – en tredjedel på vardera stället. Det är ett sätt att lära metodik av varandra och att utnyttja hela EU som en kommande gemensam arbetsmarknad.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Annika Östman Wernerson har alltid arbetat för att stimulera studenterna till ett aktivt lärande. Hon har velat väcka deras nyfikenhet att förstå sjukdomar och hur basvetenskap och kliniskt arbete hänger ihop. Annika Östman Wernerson är själv patolog med njursjukdomar som specialitet. Hon märkte på ett tidigt stadium att studenterna på läkar-, biomedicin- och hälsoinformatikprogrammen tyckte det var spännande att jobba med operationspreparat från organ med olika sjukdomar. Hon utvecklade då så kallade fallseminarier där studenter utifrån preparaten och i samråd med varandra, får analysera sig fram till en diagnos. Detta arbete med riktiga preparat följs av teorifrågor som efter självstudier diskuteras i seminarieform. Denna studentaktiverande undervisningsform har hon utvecklat även för sjuksköterskestudenter men då mer utifrån omvårdnadsaspekten. De blivande sjuksköterskorna kan till exempel få se en utopererad höftledskula för att diskutera sjukdomen artros. Genom

diskussioner och självstudier får studenterna en djupare insikt i hur en sådan patient bör omhändertas efter ingreppet. Annika Östman Wernerson var med och startade det länsövergripande Centrum för klinisk utbildning, CKU, en unik inrättning för att stärka samarbetet mellan KI, de enskilda högskolorna och landstinget, bland annat med målet att se till att det alltid finns tillräckligt med platser med hög kvalitet för verksamhetsförlagd utbildning i länet. Ett annat sätt att ständigt förbättra undervisningen, som hon varit med att utveckla, är den så kallade Critical friendsmetoden. Den går ut på att en lärare tar hjälp av en kollega, som kritiskt ska granska henne eller honom i en undervisningssituation och göra en bedömning utifrån särskilt framtagna kriterier. Annika Östman Wernerson arbetar också för att KIs lärare ska ges möjlighet till egen forskning vid sidan av lärarjobbet, detta för att hålla sig uppdaterad, behålla sin egen nyfikenhet och kunna förmedla den till studenterna.

OM PRISET: Det pedagogiska priset delas ut årligen till enskilda lärare, lärarlag eller administrativ personal som gjort goda pedagogiska insatser inbegripande pedagogiskt utvecklings- eller förnyelsearbete inom Karolinska Institutets utbildning på grund- och avancerad nivå. Pristagare utses av Styrelsen för utbildning efter förslag från särskild priskommitté.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Karolinska Institutets pris för forskning i medicinsk pedagogik tilldelas Cees van der Vleuten Cees van der Vleuten, professor och dekanus vid institutionen för pedagogisk utveckling och forskning vid Maastrichts universitet i Nederländerna, får priset för sin forskning om hur studenters medicinska kompetenser bäst ska utvärderas och bedömas.

Den centrala frågan för Cees van der Vleuten är hur lärare ska värdera vad en medicinstudent faktiskt har lärt sig. Han har tagit fram en bedömningsmetod vars mål är att studenterna lär sig för livet och inte bara för att klara sina tentor. Han menar att bedömningsverktyget är särskilt viktigt för medicinstudenter eftersom de i sitt framtida yrke ska kunna behandla patienter på bästa möjliga sätt. Cees van der Vleuten har en akademisk bakgrund inom psykologi och hans ursprungliga intresseområde var problembaserat lärande, som i början av 1980-talet var ett relativt nytt ämne. Efter att ha arbetat som organisationspsykolog anställdes han vid Maastrichts universitets medicinska fakultet 1982.

I sin forskning inom medicinsk pedagogik har han koncentrerat sig kring bedömning av yrkeskompetens och föreslagit en rad kriterier för hur denna kompetens bäst ska kunna värderas. Hans forskning har utmynnat i ett förslag, nämligen att byta ut separata prov mot utvärderingsprogram, som visar om studenten förstått själva essensen i utbildningen så som den uttrycks i läroplanen. Hans forskning har gett lärare i medicin verktyg för att kunna göra effektiva och forskningsbaserade utvärderingar. Boken International Handbook of Research in Medical Education, där Cees van der Vleuten är en av redaktörerna, betraktas som den mest inflytelserika texten i ämnet.

OM PRISET: Karolinska Institutets pris för forskning i medicinsk pedagogik är ett internationellt pris som utdelas för framstående forskning i medicinsk pedagogik. Prisets syfte är att främja högkvalitativ forskning inom ämnesområdet i avsikt att långsiktigt förbättra medicinsk undervisning och utbildning. “Medicinsk” innefattar alla vårdyrken. Priset möjliggörs av finansiellt stöd från Gunnar Höglunds och Anna-Stina Malmborgs stiftelse och delas för närvarande ut vartannat år.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Medicine doktor Axel Hirschs pris tilldelas Per-Olof Berggren Per-Olof Berggren, professor vid institutionen molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, får priset för sin forskning i allmän patologi för sin upptäckt att insulinfrisättningen i bukspottkörteln inte fungerar så som man tidigare trott. Upptäckten att frisättningen inte kontrolleras direkt av nerver utan endast indirekt via blodet, kan få stor betydelse för framtida läkemedel mot diabetes typ 2.

Per-Olof Berggrens forskargrupp har sedan länge kartlagt de molekylära mekanismer som reglerar frisättningen av insulin ifrån betaceller i den endokrina delen av bukspottkörteln under normala förhållanden och varför cellerna inte fungerar som de ska vid diabetes typ 2. Förra året, 2011, publicerade forskargruppen de uppseendeväckande resultaten att insulinfrisättningen i människans bukspottkörtel inte kontrolleras direkt av nerver, att antalet nerver är mycket färre än man tidigare trott samt att de få nerver som finns är kopplade till blodkärl och inte till körtelceller. Resultaten visar att de tidigare studier som gjorts på möss inte stämmer när det gäller människa. De Langerhanska öarna

i bukspottkörteln, där frisättningen av insulin sker, innehåller hos möss en stor mängd nerver, som har direktkontakt med körtelcellerna. Men hos människa visar det sig alltså att nervsystemet inte har direktkontakt med körtelcellerna utan endast indirekt via blodflödet till de Langerhanska öarna. Förra året publicerade Per-Olof Berggrens forskargrupp dessutom studier om en ny signalväg i bukspottkörteln. De kunde visa att signalsubstansen acetylkolin, ett viktigt ämne för den insulinfrisättande betacellen, produceras av alfaceller, som även tillverkar det blodsockerhöjande hormonet glukagon. Eftersom acetylkolin är så viktigt för insulinfrisättningen, är signalvägen högintressant ur behandlingsperspektiv.

OM PRISET: Medicine doktor Axel Hirsch Priset delas ut årligen av Karolinska Institutets Styrelse för forskning som ”belöning för en av svensk forskare publicerad vetenskaplig skrift av högt värde”. Val av pristagare sker genom nominering.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Lennart Nilsson Award tilldelas Hans Blom Hans Blom, docent i biologisk fysik vid Kungliga Tekniska Högskolan, KTH och facility manager vid Science for Life Laboratory i Stockholm, får stipendiet för att genomföra en studieresa till Harvard University för att studera och utvärdera mikroskopteknikerna nanoSIMS och STORM.

Den tekniska utvecklingen av mikroskopi drivs av den biomedicinska forskningens behov att kunna studera i allt högre detalj och med allt högre specificitet processerna i den levande cellen. Under de senaste åren har denna utveckling lett till bland annat superupplösningsmikroskopin. Detta är en högt tekniskt specialiserad form av fluorescensmikroskopi där både nya landvinningar inom inmärkningsteknik och optik kombineras för att ge bilder med en upplösning på några tiotal nanometer av proteiner och deras samspel i cellen. Superupplösningsmikroskopi är nu etablerad i Science for Life Laboratory där docent Hans Blom som applikationsexpert är ansvarig för mikroskop baserade på STED, PALM och SIM-teknikerna. På

Harvard University kommer Hans Blom att studera och utvärdera nya tekniker med extremt hög upplösning och som kan ge kompletterande information. En ny teknik som visat lovande resultat är nanoSIMS, en form av avbildande masspektrometri. Forskare vid Harvard University har nyligen visat hur man med denna teknik på en nanometerskala kan avbilda och mäta proteinsyntes, lokalisera aktivt RNA och relatera detta till cellers och vävnads funktion. En annan ny teknik som också rönt stort intresse är STORM, en optisk mikroskopiteknik liknande den vid Science for Life Laboratory redan etablerade PALM-tekniken. Även denna teknik har utvecklats vid Harvard University.

OM PRISET: Lennart Nilsson Award är världens främsta utmärkelse inom vetenskaplig och medicinsk fotografi. Det delas ut årligen för att hedra den legendariska svenske fotografen Lennart Nilsson. Prissumman är på 100 000 kronor. I år delas utmärkelsen för första gången ut som ett stipendium. Lennart Nilsson, född 1922, började sin bana som fotograf i början av 1940-talet. I mitten på 1950-talet började han experimentera med olika fotografiska tekniker för att ”krypa närmare”. I början av 1960-talet arbetade han med specialkonstruerade, mycket tunna så kallade endoskop (1 mm i diameter med en bildvinkel på 170 grader), som gjorde det möjligt att fotografera blodkärl och hålrum i människokroppen. 1969 använde han för första gången svepelektronmikroskop som har givit oss unika medicinska bilder. Boken ”Ett barn blir till” utkom för första gången 1965. Lennart Nilsson utnämndes 1976 till medicine hedersdoktor vid Karolinska Institutet. Regeringen tilldelade honom professors namn 2009.

100

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Skandias Lennart Levi-pris tilldelas Thomas Helleday Thomas Helleday, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, får priset för sin framstående cancerforskning som inneburit ett stort genombrott för behandling av vissa cancerformer.

Thomas Helleday var den första som presenterade behandlingskonceptet ”syntetisk letalitet”. Han visade att de så kallade PARP-hämmarna selektivt kunde döda i första hand muterad bröst- och äggstockscancer (BRCA1 och BRCA2) utan att skada omgivande friska celler. Konceptet väckte stor uppmärksamhet både i den akademiska världen och inom läkemedelsindustrin. För närvarande pågår fler än 100 kliniska fas I-III-prövningar med PARP-hämmare runt om i världen. Det har också visat sig att PARP-hämmarna inte bara är användbara i de nämnda cancerbehandlingarna utan att själva konceptet ”syntetisk letalitet” kan utvecklas vidare för att utforma strategier mot olika typer av cancer. Det gäller alltså att hitta den syntetiskt döda partnern till de mutationer som finns i cancercellerna. Tack vare Thomas Helledays förmåga att omsätta sina forskningsresultat i kliniska prövningar har tusentals patienter fått ta del av nya behandlingar.

Ett annat resultat som Thomas Helleday presenterat är att ett läkemedel som används vid transplantationer och barnleukemi, tiopurin, selektivt dödar också de muterade bröst- och äggstockscancrarna som blivit resistenta mot nuvarande behandlingar. Dessa nya resultat testas nu i kliniska fas II-studier. Professor Thomas Helleday har fram tills nu varit aktiv vid University of Oxford, men har i år rekryterats till Karolinska Institutet för att fortsätta bedriva sin forskning här. Han innehar Torsten och Ragnar Söderbergs donationsprofessur i translationell medicinsk forskning med placering vid Science for Life Laboratory. Forskningen går framförallt ut på att ta fram nya mer effektiva koncept att behandla cancer. För detta har han satt upp en interdisciplinär grupp där grundforskare, läkemedelsutvecklare och kliniker alla arbetar tätt tillsammans.

OM PRISET: Skandias Lennart Levi-pris instiftades år 2010 i samband med Lennart Levis 80-årsdag och kommer att delas ut årligen under sammanlagt 5 år. Priset ska ”belöna forskning, utbildning och informationsspridning som syftar till att främja människors hälsa, utveckling, produktivitet, kreativitet och/eller välbefinnande, från vaggan till graven”. Kandidaterna ska vara internationellt framstående forskare och vara verksamma i Sverige eller utomlands. I utlysningstexten ska framgå att yngre framgångsrika forskare kommer att prioriteras. Pristagare utses av en jury bestående av en person från Skandia och två personer från styrelsen för forskning. Prissumman, 100 000 kr, delas årligen ut vid Karolinska Institutets årliga installationsceremoni i Berwaldhallen.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

101

Ångpanneföreningens pris tilldelas Lars Olson Lars Olson, senior professor i neurovetenskap vid Karolinska Institutet, får priset för att han på ett engagerat, ihålligt och mångfacetterat sätt spridit kunskap om hjärnan till allmänhet, patienter, vårdpersonal och politiker.

Lars Olson har under hela sitt yrkesliv bedrivit en omfattande, entusiastisk och mycket framgångsrik pedagogisk och populärvetenskaplig verksamhet för att levandegöra kunskap om hjärna och ryggmärg. Hans bidrag i form av föredrag, bland annat i radio- och TV-framträdanden samt även i teaterföreställningar, har haft en avgörande betydelse för allmänhetens kunskap och intresse för nervsystemet. Den här populärvetenskapliga aktiviteten har han lyckats förena med världsledande forskning om nervsystemet. Hans forskning har framför allt rört åldrande, neurodegenerativa sjukdomar, särskilt genetiska faktorer bakom Parkinsons sjukdom samt Nogo-signalsystemet i nervcellerna och dess roll för behandlingsstrategier vid ryggmärgsskada. Hans forskning har haft oerhört stort internationellt genomslag. Lars Olson har sett det som en självklarhet att ställa upp när organisationer, sammanslutningar, politiker och journalister efterfrågat information, kommenta-

rer och begripliga förklaringar. Särskilt angeläget har det varit för honom att föreläsa för patientorganisationer och förbund som företräder sjuka eller skadade människor. Han har till exempel varit aktiv i Hjärnfonden sedan den startades. I teatersammanhang har han förekommit som ”professorn” i Stockholms Stadsteaters uppsättning av pjäsen ”Ja hjärna” som gick under tio års tid och visades i hela landet och även utomlands i engelsk version. Han spelade också en viktig roll som sakkunnig bakom vandringsutställningen ”Se hjärnan”, arrangerad av Riksutställningar, som pågick 2004–2007. Lars Olson har vid sidan av sina vetenskapliga publikationer även skrivit en rad böcker och bokkapitel för allmänheten om hjärnan, inte minst för ungdomar om vad som händer när hjärnan utsätts för olika typer av övergrepp, till exempel i form av fysiskt våld, såsom sparkar mot huvudet, psykiskt våld, såsom mobbning eller kemiskt våld, i form av droger.

OM PRISET: Sedan 1995 delar Ångpanneföreningens forskningsstiftelse, ÅForsk ut priser för framstående insatser dels för att sprida kunskap från universitet och högskolor, dels inom teknisk utbildning. Under senare år har det delats ut ett pris för kunskapsspridning på 100 000 kronor samt ett eller flera pris för utbildning på vardera 50 000 kronor.

102

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Dimitris N. Chorafas pris tilldelas Christopher Sundling Christopher Sundling, forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, får priset för sina studier av ett modellvaccin mot HIV.

När det gäller HIV finns det bara ett protein på cellytan som viruset kodar själv, nämligen HIV-1 Env. Det är den enda komponent forskarna kan använda för att skapa ett antikroppsbaserat vaccin. Antikroppar är den främsta verksamma substansen i de flesta vaccin som finns att få idag. Christopher Sundling och hans medarbetare har använt ett modellvaccin baserat på HIV-1 Env. Detta har de testat i flera olika modellorganismer, bland annat på rhesus-apor. Resultaten visade att aporna fick ett starkt immunsvar mot modellvaccinet. Det vore nu, enligt Christopher Sundling, intressant att även inkludera försök på människa eftersom vaccinet verkar bättre än tidigare generations HIV-1 Env-vaccin.

Det Christopher Sundling koncentrerat sig på är att ta fram nya och bättre analysmetoder för att bättre förstå varför det är så svårt att göra ett fungerande antikroppsbaserat HIV-vaccin. Hans analysmetoder har gett ny information om det aktuella ytproteinets egenskaper och med denna djupare kunskap ökar möjligheterna att få fram ett verksamt vaccin. År 2012 utnämndes Christopher Sundlings artikel om HIV-1 Env i den vetenskapliga tidskriften Journal of Experimental Medicine till ”paper of the year” av hans institution vid Karolinska Institutet. Den fullständiga titeln på artikeln är Soluble HIV-1 Env trimers in adjuvant elicit potent and diverse functional B cell responses in primates.

OM PRISET: Stiftelsen Dimitris N Chorafas Foundation utlyser varje år priser för att belöna särskilt framgångsrika doktorander, högst 30 år gamla, och deras avhandlingar. Stiftelsen inrättades 1992 och har sedan 1996 ett samarbete med cirka 20 partneruniversitet, däribland Karolinska Institutet. De senaste 10 åren har närmare 300 priser delats ut av stiftelsen.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

103

Mottagare av Karolinska Institutets Stora Silvermedalj 2012 Medaljörerna har genom sina positioner inom Karolinska Institutet och kraftfulla insatser starkt bidragit till Karolinska Institutets utveckling till ett ledande medicinskt universitet.

Peter Aspelin, professor i diagnostisk radiologi, institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik, har bidragit till Karolinska Institutets utveckling på ett enastående sätt. Som prorektor under nio år ansvarade han för samverkan med KIs viktigaste samarbetspartner – Stockholms läns landsting – i utbildnings- och forskningsfrågor. Som direktör för Forskning, utveckling och utbildning, FOUU, vid Huddinge universitetssjukhus har han också verkat för en framgångsrik integrering av vård, utbildning och forskning. Bland annat har han infört FOUUgrupper på kliniknivå samt obligatorisk separat bokföring av klinikernas FoUU-budget.

Suad Efendic, professor emeritus i endokrinologi

vid Karolinska Institutet, har visat ett exemplariskt vetenskapligt ledarskap och utvecklat mekanistisk kunskap av stor vikt för den kliniska endokrinologin. Han är en internationellt ledande klinisk forskare och har bland annat bidragit till bättre behandling av typ 2-diabetes samt till utveckling av nya bättre läkemedel, som i dag används över hela världen. Bland annat minskar dessa läkemedel sena komplikationer av sjukdomen. Hans upptäckt att fasta före operation är negativt för patienten har lett till utvecklingen av en patenterad dryck som numera ges till alla patienter före operation. Denna kolhydratdryck påskyndar tillfrisknandet efter operation.

104

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Nina Rehnqvist Ahlberg, ordförande för Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, samt adjungerad professor i kardiologi vid KI, får stora silvermedaljen för sitt långvariga engagemang för den kliniska forskningen och särskilt den kliniska behandlingsforskningen. Nina Rehnqvist Ahlberg har deltagit flitigt i debatten och visat hur angeläget det är att stödja klinisk forskning som studerar effekter av behandlingar vid olika sjukdomstillstånd. Förutom nyttan för patienterna är satsningar på klinisk forskning även värdefulla för landsting, sjukvårdssystem, universitet och högskolor. Hennes insatser har medverkat väsentligt till Karolinska Institutets utveckling inom området. Prof. Dr. Ing. Dimitris N Chorafas får stora

silvermedaljen för sitt stora engagemang för yngre forskare och deras personliga utveckling. Han grundade stiftelsen Dimitris N Chorafas Foundation 1992, som i år firar sitt 20-årsjubileum. Samarbetet med Karolinska Institutet startade 1996 och sedan dess har KI ingått som partneruniversitet i stiftelsen och årligen nominerat pristagare till Dimitris N Chorafas prize. Stiftelsen utlyser varje år priser för att belöna särskilt framgångsrika doktorander, max 30 år gamla, och deras avhandlingar. En rad utvalda universitet i Europa och USA ingår som partneruniversitet och nominerar varje år kandidater inom olika ämnesområden. De senaste 10 åren har sammanlagt 287 priser delats ut av stiftelsen. Dimitris N Chorafas har personligen intresserat sig i frågorna kring nomineringsprocessen och varit angelägen att unga forskare från Karolinska Institutet ska finnas med som kandidater. Från år 2001 har Karolinska Institutet varje år haft med minst en pristagare.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

105

106

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2012

Från cell till samhälle

2012

Text professorer: Eva Cederquist, Ann-Marie Dock och Anders Nilsson Text adjungerade professorer och pristagare: Gunilla Stark Redaktör: Jenny Hermansson, kommunikationsavdelningen | Foto omslag: Lennart Nilsson Form: Carina Persson, kommunikationsavdelningen | Tryck: Davidsons Tryckeri AB | ISBN: 978-91-85681-44-0

ki.se