2012-gastro-black by ivanish shuiko

ÃÀÑÒÐÎÝÍÒÅÐÎËÎÃÈß

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

«ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ» ¹ 3 (58) / 2012 ÍÀÓ×ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÐÅÖÅÍÇÈÐÓÅÌÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË Учредители:

• ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ» Ðîñçäðàâà • ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» Издатель: ООО «Практика»

Äèðåêòîð: Ä.À. ßøàíèí / dir@mfvt.ru Ðóêîâîäèòåëü îòäåëà ðåêëàìû: Ä.Í. Øàìñóòäèíîâ / denis-mfvt@yandex.ru

Адрес редакции и издателя: 420012, ÐÒ, ã. Êàçàíü, óë. Ùàïîâà, 26, îôèñ 200 «Ä», à/ÿ 142 Òåë.: (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Ëþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. Ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè ÑÌÈ ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.

ISSN 2072-1757

Æóðíàë ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ ñðåäè øèðîêîãî êðóãà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé íà ñïåöèàëèçèðîâàííûõ âûñòàâêàõ, òåìàòè÷åñêèõ ìåðîïðèÿòèÿõ, â ïðîôèëüíûõ ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ó÷ðåæäåíèÿõ ïóòåì àäðåñíîé äîñòàâêè è ïîäïèñêè. Âñå ðåêëàìèðóåìûå â äàííîì èçäàíèè ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, èçäåëèÿ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ è ìåäèöèíñêîå îáîðóäîâàíèå èìåþò ñîîòâåòñòâóþùèå ðåãèñòðàöèîííûå óäîñòîâåðåíèÿ è ñåðòèôèêàòû ñîîòâåòñòâèÿ.

ÏÎÄÏÈÑÍÛÅ ÈÍÄÅÊÑÛ: Â êàòàëîãå «Ðîñïå÷àòü» 37140. Â ðåñïóáëèêàíñêîì êàòàëîãå ÔÏÑ «Òàòàðñòàí Ïî÷òàñû» 16848 Îòïå÷àòàíî â òèïîãðàôèè "Çîëîòàÿ êíèãà", ã. Êàçàíü, óë. Æóðíàëèñòîâ, 62. Çàêàç ¹ 129925 Äàòà ïîäïèñàíèÿ â ïå÷àòü: 21.05.12 Äàòà âûõîäà: 28.05.2012

Òèðàæ 3 000 ýêç. Ðåøåíèåì Ïðåçèäèóìà ÂÀÊ æóðíàë äëÿ ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí â Ïåðå÷åíü ðîññèéñêèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíûõ ñòåïåíåé äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê (ðåäàêöèÿ 22.10.2010)

Главный редактор: Ìàëüöåâ Ñòàíèñëàâ Âèêòîðîâè÷ — ä.ì.í., ïðîôåññîð maltc@mail.ru Научный консультант номера: ä.ì.í., ïðîô. Ð.À. Àáäóëõàêîâ Редакционный совет: Ê.Ø. Çûÿòäèíîâ (Êàçàíü) – ïðåäñåäàòåëü, ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.À. Àáäóëõàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í. Ý.Í. Àõìàäååâà (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ô. Àõòÿìîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë. À. Áàëûêîâà (Ñàðàíñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ï. Áàðàíîâà (Ïåíçà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.Â. Áàòûðøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ë. Áîíäàðåíêî (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ã.Ð. Âàãàïîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Âàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.À. Âèçåëü (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.X. Ãàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ñ. Ãàëÿâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ãåðàñèìîâà (×åáîêñàðû), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ï.Â. Ãëûáî÷êî (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Þ.Â. Ãîðáóíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.À. Äâîðÿíñêèé (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Äåëÿãèí (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Å. Çèãàíøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ì. Êàðïîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ä.Ì. Êðàñèëüíèêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Í. Êðàñíîæåí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Í. Êðþêîâ (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Î.È. Ëèíåâà (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ìàëüöåâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ä. Ìåíäåëåâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Ê. Ìèõàéëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Ïàíüêîâà (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ë.Ò. Ïèìåíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Î. Ïîçäíÿê (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Þ. Ïîïîâà (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ô. Ïðóñàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., äîöåíò À.È. Ñàôèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í. Ï. Ñåòêî (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Òèìåðáóëàòîâ (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Â.Õ. Ôàçûëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ñ. Ôàññàõîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Â. Ôðèçèí (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ð.Ø. Õàñàíîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ï. Öèáóëüêèí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Øàéìàðäàíîâ (Êàçàíü), ê.ì.í., äîöåíò

ÂÍÈÌÀÍÈÞ ×ÈÒÀÒÅËÅÉ! ÒÅÌÛ ÍÎÌÅÐÎÂ Â 2012 ÃÎÄÓ n Èíôåêöèîííûå áîëåçíè è àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ o Íåâðîëîãèÿ. Ïñèõèàòðèÿ

p Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ q Íîâûå òåõíîëîãèè â ìåäèöèíå r Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ. Àëëåðãîëîãèÿ. Ïóëüìîíîëîãèÿ

s Êàðäèîëîãèÿ t Ïåäèàòðèÿ u Àêóøåðñòâî. Ãèíåêîëîãèÿ. Ýíäîêðèíîëîãèÿ

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ ЛЕКЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ Р.А. АБДУЛХАКОВ, С.Р. АБДУЛХАКОВ От Маастрихта I до Маастрихта IV. Эволюция эрадикационной терапии............................................................................................................... 7 Н.В. БАРЫШНИКОВА, Ю.А. ФОМИНЫХ, Е.В. БАЛУКОВА, Ю.П. УСПЕНСКИЙ Дисбиоз кишечника — инфекция Helicobacter pylori — синдром раздраженного кишечника — метаболический синдром: что их объединяет? ........................................................................................................................................................ 11 А.В. ТКАЧЕВ, Л.С. МКРТЧЯН, К.Е. НИКИТИНА, Е.И. ВОЛЫНСКАЯ Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем ..................................................................................................................... 17 Е.Ю. ЕРЕМИНА Панкреатит у беременных .......................................................................................................................................................................................... 23 С.Г. БУРКОВ, Е.И. ШАРАПОВА Современные возможности медикаментозного лечения заболеваний органов пищеварения у беременных женщин ..................................... 29 М.Ф. ОСИПЕНКО, Н.Б. ВОЛОШИНА, Н.В. ЛИТВИНОВА Последствия оперативного лечения желчнокаменной болезни .............................................................................................................................. 33 З.М. ГАЛЕЕВА, О.И. КОЛЧЕМАНОВА Современные представления о влиянии HCV-инфекции на состояние щитовидной железы .............................................................................. 37 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Е.В. АБДУЛЛИНА Особенности течения хронической Helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии у детей в зависимости от генетических особенностей микроорганизма .............................................................................................................................. 41 В.С. КАШНИКОВ, П.Л. ЩЕРБАКОВ, Д.В. ПЕЧКУРОВ Комплексный подход к устранению воспалительных и моторно-эвакуаторных изменений верхних отделов пищеварительного тракта у детей при инфицировании Helicobacter pylori ............................................................................................. 45 О.Н. ПАВЛОВ Связь инфекции Helicobacter pylori и системного воспаления у больных с нестабильным течением ишемической болезни сердца.............. 49 А.Р. ХАЛИКОВА, А.А. АРХИПОВА, И.И. АХМЕТОВ, Р.А. АБДУЛХАКОВ, С.Р. АБДУЛХАКОВ Изучение полиморфизма гена цитохрома Р-450 CYP2C19 в популяции татар, проживающих на территории Республики Татарстан ........... 53 В.Д. ПАСЕЧНИКОВ, Л.Р. ДЖАНИБЕКОВА, С.З. ЧУКОВ Состояние иммунного ответа у пациентов с H.pylori-ассоциированным хроническим атрофическим гастритом и ранним раком желудка в зависимости от серотипа возбудителя......................................................................................................................... 56 А.Г. БЕССОНОВ, А.Е. ШКЛЯЕВ, А.М. КОРЕПАНОВ, Ю.В. ГОРБУНОВ, Е.Ю. ШКАТОВА Совершенствование методов терапии Hp-позитивных эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки с использованием бальнеологических факторов ..................................................................................................................................................... 59 А.А. НИЖЕВИЧ, Г.М. ЯКУПОВА, А.Г. АРЗАМАСЦЕВ, В.У. САТАЕВ, О.А. МАЛИЕВСКИЙ, Э.Н. АХМАДЕЕВА Гастропатия при сахарном диабете 1-го типа у детей: эндоскопические и морфологические аспекты .............................................................. 62 В.М. ДАВЫДОВА, Г.Ш. МАНСУРОВА Лекарственные поражения печени у детей ............................................................................................................................................................... 65 Л.И. ЛУКМАНОВА, Р.А. ДАВЛЕТШИН, В.Л. ЮЛДАШЕВ, А.Р. АСАДУЛЛИН, Т.В. ВИКТОРОВА Поиск клинико-генетических ассоциаций при алкогольной болезни печени .......................................................................................................... 72 С.Р. ЗОГОТ, Р.Ф. АКБЕРОВ, А.Б. КИМ Комплексная лучевая диагностика эхинококкоза печени ......................................................................................................................................... 75 Я.И. ГРИГУС, О.Д. МИХАЙЛОВА, В.Ф. БУЛЫЧЕВ, А.Ю. ГОРБУНОВ Оценка эффективности даларгина в лечении постгастрорезекционного панкреатита ......................................................................................... 78 Г.Я. ХИСМАТУЛЛИНА, Л.В. ВОЛЕВАЧ, Э.С. БАШИРОВА Изучение биохимических показателей желчи при заболеваниях билиарной системы у лиц молодого возраста с ожирением ....................... 82 И.Г. ПАХОМОВА, Ю.П. УСПЕНСКИЙ, М.А. ЕДЕМСКАЯ, В.А. ЕГОШИНА, А.Е. КАРАТЕЕВ Поражения пищевода у больных остеоартрозом, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты .................................... 86 ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ В.Ю. КАРАЕВА, Т.Т. БОРАЕВА, Л.Н. ЦВЕТКОВА, В.А. ФИЛИН Клинические аспекты эрозивных и язвенных поражений верхних отделов пищеварительного тракта у детей Республики Северная Осетия-Алания....................................................................................................................................................................... 90 Н.В. РЫЛОВА, Ю.В. ТИМОШЕНКО Структурное и функциональное состояние поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования у детей с муковисцидозом ...... 94

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

И.В. ПАНОВА, Э.В. ДУДНИКОВА Динамика половых гормонов у мальчиков с хроническим гастродуоденитом в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в период становления пубертата ............................................................................................... 97 В.Л. КОРОБКА, Р.Е. ГРОМЫКО, А.М. ШАПОВАЛОВ Возможности улучшения результатов хирургического лечения хронического панкреатита с преимущественным поражением головки поджелудочной железы ........................................................................................................................................................... 101 А.З. ГАЛИМОВА, С.В. ЧУЙКИН, Ф.Х. КАМИЛОВ Некоторые биохимические показатели ротовой жидкости у детей с хронической почечной недостаточностью до и после гемодиализа ........... 104 И.Г. ЖУКОВСКАЯ, Е.А. САНДАКОВА Оценка клинической эффективности лечебно-профилактических мероприятий у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями половой сферы ................................................................................................. 106 И.В. РЯБЧИКОВ, И.О. ПАНКОВ, В.И. АЙДАРОВ Восстановительное лечение пациентов с внутрисуставными переломами коленного сустава на стационарном этапе .................................. 110 КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ А.В. СПИРИДОНОВ, Л.Ф. САБИРОВ Оценка удовлетворенности качеством медицинских услуг пациентами с болезнями органов пищеварения .................................................... 113 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Н.А. ДАНИЛОВА, Р.А. АБДУЛХАКОВ, А.Х. ОДИНЦОВА, Н.А. ЧЕРЕМИНА, С.Г. ГЛЕБАШЕВА Клинический случай поздней диагностики целиакии................................................................................................................................................ 115 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ Е.В. ГОЛОВАНОВА Комплексный подход к терапии хронических диффузных поражений печени ................................................................................................... 117 Т.Н. ЛОПАТКИНА, Т.А. БАЙКОВА Минимальная печеночная энцефалопатия при циррозе печени и раннее назначение Дюфалака ................................................................. 121 Е.Б. ГРИЩЕНКО Рациональная терапия алкогольной болезни печени .......................................................................................................................................... 125 Е.М. ТРУНИН, И.Г. КАНДАЛОВА Роль системной энзимотерапии в профилактике послеоперационных осложнений при хирургическом лечении диффузного токсического зоба ............................................................................................................................... 128 С.В. МИНАЕВ, И.Н. ГЕРАСИМЕНКО, Ч.Г. ГУДИЕВ Новые подходы в лечении эхинококкоза печени у детей .................................................................................................................................... 133 И.В. МАЕВ, А.А. САМСОНОВ, Т.И. КОРОВИНА, В.Б. ГРЕЧУШНИКОВ, С.А. КАРАУЛОВ, Н.Г. АНДРЕЕВ Висмута трикалия дицитрат — препарат выбора для повышения эффективности тройной схемы антихеликобактерной терапии первой линии ............................................................................................................................................................................................. 136 А.Ф. СУБХАНКУЛОВА, С.Ф. СУБХАНКУЛОВА, Н.С. ВОЛЧКОВА Запоры и геморрой у беременных: патогенез, клиника, подходы к лечению .................................................................................................... 141 Д.С. БОРДИН Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ................................................................................................. 145 Л.В. МАСЛОВСКИЙ, О.Н. МИНУШКИН Терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ............................................................................................................ 149 Т.Е. ПОЛУНИНА Патология желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете ........................................................................................................................ 155 И.В. МАЕВ, Д.Т. ДИЧЕВА, Д.Н. АНДРЕЕВ Роль домперидона в фармакотерапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни........................................................................................ 162 В.И. СИМАНЕНКОВ, О.А. САБЛИН, Е.А. ЛУТАЕНКО, Т.А. ИЛЬЧИШИНА Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты (Урдокса) при дискинезиях желчевыводящих путей ............................................. 167 С.Н. СЕРИКОВА Применение препарата «Гептор» (адеметионин) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом ................................................................ 171 А. МАДИШ, Ж. ХОЛЬТМАН, К. ПЛЯЙН, ДЖ. ХОТЦ Лечение синдрома раздраженного кишечника препаратами растительного происхождения .......................................................................... 175 И.Ю. ЧИЧЕРИН, И.П. ПОГОРЕЛЬСКИЙ, И.В. ДАРМОВ, И.А. ЛУНДОВСКИХ, К.Е. ГАВРИЛОВ Пробиотики: вектор развития ................................................................................................................................................................................. 180 С.А. ВИЧКАНОВА, Н.М. КРУТИКОВА Силимар — современный российский гепатопротектор растительного происхождения (данные экспериментальных исследований) ........................................................................................................................................................ 189 А.С. ЕРДЯКОВА, И.Ю. ЧИЧЕРИН, И.А. ЛУНДОВСКИХ, И.П. ПОГОРЕЛЬСКИЙ Экспериментальная оценка лимфоцитотоксического действия бифидобактерий и лактобактерий................................................................ 194 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ ............................................................................................................................................................................ 198 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОДПИСЧИКОВ ................................................................................................................................................................. 200

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

PRACTICAL MEDICINE ¹ 3 (58) / 2012 SCIENTIFICALLY-PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL Founder:

• Kazan State Medical Academy • ÎAS «Praktika» Publisher: ОAS Praktika

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Head of a department of advertising: D.N. Shamsutdinov / denis-mfvt@yandex.ru

Editorial office:

420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel.: +7(843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru www.pmarchive.ru Thex magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications. SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «The practice of medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru Scientific consultants of the numbers: R.A. Abdulkhakov, PhD, professor Editorial counsil: K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valeev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

THEMES OF NUMBERS OF MAGAZINE IN 2012: n Infectious diseases and antimicrobial therapy o Neurology. Psychiatry

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

p Gastroenterology q New Technologies in Medicine r Otorhinolaryngology. Allergology. Pulmonology

s Cardiology t Pediatricsñ u Obstetrics. Gynecology. Endocrinology

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Gastroenterology CONTENT LECTURES FOR DOCTORS R.A. ABDULKHAKOV, S.R. ABDULKHAKOV From Maastricht I to Maastricht IV. Evolution of eradication therapy............................................................................................................................. 7 N.V. BARYSHNIKOVA, Y.A. FOMINYKH, E.V. BALUKOVA, Y.P. USPENSKIY Intestinal dysbiosis — Helicobacter pylori infection — irritable bowel syndrome — metabolic syndrome: what is the common? ................................ 11 A.V. TKACHEV, L.S. MKRTCHYAN, K.E. NIKITINA, E.I. VOLYNSKAYA Inflammatory bowel disease: crossing of the problems ................................................................................................................................................. 17 E. YU. EREMINA Pancreatitis in pregnancy .............................................................................................................................................................................................. 23 S.G. BURKOV, E.I. SHARAPOVA Modern features drug treatment of digestive diseases in pregnant women .................................................................................................................. 29 M.F. OSIPENKO, N.B. VOLOSHINA, N.V. LITVINOVA Consequences of operative treatment of cholelithiasis ................................................................................................................................................. 33 Z.M. GALEEVA, O.I. KOLCHEMANOVA Current views on the impact of HCV-infection on the state thyroid gland...................................................................................................................... 37 ORIGINAL ARTICLES E.V. ABDULLINA The features of the course of chronic Helicobacter pylori-associated gastroduodenal pathology in children depending of the genetic characteristics of the microorganism ................................................................................................................... 41 V.S. KASHNIKOV, P.L. SCHERBAKOV, D.V. PECHKUROV A comprehensive approach to eliminate the inflammatory and motor changes in the upper gastrointestinal tract in children with Helicobacter pylori infection............................................................................................................. 45 O.N. PAVLOV Communication of Helicobacter pylori infection and the system inflammation at patients with the astable current of ischemic heart disease ...................................................................................................................................... 49 A.R. KHALIKOVA, A.A. ARKHIPOVA, I.I. AHMETOV, R.A. ABDULKHAKOV, S.R. ABDULKHAKOV The study of cytochrome P-450 CYP2C19 gene polymorphisms in population of Tatars living in Republic of Tatarstan.............................................. 53 V.D. PASECHNIKOV, L.R. DZHANIBEKOVA, S.Z. CHUKOV The condition of the immune response in patients with H.pylori-associated chronic atrophic gastritis and early gastric cancer depending on the serotype of the pathogen................................................................................................ 56 A.G. BESSONOV, A.E. SHKLJAEV, A.M. KOREPANOV, J.V. GORBUNOV, E.J. SHKATOVA Perfection methods in therapy Hp-positive of erosion of the stomach and duodenum with use of balneal factors ....................................................... 59 A.A. NIJEVITCH, G.M. YAKUPOVA, A.G. ARSAMASTSEV, V.U. SATAEV, O.A. MALIEVSKY, E.N. AKHMADEYEVA Gastropathy in children with insulin-dependent diabetes mellitus: endoscopic and morphological aspects ................................................................. 62 V.M. DAVYDOVА, G.S. MANSUROVА Drugs damage of the liver in children ............................................................................................................................................................................ 65 L.I. LUKMANOVA, R.A. DAVLETSHIN, V.L. ULDASHEV, A.R. ASADULLIN, T.V. VIKTOROVA Clinical and genetic associations in alcoholic liver disease ........................................................................................................................................... 72 S.R. ZOGOT, R.F. AKBEROV, A.B. KIM Complex X-ray diagnostics of liver echinococcosis ....................................................................................................................................................... 75 Y.I. GRIGUS, O.D. MIKHAILOVA, V.F. BULYCHEV, A.Y. GORBUNOV Evaluation of dalargin effectiveness in the treatment of postgastroresectional pancreatitis ......................................................................................... 78 G.Y. КHISMATULLINA, L.V. VOLEVACH, E.S. BASHIROVA Study of biochemical indices of bile in diseases the biliary system in young patients with obesity ........................................................................................................................................................... 82 I.G. PAKHOMOVA, J.P. USPENSKY, M.A. EDEMSKAYA, V.A. EGOSHINA, A.E. KARATEEV Lesions of the esophagus in patients with osteoarthritis taking non-steroidal anti-inflammatory drugs ........................................................................ 86 THE ORIGINAL ARTICLE (BASED ON DISSERTATIONS) V.Y. KARAEVA, Т.Т. BORAEVA, L.N. TSVETKOVA, V.A. FILIN Clinical aspects of erosive and ulcerative lesions of the upper gastrointestinal tract in children of North Ossetia-Alania ............................................ 90 N.V. RYLOVA, J.V. TIMOSHENKO Structural and functional state of the pancreas according to ultrasonography in children with cystic fibrosis ....................................................................... 94

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

I.V. PANOVA, E.V. DUDNIKOVA Dynamics of sex hormones in boys with chronic gastroduodenitis in combination with gastroesophageal reflux disease in the period of puberty ............................................................................................................. 97 V.L. KOROBKA, R.E. GROMYKO, A.M. SHAPOVALOV The possibility of improving results of surgical treatment of chronic pancreatitis with a primary lesion of the pancreatic head ................................................................................................................................................................. 101 A.Z. GALIMOVA, S.V. CHUYKIN, F.X. KAMILOV Some biochemical findings of mouth fluid in children with chronic renal insufficiency before and after hemodialysis .................................................. 104 I.G. ZHUKOVSKAYA, E.A. SANDAKOVA Assessment of clinical efficiency of treatment and preventive measures in patients with chronic inflammatory genital diseases ................................ 106 I.V. RYABCHIKOV, I.O. PANKOV, V.I. AIDAROV Reнabilitative treatment of patients with intraarticular fracrures of the knee joint at the stationary stage ..................................................................... 110 BRIEF REPORTS A.V. SPIRIDONOV, L.F. SABIROV Assessment of satisfaction with the quality of medical services by patients with diseases of the digestive system ......................................................................................................................................................... 113 CASES FROM PRACTICE N.A. DANILOVA, R.A. ABDULHAKOV, A.CH. ODINTSOVA, N.A. CHEREMINA, S.G. GLEBASHEVA A clinical case of late diagnosis of celiac disease ......................................................................................................................................................... 115 DRUGS AND EQUIPMENT E.V. GOLOVANOVА Complex approach to treatment of chronic diffuse hepatic lesions ........................................................................................................................... 117 T.N. LOPATKINA, T.A. BAIKOV Minimal hepatic encephalopathy in liver cirrhosis and early use of Duphalac .......................................................................................................... 121 E.B. GRISCHENKO Rational therapy of alcoholic liver disease ................................................................................................................................................................ 125 E.M. TRUNIN, I.G. KANDALOVA The role of systemic enzyme therapy in the prevention of postoperative complications in surgical treatment of diffuse toxic goiter ................................................................................................................................................................ 128 S.V. MINAEV, I.N. GERASIMENKO, CH.G. GUDIEV New approaches in the treatment of liver echinococcosis in children ....................................................................................................................... 133 I.V. MAEV, A.A. SAMSONOV, T.I. KOROVINА, V.B. GRECHUSHNIKOV, S.A. KARAULOV, N.G. ANDREEV Bismuthate tripotassium dicitrate — the drug of choice for improving the efficiency of the triple scheme of H. pylori first-line therapy ................................................................................................................................ 136 A.F. SUBHANKULOVA, S.F. SUBKHANKULOVO, N.S. VOLCHKOVA Constipation and hemorrhoids in pregnancy: pathogenesis, clinical, approaches to treatment............................................................................................................................................................................... 141 D.S. BORDIN Algorithm of diagnostics and treatment of gastroesophageal reflux disease ............................................................................................................ 145 L.V. MASLOVSKY, O.N. MINUSHKIN Therapeutic aspects of gastroesophageal reflux disease ......................................................................................................................................... 149 T.E. POLUNINА The pathology of the gastrointestinal tract in diabetes mellitus ................................................................................................................................. 155 I.V. MAEV, D.T. DICHEVA, D.N. ANDREEV The role of domperidone in drug therapy of gastroesophageal reflux disease ......................................................................................................... 162 V.I. SIMANENKOV, O.A. SABLIN, E.A. LUTAENKO, T.A. ILCHISHINA Possible applications of ursodeoxycholic acid (Urdoksa) at biliary dyskinesia ......................................................................................................... 167 S.N. SЕRIKOVА Use of the drug heptor (ademetionine) in patients with nonalcoholic steatohepatitis................................................................................................ 171 A. MADISCH. G. HOLTMANN. K. PLEIN, J. HOTZ Treatment of irritable bowel syndrome with herbal preparations ............................................................................................................................... 175 I.Y. CHICHERIN, I.P. POGORELSKY, I.V. DARMOV, I.A. LUNDOVSKIKH, K.E. GAVRILOV Probiotics: direction of the development ................................................................................................................................................................... 180 S.A. VICHKANOVA, N.M. KRUTIKOVA Silimar — modern russian hepatoprotector plant origin (data experimental studies) ................................................................................................ 189 A.S. ERDYAKOVA, I.YU. CHICHERIN, I.A. LUNDOVSKIKH, I.P. POGORELSKY Experimental evaluation of the lymphocytotoxic effect of bifidobacteria and lactobacilli ........................................................................................... 194 INFORMATION FOR AUTHOR ................................................................................................................................................................................ 198 INFORMATION FOR SUBSCRIBERS...................................................................................................................................................................... 200

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

ЛЕКЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ УДК 303.4:616.3

Ð.À. ÀÁÄÓËÕÀÊÎÂ, Ñ.Ð. ÀÁÄÓËÕÀÊÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Îò Ìààñòðèõòà I äî Ìààñòðèõòà IV. Ýâîëþöèÿ ýðàäèêàöèîííîé òåðàïèè

Абдулхаков Рустам Аббасович äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 292-70-09, e-mail: rustemabdul@mail.ru

В статье представлены данные зарубежной и отечественной литературы, а также собственные данные по вопросу лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, анализу причин низкой эффективности используемых режимов терапии. Рассмотрены возможные варианты терапии первой линии, тактика выбора схем второй и третьей линии в случае неэффективности инициальной эмпирической терапии. Ключевые слова: эрадикационная терапия, Helicobacter pylori, резистентность.

R.A. ABDULKHAKOV, S.R. ABDULKHAKOV Kazan State Medical University

From Maastricht I to Maastricht IV. Evolution of eradication therapy This article presents foreign and domestic literature and own data on the treatment of diseases associated with Helicobacter pylori, the analysis of reasons for the low effectiveness of the treatment regimens. Possible options for first-line therapy, schemes used for the second— and third line therapies in case of failure of first line eradication therapy are discussed. Keywords: eradication therapy, Helicobacter pylori, resistance.

Открытие Warren и Marshall в 1983 году микроорганизма H.pylori перевернуло подходы к лечению язвенной болезни, а затем и других заболеваний, ассоциированных с H.pylori. В 1994 году (только через 12 лет) появились рекомендации Американской ассоциации гастроэнтерологов (AGA), а в 1996 году — первые европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H.pylori [1]. В них определяются показания к эрадикационной терапии и тактика ее проведения. Предлагается два варианта трехкомпонентной терапии и квадротерапия. Экспертный совет собрался в г. Маастрихте (Нидерланды), что и обусловило название рекомендаций. В России в 1997 году были опубликованы рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации. По прошествии 4 лет возникла необходимость пересмотра рекомендаций, и в 2000 году выходят вторые Маастрихтские рекомендации. В них определяется стратегия антихеликобактерной терапии: лечение рассматривается как единое целое, состоящее из двух линий терапии. Трехкомпонентная терапия предлагается в качестве терапии первой линии, а при ее неэффективности рекомендуется продолжить лечение квадротерапией. Из рекомендаций исчезла схема трехкомпонентной

терапии первой линии на основе препаратов висмута и схема на основе блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Контроль эрадикации проводится каждый раз через 4-6 недель после окончания лечения. В дальнейшем, в связи с получением новых данных о свойствах возбудителя, расширением спектра заболеваний, в возникновении которых H.pylori играет патогенетическую роль и появлением информации об эффективности различных схем эрадикационной терапии, были разработаны рекомендации Маастрихт-3 (2005) и Маастрихт-4 (2010). Последние рекомендации экспертов еще не опубликованы, однако они были доложены на XXIV Международном семинаре по изучению роли Helicobacter и родственных бактерий в развитии хронического воспаления пищеварительного тракта и рака желудка в сентябре 2011 г., в Дублине (Ирландия), а также на XIX европейской гастроэнтерологической неделе в Стокгольме (Швеция) в октябре 2011 года. Четвертые Маастрихтские рекомендации расширили показания к проведению эрадикационной терапии, определили методы диагностики H.pylori и стратегию терапии в зависимости от резистентности H.pylori к кларитромицину. К имевшимся показаниям для проведения эрадикационной терапии (язвенная болезнь

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

желудка и двенадцатиперстной кишки, MALTома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, ближайшие родственники больных раком желудка) добавились идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия. По данным IV Маастрихтского консенсуса, преимущество в первичной диагностике и контроле за результатами терапии отдается неинвазивным методам: дыхательному тесту с мочевиной, меченой 13С, тесту на основе ИФА определения концентрации антигена H.pylori в кале. Контрольное исследование должно проводиться не ранее 4 недель после окончания приема лекарственных препаратов. Учитывая то, что в большинстве медицинских учреждений нашей страны диагностические методы, рекомендованные европейским сообществом, недоступны, последние российские рекомендации при отсутствии референсных методов диагностики предлагают комбинировать доступные диагностические тесты или (в случае применения методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка — бактериологического, морфологического) исследовать хотя бы два биоптата из тела желудка и один биоптат из антрального отдела [2]. В последние годы активно обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности терапии. Так, мета-анализ, проведенный в 2000 году, показал несколько большую (на 7-9%) эффективность 14-дневного курса эрадикации по сравнению с 7-дневным. Одним из положений III Маастрихтского соглашения явились рекомендации по продлению курса эрадикации до 14 дней, повышающие эффективность эрадикации на 9-12%. В рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии, опубликованных в 2007 году, также предлагалось увеличить сроки проведения эрадикационной терапии, правда, только до 10 дней. Но, согласно положениям IV Маастрихтского соглашения по результатам исследований последних лет, эффективность эрадикации увеличилась только на 5%. Резистентность к кларитромицину в настоящее время стала определять результаты эрадикационной терапии. Большое количество работ демонстрируют снижение эффективности эрадикации за последние годы ниже требуемых 80%, а результаты, получаемые в рутинной практике, еще ниже. В исследованиях конца XX и начала XI веков эффективность эрадикации при использовании терапии первой линии превышала 90% [3]. Однако в публикациях последних лет отмечается неуклонное снижение эффективности эрадикации H.pylori при применении стандартной терапии первой линии до 70%, а в некоторых странах — до 60% [4-6]. Основной причиной снижения эффективности эрадикационной терапии является резиcтентность H.pylori к используемым препаратам [7, 8]. В странах Европы такое снижение эффективности эрадикационной терапии связано в первую очередь с ростом резистентности H.pylori к кларитромицину, который был предложен для лечения инфекции H.pylori в начале 90-х годов прошлого столетия. Хотя ни в одной из рекомендаций не предлагалось его использование в качестве монотерапии, попытки назначения кларитромицина как единственного антибиотика в схемах эрадикации привели к появлению резистентных штаммов H.pylori. Во второй половине 90-х годов наметились тенденции к быстрому росту числа таких штаммов. Если в некоторых странах Западной Европы резистентность к кларитромицину у нелеченных больных составляла всего 0-2% и не влияла на показатели эрадикации, то во многих центрах Европы она достигала 8-15% и более [9], а в Азии число резистентных штаммов достигало 60%. Исследования, проведенные в разных странах, показали, что к началу XXI века

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. средний уровень резистентности к кларитромицину в мире составлял 9,8% с колебаниями от 4,2% в странах Северной Европы до 18,4% на юге Европы [9, 10]. По данным некоторых авторов, показатели эрадикации снижаются с 87,8% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов до 18,3% при применении той же схемы у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H.pylori [11]. Во всем мире продолжается неуклонный рост числа резистентных к кларитромицину штаммов H.pylori, что связано, по всей вероятности, с широким применением этого антибиотика для лечения респираторных инфекций [12,13]. В одном из исследований, проведенном в Италии, показано, что за период с 1990 по 2005 год показатели резистентности H.pylori к кларитромицину увеличились в этой стране вдвое [14]. Аналогичный феномен был обнаружен и в Англии, где резистентность к кларитромицину выросла на 57% с 2002 по 2006 год [15]. В США число штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, выросло с 4% в 1993-1994 годах до 12,6% к 1995-1996 годам, в том числе в результате увеличения числа больных с неэффективно проведенной эрадикационной терапией. Интересно то, что за этот же период значительно (до 25%) увеличилась вторичная резистентность к кларитромицину [16]. По данным других авторов, в 2001 году уровень резистентности H.pylori к кларитромицину в США был зафиксирован на уровне 10,1%. Существенный рост первичной резистентности к кларитромицину отмечен также в Италии, Японии, Китае и Корее [17, 18]. Наблюдения за резистентностью H.pylori к антибактериальным препаратам в нашей стране начали проводиться Российской группой по изучению H.pylori с 1996 года. В отличие от европейских данных, где в середине 90-х годов во взрослой популяции уровень первичной резистенности H.pylori к кларитромицину составлял 7,6%, в России штаммов H.pylori, резистентных к этому антибактериальному препарату, выявлено не было. Относительный прирост штаммов H.pylori, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за первый год наблюдения (1996 г.) составил 8%, за второй год — 6,4%, за третий — 2,7%. В 1998 г. в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину превысил среднеевропейский и составил 14,4%. В 1999 г. среди взрослой популяции в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину достиг 17%. В 2000 году наметилась тенденция к снижению уровня резистентности H.pylori к кларитромицину в России (16,6%), которая продолжилась и в 2001 году (13,8%). Это может быть объяснено последствиями общеэкономического кризиса, который привел к увеличению стоимости и так недешевого кларитромицина, что в свою очередь привело к удорожанию схем противохеликобактерной терапии, включающих кларитромицин, и ограничению его использования в виде монотерапии для лечения других инфекций. Однако, несмотря на тенденцию к снижению, в 2005 году в Москве был зафиксирован уровень резистентности H.pylori к кларитромицину, достигший 19.3%. [19]. Эти тенденции могут не отражать истинного положения вещей в стране в целом, поскольку практически все выводы в отношении России базируются на результатах изучения штаммов, полученных в Москве и Московской области. В целом о распространенности штаммов H.pylori имеются противоречивые данные. В одной из работ было показано, что резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге с 1999 по 2002 год сохранялась на одном уровне и составляла 15% [20]. По данным других авторов [21], в период 2006-2008 годов резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге выявлялась на уровне 66%. По последним данным [22], минимально возможная резистентность к клари-

‘3 (58) май 2012 г. тромицину в С.-Петербурге составляет 32.1%, что значительно превышает допустимый порог (15-20%) для его использования в схемах антихеликобактерной терапии. Устойчивость H.pylori к кларитромицину у детей в С.-Петербурге в 2006 году составила 28% [23]. В Москве в 2011 году при обследовании 62 больных с хроническим гастритом штаммы H.pylori резистентные к кларитромицину, выявлены у 9 пациннтов (14.4%) [24]. В Смоленске резистентность к кларитромицину составила 5.3% [25]. В Казани в конце 90-х гг. штаммов, резистентных к кларитромицину, выявлено не было [26]. Позже (в 2005 году) были обнаружены резистентные к кларитромицину штаммы H.pylori, и уровень резистентности составил 3.5% [27]. В 2011 году уровень резистентности повысился до 10% [28]. Поскольку резистентность к макролидам связана с хромосомными мутациями, которые, по сути своей, являются необратимыми, то рост числа резистентных штаммов H.pylori происходит постоянно и связан с широким использованием этих антибиотиков в эрадикационных схемах и лечении респираторных инфекций [29]. В целом резистентность Н.pylori к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе [30]. Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у Н.pylori in vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в слизистом слое. При использовании тройной терапии, включающей ИПП, метронидазол и кларитромицин, эрадикация может быть достигнута у 97% пациентов в случае чувствительности Н.pylori к обоим антибиотикам, тогда как при резистентности H.pylori к кларитромицину эффективность эрадикации снижается до 50%, к метронидазолу — у 72,6%, к обоим антибиотикам — практически до нуля. Таким образом, устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к существенному снижению эффективности терапии [31]. В связи с этим по рекомендации IV Маастрихтского совещания терапию первой линии рекомендуется назначать дифференцированно в зависимости от уровня резистентности H.pylori к кларитромицину. В регионах с низкой распространенностью штаммов H.pylori резистентных к кларитромицину (менее 15-20%) рекомендуется назначать терапию первой линии на основе комбинации ИПП, кларитромицина и второго антибактериального препарата: амоксициллина, метронидазола или левофлоксацина. Длительность терапии 10-14 дней. В популяциях с высокой распространенностью штаммов Hp, резистентных к кларитромицину (более 15-20%), в качестве терапии первой линии рекомендуется схема квадротерапии на основе комбинации препарата висмута, ИПП и антибиотиков. Если препараты висмута недоступны, то могут быть использованы последовательная терапии или квадротерапия, не содержащая висмут. При неэффективности терапии первой линии после определения H.pylori назначается терапия второй линии. В регионах с низкой резистентностью к кларитромицину это может быть квадротерапия, а в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину — трехкомпонентная терапия на основе левофлоксацина (ИПП+Амоксициллин+Левофлоксацин). Необходимо учитывать растущую резистентность к левофлоксацину. В качестве альтернативы квадротерапии в терапии первой линии для регионов с высокой распространенностью штаммов Hp резистентных к кларитромицину (более 15-20%) рекомендуется последовательная терапия: ИПП + Амоксициллин → 5 дней, далее ИПП + Кларитромицин + Метронидазол → 5 дней. Дозы эквивалентны схеме 1 линии. Основной задачей такого подхода является преодоление резистентности к кларитромицину. Предполагается, что в течение первого этапа лече-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ния применение амоксициллина ослабляет клеточную стенку бактерии, что создает условия для действия кларитромицина и уменьшает вероятность развития резистентности к препарату. Объясняется это тем, что в популяции преобладают микстштаммы, поэтому при проведении последовательной терапии в течение первых пяти дней уничтожаются кларитромицинрезистентные штаммы, а в течение последующих пяти — все остальные с учетом высокой антихеликобактерной активности кларитромицина [32]. Использование последовательного режима эрадикационной терапии, по данным ряда исследований, повышает эффективность эрадикации с 76,9% при применении стандартной тройной терапии до 93,4% [33]. Было показано, что на эффективность последовательной терапии не оказывают влияния бактериальные факторы патогенности, такие как количество микроорганизмов, или бактериальная нагрузка, и CagA-статус, и факторы хозяина (н-р, курение), которые, как оказалось, способны влиять на эффективность стандартной тройной терапии. Даже при наличии штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, эффективность последовательной терапии достигает 82,2%, тогда как в случае тройной терапии эффективность эрадикации снижается у таких пациентов до 40,6% [33]. По данным большого метаанализа, включающего 2747 пациентов, схемы последовательной терапии намного превосходят стандартные схемы трехкомпонентной терапии, а в случае кларитромицин резистентных штаммов оказываются в два раза эффективнее стандартных схем [34]. Учитывая столь высокие показатели эрадикации, в рекомендациях по лечению H.pylori, принятых в Италии, в качестве схем первой линии предлагается использование тройной или последовательной терапии. Наиболее существенным ограничением широкого применения последовательных режимов эрадикационной терапии является возможное уменьшение комплаенса, учитывая необходимость смены препаратов. В связи с этим существующие в настоящее время в разных странах рекомендации по лечению инфекции H.pylori указывают на необходимость проведения дальнейших исследований по изучению эффективности данных схем [35].

Терапия третьей линии Сложным и до настоящего времени нерешенным остается вопрос о тактике ведения пациентов, у которых неэффективными оказываются оба курса терапии: первой и второй линии. В этой ситуации предлагается эмпирическое (без определения чувствительности) использование одного из следующих препаратов: рифабутина или фуразолидона [14]. Другим подходом при неэффективности терапии первой и второй линии является определение чувствительности штамма H.pylori к антибактериальным препаратам. После курса эрадикационной терапии при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки продолжение приема ИПП для подавления секреции не требуется. При язвенной болезни желудка или осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки необходимо продолжить прием ИПП после курса антихеликобактерной терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Current European concepts in the management of the Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report.European H.pylori Study Group // Gut/-1997. — Vol. 41 (1). — P. 8-13. 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2012, — № 1. — С. 87-89.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

3. Kearney D.J., Brousal A. Treatment of Helicobacter pylori infection in clinical practice in the United States. Dig Dis Sci 2000; 45: 265-71. 4. Saad R.J., Chey W.D. Treatment of Helicobacter pylori infection in 2006. Gastroenterol Hepatol Annu Rev 2006; 1: 30-5. 5. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years. Clin Ther 2006; 28: 1960-6. 6. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance / Gut. — 2010. — Vol. 59. — P. 1143-1153. 7. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan. Helicobacter 2009; 14: 86-90. 8 Megraud F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84. 9. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of three US multicenter, double-blind trials // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — V. 95. — P. 3393-3398. 10. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. Risk factors for failure of HP eradication therapy // Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000/ Edited by R.H.Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers. Dordrecht; Boston; London. — 2000. — P. 601-608. 11. Me´graud F.H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84. 12. Romano M., Iovene M.R., Russo M.I., Rocco A., Salerno R., Cozzolino D., Pilloni A.P., Tufano M.A., Vaira D., Nardone G. Failure of first-line eradication treatment significantly increases prevalence of antimicrobial-resistant Helicobacter pylori clinical isolates. J Clin Pathol 2008; 61:.1112-5. 13 Boyanova L. Prevlance of multidrug-resistant Helicobacter pylori in Bulgaria. J Med Microbiol 2009; 58 (Pt 7): 930-5. 14. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Furazolidone therapy for Helicobacter pylori: is it effective and safe? World J Gastroenterol 2009; 21:15. 15. Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K., Owen R.J. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a six-year period (2000-2005). Euro Surveill 2007; 12: E3-4. 16. Clancy R., Borody T., Clancy C. What role for clarithromycin in the treatment of HP infection? // Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers. Dordrecht; Boston; London. — 2000. — P. 587-592. 17. Akifumi Tanaka, Kengo Tokunago, Hajime Sugano et at. Evaluation of Clarithromycin-Resistant Rate for Helicobacter pylori in Japan (1985-2007) // American J. of Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103 (Suppl. SI). — S50 (126). 18. DeFrancesco V. et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy. Antimicrob. Chemother. — 2007. — Vol. 59, No. 4. — P. 783-785. 19. Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori // Альманах клинической медицины. — 2006. — Т. XIV. — С. 39-46.

‘3 (58) май 2012 г.

20. Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2003. — № 2/3. — С. 161. 21. Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Исследование антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, циркулирующих в Санкт-Петербурге в современных условиях // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2008. — Т. 10, № 2, (прил.1). — С. 18-19. 22. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Эксперимент. и клинич. Гастроэнтерология. — 2009. — № 5. — С. 73-79. 23. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — № 5. — С. 46-50. 24. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Белоусова Н.Л., Варламичева А.А. XII съезд НОГР. — 1-2 марта 2012, Москва. — Тезисы докладов. — С. 17. 25. Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., и др. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2011. — № 5. — С. 27. 26. Абдулхаков Р.А., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. Резистентность H.pylori к основным компонентам эрадикационной терапии // Педиатрия. — 2002. — № 2. — С. 21-22. 27. Исаева Г.Ш., Поздеев О.К., Муфер К. Чувствительность клинических изолятов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2005. — Т. 7, № 2 (прил. 1). — С. 30-31. 28. Абдулхаков Р.А., Абузарова Э.Р., Абдулхаков С.Р.и соавт. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2011. — № 2-3 М2). 29. Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2003. — № 2/3. — С. 161. 30. Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. — Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000. — V. 11. — P. 820823. 31. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Медпрактика-М, 2003. — 412 с. 32. Essa S., Kramer J.R., Graham D.Y., Treiber G. Helicobacter, 2009. Malfertheiner P. & Seigrad M. Current Opinion in Gastroenterology, 2010. 33. O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection / Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 46-51. 34 . Jafri N.S. et. al. Ann Intern Med 2008; 148: 923-931. 35. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., El-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas T., Vakil N., Kuipers E.J. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Í.Â. ÁÀÐÛØÍÈÊÎÂÀ, Þ.À. ÔÎÌÈÍÛÕ, Å.Â. ÁÀËÓÊÎÂÀ, Þ.Ï. ÓÑÏÅÍÑÊÈÉ Ñåâåðî-Çàïàäíûé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.È. Ìå÷íèêîâà, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã

11 УДК 616.34

Äèñáèîç êèøå÷íèêà — èíôåêöèÿ Helicobacter pylori — ñèíäðîì ðàçäðàæåííîãî êèøå÷íèêà — ìåòàáîëè÷åñêèé ñèíäðîì: ÷òî èõ îáúåäèíÿåò?

Барышникова Наталья Владимировна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 195067, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, Ïèñêàðåâñêèé ïðîñïåêò, ä. 47, êâ. 24, òåë. 8-921-301-33-77, e-mail: baryshnikova_nv@mail.ru

В статье представлены общие патогенетические механизмы развития хеликобактериоза, синдрома раздраженного кишечника и метаболических нарушений в условиях измененного кишечного микробиоценоза. Показано, что нарушение эндоэкологии кишечника может сыграть роль пускового фактора в развитии этих заболеваний, хроническое течение которых в свою очередь усугубляет дисбиоз кишечника, замыкая порочный круг. Ключевые слова: дисбиоз кишечника, Helicobacter pylori, синдром раздраженного кишечника, метаболический синдром.

N.V. BARYSHNIKOVA, Y.A. FOMINYKH, E.V. BALUKOVA, Y.P. USPENSKIY North-West State medical university named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg

Intestinal dysbiosis — Helicobacter pylori infection — irritable bowel syndrome — metabolic syndrome: what is the common? In article authors presented common pathogenetic mechanisms of helicobacteriosis, irritable bowel syndrome and metabolic disorders in case of changes of intestinal microbiota. It is shown that intestinal disbiosis can be a trigger in pathogenesis of these diseases. In turn these chronic diseases lead to worsening of intestinal microflora content and so a vicious circle is closing. Keywords: intestinal disbiosis, Helicobacter pylori, irritable bowel syndrome, metabolic syndrome.

С современных позиций нормальную микрофлору (микробиоту) рассматривают не просто как совокупность множества микробиоценозов, характеризующихся определенным видовым составом и занимающих тот или иной биотоп в организме человека [1, 2], но и как своеобразный экстракорпоральный орган, количество клеток в котором в 10-100 раз превышает общее число эукариотических клеток всех тканей и органов человека [3, 4]. Специфическая бактериальная поликультура (эндоэкосистема) и доминирующий многоклеточный организм представляют собой уникальную надорганизменную структуру, находящуюся в равновесном состоянии. Данное равновесие еще более подчеркивает эволюционно обусловленную неразрывную связь в системе «организм человека — нормальная микрофлора» [5]. Важнейшими функциями микрофлоры кишечника являются трофические и энергетические функции, энергообеспечение эпителия, регулирование перистальтики

кишечника, детоксикация и выведение экзогенных и эндогенных субстратов и метаболитов, поддержание ионного гомеостаза организма, образование сигнальных молекул, в том числе нейротрансмиттеров, стимуляция иммунной системы (стимуляция местного иммунитета, образование нормальных иммуноглобулинов), обеспечение цитопротекции и колонизационной резиситентности, повышение резистентности эпителиальных клеток к мутагенам (канцерогенам), участие в противоопухолевом надзоре, ингибирование роста патогенов и их адгезии к эпителию, «перехват» вирусов, поддержание физико-химических параметров гомеостаза преэпителиальной зоны, поставка субстратов глюконеогенеза и липогенеза, синтез и поставка организму витаминов В12, пантотеновой кислоты и др. [6]. Такое многообразие позитивных эффектов микрофлоры кишечника человека играет большую роль в поддержании адекватного функционирования макроорганизма. Однако в на-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

стоящее время все большее число людей подвержены риску развития нарушений эндогенного микробиоценоза, т.к. спектр факторов риска, приводящих к ухудшению эндоэкологии, постоянно расширяется. К таковым относятся стрессы различного генеза, особенно хрониостресс, нерегулярное и/или несбалансированное по составу нутриентов питание, дефицит пищевых волокон, потребление пищи, содержащей антибактериальные компоненты, резкая смена рациона и режима питания, заболевания внутренних органов, ятрогенные воздействия — антибактериальная терапия, терапия гормонами, цитостатиками, лучевая терапия, оперативные вмешательства, острые инфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), снижение иммунного статуса различного генеза, ксенобиотики различного происхождения; нарушение биоритмов, повышенный радиационный фон, магнитные возмущения [3]. В свою очередь нарушение качественного и количественного состава микробиоты кишечника — дисбиоз кишечника — сопряжено с повышением риска развития различной патологии внутренних органов. С другой стороны, наличие хронических заболеваний, в особенности патологии желудочно-кишечного тракта, приводит к возникновению и прогрессированию кишечного дисбиоза в результате действия эндотоксинов, нарушения адаптационных и иммунологических механизмов защиты. Несомненно актуальным с клинических позиций будет разговор о сопряженности Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний, функциональных расстройств кишечника (синдром раздраженного кишечника — СРК) и метаболических нарушений, т.к. в патогенезе этих часто встречающихся заболеваний нарушение микробиоценоза кишечника играет значительную роль. Подтверждением этого является факт, что частота дисбиоза кишечника у больных с вышеуказанными заболеваниями крайне высока. Так, при H. pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нарушения кишечной микрофлоры выявляются у 100% пациентов [7], при хроническом гастродуодените, ассоциированном с H. pylori — у 80-100% пациентов [8, 9]. Корреляции между степенью обсемененности H. pylori слизистой оболочки желудка и количественными изменениями в толстой кишке постулировались в ряде научных работ. Так, согласно данным М.М. Захарченко (2003) [7], повышение степени обсемененности H. pylori слизистой оболочки желудка сопряжено со снижением содержания бифидобактерий (p<0,05) и повышением уровня грибов рода Candida в толстой кишке (p<0,05) у больных язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori. У больных хроническим гастродуоденитом (ХГД), ассоциированным с H. pylori, установлена обратная зависимость между степенью обсемененности H. pylori слизистой оболочки тела желудка (СОТЖ) и содержанием бифидобактерий в (r=-0,29, p=0,029) и прямая — между степенью обсемененности H. pylori СОТЖ и концентрацией грибов рода Candida в толстой кишке у больных ХГД, ассоциированным с H. pylori (r=0,28, p=0,032), а также прямая зависимость между степенью обсемененности H. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка (СОАОЖ) и содержанием грибов рода Candida в толстой кишке у больных ХГД, ассоциированным с H. pylori (r=0,30, p=0,006) [9]. Необходимо помнить и о снижении иммунной защиты организма при развитии дисбиоза кишечника, что способствует облегчению инфицирования различными инфекционными агентами, в том числе и инвазии H. pylori. У преобладающей части пациентов с СРК выявляются дисбиотические нарушения, которые способствуют возникновению стойкой гиперреактивности и гиперсенситивности кишечной стенки и сцепленным с ними функциональными изменениями в центральной нервной системе. У 78% больных с СРК отмечается избыточный рост микроорганизмов в толстой кишке

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. и доказано улучшение в клинической картине заболевания, возникающее после их элиминации [10, 11]. При этом имеет место уменьшение количества анаэробных бактерий, увеличение количества условно-патогенных и патогенных микроорганизмов в просвете кишечника [10, 12]. Развитие метаболического синдрома также сопровождается изменением кишечной микробиоты. В развитии инсулинорезистентности и метаболического синдрома имеет значение соотношение профиля бактерий Firmicutes/Bacteroides. Так, у лиц с избыточным весом/ожирением отмечается снижение численности популяции Bacteroides на фоне увеличения популяции Firmicutes [13]. Под воздействием бактероидов, лактобацилл, бифидобактерий осуществляется метаболизм холестерина с образованием копростанона, копростанола, холестенона [1], следовательно, при снижении представительства этих микроорганизмов в толстой кишке, т.е. при развитии дисбиоза кишечника, нарушается метаболизм холестерина и липидов, что является одним из признаков метаболического синдрома. J.K. DiBaise и соавт. [14] описали взаимосвязь кишечной микрофлоры и метаболического синдрома, представленную на рисунке 1.

Рисунок 1. Механизмы влияния кишечной микрофлоры на развитие метаболических нарушений

Кроме того, эндотоксемия, связанная с дисбиозом кишечника, является одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при неалкогольном стеатогепатите. Выраженные дисбиотические изменения кишечника способствуют депрессии ретикулоэндотелиальной системы печени, угнетению антиоксидантной защиты организма, повышению модифицированных форм липопротеидов в крови. Кишечный дисбиоз приводит к повышенной деконьюгации желчных кислот, образованию токсичных солей и повышению их реабсорбции до 100%, что ведет к уменьшению синтеза желчных кислот de novo, переключая метаболизм печени на синтез холестерина [15]. Создается «порочный круг»: нарушение микроэкологии кишечника, накопление эндотоксинов — нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот — нарушение функции печени — нарушение обмена липидов — нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) — нарушение обмена липидов — поддержание (усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [16]. Таким образом, будучи сопряженными с дисбиозом кишечника, вышеперечисленные заболевания часто сопутствуют друг другу,

‘3 (58) май 2012 г. что может свидетельствовать об общности патогенетических механизмов их развития. Helicobacter pylori и синдром раздраженного кишечника. В настоящее время все чаще и чаще обсуждается вопрос о возможной связи инфекции H. pylori и такой функциональной патологии пищеварительной системы, как СРК. Это связано с тем, что полученные в ходе исследований результаты свидетельствуют о наличии хеликобактерной инфекции у большинства пациентов с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта. Так, в исследовании, проведенном G.R. Locke и соавторами (2000), выявлено, что больные с СРК чаще бывают H. pylori-позитивными (в 20% случаев), чем здоровые добровольцы (в 12% случаев) [17]. Возможными патогенетическими механизмами развития нарушений моторики кишечника, лежащих в основе развития СРК, при персистенции инфекции H. pylori в организме являются: 1. Негативное влияние экзотоксинов (цитотоксинов) микроорганизма H. pylori на состояние двигательной (моторной) функции пищеварительной трубки. 2. Антагонистические взаимоотношения H. pylori с представителями нормальной микрофлоры кишечника в условиях развития дисбиоза кишечника и нарушения основных функций кишечной микрофлоры, к которым относится регулирование перистальтики кишечника. 3. Изменение синтеза бактериальных метаболитов, гормонов и нейротрансмиттеров в результате качественного и количественного изменения состава микрофлоры биотопов желудка [18] и кишечника, в том числе и отвечающих за моторно-эвакуаторную функцию (например, серотонина). Изучению взаимосвязи инфекции H. pylori и нарушению моторной функции желудочно-кишечного тракта, в частности с СРК посвящено относительно небольшое количество научных работ [19]. Исследования по данной проблеме, направленные на получение новой информации и приобретение опыта, продолжаются. В ходе этих исследований пристальное внимание уделяется оценке влияния инфекции H. pylori на выраженность клинических проявлений и нарушений моторной функции пищеварительной системы при функциональных заболеваниях ЖКТ. Необходимо отметить неоднозначность данных, которые зачастую противоречат друг другу. Часть научных работ посвящена изучению влияния инфекции H. pylori на особенности клинических проявлений СРК и висцеральную чувствительность у пациентов данной категории. Например, в исследовании под руководством Y.G. Su (2000) выявили взаимосвязь H. pyloriинфекции и наличия функциональной диспепсии у пациентов с СРК [20]. Согласно данным С. Gerards с соавторами (2001), во время проведения баллонно-дилатационного теста при инфицированности H. pylori пациенты с СРК достоверно чаще отмечали абдоминальный дискомфорт, чем H. pylori-негативные больные [21]. Целью многих исследований была оценка влияния проведенной эрадикационной терапии на клиническую манифестацию заболевания, т.е. диспепсические симптомы. По данному вопросу были получены крайне противоречивые результаты. Авторы ряда работ описывали клиническое улучшение у пациентов с функциональной диспепсией после антихеликобактерной терапии, тогда как другие исследователи не выявили статистически достоверных различий в клинической симптоматике заболевания в группах пациентов с успешной эрадикацией H. pylori и при отсутствии проведения антихеликобактерной терапии [22]. В 2003 году группой отечественных исследователей была проведена подобная работа по изучению влияния эрадикационной терапии на клинические симптомы, моторную функцию

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

пищевода, сенсомоторную функцию прямой кишки и качество жизни пациентов с сочетанной функциональной патологией (функциональная диспепсия и СРК). В этом исследовании приняли участие 94 больных с функциональной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника, из них 83 женщины и 11 мужчин, средний возраст пациентов составил 42,2±13,1 года. С целью исключения органической патологии пищеварительной системы всем пациентам проводили лабораторное и инструментальное обследования (фиброэзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости). Для верификации наличия инфицированности H. pylori больным проводилась фиброэзофагогастродуоденоскопия с уреазным тестом и гистологическим исследованием до начала и через 5 недель после завершения эрадикационной терапии. Антихеликобактерная терапия включала омепразол, кларитромицин, амоксициллин в течение 10 дней. Полученные данные свидетельствовали, что после успешной эрадикационной терапии улучшение было отмечено у 63,5% обследованных с достоверной регрессией клинических проявлений функциональной диспепсии и СРК, улучшением сенсомоторной функции прямой кишки у 40% больных, повышением качества жизни пациентов с сочетанной функциональной патологией [19]. По данным исследования, проведенного М. Pimentel и соавторами (2000), было выявлено, что после успешной антихеликобактерной терапии у 48% обследованных с СРК отмечалось улучшение клинических симптомов заболевания [12]. Таким образом, результаты как российских, так и зарубежных исследований свидетельствуют о необходимости консолидации совместных усилий для более детального освещения вопроса взаимосвязи инфекции H. pylori и функциональной патологии пищеварительной системы, и как следствие оптимизации подходов терапии данной патологии. Helicobacter pylori и метаболический синдром Связь инфицирования H. pylori и развития метаболического синдрома (МС) подтверждается в целом ряде работ. Учеными из Ирана было проведено популяционное исследование 1791 человека в возрасте 25 лет и старше, в результате которого при проведении множественного логистического регрессионного анализа установлено наличие достоверной связи между наличием синдрома Х и персистированием инфекций H. pylori как у мужчин, так и у женщин (p<0,05) [22]. Японские ученые провели полное медицинское обследование 5488 мужчин и 1906 женщин в период с апреля 2006 по март 2007 года для выявления наличия H. pylori (серологическим методом) и традиционных факторов риска развития атеросклероза и метаболических нарушений с последующим множественным логистическим регрессионным анализом полученных данных. В результате было обнаружено, что у пациентов с МС H. pylori выявлялся достоверно чаще, чем у пациентов без МС. Также была выявлена достоверная связь наличия H. pylori с повышением систолического артериального давления, со снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), с увеличением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [22]. Выдвинута гипотеза, согласно которой длительное персистирование H. pylori в организме выступает в роли триггера, запускающего каскад патологических реакций: H. pylori вызывает хроническое воспаление и способствует повышению уровня провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, ростовых факторов и острофазовых белков, увеличение этих факторов приводит к развитию воспалительных и пролиферативных изменений в стенках сосудов и в конечном итоге к эндотелиальной дисфункции, а в последующем и к микроваскулярной дисфункции и развитию метаболических нарушений [23]. В целом же патогенетические механизмы разви-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

тия нарушений сердечно-сосудистой системы при хроническом персистировании H. pylori до конца не ясны. Предполагается, что в основе развития метаболических изменений лежит повышение уровня фибриногена и гомоцистеина, снижение ЛПВП, а также, возможно, перекрестные иммунологические реакции на белки человека и бактерий, аутоиммунные реакции с агрессией против эндотелия [24]. Показано, что компоненты атеросклеротических бляшек реагируют с анти-VacA и анти-CagA антителами, а анти-CagA антитела непосредственно взаимодействуют с некоторыми белками сосудистой стенки [25].

Рисунок 2. Патогенетические механизмы влияния инфекции

Очень часто сердечно-сосудистые заболевания и метаболические нарушения идут «рука об руку», поэтому разговор о МС немыслим без упоминания о таком важном проявлении метаболических изменений как нарушения липидного обмена. В ряде работ изучалось влияние инфекции H. pylori на состояние липидного спектра, результаты которых показывают, что у пациентов, инфицированных H. pylori, выявляются достоверно более высокие уровни триглицеридов и ЛПНП. Полученные данные подтверждают гипотезу о влиянии хронической инфекции на формирование атерогенной дислипидемии, как фактора риска атеросклероза [26]. В работах японских авторов также показано, что инфекция H. pylori может вызывать дислипидемию, характеризующуюся увеличением уровней общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеина апо-В, триглицеридов, снижением уровней ЛПВП и аполипопротеина апо А-1 [27]. Плазменные уровни холестерола и ЛПНП были значительно выше у H. Pylori-позитивных пациентов, перенесших ишемический инсульт в сравнении с H. Pylori-позитивными пациентами без перенесенного инсульта. Таким образом, хроническая инфекция H. pylori способна менять липидный профиль в атерогенном направлении с по-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. мощью воздействия провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-6, интерферон-α, TNF-α. Эти цитокины способны влиять на липидный метаболизм различными путями, включая активацию липопротеин-липазы жировой ткани, стимуляцию синтеза свободных жирных кислот в печени. Ученые из Кореи также изучали связь инфекции H. pylori и липидного профиля у пожилых. Согласно их данным, присутствие инфекции H. pylori было значимо связано с повышением уровней общего холестерина и ЛПНП (P<0.05), вместе с тем не отмечалось значимой корреляции с уровнями триглицеридов и ЛПВП (P<0.05) [28]. Связь инфицирования H. pylori и изменений липидограммы подтверждается и в работах турецких ученых, которые установили, что успешная эрадикация микроорганизма способствовала достоверному повышению уровня липопротеидов высокой плотности и снижению С-реактивного белка (СРБ) [29]. В других работах получены данные, показывающие, что высокий уровень СРБ не зависит от персистенции в организме вирусных или бактериальных инфекций, в том числе и H. pylori [22]. Влияние эрадикации инфекции H.pylori на развитие дислипидемии неоднозначно. В исследовании H. Scharnagl и соавторов (2004) показано, что через 1 год после проведенной эрадикационной терапии у пациентов с дуоденальной язвой значительно увеличились уровни ЛПВП, апо-А1, апо-А2. Кроме того, эрадикация H.pylori у здоровых субъектов сопровождалась увеличением ЛПВП и снижением ЛПНП. Также через 6 месяцев после успешной эрадикации были выявлены статистически значимо более низкие плазменные уровни общего холестерина и ЛПНП, чем у H. pylori-позитивных пациентов в контрольной группе. В ряде исследований установлено наличие связи между инфицированием H. pylori и инсулинорезистентностью как одним из важнейших проявлений МС [22, 30]. А. Eshraghian и др. в своей работе показали, что H. pylori-позитивные пациенты имели значимо более высокий индекс инсулинорезистентности (HOMA-индекс), чем H. pylori–негативные (P<0.05). Уровень натощакового инсулина также был значимо выше в группе H. pylori-позитивных (P<0.05), что позволяет расценивать инфекцию H. pylori как фактор риска формирования инсулинорезистентности [22]. Кроме того, выявлено, что успешная эрадикация H. pylori достоверно снижает уровень натощакового инсулина, общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и СРБ [31]. Следовательно, проведение антихеликобактерной терапии может снижать риск возникновения ишемической болезни сердца и метаболического синдрома. Но вместе с тем, согласно последним публикациям, в которых был проведен системный обзор 9 эпидемиологических исследований, 7 из которых представляли перекрестный анализ и 2 — нерандомизированные открытые исследования, оценивающие влияние эрадикации H. pylori на HOMA-индекс. Результаты проведенного анализа были противоречивы, что требует дальнейшего изучения связующих звеньев между инфекцией H. pylori, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени [32]. Достаточно большое количество работ посвящено изучению возможных взаимосвязей между инфекцией H. pylori и таким проявлением метаболического синдрома как сахарный диабет 2-го типа. В ряде исследований установлено, что уровень инфицирования H. pylori достоверно выше у больных сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с обследуемыми без сахарного диабета [33]. В работах американских и испанских ученых получены аналогичные результаты, подтверждающие, что наличие H. pylori достоверно связано с развитием ИБС у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа [34]. В другом исследовании показано, что инфицирование H. pylori,

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 3. Общие патогенетические механизмы развития хеликобактериоза, синдрома раздраженной кишки и метаболического синдрома в условиях измененного кишечного микробиоценоза 3. короткоцепочечные жирные кислоты снижают рН и увеличивают осмотическое давление в просвете кишки; 4. выделение газа, что ускоряет транзит; 5. увеличение содержания некоторых короткоцепочечных жирных кислот может стимулировать мышечную стенку; 6. стимуляция образования холецистокинина; 7. снижение порога ответа гладкой мускулатуры слепой кишки на химическую стимуляцию. В свою очередь моторные нарушения кишечника способствуют прогрессированию изменений качественного и количественного состава кишечной микрофлоры, что неизбежно приведет к возникновению метаболических нарушений у пациентов [10, 37].

возможно, сопряжено с развитием атеросклероза и ишемического инсульта у больных сахарным диабетом 2-го типа, что ученые связывают с повышением уровня цитокинов [35]. Однако существует ряд исследований, в которых не выявлено достоверной связи между инфицированием H. pylori и сахарным диабетом [22]. В то же время появились работы, в которых установлено, что сахарный диабет можно рассматривать как фактор риска инфицирования H. pylori и уменьшения эффективности эрадикации микроорганизма [22, 36]. Схему патогенетических механизмов, определяющих роль инфекции H. pylori в развитии метаболического синдрома, можно представить следующим образом (рис. 2). H. pylori на развитие метаболических нарушений На основании вышеизложенного можно выдвинуть гипотезу об участии инфекции H. pylori в патогенезе метаболического синдрома. Однако необходимо проведение крупномасштабных работ, посвященных этой теме для подтверждения инфекционной теории возникновения метаболических нарушений и уточнения патогенетических механизмов развития метаболического синдрома. Синдром раздраженного кишечника и метаболический синдром. Развитие дисбиотических изменений кишечника после перенесенных кишечных инфекций и индукции антибиотикотерапией является причиной обострений СРК, в основе которых лежит двигательная дисфункция. Влияние микрофлоры кишечника на моторную активность кишечника можно объяснить несколькими механизмами: 1. короткоцепочечные жирные кислоты служат субстратом для микрофлоры кишечника, увеличивая ее биомассу; 2. микробный метаболизм желчных кислот, поступающих в толстую кишку, приводит к стимуляции кишечного транзита;

Заключение На основании всего вышеизложенного общие патогенетические механизмы развития триады: хеликобактериоз, синдром раздраженной кишки и метаболический синдром — можно представить в виде схемы (рис. 3). Конечно, еще многое предстоит изучить для подтверждения взаимосвязей между такими на первый взгляд разными заболеваниями, но нет сомнения: мы все ближе к пониманию того, что нужно лечить больного, а не болезнь, т.к. многие заболевания имеют общие механизмы развития и их лечение должно быть направлено не просто на купирование симптомов и блок основных звеньев патогенеза, но на устранение триггерных факторов. Так, терапия, направленная на восстановление кишечной эндоэкологии, будет способствовать уменьшению проявлений как синдрома раздраженного кишечника (уменьшению болевого абдоминального синдрома, нарушений моторики кишечника, нарушений стула, проявлений кишечной диспепсии) и метаболического синдрома (понижению фракции липопротеидов высокой плотности крови и коэффициента атерогенности, нарастанию липопротеидов низкой плотности), так и оказывать негативное влияние на степень обсемененности H. pylori, вплоть до полной эрадикации, что подтверждено в ряде работ [6-9, 13, 22]. Следовательно, добавление препаратов для коррекции нарушений кишечной микрофлоры (пробиотиков) является эффективным и безопасным в лечении данных категорий пациентов. ЛИТЕРАТУРА 1. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том I: Микрофлора человека и животных и ее функции. — М.: ГРАНТЪ, 1998. — 288 с. 2. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Colonic microbiota, nutrition and health. — Dordrecht.: Kluwer Academic, 1999. — 304 p.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

3. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Добрынин В.М. и др. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике: Учебно-методическое пособие. — СПб: Валмед, 2002. — 35 с. 4. Ткаченко Е.И. Питание, эндоэкология человека, здоровье, болезни. Современный взгляд на проблему их взаимосвязей // Терапевтический архив. — 2004. — № 2. — С. 67-71. 5. Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофология. — СПб: Наука, 1991. — 271 с. 6. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Захарченко М.М. и соавт. Человек и его симбионтная микрофлора: общебиологические аспекты проблемы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 3. — С. 38-42. 7. Захарченко М.М. Диагностика и коррекция нарушений кишечного микробиоценоза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки неосложненного течения: автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб, 2003. — 24 с. 8. Козлова Д.И. Состояние кишечного микробиоценоза и течение H. pylori-ассоциированного гастрита в условиях эрадикационной и синбиотической терапии: автореф. дисс. … канд. мед. наук. — СПб, 2004. — 21 с. 9. Барышникова Н.В. Клинико-микробиологическая характеристика микробиоценоза кишечника и коррекция его нарушений у больных хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с Helicobacter pylori: автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб, 2006. — 24 с. 10. Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А. Синдром раздраженного кишечника: от патогенеза к лечению // Consilium medicum, приложение к журналу гастроэнтерология. — 2010. — № 1. — С. 48-52. 11. Иванов С.В. Синдром раздраженной толстой кишк. // Consilium Medicum. — 2000. — Т. 2, № 2. — C. 10-14. 12. Pimentel M., Chow E.J., Lin H.C. Eradication of small bowel bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterology. — 2000. — Vol. 95. — P. 3503-3506. 13. Захаренко С.М., Фоминых Ю.А., Мехтиев С.Н. Инфекции, микробиота кишечника человека и метаболический синдром // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. — 2011. — № 3. — С. 14-22. 14. DiBaise J.K., Zhang H., Crowell M.D., Krajmalnik-Brown R. et al. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Mayo Clin Proc. April 2008; 83 (4): 460-469. 15. Петухов В.А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 4. — С. 77-89. 16. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Белоусова Л.Н. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология — 2008. — № 2. — С. 92-96. 17. Locke G.R., Talley N.J., Nelson D.K. et al. Helicobacter pylori and dyspepsia: A population-based study of the organism and host // Am. J. Gastroenterology. — 2000. — Vol. 95 (8). — P. 1906-1913. 18. Чернин В.В., Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. — Тверь.: Триада, 2004. — 200 с. 19. Алексеенко С.А., Крапивная О.В., Камалова O.K. и соавт. Динамика клинической симптоматики, показателей качества жизни, состояния моторной функции пищевода и прямой кишки у больных с функциональной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника после эрадикации Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 4. — С. 54-58. 20. Su Y.G. et al. The association between Helicobacter pylori infection and functional dyspepsia in patients with irritable bowel

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

syndrome // Am. J. Gastroenterology. — 2000. — Vol. 95 (8). — P. 1900-1905. 21. Gerards C. et al. H. pylori infection and visceral hypersensitivity in patients with irritable bowel syndrome // Digestive Diseases. — 2001. — Vol. 19, suppl. 2. — P. 170-173. 22. Успенский Ю.П., Суворов А.Н., Барышникова Н.В. Инфекция Helicobacter pylori в клинической практике. — СПб: ИнформМед, 2011. — 572 с. 23. Rasmi Y., Rasmi S. Possible role of Helicobacter pylori infection via microvascular dysfunction in cardiac syndrome X // Cardiology Journal. — 2009. — Vol. 6. — P. 585-587. 24. Pellicano R., Oliaro E., Gandolfo N. et al Ischemic cardiovascular disease and Helicobacter pylori. Where is the link? // Journal of Cardiovascular Surgery (Torino). — 2000. — Vol. 41 (6). — P. 829833. 25. Franceschi F., Sepulveda A.R., Gasbarrini A. et al Cross-reactivity between anti-CagA antibodies and vascular antigens // European Helicobacter Study Group. Abstracts from Strasbourg Workshop. — 2001. — A13/05. 26. Kucukazman M., Yavuz B., Sacikara M. et al. The relationship between updated Sydney System score and LDL cholesterol levels in patients infected with Helicobacter pylori // Digestive Diseases and Sciences. — 2009. — Vol. 54 (3). — P. 604-607. 27. Kamada T., Hata J., Kusonoki H. et al. Eradication of Helicobacter pylori increases the incidence of hyperlipidaemia and obesity in peptic ulcer patients // Dig Liver Dis. — 2005. — Vol. 37. — P. 39-43. 28. Hack-Lyoung K., Han Ho J., Jin Man C. et al Helicobacter pylori Infection is Associated with Elevated Low Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Elderly Koreans // J Korean Med Sci. — 2011. — Vol. 26 (5). — P. 654-658. 29. Kanbay M., Gür G., Yücel M.D. Does eradication of Helicobacter pylori infection help normalize serum lipid and CRP levels? // Digestive Diseases and Sciences. — 2005. — Vol. 50 (7). — P. 1228-1231. 30. Longo-Mbenza B., Nkondi Nsenga J., Vangu Ngoma D. Prevention of the metabolic syndrome insulin resistance and the atherosclerotic diseases in Africans infected by Helicobacter pylori infection and treated by antibiotics // International Journal of Cardiology. — 2007. — Vol. 121(3). — P. 229-238. 31. Gen R., Demir M., Ataseven H. Effect of Helicobacter pylori eradication on insulin resistance, serum lipids and low-grade inflammation // Southern Medical Journal. — 2010. — Vol. 103 (3). — P. 190-196. 32. Polyzos S.A., Kountouras J., Zavos C. et al The Association Between Helicobacter pylori Infection and Insulin Resistance: A Systematic Review // Helicobacter. — 2011. — Vol. 16(2). — P. 7988. 33. Шишкин А.Н. Диабетическая гастропатия. Проблемы и решения / А.Н. Шишкин, Д.В. Кирилюк // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. — 2007. — № 1. — С. 54-58. 34. Gillum R.F. Infection with Helicobacter pylori, coronary heart disease, cardiovascular risk factors, and systemic inflammation: the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Journal of the National Medical Association. — 2004. — Vol. 96 (11). — P. 14701476. 35. Hamed S.A., Amine N.F., Galal G.M. et al Vascular risks and complications in diabetes mellitus: the role of Helicobacter pylori infection // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. — 2008. — Vol. 17 (2). — P. 86-94. 36. Devrajani B.R., Shah S.Z., Soomro A.A., Devrajani T. Type 2 diabetes mellitus: A risk factor for Helicobacter pylori infection: A hospital based case-control study // International Journal of Diabetes in Developing Countries. — 2010. — Vol. 30 (1). — P. 22-26. 37.Drossman D.A., Creed F.H., Olden K.W. et al. Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders // Gut. — 1999. — Vol. 45 (Suppl. ΙΙ) — P. 1125-1130.

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

17 УДК 616.34

À.Â. ÒÊÀ×ÅÂ, Ë.Ñ. ÌÊÐÒ×ßÍ, Ê.Å. ÍÈÊÈÒÈÍÀ, Å.È. ÂÎËÛÍÑÊÀß Ðîñòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Âîñïàëèòåëüíûå çàáîëåâàíèÿ êèøå÷íèêà: íà ïåðåêðåñòêå ïðîáëåì

Òêà÷åâ Àëåêñàíäð Âàñèëüåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 344022, ã. Ðîñòîâ-íà-Äîíó, ïåð. Íàõè÷åâàíñêèé, ä. 29, òåë. (863) 250-41-74, e-mail: tkachev@aaanet.ru

Статья посвящена одной из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии — проблеме воспалительных заболеваний кишечника. Представлен обзор современных данных, касающихся эпидемиологии, этиологии и ключевых моментов современных представлений патогенеза, симптоматологии и проблем в оценке заживления слизистой оболочки кишки и ремиссии язвенного колита и болезни Крона. Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.

A.V. TKACHEV, L.S. MKRTCHYAN, K.E. NIKITINA, E.I. VOLYNSKAYA Rostov State Medical University

Inflammatory bowel disease: crossing of the problems The article is devoted to one of the most serious and unresolved problems in modern gastroenterology — the problem of inflammatory bowel disease. It is a review of recent data concerning of epidemiology, etiology and key points of modern concepts of the pathogenesis, symptomatology and problems in assessing of healing of intestinal mucosa and remission of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Keywords: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease.

Одной из нерешенных проблем в гастроэнтерологии были и остаются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), так как по тяжести течения, частоте осложнений и летальности они занимают одну из ведущих позиций в структуре болезней пищеварительной системы. Отсутствие единого взгляда на проблему ВЗК среди практикующих врачей, поздняя диагностика, неадекватное лечение приводят к развитию осложнений, выходу на инвалидность лиц трудоспособного возраста и летальному исходу. БК и ЯК в силу вышеперечисленных особенностей имеют не только медицинское, но и важное социальное значение [1, 2]. Актуальность проблемы ВЗК на сегодня не подлежит сомнению, что подтверждается неизвестной этиологией, ростом заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста, отсутствием специфического лечения, рецидивирующим течением, развитием угрожающих жизни осложнений, необходимостью проведения длительной, часто пожизненной, дорогостоящей терапии и неблагоприятным медико-социальным прогнозом [3].

Большие изменения в диагностике и лечении ВЗК произошли за последние 35 лет, что связано с пониманием патогенеза данной группы заболеваний благодаря современным диагностическим возможностям (иммунологическим, иммуногистохимическим, генетическим и др.) и созданию новых классов лекарственных средств [1]. ВЗК характеризуются неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки — поверхностным при ЯК и трансмуральным при БК. ЯК — хроническое заболевание, при котором диффузное воспаление, локализованное в пределах слизистой оболочки (СО), поражает только толстую кишку на разном протяжении, в то время как при БК в патологический процесс вовлекаются любые органы пищеварительного тракта — от полости рта до анального канала [4]. Распространенность ВЗК в разных регионах мира имеет широкие колебания. Так, частота ЯК по данным разных авторов составляет от 21 до 268 случаев, а БК от 9 до 199 случаев на 100 тыс. населения, достигая максимальных показателей в странах Скандинавии, Северной Америке, Канаде, Израи-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ле. Прирост заболеваемости для ЯК 5-20 случаев в год, для БК — 5-15 случаев в год на 100 тыс. населения. Распространенность ЯК всегда превышает распространенность БК, хотя рост заболеваемости БК в последние 20 лет опережает рост ЯК, что можно объяснить не только истинным приростом заболеваемости, но и улучшением диагностики данной группы заболеваний благодаря разработке четких диагностических критериев. Отмечается более высокая заболеваемость в северных странах по сравнению с южными, что пока не удается объяснить какими-либо внешними факторами. В 30-50% случаев ВЗК манифестируют в детском возрасте [5]. ВЗК — патология индустриально развитых стран, и главным образом городского населения. Соотношение заболеваемости «город/село» колеблется в разных странах в интервале от 6/1 до 2/1. Заболевания поражают преимущественно молодых людей (средний возраст заболевших — 20-40 лет), но могут начинаться в любом возрасте. Значительной разницы в частоте заболеваний между мужчинами и женщинами не наблюдается, хотя принято считать, что БК чаще встречается у женщин, а ЯК у мужчин [1]. Уровень смертности от ВЗК зависит от своевременной диагностики и адекватности терапевтических подходов и составляет приблизительно 6 случаев на 1 миллион населения в США, странах Северной Европы и Великобритании, причем более высокий риск отмечается у лиц, перенесших колэктомию, и у пожилых [5]. Первые эпидемиологические исследования в России были проведены в Московской области, из которых следует, что распространенность ВЗК в европейской части России соответствует 20,4 на 100 тысяч населения для ЯК и 3,7 на 100 тысяч населения для БК [6]. Особенностью заболеваемости в нашей стране является троекратное преобладание тяжелых осложненных форм ВЗК с высокой летальностью, что связано с поздней диагностикой, так, например, диагноз ЯК в течение первого года болезни устанавливают только в 25% случаев, в остальных случаях диагноз устанавливается на протяжении 3-12 лет от начала клинических симптомов. При установлении диагноза БК в период до трех лет частота осложнений составляет 55%, при более поздней диагностике — в 100% случаев. При поздней диагностике ЯК тяжелые осложнения развиваются в 29% случаев [7]. Анализ эпидемиологических исследований в городе Новосибирске [8] показал, что у лиц с БК срок установления диагноза с момента появления первых симптомов заболевания составляет 6,5 лет, а при ЯК — 2,7 года. Изучение клинико-эпидемиологических характеристик ВЗК в городах и районах Ростовской области проводится с 2002 года. Сбор информации осуществляется путем изучения архивных документов, заполнения унифицированной карты обследования и учета больных ВЗК, разработанной МОНИКИ (город Москва) и опросник по заболеваемости. За 2004-2005 годы было выявлено 1428 больных ВЗК, из них 1135 случаев ЯК, 293 случая БК. За 2008 год выявлено 182 новых пациента с ЯК и 45 новых пациентов с БК [9]. Этиология ЯК и БК остается неизвестной, так как не обнаружено определенного инфекционного агента, пищевого антигена или иного внешнего фактора, который мог бы вызвать заболевание в эксперименте. На данный момент ВЗК считаются многофакторными заболеваниями с генетической предрасположенностью [10]. Неизменно мнение большинства исследователей о патогенетической роли кишечных антигенов при условии неадекватного ответа на них иммунной системы кишечника. Многочисленные исследования показали, что нарушения имеются практически во всех звеньях иммунной системы кишечника, начиная от барьерных функций эпителия

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. и распознавания антигена, передачи сигнала дендритными клетками и сигнальными молекулами, презентации антигена HLA, и заканчивая функциями моноцитов-макрофагов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. [11]. В некоторых исследованиях было доказано, что спонтанная пролиферативная активность В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и ЯК значительно выше, чем у больных контрольной и сравнительной групп, что лишний раз показывает наличие высокой степени гиперактивности иммунного ответа при этих заболеваниях [12]. Давнее представление об аутоиммунном характере ВЗК в последнее время получило новое развитие благодаря сведениям о том, что комменсальная микрофлора и продукты ее жизнедеятельности служат в качестве аутоантигенов, а развитие воспаления происходит за счет потери толерантности к веществам нормальной кишечной флоры, которые обычно безвредны [13]. В пользу представления об аутоиммунном характере этой группы заболеваний свидетельствует высокая концентрация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые обнаруживаются у 20-40% больных ЯК и БК, особенно при наличии внекишечных проявлений [5]. Хорошо известно, что у больных ВЗК отмечаются высокие титры антител к различным кишечным бактериям и их производным (липополисахариды и пептидогликаны клеточных стенок), что можно объяснить нарушением барьерной функции кишки, обусловленным воспалением. Эти специфические аутоантитела к главному антигенному стимулу получили название «маркерных» антител. С их помощью можно проводить верификацию диагноза, оценку активности, прогнозирования течения заболевания и ответа на терапию. Наиболее изученными являются «маркерные» антитела к перинуклеарным нейтрофильным антигенам (pANKA) и манановому полисахариду клеточной стенки Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Кроме того, предметом интереса у больных ВЗК являются и антиэпителиальные антитела, например, к тропомиозину, которые образуются только у больных ЯК и не встречаются при других заболеваниях пищеварительной системы. Антиэндотелиальные антитела выявляются у 75% больных с ЯК и у 25% больных с БК [14]. Кроме того, начаты исследования нового класса антител — антител к гликанам бактериальной стенки, включающих 3 их типа: АККА (ACCA — anti-chitobisoside carbohydrate antibodies), АЛКА (ALKA — anti-laminaribioside carbohydrate antibodies) и АМКА (AMCA — anti-mannobioside carbohydrate antibodies). Чувствительность и специфичность этих антител при БК составляет, соответственно, 77,4 и 90,6%, т.е. значительно выше, чем ASCA. ALCA и ACCA выявляются также у 40% больных, у которых отсутствуют ASCA [5]. По данным исследований последних лет [15], у большинства пациентов с ВЗК выявлены нарушения иммунологического статуса в виде различных вариантов дисиммуноглобулинемий. Обращают на себя внимание дефицит IgA и рост уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в СО кишки, повышение абсолютного количества В-лимфоцитов и уровня ЦИК при обострении. Данные наблюдения могут быть полезны для диагностики обострения заболевания, так как имеется большая вероятность участия ЦИК в патогенезе ВЗК. При исследовании аутоантител было обнаружено повышение уровня pANKA у 66,7% больных ЯК и только у 10-40% больных БК. При этом продукция антител снижалась после резекции пораженных отделов кишки. В то же время 38,5% больных БК имели повышенный уровень ASCA, при этом у данной группы больных отмечалось неблагоприятное течение заболевания с прогрессирующим течением и внекишечными проявлениями.

‘3 (58) май 2012 г. Отчетливая ассоциация pANCA с ЯК, а ASCA — с БК позволили использовать оба этих маркера для дифференциальной диагностики ВЗК. Более того, отмечено, что высокие титры этих антител предсказывают более агрессивное течение, выраженную активность, развитие осложнений и резистентность к терапии [16]. Таким образом, мы видим, что патогенез ВЗК представляет собой процесс очень сложного и комплексного взаимодействия различных патофизиологических механизмов аутоиммунного воспаления, развивающихся на фоне генетической предрасположенности к неадекватному иммунному ответу как со стороны иммунной системы организма в целом, так и локальной иммунной системы пищеварительного тракта, в частности [17]. Примерно у 20% больных ВЗК близкие родственники также страдают ВЗК. Родственники первой степени родства имеют риск развития в десятки раз выше, чем в общей популяции. [18, 19]. Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к ВЗК, активно изучаются гены фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), рецепторов моноцитов CD 14, CTLA4. Последние исследования в этой области показали, что ген CTLA4 не только вовлечен в развитие, но и связан с генетической предрасположенностью к ВЗК [8]. Локусы, предположительно ответственные за развитие ВЗК, обнаружены на хромосомах 1, 3-7, 10, 12, 16, 19 (IBD 1-8). Наиболее изученный локус IBD 1 NOD2/CARD15, расположенный на хромосоме 16. Мутации хотя бы в одном из трех генов данного локуса определяют развитие семейного варианта БК [18]. Малая величина конкордантности по ЯК у монозиготных близнецов (6-14%), по сравнению с таковой при БК (44-50%), является самым значимым доказательством того, что для патогенеза ЯК факторы местной среды не менее важны, чем генетические факторы [13]. На сегодняшний день известно, что в основе развития ЯК лежит неадекватный иммунный ответ на антигены к резидентной флоре, который может рассматриваться как результат двух диаметрально противоположных механизмов. Один из них защищает организм от патогенной микрофлоры (иммуногенный ответ), а другой призван распознавать «свое» и не реагировать на персистирующие комменсалы (толерантность). Именно контроль этого ответа страдает при ВЗК. Толерантность к нормальной кишечной флоре должна возникать в организме еще с несформированной иммунной системой уже в младенчестве и сохранятся на протяжении всей жизни. В качестве доказательства регуляторного дефекта при ВЗК может быть факт наличия продукции антител к различным компонентам СО кишки, антигенам нормальной флоры, нейтрофильным цитоплазматическим антигенам, чего не встретишь у здоровых индивидуумов. Все это свидетельствует о селективной утрате иммунологической толерантности, что в конечном итоге приводит к интенсивному воспалительному процессу [14]. Иммунная система СО кишки обладает уникальной способностью регулировать иммуногенный ответ на пищевые или бактериальные антигены с помощью лимфоидных фолликулов толстой кишки, которые содержат антиген-презентирующие клетки. После потребления и распознавания антигена Ти В-лимфоциты под влиянием микроокружения дифференцируются в строго определенные популяции Т-хелперов, которые либо обеспечивают толерантность и противовоспалительный эффект, либо приводят к воспалению [14]. Таким образом, согласно иммунологической концепции, патогенетический каскад воспаления начинается с внедрения в кишечник антигена, в данном случае — неизвестного науке. После реализации генетического дефекта воспаление СО приводит к нарушению равновесия цитокинов, что и определяет особенности течения

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ВЗК [20]. Цитокины — низкомолекулярные белки, продуцируемые иммунокомпетентными клетками и обладающие широким спектром биологических эффектов, обеспечивая, таким образом, локальные взаимодействия клеток иммунной системы. Цитокины действуют посредством контакта со специфическими клеточными рецепторами. Различают провоспалительные цитокины, которые опосредуют воспалительные и цитотоксические реакции (вырабатываются Т-хелперами 1 типа — Th 1) и противовоспалительные цитокины, которые обеспечивают антителообразование и торможение функций Th 1 (вырабатываются Т-хелперами 2 типа — Th 2). Группу провоспалительных цитокинов составляют интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; ФНО-альфа, интерферон-гамма (ИФ-гамма). К противовоспалительным цитокинам относятся ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-17, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1ра), трансформирующий ростовой фактор — бета (ТРФ-бета). Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-альфа, который вместе с ИФ-гамма и ИЛ-1 опосредует ответы замедленной гиперчувствительности и активацию макрофагов, что приводит к формированию гранулем при БК. Именно ФНО-альфа считается ключевым в процессе воспаления при аутоиммунных заболеваниях и ВЗК [21, 22]. Дисрегуляция иммунного ответа приводит к тому, что бактериальные антигены непрерывно активируют Т-клетки, которые утратили толерантность к антигенам нормальной кишечной флоры. Это и становится ключевым механизмом патогенеза ВЗК. Множество исследований последних лет свидетельствуют о значимости в патогенезе ВЗК дисрегуляции иммунного ответа к эндогенным бактериям ЖКТ. Взаимодействие между энтероцитами и микроорганизмами индигенной микрофлоры приводит к формированию на поверхности СО защитного биослоя. Предполагается, что при ВЗК барьерная функция СО нарушается за счет изменения межклеточных соединений и снижения продукции слизи, что позволяет антигенам проникать в собственную пластинку СО [23]. Выявлено, что у детей с ЯК характерна продукция антител класса IgG к структурам клеточных стенок лактобактерий и бифидобактерий, что свидетельствует о нарушении иммунологической толерантности к представителям нормальной микрофлоры [24]. Частота нарушений микробиоты при ВЗК достигает 66-93% [2]. У больных с ВЗК отмечается утрата иммунологической толерантности к бактериям, населяющим желудочно-кишечный тракт [5, 25]. Дисбиоз тонкой кишки при БК и толстой кишки при БК И ЯК в совокупности с недостаточностью илеоцекального клапана и снижением местного иммунитета, проявляющегося в виде уменьшения содержания IgA в тонкокишечном соке, имеет решающее значение в развитии синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, что объясняет колонизацию тонкой кишки аэробной условно-патогенной микрофлорой или облигатными анаэробами и способность оказывать локальное или системное повреждающее действие [26]. Поддержание кишечного гомеостаза и очищение межклеточных микроорганизмов с помощью аутофагии представляет собой целый каскад реакций, которые нарушаются при ВЗК и в межклеточном пространстве крипт меняется соотношение видов микрофлоры и, следовательно, идет генетически детерминированное нарушение барьерной функции эпителиальных клеток, что в итоге приводит к хроническому воспалению СО кишки [27]. Основным клеточным субстратом ВЗК является инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. Основная часть лимфоидной ткани организма локализуется в слизистых оболочках, в частности в большей своей массе она располагается в толстой кишке в виде диффузно распределенных лимфоцитов в собственной пластинке СО кишки

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и лимфоидных фолликулов. При ЯК и БК их число значительно увеличивается и плотность инфильтарата возрастает в 3 раза. IgA составляет 80-90% иммуноглобулинов, которые продуцируются плазматическими клетками пищеварительной системы. Хроническая иммунизация антигенами, которая имеет место при ВЗК, приводит к тому, что происходит сдвиг продукции иммуноглобулинов в сторону образования IgG. О непосредственном патогенном действии плазматических клеток известно, что в нормальной СО толстой кишки преобладают короткоживущие IgA — плазматические клетки. В то время в СО толстой кишки больных ЯК и БК в значительном количестве содержались долго живущие IgG — плазматические клетки, продуцирующие большое количество металлопротеиназ (ММП). Ферменты этой группы вызывают деструкцию внеклеточного матрикса и базальных мембран. В частности, вокруг язв толстой кишки больных ЯК при гистохимических исследованиях ММП-3 обнаруживалась с высокой интенсивностью [5]. Отличием БК от других заболеваний пищеварительной системы является преобладание IgG — продуцирующих клеток в инфильтрате, окружающем язву, что свидетельствует о том, что IgG, выявляемый в эпителии крипт, продуцируется местно и носит специфический характер, что приводит к деструкции кишечной стенки и нарушению процессов пролиферации [28]. Макрофаги являются одним из основных клеточных элементов воспалительного инфильтрата при ВЗК. Различают циркулирующие и резидентные макрофаги. Первые происходят из циркулирующих моноцитов, составляют 30-40% присутствующих в СО кишки макрофагов, развивают и поддерживают хронический воспалительный процесс в толстой кишке. Резидентные макрофаги — это локальные клетки толстой кишки. Макрофаги, дендритные и эпителиоидные клетки дифференцированы с помощью ряда моноклональных антител. В норме СО кишки содержит дендритные клетки, но активируются они при наличии активного воспаления, которое зависит от экспрессии рецепторов, распознающих микробные патогены. Различают рецепторы для пептидогликанов и липопротеинов грамположительных бактерий (Toll-like receptor-2 или TLR-2) и рецепторы для липополисахаридов грамотрицательных бактерий (Toll-like receptor-4 или TLR-4). В толстой кишке больных ВЗК количество дендритных клеток, экспрессирующих TLR-2 и TLR4-рецепторы увеличиваются, соответственно, в 2,5 и 5 раз. В активированных дендритных клетках возрастает продукция провоспалительных цитокинов. [5]. Воспаление при ВЗК имеет ряд принципиальных отличий от аналогичного процесса в любом другом органе. Во-первых, при ЯК и БК имеет место феномен лейкоцитарной «гиперадгезии» и микрососудистой дисфункции, что связывают с неспособностью эндотелия к синтезу оксида азота. Во-вторых, это прогрессирующее снижение перфузии с развитием ишемии и ремоделирования сосудистого русла, а также феномен гиперкоагуляции, с чем связывают плохое заживление и длительное изъязвление в толстой кишке и повышенный риск артериальных и венозных тромбозов у больных ЯК и БК [14]. Воспаление в кишке видоизменяет функционирование периферической и центральной нервной системы, а это в свою очередь оказывает влияние на течение самого воспалительного процесса. Риск развития ЯК у больных с функциональными расстройствами органов пищеварения повышен по сравнению со здоровой популяцией в 16 раз. У 35% больных ЯК устанавливается дисбаланс автономной нервной системы, заключающийся в ослаблении парасимпатической иннервации и преобладании симпатической, что в свою очередь способствует воспалительному ответу [14]. По данным Гарвардской школы медицины [13], психологический стресс является потенциальным триггером ЯК, так как доля таких больных достигает 40%. Получе-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. но много данных, свидетельствующих в пользу связи стресса с повышенной заболеваемостью и, возможно, с большей подверженностью инфекциям, которая обусловлена нарушением функциональных иммунных реакций. Неизвестная этиология и сложный патогенез ВЗК дополняются разнообразием клинической симптоматики, усложняя, таким образом, диагностический поиск. Симптоматология ВЗК достаточно неспецифична и включает несколько групп симптомов: — кишечные симптомы; — системные внекишечные проявления и осложнения; — симптомы эндотоксемии; — метаболические расстройства. Кроме того, довольно сложной проблемой является дифференциальная диагностика между ЯК и БК с локализацией в толстой кишке. Основные кишечные симптомы, характерные для БК, можно представить в порядке убывания частоты встречаемости следующим образом [29]: — боль в животе (77%) — преимущественно в правой подвздошной области и нижних отделах живота в виде колик; — диарея (73%) — кашицеобразный частый стул; — кишечные кровотечения (22%) — преимущественно при поражении толстой кишки, иногда при илеоколитах; — анальные свищи (16%) — регистрируются наружные, межкишечные, кишечно-пузырные, кишечно-влагалищные свищи, нередко в брюшной полости определяется инфильтрат. Перианальные поражения могут встречаться при БК, предшествуя развитию болезни. Иногда этот период исчисляется десятилетиями. Кишечные симптомы, характерные для ЯК, отличаются от таковых при БК следующей частотой встречаемости [29]: — кишечные кровотечения (80%) — при язвенном проктите кровь преимущественно на поверхности кала (необходимо дифференцировать с геморроем), при поражении ободочной кишки кровь смешивается с калом, а иногда при дефекации может выделяться только кровь, гной и слизь; — диарея (52%) — у большинства больных отмечается частота стула от 4 до 10 раз в сутки, у некоторых больных преимущественно с тотальным колитом от 10 до 20 раз; — боль в животе (47%) — у большинства больных отмечается боль в левой подвздошной области, усиливающаяся перед дефекацией; — анальные трещины (4%). У некоторых больных, преимущественно с язвенным проктитом, могут отмечаться запоры и тенезмы. Такие симптомы, как лихорадка, слабость, снижение массы тела, анемия, тромбоцитоз и лейкоцитоз, в подавляющем большинстве случаев сопровождают манифестацию ВЗК. Многие из вышеперечисленных симптомов прямо или косвенно связаны с эффектами провоспалительных цитокинов и являются проявлениями эндотоксемии. Анемия у больных ВЗК мультифакториальная по своей природе, хотя в значительной мере обусловлена кровопотерей [14]. У лиц с БК и ЯК отмечаются многочисленные симптомы, указывающие на поражение различных органов и систем, которые могут быть отражением внекишечных проявлений, осложнений и последствий основного заболевания, результатом побочных действий лекарственных средств или манифестацией случайно сочетающихся заболеваний. Этиология и патогенез этих

‘3 (58) май 2012 г. симптомов, а также их взаимосвязь с ВЗК часто остаются недостаточно ясными [3]. Знание внекишечных проявлений имеет огромное практическое значение для ранней диагностики ВЗК, когда остальные симптомы, в том числе и кишечные, могут либо отсутствовать, либо протекать субклинически, внекишечные проявления и осложнения, выходят на первый план в клинической картине, что приводит к неадекватному лечению и определяет неблагоприятный прогноз [1]. Установление диагноза на этапе дебюта внекишечных проявлений ВЗК способствует назначению своевременной адекватной терапии, что обеспечит более стойкую ремиссию и профилактику осложнений и формирования резистентности к лечению. Согласно данным Адлера Гвидо [3], классификация внекишечных симптомов ВЗК выглядит следующим образом: Группа А — внекишечные проявления, связанные с поражением кишечника и проявляющиеся клинически в соответствии со степенью активности основного заболевания (поражения суставов, кожи, глаз, полости рта). Группа В — внекишечные осложнения, которые патофизиологически обусловлены изменением функций тонкой и толстой кишок (синдром мальабсорбции, желчекаменная и мочекаменная болезни). Группа С — осложнения, не связанные с основным заболеванием, и сопутствующие заболевания (амилоидоз, остеопороз, заболевания печени, пептические язвы). Одной из ключевых задач современного состояния проблемы ВЗК является оценка заживления СО кишки как основного критерия эффективности терапии и наступления ремиссии. Но используемые практикующими врачами и научными работниками определения ремиссии значительно различаются из-за отсутствия утвержденного на международном уровне единого определения. Сегодня эффективность лечения ВЗК определяется динамикой симптомов, так при нормализации частоты стула, исчезновении в нем примеси крови большинство гастроэнтерологов переводят больных с индукционной терапии на поддерживающую. Но исчезновение симптомов ВЗК только один из компонентов ремиссии — клиническая ремиссия, которая не может быть единственным критерием достижения оптимального результата лечения. Полная ремиссия — это клиническое улучшение, заживление слизистой оболочки и коррекция генетических и иммунологических дефектов [30]. Из этого следует, что понятие «ремиссия» должно включать в себя как минимум клинический, эндоскопический, морфологический и иммунологический компоненты. Отсутствие клинической активности заболевания не свидетельствует о ремиссии, так как она не соответствует морфологической ремиссии в 70% случаев и эндоскопической — в 42% случаев. Поэтому больным с установленным диагнозом ВЗК необходима поддерживающая терапия, клинический, эндоскопический и морфологический контроль в динамике и бальная оценка активности заболевания, несмотря на кажущуюся ремиссию [31]. Поддерживающая терапия является важнейшим фактором уменьшения числа рецидивов заболевания. Так, например, установлено, что у пациентов, находящихся на поддерживающей терапии после наступления ремиссии в течение 12 месяцев, рецидивы возникали в 6% случаев, в течение 6 месяцев, рецидивы в течение года возникали в 15% случаев, а без поддерживающей терапии аминосалицилатами рецидивы наблюдались в 47% случаев [5]. Для оценки вышеперечисленных компонентов разработано много шкал и индексов, учитывающих активность и тяжесть заболевания, которые включают как объективные (частота стула, температура тела, частота пульса и др.), так и субъективные (общее самочувствие, боль в животе и др.) показатели. В на-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

стоящее время в клинической практике используются шкалы и индексы, представляющие собой различные модификации клинической классификации активности ЯК, разработанной S. Truelove и L. Witts еще в 1955 году. Говоря о заживлении СО кишки, нельзя забывать о том, что процесс регенерации сложен и состоит из многих последовательных этапов, в которых принимают участие различные типы клеток, а также растворимые и нерастворимые компоненты, составляющие микроокружение клеток в ткани. Все стадии заживления регулируются тремя основными группами регуляторных белков: факторами роста, цитокинами и ММП. Регуляторные пептиды подразделяются на несколько семейств, среди которых особую роль играют трансформирующий фактор роста — TGF-альфа, стимулирующий эпителиальную пролиферацию и TGF-бета, подавляющий пролиферацию эпителия. Действие этих пептидов можно проследить у больных, в частности повышенная экспрессия TGF-альфа наблюдается в ремиссии ЯК, а TGF-бета при обострении заболевания. Координированное заживление СО кишки будет определяться глубиной повреждения и балансом между деструктивными и репаративно-восстановительными процессами, которые включают в себя строго определенную цепочку событий, связанных с регуляцией иммунной системы, накоплением и активацией лейкоцитов, стимуляцией миграции, пролиферации и дифференцировки клеток. Восстановлению тканей способствуют ангиогенез и образование внеклеточного матрикса. Для заживления важна сохранность базальной мембраны, вдоль которой мигрируют клетки. Поскольку расщепление внеклеточного матрикса и изъязвления частые спутники ВЗК, то вполне логично обнаружение повышенного уровня цинк-зависимых ММП, которые не выявляются в невоспаленной кишке и наводят на мысль о применении их ингибиторов в терапии БК и ЯК. В условиях непрекращающегося воспаления избыточная продукция молекул внеклеточного матрикса чревата развитием патологического фиброза и рубцевания [14]. Семейство ММП способно расщеплять почти все компоненты внеклеточного матрикса соединительных тканей. Количество синтезируемых ММП преимущественно регулируется на уровне транскрипции, протеолитическая активность контролируется посредством активации проферментов, ингибированием активных ферментов эндогенными ингибиторами, альфа2макроглобулином, тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП) ММП являются одними из важных участников в разрушении и восстановлении внеклеточного матрикса в физиологических процессах, таких как ремоделирование ткани при ее развитии, росте и заживлении ран и при патологических состояниях, включая деструктивные заболевания, такие как артрит, разрыв атеросклеротической бляшки, прогрессирование онкогенеза [32]. ММП секретируются разными клетками (фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы, хондроциты, остеобласты и др.) и гидролизируют все компоненты внеклеточного матрикса: все коллагены и проколлагены, протеогликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани [33]. В основном ММП секретируются в виде инактивированных проэнзимов, которым требуется протеолитическое расщепление для активации. Протеолитическая активность ММП точно регулируется балансом между активацией и ингибированием проферментов посредством эндогенных ингибиторов, таких как альфа2-макроглобулин и ТИМП [33]. На сегодня известно около 20 членов семейства ММП, которые были обнаружены у позвоночных. Основываясь на субстратной специфичности, схожести аминокислот и определяемой последовательности молекул, ММП разделены на 4 основные подгруппы: коллаге-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

назы, желатиназы, стромелизины и ММП мембранного типа. К желатиназам относится ММП-2 (желатиназа А) и ММП-9 (желатиназа В), которые разрушают коллагены IV, V, VII, X типа базальной мембраны, эластин, ламинин и фибронектин [34]. ММП-1 вырабатывается цитокин-активированными клетками кишечника и является одним из наиболее важных энзимов, провоцирующих деградацию внеклеточного матрикса. Активность ММП-1 регулируется ТИМП-1. ММП-9 синтезируется преимущественно клетками воспаления, в основном полиморфноядерными лейкоцитами [32]. Выявлено, что экспрессия ММП-9 изменяется в различных ситуациях, таких как эмбриональное развитие, при различных патологических состояниях и при их культивировании [33]. Например, предполагается, что ММП являются одними из главных факторов повреждения ткани кишечника опосредованное Т-лимфоцитами при ВЗК [35]. ТИМП являются естественными ингибиторами ММП, это многофункциональные белки, которые участвуют не только в ремоделировании внеклеточного матрикса, а также во многих других физиологических и патологических процессах, таких как ангиогенез, стероидогенез, гемопоэз и т.д. Мы видим, что ВЗК являются системными заболеваниями с крайне разнообразной кишечной и внекишечной симптоматикой, что во многом затрудняет и пролонгирует первичную диагностику. Знание всего спектра клинической картины ВЗК позволит облегчить первичную диагностику ВЗК не только терапевтам, но и ревматологам, дерматологам, офтальмологам, гепатологам, хирургам и некоторым другим специалистам, которым приходится сталкиваться с больным с ВЗК до их визита к гастроэнтерологу. Интерес к изучению ВЗК не пропадет у ученых, пока не появятся сдвиги в понимании их этиологии, что сделает лечение более эффективным, а также исключит появление опасных для жизни осложнений и внекишечных проявлений заболевания. Наблюдающаяся тенденция к ежегодному росту заболеваемости ВЗК во всем мире и их поздняя диагностика делает эти заболевания социально значимыми. Пока что, несмотря на многолетнюю историю изучения, этиология ВЗК остается неизвестной. ВЗК считают многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью. Патогенез ВЗК представляет собой комплексное взаимодействие аутоиммунного воспаления, нарушений во всех звеньях иммунной системы кишечника, в том числе к представителям нормальной микрофлоры и дисбаланса цитокинов. Основной задачей на данном этапе изучения проблемы ВЗК мы видим прогнозирование течения заболевания с помощью клинических, эндоскопических, морфологических и иммунологических критериев для адекватной оценки эффективности индукционной и поддерживающей терапии, обеспечивающей достаточный уровень качества жизни больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. — Тверь: Триада, 2002. — 128 с. 2. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика, лечение. — М.: Миклош, 2004. — 88 с. 3. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. — М.: ГЕОТАРМЕД., 2001. — 527 с. 4. Travis S., Gert Van Assche, Axel Dignass et al. On the second ECCO Consensus on Crohn`s disease // Journal of Crohn`s and Colitis. — 2010. — Vol. 4. — P. 1-6. 5. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. — М.: Миклош, 2008. — 400 с. 6. Belousova E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia // Falk Symposium. — 2006. — P. 31.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

7. Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А. и др. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1997. — № 2. — С. 67-71. 8. Валуйских Е.Ю., Светлова И.О., Курилович С.А. и др. Полиморфизм генов регуляторов воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите // Бюллетень СО РАМН. — 2009. — 2 (136). — С. 81-89. 9. Ткачев А.В., Девликамова Т.А., Розенберг Т.Г. Оценка распространенности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в Ростовской области. — Гастроэнтерология Юга России, г. Ростовна-Дону, 2009. — C. 103-104. 10. Satsangi J. Morecroft N.B. Genetics of inflammatory bowel disease: scientific and clinical implications // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterology. — 2003. — Vol. 17. — P. 3-18. 11. Kaser A., Nieuwenhuis E., Glimcher L. et al. Innate immunity in inflammatory bowel disease // Falk symposium. — 2006. — P. 23-4. 12. Мамасаидов А.Т., Мамасаидова Г.М., Сакибаев К.Ш. и др. Спонтанная пролиферативная активность В-лимфоцитов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и неспецифическом язвенном колите // Медицинская иммунология. — 2006. — Т. 8, № 4. — С. 557-560. 13. Фарелл Р., Пепперкорн М. Язвенный колит // Международный медицинский журнал. — 2003. — Т. 6, № 1. — http://medi.ru/ doc/773012.htm/ 14. Румянцев В.Г. Язвенный колит: руководство для врачей. — М.: Медицинское информационное агентство, 2009. — 424 с. 15. Корниенко Е.А., Ломакина Е.А., Калинина Н.М. и др. Иммунологические особенности воспалительных заболеваний кишечника у детей и их клиническое значение // Вопросы практической педиатрии. — 2008. — Т. 3, № 1. — С. 42-47. 16. Конович Е.А., Халиф И.Л. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2009. — Т. 19, № 5. — С. 72-77. 17. Gaffney P.P., Gaffney A.A. Ulcerative colitis: The pathogenesis thus far // Gastroenterol. — 1997. — 112 (Suppl. 4). — P. 978. 18. Fiocchi C. The multifactorial pathogenesis of IBD / /Falk Symposium. — 2006. — P. 21. 19. Xiaofa Qin. How can we really reduce the morbidity of inflammatory bowel disease — Research on genes and cytokines, or find out the causative factors in the environment? // Journal of Crohn`s and Colitis. — 2009. — Vol. 3. — P. 315. 20. Sartor R.B., Hoentjen F. Proinflammatory cytokines and signaling pathways in intestinal innate immune cells // Mucosal Immunology. — 2005. — № 30. — P. 681-701. 21. MacDonald T.T. The cytokine network in IBD // Falk symposium. — 2006. — P. 24. 22. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. и др. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Терапевтический архив. — 2004. — № 4. — С. 69-72. 23. Landers C.J., Cohavy O., Misra R. et al. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn’s disease associated immune responses to auto— and microbial antigens // Gastroenterology. — 2002. — № 123. — P. 689-699. 24. Ипатова М.Г., Шумилов П.В., Мухина Ю.Г. и др. Дисрегуляция иммунного ответа на индигенную микрофлору у детей и подростков с воспалительными заболеваниями кишечника // Педиатрия. — 2010. — Т. 89, № 2. — С. 45-49. 25. Biancone L., Monteleone J., Del Vecchio Blanco G. et al. Resident bacterial flora and immune system // Dig Liver Dis., — 2002. — Sup. 2. — Р. 37-43. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

УДК 616.37-002:618.3

Å.Þ. ÅÐÅÌÈÍÀ Ìîðäîâñêèé ãîñóíèâåðñèòåò èìåíè Í.Ï. Îãàðåâà, ã. Ñàðàíñê

Ïàíêðåàòèò ó áåðåìåííûõ

Åðåìèíà Åëåíà Þðüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 430011, ã. Ñàðàíñê, óë. Ñòåïàíà Ðàçèíà, ä. 23, êâ. 34, òåë. (834) 247-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru

В статье представлены современные данные о распространенности и особенностях клинической симптоматики панкреатита у беременных. Подробно охарактеризованы основные патогенетические механизмы развития панкреатита в период беременности. В сравнительном аспекте изложена значимость основных методов диагностики заболевания. Представлены критерии дифференциальной диагностики панкреатита у беременных. Предложены алгоритмы тактики лечения панкреатита у беременных в зависимости от выраженности клинической симптоматики и периода заболевания. Ключевые слова: беременность, панкреатит, клиника, диагностика, лечение.

E. YU. EREMINA Mordovia State University named after N.P. Ogarev, Saransk

Pancreatitis in pregnancy The article presents current data on the prevalence and characteristics of clinical symptoms of pancreatitis in pregnant. The basic pathogenetic mechanisms of pancreatitis are characterized in detail in pregnancy. The significance of the main methods the disease diagnosis in a comparative aspect is described. The criteria of the differential diagnosis of pancreatitis in pregnancy are presented. The algorithms of the tactics of treatment of pancreatitis in pregnant women are proposed, depending on the severity of clinical symptoms and the period of the disease. Keywords: pregnancy, pancreatitis, clinical picture, diagnostics, therapy.

Несмотря на то, что беременность — это физиологическое состояние организма, она также является периодом повышенной нагрузки на все органы, особенно значительной для женщин, уже имеющих ту или иную патологию [1]. Влияние беременности на функцию поджелудочной железы до конца не установлено, поскольку считается, что панкреатиты у беременных встречаются нечасто. Вместе с тем распространенность панкреатита в популяции, как острого, так и хронического, и прежде всего алкогольного и билиарнозависимого, прогрессивно растет во всем мире и во всех возрастных группах, сопровождаясь увеличением смертности от осложнений этого заболевания [2, 3]. По данным A.R. Hart et al. (2009), показатели распространенности и летальности от панкреатита за последние 20 лет возросли втрое. Летальность от хронического панкреатита, согласно A.C. Gough, K.J. Palmer (2006) и Cancer statistics (2007) составляет 12%, в т.ч. до 20% в течение первых 10 лет после первичного установления диагноза хронического панкреатита и более 50% — через 20 лет. 15-20% больных погибают от осложнений, связанных с атаками панкреатита, другие вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений. В среднем у 4% (до 8,3%) больных развивается рак поджелудочной железы, а 10–20-летний анам-

нез хронического панкреатита повышает риск развития рака поджелудочной железы в 10-15 раз. В России наблюдается рост заболеваемости хронического панкреатита как среди взрослых, так и среди детей. Распространенность хронического панкреатита у детей составляет 9-25 случаев, у взрослых — 27-50 на 100 000 населения [4]. Хронический панкреатит заметно «помолодел»: средний возраст на момент установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин [5], что требует уточнения данных по распространенности хронического панкреатита у беременных. Под хроническим панкреатитом понимают прогрессирующее заболевание поджелудочной железы, характеризующееся проявлением во время обострения признаков острого воспалительного процесса, постепенным замещением паренхимы органа соединительной тканью и развитием внешнесекреторной и внутрисекреторной недостаточности поджелудочной железы [6]. Основными причинами хронического панкреатита являются алкоголь, билиарная патология, нарушения питания, курение, гипертриглицеридемия, инфекции, вирусы, паразитарные инвазии, прием ряда лекарств, аутоиммунные процессы и наслед-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ственные факторы. В развитии заболевания имеют значение хроническая ишемия поджелудочной железы, заболевания печени, патология сфинктера Одди, дуоденальная гипертензия, травмы и операции на органах брюшной полости, эндоскопические манипуляции (ЭРПХГ), токсические факторы в быту и на производстве, Helicobacter pylori, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, врожденные аномалии поджелудочной железы, воспалительные заболевания кишечника, системные заболевания соединительной ткани и др. [7]. В возникновении хронического панкреатита определенное значение имеют и случаи нераспознанного острого панкреатита, которые не диагностируются в 60% случаев [8]. Трансформация острого панкреатита в хронический подтверждается современными методами исследования, согласно которым через год после перенесенного острого панкреатита различные изменения со стороны поджелудочной железы выявляются более чем в 86% случаев. У 85% больных с клиникой острого панкреатита выявляется значительное повышение эхогенности поджелудочной железы, свидетельствующее о наличии фиброза. Приведенные данные позволили сделать заключение, что в 20-30% случаев хронический панкреатит развивается вследствие перенесенного ранее острого панкреатита [8]. Перечисленные причины хронического панкреатита в сочетании с улучшением возможностей его диагностики способствуют росту распространенности заболевания среди населения различных возрастных групп и обоих полов, в т.ч. и среди беременных [9]. Принимая во внимание тот факт, что возраст беременных (как первородящих, так и, тем более, повторнородящих) в последнее время повышается, следует ожидать увеличения распространенности различных вариантов панкреатита среди этого контингента. На сегодняшний день сведения о распространенности панкреатита среди беременных колеблются от 1:1000 до 1:12000, но в основном они касаются острого панкреатита или же всех случаев панкреатита [10, 11]. К тому же одни исследователи анализируют случаи панкреатита только во время беременности [10, 12], другие же включают и послеродовые случаи [13]. Число случаев панкреатита в опубликованных обзорах, как правило, невелико — максимальное число анализируемых случаев панкреатита во время беременности — 101 в обзоре Eddy J.J. et al., опубликованном в 2008 г. [14]. В то же время с накоплением опыта лечения панкреатита у беременных показатели материнской и перинатальной смертности при развитии у беременной панкреатита (как правило, речь идет об остром панкреатите) за последние десятилетия заметно уменьшились [12, 15]. Если в 80-х годах материнская смертность при развитии острого панкреатита достигала 37%, а перинатальная 11-37% [16], то в исследовании А. Hernandez и соавт. (2007) материнская смертность от панкреатита не регистрируется, а перинатальная составляет от 0 до 18% [15]. Ретроспективный анализ случаев острого панкреатита у 96 беременных, находившихся на лечении в Парклендской мемориальной больнице Юго-Западного университета Техаса, за период 2000-2006 гг. [12], показал, что распространенность острого панкреатита у беременных составила 0,1% от общего количества родов (96232). Чаще он встречался у повторнородящих женщин с избыточной массой тела и наличием камней в желчном пузыре. Материнская смертность при остром панкреатите у беременных составила, по данным исследования, 0,97% (1 случай), частота серьезных осложнений — 3,9%. В 5,4% случаев отмечались повторные эпизоды острого панкреатита во время одной беременности и в 6,6% — в первые 3 мес. после родоразрешения. Исследование продемонстрировало, что острый панкреатит не оказывает отрицательного влияния

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. на плод, но способствует учащению неблагоприятных исходов беременности по сравнению с показателями среди беременных в целом. Самопроизвольный аборт (20%) и преждевременные роды (16%) имели место при развитии острого панкреатита в I триместре беременности. ДВС-синдром, приводящий к неблагоприятному исходу для женщины и плода, наблюдался в основном как осложнение панкреатита в III триместре. По данным 2 наиболее масштабных зарубежных исследований [14, 15], различные виды панкреатита встречаются примерно в 1 случае на 3000 беременностей (0,03%), в т.ч. в 88% регистрируется острый панкреатит и в 12% — обострение хронического панкреатита. Распространенность панкреатита увеличивается со сроком беременности и числом родов [17]: 24% случаев панкреатита были зарегистрированы в I триместре беременности, 33% — во II и 43% — в III триместре. 63% случаев панкреатита отмечались у повторнородящих, из которых в 36% наблюдались рецидивы хронического панкреатита во время предыдущих беременностей. Случаев материнской смертности среди проанализируемого контингента пациенток (101 женщина) зарегистрировано не было, но в 58% случаев были отмечены преждевременные роды, в основном в группе пациенток с небилиарнозависимым (алкогольным и др.) панкреатитом. Перинатальная смертность составила 3,6%. Среди установленных причин панкреатита у беременных наиболее часто регистрируется билиарнозависимый вариант (66% острого панкреатита), с более благоприятным исходом, по сравнению с другими формами заболевания. Из небилиарнозависимых вариантов панкреатита отмечены алкогольный (в 12,3% случаев) панкреатит; панкреатит, ассоциированный с гипертриглицеридемией; панкреатит, ассоциированный с гиперпаратиреоидизмом и гиперкальциемией; идиопатический панкреатит, а также случаи панкреатита, развившиеся у беременных с преэклампсией вследствие системных нарушений микроциркуляции [18-22]. С учетом имеющихся на сегодняшний день данных, наиболее распространенной причиной развития острого или обострения хронического панкреатита во время беременности, является билиарная патология, прежде всего желчно-каменная болезнь, особенно при наличии мелких желчных камней, блокирующих сфинктер Одди и панкреатический проток. Во время беременности создаются условия как для манифестирования уже имеющейся желчно-каменной болезни (в т.ч. в виде желчной колики или острого холецистита, требующего экстренного оперативного и интенсивного консервативного лечения), так и развития данной патологии на фоне свойственных беременности нарушений моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря (чаще — его гипокинезии с застоем желчи), а также повышения вязкости желчи с формированием билиарного сладжа и желчных камней. Риск развития желчно-каменной болезни и ее осложнений увеличивается при повторных беременностях у женщин, страдающих хроническим холециститом, билиарными дисфункциями и имеющих несколько факторов риска. При беременности вследствие гормональных перестроек в пузырной желчи концент-рируется холестерин, увеличивается общее содержание желчных кислот и их секвестрация в желчном пузыре и в тонкой кишке, что обусловлено замедленной билиарной и кишечной моторикой. Это приводит к снижению секреции желчных кислот, их энтеро-гепа-тической циркуляции и уменьшению соотношения хенодезоксихолевой и холевой кислоты. Все перечисленные изменения предрасполагают к осаждению холестерина в желчи. При беременности увеличивается тощаковый и остаточный объем желчного пузыря из-за снижения его сократительной способности. Следствием подобных изменений в организме беременной женщины является тот факт, что у 30% женщин

‘3 (58) май 2012 г. к концу II триместра развивается билиарный сладж; у 12% беременных при УЗИ выявляются камни в желчном пузыре, причем у 30% из них развиваются приступы желчной колики. Поэтому не случайным представляется тот факт, что операция холецистэктомии является второй по частоте хирургической операцией во время беременности после аппендэктомии. Обострения желчно-каменной болезни у беременных чаще всего происходят во II триместре. Этот же период считается оптимальным для проведения холецистэктомии. После родов билиарный сладж исчезает у 60% женщин в течение 3 месяцев и у 96% — в течение 12 месяцев, мелкие камни у 30% женщин растворяются спонтанно в течение года. Несмотря на это, у части женщин в послеродовом периоде сохраняется вероятность клинической манифестации желчнокаменной болезни и развития панкреатита (как острого, так и рецидива хронического). Причем острый панкреатит в послеродовом периоде отличается особо тяжелым течением [23]. Беременность является предрасполагающим фактором не только к развитию желчно-каменной болезни, но и к манифестации ее клинических симптомов у женщин, имевших ранее «немые» камни, а следовательно, и ее осложнений, к числу которых относится и панкреатит. Довольно часто у пациенток с желчно-каменной болезнью и иной билиарной патологией начало беременности сопровождается ранним токсикозом, в т.ч. чрезмерной рвотой беременных. Симптомы раннего токсикоза у них могут продолжаться до 22 недель беременности с последующим более высоким риском развития внутрипеченочного холестаза беременных. Нельзя исключить, что более длительное и тяжелое течение симптомов раннего токсикоза у беременных с билиарной патологией (желчно-каменной болезнью, хроническим холециститом, билиарными дисфункциями) может быть в определенной степени обусловлено обострением хронического панкреатита. Следует учитывать и тот факт, что для периода беременности характерно увеличение провоспалительного потенциала мезенхимальных тканей, что способствует обострению ранее существовавших хронических заболеваний органов пищеварительной системы (панкреатита, холецистита, болезней печени, дисбиоза кишечника и др.). Второй по частоте причиной панкреатита во время беременности является гиперлипидемия и гипертриглицеридемия (рост холестерина сыворотки крови во время физиологически протекающей беременности составляет от 25 до 50%). Эта причина развития панкреатита имеет особое значение для женщин с исходным нарушением жирового обмена (ожирением, метаболическим синдромом, наследственной гипертриглицеридемией, гипер- и дислипидемиями), и в значительной степени опосредована увеличением эффекта эстрогенов во время беременности. Наиболее выраженное повышение уровня сывороточных липидов, триглицеридов и липопротеидов отмечается в III триместре и совпадает по времени с ростом регистрируемых случаев панкреатита [21]. Высокая вероятность развития острого панкреатита или обострения хронического панкреатита отмечается при уровне триглицеридов сыворотки крови выше 750 мг/дл [24], при том, что уровень триглицеридов сыворотки во время нормальной беременности, как правило, менее 300 мг/дл, а после родов он восстанавливается до исходного. На 3-м месте среди причин панкреатита — гиперпаратиреоз, который в той или иной степени присутствует при беременности и сопровождается нарушением обмена кальция с повышением содержания внутриклеточного кальция, что может приводить к образованию или росту обтурирующих панкреатические протоки кальцинатов.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

К причинам панкреатита во время беременности относятся также лекарственные препараты, принимаемые по показаниям, а подчас и без показаний или в качестве самолечения (тиазидные диуретики, метронидазол, витаминно-минеральные комплексы, препараты кальция, железа, сульфасалазин, кортикостероиды и др.), алкоголь, наркотики, паразитарные инвазии (описторхоз, аскариды), вирусы (чаще цитомегаловирус), инфекции, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике, а также преэклампсия и гестозы с нарушением микроциркуляции в поджелудочной железе. Значимым фактором, способствующим манифестированию панкреатита во время беременности, является перераспределение объема циркулирующей крови у беременных в результате шунтирования части крови через плаценту. Следует учитывать, что желчь у больных хроническим панкреатитом, страдающих алкоголизмом или злоупотребляющих алкоголем (не обязательно во время беременности) обладает панкреотоксическим эффектом из-за повышенного содержания в ней свободных желчных кислот. Риск развития хронического панкреатита алкогольного генеза особенно возрастает при наличии дополнительного фактора риска — курения. В этих случаях панкреатит развивается в более раннем возрасте и протекает тяжелее. К факторам, провоцирующим обострение хронического панкреатита у беременных, относятся изменение стереотипа питания, особенности психологического состояния беременной (опасения за исход беременности и роды), снижение физической активности, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, в т.ч. связанное с изменившимся гормональным фоном. Обострение хронического панкреатита во время беременности возникает примерно у 1/3 женщин, страдающих этим заболеванием. В I триместре оно часто совпадает с развитием раннего токсикоза или же протекает под маской раннего токсикоза, причем рвота у таких пациенток может продолжаться до 17-22 недель беременности и более. В этой связи женщин с сильной и продолжительной тошнотой и рвотой, начавшимися в I триместре беременности, целесообразно обследовать на предмет панкреатита (УЗИ поджелудочной железы, исследование липазы, эластазы, изоамилазы или трипсина в сыворотке крови). Принято считать симптомы диспепсии, возникающие до 12 недель беременности, признаками раннего токсикоза, а после 12 недель расценивать их как обострение хронического панкреатита или заболевания гепатобилиарной системы. Панкреатит у беременных приходится дифференцировать с широким спектром заболеваний: • с заболеваниями, неассоциированными с беременностью (язвенной болезнью, желчно-каменной болезнью, холециститом, холангитом, аппендицитом, воспалительными заболеваниями кишечника, абдоминальным ишемическим синдромом, раком поджелудочной железы, синдромом раздраженного кишечника, кишечной непроходимостью, гепатитом, пиелонефритом, паранефритом, почечной коликой); • с патологией, связанной с беременностью (на ранних сроках с ранним токсикозом, во II и III триместрах — с внутрипеченочным холестазом беременных, преэклампсией, HELLPсиндромом, острой жировой печенью беременных). К клинике острого панкреатита часто присоединяются признаки прерывания беременности, что затрудняет диагностику. Следует проводить дифференциальную диагностику острого панкреатита с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и разрывом матки. Поэтому диагноз пан-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

креатита у беременных, несмотря на отсутствие специфических особенностей, представляет достаточно трудную задачу. Основными принципами диагностики панкреатита у беременных являются: выявление объективных признаков панкреатита, определение характера течения (острый, хронический), особенностей заболевания, имеющих значение для лечения больных (причина, преобладающий механизм развития, активность воспаления в поджелудочной железе, ферментемия, экзо- и эндокринная недостаточность железы), наличия осложнений и коморбидных состояний. Помогают в диагностике активного панкреатита (острого или обострения хронического панкреатита) результаты УЗИ и лабораторные исследования (определение активности амилазы в крови и моче, липазы, трипсина, изо-амилазы или эластазы в крови). Чаще всего в клинической практике для диагностики активного панкреатита используется определение амилазы в крови и моче. Сывороточная амилаза повышается через 4-6 ч. от развития заболевания, с максимумом на 1-2 сут. и нормализуется через 6 ч. — 4 сут., но при развитии осложнений сохраняется более длительно. Следует отметить, что гиперамилаземия не является строго специфичной для панкреатита — она может отмечаться при нормальной беременности на поздних сроках, при остром гастроэнтерите, чрезмерной рвоте беременных, почечной недостаточности, паротите, заболеваниях желчевыводящих путей, перфорации язвы. И, наоборот, активность сывороточной амилазы может быть нормальной при остром панкреатите и панкреонекрозе. Повышение амилазы мочи сохраняется более длительно, но ее уровень может быть нормальным при макроамилаземии. Сывороточная липаза более специфична для активного панкреатита, но повышается позднее, чем амилаза — с конца 4-5 сут., оставаясь повышенной 10-13 дней. Сывороточная эластаза наиболее специфична для обострения (острого) панкреатита, повышается с первых часов и ее повышение держится дольше, чем гиперамилаземия. В клиническом анализе крови при панкреатите у беременных выявляется лейкоцитоз со сдвигом формулы влево. О тяжести заболевания может свидетельствовать развитие гипергликемии. Из лабораторных тестов, рекомендуемых для диагностики экзокринной недостаточности поджелудочной железы при хроническом панкреатите у беременных следует отметить определение химотрипсина или эластазы-1 в кале (уровень эластазы-1 менее 200 мкг в 1 г кала свидетельствует о панкреатической недостаточности). Полезным может оказаться визуальная оценка объема кала (полифекалия) и его внешнего вида (стеаторея), а также копрологическое исследование, позволяющее выявить стеаторею (появляется при снижении секреции липазы менее 10-15% от нормальной, характеризуется значительным количеством непереваренных триглицеридов, кристаллов жирных кислот и капель нейтрального жира), креаторею (>5 непереваренных мышечных волокон в мазке) и амилорею (непереваренные зерна крахмала). Для оценки эндокринной функции поджелудочной железы исследуются гликемия натощак и уровень гликозилированного гемоглобина. В перечень исследований при панкреатите необходимо также включать исследование липидного спектра крови (в т.ч. триглицеридов), функциональные показатели печени (аланиновая и аспарагиновая трансаминазы, щелочная фосфатаза, γ-глютамилтранспептидаза, билирубин, протеинограмма), ИФА крови на вирусные гепатиты, простейшие, гельминты, электролиты крови (кальций, натрий, магний, калий). В ряде случаев возникает необходимость скрининга рака поджелудочной железы (УЗИ, сывороточные онкомаркеры СА 19-9 и раковоэмбриональный антиген в динамике).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. Наиболее значимым для диагностики панкреатита у беременных является УЗИ, при котором определяются увеличение размеров и изменение структуры поджелудочной железы, неровность, нечеткость контуров, расширение протоков, кисты и псевдокисты, каль-цинаты, сопутствующая патология билиарного тракта, в т.ч. камни, холестаз и др. Однако следует учитывать, что со второй половины беременности ультразвуковая визуализация поджелудочной железы бывает затруднена. До 32 недель возможно проведение ЭГДС, при котором обнаруживают косвенные признаки панкреатита. Беременные с обострением хронического панкреатита предъявляют жалобы на тошноту, рвоту, различной степени выраженности боли в эпигастральной области, правом или левом подреберьях, ухудшение общего состояния, плохой аппетит, бессонницу. Боли со временем могут усиливаться. При тяжелом обострении хронического панкреатита клиника похожа на острый панкреатит (чаще отечный панкреатит, реже — панкреонекроз и гнойный панкреатит). В последних случаях заболевание начинается остро с опоясывающей боли в верхней части живота, тошноты, рвоты. У 40% пациенток появляется желтушность кожных покровов и склер. Могут отмечаться неврологические симптомы, головная боль, спутанность сознания, обусловленные ферментемией. Язык становится сухим, с налетом. Пульс урежается, артериальное давление снижается, рвота приобретает мучительный неукротимый характер, повышается температура тела, развивается парез кишечника, вздутие живота, выраженное больше по ходу поперечной ободочной кишки. При пальпации отмечается зона болезненности в проекции поджелудочной железы. При тяжелом течении панкреатита активизируются процессы свертывания крови, угнетается фибринолиз, развивается гиперкоагуляционный синдром, особенно выраженный при калькулезном панкреатите, наличии в поджелудочной железе кист, развитии панкреатогенного сахарного диабета. Повышается агрегация тромбоцитов, нарушаются реологические свойства крови. Все это представляет угрозу для нормального развития беременности и плода. Распространенность острого панкреатита среди беременных составляет 1 на 4000 женщин [15]. Во время беременности острый панкреатит может возникнуть на любом сроке, но чаще во второй половине гестации, а также в послеродовом периоде. Он не имеет каких-либо специфических особенностей, свойственных беременным, однако протекает тяжелее и с большим числом осложнений. Острый панкреатит и тяжелое обострение хронического панкреатита могут вызывать серьезные нарушения беременности: выкидыши, преждевременные роды, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, маточные кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах, внутриутробную гибель плода, инфекционные осложнения. Высок риск развития острой почечной недостаточности, ДВСсиндрома, желудочно-кишечных кровотечений и образования ложных кист поджелудочной железы. Вместе с тем, во время беременности возможны безболевые формы панкреатита (чаще хронического, протекающего с преобладанием внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы). На ранних сроках беременности клиника панкреатита может маскировать симптомы раннего токсикоза в тех случаях, когда беременность своевременно не обнаружена. Тактика ведения беременных с панкреатитом При стойкой ремиссии заболевания, в отсутствии выраженных нарушений функции поджелудочной железы и осложнений, таких как, например, панкреатогенный сахарный диабет, бере-

‘3 (58) май 2012 г. менность при хроническом панкреатите не противопоказана. Хронический панкреатит существенно не влияет на течение второй половины беременности и на ее исход, а при отсутствии признаков выраженного обострения не нарушает фетоплацентарного гомеостаза. Вместе с тем женщины, страдающие хроническим панкреатитом, должны с первых недель беременности находиться под тщательным наблюдением специалистов (акушера-гинеколога, терапевта, гастроэнтеролога) с проведением мероприятий, направленных на предотвращение развития возможных обострений или осложнений заболевания. Возникновение острого панкреатита при беременности сроком до 12 недель определяет необходимость ее прерывания, а при сроке более 36 недель — досрочного родоразрешения. При возникновении угрозы прерывания беременности любого срока сохранять ее в случае развития острого панкреатита нецелесообразно. Родоразрешение при доношенной или недоношенной беременности проводят через естественные родовые пути с использованием адекватного обезболивания (чаще перидуральной анестезии). Кесарево сечение производят только по акушерским показаниям в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений и учитывая инфицированность брюшной полости. При необходимости хирургического лечения осложнений панк-реатита сначала производится кесарево сечение [25]. Лечение обострения хронического панкреатита у беременных представляет собой не менее сложную задачу, чем его диагностика. Не вызывает сомнения, что оно должно быть комплексным, последовательным и строго индивидуализированным. Основные направления терапии активного панкреатита [26]: устранение абдомина-льной боли, устранение симптомов диспепсии, устранение интоксикации, ликвидация воспалительных изменений паренхимы поджелудочной железы, создание «функционального покоя» железе, устранение проявлений экзокринной и эндокринной недостаточности поджелудочной железы и ее адаптация к функциональным нарушениям, предотвращение и/или лечение осложнений. Иными словами, принципы лечения панкреатита у беременных те же, что и у других категорий пациентов. Комплекс медикаментозных и немедикаментозных мероприятий у беременных определяется стадией хронического панкреатита (обострение, стихающее обострение, ремиссия), выраженностью обострения, наличием и выраженностью внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, наличием осложнений и коморбидных состояний, а также сроком беременности [27]. Общие мероприятия традиционно включают в себя режим и диетические рекомендации. При обострении заболевания: голод на 2-3 дня, при тяжелом течении — с удалением содержимого желудка с помощью постоянного отсоса через назогастральный зонд. При необходимости пролонгирования голодания — парентеральное питание (с 3-го по 5-й день голодания — в/в полиионные растворы электролитов, гидролизаты белков, аминокислоты, альбумин) и/или энтеральное зондовое питание (с 6-го дня назоеюнальное или назогастральное) с последующим переводом на пероральное питание, в т.ч. с добавлением на начальном этапе питательных смесей (бесшлаковое или низкошлаковое питание). В период стихания рецидива и в межрецидивный период (до 6 мес. и более; в т.ч. в течение всего периода беременности и не менее 2 мес. после родов) рекомендуется ограничение жиров, продуктов богатых кальцием (творога, сыра), исключение алкоголя, тугоплавких жиров (особенно подвергшихся термической обработке), кислых, острых, жареных, кон-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

сервированных продуктов, газированных напитков. Питание 5–6-разовое небольшими порциями (до 250 г на прием). Диета не должна стимулировать секрецию панкреатического сока. Все блюда готовят в отварном, запеченном виде или на пару. Диетические ограничения (прежде всего в отношении жиров) рекомендуются пациенткам на длительный срок, в том числе в стадии ремиссии хронического панкреатита. В составе суточного рациона беременной в стадии стихающего обострения заболевания должно быть 100-120 г белков (белковый омлет, отварное мясо нежирных сортов, нежирная рыба), до 50 г жиров, 300 г углеводов (предпочтительно в виде полисахаридов). При хорошей переносимости в стадии ремиссии не исключаются сырые овощи. Исходя из патогенеза хронического панкреатита, медикаментозное лечение его рецидива должно быть направлено на уменьшение панкреатической секреции, купирование болевого синдрома и проведение заместительной ферментной терапии при развитии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы [28]. Несмотря на необходимость минимизации лекарственной терапии у беременных, лечение должно быть адекватным тяжести заболевания. • Лечение тяжелого обострения хронического панкреатита, приближающегося по симптоматике к острому панкреатиту (проводится в условиях палаты интенсивной терапии, в хирургическом отделении): 1. Октреотид — синтетический аналог эндогенного соматостатина, применяется при наличии выраженного болевого синдрома и гиперферментемии для подавления панкреатической секреции у беременных по 50-100 мкг п/к 3 раза в день 3-5 дней. 2. Ингибитор протонного насоса (ИПП) парентерально (например, пантопразол 40 мг в/в в 100 мл физ. р-ра 1 раз в день) до перехода на пероральное питание, после чего переходят на пероральный прием того же ИПП максимально коротким кусом. 3. Во II триместре при наличии показаний допустимо в/в дробное введение ингибитора протеаз апротинина, обычно не более 3 дней. 4. Предупреждение или лечение инфекционных осложнений (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины III-IV поколений). 5. Коррекция водно-электролитного баланса и возмещение плазмопотери (не менее 40 мл инфузионных средств на 1 кг массы тела с соотношением коллоидных и кристаллоидных растворов — 1:4). 6. Коррекция нарушений микроциркуляции (с осторожностью, реополиглюкин 200 мл). 7. Борьба с отеком поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки (маннитол, фуросемид парентерально). 8. Симптоматическая терапия по показаниям — ненаркотические или наркотические (кроме морфина!) анальгетики (анальгин, кеторол, трамадол, пентазоцин, промедол), миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверина гидрохлорид) или прокинетики, литическая, глюкозо-новокаиновая смесь, антигистаминные препараты и др. парентерально. • Медикаментозное лечение при обострениях хронического панкреатита, не достигших степени острого: 1. ИПП парентерально до возобновления питания, затем per os (пантопразол или эзомепразол в дозе 20 мг/сут., длительность лечения определяется индивидуально). 2. Холинолитики, спазмолитики, анальгетики (платифиллин, дротаверин, папаверин, гиосцина бутилбромид, пирензепин (кроме I триместра), баралгин, спазмалгон др.) парентерально.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

3. Новокаин 0,5%-ный 50 мл (или 100 мл 0,25%-ногораствора) с 5%-ным раствором глюкозы в/в капельно. 4. Антациды (per os или в виде гелей через зонд). • В период стихания рецидива и возобновления перорального питания: 1. ИПП per os (например, пантопразол 40-20 мг/сут.) коротким курсом. 2. По показаниям: а) Спазмолитики per os: селективные (мебеверин, пинаверия бромид, гиосцина бутилбромид) или неселективные (дротаверин) 2-недельными курсами при билиарнозависимом панкреатите (спазмолитики обычно не эффективны при небилиарнозависимом хроническом панкреатите). б) Антациды (предпочтительно без кальция и магния) с учетом характера дефекации в стандартной дозе через 1 ч после еды и на ночь 7-10 дней. в) При необходимости (выраженная тошнота, рвота) коротким курсом прокинетик (домперидон в виде лингвальных таблеток) или сульпирид в/м 50-100 мг в сутки, а также витамин В6 парентерально. г) При клинически значимой бактериальной контаминации кишечника, наличии системных воспалительных реакций, применяются антибактериальные средства: рифаксимин, нифурател или нифуроксазид. Во II и III триместрах возможно назначение метронидазола по 250 мг 3 раза в сутки. д) При наличии метеоризма — препараты, содержащие симетикон или диметикон, в т.ч. в готовых комбинациях с антацидами или спазмолитиками. • При купировании симптомов обострения хронического панкреатита, отсутствии ги-перферментемии и переходе на полноценное пероральное питание назначается полиферментная терапия (панкреатин во время приемов пищи) с целью коррекции симптомов диспепсии в условиях расширения питания и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Показанием для проведения длительной заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при хроническом панкреатите является стеаторея с диареей, снижение массы тела и уровня эластазы-1 в кале. Доза панкреатина зависит от степени внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и рациона беременной. При полноценном питании пациенткам с выраженной внешнесекреторной недостаточностью (встречается редко) требуется 10 000-30 000 ЕД липазы с каждым приемом пищи. При низком рН дуоденального содержимого целесообразно сочетать прием панкреатина с антисекреторным препаратом (пантопразолом, лансопразолом или эзомепразолом в минимально эффективной дозе) или же с антацидом (чаще с фосфатом алюминия по 1 пак. за 30 мин. перед едой или через 40 мин. после еды). Критериями эффективности полиферментной терапии при хроническом панкреатите являются прекращение диареи, стеатореи и нормализация уровня эластазы-1 в кале. • Лечение хронического панкреатита в межрецидивный период: 1. Диетические ограничения в течение всего периода беременности и не менее 2 мес. после родов, алкогольная абстиненция. 2. Антациды, не содержащие кальций, назначаемые с учетом характера дефекации — курсами по требованию, в т.ч. на период заместительной полиферментной терапии.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. 3. Коррекция избыточного бактериального роста в кишечнике (нифуроксазид, нифурател, рифамицин) — по строгим показаниям. 4. Энтеросорбция, нормализация функций кишечника и желчевыводящих путей (пищевые волокна курсами по 1-3 месяца). 5. Коррекции кишечного дисбиоза (современные про-, пре-, сим- и синбиотики). 6. Симптоматическая терапия (прокинетики или спазмолитики короткими курсами). 7. При наличии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы — продолжение заместительной терапии микрогранулированным панкреатином (10 000-25 000 ЕД с каждым приемом пищи) до достижения клинико-лабораторного эффекта. 8. Учитывая присутствующую у беременных с хроническим панкреатитом дисфункцию гепатобилиарной системы, показано назначение препаратов, способствующих разрешению вторичного холестатического поражения печени (препараты УДХК 10-15 мг/кг массы тела в сутки до родоразрешения и не менее 3 мес. после родов). Поскольку хронический панкреатит у беременных в большинстве случаев обусловлен патологией билиарной системы, существует высокая вероятность того, что пассаж же-лчных камней или даже микрокристаллов холестерина может послужить причиной развития приступа заболевания [29]. Долгосрочная терапия УДХК предотвращает развитие новых приступов рецидивирующего панкреатита примерно в 75% случаев [30]. Приведенные в данной статье схемы лечения имеют, безусловно, рекомендательный характер. В каждом конкретном случае медикаментозная терапия беременной должна строиться с учетом строгих показаний, выраженности клиники и необходимости соблюдать принцип максимальной безопасности для беременной, течения беременности и плода. Перед началом терапии в обязательном порядке следует информировать женщину или ее ближайших родственников о необходимости назначения тех или иных медикаментов, механизмах их действия, известных побочных эффектах, в т.ч. для плода, противопоказаниях и особенностях применения при беременности. Подробное информирование должно завершиться подписанием информированного согласия на проведение соответствующей терапии. В заключение следует отметить, что не только острый, но и рецидивы хронического панкреатита у беременных становятся все более актуальной клинической проблемой, требующей углубленного изучения. ЛИТЕРАТУРА 1. Scott L.D. Gastrointestinal Disease in Pregnancy. In W.J. Creasy, R. Resnik (eds.), Maternal-Fetal Medicine, Principles and Practice (3rd ed.). Philadelphia: Saunders, 2004. 2. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация. — Фарматека, 2007; 2: 53-56. 3. Hernandez A., Petrov M.S., Brooks D.C. et al. Acute pancreatitis and pregnancy: a 10 year single center experience. J Gastrointestinal Surg. 2007; 11: 1623-7. 4. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т. и др. Хронический панкреатит. — Москва, ВУМНЦ, 2003. 5. Самсонов А.А. Современная фармакотерапия хронического панкреатита. — Российские аптеки. 2007; 3: 30-32. 6. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / под ред В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 208 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Ñ.Ã. ÁÓÐÊÎÂ, Å.È. ØÀÐÀÏÎÂÀ Ïîëèêëèíèêà ¹ 3 Óïðàâëåíèÿ äåëàìè Ïðåçèäåíòà ÐÔ

УДК 615.03:616.34:618.3

Ñîâðåìåííûå âîçìîæíîñòè ìåäèêàìåíòîçíîãî ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé îðãàíîâ ïèùåâàðåíèÿ ó áåðåìåííûõ æåíùèí

Áóðêîâ Ñåðãåé Ãåííàäüåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàìåñòèòåëü ãëàâíîãî âðà÷à, çàâåäóþùèé îòäåëåíèåì ãàñòðîýíòåðîëîãèè, óëüòðàçâóêîâûõ è ýíäîñêîïè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé 129090, ã. Ìîñêâà, Ãðîõîëüñêèé ïåð., ä. 31, òåë. (495) 680-27-55, e-mail: bourk@mail.ru

В статье рассматриваются особенности лекарственной терапии заболеваний органов пищеварения у женщин в период беременности. Представлен подробный анализ наиболее часто употребляемых групп препаратов с учетом возможного тератогенного или фетотоксического действия, результаты проводившихся клинических исследований. Ключевые слова: беременность, органы пищеварения, медикаментозное лечение.

S.G. BURKOV, E.I. SHARAPOVA Polyclinic ¹ 3 of Department affairs of President of the Russian Federation

Modern features drug treatment of digestive diseases in pregnant women This article discusses features of drug therapy of digestive diseases in women during pregnancy. A detailed analysis of the most frequently used groups of drugs with possible teratogenic or fetotoxic actions and the results of clinical trials are presented. Keywords: pregnancy, the digestive organs, medication.

В последние годы накапливается все больше данных, что причиной неблагополучного течения и исхода беременности для женщины и будущего ребенка нередко является не акушерская, а экстрагенитальная патология. Необходимость углубленного изучения проблемы определила современная жизнь, поскольку в последние десятилетия в связи с появлением новых терапевтических возможностей, те заболевания, при которых ранее беременность считалась нежелательной, невозможной или противопоказанной, сегодня успешно поддаются лечению и не являются препятствием к деторождению. При этом самыми частыми хроническими болезнями у беременных являются заболевания пищеварительной системы, на долю которых приходится до 10% [1]. Таким образом, заболевания желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы, поджелудочной железы представляют собой особую проблему, поскольку наиболее часто встречаются в практической работе акушеров и терапевтов, которым необходимо знать особенности медикаментозной терапии этих болезней.

Проводя лечение женщин в период беременности и лактации, нельзя не учитывать влияние медикаментозных средств на плод, так как среди многочисленных факторов внешней седы, способных вызвать нарушение развития эмбриона и плода, лекарственным препаратам принадлежит одно из первых мест, при этом степень риска колеблется от 2 до 70% [1]. Особо это стало очевидным после талидомидной трагедии. В 1959-1960 годы в странах Западной Европы и Австралии появились первые сообщения о вспышке уродств среди новорожденных. Первоначально причину этого явления пытались связать с вирусной инфекцией, ионизирующей радиацией, способными нарушить течение процессов эмбрионального развития. Однако вскоре удалось доказать, что появление уродств у детей обусловлено приемом во время беременности нового снотворного — талидомида. Прием препарата в ранние сроки беременности привел к тому, что у плодов развивались своеобразные уродства верхних и нижних конечностей, которые по внешнему виду очень напоминали ласты тюленя. Вследствие

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

этого данную аномалию развития назвали фокомелией. Фокомелия, как правило, сопровождалась аномалиями развития внутренних органов и других систем организма. В течение короткого промежутка времени число таких аномальных детей в различных странах достигло нескольких тысяч. Следует отметить, что сама по себе токсичность талидомида невелика. При тщательной проверке препарата было установлено, что он оказывает на организм взрослого человека менее выраженное побочное действие, чем, например, широко распространенные снотворные препараты (нембутал, веронал и др.). В опытах на беременных животных талидомид не имел тератогенной активности. И в то же время, несмотря на свою небольшую общую токсичность, талидомид обладал избирательной способностью нарушать процесс эмбриогенеза у человека. Выявление роли талидомида в нарушении развития плода явилось мощным стимулом для всестороннего изучения проблемы воздействия лекарственных препаратов на развитие плода [2]. Следует заметить, что от талидомида не пострадали две ведущие державы мира — СССР и США, хотя в обеих проходила регистрация препарата. Именно в этот период разрешительная система США (Федеральное управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных препаратов — FDA) стала образцом, на который ориентируются ведущие страны мира. FDA разделила по безопасности все лекарственные средства, применяемые в период беременности, на пять категорий: A, B, C, D и X, основываясь на их системной доступности и всасываемости, а также сообщениях о врожденных уродствах у человека и животных. Класс А — лекарства, которые принимались большим количеством беременных без каких-либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. Класс В — лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременных без каких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. В исследованиях на животных не выявлено повышения частоты повреждений плода или такие результаты получены, но доказательств зависимости полученных результатов с применением препарата не выявлено. Класс С — лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вызывать обратимое отрицательное воздействие на плод или новорожденного (обусловленное их свойствами), но не вызывающее врожденных аномалий. Класс D — лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата. Класс X — лекарства с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного или эмбриотоксического действия как у животных, так и у человека. Не следует применять во время беременности. Нередко беременные принимают лекарства без особых к тому показаний. Так, Schriner и Kuns [3] отмечают, что лишь 20% опрошенных ими женщин не пользовались на протяжении беременности никакими лекарствами, а 65% принимали те или иные медикаменты без рекомендации врача. 25% беременных получали их на протяжении всей беременности, а около половины — в I триместре. Поскольку интересы эмбриона (плода) и матери могут быть диаметрально противоположными, а материнский организм не обеспечивает полной защиты будущего

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. ребенка от влияния лекарств, на него может отрицательно подействовать безвредная для женщины концентрация. Поэтому во время беременности могут применяться только лекарственные средства с установленными особенностями метаболизма и только те препараты, которые не оказывают повреждающего воздействия на эмбрионы приматов и хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике. Поскольку контролируемые исследования у беременных практически не проводятся (по этическим соображениям), абсолютная безопасность не гарантирована ни в одном случае употребления женщиной лекарственного агента. В настоящей статье мы приводим обобщенные сведения о препаратах, применяемых для лечения заболеваний органов пищеварения у женщин в период беременности. Антациды относятся к разряду самых часто предписываемых (употребляемых) беременным групп лекарственных средств, уступающих по частоте лишь препаратам железа [4]. Около 30-50% беременных женщин принимают их для лечения изжоги, большинства кислотозависимых заболеваний [5]. Антацидные лекарственные средства принято подразделять на всасывающиеся (системные, растворимые) и невсасывающиеся (несистемные, нерастворимые). К всасывающимся антацидам относится натрия гидрокарбонат. Он часто применяется в повседневной жизни для избавления от изжоги, но не подходит для длительного систематического приема. Во-первых, несмотря на способность питьевой соды быстро купировать изжогу, действие ее кратковременное, а поскольку при взаимодействии с желудочным соком образуется углекислота, обладающая выраженным сокогонным действием, происходит повторное выделение новых порций соляной кислоты и изжога вскоре возобновляется с новой силой. Во-вторых, натрий, содержащийся в соде, всасываясь в кишечнике, может привести к появлению отеков, что крайне нежелательно у беременных женщин. К невсасывающимся антацидам относятся карбонат кальция, магния гидроксид, магния трисиликат и магния карбонат основной, а также алюминия фосфат и алюминия гидроксид. Антациды из группы невсасывающихся, обладающие высокой эффективностью, допустимо назначать беременным, не опасаясь подвергнуть мать и плод особому риску [6-8]. Проводившиеся исследования на животных, доказали отсутствие тератогенного воздействия магний-, алюминий- и кальцийсодержащих антацидов [7]. На сегодня большинство из них считаются безопасными и допустимы к применению в средних терапевтических дозах беременными женщинами [9]. Альгинаты разрешены к применению у беременных, поскольку не оказывают системного действия, совместимы с другими лекарственными препаратами, а проводившиеся клинические испытания подтвердили безопасность применения во всех триместрах беременности для купирования изжоги, ослабления диспепсических жалоб. Сукральфат является алюминиевой солью сульфатированного дисахарида, блокирующего разрушающее действие пепсина, соляной кислоты и желчных солей на слизистую оболочку, оказывает слабое антацидное действие. В экспериментальных условиях сукральфат не оказывал отрицательного влияния на фертильность и не имел тератогенного действия у мышей, крыс и кроликов даже в дозах в 50 раз превышающих таковые, используемые у человека [10]. Сукральфат является единственным из невсасывающихся препаратов, действие которого оценивалось в рандомизированном контролируемом

‘3 (58) май 2012 г. исследовании, проведенном во время беременности. Ranchet и соавт. [11] наблюдали 66 женщин с изжогой во время беременности. 42 проводилось лечение в дозе 1г 3 раза в день, 24 — медикаментозной терапии не получали. У пациенток, лечившихся сукральфатом, отмечен больший процент наступления ремиссии (купирование изжоги и регургитации), чем в группе сравнения (90% против 43). Хотя токсичность солей алюминия в принципе известна, терапевтические дозы алюминия, содержащиеся в сукралфате, не повышают риск поражения плода у беременных женщин с нормальной функцией почек. Например, в исследовании Michigan Medicaide [10] были проанализированы 229.101 исход беременности за период с 1985 по 1992 год. Установлено, что матери 185 новорожденных принимали сукральфат в I триместре, при этом выявлены пять случаев врожденных дефектов, хотя предполагалось развитие таковых у 8 новорожденных. Тем не менее, FDA отнесла сукралфат к категории В. Висмутсодержащие препараты (де-нол, бисмофалк) применять у беременных не следует из-за возможного токсического влияния на плод. Препараты висмута по классификации FDA отнесены к категории С. Н 2-блокаторы гистаминовых рецепторов являются наиболее часто предписываемой и безопасной группой лекарственных средств, используемых для лечения кислотозависимых заболеваний у беременных. Все препараты этой группы (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин) отнесены FDA к категории В. По мнению большинства исследователей, данных о безопасности фамотидина и низатидина недостаточно, поэтому предпочтение следует отдать ранитидину, эффективность которого у беременных изучалась специально. В двойном слепом плацебо контролируемом перекрестном исследовании Larson и соавт. [12] сравнивали эффективность действия ранитидина, принимавшегося один или два раза в день, и плацебо у беременных женщин с симптомами ГЭРБ. После 20 недель беременности 20 женщинам назначались 150 мг ранитидина 2 раза в день, или 150 мг один раз в день на ночь, или плацебо. Эффективным оказался двукратный прием препарата, при этом никаких побочных действий или негативных исходов беременности не наблюдалось. Выполненное в 1996 году проспективное когортное исследование [13], включавшее 178 женщин, принимавших Н2-блокаторы, и 178, не принимавших каких-либо лекарственных средств, также доказало их безопасность. Так, врожденные уродства наблюдались в 2,1% случаев у пациенток, принимавших Н2-блокаторы, против 3% в группе сравнения. Аналогичные сведения получены в Swedish Medical Birth Registry Study в 1998 году: 6 (3,8%) случаев врожденных уродств зарегистрированы среди 156 новорожденных, матери которых принимали ранитидин во время беременности [5]. А сводные показатели по Великобритании и Италии [14] приводят уровень риска развития врожденных уродств, ассоциированный с приемом препарата, равный 1,5. М-холинолитики в настоящее время практически не используются в качестве антисекреторных средств, поскольку уступают по силе действия и Н2-блокаторам, и ингибиторам протонной помпы (ИПП). Гиосциамин и атропина сульфат отнесены FDA к категории С, а гиосцин бутилбромид не классифицирован FDA, по официальной инструкции производителя препарат должен использоваться у беременных и кормящих женщин с осторожностью.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Прокинетики (метоклопрамид, домперидон, итоприд) дают существенное облегчение диспепсических симптомов, однако из этой группы препаратов лишь метоклопрамид, отнесенный к категории В, разрешен к применению в гестационный период. В то же время, в исследовании Michigan Medicaid [10] 10 случаев врожденных уродств (5,2%) на 192 новорожденных, матери которых принимали метоклопрамид в I триместре, были зарегистрированы (8 из них ожидались). Ингибиторы протонной помпы — наиболее действенный класс лекарственных средств, используемый для лечения кислотозависимых заболеваний, в первую очередь ГЭРБ и язвенной болезни. Хотя эффективность ИПП превосходит таковую Н2-блокаторов, они не так часто, как последние, применяются у беременных. Именно поэтому сведения по безопасности их использования во время беременности ограничены. Омепразол классифицирован FDA как относящийся к категории С, другие — к категории В, но ИПП должны назначаться во время беременности только пациенткам с подтвержденным эндоскопически тяжелым или осложненным течением ГЭРБ, у которых лечение Н2-блокаторами неэффективно. В то же время в литературе имеются сведения о безвредности омепразола. Под наблюдением Harper и соавт. [15] находилась женщина, страдавшая синдромом Золлингера — Эллисона, которой препарат назначался во время двух беременностей. Первый раз она получала его в дозе 120 мг в день, начиная с 11-й недели беременности, и родила живого доношенного ребенка. Во время второй беременности — 180 мг омепразола и 450 мг циметидина в сутки и родила здорового мальчика. В приведенном Brunner и соавт. [16] сообщении 9 женщин принимали от 20 до 60 мг омепразола во время беременности, причем четверо — в I триместре. Никаких осложнений в течении беременности, аномалий развития или врожденных уродств у новорожденных отмечено не было. Существуют и несколько проспективных исследований, подтверждающих безопасность ИПП и, в частности, омепразола у беременных. В Swedish Medical Birth Registry [17] проведен анализ состояния 262 новорожденных, матери которых принимали омепразол на протяжении беременности. Среди них было зарегистрировано 8 врожденных дефектов (3,1%), в то же время общий уровень врожденных аномалий в Регистре равнялся 3,9%. В другом проспективном когортном исследовании [18] исходы беременности сравнивались в трех группах женщин: первую составили 113, принимавших омепразол; вторую — 113, принимавших Н2-блокаторы; и третью — 113 женщин, не принимавших какие-либо антисекреторные лекарственные средства (группа контроля). Никаких значимых различий в исходах беременности между тремя группами пациенток получено не было. Частота больших врожденных уродств у новорожденных, матери которых принимали омепразол в первом триместре, составила 5,1% (у 4 из 78), 3,1% (у 3 из 98) и 3,0% (у 2 из 66) во второй и третьей группах. Таким образом, можно согласиться с выводом Richter [5] о том, что омепразол безопасен при применении у беременных женщин. Пантопразол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол, отнесенные FDA к категории В, не повышают риск развития неблагоприятных эффектов. Экспериментальные данные, полученные на крысах и кроликах, а также имеющиеся в литературе единичные сведения по их назначению у человека свидетельствуют о безопасности применения во время беременности. Миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверин) в общетерапевтических дозах могут применяться в любые сроки беременности без ограничений, а проведенное в нашей стране исследование [20] показало, что мебеверин об-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ладает хорошим спазмолитическим эффектом у беременных, при этом детальное акушерское обследование не подтверждает отрицательного влияния на течение гестационного процесса. Полиферментные препараты (панкреатин) допустимы в период беременности, поскольку действуют местно, не проникают через плаценту и, таким образом, не оказывают отрицательного влияния. Большинство антидиарейных средств могут использоваться у беременных без особых опасений, в первую очередь это относится к диосмектиту, активированному углю, каолину. Лоперамид отнесен FDA к категории В, однако, будучи препаратом низкого риска, но с угрозой токсичности для плода, применять его не следует [21]. Слабительные средства широко используются женщинами во время беременности, особенно во втором и третьем триместрах. Чаще всего врачи предпочитают назначать препараты [22], содержащие балластные вещества (отруби, семя льна, семя подорожника), антрахиноны (сенна, плоды жостера) и гиперосмолярные слабительные (полиэтиленгликоль, лактулозу, сорбитол), а также бисакодил. Наш опыт ведения беременных, страдающих запорами, убедил нас в безопасности и высокой эффективности применения макроголя 4000 для лечения запоров беременных [23]. Препараты 5-аминосалициловой кислоты (сульфасалазин) и месалазин разрешены к применению у беременных для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника (категория В), поскольку не обладают тератогенным или фетотоксическим действием [6, 7]. Инфликсимаб теоретически обладает низким риском повреждающего воздействия на плод, однако сведения о его применении у человека единичные, а поэтому разумнее воздержаться от его применения. Гепатопротекторы, в частности препараты эссенциальных фосфолипидов, имеют большое патогенетическое и корригирующее значение не только при экстрагенитальной, но и акушерской патологии, поэтому рекомендуются к использованию у беременных [24]. Что касается адеметионина, L-орнитинаL-аспартата, лецитина, силибинина, то сведения по их применению у беременных в литературе отсутствуют, как впрочем, отсутствуют они и в рекомендациях FDA. В последние годы все чаще появляются работы о применении урсодезоксихолевой кислоты для лечения внутрипеченочного холестаза беременных, первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего гепатита в период беременности. Препарат относится к классу В и может применяться для лечения данных заболеваний. D-пеницилламин разрешен к применению у беременных, страдающих болезнью Вильсона-Коновалова, хотя по мнению американских экспертов альтернативный триентин относится к категории более низкого риска [24]. Противовирусная терапия интерфероном (категория С) и рибавирином (категория Х) беременным противопоказана из-за малой изученности действия первого и доказанной тяжелой нейротоксичности для плода второго [21, 25]. По данным литературы, повышения частоты пороков развития плода при лечении гепатита В ламивудином зафиксировано не было, а по применению адефовира и энтекавира сведения практически отсутствуют. Заключая сказанное, необходимо подчеркнуть, что в период беременности новым средствам лучше предпочесть лекарственные препараты, действие которых хорошо изучено в течение многих лет и только строгий контроль врача, осмотрительный выбор лекарственного препарата, сведут риск возможных нежелательных эффектов к минимуму.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Бурков, С.Г. Заболевания органов пищеварения у беременных / М.: КРОН-ПРЕСС, 1996. — 120 с. 2. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на плод / М.: Медицина, 1978. — 216 с. 3. Schriner L.J., Kuns F.D. Medications exposure during pregnancy: a study in a university hospital // Obstet Gynecol 2001; 123: 83-87. 4. Lacroix I., Damase-Michel C., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L. Prescription of drugs during pregnancy in France // Lancet 2000; 356 (18): 1735-1736. 5. Richter J.E. Gastroesophageal reflux disease during pregnancy // Gastroent Clinics, 2003. Vol. 32. N 1. 6. Клиническая фармакология. Ред. Кьюмерле Х.П., Брендел К.М. — М.: Медицина, 1987. — Т. 2. — 340 с. 7. Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск применения лекарств при беременности и лактации. Справочное руководство. / СПб: БХВ — Санкт-Петербург, 1998. — 352 с. 8. Ching C., Lam S. Antacids: indications and limitations // Drugs 1994; 47: 305-317. 9. Lewis J.H., Weingold A.B. The committee on FDA-related matters for the American College of Gastroenterology. The use of gastrointestinal drugs during pregnancy and lactation // Am J Gastroenterol 1985; 80 (11): 912-923. 10. Brigg G.G., Freeman R.Y., Yaffe S.J. Drugs in pregnancy and lactation: a referanceguide to fetal and neonatal risk. Baltimore: Williams and Wilkins; 2002. 11. Ranchet G., Gangemi O., Petrone M. Sucralfate in the treatment of gravid pyrosis // G Ital Ostetrica Ginecol 1990; 12: 1-16. 12. Larson J.D., Patatanian E., Miner P.B., et al. Double-blind, Placebo-controlled study of ranitidine for gastroesophageal reflux symptoms during pregnancy // Obstet Gynecol 1997; 90: 83-87. 13. Magee L.A., Inocencion G., Kambojt R. et al. Safety of first trimester exposure to histamine H2 blockers/ A prospective cohort study // Dig Dis Sci 1996; 41: 1145-1149. 14. Ruigomez A., Rodriguez L.A.G., Cattaruzzi C. et al. Use of cimetidine, omeprazole and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes // Am J Epidemiol 1999; 150: 476-481. 15. Harper M.A., McVeigh J.E., Thompson W. et al. Successful pregnancy in association with Zollinger-Ellison syndrome // Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 863-864. 16. Brunner G., Meyer H., Athman C. Omeprazole for peptic ulcer disease in pregnancy // Digestion 1998; 59: 651-654. 17. Kaale B. Delivery outcome after the use of acid-suppressing drugs in early pregnancy with special reference to omeprazole // Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 877-887. 18. Lalkin A., Loebstein R., Addis A. et al. The safety of omeprazole during pregnancy: a multicenter prospective controlled study // Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 727-730. 19. Prevacid [product information]. TAP Pharmaceuticals, Lake Forest, IL, 2001. 20. Мурашкин В.В., Лебедева А.А., Вотякова Н.В. Лечение синдрома раздраженной кишки у беременных / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. — № 3. — С. 6-9. 21. Mahadevan U., Kane S. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on the Use of Gastrointestinal Medications in Pregnancy // Gastroenterology 2006; 131: 283-311. 22. Wald A. Constipation, diarrhea, and symptomatic hemorrhoidis during pregnancy // Gastroenterol Clinics of North America 2003; 32: 309-322. 23. Бурков С.Г. Запоры беременных: взгляд на проблему // РМЖ. — 2006. — № 1. — С. 28-30. 24. Мозговая Е.В., Зайнулина М.С., Беляева Т.В., Коррекция нарушений фосфолипидного обмена в акушерстве и перинатологии. Методические указания для врачей акушеров и перинатологов. — Санкт-Петербург, 2005. — 26 с. 25. Pergam S.A., Wang C.C., Gardella C.M., Sandison T.G., Phipps W.T. Pregnancy complications associated with hepatitis C: data from a 2003-2005 Washington state birth cohort // Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 38. e1-38. e9.

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

УДК 616.366-003.7-089.84

Ì.Ô. ÎÑÈÏÅÍÊÎ, Í.Á. ÂÎËÎØÈÍÀ, Í.Â. ËÈÒÂÈÍÎÂÀ Íîâîñèáèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Ïîñëåäñòâèÿ îïåðàòèâíîãî ëå÷åíèÿ æåë÷íîêàìåííîé áîëåçíè

Îñèïåíêî Ìàðèíà Ôåäîðîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé 630091, ã. Íîâîñèáèðñê, Êðàñíûé ïðîñïåêò, ä. 52, òåë. 8-903-901-38-42, e-mail: ngma@bk.ru

Во взрослой популяции желчнокаменная болезнь встречается с частотой от 10 до 24%. Хирургическое вмешательство (холецистэктомия) при желчнокаменной болезни далеко не всегда приводит к полному излечению. По многочисленным литературным источникам, в различные сроки после операции у 4,3-79,2% больных или сохраняются, или появляются болевой синдром или другие гастроинтестинальные симптомы, для обозначения которых используется термин «постхолецистэктомический синдром». Постхолецистэктомический синдром — собирательный термин, включающий разнообразные симптомы и заболевания, наблюдающиеся у больных после холецистэктомии, включая заболевания желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, дегенеративно-воспалительные заболевания гепатопанкреатодуоденальной зоны и прочие заболевания, не имеющие отношения к билиарному тракту. Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, холецистэктомия, постхолецистэктомический синдром.

M.F. OSIPENKO, N.B. VOLOSHINA, N.V. LITVINOVA Novosibirsk State Medical University

Consequences of operative treatment of cholelithiasis In adult population cholelithiasis meets frequency from 10 to 24%. Surgical intervention (Cholecystectomy) at cholelithiasis does not always lead to complete recovery. Cholecystectomy is the most widely applied method of cholelithiasis treatment. Under numerous references in various terms after operation at 4,3-79,2% of patients either remain, or appear a painful syndrome or others symptoms for which designation the term «Postcholecystectomy syndrome » is used. Postcholecystectomy syndrome is aggregative term, which includes various symptoms and diseases, observed at patients after cholecystectomy, including diseases of biliary system, gastrointestinal tract, degenerative and inflammatory diseases of hepatopancreatoduodenal zone and other diseases, which are not related to biliary tract. Keywords: cholelithiasis, cholecystectomy, postcholecystectomy syndrome.

Существуют различные подходы к лечению желчнокаменной болезни, но ни один из них не является радикальным. До настоящего времени основным методом лечения данной патологии является оперативный. В связи с усовершенствованием методики хирургических вмешательств статус «золотого стандарта» оперативного лечения получила лапароскопическая холецистэктомия [1]. В хирургических стационарах среди больных с хроническими заболеваниями органов брюшной полости больные желчнокаменной болезнью занимают первое место. Во взрослой популяции желчнокаменная болезнь встречается с частотой от 10 до 24% [2]. Распространенность данной

патологии увеличивается с возрастом [3, 4]. Эту болезнь справедливо считают «болезнью века» и «болезнью благополучия», имея в виду непосредственную связь ее развития с характером питания. Увеличение количества пациентов, подвергшихся холецистэктомии по поводу ЖКБ, связано не только с абсолютным учащением этой патологии, но и с возможностями ранней (до развития грозных хирургических осложнений), диагностики, в связи с массовостью и доступностью ультразвукового исследования органов брюшной полости. Несмотря на накопленный огромный опыт выполнения холецистэктомий (первые холецистэктомии проведены в 1882 году Carl Landenbuch в Берлине, а в 1886 году Ю.Ф. Косинским

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в России), хирургическое вмешательство при желчнокаменной болезни далеко не всегда приводит к полному излечению. По многочисленным литературным источникам в различные сроки после операции у 4,3-79,2% больных или сохраняются, или появляются болевой синдром или другие гастроинтестинальные симптомы, для обозначения которых используется термин «постхолецистэктомический синдром» [3, 5, 6]. Но исследования проводились на различном количестве больных, в различные сроки поле операции, и исходно, в ряде случаев, имелась сопутствующая патология. Ряд авторов более корректным считает термин «патологические состояния после холецистэктомии» [7]. Термин «постхолецистэктомический синдром» впервые появился в американской литературе еще в 30-х годах прошлого столетия и с тех пор занял прочное место в медицинской терминологии. Он объединял заболевания желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, дегенеративно-воспалительные заболевания гепато-панкреатодуоденальной зоны и прочие заболевания, не имеющие отношения к билиарному тракту. Вместе с тем до сих пор в научной литературе нет даже единого понимания используемого термина. Существующее положение допускает субъективизм, разночтение и неоднозначность в их толковании; а в итоге — произвольное применение понятия «постхолецистэктомический синдром», что препятствует объективной оценке и сравнению результатов исследований, достигнутых разными авторами. Трактовка причин болей и диспепсических расстройств после холецистэктомии постоянно менялась, начиная с выполнения первой операции. Вначале их объясняли техническими погрешностями во время операции, затем развитием спаечного процесса в зоне операции. В последующем стали придавать значение нарушению функции желчного пузыря и его регулирующей роли в работе сфинктерного аппарата желчевыводящих путей. На заре желчной хирургии Кер объяснял возникновение болей после холецистэктомии развитием спаек с образованием неврином. С.П. Федоров (1918) рецидивы болей после холецистэктомии делил на истинные и ложные, т.е. обусловленные операцией и не связанные с ней. И.Г. Руфанов (1937) выделял 8 форм «постхолецистэктомического синдрома», проявляющихся различными симптомами: печеночно-желудочный, печеночно-почечный, сердечно-печеночный, сосудистопеченочный, нервно-печеночный, психическо-печеночный и пр. Г.Г. Караванов и О.Е. Фильц (1966) различали при «постхолецистэктомическом синдроме» патологию желчных путей, печени и поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, других органов и систем, и последствия операции, не имеющие прямой связи с патологией желчных путей. И.А. Беличенко (1962) разделил состояние после холецистэктомии на 3 группы: функциональные расстройства; воспалительные изменения гепатопанкреатодуоденальной области; механические нарушения желчевыделительной системы. В.М. Ситенко, А.И. Нечай (1972) разделяли больных на 2 группы: страдающие от заболеваний желчной системы; и имеющие, кроме этого, другие поражения органов и систем. А.М. Ногаллер (1980) выделил три группы заболеваний возникающих после операции на желчном пузыре: не устраненная полностью при первой операции патология, зависящая от основного патологического процесса; поражения, непосредственно связанные с произведенной операцией; заболевания, зависящие от сопутствующих изменений в других органах и системах. В.В. Виноградов и В. Ульд-Слиман (1981) предлагают следующую классификацию: ложные послеоперационные заболевания желчных путей; заболевания желчных путей, не устраненные радикально; патологические изменения желчных

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. протоков, полностью не устраненные при первой операции; повреждения желчных протоков; другие заболевания желчных путей, печени, поджелудочной железы (гепатит, цирроз, рак протоков и т.д.). В 1988 г. Э.И. Гальпериным предложена классификация, где больные с различными абдоминальными расстройствами после холецистэктомии подразделяются на 4 основные группы заболеваний: заболевания желчных протоков и большого дуоденального сосочка; заболевания печени и поджелудочной железы; заболевания двенадцатиперстной кишки; заболевания других органов и систем. Каждый из принципов, на которых строится классификация, имеет определенный смысл и с той или иной стороны характеризуется симптомами, относящимися к «постхолецистэктомическомк синдрому». Одни классификации удобны в практическом отношении, другие в определении хирургической тактики и плана лечения. Современные представления Единого взгляда на данное состояние на сегодняшний день нет, несмотря на то, что он включен в современную международную классификацию болезней (МКБ-10, шифр К 91.5). Едва ли в медицине можно найти какой-либо еще синдром, который столь долго и вполне заслуженно подвергается критике как слишком общий и неконкретный, но который тем не менее сохраняет свою жизнеспособность и до настоящего времени. Однако сложилось так, что вследствие простоты и емкости термин нашел широкое распространение в клинической практике. Не внесло ясности и определение ««постхолецистэктомический синдром»», опубликованного в стандартах диагностики и лечения болезней органов пищеварения МЗ РФ (1998), трактующего его как «условное обозначение различных нарушений, рецидивирующих болей и диспепсических проявлений, возникающих у больных после холецистэктомии». Часть клиницистов считает данный термин вообще неправомочным, поскольку он включает самые разнообразные патологические процессы, наблюдаемые у данной категории больных, зачастую никак патогенетически не связанные между собой и с перенесенной операцией [3, 8]. Однако исторически сложилось так, что вследствие простоты и емкости термин нашел широкое распространение в клинической практике. По данным российской и зарубежной литературы, термин «постхолецистэктомический синдром» в последние годы стал применяться реже, ввиду своей неоднородности и спорности трактовки. Более корректным понятием является с нашей точки зрения термин «патологические состояния после холецистэктомии». В настоящее время термином «постхолецистэктомический синдром» принято обозначать дисфункцию сфинктера Одди, развившуюся после операции холецистэктомии, обусловленную нарушением тонуса сфинктера общего желчного протока, панкреатического протока или общего сфинктера, препятствующую нормальному оттоку желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку, при обязательном отсутствии органических препятствий. Это определение «постхолецистэктомического синдрома» вошло и в стандарты диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения. Несмотря на принятый консенсус, сохраняются неопределенность и споры в трактовке этого понятия. На сегодня существуют несколько подходов к понятию и трактовке патологических состояний после холецистэктомии. 1. Одни авторы включают в классификацию все патологические изменения, возникающие в организме после удаления желчного пузыря [3]. 2. Другие предлагают использовать термин «истинный постхолецистэктомический синдром», включая в это понятие только

‘3 (58) май 2012 г. рецидивы печеночной колики вследствие неполноценно произведенной операции, выделив группу осложнений, обусловленных ошибками, допущенными во время холецистэктомии, и связанные с поражением желчных путей: резидуальные камни общего желчного протока, патологически измененная культя пузырного протока, стенозирующий папиллит, посттравматическая рубцовая стриктура общего желчного протока, оставленная часть желчного пузыря, камень пузырного протока, длинный пузырный проток, невринома в области рубца. 3. Существует и третья точка зрения. Авторы убеждены, что жалобы больных после операции связаны с заболеваниями, не распознанными до холецистэктомии, с неполноценным обследованием больного во время операции, повторным камнеобразованием, которое может не иметь никакого отношения к оперативному вмешательству. Исходя из этого, можно заключить, что более или менее выраженный симптомокомплекс, развивающийся после холецистэктомии может быть обусловлен, по меньшей мере, следующими причинами: 1. Диагностические ошибки, допущенные на дооперационном этапе во время обследования больного и/или во время операции. 2. Технические погрешности и тактические ошибки, допущенные при проведении операции. Ведущую роль здесь играет билиарная гипертензия с наличием органических препятствий току желчи (органические поражения билиарного тракта, препятствующие нормальному оттоку желчи). У 5-20% больных выявляется рецидивный или резидуальный холедохолитиаз, у 11-14% — стеноз или недостаточность большого дуоденального сосочка, у 6,5-20% — стриктуры желчных протоков и желчеотводящих анасомозов, у 0,1-1,9% — избыточная культя пузырного протока. Центральное место в вопросе о последствиях холецистэктомии занимает неадекватно выполненное хирургическое пособие. Так, по данным статистических исследований, неудовлетворительные результаты, обусловленные техническими и тактическими просчетами, погрешностями и ошибками, достигают 12-20% [9, 10]. К причинам патологических состояний после холецистэктомии, связанным с операцией на желчных путях относятся: не устраненный во время операции или сформировавшиеся в последующем гепатикохоледохолитиаз, а также такие дефекты техники операции, как повреждение желчных протоков с образованием посттравматической рубцовой стриктуры. У 0,1-1,9% больных выявляется избыточная культя пузырного протока более 1 см длиной, оставленного после операции [11]. В подтверждении этого можно привести работу Ирландских ученых С. Shaw et al. (2004), проанализировавших состояние больных с упорным болевым синдромом через 9 месяцев — 10 лет после операции холецистэктомии. У всех был выявлен большой остаточный пузырный проток. После повторной операции все симптомы нивелировались [12]. Возможной причиной может быть расширение оставленной культи, развитие на дне ее неврином, инфицирование с последующим воспалением, появление конкрементов. В редких случаях причиной симптомов после холецистэктомии может стать киста холедоха. Чаще всего встречается аневризматическое расширение стенок общего желчного протока, реже киста исходит из боковой стенки протока по типу дивертикула. К причинам, связанным с операцией на желчных путях, также относятся не устраненный во время операции или сформировавшиеся в последующем стеноз фатерова соска у 11-14% больных, у 6,5 (20%) — стриктуры желчных протоков и желчеотводящих анастомозов [11]. Также такие дефекты техники

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

операции, как повреждение желчных протоков (0,5%, по данным D.R. Flum et al., 2003) с образованием посттравматической рубцовой стриктуры [13]. Возможной причиной так же могут быть расширение оставленной культи, развитие на дне ее неврином, инфицирование с последующим воспалением, появление конкрементов. Серьезной причиной болей после холецистэктомии являются конкременты холедоха вследствие повторного камнеобразования. У 5-20% больных выявляется рецидивный или резидуальный холедохолитиаз [11]. B.D. Schirmer и соавт. (2005) продемонстрировали, что около 3-10% больных, подвергшихся холецистэктомии, в будущем будут страдать от камней общего желчного протока [2]. Факторами риска рецидива желчных камней является ожирение, гипокинез желчного пузыря, увеличение концентрации деоксихолевой кислоты, и генотип apoE4 [14]. Быстрые колебания массы тела являются факторами риска образования холестериновых желчных камней. У больных с ожирением, повышенная концентрация гидроксиметилглутарилкоэнзима А приводит к увеличению синтеза холестерина, а в случае быстрой потери веса способствует мобилизации холестерина из тканей организма [15]. В двух рандомизированных контролированных исследованиях R.K. Dhiman и Y.K. Chawla, выполненных в 2006 году, доказана связь между повторным образованием желчных камней и уровнем эстрогенов у женщин, принимающих в менопаузе заместительную гормональную терапию [16]. 3. В послеоперационном периоде возможно обострение или прогрессирование существовавших до операции заболеваний желудочно-кишечного тракта — язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (30-40%), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (45-50%), моторных нарушений двенадцатиперстной, тонкой и/или толстой кишки (40-80%), ишемического колита и т.д. [17]. 4. Функциональные нарушения, связанные с удалением желчного пузыря — это функциональные расстройства сфинктера Одди в результате нефункционирующего желчного пузыря (нарушения тонуса сфинктера холедоха или панкреатического протока, или общего сфинктера). У больных после холецистэктомии чаще всего возникает дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому или билиарному типу, с дискинезией желчных путей с гипертонией большого дуоденального сосочка. У большинства прооперированных больных полиморфизм клинических проявлений и жалобы после холецистэктомии являются, как правило, не следствием погрешностей при операции, а обусловлены функциональными или органическими нарушениями билиарной зоны, возникающими после удаления желчного пузыря. Примерно 1,5% всех больных после холецистэктомии, чаще женщины, имеют симптомы, предполагающие дисфункцию сфинктера Одди, которая может касаться не только билиарной части сфинктера, но и панкреатической [18, 19]. Большинство исследователей считает, что после холецистэктомии преобладает гипертонус сфинктера Одди. Например, Р.А. Иванченкова, 1998, показала, что холецистэктомия сопровождается лишь временным усилением тонуса сфинктера Одди, которое особенно выражено в первый месяц после операции (85,7%) [20]. Подобное усиление тонуса объясняется внезапным устранением рефлекторного влияния со стороны желчного пузыря на сфинктер. Другие авторы высказывают гипотезу о гипотонической дискинезии сфинктера Одди [21], которая приводит к рефлюксу, и далее к холангитами и пр. Согласно Римским рекомендациям (II и III), одной из причин дисфункции сфинктера Одди является проведенная холецистэктомия. В настоящее время к «постхолецистэктомическому синдроиу» относят и дисфункцию сфинктера Одди, развившуюся после холецистэктомии, обусловленную нарушением тонуса

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

сфинктера общего желчного протока, панкреатического протока или общего сфинктера, препятствующую нормальному оттоку желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку, при отсутствии органических препятствий. Это определение вошло и в стандарты диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения. Так, проспективный анализ жалоб у 85 больных, данных монометрии сфинктера Одди и количественной сцинтиграфии билиарного тракта, выполненный László Madácsy с соавт. продемонстрировали, что наличие упорного болевого синдрома не всегда купируется даже технически успешной сфинктеротомией. Отмечена тесная корреляционная зависимость болевого синдрома от наличия дисфункции сфинктера Одди. Кроме того, сохранение болевого синдрома, по мнению авторов, тесно коррелирует с наличием до операции различных симптомов со стороны пищеварительной системы [22, 23]. Еще одна причина стойкого болевого синдрома у части больных, перенесших холецистэктомию, возможно связана с вегетативной дисфункцией, особенностями психологического и эмоционального статуса больного, что подтверждает работа Т. Stefaniak и соавторов (2004). После тщательного обследования через 1 год после холецистэктомии 367 больных с симптомами после холецистэктомии, были исключены какиелибо органические поражения билиарного тракта. При помощи специального опросника, включающего структурированное интервью для оценки психологического состояния пациента, у больных выявлен более низкий уровень социальной поддержки, что можно рассматривать как проявления соматизации и депрессии. Авторами сделан вывод, что психологическое состояние пациентов играет важную роль в возникновении болевого синдрома после холецистэктомии. Соответствующая поддержка с когнитивными, поведенческими подходами, может оказать помощь пациентам [24]. G. Kurucsai и соавт. (2008), оценивая кожную сенсорную чувствительность у больных с симптомами после ХЭ, пришли к выводу, что стойкий болевой синдром у больных может быть обусловлен стойкой возбудимостью нейронов центральной нервной системы. Постоянная висцеральная боль (билиарная боль) может быть вызвана локальными воспалительными процессами или нарушением функционирования центральной нервной системы, которые приводят к существенной гиперчувствительности периферических ноцицептивных нервных волокон у пациентов с дисфункцией сфинктера Одди. Боли после холецистэктомии могут объясняться гипервозбудимостью ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе с или без объективно выявляемых моторных нарушений сфинктера Одди. Еще одним симптомом, возникающим как следствие холецистэктомии, может быть диарейный синдром, частота которого колеблется от 5 до 20% [10]. В ретроспективном исследовании при обследовании 148 больных через 4 года после холецистэктомии выявлено, что у 12% из них имеется диарейный синдром с частотой стула от 3 до 6 раз в день. 20% их них полагали, что диарея является следствием операции. У 4-5% больных диарея впервые возникла после холецистэктомии и отсутствовала до оперативного лечения. Однако при тщательном расспросе оказалось, что диарейный синдром присутствовал и до оперативного лечения. Авторы полагают, что в большинстве случаев диарея после холецистэктомии является проявлениям синдрома раздраженного кишечника [25]. J.М. Fort с соавторами (1996) выявили у 20% больных после холецистэктомии ускорение транзита содержимого по кишечнику, которое непосредственно связано с проведенным оперативным вмешательством. У многих пациентов, исходно страдающих запорами, холецистэктомия помогла решить эту проблему [26].

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. В другом исследовании (2008) М.А. McNally с соавт. при анкетировании 1908 больных с патологией билиарного тракта (желчнокаменная болезнь или холецистэктомия в анамнезе) выявили высокую частоту синдрома раздраженного кишечника [17]. У 17%больных выявлено сочетание болей билиарного характера и синдрома раздраженного кишечника, при отсутствии патологии желчевыводящих путей, синдром раздраженного кишечника диагностирован только 8,5% человек (OR 2,2; 95% CI 1,1-4,6; р=0,03). Холецистэктомия не компенсирует сложных патофизиологических нарушений, имеющих место при желчнокаменной болезни. После операции патологические процессы, характерные для этого заболевания, протекают в новых анатомофизиологических условиях, характеризующихся выпадением физиологической роли желчного пузыря, нарушением работы сфинктерного аппарата билиарного тракта, расстройством нейрогуморальной регуляции процессов желчеобразования и желчевыделения. Таким образом, несмотря на рост холецистэктомий, хирургическое вмешательство далеко не всегда приводит к полному излечению. На сегодняшний день в научной литературе нет единого понимания сути патологических состояний после холецистэктомии; в используемых терминах, присутствует разночтение и неоднозначность их толкования, а в итоге — произвольное применение различных трактовок, что препятствует объективной оценке и сравнению результатов исследований, достигнутых разными авторами. Термин «постхолецистэктомический синдром» является собирательным понятием. Необходимо дальнейшее изучение проявлений патологических состояний после холецистэктомии. ЛИТЕРАТУРA 1. Keus F. Randomized clinical trial on small–incision and laparoscopic cholecystectomy in patients with symptomatic cholecystolithiasis: primary and clinical outcome / F. Keus, J. Werner, H. G. Gooszen // J. Med. Sci. — 2005. — Vol. 21. — P. 378-382. 2. Schirmer B.D. Cholelithiasis and cholecystitis / B.D. Schirmer, K.L. Winters, R.F. Edlich // J. Long Term Eff. Med. Implants. — 2005. — Vol. 15, № 3. — P. 329-338. 3. Ильченко А.А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей / А.А. Ильченко. — М.: Анахарсис, 2011. — 220 c. 4. Григорьева И.Н. Основные факторы риска желчнокаменной болезни / И.Н. Григорьева // Рос. журн. гастоэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 6. — C. 17-22. 5. Berhane T. Quality-of-life assessment of surgical reconstruction after laparoscopic cholecystectomy-induced bile duct injuries: what happens at 5 years and beyond? / T. Berhane, J.M. Sarmiento, M.B. Farnell // Arch. Surg. — 2004. — Vol. 139, № 5. — P. 483-488. 6. Ure B.M. Postcholecystectomy syndrome with special regard to children-a review / B.M. Ure, N.K. Jesch, R. Nustede // Eur. J. Pediatr. Surg. — 2004. — Vol. 14, № 4. — Р. 221-225. 7. Лазебник Л.Б. Потребность в медицинской помощи после оперативных вмешательств на желудке и желчном пузыре (обзор литературы и собственные данные) / Л.Б. Лазебник, М.И. Копанева, Т.Б. Ежова // Терапевт. арх. — 2004. — № 2. — С. 83-87. 8. Prajapati N.D. Sphincter of Oddi dysfunction and other functional biliary disorders: evaluation and treatment / N.D. Prajapati, W.J. Hogan // Gastroenterol. Clin. N. Am. — 2003. — Vol. 32. — P. 601-618. 9. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей / У. Лейшнер. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001. — 259 с. 10. Beckingham I.J. Gallstone disease / I.J. Beckingham // BMJ. — 2001. — Vol. 322. — P. 91-94. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Ç.Ì. ÃÀËÅÅÂÀ, Î.È. ÊÎË×ÅÌÀÍÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.36-002:611.441

Ñîâðåìåííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î âëèÿíèè HCV-èíôåêöèè íà ñîñòîÿíèå ùèòîâèäíîé æåëåçû

Ãàëååâà Çàðèíà Ìóíèðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû òåðàïèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. 8-917-253-65-23, e-mail: zarina26@bk.ru

В статье отражены современные представления о роли вируса гепатита С в развитии патологии щитовидной железы. Установлено, что вирус гепатита С, локализуясь в тиреоидной ткани и реплицируясь, оказывает прямое тиреоцитотоксическое действие с формированием аутоиммунных механизмов повреждения этого органа, а также показана роль интерферонотерапии в отношении развития тиреоидной дисфункции у больных гепатитом С. Ключевые слова: вирусный гепатит С, щитовидная железа, гормоны.

Z.M. GALEEVA, O.I. KOLCHEMANOVA Kazan State Medical Academy

Current views on the impact of HCV-infection on the state thyroid gland The article reflects the current understanding of the role of hepatitis C in the development of thyroid cancer. It is established that the hepatitis C virus, localized in the thyroid tissue and replicate, has a direct effect on the formation of tyreocytotoxical action with the formation of autoimmune mechanisms damage of the body, and shows the role of interferontherapy in the development of thyroid dysfunction in patients with hepatitis C. Keywords: hepatitis C, thyroid, hormones.

В настоящее время вирусный гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн пациентов, инфицированных вирусным гепатитом С. Вирус гепатита С стал доступным для изучения более 23 лет назад и вместе с тем привлек к себе самое широкое внимание. Впервые он был выделен группой ученых во главе с M. Houghton и Q. Choo в 1989 году [1]. Считается, что в мире проживает как минимум 500 млн человек, инфицированных вирусом [2]. В соответствии с результатами Национального института здоровья и службы питания США (NHANES) за 1988-1994 гг. 3,9 млн американцев из благополучных семей (заболеваемость заключенных, бездомных, лиц, страдающих душевными расстройствами, не учитывается) инфицировано вирусом гепатита С, из них 2,7 млн имеют хроническую форму инфекции. В настоящее время заболеваемость острой НСV-инфекцией в США составляет

примерно 35 000 случаев в год, что в связи с высокой частотой хронизации предполагает 4-кратное увеличение числа лиц с хроническим гепатитом С к 2015 году [3]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно более 50 млн человек заболевают гепатитом В, а умирают — до 2 млн. Более 500 млн человек — носители гепатита С (HCV). Из них от 100 до 200 млн — хронические носители вируса гепатита С. По прогнозам ВОЗ, в ближайшие 10-20 лет на 60% может увеличиться число больных циррозом печени, на 68% — раком, и в два раза возрасти смертность от других печеночных заболеваний. Острый вирусный гепатит С переходит в хроническую форму в 60% случаев, а в 20% случаев — к циррозу. По последним данным, заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С в течение последних пяти лет удерживается на высоком уровне: от 47,5 на 100 тысяч населения в 2005 году, до 53,4 — в 2010 году [4].

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Особенностью вируса является ее преимущественно скрытое течение. Оставаясь в течение длительного периода нераспознанным, инфицированные ВГС становятся основным источником инфекции, сохраняющей своих возбудителей как биологический вид. Более того, длительная персистенция возбудителя приводит к частой хронизации, которая на протяжении многих лет может не вызывать субъективных нарушений в самочувствии больных, тем самым не давая повода обратиться к врачу и выявить заболевание. Одной из основных характеристик гепатита С является также чрезвычайно высокий риск хронизации — до 80% и выше. Сегодня именно HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы [5]. Манифестируя на стадии хронического гепатита и цирроза печени, с возможными внепеченочными проявлениями HCV-инфекция резко ограничивает терапевтические возможности клинициста. Механизмом, с которым связано повреждение гепатоцитов, как правило, уже на этапе хронизации HCV-инфекции является специфический или неспецифический иммунный, а в последующем и аутоиммунный ответ организма [6]. Особенности гуморального иммунного ответа при ХГС отражают: высокую частоту (79-80%) выявления анти-GOR-вирусспецифических аутоантител к GOR-эпитопу гепатоцитов хозяина; продукцию криоглобулинов; появление неспецифических антинуклеарных, антигладкомышечных антител (10-20% больных) и печень/почки микросомальных антител I типа; частоту выявления некоторых органоспецифических аутоантител (антитела к тиреоглобулину, микросомам щитовидной железы [7]. Это играет важную роль в формировании аутоиммунных процессов, а так же предрасполагает к поражению других органов и систем с развитием внепеченочных проявлений (кератоконъюнктивит, красный плоский лишай, мембранопролиферативный гломерулонефрит, B-клеточная лимфома, млазмоцитома, MALT-лимфома, смешанная криоглобулинемия, тиреоидит, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) [8]. Одной из малоизученных проблем является влияние вирусного гепатита С на состояние эндокринной системы, в частности на функциональное состояние щитовидной железы. Печень играет важную роль в процессах метаболизма, транспорта, хранения и экскреции тиреоидных гормонов. Тиреоидные гормоны в печени йодируются, дезаминируются, декарбоксилируются, соединяются с глюкуроновой и серной кислотами [9]. Уровень гормонов щитовидной железы важен для ее нормального функционирования, в том числе обмена билирубина [10]. Под действием тиреоидных гормонов возрастает количество печеночных мРНК (примерно на 8%). Этот эффект от части опосредуется влиянием Т3 на продукцию других факторов (например, гормона роста) и непосредственно регулируется Т3. Особый интерес среди них привлекает так называемый ген S-14. Он облегчает транскрипцию генов липогенных ферментов [11] Роль печени в метаболизме гормонов щитовидной железы интересна еще и тем, что в гепатоците происходит выработка белков переносчиков гормонов щитовидной железы. В нормальных условиях более 99,95% присутствующего в крови Т4 и более 99,5% Т3 связано с белками плазмы. Роль белков, связывающих тиреоидные гормоны, в организме велика. Они связывают избыточное количество этих гормонов, ограничивая в строгих пределах фракцию свободных гормонов, и тем самым, с одной стороны, предупреждают их потерю через выделительную систему (печень и почки), СА с другой стороны — регулируют скорость доставки тиреоидных гормонов на периферию, где они оказывают основное

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. метаболическое действие. Свободная фракция составляет лишь 0.04% для Т4 и 0,4% для Т3 и именно она обусловливает биологическое действие тиреоидных гормонов на распределение Т4 и Т3 среди различных связывающих белков влияют pH и ионный состав плазмы. В плазме примерно 80% Т4 скомплексировано с тироксин-связывающим глобулином 15% — с тироксин-связывающим преальбумином (ТСПА), а остальная часть — с альбумином сыворотки [12]. Трийодтиронин слабо связывается с преальбумином, а его сродство с ТСГ составляет всего 3% от таковой Т4. Таким образом, хотя щитовидная железа производит в 10 раз больше Т4, чем Т3, особенности связывания этих гормонов белками могут приводить к тому, что концентрация свободного Т3 в плазме оказывается вдвое ниже концентрации свободного Т4. При гипертиреозе отношение к Т3 к Т4 может быть еще выше. Принято считать, что метаболически активной является только та ничтожная доля тиреоидных гормонов, которая не присоединена к белкам и способна к диффузии через клеточную мембрану. В абсолютных цифрах количество свободного Т4 в сыворотке составляет около 2 нг/дл, а Т3 — 0,2 нг/дл. Основным белком, переносящим гормоны щитовидной железы, является тироксин связывающий глобулин, он имеет молекулярную массу 63000 Да и представляет собой гликопротеин, синтезируемый в печени. Период его полураспада составляет 5 дней и скорость разрушения 15 мг/сут. Углеводный компонент представлен сиаловой кислотой и играет существенную роль в комплексировании гормонов. Концентрация тироксин-связывающего глобулина в крови составляет 16-29 мкг/мл или 286-552 нмоль/л [13]. Молекулярная масса ТСПА — 55000 Да. Подобно ТСГ ТСПА обладает гораздо большим сродством к Т4, чем к Т3. Важно отметить, что тяжелые нетиреоидные заболевания, а также голодание сопровождаются быстрым и значительным падением уровня ТСПА в сыворотке. Изменения концентрации белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводят к изменениям содержания самихТ4 и Т3. Например, при повышении тироксин-связывающего глобулина уровни общего Т4 и общего Т3 в сыворотке возрастают, а при дефиците тироксин-связывающего глобулина — снижаются. Кроме этого, важную роль играет функциональное состояние молекулы ТСГ, то есть наличие тироксин-связывающих участков. Для изучения этого феномена предложен лабораторный тест, обозначенный как Т-захват (Т-up), позволяющий оценить функциональное состояние доступных участков для связывания Т4 на белках крови. Между общим содержанием Т4,Т3 и содержанием свободных Т4, Т3 существует динамическое равновесие. Увеличение концентрации тироксин-связывающего глобулина вначале приводит к кратковременному снижению свободного Т4 и свободного Т3. Затем секреция Т4 и Т3 усиливается. И их общее содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень свободного Т4 и свободного Т3. Таким образом, уровни свободных Т4 и Т3 в сыворотке не изменяются, поэтому не изменяется и интенсивность процессов, регулируемых Т4 и Т3 в тканях-мишенях. Повышение содержания ТСГ наблюдается при приеме эстрогенов, беременности, хронически активном гепатите, биллиарном циррозе печени. Снижение тироксин-связывающего глобулина наблюдается при лечении глюкокортикоидами, андрогенами, нефротическом синдроме, тиреотоксикозе и недостаточности белкового питания. Кроме того, существуют врожденные аномалии продукции этого белка, которые могут сказаться на общей концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови [14]. Главным регулятором активности щитовидной железы служит ТТГ, секреция которого находится под двойным контролем: со стороны гипоталамического ТРГ и периферических

‘3 (58) май 2012 г. тиреоидных гормонов. Доказано, что Т3 является регулятором гипофизарных генов, кодирующих субъединицы тиреотропного гормона. Как известно, тиреоидные гормоны ингибируют продукцию ТТГ. Это связано с присутствием в генах ТТГ «негативных» тиреочувствительных элементов, опосредующих именно ингибирование транскрипции [15]. Секреция ТТГ тормозится не только гормонами щитовидной железы, но и гипоталамическими факторами — соматостатином и дофамином. Взаимодействие всех этих факторов и определяет весьма тонкую физиологическую регуляцию тиреоидной функции в соответствии с меняющимися потребностями организма. Регуляция секреции тиреоидных гормонов может осуществляться не только ТТГ гипофиза, но и концентрацией йодида. Гипофизарная секреция ТТГ очень чувствительна к концентрациям Т4 и Т3 в сыворотке крови. Снижение или повышение этой концентрации даже на 15-20% приводит к реципрокным сдвигам в секреции ТТГ и его реакции на экзогенный ТРГ. Активность Т4-5-дейодиназы в гипофизе особенно высока, поэтому сывороточный Т4 в нем превращается в Т3 более активно, чем в других органах. Вероятно, именно поэтому снижение уровня Т3 (при сохранении нормальной концентрации Т4 в сыворотке), регистрируемое при тяжелых нетиреоидных заболеваниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ. Последний контролирует большинство метаболических процессов в тиреоидной паренхиме. Его основной острый эффект сводится к стимуляции продукции и секреции тиреоидных гормонов, а хронический — к гипертрофии и гиперплазии щитовидной железы [16]. Нередко патологию щитовидной железы вызывают вирусные инфекции. Хронические вирусные заболевания печени часто приводят к развитию дисфункции щитовидной железы, в частности повышению уровня ТСГ и Т4 сыворотки крови [17]; снижение уровня Т3 за счет уменьшения его секреции, дейодирования и усвоения гепатоцитами тироксина; повышения уровня реверсивного Т3. Уровень тироксина также может снижаться из-за неполноценной продукции ТСГ или за счет снижения связывания Т4 на периферии [17]. Среди вирусных поражений печени особенно актуально стоит проблема хронических вирусных гепатитов, в частности гепатита С, который многими исследователями рассматривается не как исход или тем более осложнение острого, а как фаза единого инфекционного процесса [18]. Тиреоидная дисфункция у больных гепатитом С проявляется в большинстве случаев гипотиреозом и встречается в 3,5-7% случаев по данным ряда авторов [20]. У гораздо большей части обследуемых (31-42,5%) выявляются диагностические значимые уровни антитериоидных антител (антимикросомальных, антипероксидазных, антител к тиреоглобулину) [21]. Разброс данных обусловлен различиями в типе определяемых антител, возрасте, поле, неоднородными характеристиками контрольной группы. Наиболее часто регистрируются антитела к тиреопероксидазе (Анти-ТПО), по данным различных авторов, от 4,1 до 15% антитела к тиреоглобулину — 4,7%. Одновременно анти-ТПО и АТ к ТГ определяется у 1,8% [22]. Имеются указания на более высокую распространенность антитериоидных антител у женщин с HCV-инфекцией по сравнению с мужчинами, так частота гипофункции щитовидной железы с обнаружением антитериоидных антител среди женщин с вирусным гепатитом С в 4 раза выше чем среди мужчин и составляет 12,7-31% против 5,6-10,5%, соответственно [23]. Механизмы развития вышеуказанных осложнений при гепатите С недостаточно ясны. Существуют различные предположения. По некоторым данным, вирус гепатита С непосредственно поражает такие органы, как слюнные железы, поджелудочная и щитовидная железа [24],

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

а по другим данным, вирус запускает аутоиммунные процессы поражения тканей и органов [25]. Вирус гепатита С, локализуясь в тиреоидной ткани, вероятно, напрямую может вызвать ее поражение [26]. С другой стороны, возможно, аутоиммунные реакции обусловлены такой особенностью вируса, как способность к мимикрии некоторых компонентов тиреоидной ткани. По экспериментальным данным, Т-лимфоциты, инфильтрующие ткани щитовидной железы при хроническом гепатите С, вырабатывают антитела к тиреоидным аутоантигенам [27]. Ряд авторов считают, что поражение щитовидной железы не связано с хроническим вирусным гепатитом С; другие констатируют, что HCV-инфекция активизирует скрытно протекающие заболевания щитовидной железы; а третья группа исследователей показывает, что вирус, реплицируясь в ткани щитовидной железы, оказывает прямое тиреоцитотоксическое действие с формированием аутоиммунных механизмов повреждения этого органа [28]. Остается недостаточно изученной и неоднозначной роль интерферонотерапии в отношении развития тиреоидной дисфункции у больных гепатитом С. В частности неоднозначно мнение о возможных осложнениях интерферонотерапии и влиянии ее на развитие аутоиммунной патологии, в частности поражение щитовидной железы. Побочные эффекты терапии интерфероном описаны подробно. Они наблюдаются приблизительно в 90% случаев, однако вынуждают прекратить лечение только у 3-8% пациентов. Наиболее часто встречается гриппоподобный синдром (75-90%), тромбоцито- и лейкопения (9-17%), реже наблюдаются сердечно-сосудистые осложнения, такие как тахикардия, гипо- и гипертония, в некоторых случаях аритмия, ишемия миокарда [29]. Интерферон обладает иммуномодулирующим эффектом. Это приводит к повышению продукции патологических аутоантител, усилению цитотоксической активности Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров, торможению функции Т-супрессоров, индукции белков 1-го класса главного комплекса гистосовместимости на поверхности инфицированных клеток, активации макрофагов, что, вероятнее всего, и приводит к появлению аутоиммунных нарушений, связанных с терапией интерфероном, включающих поражение щитовидной железы, аутоиммунную гемолитическую анемию и тромбоцитопению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит [30]. В различных исследованиях выявлено, что тиреоидная дисфункция при ИФ-терапии встречается в 2,5-20 % случаев. При этом отмечено, что превалируют ее субклинические формы [31]. В ряде работ показано, что гипотиреоз развивается в 50-53% случаев, гипертиреоз — в 28-30%, аутоиммунный тиреотидит — у 19-20% пациентов, получавших препараты интерферона в связи с различными заболеваниями, в том числе и хроническим гепатитом [32]. Патогенез аутоиммунных осложнений интерферонотерапии остается в настоящее время неясным. Известно, что деструкция тироцитов при тиреоиде Хашимото опосредуется тиреоидит-пероксидазно и тиреоглобулинспецифическими лимфоцитами и аутоантителами. В целом все авторы указывают на наличие повышенных титров антитиреоидных антител, включающих антитела к тиреоглобулину, пероксидазе, тиреотропиновым рецепторам, антимикросомальные антитела. Единого прогностического параметра поражения щитовидной железы не выработано. Этот вопрос требует дальнейшего изучения, поскольку данный критерий очень важен.

1. ЛИТЕРАТУРА 2. Cai Z., Liang N.J., Luo G. // Effect of mutation nucleotides on hepatitis C virus RNA replication in the ctll // J. of Virol., 2007. — Vol. 78. — № 7. — Р. 3633-3643.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

3. Балаян М.С., Михайлов М.И., Ивашкин В.Т. // Энциклопедический словарь — вирусные гепатиты // 2-е изд. перераб. и доп. — М.: Амипресс, 2007. — 304 с. 4. Национальный институт здоровья США, 2010. 5. ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. 2011. 6. Лобзин Ю.В. и сооавт., Воробьев О.В., Alter M.J. et al. Ермоленко Г.А. // Роль печени в патогенезе гормональных изменений у женщин // Материалы Юбилейной научно-практической конференции: науч. тр. — М., 2010. — С. 48-49. 7. Bayraktar Y. et al., Cassari F. et al, Wada M. et al, Andreone P. et al. Gregorio G.V. et al, Luo J.C. et al, Ohina H., Rivera J. et al. // Endocrinological disorders. Focusing on melatonin’s interactions // Gynecol-Obstet-Invest. — 2008. — 48 (3): 179-82. 8. Emilia G. et al., Andreone P. et al., Mazzaro C. et al, Rivera J. et al, Extrahepatic manifestations of cronic hepatititis C in fection and the interrelationship between primary sjogrens syndrome and hepatitis C in Swedish patients // J. Intern., Med . 2005. — Vol . 245, № 1. — P. 127-132. 9. Апроксина З.Г., Игнатова Т. М. Олекина Л.В., Соболева Б.Н.. Ивашкин В.Т. // Тканевой тропизм вируса гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2009. — № 1. — С. 11-17. 10.Miller L.J., Gormon C.A. // Thyroid Interrelationships // Gastroenterology. — 2008-2009. Vol. 75. № 5. — P. 901-911. 11. Баррушев А.М. и соавт. // Диагностика аутоиммуного тиреоидита // В сб. науч. трудов. — Чита. — 2008. — С. 86-87. 12.Oppenheimer J.H. et al., Fistallin M.E., Degroot L.J. // Molecular endocrinology // Basic concepts and clinical correlations. — New York 2005. — P. 249-268. 13.Балаболкин М. И. Теппермен Д.Ж., Теппермен Х. // Патологические изменения в печени у лиц призывного возраста — носителей вирусов гепатита В и С: автореф. дис. … к.м.н. — СПб, 2007. — 38 с. 14.Тепперман Е.А., Теппермен Х. // Синдром эутиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии 2007. — Т. 47, № 6. — С. 34-36. 15.Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М., Назаренко Г.И., Кишкун А.А. // Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — М., 2010. — С. 163-444. 16.Кондрор В.И. и соавт. // Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии. — 2007. — Т. 46, № 5. — С. 3-9. 17.Балаболкин М.И., Шиллин Д.Е. и соавт. // Актуальные вопросы лабораторной диагностики заболеваний щитовидной железы // Современные рекомендации международных организаций // Лаборатория. — 2010. — № 3. — С. 22-26.

‘3 (58) май 2012 г.

18.Sheridan P., Huang M. J., Liaw Y.F. // Immune responses in hepatitis C virus infection // J. Hepatol. — 2006. Vol. 24, suppl // 2. — P. 20-25. 19.G alla V. et al. // T-ceel response to structural and non structural hepatitis C virus antigens in persistent and seif -limited hepatitis C virus infection // Hepatology, 2004. — Vol. 19. — № 2. — P. 289-295. 20.Соринсон С.Н. Антонова Т.В., Лобзин Ю.В., Сологуб Т.В. и соавт. // Синдром эутиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии. — 2011. — Т. 47, № 6. — С. 34-36. 21.Cassani F. et al., Nishiova M. et al., Femandez — Soto L. et al. // Патофизиология органов пищеварения: перевод с англ. — М.; СПб; бином; Невский диалект, 2007. — 287 с. 22.Тепперман Е.А. // Иммунология для врача // СПб. Гиппократ, 1998. — 156 с. 23. Балаболкин А.Б. // Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии. — 2005. — Т. 47, № 7. — С. 7-8. 24.Игнатова Т.М. и соавт. // Вирусный гепатит С — «ласковый убийца» // Российский гастроэнтерологический журнал. — 2005. — № 1. — С. 4-6. 25.Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2011. Гепатит С.: Консенсус // Вирусные гепатиты: достижения перспективы. — № 2. — С. 3-11. 26.Болотская Л.А., Маркова Т.П. Клинико-иммунологическая характеристика больных с аутоиммунным тиреоидитом // В сб. трудов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». — М. — 2008. — С. 334. 27.Hadziyannis S.J. // Патофизиология желез внутренней секреции. — Прага; Авиценум, 2000. — 493. 28.Маркова А.С. и соавт. // Печень и гормоны. — Ижевск, 2002. — С. 112. 29. Александрович Г.А., Морозова Н.Н., Янакова Е.Ф. // Аутоиммунный тиреоидит — клинические проявления и лечение // Актуальные вопросы клинической медицины // В сб. науч. трудов. — Ставрополь. 2004. — 4.1. — С. 81-82. 30.Подымова С.А., Лобзин Ю.В. и соавт. // Болезни печени // М.: Медицина, 2008. — С. 704. 31.Подымова С.Д. Уланова И.Н., Большакова Т.Д. // Основные показатели тиреоидного статуса у больных с хроническими заболеваниями печени // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2009. — Т. 7, № 3. — С. 107-110. 32.Custro N. et al. // Frequency and significance of antibodies to P 450 2 D6 protein in Japanese patients with chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2007. Vol. 26, № 2. — 2. P. 992-1000. 33.Ameromori M et al., 2008, Femandez — Soto L. et a // Therole of hepatitis C virus specific cytotoxic T-limphocytes in cronic hepatitis C // J. Immunol / 2008. — Vol. 158. — № 3. — P. 1473 -1481.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÏÐÅÄÐÀÑÏÎËÀÃÀÅÒ ËÈ ÑÒÅÀÒÎÇ ÏÅ×ÅÍÈ Ê ÐÀÇÂÈÒÈÞ ÐÀÊÀ ÏÅ×ÅÍÈ Ó ÏÀÖÈÅÍÒÎÂ Ñ ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÈÌ ÃÅÏÀÒÈÒÎÌ Ñ? Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî îæèðåíèå, ñâÿçàííîå ñî ñòåàòîçîì ïå÷åíè, ìîæåò îáëàäàòü ïðåäðàêîâûì ïîòåíöèàëîì. Öåëüþ íåäàâíî ïðîâåäåííîãî èññëåäîâàíèÿ áûëî îïðåäåëèòü, ïðåäðàñïîëàãàåò ëè ñòåàòîç ïå÷åíè ê ðàçâèòèþ ðàêà ïå÷åíè ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ. Àâòîðû ñðàâíèâàëè ãèñòîëîãè÷åñêóþ âûðàæåííîñòü ñòåàòîçà â áèîïòàòàõ ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ, ó êîòîðûõ âïîñëåäñòâèè ðàçâèëàñü ãåïàòîöåëëþëÿðíàÿ êàðöèíîìà (ÃÖÊ). Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàòåëè äåëàþò âûâîä, ÷òî ñòåàòîç ïå÷åíè íå óâåëè÷èâàåò ðèñê ðàçâèòèÿ ÃÖÊ ïðè õðîíè÷åñêîì ãåïàòèòå Ñ. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ УДК 616.3-053.2

Å.Â. ÀÁÄÓËËÈÍÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Îñîáåííîñòè òå÷åíèÿ õðîíè÷åñêîé Helicobacter pylori-àññîöèèðîâàííîé ãàñòðîäóîäåíàëüíîé ïàòîëîãèè ó äåòåé â çàâèñèìîñòè îò ãåíåòè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé ìèêðîîðãàíèçìà

Абдуллина Елена Викторовна àñïèðàíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè äåòñêèõ áîëåçíåé è ôàêóëüòåòñêîé ïåäèàòðèè ñ êóðñîì äåòñêèõ áîëåçíåé ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 236-71-72, e-mail: elenafedorova85@mail.ru

Представлены результаты сравнительного обследования 96 пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с хронической Helicobacter pylori (H.pylori)-ассоциированной гастродуоденальной патологией в зависимости от cagA-статуса микроорганизма. Выявлено, что при инфицировании cagA-позитивными штаммами H.pylori можно прогнозировать течение заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки с частыми рецидивами и неполной клинической ремиссией. Наличие гена саgA микроорганизма является фактором риска развития эрозивно-язвенных процессов и кишечной метаплазии слизистой оболочки (СО) двенадцатиперстной кишки у детей. Ключевые слова: дети, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический гастродуоденит, Helicobacter pylori, ген cagA.

E.V. ABDULLINA Kazan State Medical University

The features of the course of chronic Helicobacter pylori-associated gastroduodenal pathology in children depending of the genetic characteristics of the microorganism The results of comparative survey 96 patients in age 7 to 17 years old with chronic Helicobacter pylori (H.pylori)-associated gastroduodenal pathology depending on the status of cagA-organism were presented. It was found that when infected with cagApositive strains of H.pylori can predict the course of diseases of the stomach and duodenum with frequent relapses and incomplete clinical remission. The presence of cagA gene of the microorganism is a risk factor for erosive-ulcerative processes and intestinal metaplasia of the mucous membrane of the duodenum in children. Keywords: children, duodenal ulcer, chronic gastroduodenitits, Helicobacter pylori, the cagA gene.

Хронические воспалительные заболевания гастродуоденальной области — наиболее частая патология, встречающаяся как у детей, так и у взрослых. Ведущее место среди

этиологических факторов развития заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки в настоящее время занимают болезни органов пищеварения, ассоциированные с H.pylori. По дан-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ным эпидемиологических исследований ВОЗ, опубликованным в 2010 году, инфицированность H.pylori среди детей составляет от 7,1% в США и Канаде до 82% — в странах Африки [1]. Ответ организма на Н.pylori и тяжесть клинического течения гастродуоденальной патологии во многом зависят от состояния местного и общего иммунитета человека, состава слизи в желудке и двенадцатиперстной кишке, характера микрофлоры ЖКТ, адгезивных свойств микроорганизма и вирулентности H.pylori, что в свою очередь определяется наличием и особенностями цитотоксических генов [2-6]. Одним из основных генов патогенности H.pylori является ген cagA (cytotoxin-associated gene A), кодирующий образование криптического иммунодоминантного протеина — CagA и являющийся маркером «островка патогенности» (PAI). Ген cagA идентифицируется не у всех штаммов H.pylori [7]. Позитивные штаммы сagA (cagA+) чаще выявляются у населения развивающихся стран и имеют онкогенные особенности [8, 9]. Проникая внутрь клетки, cagA приводит к необратимому повреждению и изменению морфологических свойств клеток (клетки становятся удлиненными, приобретая так называемый колибри фенотип). Вирулентные штаммы H.pylori способны усиливать пролиферацию клеток желудочного эпителия, блокировать эндоцитоз, снижать экспрессию эпидермального фактора роста, провоцировать провоспалительный ответ и способствовать развитию аденокарциномы желудка [10, 11]. Ни в одном другом виде рода H.pylori и ни в какой другой бактерии не обнаружен гомолог гена cagA, поэтому полагают, что сagA является специфическим геном, возникшим в связи с обитанием H.pylori в желудке человека [12]. Цель исследования: оценить клинико-морфологические особенности течения хронической гастродуоденальной патологии в зависимости от cagA-статуса H.pylori у детей. Материал и методы исследования Проведено текущее проспективное выборочное обследование 96 детей в возрасте от 7 до 17 лет с хронической H.pyloriассоциированной гастродуоденальной патологией. Среди них 16 пациентов были с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) в стадии заживления язвенного дефекта СО при сохраняющемся дуодените — III стадия [15] и 80 больных хроническим гастродуоденитом (ХГД), поступивших в гастроэнтерологическое отделение ДГБ № 2 г. Казани в 2010-2011 гг. Средний возраст детей с ЯБ ДПК — 15,6±3,0 года, с ХГД — 12,6±3,3 года. В группе больных с ЯБ ДПК чаще встречались мальчики (75%), а с ХГД — девочки (67,5%). Наследственная отягощенность по язвенной болезни у ближайших родственников пациентов с ЯБ ДПК была выше, чем у детей с ХГД (соответственно, 47,1 и 13%, p<0,05). Среди больных с ЯБ ДПК у 5 (31,3%) заживление язвенного дефекта произошло без формирования рубца, в 3 случаях (18,7%) при эндоскопии был выявлен «нежный» рубец, у 8 (50%) пациентов язвенная болезнь осложнилась рубцовой деформацией луковицы двенадцатиперстной кишки. Дети с ХГД поступили в стационар в периоде обострения заболевания. Среди форм поражения СО желудка и двенадцатиперстной кишки превалировали поверхностные изменения — 81,5%±4,3, гипертрофический гастродуоденит был выявлен у 13,6%±3,8, эрозивный — у 4,9%±2,4 больных. Все дети обследовались по единому плану. При поступлении пациенты заполняли специально разработанную анкету, включающую медико-социальный анамнез, анамнез заболевания и жалобы. Стандартное лабораторное и инструментальное обследование включало: общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, копрологический анализ, уль-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. тразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭГДС, верификацию H.pylori, морфологическое исследование биоптатов СО антрального отдела желудка и консультации специалистов (по показаниям). Во время ЭГДС проводили визуальную оценку СО эзофагогастродуоденальной области и прицельную биопсию из двух точек антрального отдела желудка. Для подтверждения присутствия у пациентов Н.pylori-инфекции применяли цитологический метод и ПЦР биоптатов с детекцией ureC гена PAI микроорганизма. После верификации Н.pylori определялись морфологические особенности СО антрального отдела желудка. Для этого мазки-отпечатки окрашивали по Романовскому — Гимзе. Степень обсемененности СО Н.pylori оценивали по критериям Л.И. Аруин с соавт., 1993 [16]. Дальнейший диагностический поиск был связан с определением генетических особенностей микроорганизма для выявления факторов риска и особенностей клинического течения хронической Н.pylori-ассоциированной патологии гастродуоденальной области в зависимости от cagA-статуса пациентов. Ген сagA PAI Н.pylori в биоптатах определяли по стандартной методике с использованием наборов реагентов «Хеликопол» НПФ «Литех» (Россия). В соответствии с полученными данными дети были разделены на две группы, в зависимости от cagА-статуса. В первую группу (I группа) вошли пациенты, инфицированные сagA-позитивными штаммами H.pylori (H.pylori сagA+) — 37 из 96 детей (38,5%), в т.ч. 10 больных ЯБ ДПК, 3 пациента с эрозивными изменениями и 24 — с поверхностными процессами в СО желудка и двенадцатиперстной кишки. У остальных 59 больных (61,5%) (II группа) хроническая гастродуоденальная патология была ассоциирована с сagA-негативными штаммами H.pylori (H.pylori сagA-). Среди них 6 детей — с ЯБ ДПК, 1 — с эрозиями желудка и 52 — с поверхностными изменениями. Сформированные группы пациентов были сопоставимы по возрасту (13,3±4,7 и 13±3,9, соответственно) и полу. В обеих группах преобладали девочки (54,1 и 64,4% соответственно). Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программы BIOSTATISTICA (S.A. Glantz, McGraw Hill), «GraphPad InStat» и табличного редактора Microsoft Excel, 2003. Для оценки связи между признаками применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rS). Корреляцию более 0,74 считали сильной, от 0,26 до 0,74 — умеренной, менее 0,26 — слабой [17]. Для выявления способности критерия обнаружить взаимосвязь была вычислена чувствительность коэффициента корреляции (чувствительность rs). Для выявления риска развития события в сравниваемых группах применяли расчет отношения шансов (Odds Ratio, OR) и соответствующие 95% доверительные интервалы (ДИ). При OR>1, то есть анализируемое обстоятельство встречалось чаще у пациентов с заболеванием, его считали фактором риска развития события. При OR<1 анализируемое обстоятельство встречалось реже у пациентов с заболеванием, его считали защитным. Для оценки статистической значимости разности относительных и средних величин применяли критерий t. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты и их обсуждение Анализ cagA-статуса пациентов, вошедших в исследование, показал, что частота H.pylori сagA+ у больных с хронической патологией гастродуоденальной области, находилась в доверительном интервале 28,6-48,4% (р<0,05). У детей с ЯБ ДПК H.pylori сagA+ встречались в два раза чаще (62,5%±12,1), чем у пациентов с ХГД (33,8%±5,3) (р<0,05). При поверхностных и гипертрофических изменениях H.pylori сagA+ были выявлены примерно с одинаковой частотой (30,6%±5,8 и 33,3%±12,2, соответственно), при эрозивных процессах H.pylori сagA+ обнаружены в 75%±21 (р<0,05). Следовательно, H.pylori сagA+

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. Рисунок. 1. Частота cagA штаммов H.pylori в зависимости от характера гастродуоденальной патологии у детей

100% 80%

28,6%

46,2%

40%

71,4%

20% 0%

62,5%

75%

60% 53,8%

37,5%

25%

ПГД

ГГД

ЭГД

H.pylori cagA-

ЯБ ДПК H.pylori cagA+

ПГД — поверхностный гастродуоденит ГГД — гипертрофический гастродуоденит ЭГД — эрозивный гастродуоденит ЯБ ДПК — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

Таблица 1. Особенности клинического течения гастродуоденальной патологии у детей в зависимости от cagA-статуса H.pylori (M±σ) Основные симптомы Болевой синдром: Локализация: — эпигастрий — околопупочная область — правое подреберье — другие локализации Характер: — ноющие, тупые — колющие, режущие Диспепсический синдром: — изменение аппетита — тошнота — изжога — отрыжка — рвота

H.pylori сagA+ (n=37)

H.pylori сagA(n=59)

100%

98,3%±1,7

p>0,05

56,8%±8,1 27%±7,3 10,8%±5,1 8,1%±4,5

54,2%±6,5 40,7%±6,4 18,6%±5,2 13,6%±4,5

p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05

45,7%±8,2 20%±6,6%

39,7±6,4 32,8±6,1

p>0,05 p>0,05

89,2%±5,1 62,9%±7,9 60%±8,1 51,4%±8,2 35,1±8,2 35,1±8,2

91,5%±3,6 52,5%±6,5 61%±6,3 37,3%±6,3 42,4%±6,4 37,3%±6,2

p>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

в большей степени ассоциированы с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, а поверхностные и гипертрофические гастродуодениты встречались чаще при H.pylori сagA- (рис. 1). При инфицировании cagA+ штаммами H.pylori риск развития эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области выше (R=4,024, ДИ=1,4211,37, р<0,01), чем при заражении H.pylori сagA-. С помощью корреляционного анализа обнаружена взаимосвязь между генетическими особенностями микроорганизма и частотой обострения гастродуоденальной патологии у обследованных больных (rS=0,27, р<0,05, чувствительность rS=72,7%). Поэтому при выявлении у пациентов cagA+ H.pylori можно прогнозировать течение хронической патологии гастродуоденальной области с частыми рецидивами и неполной клинической ремиссией.

Не выявлено значимых различий в отягощенности наследственного анамнеза пациентов сравниваемых групп. Хронические воспалительные заболевания гастродуоденальной области встречались одинаково часто у ближайших родственников детей с cagA+ и cagA- -статусами в 74,3%±7,3 и 65,5%±6,2 случаев соответственно (p>0,05). Высокая распространенность хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у родственников пациентов свидетельствовала о возможном существовании внутрисемейных очагов заражения H.pylori. Поэтому при выявлении H.pylori-инфекции у ребенка необходимо обследование и лечение членов семьи. Клиническая картина течения хронической гастродуоденальной патологии у детей не зависела от генетических особенностей микроорганизма (табл. 1). Одинаково часто у пациентов сравниваемых групп встречались болевой абдоминальный и диспепсический синдромы. Чаще боли локализовались в эпигастральной, околопупочной и правой подреберной областях. Большинство пациентов предъявляли жалобы на ноющий и колющий характер болей, у 34,3% больных с cagA+ H.pylori и 20,7% пациентов с cagA- H.pylori болевой синдром носил сочетанный характер. Диспепсические жалобы в основном включали изменение аппетита, тошноту. У всех обследованных пациентов независимо от сagAстатуса была выявлена сопутствующая патология, но различий в частоте встречаемости заболеваний у детей сравниваемых групп выявлено не было (р>0,05) (табл. 2). Наиболее часто обнаружены хронический холецистит, функциональная кардиопатия как результат неполной блокады правой ножки пучка Гиса и укорочения интервала PQ, нарушения функции поджелудочной железы, в виде диспанкреатизма и реактивного панкреатита. Реже диагностированы дуоденогастральный рефлюкс, глистная инвазия и анемия. При анализе данных лабораторно-инструментальных методов исследования обнаружить отличительные признаки пациентов с cagA+ или cagA- H.pylori не удалось. В общем анализе крови у 64,9%±7,8 и 54,2%±6,5, соответственно группам исследования, был выявлен лимфоцитоз, а у 13,5 и 8,8% — снижение показателей эритроцитов и гемоглобина. В биохимическом анализе крови у 10,8%±5,1 детей I группы и 3,4%±2,3 пациентов II группы была обнаружена незначительная гипербилирубинемия (не более 2-кратного увеличения относительно возрастных нормативов), остальные показатели крови были в пределах нормы. Сопоставление данных, полученных во время микроскопии мазков-отпечатков, выявило, что у пациентов с сagA+ статусом в отличие от детей с H.pylori сagA-, чаще встречалась сильная обсемененность H.pylori СО антрального отдела желудка (p<0,05). У больных же с сagA- статусом, наоборот, с большей частотой, чем у пациентов с H.pylori сagA+, выявлялась слабая обсемененность (табл. 3). У пациентов с H.pylori сagA+ чаще, чем у детей с H.pylori сagA-, встречались признаки кишечной метаплазии. Таким образом, при инфицировании детей сagA-позитивными штаммами H.pylori значительно выше риск развития кишечной метаплазии (OR=7,63, ДИ=2,94-19,83, р<0,01), чем при инфицировании H.pylori сagA-. Не было выявлено значимых различий в частоте встречаемости лимфоцитарной инфильтрации у больных сравниваемых групп, однако инфильтрация СО желудка лимфоцитами чаще отмечалась у пациентов с патогенными штаммами H.pylori. Это свидетельствовало о том, что при инфицировании H.pylori сagA+ воспалительная реакция слизистой антрального отдела желудка более выражена, чем при H.pylori сagA-. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что при верификации хеликобактериоза большое значение

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

имеет не только достоверное выявление микроорганизма, но и изучение его генетических особенностей. Выводы 1. Выявлено, что распространенность H.pylori сagA+ у больных с хронической патологией гастродуоденальной области находилась в доверительном интервале 28,6-48,4% (р<0,05). У детей с ЯБ ДПК H.pylori сagA+ встречались в два раза чаще, чем у пациентов с ХГД. 2. Доказана взаимосвязь между генетическими особенностями микроорганизма и частотой обострения гастродуоденальной патологии у обследованных больных. 3. Не обнаружены особенности клинического течения хронической гастродуоденальной патологии специфичных для cagA+ штаммов H.pylori. 4. Микроскопия мазков отпечатков биоптатов антрального отдела СО желудка показала, что при инфицировании cagA+ H.pylori чаще встречались сильная степень обсемененности H.pylori и признаки кишечной метаплазии. 5. Выявлено, что при инфицировании cagA+ штаммами H.pylori риск развития эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области увеличивался в 4 раза, а кишечной метаплазии в 7 раз, в отличие от заражения H.pylori сagA-.

ЛИТЕРАТУРА 1. Helicobacter pylori в развивающихся странах // Всеобщие рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации. — 2010. 2. Lu H., Yamaoka Y., Graham D.Y. Helicobacter pylori virulence factors: facts and fantasies // Curr. Opin. Gastroenterol., 2005. — Vol. 21. — P. 653-659.

‘3 (58) май 2012 г.

3. Masanori Hatakeyama, Hideaki Higashi. Helicobacter pylori CagA: a new paradigm for bacterial carcinogenesis. Cancer Sci, 2005. — Vol. 96. — P. 835-843. 4. Castillo-Rojas G., Mazarí-Hiriart M., López-Vidal Y. Helicobacter pylori: Focus on CagA and VacA major virulence factors // Salud Publica Mex, 2004. — Vol. 46. — P. 538-548. 5. Ющук Н.И. Инфекция Helicobacter pylori / Н.И. Ющук, В.Т. Ивашкин, И.В. Маев // Мед. газета. — 2006. — № 40. — Р. 8-9. 6. Кудрявцева Л.В., Щербаков П.Л., Иваников И.О. и др. Helicobacter pylori-инфекция: современные аспекты диагностики и терапии // Пособие для врачей. — М., 2004. — 41 с. 7. Макаренко Е.В., Воропаева А.В. Гены vacA, cagA и babA Helicobacter pylori у больных дуоденальной язвой и хроническим гастритом // Вестник ВГМУ, 2004. — Т. 3, № 1. — С. 74-77. 8. Argent R.H., Thomas R.J., Letley D.P. et al. Functional association between the Helicobacter pylori virulence factors VacA and CagA // Journal of Medical Microbiology. — 2008. — Vol. 57, № 2. — P. 145-150. 9. Franco A.T., Friedman D.B., Nagy T.A. et al. Delineation of a carcinogenic Helicobacter pylori proteome // Molecular and Cellular Proteomics. — 2009. — Vol. 8, № 8. — P. 1947-1958. 10. Bronte-Tinkew D.M., Terebiznik M., Franco A. Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene a activates the signal transducer and activator of transcription 3 pathway in vitro and in vivo // Cancer Research. — 2009. — Vol. 69, № 2. — P. 632-639. 11. Murata-Kamiya N., Kikuchi K., Hayashi T. et al. Helicobacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for delivery, localization, and pathophysiological action of the CagA oncoprotein // Cell Host and Microbe. — 2010. — Vol. 7, № 5. — P. 399-411. 12. Ливзан М.А. Факторы ответа хозяина на инфекцию Helicobacter pylori // Consilium Medicum., 2010. — T.12, № 8. — С. 10-14.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ HELICOBACTER PYLORI ÂÛÆÈÂÀÅÒ Â ÒÅËÅ ×ÅËÎÂÅÊÀ ÏÓÒÅÌ ÌÀÍÈÏÓËÈÐÎÂÀÍÈß ÂÀÆÍÛÌÈ ÊËÅÒÊÀÌÈ ÈÌÌÓÍÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ Ýòî îòðàæåíî â äèññåðòàöèè èç Sahlgrenska Academy. Îêîëî ïîëîâèíû ïîïóëÿöèè çåìíîãî øàðà ÿâëÿåòñÿ íîñèòåëåì Helicobacter pylori, â îñíîâíîì â æåëóäêå. Áîëüøèíñòâî çàðàæåííûõ ëþäåé íèêîãäà íå èñïûòûâàëè íèêàêèõ ñèìïòîìîâ, íî îêîëî 10% èìåþò ïåïòè÷åñêóþ ÿçâó è ó îêîëî 1% ðàçâèâàåòñÿ ðàê æåëóäêà. Íîñèòåëè ÷àñòî çàðàæàþòñÿ, áóäó÷è äåòüìè, è åñëè îíè íå ëå÷àòñÿ àíòèáèîòèêàìè, áàêòåðèÿ îñòàåòñÿ â îðãàíèçìå íà âñþ æèçíü. «Èììóííàÿ ñèñòåìà ñàìà ïî ñåáå íå â ñîñòîÿíèè èçáàâèòüñÿ îò áàêòåðèè, è òåïåðü ìû ïîíèìàåì ïî÷åìó», — ãîâîðèò áèîëîã Bert Kindlund, àâòîð äèññåðòàöèè. Èññëåäîâàíèå ïîêàçûâàåò, ÷òî òèï êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû, íàçûâàåìûõ Ò-êëåòêàìè, îòðèöàòåëüíî ðåãóëèðóåò çàùèòó îðãàíèçìà ïðîòèâ Helicobacter pylori è òàêèì îáðàçîì ðàçðåøàåò áàêòåðèè ðàçâèòü õðîíè÷åñêóþ èíôåêöèþ. «Åñëè ìû ñìîæåì êîíòðîëèðîâàòü ðåãóëÿòîðíûå Ò-êëåòêè, òî ìû ñìîæåì óñèëèòü èììóííóþ ñèñòåìó è ïîìî÷ü îðãàíèçìó èçáàâèòüñÿ îò áàêòåðèè. Ýòî ìîæåò áûòü íîâûì òåðàïåâòè÷åñêèì íàïðàâëåíèåì ïðîòèâ Helicobacter pylori», — ïðîäîëæàåò Kindlund. Â äîïîëíåíèå, áàêòåðèÿ íàïðàâëÿåò èììóííóþ ñèñòåìó íà óâåëè÷åíèå ñîäåðæàíèÿ Ò-êëåòîê â âûñòèëêå æåëóäêà. Ýòî òàêæå ñëó÷àåòñÿ ïðè ðàêå æåëóäêà. «Âàæíûì âîïðîñîì ÿâëÿåòñÿ, îòêóäà ïðîèñõîäèò óâåëè÷åíèå ðåãóëÿòîðíûõ Ò-êëåòîê â âûñòèëêå æåëóäêà. Çíàíèå îòâåòà íà ýòîò âîïðîñ ìîæåò ïîìî÷ü íàì ðàçðàáîòàòü òåðàïèþ ðàêà æåëóäêà. Íà äàííûé ìîìåíò ìû îáíàðóæèëè, ÷òî ðåãóëÿòîðíûå Ò-êëåòêè àêòèâíî íàáèðàþòñÿ èç êðîâîòîêà â îïóõîëü è, ïîïàâ òóäà, îíè íà÷èíàþò äåëèòüñÿ áûñòðåå», — ãîâîðèò Kindlund. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Â.Ñ. ÊÀØÍÈÊÎÂ, Ï.Ë. ÙÅÐÁÀÊÎÂ, Ä.Â. ÏÅ×ÊÓÐÎÂ Äåòñêàÿ ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà èìåíè Ã.Ê. Ôèëèïïñêîãî, ã. Ñòàâðîïîëü Öåíòðàëüíûé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ãàñòðîýíòåðîëîãèè, ã. Ìîñêâà Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ñòàâðîïîëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

45 УДК 612.31-053.2

Êîìïëåêñíûé ïîäõîä ê óñòðàíåíèþ âîñïàëèòåëüíûõ è ìîòîðíî-ýâàêóàòîðíûõ èçìåíåíèé âåðõíèõ îòäåëîâ ïèùåâàðèòåëüíîãî òðàêòà ó äåòåé ïðè èíôèöèðîâàíèè Helicobacter pylori

Êàøíèêîâ Âÿ÷åñëàâ Ñòàíèñëàâîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû äåòñêèõ áîëåçíåé ëå÷åáíîãî è ñòîìàòîëîãè÷åñêîãî ôàêóëüòåòîâ 355045, ã. Ñòàâðîïîëü, óë. Ïèðîãîâà, ä. 32, êâ. 57, òåë.: (8652) 72-17-71, 8-905-496-13-35, e-mail: 721771@mail.ru

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что проблема лечения H.pylori-ассоциированных поражений верхних отделов пищеварительного тракта не исчерпывается только эрадикационной терапией. Приведенные в статье собственные данные показывают, что у 60% таких пациентов имеют место двигательные расстройства в виде гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов. После проведения антихеликобактерной терапии частота и выраженность этих расстройств нарастает, что мы можем связать с побочным действием препаратов и развитием постэрадикационного гастрита. Ключевые слова: дети, Helicobacter pylori, дуоденогастральный рефлюкс, гастроэзофагеальный рефлюкс, антихеликобактерная терапия.

V.S. KASHNIKOV, P.L. SCHERBAKOV, D.V. PECHKUROV Children’s Clinical Hospital named after G.K. Fillipsky, Stavropol Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Samara State Medical University Stavropol State Medical Academy

A comprehensive approach to eliminate the inflammatory and motor changes in the upper gastrointestinal tract in children with Helicobacter pylori infection The results of studies in recent years suggest that the problem of treating H.pylori-associated lesions upper gastrointestinal tract not limited only to eradication therapy. The above article its own data show that 60% of these patients have a place in the form of motor disorders and gastroesophageal and duodenogogastric reflux. After the therapy of H. pylori frequency and severity of these disorders is increasing, we can associate with the side effects of drugs and the development of posteradical gastritis. Keywords: children, Helicobacter pylori, duodenogastric reflux, gastroesophageal reflux, antihelicobacter therapy.

На протяжении нескольких десятилетий в отечественной и мировой литературе дискутируется вопрос о причинноследственной связи между воспалительными изменениями

слизистой оболочки (СО) верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) и моторно-эвакуаторными нарушениями [1-5]. Однако на современном этапе все более очевидно, что эти

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

патогенетические механизмы являются связанными ветвями патологического процесса, взаимно дополняя его клиническую картину [6, 7]. Моторные нарушения усиливают как болевой синдром, так и диспепсические явления, что накладывает отпечаток на клинические проявления основного заболевания и требует дополнительных лечебных мер помощи [8, 9]. В этом отношении чрезвычайный научный и практический интерес представляет вопрос о роли обсеменения H.pylori СО желудка в развитии моторно-эвакуаторных нарушений ВОПТ, а также влияние эрадикационной терапии на динамику этих изменений, которая представляется не совсем однозначной. К нарушениям гастродуоденальной моторики, характерным для больных с хроническими воспалительными заболеваниями ВОПТ, относят нарушения антродуоденальной координации, ослабление моторики антрального отдела желудка с последующим замедлением эвакуации из желудка, расстройства ритма перистальтики желудка, гастропарез, нарушения аккомодации желудка [10]. При эндоскопическом обследовании о нарушении моторики ВОПТ могут свидетельствовать, прежде всего гастроэзофагальный (ГЭР) и дуоденогастральный (ДГР) рефлюксы, а также рефлюкс-эзофагит. По одним данным у H.pylori-позитивных больных нарушения двигательной функции желудка и двенадцатиперстной кишки выражены в большей степени, чем у H.pylori-негативных, что обеспечивает у них более многообразные клинические симптомы [8]. В то же время Приворотский В.Ф. и соавт. в своей работе не выявили каких-либо различий в характере и выраженности нарушений моторики ВОПТ, а также в уровне висцеральной чувствительности у больных детей в зависимости от наличия или отсутствия у них H.pylori или какого-то определенного штамма [11]. Тем не менее в настоящее время эрадикация H.pylori рассматривается только как фрагмент протокола лечения пациентов с H.pylori-ассоциированной патологией, исследователи подчеркивают, что хроническое воспаление СО желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя [12, 13]. Цель исследования — изучить взаимосвязь воспалительных изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта и моторно-эвакуаторных нарушений у детей при инфицировании хеликобактером, а также динамику этих нарушений при использовании различных схем эрадикационной терапии. Материал и методы исследования В исследуемую группу было включено 143 ребенка с Н.pyloriассоциированными заболеваниями ВОПТ в возрасте от 6 до 15 лет, проходивший стационарное лечение в гастроэнтерологическом отделении МУЗ ДГКБ им. Г.К. Филиппского г. Ставрополя. Хронический гастродуоденит (ХГД) был диагностирован у 102 детей, в том числе у 23 больных эрозивные формы, язвенная болезнь (ЯБДК) — у 41 ребенка. Всем детям была выполнена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с обязательным получением биоптатов СО желудка. При эндоскопическом исследовании во всех случаях оценивали состояние кардиальной розетки и пилорического сфинктера, слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки, учитывали степень выраженности гиперемии, отека, наличие и количество эрозий и язв, рефлюксную активность. Повторное эндоскопическое исследование проводили через 5-6 недель от начала эрадикации H.pylori. Из биоптатов СО желудка готовили мазок-отпечаток, который высушивали на воздухе, а затем окрашивали по Гимзе. Различали слабую степень (+) обсеменения H. pylori при наличии 20 микробных тел в поле зрения, среднюю степень

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. Рисунок 1. Частота моторно-эвакуаторных нарушений у детей с хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью 61,0%

38,2%

35,3% 26,8%

ГЭР

ДГР ХГД

ЯБДК

(++ ) — до 50 микробных тел в поле зрения и высокую степень (+++ ) — более 50 микробных тел в поле зрения при увеличении в световом микроскопе x630. Для оценки морфологических изменений (степень обсеменения H.pylori, нейтрофильной и мононуклеарной инфильтрации, стадии атрофии и кишечной метаплазии) была использована визуально-аналоговая шкал Л.И. Аруина [14]. Инфицирование H.pylori было подтверждено морфологическим исследованием биоптата СО желудка, а также одним из следующих методов: обнаружением в кале антигенов H.pylori методом полимеразной цепной реакции либо выявлением специфических антител класса G. Результаты исследования Полученные нами при ЭГДС данные свидетельствуют о том, что при H.pylori-ассоциированных заболеваниях ВОПТ двигательные нарушения в виде ГЭР и ДГР выявлялись у 60,8% детей. Нами изучалась взаимосвязь частоты нарушения моторики ВОПТ с одной стороны, и степени обсемененности СО желудка H.pylori, а также выраженности воспалительной реакции СО с другой. Выявлены определенные различия в частоте рефлюксов при ХГД и язвенной болезни: ДГР отмечался у 36 из 102 (35,3%) детей с ХГД, в том числе при эрозивном поражении СОЖ и ДПК у 13 из 23 (56,5%). При ЯБДК дуоденогастральный рефлюкс выявлялся у 11 детей из 41 (26,8%). Нарушения запирательной функции кардиального сфинктера в виде ГЭР, а также развития рефлюкс-эзофагита, наоборот, встречались чаще у детей с ЯБДК (61,0%) по отношению к ХГД (38,2%) (рис. 1). Сочетанные нарушения сфинктерного аппарата кардиального и пилорического отделов желудка, по нашим данным, не различались существенно у детей с различными нозологическими формами. Нами выявлено, что нарушения моторики нижнего пищеводного сфинктера у детей с ЯБДК в 2 раза чаще приводили к более глубокому поражению слизистой оболочки пищевода — эрозивному эзофагиту, чем у детей с ХГД, соответственно, 14,6 и 7,5%. Морфологическое исследование биоптатов СО антрального и фундального отделов желудка было проведено нами у 67 детей. Анализ полученных данных не позволил нам говорить о прямой зависимости частоты ГЭР от степени обсеменения СО желудка, в то время как частота выявления ДГР или сочетанных

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 1. Частота нарушений моторики верхних отделов пищеварительного тракта при различной степени обсемененности слизистой оболочки желудка Степень обсемененности H.pylori

ГЭР

Всего детей с нарушениями моторики

ДГР

Абс.

% (95% ДИ)

Абс.

% (95% ДИ)

Абс.

% (95% ДИ)

Слабая (+) (n=13)

46,1 (32,3-59,9)

23,1 (11,4-34,8)

69,2 (56,4-82,0)

Умеренная (++) (n=42)

69,0 (61,9% -76,1)

30,9 (23,8-38,0)

80,9 (74,8-87,0)

Выраженная (+++) (n=12)

33,3 (19,7-46,9)

50,0 (35,6-64,4)

58,3 (44,1-72,2)

Таблица 2. Частота нарушений моторики верхних отделов пищеварительного тракта при различной степени обсемененности слизистой оболочки желудка ГЭР

Степень активности гастрита

ДГР

Всего детей с нарушениями моторики

Абс.

% (95% ДИ)

Абс.

% (95% ДИ)

Абс.

% (95% ДИ)

антрум Нет (-) (n=6)

66,7 (47,5-85,9)

33,3 (14,1-52,5)

100

Слабая (+) (n=22)

54,5 (43,9-65,1)

27,3 (17,8-36,8)

63,6 (53,3-73,9)

Умеренная (++) (n=34)

58,8 (50,4-67,2)

26,5 (18,9-34,1)

73,5 (65,9-81,1)

Выраженная (+++) (n=7)

57,1 (38,4-75,8)

85,7 (75,2-98,9)

фундум Нет (-) (n=7)

42,9 (24,2-61,6)

57,1 (38,4-75,8)

71,4 (54,3-88,5)

Слабая (+) (n=7)

71,4 (54,3-88,5)

28,6 (11,5-45,7)

71,4 (54,3-88,5)

Умеренная (++) (n=1)

100

нарушений моторики ВОПТ возрастала по мере увеличения степени обсеменения H.pylori. Так, при слабой степени обсеменения H.pylori ДГР выявлялся в 23,1% (95% ДИ 11,4-34,8%) случаев, при умеренной — в 30,9% (95% ДИ 23,8-38,0%), при выраженной — в 50% (95% ДИ 35,6-64,4%), разница между частотой ГЭР при слабой и сильной обсемененности статистически достоверна (р<0,05), сочетание же ГЭР и ДГР при слабой степени составляло 7,7%, при умеренной и выраженной по 16,7% (р1-2<0,05) (табл. 1). Можно также отметить и тот факт, что при слабой обсемененности ГЭР и ДГР не сочетались между собой, а при умеренной и выраженной в трети случаев имели место сочетанные нарушения моторики. В наших исследованиях оценка выраженности воспаления СО проводилась как для антрального, так и для фундального отделов желудка раздельно. Это позволило нам получить более объективную характеристику активности гастрита. Согласно полученным данным, статистически достоверной связи между степенью активности гастрита в антральном отделе и рефлюксными нарушениями выявлено не было. Однако наличие воспаления фундального отдела желудка ассоциировалась с более высокой частотой ГЭР: при отсутствии активности гастрита он отмечался у 42,9% детей, в то время как при слабой и умеренной активности 71,4-100% (табл. 2). Достоверные раз-

личия получены нами только по общей частоте распространенности двигательных нарушений при слабой и сильной степени обсемененности антрального отдела (р<0,05). Специфическим признаком H.pylori-ассоциированного воспаления СО желудка считается мононуклеарная инфильтрация. Нами была обнаружена статистически достоверная взаимосвязь между выраженностью инфильтрации моноцитами и наличием ДГР — при слабой инфильтрации слизистой мононуклеарами рефлюкс отмечался у 37,5% детей, в то время как при умеренной — у 66,7% (р<0,05). Таким образом, H.pylori-ассоциированные поражения ВОПТ в большинстве случаев сопровождаются моторными нарушениями в виде рефлюксов. При этом ГЭР и рефлюкс-эзофагит наблюдаются при ЯБДК чаще, чем при ХГД. Недостаточность кардии в определенной степени связано со степенью воспалительной инфильтрации СО фундального отдела желудка. Частота ДГР находится в прямой зависимости от степени обсеменения слизистой оболочки H.pylori. Итак, если моторные нарушения ВОПТ тесно связаны с воспалительной реакцией СО желудка и обсемененностью его H.pylori, есть основания полагать, что устранение воспалительных изменений будет способствовать и нормализации двигательных функций. В связи с этим мы изучили динамику

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Рисунок 2. Динамика двигательных нарушений у пациентов, получавших или не получавших домперидон в составе комплексной терапии

прокинетик домперидон. Препарат назначался в зависимости от исходной массы тела: по 5 мг 2 раза/сут. при массе тела до 30 кг, по 10 мг 2 раза/сут. при массе тела более 30 кг. Нами получены данные о том, что в группе детей, получавших прокинетики, параллельно с антихеликобактерной терапией и до 4 недель по завершении курса появление моторных дисфункций или их усиление отмечалось достоверно реже — 41,9% (95% ДИ 35,6-48,2), чем в группе детей, не получавших, — 55,3% (49,0-61,6) (р<0,05). Появление или усиление ДГР было зафиксировано у 58% детей, не получавших прокинетики, и у 37,1% получавших их, ГЭР и рефлюкс-эзофагит обнаруживались, соответственно, у 45,7 и 29,0%. Исчезновение указанных изменений чаще отмечалось у детей, получавших прокинетики: ДГР 12,2 и 22,6% детей соответственно, ГЭР и воспаление терминального отдела пищевода — соответственно, у 22,4 и 27,4% (рис. 2). Сочетанные нарушения моторики ВОПТ не исчезли без прокинетиков ни у одного ребенка, но купировались у пяти детей, получивших курс терапии домперидоном. Проведенное исследование позволило нам сделать некоторые выводы. H.pylori-ассоциированное воспаление СО является важным фактором нарушения моторной функции ВОПТ, в большинстве случаев (до 60%) H.pylori-ассоциированные заболевания сопровождаются ГЭР, ДГР или их сочетанием. Эрадикационная терапия приводит к увеличению частоты и выраженности моторных дисфункций, что обосновывает поиск наиболее щадящих в этом отношении схем лечения. Полученные нами данные подтверждают целесообразность включения прокинетиков в комплекс лечения пациентов с H.pylori-ассоциированными заболеваниями ВОПТ.

58,0%

60,0% 45,7%

50,0%

37,30% 40,0% 30,0%

29,0% 27,4% 22,4%

22,6%

20,0% 12,2%

10,0%

Отрицательная динамика

0,0% Домперидон Домперидон "+" Домперидон "-" ГЭР "+" ДГР

Положительная динамика Домперидон "-"

моторных нарушений в различные сроки после антихеликобактерной терапии. На втором этапе нашего исследования мы провели детям трехкомпонентную эрадикационную терапию, курс лечения составил 7 дней. В состав терапии входил амоксициллин или антибиотик группы макролидов, метронидазол или нифуратель, в качестве третьего компонента назначался ингибитор протонной помпы или коллоидное соединение висмута. Повторные эндоскопические исследования проводились с целью контроля эффективности лечения через 10-14 дней после начала эрадикационной терапии у больных с эрозивноязвенными процессами в ВОПТ и для контроля эффективности эрадикационной терапии через 5-6 недель после окончания лечения. Сравнивались частота и выраженность моторноэвакуаторных нарушений у детей до и после окончания антихеликобактерной терапии. Если до начала лечения ВОПТ моторно-эвакуаторные нарушения наблюдались у 60,8% (95% ДИ 56,7-64,9) детей, то на момент окончания лечения двигательные изменения в ВОПТ регистрировались уже у 70,6% (95% ДИ 66,8-74,4) детей. Имело место не только увеличение частоты, но и нарастание выраженности моторных расстройств. В целом появление этих нарушений или нарастание их выраженности было констатировано у 55,3% детей. Прежде всего увеличилось количество ДГР, которые по окончании антихеликобактерной терапии встречались почти у половины детей (49,7% детей), число детей с ГЭР возросло до 42,7%. Увеличение частоты рефлюксов у детей после эрадикации H.pylori, по нашему мнению, может быть связано с побочным действием лекарственных препаратов (антибиотики, метронидазол, нифуратель) либо с феноменом так называемого постхеликобактерного гастрита, который проявляется персистированием воспалительного инфильтрата, прежде всего, в антральном отделе и повышенной секрецией соляной кислоты. Такое патологическое состояние может сохраняться до года и более после успешной эрадикации хеликобактера [15]. Учитывая столь высокую частоту моторно-эвакуаторных нарушений у детей, страдающих H.pylori-ассоциированными заболеваниями ВОПТ, и ее возрастание после успешной эрадикации логично рассмотреть вопрос о включении прокинетиков в комплекс лечения H.pylori-ассоциированных заболеваний. Для проверки этой гипотезы мы включили в комплексную терапию 62 детей с H.pylori-ассоциированными заболеваниями ВОПТ антагонист периферических допаминовых рецепторов

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ЛИТЕРАТУРА 1. Клинико-эндоскопические и морфологические сопоставления при хронических гастродуоденитах у детей / А.В. Мазурин, А.М. Запруднов, В.А. Филин и соавт. // Педиатрия. — 1979. — № 3. — С. 20-23. 2. Конюхов А.В. Функционально-морфологическое состояние желудка у больных с хроническим заболеванием гастродуоденальной системы // Вопр. охраны материнства и детства. — 1986. — № 2. — С. 7-9. 3. Филин В.А. Значение рефлюксного механизма в формировании патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей // Педиатрия. — 1994. — № 1. — С. 95-97. 4. Кислотозависимые состояния у детей / под ред. В.А. Таболина. — М., 1999. — 111 с. 5. Саралов С.Н. Современные эндоскопические возрастнополовые особенности патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей: дис. канд. мед. наук / Н. Новгород, 2000. — 167 с. 6. Вартапетова Е.Е. Моторно-эвакуаторные нарушения верхних отделов пищеварительного тракта при Н.Pyloriассоциированных заболеваниях у детей / Е.Е. Вартапетова // Педиатрия. — 2008. — № 6. — С. 19-25. 7. Лапина Т.Л. Почему инфекция H.pylori действительно канцерогенна для человека. / Т.Л. Лапина, М.Ю. Коньков, И.М. Картавенко, К.В. Пюрвеева, О.А. Склянская, А.Г. Серова // Российский медицинский форум. — 2007. — № 3. — С. 251-253. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Î.Í. ÏÀÂËÎÂ Äîðîæíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÎÀÎ «ÐÆÄ», ã. ßðîñëàâëü

УДК 616.36:616.172.1-052

Ñâÿçü èíôåêöèè Helicobacter pylori è ñèñòåìíîãî âîñïàëåíèÿ ó áîëüíûõ ñ íåñòàáèëüíûì òå÷åíèåì èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà

Ïàâëîâ Îëåã Íèêîëàåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âðà÷-ýíäîñêîïèñò 150030, ã. ßðîñëàâëü, Ñóçäàëüñêîå øîññå, ä. 24à, êâ. 65, òåë. (4852) 52-48-19, e-mail: o.n.pavlov@mail.ru

При сравнительном изучении лабораторных показателей биохимического и иммунологического методов исследования венозной крови у больных в зависимости от течения ишемической болезни сердца выявлено наличие признаков системного воспалительного процесса, ассоциированного при развитии острого коронарного синдрома с повышением титра антител к инфекции Helicobacter pylori. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, воспаление, антитела, Helicobacter pylori.

O.N. PAVLOV Road Clinical Hospital of Yaroslavl station PC «RRR»

Communication of Helicobacter pylori infection and the system inflammation at patients with the astable current of ischemic heart disease At comparative studying laboratory parameters biochemical and immunological methods of research of venous blood at patients depending on current of ischemic heart disease is revealed presence of attributes of system inflammatory process, associated at development of acute coronary syndrome with increase of credit of antibodies to infection Helicobacter pylori. Keywords: ischemic heart disease, inflammation, antibodies, Helicobacter pylori.

Изучение патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) не теряет своей актуальности. Хронические инфекции (в том числе Helicobacter pylori) признаны возможной дополнительной причиной, способствующей возникновению и развитию ИБС путем инициирования воспалительного процесса и атероматозных изменений [1]. За последние 20 лет проведено большое количество исследований возможной причинной связи Helicobacter pylori и ИБС, так и не давших окончательного ответа [2]. Изучались различные патогенетические механизмы, посредством которых хеликобактерная инфекция могла бы увеличивать сердечно-сосудистый риск [3, 4]. Установлено, что хроническая инфекция Helicobacter pylori, приобретенная в юности увеличивает риск ИБС в течение жизни [5], а риск развития осложнений ИБС на фоне инфекции Helicobacter pylori возрастает в несколько раз независимо от других факторов-

триггеров [6]. Однако для признания инфекции одним из факторов риска ИБС до сих пор недостаточно свидетельств [7]. В случае доказанности этиологической роли Helicobacter pylori в патогенезе ИБС открываются новые подходы здравоохранения к профилактике факторов риска ИБС [8]. Целью проведенного исследования было выявление распространенности серопозитивности к инфекции Helicobacter pylori и сравнительное изучение лабораторных показателей периферической крови у больных ИБС при стабильном и нестабильном течении заболевания. Материал и методы исследования Обследованы 200 больных, находившихся на госпитализации в Дорожной клинической больнице. Из них 150 больных

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ИБС и 50 пациентов, проходивших профилактическое стационарное обследование работников железнодорожного транспорта по медицинским приказам ОАО «РЖД», без клинически и инструментально подтвержденной ИБС в качестве группы контроля. Средний возраст больных с ИБС, включенных в исследование, составлял 63,2±9,9 года (в группе контроля 53,2±8,1 года). В исследование не включались пациенты старше 75 лет, больные с острой сердечной недостаточностью, аневризмой аорты, нарушением мозгового кровообращения, онкологической патологией, заболеваниями почек, инсулинзависимым сахарным диабетом, ревматоидными заболеваниями. Критерием включения в группу контроля являлось также отсутствие в анамнезе гастроэнтерологической патологии. У всех пациентов с клинически установленным диагнозом перед выпиской из стационара в соответствии с правовыми аспектами оказания медицинской помощи на основании статей 30-34 и 61 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан было проведено изучение показателей клинического анализа крови, биохимического исследования крови на автоматическом спектрофототрическом анализаторе «Fulli» производства «Biochemical Systems International S.r.l.» (Италия) и определение титра IgG антител к Helicobacter pylori методом твердофазного иммуноферментного анализа набором «ImmunoComb® Helicobacter pylori IgG» производства «Orgenics LTD» (Израиль). Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета Statistica 8,0 (StatSoft, Inc.). Данные исследований представлены в виде mean±sd (среднее значение±стандартное отклонение). Сравнение непрерывных величин с нормальным распределением проводилось с помощью парного t-теста. В случае ненормального распределения переменных, их сравнивали в двух группах с помощью теста Манна — Уитни. Различия между группами определяли с 95% доверительным интервалом и считали статистически достоверными при двустороннем уровне значимости p<0,05. Результаты исследования В зависимости от течения ИБС были сформированы две группы сравнения — 75 (50%) пациентов со стабильной стенокардией напряжения и 75 (50%) больных с острым коронарным синдромом (ОКС), включающим инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию по классификации E. Braunwald [9]. Клиническая характеристика обследованных больных ИБС представлена в таблице 1. Из анамнеза выявлено, что ИБС наиболее часто сочеталась с артериальной гипертензией — у 128 (85,3%) больных и хроническим гастритом — у 86 (57,3%) пациентов. 56 (37,3%) больных ранее перенесли инфаркт миокарда. Из общего числа больных ИБС у 48 (32%) в анамнезе зарегистрирована язвенная болезнь ДПК, у 25 (16,6%) — хронический холецистит, у 33 (22%) — курение и у 21 пациента (16%) сопутствующий сахарный диабет 2-го типа, средняя продолжительность которого составляла 7,3 года. Таким образом, анализ клинической характеристики обследованных больных выявил частое сочетание ИБС с заболеваниями ЖКТ, особенно гастродуоденальной патологии. Изучение показателей общего анализа крови обследованных пациентов (табл. 2) выявило, что у больных ИБС, по сравнению с группой контроля, в периферической крови наблюдалось достоверно большее количество лейкоцитов как при ОКС (8,4±3,4 > 5,8±1,4·109/л, р=0,000005), так и при стабильной стенокардии напряжения (6,9±1,7 > 5,8±1,4·109/л; р=0,0006), и повышение СОЭ (13,7±10,4 > 5,8±4,9 мм/ч; р=0,000004 и 10,2±10,3 > 5,8±4,9 мм/ч; р=0,007, соответственно). При этом у больных ОКС, по сравнению с другими группами, в формуле крови были наи-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. более высокие показатели базофилов и эозинофилов, а также наименьшее количество лимфоцитов и моноцитов.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИБС Показатели

Всего больных ИБС (n=150)

Возраст, годы (m±SD)

63,2±9,9

Количество мужчин

86 (57,3)

Стабильная стенокардия напряжения:

75 (50)

— II функциональный класс

55 (73,3)

— III функциональный класс

20 (26,7)

Нестабильная стенокардия:

42 (28)

— I В класс

12 (28,6)

— II B класс

19 (45,2)

— III B класс

11 (26,2)

Инфаркт миокарда

33 (22)

В анамнезе: — инфаркт миокарда

56 (37,3)

— артериальная гипертензия

128 (85,3)

— ожирение

34 (22,6)

— курение

33 (22)

— хронический бронхит

18 (12)

— хронический гастрит

86 (57,3)

— язвенная болезнь ДПК — сахарный диабет 2-го типа — хронический панкреатит — хронический холецистит

48 (32) 21 (14) 8 (5,3) 25 (16,6)

Примечание: в скобках указаны проценты

В липидном спектре крови обследованных пациентов (табл. 3) на фоне практически одинаковых уровней холестерина у больных ИБС по сравнению с контролем были достоверно выше уровни триглицеридов (166,4±66,0 > 122,4±44,8 мг%; р=0,0001 при стабильной стенокардии и 160,4±61,2 > 122,4±44,8 мг%; р=0,0004 при ОКС). При этом у больных с ОКС выявлены достоверно наиболее низкие уровни липопротеинов низкой плотности как по сравнению с пациентами стабильной стенокардией (123,6±27,4 < 145,1±43,2 мг%; р=0,002), так и по сравнению с группой контроля (123,6±27,4 < 137,8±28,8 мг%; р=0,01). С целью изучения особенностей иммунологического реагирования было проведено определение уровня С-реактивного белка и титра IgG антител к Helicobacter pylori. У больных ИБС, как при обострении, так и при стабильном течении, по сравнению с контрольной группой достоверно выше уровни С-реактивного белка (26,9±20,3 > 8,9±11,0 мг/дл; р=0,000001 и 18,9±23,7 > 8,9±11,0 мг/дл; р=0,01, соответственно). Выявленные изменения крови наблюдались на фоне достоверно более высоких титров антител к Helicobacter pylori у больных ОКС по сравнению с пациентами как со стабильной стенокардией напряжения (191,2±85,9 > 108,2±100,1 ед/мл; р=0,0001), так и с группой контроля (191,2±85,9 > 106,8±69,0 ед/мл; р=0,000001). Серопозитивность к Helicobacter pylori (наличие антител) диа-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 2. Результаты исследования общего анализа крови обследованных больных I Острый коронарный синдром (n=75)

II Стабильная стенокардия напряжения (n=75)

III Отсутствие ИБС (n=50)

Лейкоциты, •109/л

8,4±3,4

6,9±1,7

5,8±1,4

Нейтрофилы, %

62,3±9,0

60,3±8,5

58,9±7,6

Палочкоядерные, %

1,8±1,9

1,8±1,6

1,3±1,2

Показатели

р 0,001 0,000005 II-III 0,0006 I-II

I-III

0,03

нд

Сегментоядерные, %

60,3±8,6

58,4±8,4

57,5±7,8

Базофилы, %

0,3±0,6

0,1±0,4

нд

Эозинофилы, %

2,0±2,1

1,7±1,4

1,7±1,5

Лимфоциты, %

28,0±8,1

30,4±7,7

30,6±6,5

нд

Моноциты, %

6,9±2,8

7,2±2,8

7,5±2,9

нд

Эритроциты, •1012/л

4,6±0,4

4,6±0,5

4,6±0,4

нд

Гемоглобин, г/л

140,4±14,4

142,0±18,0

142,5±15,5

нд

СОЭ, мм/ч

13,7±10,4

10,2±10,3

5,8±4,9

I-II

0,02 нд

I-II 0,04 0,000004 II-III 0,007

I-III

Таблица 3. Результаты исследования липидного спектра крови обследованных больных I Острый коронарный синдром (n=75)

II Стабильная стенокардия напряжения (n=75)

III Отсутствие ИБС (n=50)

Триглицериды, мг%

160,4±61,2

166,4±66,0

122,4±44,8

Холестерин, мг%

216,3±46,8

228,2±43,4

217,7±40,0

ЛПВП, мг%

50,2±10,7

47,6±8,0

52,2±10,2

Показатели

ЛПНП, мг% Коэффициент атерогенности

123,6±27,4

145,1±43,2

137,8±28,8

3,3±1,1

3,6±1,5

3,1±1,3

гностирована у 70 (93,4%) больных с ОКС, 68 (90,7%) пациентов стабильной стенокардией напряжения и 45 (90%) пациентов контрольной группы. Обсуждение Результаты проведенного исследования выявили наличие связи между развитием обострения ИБС и гастродуоденальной патологией, которую необходимо считать неблагоприятным фактором развития и течения ИБС [10, 11]. В других исследованиях сочетание язвенной болезни и ИБС отмечалось у 49-85% больных и в 65% случаев совпадало с обострением ИБС [12, 13], что позволяет напомнить слова Потэна: «Если больной жалуется на сердце, исследуйте ему желудок» [14]. В патогенезе обострения ИБС роль ключевого звена отводят воспалительным реакциям, имеющим системный характер с повышением уровней в крови маркеров и медиаторов воспаления [15, 16]. Данные литературы свидетельствуют, что количество лейкоцитов [17] и уровень С-реактивного белка [18, 19, 20] в крови являются независимыми прогностическими факторами развития инфаркта миокарда.

р I-III II-III

0,0004 0,0001 нд

II-III I-II

0,02

0,002 0,01

I-III

нд

Наличие лабораторных показателей системного воспалительного процесса у обследованных пациентов сопряжено с изменениями липидного спектра у больных с ОКС и свидетельствует об активации процесса перекисного окисления липидов. Наблюдаемое при этом снижение уровня ЛПНП является неблагоприятным признаком увеличения циркулирующих иммунных комплексов, состоящих из иммуноглобулинов (вырабатываемых на антигенные структуры липополисахаридов бактериальной стенки) и адсорбированных с ними ЛПНП [21, 22]. Инфекция Helicobacter pylori признана этиологическим фактором ряда внежелудочных заболеваний [23-25]. Антигенная стимуляция Helicobacter pylori сопровождается повышенным синтезом циркулирующих антихеликобактерных антител, служащих отражением системной реакции иммунной системы на локальное повреждение в желудке, ассоциированное с Helicobacter pylori. Повышение содержания антихеликобактерных антител является диагностическим критерием хеликобактериоза, а увеличение уровня IgG антител к Helicobacter pylori отражает интенсивность воспалительных процессов

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

[26, 27]. Предложено считать IgG-серопозитивность к Helicobacter pylori проявлением ассоциации инфекции Helicobacter pylori и острого инфаркта миокарда, независимой от классических коронарных факторов риска [28] и свидетельством этиопатогенетической роли инфекции Helicobacter pylori в развитии атеротромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний [29, 30, 31]. Серопозитивность к Helicobacter pylori ассоциируется с повышением уровней С-реактивного белка, молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), эндотелиальной дисфункцией [32, 33] и более высокой распространенностью ИБС и развитием острого инфаркта миокарда [34]. Цитотоксичные CagA штаммы Helicobacter pylori, характерные для язвенной болезни, рассматриваются в качестве патогенетического фактора развития атеросклероза [35] и чаще выявляются у больных ИБС [36]. Более того, проведение эрадикационной терапии у больных ИБС понижает повышенные уровни фибриногена [37] и уменьшает количество повторных острых коронарных событий [38-40]. Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующее Заключение Наличие в анамнезе у больных ИБС Helicobacter pyloriассоциированной гастродуоденальной патологии увеличивает вероятность развития неблагоприятных исходов. Выявляемые у больных ИБС признаки системного воспалительного процесса при повышении титра антител к инфекции Helicobacter pylori ассоциируются с нестабильным течением ишемической болезни сердца. Возрастание титра антител к Helicobacter pylori у больных ИБС свидетельствует о прогрессировании хеликобактериоза и является предиктором нестабильного течения ИБС. Следовательно, назначение курса эрадикационной терапии данным больным может рассматриваться в качестве фактора, способствующего стабилизации течения ИБС и профилактики возникновения неблагоприятных исходов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Wyrobiec G., Helewski K., Stepien M. Ischemic heart disease and chronic Helicobacter pylori infection — present views. Wiad Lek 2001; 54 (11-12): 684-692. 2. Pellicano R., Fagoonee S., Rizzetto M., Ponzetto A. Helicobacter pylori and coronary heart disease: which directions for future studies? Crit Rev Microbiol 2003; 29 (4): 351-359. 3. Strachan D.P. Non-gastrointestinal consequences of Helicobacter pylori infection. Br Med Bull 1998; 54 (1): 87-93. 4. Schoecksnadel K., Frick B., Wirleitner C., Winkler C. et al. Moderate hyperhomocysteinemia and immune activation. Curr Pharm Biotechnol 2004; 5 (1): 107-118. 5. Strandberg T.E., Tilvis R.S., Vuoristo M. et al. Проспективное исследование сероположительности Helicobacter pylori и кардиоваскулярных заболеваний у взрослых. Gastroenterology Hepatology (update) 1997; 3: 2. 6. Patel P., Menall M.A. et al. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors. Br Med J 1995; 311: 711-714. 7. O’Donnell C.J., Levy D. Weighing the evidence for infection as a risk factor for coronary heart disease. Curr Cardiol Rep 2000; 2 (4): 280-287. 8. Pellicano R., Peyre S., Astegiano M., Oliaro E. et al. Updated review (2006) on Helicobacter pylori as a potential target for the therapy of ischemic heart disease. Panminerva Med 2006; 48 (4): 241-246. 9. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. Diagnosing and Managing Unstable Angina. Circulation 1994; 89: 1449-1468.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

10. Игнатьева Т.П., Тувалева Л.С., Курамшина О.А. Заболевания желудочно-кишечного тракта как фактор риска развития ишемической болезни сердца. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2004; 1: 122. 11. Куимов А.Д., Кривошеев А.Б., Хван Л.А. Клинические особенности язвенной болезни, ассоциированной с ИБС. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2004; 1: 124. 12. Медведев В.Н., Ивкова И.А., Медведева В.Н., Овечкина Л.В., Инберг Л.М. Диагностика и лечение больных язвенной болезнью желудка в сочетании с ИБС и артериальной гипертонией. — Российский гастроэнтерологический журнал 2001; 2: 136. 13. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Горуновская И.Г., Чикунова Б.З., Морозов И.А. Язвенная болезнь у пожилых. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2004; 1: 125. 14. Крылов А.А. Язвенная болезнь в сочетании с другой патологией. Клинические проявления, течение, терапия. — Терапевтический архив 1992; 2: 121-124. 15. Rader D.I. Inflommatory markers of coronary risk. N Engl J Med 2000; 326, 343: 1179-1182. 16. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 323, 432: 836-843. 17. Кремнева Л.В. Лейкоцитоз как показатель риска ИБС и ее обострений (обзор). — Терапевтический архив 2004; 11: 30-35. 18. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. — Кардиология, 1999; 2: 81-85. 19. Mash F., Lovis C., Gaspoz J.M. et al. C-reactive protein as a marker for acute coronary syndrome. Eur Heart J 1997; 18, 9: 18971902. 20. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. — «Сердце»: журнал для практикующих врачей 2003; 4: 190-192. 21. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. — М.: Высшая школа, 1985; 423. 22. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления. — Журнал «Сердечная недостаточность», 2003; 5: 256-260. 23. Franceshi F., Roccarina D., Gasbarrini A. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection. Minerva Med 2006; 97 (1): 39-45. 24. Franceshi F., Gasbarrini A. Helicobacter pylori and extragastric diseases. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007; 21 (2): 325-34. 25. Suzuki H., Marshall B.J., Hibi T. Overview: Helicobacter pylori and extragastric disease. Int J Hematol 2006; 84 (4): 291-300. 26. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Трубицына И.Е., Клишина М.В., Дубцова Е.А., Лазебник Л.Б. Специфические антитела к Helicobacter pylori при болезнях органов пищеварения. — Медицинская иммунология 2004; 3-5: 346. 27. Лазебник Л.Б., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Соколова Г.Н., Клишина М.В., Губина А.В. Антитела к Helicobacter pylori при болезнях желудка. — Терапевтический архив, 2006; 2: 15-19. 28. Kinjo K., Sato H., Shiotani I., Kurotobi T. et al. Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) Group. Prevalence of Helicobacter pylori infection and its link to coronary risk factors in Japanese patients with acute myocardial infarction. Circ J 2002; 66 (9): 805-810. 29. Martines Torres A., Martines Gaensly M. Helicobacter pylori: a new cardiovascular risk factor? Rev Esp Cardiol 2002; 55 (6): 652656. 30. Fraser A.G., Scragg R.K., Cox B., Jackson R.T. Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae and myocardial infarction. Intern Med J 2003; 33 (7): 267-272. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

À.Ð. ÕÀËÈÊÎÂÀ, À.À. ÀÐÕÈÏÎÂÀ, È.È. ÀÕÌÅÒÎÂ, Ð.À. ÀÁÄÓËÕÀÊÎÂ, Ñ.Ð. ÀÁÄÓËÕÀÊÎÂ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 691.161:572.22 (470.41)

Èçó÷åíèå ïîëèìîðôèçìà ãåíà öèòîõðîìà Ð-450 CYP2C19 â ïîïóëÿöèè òàòàð, ïðîæèâàþùèõ íà òåððèòîðèè Ðåñïóáëèêè Òàòàðñòàí

Àáäóëõàêîâ Ñàéÿð Ðóñòàìîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùèé öåíòðàëüíîé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîé ëàáîðàòîðèåé 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 238-83-71, e-mail: sayarabdul@yandex.ru

Проведено изучение распространенности генотипов по полиморфизмам гена CYP2C19 (участвующего в метаболизме ингибиторов протонной помпы) в популяции татар, проживающих на территории Республики Татарстан. Показано, что из 130 испытуемых 56 человек (43,1%) являются носителями CYP2C19*1/*1 генотипа (быстрые метаболайзеры); в 62 случаях (47,7%) — носителями гетерозиготных генотипов CYP2C19*1/*2 или CYP2C19*1/*3 (промежуточные метаболайзеры). В подгруппу слабых метаболайзеров вошли 12 человек (9,2%) с генотипами CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3 и CYP2C19*2/*3. Таким образом, 43,1% татар при лечении кислотозависимых заболеваний могут потребоваться более высокие дозы ИПП. Ключевые слова: цитохром Р450, CYP2C19*2, CYP2C19*3, ингибиторы протонной помпы.

A.R. KHALIKOVA, A.A. ARKHIPOVA, I.I. AHMETOV, R.A. ABDULKHAKOV, S.R. ABDULKHAKOV Kazan State Medical University

The study of cytochrome P-450 CYP2C19 gene polymorphisms in population of Tatars living in Republic of Tatarstan The study of genotypes distribution according to gene CYP2C19 polymorphisms (taking part in proton pump inhibitors metabolism) in Tatar population of Republic Tatarstan was performed. It was shown that 56 people out of 130 (43,1%) were CYP2C19*1/*1 genotype carriers (rapid metabolizers); 62 (47,7%) — had CYP2C19*1/*2 or CYP2C19*1/*3 genotype (intermediate metabolizers), 12 people were slow metabolizers (9,2%) with CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3 and CYP2C19*2/*3 genotypes. So 43,1% of Tatars could need higher PPI in case of treatment of acid-related diseases. Keywords: Р450 cytochrome, CYP2C19*2, CYP2C19*3, proton pump inhibitors.

В настоящее время при лечении язвенной, гастроэзофагеальной рефлюксной болезней и других кислотозависимых заболеваний широко используются ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Эти препараты подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка за счет блокирования Н+/К+-АТФазы, т.н. протонной помпы. Соляную кислоту вырабатывают париетальные клетки фундального отдела желудка. Транспортный фермент Н+/

К+-АТФаза (протонная помпа), которая встроена в мембрану секреторного канальца, осуществляет итоговый процесс кислотообразования. Благодаря протонной помпе происходит транспорт протона (Н+) из цитозоля париетальной клетки в просвет секреторного канальца в обмен на ион К+. Этот процесс происходит с затратой энергии АТФ. Ионы Сl- диффундируют из париетальной клетки через специфические хлорные каналы в просвет секреторного канальца, где взаимодействуют с протоном, в результате чего образуется соляная кислота [1].

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Базальную секрецию соляной кислоты обеспечивают незначительное количество протонных помп, которые находятся в мембране секреторных канальцев в межпищеварительный период. При этом большая часть молекул Н+/К+-АТФазы неактивна и находится в тубуловезикулах цитоплазмы париетальной клетки. После приема пищи происходит стимуляция кислотопродукции: значительная часть тубуловезикул встраивается в канальцевую мембрану, в результате количество активных протонных помп возрастает, таким образом обеспечивается стимулированная секреция соляной кислоты. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными производными бензимидазола, которые различаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Все ИПП являются пролекарствами, требующими превращения в активную форму. ИПП всасываются в щелочной среде тонкой кишки, с кровотоком проходят через печень и накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток — в зонах с низким значением рH. В секреторных канальцах происходит превращение неактивной молекулы ИПП в химически активную форму (сульфенамид), который образует ковалентную связь с SH-группами цистеинов Н+/К+-АТФазы и таким образом необратимо блокирует ее работу. Восстановление кислотной продукции происходит после полного обновления протонных помп в мембране секреторных канальцев. Таким образом, все препараты ИПП имеют одинаковый механизм действия, однако обладают разными фармакокинетическими свойствами [1]. Как было ранее отмечено, избирательное накопление и быстрая активация всех представителей ИПП происходит только в кислой среде. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации или диссоциации (рКа) для азота в структуре пиридина. У разных представителей ИПП она различна: для омепразола, эзомепразола и лансопразола — 4, для рабепразола — 4,9, для пантопразола составляет 3,0 [1]. Различия между ИПП по величине рКа приводят к их различной аккумуляции в просвете секреторных канальцев париетальных клетках и разной степени активации. Еще одной отличительной особенностью различных ИПП является их метаболизм. Метаболизм лекарственных препаратов происходит в печени при содействии ферментной системы цитохрома Р-450 [2]. Известно около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть — CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 — ответственны за метаболизм лекарственных препаратов. На активность системы цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов — курение, алкоголь, возраст, наследственность, питание, наличие сопутствующих заболеваний [3]. Эти обстоятельства отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента. Практически все ИПП метаболизируется посредством CYP3A4 и CYP2C19, но в различных пропорциях. CYP2C19 доминирует в метаболизме омепразола, в значительно меньшей степени метаболизм идет по CYP3A4-зависимому пути. Метаболизм эзомепразола опосредован CYP2C19 на 70% и на 30% — CYP3A4; эти особенности метаболизма эзомепразола (левовращающей формы омепразола) связаны с феноменом стереоселективности: левовращающие изомеры ИПП метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающих. Пантопразол и лансопразол примерно в равной

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. степени метаболизируются CYP2C19 и CYP3A4. Что касается рабепразола, то его метаболизм осуществляется преимущественно неэнзиматическим путем [3]. Таким образом, многие представители ИПП подвергаются интенсивному метаболизму в печени преимущественно под влиянием изофермента CYP2C19 (кодируется геном CYP2C19). Установлено, что генетический полиморфизм CYP2C19 [например, rs4244285 A/G (*1/*2) и rs4986893 A/G (*1/*3)] может влиять на эффективность и результат лечения больных, принимающих ИПП. В соответствии с генотипом по ряду функционально значимых полиморфизмов гена CYP2C19, индивиды могут подразделяться на быстрых метаболайзеров (БМ), промежуточных метаболайзеров (ПМ) и слабых метаболайзеров (СМ) [4]. Пациенты, относящиеся к группе БМ, осуществляют быстрый метаболизм ИПП и, следовательно, высокая концентрация препарата в крови поддерживается меньший промежуток времени, чем в группах ПМ, и в особенности СМ [5]. Поэтому таким больным при лечении кислотозависимых заболеваний рекомендуют назначать более высокие дозы ИПП [4]. Частота, с которой в популяции встречаются субъекты с врожденным генетическим полиморфизмом CYP2C19, имеет межэтнические различия.

Цель работы — исследование распространенности генотипов по двум полиморфизмам гена CYP2C19 в популяции татар Республики Татарстан. Материалы и методы исследования Проведено обследование 130 татар, проживающих в различных районах РТ. Для изучения полиморфизмов rs4244285 A/G (*1/*2) и rs4986893 A/G (*1/*3) гена CYP2C19 использовали образцы геномной ДНК, которые выделяли из цельной крови пациентов. Полиморфизмы гена CYP2C19 определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием двухпраймерной системы (для CYP2C19*2 — прямой праймер: 5’-CAACCAGAGCTTGGCATATTG-3’, обратный праймер: 5’-CACAAATACGCAAGCAGTCAC-3’; для CYP2C19*3 — прямой праймер: 5’-CACCCTGTGATCCCACTTTC-3, обратный праймер: 5’-ACTTCAGGGCTTGGTCAATA-3’ («ЛИТЕХ», Москва)). Рестрикцию ампликонов проводили с использованием ферментов Sma I и Bam HI, соответственно («Сибэнзим», Новосибирск). Анализ длин рестрикционных продуктов проводился электрофоретическим разделением в 8% ПААГ с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете. Результаты и обсуждение Частота аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в популяции татар составила 11,9 и 21,2% соответственно. Изучаемая группа пациентов, согласно результатам генотипирования в комбинации с диким (*1) или мутантными (*2, *3) аллелями, была разделена на 3 подгруппы: подгруппа гомозиготных быстрых метаболайзеров (БМ), т.е., носители двух аллелей дикого типа (обозначаются как CYP2C19*1/*1); подгруппа гетерозиготных промежуточных метаболайзеров (ПМ), несущих один мутантный аллель (возможные варианты: CYP2C19*1/*2, CYP2C19*1/*3); подгруппа медленных или слабых метаболайзеров (СМ) — носители двух мутантных аллелей (возможные варианты: CYP2C19*2/*3, CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3). Обнаружено, что из 130 испытуемых 56 человек (43,1%) являются носителями CYP2C19*1/*1 генотипа, т.е. относятся к БМ; в 62 случаях (47,7%) — носителями гетерозиготных генотипов CYP2C19*1/*2 или CYP2C19*1/*3 (относятся к группе

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. ПМ). В подгруппу СМ вошли 12 человек (9,2%) с генотипами CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3 и CYP2C19*2/*3 (таблица).

Таблица. Распределение частот генотипов по системам CYP2C19*1/*2 и CYP2C19*1/*3 в популяции татар РТ (n=130) Подгруппа

n (%)

Генотипы (%)

БМ

56 (43,1%)

CYP2C19*1/*1 (43,1%)

ПМ

62 (47,7%)

CYP2C19*1/*2 (15,4%), CYP2C19*1/*3 (32,3%)

СМ

12 (9,2%)

CYP2C19*2/*2 (0,8%), CYP2C19*3/*3 (6,9%), CYP2C19*2/*3 (1,5%)

Данные литературы демонстрируют существенные межэтнические различия в частоте встречаемости генетического полиморфизма CYP2C19. В исследование Е.Л. Никонова были включены жители Хабаровского края, как пришлое население (европеоиды), так и коренное население (монголоиды) — корейцы, нанайцы. Частота выявления медленных метаболайзеров среди пришлого населения составила 3,3%, среди нанайцев — 16,25%, корейцев — 19,5%, тогда как быстрые метаболайзеры ингибиторов протонной помпы среди представителей европеоидной расы встречались в 4 и более раз чаще, чем среди представителей монголоидной расы [6]. В другом исследовании пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, включившем 56 жителей Московской области, 91,1% пациентов имели нормальный гомозиготный генотип, а носителями аллеля CYP2C19*2 были всего 7,1% обследованных [7]. Важным является то, что особенности полиморфизма оказывают существенное влияние на эффективность эрадикационной терапии. Так, у коренного населения (монголоидов) эффективность эрадикации составила 66,7% в группе пациентов с генотипом «дикого типа» и 94,4% в группе пациентов с генотипами, включающими в себя два функционально дефектных аллеля [8]. В исследовании Ozdil B. и соавт. эффективность эрадикации достигала 80% в группе слабых метаболайзеров, тогда как среди быстрых метаболайзеров составляла всего 70% [9]. Таким образом, анализ полученных результатов позволяет сделать вывод о высокой распространенности лиц с фенотипом БМ среди татар, проживающих на территории Республики Татарстан, что необходимо учитывать при назначении ингибиторов протонной помпы.

Выводы 1. Частота аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в популяции татар, населяющих территорию Республики Татарстан, составила 11,9 и 21,2%, соответственно. 2. В популяции татар доминирует фенотипическая группа, которая относится к быстрым метаболайзерам (43,1%) ингибиторов протонной помпы, что необходимо учитывать при лечении ингибиторами протонной помпы.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бордин Д.С. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Д.С. Бордин // Consilium Medicum. — 2010. — Т. 12, № 8. 2. Wedlund P.T. The CYP2C19 enzyme polymorphism / P.T. Wedlund // Pharmacology. — 2000. — Vol. 61, № 3. — Р. 174-183. 3. Блюме Х. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы / Х. Блюме, Ф. Донат, А. Варнке, Б.С. Шуг // РМЖ. — 2009. — № 9. — С. 622-631. 4. Ishida Y. Eradication rate of Helicobacter pylori according to genotypes of CYP2C19, IL-IB, and TNP-α / Y. Ishida, Y. Goto, T. Kondo et al. // Int. J. Med. Sci. — 2006. — Vol. 3. — P. 135-140. 5. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний / В.Д. Пасечников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2004. — № 3. — С. 32-41. 6. Никонов Е.Л. Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислотозависимыми заболеваниями: автореф. дис. … докт. мед. наук: 14.00.05. — М., 2004. — 35 с. 7. Морозов С.В. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ИПП: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.05. — М., 2005. — 23 с. 8. Корнюков Г.В. Фармакогенетические особенности эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.25. — М., 2008. — 22 с. 9. Ozdil B. Influence of CYP2C19 functional polymorphism on Helicobacter pylori eradication / B. Ozdil, H. Akkiz, S. Bayrami et al. // The Turkish Journal of Gastroenterology. — 2010. — Vol. 21, № 1. — Р. 23-28.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÐÀÍÍßß ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ È ËÅ×ÅÍÈÅ ÖÅËÈÀÊÈÈ Ñ ÏÎÌÎÙÜÞ ÁÅÇÃËÞÒÅÍÎÂÎÉ ÄÈÅÒÛ Ðàííÿÿ äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå ñ ïîìîùüþ áåçãëþòåíîâîé äèåòû ñíèæàþò ñìåðòíîñòü è ðèñê ðàçâèòèÿ îñëîæíåíèé ïðè öåëèàêèè. Ïðîñòîé àìáóëàòîðíûé òåñò íà àíòèòåëà ê àíòèòðàíñãëþòàìèíàçå ìîæåò ñëóæèòü ýôôåêòèâíûì ñðåäñòâîì ïåðâè÷íîãî ñêðèíèðîâàíèÿ. Àâòîðû íåäàâíî ïðîâåäåííîãî èññëåäîâàíèÿ ñðàâíèâàëè ÷óâñòâèòåëüíîñòü è ñïåöèôè÷íîñòü äâóõ ëàáîðàòîðíûõ íàáîðîâ äëÿ áûñòðîãî îïðåäåëåíèÿ IgA-IgG àíòèòåë ê ÷åëîâå÷åñêîé àíòèòðàíñãëþòàìèíàçå â ñûâîðîòêå êðîâè è â êàïëå êðîâè, ñîîòâåòñòâåííî. Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ äåëàåòñÿ âûâîä, ÷òî âûøåóïîìÿíóòûå íàáîðû ïîçâîëÿþò âðà÷ó îáùåé ïðàêòèêè ïðîâîäèòü ñêðèíèíã íà öåëèàêèþ ïðè ñðàâíèòåëüíî íèçêîé ñòîèìîñòè ýòèõ íàáîðîâ. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Â.Ä. ÏÀÑÅ×ÍÈÊÎÂ, Ë.Ð. ÄÆÀÍÈÁÅÊÎÂÀ, Ñ.Ç. ×ÓÊÎÂ Ñòàâðîïîëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 612.017.1:616.34-052

Ñîñòîÿíèå èììóííîãî îòâåòà ó ïàöèåíòîâ ñ H.pylori-àññîöèèðîâàííûì õðîíè÷åñêèì àòðîôè÷åñêèì ãàñòðèòîì è ðàííèì ðàêîì æåëóäêà â çàâèñèìîñòè îò ñåðîòèïà âîçáóäèòåëÿ

Ïàñå÷íèêîâ Âèêòîð Äìèòðèåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé òåðàïèè Èíñòèòóòà ïîñëåäèïëîìíîãî è äîïîëíèòåëüíîãî îáðàçîâàíèÿ 355017, ã. Ñòàâðîïîëü, óë. Ìèðà, ä. 310, òåë. (8652) 71-60-35, e-mail: passetchnikov@mail.ru

У 55 больных с H.pylori-ассоциированным атрофическим гастритом и 18 с ранним раком желудка изучена взаимосвязь между инфицированием H.pylori определенных серотипов и развитием заболевания. Серологические результаты были сопоставлены с данными, полученными по новой системе OLGA, предложенной М. Rugge и R.M. Genta. Результаты исследования показали связь между инфицированием H.pylori I и Ia серотипов и наличием III и IV стадий атрофии в соответствии с системой OLGA. Ключевые слова: хронический атрофический гастрит, серотипы H.pylori, ранний рак желудка.

V.D. PASECHNIKOV, L.R. DZHANIBEKOVA, S.Z. CHUKOV Stavropol State Medical Academy

The condition of the immune response in patients with H.pylori-associated chronic atrophic gastritis and early gastric cancer depending on the serotype of the pathogen In 55 patients with H.pylori — associated atrophic gastritis and 18 with early gastric cancer was studied the relationship between H.pylori infection of certain serotypes and the development of atrophic gastritis and gastric cancer. The serological results were compared with the data obtained by the new assessment system OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment), proposed by M. Rugge and R. M. Genta. The results showed an association between H.pylori infection of I and Ia serotypes and the presence of the advanced stages III and IV of atrophy according to the OLGA system. Keywords: chronic atrophic gastritis, H.pylori serotypes, early gastric cancer.

Несмотря на снижение заболеваемости раком желудка в развитых странах, он всё еще остается актуальной проблемой гастроэнтерологии. Идентификация H.pylori в значительной степени способствовала прояснению представлений о же-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

лудочном канцерогенезе. Инфицирование H.pylori вызывает развитие хронического активного воспаления СОЖ, которое может прогрессировать с развитием атрофии, кишечной метаплазии, — состояний, усиливающих риск развития РЖ

‘3 (58) май 2012 г. [1, 2]. Клинический исход инфицирования H.pylori находится под влиянием комплекса взаимодействий между бактериальными патогенными факторами, ответной реакцией хозяина и факторами среды [3]. Для объяснения различий в клинических последствиях инфицирования Helicobacter выдвинута гипотеза о том, что одни штаммы H.pylori более вирулентны, чем другие. Изучение патогенных факторов H.pylori стало развиваться особенно интенсивно после изучения полной последовательности генома этого микроорганизма [4]. В патогенезе H.pylori-инфекции давно известна роль двух протеиновых субстанций, продуцируемых бактерией, — вакуолизирующего цитотоксина VacA и цитотоксинассоциированного протеина CagA. Патогенные свойства CagA, VacA описаны в многочисленных исследованиях [5]. Одним из серологических методов диагностики H.pyloriинфекции, обладающим высокой специфичностью, является Western-blot — встречная преципитация в геле антител в сыворотке крови больного с различными белками H.pylori, меченными зондами, подвергнутыми разделению по молекулярной массе с помощью электрофореза и нанесенными на нитроцеллюлозу. С помощью данного метода штаммы H.pylori в настоящее время подразделяют на 4 серотипа в зависимости от выработки микроорганизмами цитотоксина VacA и цитотоксинассоциированного белка CagA: тип I (CagA+, VacA+), тип Iа (CagA+, VacA-), тип Ib (CagA-, VacA+), тип II (CagA-, VacA-) [6]. Определение серотипа штаммов H.pylori у инфицированных имеет важное прогностическое значение. J. Rudi и соавт. [7] приводят данные о том, что пациенты с выявленными у них CagА+ штаммами H.pylori в значительно большей степени подвержены риску развития язвенной болезни и рака желудка, чем инфицированные CagА(-) штаммами. В связи с этим мы провели изучение взаимосвязи между инфицированием пациента штаммами H.pylori определенных серотипов и развитием атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите и раннем раке желудка. Материал и методы В исследование включено 55 пациентов с H.pyloriассоциированным хроническим атрофическим гастритом (АГ) и 18 пациентов с ранним раком желудка (РРЖ). До проведения эндоскопического исследования ни один из пациентов не принимал препараты из групп ингибиторов протонной помпы или нестероидных противовоспалительных средств. Контрольную группу составили H.pylori-негативные добровольцы в возрасте от 17 до 45 лет, у которых в анамнезе отсутствовали заболевания желудочно-кишечного тракта и при ЭГДС гастродуоденальная слизистая оболочка оценивалась как практически неизмененная. Пациентам проводили ЭГДС с множественными биопсиями (по 2 биоптата из тела и антрального отдела желудка и один биоптат из области угла желудка, с учетом требований модифицированной Сиднейской системы) с последующим гистологическим изучением биоптатов. Выявленные изменения классифицировали в зависимости от стадии развития атрофии в соответствии с визуально-аналоговой шкалой Хьюстонской модификации Сиднейской системы. Определение характера В-клеточного иммунного ответа пациентов осуществляли при помощи Вестерн-блоттинга (HELICOBLOT 2.0, Genelabs Diagnostic, Singapore) с выявлением 4 серотипов H.pylori. Полученные при гистологическом исследовании значения воспалительного повреждения слизистой оболочки желудка и ее атрофии в дальнейшем использовали для подсчета стадии атрофии, согласно новой системе оценки OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment), предложенной M. Rugge и R. M. Genta [8]. В соответствии с этой системой cтадия развития атрофии

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

оценивается при помощи таблицы (рис. 1), в которую заносятся результаты полуколичественной оценки атрофии слизистой оболочки желудка, и величина стадии атрофии является результатом суммирования показателей атрофии в слизистой оболочке тела и антрального отдела желудка. Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи точного критерия Фишера, критерия z и непараметрического критерия χ2.

Рисунок 1. Схема подсчета стадии развития атрофии слизистой оболочки желудка по M. Rugge и R.M. Genta [8]

Результаты исследования У пациентов с АГ в подавляющем большинстве случаев выявлялись I и Ia серотипы H.pylori — каждый серотип встречался у 22 пациентов (по 40%). Далее, в порядке убывания частоты выявления, следовали серотип II — у 8 пациентов (14,55%) и серотип Ib — у 3 пациентов (5,45%) (табл. 1, рис. 2).

Таблица 1. Частота определенного серотипа H.pylori при различных стадиях развития атрофии СОЖ по системе OLGA у пациентов с АГ Серотипы H.pylori

Стадия атрофии по системе OLGA 0

III

Серотип I

Серотип Ia

Серотип Ib

Серотип II

Максимальная частота обнаружения серотипов H.pylori I (36,36%), Ia (31,82%) и Ib (66,67%) выявлялась при I стадии атрофии СОЖ, а серотип II чаще (50%) обнаруживался при II стадии атрофии по системе OLGA. Наименьшая частота обнаружения I серотипа H.pylori выявлялась при III стадии атрофии по системе OLGA (13,64%), серотипов Ia (18,18%) и Ib (33,33%) — при II стадии атрофии, а серотипа II — при III и IV стадиях атрофии (по 12,5%). Статистический анализ полученных данных показал, что различия между максимальной и минимальной частотой выявления антител были достоверны для серотипов I (P<0.05), Ib (P<0.001) и II (P<0.001). В отношении серотипа Iа указанные различия оказались недостоверными (P>0.05).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Рисунок 2. Частота выявления различных серотипов H.pylori у пациентов с АГ

Рисунок 3. Частота выявления различных серотипов H.pylori у пациентов с РРЖ

Таким образом, при хроническом атрофическом гастрите в этиологической структуре преобладали штаммы H.pylori I и II серотипов, чаще всего ассоциируясь с развитием I стадии атрофии по системе OLGA. У пациентов с РРЖ выявлялись только I и Ia серотипы H.pylori. При этом серотип I встречался у 12 пациентов (66,67%), а серотип Ia — у 6 пациентов (33,33%). Серотипы Ib и II при РРЖ не встречались (табл. 2, рис. 3).

Таблица 2. Частота встречаемости определенного серотипа H.pylori при различных стадиях развития атрофии СОЖ по системе OLGA у пациентов с РРЖ Серотипы H.pylori

Стадия атрофии по системе OLGA 0

III

Серотип I

Серотип Ia

Максимальная частота обнаружения I серотипа H.pylori у пациентов с РРЖ выявлялась при III и IV стадиях атрофии по системе OLGA (соответственно, 33,33% и 41,67%), серотип Ia в подавляющем большинстве случаев (83,33%) обнаруживался при IV стадии атрофии по системе OLGA. Минимальная частота обнаружения I серотипа H.pylori у пациентов с РРЖ выявлялась при I стадии атрофии (8,33%), при этом различия между максимальной и минимальной частотой выявления данного серотипа оказались достоверными (P<0.05). Минимальная частота обнаружения Iа серотипа H.pylori у пациентов с РРЖ выявлялась при III стадии атрофии (16,67%), при этом различия между максимальной и минимальной частотой выявления данного серотипа также были достоверными (P<0.001). Таким образом, при РРЖ в этиологической структуре выявлялись только штаммы H.pylori I и Iа серотипов, достоверно ассоциируясь с развитием III и особенно IV стадий атрофии по системе OLGA. При этом серотип Ia чаще ассоциировался с наиболее тяжелой, IV стадией атрофии. Выводы 1. Сравнение частоты обнаружения иммунного ответа к различным серотипам H.pylori при АГ и РРЖ выявило наличие общей тенденции преобладания в развитии изучаемой патологии серотипов I и Ia.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

2. Сопоставление результатов вестерн-блоттинга и гистологического изучения биоптатов СОЖ показало, что при АГ штаммы H.pylori I и II серотипов чаще всего ассоциировались с развитием I стадии атрофии по системе OLGA, в то время как при РРЖ штаммы H.pylori I и Iа серотипов достоверно ассоциировались с развитием III и, особенно, IV стадий атрофии по системе OLGA, при этом серотип Ia чаще ассоциировался с наиболее тяжелой, IV стадией атрофии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Correa P. Human gastric carcinogenesis: A multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res. — 1992. — Vol. 52. — P. 6735-6740. 2. Пасечников В.Д., Балабеков А.В., Чуков С.З. Процессы клеточного обновления при H.pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 1. — С. 8-12. 3. Денисов Н.Л., Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В., Голофеевский В.Ю. Хронический гастрит с позиций взаимодействия иммунного, инфекционного и морфологического факторов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2008. — № 6. — С. 22-26. 4. Alm R.A., Ling L.S., Moir D.T. et al. Genomic-sequence comparison of two unrelated isolates of the human gastric pathogen Helicobacter pylori // Nature. — 1999. — Vol. 397. — P. 176-180. 5. Cassaro M., Rugge M., Tieppo C. et al. Indefinite for non-invasive neoplasia lesions in gastric intestinal metaplasia: the immunophenotype // J Clin Pathol. — 2007. — Vol. 60 (6). — P. 615-621. 6. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Определяют ли факторы вирулентности H.pylori характер гастродуоденальной патологии? // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001. — Т. IХ, № 2. — Приложение № 13, Материалы IV международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori», май 2001, Санкт-Петербург. — С. 74-81. 7. Rudi J., Rudy A., Maiwald M. et al. Direct determination of Helicobacter pylori vacA genotypes and cagA gene in gastric biopsies and relationship to gastrointestinal diseases // Am. J. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 94, N6. — P. 1525-1531. 8. Rugge M., Genta R.M. Staging and grading of chronic gastritis // Hum Pathol. — 2005. — Vol. 36. — P. 228-233.

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

À.Ã. ÁÅÑÑÎÍÎÂ, À.Å. ØÊËßÅÂ, À.Ì. ÊÎÐÅÏÀÍÎÂ, Þ.Â. ÃÎÐÁÓÍÎÂ, Å.Þ. ØÊÀÒÎÂÀ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.3:615.838

Ñîâåðøåíñòâîâàíèå ìåòîäîâ òåðàïèè Hp-ïîçèòèâíûõ ýðîçèé æåëóäêà è äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè ñ èñïîëüçîâàíèåì áàëüíåîëîãè÷åñêèõ ôàêòîðîâ

Áåññîíîâ Àëåêñåé Ãåííàäüåâè÷ àñïèðàíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè ñ êóðñàìè ýíäîêðèíîëîãèè è ãåìàòîëîãèè 426028, ã. Èæåâñê, óë. Ãàãàðèíà, ä. 13, êâ. 8, òåë. (3412) 91-41-06, e-mail: besson_alex@mail.ru

В статье представлены клинико-лабораторные и морфо-эндоскопические данные об эффективности СМТ-фореза в лечении эрозивных поражений гастродуоденального комплекса. Усиление эрадикационной терапии СМТ-форезом рассола у больных с Hp-позитивными эрозиями желудка и двенадцатиперстной кишки оказывает более выраженное анальгетическое, противовоспалительное и репаративное воздействие на слизистую оболочку. Под влиянием СМТ-бальнеотерапии у подавляющего числа больных наступили благоприятные сдвиги в клинической картине за счет оптимизации ферментообразования и роста уровня гастрина. Ключевые слова: желудок, двенадцатиперстная кишка, эрозии, пепсиноген, гастрин.

A.G. BESSONOV, A.E. SHKLJAEV, A.M. KOREPANOV, J.V. GORBUNOV, E.J. SHKATOVA Izhevsk State Medical Academy

Perfection methods in therapy Hp-positive of erosion of the stomach and duodenum with use of balneal factors The article presents the clinical, laboratory and morpho-endoscopic data on the effectiveness of endoscopic SMT-phoresis in the treatment of erosive lesions of gastroduodenal complex. Increased eradication therapy SMT-phoresis brine in patients with Hp-positive gastric erosions and duodenal ulcer has a stronger analgesic, anti-inflammatory and reparative effects on the mucosa. Under the influence of STS-balneotherapy in the overwhelming number of patients came favorable changes in the clinical picture by optimizing enzyme formation and growth of gastrin. Keywords: stomach, duodenum, erosion, pepsinogen, gastrin.

Актуальной проблемой современной гастроэнтерологии является рост эрозивных поражений гастродуоденальной системы. За период 2004-2006 гг. в РФ отмечено увеличение общей и первичной заболеваемости гастритами и дуоденитами с 2148,5 и 303,4 до 2243,4 и 310,3 на 100 тыс. взрослого населения, соответственно. Данные показатели в 2006 году были выше как по Удмуртской Республике (УР) (3129,4 и 305,4 на 100 тыс. населения, соответственно), так и по городу Ижевску (3382,5 и 298,9) [1]. При проведении эндоскопии по поводу диспепсических жалоб у лиц трудоспособного возраста эрозии

гастродуоденальной области были диагностированы у 2-14,6% больных [2, 3]. При этом эрозивный гастрит и дуоденит занимают одно из ведущих мест среди причин желудочно-кишечных кровотечений. В настоящее время обсуждается вопрос о том, что эрозии гастродуоденальной зоны являются морфологическим эквивалентом глубоких расстройств гомеостаза, реализующихся через изменения обмена веществ, иммунореактивности и процессов микроциркуляции, что позволяет говорить не о местных эрозивных дефектах, а об эрозивных состояниях гастродуо-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

денальной области. Многие вопросы этиологии и патогенеза эрозий, их лечения остаются невыясненными и требуют дальнейших специальных исследований [4]. Недостаточная эффективность стандартных методов лечения, растущая аллергизация населения и неблагоприятное влияние длительной лекарственной нагрузки на организм придают особую актуальность разработке и дальнейшему совершенствованию немедикаментозных способов терапевтической коррекции. Имеются данные о положительном влиянии на динамику клинической картины патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта сочетанного применения наружной бальнеотерапии и СМТ-фореза [5, 6]. Все вышеизложенное позволяет считать актуальным и своевременным совершенствование методов лечения эрозий с использованием бальнеологических факторов. Целью исследования явилась клиническая оценка эффективности применения СМТ-фореза сероводородного йодобромного рассола санатория «Ува» (Удмуртская Республика) при Hp-позитивных эрозивных поражениях гастродуоденальной зоны. Материал и методы исследования Проведено обследование 122 больных с эрозивными поражениями желудка (Ж) и двенадцатиперстной кишки (ДК) в возрасте от 16 до 65 лет. Из них 43,4% были мужчины и 56,6% — женщины. Средний возраст обследованных составил 42,1±2,7 года. В 17,2% случаев эрозии локализовались в ДК, в 54,9% — в желудке, в 27,9% — диагностировали сочетанное поражение Ж и ДК. Наряду с общеклиническими данными при обследовании использованы результаты эндоскопических, рентгенологических и морфологических исследований. Всем пациентам проводилась эзофагогастродуоденоскопия с прицельной биопсией слизистой оболочки желудка (два биоптата из тела и один — из антрального отдела). Для оценки инфицированности Helicobacter pylori (Hp) применен уреазный (Campi-test, тест-полоски и ХЕЛПИЛ-тест) и морфологический метод — окраской по Гимзе. Уровень пепсиногена (ПГ)-1 и ПГ-2 в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом. Оценку уровня гастрина в периферической крови проводили радиоиммунологическим методом. Для определения уровня кислотности проводилась интрагастральная рН-метрия. Результаты специальных исследований сравнивались с данными контрольной группы (20 практически здоровых лиц). Все пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по полу, возрасту и тяжести заболевания. В группу наблюдения вошли 58 пациентов в фазе обострения заболевания, которым проводилось сочетанное лечение с использованием стандартной антихеликобактерной терапии, согласно III Маастрихтскому соглашению (омепразол, амоксициллин, кларитромицин) и СМТ-форез сероводородного йодобромного рассола санатория «Ува» по щадящей методике. Курс лечения — 10-12 процедур ежедневно со временем экспозиции 10 мин. Лечение проводилось в выпрямленном режиме с силой тока до легкой вибрации в условиях специализированного гастроэнтерологического отделения. Группа сравнения была разделена на две подгруппы: первую составили 38 пациентов, получавших стандартную эрадикационную терапию; вторую — 26 пациентов, получавших эрадикационную терапию и синусоидальные модулированные токи (СМТ) на эпигастральную область. Результаты исследования Длительность заболевания у больных обследуемых групп варьировала от 1 года до 36 лет, в среднем — 10,7±0,8 года. При сборе анамнеза установлено, что обострение заболевания

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. у 88,5% больных провоцировалось нарушением режима питания (еда всухомятку, длительный перерыв между приемами пищи, употребление жирной и острой пищи). Возникновению или его обострению предшествовало нервно-психическое перенапряжение у 41,8% пациентов, физическое перенапряжение — у 9,0% больных. У каждого десятого больного ухудшение приходилось на весенне-осенний период. На злоупотребление алкоголем указали 9,8% пациентов. Доля курящих составила 18,8%. Из клинических симптомов особое внимание обращали на характер болевого синдрома, который при поступлении в стационар различной степени интенсивности проявлялся у 79,5% больных. Боли локализовались преимущественно в эпигастральной, в трети случаев — одновременно отмечались и в пилородуоденальной области (33,0%). Носили они, как правило, ноющий (100%) и распирающий (63,9%) характер, без иррадиации, имели слабую (45,3%) или умеренную (48,5%) интенсивность и возникали периодически (91,8%), чаще после приема пищи (86,6%). При пальпации живота болезненность в эпигастральной области определялась у 89,3% пациентов, в пилородуоденальной области — у 39,3%, в проекции желчного пузыря — у 3,3%. В процессе СМТ-бальнеотерапии в группе наблюдения болевой синдром в эпигастральной области полностью купировался у всех больных. Уменьшение болевого синдрома происходило на 3,1±0,2 дня от начала терапии, исчезновение — на 6,3±0,3 дня. Уменьшение болевого синдрома в подгруппах сравнения происходило на 3,6±0,2 и 3,4 ±0,2 дня (р>0,05) от начала терапии, соответственно. Полное купирование болевого синдрома также у них происходило достоверно медленнее на 7,3±0,5 и 7,1±0,5 дня, соответственно (р<0,05). Купирование эпигастралгий в процессе СМТ-фореза сероводородного йодобромного рассола сопровождалось общим седативным действием. Больные при этом становились более уравновешенными и спокойными. У них улучшался сон, уменьшалась раздражительность и эмоциональная лабильность. СМТ-бальнеотерапия оказала столь же существенное влияние на динамику диспепсических проявлений. Уменьшение изжоги в группе наблюдения отмечено на 3,1±0,4 день, полное исчезновение — на 5,1±0,6 дня. В подгруппах сравнения уменьшение изжоги выявлено на 3,8±0,4 и 3,6±0,5 дня, полное исчезновение — на 6,1±0,6 и 5,7±0,2 дня, соответственно. Полное купирование отрыжки, тошноты, метеоризма в группе наблюдения отмечено на 5,7±0,6; 5,9±0,7 и 6,2±0,4 дня, соответственно. Исчезновение болезненности происходило на 1,8±0,2 дня раньше у больных группы наблюдения (р<0,05), чем в подгруппах сравнения. К концу курса лечения незначительная болезненность в эпигастральной области сохранилась у 8,6% больных группы наблюдения и у 18,4 и 15,4% больных подгрупп сравнения. Одним из объективных критериев эффективности проведенного лечения явилась динамика эндоскопической картины. У всех пациентов до лечения определялись эрозии гастродуоденальной зоны. Инфицированность Нр-инфекции подтверждена у всех больных. У 84,4% пациентов до лечения была значительно повышена кислотообразующая функция желудка. При интрагастральной pH-метрии выявлено значительное повышение закисления в желудке. У пациентов с эрозивными поражениями уровень pH в желудке достигал в среднем 2,10±0,05. Сопутствующий атрофический гастрит диагностирован чаще у мужчин в возрасте 36,7±6,8 года, у женщин — 55,3±6,7 года. При оценке эндоскопических результатов в группе наблюдения удалось добиться эпителизации эрозий в 84,6% случаев, в подгруппах сравнения — в 62,7 и 71,1%, соответственно.

‘3 (58) май 2012 г. В ходе терапии уровни ПГ1 и ПГ2 снижались во всех наблюдаемых группах. В группе наблюдения уровень ПГ1 достоверно понизился с 142,2±4,1 до 126,7±3,4 мкг/л (p<0,05), ПГ2 — с 27,5±2,5 до 18,1±1,9 мкг/л (p<0,05). В подгруппах сравнения отмечена тенденция к снижению уровня как ПГ1 до 135,1±1,6 и 134,9±2,6 мкг/л, соответственно, так и уровня ПГ2 до 23,6±1,2 мкг/л и до 22,9±2,1 мкг/л, соответственно. Количественный анализ соотношения ПГ1/ПГ2, указывающий на оптимизацию ферментообразования в слизистой оболочке желудка (СОЖ), показал его рост в группе наблюдения с 5,2±1,7 до 7,1±1,1 (p>0,05), в подгруппах сравнения — до 5,7±1,2 и 5,9±1,0 (p>0,05), соответственно. Для выявления механизма установленной положительной динамики заболевания нами проводилось исследование уровня гастрина в крови у обследуемых больных. На фоне проведенного лечения установлена тенденция к повышению базального уровня гастрина в крови с 72,2±6,9 до 79,3±7,4 пг/мл. После проведенной курсовой бальнеотерапии у больных с эрозивными поражениями сохранялось повышение уровня гастрина в крови по сравнению со здоровыми (p<0,001). В то же время выявленная в процессе курсового лечения амплипульсфорезом увинского рассола положительная тенденцию к увеличению гастринообразования, вероятно, обусловлена стимулирующим влиянием СМТ на кровообращение в СОЖ, с одной стороны [7, 8], и обогащением СОЖ ионами рассола — с другой. Выводы Усиление эрадикационной терапии СМТ-форезом сероводородного йодобромного рассола санатория «Ува» у больных с Hp-позитивными эрозивными поражениями гастродуоденальной зоны оказывает более выраженное (у 92,9%) воздействие за счет анальгетического, противовоспалительного, репаративного воздействия на слизистую оболочку Ж и ДК. Под влиянием курсовой СМТ-бальнеотерапии у подавляющего числа больных

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

с эрозивными поражениями наступили благоприятные сдвиги в клинической картине заболевания за счет оптимизации ферментообразования в СОЖ и роста уровня гастрина. ЛИТЕРАТУРА 1. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Удмуртской Республики в 2007 году. — Ижевск, 2008. 2. Маев И.В. Современные представления о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori / И.В. Маев // Терапевтический архив. — 2006. — № 2. — С.10-15. 3. Шкатова Е.Ю. Уровень Медицинской активности и гигиенической грамотности больных эрозивным гастритом / Е.Ю. Шкатова, Н.М. Ворончихина, М.В. Охотникова и др. // Медицинский альманах. — 2008. — № 2 (2). — С. 61-62. 4. Абдулхаков Р.А. Резистентность Helicobacter pylori к препаратам, используемым в схемах эрадикационной терапии, и распространенность резистентных штаммов / Р.А. Абдулхаков, С.Р. Абдулхаков // Практическая медицина. — 2006. — № 4 (18). — С. 7-10. 5. Шкляев А.Е. СМТ-бальнеотерапия при желудочно-кишечной патологии / А.Е. Шкляев, А.М. Корепанов, Ю.В. Горбунов и др. // Актуальные вопросы грязелечения и бальнеофизиотерапии: монография. — Пермь, 2006. — С. 241-255. 6. Колясев В.Н. Клинико-экспериментальное обоснование применения СМТ-электрофореза хлоридного йодбромсодержащего сероводородного рассола санатория «Ува» (Удмуртская Республика) при хроническом гастрите / В.Н. Колясев, А.М. Корепанов, Ю.В. Горбунов, А.Е. Шкляев // Агрокурорт. — 2004. — № 3 (18). — С. 40-52. 7. Ясногородский В.Г. Электротерапия / В.Г. Ясногородский // М.: Медицина. — 1987. — С. 240. 8. Ирисова Т.А. Природные лечебные ресурсы Прикамья / Т.А. Ирисова // Курортные ведомости. — 2004. — № 1 (22). — С. 21-24.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÊÀÊ ÏÎÂÛÑÈÒÜ ÝÔÔÅÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ÊËÅÒÎ×ÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ ÁÎËÅÇÍÈ ÊÐÎÍÀ Â íàñòîÿùåå âðåìÿ âåäåòñÿ ìíîæåñòâî èññëåäîâàíèé, îöåíèâàþùèõ âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ìåçåíõèìàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (ÌÑÊ) äëÿ ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé, â òîì ÷èñëå íåñïåöèôè÷åñêîãî ÿçâåííîãî êîëèòà (áîëåçíè Êðîíà). ÌÑÊ – ïëþðèïîòåíòíûå êëåòêè, îáëàäàþùèå èììóíîñóïðåññèâíûìè ñâîéñòâàìè. Ðåçóëüòàòû íåäàâíèõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î íåçíà÷èòåëüíîé èììóíîìîäóëÿòîðíîé àêòèâíîñòè ïîêîÿùèõñÿ ÌÑÊ, íî èììóíîñóïðåññèâíàÿ ôóíêöèÿ ýòèõ êëåòîê ìîæåò áûòü ïîâûøåíà ïîä âëèÿíèåì èíòåðôåðîíà-ãàììà (IFNy). Ãîëëàíäñêèå ó÷åíûå èç Ëåéäåíñêîãî óíèâåðñèòåòà â ñâîåì èññëåäîâàíèè îöåíèâàëè ýôôåêò ïðåäâàðèòåëüíîé ñòèìóëÿöèè IFNó íà èììóíîñóïðåññèâíûå ñâîéñòâà ÌÑÊ in vitro è in vivo. Ýêñïåðèìåíòû in vivo âûïîëíåíû íà ìûøàõ, ÿçâåííûé êîëèò ó êîòîðûõ áûë âûçâàí ïðè ïîìîùè äåêñòðàí íàòðèÿ ñóëüôàòà (dextran sodium sulfate, DSS) èëè òðèíèòðîáåíçåíñóëüôîíàòà (trinitrobenzene sulfonate TNBS). Áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî òå÷åíèå âûçâàííîãî DSS èëè TNBS êîëèòà çíà÷èòåëüíî îáëåã÷àåòñÿ ó ìûøåé, êîòîðûì ââîäèëè îáðàáîòàííûå èíòåðôåðîíîì ÌÑÊ (èÌÑÊ). Íå ïîäâåðãàâøèåñÿ ñòèìóëÿöèè ÌÑÊ òàêîãî ýôôåêòà íå îêàçûâàëè. Â ðåçóëüòàòå ëå÷åíèÿ èÌÑÊ áîëüíûå ìûøè íàáèðàëè ïîòåðÿííûé âåñ, ó íèõ áûëè áîëåå ìÿãêèå ñèìïòîìû êîëèòà è ëó÷øàÿ âûæèâàåìîñòü. Êðîìå òîãî, ïîñëå ââåäåíèÿ èÌÑÊ çíà÷èòåëüíî ïàäàëî ñîäåðæàíèå â ïëàçìå êðîâè àìèëîèäà À è ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ â òêàíè êèøå÷íèêà. Ïî ñðàâíåíèþ ñ íåñòèìóëèðîâàííûìè ÌÑÊ ó èÌÑÊ íàáëþäàëàñü ëó÷øàÿ ñïîñîáíîñòü ê ìèãðàöèè ê ìåñòàì âîñïàëåíèÿ êèøå÷íèêà. Áûëî òàêæå ïîêàçàíî, ÷òî ïðåäâàðèòåëüíàÿ ñòèìóëÿöèÿ IFNy ïîâûøàåò ñïîñîáíîñòü ÌÑÊ ïîäàâëÿòü Th1 âîñïàëèòåëüíûé îòâåò, â ðåçóëüòàòå ÷åãî óìåíüøàåòñÿ ïîâðåæäåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè êèøå÷íèêà ïðè ÿçâåííîì êîëèòå. Òàêèì îáðàçîì, ðåçóëüòàòû ðàáîòû ïðîäåìîíñòðèðîâàëè, ÷òî àêòèâàöèÿ IFNy ïîâûøàåò èììóíîñóïðåññèâíûå âîçìîæíîñòè ÌÑÊ è, ÷òî îñîáåííî âàæíî, óâåëè÷èâàåò ýôôåêòèâíîñòü êëåòî÷íîé òåðàïèè in vivo. Ïî ìíåíèþ äîêòîðà Ï.È. Êàòóíÿíà, ãëàâíîãî âðà÷à ìîñêîâñêîãî Öåíòðà ìåäèêî-áèîëîãè÷åñêèõ òåõíîëîãèé, ïðåäëîæåííûé ìåòîä ìîæåò íàéòè ïðèìåíåíèå â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå äëÿ ëå÷åíèÿ áîëåçíè Êðîíà è äðóãèõ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé, åñëè åãî ýôôåêòèâíîñòü áóäåò ïîäòâåðæäåíà êëèíè÷åñêèìè èñïûòàíèÿìè. Ìàòåðèàëû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â ñòàòüå Duijvestein M. et al. Pretreatment with Interferon-Gamma Enhances the Therapeutic Activity of Mesenchymal Stromal Cells in Animal Models of Colitis. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

À.À. ÍÈÆÅÂÈ×, Ã.Ì. ßÊÓÏÎÂÀ, À.Ã. ÀÐÇÀÌÀÑÖÅÂ, Â.Ó. ÑÀÒÀÅÂ, Î.À. ÌÀËÈÅÂÑÊÈÉ, Ý.Í. ÀÕÌÀÄÅÅÂÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà Ðåñïóáëèêàíñêàÿ äåòñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Óôà УДК 616.33-002:616.379-008.64-053.2

Ãàñòðîïàòèÿ ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå 1-ãî òèïà ó äåòåé: ýíäîñêîïè÷åñêèå è ìîðôîëîãè÷åñêèå àñïåêòû

Íèæåâè÷ Àëåêñàíäð Àëüáåðòîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé ïåäèàòðèè 450000, ã. Óôà, óë. Ëåíèíà, ä. 3, òåë. (347) 254-88-48, e-mail: aanj@rambler.ru

Из 37 пациентов с диспептическими симптомами, страдающих сахарным диабетом 1-го типа (13 мальчиков, 21 девочка), H.pylori-инфекция была обнаружена у 22 пациентов (59,5%), включая 3 пациентов с эрозиями в антральном отделе желудка. Атрофические изменения были обнаружены в антральном отделе у 6 пациентов (16,2%). Связи между присутствием H.pylori и атрофией в ходе исследования обнаружено не было. Сделано заключение, что дети с сахарным диабетом 1-го типа должны быть обследованы на наличие аутоиммунной гастропатии, сопровождающейся атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка. H.pylori, по-видимому, является кофакторной патологией у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом. Ключевые слова: дети, сахарный диабет, гастропатия, Helicobacter pylori.

A.A. NIJEVITCH, G.M. YAKUPOVA, A.G. ARSAMASTSEV, V.U. SATAEV, O.A. MALIEVSKY, E.N. AKHMADEYEVA Bashkir State Medical University, Ufa Republican Children’s Clinical Hospital, Ufa

Gastropathy in children with insulin-dependent diabetes mellitus: endoscopic and morphological aspects Of the 37 patients with dyspeptic symptoms, suffering from diabetes mellitus is type 1 (13 male, 21 female), H.pylori-infection was detected in 22 of patients (59.5%), including 3 patients with erosions in the antral stomach. Atrophic changes were detected in the antral in 6 patients (16.2%). Relationships between the presence of H.pyloriand atrophy in the study were not found. It is concluded that children with type 1 diabetes should be examined for the presence of autoimmune gastropathy accompanied by atrophic changes of gastric mucosa. H. Pylori, apparently, is a cofactor pathology in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Keywords: children, diabetes, gastropathy, Helicobacter pylori.

В последнее десятилетие частота сахарного диабета (СД) 1-го типа у детей и взрослых неуклонно растет во всем мире [1, 2]. СД 1-го типа представляет собой аутоиммунное заболевание с полисистемным поражением организма (патология почек, сосудистого русла, органа зрения и т.д.). Если патология сердца, почек, органа зрения, сосудистые поражения у детей с СД 1-го типа достаточно детально изучены, то патология пищеварительного тракта, в частности желудка, изучена крайне недостаточно. В литературе опубликованы единичные иссле-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

дования, посвященные поражению желудка у детей с СД [3-6]. Все чаще в детском возрасте диагностируется аутоиммунный хронический гастрит (АХГ) патогенетически тесно связанный с аутоиммунным поражением желез внутренней секреции [7]. Роль Helicobacter pylori в данном процессе до сих пор окончательно не разъяснена [4-6]. Недавними исследованиями было показано, что причиной аутоиммунного гастрита у детей, сопровождающегося появлением антител к железам внутренней секреции является H.pylori-инфекция [7]. Таким образом, на

‘3 (58) май 2012 г. сегодняшний день вопрос о генезе аутоиммунного поражения желудка у детей остается открытым. Целью настоящей работы была морфологическая характеристика состояния слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка у детей с инсулинзависимым СД. Материал и методы Под наблюдением находилось 37 детей с СД 1-го типа в возрасте от 3 до 17 лет, предъявлявших жалобы диспепсического характера (боли и жжение в эпигастрии, тошнота, ощущение поспрандиального переполнения желудка, горечь во рту). Среди обследованных детей было 24 девочки и 13 мальчиков. Уровень гликированного гемоглобина (Hb A1c) составил у 8 (21,6%) менее 7,5% (оптимальная компенсация), у 9 (24,3%) — от 7,5 до 9% (субоптимальная компенсация), у 20 (54,2%) — более 9% (декомпенсация с высоким риском осложнений). Длительность заболевания варьировала от 1 до 12 лет (в среднем 4,5 года). Всем детям была проведена эзофагогастродуоденоскопия с использованием эндоскопа Olympus XP20 (Япония), во время которой проводился забор материала из антрального отдела и тела желудка. Биопсийный материал был зафиксирован в растворе формалина забуференном по Лилли и подвергался стандартной процедуре по приготовлению гистологических препаратов. Перед проведением исследования препараты окрашивались гематоксилином и эозином по стандартной методике, а также при помощи модифицированной окраске по Giemsa [8]. Оценка воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ) была проведена с помощью педиатрической шкалы Н.Mitchell et al. [9], основанной на классической Сиднейской системе верификации хронического гастрита (ХГ). Наряду с ней была использована морфологическая рефлюкс-шкала по М. Dixon [10]. Результаты При проведении эндоскопического исследования присутствие признаков хронического воспаления СОЖ было отмечено у всех пациентов. У 2 пациентов с резкими ночными болями были обнаружены острые эрозии (в одном случае — геморрагического характера), у 3 — хронические эрозии «полного типа». Язвенная болезнь не была зарегистрирована ни в одном случае. У 7 пациентов был зафиксирован дуоденогастральный рефлюкс различной степени выраженности (1-й степени — 1 пациент; 2-й — 5; 3-й — 1 пациент). У 1 ребенка были визуально отмечены признаки атрофии СОЖ в антральном отделе. При проведении морфологического исследования было установлено, что признаки ХГ присутствовали в антральном отделе у всех исследуемых пациентов, включая ребенка 3 лет. У 7 детей были выявлены лимфоплазмоцитарная и гистиоцитарная инфильтрация СОЖ легкой степени, у 21 — умеренной степени выраженности, а у 9 оставшихся инфильтрация носила выраженный характер. Присутствие в клеточном инфильтрате СОЖ нейтрофилов отмечено у 10 детей (27%), из них «активный» гастрит слабой выраженности отмечен у 2 пациентов, как и активный ХГ умеренной степени выраженности (2 пациентов — 5,4%). Признаков высокой «активности» ХГ в исследуемом материале обнаружено не было. Атрофические изменения СОЖ в антральном отделе были верифицированы у 6 детей (16,2%), из них атрофия легкой степени — у 2 (5,4%), умеренной выраженности — у 2 пациентов (5,4%) и атрофия резко выраженная также отмечена у 2 пациентов (5,4%). Фовеолярная гиперплазия была выявлена у 4 пациентов (10,8%) и ассоциировалась с высокими значениями морфологической рефлюкс-шкалы (у всех пациентов данной группы отмечен выраженный и умеренно выраженный дуоденогастральный

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

рефлюкс). У 8 пациентов (21,6%) отмечена выраженная гиперплазия антральных желез. Фиброз стромы выявлен у 12 пациентов (32,4%), причем у 6 (16,2%) из них отчетливо определялась выраженная пролиферация фиброцитов. Н.pylori был идентифицирован у 22 пациентов (59,5%). Высокая степень обсемененности СОЖ бактериальными телами обнаружена у 6 детей (16,2%), умеренная — у 12 детей (32,4%), а легкая — у 4 пациентов (10,8%). H.pylori был выявлен у 2 пациентов с острыми эрозиями и у 1 — с хроническими эрозиями «полного» типа. Обнаружение H.pylori не сопровождалось фовеолярной гиперплазией, атрофией и гиперплазией желез в СОЖ антрального отдела. «Активный» гастрит был ассоциирован с присутствием H.pylori в 9 случаях из 10, отмеченных морфологом. Фиброз стромы в большинстве случаев (9 из 12) был ассоциирован с наличием хеликобактерной инфекции. У 2 детей с хеликобактериозом в антральном отделе СОЖ были обнаружены лимфоидные фолликулы со светлым центром, свидетельствующие об активном иммунном ответе. В теле желудка ХГ был выявлен у 29 (78,3%) детей, из них у 24 (64,8%) отмечена инфильтрация СОЖ легкой степени, а у оставшихся (13,5%) — умеренно выраженная инфильтрация СОЖ. Воспалительный инфильтрат был представлен исключительно лимфо- и плазмоцитами. Признаков активного воспалительного процесса, фиброза, атрофии, метаплазии в исследуемом материале обнаружено не было. Бактериальные тела H.pylori были представлены в СОЖ тела желудка у 4 (10,8%) пациентов в виде единичных микроорганизмов на поверхности эпителия. Следует отметить, что присутствие H.pylori в СОЖ тела желудка было отмечено только у пациентов с признаками хеликобактерной инфекции в антральном отделе. Обсуждение и выводы Обращает на себя внимание отсутствие в данной группе детей случаев язвенной болезни, которая часто осложняет течение СД у взрослых [1, 11]. По-видимому, этот клинический феномен является характерной особенностью детского возраста и обусловлен ингибирующим влиянием гипергликемии на желудочную секрецию у пациентов с СД 1-го типа [11]. Анализируя материалы, полученные в ходе нашего исследования, следует отметить, что H.pylori-ассоциированная природа ХГ при СД 1-го типа у детей имеет место лишь в 59,5% случаев. В остальных случаях гастропатия у детей с СД 1-го типа связана либо с аутоиммунным процессом, либо с ДГР. На наличие аутоиммунного компонента, очевидно, указывают атрофические изменения СОЖ, ассоциированные с присутствием лимфоплазмоцитарного воспалительного инфильтрата, гиперплазия антральных желез и отсутствие H.pylori в исследуемом материале СОЖ у ряда пациентов. По мнению ряда исследователей [6], H.pylori является основной причиной образование аутоантител к париетальным клеткам желудка у пациентов с СД 1-го типа. Таким образом, данная группа авторов считает причиной развития аутоиммунного атрофического гастрита инфекцию H.pylori. В то же время наше исследование демонстрирует признаки атрофии у значительной части детей не инфицированных H.pylori. Более того, ни в одном случае мы не отметили присутствия признаков атрофии в слизистой оболочке тела желудка, т.е. в зоне расположения париетальных клеток. Очевидно, что генез атрофических изменений в СОЖ у детей с СД 1-го типа остается до конца нерасшифрованным. Частота развития атрофического гастрита в последние годы возросла в структуре гастродуоденальной патологии в РФ у детей до 20% [12], что подчеркивает важность изучаемой в нашем исследовании проблемы. Моторные расстройства, связанные с автономной нейропатией, часто сопровождают течение СД 1-го типа у детей и, по-видимому, в части случаев

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ведущей причиной формирования патологических изменений в СОЖ является ДГР [13]. Гипергликемия у диабетиков, возможно, является фактором, способствующим размножению H.pylori на поверхности эпителиоцитов желудка и, таким образом, усугубляющим тяжесть воспалительного процесса в СОЖ у исследуемой части пациентов [14, 15].

ЛИТЕРАТУРА 1. Циммерман Я.С., Зинатуллин М.Р. Сахарный диабет и функционально-структурные изменения в гастродуоденальной зоне: клинико-эпидемиологическое исследование // Тер. архив. — 2011. — Т. 83, № 2. — С. 71-75. 2. Forlenza G.P., Rewers M. The epidemic of type 1 diabetes: what is it telling us? // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. — 2011. — Vol. 18, N. 4. — P. 248-251. 3. Мартынова М.И. Поражение верхних отделов пищеварительного тракта при сахарном диабете // «Заболевания органов пищеварения у детей» / под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. — Москва. — 1996. — С. 186-191. 4. Мельникова И.Ю. Состояние верхнего отдела пищеварительного тракта у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Российский семейный врач. — 2004. — № 4. — С. 47-50. 5. de’Angelis G.I., Apollionio G., Boselli E., et al. Anticorps antiestomac et gastrite au cours du diabete insulino-dependant de l’enfant // Arch. Fr. Pediatr. — 1993. — N 50. — P. 475-478. 6. Barrio R., Roldan M.B., Alonso M., Canton R., Camarero C. Helicobacter pylori infection with parietal cell antibodies in children and addescents with insulin dependent diabetes mellitus // J. Pediatr Endocrinol. Metabol. — 1997. — Vol. 10, N. 5. — P. 511-516.

‘3 (58) май 2012 г.

7. Guariso G., Brotto F., Basso D. et al. Organ-specific autoantibodies in children with Helicobacter pylori infection // Helicobacter — 2004. — Vol. 9, N. 6. — P. 622-628. 8. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. — М.: Триада-Х, 1998. — 496 с. 9. Mitchell H.M., Bohane T.D., Tobias V. et al. Helicobacter pylori infection in children: potential clues to pathogenesis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1993. — Vol. 16, N. 2. — P. 120-125. 10. Sobala G.M., King R.F.G., Axon A.T.R., Dixon M.F. Reflux gastritis in the intact stomach // J. Clin. Pathol. — 1990. — Vol. 43. — P. 303-306. 11. Смолянинов А.Б. Кислотная желудочная секреция у больных сахарным диабетом при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Сах. диабет. — 2000. — № 4. — С. 8-12. 12. Цветкова Л.Н., Горячева О.А., Цветков П.М., Гуреев А.Н., Малицына Т.А. Гастроэнтерологическая патология у детей: патоморфоз заболеваний и совершенствование методов диагностики на современном этапе // «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», материалы XVIII Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. — Москва, 2011. — С. 5-8. 13. Malecki M., Bien A., Galicka-Latala D., et al. Reactive gastritis in patients with diabetics with dyspeptic symptoms // Przegl. Lek. — 1996. — Vol. 53, N. 7. — P. 540-543. 14. Осипенко М.Ф., Жук Е.А., Медведева О.В. Сахарный диабет и синдром диспепсии // Клин. медицина. — 2008. — № 10. — С. 13-16. 15. Peach H., Barnett N. Helicobacter pylori infection and fasting plasma glucose concentration // J. Clin. Pathol. — 2001. — Vol. 54, N. 6. — P. 466-469.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ Ó×ÅÍÛÅ ÎÁÍÀÐÓÆÈËÈ ÑÂßÇÜ ÌÅÆÄÓ ÂÎÇÁÓÄÈÒÅËÅÌ ßÇÂÅÍÍÎÉ ÁÎËÅÇÍÈ È ÄÈÀÁÅÒÎÌ Áàêòåðèÿ Helicobacter pylori, âûçûâàþùàÿ ÿçâåííóþ áîëåçíü, ìîæåò áûòü ñâÿçàíà òàêæå ñ ðàçâèòèåì äèàáåòà âòîðîãî òèïà, ñîîáùàåò Medpage Today. Èçó÷åíèå äàííûõ, êîòîðûå áûëè ïîëó÷åíû â ðàçíîå âðåìÿ Íàöèîíàëüíûìè ñëóæáàìè çäîðîâüÿ è ïèòàíèÿ ÑØÀ (National Health and Nutrition Examination Surveys, NHANES) â õîäå îáñëåäîâàíèé è îïðîñîâ áîëåå 10 òûñÿ÷ ÷åëîâåê, âûÿâèëî ïðÿìóþ ïðîïîðöèîíàëüíóþ çàâèñèìîñòü ìåæäó çàðàæåííîñòüþ Helicobacter pylori (õåëèêîáàêòåðèîçîì) è óðîâíåì ãëèêèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà (HbA1c) êðîâè, êîòîðûé îòðàæàåò ïðîöåíò ãåìîãëîáèíà, íåîáðàòèìî ñîåäèíåííîãî ñ ìîëåêóëàìè ãëþêîçû. Ãëèêèðîâàííûé ãåìîãëîáèí ÿâëÿåòñÿ ïîêàçàòåëåì íàðóøåííîé òîëåðàíòíîñòè ê ãëþêîçå, ò.å. ïðèçíàêîì ïðåääèàáåòè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ. Â ðåçóëüòàòå ýòîãî àíàëèçà áûëî òàêæå óñòàíîâëåíî, ÷òî ñî÷åòàíèå çàðàæåííîñòè ÷åëîâåêà H. pylori è åãî èçáûòî÷íîé ìàññû òåëà àññîöèèðîâàíî ñ ïîâûøåíèåì óðîâíÿ ãëèêèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà â áîëüøåé ñòåïåíè, ÷åì êàæäûé èç ýòèõ ôàêòîðîâ â îòäåëüíîñòè. Èññëåäîâàòåëè èç Íüþ-Éîðêñêîãî óíèâåðñèòåòà Þ ×åí (Yu Chen) è Ìàðòèí Áëåéçåð (Martin Blaser) ïðîàíàëèçèðîâàëè äàííûå î çàðàæåííîñòè Helicobacter pylori, óðîâíå ãëèêèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà è îáðàçå æèçíè äâóõ êîãîðò ëþäåé, îáñëåäîâàííûõ NHANES â ïåðèîä ñ 1988 ïî 1994 è ñ 1999 ïî 2000 ãîäû, ñîîòâåòñòâåííî. Â ïåðâîé êîãîðòå áûëî 7417 ÷åëîâåê îò 18 ëåò è ñòàðøå, âî âòîðîé — 6072 ÷åëîâåêà ñòàðøå òðåõ ëåò. Íè â îäíîì ñëó÷àå çàðàæåííîñòü áàêòåðèåé íå ñîïðîâîæäàëàñü èíôîðìàöèåé î äèàãíîñòèðîâàííîì äèàáåòå. Àâòîðû îòìå÷àþò, ÷òî, ïîñêîëüêó èõ èññëåäîâàíèå íîñèò ôåíîìåíîëîãè÷åñêèé õàðàêòåð, ñêàçàòü ÷òî-ëèáî î ïðè÷èííîñëåäñòâåííîé ñâÿçè ìåæäó çàðàæåííîñòüþ Helicobacter pylori è ïðåääèàáåòè÷åñêèì ñîñòîÿíèåì íåëüçÿ. Îäíàêî, ïî èõ ìíåíèþ, âðÿä ëè äèàáåò ÿâëÿåòñÿ ïðè÷èíîé çàðàæåíèÿ, ò.ê. áàêòåðèÿ ýòà ïîïàäàåò â îðãàíèçì óæå â äåòñòâå. Ëþäè-íîñèòåëè Helicobacter pylori, èìåþùèå èçáûòî÷íóþ ìàññó òåëà — äàæå åñëè ó íèõ íå îòìå÷åíû ñèìïòîìû äèàáåòà — äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷åé äëÿ òîãî, ÷òîáû ïðåäîòâðàòèòü ðàçâèòèå îáìåííîãî çàáîëåâàíèÿ èëè êîíòðîëèðîâàòü åãî òå÷åíèå, îòìå÷åíî â ðåäàêöèîííîì êîììåíòàðèè, êîòîðûé ñîïðîâîæäàåò ïóáëèêàöèþ àìåðèêàíñêèõ ó÷åíûõ â àïðåëüñêîì íîìåðå Journal of Infectious Diseases. Ðåäàêöèÿ òàêæå îáðàùàåò âíèìàíèå íà òî, ÷òî îòêðûòèå ×åíà è Áëåéçåðà òðåáóåò ïîäòâåðæäåíèÿ íà óðîâíå ðàíäîìèçèðîâàííûõ êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé, êîòîðûå èñêëþ÷àò âîçìîæíîå âëèÿíèå íà äèàáåò è óðîâåíü ãëèêèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà ïðåïàðàòîâ, ïðèíèìàåìûõ äëÿ ëå÷åíèÿ õåëèêîáàêòåðèîçà. Èñòî÷íèê http://www.med2.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Â.Ì. ÄÀÂÛÄÎÂÀ, Ã.Ø. ÌÀÍÑÓÐÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.34-004:615.065-053.2

Ëåêàðñòâåííûå ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè ó äåòåé

Äàâûäîâà Âàëåíòèíà Ìèõàéëîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïåäèàòðèè ñ êóðñîì ïîëèêëèíè÷åñêîé ïåäèàòðèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Âîëêîâà, ä. 18, òåë. (843) 236-96-88

В статье представлены сведения о механизмах развития гепатотоксических реакций, индуцированных воздействием лекарственных препаратов, основных типах биохимических изменений в печени, принципах диагностики и лечения лекарственных гепатопатий. Приведена шкала RИСАМ для оценки вероятности связи между приемом лекарственного средства и поражением печени. Дана клиническая характеристика лекарственных поражений печени у детей, индуцированных парацетамолом, НПВП, некоторыми антимикробными средствами (макролиды, изониазид). Ключевые слова: лекарственные поражения печени, детский возраст.

V.M. DAVYDOVÀ, G.S. MANSUROVÀ Kazan State Medical Academy

Drugs damage of the liver in children The article presents information on the mechanisms of hepatotoxic reactions induced by the influence of drugs, the main types of biochemical changes in the liver, the principles of diagnosis and treatment of drug hepatopathy. The scale RUCAM to assess the likelihood connection between taking the drug and liver disease and clinical characteristics liver damage by drugs in children induced by paracetamol, NSAIDs, some antimicrobial agents (macrolides, isoniazid) are given. Keywords: liver damages, children’s age.

Наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии является гепатотоксичность. Печень как главный орган, в котором метаболизируются лекарства, особенно подвержена повреждающему действию медикаментов и токсинов. Лекарственные поражения печени (ЛПП) — наиболее частая причина прекращения разработки новых лекарственных средств (ЛС) (1, 14, 23). В развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности и наиболее частым показанием к трансплантации печени (1, 18, 19). В настоящее время наиважнейшим условием применения ЛС у детей является отсутствие значимых (серьезных) побочных реакций, доказанных проведенными крупномасштабными клиническими испытаниями. Широкомасштабные исследования эффективности и безопасности ЛС проводятся и после их регистрации. Контролирующие организации могут вводить ограничения на их использование, вносить дополнительные предостережения в инструкции и даже отзывать с фармацевтического рынка. Так, в 70-е годы прошлого столетия появились убедительные данные о том, что применение ацетилсалициловой кислоты (аспирин) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея (Reye) с развитием токсической энцефалопатии и жировой дегенерации внутренних

органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничения, внесенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты у детей, привели к значительному снижению синдрома Рея с 555 случаев в 1980 году, до 96 — в 1987 году и 2 — в 1997 году. Приказом Фармкомитета РФ от 25.03.99 назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях (ОРВИ, грипп, ветряная оспа) разрешено с 15-летнего возраста. Вместе с тем под строгим контролем врача ацетилсалициловая кислота может применяться у детей при ревматических заболеваниях. В марте 2005 г. принято решение о запрете применения в качестве жаропонижающего средства у детей нимесулида (Найз, Нимулид) из-за его гепатотоксичности (4:1000 детей всех возрастов). Известны летальные исходы у детей вызываемого им токсического гепатита. Препарат запрещен к применению у детей в подавляющем большинстве стран мира (12). Компанией «GlaxoSmithKline Consumer Healthcare», строго контролирующей безопасность парацетамола (ацетаминофен), в течение 2003 года было зарегистрировано 106 случаев побочных эффектов парацетамола у взрослых (примерно 1 случай на 1 млн употреблявших препарат, из них серьезных — 34 (20%)). У детей было зарегистрировано 107 случаев побочных эффектов на парацетамол (примерно 1 случай на

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

127,1 тыс. получивших препарат детей), из них серьезных 8 (7%). Описан случай фульминантной печеночной недостаточности при превышении родителями дозы парацетамола (150 мг/кг) в течение нескольких дней (21). Рекомендуемая суточная доза 50 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. Центр экспертизы безопасности ЛС Минздравсоцразвития России направил информационное письмо от 22.04.2011 г. с указанием на возможность серьезного поражения печени при использовании азитромицина — антибиотика из группы макролидов, широко применяемого в педиатрической практике. В послерегистрационном периоде появились сообщения о гепатотоксичности ряда макролидов и фторхинолонов, в некоторых случаях с летальным исходом (1, 23). На основании этого Контрольно-разрешительный орган США (FDA) и Европейское медицинское агентство приняли решение о внесении соответствующих предупреждений в инструкцию по их медицинскому применению. Истинная частота развития ЛПП неизвестна. Согласно мировой статистике в структуре острых и хронических заболеваний печени лекарственно — индуцированные поражения печени составляют от 0,7 до 20% (6, 24). В детском возрасте ЛПП встречаются реже, чем у взрослых. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту ЛПП, что связано с увеличением количества производимых лекарств, одномоментным использованием нескольких препаратов, а также с приемом не прошедших клинические испытания «натуральных» растительных и других веществ, включая разнообразные биологически активные пищевые добавки, многие из которых оказывают токсическое влияние на печень. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный рост лекарственной гепатотоксичности (2). Фармакокинетика лекарств включает 4 этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция метаболитов с мочой или желчью. Только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые. Повреждение печени — от субклинических форм до фатальной печеночной недостаточности описано почти для 1000 лекарственных средств (6, 15, 17). В группу гепатотоксичных препаратов, в том числе и в детском возрасте, входят антимикробные и противогрибковые средства, нестероидные противовоспалительные и противосудорожные препараты, анестетики, психотропные ЛС. Метаболизм лекарственных веществ в печени условно делят на три фазы. Первая фаза — при поступлении препарата в гепатоцит при участии монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов, которые могут инактивировать ферменты печени, повреждать митохондрии, снижать электрический трансмембранный потенциал и приводить к гибели клетки по типу некроза или апоптоза. Примерами ЛС, метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Вторая фаза заключается в биотрансформации метаболитов, направленной на снижение их токсичности, а именно конъюгации их со многими эндогенными молекулами. В этих реакциях принимают участие различные ферменты, такие как глюкуронилтрансферазы, сульфатазы, глутатион S-трансферазы, ацетиламинотрансферазы, образуются водорастворимые соединения. Третья фаза — экскреция образованных субстанций из печеночной клетки.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. Таблица 1. Молекулярные механизмы лекарственных поражений печени (Буеверов А.О., 2001) Перекисное окисление липидов Денатурация белков Истощение запасов АТФ Нарушение функции митохондрий Образование свободных радикалов Образование гаптенов Связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами Блокада транспортной РНК Связывание с мембранными рецепторами Нарушение гомеостаза кальция Разрушение клеточного цитоскелета Факторы, влияющие на развитие ЛПП, могут быть генетически обусловленные и связанные с воздействием внешней среды. Безусловно, имеет значение доза и продолжительность приема, концентрация препарата в сыворотке крови (например, парацетамол и метотрексат). Генетическая вариабельность ферментов системы цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежат в основе индивидуальной восприимчивости, объясняя тот факт, что один и тот же препарат у различных пациентов способен вызвать различные ЛПП. Например, холестатические реакции на амоксициллин с клавулановой кислотой связаны с определенными классами системы HLA. К факторам, повышающим риск ЛПП, относят возраст (дети моложе 3 лет), полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов), трофологический статус (ожирение или снижение массы тела), наличие острого или хронического заболевания печени, наличие других заболеваний, особенно выделяют РА, диабет, ХПН, ВИЧ-инфекцию. С патогенетической точки зрения выделяют две группы ЛПП: 1) токсические, обусловленные прямым повреждающим действием лекарственных метаболитов, дозозависимые, предсказуемые, возникают в течение нескольких дней от начала терапии (неблагоприятные побочные реакции типа А); 2) идиосинкразические, подразделяемые на метаболические и иммуноаллергические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема препарата в обычных терапевтических дозах (неблагоприятные побочные реакции типа В). Реакции типа В не зависят от дозы препарата, обусловлены индивидуальной лекарственной непереносимостью — идиосинкразией, которая возникает из-за особенностей строения ферментов, генетически детерминированных (метаболический тип) или по механизму гиперчувствительности (иммунологический тип). Реакции типа В трудно воспроизвести в эксперименте, они регистрируются при массовом, широком использовании препарата. Лекарственные поражения печени, обусловленные иммуноопосредованным механизмом, клинически проявляются гипертермией, сыпью, эозинофилией, формированием антиядерных антител. В подавляющем большинстве случаев лекарственные гепатопатии развиваются по механизму идиосинкразии.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. При ЛПП в патологический процесс могут вовлекаться кроме гепатоцитов, другие клетки печени (холангиоциты, звездчатые клетки Ито, эндотелиальные клетки), чем объясняется формирование большого разнообразия клинико-морфологических вариантов заболевания: некроз, жировая дистрофия, нарушение функции печеночных клеток при отсутствии ее структурных нарушений, холестаз, прогрессирующий фиброз печени с исходом в цирроз. В зависимости от клинической картины выделяют три основных типа повреждения печени: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. Хотя спектр патологических изменений печени весьма обширен, подавляющее их большинство представлено гепатитом. Гепатоцеллюлярный тип повреждения печени определяется при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2 раза (причем АЛТ/щелочная фосфатаза (ЩФ) > 5), холестатический — при повышении активности ЩФ более чем в 2 раза (АЛТ/ЩФ >2), смешанный — при повышении АЛТ и ЩФ (2<АЛТ/ЩФ<5). При гепатоцеллюлярном типе чаще развивается острая поченочная недостаточность. Выраженная желтуха с высоким уровнем билирубина (общий билирубин >2,5 мг/дл), ассоцируется с неблагоприятным прогнозом — так называемое правило Хая (Hys rule), примерно 10-12% таких больных погибают или подвергаются трансплантации печени. При субмассивном и массивном некрозе смертность может достигать 86%. Холестатический и смешанный типы повреждения печени присущи пациентам с сопутствующими заболеваниями. Частота летальных исходов не превышает 5-7%. Возможно развитие ЛПП в виде бессимптомных форм, проявляющихся приростом основных биохимических показателей цитолиза гепатоцитов, внутрипеченочного холестаза, а также нарушения дотоксицирующей и синтетической функции печени (АЛТ, ЩФ, билирубин, протромбиновый индекс). Принципы диагностики лекарственных поражений печени Первый шаг к установлению диагноза «лекарственное поражение печени — тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема, при исключении других причин, в первую очередь вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, ЦМВ, Эпштейна — Бар и др.), метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы.

иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции, когда наряду с вовлечением в процесс печени появляются лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, эозинофилия. Большая роль в диагностике типа лекарственного поражения печени принадлежит оценке биохимических проб печени с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности. Маркерами цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина. При этом выделяется низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до двух норм и нормальным сывороточным билирубином, высокая активность — с содержанием АЛТ, АСТ свыше 5 норм с повышенным уровнем сывороточного билирубина. Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и в ряде случаев общего билирубина с преобладанием конъюгированного. Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИКов и иммуноглобулинов. При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса и нередко — уровня альбуминов. Выявить ЛПП позволяют биохимические критерии, представленные в таблице 2 (1, 14).

Таблица 2. Показатели параклинического исследования (биохимического), свидетельствующие о ЛПП (Aithal G.P., Watkins P.B. et al. 2011) 1

АлАт: 5- и более кратное превышение верхней границы нормы

АлАт: 3- и более кратное повышение при одновременном 2- и более кратном повышении концентрации билирубина

Щелочная фосфатаза (ЩФ): 2- и более кратное превышение верхней границы нормы (особую диагностическую ценность данный симптом приобретает при сопутствующем повышении концентрации 5'-нуклеотидазы, Υ-глутамилтранспептидазы и при отсутствии установленной костной патологии, способствующей повышению ЩФ)

Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени рекомендуется учитывать следующие параметры (16): 1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции. 2. Скорость нормализации нарушенных функций после отмены препарата: повышенный уровень печеночных ферментов снижается на 50% в течение 8 дней. 3. Исключение других причин поражений печени. 4. Развитие аналогичных поражений печени (по крайней мере, повышение уровня ферментов в 2 раза) при повторном введении препарата.

Для оценки вероятности связи заболевания печени с приемом лекарственного препарата рекомендуется использовать критерии Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) (1, 20): чувствительность 86%, специфичность 89% положительная прогностическая ценность 93% (табл. 3).

Клинические проявления лекарственно-индуцированных заболеваний печени, как правило, неспецифичные и могут колебаться от отсутствия или наличия слабовыраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт с незначительными нарушениями лабораторных тестов, до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой, развитием острой печеночной недостаточности. У ряда больных могут развиваться системные

Время начала НР и ее длительность варьируют, находясь в зависимости от характера внутрипеченочного поражения: гепатоцеллюлярное, холестатическое, смешанное. В последнем случае сроки увеличиваются. Диапазон результирующий суммы от –8 до 14. Окончательный результат распределяется на 5 категорий, описывающих вероятность связи принятого ЛС с поражением печени: I) связь высоковероятная (>8 баллов); II) связь вероят-

Уровень убедительности доказательств — 2b (описанные/ретроспективные когортные исследования)

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

на (6-8); III) связь возможна (3-5); IV) связь маловероятна (1-2); V) связь исключена (<0).

Таблица 3. Критерий Roussel-Uclaf (RUCAM) определения связи лекарственного препарата/биологически активной добавки с повреждением печени (Danan G., Benichon C., 1993) Показатель

Балл

Время начала НР (нежелательной реакции ЛПП) (момент выявления лабораторного феномена или клинического проявления)

0-2

Длительность НР (ЛПП)

-2-3

Факторы риска

0-2

Ответ на повторное назначение ЛС

-2-3

Исключение не связанного с ЛС ЛПП

-3-2

Вероятность связи ЛПП с ЛС

0-2

Применение других препаратов

0-3

Таблица 4. Стадии при отравлении парацетамолом (Румак Б.Х., 1994) Стадия

Время в ч., после приема лекарства

Признаки

½-24

Анорексия, тошнота, рвота, чувство разбитости, бледность кожных покровов, потливость

24-48

Исчезновение перечисленных симптомов Появление болей в правом подреберье Повышение уровня билирубина, печеночных ферментов, удлинение протромбинового времени, снижение концентрации V и VIII факторов свертывания крови Олигурия

III

72-96

Возврат анорексии, тошноты, рвоты, недомогания Значительные нарушения функционального состояния печени

4 дня — 2 недели

Нормализация функции печени

Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с отдельными группами препаратов Парацетамол (ацетаминофен) После назначения в терапевтической разовой дозе 10-15 мг/кг (не более 60 мг/кг в сутки) лечебный эффект наступает

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. через 30 мин. и длится в течение 2-4 часов. Элиминация происходит путем биотрансформации в печени — до 90-95% от принятой дозы. Под влиянием цитохрома Р-450 в печени может происходить повышенное образование метаболитов парацетамола — производных цистеина и меркаптуровой кислоты, увеличение которых коррелирует со степенью поражения печени. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка, обусловленные степенью зрелости системы цитохрома Р450 (5, 10, 11). Одновременный прием с парацетамолом таких ЛС, как фенобарбитал, зиксорин, рифампицин, индуцирующих систему Р-450, может способствовать повышенному образованию токсичных метаболитов. Образующиеся метаболиты и сам парацетамол у новорожденных выводится медленнее, чем у взрослых. Повторное и неконтролируемое введение препарата способствует его кумуляции в организме ребенка. Такие лекарственные препараты, как изониазид, циметидин, ранитидин, пробенецид, снижают клиренс парацетамола. Кроме того, задержка выведения препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функции печени и почек. Острое отравление парацетамолом возможно при случайном или преднамеренном употреблении препарата. У детей токсический эффект развивается при приеме разовой дозы более 100 мг/кг. Клинические проявления могут отсутствовать на протяжении многих часов после приема большой дозы парацетамола. У нелеченных больных выделяют 4 стадии (табл. 4). Должна настораживать динамика клинической картины: гастроинтестинальные симптомы то появляются, то самопроизвольно исчезают. Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем составляет до 2 суток, после чего манифестируются признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается фульминантная печеночная недостаточность, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5-10 дней клинико-лабораторная симптоматика исчезает без остаточных изменений. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) В медицинской литературе последних лет появляется все больше сообщений о гепатотоксичности НПВП. Практически любой препарат из этой группы может быть причиной ЛПП. Повреждение печени может возникать непосредственно после начала терапии, в процессе 2–3-недельного курса лечения, спустя недели и даже месяцы после его завершения. У 5-27% пациентов такие повреждения протекают бессимптомно и выявляются лишь по повышению активности трансаминаз плазмы. Клинико-морфологические формы могут быть в виде острого гепатита, холестаза, желтой атрофии печени с развитием фульминантной печеночной недостаточности (4, 7). Наиболее широко изучена гепатотоксичность первого из НПВП-ацетилсалициловой кислоты (аспирин). На фоне приема салицилатов возможно развитие такого грозного осложнения, как синдром Рея (Reye) (5, 11). Данный синдром наблюдается почти исключительно у детей и подростков с лихорадкой вирусного происхождения. Это острое заболевание, проявляющееся токсической энцефалопатией и сопровождающееся жировой дегенерацией внутренних органов преимущественно печени и мозга, летальность 50-85%. В основе синдрома Рея лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения β-окисления жирных кислот. Морфологически заболевание характеризуется признаками жировой дегенерации печени, вся

‘3 (58) май 2012 г. паренхима печени перегружена жиром, отсутствуют некрозы и воспалительные инфильтраты. Острая энцефалопатия сопровождается отеком мозга, дегенерацией нейронов с поражением митохондрий. Клиническая картина Через 3-7 суток от начала заболевания внезапно на фоне выздоровления от банальной простудной или кишечной инфекции появляется постоянная неукротимая рвота. Быстро, иногда в течение нескольких часов изменяется поведение больного, нарушается сознание, появляются атаксия, судороги и, наконец, кома. Обращает на себя внимание гепатомегалия: печень умеренно увеличена, иногда болезненная при пальпации. Желтухи практически никогда не бывает. У большинства больных имеются геморрагические проявления в виде петехиальной сыпи, экхимозов, реже гематурии или рвоты «кофейной гущей». Наиболее постоянным и характерным лабораторным признаком является гипераммониемия: концентрация аммиака крови повышается в 5-10 раз. Активность аминотрансфераз сыворотки повышена от 2 до 10 раз по сравнению с нормой при нормальном уровне билирубина. Уже в первые дни токсикоза не исключается развитие почечной недостаточности (олигурия, азотемия и др.). Прогноз заболевания обуславливается степенью коматозного состояния (табл. 5), чем меньше ребенок (первые два года жизни), тем выше риск неблагоприятного исхода.

Таблица 5. Стадии синдрома Рея (Румак Б.Х., 1994) Первая

сонливость, заторможенность, неадекватная реакция на расспрос, рвота, но ребенок способен ходить

Вторая

ступор, затрудненная речь, ребенок не может передвигаться, не контактирует с окружающими

Третья

делирий, двигательное возбуждение, гиперрефлексия, гипервентиляция, появление патологических рефлексов, клонус стоп, зрачковые рефлексы и самостоятельные дыхательные движения сохранены

Четвертая

кома, декортикационная ригидность, гиповентиляция, сменяющаяся отсутствием самостоятельного дыхания, угасание и отсутствие зрачкового рефлекса

Пятая

судороги, остановка дыхания

Диклофенак Считающийся «золотым стандартом» НПВП диклофенак натрия (вольтарен) также обладает гепатотоксичным действием. Описаны клинические признаки, данные гистологии и ультраструктура цитолитически-холестатического гепатита, вызванного диклофенаком. Повреждения печени могут быть тяжелыми и даже смертельными. Симптомы появляются в промежутке от одной недели до одиннадцати месяцев, чаще в течение первых трех месяцев от начала лечения. Клиническая картина включает желтуху, кожный зуд, лихорадку, боли в животе, тошноту, рвоту и сыпь. Билирубин и ЩФ — умеренно, а трансаминазы — часто заметно повышены. В большинстве случаев это результат токсического действия метаболитов, реже связано с реакцией гиперчувствительности.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Частота нежелательных побочных эффектов со стороны печени при терапии диклофенаком оказалась в 4,7%-5,3 раза выше, чем при терапии целекоксибом или ибупрофеном. Нимесулид (Найз, Нимулид) В настоящее время в литературе нет единого мнения о гепатотоксичности нимесулида. Имеется большое количество сообщений из разных стран о развитии фульминантного гепатита на фоне приема нимесулида, в том числе сообщения о патологическом воздействии препарата на печень у детей с описанием случаев, сочетавшихся с синдромом Рея. Однако в ряде исследований гепатотоксичность нимесулида признана незначительной. Применение нимесулида в качестве жаропонижающего в настоящее время недопустимо. Индометацин Фатальные случаи, связанные с тяжелым нарушением функции печени при применении индометацина у детей, послужили основанием для того, чтобы не рекомендовать этот препарат до 11-летнего возраста. Изучение гепатотоксичности новых селективных НПВП в детской практике требует масштабных мультицентровых исследований: в настоящее время мелоксикам (мовалис) в РФ разрешен для использования у детей с 12-летнего возраста. Антимикробные препараты Макролиды широко применяются во всем мире. Мониторингу их безопасности уделяется пристальное внимание. Практически все макролиды обладают гепатотоксичностью, выраженной в разной степени. Однако применяемые в клинической практике дозировки недостаточны для проявления прямого гепатотоксического эффекта макролидов. Для развития нежелательных реакций (НР) требуется наличие факторов риска: повышенная доза препарата, генетическая предрасположенность, одновременный прием ЛС, потенцирующих неблагоприятный эффект макролидов, наличие фонового заболевания печени. Особая осторожность требуется при назначении потенциально гепатотоксичных препаратов в высоких дозах, особенно в педиатрической практике. Тяжелые НР описаны при применении азитромицина и кларитромицина (1). Азитромицин Признаки повреждения печени, проявляющиеся бессимптомным повышением маркеров цитолиза и иногда клиническими симптомами, встречаются достаточно часто, в том числе и в детской популяции. Помимо бессимптомной, а также нетяжелой клинически манифестной формы ЛПП на фоне приема азитромицина описаны случаи внутрипеченочного холестаза/ холестатического гепатита. С 1991 года начали поступать сообщения о развитии гепатоцеллюлярного некроза, в ряде случаев с летальным исходом, в том числе и среди детей, ассоциируемых с приемом азитромицина. В этой связи в 2000 году от регулирующих органов поступила рекомендация о внесении в инструкцию указания на возможность развития гепатонекроза, острой печеночной недостаточности и летального исхода Эксперты FДА в 2011 году в очередной раз подтвердили необходимость присутствия данного предупреждения в инструкции. Эритромицин Гепатотоксичность описана более 40 лет назад: дозозависимая и возможно иммуноаллергическое повреждение (некроз) гепатоцитов. Риск развития ЛПП, преимущественно легкой степени, при применении эритромицина оценивается как вы-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

сокий: повышение уровня ферментов цитолиза наблюдалось у 15%, а развитие явных признаков гепатита у 2% пациентов, принимавших препарат не менее 2 недель. Прогноз благоприятный: клинические и биохимические изменения исчезают через 2-5 недель. В единичных случаях симптомы холестаза сохранялись до 3-6 месяцев. Кларитромицин Риск гепатотоксичности аналогичен эритромицину, возможно развитие холестатического гепатита при приеме повышенных доз. Появление новых сообщений о развитии связанных с препаратом эпизодов острой печеночной недостаточности потребовало внесения изменений в инструкцию, в частности, предостережения о возможности развития гепатонекроза, острой печеночной недостаточности и летального исхода. Джозамицин По данным клинических исследований, частота легких НР при применении препарата составляет 4,8-8%, возможно развитие нетяжелых форм холестатического гепатита. До настоящего времени в литературе отсутствуют сообщения о развитии тяжелых форм ЛПП даже при использовании сверхвысоких доз препарата. Это определяет приоритет применения джозамицина у наиболее чувствительной категории пациентов — беременные женщины и дети. Противотуберкулезные препараты практически все обладают гепатотоксическим действием. Изониазид Через 4-6 месяцев от начала лечения может развиться гепатит, часто протекающий латентно. У 1% больных изониазид вызывает цитолитическую желтуху и в 10-20% случаев подъем трансаминаз не менее чем в 3 раза. Продолжение приема препарата может привести к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Изониазид усиливает токсичность парацетамола вследствие индукции ферментных систем цитохрома Р450. При назначении препаратов, способных вызвать гепатонекроз и острую печеночную недостаточность, в целях собственной безопасности врача и для обеспечения безопасности пациента необходимо периодически оценивать состояние печеночных функций, уделяя особое внимание биохимическим изменениям — предвестникам развития лекарственного повреждения печени. Лечение При лекарственной гепатопатии раннее распознавание этиологического фактора имеет решающее значение. Отмена препарата в большинстве случаев позволяет свести к минимуму степень повреждения печени и приводит к быстрому разрешению симптомов. Согласно накопленным данным, при разрешении клинических и биохимических признаков гепатопатии в большинстве случаев можно говорить о полном выздоровлении пациента. Однако некоторые медикаменты (изониазид, нитрофурантоин, флуклоксацин, амиодарон, метотрексат, рамиприл, хлорпромазин, диклофенак) могут вызывать хроническое течение болезни и приводить к развитию цирроза печени. При назначении многих лекарственных препаратов, особенно дающих дозозависимый эффект, необходим периодический контроль серологических печеночных тестов. Активность АЛТ рассматривается как более специфичный показатель, чем активность АСТ. При повышении уровня АЛТ в 2-3 раза в сравнении с верхним пределом нормы необходимо проявить

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. настороженность и чаще контролировать данный показатель. Повышение уровня АЛТ в 4-5 раз — показание для отмены лекарственного препарата. Строго специфичных схем лечения лекарственной гепатопатии не разработано. При быстрой положительной динамике, свойственной саморазрешающемуся процессу, нет необходимости в назначении дополнительного лечения. Если же дополнительная лекарственная терапия необходима, например, при длительно сохраняющихся и выраженных симптомах, она выполняет функцию вспомогательного лечения для более быстрого разрешения болезни. Единственный специфичный метод лечения именно лекарственного повреждения — применение N-ацетилцистеина на ранних стадиях отравления ацетаминофеном (парацетамолом) в первые 16 часов: максимально быстрое введение N-ацетилцистеина в дозе 140 мг/кг перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа. Показано, что при поражении, индуцированном вальпроатом натрия, положительное действие оказывает L-картинит. К сожалению, специфичных антидотов против большинства лекарственных препаратов не разработано. Ускорению регресса патологических изменений в печени способствует прием гепатопротекторных и антихолестатических препаратов, таких как урсодеоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, силимарин, альфа-липоевая кислота, адеметионин. При наличии высокой степени активности гепатита, а также иммуноопосредованных реакций гиперчувствительности используют глюкокортикостероиды в виде небольших доз преднизолона. Урсодеоксихолевая кислота показана при лекарственных гепатопатиях, протекающих с длительно сохраняющимся холестазом. Для уменьшения зуда назначается холестирамин. При выраженной желтухе показан плазмаферез, так как высокий уровень билирубина ассоциирован с высокой вероятностью осложнений. Препараты эссенциальных фосфолипидов (в частности Эссенциале Н) широко применяются как средство вспомогательной терапии ЛПП, способствуя более быстрой регенерации печеночных клеток после отмены причинного препарата. Эссенциальные фосфолипиды при длительном приеме, не менее 3 месяцев, способствуют активации и защите фосфолипидзависимых ферментных систем, улучшают детоксикационную функцию печени, восстанавливают ее клеточную структуру, улучшают регенерацию и тормозят формирование в ней соединительной ткани. В части случаев при лекарственной гепатопатии возникают показания к неотложному проведению трансплантации печени. Так, при отравлении парацетамолом используют Критерии Королевского колледжа (Kinqs Colleqe criteria): рН <7,3 (независимо от выраженности энцефалопатии); протромбиновое время >100 с (или МНО >7,7); уровень сывороточного креатинина >3,4мг/дл при наличии энцефалопатии III-IV стадии (13). Заключение По данным статистики, около 50% побочных реакций на лекарственные препараты является следствием ошибок медицинского персонала (8). Проблема лекарственной гепатотоксичности занимает важное место в клинической практике врачей всех специальностей, занимающихся лечебной работой. Низкая предсказуемость большинства гепатотоксических реакций ЛС существенно осложняет возможность их предотвращения. Препараты, прошедшие все необходимые исследования, могут представлять опасность в отношении развития мало предсказуемых реакций гиперчувствительности. При назначении практически любого медикаментозного средства надо иметь в виду возможность развития лекарственного поражения печени.

‘3 (58) май 2012 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? // РМЖ; 2011; 18: 1118-121. 2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина // М.: М-Вести, 2005. — С. 122-131. 3. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // РМЖ, гастроэнтерология. — 2001. — № 9. — С. 13-14. 4. Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов // Педиатрия, 2009; 5: 155-60. 5. Запруднов А.М. Синдром Рея в детском возрасте. Парацетамол в педиатрической практике. — М.: Стерлинг хелс, 1995. — С. 59. 6. Ковтун А.В., Яковенко А.В., Иванов А.Н. и др. Лекарственноиндуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Гастроэнтерология, 2011; 2: 35-41. 7. Муравьев Ю.В., Осипова Е.В. и др. Токсическое повреждение печени диклофенаком натрия // Клин. фармакология и терапия, 2002; 2: 94-96. 8. Радченко В.Г. Лекарственные поражения печени // Новые СПб врачеб. новости, 2004; 4: 25-29. 9. Рациональная фармакотерапия в гепатологии / под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. — М.: Литерра, 2009: 158-67. 10. Ребенок и лекарство. Справочное пособие для детских врачей / под ред. проф. А.Д. Царегородцева. — М.: Оверлей, 2008. — Т. 4: 164-165. 11. Румак Б.Х. Лекарственное поражение печени. Синдром Рея. Педиатрия, пер. с англ., рук-во, книга 8 // под ред. Р.В. Бергмана, В.К. Вогана. — М.: Медицина, 1994: 238-241. 12. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. — М., 2006. — С. 44.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

13. Шульпекова Ю.Н. Лекарственные поражения печени // Врач, специальный выпуск. — 2010. — С. 4-8. 14. Aithal J., Watkins P., Andrade R. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clinical pharmacology and therapeutics. — 2011 Jun; 89 (6): 806-15. 15. Andreo P., Retoldini T, Nagio F. et al. Drug-induced hepatitis: diagnosis, clinical syndromes and treatment. J. Gastroenterol Hepatol. — 1999: 158-67. 16. Benichou E. Сriteria of drug-induced liver disorders: report of an international consensus meeting // J. Hepatology. 1990; 11: 272-276. 17. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic disease. Pathologiebiologie. — 1999; 47 (9): 928-37. 18. Byornsson E., Olsson K. Outcome and prognostic markers in severs drug-induced liver disease // Hepatology, 2005; 42: 481-489. 19. Chalasani N., Fontana R., Bonkovsky H. Drug induced liver injury Network (DILIN) // Gastroenterology. — 2008; 135: 1924-1934. 20. Danan G. BBenichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs. 1 A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to druq — induced liver injuries. Journal of clinical epidemioloqy 1993, Nov; 46 (11): 1323-30. 21. Dover Stady «Ibuprofen versus paracetamol in pediatrics fever: objective and subjective findinqs from a randomized, blinded Study И.К. Current medical research and opinion, yol 23, № 9, 2007. 22. Hughes B. Jndustry concern over EИ hepatotoxicity guidance. Nat Rev Drug Discov 2008 Sep; 7 (9): 719. 23. Navarro V., Senior J. Drug-related hepatotoxicity. The new England journal of medicine. — 2006; 354 (7): 731-9. 24. Vuppalanchi R., Liongpunsakue S., Chalasani N. Etiology of new-onset jaundice: how often is it caused by idiosyncrastic druginduced liver injury in the USA // Am. J. Gastroenterol. — 2007; 102: 558-562.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÑÒÂÎËÎÂÛÅ ÊËÅÒÊÈ ÄËß ËÅ×ÅÍÈß ÏÅ×ÅÍÎ×ÍÎÉ ÍÅÄÎÑÒÀÒÎ×ÍÎÑÒÈ Òðàíñïëàíòàöèÿ ãåïàòîöèòîâ (êëåòîê ïå÷åíè) èëè ãåïàòîöèòîïîäîáíûõ êëåòîê âíåïå÷åíî÷íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ – ìíîãîîáåùàþùèé ìåòîä ëå÷åíèÿ îñòðîé è õðîíè÷åñêîé ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. ßïîíñêèå ó÷åíûå èç Okayama Gakuin University èññëåäîâàëè âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ãåïàòîöèòîïîäîáíûõ êëåòîê, ïîëó÷åííûõ èç ñòâîëîâûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà. Äëÿ ýòîãî èç êðûñèíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà áûëà ïîëó÷åíà óñòîé÷èâàÿ êëåòî÷íàÿ ëèíèÿ áûñòðîäåëÿùèõñÿ êëåòîê. Ïî êðàéíåé ìåðå, â òå÷åíèå 300 óäâîåíèé ÷èñëåííîñòè (îêîëî 300 ñóòîê) êëåòêè ñîõðàíÿëè íîðìàëüíûé äèïëîèäíûé êàðèîòèï è íå ìåíÿëè ñâîèõ îñíîâíûõ ñâîéñòâ. Êëåòêè ýêñïðåññèðîâàëè ìàðêåðû, ñâèäåòåëüñòâóþùèå îá èõ ìåçåíõèìàëüíîì ïðîèñõîæäåíèè: CD29, CD44, CD49b, CD90, âèìåíòèí è ôèáðîíåêòèí, íî íå CD45. Ïðè âûðàùèâàíèè íà Ìàòðèãåëå (Matrigel) ñ äîáàâëåíèåì ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ è ôàêòîðà ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ-4 êëåòêè äèôôåðåíöèðîâàëèñü â ãåïàòîöèòîïîäîáíûå êëåòêè, ýêñïðåññèðóþùèå àëüáóìèí, öèòîõðîì-P450 (CYP) 1A1, CYP1A2, ãëþêîçó-6-ôîñôàòàçó, òðèïòîôàí-2,3-äèîêñèãåíàçó, òèðîçèíàìèíîòðàíñôåðàçó, ÿäåðíûå ôàêòîðû ãåïàòîöèòîâ 1-àëüôà è 4-àëüôà. Òðàíñïëàíòàöèÿ ïîëó÷åííûõ êëåòîê â ñåëåçåíêó êðûñàì, ó êîòîðûõ áûëî óäàëåíî 90% ïå÷åíè, ïðåäîòâðàùàëà ðàçâèòèå ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (áåç ëå÷åíèÿ òàêèå êðûñû ïîãèáàþò). Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ãîâîðÿò î âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà äëÿ ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ çàáîëåâàíèé ïå÷åíè. Ìàòåðèàëû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â ñòàòüå Miyazaki M. et al. Isolation of a Bone Marrow-Derived Stem Cell Line with High Proliferation Potential and Its Application for Preventing Acute Fatal Liver Failure. Stem Cells. 2007 Aug 16; [Epub ahead of print] Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Ë.È. ËÓÊÌÀÍÎÂÀ, Ð.À. ÄÀÂËÅÒØÈÍ, Â.Ë. ÞËÄÀØÅÂ, À.Ð. ÀÑÀÄÓËËÈÍ, Ò.Â. ÂÈÊÒÎÐÎÂÀ Èíñòèòóò áèîõèìèè è ãåíåòèêè Óôèìñêîãî íàó÷íîãî öåíòðà ÐÀÍ УДК 575.22:616.36-004.4

Ïîèñê êëèíèêî-ãåíåòè÷åñêèõ àññîöèàöèé ïðè àëêîãîëüíîé áîëåçíè ïå÷åíè

Ëóêìàíîâà Ëèìà Èëüãèçîâíà àñïèðàíò Èíñòèòóòà áèîõèìèè è ãåíåòèêè 450054, ã. Óôà, ïð. Îêòÿáðÿ, ä. 71, òåë. (347) 235-61-00, e-mail: lukmanova.gi@yandex.ru

Установлено, что повышенный риск развития желтушной формы алкогольного гепатита ассоциирован с комбинацией генотипов С1С1/del генов CYP2E1/GSTT1 и генотипов С1С1/CT генов CYP2E1/XRCC3. Тяжелое течение алкогольного гепатита, сопровождающееся печеночной энцефалопатией, встречается значительно чаще у носителей генотипов С1С1/ GA генов CYP2E1/TNFA. Ключевые слова: алкогольная болезнь печени, генетическая предрасположенность.

L.I. LUKMANOVA, R.A. DAVLETSHIN, V.L. ULDASHEV, A.R. ASADULLIN, T.V. VIKTOROVA Institute of Biochemistry and Genetics of Scientific Center Russian Academy of Sciences, Ufa

Clinical and genetic associations in alcoholic liver disease It is established that an increased risk of icteric forms of alcoholic hepatitis is associated with combinations of genotypes C1C1/ del genes CYP2E1/GSTT1 and genotypes C1C1/CT genes CYP2E1/XRCC3. Severe alcoholic hepatitis accompanied by hepatic encephalopathy, occurs much more frequently in carriers of genotypes C1C1/GA genes CYP2E1/TNFA. Keywords: alcoholic liver disease, genetic predisposition.

Алкогольная болезнь является одной из наиболее актуальных в настоящее время проблем. Систематический прием алкоголя — повышенный фактор риска возникновения и тяжелого течения хронических заболеваний, а также одна из причин ранней инвалидизации молодого и наиболее трудоспособного населения [1]. Вместе с тем не у всех лиц, длительно употребляющих спиртные напитки, формируется болезнь, переносимость алкоголя индивидуальна. Накапливается все больше данных свидетельствующих о том, что возникновение алкогольной болезни печени (АБП) или характер ее течения ассоциирован с определенными генетическими факторами [2]. Работы, направленные на выявление корреляций полиморфных вариантов генов с характером развития патологии, являются особенно актуальными, в связи с возможностью применения маркеров для ранней диагностики болезней с наследственной предрасположенностью. В настоящее время проведены ассоциативные исследования генетического полиморфизма с хроническими гепатитами различной этиологии, включающими более 300 генов. Несмотря на опубликованные результаты многочисленных исследований, доказывающих роль генов в развитии гепатитов, в практической медицине эти сведения остаются мало учтенными. С возникновением идеи персона-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

лизированной медицины возникает необходимость выявлять клинико-генетические корреляции. Цель настоящей работы — выявить у больных алкогольной болезнью печени ассоциации полиморфных вариантов генов TNFA, GSTT1 и XRCC3 с клиническим течением. Материал и методы Методом случайного отбора в исследование были включены 163 человека с проявлениями алкогольной болезни печени (АБП) в возрасте 28-62 года (средний возраст 45,5±6,94 года), страдающих хроническим алкоголизмом более 8 лет и проходивших курс стационарной терапии в Республиканской психиатрической больнице № 2, г. Уфы в 2009-2011 гг. Для диагностики использовались данные общего и биохимического анализа крови, ультразвукового исследования (УЗИ) печени. Высокий уровень общего сывороточного билирубина (22,9±10,68, за норму принимали 3,5-20 мкмоль/л) обнаружен у 28 (17,2%) обследованных. У 78 (47,8%) больных наблюдалась повышенная активность АсАТ — аспартатаминотрансферазы (48,8±13,16, норма — до 31 ЕД/л), у 83 (50,9%) — увеличенная активность АлАТ — аланинаминотрансферазы (51,5±8,18, норма — до 32 ЕД/л). Индекс де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ >2 считали

‘3 (58) май 2012 г. показателем более тяжелого течения гепатита) был высоким (2,3±0,71) у 39 (23,9%) пациентов. В группу контроля (К) вошли 97 здоровых добровольца в возрасте 25-58 лет (средний возраст 41,3±8,71 года), отрицающих злоупотребление алкоголем. Все обследуемые — жители Республики Башкортостан (РБ). Отсутствие маркеров вирусных гепатитов являлось обязательным условием отбора в группы. В качестве объекта исследования использовали образцы ДНК, полученные из периферической венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции по Mathew [3]. Изучали рестрикционный полиморфизм (-1019)С/Т гена цитохрома Р-450 2Е1 — CYP2E1(pst1), (-308)G/A гена фактора некроза опухолей альфа — TNFA, полиморфизм (-18067) С/T (Thr241Met) гена репарации повреждений ДНК — XRCC3 (rs861539) методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продуктов полимеразной цепной реакции синтеза ДНК [4, 5, 6] и делеционный полиморфизм гена глутатион-S-трансферазы Т1 — GSTT1 методом ПЦР [7]. Для статистического анализа использовали стандартные методы. Разницу в распределении частот генотипов и аллелей генов между группами рассчитывали с использованием критерия χ2 с поправкой Йетса на непрерывность с помощью программы RxC-статистика (Roff, Bentzen; 1989). Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для количественной оценки относительного риска заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли показатель отношения шансов (odds ratio — OR). При OR=1 ассоциации нет, OR>1 рассматривали как положительную ассоциацию заболевания с аллелем или генотипом, OR<1 — как отрицательную ассоциацию (Schlesselman, 1982). Результаты и обсуждение Клиническая картина алкогольной зависимости у обследуемых пациентов включала: патологическое влечение к алкоголю, изменение толерантности к спиртным напиткам, хронические соматические расстройства бронхолегочной, сердечно-сосудистой систем и желудочно-кишечного тракта, сформированный абстинентный синдром, социальную дезадаптацию. Среди сопутствующих и перенесенных заболеваний у пациентов чаще всего в анамнезе встречались: хронический бронхит — 47,1%, черепно-мозговая травма — 44,3%, хронический панкреатит — 28,5%, артериальная гипертензия — 17,8%, аритмия — 15,7%. Для обследуемых пациентов было характерно употребление большого количества спиртсодержащих напитков (в перерасчете на чистый этанол — более 300 г). Проведенный молекулярно-генетический анализ показал, что среди больных АБП носители генотипа С1С1 гена CYP2E1 составляли 96,9%, С1С2 — 1,2% и С2С2 — 1,9%, в контроле, соответственно, — 97,8, 1,1, 1,1. Статистические различия между группами АБП и контроля были незначительными (p>0,05). Учитывая малочисленность среди обследуемых лиц, носителей полиморфной аллели С2, из дальнейших исследований образцы ДНК с генотипами С1С2 и С2С2 были исключены. Обследуемых больных АБП с генотипом С1С1 гена CYP2E1 (N=158) разделили на группы: — с жировой дистрофией печени (стеатоз), у которых наблюдалось увеличение печени, при УЗИ выявлялась характерная гиперэхогенная структура паренхимы — 71 человек (44,9%); — с желтушной формой алкогольного гепатита (ЖФ), сопровождающейся диспепсическими симптомами, желтухой, лейкоцитозом — 38 (24,1%); — с холестатической формой (ХФ), сопровождающейся выраженным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи, с высоким (более 20 мкмоль/л) уровнем билирубина

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и нерезким повышением активности аминотрансфераз сыворотки — 21 (13,3%); — с признаками печеночной энцефалопатии (ПЭ), характеризующейся комплексом потенциально обратимых психических и неврологических нарушений (изменение сознания, поведения, снижение памяти, нарушения речи, тремора, полинейропатий и др.), с высоким (более 2) показателем соотношения АсАТ/АлАТ (индекс де Ритиса) — 28 (17,7%). Сравнительный анализ делеционного полиморфизма гена второй фазы детоксикации ксенобиотиков GSTT1 показал, что лица с нулевым генотипом незначительно реже встречаются среди больных АБП, чем в контроле (28,0% против 25,3%; χ2=0.11; р=0.74). У больных стеатозом носители делеции составляли 12,9% — незначительно меньше чем в контроле (χ2=3.14; р=0.07); также в группах ХФ — 28,6% (χ2=0.00; р=0.97) и ПЭ — 42,9% (χ2=2.44; р=0.11). У больных желтушной формой алкогольного гепатита (АГ) делеция гена GSTT1 встречалась значительно чаще, чем в контроле (44,7% против 25,3%; χ2=3.95; р=0.04; OR=2.39; 95% CI: 1.01-5.68). Эти результаты согласуются с данными литературы, где показано, что комбинации гетерозиготного генотипа С1С2 гена CYP2E1 с делецией генов глутатион S-трансферазы класса Т1 и М1 часто встречаются при АБП [8]. Изучение характера распределения генотипов GSTT1 с учетом активности ферментов печени и уровня билирубина, достоверных отличий не выявило (p>0,05). Анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса (-308)G/A гена TNFA у носителей генотипа С1С1 гена CYP2E1 показал, что среди больных АБП носители генотипа GG составляли 51,3%; GА — 43,0% и АА — 5,7%; в контроле, соответственно, GG — 62,1; GА — 35,8; АА — 2,1. Различия между больными АБП и контроля были незначительными (p=0,12-0,31). У больных стеатозом носители генотипа GG составляли 54,9%; GА — 38,0%; АА — 7,0% и незначительно отличались от контроля (р=0,24-0,89); в группе ХФ соответственно — 57,1; 38,1; 4,8 (р=0,77-1,00); в группе ЖФ — 52,6; 42,1; 5,3 (р=0,34-0,68). У пациентов с ПЭ значительно реже, чем в контроле встречался генотип GG (35,7%; χ2=5.66; р=0.02; OR=0.32; 95% CI: 0.12-0.83) и чаще гетерозиготный генотип GA (60,7%; χ2=4.55; р=0.03; OR=2.77; 95% CI: 1.07-7.22). Высокий показатель отношения шансов позволяет считать, что генотип GA гена TNFA ассоциируется с более тяжелым течением АГ, сопровождающимся печеночной энцефалопатией. Полученные результаты согласуются с литературными данными о том, что транзиция G/A в -308 позиции промоторной области гена TNFA приводит к повышенной экспрессии гена, а присутствие аллеля А вдвое увеличивает продукцию цитокина по сравнению с аллелем G [5]. Известно, что в патогенезе АГ значительная роль отводится активности провоспалительных цитокинов, в том числе и фактора некроза опухолей альфа (TNFα) [9]. При повышении продукции TNF усиливаются процессы перекисного окисления и повреждение гепатоцитов. Развитие печеночной недостаточности увеличивает риск неблагоприятного течения сопутствующих заболеваний [1, 10]. На основании этих данных в клиническую практику были внедрены препараты с антицитокиновыми свойствами. Так, инфликсимаб (содержащий химерные антитела к TNFα), этанерсепт (блокирующий TNFα), пентоксифиллин (ингибитор продукции TNFα) продемонстрировали эффективность при АГ [9]. Проведен сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса (-18067) C/T гена XRCC3 у носителей генотипа С1С1 гена CYP2E1. Продукт гена XRCC3 (X–ray-repair cross-complementing) участвует в процессах пострепликативной репарации двухцепочечных разрывов ДНК и поддержании стабильности хромосом [11], такие повреждения являются наиболее генотоксичными. Установлено, что среди

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 1. Комбинации генотипов повышенного риска полиморфных локусов генов у лиц с алкогольным гепатитом и контроля комбинации генов

комбинации генотипов

алкогольный гепатит, %

контроль, %

χ2(Р)

CYP2E1/XRCC3/GSTT1

С1С1/CT/del

21,8

25,3

0,14 (0,71)

CYP2E1/XRCC3/TNFA

С1С1/CT/GA

8,0

11,6

0,30 (0,58)

больных АГ носители генотипа СС составляли 52,9%; СТ — 29,9%; ТТ — 17,2%. В контроле, соответственно, — 43,7; 48,3; 8,0. Различия между частотой генотипов СС и ТТ у больных АГ и контроля были незначительными (p=0,11-0,29). Установлено, что в группе АГ генотип СТ встречался значительно реже, чем в контроле (χ2=5.43; р=0.02; OR=0.45; 95% CI: 0.23-0.89). В группе ХФ генотип СС составлял — 42,9%; СТ — 47,6%; ТТ — 9,5% (р=1,00-0,00). В группе ЖФ, соответственно, 52,6% (p=0,46); СТ — 26,3% (χ2=4.39; р=0.04; OR=0.38; 95% CI: 0.15-0.95); ТТ — 21,1% (p=0,07). У пациентов с ПЭ, соответственно, — 60,7 (p=0,18); 21,4 (χ2=5.22; р=0.02; OR=0.29; 95% CI: 0.09-0.86); 17,9 (p=0,26). Статистический анализ показал, что генотип СТ гена XRCC3 значительно реже, чем в контроле, встречался в группах ЖФ (р=0.04) и ПЭ (р=0.02). Полученные результаты могут свидетельствовать о неслучайной элиминации генотипа СТ гена XRCC3 у больных АГ. Причиной снижения частоты СТ в группах ЖФ и ПЭ (длительно злоупотребляющих алкоголем) возможно связано с тем, что носители этого генотипа ранее отсеивались из-за скорого развития у них тяжелого течения АГ и цирроза печени. При анализе сочетания генотипов С1С1/CT/del генов CYP2E1/XRCC3/GSTT1 и С1С1/CT/GA генов CYP2E1/XRCC3/ TNFA статистически значимых отличий не выявлено (табл. 1). Выводы 1. Выявлены ассоциации комбинации генотипов С1С1/del генов CYP2E1/GSTT1, генотипов С1С1/CT генов CYP2E1/XRCC3 с развитием желтушной формы алкогольного гепатита. 2. Установлено, что при тяжелом течении алкогольного генотипа, сопровождающегося печеночной энцефалопатией, чаще встречается комбинация генотипов С1С1/GA генов CYP2E1/ TNFA. ЛИТЕРАТУРА 1. Козлова И.В., Сущенко М.А. Клинико-морфологические особенности патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. — № 5. — С. 33-38.

2. Гончарова И.А., Гамаль АБД Ель-Азиз Наср, Белобородова Е.В. и др. Полиморфизм генов модификаторов иммунного ответа при заболеваниях печени различной этиологии // Мед. генетика. — 2010. — № 12. — С. 20-24. 3. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / Ed. J.M. Walker. — New York, London. — 1984. — Vol. 2. — P. 31-34. 4. Thier R., Lewalter J., Selinski S., Bolt H.M. Possible impact of human CYP2E1 polymorphisms on the metabolism of acrylonitrile // Toxicol. Lett. — 2002. — V. 128, № 1-3. — P. 249-55. 5. Wilson A.G., Symon J.A., McDowel T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94. — P. 3195-3199. 6. Cima M.F., Arriaga P.G., García-Castro L., et al. Polymorphisms in XPC, XPD, XRCC1, and XRCC3 DNA repair genes and lung cancer risk in a population of Northern Spain // BMC Cancer. — 2007. — Vol. 7. — P. 162. 7. El-Zein R., Zwischenberger J.B., Wood T.G., Abdel-Rahman S.Z., Brekelbaum C., Au W.W. Combined genetic polymorphism and risk for development of lung cancer // Mutat. Res. — 1997. — V. 381, № 2. — P. 189-200. 8. Шангареева З.А. полиморфизм ДНК-локусов геновкандидатов алкогольной болезни печени: автореф. дис. … канд. мед. наук: 03.00.04 — Уфа. — 2004. — 22 с. 9. Буеверов А.О., Павлов А.И., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени: возможно ли улучшение прогноза? // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2011. — № 2. — С. 3-10. 10. Нартайлаков М.А., Гвоздик Т.П., Ткаченко В.Н., Кононов В.С. Коррекция печеночной недостаточности в комплексном лечении больных с инфицированным панкреонекрозом // Медицинский вестник Башкортостана. — 2010. — Т. 5, № 5. — С. 6-10. 11. Manuguerra M., Saletta F., Karagas M.R., Berwick M. et al. XRCC3 and XPD/ERCC2 single nucleotide polymorphisms and the risk of cancer: HuGE review // American J. Of epidemiology. — 2006. — Vol. 164, № 4. — P. 297-302.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Ñ.Ð. ÇÎÃÎÒ, Ð.Ô. ÀÊÁÅÐÎÂ, À.Á. ÊÈÌ Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 7 ã. Êàçàíè Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.07:616.36-002.951.21

Êîìïëåêñíàÿ ëó÷åâàÿ äèàãíîñòèêà ýõèíîêîêêîçà ïå÷åíè

Çîãîò Ñâåòëàíà Ðåíàòîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùàÿ ðåíòãåíîðàäèîëîãè÷åñêèì îòäåëåíèåì ãîðîäñêîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû ¹ 7 ã. Êàçàíè 420039, ã. Êàçàíü, óë. Âîñõîä, ä. 20, êâ. 60, òåë. (843) 543-56-39, e-mail: zogottsvetla@mail.ru

Авторами представлены ультразвуковая, компьютерно-томографическая, магнитно-резонансно-томографическая семиотика эхинококкоза печени, дифференциально-диагностические критерии с кистозно-солидными образованиями, метастазами печени. Установлено, что наиболее высокоэффективным методом диагностики эхинококкоза печени является МРТ, позволяющая визуализировать симптом расслоения хитиновой оболочки «паразита». При этом выявляется плодоносность эхинококковой кисты, экзогенность почкования, которые свидетельствуют о выхождении элементов «паразита» за капсулу кисты и необходимости выполнения открытого хирургического вмешательства. Ключевые слова: эхинококкоз печени, лучевая диагностика.

S.R. ZOGOT, R.F. AKBEROV, A.B. KIM City Clinical Hospital ¹ 7, Kazan Kazan State Medical Academy

Complex X-ray diagnostics of liver echinococcosis The authors are introduced ultrasound, computed tomographic, magnetic resonance-tomographic semiotics of echinococcosis of the liver, differential diagnostic criteria with cystic-solid formations, the liver metastases. Found that the most highly effective method of diagnosis of echinococcosis the liver is the MRI, which allows visualizing a symptom of the bundle chitinous shell of «parasite». At the same time revealed fruitfulness echinococcal cysts, exogenous budding, which showed stepping elements of the «parasite» for capsule cyst and the need to perform open surgery. Keywords: hydatid cyst of the liver, beam diagnostics.

Эхинококковая киста вызывается ленточным червем Echinococcus granulosis. Наиболее часто встречается в эндемических районах. Большинство личинок оседают в печени и легких. Живые личинки трансформируются в кисты и растут со скоростью 1 см в год. Стенка кисты состоит из двух слоев — внутреннего и внешнего, состоящего из белковой мембраны, которая трансформируется в фиброзную капсулу. Альвеолярный эхинококкоз широко распространенное паразитарное заболевание, поражающее в первую очередь печень. Эхинококковые кисты могут достигать до 30 см в диаметре, приводя к сдавлению или инфицированию желчных протоков; они окружены фиброзной капсулой, которая часто обызвествляется. Для эхинококкоза характерно формиро-

вание дочерних кист. Заболевание протекает бессимптомно в течение многих лет. Эхинококковая киста может прорваться в паренхиму печени, желчные протоки, брюшную полость, желудочно-кишечный тракт, плевральную полость. Разрыв кисты является самым тяжелым осложнением этого паразитарного заболевания. В отличие от Echinococcus granulosis для инвазий, вызванных E.multilocularis, характерны асцит и желтуха. Печеночный альвеолярный гидатидоз часто приводит к летальному исходу. Кисты при этом заболевании множественные, имеют злокачественный инвазивный характер роста и могут спонтанно разрываться. Лучевая диагностика альвеококкоза печени затруднена из-за отсутствия патогномоничных клинико-лучевых признаков. Ложноотрицательные

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

результаты серологических реакций у более чем 10-20% больных и трудность дифференциальной диагностики при УЗИ и КТ приводят к запоздалой диагностике. Целью исследования явилась комплексная лучевая диагностика альвеококкоза печени с использованием УЗ, КТ, МРТ исследования и дифференциация с кистозными, кистозносолидными образованиями печени. Материал и методы исследования Нами проведен анализ данных комплексного лучевого исследования с использованием УЗИ в В-режиме, РКТ, МРТ 49 больных с альвеококкозом печени за период с 2004 по 2010 год. Женщин было 27 (56,9%), мужчин — 22 (43,1%) в возрасте от 20 до 60 лет. Средний возраст составил 54,0+3,0 года. Очаги поражения печени альвеококкозом состоят из нескольких компонентов, которые можно разделить на кистозные и солидные. Кистозные компоненты альвеококкоза были представлены в двух вариантах: мелкими округлыми кистами, соответствующим метацистодным пузырькам, а также более крупными полостями неправильной формы, соответствующим очагам жидкостного некроза. Солидные компоненты включали: грануляционную ткань, фиброз, обызвествления и очаги коагуляционного некроза. Протоколы МРТ исследования включали Т1-ВИ при TR/TE 500/15 мс и Т2-ВИ при TR/TE 2000/140 мс в аксиальных, фронтальных и корональных проекциях. Для визуализации кистозных элементов наиболее информативными были Т2-ВИ, на которых жидкостной компонент кист был гиперинтенсивным. Интенсивность МР-сигнала от очагов некроза была различной в отдельных участках паразитарных полостей и зависела от характера содержимого, на Т1-ВИ кистозные элементы были гипоинтенсивными, солидные компоненты были гипоинтенсивными по отношению к паренхиме печени во всех очагах альвеококкоза. На Т2-ВИ солидные участки имели различную интенсивность МР-сигнала. Узлы альвеококкоза в печени визуализировались на Т1-ВИ как неоднородно гипоинтенсивные очаги поражения. Этот МР-сигнал обусловлен наличием всех компонентов поражения — кальцинатов, мелких кист, очагов некроза. На Т2-ВИ МР-сигнал от «паразитарного образования» неоднородный пониженный в области кальцификатов, фиброза и грануляционной ткани, повышенный в области мелких дочерних полостей (кист) и некротических очагов. Это один из дифференциально-диагностических признаков альвеококкоза печени. На основании УЗ, РКТ, МРТ сопоставления нами выделены следующие варианты изображения альвеококкоза в печени при МРТ-исследовании в соответствии с наличием и признаками кистозного и солидного компонентов. Варианты МРТ изображений альвеолярного эхинококкоза: Первый вариант — множественные мелкие кисты без солидного компонента (19,6%); второй вариант — солидный компонент в сочетании с мелкими кистами (28,8%); третий вариант — солидный компонент с большой полостью (46,2%); четвертый вариант — солидный компонент без кист (7,7%); пятый вариант — большая полость без солидного компонента (3,8%). При УЗИ гидатидная киста выглядит по-разному. Образование может быть с четкими границами, анэхогенное, а также как многокамерное с дочерними кистами, напоминает мультилокулярную кисту, как киста с колеблющейся мембраной или

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. как плотное обызвествленное образование. При УЗИ с ЦДК эхинококковая киста не имеет кровотока. Эхографические симптомы эхинококкоза печени: тип 1а — однокамерная киста, имитирующая простую солитарную кисту; тип 1б — однокамерная киста с перегородками; тип 1в — крупная однокамерная киста с множеством мелких полостей (дочерних кист) и солидной ткани; тип 1г — объемное образование с полостью или частично кальцифицированной капсулой. Дифференциальная диагностика эхинококковых кист при 1а и 1б типах затруднена, при типах 1в, 1 г — возникает необходимость дифференциации с осложненными, травматическими, малигнизированными кистами. Альвеококковое поражение печени эхографически неотличимо от изо- и гипоэхогенных метастазов, особенно при небольших размерах. УЗИ с ЦДК позволяет визуализировать кровоток по периферии метастазов в отличие от эхинококковых кист. При КТ гидатидоз выглядит как унилокулярная или мультилокулярная киста с четким контурами или как цистаденома — в виде полостного образования с множественными перегородками. Дочерние кисты выглядят как участки низкой плотности. Криволинейные кольцевидные обызвествления или диффузные кальцинаты также являются достаточно частыми (в 12%) находками. При МРТ эхинококковые кисты на Т1-ВИ и Т2-ВИ аналогичны простым кистам. В большинстве случаев имеется ободок низкой интенсивности, который отражает фиброзную оболочку, богатую коллагеном и имеющую короткое время Т2-релаксации. Этот ободок и мультилокулярная или мультикистозная картина являются критериями дифференциальной диагностики: колеблющаяся мембрана имеет низкую интенсивность МР-сигнала и на Т1-ВИ, и на Т2-ВИ. Отхождение мелких кист от основного образования выглядит как периферическое повышение МР-сигнала на Т2-ВИ и отражает активность заболевания. Расслоение хитиновой оболочки свидетельствует о выраженной плодоносности кисты и тенденции к эндогенному почкованию, гипоинтенсивный МР-сигнал указывает на наличие экзогенно почкующейся кисты с выходом ее за фиброзную капсулу. Выявление экзогенного почкования свидетельствует о выхождении элементов паразита за фиброзную капсулу кисты и свидетельствует о необходимости выполнения традиционной открытой операции. Ввиду отсутствия достоверных (патогномоничных) лучевых признаков эхинококкоза печени возникает необходимость проведения дифференциации с цистаденокарциномами, цистаденомами, осложненными кистами, метастазами. Цистаденокарцинома печени — жидкостное, многомерное образование с утолщенными перегородками, с солидным пристеночным компонентом, развившимся в результате малигнизации цистаденомы или врожденной кисты. Цистаденома составляет менее 5% всех внутрипеченочных кист и растет внутри или внепеченочных протоков, в 80% локализуется в печени. Часто бывает желтуха, иногда встречается инфицирование, разрыв, озлокачествление, жидкостной компонент анэхогенный и гомогенный, эхогенность повышается при инфицировании, кровотечениях. При КТ — цистадномы — опухоли крупных размеров, низкой плотности, с дольчатыми краями и тонкими неровными стенками, с наличием фиброзных перегородок. После внутривенного контрастирования отмечается усиление внутренних перегородок и пристеночных узлов, что позволяет отличить их от альвеококковых кист печени. При МРТ визуализируется как многоочаговое образование с наличием перегородок, интенсивность МР-сигнала на

‘3 (58) май 2012 г. Т1 и Т2-ВИ зависит от состава жидкости в кисте (серозная, слизистая, кровянистая, смешанная). После внутривенного введения контрастного препарата внутренние перегородки и пристеночные узлы усиливаются. Метастазы являются самыми частыми злокачественными очаговыми поражениями печени. Печень является вторым органом после регионарных лимфоузлов, поражающихся метастазами. Метастазы различные по размерам, структуре, характеру роста. Васкуляризация метастазов в печень обычно артериальная. При УЗИ картина метастазов разнообразная: гипоэхогенная, смешанной эхогенности, гиперэхогенные, «мишень», «бычий глаз», кистозные, гетерогенные или бесформенные структуры. Наиболее часто визуализировался гипоэхогенный ободок, при УЗИ с ЦДК — гиперваскуляризация по периферии ободка. На КТ метастазы гиподенсивные, а при КТ с контрастным усилением отмечается быстрое накопление и вымывание контрастного вещества, в отличие от гемангиом.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Интенсивность МР-сигнала при метастазах зависит от степени васкуляризации некроза. На Т1-ВИ — МР-сигнал низкий, на Т2-ВИ — высокий. На Т2-ВИ часто выявляется характерный симптом «мишени» за счет центральной гипоинтенсивной зоны некроза и более интенсивной периферической зоны метастаза. При МРТ с контрастным усилением отмечается периферическое гетерогенное усиление. Гиповаскулярные метастазы имеют округлую форму на Т1-ВИ гипоинтенсивные, на Т2-ВИ гиперинтенсивные, часто (в 23%) случаев определяется гипоинтенсивный периферический ободок вокруг опухолевых узлов, при МРТ с контрастным усилением определяется кольцевидное усиление в фиброзной зоне в отличие от эхинококковой кисты. Таким образом, комплексное использование лучевых методов исследования позволяет диагностировать эхинококкоз печени, установить плодоносность паразита, эндо и экзогенное почкование и провести дифференциацию с цистаденомами, цистаденокарциномами, метастазами.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÏÎÒÐÅÁËÅÍÈÅ ÊÎÔÅ ÏÐÈÂÎÄÈÒ Ê ÁÎËÅÅ ÌÅÄËÅÍÍÎÌÓ ÏÐÎÃÐÅÑÑÈÐÎÂÀÍÈÞ ÏÎÐÀÆÅÍÈß ÏÅ×ÅÍÈ ÏÐÈ ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÌ ÃÅÏÀÒÈÒÅ Ñ Ó÷¸íûìè èç Íàöèîíàëüíîãî èíñòèòóòà ðàêîâûõ çàáîëåâàíèé (Ðîêâèëë, øòàò Ìýðèëåíä, ÑØÀ) ïðîâåäåíî èññëåäîâàíèå, â õîäå êîòîðîãî èçó÷àëîñü âëèÿíèå ïîòðåáëåíèÿ êîôå íà ïðîãðåññèðîâàíèå ïîðàæåíèé ïå÷åíè ó ïàöèåíòîâ ñ ìîñòîâèäíûì ôèáðîçîì èëè öèððîçîì, âûçâàííûì õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ, è îòñóòñòâèåì äîñòèæåíèÿ ñòîéêîãî âèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà íà ôîíå òåðàïèè ïåãèíòåðôåðîíîì â ñî÷åòàíèè ñ ðèáàâèðèíîì. Èñõîäíûé óðîâåíü ïîòðåáëåíèÿ êîôå è ÷àÿ îöåíèâàëñÿ ó 766 ó÷àñòíèêîâ äîëãîâðåìåííîãî èññëåäîâàíèÿ ïðîòèâîâèðóñíîãî ëå÷åíèÿ ãåïàòèòà Ñ ïðîòèâ öèððîçà (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis — HALT-C), ó êîòîðûõ ïî äàííûì áèîïñèè ïå÷åíè áûë äèàãíîñòèðîâàí ôèáðîç èëè öèððîç. Óñëîâèåì âêëþ÷åíèÿ ïàöèåíòà â èññëåäîâàíèå ÿâëÿëîñü îòñóòñòâèå ñòîéêîãî âèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà íà êîìáèíèðîâàííóþ òåðàïèþ ïåãèíòåðôåðîíîì è ðèáàâèðèíîì. Ó÷àñòíèêè èññëåäîâàíèÿ íàõîäèëèñü ïîä íàáëþäåíèåì â òå÷åíèå 3,8 ãîäà, ïðè ýòîì êàæäûå 3 ìåñÿöà ïðîâîäèëàñü îöåíêà èñõîäîâ çàáîëåâàíèÿ, âêëþ÷àÿ àñöèò, ïðîãðåññèðîâàíèå õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïå÷åíè, ñìåðòíîñòü îò ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ïå÷åíî÷íóþ ýíöåôàëîïàòèþ, ãåïàòîöåëëþëÿðíóþ êàðöèíîìó, ñïîíòàííûé áàêòåðèàëüíûé ïåðèòîíèò, êðîâîòå÷åíèå èç âàðèêîçíîðàñøèðåííûõ âåí ïèùåâîäà èëè ïðîãðåññèðîâàíèå ôèáðîçà ïå÷åíè. Äëÿ ïàöèåíòîâ áåç öèððîçà ïå÷åíè èñõîäîì ñ÷èòàëñÿ óâåëè÷åíèå íà 2 áàëëà ïî øêàëå îöåíêè ôèáðîçà Ishak ïî ðåçóëüòàòàì áèîïñèè, âûïîëíåííîé ÷åðåç 1,5 è 3,5 ãîäà ïîñëå íà÷àëà íàáëþäåíèÿ. Íà ìîìåíò íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ ïîòðåáëåíèå êîôå â áîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ ïðèâîäèëî ê ìåíåå âûðàæåííîé òÿæåñòè æèðîâîãî ãåïàòîçà ïðè ãèñòîëîãè÷åñêîì èññëåäîâàíèè, áîëåå íèçêîìó ïîêàçàòåëþ ñîîòíîøåíèÿ àñïàðòàò àìèíòðàíñôåðàçû (ÀÑÒ)/àëàíèí àìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ), áîëåå íèçêèì óðîâíÿì àëüôà-ôåòîïðîòåèíà, èíñóëèíà â êðîâè è áîëåå íèçêîìó çíà÷åíèþ èíäåêñà ÍÎÌÀ2, à òàêæå áîëåå âûñîêèì óðîâíåì àëüáóìèíà (ð<0,05 äëÿ êàæäîãî ïîêàçàòåëÿ). Îñíîâíûå îöåíèâàåìûå èñõîäû çàáîëåâàíèÿ áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ó 230 ïàöèåíòîâ. ×àñòîòà èñõîäîâ óìåíüøàëàñü ïðè óâåëè÷åíèè ïîòðåáëåíèÿ êîôå: 11,1/100 ÷åëîâåêî-ëåò äëÿ íå óïîòðåáëÿþùèõ êîôå, 12,1 — äëÿ âûïèâàþùèõ ìåíåå 1 ÷àøêè â äåíü, 8,2 — äëÿ âûïèâàþùèõ îò 1 äî 3 ÷àøåê â äåíü, è 6,3 — äëÿ âûïèâàþùèõ 3 è áîëåå ÷àøåê â äåíü (ð ãåòåðîãåííîñòè 0,0011). Ñîîòâåòñòâóþùèé îòíîñèòåëüíûé ðèñê (äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë 95%) ñîñòàâèë 1,11 (0,76-1,61) äëÿ <1 ÷àøêè â äåíü; 0,70 (0,48-1,02) äëÿ 1-3 ÷àøåê â äåíü è 0,47 (0,27-0,85) äëÿ 3 è áîëåå ÷àøåê â äåíü (ð ãåòåðîãåííîñòè 0,0003) ïî ñðàâíåíèþ ñ íåóïîòðåáëåíèåì êîôå. Ðåæèì ëå÷åíèÿ è âûðàæåííîñòü öèððîçà ïå÷åíè íà ìîìåíò íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ íå âëèÿëè íà îöåíêó ðèñêà. Âëèÿíèå ïîòðåáëåíèÿ çåë¸íîãî èëè ÷¸ðíîãî ÷àÿ íà ÷àñòîòó îöåíèâàåìûõ èñõîäîâ âûÿâëåíî íå áûëî. Îãðàíè÷åíèÿìè äàííîãî èññëåäîâàíèÿ áûëè îïèñàòåëüíûé äèçàéí, îòñóòñòâèå îáîáùàåìîñòè ðåçóëüòàòîâ äàííîãî èññëåäîâàíèÿ íà áîëåå çäîðîâóþ ïîïóëÿöèþ ïàöèåíòîâ, îñíîâîé äëÿ àíàëèçà â ðàìêàõ èññëåäîâàíèÿ ÿâëÿëèñü ñàìîñòîÿòåëüíî ñîîáùàåìûå ïàöèåíòàìè ñâåäåíèÿ, îòñóòñòâèå äàííûõ ïî ïîòðåáëåíèþ äåêîôåèíèçèðîâàííîãî êîôå, äðóãèõ áåçàëêîãîëüíûõ íàïèòêîâ è ñïîñîáàì ïðèãîòîâëåíèÿ êîôå. Òàêèì îáðàçîì, ïî ðåçóëüòàòàì êðóïíîãî ïðîñïåêòèâíîãî èññëåäîâàíèÿ àâòîðàìè áûëè ñäåëàíû âûâîäû î áëàãîïðèÿòíîì âëèÿíèè ðåãóëÿðíîãî ïîòðåáëåíèÿ êîôå íà óìåíüøåíèå ïðîãðåññèðîâàíèÿ ïîðàæåíèé ïå÷åíè ó ïàöèåíòîâ íà ïîçäíèõ ñòàäèÿõ âèðóñíîãî ãåïàòèòà Ñ. Ñâÿçü ìåæäó ïðè¸ìîì êîôå è ïðîãðåññèðîâàíèåì çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè, îöåíèâàåìàÿ â õîäå äàííîãî èññëåäîâàíèÿ, íå çàâèñåëà îò ïðè¸ìà àëêîãîëÿ è êóðåíèÿ. Èñòî÷íèê http://www.med2.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

ß.È. ÃÐÈÃÓÑ, Î.Ä. ÌÈÕÀÉËÎÂÀ, Â.Ô. ÁÓËÛ×ÅÂ, À.Þ. ÃÎÐÁÓÍÎÂ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.3-089-06:616.37-002-08:615.243

Îöåíêà ýôôåêòèâíîñòè äàëàðãèíà â ëå÷åíèè ïîñòãàñòðîðåçåêöèîííîãî ïàíêðåàòèòà

Ãðèãóñ ßí Èëüè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé ñ êóðñîì ñåñòðèíñêîãî äåëà 426039, ã. Èæåâñê, óë. Äçåðæèíñêîãî, ä. 61, êâ. 9, òåë.: (3412) 313-398, 8-909-713-50-63, e-mail: yagr@udmlink.ru

Изучена эффективность даларгина в комплексной терапии хронического панкреатита, развившегося после резекции желудка у больных язвенной болезнью. Показано положительное влияние даларгина на клиническое течение заболевания и функциональное состояние поджелудочной железы. Авторы связывают это с восстановлением микроциркуляции и антиоксидантным действием препарата. Согласно данным отдаленных наблюдений, эффект терапии сохранялся в течение года. Ключевые слова: постгастрорезекционный панкреатит, даларгин, поджелудочная железа.

Y.I. GRIGUS, O.D. MIKHAILOVA, V.F. BULYCHEV, A.Y. GORBUNOV Izhevsk State Medical Academy

Evaluation of dalargin effectiveness in the treatment of postgastroresectional pancreatitis The efficacy of dalargin in the treatment of chronic pancreatitis, which developed after stomach resection in patients with peptic ulcer disease, was investigated. The positive effect of dalargin on the clinical course of disease and the functional state of the pancreas was found. The authors attribute this to the restoration of microcirculation and antioxidant action of the drug. According to long-term observations the effect of therapy was maintained throughout the year. Keywords: postgastroresectional pancreatitis, dalargin, pancreas.

Резекция желудка остается в числе основных оперативных вмешательств при осложненной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [1]. Однако после резекции желудка у 14,3-24,1% больных развивается постгастрорезекционный панкреатит (ПП) [2, 3]. Это может быть следствием выключения антральной гормональной зоны и двенадцатиперстной кишки, играющих важную роль в координации деятельности пищеварительной системы [4, 5], а также результатом высокой нагрузки на поджелудочную железу (ПЖ) в связи с ее компенсаторно-приспособительной функцией после резекции желудка. Длительный болевой синдром и развитие внешнесекреторной панкреатической недостаточности существенно снижают качество жизни пациентов, требуют серьезной медикаментозной терапии. В последние годы в коррекции различных патологических процессов, в том числе в ПЖ, рекомендуются природные пептиды и их синтетические аналоги. Одним из таких регуляторных

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

пептидов является аналог лей-энкефалина даларгин [6, 7]. Проведенные в стационарных условиях клинические испытания даларгина продемонстрировали его высокую активность в лечении обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [8]. Положительный терапевтический эффект препарата отмечен у больных острым панкреатитом [6, 7]. Цель нашей работы — изучение особенностей изменений функционального состояния ПЖ после резекции желудка и обоснование использования даларгина в лечении больных ХП. Материалы и методы Под наблюдением находилось 50 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после резекции желудка с развившимся впоследствии ПП, из них у 27 больных проведена резекция — по Бильрот-1 и у 23 — по Бильрот-2. Исследование больных проводилось в сроки от 1 до 31 года

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. Рисунок 1. Динамика содержания амилазы с исходно повышенным уровнем в процессе терапии даларгином (I) и традиционным лечением (II) (примечание: * — достоверность по отношению к исходному уровню; ** — достоверность по отношению к здоровым (p<0,05)) г/л час **

50 45

40 35 30

25 20 15 10 5 0

Здоровые

До лечения После лечения

Рисунок 2. Динамика амилазы с исходно пониженным уровнем в процессе терапии даларгином (I) и традиционным лечением (II) (примечание: * — достоверность по отношению к исходному уровню; ** — достоверность по отношению к здоровым (p<0,05)) * 25

Здоровые

До лечения После лечения

после оперативного вмешательства. Больные были в возрасте от 26 до 71 года. Мужчин было 45 (90%), женщин — 5 (10%). Длительность заболевания язвенной болезнью до операции составила от 1 до 39 лет. Пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, тяжести течения, выраженности болевого синдрома,

длительности течения панкреатита, по частоте сопутствующей патологии: 25 больных группы наблюдения получали в комплексной терапии даларгин ежедневно в дозе 1 мг внутримышечно 2 раза в день, курсовая доза даларгина составляла 20-30 мг; 25 больных группы сравнения получали традиционную терапию, включающую спазмолитики, М-холинолитики, ингибиторы протонной помпы, ферментные препараты. Диагноз ставился на основании анамнестических, объективных и лабораторных данных, данных ультрасонографии, фиброгастродуоденоскопии, интрагастральной рН-метрии и компьютерной томографии. Экзокринную функцию ПЖ оценивали по уровню амилазы, липазы и трипсина в сыворотке крови, диастазы мочи; эндокринную функцию — по уровню инсулина и С-пептида в сыворотке крови. Амилазу в сыворотке крови и диастазу в моче определяли методом Каравея, липаза определялась унифицированным методом. Трипсин, инсулин и С-пептид, а также ТТГ, Т3, Т4, кортизол и гастрин в сыворотке крови определялись радиоиммунологическим методом. Активность процессов перекисного окисления липидов определяли по уровню малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови. Состояние микроциркуляции оценивали с помощью конъюнктивальной биомикроскопии на щелевой лампе ЩЛ 2Б БП по методу В.С. Волкова (1977). Результаты лабораторно-инструментальных исследований больных сравнивали с данными 15 практически здоровых лиц. Данные обрабатывались методом вариационной статистики, для оценки межгрупповых различий применяли t-критерий Стьюдента, для выявления зависимости между показателями — метод корреляционного анализа. Результаты и их обсуждение В процессе комплексной терапии с применением даларгина полностью удалось снять болевые ощущения у 21 (84%) из 25 больных. Уменьшение болевого синдрома отмечено в основном к 3–4-му дню терапии, а исчезновение — на 5–6-й день. При традиционной терапии удалось снять полностью болевой синдром у 72% больных, уменьшение болевого синдрома происходило в основном к 5–7-му дню лечения. Комплексная терапия с применением даларгина способствовала уменьшению или устранению диспепсических жалоб. Наиболее быстро в группе наблюдения исчезали тошнота, чувство тяжести и распирания в подложечной области. Несколько медленнее проходила отрыжка. Улучшение аппетита отмечено у 80% обследуемых группы наблюдения. Даларгин способствовал нормализации стула у больных: запоры прошли у всех больных, кашицеобразный стул стал оформленным. В группе сравнения тошнота, вздутие живота проходили или уменьшались медленнее. Применение даларгина отчетливо снимало болезненность при пальпации брюшной стенки у 84% больных, в частности, в области проекции ПЖ, в зоне Шоффара, Губергрица — Скульского, но несколько позже обратного развития спонтанного болевого синдрома. У больных группы наблюдения базальный уровень амилазы крови был повышенным в 17,85% случаев, пониженным — в 21,4% случаев. В группе сравнения повышенный уровень амилазы в сыворотке крови выявлен в 37,5% случаев, пониженный — в 37,5%. У всех больных с недостаточной секреторной функцией ПЖ при ультразвуковом исследовании выявлено повышение эхогенности структуры органа, что указывает на развитие склеротических процессов в ткани железы как результат ранее перенесенных обострений заболевания. В процессе лечения мы наблюдали разнонаправленную динамику уровней ферментов крови (рис. 1, 2). У больных с повышенным содержанием амилазы в крови уровень ее

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 1. Динамика уровня липазы и трипсина в крови больных ПП в процессе терапии Обследованные группы

Период исследования

Липаза (ед.)

Трипсин (нг/мл)

до лечения

1,24±0,11* (n=11)

620,2±9,8* (n=10)

после лечения

0,64±0,09** (n=10)

510,9±11,6** (n=11)

до лечения

1,27±0,12* (n=9)

840,6±9,8* (n=10)

после лечения

0,5±0,07** (n=8)

380,8±11,1** (n=9)

0,78±0,14 (n=10)

225,6±17,2 (n=10)

Группа сравнения Группа наблюдения Здоровые

Примечание: n — количество обследованных; * — достоверность по отношению к здоровым (p<0,05); ** — достоверность по отношению к исходному уровню

Таблица 2. Динамика уровня инсулина в крови больных ПП в процессе терапии (мкед/мл) Группа обследованных

Уровень инсулина

Группа сравнения Группа наблюдения

До лечения

После лечения

Исходно снижен

6,02±0,86 (n=8)

6,92±0,41 (n=9)

Исходно повышен

16,25±1,25* (n=12)

17,73±1,0 (n=10)

Исходно снижен

5,93±0,56* (n=7)

6,46±0,41 (n=8)

Исходно повышен

12,88±1,06* (n=13)

14,52±0,96 (n=11)

Здоровые

8,83±0,96 (n=10)

Примечание: n — количество обследованных; * — достоверность по отношению к здоровым (p<0,05)

Таблица 3. Динамика уровня гормонов в крови больных постгастрорезекционным панкреатитом в процессе терапии Группа обследованных

Период исследования

Кортизол (нмоль/л)

Гастрин (нг/л)

Т3 (нмоль/л)

Т4 нмоль/л)

ТТГ (мед/л)

до лечения

483,6±19,7* (n=12)

66,86±7,5 (n=9)

1,58±0,13 (n=11)

118,2±9,8 (n=10)

1,81±0,32 (n=8)

после лечения

398,9±23,8 (n=9)

71,95±4,9 * (n=10)

1,81±0,17 (n=10)

99,9±11,6 (n=11)

1,7±0,29 (n=7)

до лечения

480,3±21,7* (n=10)

76,3±3,8* (n=7)

1,8±0,09 (n=9)

120,6±9,8 (n=10)

2,31±0,41 (n=7)

после лечения

461,2±18,0* (n=11)

61,2±5,7 (n=13)

2,01±0,2 (n=8)

118,8±11,1 (n=9)

2,1±0,34 (n=6)

364,75±22,3 (n=15)

52,8±3,91 (n=15)

1,82 ±0,14 (n=10)

124,68±17,2 (n=10)

2,19±0,47 (n=10)

Группа сравнения

Группа наблюдения

Здоровые

Примечание: n — число наблюдений; * — достоверность по отношению к здоровым (р<0,05)

достоверно снизился в процессе лечения в обеих группах, у больных с пониженным базальным уровнем амилазы крови отмечено его повышение в процессе курсового лечения даларгином, изменение уровня амилазы в группе сравнения было несущественным (рис. 2). Повышение уровня амилазы можно объяснить стимулирующим действием даларгина на клетки ПЖ. Даларгин стимулирует процессы клеточного деления и синтеза ДНК, устраняет развитие эритростазов и микротромбозов, улучшает микроциркуляцию в ПЖ, предупреждает развитие межацинарного и внутриклеточного отека в неповрежденном сегменте железы [9-11]. При исследовании трипсина в сыворотке крови выявлено повышение его у всех обследованных больных ПП. В ходе терапии концентрация трипсина в крови в обеих группах до-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

стоверно снижалась (табл.1). Активность липазы у обследованных больных исходно была повышена и в процессе лечения уменьшилась в обеих группах пациентов. По данным копрологических исследований, у 23 больных (46%) отмечена амилорея, у 12 (24%) — креаторея и у 7 (14%) — стеаторея. В процессе терапии отмечается положительная динамика копрограммы: в группе сравнения количество больных с креатореей уменьшилось на 50%, с амилореей — с 13 до 7 человек, со стеатореей — с 4 до 2 человек; в группе наблюдения количество больных с креатореей уменьшилось с 6 до 2 человек, с амилореей с 10 до 4 человек и со стеатореей — с 3 до 1 человека. Как показывают данные табл. 2, у 55,8% больных содержание инсулина в крови было повышено в сравнении со здоровыми лицами, а у 33,2% больных отмечено снижение его уровня.

‘3 (58) май 2012 г. Снижение базального уровня инсулина было отмечено у больных со склеротическими изменениями ПЖ, установленными при эхографии. Секреция инсулина как с исходным низким, так и с исходно повышенным его уровнем незначительно увеличивалась в обеих группах больных в ходе лечения. Способность ПЖ вырабатывать инсулин в полной мере отражает определение концентрации С-пептида в сыворотке крови [12]. Нами не выявлено существенных отличий уровня С-пептида у обследованных больных от здоровых лиц: в контрольной группе он составил 0,3±0,09 пмоль/мл, в группах наблюдения и сравнения — 0,37±0,06 пмоль/мл и 0,34±0,03 пмоль/мл соответственно. В ходе терапии в обеих группах отмечена тенденция к росту концентрации С-пептида в сыворотке крови. Повышение уровней инсулина и С-пептида можно связать со стимулирующим действием терапии на островковую ткань, улучшением метаболизма ткани ПЖ, восстановлением микроциркуляции. Так, по данным биомикроскопии конъюнктивы, в группе наблюдения конъюнктивальный индекс достоверно уменьшился с 6,23±0,68 до 4,21±0,28 (у здоровых он был 1,88±0,23) и в группе сравнения имел тенденцию к снижению (с 6,26±0,66 до 5,33±0,44). Уровень гастрина у обследованных нами больных был достоверно выше в сравнении со здоровыми лицами (табл. 3). Повышение содержания гастрина в крови возможно обусловлено не только атрофическими поражениями слизистой культи желудка, сопровождающимися низкой концентрацией соляной кислоты, но и высоким содержанием трипсина в крови, способствующего образованию активного гастрина [13]. Установлена зависимость изменений уровня гастрина от вида проводимой терапии. Так, в группе сравнения отмечалась тенденция к повышению его уровня, а в ходе лечения даларгином — тенденция к его снижению. По нашим данным, базальный уровень кортизола у больных был выше, чем у здоровых (табл. 3). В процессе лечения в обеих группах больных наблюдалась тенденция к снижению уровня кортизола в крови. Учитывая, что кортизол является одним из стрессовых гормонов [12, 14, 15], мы склонны считать, что гиперкортизолемия у больных в большей мере имела стрессовое происхождение и уменьшалась с купированием болевого синдрома. У больных базальный уровень Т3 был ниже, а в содержании Т4 существенных изменений не отмечено (табл. 3). В процессе лечения в обеих группах больных наблюдалось увеличение уровня Т3. Уровень ТТГ у больных ПП практически не отличался от здоровых лиц. Проводимая терапия в обеих группах больных приводила к снижению его концентрации в крови. Содержание МДА в крови, указывающего на активность процессов перекисного окисления липидов, в обеих группах больных было повышено по сравнению со здоровыми. После проведенного курса терапии даларгином количество его в крови уменьшилось с 9,05±0,51 до 6,48±0,44 ммоль/л (р<0,05), в то время как в группе больных, получавших традиционную терапию оно изменялось несущественно. Это мы связываем с выраженным антиоксидантным действием даларгина. Для оценки эффективности терапии, по данным отдаленных результатов, нами проведено наблюдение за 31 больным в течение двух лет после курса терапии, при этом 15 больных были из группы наблюдения, а 16 пациентов — из группы сравнения. После стационарного лечения больные находились на диспансерном учете. Рецидивы заболевания наступили в течение двух лет в группе сравнения у 9 (56,3%), а у больных группы наблюдения обострение заболевания отмечено у 6 (40%). При этом рецидивы заболевания в группе сравнения чаще наступали в первые месяцы после выписки из стационара и в целом в течение года частота их составила 43,8%. В груп-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

пе наблюдения рецидивы заболевания возникали на 2-м году после стационарного лечения. Причиной наступления рецидива заболевания большинство больных (39,5%) отметило нарушение режима питания, физические нагрузки и нервно-психическое перенапряжение. В группе сравнения из 9 больных с обострением ПП 7 больным (77,8%) было проведено стационарное лечение, тогда как в группе наблюдения стационарно пролечено 3 (50%) из 6 больных. Выводы 1. При включении даларгина в состав комплексной терапии у больных ПП ликвидируются или уменьшаются болевой синдром и диспепсические явления, одновременно отмечается ряд положительных изменений и со стороны функционального состояния ПЖ. 2. В ходе терапии происходит снижение повышенного уровня гастрина и кортизола в периферической крови. 3. Выявлена выраженная антиоксидантная активность даларгина, что может являться одним из патогенетических механизмов его лечебного действия. 4. Применение даларгина при ПП по данным ближайших и отдаленных наблюдений превосходило по эффективности традиционную терапию.

ЛИТЕРАТУРА 1. Жижин Ф.С., Капустин Б.Б. Однорядный антирефлюксный анастомоз при трубчатой резекции желудка // Материалы конфер. «Актуальные аспекты госпитальной хирургии». — Ижевск, 2000. — С. 21-24. 2. Помелов В.С., Барамидзе Г.Г. Диагностика, профилактика и лечение постгастрорезекционного рефлюкс-гастрита // Хирургия. — 1994.— № 5. — С. 32-35. 3. Вахрушев Я.М., Иванов Л.А. Постгастрорезекционные синдромы. — Ижевск, «Экспертиза», 1998. — 139 с. 4. Уголев А.М. Энтериновая (кишечная гормональная) система. — Наука, Л., 1978, 315 с. 5. Вахрушев Я.М. Новые подходы к изучению функциональных связей желудочно-кишечного тракта с железами внутренней секреции // Тер. архив. — 1985. — № 9. — С. 98-102. 6. Георгадзе А.К., Бузенков С.В., Джакия А.К. и др. Особенности диагностики и лечения жирового панкреонекроза // Хирургия. — 1991. — № 4. — С. 11-14. 7. Пенин В.А., Титов М.И., Титов В.Н. и др. Механизм действия и перспективы применения нового отечественного аналога энкефалина — даларгина в комплексном лечении острого панкреатита // Сб. науч. трудов «Острый панкреатит». — Москва, ММСИ, 1986. — С. 20-25. 8. Алексеенко С.А., Тимошин С.С. Влияние блокаторов Н2рецепторов гистамина и даларгина на репаративные процессы слизистой оболочки гастродуоденальной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Клин. мед. — 1996. — № 9. — С. 52-54. 9. Титов М.И., Виноградов В.А., Беспалов Т.Д. и др. Даларгин — пептидный препарат с цитопротективным действием // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. — 1985. — № 2 — С. 72-76. 10. Виноградов В.А., Полонский В.М. Даларгин — наиболее активный синтетический аналог эндогенных опиоидов для лечения язвенной болезни (итоги пятилетнего поиска) // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. — 1986. — № 2. — С. 62-63. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Ã.ß. ÕÈÑÌÀÒÓËËÈÍÀ, Ë.Â. ÂÎËÅÂÀ×, Ý.Ñ. ÁÀØÈÐÎÂÀ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

УДК 616.361-074:612.357.1-053.7

Èçó÷åíèå áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé æåë÷è ïðè çàáîëåâàíèÿõ áèëèàðíîé ñèñòåìû ó ëèö ìîëîäîãî âîçðàñòà ñ îæèðåíèåì

Õèñìàòóëëèíà Ãþëüíàç ßãàôàðîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïîëèêëèíè÷åñêîé ìåäèöèíû 450071, ã. Óôà, ïð. Îêòÿáðÿ, ä. 44/1, ïîëèêëèíèêà ¹ 33, òåë. (347) 254-17-40, e-mail: slasg@mail.ru

Обследованы 64 пациента молодого возраста с хроническим некалькулезным холециститом (ХНХ), в сравнении с группой контроля (34 человека). Установлено, что у лиц молодого возраста с ХНХ пузырная и печеночная желчь имеет литогенный характер, а наличие ожирения является дополнительным фактором, ухудшающим реологические свойства желчи и усиливающим ее литогенность. Ключевые слова: желчевыводящая система, биохимия и хромоскопия желчи, молодой возраст.

G.Y. ÊHISMATULLINA, L.V. VOLEVACH, E.S. BASHIROVA Bashkir State Medical University, Ufa

Study of biochemical indices of bile in diseases the biliary system in young patients with obesity A total of 64 young patients with chronic noncalculous cholecystitis (CNC) compared with the control group (34 persons) are surveyed. Found that in young patients with CNC cystic and hepatic bile have lithogenic character, and obesity is an additional factor worsening the rheological properties of bile and reinforcing its lithogenicity. Keywords: biliary system, biochemistry and chromoscopy bile, young age.

В настоящее время проблема заболеваний билиарной системы является одной из важных в клинической медицине. На сегодняшний день большой интерес вызывает сочетание патологии билиарного тракта и ожирения. Это объясняется тем, что эти состояния имеют не только медицинское, но и огромное социальное значение: широкое распространение среди населения молодого и трудоспособного возраста, выраженное влияние на качество жизни, большой экономический ущерб и увеличение заболеваемости за последнее десятилетие [1, 6]. По данным ВОЗ, в мире проблема ожирения достигла масштабов эпидемии. Сегодня в большинстве стран избыточную массу тела имеют от 30 до 80% взрослых и до 20% детей, треть из них страдают ожирением. Очевидно, что сложившаяся ситуация отрицательно сказывается на здоровье населения [8, 10]. Особую тревогу вызывает то, что в последние десятилетия происходит «омоложение» заболеваний билиарной системы,

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

в частности желчнокаменной болезни, которая часто возникает уже в молодом возрасте [6, 9]. Наличие у пациентов хронических функциональных или воспалительных изменений в желчном пузыре часто предшествует развитию желчнокаменной болезни (ЖКБ). Исследователи, выделяют первую стадию ЖКБ — физико-химическую, при которой в полости пузыря еще нет камней, но желчь литогенна. На этой стадии можно предупредить камнеобразование [5, 7, 11]. Один из основных методов лабораторной диагностики заболеваний желчевыводящей системы является дуоденальное зондирование, которое в последние годы подвергалось разносторонней критике. В настоящее время в медицинской практике используется метод этапного хроматического дуоденального зондирования (ЭХЗД). Он позволяет с высокой степенью достоверности диагностировать не только воспалительный процесс, но и функциональные расстройства сфинктерного аппарата билиарного

‘3 (58) май 2012 г. тракта, определить тип дискинетических нарушений, констатировать уровень секреторного давления печени. Метод позволяет при проведении биохимических исследований определить качественный состав каждой порции желчи и верифицировать литогенную желчь [2, 4, 12].

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 1. Биохимические показатели пузырной порции желчи у пациентов с заболеваниями желчевыводящей системы и лиц контрольной группы (M±m ммоль/л) Контрольная группа, n=34

ХНХ, n=32

ХНХ и ожирение, n=32

Фаза IV Липидный комплекс

5,33±0,25

4,93±0,22*

3,31±0,22*+

Холевая кислота

17,7±0,23

17,06±0,27

16,04±0,16*+

Холестерин

4,7±0,17

5,37±0,27*

5,88±0,26*

Фосфолипиды

2,28±0,15

1,95±0,13*

1,9±0,07*

Билирубин

2,39±0,32

3,43±0,36*

2,1±0,32+

ХХК

3,81±0,12

3,26±0,07*

2,85±0,08*+

Показатели Целью исследования явилась оценка биохимических изменений пузырной и печеночной порций желчи у лиц молодого возраста с хроническим некалькулезным холециститом (ХНХ) при сочетании с ожирением.

Материалы и методы Проведено комплексное обследование 98 человек в возрасте от 18 до 35 лет, которые были разделены на 3 группы. В первую группу вошли 32 пациента с диагнозом ХНХ с нормальным весом, вторую группу составили 32 человека с ХНХ в сочетании с ожирением I степени. Группу контроля составили 34 здоровых человека того же возраста без заболеваний желчевыводящей системы и без избыточного веса. Указанные группы были сопоставимы по возрасту, полу и тяжести изменений в желчевыводящей системе. Нарушения моторно-тонической функции желчевыводящей системы были выявлены у большинства пациентов как со стороны желчного пузыря — 73,4% (47 человек), так и сфинктерного аппарата — 84,3% (54 человека). В структуре сфинктерных расстройств у обследуемых преобладал гипертонус сфинктера Одди (44,4% — 24 человека). Другие виды сфинктерных нарушений встречались значительно реже: гипотонус сфинктера Одди — 16,6% (9 человек), гипертонус сфинктера Люткенса — 18,5% (10 человек), его гипотонус — 12,9% (7 человек) и сочетанный гипертонус сфинктеров Одди и Люткенса — 5,5% (3 человека). Моторно-тонические нарушения со стороны желчного пузыря чаще выявлялись в виде гипотонуса и гипокинезии желчного пузыря — 68,1% (32 человека). Проводилось анкетирование по специально разработанному опроснику, изучение жалоб пациентов, анамнеза, наличия сопутствующих заболеваний, физикальное обследование и лабораторно-инструментальные исследования. Основными критериями УЗ-диагностики ХНХ явились: 1) утолщение стенки ЖП (более 3 мм) и повышение ее эхогенной плотности (за счет воспалительного отека и разрастания фиброзной ткани); 2) наличие ультрасонографического симптома Мерфи (болезненности в точке ЖП при надавливании УЗ-датчиком); 3) увеличение размеров ЖП более чем на 5 см от верхней границы нормы; 4) наличие тени от стенок ЖП в виде «нимба» вокруг него, бедного эхосигналами. Для оценки функционального состояния желчевыводящих путей и биохимического состава желчи одним из наиболее информативных методов является этапное хроматическое дуоденальное зондирование (ЭХДЗ). ЭХДЗ проводилось с графической регистрацией желчеотделения, микроскопическим и биохимическим исследованием полученных фракций желчи, определением показателей часового дебита основных компонентов печеночной желчи [4]. Биохимическое исследование желчи включало определение содержания холевой кислоты по методу Рейнгольда и Вильсона (1932), холестерина — по методу Илька, билирубина — по Иендрашику, фосфолипидов — по методу Девиса, липидного комплекса. Рассчитывались холато-холестериновый (ХХК) и фосфолипидно-холестериновый коэффициенты (ФХК). Определялся тип часового дебита в зависимости от количества холевой кислоты в печеночной порции желчи (V этап), выделившейся в течение часа. Для определения типа секреции часовой дебит основных компонентов желчи рассчитывался по

ФХК 0,4±0,06 0,37±0,01 0,32±0,01*+ * достоверное отличие от контрольной группы (р<0,05), (Mann — Whitney U Test) + достоверное отличие между группами ХНХ и ХНХ и ожирение (р<0,05), (Mann — Whitney U Test)

Таблица 2. Биохимические показатели печеночной порции желчи у пациентов с заболеваниями желчевыводящей системы и лиц контрольной группы (M±m ммоль/л) Контрольная группа, n=34

ХНХ, n=32

ХНХ и ожирение, n=32

2,5±0,11

2,12±0,06*

1,80±0,12*+

Холевая кислота

3,57±0,24

2,11±0,1*

1,51±0,13*+

Холестерин

1,77±0,19

1,91±0,08

2,51±0,15*+

Показатели Фаза V Липидный комплекс

Фосфолипиды

0,44±0,04

0,31±0,03*

0,24±0,06*+

Билирубин

1,02±0,05

1,25±0,05*

1,14±0,1*+

ХХК

2,56±0,18

1,18±0,05*

0,60±0,04*+

ФКХ 0,24±0,08 0,17±0,06 0,11±0,01*+ * достоверное отличие от контрольной группы (р<0,05), (Mann — Whitney U Test) + достоверное отличие между группами ХНХ и ХНХ и ожирение (р<0,05), (Mann — Whitney U Test)

ЧД формуле: ЧД, где Gс — концентрация ингредиента в ммоль/л, Vчас — объем печеночной желчи за час. Если время желчевыделения печеночной порции меньше часа, составлялась пропорция:

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

где tc — время V этапа, Vc — объем выделившейся печеночной желчи. В ходе исследования использована методика определения активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в желчи, называемая хромоскопией желчи (Мараховский Ю.Х., 1997). Активность процессов ПОЛ оценивали по величине (в мм) верхней интенсивно окрашенной синей полосы пузырной желчи, полученной при ЭХДЗ, которая отражала относительную величину степени агрегации везикул желчи и ее нуклеации. Для верификации диагноза ожирения всем пациентам было проведено обследование, которое включало: антропометрию (измерение роста, массы тела, объема талии и бедер), вычисление расчетных показателей: индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывали как отношение массы тела (в кг) к длине тела (в м), возведенной в квадрат; отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ); измерение артериального давления (ВОЗ, 1999г.); консультация эндокринолога с целью исключения эндокринной дисфункции. За нормальную массу тела принимались значения индекса массы тела (масса тела (кг)/рост (м*²)) 18,5-24,9 кг/м, за избыточную массу тела (ИМТ) принимались значения индекса массы тела 25,0-29,9 кг/м2 , за ожирение 1-й степени — индекс массы тела 30,0-34,9 (классификация Международной группы по ожирению ВОЗ (IOTF WHO, 1997). Критериями исключения были лица с вторичным, симптоматическим ожирением (церебральным, эндокринным, с установленным генетическим дефектом), лица с местным ожирением, пациенты, страдающие нервной булимией, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, другой выраженной сопутствующей патологией, беременные женщины. Проведенные исследования выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией (одобрено Этическим комитетом учреждения). Статистический анализ данных осуществлялся с использованием стандартных пакетов программ (Statistica, MS Excel) для персональных компьютеров. Сравнение двух независимых выборок осуществляли с применением t-критерия Стьюдента для количественных данных при нормальном распределении величин показателя или U-критерия Манна — Уитни для порядковых данных и для количественных данных при отличающемся от нормального распределения величин показателя. Для оценки достоверности различий результатов наблюдения между двумя группами применяли “χ2” — тест и критерий Фишера (абсолютные показатели). Проверка статистических гипотез выполнялась при критическом уровне р=0,05. Результаты и обсуждение В результате проведенного исследования установлено, что во всех группах наблюдения имелись нарушения биохимического состава желчи в сравнении с контролем, более выраженные изменения отмечались у пациентов с ХНХ при сочетании с ожирением. Сравнительный анализ биохимических показателей желчи у лиц молодого возраста с билиарной патологией представлен в таблицах 1, 2. Анализ биохимических исследований пузырной и печеночной порции желчи в контрольной группе показал, что концентрация основных ее компонентов у молодых людей отличается от нормативов, предложенных другими исследователями [4]. Вероятно, это связано с тем, что для установления нормативов биохимических показателей, авторы исследовали более старшие возрастные группы. Возможно, это объясняется и особенностями региона, где проходило данное исследование. При изучении биохимического состава желчи у лиц с ХНХ в пузырной желчи отмечена тенденция к снижению концентрации холевой кислоты, фосфолипидов и липидного комплекса, достоверного повышения концентрации холестерина, снижение холато-холестеринового и фосфолипидно-холестеринового коэффициентов, в печеночной желчи выявлено достоверное сни-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. жение концентрации холевой кислоты, липидного комплекса, фосфолипидов, достоверное снижение холато-холестеринового коэффициента, что указывает на литогенность как пузырной, так и печеночной желчи. Исследование пузырной желчи у пациентов с ХНХ на фоне ожирения показало достоверное снижение концентрации холевой кислоты, липидного комплекса, фосфолипидов, повышение концентрации холестерина, снижение холато-холестеринового коэффициента, то есть пузырная желчь литогенна. В печеночной желчи выявлено достоверное снижение концентрации холевой кислоты, липидного комплекса, повышена концентрация холестерина, снижен холато-холестериновый коэффициент, то есть печеночная желчь также литогенна. Таким образом, результаты, полученные в ходе исследования, достоверно показывают, что при ХНХ в сочетании с ожирением секретируется более литогенная желчь с повышенным содержанием холестерина, дефицитом желчных кислот и фосфолипидов, необходимых для стабилизации холестерина в желчи, что определяет необходимость своевременного лечения и профилактики камнеобразования у лиц молодого возраста. По данным В.А. Максимова, А.Л. Чернышева, К.М. Тарасова (1998), изучение часового дебита компонентов печеночной желчи позволяет определить первичное расстройство внешнесекреторной функции печени, проявляющееся прежде всего нарушением синтеза, конъюгации и секреции желчных кислот [4]. Для более объективной оценки состояния процессов образования и выделения желчи у лиц с билиарным сладжем учитывались показатели часового дебита основных компонентов печеночной желчи (таблица 3).

Таблица 3. Показатели часового дебита основных компонентов печеночной желчи у обследуемых лиц (ммоль/час) Контрольная группа, n=34

ХНХ, n=32

ХНХ и ожирение, n=32

Липидный комплекс

0,217±0,011

0,345±0,017*

0,333±0,025*

Холевая кислота

0,313±0,015

0,141±0,021* 0,249±0,028*+

Холестерин

0,151±0,031

0,314±0,021* 0,458±0,038*+

Компоненты

Фосфолипиды

0,27±0,01

0,47±0,04*

0,45±0,04*

Билирубин

0,075±0,002

0,209±0,013*

0,204±0,017*

ХХК

0,206±0,011

0,192±0,012*

0,112±0,09*+

ФХК

0,19±0,001

0,27±0,003*

0,18±0,001*+

* достоверное отличие от контрольной группы (р<0,05), (Mann — Whitney U Test) + достоверное отличие между группами ХНХ и ХНХ и ожирение (р<0,05), (Mann — Whitney U Test)

В результате исследования у лиц молодого возраста с ХНХ на фоне избыточного веса выявлено достоверное повышение часового дебита холестерина, липидного комплекса, фосфолипидов, билирубина достоверное снижение часового дебита холевой кислоты в печеночной желчи. У пациентов с ХНХ без избыточного веса отмечено достоверное повышение часового

‘3 (58) май 2012 г. дебита липидного комплекса, холестерина, фосфолипидов, билирубина в печеночной желчи. Проведенный корреляционный анализ показателей липидного и пигментного обменов в желчи у пациентов с ХНХ и ожирением выявил положительную корреляционную связь уровня холестерина с показателями холевой кислоты (r=0,707, р<0,05). В ряде работ в последнее время было показано, что при активном воспалительном процессе в желчном пузыре существенно нарастают процессы свободнорадикального окисления липидов. Этот процесс подтверждается увеличением в 8-10 раз содержания в желчи перекисей липидов, количество которых хорошо коррелирует с выраженностью и активностью воспалительного процесса [3, 4]. В пузырной желчи у лиц контрольной группы размер полосы составлял 2,8±1,5 мм, у пациентов с ХНХ она увеличилась до 10,6±2,1 (р<0,001), при ХНХ в сочетании с ожирением до 13,3+2,3, что свидетельствовало о накоплении в желчи продуктов ПОЛ. В ходе исследования у лиц молодого возраста с ХНХ было проведено сопоставление клинических признаков с результатами биохимического исследования крови, ультразвукового сканирования и с данными ЭХДЗ. С помощью такого комплексного анализа полученных данных у пациентов были диагностированы различные варианты нарушения в системе органов желчевыделения. При оценке функционального состояния гепатобилиарной системы у обследуемых лиц выявлено нарушение внутрисекреторной функции печени, моторики билиарного тракта в виде снижения двигательной активности как сфинктерного аппарата, так и самого желчного пузыря, литогенные изменения коллоидной структуры желчи, а также наличие копрологических изменений. Таким образом, по данным ЭХДЗ и хромоскопии желчи, у лиц молодого возраста с ХНХ пузырная и печеночная желчь имеют литогенный характер, а наличие ожирения является дополнительным фактором, ухудшающим реологические свойства желчи и усиливающим ее литогенность. Полученные результаты указывают на необходимость своевременного лечения и профилактики камнеобразования у лиц молодого возраста,

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

организации и проведения образовательных программ для больных с целью обучения их принципам здорового образа жизни, рационального питания, что будет способствовать уменьшению риска литогенеза.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гастроэнтерология. Национальное руководство / Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Ассоциация медицинских обществ по качеству; ред. В.Т. Ивашкин. — М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2008. — 700 с. 2. Галкин В.А., Максимов В.А. Биохимические изменение желчи при некоторых заболеваниях органов пищеварения. — М.: ВНИИМИ, 1975. — 100 с. 3. Ильченко А.А. Фармакотерапия при заболеваниях желчного пузыря и желчных путей. М.: МИА, Герус, 2010. — 160 с. 4. Максимов В.А., Чернышов А.Л., Тарасов К.М. Дуоденальное исследование.— М.: Мед. газета, 1998. — 193 с. 5. Мараховский Ю.Х. Профилактика и ранняя диагностика желчнокаменной болезни // Росс. журнал гастроэнт., гепатологии. — 1997. — № 1. — С. 62-72. 6. Маев И.В. Болезни билиарного тракта / Под редакцией И.В. Маева. — Учебное пособие. — Москва, 2010. — 88 с. 7. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Богданов Р.Н. Билиарный сладж: нерешенные вопросы / Лечащий врач. — 2007. — № 6. — С 4-7. 8. Ожирение: Этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И.И.Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, — 2004. – С. 456. 9. Яковенко Э.П. Нарушение желчеобразования и методы их коррекции // Consilium medicum. — 2003. — Приложение. — С. 3-5. 10. Шерлок Ш., Дули Д.Ж. (Sherlock Sh., Doly J.M.). Заболевания печени и желчных путей / Пер. с англ. Изд. 1997. — М.: ГЭОТАРМЕДИА, 2002. — 860 с. 11. Leuschner U. Praxisratgeber Gallenwegserkrankungen // Freiburg: UNI-MED Verlag AG; Bremen, 1999. — Р. 134. 12. Mosele R.H. Liver and biliary tract // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 19. — P. 181-184. 13. Wood J., Holland A.J., Shun A. Biliary dyskinesia: is the problem with Oddi? // Pediatr. Surg. Int. — 2004. — Vol. 20, N 2. — Р. 83-86.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÎÆÈÐÅÍÈÅ Ó ÏÎÄÐÎÑÒÊÎÂ ÂÅÄÅÒ Ê ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈßÌ ÏÅ×ÅÍÈ Ñïåöèàëèñòû Áðèòàíñêîãî íàöèîíàëüíîãî ôîðóìà ïî ïðîáëåìàì îæèðåíèÿ îòìå÷àþò çíà÷èòåëüíîå óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ñëó÷àåâ öèððîçà ïå÷åíè è îñîáåííî íåàëêîãîëüíîãî ñòåàòîãåïàòèòà ó ïîäðîñòêîâ, ñîîáùàåò BBC. Öèððîç ïå÷åíè — ýòî õðîíè÷åñêîå çàáîëåâàíèå, â îñíîâå êîòîðîãî ëåæèò ãëóáîêàÿ íåîáðàòèìàÿ ñòðóêòóðíàÿ ïåðåñòðîéêà ïå÷åíè ñ ðóáöîâûì ñìîðùèâàíèåì è ïîñòåïåííûì ñíèæåíèåì åå ôóíêöèè. Öèððîç ïå÷åíè ìîæåò ðàçâèòüñÿ ïîñëå äëèòåëüíîãî è ìàññèâíîãî çëîóïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëåì, õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà, à òàêæå âñëåäñòâèå íàðóøåíèé àóòîèììóííîãî õàðàêòåðà, õîëàíãèòà è ðÿäà äðóãèõ çàáîëåâàíèé ïå÷åíè è æåë÷íûõ ïóòåé. Áîëåå ðåäêîé ïðè÷èíîé öèððîçà ÿâëÿåòñÿ äëèòåëüíàÿ ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü. Åäèíñòâåííûì ýôôåêòèâíûì ñïîñîáîì ëå÷åíèÿ öèððîçà ÿâëÿåòñÿ ïåðåñàäêà ïå÷åíè. Öèððîç, à òàêæå íåàëêîãîëüíûé ñòåàòîãåïàòèò (ÍÀÑÃ), äèàãíîñòèðóåìûé â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ, ñòàëè âñòðå÷àòüñÿ ó äåòåé çíà÷èòåëüíî ÷àùå, îòìåòèëà äîêòîð Äæîðäæèíà Ìèýëè-Âåðãàíè (Giorgina Mieli-Vergani), ñïåöèàëèñò áîëüíèöû Êîðîëåâñêîãî êîëëåäæà èç Ëîíäîíà (King's College Hospital). Ïî åå ñëîâàì, 10 ëåò íàçàä îíà äèàãíîñòèðîâàëà â ñðåäíåì îäèí ñëó÷àé ÍÀÑÃ ó äåòåé â òå÷åíèå äâóõ ëåò, ñåé÷àñ æå ýòî ÷èñëî âûðîñëî â 6-10 ðàç. Ïðè÷èíîé ñëóæèò óïîòðåáëåíèå æèðíîé è âûñîêîóãëåâîäíîé ïèùà, êîòîðóþ ëþáÿò ìíîãèå äåòè. Èçáûòî÷íûé æèð, êîòîðûé íàêàïëèâàåòñÿ â êëåòêàõ ïå÷åíè, âûçûâàåò èõ óâåëè÷åíèå, à òàêæå ðàçâèòèå âîñïàëåíèÿ ñ ïîñëåäóþùèì îáðàçîâàíèåì ðóáöîâ. Ðîäèòåëÿì, ïåðåêàðìëèâàþùèì ñâîèõ äåòåé, ñëåäóåò çíàòü, ÷òî ïðè îæèðåíèè ïîðàæàåòñÿ íå òîëüêî ïå÷åíü, íî è âñå âíóòðåííèå îðãàíû. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

È.Ã. ÏÀÕÎÌÎÂÀ, Þ.Ï. ÓÑÏÅÍÑÊÈÉ, Ì.À. ÅÄÅÌÑÊÀß, Â.À. ÅÃÎØÈÍÀ, À.Å. ÊÀÐÀÒÅÅÂ Ñåâåðî-Çàïàäíûé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.È. Ìå÷íèêîâà, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã Èíñòèòóò ðåâìàòîëîãèè ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà

УДК 612.315:615.276

Ïîðàæåíèÿ ïèùåâîäà ó áîëüíûõ îñòåîàðòðîçîì, ïðèíèìàþùèõ íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû

Ïàõîìîâà Èííà Ãðèãîðüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, Ïèñêàðåâñêèé ïð., ä. 47, òåë. 8-921-757-45-60, e-mail: pakhomova-inna@yandex.ru

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются каузальным фактором повреждения слизистой оболочки не только желудка и двенадцатиперстной кишки, но и пищевода, запуская механизмы развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Известно, что прием НПВП (включая низкие дозы аспирина) способен существенно увеличивать вероятность развития пептического эзофагита с риском образования язв, кровотечения или формированием стриктуры. Авторами изучена частота и особенности поражений пищевода у больных с остеоартрозом крупных суставов, получающих лечение НПВП, и определены факторы, повышающие риск развития данной патологии. Ключевые слова: НПВП, эрозивный эзофагит, факторы риска.

I.G. PAKHOMOVA, J.P. USPENSKY, M.A. EDEMSKAYA, V.A. EGOSHINA, A.E. KARATEEV Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg Institute of Rheumatology RAMS, Moscow

Lesions of the esophagus in patients with osteoarthritis taking non-steroidal anti-inflammatory drugs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a causal factor in mucosal lesions not only of the stomach and duodenum, and esophagus, triggering mechanisms of gastroesophageal reflux disease (GERD). It is known that taking NSAIDs (including low-dose aspirin) can significantly increase the risk of peptic oesophagitis with the risk of ulceration, bleeding, or stricture formation. The authors studied the incidence and characteristics of lesions of the esophagus in patients with osteoarthritis of large joints, treated with NSAIDs, and identified factors that increase the risk of developing this disease. Keywords: nonsteroids antiinflamation drugs, erosive esofagitis, risk factors.

Негативное влияние лекарственных препаратов является одним из важнейших патогенетических факторов развития патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Доля «лекарственной» патологии в структуре заболеваний пищеварительной системы неуклонно растет, что связано с общим старением популяции, приводящим к увеличению числа людей, страдающих хроническими заболеваниями и нуждающихся в длительном приеме эффективных, но зачастую небезопасных лекарств. Немаловажное значение также имеет постоянное расширение спектра доступных широкому кругу потребителей безрецеп-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

турных фармакологических продуктов, многие из которых потенциально способны оказывать негативное влияние на ЖКТ (анальгетики, БАД и др.). Нередкой и серьезной проблемой, с которой приходится сталкиваться практикующим врачам, является лекарственная патология пищевода. Поражение этого органа может возникать как следствие прямого раздражающего действия некоторых препаратов (тетрациклины, бисфосфанаты, препараты железа и др.), так и быть опосредованно снижением эффективности антирефлюксных механизмов (миогенные спазмолитики, бло-

‘3 (58) май 2012 г. каторы кальциевых каналов и др.), и устойчивости слизистой к повреждающему действию экзо- и эндогенных факторов агрессии [1]. К последнему типу поражения пищевода, вероятно, можно отнести патологию, связанную с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Значение данной проблемы определяется чрезвычайно широким использованием НПВП в качестве эффективного и доступного средства для патогенетической терапии боли и воспаления. К сожалению, оборотной стороной высокого лечебного потенциала НПВП является повышение риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ. Это связано с класс-специфическим негативным влиянием НПВП на защитный потенциал слизистой оболочки, вследствие блокады циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и снижения синтеза гастропротективных простагландинов. Наиболее известной патологией, которая реализуется с помощью этого механизма, является НПВП-гастропатия — поражение слизистой желудка и начального отдела тонкой кишки с развитием эрозий, язв и опасных осложнений, таких как кровотечение и перфорация [2]. Патология пищевода, возникающая на фоне приема НПВП, изучена гораздо меньше. Однако по данным ряда исследований известно, что прием НПВП (включая низкие дозы аспирина), способно существенно (примерно в 2 раза) увеличивать вероятность развития пептического эзофагита, с риском образования язв, кровотечения или формированием стриктуры [3, 4]. Таким образом, прием НПВП является независимым фактором риска развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Важно отметить, что клинические проявления патологии пищевода, прежде всего изжога, являются наиболее частыми симптомами, возникающими на фоне приема лекарственных препаратов [5]. В рамках реализации многоцентровой научно-исследовательской программы МЕГРЭ по изучению распространенности изжоги в Российской популяции (президент программы директор ЦНИИ гастроэнтерологии проф. Л.Б. Лазебник) нами были отобраны и проанкетированы 1288 человек, проживающих в Красногвардейском районе Санкт-Петербурга (57% женщин, 43% мужчин в возрасте от 18 до 70 лет). При этом оказалось, что жалобы на изжогу и другие проявления ГЭРБ, такие как регургитация желудочного содержимого в пищевод и/или горло, предъявляли 53% опрошенных, среди которых более четверти (26,4%) курят. Кроме того, большинство респондентов (52,5%) имели нестабильную массу тела, меняющейся в ту или иную сторону более чем на 5% в течение года, при этом их индекс массы тела (ИМТ) часто превышал нормальные показатели. Важно отметить тот факт, что в 55,6% случаев жалобы на изжогу и другие эквиваленты ГЭРБ были наследственно детерминированы. Однако самым принципиальным для нас в свете вышесказанного явилось выявление следующей закономерности: никто из респондентов, принимающих НПВП реже одного раза в неделю, не предъявлял жалоб, указывающих на возможность наличия ГЭРБ, тогда как лица с клиническими проявлениями ГЭРБ в 25% случаев принимали НПВП не реже 1 раза в неделю, а 41% опрошенных с жалобами на изжогу принимали НПВП несколько раз в течение месяца. При этом анализ структуры принимаемых препаратов жителями Санкт-Петербурга показал преимущественное использование аспирина и неселективных ингибиторов ЦОГ. Полученные нами данные не противоречат результатам международных исследований о тесной сопряженности приема НПВП и риска поражения пищевода. Так, результаты анализа трехмесячного исследования, проведенного во Франции в кон-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

це 2005 года, показали, что среди 10 000 респондентов 6823 (72,6%) принимали НПВП и в 68% случаев имели клинические проявления ГЭРБ в виде изжоги и/или регургитации кислого желудочного содержимого в пищевод с увеличением частоты жалоб [6]. При этом превалирование симптомов ГЭРБ отмечалось у 27% пациентов, принимающих НПВП в возрасте старше 65 лет, среди которых преобладали женщины. Тем не менее проблема поражения пищевода на фоне приема НПВП изучена явно недостаточно, а литературные публикации, посвященные этому вопросу, в отечественной и зарубежной медицинской литературе на сегодняшний день исчисляются единицами. Целью еще одного нашего исследования являлось изучение частоты и особенностей поражений пищевода у больных с остеоартрозом крупных суставов, получающих лечение НПВП, и определение факторов, потенциально повышающих риск развития данной патологии. Материал и методы Нами проведено обследование 130 больных с остеоартрозом крупных суставов, ежедневно принимающих НПВП свыше 1 года, среди которых мужчин — 35 (26,9%), женщин — 95 (73,1%). Средний возраст больных составил 57,81±14,37 года. Лица 65 лет и старше составили 25,4% (n=33). Все пациенты обследованы по единому плану, включающему: опрос (сбор жалоб, анамнеза), заполнение специально разработанной анкеты, фиброгастродуоденоскопию с проведением уреазного теста для выявления инфекции Н.рylori. Для уточнения влияния различных факторов на развитие этой патологии, проведено сравнение 2 групп пациентов: с эндоскопическими признаками эрозивного эзофагита и без них. В качестве данных факторов учитывался: возраст >65 лет, наличие язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), симптомы, свидетельствующих о поражении пищевода, прием селективных и неселективных ЦОГ-2 ингибиторов (с-НПВП и н-НПВП), низких доз аспирина, курение, алкоголь, употребление кофе, газированных напитков, фаст-фуда и жевательной резинки. Результаты Проведенное исследование показало, что жалобы на изжогу предъявляли 57,7% (n=75), при этом у подавляющего большинства больных (n=54, 72%) изжога носила выраженный характер. Жалобы на отрыжку кислым (регургитацию) отмечались у 11,5 % опрошенных, тошноту — 29,2%, боли за грудиной при изменении положения тела — 19,2%, солоноватый привкус во рту — 11,5%, болезненное прохождение пищи по пищеводу — 10,7%, затрудненное прохождение пищи по пищеводу — 10,7%, кашель после приема НПВП — 6,1% пациентов. Среди обследованных больных эрозивный эзофагит (ЭРБ) был выявлен у 32 больных (24,6%), возраст 13 (40,6%) из которых составил 65 лет и старше. У подавляющего большинства пациентов с этой патологией (n=27, 84,4%) отмечались выраженные клинические проявления (изжога, регургитация, тошнота, солоноватый привкус во рту), и лишь у 5 человек эрозивный эзофагит оказался случайной находкой. Эндоскопическая картина ГПОД была выявлена у 56 (43,1%) больных, независимо от эндоскопического варианта эзофагита. Патология пищевода отмечалась существенно реже по сравнению с поражением нижележащих отделов ЖКТ. Так, эрозивные повреждения желудка и/или ДПК выявлялись у 33 больных (25,4%), язвы (дефект стенки размером >5 мм и видимой глубиной) желудка и/или ДПК — у 23 пациентов (17,7%).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Влияние различных факторов на развитие эрозивного эзофагита можно проследить из анализа данных, представленных на рисунке 1. Как видно, наиболее значимыми факторами оказались прием газированных напитков, употребление жевательной резинки, алкоголя совместно с курением. При этом последнее и в изолированном варианте является немаловажным фактором риска развития ЭРБ. Обращает на себя внимание влияние на частоту развития повреждений пищевода использование в рационе фаст-фуда. Кроме того, эрозивный эзофагит значительно чаще выявлялся у больных, возраст которых был 65 лет и старше, а так же у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина и употребляющих кофе. Наличие ГПОД четко ассоциировалось с высоким риском выявления эндоскопических изменений слизистой пищевода. При оценке влияния различных НПВП в зависимости от селективности в отношении ингибирования ЦОГ 2 было отмечено, что частота эрозивного эзофагита оказалась выше у больных, получавших 2 НПВП (селективный и неселективный), тогда как при приеме с-НПВП данная эндоскопическая картина встречалась реже (рис. 2).

Рисунок 1. Факторы, влияющие на развитие эрозивного эзофагита. По оси абсцисс — название фактора, по оси ординат — %

Рисунок 2. Частота развития эрозивного эзофагита в зависимости от селективности принимаемого НПВП

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. Обсуждение Полученные нами данные показывают, что эрозивный эзофагит возникает более чем у 20% больных остеоартрозом, получающих НПВП. И хотя частота ЭРБ существенно меньше, чем НПВП-гастропатии, тем не менее ее клиническое значение достаточно велико — прежде всего из-за выраженной клинической картины (в отличие от НПВП-индуцированных язв, которые достаточно часто не сопровождаются выраженными симптомами, а иногда имеют бессимптомный характер). До сих пор остается неясным вопрос, оказывают ли НПВП системное негативное действие на слизистую пищевода аналогично тому, как это происходит в нижележащих отделах ЖКТ при НПВП-гастропатии. Вероятно, определенное значение для развития повреждения может иметь контактное раздражающее действие НПВП [3,4]. Функцию пищевода прием НПВП, по всей видимости, не нарушает. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало отсутствие достоверной разницы по влиянию напроксена 1000 мг/сутки и плацебо при 7-дневном наблюдении на возникновение гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и нарушение антирефлюксных механизмов [7]. В тоже время, ряд нежелательных эффектов НПВП могут потенциально играть роль в развитии патологии пищевода. Некоторые препараты способны усиливать желудочную секрецию — так, при суточном мониторировании рН у больных РЗ существенное снижение рН отмечалось на фоне приема индометацина [8]. НПВП способны также снижать выработку бикарбонатов и изменять свойства поверхностной слизи, снижая защитный потенциал СО [3]. Возможно, НПВП могут оказывать влияние на моторику ЖКТ, вызывая застой содержимого желудка и тем самым провоцируя рефлюкс [9]. Но даже если существенного влияния на неизмененную слизистую пищевода НПВП не оказывают, при исходном наличии ГЭР или предпосылок к его появлению они способны потенцировать развитие тяжелого пептического эзофагита [10]. Так, из 15 случаев острого некротизирующего эзофагита, которые наблюдали Yasuda H. и соавт. (2006) в одной из клиник г. Иокогама, Япония, половина была связана с приемом НПВП [11]. Abid S. и соавт. (2005), оценивая причины развития 92 случаев лекарственного эзофагита, отметили, что прием НПВП был наиболее частой (41%) причиной развития этой патологии [12]. Taha A. и соавт. (2002) изучали влияние низких доз аспирина (75 мг/сутки), инфекции H.pylori и приема «простых» анальгетиков (на основе парацетамола/кодеина) на развитие эрозивного эзофагита. Исследуемую группу составили 287 больных с эзофагитом, из них 168 — эрозивным. Оказалось, что лишь прием аспирина ассоциировался с большей тяжестью изменений слизистой пищевода [13]. Важным аспектом данной проблемы является риск развития опасных осложнений, таких как пептическая язва, кровотечение и стриктуры нижней трети пищевода [3, 4, 14]. Avidan B. и соавт. (2001), анализируя возможные факторы, влияющие на развитие эрозивного эзофагита в масштабном исследовании по типу случай контроль (1533 с данной патологией и 3426 контроль), показали, что прием НПВП статистически достоверно связан с развитием язв пищевода [15]. По данным Kim S. и соавт. (1999), прием низких доз аспирина или безрецептурных НПВП «по требованию» отмечается более чем в 2 раза чаще у больных с ГЭРБ и развившейся стриктурой, чем у больных с ГЭРБ без стриктуры — 63.6 и 26.1%, соответственно [16]. Avidan B. и соавт. (2001) показали, что в группе 195 больных РЗ, принимавших НПВП и прошедших ЭГДС, эндоскопические признаки эзофагита были выявлены у 41 (21%) [17]. Согласно полученным нами данным, развитие эрозивного эзофагита ассоциируется с такими факторами, как наличие

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. соответствующих симптомов (изжоги, отрыжки, дисфагии), а также ГПОД. Это соответствует результатам, полученным зарубежными исследователями. По данным Avidan B. и сотр. (2001), риск развития эрозивного эзофагита у больных РЗ достоверно выше у имеющих хиатальную грыжу и выраженную клиническую симптоматику. В то же время, по данным этих авторов, эрозивный эзофагит чаще развивался у лиц молодого возраста, что противоречит полученным нами результатам [17]. С другой стороны, по данным клинических наблюдений, тяжелые осложнения со стороны пищевода, такие как стриктура и кровотечения, значительно чаще отмечаются именно у лиц пожилого возраста [3, 4]. Прием низких доз аспирина, несомненно, должен рассматриваться как серьезнейший фактор риска патологии пищевода у больных, получающих НПВП. По данным Taha A. и соавт. (2006), анализировавших причины развития желудочнокишечного кровотечения у 674 больных, прием низких доз аспирина удваивает (ОШ 2.0), а иных антитромботических препаратов утраивает (ОШ 3.0) риск развития данного осложнения, связанного с эрозивным эзофагитом [17]. Согласно полученным данным, прием с-НПВП снижал риск развития эрозивного эзофагита. Действительно, хорошо известно, что использование с-НПВП ассоциируется не менее чем с 2-кратным снижением риска НПВП-гастропатии и 4-кратным снижением риска развития патологии тонкого кишечника, по сравнению с традиционными НПВП [2]. Оценить частоту осложнений со стороны пищевода при использовании с-НПВП и н-НПВП можно по результатам ряда крупных международных РКИ. Последним и наиболее крупным исследованием в этом направлении является 18-месячный MIDAL (эторикоксиб 60 или 90 мг vs диклофенак 150 мг, n=34.701). Это исследование особенно интересно тем, что оно моделировало реальную клиническую практику — больным с высоким риском сосудистых тромбозов назначали антиагрегантные дозы аспирина (его получали 37%), а имевшим факторы риска НПВП-гастропатии назначалась активная гастропротективная терапия. Согласно результатам исследования, число отмен терапии из-за каких-либо ЖКТ-осложнений при использовании эторикоксиба была достоверно ниже — 3.92 vs 5.69/100 пациентов-лет. В то же время, частота отмен терапии из-за проблем, связанных с патологией пищевода (симптомы, связанные с рефлюксом; эзофагит; обострение ГЭРБ и др.) практически не различалась и составила 0.38 и 0.41/100 пациентов-лет, соответственно (р=0.718) [18]. Несомненно, решение вопроса о влиянии НПВП на развитие осложнений со стороны пищевода, особенно у больных ревматическими заболеваниями, страдающих ГЭРБ (к сожалению, весьма частое сочетание), заслуживает проведения специальных, более детальных клинических исследований.

ЛИТЕРАТУРА 1. Parfitt J., Driman D. Pathological effects of drugs on the gastrointestinal tract: a review. Hum Pathol. 2007, 38, 527-536.

2. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. — Клинические рекомендации. — Москва, 2006. 3. Bigard M., Pelletier A. Esophageal complications of non steroidal antiinflammatory drugs. Gastroenterol Clin Biol. 2004, No 3, 58-61. 4. Semble E., Wu W., Castell D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug and esophageal injury. Semin. Arthritis Rheum., 1989, 19, 99-109. 5. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России. — РМЖ, 2006, 15, 1073-1078. 6. Ruszniewski P., Soufflet C., Barthelemy P., Colin R. NSAIDs intakes is a risk factor for gastroesophageal reflux, Gut 2006; 55 (Suppl V) A267. 7. Scheiman J., Patel P., Henson E., Nostrant T. Effect of naproxen on gastroesophageal reflux and esophageal function: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am. J. Gastroenterol., 1995, 90, 754-757. 8. Алексеева А.В., Муравьев Ю.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. — Тер. архив, 2000, 5, 25-28. 9. Bassotti G., Bucaneve G., Furno P. Double-blind, placebo-controlled study on effect of diclofenac sodium and indomethacin on postprandial gastric motility in men. Dig. Dis. Sci., 1998, 43, 1172-1176. 10. Abitbol V., Chaussade S. Are dyspepsia or gastroesophageal reflux predictive of serious digestive events during treatment with NSAIDs? How should they be treated? Presse Med., 2003, 32, 53-55. 11. Yasuda H., Yamada M., Endo Y., Inoue K., Yoshiba M. Acute necrotizing esophagitis: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Gastroenterol. 2006, 41, 193-197. 12. Abid S., Mumtaz K., Jafri W. et al. Pill-induced esophageal injury: endoscopic features and clinical outcomes. Endoscopy. 2005, 37, 740-744. 13. Taha A., Angerson W., Morran C. Correlation between erosive oesophageal and gastro-duodenal diseases. The influence of aspirin, simple analgesics, and Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002, 14, 1313-1317. 14. Avidan B., Sonnenberg A., Schnell T., Sontag S. Risk factors for erosive reflux esophagitis: a case-control study. Am J Gastroenterol. 2001, 96, 41-46. 15. Sugawa C., Takekuma Y., Lucas C., Amamoto H. Bleeding esophageal ulcers caused by NSAIDs. Surg Endosc., 1997, 11, 143146. 16. Kim S., Hunter J., Wo J. et al. NSAIDs, aspirin, and esophageal strictures: are over-the-counter medications harmful to the esophagus? J Clin Gastroenterol. 1999, 29, 32-34. 17. Avidan B., Sonnenberg A., Schnell T. et al. Risk factors of oesophagitis in arthritic patients. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001, 13, 1095-1099. 18. Laine L., Curtis S., Cryer B., Kaur A., Cannon C. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and reumatoid arthritis in the multinational etoricoxib and diclofenac arthritis long-term (MEDAL) programme: a randomized comparison. Lancet, 2007, 369, 465-473.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ УДК 616.34-053.2(470.65) Â.Þ. ÊÀÐÀÅÂÀ, Ò.Ò. ÁÎÐÀÅÂÀ, Ë.Í. ÖÂÅÒÊÎÂÀ, Â.À. ÔÈËÈÍ Äåòñêàÿ ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Âëàäèêàâêàç Ñåâåðî-Îñåòèíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, ã. Âëàäèêàâêàç Ðîññèéñêèé íàöèîíàëüíûé èññëåäîâàòåëüñêèé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. Í.È. Ïèðîãîâà, ã. Ìîñêâà

Êëèíè÷åñêèå àñïåêòû ýðîçèâíûõ è ÿçâåííûõ ïîðàæåíèé âåðõíèõ îòäåëîâ ïèùåâàðèòåëüíîãî òðàêòà ó äåòåé Ðåñïóáëèêè Ñåâåðíàÿ Îñåòèÿ-Àëàíèÿ

Êàðàåâà Âèêòîðèÿ Þðüåâíà âðà÷-ýíäîñêîïèñò îòäåëåíèÿ ýíäîâèäåîõèðóðãèè ÐÄÊÁ 362019, ã. Âëàäèêàâêàç, óë. Ïóøêèíñêàÿ, ä. 2á, êâ. 2, òåë. 8-918-836-27-63, e-mail: vikakaraeva@rambler.ru

Авторами установлено, что в структуре эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного тракта у детей Республики Северная Осетия-Алания превалируют пептические поражения (93,8%). Определены характерные черты острых и пептических поражений верхних отделов пищеварительного тракта у детей. Острые эрозии и язвы характерны для детей младшего возраста, в то время как пептические поражения присущи подросткам. У детей со стрессовыми поражениями боли носят острый характер, а у детей с пептическими язвами они ноющие, локализуются в пилородуоденальной области и имеют связь с приемом пищи. Тяжелое общее состояние детей с острыми эрозиями и язвами требует стационарного лечения, в то время как дети с пептическими поражениями могут получать лечение в амбулаторных условиях. Длительность стационарного лечения у детей с пептическими язвами больше, чем у детей с острыми язвами. Ключевые слова: дети, острые эрозии, язвы, желудочно-кишечное кровотечение, Helicobacter pylori.

V.Y. KARAEVA, Ò.Ò. BORAEVA, L.N. TSVETKOVA, V.A. FILIN Children's Republican Hospital, Vladikavkaz North Ossetian State Medical Academy, Vladikavkaz Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

Clinical aspects of erosive and ulcerative lesions of the upper gastrointestinal tract in children of North Ossetia-Alania The results of our investigation reveal higher frequency of peptic ulcers (93,8%) than stress lesions among the children of the Republic North Ossetia-Alania. The specific features of stress and peptic erosions and ulcers of upper gastrointestinal tract in children are defined. Stress or acute erosions and ulcers were characteristic of young children, while peptic lesions are inherent to adolescents. The pain in children with stress lesions is acute, unlike the pain in adolescents with peptic ulcers, which is nagging, has a pyloroduodenal location with severity relating to mealtimes. The heavy general state of children with stress erosions and ulcers requires hospitalization, while children with peptic lesions can be treated in out-patient conditions. The duration of hospitalization at children with peptic ulcers is more than at children with stress ulcers. Keywords: children, acute erosions, ulcers, gastro-intestinal bleeding, Helicobacter pylori.

В структуре заболеваний органов пищеварения у детей ведущее место занимает патология верхних отделов пище-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

варительного тракта (ВОПТ), которая составляет 54-56%, при этом эрозивные и язвенные поражения (ЭЯП) слизистой же-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. Таблица 1. Локализация болевого синдрома у пациентов групп исследования Локализация

I группа (n=53)

II группа (n=926)

Эпигастральная область

31 (58,5%)

425 (45,9%)

Пилородуоденальная область

5 (9,4%)

329 (35,5%)

Разлитые боли

17 (32,1%)

172 (18,6%)

Всего

53 (100,0%)

926 (100,0%)

Таблица 2. Перечень заболеваний, с которыми связано развитие ЭЯП ВОПТ у пациентов I группы Кол-во пациентов, %

№

Нозология

Прием жаропонижающих и обезболивающих средств

Прием лекарственных препаратов по поводу обострения бронхиальной астмы

1 (1,2%)

Аллергическая реакция (крапивница)

2 (2,4%)

Гемолитикоуремический синдром

1 (1,2%)

Медикаментозное отравление (прием аспирина с целью суицида)

1 (1,2%)

Врожденный порок сердца (в послеоперационный период)

2 (2,4%)

Тяжелая травма и оперативное вмешательство

7 (8,4%)

Коагулопатия

1 (1,2%)

Миокардит

1 (1,2%)

10.

Патология почек (пиелонефрит, почечная колика)

3 (3,6%)

22 (26,5%)

11.

Ювенильный ревматоидный артрит

4 (4,8%)

12.

Спаечная болезнь

1 (1,2%)

13.

Тромбоцитопеническая пурпура

1 (1,2%)

14.

Инфекционный гастроэнтероколит

2 (2,4%)

15.

Перенесенный в раннем детстве химический ожог пищевода

1 (1,2%)

16.

Прием неалкогольных напитков

7 (8,4%)

17.

Не удалось установить этиологический фактор

26 (31,1%)

лудка и двенадцатиперстной кишки (ДК) имеют неуклонную тенденцию к росту [1-3]. Заболеваемость гастродуоденальной патологией зависит от региона России и колеблется в пределах 15-48%. Стандартизированные исследования позволяют прогнозировать наличие в Российской Федерации около 50 тысяч детей, страдающих ЯБ [4, 5]. По данным зарубежных авторов, частота эрозивных и язвенных поражений (ЭЯП) ВОПТ у детей в Европе варьирует от 0,5 до 22% [6]. ЭЯП желудка и двенадцатиперстной кишки подразумевают определенный спектр дифференциального диагноза, что обусловлено патоморфозом их клинических проявлений, отсутствием параллелизма клинико-

эндоскопическо-морфологической картины заболевания как при остром, так и хроническом деструктивном процессе. По данным отечественных авторов, язва желудка или двенадцатиперстной кишки обнаруживается практически у четверти больных, эрозии — у 2-15% больных, подвергшихся эндоскопии по поводу наличия у них диспепсических расстройств [7]. В зависимости от ведущего этиологического фактора выделяют 4 вида симптоматических острых гастродуоденальных язв: 1) стрессовые; 2) сопутствующие другим заболеваниям; 3) медикаментозные; 4) эндокринные [8-14]. Возникновение острого эрозивного или язвенного поражения гастродуоденальной зоны у пациентов в критических состояниях, в том числе и в послеоперационном периоде, является, с одной стороны, крайне неблагоприятным, но закономерным следствием имеющихся мультисистемных нарушений, а с другой, фактором, принципиально ухудшающим прогноз жизни пациента [15-17]. Трудности диагностики симптоматических язв определяются тем, что до развития осложнений клинические признаки болезни выражены слабо или отсутствуют. Иногда первым клиническим проявлением симптоматических язв служит желудочнокишечное кровотечение, хотя по его выраженности обычно нельзя судить о характере морфологических изменений слизистой оболочки, стадии язвенного процесса. Это связано с тем, что на характер болевого синдрома влияют нарушения нервной регуляции желудочно-кишечного тракта и особенно психоэмоциональной сферы. Трудности в дифференциации характера деструктивных поражений также обусловлены схожестью макроскопической и гистологической картины в начальной стадии заболевания. Целью настоящей работы было установить частоту острых и хронических ЭЯП ВОПТ у детей РСО-Алания, а также провести сравнительный анализ некоторых клинических аспектов их течения. Материалы и методы исследования В исследование вошли 1330 детей и подростков в возрасте от 3 дней до 17 лет с острыми и пептическими эрозивными и/или язвенными поражениями ВОПТ, обследованных и пролеченных в Детской республиканской больнице г. Владикавказа в период с 2005 по 2009 год. Обследование детей с деструктивными поражениями ВОПТ было комплексным и включало общеклинические методы, предусмотренные медико-экономическими стандартами (сбор анамнеза, клиническое обследование, лабораторные исследования крови, мочи, кала), фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) с биопсией слизистой оболочки и последующим гистологическим исследованием, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек, рентгенологическое исследование органов брюшной полости, ЭКГ, Эхо-КГ, диагностика H. pylori (быстрым уреазным, гистологическим и дыхательным уреазным методом), хромо- Рн-метрия с использованием конго-красного. ФЭГДС выполнялась всем пациентам по стандартной методике на аппарате фирмы «Olympus» GIFXP20, «Pentax» FG-24V. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы дескриптивной (описательной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (M), средней ошибки среднего значения (m), частоты встречаемости симптомов (признаков с дискретными значениями). Для оценки межгрупповых различий применяли t-критерий Стьюдента, а при сравнении частотных величин — точный метод Фишера (ТМФ).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Результаты исследования В зависимости от этиопатогенетических механизмов формирования ЭЯП ВОПТ, установленных данными клинического, эндоскопического, морфологического и функционального исследования, все наблюдаемые пациенты были разделены на две группы. В I группу вошли 83 (6,2%) ребенка с острыми (симптоматическими) ЭЯП ВОПТ, а во II группу — 1247 (93,8%) детей, у которых имел место хронический (пептический)деструктивный процесс. При эндоскопическом исследовании пациентов I группы острые язвы пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки были выявлены у 18 детей (21,7%), из них у 16 больных (19,3%) они сочетались с острыми эрозиями различной локализации. Острый эрозивный процесс был также установлен у 65 детей (78,3%) этой группы. Эндоскопическая картина состояния ВОПТ у 1247 детей II группы позволила верифицировать хронический деструктивный процесс в виде язвенного поражения желудка у 55 пациентов (4,4%), двенадцатиперстной кишки — у 294 пациентов (23,6%), а сочетанные гастродуоденальные язвы — у 9 пациентов (1,0%). Эрозивные изменения различной локализации были выявлены у 886 пациентов (71,0%). Данные клинической картины заболевания и результаты комплексного обследования подтвердили вышеуказанное распределение наблюдаемых детей по группам. В ходе работы была предпринята попытка провести сравнительный анализ некоторых клинических аспектов острых и хронических ЭЯП ВОПТ у наблюдаемых детей, возраст которых варьировал от 3 дней до 17 лет, что в среднем составило 13,3±3,5 года. В первой группе возраст детей колебался от 3 дней до 17 лет (в среднем 9,5±5,5 года — m=0,60), а во второй — от 3 до 17 лет (средний показатель составил 13,6±2,9 — m=0,08). Сравнительный возрастной анализ пациентов по группам свидетельствует о том, что дети с острыми ЭЯП были достоверно моложе детей с хроническими деструктивными поражениями ВОПТ (p=0,0001). Распределение больных по гендерному признаку показало, что количество девочек в 1-й и 2-й группах составило 37 (44,6%) и 592 (47,5%), а мальчиков — 46 (55,4%) и 655 (52,5%) соответственно, что свидетельствует об отсутствии достоверных различий по данному показателю (р<0,05). Для клинической картины ЭЯП ВОПТ у наблюдаемых детей были характерны боли в животе различной локализации, симптомы диспепсии (снижение аппетита, изжога, отрыжка, тошнота, рвота), а также жалобы на слабость, быструю утомляемость, головную боль и головокружение. Сравнительный анализ встречаемости вышеуказанных симптомов был проведен у 83 детей (100%) I группы и 967 детей II (95,8%) группы. Самостоятельные боли в животе имели место у 53 больных (63,8%) с острыми и у 926 больных (95,8%) — с хроническими ЭЯП (р<0,01). При этом у детей I группы абдоминальные боли хотя и встречались достоверно реже, однако были более интенсивными, чем у детей II группы (67,9 и 42,9% соответственно) и достоверно чаще носили острый характер (р<0,01). Связь болей с приемом пищи удалось установить у 4 детей (7,5%) I группы и 381 ребенка (41,1%) II группы (р<0,01), что свидетельствует о достоверности различий. Как видно из представленных данных (таблица 1), у детей II группы достоверно чаще боли локализовались в пилородуоденальной области (р<0,01) и реже, чем у детей I группы, были разлитые. Диспепсические нарушения определялись у 53 пациентов (63,9%) I группы и 578 пациентов (59,8%) II группы, что свидетельствует об отсутствии достоверных различий в их встречаемости у детей как с острыми, так и с хроническими

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. ЭЯП (р<0,05). Однако такие симптомы, как изжога и тошнота, достоверно чаще имели место у больных с хроническими деструктивными изменениями ВОПТ: 42,4% против 15,7% (р<0,01) и 87,0% против 75,9% (р<0,01) соответственно, в то время как рвота у пациентов этой группы встречалась достоверно реже — 40,9% против 75,9% соответственно (р<0,01). Жалобы на головные боли, слабость и бессонницу почти с одинаковой частотой предъявляли дети обеих групп (67,5 и 68,7% соответственно). Необходимо отметить, что дети с острыми ЭЯП чаще поступали в стационар в тяжелом состоянии (21,7% против 3,3), которое было обусловлено выраженностью болевого абдоминального синдрома и признаками желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК). Последние достоверно чаще диагностированы у пациентов I группы (60,2% против 12,5), при этом рвота с примесью крови имела место у 31 ребенка (62,0%) с острыми ЭЯП и у 9 детей (20,0%) с хроническими деструктивными изменениями ВОПТ, а мелена у 10 детей (20,0%) и 31 ребенка (68,9%) соответственно, что свидетельствует о достоверных различиях во встречаемости этих симптомов у пациентов исследуемых групп (р<0,01). Интерес представляет тот факт, что только у детей II группы помимо ЖКК имели место такие осложнения как перфорация (3,3%), стеноз (29,4%) и деформация (29,4%) луковицы ДК. Все пациенты с острыми ЭЯП находились на стационарном лечении. У 97,0% детей этой группы симптомы гастродуоденальной патологии возникли впервые и у 68,9% из них имели связь с течением тяжелых фоновых заболеваний или воздействием ряда неблагоприятных факторов (таблица 2). Тяжесть состояния 68 больных (81,9%) потребовала их госпитализации в экстренном порядке, причем 12 (14,4%) из них — в реанимационное отделение. Только 15 детей (18,1%) с острыми ЭЯП поступили в стационар в плановом порядке. Пациенты II группы достоверно реже (77,6%) на момент настоящего обследования находились на стационарном лечении (р<0,01) и чаще госпитализировались в плановом порядке (р<0,01). При этом длительность стационарного лечения у детей этой группы была продолжительнее, чем при острых ЭЯП ВОПТ (р=0,005). Интерес представляет и тот факт, что ⅔ больных II группы имели длительный гастроэнтерологический анамнез от 2 до 6 лет. Катамнестический анализ течения ЭЯП ВОПТ у детей обеих групп установил, что у всех детей с острыми ЭЯП за время наблюдения не было выявлено симптомов рецидива (клинических и эндоскопических) деструктивного процесса. Из анамнеза заболевания пациентов II группы известно, что на момент госпитализации у 214 детей (17,1%) имело место рецидивирующее течение эрозивных и язвенных поражений ВОПТ (от 1 до 4 рецидивов), а дальнейшее наблюдение за 361 ребенком этой группы установило рецидивирование заболевания у 110 больных (30,5%). Таким образом, полученные в результате исследования данные, свидетельствуют о том, что у детей и подростков Республики Северная Осетия-Алания в структуре ЭЯП ВОПТ превалируют хронические деструктивные поражения. Сравнительный анализ некоторых клинических аспектов ЭЯП ВОПТ показал, что острый и хронический деструктивный процессы в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке характерны для пациентов всех возрастных групп. При этом острые поражения чаще диагностируются у детей более младшего возраста. У детей с острыми ЭЯП, как правило, отсутствует предшествующий гастроэнтерологический анамнез, клиническая картина заболевания развивается остро, на фоне соматической патологии или под действие ряда неблагоприятных факторов (стресс, травмы, прием лекарственных препаратов и

‘3 (58) май 2012 г. др.). Более тяжелое состояние детей с острым деструктивным процессом ВОПТ обуславливается наличием ЖКК и интенсивностью болевого абдоминального синдрома, что требует их обязательной госпитализации. При этом под действием патогенетической терапии клинические симптомы заболевания имеют более быструю положительную динамику и, как правило, не рецидивируют. Для хронического ЭЯП характерно рецидивирующее течение заболевания с частым формированием осложнений, что определяет необходимостьрегулярного динамического клинико-эндоскопического наблюдения за этой категорией больных. ЛИТЕРАТУРА 1. Цветкова Л.Н., Мельникова И.Ю., Бельмер C.B. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у детей. Национальное руководство «Педиатрия». — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2009. — Т. 1. — С. 723-732. 2. Дудникова Э.В. Язвенная болезнь у детей и подростков // Южно--Российский медицинский журнал. — 2001. — № 1-2. http:// www.medi.ru (дата обращения: 05.01.2011) 3. Рура Е.А. Альтернативные подходы к реабилитации детей с эрозивно-язвенным поражением верхних отделов пищеварительного тракта: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2006. — 24 с. 4. Баранов А.А. Научные и организационные приоритеты в детской гастроэнтерологии // Педиатрия. — 2002. — № 3. — С. 12-18. 5. Гастроэнтерология детского возраста / под ред. C.B. Бельмера и А.И. Хавкина. — М.: Медпрактика-М. — 2003. — Т. 2. — 360 с. 6. Kalach N., Bontems P., Koletzko S. et al. Frequency and risk factors of gastric and duodenal ulcers or erosions in children: a prospective 1-month European multicenter study // European journal of gastroenterology & hepatology. 2010. — 22 (10). — P. 1174-1181. 7. Лапина Т.Л.. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 13-14. — С. 602-607.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

8. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Мелешкина А.В. НПВПгастропатии у детей с ювенильными хроническими артритами // Педиатрия. — 2006. — № 6. — С. 83-88. 9. Филимонов Р. М., Серебряков С. Н., Скрыпникова Н. П., Филимонова Т. Р. Особенности ночного кислотообразования у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и первичным хроническим гастродуоденитом // Рос. гастроэнтерол. журн. — 2001. — № 1. — С. 31-34. 10. Champion G.D., Feng P. H., Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs. 1997. — Vol. 53. — P. 6-19. 11. Исаков В.А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика // Клин. фармакология и терапия. — 2005. — № 2. — С. 34-38. 12. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reumatol. 1993. — № 20. (suppl. I) — P. 324. 13. Graham D.Y., Smith J. Aspirin in stomah // Ann. Intern. Med., 1986. — Vol. 104. — P. 390-398. 14. Henry D., Dobson A., Turner C. Et al. Variability in the risk of major gastrointestinal complications from nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs // Gastroenterol. 1993. — Vol. 100. — P. 10781088. 15. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Значение антисекреторной терапии в лечении острых гастродуоденальных язвенных кровотечений // РМЖ. — 2004. — Т. 12, № 24. — С. 1419-1423. 16. Кубышкин В.А., Шишин К.В. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде // Consilium medicum. — 2004. — № 1. — С. 29-32. 17. Fennerty M.B.: Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient. Rationale for therapeutic benefits of acid suppression // Crit Care Med 2002; 30: S351-S355.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Í.Â. ÐÛËÎÂÀ, Þ.Â. ÒÈÌÎØÅÍÊÎ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616.37-006.2:616-076-053.2

Ñòðóêòóðíîå è ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû ïî äàííûì óëüòðàçâóêîâîãî èññëåäîâàíèÿ ó äåòåé ñ ìóêîâèñöèäîçîì

Òèìîøåíêî Þëèÿ Âèòàëüåâíà àñïèðàíò êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé ïåäèàòðèè ñ êóðñàìè ÏÏ è ÏÄÎ 420039, ã. Êàçàíü, óë. Âîññòàíèÿ, ä. 62, êâ. 74, òåë. 8-927-415-36-95, e-mail: julia-ll@rambler.ru

Проведен анализ результатов ультразвукового обследования поджелудочной железы у 34 детей, больных муковисцидозом. Выявлены структурные изменения, описывается модифицированный метод ультразвуковой диагностики поджелудочной железы с доплерографией и постпрандиальной оценкой кровотока в селезеночной вене. Ключевые слова: дети, муковисцидоз, поджелудочная железа, ультразвуковая диагностика.

N.V. RYLOVA, J.V. TIMOSHENKO Kazan State Medical University

Structural and functional state of the pancreas according to ultrasonography in children with cystic fibrosis The analysis of the results of ultrasound examination of the pancreas in 34 children with cystic fibrosis was conducted. The structural changes identified, described by the modified method of ultrasound diagnosis of pancreatic cancer with dopplerography and postprandial evaluation of blood flow in the splenic vein. Keywords: children, cystic fibrosis, pancreas, ultrasound diagnostics.

Муковисцидоз (МВ), или кистофиброз поджелудочной железы (ПЖ), — наследственное заболевание, при котором имеется характерный для всех эпителиальных клеток организма дефект секреции, первично — для хлоридных ионов с вторичным снижением общего объема секреции. Расстройства экзокринной функции ПЖ обнаруживаются у всех больных и проявляются уже в периоде новорожденности, однако большее внимание уделяется коррекции бронхолегочных процессов. Следует подчеркнуть, что поражение системы пищеварения, в свою очередь, существенно влияет как на состояние больных, так и на качество их жизни. Вследствие того, что изменения в поджелудочной железе встречаются у большинства детей с МВ, всем им, независимо от тяжести и длительности забо-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

левания, необходимо регулярно проводить полное клиниколабораторное обследование [1]. Оценка состояния ПЖ при МВ у детей обычно ограничивается описанием ее размеров и неоднородности паренхимы без уточнения характеристик этих изменений. Однако именно состояние ПЖ и нарушения ее функций главным образом определяют прогноз данного заболевания. На сегодняшний день ультразвуковые приборы нового поколения позволяют получать высококачественные эхограммы с разрешением, достигающим долей миллиметра, что позволяет визуализировать структуры, которые ранее не были доступны. Таким образом, расширяется диагностический диапазон, необходимый для морфологической диагностики при МВ у детей [2].

‘3 (58) май 2012 г. Множественные микроскопические или небольшие макроскопические ретенционные кисты являются типичным патоморфологическим проявлением муковисцидоза. Эти кисты развиваются в результате обструкции протоков поджелудочной железы вязким секретом. Обычно их размер не превышает 1-3 мм в диаметре, в редких случаях встречаются кисты более 10 мм. В большинстве случаев кистоз поджелудочной железы при муковисцидозе асимптомен, однако некоторые авторы описывают его воспалительный компонент [3]. Как известно, в детском возрасте не видны характерные для данного заболевания кисты. При первом ультразвуковом исследовании заключение о хроническом панкреатите не выносится. Только при повторной эхографии, спустя 6-12 месяцев, на фоне целенаправленной терапии при сохранении всех изменений паренхимы можно выносить заключение о хроническом процессе [4]. По данным ряда авторов, при ультразвуковом исследовании ПЖ с измерением поперечных размеров головки, тела и хвоста ПЖ натощак и через 1,5-3 часа после физиологического завтрака и по приросту суммы линейных размеров после и до еды диагностируют хронический панкреатит: если размеры ПЖ уменьшились или увеличились не более чем на 5% — хронический панкреатит, при увеличении размеров на 6-15% — реактивный панкреатит, а при увеличении более 16% диагностируют реакцию ПЖ как соответствующую норме [5]. Имеются также данные, что в селезеночной вене (СВ) уже через 5-10 минут после приема пищи в норме происходит прирост линейной скорости кровотока на 70%. Параллельно с этим регистрируется увеличение объемной скорости кровотока, достигающей максимального прироста на 110-120% через 40 минут в СВ [6]. Цель исследования — оценка ультразвуковой картины ПЖ и кровотока в СВ натощак и постпрандиально, что позволит получить более достоверные данные о структурном и функциональном состоянии ПЖ. Под нашим наблюдением находились 34 ребенка со смешанной формой муковисцидоза в возрасте от 3-17 лет. Критерием отбора явилось информированное согласие детей и родителей. Диагноз больным был установлен в возрасте от 1 месяца до 14 лет. Заболевание неоднократно подтверждалось положительным потовым тестом c помощью тест — системы Macroduct. Генетическое обследование было проведено у 26 больных. У всех обследованных детей была смешанная форма заболевания. Первые проявления кишечного синдрома МВ определялись в виде учащенного разжиженного «жирного» стула у 18 больных, появление периодических болей в животе у 2 больных, запоры у 3 больных. У 11 детей выраженных жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта родители не предъявляли, однако при углубленном обследовании данных больных были выявлены изменения поджелудочной железы. У 19 детей с муковисцидозом кишечный синдром проявился с рождения. Отставание в физическом развитии было выявлено у 28 детей по массе и у 15 больных по росту. У всех детей активность амилазы и липазы крови не выходила за пределы допустимых значений, что, видимо, можно объяснить постоянной заместительной терапией ферментными препаратами. Ультразвуковое исследование проводилось утром натощак на ультразвуковом сканере фирмы Toshiba Xario по общепринятой методике. Определялись размеры, эхогенность, контуры поджелудочной железы, а также форма, поперечные размеры головки, тела и хвоста ПЖ до еды и постпрандиально. Устанавливался диаметр селезеночной вены (СВ). Проводилась PW-импульсная доплерография, которая включала измерение максимальной линейной скорости (ЛСК) и объемной скорости

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

кровотока (ОСК) в СВ. После этого ребенок получал физиологический завтрак, сбалансированный по белкам, жирам и углеводам. Через 40 мин определялись размеры поджелудочной железы: диаметр, максимальная линейная скорость и объемная скорость кровотока в селезеночной вене. Впервые исследование проводилось с оценкой размеров кровотока в селезеночной вене натощак и через 40 минут после физиологического завтрака у детей с муковисцидозом. По процентному изменению размеров и скоростей кровотока поджелудочной железы после и до еды диагностируют хронический панкреатит. Установлено, что у большинства детей с МВ отмечается повышение эхогенности ПЖ, контуры ее нечеткие и неровные, снижена подвижность органа, что косвенно может говорить о фиброзных изменения в ПЖ (табл. 1).

Таблица 1. Изменение ультразвуковых характеристик поджелудочной железы у детей с муковисцидозом Частота симптомов (%)

Критерии Увеличение размеров одного или всех отделов ПЖ Уменьшение размеров одного или всех отделов ПЖ

51,8 29,6

Изменение эхогенности: — повышение

Изменение эхоструктуры: — гиперэхогенные включения

44,4

Контуры ПЖ: — четкие — нечеткие

33,3 85,1

Подвижность ПЖ — сохранена — снижена

48,1 81,5

Диаметр селезеночной вены: — норма — увеличен

48,1 51,8

Кровоток селезеночной вены: — линейная скорость: снижена норма увеличена — объемная скорость: снижена норма увеличена

37 14,8 48,1 29,6 18,5 37

Нами была проведена ультразвуковая оценка поджелудочной железы постпрандиально. Дополнительно к общепринятой ультразвуковой методике проводилась доплерография с постпрандиальная оценкой кровотока селезеночной вены. Выявлена взаимосвязь между ОСК натощак и постпрандиально (r=0,79; p<0,05) (рис. 2) и ЛСК натощак и постпрандиально (r=0,51; p<0,05) (рис. 3). Процентное уменьшение ОСК и ЛСК натощак и постпрандиально по сравнению с нормой косвенно подтверждает зависимость данных показателей от степени выраженности фиброза. Таким образом, комплексная ультразвуковая оценка состояния ПЖ и кровотока в ней у детей с муковисцидозом позволя-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ет уточнить степень выраженности фиброза. Исследования кровотока в СВ является более информативным и значимым методом и дает более раннюю характеристику структурного состояния поджелудочной железы, что способствует ранней диагностике и прогнозирования течения заболевания. Данная методика является дополнительным и важным критерием, который помогает клиницисту определить степень ее нарушения в зависимости от тяжести и давности заболевания. ЛИТЕРАТУРА 1. Корниенко Е.А. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у детей с заболеваниями органов пищеварения. Е.А. Корниенко, Ю.И. Постникова, Т.Б. Лобода, С.А. Фадина // Русский медицинский журнал. — Т. 13. — 2005. (№ 2) — С. 104. 2. Дворяковский И.В. Новые возможности ультразвуковых исследований органов брюшной полости при муковисцидозе у детей.

‘3 (58) май 2012 г.

И.В. Дворяковский, О.И. Симонова, Г.М. Дворяковская, М.О.Горбунова. // Российский педиатрический журнал. — № 4. — 2008. — С. 33-37. 3. Аряев Н.Л. Муковисцидоз у детей / Н.Л. Аряев, Е.А. Старец. — Киев: Здоровье, 2004. — С. 22-23. 4. Пыков М.И. Детская ультразвуковая диагностика. М.И. Пыков, К.В. Ватолин. М.: Видар, — 2001. — С. 345-441. 5. Римарчук Г.В. Постпрандиальная ультразвуковая оценка поджелудочной железы Г.В. Римарчук., С.И. Полякова, А.В. Лебедева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — Т. 9. — 1999: (№ 5). — С. 79. 6. Кунцевич Г.И. Оценка состояния портального кровообращения у больных циррозом печени по данным дуплексного сканирования. Г.И. Кунцевич, Е.А. Белолапотко, Г.В. Сидоренко // Визуализация в клинике. — Т. 5. — 1994. (№ 7). — С. 33-38.

ʧʽ˄ ГБОУʪʿʽ ДПО «ʶʤʯʤʻˁʶʤ˔ «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» ʧʽˁ˄ʪʤˀˁ˃ʦʫʻʻʤ˔ ʺʫʪʰˉʰʻˁʶʤ˔ Минздравсоцразвития России ʤʶʤʪʫʺʰ˔ ˀʽˁʯʪˀʤʦʤ» ʧʽ˄ ʪʿʽ «ʶʧʺʤ ˀ̨̭̬̔̌̏̌̚» ̛̪̬̣̹̖̯̐̌̌ ̶̵̡̛̛̛̥̖̦̭̔ ̛ ̴̶̸̵̡̛̛̬̥̖̯̖̭̌̌̏ ̨̡̨̛̬̯̦̌̍̏ ГБОУ̸̨̛̱̖̦̖̍ ДПО КГМА России приглашает медицинских ̨̛̪̬̜̯ ̨̪ Минздравсоцразвития ̨̪̬̬̥̥̥̐̌̌ ̨̨̨̨̛̪̣̦̯̖̣̦̔̽̐ ̴̨̨̨̨̛̪̬̖̭̭̦̣̦̌̽̐ ̨̨̛̬̦̍̌̏̌́̚ и̭ фармацевтических работников пройти обучение по программам ̸̨̛̪̣̱̖̦̖̥ ̨̡̨̱̥̖̦̯̔̏ ̨̨̨̭̱̬̭̯̖̦̦̐̔̌̏̐ ̶̨̬̍̌̌̚ ̨̨̭̣̭̦̐̌ ̶̛̛̛̣̖̦̚ дополнительного профессионального по 53 направлениям ˇ̨̖̖̬̣̦̜̔̌̽ ̭̣̱̙̼̍ ̨̪ ̨̦̬̱̌̔̚ образования ̏ ̴̭̖̬̖ ̨̨̛̬̦̍̌̏̌́̚ ̛ ̡̛̦̱̌:

с получением документов государственного образца согласно лицензии

ʪ̣́ ̴̨̨̨̛̪̬̖̭̭̦̣̦̜̌̽ ̨̨̨̡̛̪̖̬̖̪̯̔̐̏ ̨̪ 46 ̛̦̪̬̣̖̦̥̌̌̏́ ̛ ̨̛̪̼̹̖̦̏́ ̴̶̡̡̛̛̛̛̣̏̌̌ Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки. (̨̺̖̖̍ ̨̨̛̱̭̖̬̹̖̦̭̯̦̖̏̏̏̌) ̨̪ 47 ̶̨̛̭̪̖̣̦̭̯̥̌̽́. ʶʧʺʤ ̨̨̛̪̬̯̏̔ ̨̨̡̨̪̭̣̖̱̭̖̏̏̚ ̶̡̨̛̛̥̖̦̭̖̔ ̸̨̛̱̖̦̖̍ ̏ ̛̭̪̬̦̯̱̬̖̌̌ ГБОУ ДПО КГМА России—также проводит послевузовское ̨̪ 30Минздравсоцразвития ̶̨̛̭̪̖̣̦̭̯̥̌̽́, ̏ ̨̛̬̦̯̱̬̖̔̌ ̨̪ 47 ̶̨̛̭̪̖̣̦̭̯̥̌̽́ медицинское обучение ̨̪ в аспирантуре по«̸̨̭̖̬̖̦̔-̨̛̭̭̱̭̯̔̌́ 30 специальностям,̵̛̛̬̱̬̐́»), в ординатуре (̨̨̦̖̏ ̛̦̪̬̣̖̦̖̌̌̏ ̶̨̛̛̭̪̖̣̦̭̯̌̽ по 45 специальностям, в интернатуре – по 23 специальностям. ̏ ̛̦̯̖̬̦̯̱̬̖̌ — ̨̪ 15 ̶̨̛̭̪̖̣̦̭̯̥̌̽́. ʦ ̶̨̪̬̖̭̭̖ ̸̨̛̱̖̦̍́ ̨̛̭̪̣̱̯̭̽̀́̚ ̨̭̬̖̥̖̦̦̼̖̏ ̨̥̖̯̼̔ ̛ ̨̡̛̛̥̖̯̔, ̨̨̭̦̦̦̼̖̏̌ ̦̌ ̵̨̛̛̭̯̙̖̦̔́ ̨̨̛̥̬̜̏ ̶̡̨̛̛̥̖̦̭̜̔ ̡̛̦̱̌. ʦ ̹̖̥̏̌ ̨̛̛̬̭̪̬̙̖̦̌́ ̨̨̪̬̭̯̬̦̼̖ ̡̣̭̭̼̌, ̶̡̨̛̣̖̦̦̼̖ ̨̛̛̛̱̯̬̌̔, ̸̦̱̦̌̌́ ̨̡̛̛̣̯̖̍̍̌, ̨̨̨̛̥̙̦̭̯̏̚ ̛̛̪̬̥̖̦̖̦́ I˃-̵̨̨̛̯̖̦̣̜̐.

ʻʤˌʰ ʪʦʫˀʰ ʦˁʫʧʪʤ ʽ˃ʶˀˏ˃ˏ ʪʸ˔ ʦʤˁ! 420012, ̐. ʶ̦̌̌̽̚, ̱̣. ʺ̛̱̹̯̬̌, ̔. 11 ˃̖̣.: (843) 238-54-13, 233-34-75

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

È.Â. ÏÀÍÎÂÀ, Ý.Â. ÄÓÄÍÈÊÎÂÀ Ðîñòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 612.61-053.6:616.3:612.661

Äèíàìèêà ïîëîâûõ ãîðìîíîâ ó ìàëü÷èêîâ ñ õðîíè÷åñêèì ãàñòðîäóîäåíèòîì â ñî÷åòàíèè ñ ãàñòðîýçîôàãåàëüíîé ðåôëþêñíîé áîëåçíüþ â ïåðèîä ñòàíîâëåíèÿ ïóáåðòàòà

Ïàíîâà Èðèíà Âèòàëüåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ïåäèàòðèè ñ êóðñîì íåîíàòîëîãèè ÔÏÊ è ÏÏÑ 344007, ã. Ðîñòîâ-íà-Äîíó, óë. Ì. Ãîðüêîãî, ä. 111/52, êâ. 64, òåë. (863) 240-42-29, e-mail: pan_tol@list.ru

В статье представлены результаты исследования уровня андрогенов и эстрогенов у мальчиков с хроническим гастродуоденитом в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в динамике полового развития. Доказана связь изменений уровня половых гормонов с тяжестью морфологического поражения слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Установлены разнонаправленные изменения гормонов при переходе от I к III стадии полового созревания. Ключевые слова: мальчики, половое созревание, половые гормоны, хронический гастродуоденит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

I.V. PANOVA, E.V. DUDNIKOVA Rostov state medical university

Dynamics of sex hormones in boys with chronic gastroduodenitis in combination with gastroesophageal reflux disease in the period of puberty In article are presented results of research of level of androgens and estrogens at boys with chronic gastroduodenitis combined with gastroesophageal reflux disease in dynamics of sexual development. Communication of changes of level of sexual hormones of boys with gravity of a morphological lesion of a mucosa of an esophagus, a stomach and a duodenum is proved. Multidirectional changes of hormones were set in transition from I to III of the stage of pubescence. Keywords: boys, puberty, sexual hormones, chronic gastroduodenitis, gastroesophageal reflux disease.

В структуре заболеваний органов пищеварения у детей и подростков превалируют хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) [1-3]. Доказано, что пик хронической патологии ВОПТ приходится на период полового созревания [4-7]. Нейроэндокринная перестройка организма подростков обусловливает уровень здоровья и качество жизни. Пубертатный период сопровождается активным ростом организма, являющегося результатом комплексного воздействия питания, анаболических и катаболических факторов. Среди анаболических факторов

особая роль принадлежит половым гормонам. Как известно, половые гормоны влияют на функциональное состояние слизистой оболочки (СО) ВОПТ, а именно: эстрогены тормозят желудочную секрецию, повышают резистентность СО ВОПТ, андрогены замедляют регенерацию СО желудка [8-11]. Однако конкретное участие прогестерона, тестостерона и эстрадиола в формировании кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) у мальчиков в динамике полового развития недостаточно изучено, что послужило основанием для данной работы.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Цель исследования Оценить изменения в крови уровня тестостерона, прогестерона, эстрадиола в динамике полового развития от I стадии полового развития (СПР) к III СПР у мальчиков с хроническим гастродуоденитом (ХГД) в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) с учетом тяжести морфологического поражения СО эзофагогастродуоденальной области. Материалы и методы Обследованы 48 мальчиков (основная группа) в возрасте от 8 до 15 лет, страдающих ХГД+ГЭРБ. Верификация диагноза проводилась с использованием эзофагогастродуоденоскопии (эндоскоп Olympus P-20) с выполнением биопсии СО желудка и пищевода. По результатам обследования больные были разделены на 2 группы: I группа — 23 ребенка с поверхностным гастродуоденитом (ПГД); II — 25 мальчиков с эрозивным гастродуоденитом (ЭГД). Во всех случаях хроническая гастродуоденальная патология сочеталась с ГЭРБ. Оценка стадии полового развития (СПР) осуществлялась по критериям Tanner J.M. [12]. Исследование эстрадиола в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа наборами фирмы R&D (США); прогестерона и тестостерона — методом иммуноферментного анализа наборами фирмы «Алкор Био» (Россия) в стандартизированных условиях, утром натощак. Проведено также обследование 20 здоровых мальчиков 9-15 лет, обучающихся в кадетском корпусе г. Ростова-на-Дону, включавшее оценку СПР и определение уровня половых гормонов в периферической крови (контрольная группа). Родители пациентов были ознакомлены с целью и дизайном работы, дали информированное согласие на участие их детей в исследовании и публикацию его результатов в открытой печати. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакетов программы Statistica for Windows (версия 6.1) методом вариационной статистики. На основании балльных оценок клинического обследования вычислялась величина интегрального показателя патологии (ИПП) [13]. Данные представлены в виде медианы, а также 25-го и 75-го перцентилей [Ме (25-75%)] [14,15], средней величины и ошибки средней. Достоверность определялась по критерию «t» Стъюдента, а также по методу Манна — Уитни. Достоверным считали уровень значимости р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение У всех детей основной группы при эндоскопическом и морфологическом обследовании были выявлены признаки активного ХГД. У больных с ЭГД+ГЭРБ определяли поверхностные эрозии СО антрального отдела желудка, луковицы двенадцатиперстной кишки и постбульбарных отделов. У всех больных выявлялись признаки ГЭРБ, рефлюкс-эзофагита 1-й степени. Диагноз формулировался с учетом рабочей классификации ГЭРБ по G. Titgat (1990) в модификации В.Ф. Приворотского [16]. Все пациенты находились в стадии обострения заболевания. Изучение анамнеза больных показало, что наследственная отягощенность по патологии органов пищеварения выявлялась у 73,3% детей. В 65,3% случаев имела место патология перинатального периода (гестозы, угроза прерывания беременности, интранатальная патология); на первом году жизни более половины детей (67,8%) получали смешанное или искусственное вскармливание с 1–2-го месяцев жизни. При оценке клинической картины заболевания с использованием ИПП не установлено достоверных различий показателя в зависимости от тяжести поражения СО ВОПТ (6,12±1,25 балла и 6,38±1,30 балла, соответственно I и II группам, p>0,05). У всех пациентов (100%) присутствовал синдром абдоминаль-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. ных болей, в 70,1% случаев связанный с приемом пищи. Наиболее часто боли локализовались в эпигастральной и пилородуоденальной областях (89,6%). Диспепсический синдром диагностирован у 68,2% детей, который проявлялся тошнотой (59,4%), отрыжкой (45,8%), изжогой (38,5%), рвотой (15,7%). Синдром вегетативной дистонии определялся у всех больных (100%). Наиболее характерными симптомами были головная боль (72,6%), повышенная утомляемость (73,6%), эмоциональная лабильность (63,5%), кардиалгии (14,9%). В I группе превалировала I СПР (11 из 23, т.е. 47,8%); во II группе — II СПР (15 из 25, т.е. 60,0%). Полученные данные не выявляли статистически значимых различий уровня тестостерона у пациентов основной группы в зависимости от тяжести поражения СО ВОПТ, а также в сравнении с показателями у мальчиков контрольной группы (р>0,05) (табл.1). Содержание эстрадиола в сыворотке крови было максимальным у больных II группы, достоверно превышало норму (р<0,05). Исследование уровня прогестерона обнаружило более низкие значения гормона у пациентов II группы, достоверно отличавшиеся от показателей здоровых мальчиков (р<0,05) и значений I группы детей (р<0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Уровень прогестерона, эстрадиола, тестостерона в крови у мальчиков I и II группы Прогестерон Тестостерон (нмоль/л) (нг/мл)

Эстрадиол (пг/мл)

Контрольная группа (норма)

n=17

n=20

Ме

2,70

0,69

15,00

25-й перцентиль

1,90

0,22

8,80

75-й перцентиль

4,75

2,11

19,60

I группа

n=19

n=23

Ме

2,90

1,60

18,00

25-й перцентиль

1,51

0,10

8,00

75-й перцентиль

4,00

6,40

21,00

р (I группа) и Норма

р>0,05

II группа

n=19

n=25

Ме

1,70

0,69

18,35

25-й перцентиль

0,67

0,08

15,00

75-й перцентиль

2,60

6,70

23,00

р (II группа) и Норма

р<0,05

р>0,05

р<0,05

р (I группа и II группа)

р<0,05

р>0,05

Исследование уровня гормонов в крови здоровых детей с учетом динамики полового созревания выявило самый высокий уровень эстрадиола во II СПР (12,44±2,16 пг/мл; 22,64±3,47 пг/мл; 11,13±1,71 пг/мл, соответственно I, II и III СПР). Динамика

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 2. Уровень прогестерона, эстрадиола, тестостерона в крови у мальчиков I и II группы в зависимости от стадии полового развития Прогестерон (нмоль/л)

Тестостерон (нг/мл)

Эстрадиол (пг/мл)

СПР

III

Норма (n)

Ме

1,96

3,50

1,90

0,30

1,80

5,12

10,5

21,0

8,8

25-й перцентиль

1,60

2,90

1,10

0,10

1,8

1,03

10,0

20,9

8,2

75-й перцентиль

2,0

4,75

2,70

0,43

2,0

8,20

19,0

22,0

16,0

Ме

1,90

2,20

4,90

0,10

2,20

8,10

16,0

21,3

21,48

25-й перцентиль

1,20

0,67

1,10

0,03

0,67

2,08

12,1

18, 35

18,0

75-й перцентиль

3,00

4,40

2,70

0,30

4,40

11,5

18,0

22,0

21,96

р (I группа) и Норма

р> 0,05

р< 0,05

Ме

1,05

1,50

2,40

0,01

0,40

6,85

9,00

20,0

24,0

25-й перцентиль

0,80

0,60

0,95

0,01

0,10

2,53

5,50

16,0

23,0

75-й перцентиль

1,45

2,30

4,30

0,01

6,40

9,70

12,0

24,0

30,52

р (II группа) и Норма

р< 0,05

р> 0,05

р< 0,05

р> 0,05

р< 0,05

р (I группа и II группа)

р> 0,05

р< 0,05

р> 0,05

р< 0,05

р> 0,05

I группа (n)

II группа (n)

прогестерона в зависимости от СПР была аналогична изменениям эстрадиола, то есть более высокое содержание показателя отмечалось во II СПР (1,88±0,18 нмоль/л; 3,20±0,85 нмоль/л; 2,26±0,74 нмоль/л, соответственно I, II и III СПР). Уровень же тестостерона при переходе из I СПР к III СПР имел отчетливую тенденцию к нарастанию (0,32±0,08 нг/мл; 1,65±0,31 нг/мл; 4,68±1,50 нг/мл, соответственно I, II, III СПР). Проведенное исследование не выявляло статистически значимых различий уровня прогестерона и тестостерона в крови у мальчиков с ПГД+ГЭРБ в сравнении с контролем в динамике от I СПР к III СПР (р>0,05) (табл. 2). Уровень эстрадиола достоверно превышал контрольные значения в III СПР (р<0,05); содержание же гормона в I СПР и II СПР не имело достоверных отличий от нормативов (р>0,05) (табл. 2). Установлено, что у больных с ЭГД+ГЭРБ определялся более низкий уровень прогестерона (особенно в I СПР и II СПР) в сравнении с контрольной группой (р<0,05). У детей II группы содержание тестостерона в I СПР было значительно меньше контрольных показателей (р<0,01); во II СПР и III СПР уровень гормона не имел достоверных отличий от нормы (р>0,05). Динамика эстрадиола у мальчиков с эрозивным поражением СО ВОПТ была аналогична изменениям, характерным для больных I группы (табл. 2). Кроме того, исследование динамики тестостерона в основной группе показало, что в I СПР уровень гормона при ПГД+ГЭРБ выше, чем при ЭГД+ГЭРБ (р<0,05); во II СПР и III СПР у мальчиков обеих групп не выявлено статистически

значимых различий содержания тестостерона (р>0,05). Существенные различия уровня прогестерона в крови у мальчиков основной группы обнаружены во II СПР, а именно: более низкие его значения определялись у больных c эрозивной патологией ВОПТ (р<0,05). Сравнение уровня эстрадиола у больных I и II групп в динамике от I СПР к III СПР не выявило достоверных различий (р>0,05) (табл. 2). Таким образом, проведенное исследование доказывает, что управление процессами желудочного пищеварения осуществляется сложным механизмом нейрогуморальной регуляции. Естественно предположить, что это определенным образом связано с процессами полового созревания и сопряженными с ним изменениями гормональной ситуации и нервной регуляции работы желудочно-кишечного тракта в физиологических условиях, и, возможно, объясняет гетерохронный характер развития эндокринной системы в период становления пубертата. Известно, что главным звеном в биосинтезе эстрогенов и тестостерона является прогестерон, поэтому установленная в нашем исследовании особенность соотношений между прогестероном, тестостероном и эстрадиолом у мальчиков с КЗЗ может быть проявлением принципа пермиссивного взаимодействия гормонов, которое в конечном итоге определяет особенности течения патологического процесса в СО ВОПТ с различной степенью активации факторов агрессии и защиты. Учитывая самый низкий уровень прогестерона во II СПР у мальчиков с эрозивным поражением СО ВОПТ, можно рассматривать эту стадию биологического созревания как наиболее уязвимую

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

100

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

по состоянию анаболического резерва половых гормонов в их влиянии на трофическую функцию СО ЖКТ. Высокий уровень эстрадиола у всех больных в III СПР по сравнению с нормой целесообразно оценивать как позитивную тенденцию в активизации регенераторной функции СО ВОПТ именно в этот период полового созревания. Выводы 1. Клинические проявления хронической патологии ВОПТ у детей с ПГД+ГЭРБ и ЭГД+ГЭРБ не имели статистически значимых различий. 2. У мальчиков с эрозивным поражением СО ВОПТ чаще определялась II СПР. 3. Выявлен разный характер изменений уровня прогестерона и тестостерона в крови относительно нормативов при переходе от I СПР к III СПР в зависимости от тяжести морфологического поражения СО ВОПТ. 4. Установлены более низкие значения тестостерона (в I СПР) и прогестерона (во II СПР) у мальчиков с ЭГД+ГЭРБ по сравнению с группой больных, страдающих ПГД+ГЭРБ. Динамика эстрадиола в I и II группах больных носила однонаправленный характер в виде увеличения его уровня от I СПР к III СПР. ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Социальные и организационные проблемы педиатрии: Избранные очерки. — Москва, 2003. — 511 с. 2. Бельмер С.В., Коколина В.Ф. Практическое руководство по детским болезням. Т.2. Гастроэнтерология детского возраста. — М.: Медпрактика, 2010. — 468 с. 3. Цветкова Л.Н., Филин В.А., Нечаева Л.В. и др. Достижения и перспективы развития детской гастроэнтерологии // Материалы ХVI Конгресса детских гастроэнтерологов россии и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». — М., 2009. — С. 8-16. 4. Дедов И.И., Семичева Т.В. Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. — М.: Колор Ит Студио, 2002. — 232 с.

‘3 (58) май 2012 г.

5. Детская гастроэнтерология: руководство для врачей / под редакцией проф. Н. П. Шабалова. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 736 с. 6. Дудникова Э.В. Роль вегетативной нервной системы и факторов агрессии и защиты в патогенезе хронической гастродуоденальной патологии у детей в начале пубертатного периода: автореф. дис. ... докт. мед. наук. — М., 1991. — 34 с. 7. Дудникова Э.В. Клиническое значение билиарных рефлюксов в формировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей и методы их коррекции // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. — 2006. — № 5. — С. 28-31. 8. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Эндокринология подростков. — СПб: ЭЛБИ-СПб, 2004. — 384 с. 9. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: пер. с англ. — М.: Мир, 1989. — 656 с. 10. Запруднов A.M., Григорьев К.И. Подростковая гастроэнтерология: болезнь начинается в детстве // Врач. — 2003. — № 5. — С. 7-10. 11. Дудникова Э.В. Нестерова Е.В. Роль половых стероидов в формировании кислотозависимых заболеваний у детей в начале полового созревания // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — № 5. — Т. 20. — 2010. — С. 105. 12. Tanner J.M. Physical growth and development // In: Forfar J. O., Arneil G. C., eds. Text-book of Paediatrics. 3rd ed. Edinburgh, Scotland: Churchill Livingston; 1984; 1:292. 13. Андреещева Л.К. Рефлексотерапия в комплексном лечении дискинетических расстройств билиарной системы у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Киев, 1985. — 25 с. 14. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. — М.: Практика, 1998. — 459 с. 15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: Медиасфера, 2002. — 312 с. 16. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. Рабочий протокол диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Детская больница. — 2009. — № 3. — С. 3-11.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÝÐÀÄÈÊÀÖÈß H. PYLORI ÏÐÅÄÎÒÂÐÀÙÀÅÒ ÏÐÎÃÐÅÑÑÈÐÎÂÀÍÈÅ ÊÈØÅ×ÍÎÉ ÌÅÒÀÏËÀÇÈÈ Ýðàäèêàöèÿ Helicobacter pylori ïðåäîòâðàùàåò ïðîãðåññèðîâàíèå æåëóäî÷íîé êèøå÷íîé ìåòàïëàçèè (ïèùåâîä Áàððåòòà) ó ïàöèåíòîâ ñ ãàñòðî-ýçîôàãåàëüíîé ðåôëþêñíîé áîëåçíüþ, èñïîëüçóþùèõ èíãèáèòîðû ïðîòîííîé ïîìïû, ñîãëàñíî ñîîáùåíèþ â èþëüñêîì âûïóñêå «American Journal of Gastroenterology». «Äîëãîâðåìåííîå èñïîëüçîâàíèå èíãèáèòîðîâ ïðîòîííîé ïîìïû ñêîðåå õàðàêòåðíî äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ÃÝÐÁ», — ñêàçàë äîêòîð Áîð-Øèàí Øó (Bor-Shyang Sheu) (National Cheng Kung University Medical Center, Tainan, Taiwan, Republic of China). «Â ñëó÷àå, åñëè òåñò íà H. pylori îòðèöàòåëåí, âåðîÿòíîñòü îòñóòñòâèÿ ïðîãðåññèðîâàíèÿ ïðåäçëîêà÷åñòâåííûõ èçìåíåíèé âåñüìà âûñîêà». Äîêòîð Øó è êîëëåãè èññëåäîâàëè, îñòàíîâèò ëè ðàçâèòèå èëè èíäóöèðóåò ðåãðåññ ïðåäçëîêà÷åñòâåííûõ ïîâðåæäåíèé, òàêèõ êàê æåëóäî÷íàÿ àòðîôèÿ è êèøå÷íàÿ ìåòîïëàçèÿ, ýðàäèêàöèÿ H. pylori ó ïàöèåíòîâ ñ ÃÝÐÁ, äëèòåëüíî ïðèìåíÿþùèõ ýçîìåïðàçîë. Â ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ ïîëîæèòåëüíûì òåñòîì íà H. pylori, ïîäâåðãøèõñÿ ýðàäèêàöèè, ïðîÿâëåíèÿ ãàñòðèòà äðàìàòè÷íî óìåíüøèëèñü, è ñîõðàíèëèñü â ãðóïïå ñ H. pylori — ïîëîæèòåëüíîé áåç ýðàäèêàöèè, ñîîáùàþò àâòîðû,. Ðàñïðîñòðàíåííîñòü æåëóäî÷íîé àòðîôèè çíà÷èòåëüíî óìåíüøèëàñü â òå÷åíèå ïåðâîãî è âòîðîãî ãîäà íàáëþäåíèÿ â ãðóïïå ýðàäèêàöèè, ðàñïðîñòðàíåííîñòü êèøå÷íîé ìåòàïëàçèè ñíèçèëàñü íà âòîðîì ãîäó, íî ÷àñòîòà ðàñïðîñòðàíåííîñòè æåëóäî÷íîé àòðîôèè è êèøå÷íîé ìåòàïëàçèè ïîâûñèëèñü íà âòîðîì ãîäó â ãðóïïå ïîëîæèòåëüíîé ïî H. pylori áåç ýðàäèêàöèè. Êðîìå òîãî, ó ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ýðàäèêàöèè ÷àùå íàáëþäàëñÿ ðåãðåññ è ðåæå ðàçâèòèå àòðîôèè æåëóäêà è êèøå÷íîé ìåòàïëàçèè, ÷åì áåç ýðàäèêàöèè. ×àñòîòà æåëóäî÷íîé àòðîôèè è êèøå÷íîé ìåòîïëàçèè íå îòëè÷àëàñü â çàâèñèìîñòè îò òîãî, ïîëó÷èëè ëè ïàöèåíòû íåïðåðûâíóþ èëè ïî òðåáîâàíèþ òåðàïèþ ýçîìåïðàçîëîì. «Ñêðèíèíã íà H. pylori è åãî ýðàäèêàöèÿ ó ïàöèåíòîâ, äîëãîâðåìåííî ïðèíèìàþùèõ ýçîìåïðàçîë â ñâÿçè ñ ðåôëþêñíûì ýçîôàãèòîì, íåîáõîäèìû, ÷òîáû ïðåäîòâðàòèòü âîçíèêíîâåíèå, îãðàíè÷èòü ïðîãðåññèðîâàíèå è ñïîñîáñòâîâàòü ðåãðåññó òàêèõ ïðåäçëîêà÷åñòâåííûõ èçìåíåíèé, êàê æåëóäî÷íàÿ àòðîôèÿ è êèøå÷íàÿ ìåòîïëàçèÿ», — çàêëþ÷àþò àâòîðû. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Â.Ë. ÊÎÐÎÁÊÀ, Ð.Å. ÃÐÎÌÛÊÎ, À.Ì. ØÀÏÎÂÀËÎÂ Ðîñòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ðîñòîâñêàÿ îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà

101 УДК 616.37-002

Âîçìîæíîñòè óëó÷øåíèÿ ðåçóëüòàòîâ õèðóðãè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ õðîíè÷åñêîãî ïàíêðåàòèòà ñ ïðåèìóùåñòâåííûì ïîðàæåíèåì ãîëîâêè ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû

Êîðîáêà Âÿ÷åñëàâ Ëåîíèäîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû õèðóðãè÷åñêèõ áîëåçíåé ¹ 4, äèðåêòîð Öåíòðà ðåêîíñòðóêòèâíî-ïëàñòè÷åñêîé õèðóðãèè Ðîñòîâñêîé îáëàñòíîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû 346720, Ðîñòîâñêàÿ îáë., ã. Àêñàé, ïåð. Ëàíäûøåâûé, ä. 14, òåë. 8-918-558-47-91, e-mail: orph-rokb@yandex.ru

По поводу хронического панкреатита 21 больному выполнили дуоденумсохраняющую резекцию головки поджелудочной железы с профилактикой гнойно-септических осложнений брюшной полости. Результаты клинических и дополнительных инструментальных исследований подтвердили эффективность способа профилактики воспалительных, инфильтративных и распространенных гнойно-септических осложнений брюшной полости у больных, перенесших резекцию головки поджелудочной железы. Ключевые слова: хронический панкреатит, хирургическое лечение.

V.L. KOROBKA, R.E. GROMYKO, A.M. SHAPOVALOV Rostov State Medical University Rostov Regional Clinical Hospital

The possibility of improving results of surgical treatment of chronic pancreatitis with a primary lesion of the pancreatic head With regard to chronic pancreatitis 21 patients underwent duodenum preserving resection of pancreatic head with the prevention of septic complications of the abdominal cavity. Results of clinical studies and additional tools research have confirmed the effectiveness of prevention methods inflammatory, infiltrative and disseminated septic abdominal complications in patients underwent pancreatic head resection. Keywords: chronic pancreatitis, surgical treatment.

Хирургическое лечение хронического панкреатита (ХП) и его осложненных форм по-прежнему остается одной из актуальных проблем современной хирургии ввиду высокой заболеваемости взрослого населения [1, 7, 10]. Данные литературы свидетельствуют о том, что более чем у 30% заболевших развиваются осложнения, которые требуют хирургического вмешательства [2, 6, 11]. Наличие стойкого болевого синдрома и сопровождающих его внутрипротоковой гипертензии, компрессии общего

желчного протоков, двенадцатиперстной кишки, магистральных сосудов как увеличенными кистозно-трансформированными проксимальными отделами ПЖ, панкреатическими кистами, так и воспалительным инфильтратом панкреатобилиарной зоны является основными показаниями к проведению хирургической операции у больных ХП [3, 5, 8, 13]. В настоящее время в панкреатологии при преимущественном поражении головки ПЖ предпочтения хирургов отданы

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

102

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 1. Основные этапы способа профилактики гнойных осложнений

Рисунок 2. Окончательный вид операции. Вид «сальниковых сумок» в зоне резекции головки ПЖ и панкреатикоэнтероанастомоза

‘3 (58) май 2012 г. Рисунок 3. КТ картина зоны операции (10-е сутки после операции). а — «сальниковая сумка» в зоне резекции головки ПЖ; б — «сальниковая сумка» над панкреатикоэнтероанастомозом

таких гнойных осложнений, как абсцессы, перитонит, свищи и приводить к новому инфильтративно-воспалительному процессу в зоне анастомоза. Формирование послеоперационных парапанкреатических инфильтратов, вовлекающих соседние органы, приводит к рецидиву дуоденостаза, механической желтухи, портальной гипертензии, возобновлению болевого синдрома. Возникающие послеоперационные инфильтративновоспалительные и гнойные осложнения, являются причинами неудач, а нередко и гибели больных в ранние сроки после операции, что снижает эффективность органосохраняющих проксимальных резекций ПЖ. Целью работы стало повышение эффективности дуоденумсохраняющей резекции головки поджелудочной железы посредством профилактики гнойно-воспалительных осложнений брюшной полости разработанным способом.

резекциям проксимальных отделов органа с сохранением двенадцатиперстной кишки (одной из таких операций является дуоденумсохраняющая резекция головки ПЖ — операция Бегера), что продиктовано меньшим травматизмом, их физиологичностью и меньшим числом послеоперационных осложнений [4, 9, 12, 13]. Несмотря на это, у 20-30% оперированных больных все же не удается в полной мере достигнуть положительных результатов из-за развития в послеоперационном периоде осложнений, непосредственно связанных с операцией [9, 12]. Неудовлетворительные результаты обусловлены развитием в послеоперационном периоде воспалительных и гнойных осложнений брюшной полости Нередко субстратом воспалительного процесса является как оставленная после резекции ткань головки ПЖ, так и панкреатикодигестивные анастомозы, в случае несостоятельности их швов. Негерметичность панкреатикоэнтероанастомоза может явиться причиной развития

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Материалы и методы С 2005 по 2011 г. в объеме прямых резекционных вмешательств на ПЖ по поводу хронического панкреатита оперированы 89 больных, из них 21 — выполнили дуоденумсохраняющую резекцию головки ПЖ (операцию Бегера). Для профилактики послеоперационных осложнений, связанных с развитием гнойно-септических осложнений брюшной полости у этих больных, применили разработанный нами способ (решение о выдаче патента по заявке № 2011111237 от 01.02.2012 г.). Сущностью способа профилактики гнойных осложнений при дуоденумсохраняющей резекции головки поджелудочной железы является изоляция зоны резекции головки ПЖ и панкреатикоэнтероанастомоза от свободной брюшной полости дренируемыми наружу «сальниковыми сумками», сформированными из лоскутов большого сальника (рисунок 1). Способ осуществляли следующим образом. После мобилизации ПЖ ее пересекали в области перешейка. Острым путем со стороны панкреатического протока максимально удаляли измененную паренхиму головки ПЖ, при этом сохраняли переднюю и заднюю ветви поджелудочно-двенадцатиперстной артерии и интрапанкреатическую часть общего желчного протока. После дренирования и герметизации главного панкреа-

‘3 (58) май 2012 г. тического протока дистальной культи ПЖ приступали к этапу заготовки лоскутов большого сальника. Для придания мобильности сальник острым путем в бессосудистой части отделяли от ободочной кишки. С целью сохранения кровоснабжения его правой половины производили диафаноскопию, тем самым определяли положение и ход желудочно-сальниковой артерии (рисунок 1а). В бессосудистой части лоскут сальника разделяли на две половины, с лигированием мелких сосудов по линии разделения. После заготовки сальниковых лоскутов свободный край его правой половины фиксировали одиночными узловыми швами по периметру к оставшейся паренхиме резецированной головки поджелудочной железы (рисунок 1б) и основанию сальникового лоскута. Таким образом формировали дренируемую наружу «сальниковую сумку», изолирующую зону резекции головки ПЖ от свободной брюшной полости (рисунок 1в). По окончании формирования панкреатикоэнтероанастомоза осуществляли его изоляцию от брюшной полости второй «сальниковой сумкой», выполненной из левой половины сальникового лоскута (рисунок 1г). Результаты Из общего числа оперированных больных, перенесших дуоденумсохраняющую резекцию головки ПЖ, в 18 случаях из лоскутов большого сальника удалось сформировать две «сальниковые сумки», тем самым изолировать зону резекции головки ПЖ и панкреатикоэнтероанастомоз от свободной брюшной полости. У 3 больных использовать большой сальник для формирования двух «сальниковых сумок» не представилось возможным, так как он был поврежден при предыдущих операциях. В этих случаях формировали одну «сальниковую сумку» для изоляции зоны резекции головки ПЖ. Осложненное течение послеоперационного периода зарегистрировано у 4 больных, погибли 2 человека. Осложнения были связаны с непосредственным проведением оперативного вмешательства. У 3 больных в ранние сроки после операции развилось кровотечение в полость «сальниковой сумки», из них у 2 кровотечение удалось остановить консервативными мероприятиями, в одном наблюдении больной погиб. Еще в одном случае причиной смерти стало аррозивное кровотечение из верхней брыжеечной артерии. В течение всего раннего послеоперационного периода у больных оценивали количество и характер отделяемого из «сальниковых сумок». До 2-3 суток после операции отделяемое из «сумки», изолирующей зону резекции головки ПЖ было серозно-геморрагическим, его объем не превышал 200 мл. С 3-4 суток после операции отделяемое было серозно-гнойным, в объеме от 50 до 150 мл. В этот же временной период количество отделяемого по дренажам брюшной полости не превышало 50-80 мл и носило преимущественно серозный характер, что свидетельствовало о герметичности «сальниковой сумки», и отсутствии поступления раневого серозно-гнойного отделяемого в брюшную полость. Оценивая характер и динамику отделяемого из «сальниковой сумки», изолирующей зону панкреатикоэнтероанастомоза, у большинства больных отделяемое было преимущественно серозного характера, при этом его количество варьировало от 10 до 20 мл в сутки и к 15–20-м суткам после операции его поступление прекращалось полностью. Однако у 2 больных с 5-х суток после операции отметили значительный прирост отделяемого, от 100 до 150 мл, при этом его характер был преимущественно серозно-гнойным. Данное обстоятельство расценивалось нами как несостоятельность панкреатикоэнтероанастомоза. Следует отметить, что количество и характер отделяемого по дренажам брюшной полости, установленным как к анастомозу, так и в отлогие места брюшной полости не

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

103

изменились — оно оставалось серозно-геморрагическим, перитониальная симптоматика отсутствовала. Динамические инструментальные исследования в ранние сроки после операции не выявили свободной жидкости в брюшной полости, органы, прилежащие к зоне резекции головки ПЖ и панкреатикоэнтероанастомозу оставались интактными, инфильтративные изменения в зоне операции отсутствовали (рисунок 3). Перед выпиской из стационара всем больным выполняли контрольное УЗ-исследование или компьютерную томографию органов брюшной полости. Дренажи брюшной полости у больных удаляли с 15-х по 20-е сутки. При незначительном количестве отделяемого из «сальниковых сумок» резиновые выпускники удаляли на 12-е сутки, при обильном поступлении отделяемого дренажи удаляли с 25-х по 30-е сутки послеоперационного периода. Панкреатикостомический дренаж удаляли с 35-х по 45-е сутки после проведения контрольной фистулографии и УЗ-исследования органов брюшной полости. При контрольном осмотре в позднем послеоперационном периоде (в среднем через 3-4 месяца после операции) состояние оперированных больных было удовлетворительное, болевой синдром у них полностью удалось купировать, отмечалась прибавка в весе, диспепсических и эндокринных нарушений мы не зарегистрировали. Следует отметить, что данные КТ зоны вмешательства выявили полную организацию «сальниковой сумки» при отсутствии каких-либо полостей в области изоляции зоны резекции головки ПЖ, при этом органы, прилежащие к зоне операции оставались интактными. Выводы Разработанный способ изоляции оставшихся тканей культи головки ПЖ и панкреатоэнтероанастомоза от брюшной полости дренируемыми наружу «сальниковыми сумками» позволяет снизить вероятность распространения гнойного воспаления из зоны резекции головки и зоны анастомоза на соседние ткани и органы. Использование разработанной методики при дуоденумсохраняющей резекции головки ПЖ надежно профилактирует рецидив компрессионных осложнений хронического панкреатита, способствует сокращению сроков выздоровления больных, уменьшает число послеоперационных осложнений и летальности. ЛИТЕРАТУРА 1. Буторова Л.И., Васильев А.П., Козлов И.М. и др. Хронический панкреатит как медико-социальная проблема // Русский медицинский журнал. — 2008. — Т. 16, № 7. 2. Данилов М.В., Федоров В.Д. Хирургия поджелудочной железы. — М.: Медицина, 1995. — 510 c. 3. Кубышкин В.А., Козлов И.А., Яшина Н.И. и др. Обоснование выбора способа хирургического лечения хронического панкреатит // Бюллетень сибирской медицины. — 2007. — № 3. — С. 43-49. 4. Кубышкин В.А., Козлов И.А., Вишневский В.А. и др. Выбор способа хирургического лечения хронического панкреатита с преимущественным поражением головки поджелудочной железы. Материалы XV Международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» 17-19 сент., г. Казань. — Анналы хир. гепатол. — 2008. — Т. 13, № 3. — С. 172. 5. Оноприев В.И. Хронический панкреатит. Аспекты хирургического лечения и медикаментозной реабилитации. — Краснодар. — 2007. — 212 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

104

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

À.Ç. ÃÀËÈÌÎÂÀ, Ñ.Â. ×ÓÉÊÈÍ, Ô.Õ. ÊÀÌÈËÎÂ Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

УДК 616.315-053.2:616.61-008.64

Íåêîòîðûå áèîõèìè÷åñêèå ïîêàçàòåëè ðîòîâîé æèäêîñòè ó äåòåé ñ õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ äî è ïîñëå ãåìîäèàëèçà

Ãàëèìîâà Àëüáèíà Çóôàðîâíà ñîèñêàòåëü êàôåäðû ñòîìàòîëîãèè äåòñêîãî âîçðàñòà è îðòîäîíòèè 450077, ã. Óôà, óë. Ç. Âàëèäè, ä. 45à, òåë. (347) 273-89-27, e-mail: takiyllina@mail.ru

Проведена оценка влияния процедуры гемодиализа на некоторые биохимические показатели ротовой жидкости у детей с хронической почечной недостаточностью в терминальной стадии до и после гемодиализа. Выявлены изменения в составе ротовой жидкости у пациентов с ХПН после гемодиализа, которые свидетельствуют о необходимости разработки корригирующих лечебно-профилактических мероприятий с целью профилактики стоматологических заболеваний. Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, гемодиализ, ротовая жидкость, биохимические показатели.

A.Z. GALIMOVA, S.V. CHUYKIN, F.X. KAMILOV Bashkir State Medical University, Ufa

Some biochemical findings of mouth fluid in children with chronic renal insufficiency before and after hemodialysis The estimation influence of hemodialysis on some biochemical parameters of mouth fluid in children with chronic renal insufficiency in terminal stage before and after hemodialysis was conducted. It was identified changes in the oral fluid of patients with chronic renal failure after hemodialysis, which indicated the need for correcting therapeutic and preventive measures for the prevention of stomatological diseases. Keywords: chronic renal failure, hemodialysis, oral fluid, biochemical parameters.

Вопросы сочетанных поражений тканей полости рта и внутренних органов привлекают постоянное внимание, так как позволяют отразить сущность генеза многих зависимых от соматической патологии заболеваний полости рта, наметить пути для разработки комплексных профилактических мероприятий и стоматологической реабилитации. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — тяжелое соматическое заболевание, которое может приводить к инвалидности. Постепенная утрата функций почек сопровождается возникновением изменений в различных органах и системах организма, в том числе и со стороны зубочелюстной системы. Особенно тяжело терминальная ХПН протекает в детском организме. Метаболической основой возникновения заболеваний

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

тканей ротовой полости является прежде всего нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Цель работы Оценить влияние гемодиализа на некоторые биохимические показатели ротовой жидкости у детей с хронической почечной недостаточностью в терминальной стадии до и после гемодиализа. Материалы и методы исследования В работе представлены результаты обследования 52 детей в возрасте 15-18 лет с хронической почечной недостаточностью в терминальной стадии, находящихся на амбулаторном

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. Таблица 1. Уровень гемоглобина и биохимических констант сыворотки крови у детей с терминальной ХПН, находящихся на программном гемодиализе

Показатели

Гемоглобин, г/л Общий белок, г/л Альбумины, г/л Креатинин, мкмоль/л Билирубин общий ммоль/л Глюкоза, ммоль/л АСТ, МЕ/л АЛТ, МЕ/л Са общий, ммоль/л Са 2+, ммоль/л Р, ммоль/л К+, ммоль/л Na+, ммоль/л Щелочная фосфатаза

Контрольная группа

Пациенты с ХПН в междиализный период

128,5±4,12 83,6±1,16 47,7±1,18 94,0±3,0

107,0±3,19 77,5±1,11 40,4±0,79 76,0±37,1

< 0,05 <0,01 <0,01 <0,01

6,7±0,27 4,18±0,34 7,72±0,22 8,76±0,31 2,34±0,093 1,21±0,050 1,20±0,071 4,29±0,16 141,1±0,36 56,6±4,34

8,1±0,14 4,8±0,32 15,4±1,63 12,9±1,04 2,21±0,111 0,99±0,041 2,06±0,12 4,93±0,31 138,9±0,56 78,8±5,37

>0,05 >0,1 <0,001 <0,05 >0,01 <0,01 <0,001 <0,05 >0,5 <0,01

Таблица 2. Некоторые биохимические показатели ротовой жидкости у детей до и после гемодиализа Показатели

До гемодиализа

После гемодиализа

Белок, г/л

1,2±0,04

0,7±0,07

Са (ммоль/л)

2,67±0,12

1,75±0,03

Mg (ммоль/л)

1,88±0,05

1,09±0,05

P (ммоль/л)

5,4±0,27

2,56±0,21

Тбк-рп (мкмоль/л)

0,5±0,05

0,23±0,03

Различия достоверны по всем параметрам до и после гемодиализа (р<0,01-0,05)

программном гемодиализе. Средний срок диализной терапии составил 1-3 года. В контрольную группу были включены 30 детей того же возраста без заболеваний почек и других хронических болезней. Гемодиализ осуществляли на аппарате «искусственная почка» Fresenius 4008Н, 5008S, 5008 с диализаторами F4-F7, FX40, FX60 в стандартных условиях с использованием бикарбонатного раствора с содержанием в диализирующей жидкости натрия в концентрации 21,0 г/л, кальция — 0,9 г/л. Диализная программа у пациентов была индивидуальной с учетом «сухой массы», прибавки массы тела в междиализный период и других параметров. Дети были включены в исследование с информированного согласия каждого из них и родителей. Клиническое обследование детей включало изучение жалоб и анамнеза заболевания, исследование общепринятых клинико-лабораторных и биохимических констант с использованием анализатора согласно прилагаемым инструкциям к стандартным наборам реагентов: гемоглобин, общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, глюкоза, холестерин, билирубин, кальций общий, неорганический фосфор, активность общей щелочной фосфатазы, аланиновой и аспарагиновой

105

трансаминаз; содержание ионов Na+, K+ и Ca2+ — ионометрически с помощью ионселективных электродов. Стоматологическое обследование включало внешний осмотр, оценку состояния зубов, тканей пародонта полости рта. В ротовой жидкости определяли содержание общего белка, общего Ca, P, Mg (наборы реагентов «Вектор-Бест») и количество продуктов, реагирующих c тиобарбитуровой кислотой — ТБК-реагирующие продукты (наборы реагентов «АГАТ-МЕД») до сеанса гемодиализа и в течение первого часа после процедуры. Статистическую обработку данных проводили методом вариационной статистики с помощью прикладных программ «Microsoft Excel for Windows». Результаты и обсуждение Анализ результатов определения биохимических показателей (таблица 1) позволяет констатировать, что у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, снижено содержание гемоглобина, общего белка и альбумина, повышены содержание креатинина, мочевины, билирубина, холестерина, активность трансаминаз и щелочной фосфатазы. Уровень общего кальция и ионов натрия не претерпевал существенных изменений, содержание ионизированного кальция и калия было повышено. Основными жалобами в группе детей с хронической почечной недостаточностью были сухость красной каймы губ — 73,1±6,2% (в группе контроля 6,7±3,4%), сухость слизистой оболочки полости рта — 84,6±5,0% (в группе контроля 3,3±3,3%), кровоточивость десен — 30,8±6,4% ( в группе контроля 6,7±3,4%), неприятный вкус во рту — 57,7±6,7% ( в группе контроля жалобы отсутствуют), чувство жжения в полости рта — 19,2±5,5% ( в группе контроля жалобы отсутствуют). Распространенность кариеса у детей с ХПН, находящихся на гемодиализе, составила 92,3%, в группе контроля распространенность кариеса — 56,7%; интенсивность кариеса зубов у детей с ХПН, находящихся на гемодиализе, составила 2,89±0,01 (в группе контроля 1,27±0,02), разница достоверна (р<0,05). Состояние тканей пародонта изучали при помощи пародонтального индекса КПИ. Данное исследование позволило установить, что у детей с ХПН, находящихся на гемодиализе, распространенность заболеваний пародонта составила 92,3% (в группе контроля 56,7%), индекс КПИ в группе детей с ХПН, находящихся на гемодиализе, составляет 1,27±0,02 (в группе контроля 2,89±0,01), разница достоверна (р<0,05). Скорость саливации у детей с ХПН, до процедуры гемодиализа составила 0,19±0,003 мл/мин, в течение часа после гемодиализа — 0,26±0,002 мл/мин (разница достоверна р<0,05), контрольная группа — 0,45 мл/мин. В смешанной слюне у детей с ХПН, находящихся на программном гемодиализе, в ротовой жидкости в междиализный период содержание Са, Р, Мg и ТБК-реагирующих продуктов (ТБК-рп) было повышено, а общего белка — снижено (таблица 2). В контрольной группе в ротовой жидкости белок составил 1,75±0,11г/л, Са — 2,18±0,08 ммоль/л, Mg — 1,15±0,06 ммоль/л, Р — 4,18±0,3 ммоль/л, ТБК-рп — 0,18±0,01 мкмоль/л. Выявленные изменения, вероятно, связаны с состоянием секреторной активности слюнных желез, функциональными изменениями ротовой жидкости, состоянием тканей полости рта, включая гиперплазию слизистой оболочки, патологию пародонта, снижение активности ферментов антиоксидантной защиты, а также неблагоприятным гигиеническим статусом. Изменения в составе ротовой жидкости у пациентов с ХПН после гемодиализа свидетельствуют о необходимости разработки лечебно-профилактических мероприятий с целью повышения эффективности профилактики стоматологических заболеваний.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

106

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

È.Ã. ÆÓÊÎÂÑÊÀß, Å.À. ÑÀÍÄÀÊÎÂÀ Èæåâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ïåðìñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èì. Å.À. Âàãíåðà

УДК 618.1-002.2:616-08-039.71

Îöåíêà êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ìåðîïðèÿòèé ó ïàöèåíòîê ñ õðîíè÷åñêèìè âîñïàëèòåëüíûìè çàáîëåâàíèÿìè ïîëîâîé ñôåðû

Æóêîâñêàÿ Èííà Ãåííàäèåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ÈÃÌÀ 426076, ã. Èæåâñê, óë. Ïóøêèíñêàÿ, ä. 164, êâ. 4, òåë. 8-922-505-61-41, e-mail: zhoukovskaya@mail.ru

В статье представлены отдаленные результаты использования эфтиллина «У» и аппаратного лечения комплексом «Андро-Гин» у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями половой сферы. Предложенная методика способствует значимому уменьшению симптомов заболевания, рецидивов воспалительного процесса, увеличению наступления беременностей с благоприятными исходами, улучшает показатели здоровья новорожденных, а также повышает количество семей со стабильным браком. Ключевые слова: хронические воспалительные заболевания половой сферы, клиническая эффективность.

I.G. ZHUKOVSKAYA, E.A. SANDAKOVA Izhevsk State Medical Academy Perm State Medical Academy named after E.A. Wagner

Assessment of clinical efficiency of treatment and preventive measures in patients with chronic inflammatory genital diseases This article provides the long-term results of Eftillin U and apparatus complex Androgyn treatment in patients with chronic inflammatory genital diseases. The proposed method promotes significant reduction of disease symptoms and inflammatory process relapses, increases the number of pregnancies with favorable outcomes, improves health values of newborns and increases family number with stable marriage. Keywords: chronic inflammatory genital diseases, clinical efficiency.

Хронические воспалительные заболевания верхнего и нижнего отделов гениталий (ХВЗГ) у женщин представляют собой распространенную патологию, частота которой не имеет тенденции к снижению. При этом сочетание хронического вагинита с эндометритом и сальпингоофоритом достигает 90% [3]. Данные нозологические формы являются наиболее частой

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

причиной нарушения репродуктивного здоровья у женщин, создавая медицинские, социальные и демографические проблемы [1, 7]. Существующие традиционные методы терапии хронических воспалительных заболеваний половой сферы у женщин с применением этиотропных антибактериальных препаратов нередко оказываются неэффективными [2]. Частота

‘3 (58) май 2012 г. рецидивов воспалительного процесса составляет 20-40% [4]. В связи с этим важным является поиск новых методик лечения и изучение их клинической эффективности. Цель исследования — повысить результативность медицинской помощи пациенткам с хроническими воспалительными заболеваниями половой сферы на основе использования инновационных методов лечения. Материалы и методы Было проведено изучение отдаленных результатов лечения (через год) 168 женщин с хроническим сальпингоофоритом, эндометритом и вагинитом. Объединение пациенток с воспалительными поражениями нижнего и верхнего отделов гениталий было обусловлено частым сочетанием этих нозологических форм. В зависимости от проведенной терапии были сформированы 2 группы. Группу наблюдения составили 97 пациенток, при лечении которых использовалась разработанная нами методика комплексного лечения: применение эфтиллина «У» интравагинально 7 дней, а затем «Андро-Гин» (компьютеризированный аппаратный комплекс) — 10 дней. В группу сравнения вошли 71 пациентка с вышеуказанной патологией, получавшие традиционную терапию. Проводилось изучение распространенности вредных привычек мужей (половых партнеров) пациенток группы наблюдения (n=45) и группы сравнения (n=35) с помощью специально разработанной анкеты, обследование и лечение их у уролога (по показаниям). Эфтиллин «У» — это препарат, синтезированный и разрешенный к промышленному производству МЗ РФ в 1993 году, представляет собой мазевую форму, содержащую 40% эфтидерма (водно-глицериновый комплекс ортотитана гидрохлорида), а также мефенаминовую кислоту 1,0, диклофенак 0,25, димедрол 0,1, фурадонин 0,5, тинидазол 0,05, трентал 0,05, лидазу 12,8 ПЕ, вильпрафен 0,5, нистатин 1,0, а также галавит 1,0, настойку пустырника 1,0 (в 100 г эфтиллина «У»). Существенным отличием данного препарата от известных лекарственных мазевых форм является малая концентрация (в 5-10 раз меньше), входящих в его состав активных ингредиентов, что позволяет сохранить выраженный терапевтический эффект при снижении (отсутствии) осложнений аллергического и токсического характера. Данный препарат обладает противовоспалительным, обезболивающим, антимикробным эффектом, нормализует микроциркуляцию, повышает фагоцитарную активность макрофагов в очаге воспаления, усиливает микробицидную функцию нейтрофилов [6]. Аппаратно-программный комплекс КАП-ЭЛМ-01 «Андро-Гин» сочетает в себе несколько физиотерапевтических методов: низкоинтенсивное лазерное и светодиодное излучение, электростимуляцию органов, магнитотерапию, цветоимпульсную терапию, что позволяет значительно усилить терапевтический эффект [5]. Пациентки обеих групп по показаниям получали антибактериальную терапию с учетом чувствительности микробных агентов. Традиционная терапия включала пероральные и интравагинальные антибактериальные препараты: доксициклин — 0,1 г 2 раза в день в течение 10 дней, метронидазол — 0,5 г 2 раза в сутки 5 дней, суппозитории вагинальные свечи — 14 дней, 1 свеча массой 3 г содержит 0,2 г комплексного соединения йода с поливинилпирролидоном («бетадин»). Исследование проводилось в соответствии с этическими стандартами биоэтического комитета ГБОУ ВПО «ИГМА», разработанными с учетом Хельсинской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правил клинической

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

107

практики в Российской Федерации», утвержденных Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266 с информированного согласия пациенток. Помимо специальных методов всем пациенткам было поведено углубленное общеклиническое исследование, гинекологический осмотр, кольпоскопия, цитологический скрининг, морфологическое исследование соскобов из цервикального канала и биоптатов шейки матки, а также ультразвуковое исследование органов малого таза (на аппарате Lodgiq-7 с помощью датчика, работающего на частоте 7,5 МГц). Статистическую обработку клинического материала проводили с помощью параметрического критерия Стьюдента и непараметрического критерия согласия (χ2) [8]; а также использовали программы Microsoft Excel 2002 (Microsoft Corp., США) и Statistica 6.0 for Windows (Stat Soft Inc., США). Результаты и их обсуждение Средний возраст обследованных в группах существенно не различался и составил 26,7±0,7 года и 27,4±0,9 года, длительность заболевания — 5,4±0,7 и 5,3±0,4 года соответственно. Группы были сопоставимы также по уровню образования и социальному положению. Клиническая картина хронических воспалительных заболеваний половой сферы неспецифична и, как правило, складывается из совокупности нескольких клинических симптомов. Наиболее частые жалобы пациенток с ХВЗГ по обращаемости представлены в табл. 1.

Таблица 1. Частота клинических симптомов у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий до и после лечения (%) Клинические симптомы

Группа с ХВЗГ до лечения

Группа наблюдения

Группа сравнения

Симптом вагинальных выделений

38,1±3,7

3,1±1,8***##

14,1±4,2***

Болевой синдром

29,8±3,5

2,0±1,4***##

12,7±4,0**

Планирование беременности

22,0±3,2

6,2±2,4***

14,1±4,3

Отсутствие беременности

19,0±3,0

5,2±2,3*** ##

16,9±4,4*

Нарушения менструальной функции

16,1±2,8

3,1±1,8***#

11,3±3,8*

Примечание: степень достоверности разности между показателями до лечения и после лечения: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001; между группами наблюдения и сравнения: # — p<0,05; ## — p<0,01

Применение эфтиллина «У» в сочетании с аппаратным лечением «Андро-Гином» способствовало значительному снижению частоты жалоб женщин, страдающих данной патологией, что свидетельствует об улучшении репродуктивного здоровья, повышении качества жизни и указывает на высокую эффективность проведенной терапии. Использование комплексного лечения способствовало увеличению количества семей со стабильным браком, а также

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

108

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

демонстрировало значительно меньшую частоту разводов в группе наблюдения, что обусловлено укреплением отношений в парах при совместном обследовании и лечении (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика семейного статуса у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями половой сферы (%)

‘3 (58) май 2012 г. в группе наблюдения была значимо выше и составила 45,4%, в группе сравнения — 28,2% (p<0,05); положительные исходы беременности также констатированы в группе пациенток, получавших комплексную терапию, — 90,9%, в группе с традиционным лечением — 40,0% (p<0,001).

Таблица 3. Частота методов контрацепции пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий до и после лечения (%)

Семейный статус

До лечения

Группа наблюдения

Группа сравнения n=71

Гражданский брак

28,0±3,5

16,5±3,8*

22,5±5,0

Методы контрацепции

До лечения

Группа наблюдения

Группа сравнения

Замужние

36,9±3,7

58,8±5,0***

45,1±5,9

Барьерные

27,9±4,4

32,1±6,4

45,2±6,9*

Незамужние

24,4±3,3

14,4±3,6*

11,3±3,8**

Разведенные

10,7±2,4

10,3±3,1#

21,1±4,8

Прерванный половой акт

40,4±4,8

13,2±4,6***

21,5±5,8*

КОК

7,7±2,6

30,2±6,3***##

9,8±4,2

ВМК с левоноргестрелом

10,6±3,0

24,5±5,9*#

9,8±4,2

Химические контрацептивы

8,6±2,8

нет

7,8±3,8

Календарный метод

4,8±2,1

нет

5,9±3,3

Примечание: степень достоверности разности сравниваемых показателей до лечения и после лечениям: * — p<0,05; *** — p<0,001; между группами наблюдения и сравнения: #* — p<0,05

Эффективность результатов лечения также была обусловлена достаточным временем консультирования, составлявшем в Центре планирования семьи 30 минут на одну пациентку. Количество посещений в группе наблюдения было значительно выше, чем в группе сравнения (10-12 и 5-7 соответственно). Большинство пациенток, получавших комплексную терапию, приходили на прием с мужьями. Совместное консультирование пары повышало приверженность женщин к проведению лечения, укрепляло семейные отношения, способствовало формированию здоровьесберегающего поведения и у мужчин-половых партнеров, что было подтверждено достоверным снижением распространенности табакокурения среди мужей (n’=1; χ2=7,79; p<0,01). В этой же группе значительная часть мужчин прошла обследование у уролога и получила лечение по поводу бактериоспермии в эякуляте (n’=1; χ2=7,03; p<0,01). Важным показателем отдаленных результатов консультирования и лечения явилось использование пациентками эффективных методов контрацепции в сочетании с лечебными преимуществами (табл. 3). Как видно из табл.3, в группе наблюдения значительно увеличилась количество пациенток, применявших комбинированные оральные контрацептивы, обеспечивающие хороший контроль менструального цикла, снижение симптомов дисменореи, образования кист яичников, а также снижение частоты рецидивов воспалительного процесса в генитальном тракте за счет повышения вязкости цервикального секрета и уменьшения величины менструальной кровопотери. Необходимо подчеркнуть повышение числа пользователей внутриматочной системы с левоноргестрелом в этой же группе пациенток, также обладающей лечебными преимуществами. При оценке частоты обращения женщин в течение 12 месяцев после проведенного комплексного лечения по поводу клинических симптомов заболевания отмечалось достоверное снижение этого показателя (n’=1; χ2=4,84; p<0,05) у пациенток группы наблюдения, что указывает на более высокую эффективность терапии с применением эфтиллина «У» в сочетании с аппаратным лечением «Андро-Гином» по сравнению с традиционным лечением. Одним из главных критериев эффективности проведенных лечебно-профилактических мероприятий явилось наступление беременности и ее исходы. Частота наступления беременности

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Примечание: степень достоверности разности сравниваемых показателей до и после лечения: * — p<0,05; *** — p<0,001; между группами наблюдения и сравнения: # — p<0,05; ## — p<0,01

Массо-ростовые показатели, а также критерии состояния здоровья новорожденных по шкале Апгар были значительно выше у женщин группы наблюдения (табл. 5).

Таблица 5. Характеристика здоровья новорожденных у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий Показатель

Группа наблюдения n=97

Группа сравнения n=71

Масса при рождении (г)

3505,67±103,89

3016,15± 108,16

p<0,01

Рост при рождении (см)

52,85±0,42

50,77±0,27

p<0,001

По шкале Апгар на 1-й мин. (баллы)

8,08±0,14

7,31±0,25

p<0,01

По шкале Апгар на 5-й мин. (баллы)

8,46±0,15

7,85±0,11

p<0,001

Полученные данные доказывают не только клиническую эффективность представленной комплексной терапии пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями половой сферы, но и указывают на социальную и экономическую результативность проведенного лечения.

‘3 (58) май 2012 г. Заключение Применение комплексной методики лечения с использованием эфтиллина «У» с последующим курсом аппаратной терапии комплексом «Андро-Гин» у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями генитального тракта по результатам отдаленных исследований способствует значимому снижению частоты клинических симптомов заболевания, рецидивов воспалительного процесса, увеличению наступления беременностей с благоприятными исходами, улучшению показателей здоровья новорожденных. Кроме того, применение комплексной терапии и достаточное время консультирования врачом увеличивает приверженность пациенток к высокоэффективным методам контрацепции. Обращает на себя внимание факт снижения частоты курения среди мужей в группе наблюдения, привлечение их к обследованию и лечению у уролога как показатель формирования здоровьесберегающего поведения, что также улучшает не только репродуктивное здоровье в парах, но и психологический климат. Это обусловливает укрепление семьи, о чем свидетельствует повышение числа семей со стабильным браком, низкий показатель разводов в группе наблюдения по сравнению с данными при использовании традиционной терапии. Таким образом, предложенная методика с использованием эфтиллина «У» в сочетании с аппаратным комплексом «Андрог-Гин» демонстрирует высокую клиническую эффективность у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями верхних и нижних отделов половой сферы, что позволяет рекомендовать ее к широкому применению в клинической практике, особенно на этапе прегравидарной подготовки.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

109

ЛИТЕРАТУРА 1. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: современные взгляды на проблему / А.В. Шуршалина // Consilium medicum. — 2011. — Т. 13, № 6. — С. 36-39. 2. Макарова И.О. Опыт применения препарата «Изопринозин» в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии / И.О. Макарова, Т.В. Шеманаева, Н.А. Шешукова // Consilium medicum. — 2011. — Т. 13, № 6. — С. 32-35. 3. Савочкина А.Ю. Иммунологические показатели в диагностике хронического цервицита и при сочетании его с эндометритом: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.Ю. Савочкина. — Челябинск, 2006. — 18 с. 4. Сидорова И.С. Принципы лечения воспалительных заболеваний внутренних половых органов / И.С. Сидорова, Н.А. Шешукова // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 4. — С. 65-68. 5. Стругацкий В.М. Лечение хронических воспалительных заболеваний органов малого таза: опыт применения аппаратнопрограммного комплекса «Андро-Гин» / В.М. Стругацкий, Е.С. Силантьева // Акушерство и гинекология. — 2002. — № 6. — С. 51-53. 6. Киппер С.Н. Отдаленные результаты комплексного лечения больных с применением многокомпонентных мазей эфтидерма и эфтиллина / С.Н. Киппер, Т.А. Юшкова, В.В. Юшков // Эфтидерм, эфтиллин и их применение в медицине: материалы межрегиональной научно-практ. конф., 8 июня 2004. — Пермь. — С. 26-31. 7. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России / Акушерство и гинекология. — 2007. — Т. 9. — С. 7-9. 8. Статистическая оценка достоверности результатов научных исследований / М-во здравоохранения РФ; под ред. Л.Ф. Молчановой. — Ижевск; 2004. — 96 с.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

110

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

È.Â. ÐßÁ×ÈÊÎÂ, È.Î. ÏÀÍÊÎÂ, Â.È. ÀÉÄÀÐÎÂ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

УДК 616-001.513

Âîññòàíîâèòåëüíîå ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ ñ âíóòðèñóñòàâíûìè ïåðåëîìàìè êîëåííîãî ñóñòàâà íà ñòàöèîíàðíîì ýòàïå

Ðÿá÷èêîâ Èëüÿ Âëàäèìèðîâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âåäóùèé íàó÷íûé ñîòðóäíèê íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîãî îòäåëà 420087, ã. Êàçàíü, óë. Äàóðñêàÿ, ä. 9, êâ. 53. òåë. (843) 298-52-65, e-mail: healthbringer@gmail.com

Проведена оценка качества восстановительного лечения 30 пациентов с внутрисуставными переломами коленного сустава, прошедших оперативное и восстановительное лечение. Комплекс реабилитационных мероприятий подбирался индивидуально и состоял из физиотерапевтического лечения, лечебной физической культуры, массажа и фармакологического сопровождения. Показана эффективность предложенного оптимизированного комплекса мероприятий восстановительного лечения. Ключевые слова: внутрисуставной перелом, коленный сустав, чрескостный остеосинтез, восстановительное лечение, качество жизни.

I.V. RYABCHIKOV, I.O. PANKOV, V.I. AIDAROV Republican clinical hospital at the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan

Reíabilitative treatment of patients with intraarticular fracrures of the knee joint at the stationary stage The evaluation of the quality of restorative treatment of 30 patients with intraarticular fractures of the knee joint, past surgical and restorative treatment was conducted. The complex of rehabilitation measures were selected individually and consisted of physiotherapy therapy, therapeutic physical culture, massage and pharmacological support. The efficiency of the optimized set of measures proposed rehabilitation was shown. Keywords: intra-articular fracture, knee, transosseous fixation, rehabilitation treatment, quality of life.

Переломы области коленного сустава занимают особое место в ряду около- и внутрисуставных переломов костей конечностей и относятся к одним из наиболее тяжелых повреждений опорно-двигательного аппарата. Частота таких переломов составляет от 4,0 до 6,1% всех переломов костей нижних конечностей [1] и от 4,0 до 12,0% по отношению ко всем внутрисуставным переломам [2]. Различного рода осложнения и неудовлетворительные исходы лечения переломов области коленного сустава достигают 50% и выше. Выход на инвалидность, по данным различных авторов, составляет 34,8%. Наиболее частыми осложнениями таких переломов является развитие контрактур и деформирую-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

щего артроза суставов поврежденных сегментов конечностей. 57% переломов мыщелков бедра и большеберцовой кости осложняются развитием деформирующего артроза коленного сустава [3]. Неудовлетворительные результаты лечения переломов области коленного сустава имеют место от 6 — 14% случаев [4, 5] до 6,1 — 34,9% [6]. Деформирующий артроз коленного сустава является наиболее частым осложнением переломов области коленного сустава [7]. На основании накопленного клинического опыта и имеющихся в отечественной и зарубежной медицинской литературе данных [4, 5, 9] авторами была выявлена потребность в оценке

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

111

Таблица 1. Качество жизни пациентов с внутрисуставными переломами коленного сустава после оперативного и восстановительного лечения Шкалы SF-36

Пациенты до восстановительного лечения и тренинга

Пациенты после восстановительного лечения и тренинга

P****

s**

m***

s**

m***

(GH)

76,6

18,2

3,3

78,7

11,6

2,1

0,53

<0,05

(PF)

96,2

6,1

1,1

97,5

3,7

0,7

<0,05

(RP)

82,5

27,2

16,9

3,1

0,42

<0,05

(RE)

76,9

17,7

3,2

78,3

28,4

5,2

0,23

<0,05

(SF)

48,9

13,2

2,4

52,2

8,2

1,5

1,17

<0,05

(BP)

79,7

19,8

3,6

82,5

11,7

2,1

0,67

<0,05

(VT)

68,5

12,9

2,4

71,7

15,5

2,8

0,87

<0,05

(MH)

71,7

11,2

72,4

17,7

3,2

0,19

<0,05

Примечание: Уровень значимости б=0,05. Число степеней свободы v=30. * Среднее. ** Стандартное отклонение. *** Стандартная ошибка. **** Вероятность б-ошибки

качества восстановительного лечения пациентов с внутрисуставными переломами коленного сустава на стационарном этапе. Цель исследования Оценить качество восстановительного лечения 30 пациентов с внутрисуставными переломами коленного сустава, прошедших оперативное и восстановительное лечение. Материал и методы Обследованы 30 пациентов с внутрисуставными переломами коленного сустава, прошедшие оперативное и восстановительное лечение. Переломы дистального суставного конца бедренной кости были у 12, переломы проксимального суставного конца большеберцовой кости — 18 больных. Пациентам был применен чрескостный остеосинтез спице-стержневыми аппаратами внешней фиксации (типы переломов B1, C1, C2 и C3 по Международной классификации переломов). Восстановительное лечение получили все 30 пациентов, из них мужчин — 13, женщин — 17. Средний возраст составил 44,5 года. Для оценки качества проведенного нами комплексного восстановительного лечения использовался общий опросник MOS 36-Item Short Form Health Survey (MOS SF-36) [8]. Этот опросник широко используется для оценки качества жизни, связанного со здоровьем, в различных популяциях [9]. Опросник включает в себя 36 вопросов, которые сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье, все шкалы формируют два показателя: душевное и физическое благополучие [10]. Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке с использованием пакета программ Microsoft Office Excel 2003 SP2. Достоверность различий определялась по параметрическому t-критерию Стьюдента при уровне значимости менее 0,05 (p<0,05). Комплекс реабилитационных мероприятий подбирался как с учетом индивидуальных характеристик пациента, так и особенностей самой операции чрескостного остеосинтеза внутрисуставных переломов коленного сустава. Он состоял из физио-

терапевтического лечения, лечебной физической культуры, массажа и фармакологического сопровождения. Реабилитация пациентов начиналась с предоперационной подготовки. Она включала в себя: обучение дыхательной гимнастике, рефлексотерапию, кинезитерапию, обучение некоторым бытовым навыкам, позволяющим после операции облегчить работу среднего и младшего медицинского персонала. Физиотерапевтическое лечение включало следующие методы: анальгетический — использовался аппарат «Амплипульс-5», миостимулирующий — использовался аппарат «Стимул-1», сосудорасширяющий — использовался аппарат ПОЛЮС-1, ионостимулирующий — использовался аппарат Биоптрон 2. Занятия лечебной физической культурой в послеоперационном периоде на стационарном этапе имели ряд особенностей. Первые 1-2 дня пациенты выполняли идеомоторные упражнения и изометрические напряжения мышц оперированной и здоровой нижней конечности. Последующие 10 дней пациенты выполняли движения в суставах здоровой конечности и в смежных суставах оперированной конечности. Длительность занятий составляла 30 мин., курсом 10 занятий. Массаж, который проводился пациентам с внутрисуставными переломами коленного сустава в послеоперационном периоде, подразделялся на два этапа: подготовительный и основной. Подготовительный массаж (3-5 сеансов) проводился на смежных сегментах оперированной конечности: стопа, голеностопный сустав, голень, тазобедренный сустав и ягодичные мышцы. Основной массаж (5-7 сеансов) выполнялся в области коленного сустава. Продолжительность процедуры — 15 минут ежедневно, курс лечения — 10 процедур. Основные задачи фармакологического сопровождения реабилитационного процесса пациентов с внутрисуставными переломами коленного сустава в послеоперационном периоде заключались в следующем: нормализация сосудистых расстройств, коррекция неврологических нарушений, купирование болевого синдрома, антибиотикопрофилактика воспалительных процессов, профилактика развития гетеротопических оссификатов, коррекция психосоматических изменений. Результаты Результаты исследования качества жизни представлены в таблице 1.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

112

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Выводы В результате анализа и статистической обработки полученных данных установлено, что качество жизни 30 пациентов с внутрисуставными переломами коленного сустава повышается после полученного лечения. Это подтверждается результатами по всем 8 шкалам опросника MOS SF-36. Показана эффективность предложенного оптимизированного комплекса мероприятий восстановительного лечения для этих пациентов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ledaye J., Lokietek W., Gecloedt Ph., Delefortrie G., De Nayer P., Rombouts J.J., Vinsent A. Quatre annees d’application de la technique d’llizarov //Acta ortopaed, belg.— 2002, 54, № 3. — P. 335-347. 2. Соколов В.А. Оперативное лечение переломов дистального отдела бедра у пострадавших с сочетанной и множественной травмой / В.А. Соколов, Е.И. Бялик, А.Т. Такиев, О.И. Бояршинова // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. — 2004. — № 1. — С. 20-26. 3. Витюгов И.А. Оперативное лечение посттравматического деформирующего артроза коленного сустава / И.А. Витюгов, В.С. Степанов // Ортопед. травматол. — 1979. — № 7. — С. 7-12.

‘3 (58) май 2012 г.

4. Шелухин Н.И. Особенности дифференциальной диагностики и тактики лечения больных с переломами мыщелков бедренной и большеберцовой костей / Н.И. Шелухин // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 1998. — № 6. — С. 63-65. 5. Шелухин Н.И. Сравнительная оценка результатов лечения переломов мыщелков бедренной и большеберцовой костей различными способами / Н.И. Шелухин // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 1992. — № 4-6. — С. 202-206. 6. Нигматуллин К.К. Чрескостный остеосинтез при лечении переломов в области коленного сустава / К.К. Нигматуллин // Гений ортопедии. — 1996. — № 1. — С. 71-73. 7. Volpin G. Degenerative Arthritis after Intra-Articular Fractures of the Knee. Long-Term Results / G. Volpin, G.S.E. Dowd, A. Stein // J. Bone Joint Surg. — 1990. — V. 72B (4). — P. 634-638. 8. Ware J.E., Kosinski M., Keller S.D. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User`s Manual // The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass. — 1994. 9. McHorney C.A., Ware J.E. Jr., Lu J.F.R. et al. The MOS 36-item Short Form Health Survey (SF-36): III. Tests of data quality, scaling. 10. Stewart A.L., Greenfield S., Hays R.D. et al. Functional status and well-being of patients with chronic conditions. JAMA 1989; 262:907913.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå 8-10 ñòðîê íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå ëèòåðàòóðíûõ èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè.

Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

113

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ À.Â. ÑÏÈÐÈÄÎÍÎÂ, Ë.Ô. ÑÀÁÈÐÎÂ Êëèíè÷åñêèé ãîñïèòàëü ÌÑ× ÌÂÄ Ðîññèè ïî Ðåñïóáëèêå Òàòàðñòàí

УДК 616-082:616-052:638.153.3

Îöåíêà óäîâëåòâîðåííîñòè êà÷åñòâîì ìåäèöèíñêèõ óñëóã ïàöèåíòàìè ñ áîëåçíÿìè îðãàíîâ ïèùåâàðåíèÿ

Ñïèðèäîíîâ Àëüáåðò Âàëåðüåâè÷ êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàìåñòèòåëü íà÷àëüíèêà ïî êëèíèêî-ýêñïåðòíîé ðàáîòå 420059, ã. Êàçàíü, óë. Îðåíáóðãñêèé Òðàêò, ä. 132, 89046668452@bk.ru

Проведено изучение мнения пациентов гастроэнтерологического отделения круглосуточного многопрофильного стационара, работающего в системе обязательного медицинского страхования, о предоставляемом качестве услуг. Методика оценки уровня удовлетворенности с использованием весовых коэффициентов. Ключевые слова: болезни органов пищеварения, удовлетворенность, качество, услуги.

A.V. SPIRIDONOV, L.F. SABIROV Hospital Medical Unit Ministry of Internal Affairs of Russian in the Republic of Tatarstan

Assessment of satisfaction with the quality of medical services by patients with diseases of the digestive system The study of the views of patients around the clock gastroenterology department general hospital operating in a system of compulsory health insurance, about given quality of services is spent. The method of assessing the level of satisfaction with the use of weights was proposed. Keywords: diseases of the digestive system, satisfaction, quality, service.

Целью исследования явилось изучение мнения пациентов гастроэнтерологического отделения круглосуточного многопрофильного стационара, работающего в системе обязательного медицинского страхования, о предоставляемом качестве услуг. Проведено анкетирование 248 пациентов в возрасте старше 18 лет, проходивших стационарное лечение и давших добровольное информированное согласие на участие в исследовании, при выписке пациентов по специально разработанной анкете. В результате проведенного предварительного анализа были отобраны 22 вопроса и проведена их группировка на две группы критериев — медицинские и организационные. С целью изучения весомости критериев качества предоставляемых услуг был использован метод экспертных оценок с расчетом коэффициента конкордации. В экспертизе приняло участие 18 специалистов в области организации здравоохранения со стажем работы в данной области 10 лет и более. Для изучения взаимосвязи изучаемых критериев от половозрастных характеристик, социального статуса, длительности

заболевания был использован дисперсионный анализ ANOVA. Расчеты проводились с использованием статистической программы Statistica 8. Для проверки гипотезы однородности дисперсий использовался критерий Левена, проверялось соответствие нормальному закону распределения изучаемых переменных. Анализ изучения организационных критериев (табл. 1) показал, что 90% из них имеют положительную оценку. Низкий уровень оценки получил критерий доступности информационных материалов — 0,47. Медицинские критерии 91,6% пациентов оценили положительно, отрицательную оценку получили полнота и доступность разъяснения врачами рекомендаций при выписке — 0,57. Следующим этапом была оценка критериев с позиции их весомости к итоговой оценке. Для этого после экспертной оценки каждому критерию была присвоена их весомость. Суммарно весомость критерия 1 составила 0,43, критерия 2 — 0,57. С учетом коэффициентов весомости общий уровень удовлетворенности составил 0,89.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

114

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Изучение зависимости удовлетворенности зависимых переменных от половозрастных характеристик пациентов гастроэнтерологического отделения круглосуточного стационара показало, что в среднем мужчины больше удовлетворены работой приемного отделения, в отличие от женщин. Средняя оценка, выставленная мужчинами, составила 3,6 бала, женщинами — 2,6 бала из возможных 6. Причем лица мужского пола более молодого возраста (18-35 лет) показали большую удовлетворенность, нежели женщины аналогичного возраста.

‘3 (58) май 2012 г. Таким образом, предлагаемая методика оценки удовлетворенности качеством услуг круглосуточного многопрофильного стационара пациентами на примере гастроэнтерологического отделения позволяет проводить оценку организационного и медицинского уровня качества предоставляемых услуг. Выявление проблемных критериев и своевременная их коррекция являются одним из действенных механизмов повышения качества медицинской помощи.

Таблица 1. Коэффициент удовлетворенности пациентов гастроэнтерологического отделения многопрофильного стационара качеством медицинских услуг Критерии оценки

Коэффициент удовлетворенности

Организационные (критерий 1) Работа приемного отделения

0,67

Соблюдение учреждением режима дня

0,94

Внешний вид врача

0,97

Внешний вид медицинских сестер

0,95

Сроки ожидания госпитализации

0,63

Доступность информационных материалов

0,47

Условия (бытовые) пребывания в отделении

0,92

Условия (бытовые) пребывания в стационаре

0,93

Состояние санитарных комнат

0,91

Современность оборудования

0,85

Удовлетворенность критерием 1

0,82

Медицинские (критерий 2) Полнота медицинского осмотра

0,82

Забота и внимание со стороны врачей

0,93

Забота и внимание со стороны медицинских сестер

0,91

Уровень знаний врачей

0,94

Уровень знаний медицинских сестер

0,91

Время, уделяемое при осмотре

0,71

Достижение ожидаемого результата от лечения

0,83

Доступность объяснений врача по поводу лечения

0,96

Разъяснения рекомендаций при выписке

0,57

Своевременность обследования

0,92

Сроки госпитализации

0,73

Уровень диагностики

0,79

Удовлетворенность критерием 2

0,81

Общий уровень удовлетворенности

0,8

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

115

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Í.À. ÄÀÍÈËÎÂÀ, Ð.À. ÀÁÄÓËÕÀÊÎÂ, À.Õ. ÎÄÈÍÖÎÂÀ, Í.À. ×ÅÐÅÌÈÍÀ, Ñ.Ã. ÃËÅÁÀØÅÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò УДК 616.31-07:616.34-002 Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÌÇ ÐÒ

Êëèíè÷åñêèé ñëó÷àé ïîçäíåé äèàãíîñòèêè öåëèàêèè

Àáäóëõàêîâ Ðóñòåì Àááàñîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. (843) 261-51-99, e-mail: rustemabdul@mail.ru

В статье представлены результаты клинического наблюдения случая несвоевременной диагностики целиакии и позднего назначения аглютеновой диеты. Своевременное назначение лечения позволяет добиться регрессии клинических проявлений энтеропатии и приводит к восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки, предотвращает развитие тяжелых осложнений. Ключевые слова: целиакия, диагностика, лечение.

N.A. DANILOVA, R.A. ABDULHAKOV, A.CH. ODINTSOVA, N.A. CHEREMINA, S.G. GLEBASHEVA Kazan State Medical University Republican clinical hospital at the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

A clinical case of late diagnosis of celiac disease The paper presents the results of clinical observation of delayed diagnosis of celiac disease case and the late appointment of a gluten-free diet. Timely treatment allows for the appointment of the regression of clinical manifestations of celiac disease and leads to the restoration of the normal structure of the mucous membrane of the small intestine and prevents the development of serious complications. Keywords: celiac disease, diagnosis and treatment.

Целиакия — энтеропатия, поражающая тонкую кишку у генетически предрасположенных детей и взрослых, проявляющаяся при употреблении пищи, содержащей глютен [1]. Диагностическим критерием целиакии является атрофия слизистой оболочки тонкой кишки, при которой укорочены ворсинки и значительно удлинены крипты, происходит замещение поврежденных зрелых энтероцитов малодифференцированными. Принципиальной особенностью гиперрегенераторной атрофии при глютеновой энтеропатии является способность к восстановлению структуры после исключения глютена из пищевого рациона. Длительное лечение аглютеновой диетой приводит к восстановлению нормального строения слизистой оболочки, улучшению всасывания и выздоровлению большинства больных. У остальных ворсинки остаются частично атрофированными, но эпителий становится высокодифференцированным, симптомы мальабсорбции становятся менее выраженными. Распространенность целиакии в большинстве районов мира среди здорового населения варьирует с частотой 1:100 — 1:200 [2]. Отношение диагностируемых случаев целиакии к недиагностированным в Европе составляет 1:5 — 1:13.

Больная N, 27 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение РКБ 08.11.2011 по направлению из ЦРБ с жалобами на боли в левой подвздошной и околопупочной областях, не связанные с приемом пищи и физической нагрузкой, усиливающиеся при акте дефекации, на диарею от двух до шести раз в сутки (стул водянистого или кашицеобразного характера без патологических примесей, объемом 1000 мл). Беспокоило вздутие живота через 5-10 минут после еды, периодическая рвота, возникающая сразу после приема пищи (максимум до трех раз в день), которая приносила облегчение, снижение массы тела (похудела на 10 кг за 3 месяца), на плохой аппетит, слабость, ломкость ногтей, выпадение волос. Пациентка считает себя больной с 2008 года, когда впервые через 2 месяца после родов появился жидкий стул до 3 раз в сутки, продолжительностью около 2 недель, который купировался самостоятельно (к врачу не обращалась). В августе 2011 года вновь появился жидкий стул до двух раз в день, присоединилась боль внизу живота, ноющего характера, вздутие живота, чувство тошноты при запахе еды, рвота съеденной

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

116

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

пищей, которая приносила облегчение. Больная принимала лоперамид, но эффекта не было. 17 августа обратилась к участковому терапевту, который поставил диагноз: хронический панкреатит, дисбактериоз кишечника. Врачом было назначено лечение: панкреатин, дротаверин, омепразол. На фоне лечения прекратилась рвота, боль внизу живота, диарея. Через три дня снова обратилась к терапевту с жалобами на жидкий стул, тошноту, отеки на голенях по утрам, вздутие живота. В конце августа больная была госпитализирована в ЦРБ города Нижнекамска. После обследования был выставлен диагноз: хронический колит с синдромом диареи. Анализ крови: Hb — 102г/л, эритроциты — 4,43х10¹², ЦП — 0,69, общий белок — 52 г/л, альбумины — 52%. Данные ирригографии: заполняются все отделы толстого кишечника, контраст проникает в тонкий кишечник. Гаустрация снижена, стенки эластичны. Стойких сужений, дефектов не выявлено. Данные фиброколоноскопии: толстая кишка осмотрена тотально, терминальный отдел подвздошной кишки на 15 см без воспалительных изменений. Было назначено лечение: фуросемид, пентоксифиллин, железа сульфат с аскорбиновой кислотой. После проведенного лечения больная была выписана с улучшением. В конце сентября вновь появилась диарея до четырех раз в сутки, тошнота, вздутие и сильные боли внизу живота. Терапия положительного результата не принесла. В середине октября повторно была госпитализирована в ЦРБ с жалобами на диарею, где впервые была заподозрена целиакия. Для уточнения диагноза была направлена в РКБ. Объективно при поступлении в РКБ: общее состояние удовлетворительное, рост — 158 см, вес — 38 кг, ИМТ — 15,22. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледной окраски, отмечается ломкость ногтей. Легкие и сердце без патологических изменений. Живот значительно вздут, симметричный, участвует в акте дыхания, при пальпации безболезненный. Печень, селезенка не увеличены.

‘3 (58) май 2012 г. Результаты обследования В клиническом анализе крови гипохромная анемия (гемоглобин 100г/л, эритроциты 4,43*10¹², ЦП — 0,67). При биохимическом исследовании крови выявлена гипоальбуминемия (общий белок — 50 г/л, ПТИ — 44%). При копроскопии — стеаторея (кристаллы жирных кислот+++, единичные капли жира в поле зрения). В иммунограмме ЦИК 304 ус.ед. При эзофагогастродуоденоскопии выявлено: луковица 12-п.к. не деформирована, слизистая крупнозернистая, залуковичный отдел свободно проходим, слизистая с нерезко выраженной мелкой исчерченностью на складках, что характерно для целиакии. Гистология слизистой оболочки кишки из залуковичного отдела 12-перстной кишки: кусочки слизистой тонкой кишки с выраженной лимфоидной инфильтрацией, истончение слизистой, субатрофия эпителия. Тест на антиглиадиновые антитела положительный (антитела к тканевой трансглютаминазе IgA больше 200 Ме/мл, антитела к глиадину IgA — 115,4 Ме/мл, антитела к тканевой трансглютаминазе IgG обнаружены). На основании данных ФГДЭС, результатов морфологического исследования, данных серологического исследования, железодефицитной анемии был установлен диагноз глютеновой энтеропатии. Было назначено: аглютеновая диета, панкреатин, аминоплазмаль, сорбифер, витамины. Через неделю больная стала отмечать улучшение самочувствия, состояние нормализовалось: исчезли рвота, диарея, боль в животе. Больная была выписана домой в удовлетворительном состоянии с рекомендацией последующего наблюдения по месту жительства. ЛИТЕРАТУРА 1. Практическое руководство Всемирной организации гастроэнтерологов (ВОГ-OMGE), февраль 2005 года. 2. Одинцова А.Х. Особенности течения глютеновой энтеропатии у взрослых. — Практическая медицина. — 2006. — № 4 (18). — С. 11-12.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÂËÈßÍÈÅ ÝÐÀÄÈÊÀÖÈÎÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ HELICOBACTER PYLORI ÍÀ ÐÀÇÂÈÒÈÅ ÐÀÊÀ ÆÅËÓÄÊÀ Ñ öåëüþ îïðåäåëåíèÿ ðîëè ýðàäèêàöèîííîé òåðàïèè H. pylori â ñíèæåíèè ðèñêà ðàçâèòèÿ ðàêà æåëóäêà ó÷åíûå èç Áîëîíñêîãî óíèâåðñèòåòà (Èòàëèÿ) âûïîëíèëè ìåòà-àíàëèç èìåþùèõñÿ ïóáëèêàöèé ïî äàííîé ïðîáëåìå. Ïîèñê èññëåäîâàíèé ïðîâîäèëñÿ â áàçàõ äàííûõ Íàöèîíàëüíîé ìåäèöèíñêîé áèáëèîòåêè ÑØÀ MEDLINE, EMBASE, Êîêðàíîâñêîé áèáëèîòåêè, ïîèñêîâîé ñèñòåìû Google Scholar, à òàêæå â online-âåðñèè ðåãèñòðà êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé âïëîòü äî 31 ÿíâàðÿ 2009 ã. áåç ÿçûêîâûõ îãðàíè÷åíèé. Â õîäå ïîèñêà äâóìÿ íåçàâèñèìûìè ýêñïåðòàìè îòáèðàëèñü è îöåíèâàëèñü ðàíäîìèçèðîâàííûå êîíòðîëèðóåìûå èññëåäîâàíèÿ, â êîòîðûõ ïðîâîäèëîñü ñðàâíåíèå ýðàäèêàöèîííîé òåðàïèè ó H. pylori-ïîëîæèòåëüíûõ ïàöèåíòîâ, è â êîòîðûõ îöåíèâàëîñü âîçíèêíîâåíèå ðàêà æåëóäêà èëè ïðîãðåññèðîâàíèå ïðåäðàêîâûõ î÷àãîâ â õîäå ïåðèîäà ïîñëåäóþùåãî íàáëþäåíèÿ. Âñå èññëåäîâàíèÿ áûëè âûïîëíåíû â ðåãèîíàõ ñ âûñîêîé ÷àñòîòîé âñòðå÷àåìîñòè ðàêà æåëóäêà (â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ â Àçèè). Êàê îêàçàëîñü, ðàê æåëóäêà ðàçâèëñÿ ó 37 èç 3388 ïàöèåíòîâ (1,1%), ïîëó÷àâøèõ ýðàäèêàöèîííîå ëå÷åíèå H. pylori â ñðàâíåíèè ñ 56 èç 3397 íåëå÷åííûõ ïàöèåíòîâ (1,7%), ñîñòàâèâøèõ ãðóïïó êîíòðîëÿ. Ïðè ïðîâåäåíèè îáúåäèíåííîãî àíàëèçà 6 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ îáùèì ÷èñëîì ó÷àñòíèêîâ 6695, íàõîäèâøèõñÿ ïîä íàáëþäåíèåì â òå÷åíèå 4-10 ëåò, îêàçàëîñü, ÷òî îòíîñèòåëüíûé ðèñê ðàçâèòèÿ ðàêà æåëóäêà ñîñòàâèë 0,65 (95% äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë 0,43-0,98). Îãðàíè÷åíèÿìè äàííîãî îáçîðà ÿâëÿåòñÿ òî, ÷òî âñå èññëåäîâàíèÿ (çà èñêëþ÷åíèåì îäíîãî) áûëè ïðîâåäåíû â Àçèè, òîëüêî â 2 îöåíèâàëàñü ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ðàêà æåëóäêà è òîëüêî äâà èññëåäîâàíèÿ áûëè äâîéíûìè ñëåïûìè. Èñòî÷íèê http://www.antibiotic.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

117

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ Å.Â. ÃÎËÎÂÀÍÎÂÀ Öåíòðàëüíûé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ãàñòðîýíòåðîëîãèè, ã. Ìîñêâà

УДК 616.36-002

Êîìïëåêñíûé ïîäõîä ê òåðàïèè õðîíè÷åñêèõ äèôôóçíûõ ïîðàæåíèé ïå÷åíè

Ãîëîâàíîâà Åëåíà Âëàäèìèðîâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùàÿ îòäåëåíèåì õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïå÷åíè ¹ 1 111123, ã. Ìîñêâà, ø. Ýíòóçèàñòîâ, ä. 86, òåë. (495) 304-95-54, e-mail: golovanovaev@mail.ru

E.V. GOLOVANOVÀ Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow

Complex approach to treatment of chronic diffuse hepatic lesions Хронические заболевания печени (ХЗП) включают широкий спектр нозологически самостоятельных диффузных воспалительных заболеваний печени различной этиологии. Повреждение печени вызывает серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикационной функции и антимикробной защиты. Рост заболеваемости ХЗП различной этиологии неуклонно растет, в связи с чем проблема поиска новых высокоэффективных лекарственных препаратов для восстановления и нормализации печеночных функций чрезвычайно актуальна. Основными этиологическими факторами ХЗП являются токсическое действие метаболитов алкоголя и лекарств, а также инфицирование гепатотропными вирусами. Основными звеньями в патогенезе ХЗП являются прямой и опосредованный цитотоксический эффекты повреждающих факторов (алкоголь, вирусы, провоспалительные цитокины, эндотоксины, циркулирующие иммунные комплексы и др.), повреждение мембран гепатоцитов, усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), дефицит ферментов микросомального окисления, стимуляция фиброгенеза. В соответствии с этим действие препаратов, оказывающих избирательное действие на печень (так называемых гепатопротекторов), должно быть направлено на восстановление гомеостаза в печени, нормализацию структуры и функции мембран печеночных клеток и внутриклеточных органелл с целью повышения устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию липидного обмена, нормализацию функциональной активности гепатоцитов и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Этим требованиям отвечают гепатопротекторы, содержащие в качестве основного действующего вещества эссенциальные фосфолипиды (ЭФ).

Фосфолипиды (ФЛ) необходимы для роста, развития и нормального функционирования всех соматических клеток, поэтому их называют эссенциальными. Со снижением жидкостности (т. е. увеличением микровязкости, определяемой степенью подвижности жирнокислотных цепей ФЛ) мембран затрудняется диффузия субстратов и продуктов в более вязкой фазе, тормозится движение веществ как вдоль поверхности мембраны («латеральная» диффузия), так и между наружным и внутренним слоями мембраны (т.н. диффузия флип-флоп). Мембраны клеток на 65% состоят из ФЛ, которые в свою очередь на 80-90% состоят из фосфатидилхолина (ФХ). ФХ является основным и универсальным природным ФЛ, потребность в котором для роста, развития и функционирования особенно высока для быстро обновляющихся клеток крови и печени. В печени ФХ участвуют в образовании и экскреции желчи, в функционировании ключевого фермента монооксигеназной системы печени — цитохрома Р450, с помощью которого осуществляются детоксикация и синтез биологически активных веществ. Основные механизмы действия эссенциальных фосфолипидов хорошо изучены: • мембранопротективный: нормализация текучести клеточных мембран и репарация гепатоцитов за счет восстановления фосфолипидного бислоя путем встраивания молекул ФЛ в поврежденные клеточные мембраны гепатоцитов; защита клеточных органелл (митохондрий, микросомальных ферментов) от повреждения, усиление детоксицирующей функции гепатоцитов; • антиоксидантный: уменьшение окислительного стресса за счет предотвращения окисления жира в печени;

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

118

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

• антифибротический: ЭФ препятствуют развитию фиброза, а также способствуют его регрессии путем подавления активности коллагеназы и трансформации звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие; • противовоспалительный: уменьшение синтеза провоспалительных цитокинов (TNFα, Il-1β). Молекулы ФЛ встраиваются в места непосредственного повреждения мембраны гепатоцита, замещая имеющиеся дефекты и защищая органеллы клетки. Ненасыщенные жирные кислоты ФЛ повышают текучесть клеточных мембран, улучшают их эластичность, нормализуют проницаемость, уменьшают перекисное окисление липидов. ЭФ, являющиеся основными элементами в структуре оболочки и органелл гепатоцитов, нормализуют функционирование липидзависимых ферментных транспортных систем печеночных клеток, обеспечивают нормальные процессы окислительного фосфорилирования, регулируют метаболизм липидов и белков. Таким образом, воздействуя на основные звенья патогенеза ХЗП, ЭФ способствуют нормализации важнейших функций гепатоцита и печени в целом. Другим эффективным гепатопротективным средством являются плоды молочного чертополоха (Silybum marianum — семейство сложноцветные), применяющиеся для лечения заболеваний печени уже на протяжении 2000 лет [1]. Стандартный экстракт, известный как силимарин, содержит 3 флавоноида (силибинин, силидианин, силихристин), среди которых преобладает наиболее активный компонент силибин. Сохраняя глютатион в клетках печени и стабилизируя мембрану гепатоцитов во время оксидативной атаки, силибин является эффективным антиоксидантом. Экспериментальные исследования на животных показали, что силибин блокирует оксидативное действие ацетаминофена (парацетамола), алкоголя, четыреххлористого углерода [2, 3]. Известно, что многие флавоноиды плохо абсорбируются, так как их молекулы слабо взаимодействуют с маслами и другими липидами и вследствие этого они строго ограничены в возможности прохождения через наружную липидную мембрану энтероцитов в тонком кишечнике. Однако водорастворимые молекулы флавоноидов могут превращаться в липофильные молекулярные комплексы, называемые фитосомами, которые лучше транспортируются из гидрофильной в липофильную среду мембраны энтероцитов и далее в клетку, в конечном итоге попадая в кровь [4, 5]. Липидная фаза субстанции, используемая для создания липофильных флавоноидов, представлена фосфолипидами сои, преимущественно ФХ. Фитосомы не являются липосомами, это соединение из нескольких связанных вместе молекул, в то время как липосомы представляют собой совокупность множества фосфолипидных молекул, окруженных активными фитомолекулами, но без специфических связей. Силибиновый фитосомальный комплекс — это наиболее биодоступный комплекс из существующих фитосом, фармакокинетика которого у человека хорошо изучена [6, 7]. Так, при равных дозах силибина, принятых перорально, уровень фитосомальной формы силибина в плазме крови значительно превышает уровень обычного силибина. В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев в возрасте 16-26 лет (n=8) изучена фармакокинетика фитосомальной и обычной форм силибина. Прием обоих препаратов осуществлялся перорально однократно в дозе 360 мг [8]. Через восемь часов уровень фитосомальной формы силибина в плазме крови превышал уровень обычного силибина почти в три раза. При измерении общей площади под фармакокинетической кривой (AUC) выявлено, что абсорбция фитосомальной формы силибина в пять раз выше обычной. Группа больных (n=9), ранее пере-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. несших холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни, получала однократно внутрь суточную дозу 120 мг силибина в составе фитосомы или силимарина [9]. Желчь этих пациентов, собранная через 48 часов, содержала 11% силибина от общей дозы в случае приема фитосомы и 3% в случае приема некомплексного источника силибина. В этом исследовании уровень силибина в плазме почти не определялся, что позволило предположить, что однократная пероральная доза 120 мг силимарина может быть клинически неэффективной. Таким образом, в исследованиях наглядно показано, что в составе силибин-фосфатидилхолинового комплекса оба компонента усиливают действие друг друга, проявляя синергизм воздействия на поврежденные гепатоциты. При применении сибилин-фосфатидилхолинового комплекса показаны лучшие результаты в отношении снижения активности печеночных ферментов при лечении хронических гепатитов (ХГ) и циррозов печени (ЦП) различной этиологии [10, 11]. В 1991 году проведены исследования, в которые были включены пациенты с ХЗП вирусной и алкогольной этиологии (n=232), принимавшие фитосомальный силибин (ФС) [10, 11] в суточных дозах 240-360 мг на протяжении 150 дней. Пациенты группы сравнения получали некомплексный силибин (n=49), в контроле — плацебо (n=117). Эффективность основывалась главным образом на оценке уровня печеночных ферментов в плазме крови, а именно аспарагиновой (АСТ) и аланиновой (АЛТ) трансаминаз, а также гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП). В группе пациентов с алкогольным гепатитом, принимавших ФС, сывороточные уровни АСТ и АЛТ нормализовались значительно быстрее, чем в группе сравнения [10, 11]. В 1992 году итальянские исследователи сообщили о результатах рандомизированного контролируемого исследовании с участием пациентов с хроническим персистирующим гепатитом [12]. Больные получали 240 мг ФС (n=31) или плацебо (n=34) по одной капсуле дважды в день на протяжении трех месяцев. Прием фитосомы сопровождался значительным снижением уровней обеих трансаминаз, в то время как в группе плацебо активность ферментов возросла. В 1993 году проведено пилотное исследование эффективности ФС на 20 пациентах с ХГ вирусной (В и/или С) этиологии в стадии обострения [13]. В течение 7 дней основная группа (n=10) получала 480 мг ФС в сутки, контрольная группа (n=10) — плацебо. Снижение уровней АЛТ на 29%, АСТ — на 25% и ГГТП — на 20% от исходных значений в сыворотке крови наблюдалось у пациентов из основной группы. В контрольной группе только ГГТП показал значительное снижение (8% в сравнении с 20% в основной группе) [13]. В этом исследовании в результате лечения выявлено снижение (p>0,05) уровня побочного продукта ПОЛ — сывороточного малонового диальдегида (МДА). Дозозависимая эффективность фитосомы исследована еще в 1993 году [14]. Пациенты с ХГ вирусной или алкогольной этиологией были рандомизированы в 3 группы. Одна группа (n=19) получала 160 мг ФС в сутки, другая (n=17) — 240 мг, третья (n=18) — 360 мг ФС в сутки в течение двух недель. Исследователи отметили, что суточная доза 160 мг в сутки обеспечивает стабильный уровень трансаминаз, суточная доза 240 мг оказывает более выраженное гепатопротективное действие, а при тяжелом течении заболевания наиболее эффективна суточная доза 360 мг ФС. Безопасность применения ФС для пациентов с ЦП доказана в клинических исследованиях. Так, прием препарата пациентами с ЦП (Child-Pugh A) в суточных дозах 120 мг, 240 мг и 360 мг не сопровождался тяжелыми побочными эффектами. Кумуляции препарата в печени при фармакокинетическом исследовании не выявлено [14, 15]. Безопасность фитосомальной формы силибина хорошо изучена [3, 8, 15]. Согласно результатам исследований [8],

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

119

Таблица 1. Динамика лабораторных показателей сыворотки крови у больных АБП на фоне лечения Фосфонциале и Эссенциале Форте Н (В.Г. Кукес, Л.И. Павлова, Л.В. Шилер, 2007) Показатели

Фосфонциале

Эссенциале Форте Н

Исходно

После лечения

Исходно

После лечения

Билирубин общий, мкмоль/л

68±6

17±6*

72±7

22±7*

АЛТ, ед/л

72±6

45±7*

78±8

41±4*

АСТ, ед/л

86±9

41±6*

91±9

38±5*

ЩФ, ед/л

485±19

256±16*

458±22

238±7*

ГГТП, ед/л

1510±135

51±7*

1970±174

61±9*

ХС общий, ммоль/л

6,93±0,95

4,53±0,71*

6,67±0,88

4,69±0,56*

ТГ, ммоль/л

2,8±0,32

1,75±0,17*

2,72±0,25

1,86±0,19*

ЛПНП, ммоль/л

4,17±1,33

1,86±1,12*

3,85±1,24

1,61±1,24*

ЛПВП, ммоль/л

1,1±0,24

1,8±0,17*

1,2±0,17

1,7±0,19*

Примечание * p<0,05 — достоверное отличие от исходного показателя

ФС превосходно переносится здоровыми добровольцами и больными с ХЗП (n=232) в дозах 240 и 360 мг на протяжении от 3 недель до 4 месяцев. О незначительных отрицательных воздействиях (тошнота, изжога, диспепсия, кратковременная головная боль) сообщили только 12 пациентов (5,2% изученного общего количества) по сравнению с 8,2% пациентов, которые получили некомплексный силибин и 5,1% пациентов, получавших плацебо. В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и собаках установлено, что ФС, принимаемый внутрь в высоких дозах (до 1000 мг/кг массы) не оказывает неблагоприятного воздействия на центральную нервную систему, сердечно— сосудистые или респираторные функции, не влияет на моторику желудочно-кишечного тракта. ФС не оказывал никаких очевидных отрицательных воздействий на воспроизводство крыс и не показал мутагенных эффектов в нескольких тестовых системах [7, 16]. На российском фармацевтическом рынке имеется гепатопротектор Фосфонциале® (капсулы, Канонфарма Продакшн, Россия) — комплексный препарат, в состав которого входят ЭФ в комбинации с флавоноидами расторопши пятнистой. Одна капсула содержит липоид С100 — 200 мг, «силимар» — 70 мг, вспомогательные вещества — до получения капсулы массой 400 мг. Препарат рекомендуется применять в дозе 2 капсулы 3 раза в день. Очевидно, что состав препарата весьма рационален, так как он представляет собой сибилинфосфатидилхолиновый комплекс. Основная фракция фосфолипидов в препарате представлена фосфатидилхолином (94%), который восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембранах фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость мембран и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени. Силимар в свою очередь взаимодействует со свободными радикалами, переводя их в менее токсичные соединения, прерывает процесс ПОЛ и препятствует разрушению клеточных структур и мембран. В уже поврежденных гепатоцитах силимар стимулирует синтез белков и фосфолипидов, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Силимар и эссенциальные фосфолипиды в данном комплексе, как было показано выше, являются синергистами, потенцируют и усиливают действие друг друга. Особенно выражено это синергическое действие на репарацию мембран гепатоцитов и поддержание их текучести.

Оба компонента подавляют развитие фиброза, что способствует предотвращению развития цирроза печени. Имеются результаты отечественных клинических исследований эффективности Фосфонциале® при алкогольной болезни печени (АБП). Как известно, алкоголь наряду с гепатотропными вирусами является ведущим этиологическим фактором в развитии ХЗП. В России около 10 млн больных хроническим алкоголизмом. Примерно у трети из них вследствие длительного повреждающего действия этанола развивается АБП. Широкая распространенность АБП и социальная значимость ее последствий определяет актуальность и важность поиска и внедрения в лечебную практику новых высокоэффективных препаратов, способных влиять на звенья патогенеза этого тяжелого заболевания. Клиническая эффективность гепатопротектора Фосфонциале® изучена в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании (В.Г. Кукес, Л.И. Павлова, Л.В. Шилер, 2007). В исследовании принимали участие 50 пациентов с АБП на стадии стеатоза и стеатогепатита, рандомизированные на 2 группы по 25 человек в каждой. В качестве препарата сравнения был выбран широко применяемый в России гепатопротектор Эссенциале Форте Н (компания Авентис) — капсулы для перорального применения, каждая из которых содержит 300 мг эссенциальных фосфолипидов. После проведения курса терапии в течение 3 месяцев в обеих группах выявлено уменьшение ранее увеличенных размеров печени, оцениваемых с помощью ультразвукового исследования. Через 2 недели лечения препаратом Фосфонциале® (основная группа) клинические проявления диспепсического синдрома (утренняя тошнота, боли и тяжесть в правом подреберье) полностью регрессировали у 20% пациентов, в то время как у пациентов, принимавших Эссенциале Форте Н (группа сравнения) отмечалось сохранение подобных жалоб в 40% случаев (регрессия получена только у 8%). На 28-й день исследования количество пациентов основной и контрольной групп со значимым уменьшением выраженности диспепсического синдрома сравнялось, однако отмечалась существенная разница между числом пациентов с полным исчезновением жалоб (36% в основной группе и 20% в контрольной) и с отсутствием положительной динамики частоты выявления и степени выраженности жалоб (4 и 20%, соответственно). На 56-й и 84-й дни исследования не было выявлено достоверных различий в динамике частоты выяв-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

120

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 2. Оценка клинической эффективности исследуемых препаратов Критерии

Суммарная оценка

Клиническая эффективность

Полная нормализация клиниколабораторных показателей

0-2 балла при условии, что нет ни одной оценки = 2

Выраженное улучшение

Клинико-лабораторное улучшение

3-5 баллов при условии, что нет ни одной оценки >2

Улучшение

Отсутствие клинико-лабораторного улучшения

6-12 баллов

Без изменений

ления клинических проявлений диспепсического синдрома, однако степень их выраженности в основной группе была ниже (p>0,05). Динамика частоты выявления и выраженности клинических проявлений астено-вегетативного синдрома в целом была аналогичной, однако на 56-й день исследования в основной группе отсутствовали пациенты с жалобами на слабость, утомляемость, плохой сон, в то время как в группе сравнения таких больных было 8%. В обеих группах уже на 28-й день исследования выявлена существенная положительная динамика лабораторных показателей. Так, к 84-му дню исследования минимальная активность трансаминаз сохранялась у 8% основной и 16% больных группы сравнения, у остальных пациентов обеих групп уровни ферментов снизились до нормы (табл. 1). Нормализация показателей липидного обмена (общего холестерина — ХС, триглицеридов — ТГ, липопротеидов низкой — ЛПНП и высокой — ЛПВП плотности) получена в основной группе в 84% случаев, в группе сравнения — в 76% случаев. Кроме этого, в основной группе отмечалось достоверное (p<0,05) увеличение содержания в сыворотке крови всех витаминов группы В, в то время как в группе сравнения достоверно увеличилось содержание только витамина В6. Показатели содержания витамина Е в плазме крови пациентов обеих групп имели тенденцию к улучшению. По окончании исследования в обеих группах отмечено улучшение показателей качества жизни, оцениваемых по шкале SF-36. Увеличились такие показатели, как «физическая активность», «физическое состояние», «общее ощущение здоровья», «жизненная активность». Уровни этих параметров были выше у пациентов, принимавших Фосфонциале®, однако межгрупповые различия не были статистически достоверны (p>0,05). Для подсчета суммарного индекса эффективности препаратов в обеих группах оценивали динамику изменений клинических проявлений диспепсического и астенического синдромов, а также лабораторных показателей (уровня АЛТ, показателей липидного спектра) по следующей шкале (в баллах): 0 — полная регрессия симптома или нормализация лабораторного показателя; 1 — уменьшение выраженности симптома или активности лабораторного показателя; 2 — отсутствие динамики; 3 — нарастание выраженности симптома или активности лабораторного показателя. Суммарный индекс эффективности оценивался согласно установленным критериям (табл. 2). Через 4 недели лечения количество пациентов с умеренным и выраженным эффектом в основной и контрольной группах сравнялось и достигло максимума у подавляющего большинства пациентов к 84-у дню. Это свидетельствует о том, что эффективность лечения напрямую зависит от длительности приема препаратов, при этом коэффициенты парной корреляции (R) между динамикой суммарного индекса эффективности Фосфонциале® и Эссенциале Форте Н и длительностью их приема составляли +8,6 (p<0,05) и +7,9 (p<0,05) соответственно. В целом частота получения «выраженного клинического улучшения» была выше в группе больных, принимавших Фосфонциале ®, что позволило

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

авторам исследования сделать вывод о наличии клинической эффективности данного препарата. Еще в одном клиническом исследовании [17] подтверждена гепатопротективная активность препарата Фосфонциале® в составе комплексной терапии больных с хроническим алкогольным гепатитом на фоне ЦП (Child-Pugh A-B). Через 25 дней лечения интегральный показатель МИШОП, включающий оценку (в баллах) активности щелочной фосфатазы (ЩФ), АЛТ, уровня общего билирубина, альбумина и протромбинового индекса, снизился на 15,95 δ% (в контроле — на 10,45 δ%). Кроме этого, на фоне приема Фосфонциале® выявлено статистически достоверное (p < 0,05) увеличение в плазме крови витаминов Е (на 16,13%) и группы В (В1 — на 15,18%, В2 — на 12,5%, В6 — на 21,18%), чего не наблюдалось в контрольной группе, получавшей стандартную дезинтоксикационую, метаболическую и заместительную терапию. Терапия Фосфонциале ® сопровождалась уменьшением выраженности липопероксидации, что подтверждалось снижением уровней МДА в сыворотке крови на 19,22 δ% (в контроле — на 14,7 δ%). Таким образом, в арсенале отечественных терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов и врачей других специальностей имеется новый уникальный комплексный гепатопротектор, компоненты которого усиливают лечебные эффекты друг друга, снижая оксидативный стресс для гепатоцитов, способствуя максимальному снижению воспаления в печени, угнетая процессы фиброгенеза. Препарат может быть рекомендован для лечения ХЗП различной этиологии как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения. ЛИТЕРАТУРА 1. Manach C., Scalbert A., Morand C. et al. Polyphenols: food sources and bioavailability // Am J Clin. Nutr. 2004; 79: 727-747. 2. Kidd P.M. Phosphatidylcholine (Monograph). In: Czap K., Miller A.L., Head K.A. et al. eds. Alternative Medicine Review Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.: 2002; 310-315. 3. Kidd P.M. Glutathione (Monograph). In: Czap K., Miller A.L., Head K.A. et al. eds.Alternative Medicine Review Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.: 2002; 184-192. 4. Kidd P.M. Phosphatidylcholine: a superior protectant against liver disease // Altern. Med. Rev. 1996; 1: 258-274. 5. Malandrino S., Pifferi G. IdB-1016. Drugs Future. 1990; 15: 226227. 6. Indena. Siliphos (TM). From Silybum marianum (L.) Gaertn. A new natural preventive targeted at the liver. Seattle, WA: Indena USA Inc.: 2004; www. indenausa.com. 7. Morazzoni P., Magistretti MJ., Giachetti C., Zanolo G. Comparative bioavailability of Silipide, a new flavanolignan complex, in rats // Eur J Drug Metab. Pharmacokinet. 1992; 17: 39-44.

Опубликовано в журнале «Трудный пациент», том 8, № 4, 2010 Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ò.Í. ËÎÏÀÒÊÈÍÀ, Ò.À. ÁÀÉÊÎÂÀ Ïåðâûé ÌÃÌÓ èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà, ã. Ìîñêâà

121

УДК 616.36-004:615.246.4

Ìèíèìàëüíàÿ ïå÷åíî÷íàÿ ýíöåôàëîïàòèÿ ïðè öèððîçå ïå÷åíè è ðàííåå íàçíà÷åíèå Äþôàëàêà

Ëîïàòêèíà Òàòüÿíà Íèêîëàåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû òåðàïèè è ïðîôáîëåçíåé 119992, ã. Ìîñêâà, óë. Ðîññîëèìî, ä. 11, ñòð. 5, å-mail: lopatkina-tn@mail.ru, òåë. (499) 248-69-66

Минимальная печеночная энцефалопатия (латентная, субклиническая печеночная энцефалопатия) — частый синдром у больных циррозом печени различной этиологии. Несмотря на отсутствие клинических проявлений, ее наличие значительно снижает качество жизни больных хроническими диффузными заболеваниями печени. Приводятся методы выявления минимальной печеночной энцефалопатии. Обсуждается патогенез и патогенетическое обоснование лечения лактулозой, а также другими лекарственными средствами. Ключевые слова: печеночная энцефалопатия, минимальная печеночная энцефалопатия, цирроз печени, качество жизни, лактулоза.

T.N. LOPATKINA, T.A. BAIKOV First MSMU named after I.M.Sechenov, Moscow

Minimal hepatic encephalopathy in liver cirrhosis and early use of Duphalac Minimal hepatic encephalopathy (latent, subclinical hepatic encephalopathy) — frequent syndrome in patients with liver cirrhosis of different etiology. Despite the absence of clinical manifestations, its presence significantly reduces the quality of life of patients with chronic diffuse liver diseases. The methods of detection of minimal hepatic encephalopathy were presented. Pathogenesis and pathogenetic justification s of treatment with lactulose and other drugs are discussed. Keywords: hepatic encephalopathy, minimal hepatic encephalopathy, liver cirrhosis, quality of life, lactulose.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является клиническим проявлением отека мозга, которое развивается у больных циррозом печени (ЦП) в ответ на действие различных нейротоксинов (преимущественно аммиака), свидетельствует о серьезном осложнении заболевания, нередко определяя прогноз поражения печени. ПЭ относится к нейропсихиатрическим синдромам и представляет, как правило, потенциально обратимое нарушение психомоторной, интеллектуальной, эмоциональной и поведенческой функций мозга в связи с метаболическими расстройствами, развивающимися вследствие окислительного стресса, электролитных и осмотических нарушений, нарушений церебрального энергетического обмена.

Патогенез печеночной энцефалопатии Патогенез ПЭ неясен. Наиболее полно объясняет механизмы развития ПЭ при ЦП «теория глии», согласно которой дисфункция различных нейромедиаторных систем, эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие при печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемном шунтировании крови, вызывают отек и функциональные нарушения астроглии. Клинические исследования показали, что у больных ЦП нарушение гомеостаза в центральной нервной системе приводит к отеку ткани мозга [1]. Наличие слабого отека головного мозга у больных ЦП показано с помощью магнитно-резонансных методов количественного определения

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

122

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

церебральной жидкости [2]. Изменения астроглии находят уже при минимальной ПЭ, нарастание отека приводит к усилению выраженности энцефалопатии. Вслед за этим повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, изменяется активность ионных каналов, нарушаются процессы нейротрансмиссии и обеспечения нейронов макроэргическими соединениями, что и приводит к клиническим симптомам ПЭ [3]. Эпизоды клинически явной энцефалопатии провоцируются действием т. н. преципитирующих факторов, индуцирующих гипераммониемию, воспалительные цитокины, бензодиазепины, электролитные нарушения и способных усугублять отек астроцитов. Развитию ПЭ у больных ЦП способствуют следующие факторы: 1. Нарушения электролитного баланса: • диуретики; • рвота; • диарея. 2. Кровотечение: • варикозно-расширенные вены пищевода и желудка; • гастродуоденальные язвы; • разрывы при синдроме Меллори — Вейса. 3. Препараты: • психотропные средства; • алкоголь. 4. Инфекции: • спонтанный бактериальный перитонит; • инфекции мочевыводящих путей; • бронхолегочная инфекция. 5. Запоры. 6. Богатая белками пища. Исследования энцефалопатии на лабораторных моделях указывают на важную роль окислительного стресса в патогенезе ПЭ, маркеры которого выявляются в ткани мозга больных циррозом печени, погибших при явлениях энцефалопатии. Среди эндогенных нейротоксинов ведущую роль в развитии ПЭ имеет аммиак. В здоровом организме образование и обезвреживание аммиака сбалансированы. Основная часть аммиака образуется в желудочно-кишечном тракте: в тонкой кишке клетки слизистой оболочки расщепляют глутамин до аммиака, а в толстой кишке аммиак образуется из белков и мочевины под воздействием кишечной микрофлоры. В печени обезвреживается 80% аммиака с образованием мочевины и глутамина. При развитии портальной гипертензии венозная кровь, содержащая нейротоксины (аммиак или меркаптаны, образующиеся в результате разложения серосодержащих аминокислот бактериями кишечника), поступает из воротной вены в систему большого круга кровообращения через внутри- и внепеченочные коллатерали. В результате снижения детоксирующей функции печени и развития коллатерального кровообращения при ЦП, а также нарушения внепеченочного расщепления аммиака в скелетной мускулатуре, большое количество нейротоксинов проникает в головной мозг. Аммиак усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера, повышая концентрацию ароматических аминокислот в ткани головного мозга, что приводит к синтезу «ложных» нейротрансмиттеров и серотонина. Повышение концентрации аммиака увеличивает чувствительность серотониновых рецепторов, участвующих в регуляции сна и поведения. В астроцитах головного мозга происходит АТФ-зависимый

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. процесс обезвреживания аммиака с образованием глутамата и глутамина. Повышение концентрации глутамина приводит к возрастанию осмотического давления в астроцитах и набуханию нейроглиальных клеток, что является морфологическим субстратом развития ПЭ. С помощью магнитно-резонансной спектроскопии можно выявить повышенный пик глутамина в головном мозге [4]. Кроме того, существует связь между повышением уровня аммиака в крови и отеком ткани мозга, что сопровождается повышением внутричерепного давления. Меркаптаны и фенолы, образующиеся в кишечнике, ингибируют Na+/K+-АТФазу в мембранах нервных клеток и увеличивают транспорт ароматических аминокислот в головной мозг, тем самым усиливая нейротоксичность аммиака [5]. Значение аммиака в патогенезе ПЭ подтверждается усилением симптомов последней при приеме аммиак-продуцирующих веществ (например, белка) и исчезновением или уменьшением проявлений ПЭ при использовании безбелковой диеты. Однако не удалось выявить четкой связи между концентрацией аммиака в сыворотке крови и выраженностью симптомов ПЭ. Механизм нейротоксичности коротко- и среднецепочечных жирных кислот, образующихся из пищевых жиров под воздействием бактерий кишечника и вследствие неполного распада их в печени при печеночно-клеточной недостаточности, также связывают с торможением Na+/K+-АТФазы нейронов. Жирные кислоты тормозят синтез мочевины в печени, чем также способствуют гипераммониемии. Таким образом, механизм развития ПЭ многофакторный, он обусловлен повышенной чувствительностью головного мозга к различным нейротоксинам, аминокислотному дисбалансу, окислительному стрессу с развитием отека и дисфункции астроглии. Частота выявления клинически манифестной ПЭ при ЦП различной этиологии составляет 30-45%, а с учетом минимальной (латентной или субклинической) ПЭ, диагностируемой с помощью специальных тестов, частота энцефалопатии достигает 70-80% [6]. В 25% случаев ПЭ развивается в течение года после наложения трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта. Клинические стадии печеночной энцефалопатии Выделяют несколько, как правило, последовательно развивающихся стадий ПЭ (см. таблицу). Клинические проявления ПЭ включают расстройства психики и нервно-мышечную симптоматику и варьируются от субклинических, выявляемых лишь специальными психометрическими тестами, до глубокой печеночной комы, которая является наиболее частой причиной смерти при ЦП. Изменения психики развиваются внезапно, особенно после приема большого количества белка, применения седативных препаратов или действия других преципитирующих факторов. Больные перестают ориентироваться в окружающей обстановке, совершают немотивированные поступки. Постепенно снижается память, развиваются изменения в эмоциональной сфере. Двигательные расстройства представлены экстрапирамидными симптомами, наиболее часто тремором, который распространяется на мышцы рук (астериксис). Большинство проявлений ПЭ обратимы при лечении, однако у некоторых больных она прогрессирует с развитием деменции, спастического парапареза, церебральной дегенерации и экстрапирамидных двигательных нарушений, обусловленных органическими нарушениями центральной нервной системы. В таком случае следует говорить о необратимой энцефалопатии, которая может частично регрессировать после удачной трансплантации печени. В последние годы выяснилось, что кроме явно выраженной ПЭ существует еще субклиническая, или латентная, форма ПЭ,

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

123

Таблица 1. Стадии ПЭ в соответствии с критериями Международной ассоциации по изучению болезней печени (West-Haven в модификации Conn) Стадия

Психический статус

Двигательные нарушения

Минимальная (латентная)

При рутинном исследовании изменения не выявляются, снижена способность к вождению машины

Нарушение выполнения стандартизованных психометрических тестов (тест линий и тест чисел)

Нарушение ритма сна и бодрствования, легкая несобранность, апатия, возбуждение, беспокойство, эйфория, утомляемость

Легкий тремор, нарушение координации, астериксис

Сонливость, летаргия, дезориентация, неадекватное поведение

Астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атаксия

Сопор, выраженная дезориентация, нечеткая речь

Гиперрефлексия, патологические рефлексы (Гордона, Бабинского, Жуковского), миоклонии, гипервентиляция

Кома (нет ответа на вербальные и/или раздражающие стимулы)

Децеребрационная ригидность (разгибание в руках и ногах), окулоцефалический феномен. На ранней стадии сохранен ответ на болевые раздражители, на поздней стадии — отсутствие ответа на все раздражители

Результаты исследований свидетельствуют о широкой распространенности субклинической портосистемной энцефалопатии среди больных ЦП [4, 6, 7]

получившая название минимальной печеночной энцефалопатии (МПЭ). Больные МПЭ не имеют субъективных симптомов заболевания, однако при специальных психометрических тестах (например, тест связи чисел на скорость реакции) демонстрируют явные нарушения функции головного мозга: снижение быстроты познавательной деятельности и точности тонкой моторики. Чаще всего выявляется дефицит внимания и моторные нарушения, что может реализоваться в невозможность обеспечения должного контроля, например, при управлении сложными механизмами (автотранспортом), а также нарушениями сна. H. Schomerus и соавт. (1981) оценивали способность к вождению автомобиля у 110 больных ЦП, из которых 60% были признаны неспособными к вождению, а 25% — способными частично [7]. Бóльшая часть этих пациентов может причинить вред, работая по специальности, требующей концентрации внимания (диспетчерская служба, работа с движущимися механизмами, интеллектуальный труд и т.п.). Диагностика печеночной энцефалопатии Для выявления МПЭ используют психометрическое тестирование. Психометрические тесты позволяют также объективизировать нарушения функции центральной нервной системы и оценивать их в динамике при лечении МПЭ. Выделяют тесты, направленные на определение быстроты познавательной деятельности (связи чисел и тест число-символ), и тесты для определения быстроты и точности тонкой моторики (тест линий и тест обведения пунктирных фигур). У больных с МПЭ страдает также оптико-пространственная деятельность, одним и вариантов нарушения которой является конструктивная апраксия — неспособность скопировать простой узор из спичек или специальных палочек. Конструктивная апраксия выявляется также в нарушении почерка [3]. В диагностике МПЭ имеет значение выявление всего комплекса признаков печеночно-клеточной недостаточности, одним из проявлений которой является ПЭ. Поэтому наряду с оценкой портальной гипертензии (спленомегалия, асцит, варикозно-расширенные вены пищевода, расширение портальной и селезеночной, а также верхних прямокишечных вен) необходимо исследовать

состояние синтетической функции печени (уровень альбумина, протромбина, холестерина и холинэстеразы сыворотки, а также учитывать гипогликемию как маркер более тяжелого поражения печени). Клиническим проявлением печеночно-клеточной недостаточности являются асцит и отечно-асцитический, геморрагический синдромы, прогрессирующая желтуха. Клиническое подозрение на наличие ПЭ может быть подтверждено определением концентрации аммиака в сыворотке крови, однако следует помнить об отсутствии четкой зависимости между концентрацией аммиака в крови и степенью ПЭ. Для подтверждения ПЭ используется электроэнцефалография, при которой изменения выявляются еще до появления биохимических и психических проявлений. Вызванные потенциалы головного мозга на слуховые или зрительные раздражители относятся к более чувствительным методам диагностики ПЭ, однако требуют специальной аппаратуры. Компьютерная и магнитно-резонансная томографии позволяют оценивать атрофические изменения в коре головного мозга и наличие отека головного мозга. Магнитно-резонансная спектроскопия также относится к высокочувствительным методам диагностики ПЭ, в т.ч. МПЭ. Лечение минимальной печеночной энцефалопатии ПЭ является серьезным и частым осложнением ЦП, которое может приводить к отеку мозга, печеночной коме и смерти, поэтому ранняя диагностика и своевременное лечение позволяют существенно улучшить прогноз и выживаемость больных. Лечение ПЭ начинается с выявления и устранения факторов, способствующих ее развитию (передозировка слабительных или мочегонных препаратов, инфекции, скрытые желудочно-кишечные кровотечения, прием седативных препаратов, алкоголя и др.). Необходимо исключить другие причины нарушения сознания у больных ЦП (гипоксию, гиперкапнию, гипо- и гипергликемию, сепсис, алкогольный психоз, ацидоз, уремию, гиповолемию). Наиболее признанной, хотя и неспособной объяснить все аспекты развития ПЭ, является гипотеза о ведущей роли аммиака в развитии ПЭ. Показано, что лечебные мероприятия, способствующие уменьшению

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

124

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

образования аммиака (и других нейротоксинов) в кишечнике и препятствующие попаданию их в кровь, а также направленные на связывание аммиака в плазме крови, являются наиболее эффективными [8, 9]. Главным принципом лечения ПЭ является очищение кишечника от азотистых шлаков. При обострении ПЭ применяют высокие очистительные клизмы, в т.ч. сифонные. Проводят коррекцию питания с ограничением белка, который должен быть преимущественно растительным. Обязательным мероприятием является назначение осмотических слабительных. Роль лактулозы в уменьшении уровня аммиака довольно понятна: после приема внутрь лактулоза полностью достигает ободочной кишки, расщепляется лакто- и бифидобактериями, способствует их размножению и подавляет рост бактерий, разлагающих белок, утилизирует молочную кислоту, способствует поддержанию кислотно-щелочного баланса кишечника, снижая pH примерно до 4,0-4,5. Кроме того, ее осмотическое давление и стимулирующее действие могут приводить к слабительным эффектам. В результате действия лактулозы уменьшается образование и поглощение аммиака. Результаты исследований показывают, что лечение лактулозой может снижать уровень аммиака в крови, улучшает психометрические тесты, повышает качество жизни больных в области физической активности, психологии и общественных отношений. В последние годы отмечено постепенное увеличение интереса к качеству жизни (КЖ) больных ЦП. Признанным инструментом оценки КЖ в настоящее время являются таблица измерения качества жизни ВОЗ (опросник) и ее сокращенный вариант. Отмечено, что у больных ЦП при развитии клинически очевидной ПЭ снижается КЖ в отношении сна, отдыха, развлечений, времяпрепровождения, здоровья и спорта. Исследований КЖ больных МПЭ мало, однако проведенные работы показывают влияние лактулозы на показатели физической активности, психологического состояния, социальных взаимодействий. В одном из последних исследований Z. Zeng и соавт. (2003) оценивали течение субклинической формы ПЭ у 60 больных ЦП: 20 больных контрольной группы, 20 больных, получавших короткий курс (8 недель) лактулозы в дозе 15-90 мл/сут, и 20 больных, получавших аналогичные дозы лактулозы в течение 24 недель. На 8-й неделе после начала эксперимента в группах, получавших лактулозу, наблюдалось значительное улучшение показателей теста связи чисел и теста число-символ по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Уровень аммиака в крови и показатели теста связи чисел на 16-й неделе были значительно лучше в группе, получавшей лактулозу, по сравнению с двумя другими группами (р<0,05). Через 24 недели распространенность ПЭ в контрольной группе составила 40%, в группе больных, получавших лактулозу коротким курсом, — 30%, а в группе, получавшей препарат 24 недели, — 5%. Таким образом, показано, что длительное лечение лактулозой способствует снижению уровня аммиака в крови, улучшению психометрических тестов и КЖ больных МПЭ [10]. Несмотря на отсутствие клинических симптомов, у больных МПЭ отмечены изменения в их повседневной деятельности, учебе, работе, понимании, напряжении. Поскольку заболеваемость больных ЦП МПЭ высока, длительное применение лактулозы в дополнение к основному лечению может улучшить показатели тестов интеллектуальной деятельности и

‘3 (58) май 2012 г. КЖ. Необходимо как можно раньше назначать больным МПЭ длительное лечение лактулозой с целью профилактики клинически очевидной энцефалопатии. Препарат принимают в дозах 15-60 мл/сут, подбирая оптимальное количество лактулозы для достижения дву-, трехкратной дефекации полуоформленным стулом. Основным нежелательным эффектом, наблюдающимся у небольшого числа больных, является вздутие живота в начале лечения. Оно обычно исчезает при длительном приеме препарата параллельно росту сахаролитической флоры кишечника. К препаратам, снижающим уровень аммиака в крови, относится L-орнитин-L-аспартат, который увеличивает синтез мочевины в печени и глутамина в скелетной мускулатуре, что способствует утилизации аммиака. Препарат также используется в длительной терапии МПЭ. Суточные дозы препарата составляют от 12 до 27 г внутрь в зависимости от тяжести энцефалопатии. При неэффективности лечения препаратами первой линии или непереносимости лактулозы назначают невсасываемые антибиотики — рифаксимин в дозе 1200 мг/сут длительно (до 6 месяцев). По частоте нежелательных явлений его применение сравнимо с плацебо. Возможно использование комбинированной терапии небольшими дозами лактулозы (1530 мл) и L-орнитина-L-аспартата (6-9 г), что позволяет уменьшать проявления астенического синдрома, улучшать когнитивные функции, а также снижать число эпизодов клинически выраженной энцефалопатии. Больным ЦП, получающим такое лечение, нет необходимости строго контролировать поступление белка с пищей, что также улучшает КЖ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Mas A. Hepatic encephalopathy: from pathophysiology to treatment.Digestion 2006;73:86-93. 2. Shan NJ, Neeb H, Kircheis G, et al. Quantitative cerebral water content mapping in hepatic encephalopathy. NeuroImage 2008;41:70613. 3. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Краснова М.С. Печеночная энцефалопатия при циррозе печени // Гепатологический форум, 2008. — № 2. — С. 19-24. 4. Romero-Gomez M., Boza F., Garcia-Valdecasas M.S. et al. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the development of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2001;96:2718-23. 5. Haussinger D., Schliess F. Pathogenetic mechanisms of hepatic encephalopathy. Gut2008;57:1156-65. 6. Butterworth R.F. Complications of Cirrhosis.III. Hepatic encephalopathy. J Hepatol 2000;32(Suppl. 1):171-80. 7. Schomerus H., Hamster W., Blunck H. et al. Latent portasystemic encephalopathy.1. Nature of cerebral functional defects and their effect on fitness to drive. Dig Dis Sci 1981;26:622-30. 8. Иваников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатология. — М.: Медпрактика-М, 2003. — С. 141-45. 9. Абдуллаев С.М. Печеночная энцефалопатия: диагностика, профилактика и лечение // Клиническая гепатология. — 2007. — № 3. — С. 41-5. 10. Zeng Z., Li Y.Y. Effects of lactulose treatment on the course of subclinical hepatic encephalopathy. Zhonghua yixue za zhi2003;83:112629.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

125 УДК 616.36-004.4

Å.Á. ÃÐÈÙÅÍÊÎ ÇÀÎ «Ãðóïïà êîìïàíèé «ÌÅÄÑÈ»

Ðàöèîíàëüíàÿ òåðàïèÿ àëêîãîëüíîé áîëåçíè ïå÷åíè

Ãðèùåíêî Åêàòåðèíà Áîðèñîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê

Алкогольная болезнь печени — группа заболеваний, объединенных различными нарушениями структуры паренхимы печени и функционального состояния гепатоцита, вызванных систематическим употреблением алкогольных напитков. Ключевые слова: гепатология, болезни печени, стеатогепатит, цирроз печени.

E.B. GRISCHENKO Joint Stock Company «Group Companies «MEDSI»

Rational therapy of alcoholic liver disease Alcoholic liver disease — group of diseases integrated by various disorders of the structure liver parenchyma and functional state of hepatocytes caused by the systematic use of alcoholic drinks. Keywords: hepatology, liver disease, steatohepatitis, liver cirrhosis.

Алкогольная болезнь печени (АБП) в связи с широкой распространенностью относится к числу наиболее важных проблем современной гепатологии не только России, но и развитых стран Европы и Америки. В США осложнения АБП, чаще в форме цирроза печени, служат причиной смерти 13 000 человек ежегодно, а диагностическим критериям алкоголизма соответствует состояние здоровья 13,8 млн человек. Клиническая классификация АБП 1. Алкогольный жировой гепатоз. 2. Алкогольный стеатогепатит (хронический алкогольный гепатит). 3. Острый алкогольный гепатит. 4. Алкогольный цирроз печени. 5. Алкогольнозависимая первичная опухоль печени (чаще гепатоцеллюлярная). В настоящее время деструктивное влияние алкоголя на печень доказано и не вызывает сомнений. Степень гепатотоксичности алкоголя зависит от различных факторов, таких как половая принадлежность, возраст, активность ферментов, ответственных за метаболизм алкоголя, а также иммунологических факторов, сочетанного потребления алкоголя с другими веществами/препаратами, наличия вирусных заболеваний печени, голодания, ожирения, других сопутствующих заболева-

ний и т.д. В организме человека существует три ферментные системы инактивации алкоголя: ■ ферменты алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ); ■ система этанолового микросомального окисления, локализованная в области цитохрома P-450 2E1; ■ каталазы. Каталазная система играет минимальную роль в метаболизме этанола. Алкогольдегидрогеназы — это цитоплазматические ферменты, существующие в виде изоформ в печени человека. При низкой концентрации этанола в крови и тканях именно эта система участвует в метаболизме алкоголя. При употреблении больших количеств этанола и при хроническом приеме активируется система цитохрома (CYP2E1). И алкогольдегидрогеназа, и СYP2E1 превращают этанол в ацетальдегид, после чего ацетальдегид превращается альдегиддегидрогеназой в ацетат. Редко ацетальдегид метаболизируется в ацетат другими ферментами: альдегидоксидазой и ксантиноксидазой. Ацетальдегид — высокореактивный и потенциально токсичный метаболит этанола. Именно печень способствует быстрой и эффективной его элиминации. Если способность печени удалять ацетальдегид нарушается, он накапливается в ткани печени и крови. Этанол также окисляется в желудочно-кишечном тракте. Изоформы алкогольдегидрогеназы были выявлены

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

126

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

в желудке и кишечнике. Желудочная алкогольдегидрогеназа осуществляет первый этап метаболизма этанола, в результате которого количество этанола, поступающего в портальный кровоток, уменьшается. 85% этанола окисляется цитозольным ферментом — алкогольдегидрогеназой (АДГ) желудка и печени. Все системы инактивации алкоголя слабее развиты у женщин, подростков и юношей. И алкогольное поражение печени у данной категории лиц происходит быстрее. Некоторые лекарственные препараты (аспирин, антагонисты H2-гистаминовых рецепторов) также уменьшают активность желудочной фракции АДГ. В настоящее время определено следующее пороговое ежедневное количество и продолжительность потребления алкоголя для развития АБП. Ежедневное потребление алкоголя в течение 10-12 лет в дозах, превышающих 40-80 г в день для мужчин и 20-40 г в день для женщин, значительно увеличивает риск поражения печени и может служить причиной алкогольного гепатита или цирроза. Относительно безопасной для здоровых мужчин принята доза 30 г этанола в день, у женщин — 20 г в день. Повреждение печени не зависит от типа алкогольных напитков и связано только с уровнем содержащегося в нем алкоголя. Следует отметить, что более опасно ежедневное постоянное употребление спиртных напитков, чем периодический прием, т.к. при этом печень имеет время для регенерации. МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ Ацетальдегид оказывает повреждающее действие на гепатоциты, вызывая разрушение мембран, некроз, увеличение синтеза триглицеридов и их отложение в гепатоцитах, ингибирует синтез альбумина, нарушает обезвреживающую функцию печени по отношению к экзогенным и эндогенным токсинам, стимулирует усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), процессы фиброгенеза и канцерогенеза. Механизмы алкогольного фиброгенеза до конца не установлены, однако выяснено, что при АБП формирование цирроза может происходить именно путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важное звено фиброгенеза — активация цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста (TGFb), под воздействием которого происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования служат продукты перекисного окисления липидов. Ацетальдегид образует комплексы с белками клеточных мембран гепатоцитов и цитохромами. Эти комплексы выступают в качестве неоантигенов, индуцируя иммунные реакции. Соединение ацетальдегида с гемоглобином и трансферрином сопровождается образованием модифицированного гемоглобина и углеводнодефицитного трансферрина, являющихся специфичными маркерами злоупотребления алкоголем. Участие в прогрессировании заболевания, помимо ацетальдегида, принимают цитокины и стеллатные клетки, продуцирующие у алкогольнозависимых лиц фиброзную ткань. Разрастание фиброзной ткани вокруг сосудов приводит к их констрикции и нарушению доставки кислорода к гепатоцитам. АБП развивается в результате прямого токсического эффекта этанола, воздействия токсичных продуктов его метаболизма, на фоне влияния генетических и иммунных механизмов. Даже при употреблении небольших доз алкоголя ежедневно в цикле Кребса из ацетил-КоА синтезируется избыточное количество холестерина, лактата, пальмитата и других соединений. Увеличение количества свободных жирных кислот, триглицеридов и субстратов для синтеза триглицеридов в гепатоцитах пред-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. ставляет основу развития жирового гепатоза. При систематическом поступлении в организм больших доз этанола в результате образования токсических веществ наряду с жировой и белковой дистрофией возникает гипоксия и некроз гепатоцитов (главным образом в зоне центральных вен — центролобулярные некрозы), мезенхимально-воспалительная реакция, развивается токсический гепатит с прогрессирующим течением и вероятным исходом в цирроз печени. В трансформации жирового гепатоза в гепатит существенная роль принадлежит также избыточному бактериальному росту в кишечнике, способствующему эндотоксемии, избыточной продукции провоспалительных цитокинов, активации клеток Купфера. Поступление большого количества липидов из разрушенных гепатоцитов в интерстициальное пространство поддерживает воспалительную реакцию и фиброгенез. Образовавшиеся при некрозе гепатоцитов жировые депозиты сливаются с образованием кист. Жировые кисты вместе с фиброзными тяжами механически сдавливают печеночные сосуды, нарушая отток и вовлекая в воспалительный процесс печеночные вены. Это приводит к развитию перивенулярного фиброза — фактора развития портальной гипертензии. Обструкция печеночных вен приводит к развитию ишемических некрозов, коллабированию печеночных долек, образованию соединительнотканных септ и формированию цирроза печени. Возможность регрессии нарушений зависит от формы и стадии АБП. Алкогольный стеатогепатоз — часто бес- или малосимптомное обратимое состояние. Однако при продолжающейся стабильной интоксикации алкоголем прогрессирование заболевания с развитием стеатогепатита и цирроза происходит в течение 5-10 лет. Прогностическое значение при АБП имеет преимущественно скорость развития и прогрессирования цирроза. Алкогольный цирроз развивается обычно медленно, и прогноз при нем значительно лучше, чем при других формах циррозов. Существенное влияние на прогноз оказывает прекращение или продолжение употребления алкоголя после установления диагноза АБП. К неблагоприятным гистологическим прогностическим признакам относятся внутрипеченочный холестаз и перивенулярный фиброз. Наименее неблагоприятный прогноз у больных с острым алкогольным гепатитом, развившимся на фоне цирроза: средняя летальность среди госпитализированных больных достигает 50%. ТЕРАПИЯ АБП Лечение больных АБП комплексное и длительное. Оно зависит от формы, тяжести течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний. Отказ от приема алкоголя Обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к обратному развитию патологических изменений в печени. Абстиненция улучшает показатели выживаемости даже при циррозе печени и портальной гипертензии. Диета Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 кал/сут с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела (при отсутствии печеночной энцефалопатии), с достаточным содержанием витаминов (прежде всего Е, группы В, фолиевой и липоевой кислот) и микроэлементов (цинка, магния, селена). Медикаментозная терапия Терапия должна быть направлена на основные звенья патогенеза АБП:

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. ■ восстановление клеточных мембран; ■ снижение активности процессов ПОЛ; ■ регенерацию гепатоцитов; ■ сдерживание фибротических процессов в печени; ■ ликвидацию проявлений холестаза. При этом следует отметить, что для сокращения лекарственной нагрузки на печень пациента лучше использовать препараты комплексного действия. Список используемых препаратов при АБП включает в себя применение растительных и комбинированных гепатопротекторов, витаминов (тиамин, пиридоксин, никотиновая кислота, кобаламин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, витамины А, Е и К), микроэлементов (калия, фосфора, магния, цинка), антиоксидантов, кортикостероидов и селективных иммунодепрессантов, а также методов дезинтоксикационной и симптоматической терапии (панкреатические ферменты, диуретики, про-, пре- и синбиотики, парентеральное введение аминокислот для улучшения нутриционного статуса, гипоаммониемических, антибактериальных средств и др.). Основное лечение АБП должно быть направлено не только на восстановление структуры и функциональной активности клеток печени, но и на замедление прогрессирования фиброгенеза. Гепатопротекторы — наиболее часто применяемая при заболеваниях печени группа препаратов. Единой классификации гепатопротекторов не существует. В зависимости от химической структуры и происхождения выделяют несколько групп гепатопротекторов: ■ препараты растительного происхождения; ■ препараты животного происхождения; ■ препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ); ■ аминокислоты или их производные; ■ витамины-антиоксиданты и витаминоподобные соединения; ■ препараты разных групп. В последнее время специалисты все больше выбирают препараты комплексного действия, в т.ч. гепатопротекторы на основе экстрактов нескольких «гепатотропных» лекарственных растений. Известно, что активные вещества некоторых растений (например, расторопши пятнистой, эклипты белой, берхавии раскидистой, сферантуса индийского, паслена черного, редьки посевной, солодки голой, барбариса остистого и некоторых других) обладают выраженным антиоксидантным, противовоспалительным, антихолестатическим, иммуномодулирующим, регенерирующим и антитоксическим действием. Так, например, благодаря действию растительных веществ возрастает активность супероксиддисмутазы, каталазы и многих пероксидаз, отвечающих за нейтрализацию агрессивных форм кислорода. Точно так же возрастает активность и глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы, ключевых ферментов глутатионопосредованной детоксикации. При этом наблюдается понижение маркеров оксидативного стресса, например малонового альдегида, одного из конечных продуктов перекисного окис-

127

ления липидов клеточной мембраны. Помимо этого активные вещества эклипты белой и расторопши пятнистой обладают способностью стимулировать микросомальные ферменты, метаболизирующие препараты, а также прерывать развитие воспалительной реакции путем ингибирования 5-липоксигеназы. Еще несколько важных свойств расторопши пятнистой — влияние на репаративные процессы в клетке путем стимуляции синтеза белка (через РНК-полимеразу), а также предотвращение поступления различных токсинов в клетку. Таким образом, подобные свойства некоторых лекарственных растений позволяют применять их в терапии заболеваний печени, включая АПБ. Одним из «растительных» гепатопротекторов комплексного действия для терапии АБП, на который можно было бы обратить внимание врачей амбулаторной практики, является лекарственный препарат Бонджигар®. Его формула создана на основе аюрведических рецептов для лечения заболеваний печени. Экстракты, входящие в состав растений (расторопша пятнистая, эклипта белая, берхавия раскидистая, сферантус индийский, паслен черный, редька посевная, солодка голая, барбарис остистый, тамарикс двудомный, пикрориза курроа, цикорий обыкновенный), обладают противовоспалительным, антиоксидантным, желчегонным, антитоксическим, липотропным и регенерирующим действием. Благодаря этому реализуется фармакологическое гепатопротекторное действие препарата Бонджигар®: он способствует нормализации нарушенной клеточной структуры печени, снижает повышенный уровень общего и прямого билирубина, ферментов (ЩФ, АСТ, АЛТ и ГГТП), а также продуктов перекисного окисления липидов в крови при стеатогепатите и стеатозе алкогольного генеза. Важно, что в терапии АБП препарат может применяться как в моно-, так и комплексной терапии в сочетании со спазмолитиками и/или метоклопрамидом. Для удобства применения препарат выпускается в двух формах: в виде сиропа и в капсулах. Противопоказано применение Бонджигара при гиперчувствительности к компонентам препарата, беременным и кормящим матерям, детям до 18 лет. Заключение В терапии заболеваний печени, вызванных приемом алкоголя, врач в первую очередь должен руководствоваться принципом сочетания высокой эффективности и безопасности препарата с возможностью воздействия на основные звенья патогенеза. Гепатопротекторы растительного происхождения с успехом могут быть выбраны с этой целью для терапии АБП. На ранних стадиях заболевания (стеатоза, ОАГ и ХАГ) хороший эффект от проводимой терапии достигается более чем в 90% случаев. Далее пациенты должны пройти лечение у наркологов и психоневрологов для предупреждения употребления алкоголя, что представляет трудную задачу. В реальной жизни АБП в РФ выходит на первое место по распространенности и летальности среди заболеваний печени. И только около 10-15% больных излечиваются от алкогольной зависимости. Источник: «Медицинский совет» № 1-2, 2012 Полный список литературы вы можете запросить в редакции

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

128

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

УДК 615.355:616.441-008.61 Å.Ì. ÒÐÓÍÈÍ, È.Ã. ÊÀÍÄÀËÎÂÀ Ñåâåðî-Çàïàäíûé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èìåíè È.È. Ìå÷íèêîâà

Ðîëü ñèñòåìíîé ýíçèìîòåðàïèè â ïðîôèëàêòèêå ïîñëåîïåðàöèîííûõ îñëîæíåíèé ïðè õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè äèôôóçíîãî òîêñè÷åñêîãî çîáà

Òðóíèí Åâãåíèé Ìèõàéëîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé îïåðàòèâíîé è êëèíè÷åñêîé õèðóðãèè 195196, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, Çàíåâñêèé ïð., ä. 1/82, òåë: (812) 303-50-00

Актуальность исследования обусловлена разработкой мероприятий, направленных на профилактику в послеоперационном периоде специфических осложнений у больных с диффузным токсическим зобом, обусловленных отеком и развитием рубцового процесса в зоне расположения верхнего гортанного нерва и паращитовидных желез. Известно, что развитие этих процессов связано с повышением экспрессии фактора ангиогенеза (TGF-ß) и нарушением цитокинового статуса. Целью работы являлось изучение влияния флогэнзима на динамику провоспалительных цитокинов и TGF-ß в послеоперационном периоде у пациентов с диффузным токсическим зобом. Исследование проведено у 58 больных, которые были разделены на 2 группы. Основная группа — 37 пациентов, принимала флогэнзим, и контрольная группа — 27 пациентов. В результате исследования было установлено, что использование системной энзимотерапии уменьшает уровень провоспалительных цитокинов и экспрессию фактора ангиогенеза (TGF-ß) по сравнению с контрольной группой, что приводит к снижению количества послеоперационных осложнений, связанных с травматическим отеком и развитием рубцового процесса в зоне расположения возвратных гортанных нервов и паращитовидных желез. Ключевые слова: флогэнзим, диффузный токсический зоб, TGF-ß, цитокины.

E.M. TRUNIN, I.G. KANDALOVA Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov.

The role of systemic enzyme therapy in the prevention of postoperative complications in surgical treatment of diffuse toxic goiter The relevance of the study is caused by development measures to prevent postoperative specific complications of patients with diffuse toxic goiter caused by edema and the development of cicatricial process in the zone of superior laryngeal nerve and parathyroid glands. It is known that the development of these processes is connected with increased expression of angiogenesis factors (TGF-ß) and disturbance of status cytokine. The aim was to study the influence of flogenzima on the dynamics of pro-inflammatory cytokines and TGF-ß in the postoperative period by patients with diffuse toxic goiter. 58 patients were examined. They were divided into 2 groups. The main group consisted of 37 patients who took flogenzim and control group-27 patients. It was found out that use of systemic enzyme therapy reduces levels of inflammatory cytokines and the expression of angiogenesis factors (TGF-ß) compared with the control group, that leads to reduction of postoperative complications connected with traumatic edema and development of the cicatricial process in the zone of recurrent laryngeal nerves and parathyroid glands. Keywords: flogenzim, diffuse toxic goiter, TGF-ß, cytokines.

Оперативное вмешательство при этом виде патологии может привести к развитию тяжелых послеоперационных

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

осложнений. Особое место среди них по частоте, тяжести проявления и сложности профилактики занимает послеопе-

‘3 (58) май 2012 г. рационный гипопаратиреоз [6]. В механизме возникновения этого осложнения большое значение придают операционной травме паращитовидной железы, а также отеку, нейрососудистым и микроциркуляторным дисфункциям как проявлению повреждения питающих сосудов. В редких случаях причиной гипопаратиреоза может быть некроз околощитовидных желез в результате сдавления их рубцами в позднем послеоперационном периоде [13]. Повреждение возвратных гортанных нервов — другое распространенное осложнение при оперативном лечении ДТЗ. Достаточно часто травма нерва не бывает связана с его пересечением, а вызывается посттравматическим воспалением его оболочек или сдавлением рубцами в послеоперационном периоде. В большинстве случаев эти явления сопровождаются парезом гортани [11]. Формирование послеоперационного воспаления усиливается под влиянием IL-1 и других провоспалительных цитокинов и хемокинов. Цитокины определяют завершение воспалительного процесса. Развитие грубых рубцов, связанное с повышенным образованием грануляционной ткани, контролируется несколькими факторами роста (трансформирующим фактором роста — TGF-β; эпидермальным фактором роста; кислым и основным факторами роста фибробластов; инсулиноподобным фактором роста 1; кератиноцитарным фактором роста) [7]. Применяемые в настоящее время меры профилактики осложнений при хирургическом лечении ДТЗ направлены главным образом на предупреждение тромботических осложнений и не могут препятствовать остальным факторам риска, приводящим к послеоперационному гипопаратиреозу или парезу гортани. Следовательно, важную профилактическую роль наряду с предотвращением воспалительного отека тканей в зоне вмешательства и тромбоза сосудов, питающих паращитовидные железы, играет уменьшение продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста. Такими свойствами обладает системная энзимотерапия (СЭТ) [3, 8, 15, 12, 14]. Препарат СЭТ флогэнзим содержит протеолитические ферменты растительного и животного происхождения, которые уменьшают отек, снижают явления агрегации тромбоцитов, связывают цитокины, ускоряют репаративные процессы [4]. Таким образом, СЭТ способствует уменьшению воспалительного процесса на всех его стадиях [14, 15]. При непосредственном участии энзимов, входящих в состав флогензима снижается выраженность медиаторной атаки в зоне воспаления и уменьшается степень повреждения тканей. Под влиянием его компонента рутина стабилизируется проницаемость сосудистой стенки, что в свою очередь обеспечивает восстановление микроциркуляции и ликвидацию отека [16] . Цель работы Исследовать уровень провоспалительных цитокинов (IL1β; IL-6; IL-8) и трансформирующего фактора роста (TGF-ß) в сыворотке периферической крови в до и послеоперационном периоде у пациентов с ДТЗ и ДТЗ с узлами. Оценить влияние препарата СЭТ (флогэнзим) на изменение уровня провоспалительных интерлейкинов и трансформирующего фактора роста в послеоперационном периоде у этой категории больных. Материалы и методы Под наблюдением на отделении эндокринной хирургии СЗОМЦ РФ СПб находилось 58 пациентов, которым была выполнена ТЭ по поводу ДТЗ или ДТЗ с узловой трансформацией. Из них женщин 53 (91,4%), мужчин 5 (8,6%). Возраст больных колебался от 19 до 65 лет. Все пациенты были разделены на 2 группы: основная группа — 31 человек, которые на следующие сутки после операции принимали «Флогэнзим»® в дозировке по 3 таблетки 3 раза в день в течение 7 дней.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

129

Контрольная группа составила 27 человек. Пациенты основной и контрольной групп не различались по возрасту и полу. Иммунологические исследования проводили накануне выполнения операции и на 1-е и 7-е сутки после вмешательства. Изучение уровней IL-1β, IL-6, IL-8, в сыворотке проводили количественным твердофазным иммуноферментным методом с использованием тест-систем для цитокинов человека ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) согласно инструкции производителя. Трансформирующий фактор роста (TGF-β) определяли методом иммуноферментного анализа с помощью оригинальных наборов (R&D Sistems, Inc. США). Общеизвестно, что основным признаком любого вида воспаления является повышение температуры тканей в зоне его возникновения, а величина гипертермии отражает степень развития воспаления, поэтому для регистрации воспалительных изменений в зоне оперативного вмешательства использована неинвазивная методика термографии (тепловизионного исследования) [9, 2]. В обеих группах на 3-и и 5-е сутки после операции проводили тепловизионную диагностику операционной раны путем измерения температуры кожного покрова в зоне проведения операции, с помощью аппарата — тепловизор i60, компании FLIR Systems. Тепловизионные фотографии обработаны с помощью программы FLIR QuickReport 1.2.SP2. Статистические расчеты проводили при помощи пакета Statistika V. 6.0 (Stat-Soft, 2007 inc., США). Рассчитывали средние величины, стандартное отклонение, их средние стандартные ошибки с оценкой различий для независимых выборок по критерию Манна — Уитни, для зависимых выборок при анализе повторных изменений использовался критерий Вилкоксона. Для оценки динамики интерлейкинов в каждой группе использовали ранговый дисперсионный анализ (Кэндалл) по X2. Температурные значения тепловизионной диагностики для зависимых выборок оценивали по парному критерию Стьюдента, для независимых — по 2-выборочному критерию Стьюдента. Результаты и обсуждение Концентрация провоспалительных интерлейкинов до операции в обеих группах превышала норму в 3-10 раз. Это обусловлено тем, что провоспалительные цитокины играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Так наряду с γ-интерфероном они участвуют в регуляции продукции аутоантител, стимулируют пролиферацию антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов, образующих клоны к различным антигенным эпитопам, а также стимулируют синтез гикозаминогликанов в ретроорбитальных фибробластах и модулируют экспрессию на них рецептора к ТТГ, способствуя развитию офтальмопатии при ДТЗ [1]. Статистически значимых различий в обеих группах до оперативного вмешательства выявлено не было (р>0,05), за исключением IL-6 в контрольной группе, где сывороточный уровень его был незначительно выше, чем в основной группе. Межгрупповые различия уровней провоспалительных цитокинов до операции были незначительны и, вероятно, обусловлены индивидуальными различиями. Динамика интерлейкинов в послеоперационном периоде в обеих обследованных группах была различна. На 1-е сутки после операции наблюдали значительное увеличение концентраций IL-8 и TGF-β в контрольной группе (р=0,005; р=0,002 соответственно) и IL-1 и IL-6 в основной группе (р=0,001; р=0,005 соответственно). В контрольной группе концентрации IL-1 и IL-6 были также повышены по сравнению с исходными значениями, но эти изменения не были статистически значимы (р>0,05). На 7-е сутки в контрольной группе сывороточный уровень IL-1 и IL-6 оставался высоким по сравнению с показателями основной группы (р=0,005; р=0,003). Концентрация

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 1. Уровень IL в сыворотке больных после операции на фоне приема «Флогэнзима»® (М±m)

Из представленных в таблицах 1 и 2 данных следует, что уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6) в основной группе на 7-е сутки после приема флогэнзима был значительно меньше чем в контрольной группе (р=0,005; р=0,003). В то же время в основной группе не наблюдалось статистически значимого повышения TGF-ß на 7-е сутки по сравнению с контрольной группой (р=0,0001). Тепловизионное исследование кожи в зоне операции проведено на 3-и сутки после вмешательства пациентам обеих групп. Установлено, что в основной группе температура кожных покровов в области проведения операции была в среднем на 1,10С (р=0,001) меньше, чем в контрольной группе (табл. 3). На 5-е сутки разница температуры кожных покровов в обеих группах уменьшилась и составила 0,60С (р=0,001). Это соотносится с литературными данными о том, что явления воспаления, вызванные операционной травмой, постепенно стихают к 5–7-м суткам после оперативного вмешательства.

130

Основная группа (n=31)

IL-1 β, пг\мл

IL-6, пг\мл

IL-8, пг\ мл

TGF-ß пг\ мл

до операции

125,0 ± 29,5

181,9 ± 77,0

722,8 ± 305,9

40,0 ± 2,0

через 1 сутки

258,3 ± 68,1

317,5 ± 108,2

943,9 ± 310,0

44,0 ± 1,8

через 7 дней

98,3 ± 27,0*

38,6 ± 7,3**

300,0 ± 62,9

43,2 ± 1,4***

ДА по X2

=27,55; р<0,0001

=8,65; р<0,013

=3,94; р<0,139

=1,74; p<0,419

Примечание: здесь и в табл. 2. достоверность различий с контрольной группой: *— р=0,005; **— р=0,003; ***— р=0,0001. ДА — ранговый дисперсионный анализ (Кэндалл)

Таблица 2. Уровень IL в сыворотке больных, не принимавших после операции «Флогэнзим»® Контрольная группа (n=27)

IL-1β, пг\мл

IL-6, пг\мл

IL-8, пг\мл

TGF-ß пг\ мл

до операции

138 ± 25,1

259,0 ± 91,0

593,8 ± 141,3

38,9 ± 2,1

через 1 сутки

196,4 ± 48,8

352,4 ± 126,6

893,8 ± 223,8

42,0 ± 1,9

через 7 дней

142,7 ± 22,5*

222,0 ± 87,0**

438,1 ± 80,1

56,0 ± 2,4***

ДА по X2

=5,85; р<0,054

=3,16; р<0,2

=10,96; р<0,004

=26,74; p<0,0001

IL-8 в контрольной группе на 7-е сутки уменьшилась в 2 раза по сравнению с 1-ми сутками (р=0,13), но оставалась выше чем в основной группе, однако это повышение не было статистически значимо (р>0,05). Сывороточный уровень TGF-β к 7-м суткам в контрольной группе увеличился в 1,3 раза по сравнению с 1-ми сутками (р=0,0001). В основной группе отмечено повышение IL-8 и TGF-β в 1-е сутки после операции, но оно не было статистически достоверным (р>0,05). В то же время концентрация IL-8 на 7-е сутки после приема флогэнзима снизилась в 3 раза и статистически значимо отличалась от концентрации в 1-е сутки (р=0,033). На 7-е сутки после операции в группе пациентов, получавших флогэнзим сывороточный уровень IL-1 также уменьшился в 3 раза, а IL-6 в 8 раз (р=0,0001; р=0,002 соответственно). Повышение уровня TGF-β в основной группе к 7-м суткам не выявлено. В процессе проведения энзимотерапии уже через 1-е сутки от начала лечения отмечено значительное уменьшение отека, гиперемии и других клини-ческих признаков воспаления, заметно улучшилось состояние и самочувствие больных.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Таблица 3. Динамика температуры кожного покрова в зоне операции в обеих сравниваемых группах Группа обследованных

Основная (n=31) М± m

Контрольная (n=27) М ±m

t — на 3-и сутки после операции

34,2 ± 0,15

35,3 ± 0,14

р=0,001

t — на 5-е сутки после операции

34,24 ± 0,156*

34,9 ± 0,209**

р=0,001

Примечание: *— р>0,05 (динамика температуры в основной группе); **— p=0,015 (динамика температуры в контрольной группе)

Следует отметить, что в связи с проведением оперативного лечения на базе специализированного отделения эндокринной хирургии клинически значимых осложнений в обеих группах не выявлено. Таким образом, включение СЭТ в комплекс лечебных мероприятий в послеоперационном периоде у больных, оперированных по поводу ДТЗ и ДТЗ с узлами, снижает уровень провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора, что, вероятно, будет способствовать уменьшению риска послеоперационных осложнений, вызванных посттравматическим воспалительным отеком тканей в зоне оперативного вмешательства. Выводы 1. Применение СЭТ уменьшает уровень провоспалительных интерлейкинов и трансформирующего фактора роста у больных с ДТЗ в послеоперационном периоде. 2. Уменьшение уровня TGF-ß под действием СЭТ может способствовать снижению развития рубцовых изменений в зоне оперативного вмешательства после хирургического лечения ДТЗ. 3. Установленный противоотечный и противовоспалительный эффект СЭТ после хирургического лечения ДТЗ подтверждает целесообразность применения СЭТ в послеоперационном периоде у этой категории больных для уменьшения количества послеоперационных осложнений, связанных с травматическим отеком и развитием рубцового процесса в зоне расположения возвратных гортанных нервов и паращитовидных желез.

‘3 (58) май 2012 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Белобородов В.А., Олифирова О.С. и соавт. Динамика уровня цитокинов при послеоперационном гипотиреозе // Анналы хирургии. — 2007. — № 6. — С. 20-22. 2. Зеновко Г.И., Семуков Я.С., Белов И.И. и соавт. Диагностика и результаты хирургического лечения заболеваний щитовидной железы // В книге: Научные достижения — в практическую работу. — Тез. докл. Института мед.-биолог. проблем России. — М. — 1994.— № 7. — С. 54-57. 3. Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 48-53. 4. Минаев С.В., Обозин В.С., Пустошкина Л.Т., с соавт. Новые аспекты в патогенезе спаечного процесса брюшной полости // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2009. — Т. 168, № 1. — С. 49-54. 5. Мумладзе Р.Б., Марков И.Н., Долидзе Д.Д. и соавт. Особенности патогенеза, лечения и профилактики гипопаратиреоза после хирургических вмешательств на щитовидной железе // Анналы хирургии. — 2006. — № 1. — С. 14-19. 6. Мяделец О.Д., Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология. — М.: Медицинская литература, 2006. — 752 с. 7. Системная энзимотерапия в профилактике и лечении осложнений послеоперационного периода: Пособие для врачей // Под ред. В.С. Савельева. — М.: Тактик-Студио, 2009. — 32 с.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

131

8. Харнас С.С., Ипполитов Л.И., Мамаева С.К. Отдаленные результаты хирургического лечения диффузного токсического зоба // Анналы хирургии. — 2007. — № 3. — С. 15-20. 9. Шацова Е.Н., Попов В.А. Возможности тепловидения при тиреоидной патологии // В книге: Тепловая аппаратура и практика ее применения. — Тр. Всесоюзн. конф. — СПб — 1987. — С. 77-80. 10. Сavallaro G., Taranto G., Chiofaio M. Usefulness of microsurgery to isolation of recurrent laryngeal nerve and parathyroid during thyroidectomy operations // Microsurgery. — 1998. — Vol. 18, № 8. — Р. 460-461. 11. Dittmar F.W. Enzymtherapie in der Gynikologie // Allgemeinmedizin. — 1990. — V. 19. — P. 158-162. 12. Flynn M.B., Lyons K.J., Tarter J.W., Ragsdale T.L. Local complications after surgical resection for thyroid carcinoma // Amer. J. Surg. — 1994.— Vol. 168, № 5. — Р. 404-407. 13. Menzel E.J., Runge S. Enzyme als Immunomodulatoren // Allgemeinmedizin. — 1990. — Vol. 19, № 3. — Р. 140-143. 14. Vogler W., Streihhan P. Oral enzymes in the treatment of urinary tract infections, prostatitis and cystitis // Int. J. of Feto-Maternal Medicine. — 1993. — Vol. 6, № 3. — P. 37-41. 15. Wald M. Wound healing under pathological conditions // Int. medicina pro praxi. — 2002.— № 10.— Р. 6-10. 16. Wagoner L.E, Merrill W., Jacobs J. et. al. Angiogenesis protein therapy with human Fibroblast Growth Factor (FGF-1): Results of a phase I Open Label // Circulation. — 2007. — Vol. 116. — P. 443446.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÂÛÄÅËÅÍÀ ÁÀÊÒÅÐÈß, ÏÎÄÀÂËÅÍÈÅ ÊÎÒÎÐÎÉ ÏÎÇÂÎËÈÒ ÓÑÏÅØÍÅÅ ËÅ×ÈÒÜ ßÇÂÓ ÆÅËÓÄÊÀ Ó÷åíûì óíèâåðñèòåòà ãîðîäà Ãåíòà óäàëîñü âûäåëèòü èç ñîäåðæèìîãî æåëóäêà ñâèíüè íîâûé âèä áàêòåðèè, ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè êîòîðîé îáåùàåò, ïî ìíåíèþ èññëåäîâàòåëåé, îùóòèìî ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ ÿçâû æåëóäêà ÷åëîâåêà, ñîîáùèëè â ïðåññ-öåíòðå ýòîãî ñòàðåéøåãî ó÷åáíîãî çàâåäåíèÿ Áåëüãèè. Âûäåëåííûé ìèêðîá îòíîñèòñÿ ê ãðóïïå õîðîøî èçâåñòíûõ Ãåëèêîáàêòåð ïèëîðè, èãðàþùèõ íå ïîñëåäíþþ ðîëü â âîçíèêíîâåíèè ÿçâû æåëóäêà è çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà /ÆÊÒ/. Ïîñêîëüêó ïàòîãåííàÿ áàêòåðèÿ âïåðâûå áûëà âûäåëåíà èç ìèêðîôëîðû ñîäåðæèìîãî æåëóäêà ëàáîðàòîðíûõ ñâèíåé, ïîñëåäíÿÿ ïîëó÷èëà íàçâàíèå "Ãåëèêîáàêòåðèÿ ñóèñ" /ïî ëàòûíè — ñâèíàÿ. Äàííàÿ áàêòåðèÿ èçâåñòíà ñ 1990 ãîäà, íî ó÷åíûå âïåðâûå ñìîãëè âûðàñòèòü åå â ëàáîðàòîðíûõ óñëîâèÿõ è äîêàçàòü ó÷àñòèå â ôîðìèðîâàíèè ÿçâû æåëóäêà ÷åëîâåêà. Óñïåõ èññëåäîâàíèÿ áûë äîñòèãíóò áëàãîäàðÿ âíåäðåíèþ íîâîé ìåòîäèêè ïîäáîðà ïèòàòåëüíîé ñðåäû, áëèçêîé ê åñòåñòâåííîé, îòìå÷àåòñÿ â ïðåññ-ðåëèçå ó÷åáíîãî çàâåäåíèÿ. Ó÷åíûå óíèâåðñèòåòà ïîëàãàþò, ÷òî âûäåëåíèå "ñâèíîé" áàêòåðèè è âîçìîæíîñòü âûðàùèâàíèÿ åå in vitro ïîçâîëèò ïðèñòóïèòü ê ñîçäàíèþ âàêöèíû, êîòîðàÿ äîëæíà ñóùåñòâåííî ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü ïðîòèâîÿçâåííîé òåðàïèè è ïîìî÷ü ïðè ëå÷åíèè îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ÆÊÒ. "Íîâûé ìåòîä êóëüòèâèðîâàíèÿ âûäåëåííîé áàêòåðèè äàñò íàì âîçìîæíîñòü ëó÷øå åå èçó÷èòü, à òàêæå áëàãîäàðÿ ðàçðàáîòàííîé ìåòîäèêå ïåðåíåñòè íîâûå ìåòîäû ëå÷åíèÿ ñ æèâîòíîãî íà ÷åëîâåêà", — çàÿâèë ïðîôåññîð ìåäèöèíñêîãî ôàêóëüòåòà óíèâåðñèòåòà Ôðåääè Õåçåáðîóê. Èñòî÷íèê http://www.med2.ru

ÈÑÊÓÑÑÒÂÅÍÍÀß ÏÎÄÆÅËÓÄÎ×ÍÀß ÆÅËÅÇÀ Â ÑÊÎÐÎÌ ÂÐÅÌÅÍÈ ÄÎÉÄÅÒ ÄÎ ÏÀÖÈÅÍÒÎÂ Àìåðèêàíñêîå Óïðàâëåíèå ïî êîíòðîëþ çà ïèùåâûìè ïðîäóêòàìè è ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè (FDA) âûïóñòèëî ñåãîäíÿ ðóêîâîäñòâî äëÿ ó÷åíûõ, çàíèìàþùèõñÿ ðàçðàáîòêîé èñêóññòâåííîé ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, — ïîðòàòèâíîãî óñòðîéñòâà, ïðèçâàííîãî îáëåã÷èòü æèçíü ëþäÿì, áîëüíûì äèàáåòîì ïåðâîãî òèïà. Êàê ïåðåäàåò ABC News, â äîêóìåíòå äàþòñÿ ðåêîìåíäàöèè, â òîì ÷èñëå êàñàòåëüíî äèçàéíà áóäóùåãî óñòðîéñòâà è òðåõôàçíûõ êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé. Äèàáåò ïåðâîãî òèïà — ýòî õðîíè÷åñêîå àóòîèììóííîå çàáîëåâàíèå, êîòîðîå, â îòëè÷èå îò äèàáåòà âòîðîãî òèïà, íå ñâÿçàíî ñ îáðàçîì æèçíè áîëüíîãî. Ïðè äèàáåòå ïåðâîãî òèïà îðãàíèçì ïàöèåíòà àòàêóþò åãî ñîáñòâåííûå áåòà-êëåòêè â ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçå, âûðàáàòûâàþùèå èíñóëèí. Â èòîãå ãîðìîí âîîáùå íå ïðîèçâîäèòñÿ èëè æå åãî ïðîèçâîäèòñÿ ìàëî. Ïîýòîìó êîíòðîëèðîâàòü óðîâåíü ñàõàðà íåðåàëüíî, ïèøåò Medical News Today. Áîëüíûå ñàõàðíûì äèàáåòîì ïåðâîãî òèïà âûíóæäåíû åæåäíåâíî ñàìè êîíòðîëèðîâàòü óðîâåíü ñàõàðà ñ ïîìîùüþ ãëþêîìåòðà, ñ÷èòàòü, íàñêîëüêî åãî ñëåäóåò ïîíèçèòü, èëè æå ââîäèòü äîïîëíèòåëüíî íåîáõîäèìóþ äîçó ñ ïîìîùüþ øïðèöà èëè èíñóëèíîâîé ïîìïû. Èñêóññòâåííàÿ ïîäæåëóäî÷íàÿ æåëåçà ñîñòîèò èç äâóõ ÷àñòåé: èíñóëèíîâîé ïîìïû è ïðèáîðà íåïðåðûâíîãî ìîíèòîðèíãà ãëþêîçû, êîíòðîëèðóþùåãî óðîâåíü ñàõàðà â êðîâè áîëüíîãî ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíîãî äàò÷èêà, âæèâëÿåìîãî ïîä êîæó. Îáà óñòðîéñòâà ðàáîòàþò âìåñòå. Îíè îñóùåñòâëÿþò êîíòðîëü ãëþêîçû ó ïàöèåíòà è àâòîìàòè÷åñêè ââîäÿò åìó íåîáõîäèìûå äîçû èíñóëèíà, êîòîðûå ðàññ÷èòûâàþòñÿ ïóòåì êîìïüþòåðíîãî àëãîðèòìà. Ðàçóìååòñÿ, èñêóññòâåííàÿ ïîäæåëóäî÷íàÿ æåëåçà íå èçëå÷èâàåò îò äèàáåòà òèïà 1. Îäíàêî îíà ìîæåò çíà÷èòåëüíî óëó÷øèòü êà÷åñòâî æèçíè áîëüíûõ ëþäåé, èçáàâèâ èõ îò íåîáõîäèìîñòè ïîñòîÿííî èçìåðÿòü óðîâåíü ãëþêîçû, à òàêæå çàùèòèòü èõ îò âîçìîæíûõ îñëîæíåíèé. Îçâó÷èâàíèå îôèöèàëüíûõ ðåêîìåíäàöèé, ïî ñëîâàì ýêñïåðòîâ, ãîâîðèò î òîì, ÷òî èñêóññòâåííóþ ïîäæåëóäî÷íóþ â ñêîðîì âðåìåíè ñìîãóò ïîëó÷èòü ñîòíè äèàáåòèêîâ. Èñòî÷íèê http://www.med2.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

132

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Çà÷åì ÷åëîâåêó íóæíû ýíçèìû? 1. Отвечаем на многочисленные вопросы читателей о роли энзимов в здоровье человека, и почему лекарственный препарат ВОБЭНЗИМ может помогать при лечении широкого спектра заболеваний! 2. Эволюционно природа для обеспечения контроля за многими жизненно важными процессами в организме использует катализаторы — протеолитические энзимы, которые, сами не меняясь, совершают более 35 миллионов реакций в минуту. 3. Протеолитические энзимы оказывают комплексное регуляторное воздействие на ключевые процессы в организме — расщепляют поврежденные ткани, обновляют состарившиеся клетки, оптимизируют течение воспаления, повышают сопротивляемость инфекциям, регулируют обмен веществ, улучшают заживление и восстановление тканей, поддерживают экологию кишечника, улучшают текучесть крови. 4. Под воздействием болезней или ряда других негативных факторов уровень энзимов в организме может снижаться, вследствие чего нарушается контроль за жизненно важными процессами. 5. Лекарственный препарат ВОБЭНЗИМ содержит высокоактивные протеолитические энзимы растительного и животного происхождения, которые действуют физиологично и кооперативно, способствуя восстановлению функции поврежденных болезнью тканей и органов. 6. Доказано, что протеолитические энзимы препарата ВОБЭНЗИМ, мигрируя по сосудистому руслу, накапливаются в очаге воспаления, прерывают патологические процессы и связи, уменьшают цепь метаболических ошибок и окислительный стресс, повышают эффективность лечения заболеваний и действие антибиотиков, ускоряют выздоровление, таким образом предупреждая переход болезни в хроническую форму и снижая риск развития осложнений. 7. Установлено, что в отличие от других лекарств энзимы препарата ВОБЭНЗИМ воздействуют на организм человека системно — оптимизируют деятельность иммунитета, сосудов, кишечника,

ВОБЭНЗИМ

50 лет на страже здоровья человека

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

метаболизма, воспаления. Поэтому лечение энзимными препаратами называется Системной энзимотерапией. 8. Препарат ВОБЭНЗИМ имеет высокий профиль безопасности, не угнетает собственные ферменты организма, не имеет привыкания и синдрома отмены, совместим с различными лекарствами, хорошо переносится при длительном применении. 9. Энзимы препарата ВОБЭНЗИМ, оказав терапевтическое воздействие, распадаются на отдельные аминокислоты и выводятся из организма естественным путем. 10. Основные противопоказания к применению препарата ВОБЭНЗИМ: индивидуальная непереносимость компонентов препарата, заболевания, связанные с повышенной вероятностью кровотечений (гемофилия), гемодиализ. 11. Способ применения: Таблетки ВОБЭНЗИМ не раскусывать! принимать строго за 30-40 мин. до еды, запивая только водой 150 мл! Таблетки не принимать во время еды. 12. Рекомендации по применению Для профилактики ВОБЭНЗИМ рекомендуется принимать по 3 таб. 2-3 раза в день повторными курсами по 3-4 недели 3 раза в год. Для лечения ВОБЭНЗИМ принимают по 5 таб. 3 раза в день курсом не менее 3-4 недель с повторением курса через неделю. Длительность лечения и повторение курсов лечения определяется врачом в зависимости от тяжести заболевания. 13. Внимание! Следует знать, что воспалительные заболевания нельзя вылечить за один-два дня! Для адекватного восстановления больного лечение энзимными препаратами должно быть длительным и последовательным. Для закрепления положительного результата можно проводить повторные курсы энзимных препаратов. Перед применением проконсультируйтесь с врачом.

• повышает эффективность лечения заболеваний • ускоряет выздоровление • предупреждает развитие осложнений

товар сертифицирован. реклама

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ñ.Â. ÌÈÍÀÅÂ, È.Í. ÃÅÐÀÑÈÌÅÍÊÎ, ×.Ã. ÃÓÄÈÅÂ Ñòàâðîïîëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Êðàåâàÿ äåòñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Ñòàâðîïîëü

133

УДК 616.36-002.951.21-053.2

Íîâûå ïîäõîäû â ëå÷åíèè ýõèíîêîêêîçà ïå÷åíè ó äåòåé

Ìèíàåâ Ñåðãåé Âèêòîðîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé äåòñêîé õèðóðãèè ñ êóðñîì àíåñòåçèîëîãèè è ðåàíèìàòîëîãèè 355017, ã. Ñòàâðîïîëü, óë. Ìèðà, ä. 310, òåë. (962) 450-76-53, å-mail: sminaev@yandex.ru

Под наблюдением находилось 60 детей от 3 до 15 лет с эхинококкозом печени. У 22 (36,7%) больных был эхинококкоз печени, у 38 (63,3%) — сочетанный эхинококкоз печени и легких. Больные были разделены на 2 равные группы: контрольную и основную. В контрольной группе применялся капитонаж остаточной полости после закрытой эхинококкэктомии. В основной группе — оментопластика. Кроме того, в данной группе выполняли пред- и послеоперационную химиотерапию альбендазолом в дозе 10-15 мг/кг/сут и вобэнзимом в дозе 1 таблетка на 6 кг массы тела 3 раза в сутки. В контрольной группе частота осложнений составила 23,2%. В основной группе осложнения отмечались у 6,7% детей. Количество рецидивов в контрольной группе составило 6 случаев, в основной группе — не отмечено. Таким образом, сочетанное использование альбендазола с полиферментной терапией в предоперационном и послеоперационном периодах позволяет избежать развития рецидива заболевания, а также сократить длительность госпитализации и количество послеоперационных осложнений. Ключевые слова: дети, печень, эхинококкоз, вобэнзим, альбендазол.

S.V. MINAEV, I.N. GERASIMENKO, CH.G. GUDIEV Stavropol State Medical Academy Regional children hospital, Stavropol

New approaches in the treatment of liver echinococcosis in children We observed 60 children from 3 to 15 years with hepatic echinococcosis. In 22 (36.7%) patients had hepatic echinococcosis, in 38 (63.3%) — combines echinococcosis of the liver and lungs. Patients were divided into two equal groups: control and basic. In the control group was used capitonage residual cavity after closed echinococсectomy. In the study group — omentoplastiсa. In addition, this group performed pre-and postoperative chemotherapy with albendazole at a dose of 10-15mg/kg/day and Wobenzym in the dose of 1 tablet per 6 kg of body weight three times per day. In the control group, the complication rate was 23.2%. In the study group complications occurred in 6.7% of children. The number of relapses in the control group was 6 cases, in the study group — is not mentioned. Thus, the combined use of albendazole with polyenzyme therapy in the preoperative and postoperative period to avoid recurrence of the disease, as well as shorten the duration of hospitalization and number of postoperative complications Keywords: children, liver, hydatid disease, albendazol, wobenzym.

Актуальность В последнее время отмечается рост заболеваемости эхинококкозом у детей. Число эхинококкоза печени за последние годы у детей выросло почти в 3 раза, в основном за счет Северо-Кавказского и Южного федеральных округов [5, 10]. В значительной степени это связано с отсутствием мероприятий по дегельминтизации собак и дезинвазии почвы. Также одной из причин повышенной заболеваемости у детей стало

отсутствие диспансеризации детского населения с повышенным риском заболеваемости эхинококкозом [1]. Существующие подходы к профилактике и лечению эхинококкоза печени в детском возрасте не всегда приносят желаемый результат. Рецидивы заболевания являются основной причиной, вынуждающей искать новые пути решения данной проблемы [2]. Создание оптимальных условий для снижения количества послеоперационных осложнений и предотвращения

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

134

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

развития рецидива заболевания — основной резерв улучшения результатов комплексного лечения детей с эхинококкозом печени [7]. Цель исследования: улучшение результатов лечения эхинококкоза печени у детей. Материал и методы В клинике детской хирургии Ставропольской государственной медицинской академии на базе Краевой детской клинической больницы г. Ставрополя за период 1990-2010 гг. находилось 60 детей с эхинококкозом печени в возрасте 3-15 лет. У 22 (36,7%) больных был эхинококкоз печени, у 38 (63,3%) — сочетанный эхинококкоз печени и легких. Средний объем удаленных паразитарных кист составлял 266,5±57,9 см3. Давность клинических проявлений заболевания составляла от 1 месяца до 3 лет. Всем пациентам для уточнения размеров и топического поражения печени выполняли КТ и УЗИ с дуплексным сканированием сосудов печени и портальной системы. Кроме рутинных лабораторных исследований использовали серологические методы к однокамерному эхинококку (непрямую реакцию иммунофлюоресценции; непрямую реакцию геммаглютинации и иммуноферментный анализ). Были сформированы 2 группы по 30 больных в каждой: контрольная и основная. Операцией выбора в обеих группах была закрытая эхинококкэктомия. В контрольной группе применялся капитонаж остаточной полости. В основной группе выполняли оментопластику. Кроме того, в основной группе проводили предоперационную (14 суток) и послеоперационную химиотерапию (28 суток) альбендазолом в дозе 10-15 мг/кг/сут. Одновременно с альбендазолом для уменьшения негативного воздействия и для ускорения процесса репарации печеночной паренхимы применяли полиферментный препарат «Вобэнзим» в дозе — 1 таблетка на 6 кг массы тела 3 раза в сутки. Математическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов вариационной статистики с помощью критериев Стьюдента и Фишера — Стьюдента. Все статистические расчеты выполняли с использованием программы «Statistica 6.0» (StatSoft, USA). Результаты исследования и обсуждения В контрольной группе при выполнении закрытой эхинококкэктомии применяли методику ликвидации остаточной полости путем ее капитонажа (ушивания). Нитями из рассасывающихся материалов отдельными П-образными швами, накладываемыми изнутри кисты, сближали ее стенки до полного соприкосновения. Этот метод позволял ликвидировать остаточную полость практически полностью. В зависимости от размеров кисты накладывали несколько рядов швов, добиваясь полной ликвидации остаточной полости. Однако в ряде случаев он был достаточно трудно осуществим (при ригидных стенках фиброзной капсулы, при локализации остаточной полости вблизи крупных сосудов и желчных протоков). В основной группе в качестве методики ликвидации остаточной полости после выполнения закрытой эхинококкэктомии применяли оментопластику. Для этого проводили выделение пряди сальника по размерам полости на сосудистой ножке с хорошей васкуляризацией. Далее заполняли ею остаточную полость. Прядь сальника фиксировали к фиброзным стенкам остаточной полости. Средняя продолжительность послеоперационного стационарного лечения в основной группе составила 8,3±1,2 койкодня, в контрольной группе — 10,2±1,5 койко-дня. В основной группе частота осложнений была достоверно (р<0,05) ниже, чем в контрольной группе. В основной группе осложнения отме-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. чались у 2 (6,7%) детей (спаечная кишечная непроходимость — у 3,3%, сохранение остаточной полости через 1 год — у 3,3%). В контрольной группе отмечались осложнения у 8 (26,7%) пациентов в виде: спаечной кишечной непроходимости — 2 (6,7%) пациента, желтухи — 2 (6,7%), кровотечения — 1 (3,3%), нагноения остаточной полости — у 3 (10%). Одним из важных показателей эффективности проводимого лечения являлось отсутствие рецидивов эхинококкоза печени. В контрольной группе количество рецидивов составило 6 (20%) случаев. В основной группе рецидивов эхинококкоза печени не отмечали. В проведенном нами исследовании применение комплексного подхода (сочетание оперативного и консервативного подхода) в ведении пациентов с эхинококкозом печени позволило снизить частоту и характер послеоперационных осложнений на 20%. Использование медикаментозной терапии (сочетание противопаразитарного средства альбендазол с полиферментным препаратом «Вобэнзим») предотвращало развитие рецидива заболевания в детском возрасте. Еще в середине 70-х годов прошлого столетия в исследованиях ряд авторов была доказана возможность применение химиотерапии эхинококкоза мебендазолом [3, 11]. Однако анализ накопленных результатов лечения больных эхинококкозом показал, что эффективность препарата невелика из-за его плохого всасывания. В настоящее время в качестве основного препарата для химиотерапии эхинококкоза используется альбендазол (немазол, зентель). Препарат является энтеральным антигельминтным средством и активен, помимо эхинококка, к аскаридам, острицам, анкилостомам, стронгилоидам, власоглаву, трихинеллам и другим нематодам [9]. Предполагают, что альбендазол ингибирует полимеризацию 3-тубулина, подавляет утилизацию глюкозы и ограничивает образование АТФ и приводит к гибели паразита. В настоящее время лечение албендазолом осуществляется в двух вариантах: как самостоятельный метод лечения и как дополнение к оперативному лечению [8, 12]. К сожалению, применение альбендазола нередко сопровождается рядом побочных эффектов, которые могут привести к отмене данного препарата [5, 11]. Кроме того, фиброзная капсула вокруг эхинококковой кисты препятствует проникновению альбендазола в паразитарную кисту, т.е. не обеспечивается достаточный терапевтический эффект противопаразитарного препарата. Для нивелирования представленных выше отрицательных факторов нами применялся полиферментный препарат «Вобэнзим». В клинической медицине с середины прошлого века началось применение полиферментной терапии для профилактики и лечения целого ряда заболеваний и патологических состояний. Препараты СЭТ нашли свое место в лечении хирургических заболеваний [4]. Наиболее широко применяемыми в хирургической практике полиферментными препаратами являются вобэнзим и флогэнзим. Системная энзимотерапия представляет собой метод терапевтического воздействия с помощью целенаправленно составленной смеси гидролитических ферментов растительного и животного происхождения и рутина, оказывающих комплексное воздействие на ключевые физиологические и патофизиологические процессы [6]. Известно, что в ответ на повреждающие воздействия организм отвечает, в первую очередь, неспецифическими защитными реакциями. Следствием многих заболеваний и состояний, прежде всего, ранений и травм, является воспалительный процесс, протекающий с различной степенью интенсивности. Полиферментные препараты, обладая способностью снижать интенсивность воспаления, ускоряют тем самым репаративные процессы. Особенностью действия протеолитических энзи-

‘3 (58) май 2012 г. мов является возможность проявления их активного действия в патологическом очаге [4, 6, 10]. Таким образом, сочетанное использование альбендазола с полиферментной терапией в предоперационном и послеоперационном периоде позволяет избежать развития рецидива эхинококкоза печени у детей, а также сократить длительность госпитализации и количество послеоперационных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА 1. Вафин А.З., Делибалтов К.И. Лечение стриктуры непеченочных желчных протоков ятрогенного происхождения // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2010. — № 1. — С. 23-28. 2. Емельянов С.И., Хамидов М.А. Эндовидеохирургия гидатидных кист и остаточных полостей при эхинококкозе печени // Эндоскоп. хир. — 2000. — № 1. — С. 13-15. 3. Кахаров М.А. Эхинококкоз печени. Новые аспекты диагностики и хирургического лечения: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Москва, 2003. — 29 с. 4. Минаев С.В., Сумкина О.Б., Обозин В.С., Обедин А.Н., Барнаш Г.М. Влияние факторов ангиогенеза на течение интраабдоминального фиброзно-воспалительного процесса // Детская хирургия. — 2010. — № 4. — С. 35-38. 5. Пулатов А. Т. Эхинококкоз в детском возрасте // Детская хирургия. — 2004. — № 5, — С. 28-32.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

135

6. Системная энзимотерапия в профилактике и лечении осложнений послеоперационного периода. Пособие для врачей / под редакцией академика В.С. Савельева. — М., 2012. — 32 с. 7. Шарипов А.М. Абдуфатаев Т.А., Давлатов С.Б. Хирургическое лечение детей с нагноившимся эхинококкозом легких и печени // Здравоохранение Таджикистана. — 2001. — № 1. — С. 92-93. 8. Abbas M., Nafeh A.I., Youssef Y.F. et al. Conservative versus radical surgery for treatment of uncomplicated hepatic hydatid cysts // J. Egypt. Soc. Parasitol. — 2006. — V. 36. — № 2. — P. 559576. 9. Guidelines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. WHO Informal Working Group on Echinococcosis // Bull World Health Organ., 1996. — Vol. 74 (3). — P. 231-242. 10. Minaev S., Gerasimenko I., Tozurkaev R. The hydatid disease in children / 3rd World Congress of Pediatric Surgery. — New Delhi, India 21-24 October, 2010. — P. 226. 11. Tarnovetchi C., Aprodu G.S., Oancea M. Diagnosis and treatment of abdominal hydatid cysts in children. A multicentric study // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. — 2010. — Vol. 114. — № 4. — P. 1087-1091. 12. Yagci G., Ustunsoz B., Kaymakcioglu N. et al. Results of surgical, laparoscopic, and percutaneous treatment for hydatid disease of the liver: 10 years experience with 355 patients // World J. Surg. — 2005. — V. 29. — № 12. — P. 1670-1679.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÊËÅÒÎ×ÍÀß ÒÅÐÀÏÈß ÂÎÑÏÀËÈÒÅËÜÍÛÕ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈÉ ÊÈØÅ×ÍÈÊÀ Òåðìèí «âîñïàëèòåëüíûå çàáîëåâàíèÿ êèøå÷íèêà» îáúåäèíÿåò ãðóïïó òàêèõ áîëåçíåé, êàê ÿçâåííûé êîëèò, äèâåðòèêóëÿðíàÿ áîëåçíü, ïåðèàíàëüíûå ôèñòóëû, áîëåçíü Êðîíà. Òîëüêî â ÑØÀ åæåãîäíî òà èëè èíàÿ ôîðìà âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé êèøå÷íèêà åæåãîäíî äèàãíîñòèðóåòñÿ áîëåå ÷åì ó ìèëëèîíà ïàöèåíòîâ. Â Èñïàíèè çàâåðøåíà II ôàçà êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé ïðèìåíåíèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê (Cx401), ïîëó÷åííûõ èç æèðîâîé òêàíè è ðàçìíîæåííûõ â êóëüòóðå, äëÿ ëå÷åíèÿ îñëîæíåííîé ïåðèàíàëüíîé ôèñòóëû. Îñëîæíåííàÿ ïåðèàíàëüíàÿ ôèñòóëà — õðîíè÷åñêîå çàáîëåâàíèå, ïîðàæàþùåå ãëàâíûì îáðàçîì ìîëîäûõ ëþäåé è çíà÷èòåëüíî ñíèæàþùåå èõ êà÷åñòâî æèçíè. Ïðèìåíÿþùèåñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ ìåòîäû ëå÷åíèÿ, â òîì ÷èñëå õèðóðãè÷åñêèå, íå äàþò óäîâëåòâîðèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ. Ìåäèêàìåíòîçíîå ëå÷åíèå — ñî÷åòàíèå àíòèáèîòèêîâ, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ è àíòèñåïòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ — ïðèíîñèò òîëüêî âðåìåííîå îáëåã÷åíèå è íå ðåøàåò ïðîáëåìó. Áîëåå èëè ìåíåå îáúåìíîå õèðóðãè÷åñêîå âìåøàòåëüñòâî ÷àñòî ïðèâîäèò ê íåäåðæàíèþ êàëà èëè ïîñòîÿííûì ðåöèäèâàì áîëåçíè. Íîâûé ìåòîä ëå÷åíèÿ âêëþ÷àåò èñïîëüçîâàíèå ïîëó÷åííûõ èç æèðîâîé òêàíè ìåçåíõèìàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (Cx401) äëÿ èììóíîðåãóëÿöèè è ñòèìóëÿöèè âîññòàíîâëåíèÿ ïîâðåæäåííûõ òêàíåé. Ìóëüòèöåíòðîâûå ðàíäîìèçîðîâàííûå êîíòðîëèðóåìûå êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ ìåòîäà ïðîâåäåíû â ìàäðèäñêîì Mayor Hospitals ïîä ðóêîâîäñòâîì ñïåöèàëèñòîâ èç La Paz University Hospital. Öåëü ýòîé ôàçû èñïûòàíèé — îöåíèòü ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ìåòîäà; â íèõ ïðèíÿëî ó÷àñòèå 49 âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ îñëîæíåííîé ïåðèàíàëüíîé ôèñòóëîé, âîçíèêøåé â ðåçóëüòàòå êðèïòîãëàíäóëÿðíîé áîëåçíè (n=35) èëè áîëåçíè Êðîíà (n=14). Ïàöèåíòàì ââîäèëè â ôèñòóëó ôèáðèíîâûé êëåé (áèîëîãè÷åñêèé ïðîäóêò, ñòèìóëèðóþùèé çàæèâëåíèå ðàí) èëè ôèáðèíîâûé êëåé â ñî÷åòàíèè ñ ñòâîëîâûìè êëåòêàìè (20 ìëí). Åñëè çàæèâëåíèÿ íå ïðîèñõîäèëî, ïðîöåäóðó ïîâòîðÿëè. Óñïåøíîñòü ëå÷åíèÿ îöåíèâàëè ÷åðåç âîñåìü íåäåëü; ñ÷èòàëîñü, ÷òî ïðîèçîøëî âûçäîðîâëåíèå, åñëè îòñóòñòâîâàë äðåíàæ (ñïîíòàííûé èëè ïðè ìÿãêîì íàäàâëèâàíèè) è áûëà ïîëíàÿ ðåýïèòåëèçàöèÿ íàðóæíîãî îòâåðñòèÿ. Êðîìå òîãî, àíàëèçèðîâàëèñü ïîêàçàòåëè êà÷åñòâà æèçíè è ÷àñòîòà ðåöèäèâîâ. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ: ôèñòóëû çàæèëè ó 71% ïàöèåíòîâ, êîòîðûì ââîäèëè ñòâîëîâûå êëåòêè Cx401, òîãäà êàê èñïîëüçîâàíèå òîëüêî ôèáðèíîâîãî êëåÿ ïðèâåëî ê âûçäîðîâëåíèþ òîëüêî 16% ïàöèåíòîâ. Òàêæå â ãðóïïå êëåòî÷íîé òåðàïèè çíà÷èòåëüíî íèæå áûëà ÷àñòîòà ðåöèäèâîâ (17,6% ÷åðåç ãîä) è çàìåòíî óëó÷øèëîñü êà÷åñòâî æèçíè. Íèêàêèõ íåáëàãîïðèÿòíûõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ íå îòìå÷åíî. Ýòî èññëåäîâàíèå áûëî ïðåäñòàâëåíî íà êðóïíåéøåé ìåæäóíàðîäíîé âñòðå÷å ìåäèêîâ è ó÷åíûõ, ðàáîòàþùèõ â îáëàñòè ãàñòðîýíòåðîëîãèè, ãåïàòîëîãèè, ýíäîñêîïèè è ãàñòðîèíòåñòèíàëüíîé õèðóðãèè, — Digestive Disease Week® 2007. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

136

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

È.Â. ÌÀÅÂ, À.À. ÑÀÌÑÎÍÎÂ, Ò.È. ÊÎÐÎÂÈÍÀ, Â.Á. ÃÐÅ×ÓØÍÈÊÎÂ, Ñ.À. ÊÀÐÀÓËÎÂ, Í.Ã. ÀÍÄÐÅÅÂ Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò УДК 615.243

Âèñìóòà òðèêàëèÿ äèöèòðàò — ïðåïàðàò âûáîðà äëÿ ïîâûøåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè òðîéíîé ñõåìû àíòèõåëèêîáàêòåðíîé òåðàïèè ïåðâîé ëèíèè

Ìàåâ Èãîðü Âåíèàìèíîâè÷ ÷ëåí-êîððåñïîíäåíò ÐÀÌÍ, äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé è ãàñòðîýíòåðîëîãèè 127473, ã. Ìîñêâà, óë. Äåëåãàòñêàÿ, ä. 20, ñòð. 1, òåë. (495) 683-98-58, e-mail: proped@mail.ru

Представлены результаты клинического исследования, в ходе которого наблюдались 36 пациентов (15 мужчин и 21 женщина) с эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК, ассоциированными с H. pylori, получавших в течение 10 дней эзомепразол 20 мг х 2 р.д. + Де-Нол 240 мг х 2 р.д. + амоксициллин 1000 мг х 2 р.д. + кларитромицин 500 мг х 2 р.д. Также была сформирована группа сравнения, куда вошло 32 пациента с ЯБ ДПК в фазе обострения, ассоциированной с H. pylori, получавших тройную эрадикационную терапию первой линии: омепразол 20 мг х 2 р.д. + амоксициллин 1000 мг х 2 р.д. + кларитромицин 500 мг х 2 р.д. в течение 7 дней. Эффективность эрадикационной терапии составила 94,4 и 71,8% в основной группе и группе сравнения, соответственно. Полученные нами данные свидетельствуют о повышении эффективности схемы классической эрадикационной терапии первой линии (ИПП + кларитромицин + амоксициллин) при включении в нее препарата висмута (квадротерапия) и эзомепразола в качестве базового ИПП, а также пролонгации курса лечения до 10 дней. Лучшие результаты эрадикации в основной группе, по-видимому, связаны как с потенцирующим эффектом Де-Нола на основные компоненты традиционной тройной терапии (кларитромицин и амоксициллин), так и с более эффективным кислотосупрессивным действием эзомепразола, сохраняющим антибиотики от кислотной деградации в полости желудка. Данная схема может быть рекомендована в качестве терапии первой линии, особенно в популяции лиц с высокой резистентностью пилорического хеликобактера к кларитромицину. Ключевые слова: язвенная болезнь, H. pylori, Маастрихт-4, Де-Нол, эзомепразол.

I.V. MAEV, A.A. SAMSONOV, T.I. KOROVINÀ, V.B. GRECHUSHNIKOV, S.A. KARAULOV, N.G. ANDREEV Moscow State Medical Stomatologic University

Bismuthate tripotassium dicitrate — the drug of choice for improving the efficiency of the triple scheme of H. pylori first-line therapy It was presented the results of clinical studies in which observed 36 patients (15 men and 21 women) with errozive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum associated with H. pylori, treated within 10 days of esomeprazole 20 mg x 2 times a day, de-Nol 240 mg x 2 times a day, amoxicillin 1000 mg x 2 times a day, clarithromycin 500 mg x 2 times a day. Also, the comparison group was formed, which included 32 patients with duodenal ulcer in the acute phase, associated with H. pylori, treated with triple eradication therapy first line: omeprazole 20 mg x 2 times a day, amoxicillin 1000 mg x 2 times a day, clarithromycin 500 mg x 2 times a day, within 7 days. The effectiveness of eradication therapy was 94.4 and 71.8% in the intervention group and control group, respectively. Our data suggest an increase in the efficiency of the scheme of classical first-line eradication therapy (clarithromycin, amoxicillin, PPI) for inclusion in its preparation of bismuth (quadrotherapy) and esomeprazole as the baseline PPI, as well as prolongation of treatment up to 10 days. The best results in the eradication of the main group, apparently, related both to the potentiating effect of De-Nol on the main components of the traditional triple therapy (clarithromycin and amoxicillin) and a more effective action of esomeprazole acidsupressive preserving antibiotics against acid degradation in the stomach. This scheme can be recommended as first-line therapy, especially in a population of individuals with high resistance to clarithromycin pyloric H. pylori. Keywords: peptic ulcer disease, H. pylori, Maastricht 4, De-Nol, esomeprazole.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. Введение Открытие и изучение важной роли инфекции H. pylori в этиопатогенезе ряда распространенных заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта ознаменовало своего рода революционный переворот в гастроэнтерологии и определило фундаментальное направление дальнейших исследований в этой области на десятилетия вперед. Эпидемиологические данные, полученные в различных странах, свидетельствуют о том, что практически 100% язв, локализованных в двенадцатиперстной кишке (ДПК), и более 80% язв желудочной локализации связаны с персистированием H. pylori [1]. Сегодня H. pylori считают важнейшим этиопатогенетическим фактором не только язвенной болезни (ЯБ), но и хронического гастрита (тип В), дуоденита (гастродуоденита), MALT-лимфомы и некардиального рака желудка. В 1994 году H. pylori отнесен экспертами Всемирной организации здравоохранения к канцерогенам 1-й группы риска в отношении развития рака желудка. На сегодняшний день стало понятно, что в большинстве случаев антральный гастрит и пангастрит представляют собой различные направления естественного течения этой инфекции. После инфицирования, которое обычно происходит в детском или подростковом возрасте, развивается острый гастрит с неспецифическими транзиторными симптомами диспепсии [2]. Через несколько месяцев острый хеликобактерный гастрит трансформируется в хронический, с постепенным формированием либо антрального гастрита, либо пангастрита. Ключевым фактором, определяющим топографию гастрита, а значит, вероятность развития ЯБ двенадцатиперстной кишки или рака желудка, является уровень секреции соляной кислоты. При преимущественной локализации в антральном отделе инфекция H. pylori значительно нарушает регуляцию секреции соляной кислоты, повышая ее уровень, в итоге приводя к хроническому закислению полости ДПК и формированию участков желудочной метаплазии. Очаги метаплазии колонизируются H. pylori и служат основой для возникновения хронического дуоденита, а в дальнейшем и язвы ДПК [3]. При этом, следует помнить, что неуклонное прогрессирование атрофии слизистой оболочки желудка (СОЖ) у пациентов с хроническим гастритом само по себе не приводит к ухудшению общего состояния больного, однако может явиться фоном для развития других более тяжелых заболеваний. Формирование кишечной метаплазии и дисплазии является ключевым моментом в развитии рака и лимфопролиферативных процессов. Однако с конца 1990-х гг. начали появляться сообщения о возможности обратного развития или остановки прогрессирования атрофии СОЖ после проведения эрадикационной терапии. Основным принципом лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, является принцип, основанный на полной эрадикации Н. pylori, подразумевающий тотальное уничтожение вегетативных и кокковых форм бактерии в слизистой оболочке желудка и ДПК. Большое внимание, уделяемое проблеме пилорического хеликобактера на протяжении последнего времени, было полностью оправдано полученными результатами лечения. В странах Европы, Северной Америки и Австралии, где систематически проводилась разработка и внедрение в широкую практику эффективных методов диагностики и эрадикации инфекции H. Pylori, отмечено значительное снижение заболеваемости хеликобактер-ассоциированной язвенной болезнью и хроническим гастритом. Положительный эффект эрадикации инфекции H. pylori на течение и прогноз ассоциированной с ней паталогии доказан в многочисленных рандомизированных клинических исследова-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

137

ниях, мета-анализах этих исследований и отражен в международных консенсусах (последний — Маастрихт IV — состоялся осенью 2010 г.). Проведение антихеликобактерной терапии показано и в целом ряде клинических ситуаций, например, при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, хронической железодефицитной, В-12 дефицитной анемий и др. [4, 5]. Несмотря на то, что ассоциированные с пилорическим хеликобактером заболевания гастродуоденальной зоны в большинстве случаев являются кислотозависимой патологией, монотерапия, особенно длительная, одними препаратами группы ингибиторов протонной группы (ИПП) недопустима. Стойкое подавление кислотной продукции способствует транслокации H. pylori из антрального отдела в тело желудка и развитию там выраженного воспаления с созданием, таким образом, предпосылок для изменения топографии гастрита, переходу антрального гастрита в пангастрит. У таких пациентов увеличивается вероятность развития атрофии слизистой оболочки тела желудка, по сути, ятрогенного атрофического гастрита, в том числе тяжелой степени и стадии. В свою очередь, в настоящее время доказано, что далеко зашедшая атрофия слизистой оболочки желудка (т.н. метапластическая атрофия) является предраковым состоянием для развития некардиального рака желудка [6]. До недавнего времени при выборе схемы эрадикационной терапии мы основывались на рекомендациях Маастрихта III. Лечение начиналось с тройной схемы терапии первой линии: ИПП в стандартной дозировке и двух антибиотиков (амоксициллина, кларитромицина или метронидазола) 2 раза в сутки. Минимальная продолжительность тройной терапии составляла 7 дней, но оказалось, что пролонгация курса лечения до 10-14 дней может повышать эффективность эрадикации на 5%, что и нашло свое отражение в материалах Маастрихта IV. Кроме того, в отличие от Маастрихта III в новом соглашении выбор схемы эрадикационной терапии определяется только по уровню резистентности H. pylori к кларитромицину, поскольку к метронидазолу хеликобактер давно перешел допустимый барьер для его назначения, а к амоксициллину хеликобактер сохраняет чувствительность. Таким образом, Маастрихтом IV сохраняется возможность и актуальность назначения терапии первой линии, в том случае если резистентность к кларитромицину в данном регионе менее 15%. Если же чувствительность к антибактериальным препаратам у конкретного индивидуума до назначения лечения не определялась, а резистентность к кларитромицину в данном регионе превышает 15-20%, ее назначать не следует, а лечение надо начинать сразу со второй линии (квадротерапия) или, если препараты висмута недоступны, назначать видоизмененный вариант терапии первой линии, т.н. последовательную терапию. Данная схема включает назначение на первые 5 дней ИПП и амоксициллина, а на оставшиеся 5 дней амоксициллин заменяется на кларитромицин и метронидазол [7]. Наиболее простым на сегодняшний день способом преодоления резистентности пилорического хеликобактера к кларитромицину является его комбинация с висмута трикалия дицитратом (Де-Нол), антихеликобактерная активность которого хорошо зарекомендовала себя в составе традиционной квадротерапии (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмут). Следует отметить, что висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) обладает наиболее выраженными антибактериальными свойствами в отношении инфекции Н. pylori среди всех препаратов висмута. Де-Нол способен сохранять высокую активность при любом уровне желудочной секреции, легко проникая в желудочные ямки и захватываясь эпителиоцитами. Это свойство

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

138

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

препарата позволяет уничтожать и внтриклеточно расположенные бактерии. Преимущество использования Де-Нола для лечения хеликобактер-ассоциированной патологии еще и в том, что при воспалительно-деструктивных процессах в СОЖ и ДПК препарат висмута действует комплексно не только на саму бактерию (бактерицидное действие), но и на состояние слизистого барьера, укрепляя его, оказывают сильное язвозаживляющее и, что очень важно, противовоспалительное действие. Доказан также выраженный антиоксидантный эффект солей висмута, подавляющий перекисное окисление липидов и защищающий ДНК клеток СОЖ от воздействия активных форм кислорода. На этом фоне значительно снижается риск возникновения мутаций в клетках эпителия, служащих основой для начала опухолевого роста. Существенным моментом является полное отсутствие штаммов Н. pylori, резистентных к солям висмута. Другим аспектом эрадикационной терапии является правильный выбор ИПП. Применение эффективного ИПП в составе комплексной терапии чрезвычайно важно, поскольку известно, что при рН желудка более 5 создаются лучшие условия для эрадикации H. pylori, в частности за счет усиления эффективности антибиотиков путем минимизации их разрушения в кислой среде желудка [8]. Хотя в схемах, используемых для лечения инфекции H. pylori, используются амоксициллин и кларитромицин, которые устойчивы к гидролизу в кислой среде, их период полураспада значительно возрастает при повышении рН желудочного сока. Именно поэтому ИПП и являются базовыми препаратами антихеликобактерных схем. Одним из новых высокоэффективных ингибиторов протонной помпы является оптический изомер омепразола — эзомепразол. Его применение позволяет увеличить эффективность эрадикации на 8-12% [9]. Однако несмотря на появление новых антисекреторных лекарственных препаратов, эффективность классической тройной терапии, к сожалению, постепенно снижается, и уровень эрадикации при ее применении уже не достигает минимально установленного стандарта в 80-90% [10]. По данным ряда как российских, так и зарубежных клинических исследований, этот показатель составляет 55-61% [11]. Такая ситуация складывается прежде всего из-за достаточно быстрого и неуклонного роста устойчивости H. pylori к кларитромицину [12-15]. Основными причинами роста числа антибиотикорезистентных штаммов H. pylori являются увеличение количества пациентов, получающих неадекватную антихеликобактерную терапию, неправильная комбинация препаратов, низкие дозы антибиотиков в схемах эрадикации, короткие курсы лечения и бесконтрольное самостоятельное использование больными антибактериальных средств по другим показаниям [12]. В последнее время стали появляться обнадеживающие сообщения об эффективном способе преодоления резистентности кларитромицина с помощью препарата висмута, включенного в стандартную терапию первой линии. Применение такого режима позволяет достигнуть эрадикации H. pylori у 93,7% пациентов, а при наличии резистентных к кларитромицину штаммов данной бактерии лечение оказывается успешным в 84,6% случаев, что является вполне приемлемым уровнем эрадикации [16]. В среднем добавление препарата висмута к стандартной тройной терапии позволяет увеличить ее эффективность на 15-20% [10, 17]. Опираясь на вышеперечисленные факторы, нами было проведено собственное исследование эффективности данной схемы терапии у пациентов с ЯБ и эрозивным гастритом, ассоциированными с H. pylori.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. Цель исследования Уточнение эффективности схемы модифицированной квадротерапии (включение висмута трикалия дицитрата в состав классической схемы тройной терапии) в качестве эрадикационной терапии инфекции H. pylori у пациентов с эррозивноязвенным поражением желудка и ДПК. Материалы и методы Отбор данной категории пациентов проводился на основе комплексного обследования, включающего общепринятые методы субъективного, объективного и лабораторного исследований. Всем больным проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией и 13С дыхательный тест. В основную группу было включено 36 пациентов (15 мужчин и 21 женщина) с эррозивно-язвенным поражением желудка и ДПК. У всех больных инфекция Н. pylori была верифицирована по результатам 13 С-уреазного дыхательного теста и гистологического исследования биоптатов СОЖ. Гистологическую картину оценивали по общепринятым критериям. В ходе исследования все пациенты основной группы были разделены на две подгруппы: в 1-ю (11 человек) вошли лица с неосложненной ЯБ ДПК в стадии обострения; во 2-ю (25 человек) — пациенты с хроническим эрозивным хеликобактер-ассоциированным гастритом в стадии обострения. Обе подгруппы получали модифицированную схему эрадикационной первой линии: эзомепразол 20 мг х 2 р.д. + Де-нол 240 мг х 2 р.д. + амоксициллин (Флемоксин Солютаб) 1000 мг х 2 р.д. + кларитромицин 500 мг х 2 р.д. Курс терапии составил 10 дней. Далее, до 21 дня (контрольный срок для оценки эпителизации эрозивно-язвенных дефектов) и в течение последующего времени до контроля эрадикации, больные получали только диетотерапию. Также нами была сформирована группа сравнения, куда вошло 32 пациента с ЯБ ДПК, ассоциированной с H. pylori, в фазе обострения. Пациенты данной группы получали классическую тройную терапию первой линии: омепразол 20 мг х 2 р.д. + амоксициллин (Флемоксин Солютаб) 1000 мг х 2 р.д. + кларитромицин 500 мг х 2 р.д. в течение 7 дней. Обе группы были сопоставимы по длительности заболевания, возрасту, полу, приему алкоголя и нестероидных противовоспалительных препаратов. В течение 1 месяца до исследования больные не получали препараты, к которым мог быть чувствителен H. pylori. У всех больных в анамнезе не было отмечено аллергических реакций, оперативных вмешательств на пищеводе, желудке и ДПК, онкологических заболеваний. Средний возраст пациентов основной группы составлял 45,5 лет. ЯБ ДПК преимущественно была диагностирована у женщин среднего возраста (54,5%). Средняя длительность заболевания составила 3,6 года. В подгруппе с хроническим эрозивным гастритом, также преобладали женщины — 60%. Глубина поражения слизистой оболочки желудка у большинства пациентов, соответствовала 2-й стадии активности (выраженная нейтрофильная инфильтрация, захватывающая помимо собственной пластинки поверхностный и ямочный эпителий). Для оценки эффективности терапии нами использовались: субъективная оценка ощущения пациентом выраженности болевого и диспепсического синдромов, оценка репарации и стихания явлений воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка осуществлялась с помощью эндоскопического и гистологического исследований (признаком заживления язвы и эрозий являлась полная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов по данным эндоскопии) и оценка эрадикации H. pylori (через 4 недели после последнего дня приема препаратов). Эрадикация рассматривалась, как успешная, если и 13Суреазный дыхательный тест, и результаты гистологической оценки биоптатов из антрального отдела и тела желудка были

‘3 (58) май 2012 г. отрицательными. Биопсия для проведения гистологического исследования осуществлялась во время эндоскопии до назначения терапии и через 4 недели после курса лечения. Результаты Анализ исходных данных обследования больных обеих подгрупп основной группы выявил, что ведущей жалобой был болевой абдоминальный синдром разной степени выраженности, который регистрировался в 100% у пациентов. Причем в 1-й подгруппе болевой синдром был более выраженным, умеренный болевой синдром чаще (60%) встречался среди пациентов 2-й подгруппы. На 2-м месте по распространенности регистрировался диспепсический синдром. При этом преобладал комплекс симптомов желудочной диспепсии. Подобная картина наблюдалась и при анализе клинических жалоб у пациентов группы сравнения. Полный курс запланированной терапии прошли все пациенты. Ни у одного больного не было зафиксировано побочных эффектов от проводимой терапии, непереносимости препаратов, которые бы повлекли за собой необходимость прекращения лечения. На фоне терапии острый болевой синдром в 1-й основной подгруппе был полностью купирован у 7 (63,6%) пациентов к 5-му дню лечения, у остальных (37%) к 7-му дню проводимой квадротерапии. Во 2-й основной подгруппе с хроническим эрозивным гастритом болевой синдром купировался раньше, в среднем на 3–4-й день терапии. Диспепсический синдром на фоне проводимого лечения также достоверно снижался по степени выраженности. В частности, явления тошноты были полностью купированы на 6-й и 4-й день у пациентов 1-й подгруппы и 2-й подгруппы соответственно. Аналогичная динамика редукции клинических проявлений наблюдалась и при анализе жалоб пациентов в группе сравнения. Явления диспепсии были полностью купированы к концу первой недели лечения, однако болевой синдром сохранился у 8 пациентов до 8–10-го дня терапии, уменьшившись по интенсивности к 5–6-му дню лечения. Эндоскопическое обследование пациентов проводилась на 21-й день наблюдения и по прошествии четырех недель после окончания лечения. К 21-му дню лечения рубцевание язв и эпителизация эрозий зарегистрированы у 100% больных, прошедших курс лечения как в основной группе, так и в группе сравнения. Следует отметить, что в группе сравнения у 28,1% случаев оставались эндоскопически выявлемые явления перифокальной гиперемии вокруг послеязвенного рубца, а у двух пациентов (6,25%) и в антральном отделе желудка. Данные явления у последних двух больных сохранялись и ко времени контроля эрадикации. Эффективность эрадикационной терапии в основной группе, с применением висмута трикалия дицитрата, оказалась высокой и составила 94,4% (34 человека). У пациентов в группе сравнения результат эрадикации был лишь 71,8%. В целом, представленные результаты согласуются с рекомендациями международного консенсуса по хеликобактерной инфекции — Маастрихтскому соглашению IV (2010). Полученные нами сведения о проценте эрадикации пилорического хеликобактера при применении 10 дневной схемы терапии с препаратом висмута и эзомепразолом, соответствуют имеющимся литературным данным. Похожие результаты получены и в исследовании Sun Q et al. (2010), где эффект от проведенной 14-дневной терапии составил 93,7% эрадикации, а от 7-дневной — 80% [16]. Таким образом, добавление висмута трикалия дицитрата (Де-Нол) к стандартной тройной схеме терапии (ИПП + амоксициллин + кларитромицин) при использовании эффективного

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

139

кислотосупрессивного препарата (эзомепразола) и пролонгации курса лечения до 10 дней позволяет добиться высокого уровня эрадикации. По-видимому, препарат висмута является ключевым компонентом, определяющим успех данной терапевтической схемы, достигаемый благодаря его синергизму с антибиотиками в условиях эффективной кислотной супрессии. По мнению P. Malfertheiner (2010), добавление висмута к препаратам тройной схемы первой линии позволяет добиться сразу же нескольких значимых целей [10]: — сохранить высокие показатели эффективности антихеликобактерной терапии первой линии; — преодолеть резистентность H. pylori к кларитромицину у конкретного пациента; — снизить распространенность в популяции нечувствительных к кларитромицину штаммов пилорического хеликобактера; — компенсировать отсутствие новых антибактериальных препаратов с выраженной активностью в отношении H. pylori. В России данная четырехкомпонентная схема в составе висмута трикалия дицитрата, ИПП, амоксициллина и кларитромицина уже рекомендована ведущими экспертами в качестве одного из вариантов терапии первой линии при лечении хеликобактериоза [17]. Стоит добавить, что благодаря выраженным цитопротективным и противовоспалительным свойствам она показана пациентам не только с эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК, но и с явлениями хронического хеликобактерного гастрита, для купирования явлений воспаления и прогрессирования атрофии. Благодаря своим цитопротективным и антиоксидантным свойствам висмута трикалия дицитрат предотвращает повреждение эпителиоцитов, а стимуляция клеточного обновления потенциально способствует обратному развитию атрофии, что может служить важнейшей мерой профилактики такого широко распространенного и грозного онкологического заболевания, как рак желудка. Выводы Включение висмута трикалия дицитрата (Де-Нол) в состав тройной схемы лечения инфекции H. pylori первой линии позволяет успешно купировать клинические проявления эрозивноязвенных поражений гастродуоденальной зоны уже в первую неделю лечения. Использование модифицированной схемы эрадикационной терапии (стандартная тройная плюс Де-Нол) дает возможность добиться полного заживления эрозивноязвенных дефектов, а также уменьшить степень воспаления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к 21-му дню от начала лечения. Отмечена высокая эффективность (94,4% эрадикации) десятидневной антихеликобактерной терапии в составе Де-Нола, эзомепразола, амоксициллина и кларитромицина. Применение Де-Нола в комбинации с компонентами классической тройной схемы эрадикации H. pylori позволяет продолжить использование антибиотиков первой линии, несмотря на постоянный рост числа штаммов данной бактерии устойчивых к кларитромицину.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. — М., 1999. — 255 с. 2. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных H. pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? — Экспер. и клин. гастроэнтерол.; 2004; 1: 12-8. 3. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Медпрактика, 2003.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

140

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

4. Chey W.D., Wong B.C.Y. American College of Gastroenterology Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808-1825. 5. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. — The Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-781. 6. Helicobacter and Cancer Collaborative Group (D. Forman et al.) Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut 2001; 49: 347-353. 7. Zullo A., De Francesco V., Hassan C. et al. The sequential therapy regimen for H. pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007; 56: 1353-1357. 8. Sachs G., Shin J.M., Munson K. et al. Review article: the control of gastric acid and Helicobacter pylori eradication. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14: 1383-1401. 9. Villoria A. Acid-related diseases: are higher doses of proton pump inhibitors more effective in the treatment of Helicobacter pylori infection? Gastroenterol Hepatol 2008; 31: 546-7. 10. Malfertheiner P. Bismuth improves PPI-based triple therapy for H. pylori eradication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 538-539. 11. Барышникова Н.В., Успенский Ю.П., Ткаченко Е.И. Оптимизация лечения больных с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori: обоснование необходимости использования

‘3 (58) май 2012 г.

препаратов висмута. — Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2009; 6: 116-121. 12. Захарова Н.В. Пути повышения эффективности и безопасности схем эрадикации Helicobacter pylori. — Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.; 2006; 3: 45-51. 13. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-1384. 14. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии. — Вопр. совр. педиатрии; 2006; 5: 46-50. 15. Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Исследование антибиотикорезистентности штаммов H. pylori, циркулирующих в Санкт-Петербурге в современный период. — Клин. микробиол. и антимикробн. химиотер.; 2008; 2 (приложение 1): 18-19. 16. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-Day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2010; 15: 233-238. 17. Лазебник Л.Б. с соавт. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение. — Эксперимент. и клин. гастроэнтерол.; 2010; 2: 3-7. 18. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Четвертое московское соглашение). — Эксперимент. и клин. гастроэнтерол.; 2010; 5: 113-118.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

À.Ô. ÑÓÁÕÀÍÊÓËÎÂÀ, Ñ.Ô. ÑÓÁÕÀÍÊÓËÎÂÀ, Í.Ñ. ÂÎË×ÊÎÂÀ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

141

УДК 616.3-008.14:618.3

Çàïîðû è ãåìîððîé ó áåðåìåííûõ: ïàòîãåíåç, êëèíèêà, ïîäõîäû ê ëå÷åíèþ

Ñóáõàíêóëîâà Àñèÿ Ôàðèäîâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû àêóøåðñòâà è ãèíåêîëîãèè ¹ 2 ÊÃÌÓ 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-906-324-58-98, e-mail: sfs-kazan@yandex.ru

В статье отражены основные сведения об анатомических и функциональных изменениях желудочно-кишечного тракта во время беременности. Рассматриваются вопросы ведения беременных с запорами и геморроем, факторы риска гестации и подходы к лечению. Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, беременность, запоры, геморрой, лечение.

A.F. SUBHANKULOVA, S.F. SUBKHANKULOVO, N.S. VOLCHKOVA Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy

Constipation and hemorrhoids in pregnancy: pathogenesis, clinical, approaches to treatment This paper describes the basic information about the anatomical and functional changes in the gastro — intestinal tract during pregnancy. The problems of pregnant women with constipation and hemorrhoids, gestational risk factors and approaches to treatment are considered. Keywords: gastrointestinal tract, pregnancy, constipation, hemorrhoids, treatment.

Патология желудочно-кишечного тракта у беременных обусловлена физиологическими сдвигами в системе пищеварения и изменением ее регуляции в гестационном периоде в связи с развивающимися процессами торможения. В основе этих изменений у беременных лежат прежде всего эндокринные причины. Главную роль здесь играет повышение уровня прогестерона и его метаболитов. Прогестерон оказывает расслабляющее действие не только на мускулатуру матки, но и на гладкомышечную мускулатуру всего желудочно-кишечного тракта. Помимо этого прогестерон активирует ингибирующий гастроинтестинальный гормон, а также снижает выработку гормонов, стимулирующих перистальтику желудка, кишечника и двигательную активность желчного пузыря (гастрин, холецистокинин, мотилин, энкефалины, субстанция Р) [1, 2]. На поздних сроках к нарушению функции кишечника приводит сдавливание органов растущей маткой. Кроме того, причиной развития запоров у беременных может явиться применение различных препаратов. Более половины беременных вынуждены принимать препараты железа из-за развития анемии,

а токолитики — при угрозе прерывания беременности. Все эти препараты также способствуют развитию запоров у беременных. Немаловажной причиной заболеваний могут стать изменение характера питания (при раннем токсикозе) и снижение физической активности (если женщине рекомендован постельный режим). Запор — нарушение пассажа по толстой кишке, характеризующееся частотой стула менее 3 раз в неделю и сопровождающееся хотя бы одним из следующих признаков (Римские критерии III): • чувство неполного опорожнения кишечника; • небольшое количество и плотная консистенция кала; • натуживание не менее четверти времени дефекации [3]. Запоры — наиболее распространенная патология кишечника при беременности, встречающаяся почти в 60% случаев. Чаще всего запоры возникают в период от 17 до 36 нед. гестации.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

142

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Гипотоническое состояние кишечника при беременности — это защитная реакция организма, направленная на сохранение и вынашивание плода, но в результате данной реакции возникают запоры — дискинезия кишечника, нарушение его эвакуаторной функции. Клиника Дефекация у пациенток происходит с большим трудом, очень болезненна; вследствие надрывов слизистой оболочки анального канала на поверхности каловых масс могут быть прожилки свежей крови. Запоры часто сопровождаются метеоризмом, чувством давления, распирания, спастической болью в животе. Длительные запоры нередко вызывают чувство усталости, вялости, снижение работоспособности. Анализируя течение беременности, родов и послеродового периода, многие исследователи делают вывод о неблагоприятном влиянии запоров на состояние женщин. Наши исследования показали, что ранний токсикоз, угроза выкидыша на ранних сроках, геморрой и анальные трещины у беременных, страдающих запорами, встречаются достоверно чаще, чем у здоровых беременных [4]. Проблема хронических запоров и их отрицательных последствий тесно связана с состоянием микробной флоры желудочно-кишечного тракта. На основании клинических наблюдений было установлено, что в 97% хроническим запорам сопутствует дисбактериоз. Исследованиями российских ученых было доказано, что дисбиотические изменения в кишечнике, связанные с запором, приводят к нарушению микробиоценоза генитального тракта, который проявляется бактериальным вагинозом [5]. В процессе родов у данных пациенток чаще происходят травматические повреждения родовых путей, а послеродовый период осложняется эндометритом [6, 7]. Исходя из вышесказанного, становится ясно, что запор может стать реальным фактором риска для развития осложнений беременности, родов и послеродового периода. Поэтому запоры беременных — это та патология, которую нельзя оставлять без внимания, ее необходимо обязательно лечить. Диагностика Диагностика основана на данных анамнеза, проводят анализ кала на дисбактериоз, исследование микрофлоры влагалища. Лечение Наиболее рациональным следует считать, что в каждом конкретном случае лечение нужно начинать не с назначения медикаментов, а со смены привычного режима. Смена режима подразумевает увеличение физической активности (ходьба, плавание в бассейне при отсутствии противопоказаний), выработку гастрокишечного рефлекса (приучать пациенток пользоваться туалетом сразу после завтрака) и особый диетический режим, направленный на существенное увеличение объема каловых масс. Необходимо употребление большого количества клетчатки. Она не переваривается, а лишь набухает, увеличивая объем каловых масс и способствует опорожнению кишечника. В рацион непременно следует включить свежую капусту, морковь, огурцы, помидоры, свеклу, кабачки, тыкву, фасоль, горох, яблоки, апельсины, а также черный хлеб и орехи. Нередко хороший послабляющий эффект дают кефир и простокваша, а также квас, кислые щи. Полезны растительные жиры: при расщеплении они образуют жирные кислоты, возбуждающие перистальтику. Чернослив и другие сухофрукты (курага, инжир) лучше использовать в виде настоя: 100 г плодов заливают двумя

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. стаканами кипятка, добавляют немного сахара, накрывают крышкой и оставляют на 10-12 ч. (лучше это делать вечером). На следующий день пьют по полстакана настоя перед едой, а фрукты съедают. Необходимо ограничить употребление крепкого чая, черного кофе, какао, шоколада, белого хлеба, мучных и слизистых супов, манной каши, черники. Все эти продукты, так же как и еда всухомятку, обладают закрепляющим действием [8]. Только при неэффективности указанных мероприятий следует прибегать к медикаментозному лечению слабительными препаратами. Рассмотрим некоторые наиболее применяемые средства: Осмотически действующие слабительные К данной группе относятся солевые слабительные (глауберова соль, сульфат магния), спирты (маннитол, сорбитол, глицерин), олигосахара (лактулоза) и гидрофильные коллоиды. Солевые слабительные и спирты действуют быстро в течение 2-4 часов, однако их повторный прием приводит к обезвоживанию и нарушениям водно-солевого обмена, что делает неприемлемым их применение у беременных. В последние годы для терапии запоров у беременных все шире начали применять лактулозу, которая метаболизируется микрофлорой толстого кишечника до короткоцепочечных жирных кислот, что приводит к повышению осмотического давления и увеличения биомассы сахаролитических бактерий. Как следствие, усиливается перистальтика и происходит нормализация стула. Однако у ряда пациенток применение препарата сопровождается развитием метеоризма, распирания и вздутия живота, что вынуждает их отказаться от приема лактулозы. Гидрофильные коллоиды (полиэтиленгликоль, макроголь) являются гидрофильными полимерами, не проникающими через биологические мембраны кишечной стенки, способны образовывать устойчивые связи с молекулами воды и удерживать ее в просвете кишки. Препараты полиэтиленгликоля требуют принятия большого количества жидкости, что не всегда приемлемо для беременных, особенно имеющих склонность к отекам. Слабительные, стимулирующие функцию кишечника К ним относятся средства, в состав которых входят антрахиноновые гликозиды (препараты сены, крушины, алоэ, ревеня), дифенолы (бисакодил), пикосульфат натрия, касторовое масло. Препараты этой группы являются контактными слабительными. Их активные субстанции освобождаются в толстом кишечнике под влиянием бактериальных ферментов, за исключением дифенолов, которые всасываются в тонком кишечнике, а затем выделяются в толстом. Многочисленные эксперименты, посвященные фармакологической и токсикологической оценке антраноидов, свидетельствуют об индуцировании ими в эксперименте на животных опухолей за счет генотоксического эффекта. Поэтому во многих европейских странах антрагликозиды ограничены для применения у беременных, женщин в период лактации и детей до 10 лет. Дифенолы и пикосульфат натрия вызывают абдоминальный болевой синдром и могут способствовать рефлекторным сокращениям матки, в связи с чем беременным назначать их не рекомендуется. Слабительные, обладающие смазывающим действием (минеральные масла) и размягчающие фекалии (детергенты) К этим средствам относятся вазелиновое и оливковое масло, свечи с глицерином. При длительном приеме депонируются в стенке кишечника, что приводит к развитию воспаления, ки-

‘3 (58) май 2012 г. шечным коликам и нарушению всасывания жирорастворимых витаминов. Объемные слабительные Растительные пищевые волокна, входящие в состав объемных слабительных, являются естественными пребиотиками и увеличивают объем каловых масс, стимулируя перистальтику кишечника. Недостаток слабительных этой группы — медленно развивающийся эффект (через 7-10 дней). У некоторых больных с выраженной гипотонией кишки эти лекарственные средства неэффективны [9-11]. Физиотерапевтические методы лечения (электрофорез новокаина, индуктотермия, электростимуляция, диадинамические токи, синусоидальные модулированные токи), нередко применяемые при запорах, при беременности противопоказаны. Данные методы вызывают риск стимуляции сократительной деятельности матки, сенсибилизации организма (повышения чувствительности к раздражителям), неблагоприятного воздействия на плод. ВЫБОР СРОКА И МЕТОДА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ У матери и ребенка проводят профилактику гнойносептических заболеваний. При проведении своевременных профилактических мероприятий роды происходят в срок через естественные родовые пути. Кесарево сечение делают по акушерским показаниям. ГЕМОРРОЙ Геморрой — варикозное расширение вен области заднего прохода. Наиболее часто геморрой встречается во второй половине беременности и после родов, так, по данным наших исследований, геморрой был выявлен в I триместре у 15% беременных, во II триместре — у 35%, в III триместре — у 42%; после родов — у 41% родильниц. Согласно классификации выделяют следующие виды геморроя: По локализации: — наружный; — внутренний; — комбинированный (смешанный); — осложненный. По течению: — острый; — хронический. Причины развития геморроя при беременности Беременность и роды — один из основных факторов развития геморроя у женщин. Причинами геморроя может служить давление на стенки кишки со стороны матки, застой в системе воротной вены, необходимость систематического повышения внутрибрюшного давления при дефекации. Запоры приводят к застою каловых масс в ампуле прямой кишки, повышению напряжения в кишечно-сфинктерной системе. Происходит нарушение регуляции притока и оттока крови в кавернозных синусах прямой кишки, вызывающие застой крови. Длительное переполнение кавернозных синусов способствует расширению и истончению их стенок и покровных тканей, легко подвергающихся травматизации с образованием мелких эрозий и разрывов, что приводит к кровотечениям при акте дефекации или гигиенической обработке области заднего прохода. Образование эрозий и трещин покровных тканей создает условия для их инфицирования и развития воспалительных процессов на фоне тромбоза геморроидальных узлов.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

143

Во время родов головка плода, проникая в малый таз, сдавливает сосуды, в том числе вены прямой кишки. Застой крови усиливается при продолжительных родах. Геморроидальные узлы набухают, становятся напряженными. Во время потуг раскрывается анальный сфинктер, становятся видны наружные и внутренние геморроидальные узлы. Прорезывание головки плода сопровождается смещением больших внутренних узлов вниз, наружу, иногда их разрывом [12, 13]. Клиника Наружный геморрой характеризуется появлением геморроидальных узлов, протекает мягче и реже дает осложнения. Иногда возникают неприятные ощущения и зуд в области заднего прохода, кровотечения редки. При инфицировании узлов возникает тромбофлебит: узлы становятся плотными, болезненными, опорожнение кишечника вызывает резкую боль. При внутреннем геморрое узлы расположены между складками слизистой оболочки. Такие узлы болезненны, раздражают кожу вокруг заднего прохода выделяемой слизью. Выпавшие узлы могут ущемиться в заднем проходе, это усиливает боль, приводит к омертвлению слизистой оболочки, интоксикации, лихорадке, развитию тромбофлебита вен прямокишечных сплетений [14]. Диагностика Диагностика основана на данных анамнеза, физикального (пальцевого исследования прямой кишки) и лабораторных, инструментальных результатов (ОАК, ОАМ, коагулограмма, ректороманоскопия). Лечение При бессимптомном геморрое проводят только профилактические мероприятия — диета, лечебная физкультура, прогулки, водный туалет заднего прохода после дефекации, послабляющие травы, слабительные препараты. Уменьшению размеров геморроидальных узлов, облегчению неприятных ощущений способствуют холодные примочки. Необходимо прикладывать к области заднего прохода на 1-2 мин. смоченную прохладной водой и слегка отжатую марлевую салфетку (сложенный в несколько раз широкий бинт). Процедуру повторяют 3-4 раза в день. Для подмывания на ночь и после посещения туалета необходимо использовать настои из цветков ромашки аптечной, цветков календулы лекарственной, цветочных побегов зверобоя продырявленного, цветков клевера лугового, цветков калины обыкновенной (травы заваривают отдельно). Настои лекарственных трав и слабый раствор перманганата калия могут использоваться в виде теплых сидячих ванн. Препараты в виде ректальных суппозиториев, мазей, кремов используются при лечении заболевания с учетом ограничений к их применению в периоды беременности и лактации. При сочетании геморроя с анальными трещинами, при остром геморрое проводят консервативное лечение в стационаре. Оно включает покой, диету, очистительные клизмы, слабительные, новокаиновые блокады в области заднего прохода, свечи и повязки с гепарином и др. При выпадении внутренних узлов, без явлений острого воспаления, ограничиваются осторожным вправлением узлов после дефекации (лучше делать это в теплой сидячей ванне). При позывах на дефекацию рекомендуют очистительные клизмы небольшого объема. Женщинам строго запрещают тяжелый физический труд и определенные виды домашней работы (стирка, мытье пола). С осторожностью, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка, назначают свечи с новокаином и красавкой.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

144

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В комплексной терапии геморроя у беременных и родильниц мы используем ректальные суппозитории Натальсид®, в состав которых входит натрия альгинат, получаемый из бурых морских водорослей. Он обладает выраженными противовоспалительными, кровоостанавливающими и ранозаживляющими свойствами. Альгинат натрия оказывает обволакивающее действие на стенки кишечника, тем самым способствует задержанию всасывания воды в кишечнике, а также сам по себе обладает свойствами значительно увеличиваться в объеме (разбухать). Все это приводит к размягчению содержимого кишечника и облегчению выведения каловых масс. Гемостатическое действие активного вещества Натальсида® обусловлено его способностью сокращать время полимеризации фибрина — заключительного этапа свертывания крови. Кроме того, альгинат натрия способен усиливать процессы пролиферации и создания новых эпителиальных клеток. Уже через несколько дней после начала использования препарата заметно уменьшаются признаки воспаления, улучшаются показатели крови (нормализуется содержание лейкоцитов и гемоглобин), исчезает боль. Под нашим наблюдением находились 23 беременные (из них 9 пациенток во II триместре (39%) и 14 — в III триместре беременности — 61%) и 7 родильниц, страдавших запорами. Из 30 пациенток наружный геморрой был выявлен у 18 (60%), а комбинированный — у 12 (40%). Все пациентки жаловались на боли в прямой кишке, зуд в области заднего прохода, у 14 (46%) женщин отмечались ректальные кровотечения. Помимо диеты и слабительных препаратов, им были назначены свечи с натрия альгинатом. На фоне лечения у 27 пациенток (86,6%) в течение двух суток купировался болевой синдром и уменьшился зуд в области заднего прохода, а также облегчилось выведение каловых масс; на 3–4-й день геморроидальные узлы уменьшились в размерах. Побочных эффектов на фоне применения препарата не наблюдалось. Таким образом, Натальсид® показал высокую эффективность и безопасность при лечении геморроя у беременных и родильниц. Натрия альгинат может применяться на всех сроках беременности и в период лактации (когда применение системных флеботонических средств противопоказано). Хирургическому лечению (геморроидэктомия, склеротерапия и т.д.) подлежат пациентки с выпадением внутренних узлов и частыми обострениями болезни. Оперативное лечение рекомендуется проводить на ранних сроках гестации; однако, если состояние беременной позволяет, все вмешательства переносят на послеродовый период. У родильниц лечение геморроя проводят теми же средствами, что и у беременных Экстренную госпитализацию назначают при обильном геморроидальном кровотечении, при ущемлении и некрозе выпавших геморроидальных узлов. ВЫБОР СРОКА И МЕТОДА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ • Наличие геморроя не является показанием к оперативному родоразрешению.

‘3 (58) май 2012 г. • Родоразрешение проводят через естественные родовые пути. Кесарево сечение проводят по акушерским показаниям. • Нередкое осложнение варикозной болезни — варикозное расширение вен матки, оно может способствовать развитию кровотечений в III периоде родов, гнойно-септических процессов в послеродовом периоде и стать причиной тромбоэмболии. • Необходимо проводить профилактику кровотечений и гнойно-септических осложнений в послеродовом периоде.

ЛИТЕРАТУРА 1. Айламазян Э.К. Акушерство // Национальное руководство (под редакцией Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 617-680. 2. Шехтман М.М. Запоры и метеоризм у беременных / М.М. Шехтман, Н.В. Козинова // Гинекология. — 2007. — T. 9, № 3. — С. 49-51. 3. Барышников Е.Н., Румянцев В.Г. Запоры в практике гастроэнтеролога // Consilium medicum. — 2007. — Т. 9, № 7. — С. 38-43. 4. Субханкулова С.Ф., Габидуллина Р.И., Газизов Р.М., Зинкевич О.Д. и др. Взаимосвязь состояния микробиоценоза толстого кишечника с выраженностью системной эндотоксинемии и антиэндотоксиновой защиты у беременных с обстипационным синдромом // Каз. мед. журнал. — 2008. — Т. LXXXIX, № 2. — С. 163-166. 5. Гвасалия А.Г. Клиническое значение запоров при беременности: автореф. дис. …. канд. мед. наук / А.Г. Гвасалия. — М., 2004. — 24 с. 6. Серова О.Ф., Соловьева А.В., Снапковская Л.В. Серьезный вопрос. Опасность запоров во время беременности и методы их коррекции // Status Praesens. — 2011. — № 2 (5). — С. 62-66. 7. Подзолкова Н.М., Назарова С.В. Клиническое значение запоров в развитии осложнений беременности и послеродового периода // Consilium medicum. — 2010. — № 6. — С. 50-54. 8. Турбина С.В. Диетотерапия запоров / С.В.Турбина, Е.А. Белоусова // Фарматека. — 2008. — № 8. — С. 48-54. 9. Шульпекова Ю.О. Алгоритм лечения запора различного происхождения // Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15, № 15. — С. 1-7. 10. Белоусова Е.А., Никулина И.В. Принципы выбора слабительных средств у разных категорий больных запором // Фарматека. — 2009. — № 2. — С. 48-53. 11. Brandt L.J., Prather C.M., Quigley T.M. et al. Systematic rewiew on the management of chronic constipation in North America // Am. J. Gastroenterology. — 2005. — V. 100 (suppl 1). — P. S5-S21. 12. Мун Н.В. Профилактика и лечение геморроя у беременных и родильниц / Н.В. Мун // Хирургия. — 1985. — № 2. — С. 67-72. 13. Румянцев В.Г. Болезни толстой кишки и аноректальной области / В.Г. Румянцев. — М.: Анахарсис. — 2007. — 224 с. 14. Abramowitz L. Anal fissure and thrombosed external hemorrhoids before and after delivery / L. Abramowitz, I. Sobhani, J. Benifla [et al.] // Dis. Colon. Rectum. — 2002. — V. 45 (5). — P. 650-655.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Ä.Ñ. ÁÎÐÄÈÍ ÖÍÈÈ ãàñòðîýíòåðîëîãèè, ã. Ìîñêâà

145

УДК 616.31-07:616-08:616.3

Àëãîðèòì äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ ãàñòðîýçîôàãåàëüíîé ðåôëþêñíîé áîëåçíè

Áîðäèí Äìèòðèé Ñòàíèñëàâîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ñòàðøèé íàó÷íûé ñîòðóäíèê îòäåëà çàáîëåâàíèé ïèùåâîäà, æåëóäêà, äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè è ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû 111123, ã. Ìîñêâà, ø. Ýíòóçèàñòîâ, ä. 86, òåë. (495) 304-95-51, e-mail: dbordin@mail.ru

Предложен алгоритм диагностики ГЭРБ, основанный на оценке симптомов заболевания, результатов теста с однократным приемом альгината при изжоге и данных ЭГДС. Диагноз ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом базируется на эндоскопическом выявлении характерных изменений пищевода. Критериями диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ являются наличие симптомов, беспокоящих больного, отсутствие повреждения пищевода при ЭГДС и быстрое купирование изжоги однократным приемом альгината (положительный альгинатный тест). Курсовое лечение эндоскопически негативной ГЭРБ может проводиться альгинатом или ингибитором протонной помпы. Препаратом выбора при рефлюксэзофагите является ИПП. Указана роль диагностики Helicobacter pylori и показания к эрадикации у больных ГЭРБ. Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, алгоритм диагностики и лечения, альгинатный тест.

D.S. BORDIN Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow

Algorithm of diagnostics and treatment of gastroesophageal reflux disease An algorithm for diagnostics of GERD, based on an assessment of symptoms, test results with a single dose of alginate with heartburn, and endoscopy data was proposed. The diagnosis of GERD with reflux esophagitis based on the endoscopic detection of the characteristic changes of the esophagus. The criteria for diagnosis of endoscopically negative forms of GERD symptoms are of concern to the patient, the absence of damage to the esophagus during endoscopy and rapid relief of heartburn a single dose of alginate (alginate positive test). Exchange treatment of endoscopically negative GERD may be alginate, or proton pump inhibitor. Drug of choice for reflux esophagitis is an STD. Specify the role of Helicobacter pylori diagnosis and indications for eradication in patients with GERD. Keywords: gastroesophageal reflux disease, diagnostic and treatment, alginate test.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, которые проявляются симптомами, беспокоящими больного, и/или развитием осложнений [1]. Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация, а наиболее распространенным осложнением — рефлюкс-эзофагит. Помимо рефлюкс-эзофагита, выявляемого примерно у трети больных, к осложнениям ГЭРБ относят пищевод Барретта и аденокарциному пищевода. Поэтому своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ рассматриваются в качестве

мероприятия, снижающего популяционный риск аденокарциномы пищевода. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и/или регургитации 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 месяцев) в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10-20%, в странах Азии — 5% [2], в Москве — 23,6%, в городах России (исследование «МЭГРЕ») — 13,3% [3]. «Золотого» стандарта диагностики ГЭРБ пока не существует. Поэтому, согласно рекомендациям Монреальского консенсуса (2006), диагноз рефлюксной болезни может быть поставлен при наличии как минимум один из трех критериев: 1) на основании характерных симптомов заболевания, вызывающих

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

146

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

беспокойство больного; 2) при инструментальном подтверждении наличия патологического гастроэзофагеального рефлюкса (например, при мониторировании pH пищевода) у больного с типичными/атипичными симптомами; 3) при выявлении изменений слизистой оболочки пищевода (по данным эндоскопического исследования, гистологического или электронномикроскопического исследования биоптата слизистой пищевода) [4]. При использовании первого критерия чрезвычайно важна одинаковая трактовка и понимание симптомов врачом и больным. В этой связи Научное общество гастроэнтерологов России рекомендовало использовать следующее определение: изжога — чувство жжения за грудиной и/или «под ложечкой», распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков или акта табакокурения [5]. Определенная путаница связана с терминами «регургитация» и «отрыжка». Под отрыжкой следует понимать отхождение газов из пищевода или желудка через рот (отрыжка воздухом). Если при этом в пищевод, глотку или ротовую полость попадает содержимое желудка, то говорят о регургитации (отрыжке содержимым желудка). Наиболее значимой причиной изжоги является патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) как кислоты, так и дуоденального содержимого [6]. Однако формирование ощущения изжоги может быть связано с нарушениями моторики пищевода и с повышенной чувствительностью его слизистой на фоне расстройств центральной и периферической иннервации [7]. Гиперчувствительность пищевода может быть следствием изменений психического статуса (беспокойство, напряжение, депрессия и т.д.), на фоне которых больной ощущает малоинтенсивные воздействия весьма болезненно [8]. Следовательно, ощущение изжоги не только субъективно, но и может быть следствием воздействия различных факторов, включая не связанные с ГЭР. Поэтому диагноз ГЭРБ, основанный только на выявлении изжоги, может быть ошибочным. Инструментальные методы позволяют получить объективные критерии диагноза, однако далеко не у всех больных. Так, при эндоскопии могут быть выявлены изменения слизистой оболочки дистального отдела пищевода, прежде всего рефлюкс-эзофагит. Однако у большей части больных с жалобами на изжогу и иные ассоциированные с рефлюксом симптомы, слизистая пищевода макроскопически не изменена, что делает ЭГДС малочувствительной для диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Следовательно, наличие эндоскопических изменений при осмотре пищевода позволяет диагностировать ГЭРБ, однако их отсутствие не исключает этого заболевания. Подобным образом следует трактовать и данные суточного рН-мониторинга. Этот метод позволяет выявить патологический кислотный рефлюкс (pН<4,0) и оценить его связь с симптомами рефлюксной болезни. Наиболее значимыми критериями патологического ГЭР являются процент времени с рН ниже 4 в пищеводе (в норме не превышает 4,2%) и индекс DeMeester (в норме меньше 14,72). Однако нередко встречаются больные с изжогой и рефлюксэзофагитом, у которых показатели рН-мониторинга находятся в пределах нормальных значений [9]. Так, по нашим данным, при рН-мониторинге у 250 больных ГЭРБ патологический ГЭР был выявлен лишь в 61,6%. Это связано с вариабельностью выраженности ГЭР в разные дни, а также с патогенетической ролью ГЭР с рН>4, не выявляемого при рН-мониторинге. Следовательно, верификация патологического ГЭР является диа-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. гностическим критерием ГЭРБ, но его отсутствие не позволяет исключить этого заболевания. Дополнительным критерием диагноза ГЭРБ является оценка эффективности пробного лечения, а в качестве диагностического теста широко используется тест с ингибиторами протонной помпы (ИПП) [7]. Купирование симптомов к 7 дню лечения расценивают как подтверждение диагноза ГЭРБ. Чувствительность омепразолового теста при диагностике ГЭРБ составляет 80%, специфичность — 57,1% [10]. Учет результатов теста с ИПП проводят не раньше 7-го дня лечения, что отражает сравнительно медленное развитие антисекреторного эффекта. По этой же причине ИПП являются препаратами для предотвращения, но не купирования изжоги. Средствами «скорой помощи» при изжоге, являются антациды и препараты альгиновой кислоты (альгинаты). Антациды оказывают ряд химических эффектов (нейтрализация соляной кислоты, инактивация пепсина, адсорбция желчных кислот и т.д.) в просвете пищевода и желудка. Альгинаты (Гевискон) при приеме внутрь быстро образуют альгинатный гелевый барьер на поверхности содержимого желудка, физически препятствующий возникновению ГЭР. При однократном приеме Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин., Гевискон форте — через 3,6 мин. [11]. Как сказано выше, для подтверждения диагноза ГЭРБ используют методики, которые доказывают связь симптомов и гастроэзофагеального рефлюкса. Логично полагать, что прекращение симптома после приема препарата, обладающего антирефлюксным действием, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого, в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ нами предложен альгинатный тест: оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискона при изжоге. Если изжога прекратилась, результат теста считается положительным, если она сохраняется — отрицательным. При сопоставлении результатов альгинатного теста и диагностики ГЭРБ путем комплексного обследования больных (изучение симптомов, ЭГДС, суточный рН-мониторинг, манометрия пищевода, учет эффективности лечения ИПП, по показаниям — консультации кардиолога, невролога, психолога и т.д.) было показано, что чувствительность альгинатного теста составляет 96,7%, и специфичность — 87,7% [10]. Таким образом, альгинатный тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью. С учетом простоты и доступности, его использование значительно сокращает время диагностического поиска и уменьшает затраты. Высокая прогностическая ценность положительного результата альгинатного теста (95,5%) позволяет с большой достоверностью поставить диагноз ГЭРБ без дополнительного обследования, за исключением ЭГДС. Последняя необходима прежде всего для оценки состояния слизистой оболочки пищевода и определения формы заболевания, а так же для выявления Helicobacter pylori. В настоящее время принята точка зрения, что как наличие, так и эрадикация H. pylori не являются причиной возникновения ГЭРБ. Однако на фоне значительного и длительного медикаментозного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом могут ускоряться процессы потери специализированных желез желудка, ведущие к развитию атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому больным ГЭРБ, нуждающимся в длительной антисекреторной терапии (как правило, при рефлюкс-эзофагите и пищеводе Барретта), необходимо провести диагностику и при выявлении эрадикацию H. pylori [12]. Актуальность такого подхода связана с высокой распространенностью H. pylori в популяции. Так, по данным эпидемиологического исследования, проведенного у 300 взрослых

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

147

Рисунок. Алгоритм диагностики и лечения ГЭРБ

жителей Восточного административного округа г. Москвы в 2006 году с использованием дыхательного уреазного теста с 13С мочевиной, распространенность H.pylori в целом составила 60,7%, у респондентов с эпидемиологическими критериями ГЭРБ — 56,8% [11]. Высокие прогностическая ценность отрицательного альгинатного теста (90,8%) и общая точность метода (94,3%) дают возможность с большой вероятностью исключить ГЭРБ у больных с некупированным при приеме альгината чувством изжоги и ориентируют врача на продолжение диагностического поиска, направленного на уточнение диагноза. Такие больные нуждаются в детальном инструментальном обследовании, а также в углубленном психодиагностическом тестировании для выявления признаков психической дезадаптации, лежащей в основе нерефлюксного механизма формирования ощущения изжоги. Таким образом, диагностика ГЭРБ у впервые обратившегося больного с изжогой может строиться на детальной оценке симптомов заболевания, на выявлении изменений слизистой пищевода при ЭГДС и учете результата альгинатного теста (рис.). Как правило, в день обращения к врачу больного с изжогой эндоскопическое исследование провести не удается. Тактика ведения таких больных была отработана в ходе многоцентрового исследования «ВосстановленИе кАчества жизни устрАнением и Предотвращением Изжоги Альгинатом» («ВИА АПИА») [13]. По данным обследования и лечения 148 больных ГЭРБ,

было показало, что при курсовом лечении Гевисконом к 14-му дню изжога была стойко купирована у 84,2%, регургитация — у 88,5% больных, что сопровождалось значимым улучшением самочувствия и качества жизни. Эффективность устранения изжоги не отличалась у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и с рефлюкс-эзофагитом. В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при курсовом приеме альгинатов было отменно у 74-81% больных [14]. Таким образом, альгинат быстро устраняет симптомы, при этом в отличие от ИПП он не препятствует последующей диагностике H. pylori. Это позволяет рекомендовать Гевискон в качестве препарата выбора для инициального лечения впервые обратившихся больных на диагностическом этапе. Если при последующей эндоскопии будет верифицирована эндоскопически негативная форма ГЭРБ, а назначенное лечение избавит больного от симптомов, его следует продолжить в качестве патогенетической терапии. У больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом для заживления эрозий, поддержания эндоскопической ремиссии и контроля симптомов наиболее эффективны ИПП. Курсовое лечение ИПП должно продолжаться не менее 8-12 недель. Вследствие длительного латентного периода стойкое купирование симптомов, как правило, происходит через несколько дней, поэтому в начальный период лечения ИПП показан симптоматический прием альгинатов (в первый день лечения: Гевискон по 20 мл 4 раза в день через 40 мин. после приема пищи и на ночь, затем при возникновении изжоги или регургитации). При неполной

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

148

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

эффективности ИПП после 7-го дня лечения для повышения эффективности терапии возможно назначение комбинированного приема ИПП и альгинатов. Предложенный алгоритм призван оптимизировать и упростить процесс диагностики ГЭРБ, основываясь на оценке симптомов заболевания, результатов альгинатного теста и данных ЭГДС. ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом диагностируется при выявлении характерных изменений пищевода по данным ЭГДС. Наличие симптомов, беспокоящих больного, отсутствие повреждения пищевода при ЭГДС и положительный альгинатный тест являются достаточными критериями для диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Форма заболевания определяет выбор препарата и длительность лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение). — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010;5:113-118. 2. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A. et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review. Gut 2005;54:710-7. 3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России» («МЭГРЕ»). — Терапевтический архив 2011;1:45-50. 4. Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P. et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101:19001920. 5. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007;5:4-10. 6. Dickman R., Fass R. The pathophysiology of GERD. In: Grranderath F.A., Kamolz T., Pointher R. (Eds.) Gastroesophageal reflux disease. Principles of disease, diagnosis, and treatment. SpringerWienNewYork, 2006. 13-22.

‘3 (58) май 2012 г.

7. Fass R. Focused clinical review: noneroseve reflux disease. Medscape Gastroenterol 2001;3:1-13. 8. Trimble K.C., Pryde A., Heading R.C. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastrooesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD. Gut 1995; 7:7-12. 9. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: спорные и нерешенные вопросы. — Клиническая медицина. 2008;6:8-12. 10. Gasiorowska A., Fass R. The proton pump inhibitor (PPI) test in GERD: does it still have a role? // J. Clin. Gastroenterol. — 2008.— Vol. 42 (8). — P. 867-874. 11. Fass R., Ofman J.J., Gralnek I.M., Johnson C., Camargo E., Sampliner R.E., Fennerty M.B. Clinical and economic assessment of the omeprazole test in patients with symptoms suggestive of gastroesophageal reflux disease // Arch. Intern. Med. — 1999. — Vol. 159 (18). — P. 2161-2168. 12. Бордин Д.С., Машарова А.А., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С., Сафонова О.В. Оценка скорости начала действия и купирования изжоги при однократном приеме альгинатов у больных ГЭРБ // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2009. — № 4.— С. 83-91. 13. Бордин Д.С., Машарова А.А., Дроздов В.Н., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С. Диагностическое значение альгинатного теста при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010;12:102-107. 14. Malfertheiner P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O’Morain, F. Bazzoli, E. El-Omar, D. Graham, R. Hunt, T. Rokkas, N. Vakil, E.J. Kuipers, The European Helicobacter Study Group // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 772-781. 15. Машарова А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пожилых: автореф. дис. … д.м.н., 2008. 16. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А., Джулай Г.С., Бутов М.А., Абдулхаков Р.А., Еремина Е.Ю., Тарасова Л.В., Сафонова О.В., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА». — Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — № 6. — С. 70-76. 17. Mandel K.G., Daggy B.P., Brodie D.A., Jacoby H.I. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000;14:669-690.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÏÀÖÈÅÍÒÛ Ñ ÁÎËÅÇÍÜÞ ÊÐÎÍÀ ÈÌÅÞÒ ÁÎËÅÅ ÂÛÑÎÊÈÉ ÐÈÑÊ ÐÀÇÂÈÒÈß ÐÀÊÀ ÒÎÍÊÎÃÎ ÊÈØÅ×ÍÈÊÀ È ÊÐÐ Ïàöèåíòû ñ áîëåçíüþ Êðîíà èìåþò áîëåå âûñîêèé ðèñê ðàçâèòèÿ ðàêà òîíêîãî êèøå÷íèêà è êîëîðåêòàëüíîãî ðàêà (ÊÐÐ), ñîîáùàþò àâòîðû ïðîâåäåííîãî íåäàâíî â Äàíèè ìåòà-àíàëèçà. Ðåçóëüòàòû ìåòà-àíàëèçà ïîêàçàëè, ÷òî ðèñê ðàçâèòèÿ ÊÐÐ â öåëîì â 1.9 ðàçà âûøå ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êðîíà, ÷åì ó çäîðîâûõ ëþäåé, à ðèñê ðàçâèòèÿ ðàêà òîíêîãî êèøå÷íèêà — âûøå â 27 ðàç. Òåì íå ìåíåå àâòîðû ïîä÷åðêèâàþò, ÷òî â ìåòà-àíàëèçå èñïîëüçîâàëèñü äàííûå, íà÷èíàÿ ñ 40-õ ãîäîâ XX âåêà, è ïðèìåíåíèå èììóíîñóïðåññèâíûõ ïðåïàðàòîâ, èñïîëüçóåìûõ äëÿ ëå÷åíèÿ áîëåçíè Êðîíà â íàñòîÿùåå âðåìÿ, âåðîÿòíåå âñåãî, óìåíüøèëî ðèñê ðàçâèòèÿ ðàêà. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

149 УДК 616.33

Ë.Â. ÌÀÑËÎÂÑÊÈÉ, Î.Í. ÌÈÍÓØÊÈÍ ÔÃÓ ÓÍÌÖ ÓÄ Ïðåçèäåíòà ÐÔ

Òåðàïåâòè÷åñêèå àñïåêòû ãàñòðîýçîôàãåàëüíîé ðåôëþêñíîé áîëåçíè

Ìàñëîâñêèé Ëåîíèä Âèòàëüåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ãàñòðîýíòåðîëîãèè

L.V. MASLOVSKY, O.N. MINUSHKIN FSD TRMC OA Prezident RF

Therapeutic aspects of gastroesophageal reflux disease

В последние годы отмечается рост заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Эпидемиологические исследования, проведенные в Европе и Северной Америке, показали, что симптомы ГЭРБ испытывают ежедневно 4-10% населения, еженедельно — 20-30%, ежемесячно — 50%, а заболеваемость неуклонно возрастает (39, 40, 42). Частота ГЭРБ существенно ниже в развивающихся странах Африки и Азии. Российские исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ MONICA (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и уровней их факторов риска) в Новосибирске, показали сопоставимую с вышеперечисленными данными частоту ГЭРБ. Изжогу испытывают 51,4% мужчин и 48,5% женщин (8). По данным Ставраки Е.С. и соавт., при анкетировании 13 612 респондентов из 11 городов России оказалось, что изжогу испытывают 59,8% опрошенных (60,2% — мужчин и 59,4% — женщин), причем часто и постоянно — 16,5% (23). Следует иметь в виду, что изучение истинной распространенности ГЭРБ в популяции затруднено из-за отсутствия четкого определения ГЭРБ и «золотого» диагностического стандарта. По мнению одних авторов, «ГЭРБ, несмотря на название — «болезнь», нозологической формой не является. Это комплекс клинических симптомов и/или морфологических изменений, которые возникают в результате заброса содержимого желудка в пищевод» (3). Другие исследователи считают, что «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное спонтанным, регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/ или дуоденального содержимого, приводящим к повреждению дистальных отделов пищевода и появлению характерных симптомов (изжоги, ретростернальных болей, дисфагии)» (7). Среди существующих определений ГЭРБ наиболее востребованным остается данное на Генвальской конференции: «Термин «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» может использоваться для объединения всех индивидуумов, которые

подвергаются риску физических осложнений от гастроэзофагеального рефлюкса или испытывают клинически значимое нарушение благополучного существования (качества жизни) из-за симптомов, связанных с рефлюксом, после адекватного подтверждения их доброкачественной природы» (30). Основным его достоинством, по нашему мнению, является официальное признание в рамках ГЭРБ эндоскопически негативной (неэрозивной) рефлюксной болезни (НЭРБ). Диагностическим стандартом НЭРБ, по сути, является симптоматика (в первую очередь — изжога), которая приводит к клинически значимому снижению качества жизни. Согласно недавно прошедшему Монреальскому консенсусу по определению и классификации гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, «ГЭРБ — состояние, которое развивается в тех случаях, когда рефлюкс желудочного содержимого вызывает причиняющие беспокойство симптомы и/или осложнения» (45). Нами были изучены эпидемиологические особенности эрозивной и неэрозивной форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у контингента стационарных больных городского многопрофильного стационара. Проводили анкетирование всех больных, подвергшихся ЭГДС за период 6 месяцев (повторные эндоскопические исследования не учитывались). Было обследовано 530 пациентов: мужчин — 270 (50,9%), женщин — 260 (49,1%). Определяли распространенность, частоту и выраженность симптомов ГЭРБ и ее форм. Сопоставляли полученные данные по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), длительности анамнеза, сопутствующей патологии. По данным опроса и ЭГДС, ГЭРБ была выявлена у 159 пациентов (30%). У 69 (13%) пациентов диагностирована эрозивная форма (ЭРБ), у 90 (17%) — неэрозивная форма (НЭРБ). В структуре НЭРБ катаральные эзофагиты составили 43%, НЭРБ без изменения слизистой — 56%. При сравнении больных эрозивной и неэрозивной формами по полу, возрасту, ИМТ — более 30, длительности анамнеза, наличию грыж пищеводного отверстия диафрагмы достоверных различий не выявлено. Таким образом, распространенность ГЭРБ у контингента пациентов

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

150

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 1. Внепищеводные проявления ГЭРБ (1, 4, 10, 20, 25, 28, 31-33, 38, 41, 43-45) Симптомы

Рефлюкс-индуцированная патология

Патогенетические механизмы

Кардиальные * боли в левой половине грудной клетки, нарушения сердечного ритма А) связанные с патологией сердца Б) не связанные с патологией сердца (псевдостенокардитические боли)

приступы стенокардии и нарушения ритма сердца расстройства моторики пищевода

— нарушения сердечного ритма, возникающие в результате пищеводно-кардиального рефлекса — рефлюкс приводит к снижению коронарного кровотока и провоцирует приступы стенокардии и нарушения ритма сердца — рефлюкс приводит к гипермоторике пищевода

Легочные** хронический кашель, приступы удушья

бронхиальная астма хронический бронхит повторные пневмонии идиопатический пневмофиброз

— стимуляция вагусных рецепторов дистальной части пищевода рефлюктатом индуцирует бронхоспазм вследствие ваговагального рефлекторного влияния на бронхи — микро- и макроаспирация желудочного содержимого в бронхиальное дерево

Оториноларингофарингеальные хроническая охриплость, постоянная дисфония, срывы голоса, боли в горле, шее, избыточное слизеобразование гортани, гиперсаливация, Globus sensation (ощущение комка в глотке)

хронический ларингит ларингеальный круп хронический фарингит хронический ринит отиты оталгия

— проксимальные рефлюксы ведут к воспалению преимущественно задней стенки гортани и области черпалонадгортанной складки, выявляется выраженный гиперкератоз с тенденцией к образованию корок и десквамации, могут обнаруживаться так называемые певческие узелки, отек Рейнке, контактные язвы и гранулемы, стеноз гортани и пароксизмальный ларингоспазм — гипертонус верхнего пищеводного сфинктера

Стоматологические жжение языка, щек, нарушение вкусовых ощущений, поражение твердых тканей зубов

Кариес с последующим развитием халитоза дентальные эрозии

ацидификация слюнной жидкости со снижением рН слюны ниже 7,0, что оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку полости рта и способствует деминерализации

Симптомы анемии слабость, утомляемость и др.

Гипохромная железодефицитная анемия***

микрокровотечения из эрозий

Желудочные распирание и переполнение желудка, преждевременное (быстрое) насыщение, вздутие живота после еды, неспецифическая боль

Гастропарез

расстройство аккомодации желудка в ответ на прием пищи при несостоятельности нижнего пищеводного сфинктера (НПС)

* — клинические проявления болей в грудной клетке, связанных с рефлюксом, имеют определенные особенности: • боли носят жгучий характер; • характерна загрудинная локализация без иррадиации; • боли связаны с приемом пищи, перееданием, погрешностями в диете; • боли возникают при перемене положения тела (наклоны, горизонтальное положение); • уменьшаются или проходят после приема антацидов или блокаторов секреции; • сочетаются с изжогой и/или дисфагией. ** — особенности легочной симптоматики, ассоциированной с рефлюксной болезнью: • одновременное появление изжоги или болей в грудной клетке и легочной симптоматики; • ухудшение состояния дыхательной системы после еды, переедания, употребления алкоголя; • возникновение легочной симптоматики в горизонтальном положении, в ночные или ранние утренние часы — кислый вкус во рту в сочетании с легочной симптоматикой; • появление астмы во взрослом возрасте при отсутствии аллергических реакций; • ухудшение течения астмы при лечении эуфиллином. *** — при наличии скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы возможно развитие В12-дефицитной и гемолитической анемии

стационара составила 30%, эрозивный эзофагит выявлен у 13%, НЭРБ — у 17% (16). Полученные данные совпадают с результатами отечественных авторов, изучавшими частоту эрозивных и неэрозивных форм ГЭРБ у амбулаторных боль-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ных, подвергшихся первичному эндоскопическому исследованию и анкетированию (36). Приведенные данные свидетельствуют о высокой распространенности ГЭРБ в России. Это обстоятельство предполагает

‘3 (58) май 2012 г. активное участие в ведении больных ГЭРБ не только гастроэнтерологами, но и врачами общей практики. Клиника В клинической картине выделяют: пищеводные проявления, которые включают изжогу, отрыжку, срыгивание, одинофагию, боли в грудной клетке и/или эпигастральной области и внепищеводные (5). Внепищеводные проявления ГЭРБ, которые недостаточно хорошо известны врачам общей практики, представлены в таблице 1. Следует помнить, что в ряде случаев внепищеводные проявления могут выходить на передний план в клинической картине. Более того, в 25% случаев ГЭРБ протекает только с внепищеводными симптомами. По этой причине знание особенностей клинического течения ГЭРБ имеет большое значение для врачей общей практики и позволяет правильно построить диагностическую и лечебную тактику. Монреальский консенсус (2006), опираясь на принципы доказательной медицины, классифицировал различные проявления ГЭРБ (45) следующим образом: Пищеводные синдромы 1. Симптоматические синдромы: • типичный рефлюксный синдром; • синдром болей в грудной клетке, связанных с рефлюксом. 2. Синдромы с повреждением пищевода: • рефлюкс-эзофагит; • стриктуры вследствие рефлюкса; • пищевод Баррета; • аденокарцинома пищевода. Внепищеводные синдромы 1. Доказанные ассоциации: • синдром кашля, ассоциированного с рефлюксом; • синдром рефлюкс-ларингита; • синдром рефлюкс-астмы; • синдром зубных рефлюкс-эрозий. 2. Предполагаемые ассоциации: • фарингит; • синусит; • идиопатический легочный фиброз; • рецидивирующее воспаление среднего уха. Диагностика Диагноз ГЭРБ начинается с анализа жалоб больного и анамнеза заболевания. При опросе пациента необходимо дать определение изжоги как жжения, по ощущениям поднимающегося из желудка или нижней части грудной клетки вверх к шее (30). Правильное терминологическое определение изжоги позволяет увеличить чувствительность диагностики ГЭРБ, по данным опроса, до 92% (27). Следующим этапом диагностики в ситуации, когда единственная или основная жалоба больного — изжога, является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), которая позволяет определить форму ГЭРБ (эрозивную, неэрозивную). Состояние слизистой пищевода оценивается либо по классификации M. Savary — J. Miller, либо Лос-Анджелесской (1994) (последняя — только для эрозивных форм). Лос-Анджелесская классификация рефлюкс-эзофагита: Степень А — один или несколько дефектов слизистой оболочки пищевода длиной не более 5 мм, ни один из которых

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

151

не распространяется более чем на 2 складки слизистой оболочки. Степень В — один или несколько дефектов слизистой оболочки пищевода длиной более 5 мм, ни один из которых не распространяется более, чем на 2 складки слизистой оболочки. Степень С — дефекты слизистой оболочки пищевода, распространяющиеся на 2 складки слизистой оболочки или более, которые в совокупности занимают менее 75% окружности пищевода. Степень D — дефекты слизистой оболочки пищевода, занимающие как минимум 75% окружности пищевода. Немаловажным аспектом представляется разработка новых методов или использование уже имеющихся, но способных выявить начальные изменения слизистой оболочки. Это представляется актуальным для выявления пациентов с НЭРБ. Мы оценили в этом отношении люминесцентную эндоскопию. Люминесценция — это особый вид свечения, интенсивность и спектральный состав которого зависит от физиологического состава клеток слизистой и степени ее кровоснабжения. Первые сообщения о возможности использования люминесцентной фиброгастроскопии с источником ультрафиолетового излучения для дифференциальной диагностики различных поражений желудочно-кишечного тракта и выявления ранней формы рака были сделаны в России в 1977, 1978 годах (22). Применение метода в целях диагностики заболеваний пищевода отмечено в единичных работах (34). Этот опыт в основном сводится к диагностике пищевода Баррета, предпринимаемой для обнаружения дисплазии пищевода и выявлению рака. Нами было предпринято сопоставление клинических данных и показателей люминесцентной эндоскопии у 134 пациентов с различными степенями ГЭРБ и 21 больного контрольной группы без ГЭРБ. Степень повреждения слизистой оболочки пищевода оценивалась по классификации М. Savari и J. Miller. Люминесцентное исследование показало способность выявлять минимальные изменения слизистой пищевода, связанные с нарушением химического состава физиологических жидкостей, клеток тканей и кровообращения, у больных с НЭРБ. Чувствительность метода люминесцентной эндоскопии составила 100%, что позволило рекомендовать данный метод для диагностики НЭРБ (12, 15). Использование других методов исследования (суточная рНметрия, манометрия, рентгенологическое исследование, тест Бернштейна, билиметрия) показано в основном для диагностики ГЭРБ, протекающей с неизмененной слизистой пищевода при наличии внепищеводных проявлений, выступающих на первый план в клинической картине. Другим показанием для их применения является исследование причин неэффективности проводимой терапии. Следует помнить о сцинтиграфии пищевода, которая применяется для оценки эзофагеального клиренса с радиоактивным изотопом технеция. Задержка принятого изотопа в пищеводе более чем на 10 мин. указывает на замедление эзофагеального клиренса, что является одним из важных механизмов повреждения. Достоинствами данного метода являются неинвазивость и возможность выявления рефлюкса до развития эзофагита (21). Омепразоловый тест используется для диагностики внепищеводных проявлений ГЭРБ. Он основан на возможности уменьшения или купирования внепищеводных симптомов, если они связаны с ГЭРБ. Алгоритм обследования больных с внепищеводными проявлениями ГЭРБ имеет свои особенности. Его осуществление является прерогативой врача общей практики, однако при необходимости могут привлекаться врачи других специальностей

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

152

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

(кардиологи, пульмонологи, оториноларингологии, гастроэнтерологи). При болях в грудной клетке неясного происхождения обследование проходит следующие этапы (37): 1. исключение патологии сердца (электрокардиография, эхокардиография, коронарография); 2. исключение патологии верхних отделов желудочнокишечного тракта рутинными методами (рентгенологическое исследование, ЭГДС, УЗИ брюшной полости); 3. исключение «негативной» гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (суточная рН-метрия, тест Бернштейна, омепразоловый тест); 4. исключение нарушенной моторики пищевода (суточная манометрия, сцинтиграфия, провоцирующие тесты). Для диагностики бронхолегочных проявлений ГЭРБ необходимо: 1. проводить тщательный опрос пациентов (см. особенности легочной симптоматики, ассоциированной с рефлюксной болезнью); 2. рентгенологическое исследование органов дыхания с целью исключения их возможной патологии, осмотр ЛОР-органов, рентгенологическое исследование околоносовых пазух, исследование функции внешнего дыхания, а при наличии изменений последней — исследование бронхиальной проходимости с лекарственными пробами (β2-адреномиметики и др.); 3. выявление ГЭРБ — проведение ЭГДС, при необходимости 24-часовой рН-метрии, омепразолового теста. Данный алгоритм позволяет существенно оптимизировать диагностику бронхолегочных проявлений ГЭРБ (32). Проведение антирефлюксной терапии у пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ позволяет существенно улучшить результаты лечения кардиальной, бронхолегочной, ЛОР и другой патологии (41, 43, 44). Лечение Лечение ГЭРБ включает рекомендации по изменению образа жизни пациента, медикаментозную терапию и хирургическое лечение. У пациентов без эзофагита целью лечения является достижение нормального качества жизни путем устранения симптомов, связанных с рефлюксом кислоты (изжога, иногда боли за грудиной). Кроме того, при наличии эзофагита лечение проводят с целью предотвращения осложнений заболевания (кровотечение, стриктура пищевода или метаплазия эпителия (пищевод Баррета). Немедикаментозное лечение Одно из условий эффективного лечения ГЭРБ — изменение образа жизни пациента. Врачу следует проводить работу с пациентом по следующим направлениям: 1. отказ от курения, которое способствует снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, замедлению пищеводного клиренса, учащению гастроэзофагеального рефлюкса; 2. коррекция диеты, рекомендуют избегать употребления продуктов, усиливающих газообразование, больным ГЭРБ следует воздержаться от употребления: жира, сала, маргарина, сливок, жирной рыбы, гусиного и утиного мяса, свинины, жирной говядины, баранины, чеснока, лука, перца, острых соусов и приправ, томатов и томатного сока, кетчупа, мучных изделий (макароны, сдобное печенье и булочки), тортов, пирожных, шоколада (содержит метилксантин, расслабляющий гладкую мускулатуру), кофе, крепкого чая, пепси-колы, газированных минеральных вод, цитрусовых, грейпфрутового, ананасового

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. сока, кислых фруктовых соков, алкоголя (все виды, включая ликер и пиво); 3. коррекция объема пищи, характера и времени ее приема, т.к. большой объем пищи приводит к повышению внутрижелудочного давления и снижению тонуса НПС, провоцируя гастроэзофагеальный рефлюкс. Необходимо убедить пациента не переедать, не есть перед сном и в ночное время, не лежать после еды в течение полутора часов, при выраженном эзофагите рекомендуется дробное питание; 4. снижение массы тела при ожирении является традиционной рекомендацией по безлекарственной терапии ГЭРБ, люди с ожирением предрасположены к грыже пищеводного отверстия диафрагмы, однако связь увеличения массы тела со снижением тонуса НПС отсутствует; в то же время рекомендации по уменьшению потребления жирной пищи благоприятно скажутся на лечении ГЭРБ и ожирения; 5. подъем головного конца кровати с помощью подставок на 15 см способствует значительному уменьшению интенсивности рефлюкса и по эффективности сопоставим с лечением ранитидином по 150 мг 2 раза в день; эта манипуляция также приводит к повышению пищеводного клиренса, приподнимать только голову не следует, т.к. это может способствовать повышению внутрибрюшного давления и усугублению рефлюкса; 6. отказ от ношения тесной одежды, тугих поясов, корсетов, бандажей, приводящих к повышению внутрибрюшного давления; 7. пациенты должны быть предупреждены о нежелательности приема лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера: спазмолитики (папаверин, но-шпа), антагонисты холинергических рецепторов, β-адренергические средства, теофиллин, прогестерон, антидепрессанты, снотворные, опиаты, нитраты, антагонисты кальция, мята перечная и курчавая, НПВС. Фармакотерапия Лекарственные средства, так или иначе используемые для лечения ГЭРБ, можно разделить на 4 группы. 1. Антацидные препараты: быстро нейтрализуют соляную кислоту (а некоторые и желчь) и избавляют пациента от изжоги, однако продолжительность их действия невелика. Используются симптоматически. 2. Прокинетики (метоклопрамид, домперидон) повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшают клиренс пищевода, ускоряют эвакуацию содержимого из желудка, способствуют улучшению антрально-дуоденальной координации. В лечении эрозивных форм ГЭРБ эффективность препаратов этой группы гораздо ниже, чем у антисекреторных препаратов. Домперидон (Мотилак) может с успехом использоваться для курсовой и поддерживающей терапии НЭРБ, сочетающейся с желудочными проявлениями (распирание и переполнение желудка, тошнота, быстрое насыщение и тяжесть после еды). Хороший эффект от проводимой терапии можно ожидать у больных, ранее не использовавших антисекреторные средства, и при отсутствии скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (9, 17). 3. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин). В настоящее время могут быть использованы для лечения НЭРБ в стандартных суточных дозах (изолированно или в сочетании с прокинетиками). Есть данные об эффективности совместного использования ингибиторов протонной помпы с блокаторами Н2-рецепторов гистамина у больных с «ночным кислотным прорывом». 4. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол) — обладают наиболее мощным и продолжительным антисекреторным

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. действием, хорошо переносятся, редко вызывают побочные эффекты и могут длительно использоваться без риска привыкания. Все это делает ИПП препаратами выбора в лечении ГЭРБ. Собственный опыт курсового лечения больных ГЭРБ 0-4 степени омепразолом, эзомепразолом, рабепразолом в стандартных дозах в течение 4-8 недель показал высокую клиническую и эндоскопическую эффективность всех исследованных препаратов (11, 13, 14). Динамика клинической и эндоскопической картины представлена в таблице 2 и 3.

Таблица 2. Количество больных с полным заживлением эрозий через 4 недели лечения разными ИПП в зависимости от степени рефлюкс-эзофагита Вид и сроки лечения

Количество больных с полным заживлением эрозий Степень рефлюкс-эзофагита 1

Омез 20 мг 2 раза/сут., 4 недели

11/12 (91,6%)

9/11 (81,8%)

10/11 (90,9%)

1/1 (100%)

Париет 20 мг 1 раз/сут., 4 недели

16/17 (94,1%)

17/26 (70,8%)

3/12 (25%)

0/5 (0%)

Париет, 8 недель

17/17 (100%)

19/26 (86,4%)

8/12 (72,7%)

2/5 (40%)

Нексиум 40 мг 1 раз/сут., 4 недели

5/7 (71,4%)

7/13 (53,8%)

0/10 (0%)

Таблица 3. Процент больных с полным купированием изжоги через 4 недели лечения разными ИПП n больных, (%)

Омез

Париет

Нексиум

96,0%

91,4%

83,4%

Представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности всех применявшихся препаратов в лечении эрозивного эзофагита, достоверных отличий в эффективности не наблюдали. Аналогичная картина наблюдалась и в отношении купирования симптомов, в частности, изжоги — таблица 3. Алгоритм проведения курсовой терапии в зависимости от степени эзофагита достаточно хорошо известен и неоднократно описан в современной литературе (3, 7, 29). Современный этап терапии ГЭРБ характеризуется признанием необходимости проведения длительной (постоянной) поддерживающей терапии. Ее главные цели — сохранение клинико-эндоскопической ремиссии, поддержание высокого качества жизни пациентов и профилактика осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. После выбора препарата (точнее, группы препаратов — ИПП) следующей задачей, которую необходимо решить, является определение схемы проведения поддерживающей терапии (выбрать оптимальную дозу, режим и сроки приема). Предлагаются различные схемы поддерживающей терапии: постоянный прием препарата в двойной, полной или половинной

153

дозе ежедневно или через день, прием в режиме «по требованию», интермиттирующая терапия (проведение полных курсов при рецидиве симптомов), «терапия выходного дня», поэтапно снижающаяся терапия (переход от ИПП к регулярному приему блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов или прокинетиков с антацидами). Рекомендации по выбору той или иной схемы носят достаточно общий характер и имеют низкий уровень доказательности. Критериями, определяющими выбор, являются исходная степень рефлюкс-ззофагита, объем начальной терапии, необходимой для заживления эрозий и/или купирования симптомов, и факт их рецидива. Нами была проведена оценка эффективности 4 режимов поддерживающей терапии Омезом (омепразолом) в дозе 20 мг в течение 12 месяцев у 105 больных ГЭРБ 0-й и 1-й стадии по достижении клинико-эндоскопической ремиссии при курсовом лечении. 1. Прием Омеза в дозе 20 мг в сутки ежедневно (I группа — 20 больных). 2. Прием Омеза в дозе 20 мг в сутки через день (II группа — 20 человек). 3. Прием Омеза в дозе 20 мг в режиме «по требованию»: 20 мг в сутки при изжоге (III группа — 20 больных). 4. Прием Омеза в дозе 20 мг в режиме «выходного дня»: 20 мг в сутки в пятницу, субботу и воскресенье (IV группа — 15 больных). 5. Контрольная группа — пациенты, не получавшие поддерживающей терапии (V группа — 30 больных). Перед включением в исследование всем больным проводилась ЭГДС, оценивались выраженность симптомов и качество жизни. Клинико-эндоскопический контроль проводился каждые 3 месяца. Оценка степени ГЭРБ при ЭГДС проводилась по классификации Savary — Miller в модификации Carisson и соавторов. Для оценки качества жизни использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ в сантиметрах). Оценка эффективности поддерживающей терапии, по данным ЭГДС, показала, что у больных I и II групп рецидива эрозивного эзофагита отмечено не было. У больных III группы с 1-й степенью ГЭРБ рецидив заболевания был выявлен через 3 и 6 месяцев в 44,4% случаев. У пациентов IV группы рецидив эрозивной формы при ЭГДС наблюдали в 75%. У больных контрольной группы рецидив наблюдали в 100% случаев через 6 месяцев после окончания курсовой терапии. Полученные данные согласуются с результатами других авторов, отметивших, что наличие эрозивного эзофагита в анамнезе является неблагоприятным прогностическим фактором при проведении поддерживающей терапии в режиме по требованию (6). Наличие эрозивного эзофагита I степени в анамнезе при использовании режима «по требованию» и режима «выходного дня» приводит к развитию рецидивов в 44,4 и 75% случаев, что не позволяет рекомендовать использование данных режимов у больных с эрозивными формами (в том числе и I степенью ГЭРБ). Одинаковая эффективность (отсутствие рецидивов) по эндоскопическим критериям у пациентов 1-й и 2-й групп с эрозивным эзофагитом I степени позволяет рекомендовать режим приема препарата через день, так как при этом стоимость терапии в два раза меньше. Использование Омеза в дозе 20 мг ежедневно позволяет сохранить полную (клинико-эндоскопическую) ремиссию в 80%, а при приеме через день — в 70% случаев у больных с ГЭРБ 0-й и I степени. При сопоставлении клинической эффективности различных режимов поддерживающей терапии по формальным показателям, то есть рецидиву симптомов и, в первую очередь, изжоги, режим «по требованию» представляется малоэффективным — рецидив изжоги наблюдали

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

154

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

у 100% больных. При детальном изучении количества дней с изжогой и ее интенсивности в каждой из групп также оказалось, что 1-й и 2-й режимы достоверно превосходят 3-й и 4-й уже к 3-му и 6-му месяцу наблюдения, соответственно. Рецидив симптомов у больных III и IV групп свидетельствует о возвращении патогенетических факторов рефлюксной болезни, то есть о рецидиве заболевания. Указанное обстоятельство противоречит главной цели поддерживающей терапии — сохранению ремиссии. Следует отметить, что отношение к режиму приема препарата «по требованию» различное. Имеется точка зрения, что данный режим не является обоснованным вариантом поддерживающей терапии ГЭРБ (24). Другие авторы сообщают об одинаковой эффективности режима «по требованию» и ежедневного приема препарата в половинной дозе и выдвигают его на первое место (в основном за счет фармакоэкономических аспектов) (29). При анализе качества жизни, по данным ВАШ, оказалось, что при использовании всех четырех режимов поддерживающей терапии сохраняется достоверное улучшение качества жизни пациентов, достигнутое после курсового лечения. Достоверного различия между группами, использовавшими различные режимы поддерживающей терапии, не обнаружено. У пациентов контрольной группы уровень качества жизни уже к 3-му месяцу наблюдения достоверно не отличался от исходного. Таким образом, режим приема препарата «по требованию» у больных неэрозивной рефлюксной болезнью может быть оправдан с позиций фармакоэкономических, поддержания достаточно высокого уровня качества жизни, но не с позиций патогенетических. Подобный вариант терапии может быть рекомендован пациентам НЭРБ, с предубеждением относящимся к регулярному использованию препарата, либо неспособным соблюдать режим приема в силу различных обстоятельств. Другим основанием для сохранения режима «по требованию» в арсенале гастроэнтеролога является поддержание такого же уровня качества жизни, как и после курсовой терапии. При появлении изжоги с частотой более двух раз в неделю использование данного варианта поддерживающей терапии должно быть пересмотрено с рекомендацией приема Омеза в дозе 20 мг через день или ежедневно. Учитывая высокую распространенность заболевания, возможность его влияния на кардиологическую, бронхолегочную и другую патологию, знание особенностей клинической картины, диагностики и лечения ГЭРБ врачи общей практики способны улучшить результаты ведения терапевтических больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Барер Г.М. Проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в полости рта. — Cathedra, 2004. — № 9. — С. 58-61. 2. Василенко В.Х., Гребнев А.Л., Саль-ман М.М. Болезни пищевода. — Медицина, 1971. — 407 с. 3. Иваников И.О., Исаков В.А., Маев И.В. Рациональная диагностика и терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Тер. архив. — Т. 76, № 2. — 2004. — С. 1-5. 4. Иванова О.В., Исаков В.А., Морозов С.В. Болезни органов пищеварения. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. — 2004. — № 2. — С. 15-21. 5. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика и лечение. — М.: Триада-Х, 2000. — 179 с. 6. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача. — Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003. — № 6. — С. 18-26.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

7. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. — Методические указания. — Москва, 2004. — С. 37. 8. Курилович С.А., Решетников В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири. — Новосибирск, 2000. — С. 165. 9. Логинов А.Ф., Дзюба К.В., Пономарев А.Н. Оценка эффективности и безопасности монотерапии мотилаком диспепсии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. — Клинические перспективы гастроэнтерологии. — 2005. № 4. — С. 31-35. 10. Маев И.В. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2005. — № 5. — 55-56 с. 11. Масловский Л.В., Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. и соавт. Париет в лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита // В кн.: Физиологические науки клинической гастроэнтерологии (материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием). — Ессентуки, 2001. — С. 90-91. 12. Масловский Л.В., Чугунникова Л.И, Минушкин О.Н. и соавт. Новые возможности диагностики неэрозивных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (РЖГГК). — 2005. — № 5. — С. 10. 13. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Шулешова А.Г. Оценка эффективности Омеза в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. — Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. — № 5. — Приложение № 17 (материалы 8-й Российской гастроэнтерологической недели). — С. 9. 14. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Елизаветина Г.А Париет в лечении ГЭРБ // В кн.: Материалы 2-й Объединенной всеармейской и всероссийской научной конференции. — СПб, 2000. — С. 59. 15. Минушкин О.Н., Чугунникова Л.И., Масловский Л.В. и соавт. Диагностические возможности люминесцентной эндоскопии при эндоскопически негативной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // В кн.: Ошибки природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения. Перспективы гастроэнтерологии. (Труды 32-й конференции). — Смоленск — Москва, 2004. — С. 225. 16. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Теплухина О.Ю. и соавт. Изучение эпидемиологических особенностей эрозивной и неэрозивной форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (РЖГГК). — 2005. — № 5. — С. 11. 17. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Аникина Н.Ю. и соавт. Оценка курсовой и поддерживающей терапии мотилаком больных ГЭРБ 0-1 степени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (РЖГГК). — 2005. — № 5. — С. 11. 18. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. — М.: Медкнига, 2000. — С. 122-132. 19. Радев Д.В., Патогенез рефлюкс-ззофагита. — М., Терапевтический архив. — 1992. — № 2. — 141 с. 20. Рощина Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни. — Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2003. № 1. — 27-30 с. 21. Руководство по гастроэнтерологии / под редакцией Ф.И. Комарова и А.Л. Гребнева. — Т. 1. Болезни пищевода и желудка. — М., Медицина, 1995. — 671 с. 22. Сорокин И.С., Виноградова М.А., Потекаева М.А., Ширявцев А.А. Дифференциальная диагностика изъязвлений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. — II съезд гастроэнтерологов. — Л.-М. — 1978. — С. 228. 23. Ставраки Е.С., Морозов С.В., Исаков В.А. Распространенность изжоги в России // Материалы 6-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России. — М., 2006. — 290 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ò.Å. ÏÎËÓÍÈÍÀ Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò

155

УДК 616.34:616.379-08.64

Ïàòîëîãèÿ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå

Ïîëóíèíà Òàòüÿíà Åâãåíüåâíà äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ïðîïåäåâòèêè âíóòðåííèõ áîëåçíåé è ãàñòðîýíòåðîëîãèè ëå÷åáíîãî ôàêóëüòåòà 127473, ã. Ìîñêâà, óë. Äåëåãàòñêàÿ, ä. 20, ñòð. 1

T.E. POLUNINÀ Moscow State Medical Stomatologic University

The pathology of the gastrointestinal tract in diabetes mellitus В настоящее время особое внимание клиницистов привлечено к проблеме патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при сахарном диабете (СД). Это связано с тем, что благодаря более глубокому изучению патофизиологии и классификации симптомов СД была определена патогенетическая связь этого заболевания с желудочно-кишечной симптоматикой. Проявление симптомов меняется в широких пределах и затрагивает весь ЖКТ. Большинство исследователей чаще всего связывают желудочно-кишечную симптоматику СД с диабетической автономной нейропатией (ДАН) [3]. Наиболее частыми проявлениями гастроэнтерологической формы ДАН являются заболевания пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки [3, 20]. В последнее время к гастроэнтерологическим осложнениям СД стали относить и изменение липидного обмена, которое приводит к возникновению таких заболеваний, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, острая печеночная недостаточность (ОПН) [4, 20].

■ регургитация — появление желудочного содержимого во рту или носоглотке, также возникающее после приема пищи; ■ другие симптомы — боль за грудиной, дисфагия, тошнота, хронический кашель. Проводимые исследования: ■ эзофагогастродуоденоскопия с биопсией, если симптомы являются тяжелыми или постоянными, даже при проведении терапии; ■ анализ биопсийного материала для исключения метаплазии (дисплазии) при пищеводе Барретта; ■ 24-часовая рН-метрия для подтверждения диагноза у больных с симптомами пищеводных нарушений; ■ измерение времени поддержания рН на уровне <4,0; ■ манометрия пищевода для исследования нарушения подвижности и исключения склеродермии или ахалазии до проведения хирургического вмешательства; ■ двойное рентгеноконтрастное исследование с использованием бария для определения язв или эрозий в пищеводе.

Заболевания пищевода Проявляются в виде моторной дисфункции пищевода, гастроэзофагеального рефлюкса, изжоги. У больных СД заболевания пищевода встречаются чаще по сравнению с контрольными группами. Это обусловлено ДАН, которая приводит к следующим нарушениям: ■ снижению давления желудочного сфинктера (гипергликемия увеличивает время «переходных расслаблений» сфинктера пищевода); ■ уменьшению амплитуды и частоты перистальтических волн и возрастанию асинхронных и неэффективных волн пищеводных сокращений; ■ запаздыванию желудочной секреции.

Лечение Изменение образа жизни: ■ сон в положении с приподнятой верхней частью тела; ■ принятие вертикального положения после приема пищи; ■ исключение из рациона питания жирных продуктов, шоколада, чрезмерного потребления алкоголя, кислых напитков; ■ исключение тесной одежды и тугого затягивания ремня на талии; ■ снижение массы тела для грузных или страдающих ожирением пациентов; ■ прекращение курения.

Признаки и симптомы: ■ изжога — ощущение жжения в загрудинной области, возникающее чаще всего после приема пищи;

Медикаментозная терапия — ингибиторы протонной помпы (пантопразол, эзомепразол и др.); блокаторы Н2-рецепторов гистамина (фамотидин).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

156

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Хирургический метод лечения — фундопластика: часть желудка фиксируется вокруг нижней части пищевода для дополнительной поддержки нижнего сфинктера пищевода. Заболевания желудка Диабетический гастропарез — состояние, при котором секреция желудка при приеме пищи осуществляется с задержкой, что приводит к застою пищи в желудке. Возникает из-за сниженной иннервации желудочной функции при наличии гипергликемии. Гипергликемия приводит к расслаблению мышечных тканей желудка, уменьшению частоты, распространения и амплитуды сокращения антральных волн, возникающих после приема пищи, и стимулирует фазу пилорических волн. Все это замедляет желудочную секрецию и двигательную функцию желудка. Признаки и симптомы: ■ изжога или рефлюкс; ■ тошнота и рвота непереваренной пищей; ■ неконтролируемый уровень сахара в крови; ■ раннее насыщение; ■ вздутие живота; ■ плохой аппетит и потеря массы тела. Диагноз диабетического гастропареза основывается на следующих критериях: ■ клинические проявления (раннее насыщение, тошнота, рвота, вздутие живота); ■ отсутствие коррекции гликемического профиля, несмотря на проводимую терапию; ■ снижение секреторной функции желудка; ■ отсутствие обструкции в желудке или тонкой кишке, подтвержденное эндоскопией или радиографией с использованием бария. Лечение Терапия направлена на устранение симптомов и включает: 1) диетическое питание — обезжиренная пища, частые дробные приемы пищи, гомогенизированная жидкая пища, насыщенная витаминами, энтеральное питание, парентеральное питание при нарушении моторики; 2) контроль гликемического профиля; 3) медикаментозную терапию — стимуляторы моторноэвакуаторной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта (прокинетики): итоприд, домперидон и метоклопрамид; 4) хирургические методы — желудочная электростимуляция; имплантируемое устройство для желудочной стимуляции (выбор для пациентов с тяжелым гастропарезом, не поддающимся лечению другими методами). Заболевания тонкой кишки Могут быть обнаружены более чем у 80% пациентов с длительным анамнезом СД. Наиболее частым (23% пациентов в большинстве исследований) и общим нарушением является замедление кишечного транзита. Длительная гипергликемия тонкой кишки при автономной невропатии (вагусной и симпатической) приводит к нарушению подвижности тонкой кишки, снижению секреции или уменьшению всасывания. Нарушенная подвижность тонкого кишечника ведет к слабому перемещению пищи, вызывает усиленное размножение бактерий, полную мальабсорбцию, способствует слабому ионному обмену, что заканчивается увеличением внутриполостной осмолярности, пассивным передвижением жидкости в полости кишечника и поносом.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. Симптомы: ■ водянистый безболезненный ночной понос; ■ боль в животе; ■ нейропатия тонкой кишки; ■ вздутие живота. Лабораторные и инструментальные исследования — копрология, анализ кала на дисбактериоз, колоноскопия, гастроинтестинальная эндоскопия с биопсией (гистология и бактериология). Диагноз обычно основывается на исключении других причин диареи, таких как лекарственные (метформин, антибиотики широкого спектра действия) или глютеновая болезнь. Лечение Неотложная помощь — повторная гидратация и коррекция электролитных нарушений, кишечные антисептики, антидиарейные средства (Лоперамид, Смекта). Длительное лечение: постоянный контроль за гликемическим профилем и диабетической энцефалопатией. Заболевания толстой кишки Связаны с: ■ наличием ДАН; ■ снижением желудочно-ободочного рефлекса; ■ уменьшением основного давления внутреннего анального сфинктера (автономная иннервация); ■ дисфункцией внешнего анального сфинктера и лонноректальных мышц, приводящей к снижению расслабляющей способности; ■ нарушением гликемического профиля; ■ уровнем субстанции Р, которая стимулирует панкреатическую секрецию, секрецию электролита и кишечную подвижность. Клинические проявления: ■ запоры; ■ усиление потребности в слабительных средствах; ■ недержание кала. Лабораторные и инструментальные исследования: ■ копрология; ■ ректороманоскопия; ■ исключение других причин запора (например, гипотиреоидной или лекарственной этиологии); ■ аноректальная манометрия. Лечение Терапия запора включает в себя: ■ гидратацию; ■ регулярную физическую активность; ■ увеличение количества пищи с содержанием грубой клетчатки; ■ прием лактулозы; ■ применение осмотических слабительных средств в более тяжелых случаях. Неалкогольная жировая болезнь печени Термин «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) используется для описания состояния печени у пациентов с патологией, характерной для алкогольного поражения печени, но не имеющих в анамнезе значительного употребления алкоголя. Этиология неизвестна, но заболевание часто связывают с СД 2-го типа и ожирением. В некоторых случаях НАЖБП проявляется в виде неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

157

Рисунок 1. Основные составляющие метаболического синдрома

Метаболический синдром Факторы риска

Основные симптомы

Нарушение толерантности к глюкозе Дислипидемия Абдоминально-висцеральное ожирение Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия Артериальная гипертония Ранний атеросклероз Нарушения гемостаза Гиперурикемия Микроальбуминурия Гиперандрогения

Окружность талии:

■ мужчины: > 102 см; ■ женщины: > 88 см.

Триглицериды: ≥ 1,7 ммоль/л. Липопротеиды высокой плотности:

■ мужчины: < 1,2 ммоль/л; ■ женщины: < 1,0 ммоль/л.

Артериальное давление: ≥ 130/85 мм рт. ст. Глюкоза: ≥ 5,5 ммоль/л

Заболевания, ассоциированные с нарушением липидного обмена НАЖБП

СД типа СД2-го 2 типа

ИБС Подагра Гипертоническая болезнь

с различной степенью воспаления. В очень редких случаях это может привести к циррозу печени. Данные о распространенности НАЖБП у пациентов с СД противоречивы и имеют существенный диапазон колебаний — от 34 до 78%, а при сочетании с ожирением — до 100%. При этом морфологически стеатогепатиты составляют 50%, а циррозы — 19% [6]. Поскольку НАЖБП часто сочетается с нарушениями углеводного и липидного обмена, ее все чаще стали считать компонентом метаболического синдрома (МС). Распространенность МС у больных НАЖБП составляет более 40%. МС является предиктором НАЖБП. В последние годы к проблеме МС привлечено особое внимание клиницистов. МС представляет собой комплекс многих взаимосвязанных между собой нарушений (инсулинорезистентность (ИР) с относительной гиперинсулинемией, нарушение углеводного обмена, абдоминальное висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, микропротеинурия, гиперкоагуляция, гиперурикемия или подагра, НАЖБП) (рис. 1). Современное понятие НАЖБП охватывает широкий спектр поражений печени и включает две ее основные формы: жировую дистрофию печени и НАСГ. Взаимосвязь патогенеза НЖБП с ИР позволяет считать это заболевание одним из независимых компонентов МС, клиническая значимость которого заключается в значительном прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов (рис. 2). В некоторых случаях возможна трансформация НАСГ в цирроз, что требует проведения трансплантации печени. Жировая инфильтрация печеночных клеток лежит в основе жировой дистрофии печени. Морфологическим критерием жировой дистрофии является содержание триглицеридов в печени более 5-10%. При прогрессировании НАСГ в печени выявляются воспалительно-некротические изменения,

которые больше напоминают гепатит, вследствие чего при обнаружении подобного поражения печени устанавливается диагноз «НАСГ». В связи с этим большинство исследователей сходятся во мнении, что НАЖБП является печеночной составляющей МС. Снижение чувствительности к инсулину проявляется в жировой, печеночной и мышечной тканях, а также в надпочечниках. В жировой ткани ИР характеризуется нарушением чувствительности клеток к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот и глицерина, которые выделяются в портальный кровоток, поступают в печень и становятся источником формирования атерогенных ЛПНП. Кроме этого, ИР гепатоцитов снижает синтез гликогена и активирует гликогенолиз и глюконеогенез. На рисунке 3 представлена схема «двойного удара» в развитии жировой болезни печени. На ранних стадиях повреждения печени усиливается воздействие TNF-α на гепатоциты, одновременно он инициирует различные клеточные сигналы, повышающие проницаемость митохондриальной мембраны, что приводит к высвобождению реактивных форм кислорода и способствует апоптозу гепатоцитов — «первый удар». Однако большинство здоровых гепатоцитов использует потенциально «летальные» сигналы для активации множественных адаптивных разнонаправленных ответов, что позволяет клеткам выжить. «Второй удар» подавляет эту адаптационную способность и также приводит к апоптозу. Даже в том случае, когда адаптация к «первому удару» успешна и гепатоцитам удается выжить, они становятся очень уязвимыми к отрицательным воздействиям. Это приводит к частичной деполяризации внутренней митохондриальной мембраны, и в случае нарушения трансмембранных ионных градиентов происходит некроз клетки.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

158

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Рисунок 2. Основные формы НАЖБП. Адаптировано по [21] Увеличение и воспаление абдоминальной жировой ткани: генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды

свободных жирных кислот воспалительных цитокинов инсулинорезистентности Жировая дистрофия

Атеросклероз

НАСГ

воспалительных цитокинов инсулинорезистентности

Оксидативный стресс Воспаление Липотоксичность

С-реактивного белка фибриногена PAI-1 оксидативного стресса ТГ, ЛПОНП, ЛПНП

ЛПВП гипергликемии постпрандиальной гиперлипидемии инсулинорезистентности

Примечание. PAI-1 — ингибитор активаторов плазминогена-1; ЛПНП и ЛПОНП — липопротеиды низкой и очень низкой плотности

Таблица 1. Фармакотерапия НАЖБП Класс лекарственных средств Пероральные сахароснижающие средства Антиоксиданты Гиполипидемические препараты Желчегонные средства Гепатопротекторы Антимикробные препараты Пребиотики, пробиотики, эубиотики

Препараты Бигуаниды — метформин (Метфогамма) α-липоевая (тиоктовая) кислота (Тиогамма) Аторвастатин, орлистат Силибинин, силимарин, Хофитол Урсодезоксихолевая кислота, S-адеметионин Метронидазол, нифуроксазид, рифаксимин, полимиксин В Лактулоза (Дюфалак), Эубикор

Примечание. TNF-α — фактор некроза опухоли α

Лечение У большинства пациентов НАЖБП характеризуется длительным, стабильным бессимптомным течением. Поэтому, по

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

современным представлениям, специальная фармакотерапия показана только больным с прогрессирующим течением этого заболевания или высоким риском его прогрессии. Ожирение, СД 2-го типа, гиперлипидемия — основные состояния, ассоциируемые с развитием НАЖБП. Фармакотерапия НАЖБП представлена в таблице 1. Необходимыми условиями для устранения ИР — главного патогенетического фактора НАЖБП — также являются мероприятия, направленные на снижение массы тела: изменение образа жизни, уменьшение калорийности питания, увеличение двигательной активности. Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель — ее снижение примерно на 7-10% за 6-12 месяцев. Снижение массы тела должно сочетаться с физической активностью умеренной интенсивности (минимум 30 минут в день). Регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим ИР. Многочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состояние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. В то же время ее снижение на 11-20 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза и воспаления, степень фиброза печени. Безопасной считается потеря массы до 1600 г в неделю для взрослых и до 500 г — для детей. Это достигается при суточном калораже пищи 25 ккал/ кг и активных физических упражнениях или применении ингибитора кишечной липазы орлистата. На фоне нормализации биохимических показателей печени отмечается достоверное

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. Рисунок 3. Схема «двойного удара» в развитии жировой болезни печени. Адаптировано по [21]

159

Лечение Терапия цирроза печени основывается на приеме гепатопротекторов легких слабительных средств, бета-адреноблокаторов (для коррекции портальной артериальной гипертензии), мочегонных средств, уменьшении содержания белка в пище.

Гепатоцит

Митохондрия

TNF-α

Первый удар

Повышение проницаемости митохондриальной мембраны Повышение свободных радикалов кислорода

Апоптоз Второй удар

Снижение проницаемости митохондриальной мембраны Снижение свободных радикалов кислорода Частичная деполяризация мембраны

Некроз

Гепатоцит уязвим Уменьшение АТФ

уменьшение стеатоза, воспаления, повреждения и фиброза печени. Ранняя диагностика НАЖБП и определение факторов риска неблагоприятного течения заболевания являются важными в выборе адекватного метода лечения, способного предотвратить дальнейшее прогрессирование НАЖБП. В связи с этим все пациенты с МС и высокой вероятностью НАЖБП, и особенно НАСГ, должны быть обследованы с целью оценки состояния печени. Наиболее информативным методом оценки состояния печени является биопсия. Основным в лечении НАЖБП является снижение массы тела за счет изменения образа жизни, а также лечение ИР и других компонентов МС. Предложенные фармакологические препараты для лечения НАЖБП могут быть использованы врачами в своей практике. Цирроз печени Цирроз — это конечная стадия хронических заболеваний печени различной этиологии. Его главные отличительные черты — узловая перестройка паренхимы и распространенный фиброз. Различают две формы цирроза печени: ■ макроузловой — большинство узелков больше 3 мм в диаметре; ■ микроузловой — большинство узелков меньше 3 мм в диаметре. На ранней стадии цирроз проявляется потерей аппетита, тошнотой, снижением массы тела, усталостью слабостью, истощением; на стадии декомпенсации — отеком ног и асцитом, гематомами, кожным зудом, желтухой, печеночной энцефалопатией. Лабораторные и инструментальные исследования — компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ), биопсия печени («золотой стандарт»).

Гепатоцеллюлярная карцинома Является наиболее частой первичной опухолью печени. Ее распространенность в западных страна: составляет 4 случая на 100 000 населения. Большинство больных этим заболеванием умирают в течение 1 года после установления диагноза. Частота встречаемости гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с СД в 4 раза превышает частоту в общей популяции. Вероятная последовательность событий, приводящих возникновению гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с СД, включает гиперинсулинемию, ускоренный липолиз, аккумуляцию липидов в гепатоцитах, оксидативный стресс с формированием избытка свободных радикалов. Результатом оксидативного стресса является повреждение ДНК и некроз гепатоцитов. Восстановление структуры ткани происходит с пролиферацией клеток и фиброзом. Однако в ходе этого процесса велика вероятность возникновения хромосомной нестабильности и появления генетических дефектов, что и предрасполагает к злокачественной трансформации. Важным фактором, участвующим в канцерогенезе, является инсулиноподобный фактор роста 1, который способствует пролиферации клеток, активируя субстрат 1 инсулинового рецептора. В свою очередь высокая концентрация субстрата 1 инсулинового рецептора оказывает туморостимулирующий эффект за счет усиления пролиферации клеток, в ходе которой происходит потеря части информации ДНК, включая гены, подавляющие опухолевый рост. Больным с высоким риском развития рака печени целесообразно проведение скрининговых исследований и определение маркера опухоли — альфа-фетопротеина (АФП). Цель подобного наблюдения — выявление карциномы на стадии, когда она может быть удалена. Частота проведения исследований должна определяться гистологическим типом опухоли. Скрининговые исследования АФП и УЗИ печени через каждые 6 месяцев необходимо начинать в возрасте 35 лет. Острая печеночная недостаточность Острая печеночная недостаточность (ОПН) — это развитие печеночно-клеточной недостаточности с энцефалопатией в течение 8 недель после появления первых признаков при отсутствии поражений печени в анамнезе. ОПН возникает при резком нарушении функции печени, вызванном поражением ткани органа вследствие разнообразных причин. ОПН характеризуется высокой смертностью, обусловленной в основном отеком мозга и инфекционными осложнениями. Частота развития ОПН у пациентов с СД почти в два раза выше, чем в контрольной группе (2,31 против 1,44 на 10 000 человек в год, соответственно). При этом риск ОПН остается значительным даже после исключения из анализируемой группы пациентов с заболеваниями печени и подвергавшихся лечению троглитазоном (пероральным гипогликемическим препаратом с доказанной гепатотоксичностью). В то время как механизмы взаимосвязи СД и ОПН остаются неясными, гепатотоксический эффект пероральных сахароснижающих препаратов не вызывает сомнений. При анализе медицинской документации 171 264 пациентов с СД удалось установить, что в 35 случаях (1 на 10 000 человек в год) ОПН не имела других причин, кроме применения инсулина, производных сульфонилмочевины, метформина и троглитазона. Вторичная гипогликемия, возникающая из-за снижения глюконеогенеза вследствие дефицита гликогена и увеличения

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

160

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 2. Схемы ведения пациентов с ОПН в зависимости от осложнений Осложнения

Диагностика

Лечение

Комментарий

Энцефалопатия

Оценка клинических признаков

L-орнитин-аспартат, лактулоза

Увеличивается эффективность лечения ОПН

Отек мозга

Оценка клинических признаков. КТ. Контроль ВЧД

Интубация. Увеличение подъема подголовника кровати на 20-30º. Гипервентиляция. Мониторинг внутричерепного давления. Маннитол. Барбитураты. Гипотермия

Перед интубацией необходим лидокаин. При использовании мониторинга внутричерепного давления риск кровотечений составляет около 5%

Инфекция

Наличие лихорадки, лейкоцитоз. Выделение культуры микроорганизмов

Антибиотики. Противогрибковые препараты

Наиболее часто определяются стафилококки и грамотрицательные микроорганизмы

Кровотечение

Клинический анализ крови определение гематокрита

Свежезамороженная плазма. Тромбоциты. Криопреципитат

Протромбиновое время – важный прогностический маркер

Метаболические нарушения: (гипогликемия, электролиты)

Лабораторные исследования

Поддерживающая терапия

Гипокалиемия и гипофосфатемия встречаются чаще других

Гипотензия

Оценка показателей жизненно важных функций

Вазопрессоры

Норэпинефрин

циркулирующего уровня инсулина, — характерное для ОПН состояние, требующее интенсивного лечения. Исследование глюкозы крови должно проводиться достаточно часто (например, каждые 4 часа), возникшая гипогликемия эффективно купируется 10% или большей концентрации раствором декстрозы. Наиболее частыми нарушениями электролитного баланса являются гипомагнезиемия и гипофосфатемия. ОПН — это катаболическое состояние, в связи с чем необходимо проводить зондовое питание для предотвращения истощения. Пациентам с быстротекущей ОПН требуется назначение коллоидов и вазопрессоров (например, норэпинефрина). Невосприимчивая к терапии гипотензия обычно вызвана претерминальной печеночной недостаточностью, сепсисом или панкреатитом, который может осложнить течение ОПІI, особенно при передозировке ацетаминофена. Схемы ведения пациентов с ОПН в зависимости от осложнений представлены в таблице 2. Коррекция гастроэнтерологических осложнений при СД включает использование препаратов из группы антиоксидантов, к которым относится альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (Тиогамма). Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота, открытая и изученная в 1948-1952 гг., является неотъемлемой частью клеток организма, высвобождающих энергию аэробным путем. Физиологическое действие альфа-липоевой кислоты многообразно, что в первую очередь связано с ее центральной ролью в дегидрогеназных комплексах, прямо или косвенно влияющих на многие стороны обмена веществ [1]. Препарат Тиогамма: ■ обладает гепатопротективным эффектом, который заключается в стимулировании глюконеогенеза в печени; ■ препятствует процессу накопления липидов в печени; ■ оптимизирует белковый и углеводный обмен; ■ участвует в окислении жирных кислот и ацетата, предупреждает развитие жирового стеатоза печени; ■ подавляет синтез оксида азота гепатоцитами (профилактика и купирование реологических расстройств и сосудистых нарушений).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Тиогамма — лекарственный препарат меглюминовой соли тиоктовой кислоты — выпускается немецкой фармацевтической компанией «Верваг Фарма». Тиогамма — единственное лекарственное средство, которое выпускается в форме готового раствора для инфузий. Флакон препарата содержит 600 мг меглюминовой соли тиоктовой кислоты. Проведение инфузий непосредственно из флакона более удобно и безопасно, что также сокращает время введения, так как не требует предварительного разведения. К каждому флакону прилагается светонепроницаемый пластиковый пакет, который надежно защищает препарат от воздействия солнечного света во время процедуры инфузий. Следует отметить, что только Тиогамма производится в данной форме. При лечении НАЖБП (стеатоз печени) препарат Тиогамма назначают внутривенно в дозе 600 мг (1 флакон Тиогаммы в сутки) в течение 2-3 недель. При выраженных клинико-лабораторных проявлениях НАЖБП (стеатогепатит и цирроз) внутривенные инфузии проводят до 3-4 недель. После окончания инъекционного курса рекомендован прием таблетированной формы препарата Тиогамма по 1 таблетке в день (600 мг) в течение 2-3 месяцев. Тиогамма играет важную роль в утилизации углеводов, белков, липидов, окислении жирных кислот, влияет на основной обмен и потребление кислорода клетками головного мозга, снижает уровень глюкозы и содержание холестерина в крови. Имеются данные о ее способности повышать секреторные возможности (3-клеток под-1 желудочной железы. Кроме того, Тиогамма играет роль антиоксиданта, что очень важно для клинической практики [2]. Основные механизмы действия Тиогаммы 1. Влияние на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и липидов: ■ участие в окислительном декарбоксилировании α-кетокислот с активацией цикла Кребса; ■ усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой, потребления кислорода;

‘3 (58) май 2012 г. ■ повышение основного обмена; ■ нормализация глюконеогенеза и кетогенеза; ■ торможение образования холестерина. 2. Цитопротективное действие: ■ повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С/Е, цистин/цистеин и глютатионовую систему); ■ стабилизация митохондриальных мембран. 3. Влияние на реактивность организма: ■ стимуляция ретикулоэндотелиальной системы; ■ иммунотропное действие (снижение уровня интерлейкина-1 и TNF-α); ■ противовоспалительная и обезболивающая активность, связанная с антиоксидантным действием. 4. Нейротропные эффекты: ■ стимуляция роста аксонов; ■ положительное влияние на аксональный транспорт; ■ уменьшение вредного влияния свободных радикалов на нервные клетки; ■ нормализация аномального поступления глюкозы к нерву; ■ предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете. 5. Дезинтоксикационное действие (при отравлении фосфорорганическими соединениями, свинцом, мышьяком, ртутью, сулемой, цианидами, фенотиазидами и др.).

ЛИТЕРАТУРА 1. Городецкий В.В. Лечение диабетической полиневропатии и других дистрофически-дегенеративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами: методические рекомендации. — М., 2004. 2. Воробьев С.В., Кириченко Д.А., Паленый A.M. Препараты Тиогамма и Мильгамма в терапии гастроинтестинальной формы автономной нейропатии при сахарном диабете типа 2 // Врач. — 2007. — № 11. — С. 27-30. 3. Лейтес Ю.Г., Галстян Г.Р., Марченко Е.В. Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета // Consilium Medicum. — 2007. — № 2. 4. Кособян Е.П., Смирнова О.М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени // Сахарный диабет. — 2010. — № 1. — С. 55-64. 5. Abell T.L., Bernstein R.K., Cutts Т. et al. Treatment of gastroparesis: a multidisciplinary clinical review // Neurogastroenterol. Motil. 2006. Vol. 18 (4). P. 263-283. 6. Adams L.A., Sanderson S., Lindor K.D., Angulo P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies // J. Hepatol. 2005. Vol. 42 (1). P. 132-138. 7. Anand C., Al-Juburi A., Familoni B. et al. Gastric electrical stimulation is safe and effective: a long-term study in patients with drug-refractory gastroparesis in three regional centers // Digestion. 2007. Vol. 75 (2-3). P. 83-89.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

161

8. Angelico E., Burattin M., Alessandri C., del Ben M., Lirussi E. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. № 1: CD005166. 9. Angulo P. et al. Non-alcoholic fatty liver disease // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346 (16). P. 1221-1231. 10. American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement: nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002. Vol. 123 (5). P. 1702-1704. 11. Bujanda L. The effects of alcohol consumption upon the gastrointestinal tract // Am. J. Gastroenterol. 2000. Vol. 95 (12). P. 3374-3382. 12. Camilleri M. Clinical practice. Diabetic gastroparesis [published correction appears in N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357 (4). P. 427] // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356 (8). P. 820-829. 13. Degen L., Matzinger D., Merz M. et al. Tegaserod, a 5-HT4 receptor partial agonist, accelerates gastric emptying and gastrointestinal transit in healthy male subjects // Aliment. Pharmacol. Then 2001. Vol. 15 (11). P. 1745-1751. 14. Ebert E.C Gastrointestinal complications of diabetes mellitus // Dis. Mon. 2005. Vol. 51 (12). P. 620-663. 15. Galligan J.J., Vanner S. Basic and clinical pharmacology of new motility promoting agents // Neurogastroenterol. Motil. 2005. Vol. 17 (5). P. 643-653. 16. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S., Baijal R., Kulshrestha P., Pramanik S., Patel N., Madan A., Amarapurkar A., Hafeezunnisa. Nonalcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. № 19. P. 854-858. 17. Jones M.P., Maganti K. A systematic review of surgical therapy for gastro-paresis // Am. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 98 (10). P. 21222129. 18. Lluch L, AscasoJ.E, Mom E etal. Gastroesophageal reflux in diabetes mellitus // Am. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 94 (4). P. 919924. 19. Parkman H.R, Hasler W.L., Fisher R.S. et al. American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and treatment of gastro-paresis // Gastroenterology. 2004. Vol. 127 (5). P. 1592-1622. 20. Shakil A., Church R.J., Rao S.S. Gastrointestinal Complications of Diabetes // Am. Fam. Physician. 2008. Vol. 15. № 77 (12). P. 16971702. 21. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease risk // Curr. Cardio Risk. Rep. 2010. № 4. P. 32-39. 22. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Rodella S., Tessari R., Zenari L. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among Type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 1212-1218. 23. Tilg H., Diehl A.M. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1467-1476. 24. Tolman K.G., Fonseca V, Dalpiaz A., Tan M.H. Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and management of patients with diabetes and liver disease // Diabetes Care. 2007. Vol. 30 (3). P. 734-743. 25. Tougas G., Chen Y, Coates G. etal. Standardization of a simplified scintigraphic methodology for the assessment of gastric emptying in a multicenter setting // Am. J. Gastroenterol. 2000. Vol. 95 (1). P. 7886. 26. Virally-Monod M., Tielmans D., Kevorkian J.P. et al. Chronic diarrhoea and diabetes mellitus: prevalence of small intestinal bacterial overgrowth // Diabetes Metab. 1998. № 24 (6). P. 530-536.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

162

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

È.Â. ÌÀÅÂ, Ä.Ò. ÄÈ×ÅÂÀ, Ä.Í. ÀÍÄÐÅÅÂ Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 615.243

Ðîëü äîìïåðèäîíà â ôàðìàêîòåðàïèè ãàñòðîýçîôàãåàëüíîé ðåôëþêñíîé áîëåçíè

I.V. MAYEV, D.T. DICHEVA, D.N. ANDREYEV Moscow State University of Medicine and Dentistry

The role of domperidone in drug therapy of gastroesophageal reflux disease Прокинетики занимают важную роль в лечении различных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1-3]. Не будет преувеличением сказать, что одним из наиболее часто применяемых в клинической практике прокинетиков является домперидон. Оказывая антагонистическое действие по отношению к периферическим дофаминовым D2-рецепторам, домперидон устраняет ингибирующее влияние дофамина на моторную функцию желудка, что приводит к повышению эвакуаторной активности (рис. 1). Основными эффектами домперидона являются: • повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера; • ускорение эвакуации содержимого желудка; • улучшение антродуоденальной моторной синергии; • действие, купирующее рвоту, икоту и тошноту. Все вышеперечисленные эффекты домперидона позволяют рассматривать данный препарат в качестве лекарственного средства воздействующего на значимые патогенетические звенья формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Столь пристальное изучение патогенеза и выделение ГЭРБ в отдельную нозологию в конце XX века обусловлено высокой распространенностью данного заболевания и перманентной тенденцией к росту [2, 3]. Именно поэтому в 1997 году европейское сообщество гастроэнтерологов на VI Европейской гастроэнтерологической неделе в Бирмингеме провозгласило ГЭРБ «болезнью XXI века». В западных популяциях показатели распространенности ГЭРБ варьируют от 10 до 20% [4]. Согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России»), распространенность заболевания в городах России варьирует от 11,6 до

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

23,6% [3]. Стоит отметить, что истинная распространенность ГЭРБ в несколько раз превышает все статистические данные, что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики и низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью [1,2,5]. Хотя, по данным некоторых исследований, коэффициент распространенности ГЭРБ в развитых странах тесно связан с возрастом и превалирует у людей от 60 до 70 лет, в условиях ежедневной клинической практики мы видим большое количество молодых людей, страдающих данной патологией [5]. Связь между ГЭРБ, пищеводом Баррета и аденокарциномой была четко установлена в 70-х годах прошлого столетия. Длительное воздействие рефлюктата на слизистую оболочку пищевода приводит к развитию кишечной метаплазии, которая несет доказанный риск злокачественной трансформации. Эта закономерная последовательность событий привела к снижению возраста заболеваемости аденокарциномой пищевода. Таким образом, изжога на фоне ГЭРБ превратилась из «досадного» симптома в грозный фактор, который может запустить ряд патологических изменений, приводящих к инвалидизации и даже возможной смерти пациента. Согласно современным представлениям ГЭРБ — это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов, ассоциированных с повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1, 2]. На сегодняшний день принято различать две формы ГЭРБ [1-3]: 1. Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) или эндоскопически негативная рефлюксная болезнь. 2. Рефлюкс-эзофагит (РЭ).

‘3 (58) май 2012 г. Около 60-65% случаев приходится на неэрозивную рефлюксную болезнь, а оставшиеся 30-35% на рефлюкс-эзофагит [1]. В настоящее время рефлюкс-эзофагит принято классифицировать согласно Лос-Анджелесской классификации, предложенной в 1994 г. на X Всемирном съезде гастроэнтерологов (см. табл. 1).

Таблица 1. Лос-Анджелесская классификация РЭ (1994 год) Степень РЭ

Эндоскопическая картина

Степень A

Одно (или более) поражение слизистой оболочки (эрозия или изъязвление) длиной менее 5 мм, ограниченное пределами складки слизистой оболочки

Степень B

Одно (или более) поражение слизистой оболочки длиной более 5 мм, ограниченное пределами складки слизистой оболочки

Степень C

Поражение слизистой оболочки распространяется на 2 и более складки слизистой оболочки, но занимает менее 75% окружности пищевода

Степень D

Поражение слизистой оболочки распространяется на 75% и более окружности пищевода

В патогенезе ГЭРБ выделяют следующие звенья [3]: 1. Недостаточность нижнего пищеводного сфинктера (НПС). 2. Снижение пищеводного клиренса. 3. Повреждающее действие рефлюктата. 4. Снижение резистентности слизистой оболочки пищевода. 5. Увеличение внутрижелудочной кислотопродукции. В норме для предупреждения повреждения слизистой оболочки пищевода включаются следующие защитные механизмы: антирефлюксная барьерная функция гастроэзофагеального соединения и НПС, пищеводный клиренс, резистентность слизистой оболочки пищевода, своевременное удаление желудочного содержимого, ощелачивание содержимого желудка. Антирефлюксный механизм обеспечивается следующими анатомическими структурами: протяженностью абдоминальной части пищевода, углом Гиса, ножками диафрагмы, складкой Губарева, диафрагмально-пищеводной связкой. Но основная роль в механизме закрытия кардии отводится НПС. Недостаточная сократительная активность нижнего пищеводного сфинктера может быть обусловлена генетическидетерминированным дефектом гладких миоцитов, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, беременностью, ожирением, системной склеродермией, курением, приемом лекарственных веществ, снижающих тонус гладких миоцитов (нитраты, блокаторы Са2+ каналов), а также некоторых продуктов питания (жирная пища, шоколад, цитрусовые, томаты, газированные напитки, кофе, алкоголь) [1-3, 6,7]. При ГЭРБ давление в НПС редко достигает 10 мм рт.ст. Патофизиологические механизмы формирования спонтанного расслабления НПС продолжают изучаться. К причинам, приводящим к учащению эпизодов спонтанной релаксации НПС, принято относить:

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

163

• нарушения перистальтики пищевода (дискинезии пищевода), приводящие к сглаживанию пищеводно-желудочного угла, снижению давления на нижнюю часть пищевода в грудной клетке; • торопливую, быструю и обильную еду; • метеоризм; • язвенную болезнь; • дуоденостаз любой этиологии; • избыточное употребление в пищу жирного мяса, тугоплавких жиров, мучных изделий, острых приправ, жареных блюд (эти виды пищи способствуют длительной задержке пищевых масс в желудке и повышению внутрибрюшного давления).

Таблица 2. Клинические проявления ГЭРБ [1, 2, 6, 7] Пищеводные (эзофагеальные) проявления

Внепищеводные (внеэзофагеальные) проявления Бронхолегочные • Хронический кашель • Приступы удушья

• Изжога • Регургитация • Дисфагия • Отрыжка • Одинофагия • Боли за грудиной • Тошнота • Ощущение кома за грудиной

Оториноларингологические • Осиплость голоса • Симптомы фарингита, ринита, отита Стоматологические • Кариес • Эрозии эмали зуба • Халитоз Кардиологические • Ангиноподобные боли • Приступы сердцебиения Анемические

Указанные факторы обуславливают заброс желудочного или дуоденального рефлюктата, содержащего агрессивные факторы, — соляную кислоту, пепсин, желчные кислоты, вызывающие повреждение слизистой оболочки пищевода. Вторым фактором патогенеза ГЭРБ является снижение клиренса пищевода. Пищевод непрерывно очищается за счет глотания слюны, приема пищи, жидкости, секрета слюнных желез пищевода и силы тяжести. При ГЭРБ наблюдаются длительное контактирование агрессивных факторов желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода, снижение активности и удлинение времени пищеводного клиренса. Это происходит в результате эзофагеальной дисмоторики и дисфункции слюнных желез. Исходя из вышеизложенного, можно утверждать, что ГЭРБ возникает при преобладании факторов агрессии над факторами защиты. Назначение домперидона приводит к повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, ускорению эвакуации содержимого желудка, улучшению антродуоденальной моторной синергии, что, безусловно, дает преимущество факторам защиты и способствует цитопротекции слизистой пищевода. Принято считать, что интенсивность и активность клинических проявлений ГЭРБ зависит от длительности и частоты воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода, при этом выраженность этих проявлений далеко не всегда коррелирует с тяжестью патологических изменений в слизистой [1, 6].

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

164

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Клиническая картина заболевания крайне полиморфна, что приводит к многочисленным ошибкам в диагностике. На сегодняшний день принято разделять симптомокомплексы ГЭРБ на пищеводные (эзофагеальные) и внепищеводные (внеэзофагеальные) (см. табл. 2). К основным пищеводным проявлениям ГЭРБ относятся изжога и регургитация, для которых характерными является факт усиления после приема еды, газированных напитков, кофе, алкоголя и физических нагрузок [1, 2]. В последнее время большое внимание уделяется внепищеводным проявлениям ГЭРБ, которые условно получили название «масок» данного заболевания. Информированность клинициста о подобных проявлениях необходима для более точного проведения дифференциальной диагностики. В диагностическом плане обязательное значение имеет эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), которая позволяет не только отдифференцировать форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ или рефлюкс-эзофагит), а также степень поражения слизистой оболочки (рефлюкс-эзофагита) в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией и выявить наличие осложнений данного заболевания (стриктуры пищевода, язвенные поражения слизистой оболочки, формирование пищевода Баррета, кровотечения из эрозий/язв). Рентгенологическое исследование пищевода позволяет выявить наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, язвенные дефекты и стриктуры пищевода. Суточная внутрипищеводная рН-метрия позволяет оценить продолжительность и длительность эпизодов рефлюкса (рН<4) и проследить их связь с симптоматикой, что может сыграть большую роль в плане идентификации внепищеводных проявлений ГЭРБ [1, 8]. Тест с ингибитором протонной помпы может помочь в идентификации кардиальной «маски» ГЭРБ [2]. Манометрическое исследование пищеводных сфинктеров и сцинтиграфия пищевода с Тс99 в настоящее время не получили широкого клинического распространения и в большинстве случаев применяются лишь с экспериментальной целью в специализированных профильных медицинских центрах. Цель лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни заключается в купировании симптоматики заболевания, улучшения качества жизни пациента, заживлении эрозивноизмененных участков слизистой оболочки пищевода и, предотвращении и устранении осложнений [1, 2]. Большая роль в терапии ГЭРБ отводится немедикаментозному лечению, так называемому антирефлюксному режиму, которое сводится к коррекции образа жизни, привычек и диеты пациента [2]. Основными рекомендациями для пациента служат: • Отказ от курения • Воздержание от употребления алкоголя • Контроль массы тела в пределах нормы • Сон с приподнятым головным концом кровати (на 15 см) • Исключение физических нагрузок, повышающих внутрибрюшное давление, в том числе ношение корсетов, тугих поясов, бандажей • Коррекция режима питания и диетических пристрастий: ♦ Избегание обильного приема пищи ♦ Последний прием пищи — не позже чем за 3 часа до сна ♦ Исключение горизонтального положения тела (лежания) сразу после приема пищи ♦ 3–4-разовое питание с высокобелковым рационом ♦ Исключение продуктов, снижающих давление НПС и обладающих раздражающим действием на слизистую оболочку пищевода: ♦ Продукты, богатые жиром (цельное молоко, сливки, жирная рыба, гусь, утка, свинина, жирная говядина, баранина, торты, пирожные);

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. ► Кофеин-содержащие напитки (кофе, крепкий чай, кола, энергетические напитки); ► Продукты, содержащие перечную мяту и перец; ► Цитрусовые, томаты, лук, чеснок. • Исключение приема медикаментозных препаратов, индуцирующих возникновение рефлюкса (седативные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, антипаркинсонические, нитраты, блокаторы Са2+ каналов, антагонисты α- или β-адренорецепторов, антихолинергические, простагландины, миотропные спазмолитики, теофилин, прогестерон) [1-3, 6, 8]. Фармакотерапия ГЭРБ включает три основные группы препаратов: прокинетики, антисекреторные препараты, антациды. Назначение прокинетиков обосновано за счет усиления антропопилорической моторики, что приводит к повышению тонуса НПС и более ускоренной эвакуации желудочного содержимого. Все вышеперечисленные эффекты позволяют назвать прокинетики средствами патогенетической терапии. На сегодняшний день в качестве прокинетиков при ГЭРБ используются итоприд (50 мг 3 раза в сутки) и домперидон (10 мг 3 раза в сутки). Метоклопрамид применяется нечасто, в связи с большим спектром побочных эффектов. Препараты антисекреторного действия назначаются с целью подавления кислотопродукции в желудке для снижения повреждающего действия желудочного рефлюктата на слизистую оболочку пищевода. Препаратами выбора в данном случае являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [1, 3]. При НЭРБ ИПП назначают в стандартной дозировке 1 раз в сутки, при этом продолжительность лечения составляет 4-6 недель. В дальнейшем может проводиться поддерживающая терапия «по требованию». При рефлюкс-эзофагитах продолжительность лечения зависит от степени повреждения слизистой оболочки пищевода и определяется эндоскопической динамикой процесса. Так, при единичных эрозиях средняя длительность терапии составляет 4 недели, а при множественных — до 8 недель. При недостаточном контроле симптоматики заболевания, медленном заживлении эрозий, а также при внепищеводных проявлениях ГЭРБ рекомендуется назначение ИПП в двойной дозе с увеличением продолжительности лечения до 12 недель и более [1, 6, 8]. Однако у 15-20% пациентов адекватный клинический ответ на монотерапию ИПП отсутствует [12, 13]. Это обусловлено наличием дуоденогастрального рефлюкса, при котором в качестве цитотоксических, помимо соляной кислоты и пепсина, выступают компоненты желчи: желчные кислоты и лизолецитин, а также трипсин. Для конъюгированных желчных кислот и лизолецитина показан синергизм с соляной кислотой, а неконъюгированные желчные кислоты и трипсин более цитотоксичны в нейтральной и слабощелочной среде, то есть на фоне медикаментозного снижения внутрижелудочной кислотности [14, 15]. Включение в комплексную терапию домперидона позволяет восстановить пропульсивную моторную активность пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки [12, 13, 16]. Было показано, что концентрация желчных кислот в рефлюктате достоверно выше у больных с эзофагитом и пищеводом Баррета именно в постпрандиальный период [17]. В этой связи особенно важно обратить внимание пациента на прием домперидона за 30 минут до еды, что обеспечит максимальный терапевтический эффект в случае дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. Чрезвычайно трудным является лечение эзофагита у пациентов, перенесших резекцию желудка. В случае субтотальной резекции часть кислотопродуцирующей зоны желудка может быть сохранена, что подтверждается при проведении внутрижелудочной рН-метрии у пациента. В этом случае целесообразно сочетание ИПП и прокинетиков на всем протяжении

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

165

Рисунок 1. Механизм прокинетического действия домперидона [9-11]

терапии. В силу того, что объем культи желудка как резервуара значительно снижен, активизация пропульсивной моторики прокинетиками позволяет препятствовать дуоденогастральному рефлюксу. В случае тотальной резекции желудка имеет место изолированный, то есть щелочной без примеси соляной кислоты и пепсина, рефлюкс. ИПП в этом случае не имеют точки приложения. У пациентов в этом случае может развиваться обширное эрозивное поражение пищевода, что препятствует проведению курсов полихимиотерапии, так как тотальная гастрэктомия выполняется, как правило, пациентам с опухолевым поражением желудка [18]. В качестве терапевтических инструментов у этой группы больных нами могут использоваться прокинетики, цитопротекторы и антациды. В этом случае показано 4-кратное применение домперидона: три раза до еды и еще один раз непосредственно перед сном. Большое значение имеет адекватная диетотерапия: необходимо частое (до 8 раз) дробное питание, обеспечивающее в тоже время достаточную калорийность. Обязательно соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни, приведенных выше. Антациды в настоящее время используются преимущественно как препараты для быстрого симптоматического лечения при нечастых эпизодах изжоги. Применение антацидов

для курсового лечения НЭРБ, предложенное целым рядом исследователей, целесообразно, на наш взгляд, в сочетании с назначением домперидона. Это позволяет получить терапевтический эффект в более короткие сроки. Антациды инактивируют соляную кислоту и пепсин, адсорбируют желчные кислоты и лизолецитин, стимулируют секрецию бикарбонатов, а также улучшают эзофагеальное очищение в случае, когда применяются в форме суспензии или геля. В то же время домперидон способствует повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, стимулирует эвакуацию желудочного содержимого, улучшает координацию антроподуоденальной моторики. Дополнительные преимущества имеют антацидные препараты, в состав которых входят вещества, устраняющие симптомы метеоризма (диметикон, симетикон). Повышение внутрибрюшного давления при метеоризме стимулирует спонтанную релаксацию нижнего пищеводного сфинктера, приводя к усилению рефлюкса. Знание патогенетических механизмов формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни позволяет назначить комплексную терапию, влияющую как на желудочную кислотопродукцию, так и на моторную активность пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Домперидон устраняет ретроградные неперистальтические сокращения пищевода,

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

166

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

дуоденогастральный рефлюкс и позитивно влияет на моторику двенадцатиперстной кишки. Это делает обязательным включение домперидона при лечении пациентов, страдающих сочетанной патологией билиарной системы и ГЭРБ, а также пациентов с субтотальной и тотальной резекцией желудка. Эффективность домперидона повышает таковую метоклопрамида. Дополнительным преимуществом домперидона является то что препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер, в силу чего практически лишен побочных действий (отсутствуют экстрапирамидные эффекты), характерных для метоклопрамида.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 2. Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (Пособие для врачей). — М.: Медпрактика-М, 2009. 3. Джулай Г.С., Секарева Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние и перспективы решения проблемы. Методические рекомендации для врачей // под ред. проф. В.В. Чернина. — Тверь. — М.: Медпрактика-М, 2010. 4. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005, 54:710-717. 5. Fedorak R.N., Veldhuyzen van Zanten S., Bridges R. Canadian Digestive Health Foundation Public Impact Series: Gastroesophageal reflux disease in Canada: Incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact. Canadian Journal of Gastroenterology 2010 July; 24 (7): 431-4. 6. Peter J. Kahrilas. Gastroesophageal Reflux Disease. New England Journal of Medicine. 359 (16) 2008. 7. Ayazi S., Crookes P.F., Peyre C.G. et al. Objective documentation of the link between gastroesophageal reflux disease and obesity. The American Journal of Gastroenterology 102 (S2):138-9, 2007.

‘3 (58) май 2012 г.

8. Richter J.E., Friedenberg F.K. Gastroesophageal reflux disease. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J. eds. Sleisenger & Fordtran‘s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010. 9. Galligan, J. Pharmacology of synaptic transmission in the enteric nervous system. Curr. Opin. Pharmacol., 2002, 2:623-629. 10. Goodman Louis S., Alfred Gilman, Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition. New York: McGraw-Hill, 2006, Chapter 37. 11. Tonini M., Cipollina L., Poluzzi E. et al. Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 19:379-390. 12. Frieling T. Antireflux therapy — more than acid reduction. Internist (Berl). 2004;4561364-69. 13. Galli J., Cammarita G., Galo L. et al. The role of acid and alkaline reflux in laryngeal squamous cell carcinoma. Larygoscope 2002;112:1861-65. 14. Gutcow C.A., Schroder W., Holscher A.H. Barrett’s esophagus: what is the poison — alkaline, biliary or acidic reflux? Dis Esophagus 2002;15:5-9. 15. Nehra D. Composition of the refluxate. In: Barrett’s esophagus. John Libbey Eurotext, Paris 2003;1:18-22. 16. Richter J.E. What is the relationship between bile and alkaline reflux? // In: Barrett’s esophagus. John Libbey Eurotext, Paris, 2003;1:221-22. 17. Richter J.E. Duodenogastric reflux-induced (alkaline) esophagitis. Curr Treat Opin Gastroenterol 2004;7:53-58. 18. Sasaki C.T., Marotta J., Hundal J. et al. Bile-induced laryngitis:is there a basic in evidence. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005;114: 192-97. Статья была опубликована в журнале «Медицинский совет» № 2/2012 г. Издательство «Р-Врач» Группы компаний "Ремедиум"

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÑÅÐÎÒÎÍÈÍ ÑÒÈÌÓËÈÐÓÅÒ ÐÓÁÖÅÂÀÍÈÅ ÏÅ×ÅÍÈ, ÍÎ ÌÅØÀÅÒ ÂÎÑÑÒÀÍÎÂËÅÍÈÞ ÐÀÁÎ×ÈÕ ÊËÅÒÎÊ Ñåðîòîíèí, èçâåñòíûé êàê "ãîðìîí ñ÷àñòüÿ", ñòèìóëèðóåò ðóáöåâàíèå ïå÷åíè, íî ìåøàåò âîññòàíîâëåíèþ ðàáî÷èõ êëåòîê ýòîãî îðãàíà. Ê òàêîìó âûâîäó ïðèøëè èññëåäîâàòåëè èç áðèòàíñêîãî Óíèâåðñèòåòà Íüþêàñëà. Áðèòàíñêèå èññëåäîâàòåëè íàøëè ñïîñîá, êàê çàòîðìîçèòü ïåðåðîæäåíèå â ñîåäèíèòåëüíóþ òêàíü è ñêëîíèòü ïå÷åíü ê ðåãåíåðàöèè. Êîãäà ïå÷åíü ïîâðåæäåíà (âñå ðàâíî îò ÷åãî — âñëåäñòâèå ãåïàòèòà, àëêîãîëèçìà, ïëîõîé ýêîëîãèè è ïð.), åé íà ïîìîùü ïðèõîäÿò òðîìáîöèòû. Îíè âûïîëíÿþò îáùåðåìîíòíûå ðàáîòû è îáèëüíî âûäåëÿþò ñåðîòîíèí, "ãîðìîí ñ÷àñòüÿ". Ñåðîòîíèí íå òîëüêî ÿâëÿåòñÿ âàæíåéøèì íåéðîìåäèàòîðîì, íî è ñëóæèò àêòèâàòîðîì äëÿ òðîìáîöèòîâ, ïîâûøàÿ èõ ñïîñîáíîñòü ê àãðåãàöèè è îáðàçîâàíèþ òðîìáîâ. Îí æå ñòèìóëèðóåò â ïå÷åíè ñèíòåç ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Íî, êàê ïèøóò ó÷åíûå, ñåðîòîíèí ìîæåò èãðàòü ïðîòèâ áîëüíîé ïå÷åíè. Êëåòêè Èòî, èëè çâåçä÷àòûå êëåòêè ïå÷åíè, êîòîðûå êàê ðàç è îáðàçóþò ðóáöû, ÷óâñòâèòåëüíû ê ñåðîòîíèíó. Ïîÿâëåíèå ýòîãî ãîðìîíà àêòèâèðóåò êëåòêè Èòî è óñèëèâàåò ðóáöåâàíèå. Îäíàêî, åñëè ó ýòèõ êëåòîê îòêëþ÷èòü ðåöåïòîð 5-HT2B, êîòîðûì îíè ÷óâñòâóþò ñåðîòîíèí, ýòî ïîçâîëÿåò ïîâûñèòü øàíñû ïå÷åíè íà ðåãåíåðàöèþ. Èññëåäîâàòåëè óñïåøíî ïîäàâëÿëè ìåäèêàìåíòàìè ðàáîòó ýòîãî ðåöåïòîðà â êëåòêàõ ìûøåé, è ïîêà ÷òî íåò ïðè÷èí ñîìíåâàòüñÿ, ÷òî ýòîò ìåòîä ñðàáîòàåò íà ÷åëîâåêå. http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

167

УДК 615.243.3:616.366-003.7

Â.È. ÑÈÌÀÍÅÍÊÎÂ, Î.À. ÑÀÁËÈÍ, Å.À. ËÓÒÀÅÍÊÎ, Ò.À. ÈËÜ×ÈØÈÍÀ Ñåâåðî-Çàïàäíûé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èìåíè È.È. Ìå÷íèêîâà Âñåðîññèéñêèé öåíòð ýêñòðåííîé è ðàäèàöèîííîé ìåäèöèíû èìåíè À.Ì. Íèêèôîðîâà Ì×Ñ Ðîññèè

Âîçìîæíîñòè ïðèìåíåíèÿ óðñîäåçîêñèõîëåâîé êèñëîòû (Óðäîêñà) ïðè äèñêèíåçèÿõ æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé V.I. SIMANENKOV, O.A. SABLIN, E.A. LUTAENKO, T.A. ILCHISHINA Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine named after A.M. Nikiforov Russian Emergency Situations Ministry

Possible applications of ursodeoxycholic acid (Urdoksa) at biliary dyskinesia

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) остается одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что 10% населения мира страдает желчнокаменной болезнью и за каждое десятилетие число больных увеличивается примерно в два раза [3, 1]. У женщин желчнокаменная болезнь встречается в 2-3 раза чаще, чем у мужчин. Частота заболевания увеличивается у лиц обоего пола с возрастом [4, 8]. В классификации желчнокаменной болезни по макроскопическим изменениям в желчи, выявляемых с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), выделена начальная (предкаменная) стадия ЖКБ. На этой стадии, по данным УЗИ, изменения могут быть в виде густой и неоднородной желчи или в виде различных вариантов билиарного сладжа [3, 9]. Выделяют три основных варианта билиарного сладжа: микролитиаз, замазкообразная желчь, сочетание замазкообразной желчи с микролитами. Одним из важных аргументов, позволяющих расценивать билиарный сладж как начальную стадию формирования желчных камней, является тот факт, что со временем у 8-20% больных с билиарным сладжем образуются конкременты [8, 9. У 30-60% пациентов наблюдается персистенция билиарного сладжа. Исчезновение (спонтанное или медикаментозно индуцированное) и повторное появление сладжа позволяет говорить о потенциальной обратимости желчнокаменной болезни на ранних стадиях и определяет терапевтическую перспективу лечения [4, 8]. Среди лекарственных средств, обладающих холеретическим и холекинетическим действием, особое место занимает урсодезоксихолевая кислота (УДХК). История применения УДХК в народной медицине насчитывает более двух тысяч лет. Еще в древнем Китае сухая медвежья желчь использовалась для лечения гепатобилиарной патологии [5, 6]. В последние десятилетия механизмы синтеза и энтерогепа-

тической циркуляции пуля желчных кислот были детально изучены. Установлено, что УДХК является третичной желчной кислотой, синтезируемой печенью из 7-литохолевой кислоты. Урсодезоксихолевая кислота тормозит всасывание холестерина в кишечнике, оказывает умеренное ингибирующее влияние на активность ГМК-КоА-редуктазы и тем самым тормозит синтез холестерина, образует жидкие кристаллы с холестерином, содержащимся в перенасыщенной желчи. Хотя удельный вес УДХК среди желчных кислот составляет всего 1%, ее роль в поддержании реологии желчи, модуляции моторики билиарной системы можно рассматривать как ключевую [5, 8]. На отечественном фармацевтическом рынке представлено несколько лекарственных средств, содержащих УДХК и имеющих достаточно обширную доказательную базу [8, 9]. В связи с этим при появлении новых дженериков перед клиницистами возникает два ключевых вопроса: какова клиническая эффективность лекарственного средства и его эквивалентность по отношению к уже известным препаратам УДХК. Для решения этих вопросов нами было предпринято открытое, контролируемое, мультицентровое исследование препарата Урдокса. В исследовании приняли участие два центра: кафедра терапии и клинической фармакологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования на базе отделения гастроэнтерологии ГУЗ «Городская больница № 26» и Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова МЧС России. Материалы и методы В исследование было включено 40 больных (20 в одном центре и 20 в другом) в возрасте от 20 до 60 лет с верифицированным диагнозом дискинезии желчевыводящих путей и наличием билиарного сладжа.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

168

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Пациенты получали 500 мг (2 капсулы по 250 мг) препарата Урдокса в сутки, всю дозу препарата пациенты принимали на ночь, с рекомендацией запивать достаточным количеством воды, препарат принимался в течение 4 недель. В исследование не включались пациенты, имевшие следующие критерии исключения: 1. Рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни. 2. Нефункционирующий желчный пузырь. 3. Острый холангит. 4. Острый холецистит. 5. Цирротическая стадия хронических гепатитов. 6. Хроническая и острая печеночно-клеточная недостаточность. 7. Хроническая и острая почечная недостаточность. 8. Обтурация желчевыводящих путей. 9. Эмпиема желчного пузыря. 10. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Все пациенты обследовались по единой программе, протокол исследования включал следующие разделы: клинический, лабораторный и инструментальный, экспериментальнопсихологическое исследование (тестирование). Клинический раздел включал балльную оценку болей в животе, их характер, локализацию, интенсивность. Оценивались такие компоненты диспептического синдрома, как чувство тяжести в эпигастральной области, изжога, отрыжка, горечь во рту. Форма стула оценивалась по Бристольской шкале. При пальпации определялась выраженность боли в эпигастральной области и в области правого подреберья. Лабораторный раздел включал клинический анализ крови и биохимический анализ (АЛТ, АСТ, КФК, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок), копрограмму. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости детально изучался желчный пузырь: его размеры, толщина стенки, наличие билиарного сладжа и его выраженность. Психологический статус пациентов оценивался с помощью опросника Бэка, (наличие и выраженность депрессии), а также с помощью опросника Спилбергера — Ханина изучалась личностная и реактивная тревога. В соответствии с протоколом обследование проводилось до начала лечения и через 4 недели, после завершения курсовой терапии Урдокса. У всех больных лечение осуществлялось в виде монотерапии. Поскольку средние величины всех изучавшихся параметров в исследовательских центрах не отличались, статистический анализ проведен применительно ко всей группе в 40 пациентов Результаты исследования Рассмотрим влияние Урдокса на болевой синдром. Результаты динамического наблюдения представлены на рис 1. До лечения у большинства больных доминировали ноющие и распирающие боли средней интенсивности. Менее характерны боли в эпигастральной области, вероятно связанные с дуоденогастральным рефлюксом. Примерно у половины больных, до лечения, глубокая пальпация выявляла локальную болезненность в правом подреберье. Проведенная терапия Урдокса привела к существенной редукции выраженности практически всех компонентов болевого синдрома. Позитивная динамика по всем изучавшимся компонентам достоверна. Существенно уменьшилось число больных с болями в правом подреберье и эпигастральной области. У подавляющего числа пациентов после лечения отсутствовала пальпаторная болезненность

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. как в правом подреберье, так и в эпигастральной области. Это дает основания предполагать, что терапия Урдокса не только уменьшает дизмоторные расстройства билиарной системы, но и уменьшает выраженность дуоденогастрального рефлюкса.

Рисунок 1. Динамика болевого синдрома на фоне терапии Урдокса 3 До лечения 2,5

После терапии Урдокса

1,5

0,5

0 Характер боли

Локализация в правом подреберье

Интенсивность боли

Боли в эпигастрии при пальпации

Боли в правом подреберье при пальпации

Рисунок 2. Динамика диспептического синдрома на фоне терапии Урдокса 1,8 До лечения

1,6

После терапии Урдокса

1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Тяжесть в эпигастрии

Изжога

Отрыжка

Тошнота

Метеоризм

Горечь в о рту

На рис. 2 представлены данные о влиянии Урдокса на диспептический синдром у пациентов с дискинезией желчного пузыря и синдромом сладжа. Из изучавшихся параметров данного синдрома, наиболее типичными в обследованной группе были тяжесть в эпигастрии и горечь во рту. Примерно половина пациентов предъявляли жалобы на изжогу. Менее типичными были жалобы на метеоризм, тошноту и отрыжку. Анализ предъявляемых жалоб позволяет считать, что у пациентов с дискинезиями желчного пузыря и феноменом сладжа развивается вторичная дуоденодискинезия и феномен дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. В задачи данного исследования не входило изучение состояния желудка, однако из литературных источников известно, что длительное течение дискинезии желчного пузыря сопровождается дуоденогастральным рефлюксом и хроническим антральным гастритом, неассоциированным с H.pylori (Калинин А.В. и соавт, 2005). Наличие у пациентов метеоризма может быть связано как с изменением энтерогепа-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. Таблица 1. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии Урдокса До лечения

После курсовой терапии

L (лейкоциты)

6,19±0,29

6,02±0,23

>0,05

Тр. (тромбоциты)

287,9±11,1

279,7±8,2

>0,05

Hb (гемоглобин)

137,8±2,4

140,2±2,1

>0,05

Эр. (эритроциты)

4,67±0,1

4,75±0,1

>0,05

СОЭ

12,8±2,4

8,6±0,8

>0,05

АЛТ (аланинаминотрансфераза)

28,6±2,6

24,4±1,4

<0,05

АСТ (аспартатаминотрансфераза)

25,9±1,7

21,2±1,0

<0,05

КФК (креатинфосфокиназа)

104,9±9,0

95,9±7,6

>0,05

ЩФ (щелочная фосфатаза)

85,4±5,4

79,0±5,2

>0,05

Б (билирубин)

15,1±0,9

11,6±0,6

<0,05

Параметр

169

Достаточно ожидаемыми были результаты динамического биохимического обследования, поскольку до лечения выраженных отклонений в изучавшихся параметрах не было. Как видно из таблицы, в ходе лечения ни один из изучавшихся показателей не вышел за границы условной нормы. В то же время обращает на себя внимание, что по трем изучавшимся параметрам наблюдалась достоверная динамика. Это две аминотрансферазы, отражающие цитолитический синдром и общий билирубин. Естественно, что трактовка такой динамики весьма гипотетична. Тем не менее можно предполагать, что она связана с улучшением процессов энтерогепатической циркуляции пула желчных кислот, холеретическими и холекинетическими эффектами Урдокса, а также гепатопротективными свойствами УДХК, детально описанными в литературе [2, 4].

Рисунок 3. Динамика УЗИ на фоне терапии Урдокса (размер 1 — длина желчного пузыря; размер 2 — ширина) 9,00 8,00

До лечения

7,00

после терапии

6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00

ал лы сл ад жа ,б вы ра же нн ос т

ст ен ки то лщ ин а

2 р ра зм е

0,00

ра зм е

тической циркуляции пула желчных кислот, так и с вторичными нарушениями микробиоценоза в кишечнике. Лечение Урдокса привело к выраженной и достоверной позитивной динамике во всех компонентах диспептического синдрома. Наиболее отчетливо лечение Урдокса повлияло на симптомы, связанные с моторными расстройствами желчного пузыря и двенадцатиперстной кишки. Примерно у 80% больных отмечено полное исчезновение горечи во рту и тяжести в эпигастрии. За исключением двух больных, у всех пациентов исчезла отрыжка. Более резистентными к терапии был метеоризм. Можно предполагать, что после нормализации моторики и энтерогепатической циркуляции пула желчных кислот не у всех пациентов происходит «автоматическое» устранение дисбиотических расстройств. Это делает актуальным дальнейшее изучение терапевтических возможностей сочетанного использования Урдокса и пробиотиков. Наряду с изучением динамики болевого и диспептического синдромов, в ходе курсовой терапии Урдокса, анализировалось влияние данного лекарственного средства на частоту актов дефекации и характер стула. Необходимость такого анализа была связана с тем, что, судя по литературным данным, УДХК в терапевтических дозах может стимулировать моторику толстой кишки и в отдельных случаях вызывать диарейный синдром (Маев И.В. и соавт., 2006). В данном исследовании характер стула оценивался по «Бристольской шкале стула». До начала лечения, у пяти пациентов стул имел градации 5 и 6, то есть был характерным для диарейного синдрома. После терапии у всех этих больных отмечена нормализация стула. После лечения градации стула 5 имели 3 пациента и 6 баллов — 1 пациент. У всех этих больных до лечения отмечались градации 3 и 4 по Бристольской шкале. Средние величины этого параметра составили: до лечения 3,5±0,2 и после курсовой терапии Урдокса 3,8±0,1. Различия не достоверны (p>0,05). Таким образом, можно утверждать, что курсовая терапия Урдокса в суточной дозе 500 мг у пациентов с дискинезиями желчного пузыря не приводит к развитию диарейного синдрома.

Одним из центральных методов объективизации клинических эффектов Урдокса в данной работе было ультразвуковое исследование. Рисунок 3 свидетельствует, что курсовая терапия Урдокса привела к достоверному, но весьма умеренному уменьшению размеров желчного пузыря (p<0,05). Поскольку в исследование не включались пациенты с воспалительными изменениями в желчном пузыре, толщина стенки не изменилась. Наиболее важным результатом следует считать, достоверное и существенное уменьшение выраженности сладжа после курсовой терапии Урдокса. Необходимо отметить, что терапия препаратом Урдокса приводила к уменьшению выраженности ситуационной тревоги и повышению психологического компонента качества жизни. Вероятно, это можно связать с уменьшением выраженности болевого и диспептического синдромов, т.е. соматогенного радикала тревоги. Как уже отмечалось, при появлении новых дженериков, всегда возникает вопрос об их эквивалентности «старым» лекарственным средствам, содержащим то же активное вещество. В соответствии с принятыми в России, США и ЕЭС правилами, установление биоэквивалентности двух лекарственных средств, позволяет предполагать их терапевтическую эквивалентность. Несмотря на некоторую дискуссионность данного положения, оценка биоэквивалентности остается одним из важнейших компонентов процедуры регистрации нового дженерикового лекарственного средства. Препарат Урдокса при регистрации был исследован на биоэквивалентность с таким референтным препаратом, как Урсофальк. На рисунке 4 представлены фармакокинетические кривые данных препаратов. Их анализ свидетельствует о полной биоэквивалентности этих лекарственных средств.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Рисунок 4. Фармакокинетические кривые Урдокса и Урсофалька

5. Отмечена хорошая переносимость препарата Урдокса больными с билиарной патологией. Отсутствовала тенденция к развитию диарейного синдрома. Напротив, из 7 пациентов с исходной тенденцией к диарее, в ходе терапии у 6 отмечалось нормализация стула по Бристольской шкале.

170

Выводы 1. Курсовая терапия Урдокса приводит к редукции болевого синдрома и исчезновению пальпаторной болезненности в зоне проекции желчного пузыря. 2. Лечение препаратом Урдокса устраняет основные проявления диспептического синдрома. Наиболее выраженный эффект отмечается по отношению к отрыжке и тошноте. Чувство тяжести в эпигастральной области и горечь во рту у отдельных пациентов сохраняются. 3. Тонус желчного пузыря на фоне терапии Урдокса существенно не меняется. В то же время, учитывая, что терапия препаратом Урдокса приводит к исчезновению болевого и диспептического синдромов, можно предположить, что данное лекарственное средство оптимизирует моторику желчного пузыря. 4. У абсолютного большинства пациентов суточная доза Урдокса 500 мг оказалась достаточной для устранения билиарного сладжа. Это позволяет рассматривать препарат Урдокса в данной дозе в качестве терапии для первичной профилактики желчнокаменной болезни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под редакцией В.Т. Ивашкина. — М.: «М-Вести», 2002. — 416 с. 2. Краткое руководство по гастроэнтерологии / под ред. В.Т. Ивашкина, Ф.И. Комарова, С.И. Раппопорта. — М.: Издат. дом «М-Вести», 2002. — 458 с. 3. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. — М.: Анахарсис, 2004. — 200 с. 4. Лейшнер У. практическое руководство по заболеваниям желчных путей. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 264 с. 5. Косарев В.В., Лотков В.С., Бабанов С.А. Клиническая фармакология. — Феникс, 2008. — 349 с. 6. Клиническая фармакология / под редакцией академика РАМН, профессора В.Г. Кукеса. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 1050 с. 7. Секреты гастроэнтерологии / пер. с англ. — М.-СПб: БИНОМ, «Невский диалект», 2001. — 1023 с. 8. Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Прудков М.И. Желчнокаменная болезнь. — М.: Видар-М. — 2000. — 139 с. 9. Маев И.В., Самсонов А.А., Салова Л.М. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта. Учебное пособие. — М.: ГОУВУНМЦ МЗ и СРРФ, 2006. — 71 с. 10. Белоусов А.С., Водолагин В.Д., Жаков В.П. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение болезней органов пищеварения. — М.: Медицина, 2002. — 424 с. 11. Baioccyi et al. Ursodeoxycholic and tauroursodeoxycholic asids descrease proliferative and secretory capacity of cholangiocytes from cholestatic bile duct ligated rats // Gut/2002. Vol.45.P.A 72. 12. Petroni M.L., Jazvari R.P. et al. Ursodeoxycholic acid alone or with chenodeoxycholic acid for dissolution of cholesterol gallstones: a randomized multicentre trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15. P. 123-128.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÖÅËÈÀÊÈß ÏÅÐÅÑÒÀÅÒ ÁÛÒÜ ÐÅÄÊÎÉ ÁÎËÅÇÍÜÞ Ó÷åíûå èç Êëèíèêè Ìýéî ïðîâåëè èññëåäîâàíèå, ïî äàííûì êîòîðîãî ðàñïðîñòðàíåííîñòü öåëèàêèè çà ïîñëåäíèå 50 ëåò óâåëè÷èëàñü áîëåå ÷åì â ÷åòûðå ðàçà. Òàêæå âûÿñíèëîñü, ÷òî ëþäè, íå çíàþùèå, ÷òî ó íèõ öåëèàêèÿ, óìèðàþò ïî÷òè â ÷åòûðå ðàçà ÷àùå, ÷åì ïàöèåíòû, ñîáëþäàþùèå áåçãëþòåíîâóþ äèåòó. «Çà ïîñëåäíèå 50 ëåò öåëèàêèÿ ñòàëà âñòðå÷àòüñÿ ÷àùå, õîòÿ ìû íå ìîæåì îáúÿñíèòü ïî÷åìó. Ñåé÷àñ â ÑØÀ îíà ïîðàæàåò óæå ïðèìåðíî îäíîãî èç ñòà ÷åëîâåê. Íåäèàãíîñòèðîâàííàÿ áîëåçíü ñåðüåçíî ñêàçûâàåòñÿ íà âûæèâàåìîñòè. Ó÷èòûâàÿ âñå ýòî, ñòîèò ïðèçíàòü öåëèàêèþ âàæíîé ïðîáëåìîé çäðàâîîõðàíåíèÿ», — ãîâîðèò ãëàâíûé àâòîð èññëåäîâàíèÿ Joseph Murray. Ó ëþäåé, ñòðàäàþùèõ öåëèàêèåé, áåëîê ãëþòåí, ñîäåðæàùèéñÿ â ïøåíèöå, ÿ÷ìåíå è ðæè, âûçûâàåò èììóííóþ ðåàêöèþ, êîòîðàÿ ïîâðåæäàåò âîðñèíêè òîíêîé êèøêè. Âîðñèíêè — ýòî ïàëüöåâèäíûå âûïÿ÷èâàíèÿ â ñòåíêå êèøå÷íèêà, óâåëè÷èâàþùèå ïëîùàäü âñàñûâàíèÿ äëÿ ïèòàòåëüíûõ âåùåñòâ. Ñèìïòîìû öåëèàêèè âêëþ÷àþò äèàðåþ, äèñêîìôîðò â æèâîòå, èñòîùåíèå, àíåìèþ, áåñïëîäèå, âûïàäåíèå çóáîâ, ïðåæäåâðåìåííûé îñòåîïîðîç. Ó÷åíûå èç Êëèíèêè Ìýéî ñðàâíèëè îáðàçöû êðîâè, âçÿòûå ó ëþäåé ñ 1948 ïî 1954 ãîäû è íåäàâíî âçÿòûå îáðàçöû. Âñå îáðàçöû êðîâè ïðîòåñòèðîâàëè íà íàëè÷èå àíòèòåë, ïîÿâëÿþùèõñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ öåëèàêèåé â îòâåò íà ãëþòåí. Îêàçàëîñü, ÷òî ó ñîâðåìåííûõ ìîëîäûõ ëþäåé áîëåçíü âñòðå÷àåòñÿ â 4,5 ðàçà ÷àùå, ÷åì ó ëþäåé, æèâøèõ â 50-å ãîäû. «Öåëèàêèÿ — ýòî íå î÷åíü ðàñïðîñòðàíåííàÿ áîëåçíü, îäíàêî îíà ïåðåñòàëà áûòü ðåäêîé. ×òî-òî â íàøåé æèçíè èçìåíèëîñü è ñäåëàëî ýòó áîëåçíü áîëåå ðàñïðîñòðàíåííîé. Äî ñèõ ïîð ñòàíäàðòíûì ïîäõîäîì ê äèàãíîñòèêå öåëèàêèè áûëî äîæäàòüñÿ, ïîêà ó ÷åëîâåêà ïîÿâÿòñÿ ñèìïòîìû, è òîãäà îáñëåäîâàòü åãî. Äàííûå èññëåäîâàíèÿ íàâîäÿò íà ìûñëü, ÷òî çàáîëåâàíèå ñòîèò àêòèâíî âûÿâëÿòü ó ëþäåé, êàê, íàïðèìåð, ìû âûÿâëÿåì âûñîêèé óðîâåíü õîëåñòåðèíà èëè ãèïåðòîíèþ», — ãîâîðèò Joseph Murray. Àâòîð èññëåäîâàíèÿ äîáàâèë, ÷òî ñèìïòîìû öåëèàêèè äîñòàòî÷íî èçìåí÷èâû, ïîýòîìó åå ëåãêî ïåðåïóòàòü ñ äðóãèì çàáîëåâàíèåì, íàïðèìåð, ñ ñèíäðîìîì ðàçäðàæåííîãî êèøå÷íèêà. «Ïî íåêîòîðûì äàííûì, íà îäíîãî ÷åëîâåêà ñ äèàãíîñòèðîâàííîé öåëèàêèåé ïðèõîäèòñÿ 30 ÷åëîâåê ñ íåäèàãíîñòèðîâàííîé. Íóæíî, ÷òîáû áîëüøå ìåäèöèíñêèõ ðàáîòíèêîâ è ïàöèåíòîâ çíàëè î òàêîé áîëåçíè, êàê öåëèàêèÿ», — îáúÿñíèë ó÷åíûé. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

171

УДК 615.24:616.36 Ñ.Í. ÑÅÐÈÊÎÂÀ Ãîðîäñêàÿ áîëüíèöà ¹ 2 «Êðàñíîäàðñêîå ìíîãîïðîôèëüíîå ëå÷åáíî-äèàãíîñòè÷åñêîå îòäåëåíèå»

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà «Ãåïòîð» (àäåìåòèîíèí) ó ïàöèåíòîâ ñ íåàëêîãîëüíûì ñòåàòîãåïàòèòîì

Ñåðèêîâà Ñâåòëàíà Íèêîëàåâíà êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùàÿ Ãàñòðîýíòåðîëîãè÷åñêèì öåíòðîì 350012, ã. Êðàñíîäàð, óë. Êðàñíûõ Ïàðòèçàí, 6/2

S.N. SÅRIKOVÀ City Hospital ¹ 2 «Krasnodar multidisciplinary medical-diagnostic department»

Use of the drug heptor (ademetionine) in patients with nonalcoholic steatohepatitis

Введение Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это приобретенное метаболическое стресс-индуцированное заболевание печени, ассоциированное с инсулинорезистентностью (ИР) и генетической предрасположенностью [2, 3]. Первыми о воспалительно-некротических изменениях гепатоцитов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах, сообщили J. Ludwig и соавторы в 1980 г. [1]. Заболевание характеризуется гистологическим сходством с алкогольной болезнью печени при отсутствии злоупотребления алкоголем или других причин заболеваний печени. Спектр НАЖБП варьирует от стеатогепатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), в итоге прогрессирующего до стадии цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. НАЖБП представляет собой одну из важнейших проблем общественного здравоохранения во всем мире в 21-м веке и также становится все более актуальной проблемой в России. Распространенность НАСГ, по данным разных исследователей, варьирует, на фоне повышенного питания, при ИМТ более 28 кг\м2 составляет около 19%, при ожирении II-III степени — уже 20-47% [3-6]. Обследование больших групп больных криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и влияния факторов риска, установило, что в 60-80% случаев цирроз неясной этиологии формируется в исходе нераспознанного НАСГ [7-14]. Основная цель терапии НАЖБП — уменьшение выраженности ИР, профилактика/лечение метаболического синдрома и связанных с данной патологией последних стадий заболеваний органов для того, чтобы улучшить качество жизни пациентов и увеличить ее продолжительность.

Вторичная цель — снижение депонирования жира в печени с целью избежать развития НАСГ и декомпенсации печеночной функции, вызванной двойным поражением печени: теория «двух ударов», предложенная в 1998 году C. Day и O. James. Понимание основных звеньев патогенеза НАЖБП и прогрессирования НАСГ важно для выбора рациональных методов терапии. Лечение включает в себя образовательные программы по модификации стиля жизни, контроль массы тела, снижение выраженности ИР и коррекцию метаболических расстройств, снижение воздействия дополнительных повреждающих факторов с целью предотвращения утяжеления повреждений печени, назначение гепатопротекторов и противовоспалительных препаратов (для профилактики и лечения стеатогепатита и выраженного фиброза) и активную коррекцию осложнений цирроза. До сих пор не утихают споры о роли гепатопротекторов в лечении НАЖБП и отсутствуют стандартные схемы терапии НАСГ. Необходим анализ клинических исследований, посвященных изучению терапевтических эффектов различных групп лекарственных препаратов, позволяющих увеличить концентрацию аминокислот и детоксикантов в печени, подавлять перекисное окислении липидов, нормализовать β — окисление свободных жирных кислот, ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов. В настоящее время гепатопротекторы могут использоваться в качестве дополнительной терапии в основном при следующих состояниях: у пациентов с, подтвержденной биопсией, у пациентов с выраженным повреждением печени и/или далеко зашедшим фиброзом: у пациентов, которым необходим прием препаратов, способных вызвать поражение печени, или же тех, у кого уровни сывороточных трансаминаз

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

172

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

были повышены во время базисной терапии; а также пациентов с сопутствующей активной формой заболевания печени. Т.к. курс лечения НЖБП длительный, необходим поиск эффективных и доступных гепатопротекторов. На базе гастроэнтерологического центра поликлиники СКАЛ МУЗ городская больница № 2 «КМЛДО» было проведено открытое неконтролируемое клиническое исследование, цель которого состояла в изучении эффективности и переносимости препарата «Гептор» (адеметионин) ОАО «Верофарм» в лечении больных неалкогольным стеатогепатитом. Гептор — препарат адеметионина, который представляет собой природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Адеметионин участвует в трех жизненно важных биохимических реакциях: трансметилирования, транссульфурирования и аминопропилирования и, таким образом, играет важнейшую роль в комплексе метаболических процессов. Адеметионин, являясь донором метильной группы, принимает участие в синтезе фосфатилхолина — основного структурного компонента клеточной мембраны. Кроме того, адеметионин оказывает антиоксидантное, детоксицирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани, замедляет развитие фиброза, а также обладает антинейротоксическим действием. Помимо этого адеметионин играет ключевую роль в метаболизме нуклеиновых кислот и полиаминов и является предшественником глутатиона. Эти процессы практически всегда страдают при заболеваниях печени и требуют введения экзогенного адеметионина. Проведенные клинические исследования показали повышение выживаемости больных компенсированным и субкомпенсированным алкогольным циррозом печени (классы А и В по Чайлд-Пью) при применении адеметионина: двухлетняя выживаемость составила 90% по сравнению с 73%, получавшими плацебо. Несколько позднее в исследовании Mato J.M. и соавт. (1999) было продемонстрировано, что применение адеметионина в дозе 1200 мг в сутки у больных с компенсированным и субкомпенсированным циррозом печени приводит к уменьшению летальности и потребности в трансплантации печени с 29 до 12% по сравнению с группой плацебо. Более поздние работы свидетельствуют о том, что экзогенно вводимый адеметионин принимает непосредственное участие в процессах роста, регенерации и гибели гепатоцитов. Таким образом, выбор препарата был обусловлен наличием достаточного количества клинических исследований, подтверждающих эффективность адеметионина при лечении алкогольной болезни печени, с одной стороны, и доступной ценой Гептора на российском рынке лекарственных препаратов. Цель исследования Оценить эффективность и переносимость препарата «Гептор» в лечении больных неалкогольным стеатогепатитом. Материалы и методы В исследование были включены 75 пациентов в возрасте от 26 до 72 лет, из них 26 (34,7%) мужчин (средний возраст — 45±23,4) и 49 женщин (средний возраст — 40±20,2) с верифицированным диагнозом неалкогольный стеатогепатит различной степени активности. Диагноз устанавливался на основании повышения активности АлАТ, АсАТ и (или) ферментов холестаза (гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), общего билирубина) в сыворотке крови, наличия признаков жировой дистрофии печени, выявляемых при ультразвуковом исследовании (УЗИ), а также исключения злоупотребления больными алкоголем (более 40г этанола в день для мужчин и более 25г этанола для женщин), отрицательных результатов

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. серологических реакций на маркеры вирусных гепатитов В и С, отсутствии указаний на употребление гепатотоксичных лекарственных препаратов. Всем пациентам давали рекомендации по питанию (стол № 5 с ограничением легкоусвояемых углеводов и жиров) и назначали Гептор по схеме: первые 4 недели по 2 таблетки 2 раза в день, затем 2 недели по 1 таблетки 2 раза в день. Обследование проводили в 1-й, 28-й и 42-й дни лечения. Для определения ее эффективности оценивали следующие показатели: динамику клинических симптомов (астеновегетативный, диспепсический, тяжесть в правом подреберье по балльной системе), биохимических показателей функции печени (изменение маркеров цитолиза, холестаза). Переносимость терапии оценивали на основании анализа возникших на фоне лечения нежелательных явлений. Результаты исследования и обсуждение До назначения лечения у 46,7% (n=35) пациентов наблюдались признаки астеновегетативного состояния (слабость, утомляемость), 65,3% (n=49) больных жаловались на тяжесть в правом подреберье, симптомы диспепсии (тошнота, метеоризм) выявлены у 58,6% (n=44) пациентов. На фоне лечения улучшение самочувствия отмечали 92,0% (n=69) пациентов, особенно через 1,5 месяца после приема препарата и соблюдения рекомендаций по диетическому питанию. При динамическом наблюдении было установлено, что на 28-й день достоверно уменьшилась слабость, утомляемость (исчезла у 28 пациентов, т.е. уменьшилась на 80%), симптомы диспепсии (у 29 пациентов — на 65,9%), симптом правого подреберья (у 34 пациентов — на 69,3%). На 42-й день терапии такие симптомы, как астеновегетативный и тошнота, были купированы полностью, у 8% (n=6) пациентов продолжали оставаться тяжесть в правом подреберье, симптомы диспепсии различного характера и степени выраженности, это было связано с имеющимся у них сопутствующим холецистолитиазом, не возможностью соблюдать диету. В целом, соблюдая рекомендации относительно диетического питания, похудели 48 (75%) пациентов в среднем на 2,6 кг. При оценке изменений биохимических показателей на фоне проводимой терапии также отмечалась положительная динамика. Достоверно снизилась активность сывороточных ферментов: АлАТ, АсАТ, ГГТП (таблица 1) уже через 28 дней лечения.

Таблица 1. Динамика биохимических показателей на фоне терапии препаратом «Гептор» Показатель

До лечения

В процессе лечения, дни 28

АлАТ (до 41ЕД/л)

70,2±22,7

46,4±13,0

32,8±6,7

АсАТ (до 37 ЕД/л)

52,2±14,6

37,3±6,7

33,1±4,5

ГГТП (до 61 ЕД/л)

82,6±36,6

57,3±18,3

48±29,1

ЩФ (до 104 ЕД/Л)

97,57±19,2

89,7±15,2

85,2±16,1

Общий билирубин (до 20,5мкмоль/л)

19,3±4,9

15,8±2,6

16,1±2,3

До лечения АлАТ было повышено у 64 (85,3%) больных в среднем до 70,2±22,7 ЕД/л, после 28 и 42 дней лечения активность АлАТ нормализовалась у 28 (43,7%) и 61 (95,3%) пациентов, по сравнению с исходными данными эти показатели снизились до 46,4±13,0 ЕД/л и 32,8±6,7 ЕД/л (через 28 и 42 дня соответственно). До лечения АсАТ было повышено у

‘3 (58) май 2012 г. 60 (80%) больных в среднем до 52,2±14,6 ЕД/л, после 28 и 42 дней лечения активность АсАТ нормализовалась у 30 (50%) и 46 (76,6%) пациентов, по сравнению с исходными данными эти показатели снизились до 37,3±6,7 ЕД/л и 33,1±4,5 ЕД/л (через 28 и 42 дня соответственно). Синдром холестаза встречался до лечения реже, чем симптом цитолиза: повышенное ГГТП до 82,6±36,6 ЕД/л выявлено у 41 (54,6%) пациента, повышение ЩФ у 20 (26,6%) больных, общего билирубина у 17 (22,6%) пациентов (в связи с чем средние значения по двум последним показателям соответствовали норме). Через 28 дней после лечения ГГТП нормализовалась у 35 (85,3%) пациентов, а через 42 дня у всех этот показатель был в пределах нормы. После завершения лечения содержание билирубина и ЩФ у всех пациентов было нормальным. Согласно результатам УЗИ печени достоверно значимых изменений ее размеров выявлено не было, в связи с непродолжительной длительностью курса лечения (1,5 месяца). Побочных эффектов при проведении лечения отмечено не было ни в одном случае. Выводы Применение препарата «Гептор» в терапии неалкогольного стеатогепатита приводит к улучшению самочувствия пациентов, нормализации биохимических показателей, предотвращает прогрессирование болезни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clinic Proc. 1980; 55:434-8. 2. Bellentani S., Saccoccio G., Masutti F. et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy. Ann Intern Med. 2000; 132:112-7. 3. Bellentani S., Tiribelli С The spectrum of liver disease in general population: lesson from the Dionysos study. J Hepatol. 2001; 35:531-7.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

173

4. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит. — Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. — 2001; 2:12-5. 5. Younossi Z.M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease. Curr Gastroentero.l Reports. 1999; 1:57-61. 6. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R. et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology. 1990; 11:74-80. 7. Caldwell S.H. et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology. 1999: 29:664-9. 8. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis, a case control study. Hepatology. 2000; 32:689-92. 9. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease. N. Engl. J. Med. 2002; 346:1221-31. 10. Partin J.S. et al. Liver ultrastructure in abetalipo-proteinemia: evolution of micronodular cirrhosis. Gastroenterology. 1974; 67:10718. 11. Wanless I.R. et al. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology. 1990; 11:74-80. 12. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol. 1989; 20:594-8. 13. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am.J. Gastroenterol. 2003; 98:955-6. 14. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janney C.G., Neu-schwanderTetri B.A. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107:1103-9. 15. Mato J.M., Camara J., Ortiz P. et al. S-adenosylmethionine in the treatment of alcoholic cirrhosis: results from a multicentric placebocontrolled, randomized double-blind clinical trial // Hepatology, — 1997. — Vol. 26. — P. 251A. 16. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // Hepatology. 1999. — Vol. 30. — P. 1081-1089. 17. Mato J.M., Shelly C.Lu Role of S-Adenosyl-L-Methionine in liver health and injury // Hepatology. — 2007. — Vol. 45. — P. 1306-1312.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ÊËÅÒÎ×ÍÀß ÒÅÐÀÏÈß ÖÈÐÐÎÇÀ ÏÅ×ÅÍÈ — ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÈÑÏÛÒÀÍÈß Ãðóïïà ãðå÷åñêèõ èññëåäîâàòåëåé ñîîáùàåò î ðåçóëüòàòàõ êëåòî÷íîé òåðàïèè àëêîãîëüíîãî öèððîçà ïå÷åíè. Åäèíñòâåííûì íà íàñòîÿùèé ìîìåíò ìåòîäîì èçëå÷åíèÿ äåêîìïåíñèðîâàííîãî öèððîçà íà ïîñëåäíèõ ñòàäèÿõ ÿâëÿåòñÿ òðàíñïëàíòàöèÿ ïå÷åíè. Îäíàêî èç-çà íåäîñòàòêà äîíîðñêèõ îðãàíîâ ìíîãèå áîëüíûå óìèðàþò, íå äîæäàâøèñü îïåðàöèè. Ïîýòîìó ó÷åíûå è ìåäèêè èùóò âîçìîæíîñòè ñòèìóëèðîâàòü ðåãåíåðàöèþ ïå÷åíè, è íàèáîëåå ìíîãîîáåùàþùèì ìåòîäîì ÿâëÿåòñÿ êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ. Èçâåñòíî, ÷òî â ïðîöåññàõ ðåãåíåðàöèè ïå÷åíè ïðèíèìàþò ó÷àñòèå êëåòêè íåñêîëüêèõ ðàçëè÷íûõ ïîïóëÿöèé, â òîì ÷èñëå ãåìîïîýòè÷åñêèå ñòâîëîâûå êëåòêè (ÃÑÊ). Ó÷åíûå ïðåäïîëîæèëè, ÷òî ââåäåíèå äîïîëíèòåëüíûõ ÃÑÊ ñòèìóëèðóåò âîññòàíîâëåíèå ïîâðåæäåííîé ïå÷åíè. Äâóì ïàöèåíòàì ñ äåêîìïåíñèðîâàííûì àëêîãîëüíûì öèððîçîì ïå÷åíè ïðîâîäèëè èíôóçèè ìîáèëèçîâàííûõ àóòîëîãè÷íûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Çà ñîñòîÿíèåì áîëüíûõ íàáëþäàëè â òå÷åíèå 30 ìåñÿöåâ. Ó îáîèõ ïàöèåíòîâ áûëî äîñòèãíóòî äëèòåëüíîå óëó÷øåíèå êëèíè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ. Ýòè ðåçóëüòàòû ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ ìîæåò ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê ìåòîä ëå÷åíèÿ, ïîçâîëÿþùèé ïàöèåíòàì äîæäàòüñÿ òðàíñïëàíòàöèè îðãàíà èëè ïåðåâåñòè öèððîç èç äåêîìïåíñèðîâàííîé ôîðìû â êîìïåíñèðîâàííóþ. Îäíàêî äëÿ îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ýòîãî ìåòîäà íåîáõîäèìû äîïîëíèòåëüíûå êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ. Ìàòåðèàëû èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëåíû â ñòàòüå Yannaki E, et al. Lasting amelioration in the clinical course of decompensated alcoholic cirrhosis with boost infusions of mobilized peripheral blood stem cells. Exp Hematol. 2006 Nov;34(11):1583-7 Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

174

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

175

УДК 616.34:615.32

À. ÌÀÄÈØ, Æ. ÕÎËÜÒÌÀÍ, Ê. ÏËßÉÍ, ÄÆ. ÕÎÒÖ Ãîñïèòàëü Òåõíè÷åñêîãî óíèâåðñèòåòà, ã. Äðåçäåí (Ãåðìàíèÿ) Óíèâåðñèòåò â Ýññåíå (Ãåðìàíèÿ) Ãëàâíûé ãîñïèòàëü, ã. Öåëëå (Ãåðìàíèÿ)

Ëå÷åíèå ñèíäðîìà ðàçäðàæåííîãî êèøå÷íèêà ïðåïàðàòàìè ðàñòèòåëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ A. MADISCH. G. HOLTMANN. K. PLEIN, J. HOTZ Hospital of the Technical University, Dresden, Germany University of Essen, Germany General Hospital, Celle, Germany

Treatment of irritable bowel syndrome with herbal preparations

Введение Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее распространенных функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, частота встречаемости которого, по данным различных авторов, находится в пределах от 3 до 22% [1-3]. Примерно 12% посещений больными врачей общей практики связано с СРК. Данный синдром является основной причиной направления врачами общей практики больных к гастроэнтерологам [4-7]. Частые визиты пациентов, включающие различные обследования, ложатся тяжелым бременем на систему здравоохранения. Обновленные критерии диагноза СРК (Римские критерии II) включают ощущение боли или чувство дискомфорта в животе в течение не менее чем 12 недель за последние 12 месяцев. Эти симптомы должны уменьшаться после дефекации и/или сопровождаться изменениями частоты и/или органолептических свойств стула [2]. Несмотря на целый ряд существующих гипотез, патофизиологический механизм развития СРК остается не до конца изученным [1]. В настоящее время пока нет способов излечения данного заболевания, а действующие методики направлены на облегчение симптомов [8]. Эффективность ряда используемых в настоящее время методов лечения была изучена в плацебо-контролируемых исследованиях. Выраженность действия изучаемых препаратов была подтверждена лишь у небольшой части пациентов [9, 10]. В этой связи прилагается немало усилий для разработки новых лечебных подходов. Во многих странах для лечения СРК применяют препараты растительного происхождения. Достоверные данные об эффективности подобных средств отсутствуют. Целью настоящей работы являлась оценка эффективности и безопасности находящегося в продаже препарата STW 5 и его модификаций, исследуемых в настоящее время, в лечении

СРК в рамках плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования. Пациенты и методы Дизайн исследования и набор пациентов Данное исследование было плацебо-контролируемым, двойным слепым и многоцентровым. Протокол исследования и форма информированного согласия пациентов были одобрены этическим комитетом и соответствовали требованиям Хельсинкской декларации. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании. Двести восемь амбулаторных пациентов (124 женщины, средний возраст 43,6±12,9 года) с хроническим СРК (диагностируемым на основании появления у больных ощущения боли или чувства дискомфорта в животе на протяжении не менее чем 3 месяцев в течение последних 12 месяцев, сопровождавшимися нарушениями дефекации, например, запором, диареей или их чередованием) были включены в исследование несколькими врачами, имеющими частную практику. Органические заболевания были исключены на основании результатов проведенной колоноскопии, ультразвукового исследования брюшной полости, а также общего и биохимического анализа крови. Пациентов с наличием в анамнезе или на момент обследования органических заболеваний желудочно-кишечного тракта в исследование не включали. При первичном обследовании у каждого пациента определяли доминирующий симптом нарушения функции толстой кишки: запор, диарею или их чередование. Лечение После стандартного обследования пациентов просили прекратить прием любых препаратов, действующих на желудочно-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

176

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

кишечный тракт, в течение недели, предшествовавшей рандомизации. По окончании данного недельного периода пациенты, соответствовавшие критериям включения, были распределены в одну из четырех групп, получавших препарат STW 5, STW 5–II, экстракт иберийки горькой или плацебо. Каждый из препаратов принимали 3 раза в сутки по 20 капель на протяжении 4 недель. Основные показатели эффективности Основные показатели эффективности являлись суммы баллов по шкале СРК (от 0 до 12) и по шкале боли в животе (от 0 до 21). Эти два показателя оценивали при каждом посещении: за 7 дней до рандомизации (день 7), в день рандомизации (день 0), через 2 недели после начала лечения (день 14) и через 4 недели после начала лечения (день 28). Выраженность симптомов и боли оценивалась по 4-балльной шкале Likert (0 — отсутствует, 1 — легкая, 2 — умеренная, 3 — тяжелая), также рассчитывали упомянутые выше суммы баллов. Суммы баллов основывались на комплексных шкалах, что обеспечивало их достоверность и надежность и согласовывалось с новыми рекомендациями ICH Biostatistics (Рекомендации E9) [11]. Шкала СРК. Эта шкала состоит из следующих симптомов: вздутие живота/метеоризм, ощущение тяжести или переполнения, ощущение неполного опорожнения и изменения характера дефекации (запор, диарея или их чередование). Шкала боли в животе. Эта шкала включает следующие симптомы: боль в верхних отделах живота справа и слева, боль в нижних отделах живота справа и слева. Вторичные показатели эффективности Дневники пациентов. Начиная с первого дня исследования, пациенты ежедневно описывали эпизоды дискомфорта, вызванного СРК, в дневниках, используя визуальную аналоговую шкалу (0-100 мм, 0 — дискомфорт отсутствует, 100 — наиболее интенсивный дискомфорт). Пациентов также просили документально отметить первый день, когда они почувствовали первое существенное улучшение (полное избавление от симптомов или заметное улучшение симптомов СРК). Оценки эффективности и переносимости лечения пациентами и исследователями. Исследователи и пациенты оценивали эффективность и переносимость лечения на 14-й и 28-й дни по 6-балльной шкале Likert как «очень хорошую», «хорошую», «удовлетворительную», «достаточную», «неудовлетворительную» и «плохую». Переносимость и побочные эффекты Помимо субъективной оценки переносимости, осуществлявшейся пациентами и врачами, переносимость также исследовали путем оценки при каждом посещении основных общих и лабораторных показателей в 7-й и 28-й дни. При выявлении отклонений в лабораторных показателях более чем на 20% по сравнению с более ранними значениями лечение прекращали. Все побочные эффекты, развившиеся в период лечения, были зарегистрированы. Использовавшиеся препараты Три препарата растительного происхождения, использованные в данном исследовании, включали следующие экстракты: А) Доступный в продаже препарат STW 5: иберийка горькая, ромашка, перечная мята, тмин, лакричный корень, мелисса лимонная, чистотел, корень дудника, плоды чертополоха. Б) Исследуемый препарат STW 5-II: иберийка горькая, ромашка, перечная мята, тмин, лакричный корень, мелисса лимонная.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. В) Экстракт иберийки горькой. Также были использованы плацебо сходного вида и вкуса. С целью подтверждения того, что пациенты не смогут отличить плацебо от активных веществ, мы провели дополнительное исследование, с участием 12 здоровых добровольцев. Из них пятеро правильно идентифицировали действующее вещество, а 7 указали на плацебо, как на действующее вещество. Основываясь на этих результатах, можно предполагать, что заслепление было адекватным. Рандомизация Пациентов распределяли в одну из четырех групп лечения с применением компьютерной программы RANCODE-PLUS V3.1 (Gauting, 4Germany 1992). Пациенты и исследователи не обладали информацией о лечении. Исследователи получали запечатанные конверты, в которых содержалась информация о том, какой препарат получает пациент. Эти конверты могли быть вскрыты только в случае чрезвычайной ситуации. Численность пациентов в группах В связи с наличием 3 групп сравнения мы применили поправку Бонферрони для расчета ошибки типа а. Ошибка типа b была определена на уровне 0.2, что соответствует статистической силе 0.8. Для суммы баллов по шкале боли в животе интервал значений составлял от 0 до 21. Мы предположили, что после лечения интервал значений в наших группах составит 16, а стандартное отклонение 4. Клинически значимым мы считали различие в 2,5 балла. При подобных показателях в группах должно быть не менее 47 пациентов. Учитывая возможность выбывания пациентов, мы планировали включить в исследование в общей сложности 200 человек (по 50 в каждой группе). Статистический анализ На первом этапе мы сравнивали эффективность лечения каждым из трех активных препаратов с плацебо. При этом использовались суммы баллов шкал СРК и болей в животе, полученные на 14-й и 28-й дни лечения. При проведении анализа применялся многовариантный тест Wei и Lachin [12]. Данный тест является вариантом теста Вилкоксона. Окончательный анализ включал пациентов, у которых эффективность лечения была оценена хотя бы один раз [13]. При оценке различия между окончательными и исходными показателями использовался тест Манна — Уитни. При оценке «времени до первого существенного улучшения» применялся тест Cox — Mantel, при сравнении нескольких групп — тест Крускала — Уоллиса. Все остальные аналитические выкладки носили описательный характер. Результаты Дизайн исследования и рандомизация пациентов Дизайн исследования и распределение пациентов по группам представлены на рисунке 1. Все 208 пациентов, прошедших рандомизацию, получили лечение и были включены в анализ его безопасности (STW 5 (n=51), STW 5–II (n=52), экстракт иберийки горькой (n=53), плацебо (n=52). У одного пациента (группа STW 5-II) эффективность лечения не оценивали. Этот пациент не был включен в анализ эффективности, который, соответственно, был основан на данных 207 пациентов. Четыре пациента (трое в группе STW 5 и один, получавший экстракт иберийки горькой) прекратили лечение после первого обследования на 14-й день вследствие недостаточной эффективности. В этих случаях при расчете эффективности учитывалось последнее доступное значение.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

177

Рисунок 1. Дизайн исследования и распределение пациентов по группам

208 пациентов рандомизированы в день 0 STW 5 (n=51)

STW 5–II (n=52) Выбыл 1 пациент – спонтанная ремиссия

День 14 (n=51)

Выбыли 3 пациента – лечение неэффективно Завершили 28–дневный курс лечения (n=48)

Экстракт иберийки горькой (n=53)

День 14 (n=53)

Плацебо (n=52)

День 14 (n=52)

Выбыл 1 пациент – лечение неэффективно Завершили 28–дневный курс лечения (n=51)

Характеристики пациентов Основные характеристики пациентов представлены в таблице 1. Существенных различий в показателях, отражавших тяжесть заболевания, между группами не выявлено (рис. 2 и 3). Основные оценивавшиеся показатели Шкала симптомов СРК. Средние суммы баллов шкалы СРК представлены на рисунке 2. После двух недель лечения сумма баллов была значительно меньше среди получавших препараты STW 5 и STW 5–II по сравнению с плацебо (р=0,0085 и р=0,0006 по сравнению с плацебо, соответственно). После 4 недель лечения было отмечено возрастание различия между этими группами (р=0,001 и р=0,0003 по сравнению с плацебо, соответственно). Прием экстракта иберийки горькой не превосходил по эффективности плацебо (р=0,0781 и р=0,1207 на 14-й и 28-й день лечения, соответственно). Шкала болей в животе Средние значения суммы баллов по шкале болей в животе представлены на рисунке 3. Препараты STW 5 и STW 5-II статистически достоверно превосходили плацебо по данным, полученным через 2 (р=0,0033 и р=0,0035, соответственно) и через 4 недели (р=0,0009 и р=0,0005, соответственно) лечения. Различия между иберийкой горькой и плацебо не были достоверными ни через 2 (р=0,1166), ни через 4 недели (р=0,1473) после начала лечения. Эффективность лечения в отношении влияния на суммы баллов по шкале СРК и болей в животе представлена в таблице 2. Для большинства симптомов улучшение в результате приема препаратов STW 5 и STW 5-II было значительно более выраженным по сравнению с плацебо. Вторичные показатели эффективности Общая оценка эффективности. Врачи оценивали эффективность лечения как «очень хорошую» или «хорошую» у 64,7% пациентов, получавших STW 5, и у 72,6% пациентов, получавших STW 5-II. Данный показатель был ниже у пациентов, получавших экстракт иберийки горькой (47,2%) и плацебо (38,5%).

Завершили 28–дневный курс лечения (n=52)

Различие между группами было статистически достоверным (р=0,0001). STW 5 и STW 5–II достоверно превосходили плацебо (р=0,01 и р<0,0001, соответственно), в то время как иберийка горькая от плацебо не отличалась (р=0,2754). Существенных различий между оценками врачей и оценками пациентов не отмечено. Дневники Анализ данных дневников показал, что степень снижения выраженности дискомфорта, вызванного СРК, была более значительной среди получавших STW 5 и STW 5-II по сравнению с другими группами. Средние значения представлены в таблице 3. Время до наступления «первого существенного улучшения» было значительно меньше среди получавших STW 5 и STW 5-II по сравнению с плацебо (р=0,0039 и р=0,0003, соответственно), но не по сравнению с иберийкой горькой (р=0,5720). Эффективность лечения STW 5 и STW 5-II не зависела от того, какой тип симптомов преобладал изначально. Безопасность лечения Общая оценка переносимости лечения не различалась между группами. Во всех группах переносимость обычно оценивали как «очень хорошую» или «хорошую» (по оценкам врачей на 28-й день: STW 5 97,9%, STW 5-II 90,2%, экстракт иберийки горькой 83,0%, плацебо 88,5%). Существенных различий между оценками врачей и пациентов не было. Серьезных побочных эффектов не отмечено. Два неопасных побочных эффекта были описаны пациентами: один в группе, получавшей экстракт иберийки горькой (головная боль, лечение продолжено) и один в группе, получавшей STW 5 (запор, лечение продолжено). Биохимический анализ крови не выявил каких-либо существенных изменений по окончании лечения по сравнению с исходными показателями. Обсуждение Настоящее многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование показало то, что как уже доступный в продаже препарат STW 5, так и его

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Среднее значение суммы баллов по шкале синдрома раздраженной кишки

Рисунок 2. Сумма баллов по шкале СРК (±с.о.) в различных группах исходно, а также после 2-й и 4-й недель лечения. *р=0,0085, §р=0,0006, **р=0,001 и §§р=0,0003 vs. плацебо

STW 5 STW 5–II Экстракт иберийки горькой Плацебо

8 7 6 5 §

§§

2 1 0

День 0

День 14

День 28

исследуемый в настоящее время аналог STW 5-II эффективны в лечении СРК. В то же время экстракт иберийки горькой не оказывал существенного влияния на симптомы СРК. Вопрос о механизме действия STW 5 и STW 5-II продолжает оставаться неясным. Возможным объяснением его является влияние на моторику желудочно-кишечного тракта [15], вероятно, посредством воздействия на 5-гидрокситриптамин [16]. Лечение пациентов с СРК является сложной задачей. Большинство доступных препаратов, включая прокинетики, антихолинергические средства, слабительные и спазмолитические средства, обладают ограниченной эффективностью. Новые препараты, такие как агонисты и антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина типа 3 и 4, соответственно, могут быть эффективными в лечении форм СРК с преобладанием диареи или запора (но не обоих одновременно) [17,18]. В то же время результаты данного исследования показывают, что препараты растительного происхождения STW 5 и STW 5-II могут быть эффективными в лечении СРК вне зависимости от преобладания тех или иных симптомов. Это является существенным преимуществом, так как преобладающие симптомы нередко меняются с течением времени. Общее улучшение симптомов при применении препаратов STW 5 и STW 5-II было существенным и на 15-25% превышало таковое при применении плацебо. Также необходимо отметить, что число пациентов, полностью избавившихся от каких-либо симптомов, было значительно выше среди получавших STW 5 и STW 5-II. К примеру, ощущение давления или переполнения в животе исчезло у 52 и 58% пациентов, получавших STW 5 и STW 5-II, соответственно, в то время как среди получавших плацебо этот показатель составил 34%. Таким образом, число пациентов с полным устранением симптомов среди получавших эти два препарата было более чем на 50% больше, чем среди принимавших плацебо и подобное соотношение сохранялось в случае большинства других симптомов. Оценка эффективности лечения СРК сложна — в данной области не существует «золотого стандарта». В нашей работе

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. Рисунок 3. Сумма баллов по шкале боли в животе (±с.о.) в различных группах исходно, а также после 2-й и 4-й недель лечения. *р=0,0033, §р=0,0035, **р=0,0009 и §§р=0,0005 vs плацебо

Cреднее значение суммы баллов по шкале боли в животе

178

STW 5 STW 5–II Экстракт иберийки горькой Плацебо

10 8 §

§§

2 0

День 0

День 14

День 28

мы оценивали два основных показателя. Шкала СРК включает симптомы, связанные с дискомфортом в животе и изменениями характера дефекации. Шкала болей в животе включает данные о боли. Прием STW 5 и STW 5-II приводил к улучшению по обеим шкалам, и это улучшение достоверно превосходило таковое для плацебо. Другой проблемой при проведении клинических исследований лечения СРК является высокая эффективность плацебо. Она варьирует от 40 до 70% в кратковременных исследованиях [19–21] и может быть еще более высокой в долговременных работах. Несмотря на данный факт, в нашем исследовании мы обнаружили достоверно более высокую эффективность при применении препаратов STW 5 и STW 5-II по сравнению с плацебо. Хотя препараты растительного происхождения уже на протяжении длительного времени применяются в лечении СРК в различных странах, проведено лишь небольшое число исследований их клинической эффективности. Насколько нам известно, это одно из первых рандомизированных клинических исследований, в которых оценивается эффективность препаратов растительного происхождения у пациентов с СРК. Наши результаты хорошо согласуются с данными, полученными в недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, показавшем существенное улучшение симптомов СРК в результате приема растительных препаратов, применяемых в традиционной китайской медицине [22]. Препараты растительного происхождения имеют сложный состав и содержат большое количество активных веществ, которые могут оказывать «содружественный» эффект. Наличие большого числа различных действий со стороны разных веществ может являться преимуществом в случае сочетания большого числа различных симптомов, что имеет место при функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Препараты STW 5 и STW 5-II также оказались эффективными в лечении функциональной диспепсии [23-25]. Учитывая то, что функциональная диспепсия нередко сочетается с классическим СРК [26], а также сложность различения этих двух

‘3 (58) май 2012 г. нарушений, их лечение также может иметь много общего. Фармакологические эксперименты подтверждают синергизм действия различных растительных компонентов STW 5 [15, 27]. В результате сочетания эффектов экстракта иберийки горькой на тонус гладкомышечной ткани желудочно-кишечного тракта со спазмолитическими эффектами экстрактов других растений STW 5 оказывает двойное действие. В зависимости от исходной патофизиологической ситуации может преобладать или спазмолитический эффект или стимулирование моторики. В дополнение к влиянию на гладкомышечную ткань желудочно-кишечного тракта некоторые из компонентов STW 5 также обладают противовоспалительным, противоязвенным и антибактериальным действием [15]. Исследования in vitro показали, что STW 5 обладает более чем в 10 раз большим сродством к рецепторам М3 и 5-НТ4 по сравнению с 5-НТ3. Экстракт иберийки горькой селективно угнетает М3-рецепторы, в то время как экстракты чистотела и ромашки селективны в отношении 5–НТ4, а корня лакрицы — 5-НТ3 рецепторов [16]. Экспериментальные исследования, проведенные среди пациентов с СРК, установили наличие спазмолитического и обезболивающего действия перечной мяты [28-33]. В то же время мета–анализ показал, что эффективность перечной мяты в лечении СРК продолжает оставаться сомнительной [34]. Не вызывает сомнений тот факт, что для выяснения точных механизмов действия растительных препаратов при функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта необходимы дальнейшие исследования. Изучаемые препараты хорошо переносились — не отмечено ни одного серьезного побочного эффекта. Также отсутствовали изменения в показателях лабораторных анализов. Особый интерес представляли показатели функции печени, так как некоторые препараты растительного происхождения обладают гепатотоксическим действием [35, 36]. В частности, подобный эффект был описан в отношении экстракта чистотела, который входит в состав STW 5. Следует отметить, что неблагоприятное воздействие на печень, по всей видимости, зависит от дозы, так как оно было описано только у пациентов, получавших более 10 мг алкалоидов в сутки. При этом содержание алколоидов чистотела в однодневной дозе STW 5 составляет 0,35 мг. Столь низкая доза может быть объяснением отсутствия гепатотоксических эффектов. Хотя STW 5 находится в продаже более четырех десятилетий, не было отмечено случаев его токсического действия на печень. Кроме того, результаты других исследований данного препарата показали, что он очень хорошо переносится [23, 25]. В то же время некоторые синтетические препараты, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта, были запрещены к использованию вследствие выявления у них серьезных побочных эффектов [17, 37, 38]. Для препаратов, применяемых в лечении СРК, хорошая переносимость особенно важна, так как данное заболевание имеет хронический характер и, соответственно, требует длительного лечения. Таким образом, результаты проведенного рандомизированного, двойного слепого многоцентрового исследования показывают, что препараты растительного происхождения STW 5 и STW 5-II высокоэффективны в лечении пациентов с СРК. Механизм этого благоприятного действия требует дальнейшего изучения.

Реферат подготовлен к.м.н. В.В. Иремашвили по материалам статьи A. Madisch. G. Holtmann. K. Plein, J. Hotz «Treatment of irritable bowel syndrome with herbal preparations: resu1ts of а double-blind, randomized, placebo-controlled, mu1ti-centre trial» Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 271-279.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

179

ЛИТЕРАТУРА 1. Drossman D.A., Whitehead W.E. Camilleri M for the American Gastroenterological Association Patient Care Committee. Irritable bowel syndrome: a technical review for practice guideline development. Gastroenterology 1997: 112: 2120-37. 2. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A., Heaton K.W. Irvine EJ, Muller-Lissner SA. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999: 45(Suppl. II): 114 3-7. 3. Agreus L., Svardsudd K., Nyren O., Tibblin G. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995; 109: 671-80. 4. Drossman D.A., Li Z., Andruzzi E. et al. U.S. householder survey on functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 1993; 38: 156980. 5. Heaton K.W., O'Donnell L.J.D., Braddon F.E.M. Mountford R.A., Hughes A.O., Cripps P.J. Symptoms of irritable bowel syndrome in a British urban community. Consulters and non-consulters. Gastroenterology 1992: 102: 1962-7. 6. Fones R. Lydeard S. Irritable bowel syndrome in the general population. Br Med J 1992: 304: 87-90. 7. Talley N.J., Zinsmeister A.R., Van Dyke C., Melton Lj III. Epidemiology of colonic symptoms and the irritabie bowel syndrome. Gastroenterology 1991; 101: 927-34. 8. Camilleri M., Choi M.G. Review article: irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 3-15. 9. Patee P.L., Thompson W.G. Drug treatment of the irritable bowel syndrome. Drugs 1992; 44: 200-6. 10 Pace F., Coremans G., Dapoigny M. et al. Therapy of irritable bowel syndrome — an overview. Digestion 1995: 56: 433-42. 11. ICH Biostatistics. ICII Biostatistics Guideline. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Note for Guidance on Statistical Principles for Clinical Trials. ICH Topic E9, Step 4, Consensus Guideline. Town: ICH Biostatistics. 1998. 12. Wei L.J., Lachin J.M. Two-sample asymptotically distributionfree tests for incomplete multivariate observations. J Am Stat Assoc 1984; 79: 653-61. 13. Gillings D., Koch G. The application of the principle of intentionto-treat to the analysis of clinical trials. Drug Inform J 1991; 25:41124. 14. Colditz G.A., Miller J.N., Mosteller F. Measuring gain in the evaluation of medical technology: the probability of a better outcome. Int J Technol Assess Health Care 1988: 4: 637-42. 15. Okpanyi S.N., Mark M., Wahl M.A. Gastrointestinal motility modulation with Iberogast®. Acta Horticult 1993: 3332: 227-35. 16. Simmen U., Kelber 0., Jaggi R., Biiter B., Okpanyi S.N., Weiser D. Relevance of the herbal combination of STW 5 for its binding affinity to the muscarinic M3 receptor. Naunyn-Schmiede-berg's Arch Pharmacol 2003; 367(Suppl. 1A): R22. 17. Talley N.J. Serotoninergic neuroenteric modulators. Lancet 2001: 358: 2061-8. 18. Lacy B.E., Yu S.J. Tegaserod. A new 5-HT4 agonist. Clin Gastroenterol 2002; 1: 27-33. 19. Akehurst R., Kaltenthaler E. Treatment of irritable bowel syndrome: a review of randomised controlled trials. Gut 2001; 48: 272-82. 20. Klein K.B. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: a critique. Gastroenterology 1988: 9 5: 232-41. 21. Veldhuyzen van Zanten S.J., Talley N.J., Bytzer P., Klein K.B., Whorwell P.J., Zinsmeister A.R. Design of treatment trials for functional gastrointestinal disorders. Gut 1999: 45(Suppl. 2): 69-77. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru Опубликовано в РМЖ "Болезни органов пищеварения"

№ 28, 2011, стр. 1790-1796.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

180

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

È.Þ. ×È×ÅÐÈÍ, È.Ï. ÏÎÃÎÐÅËÜÑÊÈÉ, È.Â. ÄÀÐÌÎÂ, È.À. ËÓÍÄÎÂÑÊÈÕ, Ê.Å. ÃÀÂÐÈËÎÂ ÎÎÎ «ÌåäÑòàð», ã. Ñåðãèåâ Ïîñàä Âÿòñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò, ã. Êèðîâ

УДК 615.241

Ïðîáèîòèêè: âåêòîð ðàçâèòèÿ Представлены результаты оценки эффективности различных компонентов жидких нативных культур гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий в коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у конвенциональных белых мышей с экспериментальным антибиотико-ассоциированным дисбактериозом. В экспериментах использовали гомопробиотические лактобактерии и бифидобактерии, выделенные из фекалий белых мышей линии BALB/c. Выделенные микроорганизмы выращивали в жидкой питательной среде в микроаэрофильных условиях. Нативные культуры гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий и их компоненты (нативные микробные клетки, инактивированные микробные клетки, надосадочная жидкость), а также жидкую питательную среду вводили перорально конвенциональным белым мышам с экспериментальным антибиотико-ассоциированным дисбактериозом и оценивали динамику общего содержания микроорганизмов в 1 г фекалий и отдельных представителей кишечной микрофлоры. Установлено, что надосадочная жидкость, содержащая экзометаболиты, оказывает наиболее выраженное влияние на восстановление нормальной кишечной микрофлоры у подопытных животных. Полученные результаты создают предпосылку для экспериментально обоснованной разработки новых пробиотических препаратов на основе экзометаболитов микроорганизмов. Ключевые слова: пробиотики, пребиотики, экзометаболиты, экспериментальный дисбактериоз, кишечная микрофлора.

I.Y. CHICHERIN, I.P. POGORELSKY, I.V. DARMOV, I.A. LUNDOVSKIKH, K.E. GAVRILOV LLC «MedStar», Sergiev Posad Vyatka State University, Kirov

Probiotics: direction of the development The results are presented of evaluation of the efficiency of the various components of homoprobiotic lactobacilli and bifidobacteria liquid native cultures in the correction of intestinal microbiocenosis of conventional white mice with antibiotic-associated dysbacteriosis. Homoprobiotic lactobacilli and bifidobacteria isolated from the feces of white mice of BALB/c line were used in the experiments. The isolated microorganisms were grown in liquid nutrient medium under microaerophilic conditions. Homoprobiotic lactobacilli and bifidobacteria native cultures and their components (native microbial cells, inactivated microbial cells, supernatant) and liquid cultures medium were administered orally to white mice with antibiotic-associated dysbacteriosis, and the dynamics of the total content of microorganisms and the number of some representatives of intestinal microflora in 1 g of feces were evaluated. Results showed that the supernatant, containing exometabolites, has the most pronounced effect on the renewal of the normal intestinal microflora in experimental animals. These results provide the experimental background for the sound development of new probiotic products based on exometabolites of microorganisms. Keywords: probiotics, prebiotics, exometabolites, experimental dysbacteriosis, intestinal microflora.

Введение Микроэкологические нарушения в желудочно-кишечном тракте сопровождают большинство заболеваний [1-6]. С другой стороны, многочисленные проявления болезней, а также расстройства в функционировании ряда органов и систем часто напрямую связаны с нарушениями микробиоценоза кишечника, которые, в частности дисбактериоз и синдром избыточного бактериального роста, хоть и не приобрели статус самостоятельных нозологических единиц, но стали актуальной проблемой медицины [1, 7].

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

В соответствии с Отраслевым стандартом «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника», утвержденным приказом № 232 МЗ РФ (2003 г.), современные подходы к лечебной коррекции дисбиотических изменений в кишечнике включают ряд важных мероприятий, в том числе направленных на восстановление нормальной кишечной микрофлоры [8]. Пробиотики среди средств коррекции нарушений микрофлоры кишечника в течение многих лет занимают особое место в связи с теми эффектами, которые регистрируются как объективно, так и субъективно — улучшением самочувствия

‘3 (58) май 2012 г. больного [9]. Однако еще в 2003 г. E. Lebenthal и Y. Lebenthal отметили противоречивость данных об эффективности многих разработанных и испытанных пробиотиков и сделали вывод о том, что лишь отдельные из большого числа клинических испытаний пробиотиков дали приемлемые оценки их эффективности [10]. Считается, что основным действующим началом пробиотических препаратов являются живые микробные клетки [11, 12]. Поэтому все биотехнологические приемы по разработке и производству пробиотиков направлены на получение высококонцентрированных суспензий пробиотических микроорганизмов, сред высушивания и стабилизации свойств лиофилизированных микроорганизмов, поддержание и доставку в дистальные отделы желудочно-кишечного тракта пробиотических микроорганизмов в максимально возможном жизнеспособном состоянии, в том числе в инкапсулированной форме [11-15]. Появление нового поколения пробиотиков связано не только с совершенствованием биотехнологии их производства, но и с имеющимися случаями низкого, а порой и нулевого эффекта от их применения при некоторых дисбиотических состояниях. Анализ возможных причин недостаточной эффективности пробиотической коррекции дисбиотических состояний кишечника проведен Н.А. Глушановой [16]. Автором, в частности, указывается со ссылкой на опубликованные результаты исследований других авторов [17, 18], что пробиотик может реализовать свои потенциальные свойства в том случае, если он поступает в кишечник в активном жизнеспособном состоянии в виде жидкой культуры или в виде кисломолочного продукта. Опубликованы данные о том, что лиофилизированные в составе пробиотических препаратов микроорганизмы плохо приживаются в кишечнике, а по своей активности значительно уступают пробиотическим микроорганизмам, входящим в состав молочнокислых продуктов [19]. Сравнительное изучение свойств микроорганизмов в составе жидких и лиофилизированных пробиотических препаратов позволило выявить деструкцию клеточной стенки микроорганизмов в результате лиофилизации, что сказывается на более медленной их адаптации в кишечнике и удлинении лаг-фазы [20, 21]. Как следует из опубликованных результатов исследований [22], повреждению клеточной стенки пробиотических микроорганизмов способствует лиофилизация микробных клеток и, в частности, замена культуральной жидкости на специальную среду высушивания. С учетом данных о том, что лиофилизированные пробиотики недостаточно точно стандартизируются по количеству жизнеспособных микроорганизмов [22], которые в процессе сублимационной сушки испытывают определенное негативное воздействие ряда факторов, вполне ожидаемой является информация о том, что положительный эффект пробиотиков даже при длительном применении носит временный характер или вовсе отсутствует. Поэтому для коррекции дисбиотических нарушений все чаще стали применять сочетание пробиотических и пребиотических препаратов [7, 9, 23]. Таким образом, в связи с вышеизложенным, особенно с противоречивостью данных о действительной эффективности пробиотических препаратов, представляется крайне важным изучение вклада в пробиотический эффект каждого в отдельности компонента (субстанции) коммерческих пробиотиков для обоснования подходов к повышению безопасности, профилактического и лечебного эффекта данного класса иммунобиологических препаратов. Теоретическое и экспериментальное обоснование таких подходов возможно при наличии соответствующего биологического объекта изучения без отягощения сопутствующими

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

181

заболеваниями, вызвавшими и влияющими на дисбиотические изменения в кишечнике. На человеческом организме проведение экспериментальных исследований невозможно, во-первых, из этических соображений, а во-вторых, дисбиотические изменения у людей в естественных условиях проявляются как клинико-лабораторный синдром, сопутствующий основному заболеванию. Поэтому чистоты эксперимента добиться на людях нельзя вследствие наличия у них ряда основных заболеваний, т.е. невозможно найти для данных исследований контингент здоровых людей с выраженным дисбиозом кишечника. Замена человеческого организма вполне обоснованно может быть произведена на организм животных. Важно при этом иметь в виду, что микроорганизмы из сертифицированных пробиотических препаратов часто не способны к длительному существованию в кишечнике человека и животных [24, 25]. Поэтому для приживления в данном биотопе предложено использовать гомопробиотические микроорганизмы, относящиеся к фенотипической группе, доминирующей в кишечнике животных или людей [26]. Для конвенциональных белых мышей такими гомопробиотическими микроорганизмами могут быть лактобактерии и бифидобактерии, выделенные от белых мышей линии BALB/c, полученных из иногороднего питомника. Для проведения исследований нами разработана модель здоровых экспериментальных животных (конвенциональных белых мышей) с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом, получаемым в стандартных условиях путем перорального введения не всасывающегося из желудочно-кишечного тракта антибиотика и, к тому же, не вызывающего системных реакций со стороны организма [27]. Разработанная модель с использованием экспериментальных животных позволяет получать у них воспроизводимые от опыта к опыту однотипные глубокие изменения микробиоценоза кишечника. Цель исследования Цель настоящего исследования — сравнительное изучение эффективности различных компонентов жидких нативных культур гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий в коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у конвенциональных белых мышей с экспериментальным антибиотикоассоциированным дисбактериозом. Исходя из литературных данных, максимальную эффективность живых пробиотических микроорганизмов можно ожидать от гомопробиотических бактериальных культур [11, 12, 28], находящихся в физиологическом состоянии без деструкции клеточной стенки бактерии, наблюдающейся в процессе лиофилизации [13, 20, 21], и потери большей части экзогенных метаболитов в ходе лиофилизации и приготовления сухих препаратов [13]. Материалы и методы исследования При отработке условий культивирования пробиотических микроорганизмов в жидкой питательной среде использовали регидратированные культуры сертифицированных пробиотиков Лактобактерин (серия 15/6, производство ФГУП НПО «Микроген», Россия) и Бифидумбактерин (серия 315-6, производство ФГУП НПО «Микроген», Россия). Согласно инструкции по медицинскому применению, препарат «Лактобактерин сухой» создан на основе лактобактерий L. plantarum SP-A3, а препарат «Бифидумбактерин сухой» — на основе бифидобактерий B. bifidum 1. В одной дозе лиофилизата препарата «Лактобактерин» содержится не менее 2·109 живых лактобактерий, а в одной дозе лиофилизата Бифидумбактерин — не менее 1·107 живых бифидобактерий.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

182

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В экспериментах использовали культуры гомопробиотических бактерий, идентифицированных как бифидобактерии и лактобактерии, выделенные из экскрементов белых мышей линии ВАLВ/с — лабораторной линии домашних мышей, традиционно используемых в исследованиях по иммунологии и в онкологии [29]. Изолированное содержание белых мышей линии BALB/c не допускает перекрестного спаривания с беспородными (конвенциональными) белыми мышами, использованными для получения антибиотико-ассоциированного дисбактериоза, что исключает появление и циркуляцию аутоштаммов кишечных микроорганизмов. Чистые культуры гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий выделяли на плотных питательных средах рекомендованного состава [30, 31] в чашках Петри после инкубирования в микроаэрофильных условиях с использованием системы для анаэробного культивирования (анаэростат) Anaerobic system Mark III-LE003 (Hi Media Laboratories Pvt.». LTD, Мумбаи, Индия) с пакетами газогенераторными Hi Anaero Gas Pacet. Общее количество микробных клеток в пересчете на 1 г фекалий животных определяли подсчетом в камере Горяева (модель 851, ЛПО «Красногвардеец», Россия). Количество живых микроорганизмов (КОЕ) в суспензиях определяли высевом соответствующих десятикратных серийных разведений исследуемых суспензий на плотные питательные среды в чашках Петри и подсчетом выросших колоний по истечении времени инкубирования. Выращивание эшерихий и подсчет выросших колоний проводили на агаре Эндо. В качестве контрольного препарата использовали биоряженку «Целебная радуга», произведенную ООО МНПК «Вятка биопром» (ТУ 9222-001-10922226-09). Содержание бифидобактерий 1·108 КОЕ·г-1 и лактобактерий 1·107 КОЕ·г-1. Антибиотико-ассоциированный дисбактериоз кишечника у конвенциональных белых мышей, беспородных, обоего пола, массой 18-20 г, воспроизводили путем перорального введения гентамицина (продукция ОАО «Биохимик», Россия) [27]. Статистическую обработку результатов экспериментов проводили согласно рекомендациям, изложенным в руководстве И.П. Ашмарина и А.А. Воробьева [32]. Результаты исследования Эксперименты по оптимизации условий культивирования пробиотических микроорганизмов сертифицированных пробиотиков Лактобактерин и Бифидобактерин в жидкой питательной среде на основе ферментативного гидролизата мяса с добавлением дрожжевого экстракта, солей и стимуляторов роста (гемина и сульфита натрия) показали, что в созданных оптимальных микроаэрофильных условиях регидратированные лактобактерии хорошо растут, размножаются и за двое суток роста при температуре 37 ºС их концентрация в 1 мл культуральной среды достигает (2-2,8)·109 КОЕ. Бифидобактерии, регидратированные из сухого препарата «Бифидумбактерин», ко 2-м суткам роста в жидкой питательной среде значительно отстали в скорости роста. Очевидно, что вакуумная сушка оказала негативное влияние на клетки бифидобактерий, как об этом говорится в уже цитируемой работе [13], что, безусловно, сказалось на адаптации бифидобактерий к условиям выращивания. Потребовалось 4 суток выращивания бифидобактерий в микроаэрофильных условиях, чтобы их концентрация в жидкой питательной среде достигла уровня (8-9)·108 КОЕ·мл-1, что выше концентрации бифидобактерий в одной дозе пробиотика «Бифидумбактерин». Необходимо отметить следующее: если в качестве посевного материала взять культуру бифидобактерий первой генерации

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. в жидкой питательной среде, то скорость роста бифидобактерий возрастает и оптимальный выход биомассы наблюдается к исходу 3 суток культивирования в микроаэрофильных условиях. При микроскопии мазков, приготовленных из выросших в жидкой питательной среде лактобактерий, окрашенных по Граму, наблюдаются грамположительные палочки до 7-10 мкм в длину, а бифидобактерий — грамположительные палочки, вариабельные по форме до 7-9 мкм в длину. Для выделения гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий от белых мышей линии ВАLВ/с, традиционно используемых в клинических и иммунологических исследованиях [29], отбирали фекальные массы животных. Суспендированные фекалии линейных мышей в изотоническом растворе хлорида натрия центрифугировали в центрифужных пробирках для осаждения фрагментов непереваренной пищи, а надосадочную жидкость использовали для посева на соответствующие плотные питательные среды для получения роста изолированных колоний, изучения морфологических и тинкториальных свойств бактерий, соответствия их видовым характеристикам. На основании комплексного изучения свойств выделенных бактерий они были идентифицированы как Lactobacillus plantarum и Bifidobacterium bifidum [33]. Чистые культуры гомопробиотических микроорганизмов в дальнейшем выращиванили в жидкой питательной среде. На рисунке представлены микрофотографии выращенных микроорганизмов, окрашенных по Граму.

Рисунок. Микрофотография гомопробиотических лактобактерий (1) и бифидобактерий (2). × 1000

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

183

Таблица 1. Динамика концентрации микроорганизмов в кишечном содержимом белых мышей при пероральном введении гентамицина (Х±I95, n=6) Микроорганизмы

Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на ... сутки эксперимента, КОЕ×г-1 начало эксперимента

Общее количество

(6,6±0,4)×109

(7,1±0,6)×105

(2,4±0,5)×104

Бифидобактерии

(6,1±0,5)×106

(2,0±0,5)×104

(1,4±0,5)×102

Лактобактерии

(2,6±0,5)×108

(1,6±0,3)× 106

(1,3±0,6)×103

Эшерихии

(1,8±0,6)×104

(2,0±0,5)×103

(2,1±0,7)×101

Примечание — здесь и в таблицах 2, 3 «n» — количество повторных определений

Отработанные условия выращивания гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий в жидкой питательной среде на основе ферментативного гидролизата мяса с дополнительными добавками позволили получить нативные культуры, в которых концентрация гомопробиотических L. plantarum составила 2,6·109 КОЕ·мл-1, а гомопробиотических B. bifidum — 8,1·108 КОЕ·мл-1. Полученные нативные культуры гомопробиотических микроорганизмов с многокомпонентным составом были необходимы для сравнительной оценки эффективности каждого из компонентов в коррекции нарушений микробиоценоза кишечника конвенциональных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом. Для инициации антибиотико-ассоциированного дисбактериоза кишечника конвенциональным белым мышам в течение 7 дней перорально вводили дважды в сутки гентамицин в дозе по 3 мг. До введения антибиотика, на второй и седьмой день введения у животных отбирали фекалии для бактериологического изучения. Всего в опытах было использовано 72 животных. Результаты опытов представлены в таблице 1. Представленные в таблице 1 данные однозначно свидетельствуют о существенных дисбиотических изменениях микрофлоры кишечника у конвенциональных белых мышей под влиянием перорально вводимого гентамицина, что проявляется снижением (на 5 порядков) как общего содержания микроорганизмов в пересчете на 1 г фекалий, так и отдельных представителей фекальной микрофлоры (на 3-5 порядков). Для проведения последующих экспериментов все животные с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом были разделены на группы по 6 особей в каждой. Через 5 дней, в течение которых животным не вводили перорально гентамицин с целью снижения его концентрации в кишечном содержимом, для воздействия на кишечную микрофлору каждому животному в составе группы начинали вводить перорально: а) нативную культуру гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий по 0,1 мл 2 раза в сутки (1-я группа); б) нативные живые гомопробиотические лактобактерии и бифидобактерии 2 раза в сутки по 0,1 мл (суточная доза, соответствующая таковой для людей с учетом переводного коэффициента, составила для бифидобактерий 130 тыс., для лактобактерий 26 млн). Микробные клетки получали центрифугированием (1000g, 15 минут) и ресуспендированием полученного осадка в аналогичном объеме изотонического раствора хлорида натрия (2-я группа); в) инактивированные в парах хлороформа гомопробиотические лактобактерии и бифидобактерии 2 раза в сутки по 0,1 мл также по 130 тыс. бифидобактерий и 26 млн лактобактерий (3-я группа). Изучение инактивированных лактобактерий и бифидобактерий свидетельствовало, что пары хлороформа щадящим образом инактивируют микробные клетки, не на-

рушая их целостности, в том числе поверхностных структур клеточной стенки; г) надосадочная жидкость, полученная при центрифугировании жидкой культуры гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий, в объеме 0,1 мл 2 раза в сутки (4-я группа); д) жидкая питательная среда в объеме 0,1 мл 2 раза в сутки (5-я группа); е) биоряженка «Целебная радуга» 2 раза в сутки по 0,1 мл (6-я группа). В начале введения животным жидких культур гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий и их компонентов, биоряженки «Целебная радуга», жидкой питательной среды, а также на вторые, седьмые и четырнадцатые сутки, у животных в каждой из групп отбирали фекалии для бактериологического исследования. Результаты экспериментов представлены в таблицах 2 и 3, из которых следует, что наиболее благоприятное действие на микрофлору кишечника белых мышей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом оказывает надосадочная жидкость, полученная в результате центрифугирования нативных культур («жидких пробиотических комплексов») гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий. При этом на 14-е сутки экспериментов зафиксировано не только значительное увеличение общего содержания микроорганизмов в фекалиях животных, но и восстановление в близких к физиологическим параметрам численности лактобактерий, бифидобактерий и эшерихий. Нативные культуры гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий также оказывают стимулирующее воздействие на микрофлору кишечника белых мышей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом, хотя и в меньшей степени, нежели надосадочная жидкость. В то же время в сравнении с нативными живыми клетками L. plantarum и B. bifidum стимулирующее действие нативных культур на кишечную микрофлору белых мышей отчетливо выше. Инактивированные бактерии L. plantarum и B. bifidum практически не инициируют восстановление кишечной микрофлоры у белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом, уступая в этом отношении вводимой животным перорально жидкой питательной среде, взятой в качестве контроля. Биоряженка «Целебная радуга», в составе которой присутствуют живые лактобактерии и бифидобактерии, хотя и уступает по стимулирующему эффекту на восстановление кишечной микрофлоры надосадочной жидкости, однако является явно предпочтительной в сравнении с нативными бактериями L. plantarum и B. bifidum, а тем более с инактивированными бактериальными клетками тех же видов. С учетом приведенных в таблицах 2 и 3 данных уместно будет представить результаты определения скорости восста-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

184

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 2. Динамика концентрации микроорганизмов в кишечном содержимом конвенциональных белых мышей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом на фоне введения нативной культуры с гомопробиотическими лактобактериями и ее компонентов (X±I95, n=6) Группа животных

Нативная культура и ее компоненты

Нативная культура L. plantarum («жидкий пробиотический комплекс»)

Нативные живые клетки L. plantarum

Инактивированные клетки L. plantarum

Надосадочная жидкость

Жидкая питательная среда (контроль)

Биоряженка «Целебная радуга» (контроль)

Микроорганизмы

начало эксперимента

Общее количество

(2,6±0,7)·104

(2,9±0,4)·104

(5,1±0,7)·105

(6,2±0,7)·106

Бифидобактерии

(1,8±0,5)·10

(2,6±0,5)·10

(6,1±0,4)·10

(8,1±0,7)·104

Лактобактерии

(2,1±0,7)·103

(3,8±0,6)·103

(6,8±0,5)·104

(6,1±0,5)·105

Эшерихии

(1,8±0,6)·101

(2,9±0,7)·101

(3,1±0,6)·102

(4,9±0,6)·103

Общее количество

(2,8±0,6)·10

(2,9±0,7)·10

(3,2±0,7)·10

(1,8±0,6)·105

Бифидобактерии

(1,5±0,7)·102

(1,6±0,7)·102

(7,0±0,8)·102

(3,0±0,5)·103

Лактобактерии

(2,1±0,7)·103

(2,0±0,5)·103

(4,9±0,7)·103

(5,1±0,7)·104

Эшерихии

(1,8±0,4)·10

(1,6±0,7)·10

(8,1±0,7)·10

(8,8±0,6)·102

Общее количество

(2,4±0,6)·104

(2,0±0,6)·104

(1,9±0,8)·104

(4,0±0,6)·104

Бифидобактерии

(1,6±0,5)·102

(1,5±0,5)·102

(1,3±0,7)·102

(1,9±0,5)·102

Лактобактерии

(2,8±0,7)·10

(2,4±0,6)·10

(1,8±0,7)·10

(1,9±0,6)·103

Эшерихии

(1,3±0,8)·101

(1,9±0,5)·101

(3,0±0,7)·101

(3,5±0,6)·101

Общее количество

(2,8±0,7)·104

(6,7±0,8)·105

(4,5±0,7)·107

(9,1±0,7)·108

Бифидобактерии

(1,7±0,5)·102

(2,7±0,5)·103

(2,8±0,7)·104

(7,5±0,6)·106

Лактобактерии

(1,7±0,6)·10

(1,9±0,7)·10

(6,3±0,8)·10

(9,8±0,7)·107

Эшерихии

(2,1±0,6)·101

(3,1±0,7)·101

(3,1±0,6)·103

(1,0±0,6)·104

Общее количество

(2,1±0,5)·104

(2,0±0,6)·104

(2,8±0,7)·104

(1,6±0,5)·105

Бифидобактерии

(1,5±0,7)·10

(1,4±0,7)·10

(5,5±0,6)·10

(1,7±0,6)·104

Лактобактерии

(1,4±0,5)·103

(2,2±0,6)·103

(5,1±0,7)·103

(2,0±0,7)·104

Эшерихии

(1,5±0,6)·101

(1,8±0,7)·101

(6,8±0,6)·102

(1,7±0,5)·102

Общее количество

(2,4±0,5)·10

(4,3±0,6)·10

(6,1±0,6)·10

(5,1±0,7)·106

Бифидобактерии

(1,5±0,6)·102

(6,9±0,8)·102

(4,3±0,7)·104

(2,0±0,6)·104

Лактобактерии

(1,9±0,6)·103

(7,3±0,7)·103

(6,3±0,5)·104

(2,8±0,5)·105

Эшерихии

(1,4±0,7)·10

(4,3±0,5)·10

(2,3±0,6)·10

(1,5±0,4)·103

новления кишечной микрофлоры у подопытных животных под влиянием перорального введения нативных культур гомопробиотических макроорганизмов и соответствующих компонентов нативных культур. Данный показатель, впервые введенный нами в научный оборот для оценки скорости восстановления (или угнетения) микрофлоры [34], определяется как частное от деления разницы значений концентраций микроорганизмов в 1 г фекалий в конце и начале экспериментов на 14 (количество дней между двумя временными точками определения концентрации микроорганизмов в фекалиях животных), и характеризует скорость восстановления фекальной микрофлоры (КОЕ·г-1·сут-1) под влиянием стимулирующих факторов (таблица 4). Как следует из представленных в таблице 4 данных, скорость восстановления общего содержания микрофлоры в кишечнике белых мышей под влиянием перорального введения нативных культур гомопробиотических микроорганизмов в 40-60 раз выше, чем в контроле. При этом необходимо подчеркнуть следующее: достаточно удалить из нативных культур центрифугированием клеточный компонент, как скорость восстановления кишечной микрофлоры возрастает еще примерно в 100-150 раз (итого до 6500 раз по отношению к контролю).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ∙г-1

Таким образом, наличие живых пробиотических бактериальных клеток в «жидком пробиотическом комплексе» явно отрицательно сказывается на восстановлении кишечной микрофлоры при дисбиозе. В случае же с инактивированными микробными клетками, что может происходить в реальных условиях под воздействием агрессивных эндогенных факторов желудочнокишечного тракта [25, 35-37], четко прослеживается угнетение восстановления кишечной микрофлоры: скорость восстановления микрофлоры в 10-300 раз меньше, чем в контроле. Выявленная тенденция прослеживается и при анализе результатов, представленных в таблицах 5 и 6. Нативные культуры, введенные перорально экспериментальным животным с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом, увеличивают скорость восстановления лактобактерий, бифидобактерий и эшерихий по сравнению с контролем в 4,8-33,1 раза. Надосадочная жидкость, лишенная клеточных элементов после центрифугирования, при пероральном введении экспериментальным животным ускоряет восстановление числа представителей нормальной микрофлоры (лактобактерий, бифидобактерий и эшерихий) по сравнению с контролем в широком диапазоне от 64,6 до 5385 раз в зависимости от вида бактерий индигенной микрофлоры.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

185

Таблица 3. Динамика концентрации микроорганизмов в кишечном содержимом конвенциональных белых мышей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом на фоне введения нативной культуры с гомопробиотическими бифидобактериями и ее компонентов (X±I95, n=6) Группа животных

Нативная культура и ее компоненты

Нативная культура B. bifidum («жидкий пробиотический комплекс»)

Нативные живые клетки B. bifidum

Инактивированные клетки B. bifidum

Надосадочная жидкость

Жидкая питательная среда (контроль)

Биоряженка «Целебная радуга» (контроль)

Микроорганизмы

Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ∙г-1 начало эксперимента

Общее количество

(3,8±0,7)·104

(1,8±0,6)·105

(4,6±0,6)·106

(9,6±0,5)·106

Бифидобактерии

(1,5±0,5)·10

(2,0±0,4)·10

(5,7±0,5)·10

(8,5±0,6)·104

Лактобактерии

(2,1±0,6)·103

(3,1±0,6)·103

(7,6±0,7)·104

(5,2±0,4)·105

Эшерихии

(1,5±0,5)·101

(2,0±0,5)·101

(4,1±0,6)·102

(2,0±0,6)·103

Общее количество

(3,9±0,5)·10

(2,7±0,6)·10

(2,9±0,5)·10

(1,4±0,6)·105

Бифидобактерии

(1,6±0,6)·102

(1,8±0,6)·102

(6,5±0,6)·102

(2,2±0,5)·103

Лактобактерии

(2,5±0,5)·103

(2,0±0,7)·103

(3,5±0,7)·103

(3,6±0,6)·104

Эшерихии

(2,4±0,7)·10

(1,5±0,6)·10

(7,5±0,8)·10

(2,6±0,5)·102

Общее количество

(2,5±0,5)·104

(2,5±0,6)·104

(1,6±0,7)·104

(3,0±0,6)·104

Бифидобактерии

(1,4±0,7)·102

(1,6±0,5)·102

(2,2±0,7)·102

(1,6±0,5)·102

Лактобактерии

(2,6±0,7)·10

(2,0±0,6)·10

(2,0±0,8)·10

(2,8±0,6)·103

Эшерихии

(2,9±0,8)·101

(3,3±0,6)·101

(5,6±0,7)·101

(6,1±0,7)·101

Общее количество

(2,6±0,7)·104

(6,1±0,6)·105

(3,5±0,6)·108

(9,8±0,7)·108

Бифидобактерии

(1,5±0,6)·102

(2,6±0,4)·103

(2,6±0,6)·104

(9,6±0,8)·106

Лактобактерии

(1,5±0,8)·10

(1,5±0,6)·10

(7,0±0,7)·10

(6,1±0,67)·107

Эшерихии

(2,0±0,5)·101

(3,4±0,6)·102

(2,9±0,5)·103

(1,2±0,5)·104

Общее количество

(2,0±0,6)·104

(2,9±0,7)·104

(3,1±0,6)·104

(1,8±0,7)·105

Бифидобактерии

(1,1±0,8)·10

(1,6±0,5)·10

(8,1±0,8)·10

(1,6±0,6)·104

Лактобактерии

(1,6±0,5)·103

(2,4±0,6)·103

(5,4±0,6)·103

(2,3±0,6)·104

Эшерихии

(1,7±0,6)·101

(2,4±0,5)·101

(8,6±0,6)·102

(1,8±0,4)·102

Общее количество

(2,8±0,4)·10

(4,1±0,5)·10

(5,3±0,7)·10

(4,9±0,6)·106

Бифидобактерии

(1,4±0,5)·102

(6,9±0,6)·102

(4,9±0,8)·104

(1,7±0,7)·104

Лактобактерии

(1,8±0,6)·103

(5,1±0,6)·103

(4,6±0,7)·104

(3,1±0,4)·105

Эшерихии

(3,0±0,6)·10

(4,6±0,7)·10

(2,1±0,7)·10

(1,6±0,5)·103

Нативные лактобактерии и бифидобактерии, выделенные из «жидких пробиотических комплексов», а также те же, но инактивированные бактерии, не являются стимуляторами восстановления численности представителей собственной микрофлоры кишечника. Представленные в таблицах 4-6 результаты дают основание полагать, что наиболее существенное положительное влияние на восстановление кишечной микрофлоры конвенциональных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом оказывает надосадочная жидкость, освобожденная от клеточных элементов лактобактерий и бифидобактерий в процессе центрифугирования нативных культур L. plantarum и B. bifidum («жидких пробиотических комплексов» на основе гомопробиотических микроорганизмов). Зафиксированный положительный эффект, состоящий в стимуляции восстановления нормальной микрофлоры кишечника белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом, может быть отнесен на счет экзометаболитов, накапливающихся в культуральной среде в процессе роста и размножения L. plantarum и B. bifidum при оптимальных микроаэрофильных условиях.

Обсуждение полученных результатов Недостаточная убедительность эффективности современных пробиотических препаратов, а также наличие побочных проявлений со стороны организма в ходе приема пробиотиков, приводят к снижению интереса к бактериотерапии [38] и даже ставят под сомнение целесообразность использования живых пробиотических микроорганизмов [11, 38]. Одной из главных причин недостаточной эффективности пробиотиков является чужеродность для человека входящих в их состав микроорганизмов, высокая видовая, индивидуальная и анатомическая специфичность аутохтонной микрофлоры пациента. Выращенные искусственно, пробиотические микроорганизмы являются чужеродными и отторгаются вследствие биологической несовместимости [13, 20, 21, 39, 40]. Однако современная наука не исключает пробиотики из арсенала средств лечения дисбактериозов. Более того, в комплексной терапии острых кишечных инфекций для своевременной и эффективной коррекции дисбиотических нарушений особое место отводится сочетанному использованию пробиотических и пребиотических препаратов [40].

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

186

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Таблица 4. Влияние нативных культур гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий на скорость восстановления кишечной микрофлоры в целом у конвенциональных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом Скорость увеличения общего количества кишечной микрофлоры соответственно вводимому пробиотическому микроорганизму …

Нативные культуры и их компоненты, введенные реr оs

L. plantarum

B. bifidum

КОЕ·г-1·сут-1

Кратность к контролю

КОЕ·г-1·сут-1

Кратность к контролю

Нативная культура («жидкий пробиотический комплекс»)

4,1·105

41,4

6,8·105

61,8

Нативные живые клетки

1,1·104

1,1

7,2·103

0,7

Инактивированные клетки

1,1·103

0,1

3,6·102

0,03

Надосадочная жидкость

6,5·107

6566

6,9·107

6273

Жидкая питательная среда (контроль)

9,9·103

1,1·104

Биоряженка «Целебная радуга» (контроль)

3,6·105

36,4

3,5·105

31,8

Таблица 5. Влияние нативных культур гомопробиотических лактобактерий L. plantarum на скорость восстановления отдельных представителей кишечной микрофлоры у конвенциональных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом Нативные культуры и их компоненты, введенные реr оs

Скорость восстановления индигенных микроорганизмов… Бифидобактерии

Лактобактерии

Эшерихии

КОЕ·г-1·сут-1

Кратность к контролю

КОЕ·г-1·сут-1

Кратность к контролю

КОЕ·г-1·сут-1

Кратность к контролю

Нативная культура («жидкий пробиотический комплекс»)

5,8.103

4,8

4,3.104

33,1

3,5.102

31,8

Нативные живые клетки

2,0.102

0,2

3,5.103

2,7

6,2.101

5,6

Инактивированные клетки

0,21.101

0,002

— 6,4.101

−

0,16.101

0,15

Надосадочная жидкость

5,4.105

450

7,0.106

5385

7,1.102

64,6

Жидкая питательная среда (контроль)

1,2.103

1,3.103

1,1.101

Биоряженка «Целебная радуга» (контроль)

1,4.103

1,2

2,0.104

15,4

1,1.102

10,0

С учетом недостатка данных о механизмах пробиотической эффективности сертифицированных препаратов, постоянно уточняются знания о функциональной активности пробиотических микроорганизмов и свойствах их экзометаболитов. Так, относительно недавно были опубликованы экспериментальные данные, касающиеся выраженного увеличения активности E. faecalis и B. subtilis после добавления компонентов клеточной стенки S. aureus в среду культивирования, а также стимуляции пробиотической активности E. coli М17 после обработки ее экзометаболитами стафилококка [41]. Разработан и запатентован комплексный обогатитель пищевых продуктов на основе нативных культур пробиотических микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры человека, из которых центрифугированием удалены клетки микроорганизмов [42]. Полученный продукт характеризуется наличием таких основных экзометаболитов, как экзополисахариды, органические кислоты и витамины группы B, которые активно участвуют в усвоении макро- и микронутриентов.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Лактобактерии L. plantarum пробиотика Лактобактерин, а также бифидобактерии и энтерококки (B. longum, E. faecium) пробиотика Бифиформ обнаружили свойства микробных стимуляторов бактериального антагонизма, который осуществляется за счет экзометаболитов и пептидогликана бактериальных клеток исследуемых видов [43]. Микробное распознавание «свой-чужой» в условиях кишечного микросимбиоза человека определяется экзометаболитами микросимбионтов. При этом экзометаболиты индигенных и транзиторных эшерихий поразному распознаются доминантными бифидобактериями [44]. Низкомолекулярные экзометаболиты E. coli М17 и аутостимуляторы ускоряют рост естественных симбионтов человека — B. adolescentis MC-42, L. acidophilus A-91 в 10-15 раз, увеличивают их антагонистическую активность, что послужило основанием для разработки общей схемы получения новых пребиотиков на основе аутостимуляторов роста нормальной микрофлоры кишечника человека [45].

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

187

Таблица 6. Влияние нативных культур гомопробиотических бифидобактерий B. bifidum на скорость восстановления отдельных представителей кишечной микрофлоры у конвенциональных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом Нативные культуры и их компоненты, введенные реr оs

Скорость восстановления индигенных микроорганизмов… Бифидобактерии

Лактобактерии

Эшерихии

КОЕ·г-1·сут-1

Кратность к контролю

КОЕ·г-1·сут-1

Кратность к контролю

КОЕ·г-1·сут-1

Кратность к контролю

Нативная культура («жидкий пробиотический комплекс»)

6,1.103

5,6

3,7.104

24,7

1,4.102

11,7

Нативные живые клетки

1,5.102

0,1

2,4.103

1,6

1,7.101

1,4

Инактивированные клетки

0,14 10

0,001

1,4 10

0,01

0,23.101

0,19

Надосадочная жидкость

6,9.105

627

4,4.106

2933

8,6.102

71,7

Жидкая питательная среда (контроль)

1,1.103

1,5.103

1,2.101

Биоряженка «Целебная радуга» (контроль)

1,2.103

1,1

2,2.104

14,7

1,1.102

9,2

Очевидно, что описанные положительные эффекты компонентов клеточной оболочки микроорганизмов и их экзометаболитов могут быть объяснены тем, что продукты жизнедеятельности микроорганизмов и структурные компоненты клеточной стенки характеризуются высокой питательной активностью и биоусвояемостью [42] и сообщают дополнительные преимущества полезной микрофлоре кишечника [23]. Таким образом, истинная конструктивность идеи профилактического и лечебного применения пробиотиков, по-видимому, стала наполняться новым содержанием [10]. Именно с этой точки зрения следует оценивать полученные нами результаты. Сами по себе гомопробиотические лактобактерии и бифидобактерии, выделенные от белых мышей линии BALB/c, по своему происхождению не являются чужеродными для конвенциональных белых мышей и поэтому способны приживаться в биопленке их кишечника. Получение на основе гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий жидких нативных культур («жидких пробиотических комплексов») позволило в опытах на конвенциональных белых мышах с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом выявить вклад как нативных культур, так и отдельных их компонентов (нативных и инактивированных микробных клеток, надосадочной жидкости, жидкой питательной среды) в восстановлении кишечной микрофлоры. В обобщенном виде восстановление кишечной микрофлоры выглядит следующим образом. Надосадочная жидкость нативных культур лактобактерий и бифидобактерий оказывает наиболее выраженное стимулирующее действие на кишечную микрофлору, обеспечивая по сравнению с дисбиотическим состоянием увеличение общего содержания микроорганизмов в 1 г фекалий на 4 порядка, а бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий — на 3-4 порядка. При этом скорость восстановления общего содержания микрофлоры в кишечнике животных под влиянием перорального введения надосадочной жидкости относительно контроля увеличивается до 6500 раз. Аналогичный стимулирующий эффект надосадочной жидкости установлен и в отношении восстановления численности лактобактерий, бифидобактерий и эшерихий собственной кишечной микрофлоры. В меньшей степени стимулирующий эффект на рост собственной микрофлоры кишечника выявлен у нативных культур

и нативных клеток лактобактерий и бифидобактерий (соответственно, на два и один порядок в сравнении с дисбиотическим состоянием на фоне введения гентамицина или по величине скорости восстановления общего содержания кишечной микрофлоры соответственно в 41,4-61,8 и 0,7-1,1 раза по сравнению с контролем). Инактивированные лактобактерии и бифидобактерии не оказывают положительного влияния на восстановление кишечной микрофлоры. Жидкая питательная среда по оказываемому эффекту сравнима с нативными живыми клетками лактобактерий и бифидобактерий: скорость увеличения общего содержания кишечной микрофлоры под влиянием нативных лактобактерий и бифидобактерий превышает контроль, соответственно, в 1,1 и 0,7 раза. Кисломолочный продукт биоряженка «Целебная радуга», содержащий лактобактерии и бифидобактерии, по эффективности восстановления собственной кишечной микрофлоры (в том числе скорости увеличения количества кишечной микрофлоры) белых мышей сравним с нативными культурами гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий, но уступает по этим показателям надосадочной жидкости. Таким образом, в прямых опытах на конвенциональных белых мышах с экспериментальным антибиотико-ассоциированным дисбактериозом впервые установлено, что основной вклад в эффективность пробиотических препаратов вносят продукты жизнедеятельности микроорганизмов — экзометаболиты, а микробные клетки, их продуцирующие, не участвуют в восстановлении микробиоценоза кишечника. Кроме того, чужеродные микробные клетки являются для макроорганизма мощной антигенной и аллергенной нагрузкой, выделяя при разрушении токсические субстанции (эндотоксин — ЛПС в случае грамотрицательных бактерий), что может привести к усугублению нарушений микробиоценоза кишечника и возникновению сопутствующих заболеваний [12, 46]. Можно без преувеличения говорить о том, что полученные результаты являются основой для экспериментально обоснованной разработки новых пробиотических препаратов, в состав которых войдут экзометаболиты микроорганизмов. В связи с этим открывается перспектива исследований, связанных с разработкой регламентированных питательных сред, обеспечивающих при выращивании пробиотических микро-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

188

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

организмов выработку и накопление в культуральной среде тех или иных экзометаболитов, проявляющих максимальную эффективность в коррекции дисбиотических нарушений в кишечнике. Документальное подтверждение значения микробных экзометаболитов, активно участвующих в восстановлении кишечной микрофлоры макроорганизма при различных дисбиотических состояниях, дает мощный импульс к развитию новых уникальных технологий выделения из бесклеточных фильтратов или супернатантов биологически активных экзометаболитов, перспективных для конструирования нового класса пробиотических препаратов, лишенных ряда недостатков, присущих современным пробиотикам и в целом пробиотикотерапии. Очевидно, что эти пробиотические препараты будут характеризоваться возросшей эффективностью при существенном снижении антигенной и аллергизирующей нагрузки на макроорганизм. Исчезнет необходимость в поддержании субнулевых температур для сохранения жизнеспособности микроорганизмов, на основе которых создаются современные пробиотики, что может повлиять на сроки хранения новых препаратов в сторону их увеличения. В конечном итоге появится возможность качественной стандартизации разрабатываемых пробиотиков на основе экзометаболитов по норме суточного потребления не живых микроорганизмов, а биологически активных химических соединений. Выводы 1. Из кишечного содержимого белых мышей линии BALB/c выделены чистые культуры гомопробиотических лактобактерий (L. plantarum) и бифидобактерий (B. bifidum), изучены их свойства и способность расти в жидкой питательной среде на основе ферментативного гидролизата мяса с добавлением дрожжевого экстракта, солей и стимуляторов роста. 2. Получены нативные культуры гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий («жидкие пробиотические комплексы») с концентрацией 2,6×109 КОЕ× мл-1 и 8,1×108 КОЕ×мл-1 соответственно, использованные для сравнительной оценки эффективности самих нативных культур и их компонентов в коррекции нарушений микробиоценоза кишечника конвенциональных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом. 3. Наиболее существенное положительное влияние на восстановление кишечной микрофлоры конвенциональных белых мышей оказывает надосадочная жидкость, освобожденная центрифугированием нативных культур от клеток лактобактерий и бифидобактерий. 4. Скорость восстановления общего содержания микрофлоры в кишечнике животных под воздействием перорального ведения надосадочной жидкости относительно контроля возрастает до 6500 раз. Аналогичный стимулирующий эффект надосадочной жидкости установлен и в отношении восстановления численности лактобактерий, бифидобактерий и эшерихий собственной кишечной микрофлоры животных. 5. Полученные результаты являются научной базой экспериментально обоснованной разработки биотехнологий нового класса стандартизованных пробиотических препаратов на основе биологически активных микробных экзометаболитов, лишенных ряда недостатков, присущих современным пробиотическим препаратам, содержащим живые, в том числе лиофилизированные микроорганизмы. ЛИТЕРАТУРА 1. Воробьев А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбактериозы — актуальная проблема медицины. — Вестн. РАМН; 1997; (3): 4-7.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

2. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры. — Вестн. РАМН; 1997; (3): 7-10. 3. Парфенов А.И. Клинические проблемы дисбактериоза. — Рос. гастроэнтерол. журнал; 1999; (4): 49-55. 4. Воробьев А.А., Бондаренко В.М., Лыкова Е.А., Григорьев А.В., Мацулевич Т.М. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками. — Вестн. РАМН; 2004; (2): 13-17. 5. Маев И.В., Самсонов А.А. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Consilium medicum 2008; 9(7): 44-50. 6. Tillman R., King C., Toskes P. Continued experience with the xylose breath test: Evidence that the small bowel culture as a gold standart for bacterial overgrowth may be tarnished. Gastroenterology 1981; 80: 1304. 7. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Зверков И.В., Чичерин И.Ю. Дисбактериоз кишечника (понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции). Современные возможности пребиотической терапии: учебно-методическое пособие для врачей и курсантов циклов усовершенствования врачей. — М., ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации; 2010; 50 с. 8. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91599.11.0004-2003), утвержден Приказом № 231 МЗ РФ от 09.06.2003 г. — М., 2003. 9. Грачева Н.М., Ардатская М.Д., Аваков А.А., Соловьева А.И. Сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности современных про- и пребиотических препаратов в коррекции дисбиотических нарушений желудочно-кишечного тракта: отчет о клиниколабораторном исследовании. — М.: Московский НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского; 2010; 23 с. 10. Lebenthal E., Lebenthal Y. Пробиотики: концепция лечебного применения, ожидающая своего признания. — Журн. микробиол.; 2003; (4): 88-90. 11. Шендеров Б.А., Манвелова М.А. Пробиотики и функциональное питание. Микроэкологические аспекты. Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека. — Материалы Всероссийской конференции с международным участием; 21-23 апреля 1999 г.; М., 1999; 23-24. 12. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3 т. — Том 3: Пробиотики и функциональное питание. — М.: ГАРАНТЪ, 2001; 289 с. 13. Долинов К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов. — М.: Медицина, 1969; 152-219. 14. Малахов Ю.А. Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека. — Материалы Всероссийской конференции с международным участием; 21-23 апреля 1999 г.; М.; 1999; с. 110. 15. Козьминых Ю.В., Малков А.В., Марков А.В. Подбор и конструирование питательных сред для производства жидких пробиотиков. Сборник материалов Международной научно-практической конференции, посвященной памяти Г.И. Гончаровой «Пробиотические микроорганизмы — современное состояние вопроса и перспективы использования». — Москва. 2002; 77-78. 16. Глушанова Н.А. Экспериментальное обоснование новых подходов к коррекции микробиоценоза кишечника: дис. д-ра мед. наук: защищена в 2006 г. — М., 2006; 260 с. 17. Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника и их коррекция кисломолочными продуктами, приготовленными с использованием индигенных микроорганизмов: автореф. дис. … канд. мед. наук: защищена в 1993 г. — М., 1993; 24 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Ñ.À. ÂÈ×ÊÀÍÎÂÀ, Í.Ì. ÊÐÓÒÈÊÎÂÀ ÂÍÈÈ ëåêàðñòâåííûõ è àðîìàòè÷åñêèõ ðàñòåíèé ÐÀÑÕÍ, ã. Ìîñêâà

189 УДК 615.244

Ñèëèìàð — ñîâðåìåííûé ðîññèéñêèé ãåïàòîïðîòåêòîð ðàñòèòåëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ (äàííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé)

Âè÷êàíîâà Ñåðàôèìà Àëåêñàíäðîâíà äîêòîð áèîëîãè÷åñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, ãëàâíûé íàó÷íûé ñîòðóäíèê 117216, ã. Ìîñêâà, óë. Ãðèíà, ä. 7, òåë. (495) 388-55-09

S.A. VICHKANOVA, N.M. KRUTIKOVA Institute of Medicinal and Aromatic Plants of RAAS, Moscow

Silimar — modern russian hepatoprotector plant origin (data experimental studies)

Рост ряда заболеваний гепатобилиарной системы связывается сегодня с действием чужеродных токсических веществ. Среди негативных агентов, приводящих к нарушению функцию печени, можно выделить алкоголь, лекарственные препараты, органические растворители, соли тяжелых металлов. Кроме того, наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваний печени вирусной этиологии. Общим патогенетическим механизмом при заболеваниях печени являются нарушения барьерной и матриксной функции мембран гепатоцитов и их дальнейшее повреждение вследствие активации перекисного окисления липидов. Специфические лекарственные препараты используются для лечения лишь некоторых форм хронических заболеваний печени (например, α-интерферон для лечения хронических вирусных гепатитов). Поэтому все возрастающее значение в лечении хронических заболеваний печени приобретают лекарственные средства растительного происхождения, которые благодаря их мембраностабилизирующим, спазмолитическим, антиоксидантным свойствам могут применяться как универсальные гепатопротекторы при различных заболеваниях печени. Лекарственный препарат растительного происхождения — СИЛИМАР, разработанный Всероссийским институтом лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР), содержит оптимальную терапевтическую дозу и по стоимости курса лечения является одним из самых экономичных гепатопротекторных средств.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА СИЛИМАР — очищенный сухой экстракт, получаемый из плодов расторопши пятнистой (Silibum marianum L), содержащий флаволигнаны (силибин, силидианин, силикристин и др.), а также другие флавоноиды — 100 мг в одной таблетке. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СИЛИМАР оказывает выраженное гепатозащитное действие: подавляет нарастание индикаторных ферментов, тормозит процессы цитолиза, препятствует развитию холестаза. У больных с диффузными поражениями печени, в том числе алкогольного генеза, СИЛИМАР нормализует функциональноморфологические показатели гепатобилиарной системы, клинические показатели. СИЛИМАР обладает рядом свойств, обусловливающих его защитное действие на печень при воздействии различных повреждающих агентов. Он проявляет антиоксидантные и радиопротекторные свойства, усиливает детоксицирующую и внешнесекреторную функцию печени, оказывает спазмолитическое и небольшое противовоспалительное действие. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СИЛИМАРА СИЛИМАР тормозит проникновение токсинов в клетки печени, а также вызывает физико-химическую стабилизацию клеточной мембраны гепатоцитов, тем самым предотвращая выход из клетки ферментов и других веществ.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

190

Одним из общих патогенетических звеньев негативного воздействия различных этиологических факторов (токсические вещества, алкоголь, лекарства, вирусы и др.), вызывающих хроническую патологию печени, является усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). При этом образуется большое количество свободных радикалов, которые вступают в реакции с ненасыщенными жирными кислотами, белками, ферментами и приводят к начальным молекулярным изменениям в клетках. В результате происходит повреждение мембран гепатоцитов, инфильтрация портальных трактов, отек синусоидов, что ведет к нарушению внутрипеченочного кровообращения и циркуляторной гипоксии. Антиоксидантный эффект СИЛИМАРА обусловлен взаимодействием силибина со свободными радикалами в печени и преобразованием их в менее токсичные соединения. Тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур. СИЛИМАР ускоряет регенерацию клеток печени за счет активации РНК-полимеразы. ДАННЫЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СИЛИМАРА Исследование гепатопротекторного действия СИЛИМАРА В остром эксперименте при одноразовом введении тетрахлорметана СИЛИМАР в дозе 100 мг/кг отчетливо снижал показатели синдромов цитолиза и холестаза (рис. 1).

Рисунок 1. Влияние СИЛИМАРА на активность аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови у крыс при одноразовом введении тетрахлорметана

Е/л 800 700

Интактные животные

600

Контроль

500 400

‘3 (58) май 2012 г. Рисунок 2. Влияние СИЛИМАРА на активность щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтрансферазы в сыворотке крови крыс с токсическим гепатитом, вызванным трехразовым введением тетрахлорметана Щелочная фосфатаза

Гамма-глутамилтрансфераза

Е/л 500

Е/л

30 450

400

350 300

сутки Контроль

сутки

СИЛИМАР

ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИОКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ СИЛИМАРА СИЛИМАР обладает антиоксидантной активностью, о чем свидетельствуют эксперименты, проведенные в лабораторных условиях в опытах in vitro. СИЛИМАР подавляет индуцированное перекисное окисление липидов, причем эффект препарата возрастает с увеличением его концентрации в гомогенате печени. ИССЛЕДОВАНИЕ ЖЕЛЧЕГОННОГО ДЕЙСТВИЯ СИЛИМАРА СИЛИМАР увеличивает желчевыделительную функцию печени. Так, в эксперименте, в дозе 50 мг/кг СИЛИМАР увеличивает выделение желчи на 31,6% и 26,3% за 1-й и 2-й часы сбора желчи соответственно. Карсил увеличивает выделение желчи отчетливо в 1-й час после введения (37,5%). Однако ко 2-му часу выделение желчи уменьшается и составляет только 18% от исходного фона (рис. 3).

СИЛИМАР

300 200 100

Рисунок 3. Влияние СИЛИМАРА на интенсивность желчеотделения у крыс Мл/100 г

0,25

0,2 СИЛИМАР

0,15 В хроническом эксперименте введение СИЛИМАРА в дозе 100 мг/кг в течение 21 дня оказывало протекторное действие. Так на 7-й день эксперимента наиболее выраженное торможение нарастания активности характерно для АЛТ и АСТ составило 54,8%. На 14-й день это замедление составило 66% от исходного фона для АЛТ и несколько меньшее замедление наблюдалось для АСТ. Исследования показали, что введение животным СИЛИМАРА вызывает отчетливое (на 33-60%) дозозависимое снижение активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) в сыворотке крови (рис. 2). Что касается щелочной фосфатазы, то наиболее выраженные изменения активности отмечали на 7-й день эксперимента. Таким образом, гепатопротекторное действие препарата проявляется как при остром, так и при хроническом гепатите у крыс.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

0,1

Карсил

0,05 0

Контроль

3 Час, (после введения)

ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СИЛИМАРА Установлено, что СИЛИМАР по показателям токсичности при однократном внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении животным относится к категории малотоксичных веществ.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г. В терапевтических дозах СИЛИМАР не оказывает повреждающего действия на основные органы и системы организма животных. При изучении аллергенности СИЛИМАРА на морских свинках и мышах выявлено, что препарат может вызывать аллергические реакции немедленного типа, что следует учитывать при назначении СИЛИМАРА больным. ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СИЛИМАРА Клинические учреждения ► Кафедра гастроэнтерологии ММСИ им. Н.А. Семашко ► Отделение гастроэнтерологии больницы № 23 ► Отделение гастроэнтерологии больницы № 61 ► Отделение гастроэнтерологии больницы № 51 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ СИЛИМАР исследовали в 1 лекарственной форме: ► таблетки по 0,1 г ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ Клинические исследования СИЛИМАРА проводились при следующих нозологиях: хронический персистирующий гепатит, жировая дистрофия печени (алкогольного генеза и медикаментозной этиологии), хронический холецистит, хронический гепатит с синдромом холестаза (вирусный, алкогольный, смешанный, криптогенный, холестатический, холангиогенный), дискинезия желчевыводящих путей по гипомоторному типу.

Рисунок 4. Положительная динамика при лечении СИЛИМАРОМ хронического персистирующего гепатита

191

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ СИЛИМАРОМ У ВЗРОСЛЫХ Эффективность СИЛИМАРА при лечении хронического персистирующего гепатита В результате применения СИЛИМАРА у больных хроническим персистирующим гепатитом показана отчетливая положительная динамика функциональных проб печени, выявленная по данным пигментного обмена, холестаза, цитолитического и мезенхимального синдромов. СИЛИМАР применяли в дозе 1-2 таблетки (0,1-0,2 г) 4 раза в день за 30 минут до еды. Средняя продолжительность лечения — 2 недели (от 11 до 22 суток). В процессе лечения СИЛИМАРОМ наблюдали исчезновение болевых ощущений в правом подреберье, пальпаторных признаков заболевания, уменьшение недомогания и общей слабости, выраженное положительное воздействие на аппетит, повышение толерантности к пищевым нагрузкам, исчезновение горечи во рту (рис. 4).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ СИЛИМАРОМ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗА Обследовано 25 больных в возрасте от 20 до 70 лет (вирусный гепатит — 7 человек, алкогольный — 8, смешанный — 3, криптогенный — 2, холестатический — 3, холангиогенный — 2). Курс терапии составил 1 месяц. СИЛИМАР назначался в дозе 600 мг (2 таблетки 3 раза в сутки до еды). После лечения тяжесть или боли в правом подреберье, тошнота исчезли в срок от 6 до 8 дней, кожный зуд в срок от 15 до 20 дней. Показатели синдрома цитолиза (АСТ, АЛТ) снизились до цифр, превышающих норму в 1,2 раза, причем исходно АЛТ была выше в 1,8, а АСТ — в 2,1 раза. Тенденция к нормализации АЛТ и АСТ происходила у 50-60% больных при всех этиологических формах хронического гепатита (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика показателей цитолиза на фоне лечения СИЛИМАРОМ при хроническом гепатите с синдромом холестаза

100 80

Эффект, %

100 80

49,9

81,3

69,9

49,5

40 20

0 1

ПОКАЗАТЕЛИ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ: 1. уменьшение тяжести в правом подреберье 2. уменьшение болевого синдрома 3. исчезновение синдрома желудочной диспепсии 4. исчезновение синдрома кишечной диспепсии 5. исчезновение синдрома желчной диспепсии 6. повышение толерантности к пищевым продуктам 7. устранение явлений гиперацидизма

АЛТ

АСТ

До лечения После лечения

Такие показатели синдрома холестаза как холестерин — ХС, триглицериды — ТГ, щелочная фосфатаза — ЩФ полностью пришли к норме, а билирубин и гаммаглутаматтранспептидаза — ГГТ снизились до цифр, превышающих норму в 1,4 и в

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

192

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

2,1 раза; причем исходно они превышали норму в 3,1 и 5,4 раза (рис. 6, 7).

Рисунок 6. Динамика отдельных показателей синдрома холестаза на фоне лечения СИЛИМАРОМ при хроническом гепатите с синдромом холестаза

Е/л 500

426,4

400

До лечения После лечения

279 (норма)

300

217,6

200

83,4 (норма)

100 0

Рисунок 7. Динамика показателей биохимии крови при лечении СИЛИМАРОМ хронического гепатита с синдромом холестаза

‘3 (58) май 2012 г. Таким образом, клинические исследования показали, что СИЛИМАР стимулирует выделение желчи и нормализует сокращение желчного пузыря, регулирует активность ферментов желчных протоков (ЩФ, ГГТ), снижает уровни общего билирубина, ХС, ТГ, что свидетельствует о выраженном гепатозащитном действии.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ СИЛИМАРОМ У ДЕТЕЙ Эффективность лечения СИЛИМАРОМ дискинезии желчевыводящих путей Клинические исследования проведены у детей с диагнозом: дискинезия желчевыводящих путей (ДЖВП) с холестазом и ДЖВП с дисхолией. СИЛИМАР принимался в течение 40 дней по 1 таблетке 4 раза в день, за 30 минут до еды. Побочных эффектов во время и после лечения не отмечено. После 3 недель терапии значительно уменьшились клинические проявления у всех детей. Контрольная биохимия крови пришла к норме через месяц. На скрининговой УЗИ Sono-Site после 4 недель терапии желчные ходы не визуализируются, а осадок желчи в желчевыводящих путях у всех детей полностью растворился (рис. 9).

Рисунок 9. Эффективность лечения СИЛИМАРОМ дискинезии желчевыводящих путей у детей Эффект, % 100

80 До лечения

70 60

После лечения

80 60

О.билирубин

ХС

ТГ

О.белок

Альбумины

Глобулины

Изучение моторной функции желчного пузыря показало, что после терапии СИЛИМАРОМ произошла нормализация функции желчного пузыря у 67% больных, исходно имевших гипомоторную дискинезию (рис. 8).

Показатели клинической эффективности: 1. исчезновение болей или тяжести в правом подреберье 2. уменьшение астено-вегетативных проявлений 3. исчезновение горечи во рту 4. устранение тошноты 5. устранение запоров 6. устранение осадка желчи в желчевыводящих путях

Рисунок 8. Динамика функции желчного пузыря на фоне лечения СИЛИМАРОМ при гипомоторной дискинезии

% (к исходному)

До лечения

20 10 0

Объем желчного пузыря после желчегонного завтрака

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

После лечения

ПЕРЕНОСИМОСТЬ СИЛИМАРА У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ Исследования показали хорошую переносимость СИЛИМАРА в таблетках: как у взрослых больных, так и у пациентов детского возраста не наблюдалось каких-либо токсических проявлений общего или местного, в том числе аллергизирующего характера.

‘3 (58) май 2012 г. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Данные клинических исследований показали высокую эффективность СИЛИМАРА в качестве гепатопротекторного средства при заболеваниях гепатобилиарной системы по сравнению со многими другими гепатозащитными препаратами. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ СИЛИМАР применяют при: ► токсических поражениях печени: ● лекарственных ● алкогольных ● пищевых ● галогенсодержащими углеводородами ● соединениями тяжелых металлов ► хронических воспалительных заболеваниях печени (гепатитах, в том числе вирусных) ► цирротических и предцирротических состояниях (в составе комплексной терапии) ► поражениях печени при профессиональных заболеваниях (химическое производство) ► абстинентном синдроме СИЛИМАР принимают внутрь по 1-2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения — от 25 дней до 1,5 месяца. При необходимости курс лечения повторяют через 1-3 месяца. Поддерживающая доза — 1 таблетка 3 раза в день за 30 минут до еды. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Индивидуальная непереносимость к компонентам препарата. ФОРМА ВЫПУСКА И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ Выпускается в таблетках по 0,1 г в контурно-ячейковой упаковке по 30 таблеток. Хранить в сухом, защищенном от света месте.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

193

ПРЕИМУЩЕСТВА СИЛИМАРА ► содержит оптимальную терапевтическую дозу (содержание в 1 таблетке 100 мг активного вещества обеспечивает терапевтический эффект) ► может применяться в течение длительного времени ► нетоксичен ► доступен по цене ► экономичен по стоимости курса лечения ЛИТЕРАТУРА 1. Okanoueetal Т. Interferon therapy lowers the rate of progression to hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis С but not significantly in an advansed stage: a retrospective study in 1148 patients. J. Hepatol. 30: 653-659 1999. 2. Saba P., Galeone F., Salvadorini F. et al. Therapeutische Wirkung von Silimarin bet duroh Psyhopharmaka vezursachten chronischen Hepatopatien. Gazz. raed. Ital. 1976? 135 (4), 236-251. 3. Wisemann R. Physical interaction ofsilymarin components with synthetic monolayers. In: Aktuelle Hepatologie. Int. Synip., 1978, Koln, Hans. Verl-Kantor, Lubeck, 1979. 4. Campos R., Garrido A., Giuerra'R'., Valenruela A. Sylibinin dihemisuccinateprotects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. Planta Medica, 1989, 55, 417-419. 5. Feher j., Cromos G. Alkoholbeclingte Leberer Krankungen. Bei Zirrhoseje trt hohere Uberlebens. Chance. Arte. Praeis., 1990, 42(11), 16-18. 6. Ferenci P., Dracosics В ., Dittrich H. et al. Randomized controlled trial ofsilimarin treatment in patients wih cirrhosis of the liver. J. Hepatol., 1989, 9, 105-113. 7. Salmi H.A., Sarna S. Effect ofsilimarin on chemical fuctional and morphological alterations of the liver. Scand. J. Gastroenterol., 1982, 17, 517-521. 8. Niederrau C. U. Эссенциальные фосфолипиды в лечении хронических гепатитов В и С: результаты мультицентровых исследований / В сб. «Современные аспекты мембранной терапии печени». 13-15, 1998.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ßÏÎÍÑÊÈÅ Ó×¨ÍÛÅ ÍÀÓ×ÈËÈÑÜ ËÎÂÈÒÜ ÂÈÐÓÑ ÃÅÏÀÒÈÒÀ Á ÍÀÍÎÒÐÓÁÊÀÌÈ ßïîíñêèå èññëåäîâàòåëè èç óíèâåðñèòåòà ×óî (Chuo University) â Òîêèî ðåàëèçîâàëè òåõíèêó ïîñòðîåíèÿ íàíîòðóáîê èç áåëêîâ äëÿ ïðèìåíåíèÿ èõ â ìåäèöèíå. Òåðìèí «íàíîòðóáêè» îáû÷íî èñïîëüçóåòñÿ ïðè îáîçíà÷åíèè ïîëûõ öèëèíäðè÷åñêèõ óãëåðîäíûõ ñòðóêòóð. Íî êîìàíäà âî ãëàâå ñ Òåðþóêè Êîìýòñó (Teruyuki Komatsu) ðàçâèëà òåõíèêó ïîñòðîåíèÿ êðîøå÷íûõ òðóá÷àòûõ ñòðóêòóð èç åñòåñòâåííûõ áåëêîâ â ïðîòèâîïîëîæíîñòü óãëåðîäó. Òåïåðü, îíè [ó÷¸íûå] ïîêàçûâàþò, ÷òî ýòè «óìíûå» íàíîòðóáêè ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ, ÷òîáû âûáîðî÷íî óëîâèòü èíôåêöèîííûå âèðóñíûå ÷àñòèöû. Ïî ñëîâàì ãîñïîäèíà Êîìàöó, íàíîòðóáêè ñîñòàâëåííûå èç áåëêîâ, [âêëþ÷àÿ] ôåðìåíòû è àíòèòåëà, óíèêàëüíû. Òðóáêè ñîñòîÿò â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè èç ÷åëîâå÷åñêîãî ñûâîðîòî÷íîãî àëüáóìèíà, ãëàâíîãî ïëàçìåííîãî áåëêà â ÷åëîâå÷åñêîé êðîâè, à ïîòîìó àáñîëþòíî áåçîïàñíû äëÿ ìåäèöèíñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ. Îíè ñîçäàíû çàïîëíåíèåì øàáëîíà ïîëèêàðáîíàòà, ïîñëîéíî ïåðåìåæàþùèìñÿ ñ ïîëèìåðàìè è áåëêàìè. Äëÿ äåìîíñòðàöèè âîçìîæíîñòè ïðèìåíåíèÿ ñâîèõ íàíîòðóáîê â ìåäèöèíå, èññëåäîâàòåëè ïîêðûëè òðóáêè âíóòðè ñëîåì àíòèòåë ê ïîâåðõíîñòíîìó àíòèãåíó âèðóñîâ ãåïàòèòà B. Â ðåçóëüòàòå ëàáîðàòîðíîãî ýêñïåðèìåíòà ó÷¸íûå ñìîãëè âûáîðî÷íî óäàëèòü áîëåå 99% âèðóñà èç ìàòåðèàëà, ñîäåðæàùåãî äðóãèå, íåèíôèöèðîâàííûå ÷àñòèöû, ñîáðàííûå èç âèðóñíûõ áåëêîâ. Èçîáðàæåíèÿ ýëåêòðîííîãî ìèêðîñêîïà ïîêàçàëè, ÷òî ÷àñòèöû óëàâëèâàþòñÿ ïîðàìè òðóá è îáåçâðåæèâàþòñÿ. Ïîëó÷àåòñÿ, òàêàÿ ñèñòåìà — òðóáêè îòëàâëèâàþò âèðóñ êàê ñèòî, à ïîòîì óíè÷òîæàþò åãî âíóòðè. Îäèí ìèíóñ — ýòî ïàññèâíîå î÷èùåíèå. Ò.å. âèðóñ íàäî êàê-òî çàñòàâèòü ïîïàñòü â ýòè òðóáêè, ïðîâåäÿ êðîâü ÷åðåç ñèòî. È â ïðîöåññå òàêîãî îòñåèâàíèÿ âîçìîæåí âðåä èç-çà îòëîâà âîîáùå âñåãî, ÷òî áîëüøå äèàìåòðà ýòèõ òðóáîê, à âåäü ñðåäè òàêîãî ìàòåðèàëà ìîãóò áûòü è ïîëåçíûå êëåòêè. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

194

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

À.Ñ. ÅÐÄßÊÎÂÀ, È.Þ. ×È×ÅÐÈÍ, È.À. ËÓÍÄÎÂÑÊÈÕ, È.Ï. ÏÎÃÎÐÅËÜÑÊÈÉ Âÿòñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò, ã. Êèðîâ ÎÎÎ «ÌåäÑòàð», ã. Ñåðãèåâ Ïîñàä

УДК 615.241

Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îöåíêà ëèìôîöèòîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ áèôèäîáàêòåðèé è ëàêòîáàêòåðèé

Åðäÿêîâà Àííà Ñåðãååâíà àñïèðàíò áèîëîãè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà 610000, ã. Êèðîâ, óë. Ìîñêîâñêàÿ, ä. 36, òåë. (98332) 32-16-50, e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru

Представлены результаты экспериментальной оценки лимфоцитотоксического действия пробиотических микроорганизмов бифидобактерий и лактобактерий, входящих в состав сертифицированных пробиотических препаратов «Бифидобактерин» и «Лактобактерин», на лимфоциты морских свинок. В экспериментах использовали регидратированные культуры бифидобактерий и лактобактерий. Выделение фракции лимфоцитов из крови морских свинок для постановки лимфоцитотоксического теста проводили согласно санитарным правилам СП 3.3.2.561-96. Выраженность повреждения лимфоцитов оценивали в баллах и путем подсчета цитотоксического индекса. Результаты экспериментов свидетельствуют о подверженности лимфоцитов морских свинок цитолизу под воздействием больших доз пробиотических микроорганизмов бифидобактерий и лактобактерий, превышающих суточные дозы, рекомендованные инструкциями по медицинскому применению сертифицированных пробиотических препаратов «Бифидобактерин» и «Лактобактерин», что выводит реакцию лимфоцитов за пределы физиологической нормы. С учетом полученных результатов при заместительной терапии нежелательно рекомендовать пациентам с дисбиотическими нарушениями микрофлоры кишечника повышать суточные дозы пробиотиков для достижения выраженного пробиотического эффекта. Ключевые слова: пробиотики, бифидобактерии, лактобактерии, лимфоциты, лимфоцитотоксический тест, морские свинки.

A.S. ERDYAKOVA, I.YU. CHICHERIN, I.A. LUNDOVSKIKH, I.P. POGORELSKY Vyatka State University, Kirov LLC «MedStar», Sergiev Posad

Experimental evaluation of the lymphocytotoxic effect of bifidobacteria and lactobacilli Results of the experimental evaluation of the lymphocytotoxic effect of probiotic microorganisms bidfidobacteria and lactobacilli, are part of the certified probiotic preparations Bifidumbacterin and Lactobacterin, on lymphocytes of guinea pigs are presented. Rehydrated cultures of bifidobacteria and lactobacilli were used in the experiments. Isolation of the fraction of lymphocytes for lymphocytotoxic test was carried out according to the sanitary rules SP 3.3.2.561-96. Intensity of damage to lymphocytes was assessed by counting the points and the cytotoxic index. The experimental results indicate exposure of lymphocytes of guinea pigs to cytolysis under the influence of large doses of probiotic bifidobacteria and lactobacilli, exceeding the daily doses recommended by the instructions on the medical use of the certified probiotic preparations Bifidobacterin and Lactobacterin that displays the reaction of lymphocytes beyond the physiological norm. In view of the results obtained when substitution therapy is not desirable to recommend that patients with dysbiotic disorders in intestinal microflora increase daily doses of probiotics to achieve pronounced probiotic effects. Keywords: probiotics, bifidobacteria, lactobacilli, lymphocytes, lymphocytotoxic test, guinea pigs.

Введение Развивая идею И.И. Мечникова о том, что нормальная микрофлора не является оптимальной и может быть как полезной, так и вредной, В.М. Бондаренко и В.Г. Петровская

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

относят представителей нормальной микрофлоры к условнопатогенным микроорганизмам [3]. Обладая определенными механизмами приживления, они способны вызывать заболевание при снижении иммунитета. Именно на иммунную

‘3 (58) май 2012 г. систему падает главная нагрузка по устранению нарушений гомеостаза, вызванных бактериальным антигенным воздействием. Известно, что положительный эффект пробиотиков, сконструированных зачастую на основе микроорганизмов, выделенных из нормальной кишечной микрофлоры, даже при длительном применении носит транзиторный характер, а порой и полностью отсутствует [1, 4]. В то же время в инструкциях по медицинскому применению сертифицированных препаратов «Бифидумбактерин» и «Лактобактерин» есть рекомендации по увеличению доз принимаемых препаратов в 5 раз с профилактической целью и в 5-10 раз при воспалительных заболеваниях. С учетом изложенного представляется целесообразным изучить влияние пробиотических микроорганизмов бифидобактерий и лактобактерий на иммунную систему в эксперименте с использованием лимфоцитотоксического теста. Данный тест [5, 6, 9] с небольшими вариациями используется как в научных исследованиях, так и при оценке иммунобиологической безопасности вакцин. Цель исследования Цель исследования состоит в экспериментальной оценке лимфоцитотоксического действия бифидобактерий и лактобактерий на лимфоциты морских свинок с использованием лимфоцитотоксического теста. Материалы и методы исследования В экспериментах использовали пробиотические микроорганизмы, входящие в состав коммерческих препаратов «Бифидумбактерин» (серия 315-6, производство ФГУП «НПО «Микроген», Россия), «Лактобактерин» (серия 15/6 производство ФГУП «НПО «Микроген», Россия). Согласно инструкции по медицинскому применению, препарат «Бифидумбактерин сухой» создан на основе бифидобактерий B. bifidum 1, а препарат «Лактобактерин сухой» — на основе лактобактерий L. plantarum SP-A3. В одной дозе лиофилизата препарата «Бифидумбактерин» содержится не менее 1×107 живых бифидобактерий, а в одной дозе лиофилизата препарата «Лактобактерин» не менее 2×109 живых лактобактерий. В работе использовали: гепарин 5000 ЕД×мл-1, ОАО «Синтез Курган», Россия; фиколл, ПанЭКО, Россия; верографин, Спофа: Фарм-Группа, Чехия; трипановый синий, ДИА-М, Россия. Выделение фракции лимфоцитов для постановки лимфоцитотоксического теста проводили согласно санитарным правилам СП 3.3.2.561-96 [5]. Для выделения фракции лимфоцитов использовали кровь прошедших акклиматизацию морских свинок массой 250-300 г, беспородных, обоего пола. Выраженность повреждения лимфоцитов оценивали в баллах (таблица 1) и путем подсчета цитотоксического индекса (ЦТИ) по приведенной ниже формуле [5]. При постановке лимфоцитотоксического теста были использованы регидратированные культуры бифидобактерий и лактобактерий. Постановку лимфоцитотоксического теста осуществляли в полистироловых планшетах. В лунки панели планшета вносили 0,1 мл взвеси лимфоцитов, в которой предварительно определяли их концентрацию, составившую 4·106 кл×мл-1, а также процент нежизнеспособных лимфоцитов при окраске трипановым синим. В последующем в лунки, содержащие суспензии лимфоцитов, вносили по 0,1 мл суспензии бифидобактерий и лактобактерий в соответствующих концентрациях. Планшеты с заполненными лунками инкубировали в термостате при температуре 37°С в течение 30 минут. По оконча-

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

195

нии инкубации в каждую лунку планшета добавляли рабочий раствор трипанового синего. Через 20-30 секунд взвесь из лунки помещали в счетную камеру Горяева для определения количества погибших лимфоцитов.

Таблица 1. Выраженность повреждения лимфоцитов [6] Число погибших клеток, процент

Балл

Результат

0-10

Отрицательный

11-20

Сомнительный

21-50

Слабо положительный

51-80

Положительный

81-100

Резко положительный

ЦТИ = 100 ×

% погибших клеток в опыте − % погибших клеток в контроле 100 − % погибших клеток в контроле

Выбор доз пробиотических микроорганизмов был осуществлен на основании предварительного изучения их иммуномодулирующего действия при продолжительном (2 недели) пероральном поступлении в организме морских свинок в тесте спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК) [9, 10]. Обработку результатов исследования проводили согласно рекомендациям, изложенным в руководстве И.П. Ашмарина и А.А. Воробьева [2]. Результаты исследования В предварительных опытах изучения иммуномодулирующего действия пробиотических микроорганизмов бифидобактерий и лактобактерий было установлено, что их пероральное введение морским свинкам в дозах 1·104 и 1·105 бактерий не вызывало достоверного усиления розеткообразования в опыте в сравнении с контролем (количество Т-розеток в опыте соответственно вводимым дозам бактерий — 25,5 % и 27,1 % против 27,0 % в контроле). С учетом результатов теста спонтанного розеткообразования для постановки лимфоцитотоксического теста были определены следующие дозы бактерий (КОЕ в 1 мл суспензии): для бифидобактерий — 1·105; 2,6·106; 1,3·107; 2,6·107; 2,6·108; для лактобактерий — 1·105; 5,3·108; 2,6·109; 5,3·109; 5,3·1010. Дозы бифидобактерий 2,6·106 КОЕ и лактобактерий 5,3·108 КОЕ являются суточными дозами для морских свинок и использованы нами в качестве контролей. Оценочные показатели лимфоцитотоксического теста с бифидобактериями и лактобактериями представлены в таблицах 2 и 3. Данные, представленные в таблицах 2 и 3, свидетельствуют о подверженности лимфоцитов морских свинок цитолизу под воздействием больших доз пробиотических бактерий, превышающих суточные дозы, рекомендованные инструкциями по медицинскому применению пробиотических препаратов. Некоторое увеличение числа погибших лимфоцитов наблюдается при их инкубировании с бифидобактериями и лактобактериями в рекомендованных суточных дозах (соответственно 11 и 19%, при ЦТИ 4,5 и 13,1).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

196

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 2. Результаты лимфоцитотоксического теста с бифидобактериями

Определяемый показатель

Антилимфоцитарная активность бифидобактерий из бактериальных суспензий в концентрациях … КОЕ×мл-1, ( x ±I95) 1∙105

2∙106

1,3∙107

2,6∙107

2,6∙108

Число погибших лимфоцитов, процент

7±2

11±3

20±5

69±8

98±10

ЦТИ

0,21

4,5

14,2

66,7

97,8

Примечание — Оценочный балл для концентрации 1·105 — 1 (результат отрицательный), для концентрации 2·106 — 2 (результат сомнительный), для концентрации 1,3·107 — 2 (результат сомнительный), для концентрации 2,6·107 — 6 (результат положительный), для концентрации 2,6·108 — 8 (результат резко положительный)

Таблица 3. Результаты лимфоцитотоксического теста с лактобактериями

Определяемый показатель

Антилимфоцитарная активность лактобактерий из бактериальных суспензий в концентрациях … КОЕ×мл-1, ( x ±I95) 1∙105

5,3∙108

2,6∙109 5,3∙109 5,3∙1010

Число погибших лимфоцитов, процент

8±3

19±6

51±8

85±9

99±10

ЦТИ

1,3

13,1

47,4

83,9

98,9

Примечание — Оценочный балл для концентрации 1·105 — 1 (результат отрицательный), для концентрации 5,3·108 — 2 (результат сомнительный), для концентрации 2,6·109 — 6 (результат положительный), для концентрации 5,3·109 — 8 (результат резко положительный), для концентрации 5,3·1010 — 8 (результат резко положительный) Обсуждение результатов С расширением спектра используемых в клинической практике пробиотических препаратов стали появляться сведения о том, что принципы современного подхода к заместительной терапии, состоящие в применении больших доз пробиотиков длительными курсами (в течение 3-6 месяцев), могут быть причиной недостаточной эффективности лечения дисбиотических состояний и возникновения побочных эффектов применения пробиотиков [4]. Неудачи заместительной терапии пробиотиками, по данным А.И. Хавкина и Н.С. Жихаревой [8], обусловлены недостаточной изученностью механизмов взаимодействия пробиотических микроорганизмов и индигенной микрофлоры с иммунной системой хозяина. Парентеральное введение большого количества микроорганизмов приводит к развитию макрофагальной реакции, что особенно выражено на начальном этапе процесса иммунизации. Однако длительное использование высоких доз пробиотических микроорганизмов приводит к истощению адаптационных резервов организма хозяина [7] и снижению (или отсут-

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г. ствию) эффективности пробиотикотерапии при длительных курсах [4]. Из представленных в таблицах 2 и 3 данных следует, что при регламентированной суточной дозировке пробиотиков реакция лимфоцитов морских свинок находится в допустимых пределах, не позволяющих считать эту реакцию патологической. Увеличение концентрации пробиотических микроорганизмов в реакционной смеси с лимфоцитами, превосходящей суточную дозу в 5, 10 и 100 раз, сопровождается прогрессирующим увеличением числа погибших лимфоцитов и ростом значений цитотоксических индексов. Балльная оценка числа погибших лимфоцитов позволяет считать результаты лимфоцитотоксического теста как положительные и резко положительные (особенно в случае с лактобактериями), а саму реакцию лимфоцитов, контактирующих с большими дозами пробиотических микроорганизмов, выходящую за пределы физиологической нормы. При этом нарушение целостности клеточных мембран лимфоцитов является неспецифическим. Тем не менее, взаимодействие интактных лимфоцитов с тестируемыми пробиотическими микроорганизмами сопровождается образованием каналов в мембранах лимфоцитов, по которым краситель трипановый синий проникает внутрь лимфоцитов и окрашивает их [6]. Жизнеспособные с интактной мембраной лимфоциты красителем не окрашиваются. Заключение Экспериментальное изучение в опытах in vitro взаимоотношений лимфоцитов крови морских свинок с бифидобактериями и лактобактериями сертифицированных пробиотических препаратов, взятых в дозах, превышающих рекомендованные инструкциями по медицинскому применению, с балльной оценкой гибели лимфоцитов и определением лимфоцитотоксического индекса свидетельствует о нецелесообразности повышения суточных доз пробиотических препаратов при их пероральном применении с целью увеличения возможного пробиотического эффекта заместительной терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта: дис. … д-ра мед. наук. — М.: Учебно-научный центр Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации, 2003. — 299 с. 2. Ашмарин И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И.П. Ашмарин, А.А. Воробьев. — Л.: Медгиз, 1962. — 280 с. 3. Бондаренко В.М. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры / В.М. Бондаренко, В.Г. Петровская // Вестник РАМН. — 1997. — № 3. — С. 7-10. 4. Воеводин Д.А. Роль дисбактериоза в формировании хронической инфекционной патологии у детей // Д.А. Воеводин, Т.Н. Розанова, М.А. Стенина и др. // Журн. микробиол. — 2001. — № 6. — С. 88-93. 5. Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов: Санитарные правила СП 3.3.2.561-96: утв. Постановлением Госкомсанэпиднадзора России 31.10.1996 г., № 33: введ. в действие 31.10.1996. — М.: Информационно-издательский центр Госкомсанэпиднадзора России, 1996. — 120 с. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

197

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

198

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 (58) май 2012 г.

Ïðàâèëà îôîðìëåíèÿ ìàòåðèàëîâ â æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» Óâàæàåìûå àâòîðû!

Ïðîñèì âàñ îáðàòèòü âíèìàíèå íà ñëåäóþùèå ïîðÿäîê è ôîðìó ïðåäñòàâëåíèÿ ðóêîïèñåé â æóðíàë "Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà". Ðóêîïèñè ïðåäñòàâëÿþòñÿ ïî ýëåêòðîííîé ïî÷òå íà å-mail: maltc@mail.ru. Â ðóêîïèñè äîëæíà áûòü ÿñíàÿ èíôîðìàöèÿ îá îòïðàâèòåëå è îòâåòñòâåííîì àâòîðå ìàòåðèàëà: ôàìèëèÿ, èìÿ, îò÷åñòâî, ó÷. ñòåïåíü, ó÷. çâàíèå, äîëæíîñòü, ïî÷òîâûé àäðåñ (ñ èíäåêñîì), òåëåôîí, e-mail. Âìåñòå ñî ñòàòüåé îòäåëüíûì ôàéëîì íàïðàâëÿåòñÿ íà èìÿ ãëàâíîãî ðåäàêòîðà îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü ðàáîòû), ñ óêàçàíèåì êàôåäðû, íà êîòîðîé âûïîëíåíà ðàáîòà. Íå äîïóñêàåòñÿ íàïðàâëåíèå â ðåäàêöèþ ðàáîò, êîòîðûå áûëè íàïå÷àòàíû â äðóãèõ èçäàíèÿõ èëè ïîñëàíû äëÿ ïóáëèêàöèè â äðóãèå æóðíàëû. Æóðíàë îðèåíòèðîâàí íà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé, ïîýòîìó ïðèâåòñòâóþòñÿ ñòàòüè â âèäå êëèíè÷åñêèõ ëåêöèé äëÿ ñïåöèàëèñòîâ íà àêòóàëüíûå òåìû è îáçîðû ëèòåðàòóðû, îòðàæàþùèå ñîâðåìåííîå ñîñòîÿíèå ïðîáëåìû äèàãíîñòèêè, ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ îòäåëüíûõ çàáîëåâàíèé è ñèíäðîìîâ. Ñòàòüÿ äèññåðòàíòà (ñîèñêàòåëÿ) äîëæíà ñîäåðæàòü êîíêðåòíûå ðåçóëüòàòû âûïîëíåííîé äèññåðòàöèîííîé ðàáîòû ñ óêàçàíèåì êîîðäèíàò êàôåäðû, íà êîòîðîé îí ïðîõîäèë îáó÷åíèå. Ñðåäè àâòîðîâ òàêîé ñòàòüè ïåðâîé äîëæíà ñòîÿòü ôàìèëèÿ äèññåðòàíòà (ñîèñêàòåëÿ). Îáúåì ñòàòåé: • äëÿ îðèãèíàëüíîé ðàáîòû — íå áîëåå 10 ñòðàíèö; • äëÿ ëåêöèè èëè îáçîðà ëèòåðàòóðû — íå áîëåå 15 ñòðàíèö; • äëÿ îïèñàíèÿ êëèíè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ — íå áîëåå 5 ñòðàíèö. Àâòîðû îðèãèíàëüíûõ ñòàòåé, îòðàæàþùèõ ðåçóëüòàòû ñîáñòâåííûõ íàó÷íûõ èññëåäîâàíèé, äîëæíû ñîáëþäàòü ïî âîçìîæíîñòè ñëåäóþùèé ïîðÿäîê ðàñïîëîæåíèÿ òåêñòà ñòàòüè: - íàçâàíèå; - ôàìèëèè àâòîðîâ; - ó÷ðåæäåíèå(ÿ), â êîòîðîì(ûõ) ðàáîòàþò àâòîðû; - ââåäåíèå ñ îáîñíîâàíèåì ïîñòàíîâêè çàäà÷è èññëåäîâàíèÿ; - ìàòåðèàë è ìåòîäû; - ðåçóëüòàòû; - îáñóæäåíèå; - çàêëþ÷åíèå (âûâîäû); - ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû (íå áîëåå 30 ïóíêòîâ, èñòî÷íèêîâ). Ê êàæäîé ñòàòüå íåîáõîäèìî ïðèëîæèòü ðåçþìå íà ðóññêîì ÿçûêå ðàçìåðîì 8-10 ñòðîê è ïåðåâîä åãî íà àíãëèéñêèé ÿçûê, â íà÷àëå ðåçþìå íàäî ïîâòîðèòü ÔÈÎ àâòîðîâ è íàçâàíèå ñòàòüè. Â êîíöå ðåçþìå ñ êðàñíîé ñòðîêè íóæíî óêàçàòü 3-5 êëþ÷åâûõ ñëîâ èëè âûðàæåíèé. Âñå öèôðîâûå äàííûå äîëæíû èìåòü ñîîòâåòñòâóþùèå åäèíèöû èçìåðåíèÿ â ñèñòåìå ÑÈ, äëÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â ñêîáêàõ óêàçûâàþòñÿ íîðìàòèâíûå çíà÷åíèÿ. Óïîòðåáëåíèå â ñòàòüå íåîáùåïðèíÿòûõ ñîêðàùåíèé íå äîïóñêàåòñÿ. Ìàëîóïîòðåáèòåëüíûå è óçêîñïåöèàëüíûå òåðìèíû äîëæíû áûòü ðàñøèôðîâàíû. Â ñëó÷àå åñëè ñòàòüÿ ñîäåðæèò ðåäêîóïîòðåáëÿåìûå èëè óçêîñïåöèàëüíûå òåðìèíû, íåîáõîäèì òåðìèíîëîãè÷åñêèé ñëîâàðü. Ñîêðàùåíèÿ ñëîâ è íàçâàíèé, êðîìå îáùåïðèíÿòûõ ñîêðàùåíèé ìåð, ôèçè÷åñêèõ è ìàòåìàòè÷åñêèõ âåëè÷èí è òåðìèíîâ, äîïóñêàåòñÿ òîëüêî ñ ïåðâîíà÷àëüíûì óêàçàíèåì ïîëíîãî íàçâàíèÿ è íàïèñàíèÿ ñîîòâåòñòâóþùåé àááðåâèàòóðû ñðàçó çà íèì â êðóãëûõ ñêîáêàõ.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

‘3 (58) май 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

199

Ïðè îïèñàíèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äîëæíî áûòü óêàçàíî ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàèìåíîâàíèå (ÌÍÍ). Òîðãîâîå íàçâàíèå, ôèðìà-èçãîòîâèòåëü è ñòðàíà ïðîèçâîäñòâà ìîãóò áûòü óêàçàíû â ñëó÷àå ó÷àñòèÿ êîìïàíèè-ïðîèçâîäèòåëÿ â ðåêëàìíîì ðàçäåëå èçäàíèÿ. Âñå íàçâàíèÿ è äîçèðîâêè äîëæíû áûòü òùàòåëüíî âûâåðåíû. Ïðè îôîðìëåíèè ñòàòåé íåîáõîäèìî ïðèäåðæèâàòüñÿ ñëåäóþùèõ ïðàâèë: Òåêñò ïå÷àòàåòñÿ â òåêñòîâîì ðåäàêòîðå Word øðèôòîì Times, êåãëåì 12, ÷åðåç 1,5 èíòåðâàëà íà ëèñòå À4. Âíèçó ñïðàâà ñòàâèòñÿ íóìåðàöèÿ ñòðàíèö. Ìàòåðèàë ïðèíèìàåòñÿ â âèäå ôàéëà òîëüêî â ôîðìàòå .doc. Èëëþñòðàòèâíûé ìàòåðèàë ñ ïîäïèñÿìè ðàñïîëàãàåòñÿ â ôàéëå ïîñëå òåêñòà ñòàòüè è ñïèñêà ëèòåðàòóðû è çà èñêëþ÷åíèåì òàáëèö îáîçíà÷àåòñÿ ñëîâîì «ðèñóíîê». Òàáëèöû, ãðàôèêè è äèàãðàììû ñòðîÿòñÿ â ðåäàêòîðå Word, íà îñÿõ äîæíû áûòü óêàçàíû åäèíèöû èçìåðåíèÿ. Ýëåêòðîííûå âåðñèè ðèñóíêîâ, ôîòîãðàôèé, ðåíòãåíîãðàìì ïðåäñòàâëÿþòñÿ â ôîðìàòå .jpeg c ðàçðåøåíèåì íå ìåíåå 300 dpi è øèðèíîé îáúåêòà íå ìåíåå 100 ìì. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé â ñòàòüå ëèòåðàòóðû ïðèëàãàåòñÿ â ïîðÿäêå öèòèðîâàíèÿ èñòî÷íèêîâ. Â òåêñòå óêàçûâàåòñÿ òîëüêî ïîðÿäêîâûé íîìåð öèòèðóåìîãî èñòî÷íèêà â êâàäðàòíûõ ñêîáêàõ â ñòðîãîì ñîîòâåòñòâèè ñî ñïèñêîì èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû (íå áîëåå 30 èñòî÷íèêîâ). Àâòîðû íåñóò ïîëíóþ îòâåòñòâåííîñòü çà òî÷íîñòü äàííûõ, ïðèâåäåííûõ â ñïèñêå èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû. Â áèáëèîãðàôèè íå äîëæíî áûòü ññûëîê íà ÷óæèå íåîïóáëèêîâàííûå ðàáîòû, ÷àñòíûå ïèñüìà è ìíåíèÿ. Ïîðÿäêîâûé íîìåð ññûëêè äîëæåí ñîîòâåòñòâîâàòü ïîðÿäêó åãî öèòèðîâàíèÿ â òåêñòå. Â ñïèñêå ëèòåðàòóðû óêàçûâàþòñÿ: • ïðè öèòèðîâàíèè êíèãè: ôàìèëèè è èíèöèàëû àâòîðîâ, ïîëíîå íàçâàíèå êíèãè, ìåñòî, èçäàòåëüñòâî è ãîä èçäàíèÿ, êîëè÷åñòâî ñòðàíèö â êíèãå èëè ññûëêà íà êîíêðåòíûå ñòðàíèöû; • ïðè öèòèðîâàíèè ñòàòüè â æóðíàëå: ôàìèëèè è èíèöèàëû àâòîðîâ (åñëè àâòîðîâ áîëåå 4, òî óêàçûâàþò òðîèõ, äîáàâëÿÿ «è äð.» èëè «et al.»), ïîëíîå íàçâàíèå ñòàòüè, ïîëíîå èëè ñîêðàùåííîå íàçâàíèå æóðíàëà, ãîä èçäàíèÿ, òîì, íîìåð, ñòðàíèöû; • â ñòàòüå äîïóñêàþòñÿ ññûëêè íà àâòîðåôåðàòû äèññåðòàöèîííûõ ðàáîò, íî íå íà ñàìè äèññåðòàöèè, òàê êàê îíè ÿâëÿþòñÿ ðóêîïèñÿìè. Çà ïóáëèêàöèè ñòàòåé ñ àñïèðàíòîâ ïëàòà íå âçèìàåòñÿ. Â ñëó÷àå ïóáëèêàöèè ñòàòüè àñïèðàíòà îí óêàçûâàåòñÿ ïåðâûì ñðåäè àâòîðîâ ñòàòüè. Â îñòàëüíûõ ñëó÷àÿõ ðåäàêöèÿ ïðåäëàãàåò àâòîðàì îïëàòèòü ðàñõîäû, ñâÿçàííûå ñ ïðåäïå÷àòíîé ïîäãîòîâêîé ñòàòüè (êîððåêòóðà, âåðñòêà, ñîãëàñîâàíèå, ïî÷òîâûå ðàñõîäû íà îáùåíèå ñ àâòîðàìè è ðåöåíçåíòàìè, ïåðåñûëêà àâòîðó 1 ýêçåìïëÿðà æóðíàëà ñ åãî ñòàòüåé). Ñòîèìîñòü ðàñõîäîâ îïðåäåëÿåòñÿ èç ðàñ÷åòîâ 300 ðóáëåé çà êàæäóþ ìàøèíîïèñíóþ ñòðàíèöó òåêñòà, îôîðìëåííóþ â ñîîòâåòñòâèè ñ íàñòîÿùèìè ïðàâèëàìè (ñì. âûøå). Ñóììó îïëàòû ñëåäóåò ïåðå÷èñëèòü íà íàø ñ÷åò â ëþáîì îòäåëåíèè Ñáåðáàíêà Ðîññèè. Ñîîáùàåì íàøè ðåêâèçèòû: Íàèìåíîâàíèå ïîëó÷àòåëÿ ïëàòåæà: ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» ÈÍÍ 1660067701 / ÊÏÏ 166001001 Íîìåð ñ÷åòà ïîëó÷àòåëÿ ïëàòåæà: 40702810962210101135 â Îòäåëåíèå «Áàíê Òàòàðñòàí» ¹ 8610 ÑÁ ÐÔ Ïðèâîëæñêîå îòäåëåíèå ¹ 6670 ã. Êàçàíü ÁÈÊ 049205603 / Ê/ñ 30101810600000000603 Íàèìåíîâàíèå ïëàòåæà: èçäàòåëüñêèå óñëóãè. Ïëàòåëüùèê: ÔÈÎ àâòîðà ñòàòüè, çà êîòîðóþ ïðîèçâîäèòñÿ îïëàòà Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïëàòû ïðîñèì ïðåäîñòàâèòü êâèòàíöèþ îá îïëàòå èçäàòåëüñêèõ óñëóã ïî ôàêñó: (843) 267-60-96 èëè â îòñêàíèðîâàííîì âèäå âìåñòå ñî ñòàòüåé ïî ýëåêòðîííîé ïî÷òå maltc@mail.ru, c îáÿçàòåëüíûì óêàçàíèåì ôàìèëèè ïåðâîãî àâòîðà è íàçâàíèÿ ñòàòüè. Ðåäàêöèÿ íå íåñåò îòâåòñòâåííîñòè çà ìíåíèå àâòîðîâ, äîñòîâåðíîñòü è ðåçóëüòàòû, èçëîæåííûå â ïóáëèêàöèÿõ, à òàêæå çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû. Ëþáàÿ ïåðåïå÷àòêà èëè êîïèðîâàíèå àâòîðñêèõ è ðåêëàìíûõ ìàòåðèàëîâ âîçìîæíû òîëüêî ñ ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà». Âñå ïðèñëàííûå ðàáîòû ïîäâåðãàþòñÿ íàó÷íîìó ðåöåíçèðîâàíèþ. Ðåäàêöèÿ îñòàâëÿåò çà ñîáîé ïðàâî ñîêðàùåíèÿ ïóáëèêóåìûõ ìàòåðèàëîâ è àäàïòàöèè èõ ê ðóáðèêàì æóðíàëà. Ñòàòüè, íå îôîðìëåííûå â ñîîòâåòñòâèè ñ äàííûìè ïðàâèëàìè, ê ðàññìîòðåíèþ íå ïðèíèìàþòñÿ è àâòîðàì íå âîçâðàùàþòñÿ. Ñ óâàæåíèåì, ðåäàêöèÿ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà»

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ