VESNA ŽERJAV Pliva Hrvatska d.o.o, Zagreb vesna.zerjav@pliva.hr
UGOVORNA PROIZVODNJA/ANALIZA I UGOVOR O KVALITETI Sažetak Outsorsiranje, odnosno izdvajanje razvoja, proizvodnje ili dijela proizvodnje farmaceutskih proizvoda postaje sve češće uobičajeni model poslovanja farmaceutske industrije. Odluka o outsorsiranju cijelog ili dijela proizvodnog procesa ovisi o nizu faktora kao što su raspoloživi resursi, infrastruktura i stručna znanja zaposlenika. Ugovorna proizvodnja i analiza mora biti pravilno utvrđena, dogovorena i nadzirana u cilju izbjegavanja nejasnoća koje mogu uzrokovati nezadovoljavajuću kvalitetu proizvoda. Ugovorni proizvođač se definira nakon detaljnog pregleda dokumentacije i mogućnosti proizvodnje provedenog od odgovarajuće stručne osobe. Novi ugovorni proizvođač mora biti auditiran u skladu s načelima Dobre proizvođačke prakse (DPP) prije sklapanja ugovora o kvaliteti za proizvodnju/analizu. Ugovor o kvaliteti treba sadržavati jasno definirane aktivnosti, usklađenost s zahtjevima kvalitete i odgovornosti svake strane. Ovisno o lokalnim zahtjevima i zakonima narudžba može zamijeniti ugovor o kvaliteti. Ključne riječi: Ugovor o kvaliteti, Ugovorna proizvodnja, Ugovorni naručitelj usluge, Ugovorni izvršitelj usluge 1.
UVOD
Povjeravanje razvoja farmaceutskih proizvoda i proizvodnih operacija vanjskim izvršiteljima (outsourcing) više nije na svojim počecima; prije bi se moglo reći da je preraslo u prihvaćen i uspješan model vođenja poslova. Odluka o povjeravanju dijela ili cjelokupne proizvodnje vanjskim izvršiteljima ovisi o cijelom nizu čimbenika, kao što su sredstva za investiranje u osnovnu opremu, infrastruktura, dostupnost tehničke ekspertize i odabrani poslovni model kompanije. Štoviše, kompanije čiji su glavni proizvodi još uvijek u fazi kliničkih ispitivanja žele minimalizirati rizik, povjeravajući dio ili cijeli svoj razvoj, proizvodnju i testiranje vanjskim izvršiteljima. Kao minimum, Ugovorni naručitelj usluge očekuje od ugovornog proizvođača slijedeće: operativnu fleksibilnost, isporuku u rokovima, kvalitetu i razumnu cijenu. Ugovorni naručitelj usluge je od samog početka suradnje odgovoran za jasno definiranje, komunikaciju i provođenje svog poslovanja, očekivanu kvalitetu i usklađenost sa zakonodavstvom u odnosu na ugovornog proizvođača. Vrlo je čest slučaj da su očekivanje kvalitete i usklađenosti sa zakonodavstvom u poslovanju ili ugovoru o opskrbi nepotpuni, nedostaju, ili su u najboljem slučaju neobvezujuće definirani. Do nedavno se (u najboljem slučaju) moglo očekivati jedan ili dva paragrafa o kvaliteti i usklađenosti sa zakonodavstvom, sakrivene u pravnim izrazima ili u poslovnom ugovoru. Rezultat je prilična konfuzija, kad se radi o pitanju kvalitete. Važno je poduzeti sve da ugovorni proizvođač zna što se od njega očekuje u odnosu na uvjete kvalitete i usklađenosti sa zakonodavstvom.
Osim kriterija koja zahtijevaju ugovor o kvaliteti, dobra je poslovna praksa u posebnom dokumentu odrediti odgovornosti u pogledu kvalitete i usklađenost sa zakonodavstvom. Znači, ugovor o kvaliteti je pismeni ugovor između Ugovornog naručitelja usluge i Ugovornog izvršitelja usluge kojim se detaljno definiraju očekivanja u pogledu kvalitete i usklađenosti sa zakonom, te odgovornosti svake stranke. U Europi se Ugovor o kvaliteti često tretira kao “tehnički ugovor”. Pravila i smjernice koje govore o potrebi postojanja ugovora o kvaliteti su: EZ Farmaceutska dobra proizvođačka praksa (DPP), Poglavlje 7 i Međunarodna konferencija o harmonizaciji (ICH) Q7A za Djelatne tvari (API). Iako FDA (Agencija za hranu i lijekove), Farmaceutska dobra proizvođačka praksa (DPP), pravilo (21 Code of Federal Regulations (CFR) 210 i 211 ne određuju na poseban način kriterije za ugovor o kvaliteti, oni definiraju kvalifikaciju dobavljača i odgovarajuću upravljačku kontrolu svih poslova, uključivo i kupnju ugovornih usluga. 2.
UGOVORNI NARUČITELJ USLUGE
Ugovorni naručitelj usluge je odgovoran za procjenu sposobnosti Ugovornog izvršitelja usluge u pogledu uspješnog obavljanja traženog posla, kao i za osiguranje pridržavanja GMP smjernica, putem ugovora. Ugovorni naručitelj usluge treba osigurati Ugovornom izvršitelju usluge sve informacije potrebne za obavljanje ugovornih poslova, u skladu s marketinškim odobrenjem i svim drugim pravnim zahtjevima. Ugovorni naručitelj usluge treba osigurati da Ugovorni izvršitelj usluge bude u cijelosti upoznat sa svakim problemom povezanim s proizvodom ili poslom, koji bi mogao predstavljati opasnost za njegove prostorije, opremu, osoblje, druge materijale ili druge proizvode. Ugovorni naručitelj usluge treba osigurati da svi obrađeni proizvodi i materijali koje mu je isporučio Ugovorni izvršitelj usluge odgovaraju njegovim specifikacijama, ili da proizvodi budu pušteni u promet od strane Odgovorne osobe. 3.
UGOVORNI IZVRŠITELJ USLUGE
Ugovorni izvršitelj usluge mora imati odgovarajući prostor i opremu, znanje i iskustvo, kao i osoblje kompetentno za zadovoljavajuće obavljanje poslova naručenih od strane Ugovornog naručitelja usluge. Ugovornu proizvodnju može preuzeti samo proizvođač koji ima odobrenje za proizvodnju. Ugovorni izvršitelj usluge treba osigurati da svi proizvodi i materijali koji su njemu isporučeni odgovaraju svrsi za koju su namijenjeni. Ugovorni izvršitelj usluge ne smije prenositi na treće osobe niti jedan posao koji je njemu povjeren na ugovornoj osnovi, bez prethodne procjene i odobrenja dogovora od strane Ugovornog naručitelja usluga. Dogovori između Ugovornog izvršitelja usluga i neke treće stranke moraju osiguravati jednaku dostupnost informacija o proizvodnji i analitičkih informacija kao i između početnog Ugovornog naručitelja usluga i Ugovornog izvršitelja usluga. Ugovorni izvršitelj usluga se treba suzdržati od bilo kakvih aktivnosti koji bi mogle loše utjecati na kvalitetu proizvoda proizvedenog i/ili analiziranog za Ugovornog naručitelja usluga.
4.
UGOVOR O KVALITETI
Pregovori o nacrtu prijedloga ugovora o kvaliteti moraju se voditi između odgovorne osobe Ugovornog naručitelja usluge i Ugovornog izvršitelja usluge. Ugovor o kvaliteti mora sadržavati slijedeće elemente: 4.1. Područje primjene Opisuje procese (proizvodnja, testiranje i puštanje u promet), proizvode (nazive) i vrste opskrbe (klinička ili komercijalna) koji su obuhvaćeni ugovorom. 4.2. Definicije Opisuju uvjete i osiguravaju dosljednost korištenjem terminologije iz ugovora o opskrbi. 4.3. Odnos prema ugovoru o opskrbi Ugovor o kvaliteti može biti dokument sam za sebe ili može biti dio, u obliku priloga, ugovora o opskrbi. Važno je jasno definirati strukturu i odnos prema ugovoru o opskrbi, jer u slučaju spora, mjerodavne su odredbe ugovora o opskrbi. 4.4. Usklađenost s DPP Moraju biti navedene sve primjenjive odredbe DPP, koje su mjerodavne za proizvodnju proizvoda. Ugovor također treba specificirati postoje li posebne smjernice ili standardi kojima treba udovoljiti, na primjer ICH smjernice. 4.5. Adresa Navodi točnu adresu proizvođača na kojoj će se odvijati ugovorne aktivnosti. Ugovorni izvršitelj usluga mora uvijek imati važeću proizvodnu licencu ili registraciju. 4.6.
Nabava materijala koji se koriste u proizvodnji proizvoda
Odgovornost za nabavu sirovina koje se koriste u proizvodnji proizvoda moraju biti definirane. Ugovorni izvršitelj usluge treba imati zadovoljavajuću procjenu dobavljača. Ukoliko se Ugovorni naručitelj usluge slaže da on dobavlja neke materijale, Ugovorni izvršitelj usluge treba provjeriti da svi materijali zadovoljavaju specifikacije. 4.7.
Testiranje i puštanje u promet sirovina/ulaznih materijala koji se koriste u proizvodnji proizvoda
Ugovorni izvršitelj usluge se mora suglasiti s time da testiranje, puštanje u promet i skladištenje materijala obavlja na odgovarajući način. Ugovorni izvršitelj usluge je dužan uvijek voditi dokumentaciju tako da osigura praćenje korištenih sirovina. 4.8.
Dokumentacija o proizvodu
Popunjeni kontrolnik serije, specifikacije za sirovine, neopremljeni proizvod i gotovi proizvod moraju biti specificirani u ugovoru. Ugovorni izvršitelj usluge treba uvijek voditi tekuću verziju popunjenog kontrolnika serije. 4.9.
Odgovornost za proizvodnju
Odgovornost za proizvodnju mora biti definirana. 4.10. Puštanje proizvoda u promet Ovo je jedan od najvažnijih dijelova, jer se u njemu opisuje stavljanje proizvoda u promet. Ovim se ugovorom treba specificirati način na koji Osoba odgovorna za stavljanje serije u promet/ klinička ispitivanje osigurava da svaka serija bude proizvedena i provjerena na
usklađenost sa zahtjevima Odobrenja za stavljanje u promet, Evidencijom odstupanja i Protokolom. U Ugovoru o kvaliteti treba biti navedena cjelokupna dokumentacija koju Ugovorni izvršitelj usluga traži za puštanje proizvoda u promet. To obično obuhvaća kopije Popunjenih obrazaca kontrolnika, Certifikata analize, Certifikata o usklađenosti ili Certifikata serije, Izvještaje o rezultatima ispitivanja izvan granica specifikacije (OOS), izvještaje o odstupanjima i dr. 4.11. Skladištenje, pakiranje i otpremanje proizvoda Upute za skladištenje, označavanje i pakiranje moraju biti definirane. 4.12. Validacija Odgovornosti za validaciju čišćenja, validaciju analitičke metode, opreme i objekata, kao i osnovni dokument o validaciji, moraju biti definirani. 4.13. Odstupanja i rezultati izvan granica specifikacije (OOS) U Ugovoru o kvaliteti treba biti definirano da Ugovorni naručitelj usluge treba odmah biti obaviješten o odstupanjima ili rezultatima izvan granica specifikacije koji bi mogli utjecati na kvalitetu proizvoda. Ugovorni naručitelj usluge mora imati mogućnost sudjelovanja u rješavanju odstupanja. 4.14. Referentni uzorci i zapisi Ugovorni izvršitelj usluge je dužan čuvati zapise o proizvodnji, kontroli kvalitete, distribuciji i referentne uzorke, što sve mora biti dostupno Ugovornom naručitelju usluga. Svi zapisi važni za procjenu kvalitete u slučaju reklamacija ili povlačenja proizvoda, moraju biti dostupni. 4.15. Kontrola izmjene Procedura koje se treba pridržavati u slučaju izmjena, bez obzira da li su inicirane od strane Ugovornog naručitelja usluge ili Ugovornog izvršitelja usluge, mora biti detaljno opisana. To se odnosi na bilo koju izmjenu koja može utjecati na kvalitetu proizvoda. Izmjene se mogu uvoditi tek nakon odobrenja Ugovornog naručitelja usluga. 4.16. Revizije Ugovorni naručitelj usluge zadržava pravo revizije na osnovi dogovorene učestalosti, osim ako, iz razloga kvalitete ili reklamacija, ne budu potrebne učestalije revizije. 4.17. Reklamacije i povlačenje proizvoda Uloga ugovornog izvršitelja usluga u odnosu na Ugovornog naručitelja usluga mora biti jasno definirana. Odgovornost za naknadne reklamacije zahtijeva da ugovorni izvršitelj usluga surađuje s ugovornim izvršiteljem usluga u istraživanju reklamacija i provođenju korektivnih i preventivnih mjera. 4.18. Godišnji pregled proizvoda Odgovornost za pripremu godišnjeg pregleda proizvoda mora biti definirana. 4.19. Stabilitet Odgovornost za zapis o stabilitetu mora biti definirana. 4.20. Odgovorne osobe Popis osoba, s imenima i ugovornim informacijama (telefonski i faks brojevi, e-mail adresa) od velike je koristi za obadvije stranke. 4.21. Podaci o odgovornosti Tabela s popisom aktivnosti i odgovornosti omogućava brzu orijentaciju. 4.22. Popis važećih datuma Ovaj je popis zapravo kratki pregled ugovora o kvaliteti.
5.
ZAKLJUČAK
Ukratko, ugovor o kvaliteti može bit moćan alat za podržavanje kvalitete proizvoda i produktivnog partnerskog odnosa između ugovornog naručitelja usluga i ugovornog izvršitelja usluga. Da bi se osigurala učinkovitost, ugovor mora biti napisan jasno i ciljano i mora definirati osnovu za kvalitetne odnose između ugovornog naručitelja usluga i ugovornog izvršitelja usluga.
6.
LITERATURA
1.T.Handel, Quality Agreements, www.contractpharma.com 2.S.Mohan, How to write a Quality Agreement, Journal of GXP Compliance 3.EU cGMP, Chapter 7, Contract manufacturing and Contract Analysis
CONTRACT MANUFACTURING/ANALYSIS AND QUALITY AGREEMENT Summary Outsourcing of pharmaceutical product development and manufacturing operations has become a successful business model. The decision to outsource part or all of a manufacturing operation depends on a number of factors, such as resources, infrastructure and the availability of technical expertise, and the chosen business model of the company. Contract manufacture and analysis must be correctly defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings which could result in a product or work of unsatisfactory quality. Contractor or licensee operations must be selected only after a detailed and documented review of their capabilities by people with relevant experience. Before any contract is concluded with a new contractor for commercial activities, the facilities and operations must be assessed, by audit, for compliance with Good Manufacturing Practice (GMP) requirements. There must be a written contract, a Quality Agreement, between Contract Giver and Contract Acceptor, which clearly establishes the duties, the quality and compliance expectations and responsibilities of each party. Depending on local legal regulations, the order can replace the quality agreement. Key words: Quality Agreement, contract manufacturing, Contract Giver, Contract Acceptor.