Factores predisponentes en la aparición del queratocono: una revisión sistemática

Factores predisponentes en la aparición del queratocono: una revisión sistemática

Predisposing factors in the appearance of keratoconus: a systematic review

REVISIÓN

LISBETH CRISTINA TORRES MENCO9, JHERIAM ANDRÉS YEPES GÓMEZ10, IVONNE ANDREA PUENTES GUTIÉRREZ11 , KAREN MURCIA ROJAS12 .

Citación: Torres Menco LC, Yepes Gómez JA, Puentes Gutiérrez IA, Murcia Rojas K. Factores predisponentes en la aparición del queratocono: una revisión sistemática. Revista Kontactology. 2022; 2(2): 46-58.

Créditos de imagen: Oftalmólogos CDMX13

RESUMEN

El queratocono (QC) es una ectasia corneal de etiología incierta, caracterizada por cambios estructurales y biomecánicos progresivos, cuyos signos y síntomas dependerán de la gravedad de la enfermedad, que inicia generalmente en la pubertad, con una prevalencia variable a nivel mundial, que en Colombia se estima para las mujeres en 42.8% y en hombres en 57.2% según estudios privados. El estudio publicado en este artículo, devela los resultados descriptivos sistematizados en los últimos cinco años, acerca de los factores predisponentes en la aparición del queratocono, a partir de cuatro factores predisponentes en la aparición de la enfermedad, del orden genético, neuroquímico, ambiental y hormonal, que mediante distintos mecanismos se relacionan, para influir directamente en la aparición de dicha condición, permitiendo una visión amplia que redefine el concepto del queratocono. Palabras claves: Ectasia corneal, etiología, factores predisponentes, genética, queratocono.

ABSTRACT

Keratoconus (KC) is a corneal ectasia of uncertain etiology, characterized by different structural and biomechanical changes of a progressive nature, where its signs and symptoms depend on the severity of the disease, generally beginning at puberty. This has a variable prevalence in the world

9Optómetra de la U. del Sinú Elias Bechara Zainúm Seccional Cartagena, Diplomado en Cuidado Primario Ocular. ORCID: 0000-0002-8355-8282 10Optómetra de la U. del Sinú Elias Bechara Zainúm Seccional Cartagena, Diplomado en Cuidado Primario Ocular. ORCID: 0000-0001-8847-8241 11Optómetra de la U. SanMartin, Esp. en Auditoría en Salud y Gerencia en Seguridad y Salud en el Trabajo de la Fundación Universitaria del Área Andina, Docente Programa de Optometría en U. del Sinú Elías Bechara Zainúm Seccional Cartagena y Myopia Management SpecialistColombia. 12Optómetra de la U. de la Salle, Especialista en Epidemiología y Magister en Salud Pública de la U. de los Andes, Jefatura Disciplinar y Docente Programa de Optometría en U. del Sinú Elías Bechara Zainúm Seccional Cartagena. 13http://oftalmologoscdmx.com/queratocono/

geography, in Colombia, the most recent study, carried out in a private ophthalmological center, reported a prevalence in women of 42.8% and in men of 57.2%. The purpose of this study is to carry out, through the systematization of data, a collection of information described in the last five years on the predisposing factors in the appearance of QC. In this study, four predisposing factors in the appearance of the disease were described: genetic, neurochemical, environmental and hormonal; that through different mechanisms where each of these factors are related, they directly influence the development for its appearance, allowing us a broader vision and redefining the concept of QC. Keywords: Corneal ectasia, etiology, predisposing factors, genetics, keratoconus.

INTRODUCCIÓN

El queratocono (QC) se define como una ectasia corneal multicausal, del orden estructural y biomecánico, cuyo curso es progresivo y no inflamatorio [1]. Entre los cambios descritos se destacan el adelgazamiento central o paracentral del estroma corneal, acompañado de protrusión apical y astigmatismo irregular [2], aun cuando los signos y síntomas varían según la gravedad de la enfermedad, y pueden incluir acumulación ferrosa en la capa basal epitelial corneal, ruptura en la capa de Bowman, aparición de finas líneas colaterales en el estroma posterior como resultado la la compresión de la membrana de Descement, que puede originar edema estromal agudo y/o cicatrización corneal [3]. La incidencia y prevalencia mundial de dicha patología es variable y difiere dela literatura; el estudio más citado realizado en Estados Unidos hace 52 años, aludía a una incidencia anual de 2 x 100.000, y una prevalencia de 54.5 x 100.000 [4]. Un estudio realizado sobre la prevalencia e incidencia del queratocono en Corea del Sur durante 6 años, demostró que su prevalencia poblacional general fue de 37,4 casos x 100.000 personas, siendo de 38,4 casos x 100.000 en hombres, y de 36,3 casos x 100.000 en mujeres, con un pico de prevalencia de 25 a 29 años en hombres y de 20 a 24 años en mujeres; también se observó que la tasa de incidencia en la población general fue de 5,56 casos x 100.000, siendo a su vez de 5,57 casos x 100.000 en mujeres, con incidencias máximas entre los 25 y 29 años en hombres y 20 a 24 años en mujeres [5]. Aroni (2019) realizó un estudio sobre prevalencia de queratocono en adultos en Lima con una muestra de 182 pacientes, y halló una prevalencia de 77.5%, con predominio del 57.6% en el género masculino; el predominio según la edad se ubicó en el rango de 20 a 30 años con 42.10% [6]. En Colombia, el queratocono representa una enfermedad con prevalencia significativa, que requiere tamizajes visuales y tratamientos oportunos, como lo demuestra un estudio reciente realizado en un centro oftalmológico privado de la capital del país, realizado entre enero 2014 y enero de 2019, con una muestra de 2.801 casos de ectasia corneal confirmada, entre los cuales, 2.596 correspondieron a casos de queratocono, con una prevalencia del 42.8% (1.112) en mujeres, y del 57.2% (1.484) en hombres, cuya diferencia en la tendencia diagnóstica de la enfermedad con más casos en hombres, no presta significativa estadística [7]. El queratocono como enfermedad ectásica generalmente inicia durante la pubertad, instaurándose como un astigmatismo irregular y progresivo [8], que, según la etnia, parece adoptar un papel relevante, siendo más frecuente en la raza asiática como más predispuesta a padecer la enfermedad [9].

Clasificación del queratocono

Existen distintas clasificaciones del queratocono según la perspectiva y el autor, aunque en un amplio grupo, la clasificación puede adoptar dos modelos: según su grado de evolución, y según su morfología en el momento del diagnóstico.

Clasificación evolutiva

Clasificación de Amsler-Krumeich: Establece cuatro grados de evolución del queratocono, considerando parámetros refractivos, queratométricos, paquimetría y hallazgos clínicos:

- Grado 1: incluye abombamiento corneal excéntrico, miopía y/o astigmatismo inducido hasta 5.00 Dp, con queratometría central media igual o inferior a 48 Dp. - Grado 2: incluye signos como miopía y/o astigmatismo inducido en el rango de 5.00 a 8.00 Dp, lectura queratométrica centras media menor o igual a 53 Dp, ausencia de

cicatrización central, y paquimetrias reducidas en el rango de 200 a 400 micras. - Grado 3: se asocia con miopía y/o astigmatismo inducido en el rango de 8.00 a 10.00 Dp, queratometría central media mayor a 53.00 Dp, sin cicatrización central, y paquimetría mínima entre 200 y 400 micras. - Grado 4: imposibilidad de realizar retinoscopía, queratometría central media superior a 55.00 Dp, con cicatrización corneal central y paquimetría inferior a 200 micras [10].

Clasificación ABCD: clasificación del queratocono basada en datos anatomofuncionales no adoptados por la clasificación Amsler-Krumeich. que aporta información sobre las superficie anterior y posterior de la córnea, a nivel de su punto más delgado, típicamente asociado a la zona del cono, añadiéndole la medición de agudeza visual e indicaciones de cicatrización corneal [11].

Tabla 7.Clasificación del queratocono ABCD. RCA: Radio de curvatura anterior, RCP: Radio de curvatura posterior, -: ausencia del signo, +: presencia leve del signo, ++: presencia moderada del signo. Fuente: [9].

ABCD criterios A B C D

Grado

RCA (zona de 3mm) RCP (zona de 3mm) Paquimetría delgada (um) Mejor AV corregida VL Cicatrización

0 > 7.25 mm (<46.5 Dp) > 5.90 mm (<57.25 Dp) > 490 um 1 > 7.05 mm (<48.0 Dp) > 5.70 mm (<59.25 Dp) > 450 um 2 > 6.35 mm (<53.0 Dp) > 5.15 mm (<65.5 Dp) > 400 um

3 >6.15 mm (<55.0 Dp) > 4.95 mm (<68.5 Dp) > 300 um

4 <6.15 mm (>55.0 Dp) < 4.95 mm (>68.5 Dp) ≤ 300 um ≥ 20/20 (≥ 1.0)

< 20/20 (< 1.0) -, +, ++ < 20/40 (< 0.5) -, +, ++ < 20/100 (< 0.2) -, +, ++ < 20/400 (< 0.05) -, +, ++

Clasificación morfológica Clasificación menos habitual vigente desde la aparición de la topografía corneal aplicada en el estudio de ectasias corneales, mediante la cual se promueve el estudio y descriptivo morfológico de la enfermedad para cada caso, mediante patrones característicos en los que se correlacionan datos morfológicos objetivos como queratometría, asfericidad, asimetría y ortogonalidad de meridianos principales [9]; se subdivide en clasificación morfológica básica y topográfica.

Clasificación morfológica básica: considera el aspecto morfológico del queratocono, según el análisis de los siguientes patrones de curvatura corneal, relacionados específicamente con el área o superficie corneal afectadas:

- Oval: entre uno y dos cuadrantes corneales inferiores afectados. - Globo: afecta prácticamente la totalidad corneal. - Pezón: córnea central afectada, rodeada por una córnea de curvatura dentro de parámetros normales. - Astigmático: adopta forma de reloj de arena o corbatín asimétrico, que denota en forma respectiva astigmatismo irregular con y contra la regla.

Clasificación topográfica - Patrón ojo de buey: caracterizado por una córnea central muy curva y altamente asférica, también asociadas a espesores reducidos y astigmatismo bajo. - Patrón de reloj de arena: caracterizado por tener lóbulos simétricos y no angulados entre sí, que asemejan al astigmatismo congénito, pero con córnea central muy delgada, a partir del que se generan otras variantes a saber: - Patrón de reloj de arena con lóbulos simétricos y angulados entre sí. - Patrón de reloj de arena con lóbulos asimétricos y no angulados entre sí. - Patrón de reloj de arena con lóbulos asimétricos y angulados entre sí. - Patrón mixto: representa combinaciones de los patrones anteriores descritos [11].

Gracias a los recientes científicos y tecnológicos se han establecido novedosos tratamientos para la progresión y el manejo de la

función visual en casos de queratocono, así como la oportunidad de establecer diagnósticos oportunos desde temprana edad para mejorar la calidad de vida y expectativas de pacientes con esta condición. No obstante, aún existe un vacío investigativo relacionado con la etiología del queratocono, que define esta condición como de origen incierto y multifactorial, a partir de teorías etiológicas y factores orientados hacia la predisposición del individuo que la padece respecto la aparición de la enfermedad.

METODOLOGÍA

El estudio se estructura tras la sistematización de datos, como modelo para describir los factores predisponentes del queratocono (sin distinción de su naturaleza), evidenciados en la literatura de los últimos cinco años; en función de la información obtenida mediante bases de datos como Science Direct, ClinicalKey, Scopus, ProQuest y Google Academic, se seleccionaron fuentes primarias basadas en criterios de inclusión y exclusión, referentes a datos actualizados y confiables asociados con el objeto de estudio del queratocono. Dentro de los criterios de inclusión se consideraron fuentes como artículos de divulgación, reportes o estudios de caso, revisiones sistemáticas y bibliográficas, revistas científicas y tesis de grado, que una vez clasificadas fueron seleccionadas en función de su conformidad con las siguientes características de calidad científico-literaria:

- Que su información contenida fuese relevante en relación con la orientación temática del queratocono y sus factores predisponentes de aparición. - Que su tiempo de publicación no superara un periodo mayor a cinco años. - Que su calidad estuviera respaldada por la calidad y credibilidad, según el medio de divulgación en que se publicara, sin distingo de idioma.

Entre las bases de datos consultadas se revisaron de manera preliminar 54 documentos, preseleccionados a partir de combinaciones de las palabras claves o descriptores definidos para tal fin, los que una vez revisados en detalle desde los planteamientos de sus abstracts, permitieron seleccionar 31 de ellos con mejor perfil y profundización de datos, descartando aquellos que eventualmente presentaban información redundante ya contenida en los seleccionados.

RESULTADOS

Aunque actualmente existen relatos variados respecto a la etiología del queratocono en la literatura publicada, la mayoría de autores y reportes concuerdan en que esta condición adopta una carácter multifactorial [12], que evidencia que esta ectasia se origina con mayor frecuencia como enfermedad aislada sin relación con otras patologías o síndromes [13]; no obstante, se ha demostrado que el origen del queratocono se relaciona con factores genéticos, ambientales, neuroquímicos y hormonales, y el riesgo de padecerlo también se asocia con trastornos sistémicos como síndrome de Down, secuencia de Pierre-Robin, síndrome de Turner, síndrome de Noonan, hiperplasia adenal congénita, amaurosis congénita de Leber, enfermedades del tejido conectivo, condiciones autoinmunes, y prolapso de la válvula mitral, última que se relaciona como de alta incidencia en pacientes con queratocono avanzado [14, 15, 16, 17, 18].

Factores genéticos

El sistema oculovisual es susceptible a mecanismos de regulación epigenética que pueden afectar la expresión génica, modulando respuestas inflamatorias, estrés oxidativo, y respuestas neuronales entre otras, que pueden promover el desarrollo de patologías oculares como el queratocono [12]; no obstante, los antecedentes familiares siguen siendo fundamentales en el tamizaje para identificar el riesgo del paciente a desarrollar numerosas enfermedades, así como de determinar el modo de transmisión genética y riesgos entre los miembros de la familia [19]. En tal sentido, el Collaborative Longitudinal of Keratoconus Study (CLEK) demostró en 1209 pacientes con queratocono, que hasta el 14% de ellos presentaba antecedentes familiares de la enfermedad, al igual que otros estudios con resultados similares, que han estimado la prevalencia

de la condición hasta en el 33.4% de familiares de primer grado de consanguinidad, lo que resulta notablemente más alto que en la población general [20].

Así mismo, múltiples estudios concuerdan que la incidencia del queratocono puede asociarse con un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta [21], determinado por la presencia de un gen anómalo en uno de los autosomas (cromosomas 1-22); por el contrario, en un rasgo autosómico dominante, el cambio de un gen emparejado afecta el fenotipo de un individuo sin importar que la otra copia del gen funcione correctamente, lo cual resulta en una transmisión a manera de patrón vertical (entre progenitores e hijos), que afecta distintas generaciones, aunque por tratarse de una penetrancia incompleta, no todos los portadores de la mutación genética padecerán la manifestación fenotípica [19]. En estudios observacionales practicados con gemelos, en los cuales se infiere un fuerte componente genético, y a pesar de que numerosos reportes concuerdan que el patrón hereditario autosómico dominante es común, también se han reportado patrones autosómicos recesivos en los que el patrón de herencia del gen podría presentarse o no [22], formulando un un desorden heterogéneo con una distribución genética en su patogénesis que origina tres categorías a saber: queratocono aislado asociado a desordenes genéticos raros; queratocono con asociaciones comunes mencionadas; y queratocono aislado sin asociaciones, siendo este último el más común en la práctica clínica [18]. Por otro lado, existe evidencia de un componente genético del queratocono asociado con la etnicidad; por ejemplo, en el Reino Unido se han reportado hasta cuatro veces más casos de queratocono en en asiáticos provenientes del subcontinente indiano, que en caucásicos de esa misma región [21]. Los estudios de vinculación genética han identificado genes como VSX1, DOCK9, TGFB1, entre otros, que pueden desempeñar un papel en la enfermedad [23]. En este sentido, durante los últimos años ha ganado terreno la teoría genética, especialmente con el descubrimiento de la mutación del gen VSX1 en el cromosoma 22, hallado en el 4% de las familias [18]; VSX1 (Visual System Homeobox 1) es un gen que codifica transcriptores para el desarrollo ocular, expresado en los queratocitos de córneas con lesiones, que se transforman en fibroblastos [22], como principales responsables de la síntesis colágena, de tejido elástico y macromoléculas de proteoglicanos y glicosaminoglicanos [24]. El mayor estudio realizado hasta ahora en Italia, demostró variaciones de la secuencia de VSX1 en el 3,1% de las bandas del queratocono, y advirtió que la expresión de este gen solo altera a los queratocitos durante la cicatrización de heridas, y no bajo condiciones normales, lo cual respalda la teoría de numerosos autores que consideran el queratocono como ectasia corneal inflamatoria [25]. Por otro lado, se han descrito mutaciones del gen mIR-184 -en calidad de micro ARN regulador de filamentos de ARN con longitud conformada por entre 19 y 25 nucleótidos [22]-, que expresado en grandes cantidades en córnea y epitelio cristaliniano, tiene la capacidad de regular los niveles proteínicos de dichos tejidos y la apoptosis corneal. En un estudio de secuenciación del mIR-184 realizado en pacientes con ectasias corneales primarias, se detectaron 200 casos esporádicos o familiares de tipo uni o bilateral que agruparon queratocono, degeneración marginal pelúcida o queratoglobo, siendo 169 de ellos diagnosticados como queratocono, aun cuando no se halló la mutación descrita en ninguno de ellos [20]. El gen DOCK9 ubicado en el cromosoma 13, que codifica proteínas, proteoglicanos glicosaminoglicanos, ha sido asociado con mutaciones en familias ecuatorianas afectadas por queratocono autosómico dominante, aun cuando el mecanismo patológico desencadenado por esta mutación no es claro [22,25]. Otros genes como FOXO1 (Forkhead Box Preotein O1) y FNDC3B, codifican el TGF- β (Factor de Crecimiento Transformador BETA), cuya función es regular la formación colágena y la matriz extracelular, lo que concuerda con hallazgos histopatológicos del queratocono vinculados a diferentes poblaciones [22]. También se ha detectado una mutación específica en un paciente con queratocono en China y en pacientes polacos, aun cuando todas las córneas que padecían queratocono no revelaron asociación con polimorfismos en el TGF- β [25].

En un estudio sobre asociación entre polimorfismo de genes polimerasa gamma (POLG), XRCC1 y la aparición del queratocono en pacientes egipcios, se demostró la importancia funcional instantánea de la transcripción y función de esta proteína, y la asociación del genotipo de la variante c.1370T>A (RS1054875) del gen POLG, con una mayor incidencia de queratocono [3]. Otros estudios favorecen el papel de la consanguinidad como factor de riesgo para presentar queratocono, lo que puede tener relevancia en comunidades con prácticas socioculturales de matrimonio consanguíneo como ocurre en Arabia Saudita, aun cuando en la mayoría de pacientes con queratocono ocurren como resultado de predisposición genética, expresada a raíz de la exposición a factores ambientales [20].

Factores neuroquímicos

Por su parte, los nervios sensoriales protegen la córnea de amenazas y estímulos externos, a partir de mecanismos nerviosos reflejos, que además proveen integridad funcional de la superficie ocular a través de la liberación de sustancias tróficas como neuropéptidos, neurotrofina y factores de crecimiento, que promueven la homeostasis del epitelio corneal y la activación de circuitos neurales del

tronco cerebral, estimulando los ciclos reflejos de producción lagrimal y del parpadeo. En algunos casos de queratocono, se han descrito cambios anatómicos macroscópicos de los nervios corneales, que incluyen nervios prominentes, así como otros histopatológicos demostrados mediante tomografía de coherencia óptica (OCT), que incluyen cambios en el plexo sub-basal, incremento de tortuosidad, y reducción del número de fibras y densidad de ramificaciones [26]. Como se sabe, durante la cicatrización corneal los nervios secretan mediadores neurales para modular su trofismo, regeneración e inflamación, tales como el factor de crecimiento nervioso (NGF); Lambiase describió que los pacientes con queratocono carecen de TrkA -receptor fundamental para la función del NGF-, y muestran incremento del factor de transcripción Sp3, que atribuyen la patogénesis del queratocono a los queratocitos, que normalmente expresan TrkA y no reciben señalización por parte del NGF [26]. Diversos estudios revelan respecto a la sensibilidad corneal, un incremento de umbral y reducción sensitiva a estímulos mecánicos, térmicos y químicos en pacientes con queratocono, si se comparan con voluntarios sanos [26]. Aunque tradicionalmente el queratocono ha sido considerado como ectasia no inflamatoria, varios estudios actuales contradicen esta teoría tras sugerir un componente inflamatorio en el desarrollo de la patología, según lo demuestran estudios recientes, al correlacionar la progresión del queratocono y la presencia simultánea de inflamación sistémica, determinada a partir del índice neutrófilo linfocitario, que suele ser mayor en pacientes con progresión respecto a sujetos sanos, lo que sugiere un posible círculo vicioso entre las citoquinas proinflamatorias, enzimas proteolíticas e inhibidores responsables de dichos cambios [26]. En estos pacientes se han planteado cambios corneales bioqupimicos y fisiológicos consistentes en apoptosis queratocítica evolutiva, degradación de colágeno tipo IV, adelgazamiento y reducción de densidad de fibras nerviosas, e hipoestesia corneal, que apoyan la tesis de participación de componentes inflamatorios, que incluyen el aumento de interleucinas lagrimales desde los estadíos tempranos, REVISTA KONTACTOLOGY. 2021; 2(1). y aumento corneal de interleucina 1 (IL-1), que modula la proliferación, diferenciación y muerte de los queratocitos [18]. Se sabe que la IL-1 aumenta la expresión de los queratocitos colagenasas, metaloproteinasas y otras enzimas implicadas en la remodelación del colágeno durante la cicatrización corneal; los primeros estudios detectaron aumento de la apoptosis queratocítica en córneas con queratocono, y sugirieron que podría desencadenarse por una mayor liberación de IL-1 [27], lo que se respalda en el hallazgo de queratocitos de pacientes con queratocono, con hasta cuatro veces más receptores para IL-1 en comparación con las córneas sanas [13]. También se ha observado mayor producción de IL-1β en macrófagos como respuesta a la estimulación de la prolactina, que sugiere que la proteína generada por esta última constituya un nuevo biomarcador para el queratocono, estableciendo una asociación intrigante entre el equilibrio de la señalización de IL-1β a IL-1Ra, y las influencias hormonales. Múltiples estudios revelan aumentos significativos en otras interleucinas lagrimales como IL-6, IL-5, IL-8 e IL-12 en pacientes con queratocono, tratándose todas de moléculas proinflamatorias [27]. Paralelamente se ha establecido que el estrés oxidativo está involucrado en el desarrollo y progresión del queratocono, con lo que se demuestran niveles elevados de óxido nítrico sintasa inducible, nitrotirosina, malondialdehído y glutatión stransferasa, así como disminución de la actividad del superóxido dismutasa extracelular (SOD), lo que se confirma con múltiples observaciones de córneas y fibroblastos en córneas con queratocono, que muestran niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (EROS), con daño del ADN mitocondrial relativamente mayor en comparación con los controles, cuyo aumento en calidad de marcadores inflamatorios y EROS, presuntamente resultan de factores exógenos incidentes como el prurito ocular y la luz ultravioleta -como occidente externo-, causantes de adelgazamiento patológico estromal [27].

Factores ambientales

Los factores ambientales predisponentes al queratocono, incluyen frotamiento ocular, atopia y

exposición a radiación ultravioleta (UV), aun cuando se desconoce la verdadera participación individual de cada condición en torno a la enfermedad. La teoría indica que dichos factores inducen estrés oxidativo corneal en individuos genéticamente predispuestos, en cuanto las personas con probabilidad de desarrollar queratocono no pueden procesar las EROS, causante de daño corneal, debido a estas córneas tienen una cantidad reducida de enzimas corneales por degradación de ROScomo la aldehído deshidrogenasa tipo 3 (ALDH3), catalasa y superóxido dismutasa (SOD), sobre los que al estar predispuestos genéticamente, las EROS producirán destrucción del entorno corneal [22]. Ciertos factores como el prurito ocular atópico o continuo, se relacionan epidemiológicamente con el desarrollo de queratocono; de igual forma, se sugiere que el microtraumatismo por frotamiento ocular en personas suceptibles, puede dañar el epitelio y provocar inflamación por liberación de citocinas, diferenciación de miofibroblastos y activación de metaloproteinasas, como mecanismos conjuntos que cambian la fuerza biomecánica corneal, y propician adelgazamiento corneal [21], según indican algunos reportes de que entre el 66% y 73% de los pacientes con queratocono, presentan prurito ocular activo [13].

Otros estudios sugieren la asociación entre el queratocono con patologías alérgicas oculares como queratoconjuntivitis alérgica vernal (KCV), atópica (KCA) y alérgica estacional o perenne (KCE), las que relacionadas con gravedad y progresión del queratocono, revelan resultados controversiales; un estudio develó que algunos casos de queratocono coexistente con KCV, presentaron queratometrias (K) media, plana y curva más pronunciadas en comparación con pacientes sin enfermedades alérgicas asociadas; también se halló una mayor proporción de queratocono grado 4 -en la clasificación Amsler-Krumeich- en el grupo con KCV (58.5%), comparados con los grupos de control [16]; otra de las revisiones mostró una relación significativa entre la dermatitis atópica (DA) con mayor riesgo depresentar conjuntivitis, queratitis y queratocono respecto a la población general, además relacionada con mayor gravedad de dermatosis [28]. En un estudio sobre enfermedades alérgicas predictoras de progresión y gravedad del queratocono se encontró que los pacientes con esta condición (50 ojos) presentaban mayor prevalencia de enfermedades alérgicas (75%), y entre estos, el 18% y 46% resultaron reactivos en forma respectiva a uno y dos o más alergenos, siendo los ácaros los más prevalentes; en cuanto a enfermedades alérgicas asociadas se halló que 33 pacientes presentaron rinitis alérgica (RA), y entre estos, 20 fueron casos leves intermitentes, mientras que 6 de ellos fueron casos moderado-severo persistentes [16]. Otro estudio relativo a características clínicorefractivas de la población ecuatoriana, reveló que el queratocono fue más frecuente en adolescentes entre 14 y 18 años, quienes mayoritariamente reportaron queratoconjuntivitis alérgica (45%), alergias sistémicas (23.2%), dermatitis atópica (11.0%) y otras enfermedades como asma bronquial (7.3%), estrabismo (4.9%) y trauma corneal penetrante (2.4%), así como un grupo de pacientes sin enfermedad asociada correspondiente al 6.1% [29]. En cuanto a la exposición solar se ha descrito mayor prevalencia en países ubicados sobre la zona ecuatorial, en los cuales la incidencia directa de radiación ultravioleta podría representar un factor de riesgo desarrollar y progresar la enfermedad [14].

Factores hormonales

Existe un creciente interés científico por la influencia hormonal en la progresión del queratocono, según los sugieren informes que identifican los estrógenos, progesterona y hormonas tiroideas como determinantes en la alteración biomecánica corneal, la progresión del queratocono después del embarazo y la fertilización in vitro (FIV), así como confirman la baja probabilidad de progresión en condición posmenopáusica. La fluctuación de los estrógenos se asocia con cambios del espesor corneal durante el ciclo menstrual, embarazo y aborto, y de igual forma, se han identificado aumentos de curvatura corneal durante el embarazo, así como progresión o aparición del mismo en casos queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK), durante el embarazo y después del tratamiento FIV [30].

Los estrógenos y la progesterona regulan la producción de auto-anticuerpos, mediante efectos sobre el desarrollo, selección, supervivencia y diferenciación de los linfocitos B, cambios que obedecen a que dichas hormonas activan los receptores de estrógenos y progesterona de los linfocitos B, ejerciendo un efecto positivo sobre la IL10 producida por los linfocitos B reguladores, que representan la principal citoquina reguladora de la respuesta inflamatoria, lo que equivale a decir que la progesterona inhibe la activación y proliferación linfocitaria -aumentando la apoptosis de los linfocitos B y T-, la generación y actividad de células natural killer, y la producción de anticuerpos, entre otros efectos [31]. La alteración de las hormonas sexuales también ha sido estudiada en la patología, encontrando una relación con altos niveles de los receptores andrógenos y de estrógenos en el epitelio corneal, pero no así con respecto a los niveles de las proteínas [14].

DISCUSIÓN

El análisis de evidencia permite identificar y comprender la etiología del queratocono, que aunque múltiples autores lo señalan como de origen multifactorial, esto no ha sido descrito detalladamente. En este sentido, el estudio sistematizó contenidos del queratocono en publicaciones indexadas de los últimos cinco años, cuyo énfasis se realizó en factores predisponentes de su aparición, sin prejuicio de su naturaleza, lo que permitió confirmar a grandes rasgos, la existencia de numerosos factores predisponentes de aparición en la enfermedad, que incluyen elementos del orden genético, neuroquímico, ambiental y hormonal. Es bien sabido que el queratocono representa la ectasia corneal más estudiada, y numerosas investigaciones dan cuenta de su etiología, fuertemente ligada a componentes genéticos y un patrón hereditario autosómico dominante de penetrancia incompleta, que hace que no todas las personas con la mutación genética presenten manifestación fenotípica, por lo que existen muchas razones por la que esta condición obedezca al efecto de genes modificadores, factores ambientales, género y edad [19], aun cuando también existen reportes de casos con patrón hereditario autosómico recesivo. Este hallazgo conlleva a plantear el queratocono como desorden heterogéneo con fuerte componente genético en su patogenia [18], por lo que, sin importar el patrón de herencia, el riesgo de padecerlo se relaciona principalmente con parientes de primer grado con manifestación de queratocono, lo cual brinda suficiente evidencia para incluir esto como factor predisponente. A pesar de que los estudios de vinculación genética reportan la posible mutación de genes como factor predisponente en la enfermedad, no se encuentra una descripción específica que confirme la vinculación directa de estos en la patología, pues los autores controvierten al respecto en sus reportes de caso y estudios, infiriendo, eso si, el componente genético en la enfermedad. Clínica e histopatológicamente, se ha logrado evidenciar que durante la progresión de la enfermedad existen numerosos cambios anatomofuncionales de los nervios corneales, que afectan la secreción de sustancias tróficas y mediadores neurales moduladores del trofismo, la regeneración y la inflamación. También se ha establecido un posible círculo vicioso entre citoquinas proinflamatorias, enzimas proteolíticas e inhibidores responsables de dichos cambios, así como el aumento de óxido nítrico sintasa inducible, nitrotirosina, malondialdehído y glutatión-S-transferasa, disminución de actividad del SOD, daño de ADN mitocondrial y elevación de niveles de EROS, relacionados como posible resultado de exposición a factores ambientales, que sugieren que el queratocono no se limita a una patología con un factor bioquímico predisponente, sino como patología con un factor neuroquímico secundario a factores ambientales. En la actualidad se especula que la predisposición genética al queratocono y la exposición a factores ambientales, podría explicar el desarrollo de la patología; según distintas teorías, el factor ambiental induciría estrés oxidativo corneal de estos individuos. En la revisión de la información recolectada, muchos autores concuerdan con esta teoría, y la sustentan a partir de la comprobación de cambios neuroquímicos, aun cuando queda un vacío investigativo en cuanto a la exposición UV y su relación

con el desarrollo de la patología, ya que esta misma se utiliza como tratamiento del queratocono con la técnica de crosslinking. A pesar de que la influencia hormonal patogénica no ha sido estudiada en la misma escala que los otros factores, se han reportado estudios de caso que evidencian alteraciones en la biomecánica corneal que eventualmente propician la aparición o progresión rápida del queratocono.

CONCLUSIONES

El queratocono representa la ectasia corneal más estudiada y documentada, de naturaleza multifactorial -como ha describe este estudio-, cuyos hallazgos permiten elaborar una amplia visión etiopatogénica que redefine su concepto, a pesar de estar frecuentemente asociada con enfermedades o síndromes sistémicos, también puede asociarse con desórdenes heterogéneos con componentes genéticos etiopatogénicos, que sin distinción de patrones hereditarios, puede incluir parientes de primer grado de consanguinidad que padecen la enfermedad, haciendo que no necesariamente esta predisposición genética origine la enfermedad, siempre que el individuo estudiado no tenga la manifestación fenotípica -como predisposición ambiental u hormonal-, eventualmente predisponente de cambios neuroquímicos que puedan gestar la aparición de la enfermedad. Por último, recomendamos la ampliación investigativa según otros factores no descritos detalladamente como la exposición a luz UV y la influencia hormonal, eventualmente influyentes en la aparición o progresión del queratocono, así como estudios de prevalencia en Latinoamérica y Colombia, considerando variables como edad, género, y factores predisponentes de aparición, entre otros.

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