Ines Fistrić, Branka Tavčar, Jasna Padovan INES FISTRIĆ, BRANKA TAVČAR, JASNA PADOVAN Fidelta d.o.o., Zagreb ines.fistric@glpg.com, branka.tavcar@glpg.com, jasna.padovan@glpg.com
PROCES UVOĐENJA I CERTIFICIRANJA DOBRE LABORATORIJSKE PRAKSE U FIDELTI d.o.o. Stručni rad/Professional paper Sažetak Dobra laboratorijska praksa (DLP) je sustav kvalitete koji se odnosi na procese i uvjete u kojima se neklinička ispitivanja planiraju, provode, nadgledaju, zapisuju, izvještavaju i pohranjuju. Svrha ovog rada je prikazati postupke koje smo primijenili pri uvođenju načela dobre laboratorijske prakse u skladu sa OECD propisima, u Fidelta d.o.o. Prikazat ćemo ključna područja zahtjeva DLP koje je potrebno implementirati u istraživački laboratorij te pregled na koji način provesti regulatorne postupke za dobivanje odobrenja za provođenje nekliničkih ispitivanja u EU. Fidelta d.o.o. je prva tvrtka u Republici Hrvatskoj koja je dobila u području rada bioanalitičkih i farmakokinetičkih ispitivanja, Potvrdu o sukladnosti s načelima DLP od Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske te potom i DLP certifikat od Bureau for Chemical Substances (Poljska regulatorna agencija) Ključne riječi: dobra laboratorijska praksa, DLP, neklinička ispitivanja, sustav kvalitete 1. UVOD Fidelta je znanstveno-istraživačka institucija s dugom tradicijom istraživanja u područjima biologije, kemije, biomedicine, farmacije i srodnih znanstvenih područja, u početku kao dio Pliva Istraživačkog Instituta, a zatim kao centar izvrsnosti multinacionalne kompanije GlaxoSmithKline. Kompanija je od 2010. godine u sastavu Galapagos Grupe, u početku kao dio internog istraživanja i razvoja, a početkom 2013., pod imenom Fidelta, izlazi na svjetsko tržište pružanja usluga u području istraživanja novih lijekova. Upravo je taj zaokret u poslovanju ubrzao donošenje odluke o uvođenju sustava kvalitete prema odredbama Dobre Laboratorijske Prakse (DLP) eng. GLP - Good Laboratory Practice. U ovom radu bit će prikazana ključna područja zahtjeva DLP koje je potrebno implementirati u istraživački laboratorij te pregled na koji način provesti regulatorne postupke za dobivanje potvrde o sukladnosti s načelima DLP (GLP certifikata) za provođenje reguliranih nekliničkih ispitivanja u EU. Dobra laboratorijska praksa (DLP) je sustav kvalitete koji se odnosi na procese i uvjete u kojima se neklinička ispitivanja sigurna za zdravlje i okoliš (u daljnjem tekstu: nekliničko ispitivanje) planiraju, provode, nadgledaju, zapisuju, izvještavaju i pohranjuju. Put od otkrića medicinskog spoja do njegovog razvoja i eventualne uporabe od strane pacijenta u obliku lijeka je dug, složen i skup proces. Razvoj novog lijeka traje između 10 i 12 godina. Tijekom tog perioda, samo dva ili tri od mnogo tisuća potencijalnih lijekova uistinu uspiju postati registrirana terapija dostupna pacijentima. Početna istraživanja na novootkrivenim spojevima koji mogu biti korišteni za lijekove provode se u laboratorijima. Svi novi spojevi obično se analiziraju in silico (računalnim programima), a zatim se raznim drugim testovima u istraživačkim i razvojnim fazama
14. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 5. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU Baška, otok KRK, 15. – 17. svibnja 2014. g.
- 132 -
Ines Fistrić, Branka Tavčar, Jasna Padovan ispitivanja, potvrđuje njihova sigurnost i djelotvornost potrebna za liječenje ili prevenciju bolesti. Ovi procesi su točno i detaljno regulirani. Nakon što regulatorno tijelo potvrdi rezultate nekliničkih ispitivanja, odobrit će se testiranje na ljudima kroz niz faza kliničkih ispitivanja. Neklinička ispitivanja koja prethode kliničkim ispitivanjima provode se u skladu s odredbama DLP propisane u zakonskim aktima. Razvojni put novog lijeka te sustavi upravljanja kvalitetom koji se primjenjuju u razvoju novog lijeka prikazani su na slici 1. Slika 1. – Razvojni put novog lijeka
2. PROJEKTNE FAZE UVOĐENJA DLP U svim laboratorijaima Fidelte d.o.o., sustav kvalitete Dobre istraživačke prakse implementiran je unazad destak godina. Krajem 2012. godine donešena je odluka o uvođenju DLP u Bioanalitički laboratorij koji provodi bioanalitička i farmakokinetička ispitivanja te su nakon provedene analize postojećeg stanja započele aktivnosti kako bi uspostavitili učinkovitu provedbu sustava kvalitete prema zahtjevima DLP [1]. Projektne aktivnosti uvođenja podijeljene su nekoliko ključnih faza. 2.1 Zahtjevi DLP - Prva faza projekta uvođenja DLP Prva faza projekta započela je provođenjem edukacije djelatnika, definiranjem laboratorijskih prostora (DLP prostori – prostori izvan područja DLP), definiranjem odgovornosti ključnih osoba prema zahtjevima DLP, izradom odgovarajućih standardnih operativnih postupaka (SOP), validacijom računalnih sustava. Izobrazba djelatnika Fidelta d.o.o. provedena je tijekom njihovih aktivnosti u prethodnim poslovima, tijekom njihova školovanja te ponovnom edukacijom o zahtjevima DLP tijekom siječnja, veljače i ožujka 2013. godine. Djelatnici su uspiješno usvojili znanja iz područja sustava kvalitete DLP, naučili kako se izrađuje plan ispitivanja, dopune i izmjene plana ispitivanja, provodi program osiguranja kvalitete, kako se izrađuje završno izvješće ispitivanja, koje su uloge i odgovornosti definiranih osoba u ispitivanju. U ovoj fazi vrlo jasno su definirani prostori Fidelte d.o.o. u kojima se provode ispitivanja u skladu s načelima DLP. Definirani su: - Laboratorij za instrumentalnu analizu - laboratorij za ispitivanje koji je odgovarajuće veličine, konstrukcije i na primjerenoj lokaciji, radi ispunjavanja uvjeta ispitivanja i radi smanjivanja mogućih ometanja koja mogu utjecati na valjanost ispitivanja
14. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 5. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU Baška, otok KRK, 15. – 17. svibnja 2014. g.
- 133 -
Ines Fistrić, Branka Tavčar, Jasna Padovan - Laboratorij za prihvat i pripremu uzoraka - dio laboratorija za ispitivanje, ali odgovarajuće razdvojenosti zbog različitih aktivnosti, kako bi se osiguralo pravilno provođenje svakog ispitivanja. - Prostor za pohranu podataka (Arhiva dokumentacije i Arhiva uzoraka) koji su odvojeni od prostora u kojima se nalaze sustavi za ispitivanje. U svim navedenim prostorima uveden je kontrolirani pristup (magnetske kartice) osobama koje sudjeluju u provođenju DLP ispitivanja te su u svim prostorima instalirani kvalificirani uređaji za mjerenje temperature i vlage u prostoru. Prema Pravilniku o DLP u Fidelta d.o.o. imenovane su i definirane odgovornosti za sljedeće osobe: Voditelj ispitivanja, Glavni istraživač, Odgovorna osoba laboratorija za ispitivanje, Odgovorna osoba mjesta za ispitivanje, Voditelj Osiguranja kvalitete i Arhivar. Voditelj ispitivanja odgovoran je za izradu plana ispitivanja, cjelokupno provođenje ispitivanja, za završno izvješće; osigurava djelovanje prema postupcima navedenim u planu ispitivanja i ocjenjuje i dokumentira utjecaj bilo kakvog odstupanja od plana ispitivanja na kakvoću i ispravnost ispitivanja; osigurava da po završetku ispitivanja plan ispitivanja, završno izvješće, izvorni podaci i popratni materijali budu pohranjeni Odgovorna osoba laboratorija za ispitivanje mora osigurati da se u njenom laboratoriju za ispitivanje poštuju načela dobre laboratorijske prakse; imenuje voditelja ispitivanja, osigurava dovoljan broj osposobljenog osoblja, primjeren prostor, opremu i materijal za pravovremeno i primjereno provođenje ispitivanja, osigurava da osoblje razumije zadatke koje je obvezno izvršiti te ako je potrebno, osigurava usavršavanje za obavljanje ovih zadataka, osigurava izradu odgovarajućih standardnih operativnih postupaka (SOP) te osigurava postojanje programa osiguranja kvalitete Voditelj osiguranja kvalitete je odgovoran za provođenje programa osiguranja kvalitete i neovisan je od provođenja ispitivanja Arhivar je odgovoran za arhiviranje i zadužen je za prihvat, evidenciju i nadzor nad arhivskim gradivom. Izrađeni su SOP za sve važne operacije, uzimajući u obzir da je korištenje pisanih SOP jedna od najvažnijih tehnika upravljanja kontrolom rada laboratorija. Oni se neposredno odnose na elemente ispitivanja koje se provode u laboratoriju: - prijem, označavanje, rukovanje, uzimanje uzoraka, korištenje i pohranjivanje tvari za ispitivanje i za usporedbu, - korištenje, održavanje, čišćenje, umjeravanje i valjanost opreme za mjerenje, računalnih sustava i opreme za kontrolu okoliša, - pripremu reagensa i otopina, - vođenje zapisa, izvješćivanje, pohranjivanje i dostupnost zapisa i izvješća, - prijem, prijenos, smještaj, karakterizaciju, identifikaciju sustava za ispitivanje, - izrada plana ispitivanja i izvještaja provedenog ispitivanja, - rukovanje sustavima za ispitivanje prije, za vrijeme i po završetku ispitivanja, - odlaganje sustava za ispitivanje - djelovanje programa za osiguranje kvalitete Provedena je validacija svih računalnih sustava koja se koriste pri ispitivanju. 2.2 Provođenje ispitivanja u skladu s načelima DLP - Druga faza projekta Druga faza projekta uvođenja DLP u Fidelta d.o.o. bila je usmjerena na primjenu izrađenih SOP, primjenu programa osiguranja kvalitete te na provođenje ispitivanja u skladu sa načelima DLP (travanj i svibanj 2013. godine). Proces provođenja ispitivanja, ukratko se može opisati na sljedeći način.
14. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 5. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU Baška, otok KRK, 15. – 17. svibnja 2014. g.
- 134 -
Ines Fistrić, Branka Tavčar, Jasna Padovan Po primitku zahtjeva za ispitivanje, voditelj Bioanalitičkog laboratorija imenuje voditelja ispitivanja koji od naručitelja dobiva sve potrebne informacije, detalje i komponente ispitivanja, procjenjuju izvedivost ispitivanja i potrebne materijale, te predlaže plan ispitivanja. Plan ispitivanja sadrži: identfikaciju ispitivanja (oznaka ispitivanja), identifikaciju ispitivane i usporedne tvari, podatke o naručitelju ispitivanja, datum odobrenja plana ispitivanja, predviđene datume početka i završetka ispitivanja, opis svojstava sustava za ispitivanje, detaljni opis metode ispitivanja, analize, mjerenja, opažanja i istraživanja koje je potrebno provesti te popis zapisa koji je potrebno čuvati. Nakon odobravanja plana ispitivanja sa strane voditelja isptivanja, naručitelja, osoblja upravljanja kvalitetom, slijedi komuniciranje plana ispitivanja ostatku članova tima u Bioanalitičkom laboratoriju te potom i provedba ispitivanja. Svaki dokument, podatak i uzorci iz tog ispitivanja označeni su oznakom ispitivanja. Uzorci iz ispitivanja označavaju se tako da se potvrdi njihovo podrijetlo. Označavanje mora omogućiti sljedivost primjerenu uzorku i ispitivanju. Ispitivanje se provodilo u skladu s planom ispitivanja. Nakon provedenog ispitivanja voditelj ispitivanja izrađuje izvještaj ispitivanja u kojem navodi stupanj usklađenosti s načelima DLP. Kao što je jasno definiran sadržaj plana ispitivanja tako su definirani i podaci koje sadrži svaki izvještaj ispitivanja a to su: identifikacja ispitivanja, ispitivane i usporedne tvari, ime i adresa naručitelja, voditelja ispitivanja, datume početka i završetka ispitivanja, izjavu o programu osiguranja kvalitete u kojoj su navedene vrste obavljenih kontrola i njihovi datumi, uključujući pregledane faze te datume izvješćivanja o rezultatima kontrole odgovornoj osobi laboratorija i voditelju ispitivanja, opis upotrebljenih metoda i materijala, sve rezultate koje zahtjeva plan ispitivanja te zakjlučke. Program osiguranja kvalitete je sustav koji je neovisan od provođenja ispitivanja a namijenjen je tome da odgovornoj osobi laboratorija osigura usklađenost s načelima DLP. Aktivnosti osiguranja kvalitete ispitivanja uključile su planiranje rasporeda, izvođenja dokumentiranja i izvještavanja o provedenim kontrolama prije, tijekom i nakon provedbe ispitivanja, kontrole procesa, kontrole laboratorija te predlaganje korektivnih mjera u slučaju uočenih odstupanja te provjere učinkovitosti poduzetih mjera. 2.3 Certificiranje - ocjenjivanje i postupci nadzora sukladnosti s načelima DLP Ministarstvo Zdravlja Republike Hrvatske je odgovorno za ocjenjivanje i nadzor nad sukladnošću s načelima dobre laboratorijske prakse svih laboratorija na području Republike Hrvatske koji obavljaju neklinička ispitivanja. Tjekom razvoja projekta Fidelta d.o.o. uspostavila je vrlo otvorenu i proaktivnu suradnju sa Ministarstvom Zdravlja, obzirom da je prva tvrtka u Republici Hrvatskoj koja je zatražila provedbu ocjenjivanja i nadzora laboratorija koji se bave nekliničkim ispitivanjima. Prvi sastanci održani su u veljači 2013. godine a prethodni pregled laboratorija za ispitivanje, koji se obavlja prije prvoga pregleda sukladnosti laboratorija za ispitivanje[1], proveden je u ožujku 2013. godine. Nadzor nad provođenjem DLP u Bioanalitičkom laboratoriju, proveden je u lipnju 2013. godine. U nadzoru su sudjelovali inspektori Ministarstva Zdravlja te DLP koordinator iz Poljske. Utvrđena su samo manja odstupanja te nakon provedbe poduzetih mjera Ministarstvo Zdravlja, u srpnju 2013. godine, izdaje Fidelti d.o.o. pisanu potvrdu sukladnosti s načelima DLP u provođenju bioanalitičkih i farmakokinetičkih ispitivanja. RH postala je punopravan član Europske Unije te su propisi u području DLP usklađeni sa zakonskim aktima Europske unije [2, 3], na temelju uputa Organizacije za ekonomsku suradnju i razvoj (OECD). Pri toj organizaciji djeluje Good Laboratory Practice (GLP) grupa koja objedinjuje inspektore zemalja članica OECD te provodi verifikaciju sukladnosti s načelima DLP za one zemlje koje još nemaju dovoljno iskustva u programu nadgledanja
14. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 5. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU Baška, otok KRK, 15. – 17. svibnja 2014. g.
- 135 -
Ines Fistrić, Branka Tavčar, Jasna Padovan sukladnosti s načelima DLP. Nacionalni program nadgledanja sukladnosti s načelima DLP-a je poseban program koji donosi Ministarstvo, a koji ima za cilj kroz preglede i revizije ispitivanja uspostaviti sustav nadgledanja usklađenosti s načelima DLP-a u laboratorijima na području Republike Hrvatske. Obzirom da je Poljska članica OECD sa uspostavljenim sustavom nadgledanja usklađenosti s načelima DLP, Fidelta je zatražila uz suglasnost inspektora Ministarstva zdravlja, verifikacijski nadzor od regulatorne agencije Poljske. U rujnu 2013. godine proveden je verifikacijski nadzor nad provođenjem DLP u laboratorijima Fidelte d.o.o. te u studenom 2013. godine Bureau for Chemical Substances (Poljska regulatorna agencija) izdaje Fidelti d.o.o., GLP certfikat, pisanu potvrdu sukladnosti s načelima DLP u provođenju bioanalitičkih i farmakokinetičkih ispitivanja. 3. ZAKLJUČAK Dobra laboratorijska praksa jest sustav kvalitete koji se odnosi na organizacijske procese i uvjete u kojima se neklinička ispitivanja planiraju, provode, nadgledaju, zapisuju, pohranjuju i dostavljaju izvješća. Zbog sve strožih zahtjeva međunarodnog tržišta u Fidelti d.o.o. uspješno je proveden projekt uvođenja DLP u istraživačke laboratorije u skladu s OECD propisima za provođenje nekliničkih ispitivanja. Projekt je obuhvaćao edukaciju djelatnika, definiranje DLP prostora, izradu potrebnih standardnih operativnih postupaka i njihovu implementaciju, provedbu ispitivanja u skaldu sa načelima DLP, ocjenjivanje i certificiranje nadležnih lokalnih i međunarodnih tijela. Fidelta d.o.o. je prva tvrtka u Republici Hrvatskoj koja je dobila u području rada bioanalitičkih i farmakokinetičkih ispitivanja, Potvrdu o sukladnosti s načelima DLP od Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske te potom i GLP certifikat od Bureau for Chemical Substances (Poljska regulatorna agencija). LITERATURA [1] Pravilnik o dobroj laboratorijskoj praksi, Narodne novine NN 073/2012. [2] Direktiva 2004/10/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 11. veljače 2004. o usklađivanju propisa koji se odnose na načela dobre laboratorijske prakse i provjeri njihove primjene u ispitivanju kemijskih tvari (SL L 50, 20. 2. 2004) [3] Direktiva 2004/9/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 11. veljače 2004. godine o pregledu i provjeri dobre laboratorijske prakse (SL L 50 20. 2. 2004).
THE PROCESS OF GLP IMPLEMENTATION AND CERTIFICATION AT FIDELTA d.o.o. Summary Good Laboratory Practice (GLP) represents a quality system that outlines guiding principles for planning, performing, monitoring, recording, reporting and archiving non-clinical safety studies. The aim of this presentation is to share our experience in implementing OECD Principles of GLP at Fidelta Ltd. We will focus on key issues relating to setting up GLP in a research laboratory, as well as ways of adapting this legislation to the business, and we will provide a review of the requirements for obtaining regulatory approval to conduct preclinical studies in the EU. Fidelta is the first company in Croatia in the field of bioanalytical and pharmacokinetic studies to receive a certificate of compliance with the OECD principles of GLP from the national government body (Croatian Ministry of Health) and later also a GLP certificate from the Bureau for Chemical Substances (the Polish institution of governmental administration granting GLP certificates). Keywords: Good Laboratory Practice, GLP, non-clinical study, quality system
14. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 5. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU Baška, otok KRK, 15. – 17. svibnja 2014. g.
- 136 -