Cell till Samhälle 2011

Från cell till samhälle

2011

DE NYA PROFESSORERNA BERÄTTAR OM SIN FORSKNING PRISTAGARE PRESENTERAS

Fr책n cell till samh채lle

2011

Innehåll Förord Harriet Wallberg-Henriksson rektor 4

Professorer Alejandro Bertorello professor i kardiovaskulär cellfysiologi och signaltransduktion 6 Mats Brommels professor i medicinsk lednings-, organisations- och innovationskunskap 8 Nico Dantuma professor i molekylär cellbiologi

10

Henrik Druid professor i rättsmedicin

12

Ewa Ehrenborg professor i molekylär kardiovaskulär medicin

14

Maria Eriksdotter-Jönhagen professor i geriatrik

16

Bengt Fadeel professor i medicinsk inflammationsforskning

18

Elisabeth Faxelid professor i reproduktiv och perinatal omvårdnad

20

Johan Franck professor i psykiatri med särskild inriktning mot beroendeforskning

22

Balázs Gulyás professor i nuklearmedicin med särskild inriktning mot positronemissionstomografi

24

Petter Höglund professor i basal immunologi m. inriktning mot kliniskt applicerad cellterapi och transplantation 26 Jan Johansson professor i biologisk demensforskning

28

Anna Josephson professor i neurovetenskap med åberopande av pedagogisk excellens

30

Lena von Koch professor i hälso- och sjukvårdsforskning

32

Ann Langius-Eklöf professor i omvårdnad med inriktning mot utveckling av utbildning

34

Lars-Gunnar Larsson professor i tumör- och cellbiologi med inriktning mot transkriptionell reglering

36

Mats Lekander professor i hälsopsykologi

38

Birgitta Sander professor i patologi med särskild inriktning mot hematopatologi

40

Camilla Sjögren professor i cell- och tumörbiologi

42

Sharon Stone-Elander professor i translationell medicinsk radiokemi

44

Laszlo Szekely professor i hematologiska maligna sjukdomar

46

Jari Tiihonen professor i klinisk psykiatri

48

Ronald van Vollenhoven professor i klinisk behandlingsforskning med särskild inriktning mot inflammationssjukdomar

50

Elisabete Weiderpass professor i medicinsk epidemiologi

52

Ola Winqvist professor i cellulär immunterapi

54

Anthony Wright professor i molekylärbiologi

56

Per Wändell professor i allmänmedicin

58

Adjungerade professorer Sven Andréasson

60

Mats Blennow

60

Carl-Gustaf Elinder

61

Martin Grann

61

Lena Hjelte

62

Torbjörn Ivert

62

Mats Jensen-Urstad

63

Anders Kvanta

63

Johan Lökk

64

Rolf Sandin

64

Pär Stjärne

65

Leif Svensson

65

Elisabeth Syk Blennow

66

Hans Törnqvist

66

Elisabeth Åvall Lundqvist

67

Gästprofessorer Paolo Macchiarini

68

Per Olof Sandman

68

Priser och utmärkelser Mottagare av Karolinska Institutets Stora Silvermedalj 2011

70

Eric K Fernströms pris

72

Folksams pris för epidemiologisk forskning

73

Karolinska Institutets etikpris

74

Karolinska Institutets pedagogiska pris

75

Lennart Nilsson Award

76

Medicine doktor Axel Hirschs pris

78

Skandias Lennart Levi-pris

79

Sven och Ebba-Christina Hagbergs pris

80

Karolinska Institutet har nyligen firat sitt 200-årsjubileum och tagit klivet in i ett nytt spännande sekel. Vi är numera ett av världens främsta medicinska universitet och Skandinaviens största centrum för akademisk utbildning och forskning inom det medicinska området. Därför tar vi självfallet aktiv del i de stora utmaningar som väntar inom hälso- och sjukvård.

Några av dessa utmaningar känner vi till. Med stor sannolikhet kommer vi att drabbas av hittills okända sjukdomar som kräver nya kunskaper och andra mediciner än de vi har tillgång till idag. Vi vet också att vår befolkning blir äldre och äldre, något som får stora konsekvenser för sjukvården och ställer nya krav på forskningen om äldres hälsa.

Karolinska Institutets framgångar bygger dock på medarbetares insatser genom åren. Därför är det med stor tillförsikt och glädje som jag gratulerar våra nya professorer till den högsta akademiska befattningen. Det är ni som ska ta er an dessa och andra svåra uppgifter inom den medicinska vetenskapen. Ni har alla utomordentligt goda vetenskapliga och pedagogiska meriter, men också förmåga till nytänkande som är få förunnat. Tillsammans med de övriga cirka 300 professorer som verkar vid vårt universitet, besitter ni en unik kompetens av bredd och spets inom det medicinska området.

Karolinska Institutet verkar mitt i samhället och deltar i ett dynamiskt samspel mellan parter som drar ömsesidig nytta av varandra. Offentlig sektor och näringsliv ger oss möjlighet att bredda vår kompetens genom anställningar av adjungerade professorer och gästprofessorer.

I den sextonde upplagan av Från cell till samhälle presenterar vi samtliga nya professorer, adjungerade professorer och gästprofessorer. Även de pristagare som under året premierats för särskilda insatser vid Karolinska Institutet och för den medicinska forskningen presenteras. För andra året delar vi också ut Stora Silvermedaljen, den särskilda jubileumsmedalj som instiftades i samband med 200-årsjubileet.

Det finns en gemensam nämnare som binder samman professorer, pristagare och alla andra som verkar inom den medicinska vetenskapen. Oavsett ämnesområde har vi samma mål – att förbättra människors liv och hälsa.

Stockholm i november 2011

Harriet Wallberg-Henriksson Rektor Karolinska Institutet

Foto: Cassidy Duhon.

Förord

Professorer

Det är viktigt att vi har rätt saltbalans i kroppen för att hålla oss friska. Bilden är från Salar de Uyuni, Bolivia. Copyright: Pilar Mendez, Buenos Aires, Argentina.

Lagom är bäst – gäller även salt ÄMNET: Att kartlägga hur kommunikationen mellan och inuti celler förändras vid sjukdom är centralt för att förstå och därmed också kunna påverka förloppet. Flera av de förändringar som uppträder i hjärtkärlsystemet och som kan leda till bland annat högt blodtryck och hjärtinfarkt har visat sig ha samband med rubbningar i saltvätskebalansen. Dessa kan bero på en rad faktorer. Alejandro Bertorellos forskning har visat att det nyligen upptäckta proteinet SIK tycks ha en central roll genom att påverka olika signalsystem i cellerna.

6

Kroppens förmåga att reglera salt- och vätskebalans är avgörande för att hålla oss friska.

För mycket salt ökar risken för högt blodtryck, hjärtförstoring och njurpåverkan. Det ingår en mängd aktörer i detta mycket intrikata system för att kunna hålla rätt balans. Det gäller bland annat olika typer av proteiner och hormoner, där även genetiska variationer kan rubba funktionen och få allvarliga konsekvenser. Att ta reda på hur salt påverkar kroppen är en av utgångspunkterna i den forskning som leds av Alejandro Bertorello, professor i kardiovaskulär cellfysiologi och signaltransduktion. Som läkare känns det naturligt, säger han, att utgå från sjukdomar som drabbar många patienter och stegvis undersöka vad som händer i kroppen – i olika organ, i celler och på molekylär nivå.

Att stort saltintag innebär en kraftigt förhöjd risk för högt blodtryck har varit känt länge.

Däremot finns fortfarande många frågetecken kring de processer inne i cellen som gör att trycket stiger. Det var därför en viktig upptäckt då Alejandro Bertorello tillsammans med forskarkolleger 2007 identifierade ett nytt protein, SIK1 (salt-inducible kinase 1), som har en central roll för cellens förmåga att bestämma saltnivån. SIK1 finns i alla celler och ingår i ett stort nätverk där det har till uppgift att påverka andra proteiners funktion. Vid förhöjd aktivitet hos SIK1 får cellerna bättre förmåga att hantera saltbalansen.

Forskningen visar att SIK1 förekommer normalt tillsammans med ett tidigare känt protein, ”saltpumpen” Na/K-ATPas, och att SIK1 bidrar till att saltet effektivt pumpas ut. Men FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

det finns också andra hormoner som genom SIK1 medverkar till att det råder rätt saltbalans genom att stimulera Na/K-ATPas. Angiotensin II är ett sådant hormon. Vid för lite salt aktiveras aldosteron och/eller angiotensin II och även hormonet serotonin, vilket leder till att mer salt tas upp via SIK1 genom njurcellen.

– Alla som äter salt får inte högt blodtryck. Vi har sett att det finns genetiska variationer hos SIK1 som innebär ökad risk för bland annat högt blodtryck hos vissa individer. Genom att i samarbete med andra forskare undersöka DNA i blodprov från stora patientgrupper har vi kunnat koppla också sjukdomar som hjärtinfarkt och hjärtkammarförstoring till dessa genvarianter. Men exakt hur sambanden ser ut vet vi inte ännu. Det är troligen en kombination av många olika faktorer som gör att saltnivåerna blir för höga. Så kan till exempel genförändringar i hormonet dopamin spela in. Normalt gör dopamin att saltutsöndringen ökar och blodtrycket sänks, säger Alejandro Bertorello.

För mycket salt i maten Att ha ett högt eller förhöjt blodtryck är vanligt hos många svenskar. En bidragande orsak är, enligt Alejandro Bertorello, att vi får i oss för mycket salt. Vi konsumerar allt mer färdiglagad mat där salt används som smakförstärkare och som konserveringsmedel. En tendens man ser inte minst hos den yngre generationen. De flesta som har för högt blodtryck har ingen aning om detta, det upptäcks först i samband med att de söker läkare av någon annan orsak. De behandlas då med blodtryckssänkande medel.

– Dessa mediciner har ofta god effekt men det är bara symtomen som åtgärdas, de kommer inte åt själva orsaken, säger Alejandro Bertorello, som är bekymrad över den utveckling vi nu ser med ökad saltkonsumtion.

Forskningen om SIK1 har också visat att proteinet, via saltbalansen, kan trigga aktiviteten hos en rad andra faktorer som gör att hjärtmuskelcellerna i vänster kammare växer sig större vilket i sin tur medför att hjärtat inte kan arbeta normalt. Om SIK 1 stängs av påverkas inte dessa faktorer.

Fler former av SIK Det finns olika varianter av SIK – SIK1, SIK2 och SIK3.

– Vi har sett att SIK2 uttrycks i bland annat fettvävnad och har betydelse för omsättningen av glukos. Även SIK3 är involverat i metaboliska processer.

Genom att identifiera olika cellulära mekanismer som styr salt-vätskebalansen i cellerna hoppas Alejandro Bertorello att det på sikt ska bli möjligt att ta fram målmolekyler som slår till exempel mot SIK1 då detta är överaktivt och därmed bidra till att njurarna kan hantera salt bättre.

– Det gäller, säger han, att försöka tänka i nya banor, hela tiden testa nya idéer. I USA har NIH särskilda anslag för något som kallas ”thinking outside the box”. Det är bra. Om vi hade ett liknande system i Sverige skulle fler våga testa nya och oprövade hypoteser.

Ann-Marie dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Alejandro Bertorello professor i kardiovaskulär cellfysiologi och signaltransduktion föddes 1957 i Patagones i södra Argentina.

Han läste medicin vid Universitetet i La Plata och blev leg läkare 1980. Åren 1981–1984 arbetade han som barnläkare vid La Plata Barnsjukhus. Året därpå blev Alejandro Bertorello antagen som doktorand vid Karolinska Institutet, KI, och disputerade 1989 på en avhandling om basala mekanismer bakom njurarnas förmåga att reglera saltbalansen i kroppen. 1990 var Bertorello gästforskare vid Rockefeller University, USA, fick sedan en forskarassistenttjänst från Vetenskapsrådet, VR. En del av tiden (1992) tillbringade han vid Harvard i Boston.

Sedan 1994 är han adjungerad professor vid Northwestern University i Chicago.

1994 blev Alejandro Bertorello docent i experimentell pediatrik vid KI, under 2010 universitetslektor. 2002–2004 var han sektionschef vid AstraZeneca i Södertälje. Han hade 2003–2009 en senior forskartjänst från VR och från 2009 fram till 2012 motsvarande forskartjänst från Hjärt- och lungfonden.

Alejandro Bertorello utnämndes den 1 december 2010 till professor i kardiovaskulär cellfysiologi och signaltransduktion vid Karolinska Institutet.

7

Genom att använda modeller från bland annat flygindustrin kan sjukvården göras effektivare och patientsäkerheten förbättras. Vårdenheterna gör egna riskbedömningar, processmodellering och uppföljningar av beslut. Foto: Maskot.

Medical management – en väg till förbättrad vård ÄMNET: Medical management studerar hur hälso- och sjukvårdens organisation och ledning kan bidra till effektivare resursutnyttjande, bättre patientsäkerhet respektive högre kvalitet. Exempelvis genom att utveckla sjukvården till en högsäkerhetsorganisation genom att tillämpa lärdomar och säkerhetstänkande från flyg-, kärnkrafts- och oljeindustrierna. Forskningen inom medical management syftar till att förbättra vården som ett led i KIs mål att bidra till att förbättra människors hälsa, menar Mats Brommels.

8

En målsättning för medical management är att skapa en koppling mellan det medicinska beslutsfattandet och resurshanteringen genom att definiera resurser med medicinska termer.

Ett evidensbaserat vårdprogram ger de bästa förutsättningarna för ett gott behandlingsresultat, säger Mats Brommels. Samtidigt uttrycks de medicinska insatserna i ord som exempelvis diagnostik och behandlingsåtgärder, som fungerar som medicinskt meningsfulla mått på resursbehov.

– Om någon resurs saknas, exempelvis en nyckelkompetens, får vårdprogrammet göras om med minsta möjliga avkall på det eftersträvade behandlingsresultatet. Resursbesluten baseras alltså på medicinska resonemang. Det här är en vardagsbeskrivning av hur medical management fungerar, förklarar han.

Vårdprogrammets medicinska åtgärder utförs stegvis av professionella medarbetare.

Vårdprogrammet genomförs i en vårdprocess där ledningsuppgiften är att undvika avvikelser från det överenskomna eller stopp i flödet med onödiga väntetider som följd.

– Följsamhet och ett fungerande flöde höjer säkerheten och minskar risken för komplikationer och dubbelarbete. Det förbättrar också kvaliteten för patienterna och eliminerar användning av resurser som inte är värdeskapande.

En tillämpning är konceptet Lean production, som för närvarande upplever en boom inom sjukvården, säger Mats Brommels. Konceptet har utvecklats av japansk bilindustri FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

och bygger på en resurssnål produktionsprocess, men också på att ge ansvar för kvalitet och säkerhet till alla som arbetar vid löpande bandet.

– Varje medarbetare som upptäcker ett fel har såväl rätt som skyldighet att stoppa bandet. Arbetsledare och medarbetare gör då en avvikelseanalys, rättar till felet och noterar om processen måste förändras innan bandet startas igen. Vi studerar nu tillämpningar av detta synsätt i svensk sjukvård, förklarar han.

Det höga säkerhetstänkandet är också gemensamt för andra branscher som flyg-, kärnkrafts- och oljeindustrierna. Även härifrån hämtas idéer som kan omsättas i vården.

Standardiserad kommunikation Vid Astrid Lindgrens barnsjukhus utvecklas för närvarande ett patientsäkerhetssystem, som bland annat omfattar en modell för team- och kommmunikationsträning, kallad crew resource management (CRM). Förebilden i detta fall kommer från flyget.

– I teamet som flyger ett plan ingår sällan samma personer, utan ett nytt team plockas ihop från en dag till en annan. Det är då viktigt att teammedlemmarna har tränats i standardiserade sätt att kommunicera med minsta möjliga risk för missförstånd. Alla har därutöver skyldighet att reagera på avvikelser och trots den strikta hierarkin också göra påpekanden till överordnade.

I utvecklingsarbetet deltar den amerikanske kardiologen och astronauten Drew Gaffney, som är verksam som gästprofessor vid KIs Medical Management Centrum, MMC. Han är anställd vid Vanderbilt University i Nashville, men arbetade tidigare för NASA och reste 1993 med rymdskytteln Columbia.

– Drew Gaffney arbetar tillsammans med en grupp amerikanska piloter som på fritiden vill bidra till att sjukvården kan förbättra sin säkerhet. Det här är första gången gruppen delar med sig av sina erfarenheter utanför USA. Under de knappt två år som utvecklingsarbetet pågått, har flera hundra anställda gått CRM-utbildningen och sjukhuset blivit självförsörjande med egna instruktörer. Enheterna gör dessutom regelbundna riskbedömningar, identifierar kritiska processer och tar beslut om indikatorer för kontinuerlig uppföljning.

– Utveckling och forskning löper hela tiden parallellt i projektet, vilket gör att kompetensen blir kvar och modeller för spridning av system och erfarenheter till andra vårdenheter skapas.

”Sveriges leanaste sjukhus” Mats Brommels forskargrupp bedriver också en studie vid Hässleholms sjukhus, som han kallar ”Sveriges leanaste sjukhus”. Här har man renodlat verksamheten till två områden, ortopedi och närsjukvård.

– Verksamheten är väldigt slimmad och man har ett resurssnålt flöde. Det har gett avsevärt lägre kostnader och i praktiken inga vårdköer. Vi studerar nu om detta går att kombinera med stor omställningskapacitet.

Hässleholms sjukhus fick förra året en förfrågan från Västra Götalandsregionen om att ta hand om patienter som stöd i kö för så kallad TURP-behandling av prostatakörteln.

Visserligen fanns ingen urologi vid sjukhuset, men ledningen kände sedan tidigare till hur man skapar en effektiv operationsverksamhet. På bara sex veckor kunde man starta verksamheten genom att hyra in externa urologer och komma överens med ordinarie operationspersonal om att jobba extra, säger Mats Brommels.

– Efter någon månad började man få beställningar också från den egna regionen. Vi tror en sådan hög omställningskapacitet blir mycket viktig framöver, inte minst på grund av EUs direktiv om patientrörlighet, som sannolikt träder i kraft i höst. Svenska sjukhus måste kunna hävda sig i en ökande internationell konkurrens.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Mats Brommels professor i medicinsk lednings-, organisations- och innovationskunskap föddes 1950 i Kuusankoski, Finland, och blev 1976 leg läkare vid Helsingfors universitet där han disputerade 1981. Han specialiserade sig i invärtesmedicin 1983 och fick 1986 specialistläkares administrativa kompetens vid samma universitet.

Han är sedan 1987 docent i hälso- och sjukvårdsadministration, Tammerfors universitet. Han var 1987–1992 professor i detta ämne vid Nordiska hälsovårdsskolan, Göteborg, respektive åren 1992–2010 vid Helsingfors universitet. Åren 1997–2002 var han prefekt vid institutionen för folkhälsovetenskap, Helsingfors universitet. Åren 2000–2001 hade han deltidstjänst som chef för Centrum för hälso- och sjukvårdsanalys, Göteborgs universitet, och Nordiska hälsovårdsskolan, Göteborg.

Han fick 1996 Helsingfors universitets utmärkelse i vuxenpedagogik och valdes 2005 till årets opinionsbildare inom hälso- och sjukvården av finska Sjukhusekonomiföreningen. Han har sedan 2001 varit chef för Medical Management Centrum (MMC) vid Karolinska Institutet.

Mats Brommels utnämndes den 1 oktober 2010 till professor i medicinsk lednings-, organisations- och innovationskunskap vid Karolinska Institutet.

9

DNA (gener)

Cellens återvinningssystem Cellens återvinningssystem

nya proteiner gamla proteiner

kärna Inklusions kropp

nedbrytning

avfallsförvaring

cytoplasma återvinningg DNA (gener)

inklusionskropp

nya proteiner gamla proteiner

nedbrytning

kä kärna cytoplasma

kärna Inklusions kropp

avfallsförvaring

Den vänstra figuren visarinklusionskropp proteiners livscykel i en cell. Baserat på den genetiska koden syntetiseras kontinuerligt nya proteiner samtidigt som de gamla proteinerna bryts ner så att byggstenarna senare kan återanvändas för produktion av nya proteiner. Om proteinnedbrytningen inte fungerar som den ska kan gamla och skadade proteiner ansamlas i sopdepåer, så kallade inklusionskroppar. Den högra bilden visar en cell (gul) med en stor inklusionskropp (blå) nära kärnan. Foto: Christa Maynard

kä kärna

cytoplasma

Dålig ”städning” i cellerna en orsak till sjukdom ÄMNET: Molekylär cellbiologi är ett forskningsområde som omfattar studier av biologiska strukturer och processer inne i cellerna. Det gäller bland annat livscykeln hos alla de proteiner som cellerna bildar, hur de byggs upp och bryts ner. Nya tekniker har gjort att man nu med hjälp av fluorescens kan följa hur detta går till. Felaktig eller otillräcklig nedbrytning av proteiner kan leda till cancer och till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdomar.

10

I våra celler pågår en ständig process där proteiner bryts ner för att åter byggas upp. Det här är ett naturligt led för att aktiviteter som cellsignalering, DNA-reparation och apoptos ska fungera. Också proteiner som är behäftade med fel av olika slag bryts ner. Själva nedbrytningen sker i proteasomerna, stora rörformade proteinkomplex. Hela denna procedur sker i flera steg som innebär att de proteiner som ska brytas ner först förses med kedjor av ubikvitiner, små proteiner som fungerar som ”adresslappar”. Men ibland fungerar inte systemet som det ska och kan då bidra till bland annat olika typer av cancer och till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, Parkinson och ALS. Nico Dantuma, professor i molekylär cellbiologi, forskar på att i detalj kartlägga förloppet i nedbrytningsprocessen och hoppas att det i slutändan kan leda till nya terapier. Han har redan gjort flera viktiga upptäckter som renderat prestigefyllda priser. Det gäller bland annat upptäckten av så kallade stabiliseringssignaler.

– Det finns proteiner som har till uppgift att leverera de ubikvitinmärkta proteiner som ska brytas ned i proteasomerna. Det vi upptäckte var att dessa ”leveransproteiner” har ett slags stabiliseringssignal som skyddar dem från att själva brytas ner. De förblir alltså intakta och kan därför återanvändas gång på gång.

Ett viktigt led i forskningen är att kunna följa nedbrytningsprocessen via mikroskop, något som tidigare var omöjligt då proteiner är alltför små för att kunna studeras även med de FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Nico Dantuma professor i molekylär cellbiologi mest sofistikerade instrument. Men i början på 1990-talet lyckades forskare isolera ett självlysande grönt protein, GFP (green fluorescent protein) från en viss manet och detta innebar något av en revolution för molekylärbiologin. Nico Dantuma insåg att om han märkte det protein som bröts ner i cellen med det grönfluorescerande GFP så skulle han få svar på flera frågor om hur väl systemet fungerar. Han och hans kolleger gick vidare med att använda sig av detta koncept genom att ta fram en transgen musmodell. Genom att sedan avla mössen med musstammar som utvecklar vissa neurodegenerativa sjukdomar har han sedan kunnat studera hur proteiner bryts ner vid dessa sjukdomar.

– Huntingtons sjukdom orsakas av att en enda gen är muterad. Det gör att cellernas proteiner inte bryts ner som de ska utan i stället samlas i ett slags ”sopdepåer”. Vi har studerat hur de här ”sopdepåerna” påverkar nedbrytning av andra viktiga proteiner, berättar Nico Dantuma.

Terapi vid cancer Det område där forskningen hittills kommit längst när det gäller klinisk nytta är en viss typ av cancer, multipelt myelom, som är mycket elakartad. Cancerceller producerar stora mängder av felaktiga proteiner, som överlastar systemet. Om nedbrytningen bromsas leder det till att cancercellen dör.

Det finns sedan några år tillbaka ett läkemedel som baseras på principen att förhindra att proteinerna tas om hand och bryts ner. Följden blir alltså att cancercellerna slås ut. En nackdel med behandlingen är att en del av patienterna drabbas av svåra biverkningar och det är därför angeläget att hitta substanser som inte slår lika brett. Det pågår flera kliniska studier där läkemedlet prövas också vid andra typer av cancer.

– Men biverkningarna är ett problem och vi använder våra fluorescenta proteiner för att försöka hitta nya substanser vilka förhoppningsvis har bättre effekt. Vi hoppas kunna identifiera mer specifika måltavlor i stället för att blockera hela nedbrytningssystemet, som också drabbar friska celler, säger Nico Dantuma.

Ann-Marie dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

föddes 1968 i Zaandam i Holland.

1987–1993 studerade han biologi och biomedicin och tog två fil kand examina vid the Free University i Amsterdam.

Han började sedan forska och disputerade 1997 vid Utrecht University på en avhandling om lipidtransport hos insekter. Åren 1997–2001 var Nico Dantuma post doc vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, MTC, vid Karolinska Institutet, KI. Han hade därefter en forskartjänst vid MTC, finansierad av Vetenskapsrådet, för studier av neurodegenerativa sjukdomar.

Under 2003 var Nico Dantuma gästforskare vid Netherlands Cancer Institute, Amsterdam. Sedan 2004 är han verksam vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, har från 2005 haft en senior forskartjänst från VR. 2009 blev han docent vid KI i cellbiologi.

2007 fick Nico Dantuma The Svedbergs pris och 2009 Eric K Fernströms pris för sina upptäckter kring de processer som leder till att proteiner bryts ner i cellerna.

Nico Dantuma utnämndes den 1 mars 2011 till professor i molekylär cellbiologi vid Karolinska Institutet.

11

För att studera vävnadsprov på cellulär nivå märks celler och celldelar med olika fluorescerande färgämnen. På bilden indikerar grön infärgning nervceller och deras utskott, medan blåvita färger markerar cellkärnor, i såväl nervceller som andra typer av celler.

Foto: Henrik Druid.

”Deadside” i stället för ”bedside” ÄMNET: Rättsmedicin har sin grund i klinisk patologi och handlar oftast om att finna dödsorsaken när en människa avlidit oväntat eller dött på ett sätt som polisen bedömer som onaturligt. Henrik Druids forskargrupp fokuserar därför på projekt som har syftet att förbättra diagnostiken vad gäller dödsorsaker. Fokus ligger även på mekanismerna bakom missbruk, eftersom många missbrukare som dör blir föremål för en rättsmedicinsk undersökning.

12

När en sjuk person förs till en akutmottagning tas ofta många blodprover för att få preliminära resultat som vägledning för omhändertagandet. Det brukar kallas för ”bedside”analyser, säger Henrik Druid.

– När en person är avliden är det många analyser som inte längre kan göras eller tolkas.

Det betyder dock inte att det är hopplöst. Genom att skapa postmortala referensnivåer för olika kroppsegna ämnen kan även prover från avlidna tolkas.

Henrik Druid kallar det för ”deadside”-analyser, och tror att detta koncept kan förbättra de rättsmedicinska utredningarna.

I prov från ögats glaskroppsvätska är det möjligt att analysera joner, liksom markörer för syrgasmättnad och njurfunktion och få svar på några minuter. Kaliumhalten ändras gradvis upp till en till två veckor efter döden, vilket gör det möjligt att bestämma tiden för dödsfallet.

För polisen är det viktigt att få kunskap om hur skadorna uppkommit på en person som avlidit på ett onaturligt sätt och vid vilken tidpunkt.

– Hos levande personer finns stor variation på utseendet på blåmärken, något som gör åldersbestämningen svår. Hos avlidna är problemet detsamma, men genom att man kan ta prov som undersöks mikroskopiskt ökar möjligheterna, säger Henrik Druid.

Ett av hans projekt fokuserar på att åldersbestämma skador genom att med en ny DNAbaserad detektionsmetod studera interaktionen mellan koagulationsfaktorer i det tidiga skedet efter en skada.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Kol-14 viktig analysmetod Halterna av kol-14 har fram till mitten av 1900-talet varit konstanta i atmosfären. Men efter de cirka 2000 kärnvapensprängningar som under kalla kriget gjordes ovan jord, ökade halterna av kol-14, säger Henrik Druid.

Genom att dessa halter mätts över tid, finns referenskoncentrationer som gör att åldern på modernt biologiskt material kan bestämmas med stor precision. Analysmetoden är densamma som länge använts inom arkeologisk forskning.

– I skelett ser man successivt sjunkande halter kol-14 beroende på dödstillfället, eftersom det efter döden inte längre tillförs något nytt kol från atmosfären, vilket utnyttjas för dateringen.

Tandemalj utbyter inte några kolatomer med omgivningen efter att den anlagts. Kol-14 i tandemalj ger därför en väldigt god uppskattning av födelseår. Genom att kombinera kol-14 i tandemalj med en metod som kan avgöra en persons ålder oavsett födelseår, är det möjligt att kalkylera dödsåret för exempelvis ett skelett.

Forskargruppen har visat att den stabila isotopen kol-13 skiljer sig signifikant i tandemalj hos personer från olika kontinenter, vilket beror på kulturella skillnader i diet.

– Vid masskatastrofer och så kallade cold cases, är det en fördel att med hjälp av kol-14halten i tandemaljen kunna avgöra när en person är född. Med analys av kol-13 kan man dessutom få en uppfattning om personens ursprung.

Dessa metoder ersätter dock inte traditionellt identifieringsarbete, säger Henrik Druid.

Men vet man inte vem den döde är, kan det ha stor betydelse för att begränsa sökandet efter möjliga alternativ.

Studerar hippocampus Djurexperimentell forskning har visat på regioner i hjärnan där det sker en nybildning av nervceller, exempelvis i hippocampus. Man har i djurförsök sett att intag av bland annat heroin och alkohol leder till nedsatt nybildning av nervceller där. Genom att analysera kol-14 i nervcellskärnor i hippocampus från avlidna donatorer har man visat att dessa nervceller nybildas även i vuxen hjärna.

Henrik Druids forskargrupp har fått anslag från NIH i USA för att studera om alkohol-, kokain- och opiatmissbruk hämmar nervcellsnybildningen i hippocampus.

– Möjligen är det den underliggande orsaken till ett fortsatt missbruk respektive till återfall efter abstinens. Det är troligt att hippocampus har bevarat starka minnen av tidiga lustfyllda drogupplevelser.

Missbrukare löper en ökad risk att dö i förtid, men opiater är så giftiga att många dör i akut förgiftning av själva drogen. Unga som testar opiater underskattar ofta den giftighet drogerna har, menar Henrik Druid.

Genom håranalyser har hans grupp visat att en majoritet av dem som dött av heroinförgiftning haft ett frivilligt eller ofrivilligt uppehåll de senaste två veckorna före dödsfallet. De flesta opiatförgiftningar beror på andningsdepression, det vill säga en överstimulering av opiatreceptorer i andningscentrum i förlängda märgen, vilket leder till kvävning.

Forskarguppen studerar nu mekanismerna bakom opiatförgiftning i ett nytt samarbete med en grupp i Paris.

Henrik Druid undervisar i rättsmedicin på läkarprogrammets termin åtta och elva. Intresset är stort bland studenterna, säger han.

– De presterar väldigt bra, men den förkortade undervisningstiden för rättsmedicin i det nya utbildningsprogrammet gör att jag tvingats att sovra och reflektera över vad som är absolut viktigast att förmedla. Men det har också varit en lärorik utmaning. eva cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Henrik Druid professor i rättsmedicin föddes 1957 i Linköping och tog läkarexamen vid Linköpings universitet 1982.

Han blev specialist i rättsmedicin 1988 och disputerade 1998 vid Linköpings universitet. Han var 1999–2000 överläkare vid Rättskemiska Laboratoriet och åren 2000–2001 post doc vid University of Miami, USA. Han blev 2001 docent vid Linköpings universitet. Åren 2001–2005 var han verksam som chefsläkare i rättsmedicin vid Rättsmedicinalverket (RMV), Stockholm, och är därefter forskningschef och rättsläkare vid RMV. Åren 2001–2011 arbetade han som universitetslektor i rättsmedicin vid Karolinska Institutet, KI. Han är sedan 2002 ordinarie ledamot i Socialstyrelsens rättsliga råd.

Han var 1996–1999 External examiner i rättsmedicin vid Moi University, Eldoret, Kenya. Han är grundare av Toxicolist, en webbaserad databas för postmortala referenskoncentrationer av droger, respektive grundare och föreståndare för KI Donatum. Han har skapat och fram till 2006 ansvarat för det svenska rättsmedicinska ärendehanteringssystemet som idag också används i bland annat Norge.

Henrik Druid utnämndes den 1 juli 2011 till professor i rättsmedicin vid Karolinska Institutet.

13

Proteinet MTTP (mikrosomalt triglycerid transfer protein) är centralt för cellens fettomsättning. Bilden visar strukturen för MTTP där positionen på fyra mutationer som orsakar abetalipoproteinemi visas.

De streckade linjerna visar på avståndet i Ångström (Å) mellan aminosyrorna.

Genetiska varianter bakom hjärtkärlsjukdom ÄMNET: Typ 2-diabetes, insulinresistens, bukfetma, förhöjda blodfetter och högt blodtryck ingår i det så kallade metabola syndromet och är viktiga och kända riskfaktorer för insjuknande i hjärtkärlsjukdomar. Det metabola syndromet karakteriseras av en ökning av fria fettsyror i blodplasma samt ökad inlagring av fett i kroppsorgan och vävnader. Ewa Ehrenborgs forskning studerar varför fettet lagras på fel ställen i kroppen, det vill säga inte främst i fettväv utan även i hjärta, lever, muskler och vita blodkroppar, företrädesvis makrofager.

14

Ackumulering av lipider, fetter, har en stark koppling till insulinresistens och bristfällig ämnesomsättning (metabolism), vilket ökar risken för hjärtkärlsjukdomar. Ewa Ehrenborgs forskargrupp studerar hur olika genetiska varianter, så kallade single nucleotide polymorphisms (SNP), påverkar uttryck och funktion hos några proteiner som visat sig betydelsefulla för cellernas lipidmetabolism.

– Vi analyserar hur proteinernas förändringar i uttryck och funktion, beroende på SNP, kan kopplas till metabola faktorer och vara en bidragande faktor till hjärtkärlsjukdom.

Intracellulära lipiddroppar Så länge fettet lagras i lipiddroppar och inte metaboliseras, är det ingen fara, förklarar Ewa Ehrenborg. Det är när fettdropparna spjälkas till fria fettsyror som problem uppstår. Men varför de då blir farliga, är någonting som forskningen nu söker svar på.

Lipiddropparna lagras intracellulärt utanför cellkärnan, och det är från dem som cellens energi hämtas. Fettutsöndring är en komplicerad process och sker i form av lipidpartiklar från lever och tarm.

– Proteinet MTTP (mikrosomalt triglycerid transfer protein) är aktivt involverat vid utsöndringen av fettpartiklar till blodbanan för vidare transport till vävnader som behöver energi inklusive levern där de metaboliseras.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Ett protein med avgörande betydelse för fettackumuleringen i celler och vävnader är ADFP (adipocyt differentieringsrelaterat protein). Proteinet är direkt korrelerat till mängden fett och är exempelvis uppreglerat i leverceller i samband med fettlever.

Intressanta målproteiner När fettpartiklarna spjälkas ned till fettsyror transporteras de till cellkärnan, där de kan binda till PPARD-receptorn (peroxisom proliferator aktiverad receptor delta). Receptorns aktivitet regleras bland annat av fett från kosten och den fungerar därmed som en metabol sensor.

Genom att binda fettsyror styr PPARD många av de gener som är involverade i kroppens glukos- och lipidmetabolism. Också proteinerna MTTP och ADFP, som är centrala för cellers fettomsättning, regleras av PPARD, säger Ewa Ehrenborg.

– ADFP, MTTP och PPARD är alla potentiellt intressanta målproteiner för behandling av metabola tillstånd och hjärtkärlsjukdomar.

I samarbete med kolleger vid Umeå universitet studerar forskargruppen barn som föds med en mutation i MTTP-genen. Det är ett ovanligt tillstånd som drabbar cirka ett barn på miljonen.

– De här barnen har en fettinlagring främst i tarm och lever, vilket gör att de måste äta en fettreducerad specialkost och få tillskott av fettlösliga vitaminer. De växer också dåligt och drabbas av fettrika diarréer. Men samtidigt som barnen är sjuka, visar deras föräldrar inga tecken på sjukdom.

Genvarianter med risk för hjärtinfarkt Medan mutationen av MTTP-genen är ett ovanligt tillstånd, bär cirka 25 procent av befolkningen på specifika varianter av den här genen.

Detta innebär i regel inga problem, såvida det inte finns en dubbel genuppsättning. Vid extrem stress som exempelvis hjärtinfarkt finns då en tre gånger ökad risk att avlida, trots att dessa personer har lägre LDL-nivåer, säger Ewa Ehrenborg.

Vid syrebrist sker en akut ansamling av fett i hjärtat och MTTP har visat sig spela en central roll för att utsöndra dessa toxiska fetter, förklarar hon.

– Vid en hjärtinfarkt förmår hjärtat hos de här patienterna inte eliminera fettet, utan det ackumuleras, vilket försämrar deras prognos radikalt.

I ett samarbete med forskare vid Sahlgrenska akademien i Göteborg undersöks nu patienter med misstänkt kranskärlssjukdom för att studera hur hjärtfunktionen skiljer sig åt hos dessa personer beroende på deras genotyp. eva cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Ewa Ehrenborg professor i molekylär kardiovaskulär medicin föddes 1960 i Helsingborg och tog 1988 läkarexamen vid Karolinska Institutet, KI, där hon 1994 disputerade. Åren 1995–1997 vistades hon som post doc vid Department of Medical Genetics, UBC, Vancouver, Kanada.

Hon blev 2001 docent i molekylär medicin vid KI. Hon var 2002 programansvarig och åren 2003–2007 vice programdirektor för Biomedicinprogrammet, KI. Åren 2000–2007 var hon ledamot av Biomedicinprogrammets programnämnd.

2005 fick hon Biomedicinprogrammets pedagogiska pris.

Hon var 2007 ledamot av styrkommittén ”Network of Circulation and Respiration” vid KI och åren 2008–2010 ledamot av styrkommittén för KIs biobanker.

Sedan 2008 är hon föreståndare för klinisk utbildning, region NV, och för närvarande forskare och föreståndare för Centrum för Klinisk Utbildning (CKU), NV. Ewa Ehrenborg utnämndes den 1 juli 2011 till professor i molekylär kardiovaskulär medicin vid Karolinska Institutet.

15

Ny unik metod: NGF frisätts från inkapslade celler till basala framhjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom

Implantationsdel – Aktiv del som innehåller de inkapslade cellerna – Cellerna genetiskt modifierade att uttrycka NGF

Med stereotaktisk neurokirurgi sker implantationen till basala framhjärnan

Hypotesen: Tillförsel av NGF till basala framhjärnan skall hindra nedbrytningen av kolinerga nervceller och därmed hämma sjukdomsförloppet

Ny unik metod: NGF frisätts från inkapslade celler till basala framhjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom. Illustration: L Wahlberg/M Eriksdotter-Jönhagen.

Nya studier kring NGF-tillförsel vid Alzheimers sjukdom ÄMNET: Antalet personer med demens ökar i världen i takt med ökad medellivslängd. I Sverige har idag cirka 100 000 personer Alzheimers sjukdom, globalt är det 36 miljoner med demenssjukdom. Det finns ännu ingen behandling mot Alzheimer, bara läkemedel med symtomlindrande effekt. Det är därför angeläget att utveckla nya läkemedel som kan bromsa sjukdomsförloppet.

Maria Eriksdotter-Jönhagen försöker hitta nya möjligheter att behandla sjukdomen respektive markörer som kan skilja Alzheimer från det normala åldrandet.

16

I början av Alzheimers sjukdom kan symtomen vara svåra att skilja från det normala åldrandet. Ingen reagerar nämnvärt om vi glömt var vi har lagt våra nycklar eller ringar.

– Till de tidiga symtomen hör lättare minnesstörningar som inte är så märkbara. Kognitionen är ännu bara lätt försämrad. Men det handlar inte om att glömma nycklarna en gång, utan blir snart ett beteende med upprepade gånger, säger Maria Eriksdotter-Jönhagen.

En av hennes doktorander har kunnat visa att närminnet är försämrat redan tre år före sjukdomsdebuten. Men Maria Eriksdotter-Jönhagen påpekar att den lättare minnessvikten tidigt i sjukdomsförloppet innebär att de flesta kan leva ett relativt hyfsat liv under några år.

Många fungerar då fortfarande bra socialt och kan bo kvar hemma. Men på sikt gör sig den fortskridande sjukdomen successivt påmind och de kognitiva problemen blir allt tydligare. Andra symtom tillkommer som depression och initiativlöshet.

– En del patienter får också påverkan på hjärnans frontala områden, vilket gör att de kan tappa insikt och empati och få beteendestörningar.

Möjlig ny behandling med tillväxtfaktorer Inom Swedish Brain Power, ett nationellt forskningsnätverk kring neurodegenerativa sjukdomar, fokuserar man på att förbättra den tidiga diagnostiken av bland annat Alzheimers sjukdom, exempelvis med hjälp av markörer i ryggmärgsvätskan.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Maria Eriksdotter-Jönhagens forskning har visat att de markörer som finns idag är förändrade långt innan sjukdomen diagnostiseras. De kan till viss del förutsäga vilka som kommer att drabbas, men är inte tillräckligt känsliga.

En effektivare behandling av Alzheimers sjukdom är därför av största vikt. En av hennes doktorander har studerat effekterna av omega-3-fettsyror på patienter med etablerad Alzheimer. Tidigare studier har pekat på att regelbundet fiskintag eller högt intag av omega-3fettsyror minskar risken för insjuknande och även kan förbättra minnesfunktionerna.

– Vår studie visade dock inga entydiga effekter, däremot såg vi positiva effekter hos personer med mycket lätt Alzheimer. Större studier behövs dock för att bekräfta fyndet.

Forskningen fokuserar också på behandlingsstudier med tillväxtfaktorn nerve growth factor (NGF). I framhjärnans basala delar sitter de kolinerga nervceller som har betydelse för minnesfunktion och uppmärksamhet. I andra delar av hjärnan, hippocampus och cortex, bildas proteinet NGF som har cellbevarande effekt på de kolinerga nervcellerna. NGF tas upp av dessa nervcellers ändar och transporteras tillbaka till de kolinerga cellkärnorna i basala framhjärnan.

– Flera studier har visat på minskade nivåer av NGF i basala framhjärnan hos patienter med Alzheimer, medan nivåerna i hippocampus och cortex i stället är ökade. En behandling som bygger på NGF-tillförsel till de kolinerga nervcellerna ligger därför långt fram i forskningsfältet.

På 1990-talet gjorde forskargruppen en studie där NGF injicerades i hjärnans ventriklar (hålrum), i syfte att proteinet skulle sprida sig till de kolinerga nervcellerna i basala framhjärnan. Visserligen visade PET-kamera en viss förbättring av NGF-aktiviteten, men patienterna fick biverkningar som smärta och viktnedgång, vilket ledde till att studien fick avbrytas.

– När vi däremot injicerade NGF direkt i parenkymet (hjärnvävnaden) hos råtta, kunde vi inte se någon smärtpåverkan. Vi insåg då att NGF måste tillföras lokalt till området med kolinerga nervceller även hos människa.

Manipulerade cellinjer Forskargruppen har nyligen gjort en studie med sex patienter där man manipulerat retinala cellinjer så att dessa producerar NGF. Med så kallad stereotaktisk neurokirurgi har en tunn plasttråd med en kapsel innehållande de NGF-producerande cellerna förts in i basala framhjärnan. En metod man är först i världen om att genomföra. Kapseln med cellerna kan lätt tas bort när resultatet ska analyseras.

Den säkerhetsstudie som genomförts har inte indikerat några NGF-relaterade biverkningar och inte heller någon smärta hos patienterna. Hos två av dem har PET-kamera visat en förbättrad kolinerg funktion respektive positiva effekter på kognitionen.

– Alla patienter klarade ingreppet bra och det gick lätt att dra ut plasttråden. Men cellerna i kapseln producerade bara cirka tio procent av den NGF-produktion som fanns från början, vilket kan förklara att endast två av patienterna svarade på behandlingen. Sannolikt var doseringen för låg. Men det viktiga är att vi nu sett att det inte uppkommer några biverkningar.

Inom ett år startar en ny studie på fler patienter. Gruppen ska först undersöka hur överlevnaden och utsöndringen av NGF från de inkapslade cellerna kan förbättras och därefter testa cellerna in vivo. Man vill också utveckla kirurgmetoden så att nya celler kan ersätta de gamla utan att hela implantatet måste avlägsnas.

– Förhoppningen är att NGF-behandlingen blir den första som tydligt visar att sjukdomsutvecklingen vid Alzheimers sjukdom kan bromsas, säger Maria Eriksdotter-Jönhagen.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Maria EriksdotterJönhagen professor i geriatrik föddes 1959 i Stockholm och tog 1989 läkarexamen vid Karolinska Institutet, KI, där hon året innan hade disputerat.

Hon forskade där 1984–1989, arbetade därefter kliniskt inom internmedicin och geriatrik fram till 2003, blev 1996 specialist i geriatrik respektive 1997 i internmedicin. År 2000 blev hon docent i klinisk neurovetenskap vid KI. Åren 1999–2003 var hon chef för minnesmottagningen, geriatriska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge, och är sedan 2003 ansvarig för utbildningen inom geriatrisk medicin, KI. Åren 2003–2010 arbetade hon som universitetslektor, KI, kombinerat med en tjänst som överläkare på geriatriska kliniken.

Hon är sedan 2005 biträdande chef för det nationella forskningsnätverket Swedish Brain Power och är sedan 2010 vetenskaplig rådgivare inom geriatrisk medicin, Socialstyrelsen. Hon är ansvarig för det nationella kvalitetsregistret SveDem med syfte att förbättra diagnostik, vård och behandling av patienter med demenssjukdom.

Maria Eriksdotter-Jönhagen utnämndes den 1 november 2010 till professor i geriatrik vid Karolinska Institutet.

17

b

20 µm

Nanotubes Kolnanorör

20 µm Nanotubes/hMPO/H O22 Kolnanorör/hMPO/H22O

20 µm Phosphate buffered saline Koksaltlösning

Ny forskning visar att neutrofilen uttrycker ett enzym som kallas myeloperoxidas (MPO) som kan bryta ner kolnanorör till koldioxid och vatten. Om möss andas in kolnanorör så leder detta till inflammation och granulombildning (vänster). Om man först bryter ner kolnanorör med MPO och väteperoxid (H2O2) ses ingen inflammation i lungorna (mitten).

Som en jämförelse ses heller ingen inflammation i lungorna om man tillför en koksaltlösning (höger). Fotona föreställer lungvävnad som erhållits från möss sju dagar efter exponering för kolnanorör eller koksaltlösning. Tryckt med tillstånd av Macmillan Publishers Ltd: Kagan et al., Carbon nanotubes degraded by neutrophil myeloperoxidase induce less pulmonary inflammation. Nat. Nanotechnol. 2010 May;5(5):354-9.

Vän eller fiende – neutrofilens dubbla roller ÄMNET: Inflammation är kroppens svar då mikroorganismer som bakterier eller främmande föremål tränger in i kroppen. Inflammation utgör ett nödvändigt försvar, men kan samtidigt innebära ett hot om den blir kronisk.

Det kan till exempel ske om en av de vita blodkroppar som kan döda bakterier – neutrofilen – inte städas undan då den fullgjort sin uppgift. Bengt Fadeels forskning handlar om att förstå hur denna städprocess går till.

Han har också upptäckt att neutrofilen spelar en nyckelroll för att bryta ned kolnanorör.

18

En viktig aktör i vårt immunförsvar är neutrofilen, en typ av vit blodkropp. Till neutrofilens uppgifter hör att döda främmande inkräktare som bakterier. Men den gör inte alltid nytta.

Om fel uppstår i systemet kan den ställa till med allvarliga problem, bland annat ge upphov till kronisk inflammation. Bengt Fadeel, professor i medicinsk inflammationsforskning, har i flera banbrytande arbeten, kartlagt neutrofilen och dess roll i olika sammanhang. Som forskningsobjekt är neutrofilen en klar favorit, säger han. Så har det varit ända sedan hans tid som doktorand och detta återspeglas i att neutrofilen intar en central roll i de olika projekt som Bengt Fadeel är engagerad i.

Neutrofilen är en cell med kort livstid, bara ett dygn. Den bildas kontinuerligt i benmärgen, cirkulerar i blodet, och ska sedan städas undan av makrofagen, en annan vit blodkropp.

För att förstå hur städprocessen går till och kroppen hanterar döende celler, har Bengt Fadeel valt att studera en ovanlig ärftlig sjukdom, kronisk granulomatös sjukdom, CGD. – Om neutrofilen inte städas bort kan detta leda till att celler klumpar ihop sig och bildar så kallade granulom, vilket i sin tur orsakar problem i framför allt magtarmsystemet och urinvägarna hos CGD patienterna, berättar Bengt Fadeel.

Han har myntat uttrycket ”programmed cell clearance” för att beskriva hur makrofager känner igen och tar hand om döende celler. Han har bland annat upptäckt att celler som ska städas undan måste uttrycka en viss typ av lipid på cellytan för att makrofagerna ska känna FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

igen dem. I fortsatta studier hoppas han kunna identifiera också andra komponenter som kan vara inblandade i processen. Det kan i sin tur leda till nya angreppspunkter vid behandling av kronisk inflammation och kanske även vid autoimmuna tillstånd.

Kliniska samarbeten Bengt Fadeel är läkare men det är främst som forskare han är verksam. Han har flera samarbetsprojekt med kliniska kolleger, bland annat koordinerar han ett translationellt projekt vid Karolinska universitetssjukhuset om Kostmanns sjukdom. Det är en mycket ovanlig sjukdom som ger upphov till svåra infektioner hos små barn och även kan leda till leukemi.

Bengt Fadeel och hans kolleger har kartlagt vad som orsakar sjukdomen.

– Barn med Kostmanns sjukdom saknar neutrofiler. Vi kunde visa att det beror på att förstadier till cellerna (stamceller) dör i benmärgen. Detta beror i sin tur på en mutation i en gen kallad HAX-1, en gen som skyddar mot apoptos (programmerad celldöd). Men genom att ge barnen en tillväxtfaktor som kallas G-CSF går det att bromsa celldöden och barnen skyddas mot livshotande infektioner.

Forskning om nanomaterial Neutrofilen har huvudrollen i ytterligare en forskningslinje som Bengt Fadeel driver – den om nanomaterial och dess effekter på immunsystemet. Han koordinerar ett EU-finansierat projekt, NANOMMUNE, som har som mål att ta fram underlag för riskbedömning av nanomaterial med fokus framför allt på hur immunförsvaret reagerar på dessa material. Nanomaterial förekommer idag i en rad sammanhang – elektronik, datorer, kosmetika, etcetera och i framtiden hoppas man att nanomaterial även ska kunna användas inom sjukvården.

Nanopartiklar är ytterst små, en nanometer är en miljarddels meter. Ett exempel på nanomaterial är kolnanorör, hoprullade skikt av kolatomer, som förekommer i en rad tekniska sammanhang då de är både lättare och starkare än stål och har speciella värmeledande och elektriska egenskaper. Risken med att använda kolnanorör har diskuterats då man ansett att de inte är biologiskt nedbrytbara och därmed liknar asbestfibrer. Men i fjol skedde ett forskningsgenombrott. Bengt Fadeel kunde då i samarbete med amerikanska forskare för första gången visa att kolnanorör kan brytas ner med hjälp av ett kroppseget enzym och då omvandlas till koldioxid och vatten.

– Också här är det neutrofilen som spelar nyckelrollen. Det är neutrofilen som uttrycker det aktuella enzymet som kallas myeloperoxidas. Idag används nanopartiklar av järnoxid bland annat som kontrastmedel vid undersökning med magnetkamera. I framtiden kan nanopartiklar få betydelse som transportörer av läkemedelsmolekyler vid behandling av olika sjukdomar, säger Bengt Fadeel. Men då måste man först förvissa sig om att materialen inte är skadliga i sig själva. ann-marie dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Bengt Fadeel professor i medicinsk inflammationsforskning föddes 1968 i Lund. Han läste läkarprogrammet med forskningsinriktning vid Karolinska Institutet, KI, och tog läkarexamen 1997. Bengt Fadeel disputerade 1999 på en avhandling om apoptos (programmerad celldöd) och hematologiska tillstånd. Han gjorde sin forskar-AT vid Karolinska sjukhuset och 2001 blev han leg läkare.

Efter en post doc vid Institutet för miljömedicin, IMM, fick han 2004 en fyraårig forskarassistenttjänst från Vetenskapsrådet, VR. Samma år blev han docent i toxikologi vid KI. Han hade därefter en senior forskartjänst i molekylär toxikologi vid IMM och erhöll 2009 en 6-årig senior forskartjänst i inflammationsforskning från VR samt en 6-årig senior forskartjänst från Cancerfonden, men valde tjänsten som rådsforskare. Bengt Fadeel var 2002–2006 studierektor för sommarforskarskolan i biomedicin vid KI. Sedan 2009 är han stf prefekt vid IMM samt chef för enheten för molekylär toxikologi. I maj 2011 utnämndes han till adjungerad professor vid University of Pittsburgh, USA, i yrkes- och miljömedicin.

Bengt Fadeel utnämndes den 1 oktober 2010 till professor i medicinsk inflammationsforskning vid Karolinska Institutet.

19

Det är viktigt att implementera forskningsresultaten så att de gör nytta. Här ses en fokusgrupp i Uganda där en av Elisabeth Faxelids doktorander leder en grupp ute i naturen.

Foto: Elisabeth Faxelid.

Bygger upp forsknings- och vårdkapacitet i låginkomstländer ÄMNET: Majoriteten av världens befolkning består av barn och ungdomar. Kunskapsbrist i kombination med sociala och kulturella faktorer gör att unga människor i låginkomstländer utsätts för sexuella och reproduktiva hälsorisker. Elisabeth Faxelid vill genom sin forskning bygga forsknings- och vårdkapacitet i dessa länder, fördjupa kunskaperna om puberteten och övergången till vuxenvärlden samt utveckla socialt och kulturellt relevanta interventioner för att förebygga ohälsa bland ungdomar.

20

Ett extra tillskott av pengar till hiv-forskning i början av 1990-talet gjorde att Elisabeth Faxelid bytte barnmorske- och vårdläraryrket mot forskarens. I dag forskar och undervisar hon om sexuell och reproduktiv hälsa samt rättigheter, främst hos ungdomar, i ett globalt perspektiv.

Elisabeth Faxelids forskning har visat att ungdomar i Afrika inte får den vård och information de behöver när det gäller sexuell och reproduktiv hälsa. Detta beror bland annat på religion, kulturella normer, stereotypa könsroller, brist på utbildning, begränsad tillgång till preventivmedel och negativ inställning till sexualupplysning bland vårdpersonal. Därmed riskerar ungdomar att drabbas av sexuellt överförbara sjukdomar och oönskade graviditeter. Unga ogifta gravida flickor blir ofta stigmatiserade och utstötta och många känner sig tvingade att utföra riskabla illegala aborter.

– Världens befolkning består till majoriteten av ungdomar, vilka är lättare att påverka än vuxna. Våra studier visar att det bland ungdomar finns en beredskap och potential att bryta med traditionella könsroller, säger Elisabeth Faxelid.

Hennes interventionsstudier visar även att vårdpersonal kan utveckla en mer positiv inställning till sexualupplysning genom olika utbildningsinsatser.

Under 1990-talet genomförde Elisabeth Faxelid sitt avhandlingsarbete i Zambia om vård av personer med sexuellt överförbara sjukdomar. Syftet var att hitta ett sätt att öka förståelsen för att även sexuella partners till den som drabbats av en könssjukdom ska behandlas.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

– Avhandlingen visade att tio minuters rådgivning hade relativt stor effekt framförallt för de zambiska männen, mindre för kvinnorna. Det kan förklaras av kvinnans lägre ställning i samhället. Det var svårt för kvinnorna att tala om för sina män att de skulle söka vård. Kvinnorna riskerade att bli misshandlade eller utkastade från hemmet, säger Elisabeth Faxelid.

Sexuella invigningsriter för ungdomar Många av Elisabeth Faxelids studier har riktat in sig på utsatta unga kvinnor i Asien och i länder i södra och östra Afrika.

Ett av flera doktorandprojekt som Elisabeth Faxelid handleder handlar om hur man kan minska antalet oönskade graviditeter i Uganda genom att studera tillgänglighet och användning av preventivmedel bland ungdomar. Andra projekt handlar om kvinnor som säljer sex och kvinnor som drabbats av genitala fistlar på grund av ett utdraget förlossningsarbete.

Elisabeth Faxelids forskargrupp bedriver också ett projekt om en etnisk grupp i norra Laos och deras sätt att introducera ungdomar i vuxenlivet genom speciella sexuella initieringsriter. Riterna innebär bland annat att äldre män ska ha sex med flickorna, som är i 11-13 årsåldern och att gäster erbjuds sex med flickorna. Beteendet innebär bland annat en ökad risk för hiv-spridning och oönskade graviditeter.

– Här måste man vara ödmjuk och respektfull, för vi kan ju inte bara ramla in och tro att vi kan förändra kulturen genom att säga att detta är helt fel. Ingen skulle lyssna på det.

Systemet har fungerat under lång tid och gruppen uppfattar detta som sitt sätt att vara, säger Elisabeth Faxelid och fortsätter: – Istället diskuterar vi med gruppen om risker och om vilka kulturbevarande alternativa sätt som kan finnas för att introducera flickor och pojkar i vuxenvärlden. Förändring kan komma först när människorna själva börjar diskutera frågorna.

Sprida kunskap på plats Ett viktigt mål för Elisabeth Faxelid är att implementera forskningsresultaten, så att de gör nytta. Ett sätt att påverka samhället mer djupgående är att bygga forskningskapacitet i låginkomstländer. Över 30 studenter, från Afrika och Asien, har numera doktorerat inom forskargruppen.

– Vissa samhällsförändrande projekt behöver vara mer långtgående än vad vi kan prestera inom ett begränsat forskningsprojekt på tre till fem år. Det är oerhört viktigt att handleda doktorander från låginkomstländer som kan driva frågorna vidare. Vi bygger forskningskapacitet så att de kan gå vidare i metodologiska frågor och i sin tur handleda och utveckla vården, säger Elisabeth Faxelid.

Eftersom det råder en skriande brist på läkare i många afrikanska länder är det viktigt att använda sig av andra grupper av hälsopersonal för att minska mödradödligheten. I en studie vid Makerere University i Uganda studerar forskargruppen till exempel om barnmorskor, i stället för läkare, kan behandla kvinnor som söker vård för komplikationer efter spontana missfall eller illegal abort.

HElena mayer

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Elisabeth Faxelid professor i reproduktiv och perinatal omvårdnad föddes 1948 i Anundsjö och tog sin sjuksköterskeexamen vid Röda Korsets sjuksköterskeskola i Boden 1969. År 1970 tog hon examen vid Barnmorskeutbildningen på Jägargatan och 1980 vårdlärarexamen vid Statens institut för högre utbildning av sjuksköterskor i Stockholm. Hon disputerade 1997 vid Karolinska Institutet, KI, med en avhandling om sexuellt överförbara infektioner. Åren 1976–2000 arbetade hon som vårdlärare och universitetsadjunkt på barnmorskeprogrammet, Hälsohögskolan/KI. Sedan 2000 är hon lektor med inriktning på ”Reproduktiv och perinatal omvårdnad” vid enheten för global hälsa (IHCAR), institutionen för folkhälsovetenskap.

Under perioden 2001–2004 innehade hon en forskarassistenttjänst finansierad av Vetenskapsrådet. År 2004 blev hon docent i internationell hälsa.

Elisabeth Faxelid har även uppdrag att utveckla likabehandlingsfrågor inom grundutbildningsprogrammen. Hon är styrelseledamot i Centrum för genusmedicin vid KI och ledamot av den regionala etikprövningsnämnden i Stockholm.

Elisabeth Faxelid utnämndes den 1 februari 2011 till professor i reproduktiv och perinatal omvårdnad vid Karolinska Institutet.

21

Bilden föreställer en PET-undersökning av hjärnan med det farmakologiska ämnet car-fentanyl som binder sig till opioida receptorer (de receptorer i hjärnan som är känsliga för kroppsegna opioider, s k endorfiner och besläktade signalsubstanser). Foto: Joar Guterstam.

Beroendetillstånd – det största området inom psykiatrin ÄMNET: Olika beroendetillstånd utgör det största området inom psykiatrin. I Sverige finns cirka 25 000 personer med tungt narkotikamissbruk och även antalet personer med alkoholproblem är stort, omkring 300 000 beräknas ha utvecklat beroende. Det har tidigare saknats behandling mot amfetaminberoende, men Johan Francks grupp har identifierat substansen naltrexon (NTX), som i studier har visat sig ha bra effekt mot amfetaminmissbruk.

NTX har nyligen testats på en grupp amfetaminberoende patienter med ADHD med gott resultat.

22

Den ärftliga kopplingen vid olika beroendetillstånd är jämfört med andra psykiatriska tillstånd mycket hög. Men det är inte själva sjukdomen som går i arv utan risken att drabbas, säger Johan Franck.

– Man ärver en sårbarhet för att börja med droger. Jag brukar jämföra med att ha ljus hy och fräknar, vilket gör att man ska vara försiktig med solbad. Vet man att man exempelvis har alkoholism i släkten, ska man i stället vara försiktig med alkohol.

Efter det svenska EU-inträdet i början av 1990-talet har den totala alkoholkonsumtionen ökat kraftigt i landet, främst bland yngre kvinnor, säger Johan Franck.

Alkoholberoende personer är i mycket högre grad rökare än andra. Hos försöksdjur har man sett att nikotin snabbt gör att de utvecklar begär efter alkohol, det finns en stark biologisk koppling. Den gemensamma nämnaren är hjärnans belöningssystem, där kemiska signalsubstanser som dopamin och opioider samverkar och ger upphov till känslorna av tillfredsställelse.

Johan Franck studerar även andra former av missbruk. Han kunde i slutet av 1990-talet identifiera opioidantagonisten naltrexon (NTX) som möjlig behandling av amfetaminmissbruk. När blandmissbrukande alkoholister behandlades med NTX, var det inte ett minskat sug efter alkohol de i första hand rapporterade om, utan att de inte längre fick samma kick av sitt amfetaminintag.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Det här var oväntade resultat och ledde till experimentella studier som kunde bekräfta de tidigare iakttagelserna. År 2007 genomfördes sedan en klinisk prövning med naltrexon där amfetaminhalten mättes i urinprov. I studien ingick 80 patienter varav hälften fick NTX och hälften placebo.

– Effekten var slående, många av proverna visade sig vara negativa för amfetamin. Flera av personerna i gruppen som fick NTX kunde sluta med sitt amfetaminmissbruk eller minska sitt intag, säger Johan Franck.

Missbruket inte så reversibelt som man trott NTX verkar genom att blockera hjärnans opioidreceptorer, vilka ingår i hjärnans belöningssystem.

– När vi tar droger, lär vi oss att det är skönt. Men på sikt får man en toleransökning, samtidigt som det tvångsmässiga missbruket finns kvar. Efter ett tag förändrar man sitt normalläge, missbruket blir ett sätt att upprätthålla ett normaltillstånd.

De syntetiska, högrenade drogerna som visat sig så farliga för hjärnan utvecklades i slutet av 1800-talet.

– Vi är inte skapta för den här typen av droger, de slår ut hela systemet. Men att säga till en person med svårt missbruk att ”ta sig i kragen och sluta” är lite irrelevant, eftersom missbruket skapar en neurobiologisk tjuvkoppling, en förändrad balans i hjärnan. Den förefaller vara permanent och tyvärr inte så reversibel som man tidigare trott. Den som utvecklat ett beroende får föra en stor kamp under resten av livet med hög risk för återfall.

Det kognitiva funktionshindret ADHD utgör en riskfaktor för att på sikt utveckla missbruk. Sedan mitten av 1950-talet behandlas barn med svåra ADHD-symtom med den centralstimulerande substansen metylfenidat med goda resultat. Substansen är kemiskt besläktad med amfetamin.

Studier har visat att barn med ADHD som behandlas med metylfenidat i själva verket minskar sin risk för missbruk. Sedan 1980-talet behandlas också vuxna med svår ADHD med detta läkemedel.

Missbruk i sig är en stark prediktor för kriminalitet. Det har visat sig att i västvärldens fängelser sitter en hög andel personer med ADHD, säger Johan Franck.

I en nyligen avslutad studie har forskargruppen kartlagt om 54 vanekriminella amfetaminberoende personer med ADHD kan bli bättre av metylfenidat. Under sammanlagt 24 veckor har de regelbundet kommit till Magnus Huss-mottagningen på Karolinska universitetssjukhuset Solna och fått lämna urinprov och hämta ut sin medicin.

– Efter studiens slut kvarstår 30 procent i behandling, vilket får anses vara bra med tanke på målgruppen. Vi har sett flera lyckosamma fall som det gått riktigt bra för, medan det också finns personer som visat sig totalt resistenta mot behandlingen.

Utvärdering av sprutbytesprojekt Under hösten 2011 får Centrum för psykiatriforskning en ny uppgift. Av Stockholms läns landsting har man fått i uppdrag att utvärdera det sprutbytesprojekt för personer med narkotikamissbruk som landstinget har beslutat ska genomföras i Stockholm.

Johan Franck är också redaktör för den lärobok om beroendetillstånd som kommer ut senare i år och där experter från hela landet medverkar.

– Den är ett bra sätt att rekrytera forskarstudenter till psykiatri och beroendevård. Jag undervisar också på läkarprogrammet och har tidigare gått kursen Framtidens lärare. Jag har därefter slutat med powerpoint-presentationer och gått över till muntlig framställning och fått mycket positiv respons.

EVA CEDERQUIST FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Johan Franck professor i psykiatri med särskild inriktning mot beroendeforskning föddes 1960 i Stockholm och tog 1987 läkarexamen vid Karolinska Institutet, KI, där han 1992 disputerade i fysiologi på avhandlingen ”5-hydroxytryptamine and tachykinin coexistence in the spinal cord”. Han fick 1998 specialistkompetens i psykiatri.

Han gjorde sin post doc-period 1999 vid Rockefeller University, New York, samma år som han blev docent i psykiatri vid KI. Johan Franck har sammanlagt drygt 20 års erfarenhet från forskning kring olika beroendetillstånd. Han är sedan 2008 verksamhetschef för Centrum för psykiatriforskning vid KI/Stockholms läns sjukvårdsområde med ansvar för psykiatrisk forskning och utbildning i Stockholm. Han har sedan 2008 varit adjungerad professor i klinisk alkoholoch narkotikaforskning.

Johan Franck utnämndes den 1 september 2010 till professor i psykiatri med särskild inriktning mot beroendeforskning vid Karolinska Institutet.

23

Multimodala bilder av möss, framställda med Karolinska Institutets imagingsystem ”tri-modality nanoScan® för smådjur. Överst: Kombinerad PET-CT-bild, som visar metabolismen i benvävnad. Mitten: Kombinerad PETMRI-bild av huvud och hjärna, som visar dopaminreceptorer i striatum och i harderska körteln. Nederst: Kombinerad PET-CT-MRI-bild, som visar upptag och metabolism av glukos i hjärnan och muskler liksom av utsöndringen av glukos i njurarna till urinblåsan.

Hjärnans struktur och ”kemiska arkitektur” ÄMNET: Inom nuklearmedicin används organiska molekyler märkta med radioaktiva isotoper som injiceras i kroppen och gör det möjligt att via PET-kamera (positronemissionstomografi) följa hur dessa spårmolekyler tas upp i olika organ. Man kan till exempel visualisera transporten i hjärnan av dopamin och serotonin, signalsubstanser som är involverade vid sjukdomar som schizofreni och Parkinsons sjukdom.

Balázs Gulyás studerar en ny typ av biomarkörer som bland annat används för sjukdomsdiagnostik, utveckling av nya läkemedel och för att studera behandlingseffekter.

24

Att med hjälp av molekylära biomarkörer avslöja sjukliga förändringar redan innan de gett upphov till kliniska symtom. Det är ett av huvudmålen för Balázs Gulyás, professor i nuklearmedicin och verksam vid PET-centrum, institutionen för klinisk neurovetenskap. Forskningen gäller i första hand neurodegenerativa och neuroinflammatoriska sjukdomar med tyngdpunkt på Parkinson, Alzheimers och Huntingtons sjukdom.

Balázs Gulyás började på Karolinska Institutet 1988 som post doc. Han hade då nyligen disputerat med en uppmärksammad avhandling och fått en inbjudan från PET-centrum på KI att där fortsätta sin forskning. Centret – det första i Europa – hade varit igång i drygt ett decennium och redan utmärkt sig som internationellt ledande på området. Genom att använda PET (positronemissionstomografi) kan man studera olika hjärnaktiviteter, dess biokemi, metabolism och anatomi. Det sker med hjälp av radioligander, molekyler märkta med radioaktiva isotoper, som injiceras och som man sedan via PET-kameran kan studera hur och var de tas upp i kroppen.

Under de senaste åren har Balázs Gulyás och hans medarbetare utvecklat en ny typ av biomarkörer som binder till proteiner eller proteinkomplex i hjärnan av central betydelse för sjukdomsutveckling – enzymer, transportörer, med mera – och som går att påvisa via PET. Vid till exempel Alzheimers sjukdom finns molekyler som binder till amyloid och

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

visar om det finns plack i hjärnan. Andra molekyler kan avslöja neuroinflammation, vilka områden som är inflammerade och hur aktiv inflammationen är.

– Med nya markörer kan vi nu se att vissa stödjeceller i centrala nervsystemet – mikroglia och astrocyter – är aktiverade i samband med plackbildningen. Den stora utmaningen är att utveckla mycket tidiga biomarkörer som visar på förändringar redan innan det bildats plack och de kliniska symtomen uppträtt, och därmed kunna ingripa i sjukdomsprocessen. Vi har nu flera molekyler i fas II-studier och har även testat dem på några patienter med risk för att utveckla Alzheimers. En förhoppning är att kunna ha ett läkemedel framme inom ett par år, berättar Balázs Gulyás.

Nya begrepp I samband med arbetet att utveckla nya markörer har han myntat ett nytt begrepp, ”translationell molekylär imaging”, en viktig del av klinisk diagnostik. Med hjälp av olika avbildningstekniker kan man tidigt upptäcka sjukliga förändringar, följa sjukdomsförlopp och effekten av läkemedelsbehandling. Det optimala vore, säger han, om det gick att använda samma typ av molekyler både för diagnostik och som terapi vid en viss sjukdom, alltså lämpliga för något man skulle kunna kalla ”teragnostik”.

Balázs Gulyás är tillsammans med professorerna Christer Halldin och Lars Farde forskningsgruppledare vid PET-centrum och de har ett 40-tal medarbetare med skiftande yrkesbakgrund. Det är bland annat kemister, ingenjörer, fysiker, laboratorieassistenter och sjuksköterskor. Utrustningen är avancerad – här finns sedan ett par år tillbaka ett nytt högupplöst PET-system, High Resolution Research Tomography (HRRT), för studier på tidigare inte uppnådd detaljnivå. Vid centret har också installerats ett komplett avbildningssystem, det första i världen, där olika tekniker som PET, MR, CT och SPECT är kopplade till varandra.

Systemet kommer att användas vid försök med djurmodeller. Forskargruppen har också många samarbeten med läkemedelsindustrin.

Balázs Gulyás är läkare men har valt forskningen framför kliniken.

– Det var inget lätt beslut, men det var svårt att hinna med båda delarna. Jag får ändå träffa patienter i samband med våra kliniska studier och målet är ju att kunna hjälpa patienterna genom att utveckla nya läkemedel.

Han deltar också i en rad andra engagemang. Han har många internationella samarbeten, bland annat i Ungern, där han 1993 etablerade landets, och även Östeuropas, första PET-centrum. Han har skrivit flera böcker och arrangerat olika internationella vetenskapliga konferenser. Tidigare var Balázs Gulyás mycket aktiv som lärare på KIs grundutbildningar, men har numera i huvudsak kurser för doktorander. ann-marie dock

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Balázs Gulyás professor i nuklearmedicin med särskild inriktning mot positronemissionstomografi föddes 1956 i Budapest, Ungern. Han läste medicin vid Semmelweis University i Budapest och blev leg läkare 1981.

Balázs Gulyás fortsatte sedan, 1981–1988, att studera såväl filosofi som juridik vid Catholic University i Leuven, Belgien.

Samtidigt började han forska vid universitetets medicinska fakultet och disputerade 1988 på en avhandling om synsystemets fysiologi. 1988–1990 gjorde Balázs Gulyás en post doc vid Karolinska Institutet, KI, enheten för klinisk neurofysiologi och 1990–1991 var han post doc vid universitetet i Oxford. Han har därefter haft en forskartjänst vid KI. 1997 blev han docent i neurovetenskap vid KI, 1999 gästprofessor vid University of Debrecen, Ungern, 2003 gästprofessor vid Semmelweis University, Budapest och 2006 gästprofessor vid Collège de France, Paris.

Balázs Gulyás har tilldelats flera priser, bland annat har han tre gånger fått Marie Curie Award för sin forskning inom nuklearmedicin.

Balázs Gulyás utnämndes den 15 februari 2011 till professor i nuklearmedicin med särskild inriktning mot positronemissionstomografi, vid Karolinska Institutet.

25

Lymphocytes

200K

200K

10

NK1.1

150K

150K

100K

100K

50K

Viable 10 4

50K 100K 150K 200K 250K

FSC-A

Total Ly49A

10 3

0 0

NK cells

10 2 0

50K

0

Non-B-cells

5

0

250K 200K

0 10 2

50K 100K 150K 200K 250K

FSC-A

10 3

10 4

Vivid

10 5

0 10 2

10 3

10 4

CD19

10 5

0 10 2

10 3

10 4

CD3e

10 5

SSC-A

250K

SSC-A

FSC-H

Singlets 250K

150K 100K

250K

50K 200K 0 150K

10 3

10 4

10 5

200K

50K 0

0 10 2

250K

100K

SSC-A

Exclusion of NK cells expressing other receptors

150K

0 10 2

10 3

10 4

10 5

NKG2A/C/E

0 10 2

10 3

10 4

Ly49I

10 5

0 10 2

10 3

10 4

Ly49G2

10 5

0 10 2

10 3

10 4

Ly49C

10 5

Ly49A only

100K 50K 0

0 10 2

10 3

10 4

10 5

Exempel på hur hjälp av multiparametrisk flödescytometri studera i samma prov Exempel på hur man med man hjälp avmed multiparametrisk flödescytometri kan studera NK-celler. Genom kan att i samma provNK-celler. kombinera ettGenom stort antalatt markörer med kompletterande flourescensspektrum kanstort undergrupper av NK-celler med studeras i sitt sammanhang. Strategin för att identifiera undergrupper av NK-celler baserad på Ly49-receptoruttryck kombinera ett antal markörer kompletterande flourescensspektrum kan undergrupper av NK-celler studeras ihar utvecklats av Petter Brodin, doktorand i forskargruppen. sitt sammanhang.

Strategin för att identifiera undergrupper av NK-celler baserad på Ly49-receptoruttryck har utvecklats av Petter Brodin, doktorand i forskargruppen.

NK-cellernas utbildning viktig faktor vid transplantation ÄMNET: NK-celler, natural killer cells, är en typ av lymfocyter som räknas till det ickeadaptiva immunförsvaret och som kan känna igen och döda såväl virusinfekterade celler som cancerceller. När immunsystemet återhämtar sig efter en stamcellstransplantation, kan NKcellerna bidra till viktiga anti-cancereffekter hos patienter med leukemi, en reaktion kallad Graft-versus-leukemia (GvL). Petter Höglunds forskning syftar till att förstå de molekylära mekanismer som kontrollerar utbildningen av NK-celler i kroppen, en process som har betydelse för bland annat GvLreaktionen.

26

Cirka tio procent av alla vita blodkroppar i blodet är NK-celler. Dessa centrala immunceller har i huvudsak två viktiga funktioner; dels att själva döda virusinfekterade celler, dels att interagera med andra celler i samband med immunsvar.

NK-cellerna dödar även cancerceller. Betydelsen av denna egenskap i den egna kroppen är ännu oklar. Efter stamcellstransplantation av patienter med maligna blodsjukdomar, kan NK-cellerna emellertid bidra till viktiga anti-cancereffekter i samband med att immunsystemet återuppbyggs. Denna GvL-effekt (Graft-versus-leukemia) är mycket viktig för patientens tillfrisknande. Även om den här reaktionen främst styrs av T-celler, har NK-cellernas betydelse i sammanhanget börjat uppmärksammas alltmer.

– Att förstå de molekylära mekanismer som kontrollerar GvL-reaktionen, respektive hur denna ska kunna optimeras, är ett långsiktigt mål i NK-cellsforskningen. Här finns en stark koppling till hur NK-cellerna utbildas för att lära sig att känna igen skillnaden mellan en normal cell och en cancercell. Det är min experimentella angreppspunkt, säger Petter Höglund.

NK-cellernas aktivering avgörs av balansen mellan signaler från aktiverande och hämmande receptorer. Till de hämmande hör de så kallade KIR-receptorerna (Killer cell immunoglobulin-like receptors). Dessa binder till transplantationsantigenerna MHC (Major Histocompatibility Complex) klass I. FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

MHC klass I återfinns på de flesta normala celler, vilket förklarar att NK-cellerna inte dödar dessa. Först när MHC klass I har avlägsnats från målcellerna, kan NK-cellerna attackera och döda dem. En företeelse som kallas Missing self.

– MHC-molekylerna presenterar bitar av antigen, det vill säga kroppsfrämmande ämnen, för T-cellerna. På detta sätt kontrollerar de tolerans och avstötning av transplanterad vävnad. Betydelsen av MHC klass I för NK-cellernas relationer komplicerar bilden, men ger även nya angreppspunkter för immunterapi, säger Petter Höglund.

”Reostatmodellen” Hans forskning har kunnat visa att MHC klass I-molekylerna har en nyckelroll i NK-cellernas utbildning genom sin funktion som kroppens ”själv”-markörer. Genom att lära NKcellerna att känna igen ”själv”, signalerar MHC klass I vad som är unikt för den egna organismen. NK-cellerna utvecklas därför olika hos olika personer, vilket gör forskningen kring NK-cellernas utbildning mycket komplex, säger Petter Höglund.

– För att NK-cellerna ska kunna känna av avsaknaden av ”själv”, måste de förstås först lära sig vad som är ”själv”. Vi vet att KIR-receptorerna och MHC klass I är involverade i denna process, men det förklarar inte allt. Också andra genetiska element är inblandade.

I samarbete med kolleger har Petter Höglund utvecklat en modell för utbildningen av NK-celler och deras tolerans mot ”själv” som han kallar ”reostatmodellen”.

– Det har lett till en ny typ av immunologisk princip baserad på kontinuerlig inställning av hur NK-celler svarar på MHC-klass I-molekyler.

För att testa den här modellen samarbetar han med forskare vid KTH, i en studie där NK-celler filmas i mikroskopi under ett längre tidsintervall. I samarbete med matematiker tas datormodeller fram för NK-celler och deras utbildningsmekanismer.

– Förhoppningsvis kommer vår forskning på sikt att leda till bättre kontroll av effekten av NK-celler vid cellterapi och transplantation. Det skulle sannolikt öka överlevnad och livskvalitet hos dessa patienter, säger Petter Höglund.

Nytt centrum för klinisk hematologisk forskning Han delar sin tid mellan kliniskt arbete och forskning. Institutionen för medicin, Huddinge, satsar nu stort på ett nytt centrum som fått namnet Center for Hematology and Regenerative Medicine (HERM). Satsningen görs i samarbete med Wallenberg Institute for Regenerative Medicine (WIRM).

– WIRM satsar pengar på uppbyggnaden av en ny infrastruktur för flödescytometri, vilken jag kommer att leda, och anslår medel för flera nya tjänster. Tillsammans kan vi göra HERM till ett slagkraftigt centrum för klinisk hematologisk forskning och utbildning, säger Petter Höglund.

Han är själv mycket engagerad i forskarutbildningen vid Karolinska Institutet och sitter med i denna styrelse.

– Kanske den viktigaste frågan för utvecklingen av svensk klinisk forskning är att stimulera studenter på kliniska utbildningar att börja forska tidigt. På det sättet får vi fler kliniker med grundvetenskaplig forskningskompetens, vilket behövs i den kliniska forskningen. eva cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Petter Höglund professor i basal immunologi med inriktning mot kliniskt applicerad cellterapi och transplantation föddes 1963 i Luleå och disputerade 1993 vid institutionen för tumörbiologi, Karolinska Institutet, KI. 1996 tog han läkarexamen. Åren 1996–1999 tillbringade han som postdoc vid institutionen för genetik, biokemi och cellbiologi (IGBMC), Strasbourg, Frankrike.

Han tilldelades 1999 Young Investigator Award av Cancer Research Institute, USA, och 2001 Svenska Läkaresällskapets pris för yngre forskare. Han blev 2003 docent i immunologi vid KI. Perioden 1999–2010 forskade han vid MTC, KI, på tjänster finansierade av Wenner-Gren Stiftelserna, Cancerfonden, Karolinska Institutet och Karolinska universitetssjukhuset.

Han är sedan 2005 medlem av styrelsen för forskarutbildning vid KI. Efter läkarlegitimationen 2009 delar han sin tid mellan forskning och kliniskt arbete och specialiserar sig inom klinisk immunologi och transfusionsmedicin vid Karolinska universitetssjukhuset Huddinge.

Petter Höglund utnämndes den 1 februari 2011 till professor i basal immunologi med inriktning mot kliniskt applicerad cellterapi och transplantation vid Karolinska Institutet.

27

Amyloid av lungsurfaktant protein C orsakad av mutation i BRICHOS. Foto: Per Westermark.

Aggregering av proteiner vid lungsjukdomar och demens ÄMNET: Jan Johanssons tidigare forskning kring så kallade surfaktant-proteiner har resulterat i ett syntetiskt surfaktantpreparat, som hösten 2011 kommer i klinisk prövning. Vissa aminosyror är utbytta, eftersom ett surfaktantprotein inte veckade sig till en α-helix, utan i stället bildade amyloida fibriller liknande de fibriller som förekommer i plack vid Alzheimers och Parkinsons sjukdomar. Fynden har lett till hans nuvarande forskning kring vad som avgör om fibriller bildas och hur detta kan förhindras.

28

Redan i sitt avhandlingsarbete studerade Jan Johansson de proteiner som ingår i surfaktant, och som reducerar ytspänningen i lungans alveoler så att dessa kan expandera. Han syfte var att utveckla ett syntetiskt preparat.

Utgångspunkten var Curosurf, det svenska läkemedel som forskarna Curstedt och Robertson hade utvecklat i slutet av 1980-talet för behandling av för tidigt födda barn med outvecklade lungor.

Curosurf består till 98 procent av fettämnet fosfolipider och till två procent av två proteiner, som tillsammans svarar för surfaktants ytspänningsminskande mekanismer, förklarar Jan Johansson.

– Jag hade nog trott att det skulle bli rätt enkelt att ta fram ett syntetiskt preparat, två proteiner lät ju inte så mycket, men det visade sig bli mycket svårare än jag kunnat ana.

Som post doc växte intresset att studera surfaktant-proteinerna biokemiskt och han utförde bland annat strukturbestämningar med hjälp av NMR-spektroskopi.

Det ena proteinet i Curosurf, SP-C, består av en α−helix-spiral i ett membran av fosfolipider. Men när Jan Johanssons forskargrupp försökte framställa den syntetiska versionen, ville den inte vecka sig till en α−helix, en vanlig proteinstruktur där proteinkedjan formas som en spiral.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Peptiderna bildade i stället långa aggregat av amyloida fibriller, som till stor del påminde om den plackbildning man kan se vid Alzheimers sjukdom.

– Vi såg likheter också vad gäller aminosyresekvensen hos SP-C och proteinet Ab som bildar fibriller vid Alzheimers sjukdom. Jag har därefter specifikt studerat Ab. Lyckas man förhindra att detta protein aggregerar till amyloida fibriller, ökar sannolikheten för att man skulle kunna förhindra plackbildningen vid Alzheimer.

Nyupptäckt protein kan bromsa amyloidbildning

När det gäller SP-C har forskargruppen bytt ut en av de ingående aminosyrorna i det syntetiska preparatet, valin, mot aminosyran leucin som visat sig bättre på att vecka en α−helix-spiral.

– SP-C består av cirka 35 aminosyror och klyvs ut från proSP-C som består av 197 aminosyror. ProSP-C har med sig en egen så kallad molekylär chaperon-domän, BRICHOS, som hjälper SP-C att vecka sig till en α−helix. Chaperoner kan beskrivas som hjälparproteiner.

BRICHOS-domänen är relativt nyupptäckt, och har hittills hittats i över 300 proteiner inom 12 olika proteinfamiljer. Jan Johanssons grupp har tillsammans med kristallografer vid SLU nyligen kunnat bestämma strukturen på proSP-C´s BRICHOS-domän och har dessutom visat att BRICHOS interagerar med Ab och hämmar dess aggregering.

Gruppen har även kunnat förklara hur mutationer kan inaktivera den gynnsamma chaperon-effekten, vilket leder till sjukdom med amyloidbildning. De nya rönen gör därför BRICHOS-domänen till en framtida kandidat vid behandling av sjukdomar med amyloidbildning.

Mycket talar för att en släkting till proSP-C BRICHOS-domänen förekommer i proteiner som är involverade vid produktionen av Ab, säger Jan Johansson.

– Det finns en brittisk familjär demensform som i hög utsträckning påminner om Alzheimers sjukdom, men där ett annat protein aggregerar.

Han ska framöver studera interaktionen mellan BRICHOS och Ab i bananfluga, en enkel modell för Alzheimers sjukdom.

– Hypotesen är att BRICHOS finns där för att förhindra amyloidbildning, att den fungerar lite som en räddare i nöden. Detta är ett helt nytt område som jag hoppas snart ska finnas med även i undervisningen. Det är viktigt att nya fynd snabbt kommer studenterna till del.

Syntetisk spindeltråd Förutom att hjälpa för tidigt födda barn med deras lungutveckling skulle syntetiskt surfaktant eventuellt kunna ha ytterligare användningsområden, menar Jan Johansson.

– Exempelvis vid blodförgiftning och större skador där lungans naturliga surfaktant kan inaktiveras på grund av att skadliga ämnen läcker in till lungorna. Där skulle ett syntetiskt preparat eventuellt kunna innebära en fördel. Eftersom surfaktant sprider sig snabbt över hela lungan, skulle man teoretiskt kunna blanda in antibiotika och lokalbehandla exempelvis lunginflammation, förklarar han.

Jan Johansson har hittat ytterligare ett ovanligt modellsystem för sina studier av proteinaggregering, nämligen spindelsilke. I den komplexa tillverkningen av spindeltråd ingår de cirka 3 500 aminosyror långa spindelsilkesproteiner, så kallade spidroiner, och bildar fibrillaggregat i tråden.

Hans forskargrupp har tagit fram en syntetisk minivariant av spindeltråd och kunnat visa att den bildar spindeltrådslika fibrer direkt i provröret.

– Vi är de enda som lyckats göra en så här lång tråd - vi och spindlarna. Förhoppningen är att den här forskningen framöver kan leda till ny insikt i hur proteinaggregation kontrolleras.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Jan Johansson professor i biologisk demensforskning föddes 1962 i Stockholm och tog 1990 läkarexamen vid Karolinska Institutet, KI. Han började redan under studierna forska och disputerade 1991 på avhandlingen ”Covalent structures of hydrophobic surfactant polypeptides SP-B and SP-C”.

Han vistades 1992–1993 som post doc vid institutionen för molekylärbiologi och biofysik, Eidgenössiche Technische Hochschule (ETH), Zürich. Han blev 1994 docent i medicinsk och fysiologisk kemi vid KI. Han forskade perioden 1994–2002 vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, KI. Han har sedan 2000 varit projektledare för ett samarbetsprojekt mellan KI, SLU och Chiesi Pharmaceutici, Parma, Italien, kring utveckling av syntetiskt surfaktant för behandling av lungsjukdomar.

Han är sedan 2003 ledamot av styrelsen för International Association for Protein Structure Analysis and Proteomics, respektive sedan 2002 professor i medicinsk biokemi vid SLU. Tjänsten omfattar idag 20 procent på Biomedicinskt Centrum, Uppsala.

Jan Johansson utnämndes den 1 januari 2011 till professor i biologisk demensforskning vid Karolinska Institutet.

29

Anna Josephson är en engagerad lärare och har bland annat varit involverad i det nya läkarprogrammet. Också en del av hennes forskning rör medicinsk pedagogik. Foto: Bildmakarna.

Neuroforskning och pedagogik – två parallella spår ÄMNET: Neurovetenskap är ett brett forskningsområde som omfattar hur centrala nervsystemet (hjärna och ryggmärg) respektive det perifera är uppbyggt och fungerar normalt samt vad som händer om det utsätts för yttre skada eller sjukdom. Till neurovetenskap hör även studier om hur minnen skapas och lagras. Anna Josephsons forskning täcker flera av dessa områden, forskning som även har anknytning till pedagogik och inlärning.

30

Arbetet som neurokirurg väckte intresset för forskning om skador i centrala nervsystemet och sedan även forskning om långtidsminne, inlärning och pedagogik. För Anna Josephson, professor i neurovetenskap, hänger allt detta delvis ihop och det är därför en utmaning att från olika perspektiv komma fram till lösningar.

– Det kändes djupt otillfredsställande att inte kunna reparera allvarlig ryggmärgsskada på patienter som kom in med bruten nacke och det var därför jag började forska samtidigt som jag arbetade kliniskt, berättar Anna Josephson. Hon har fortfarande en fot kvar i kliniken och har där samarbeten med flera forskargrupper. Det är slående, säger hon, hur kort avståndet mellan molekylärbiologisk och klinisk forskning kan vara, särskilt när det gäller nervsystemet.

Förändringar i hjärnan som uppstår vid till exempel stroke eller i centrala nervsystemet efter en skallskada kan ge bland annat svåra motoriska problem och minnesstörningar. Ett signalsystem i nervcellerna är det så kallade Nogo-systemet. Det deltar i regleringen av plastiska förändringar i centrala nervsystemet. Genom att påverka Nogo-systemet hoppas man att kroppen ska kunna återfå en del av de funktioner som gått förlorade vid skada. Målet är, säger hon, att på sikt kunna utveckla läkemedel som påverkar Nogo-signaleringen och därmed öka plasticiteten i hjärnan. Det skulle då kunna förbättra återhämtningen efter stroke och traumatiska hjärn- och ryggmärgsskador.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Minne och inlärning Men Nogo-proteinet har också betydelse för minne och inlärning.

– De flesta nervceller i hjärnan har en receptor, mottagarmolekyl, för Nogo. Med hjälp av en musmodell har vi nyligen upptäckt att hos möss som överuttrycker denna receptor försämras såväl inlärningsförmågan som långtidsminnet, berättar Anna Josephson.

Anna Josephson och hennes grupp vill nu genom fortsatta analyser bättre förstå hur vi bildar långvariga minnen. Man vet att kontakterna mellan nervcellerna, de så kallade synapserna, byggs om för att kunna härbärgera nya minnen. Däremot är kunskapen fortfarande fragmentarisk om hur dessa kan bevaras under kanske ett helt liv.

Inlärning och minne är centralt också i den del av forskningen som rör medicinsk pedagogik. Anna Josephon är djupt engagerad i hur utbildningen bedrivs vid KI, hon är ledamot av Styrelsen för utbildning, och var den första att bli docent i medicinsk pedagogik. Hon har deltagit i arbetet med att genomföra den utbildningsstrategi som antogs för fyra år sedan och hon var involverad i det nya läkarprogrammet som bland annat innebär en närmare koppling mellan kurser i teoretiska ämnen och kliniken. Hon har gjort flera studier kring studenternas lärande och bland annat visat att läkarstudenter som gick sista terminen hade glömt mycket av det de examinerades på efter de två första åren, bland annat anatomi. En skrämmande upptäckt! Hon har också i studier visat att det är lättare att använda sig av baskunskaper i en klinisk situation om man tidigt ingår i ett kliniskt sammanhang.

– Om studenterna inte kan se en tydlig klinisk applikation i det basala lärandet har de svårt att ta till sig kunskapen och att komma ihåg det de lärt sig. Det är därför nödvändigt med en bra kommunikation mellan lärare på de olika avsnitten under hela utbildningen och att studenterna tidigt kommer ut i klinisk praktik.

Det är viktigt, säger Anna Josephson att alla kurser hänger ihop, inte är placerade i separata boxar, och att det finns en röd tråd genom hela utbildningsprogrammet.

Interaktiva program Anna Josephson har flera internationella samarbeten, bland annat med Stanford University i USA. Tillsammans har de utvecklat interaktiva program där studenterna kan läsa in kursen om hjärnans anatomi via datorn för att sedan tenteras. Ännu finns bara enstaka kurser med den här modellen, men hon kan se att det finns en trend bort från katederundervisning och som innebär att studenterna tar ett större eget ansvar för sitt lärande.

Vad är då en bra pedagog?

– En bra pedagog tränar studenterna i att tänka självständigt, att formulera problem och att inte servera dem färdiga lösningar. ann-marie dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Anna Josephson professor i neurovetenskap med åberopande av pedagogisk excellens föddes 1955 i Danderyd. Hon läste medicin vid Karolinska Institutet, KI, tog läkarexamen 1985 och blev 1991 leg läkare.

1998 blev hon specialist i neurokirurgi.

2002 disputerade Anna Josephson vid KI på en avhandling om ryggmärgsskador. Åren 2002–2003 var Anna Josephson post doc vid KI, och delade då sin tid mellan institutionerna LIME och neurovetenskap.

Hon har därefter fortsatt sin forskning inom såväl neurovetenskap som medicinsk pedagogik.

2008 blev Anna Josephson den första vid KI av få en docentur i medicinsk pedagogik. Hon är medförfattare till flera böcker, bland annat i antologin Hjärnan och i boken Hjärnspark! som vänder sig till högstadieelever.

Anna Josephson är ledamot av Styrelsen för utbildning vid KI och har en rad andra undervisningsuppdrag.

2010 belönades Anna Josephson med Karolinska Institutets Pedagogiska Pris.

Anna Josephson utnämndes den 1 november 2010 till professor i neurovetenskap med åberopande av pedagogisk excellens vid Karolinska Institutet.

31

Strokepatienter som rehabiliteras i hemmet blir mindre beroende av hjälp av andra i vardagslivet. Foto: Maskot.

Patienten och sjukvården bedömer olika ÄMNET: Hälso- och sjukvårdsforskning studerar hur vård styrs och fungerar på makro-, meso- och mikronivå, och bidrar med kunskap om hur den kan förbättras. Ämnet är multidisciplinärt och inkluderar bland annat medicin, vårdvetenskap, ekonomi, statskunskap och psykologi. Frågeställningar om organisation och struktur, management, riktlinjer, ekonomi och försäkringssystem är centrala teman. Lena von Koch fokuserar på hur patientens behov och problem lättare kan fångas upp av sjukvården.

32

Vid köksbordet, i hemmets trygghet, blir samtalet mellan patient och vårdteam annorlunda än på en sjukhusavdelning. I hemmet är det lättare för patienten att vara aktiv, uttrycka önskemål och därmed påverka sin rehabilitering – en skillnad som kan ha avgörande betydelse för patientens liv. Det kunde Lena von Koch konstatera i den studie av strokepatienter som hon skrev sin avhandling om i slutet av 1990-talet. De strokepatienter som rehabiliterades i hemmet visade sig bli mer oberoende av hjälp av andra i vardagslivets aktiviteter och fick i mindre utsträckning en försämring av livskvaliteten flera år efter interventionen. Forskningsresultaten ledde så småningom till nya rekommendationer i de nationella riktlinjerna för strokesjukvård.

Att ta ansvar I sin forskning har Lena von Koch fortsatt att intressera sig för frågor om hur hälsa och livskvalitet kan förbättras genom att man i vård och rehabilitering stärker patientens möjlighet att påverka, ta ansvar för och uppleva att de har kontroll över sin situation. Nyckelbegrepp i forskningen är termer som empowerment och self-efficiacy.

– Vård, även rehabilitering, är ofta väldigt fokuserad på rent medicinska frågor. Mitt intresse är andra aspekter: hur man lever sitt liv, vilka andra faktorer som bidrar till att man upplever eller inte upplever hälsa, säger Lena von Koch. Individens intressen, självskattade FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

hälsa och tilltro till den egna förmågan är exempel på andra faktorer som kan vara oerhört betydelsefulla för rehabilitering.

Patientcentrerat arbetssätt Mycket av Lena von Kochs forskning har varit inriktad på rehabilitering av personer med neurologiska funktionshinder, i synnerhet stroke och MS. Ofta börjar hon med kartläggande studier av patienternas behov, och följer sedan upp dessa med interventionsstudier. Idag leder hon bland annat en studie av betydelsen av att arbetsterapeuter använder ett patient/ klientcentrerat arbetssätt. Tre landsting deltar i en randomiserad studie som ska komma att omfatta 280 patienter med stroke.

– I policysammanhang talas det ju ofta om ett patientcentrerat arbetssätt, men riktigt vad det innebär och i vilken utsträckning det verkligen praktiseras... ja, det är ofta oklart, säger Lena von Koch. Vår studie utgår från ett nytt behandlingsprogram, där vi har utbildat ett 40-tal kliniskt arbetande arbetsterapeuter i ett patientcentrerat förhållningssätt. Det är en intervention som har utvecklats här vid sektionen för arbetsterapi och bygger på tidigare studier av våra forskare. Utöver att undersöka skillnaden för patienterna själva jämfört med en kontrollgrupp, studerar vi också hur närstående och vårdkonsumtionen eventuellt påverkas av arbetsterapeuternas förändrade arbetssätt.

Behov identifieras olika I Lena von Kochs forskning är det i regel patienter och närstående själva som får identifiera behov och problem, och hon konstaterar att skillnaden mellan patientens och sjukvårdens bedömning ofta är påfallande stor.

– I en pågående studie jämför en av doktoranderna vårdens standardiserade bedömningsinstrument för strokerehabilitering med de behov som patienterna upplever. Undersökningen visar tydligt att en väldigt stor andel av det som patienten upplever som problem över huvud taget inte fångas upp av de instrument som vården använder, konstaterar Lena von Koch. Hur vi kan minska den klyftan är en av de stora forskningsfrågorna för mig.

Lena von Koch är studierektor för två forskarskolor samt koordinator för forskarutbildningsprogrammet i vårdvetenskap vid KI. Hon tycker att en av de stora utmaningarna i utbildningen är att ge doktoranderna den metodologiska mångkunnighet som de behöver.

– De komplexa företeelser som studeras inom vårdvetenskap och hälso- och sjukvårdsforskning utforskas tvärvetenskapligt, med metoder från såväl naturvetenskap som humaniora och samhälls- och beteendevetenskap, säger hon.

Anders nilsson

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Lena von Koch professor i hälso- och sjukvårdsforskning föddes 1949 i Södertälje och tog sjukgymnastexamen vid Karolinska Institutet, KI, 1970. Hon fortsatte att utbilda sig i USA vid Rancho los Amigos Rehabilitation Center, 1972, samt Sargent College of Allied Health Professions, Boston University, 1975–1976, där hon gick en masterutbildning i sjukgymnastik.

1973–1984 var Lena von Koch anställd som sjukgymnast vid neuroklinikerna på Karolinska sjukhuset. Där var också Ingrid Odéen verksam, som inspirerade von Koch att inkludera ett forskningsperspektiv i arbetet.

1984 flyttade Lena von Koch till Insjön, Dalarna, och öppnade privat praktik som sjukgymnast.

På 1990-talet blev von Koch involverad i hälso- och sjukvårdsforskningen vid KI, först som forskningsassistent, sedan som doktorand. Hon disputerade 2000. Åren 2000–2001 arbetade hon vid Högskolan Dalarna. Sedan 2002 har hon varit verksam som forskare vid KI – idag vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, sektionen för arbetsterapi.

Lena von Koch utnämndes den 15 mars 2011 till professor i hälso- och sjukvårdsforskning vid Karolinska Institutet.

33

Känsla av sammanhang (Kasam) i relation till livskvalitet och sjukdomsförlopp

Hög livskvalitet

Hög Kasam Känslan av sammanhang, KASAM, omfattar de tre komponenterna begriplighet, hanterbarhet och meningsfullhet. KASAM påverkar patienters upplevelse av livskvalitet och även förmåga att hantera sin sjukdom. Illustration: Sofia Lindberg.

Måttlig Kasam

Låg livskvalitet

Låg Kasam

Före behandling

Efter behandling

Efter 1 år

Känsla av sammanhang påverkar upplevelsen av livskvalitet ÄMNET: Livskvalitet upplevs olika av personer med samma medicinska förutsättningar. Många individuella faktorer spelar in och en av de viktigaste är personens förmåga att hantera påfrestande situationer, kallat känsla av sammanhang (KASAM). Begreppet speglar personens förhållningssätt till hur begripligt, hanterbart och meningsfullt livet ter sig. Ann Langius-Eklöfs forskning studerar bland annat hur patientens perspektiv kan tas tillvara i den direkta vårdverksamheten exempelvis med hjälp av modern informationsteknologi.

34

När Ann Langius-Eklöf som ung sjuksköterska kom i kontakt med svårt sjuka patienter med cancer i munhåla och svalg, slogs hon av att vissa patienter föreföll må så mycket bättre än andra. Att de verkade uppleva livskvalitet trots sin svåra sjukdom.

– Det här var patienter med enorma svårigheter att äta, dricka och prata samtidigt som deras utseende förändrades. Hur kunde det komma sig att det var så stor skillnad i överlevnad trots att de fick samma antitumörbehandling. Varför överlevde vissa i flera år och andra bara i tre månader?

När hon en tid därefter gick en kurs i psykosocial onkologi kom hon i kontakt med begreppet KASAM, det vill säga hur känslan av sammanhang påverkar vår upplevelse av livskvalitet. Begreppet hade på 1970-talet lanserats av Aaron Antonowsky, professor i medicinsk sociologi vid Ben Gurion University of the Negev, Beersheba, Israel.

KASAM omfattar tre komponenter; dels upplevelsen av inre och yttre skeenden (begriplighet), dels att de resurser dessa skeenden kräver finns tillgängliga (hanterbarhet), dels engagemanget i livets utmaningar (meningsfullhet).

– Det var då allt föll på plats och det ledde till att jag började forska, förklarar Ann Langius-Eklöf.

Hon disputerade 1995 på en avhandling om patienter med cancer i munhåla och svalg

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

och kom under avhandlingsarbetet att samarbeta med Antonowsky, som då var verksam som gästprofessor i Lund. Han avled dock före disputationen.

– Känslan av sammanhang visade sig bättre på att försäga hur cancerpatienterna mådde än exempelvis tumörstorleken. KASAM var svaret på mina frågor.

Livskvalitet upplevs olika trots samma förutsättningar Ann Langius-Eklöfs forskning har fokuserat på hur KASAM påverkar patienters förmåga att hantera sin sjukdom inom klinisk omvårdnad vid bland annat cancer, hiv/aids, yrsel och fibromyalgi. Resultaten har fortsatt visat att livskvalitet upplevs väldigt olika trots att de medicinska förutsättningarna är desamma.

– Patienter med svår yrsel kan ofta må lika dåligt som många andra patienter med njursjukdom eller cancer. Vår forskning har visat att det inte är yrselsymtomens svårighetsgrad som avgör hur dessa patienter mår, utan deras känsla av sammanhang.

De patienter som ingått i omvårdnadsprogrammet ”Syster yrsel” har exempelvis angett färre områden som de upplever som bevärliga och de mår också bättre i sina symtom, säger hon.

Känslan av sammanhang kan beskrivas som det sammanlagda resultatet av vårt genetiska arv, av det sammanhang vi föds in i, vår barndom respektive uppväxt, våra livserfarenheter och vår sociala kontext. Ett bra socialt nätverk är exempelvis en viktig faktor för känslan av sammanhang liksom att ha ett preventivt förhållningssätt till hälsa alternativt utbildning.

En viktig fråga för forskningen är om KASAM kan förändras över tid, det vill säga om det går att mäta en förändring i poäng på en skala, och om detta i så fall har någon klinisk relevans.

Vid universitetssjukhuset i Örebro respektive en bröstcancermottagning i Stockholm pågår en studie där man under tio års tid följer kvinnor som gör mammografi. Syftet är att studera om KASAM förändras hos de kvinnor som utvecklar, respektive inte utvecklar, bröstcancer. Ett unikt sätt att få reda på KASAM före diagnos, förklarar Ann Langius-Eklöf.

En annan studie har tidigare följt kvinnor med bröstcancer i tre år från diagnostillfället och då inte kunnat notera någon skillnad i KASAM över tid.

Individuellt omhändertagande Ann Langius-Eklöf menar att informationsteknologin kan få stor betydelse när det gäller att ta tillvara patienternas perspektiv.

– I min framtida värld är det lika naturligt att patienten själv rapporterar sina symtom eller behov som att lämna blodprov alternativt göra en röntgenundersökning.

I höst startar en multiprofessionell studie vid några svenska högskolor där mobiltelefoniteknik kopplat till ett serversystem ska testas för patienter med prostatacancer och bukspottkörtelcancer. Patienterna får själva knappa in på telefonen om de behöver råd om egenvård.

Ett så kallat alertsystem är kopplat till personsökare som gör att personalen snabbt kan se om något akut inträffar.

– Det här gör att vi i sjukvården får bättre kunskap om hur det fungerar hemma. Patienten kommer också in till sjukhus vid rätt tidpunkt liksom vi kan behandla symtomen vid rätt tillfälle.

Att forskningen så tydligt visar att människors känsla av sammanhang har betydelse för hur vi hanterar svåra situationer, är något man inte kan bortse ifrån, säger hon. Det är därför angeläget att vården ser varje patients behov av stöd och omhändertagande.

– Ett rutinmässigt omhändertagande av patienter gynnar inte dem med låg känsla av sammanhang. Vissa patienter har hög egenvård och kommer på utbildningar respektive stödgrupper, medan andra kanske ska följas långsiktigt i kontakt med sjuksköterska. Omhändertagandet måste ske individuellt. eva cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Ann Langius-Eklöf professor i omvårdnad med inriktning mot utveckling av utbildning föddes 1957 i Stockholm och tog 1978 sjuksköterskexamen vid St Eriks sjuksköterskeskola, Stockholm. Hon disputerade 1995 vid Karolinska Institutet, KI. Åren 1996–2000 gjorde hon sin post doc vid institutionen för medicin, KI. Hon blev 2001 docent i omvårdnad vid institutionen för omvårdnad och arbetade åren 2000–2004 som direktor för forskningen vid Recepta AB. Åren 2001–2007 var hon adjungerad universitetslektor vid institutionen för omvårdnad, KI, och under perioden 2004–2007 lektor med ansvar för forskning vid Röda Korsets sjuksköterskeskola, Stockholm.

Hon var åren 2001–2010 vetenskaplig ledamot av Barncancerfondens vårdvetenskapliga nämnd. Perioden 2008–2010 var hon ledamot av den medicinska fakulteten vid Örebro universitet (prodekan 2010) och ledamot i forsknings- och utbildningsnämnden vid Skövde högskola. Åren 2007–2010 var hon verksam som professor i vårdvetenskap vid Hälsoakademin, Örebro universitet.

Ann Langius-Eklöf utnämndes den 1 september 2010 till professor i omvårdnad med inriktning mot utveckling av utbildning vid Karolinska Institutet.

35

Bilden visar interaktioner mellan Myc och cofaktorn Skp2 i cellkärnan hos en levande cell, visualiserat med s.k. BiFC-teknik.

Foto: Lars-Gunnar Larsson.

Myc – spindeln i nätet för tumörcellers tillväxt ÄMNET: Transkriptionsfaktorer är proteiner som styr uttrycket av gener, det vill säga vilka gener som ska vara aktiva respektive inaktiva i en cell. Detta avgör bland annat cellens identitet, mognadsutveckling och uppgifter samt huruvida den ska dela sig. I en tumörcell är uttrycket av gener starkt förändrat, vilket leder till cancercellens abnorma beteende.

Lars-Gunnar Larssons forskning studerar främst transkriptionsfaktorer med betydelse för tumörutveckling, framför allt nätverket kring proteinet och onkogenen Myc, som felreglerad bidrar till utvecklingen av cancer.

36

Transkriptionsfaktorn Myc upptäcktes 1979 som en av de första så kallade onkogenerna, det vill säga gener som normalt stimulerar celldelning men som om de förändras, exempelvis genom mutationer, kan leda till olika tumörsjukdomar.

Idag känner man till ett 60-tal onkogener som är exempelvis signalmolekyler, ytreceptorer eller transkriptionsfaktorer.

– Transkriptionsfaktorer, som exempelvis Myc, kontrollerar direkt uttrycket av gener, säger Lars-Gunnar Larsson.

Sammanlagt 10–15 procent av alla gener står under kontroll av Myc. Det är därför en mycket mångsysslande transkriptionsfaktor som är inblandad i hela cancerprocessen inklusive celldelning, ökad ämnesomsättning och proteinsyntes, metastasering samt angiogenes, det vill säga nybildningen av blodkärl. Vid uppemot hälften av alla cancerfall hos människa är Myc muterad, i synnerhet i aggressiva tumörtyper.

Myc ska normalt inte vara aktiv när cellen inte ska dela sig, som när den vilar eller går i senescens. Detta är en slags åldrandeprocess där cellen slutat dela sig för gott. Vanliga celler kan dela sig uppemot ett 50-tal gånger innan de går i senescens, stamceller ytterligare några fler.

– Tidigt efter onkogena förändringar, långt innan cellen nått det maximala antalet celldelningar, fungerar senescensprocessen som en av cellens två skyddsbarriärer mot cancerFRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

utveckling. För att tumören ska kunna utvecklas vidare måste denna spärr elimineras, förklarar Lars-Gunnar Larsson.

– Vi har nyligen kunnat visa att Myc är en av de faktorer som öppnar senescens-spärren i samarbete med proteiner som reglerar celldelning. Vi studerar nu i detalj hur Myc åstadkommer detta, bland annat när det gäller omprogrammering av genuttryck, och vilken betydelse det har för tumörbildning.

Senescensprocessen kan även triggas igång om celler utsätts för stress, exempelvis i samband med strålning och inverkan av giftiga substanser.

Identifiera akilleshälar Som kroppens andra barriär mot tumörutveckling fungerar apoptos, programmerad celldöd. Myc är en stark trigger av apoptos och också av tumörsuppressorgenen p53, den viktigaste cellulära faktor som normalt förhindrar cancerutveckling. Cirka hälften av alla cancerceller har en muterad p53-gen.

– När Myc är överaktiv, aktiveras även p53 som säger åt cellen att dö eller gå i senescens.

En annan vanligt förekommande onkogen i tumörer, Ras, triggar i stället igång senescensprocessen.

Forskargruppen studerar nu på vilket sätt Myc undertrycker senescens och vilka av de gener som kontrolleras av Myc som är involverade när transkriptionsfaktorn stänger av denna process. Syftet är att identifiera Mycs så kallade akilleshälar för att kunna angripa denna transkriptionsfaktor i tumörceller.

Gruppens och andras studier har visat att Myc är helt beroende av att kunna binda till andra proteiner, så kallade cofaktorer, för att vara aktiv.

En sådan är cellcykelproteinet CDK2, som binder till Myc. Avlägsnas CDK2, hindras Myc att aktivt bidra till tumörutveckling, förklarar Lars-Gunnar Larsson.

– I en leukemimodell där vi behandlar möss med CDK2-inhibitorer har vi sett att leukemiutvecklingen tillfälligt hämmas. Det innebär att vi nu har hittat åtminstone en molekyl som kanske skulle kunna kombineras med konventionell cancerterapi eller med nya läkemedel som Prima, det p53-aktiverande preparat som nu är i klinisk prövning.

Gruppen sätter nu upp olika djurmodeller för lungcancer, melanom och neuroblastom.

Nivåerna av Myc är strikt reglerade i cellen och Myc-proteinet bryts ned mycket snabbt efter tillverkningen, efter bara en halvtimme, vilket sannolikt är en säkerhetsåtgärd, menar Lars-Gunnar Larsson.

– Nedbrytningen sköts av speciella proteiner i cellen, så kallade E3-ligaser. Vi försöker kartlägga vilka signaler och vilka E3-ligaser som styr den här destruktionen. Vid Burkitts lymfom är Myc muterad, vilket gör att den finns kvar i två timmar i stället för bara en halvtimme. Det är en del av själva lymfomutvecklingen.

Gruppen har i samarbete med andra forskare utvecklat ett antal tekniker för att visualisera interaktioner mellan proteiner, bland annat Bimolecular Fluorescence Complementation (BiFC), som utnyttjar Green Fluorescent Protein (GFP), samt en teknik kallad Proximity Ligation Assay.

– Vi utnyttjar dessa metoder för att försöka hitta molekylära hämmare av interaktionerna mellan Myc och dess cofaktorer. Det skulle slå undan benen för den här transkriptionsfaktorn och på sikt potentiellt kunna få stor betydelse för cancerbehandling.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Lars-Gunnar Larsson professor i tumör- och cellbiologi med särskild inriktning mot transkriptionell reglering föddes 1952 i Eskilstuna och tog 1982 en fil kand-examen på biologilinjen, mikrobiologisk variant, vid Uppsala universitet respektive University of Sussex, Storbritannien. Han disputerade 1989 vid Uppsala universitet. Åren 1991–1994 var han post doc vid Institute für Molekularbiologie, Medizinische Hochschule Hannover, Tyskland.

Han blev 1993 docent i tumörbiologi vid Uppsala universitet. Han innehade åren 1992–1997 en tjänst som cancerforskare vid institutionen för genetik och patologi, Uppsala universitet och var åren 1998–2001 verksam som lektor vid Genetikcentrum, Statens Lantbruksuniversitet (SLU), Uppsala. Åren 2002–2008 innehade han en högre tjänst som cancerforskare vid SLU respektive Karolinska Institutet, KI. Perioden 2009–2010 forskade han vid MTC, KI. Han var åren 2001–2010 verksam som professor i molekylär genetik vid Genetikcentrum, SLU. Lars-Gunnar Larsson utnämndes den 1 januari 2011 till professor i tumör- och cellbiologi med särskild inriktning mot transkriptionell reglering vid Karolinska Institutet.

37

Ett aktiverat immunförsvar kan bero på annat än infektion. Det gör oss trötta och hängiga och ger ibland en sjukdomskänsla. Målning: Michael Ancher: ”The sick girl” (1882).

Kropp och känsla ÄMNET: Hälsopsykologi är ett tvärvetenskapligt forskningsfält som bland annat rymmer biomedicin och beteendevetenskap. Psykologisk kunskap används för att förstå hälsa, vad som orsakar sjukdom och hur behandling kan förbättra hälsan. Det övergripande målet med Mats Lekanders forskning är att förstå subjektiv hälsa och ohälsa genom att kombinera biologiska och psykologiska perspektiv. Kunskap om samspelet mellan immunsystemet och hjärnan används för att förstå och behandla diffusa och sjukdomsövergripande fenomen som stress, trötthet, smärta och sjukdomskänsla.

38

Att studera samspelet mellan hjärnan och immunsystemet, hur det påverkar vårt beteende och hur vi mår, har länge engagerat Mats Lekander, professor i hälsopsykologi. Han och hans forskargrupp har visat att inte bara infektioner, utan också stress och sömnproblem, kan aktivera immunförsvaret och att det i sin tur har samband med hur vi upplever vårt allmänna hälsotillstånd och hur vi beter oss. När immunförsvaret aktiveras kan man lätt känna sig trött, tappa aptiten, bli smärtkänslig och dra sig undan. Det är ett sätt, säger Mats Lekander, att hjälpa kroppen att spara energi för att påskynda tillfrisknandet.

Mats Lekander är biträdande föreståndare vid Osher centrum för integrativ medicin, där viktiga områden är att förstå mekanismerna bakom placeboeffekter, smärtupplevelse och självskattad hälsa. Han är också en av initiativtagarna till psykologutbildningen vid Karolinska Institutet, den enda i landet med profilering mot hälso- och sjukvård. Samtidigt som Mats Lekander har en bas vid KI är han också verksam vid Stressforskningsinstitutet, numera förlagt till Stockholms universitet, men tidigare vid KI. Han har därmed flera tvärvetenskapliga forskningssamarbeten, som genererat en rad spännande studier. Han definierar gärna sitt område som psykoneuroimmunologi.

Subjektiv hälsa Tidigare epidemiologiska studier visar att hur vi uppfattar vårt allmänna hälsotillstånd – FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

även i frånvaro av påvisbar sjukdom – kan förutsäga förhöjd sjuklighet och risken att dö i förtid. Trötthet, nedstämdhet, smärta och dålig sömn är vanliga symtom och ofta svåra att koppla till en speciell sjukdomsdiagnos. Ett aktiverat immunsystem kan vara en av mekanismerna som bidrar till sådana symtom och Mats Lekander har resultat som visar på en koppling mellan immunaktivering och låg subjektiv hälsa.

– Vi ser att vissa ämnen, cytokiner, som vi tror fungerar som ”sjukdomssignaler” till hjärnan, är förhöjda hos personer med dålig subjektiv hälsa. I studierna, som omfattar både friska, primärvårdspatienter och hjärt-kärlsjuka, kan vi konstatera att ju högre inflammatorisk aktivitet, desto sämre skattar de sin hälsa. Vi följer nu patienter med astma för att se om variationer i inflammationsaktiviteten kan kopplas till subjektiv hälsa även över tid.

Forskarna använder sig också av en experimentell sjukdomsmodell med friska försökspersoner. De gavs ett bakterieämne vilket orsakar en övergående inflammatorisk reaktion.

Personerna fick därefter skatta sin hälsa. Preliminära resultat visar att personerna inte bara fick sjukdomssymtom med lägre subjektiv hälsa utan även blev mer smärtkänsliga. I studien ingår också en undersökning av hjärnan med hjälp av fMRI för att mäta hjärnfunktion i relation till immunaktivering.

Smärta, allergi och placeboeffekter Den forskning Mats Lekander bedriver spänner också över områden som smärthantering, placeboeffekter och allergier. Bland annat studerar han hur allergisk inflammation påverkar hjärnan för att se om det kan förklara trötthet, nedstämdhet och ångest hos personer med allergi. Han har sett att allergiker är mer stresskänsliga och att det är vanligt med sömnproblem. Ett område som ligger Mats Lekander varmt om hjärtat gäller behandling av kronisk smärta, hur man kan lära sig att hantera denna och inte låta smärtan begränsa det dagliga livet. Metoden ACT (acceptance and commitment therapy) är en utveckling av kognitiv beteendeterapi.

– ACT-metoden har nyligen listats som evidensbaserad behandling vid kronisk smärta, men vi gör nu större och bättre studier för att stärka bevisläget, säger Mats Lekander.

Andra studier gäller placeboeffekter, hur det kommer sig att patienten upplever samma effekt av akupunktur som vid behandling med ”fusknålar”. Så har det till exempel visat sig att cancerpatienter som fått akupunktur mot illamående upplever samma lindring då de trodde att de behandlats med riktiga nålar. Mats Lekander och hans forskarkolleger planerar nu vidare studier där de söker efter förklaringar – såväl biologiska som psykologiska – till placeboeffekter. Är det till exempel möjligt att förstärka dessa och i så fall hur?

– Vi hoppas kunna hitta faktorer i olika vårdsituationer som leder till att det uppstår placeboeffekter och vill förstärka dessa. De förväntningar patienten har inför mötet med läkare eller annan vårdpersonal är viktiga, säger Mats Lekander, men sannolikt spelar många andra faktorer också in.

ann-marie dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Mats Lekander professor i hälsopsykologi föddes 1959 i Stockholm. Han läste psykologi vid Uppsala universitet, tog psykologexamen 1990, och började sedan forska vid Karolinska Institutet, KI. 1996 disputerade Mats Lekander på en avhandling om psykosociala faktorer och immunförsvar vid cellgiftsbehandling av cancer. 2003-2009 var Mats Lekander chef för psykologienheten vid institutionen för klinisk neurovetenskap. 2005 blev han föreståndare för det då nystartade Osher centrum för integrativ medicin och är sedan 2008 biträdande föreståndare.

2007 blev Mats Lekander docent i psykologi och 2009 universitetslektor i hälsopsykologi. Sedan 2010 är Mats Lekander senior forskare vid Stressforskningsinstitutet, Stockholms universitet samt vid Osher centrum.

Mats Lekander har länge varit aktiv på grundutbildningen och bland annat varit ledamot i Styrelsen för utbildning vid KI. Han var en av initiativtagarna till att KI startade psykologutbildning.

Mats Lekander utnämndes den 1 april 2011 till professor i hälsopsykologi vid Karolinska Institutet.

39

Mantelcellslymfom sett genom ett fluorescensmikroskop.

Korta sträckor av DNA i cellkärnan har märkts in och syns som punktformade signaler. I friska celler finns röda signaler på kromosom 11 och gröna signaler på kromosom 14. I tumörcellerna syns också gula signaler som uppkommer då röda och gröna signaler sammansmälter.

De gula signalerna visar att den del av kromosom 11 som innehåller genen för det cellcykelreglerande proteinet cyclin D1 har flyttat till immunglobulingenen på kromosom 14. Detta är karaktäristiskt för mantelcellslymfom. I en del av cellerna omges den mörka cellkärnan av en grönblå ring.

Dessa celler har färgats för proteinet cyclin B1, ett annat cellcykelreglerande protein.

Viktigt att finna prognostiska markörer för mantelcellslymfom ÄMNET: Lymfom är det övergripande namnet på en grupp elakartade tumörsjukdomar som drabbar lymfkörtlar och blodets lymfceller. I Sverige insjuknar cirka 2 000 personer årligen i dessa sjukdomar som har olika prognos och behandling. Birgitta Sander har i sin forskning främst inriktat sig på mantelcellslymfom, som har sämre prognos än många andra lymfom.

Hon fokuserar på de molekylär- och cellbiologiska mekanismer som är viktiga för sjukdomsutvecklingen och markörer som kan förutsäga lymfomets aggressivitet, vilket skulle kunna leda till en mer individualiserad behandling.

40

Inom sjukdomsgruppen lymfom finns ett 40-tal undergrupper som alla har olika prognos och därför får olika behandling. En av de lymfomtyper med sämst prognos är mantelcellslymfom, en variant som utgår från immunsystemets B-lymfocyter. Drygt 100 personer insjuknar årligen i den här cancerformen, de flesta äldre än 65 år.

Mantelcellslymfom karakteriseras av en specifik gentranslokation, där den del av kromosom 11 som innehåller genen för det cellcykelreglerande proteinet cyclin D1, i stället hamnar på kromosom 14. Det resulterar i överuttryck av detta protein.

– Normalt uttrycks inte cyklin D1 i B-lymfocyter. Men genen blir aktiv i de sjuka cellerna, eftersom den sitter på fel kromosom. Den blir då påslagen hela tiden. Det här påverkar cellcykelreglering och kan också sätta igång gentranskription, säger Birgitta Sander.

Man vet att den här translokationen är det första steget i en flerstegsprocess som kan leda till utveckling av mantelcellslymfom. Translokationen sker redan i benmärgen, innan B-lymfocyterna har mognat och flyttat till lymfkörtlarna.

– Men gentranslokationen räcker inte för att få mantelcellslymfom, förändringen kan även ses hos ett fåtal friska. Flera andra genetiska skador måste ske i cellerna för att ett lymfom ska uppkomma. Men man kan beskriva translokationen av cyklin D1 som ett förstadium till mantelcellslymfom.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Birgitta Sanders forskning syftar till ökad kunskap om de bakomliggande sjukdomsmekanismerna vid mantelcellslymfom. Men också till att identifiera nya potentiella mål för behandling, exempelvis molekyler eller signalvägar som uttrycks annorlunda i lymfomceller jämfört med normala lymfocyter.

Hon studerar även vilka mekanismer som gör att vissa mantelcellslymfom har ett stillsamt förlopp, medan andra leder till en aggressivare sjukdomsbild.

– Vi söker dessutom efter tillförlitliga prognostiska markörer som kan ge underlag för en mer individualiserad behandling. Idag saknas bra markörer för att förutsäga sjukdomens aggressivitet.

Forskningen sker dels på kliniska grupper med lymfompatienter, dels på insamlat tumörmaterial, men dels också i modellsystem där forskargruppen använder cellinjer eller primära lymfomceller för att överuttrycka alternativt nedreglera gener.

Studier av tumörvävnad från en stor grupp patienter med mantelcellslymfom har kunnat identifiera ett stort antal gener med förändrat genuttryck jämfört med normala lymfocyter, bland annat två varianter av mRNA för cyklin D1. Tumörer som innehåller ett onormalt, mer stabilt cyklin D1 mRNA, delar sig snabbare och har sämre prognos än andra tumörer.

Markör för sjukdomsutveckling Forskargruppen har nyligen identifierat transkriptionsfaktorn SOX11 som ny markör för mantelcellslymfom. Den är normalt påslagen endast under embryonalperioden, då den reglerar organutvecklingen. SOX11 finns alltså inte i normala lymfocyter, säger Birgitta Sander.

– Men vi och andra forskargrupper har kunnat visa att de flesta mantelcellslymfom har SOX11, medan en undergrupp på cirka tio procent saknar denna transkriptionsfaktor. Vi tror att det kan innebära en annorlunda sjukdomsutveckling.

I aktuella försök har gruppen använt sig av siRNA, det vill säga ”small interfering RNA” som är ett sätt som cellen själv använder för att reglera uttrycket av ett visst protein, för att tysta SOX11. Man har på så sätt kunnat identifiera ett 20-tal gener som transkriptionellt regleras av SOX11, varav flera är inblandade i cellmigration.

Gruppen har också kunnat visa att det vid mantelcellslymfom, men även andra typer av lymfom, finns ett högt uttryck av cannabinoidreceptor typ 1 respektive typ 2 på lymfomcellerna. I normal vävnad finns höga nivåer av cannabinoidreceptor typ 1 främst i hjärnan.

Denna receptortyp aktiveras av kroppsegna arachidonsyremetaboliter, så kallade endocannabinoider, och reglerar synaptisk kommunikation.

Cannabinoidreceptor typ 2 förekommer i höga nivåer i immunsystemet där den reglerar immunsvar.

– Eftersom det finns högre nivåer cannabinoidreceptorer på lymfomcellerna än på vanliga B-lymfocyter, öppnas möjligheten att kunna rikta in sig direkt på dem vid behandling.

Vi har nu gjort lovande djurstudier, där vi sett en kraftigt minskad tumörtillväxt vid behandling med en stabil variant av en endocannabinoid.

Visa studenter läkarens forskningsmöjligheter

Birgitta Sander är kursansvarig för patologikursen på läkarutbildningen och föreläser om hematologiska sjukdomar. Hon menar att det är viktigt att beakta dimensionen forskning i undervisningen.

– Det är viktigt med läkare som följer med i forskningsfronten, speciellt för ett universitetssjukhus. Det är angeläget att visa läkarstudenterna den här rollmodellen redan från början.

Eva Cederquist

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Birgitta Sander professor i patologi med särskild inriktning mot hematopatologi föddes 1955 i Östergötland, tog 1977 sjukgymnastexamen vid Karolinska Institutet, och började 1978 läsa medicin.

Hon tog läkarexamen 1986 vid Karolinska Institutet, KI, och disputerade 1991 vid avdelningen för immunologi, Stockholms universitet, respektive vid klinisk immunologi, KI, på avhandlingen ”Regulation of cytokine production”.

Hon gjorde 1991–1992 sin post doc vid DNAX Research Institute, Palo Alto, USA, och specialiserade sig därefter inom patologi dels vid Linköpings universitet där hon 1997 blev docent i experimentell patologi, dels vid KI där hon 2002 blev docent i patologi. Åren 2004–2010 var hon verksam som överläkare i patologi vid Karolinska universitetssjukhuset Huddinge kombinerat med ett lektorat i samma ämne. Hon var 2002–2004 vetenskaplig sekreterare i Svensk förening för patologi och åren 2001–2006 suppleant i Cancerfondens forskningsnämnd. Hon uppbär sedan 2007 Senior Investigator Award för kliniker från Cancerfonden.

Birgitta Sander utnämndes den 1 januari 2011 till professor i patologi med särskild inriktning mot hematopatologi, vid Karolinska Institutet.

41

Replikation av cellernas kromosomer. Kromosomernas DNA (röd dubblespiral) är förpackat runt histoner (mörkblå sfärer). Dessa tas bort när en kromosom kopieras av replikationsmaskinertiet som består av flera olika enzymer (grupp av ljusblå, gröna, gula, rosa och orange sfärer och cirklar). Under replikationen måste DNAts två strängar bändas isär vilket bilda spänningar i molekylen. Dessa löses upp av Smc5/6 komplexet (mörkblå ring med vit insida).

För mer information: Kegel and Sjögren Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2010;75:179-87.

BIld skapad av Dr Makiko Komata och Prof. Katsuhiko Shirahige, Tokyo University.

Proteinkomplex avgörande vid celldelningen ÄMNET: Inför varje celldelning måste DNA i våra kromosomer kopieras. Dessa kopior måste sedan fördelas korrekt in i de två dottercellerna. Camilla Sjögrens forskning har fokuserat på proteinkomplex som hjälper till att lösa upp de spänningar som bildas i DNA under kopieringen, respektive håller ihop de båda kromosomkopiorna fram till celldelningsögonblicket. Forskning som avslöjar nya detaljer om livet och som kan bidra till fler möjligheter att bromsa tumörtillväxt.

42

För att ett befruktat ägg ska kunna utvecklas till en hel människa måste cellen dela sig och ge upphov till nya celler som sedan i sin tur delas till nya dotterceller. Men celldelning sker också regelbundet i den vuxna kroppen för att ersätta gamla kroppsceller med nya. För att de nya cellerna ska kunna överleva, måste en uppsättning av modercellens 46 kromosomer överföras genom en kopieringsprocess som kallas replikation.

I samband med replikationen dras dubbelspiralen i DNA isär så att replikationsmaskineriet kan komma åt de enskilda DNA-strängarna.

– När dessa strängar bänds isär, uppkommer spänningar nära kopieringsområdet i form av övertvinnat DNA. Det är viktigt att dessa tas bort, eftersom replikationen annars kan bromsas upp eller stoppas helt. Det kan i sin tur leda till att cellen dör alternativt blir muterad, förklarar Camilla Sjögren.

Löser upp spänningarna Hennes forskargrupp har funnit att ett specifikt proteinkomplex, kallat Smc5/6-komplexet, hjälper till att lösa upp spänningarna under replikationen. Gruppen har även visat att de här spänningarna kan förflytta sig relativt fritt längs DNA i en kromosom, vilket inte tidigare varit känt.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Man har däremot vetat att enzymgruppen topoisomeraser tar bort spänningarna i det övertvinnade DNA genom att göra tillfälliga brott i DNA. Forskargruppens upptäckter ökar möjligheterna att på sikt hitta nya vägar i behandlingen av cancer.

– Topoisomeraserna är en av de viktigaste måltavlorna i dagens cancerbehandling; genom att stoppa deras funktion påverkas såväl cellens transkription som replikation. Ett problem är dock att vi kan få cancerceller som blir resistenta mot de mediciner som slår mot topoisomeraser. Ett sätt att komma runt detta vore att använda sig av något som i stället hämmar Smc5/6-komplexet.

En annan viktig kontrollmekanism för att de nybildade dottercellerna ska få rätt kromosomuppsättning, det vill säga en kopia av varje, är att de båda systerkromosomerna hålls ihop ända fram till själva celldelningen. Detta sköts av cohesin, ett proteinkomplex som ser till att kromosomerna fördelas rätt under celldelningen.

Hennes grupp har visat att cohesin även spelar en avgörande roll för att laga allvarliga kromosomskador, då båda DNA-strängarna bryts av. Cohesin måste då binda direkt till det skadade området och reaktiveras av skadan för att hålla ihop de båda systerkromosomerna.

– För att reparera ett brott på DNA-strängarna försöker cellen använda sig av en DNAmolekyl som liknar den skadade. Den perfekta mallen är en identisk DNA-dubbelsträng, med andra ord den kromosomkopia som bildas genom kromosomkopiering och som hålls samman av cohesin, förklarar Camilla Sjögren.

Genom forskningen kring cohesin-komplexet respektive Smc5/6-komplexet ökar kunskapen om de cellulära mekanismerna i samband med replikation och DNA-reparation, och därmed också kunskapen om vad som går fel då en vanlig cell förändras till en tumörcell.

Egentligen är det förunderligt att de komplicerade processerna i cellmaskineriet nästan alltid fungerar friktionsfritt och att det relativt sällan går fel, säger Camilla Sjögren.

– Vi kan ta hudceller som exempel. I en enda hudcell uppkommer under en solig dag hela 30 000 DNA-skador. Men i cellmaskineriet finns reparationsmekanismer som normalt tar bort dessa skador.

Försöker inspirera studenter att börja forska I hennes tjänst ingår även undervisning av främst doktorander men även läkarstudenter.

– Det är roligt att leda dem in i ny kunskap om cellen och hjälpa dem att se hur mycket som finns kvar att upptäcka. Många tycker att det verkar ganska mossigt att vara professor på KI. – Men det här jobbet har mycket som skiljer sig från den gängse bilden av vimsiga professorer i pipskägg och runda glasögon. Man får stor användning av det kreativa sinnet, intellektuella utmaningar, kontakt och samarbeten med andra kreativa personer och en möjlighet att vara den första som upptäcker en ny aspekt av livet. Jag försöker få fler att upptäcka hur hisnande spännande det är att forska.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Camilla Sjögren professor i cell- och tumörbiologi föddes 1963 i Stockholm och disputerade 1997 vid institutionen för cellbiologi, Wenner-Grens Institut, Stockholms universitet. Under perioden 1999–2001 var hon post doc vid Research Institute for Molecular Pathology (IMP) i Wien.

Hon är sedan 2002 gruppledare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi (CMB), Karolinska Institutet, och sedan 2005 ställföreträdande prefekt för denna institution. Sedan 2008 är hon också medlem av styrgruppen för Svenska föreningen för biokemi och molekylärbiologi (SFBM).

Hon tilldelades 2007 Kungliga Vetenskapsakademiens forskningsstipendium och är sedan 2009 medlem av akademiens Nationalkommitté för molekylära biovetenskaper. År 2008 tilldelades hon Fernströms pris till unga forskare. Hon är sedan 2008 medlem av European Molecular Biology Organization (EMBO).

Camilla Sjögren utnämndes den 1 december 2010 till professor i cell- och tumörbiologi vid Karolinska Institutet.

43

Radioaktivt märkta molekyler åskådliggör förändringar i biokemiska processer till följd av sjukdomar i kroppen samt visar hur väl olika terapier bromsar eller botar. I princip används vilken molekyl som helst, från enkla alkoholer till socker till proteiner till de allra nyaste läkemedlen, beroende på vilka processer man vill studera. Teknikerna sträcker sig från provrör till patient för att skapa en snabbare väg från forskning till förbättrad klinisk diagnostik och behandling.

Strålande molekyler spårar biokemiska processer ÄMNET: Radiokemister utvecklar och tillämpar kemiska reaktioner för att bygga in radioaktiva isotoper i molekyler, som används som spårsubstanser. Molekylerna används för att spåra fysiologiska, patologiska och farmakologiska händelser direkt i en levande individ.

Medicinsk radiokemi omfattar såväl nya sätt att märka in molekyler som att utveckla nya spårsubstanstekniker.

Sharon Stone-Elanders forskning inom translationell medicinsk radiokemi utgår ifrån kliniska frågeställningar, genomförs i laboratoriet och/eller prekliniskt för att föras tillbaka i form av nya metoder för vården.

44

Att bygga broar mellan grundforskning, klinisk diagnostik och effektivare behandling har länge stått i fokus för Sharon Stone-Elander, professor i translationell medicinsk radiokemi.

Med hjälp av molekylära avbildningstekniker som PET (positronemissionstomografi) är det möjligt att tidigt upptäcka och åskådliggöra sjukdomsprocesser. Därmed ges ett underlag för att testa nya behandlingsalternativ, komma fram till vilken behandling som är effektivast och sedan individanpassa denna.

Sharon Stone-Elander är kemist och har sedan slutet av 1970-talet varit med om att bygga upp och utveckla ämnet PET-radiokemi vid Karolinska universitetssjukhuset och Karolinska Institutet. Tekniken innebär att man märker in molekyler, som till exempel kolhydrater, signalsubstanser, proteiner och läkemedel med en radioaktiv isotop och sedan med hjälp av PET-kamera studerar hur dessa ämnen fördelas och omsätts i kroppen. Kemisterna måste arbeta snabbt och effektivt för att lyckas med inmärkningen då isotoperna har mycket korta halveringstider. Flera sätt att påskynda dessa reaktioner har utvecklats genom åren. Ett som vunnit spridning även långt utanför PET-området är att använda en starkt fokuserad mikrovågsanordning, en uppfinning som Sharon Stone-Elander gjorde för drygt tjugo år sedan tillsammans med maken professor Nils Elander.

Forskningen har framför allt varit inriktad på att utveckla och utvärdera själva spårämnena. De ska ha goda distributionsegenskaper och binda till just det man vill studera.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

– Vi har byggt upp en stor verksamhet kring PET-substanser som används för att ställa diagnoser och studera verkningsmekanismer hos olika läkemedel. Vi ansvarar för den dagliga produktionen av spårämnen som används kliniskt, inte bara på Karolinska universitetssjukhuset utan också på andra sjukhus runt om i landet, berättar Sharon Stone-Elander. I hennes forskargrupp finns olika kompetenser inom bland annat kemi, farmaci, farmakologi, fysik och experimentell onkologi. Gruppen har samarbeten med såväl kliniska specialister som med akademin och läkemedelsindustrin.

Spårande molekyler Sharon Stone-Elander och hennes medarbetare gjorde tidigt, i samarbete med specialister på olika områden, basal forskning om hur kroppen använder sin viktigaste energikälla, glukos. Dessa studier bidrog till dagens breda användning av FDG, glukos märkt med radioaktivt fluor för att studera en rad sjukliga förändringar i kroppen och hur de svarar på olika behandlingar. Gruppen har också tagit fram spårsubstanser som gjort det möjligt att studera vad som händer i hjärnan vid bland annat olika typer av inlärning, smärta, akuta skador, droganvändning, epilepsi och olika psykiatriska sjukdomar.

Under de senaste åren har forskningen varit allt mer riktad mot att ta fram markörer som speglar olika processer vid tumörutveckling. För att tumörer ska växa krävs att det bildas nya blodkärl.

– Vi har tagit fram radioaktivt märkta spårämnen för receptorn, det vill säga mottagarmolekylen, för tillväxtfaktorn VEGFR-2 som överuttrycks vid blodkärlsbildning. Vi utvecklar också tekniker för att kunna mäta generella förändringar i vävnadens mikromiljö, berättar Sharon Stone-Elander.

Fram tills nyligen har i huvudsak små molekyler använts. Men det går nu också att utnyttja reaktiviteten hos selenocystein, en aminosyra, för att märka in proteiner för PET. Det har skett i samarbete med professorerna Elias Arnér och Stig Linder, Karolinska Institutet, och Stefan Ståhl, KTH. – Vi har därmed kunnat åskådliggöra celldöd efter cytostatikabehandling vid huvud- och halscancer samt mäta mängden HER 2, en ytreceptor som ökar vid en viss form av bröstcancer. Med samma teknik avser vi att utveckla målsökande proteiner för att studera blodkärlsbildning och prostatacancer, säger Sharon Stone-Elander. Resultaten är mycket lovande.

MikroPET laboratoriet Sharon Stone-Elander har tillsammans med sin grupp skapat en preklinisk PET-forskningsfacilitet, mikroPET laboratoriet. Avbildningsenheten ingår sedan några år tillbaka i det nystartade KERIC (Karolinska Experimental Research and Imaging Center).

– Vi har nu en optimal plattform för att kunna följa vad som händer inte bara i enskilda organ utan också samtidigt i hela kroppen. Vi använder försöksdjur, smågnagare, med olika sjukdomsmodeller, och kan med hjälp av mikroPET följa sjukdomsutveckling och behandlingseffekter hos enskilda individer över tid. Då det är samma avbildningsteknik som används i kliniken kan vi lättare överföra resultat från preklinisk forskning till kliniska til�lämpningar.

Sharon Stone-Elinder beskriver sin forskning som translationell – ”radiokemi utan gränser” – genom att knyta kemi till fysik, medicin och teknik, förena in vitro med in vivo, preklinik med klinik, akademi med industri. Hon konstaterar med tillfredsställelse att hon ser hur den tekniska kapaciteten successivt ökat och forskningen vidgats till allt fler prekliniska och kliniska frågeställningar.

ANn-marie dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Sharon StoneElander professor i translationell medicinsk radiokemi föddes 1951 i Martinsville, Virginia, USA. Hon studerade kemi, matematik och fysik, tog en fil kand 1973, började sedan forska vid University of Florida och disputerade 1978 på en avhandling om mekanismer bakom polymerbildande reaktioner. Året därpå gjorde Sharon Stone-Elander en post doc inom polymerteknologi vid KTH i Stockholm. 1979–2009 var hon radiokemist vid forsknings- och tillverkningsavdelningar på Karolinska Apoteket.

1988 blev Sharon Stone-Elander docent i medicinsk radiokemi vid Karolinska Institutet, KI, och 1992 adjungerad professor i samma ämne vid KI, institutionen för klinisk neurovetenskap. Hon är sedan 2010 chef för PET (positronemissionstomografi) radiokemiverksamheten vid Karolinska universitetssjukhuset. Sedan 2006 leder hon det prekliniska MikroPET laboratoriet.

Hon deltar i undervisning av doktorander och post docs samt i vidareutbildning av olika yrkesgrupper på sjukhuset.

Sharon Stone-Elander utnämndes den 1 juni 2011 till professor i translationell medicinsk radiokemi vid Karolinska Institutet.

45

Bilden visar hur cellens skelett och arvsmassa är strukturerad i den levande cellen.

Foto genom L. Szekely.

Mot individualiserad cancerbehandling ÄMNET: I stället för att låta cancersjuka testa olika läkemedel, kan det snart vara möjligt att i stället testa läkemedlen i förväg i syfte att finna det individuellt mest effektiva. Genom att ta ut patientens tumörceller är det möjligt att behandla dessa med samtliga idag tillgängliga läkemedel, säger Laszlo Szekely, vars forskargrupp utvecklat banbrytande tekniska metoder som möjliggör en patientspecifik testning. Även de mest resistenta tumörer kan fortfarande vara känsliga för ett fåtal utvalda droger, förklarar han.

46

I stället för att utvärdera en hel patientgrupps reaktion på ett läkemedel, har Laszlo Szekelys grupp vänt på perspektivet. De utgår i stället från den enskilda cancerpatienten som bör kunna erbjudas individuell testning av sin onkolog för att hitta det mest effektiva läkemedlet.

Syftet med gruppens forskning är en förbättrad och individualiserad cancervård. Man känner idag till ett mycket stort antal cancerformer, uppemot tusen inräknat samtliga molekylära undergrupper. Samtidigt finns över hundra godkända läkemedel för cancerbehandling och ytterligare flera hundra väntar i pipeline. Det optimala vore att testa samtliga dessa läkemedel på varje enskild cancerform, menar Laszlo Szekely.

– Det är en paradox att samtidigt som behandlingen av cancer ska vila på evidensbaserad forskning, ska den också vara individualiserad. Vi vill inte se en hel patientgrupps reaktion på ett läkemedel, utan i stället ta ut en patients tumörceller och behandla dessa med alla tillgängliga läkemedel.

Forskargruppen studerar begränsningarna av befintlig live cell imaging-teknik och har själva utvecklat ny teknik, bland annat extended field laser confocal m icroscopy (EFLCM).

– Den kombinerar automatiserad bildtagning i flera gigapixels storlek med virtuell mikroskopi. Man kan exempelvis se hundratusentals odlade celler i flera färger under en enstaka händelse eller i ett tidsförlopp.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Gruppen har också utvecklat en patenterad odlingsmetod där man skapat en kroppsliknande miljö med bland annat blod och tillväxtfaktorer, där tumörcellers överlevnad kan testas.

Proverna kommer från patienter på bland annat Stockholms sjukhem och flera europeiska onkologiska centra.

– Alla tumörceller odlas på en platta med ett antal läkemedel i olika spädningar i 384 brunnar. Plattorna tillverkas i stora mängder med hjälp av en robot som producerar identiska kopior av en masterplatta. Efter tre dagars odling färgas levande och döda celler med fluorescerande färg och fotograferas, och bilderna analyseras därefter med dator, förklarar Laszlo Szekely.

Varje cell på dessa bilder får ett nummer. Efter detta räknas cellerna på fem olika sätt respektive mäts med 14 parametrar och därefter kombineras båda dessa mätmetoder.

– Lyckas vi döda tumörceller som tidigare varit okänsliga för läkemedelseffekter, innebär det betydligt bättre chanser för patienten, säger han.

Forskargruppen har också byggt ett eget Hexascope, det vill säga ett mikroskop med sex objektiv för parallell automatiserad fotografering av plattor med 384 brunnar. Detta Hexascope kostade endast en bråkdel att bygga jämfört med kostnaden för motsvarande mikroskop, säger Laszlo Szekely.

– Även om vi använt oss av billiga komponenter håller det mycket hög kvalitet. Vi kan se samtliga celler i en brunn och samtidigt tre olika fluorescensfärger. Det är fantastiskt att kunna skapa en sådan här maskin inom den akademiska världen jämfört med all befintlig high tech.

Filmar rörliga proteinmolekyler i levande celler Hans forskargupp använder också annan live cell imaging-teknik som Nipkow disk confocal microscopy, där en bildskannande enhet producerar bilder av levande celler med hjälp av tusen laserstrålar. Gruppen har utvecklat en teknik som gör det möjligt att filma enskilda rörliga proteinmolekyler i levande celler och göra projektioner av deras omloppsbanor över tid.

– Vi har bland annat gjort imaging på ebolavirus från Zaire där vi kunnat studera enskilda viruspartiklar mindre än mikroskopets upplösning.

Laszlo Szekely studerar även virusproteiners betydelse för uppkomsten av lymfom och blodcancer. Han har exempelvis kunnat visa att när Epstein-Barr-virus (EBV) infekterar kroppen, binder viruspartiklarna dels till ett cellulärt protein, dels transformerar de celltypen fibroblaster till att likna embryonala stamceller.

I samarbete med forskare vid ett sjukhus i Budapest bygger forskargruppen nu upp ett hematologiskt diagnostisk laboratorium där man testar effekten av olika läkemedel. Man har bland annat sett att vissa äldre läkemedel, där patentet gått ut, visat sig betydligt mer effektiva mot vissa leukemiska celler än dagens läkemedel.

Forskarna testar också om läkemedlet Colcemid, som förr användes för att behandla gikt, även har effekt på tumörprover från ungerska patienter med akut myeloid leukemi.

– Detta läkemedel, som tidigare aldrig använts mot tumörsjukdomar, har visat sig effektivt kunna hindra de vita blodkropparnas rörlighet. Det är så verksamt, att vi funderar på att initiera en större studie för att på sikt kunna använda det i terapi.

Gruppen samarbetar även med KTH-forskare kring stamcellers drogkänslighet och med bröstcancerforskare vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna kring komponenter som korrelerar till brösttumörer.

Ungefär tio-femton procent av tiden ägnar Laszlo Szekely åt undervisning av läkar- och forskarstudenter inom tumörbiologi och biomedicin. Men det sätt man idag utbildar studenter på borde förändras, menar han.

– Vi måste bli bättre på att ta till oss dagens stora informationshav och sedan lära studenterna att segla på detta.

Eva Cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Laszlo Szekely professor i hematologiska maligna sjukdomar föddes 1964 i Miskolc, Ungern, och tog läkarexamen 1988 vid Debrecens medicinska universitet. Samma år tilldelades han the Weszpremi medal som bästa medicinska student på universitetet.

Han kom till Sverige 1988 och en forskartjänst hos Georg Klein vid före detta tumörbiologiska institutionen, Karolinska Institutet, KI. Han flyttade 1993 över till en forskartjänst vid MTC. Han disputerade 1995 vid KI. Åren 1996–1997 innehade han en post doc-tjänst finansierad av Cancerfonden respektive 1997–2003 en tjänst som cancerforskare. Han blev 2000 docent vid KI. Han är sedan 2003 anställd som projektledare vid Center for Integrative Recognition in the Immune System (IRIS), KI, och har en forskartjänst vid SSF Center of Excellence, KTH. Sedan detta år är han också teknisk konsult vid Karolinska Visualization Core Facility (KIVIF). Han blev 2010 universitetslektor vid Karolinska Institutet.

Laszlo Szekely utnämndes den 1 december 2010 till professor i hematologiska maligna sjukdomar vid Karolinska Institutet.

47

Färgade autoradiogram som visar förekomst av dopaminreceptorer i normala hjärnan: A. Receptor D3, B. Receptor D2, C. Receptor D1, D. Dopamintransportör, E. Violett färgning som visar hjärnans olika delar.

Foto: Tupala och Tiihonen.

Schizofreni och risken för olika slags dödlighet ÄMNET: Jari Tiihonens huvudsakliga forskning inom psykiatrin fokuserar på psykofarmakologiska studier; exempelvis vad gäller risken för självmord för personer som använder antidepressiva eller antipsykotiska läkemedel jämfört med personer som inte gör det. Med teknik som functional brain imaging och autoradiografi studerar han även signalsubstanserna dopamin och serotonin och deras receptorer i hjärnan samt epidemiologiska, genetiska och neurobiologiska mekanismer bakom drogberoende och våldsamt beteende.

48

Jari Tiihonens forskargrupp studerade under tolv år, 1996 till 2007, olika nationella finska register för att jämföra dödligheten hos patienter med schizofreni med den hos den övriga befolkningen. Uppgifter som sedan länkades till data över intaget av antipsykotiska läkemedel respektive andra register.

– Vi länkade samman medicinska förskrivningsregister med exempelvis mortalitetsregister och register över personer som fått sjukhusvård. Vi kunde då avläsa vilken effekt läkemedlen haft för personer med schizofreni och vilken grupp schizofrena som behandlats på sjukhus. Vi kunde sedan följa dessa personer och se vilka som löpte ökad risk för självmord eller annan form av dödlighet, säger Jari Tiihonen.

Forskarna studerade också situationen för personer med depression som använde sig av antidepressiva läkemedel. Man fann då att dessa läkemedel kunde associeras till en ökad risk för självmordsförsök, men däremot till minskad risk för självmord och allmän dödlighet.

Hjärtkärlsjukdom vanligare hos schizofrena De senaste åren har det förekommit en debatt bland läkare om att personer med schizofreni lever 15–20 år kortare liv än normalt, säger Jari Tiihonen. Det har framförts att olika kardiovaskulära faktorer verkar vara vanligare bland schizofrena som exempelvis fetma men också rökning.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

– Dödsfall på grund av kardiovaskulära faktorer är vanligare i den här gruppen än självmord. Men dessa görs ofta av unga patienter i 20–30-årsåldern, så den sammanlagda mängden förlorade år blir stor, säger han.

Användning av antipsykotiska och antidepressiva läkemedel har en skyddande inverkan mot självmord. Regelbunden kontakt med vårdpersonal kan också ha gynnsam effekt på dödligheten.

Jari Tiihonens forskargrupp har i en studie visat att clozapine, som tillhör andra generationens antipsykotiska läkemedel, har bäst effekt i samband med schizofreni. Men läkemedlet drogs tillbaka från marknaden 1975 på grund av den mycket allvarliga sidoeffekten agranulocytos, det vill säga en väldigt stark infektionsbenägenhet på grund av akut brist på vita blodkroppar.

– Det är en allvarlig men sällsynt biverkan, risken är bara en procent. Man misstänkte först att det berodde på en sårbar finsk gen, men såg sedan att detta förekom även i andra länder än Finland.

Clozapine kom 1980 tillbaka på marknaden med speciell förskrivning. Och sedan början av 1990-talet är läkemedlet ett av de mest frekventa på den finska marknaden för behandling av schizofreni.

– Det är det effektivaste läkemedlet inom gruppen antipsykotiska för schizofrena och det har också den lägsta dödligheten. Risken att drabbas av agranulocytos är så pass liten att risken för självmord utan läkemedlet är större, förklarar Jari Tiihonen.

Clozapine används endast för patienter som inte svarat på vanliga antipsykotiska läkemedel och är då den sista utvägen. Jari Tiihonens forskargrupp har också studerat behandlingsmöjligheter för personer med schizofreni som är resistenta till och med mot clozapine.

Man har bland annat funnit att lamotrigin, ett läkemedel mot epilepsi, då kan ha relativt god effekt.

Droger ökar våldsamheten Med hjälp av brain imaging-teknik studerar Jari Tiihonens forskargrupp våldsamt beteende och sambandet med drogmissbruk hos schizofrena respektive hos andra utan denna diagnos. Motivet till det våldsamma beteendet skiljer sig åt mellan dessa båda grupper.

– Medan en schizofren person kan döda en granne och därmed tro sig rädda världen, går en vanlig drogmissbrukare i stället ut och slår ned första bästa. Men det är viktigt att påpeka att mer än 90 procent av alla med schizofreni inte är våldsamma. Däremot ökar de sin våldsamhet när de missbrukar alkohol eller droger, förklarar Jari Tiihonen.

Forskargruppen har också studerat den neurologiska bakgrunden hos personer med psykopati. Idag saknas bra behandling för dessa personer, vilket är ett problem, menar han.

Gruppen ska nu göra genetiska studier för att se vilka gener som är involverade i våldsamt beteende och drogmissbruk. Man har hittills funnit några kandidatgener, där den fortsatta forskningen nu tar sin utgångspunkt.

EVA CEDerquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Jari Tiihonen professor i klinisk psykiatri föddes 1960 i Säyneinen, Finland, och tog 1985 läkarexamen vid Kuopio universitet och disputerade sedan där 1990. Han blev specialist i psykiatri och rättspsykiatri 1994 och var åren 1995-2001 verksam som professor och styrelseordförande vid rättspsykiatriska institutionen, Kuopio universitet.

Han var åren 1995-2001 verksam som chefspsykiatriker vid Niuvanniemi sjukhus och var åren 1998-1999 medicinsk chef vid samma sjukhus. Åren 2001-2003 var han verksam som professor och styrelseordförande vid institutionen för psykiatri, Helsingfors universitet.

Han är sedan 2003 professor och styrelseordförande vid institutionen för rättspsykiatri vid Kuopio universitet och sedan 2008 forskande professor vid National Public Health Institute, Helsingfors.

Jari Tiihonen utnämndes den 1 september 2011 till professor i klinisk psykiatri vid Karolinska Institutet.

49

Bilderna visar de viktigaste resultaten från en stor svensk klinisk prövning ”SWEFOT” som bidragit till våra kunskaper om hur reumatoid artrit kan behandlas optimalt i ett tidigt skede.

Figur 1, t v: Patienter med tidig reumatoid artrit där en inledande behandling under tre månader med läkemedlet metotrexat inte varit tillräckligt, fick två olika tilläggsmedicineringar.

Figur 2, t h: Gruppen som även behandlades med anti-TNF (Arm B, blå) visade efter tolv månader klart bättre resultat än patienter som behandlades med konventionella preparat (Arm A, röd).

Diagram: Ronald van Vollenhoven.

Percent Eular good responder; non-responder imputation; ITT population

50

MTX+SSZ+HCQ

40

MTX + anti-TNF 3 months

12 months

30 24 months

Arm A

20

Arm B

10 0 Arm A

Arm B

Olika inflammationssjukdomar men gemensamma mekanismer ÄMNET: Autoimmuna inflammationssjukdomar drabbar olika kroppsvävnader och organ med varierande symtom, men har gemensamma uppkomstmekanismer. De senaste åren har biologiska läkemedel börjat användas vid behandlingen av dessa sjukdomar, de flesta inom reumatologin. Utvecklingen har gått snabbt och Ronald van Vollenhovens forskning söker nu svar på flera viktiga frågor. I vilket skede av sjukdomen har läkemedlen bäst effekt, i vilka doser och i vilka kombinationer med andra läkemedel respektive vilken inverkan har genusaspekterna på behandlingsresultatet?

50

I gruppen autoimmuna inflammationssjukdomar, där inflammationer uppkommer i kroppen utan känd orsak, ingår så skilda sjukdomar som reumatoid artrit (leder), myosit (musklerna), multipel skleros (nervsystemet), Crohns sjukdom respektive ulcerös colit (tarmarna) och psoriasis (huden).

– Men de bakomliggande mekanismerna är desamma. I mikroskop ser man samma process, fast det handlar om skilda delar av kroppen. Det är olika vita blodkroppar som invaderar vävnaderna och orsakar en lokal inflammation, säger Ronald van Vollenhoven.

De senaste åren har det kommit nya läkemedel mot inflammationssjukdomar inriktade mot att dämpa olika signalämnen eller bromsa särskilda typer av vita blodkroppar (lymfocyter). Det har gjort de möjligt att ingripa mer specifikt mot sjukdomarna utan några allvarligare sidoeffekter.

Dessa biologiska läkemedel hämmar signalämnet tumor necrosis factor (TNF) vid reumatoid artrit, Crohns sjukdom och psoriasis. Vissa av läkemedlen verkar i stället genom att blockera vita blodkroppar som B- eller T-lymfocyter respektive interleukin 1, en cytokin involverad i inflammatoriska tillstånd.

– Patienterna utvecklar ibland antikroppar mot behandlingen. Vi skulle ha ett fantastiskt instrument om det fanns ett specifikt blodprov som visade vilka som riskerade att utveckla antikroppar. Amsterdams universitet har tagit fram ett sådant prov som idag är i kliniskt bruk.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Många frågor kring behandling med biologiska läkemedel En viktig fråga för forskningen är hur man kan använda de biologiska läkemedlen på bästa sätt för att behandla så effektivt som möjligt. Vilka är exempelvis de optimala doseringsintervallerna respektive hur ska de biologiska läkemedlen användas i kombination med andra läkemedel.

– Vi måste också ta reda på i vilka faser av sjukdomen dessa läkemedel är mest effektiva.

I praktiken börjar man ofta med konventionella läkemedel, men vissa studier antyder att de biologiska läkemedlen är bäst att ta initialt i sjukdomsskedet.

En stor internationell studie över reumatoid artrit, där även Karolinska universitetssjukhuset Solna ingår, har exempelvis visat att patienterna då får ett bättre förlopp och att sjukdomen hos vissa till och med verkar klinga av. Studien pågår fortfarande.

Resultat från en annan studie, den nationella kliniska studien SWEFOT, har visat att nästan hälften av de medverkande patienterna blev bättre av biologiska läkemedel, medan enbart en fjärdedel svarade på konventionella läkemedel.

– Det visar att vi måste bli bättre på att indikera på individnivå vilka patienter som mår bäst av vilken behandling.

På Karolinska Institutets enhet för klinisk behandlingsforskning vid inflammationssjukdomar (ClinTRID) har Ronald van Vollenhovens forskargrupp startat ett stort antal projekt för att söka svar på de många frågorna kring behandlingen med biologiska läkemedel.

Man har bland annat samlat in data för tre olika medicinska områden som inte självklart hör ihop, som reumatoid artrit, psoriasis och inflammatoriska tarmsjukdomar.

I ett projekt studerar forskargruppen genusaspekten av biologiska läkemedel.

– Eftersom kvinnor drabbas oftare än män av inflammationssjukdomar, borde det vara mer motiverat att behandla dem med biologiska läkemedel. Men det har visat sig att dessa förskrivs i mindre utsträckning till kvinnor med psoriasis och inflammatoriska tarmsjukdomar. Det kanske kan hänga ihop med att läkaren oftast bara tittar på objektiva fakta, och att kvinnornas subjektiva symtom värderas annorlunda.

Balansera den hälsoekonomiska debatten Sammanlagt finns idag ett dussintal biologiska läkemedel för gruppen inflammationssjukdomar. Nio av dessa används inom reumatologin, de övriga inom neurologin och dermatologin. Dessutom finns ett mycket stort antal nya biologiska läkemedel som för närvarande är i klinisk prövning.

Biologiska läkemedel är en dyr behandling, vilket brukar framskymta i den hälsoekonomiska debatten, säger Ronald van Vollenhoven.

– Men frågan är hur dessa behandlingar värderas, sjukdomarna är ju också kostsamma.

Dels tar de här patienterna stora sjukvårdsresurser i anspråk, dels har vi de indirekta kostnaderna i samband med kronisk sjukdom. En person som inte längre förmår arbeta kostar ju också pengar. För att få en rättvis bedömning måste man ta med alla dessa aspekter. Först då får man en nyanserad bild av situationen.

Mellan fem och tio procent av Ronald van Vollenhovens tid är vikt åt undervisning.

Hans målsättning är att inom medicinkursen involvera ett utvidgat avsnitt om autoimmuna sjukdomar och deras behandling. eva cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Ronald van Vollenhoven professor i klinisk behandlingsforskning, med särskild inriktning mot inflammationssjukdomar föddes 1960 i Berkeley, USA, och tog läkarexamen 1984 vid Universitetet i Leiden, Nederländerna, där han disputerade 1989. Därefter forskade han i immunologi vid Cornell Medical College, New York, specialiserade sig i internmedicin vid State University of New York respektive i reumatologi vid Stanford University, Palo Alto. Han tilldelades år 1994 certifikat från American Board of Internal Medicine inom både internmedicin och reumatologi.

Han var 1993–1998 verksam som biträdande professor i medicin vid Division of Immunology and Rheumatology vid Stanford University och från 1995 som verksamhetschef.

Han flyttade 1998 till Stockholm där han var verksam som överläkare, Karolinska universitetssjukhuset och KI, och docent i reumatologi. Han tilldelades 2004 the Scandinavian Research Foundation Prize för excellens i klinisk reumatologisk forskning.

Ronald van Vollenhoven utnämndes den 1 september 2010 till professor i klinisk behandlingsforskning, med särskild inriktning på inflammationssjukdomar vid Karolinska Institutet.

51

Alkoholkonsumtion, exponering för ultraviolett UV-strålning från solarier och kost har alla oerhört stor betydelse för hälsan och utvecklandet av cancer. Foto: Scanpix och Jussi Nukari.

Livsstilen och infektioner viktiga vid cancerutveckling ÄMNET: Åtminstone 45 procent av all cancer i världen skulle kunna förebyggas genom en förändrad livsstil inom bland annat områdena rökning, alkoholkonsumtion, kost, fetma och bristande fysisk aktivitet samt förebyggandet av infektioner som exempelvis HIV, EBV och HPV. Elisabete Weiderpass forskning studerar riskfaktorer för dålig hälsa i allmänhet och cancer i synnerhet och hur dessa kan påverkas. Sådana faktorer inkluderar förutom livsstil och infektioner också dessa faktorers interaktion med den individuella genetiken.

52

Elisabete Weiderpass forskning vid Karolinska Institutet återfinns framförallt inom områdena livsstil och hälsa, infektioner, arbetsrelaterad hälsa och cancerutveckling. Tyngdpunkten ligger på det senare området; cirka 80 procent av hennes forskning rör förebyggandet av cancer.

– Rökning, alkoholkonsumtion, kost, motion, användning av hormoner, exponering för ultraviolett UV-strålning från solen respektive från artificiella källor som solarier, samt exponering för olika kemiska substanser i arbetslivet har alla oerhört stor betydelse för hälsan och utvecklandet av cancer, säger hon.

Dessutom orsakar olika infektioner, inklusive virusinfektioner som HIV, Epstein Barrvirus (EBV), humant papillom-virus (HPV) och hepatit B- respektive C-virus, åtminstone 20 procent av all cancer i världen. Elisabete Weiderpass forskar kring virusformerna HIV, EBV och HPV. HIV orsakar ett flertal cancersjukdomar som bland annat Kaposis sarkom, non-Hodgkins lymfom, Hodgkins lymfom, och livmoderhalscancer, ändtarmscancer och konjunktiv cancer, som drabbar ögat. EBV orsakar bland annat tumörsjukdomen Burkitt’s lymfom.

HPV orsakar också ett flertal cancerformer som exempelvis livmoderhalscancer, cancer i olika underlivsorgan respektive i munhåla och svalg samt konjunktiv cancer.

Inom ramen för den forskning hon bedriver i Norge studerar Elisabete Weiderpass för FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

närvarande hur vaccinationen mot HPV har påverkat förekomsten av livmoderhalscancer.

– Om de livsstilsfaktorer som orsakar cancer kunde kontrolleras, alternativt elimineras när det gäller tobak, och infektioner som orsakar cancer förebyggas genom vaccination eller åtgärder som förhindrar överföring, skulle nästan hälften av alla cancerformer i världen försvinna, säger hon.

Epidemiologisk studie visar kvinnors risker I en stor svensk-norsk studie om livsstil bland kvinnor forskar Elisabete Weiderpass kring sambandet mellan livsstil och fysisk och psykisk hälsa hos 50 000 svenska respektive 150 000 norska kvinnor. Studien, som pågått sedan början av 1990-talet, heter ”Kvinnors Livsstil och Hälsa” i Sverige och ”Kvinnor og Kreft” i Norge.

Kvinnorna har fått fylla i ett formulär där de svarat på frågor om bland annat kosthållning, alkoholkonsumtion, arbetsuppgifter och eventuell hormonbehandling. Dessa uppgifter har sedan koordinerats med olika registeruppgifter för kartläggande av vilka faktorer som kan associeras till olika kardiovaskulära sjukdomar, psykiska tillstånd och cancer.

Denna studie, liksom flera andra av Elisabete Weiderpass studier, har visat att solande i solarier ger upphov till malignt melanom, respektive att användning av p-piller dramatiskt minskar risken för ovarialcancer. Riskminskningen för denna cancersjukdom är linjär, ju längre tids intag av p-piller desto mindre blir risken, förklarar hon.

– Hormonbehandling med östrogen ökar i stället risken för ovarialcancer och endometrial cancer, det vill säga cancer i livmodern. Kombineras östrogen med progesteron kan det leda till ökad risk för bröstcancer och ovarialcancer.

Elisabete Weiderpass forskar även kring arbetsrelaterad cancer, bland annat i en studie som kartlägger andelen arbetsrelaterade cancerfall i de nordiska länderna och de bakomliggande orsakerna.

Förebyggande faktorer Ett annat forskningsspår är faktorer för god hälsa i allmänhet. All motion som ökar hjärtats rytm respektive förebyggande av övervikt och fetma är två mycket viktiga faktorer för såväl fysisk som psykisk hälsa samt för ett långt och hälsosamt liv, menar Elisabete Weiderpass.

Det har framför allt betydelse för att förebygga cancer och hjärt-kärlsjukdom.

Hon är huvudansvarig forskare i en ny finsk studie som Samfundet Folkhälsan i Helsingfors initierat och som handlar om hälsan bland 11-åriga barn och deras föräldrar.

Studien kommer att undersöka olika orsaker till hälsa och startar med studier kring obesitas, bulemi, anorexi respektive psykisk sjukdom.

– Vi har nyligen börjat rekrytera personer till studien och hoppas sammanlagt få ihop cirka 40 000 barn. Förhoppningsvis kan vi sedan följa upp dem under hela livet. Vi vill studera om det finns ett samband mellan genetisk predisposition och olika livsstilsfaktorer.

Studien görs i samarbete mellan Samfundet Folkhälsan, Karolinska Institutet och flera internationella samarbetspartners.

Elisabete Weiderpass har tidigare forskat och undervisat mycket internationellt inom olika projekt i flera länder i såväl Europa, Latin- och Nordamerika, som Afrika och Asien.

För närvarande deltar hon i diskussioner på KIs institution för medicinsk epidemiologi och biostatistik (MEB) om eventuella kurser i cancerepidemiologi på doktorandnivå. eva cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Elisabete Weiderpass professor i medicinsk epidemiologi föddes 1966 i São Paulo, Brasilien, och tog 1992 läkarexamen vid Federal University of Pelotas, i Rio Grande do Sul, Brasilien och 1994 en MSc i epidemiologi vid Karolinska Institutet, KI. Hon disputerade 1999 vid KI i cancerepidemiologi. Hon arbetade 1994– 1995 respektive 2001–2004 som cancerepidemiolog vid International Agency for Research on Cancer (IARC), World Health Organisation, i Lyon, Frankrike.

Hon är sedan 2004 cancerepidemiolog vid Norska cancerregistret, Oslo, och sedan 2007 forskare och gruppledare vid Samfundet Folkhälsan, Helsingfors. Hon är sedan 2008 professor i cancerepidemiologi vid institutionen för samhällsmedicin, Tromsö universitet, Norge.

Hon är sedan 2008 ledamot av styrkommittén för programmet Global Health and Vaccination, (GLOBVAC), vid Norska forskningsrådet, ledamot av styrgruppen för det nationella norska vaccinationsprogrammet för HPV respektive ledamot i rådgivningsgruppen för massundersökning av livmoderhalscancer i Norge.

Elisabete Weiderpass utnämndes den 1 mars 2011 till professor i medicinsk epidemiologi vid Karolinska Institutet.

53

Vid cellulär immunterapi manipuleras vita blodkroppars antal och funktion på olika sätt, så att immunsvaret antingen förstärks eller dämpas. Vid t.ex. immunterapi av cancer, skördas patientens egna immunceller (vänster bild) från en lymfkörtel som dränerar en tumör. Dessa immunceller kan sedan odlas så att fler, och kraftigt aktiverade, tumörreaktiva celler kan ges tillbaka till patienten som en transfusion, i syfte att åstadkomma ett förstärkt immunologiskt svar mot tumören.

Vid oönskad inflammation, tex inflammatorisk tarmsjukdom, reumatism eller MS, cirkulerar aktiverade celler i blodet.

Med hjälp av en kolonn som innehåller specifika bindare av aktiverade celler kan de inflammatoriska cellerna avlägsnas, vilket bidrar till utläkning av inflammationen (höger bild).

Immunterapi som komplement ÄMNET: Cellulär immunterapi innebär sjukdomsbehandling genom att vita blodkroppar tillsätts, förändras eller avlägsnas. Ola Winqvist undersöker hur terapin kan användas för att förstärka immunförsvarets förmåga att angripa en patogen, eller för att försvaga/förhindra autoimmuna reaktioner. I april 2010 godkände det amerikanska läkemedelsverket FDA det första cancerläkemedlet som är baserat på cellulär immunterapi.

54

Ola Winqvist forskar om hur man mycket selektivt kan förstärka eller försvaga delar av immunförsvaret för att antingen hjälpa kroppen att bekämpa cancer bättre eller för att motverka autoimmuna sjukdomar.

– När immunförsvaret på ett felaktigt sätt kan angripa kroppens celler med en sådan precision att bara insulinproducerande celler dör, borde det väl också vara möjligt att hjälpa systemet att förstöra cancerceller, säger Ola Winqvist.

Hittills har hans forskning om cancer varit inriktad på tre former: tjocktarms- och urinblåsecancer, samt malignt melanom. I en studie har han och hans kolleger visat att immunterapi kan ge patienter med tjocktarmscancer signifikant ökad överlevnad. Flertalet patienter uppvisade tecken på tumörregression eller stabil sjukdom efter 40 månaders observationstid. Nu har han inlett en studie av immunterapi av urinblåsecancer.

Hoppas på fjärde behandlingsprincip Principen för behandlingen är enkel, i teorin: bland alla vita blodkroppar hos en cancerpatient finns vissa som har upptäckt och bekämpar tumören. Men de är inte tillräckligt många och befinner sig dessutom på fel plats. Därför tar Ola Winqvist vita blodkroppar från patienten och odlar i provrör. I den gynnsamma odlingsmiljön mångfaldigas snabbt blodkropparna, varefter de åter injiceras i patienten – nu med mångdubbel styrka.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Ett problem för forskarna har varit att hitta rätt blodkroppar. I blodomloppet är antalet vita blodkroppar som är aktiverade mot tumören mycket lågt. Därför inriktar sig Ola Winqvist på tumörens dränerande lymfkörtel, där antalet är stort och en hög andel av blodkropparna är aktiverade mot tumören.

Ola Winqvist hoppas att cellulär immunterapi i framtiden ska bli en fjärde behandlingsprincip för cancer, som ett komplement till dagens kirurgi, strålning och cytostatika.

– Framför allt tror jag på kombinationen av immunterapi och andra behandlingar: att slå på tumören från flera håll, säger han. Kirurgen tar bort tumören. Vi skördar den dränerande lymfkörteln, expanderar de vita blodkropparna och ger patienten ett immunförsvar som blir högeffektivt mot eventuella metastaser – även många år efteråt.

Avlägsna the bad guys Hur var det då med den andra delen av Ola Winqvists forskning – den om immunterapi av autoimmuna besvär?

– Det är ungefär som cancerterapin, fast tvärtom, förklarar han. I cancerbehandlingen ökar vi antalet good guys, när det gäller autoimmunitet handlar det istället om att avlägsna the bad guys.

Han berättar om en pågående studie av patienter med kronisk tarminflammation. Enkelt uttryckt har de hamnat i en immunologisk ond cirkel där vita blodkroppar angriper celler i tarmen, varvid skadan leder till ökad produktion av vita blodkroppar, som i sin tur skadar tarmen ytterligare.

– Bovarna i det här fallet är en viss typ av aktiverade monocyter, som binder till kemokin, ett ämne som utsöndras i tarmarnas slemhinnor. Vi utnyttjar det faktum att det är en mycket stark bindning, och leder patientens blod genom en kolonn med kemokin, så att just dessa monocyter filtreras bort.

Behandlingen påminner lite om dialys, eller plasmagivning. Blodet leds ut ur kroppen, renas och pumpas tillbaka in. Studien är inte klar, men resultaten hittills ser lovande ut, enligt Ola Winqvist. Nu planerar han att gå vidare med studier av hur andra autoimmuna sjukdomar, som multipel skleros och psoriasis, kan behandlas på motsvarande sätt.

Frågor om utbildning ligger Ola Winqvist varmt om hjärtat. Han sitter med i styrgruppen som utformar utbildningsprogrammet för doktorander i immunologi, autoimmunitet och inflammation. Det är ju Karolinska Institutets framtid det handlar om, resonerar han: att erbjuda bästa möjliga grund för morgondagens forskare. På frågan vad han särskilt vill förmedla till sina studenter svarar han att han vill visa dem hur mycket som händer inom området cellulär immunologi idag, och hur snabbt intresset för ämnet ökar. För några år sedan gapade konferensernas föreläsningar om cellulär immunologi halvtomma; nu trängs folk för att få plats. anders nilsson FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Ola Winqvist professor i cellulär immunterapi föddes 1965 i Oxie, i utkanten av Malmö.

Han tog läkarexamen vid Uppsala universitet 1991, där han disputerade inom endokrinologi 1994 med en avhandling om Addisons sjukdom. Under tre år som post doc vid Scripps Research Institute, Kalifornien, 1995–1998 inriktade han sig mot immunologi.

1999–2003 hade han en cancerforskartjänst finansierad av Cancerfonden, med placering vid Uppsala universitet.

Sedan 2003 är han verksam vid Karolinska Institutet, KI, som både forskare och kliniker. Under perioden 2003–2009 hade han en excellensforskartjänst vid KI. Sedan 2008 är han medicinskt ansvarig för cellulär immunologi vid Karolinska universitetssjukhuset och ordförande för FOCIS Karolinska Excellence Centre.

Han är också innehavare av en treårig Wallenberg Senior Scientist position 2009–2012.

Winqvist är medgrundare och vice ordförande i KiiM, Karolinska Institutet Inflammation and Immunology Network, och sitter i styrelsen för Svensk klinisk immunologisk förening.

Ola Winqvist utnämndes den 1 juni 2011 till professor i cellulär immunterapi vid Karolinska Institutet.

55

Biologiska processer

celldelning

celldöd energimetabolism

celltillväxt ribosombiogenes

genreglering

epigenetik

nukleolus

kromatin

funk

ur

strukt

Forskningen studerar sambandet mellan strukturen hos Myc, Max och Mad transkriptionsfaktorer och deras funktion samt evolution.

Hur programmeras kromatinet av dessa proteiner och hur styrs generna som i sin tur bestämmer cellens tillväxtstatus? Förhoppningen är att forskningen i längden kan tillämpas i form av nya terapier och inom regenerativ medicin.

Illustration: Anthony Wright/Sofia Lindberg.

Myc – Max – Mad transkriptionsfaktorer

tion

evolution

cancer

hypertrofi

nya terapier

stamceller

regenerativ medicin

Tillämpningsområden

Lag och ordning behövs i cellsamhället ÄMNET: Transkriptionsfaktorer är proteiner som programmerar hur generna uttrycks i olika funktionella sammanhang. En viktig upptäckt är att dessa genregulatoriska mekanismer också är måltavlor för mutationer i samband med den evolutionära utvecklingen.

Anthony Wrights grupp studerar Myc, en transkriptionsfaktor som är aktiverad vid de flesta cancerformer.

Forskningen har visat att Myc kan vara en lovande måltavla för cancerterapi genom sin nyckelroll i nukleoli (områden i cellkärnan som reglerar proteinsyntes) där den bidrar till regleringen av balansen mellan celltillväxt och celldöd.

56

Under evolutionen har mutationer av transkriptionsfaktorernas genregulatoriska förlopp varit en viktig process som drivit utvecklingen framåt. I detta ligger ett medicinskt intresse, eftersom cancerutveckling innebär en evolutionär problematik, säger Anthony Wright.

– Vår existens som multicellulära organismer behöver lag och ordning i cellsamhället.

En cancerutveckling startar i och med att celler bryter sig loss och börjar gå sin egen väg.

Anthony Wrights forskning kring transkriptionsfaktorer har två huvudsakliga inriktningar. Dels att försöka svara på varför dessa ofta är påverkade vid cancer och om detta har samband med egenskaper som innebär att de är särskilt förändringsbara. Dels att studera transkriptionsfaktorernas roll i cellen. Är de kanske mer förändringsbara och kan lära sig nya ageranden lättare än andra proteiner?

Cirka tio procent av våra gener utgörs av transkriptionsfaktorer. Anthony Wrights grupp studerar specifikt Myc, en transkriptionsfaktor med basala funktioner som reglering av celltillväxt, celldelning och apoptos, det vill säga programmerad celldöd.

Kunskap om balansen mellan dessa processer är viktig inom cancerforskningen men även för utvecklingen av nya terapier inom regenerativ medicin, det vill säga där skadade eller sjukliga komponenter i kroppen ersätts med nya permanenta komponenter.

Myc styr balansen mellan tillväxt och död genom förändringar i genomets epigenetiska status, bland annat via rekryteringen av olika proteiner till sina målgener.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Tvärtemot vad som tidigare har varit känt, har forskargruppen kunnat visa att Myc även förekommer i nukleoli, små områden i cellkärnan som innehåller rRNA-generna. Där reglerar Myc uttrycket av 400 kopior av RNA-genen och påverkar därmed produktionen av ribosomer, cellens proteinsyntesfabriker.

– Utan RNA-generna kan inga proteiner produceras och cellen därmed inte växa. Hela 70 procent av cellens torrmassa utgörs av proteiner, förklarar Anthony Wright.

Nukleoli verkar också fungera som stresscentra, som reglerar balansen mellan celltillväxt och apoptos. Denna mekanism är utslagen i de flesta cancerceller och därmed också den celldöd som drivs av p53, den cellulära faktor som normalt ska förhindra cancerutveckling.

Omkring hälften av alla cancerceller har en muterad p53.

Nyckelprotein vid alla typer av cancer p53-aktiviteten regleras av skeenden i nukleoli liksom beslutet om apoptos som till stor del avgörs där. Ett specifikt protein som avgör om p53 ska brytas ned kan tas in i nukleoli, där det binder till andra proteiner. Myc reglerar flera av dessa, förklarar Anthony Wright.

– Myc är ett nyckelprotein inom cancer som sannolikt är involverat vid alla typer av cancer. Vi vet att cancerpatienter med större nukleoli har en sämre prognos, något som patologer länge tittat på när de bedömer en cancersjukdoms svårighetsgrad.

– Jag skulle gärna se ett samarbete på Karolinska Institutet mellan olika forskargrupper för att ta reda på hur relevanta våra nya resultat är för olika typer av cancer, säger han.

Men Myc är viktig även för normal celltillväxt genom att reglera cellcykeln och påverka celltillväxt. Den har därmed en avgörande funktion under den embryonala utvecklingen samt i samband med medicinska tillämpningar som regenerativ medicin.

Nödvändig flexibilitet Som modellsystem använder forskargruppen bland annat olika jästsvampar av samma art, men med skillnader i DNA-sekvens, för att finna sällsynta adaptiva mutationer som orsakar funktionsskillnaderna mellan stammarna. Forskarna studerar proteinregioner med olika förutsättningar för strukturbildning.

– Det finns områden i vissa proteiner som saknar struktur, men som får struktur när de interagerar med partnerproteiner. Strukturerna med olika partners tros bli olika på grund av en inbyggd strukturell flexibilitet, vilket verkar vara en nödvändig förutsättning för livet.

Anthony Wrights grupp har funnit att Myc saknar fast struktur och i stället till stor del består av ”intrinsically disordered regions” (IDR).

Såväl hans grupp som andra grupper har kunnat visa att dessa IDRs är en förutsättning för interaktioner mellan transkriptionsfaktorer och det stora antalet partnerproteiner som behövs för genregleringen.

– Vi har nyligen kunnat visa att IDRs är viktiga måltavlor för adaptiva mutationer som förändrar proteinernas funktion under evolutionen. Det har visat sig att proteinregioner som saknar struktur cirka tre gånger så ofta har adaptiva mutationer.

Resultaten tyder på att proteiner som till stor del består av IDRs är såväl mer strukturellt som funktionellt flexibla än andra proteiner och att de därför är mer förändringsbara under evolutionära förlopp.

– Detta kan delvis vara en förklaring till varför genregulatoriska processer är viktiga måltavlor för förändringar under den evolutionära utvecklingen, säger Anthony Wright. eva cederquist FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Anthony Wright professor i molekylärbiologi föddes 1959 i Ilkley, Storbritannien, och tog 1980 en BSc-examen i mikrobiologi och genetik vid universitetet i Sheffield.

Han disputerade 1984 vid universitetet i Sussex på avhandlingen ”Isolation and characterisation of autonomously replicating sequences in fission yeast”.

Under perioden 1984–1988 vistades han som post doc vid Imperial College of Science, Technology and Medicine, London, respektive perioden1988–1992 vid Karolinska Institutet, KI. Där blev han 1992 docent i molekylärbiologi och innehade åren 1992–1998 en forskarassistenttjänst i molekylär medicin.

Han innehade åren 1998–1999 ett lektorat i molekylärbiologi respektive åren 1999–2010 professuren i detta ämne vid Södertörns Högskola. Åren 2000–2006 hade han även en forskartjänst i funktionell genomanalys finansierad av dåvarande Medicinska Forskningsrådet.

Han var åren 2006–2010 dekanus för den naturvetenskapliga fakulteten vid Södertörns högskola.

Anthony Wright utnämndes den 1 juni 2010 till professor i molekylärbiologi vid Karolinska Institutet.

57

Många icke-europeiska invandrare har ett sjukdomsmönster som skiljer sig från det hos infödda svenskar. Det är viktigt att vården utformas så att hänsyn tas till patienter med annan kulturell bakgrund. Foto: Michael Brannäs/Scanpix.

”Kulturkompetent” vård för bättre hälsa ÄMNET: Inom allmänmedicin utreds och behandlas de vanligaste sjukdomarna i alla åldersgrupper. Förebyggande arbete, prevention, är en viktig del i allmänläkarens verksamhet. I invandrartäta socioekonomiskt utsatta områden är förekomsten av sjukdomar som diabetes och psykiska problem vanliga. Per Wändells forskning har bland annat som mål att ta reda på hur sjukdomsmönstret ser ut i olika invandrargrupper och vilken behandling som är mest effektiv, samt hur vården på bästa sätt når patienterna för att kunna sätta in preventiva åtgärder.

58

Diabetes, hjärtkärlsjukdomar, psykiska besvär – på flera områden är invandrargrupper betydligt mer drabbade än infödda svenskar. ”Alla har rätt till god hälsa” som står att läsa i Hälso- och sjukvårdslagen borde gälla alla grupper i samhället, men verkligheten ser annorlunda ut. Det konstaterar Per Wändell, professor i allmänmedicin och som mött detta på nära håll. Efter att ha arbetat många år inom primärvården, bland annat vid Hallunda vårdcentral i södra Storstockholmsområdet, kan han känna en viss frustration.

– När vi talar om integration är det viktigt att också föra in hälsa i debatten. Här finns massor att göra, säger Per Wändell.

Av de patienter som kommer till Hallunda vårdcentral är 60 procent invandrare. De flesta med icke-europeisk bakgrund har sina rötter i Iran, Irak, Libanon, Syrien och Turkiet.

Många har olika psykiska problem – depressioner, ångestsyndrom, fobier. De har svåra upplevelser med sig i bagaget men också flytten i sig och allt vad det innebär med ny miljö, nytt språk, svårigheter att få arbete är en orsak till ökad stress. Många patienter har ökad risk för hjärtkärlsjukdomar på grund av rökning, övervikt och brist på fysisk aktivitet.

Många invandrare med diabetes Ett av de områden Per Wändell har ägnat sin forskning gäller diabetes, som i sig innebär ökad risk för sjukdomar i hjärtkärlsystemet. Han och hans medarbetare har studerat hur FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

pass vanligt det är med diabetes hos vissa invandrargrupper och om mönstret av riskfaktorer skiljer sig åt. Han har också satt igång ett projekt som går ut på att ta fram ett program där utbildade diabetessjuksköterskor hjälper patienter och patienter som befinner sig i riskzonen för att utveckla diabetes att bättre kunna hantera sin situation. Per Wändell berättar att han i en förstudie undersökte behovet av en ”kulturkompetent” vård, det vill säga där man tar hänsyn till att patienter har olika kulturell bakgrund och vilka kunskaper som behövs för att kunna möta patienten.

– Vi frågade 33 vårdcentraler inom landstinget och även universitetssjukhusen i Sverige och det visade sig att behovet var stort. Därför bestämde vi oss för att utveckla ett sådant program. Ansvarig för patientdelen i projektet är Nuha Saleh Stattin, sjuksköterska från Libanon. Eftersom många patienter är lågutbildade, en del analfabeter, använder hon sig mycket av bildmaterial. Mycket av innehållet handlar om livsstilsfaktorer som kost och motion och att ha koll på vikten.

Intresset för diabetes går tillbaka till början av 1990-talet. Studierna visar att diabetes är två till tre gånger vanligare hos icke-europeiska invandrare och tre till fyra gånger vanligare hos invandrare från Mellanöstern. I Turkiet gjordes på 90-talet en studie, som omfattade 23 000 personer och som visade att sju procent av dem hade diabetes. I en motsvarande studie bland turkiska invandrare i Flemingsberg – dock bara med 238 deltagare – var antalet diabetiker nästan det dubbla, 11,8 procent. Andelen med nedsatt glukostolerans, ofta kallad prediabetes, var 15,6 procent mot 7,6 procent i Turkiet.

– Vi har ännu inget entydigt svar på varför det är dubbelt så vanligt hos turkar i Sverige som hos deras landsmän i Turkiet. När det gäller riskfaktorer har vi sett att det är skillnader mellan kvinnor och män. Hos kvinnor är diabetes ofta kopplat till övervikt, medan det hos männen i stället finns ett samband med högt blodtryck och om de är, eller tidigare varit, rökare. Drygt hälften av turkiska män rökte enligt data från 90-talet, och även om det är färre idag är det betydligt vanligare än hos svenska män där siffran idag ligger under 15 procent. När det gäller kvinnorna har de ofta svårare att få arbete, de är mindre fysiskt aktiva än männen. Troligen är det en mängd olika faktorer som samspelar och vi fortsätter att analysera våra data.

Per Wändell säger att det tycks finnas en ökad risk att få diabetes även hos andra generationen, som växer upp i Sverige, men det behövs mer forskning för att kunna säga något säkert.

Tidig prevention viktig Det är viktigt att de som har diabetes får hjälp och att de som befinner sig i riskzonen, har nedsatt glukostolerans, på ett tidigt stadium nås av preventiva åtgärder. Det är där satsningen på att utveckla ett program riktat till olika patientgrupper kommer in. Per Wändell berättar att det på Hallunda vårdcentral finns flera medarbetare med olika språkbakgrund och att de annars får ta hjälp av tolkar.

Per Wändell och hans grupp har en rad andra projekt på gång, flera av dem i samarbete med andra forskarkolleger. Det gäller till exempel studier av behandlingsmönster med läkemedel hos olika invandrargrupper, studier av högt blodtryck, hjärtsvikt och förmaksflimmer samt studier av fysisk aktivitet som en del av behandlingen av sjukdomar inom primärvården. ann-marie dock FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Per Wändell professor i allmänmedicin föddes 1949 på Lidingö. Han läste medicin vid Karolinska Institutet, KI, tog läkarexamen 1974 och blev leg läkare två år senare. 1979 blev han specialist i allmänmedicin. 1997 disputerade Per Wändell på en avhandling om livskvalitet hos patienter med diabetes. Från år 2000 och fram till hösten 2010 tjänstgjorde Per Wändell som distriktsläkare vid Hallunda vårdcentral på deltid och var samtidigt verksam som universitetslektor vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, KI, sektionen för allmänmedicin.

Per Wändell är studierektor för Forskarskolan i allmänmedicin, KI. Han har också deltagit i undervisningen på bland annat läkarlinjen vid KI, och handlett AT- och ST-läkare. Han var en av huvudansvariga i Socialstyrelsens faktagrupp vid utarbetandet av Nationella riktlinjer för diabetes Per Wändell utnämndes den 1 november 2010 till professor i allmänmedicin vid Karolinska Institutet.

59

Adjungerade professorer Sven Andréasson

Adjungerad professor i socialmedicin vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för folkhälsovetenskap. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Stockholms läns landsting.

Sven Andréassons forskning består av dels epidemiologiska studier av alkohol- och narkotikabruk i befolkningen, dels studier av vilka preventionsmetoder mot alkoholproblem som är effektivast. Ett problem som Sven Andréasson sett är att mörkertalet för dessa problem är mycket stort. Bara en av tio personer med alkoholberoende i populationen fångas upp av vården. Varför är det så och hur kan vården nå fler, är frågor han ställt sig.

Ett problem menar han är att de forskningsrön som finns om beroendebehandling, stödjer sig på erfarenheter från den kliniska populationen, inte från hela befolkningens alkohol- och narkotikavanor. För att nå de nio av tio alkoholberoende, som inte upptäcks av vården, krävs anpassningar av vården, till exempel möjligheter för vårdtagaren till anonym kontakt via Internet eller telefon och utnyttjande av modern behandlingsmetodik och teknologi. En annan möjlighet han ser är att distrikts- och företagsläkare vid vanliga patientbesök rutinmässigt erbjuder patienten samtal om levnadsvanor.

Sven Andréassons forskning talar för att icke-specialister skulle kunna nå goda resultat i behandlingen av alkoholberoende och att vård vid specialistklinik i många fall kan avvaras. För närvarande arbetar han och hans forskningsgrupp med att bevisa denna hypotes.

Mats Blennow

Adjungerad professor i perinatal hjärnforskning vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik. Anknytningen omfattar 40 procent under tre år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

En viktig del av Mats Blennows forskning går ut på att förebygga och minimera skada på för tidigt födda och fullgångna barn som utsatts för syrebrist vid förlossningen. Här har hans forskargrupp bidragit till att ta fram den första verksamma behandlingen – kylbehandling – som sedan 2007 används på kliniker i hela landet. Behandlingen ökar sannolikheten för att barnet ska överleva och bli friskt med 50 procent.

Mats Blennows grupp var också först i världen med att visa att hjärnan arbetar ständigt – inte bara hos vuxna – utan även hos det nyfödda barnet. Genom magnetkamerateknik kunde han visa att vi har en viktig funktionell karta, så kallade resting state networks, redan från födseln. En ännu obesvarad fråga är om dessa nätverk i hjärnan är vad vi kallar en människas medvetande eller om det är något annat.

Mats Blennow fortsätter forskningen kring hur den nyfödda hjärnan genom tillägg av förbättrad krampkontroll bäst skyddas från skador, och om tidigt insatt behandling kan mildra konsekvenserna av etablerade skador.

60

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Carl-Gustaf Elinder

Adjungerad professor i njurmedicin vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Stockholms läns landsting.

Carl-Gustaf Elinder forskar om orsaker till och konsekvenser av njursvikt. Han använder sig framför allt av epidemiologisk teknik. Ett viktigt rön som hans forskargrupp kommit fram till är att njursvikt ofta beror på summan av flera orsaker medan tidigare forskning oftast har sökt efter enstaka orsaker.

Exempel på orsaker bakom njursvikt är rökning, övervikt, fet kost, miljögifter (till exempel kadmium), svampgifter och läkemedel (till exempel smärtstillande som Alvedon eller NSAIDpreparat). Att miljöfaktorer spelar en större roll för uppkomsten av njursvikt bevisas av att förekomsten av sjukdomstillståndet skiljer sig väsentligt åt mellan olika delar av världen. Förekomsten av kronisk njursvikt är betydligt lägre i Sverige jämfört med till exempel USA, som generellt sett har sämre levnadsvanor, eller Japan, som har högre förekomst av miljögifter. CarlGustaf Elinder har genom sina epidemiologiska studier identifierat en rad miljöorsaker som bidragit till uppkomsten av njursvikt.

Ett annat viktigt område för hans forskargrupp är att undersöka när det är lämpligt för en njurpatient att börja med dialys. Det har visat sig att en för tidig insats snarare försämrar patientens tillstånd än förbättrar det medan en för sen insats kan vara lika förödande.

Just nu planerar Carl-Gustaf Elinder att försöka ta reda på vilken miljöfaktor som kan ligga bakom en pågående epidemi av kronisk njursvikt i Centralamerika. Denna drabbar framförallt arbetare på heta plantager, till exempel under odling av sockerrör.

Martin Grann

Adjungerad professor i psykiatrisk epidemiologi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Kriminalvården.

Martin Grann forskar kring samband mellan psykisk sjukdom och våldsbrott, både som psykolog, som konsult åt polisen och som forskare på Karolinska Institutet.

En viktig fråga har varit att reda ut om individer med psykisk sjukdom är farligare, det vill säga mer våldsbenägna än andra, och i så fall vad detta beror på. I vilken mån spelar den psykiska sjukdomen in och i vilken mån andra faktorer, som till exempel personlighetsstörning, missbruk eller sociala faktorer? Martin Granns forskning har visat att det föreligger en förhöjd risk för farlighet/risk för våldsbrott hos personer med en psykiatrisk diagnos men – och det är ett av hans viktigaste rön – endast om diagnosen är kombinerad med ett alkohol- eller drogmissbruk. Hos patienter utan missbruk finns ingen ökad risk för våldsamt beteende.

Martin Grann och hans forskargrupp har utifrån sina resultat identifierat olika riskfaktorer och listat dessa i en klinisk checklista, som underlättar för läkare inom psykiatrin att identifiera en patients farlighet samt i vilken mån patienten löper risk att begå våldsbrott eller inte.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

61

Lena Hjelte

Adjungerad professor i pediatrik vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Riksförbundet för Cystisk Fibros och Karolinska universitetssjukhuset.

Lena Hjelte forskar på sjukdomen cystisk fibros, en medfödd ärftlig sjukdom som kännetecknas av ett ovanligt salt svett och extremt segt slem. Det är det sega slemmet som ger besvär med symptom framför allt från lungor och mag- och tarmkanal. Tack vare en allt mer intensifierad symptomatisk behandling har överlevnaden för patientgruppen ökat från en medelöverlevnad på 6–8 år på 1960-talet till att nu närma sig 50 år.

Lena Hjelte och hennes forskargrupp har byggt upp en patientpopulation sedan 1974 och har därmed tillgång till en genomisk databas samt cellinjer, som bildar grund för forskningen tillsammans med transgena möss. Forskningen utgår från kliniska frågeställningar och spänner från molekylära till psykologiska aspekter.

En viktig frågeställning är de fleromättade fettsyrornas roll vid cystisk fibros. Forskargruppen undersöker fettsyranivån hos patienterna och hur fettsyrorna är kopplade till kliniska parametrar. Forskargruppen bedriver också translationella studier om vitamin D. En annan frågeställning är vikten av tidig diagnos, till exempel vad nyföddhetsscreening skulle betyda. Studier från forskargruppen har visat att tidig behandling kan påverka sjukdomsförloppet. Dessa studier ligger till grund för att Sverige inom kort kommer att starta en nyföddhetsscreening för cystisk fibros.

Torbjörn Ivert

Adjungerad professor i kirurgi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av thoraxkliniken, Karolinska universitetssjukhuset.

Torbjörn Iverts forskningsområde är thoraxkirurgi med fokus på kliniska och epidemiologiska frågeställningar rörande patienter som genomgår kranskärlsoperation. Thoraxkliniken var en av de första i världen som kunde visa att en inopererad shunt med en artär från bröstkorgsväggen nästan alltid förblir öppen och även kan växa i dimension.

Torbjörn Ivert har i olika projekt visat att vissa patientgrupper löper ökad risk för komplikationer efter en kranskärlsoperation och har sämre prognos. Det gäller patienter med diabetes speciellt när insulinbehandling krävs, för patienter med instabila koronara syndrom och patienter med nedsatt njurfunktion, redan vid lindrigt nedsatt funktion.

Han har även studerat kvinnors risk jämfört med mäns. Hans resultat visade att bland patienter opererade i Stockholm var risken lika efter korrektion för kroppsstorlek.

Exempel på tidigare forskningsprojekt som Torbjörn Ivert varit involverad i är fysiologiska studier av höger hjärtkammares funktion många år efter korrektion av det medfödda hjärtfelet Fallots tetrad. Studierna visade på betydande hämodynamisk dysfunktion hos många patienter med endast lindrig funktionsnedsättning. I dag följs sådana patienter vid speciella hjärtmottagningar bland annat därför att hjärtat kan vara belastat utan att ge allvarliga symtom.

62

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Mats Jensen-Urstad

Adjungerad professor i kardiologi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för medicin, Huddinge. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

Mats Jensen-Urstad forskar inom området arytmier, hjärtrytmrubbningar, huvudsakligen inom tekniken kateterablation. Det är en teknik som innebär att man för in tunna katetrar i hjärtat och genom värmeavgivning eller frysning från dessa stoppar de impulser som skapar arytmin.

Mats Jensen-Urstad studerar hur strukturella förändringar av hjärtmuskulaturen påverkar behandlingsresultat och prognos hos patienter med arytmier som förmaksflimmer och kammartakykardier. Han och hans forskargrupp arbetar också med att utveckla icke invasiva tekniker, som till exempel ultraljud och MR-teknik. Syftet är att kartlägga vilka patienter som har nytta av en viss behandling.

Gruppen studerar även hur genetiska faktorer spelar roll för förändringar i hjärtmuskulaturen och för behandlingsresultaten vid arytmier.

Ett viktigt kliniskt resultat av forskningen är utvecklingen av kryoablation, frysbehandling, som lett till att fler patienter i dag kan få botande behandling av sina hjärtrytmrubbningar med minimal komplikationsrisk. Mats Jensen-Urstads forskargrupp är i dag internationellt ledande inom detta område.

Anders Kvanta

Adjungerad professor i oftalmologi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för klinisk neurovetenskap. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av S:t Eriks ögonsjukhus.

Anders Kvanta forskar om varför patologiska blodkärl bildas i näthinnan, åderhinnan och hornhinnan vid vanliga sjukdomar som åldersrelaterad makuladegeneration (förändringar i ögats gula fläck), diabetesretinopati (näthinneförändringar vid diabetes), retinala ventromboser och prematuritetsretinopati. Hans rön har bidragit till de genombrott som skett inom behandlingen av åldersrelaterad makuladegeneration.

Forskargruppen är nu inriktad på att identifiera molekyler av betydelse för patologisk blodkärlsnybildning. Gruppen vill veta vilka faktorer som styr utvecklingen av nya blodkärl, vilka faktorer som är viktiga för nybildade blodkärls resistens mot att återbildas samt hur den nuvarande behandlingen med tillväxtfaktorn VEGF (vascular endothelial growth factor) kan optimeras. VEGF-behandling används i dag vid samtliga nämnda ögonsjukdomar men är mycket resurskrävande och kostsam. Anders Kvanta bedriver därför även omfattande kliniska studier för att hitta nya behandlingar vid makuladegeneration, diabetesretinopati och centralvensocklusion.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

63

Johan Lökk

Adjungerad professor i geriatrik vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle. Anknytningen omfattar 25 procent under tre år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

Johan Lökks just nu främsta projekt handlar om Parkinsons sjukdom och gäller hur olika former av fysikalisk behandling inverkar på funktion och psykoendokrinologi. En fråga är om funktion och vissa hormoner förändras.

I en annan gren av forskningen är frågan om halten av B-vitaminer och sköldkörtelhormon har betydelse för risken att bli dement. De hittillsvarande resultaten visar att låga halter av vissa B-vitaminer liksom låg halt av sköldkörtelhormon (men inte så låg att det betyder sjukdom) medför ökad demensrisk.

Han studerar vidare om behandling av stroke med läkemedel i kombination med fysioterapi kan ge förbättrad funktion. Där jämförs strokepatienters funktion och aktivitet i det dagliga livet (ADL) med friska personer i en kontrollgrupp.

Ytterligare ett projekt handlar om psykoendokrinologiska stressmarkörer hos personer som deltar i ett förändringsarbete de inte själva valt att ingå i.

Rolf Sandin

Adjungerad professor i fysiologi/anestesiologi- och intensivvård, med speciell inriktning på medvetande och awareness vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för fysiologi och farmakologi. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Länssjukhuset i Kalmar.

Rolf Sandins forskning handlar om medvetande under narkos, hur vanligt det är, vilka följderna är och hur det kan förhindras. Det har visat sig att 1–2 personer på 1 000 som är sövda under en operation, vaknar till under delar av operationen. Cirka en tredjedel av dessa patienter upplevde smärta och cirka hälften kände stark oro upp till panik. En del trodde sig bevittna sin egen död. Följden kunde bli ett posttraumatiskt stressymptom med komponenter som flashbacks och mardrömmar under långa tider efter ingreppet.

Rolf Sandins forskning har visat att med hjälp av särskild utrustning, EEG-baserad cerebral monitorering, kan risken för uppvaknande under narkos minskas med 80 procent.

Han studerar även eventuella samband mellan graden/djupet av narkos och negativa långtidseffekter såsom störningar av kognitiva funktioner, hjärt- och kärlkomplikationer och malignitetsutveckling.

För närvarande studerar Rolf Sandins forskargrupp sambandet mellan små barn som fått narkos och eventuellt senare uppkomna läs- och skrivsvårigheter.

64

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Pär Stjärne

Adjungerad professor i öron-näsa-halssjukdomar vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Karolinska universitetsjukhuset.

Pär Stjärnes huvudintresse gäller inflammation i luftvägarna, framför allt ur ett kliniskt perspektiv. Tidigt studerade han betydelsen av neurogen inflammation vilket ledde fram till behandlingsförsök med manipulation av receptorpopulationer på sensoriska neuron.

Numera sysslar hans forskargrupp i första hand med några av våra stora folksjukdomar, allergisk inflammation och näspolypos. Forskningen sträcker sig från mekaniska studier där betydelsen av det medfödda immunförsvaret kartläggs till den allergiska rinitens epidemiologi där en födelsekohort följs sedan 1994. Avgörande kliniska resultat har också presenterats där man kunnat visa att bihålekirurgi leder till en förbättrad lungfunktion hos patienter med inflammation i hela luftvägen.

Pär Stjärnes forskning handlar också om de patienter han möter i sin vardag såsom behandlingen av ansiktsfrakturer samt behandling och uppföljning av hypofys- och näs/bihåletumörer.

Leif Svensson

Adjungerad professor i kardiologi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Södersjukhuset.

Leif Svenssons forskning handlar om nyttan av tidigt och optimerat omhändertagande av patienter med livshotande tillstånd som till exempel stroke, hjärtinfarkt och hjärtstopp. Han har visat att samlarmning mellan räddningstjänst och ambulans ökar överlevnaden vid hjärtstopp och studerar nu effekterna av ett nationellt införande av en sådan samlarmning.

Han har visat att en förenklad metod av hjärtlungräddning, med enbart bröstkompressioner, kan vara väl så bra som standardmetoden och studerar nu effekterna av en ny mobil GSMteknik, som går ut på att via SMS kalla till sig närmaste livräddare vid hjärtstopp.

En annan överlevnadsmetod som Leif Svensson studerat är nedkylning av patienter inom intensivvården efter hjärtstopp. Metoden har visat lovande resultat och Leif Svensson samlar nu överlevnadsdata i ett större forskningsprojekt.

Hans forskargrupp har också visat att en ökad prioritet och en tydlig vårdkedja resulterar i att fler strokepatienter kommer till strokeenhet inom 24 timmar och till trombolysbehandling.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

65

Elisabeth Syk Blennow

Adjungerad professor i klinisk genetik vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

Elisabeth Syk Blennows forskning omfattar medfödda genetiska förändringar, hur de uppkommer och vad de betyder. Målet är att kunna koppla genetiska förändringar till kliniska symptom, som till exempel mental utvecklingsstörning, missbildningar och infertilitet. Traditionella cytogenetiska tekniker är genetiskt sett relativt grova och har inte tillräcklig upplösning för att kunna upptäcka submikroskopiska förändringar. Elisabeth Syk Blennows forskargrupp har med hjälp av metoder som till exempel molekylär cytogenetik och array-analyser fått fram ny kunskap om dessa små avvikelser. Dessa kan därmed kopplas till funktionen av enskilda gener och tidigare oförklarade symptom. Genom att undersöka kromosomuppsättningen i enskilda celler hos tidiga embryon har forskarna kunnat studera den initiala utvecklingen av vårt genom.

Generellt sett visar hennes forskning att medfödda kromosomavvikelser och gendosförändringar ofta har en mer komplicerad bakgrund än man tidigare trott. Genom att studera dessa avvikelser på en mer detaljerad molekylär nivå, har man fått fram ny kunskap som lett till bättre diagnostiska metoder, fördjupad kunskap om den kliniska betydelsen samt även belyst mekanismerna varför avvikelserna uppkommit.

Hans Törnqvist

Adjungerad professor i ortopedi vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Södersjukhuset.

Hans Törnqvist och hans forskargrupp ägnar sig åt patientnära forskning och studerar de stora folksjukdomarna inom ortopedi, bland annat höftfrakturer och handledsfrakturer.

Nyligen presenterades en avhandling från forskargruppen som påvisade rökningens negativa betydelse för frakturläkning.

Gruppens forskning om höftfrakturer har legat till grund för det nationella terapiskifte som skett under senare år och som innebär en övergång från skruvfixering till höftplastik av den felställda lårbenshalsfrakturen. Den senare metoden har uppvisat väsentligt bättre gångfunktion och bättre livskvalitet för patienten. Forskningen bakom metodskiftet har även väckt uppmärksamhet utomlands. Forskningsgruppen har också gjort fördjupade studier inom området, till exempel studerat kombinationen demens och höftfrakturer samt olika protestyper och vilka typer som har bäst effekt hos olika patientgrupper.

Inom området handledsfrakturer studerar Hans Törnqvist och hans grupp vilka kirurgiska metoder som uppvisar bäst effekt. De första resultaten är att vänta inom ett par år.

66

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Elisabeth Åvall Lundqvist

Adjungerad professor i onkologi, med särskild inriktning mot gynekologisk onkologi, vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för onkologi-patologi. Anknytningen omfattar 20 procent under tre år och bekostas av Karolinska universitetssjukhuset.

Elisabeth Åvall Lundqvists område är framför allt gynekologisk onkologi, det vill säga cancersjukdom i livmoderhals, äggledare, äggstockar, blygdläppar och andra gynekologiska organ.

Hon forskar på olika typer av äggstockscancer med målet att få fram målsökande behandlingar.

I dag betraktas äggstockcancer i vården som en sammanhållen sjukdom och det finns endast en standardbehandling att tillgå. Problemet är att sjukdomen innefattar en rad olika typer av tumörer, som var för sig kräver individuell behandling.

En annan del av Elisabeth Åvall Lundqvists forskning rör livmoderhalscancer och långtidseffekter av genomgången strålbehandling. Många kvinnor får bestående men efter strålbehandlingen varav många inte är kartlagda och därför är svåra att diagnostisera. Det kan vara besvär i tarmkanalen med avförings- och urinstörningar som följd. Det kan vara smärta eller svullnad i nedre delen av buken och i benen. Även sexuella dysfunktioner kan uppstå på grund av till exempel skadade slemhinnor efter strålningen. Elisabeth Åvall Lundqvist och hennes forskargrupp kartlägger dessa negativa effekter av strålbehandlingen för att uppmärksamma vårdpersonalen på att de finns och ska diagnostiseras.

Forskargruppen undersöker även möjligheter att modifiera strålbehandlingen för att även den vägen minska de negativa följderna.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

67

Gästprofessorer Paolo Macchiarini

Gästprofessor i regenerativ kirurgi vid Karolinska Institutet förenat med befattning som överläkare med placering vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik. Anställningen omfattar 60 procent av full arbetstid i tre år.

Paolo Macchiarinis forskningsområde och specialitet är avancerad luftvägskirurgi inklusive transplantationer med konstgjorda organ, en viktig del av regenerativ kirurgi. Han har de senaste tre åren väckt internationell uppmärksamhet för att ha genomfört transplantationer av luftrör från avlidna donatorer och nu senast för att för första gången i världen – på Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge − ha utfört en transplantation av en luftstrupe gjord av ett syntetiskt material som förbehandlats med patientens egna stamceller. Den syntetiska luftstrupen bestod av nanokompositmaterial och hade förbehandlats i en specialgjord bioreaktor med patientens stamceller.

Paolo Macchiarinis forskning har som mål att hjälpa patienter med sjukdomar i luftvägarna såsom cancer eller andra tillstånd som förstör eller blockerar luftvägarna. I förlängningen kan samma teknik komma att användas för att reparera skadade lungor, hjärtan eller till och med leder. Fördelen med att använda konstgjorda organ är att patienten slipper vänta på en organdonator.

Per Olof Sandman

Gästprofessor i omvårdnad vid Karolinska Institutet med placering vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle. Anknytningen omfattar heltid och förordnandet gäller 2011–2012. Per Olof Sandman är sedan år 2000 anställd som professor i omvårdnad vid Umeå universitet.

Fokus i Per Olof Sandman forskning är omvårdnad av personer med demenssjukdom. Han och hans forskargrupp försöker ta fram kunskap kring vad som kännetecknar vårdmiljöer som uppfattas som vårdande eller icke vårdande. En frågeställning är hur man kan beskriva ett bra vårdklimat, ”det som sitter i väggarna”, utifrån patienters, närståendes och vårdares perspektiv?

Forskningen har visat att några faktorer som är viktiga för hur vårdplatsen upplevs, är hur man som patient eller anhörig blir välkomnad och om man upplever att personalen är beredd att göra det lilla extra utan att någon kräver det.

Ett annat fokus för Per Olof Sandmans forskning är fenomenet trivsel. Just nu pågår forskning med syfte att kartlägga hur trivsel hos äldre i särskilda boenden utvecklas över tid. Forskarna vill hitta de faktorer som leder till en positiv respektive negativ utveckling av trivsel och de vill kartlägga vad som kännetecknar miljöer där de boende trivs respektive inte trivs.

Ett tredje forskningsområde är att studera hur man kan implementera kunskapsbaserad vård i kommunal äldrevård och vad det får för effekt för de boende, deras närstående och personalen. Utgångspunkten för studien är Socialstyrelsens riktlinjer för demensvård .

68

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Pristagare

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

69

Mottagare av Karolinska Institutets Stora Silvermedalj 2011 Medaljörerna har genom sina positioner inom Karolinska Institutet och kraftfulla insatser starkt bidragit till Karolinska Institutets utveckling till ett ledande medicinskt universitet.

Hans-Olov Adami, professor emeritus

i cancerepidemiologi, som under sina många år som prefekt byggde upp Karolinska Institutets institution för medicinsk epidemiologi och biostatistik från ingenting till en världsledande institution. Hans bidrag för utvecklingen av cancerepidemiologin vid Karolinska Institutet kan inte överskattas.

Lars Ekholm, Karolinska Institutets högskoledirektör 1985–1995. Han var tongivande i den stora KI-reformen, KI-93, vilken innebar en ny decentraliserad organisation. Antalet institutioner minskade från 150 till cirka 30. En omfattande förändring skedde också inom ekonomiområdet och ett nytt ekonomi-system infördes. Lars Ekholm lämnade Karolinska Institutet 1995 för en tjänst som generalsekreterare på Sveriges universitetsoch högskoleförbund, SUHF.

Jan-Åke Gustafsson, professor emeritus i medicinsk näringslära, som under många år verkade som prefekt vid institutionen för biovetenskaper och näringslära. Ett viktigt bidrag är hans strategiska insatser inom forskningsorganisation, forskningsfinansiering och entreprenörskap. Av särskild betydelse är hans uppbyggnad av preklinisk forskning i anslutning till Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge samt tillkomsten av NOVUMs forskningspark.

70

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Kerstin Hall, professor emerita i endokrinologi, som under många års verksamhet vid Karolinska Institutet, genom sitt genuina intresse för forskning, intellektuella skärpa och stora kunnighet, gjort mycket viktiga insatser för svensk endokrinologisk forskning.

Tomas Hökfelt, professor emeritus i histologi särskilt cellbiologi, som genom sitt passionerade intresse för forskning rönt enastående framgångar och är universitetets mest citerade forskare med nära 100 000 citeringar. Han har under alla år bedrivit sin forskning med högsta krav på vetenskaplig kvalitet, parat med en aldrig sinande nyfikenhet och entusiasm.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

71

Eric K Fernströms pris tilldelas Luca Jovine

Foto: Fredrik Hjerling.

Luca Jovine, forskare vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet, får priset för sina studier om hur ett liv uppstår. Det är vad som händer mellan ägg och spermie på molekylär nivå som intresserar honom.

Luca Jovine har lyckats visa hur den molekylära processen går till när ett ägg befruktas. Han har klarlagt den tredimensionella struktur som finns hos det protein på äggets yta som känns igen av spermien.

Genom att ha givit läkarvetenskapen insikt i dessa befruktningsmekanismer, har det blivit möjligt att bättre förstå orsakerna bakom infertilitet. Hans forskning kommer också att ha betydelse för utvecklingen av nya preventivmedel.

Han har som den första forskare i världen lyckats visualisera proteinerna på äg�gets ytskikt, matrix. Det är särskilt det protein som är receptor för spermien, ZP3, som han närstuderat och kunnat visa hur det är uppbyggt. Denna information kan

användas för att förstå hur variation i sekvensen av mänskliga ytskiktsproteiner kan spela en roll vid infertilitet.

En annan viktig klinisk användbarhet av forskningen är utvecklingen av nya hormonfria preventivmedel. Med denna nya kunskap om mottagarproteinet på äggets yta kan det nu bli lättare att utveckla ett specifikt preventivmedel. Den stora fördelen med hormonfria preventivmedel är att de inte har de negativa sidoeffekter som de hormonella skyddsmedlen har.

OM PRISET: Eric K. Fernströms pris utdelas till en yngre, särskilt lovande och framgångsrik forskare, vilken den 31 december det år priset avser, ej uppnått 45 års ålder. Utdelning sker genom nominering. Stiftelsen bildades 1978 för att främja vetenskaplig medicinsk forskning. Stiftelsens främsta syfte är att årligen utdela penningpriser till forskare som gjort framstående insatser inom de medicinska vetenskaperna. Fernström önskade speciellt att stimulera yngre forskare. Stiftelsen delar därför årligen ut ett nordiskt pris och sex priser till yngre forskare. Var och en av landets medicinska fakultet utser sin egen pristagare.

72

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Folksams pris för epidemiologisk forskning tilldelas Jaakko Tuomilehto

Foto: Linda Tammisto.

Jaakko Tuomilehto, professor i folkhälsovetenskap vid Helsingfors universitet, får priset bland annat för sina pionjära insatser som lett till de förebyggande åtgärder som i dag är rutin inom hjärtkärlsjukdom och diabetes.

Jaakko Tuomilehto var en av forskarna bakom det så kallade Norra Karelenprojektet på 1970-talet. Det var världens första befolkningsbaserade förebyggande hälsovårdsprogram som riktades till alla boende inom ett geografiskt sjukvårdsområde. Han intresserade sig särskilt för högt blodtryck och hans forskningsresultat bil-

dar grunden för dagens evidensbaserade vård av patienter med högt blodtryck.

Det var redan känt att befolkningen på cirka 200 000 personer i Norra Karelen hade den högsta frekvensen hjärtkärlsjukdomar per invånare i hela världen. Anledningen var framför allt livsstilsrelaterad: dålig mathållning, rökning, förhöjda blodfetter, förhöjt blodtryck och så vidare. Det Jaakko Tuomilehto gjorde var att införa ett preventionsprogram för att sänka riskfaktorerna i hela samhälleet. Resultatet ledde till en minskning av antalet fall av hjärtkärlsjukdom i Norra Karelen med 85 procent efter en tidsperiod av 30 år.

På liknande sätt genomförde han på 1980-talet ett preventionsprogram för diabetes 2. Han hade förutsett en epidemiologisk ökning av sjukdomen i västvärlden och ville bidra till att stoppa den utvecklingen. Det var på den tiden inte klarlagt vilka riskfaktorerna för diabetes 2 var så det var en av uppgift som ingick i studien.

Med en försöksgrupp på cirka 500 personer lyckades han genom livstilsförändring-

ar minska risken för diabetes med 58 procent efter fyra år. Resultatet överträffade målet på 35 procent med råge och studien blev ett stort genombrott inom diabetesprevention i hela världen.

Ett annat spår i Jaakko Tuomilehtos forskning är demens, speciellt Alzheimers sjukdom. I slutet av 1990-talet valde han att använda sig av samma population som han hade undersökt i Norra Karelen-projektet och undersökte, tillsammans med en demensexpert, hur många av dessa personer som hade utvecklat Alzheimers sjukdom. Det visade sig då att alla som fått sjukdomen, redan i medelåldern hade befunnit sig i riskzonen för hjärtkärlsjukdom. Kontentan var att Alzheimers sjukdom är baserad på samma riskfaktorer som hjärtkärlsjukdom. Resultatet av studien har bekräftats av många andra internationella demensforskare. För att förhindra Alzheimers sjukdom bör läkarna alltså genomföra samma preventionsprogram som för hjärtkärlsjukdom.

OM PRISET: Folksams pris i epidemiologisk forskning ges till internationellt framstående forskare som bedriver vetenskaplig verksamhet där epidemiologiskt material använts för prevention inom folkhälsoområdet. Pristagare utses av en jury vars sammansättning bestäms av Karolinska Institutet.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

73

Karolinska Institutets etikpris tilldelas Ann-Christine Eklöf och Brun Ulfhake Ann-Christine Eklöf, docent vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet och verksamhetschef vid avdelningen för komparativ medicin, Karolinska universitetssjukhuset, Solna och Brun Ulfhake, professor i anatomi vid institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet, får priset för sitt arbete med att försöka öka förståelsen för djuretiska frågor på Karolinska Institutet.

Både Ann-Christine Eklöf och Brun Ulfhake har lett arbetet med att implementera de lagar, förordningar och regler som finns inom försöksdjursvetenskap och försöksdjursverksamhet, bland annat som ordföranden under olika perioder i Karolinska Institutets försöksdjursråd, som sedermera blev försöksdjursnämnden.

Implementeringen handlar dels om mer handfasta åtgärder kring försöksdjuren som att se till att hela hanteringen går lagenligt till, allt ifrån förbättringar av djurens ”boendemiljö” till förhållandena under själva djurförsöken, att djuren inte ska till-

fogas onödigt lidande. Rent etiskt ska försöksdjuren handhas på samma sätt som en patient på en vårdinrättning, enligt AnnChristine Eklöf.

Men implementeringen av gällande lagar och regler handlar framför allt om att utbilda alla som handhar försöksdjur på Karolinska Institutet i vad som gäller på området. Utbildningen är obligatorisk sedan 1980-talet. KI har en trestegsutbildning för försöksdjurstekniker, en utbildning ackrediterad av FELASA (Federation for Laboratory Animal Science Associations) för forskare och doktorander samt

en kurs för biomedicinska analytiker som ska arbeta med djurexperimentell forskning. Här har de båda pristagarna gjort stora insatser som lett till att Karolinska Institutet är ledande i landet inom försöksdjurhållning.

Karolinska Institutet är den största akademiska aktören inom biomedicinsk forskning på försöksdjur och måste därför vara ett föredöme i hanteringen av djuren, enligt Brun Ulfhake.

En framtid utan djurförsök tror inte Ann-Christine Eklöf på. Enligt henne kommer det alltid att behövas intakta biologiska system för den medicinska forskningen. Hon tror inte att simulering räcker.

Däremot används försöksdjur mer restriktivt i dag, inte som förstaalternativ som förr. Även Brun Ulfhake betonar djurens stora betydelse för forskningen men framhåller att det inte finns någon moralisk grund för onödiga djurförsök. Kvaliteten i djurförsöken ska vara så hög att de aldrig ska behöva göras om. Höga kvalitetskrav i djurförsöken är bästa metoden att minska antalet djurförsök, enligt Brun Ulfhake.

OM PRISET: Priset delas ut årligen till en person eller grupp verksam vid Karolinska Institutet och som har gjort en särskild insats för att främja etiken vid universitetet. Syftet med priset är att öka det etiska medvetandet och att uppmärksamma goda förebilder bland medarbetarna.

74

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Karolinska Institutets pedagogiska pris tilldelas Margaretha Forsberg Larm Margaretha Forsberg Larm, föreståndare för centrum för klinisk utbildning, institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset, får priset för sina pedagogiska insatser, särskilt inom interprofessionell utbildning på Karolinska Institutet.

Att samverkan mellan olika medicinska professioner är viktigt för patientens hälsa har varit känt länge. Ända sedan 1960talet har WHO presenterat evidens på att samverkan i vården ger bättre vårdresultat.

Men ändå har det i Sverige inte stått klart hur stor vikt den interprofessionella samverkan faktiskt har för patientens hälsa.

Det är först de senaste cirka 15 åren som interprofessionellt lärande visat konkreta resultat för vårdsresultatet på olika håll i landet. Det hävdar Margaretha Forsberg Larm, som själv arbetat med pedagogiskt stöd och utveckling på Karolinska Institutet de senaste 10 åren. Under den tiden har hon aktivt varit med i arbetet med utvecklingscentra där stor vikt läggs vid samverkan mellan vårdens olika yrkesutövare. Hon har medverkat till pedagogisk utveckling av de tre etablerade interprofessionella studentavdelningarna samt studentmottagningen där blivande läkare, arbetsterapeuter, sjuksköterskor och sjukgymnaster går tillsammans under en obligatorisk tvåveckorskurs.

Det har visat sig vid utvärderingar och av medicinsk pedagogisk forskning att dessa studenter, genom att bli medvetna om de andras kunskaper, blivit stärkta i sin egen profession, att de fått en tydlighet i sitt eget yrkesuppdrag. Forskningen visar också att de rent medicinska resultaten blir bättre när vårdpersonalen samverkar.

Margaretha Forsberg Larm har varit ett pedagogiskt stöd för de studenter som velat delta i interprofessionellt lärande. Hon har varit handledare/lärare i klinisk utbildning där man arbetat för att utveckla verklighetsnära lärsituationer för två eller tre professioner, till exempel i primärvården, intensivvården eller i samband med färdighetsträning på de kliniska träningscentra.

Hon har även varit drivande i arbetet med att vidareutbilda redan kliniskt verksamma sjuksköterskor, som inte haft kandidat- eller magisterutbildning. Hon har handlett dessa sjuksköterskor varav några gått vidare till doktorandstudier. Det är inte enbart inom Karolinska Institutet Margaretha Forsberg larm varit aktiv. Hon undervisar sedan åtta år också sjuksköterskestudenter vid universitetet i Florens/ Prato i Italien inom KIs Erasmusprogram och hon är en flitigt anlitad föredragshållare både inom och utom landet.

OM PRISET: Det pedagogiska priset delas ut årligen till enskilda lärare, lärarlag eller administrativ personal som gjort goda pedagogiska insatser inbegripande pedagogiskt utvecklings- eller förnyelsearbete inom Karolinska Institutets utbildning på grund- och avancerad nivå. Pristagare utses av Styrelsen för utbildning efter förslag från särskild priskommitté.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

75

Lennart Nilsson Award tilldelas den amerikanska biologen Nancy Kedersha Nancy Kedersha är forskare vid Harvard Medical School i Boston samt föreståndare för enheten för konfokalmikroskopi vid Brigham and Women´s Hospital i samma stad. Hon får priset för sina färgbilder av cellernas inre liv.

Nancy Kedersha har, precis som Lennart Nilsson själv, avslöjat aspekter av livet som tidigare varit fördolda för oss. Hon har gjort det osynliga synligt.

Konfokalmikroskop är ett avancerat mikroskop som med hjälp av laserljus kan konstruera tredimensionella bilder av biologiska prov, till exempel vävnadssnitt.

I mitten av 1980-talet var Nancy Kedersha med att upptäcka en tidigare okänd struktur i cellen, en liten så kallad organell. För att kunna fotografera denna nya struktur förfinade hon den teknik som då fanns

tillgänglig genom att färga cellernas olika beståndsdelar med olika färger, så kallad fluorescens. På så sätt kunde hon synliggöra olika funktioner i cellerna. Till exempel kan hon visa skillnaden mellan friska celler och cancerceller som vilar eller som befinner sig i olika stadier av delning.

Hennes arbete har blivit så framgångsrikt att flera bildbyråer, specialiserade på vetenskapliga bilder, tillhandahåller hennes bilder. De används ofta i läroböcker och som omslag till vetenskapliga tidskrifter.

OM PRISET: Lennart Nilsson Award är världens främsta utmärkelse inom vetenskaplig och medicinsk fotografi. Det delas ut årligen för att hedra den legendariska svenske fotografen Lennart Nilsson. Prissumman är på 100 000 kronor.

Lennart Nilsson, född 1922, började sin bana som fotograf i början av 1940-talet. I mitten på 1950-talet började han experimentera med olika fotografiska tekniker för att ”krypa närmare”. I början av 1960-talet arbetade han med specialkonstruerade, mycket tunna så kallade endoskop (1 mm i diameter med en bildvinkel på 170 grader), som gjorde det möjligt att fotografera blodkärl och hålrum i människokroppen. 1969 använde han för första gången svepelektronmikroskop som har givit oss unika medicinska bilder. Boken ”Ett barn blir till” utkom för första gången 1965.

Lennart Nilsson utnämndes 1976 till medicine hedersdoktor vid Karolinska Institutet. Regeringen tilldelade honom professors namn 2009.

76

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Epitelceller är en typ av celler som sitter tätt ihop och formar det yttre höljet på olika delar av kroppen som exempelvis urinblåsan, tarmarna och huden. Bilden visar mänskliga epitelceller vars ”skelett” syns i rött. På cellytan syns proteiner (gröna) som håller ihop cellerna.

Normala lungceller (gröna med blå cellkärnor) som invaderats av celler från små-cellig lungcancer (röda med blå cellkärnor). De antikroppar som här har använts för att färga olika typer av celler, kan också användas för att öronmärka cancercellerna så att de förstörs av immunsystemet. Antikropparna kan då antingen locka till sig delar av kroppens normala försvarskomponenter eller vara manipulerade så att de utsöndrar ämnen som är giftiga för cancercellerna.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Celler innehåller tusentals små cylinderformade partiklar, med okänd funktion, som sitter längs med cellens mikrotubuli (röda fibrer). De är också förenade med ovanliga intracellulära membranstrukturer (grönt) som bara finns i de cancerceller som har lärt sig att undkomma cellgifter som ges mot cancer. Exakt hur de är inblandade i denna process är ännu okänt. Cellkärnorna syns i blått.

77

Medicine doktor Axel Hirschs pris tilldelas Lars Lundell Lars Lundell, adjungerad professor vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik, Karolinska Institutet får priset för sina studier om en sjuklig form av sura uppstötningar, så kallad gastroesofageal reflux. Hans långsiktiga kliniska forskning har visat vilka behandlingsmetoder som ger bäst resultat, både medicinska och kirurgiska.

Tack vare Lars Lundells forskning har sjukvården under de senaste två tioårsperioderna fått bättre kontroll på sjukdomen gastroesofageal reflux, GERD, som drabbar cirka 10 procent av Sveriges vuxna befolkning. Dels var han med och utvärderade det läkemedel mot sura uppstötningar, som skulle bli världens mest förskrivna, nämligen Losec, dels har han utvärderat olika operationsmetoder och funnit vilken typ som är bäst, nämligen så kallad fundoplikation. En sådan operation återställer den skadade ventilfunktionen mellan matstrupen och magsäcken.

Det finns olika typer av fundoplikation, varav en variant har visat sig mest effektiv. Men indikationen för operation är strikt och det är endast en liten andel av patientgruppen som opereras. De allra

flesta klarar sig med medicinering. Lars Lundell och hans forskargrupp har gjort liknande undersökningar av behandlingsmetoder för andra sjukdomar, till exempel gallsten och blödande magsår. För närvarande leder han olika forskningsprojekt om behandling av cancer i matstrupen och magsäcken.

Den röda tråden i hans arbete beskriver han som brobyggande mellan olika specialitetsområden, i hans fall mellan gastromedicin och gastrokirurgi, och hävdar att det är sådant interdisciplinärt forskningsarbete som är framtiden. Varje människa och varje sjukdom är så komplex att det krävs olika specialistkompetenser för att få fram den optimala behandlingen, enligt Lars Lundell.

OM PRISET: Medicine doktor Axel Hirsch Priset delas ut årligen av Karolinska Institutets styrelse för forskning som ”belöning för en av svensk forskare publicerad vetenskaplig skrift av högt värde”. Val av pristagare sker genom nominering.

78

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Skandias Lennart Levi-pris tilldelas Jesper Lagergren Jesper Lagergren, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, får priset främst för sin forskning om cancer i matstrupen. Hans upptäckter har haft stor betydelse för prevention, diagnostik och behandling av sjukdomen och dess associerade sjukdomar.

Jesper Lagergren har ända sedan sin doktorandtid ägnat sig åt att förstå cancer i matstrupen, särskilt av typen adenocarcinom (körtelcellcancer). Sjukdomen väckte hans intresse av flera anledningar, bland andra att förekomsten av den har ökat mycket snabbt i västvärlden, att den nästan bara drabbar män, att prognosen är dålig och

att den är svårbehandlad rent kirurgiskt.

Eftersom Jesper Lagergren själv är kirurg och möter dessa patienter har han blivit extra engagerad i att ta reda på orsakerna bakom denna cancerform, varför den uppstår och varför den, från att ha varit mycket ovanlig fram till 1970-talet, är den snabbast ökande cancerformen av alla i delar av västvärlden. Möjliga orsaker till ökningen är att den starkaste riskfaktorn till denna tumörform – gastroesofageal reflux, som ger symptom i form av halsbränna och sura uppstötninga – blir allt vanligare; vidare att tumören är starkt associerad med fetma, som också blivit vanligare, samt att en tidigare vanlig ”skyddande” infektion i magsäcken − atrofisk gastrit, som kan uppstå av bakterien Heliobacter pylori – inte längre är så vanlig. Infektionen innebar att magsäcken producerade mindre syra och därmed skyddade mot matstrupscancer.

Förklaringen till den starka mansdominansen, sju män per kvinna, tros ha könshormonella förklaringar.

Jesper Lagergrens forskning har visat att det finns samband mellan halsbränna och uppkomsten av den aktuella formen av matstrupscancer. Mellan 10 och 20 procent av befolkningen i Sverige lider av halsbränna i sjuklig grad. Eftersom halsbränna är en stark riskfaktor har han också studerat orsaker till denna och bland annat funnit att ärftlighet, fetma och rökning är viktiga riskfaktorer.

I en studie undersökte Jesper Lagergren om kirurgisk behandling av halsbränna kunde minska risken för matstrupscancer men resultaten var negativa.

För närvarande arbetar Jesper Lagergren bland annat på att länka ihop sina båda forskarlag – det på Karolinska Institutet med det han har på King´s College London – i ett stort projekt som går ut på att samla en mängd data som ska ge ytterligare kunskap om cancerformen. Det handlar om både molekylära, kliniska och epidemiologiska data.

OM PRISET: Skandias Lennart Levi-pris instiftades år 2010 i samband med Lennart Levis 80-årsdag och kommer att delas ut årligen under sammanlagt 5 år. Pristagare utses av en jury bestående av professor Åke Nygren (utsedd av Skandia), professor Nancy Pedersen och professor Göran Elinder (utsedda av dekanus för forskning). Prissumman, 100 000 kr, delas årligen ut vid Karolinska Institutets årliga installationsceremoni i Berwaldhallen. Ersättning för Karolinska Institutets kringkostnader (resor, administration och dylikt) utgår med 30 000 kr per år. Priset ska ”belöna forskning, utbildning och informationsspridning som syftar till att främja människors hälsa, utveckling, produktivitet, kreativitet och/eller välbefinnande, från vaggan till graven”. Kandidaterna ska vara internationellt framstående forskare och vara verksamma i Sverige eller utomlands. I utlysningstexten ska framgå att yngre framgångsrika forskare kommer att prioriteras.

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

79

Sven och Ebba-Christina Hagbergs pris tilldelas Marie Carlén och Luca Jovine

Marie Carlén, forskarassistent vid institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet, får priset för sina pionjärstudier av hjärnans nätverk där hon använt en ny ljusteknologi, så kallad optogenetik. Teknologin har revolutionerat neurovetenskapen då den ger en ny och direkt förståelse

av den biologiska grunden för normal och avvikande hjärnaktivitet, aktivitet som ligger till grund för vårt beteende.

I förlängningen kan denna nya kunskap leda till nya och bättre läkemedel och behandlingar för psykisk sjukdom och beroende, såväl för barnpsykiatriska sjukdomar som för och ADHD och autism.

Optogenetiken använder ljusstrålar för att styra nervceller direkt i hjärnan och ryggmärgen och ger forskarna helt nya möjligheter att förstå aktiviteten och vilken roll de olika nervcelltyperna har i hjärnans nätverk.

Marie Carlén har kunnat visa hur en speciell nervcelltyp styr en bestämd aktivitet i ett helt område i hjärnan. Aktiviteten kan registreras med EEG. Hon har i efter-

följande studier sedan visat hur onormal aktivitet hos just den nervcelltypen ger upphov till avvikelser i hjärnaktiviteten, sådana avvikelser som uppträder hos schizofrena patienter. Hennes forskning visar också att dessa avvikelser försämrar minne och inlärning, problem som är typiska för schizofreni.

Det banbrytande i Marie Carléns forskning är att hon varit med och utvecklat en teknologi som gör det möjligt för forskarna att styra enskilda nervcellstyper direkt i en levande hjärna, att slå av och på nervceller för att närmare kunna studera de olika typerna och vad de har för funktion. För närvarande använder Marie Carlén optogenetik för att kartlägga om det är möjligt att reparera avvikande hjärnaktivitet.

Luca Jovine, forskare vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet, får priset för projektet Molecular basis of mammalian egg-sperm interaction at fertilization.

Luca Jovine har lyckats visa hur den molekylära processen går till när ett ägg befruktas. Han är den första forskare i världen som lyckats visualisera proteinerna på

äggets ytskikt, matrix. Med hjälp av strukturbiokemiska metoder och cellbiologiska studier av mutationer som förändrar de proteiner han studerat har han steg för steg undersökt matrix och dess proteiner.

Hans forskningsrön har haft stor betydelse för behandling av ofrivillig barnlöshet och utveckling av nya preventivmedel.

OM PRISET: Sven och Ebba-Christina Hagbergs Stiftelse har till ändamål att stimulera och främja vetenskaplig forskning inom det medicinska respektive biokemiska området och delar varje år ut ett personligt pris samt forskningsstöd till unga forskare som utmärkt sig.

Stiftelsens anslag och pris går vartannat år till de två olika kategorierna. I nomineringsfrågor samarbetar stiftelsen med Kungliga Vetenskapsakademien och Karolinska Institutet. Sven Hagberg (1894–1961) var civilingenjör och spannmålskemist. Han utvecklade en ny metod för att mäta bakningsegenskaper hos mjöl. Metoden ”Hagberg Falling Number” används idag över hela världen. Ebba-Christina Hagberg (1900–1972) var engagerad i föreningsarbete och delade sin makes intresse för främmande kulturer. Makarna hade inga barn utan testamenterade sin kvarlåtenskap till stiftelsen som varje år delar ut omkring 0,7 miljoner kronor till lovande forskare.

80

FRÅN CELL TILL SAMHÄLLE 2011

Text professorer: Eva Cederquist, Ann-Marie Dock, Helena Mayer och Anders Nilsson Text adjungerade professorer och gästprofessorer: Gunilla Stark | Text pristagare: Gunilla Stark och Kristina Appelqvist Redaktör: Jenny Hermansson, informationsavdelningen | Foto där inget annat anges: Ulf Sirborn och Stefan Zimmerman Form: Sofia Lindberg, informationsavdelningen | Tryck: Danagårds Grafiska AB | ISBN: 978-91-85681-36-5

ki.se