Пм №3 1 том чб ref

íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé ìåäèöèíñêèé æóðíàë

the scientific and practical medical journal

Ñîâðåìåííûå âîïðîñû äèàãíîñòèêè Modern questions of diagnostics 16+ 3

(79)

3 (79) 2014

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

«ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» № 3 (79) / 2014 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Решением Президиума ВАК журнал для практикующих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (заключение президиума от 25.05.2012)

Учредители:

• ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор:

Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, maltc@mail.ru

Ответственный секретарь: Г.Ш. Мансурова, к.м.н., gsm98@mail.ru

Научные консультанты номера: А.П. Цибулькин, д.м.н., профессор М.Г. Тухбатуллин, д.м.н., профессор

Редакционная коллегия:

Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н., профессор; А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор; Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор; Л.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор; В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор; В.Н. Ослопов (Казань), д.м.н., профессор; А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор; Ф.А. Хабиров (Казань), д.м.н., профессор

Редакционный совет: Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Выпускающий редактор: Ю.В. Добрякова / mfvt@mfvt.ru Руководитель отдела рекламы: А.Г. Гиниятуллина / albinag2006@yandex.ru

Адрес редакции и издателя: 420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26, офис 200 «Д», а/я 142 тел. (843) 267-60-96 (многоканальный) е-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Любое использование материалов без разрешения редакции запрещено. За содержание рекламы редакция ответственности не несет. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-37467 от 11.09.2009 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.

ПодписнЫЕ индексЫ: В каталоге «Роспечать» 37140. В Республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

16+

Отпечатона в тèïîãðàôèи: «Центр оперативной печати», ã. Êàçàíü, óë. Х. Такташа, д. 105 Дата подписания в печать: 03.07.2014 Дата выхода: 15.07.2014

Тираж 3 000 экз.

К.Ш. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор Э.Н. Ахмадеева (Уфа), д.м.н., профессор И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л.А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор С.В. Батыршина (Казань), д.м.н., профессор Г.Р. Вагапова (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Валиев (Казань), д.м.н., профессор К.М. Гаджиев (Республика Азербайджан, Баку), д.м.н., профессор Р.X. Галеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. Галявич (Казань), д.м.н., профессор Л.И. Герасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. Глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ю.В. Горбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор В.Ф. Жерносек (Республика Беларусь, Минск), д.м.н., профессор Л.Е. Зиганшина (Казань), д.м.н., профессор А.М. Карпов (Казань), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор К. Лифшиц (США, Хьюстон), к.м.н., профессор О.И. Линева (Самара), д.м.н., профессор В.Г. Майданник (Украина, Киев), д.м.н., профессор А.Д. Макацария (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН И.С. Малков (Казань), д.м.н., профессор М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор С.Н. Наврузов (Республика Узбекистан, Ташкент), д.м.н., профессор В.А. Насыров (Киргизская Республика, Бишкек), д.м.н., профессор М.В. Панькова (Йошкар-Ола), к.м.н. В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., профессор Н.Е. Ревенко (Республика Молдова, Кишинев), д.м.н., профессор А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор Н.П. Сетко (Оренбург), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Х. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Хасанов (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Е.Г. Шарабрин (Нижний Новгород), д.м.н., профессор

Современные вопросы диагностики

1

2

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Современные вопросы диагностики СОДЕРЖАНИЕ Обзоры литературы C.В. БОЙЧУК , O. ДЖОЕРАП PML-зависимые механизмы репарации повреждений ДНК — перспективы создания нового метода лабораторной диагностики для оценки химиои радиочувствительности злокачественных новообразований....................................................................................................................................................................................................... 7 Л.Х. МУХАМАТГАЛЕЕВА, З.А. АФАНАСЬЕВА Роль нейротрансмиттеров в диагностике злокачественной меланомы...................................................................................................................................................................................... 12 К.В. ФАТКУЛЛИН, А.Ж. ГИЛЬМАНОВ, Д.В. КОСТЮКОВ Клиническое значение и современные методологические аспекты определения уровня карбокси- и метгемоглобина в крови................................................................... 18 А.В. АЛЕКСЕЕВ, А.Ж. ГИЛЬМАНОВ, Р.С. ГАТИЯТУЛЛИНА, И.Г. РАКИПОВ Современные биомаркеры острого повреждения почек........................................................................................................................................................................................................ 24 Л.М. АНЦИЛЕВИЧ, Л.А. ЯГУДИНА Практическое применение иммуноферментного анализа в диагностике заболеваний.................................................................................................................................................... 31 А.Р. ДУНАЕВА, А.С. ЩЕРБАКОВА, Т.Н. ХАФИЗОВ, Н.Ш. ЗАГИДУЛЛИН Контраст-индуцированная нефропатия при коронароангиографии............................................................................................................................................................................................. 39 Е.А. ГАФАРОВА Новый подход к своевременной диагностике сахарного диабета во время беременности.............................................................................................................................................. 45 Л.А. ЯГУДИНА Применение лабораторных маркеров в прогнозировании рака шейки матки........................................................................................................................................................................... 50 А.А. БИКТИМИРОВА, Н.В. РЫЛОВА, А.С. САМОЙЛОВ Применение кардиореспираторного нагрузочного тестирования в спортивной медицине................................................................................................................................................ 54 М.Г. ТУХБАТУЛЛИН, Г.Р. АХУНОВА, З.М. ГАЛЕЕВА Возможности эхографии в диагностике цирроза печени и портальной гипертензии............................................................................................................................................................. 59 Д.М. ХАКИМОВА Диагностическая значимость определения гиперфильтрации для выявления хронической болезни почек............................................................................................................. 67 М.Л. ШТЕЙНЕР, А.В. ЖЕСТКОВ Регламент применения дополнительных диагностических эндобронхиальных манипуляций для диагностики туберкулезного поражения в бронхологической практике........................................................................................................................................................................................................................................................................... 73 Оригинальные статьи М.И. АРЛЕЕВСКАЯ, Е.А. ТАХА, А.Г. ГАБДУЛХАКОВА, Ю.В. ФИЛИНА, А.П. ЦИБУЛЬКИН Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: взаимосвязь с инфекциями.................................................................................................................................... 78 А.В. ВАСИЛЬЕВА, Ю.Э. ТЕРЕГУЛОВ, М.М. МАНГУШЕВА, Х.И. МАМЕДОВ, А.В. ПОСТНИКОВ Биофизические характеристики микроэмболов у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения.......................................................................... 83 Р.Ф. ХАМИТОВ, А.А. МАЛОВА, И.В. ГРИГОРЬЕВА Внебольничные пневмонии: лабораторно-инструментальные предикторы летальных исходов......................................................................................................... 88 В.М. ДЕЛЯГИН, О.А. СЕРДЮК, Е.А. КОРЕПАНОВА, Т.А. МЯКИШЕВА Состояние нервно-мышечного аппарата у детей на фоне химиотерапии по данным электрофункциональных методов исследования.............................................................................................................................................................................................................................................. 92 С.В. МАЛЬЦЕВ, В.И. ВОРОНОВ, Т.В. КОЛЕСНИЧЕНКО Использование компьютерного анализа пленочных рентгенограмм для определения минеральной плотности костной ткани новорожденных детей............... 98 Д.С. КОРОСТОВЦЕВ, Д.В. БРЕЙКИН Сравнение пиковой скорости выдоха у здоровых детей и детей, страдающих бронхиальной астмой................................................................................................ 102 Д.А. КИРЕЕВ, Д.В. ПИСАНЕНКО, А.А. ДАНИЛОВ, Д.В. АБРАМОВ, М.В. ХАЗОВ, С.В. РОМАНОВ, О.В. РУИНА, А.Б. СТРОГАНОВ Значение микробиологического анализа для рациональной антибактериальной терапии в урологическом отделении стационара высокотехнологичной медицинской помощи..................................................................................................................................................................................................................................................................... 107

Современные вопросы диагностики

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

М.А. КУТЛУБАЕВ, А.Ф. НАСРЕТДИНОВА, Л.К. ФАТКУЛЛИНА, В.А. ВОЕВОДИН, Л.Р. АХМАДЕЕВА Депрессия у пациентов с постинсультной афазией: диагностика и клинические особенности ......................................................................................................... 112 Т.Г. МОРОЗОВА, А.В. БОРСУКОВ Компрессионная эластография при эндосонографии в ранней дифференциальной диагностике очаговых образований поджелудочной железы..................... 116 А.В. АБУСЕВА, Л.Е. ТЕРЕГУЛОВА, З.И. ВАФИНА, О.А. ТОКТАРОВА, М.Г.ТУХБАТУЛЛИН. Пренатальная диагностика хромосомных аномалий у плодов, вошедших в группу среднего и низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга I триместра по модулю FMF............................................................................................................................................................................ 122 О.А. ТОКТАРОВА, Л.Е. ТЕРЕГУЛОВА, А.В. АБУСЕВА, З.И. ВАФИНА, М.Г. ТУХБАТУЛЛИН Диагностика патологии центральной нервной системы плода в рамках пренатального скрининга I триместра по модулю FMF............................................................... 128 Н.А. ВОРОНЦОВА, В.Е. ГАЖОНОВА, И.С. БЕЛОЗЕРОВА, С.О. ЧУРКИНА, О.В. ХИТРЫХ, Д.С.ТИТОВ Алгоритм ультразвукового исследования с применением компрессионной соноэластографии в диагностике эктопической беременности................................. 135 С.Р. ЗОГОТ, Р.Ф. АКБЕРОВ, М.Г. ТУХБАТУЛЛИН, И.М. АЛИЕВА Комплексное применение лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике злокачественных изъязвлений желудка................................................. 140 Н.А. САВЕЛЬЕВА Ультразвуковая диагностика злокачественного поражения периферических лимфатических узлов........................................................................................................................... 146 М.Г. ТУХБАТУЛЛИН, Р.Ш. ВАЛИЕВ, Е.С. ШАМШУРОВА Рентгено-ультразвуковая картина при инфильтративном туберкулезе легких........................................................................................................................................................................ 150 Д.В. САФОНОВ, А.В. ПАВЛУНИН, Т.Д. САФОНОВА, М.С. МУРТАЗАЛИЕВА Ультразвуковая дифференциальная диагностика патологии правого кардиодиафрагмального угла......................................................................................................................... 155 Ю.Э. Терегулов, Е.Т. Терегулова, С.Д. Маянская, З.К. Латипова Ремоделирование левого желудочка: геометрические и электрокардиографические сопоставления................................................................................................ 162 По материалам диссертационных работ Е.В. ПЕГАНОВА, Д.М. БАТУХТИН, Н.Н. МИТРАКОВА Оптимизация эндоскопической диагностики патологии пищевода на основе автоматизированной системы сегментации узкоспектральных изображений....... 168 Ю.Е. НИКИТИН, Е.Н. НИКИТИН, А.Е. ШКЛЯЕВ Клиническое значение гепцидина при внебольничной пневмонии, осложненной анемией.................................................................................................................. 175 К.В. ЯНАКОВА, Л.Е. ТЕРЕГУЛОВА, З.И. ВАФИНА, М.Г. ТУХБАТУЛЛИН Сопоставление результатов трансвагинальной эхометрии шейки матки с уровнем биохимических маркёров при пренатальном скрининге I триместра по модулю FMF............................................................................................................................................................................................................................................................................ 181 Лекарственные препараты и оборудование В.В. СЛЕПЫШЕВА, В.С. БЕРЕСТОВСКАЯ, Е.С. ЛАРИЧЕВА Высокочувствительный тропонин: окончание эры единичных измерений............................................................................................................................................. 186 И.О. КОЛЕСНИКОВ, А.И. КОРНЮХИН Опыт профилактических мероприятий предотвращения ДТП по причине человеческого фактора с использованием инструментальных методов контроля утомленного состояния............................................................................................................................................................................................................................... 190 О.В. ЗАРУЧЕЙНОВА, В.Н. ВЕРБОВ, Н.В. СЕМЕНОВ Оценка чувствительности урогенитальных микоплазм Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к антибактериальным препаратам в испытаниях in vitro............ 194 О.И. ТЕРЕНТЬЕВА Результаты динамического ультразвукового контроля состояния молочных желез у женщин, непрерывно принимавших препарат «Ярина» в течение 5 лет.................... 200 А.С. БЫКОВ, С.Э. БЫКОВ, А.И. ГИНАК Трансэзофагеальный метод неинвазивной диагностики хеликобактериоза......................................................................................................................................... 205 В.В. ВЕЛЬКОВ Третье всеобщее определение инфаркта миокарда: решающее значение высокочувствительных тропонинов............................................................................... 209 Т.В. ВАВИЛОВА, О.О. БЕЛЯВСКАЯ Маркеры активации свертывания крови в клинической и лабораторной практике (лекция)................................................................................................................. 224 Информация для авторов........................................................................................................................................................................................................................... 230

Современные вопросы диагностики

3

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4

‘3 (79) июль 2014 г.

«PRACTICAL MEDICINE» № 3 (79) / 2014 SCIENTIFIC AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «Practical medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (decision of presidium 20.05.2012)

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, D. Med. Sc., Professor maltc@mail.ru Editorial secretary: G.S. Mansurova, Cand. Med. Sc., gsm98@mail.ru Scientific consultants of number: A.P. Tsibulkin, D. Med. Sc., Professor M.G. Tukhbatullin D. Med. Sc., Professor

Editorial Board:

Founders:

• Kazan State Medical Academy • LLC «Praktika» Publisher: LLC «Praktika»

R.A. Abdulkhakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; F.A. Khabirov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; D.M. Krasilnikov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; L.I. Maltseva (Kazan), D. Med. Sc., Professor; V.D. Mendelevich (Kazan), D. Med. Sc., Professor; V.N. Oslopov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; A.O. Pozdnyak (Kazan), D. Med. Sc., Professor; A.A. Vizel (Kazan), D. Med. Sc., Professor

Editorial Counsil: K.Sh. Zyyatdinov — Chairman of Editorial Сouncil, D. Med. Sc., Professor

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: Yu.V. Dobryakova / mfvt@mfvt.ru Head of Advertising Depаrtment: A.G. Giniyatullina / albinag2006@yandex.ru

Editorial office: 420012, RT, Kazan, Schapova St., 26, office 200 «D», p/o box 142 tel. (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru/www.pmarchive.ru

This magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription.

All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material.

The certificate on registration of mass-media ПИ № ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

16+

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 in Russia 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 copies

E.N. Akhmadeeva (Ufa), D. Med. Sc., Professor I.F. Akhtyamov (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.A. Balykova (Saransk), D. Med. Sc., Professor S.V. Batyrshina (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.A. Dvoryanskiy (Kirov), D. Med. Sc., Professor V.M. Delyagin (Moscow), D. Med. Sc., Professor V.Kh. Fazylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.S. Fassakhov (Kazan), D. Med. Sc., Professor K.M. Gadzhiev (Republic of Azerbaijan, Baku), D. Med. Sc., Professor R.Kh. Galeev (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.S. Galyavich (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), D. Med. Sc., Professor P.V. Glybochko (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member Yu.V. Gorbunov (Izhevsk), D. Med. Sc., Professor A.M. Karpov (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.Sh. Khasanov (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.N. Krasnozhen (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.N. Kryukov (Samara), D. Med. Sc., Professor C. Lifschitz (USA, Houston), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), D. Med. Sc., Professor A.D. Makatsariya (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member I.S. Malkov (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.G. Maydannik (Ukraine, Kiev), D. Med. Sc., Professor M.K. Mikhaylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.N. Navruzov (Republic of Uzbekistan, Tashkent), D. Med. Sc., Professor V.A. Nasyrov (Kyrgyz Republic, Bishkek), D. Med. Sc., Professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), PhD V.F. Prusakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.E. Revenko (Republic of Moldova, Kishinev), D. Med. Sc., Professor A.I. Safina (Kazan), D. Med. Sc., Professor E.G. Sharabrin (Nizhniy Novgorod), D. Med. Sc., Professor N.P. Setko (Orenburg), D. Med. Sc., Professor V.M. Timerbulatov (Ufa), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), D. Med. Sc., Professor G.R. Vagapova (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.Sh. Valiev (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.F. Zhernosek (Republic of Belarus, Minsk), D. Med. Sc., Professor L.E. Ziganshina (Kazan), D. Med. Sc., Professor

Modern questions of diagnostics

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Modern questions of diagnostics CONTENT

LIterature reviews S.V. BOYCHUK, O. GJOERUP PML-dependent mechanisms of DNA-damage repair — opportunities for a new laboratory diagnostic method for evaluating the chemo- and radiosensitivity of malignant neoplasms............................................................................................................................................................................................................................................................ 7 L.Kh. MUKHAMATGALEEVA, Z.A. AFANASIEVA Role of neurotransmitters in diagnosis of melanotic cancellation................................................................................................................................................................................... 12 K.V. PHATKULLIN, A.Zh. GILMANOV, D.V. KOSTYUKOV Clinical importance and modern methodological aspects of determining the level of carboxy- and methaemoglobin in blood...................................................................... 18 A.V. Alekseev, A.G. Gilmanov, R.S. Gatiyatullina, I.G. Rakipov Recent biomarkers of acute renal injury............................................................................................................................................................................................................................................ 24 L.M. ANTSILEVICH, L.A. YAGUDINA Practical application of an enzyme immunoassay in the diagnosis of diseases............................................................................................................................................................. 31 A.R. Dunaeva, A.S. Shcherbakova, T.N. KHAFIZOV, N.Sh. ZagidulliN Contrast-induced nephropathy after coronary angiography........................................................................................................................................................................... 39 E.A. GAFAROVA New approach to early diagnostics of diabetes mellitus during pregnancy..................................................................................................................................................... 45 L.A. YAGUDINA Application of laboratory markers in forecasting cervical cancer............................................................................................................................................................................................................. 50 A.A. BIKTIMIROVA, N.V. RYLOVA, A.S. SAMOYLOV Application of cardiorespiratory exercise testing in sports medicine...................................................................................................................................................................................................... 54 M.G. TUKHBATULLIN, G.R. AKHUNOVA, Z.M. GALEEVA Possibilities of sonography for the diagnosis of liver cirrhosis and portal hypertension.................................................................................................................................................................. 59 D.M. KHAKIMOVA Diagnostic significance of hyperfiltration determination for the detection of chronic kidney disease.......................................................................................................................................... 67 M.L. SHTEINER, A.V. ZHESTKOV The regulations of additional diagnostic endobronchial procedures for the diagnosis of tuberculous lesions in bronchoscopy practice..................................................................... 73 original articles M.I. ARLEYEVSKAYA, Е.А. TAKHA, A.G. GABDULKHAKOVA, Yu.V. FILINA, A.P. TSIBUL’KIN Proinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis — connection with the infections.................................................................................................................................... 78 A.V. VASILYEVA, Yu.E. TEREGULOV, M.M. MANGUSHEVA, H.I. MAMEDOV, A.V. POSTNIKOV Biophysical characteristics of microemboli in patients with acute cerebrovascular accident.......................................................................................................................... 83 R.F. KHAMITOV, A.A. MALOVA, I.V. GRIGORIEVA Community-acquired pneumonia: laboratory and instrumental predictors of lethal outcomcs.................................................................................................................................................... 88 V.M. DELYAGIN, O.A. SERDYUK, E.A. KOREPANOVA, T.A. MYAKISCHEVA State of neuromuscular apparatus in children during chemotherapy according to diagnostic techniques..................................................................................................... 92 S.V. MALTSEV, V.I. VORONOV, T.V. KOLESNICHENKO Using computer analysis of film X-ray patterns for determining of bone mineral density in new-born children............................................................................................. 98 D.S. KOROSTOVTSEV, D.V. BREYKIN Comparison of peak expiratory flow rate in healthy children and children with bronchial asthma.................................................................................................................. 102 D.A. KIREEV, D.V. PISANENKO, A.A. DANILOV, D.V. ABRAMOV, M.V. KHAZOV, S.V. ROMANOV, O.V. RUINA, A.B. STROGANOV Importance of microbiological analysis for rational antibacterial therapy in urology department of in-patient hospital of high-tech medical care......................................... 107

Modern questions of diagnostics

5

6

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

M.A. KUTLUBAYEV, A.F. NASRETDINOVA, L.K. FATKULLINA, V.A. VOYEVODIN, L.R. AKHMADEYEVA Depression in patients with post-stroke aphasia: diagnosing and clinical features....................................................................................................................................... 112 T.G. MOROZOVA, A.V. BORSUKOV Compressive elastography in endosonography in early differential diagnostic of focal-diseases of pancreas............................................................................................... 116 A.V. ABUSEVA, L.E. TEREGULOVA, Z.I. VAFINA, O.A. TOKTAROVA, M.G. TUKHBATULLIN Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities in fetuses included in the group of medium and low risk based on the results of the combined first-trimester prenatal screening using FMF........................................................................................................................................................................................................................................................................................ 122 O.A. TOKTAROVA, L.E. TEREGULOVA, A.V. ABUSEVA, Z.I. VAPHINA, M.G. TUKHBATULLIN Pathology diagnostics of central nervous system of a fetus within the prenatal screening of the first trimester by module FMF.................................................................... 128 N.A. VORONTSOVA, V.E. GAZHONOVA, I.S. BELOZEROVA, S.O. CHURKINA, O.V. KHITRYKH, D.S. TITOV Algorithm of ultrasound investigation using compression sonoelastography in the diagnosis of ectopic pregnancy..................................................................................... 135 S.R. Zogot, R.F. AkberoV, M.G. TukHBatullin, I.M. ALiYeva Integrated use of radiological investigation techniques in the differential diagnostics of gastric ulceration.............................................................................................................................. 140 N.A. SAVELYEVA Ultrasound diagnosis of malignant lesion of peripheral lymph nodes.................................................................................................................................................................................................... 146 M.G. TUKHBATULLIN, R.Sh. VALIEV, E.S. SHAMSHUROVA X-ray and ultrasound aspect in case of infiltrative pulmonary tuberculosis......................................................................................................................................................................................... 150 D.V. SAPHONOV, A.V. PAVLUNIN, T.D. SAPHONOVA, M.S. MURTAZALIEVA Ultrasonic differential diagnosis of pathology of the right cardiodiaphragmatic angle...................................................................................................................................................................... 155 Yu.E. TEREGULOV, E.T. TEREGULOVA, S.D. MAYANSKAYA, Z.K. LATIPOVA Remodeling of the left ventricle: geometrical and electrocardiographic comparisons.................................................................................................................................... 162 articles based on dissertations E.V. PEGANOVA, D.M. BATUKHTIN, N.N. MITRAKOVA Optimization of endoscopic diagnosis of esophagus pathology on the basis of automated system of narrow-band image segmentation ................................................... 168 Yu.E. NIKITIN, E.N. NIKITIN, A.E. SHKLYAEV Clinical significance of hepcidin in case of community-acquired pneumonia complicated with anemia.......................................................................................................... 175 K.V. YANAKOVA, L.E. TEREGULOVA, Z.I. VAFINA, M.G. TUKHBATULLIN Comparison of the results of transvaginal of cervix uterine with the level of biochemical markers in case of prenatal screening of the first trimester in FMF module............ 181 DRUGS AND EQUIPMENT V.V. SLEPISHEVA, V.S. BERESTOVSKAYA, E.S. LARICHEVA High-sensitive troponin: the end of single measurements era...................................................................................................................................................................... 186 I.O. KOLESNIKOV, A.I. KORNYUKHIN An experience of preventive measures to avoid road traffic accidents caused by human factors using instrumental methods of monitoring the tired state....................... 190 O.V. ZARUCHEYNOVA, V.N. VERBOV, N.V. SEMENOV In vitro testing of antimicrobial susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma spp......................................................................................................................... 194 O.I. TERENTYEVA The dynamic ultrasound control results of mammary glands in women using COCP (Combined Oral Contraceptive Pill) «Yarina» enthinyloestradoil/drospirenone continually for 5 years................................................................................................................................................................................................................................... 200 A.S. BYKOV, S.E. BYKOV, A.I. GINAK Transesophageal technique of the non-invasive diagnostics for Helicobacter pylori contamination.............................................................................................................. 205 V.V. VELKOV Third universal definition of myocardial infarction: crucial importance of high sensitive troponins................................................................................................................. 209 T.V. VAVILOVA, O.O. BELYAVSKAYA Coagulation activation markers in clinical and laboratory practice (lecture).................................................................................................................................................. 224 Information for authors.................................................................................................................................................................................................................................. 230

Modern questions of diagnostics

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

7

Обзоры литературы УДК 616-006.6-07

C.В. БОЙЧУК1,2, O. ДЖОЕРАП2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Раковый центр Университета Питтсбурга, 15213, г. Питтсбург, США

PML-зависимые механизмы репарации повреждений ДНК — перспективы создания нового метода лабораторной диагностики для оценки химио- и радиочувствительности злокачественных новообразований Бойчук Сергей Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии, тел. (843) 236-75-31, e-mail: boichuksergei@mail.ru1,2 Джоерап Оле — доктор биологических наук, заведующий лабораторией вирусной онкологии, тел. (412) 623-77-07, e-mail: ogv27@pitt.edu2 Было выявлено, что в условиях нокдауна белка PML на фоне повреждений ДНК, вызываемых химиопрепаратами (доксорубицин, этопозид и др.) и ионизирующим излучением, происходит нарушение фокального распределения белков, участвующих в репарации повреждений ДНК по механизму гомологичной рекомбинации. Данный факт позволяет рассматривать злокачественные новообразования со сниженной экспрессией белка PML как потенциально восприимчивые к проведению химио- и радиотерапии. Разработка метода лабораторной диагностики химио- и радиочувствительности злокачественных новообразований, основанная на оценке способности опухолевых клеток репарировать повреждения ДНК, вызываемых химиопрепаратами и ионизирующим излучением, представляется перспективной и позволит обеспечить правильный выбор тактики при проведении персонифицированной терапии онкологических больных, а также проведения последующего мониторинга ее эффективности. Ключевые слова: репарация повреждений ДНК, гомологичная рекомбинация, белок PML, химио- и радиочувствительность опухоли, лабораторная диагностика.

S.V. BOYCHUK1,2, O. GJOERUP2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012 2 University of Pittsburgh Cancer Institute, Hillman Cancer, Research Pavilion, Suite 1.4 5117 Centre Ave, Pittsburgh, PA, 15213 USA

1

PML-dependent mechanisms of DNA-damage repair — opportunities for a new laboratory diagnostic method for evaluating the chemo- and radiosensitivity of malignant neoplasms Boychuk S.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of Department of Pathophysiology, tel. (843) 236-75-31, e-mail: boichuksergei@mail.ru1,2 Gjoerup Ole — D. Biol. Sc., Head of laboratory of virus oncology, tel.: (412) 623-77-07, e-mail: ogv27@pitt.edu2 It was found that in terms of PML protein knockdown against the background of DNA damage, caused by chemotherapeutic agents (doxorubicin, etoposide and etc.) and radiation, happens abnormality of focal distribution of proteins which participate in DNA damages reparation by a mechanism of homologous recombination. This allows us to consider malignant neoplasms with reduced PML protein expression as potentially susceptible to chemotherapy and radiotherapy. Development of laboratory diagnostic method of chemoand radiosensitivity of malignant tumors, based on an assessment of the ability of tumor cells to repair DNA damage, caused by chemotherapy and ionizing radiation, seems promising and will provide the right choice of tactics in the process of the patient-specific therapy of oncologic patients, as well as follow-up monitoring of its effectiveness.

Key words: DNA-damage repair, homologous recombination, PML protein, chemo- and radiosensitivity of a tumor, laboratory diagnostics.

Современные вопросы диагностики

8

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Введение Получение адекватного ответа у больных онкологическими заболеваниями на проводимую им химиотерапию является одной из актуальных проблем современной клинической онкологии. Несмотря на наличие общепринятых схем проведения химиотерапии больным со злокачественными новообразованиями и значительный прогресс в области разработки и внедрения препаратов нового поколения, эффективность нехирургических методов лечения онкологических больных продолжает оставаться недостаточно высокой, а плохая «отвечаемость» онкологических больных на проводимую химиотерапию наряду с высокой частотой побочных эффектов является актуальной проблемой современной онкологии. Наряду с широко известными механизмами, обусловливающими развитие лекарственной резистентности злокачественных новообразований (усиление «выброса» препарата из опухолевой клетки, процессов катаболизма химиопрепаратов и др.), одним из ключевых факторов, определяющих резистентность злокачественных новообразований к химиотерапии, следует считать способность опухолевых клеток «справляться» с последствиями генотоксического стресса, вызываемого химиопрепаратами. Это достигается за счет активации в опухолевых клетках спасательных механизмов восстановления поврежденных участков ДНК. Результатом этого является повышение выживаемости опухолевых клеток, подвергающихся воздействию химиопрепарата(ов), что клинически проявляется неуклонным ростом опухоли и прогрессированием заболевания, несмотря на проводимую химиотерапию. В сложившейся ситуации ее продолжение не только не способствует улучшению состояния больных злокачественными новообразованиями, но и приводит к развитию побочных эффектов, обусловленных выраженными цитотоксическими свойствами большинства современных химиопрепаратов. Принимая во внимание большое количество белков, участвующих в репарации повреждений ДНК (только в одном из 6 имеющихся в клетках репаративных путей — гомологичной рекомбинации ДНК, количество «участников» превышает 50), проведение процедуры генотипирования опухолей на предмет выявления в опухолевых клетках каких-либо отдельных мутаций в системе репарации повреждений ДНК, обуславливающих ответ опухолевых клеток на химиотерапию, не будет адекватным образом отражать ситуацию in vivo, возникающую в опухолевой ткани после воздействия на нее химиопрепарата(ов). Безусловно, проведение процедуры генотипирования позволяет выявить определенные группы риска по развитию злокачественных новообразований некоторых локализаций (например, наследственные формы рака молочной железы (РМЖ) и яичника, сопровождающиеся мутациями генов, в первую очередь BRCA1 и BRCA2, а также TP53, PTEN, LKB1, ATM, BRIP1, CHEK2, PALB2 и др.) [1-4]. Тем не менее выявление отдельных мутаций вышеупомянутых и других генов будет недостаточным для адекватной оценки химиочувствительности опухоли и мониторинга эффективности проводимой химиотерапии. Например, было показано, что BRCA1-опосредованные дефекты в системе гомологичной рекомбинации встречаются гораздо чаще, чем предполагалось ранее, и не связаны непосредственно с мутациями гена BRCA1 и др. Подобные дефекты обнаруживаются у больных РМЖ,

‘3 (79) июль 2014 г. не имеющих наследственной предрасположенности к этому заболеванию. Становится очевидным, что проведение генотипирования опухоли на предмет выявления в опухолевых клетках всех возможных мутаций (как прямых, так и обратных), «ответственных» за развитие резистентности опухоли к химиотерапии, является трудновыполнимой задачей как с технической, так и с экономической точек зрения. В то же время оценка способности опухолевых клеток к гомологичной рекомбинации in vitro после воздействия различных генотоксических факторов (в частности химиопрепаратов) может быть предложена в качестве одного из критериев оценки эффективности действия химиопрепаратов, обладающих максимальной терапевтической эффективностью. Следовательно, разработка и внедрение в практическую онкологию метода клинической лабораторной диагностики, основанного на способности клеток репарировать повреждения ДНК, вызываемые химиопрепаратами, может рассматриваться в качестве альтернативного и информативного метода оценки химиочувствительности злокачественных новообразований. Кроме того, исследования последних лет свидетельствуют о том, что нарушения процессов гомологичной рекомбинации в опухолевых клетках обуславливают их чувствительность к ингибиторам поли(АДФ-рибоза)-полимераз (ПАРП), что позволяет их рассматривать в качестве перспективных противоопухолевых препаратов нового поколения, используемых как в качестве моно-, так и комбинированной терапии онкологических больных с нарушениями процессов репарации повреждений ДНК. Данная концепция получила название «синтетической летальности» [5-7]. Следовательно, изучение молекулярных механизмов репарации повреждений ДНК и разработка метода лабораторной диагностики данных нарушений является актуальной задачей. Учитывая важную роль белка PML в регуляции процессов онкогенеза, апоптоза, старения и пр. Рисунок 1. Индукция двунитевых разрывов ДНК (доксорубицин, гидроксимочевина, ионизирующее излучение) в условиях нокдауна белка PML (киРНК к РМL). В качестве маркеров двунитевых разрывов ДНК использовали уровень экспрессии фосфорилированных форм гистона 2А и АТМ-киназы (pH2AX Ser139 и pAТМ Ser1981, соответственно).

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 2. Влияние нокдауна белка PML на фокальное распределение белков, участвующих в репарации повреждений ДНК. По оси ординат — количество клеток (в %) с фокальным распределением белков, являющихся маркерами двунитевых разрывов (рН2AXSer139) (A), а также участвующих в репарации повреждений ДНК: Rad51 (Б), 53BP1(B) и Mre11 (Г) после воздействия химиопрепаратов и ионизирующего излучения.

[8, 9], а также принимая во внимание полученные нами ранее данные о координирующей роли данного белка в процессах гомологичной рекомбинации ДНК [10], было проведено исследование эффективности процессов гомологичной рекомбинации повреждений ДНК, вызываемых различными химио­ препаратами, а также ионизирующим излучением in vitro. Материалы и методы исследования В качестве объекта для исследования были выбраны фибробласты человека линии BJ tert, иммортилизированные за счет активации гена теломеразы. Клетки культивировали в полной культуральной среде DMEM с добавлением антибиотиков (пенициллин-стрептомицин), L-глутамина (все реагенты ПанЭКО) и 10% эмбриональной телячьей сыворотки (HyClone). Снижения уровня экспрессии белка PML достигали в результате трансфекции коротких интерферирующих рибонуклеиновых кислот (киРНК) против PML (SMARTPool, Dharmacon). Транcфекцию киРНК против PML или контрольной РНК осуществляли с помощью реагента RNAiMAX (Invitrogen). Нокдаун белка PML подтверждали методом иммуноблоттинга с использованием соответствующих антител (клон PG-M3 и H-92, Santa Cruz). Спустя 24 ч. вызывали повреждения ДНК с помощью химиопрепаратов — доксорубицина (0,25 мкг/ мл, Sigma), гидроксимочевины или этопозида (Calbiochem), или воздействия ионизирующего излучения (10 Гр). Клетки инкубировали с вышеуказанными препаратами в течение 72 часов. Для выявления

9

двунитевых разрывов ДНК и активации репарации возникших повреждений ДНК оценивали уровень экспрессии фосфорилированных форм гистона 2А (H2AX Ser139) и АТМ-киназы (pATM Ser1981) (Cell Signaling/Santa Cruz и Epitomics соответственно). В качестве контроля уровня экспрессии белков использовали моноклональные антитела (мАТ) к общим формам вышеназванных белков (Cell Signaling и Epitomics, соответственно) и актину (Sigma). Активацию репаративных процессов также оценивали методом иммунофлюоресцентной микроскопии (Olympus AX-70 и BX-63) с использованием мАТ к фосфорилированным формам гистона 2А (H2AX Ser139, Millipore), АТМ-киназы (pATM Ser1981, Rockland), RPA (pRPASer4/8, Bethyl) белков 53BP1 (Ab-1, Calbiochem), Nbs1 и Mre11 (Novus), а также BrdU (BD Biosciences). В качестве вторичных антител использовали антитела, меченные AlexaFluor-488 (Invitrogen) и Cy3 (Jackson ImmunoResearch). Результаты исследований обрабатывали с помощью программы «Statistica 6.0» (StatSoft Inc., США), для оценки достоверности различий изучаемых выборок использовали t-критерий Стьюдента. Результаты исследований и их обсуждение Для изучения роли белка PML в процессах репарации повреждений ДНК был использован метод РНК-интерференции, позволяющий транзиторно «выключать» в клетках интересующие белки. Было обнаружено, что трансфекция киРНК к PML в фибробласты приводит к значительному (более 95%) снижению уровня экспрессии данного белка. Было также показано, что химиопрепараты и ионизирующее излучение вызывают повреждения ДНК, что подтверждалось значительным повышением уровня экспрессии фосфорилированной формы гистона 2А, являющегося, как известно, суррогатным маркером двунитивых разрывов ДНК [11]. Кроме того, отмечалось значительное повышение уровня экспрессии фосфорилированной формы АТМ-киназы (pATM Ser 1981), фосфорилирующей вышеназванную форму гистона и являющейся одной из ключевых киназ, регулирующей дальнейший каскад реакций, заключающийся в привлечении к месту повреждения ДНК белков-репарантов и их фосфорилирования/активации [12]. Уровень повреждения ДНК в контроле и в условиях нокдауна белка PML был сопоставим друг с другом во всех исследуемых образцах (рис. 1). Дальнейшие исследования показали, что нокдаун белка PML в фибробластах человека приводил к нарушению фокального распределения белковрепарантов после индукции повреждения ДНК химиопрепаратами (этопозид, доксорубицин, гидроксимочевина и др.) и ионизирующим излучением. Например, несмотря на наличие двунитевых разрывов ДНК, оцениваемых по фокальному накоплению фосфорилированной формы гистона 2А (рис. 2а), в условиях нокдауна белка PML не наблюдалось фокального накопления белков, участвующих в репарации повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации: Rad51, 53BP1, Mre11 и др. (рис. 2б, в, г соответственно). Таким образом, было показано, что белок PML, известный своими свойствами онкосупрессора, обладает способностью поддерживать генетическую стабильность за счет регуляции процессов гомологичной рекомбинации повреждений ДНК. Изучение молекулярных механизмов, «ответственных» за привлечение белков-репарантов к месту повреждений ДНК в условиях нокдауна белка PML, показало, что в этом случае происходит на-

Современные вопросы диагностики

10

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

рушение формирования участков однонитевых разрывов ДНК, оцениваемых по фокальному накоплению BrdU, вносимому в культуру клеток за 4 часа до индукции повреждений ДНК в дозе 10мкг/мл (р<0.001). Учитывая тот факт, что формирование подобных участков ДНК может являться следствием активации/фосфорилирования белка RPA, обладающего определенной специфичностью в отношении поврежденной ДНК и участвующего в «надрезе» поврежденных участков ДНК, была также проведена оценка фокального накопления данного белка в условиях генотоксического стресса, происходившего на фоне нокдауна белка PML. Было обнаружено, что в условиях нокдауна белка PML не происходит привлечения белка RPA к местам двунитевых разрывов ДНК, вызываемых химиопрепаратами (этопозид, доксорубицин) и ионизирующим излучением (р<0.001). Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что в клетках со сниженной экспрессией белка PML происходит нарушение процессов гомологичной рекомбинации ДНК, повреждаемой в результате генотоксического действия химио­ препаратов и/или ионизирующего излучения. Этот факт является важным как с точки зрения понимания молекулярных механизмов регуляции генетической стабильности и онкосупрессорного механизма действия белка PML, так и для оценки перспектив проведения оценки химио- и радиочувствительности злокачественных новообразований, сопровождающихся сниженной экспрессией данного белка. Известно, что процессы гомологичной рекомбинации ДНК играют важную роль в поддержании генетической стабильности, а генетические дефекты в данной системе часто коррелируют с повышенной частотой заболеваемости различными формами злокачественных новообразований и наследственными формами злокачественных новообразований. Одним из примеров, подтверждающих справедливость данной точки зрения, являются наследственные формы рака молочной железы (РМЖ) и яичника, обусловленные генетическими мутациями в системе BRCA1/2. Именно данные дефекты в системе поддержания генетической стабильности обуславливают повышенную частоту встречаемости вышеупомянутых злокачественных новообразований, но в то же время обеспечивают хорошую «отвечаемость» данной группы пациентов на проводимую им химиотерапию. Это обусловлено тем, что образование двунитевых разрывов ДНК в опухолевых клетках с вышеназванными генетическими дефектами делает невозможным репарацию повреждений ДНК, индуцированных химиопрепаратами, и вызывает их последующую гибель вследствие запуска программы апоптоза. Несостоятельность процессов гомологичной рекомбинации повреждений ДНК в данном случае подтверждается отсутствием фокального накопления белков-репарантов у BRCA1/2-дефицитных первичных опухолевых клеток и клеточных линий, подвергнутых воздействию генотоксических факторов (химиопрепараты и облучение). Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что нарушения процессов гомологичной рекомбинации могут также происходить в новообразованиях со сниженной экспрессией белка PML. Нами было обнаружено, что в условиях нокдауна белка PML, происходящего на фоне генотоксического воздействия химиопрепаратов, также отсутствовали признаки фокального накопления белков-репаран-

‘3 (79) июль 2014 г. тов, участвующих в процессах гомологичной рекомбинации (в первую очередь белка Rad51). Важно подчеркнуть, что уровень экспрессии маркеров двунитевых разрывов ДНК, а также белков, участвующих в репарации повреждений ДНК, в некоторых случаях не отличался существенным образом между клетками с нокдауном PML и контрольной группой. В то же время между данными группами были выявлены существенные различия в фокальном распределении данных белков, что свидетельствует об относительно невысокой информативности изучения общего уровня экспрессии белков в условиях генотоксического стресса по сравнению с исследованием их фокального распределения. Таким образом, на основании анализа литературных данных и результатов собственных исследований имеются основания для проведения функциональной гомологии между белками BRCA1/2 и PML. Это в свою очередь позволяет полагать, что у пациентов со злокачественными новообразованиями, сопровождающимися снижением уровня экспрессии белка PML, следует ожидать лучшую «отвечаемость» на проводимую химио- и радиотерапию по сравнению с пациентами с нормальной и/или повышенной экспрессией данного белка-онкосупрессора. Спектр злокачественных новообразований, потенциально дефектных по системе гомологичной рекомбинации вследствие сниженного уровня экспрессии белка PML, достаточно велик. В частности иммуногистохимические исследования злокачественных опухолей различного происхождения показали, что экспрессия белка PML может быть полностью утрачена или значительно снижена в 17% случаев аденокарцином толстой кишки, 21% опухолей легких, 27% аденокарцином предстательной железы, 31% опухолей молочной железы, 49% опухолей центральной нервной системы (100% медуллобластом и более 90% олигодендроглиальных опухолей) и 68% неходжскинских лимфом [13]. Другим интересным аспектом выявленных нами нарушений процессов гомологичной рекомбинации в клетках в условиях нокдауна белка PML in vitro является повышение их потенциальной чувствительности к ингибиторам поли-(АДФ-рибоза)полимераз (ПАРП). Известно, что однонитевые разрывы ДНК, образующиеся в результате различных процессов (в том числе метаболических) могут превращаться в двунитевые при поступательном движении клетки по фазам клеточного цикла (а именно вступлении в S-фазу). В физиологических условиях однонитевые разрывы ДНК устраняются различными путями, в том числе благодаря активности ПАРП. Поэтому подавление активности данных полимераз в настоящее время рассматривается в качестве перспективного метода терапии лиц со злокачественными новообразованиями, имеющими дефекты в системе гомологичной рекомбинации. Безусловно, речь в первую очередь идет о группе больных с наследственными формами РМЖ и яичника, имеющих вышеупомянутые генетически-детерминированные дефекты в системе гомологичной рекомбинации ДНК [5]. Кроме того, имеются положительные результаты клинических испытаний по использованию различных ингибиторов ПАРП (олапариб, MK4827, INO-1001, CEP-9722 и др.) в качестве монотерапии или комбинированной терапии больных другими формами злокачественных новообразований (например, тройного негативного РМЖ, меланомы, рака кишечника, глиом и пр.) [6, 7].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Выявленные нами нарушения процессов гомологичной рекомбинации ДНК в условиях нокдауна белка PML, проведенного на фоне генотоксического стресса, позволяют также рассматривать злокачественные новообразования со сниженной экспрессией белка PML в качестве потенциальных кандидатов для проведения терапии ингибиторами ПАРП. Косвенным признаком, свидетельствующим о потенциальной эффективности использования ингибиторов ПАРП для терапии больных со злокачественным новообразованиями, сопровождающимися снижением уровня экспрессии белка PML, является выявленный нами ранее факт повышения активности ПАРП в клетках в условиях нокдауна белка PML как в «физиологических условиях», так и при воздействии химиопрепаратов [14]. Этот фактор, по всей видимости, носит компенсаторный характер, позволяющий клеткам «переживать» генотоксический стресс в условиях нокдауна белка PML. Заключение Оценка способности опухолевых клеток репарировать повреждения ДНК, вызываемые химиопрепаратами и ионизирующим излучением, может быть использована в качестве диагностического маркера резистентности злокачественных новообразований к проводимой химио- и радиотерапии. Обнаружен-

11

ные нами нарушения процессов репарации повреждений ДНК на фоне снижения уровня экспрессии белка PML in vitro дают основание полагать наличие нарушений процессов гомологичной рекомбинации повреждений ДНК у больных со злокачественными новообразованиями со сниженным уровнем экспрессии данного онкосупрессора. Разработка и внедрение метода лабораторной диагностики химио - и радиочувствительности злокачественных новообразований in vitro позволят обеспечить правильный выбор тактики персонифицированной терапии онкологических больных, а также проведения мониторинга эффективности проводимой химио- и радиотерапии. Кроме того, разработка и внедрение метода лабораторной диагностики, позволяющих оценить эффективность процессов репарации повреждений ДНК в опухолевых клетках, могут быть использованы в качестве одного из критериев для оценки эффективности вновь синтезируемых лекарственных препаратов, обладающих потенциальной противоопухолевой активностью. Работа частично финансировалась грантом Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ №13-04-00255 А)

ЛИТЕРАТУРА 1. Claus E.B., Schildkraut J.M., Thompson W.D., Risch N.J. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer // Cancer. — 1996. — № 77. — P. 2318-2324.

2. Stratton M.R., Rahman N. The emerging landscape of breast cancer susceptibility // Nat Genet. — 2008. — № 40. — P. 17-22.

3.Wooster R., Bignell G., Lancaster J., Swift S., Seal S., Mangion J. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 // Nature. — 1995. — № 378. — P. 789-792.

4. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., Futreal P.A., Harshman K., Tavtigian S. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. — 1994. — № 266. — P. 66-71.

5. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T. Oral poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial // Lancet. — 2010. — № 376 ( 9737). — P. 245-251.

6. Kummar S., Chen A., Parchment R.E. Advances in using PARP Inhibitors to treat cancer. // BMC Medicine. — 2012. — № 10 (25). — P. 1-5.

7. Penning T.D., Zhu G.D., Gandhi V.B. Discovery of the poly(ADPribose)-polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methyl pyrrolid in2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer // J. Med. Chem. 2009. — № 52. — P. 514-523.

8. Bernardi R., Pandolfi P.P. Structure, dynamics and functions of promyelocytic leukaemia nuclear bodies // Nat Rev Mol Cell Biol. — 2007. — № 8. — P. 1006-1016.

9. Dellaire G., Ching R.W., Ahmed K., Jalali F., Tse K.C. Promyelocytic leukemia nuclear bodies behave as DNA damage sensors whose response to DNA double-strand breaks is regulated by NBS1 and the kinases ATM, Chk2, and ATR // J Cell Biol. — 2006. — № 175. — P. 55-66.

10. Boichuk S.V., Hu L., Makielski K. Functional connection between Rad51 and PML in homology-directed repair // PloS One. — 2011. — № 6 (10). — P. 1-13.

11. Rogakou E.P., Pilch D.R., Orr A.H. DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 // J. Biol. Chem. — 1998. — № 273 (10). — P. 5858-5868.

12. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation // Nature. — 2003. — № 421 (6922). — P. 499-506.

13. Gurrieri C., Capodieci P., Bernardi R. et al. Loss of tumor suppressor PML in human cancers of multiple histologic origins // J. Nat. Cancer Inst. — 2004. — № 96. — P. 269-279.

14. Бойчук С.В., Рамазанов Б.Р., Мустафин И.Г., Джоерап О. Повышение активности поли(АДФ-рибоза)-полимераз в условиях нокдауна белка PML — новые перспективы терапии злокачественных новообразований // Казанский медицинский журнал. — 2013. — № 1. — C. 75-79.

REFERENCES 1. Claus E.B., Schildkraut J.M., Thompson W.D., Risch N.J. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. Cancer, 1996, no. 77, pp. 2318-2324.

2. Stratton M.R., Rahman N. The emerging landscape of breast cancer susceptibility. Nat Genet., 2008, no. 40, pp. 17-22.

3.Wooster R., Bignell G., Lancaster J., Swift S., Seal S., Mangion J. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 1995, no. 378, pp. 789-792.

4. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., Futreal P.A., Harshman K., Tavtigian S. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science, 1994, no. 266, pp. 66-71.

5. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T. Oral poly (ADP-ribose)polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial.

Lancet, 2010, no. 376 (9737), pp. 245-251.

6. Kummar S., Chen A., Parchment R.E. Advances in using PARP Inhibitors to treat cancer. BMC Medicine, 2012, no. 10 (25), pp. 1-5.

7. Penning T.D., Zhu G.D., Gandhi V.B. Discovery of the poly(ADPribose)-polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methyl pyrrolid in-2yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer. J. Med. Chem., 2009, no. 52, pp. 514-523.

8. Bernardi R., Pandolfi P.P. Structure, dynamics and functions of promyelocytic leukaemia nuclear bodies. Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, no. 8, pp. 1006-1016.

9. Dellaire G., Ching R.W., Ahmed K., Jalali F., Tse K.C. Promyelocytic leukemia nuclear bodies behave as DNA damage sensors whose response to DNA double-strand breaks is regulated by NBS1 and the kinases ATM, Chk2, and ATR. J Cell Biol., 2006, no. 175, pp. 55-66.

10. Boichuk S.V., Hu L., Makielski K. Functional connection between Rad51 and PML in homology-directed repair. PloS One, 2011, no. 6 (10), pp. 1-13.

11. Rogakou E.P., Pilch D.R., Orr A.H. DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139. J. Biol. Chem., 1998, no. 273 (10), pp. 5858-5868.

12. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation. Nature, 2003, no. 421 (6922), pp. 499-506.

13. Gurrieri C., Capodieci P., Bernardi R. et al. Loss of tumor suppressor PML in human cancers of multiple histologic origins.

J. Nat. Cancer Inst., 2004, no. 96, pp. 269-279.

14. Boychuk S.V. Ramazanov B.R., Mustafin I.G. Dzhoerap O. Increased activity of poly ( ADP- ribose) polymerase in the conditions of protein knockdown PML – new perspectives cancer therapy.

Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2013, no. 1, pp. 75-79 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

12

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616-006.81.04-07

Л.Х. МУХАМАТГАЛЕЕВА1,2, З.А. АФАНАСЬЕВА2 1 Республиканский онкологический диспансер Республики Марий Эл, 424000, г. Йошкар-Ола, ул. Осипенко д. 22а 2 Казанская государственная медицинская академия МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Роль нейротрансмиттеров в диагностике злокачественной меланомы Мухаматгалеева Луиза Хамбалевна — заведующая отделением амбулаторной диагностики и лечения, аспирант кафедры онкологии и хирургии, тел. +7-961-336-12-35, e-mail: luizamed@ya.ru1,2 Афанасьева Зинаида Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и хирургии, тел. +7-917-886-29-23, e-mail: z-afanasieva@mail.ru2 Меланома кожи — это метаболически активная гетерогенная опухоль. Меланобласты способны синтезировать классические нейротрансмиттеры стресса, нейропептиды и другие биологически активные вещества. В экспериментальных исследованиях доказано, что нейротрансмиттеры являются мощными стимуляторами васкуляризации, через выработку проангиогенных факторов стимулируют неоангиогенез и метастазирование. Нейротрансмиттеры симпато-адреналовой системы являются мощными модуляторами роста опухоли, их определение открывает новые возможности диагностики первичной опухоли, метастазов и рецидивов меланомы. Ключевые слова: меланома, диагностика, нейроэндокринная система кожи, нейротрансмиттеры, неоангиогенез.

L.Kh. MUKHAMATGALEEVA1,2, Z.A. AFANASIEVA2 1 Republican Oncologic Dispensary of the Republic of Mariy El, 22a Osipenko St., Ioshkar-Ola, Russian Federation 424000 2 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

Role of neurotransmitters in diagnosis of melanotic cancellation Mukhamatgaleeva L.Kh. — Head of Department of Outpatient Diagnostics and Treatment, postgraduate student of the Department of Oncology and Surgery, tel. +7-961-336-12-35, e-mail: luizamed@ya.ru1,2 Afanasieva Z.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Oncology and Surgery, tel. +7-917-886-29-23, e-mail: z-afanasieva@mail.ru2 Skin melanoma is a metabolically active heterogeneous tumor. Melanoblasts can produce classical stress neurotransmitters, neuropeptides and other biologically active substances. Experimental studies show that neurotransmitters are the potent vascularization stimulators, and stimulate neoangiogenesis and metastasis through the production of pro-angiogenic factors. Neurotransmitters of sympathoadrenal system are potent modulators of tumor growth; their definition opens up new possibilities for diagnosis of the primary tumor, metastasis and recurrence of melanoma.

Key words: melanoma, diagnosis, skin neuroendocrine system, neurotransmitters, neoangiogenesis.

Меланома кожи является одной из самых агрессивных злокачественных опухолей, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием и недостаточной эффективностью современных методов лечения [1, 2]. Частота ее возникновения во всем мире неуклонно возрастает, в том числе в странах с исторически низким показателем заболеваемости. Это увеличение происходит более быстрыми темпами, чем при любых других новообразованиях, за исключением рака легких [1].

Меланома остается одной из ведущих причин смерти от рака в развитых странах [3]. Среди других форм рака кожи (плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак) меланома встречается относительно редко (менее 5%), но несет ответственность за более чем 80% всех смертей, связанных с раком кожи [4]. Меланома наиболее часто диагностируется среди молодого и среднего трудоспособного возраста, что делает эту проблему социально значимой. Средний возраст на момент постановки диа-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. гноза меланомы составляет 57 лет, а средний возраст смерти составляет 67 лет [2, 5]. Клиническое течение меланомы характеризуется высокой склонностью к рецидивам и диссеминации процесса, увеличивающейся по мере роста опухоли. Известно, что примерно у 50% больных первичной меланомой кожи после, казалось бы, радикального хирургического лечения со временем возникает прогрессирование заболевания [6]. В последнее десятилетие повышенное внимание к меланоме привело к увеличению частоты постановки диагноза на ранних стадиях заболевания и пересмотру мнения о меланоме как об опухоли с непременным фатальным исходом [7]. Однако диагностика и лечение меланомы кожи были и остаются сложной проблемой онкологии. В этом контексте особую роль приобретают новые современные подходы к диагностике первичной опухоли, метастазов и рецидивов опухоли на доклиническом этапе. Меланома как нейроэндокринная опухоль. Выработка нейротрансмиттеров меланоцитами По данным литературы, меланома может имитировать различные типы опухолей мягких тканей и своевременная диагностика имеет важное значение как в прогнозе, так и в назначении целенаправленного лечения. Морфологически доказано, что злокачественная меланома может имитировать карциномы, саркомы, доброкачественные опухоли стромы, лимфомы, плазмацитому, опухоли половых клеток и опухоли нервной системы [8, 9]. Меланома — это нейроэндокринная опухоль, о чем свидетельствуют исследования группы ученых из США [10]. В своей работе они попытались изучить экспрессию подтипов рецептора соматостатина в меланоме, поскольку известно, что меланоциты происходят из клеток нервного гребня, а также изучили их физиологическое значение при злокачественной меланоме. В 2005 году коллектив авторов из Великобритании впервые описал случаи меланомы с нейроэндокринной дифференцировкой у трех пациентов с подробными клиническими, гистологическими, иммуногистохимическими и ультраструктурными особенностями [9, 11]. Эти исследования четко определили меланому как нейроэндокринную опухоль, что позволяет разрабатывать новые подходы к диагностике и методы контроля над опухолью [10]. Наиболее интересными представляются работы A. Slominski и J. Wortsman, посвященные изучению местной нейроэндокринной системы кожи, особенностей биологии меланоцитов, меланобластов на моделях клеточных линий меланомы на мышах и нейромедиаторного обмена [12]. В зарубежной литературе более 15 лет назад впервые была предложена концепция, что меланоциты — сенсорные и регулирующие клетки с вычислительным устройством, которые обнаруживают и преобразуют внешние и внутренние сигналы для поддержания кожного гомеостаза [13]. Эта концепция согласуется с гипотезой, сформулированный Aaron B. Lerner, что меланоциты — «нейроны кожи». Новаторской была гипотеза J.M. Pawelek по трансдукции электромагнитной энергии солнца в химическую энергию в процессе ультрафиолетового В-индуцирования меланогенеза, что связано с повышением активности рецепторов меланоцитстимулирующего гормона (α-МСГ). В то же время J.J. Nordlund предложил, что меланоциты, кератиноциты и клетки Лангерганса тесно взаимодействуют в пределах эпидермиса, формируют «еди-

13

ницу эпидермиса» [цит. 13]. Предложена новая концепция о биорегуляторной роли меланоцитов, т.е. участии гормоноподобных L-тирозина и L-ДОФА как предшественников в промежуточном меланогенезе [13, 14]. Таким образом, исследования меланоцитов на молекулярном уровне и в норме, и в патологии помогли предположить, что меланоциты чувствительные и регулирующие клетки эпидермиса, что в свою очередь определили меланоциты как уникальную нейроэндокриную клетку с несколькими задачами [13]. В экспериментах доказано, что меланоциты производят классические нейротрансмиттеры стресса, нейропептиды и гормоны при стимуляции ультрафиолетовым излучением, биологическими факторами и другими агентами, которые действуют в пределах нейроэндокринной системы кожи. В частности меланоциты производят кортикотропинрилизинг фактор, который регулируется ультрафиолетовым излучением. Кортикотропин-рилизинг фактор стимулирует выработку проопиомиелокортина с продукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) и α-MСГ. Таким образом, в эксперименте показано, что синтез данных молекул в пигментных клетках является иерархичной и следует алгоритмам классической нейроэндокринной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Кроме того, меланоциты способны производить и выделять L-ДОФА и его метаболиты, и другие катехоламины. Также было продемонстрировано, что нормальные и злокачественные меланоциты имеют возможность превратить L-триптофан в серотонин, N-ацетилсеротонин и мелатонин [13,14]. Нейротрансмиттеры в диагностике злокачественных новообразований. Адреналин и норадреналин в процессах канцерогенеза Гуморальная регуляция функций организма — это древнейшая форма химического взаимодействия клеток организма, осуществляемая продуктами обмена. Роль нейроэндокринной системы в патогенезе опухолевого роста всегда интересовала ученых. В последние годы, по данным литературы, показано, что стресс-ассоциированные нейротрансмиттеры, в частности адреналин и норадреналин, могут существенно модулировать пролиферацию и апоптоз трансформированных клеток, неоангиогенез в опухоли и тем самым вносить вклад в формирование и прогрессию злокачественных новообразований [15-17]. Одним из основных путей реализации регулирующего влияния вегетативной нервной системы на периферические органы и ткани является иммунная система. Накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о значительной роли вегетативной нервной системы в канцерогенезе. Недостаток какого-либо из нейротрансмиттеров в ЦНС может вызвать состояние хронического стресса, преждевременное старение и нарушению эмоционально-психической сферы [15]. У онкологических больных эти состояния обнаруживаются в большинстве случаев, доказательством чего служат исследования в области психонейроиммунологии, которые показали сложные взаимодействия между ЦНС, эндокринной и иммунной системой. Связано это с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и симпатоадреналовой системой, в результате чего образуются биологически активные вещества (медиаторы) [10, 15, 17]. Нервные волокна симпатической нервной системы иннервируют практически все органы и могут, высвобождая

Современные вопросы диагностики

14

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

микромолярные концентрации нейротрансмиттеров в тканях в ответ на физиологические и психологические факторы и факторы окружающей среды, воздействовать на гомеостаз. Таким образом, можно с уверенностью говорить, что при опухолевом процессе однозначно происходит дисбаланс в нейроэндокринной системе организма, и в особенности симпато-адреналовой. Регулирующая функция симпато-адреналовой системы осуществляется посредством выделения катехоламинов: норадреналина-медиатора, освобождающегося в нервно-тканевых синапсах при возбуждении постганглионарных симпатических волокон, и адреналина — гормона, выделяемого в кровь клетками мозгового вещества надпочечников. Основная часть избыточных катехоламинов экскретируется с мочой. Однако не всегда содержание адреналиноподобных веществ в крови соответствует уровню экскреции катехоламинов с мочой, что трактуется не только как повышение выделения, но и как повышение потребления их тканями [18]. Е.М. Клименко и соавт. для более полного представления о характере нарушения тонуса симпато-адреналовой системы у онкологических больных изучали содержание катехоламинов в опухолях желудка и кишечника и непораженной части этих органов. Они показали, что происходит изменение в соотношении медиаторного и гормонального звеньев симпато-адреналовой системы, а это создает условия для развития функциональной десимпатизации тканей опухоли и организма в целом и находит отражение в понижении тонуса симпатоадреналовой системы у онкологических больных [19-21]. По данным исследований, проведенных Г.Р. Ойфе, следует, что с прогрессированием ракового процесса происходят не только количественные изменения содержания адренолиноподобных веществ в крови, но и нарушается их соотношение. Соотношению адреналина и норадреналина придается большое значение в регулирующей роли симпато-адреналовой системы [18]. По данным морфологических исследований установлено, что и нервные волокна, и их окончания при злокачественных опухолях претерпевают дистрофические изменения не только в области разрастания опухолевой ткани, но и вдали от нее. Это, очевидно, и приводит к нарушению освобождения медиаторов [21]. Таким образом, данные литературы об изменении содержания катехоламинов в крови и моче у онкологических больных немногочисленны и порой противоречивы, но свидетельствуют о нарушении их обмена. По данным литературы, роль симпато-адреналовой системы в канцерогенезе или в опухолевой прогрессии изучались на моделях рака молочной железы, желудка, поджелудочной железы, легкого, яичников и носоглотки. Зарубежные исследователи пытаются на молекулярном уровне in vitro и in vivo, на клеточных моделях проанализировать, какова роль нейротрансмиттеров в патогенезе опухолевой прогрессии и определить возможность их применения в диагностике. Исследования показали [10, 22], что катехоламины (норадреналин и адреналин) могут влиять на прогрессирование рака яичников и носоглотки, путем модуляции экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР), ангиогенных цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в клетках рака яичника и носоглотки, таким образом, стимулируя инвазивность. В исследованиях на животных моделях рака молочной железы

‘3 (79) июль 2014 г. и рака легких было показано увеличение метастазов при активации β-адренорецепторов, что способствовало увеличению васкуляризации опухоли, т.е. повышался уровень VEGF и других ангиогенных факторов [23]. Работы по исследованию нейротрансмиттеров при злокачественной меланоме активно начали появляться последние 5-10 лет. Исследователи пытаются понять основные механизмы биологии меланомы, чтобы разработать новые подходы к диагностике первичной опухоли, метастазов и рецидива на ранних этапах и эффективное лечение столь агрессивной опухоли.

E.V. Yanq (2009) на трех моделях клеточной линии человеческой меланомы исследовал влияние норадреналина (норэпинефрина) на экспрессию VEGF, IL-8 и IL-6, т.е. факторов, которые способствуют ангиогенезу и метастазированию. Влияние происходит через β1- и β2-адренорецепторы. Бета 1-адренорецепторы служат связующим звеном в продуцировании ангиогенных факторов, через β2адренорецепторы в результате модуляции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), MMP-2, MMP-9 и циклооксигеназы происходит инвазия опухолевых клеток, а также их распространение по органам (диссеминация процесса) [10, 22, 24, 25].

S. Moretti с соавт. (2013) проведена работа по изу­чению экспрессии β-адренорецепторов в кожной меланоме на человеческой А375 первичной и Hs29-4T метастатической меланомы клеточных линиях и влияние на них эндогенных агонистов, норадреналина и адреналина. Используя иммуногистохимические методы, они обнаружили, что оба β1- и β2-адренорецепторы выражены в тканях доброкачественных меланоцитарных невусов, атипичных невусов и значительно выше выражены в злокачественной меланоме. Доказали, что адреналин и норадреналин увеличивают выброс факторов ангиогенеза, и эти эффекты были заторможены введением неселективных антагонистов β-адренорецепторов, в частности пропранололом. Их результаты показали, что норадреналин и адреналин через активацию β-адренорецепторов реализуют ряд биологических реакций, которые могут оказать проонкогенный эффект в клеточных линиях меланомы. Эти наблюдения подтверждают гипотезу, что катехоламины норадреналин и адреналин путем активации ими рецепторов способствуют прогрессии меланомы в естественных условиях [26]. Таким образом, вышеописанное дает право говорить о том, что нейромедиаторы норадреналин и адреналин играют немаловажную роль в канцерогенезе некоторых видов рака, в том числе и меланомы. Исходя из этого, зарубежные исследователи обратили внимание, что при хроническом использовании бета-блокаторов наблюдается снижение частоты рецидивов, прогрессирования и смертности от рака, на примере рака молочной железы, предстательной железы и злокачественной меланомы [27]. Эти данные позволяют подумать о репозиционировании бета-блокаторов в онкологической практике. Роль дофамина в канцерогенезе злокачественных новообразований Дофамин является не только предшественником норадреналина и адреналина, но также важным нейромедиатором в головном мозге, действуя через два типа рецепторов — D1 и D2. На периферии дофамин синтезируется в небольшом количестве в

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. мозговом веществе надпочечников, а также содержится в тканях ЖКТ, почке [17]. Работ по изучению дофамина при злокачественной меланоме в литературе не встретили, поэтому приведем пример исследований при других моделях рака. Дофамин имеет противоположное, чем норадреналин и адреналин, воздействие на рост опухоли. Было показано, что введение дофамина тормозит рост различных опухолей, например, рака желудка, толстой кишки и рака молочной железы [17, 28, 29]. В опытах на мышах, которые были лишены транспортера дофамина, с повышением уровня дофамина было связано снижение роста карциномы легких [17]. Кроме того, при раке желудка уровень эндогенного дофамина в опухоли ниже, чем в окружающих здоровых тканях, следовательно, медиатор выступает в качестве фактора эндогенного подавления роста опухоли [17, 28]. Ингибирующее влияние на опухоль дофамин реализует через прямое антиангиогенное действие на эндотелиальные клетки. На всех моделях у животных лечение дофамином показало значительное снижение васкуляризации опухоли [28, 29]. Дофамин блокирует VEGFиндуцированную пролиферацию эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшественников, миграцию и проницаемость сосудов [17]. В отличие от норадреналина и адреналина, действующих на конкретные опухоли, эффекты дофамина более универсальны, влияющие на различные типы опухолей через прямое действие на эндотелиальные клетки и эндотелиальные клетки-предшественники [17]. Таким образом, можно предположить, что у больных с прогрессирующим опухолевым процессом имеет место снижение уровня дофамина и тогда агонисты рецепторов дофамина могут стать привлекательными антиангиогеными препаратами в терапии рака. Серотонин и канцерогенез Серотонин (5-окситриптамин) — производное аминокислоты триптофана. Наибольший интерес к серотонину был в 60–70-е годы прошлого века. Сообщения отечественных ученых, посвященные изучению влияния серотонина на опухолевый рост и его содержание в крови и опухолевой ткани при раке различных локализаций, немногочисленны и противоречивы. Так, опубликованы сведения об увеличении уровня серотонина в периферической крови и опухолевой ткани больных раком легкого [30] и понижении у больных раком желудка [31]. Первая публикации о выработке серотонина в злокачественной меланоме появилась в зарубежной литературе в конце 70-х годов, когда R. Takeshhjo c соавторами опубликовали данные о высокой концентрации серотонина в опухолевой ткани метастаза злокачественной меланомы в легком [32]. Клетки меланомы человека синтезируют и метаболизируют широкий спектр биогенных аминов, в том числе и серотонин [33]. Исследований по определению концентрации серотонина в периферической крови при меланоме в литературе не встретили, и, соответственно, нет данных о диагностической значимости его при меланоме. Стресс, рак и нейротрансмиттеры Стрессовые события активируют симпатическую нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что приводит к высвобождению биохимических медиаторов стресса, таких

15

как кортизол, катехоламины, нейропептиды. Нор­ адреналин и адреналин являются одними из наиболее изученных нейрогормонов стресса [17]. В экспериментах на животных было показано влияние хронического стресса на развитие и прогрессирование опухоли через ослабление иммунной реакции, т.е. был предложен стресс-индуцированный механизм подавления иммунитета [34]. Тем не менее есть доказательства, что посредники стресса, такие как глюкокортикоиды и нейромедиаторы, могут непосредственно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, а также опухолевый ангиогенез [17]. Стресс — это сложный процесс, способствующий прогрессии опухоли через активацию симпато-адреналовой системы, путем модуляции экспрессии проангиогенных и прометастатических факторов [10].

L. Temoshok с соавт. (1985) в своих клинических испытаниях определили, что стресс как ко-фактор способствует опухолевой прогрессии меланомы. Такую связь между поведением и прогрессией меланомы описали F.L. Fawzy и его коллеги. Они обнаружили, что психологическая помощь, оказанная больным меланомой, повышает сопротивляемость организма и уменьшает эмоциональный дистресс, тем самым благотворно влияет на течение меланомы и положительно влияет на выживаемость [24]. Кроме того, гипотеза, что психологический стресс влияет на прогрессию меланомы, подкрепляется исследованиями на мышах с опухолевой моделью B16 меланомы. У мышей, которые были размещены в переполненное пространство или находились в изоляции, наблюдалось увеличение роста опухоли, который был полностью остановлен пероральным введением β-адреноблокатора — пропранолола [24]. Исследования в области психонейроиммунологии показали, что психологический стресс может повлиять на многие аспекты клеточного иммунного ответа при непосредственном участии нейроэндокринной системы, а именно подавляется цитотоксическая активность T-клеток и NK-клеток, нарушается презентация антигена. Опубликованы работы по изучению влияния медиаторов на функционирование иммунной системы в регулировании миграции лейкоцитов и опухолевых клеток. Миграция лейкоцитов имеет первостепенное значение для противоопухолевого иммунного ответа, в то время как миграция опухолевых клеток является необходимым условием для распространения и развития метастазов [24, 35]. Таким образом, данные литературы свидетельствуют, что многие типы рецепторов нейромедиаторов имеются на опухолевых клетках, а хронический стресс приводит к активации рецепторов в злокачественно трансформированной клетке и его микроокружении, через специфические сигнальные пути, что ведет к росту и прогрессии опухоли. Все это поддерживает теорию о роли психосоциальных факторов в прогрессировании рака, поэтому в последние годы развиваются такие направления, как психоонкология и онкопсихология. Понимание того, какие рецепторы к нейромедиаторам регулируют миграцию клеток, поиск специ­ фических антагонистов — рецепторов, а также разработка новых подходов к проблеме стресса, его влияние на биологию роста и метастазирование рака могут иметь важное клиническое значение и открыть новые подходы к диагностике и лечению злокачественных опухолей [24, 35]. Комплексный подход к диагностике злокачественной меланомы позволит диагностировать не только

Современные вопросы диагностики

16

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

имеющуюся опухоль, но и оценить те изменения в функциональном состоянии организма, которые предшествуют возникновению патологического процесса, являясь показателем фактора риска. В комплексе с другими методами обследования оценка функционального состояния симпато-адреналовой системы позволит ориентироваться в прогнозе заболевания, степени операционного риска и возможности проведения полного курса химио- и лучевой терапии, а также в назначении лекарственной терапии, что будет способствовать достижению

эффективного результата специализированного лечения. Благодаря восстановлению нейромедиаторных нарушений в организме, возможно, удастся предупредить развитие опухоли или предотвратить дальнейшее ее прогрессирование. Таким образом, совершенно очевидна необходимость всестороннего изучения этиопатогенеза злокачественой меланомы, в том числе касающегося и нейромедиаторного обмена у больных меланомой. Это позволит совершенствовать подходы к диагностике, лечению и профилактике опухоли.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лемехов В.Г. Эпидемиология, факторы риска, скрининг меланомы кожи // Практическая онкология. — 2001. — № 4. — С. 3-6.

2. Tsao H., Atkins M.B., Sober A.J. Management of cutaneous melanoma // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 998-1012.

3. Lum S.S., Fletcher W.S., O’Dorisio M.S. et al. Distribution and functional significance of somatostatin receptors in malignant melanoma // World J. Surg. — 2001. — Vol. 25, № 4. — P. 407-12.

4. Miller A.J., Mihm M.C. Melanoma // N Engl J Med. — 2006. — Vol. 355. — P. 51-65.

5. Markovic S.N., Erickson L.A., Rao R.D. et al. Malignant Melanoma in the 21st Century, Part 1: Epidemiology, Risk Factors, Screening, Prevention, and Diagnosis // Mayo Clin. Proc. — 2007. — Vol. 82, № 3. — P. 364-380.

6. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С. Меланома кожи. — СПб: Наука, 1996. — Ч. 2. — 350 с.

7. Демидов Л.В. Меланома кожи. Микростадирование и клиникогистологическая классификация // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 1998. — № 4. — С. 12-17.

8. Zelger B.G., Steiner H., Wambacher B., Zelger B. Malignant melanomas simulating various types of soft tissue tumors // Dermatol.

Surg. — 1997. — Vol. 23, № 11. — P. 1047-54.

9. Banerjee S.S., Eyden B. Divergent differentiation in malignant melanomas: a review // Histopathology. — 2008. — Vol. 52, № 2. — P. 119-129.

10. Lutgendorf S.K., Cole S., Costanzo E. et al. Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9. — P. 4514-4521.

11. Eyden B., Pandit D., Banerjee S.S. Malignant melanoma with neuroendocrine differentiation: clinical, histological, immunohistochemical and ultrastructural features of three cases // Histopathology. — 2005. — Vol. 47, № 4. — P. 402-409.

12. Slominski A., Wortsman J., Tuckey R.C., Paus R. Differential expression of HPA axis homolog in the skin // Mol Cell Endocrinol. — 2007. — Vol. 266. — P. 143-149.

13. Slominski A. Neuroendocrine activity of the melanocyte // Exp. Dermatol. — 2009. — Vol. 18, № 9. — P. 760-763.

14. Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin // Endocrine Rev. — 2000. — Vol. 21. — P. 457-487.

15. Абрамов В.В., Егоров Д.Н., Вардосанидзе В.К., Козлов В.В. Нервная и иммунная система в канцерогенезе. — Новосибирск: СО РАМН, 1998. — 102 с.

16. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. — СПб: Наука, 2000. — 199 с.

17. Tilan J., Kitlinska J. Sympathetic Neurotransmitters and Tumor Angiogenesis-Link between Stress and Cancer Progression // J Oncol. — 2010.

18. Ойфе Г.Р. О соотношении содержания катехоламинов в крови и в моче у больных злокачественными новообразованиями пищеварительного тракта в условиях физиологической нагрузки // Клиническая хирургия. — 1971. — № 5. — С. 69-72.

19. Шевелева В.С., Мельников Р.А., Симонов Н.Н. Состояние симпатоадреналовой системы у больных злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта // Вопрос онкологии. — 1980. — Т. 26, № 8. — С. 35-41.

20. Мельников Р.А., Попова Р.Т., Шевелева В.С. Состояние симпатико-адреналовой системы у больных раком молочной железы // Вопрос онкологии. — 1981. — Т. 27, № 12. — С. 9-14.

21. Клименко Е.М., Шевелева В.С., Мельников Р.А. Содержание катехоламинов в опухолях желудочно-кишечного тракта // Вопрос онкологии. — 1983. — Т. 29, № 2. — С. 19-25.

22. Yang E.V., Sood A.K., Chen M. et al. Norepinephrine upregulates the expression of vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9 in nasopharyngeal carcinoma tumor cells // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66. — P.10357-10364.

23. Ben-Eliyahu S., Yirmiya R., Liebeskind J.C. et al. Stress increases metastatic spread of a mammary tumor in rats: evidence for mediation by the immune system // Brain, Behavior, and Immunity. — 1991. — Vol. 5, № 2. — P. 193-205.

24. Yang E.V., Kim S.J., Donovan E.L. et al. Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress-related enhancement of tumor progression // Brain Behav Immun. — 2009. — Vol. 23, № 2. — P. 267-275.

25. Yang E.V. Role for catecholamines in tumor progression. Possible use for β-blockers in the treatment of cancer // Cancer Biol Ther. — 2010. — Vol. 10, № 1. — P. 30-32.

26. Moretti S., Massi D., Farini V. et al. β-adrenoceptors are upregulated in human melanoma and their activation releases pro-tumorigenic cytokines and metalloproteases in melanoma cell lines // Lab. Invest. — 2013. — Vol. 93, № 3. — P. 279-290.

27. Fitzgerald P.J. Beta blockers, norepinephrine, and cancer: an epidemiological viewpoint // Clin Epidemiol. — 2012. — Vol. 4. — P. 151-156.

28. Chakroborty D., Sarkar C., Mitra R.B. et al. Depleted dopamine in gastric cancer tissues: dopamine treatment retards growth of gastric cancer by inhibiting angiogenesis // Clinical Cancer Research. — 2004. — Vol. 10, № 13. — P. 4349-4356.

29. Sarkar C., Chakroborty D., Chowdhury U.R. et al. Dopamine increases the efficacy of anticancer drugs in breast and colon cancer preclinical models // Clinical Cancer Research. — 2008. — Vol. 14, № 8. — P. 2502-2510.

30. Булыгина А.В. Содержание серотонина в крови у больных раком легкого // Вопрос онкологии. — 1973. — Т. 19, № 8. — С. 42-44.

31. Агаев Б.А., Гулиев Б.Г. Серотонин в крови у больных раком желудка // Вопрос онкологии. — 1977. — Т. 23, № 5. — С. 50-54.

32. Takeshhjo R., Hiromun I., Shojih A., Ryuheti A. Malignant melanoma producing serotonin // Cancer. — 1979. — Vol. 43. — P. 294-298.

33. Slominski A., Semak I., Pisarchik A. et al. Conversion of L-tryptophan to serotonin and melatonin in human melanoma cells // FEBS Lett. — 2002. — Vol. 30, 511 (1-3). — P. 102-106.

34. Dhabhar F.S., Saul A.N., Daugherty C. et al. Short-term stress enhances cellular immunity and increases early resistance to squamous cell carcinoma // Brain, Behavior, and Immunity. — 2010. Vol. 24, № 1. — P. 127-137.

35. Entschladen F., Drell T.L., Lang K. et al. Tumour-cell migration, invasion, and metastasis: navigation by neurotransmitters // Lancet Oncol. — 2004. — Vol. 5, № 4. — P. 254-258.

REFERENCES 1. Lemekhov V.G. Epidemiology, risk factors, screening melanoma.

Prakticheskaya onkologiya, 2001, no. 4, pp. 3-6 (in Russ.).

2. Tsao H., Atkins M.B., Sober A.J. Management of cutaneous melanoma. N. Engl. J. Med., 2004, vol. 351, pp. 998-1012.

3. Lum S.S., Fletcher W.S., O’Dorisio M.S. et al. Distribution and functional significance of somatostatin receptors in malignant melanoma. World J. Surg., 2001, vol. 25, no. 4, pp. 407-12.

4. Miller A.J., Mihm M.C. Melanoma. N Engl J Med., 2006, vol. 355, pp. 51-65.

5. Markovic S.N., Erickson L.A., Rao R.D. et al. Malignant Melanoma in the 21st Century, Part 1: Epidemiology, Risk Factors, Screening, Prevention, and Diagnosis. Mayo Clin. Proc., 2007, vol. 82, no. 3, pp.

364-380.

6. Vagner R.I., Anisimov V.V., Barchuk A.S. Melanoma kozhi [Melanoma skin]. Saint Petersburg: Nauka, 1996. Part. 2. 350 p.

7. Demidov L.V. Melanoma skin. Mikrostadirovanie clinical and histological classification. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney, 1998, no. 4, pp. 12-17 (in Russ.).

8. Zelger B.G., Steiner H., Wambacher B., Zelger B. Malignant melanomas simulating various types of soft tissue tumors. Dermatol.

Surg., 1997, vol. 23, no. 11, pp. 1047-54.

9. Banerjee S.S., Eyden B. Divergent differentiation in malignant melanomas: a review. Histopathology, 2008, vol. 52, no. 2, pp. 119-129.

10. Lutgendorf S.K., Cole S., Costanzo E. et al. Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines. Clin. Cancer Res., 2003, vol. 9, pp.

4514-4521.

11. Eyden B., Pandit D., Banerjee S.S. Malignant melanoma with neuroendocrine differentiation: clinical, histological, immunohistochemical and ultrastructural features of three cases.

Histopathology, 2005, vol. 47, no. 4, pp. 402-409.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

12. Slominski A., Wortsman J., Tuckey R.C., Paus R. Differential expression of HPA axis homolog in the skin. Mol Cell Endocrinol., 2007, vol. 266, pp. 143-149.

13. Slominski A. Neuroendocrine activity of the melanocyte. Exp. Dermatol., 2009, vol. 18, no. 9, pp. 760-763.

14. Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin.

Endocrine Rev., 2000, vol. 21, pp. 457-487.

15. Abramov V.V., Egorov D.N., Vardosanidze V.K., Kozlov V.V. Nervnaya i immunnaya sistema v kantserogeneze [Nervous and immune systems in carcinogenesis]. Novosibirsk: SO RAMN, 1998. 102 p.

16. Bershteyn L.M. Gormonal’nyy kantserogenez [Hormonal carcinogenesis]. Saint Petersburg: Nauka, 2000. 199 p.

17. Tilan J., Kitlinska J. Sympathetic Neurotransmitters and Tumor Angiogenesis-Link between Stress and Cancer Progression. J Oncol., 2010.

18. Oyfe G.R. On the relation of catecholamines in blood and urine of patients with malignant tumors of the digestive tract under physiological loading. Klinicheskaya khirurgiya, 1971, no. 5, pp. 69-72 (in Russ.).

19. Sheveleva V.S., Mel’nikov R.A., Simonov N.N. Sympathoadrenal condition in patients with malignant tumors of the gastrointestinal tract. Vopros onkologii, 1980, vol. 26, no. 8, pp. 35-41 (in Russ.).

20. Mel’nikov R.A., Popova R.T., Sheveleva V.S. Condition sympaticoadrenal system in patients with breast cancer. Vopros onkologii, 1981, vol. 27, no. 12, pp. 9-14 (in Russ.).

21. Klimenko E.M., Sheveleva V.S., Mel’nikov R.A. Catecholamine content in tumors of the gastrointestinal tract. Vopros onkologii, 1983, vol. 29, no. 2, pp. 19-25 (in Russ.).

22. Yang E.V., Sood A.K., Chen M. et al. Norepinephrine upregulates the expression of vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9 in nasopharyngeal carcinoma tumor cells. Cancer Res., 2006, vol. 66, pp. 10357-10364.

23. Ben-Eliyahu S., Yirmiya R., Liebeskind J.C. et al. Stress increases metastatic spread of a mammary tumor in rats: evidence for mediation by the immune system. Brain, Behavior, and Immunity, 1991, vol. 5, no. 2, pp. 193-205.

17

24. Yang E.V., Kim S.J., Donovan E.L. et al. Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress-related enhancement of tumor progression. Brain Behav Immun., 2009, vol. 23, no. 2, pp. 267-275.

25. Yang E.V. Role for catecholamines in tumor progression. Possible use for β-blockers in the treatment of cancer. Cancer Biol Ther., 2010, vol. 10, no. 1, pp. 30-32.

26. Moretti S., Massi D., Farini V. et al. β-adrenoceptors are upregulated in human melanoma and their activation releases protumorigenic cytokines and metalloproteases in melanoma cell lines.

Lab. Invest., 2013, vol. 93, no. 3, pp. 279-290.

27. Fitzgerald P.J. Beta blockers, norepinephrine, and cancer: an epidemiological viewpoint. Clin Epidemiol., 2012, vol. 4, pp. 151-156.

28. Chakroborty D., Sarkar C., Mitra R.B. et al. Depleted dopamine in gastric cancer tissues: dopamine treatment retards growth of gastric cancer by inhibiting angiogenesis. Clinical Cancer Research., 2004, vol. 10, no. 13, pp. 4349-4356.

29. Sarkar C., Chakroborty D., Chowdhury U.R. et al. Dopamine increases the efficacy of anticancer drugs in breast and colon cancer preclinical models. Clinical Cancer Research., 2008, vol. 14, no. 8, pp. 2502-2510.

30. Bulygina A.V. Serotonin levels in the blood of patients with lung cancer. Vopros onkologii, 1973, vol. 19, no. 8, pp. 42-44 (in Russ.).

31. Agaev B.A., Guliev B.G. Serotonin in the blood of patients with gastric cancer. Vopros onkologii, 1977, vol. 23, no. 5, pp. 50-54 (in Russ.).

32. Takeshhjo R., Hiromun I., Shojih A., Ryuheti A. Malignant melanoma producing serotonin. Cancer, 1979, vol. 43, pp. 294-298.

33. Slominski A., Semak I., Pisarchik A. et al. Conversion of L-tryptophan to serotonin and melatonin in human melanoma cells.

FEBS Lett., 2002, vol. 30, 511 (1-3), pp. 102-106.

34. Dhabhar F.S., Saul A.N., Daugherty C. et al. Short-term stress enhances cellular immunity and increases early resistance to squamous cell carcinoma. Brain, Behavior, and Immunity, 2010, vol. 24, no. 1, pp. 127-137.

35. Entschladen F., Drell T.L., Lang K. et al. Tumour-cell migration, invasion, and metastasis: navigation by neurotransmitters. Lancet Oncol., 2004., vol. 5, no. 4, pp. 254-258.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

18

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 612.111.14:612.111.16-07

К.В. ФАТКУЛЛИН1, А.Ж. ГИЛЬМАНОВ1, Д.В. КОСТЮКОВ2 Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3 2 НПП «Техномедика», 127081, г. Москва, п/я 1

1

Клиническое значение и современные методологические аспекты определения уровня карбокси- и метгемоглобина в крови Фаткуллин Ким Вилевич — аспирант кафедры лабораторной диагностики ИПО, тел. +7-965-922-19-92, e-mail: kimf@mail.ru1 Гильманов Александр Жанович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой лабораторной диагностики ИПО, тел. +7-927-237-55-82, e-mail: alex_gilm@mail.ru1 Костюков Дмитрий Владимирович — инженер, ведущий специалист, тел. (495) 966-08-81, e-mail: tm@technomedica.com2

В статье описаны механизмы образования карбокси- и метгемоглобина в организме в норме, основные причины повышения их концентрации в крови при патологических состояниях (отравлениях), патогенез, особенности клинической картины и диагностики развивающейся интоксикации. Приведена сравнительная характеристика традиционных и современных лабораторных методов определения концентрации указанных дериватов гемоглобина в крови: показаны их принципы, особенности, преимущества и недостатки. Ключевые слова: карбоксигемоглобин, метгемоглобин, интоксикация, лабораторные методы.

K.V. PHATKULLIN1, A.Zh. GILMANOV1, D.V. KOSTYUKOV2 1 Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation 450000 2 Research and Production Enterprise TEKHNOMEDICA, P.O. Box 1, Moscow, Russian Federation 127081

Clinical importance and modern methodological aspects of determining the level of carboxy- and methaemoglobin in blood Phatkullin K.V. — postgraduate student of the Department of laboratory diagnostics of Institute of Postgraduate Education, tel. +7-965-922-19-92, e-mail: kimf@mail.ru1 Gilmanov A.Zh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of laboratory diagnostics of Institute of Postgraduate Education, tel. +7-927-237-55-82, e-mail: alex_gilm@mail.ru1 Kostyukov D.V. — engineer, top specialist, tel. (495) 966-08-81, e-mail: tm@technomedica.com2 The article describes mechanisms of formation of carboxy-and methaemoglobin in the body, main reasons of the increased concentration in blood under pathological conditions (intoxication), pathogenesis, peculiarities of clinical presentation and diagnosis of a developing intoxication. Comparative characteristics of traditional and modern laboratory methods for determining the concentration of said derivatives of hemoglobin in the blood is given: principles, features, advantages and disadvantages are described.

Key words: carboxyhaemoglobin, methemoglobin, intoxication, laboratory methods.

Дыхание — один из основных физиологических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность организма человека. Важнейшей составной частью дыхания в организме служит транспорт кислорода в крови, поэтому мониторинг параметров, определяющих этот процесс, является необходимой клинической процедурой, методологические

аспекты которой активно совершенствуются до сих пор. Транспорт кислорода в крови осуществляется главным ее белком — гемоглобином; определение его концентрации в крови давно стало неотъемлемой частью общеклинического обследования в лечебных учреждениях. Референсным методом

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

19

Таблица. Основные дериваты гемоглобина (по Кушаковскому М.С., 1968) Название

Символ

Степень окисления атома железа в геме

Восстановленный гемоглобин, дезоксигемоглобин

Hb

2+

HbO2 или O2Hb

2+

Карбоксигемоглобин

HbCO или COHb

2+

Нитрозогемоглобин

HbNO или NOHb

2+

Сульфгемоглобин

HbS или SHb

2+

Метгемоглобин

MetHb или Hi

3+

CNMetHb или HiCN

3+

Оксигемоглобин

Цианметгемоглобин определения концентрации гемоглобина является гемиглобинцианидный (по Драбкину), основанный на переводе всех форм гемоглобина в цианметгемоглобин (HiCN). Но из-за использования опасных соединений (цианид калия, ацетонциангидрин) в последние годы он все больше замещается гемихромным методом, обладающим всеми достоинствами гемоглобинцианидного (коэффициент корреляции 0,99) и не требующим применения вредных веществ [1]. Таким образом, определение концентрации общего гемоглобина в крови — это рутинное исследование, не представляющее затруднений. Понятие «общий гемоглобин» объединяет все его дериваты. Существуют десятки производных гемоглобина, классифицируемых по лиганду, связанному с атомом железа гема; часть из них приведена в таблице. В наибольшем количестве (>1%) в крови человека обнаруживаются четыре основных производных: оксигемоглобин (O2Hb), восстановленный гемоглобин, или дезоксигемоглобин (Hb), карбоксигемоглобин (COНb) и метгемоглобин, или гемиглобин (Hi) [2]. Карбоксигемоглобин образуется при связывании угарного газа (СО) с атомом Fe2+ в составе гемоглобина. Он неспособен присоединять кислород и участвовать в его транспорте, поскольку соответствующая валентность железа оказывается занятой. Угарный газ может иметь как эндогенное, так и экзогенное происхождение. В организме он образуется при распаде гемоглобина в клетках РЭС за счет окисления метинильной группы, находящейся между пиррольными кольцами гема. В ходе катаболизма гема эритроцитов (включая разрушение части клеток во время эритропоэза в костном мозге) образуется около 79% эндогенного угарного газа; остальная его часть (до 21%) формируется в результате расщепления миоглобина, цитохромов, металлосодержащих ферментов (каталаза, пероксидаза, триптофанпирролаза, гуанилатциклаза, NO-синтаза и др.), перекисного окисления липидов, а также действия ксенобиотиков и некоторых бактерий [3-5]. Эндогенная продукция СО возрастает при гемолизе [6]. Основными экзогенными источниками угарного газа являются выхлопные газы машин, печи и камины, а также краски и растворители, содержащие метиленхлорид (его пары абсорбируются легкими, попадают в кровоток и при окислении в печени могут образовать СО), а также курение табака.

Физиологический уровень эндогенного карбоксигемоглобина в крови составляет, по данным разных авторов, от 1 до 3,4%. У жителей городов с сильно загрязненным воздушным бассейном показатель COHb в крови намного выше — в среднем 8,8%, у жителей Москвы — до 12% [7]. После прекращения воздействия (вдыхания CO) до 70% угарного газа выделяется из организма в течение первого часа, до 96% — за 4-8 часов. Выведение монооксида углерода осуществляется в основном через дыхательные пути, незначительная часть выходит через кожу и ЖКТ, а также с мочой в виде комплексного соединения с железом. Токсическое действие монооксида углерода на организм обусловлено суммарным эффектом гипоксической гипоксии (в результате понижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе); гемической гипоксии (в результате образования COНb); циркуляторной гипоксии (вследствие гемодинамических нарушений) и тканевой гипоксии (из-за инактивации ферментов тканевого дыхания). Скорость образования COНb прямо пропорциональна концентрации монооксида углерода в воздухе. Сродство гемоглобина к СО в 200-300 раз больше, чем к О2 [8-10], хотя присоединение СО к Hb происходит в 10 раз медленнее [6]. При связывании угарного газа с одним из четырех атомов железа гемоглобина увеличивается сродство к кислороду остальных трех участков его связывания, в результате чего кислород труднее отдается тканям. Скорость диссоциации COHb зависит исключительно от парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (эффект «вытеснения»). Период полураспада (Т1/2) карбоксигемоглобина при нормальном дыхании составляет около 5,3 часа, при вдыхании 100% кислорода под давлением 1 атм. он сокращается до 1,3 часа, при 3 атм. — до 0,4 часа, а при дополнительном введении CO2 — до 12 минут за счет дополнительной стимуляции дыхательного центра [3]. Нарушения, обусловленные взаимодействием монооксида углерода с железосодержащими веществами в тканях (цитохромоксидазой, цитохромом Р-450, цитохромом С, каталазой, пероксидазой, миоглобином и др.) и образованием медленно диссоциирующих соединений (Т1/2 от 48 до 72 часов), приводят к тканевой гипоксии. Сродство миоглобина (Mb) к угарному газу в 40 раз выше, чем к кислороду, сердечного Mb — втрое выше по сравнению со скелетным. Поэтому «отсроченные» симптомы

Современные вопросы диагностики

20

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

отравления угарным газом могут быть обусловлены его постепенным высвобождением из карбоксимиоглобина (COMb) и последующим образованием COНb [3]. Особенно чувствительны к гипоксии при воздействии угарного газа ткани с интенсивным энергообменом — нервная и миокардиальная, а также эмбриональные ткани. Образование COMb отрицательно влияет на функциональное состояние миокарда и скелетной мускулатуры; так, для острых отравлений угарным газом были характерны очень высокие концентрации КФК-MB в крови пациентов [11]. В последние годы немалая роль в механизме токсического действия угарного газа отводится обусловленному гипоксией развитию оксидативного стресса с образованием свободнорадикальных форм кислорода. В условиях гипоксии ускоряется распад гликогена, нарушается утилизация глюкозы и возрастает уровень лактата, страдают другие виды метаболизма. Наиболее тяжело переносят отравление угарным газом лица с анемиями, гематологическими расстройствами и хроническими сердечно-легочными заболеваниями, особенно в пожилом возрасте. Угарный газ легко диффундирует через плаценту и может связываться с фетальным гемоглобином плода, причем уровень образующегося карбоксигемоглобина может быть на 10-15% выше, чем у матери. Эта разница обусловлена более медленной скоростью диссоциации COHb у плода — в 5 раз медленнее, чем в организме матери [12]. Острое отравление, относительно благополучно протекающее у матери, может привести к внутриутробной гибели плода вследствие аноксической энцефалопатии, в том числе «отсроченной». В начальные сроки беременности гипоксия плода может вести к выкидышу или порокам развития; в поздние сроки возможны преждевременные роды или рождение живого ребенка с выраженной энцефалопатией. Эти изменения зафиксированы при уровне COНb у плода свыше 15% [6]. Клинические проявления острого отравления у человека — от головокружения, головной боли, тошноты и рвоты при отравлении легкой степени до судорог, потери сознания, комы и смерти в тяжелых случаях — зависят от концентрации угарного газа во вдыхаемом воздухе и от времени воздействия. При тяжелой физической работе легочная вентиляция резко увеличивается (до 30 л/мин по сравнению с 6-9 л/мин в покое), соответственно, возрастает и поглощение СО. Легким считается отравление, при котором содержание карбоксигемоглобина в крови не превышает 20%; среднетяжелым — до 50%; тяжелым — до 60-70%. При содержании карбоксигемоглобина больше 70% наступает быстрая смерть. Клиника хронического отравления СО развивается при длительном действии малых (меньше 0,1 мг/л) концентраций СО, не снижающих содержания HbО2 в крови. Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются более тяжелые нарушения, чем при остром отравлении, причем они могут выявляться спустя 1-1,5 года после прекращения контакта с СО. Гипоксия, ассоциированная с хронической интоксикацией СО, может сопровождаться развитием психоневрологических расстройств и нарушениями функции других систем организма [6]. Одной из наиболее распространенных причин хронической интоксикации угарным газом является курение. У курящих отмечается увеличение уровня HbCO в крови до 15-22% [13]. У «пассивных»

‘3 (79) июль 2014 г. курильщиков, находящихся под воздействием табачного дыма, уровень HbCO в крови может быть увеличенным до 2-3% [3]. Метгемоглобин, или гемиглобин (Hi), является продуктом окисления Fe2+ в составе гема до Fe3+, при этом железо теряет способность связывать и транспортировать кислород. В организме человека постоянно появляются возможности для эндогенного окисления железа гема c образованием Hi; основной причиной окисления является сам кислород. Накопления метгемоглобина в организме обычно не происходит, поскольку способность эритроцитов восстанавливать окисленный гем во много раз превышает скорость его спонтанного окисления. Восстановление Hi в Hb осуществляется с помощью специальных систем, главным компонентом которых является цитохром b5-редуктаза (НАД — Н-метгемоглобинредуктаза) — на ее долю приходится около 70% восстановленного гемоглобина, а также аскорбиновая кислота (12-16%) и глутатион (9-12%). Еще один путь восстановления Hi связан с ферментом НАДФ Н-метгемоглобинредуктазой, которая активируется экзогенными акцепторами электронов, например, рибофлавином и метиленовым синим. На долю НАДФ Н-метгемоглобинредуктазы приходится 5-6% восстановленного гемоглобина [14]. При абсолютной или относительной недостаточности восстанавливающих систем в эритроцитах развиваются метгемоглобинемии — обусловленные различными факторами заболевания, при которых содержание Hi в крови превышает физиологическую норму (1-2% от общего количества Hb). Выделяют первичные (наследственные) метгемоглобинемии, связанные с недостатком ферментов восстановления Hi либо с присутствием аномальных гемоглобинов, а также вторичные (приобретенные, токсические) метгемоглобинемии экзогенного и эндогенного происхождения. Увеличение уровня Hi в крови при этих состояниях приводит к нарушению оксигенации крови и тканей с развитием гипоксии и, как правило, цианоза. Степень выраженности клинических проявлений зависит от количества Hi, скорости развития метгемоглобинемии и компенсаторных возможностей организма. Повышение Hi до 10% чаще всего не дает клинически выраженных проявлений. При уровне Hi в пределах 10-20% появляется цианоз слизистых и кожных покровов, возникают общая слабость, недомогание, ослабление памяти, раздражительность, головные боли. При содержании Hi 30-50% к вышеперечисленным симптомам присоединяются боли в сердце различного характера, одышка, головокружение, резко выраженный цианоз. Возможно появление неврологической симптоматики, связанной с нарушением процессов десатурации и элонгации ненасыщенных жирных кислот в нейронах. При врожденных метгемоглобинемиях венозная кровь у пациентов имеет шоколадно-коричневый оттенок и не алеет при соприкосновении с воздухом; общий и биохимический анализы крови — без больших отклонений от нормы. Цианоз кожи и видимых слизистых оболочек проявляется от рождения; окраска кожных покровов варьирует от сероземлистой до темно-фиолетовой. Однако в легких случаях продолжительность жизни пациентов не страдает; в основном пациенты, скорее, «синие», чем «больные» [15]. В тяжелых случаях заболевание проявляется разлитым цианозом, задержкой

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. психомоторного развития, микроцефалией и приводит к смерти больных в первые годы жизни. К токсическим метгемоглобинемиям эндогенного происхождения относится так называемый энтерогенный цианоз — редкая патология, связанная с поражением кишечника и высасыванием избыточно образующихся в нем веществ — метгемоглобинобразователей. Встречается он преимущественно у детей и имеет многофакторное происхождение: возможно, играет роль излишняя колонизация кишечника бактериями, вырабатывающими нитраты и другие вещества-окислители, а также ускоренное аутоокисление гемоглобина в условиях ацидоза и гиперхлоремии [15]. Токсические метгемоглобинемии экзогенного происхождения развиваются при воздействии химических и некоторых лекарственных средств. Основными метгемоглобинобразователями являются нитросоединения (нитриты и нитраты, в том числе нитроглицерин, нитрофенолы, нитроанилин и др.); аминосоединения (анилин и его производные в составе красителей, чернил, красок, аминофенолы, p-аминобензойная кислота и др.); окислители (хлораты, перманганаты, галогениды, хиноны и др.); некоторые красители (метиленовая синь); лекарственные вещества (основной субнитрат висмута, фурадонин, новокаин, сульфаниламиды, ПАСК, аспирин, фенотиазин и др.) [2]. Попав в организм, эти соединения непосредственно окисляют Fe2+ в составе гемоглобина либо метаболизируются с образованием продуктов, которые обладают этим свойством. В основе токсического влияния метгемоглобинобразователей лежат резкое снижение кислородной емкости крови (артериальная гипоксемия), уменьшение артериовенозной разницы по кислороду вследствие ухудшения диссоциации оксигемоглобина, гипокапния и респираторный алкалоз. Проявления метгемоглобинемии зависят от содержания Hi в крови: при уровне до 15% клинические признаки отсутствуют; уровень Hi до 15-20% ведет к цианозу, возбуждению, головной боли; до 45% — возникают беспокойство, тахикардия, одышка, слабость, состояние оглушенности; до 55-70% — угнетение сознания, ступор, судороги, кома, брадикардия, аритмии; свыше 70% — сердечная недостаточность и смерть. Выраженность симптомов определяется дозой и скоростью поступления токсиканта в эритроциты, скоростью элиминации, окислительно-восстановительным потенциалом клеток. В тяжелых случаях отравления, при концентрации Hi до 60-70%, развивается резко выраженная серо-синяя (вплоть до сине-черной) окраска губ, носа, ушных раковин, ногтей и видимых слизистых оболочек. Кровь имеет характерный шоколадный оттенок; характерным является образование в эритроцитах телец Гейнца — продуктов денатурации гемоглобина. При токсической метгемоглобинемии оксигенотерапия не приводит к устранению цианоза. Более того, назначение кислорода может сопровождаться повышением уровня метгемоглобина в крови. Определение уровня карбоксигемоглобина и метгемоглобина в крови Качественное определение производных гемоглобина производится, как правило, спектроскопическими либо колориметрическими методами в ходе судебно-медицинской экспертизы при установлении предварительной причины смерти. О присутствии Hi и HbCO в крови судят по наличию в световом спектре полос поглощения, свойствен-

21

ных данным производным, а также по изменениям этих полос при воздействии некоторых химических веществ (например, все производные гемоглобина могут восстанавливаться дитионитом, кроме COHb). Чувствительность метода достигает 5-10%. Химические методы обнаружения COHb основаны на сравнении окраски нормальной крови и крови, содержащей карбоксигемоглобин, после прибавления специфических реактивов (NaOH, танин, формальдегид, FeSO4 и др.). Кровь, содержащая COHb, от прибавления перечисленных реактивов свою окраску не изменяет или изменяет незначительно, а нормальная кровь, не содержащая COHb, под влиянием этих реактивов значительно изменяет свою окраску. Химические методы непригодны для обнаружения малых количеств COHb в крови; относительно большую чувствительность имеют проба Хоппе-Зейлера и формалиновая проба. Количественные оптические методы определения содержания производных гемоглобина с использованием спектрофотометров и фотоэлектроколориметров основаны на законе аддитивности: оптическая плотность смеси при определенной длине волны равна сумме оптических плотностей каждого из веществ, присутствующих в ней. В основе методов лежит измерение оптической плотности гемолизата при одной или нескольких длинах волн в диапазоне 400-650 нм (обычно 1-2 точки для Hi, 2 точки для COHb), которые выбираются, исходя из спектральных свойств конкретных производных (см. рис.). Полученные при измерениях данные подставляются в соответствующие формулы либо сопоставляются с калибровочными графиками (номограммами) и значениями в таблицах. В силу конструктивных особенностей ФЭКов (дискретные фильтры, ограниченный диапазон длин волн) измерения с их использованием менее точны по сравнению со спектрофотометрическими. На точность фотометрического анализа сильно влияет степень прозрачности раствора. Недостаточно прозрачный гемолизат, содержащий стромы эритроцитов, дополнительно к поглощению еще и рассеивает свет, что завышает полученные данные. Для освобождения от стром гемолиз проводят в разведенной щелочи (аммиак), либо в дистиллированной воде с последующим добавлением буфера, и затем смесь центрифугируют. Однако при использовании даже слабого раствора аммиака часть Hi превращается в щелочной гематин, что ведет к искажениям при определении количества Hb и Hi в крови. При центрифугировании гемолизата возможно уменьшение содержания HbCO вследствие его диссоциации при высоком парциальном давлении кислорода [2, 16]. При несомненных удобствах оптических методов (простота, скорость, доступность оборудования) им присущ и ряд серьезных недостатков, ведущих к снижению точности (прежде всего при определении COHb): в ходе работы требуется разведение образца крови, что может привести к диссоциации части COHb под влиянием растворенного кислорода, а использование дитионита для удаления O2 может обернуться образованием сульфгемоглобина, что также ведет к ошибкам. Кроме того, у отдельных лиц спектры поглощения дериватов гемоглобина могут несколько различаться, что связано с особенностями строения глобиновых цепей и различиями между типами гемоглобинов, присутствующих в крови. По этим причинам методы с использованием фиксированных длин волн недостаточно точны

Современные вопросы диагностики

22

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

и специфичны при измерении COHb в низких концентрациях. Более чувствительные методы определения уровня карбоксигемоглобина основаны на измерении количества СО, выделяющегося из комплекса с гемоглобином под действием феррицианида калия или карбоната натрия. Количество выделившегося СО измеряется микрогазометрическим методом (с последовательным поглощением О2 и СО2) либо реакцией с замещением тяжелыми металлами (соли палладия), либо путем определения количества теплоты при каталитическом окислении CO в CO2, либо титрометрическим методом. Но эти методы также недостаточно точны при определении небольших количеств COHb, и ввиду их технической сложности применяются редко. Наиболее точными считаются методы, основанные на измерении выделяющегося из COHb угарного газа с использованием ИК-спектрометра или газовой хроматографии [17]. Чувствительность газохроматографических методов определения COHb достигает 0,005% [18], но их использование в реальной клинике практически невозможно из-за сложности, длительности исследования и дороговизны аппаратуры. В то же время количественный фотометрический метод определения метгемоглобина (цианидный метод Evelyn-Malloy и его модификации) используется как референсный, в том числе при оценке точности современных спектральных анализаторов. Метод основан на свойстве Hi связываться с цианидами, превращаясь в цианметгемоглобин, причем разница между светопоглощением гемолизата до и после добавления цианида пропорциональна содержанию Hi. Данный метод подходит и для исследования многокомпонентных систем, поскольку в нем исключается влияние других производных гемоглобина, присутствующих в крови. К группе современных оптических методов относится мультикомпонентный анализ, позволяющий с довольно большой точностью одновременно определять уровни более чем трех производных гемоглобина путем измерения на многих длинах волн. Метод реализован как для спектрофотометров, так

и для автоматических приборов — ко-оксиметров. Современные ко-оксиметры, как портативные автономные (AVOXimeter 4000 фирмы ITC, а также отечественные аналоги, находящиеся на стадии клинических испытаний), так и входящие в виде блоков в состав анализаторов неотложных состояний (Radiometer, AVL, Siemens, Nova и др.), позволяют определять дериваты гемоглобина в крови методом абсорбционной спектрофотометрии при 128 длинах волн с шагом до 1,5 нм [19]. Данные фотометрии формируют n-мерную матрицу, на основе которой производится довольно сложный дифференциальный расчет концентрации конкретных веществ с разными спектрами поглощения. Преимущества метода неоспоримы — это быстрота, простота и достаточная точность исследования. Хотя мультикомпонентному анализу и присущи общие недостатки оптических методов, но он обладает определенной адаптивностью, позволяющей получить достоверные данные даже при некотором отличии конкретной спектральной картины от стандартной, например, из-за особенностей строения гемоглобина (за счет «сдвига» матрицы). Тем не менее в этом направлении есть еще обширное поле для исследований с целью совершенствования методики путем повышения дифференцирующей способности используемых алгоритмов и в конечном итоге обеспечения требуемого уровня специфичности и чувствительности. Таким образом, патологические состояния, обусловленные повышением содержания карбокси- и метгемоглобина в крови, представляют собой серьезную медицинскую проблему, значимость которой в ближайшее время вряд ли снизится. Поэтому разработка новых методов определения дериватов гемоглобина, в том числе основанных на спектральном анализе многокомпонентных смесей с применением специальных математических алгоритмов и современных компьютерных средств, их сравнение с традиционными методами является актуальной задачей как практической медицины, так и прикладных дисциплин, связанных с разработкой современных технических средств медицинского анализа.

ЛИТЕРАТУРА 1. Пупкова В.И. Определение гемоглобина в крови (информационно-методическое пособие). — Кольцово, 2001. — C. 4-8. Доступно на сайте http://www.technomedica.ru/site_files/docs/ books/2-Pup.pdf.

2. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина (этиология, патогенез, спектрофотометрические и биохимические методы исследования, диагностика, лечение). — Л.: Медицина, 1968. — С. 18-21.

3. Omaye S.T. Metabolic modulation of carbon monoxide toxicity // Toxicology. — 2002. — № 180. — P. 139-150.

Available at http://centerforhealthyhousing.org/Portals/0/ Contents/Article0362.pdf.

4. Коржов В.И., Видмаченко А.В., Коржов М.В. Монооксид углерода (обзор литературы) // Журн. АМН України. — 2010. — Т. 16, № 1. — С. 23-37. Доступно на сайте http://archive.nbuv.gov.ua/portal/chem_biol/ jamn/2010_1/Korzhov.pdf.

5. Шулагин Ю.А. Мониторинг эндогенной моноокиси углерода у человека и животных методами лазерного спектрального анализа: автореф. дис. ... канд. биол. наук. — М., 2005.

6. Зобнин Ю.В. Отравление монооксидом углерода (угарным газом). — СПб: Б.и, 2011. — 86 с.

7. Соседко Ю.И., Самчук В.В. Судебно-медицинская экспертиза в случаях отравления окисью углерода (практическое пособие). — М., 2008. — 20 с.

8. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия (учебник). — Киев: Выща школа, Головное изд-во, 1989. — С. 415-419.

9. Мосур Е.Ю. Спектрофотометрический метод определения содержания основных производных гемоглобина: автореф. дис. … канд. физ.-мат. наук. — Омск, 2007.

10. Румянцев Е.В., Антина Е.В., Чистяков Ю.В. Химические основы жизни. — М.: Химия, КолосС, 2007. — С. 176-179.

11. Бортулев С.А., Александров М.В., Васильев С.А., Кузнецов О.А. Характеристика токсической кардиомиопатии при отравлениях оксидом углерода в условиях пожара // IV Съезд токсикологов России, 6-8 ноября 2013 г. (сборник трудов). — М., 2013. — С. 118-121.

12. Steinberg M.H. et al. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd edition. — Cambridge University Press, 2009. — P. 614.

13. Тиунов Л.А., Кустов В.В. Токсикология окиси углерода. — М.: Медицина, 1980. — С. 142.

14. Герман С.В. Метгемоглобинемии: особенности патогенеза и клиники // Клиническая медицина. — 1999. — Т. 77, № 4. — С. 9-12.

15. Казанец Е.Г. Метгемоглобинемии // Дет. больница. — 2009. — № 1. — С. 38-42.

16. Zijlstra W.G., Buursma A., van Assendelft O.W. Visible and near infrared absorption spectra of human and animal haemoglobin. — Utrecht: CRC Press, 2000. — Pр. 57-71, 215-241.

17. Environmental Health Criteria 13: Carbon Monoxide (second edition) // World Health Organisation (1999), Geneva.

Available at http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc213. htm#2.

18. Sharon Wilbur M.A. et al. Toxicological profile for carbon monoxide // Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Division of Toxicology and Human Health Sciences (2012).

Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK153693/ 19. Торшин В.А. Клинически значимые дисгемоглобины. Карбоксигемоглобин // Лаборатория. — 2007. — № 1. — C. 17-18. Доступно на: http://www.in-met.ru/useful_information/ disgemoglobine_carboximeglobine.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

REFERENCES 1. Pupkova V.I. Opredelenie gemoglobina v krovi (informatsionnometodicheskoe posobie) [Determination of hemoglobin in the blood (information handbook)]. Kol’tsovo, 2001. Pp. 4-8. Available at: http://www.technomedica.ru/site_files/docs/books/2-Pup.pdf.

2. Kushakovskiy M.S. Klinicheskie formy povrezhdeniya gemoglobina (etiologiya, patogenez, spektrofotometricheskie i biokhimicheskie metody issledovaniya, diagnostika, lechenie) [Clinical forms of damage to hemoglobin (etiology, pathogenesis, spectrophotometric and biochemical methods, diagnosis, treatment)]. Leningrad: Meditsina, 1968. Pp. 18-21.

3. Omaye S.T. Metabolic modulation of carbon monoxide toxicity.

Toxicology, 2002, no.180, pp. 139-150. Available at: http://centerforhealthyhousing.org/Portals/0/Contents/Article0362.pdf.

4. Korzhov V.I., Vidmachenko A.V., Korzhov M.V. Carbon monoxide (review). Zhurn. AMN Ukraїni, 2010, vol. 16, no. 1, pp. 23-37 (in Russ.). Available at: http://archive.nbuv.gov.ua/portal/chem_biol/ jamn/2010_1/Korzhov.pdf.

5. Shulagin Yu.A. Monitoring endogennoy monookisi ugleroda u cheloveka i zhivotnykh metodami lazernogo spektral’nogo analiza: avtoref. dis. ... kand. biol. nauk [Monitoring of endogenous carbon monoxide in humans and animals by the laser spectral analysis. Synopsis of dis. PhD biol. Sci.]. Moscow, 2005.

6. Zobnin Yu.V. Otravlenie monooksidom ugleroda (ugarnym gazom) [Carbon monoxide poisoning (carbon monoxide)]. Saint Petersburg, 2011. 86 p.

7. Sosedko Yu.I., Samchuk V.V. Sudebno-meditsinskaya ekspertiza v sluchayakh otravleniya okis’yu ugleroda (prakticheskoe posobie) [Forensic medical examination in cases of carbon monoxide poisoning (a practical guide)]. Moscow, 2008. 20 p.

8. Kramarenko V.F. Toksikologicheskaya khimiya (uchebnik) [Toxicological Chemistry (Tutorial)]. Kiev: Vyshcha shkola, Golovnoe izdvo, 1989. Pp. 415-419.

23

9. Mosur E.Yu. Spektrofotometricheskiy metod opredeleniya soderzhaniya osnovnykh proizvodnykh gemoglobina: avtoref. dis. … kand. fiz.-mat. nauk [Spectrophotometric method for determination of basic derivatives of hemoglobin. Synopsis of dis. PhD Sci. Sci.]. Omsk, 2007.

10. Rumyantsev E.V., Antina E.V., Chistyakov Yu.V. Khimicheskie osnovy zhizni [Chemical basis of life]. Moscow: Khimiya, KolosS, 2007.

Pp. 176-179.

11. Bortulev S.A., Aleksandrov M.V., Vasil’ev S.A., Kuznetsov O.A. Characteristics of toxic cardiomyopathy in carbon monoxide poisoning in a fire. IV S”ezd toksikologov Rossii, 6-8 noyabrya 2013 g. (sbornik trudov). Moscow, 2013. Pp. 118-121 (in Russ.).

12. Steinberg M.H. et al. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd edition. Cambridge University Press, 2009. P. 614.

13. Tiunov L.A., Kustov V.V. Toksikologiya okisi ugleroda [Toxicology monoxide]. Moscow: Meditsina, 1980. P. 142.

14. German S.V. Methemoglobinemia: pathogenesis and clinical features. Klinicheskaya meditsina, 1999, vol. 77, no. 4, pp. 9-12 (in Russ.).

15. Kazanets E.G. Methemoglobinemia. Det. bol’nitsa, 2009, no. 1, pp. 38-42 (in Russ.).

16. Zijlstra W.G., Buursma A., van Assendelft O.W. Visible and near infrared absorption spectra of human and animal haemoglobin.

Utrecht: CRC Press, 2000. Pp. 57-71, 215-241.

17. Environmental Health Criteria 13: Carbon Monoxide (second edition) // World Health Organisation (1999), Geneva. Available at: http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc213.htm#2 18. Sharon Wilbur M.A. et al. Toxicological profile for carbon monoxide. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Division of Toxicology and Human Health Sciences (2012). Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK153693/ 19. Torshin V.A. Clinically significant disgemoglobiny. Carboxyhemoglobin. Laboratoriya, 2007, no. 1, pp. 17-18 (in Russ.). Available at: http://www.in-met.ru/useful_information/disgemoglobine_carboximeglobine

Современные вопросы диагностики

24

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.61-008.64-07

А.В. Алексеев1, А.Ж. Гильманов2, Р.С. Гатиятуллина3, И.Г. Ракипов1 1 Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, 450005, г. Уфа, ул. Достоевского, д. 132 2 Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3 3 Медицинский центр «Семья», 450057, г. Уфа, ул. Салавата, д. 13

Современные биомаркеры острого повреждения почек Алексеев Александр Владимирович — кандидат медицинских наук, врач отделения урологии, тел. +7-917-419-15-87, e-mail: Alekseevdlt@mail.ru1 Гильманов Александр Жанович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой лабораторной диагностики ИПО, тел. +7-927-237-55-82, e-mail: alex_gilm@mail.ru2 Гатиятуллина Римма Сагдулловна — врач клинической лабораторной диагностики, тел. +7-917-802-56-93, e-mail: pummasag@rambler.ru3 Ракипов Ильнур Галинурович — врач отделения урологии, тел. +7-937-300-18-42, e-mail: rakipov_ilnur@mail.ru1 В статье приведен обзор современных данных о биомаркерах повреждения почек. Описаны ограничения некоторых из них, не позволяющие адекватно и своевременно оценивать степень структурного и функционального ренального дефицита при использовании традиционных тестов. Дана характеристика более 10 молекул, применяющихся в лабораторной диагностике и изучаемых в экспериментах, с указанием механизма и сроков изменения их уровней при повреждении различных сегментов нефрона, взаимосвязи с тяжестью поражения почек, перспектив использования в клинической практике. Ключевые слова: повреждение почек, биомаркеры, почечная недостаточность, нефротоксичность.

A.V. Alekseev1, A.G. Gilmanov2, R.S. Gatiyatullina3, I.G. Rakipov1 1 Republican Clinical Hospital named after G.G. Kuvatov, 132 Dostoevskiy St., Ufa, Russian Federation 450005 2 Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation 450000 3 Medical Centre «Family», 13 Salavat St., Ufa, Russian Federation 450057

Recent biomarkers of acute renal injury Alekseev A. V. — Cand. Med. Sc., Physician of Urology Department, tel. +7-917-419-15-87, e-mail: Alekseevdlt@mail.ru1 Gilmanov A.Z. — D. Med. Sc., Professor, Head of Department of Laboratory Diagnostics of Institute of Postgraduate Education, tel. +7-927-237-55-82, e-mail: alex_gilm@mail.ru2 Gatiyatullina R.S. — Physician of Clinical Pathology, tel. +7-917-802-56-93, e-mail: pummasag@rambler.ru3 Rakipov I.G. — Physician of Urology Department, tel. +7-937-300-18-42, e-mail: rakipov_ilnur@mail.ru1 The article presents an overview of recent biomarkers of acute renal injury. Limitations of some of them are described, not allowing adequately and timely assessing renal structural and functional deficits associated with traditional tests. The article features a comprehensive report on over 10 molecules used for laboratory diagnostics and studied in experiments, describing the mechanisms and time for the change of their levels in the damage of various segments of the nephron, relationship with the severity of renal injury, prospects for use in clinical practice.

Key words: renal injury, biomarkers, renal failure, renal toxicity.

Ранее считалось, что у пациентов, которые выздоравливают после острого повреждения почек (ОПП), не остается никаких последствий в отношении их функции, однако последние популяционные исследования показывают, что это не совсем так. Установлено, что у пациентов, перенесших ОПП, оказывается более высоким риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН). Выделение таких пациентов является важной ме-

дицинской задачей, так как для них в настоящее время имеются возможности для оказания реальной помощи и снижения частоты неблагоприятных медицинских последствий. Однако стандартные «почечные» маркеры в большинстве своем малочувствительны и неспецифичны для выявления ранних стадий ОПП, что ограничивает возможности диагностики и лечения и может утяжелить исход заболевания [1].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

25

Чтобы иметь значимость для клиники, биомаркеры ОПП должны быть: 1. определяемыми в легко доступных образцах биоматериала (кровь, моча), получаемых с помощью неинвазивных или малоинвазивных процедур; 2. быстро анализируемыми с использованием стандартизованных аналитических платформ; 3. чувствительными — для раннего выявления ОПП; 4. специфичными, позволяющими дифференцировать ренальное ОПП от преренальной азотемии и хронических заболеваний почек; 5. значимыми для прогнозирования клинических исходов — длительность и тяжесть ОПП, потребность в диализе, продолжительность пребывания в стационаре, смертность и др.; 6. пригодными для мониторинга ответа на лечение; 7. определяющими основное место повреждения почечной ткани — проксимальные канальцы, дистальные канальцы, интерстиций, сосуды; 8. отражающими этиологию ОПП — ишемия, токсины, сепсис или их комбинация [2]. К сожалению, «идеальный» для всех клинических ситуаций маркер ОПП подобрать невозможно, но аналитические свойства ряда веществ, уже использующихся в этом качестве или предварительно исследуемых, позволяют объективно судить о большинстве патофизиологических процессов в почках. В наиболее примитивном, но до сих пор значимом для клиники варианте об остром нарушении функции почек (в основном о снижении или прекращении клубочковой фильтрации) можно судить путем постоянного мониторинга объема выделяющейся мочи. Известно, что он уменьшается при снижении почечного кровотока, но в силу зависимости от множества других параметров может служить лишь «интегральным» показателем дисфункции почек, требующим дополнительного уточнения механизмов и локализации повреждения почечной ткани. В представляемом обзоре приводятся современные данные об известных и новых перспективных веществах, способных быть биомаркерами функционального и структурного повреждения почек.

трации может не выявляться, по крайней мере, в течение 24 ч. после острого повреждения почек в связи со значительной «инерционностью» этого показателя [3]. В то же время он считается одним из наиболее надежных в отношении диагностики устойчивых нарушений клубочковой фильтрации. Цистатин C — белок массой 13 кДа, входящий в семейство ингибиторов цистеиновых протеиназ. Он синтезируется многими клетками организма, постоянно поступает в кровоток, свободно фильтруется в клубочках почек, полностью метаболизируется в проксимальных канальцах и не секретируется в них [4]. Многочисленные исследования подтвердили высокую диагностическую ценность использования цистатина C в качестве маркера почечной экскреторной функции у взрослых пациентов. Преимущество исследования цистатина C как более раннего по сравнению с креатинином маркера повреждения почек (даже незначительного) обусловлено малой зависимостью его плазменного уровня от мышечной массы, пола и возраста (кроме детей до 1 года), а также практическим отсутствием канальцевой реабсорбции и секреции. Клиническая чувствительность определения цистатина C в отношении повреждения почек составляет 86%, специфичность — 82%. Определение плазменной/сывороточной концентрации цистатина C при остром некрозе канальцев позволяет лучше прогнозировать потребность в почечной заместительной терапии, чем сывороточная концентрация креатинина [3]. Концентрация цистатина С в плазме крови наряду с креатинином служит основой для расчетного определения СКФ, в частности по считающейся наиболее точной и современной формуле CKD-EPI 2009 [5]. Однако имеются данные и о том, что уровень цистатина С несколько изменяется в пожилом возрасте, у людей различного пола, веса, роста, в зависимости от курения, нарушений функции щитовидной железы, при воспалении с высоким уровнем С-реактивного белка, применении иммуносупрессивных средств и при злокачественных опухолях [6], что не может не отразиться на расчетной величине СКФ.

Маркеры нарушения экскреторной функции почек Креатинин сыворотки/плазмы крови является наиболее часто исследуемым маркером функции почек на протяжении последних 40 лет. Он поступает в кровь из ткани мышц, так что скорость поступления в кровь и индивидуальная плазменная концентрация креатинина относительно постоянны и зависят от мышечной массы, пола и возраста (у детей его уровень ниже, чем у взрослых, повидимому, из-за относительно меньшего объема мышечной ткани). Креатинин не связан с белками плазмы, свободно фильтруется в клубочках и почти не реабсорбируется проксимальными канальцами, но в небольших количествах секретируется ими в мочу. По мере возрастания концентрации креатинина в плазме увеличивается его канальцевая секреция, что в пробе Реберга ведет к ложному завышению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с умеренным и выраженным ее снижением (<50 мл/мин). Нелинейная зависимость между концентрацией креатинина в плазме и значением СКФ не позволяет обнаружить небольшое снижение фильтрационных процессов в клубочках; диапазон СКФ от 120 до 50-60 мл/мин считается «слепым» для креатинина. Значимое увеличение его концен-

Маркеры структурного повреждения почек Воспаление может сопровождаться снижением локального кровотока во внешнем мозговом слое почек с неблагоприятными последствиями для функции и жизнеспособности канальцев; при этом в состоянии «стресса» клетки почечных канальцев, как и многие другие в организме, синтезируют и выделяют провоспалительные цитокины. Рост их уровня в плазме крови сопровождает повреждения любых тканей и органов, в том числе и почек. Однако цитокины не являются рутинными лабораторными маркерами повреждения клеток и тканей, в частности из-за короткого периода полужизни, значительной индивидуальной вариабельности уровня и неспецифичности в отношении тканей и органов. Тем не менее среди цитокинов можно выделить молекулы, рассматривающиеся в качестве потенциальных маркеров почечного повреждения. Интерлейкин-18 (ИЛ-18) секретируется и почти полностью расщепляется в проксимальных канальцах почек; при их повреждении он попадает в мочу и может быть обнаружен в ней. Уровень ИЛ-18 в моче значительно повышается у пациентов с установленным ОПП, в отличие от инфекции мочевыводящих путей, хронических заболеваний почек, нефротического синдрома или преренальной азо-

Современные вопросы диагностики

26

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

темии. Повышение уровня ИЛ-18 в моче позволяет констатировать развитие ОПП за 24 часа до подъ­ ема уровня креатинина в сыворотке и прогнозировать потребность в заместительной почечной терапии. Вместе с тем плазменный уровень ИЛ-18 увеличивается не только при ОПП, но и при других патологических состояниях, таких как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и системная красная волчанка. Снижение СКФ наряду с ростом уровня ИЛ-18 сопровождается также возрастанием концентрации ИЛ-8 и ИЛ-1β в плазме крови. Кроме того, повышение уровней «провоспалительных» цитокинов в моче характерно не только для ОПП, но и для сепсиса с поражением печени и легких, даже в отсутствие повреждения почек [7].

KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1, молекула повреждения почек) — трансмембранный гликопротеин с м.м. 90 кДа. Молекулы KIM-1 не обнаруживаются в нормальных тканях почки, но экспрессируются на очень высоком уровне в клетках проксимальных канальцев после их ишемического или токсического повреждения; при этом увеличение сывороточной концентрации KIM-1 опережает рост уровня мочевины и креатинина. Концентрация KIM-1 в моче увеличивается даже при небольшом повреждении почек (включая действие нефротоксичных веществ), что позволяет проводить раннюю диагностику ОПП. KIM-1 считается перспективным для ранней диагностики острой почечной недостаточности (ОПН). У пациентов с установленным ОПП рост уровня KIM-1 в моче позволяет предсказать развитие неблагоприятных клинических исходов, включая потребность в диализе и смертность. Кроме того, мочевая концентрация KIM-1 увеличивается при ряде хронических заболеваний почек [8. Уровень KIM-1 во взятых образцах мочи достаточно стабилен; его исследование не требует проведения экспресс-процедур.

NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) — белок с молекулярной массой 25 кДа, образующийся во всех клетках организма; его синтез возрастает при попадании клеток в «стрессовые» условия. Вероятная биологическая значимость NGAL состоит в связывании ионов железа и торможении размножения микроорганизмов в очаге повреждения, угнетении процессов апоптоза и стимуляции пролиферативного и репаративного ответа клеток. Из плазмы крови NGAL свободно фильтруется в клубочках почек, а далее в значительной степени реабсорбируется клетками проксимальных канальцев путем эндоцитоза и расщепляется. В связи с этим экскреция с мочой плазменного NGAL может иметь место только при повреждении проксимальных канальцев почки, ведущем к снижению реабсорбции липокалина и, что важнее, увеличению синтеза NGAL в клетках самих канальцев. Кроме того, при ОПП обнаружена экспрессия мРНК NGAL в дистальных отделах нефрона — в восходящей ветви петли Генле и собирательных трубочках, а также в отдаленных органах. Ген NGAL в клетках почек один из наиболее активируемых вскоре после острой травмы, ишемического или токсического повреждения органа [9]. Уровень NGAL в моче и сыворотке крови коррелирует с уровнем креатинина крови и данными гистологического анализа изменений почечных структур у пациентов с ОПН. Так, концентрация NGAL в моче у пациентов с преренальной ОПН оказывается существенно выше, чем у пациентов без ОПН, несмотря на отсутствие гистологических признаков струк-

‘3 (79) июль 2014 г. турных повреждений канальцев. Тяжелая форма ОПН ассоциирована с диффузным повреждением почечных канальцев (некроз), и маркеры повреждения дистальных почечных канальцев (NGAL и глутатион-S-трансфераза) могут быть информативными для обнаружения и этого вида патологии [10]. У некоторых пациентов при нормальном плазменном уровне креатинина рост концентрации NGAL способен указывать на субклиническое ОПП и быть индикатором повышенного риска неблагоприятного исхода. Примерно у 20% больных с ранним повышением концентрации NGAL вообще не отмечается роста уровня креатинина. Важно отметить, что в этой подгруппе «NGAL-позитивных креатинин-негативных» пациентов существенно увеличен риск неблагоприятных клинических исходов, включая смертность от всех причин, потребность в диализе, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и длительность госпитализации в целом [11].

NGAL мочи также рассматривается в качестве маркера хронической болезни почек (ХБП) и ее тяжести. При ХБП / ХПН повышение уровня NGAL в моче достоверно коррелирует с ростом концентрации сывороточного креатинина, степенью снижения СКФ и выраженностью протеинурии. Согласно результатам недавнего исследования, у пациентов с диабетической нефропатией уровни NGAL в моче были значительно выше по сравнению с контрольной группой [12]. NGAL мочи может также служить ранним маркером почечной травмы у пациентов с IgA-нефропатией, гипертонической нефропатией, волчаночным нефритом и инфекцией мочевыводящих путей, но уровни NGAL в подобных ситуациях оказываются значительно более низкими по сравнению с обычно определяемыми при ОПП [2, 13]. Недавнее серийное исследование NGAL мочи после трансплантации почек умерших доноров показало, что повышение уровня NGAL предсказывает отторжение трансплантата даже у пациентов с хорошим диурезом и снижающимся уровнем креатинина сыворотки [14]. У детей с гемолитико-уремическим синдром измерение уровня NGAL в моче позволило с высокой чувствительностью обнаруживать тяжелое ОПП и предсказывать необходимость диализа. Серийные измерения нескольких мочевых биомаркеров после кардиохирургических вмешательств в педиатрии показали определенную последовательность повышения их уровня при ОПП: спустя 2-4 часа после начала искусственного кровообращения — NGAL и БСЖК (белок, связывающий жирные кислоты) L-типа, через 6-12 часов после операции — KIM-1 и ИЛ-18 [2]. Следует, однако, отметить, что концентрация NGAL в моче сильно варьирует и зависит от клинических условий, ведущих к повреждению ткани почек (хронические заболевания почек, гипертония, системные инфекции, воспалительные заболевания, анемия, гипоксия, злокачественные опухоли и др.). Информативность анализа NGAL мочи снижается при диагностике ОПП у пациентов с уже существующими заболеваниями почек, и при СКФ<60 мл/мин [15]. Уромодулин экспрессируется исключительно в почках и является одним из основных белков мочи здорового человека. Предполагается, что этот белок участвует в формировании почечных камней, развитии нефропатии при миеломной болезни, в местной иммунологической защите и в модуляции системных иммунных реакций. При исследовании почечных аллотрансплантатов после их острого от-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. торжения, экстратубулярный уромодулин был выявлен в 63,6% образцов, или у 76,1% пациентов. Скорость мочевой экскреции уромодулина коррелирует со СКФ, но механизмы этой взаимосвязи неизвестны, так как уромодулин в клубочках не фильтруется [16]. При изучении системы мочевых белков (мочевого протеома) у пациентов с сахарным диабетом был выявлен новый почечный биомаркер — E-кадгерин, концентрация которого в моче была повышенной по сравнению с контрольной группой, соответственно, в 1,3, 5,2 и 8,5 раз при нормо-, микро- и макроальбуминурии. Кроме того, отношение концентации растворимого в моче sE-кадгерина (фрагмента E-кадгерина с м.м. 80 кДа) к креатинину также значительно увеличивается в группах с микро- и макроальбуминурией по сравнению с нормоальбуминурическими пациентами. Чувствительность и специфичность определения мочевого sEкадгерина для диагностики диабетической нефропатии составляет, соответственно, 78,8 и 80%. Кроме того, иммуногистохимический анализ показывает заметное уменьшение содержания E-кадгерина в клетках почечных канальцев при диабетической нефропатии [17]. У пациентов с диабетической нефропатией установлено более чем восьмикратное повышение в моче концентрации орозомукоида (альфа-1кислый гликопротеин). Скорость экскреции мочевого орозомукоида (UOER) постепенно растет по мере развития диабетической нефропатии, увеличиваясь уже на ранней ее стадии. Кроме того, была обнаружена положительная корреляция UOER с экскрецией альбумина с мочой, уровнем креатинина и С-реактивного белка сыворотки крови. Повышение UOER является независимым фактором риска развития диабетической нефропатии [18]. β2-микроглобулин (β2-МГ) — белок с молекулярной массой 12 кДа, является частью легкой цепи мембраносвязанных HLA-антигенов. Небольшой размер позволяет β2-МГ проходить через мембрану клубочков, после чего он почти полностью поглощается в проксимальных канальцах. При патологии клубочков замедляется скорость фильтрации β2-МГ, поэтому его концентрация увеличивается в крови и уменьшается в моче. При повреждении канальцев уменьшается количество реабсорбированного β2-МГ, поэтому его уровень в моче растет, а в крови падает. Чувствительность анализа мочевого β2-микроглобулина в отношении прогноза отторжения почечного трансплантата — 83,3%, специфичность — 80%, положительная прогностическая ценность анализа — 89%, отрицательная — 70,6%. β2-микроглобулин неустойчив в кислой среде, поэтому рН мочи должно быть доведено до нейтрального сразу после сбора [19].

CYR61 (CCN1) — белок, связанный с внеклеточным матриксом и играющий важную роль в регуляции клеточной адгезии, миграции, пролиферации, экспрессии генов, дифференцировке и выживании клеток после повреждения. Синтез CYR61 в проксимальных канальцах начинается в течение одного часа после эпизода ишемии, достигает максимума через 4-8 часов и остается повышенным, по крайней мере, 24 часа. Впоследствии, несмотря на прогрессирование ОПП, уровень мочевого CYR61 снижается [20]. Кластерин — димерный гликопротеин, недавно квалифицированный как потенциальный биомаркер канальцевой травмы. Кластерин подавляет апоптоз и участвует в агрегации клеток. В здоровых почках

27

мРНК кластерина не обнаруживается. Его экспрессия возрастает после нефрэктомии, односторонней обструкции мочеточника, почечной ишемии-реперфузии и при воздействии нефротоксичных веществ.

Ozer с соавт. (2010) обнаружил, что повышенный уровень мочевого кластерина и KIM-1 сохраняется и во время регенерации почечных структур. Определение мочевой экскреции кластерина полезно как при мониторинге длительного повреждения почек, так и в последующем (в периоде восстановления). Однако не наблюдалось роста концентрации кластерина при нефротоксин-индуцированном ОПП вплоть до пятых суток повреждения [21, 22]. Ванин-1 — эпителиальный фермент, участвующий в развитии и поддержании воспаления путем индукции медиаторов окислительного стресса. Ванин-1 экспрессируется главным образом в почках, кишечнике и печени [23]. В недавних исследованиях установлена значимость ванина-1 мочи в качестве раннего биомаркера острого ОПП, индуцированного нефротоксичными препаратами: у крыс, получавших низкие дозы цисплатина или гентамицина, мочевая концентрация ванина-1, KIM-1 и NGAL была значительно повышена, в то время как сывороточный уровень креатинина и активность мочевой N-ацетилглюкозаминидазы (NAG) не менялись на протяжении всего периода исследования. После введения высоких доз цисплатина (10 мг/кг) или гентамицина (120 мг/кг) ванин-1 обнаруживался в моче раньше, чем другие биомаркеры. В то же время в клетках канальцев после введения нефротоксинов содержание ванина-1 было снижено, что может указывать на его «утечку» в мочу [24]. Белок теплового шока HSP72. При ОПП активируются клеточные механизмы, помогающие восстановить нарушенный гомеостаз. Одним из таких компенсаторных механизмов является выработка белков теплового шока (HSP). Продукция HSP72 в ответ на клеточный стресс резко возрастает, составляя до 15% от общего клеточного белка. В нескольких исследованиях было показано, что синтез HSP72 в клетках почечных канальцев усиливается после их ишемического и токсического повреждения. Мочевой HSP72 может быть надежным ранним биомаркером ОПП, обладая достаточной чувствительностью для стратификации тяжести травмы канальцев почек и мониторинга их восстановления после ОПП. Увеличение концентрации HSP72 в моче у пациентов с ОПП развивается за 48 ч. до повышения сывороточного уровня креатинина. Мочевой уровень HSP72 значительно увеличивался в эксперименте после ОПП, индуцированного 10-мин. ишемией почек, и дополнительно нарастал по мере увеличения времени пережатия почечной артерии. Следовательно, индукция этого белка в почках пропорциональна степени повреждения их ткани. Количество HSP72 в моче также отражало степень повреждения почечных канальцев в периоды реперфузии и регенерации [25]. Ретинол-связывающий белок (РСБ) — низкомолекулярный (21 кДа) белок-липокалин, который является основным переносчиком и депо витамина А в крови, помогая организму адаптироваться к колебаниям поступления ретинола с пищей. РСБ в моче может быть перспективным биомаркером ранней тубулоинтерстициальной травмы почек, пригодным для неинвазивной диагностики и мониторинга этой патологии. РСБ может также использоваться в качестве раннего маркера дисфункции трансплантата после пересадки почки. Уровень РСБ

Современные вопросы диагностики

28

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

мочи значительно повышается при гипертонической нефропатии [13]. Мочевые РСБ, NAG и кластерин более чувствительны, чем сывороточный креатинин и мочевина, в качестве индикаторов ранней почечной травмы; их чувствительность снижается в ряду РСБ>NAG>кластерин [26]. Альбумин мочи. Ранее считалось, что альбуминурия развивается исключительно в результате повреждения базальной мембраны клубочков почек. Но недавние экспериментальные исследования показали, что альбумин у крыс фильтруется через неповрежденную клубочковую базальную мембрану и эффективно реабсорбируется в проксимальных канальцах, то есть альбуминурия, скорее, отражает повреждение проксимальных канальцев, а не клубочков. Было также показано [27], что значимость альбуминурии в диагностике травм проксимальных канальцев сопоставима с таковой для глутатион-Sтрансферазы и кластерина. Альбуминурия также может быть ответом на различные физиологические и патологические состояния, такие как значительная физическая нагрузка, лихорадка, обезвоживание, сахарный диабет или гипертония [28]. Экскреция альбумина с мочой может наблюдаться даже без повреждения проксимальных канальцев — просто при ингибировании поглощения белка клетками последних, что ограничивает использование альбуминурии в качестве биомаркера ОПП [22].

L-тип белка (Liver, печеночный), связывающий жирные кислоты (L-FABP), в основном экспрессируется в тканях с активным метаболизмом жирных кислот. Его основная функция — участие во внутриклеточном транспорте длинноцепочечных жирных кислот, подвергающихся затем β-окислению в митохондриях. L-FABP почти не обнаруживается в моче здорового человека, но его экскреция значительно возрастает при ишемии. Повышенная экспрессия L-FABP в клетках канальцев и его выделение с мочой были описаны на животных моделях ОПП [4]. Показан защитный эффект L-FABP в отношении тубулоинтерстициальных структур почки при перегрузке проксимальных канальцев белком, а также при односторонней обструкции мочеточника [29]. В клинических исследованиях установлена роль мочевого L-FABP как перспективного биомаркера хронических заболеваний почек и ОПН. Уровень L-FABP в моче значительно возрастал у пациентов с потребностью в заместительной почечной терапии или перед смертью. При септическом шоке и ОПП мочевой L-FABP при поступлении был значительно выше у пациентов, которые впоследствии погибли. Концентрация L-FABP, а также NGAL, IL-18, NAG и альбумина у пациентов с преренальной ОПН были существенно выше, чем у пациентов без ОПН, несмотря на отсутствие гистологических признаков структурных повреждений при микроскопии. Уровень мочевого L-FABP повышается при установленном ОПП различной этиологии, в том числе, остром некрозе канальцев, сепсисе и введении нефротоксинов [30]. Глутатион-S-трансфераза (GST) и N-ацетил­ глю­козаминидаза (NAG). Острая травма почек может привести к увеличению активности этих ферментов в моче в связи с цитолизом — утечкой из клеток из-за разрушения мембран и компенсаторным увеличением синтеза [3]. GST — фермент детоксикации, присутствующий в почках в виде различных изоформ. Иммуногистохимические исследования показали, что основной изоформой в проксимальных канальцах является α-GST, в дис-

‘3 (79) июль 2014 г. тальных — π-GST. В норме эти ферменты в моче, как правило, не выявляются. Экскреция изоформ GST была предложена в качестве маркера поражения почечных канальцев в целом, а также для получения информации о преимущественном повреждении отделов нефрона [22]. Установлена диагностическая значимость π-GST мочи как раннего маркера тяжелой ОПН [31]. Установлено также, что α-GST мочи может быть полезной в качестве потенциального маркера ОПП, в частности после операции на сердце; более того, ее активность помогала предсказывать ОПП на предоперационном этапе. Однако оценка повышения уровня α-GST сложна, поскольку обнаружены изменения этого биомаркера в ответ на травму проксимальных канальцев и собирательных трубочек разнонаправлены (увеличение и уменьшение соответственно), что затрудняет интерпретацию данных [22].

NAG — лизосомальный фермент с м.м. >130 кДа, локализованный главным образом в почечных канальцах. Он не фильтруется в клубочках и, следовательно, в моче имеет исключительно канальцевое происхождение. NAG является потенциальным биомаркером ОПП, его тяжести и исходов. Повышение активности / количества NAG в моче указывает на повреждение канальцев, но может также отражать высвобождение лизосомальных ферментов без разрушения клеток. Активность NAG в моче увеличивается при повреждении клеток проксимальных канальцев вследствие клубочковой протеинурии, гипергликемии, почечнокаменной болезни, интерстициального нефрита, отторжения трансплантата или действия нефротоксичных агентов [4]. Количество подоцитов в моче. Снижение числа клеток-подоцитов в клубочках почек вносит вклад в развитие гломерулосклероза при большинстве видов клубочковой патологии. Недавние исследования показали, что после повреждения подоциты способны войти в цикл деления; при этом снижается их адгезия к базальной мембране клубочков и возрастают потери подоцитов с мочой, причем экскретируются как жизнеспособные, так и апоптотические клетки. Следовательно, подоцитурия также может отражать повреждение клубочков. Один из наиболее надежных биомаркеров, используемых для выявления подоцитов в моче — специфический белок подокаликсин — является гликопротеином, экспрессирующимся на поверхности подоцитов [32]. Связь между количеством подоцитов в моче и почечными заболеваниями подтверждается обнаружением подоцитурии у пациентов с IgAнефропатией, системным нефритом при болезни Шенлейна — Геноха, волчаночным нефритом, диабетической нефропатией, фокальным сегментарным гломерулосклерозом [33]. Уровень подокаликсина в моче при воспалительной патологии клубочков почек был выше, чем при невоспалительных гломерулопатиях, а в острой фазе воспаления значительно выше, чем в хронической. Сохраняющийся высокий уровень подокаликсина в моче сопутствует прогрессированию клубочковой патологии, подтвержденному гистологически [34]. При сахарном диабете наблюдается положительная корреляция между концентрацией мочевого подокаликсина и уровнем HbA1c в крови, β2микроглобулина, α1-микроглобулина и NAG в моче. В то же время с некоторыми другими показателями (артериальное давление, сывороточный уровень холестерина, триглицеридов, креатинина, СКФ) уровень подокаликсина не коррелирует [35].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

29

В настоящее время роль биомаркеров в принятии клинических решений является недостаточно определенной. Неоправданное «случайное» использование различных биомаркеров может отвлекать врачей от адекватной оценки клинической ситуации, вести к удорожанию диагностического и лечебного процесса и ухудшению результатов лечения пациента [30]. Тем не менее новые биомаркеры реально способны стать более чувствительными средствами для обнаружения ОПП, чем предлагают существующие подходы. Клиническое обследование больного может включать использование различных панелей биомаркеров, каждая из которых информирует о клубочковой и/или канальцевой дисфункции, либо интерстициальном повреждении почек. В некоторых случаях биомаркеры помогают обнаружить умеренную почечную дисфункцию, которая в настоящее время часто остается незамеченной [2, 3].

Вместе с тем клиническая значимость многих потенциальных маркеров ОПП нуждается в уточнении. Требуются доказательства, что изменение тактики лечения пациентов с ОПП, основанное на определении / измерении уровня биомаркеров, приводит к снижению смертности и быстрейшему восстановлению функций почек [30]. Необходимо уточнение методологии исследований, более глубокое понимание физиологической и патофизиологической роли биомаркеров, определение их клинической чувствительности и специфичности при поражении различных частей нефрона при ОПП и в период восстановления, а также при неоднократном и хроническом повреждении почек, и, самое главное, целесообразность их использования при различных видах патологии почек [22].

ЛИТЕРАТУРА 1. Heung M., Chawla L.S. Predicting progression to chronic kidney disease after recovery from acute kidney injury // Curr. Opin. Nephrol.

Hypertens. — 2012 Nov. — 21 (6). — Р. 628-34.

2. Devarajan P. Biomarkers for the Early Detection of Acute Kidney Injury // Curr. Opin. Pediatr. — 2011 April. — Vol. 23 (2). — Р. 194-200.

3. Waring W.S., Moonie A. Earlier recognition of nephrotoxicity using novel biomarkers of acute kidney injury // Clin. Toxicol. — 2011 Oct. — Vol. 49 (8). — Р. 720-8.

4. Hilde R.H. de Geus, Michiel G. Betjes, and Jan Bakker Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current status and future challenges // Clin. Kidney J. — 2012 April. — Vol. 5 (2). — Р. 102-108.

5. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid CH. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate // Ann. Intern. Med. — 2009. — Vol. 150 (9). — Р. 604-12.

6. Okura T., Jotoku M., Irita J. et al. Association between cystatin C and inflammation in patients with essential hypertension // Clin. Exp. Nephrol. — 2010. — Vol. 14. — Р. 584-588.

7. Hiramoto J.S., Katz R., Peralta C.A. et al. Inflammation and coagulation markers and kidney function decline: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) // Am. J. Kidney Dis. — 2012 Aug. — Vol. 60 (2). — Р. 225-32.

8. Ichimura T., Asseldonk E.J., Humphreys B.D. et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — Р. 1657-1668.

9. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): a new marker of kidney disease // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2008. — Vol. 68. — Р. 89-94.

10. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a promising biomarker for human acute kidney injury // Biomark. Med. — 2010 April. — Vol. 4 (2). — Р. 265-280.

11. Clerico A., Galli C., Fortunato A. et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) as biomarker of acute kidney injury: a review of the laboratory characteristics and clinical evidences // Clin.

Chem. Lab. Med. — 2012 Feb 15. — Vol. 50 (9). — Р. 1505-17.

12. Kwang-Sook Woo, Jae-Lim Choi, Bo-Ram Kim et al. Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Levels in Comparison with Glomerular Filtration Rate for Evaluation of Renal Function in Patients with Diabetic Chronic Kidney Disease // Diabetes Metab. J. — 2012 August. — Vol. 36 (4). — Р. 307-313.

13. Blumczynski A., Sołtysiak J., Lipkowska K. et al. Hypertensive nephropathy in children — do we diagnose early enough? // Blood Press. — 2012 Aug. — Vol. 21 (4). — Р. 233-9.

14. Hollmen M.E., Kyllonen L.E., Inkinen K.A., Lalla M.L., Salmela K.T. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a marker of graft recovery after kidney transplantation // Kidney Int. — 2011. — Vol. 79. — Р. 89-98.

15. McIlroy D.R., Wagener G., Lee H.T. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin and Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery: The Effect of Baseline Renal Function on Diagnostic Performance // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2010. — Vol. 5. — Р. 211-219.

16. Luis F. Quintana, Josep M. Campistol, Maria P. Alcolea et al. Application of Label-free Quantitative Peptidomics for the Identification of Urinary Biomarkers of Kidney Chronic Allograft Dysfunction // Mol. Cell Proteomics. — 2009 July. — Vol. 8 (7). — Р. 1658-1673.

17. Jiang H., Guan G., Zhang R. et al. Identification of urinary soluble E-cadherin as a novel biomarker for diabetic nephropathy //

Diabetes Metab. Res. Rev. — 2009 Mar. — Vol. 25 (3). — Р. 232-41.

18. Jiang H., Guan G., Zhang R. et al. Increased urinary excretion of orosomucoid is a risk predictor of diabetic nephropathy // Nephrology (Carlton). — 2009 Apr. — Vol. 14 (3). — Р. 332-7.

19. Lehmann C.A. Saunders Manual of Clinical Laboratory Science.

Philadelphia: WB Saunders Company, 1998. — 1297 p.

20. Muramatsu Y., Tsujie M., Kohda Y. et al. Early detection of cysteine rich protein 61 (CYR61, CCN1) in urine following renal ischemicreperfusion injury // Kidney Int. — 2002 Nov. — Vol. 62 (5). — Р. 1601-10.

21. Ozer J.S., Dieterle F., Troth S. et al. A panel of urinary biomarkers to monitor reversibility of renal injury and a serum marker with improved potential to assess renal function // Nat. Biotechnol. — 2010. — Vol. 28. — Р. 486-494.

22. Ernie Harpur, Daniela Ennulat, David Hoffman, et al. Biological Qualification of Biomarkers of Chemical-Induced Renal Toxicity in Two Strains of Male Rat // Toxicol. Sci. — 2011. — Vol. 122 (2). — Р. 235-252.

23. Kaskow B.J., Proffit J.M., Blangero J. et al. Diverse Biological Activities of the Vascular Non-Inflammatory Molecules — The Vanin Pantetheinases. Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2012 January 13. — Vol. 417 (2). — Р. 653-658.

24. Hosohata K., Ando H., Fujimura A. Early detection of renal injury using urinary vanin-1 in rats with experimental colitis. // J. Appl.

Toxicol. — 2013 Jan 11.

25. Jonatan Barrera-Chimal, Rosalba Pérez-Villalva, Cesar CortésGonzález et al. Hsp72 is an early and sensitive biomarker to detect acute kidney injury // EMBO Mol. Med. — 2011 January. — Vol. 3 (1). — Р. 5-20.

26. Lu Y., He R., Xu Q. et al. Comparative study on external use of mercury-containing preparation badu shengji san in sensitive monitoring indicators of induced early renal injury // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. — 2012 Mar. — Vol. 37 (6). — Р. 706-10.

27. Gautier JC., Riefke B., Walter J. et al. Evaluation of novel biomarkers of nephrotoxicity in two strains of rat treated with Cisplatin // Toxicol. Pathol. — 2010. — Vol. 38. — Р. 943-956.

28. Bonventre J.V., Vaidya V.S., Schmouder R. et al. Next-generation biomarkers for detecting kidney toxicity // Nat. Biotechnol. — 2010. — Vol. 28. — Р. 436-440.

29. Michael A. Ferguson, Vishal S. Vaidya, Sushrut S. Waikar et al. Urinary liver-type fatty acid-binding protein predicts adverse outcomes in acute kidney injury // Kidney Int. — 2010 April. — Vol. 77 (8). — Р. 708-714.

30. Schiffl H., Lang S.M. Update on biomarkers of acute kidney injury: moving closer to clinical impact? // Mol. Diagn. Ther. — 2012 Aug 1. — Vol. 16 (4). — Р. 199-207.

31. Haase M., Bellomo R., Devarajan P. et al. Novel biomarkers early predict the severity of acute kidney injury after cardiac surgery in adults // Ann. Thorac. Surg. — 2009. — Vol. 88. — 124-130.

32. Petermann A., Floege J. Podocyte damage resulting in podocyturia: a potential diagnostic marker to assess glomerular disease activity // Nephron. Clin. Pract. — 2007. — Vol. 106 (2). — Р. c61-6.

33. Sun D., Zhao X., Meng L. Relationship between urinary podocytes and kidney diseases // Ren. Fail. — 2012. — Vol. 34 (3). — Р. 403-7.

34. Kanno K., Kawachi H., Uchida Y. et al. Urinary sediment podocalyxin in children with glomerular diseases // Nephron. Clin. Pract. — 2003. — Vol. 95 (3). — c91-9.

35. Hara M., Yamagata K., Tomino Y. et al. Urinary podocalyxin is an early marker for podocyte injury in patients with diabetes: establishment of a highly sensitive ELISA to detect urinary podocalyxin // Diabetologia. — 2012 November. — Vol. 55 (11). — Р. 2913-2919.

Современные вопросы диагностики

30

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Heung M., Chawla L.S. Predicting progression to chronic kidney disease after recovery from acute kidney injury. Curr. Opin. Nephrol.

Hypertens., 2012, Nov., 21 (6), pp. 628-34.

2. Devarajan P. Biomarkers for the Early Detection of Acute Kidney Injury. Curr. Opin. Pediatr., 2011, April, vol. 23 (2), pp. 194-200.

3. Waring W.S., Moonie A. Earlier recognition of nephrotoxicity using novel biomarkers of acute kidney injury. Clin. Toxicol., 2011, Oct., vol. 49 (8), pp. 720-728.

4. Hilde R.H. de Geus, Michiel G. Betjes, and Jan Bakker Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current status and future challenges. Clin. Kidney J., 2012, April, vol. 5 (2), pp. 102-108.

5. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid CH. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann. Intern. Med., 2009, vol. 150 (9), pp. 604-612.

6. Okura T., Jotoku M., Irita J. et al. Association between cystatin C and inflammation in patients with essential hypertension. Clin. Exp. Nephrol., 2010, vol. 14, pp. 584-588.

7. Hiramoto J.S., Katz R., Peralta C.A. et al. Inflammation and coagulation markers and kidney function decline: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am. J. Kidney Dis., 2012, Aug., vol. 60 (2), pp. 225-32.

8. Ichimura T., Asseldonk E.J., Humphreys B.D. et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. J. Clin. Invest., 2008, vol. 118, pp. 1657-1668.

9. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): a new marker of kidney disease. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2008, vol. 68, pp. 89-94.

10. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a promising biomarker for human acute kidney injury. Biomark. Med., 2010, April, vol. 4 (2), pp. 265-280.

11. Clerico A., Galli C., Fortunato A. et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) as biomarker of acute kidney injury: a review of the laboratory characteristics and clinical evidences. Clin.

Chem. Lab. Med., 2012, Feb 15., vol. 50 (9), pp. 1505-17.

12. Kwang-Sook Woo, Jae-Lim Choi, Bo-Ram Kim et al. Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Levels in Comparison with Glomerular Filtration Rate for Evaluation of Renal Function in Patients with Diabetic Chronic Kidney Disease. Diabetes Metab. J., 2012, August, vol. 36 (4), pp. 307-313.

13. Blumczynski A., Sołtysiak J., Lipkowska K. et al. Hypertensive nephropathy in children — do we diagnose early enough? Blood Press., 2012, Aug., vol. 21 (4), pp. 233-9.

14. Hollmen M.E., Kyllonen L.E., Inkinen K.A., Lalla M.L., Salmela K.T. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a marker of graft recovery after kidney transplantation. Kidney Int., 2011, vol. 79, pp. 89-98.

15. McIlroy D.R., Wagener G., Lee H.T. Neutrophil GelatinaseAssociated Lipocalin and Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery: The Effect of Baseline Renal Function on Diagnostic Performance. Clin.

J. Am. Soc. Nephrol., 2010, vol. 5, pp. 211-219.

16. Luis F. Quintana, Josep M. Campistol, Maria P. Alcolea et al.

Application of Label-free Quantitative Peptidomics for the Identification of Urinary Biomarkers of Kidney Chronic Allograft Dysfunction. Mol. Cell Proteomics., 2009, July, vol. 8 (7), pp. 1658-1673.

17. Jiang H., Guan G., Zhang R. et al. Identification of urinary soluble E-cadherin as a novel biomarker for diabetic nephropathy.

Diabetes Metab. Res. Rev., 2009, March, vol. 25 (3), pp. 232-41.

‘3 (79) июль 2014 г.

18. Jiang H., Guan G., Zhang R. et al. Increased urinary excretion of orosomucoid is a risk predictor of diabetic nephropathy. Nephrology (Carlton), 2009, April, vol. 14 (3), pp. 332-337.

19. Lehmann C.A. Saunders Manual of Clinical Laboratory Science.

Philadelphia: WB Saunders Company, 1998. 1297 p.

20. Muramatsu Y., Tsujie M., Kohda Y. et al. Early detection of cysteine rich protein 61 (CYR61, CCN1) in urine following renal ischemicreperfusion injury. Kidney Int., 2002, Nov., vol. 62 (5), pp. 1601-10.

21. Ozer J.S., Dieterle F., Troth S. et al. A panel of urinary biomarkers to monitor reversibility of renal injury and a serum marker with improved potential to assess renal function. Nat. Biotechnol., 2010, vol. 28, pp. 486-494.

22. Ernie Harpur, Daniela Ennulat, David Hoffman, et al. Biological Qualification of Biomarkers of Chemical-Induced Renal Toxicity in Two Strains of Male Rat. Toxicol. Sci., 2011, vol. 122 (2), pp. 235-252.

23. Kaskow B.J., Proffit J.M., Blangero J. et al. Diverse Biological Activities of the Vascular Non-Inflammatory Molecules — The Vanin Pantetheinases. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2012 January, 13, vol. 417 (2), pp. 653-658.

24. Hosohata K., Ando H., Fujimura A. Early detection of renal injury using urinary vanin-1 in rats with experimental colitis. J. Appl.

Toxicol., 2013, Jan 11.

25. Jonatan Barrera-Chimal, Rosalba Pérez-Villalva, Cesar CortésGonzález et al. Hsp72 is an early and sensitive biomarker to detect acute kidney injury. EMBO Mol. Med., 2011, January, vol. 3 (1), pp. 5-20.

26. Lu Y., He R., Xu Q. et al. Comparative study on external use of mercury-containing preparation badu shengji san in sensitive monitoring indicators of induced early renal injury. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi., 2012, March, vol. 37 (6), pp. 706-10.

27. Gautier JC., Riefke B., Walter J. et al. Evaluation of novel biomarkers of nephrotoxicity in two strains of rat treated with Cisplatin. Toxicol. Pathol., 2010, vol. 38, pp. 943-956.

28. Bonventre J.V., Vaidya V.S., Schmouder R. et al. Next-generation biomarkers for detecting kidney toxicity. Nat. Biotechnol., 2010, vol. 28, pp. 436-440.

29. Michael A. Ferguson, Vishal S. Vaidya, Sushrut S. Waikar et al. Urinary liver-type fatty acid-binding protein predicts adverse outcomes in acute kidney injury. Kidney Int., 2010, April, vol. 77 (8), pp. 708-714.

30. Schiffl H., Lang S.M. Update on biomarkers of acute kidney injury: moving closer to clinical impact? Mol. Diagn. Ther., 2012, Aug 1, vol. 16 (4), pp. 199-207.

31. Haase M., Bellomo R., Devarajan P. et al. Novel biomarkers early predict the severity of acute kidney injury after cardiac surgery in adults. Ann. Thorac. Surg., 2009, vol. 88, pp. 124-130.

32. Petermann A., Floege J. Podocyte damage resulting in podocyturia: a potential diagnostic marker to assess glomerular disease activity. Nephron. Clin. Pract., 2007, vol. 106 (2), pp. 61-66.

33. Sun D., Zhao X., Meng L. Relationship between urinary podocytes and kidney diseases. Ren. Fail., 2012, vol. 34 (3), pp. 403-407.

34. Kanno K., Kawachi H., Uchida Y. et al. Urinary sediment podocalyxin in children with glomerular diseases. Nephron. Clin.

Pract., 2003, vol. 95 (3), pp. 91-99.

35. Hara M., Yamagata K., Tomino Y. et al. Urinary podocalyxin is an early marker for podocyte injury in patients with diabetes: establishment of a highly sensitive ELISA to detect urinary podocalyxin.

Diabetologia, 2012, November, vol. 55 (11), pp. 2913-2919.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

31

УДК 616-006.488:616-01-079.3

Л.М. АНЦИЛЕВИЧ, Л.А. ЯГУДИНА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11

Практическое применение иммуноферментного анализа в диагностике заболеваний Анцилевич Лия Михайловна — кандидат биологических наук, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 236-09-09, e-mail: yagudinaleila@mail.ru Ягудина Лейла Асхатовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 236-09-09, e-mail: yagudinaleila@mail.ru В статье показаны возможности современного серологического метода исследования — иммуноферментного анализа — в диагностике инфекционных, эндокринных и онкологических заболеваний. Рассмотрены практические примеры диагностики отдельных патологических состояний, факторы, влияющие на результат, диагностическая ценность используемых маркеров. Ключевые слова: иммуноферментный анализ, антиген, антитело.

L.M. ANTSILEVICH, L.A. YAGUDINA Kazan State Medical Academy, 11 Mushtari St., Kazan, Russian Federation 420012

Practical application of an enzyme immunoassay in the diagnosis of diseases Antsilevich L.M. — Cand. Biol. Sc., Associate Professor of the Department of Clinical Pathology, tel. (843) 236-09-09, e-mail: yagudinaleila@mail.ru Yagudina L.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Clinical Pathology, tel. (843) 236-09-09, e-mail: yagudinaleila@mail.ru The article explains the possibilities of modern serological method of research - enzyme immunoassay - in the diagnosis of infectious, endocrine and oncological diseases. Were examined the practical examples of individual diagnosis of pathological conditions, factors affecting the result, the diagnostic value of the markers used.

Key words: enzyme immunoassay, antigen, antibody.

1. Применение иммуноферментного анализа в диагностике инфекционных заболеваний Иммуноферментный анализ (ИФА) — высокочувствительный и высокоспецифичный метод лабораторного исследования, основанный на специфическом связывании антигенов и антител в пробе с дальнейшим выявлением их ферментной меткой. Иммуноферментный анализ имеет наибольшую информативность при диагностике инфекционных заболеваний. Исследования, выполняемые для обнаружения антигенов возбудителя и специфических антител к ним при инфекциях, являются доступными методами лабораторной диагностики [1, 2]. ИФА применяется для диагностики вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Особенно метод незаменим при диагностике вирусных заболеваний, где затруднены прямые методы детекции возбудителя. Кроме того, в ряде случаев серологические исследования остаются единственным методом скрининговой диагностики

инфекций, например, токсоплазмоза, токсокароза, трихинеллеза. ИФА используется в двух направлениях: обнаружение с диагностической целью антител в сыворотке крови обследуемого и определение антигенов возбудителя для установления его родовой или видовой принадлежности. Учитывая динамику синтеза отдельных классов иммуноглобулинов в иммунном ответе, наличие антител класса IgM свидетельствует о первичной острой инфекции, тогда как обнаружение только IgG маркирует давний процесс или наличие иммунологической памяти без активного заболевания. Также к IgG относятся поствакцинальные антитела. Определение специфических IgA информативно для дальнейшего контроля излеченности заболевания, т.к. IgA, имея короткий период полураспада, исчезают из циркуляции после успешного лечения в течение двух недель. Авидность антител класса IgG позволяет судить о давности инфицирования, что особенно важно при скрининге беременных женщин на внутриутробные

Современные вопросы диагностики

32

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

инфекции. Таким образом, иммуноферментная диагностика применяется для первичного выявления инфекции, определения степени остроты заболевания, давности инфицирования, наличия иммунологической памяти после перенесенных заболеваний или напряженности поствакцинального иммунитета. Точки приложения ИФА в диагностике инфекционных заболеваний: • Первичная (активная инфекция) — может быть идентифицирована определением диагностически значимого уровня антител класса IgM в единственном образце или значимым ростом концентрации антител IgG в парных сыворотках, взятых с интервалом в 2-4 недели.

• Реинфекция — выявляется быстрым подъемом уровня антител класса IgG (и/или IgA).

• Сероконверсия — антитела могут не выявляться в первичном образце и становятся позитивными во втором.

• Определение давности инфицирования — определение инзкоавидных антител, как правило, характерно для острого процесса со сроками инфицирования не более 4 — 6 месяцев. Тогда как наличие высокоавидных антител свидетельствует о давней инфекции продолжительностью более 6 месяцев.

• Реконвалесценция — концентрация антител классов IgA и IgG существенно снижается (падение титра в 2-4 раза) во время выздоровления, а антитела класса IgM исчезают.

• Перенесенная инфекция — отмечается персистенция антител класса IgG без роста их концентрации в парных сыворотках и отсутствие антител классов IgA и IgM. • Состояние после успешного лечения — исчезновение или снижение титра в 2-4 раза антител класса IgA при сохраняющихся IgG через 2 недели после курса лечения.

‘3 (79) июль 2014 г.

• Наличие поствакцинального иммунитета — определение специфических антител класса IgG в высоких титрах через 4 недели после вакцинации [3-5]. Разберем применение иммуноферментного анализа на примере диагностики инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ). К настоящему времени выделены группы антигенов ВЭБ, выявление антител к которым позволяет не только определять наличие инфекции, но также дифференцировать стадии заболевания, прогнозировать его развитие и контролировать эффективность проводимых лечебных мероприятий. Наибольшую значимость для серодиагностики ВЭБ-инфекции имеет определение антител к капсидным антигенам (VCA). Антитела к вирусному капсидному антигену (anti-VCA) делятся на классы IgM и IgG. Anti-VCA IgM обнаруживаются на ранней стадии инфекции и определяются в течении 4-6 недель. Anti-VCA IgG определяются в острой фазе инфекции, и их уровень снижается до неопределяемого в течение 3-6 месяцев. Антитела к раннему антигену (anti-EA) маркируют активную инфекцию, но у 20% здоровых лиц могут присутствовать годами. Присутствие антител к раннему антигену может указывать также на реактивацию имеющейся инфекции через несколько лет после первичного инфицирования. Антитела к ядерному антигену EBNA не указывают на острую фазу, но медленно повышаются в течение 2-4 месяцев от начала заболевания и персистируют пожизненно [7-10]. Серологический маркерный спектр при различных формах течения ВЭБ-инфекции представлен в табл. 1 [6]. Наличие anti-VCA, но не anti-EBNA — недавняя инфекция, наличие обоих видов антител — давняя инфекция. Однако результаты лабораторных исследований необходимо учитывать в комплексе с данными клинической картины.

Таблица 1. Определение специфических антител к ВЭБ Антитела к ВЭБ ВЭБ заболевания

Anti-VCA

Гетерофильные IgM

IgM

IgG

Острая первичная ВЭБ-инфекция

+

+

Перенесенная ВЭБ-инфекция

-

Хроническая ВЭБ-инфекция

Anti-EA

Anti-EBNA

+

+/-

-

-

+

-

+

-

-

+

+

-

Реактивация инфекции

-

-

+

+

+

Лимфома Беркитта

-

-

+

+

+

Назофарингеальная карцинома

-

-

+

+

+

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

33

Таблица 2. Использование различных видов антител для диагностики текущей или перенесенной ВЭБинфекции Виды антител

Текущая инф.

Перенесенная инф.

Комментарии

VCA-IgM

+

+

появляются первыми, сохраняются в течение 4-6 недель

VCA IgG

+

+

появляются через неделю, потом персистируют пожизненно

+

становятся положительными в течение 2-4 месяцев, потом персистируют пожизненно

+

становятся положительными через неделю, обычно сохраняются 2 недели, персистируют у 20% людей

EBNA-IgG EA-D IgG

+

Использование различных антител для диагностики первичной или перенесенной ВЭБ инфекции показано в табл. 2 [6]. Для диагностики ВЭБ CDC рекомендует определять anti-VCA IgM и IgG антитела и ранний антиген EA-D для диагностики текущей или недавней инфекции.

2. Применение ИФА в диагностике эндокринных заболеваний Для диагностики эндокринных заболеваний применяется исследование уровня гормонов. В этом случае используется количественный иммуноферментный анализ. Для количественной оценки содержания антигена иммуноферментная тестсистема содержит ряд стандартных раст­воров определяемого вещества с известными концентрациями. По результатам анализа стан­дартных растворов строят калибровочную кри­вую, отражающую зависимость оптической плотности от концентрации антигена. По калибровочной кривой, зная оптическую плотность опытной пробы, можно рассчитать концентра­цию определяемого антигена. При использовании очищенного антигена его содержание может быть выражено в единицах концентрации — массовая единица/единица объема [11, 12]. Рассмотрим применение методов ИФА на примере диагностики заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). Заболевания ЩЖ являются весьма распространенными и занимают после сахарного диабета второе место среди всех эндокринных заболеваний. Появление методов иммуноферментного анализа явилось важной вехой в эндокринологии. Методы ИФА позволяют получить важную информацию о развитии патологии на доклиническом этапе и благодаря этому значительно повысить эффективность лечения. В арсенале лабораторных методов диагностики in vitro заболеваний ЩЖ сегодня насчитывается девять наиболее часто выполняемых тестов [13, 14]. Это определение концентрации в сыворотке крови тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), общего и свободного тироксина (общ.Т4 и св.Т4), общего и свободного трийодтиронина (общ.Т3 и св.ТЗ), тироксинсвязывающих белков. Помимо определения тиреоидных гормонов наиболее значимыми в лабораторной диагностике являются определение ауто­ антител к тканям ЩЖ: антител к тиреоглобулину (Ат-ТГ), антител к тиреопероксидазе (Ат-ТПО), антител к ТТГ-рецепторам.

Ключевыми гормональными маркерами заболеваний ЩЖ являются ТТГ и свТ4. Уровень ТТГ в сыворотке крови — стратегический маркер функционального состояния ЩЖ. Тест первого уровня, ТТГ, необходим для дифференцировки состояния эутиреоза от гипо- и гипертиреоза. Показаниями к назначению определения в крови содержания ТТГ являются: — скрининговое исследование ТТГ (его рекомендуется проводить не только у беременных и новорожденных, но и у взрослых в возрасте старше 35 лет (женщины) и 50 лет (мужчины) с интервалом в 5 лет); — диагностика нарушений функций ЩЖ; — подтверждение диагноза и дифференцировка форм центрального и периферического гипо- или гипертиреоза; — скрининг врожденного гипотиреоза [15-17]. Содержание в крови ТТГ у здоровых лиц колеб­ лется от 0.30 до 4.0 мМЕ/л (эутиреоидный диапазон). Клиническое значение определения уровня ТТГ в диагностике заболеваний тиреоидного статуса: — при первичном гипотиреозе наблюдается снижение концентрации тиреоидных гормонов Т3 и Т4 и патологическая секреция ТТГ; — при вторичном гипотиреозе прекращается секреция ТТГ гипофизом, ЩЖ получает малое количество стимулов для синтеза Т3 и Т4; — для дифференциации первичного и вторичного гипотиреоза используется ТРГ-стимулирующий тест (определяется тиреотропин-рилизинг гормон) или используются наборы ТТГ с чувствительностью не менее 0,01 мМЕ/л; — при гиперфункции ЩЖ частично или полностью подавляется синтез ТТГ; — у беременных и женщин, принимающих контрацептивы, наблюдается нормальный уровень ТТГ и повышенные уровни Т3 и Т4. Патологический уровень ТТГ (ниже 0,1 и выше 10 мМЕ/л) параллельно с повышенными уровнями Т4 и (или) Т3 явно указывает на гипертиреоз, пониженный уровень Т4 подтверждает гипотиреоз [18, 19]. Интерпретация результатов ТТГ показана в табл. 3. Тест второго уровня, св.Т4, необходим для подтверждения наличия гипо- и гипертиреоза. Тироксин (Т4) продуцируется только клетками ЩЖ. Лишь незначительная часть (0,03% Т4) находится в свободной форме, но именно он обуславливает биологическую активность гормона. Поэтому диагностически важным является определение концентрации

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

34

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 3. Интерпретация результатов определения ТТГ Концентрация ТТГ (мМЕ/л)

Диагноз

Менее 0,1

Гипертиреоз с подавленной регуляцией гипофизарно-тиреоидной системы (при повышенных концентрациях Т4 и Т3)

0,1-0,2

Нижняя пограничная концентрация. Необходимо определение ТТГ с чувствительностью до 0,01 мМ/л для подтверждения или исключения латентного или манифестного гипеотиреоза

0,3-3,5

Эутиреоидный диапазон

3,5-10,0

Верхняя пограничная концентрация. Необходимо проведение ИФА на ТТГ с чувствительностью до 0,01 мМ/л для подтверждения или исключения латентного или манифестного гипотиреоза

Более 10,0

Первичный гипотиреоз; опухоли гипофиза, синтезирующие ТТГ

Таблица 4. Интерпретация результатов определения св.Т4 Концентрация св.Т4

Диагноз

Норма

Нормальная функция ЩЖ, эндемический зоб в результате недостатка йода, подавляющая терапия, заместительная терапия, скрытая форма гипотиреоза, скрытая форма гипертиреоза

Повышение

Гипертиреоз при автономных узлах узлового коллоидного зоба, при токсической аденоме, при Базедовой болезни, при зобе Хашимото, при супрессивной терапии тиреоидными гормонами, при приеме йодсодержащих препаратов, при опухолях гипофиза, автономная аденома или рассеянные автономные клетки, Базедова болезнь, ранняя стадия подострого тиреоидита, болезни Хашимото, острый гипертиреоз, подавляющая терапия, прием лекарств, содержащих йод, опухоли гипофиза

Понижение

Гипотиреоз первичный (при хроническом тиреоидите, после операций на щитовидной железе, приеме лекарств, содержащих йод или обладающих струмогенным эффектом), удалению зоба или приема лекарств, содержащих йод), тиреостатическая терапия, генетические формы гипотиреоза, ярко выраженный дефицит йода, вторичный (гипофизарный) гипотиреоз

св.T4. Концентрация св.Т4 не зависит от концентрации связывающих белков и составляет 11-25 пмоль/л (10-27 пг/мл). Показаниями к назначению определения в крови содержания св.Т4 являются: — диагностика гипер- или гипофункции ЩЖ; — наблюдение за состоянием больного во время лечения. Клиническое значение определение уровня св.Т4 в диагностике заболеваний ЩЖ: — при гипертиреозе концентрации св.Т4 повышена, концентрация ТТГ— понижена; — на начальной стадии гипотиреоза концентрация св.Т4 понижается раньше концентрации общего Т4. Диагноз подтверждается в случае повышения концентрации ТТГ [20, 21]. Интерпретация результатов определения св.Т4 показана в табл. 4. На концентрацию общего и свободного Т4 могут влиять следующие факторы: • Повышение связывающей способности тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), что может наблюдаться при приеме оральных контрацептивов, беременности, в периоде новорожденности, активной форме гепатита, при редкой (1 : 40000) генетической патологии.

• Понижение связывающей способности ТСГ, что встречается при циррозе печени или редкой генетической патологии.

• Изменение концентрации альбумина при гломерулярной потере белка.

• Наличие ингибиторов связывания: диабетический кетоацидоз, голодание, лечение гепарином, ацетилсалицилововй кислотой, амиодароном, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином. Трийодтиронин (Т3). Около 80% общего количества Т3 образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях (печени и почках), а 20% секретируется ЩЖ. Т3 связывается с рецепторами клеток-мишеней со сродством, в 10 раз превышающим сродство Т4. Содержание св.Т3 составляет около 0,3% от общего содержания гормона в сыворотке. Содержание в крови общего Т3 у здоровых лиц находится в диапазоне 1.8-2,8 нмоль/л (0.8-2,0 нг/мл). Концентрация св.Т3 не зависит от концентрации связывающих белков и составляет 4,49-9,3 пмоль/л (2,5-5,8 пг/мл). Показанием к назначению определения в крови содержания Т3 является: подозрение на гипотиреоз (при нормальном уровне Т4) или при нарушениях связывающей способности белков сыворотки.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

35

Таблица 5. Диагностическая ценность определения концентрации св.Т3 Концентрация св.Т3

Диагноз

Норма

Эутиреоз

Повышение

Гипертиреоз, повышение связывающей емкости белков сыворотки, прием лекарств, содержащих трийодтиронин

Понижение

Гипотиреоз, длительная тиреостатическая терапия, хронические тяжелые заболевания, возрастное снижение превращения Т4 в Т3

Клиническое значение определения уровня Т3 в диагностике заболеваний ЩЖ: — дифференциальная диагностика Т3 гипертиреоза (10%) случаев; — диагностика начальной стадии гиперфункции; — рецидив гипотиреоза, симптоматическое повышение уровня Т3; — острый гипертиреоз после подавляющей (супрессивной) терапии. У пожилых людей (у мужчин старше 60 и у женщин старше 70 лет) уровни Т3 на 10-50% ниже, чем у молодых. Это происходит в результате снижения скорости периферического расщепления Т4 в Т3. Кроме того, причинами снижения уровня Т3 могут быть следующие факторы: тяжелые общие заболевания; принятие лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, пропранолола, амиодарона). Во время беременности (особенно в 3-м триместре) концентрация Т3 может превышать в 1,5 раза нормальные значения. После родов уровень нормализуется в течение недели. При дефиците йода наблюдается компенсаторное повышение уровней Т3. При гипотиреозе уровни Т3 могут длительное время находиться в районе нижнего предела нормы, так как повышенное периферическое превращение Т4 в Т3 компенсирует потерю Т4. Диагностическая ценность определения концентрации Т3 приведена в табл. 5. Маркеры аутоиммунной патологии — тиреоидспецифические антитела. Большинство гипер- и гипофункций ЩЖ являются аутоиммунными заболеваниями. Наиболее хорошо известными компонентами ЩЖ (антигенами), к которым развиваются подобные иммунные реакции и вырабатываются антитела, являются тиреоглобулин (ТГ), фермент тиреоидная пероксидаза (ТПО) и рецепторы к ТТГ. Многие пациенты имеют только повышенные уровни анти-ТПО, некоторые только анти-ТГ. Частота определения отдельных видов антител у здоровых людей составляет: Ат-ТГ — 1%, Ат-ТПО — 5%, Ат к рецепторам ТТГ — 2%. При аутоиммунном тиреоидите Ат-ТГ обнаруживаются у 70% пациентов, Ат-ТПО — у 95% и Ат к рецепторам ТТГ — у 10%. При диффузном токсическом зобе Ат-ТГ положительны у 30% больных, Ат-ТПО — у 70% и Ат к рецепторам ТТГ — у 90%. Антитела к тиреоглобулину, предшественнику Т3 и Т4, связывают тиреоглобулин, нарушая синтез гормонов и вызывая тем самым гипотиреоз. Определение Ат-ТГ проводится для оценки выраженности аутоиммунных реакций при заболеваниях ЩЖ. Антитела к тиреоглобулину, как и тиреоглобулин, являются маркерами рецидива дифференцированного рака щитовидной железы у больных после тиреоидэктомии. Антитела к ТПО. Тиреоидная пероксидаза является основным компонентом тиреоидного микросо-

мального антигена. В настоящее время обнаружена корреляция между содержанием Ат-ТПО в сыворотке и степенью уменьшения эхогенности тканей ЩЖ при ультразвуковом исследовании, что указывает на наличие диффузной лимфоидной ткани. Показаниями к назначению определения в крови содержания Ат-ТПО и Ат-ТГ являются: — хронический тиреоидит (типа Хашимото); — гипертиреоз у новорожденных; — гипертиреоз (Базедова болезнь); — эутиреоидный зоб (компенсированная стадия Базедовой болезни). Антитела к ТТГ-рецепторам (общие и стимулирующие). Причиной развития диффузного токсического зоба (болезнь Грейвса) считается появление в крови больных особых иммуноглобулинов — ауто­ антител, специфически конкурирующих с ТТГ за связывание с рецепторами тиреоцитов и способных оказывать на щитовидную железу стимулирующее влияние, аналогичное ТТГ. Выявление высокого уровня аутоантител к ТТГ-рецепторам в крови больных с болезнью Грейвса является прогностическим предвестником рецидива заболевания (чувствительность — 85% и специфичность — 80%). Аутоантитела к ТТГ-рецепторам в повышенных количествах могут быть обнаружены у больных с зобом Хашимото. Уровень аутоантител прогрессивно снижается при медикаментозном лечении этого заболевания или после тиреоидэктомии, что может быть использовано для контроля эффективности проводимого лечения [22, 23].

3. Применение ИФА в диагностике онкозаболеваний Незаменим иммуноферментный анализ также при иммунодиагностике онкологических заболеваний с помощью опухолевых маркеров. Опухолевые маркеры — это вещества, образуемые опухолевыми клетками и секретируемые в биологические жидкости, в которых они могут быть количественно определены неинвазивными методами. Измерение уровня опухолевых маркеров широко используется в диагностике, лечении, мониторинге состояния онкологических больных и доклинического выявления рецидивов. К опухолевым маркерам относится большая группа факторов, концентрация которых в биологических жидкостях зависит от развития злокачественного процесса. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, опухолевые маркеры отличаются либо качественно (опухолеспецифические), либо количественно (ассоциированные с опухолью, но в низких концентрациях присутствующие и в нормальных клетках). Часть опухолевых маркеров секретируется в кровь, благодаря чему их концентрацию можно определить с помощью иммуноферментного анализа. Известен целый ряд веществ, которые могут рассматриваться

Современные вопросы диагностики

36

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

как опухолевые маркеры при различных локализациях злокачественного процесса. К ним относятся ассоциированные с опухолью антигены или антитела к ним, гормоны, ферменты, продукты обмена, цитокины. В клинической практике используют около двух десятков веществ, обладающих достаточной диагностической значимостью и рекомендованных к использованию в качестве опухолевых маркеров [24]. Показания к использованию опухолевых маркеров — Скрининг — принято считать, что на данный момент ни один из известных опухолевых маркеров не обладает достаточными специфичностью и чувствительностью, чтобы рекомендовать его для скрининга. Однако в отдельных странах проводятся скрининговые программы для выявления некоторых опухолей, относительно часто встречающихся в данном регионе. Например, в Китае определяется α-фетопротеин (AFP) для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы, в США с 1992 г. проводится скрининг рака простаты у мужчин старше 50 лет с использованием простатоспецифического антигена (PSA) и пальцевого ректального исследования предстательной железы [25-28]. В России, согласно Приказу МЗ РФ от 20.02.2008 г. № 80н «О проведении дополнительной диспансеризации работающих граждан», проводится скрининг на СА-125 (маркер рака яичников) и PSA лиц старше 40 лет [29].

— Диагностика — опухолевые маркеры могут являться эффективным и экономически целесообразным методом в комплексе диагностических процедур злокачественных новообразований. Комбинация нескольких маркеров может быть использована для выявления первичной локализации опухоли при метастазировании. Также опухолевые маркеры могут быть использованы в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных заболеваний. Степень повышения концентрации многих маркеров может быть использована для оценки стадии заболевания [30, 31].

— Прогноз — уровень маркера до начала лечения или концентрация и скорость ее изменения после первичной терапии соответствуют прогнозу. Это следует из того факта, что уровень опухолевого маркера, как правило, соответствует массе опухоли. Агрессивная, быстро растущая опухоль, с множественными метастазами продуцирует очень высокий уровень маркера, указывающий на плохой прогноз. Хорошо дифференцированная опухоль, менее агрессивная, продуцирует меньшее количество маркера [32].

— Оценка эффективности терапии и мониторинг — это самая важная область применения опухолевых маркеров. Профиль концентрации маркеров наиболее быстро и ясно отражает эффективность проведенной хирургической операции, различных схем терапии, указывает на полную или частичную ремиссию, позволяет выявлять рецидивы задолго до их клинического проявления. Быстрое снижение концентрации опухолевого маркера до нормального уровня после проведенной операции или другого лечения свидетельствует об успешности проводимой терапии. Отсутствие снижения уровня маркера до нормы после первой линии терапии может указывать на то, что лечение было неуспешным или имело лишь частичный успех. Продолжительно сохраняющийся низкий уровень маркера свидетельствует о периоде ремиссии. Последовательное повышение концентрации говорит о рецидиве заболевания. Повышение может предшествовать клиническому прогрессированию опухоли, подтвержденному дру-

‘3 (79) июль 2014 г. гими методами, на 3-12 месяцев. Снижение уровня опухолевого маркера после периода повышения, связанного с развитием рецидива, свидетельствует об ответе на вторую линию терапии. Повышенная концентрация маркера после лечения, скорее всего, означает, что опухоль резистентна к используемым методам лечения и прогноз неблагоприятный, либо требуется изменить схему лечения [27, 28]. Динамика уровня маркера представляет больший интерес, чем единичное значение. Очень важно правильно соблюдать интервалы времени анализа. Обязательно необходимо иметь образцы, взятые до начала лечения. Как правило, рекомендуемые интервалы взятия проб для анализа не реже 1 раза в месяц в течение первого года после лечения, далее 1 раз в 2 месяца в течение второго года после лечения, затем 1 раз в 3 месяца в течение третьего года наблюдения. Уровень практически любого из опухолевых маркеров повышается при различных доброкачественных заболеваниях. Влияние сопутствующих заболеваний обязательно должно учитываться при интерпретации результатов тестирования. Очень важной составляющей, облегчающей интерпретацию результатов и повышающей диагностическую значимость опухолевых маркеров, является метод определения. Особенно важна при наблюдении динамики воспроизводимость результатов. Коэффициент вариации не должен превышать 5%. Референсные интервалы измеряемых концентраций опухолевых маркеров могут варьировать в зависимости от производителя тест-наборов. Значения, полученные с помощью реагентов различного производства, не могут быть взаимозаменяемы. В лабораторный отчет необходимо включать используемый метод определения. В качестве примера применения ИФА в диагностике онкозаболеваний рассмотрим определение простатоспецифического антигена (PSA). PSA — является наиболее эффективным опухолевым маркером рака предстательной железы. По химической природе — это гликопротеин, секретируемый клетками эпителия канальцев предстательной железы. Он относится к семейству калликреиновых сериновых протеаз, является химотрипсиноподобной гликопротеазой. Синтез этого белка контролируется андрогенами через рецепторы эпителиальных клеток протоков предстательной железы. Синтезированный PSA поступает непосредственно в кровяное русло, где находится в свободном и связанном состояниях. Малигнизация, воспалительные процессы, гипертрофия и гиперплазия предстательной железы сопровождаются значительным повышением уровня PSA в сыворотке крови. Исследование PSA применяют для диагностики, мониторинга лечения рака предстательной железы и дифференциальной диагностики рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Показаниями к исследованию PSA являются: • Диагностика рака предстательной железы.

• Скрининг мужчин старше 40 лет на РПЖ в рамках обязательной диспансеризации населения (Приказ МЗ РФ от 20.02.08 №80н).

• Дифференциальный диагноз РПЖ и доброкачественной гиперплазии предстательной железы у лиц с уровнем PSA в пределах от 4 нг/мл до 30 нг/мл. Для дифференцирования РПЖ от ДГПЖ определяют соотношение свободного PSA к общему — PSAсвоб./PSAобщ. х 100%. При РПЖ концентрация общего PSA увеличивается значительнее, поэтому

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

37

соотношение снижается. При ДГПЖ соотношение PSAсвоб./PSAобщ. выше. Пороговое значение соотношения PSAсвоб./PSAобщ. составляет 0,1-0,15 (или 10-15%). Таким образом, PSAсвоб./PSAобщ. >15% — доброкачественные состояния; PSAсвоб./ PSAобщ. <15% — аденокарцинома предстательной железы. При интерпретации результатов исследования следует помнить, что содержание PSA в норме увеличивается с возрастом. Подъем уровня также наблюдается после таких процедур как пальцевое ректальное исследование, цистоскопия, колоноскопия, тепловые процедуры, трансуретральная биопсия, лазерная терапия, гормональная и противовоспалительная терапия, а также после употребления острой пищи и алкоголя. Забор крови на исследование в этих случаях следует проводить не ранее

чем через 5-6 дней и не ранее чем через несколько недель после излечения простатита или инфекции мочеполовых путей. После радикальной простатэктомии уровень PSA снижается до неопределяемого значения. Подтвержденное определение PSA после операции свидетельствует либо о неполной резекции, либо о наличии метастазов. Повышающийся уровень PSA является маркером рецидива, обычно значительно опережающим другие признаки его развития. Таким образом, ИФА является одним из наиболее чувствительных, специфичных, воспроизводимых, клинически информативных, универсальных и общедоступных методов лабораторного исследования. Грамотное применение этого метода позволяет существенно расширить диагностические возможности медицинских лабораторий.

ЛИТЕРАТУРА 1. Белая О.Ф., Пак С.Г. Пути совершенствования лабораторной диагностики инфекционных заболеваний // Вестник РАМН. — 2010. — № 11. — С. 50-53.

2. Долгов В.В., Ракова Н.Г., Колупаев В.Е., Рытикова Н.С. Иммуноферментный анализ в клинико-диагностических лабораториях. — М.-ТВЕРЬ: Триада. — 2007. — 320 с.

3. Кишкун А.А. Иммунологические исследования и методы диагностики инфекционных заболеваний в клинической практике. — Медицинское информационное агентство, 2009.

4. Самойленков П.В. Принципы иммуноферментного анализа, основные виды ИФА, применение в диагностике. — Москва, 2009, РГМУ.

5. Gan S.D., Patel K.R. Enzyme immunoassay and enzymelinked immunosorbent assay // J. Invest Dermatol. — 2013 sep. — Vol. 133 (9). — P. 12.

6. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. и др. Клинические формы хронической Эпштейн — Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Инфекционные болезни. — 2010. — MedLiks.ru.

7. Bennet N.J. et al. Mononucleosis and Epstein-Barr infection. — 2009. — Medscape.com.

8. Dolcetti R., Martorelli E. et al. The interplay between Epstein-Barr virus and the immune system: a rationale for adoptive cell therapy of EBV-related disorder // Haematologica. — 2010 okt. — Vol. 95 (10). — P. 2237-9.

9. Maakaround N.R., Moanna A. et al. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome // Rev. Med. Virol. — 2010 Mar. — Vol. 20 (2). — Р. 93-105.

10. Grandien M., Olding-Stenkvist E. Rapid viral diagnosis — a modern technic for the early diagnosis of virus infections // Lakartidningen. — 1984 Mar 28. — Vol. 81 (13). — P. 1277-84.

11. Кишкун А.А. Иммунологические исследования и методы диагностики инфекционных заболеваний в клинической практике / Медицинское информационное агентство. — 2009. — 744 с.

12. Кишкун А.А. Современные технологии повышения качества клинической лабораторной диагностики. — М.: РАМЛД, 2005.

13. Нечаев В.Н. Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы // Справочник заведующего. — КДЛ, 2010. — № 6.

14. Долгов В.В., Шабалова И.П., Гитель Е.П. Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы. — М.: Триада, 2002.

15. Дедов И.И. Диагностика заболеваний щитовидной железы. — М.: Видар-М, 2013.

16. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пронин В. Клиника и диагностика эндокринных нарушений. — М.: Триада, 2006.

17. Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология: Руководство для врачей. — М., 2008.

18. Taylor P.N., Razvi S. et al. Clinical review: A review of the clinical consequences of variation in thyroid function within the reference range. — J. Clinic. Endocrinol. Metab. — 2013 sep. — Vol. 98 (9). — P. 3562-71.

19. Barbesino G., Tomer I. Clinical review: Clinical utility of TSH receptor antibodies. — J. Clinic. Endocrinol. Metab. — 2013 jun. — Vol. 98 (6). — P. 2247-55.

20. Nakajima Y., Yamada M. Subclinical thyroid disease. — Nihon Rinsho. — 2012 Now. — Vol. 70 (11). — P. 1865-71.

21. Bergmann P., Cannie M. Blood tests and imaging in thyroid pathology // Rev. Med. Brux. — 2012 sep. — Vol. 33 (4). — P. 246-53.

22. Corvilain B. Subclinical hyperthyroidism: from diagnosis to treatment // Rev. Med. Brux. — 2012 Sep. — Vol. 33 (4). — P. 241-5.

23. Gessl A., Lemmens-Gruber R. et al. Thyroid disorders // Handb.

Exp. Pharmacol. — 2012. — Vol. (214). — P. 361-86.

24. Герштейн Е.С., Овчинникова Л.К., Терешкина И.В., Дигаева М.А., Тулеулова А.А. Лабораторные и клинические перспективы исследования молекулярных маркеров опухолей // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2010. — № 4.

25. Kery K.C., Cooperberg M.R, Biomarkers in prostate cancer surveillance and screening: past, present and future // Ther Adv. Urol. — 2013 Dec. — Vol. 5 (6). — P. 318-29.

26. Romero Otero J., Garcia Gomez B. et al. Prostate cancer biomarkers: an update // Urol. Oncol. — 2014 Feb 1. — Р. 397-9.

27. Roumeguere T., Van Velthoven R. Focus on the screening for prostate cancer by PSA. — Rev. Med. Brux. — 2013 Sep. — Vol. 34 (4). — P. 311-9.

28. Crawford E.D., Bennet C.L. et al. The utility of prostate-specific antigen in the management of advanced prostate cancer // BJU Int. — 2013 Sep. — Vol. 112 (5). — Р. 548-60.

29. Тельнова Е.А., Бондарев С.В. и др. Оценка медико-экономической эффективности применения лабораторных исследований на онкомаркеры при проведении дополнительной диспансеризации граждан в РФ // Вестник Росздравнадзора. — 2010. — № 5. — С. 46-53.

30. Бахлаев И.Е., Ястребова А.В. и др. Оценка онкомаркеров ц больных колоректальным раком // Онкохирургия. — 2012. — Т. 4, № 2. — С. 22.

31. Курынин Р.М. Достижения отечетственной молекулярной генетики для клинической онкоурологии // Урология сегодня. — 2009. — № 4. — С. 17.

32. Егорова Н.М., Матылевич О.П. и др. Роль некоторых онкомаркеров в прогнозировании рецидивов и метастазов у больных раком шейки матки // Онкологический журнал. — 2011. — Т. 5, № 3. — С. 58.

REFERENCES 1. Belaya O.F., Pak S.G. Ways of improving laboratory diagnosis of infectious diseases. Vestnik RAMN, 2010, no. 11, pp. 50-53 (in Russ.).

2. Dolgov V.V., Rakova N.G., Kolupaev V.E., Rytikova N.S. Immunofermentnyy analiz v kliniko-diagnosticheskikh laboratoriyakh [Immunosorbent assay in clinical diagnostic laboratories]. MoscowTver: Triada, 2007. 320 p.

3. Kishkun A.A. Immunologicheskie issledovaniya i metody diagnostiki infektsionnykh zabolevaniy v klinicheskoy praktike [Immunological studies and methods of diagnosis of infectious diseases in clinical practice]. Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2009.

4. Samoylenkov P.V. Printsipy immunofermentnogo analiza, osnovnye vidy IFA, primenenie v diagnostike [Immunoassay principles, the main types of ELISA application in diagnostics]. Moscow, 2009, RGMU. 5. Gan S.D., Patel K.R. Enzyme immunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay. J. Invest Dermatol., 2013, Sept., vol. 133 (9), p. 12.

6. Malashenkova I.K., Didkovskiy N.A. et al. Clinical forms of chronic Epstein - Barr virus infection : diagnosis and treatment. Infektsionnye bolezni, 2010 (in Russ.), available at: MedLiks.ru.

7. Bennet N.J. et al. Mononucleosis and Epstein-Barr infection, 2009, available at: Medscape.com.

8. Dolcetti R., Martorelli E. et al. The interplay between Epstein-Barr virus and the immune system: a rationale for adoptive cell therapy of EBV-related disorder. Haematologica, 2010, Oct, vol. 95 (10), pp. 2237-9.

9. Maakaround N.R., Moanna A. et al. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome. Rev. Med. Virol., 2010, March, vol. 20 (2), pp. 93-105.

10. Grandien M., Olding-Stenkvist E. Rapid viral diagnosis — a modern technic for the early diagnosis of virus infections.

Lakartidningen, 1984, March 28, vol. 81 (13), pp. 1277-84.

11. Kishkun A.A. Immunologicheskie issledovaniya i metody diagnostiki infektsionnykh zabolevaniy v klinicheskoy praktike [Immunological studies and methods of diagnosis of infectious

Современные вопросы диагностики

38

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

diseases in clinical practice]. Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2009. 744 p.

12. Kishkun A.A. Sovremennye tekhnologii povysheniya kachestva klinicheskoy laboratornoy diagnostiki [Modern technology to improve the quality of clinical laboratory diagnostics]. Moscow: RAMLD, 2005.

13. Nechaev V.N. Laboratory diagnosis of thyroid diseases.

Spravochnik zaveduyushchego. KDL, 2010, no. 6 (in Russ.).

14. Dolgov V.V., Shabalova I.P., Gitel’ E.P. Laboratornaya diagnostika zabolevaniy shchitovidnoy zhelezy [Laboratory diagnosis of thyroid diseases]. Moscow: Triada, 2002.

15. Dedov I.I. Diagnostika zabolevaniy shchitovidnoy zhelezy [Diagnosis of diseases of the thyroid gland]. Moscow: Vidar-M, 2013.

16. Dedov I.I., Mel’nichenko G.A., Pronin V. Klinika i diagnostika endokrinnykh narusheniy [Clinic and diagnosis of endocrine disorders].

Moscow: Triada, 2006.

17. Dedov I.I., Peterkova V.A. Detskaya endokrinologiya: Rukovodstvo dlya vrachey [Pediatric endocrinology: a guide for physicians]. Moscow, 2008.

18. Taylor P.N., Razvi S. et al. Clinical review: A review of the clinical consequences of variation in thyroid function within the reference range.

J. Clinic. Endocrinol. Metab., 2013, Sept., vol. 98 (9), pp. 3562-71.

19. Barbesino G., Tomer I. Clinical review: Clinical utility of TSH receptor antibodies. J. Clinic. Endocrinol. Metab., 2013, June, vol. 98 (6), pp. 2247-55.

20. Nakajima Y., Yamada M. Subclinical thyroid disease. Nihon Rinsho, 2012, Nov., vol. 70 (11), pp. 1865-1871.

21. Bergmann P., Cannie M. Blood tests and imaging in thyroid pathology. Rev. Med. Brux., 2012, Sept., vol. 33 (4), pp. 246-53.

22. Corvilain B. Subclinical hyperthyroidism: from diagnosis to treatment. Rev. Med. Brux., 2012, Sept., vol. 33 (4), pp. 241-5.

‘3 (79) июль 2014 г.

23. Gessl A., Lemmens-Gruber R. et al. Thyroid disorders. Handb.

Exp. Pharmacol., 2012, vol. (214), pp. 361-86.

24. Gershteyn E.S., Ovchinnikova L.K., Tereshkina I.V., Digaeva M.A., Tuleulova A.A. Laboratory and clinical research perspectives of molecular tumor markers. Voprosy biologicheskoy, meditsinskoy i farmatsevticheskoy khimii, 2010, no. 4 (in Russ.).

25. Kery K.C., Cooperberg M.R, Biomarkers in prostate cancer surveillance and screening: past, present and future. Ther Adv. Urol., 2013, Dec., vol. 5 (6), pp. 318-29.

26. Romero Otero J., Garcia Gomez B. et al. Prostate cancer biomarkers: an update. Urol. Oncol., 2014, Febr 1, pp. 397-9.

27. Roumeguere T., Van Velthoven R. Focus on the screening for prostate cancer by PSA. Rev. Med. Brux., 2013, Sept., vol. 34 (4), pp. 311-9.

28. Crawford E.D., Bennet C.L. et al. The utility of prostate-specific antigen in the management of advanced prostate cancer. BJU Int., 2013, Sept., vol. 112 (5), pp. 548-60.

29. Tel’nova E.A., Bondarev S.V. et al. Evaluation of health costeffectiveness of laboratory tests for tumor markers in conducting additional clinical examination Citizens in Russia. Vestnik Roszdravnadzora, 2010, no. 5, pp. 46-53 (in Russ.).

30. Bakhlaev I.E., Yastrebova A.V. et al. Evaluation of tumor markers in patients with colorectal cancer. Onkokhirurgiya, 2012, vol. 4, no. 2, p. 22 (in Russ.).

31. Kurynin R.M. Achievements national molecular genetics to clinical oncourology. Urologiya segodnya, 2009, no. 4, p. 17 (in Russ.).

32. Egorova N.M., Matylevich O.P. et al. The role of some tumor markers in predicting recurrence and metastasis in patients with cervical cancer. Onkologicheskiy zhurnal, 2011, vol. 5, no. 3, p. 58 (in Russ.).

WWW.MFVT.ru Современные вопросы диагностики

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

39

УДК 616.61-036.1:616.12-089-07

А.Р. Дунаева2, А.С. Щербакова1, Т.Н. Хафизов1, Н.Ш. Загидуллин1 Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3 2 Республиканский кардиологический диспансер Республики Башкортостан, 450106, г. Уфа, ул. Ст. Кувыкина, д. 96

1

Контраст-индуцированная нефропатия при коронароангиографии Дунаева Алина Раилевна — врач отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения № 1, тел. (347) 255-50-12, e-mail: dunaevaalinarailevna@gmail.com2 Щербакова Елена Сергеевна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. (347) 246-53-97, e-mail: alenushka555@mail.ru1 Хафизов Тимур Назирович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной хирургии, тел. (347) 246-53-97, e-mail: sly79@list.ru1 Загидуллин Науфаль Шамилевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. (347) 246-53-97, e-mail: znaufal@mail.ru1 Контраст-индуцированная нефропатия (КИН) является острым повреждением почек вследствие почечной токсичности контрастного вещества (КВ), содержащего йод. Классическое определение КИН — это относительное (≥25%) или абсолютное (44 мкмоль/л) увеличение сывороточного креатинина (СК) после введения КВ по сравнению с исходным значением. После коронароангиографии (КАГ) частота КИН колеблется от 0 до 24%, в зависимости от распространенности факторов риска и используемого определения КИН. В настоящее время данный диагноз выставляется при повышении СК, хотя он является сравнительно поздним маркером острого повреждения почек. Учитывая увеличивающееся число КАГ, раннее выявление КИН имеет большое клиническое значение. С этой точки зрения изучены некоторые плазматические и мочевые биомаркеры, из которых наиболее перспективными являются плазматический цистатин-С и липокалин-2. Так как специфического лечения КИН не разработано, главной целью для клиницистов остается его профилактика. На сегодняшний день гидратация является единственной доказанной терапевтической стратегией. Ключевые слова: контраст-индуцированная нефропатия, нефропротекция, коронароангиография, биомаркеры.

A.R. Dunaeva2, A.S. Shcherbakova1, T.N. KHAFIZOV1, N.Sh. ZagidulliN1 1 Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation 450000 2 Republican Cardiologic Dispensary of the Republic of Bashkortostan, 96 Kuvykin St., Ufa, Russian Federation 450106

Contrast-induced nephropathy after coronary angiography Dunaeva A. R. — physician of the Department of Endovascular Methods of Diagnosis and Treatment № 1, tel. (347) 255-50-12, e-mail: dunaevaalinarailevna@gmail.com2 Shcherbakova E.S — postgraduate student of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. (347) 246-53-97, e-mail: alenushka555@mail.ru1 Khafizov T.N. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Hospital Surgery, tel. (347) 246-53-97, e-mail: sly79@list.ru1 Zagidullin n.Sh. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. (347) 246-53-97, e-mail: znaufal@mail.ru1 Contrast-induced nephropathy (CIN) is an acute kidney injury due to nephrotoxicity of iodinated contrast agent (CA). CIN is classically defined as relative (≥25%) or absolute (44 mmol/l ) increase of serum creatinine (SC) after injection of contrast agent in comparison with reference value. After coronary angiography (CAG) frequency of CIN varies from 0 to 24%, depending on the prevalence of risk factors and the definition used for CIN. Currently, this diagnosis is set in case of increase of SC, although it is relative late marker of acute kidney injury. In consideration of an increase in coronary angiography frequency, early detection of CIN is of great clinical relevance.

On this point are studied some plasmatic and urinary biomarkers, whereof the most promising are plasmatic cystatin — C and lipocalin — 2. Since no special treatment was developed for CIN, the main goal for clinicians is its prevention. At the moment hydration is the only proven therapeutic strategy.

Key words: contrast-induced nephropathy, nephroprotection, coronary angiography, biomarker.

Современные вопросы диагностики

40

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Контраст-индуцированная нефропатия (КИН) определяется как уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) после введения йодированного контрастного вещества. После проведения ангиографии частота КИН составляет 9% [1]. Функционально КИН считается острым повреждением почек (ОПП), как правило, с сохраняющимся диурезом, но в тяжелых случаях может развиться острый тубулярный некроз с развитием острой почечной недостаточности (ОПН). Так как ОПН ведет к повышению смертности [2], то профилактика и раннее выявление КИН имеют большую клиническую значимость. После внутрисосудистого введения КВ при развитии КИН может наблюдаться повреждение почечной паренхимы, но явные клинические проявления в большинстве случаев отсутствуют. Тем не менее выделительная функция почек ухудшается, и после данной процедуры в течение нескольких дней уровень сывороточного креатинина (СК) может увеличиться. Большинство авторов расценивают КИН после КАГ как относительное (≥25%) или абсолютное (≥44 мкмоль/л) повышение СК по сравнению с исходным [3]. СК обычно поднимается в течение первых 24-48 часов после экспозиции КВ, достигает пика на 3–5-й день и возвращается к обратным значениям в течение 1-3 недель. Анализ последних крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показал, что после коронарной ангиографии (КАГ) частота КИН колеблется от 1 до 20% с увеличением ее после проведения экстренной КАГ [4-7, 8, 9]. Увеличение СК после КАГ коррелирует с плохим прогнозом пациента, независимо от начальной функции почек. У всех пациентов после КАГ даже умеренное повышение СК (на 10-24% или 25-35 мкмоль/л) связано с увеличением 30-дневной смертности [10]. Например, Lindsey et al. [11] сообщили, что в ретроспективном исследовании 5967 пациентов с КАГ с нормальной функцией почек у пациентов, у которых развилась КИН (3,5%; n=208), была значительно выше 1-летная частота острого инфаркта миокарда (24,0% против 11,6; р<0,005) и смертность в течение 1 года (9,5% против 2,7; р<0,005). Для постановки диагноза «КИН» после КАГ требуется наличие взаимосвязи между экспозицией КВ и повышением уровня СК, а также исключение других возможных причин острой почечной недостаточности. Патофизиология токсического действия КВ для почек Контраст-индуцированная нефропатия проявляется снижением почечной функции вследствие токсичности йода, который содержится в КВ. Патофизиология КИН является многофакторной и до сих пор не полностью изучена. Считается, что ее патогенез могут обусловливать, по крайней мере, пять механизмов: 1. Прямое токсическое действие КВ на эпителий клеток канальцев. Так как КВ свободно фильтруется и не реабсорбируется, оно увеличивает осмолярность в канальцах [12].

2. КВ-индуцированное изменение почечной микрососудистой гемодинамики. Исследования, изучавшие изменения кровотока в почечных артериях, подвергшихся воздействию КВ, показали первоначальное увеличение кровотока с последующим устойчивым снижением [13].

‘3 (79) июль 2014 г.

3. Токсичное действие активных форм кислорода, высвобождающихся при реперфузии, также способствует почечному повреждению [13].

4. Токсичность вследствие воспалительного процесса. Как и в других тканях, почечные паренхиматозные повреждения могут усугубляться КВопосредованной активацией каскада комплимента и выбросом воспалительных цитокинов [13].

5. Токсичность из-за тубулярной ​​обструкции. Преципитация внутриканальных белков, индуцированная КВ, может внести свой вклад в контраст-индуцированную нефропатию. Факторы риска и оценка риска Факторы риска при КИН можно разделить на связанные с пациентом («внутренние») и с КАГ («внешние»). Самыми распространенными «внутренними» факторами риска являются наличие хронической почечной недостаточности (ХПН), сопутствующей гипотонии, застойной сердечной недостаточности, пожилого возраста, анемии, сахарного диабета (СД) и использование нефротоксических препаратов [14]. «Внешние» факторы риска включают разницу в физико-химических и фармакокинетических показателях КВ, а также большой объем вводимого препарата, путь введения (артериальный или венозный) и период времени между двумя (или более) экспозициями КВ. Чтобы минимизировать и стратифицировать риск КИН, предложены несколько шкал оценка риска. Mehran et al. [15] создали достаточно простую шкалу оценки риска по 4-м классам для прогнозирования возникновения КИН после КАГ, с «весовыми» коэффициентами для факторов риска КИН (табл. 1): • риск 1-й категории (≤5 баллов) — 7,5% риск КИН и 0,04% риск диализа; • 2-й — (6-10 баллов) — 14 и 0,12% соответственно; • 3-й — (11-16 баллов) — 26,1 и 1,09%; • 4-й — (≥16 баллов) — 57,3 и 12,6%. Диагностика Контраст-индуцированная нефропатия вызывает те же клинические и лабораторные изменения, как и при других причинах ОПН. У большинства пациентов с развитием КИН симптомы повреждения отсутствуют, но в тяжелых случаях появляется олигурия или анурия. Метаболический ацидоз и гиперкалиемия являются наиболее частыми лабораторными находками и имеют потенциально фатальные последствия. Микроскопическое исследование мочи может выявить цилиндры и/или эпителиальные клетки, а также соли — ураты и/или оксалаты, однако эти находки для КИН не являются специфичными [16]. Таким образом, диагноз ОПП основывается на мониторинге функциональных маркеров и/или биомаркеров в сыворотке крови и моче. В повседневной практике для оценки острых изменений почечной функции используется мониторинг СК, который является основным диагностическим критерием при КИН. Однако, поскольку существует 24–48-часовая задержка между ОПП и показателями СК, то СК является сравнительно поздним и недостаточно чувствительным показателем острых изменений почечной функции [17]. В то же время быстрота определения повреждений почек предельно важна, так как ранняя диагностика позволяет быстро принять необходимые меры, снизить тяжесть КИН и улучшить выживаемость пациентов [18]. В практике инвазивной кардиологии раннее выявление пациентов высокого риска развития КИН

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

41

Таблица 1. Расчет риска развития КИН по Mehran et al. [15] Определение

Шкала, баллы

САД <80 мм рт. ст., на протяжении 1 ч. требующее введения иностропов или интрааортального баллона в течение 24 ч.

5

Интрааортальная баллонная помпа в течение 24 ч. от процедуры

5

Рестриктивная сердечная недостаточность ФК III-IV или отек легких

5

Возраст

Более 75 лет

4

Гематокрит

Гематокрит <39% для мужчин и <36% для женщин

3

Факторы риска КИН Сниженная ренальная перфузия

СД

3

Объем КВ

Абсолютное количество

1 на каждые 100 мл КВ

Исходная нарушенная функция почек

Абсолютное СК >1,5 мг/дл или абсолютное СКФ >60 мл/мин

4 2 для 40-60 4 для 20-40 6 для <20

Таблица 2. Биомаркеры для диагностики КИН после коронароангиографии Биомаркер

Молекулярный вес (кД)

Точка применения

Значительный рост у пациентов с КИН

Площадь под кривой и точка отсечения

pNGAL

25

Дистальные и собирательные трубочки

2 ч.

0,92 (>100 нг/мл через 2 ч. после КАГ)

pCysC

13

Нефрон и и проксимальные канальца

8 ч.

0,92 (>100 нг/мл через 24 ч.)

uNGAL

25

Дистальные трубочки и собирательные трубочки

2 ч.

0,92 (>100 нг/мл при 2 ч.) 0,92 (>100 нг/мл через 2 ч.)

ulL-18

18

Дистальные трубочки

8 ч.

0,75 (>100 нг/мл через 2 ч.)

uL-FABP

14

Проксимальные трубочки

24 ч.

Нет данных

uвNAG

130

Проксимальные трубочки

24 ч.

Нет данных

Примечание: pNGAL — плазменный n-ацетил-β-глюкозамин; pCysC — плазменный цистатин С; мочевой IL-18 — интерлейкин; uL-FABP — мочевой белок, связывающий жирные кислоты; uвNAG — мочевая N-ацетил-β-глюкозаминидаза может позволить предварительно выделять больных, требующих более точного контроля состояния почек и обмена веществ и с целью профилактики данного состояния. В последнее время исследованы несколько перспективных биомаркеров тубулярного повреждения. В табл. 2 приведены некоторые из них, актуальные для диагностики КИН. Самыми эффективными из них на сегодняшний день признаны плазменный n-ацетил-β-глюкозамин (pNGAL) и плазменный цистатин С (pCysC).

существует специфического лечения КИН, и главной целью для клиницистов остается профилактика и симптоматическое лечение. Прежде всего всегда следует тщательно взвесить потенциальный риск развития КИН при применении КВ. У лиц с высоким риском КИН следует избегать назначения нефротоксических препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства, нефротоксичные антибиотики или химиотерапевтические препараты.

Профилактика и терапия КИН Пациенты, у которых развивается КИН, должны получать такую же терапию, как и любой пациент с ОПН, — мониторинг и коррекцию электролитных нарушений, метаболического ацидоза в сыворотке крови и контроль баланса жидкости. Поэтому не

Гидратация Гидратация (нагрузка жидкостью) является самым доказанным способом профилактики КИН [7]. Обычно используется изотонический физиологический раствор (0,9% NaCl). Применение бикарбоната натрия (NaHCO2 1,4% или NaHCO3 154 до 166

Современные вопросы диагностики

42

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

мг-экв/л) также представляет интерес, так как он уменьшает выработку свободных радикалов, снижает кислотность и проявления окислительного стресса на уровне собирательных трубочек [19]. Результаты исследований, сравнивающих физиологический раствор с бикарбонатом натрия (154 мг-экв/л в 5% декстрозе), дали противоречивые результаты [6, 7], однако недавний метаанализ Kunadian et al. [19] показал преимущество использования бикарбоната натрия. Гидратация обычно выполняется с помощью катетеризации периферической артерии, обычно со скоростью инфузии 1 мл/ кг/ч в течение 12 часов до и после КАГ. Ишемическое прекондиционирование (ИП) Ишемическое прекондиционирование (ИП) — повторяющиеся эпизоды ишемии, которые через каскад адаптивных реакций защищают миокард от последующих периодов длительной ишемии. ИП проводится путем использования прерывистых циклов окклюзии предплечья [20]. Выдвинута теория о том, что ИП способно предотвратить как повреждение почек, так и частоту сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании Er F. et al. (2013) [21] было установлено, что ИП посредством нагнетания воздуха в манжетку и последующего сдувания в режиме трех циклов по 5 минут соответственно, проведенное перед КАГ, снижает вызванное контрастом повреждение почек у пациентов с высоким риском развития КИН (сывороточный креатинин более 1,4 мг/дл и скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/ мин*1,73 м). В исследовании оценивались уровень креатинина и скорость клубочковой фильтрации, а также высокочувствительные маркеры повреждения почек — липокалин и цистатин С, которые в большей степени снижались в группе ИП по сравнению с плацебо. Нефропротективные препараты N-ацетилцистеин (НAЦ) Профилактическое применение НАЦ находится на стадии исследования. Будучи предшественником синтеза глутатиона, НАЦ снижает окислительный стресс, захватывая супероксидные радикалы и увеличивая концентрацию внутриклеточного глутатиона. Кроме того, НАЦ нормализует внутрисосудистую гемодинамику почек, связываясь с оксидом азота и повышая его биоактивность в сосудах. Результаты первого успешного РКИ, с использованием НАЦ для профилактики КИН были, опубликованы еще в 2000 году [22], но дальнейшие исследования показали противоречивые результаты [9]. В недавно опубликованном РКИ ACT (Randomised Acetylcysteine for Contrast-Induced Nephropathy Trial) [4] с участием 2308 пациентов с одним и более факторами риска развития КИН после КАГ или периферической ангиографии высокие дозы НАЦ не показали положительного влияния на частоту выявления КИН (12,7%) или других композитных точек. Статины Кроме гиполипидемического действия, статины улучшают функцию эндотелия, уменьшают окислительный стресс и интенсивность воспалительного процесса. В обзоре Zhang et al. [23] сообщается, что терапия статинами продолжительностью более одной недели снижала риск развития КИН (р<0,05), в то время как более короткие курсы с высокими

‘3 (79) июль 2014 г. дозами статинов такого эффекта не показали. Эти результаты должны с осторожностью интерпретироваться в связи с неоднородностью статинов в схемах лечения (разные статины, дозы и продолжительность лечения). Вазоактивные препараты Введение КВ вызывает афферентную артериолярную вазоконстрикцию, что снижает почечный кровоток и СКФ, в связи с чем активно изучается возможность применения вазоактивных препаратов для профилактики контраст-индуцированной нефропатии. Простагландин Е1 Простагландин E1 (PGE1) представляет собой известный вазодилататор, который улучшает почечный кровоток. Инфузия 20 нг/кг/мин PGE1 благоприятно влияет на уровень СК после КАГ [24], но увеличение дозы препарата не приводит к положительному эффекту за счет, вероятно, снижения системного артериального давления. Допамин Низкие или «почечные» дозы дофамина (0,5-2,5 мкг/кг/мин) также предложены для профилактики КИН, поскольку дофамин увеличивает кровоток в почках и СКФ посредством вазодилятации почечных сосудов, улучшения функции канальцев и увеличения сердечного выброса [25]. Теофиллин Аденозин является вазоактивным веществом, уровень которого возрастает вторично при увеличении потребления кислорода или уменьшения внутриклеточного аденозинтрифосфата. Его увеличение после экспозиции КВ способствует афферентной вазоконстрикции артериол в почках. В настоящее время обсуждается клинические преимущества конкурентного антагониста аденозина теофиллина.

Erley et al. [26] сообщили, что назначение теофиллина предотвращает падение СКФ, измеренной по инулину, в течение 4 часов после КАГ, однако другие исследователи защитного эффекта теофиллина на функцию почек не обнаружили [27]. Антагонисты кальция Было показано, что антагонисты кальция являются антагонистами клубочковой вазоконстрикции у собак и препятствуют увеличению внутриклеточной концентрации кальция в культуре клеток животных [28]. Однако их краткосрочное использование для профилактики КИН дало противоречивые результаты: только в одном исследовании было показано их преимущество для профилактики КИН [29], в то время как в других показана неэффективность [30]. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) ИАПФ играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Ангиотензин-II действует на почечный микроваскулярный гомеостаз, вызывая эфферентную артериолярную вазоконстрикцию. Известно, что иАПФ снижают СКФ, и несколько научных групп исследовали возможности препарата в профилактике КИН. В недавнем обзоре Patel et al. [31] отражены противоречивые кратко- и долгосрочные результаты использования иАПФ с целью влияния на частоту развития КИН. В то же время долгосрочный прием (≥1 месяца) до КАГ иАПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) на поздних стадиях благотворно влиял на уровень СК, измеренный на следующий день после процедуры [32].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Заключение В настоящее время в отношении КИН остается несколько нерешенных вопросов. Во-первых, в большинстве случаев КИН протекает бессимптомно, и после экспозиции КВ она определяется на основании повышения СК, но ее точная граница в единицах измерения для КИН отсутствует. Во-вторых, КИН является многофакторным процессом и до сих пор изучена не полностью, что затрудняет ее диагностику и лечение. В-третьих, результаты изучения КИН в различных исследованиях надо сравнивать с осторожностью, так как определение КИН и распространенность факторов риска у этой группы пациентов часто сильно отличаются у различных научных групп. Однако даже у пациентов с факторами риска, такими как ХБП или сахарный диабет риск необходимости проведения экстренного диализа вследствие КИН остается достаточно низким (<1%). Так как специфического лечения КИН не существует, то основной задачей врача является его профилактика. Приняты следующие рекомендации к профилактике данного состояния [14]: • Необходимо знать, что КИН является серьезным осложнением КАГ.

• Взвесить риск и пользу исследования с КВ у пациентов с факторами риска КИН.

• Не использовать нефротоксические препараты (диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты, химиотерапевтические средства).

• Оптимизировать режим гидратации с помощью внутривенного или перорального приема жидкости. ЛИТЕРАТУРА 1. Karlsberg R.P., Dohad S.Y., Sheng R. Contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) following intra-arterial administration of iodinated contrast media // J Nephrol. — 2010. — Vol. 23 (6). — Р. 658-66.

2. Radovanovic D., Urban P., Simon R. et al. Outcome of patients with acute coronary syndrome in hospitals of different sizes. A report from the AMIS Plus Registry // Swiss Med Wkly. — 2010. — Vol. 140 (21-22). — Р. 314-22.

3. Sandler C.M. Contrast-agent-induced acute renal dysfunction — is iodixanol the answer? // N Engl J Med. — 2003. — Vol. 348 (6). — Р. 551-3.

4. Acetylcysteine for prevention of renal outcomes in patients undergoing coronary and peripheral vascular angiography: main results from the randomized Acetylcysteine for Contrast-induced nephropathy Trial (ACT) // Circulation. — 2011. — Vol. 124 (11). — Р. 1250-9.

5. Bolognese L., Falsini G., Schwenke C. et al. Impact of iso-osmolar versus low-osmolar contrast agents on contrast-induced nephropathy and tissue reperfusion in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention (from the Contrast Media and Nephrotoxicity Following Primary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction [CONTRAST-AMI] Trial) // Am J Cardiol. — 2012. — Vol. 109 (1). — Р. 67-74.

6. Brar S.S., Shen A.Y., Jorgensen M.B, et al. Sodium bicarbonate vs sodium chloride for the prevention of contrast medium-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography: a randomized trial // JAMA. — 2008. — Vol. 300 (9). — Р. 1038-46.

7. Briguori C., Airoldi F., D’Andrea D. et al. Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial (REMEDIAL): a randomized comparison of 3 preventive strategies // Circulation. — 2007. — Vol. 115 (10). — Р. 1211-7.

8. Rosenstock J.L., Bruno R., Kim J.K. et al. The effect of withdrawal of ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers prior to coronary angiography on the incidence of contrast-induced nephropathy // Int Urol Nephrol. — 2008. — Vol. 40 (3). — Р. 749-55.

9. Thiele H., Hildebrand L., Schirdewahn C. et al. Impact of high-dose N-acetylcysteine versus placebo on contrastinduced nephropathy and myocardial reperfusion injury in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. The LIPSIA-NACC (Prospective, Single-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Leipzig Immediate PercutaneouS Coronary Intervention Acute Myocardial Infarction N-ACC) Trial // J Am Coll Cardiol. — 2010. — Vol. 55 (20). — Р. 2201-9.

10. Coca S.G., Peixoto A.J., Garg A.X. et al. The prognostic importance of a small acute decrement in kidney function in hospitalized patients: a systematic review and meta-analysis // Am J Kidney Dis. — 2007. — Vol. 50 (5). — Р. 712-20.

43

• Использовать КВ только последних поколений.

• Использовать небольшие объемы КВ.

• Мониторировать СК через 24-72 ч. после ис-

пользования КВ.

• Выдержать, по крайней мере, 1-недельный интервал между двумя исследованиями с КВ. Разработаны несколько шкал для определения риска развития КИН (табл. 2) и имеются два пути для снижения частоты развития КИН: оптимальная гидратация с большей доказанностью в отношении бикарбоната натрия, чем физиологического раствора, и использование меньшего количества КВ. Кроме того, существуют данные о нефропротективном эффекте ишемического прекондиционирования. В настоящее время в крупных РКИ N-ацетилцистеин, как, впрочем, и другие вещества, не смогли показать протективный эффект в отношении развития КИН. В реальной практике стандартным методом для мониторирования КИН остается СК, хотя после КАГ он повышается сравнительно поздно и не является достаточно чувствительным. Так как растет число амбулаторных пациентов, которым выполняется КАГ, то увеличивается и потребность в точных методах диагностики КИН, таких как современные биомаркеры, из которых наиболее известны липокалин-2 и цистатин С, а также профилактики данного состояния. Научный обзор был выполнен при поддержке гранта Президента РФ для докторов наук (Загидуллин Н.Ш.) МД-2459.2014.7.

11. Lindsay J., Canos D.A., Apple S. et al. Causes of acute renal dysfunction after percutaneous coronary intervention and comparison of late mortality rates with postprocedure rise of creatine kinase-MB versus rise of serum creatinine // Am J Cardiol. — 2004. — Vol. 94 (6). — Р. 786-9.

12. Katzberg R.W. Urography into the 21st century: new contrast media, renal handling, imaging characteristics, and nephrotoxicity // Radiology. — 1997. — Vol. 204 (2). — Р. 297-312.

13. Tumlin J., Stacul F., Adam A. et al. Pathophysiology of contrastinduced nephropathy // Am J Cardiol. — 2006. — Vol. 98 (6A). — Р. 14K-20K. 14. Perrin T., Descombes E., Cook S. Contrast-induced nephropathy in invasive Cardiology. Incidence, pathophysiology, diagnosis, prevention and prognosis // Swiss Med Wkly. — 2012. — Vol. 142. — w13608.

15. Mehran R., Aymong E.D., Nikolsky E. et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation // J Am Coll Cardiol. — 2004. — Vol. 44 (7). — Р. 1393-9.

16. Tublin M.E., Murphy M.E., Tessler FN. Current concepts in contrast media-induced nephropathy // Am J Roentgenol. — 1998. — Vol. 171 (4). — Р. 933-9.

17. Haase M., Devarajan P., Haase-Fielitz A. et al. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies // J Am Coll Cardiol. — 2011. — Vol. 57 (17). — Р. 1752-61.

18. Singer E., Elger A., Elitok S. et al. Urinary neutrophil gelatinaseassociated lipocalin distinguishes prerenal from intrinsic renal failure and predicts outcomes // Kidney Int. — 2011. — Vol. 80 (4). — Р. 405-14.

19. Kunadian V., Zaman A., Spyridopoulos I., Qiu W. Sodium bicarbonate for the prevention of contrast induced nephropathy: a meta-analysis of published clinical trials // Eur J Radiol. — 2011. — Vol. 79 (1). — Р. 48-55.

20. Щербакова Е.С., Дунаева А.Р., Загидуллин Н.Ш. Ишемическое прекондиционирование в клинике внутренних болезней и сосудистой хирургии // Медицинский вестник Башкирии. — 2014. — № 1 (в печати).

21. Er F., Nia A.M., Dopp H. et al. Randomized Pilot RenPro Trial (Renal Protection Trial). Ischemic Preconditioning for Prevention of Contrast Medium-Induced Nephropathy // Circulation. — 2012. — Vol. 126. — Р. 296-303.

22. Tepel M., van der Giet M., Schwarzfeld C. et al. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine // N Engl J Med. — 2000. — Vol. 343 (3). — Р. 180-4.

23. Zhang T., Shen L.H., Hu L.H., He B. Statins for the prevention of contrast induced nephropathy: a systematic review and meta-analysis // Am J Nephrol. — 2011. — Vol. 33 (4). — Р. 344-51.

Современные вопросы диагностики

44

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

24. Koch J.A., Plum J., Grabensee B., Modder U. Prostaglandin E1: a new agent for the prevention of renal dysfunction in high risk patients caused by radiocontrast media? PGE1 Study Group // Nephrol Dial Transplant. — 2000. — Vol. 15 (1). — Р. 43-9.

25. Gare M., Haviv Y.S., Ben-Yehuda A. et al. The renal effect of lowdose dopamine in high-risk patients undergoing coronary angiography // J Am Coll Cardiol. — 1999. — Vol. 34 (6). — Р. 1682-8.

26. Erley C.M., Duda S.H., Schlepckow S. et al. Adenosine antagonist theophylline prevents the reduction of glomerular filtration rate after contrast media application // Kidney Int. — 1994. — Vol. 45 (5). — Р. 1425-31.

27. Matejka J., Varvarovsky I., Vojtisek P. et al. Prevention of contrast-induced acute kidney injury by theophylline in elderly patients with chronic kidney disease // Heart Vessels. — 2010. — Vol. 25 (6). — Р. 536-42.

28. Esnault VL. Radiocontrast media-induced nephrotoxicity in patients with renal failure: rationale for a new double-blind, prospective, randomized trial testing calcium channel antagonists // Nephrol Dial Transplant. — 2002. — Vol. 17 (8). — Р. 1362-4.

29. Neumayer H.H., Junge W., Kufner A., Wenning A. Prevention of radiocontrast-media-induced nephrotoxicity by the calcium channel blocker nitrendipine: a prospective randomised clinical trial // Nephrol Dial Transplant. — 1989. — Vol. 4 (12). — Р. 1030-6.

30. Carraro M., Mancini W., Artero M. et al. Dose effect of nitrendipine on urinary enzymes and microproteins following non-ionic radiocontrast administration // Nephrol Dial Transplant. — 1996. — Vol. 11 (3). — Р. 444-8.

31. Patel K., King C.A., Jovin I.S. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and their effects on contrast-induced nephropathy after cardiac catheterization or percutaneous coronary intervention // Cardiovasc Revasc Med. — 2011. — Vol. 12 (2). — Р. 90-3.

REFERENCES 1. Karlsberg R.P., Dohad S.Y., Sheng R. Contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) following intra-arterial administration of iodinated contrast media. J Nephrol., 2010, vol. 23 (6), pp. 658-66.

2. Radovanovic D., Urban P., Simon R. et al. Outcome of patients with acute coronary syndrome in hospitals of different sizes. A report from the AMIS Plus Registry. Swiss Med Wkly., 2010, vol. 140 (21-22), pp. 314-22.

3. Sandler C.M. Contrast-agent-induced acute renal dysfunction — is iodixanol the answer? N Engl J Med., 2003, vol. 348 (6), pp. 551-3.

4. Acetylcysteine for prevention of renal outcomes in patients undergoing coronary and peripheral vascular angiography: main results from the randomized Acetylcysteine for Contrast-induced nephropathy Trial (ACT). Circulation, 2011, vol. 124 (11), pp. 1250-9.

5. Bolognese L., Falsini G., Schwenke C. et al. Impact of iso-osmolar versus low-osmolar contrast agents on contrast-induced nephropathy and tissue reperfusion in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention (from the Contrast Media and Nephrotoxicity Following Primary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction [CONTRAST-AMI] Trial). Am J Cardiol., 2012, vol. 109 (1), pp. 67-74.

6. Brar S.S., Shen A.Y., Jorgensen M.B, et al. Sodium bicarbonate vs sodium chloride for the prevention of contrast medium-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography: a randomized trial. JAMA, 2008, vol. 300 (9), pp. 1038-46.

7. Briguori C., Airoldi F., D’Andrea D. et al. Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial (REMEDIAL): a randomized comparison of 3 preventive strategies. Circulation, 2007, vol. 115 (10), pp. 1211-7.

8. Rosenstock J.L., Bruno R., Kim J.K. et al. The effect of withdrawal of ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers prior to coronary angiography on the incidence of contrast-induced nephropathy.

Int Urol Nephrol., 2008, vol. 40 (3), pp. 749-55.

9. Thiele H., Hildebrand L., Schirdewahn C. et al. Impact of high-dose N-acetylcysteine versus placebo on contrastinduced nephropathy and myocardial reperfusion injury in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. The LIPSIA-N-ACC (Prospective, Single-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Leipzig Immediate PercutaneouS Coronary Intervention Acute Myocardial Infarction N-ACC) Trial.

J Am Coll Cardiol., 2010, vol. 55 (20), pp. 2201-9.

10. Coca S.G., Peixoto A.J., Garg A.X. et al. The prognostic importance of a small acute decrement in kidney function in hospitalized patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis., 2007, vol. 50 (5), pp. 712-20.

11. Lindsay J., Canos D.A., Apple S. et al. Causes of acute renal dysfunction after percutaneous coronary intervention and comparison of late mortality rates with postprocedure rise of creatine kinase-MB versus rise of serum creatinine. Am J Cardiol., 2004, vol. 94 (6), pp. 786-9.

12. Katzberg R.W. Urography into the 21st century: new contrast media, renal handling, imaging characteristics, and nephrotoxicity.

Radiology, 1997, vol. 204 (2), pp. 297-312.

13. Tumlin J., Stacul F., Adam A. et al. Pathophysiology of contrastinduced nephropathy. Am J Cardiol., 2006, vol. 98 (6A), pp. 14K-20K. 14. Perrin T., Descombes E., Cook S. Contrast-induced nephropathy in invasive Cardiology. Incidence, pathophysiology, diagnosis, prevention and prognosis. Swiss Med Wkly., 2012, vol. 142, w13608.

15. Mehran R., Aymong E.D., Nikolsky E. et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous

coronary intervention: development and initial validation. J Am Coll Cardiol., 2004, vol. 44 (7). pp. 1393-9.

16. Tublin M.E., Murphy M.E., Tessler FN. Current concepts in contrast media-induced nephropathy. Am J Roentgenol., 1998, vol. 171 (4), pp. 933-9.

17. Haase M., Devarajan P., Haase-Fielitz A. et al. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies.

J Am Coll Cardiol., 2011, vol. 57 (17), pp. 1752-61.

18. Singer E., Elger A., Elitok S. et al. Urinary neutrophil gelatinaseassociated lipocalin distinguishes prerenal from intrinsic renal failure and predicts outcomes. Kidney Int., 2011, vol. 80 (4), pp. 405-14.

19. Kunadian V., Zaman A., Spyridopoulos I., Qiu W. Sodium bicarbonate for the prevention of contrast induced nephropathy: a meta-analysis of published clinical trials. Eur J Radiol., 2011, vol. 79 (1), pp. 48-55.

20. Shcherbakova E.S., Dunaeva A.R., Zagidullin N.Sh. Ischemic preconditioning in internal medicine and vascular surgery. Meditsinskiy vestnik Bashkirii, 2014, no.1 (v pechati) (in Russ.).

21. Er F., Nia A.M., Dopp H. et al. Randomized Pilot RenPro Trial (Renal Protection Trial). Ischemic Preconditioning for Prevention of Contrast Medium-Induced Nephropathy. Circulation, 2012, vol. 126, pp. 296-303.

22. Tepel M., van der Giet M., Schwarzfeld C. et al. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med., 2000, vol. 343 (3), pp. 180-4.

23. Zhang T., Shen L.H., Hu L.H., He B. Statins for the prevention of contrast induced nephropathy: a systematic review and metaanalysis. Am J Nephrol., 2011, vol. 33 (4), pp. 344-51.

24. Koch J.A., Plum J., Grabensee B., Modder U. Prostaglandin E1: a new agent for the prevention of renal dysfunction in high risk patients caused by radiocontrast media? PGE1 Study Group. Nephrol Dial Transplant., 2000, vol. 15 (1), pp. 43-9.

25. Gare M., Haviv Y.S., Ben-Yehuda A. et al. The renal effect of lowdose dopamine in high-risk patients undergoing coronary angiography.

J Am Coll Cardiol., 1999. vol. 34 (6), pp. 1682-8.

26. Erley C.M., Duda S.H., Schlepckow S. et al. Adenosine antagonist theophylline prevents the reduction of glomerular filtration rate after contrast media application. Kidney Int., 1994, vol. 45 (5), pp. 1425-31.

27. Matejka J., Varvarovsky I., Vojtisek P. et al. Prevention of contrast-induced acute kidney injury by theophylline in elderly patients with chronic kidney disease. Heart Vessels., 2010, vol. 25 (6), pp. 536-42.

28. Esnault VL. Radiocontrast media-induced nephrotoxicity in patients with renal failure: rationale for a new double-blind, prospective, randomized trial testing calcium channel antagonists.

Nephrol Dial Transplant., 2002, vol. 17 (8), pp. 1362-4.

29. Neumayer H.H., Junge W., Kufner A., Wenning A. Prevention of radiocontrast-media-induced nephrotoxicity by the calcium channel blocker nitrendipine: a prospective randomised clinical trial. Nephrol Dial Transplant., 1989, vol. 4 (12), pp. 1030-6.

30. Carraro M., Mancini W., Artero M. et al. Dose effect of nitrendipine on urinary enzymes and microproteins following nonionic radiocontrast administration. Nephrol Dial Transplant., 1996, vol. 11 (3), pp. 444-8.

31. Patel K., King C.A., Jovin I.S. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and their effects on contrast-induced nephropathy after cardiac catheterization or percutaneous coronary intervention.

Cardiovasc Revasc Med., 2011, vol. 12 (2), pp. 90-3.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

45

УДК 618.2/.3:616.379-008.64-07

Е.А. ГАФАРОВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Новый подход к своевременной диагностике сахарного диабета во время беременности Гафарова Елена Алековна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-917-287-44-28, e-mail: lenochkae@list.ru В настоящее время все чаще беременность сопровождается нарушениями углеводного обмена, которые, к сожалению, не бывают выявлены вовремя. Это связано с отсутствием единого подхода к диагностике гестационного диабета в России. Благодаря Российскому национальному консенсусу «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» станет возможным избежать большинства осложнений беременности у женщин с риском гестационного диабета. В статье освещены актуальность выявления нарушений углеводного обмена во время беременности, возможные и наиболее частые осложнения, возникающие у беременных с прегестационым и гестационным диабетом, новый подход к ранней диагностике и ведению женщин с впервые выявленными изменениями углеводного обмена. Ключевые слова: сахарный диабет, беременность, диабетическая фетопатия, лечение.

E.A. GAFAROVA Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

New approach to early diagnostics of diabetes mellitus during pregnancy Gafarova E.A. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-917-287-44-28, e-mail: lenochkae@list.ru

At present more and more pregnancy is accompanied by carbohydrate metabolism disorder that sometimes cannot be diagnosed in time. It is related to the absence of a single approach to the diagnosis of gestational diabetes in Russia. Thanks to the Russian national consensus «Gestational diabetes: diagnostics, treatment, postnatal supervision» it becomes possible to avoid the majority of pregnancy complications in women with the risk of gestational diabetes. This article highlights the relevance of violation of a carbohydrate exchange during pregnancy, possible and most frequent complications arising at pregnant women with pregestational and gestational diabetes, new approach to an early diagnosis and care of women with the newly diagnosed changes of a carbohydrate metabolism.

Key words: diabetes mellitus, pregnancy, diabetic fetopathy, treatment.

Беременность является физиологическим состоянием женщины, но вместе с тем оказывает колоссальную нагрузку на все процессы в организме. Зачастую беременность как индикатор выявляет скрытые, компенсированные вне беременности нарушения в функционировании тех или иных органов и систем. Метаболизм вообще, и углеводный обмен в частности, в первую очередь претерпевают изменения. Страдают диабетом 0,3% женщин репродуктивного возраста, в 0,2-0,3% случаев всех беременностей женщина исходно имеет сахарный диабет, а в 1-14% случаев беременность осложняется выявлением гестационного диабета. По данным ВОЗ, в мире частота гестационного сахарного диабета (ГСД) составляет 3-17,8%, в России — 6,3% и более [1]. Такая вариабельность частоты гестационного сахарного диабета объясняется отсутствием единых критериев диагностики ГСД во всем мире и

в нашей стране, а также неспецифическими клиническими проявлениями, а порой бессимптомностью течения заболевания. Актуальность проблемы нарушения углеводного обмена во время беременности связана и с теми осложнениями, которые могут развиться у матери и ее плода на разных этапах гестации. Причем нежелательные исходы для матери и плода в той или иной степени имеют место при любом варианте нарушений углеводного обмена, будет ли это прегестационный сахарный диабет первого или второго типа или нарушенная толерантность к глюкозе, существующая до беременности, или изменения будут диагностированы только во время беременности. Так, в систематических обзорах групповых исследований, было показано, что гестационный диабет увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа спустя несколько лет в 7 раз, а факт выявления преэклампсии у беременной без дока-

Современные вопросы диагностики

46

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

занного диабета повышает этот риск в 1,8 раза и в 3,4 раза увеличивает риск гипертонии [2]. Для того чтобы лучше представлять процессы, приводящие к формированию осложнений сахарного диабета во время беременности, необходимо понимать, как изменяется углеводный обмен при наступлении беременности у здоровой женщины. Беременность представляет собой физиологический стрессовый тест для β-клеток поджелудочной железы, являясь для организма «диабетогенным фактором». Синтез плацентой стероидных гормонов (плацентарного лактогена, эстрогенов, прогестерона), а также повышение образования кортизола корой надпочечников при одновременном изменении метаболизма и тканевого эффекта инсулина, ускоренное разрушение инсулина почками и активизация инсулиназы плаценты приводят во время беременности к состоянию физиологической инсулинорезистентности (ИР) с компенсаторной гиперинсулинемией. Последствием ИР и недостаточной секреции инсулина для ее преодоления является повышение концентрации в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот, некоторых аминокислот и кетонов. Каждый из этих показателей в свою очередь сопоставим с массой тела новорожденного и в некоторых случаях — с неблагоприятным исходом беременности [3]. Физиологическая беременность характеризуется двумя главными особенностями в гомеостазе глюкозы. Во-первых, осуществляется непрерывная передача глюкозы к плоду и плаценте. Это происходит с помощью трансплацентарных транспортеров глюкозы (ГЛЮТ), главным образом ГЛЮТ 1 и ГЛЮТ 3. Клинически это выражается в развитии «тощаковой» гипогликемии, поэтому у беременной женщины уровень глюкозы снижается быстрее, чем у небеременной, при этом липолиз и кетогенез активизированы [4]. Во-вторых, со II триместра беременности снижается чувствительность тканей к инсулину. Формируется инсулинорезистентность, которая реализуется в резистентность к стимулирующему влиянию инсулина на утилизацию глюкозы скелетной мускулатурой и жировой тканью, а также в подавляющем влиянии инсулина на продукцию эндогенной глюкозы печенью. Подобные изменения характерны как для женщин с нормальной массой тела, так и для беременных с повышенным индексом массы тела (ИМТ более 29,9 кг/ м2). Метаболизм липидов также изменяется, возникает резистентность к подавляющему влиянию инсулина на липолиз и окисление жирных кислот, что приводит к повышенному образованию кетоновых тел. Хотя липиды крови матери проходят через плаценту с трудом, материнские триглицериды плазмы (TAG) и неэтерифицированные жирные кислоты (NEFA) коррелируют с плодовыми липидами, развитием и жировой массой плода при определенных условиях [5]. Длительно сохраняющаяся инсулинорезистентность приводит к постепенной компенсаторной стимуляции секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы, поэтому во время беременности повышен уровень инсулина натощак (базальный) и уровень стимулированного инсулина (1-я и 2-я фазы инсулинового ответа) при проведении внутривенного теста с глюкозой. Кроме того, с увеличением срока гестации повышается и клиренс инсулина [6-8]. Необходимо отметить также и тот факт, что молекула инсулина не проникает

‘3 (79) июль 2014 г. через плацентарный барьер от матери к плоду, что имеет особенное значение у женщин с прегестационным диабетом и изначально повышенным уровнем глюкозы в крови. Независимо от типа нарушения углеводного обмена проблемы, возникающие у матери и ее плода во многом схожи и зависят от степени гипергликемии и времени начала терапии. Так, для всех беременных с сахарным диабетом характерны различные варианты декомпенсации нарушений углеводного обмена, и прежде всего диабетический кетоацидоз (ДКА), являющийся признаком крайней степени инсулиновой недостаточности. ДКА может возникать на всех этапах развития беременности, особенно у больных диабетом первого типа. Поздние осложнения беременности, такие как преэклампсия наблюдаются у 70% женщин с прегестационным сахарным диабетом. Причиной такой высокой частоты выявления преэклампсии у этой категории беременных связывают с развитием микроангиопатии, особенно у больных со стажем заболевания более 10 лет. Но даже гестационный диабет, выявляемый только во время беременности, сопряжен с развитием преэклампсии у 43% женщин, что свидетельствует о начале обменных нарушений и изменений в микроциркуляторном русле задолго до фактической постановки диагноза «диабет». Многоводие — еще одно акушерское осложнение, наблюдаемое у беременных с различными видами сахарного диабета. Многоводие часто ассоциируется с гестозом, тяжелыми пороками развития плода и перинатальной смертностью. Чаще встречается у женщин с прегестационным диабетом — в 30-60% случаев, но и при ГСД наблюдается у 10% беременных. Считается, что многоводие при СД развивается из-за полиурии плода в результате повышения перехода глюкозы от матери к плоду, нарушения секреции и всасывания амниотической жидкости, ФПН, ассоциируется с аномалиями развития плода, инфекционными осложнениями. У беременных с прегестационным и гестационным диабетом повышена вероятность развития самопроизвольного выкидыша и преждевременных родов — от 15 до 31% в зависимости от типа диабета. Воспалительные заболевания мочеполового тракта у беременных с СД также являются частым осложнением. Наблюдаются бессимптомная бактериурия в 2 раза чаще, чем у беременных без диабета. Возможно атипичное и бессимптомное течение пиелонефрита, а обострение его возникает более чем у половины беременных в сочетании с диабетической нефропатией. Также зафиксировано увеличение частоты вульвовагинитов у беременных с СД, причем чаще кандидозных, что связывают с нарушением клеточного и гуморального иммунитета, глюкозурией, изменением нормальной кислотности влагалища. Инфекционновоспалительные процессы в мочеполовом тракте у беременных с нарушением углеводного обмена способствуют развитию самопроизвольных абортов, внутриутробного инфицирования плода и преждевременных родов. Для беременных с СД характерны и другие акушерские осложнения. Часто наблюдается отсутствие биологической готовности организма беременной к родам, преждевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, асфиксия плода (высокая частота досрочного родоразрешения, незрелость плода), клинически узкий таз, что

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. обусловлено высокой частотой макросомии, многоводия. При сопутствующем СД значительно более часто, чем у здоровых женщин, возникает необходимость в проведении кесарева сечения, в том числе экстренного, что сопровождается повышенным риском развития операционных и послеоперационных осложнений. Кроме развития возможных осложнений беременности, у женщин с прегестационным и гестационным диабетом повышен также риск для их плодов. Опасность возникновения нарушений развития плодов возникает уже на этапе эмбрио- и фетогенеза. До 9–12-й недели беременности у эмбриона отсутствует собственный инсулин и не проникает материнский, а глюкоза проходит беспрепятственно. Гипергликемия матери приводит к повышению концентрации глюкозы в кровотоке плода, что ведет к повышенному риску формирования врожденных пороков развития (ВПР). Распространенность ВПР у детей от женщин с СД превышает общепопуляционную по крайней мере в 4 раза, достигая 6-8% при условии некомпенсированной гипергликемии. Характерны такие врожденные пороки развития как синдром каудальной дисплазии (отсутствие или гипоплазия крестца, копчика, иногда поясничных позвонков, недоразвитие бедренных костей), пороки головного мозга (анэнцефалия — в 9 раз больше), пороки МВП (аплазия почек, удвоение мочеточников), сердца — в 5 раз чаще, транспозиция органов, пороки развития костей лицевого черепа. Врожденные пороки развития — это не единственная опасность, которая ожидает плод при беременности на фоне сахарного диабета. Причем пороки чаще формируются у плодов на фоне плохо компенсированного прегестационного диабета, т.е. при гипергликемии до наступления беременности и в первом триместре. С 12-й недели внутриутробного периода начинается функционирование фетальной поджелудочной железы (ПЖ). Постоянная гипергликемия у женщины в этот период является причиной реактивной гипертрофии и гиперплазии β-клеток поджелудочной железы у ее плода — развивается гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия ведет к формированию макросомии плода, что является причиной высокой частоты родового травматизма и асфиксии новорожденных. Кроме того, повышенная секреция инсулина угнетает синтез лецитина в легких плода и повышает риск развития синдрома дыхательных расстройств до 30% у новорожденных. У таких детей повышена частота развития транзиторного тахипноэ. Также гиперинсулинемия приводит к высокому риску развития гипогликемических состояний у новорожденного, в том числе тяжелых, в раннем послеродовом периоде. Как при прегестационом, так и при гестационном сахарном диабете часто формируется морфофункциональный синдром плода — макросомия и диабетическая фетопатия, который включает характерные признаки (пастозность, гипертрихоз, багровосинюшная окраска кожных покровов, одутловатое полнокровное лицо (кушингоидный облик) за счет увеличенного отложения жира, преимущественно в верхней части тела (лицо, плечевой пояс), нарушение постнатальной адаптации, клинические симптомы гипогликемии, гипокальциемии, гипомагниемии, синдром дыхательных расстройств, кардиомегалия в 30% случаев, ВПС, другие ВПР, гепато- и спленомегалия) [9]. Диабетическая фетопатия (ДФ) — это заболевание, которое проявляется комплексом фенотипических признаков, развившихся

47

внутриутробно у плода в процессе гестации. Есть основания полагать, что они появляются с начальных сроков беременности, когда происходит закладка органов и систем, под влиянием гормональной стимуляции (недостаток инсулина, повышенная функция надпочечников, изменение функции щитовидной железы) и метаболизма (гипергликемия, гипопротеинемия, гипертриглицеридемия и т.д.)

[10]. Это подтверждается тем, что признаки ДФ развиваются после 26 нед. гестации, в 24 нед. беременности при поздних выкидышах у абортусов уже имеются ранние проявления ДФ (диспропорция тела, характерный внешний вид, большая печень и др.). Подавляющее большинство детей, родившихся у матерей с СД 1-го типа, больны ДФ (96%); 85% родившихся у матерей с СД 2-го типа, имеют признаки ДФ, а при ГСД такие признаки отмечены у 49% новорожденных [11]. Своевременно выявить признаки диабетической фетопатии позволяет УЗИ. Это позволяет определить тактику ведения беременности у женщин с прегестационным и гестационным диабетом. На ультразвуковом исследовании можно увидеть крупный плод (размеры диаметра живота ≥75-го перцентиля), гепато-спленомегалию, кардиомегалию/ кардиопатию, двуконтурность головки плода, отек и утолщение подкожно-жирового слоя, утолщение шейной складки, впервые выявленное или нарастающее многоводие при установленном диагнозе ГСД (в случае исключения других причин многоводия) [12]. Гестационный сахарный диабет — это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета. Принимая во внимание значительный риск осложнений для матери и плода при гестационном диабете, а также то, что исход беременности у таких женщин во многом зависит от своевременной и точной диагностики, необходимо ориентироваться в новых нормальных показателях лабораторных тестов для беременных и учитывать, что они соответствуют показателям нарушенной толерантности к глюкозе у небеременных. Новые критерии диагностики ГСД были разработаны благодаря исследованию HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes), проведенному в 2000-2006 гг. и включавшему более 23 000 беременных. Согласно полученным в ходе исследования данным нет необходимости стратифицировать беременных на группы риска по развитию гестационного диабета. Диагностика гестационного сахарного диабета в настоящее время должна осуществляться в 2 этапа: 1-я фаза диагностики нарушения углеводного обмена проводится при первичном обращении всех беременных к врачу любой специальности на сроке до 24 нед. Определяется глюкоза венозной плазмы натощак, НbА1с методом высокоэффективной жидкостной хроматографии или глюкоза венозной плазмы в любое время дня вне зависимости от приема пищи. Для беременных считается нормой глюкоза венозной плазмы натощак <5,1 ммоль/л, через 1 час в ходе перорального глюкозо-толерантного теста (ПГТТ) <10,0 ммоль/л, через 2 часа ≥7,8 ммоль/л и <8,5 ммоль/л. Получение одного или нескольких патологических показателей, а именно, глюкоза венозной плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л, НbА1 ≥6,5%, глюкоза венозной плазмы вне зависимости от времени суток и приема пищи при наличии симптомов

Современные вопросы диагностики

48

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

гипергликемии ≥11,1 ммоль/л позволяет сразу выявить женщин с манифестным гестационным диабетом, требующим безотлагательной инсулинотерапии. Беременные с повышенными значениями гликемии натощак, но не соответствующими параметрам манифестного диабета (больше 5,1, но меньше 7,0 ммоль/л) должны быть отнесены в группу гестационного диабета. Им необходимо назначить рацио­нальную диетотерапию с динамическим контролем за уровнем гликемии и состоянием плода. Во II фазе диагностики гестационного диабета всем женщинам, у которых не было выявлено нарушение углеводного обмена на ранних сроках беременности, рекомендуется пройти оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с 75 г глюкозы между 24 и 28 неделями (max до 32 нед.). ОГТТ с 75 г глюкозы является безопасным нагрузочным диагностическим тестом для выявления нарушений углеводного обмена во время беременности. Интерпретация результатов ОГТТ может проводиться акушером-гинекологом, терапевтом, ВОП, эндокринологом. Важно отметить, что специальной консультации эндокринолога для установки факта нарушений углеводного обмена не требуется. Противопоказаниями к проведению ОГТТ являются ранний токсикоз беременности (рвота, тошнота), необходимость соблюдения строгого постельного режима (не проводить до момента расширения режима), острое воспалительное или инфекционное заболевание, обострение хронического панкреатита или наличие демлинг-синдрома (синдром резецированного желудка). Для правильного проведения теста с глюкозой необходимо соблюсти ряд требований. Определение глюкозы венозной плазмы проводится только в лаборатории, использование глюкометров запрещено. Забор крови производится в холодную пробирку (лучше вакуумную), содержащую консерванты флуорид натрия (6 мг на 1 мл цельной крови), как ингибитор энолазы для предотвращения спонтанного гликолиза, и ЭДТА или цитрат натрия, как антикоагулянт. Пробирка помещается в лед. Затем немедленно (не позднее ближайших 30 мин.) кровь центрифугируется для разделения плазмы и форменных элементов. Плазма переносится в другую пластиковую пробирку. В этой биологической жидкости производится определение уровня глюкозы. После забора первой пробы плазмы венозной крови натощак уровень гликемии измеряется немедленно. При получении результата, соответствующего впервые выявленному СД (≥7,0 ммоль/л) или ГСД (≥5,1, но меньше 7,0 ммоль/л) дальнейшая нагрузка глюкозой не проводится, тест прекращается. Затем в течение пяти мин. пациентка выпивает р-р глюкозы, состоящий из 75 г сухой (ангидрит или безводная) глюкозы, растворенной в 250-300 мл теплой (37-40ºС) питьевой негазированной или дистиллированной воды. Первый глоток считается началом теста. Следующие пробы берутся через 1 и 2 часа после нагрузки. При получении результата, указывающего на ГСД после 2-го забора крови (натощак ≥5,1 ммоль/л, через 1 час ≥10,0 ммоль/л, через 2 часа ≥8,5 ммоль/л) тест прекращается, устанавливается диагноз «гестационный сахарный диабет». В свете новых критериев диагностики сахарного диабета во время беременности становится понятным и тактика ведения беременных с различными проявлениями ГСД. Если ГСД протекает в манифестной форме, то ведение и лечение беременных проводится так же, как и при прегестационном сахарном диабете, сразу назначается инсулинотерапия.

‘3 (79) июль 2014 г. Умеренное повышение показателей глюкозы натощак или в ходе орального глюкозотолерантного теста часто позволяет ограничиться организацией рациональной диеты (30-35 ккал/кг идеальной массы (1800-2400 ккал), дробный прием пищи (не менее 4-6 раз в день), исключение легкоусвояемых углеводов и органических жиров). Рацион беременной с ГСД должен включать углеводы с высоким содержанием пищевых волокон — 38-45%, белки — 20-25% (1,3 г/кг), жиры — до 30%. Следует помнить, что диета — это не разгрузочные дни, поэтому нельзя допускать дефицита суточного калоража, иначе активизируются процессы липолиза, что приведет к образованию кетоацидоза. При появлении кетоновых тел в моче рекомендуется дополнительный прием углеводов (15 г) перед сном или в ночное время. Если беременная страдает ожирением допускается некоторое уменьшение суточной калорийности питания. При ИМТ 18-24,99 кг/м2 калорийность составляет 30 ккал/кг, при ИМТ 25-29,99 кг/м2 — 25 ккал/кг, при ИМТ 30-40 кг/м2 и более — 15-12 ккал/кг в сутки, но не менее 1800 ккал/день. Допустимая прибавка массы тела за беременность при ИМТ 25-30 кг/м2 должна составлять не более 7-11,5 кг, при ИМТ 30-40 кг/м2 и более — 5-8 кг. Всем беременным с проявлениями гестационного сахарного диабета следует рекомендовать умеренную ежедневную аэробную физическую нагрузку в виде ходьбы не менее 150 минут в неделю, плавания в бассейне. Пациентки должны осуществлять самоконтроль, вести дневник, результаты которого предоставляются врачу. Самоконтроль включает определение гликемии с помощью портативных приборов (глюкометров) натощак, перед и через 1 час после основных приемов пищи; кетонурии или кетонемии утром натощак, артериального давления; шевелений плода, массы тела. Можно проводить неспецифическую терапию, направленную на улучшение метаболических процессов в организме беременной. Рекомендуются фитотерапия с использованием сборов, адаптированных для приема беременными, витамины — фолиевая кислота, В2, В6, В12, Фемибион I и II, Мультитабс В-комплекс, гепатопротекторы, антиоксиданты, средства, улучшающие маточно-плацентарный кровоток и обеспечивающие профилактику ХФПН. Необходимо осуществлять активный контроль инфекционного фона (выявление и лечение мочевой инфекции, кольпитов, ИППП). Невозможность достижения целевых уровней гликемии (два и более нецелевых значения гликемии) в течение 1-2 недель самоконтроля, наличие признаков диабетической фетопатии по данным экспертного УЗИ, которая является косвенным свидетельством хронической гипергликемии, являются показаниями для начала инсулинотерапии у этой категории больных [13]. Инсулинотерапия небольшими дозами позволяет улучшить утилизацию глюкозы и метаболизм клеток, защищает β-клетки от чрезмерной стимуляции и препятствует их истощению, не подавляет собственной активности островкового аппарата поджелудочной железы. При назначении инсулинотерапии беременную совместно ведут эндокринолог/терапевт и акушер-гинеколог. Госпитализация в стационар при выявлении ГСД или при инициации инсулинотерапии не обязательна и зависит лишь от наличия акушерских осложнений. ГСД сам по себе не является показанием к досрочному родоразрешению и плановому кесареву сечению.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

49

После завершения беременности у женщин с ГСД необходимо организовать наблюдение с целью выявления или исключения истинного сахарного диабета. Для этого рекомендуется обследование у эндокринолога через 6-12 недель после родов, проведение нагрузочного теста с 75 г и глюкозы для реклассификации нарушений углеводного обмена,

диета, направленная на снижение массы при ее избытке, расширение физической активности, планирование последующих беременностей, информирование педиатров и подростковых врачей о необходимости контроля за состоянием углеводного обмена и профилактики СД2 у ребенка, мать которого перенесла ГСД [14].

ЛИТЕРАТУРА 1. Медведь В.И. Гестационный диабет: история и современность / В.И. Медведь, Е.А. Бычкова // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2009. — № 3. — С. 19-25. — Библ.: 32 назв.

2. Nerenberg K. Gestational Diabetes and Hypertensive Disorders of Pregnancy as Vascular Risk Signals: An Overview and Grading of the Evidenc / Nerenberg K1, Daskalopoulou SS2, Dasgupta K. // Can J Cardiol. — 2014. — Epub ahead of print.

3. Бурукмулова Ф. Гестационный диабет: эндокринологические и акушерские аспекты / Ф. Бурукмулова, В. Петухов // Врач. — 2012. — № 9. — С. 2-7. Библ.: 58 назв.

4. Григорян О.Р. Сахарный диабет и беременность: клинические, гормональные и метаболические аспекты (обзор литературы) / О.Р. Григорян, Е.В. Шереметьева, Е.Н. Андреева, И.И. Дедов // Проблемы репродукции. — 2011. — № 4. — С. 91-96. — Библ.: 21 назв.

5. Herrera E. Lipid Metabolism During Pregnancy and its Implications for Fetal Growth / Herrera E., Ortega-Senovilla H. // Curr Pharm Biotechnol. — 2014. — Epub ahead of print.

6. Григорян О.Р. Актуальные вопросы ведения беременных с сахарным диабетом (обзор литературы) / О.Р. Григорян, Е.В. Шереметьева, Е.Н. Андреева // Проблемы репродукции. — 2012. — № 2. — С. 98-103. — Библ.: 30 назв.

7. Григорян О.Р. Современные аспекты гестационного сахарного диабета: патофизиология, скрининг, диагностика и лечение / О.Р. Гри­ горян, Е.В. Шереметьева, Е.Н. Андреева, И.И. Дедов // Проблемы репродукции. — 2011. — № 1. — С. 99-105. — Библ.: 19 назв.

8. Логутова Л.С. Пути снижения частоты оперативного родоразрешения в современном акушерстве // Л.С. Логутова, К.Н. Ахвледиани // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — № 1. — С. 10-12. — Библ.: 12 назв.

9. Троицкая М.В. Особенности ранней постнатальной адаптации новорожденных, родившихся у матерей с сахарным диабетом / М.В. Троицкая, А.Н. Аксенов, Н.Ф. Башакин // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. — № 3. — С. 12-15. — Библ. 12 назв.

10. Olmos P. Nutrients other than glucose might explain fetal overgrowth in gestational diabetic pregnancies / Olmos P., Martelo G., Reimer V. et al // Rev Med Chil. — 2013. — Vol. 141(11). — Р. 1441-1448.

11. Доброхотова Ю.Э. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с гестационным сахарным диабетом / Ю.Э. Доброхотова, А.П. Милованов, Л.Х. Хейдар, М.В. Юшина // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2006. — № 5. — С. 10-12. — Библ.: 44 назв.

12. Бурумкулова Ф.Ф. Ранний ультразвуковой прогноз развития макросомии плода у беременных с гестационным сахарным диабетом / Ф.Ф. Бурумкулова, В.А. Петрухин, С.Н. Лысенко и соавт. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2011. — № 5. — С. 4-7. — Библ.: 6 назв.

13. American Diabetes Association, authors. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabet Care 2006. — Vol. 29. — S43-S48.

14. Дедов И.И. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» / И.И. Дедов, В.И. Краснопольский, Г.Т. Сухих // Сахарный диабет. — 2012. — № 4. — С. 4-10. — Библ.: 20 назв.

REFERENCES 1. Medved’ V.I., Bychkova E.A. Gestational diabetes: history and modernit. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2009, no. 3, pp. 19-25 (in Russ.).

2. Nerenberg K., Daskalopoulou SS2, Dasgupta K. Gestational Diabetes and Hypertensive Disorders of Pregnancy as Vascular Risk Signals: An Overview and Grading of the Evidenc. Can J Cardiol., 2014. Epub ahead of print.

3. Burukmulova F., Petukhov V. Gestational diabetes: endocrinology and obstetric aspects, Vrach, 2012, no. 9, pp. 2-7 (in Russ.).

4. Grigoryan O.R., Sheremet’eva E.V. et al. Diabetes mellitus and pregnancy: clinical, hormonal and metabolic aspects (review).

Problemy reproduktsii, 2011, no. 4, pp. 91-96 (in Russ.).

5. Herrera E., Ortega-Senovilla H. Lipid Metabolism During Pregnancy and its Implications for Fetal Growth. Curr Pharm Biotechnol., 2014.

Epub ahead of print.

6. Grigoryan O.R., Sheremet’eva E.V. et al. Topical issues of pregnant women with diabetes (review). Problemy reproduktsii, 2012, no. 2, pp. 98-103 (in Russ.).

7. Grigoryan O.R., Sheremet’eva E.V. et al. Modern aspects of gestational diabetes: pathophysiology, screening, diagnosis and treatment. Problemy reproduktsii, 2011, no. 1, pp. 99-105 (in Russ.).

8. Logutova L.S., Akhvlediani K.N. Ways to reduce the frequency of operative delivery in modern obstetrics. Rossiyskiy vestnik akusheraginekologa, 2008, no. 1, pp. 10-12 (in Russ.).

9. Troitskaya M.V., Aksenov A.N., Bashakin N.F. Features of early postnatal adaptation of newborns born to mothers with diabetes.

Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2003, no. 3, pp. 12-15 (in Russ.).

10. Olmos P. et al. Nutrients other than glucose might explain fetal overgrowth in gestational diabetic pregnancies. Rev Med Chil., 2013, vol. 141(11), pp. 1441-1448.

11. Dobrokhotova Yu.E., Milovanov A.P., Kheydar L.Kh. Condition of placenta in pregnant women with gestational diabetes mellitus.

Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2006, no. 5, pp. 10-12 (in Russ.).

12. Burumkulova F.F., Petrukhin V.A., Lysenko S.N. et al. Early ultrasound forecast of fetal macrosomia in pregnant women with gestational diabetes mellitus. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2011, no. 5, pp. 4-7 (in Russ.).

13.

American Diabetes Association, authors. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabet Care. 2006, vol. 29, pp. 43-48.

14. Dedov I.I., Krasnopol’skiy V.I., Sukhikh G.T. Russian national consensus “Gestational diabetes: diagnosis, treatment, post-natal”.

Sakharnyy diabet, 2012, no. 4, pp. 4-10 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

50

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 618.146-006.6-07

Л.А. ЯГУДИНА Казанская государственная медицинская академия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Применение лабораторных маркеров в прогнозировании рака шейки матки Ягудина Лейла Асхатовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 236-09-09, e-mail: yagudinaleila@mail.ru

В статье представлен анализ данных литературы по использованию различных лабораторных маркеров в прогнозе рака шейки матки (РШМ). Ведущую роль в развитии РШМ играет вирус папилломы человека (ВПЧ). Особое внимание уделяется определению нуклеиновых кислот ВПЧ, генотипированию вирусов по степени их онкогенности, определению вирусных белков — предикторов развития злокачественного роста и выявлению поврежденных клеточных факторов в прогнозировании рака шейки матки. Дается сравнительная характеристика лабораторных методов диагностики данных маркеров. Обсуждаются достоинства и ограничения в использовании каждого из маркеров в прогнозировании РШМ. Ключевые слова: вирус папилломы человека (ВПЧ), рак шейки матки (РШМ).

L.A. YAGUDINA Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

Application of laboratory markers in forecasting cervical cancer Yagudina L.A. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Clinical Pathology, tel. (843) 236-09-09, e-mail: yagudinaleila@mail.ru This article presents data analysis of the literature on the use of various laboratory markers in the prediction of cervical cancer (CC).

Human papilloma virus (HPV) plays a key role in the development of cervical cancer. Special attention is paid to the identification of nucleic acids of HPV, viruses genotyping in accordance with the level of oncogenicity, identification of virus prediction proteins of development of malignant growth and identification of damaged cellular factors for predicting cervical cancer. Comparative analysis of laboratory methods of diagnosis this markers is given here. Worth and limitations in use of this markers in prognosis of cervical cancer are discussed.

Key words: human papilloma virus (HPV), cervical cancer.

Рак шейки матки — первый вирус-индуцированный солидный рак, обнаруженный у человека. Роль папилломавирусов человека в этиологии этого заболевания хорошо известна [1-3]. За открытие онкогенности ВПЧ Harald Zur Hausen получил Нобелевскую премию в области физиологии и медицины в 2008 году. Из 40 генотипов папилломавирусов, поражающих аногенитальную область, высокоонкогенными являются: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Наиболее распространенным генотипом, индуцирующим плоскоклеточный рак (59,3%) и аденокарциному (36,3%), является ВПЧ-16. Вторым по распространенности генотипом является ВПЧ18, индуцирующий аденокарциному в 36,8% и плоскоклеточный рак в 13,2%. Как онкогенные, так и неонкогенные типы ВПЧ стимулируют пролиферацию клеток эпителия, но не идентичным способом. Поэтому предрасположенность гени-

тального поражения к злокачественной трансформации определяется в первую очередь типом вируса [4]. Отсутствие систем для культивирования вируса in vitro в течение долгого времени препятствовало исследованию данной проблемы. Лишь методы молекулярной диагностики дали веские доказательства, что ВПЧ играет главную роль в развитии специфических аногенитальных раков, включая рак шейки матки, влагалища, вульвы, полового члена, ануса [4, 5]. Механизмы онкогенности ВПЧ Мутации генов ВПЧ (генов Е2, Е6, Е7) могут быть важными факторами предрасположенности к злокачественной патологии клеток эпителия шейки матки. Три ранних гена (Е1, Е2, Е4) контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е2 является регулятором транскрипции

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. вирусной ДНК. Гены Е5, Е6, Е7 стимулируют пролиферацию и трансформацию клеток. Инициирующим фактором выступают мутации в различных участках гена Е1, в результате чего ДНК папилломавируса внедряется в хромосомы клетки хозяина. После интеграции циркулярная ДНК открыта в области Е1 и Е2 генов, что заканчивается их разрушением, приводящим к неконтролируемой экспрессии генов Е6 и Е7 и, соответственно, к повышению синтеза белков Е6 и Е7. Гены, кодирующие ранние белки Е6 и Е7, являются онкогенами, а сами белки Е6 и Е7 — онкопротеинами. Гены Е6 и Е7 выявляются в опухолевых клетках, зараженных вирусом, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции. Онкогены изменяют жизненный цикл клетки, связываясь с опухолевыми супрессорными белками р53 и белками ретинобластомы (рRh), участвующими в регуляции апоптоза. Кроме того, эти гены способствуют интеграции вируса в геном клетки-хозяина. При интеграции в геном онкоген Е6 формирует инактивирующие комплексы с р53 (Е6/р53), а Е7 — с рRb (Е7/рRb), после чего индуцируется процесс опухолевой трансформации. Также белок Е6 подавляет выработку интерферона, предотвращает деградацию тирозинкиназ, активирует теломеразу, усиливая пролиферацию. В эписомальном состоянии вирус вызывает доброкачественные разрастания инфицированного эпителия, тогда как интеграция ВПЧ в геном клетки, которая более характерна для высокоонкогенных генотипов, сопровождается прогрессированием генитальных кондилом в злокачественную опухоль. Парадоксально, что продуктивная инфекция приводит к образованию остроконечных кондилом, которые имеют очень низкую вероятность прогрессирования в предрак или рак, а непродуктивные плоские кондиломы, которые обычно не видны невооруженным глазом, являются намного более опасным поражением [6-9]. Лабораторные методы выявления факторов прогноза рака шейки матки Наиболее распространенным методом выявления цервикальной онкопатологии и косвенных признаков ВПЧ-инфекции является цитологический метод. С целью единого понимания предраковых процессов шейки матки в Национальном институте рака (США) была разработана и предложена классификация, получившая название Bethesda system [10]. Согласно этой классификации, изменения в шейке матки, связанные с дисплазией и преинвазивной карциномой, объединены под термином «плоскоклеточные интраэпителиальные поражения» низкой и высокой степени градации — SIL. SIL низкой степени градации включает в себя цервикальную интраэпителиальную неоплазию I степени (CIN I), а SIL высокой степени градации охватывает CIN II, CIN III и интраэпителиальный рак. Наиболее специфическими клетками для ВПЧ являются койлоциты. Они образуются вследствие цитопатического действия ВПЧ и представляют собой клетки многослойного плоского эпителия неправильной формы, с четкими границами. Размеры койлоцитов различные, обычно они больше нормальных клеток. Ядра увеличены в разной степени, ядерная мембрана неровная, складчатая. Отмечается усиление окраски ядерного вещества, хроматин часто «смазан-

51

ный», что придает вид матового стекла. В части клеток наблюдается кариорексис. Все вышесказанное придает ядрам койлоцитов вид «изюма». Цитоплазма сохраняется только в периферических отделах клетки, образуя перинуклеарное гало (околоядерная зона просветления, сформированная за счет дегенеративных изменений и некроза разрушенных цитоплазматических органелл). Второй по специфичности клеткой считается дискератоцит. Это мелкие клетки многослойного плоского эпителия с пикнотическими ядрами различной формы и величины и интенсивной эозинофильной цитоплазмой, которые располагаются комплексами в поверхностных слоях эпителия [11]. К недостаткам цитологических исследований могут быть отнесены сложность исполнения, необъективность трактовки результатов, сложность стандартизации и высокие требования к квалификации врача-цитолога. Специфичность метода высока и составляет 98%, однако остаются проблемой низкая воспроизводимость (от 11 до 80%) и низкая чувствительность (40-60%) метода. Значение цитологического скрининга в борьбе с раком шейки матки сохраняется, но массовые целевые осмотры не дают возможности выявить все случаи предраковых изменений [12-14]. Гистологический метод является «золотым стандартом» диагностики, однако высокая стоимость, невозможность частого проведения, не всегда точный прицельный забор материала ограничивают его использование. При этом не всегда четко дифференцируются признаки ВПЧ и CIN [15]. Определение нуклеиновых кислот ВПЧ Главным преимуществом использования этих биомаркеров является высокая чувствительность определения ВПЧ, отрицательная прогностическая ценность, т.к. отсутствие высокоонкогенного генотипа ВПЧ указывает на крайне низкий риск развития необратимой интраэпителиальной неоплазии или рака. Риск рака остается очень низким до 5 лет после отрицательного теста на ВПЧ. Маркер также хорош для выявления предраковых состояний, которые часто упускаются при использовании цитологических методов. Есть широкий спектр доступных методов лабораторного исследования для обнаружения ВПЧ, основанных на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Их можно разделить на 2 группы: 1-я — тест для выявления широкого спектра онкогенных и неонкогенных вирусов; 2-я — тесты для выявления отдельных генотипов или пула генотипов высокого или низкого онкогенного риска [16, 17]. Для диагностики ВПЧ применяют чаще всего методы детекции ДНК. Среди амплификационных методов перспективна система двойной генной ловушки, которая обеспечивает: количественный анализ, компьютерную интерпретацию результатов, воспроизводимость и достоверность результатов, полный цикл исследования в течение одного рабочего дня, абсолютную специфичность. Однако использование этого метода для диагностики рака шейки матки приводит к значительной гипердиагностике, т.к. в 80% случаев инфицирование имеет кратковременный характер и заканчивается спонтанным выздоровлением и элиминацией. Обнаружение ДНК имеет большое значение для прогнозирования разви-

Современные вопросы диагностики

52

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

тия рака шейки матки. Если уже имеется картина дисплазии эпителия шейки матки, можно судить о степени канцерогенного риска. Пороговой концентрацией, характерной для дисплазии, является 100 000 копий/мл или 1 пг/мл. Принято считать, что при показателях уровня ДНК ВПЧ выше этой границы вероятность развития онкологического процесса велика. Важность выявления ДНК ВПЧ и типирования вируса обусловлена тем, что у 15-20% женщин с наличием ДНК вируса в течение двух лет развивается сквамозная интраэпителиальная дисплазия эпителия, а без ДНК ВПЧ заболевание развивается лишь в 3% случаев. Показания к проведению исследования: 1) для проведения первичного скрининга совместно с цитологическим исследованием для женщин старше 30 лет; 2) на втором этапе после цитологии для разрешения сомнительных ситуаций; 3) контроль проведенного хирургического лечения [18]. Детекция РНК ВПЧ-тест предназначен для обнаружения вирусных м-РНК, кодирующих белки Е6 и Е7, которые являются наиболее важными предикторами развития рака шейки матки. Избыточная экспрессия м-РНК была оценена как маркер перехода продуктивной инфекции в интегративную и в предрак и имеет более высокую прогностическую ценность по сравнению с определением ДНК ВПЧ. Чувствительность м-РНК Е6/Е7 теста составляет порядка 80%, специфичность — 80-90%, а также высокий показатель негативного прогноза (0,99/0,97 соответственно) [19]. Перспективными являются методы определения в цервикальном материале онкобелков Е6 и Е7 как маркеров, свидетельствующих о начавшемся процессе малигнизации эпителиальных клеток. Достоинством онкопротеина Е7 как прогностического маркера является и то, что этот белок в норме в тканях не определяется. Его происхождение полностью связано с жизненным циклом интегративной формы ВПЧ-инфекции. Онкобелок Е6 способствует транскрипции теломеразной обратной транскриптазы, которая стабилизирует и восстанавливает повторяющиеся последовательности ДНК в конце хромосом теломер. Усиление хромосомы 3q и прирост хромосом 5р, содержащих ген транскрипции теломеразной обратной транскриптазы, были связаны с CIN II со специфичностью 97% [20, 21]. Используется также иммуногистохимический метод, основанный на выявлении Р16INK4a — клеточного протеина, участвующего в регуляции клеточного цикла. В нормальных эпителиальных клетках шейки матки протеин Р16ink4a экспрессируется в очень малом количестве и иммуногистохимическими методами не выявляется. Нарушение регуляции Р1IiNK4a, вероятно, связано с угнетением функции белка-супрессора опухолевого роста pRb в результате формирования инактивирующих комплексов с онкопротеином Е7 (Е7/рRb). Поэтому Р16INK4a может рассматриваться как непрямой маркер активной онкогенной экспрессии ВПЧ высокого онкогенного риска. Кроме того, избыточная экспрессия Р16INK4a коррелирует с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN) II степени или прогнозирует развитие CIN II в течение трех лет среди ВПЧ-положительных женщин, особенно в возрасте 35-60 лет.

‘3 (79) июль 2014 г. Новые данные свидетельствуют о том, что микро-РНК, малые некодирующие одноцепочечные РНК, которые регулируют экспрессию генов клеток, могут быть вовлечены в патогенез многих раковых заболеваний, в том числе и рака шейки матки. Снижение экспрессии микро-РНК-218, микро-РНК-375 играет важную роль в прогрессировании рака шейки матки. Эти маркеры могут явиться новыми кандидатами на роль скрининга и прогностической оценки у женщин с цервикальной неоплазией [22]. Метилирование вирусных и клеточных генов в прогрессировании неоплазии шейки матки. Метилирование ДНК является одним из эпигенетических механизмов, влияющих на транскрипцию генов, структуру хроматина, геномной стабильности. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолей встречается при различных видах рака, поэтому анализ метилирования ДНК в качестве биомаркеров в клинической онкологии представляется перспективным. Недавние исследования показали, что метилирование вирусной и клеточной ДНК является потенциальным биомаркером повышения точности цервикального скрининга у женщин с высокоонкогенными генотипами ВПЧ. Показано повышенное метилирование генов L1, L2, E2, E4 при CIN II. Однако коммерческие тесты на определение метилирования ДНК ВПЧ пока не разработаны [23]. Приведенные выше данные показывают, что организованный цитологический скрининг рака шейки матки с использованием тех или иных маркеров-предикторов является в настоящее время единственным проверенным способом, доказавшим свою эффективность в профилактике инвазивного РШМ. При длительном его применении показатели заболеваемости и смертности от РШМ постепенно снижаются, а затем поддерживаются на низком уровне. В нашей стране цитологический метод исследования при массовых профилактических гинекологических осмотрах начал использоваться с 1964 г. в Ленинградской области, а также в системе лечебно-профилактических учреждений Октябрьской железной дороги. Общегосударственный цитологический скрининг на РШМ начался после создания централизованных цитологических лабораторий (ЦЦЛ) на основании приказа Минздрава СССР № 1253 от 30.12.76 г. [24]. В России до сих пор нет программы организованного современного скрининга рака шейки матки. Приказами Министерства здравоохранения регламентированы лишь общие положения: ежегодные профилактические осмотры всех женщин старше 18 лет с проведением цитологического исследования мазков из шейки матки и шеечного канала. За последние 20 лет стратегия скрининга рака шейки матки не менялась. Отсутствие программы скрининга с разработкой всех организационных вопросов и контроля над ее выполнением является одной из основных причин недостаточной эффективности скрининга. По зарубежному опыту наиболее выраженный эффект дает скрининг женщин старше 30 лет с интервалом не реже 1 раза в 5 лет с применением комплекса исследований, включающих цитологическое исследование мазка из шейки матки и ПЦР исследование на высокоонкогенные генотипы ВПЧ [25, 17, 19-21].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

53

ЛИТЕРАТУРА 1. Ogilvie G.S., van Niekerk D.J. et al. A randomized controlled trial of Human Papillomavirus (HPV) testing for cervical cancer screening: trial design preliminary results // BMC Cancer. — 2010. — 2. — 111 р.

2. McCredie M.R., Sharples K.J. et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study // Lancet Oncol. — 2008. — Vol. 2. — Р. 425-34.

3. Назарова Е.Л., Йовдий А.В. Лечение больных латентной формой папилломавирусной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2008. — Т. 7, № 5. — С. 47-51.

4. Киселев В.И., Киселев О.И. ВПЧ в развитии рака шейки матки. — М., 2006. — 80 с.

5. Peirson L., Fitzpatrick-Lewis D. et al. Screening for cervical cancer. Hamilton, ON: McMaster Evidence Review and Synthesis Centre, 2012.

6. Sasieni P., Castanon A. et al. Screening and adenocarcinoma of the cervix // Int.J.Cancer. — 2009. — Vol. 2. — Р. 525-29.

7. Higgins J.P.T., Altman D.G. In: Cochrane Handbook for systematic Reviews of interventions // West Sussex, UK: Wiley, 2008. — Р. 297-333.

8. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы. — Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2, № 4. — С. 31-38.

9. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 3. — С. 156-165.

10. Vesco K.K., Witlock E.P. et al. Screening for cervical cancer: a systematic evidence review for the US. Preventive services nask force.

Rockville, MD: Agency for healthcare research and quality (US). — 2011.

11. Andrae B., Kemetli L. et al Screening-preventable cervical cancer risks: evidence from a nationwideaudit in Sweden // J.Natl. Cancer Inst. — 2008. — Vol. 2. — Р. 622-29.

12. Леонов М.Г. Совершенствование цитологического метода диагностики рака шейки матки // Кубанский научно-медицинский вестник. — 2010. — № 6. — С. 75-78.

13. Decker K., Demers A. et al. Papanicolaou test utilization and frequency of screening opportunities among women diagnosed with cervical cancer. Open Med. — 2009. — 2. — e140-7.

14. Zappa M., Visioli C.B. et al. Lower protection of cytological screening for adenocarcinomas and shorter protection for younger women: the results of a case-control study in Florence // Br.J.Cancer. — 2004. — Vol. 2. — Р. 1784-86.

15. Sasieni P., Castanon A. et al. Effectiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data // BMJ. — 2009. — Vol. 2. — b2968.

16. Rebolj M., van Ballegooijen M. et al. Incidence of cervical cancer after several negative smear results by age 50: prospective observational study // BMJ. — 2009. — Vol. 2. — b1354.

17. Sterne J.A.C., Egger M. et al. In: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Higgins J.R.T., Green S., editor. West Sussex, UK, Wiley. — 2008. — Р. 297-333.

18. Новик В.И. Скрининг рака шейки матки // Практическая онкология. — 2010. — Т. 11, № 2. — С. 66-73.

19. Sasieni P., Adams J. et al. Benefit of cervical screening at different ages: evidence from UK audit of screening histories // Br.J.Cancer. — 2003. — Vol. 2. — Р. 288-93.

20. Puccala E., Coebergh J.W.W. et al. Mass screening programmes and trends in cervical cancer in Finland and the Netherlands // Int. J. Cancer. — 2008. — Vol. 2. — Р. 1854-58.

21. Sankaranarayanan R., Nene B.M. et al. HPV screening for cervical cancer in rural India // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 2. — Р. 1385-94.

22. Miller M.G., Sung H.Y. et al. Screening interval and risk of invasive squamous cell cervical cancer. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 2. — Р. 29-37.

23. Guyatt G.H., Oxman A.D. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strenght of recommendations // BMJ. — 2008. — Vol. 2. — Р. 924-26.

24. Приказ Минздрава СССР №1253 от 30.12.76 г. «О мерах по улучшению цитологической диагностики злокачественных новообразований».

25. Kasinpila C., Promthet S. et al. Evaluation of the nationwide cervical screening programme in Thailand: a case-control study // J. Med. Screen. — 2011. — Vol. 2. — Р. 147-53.

REFERENCES 1. Ogilvie G.S., van Niekerk D.J. et al. A randomized controlled trial of Human Papillomavirus (HPV) testing for cervical cancer screening: trial design preliminary results. BMC Cancer, 2010, no. 2. 111 p.

2. McCredie M.R., Sharples K.J. et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol., 2008, no. 2, pp. 425-34.

3. Nazarova E.L., Yovdiy A.V. Treatment of patients with latent papillomavirus infection. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2008, vol. 7, no. 5, pp. 47-51 (in Russ.).

4. Kiselev V.I., Kiselev O.I. VPCh v razvitii raka sheyki matki [HPV in cervical cancer development]. Moscow, 2006. 80 p.

5. Peirson L., Fitzpatrick-Lewis D. et al. Screening for cervical cancer. Hamilton, ON: McMaster Evidence Review and Synthesis Centre, 2012.

6. Sasieni P., Castanon A. et al. Screening and adenocarcinoma of the cervix. Int.J.Cancer., 2009, no. 2, pp. 525-29.

7. Higgins J.P.T., Altman D.G. In: Cochrane Handbook for systematic Reviews of interventions. West Sussex, UK: Wiley, 2008, pp. 297-333.

8. Kiselev V.I., Kiselev O.I. Etiological role of human papillomavirus in cervical cancer development: genetic and pathogenic mechanisms.

Tsitokiny i vospalenie, 2003, vol. 2, no. 4, pp. 31-38 (in Russ.).

9. Novik V.I. Epidemiology of cervical cancer risk factors, screening.

Prakticheskaya onkologiya, 2002, vol. 3, no. 3, pp. 156-165 (in Russ.).

10. Vesco K.K., Witlock E.P. et al. Screening for cervical cancer: a systematic evidence review for the US. Preventive services nask force.

Rockville, MD: Agency for healthcare research and quality (US), 2011.

11. Andrae B., Kemetli L. et al Screening-preventable cervical cancer risks: evidence from a nationwideaudit in Swede. J.Natl. Cancer Inst., 2008, no. 2, pp. 622-29.

12. Leonov M.G. Improving cytological diagnosis of cervical cancer.

Kubanskiy nauchno-meditsinskiy vestnik, 2010, no. 6, pp. 75-78 (in Russ.).

13. Decker K., Demers A. et al. Papanicolaou test utilization and frequency of screening opportunities among women diagnosed with cervical cancer. Open Med., 2009, no. 2, e140-47.

14. Zappa M., Visioli C.B. et al. Lower protection of cytological screening for adenocarcinomas and shorter protection for younger women: the results of a case-control study in Florence. Br.J.Cancer, 2004, no. 2, pp. 1784-86.

15. Sasieni P., Castanon A. et al. Effectiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ, 2009, no. 2, b2968.

16. Rebolj M., van Ballegooijen M. et al. Incidence of cervical cancer after several negative smear results by age 50: prospective observational study. BMJ, 2009, no. 2, b1354.

17. Sterne J.A.C., Egger M. et al. In: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Higgins J.R.T., Green S., editor.

West Sussex, UK, Wiley. 2008. Pp. 297-333.

18. Novik V.I. Cervical cancer screening. Prakticheskaya onkologiya, 2010, vol. 11, no. 2, pp. 66-73 (in Russ.).

19. Sasieni P., Adams J. et al. Benefit of cervical screening at different ages: evidence from UK audit of screening histories.

Br.J.Cancer, 2003, no. 2, pp. 288-93.

20. Puccala E., Coebergh J.W.W. et al. Mass screening programmes and trends in cervical cancer in Finland and the Netherlands. Int. J. Cancer, 2008, 2, pp. 1854-58.

21. Sankaranarayanan R., Nene B.M. et al. HPV screening for cervical cancer in rural India. N. Engl. J. Med., 2009, 2, pp. 1385-94.

22. Miller M.G., Sung H.Y. et al. Screening interval and risk of invasive squamous cell cervical cancer. Obstet. Gynecol. 2003, 2, pp. 29-37.

23. Guyatt G.H., Oxman A.D. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strenght of recommendations. BMJ, 2008, no. 2, pp. 924-26.

24. Prikaz Minzdrava SSSR №1253 ot 30.12.76 “O merakh po uluchsheniyu tsitologicheskoy diagnostiki zlokachestvennykh novoobrazovaniy” [Order of the USSR Ministry of 30.12.76 № 1253 “On measures to improve the cytological diagnosis of malignant tumors”].

25. Kasinpila C., Promthet S. et al. Evaluation of the nationwide cervical screening program in Thailand: a case-control study. J. Med. Screen, 2011, no. 2, pp. 147-53.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

54

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 611.1:616.233+611.24-07:796.071

А.А. БИКТИМИРОВА1, Н.В. РЫЛОВА1,2, А.С. САМОЙЛОВ3 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Поволжская государственная академия физической культуры, спорта и туризма, 420138, г. Казань, Деревня Универсиады, д. 35 3 Центр лечебной физкультуры и спортивной медицины ФМБА, 121059, г. Москва, ул. Б. Дорогомиловская, д. 5

Применение кардиореспираторного нагрузочного тестирования в спортивной медицине Биктимирова Алина Азатовна — аспирант кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. +7-904-662-21-36, e-mail: biktimirova.alin@mail.ru1 Рылова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru1,2 Самойлов Александр Сергеевич — кандидат медицинских наук, директор, тел. +7-985-992-83-97, e-mail: samilove@mail.ru3 В статье представлены сведения о кардиореспираторном нагрузочном тестировании в качестве универсального метода определения уровня физической работоспособности. Выявляемый при этом показатель максимального потребления кислорода (МПK) является мерой аэробной мощности и интегральным показателем состояния транспортной системы кислорода. Описана методика проведения теста для спортсменов. Приведены данные исследования 33 спортсменов, специализирующихся в различных видах спорта. Отмечено, что спортсмены с низким содержанием жировой массы достигают высоких цифр относительного МПК, а показатели абсолютного МПК находятся в прямой связи с массой тела. Ключевые слова: кардиореспираторное нагрузочное тестирование, максимальное потребление кислорода, аэробная мощность.

A.A. BIKTIMIROVA1, N.V. RYLOVA1,2, A.S. SAMOYLOV3 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012 2 Volga region State Academy of Physical Culture, Sports and Tourism, 35 Universiada Country, Kazan, Russian Federation 420138 3 Center of Exercise Therapy and Sports Medicine of the Federal Medical and Biological Agency, 5 Dorogomilovskaya St., Moscow, Russian Federation 121059

1

Application of cardiorespiratory exercise testing in sports medicine Biktimirova A.A. — postgraduate student of the Department of Pediatrics with the Course of Outpatient Pediatrics, tel. +7-904-662-21-36, e-mail: biktimirova.alin@mail.ru1 Rylova N.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatrics with the Course of Outpatient Pediatrics, tel. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru1,2 Samoylov A.S. — Cand. Med. Sc., Head, tel. +7-985-992-83-97, e-mail: samilove@mail.ru3 The article presents information on cardiorespiratory exercise testing as a universal method of determining the level of physical performance. Maximum oxygen consumption is a measure of aerobic capacity and integral indicator of the oxygen transport system.

Implementation of the test for athletes is described. Article presents data on the studying of 33 athletes specializing in various kinds of sport. It is noted that athletes with low fat mass have high numbers of relative rate of maximum oxygen consumption. And indices of absolute maximum oxygen consumption are in direct relation to body weight.

Key words: cardiorespiratory exercise testing, maximum oxygen consumption, aerobic capacity.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Кардиореспираторное нагрузочное тестирование — метод, который широко используется в современной спортивной медицине для определения выносливости спортсменов. Данная проба позволяет оценить функцию сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем, которая заключается в поддержании клеточного дыхания. Этот функциональный тест также называют эргоспирометрией, и его преимуществом является неинвазивность и простота получения показателей. Эргоспирометрия позволяет оценить работоспособность, уровень нагрузки, при которой организм атлета обеспечивает адекватное потребление кислорода, установить количественное значение максимального потребления кислорода (МПК) [1]. Проведение теста с физической нагрузкой является универсальным методом выявления процессов нарушения толерантности к интенсивной физической нагрузке, в частности у спортсменов, а также дает возможность оценить уровень физической работоспособности независимо от внешних факторов [2]. С точки зрения физиологии мерой аэробной мощности и интегральным показателем состояния транспортной системы кислорода (О2) является МПК. Аэробная работоспособность у спортсмена тем выше, чем выше уровень МПК. Основной задачей организма во время интенсивной физической нагрузки является адекватное обеспечение тканей кислородом. МПК — это то количество кислорода, которое организм способен усвоить за 1 минуту; данные выражаются в единицах л/мин или в мл/мин/кг [3]. Еще в 1929 г. А. Гиллом было впервые отмечено, что способность мышц к выполнению механических усилий может быть оценена с помощью измерения количества кислорода, поглощенного ими в процессе выполнения работы. Максимальное потребление кислорода зависит от двух основных факторов: совершенства кислородтранспортной системы (соматического благополучия сердечно-сосудистой и респираторной систем) и способности скелетных мышц усваивать поступающий кислород. Таким образом, можно предположить, что снижение МПК может быть связано либо с низкими окислительными возможностями работающих мышц, либо с неблагополучием со стороны сердечно-сосудистой и легочной систем [4]. Следует учитывать три составляющие, которые определяют величину МПК: - объем сердечного выброса (в минуту); - способность крови транспортировать кислород (определяется содержанием гемоглобина в красных кровяных клетках — эритроцитах); - количество скелетных мышц, задействованных в упражнениях, и способность мышц использовать поставляемый кислород. Из перечисленных факторов, определяющих величину максимального потребления кислорода, наиболее важным, с точки зрения совершенствования тренировок, является роль скелетных мышц. Чем большее количество скелетных мышц задействовано в упражнениях, тем больше потенциал всего организма для повышения МПК. Кроме того, способность мышц потреблять поставляемый кислород определяется и типом мышечного волокна [5] . Величина МПK также зависит от пола, возраста, вида спорта, физической подготовленности спортсмена, массы и композиционного состава тела и варьирует в широких пределах [6]. Так, МПК у нетренированных лиц мужского пола в среднем составляет 3,5 л/мин или 45 мл/кг/мин, у женщин эти

55

показатели приблизительно равны 2 л/мин или 38 мл/кг/мин. Эти показатели могут улучшаться в ходе тренировочного процесса [7]. Аэробная производительность имеет возрастные особенности, что необходимо учитывать при построении тренировочного и восстановительного процессов. Физиологические особенности энергообеспечения мышечной деятельности позволяют нам говорить о лучшей переносимости аэробных нагрузок детьми подросткового возраста. Становление системы энергообеспечения начинается с 6-летнего возраста, когда увеличиваются окислительные возможности митохондрий, а также повышается интенсивность кровоснабжения мышц. В дальнейшем (в возрасте 7-10 лет) происходит увеличение аэробных возможностей, но прирост относительных и абсолютных величин МПК остается незначительным. Имеются данные, что в младшем школьном возрасте дети обладают выносливостью при интенсивных и длительных физических нагрузках. В возрасте 12-14 лет необходимо помнить о физиологических особенностях организма ребенка, в частности более низкое содержание гемоглобина, которое обуславливает низкие показатели кислородной емкости крови [8]. В последующем наблюдается наибольший годовой прирост аэробной производительности у мальчиков в 13-14 лет (МПК вырастает в среднем на 28%). Повышение уровня МПК у подростков связано с интенсивным ростом и прибавкой массы тела. Максимальный прирост абсолютной величины МПК наблюдается с 15 до 16 лет; у девочек наибольший прирост приходится на 12-13 лет (МПК возрастает на 17%). После 16 лет прирост абсолютной величины МПК становится малозаметным. Максимальные абсолютные величины аэробной производительности у мальчиков достигаются к 18 годам, у девочек к 15. Таким образом, максимальный прирост анаэробной работоспособности приходится на возраст 15 лет, что можно объяснить, в том числе и увеличением количества гликолитических волокон в мышцах [6, 8-10]. Помимо МПК аэробная работоспособность зависит также от анаэробного порога (ПАНО) [1]. Порог анаэробного обмена (или лактатный порог) — важнейший индикатор интенсивности работы на выносливость. Уровень лактата в крови спортсменов необходимо контролировать в ходе тренировочной и соревновательной деятельности [11]. ПАНО характеризуется уровнем потребления кислорода при физической нагрузке, выше которого анаэробный механизм синтеза АТФ дополняет аэробный путь. Данный показатель является косвенной характеристикой выносливости, также он является очень вариабельным, так как зависит от многих факторов (режим тренировок, диета, даже условия окружающей среды). Большинство упражнений выполняется спортсменом на уровне аэробного обмена, то есть не достигают ПАНО, однако при достижении уровня анаэробного обмена продолжительность занятий существенно снижается, так как возникает состояние так называемого кислородного долга [12]. Тренировка на выносливость определяется как упражнения продолжительностью 20 минут или больше с использованием аэробных систем окисления в скелетных мышцах. Во время такого процесса мышцы работают на субмаксимальном уровне, так как при нагрузках высокой интенсивности не происходит тренировка аэробной работоспособности. Мышцы, тренированные таким образом, имеют большую способность извлекать кислород из кро-

Современные вопросы диагностики

56

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ви. Это объясняется в том числе и наличием ферментов, отвечающих за метаболизм жирных кислот, которые являются самым энергетически богатым субстратом [13]. В спортивной физиологии применяется большое количество методик для определения аэробной производительности. Преимущественно эти тесты носят нагрузочный характер. При проведении нагрузочных тестов необходимо соблюдать требования Всемирной организации здравоохранения для обеспечения безопасности спортсмена во время проведения процедуры, а также для получения максимально достоверного результата. При велоэргометрии необходимо обеспечить максимальную интенсификацию физиологических систем и вовлечение в процесс 60-70% мышц. Упражнения должны быть легко воспроизводимыми при проведении последующих тестов, не включать в себя сложнокоординационных движений. Полученные данные должны иметь количественное выражение [14]. Существует много разнообразных методов определения максимального потребления кислорода. Это прямой и непрямой (прогностический) методы. В их основе лежат рекомендации специальной комиссии ВОЗ по стандартизации тестирования физической работоспособности человека [14, 15]. При обследования высококвалифицированных спортсменов рекомендуется измерение МПK прямым методом. Основным принципом тестирования является использование нагрузок, вызывающих максимальную мобилизацию системы кислородного обеспечения организма, например, с помощью велоэргометра [16]. Существует различные виды нагрузок при проведении тестов. Для велоэргометрии предпочтительно использовать нагрузки возрастающей мощности «до отказа». При этом в первые две минуты теста исследуемый крутит педали без какой-либо нагрузки, затем происходит ступенчатое увеличение нагрузки каждые 2-4 минуты на 25-50 Вт. Мощность повышается до тех пор, пока испытуемый в состоянии продолжать педалирование, то есть «до отказа» [4]. Вращение педалей должно происходить с постоянной скоростью — около 60-80 оборотов в минуту. Непосредственно для определения величины максимального потребления кислорода во время проведения тестов производится анализ выдыхаемого через рот воздуха с помощью газоанализатора Холдена (воздух забирается в мешки Дугласа за определенные отрезки времени) или автоматических анализаторов. Автоматические анализаторы позволяют непрерывно регистрировать концентрацию кислорода и углекислого газа в выдыхаемом воздухе в состоянии покоя, непосредственно во время нагрузки и в восстановительном периоде. Регистрация исследуемых показателей проводится каждую минуту [17]. Спортсменам, принимающим участие в исследовании, рекомендуется избегать тренировок в день проведения кардиореспираторного нагрузочного тестирования. Тест рекомендуется проводить через 2-3 часа после приема пищи, преимущественно в первой половине дня [18]. Различают абсолютные и относительные показатели МПК. Абсолютные показатели МПК (л/мин) находятся в прямой связи с массой тела. Поэтому в плавании, гребле, конькобежном спорте наибольшее значение имеет именно этот показатель. Относительные же показатели МПК (мл/кг*мин) у высококвалифицированных спортсменов находятся в обратной зависимости от содержания жира в

‘3 (79) июль 2014 г. организме [16, 19]. Поэтому, например, бегуны на длинные дистанции или лыжники-марафонцы, как правило, имеют минимальное количество жировой ткани и относительно небольшой вес тела, соответственно у этих спортсменов описываются наибольшие относительные показатели МПК. Таким образом, в видах спорта, требующих больших аэробных затрат, возможности спортсмена правильнее оценивать по относительному МПК [16, 19-22]. Значения МПК Miguel Indurain, пятикратного чемпиона элитной велогонки Тур де Франс достигали значений 88 мл/кг/мин. Сотрудниками учебно-научного центра технологий подготовки спортивного резерва на базе Поволжской ГАФКСиТ было проведено исследование 33 спортсменов, специализирующихся в различных видах спорта. В ходе тестирования спортсмены выполняли тест с непрерывно возрастающей нагрузкой (15 Вт/мин) на велоэргометре до отказа. У спорт­сменов был определен также композиционный состав тела с использованием методики биоимпедансметрии [23]. Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи МПК и морфологических показателей организма. Наибольший интерес представляет уровень корреляции МПК (л/мин) и мышечной массы (кг), а также МПК и процентным содержанием жира в организме. В исследуемой группе было обнаружено, что наибольшие значения МПК достигаются при минимальных значениях жировой массы тела. А показатели безжировой массы тела и мышечной массы находятся в прямой пропорции с МПК. Данные приведены в табл. 1. Таблица 1. [23] Взаимосвязь некоторых морфологических показателей с МПК спортсменов №

Показатель

Коэффициент корреляции, r

1

Вес, кг

0,42

2

Мышечная масс, кг

0,608

3

Безжировая масса тела, кг

0,655

4

Жир, %

-0,615

Для определения физической работоспособности в настоящее время также довольно часто используют тест PWC 170 (в переводе с английского Phуsical Working Capacity — физическая работоспособность). Его значение заключается в определении физической работоспособности при пульсе 170 ударов в минуту. На этом уровне ЧСС работа кислородтранспортной системы происходит на самом оптимальном уровне, также при ЧСС 110-170 уд/мин отмечается линейная зависимость от мощности нагрузки. Таким образом, величина PWC 170 соответствует такой мощности физической нагрузки, которая приводит к повышению ЧСС до 170 уд/ мин. Существует большое количество модификаций проведения теста PWC 170. Одним из наиболее доступных вариантов считается степэргометрический вариант. В ходе исследования испытуемому предлагается выполнить две нагрузки умеренной интенсивности: восхождение на ступеньки высотой от 20 до 50 см. В состоянии покоя у испытуемых определяется исходный уровень ЧСС. Тест проводится без предварительной разминки, каждая нагрузка

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. выполняется по 5 минут с определенной частотой восхождений на ступеньку. После трех минут отдыха выполняется вторая нагрузка. За 30 секунд до окончания времени нагрузки определятся ЧСС. Показатель работоспособности рассчитывается по формуле. Но отдельно взятые значения PWC170 не позволяют судить однозначно о направленности физиологических процессов, обеспечивающих физическую работоспособность спортсмена [23]. Таким образом, велоэргометрия для определения МПК является наиболее доступным и достоверным тестом, так как в процессе работы обеспечивается максимальная интенсификация работы физиологических систем организма. Для подготовки спортсмена высокого уровня необходимо знание и применение в процессе тренировки физиологичеЛИТЕРАТУРА 1. Кардиореспираторное нагрузочное тестирование. — Московский научно-практический центр спортивной медицины (МНПЦСМ), 2009.

2. Мустафина М.Х., Черняк А.В. Кардиореспираторный нагрузочный тест // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2013. — № 3. — С. 56-62.

3. Лелявина Т.А. Новый подход к выделению физиологических этапов механизма энергообеспечения во время возрастающей физической нагрузки у здоровых лиц и спортсменов / Т.А. Лелявина, Е.С. Семенова, И.В. Гижа, и соавт. //Ученые записки университета имени П.Ф. Лесгафта. — 2012. — Выпуск № 4 (86). — С. 77-86.

4. Капилевич Л.В., Давлетьярова К.В., Кошельская Е.В., и соавт Физиологические методы контроля в спорте / Л.В. Капилевич, К.В. Давлетьярова, Е.В. Кошельская и соавт. — Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2009. — 172 с.

5. Bassett D.R.Jr., Howley E.T. Limiting factors for maximum oxygen uptake and determinants of endurance performance // Med Sci Sports Exerc. — 2000 Jan. — Vol. 32 (1). — Р. 70-84.

6. Рылова Н.В., Биктимирова А.А. Особенности энергообмена у юных спортсменов // Практическая медицина. — Педиатрия. — 2013. — № 6 (75). — С. 30-34.

7. Geddes Linda Superhuman // New Scientist. — 2007. — Р. 35-41.

8. Уилмор Дж.Х., Костил Д.Л. Физиология спорта и двигательной активности. — К.: Олимпийская литература, 2001. — 503 с.

9. Гольдберг Н.Д., Дондуковская Р.Р. Питание юных спортсменов // Москва: Советский спорт, 2009. — 240 с.

10. Nevill A., Rowland T., Goff D. Scaling or normalizing maximum oxygen uptake to predict 1-mile run time in boys // Eur J Appl Physiol. — 2004. — Vol. 92. — Р. 285-288.

11. Максимов Н.Е., Гилев Н.А. Использование сочетаний упражнений различной интенсивности в тренировочном процессе пловцов // Вестник спортивной науки. — 2011. — № 2. — С. 12-15.

12. Аулик И.В. Порог анаэробного обмена и его роль при тренировке выносливости / И.В. Аулик, И.Э. Рубан // Научно-спортивный вестник. — 1990. — № 5. — С. 15-19.

REFERENCES 1. Kardiorespiratornoe nagruzochnoe testirovanie [Cardiorespiratory stress testing]. Moscow: Moskovskiy nauchno-prakticheskiy tsentr sportivnoy meditsiny (MNPTsSM), 2009.

2. Mustafina M.Kh., Chernyak A.V. Cardiorespiratory exercise test.

Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2013, no. 3, pp. 56-62 (in Russ.).

3. Lelyavina T.A., Semenova E.S., Gizha I.V. et al. A new approach to identification of physiological stages of the mechanism of energy and increasing workload in healthy individuals and athletes. Uchenye zapiski universiteta imeni P.F. Lesgafta, 2012, vol. 4 (86), pp. 77-86 (in Russ.).

4. Kapilevich L.V., Davlet’yarova K.V., Koshel’skaya E.V. et al.

Fiziologicheskie metody kontrolya v sporte [Physiological control methods in sport]. Tomsk: Izd-vo Tomskogo politekhnicheskogo universiteta, 2009. 172 p.

5. Bassett D.R.Jr., Howley E.T. Limiting factors for maximum oxygen uptake and determinants of endurance performance. Med Sci Sports Exerc., 2000, Jan., vol. 32 (1), pp. 70-84.

6. Rylova N.V., Biktimirova A.A. Features of energy in young athletes. Prakticheskaya meditsina. Pediatriya, 2013, no. 6 (75), pp. 30-34 (in Russ.).

7. Geddes Linda Superhuman. New Scientist, 2007, pp. 35-41.

8. Uilmor Dzh.Kh., Kostil D.L. Fiziologiya sporta i dvigatel’noy aktivnosti [Physiology of sport and physical activity]. Kiev: Olimpiyskaya literatura, 2001. 503 p.

9. Gol’dberg N.D., Dondukovskaya R.R. Pitanie yunykh sportsmenov [Food of young sportsmen]. Moscow: Sovetskiy sport, 2009. 240 p.

57

ских и функциональных особенностей организма. При определении МПК важно учитывать физиологические особенности организма спортсмена и вид спорта, который требует максимальной аэробной работоспособности. Для получения наивысших значений МПК необходимо уделять внимание совершенствованию системы транспорта кислорода, способности скелетных мышц усваивать поступающий кислород, состоянию сердечно-сосудистой и легочной систем, а также композиционному составу тела. Анализ полученных результатов дает возможность выявлять наиболее перспективных и тренированных спортсменов, выстраивать тренировочный процесс с учетом потребностей и возможностей организма, а также наблюдать за динамикой функциональных показателей.

13. Edward T. Howley, David R. Bassett, Hugh G. Welch Criteria for maximal oxygen uptake: review and commentary // Medicine and science in sports and exercise. — 1995. — Vol. 27, № 9. — P. 1292-1301.

14. Руненко С.Д., Таламбум Е.А., Ачкасов Е.Е. Исследование и оценка функционального состояния спортсменов: Учебное пособие. — М.: Профиль-2С, 2010. — 72 с. обл.

15. Епифанов В.А. Лечебная физическая культура и спортивная медицина / Учебник. — М.: Медицина, 1999. — 304 с.

16. Коц Я.М. Спортивная физиология. Учебник для институтов физической культуры. — М.: Физкультура и спорт, 1986. — 240 с.

17. Ефименко А.М., Гончаров В.Ю. Кислородный мониторинг, порог анаэробного обмена (ПАНО), кровообращение и дыхание в оценке функциональных резервов организма спортсмена при возрастающих нагрузках // Ученые записки СГУ. — 1988. — № 7. — С. 98.

18. Scharhag-Rosenberger F., Carlsohn A., Cassel M. et al. How to test maximal oxygen uptake: a study on timing and testing procedure of a supramaximal verification test // Appl Physiol Nutr Metab. — 2011 Feb. — Vol. 36 (1). — P. 153-60.

19. Claude Bouchard, Ping An, Treva Rice et al. Familial aggregation of V˙O2 max response to exercise training: results from the HERITAGE Family Study // Journal of Applied Physiology. — 1999. — Vol. 3. — Р. 1003-1008.

20. Михайлов С.С. Спортивная биохимия. — М.: Советский спорт, 2006. — 256 с.

21. Astorino T.A., White A.C. Assessment of anaerobic power to verify VO2max attainment // Clin Physiol Funct Imaging. — 2010 Jul. — Vol. 30 (4). — P. 294-300.

22. Michael Chia, Abdul Rashid Aziz Modelling Maximal Oxygen Uptake in Athletes: Allometric Scaling Versus Ratio-Scaling in Relation to Body Mass // Annals Academy of Medicine. — 2008 April. — Vol. 37, № 4. — Р. 300-306.

23. Рылова Н.В., Мартыканова Д.С., Вахитов Х.М. и соавт. Диагностика аэробной работоспособности спортсменов // Материали за IX международна научна практична конференция «Научният потенциал на света-2013». — Лекарство, София, 2013. — Т. 15. — С. 15-19.

10. Nevill A., Rowland T., Goff D. Scaling or normalizing maximum oxygen uptake to predict 1-mile run time in boys. Eur J Appl Physiol., 2004, vol. 92, pp. 285-288.

11. Maksimov N.E., Gilev N.A. Using a combination of exercises of varying intensity in training swimmers. Vestnik sportivnoy nauki, 2011, no. 2, pp. 12-15 (in Russ.).

12. Aulik I.V., Ruban I.E. Threshold of anaerobic metabolism and its role in endurance training. Nauchno-sportivnyy vestnik, 1990, no. 5, pp. 15-19 (in Russ.).

13. Edward T. Howley, David R. Bassett, Hugh G. Welch Criteria for maximal oxygen uptake: review and commentary. Medicine and science in sports and exercise, 1995, vol. 27, no. 9, pp. 1292-1301.

14. Runenko S.D., Talambum E.A., Achkasov E.E. Issledovanie i otsenka funktsional’nogo sostoyaniya sportsmenov: uchebnoe posobie [Investigation and assessment of the functional state of the athletes. Textbook]. Moscow: Profil’-2S, 2010. 72 p.

15. Epifanov V.A. Lechebnaya fizicheskaya kul’tura i sportivnaya meditsina: uchebnik [Therapeutic physical culture and sports medicine. Tutorial]. Moscow: Meditsina, 1999. 304 p.

16. Kots Ya.M. Sportivnaya fiziologiya. Uchebnik dlya institutov fizicheskoy kul’tury [Sports physiology. Textbook for institutes of physical culture]. Moscow: Fizkul’tura i sport, 1986. 240 p.

17. Efimenko A.M., Goncharov V.Yu. Oxygen monitoring, threshold of anaerobic metabolism (ANSP), circulation and respiration in the evaluation of the functional capacities of the athlete at increasing loads. Uchenye zapiski SGU, 1988, no. 7, p. 98 (in Russ.).

18. Scharhag-Rosenberger F., Carlsohn A., Cassel M. et al. How to test maximal oxygen uptake: a study on timing and testing procedure of a supramaximal verification test. Appl Physiol Nutr Metab., 2011, Feb., vol. 36 (1), pp. 153-160.

Современные вопросы диагностики

58

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

19. Claude Bouchard, Ping An, Treva Rice et al. Familial aggregation of V˙O2 max response to exercise training: results from the HERITAGE Family Study. Journal of Applied Physiology, 1999, vol. 3, pp. 1003-1008.

20. Mikhaylov S.S. Sportivnaya biokhimiya [Sport biochemistry].

Moscow: Sovetskiy sport, 2006. 256 p.

21. Astorino T.A., White A.C. Assessment of anaerobic power to verify VO2max attainment. Clin Physiol Funct Imaging, 2010, July, vol. 30 (4), pp. 294-300.

‘3 (79) июль 2014 г.

22. Michael Chia, Abdul Rashid Aziz Modelling Maximal Oxygen Uptake in Athletes: Allometric Scaling Versus Ratio-Scaling in Relation to Body Mass. Annals Academy of Medicine, 2008, April, vol. 37, no. 4, pp. 300-306.

23. Rylova N.V., Martykanova D.S., Vakhitov Kh.M. et al. Diagnosis aerobic performance of athletes. Materiali za IX mezhdunarodna nauchna praktichna konferentsiya “Nauchniyat potentsial na sveta-2013”. Sofiya, 2013. Vol. 15, pp. 15-19 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

59

УДК 616.36-004:616.149-008.341.1-07

М.Г. ТУХБАТУЛЛИН, Г.Р. АХУНОВА, З.М. ГАЛЕЕВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Возможности эхографии в диагностике цирроза печени и портальной гипертензии Тухбатуллин Мунир Габдулфатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ультразвуковой диагностики, тел. (843) 233-30-17, e-mail: kafedra-uzi.kgma@mail.ru Ахунова Гульнара Ринатовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры ультразвуковой диагностики, тел. (843) 233-30-17, e-mail: gulnara-ahunova@mail.ru Галеева Зарина Мунировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, тел. (843) 236-87-86, e-mail: zarina26@bk.ru Статья посвящена диагностике цирроза печени и портальной гипертензии с применением эхографии в серошкальном и допплеровских режимах. В статье приведены данные о физиологии портального кровообращения, описана методика проведения ультразвукового исследования сосудов гепатобилиарной системы, изложена классификация цирроза печени, а также особенности портальной гемодинамики при циррозе печени, представлены эхографические критерии цирроза печени и портальной гипертензии на основании изучения литературных данных и собственных многолетних наблюдений. Ключевые слова: цирроз печени, портальная гипертензия, ультразвуковая диагностика.

M.G. TUKHBATULLIN, G.R. AKHUNOVA, Z.M. GALEEVA Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

Possibilities of sonography for the diagnosis of liver cirrhosis and portal hypertension Tukhbatullin M.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Ultrasonic Diagnosis, tel. (843) 233-30-17, e-mail: kafedra-uzi.kgma@mail.ru Akhunova G.R. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Ultrasonic Diagnosis, tel. (843) 233-30-17, e-mail: gulnara-ahunova@mail.ru Galeeva Z.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Therapy, tel. (843) 236-87-86, e-mail: zarina26@bk.ru This article is devoted to the diagnosis of liver cirrhosis and portal hypertension with the use of sonography in the gray-scale and Doppler modes. The article presents data on the physiology of the portal circulation, describes a method of ultrasound investigation of vessels of the hepatobiliary system, gives a classification of liver cirrhosis and peculiarities of portal hemodynamics in case of liver cirrhosis. The article presents the sonographic criteria for liver cirrhosis and portal hypertension based on the study of literature data and personal long-term observations.

Key words: liver cirrhosis, portal hypertension, ultrasound diagnosis.

Цирроз печени — хроническое прогрессирующее полиэтиологическое заболевание, характеризующе­ еся диффузным разрастанием соединительной ткани, патологической узловой регенерацией паренхимы с образованием пссвдодолек, уменьшением количества функционирующих полноценных гепатоцитов, а также перестройкой структуры паренхимы и сосудистой сети [1, 2]. Цирроз печени занимает первое место среди причин смертности от болезней органов пищеварения (исключая опухоли). Распространенность составляет 2-3% (на основании данных аутопсий), наблюдают в 2 раза чаще у мужчин старше 40 лет по сравнению с общей популяцией [3]. Формирование при циррозе печени портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода и желудка приводит к фатальным кровотечениям у половины больных, поэтому проблема

свое­временной диагностики циррозов и гепатитов как их предшественников является одной из самых острых в лучевой диагностике [4]. Скрытое течение гепатитов и цирроза и отсутствие конкретных жалоб в начальных этапах развития заболевания часто служит причиной поздней диагностики этих патологических состояний и приводит к формированию необратимой перестройки структуры печени [5]. Для постановки правильного диагноза и определения дальнейшей тактики ведения пациента, необходим комплексный анализ клинических, лабораторных исследований и данных, полученных методами медицинской визуализации. Среди наиболее информативных и доступных инструментальных методов исследования печени, ведущее место занимают ультразвуковые методы: зхография в B-режиме с допплерографией сосудистой системы [6].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

60

Классификация цирроза печени Всемирная ассоциация гепатологов (Акапулько, 1974) и ВОЗ (1978) рекомендовали простую морфологическую классификацию циррозов печени, основанную на минимуме критериев, согласно которой различают: — мелкоузловую, или мелконодулярную (диаметр узлов от 1 до 3 мм); — крупноузловую, или макронодулярную (диаметр узлов более 3 мм); — неполную септальную; — смешанную (при которой наблюдаются различные размеры узлов) форму [7]. Большинство исследователей отмечают, что мелкоузловая форма характерна для ранней стадии процесса, а крупноузловая появляется на более поздних стадиях процесса. Смешанная форма диагностируется тогда, когда количество мелких и крупных узлов приблизительно одинаково [8]. В зависимости от этиологии различают цирроз печени: вирусный, алкогольный, лекарственный, вторичный билиарный, врожденный (гепатолентикулярная дегенерация, гемохроматоз, дефицит α1-трипсина, тирозиноз, галактоземия, гликогеноз), застойный (недостаточность кровообращения), болезнь и синдром Бадда — Киари, обменноалиментарный (наложение обходного тонкокишечного анастомоза, ожирение, тяжелые формы сахарного диабета) и цирроз печени неясной этиологии (криптогенный, первичный билиарный, индийский детский) [7]. В 1986 г. Э. Чайльд и Дж. Пью предложили выделять цирроз трех степеней, стадий или классов, в зависимости от выраженности определенных параметров, неизменно претерпевающих нарушения (табл. 1). Класс (стадия) цирроза печени выставляется в зависимости от суммы баллов по всем параметрам. Сумма 5-6 соответствует классу А (компенсированный), сумма 7-9 — классу В (субкомпенсированный), общая сумма 10-15 баллов — классу С (декомпенсированный) [3]. Эхографические признаки цирроза печени В диагностике цирроза печени широко применяются ультразвуковые критерии двухмерного сканирования (В-режим), основанные на оценке ровности и четкости контуров печени, размеров правой

‘3 (79) июль 2014 г. и левой долей, эхогенности, звукопроводимости органа, размеров и эхоструктуры селезенки, величины диаметра вен портальной системы, а также выявлении портокавальных анастомозов. Частота сканирования 2-5 мГц [8]. На основании классификации цирроза печени по Чайльду — Пью по степени тяжести сотрудниками кафедры ультразвуковой диагностики КГМА МЗ РФ были разработаны эхографические признаки цирроза печени (табл. 2) [9]. По данным эхографии, увеличение размеров печени при циррозе наблюдается в 55% случаев, уменьшение — в 15%, а у 30% больных размеры печени остаются в пределах нормы [10]. Увеличение размеров печени при ультразвуковом исследовании определяется на ранних стадиях цирроза печени, а уменьшение на поздних [8]. В терминальной стадии болезни в 25% случаев отмечается уменьшение размеров печени [7]. Спленомегалия наблюдается у 75-85% больных циррозом печени и прямо пропорциональна тяжести поражения печени. Так, объем селезенки при циррозе печени варьирует от 75 до 220 см³ при норме около 60-90 см³ [11]. Структура паренхимы с нарастанием выраженности морфологических изменений становится диффузно неоднородной с множественными участками повышенной эхогенности (паренхиматозные очаги фиброза, утолщенные стенки внутрипеченочных ветвей воротной вены, участки фиброза в перипортальных зонах) и средней или пониженной эхогенности (очаги регенерации и островки нормальной ткани). Размеры участков неоднородности вариабельны — от 0,5 до 2,0 см и более, причем размер этих участков (мелкие и крупные) не всегда коррелирует с морфологической формой цирроза (мелконодуллярный, крупнонодуллярный и т.п.). Обычно вследствие появления большого количества соединительнотканных элементов в органе значительно повышается общая эхогенность паренхимы с выраженным затуханием ультразвука в глубоких отделах, что говорит об ухудшении звукопроводимости тканью печени [12, 13]. Контуры печени постепенно становятся неровными, бугристыми за счет рубцовых втяжений и участков регенерации в субкапсулярных зонах. Сосудистый рисунок паренхимы печени претерпевает значительные изменения — на периферии ор-

Таблица 1. Классификация цирроза печени по Чайльду — Пью Параметр

Баллы 1

2

3

Асцит

Нет

Мягкий, легко поддается лечению

Напряженный, плохо поддается лечению

Энцефалопатия

Нет

Легкая (I-II)

Тяжелая (III-IV)

Менее 34 (<2,0)

34-51 (2,0-3,0)

Более 51 (>3,0)

Альбумин, г

Более 35

28-35

Менее 28

ПТВ (сек) или ПТИ (%) (протромбиновое время или индекс)

1-4 (>60)

4-6 (40-60)

Более 6 (<40)

Питание

Хорошее

Среднее

Сниженное

Билирубин, мкМоль/л (мг%)

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

61

Таблица 2. Эхографические признаки цирроза печени (Михайлов М.К., Тухбатуллин М.Ф., 2003) Группы больных

Признаки

А

В

С

Гепатомегалия

+

++

±

Спленомегалия

+

++

+++

Структура печени неоднородна

+

++

+++

Неровные контуры печени

+

++

+++

Обрубленность сосудов печени

+

++

-

< размеров, утолщение стенок желчного пузыря

+

++

+++

Асцит

-

±

++

Гемодинамические нарушения в сосудах гепатобилиарной системы

+

++

+++

Таблица 3. Основные параметры сосудов гепатобилиарной системы в норме Диаметр, мм

Скорость кровотока, см/сек

Объемная скорость кровотока, мл/мин

Ri*

9-13

15-30

600-1200

-

Печеночная артерия

4-6

45-80

80-352

0,7-0,75

Селезеночная вена

4-6

< или ~ 15-26

442±72

-

6-10

0-30

Сосуды Воротная вена

Печеночные вены

-

Примечание: *Ri — индекс резистентности (периферического сопротивления) гана печеночные вены мелкого и среднего калибра не визуализируются, достаточно четко видны лишь как бы обрубленные магистральные стволы печеночных вен, значительно ухудшается визуализация ветвей воротной вены, стенки их могут выглядеть утолщенными [11]. Еще одним характерным признаком цирроза печени является уменьшение размеров и утолщение стенок желчного пузыря. Таким образом, при ультразвуковом исследовании наблюдается трехслойное изображение стенки желчного пузыря на фоне небольших размеров вследствие утолщения стенки желчного пузыря, уменьшения выработки желчи и эвакуаторной функции желчного пузыря. В брюшной полости может визуализироваться свободная жидкость. Встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени и значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с циррозом печени. В течение 1 года от момента появления асцита выживаемость от 45 до 82% больных, в течение 5 лет — менее 50% [2]. Гемодинамические нарушения в гепатобилиарной системе (ГБС): для больных с циррозом печени класса А характерны незначительные гемодинамические нарушения, для класса В — значительные, для класса С — выраженные. Эхографические признаки гемодинамических нарушений / портальной гипертензии представлены в табл. 4. Сложность диагностики цирроза печени при ультразвуковом исследовании заключается практически в полном отсутствии специфических признаков цирротических изменений органа на ранних стадиях

заболеваний. Поэтому дополнение традиционного ультразвукового исследования оценкой состояния гемодинамики позволяет получить информацию на качественно новом уровне [14]. Портальное кровообращение — условная зона системы кровообращения, ограниченная местом отхождения от аорты чревного ствола, верхней и нижней брыжеечной артерии и местом впадения печеночных вен в нижнюю полую вену. Представляет собой область кровообращения печени, желудка, кишечника, поджелудочной железы и селезенки (рис. 1). В клинической практике термином портальное кровообращение обозначается кровообращение в системе воротной вены. Система кровообращения печени включает воротную вену, через которую поступает 70-80% общего объема притекающей крови, и собственную печеночную артерию (20-30% общего объема притекающей к печени крови) и печеночные вены, количество которых может варьировать от 3 до 4. Гемодинамическая регуляция портального кровотока осуществляется через систему сфинктеров, расположенных по ходу портального русла (рис. 2). Эта система в норме обеспечивает приспособление кровотока к деятельности органов брюшной полости, а также выполняет функцию депонирования крови в портальном русле и печени. Входные сфинктеры расположены в местах перехода мелких разветвлений воротной вены и артериол в синусоидные капилляры, а выходные сфинктеры — в области впадения синусоидных капилляров в центральную

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

62

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 4 Эхографические признаки портальной гипертензии Группы больных

А

В

С

13-15 мм

15-18 мм

>18 мм !?

6-8 мм

8-10 мм

>10 мм

~ 15 см/сек

<15 см/сек

<10 см/сек

~ или > 5 см/сек

15-20 см/сек

>20 см/сек

5-6 мм +

6-8 мм ++

8-12 мм +++

Спленомегалия

+

++

+++

Порто-кавальные анастомозы

+

++

+++

Асцит

-

±

++

Признаки > диаметра воротной вены > диаметра селезеночной вены

< скорости кровотока по воротной вене > скорости кровотока по селезеночной вене > диаметра печеночной артерии артериализация печени

вену и центральной вены в междольковую. Роль дополнительного сфинктера портального русла играет мышечный слой средней оболочки стенок артерий и артериол, входящих в систему портального кровотока. Тонус этого слоя и определяет величину притока крови в портальное русло [13, 14]. Перестройка сосудистой архитектоники считается важнейшей чертой цирроза печени. Вследствие процессов воспаления, некроза, разрастания со­ Рисунок 1. Схема печеночного кровообращения

1 — желудок; 2 — селезенка; 3 — толстая кишка; 4 — селезеночная вена; 5 — аорта; 6 — тонкая кишка; 7 — толстая кишка; 8 — печеночная артерия; 9 — воротная вена; 10 — полая вена, 11 — внутрипеченочные разветвления печеночных вен; 12 — капсула печени; 13 — внутрипеченочные разветвления воротной вены; 14 — пищевод

единительной ткани и образования множества узлов в печени возникает сдавление и деструкция синусоидов, мелких внутрипеченочных сосудов. Очаги регенерации печеночных клеток, беспорядочно образующиеся, также сдавливают и отодвигают разветвления воротной вены. В итоге портальное русло деформируется, что ведет к застою в воротной системе и перестройке сосудистой системы в органе. На фоне неэффективности органного кровотока развиваются прямые внутрипеченочные анастомозы между ветвями воротной и печеночных вен [1, 8]. Методика ультразвукового исследования сосудов гепатобилиарной системы в норме Воротная вена является главным сосудом гепатобилиарной системы. Она образуется слиянием позади головки поджелудочной железы трех крупных венозных стволов — селезеночной, верхней и нижней брыжеечной вен. Воротная вена в толще гепатодуоденальной связки направляется в сторону ворот печени, как и собственная печеночная артерия, занимая в ней самое глубокое расположение. Имеет длину 4-6 см [11, 19]. Визуализация воротной вены производится при получении косых кранио-каудальных срезов области эпигастрия. Датчик располагается перпендикулярно правой реберной дуге и перемещается от мечевидного отростка латерально до появления изображения ворот печени и воротной вены [20]. Воротная вена визуализируется в виде трубчатой структуры с гиперэхогенными стенками и анэхогенным просветом, располагающейся в проекции ворот печени. Устье и проксимальный отдел ее визуализируются в области головки поджелудочной железы виде «сосудистой запятой». В воротах печени она делится на правую и левую долевые ветви. Диаметр магистрального ствола и скорость кровотока в воротной вене определяются на 20 мм от края бифуркации на долевые ветви в сторону поджелудочной железы [21]. Допплерографически определяется монофазный низкоскоростной гепатопетальный (по направлению к печени) кровоток, синхронизированный с дыханием [11]. В настоящее время допплерография является методом выбора («золотым стандартом») оценки портального кровотока [6]. Собственная печеночная артерия является вторым по значимости сосудом гепатобилиарной системы после воротной вены. Она отходит от общей

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 2. Схематическое изображение системы сфинктеров на уровне внутрипеченочного крово­ обращения (по Elias, 1962)

1 — артериальный сфинктер; 2 — печеночная артерия; 3 — портальная венула; 4 — синусоидный капилляр; 5 — центральная вена; 6 — междольковая вена; 7 — выходной сфинктер в области соединения центральной и междольковой вен; 8 — выходной сфинктер в месте впадения синусоидного капилляра в центальную вену; 9 — набухание купферовских клеток; 10 — входные артериолярные сфинктеры; 11 — входной венозный сфинктер печеночной артерии, являющейся одной из ветвей чревного ствола. Собственная печеночная артерия проходит между листками печеночно-двенадцатиперстной связки спереди от воротной вены и слева от желчного протока. Не доходя до ворот печени, она делится на правую (широкую и короткую) и левую (узкую и длинную) ветви. Правая ветвь печеночной артерии располагается впереди воротной вены, отдает от себя пузырную артерию и снабжает кровью правую долю печени. Левая ветвь печеночной артерии снабжает кровью левую и хвостатую доли печени [19]. Визуализация собственной печеночной артерии производится в проекции ворот печени выше места деления артерии на правую и левую печеночные артерии. Эхографически артерия определяется в виде эхонегативной трубчатой структуры, которая лежит спереди от воротной вены. В спектральном допплеровском режиме регистрируется кровоток с низким периферическим сопротивлением [11]. Селезеночная вена является одной из главных вен портальной системы. Она покидает селезенку

63

через ворота и располагается под селезеночной артерией по задне-верхнему контуру поджелудочной железы. Селезеночная вена, проходя позади поджелудочной железы, сливается с верхней брыжеечной веной и образует магистральный ствол воротной вены. Нижняя брыжеечная вена может впадать в селезеночную вену или в место слияния селезеночной и верхней брыжеечной вен [19]. Для получения изображения селезеночной вены на всем протяжении от ворот селезенки до места слияния с верхней брыжеечной веной применяют различные доступы. Датчик устанавливают в эпигастральной области, под мечевидным отростком. Производят серию поперечных срезов, смещая датчик в кранио-каудальном направлении по средней линии живота. Как правило, из этого доступа у большинства пациентов хорошо визуализируется восходящий и горизонтальный отделы селезеночной вены. Начальные отделы селезеночной вены доступны визуализации при положении пациента на правом боку с заведенной за голову левой рукой, на высоте вдоха. Для стандартизации результатов допплерографических исследований контрольный объем устанавливается в просвете восходящего отдела селезеночной вены. Допплерографически определяется гепатопетальный (по направлению к печени) кровоток [11]. Печеночные вены (правая, средняя и левая) собирают кровь из системы капилляров печеночной артерии и воротной вены в толще печени. Они выходят из печени в области борозды нижней полой вены и тотчас впадают в нижнюю полую вену [15]. Печеночные вены лучше всего визуализируются при косом поперечном сканировании (датчик располагается параллельно правой реберной дуге). Их ход является прямолинейным, а диаметр возрастает по мере приближения к нижней полой вене. В отличие от воротной вены и ее ветвей печеночные вены имеют видимую стенку только примерно в 15% случаев. Толщина и эхогенность стенок печеночных вен ниже, чем воротной. Печеночные вены обычно измеряются на удалении не более двух сантиметров от места их впадения в нижнюю полую вену [11]. При допплерографическом исследовании определяется гепатофугальный (по направлению от печени), трех(четырех)фазный кровоток, синхронизированный с сердечной деятельностью и дыхательными экскурсиями. На допплеровском спектре кровотока выделяются следующие пики: • Пик А — ретроградный, является результатом сокращения предсердий (скорость потока колеблется в диапазоне 0-38 см/сек).

• Пик S — антероградный, характеризует желудочковую систолу (скорость потока колеблется в диапазоне 22-39 см/сек).

• Пик D — антероградный, характеризует открытие трикуспидального клапана (скорость потока колеблется в диапазоне 13-35 см/сек).

• Пик V — ретроградный, располагается между S и Т пиками, непостоянный, появляется при повышении давления в правом предсердии (скорость потока колеблется в диапазоне 0-8 см/сек) [11, 22, 23]. Основные параметры сосудов гепатобилиарной системы в норме даны в табл. 3. При исследовании сосудов печени большое значение имеет определение не только абсолютных показателей (скоростей кровотока), но и относительных (индексов). Для оценки печеночного кровотока используются следующие показатели [11]:

Современные вопросы диагностики

64

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Объемная скорость кровотока (ОСК): ОСК = π R2 x V mean x 60; где R — радиус сосуда (см); π — число «пи», равное 3,14. Печеночно-сосудистый индекс (ПСИ): ПСИ = V mean (ВВ) / PI (СПА); где ВВ — воротная вена; PI — пульсационный индекс; СПА — собственная печеночная артерия. Индекс гиперемии (ИГ): ИГ = π R2 / V mean Общий печеночный объемный кровоток (ОПОК): ОПОК = ОСК (ВВ) + ОСК (СПА) Печеночно-портальное отношение (ППО): ППО = ОСК (СПА) / ОСК (ВВ) Допплеровско-перфузионный индекс (ДПИ): ДПИ = ОСК (СПА) / ОПОК Воротно-селезеночный индекс (ВСИ): ВСИ = ОСК (ВВ) / ОСК (СВ); где СВ — селезеночная вена.

Систоло-диастолическое отношение (С/Д) и отношение средней скорости кровотока к минимальной в СПА (М/Д): С/Д = V max (СПА) / V min (СПА); М/Д = V mean (СПА) / V min (СПА). Классификация портальной гирпертензии Цирроз печени является наиболее частой, но не единственной причиной портальной гипертензии. Портальная гипертензия — это клинический симптомокомплекс, который гемодинамически проявляется патологическим повышением портального градиента давления, что сопровождается формированием портосистемных коллатералей, через которые происходит сброс крови из воротной вены в обход печени. Портальный градиент давления — разница между давлением в воротной и нижней полых венах. В норме он составляет 1-5 мм рт. ст. Клинически значимой портальная гипертензия становится при повышении портального градиента давления >10 мм рт. ст. Классификация портальной гипертензии основана на локализации портального блока: • Надпеченочная.

— Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда — Киари, инвазия опухолью).

— Обструкция нижней полой вены (мембрана в просвете нижней полой вены, инвазия опухолью).

— Заболевания сердечно-сосудистой системы (констриктивный перикардит, выраженная трикуспидальная регургитация).

• Внутрипеченочная.

— Пресинусоидальная. o Болезнь Рандю — Ослера. o Врожденный фиброз печени. o Тромбоз ветвей портальной вены (тяжелый бактериальный холангит, злокачественные новообразования). o Первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит. o Гранулематозы (шистосомоз, саркоидоз, туберкулез). o Хронический вирусный гепатит. o Первичный билиарный цирроз. o Миелопролиферативные заболевания. o Нодулярная регенераторная гиперплазия. o Идиопатическая (нецирротическая) портальная гипертензия. o Болезнь Вильсона — Коновалова. o Гемохроматоз. o Поликистоз.

‘3 (79) июль 2014 г. o Амилоидоз. o Воздействие токсичных веществ (медь, мышьяк, 6-меркаптопурин).

— Синусоидальная. o Все случаи цирроза печени. o Острый алкогольный гепатит. o Тяжелый вирусный гепатит. o Острая жировая печень беременных. o Интоксикация витамином А. o Системный мастоцитоз. o Печеночная пурпура. o Цитотоксичные лекарственные препарты.

— Постсинусоидальная. o Венооклюзионная болезнь. o Алкогольный центрилобулярный гиалиновый склероз.

• Подпеченочная.

— Тромбоз воротной вены.

— Кавернозная трансформация воротной вены.

— Тромбоз селезеночной вены.

— Висцеральная артериовенозная фистула.

— Идиопатическая тропическая спленомегалия [2]. Рисунок 3. Возможные коллатерали при портальной гипертензии

Порто-печеночные: околоподжелудочные (а), желудочно-сальниковые, короткие желудочно-венечные (при тромбозе селезеночной вены). Порто-системные коллатерали к верхней полой вене: желудочно-пищеводные (b), околопищеводные вены (с). Порто-системные коллатерали к нижней полой вене: около-поджелудочные (а), желудочно-почечная (d), пупочная (е), селезеночно-почечная (f), селезеночно-забрюшинная (g), брыжеечно-нижнеполые (h), околотолстокишечные (j), тазовые (k).

CV — венечная вена; GEV — желудочно-сальниковые вены; IMV — нижняя брыжеечная вена; IVC — нижняя полая вена; LRV — левая почечная вена; LV — поясничные вены; PV — воротная вена; SGV — короткие вены желудка; SMV — верхняя брыжеечная вена; SV — селезеночная вена

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Эхографические признаки портальной гипертензии Эхографические признаки портальной гипертензии представлены в табл. 4. Для цирроза печени, сопровождающегося портальной гипертензией, характерны увеличение диаметра воротной вены и значительное снижение линейной скорости кровотока. Увеличение диаметра воротной вены обычно более выражено в период до развития портосистемных коллатералей. При появлении последних из-за сброса крови в систему нижней полой вены размер воротной вены может возвращаться к нормальному и скорость кровотока может увеличиваться. Впоследствии при нарастании степени печеночного блока возможно отметить вновь расширение просвета воротной вены, а также ее долевых ветвей, особенно левой [11, 23]. Таким образом, показатели диаметра, линейной скорости кровотока по воротной вене зависят от количества и выраженности функционирующих портокавальных шунтов. При допплерографическом исследовании (как в импульсноволновом, так и цветовом режимах) может отмечаться как замедление гепатопетального кровотока, так и его остановка или изменение направления тока крови на гепатофугальное. Гепатофугальный кровоток в основных ветвях, формирующих воротную вену, наблюдается постоянно у 8,3% больных и сочетается с уменьшением ее диаметра [11, 24]. Увеличение диаметра селезеночной вены является одним из ранних признаков портальной гипертензии. Однако расширение портальной и селезеночной вен не является достоверным признаком портальной гипертензии. Необходимо провести пробу Вальсальвы: отсутствие изменений диаметров вен, особенно портальной вены, значительно повышает диагностическую значимость (до 80%) увеличения их размеров [8]. Увеличение скорости кровотока по селезеночной вене происходит по мере нарастания степени тяжести цирроза печени. У пациентов с циррозом печени класса В и С допплерографически может определяться гепатофугальный (по направлению к селезенке) кровоток. Увеличение диаметра печеночной артерии происходит по мере развития портальной гипертензии. У больных циррозом печени наблюдается увеличение кровотока по печеночной артерии. Доля артериальной крови в общем печеночном кровотоке возрастает на 60-80%. Это связывают с падением внутрипеченочного сопротивления вследствие открытия на этом уровне артериовенозных анастомозов [25]. Спленомегалия также является одним из ранних признаков портальной гипертензии. Увеличение длины селезенки более 120 мм, толщины более 50 мм, ширины более 70 мм и площади максимального среза в сагиттальной плоскости сканирования более 40-50 см2 расценивается как увеличение размера органа. Увеличение размеров селезенки происходит с нарастанием степени тяжести цирроза печени [11]. Портокавальные анастомозы представляют собой систему соустий между притоками воротной вены и притоками верхней и нижней полой веной. В норме они находятся в спавшемся состоянии и начинают раскрываться по мере нарастания портальной гипертензии. Обнаружение при ультразвуковом исследовании портокавальных анастомозов может быть достаточным для постановки диагноза латентно протекающей портальной гипертензии даже

65

при отсутствии структурных изменений печени. С утяжелением стадии цирроза печени нарастает количество интраабдоминальных шунтов, преимущественно спленоренальных, и происходит реканализация пупочной вены. Формирование патологического сброса крови сопровождается асцитом [26, 27]. Однако обнаружение портокавальных анастомозов не является патогномоничным для цирроза печени. Портокавальные анастомозы могут наблюдаться и при синдроме Бадда — Киари, при венозной компрессии внутрипеченочными опухолями, а также при артериовенозных фистулах у пациентов с вено-окклюзионными заболеваниями [28]. При прогрессировании нарушения портального кровотока регистрируется нарастающее количество свободной жидкости в брюшной полости. При небольших количествах свободной жидкости ее удобнее выявлять в малом тазу, латеральных карманах брюшной полости, слева от печени и под ее висцеральной поверхностью, где визуализируется тонкая анэхогенная полоска, повторяющая контур органа [11, 29]. Портокавальные анастомозы (портосистемные коллатерали) При нарушении оттока по воротной вене портальная кровь оттекает в центральные вены через венозные коллатерали (рис. 3), которые при этом значительно расширяются. Их можно распределить в 4 основные группы: 1-я группа: вены подслизистого слоя пищевода, желудка, прямой кишки; 2-я группа: вены серповидной связки, околопупочные вены; 3-я группа: вены в связках между органами, внутрипеченочные ПКА; 4-я группа: вены, перераспределяющие кровь в левую почечную вену. При прогрессировании цирроза печени и нарастании внутрипеченочного сосудистого сопротивления возникает допеченочный сброс крови по естественным портокавальным анастомозам, что в совокупности с внутрипеченочными портопортальными шунтами обуславливает уменьшение объема портальной крови в кровообращении печени [8, 30]. Цирроз печени является конечной стадией процесса фиброзирования и до настоящего времени считается необратимым состоянием. Непременными атрибутами этого заболевания являются печеночная недостаточность и портальная гипертензия, которая может привести к летальному исходу от кровотечения из варикозно расширенных вен желудочно-кишечного тракта. Важным является, как быстро компенсируется избыточное портальное давление. Это зависит прежде всего от скорости развития (состоятельности) портокавальных анастомозов. Допплерографическое исследование сосудов печени позволяет проследить динамику развития (раскрытия) портокавальных анастомозов и прогнозировать течение цирроза печени. Использование комплексной эхографии у больных с циррозом печени с определением скорости, объема кровотока в сосудах воротной системы и портокавальных анастомозах, позволяет вывести оптимальные дифференциально-диагностические критерии для ранней диагностики портальной гипертензии.

Современные вопросы диагностики

66

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Клиническая гастроэнтерология: Руководство для врачей / И.И. Дегтярев. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 616 с.

2. Лечение осложнений цирроза печени: методические рекомендации для врачей / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская. — М.: Литтера. — 2001 — 64 с. (Серия «Практические руководства») 3. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 208 с.

4. Афукова O.A., Юдин A.JI. Лучевая диагностика цирроза печени (обзор литературы) // Медицинская визуализация. — 2005. — № 5. — С. 32-44.

5. Митьков В.В., Садоков В.М., Хитрова А.Н. и др. Неинвазивная допплерографическая диагностика цирроза печени на основе анализа времени поступления эхоконтрастного вещества в печеночные вены // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2001. — № 2. — С. 14-18.

6. Seitz К., Wermke W., Haag К. Sonography in Portal Hypertension and TIPS. — Freiburg, 1998. — 64 р.

7. Садовникова И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения // Русский медицинский журнал. — 2003. — № 2. — С. 37-42.

8. Тухбатуллин М.Г., Баширова Д.К., Раимова Р.Ф. Особенности комплексной эхографии при портальной гипертензии. Учебно-методическое пособие. — 2001. — 23 с.

9. Эхография в диагностике цирроза печени / М.К. Михайлов, М.Г. Тухбатуллин. — Москва: МЕДпресс-информ, 2003. — 96 с.

10. Vogt W. Value of ultrasound and doppler sonography in chronic hepatitis and liver cirrhosis Schweiz Rundsch Med Prax. 2005 Apr 20;94(16):639-43.

11. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика / под ред. В.В. Митькова. — 2-е изд. — М.: Видар-М, 2011. — 712 с.

12. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Ю.А. Брюховецкий, В.В. Митьков — М.: Видар-М., 2000. — 521 с.

13. Абдоминальная эхография: Справ. / А.И. Дергачев, П.М. Котляров. — М.: ЭликсКом, 2003. — 352 с.

14. Зубарев A.B., Шипов О.Ю., Сюткин В.Е. Портальная гипертензия: диагностические возможности допплеровских ультразвуковых методик // Эхография. — 2001. — Т. 2, № 1. — С. 6-13.

15. Ультразвуковое исследование сосудов / В. Цвибель, Дж. Пеллерито — М.: Видар-М, 2008. — 656 с.

16. Наглядная гастроэнтерология: Учеб. пособ. / Пер. с англ. С.В. Демичева / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 136 с.

17. Анатомия человека. В двух томах / Под ред. М.П. Сапина. — Изд. 5-е, перераб. и доп. — М.: Медицина. — 2001. — 640 с.

18. Сергиенко В.И., Петросян Э.А., Фраучи И.В. Топографическая анатомия и оперативная хирургия: В 2 т. / Под общ. ред. акад. РАМН Ю.М. Лопухина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — Т. 1. — 832 с.

19. Атлас анатомии человека: Учеб. пособие. — 2-е изд., стереотипное. — В 4 томах. Т.3. / Р.Д. Синельников, Я.Р. Синельников. — М.: Медицина, 1996. — 232 с.

20. Ультразвуковая диагностика. Базовый курс. Второе издание, перераб. и доп.: Пер. с нем. / М. Хофер. — М.: Мед. лит., 2013. — 128 с.

21. Цветовая дуплексная сонография. Практическое руководство / М. Хофер. — М.: Мед. лит., 2007. — 108 с.

22. Тухбатуллин М.Г., Раимова Р.Ф., Зиганшина Л.Ф. Гемодинамические нарушения в воротной системе при портальной гипертензии // Эхография. — 2002. — Т. З, № 3. — С. 331.

23. Акопян Н.Э., Хачатрян Г.Г. Количественная оценка комплексной диагностики диффузных заболеваний печени // Радиология-практика. — 2009. — № 3. — С. 18-20.

24. Ультразвуковая диагностика. Практическое руководство / Г. Шмидт / Пер. с англ. / Под общ. ред. проф. А.В. Зубарева. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — 560 с.

25. Koda M., Murawaki Y., Kawasaki H. Renovascular resistance assessed by color Doppler ultrasonography in patients with chronic liver diseases // I Gastroenterol Hepatol. — 2000 Dec. — 15(12). — Р. 1424-9.

26. Кунцевич Г.И., Белолопатко Е.А., Сидоренко Г.В. Оценка состояния портального кровообращения у больных циррозом печени по данным дуплексного сканирования // Визуализация в клинике. — 1994. — № 5. — С. 33-39.

27. Villar F., Goria O., Herve S. et al. Intrahepatic portocaval shunt: review of the literature, apropos of 1 case // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2000 May. — 24 (5). — P. 582-584.

28. Martinoli C. et al. Doppler US of the hepatic veins // Europ.

Radiology. — 2000. — Vol. 15. — P. 349.

29. Ультразвуковое исследование. Иллюстрированное руководство / Дж. Олти, Э. Хоуи, С. Вульстенхульм, М. Вестон / Пер. с англ. / Под ред. В.А. Сандрикова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 256 с.

30. Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени / Ю.Р. Шифф, М.Ф. Соррел, У.С. Мэддрей / Пер. с англ. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 592 с.

REFERENCES 1. Degtyarev I.I. Klinicheskaya gastroenterologiya: Rukovodstvo dlya vrachey [Clinical Gastroenterology: A Guide for Physicians].

Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2004. 616 p.

2. Ivashkin V.T., Maevskaya M.V. Lechenie oslozhneniy tsirroza pecheni: metodicheskie rekomendatsii dlya vrachey [Treatment of the complications of cirrhosis: guidelines for physicians]. Moscow: Littera, 2001. 64 p. (Seriya “Prakticheskie rukovodstva”) 3. Klinicheskie rekomendatsii. Gastroenterologiya, pod red. V.T. Ivashkina [Clinical guidelines. Gastroenterology, ed. by V.T. Ivashkin].

Moscow: GEOTAR-Media, 2008. 208 p.

4. Afukova O.A., Yudin A.JI. Radiation diagnosis of cirrhosis (review).

Meditsinskaya vizualizatsiya, 2005, no. 5, pp. 32-44 (in Russ.).

5. Mit’kov V.V., Sadokov V.M., Khitrova A.N. et al. Non-invasive Doppler sonography diagnosis of cirrhosis based on an analysis time of receipt echocontrast substance in hepatic veins. Ul’trazvukovaya i funktsional’naya diagnostika, 2001, no. 2, pp. 14-18 (in Russ.).

6. Seitz K., Wermke W., Haag K. Sonography in Portal Hypertension and TIPS. Freiburg, 1998. 64 r.

7. Sadovnikova I.I. Cirrhosis of the liver. The etiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, treatment. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2003, no. 2, pp. 37-42 (in Russ.).

8. Tukhbatullin M.G., Bashirova D.K., Raimova R.F. Osobennosti kompleksnoy ekhografii pri portal’noy gipertenzii. Uchebnometodicheskoe posobie [Features integrated ultrasound in portal hypertension. Teaching aid]. 2001. 23 p.

9. Mikhaylov M.K., Tukhbatullin M.G. Ekhografiya v diagnostike tsirroza pecheni [Sonography in the diagnosis of cirrhosis]. Moscow: MEDpress-inform, 2003. 96 p.

10. Vogt W. Value of ultrasound and doppler sonography in chronic hepatitis and liver cirrhosis Schweiz Rundsch Med Prax. 2005, Apr., 20; 4(16):639-43.

11. Prakticheskoe rukovodstvo po ul’trazvukovoy diagnostike.

Obshchaya ul’trazvukovaya diagnostika, pod red. V.V. Mit’kova [A practical guide to ultrasound. General ultrasound. Edited by V.V. Mitkov]. Moscow: Vidar-M, 2011. 712 p.

12. Bryukhovetskiy Yu.A., Mit’kov V.V. Klinicheskoe rukovodstvo po ul’trazvukovoy diagnostike [Clinical guidelines for ultrasound].

Moscow: Vidar-M., 2000. 521 p.

13. Dergachev A.I., Kotlyarov P.M. Abdominal’naya ekhografiya [Abdominal sonography]. Moscow: EliksKom, 2003. 352 p.

14. Zubarev A.B., Shipov O.Yu., Syutkin V.E. Portal hypertension: Doppler ultrasonic diagnostic capabilities methods. Ekhografiya, 2001, vol. 2, no. 1, pp. 6-13 (in Russ.).

15. Tsvibel’ V., Pellerito Dzh. Ul’trazvukovoe issledovanie sosudov

[Ultrasonography vessels]. Moscow: Vidar-M, 2008. 656 p.

16. Naglyadnaya gastroenterologiya: ucheb. posob., per. s angl. S.V. Demicheva, pod red. V.T. Ivashkina [Transparent Gastroenterology: Textbook. benefits. Transl. from English by S.V. Demichev. Edieted by V.T. Ivashkin]. Moscow: GEOTAR-Media, 2005. 136 p.

17. Anatomiya cheloveka. V dvukh tomakh, pod red. M.P. Sapina [Human Anatomy. In two volumes. Edited by M.P. Sapin]. Moscow: Meditsina, 2001. 640 p.

18. Sergienko V.I., Petrosyan E.A., Frauchi I.V. Topograficheskaya anatomiya i operativnaya khirurgiya: V 2 t. [Topographic Anatomy and Operative Surgery: In 2 volumes]. Moscow: GEOTAR-MED, 2001. Vol. 1. 832 p.

19. Sinel’nikov R.D., Sinel’nikov Ya.R. Atlas anatomii cheloveka: Ucheb. posobie. V 4 tomakh [Atlas of Human Anatomy: Textbook. allowance. In four volumes] Vol. 3. Moscow: Meditsina, 1996. 232 p.

20. Khofer M. Ul’trazvukovaya diagnostika. Bazovyy kurs. Per. s nem. [Ultrasound diagnosis. Basic Course. Transl. from German].

Moscow: Med. lit., 2013. 128 p.

21. Khofer M. Tsvetovaya dupleksnaya sonografiya. Prakticheskoe rukovodstvo [The color duplex sonography]. Moscow: Med. lit., 2007. 108 p.

22. Tukhbatullin M.G., Raimova R.F., Ziganshina L.F. Hemodynamic changes in the portal system in portal hypertension. Ekhografiya, 2002, vol. Z, no. 3, pp. 331 (in Russ.).

23. Akopyan N.E., Khachatryan G.G. Quantitative evaluation of complex diagnosis of diffuse liver disease. Radiologiya-praktika, 2009, no. 3, pp. 18-20 (in Russ.).

24. Shmidt G. Ul’trazvukovaya diagnostika. Prakticheskoe rukovodstvo [Ultrasound diagnosis. How]. Moscow: MEDpress-inform, 2009. 560 p.

25. Koda M., Murawaki Y., Kawasaki H. Renovascular resistance assessed by color Doppler ultrasonography in patients with chronic liver diseases. I Gastroenterol Hepatol., 2000, Dec., no. 15(12), pp. 1424-9.

26. Kuntsevich G.I., Belolopatko E.A., Sidorenko G.V. Assessment of portal blood flow in patients with liver cirrhosis according to duplex scanning. Vizualizatsiya v klinike, 1994, no. 5, pp. 33-39 (in Russ.).

27. Villar F., Goria O., Herve S. et al. Intrahepatic portocaval shunt: review of the literature, apropos of 1 case. Gastroenterol. Clin. Biol., 2000, May, 24 (5), pp. 582-584.

28. Martinoli C. et al. Doppler US of the hepatic veins. Europ.

Radiology, 2000, vol. 15, pp. 349.

29. Olti Dzh., Khoui E. et al. Ul’trazvukovoe issledovanie.

Illyustrirovannoe rukovodstvo [Ultrasonography. Illustrated Guide].

Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 256 p.

30. Shiff Yu.R., Sorrel M.F., Meddrey U.S. Tsirroz pecheni i ego oslozhneniya. Transplantatsiya pecheni [Cirrhosis and its complications.

Liver transplantation]. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. 592 p.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

67

УДК 616.61-036.12-07

Д.М. ХАКИМОВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Диагностическая значимость определения гиперфильтрации для выявления хронической болезни почек Хакимова Диляра Махмутриевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 233-34-84, e-mail: diazkzn@mail.ru Обзор литературы посвящен проблеме современных методов выявления доклинического поражения почек. Ключевыми неиммунными механизмами прогрессирования хронических заболеваний почек признаны изменения внутрипочечной гемодинамики. Состояние гломерулярной гиперфильтрации рассматривают в качестве одной из первых стадий поражения почек. Методы выявления гиперфильтрации включают инструментальные и лабораторные, а также расчетные формулы и нагрузочные пробы. В статье обсуждаются механизмы развития, методы выявления гиперфильтрации, приводятся сравнительная характеристика и диагностическая значимость этих методов. Ключевые слова: скорость клубочковой фильтрации, гиперфильтрация, нагрузочные пробы, хроническая болезнь почек.

D.M. KHAKIMOVA Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

Diagnostic significance of hyperfiltration determination for the detection of chronic kidney disease Khakimova D.M. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics, tel. (843) 233-34-84, e-mail: diazkzn@mail.ru Literature review is focused on contemporary modern methods to detect pre-clinical kidney damage. The main nonimmune mechanisms of progress of chronic kidney disease are the changes in intrarenal hemodynamics. Glomerular hyperfiltration state is considered as one of the first stages of kidney damage. Methods for detection of hyperfiltration include instrumental and laboratory, as well as evaliation formulas and loading tests. The article discusses the mechanisms for development, hyperfiltration identification techniques, comparative analysis and diagnostic significance of these methods are provided.

Key words: glomerular filtration rate, hyperfiltration, loading tests, chronic kidney disease.

В настоящее время наблюдается тенденция к неуклонному росту числа лиц со стойким снижением функции почек. Хроническая болезнь почек занимает среди хронических неинфекционных болезней особое место, так как она широко распространена (6-20% населения), приводит к резкому ухудшению качества жизни, высокой смертности и в терминальной стадии требует применения дорогостоящих методов заместительной терапии — диализа или трансплантации почки. Спектр заболеваний, при которых развивается хроническая болезнь почек, существенно расширяется. Прежде всего это заболевания, исходно не считающиеся почечными: артериальная гипертензия, сахарный диабет и ожирение. Хроническая болезнь почек (ХБП) является социально значимой проблемой, это обусловлено не только развитием терминальной почечной недо-

статочности, но и высоким риском неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульты и инфаркты миокарда [1]. Остроту данной проблеме придает факт наличия длительного периода латентно протекающей почечной дисфункции [2, 3]. Данное состояние может длиться десятилетиями, постепенно усугубляясь и перерастая в явную патологию, проявляющуюся клиническими маркерами хронической почечной недостаточности и декомпенсацией функции почек [4-6]. Поэтому клиницистам особенно важно выявить начальный период почечной дисфункции. Механизм развития гиперфильтрации Среди механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек наряду с иммунологическими широко обсуждаются неиммунологические, и

Современные вопросы диагностики

68

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

в первую очередь гемодинамические [7, 8]. Впервые гемодинамические механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек были представлены в работах американских исследователей B. Brennerи D. Baldwin. Исследователи пришли к мнению, что в основе инициации и прогрессирования диабетической нефропатии лежат нарушения внутрипочечной гемодинамики, а именно развитие внутриклубочковой гипертензии, проявлением которой на ранних стадиях является гиперфильтрация (СКФ более 140-150 мл/мин/1,73м2) [9]. Как свидетельствуют данные микропункционных исследований, основными факторами, вызывающими возрастание скорости клубочковой фильтрации, являются величина внутрипочечного кровотока и увеличение гидростатического давления в клубочке. Основная роль в процессе развития внутриклубочковой гипертензии принадлежит дисбалансу тонуса приносящей (афферентной) и выносящей (эфферентной) артериол клубочка [10]. В норме диаметр приносящей артериолы приблизительно в 2 раза больше, чем диаметр выносящей артериолы, за счет чего и создается градиент внутриклубочкового давления, обеспечивающего процесс ультрафильтрации крови с образованием первичной мочи. В результате воздействия различных факторов (гипергликемии, вазодилататоров) тонус приносящей артериолы снижается, она расширяется и «зияет», в то время как выносящая артериола сохраняет свой нормальный диаметр или даже несколько сужается вследствие воздействия различных вазоконстрикторов (ангиотензина II, эндотелина I и др.). В результате чего в капиллярах клубочка резко повышается градиент внутриклубочкового гидростатического давления (т.е. развивается внутриклубочковая гипертензия) [11, 12]. Воздействие внутриклубочковой гипертензии в каждом отдельном нефроне приводит к суммарной гиперфильтрации в органе в целом [13]. Повышенное внутриклубочковое давление воздействует на базальные мембраны капилляров и мезангиума в области шейки клубочка. Начальные изменения базальных мембран капилляров проявляются потерей их отрицательного заряда, а это приводит к повышенной их проницаемости и повышенному клиренсу сначала низкомолекулярных белков, а затем к возникновению микроальбуминурии и в дальнейшем к появлению протеинурии. Длительное воздействие повышенного гидростатического давления на область мезангиума приводит к отложению в нем низкомолекулярных белков и альбуминов, что провоцирует его расширение и пролиферацию, которые в последующем завершаются развитием фокального и сегментарного гиалиноза и склероза [14]. Эти структурные изменения рассматриваются в настоящее время как морфологические маркеры гиперперфузионного поражения почек. Развитие гиперперфузии и внутриклубочковой гипертензии возможно при хроническом повышении системного артериального давления (АД) и при нарушении ауторегуляции тонуса клубочковых артериол. Формирование гипертонической нефропатии начинается уже при артериальной гипертензии (АГ) 1-й степени. Благодаря постоянному приему антигипертензивных препаратов удается значительно уменьшить темп развития нефропатии, но не полностью предотвратить ее прогрессирование. В наибольшей степени к гипертоническому поражению почек предрасполагает повышение систолического АД, которое рас-

‘3 (79) июль 2014 г. сматривают как самостоятельный фактор риска хронической болезни почек. Развитие почечной недостаточности при АГ обусловлено такими механизмами, как нарушение почечной ауторегуляции, приводящей к расширению афферентной артериолы и тем самым развитию внутриклубочковой гипертензии (гиперфильтрации), и гипертонический нефроангиосклероз. При артериальной гипертонии объем фильтрации возрастает и поэтому компенсируется последующим усилением проксимальной реабсорбции. Относительное значение медуллярного компонента почечной экскреции натрия возрастает. Предсердный натрийуретический фактор релаксирует сосуды медуллы и способствует усилению экскреции натрия. Потеря воды предотвращается также усилением ее всасывания в дистальном нефроне и собирательных трубках мозгового слоя за счет повышенного участия антидиуретического гормона, секреция которого в супраоптическом ядре гипоталамуса увеличена при артериальной гипертонии. Данный механизм носит адаптационный характер, однако длительно существующая гиперфильтрация ведет к развитию структурных изменений почечных клубочков и сосудов. В последнее время прояснились механизмы развития гиперфильтрации у пациентов с метаболическим синдромом и ожирением [15, 16]. Формирование и прогрессирование ассоциированной с ожирением нефропатии определяется в первую очередь повреждающим действием на структуры почечной ткани адипокинов — медиаторов, активно продуцируемых и секретируемых адипоцитами, преимущественно бурыми, пул которых преобладает при абдоминальном ожирении [17]. Особое значение в поражении органов-мишеней при ожирении придают лептину [18]. Лептин является гормоном насыщения. Он стимулирует синтез нескольких факторов, подавляющих аппетит. У больных ожирением развивается резистентность к лептину, сопровождающаяся его гиперпродукцией. Избыток лептина в свою очередь начинает оказывать повреждающее действие на миокард, сосудистую стенку, а также почечную ткань. Лептин индуцирует почечный фиброгенез прежде всего путем активации экспрессии трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β) и рецепторов к нему на мембранах мезангиоцитов и эндотелиоцитах. Приобретение последними способности экспрессировать ТФР-β является одной из составляющих индуцируемой лептином эндотелиальной дисфункции, носящей у больных ожирением генерализованный характер и имеющей существенное значение в патогенезе почечного поражения [19]. Наряду с лептином функцию эндотелия способен нарушать гормон резистин, в избытке продуцируемый при ожирении. Стимуляция резистином эндотелиоцитов сопровождается существенным снижением экспрессии ими эндотелиальной NO-синтазы. Блокада синтеза NO в свою очередь приводит к снижению продукции клетками жировой ткани адипонектина-медиатора, оказывающего протективное действие на сосудистую стенку. Как гиперлептинемия, так и повышение уровня резистина в плазме у больных ожирением сочетаются с нарастанием содержания в сыворотке крови растворимых рецепторов к α-фактору некроза опухоли и интерлейкина-6. Названные маркеры воспалительного ответа также продуцируются бурыми адипоцитами. Таким образом, адипоцитокины вызывают инсулиноре-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. зистентность, которая в свою очередь приводит к гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу [20]. Кроме того, наличие взаимосвязи между гиперфильтрацией и увеличением реабсорбции натрия при ожирении приводит к снижению доставки натрия к macula densa и ослаблению тубулогломерулярного механизма обратной связи [21]. Методы определения гиперфильтрации До недавнего времени не было единого мнения относительно трактовки понятия «гиперфильтрация», не существовало достоверного способа ее определения. Начальные гемодинамически значимые признаки нефропатии могут быть зафиксированы при ультразвуковом исследовании почек. Так, при дуплексном допплеровском сканировании и импульсноволновой допплерометрии почечных сосудов зафиксировано достоверное повышение показателей периферического сосудистого сопротивления (резистивности), которые используются для количественной характеристики почечного кровотока, а их повышение является отражением физиологической миогенной компенсаторной реакции почечных сосудов, направленной на ликвидацию внутриклубочковой гипертензии. Однако данный метод сложен для выполнения. Поэтому доступным и довольно точным методом выявления гиперфильтрации является выявление повышения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Для определения СКФ используют инулин, парааминогиппурат натрия, немеченый йогексол и др. Эталонным маркером СКФ считают инулин. Однако трудность при использовании инулина заключается в том, что необходимо поддерживать постоянную концентрацию этого препарата в крови во время исследования. Равнозначным по результативности исследований является определение клиренса 125I-иоталамата. Радиоизотопные методы исследования скорости клубочковой фильтрации позволяют раздельно оценить функциональное состояние правой и левой почки. Использование данного метода в повседневной практике ограничено сложностью (введение радиоизотопа) и высокой стоимостью процедуры. В клинической практике широко используется определение клиренса эндогенного креатинина в течение 24 часов — проба Реберга — Тареева. При сохранной функции почек клиренс креатинина практически равен абсолютной СКФ. Формула для оценки СКФ по клиренсу креатинина (в пробе Реберга — Тареева): СКФ = (UCr x V)/(SCr x T), мл/мин; V — объем мочи, собранной за сутки, мл; UCr — концентрация креатинина в суточной моче; SCr — концентрация креатинина в сыворотке крови, взятой в конце пробы; Т — время сбора мочи в минутах. Полученный результат необходимо стандартизировать на площадь поверхности тела пациента, которая может быть рассчитана по формулам Дюбуа или Хейкока. Стандартизация СКФ на площадь поверхности тела (Sтела): СКФстанд. = СКФ х 1,73/Sтела, мл/мин/1,73 м2 Sтела рассчитывается: по формуле Дюбуа: Sтела = 0,007184 х Мтела0,423 х Рост0,725 или по формуле Хейкока: Sтела = 0,02 х Мтела0,54 х Рост0,40 Мтела — масса тела, кг; Рост тела, см.

69

Применение данного метода осложнено сбором суточной мочи и может приводить к некорректным результатам у пациентов с ХБП, так как креатинин секретируется эпителием проксимальных канальцев и его клиренс не чувствителен к умеренному снижению фильтрационной функции почек. Кроме того, он не учитывает факторы, оказывающие влияние на кинетику креатинина: величину мышечной массы, пол, возраст, а также канальцевую секрецию креатинина. Креатинин, циркулирующий в крови, образуется в мышечной ткани. Средняя ско­ рость образования креатинина выше у мужчин, у молодых людей, у лиц негроидной расы. Это приводит к различиям в концентрациях креатинина сыворотки в зависимости от воз­раста, пола и расы. Мышечное истощение сопро­вождается снижением образования креатинина, что связано с более низкой концентрацией креатинина сыворотки, чем можно было бы ожидать по уровню СКФ, у пациен­ тов с белково-энергетической недостаточностью при хронической болезни почек. Определение клиренса цистатина С — относительно новый метод, используемый для оценки СКФ. Цистатин С представляет собой белок с низким молекулярным весом (13 кД), ингибитор протеаз. Цистатин С свободно фильтруется клубочками, реабсорбируется и катаболизируется эпителиальными клетками канальцев, только небольшое его количество экскретируется с мочой. Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С. В ряде исследований показана эквивалентность цистатина С и креатинина в оценке функции почек. Опубликованы данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно для выявления гиперфильтрации [22]. Однако образование цистатина С не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на концентрацию цистатина С, указываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень С-реактивного белка (СРВ), терапия стерои­ дами, ревматоидный артрит. Следовательно, в настоящее время нельзя считать доказанными преимущества определения цистатина С для оценки СКФ. Неточность полученных результатов и сложность выполнения методик привели к необходимости создания математических моделей и формул для определения СКФ. В настоящее время используют следующие формулы: Кокрофта — Голта, MDRD и CKD-EPI. Формула Кокрофта — Голта была предложена в 1976 году. Базу данных составили 249 мужчин с клиренсом креатинина от 30 до 130 мл/мин. Формула Кокрофта — Голта была разработана для оценки клиренса креатинина, а не для СКФ. Это является недостатком формулы. Клиренс креатинина завышает СКФ; следовательно, формулы, оценивающие клиренс креатинина, завышают СКФ при измерении истинного значения креатинина. В исследовании MDRD, оценившем формулу Кокрофта — Голта в одной лаборатории, формула Кокрофта — Голта завышала СКФ на 23%. Формула Кокрофта — Голта (Cockcroft — Gault), 1976 г. СКФ = (140-возраст, годы) х масса тела, кг/(72 х креатинин, мг/дл); для женщин результат умножается на 0,85; 1 мг/ дл = 88.6 мкмоль/л. В последующие годы большее признание получает формула MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), 1999 г.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

70

СКФ = 186 х (Креатинин сыворотки, мг/дл)-1,154 х (возраст, годы)-0,203; для женщин результат умножают на 0,742; для лиц негроидной расы — на 1,210. Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании непосредственно измеренной СКФ методом определения мочевого клиренса 125 I-иоталамата, изучения большой группы пациентов (более 500) с широким диапазоном заболевания почек. Отсутствие веса в формуле позволяет избежать ошибки при отеках и ожирении. Однако по мере накопления данных возникли серьезные сомнения в отношении точности MDRD — способов оценки СКФ. В основном возражения против этих методов сводятся к тому, что они занижают истинные значения СКФ, особенно при высоких значениях данного параметра (гиперфильтрации). В свою очередь, это приводит к гипердиагностике хронической болезни почек и степени дисфункции почек. Кроме того, уравнения MDRD получены при обследовании популяции Северной Америки, возможно, поэтому они довольно плохо применимы к представителям других рас или этносов, что актуально для многонационального населения РФ. Все это стало стимулом для создания новых подходов к определению СКФ. В 2009 г. была опубликована формула CRD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [23]. По имеющимся сведениям оценки СКФ, произведенные с помощью CKD-EPI, лучше соотносятся с данными, полученными референтными способами. Кроме того, результаты исследований, выполненных в Научно-исследовательском институте нефрологии, показали, что стратификация стадий хронической болезни почек на основе CKD-EPI метода оценки СКФ очень близко совпадает с данными, полученными с помощью референтного метода с плазматическим клиренсом 99mTc-ДТПА [24]. Формула CКD-EPI имеет большую точность, чем MDRD, особенно в диапазоне СКФ более 60 мл/ мин/1,73 м2. В формуле используются значения уровней сывороточного креатинина, возрастные и этнические характеристики. Считается, что формула CKDEPI является лучшим маркером СКФ для пациентов с нормоальбуминурией и гиперфильтрацией. Полученные данные позволяют рекомендовать CKD-EPI метод оценки СКФ как наиболее пригодный в амбулаторной клинической практике в настоящее время. Формулы MDRD, Кокрофта — Голта, CKD-EPI неприменимы у детей. Для оценки СКФ у детей используется формула Шварца: СКФ = k х Рост/SCr; Рост, см; SCr — концентрация креатинина в сыворотке крови; k — возрастной коэффициент (табл. 1). Таблица 1. Значения k для формулы Шварца Возраст

k для SCr, мг/ дл

k для SCr, мкмоль/л

<1 года

0,33

29

>1 года

0,45

40

2-12 лет

0,55

49

13-21 год, М

0,70

62

13-21 год, Ж

0,55

49

‘3 (79) июль 2014 г. Функциональные нагрузочные пробы В настоящее время большинство исследователей склонны рассматривать гиперфильтрацию как предельно высокое значение СКФ для каждого конкретного индивидуума. Для выявления гиперфильтрации применяются функциональные нагрузочные пробы. Для достижения предельной величины СКФ используют нагрузочные тесты с применением продуктов и фармацевтических препаратов, способных повышать СКФ. Таковыми являются мясной белок, аминокислоты, допамин в малых дозах, глюкагон. Факт увеличения СКФ в ответ на стимул свидетельствует о наличии резерва фильтрационной функции. Впервые термин «резерв фильтрационной функции почек», или «функциональный почечный резерв» (ФПР), был введен в клиническую практику J. Bosch и соавт. в 1983 году. В зависимости от степени увеличения СКФ в ответ на стимулы различают сохранный ФПР, т.е. способность почек увеличивать СКФ более чем на 10%, сниженный ФПР — при возрастании СКФ в ответ на стимул на 5-10% и отсутствие резерва фильтрации — при приросте СКФ менее чем на 5%. Отсутствие ФПР может выявляться и при сохранной функции почек, что свидетельствует о внутриклубочковой гипертензии и возможности прогрессирования болезни по неиммунному пути. Снижение и отсутствие ФПР свидетельствует о том, что уровень СКФ, в режиме которого работает почка, является предельно высоким, и это состояние рассматривается как эквивалент состояния гиперфильтрации [25]. Клиническое значение определения гиперфильтрации В настоящее время гиперфильтрацию рассматривают как одну из ранних стадий формирования хронической почечной недостаточности. С позиций приведенных теоретических представлений был определен круг заболеваний почек, при которых гемодинамический путь прогрессирования почечной недостаточности представляется наиболее вероятным. В этот перечень входят хроническая почечная недостаточность любой этиологии, хронические гломерулонефриты, хронические заболевания почек с гипертоническим синдромом, вторичные нефропатии при заболеваниях ревматологического круга, сахарный диабет, ожирение и другие. Перспективное исследование HARVEST, включавшее 502 больных артериальной гипертензией I степени, продемонстрировало, что пациенты с гиперфильтрацией характеризуются высоким риском развития микроальбуминурии [26].

M. Tomaszewski и соавторы, обследовав 1572 молодых мужчин, выявили, что сочетание трех и более метаболических факторов риска обусловливало более чем семикратное повышение частоты развития гиперфильтрации по сравнению с контрольной группой. Избыточная масса тела, повышенное артериальное давление и снижение уровня липопротеидов высокой плотности увеличивали вероятность гиперфильтрации в 6,6; 1,8 и 2,5 раза соответственно. Следовательно, гиперфильтрация рассматривается как ранний признак развития хронической болезни почек у пациентов с метаболическим синдромом [27]. В последние десятилетия был проведен ряд исследований, направленных на изучение гемодинамических механизмов в развитии и прогрессировании поражения почек при различных заболеваниях: хронический гломерулонефрит, системная склеродермия, системная красная волчанка [28]. Механизм гиперфильтрации хорошо изучен у больных с инсулизависимым диабетом, начало которого клинически очевиднее, что позволяет проследить

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

71

именно первоначальные сдвиги. Установлено, что уже в первые дни болезни СКФ возрастает в среднем примерно на 20-40%. Также достаточно хорошо изучено и состояние функционального почечного резерва у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. В качестве нагрузки использовалось пероральное введение мясного белка [29]. Несмотря на отсутствие клинических признаков диабетической нефропатии, острая нагрузка белком вызвала неоднородные изменения клубочковой фильтрации (КФ). У 60% больных наблюдалось выраженное снижение КФ после нагрузки белком, то есть истощение ФПР. Причем чем выше был исходный уровень КФ, тем значительнее было снижение ФПР. Истощение ФПР было выявлено у больных с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа без клинико-лабораторных признаков нефропатии [30, 31]. Так, у больных с АГ в 47,2% случаев выявлено снижение и отсутствие резерва фильтрации, у пациентов с СД 2-го типа, соответственно, у 48,7% отмечено истощение ФПР. Указанные факты говорят о нарушении резервной способности почек адекватно увеличивать СКФ в ответ на стимуляцию. Это косвенно свидетельствует о том, что все имеющиеся нефроны находятся в состоянии гиперфильтрации. Выявление истощенного ФПР у пациентов без клинико-лабораторных признаков нефропатии подтвержда-

ет способность нагрузочных проб выявлять скрытую доклиническую стадию нефропатии, что является перспективным направлением в диагностике. Имеются данные, свидетельствующие об увеличении и даже восстановлении ФПР при некоторых вариантах нефропатии после адекватной терапии [32]. В проведенном исследовании у пациентов с истощенным и сниженным ФПР после 3-месячного курса лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента была выявлена достоверная положительная динамика. Так у пациентов с истощенным резервом фильтрации прирост ФПР составил 84,98% относительно первоначальных величин, а у пациентов со сниженным резервом фильтрации 59,18%. Полученные результаты указывают на возможную обратимость снижения ФПР и доказывают прогностическую значимость его определения у больных на ранних доклинических стадиях поражения почек. Таким образом, выявление гиперфильтрации имеет большую практическую значимость, так как гиперфильтрация является ранним признаком поражения почек. Дальнейшее изучение механизмов прогрессирования заболеваний почек и своевременное назначение адекватной нефропротективной терапии на стадии гиперфильтрации является важнейшей задачей клиницистов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Мухин Н.А. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек / Н.А. Мухин, В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава и др. // Терапевтический архив. — 2004. — № 6. — С. 39-47.

2. Томилина Н.А. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек / Н.А. Томилина, Б.Т. Бибков // Терапевтический архив. — 2005. — № 6. — С. 87-92.

3. Моисеев В.С. Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском их развития / В.С. Моисеев, Н.А. Мухин, Ж.Д. Кобалава и др. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — № 4. — С. 8-20.

4. Шилов Е.М. Хроническая болезнь почек и программа народосбережения Российской Федерации / Е.М. Шилов, Н.Л. Козловская, И.Н. Бобкова и др. // Клиническая нефрология. — 2010. — № 3. — С. 29-38.

5. Ruggenenti P. Progression, remission, regression of chronic renal diseases / P. Ruggenenti, A. Schieppati, G. Remuzzi // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — Р. 1601-1608.

6. Wahba I.M. Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: Mechanistic links to chronic kidney disease / I.M. Wahba, R.H. Mak // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — Vol. 2. — P. 550-562.

7. Шестакова М.В. Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией. / М.В. Шестакова, Ю.А. Дирочка, М.Ш. Шамхалова [и др.] // Сахарный диабет. — 1999. — № 1. — С. 35-38.

8. Brenner B.M. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease / B.M. Brenner, H.S. Mackenzie // Kidney Intern. — 1997. — Vol. 52 (Suppl 63). — Р. 124-127.

9. Wei P. Glomerular structural and functional changes in a high fat diet mousy model of early stages Type 2 diabetes / P. Wei, J.T. Lane, B.J. Padanilam // Diabetologia. — 2004. — Vol. 47. — P. 1541-1549.

10. Фомина И.Г. Почечная гемодинамика и клубочковая фильтрация у больных гипертонической болезнью в возрасте 40-60 лет / И.Г. Фомина, А.Е. Брагина, Н.Е. Гайламакина, Ю.Н. Салимжанова / Рациональная терапия в кардиологии. — 2007. — № 5. — С. 69-72.

11. Гринштейн Ю.И. Доклиническая диагностика поражения почек при гипертонической болезни / Ю.И. Гринштейн, В.В. Шабалин // Терапевтический архив. — 2004. — № 4. — С. 40-42.

12. Bidani A.K. Pathophysiology of hypertensive renal damage / A.K. Bidani, K.A. Griffin // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 595-602.

13. Карпов Р.С. Особенности внутрипочечного кровотока у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией в доклинической стадии нефроангиопатии / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, Е.В. Ефимова [и др.] // Сахарный диабет. — 2001. — № 3. — С. 35-39.

14. Арутюнов Г.П. Проблема гиперфильтрации в клинической практике / Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова // Клиническая нефрология. — 2009. — № 1. — С. 29-40.

15. Kurella M., Lo J.C., Chertow G.M. 2005 Metabolic syndrome and the risk of chronic kidney disease among nondiabetic adults / M. Kurella, J.C. Lo, G.M. Chertow // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16. — P. 2134-2140.

16. Tanaka H. Metabolic syndrome and chronic kidney disease in Okinawa, Japan / H. Tanaka, Y. Shiohira, A. Higa [et al.] // Kidney Int. — 2006. — Vol. 69. — P. 369-374.

17. Galic S. Adipose tissue as an endocrine organ / S. Galic, J.S. Oakhill, G. R. Steinberg // Mol. Cell. Endocrinol. — 2010. — Vol. 316 (2). — Р. 129-139.

18. Wolf G. Leptin and renal fibrosis / G. Wolf, F. N. Ziyadeh // Contrib. Nephrol. — 2006. — Vol. 151. — P. 175-183.

19. Сагинова Е. А. Поражение почек при ожирении / Е.А. Сагинова, В.В. Фомин, С.В. Моисеев [и др.] // Терапевтический архив. — 2007. — № 6. — С. 88-90.

20. Sowers J.R. Metabolic risk factors and renal disease / J.R. Soweres // Kidney Int. — 2007. — Vol. 71. — P. 719-720.

21. Bosma R.J. Obesity and renal hemodynamics / R.J. Bosma, J.A. Krik­ ken, J.J. Homan van der Heide et al. // Contrib. Nephrol. — 2006. — Vol. 151. — P. 184-202.

22. Lesley A.S. Assessing kidney function — measured and estimated glomerular filtration rate / A.S. Lesley, J. Coresh, A.S. Levey // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354 (23). — P. 2473-2483.

23. Levey A.S. A new equation to estimate glomerular filtration rate / A.S. Levey, L.A. Stevens, C.H. Schmid et al. // Ann Intern Med. — 2009. — Vol. 150. — P. 604-612.

24. Каюков И.Г. Рентгеноконтрастная нефропатия / И.Г. Каюков, А.В. Смирнов, В.А. Добронравов // Нефрология. — 2007. — № 11 (3). — С. 93-101.

25. Sachman H. Contrasting renal functional reserve in very longterm type I diabeticpatients with and without nephropathy / H. Sachman, T. Tran-Van, I. Tack [et al.] // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43. — P. 227-300.

26. Palatini P. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST / P. Palatini, P. Mormino, F. Dorigatti // Kidney Int. — 2006. — Vol. 70. — P. 578-584.

27. Tomaszewski M. Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk / M. Tomaszewski, F. Charchar, C. Maric [et al.] // Kidney Int. — 2007. — Vol. 71. — P. 816-821.

28. Есаян А.М. Влияние белковой нагрузки на функциональное состояние почек у больных хроническим гломерулонефритом / А.М. Есаян, А.Г. Кучер, И.Г. Каюков [и др.] // Терапевтический архив. — 2002. — № 6. — С. 19-24.

29. Zaletel J. Renal Functional reserve in patientswith Type 1 diabetes mellitus / J. Zaletel, D. Cerne, K. Lenart [et al] // Wien Klein Wochenschr. — 2004. — Vol. 30; 116 (7-8). — Р. 246-251.

30. Хакимова Д.М. Состояние функционального почечного резерва и парциальных функций почек у больных с артериальной гипертензией / Д.М. Хакимова, И.Г. Салихов, А.Н. Максудова, Л.А. Хуснутдинова // Нефрология и диализ. — 2010. — № 4. — С. 295-298.

31. Хакимова Д.М. Функциональный почечный резерв и канальцевые функции почек у больных сахарным диабетом 2-го типа / Д.М. Хакимова, А.Н. Максудова, И.Г. Салихов // Сахарный диабет. — 2011. — № 2. — С. 84-87.

32. Поливода С.Н. Оценка функционального состояния почек как предиктора эффективности антигипертензивной терапии у больных с гипертонической болезнью / С.Н. Поливода, Ф.Ф. Черепок, Р.Л. Кулинич // Украинский кардиологический журнал. — 2005. — № 3. — С. 90-95.

Современные вопросы диагностики

72

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Mukhin N.A., Moiseev V.S., Kobalava Zh.D. et al. Cardiorenal interactions: clinical significance and role in the pathogenesis of diseases of the cardiovascular system and kidneys. Terapevticheskiy arkhiv, 2004, no. 6. pp. 39-47 (in Russ.).

2. Tomilina N.A., Bibkov B.T. Epidemiology of chronic renal failure and new approaches to classification and assessment of severity of chronic progressive kidney disease. Terapevticheskiy arkhiv, 2005, no. 6, pp. 87-92 (in Russ.).

3. Moiseev V.S., Mukhin N.A., Kobalava Zh.D. et al The main provisions of the draft recommendations of the Russian Scientific Society of Nephrology Russian assessment of renal function in patients with cardiovascular disease or at increased risk for their development. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2008, no. 4, pp. 8-20 (in Russ.).

4. Shilov E.M., Kozlovskaya N.L., Bobkova I.N. Chronic kidney disease and the program of the Russian Federation narodosberezheniya.

Klinicheskaya nefrologiya, 2010, no. 3, pp. 29-38 (in Russ.).

5. Ruggenenti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet, 2001, vol. 357, pp. 1601-1608.

6. Wahba I.M., Mak R.H. Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: Mechanistic links to chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2007, vol. 2, pp. 550-562.

7. Shestakova M.V., Dirochka Yu.A., Shamkhalova M.Sh. et al. Risk factors for the rapid development of renal failure in patients with diabetic nephropathy. Sakharnyy diabet, 1999, no. 1, pp. 35-38 (in Russ.).

8. Brenner B.M., Mackenzie H.S. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Intern., 1997, vol. 52 (Suppl 63), pp. 124-127.

9. Wei P., Lane J.T., Padanilam B.J. Glomerular structural and functional changes in a high fat diet mousy model of early stages Type 2 diabetes. Diabetologia, 2004, vol. 47, pp. 1541-1549.

10. Fomina I.G., Bragina A.E. et al. Renal hemodynamics and glomerular filtration in hypertensive patients aged 40-60 years.

Ratsional’naya terapii v kardiologii, 2007, no. 5, pp. 69-72 (in Russ.).

11. Grinshteyn Yu.I., Shabalin V.V. Preclinical diagnosis of renal disease in hypertensive disease. Terapevticheskiy arkhiv, 2004, no. 4, pp. 40-42.

12. Bidani A.K., Griffin K.A. Pathophysiology of hypertensive renal damage. Hypertension, 2004, vol. 44, pp. 595-602.

13. Karpov R.S., Koshel’skaya O.A., Efimova E.V. Features intrarenal blood flow in patients with diabetes mellitus type 2 and hypertension in preclinical nefroangiopatii. Sakharnyy diabet, 2001, no. 3, pp. 35-39 (in Russ.).

14. Arutyunov G.P., Oganezova G.P. Hyperfiltration problem in clinical practice. Klinicheskaya nefrologiya, 2009, no. 1, pp. 29-40 (in Russ.).

15. Kurella M., Lo J.C., Chertow G.M. 2005 Metabolic syndrome and the risk of chronic kidney disease among nondiabetic adults. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, vol. 16, pp. 2134-2140.

‘3 (79) июль 2014 г.

16. Tanaka H., Shiohira Y., Higa A. Metabolic syndrome and chronic kidney disease in Okinawa, Japan. Kidney Int., 2006, vol. 69, pp. 369-374.

17. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol. Cell. Endocrinol., 2010, vol. 316 (2), pp. 129-139.

18. Wolf G., Ziyadeh F.N. Leptin and renal fibrosis. Contrib. Nephrol., 2006, vol. 151, pp. 175-183.

19. Saginova E.A., Fomin V.V., Moiseev S.V. Renal disease in obesity.

Terapevticheskiy arkhiv, 2007, no. 6, pp. 88-90 (in Russ.).

20. Sowers J.R. Metabolic risk factors and renal disease. Kidney Int., 2007, vol. 71, pp. 719-720.

21. Bosma R.J., Krikken J.A., Homan J.J. van der Heide Obesity and renal hemodynamics. Contrib. Nephrol., 2006, vol. 151, pp. 184-202.

22. Lesley A.S., Coresh J., Levey A.S. Assessing kidney function — measured and estimated glomerular filtration rate. N. Engl. J. Med., 2006, vol. 354 (23), pp. 2473-2483.

23. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med., 2009, vol. 150, pp. 604-612.

24. Kayukov I.G., Smirnov A.V., Dobronravov V.A. Radiopaque nephropathy. Nefrologiya, 2007, no. 11 (3), pp. 93-101 (in Russ.).

25. Sachman H., Tran-Van T., Tack I. et al. Contrasting renal functional reserve in very long-term type I diabeticpatients with and without nephropathy. Diabetologia, 2000, vol. 43, pp. 227-300.

26. Palatini P., Mormino P., Dorigatti F. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST. Kidney Int., 2006, vol. 70, pp. 578-584.

27. Tomaszewski M., Charchar F., Maric C. et al. Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk. Kidney Int., 2007, vol. 71, pp. 816-821.

28. Esayan A.M., Kucher A.G., Kayukov I.G. Effect of protein loading on renal function in patients with chronic glomerulonephritis.

Terapevticheskiy arkhiv, 2002, no. 6, pp. 19-24 (in Russ.).

29. Zaletel J., Cerne D., Lenart K. Renal Functional reserve in patientswith Type 1 diabetes mellitus. Wien Klein Wochenschr., 2004, vol. 30; 116 (7-8), pp. 246-251.

30. Khakimova D.M., Salikhov I.G., Maksudova A.N. et al. State of renal functional reserve and partial kidney function in patients with hypertension. Nefrologiya i dializ, 2010, no. 4, pp. 295-298 (in Russ.).

31. Khakimova D.M., Maksudova A.N., Salikhov I.G. Renal functional reserve and tubular renal function in patients with diabetes mellitus type 2. Sakharnyy diabet, 2011, no. 2, pp. 84-87 (in Russ.).

32. Polivoda S.N., Cherepok F.F., Kulinich R.L. Evaluation of renal function as a predictor of antihypertensive therapy in patients with hypertensionu. Ukrainskiy kardiologicheskiy zhurnal, 2005, no. 3, pp. 90-95 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

73

УДК 616.24-002.5-07

М.Л. ШТЕЙНЕР1,2, А.В. ЖЕСТКОВ2 Самарский государственный медицинский университет, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89 2 Самарская городская больница № 4, 443056, г. Самара, ул. Мичурина, д. 125

1

Регламент применения дополнительных диагностических эндобронхиальных манипуляций для диагностики туберкулезного поражения в бронхологической практике Штейнер Михаил Львович — доктор медицинских наук, врач-эндоскопист, ассистент курса эндоскопии кафедры хирургии ИПО, тел. +7-927-207-71-18, e-mail: ishte@mail.ru1,2 Жестков Александр Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, тел. (846) 260-33-61, e-mail: zhestkovav@yandex.ru2 В статье обосновывается минимальный необходимый объем дополнительных диагностических эндобронхиальных манипуляций, необходимых для выявления туберкулеза легких при проведении бронхоскопии. Отдельно представлены показания для определения микобактерий туберкулеза в бронхоальвеолярной жидкости, а также в биопсийном материале. В качестве базовых методик предложены: диагностический бронхоальвеолярный лаваж, щипковая и браш-биопсии с последующей микроскопией полученного биоматериала по методу Циля — Нильсена. Ключевые слова: туберкулез легких, бронхоскопия, бронхоальвеолярная жидкость, диагностический бронхоальвеолярный лаваж, микобактерии туберкулеза, биопсия.

M.L. SHTEINER1,2, A.V. ZHESTKOV2 1 Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, Russian Federation 443099 2 Samara State Hospital №4, 125 Michurin St., Samara, Russian Federation 443056

The regulations of additional diagnostic endobronchial procedures for the diagnosis of tuberculous lesions in bronchoscopy practice Shteyner M.L. — D. Med. Sc., doctor-endoscopist, Assistant of the Course of Endoscopy of the Surgery Department of the IPE, tel. +7-927-207-71-18, e-mail: ishte@mail.ru1,2 Zhestkov A.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergy, tel. (846) 260-33-61, e-mail: zhestkovav@yandex.ru2 The article explains the minimum required volume of additional diagnostic endobronchial manipulations needed to identify pulmonary tuberculosis during bronchoscopy. Indications to identify mycobacterium tuberculosis in bronchoalveolar fluid and in biopsy material are separately provided. The baseline methods are offered: diagnostic bronchoalveolar lavage, excisional and brush biopsy accompanied by microscopy of biomaterial obtained by method of Ziehl — Nielsen.

Key words: pulmonary tuberculosis, bronchoscopy, bronchoalveolar fluid, diagnostic bronchoalveolar lavage, mycobacterium tuberculosis, biopsy.

С самого начала внедрения бронхоскопии в клиническую практику (сначала ригидной, а потом и гибкой бронхоскопии) показания к ней определялись возможностями метода в визуальном изучении проксимальных отделов нижних дыхательных путей, а также в проведении дополнительных эндобронхиальных манипуляций [1-7]. При формули-

ровании показаний практически во всех руководствах отсутствует сопутствующая регламентация использования дополнительных эндобронхиальных манипуляций (биопсии, браш-биопсии, диагностического бронхоальвеолярного лаважа) в той или иной клинической ситуации. Между тем подобные дополнительные вмешательства вносят очень суще-

Современные вопросы диагностики

74

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ственный, а иногда и определяющий вклад в диагностику. Одной из самых актуальных проблем здравоохранения в настоящее время является туберкулез легких. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в России и мире неблагоприятна. Ее отягощает повышение заболеваемости лиц трудоспособного возраста, людей, контактировавших в очагах с больными, подростков. Заболеваемость населения Российской Федерации туберкулезом с 1991 к 2005 г. увеличилась на 150% и составила 88,1 на 100 тыс. населения. Смертность от туберкулеза увеличилась за этот период почти в 3 раза. Высок процент поздней диагностики туберкулеза легких в лечебных учреждениях общей лечебной сети. В настоящий момент заболеваемость и смертность от туберкулеза продолжают расти. Расхождение диагнозов по туберкулезу у умерших в нетуберкулезных больницах достигает 80% и более [8-11]. Многие авторы отмечают схожесть течения пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких на современном этапе. Размываются традиционные представления о верхнедолевой локализации процесса. Туберкулез нередко поражает нижние доли легких. Трудности диагностики приводят к тому, что диагноз заболевания выставляется в среднем через 4,5 недели после его начала [12-15]. В этой ситуации на эндоскопическую службу возлагаются большие задачи по своевременной диагностике туберкулеза легких, как правило, не имеющего патогномоничной эндобронхиальной симптоматики (кроме тех случаев, когда он сочетается с туберкулезом бронхов), и здесь зачастую на первый план выходят диагностический бронхоальвеолярный лаваж с последующим выявлением в полученном материале микобактерий туберкулеза (МБТ) и так называемая защищенная браш-биопсия, проводимая с той же целью. Использование этих методик препятствует контаминации образцов биоматериала микрофлорой верхних дыхательных путей и полости рта [11, 14, 16-21]. Микроскопия методом Циля — Нильсена является одним из базисных методов, подтверждающих диагноз легочной формы туберкулеза на основании обнаружения кислотоустойчивых бактерий в мокроте пациента. Микроскопия методом Циля — Нильсена применяется уже более 100 лет из-за сравнительной простоты исследования, доступности, дешевизны расходных материалов и оборудования и относительно высокой чувствительности самого метода: при бактериоскопии мазка, окрашенного по Цилю — Нильсену, МБТ могут быть обнаружены при наличии 100 000-1 000 000 бактериальных клеток в 1 мл патологического материала [22-25]. Разумеется, имеются более чувствительные методики обнаружения МБТ. Методы накопления (флотация) повышают выявляемость МБТ по сравнению с обычной микроскопией на 10%. Люминесцентная микроскопия при туберкулезе в настоящее время является эффективным бактериоскопическим методом лабораторной диагностики, широко применяющимся в микробиологических лабораториях Российской Федерации. Чувствительность метода люминесцентной микроскопии 10 000-100 000 МБТ в 1 мл материала. Развитие молекулярной биологии позволило значительно повысить эффективность обнаружения МБТ. Базовым методом молекулярногенетических исследований является полимеразная цепная реакция, направленная на выявление ДНК микобактерий в диагностическом материале. Пре-

‘3 (79) июль 2014 г. имущество бактериоскопии в быстроте получения результата. Но именно метод бактериоскопии с окраской по Цилю — Нильсену является наиболее экономичным и рекомендован Всемирной организацией здравоохранения в качестве основного для выявления МБТ в биоматериале [22, 24]. Поскольку метод «защищенной» браш-биопсии является достаточно дорогостоящим, становится очевидным: скрининговой дополнительной эндобронхиальной манипуляцией при проведении ФБС пациентам, у которых необходимо исключить туберкулезный процесс, в реальных условиях отечественного здравоохранения может стать диагностический бронхоальвеолярный лаваж с последующим определением МБТ методом бактериоскопии осадка с окраской материала по Цилю — Нильсену. Нельзя не учитывать, что эта методика доступна не только лабораториям при противотуберкулезных диспансерах, но и лабораториям общеклинической сети. Очевидно, что этот метод должен быть использован прежде всего у пациентов с нетипичным или осложненным течением инфильтративного процесса в легких, особенно при наличии ВИЧ-инфекции [20, 26-28]. В отличие от туберкулеза легких туберкулез бронхов имеет определенную визуальную симптоматику и может протекать в форме эндобронхита, инфильтрата слизистой оболочки, язвенного процесса, рубцовых изменений, узелковых высыпаний. Поэтому возникает необходимость дифференциального диагноза между туберкулезными, неопластическими и неспецифическими поражениями слизистой. Кроме того, в литературе неоднократно описано сочетание туберкулезного и опухолевого процессов [20, 29-33]. Необходимо регламентировать ситуации, когда цитоморфологическое исследование биоптата слизистой оболочки должно сопровождаться бактериоскопией материала с окраской по Цилю — Нильсену. Учитывая вышеизложенное, авторы предлагают собственный вариант применения дополнительных диагностических эндобронхиальных манипуляций с целью выявления туберкулеза легких. В предлагаемый регламент введены только методики, доступные всем эндоскопическим кабинетам, где проводятся бронхологические исследования. Регламент дополнительных диагностических эндобронхиальных манипуляций, направленный на диагностику туберкулеза легких I. Проведение диагностического бронхоальвеолярного лаважа с последующим определением МБТ необходимо при первичных лечебно-диагностических бронхоскопиях в клинических ситуациях при наличии: 1. Рентгенологических признаков увеличения лимфатических узлов средостения.

2. Клинико-рентгенологических признаков плеврального выпота.

3. Клинико-рентгенологических признаков синдрома инфильтрации легочной ткани.

4. Клинико-рентгенологических признаков синдрома округлой тени в легких.

5. Клинико-рентгенологических признаков синдрома ателектаза.

6. Диссеминированных процессов в легких. Учитывая сложность лабораторного выявления МБТ, многократное проведение диагностического бронхоальвеолярного лаважа (при каждом случае

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

75

проведения повторной бронхоскопии) показано в следующих ситуациях: 1. При наличии легочной инфильтрации верхнедолевой локализации.

2. При наличии легочной инфильтрации с локализацией в 6-м сегменте нижней доли.

3. При одновременном наличии двух и более очагов инфильтрации легочной ткани различной локализации.

4. При сочетании легочной инфильтрации и плеврального выпота.

5. При наличии легочной инфильтрации, осложненной деструкцией легочной ткани или ее абсцедированием.

6. При сочетании легочной инфильтрации и хронического спаечного процесса в плевральной полости.

7. При сочетании легочной инфильтрации и кровохарканья.

8. При сочетании легочной инфильтрации и диссеминированного процесса в легких неясной этиологии.

9. При затяжном течении инфильтративного процесса в легких.

10. При сочетании легочной инфильтрации и сахарного диабета.

11. При сочетании легочной инфильтрации и язвенной болезни.

12. При сочетании легочной инфильтрации и анемии.

13. При наличии легочной инфильтрации на фоне хронической обструктивной болезни легких.

14. При наличии легочной инфильтрации на фоне бронхоэктатической болезни.

15. При сочетании легочной инфильтрации и внелегочного туберкулеза.

16. При наличии легочной инфильтрации у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом.

17. При наличии легочной инфильтрации у наркоманов.

18. При наличии легочной инфильтрации у ВИЧинфицированных и больных на стадии развернутого синдрома приобретенного иммунодефицита.

19. При наличии легочной инфильтрации у лиц с неблагоприятными производственными факторами (работники пылевых производств, медицинские работники, служащие учреждений системы исполнения наказания и т.д.).

20. При наличии легочной инфильтрации у лиц с неблагоприятным эпидемиологическим анамнезом (контакт с больными туберкулезом).

21. При наличии легочной инфильтрации у лиц с неблагополучным социальным статусом (лица без определенного места жительства, вынужденные переселенцы, недавно освободившиеся из мест лишения свободы). Обязательной методикой выявления МБТ является микроскопия осадка по методу Циля — Нильсена

II. Клинические ситуации, требующие определения микобактерий туберкулеза в биопсийном материале (в случае проведения щипковой биопсии изготавливаются мазки-отпечатки с последующим определением в них МБТ по методу Циля — Нильсена): 1. При обнаружении подозрительных узелковых высыпаний на слизистой голосовых складок и подскладочного пространства гортани (проводятся щипковая и браш-биопсии).

2. При обнаружении подозрительных узелковых высыпаний на слизистой бронха (проводятся щипковая и браш-биопсии).

3. При наличии подслизистых пигментных пятен в стенке бронха (проводятся щипковая и брашбиопсии).

4. При наличии рубцовой деформации бронха (браш-биопсия из устья бронха).

5. При наличии выраженной гиперемии межбронхиальной шпоры на фоне окружающих атрофических изменений слизистой бронхов (из гребня шпоры берется щипковая биопсия; а также брашбиопсии из устьев, прилегающих к шпоре бронхов).

6. При наличии белесоватого крошковидного секрета (берется браш-биопсия из устья бронха, из которого этот секрет поступает).

7. При сочетании большого по объему инфильтративного поражения легких с удовлетворительным самочувствием пациента (проводится брашбиопсия из устьев сегментарных и субсегментарных бронхов, «дренирующих» очаг инфильтрации).

8. При сочетании большого по объему инфильтративного поражения легких с визуальным отсутствием секрета в бронхах, определяемого при ФБС (проводится браш-биопсия из устьев сегментарных и субсегментарных бронхов, «дренирующих» очаг инфильтрации).

9. При сочетании инфильтративного поражения легких с локальной атрофией слизистой дренирующих бронхов (берется браш-биопсия из устья бронхов).

10. При наличии инфильтративного поражения легких на фоне визуальных признаков фарингоорального кандидоза (берется браш-биопсия из устья бронхов, дренирующих зону инфильтрации).

11. При наличии на стенке бронха устья, подозрительного на свищевое устье бронхолимфонодулярного свища (берется браш-биопсия из устья свища).

12. При наличии язвенных поражений слизистой бронха неясного генеза (проводятся щипковые и браш-биопсии).

ЛИТЕРАТУРА 1. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Сметнев А.С. Бронхология. — Москва: Медицина, 1973. — 359 с.

2. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Овчинников А.А. Бронхопульмонология. — Москва: Медицина, 1982. — 399 с.

3. Овчинников А.А. Методы эндобронхиальной диагностики при заболеваниях трахеи, бронхов и легких ⁄⁄ Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2005. — № 2. — С. 23-28.

4. Lemoine J.M. Endoscopische Befunde der wesentlichen bronchopulmonalen Krankheiten ⁄⁄ Internist. — 1971. — Bd. 12. — S. 430-436.

5. Tahir A.H. Bronchoscopic in respiratory failure ⁄⁄ JAMA. — 1972. — Vol. 220, № 5. — P. 727-733.

6. Sackner M.A. Bronchofiberscopy ⁄⁄ Amer. Rev. Resp. Dis. — 1975. — Vol. 111. — P. 62-88.

7. Oho K., Amemiya R. Practical Fiberoptic Bronchoscopy. 2nd Edn ⁄⁄ Tokyo: Igaky-Shoin, 1984. — 156 р.

8. Абдуллаева Г.Б., Колосова К.Ю., Цветкова О.А. Трудности диагностики туберкулеза легких в клинике внутренних болезней ⁄⁄ Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 27. — С. 1908-1916.

9. Сухова Е.В., Сухов В.М. Анализ причин поздней диагностики туберкулеза легких ⁄⁄ Пульмонология. — 2005. — № 2. — С. 89-91.

10. Трифонова А.Ю., Стаханов В.А. Медико-социальные и психологические аспекты заболеваемости населения туберкулезом в современных условиях ⁄⁄ Российский медицинский журнал. — 2005. — № 5. — С. 9-11.

11. Дворецкий Л.И., Налиткина А.А., Борисов С.Е. Диагностика туберкулеза органов дыхания в многопрофильном стационаре ⁄⁄ Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. — № 3. — С. 9-15.

12. Карачунский М.А. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких ⁄⁄ Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2005. — № 1. — С. 6-9.

13. Абашев И.М., Козлова А.И., Щербаткина К.Н. Значение микробиологического исследования мокроты в выявлении нижнедолевого туберкулеза легких ⁄⁄ Проблемы туберкулеза и легких. — 2007. — № 5. — С. 14-17.

14. Дейкина О.Н., Мишин В.Ю., Демихова О.В. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии ⁄⁄ Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. — № 3. — С. 39-41.

Авторы надеются, что в условиях явного распространения туберкулезной инфекции подобный регламент позволит эндоскопической службе успешно решать стоящие перед ней диагностические задачи.

Современные вопросы диагностики

76

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

15. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Что скрывается за синдромом «затяжной пневмонии» ⁄⁄ Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2010. — № 2. — С. 11-15.

16. Самсонова М.В. Диагностические возможности бронхоальвеолярного лаважа ⁄⁄ Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2006. — № 4. — С. 8-12.

17. Власенко А.В., Карпов П.П., Яковлев В.Н., Шабунин А.В. Некоторые подходы к решению проблемы нозокомиальной пневмонии, развившейся в результате проведения респираторной поддержки ⁄⁄ Интернет-публикация. — 2008. — Режим доступа: http: // www. yakovlev. far.ru/public.htm. — Дата обращения: 28.01.2014.

18. Torres A., El-Ebiary M. Invasive diagnostic technigues for pneumonia: protected specimen brush, bronchoalveolar lavage, and lung biopsy methods ⁄⁄ Infect. Dis. Clin. North Amer. — 1998. — Vol. 12. — P. 701-722.

19. Chung H.S., Lee J.H. Bronchoscopic assessment of the evolution of endobronchial tuberculosis ⁄⁄ Chest. — 2000. — Vol. 117. — P. 385-392.

20. McWilliams T., Wells A.U., Harrison A.C. Induced sputum and bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary tuberculosis ⁄⁄ Thorax. — 2002. — Vol. 57. — P. 1010-1014.

21. Soler N., Agustí C., Angrill J. et al. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease ⁄⁄ Thorax. — 2007. — Vol. 62. — P. 29-35.

22. Черноусова Л.Н. Традиции и новации в диагностике туберкулеза в Российской Федерации ⁄⁄ Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2008. — № 1. — С. 10-12.

23. Турусов А.А., Валиев Р.Ш., Чеснокова Р.В. Сравнительное исследование микроскопии методом Циля — Нильсена, рутинной флюоресцентной микроскопии и флюоресцентной микроскопии с использованием приставки LUMINTM в диагностике кислотоустойчивых микобактерий ⁄⁄ Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. — № 4. — С. 41-45.

24. Hanscheid T. The future looks bright: low-cost fluorescent microscopes for detection of Mycobacterium tuberculosis and Coccidiae ⁄⁄ Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. — 2008. — Vol. 102, № 6. — P. 520-521.

25. Torrea G., Chakaya J., Mayabi M., Van Deun A. Evalution of the Fluoreslem STM and Fluorescence microscopy blinded rechecking trial, Nairobi, Kenya ⁄⁄ Int. J. Tuberc. Lung Dis. — 2008. — Vol. 12, № 6. — P. 658-663.

26. Пантелеев А.М. Туберкулез органов дыхания у больных с ВИЧ-инфекцией ⁄⁄ ВИЧ-инфекции и иммуносупрессии. — 2010. — Т. 2, № 1. — С. 16-22.

27. Caymmi A.L.S., Silvera M.A.S., Montal G., Lemos A.C.M. The diagnostic role fiberoptic bronchoscopy in cases of suspected pulmonary tuberculosis ⁄⁄ Originale article. — 2003. — Режим доступа: http // www.scielo. dr/pdf/ bpneu/v30n1/en_v30n1a0. — Дата обращения: 04.02.2014.

28. Jain P., Sandur S., Meli Y. et al. Role of flexible bronchoscopy in imunocompromised patients with lung infiltrates ⁄⁄ Chest. — 2004. — Vol. 125 (2). — Р. 712-722.

29. Жингель И.П. Туберкулез бронхов — проблема патогенеза и дифференциальной диагностики ⁄⁄ Лечащий врач. — 2000. — № 3 (интернет-версия). — Режим доступа: http: // www.lvrach. ru/2000/03/ 4525781/. ― Дата обращения: 05.05.2014.

30. Долгина А.Г., Охтяркина В.В. Особенности эндобронхиальной патологии у больных туберкулезом легких в современных условиях ⁄⁄ Юбилейный выпуск сборника научных работ VI-го Конгресса пульмонологов и фтизиатров Уральского федерального округа «Современные проблемы медицинской науки и практики», посвященный 70-летию МУЗ ГКБ № 4 и 20-летию кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО. — Челябинск. — 2006. — С. 116-119.

31. Садовников А.А., Панченко К.И. Туберкулез легких и рак ⁄⁄ Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. — № 3. — С. 3-9.

32. Трефильева Е.И., Трефильев И.Е. Эндоскопическая диагностика патологии бронхиального дерева у больных активной формой туберкулеза ⁄⁄ Материалы 14-го Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии. — Москва, 21-23 апреля 2010 г. — С. 368-370.

33. Пухальская Н.С., Шальмин А.С., Хлыстун А.Ф. с соавт. Частота и характер патологии слизистой бронхиального дерева у подростков, больных туберкулезом легких ⁄⁄ Патологiя (Украина). — 2010. — Т. 7, № 1. — С. 91-95.

REFERENCES 1. Lukomskiy G.I., Shulutko M.L., Vinner M.G., Smetnev A.S. Bronkhologiya [Bronchology]. Moscow: Meditsina, 1973. 359 p.

2. Lukomskiy G.I., Shulutko M.L., Vinner M.G., Ovchinnikov A.A. Bronkhopul’monologiya [Bronhopulmonology]. Moscow: Meditsina, 1982. 399 p.

3. Ovchinnikov A.A. Endobronchial diagnostic methods for diseases of the trachea, bronchus and lung. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2005, no.2, pp. 23-28 (in Russ.).

4. Lemoine J.M. Endoscopische Befunde der wesentlichen bronchopulmonalen Krankheiten. Internist, 1971, Bd. 12, pp. 430-436.

5. Tahir A.H. Bronchoscopic in respiratory failure. JAMA, 1972, vol. 220, no. 5, pp. 727-733.

6. Sackner M.A. Bronchofiberscopy. Amer. Rev. Resp. Dis., 1975, vol. 111, pp. 62-88.

7. Oho K., Amemiya R. Practical Fiberoptic Bronchoscopy. Tokyo: Igaky-Shoin, 1984. 156 p.

8. Abdullaeva G.B., Kolosova K.Yu., Tsvetkova O.A. Difficulties in the diagnosis of pulmonary tuberculosis in internal medicine. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2005, vol. 13, no. 27, pp. 1908-1916 (in Russ.).

9. Sukhova E.V., Sukhov V.M. Analysis of the causes of late diagnosis of pulmonary tuberculosis. Pul’monologiya, 2005, no. 2, pp. 89-91 (in Russ.).

10. Trifonova A.Yu., Stakhanov V.A. Medico-social and psychological aspects of tuberculosis incidence in modern conditions. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal, 2005, no. 5, pp. 9-11 (in Russ.).

11. Dvoretskiy L.I., Nalitkina A.A., Borisov S.E. Diagnosis of pulmonary tuberculosis in a multidisciplinary hospital. Problemy tuberkuleza i bolezney legkikh, 2009, no. 3, pp. 9-15 (in Russ.).

12. Karachunskiy M.A. Differential diagnosis of pulmonary tuberculosis. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2005, no. 1, pp. 6-9 (in Russ.).

13. Abashev I.M., Kozlova A.I., Shcherbatkina K.N. Value of microbiological examination of sputum in identifying lower lobe pulmonary tuberculosis. Problemy tuberkuleza i legkikh, 2007, no. 5, pp. 14-17 (in Russ.).

14. Deykina O.N., Mishin V.Yu., Demikhova O.V. Differential diagnosis of pulmonary tuberculosis and community-acquired pneumonia. Problemy tuberkuleza i bolezney legkikh, 2009, no. 3, pp. 39-41 (in Russ.).

15. Sinopal’nikov A.I., Zaytsev A.A. What lies behind syndrome “protracted pneumonia”. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2010, no. 2, pp. 11-15 (in Russ.).

16. Samsonova M.V. Diagnostic capabilities of bronchoalveolar lavage. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2006, no. 4, pp.

8-12 (in Russ.).

17. Vlasenko A.V., Karpov P.P., Yakovlev V.N., Shabunin A.V. Nekotorye podkhody k resheniyu problemy nozokomial’noy

pnevmonii, razvivsheysya v rezul’tate provedeniya respiratornoy podderzhki [Some approaches to solving the problem of nosocomial pneumonia that developed as a result of respiratory support], 2008, available at: http: // www. yakovlev. far.ru/public.htm, accessed: 28.01.2014.

18. Torres A., El-Ebiary M. Invasive diagnostic technigues for pneumonia: protected specimen brush, bronchoalveolar lavage, and lung biopsy methods. Infect. Dis. Clin. North Amer., 1998, vol. 12, pp. 701-722.

19. Chung H.S., Lee J.H. Bronchoscopic assessment of the evolution of endobronchial tuberculosis. Chest, 2000, vol. 117, pp. 385-392.

20. McWilliams T., Wells A.U., Harrison A.C. Induced sputum and bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Thorax, 2002, vol. 57, pp. 1010-1014.

21. Soler N., Agustí C., Angrill J. et al. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 2007, vol. 62, pp. 29-35.

22. Chernousova L.N. Traditions and innovations in the diagnosis of tuberculosis in the Russian Federation. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2008, no. 1, pp. 10-12 (in Russ.).

23. Turusov A.A., Valiev R.Sh., Chesnokova R.V. Comparative study of microscopy Ziehl - Nielsen, routine fluorescence microscopy and fluorescence microscopy using consoles LUMINTM in diagnosing acidfast bacilli. Problemy tuberkuleza i bolezney legkikh, 2009, no. 4, pp. 41-45 (in Russ.).

24. Hanscheid T. The future looks bright: low-cost fluorescent microscopes for detection of Mycobacterium tuberculosis and Coccidiae. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 2008, vol. 102, no. 6, pp. 520-521.

25. Torrea G., Chakaya J., Mayabi M., Van Deun A. Evalution of the Fluoreslem STM and Fluorescence microscopy blinded rechecking trial, Nairobi, Kenya. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2008, vol. 12, no. 6, pp. 658-663.

26. Panteleev A.M. Respiratory tuberculosis in patients with HIV infection. VICh-infektsii i immunosupressii, 2010, vol. 2, no.1, pp. 16-22 (in Russ.).

27. Caymmi A.L.S., Silvera M.A.S., Montal G., Lemos A.C.M. The diagnostic role fiberoptic bronchoscopy in cases of suspected pulmonary tuberculosis. Originale article, 2003, available at: http // www.scielo.dr/pdf/ bpneu/v30n1/en_v30n1a0, accessed: 04.02.2014.

28. Jain P., Sandur S., Meli Y. et al. Role of flexible bronchoscopy in imunocompromised patients with lung infiltrates. Chest, 2004, vol. 125 (2), pp. 712-722.

29. Zhingel’ I.P. Bronchial tuberculosis – the problem of the pathogenesis and differential diagnosis. Lechashchiy vrach, 2000, no.

3 (in Russ.), available at: http: // www.lvrach.ru/2000/03/ 4525781, accessed: 05.05.2014.

30. Dolgina A.G., Okhtyarkina V.V. Features endobronchial disease in

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. patients with pulmonary tuberculosis in modern conditions. Yubileynyy vypusk sbornika nauchnykh rabot VI-go Kongressa pul’monologov i ftiziatrov Ural’skogo federal’nogo okruga “Sovremennye problemy meditsinskoy nauki i praktiki”, posvyashchennyy 70-letiyu MUZ GKB № 4 i 20-letiyu kafedry terapii, ftiziopul’monologii i profpatologii GOU DPO UGMADO. Chelyabinsk, 2006. Pp. 116-119 (in Russ.).

31. Sadovnikov A.A., Panchenko K.I. Pulmonary tuberculosis and cancer. Problemy tuberkuleza i bolezney legkikh, 2009, no. 3, pp. 3-9 (in Russ.).

77

32. Trefil’eva E.I., Trefil’ev I.E. Endoscopic diagnosis of pathology of the bronchial tree in patients with active tuberculosis. Materialy 14go Moskovskogo mezhdunarodnogo kongressa po endoskopicheskoy khirurgii. Moscow, 21-23 aprelya 2010 g. Pp. 368-370.

33. Pukhal’skaya N.S., Shal’min A.S., Khlystun A.F. et al. The frequency and nature of the bronchial tree mucosa pathology in adolescents with pulmonary tuberculosis. Patologiya (Ukraina), 2010, vol. 7, no. 1, pp. 91-95 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

78

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

оригинальные статьи УДК 616.72-002.772-07

М.И. АРЛЕЕВСКАЯ, Е.А. ТАХА, А.Г. ГАБДУЛХАКОВА, Ю.В. ФИЛИНА, А.П. ЦИБУЛЬКИН Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: взаимосвязь с инфекциями Арлеевская Марина Игоревна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ЦНИЛ, тел. (843) 236-50-53, e-mail: marleev@mail.ru Таха Елена Алексеевна — аспирант кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 236-50-53, e-mail: miwutka@yandex.ru Габдулхакова Аида Габдрахмановна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник ЦНИЛ, тел. (843) 236-50-53, e-mail: taktash@mail.ru Филина Юлия Викторовна — младший научный сотрудник ЦНИЛ, тел. (843) 236-50-53, e-mail: julia.v.filina@gmail.com Цибулькин Анатолий Павлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 236-50-53, e-mail: kldkgma@mail.ru В статье проанализированы результаты клинических исследований у женщин, больных ревматоидным артритом (РА), и их родственниц, предрасположенных к развитию заболевания. У лиц, предрасположенных к РА, выявлены высокие уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке, полученной в периоды отсутствия клинических и лабораторных признаков инфекций и воспаления. Возможно, это обусловлено стимуляцией продукции этих цитокинов во время частых и продолжительных эпизодов банальных инфекций и неадекватным подавлением их синтеза после стихания воспалительного процесса. Ключевые слова: ревматоидный артрит, провоспалительные цитокины, инфекции.

M.I. ARLEYEVSKAYA, Е.А. TAKHA, A.G. GABDULKHAKOVA, Yu.V. FILINA, A.P. TSIBULKIN Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

Proinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis — connection with the infections Arleyevskaya M.I. — Cand. Med. Sc., Senior Researcher of the Central Research Laboratory, tel. (843) 236-50-53, e-mail: marleev@mail.ru Takha E.A. — postgraduate student of the Department of Clinical Laboratory Diagnostic, tel. (843) 236-50-53, e-mail: miwutka@yandex.ru Gabdulkhakova A.G. — Cand. Biol. Sc., Senior Researcher of the Central Research Laboratory, tel. (843) 236-50-53, e-mail: taktash@mail.ru Filina Yu.V. — Junior Researcher of the Central Research Laboratory, tel. (843) 236-50-53, e-mail: julia.v.filina@gmail.com Tsibulkin A.P. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Clinical Laboratory Diagnostic, tel. (843) 236-50-53, e-mail: kldkgma@mail.ru The article analyzes the results of clinical and laboratory investigation in women with rheumatoid arthritis (RA) and their female relatives, predisposed to the disease. In the individuals predisposed to the RA, high levels of proinflammatory cytokines were revealed in the periods of the absence of clinical and laboratory signs of infection and inflammation That could be due to the provoking of the cytokine production during the frequent and prolonged episodes of trivial infectious and to the inadequate inhibition of their synthesis after the resolution of the inflammatory process.

Key words: rheumatoid arthritis, proinflammatory cytokines, infections.

Ревматоидный артрит (РА) — заболевание, существенно ухудшающее качество жизни, приводящее к быстрому развитию инвалидности и преждевременной смерти [1]. Проблема ранней диагностики заболевания чрезвычайно актуальна, поскольку современная терапия при ее своевременном назначе-

нии способна предотвратить тяжелые последствия заболевания. Провоспалительные цитокины играют важную роль в патогенезе РА, именно с возможностью манипулировать цитокиновой сетью связаны успехи современной терапии заболевания [2]. Важнейшим

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. стимулом для продукции провоспалительных цитокинов являются инфекции [3]. Материалы и методы Под наблюдением находилось 376 больных ревматоидным артритом (РА), 251 их родственница первой степени родства с отягощенным РА семейным анамнезом (Род) и 227 здоровых женщин с неотягощенной аутоиммунными заболеваниями наследственностью (ЗК), составивших контрольную группу. Критерии исключения во всех группах — известные факторы риска развития инфекций: курение, бытовой алкоголизм, сахарный диабет, сопутствующие хронические заболевания [4]. Дизайн исследования: все женщины на протяжении длительных сроков наблюдения один раз в 6-12 месяцев проходили клинико-лабораторное обследование, в процессе которого врач собирал информацию обо всех эпизодах острых инфекций и обострения хронических очагов инфекции (ОРВИ, Herpes simplex, заболевания ЛОР-органов, верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи) за прошедший период. В значительном количестве случаев (за исключением не связанных с временной утратой трудоспособности) изучалась информация из амбулаторных поликлинических карт. Во всех случаях хронических очаговых инфекций диагноз был подтвержден специалистом соответствующего профиля. Сыворотку для определения уровней цитокинов (во всех группах) получали в периоды отсутствия клинических признаков инфекций и лабораторных признаков воспалительного процесса (СОЭ, С-РБ). Уровни цитокинов в сыворотке крови исследовали методом иммуноферментного анализа при помощи наборов Вектор Бест, Россия (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкин 1 бета (ИЛ1 бета) и интерлейкин 6 (ИЛ-6)) и BioLegend, USA (интерферон гамма (ИФН-гамма)). Статистический анализ данных проводили с помощью непараметрических методов: U-критерия Манна — Уитни (при сравнении с результатами контрольной группы) и критерия Вилкоксона (при сравнении результатов в подгруппах лиц, страдающих и не страдающих инфекционным синдромом). Проверка гипотезы о нормальности распределения проводилась с помощью критерия Пирсона. Полученные результаты А. Характеристика продолжительности инфекций При сравнении медиан показателей продолжительности инфекций в течение одного года в группах больных РА и контрольной группе здоровых оказалось, что разница между ними была несущественной, а величины показателей составляли 28,8 и 20,3 дней/ год соответственно (рис. 1). Однако при разделении общей группы больных РА на подгруппы раннего РА (рРА) и позднего РА (пРА) получены противоположные результаты. Медиана показателей продолжительности инфекций в подгруппе рРА значительно возросла до 71,3 дней/год при достоверном снижении показателей пРА (до 12,0 дней/год). Следует отметить, что группа родственниц, обладающих потенциальной возможностью развития РА, еще без каких-либо клинических проявлений развития заболевания, имела величину медианы продолжительности инфекций, увеличенную по сравнению с контрольной группой здоровых, которая составила 71,3 дня/год, что практически было идентично результатам, полученным в группе рРА.

79

Рисунок 1. Суммарная продолжительность инфекционных эпизодов за год у здоровых лиц контрольной группы (3К), больных РА (ранний РА-рРА, поздний РА-пРА) и их родственниц (Род)

Показаны медиана и 0,05 и 0,95 перцентили; *p<0.05, при сравнении с группой контроля (U-критерий Манна — Уитни); ^p<0.05, при сравнении показателей динамики продолжительности инфекционных эпизодов в группе (критерий Вилкоксона) Специальное исследование, проведенное у 185 пациентов с рРА, взятых под наблюдение не позднее 6 месяцев от дебюта суставных жалоб и наблюдавшихся в дальнейшем в течение не менее 3 лет, еще раз подтвердило правильность усредненных показателей по сравниваемым подгруппам, поскольку по мере перехода заболевания от ранней фазы заболевания к поздней мы получили типичное снижение показателей продолжительности заболеваний в течение года с 68, 7 дней/год до 11,7 дней/ год соответственно, что практически не отличалось по усредненным показателям подгрупп полного состава (рис. 2). Рисунок 2. Динамика продолжительности инфекций у пациентов (n=185), взятых под наблюдение на ранней стадии РА и прослеженных до поздней стадии РА

Обозначения см. на рис. 1. Еще более показательными были результаты у 26 родственниц, у которых в процессе наблюдения развился РА. В этой подгруппе продолжительность инфекций возросла от 60,0 дней/год (при первом обследовании в качестве родственника) до 70,0

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

80

дней/год (при первом обследовании после дебюта суставных жалоб). При последнем обследовании у 11 из этих лиц (стаж РА 2,77 года) выявлено снижение показателя до 28,0 дней/год (рис. 3). Рисунок 3. Динамика продолжительности инфекций у родственниц (n=26), у которых в процессе наблюдения развился РА

Обозначения см. на рис. 1. Б. Уровни сывороточных цитокинов В подгруппе родственниц, страдающих частыми и продолжительными банальными инфекциями, уровень ИФН-гамма был в 1,7 раза выше такового в подгруппе родственниц без инфекционного синдрома (p=0,078), при этом концентрации этого цитокина превышали контрольные значения в обеих подгруппах (см. табл.). В группе родственниц регрессионный анализ не подтвердил зависимость концентрации ИФН-гамма от совместного влияния на него частоты и продолжительности инфекций. При этом парциальные коэффициенты корреляции имели прямую связь концентрации цитокина с продолжительностью инфекций, близкую к достоверной (beta=0,4; p=0,06). Уровни других провоспалительных цитокинов в группе родственниц были значительно повышены у лиц с инфекционным синдромом в сравнении с таковыми в отсутствие инфекций: ФНО-альфа — в 23 раза (разница достоверна), ИЛ-1 бета — в 2,7 раза, ИЛ-6 — в 7 раз. При этом достоверное повышение этих показателей по сравнению с контролем было обнаружено у родственниц с наличием и отсутствием инфекционного синдрома. Результаты регресси-

‘3 (79) июль 2014 г. онного анализа выявили слабую, но достоверную зависимость уровней ФНО-альфа от совместного влияния частоты и продолжительности инфекций (adjusted RІ=0,2), при этом парциальные коэффициенты корреляции свидетельствовали о прямой зависимости. Зависимость концентрации ИЛ-1 бета от совместного влияния частоты и продолжительности инфекций оказалась слабой и недостоверной (adjusted RІ=0,1; p<0,07), однако парциальный коэффициент корреляции с продолжительностью инфекций был значимым (beta=0,5; р<0,05). Интересно, что в группах больных РА на ранней и поздней стадиях заболевания, с одной стороны, и родственниц — с другой, выявленные закономерности в содержании провоспалительных цитокинов оказались противоположными. У больных с ранним РА повышение уровня ИФНгамма в подгруппе лиц, не страдающих инфекционным синдромом, было выраженным (в 2,8 раза) и достоверным в сравнении с показателями лиц, страдающих инфекциями. Результаты регрессионного анализа соответствовали результатам критерия Вилкоксона — при раннем РА уровни ИФНгамма достоверно зависели от совместного влияния частоты и продолжительности инфекций (adjusted RІ=0,8; p<0,05). При этом парциальная зависимость показателя от продолжительности инфекций была обратной и достоверной (beta= -0.7; р<0,05). У пациентов с ранней стадией РА закономерности содержания ФНО-альфа и ИЛ-6 были также противоположными в сравнении с группой родственниц. В отсутствие инфекционного синдрома уровни ФНОальфа были в 100 раз, а ИЛ-6 — в 3,2 раза выше, чем в подгруппе лиц с инфекциями (p<0,05). Однако согласно результатам регрессионного анализа и парциальным коэффициентам корреляции, совместное влияние частоты и продолжительности инфекций на показатели было более или менее выражено только для ИЛ-6 (adjusted RІ=0,26; p<0,05), причем парциальные зависимости концентрации ИЛ-6 от отдельных параметров инфекционного синдрома были незначимыми. Уровень ИЛ-1 бета в группе пациентов с ранним РА превышал контрольные значения только у лиц без инфекционного синдрома. Результаты регрессионного анализа также не выявили взаимосвязи инфекций и ИЛ-1 бета. У лиц с поздней стадией РА средняя концентрация ИФН-гамма в сыворотке была самой высокой по сравнению с показателями других групп. Причем и в этой группе пациентов с РА без инфекционного синдрома концентрация цитокина была в 1,5 раза

Таблица. Уровни сывороточных цитокинов (пг/мл) у больных ранним (рРА) и поздним (пРА) РА, их родственников (Род) и здоровых лиц контрольной группы (ЗК) Показатели

ЗК

ИФН гамма

Род

рРА

пРА

ИС+

ИС-

ИС+

ИС-

ИС+

ИС-

21,18

64,00*

38,00*

9,60^

89,23*

50,70

73,90*

ФНО альфа

0

70,50*^

3,05*

0,20^

20,00*

3,00*

16,0*

ИЛ-1 бета

0

10,07*

3,75*

0,00

1,10*

0,00^

2,30*

ИЛ-6

0

33,66*

4,77

4,70*^

15,00*

13,70*

28,20*

Показаны медиана; *p<0.05, при сравнении с группой контроля (U-критерий Манна — Уитни); ^p<0.05, при сравнении показателей динамики продолжительности инфекционных эпизодов в группе (критерий Вилкоксона)

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. выше, чем в подгруппе с инфекциями (разница недостоверна). Регрессионный анализ не выявил зависимости уровней ИФН-гамма от параметров инфекционного синдрома. Аналогичные закономерности выявлены для других провоспалительных цитокинов у больных с поздним РА. У лиц без инфекций уровни ФНО-альфа в 5,3 раза, ИЛ-6 — в 2 раза превышали показатели лиц этой группы, страдающих инфекционным синдромом, а также контрольные показатели. Повышение уровня ИЛ-1 бета у больных поздним РА без инфекций по сравнению с лицами этой группы, страдающими инфекционным синдромом, было достоверным, при этом уровни цитокина в обеих подгруппах превышали контрольные показатели. Тем не менее регрессионный анализ не выявил зависимости уровней ФНО-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-1 бета от параметров инфекционного синдрома. Среди лиц контрольной группы, в чьих сыворотках определяли уровни цитокинов, не оказалось лиц, страдающих частыми и продолжительными инфекциями. При регрессионном анализе зависимости уровней ИФН-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-1 бета и ИЛ-6 в сыворотках, полученных в отсутствие клинических признаков инфекций, от совместного влияния редких и непродолжительных инфекционных эпизодов не было. Обсуждение результатов Таким образом, показано, что родственники больных РА страдают частыми и продолжительными инфекциями. Инфекционный синдром нарастает в дебюте суставного заболевания и затем угасает в течение трех лет от начала суставного синдрома. Результаты, полученные в группе больных с поздним РА, противоречат некоторым ранее опубликованным данным [4, 5]. Полученные различия результатов могут быть связаны с тем, что оба этих популяционных исследования выполнены на больших когортах больных РА и пациентов с другими заболеваниями (контроль) с использованием медицинских баз данных. В обеих публикациях не представлено соотношение количества больных на ранних и поздних стадиях заболевания и когорта пациентов с РА включала в отличие от нашей лиц с известными факторами риска развития инфекций и различными сопутствующими заболеваниями. При обсуждении полученных результатов по уровню цитокинов в сыворотке исследуемых групп следует напомнить о том, что кровь бралась в период завершившихся клинико-лабораторных проявлений инфекций, и поэтому могли ожидать результатов, приближающихся к контрольной группе. Однако в случае частых и длительных инфекций (инфекционный синдром) провоспалительный цитокиновый след мог еще длительное время сопровождать пациента на фоне практически полного исчезновения клинических проявлений заболевания. Поэтому не удивительно, что в группе родственниц получены значительные различия в уровни сывороточных цитокинов в зависимости от выраженности инфекционного синдрома. Наиболее выраженные изменения в подгруппе с инфекционным синдромом были связаны с увеличением провоспалительных цитокинов, а именно ФНО-альфа, ИЛ-1 бета и ИЛ-6. Прямая связь провоспалительного цитокинового следа с инфекциями в группе родственниц подтверждалось наличием между ними прямой корреляционной связи. Снижение частоты и продолжительности инфекций, сопоставимое с контрольной группой, совпа-

81

дало со значительным снижением уровня провоспалительных цитокинов; остаточное увеличение хотя и отличалось от контрольных цифр, было малозначительным. Таким образом, в группе родственниц остаточные изменения уровней провоспалительных цитокинов напрямую были связаны с перенесенными инфекциями и отражали усредненные данные по выраженности инфекционного синдрома. Как отмечено выше, изменения уровней провоспалительных цитокинов в группах пациентов с РА значительно отмечались от таковых в группе родственниц. Так, несмотря на высокие значения продолжительности инфекций (по числу дней в году) в группе раннего РА; в подгруппе с наличием инфекционного синдрома явно отсутствовал провоспалительный, цитокиновый след, хотя показатель продолжительности инфекций даже несколько превышал таковой в группе родственниц. Наибольшие изменения, выражающиеся в увеличении показателей, были обнаружены со стороны ИФН-гамма, ФНО-альфа и ИЛ-6 в подгруппе без признаков инфекционного синдрома. Отсутствие прямых корреляций между увеличением уровня цитокинов и продолжительностью инфекций, а иногда обнаружение, наоборот, отрицательной зависимости, свидетельствовали об иной их природе. Среди факторов, способных вызвать увеличение основной группы провоспалительных цитокинов оставалось только само основное заболевание — рРА. Высокая вероятность последнего предположения поддерживается схожестью изменений уровня цитокинов с таковым, описываемым в литературе у больных РА. Более того, в подгруппе больных поздним РА, в которой инфекционный синдром был незначим, также наибольшие изменения показателей провоспалительных цитокинов не были связаны с продолжительностью инфекций, типично соответствовали таковым в подгруппе с ранним РА, т.е. отражали не инфекционное начало, а само заболевание — РА. Гораздо труднее осмыслить отсутствие изменений уровня исследуемых цитокинов при наличии двух факторов влияния: инфекционного следа и основного заболевания одновременно в группе больных с ранними формами РА. Наличие двух различных факторов влияния не суммировалось, а сопровождалось подавлением ответа на основное заболевание со стороны инфекций. С этим необходимо согласиться, поскольку в случае позднего РА, характеризующегося низким уровнем инфекционных воздействий, подгруппа с ИС+ уже уходила из-под супрессирующего влияния; в ней мы видели изменения, приближающиеся к стандартному увеличению ИФН-гамма, ИЛ-6 и частично ФНО-альфа, типичному для больных РА. Настоящее исследование не может дать ответа о природе супрессирующего влияния инфекционного следа на цитокиновые изменения у больных РА. Они могут быть связаны как с более выраженной активацией противовоспалительных цитокиновых регуляторов или появлением в подобной комбинации клеток-регуляторов с функцией временного подавления активности провоспалительных цитокинов. Настоящая работа не может выбрать правильный ответ, необходимы добавочные прицельные исследования. Заключение Таким образом, повышенная склонность к инфекционным заболеваниям является одним из воз-

Современные вопросы диагностики

82

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

можных факторов, способствующих реализации потенциальных возможностей развития ранних форм РА у ближайших родственниц в семье больных РА. Вполне вероятно, что патогенетическим фактором было длительное сохранение провоспалительного влияния сывороточных цитокинов. Склонность к

инфекциям, сохраняясь у больных с реализованной потенцией в ранний РА, хотя взаимодействие влияний на характер цитокинового ответа было более сложным и во многом уже не зависело от инфекционного следа, была связана с патогенетическим влиянием основного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Pollard L., Choy E.H., Scott D.L. The consequences of rheumatoid arthritis: quality of life measures in the individual patient // Clin Exp Rheumatol. — 2005. — Vol. 23. — P. 43-52.

2. Izomaki P., Punnonen J. Pro- and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis // Ann Med. — 1997. — Vol. 29 (6). — P. 499-507.

3. Wine T.M., Alper C.M. Cytokine responses in the common cold and otitis media // Curr Allergy Asthma Rep. — 2012. — Vol. 12 (6). — P. 574-81.

4. Doran M.F., Crowson C.S., Pond G.R. et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls // Arthr Rheum. — 2002. — Vol. 46. — P. 2287-93.

5. Smitten A.L., Choi H.K., Hochberg M.C. et al. The Risk of Hospitalized Infection in Patients with Rheumatoid Arthritis // J. Rheumatol. — 2008. — Vol. 35. — P. 387-93.

6. Arleevskaya M.I., Gabdoulkhakova A.G., Filina J.V. et al.

Mononuclear Phagocytes in Rheumatoid Arthritis Patients and their Relatives — Family Similarity // The Open Rheumatology Journal. — 2011. — Vol. 5. — P. 36-44.

REFERENCES 1. Pollard L., Choy E.H., Scott D.L. The consequences of rheumatoid arthritis: quality of life measures in the individual patient. Clin Exp Rheumatol., 2005, vol. 23, pp. 43-52.

2. Izomaki P., Punnonen J. Pro- and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. Ann Med., 1997, vol. 29 (6), pp. 499-507.

3. Wine T.M., Alper C.M. Cytokine responses in the common cold and otitis media. Curr Allergy Asthma Rep., 2012, vol. 12 (6), pp. 574-81.

4. Doran M.F., Crowson C.S., Pond G.R. et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls. Arthr Rheum., 2002, vol. 46, pp. 2287-93.

5. Smitten A.L., Choi H.K., Hochberg M.C. et al. The Risk of Hospitalized Infection in Patients with Rheumatoid Arthritis. J. Rheumatol., 2008, vol. 35, pp. 387-93.

6. Arleevskaya M.I., Gabdoulkhakova A.G., Filina J.V. et al. Mononuclear Phagocytes in Rheumatoid Arthritis Patients and their Relatives — Family Similarity. The Open Rheumatology Journal, 2011, vol. 5, pp. 36-44.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Итальянские специалисты разработали и успешно испытали первое в своем роде миниатюрное устройство для почечного диализа, предназначенное специально для новорожденных и детей раннего возраста Предложенная технология способна в корне изменить подходы к терапии острой почечной и полиорганной недостаточности в педиатрии, полагают авторы разработки. Описание метода опубликовано в журнале The Lancet. Устройство для непрерывной заместительной почечной терапии (CRRT), названное создателями во главе с профессором Клаудио Ронко (Claudio Ronco) из больницы Сан-Бортоло (Виченца, Италия) CARPEDIEM (Cardio-Renal Pediatric Dialysis Emergency Machine), призвано преодолеть существующие проблемы с почечным диализом для детей, так как вся используемая в клинической практике аппаратура предназначена для взрослых пациентов и требует специальной адаптации в случае ее использования в педиатрии. Как отметил Ронко, подобная модификация негативно влияет на точность и эффективность аппаратов при их применении для детей, чей вес меньше 15 килограммов, что может повлечь за собой ряд осложнений. В первую очередь это касается возможных ошибок в объемах вводимой и выводимой из организма жидкости при ультрафильтрации — «взрослое» оборудование имеет тенденцию забирать либо слишком много жидкости из детского организма, что ведет к обезвоживанию и падению артериального давления, либо, наоборот, слишком мало жидкости, что ведет к повышению давления и отекам.

CARPEDIEM, создание которого от идеи до появления прототипа и получения лицензии заняло пять лет, в отличие от остальных аппаратов CRRT предназначен специально для детей весом от 2 до 10 килограммов. В августе 2013 года, через несколько недель после получения европейской лицензии на аппарат, первым пациентом, спасенным с помощью CARPEDIEM, стала трехдневная новорожденная девочка весом 2,9 килограмма, у которой наблюдалась тяжелая полиорганная недостаточность вследствие сложных родов. После 20 дней терапии, несмотря на изначальный негативный прогноз выживаемости, функции всех органов младенца восстановились настолько, что он был отключен от CARPEDIEM. Через 50 дней после рождения ребенок был выписан из больницы с почечной недостаточностью средней степени, не требующей CRRT. С тех пор еще 10 детей в разных странах Европы были вылечены с помощью CARPEDIEM. Источник: Medportal.ru

Современные вопросы диагностики

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

83

УДК 616.831-005.1-07

А.В. ВАСИЛЬЕВА1,2, Ю.Э. ТЕРЕГУЛОВ1,2,3, М.М. МАНГУШЕВА1,2, Х.И. МАМЕДОВ1, А.В. ПОСТНИКОВ1, А.Ю. ТЕРЕГУЛОВ1,2 1 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138 2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 3 Казанская государственная медицинская академия, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Биофизические характеристики микроэмболов у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения Васильева Анна Владимировна — ассистент кафедры госпитальной терапии, врач функциональной диагностики, тел. +7-927-249-16-36, e-mail: ann1443@yandex.ru1,2 Терегулов Юрий Эмильеви — кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой функциональной диагностики КГМА, доцент кафедры госпитальной терапии КГМУ, заведующий отделением функциональной диагностики РКБ МЗ РТ, тел. +7-917-264-70-04, e-mail: tereg2@mail.ru1,2,3 Мангушева Марзия Мухаметовна — доцент кафедры госпитальной терапии, тел. +7-917-297-56-06, e-mail: ann1443@yandex.ru1,2 Мамедов Халид Ибад оглы — заведующий неврологическим отделением для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, тел. (843) 237-35-64, e-mail: mamedov1961@yandex.ru1 Постников Александр Викторович — врач отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения, Тел. +7-960-048-11-98, e-mail: sasha-postnicov@inbox.ru1 Терегулов Андрей Юрьевич — ассистент кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии КГМУ, врач рентгеноэндоваскулярных методов диагностики и лечения отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения РКБ МЗ РТ, тел. +7-917-269-58-40, e-mail: tereg@yandex.ru1,2 С целью изучения физических характеристик микроэмболов у пациентов с различным генезом эмболии и оценки эффективности антикоагулянтной и дезагрегантной терапии проведено обследование 39 пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения в возрасте от 24 до 82 лет — 16 (41%) женщин и 23 (59%) мужчин. Всем пациентам проводилось КТ- или МРТ-исследование, ультразвуковое исследование экстракраниальных артерий, транскраниальная допплерография, трансторакальная и трансэзофагеальная эхокардиоскопия, ультразвуковое мониторирование кровотока с микроэмболодетекцией. Выделены 2 типа эмболических сигналов: «плотные» микроэмболы характеризовались высокой мощностью (больше 10 дБ) и сопровождались щелчком. При проведении повторного исследования на фоне антикоагулянтной и дезагрегантной терапии количество плотных эмболов у пациента существенно не менялось. Для «мягких» микроэмболов характерна мощность меньше 10 дБ, они не сопровождаются звуком. Проведение антикоагулянтной и дезагрегантной терапии приводило в динамике к существенному снижению количества микроэмболов (вплоть до их исчезновения). Ключевые слова: острое нарушение мозгового кровообращения, микроэмболодетекция.

A.V. VASILYEVA1,2, Yu.E. TEREGULOV1,2,3, M.M. MANGUSHEVA1,2, H.I. MAMEDOV1, A.V. POSTNIKOV1, A.Yu. TEREGULOV1,2 1 Republican Clinical Hospital of Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt St., Kazan, Russian Federation 420064 2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012 3 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

Biophysical characteristics of microemboli in patients with acute cerebrovascular accident Современные вопросы диагностики

84

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Vasilyeva A.V. — assistant of the Department of Hospital Therapy, physician of functional diagnostics, tel. +7-927-249-16-36, e-mail: ann1443@yandex.ru1,2 Teregulov Yu.E. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Functional Diagnostics of KSMA, Assistant Professor of the Department of Hospital Therapy of KSMU, Head of the Department of Functional Diagnostics of RCH of MH of RT, tel. +7-917-264-70-04, e-mail: tereg2@mail.ru1,2,3 Mangusheva M.M. — assistant professor at the Department of Hospital Therapy, tel. +7-917-297-56-06, e-mail: ann1443@yandex.ru1,2 Mamedov H.I. — Head of the Neurological Department for patients with acute cerebrovascular accident, tel. (843) 237-35-64, e-mail: mamedov1961@yandex.ru1 Postnikov A.V. — physician of the Department of X-ray surgery diagnostic and treatment methods, tel. +7-960-048-11-98, e-mail: sasha-postnicov@inbox.ru1 Teregulov A.Yu. — Assistant Professor of Oncology, Radiation Diagnostics and Radiotherapy Department of KSMU, doctor for roentgenendovascular methods of diagnostics and treatment of RCH MH of RT, tel. +7-917-269-58-40, e-mail: tereg@yandex.ru1,2

In order to study physical characteristics of microemboli in patients with various embolia genesis and to evaluate the efficiency of anticoagulant and disaggregation therapy was carried out an assessment of 39 patients with acute cerebrovascular accident aged between 24 and 82 years — 16 (41%) of women and 23 (59%) of men. All patients underwent CT or MRI study, ultrasound investigation of extracranial arteries, transcranial dopplerography, transthoracic and transesophageal echocardioscopy, ultrasound monitoring of blood flow with microemboli detection. Two types of embolic signals were found: «solid» microemboli were of high power signal (more than 10 dB) and were accompanied by a click. After the repeated study was conducted against the background of anticoagulant and disaggregation therapy, the number of solid emboli in patient has not been changed essentially. For «soft» microemboli power of less than 10 dB is characteristic, they are not accompanied by sound. Anticoagulant and antiplatelet therapy resulted in a significant reduction of the amount of microemboli (to the point of extinction).

Key words: acute cerebrovascular accident, microemboli detection.

Сосудистые заболевания головного мозга являются актуальной медицинской и социальной проблемой в мире, решению которой уделяется в настоящее время пристальное внимание. По данным Национальной ассоциации борьбы с инсультом, в России ежегодно мозговой инсульт поражает до 500 тысяч человек. Показатели смертности за последние 15 лет выросли на 18% и достигают сегодня до 280 человек на 100 тыс. населения [1]. В настоящее время ангионеврология достигла значительного прогресса в изучении различных форм острых и хронических нарушений мозгового кровообращения благодаря широкому использованию методов ангиодиагностики и нейровизуализации. Выделяют следующие патогенетические подтипы инсульта [2]: • Атеротромботический (церебральная макроангиопатия).

• Кардиоэмболический.

• Лакунарный (церебральная микроангиопатия).

• Инсульт другой определенной этиологии.

• Инсульт неопределенной этиологии. Кардиогенная и артерио-артериальная эмболия являются наиболее частой причиной развития ишемических инсультов. По данным А.Н. Кузнецова (2002), кардиогенная эмболия в качестве причины ишемии головного мозга выступает в 40% случаев, а артериоло-артериальная эмболия из магистральных артерий головы — в 8% [3]. Изучение ишемии мозга, вызванной эмболами, началось более 150 лет назад. Первооткрывателем эмболии можно считать немецкого ученого Rudolf Virhov, который в 1847 г. предположил, что тромбы не обязательно образуются в том месте, где их обнаружили при вскрытии, а могут быть принесены из периферических вен в легочные артерии, а также из левого предсердия и клапанов сердца в периферические артерии. В 1854 г. им были введены в научную литературу термины «эмбол» и «эмболия».

В издании «Практическая медицина» 1892 г. сэр Ульям Ослер писал: «Эмболы чаще всего заносятся в каротидное русло, реже в позвоночные артерии. В большинстве случаев они образуются в левом желудочке сердца (например, тромботические наложения и вегетации при инфекционном эндокардите), реже они отрываются от тромба, образующегося в ушке левого предсердия. Источником эмболии артерий, отходящих от вилизиевого круга, могут быть также тромбы, образующиеся при аневризме левого желудочка, на атероматозной бляшке аорты и в легочных венах». В настоящее время доказанными кардиогенными факторами эмболии являются: 1. Мерцательная аритмия.

2. Искусственный клапан сердца.

3. Ревматическое поражение клапанов.

4. Недавний (до 1 месяца) инфаркт миокарда.

5. Внутрисердечный тромб.

6. Внутрисердечное образование (миксома). К возможным кардиогенным факторам риска эмболии относят: 1. Синдром слабости синусового узла.

2. Открытое овальное окно.

3. Атеросклеротические отложения в грудной аорте.

4. Инфаркт миокарда давностью 2-6 месяцев.

5. Гипо- и акинез левого желудочка.

6. Кальцификация митрального или аортального клапана. Эмболический материал при кардиогенной эмболии неоднороден. У пациентов с искусственными клапанами сердца он может состоять из красных тромбов (фибрин-зависимых, богатых эритроцитами), белых тромбов (агрегаций тромбоцитов) и пузырьков газа, образующихся вследствие кавитации за счет работы искусственного клапана с выходом газа из крови [4]. При мерцательной аритмии вследствие застоя крови в левом предсердии запускается механизм тромбообразования с формированием красных тром-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. бов. Эти тромбы обычно имеют большой размер и потенциально являются наиболее опасными [5]. При инфекционном эндокардите эмболы представляют собой фрагменты рыхлых клапанных вегетаций. При этом они могут быть септическими, ведущими к развитию абсцесса мозга и менингоэнцефалита, и асептическими. Как правило, микроэмболические сигналы возникают в начальный период заболевания, когда вегетации могут легко фрагментироваться. Эти эмболы небольшого размера и часто не проявляются клинически [6]. Артерио-артериальная эмболия представляет собой самостоятельный этиопатологический фактор в развитии ишемии головного мозга при стенозирующей стадии атеросклеротического поражения экстракраниальных сосудов, не зависящий от степени сужения просвета. Потенциально эмбологенными считаются бляшки гипоэхогенные, гетерогенные и осложненные (с изъязвленной поверхностью, тромбозом на бляшке, надрывами ее покрышки). Эмболы при атеросклеротических поражениях магистральных артерий головы представляют собой фрагменты атеросклеротических бляшек при ее изъязвлении и белые тромбы [7]. Как известно, у 30% пациентов с ревматическим эндокардитом с мерцательной аритмией развивается ишемический инсульт. При инфекционном эндокардите у 20% больных возникает эмболия сосудов головного мозга. Риск развития эмболии у пациентов с искусственными клапанами составляет 2% в год. Также около 2% инфарктов миокарда в первые недели осложняются развитием ишемического инсульта. Мерцательная аритмия неревматической природы повышает развитие инсульта почти в 6 раз. Риск инсульта у этих пациентов достигает 5% в год [8]. После введения в практическую медицину транскраниальной доплерографии достаточно быстро был открыт и изучен феномен микроэмболических сигналов. Допплерография является единственным методом, позволяющим регистрировать клинически несимптомные микроэмболы. Использование доп­плеровской детекции микроэмболических сигналов дает возможность определить эмболическую природу церебральной ишемии, оценить локализацию источника эмболии, оценить риск развития церебральных ишемических нарушений при потенциальных кардиальных и артериальных источниках ишемии, определить эмбологическую нагрузку при операциях на сердце и сосудах, оценить эффективность антитромботической терапии [3]. Процедура мониторинга заключается в длительной записи допплерограммы интракраниальных артерий, чаще всего средней мозговой артерии (СМА). Наиболее сложной проблемой является разграничение микроэмболических сигналов от артефактов, которые могут возникать от движений пациента. В 1995 году Consensus Committee of the International Cerebral Hemodinamic Symposium создал стандартные диагностические критерии эмболических сигналов [9]: • высокая мощность сигнала (более чем на 3 дБ превышающая мощность основного фона); • короткая продолжительность (меньше 300 мс); • сонаправленность с основным допплеровским спектром; • нерегулярность.

85

Возможность регистрации сигналов от эмболов обусловлено разницей акустического сопротивления крови и эмбола, что ведет к увеличению отражения ультразвуковых волн от поверхности эмбола. Интенсивность сигнала от эмбола зависит от его размеров и состава. Известно, что наибольший акустический импеданс у пузырьков газа. Частицы атеросклеротических бляшек, также имеют более мощный сигнал, по сравнению с агрегатами тромбоцитов [10]. Начиная с 2010 года на базе отделения для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения РКБ МЗ РТ проводится обследование пациентов с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения, в том числе мониторирование мозгового кровотока с микроэмболодетекцией. В результате практической деятельности возникли вопросы о неоднородности выявляемых эмболов по их физическим характеристикам, а также проблема оценки эффективности вторичной профилактики мозгового инсульта. По данным литературы проведено несколько исследований, посвященных изучению биофизических свойств микроэмболов. Так, Е.В. Шлык и В.Г. Лелюк на базе НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова МЗ РФ изучали микроэмболические сигналы артерио-артериального происхождения у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта. При этом мощность микроэмболических сигналов составила 15,99±5,73 дБ [11]. Однако биофизические свойства микроэмболов при кардиогенных источниках эмболии не были изучены. В связи с этим целью данного исследования стало изучение физических характеристик микроэмболов у пациентов с различным генезом эмболии и оценка эффективности антикоагулянтной и дезагрегантной терапии в качестве вторичной профилактики. Материалы и методы исследования Обследованы 39 пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения в возрасте от 24 до 82 лет, средний возраст — 62,9±2,9 (M±σ): из них 16 (41%) женщин и 23 (59%) мужчины. Оценка неврологического состояния проводилась по шкале NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale). Разброс баллов по этой шкале составил от 2 до 15. У 9 (23%) пациентов диагностирован ишемический инсульт в вертебробазилярном бассейне, у 19 (49%) — ишемический инсульт в каротидном бассейне, у 8 (20,3%) — транзиторная ишемическая атака в каротидном бассейне, у 3 (7,7%) — транзиторная ишемическая атака в вертебробазилярном бассейне. Всем пациентам при поступлении проводилось КТ- или МРТ-исследование, дуплексное сканирование экстра и интракраниальных артерий, трансторакальная эхокардиоскопия на ультразвуковом сканере Philips HD15, трансэзофагеальная эхокардиоскопия на ультразвуковом сканере Philips IE33, ультразвуковое мониторирование кровотока с микроэмболодетекцией в динамике на аппарате Sonara Tek фирмы Nicolet, лабораторное исследование периферической крови с определением уровня МНО, электрокардиография, холтеровское мониторирование ЭКГ.

Современные вопросы диагностики

86

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Результаты исследования На основании использования вышеперечисленных методов обследования были выделены три группы пациентов.

1. Пациенты с нарушениями ритма в виде мерцательной аритмии — 14 (36%), в том числе пароксизмальная форма у 6 (15,4%).

2. Пациенты с потенциальными источниками артериоло-артериальной эмболии (осложненные атеросклеротические бляшки, надрывы комплекса интима-медиа в экстракраниальных сегментах) — 12 (30,7%), в том числе с бляшками, осложненными тромбозом, — 3 (7,7%).

3. Пациенты с потенциальными источниками кардиогенной эмболии (пороками сердца, бактериальным эндокардитом) — 13 (33,3%), в том числе с протезами клапанов — 11 (28,2%). Микроэмболические сигналы, зарегистрированные при проведении одноканального мониторирования кровотока по СМА в течение 1 часа, отличались по своим характеристикам. Было выделено 2 типа эмболических сигналов: • «Плотные» микроэмболы характеризовались высокой мощностью (больше 10 дБ) и сопровождались щелчком. При проведении повторного исследования на фоне антикоагулянтной и дезагрегантной терапии количество плотных эмболов у пациента существенно не менялось.

• «Мягкие» микроэмболы. Для них характерна мощность меньше 10 дБ, они не сопровождаются звуком. Проведение антикоагулянтной и дезагрегантной терапии приводило в динамике к существенному снижению количества микроэмболов (вплоть до их исчезновения). В первой группе у пациентов с мерцательной аритмией регистрировалось от 2 до 67 микроэмболов в течение 1 часа. Все исследования, в том числе и при пароксизмальной форме мерцательной аритмии, проводились на фоне тахисистолической формы мерцательной аритмии. При этом «плотных» микроэмболов зарегистрировано не было. На фоне проводимой антикоагулянтной терапии (варфарин, продакса) в динамике у большинства больных отмечено значительное снижение количества микроэмболов, у двух пациентов микроэмболы не регистрировались. У всех пациентов из этой группы при проведении трансэзофагальной эхокардиоскопии сформированных тромбов выявлено не было, регистрировался феномен спонтанного контрастирования разной степени выраженности. При дуплексном сканировании экстракраниальных сегментов у 11 пациентов были обнаружены атеросклеротические бляшки, преимущественно гиперэхогенные с ровными четкими контурами, суживающие просвет на 25-50% по диаметру (по ESCT — The European Carotid Surgery Trial, 1991). В группе пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками регистрировались «плотные» микроэмболы от 0 до 28, и мягкие от 0 до 25 в течение часового мониторинга кровотока по гомолатеральной СМА. При назначении дезагрегантной терапии количество «плотных» микроэмболов не изменялось, а количество «мягких» микроэмболов уменьшалось. Операция каротидной эндартерэктомии была проведена 4 пациентам, стентирование ВСА — одному больному. При повторном мониторинге кровотока «плотных» и «мягких» микроэмболов у этих пациентов зарегистрировано не было.

‘3 (79) июль 2014 г. Оценка состояния экстракраниальных сегментов проводилась на основании данных дуплексного сканирования сосудов. Процент редукции просвета по площади и по диаметру рассчитывался по критериям ESCT. У одного пациента (2,6%) выявлен надрыв комплекса интима-медиа с флотацией свободного сегмента. У 11 пациентов — атеросклеротические бляшки с разной степенью редукции просвета: • стенозы до 50% — 1 пациент (неоднородная гипоэхогенная бляшка) — 2,6%; • стенозы 50-69% — 2 пациента (неоднородная гипоэхогенная бляшка) — 5,2%; • стенозы 70-95% — 8 пациентов, у 1 (2,6%) из них бляшка неоднородная гиперэхогенная с надрывом покрышки, у 3 (7,7%) — бляшки, осложненные флотирующими тромбами, у 4 — неоднородные гипо- и анэхогенные бляшки. В группе пациентов с пороками сердца регистрировались плотные (от 0 до 21) и мягкие (от 0 до 99) микроэмболы. Назначение дезагрегантов и антикоагулянтов у данной группы пациентов не влияло на число плотных микроэмболов и вело к снижению количества мягких. В данной группе при проведении трансторакальной эхокардиоскопии у 8 пациентов (20,5%) — протезированный митральный клапан, у 2 пациентов (5,1%) — протезы аортального и митрального клапанов, у 1 пациента (2,6%) — механический протез аортального клапана и мягкие вегетации на клапанах (бак. эндокардит) — у 2 пациентов (5,1%). На основании полученных данных по своим биофизическим характеристикам можно выделить две группы микроэмболов: «плотные» и «мягкие». При этом «плотные» эмболы представляют собой пузырьки воздуха, образующиеся вследствие кавитации у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, обрывки вегетаций при бакэндокардите и частицы разрушенных атеросклеротических бляшек. Назначение антикоагулянтной и дезагрегантной терапии не оказывает влияния на количество этих микроэмболов. «Мягкие» микроэмболы — это сигналы от красных и белых тромбов, образующихся у пациентов при мерцательной аритмии, при наличии протезированных клапанов, осложненных атеросклеротических бляшках. Назначение антикоагулянтной и дезагрегантной терапии существенно снижало частоту микроэмболий данного типа. Таким образом, проведение транскраниального допплеровского мониторирования с микроэмболодетекцией позволяет не только диагностировать феномен микроэмболии, определиться с выбором метода лечения (в том числе и хирургического), но и оценить эффективность проводимой терапии. Выводы 1. У больных с острым нарушением мозгового кровообращения при проведении ультразвукового мониторирования кровотока с микроэмболодетекцией можно выявить «плотные» и «мягкие» микроэмболы.

2. Антикоагулянтная и дезагрегантная терапия существенно снижала частоту «мягких» микроэмбол и не влияла на «плотные» микроэмболы.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

87

ЛИТЕРАТУРА 1. Голдштейн Л.Б. Достижение в области профилактики и оказания медицинской помощи в 2010-2011г. / Л.Б. Голдштейн, П.М. Рот­ велл // Stroke. — № 2. — С. 5-8.

2. Adams H.P. Classification of subtype of acute stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial / H.P. Adams, B.H. Bendixen, L.J. Kappelle // Stroke. — 1993. — Vol. 24. — Р. 35-41.

3. Кузнецов А.Н. Кардиогенная и артерио-артериальная церебральная эмболия, этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — СПб: ВМА, 2001. — 32 с.

4. Georgiadis D. Intracranial microembolic signals in patients with artificial heart valves: Drowning in numbers. / D. Georgiadis, A. Lindner, S. Zeirz // Eur.J.Med.Res. — 1998. — Vol. 3. — Р. 99-102.

5. Климов И.А. Неврологические осложнения инфекционного эндокардита: особенности течения и диагностики: автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб, 2001. — 25 с.

6. Warlow C.P. Stroke practical guide to management / C.P. Warlow, M.S. Dennis, J. van Gijn, A. Hankey // Oxford, 1996. — Vol. 6. — Р. 183-190.

7. Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodinamic Symposium. Baic identification criteria of Doppler microembolic signal // Stroke. — 1995. — Vol. 26. — P. 1123.

8. Markus H.S. Differentiation between different pathological cerebral embolic materials using transcranial Doppler in an in vitro model / H.S. Markus, M.M. Brown // Stroke. — 1993. — Vol. 24. — P. 1-5.

9. Шлык Е.В. Микроэмболия в церебральные артерии в острейшем периоде ишемического инсульта: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Москва, НИИ цереброваскулярной патологии, 2012.

REFERENCES 1. Goldshteyn L.B., Rotvell P.M. Achievement in the field of prevention and health care in 2010, 2011. Stroke, no. 2, pp. 5-8 (in Russ.).

2. Adams H.P., Bendixen B.H., Kappelle L.J. Classification of subtype of acute stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial.

Stroke, 1993, vol. 24, pp. 35-41.

3. Kuznetsov A.N. Kardiogennaya i arterio-arterial’naya tserebral’naya emboliya, etiologiya, patogenez, klinika, diagnostika, lechenie i profilaktika: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Cardiogenic and arterio-arterial cerebral embolism, etiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, treatment and prevention.

Synopsis of Diss. Doctor of Med. sci]. Saint Petersburg: VMA, 2001.

32 p.

4. Georgiadis D., Lindner A., Zeirz S. Intracranial microembolic signals in patients with artificial heart valves: Drowning in numbers.

Eur.J.Med.Res., 1998, vol. 3, pp. 99-102.

5. Klimov I.A. Nevrologicheskie oslozhneniya infektsionnogo endokardita: osobennosti techeniya i diagnostiki: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Neurological complications of infective endocarditis: the course and diagnosis. Synopsis of Diss. PhD of Med. sci]. Saint Petersburg, 2001. 25 p.

6. Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijn J., Hankey A. Stroke practical guide to management. Oxford, 1996, vol. 6, pp. 183-190.

7. Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodinamic Symposium. Baic identification criteria of Doppler microembolic signal. Stroke, 1995, vol. 26, pp. 1123.

8. Markus H.S., Brown M.M. Differentiation between different pathological cerebral embolic materials using transcranial Doppler in an in vitro model. Stroke, 1993, vol. 24, pp. 1-5.

9. Shlyk E.V. Mikroemboliya v tserebral’nye arterii v ostreyshem periode ishemicheskogo insul’ta: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Microemboli in the cerebral arteries in acute ischemic stroke.

Synopsis of Diss. PhD of Med. sci]. Moscow, NII tserebrovaskulyarnoy patologii, 2012.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Специалисты из Оксфордского университета разработали компьютерную программу, позволяющую диагностировать редкие генетические заболевания по семейным фотографиям Считается, что такие заболевания затрагивают около шести процентов населения планеты. Для выявления наиболее распространенных из них, например, синдрома Дауна, существуют генетические тесты, однако клиническая диагностика большинства более редко встречающихся синдромов затруднена из-за отсутствия данных о связанных с ними генетических вариациях. Программное обеспечение, разработанное Кристофером Неллекером (Christoffer Nellåker), Эндрю Циссерманом (Andrew Zisserman) и их коллегами, призвано помочь семейным врачам и педиатрам общей практики поставить предварительный диагноз на основании фотографий родственников ребенка. Программа автоматически анализирует изображение, выделяя 36 ключевых позиций, таких как форма бровей, глаз, губ, носа, их взаимное расположение и другие, учитывая при этом множество различных параметров — освещение, качество изображения, позу, выражение лица и так далее. В результате производится описание структуры лица, которое затем сравнивается по определенным параметрам с фотографиями пациентов с генетическими заболеваниями из загруженной в компьютер базы данных. Программа не ставит точного диагноза, а рассчитывает вероятность наличия того или иного заболевания для каждого случая. При этом происходит автоматическая группировка изображений людей по фенотипическим признакам с предположительно одним и тем же заболеванием, даже если оно пока не диагностировано, что дает возможность выявления новых генетических болезней. Для испытания системы Неллекер и его коллеги загрузили в базу данных 1363 известных изображения людей с 8 генетическими заболеваниями, включая синдром Дауна, синдром Ангельмана, сидром хрупкой X-хромосомы и прогерию. Точность результатов при этом, отмечают авторы, напрямую зависит от количества фотографий в базе. Так, каждое из восьми заболеваний было представлено в базе 100-283 изображениями, точность расчета вероятности при этом составила в среднем 93 процента. Сейчас авторы довели число фотографий в базе уже до 2754, что позволяет программе распознать 90 заболеваний. Источник: medportal.ru

Современные вопросы диагностики

88

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.24-002-07

Р.Ф. ХАМИТОВ1, А.А. МАЛОВА2, И.В. ГРИГОРЬЕВА3 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Управление здравоохранения г. Казани МЗ РТ, 420015, г. Казань, ул. Горького, д. 14 3 Городская клиническая больница № 12, 420036, Казань, ул. Лечебная, д. 7

Внебольничные пневмонии: лабораторноинструментальные предикторы летальных исходов Хамитов Рустэм Фидагиевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2, тел. +7-917-272-96-72, e-mail: rhamitov@mail.ru1 Малова Альбина Азатовна — кандидат медицинских наук, заместитель начальника Управления здравоохранения г. Казани, тел. +7-917-296-27-94, e-mail: amalova@inbox.ru2 Григорьева Инна Васильевна — заведующая терапевтическим отделением 12-й городской клинической больницы г. Казани, тел. +7-927-246-41-11, e-mail: innes-05@mail.ru3 В статье обсуждаются результаты ретроспективного анализа историй болезни пациентов с летальными исходами от внебольничных пневмоний, госпитализированных в стационары г. Казани в течение года. Проведен анализ выполненных лабораторно-инструментальных исследований. Выделены маркеры, изменения которых были значимыми. Таким образом, может быть рационально минимизирован диагностический комплекс у пациентов с тяжелыми пневмониями, что позволит наряду со своевременной коррекцией лечебных подходов оптимизировать общую стоимость лечения. Ключевые слова: внебольничные пневмонии, предикторы, лабораторно-инструментальная диагностика, летальные исходы.

R.F. KHAMITOV1, A.A. MALOVA2, I.V. GRIGORIEVA3 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012 2 Department of Health Care of Kazan of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 14 Gorkiy St., Kazan, Russian Federation 420015 3 City clinical hospital № 12, 7 Lechebnaya St., Kazan, Russian Federation 420036

Community-acquired pneumonia: laboratory and instrumental predictors of lethal outcomcs Khamitov R.F. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Internal Diseases № 2, tel. +7-917-272-96-72, e-mail: rhamitov@mail.ru1 Malova A.A. — Cand. Med. Sc., Deputy Head of the Department of health care of Kazan, tel. +7-917-296-27-94, e-mail: amalova@inbox.ru2 Grigorieva I.V. — Head of Therapeutics Department, tel. +7-927-246-41-11, e-mail: innes-05@mail.ru3 The article discusses the results of a retrospective analysis of medical records of patients with lethal outcome of communityacquired pneumonia, who have been hospitalized in hospitals of Kazan throughout the year. There was carried out an analysis of laboratory and instrumental studies. Were highlighted markers with significant changes. Therefore, we can rationally minimize diagnostic complex in patients with severe pneumonia which will optimize the total cost of treatment along with timely correction of therapeutic approaches.

Key words: community-acquired pneumonia, predictors, laboratory and instrumental diagnostic, lethal outcomcs.

Инфекции нижних дыхательных путей, по данным ВОЗ, определяют потерю 90,7 млн так называемых DALY´s (Disability-Adjusted Life Year — год жизни, измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью). В сравнении с бронхиальной астмой весьма значимой проблемой современности, для которой этот показатель состав-

ляет 15 млн, разница представляется более чем ощутимой [1]. Одними из наиболее актуальных острых респираторных заболеваний бактериальной природы с высокой распространенностью в общей популяции, гетерогенностью клинических проявлений и вариабельностью тяжести течения являются внебольнич-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. ные пневмонии (ВП). В европейских странах и США ВП являются наиболее частой причиной летальных исходов по инфекционным причинам [2]. В клинической практике нередко приходится сталкиваться с состояниями, клинически и рентгенологически схожими с пневмониями, однако имеющими иные этиопатогенетические и морфологические особенности и, соответственно, требующими других лечебных подходов [3]. Век страховой медицины, требующий строгого контроля расходов на диагностику и лечение, определяет потребность в рациональной минимизации медицинских расходов по принципу оптимального соотношения информативности диагностических процедур, эффективности лечебных мероприятий с одной стороны, с их стоимостью — с другой. На решение данной проблемы в том числе направлены и так называемые стандарты диагностики и лечения тех или иных групп заболеваний, наряду с клиническими рекомендациями содержащие и стоимость различных медицинских услуг. Клинические рекомендации, составляющие основу этих Стандартов (Протоколов), периодически пересматриваются [4]. Наиболее важным представляется стандартизация лечебно-диагностических подходов для тяжелых форм заболевания, протекающих со значимой угрозой летальных исходов. Цель исследования — изучение лабораторноинструментальных предикторов летального исхода ВП с последующей оптимизацией рекомендаций по улучшению качества медицинской помощи данной категории пациентов. Материал и методы Ретроспективно были проанализированы 62 истории болезни пациентов, умерших от ВП в стационарах г. Казани в течение календарного 2011 года: 12 женщин (19%) и 50 мужчин (81%) от 30 до 88 лет (в среднем 56+15,24 года). Результаты 47 пациентов (76%) перед госпитализацией нигде не работали. Трудоспособность была стойко ограничена у 13 больных (21%): 1-я группа инвалидности была у 5 (8%) пациентов, 2-я — у 6 (10%), 3-я группа — у 2 (3%). Доставлены в приемный покой стационара бригадами скорой медицинской помощи 53 пациента (85%), при этом в 6 случаях (10%) скорая помощь первоначально привозила больных в неотложную хирургию с подозрением на «острый живот». Лишь после исключения острой хирургической патологии и рентгенологическом выявлении легочной инфильтрации пациенты могли быть госпитализированы соответственно своему профилю. В 9 случаях (14,5%) пневмония развивалась у пациентов, получающих стационарное лечение по другим заболеваниям (хирургическим, неврологическим). Они переводились в терапевтические отделения лишь после клинико-рентгенологической верификации пневмонии, которая при этом носила внутрибольничный характер. В структуре соматического коморбидного фона пневмоний лидирующие позиции занимала сердечно-сосудистая патология (41 пациент, 66%). С учетом этого, а также возможного влияния многих антимикробных препаратов на интервал QT следует признать необходимым проведение исследования ЭКГ у всех пациентов, госпитализируемых с тяжелыми и крайне тяжелыми ВП. Тяжесть пневмонии оценивалась по определенным критериям [5]. В 52 случаях (84%) было вы-

89

ставлено тяжелое течение пневмонии, в 2 (3%) — крайне тяжелое. Следует признать негативным отсутствие в клиническом диагнозе указания на тяжесть течения у 8 пациентов (13%). Данный факт, а также неправильная оценка (или вообще отсутствие оценки) степени дыхательной недостаточности (в 16 случаях, 26%) в последующем явились решающими в общей первичной недооценке тяжести состояния госпитализированных пациентов (в 13 случаях, 21%) и, как следствие, в последующих дефектах исследовательских и лечебных программ. Недооценка тяжести дыхательной недостаточности (ДН) вела к нарушениям режимов кислородотерапии и недоучету показаний к ИВЛ, что, безусловно, оказывало влияние на прогноз неблагоприятного исхода ВП. Крайне негативную роль при этом сыграл факт недопустимо низкой частоты оценки насыщения крови кислородом — исследования, показанного к выполнению всем пациентам с тяжелой и крайне тяжелой пневмонией [5]. Сатурация кислорода (SpO2) оценивалась в первичном осмотре лишь в 50%. При этом ДН 2-й ст. (SpO2 7589%), требующая кислородотерапии, выявлялась у 16 больных (26%), ДН 3-й ст. (SpO2<75%) — у 3 (5%). При этом пульсоксиметрия в качестве исследования, своевременность выполнения которого и результаты влияют на выживаемость больных, должна проводиться у данной категории пациентов уже в условиях приемного покоя. Клинический диагноз, выставленный в стационаре, совпадал с направительным лишь в 43 случаях (69%). Если не учитывать пациентов, переведенных в профильные отделения из других отделений и стационаров, в 8 случаях (13%) пациенты направлялись на госпитализацию с подозрением на нечто иное, нежели пневмонию. В 57 случаях (92%) пациенты получали лечение в условиях ОРИТ, причем 41 пациент (66%) был госпитализирован в ОРИТ непосредственно из приемного покоя стационара. Какое-то время получали лечение в условиях профильного отделения и лишь потом переводились в ОРИТ 16 больных (26%): для пульмонологических пациентов этот показатель был в 7 раз выше, чем у терапевтических. Большая часть пациентов умерли в условиях ОРИТ (в 54 случаях, 87%). Данный показатель следует признать высоким, однако следует стремиться к его дальнейшему повышению, так как именно в условиях ОРИТ пациенты имеют больше шансов получить наиболее адекватную интенсивную терапию до стабилизации состояния. В условиях ОРИТ к аппарату ИВЛ подключались 22 пациента (35,5%). С учетом оценки сатурации кислорода при первичном осмотре лишь у половины госпитализированных больных данный показатель должен вызывать тревогу, так как позволяет предположить, что в ИВЛ нуждались еще как минимум четверть пациентов. Отсутствие своевременной адекватной кислородной поддержки, несомненно, сыграло негативную роль в последующих летальных исходах ВП. С целью уточнения информативности и обоснованности назначений были проанализированы основные лабораторно-инструментальные показатели, исследованные при госпитализации. Усредненные показатели общеклинического анализа крови представлены в табл. 1. В 27 случаях (43,5%) уровень гемоглобина был ниже 120 г/л. Содержание лейкоцитов менее 4,3 х109/л (лейкопения) имело место у 16 пациентов

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

90

Таблица 1. Данные общеклинического анализа крови в день госпитализации (M+m) Показатели

Значения

Гемоглобин, г/л

119,3+3,4

Эритроциты, х 1012 /л

3,98+0,13

Лейкоциты, х 109 /л

9,36+0,92

СОЭ, мм/ч

32,1+2,9

Гематокрит, %

36,5+1,0

Тромбоциты, х 10 /л 3

Юные, %

179,1+21,5 3,4+1,1

Палочкоядерные, %

13,2+1,7

Сегментоядерные, %

60,7+2,4

Эозинофилы, %

1,1+0,2

Моноциты, %

4,7+0,5

Лимфоциты, %

18,2+1,5

Таблица 2. Данные биохимического анализа крови в день госпитализации (M+m) Показатели

Значения

Общий билирубин, мкмоль/л

27,3+3,9

Прямой билирубин, мкмоль/л

10,8+2,8

Непрямой билирубин, мкмоль/л

17,1+2,4

АЛТ, Ед/л

63,3+10,9

АСТ, Ед/л

74,0+11,4

Мочевина, ммоль/л Креатинин, мкмоль/л Калий, ммоль/л

12,4+0,9 193,6+19,6 4,74+0,27

Общий белок, г/л

62,2+1,8

Альбумин, г/л

29,1+1,9

Глюкоза, ммоль/л

5,79+0,51

Холестерин, ммоль/л

3,52+0,24

ПТИ, % Фибриноген, г/л

78,3+2,4 5,39+0,66

(26%), выше 9,5 х109/л (лейкоцитоз) — у 22 (35%), то есть в 61% случаев отмечалось отклонение уровня лейкоцитов. СОЭ выше 15 мм/ч была у 40 пациентов (71%), содержание тромбоцитов менее 180 х109/л (тромбоцитопения) — у 11 (50%). В лейкоформуле наиболее значимым было повышение уровня палочкоядерных нейтрофилов (выше 6% — в 39 случаях; 67%) и снижение относительного содержания лимфоцитов (менее 19% — в 32 случаях; 55%).

‘3 (79) июль 2014 г. Основные изученные средние биохимические показатели представлены в табл. 2. Как показал анализ, в 32% случаев общий билирубин был выше 20,5 мкмоль/л, в 45% прямой билирубин — выше 4,6 мкмоль/л, в 30% непрямой билирубин — выше 15,4 мкмоль/л. В 50% АЛТ превышала 40 Ед/л, в 76% АСТ — выше 30 Ед/л. Протромбиновый индекс (ПТИ) был менее 85 у 72% больных. В 67% уровень мочевины был выше 8,3 ммоль/л, в 69% креатинин — выше 115 мкмоль/л. У 56% пациентов общий белок был менее 65 г/л, у 90% альбумин — менее 35 г/л. В 21% уровень глюкозы (без учета данных 4 больных сахарным диабетом) превышал 6,1 ммоль/л, а в 17% был менее 3,3 ммоль/л. Уровень общего холестерина превышал 5 ммоль/л лишь в 8%. Фибриноген был выше 4 г/л в 48% случаев. Оценить уровень СРБ не представилось статистически возможным, так как во многих клиниках его не определяли количественными методами. Средние значения калия и глюкозы не выходили за рамки нормативов. При этом, не считая 4 случаев сопутствующего сахарного диабета, глюкозу определяли в 61% случаев, калий был исследован в 35%. Таким образом, экономически оправданным является оценка глюкозы только у больных диабетом, а калия — при нарушениях функции почек и/или нарушениях электролитного обмена. Рентгенография органов грудной клетки была проведена в первые сутки в одной проекции у 44 пациентов (71%), в двух проекциях (в соответствии с Федеральными рекомендациями по диагностике и лечению ВП у взрослых, 2010) — у 3 (5%). Выполнение рентгенологического исследования позже первых суток имело место при госпитализации пациентов в выходные и праздничные дни (у 5 больных, 8%), отсутствие рентгенологического исследования (в 8 случаях, 13%) чаще было связано с крайне тяжелым состоянием пациентов и досуточной летальностью. Двухсторонний воспалительный процесс имели 39 больных (63%). Это позволяет признать двухстороннее поражение значимым предиктором летального исхода. В 17 случаях (27%) диагностировалась правосторонняя пневмония, в 6 (10%) — левосторонняя. Одним из индикаторов качества оказания медицинской помощи больным с пневмониями наряду с проведением рентгенологического исследования в двух проекциях в день госпитализации является бактериологическое исследование мокроты до начала антимикробной терапии. В настоящей работе оценивался сам факт клинического анализа мокроты при госпитализации пациентов. Было выявлено, что у 36 пациентов (58%) данное исследование не проводилось. В 24% не был проведен клинический анализ мочи. Как и в случае с рентгенографией, эти нарушения чаще имели место в выходные дни и при досуточной смерти пациентов и непродуктивном характере кашля. С целью достижения адекватности нозологической и этиологической диагностики у пациентов с пневмониями, в первую очередь с тяжелыми и крайне тяжелыми формами, следует стремиться к организации возможности круглосуточного рентгенологического исследования и забора мокроты на бактериологический анализ (хотя бы по минимальному варианту — окраске ее по Граму) до начала антимикробной терапии в стационарах с неотложной госпитализацией данной категории больных. Исследование гемокультуры, рекомендованное Федеральными рекомендациями по диагностике

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. и лечению внебольничных пневмоний у взрослых (2010), всем пациентам с тяжелыми пневмониями, было проведено лишь у 3 больных (5%), при этом исследование всегда проводилось уже на фоне антибактериальной терапии. Если учитывать, что только в 14 случаях (23%) пациенты получали антимикробные препараты на амбулаторном этапе, возможностью искажения результатов последующего исследования гемокультуры в стационаре антибактериальными препаратами фактически можно было пренебречь, и посев крови на питательные среды для аэробов и анаэробов необходимо было провести практически во всех случаях госпитализации.

91

Заключение Результаты проведенного анализа позволяют оптимизировать лабораторно-инструментальные исследования у больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ВП с высокой угрозой летального исхода с позиций рационального соотношения клиникопрогностической значимости показателей и минимизации стоимости диагностического комплекса. Свое­временная верификация маркеров фатального исхода позволит приложить все усилия к выправлению клинической ситуации на ранних этапах.

1. Для исследованной категории пациентов необходима оценка сатурации кислорода в крови в максимально возможно ранние сроки (в процессе первичного осмотра уже в условиях приемного отделения стационара).

2. Во исполнение Федеральных рекомендаций по диагностике и лечению ВП (2010) первичное рентгенологическое исследование всем больным и осо-

бенно при тяжелом течении обязательно должно проводиться в двух проекциях.

3. Двухсторонний характер инфильтрации, выявляемый при рентгенологическом исследовании, особенно в сочетании с плевральным выпотом, следует признать предиктором возможного летального исхода.

4. Всем пациентам, госпитализируемым с тяжелой и крайне тяжелой пневмониями, должно проводиться исследование ЭКГ.

5. Из данных общеклинического анализа крови наиболее значимыми предикторами угрозы летального исхода ВП в комплексе являются изменения абсолютного содержания лейкоцитов (как в сторону снижения, так и повышения), увеличение СОЭ, относительного содержания палочкоядерных нейтрофилов (левый сдвиг лейкоформулы), относительная лимфоцитопения.

6. При исследовании биохимических показателей крови важное прогностическое значение имеет комплекс изменений с повышением уровня АсАТ, мочевины, креатинина, снижением протромбинового индекса, альбумина.

7. Исследование уровня глюкозы крови экономически оправдано лишь при тяжелых пневмониях, протекающих на фоне сахарного диабета, а калия — при нарушениях функции почек и/или электролитного обмена.

8. В стационарах с круглосуточной госпитализацией пациентов с пневмониями необходима организация бесперебойной возможности рентгенологической верификации заболевания и бактериологического исследования мокроты (хотя бы в виде окраски по Граму) с целью рационализации начальной антимикробной терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. van Wijk R.G. Socio-economic costs of asthma. In: Global Atlas Of Asthma / Ed. Akdis C.A., Agache I. — Published by EAACI. — 2013. — P. 18-20.

2. Woodhead M. Pneumonia. In: Palange P., Simonds A.K. ed. ERS Handbook: Respiratory Medicine. 2-nd edition. Sheffield, European Respiratory Soc. — 2013. — Р. 199-202.

3. Хамитов Р.Ф., Галлямов Н.В., Галиахметова А.Н. Небактериальные маски пневмоний в клинической практике терапевта // Практическая медицина. — 2013. — № 5 (74). — С. 28-31.

4. Визель А.А., Лысенко Г.В. Сравнительный анализ ведения больных с внебольничной пневмонией в Республике Татарстан: опыт первого десятилетия XXI века // Пульмонология. — 2013. — № 4. — С. 37-40.

5. Хамитов Р.Ф. Клинические рекомендации по диагностике и лечению внебольничных пневмоний. В кн. «Клинические рекомендации врачу-терапевту», ООО «Печатный двор», 2008. — С. 97-105.

REFERENCES 1. van Wijk R.G. Socio-economic costs of asthma. In: Global Atlas Of Asthma. Ed. Akdis C.A., Agache I. Published by EAACI, 2013. Pp. 18-20.

2. Woodhead M. Pneumonia. In: Palange P., Simonds A.K. ed. ERS Handbook: Respiratory Medicine. 2-nd edition. Sheffield, European Respiratory Soc., 2013. Рp. 199-202.

3. Khamitov R.F., Gallyamov N.V., Galiakhmetova A.N. Nonbacterial pneumonia mask in clinical practice therapist. Prakticheskaya meditsina, 2013, no. 5 (74), pp. 28-31 (in Russ.).

4. Vizel’ A.A., Lysenko G.V. Comparative analysis of patients with community-acquired pneumonia in the Republic of Tatarstan: the experience of the first decade of the XXI century. Pul’monologiya, 2013, no. 4, pp. 37-40 (in Russ.).

5. Khamitov R.F. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu vnebol’nichnykh pnevmoniy [Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of community-acquired pneumonia].

Klinicheskie rekomendatsii vrachu-terapevtu. Moscow: Pechatnyy dvor, 2008. Pp. 97-105.

Современные вопросы диагностики

92

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.833-073.7

В.М. ДЕЛЯГИН1, О.А. СЕРДЮК1, Е.А. КОРЕПАНОВА2, Т.А. МЯКИШЕВА2 1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева МЗ РФ, 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1 2 Российский научно-исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова МЗ РФ, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Состояние нервно-мышечного аппарата у детей на фоне химиотерапии по данным электрофункциональных методов исследования Делягин Василий Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением функциональной диагностики, заведующий отделом клинической физиологии, тел. (495) 287-65-70 (доб. 48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru1 Сердюк Ольга Александровна — врач отделения функциональной диагностики, тел. (495) 287-65-70 (доб. 48-09), e-mail: Olga.Serdyuk@fccho-moscow.ru1 Корепанова Евгения Александровна — кандидат биологических наук, доцент кафедры общей и медицинской биофизики, тел. (495) 434-85-46, e-mail: rsmu@rsmu.ru2 Мякишева Татьяна Александровна — дипломант кафедры общей и медицинской биофизики, тел. (495) 434-85-46, e-mail: rsmu@rsmu.ru2 Высокодозная химиотерапия способна вызвать поражение периферического нерва, нервно-мышечного соединения или мышцы на любом уровне. Изучены особенности показателей электронейромиограмм (ЭНМГ) у 26 пациентов, принимающих различные химиотерапевтические препараты (бусульфан, флударабин, вифенд, винкристин, метотрексат и азатиоприн). Получено снижение М-ответа, статистически значимые различия нарушения скорости распространения возбуждения по нервам и F-ответа, что может свидетельствовать об особенностях поражения нервов на фоне приема различных химиопрепаратов. Смешанный вариант поражения мог быть результатом длительного лечения различными препаратами и влиянием собственно онкологического процесса. Показан сложный характер токсических полинейропатий в детской онкологии, индуцированных химиопрепаратами, что можно объяснить особенностями токсического воздействия различных препаратов на периферическую нервную систему. Ключевые слова: нервы, мышцы, противоопухолевые препараты, электронеймиография.

V.M. DELYAGIN1, O.A. SERDYUK1, E.A. KOREPANOVA2, T.A. MYAKISCHEVA2 1 Federal Research and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, 1 Samori Maschel St., Moscow, Russian Federation 117997 2 Pirogov Russian Scientific and Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 1 Ostrovityanov St., Moscow, Russian Federation 117997

State of neuromuscular apparatus in children during chemotherapy according to diagnostic techniques Delyagin V.M. — D. Med. Sc., Professor, Head of Functional Diagnostics Department, Head of Clinical Physiology Department, tel. (495) 287-65-70 (int. 48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru1 Serdyuk O.A. — Physician of Functional Diagnostics Department, tel. (495) 287-65-70 (int. 48-09), e-mail: Olga.Serdyuk@fccho-moscow.ru1 Korepanova E.A. — Cand. Biol. Sc., Assistant Professor of the Department of General and Medical Biophysics, tel. (495) 434-85-46, e-mail: rsmu@rsmu.ru2 Myakisheva T.A. — Diplomant of the Department of General and Medical Biophysics, tel. (495) 434-85-46, e-mail: rsmu@rsmu.ru2

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

93

High-dose chemotherapy can cause loss of peripheral nerve, neuromuscular junction or muscle at any level. The features of indicants of electroneuromyography in 26 patients using various chemotherapy drugs (busulfan, fludarabine, vifend, vincristine, methotrexate and azathioprine) are investigated. Was obtained the reduction of the M-response, statistically significant difference in the speed of propagation of excitation along the nerves and F-response, that may indicate features of nerve damage in patients taking various chemotherapeutic drugs. Mixed type of damage could be the result of long-term treatment with different drugs and the influence of the oncological disease. The complex nature of toxic polyneuropathy in pediatric oncology induced by chemotherapeutic agents was traced, that can be explained by the peculiarities of the toxic influence of various drugs on the peripheral nervous system.

Key words: nerves, muscles, antineoplastic drugs, electroneuromyography.

Актуальность Современное программное лечение онкологических заболеваний существенно изменило их прогноз. Однако высокодозная химиотерапия способна вызвать поражение единого комплекса мышечной и периферической нервной системы. Приводятся сведения, что, по данным электронейромиографии (ЭНМГ), в зависимости от назначаемых препаратов возможны достаточно изолированные сенсорные, сенсомоторные полинейропатии с аксональным или аксонально-демиелинизирующим типом поражения [1]. Обсуждаются ЭНМГ признаки лекарственных полинейропатий, позволяющие наряду с исчезновением симптоматики со стороны нервной системы после отмены препарата отличить токсическую полинейропатию от аутоиммунной, не прибегая к многочисленным диагностическим методам [2]. Однако механизм возникающих нарушений сложен. Оказываются задействованными собственно опухолевые факторы (паранеопластический синдром, инфильтрация опухолевыми клетками, опухолевая интоксикация), генетические особенности пациента, иммунные механизмы, дисметаболические нарушения, токсическое действие препаратов [3-7]. При лечении полинейропатии необходимо быть уверенным в точности диагноза, чтобы терапия помимо симптоматической была направлена непосредственно на причину заболевания [2]. Однако данных о непосредственном воздействии на периферическую нервно-мышечную систему препаратов, имеющих различный механизм действия, недостаточно. Подобные сведения могли бы помочь в дифференцировке истинного виновника полинейропатии, возникающей при комплексной химиотерапии. В детской онкологии применяются Вифенд, Винкристин, Флударабин, Бусульфан, Метотрексат и Азатиоприн, известные и своим побочным нейротоксическим действием [8]. Цель исследования — уточнить ЭНМГ-признаки различных вариантов поражений нервно-мышечного аппарата у детей, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований; вы-

явить ЭНМГ особенности токсических нейропатий, возникающих на фоне химиотерапии бусульфаном, флударабином, вифендом, винкристином, метотрексатом и азатиоприном. Материал и методы Обследованы 26 человек (15 мальчиков, 11 девочек) в возрасте от 5 до 19 лет. У всех наблюдалась лекарственная полинейропатия на фоне химиотерапии. У 6 пациентов поражение развилось на фоне приема вифенда, у 5 — винкристина, у 5 — бусульфана и флударабина, у 5 — азатиоприна, у 5 — метатрексата и бусульфана. В исследование не вошли пациенты, в комплекс терапии которых помимо исследуемых препаратов были включены другие препараты, обладающие нейротоксическим действием, а также пациенты с травматическим повреждением нервных волокон и пациенты с нетоксической полинейропатией. Исследование проводилось на приборе электронейромиограф Viking Quest (Nicolet Biomedical), США. Исследовали нервы n.ulnaris, n.medianus, n.tibialis, n.peroneus. У каждого пациента по причине болезненности и продолжительности процедуры исследовался определенный нерв (нервы) в зависимости от клинической картины. Поэтому число исследований превышает число пациентов (табл. 1). Оценивались амплитуда и форма М-ответа, резидуальная латентность, скорость распространения волны (СРВ), показатели F-волн (представленность, минимальная/максимальная латентность). Исследование проводилось с помощью накожных поверхностных электродов. Активный электрод накладывался на моторную точку мышцы, референтный — на область сухожилия этой мышцы или на костный выступ, расположенный дистальнее активного электрода. Заземляющий электрод размещался между отводящим и стимулирующим электродами и присоединяется к соответствующей клемме на электродной панели нейромиографа. Стимулирующий биполярный электрод накладывался в проекции нерва, иннервирующего данную мышцу, в месте

Таблица 1. Число исследованных нервных стволов у пациентов Препарат

Число пациентов

Число нервных стволов

Вифенд

6

17

Винкристин

5

17

Бусульфан + Флударабин

5

11

Азатиоприн

5

7

Метатрексат + Бусульфан

5

5

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

94

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 2. Сравнительная клиническая, лабораторная и ЭНМГ-характеристика аксональных и демиелинизирующих полинейропатий Признаки

Аксональные полинейропатии

Демиелинизирующие полинейропатии

Постепенное, подострое, реже острое

Острое, подострое, реже постепенное

Распределение симптоматики

Преимущественно вовлечены дистальные отделы конечностей

Вовлечены как дистальные, так и проксимальные отделы конечностей

Сухожильные рефлексы

Могут оставаться сохранными (особенно в проксимальных отделах)

Рано снижаются или выпадают

Развивается рано

Рано снижаются или выпадают

Может быть выраженным

Обычно легкое или умеренное

Нарушение глубокой чувствительности

Отмечается редко

Может быть выраженным

Вегетативная дисфункция

Выраженная

Умеренная

Скорость восстановления

В течение нескольких месяцев или лет

В течение 6-10 недель

Неполное восстановление

Часто

Редко

Цереброспинальная жидкость

Уровень белка в пределах нормы

Белково-клеточная диссоциация

ЭНМГ-признаки

Снижение М-ответа в отсутствие признаков демиелинизации

Снижение скорости проведения, увеличение дистальной латенции, изменение F-ответа, блоки проведения, дисперсия

Начало

Атрофия мышц Нарушение болевой и температурной чувствительности

наиболее поверхностного его расположения. Стимуляцию проводили прямоугольными импульсами длительностью 0,2 мсек., частотой 1 Гц, постепенно увеличивая силу тока, пока амплитуда получаемого М-ответа не переставала нарастать. Определенная таким образом сила тока является максимальной. Для правильной оценки амплитудных и скоростных показателей использовалось супрамаксимальное (на 25-30% больше максимального) значение стимула с целью получения стойкого по амплитуде и латентности вызванного ответа мышцы. Методика и нормативы ЭНМГ, критерии аксональной, демиелинизирующей полинейропатии и нейронопатии представлены в целом ряде работ [9-13], табл. 2. Математическую обработку проводили в программе Statistica 7.0 с привлечением критерия Фишера путем гипотезы «есть различия» против гипотезы «нет различий». Выдвигаются 2 гипотезы: Н0гипотеза об отсутствии различий между группами; Н1-гипотеза о существовании различий между группами. Если p>0,05, принимаем Н0-гипотезу; p<0,05 — принимаем Н1-гипотезу. Анализ различия частот осуществлялся следующим образом: • Модуль «Непараметрическая статистика» (Nonparametrics/Distrib).

• Процедура «Таблицы 2*2: χ2/V/фи, Макнемара, точный Фишера» (2*2 Tables X Ι /V Ι/Phil, MacNemar, Fisher exact). В строки диалогового окна вводили абсолютные частоты (число объектов исследования) соответственно для каждого из 2 исходов в каждой из 2

групп (есть изменения — нет изменений). После ввода исходных данных запускали процесс автоматического обсчета с целью оценки величины р. Точный критерий Фишера — метод выбора в том случае, когда частота хотя бы в одной ячейке таблицы ожидаемых частот меньше или равна 5 и когда выборки невелики [14]. Результаты Токсическая полинейропатия на фоне применения вифенда, возникающая изолированно или сочетанно, по данным ЭНМГ, была установлена у 6 пациентов (табл. 3, 4). Как видно из таблиц, при данной токсической нейропатии преимущественно наблюдается сегментарная демиелинизация и аксональная дегенерация. Среднее значение изменения амплитуды М-ответа составило 40,04%, среднее значение изменения СРB — 68,74%. Токсическая полинейропатия на фоне применения винкристина зарегистрирована у 5 пациентов (здесь и далее расчеты строились аналогично приведенным в табл. 3). Нарушение М-ответа зарегистрировано в 88%, нарушение М-ответа и латентности — в 6%, нарушение М-ответа и СРВ — в 6%. При данной токсической нейропатии преимущественно наблюдается аксональная дегенерация, к которой в небольшом проценте случаев присоединяется сегментарная демиелинизация. Среднее значение изменения амплитуды М-ответа составило 61%, среднее значение изменения СРВ — 78,5%. Токсическая полинейропатия на фоне применения бусульфана и флударабина установлена у 5

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

95

Таблица 3. ЭНМГ-характеристика пораженных нервов при вифенд-опосредованной токсической полинейропатии Пораженный нерв

Амплитуда М-ответа (мВ)

Норма (мВ)

%

Латентность (мсек)

Норма

СРВ (м/ сек)

Норма

Right tibialis

2,4

5,8

41

4,1

6,1

45

40

94

Right medianus

7,2

4

3

4,2

55

48

6

Left ulnaris

6,3

6

2,9

3,3

59

51

75

Right ulnaris

6,5

6

2,6

3,1

23

51

Right tibialis

0,3

5,8

5

5,5

6,1

46

40

Left tibialis

0,5

5,8

8,6

4

6,1

35

40

87

96

Left peroneus

0,5

5,6

9

5

6,2

29

43

67

100

Right peroneus

1,6

2,6

61

5

6,2

33

43

77

95

Left tibialis

2,9

5,8

50

4,7

6,1

35

40

87

89

Right peroneus

0

0

4,6

6,2

0

0

10

Left peroneus

0

0

5

6,2

0

Right ulnaris

5,5

6

91, 7

3,3

3,2

47

51

90

83

Right tibialis

4,4

5,8

75,7

3,1

6,1

33

40

83

81

Left tibialis

6,7

5,8

3,2

6,1

38

40

95

10

Right peroneus

1,9

2,6

73,08

5,9

6,1

37

43

86

100

Пациент 5

Right ulnaris

4,2

6

70,00

2,9

3,1

25

41

61

100

Пациент 6

Right ulnaris

3,1

6

51, 7

1,7

3,1

19

41

46

100

Пациент

Пациент 1

Пациент 2

Пациент 3

Пациент 4

Таблица 4. ЭНМГ-признаки нейропатии, возникающей при применении вифенда ЭНМГ-признак

Частота

Нарушение М-ответа

5,88%

Нарушение F-ответа

11,76%

Нарушение СРВ

11,76%

Нарушение М-ответа и СРВ

64,71%

пациентов. При этом нарушение М-ответа зарегистрировано в 9% исследований, М- и F-ответов — в 82%, М-ответа и СРВ — в 9%. Среднее значение изменения амплитуды М-ответа составило 53%. Исходя из полученных результатов можно говорить, что при данном варианте токсической нейропатии в наших наблюдениях преимущественно наблюдается аксональная дегенерация и нейронопатия.

%

45

F (%)

100 98

10

Токсическая полиневропатия на фоне применения бусульфана и метотрексата была установлена у 5 пациентов. М- и F-ответы, СРВ были изменены у всех обследованных. Среднее значение изменения амплитуды М-ответа составило 52%, среднее изменение СРВ — 56%. При данной токсической нейропатии мы наблюдали преимущественно смешанную нейропатию. Токсическая полинейропатия на фоне применения азатиоприна была установлена у 5 пациентов. Всего ЭМГ-признаки поражения присутствовали на 7 нервных волокнах. При этом во всех исследованиях зарегистрировано нарушение М-, F-ответов и СРВ. Среднее значение изменения амплитуды М-ответа составило 53%, среднее изменение СРВ — 73%. Таким образом, во всех случаях наблюдается снижение М-ответа. Снижение СРВ и нарушение F-ответа (снижение частоты возникновения ниже 80%) может свидетельствовать о токсических полинейропатиях, вызванных применением различных препаратов и позволяет говорить о смешанном варианте нейропатии при лечении азатиоприном в группе обследованных.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

96

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 5. ЭНМГ-признаки поражения нервов в обследованных группах Препарат (сочетание препаратов)

Снижение М-ответа

Снижение СРВ

Выпадение F-ответа

Возможный характер поражения

Вифенд

Присутствует

Присутствует

Отсутствует

Смешанный

Бусульфан и флударабин

Присутствует

Отсутствует

Присутствует

Аксональная дегенерация и нейронопатия

Винкристин

Присутствует

Отсутствует

Отсутствует

Аксональная дегенерация

Бусульфан и метотрексат

Присутствует

Присутствует

Присутствует

Смешанное + нейронопатия

Азатиоприн

Присутствует

Присутствует

Присутствует

Смешанное + нейронопатия

Математическая обработка проведена с целью выяснения особенностей нейропатий при лечении различными препаратами — анализ различия частот нарушения СРВ (снижение амплитуды СРВ относительно нормы) в следующих независимых группах: • у пациентов, принимавших винкристин, и у пациентов, принимавших вифенд: р=0,0004; • у пациентов, принимавших винкристин, и у пациентов, принимавших бусульфан и метотрексат: p=0,0008; • у пациентов, принимавших винкристин, и у пациентов, принимавших азатиоприн: p=0,0000; • у пациентов, принимавших бусульфан и флударабин, и у пациентов, принимавших вифенд: p=0,0001; • у пациентов, принимавших бусульфан и флударабин, и у пациентов, принимавших бусульфан и метотрексат: p=0,0002; • у пациентов, принимавших бусульфан и флударабин, и у пациентов, принимавших азатиоприн: p=0,0000. Анализ различия частот нарушения F-ответа (снижение частоты возникновения F-ответа менее 80%) следующих независимых групп: • у пациентов, принимавших винкристин, и у пациентов, принимавших бусульфан и флударабин: p=0,00001; • у пациентов, принимавших винкристин, и у пациентов, принимавших бусульфан и метотрексат: p=0,00001; • у пациентов, принимавших винкристин, и у пациентов, принимавших азатиоприн: p=0,00001; ЛИТЕРАТУРА 1. Политова Е.А., Заваденко Н.Н., Румянцев А.Г. Нервно-мышечные расстройства при терапии острых лейкозов и лимфом (обзор литературы) // Онкогематология. — 2013. — № 4. — С. 24-31.

2. Daun H. Polyneuropathies as a diagnostic and therapeutic task // Fortschr. Med. — 1977. — Bd. 95. — N 14. — S. 935-943.

3. Au W., Mak W., Ho S. L., Leung S. Y., Kwong Y. L.: Reversible paraneoplastic neuropathy associated with T-cell large granular lymphocyte leukemia // Neurology. — 2004. — Vol. 63, N 3. — P. 588-589.

4. Bahl A., Chakrabarty B., Gulati S., Raju K., Raja A., Bakhshi S. Acute onset flaccid quadriparesis in pediatric non-Hodgkin lymphoma: vincristine induced or Guillain-Barre syndrome? // Pediatr Blood Cancer. — 2010. — Vol. 55, N 6. — P. 1234-1235.

5. Brigo F., Balter R., Marradi P., Ferlisi M., Zaccaron A., Fiaschi A. et al. Vincristine-related neuropathy versus acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia // J. Child Neurol. — 2012. — Vol. 27, N 7. — P. 867-874.

• у пациентов, принимавших вифенд, и у пациентов, принимавших бусульфан и флударабин: p=0,0004; • у пациентов, принимавших вифенд, и у пациентов, принимавших бусульфан и метотрексат: p=0,0008; • у пациентов, принимавших вифенд, и у пациентов, принимавших азатиоприн: p=0,0001. Заключение По результатам ЭНМГ получено снижение М-ответа, статистически значимые различия частот нарушения СРВ и F-ответа у обследованных пациентов, что может свидетельствовать об особенностях поражения нервов на фоне приемов различных химиопрепаратов, использованных в группе онкологических пациентов (табл. 5). Нередко смешанный вариант поражения (аксональный, демиелинизирующий) мог быть результатом длительного лечения различными препаратами и влиянием собственно онкологического процесса. Выводы Показан сложный характер токсических полинейропатий в детской онкологии, индуцированных химиопрепаратами, что, по нашему мнению, можно объяснить особенностями токсического воздействия различных препаратов на периферическую нервную систему. Дальнейшие исследования, выполненные в динамике на больших группах пациентов, должны уточнить механизм, частоту, сопутствующие факторы и варианты нарушений.

6. Chang Y., Yoon H., Cho J., Sung K. Spinal MRI of vincristine neuropathy mimicking Guillain-Barre syndrome // Pediatr. Radiol., 2003. — Vol. 33, N 11. — P. 791-793.

7. Darnel R., Posner J. Paraneoplasctic syndromes of the nervous system // New Engl. J. of Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 1543-1554.

8. Lanzkowsky Ph. Manual of pediatric hematology and oncology.

Fouth Edition. Elseveir Inc., 2007. — 832 p.

9. Aminoff M. Aminoffs Electrodiagnosis in Clinical Neurorogy. Sixth Edition, Elsevier Inc., 2012. — P. 233-325.

10. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — С. 268-270.

11. Катц Б. Нерв, мышца и синапс. — М.: Мир, 1968. — С. 34-35.

12. Левин О.С. Полиневропатии: клиническое руководство. — М.: Медицинское информационное агентство, 2011. — С. 496.

13. Николаев С.Г., Банникова И.Б. Электромиографическое исследование в клинической практике (методики, анализ, применение) / Ивановская государственная медицинская академия, Иваново. — 1998. — С. 120.

14. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 1999. — С. 459.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

REFERENCES 1. Politova E.A., Zavadenko N.N., Rumyantsev A.G. Neuromuscular disorders the treatment of acute leukemias and lymphomas (review).

Onkogematologiya, 2013, no. 4, pp. 24-31 (in Russ.).

2. Daun H. Polyneuropathies as a diagnostic and therapeutic task.

Fortschr. Med., 1977, Bd. 95, no. 14, pp. 935-943.

3. Au W., Mak W., Ho S. L., Leung S. Y., Kwong Y. L.: Reversible paraneoplastic neuropathy associated with T-cell large granular lymphocyte leukemia. Neurology, 2004, vol. 63, no. 3, pp. 588-589.

4. Bahl A., Chakrabarty B., Gulati S., Raju K., Raja A., Bakhshi S. Acute onset flaccid quadriparesis in pediatric non-Hodgkin lymphoma: vincristine induced or Guillain-Barre syndrome? Pediatr Blood Cancer., 2010, vol. 55, no. 6, pp. 1234-1235.

5. Brigo F., Balter R., Marradi P., Ferlisi M., Zaccaron A., Fiaschi A. et al. Vincristine-related neuropathy versus acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. J. Child Neurol., 2012, vol. 27, no. 7, pp. 867-874.

6. Chang Y., Yoon H., Cho J., Sung K. Spinal MRI of vincristine neuropathy mimicking Guillain-Barre syndrome. Pediatr. Radiol., 2003, vol. 33, no. 11, pp. 791-793.

97

7. Darnel R., Posner J. Paraneoplasctic syndromes of the nervous system. New Engl. J. of Med., 2003, vol. 349, pp. 1543-1554.

8. Lanzkowsky Ph. Manual of pediatric hematology and oncology.

Fouth Edition. Elseveir Inc., 2007. 832 p.

9. Aminoff M. Aminoffs Electrodiagnosis in Clinical Neurorogy. Sixth Edition, Elsevier Inc., 2012. Pp. 233-325.

10. Zenkov L.R., Ronkin M.A. Funktsional’naya diagnostika nervnykh bolezney [Functional diagnosis of nervous diseases]. Moscow: MEDpress-inform, 2011. Pp. 268-270.

11. Katts B. Nerv, myshtsa i sinaps [Nerve, muscle and synapse].

Moscow: Mir, 1968. Pp. 34-35.

12. Levin O.S. Polinevropatii: klinicheskoe rukovodstvo [Polyneuropathy: a clinical guide]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2011. P. 496.

13. Nikolaev S.G., Bannikova I.B. Elektromiograficheskoe issledovanie v klinicheskoy praktike (metodiki, analiz, primenenie) [Electromyographic study in clinical practice (methodology, analysis, application]. Ivanovo: Ivanovskaya gosudarstvennaya meditsinskaya akademiya, 1998. P. 120.

14. Glants S. Mediko-biologicheskaya statistika [Biomedical Statistics]. Moscow: Praktika, 1999. P. 459.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

98

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.71-007.234-053.2-07

С.В. Мальцев1, В.И. Воронов2, Т.В. Колесниченко1 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Казанский национальный исследовательский технический университет им. А.Н. Туполева (КНИТУ-КАИ), 420111, г. Казань, ул. К. Маркса, д. 10

Использование компьютерного анализа пленочных рентгенограмм для определения минеральной плотности костной ткани новорожденных детей Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru1 Воронов Виктор Иванович — доктор технических наук, профессор кафедры радиоэлектронных и квантовых устройств, тел. (843) 238-40-67, e-mail: vvi-kai@mail.ru2 Колесниченко Татьяна Викторовна — соискатель кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (843) 236-20-84, e-mail: tatianav1978@mail.ru1 Оценка минеральной плотности кости (МПК) и выявление остеопении и остеопороза у детей младших возрастных групп имеет особое значение, поскольку патология костной массы в этом возрасте играет определяющую роль в течение всего последующего развития ребенка. В статье представлено описание программы (X-Ray Analysis), разработанной авторами для измерения МПК по цифровым рентгенограммам отсканированных пленочных снимков, получаемых на рентгеновских аппаратах общего назначения. Результаты измерений рентгенограмм позволили выявить отличия МПК между двумя группами обследованных новорожденных. Ключевые слова: минеральная плотность кости у детей, остеопения, остеопороз, компьютерный анализ цифровых рентгенограмм.

S.V. MALTSEV1, V.I. VORONOV2, T.V. KOLESNICHENKO1

Kazan State Medical Academy, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

1

Tupolev Kazan National Research Technical University (KNRTU-KAI), 10 K. Marks St., Kazan, Russian Federation 420111 2

Using computer analysis of film X-ray patterns for determining of bone mineral density in new-born children Maltsev S.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics with a course of outpatient pediatrics, tel. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru1 Voronov V.I. — Doctor of Engineering, Professor of the Department of radio-electronic and quantum devices, tel. (843) 238-40-67, e-mail: vvi-kai@mail.ru2 Kolesnichenko T.V. — Candidate of the Department of pediatrics with a course outpatient pediatrics, tel. (843) 236-20-84, e-mail: tatianav1978@mail.ru1 Evaluation of bone mineral density (BMD) and detection of osteopenia and osteoporosis in children of younger age groups are of particular importance, because pathology of bone mass at that age plays a crucial role throughout the evolution of the child. The article presents the description of the program (X-Ray Analysis), developed by the authors to measure BMD by digitized radiographs of scanned film images from X-ray equipment of general purpose. The measurement results of radiographs revealed differences of BMD between two groups of surveyed newborns.

Key words: bone mineral density in children, osteopenia, osteoporosis, computer analysis of digital radiographs.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Одной из проблем педиатрии продолжает оставаться проблема остеопении и остеопороза, которые встречаются у детей всех возрастов. Особое значение эта проблема имеет у детей младших возрастных групп, поскольку недостаток или избыток костной массы в этом возрасте играет определяющую роль в течение всего последующего развития ребенка. Примерно 80% пиковой костной массы генетически детерминировано, и только 20% определяются факторами образа жизни. Учитывая, что все периоды детства (особенно младенчество и подростковый период) являются важными для формирования костной ткани, возникает необходимость иметь оптимальные методы измерения минеральной плотности кости (МПК) для клинических и исследовательских целей, расширения возможностей костной денситометрии у детей [1]. Главным показателем остеопении и остеопороза считается величина минеральной плотности кости, которая является основным параметром известных критериев костной патологии у детей (Z-критерий) и взрослых (T-критерий). Для определения МПК в основном используются следующие методы [2]: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (dual-energy X-ray absoptiometry — DEXA), метод компьютерной количественной томографии (ККТ), метод рентгеновской денситометрии и метод ультрасонометрии (количественное ультразвуковое исследование). Анализ публикаций свидетельствует о том, что все эти методы имеют ряд недостатков. В частности определение МПК каждым из методов требует наличия современного и достаточно дорогостоящего оборудования. Кроме того, данные по плотности костной ткани, полученные различными методами, не всегда сравнимы между собой, поскольку имеют различный физический смысл, различные численные значения, а также несовпадающую размерность. Так, например, размерность МПК, получаемая методами DEXA и рентгеновской денситометрии, выражается в г/см2 (количество эквивалента минеральной плотности кости — гидроксиапатита кальция, приходящегося на единицу площади поперечного сечения просвечиваемого материала). В методе ККТ определяется, по сути дела, физическая объемная плотность костной ткани, характеризуемая размерностью г/см3 (масса костной ткани, приходящая­ ся на единицу объема). Ультрасонометрия оперирует скоростью распространения ультразвуковой волны в кортикальном слое кости, и измеряемые данные имеют размерность м/c (метр в секунду). Именно по этой причине в 1994 году рабочей группой ВОЗ было решено диагностировать снижение МПК на основании универсального критерия (Z-критерия у детей), выраженного в единицах стандартного отклонения (SD), единого для всех методов костной денситометрии. Следует также отметить, что при диагностике костной патологии у детей имеются известные ограничения по дозе рентгеновского излучения так, что сравнение в этом отношении методов DEXA и метода рентгеновской денситометрии оказывается в пользу последнего, поскольку пациент при использовании метода DEXA подвергается облучению в течение достаточно длительного периода времени (3-4 минуты [3]), а при использовании метода рентгеновской денситометрии эта операция выполняется одномоментно. В клинической практике в нашей стране, особенно в сельских лечебных заведениях, не оснащенных современными аппаратами для DEXA, ККТ или ультрасонометрии, но имеющих стандартное рентгеновское оборудование, часто требуется оценка минеральной плотности костной ткани по рентгеновским снимкам, что можно реализовать на основе денситометрических

99

измерений. В этом случае МПК оценивается по степени почернения участков рентгеновской фотопленки в характерных областях интереса. Однако степень почернения зависит не только от плотности материала кости, но и от значительного числа дополнительных факторов. Главными из них являются интенсивность рентгеновского излучения источника, характерные свойства самой рентгеновской фотопленки, в частности ее контрастность и чувствительность к рентгеновскому излучению, условия последующей обработки в проявляюще-закрепляющих растворах, химический состав и чистота растворов, температура обработки и ряд других факторов, меняющихся от снимка к снимку. На практике проконтролировать влияние всех вышеупомянутых факторов, действующих на пленку в конкретном сеансе получения рентгеновского изображения, не представляется возможным. Поэтому для их, по сути дела, компенсационного учета используют различные калибровочные элементы — тест-фантомы, располагаемые при получении рентгенограмм рядом с диагностируемым объектом [4]. В рентгеновских аппаратах общего назначения в качестве калибровочных элементов используют тест-фантомы в виде ступенчатых клиньев, выполненных из материала, поглощающего рентгеновское излучение. Высота каждой ступени в направлении прохождения рентгеновского излучения определяет степень почернения рентгеновской пленки для области, соответствующей этой ступени. Эквивалентное значение МПК для каждой ступени при известном материале клина можно найти либо расчетным методом [5], либо экспериментально на аттестованных денситометрах. Таким образом, сравнивая степень почернения ступеней с почернением областей на рентгеновском изображении диагностируемого медицинского объекта можно определить МПК для этих областей. Современная компьютерная техника позволяет проводить сравнение степени почернения участков тестфантома с областями на рентгеновском снимке с помощью компьютерных программ. С этой целью снимок сканируется, оцифровывается и вводится в программу. Однако стандартные медицинские программы, с помощью которых можно выполнить оценку МПК по снимкам, получаемым с помощью рентгеновской аппаратуры общего назначения, производителями такого оборудования не выпускаются. Тем не менее информация по использованию подобных программных средств имеется в ряде публикаций. В частности в работах С.В. Мальцева и Н.В. Зиатдиновой [6, 7] с помощью компьютерной программы проводилась оценка МПК у детей с костной патологией, обусловленной различными формами рахита. Информация о разработке подобной программы представлена также в работе [8]. Однако в указанных работах сопоставление степени почернения различных участков изображения с соответствующим почернением ступеней тест-фантома осуществлялось, по сути, визуально, что снижает точность получаемых результатов. Нами разработана программа — X-Ray Analysis, которая позволяет в автоматическом режиме определить значения МПК не только в конкретной точке, но и вдоль трассы, указанной оператором на снимке, а также в области произвольной формы, ограниченной кусочно-ломаной замкнутой линией. Первый вариант программы для использования в OS Windows 95/98 описан в [9]. В настоящее время более функциональная версия программы, разработанной в системе LabView для OS Windows 7, используется на кафедре педиатрии с курсом поликлинической педиатрии КГМА при проведении научных исследований.

Современные вопросы диагностики

100

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Рисунок. Результат работы программы при измерении МПК вдоль линейной трассы

Методика оценки МПК с помощью данной программы сводится к следующему. При получении рентгеновского изображения объекта тест-фантом располагают рядом с диагностируемым объектом. На рентгеновской пленке одновременно фиксируется изображение объекта и изображение тест-фантома. Поэтому все факторы, влияющие на денситометрические свойства пленки (в том числе и на степень почернения), одинаковым образом будут влиять и на изображение объекта, и на изображение тест-фантома. После стандартной процедуры химической обработки и сушки рентгеновская пленка сканируется, что позволяет получить компьютерное изображение диагностируемого объекта и тест-фантома. На первом этапе работы X-Ray Analysis осуществляется ввод изображения в программу и выполняется ее калибровка. Для этого оператор с помощью манипулятора мышь проводит на изображении тест-фантома калибровочную трассу. Яркости пикселов изображения вдоль трассы считываются программой, сравниваются с соответствующими эквивалентными значениями МПК тест-фантома для этой трассы и запоминаются. На следующем этапе работы — этапе измерений — оператор проводит линейную трассу в интересующей области либо вычерчивает замкнутую ломаную, охватывающую эту область. Программа автоматически пересчитывает яркости пикселов в значения МПК и выдает на экран график этих значений вдоль трассы либо среднюю величину МПК в области. Пользовательский интерфейс программы в режиме измерений проиллюстрирован на рисунке. В левой части рисунка показано цифровое рентгеновское изображение диагностируемого объекта и трасса (в данном случае прямая линия), проведенная оператором. В правой части представлен график значений МПК вдоль этой трассы. График вычерчивается автоматически по окончании проведения трассы. При использовании

курсоров, включаемых оператором на поле графика, программой рассчитывается и величина кортико-диафизарного индекса, являющегося, как известно, относительным показателем толщины кортикального слоя. С помощью данной программы нами было выполнено измерение МПК у 120 новорожденных детей гестационного возраста 32-40 недель (50 — доношенных, 70 — недоношенных новорожденных). Целью исследования было изучение МПК у новорожденных детей на основе компьютерного анализа пленочных рентгенограмм. Оценка МПК проводилась на уровне эпифиза и диафиза плечевой кости, диафиза ключицы. Данные области изучения МПК были выбраны в связи с наименьшим их «перекрытием» тенями других костных образований, тенями внутренних органов, что повышает точность измерения МПК. Были выявлены отличия МПК между двумя группами обследованных новорожденных. В частности уже предварительный анализ показал, что у недоношенных детей средние значения МПК в области эпифиза плечевой кости находятся в диапазоне от 0,5 до 0,9 г/см2 в зависимости от гестационного возраста, у доношенных детей диапазон составил от 1,0 до 1,4 г/см2. В области диафиза плечевой кости диапазон МПК составил от 0,8 до 1,1 г/см2 у недоношенных детей, от 1,1 до 1,5 г/см2 — у доношенных детей. В области диафиза ключицы МПК находилась в диапазоне от 0,8 до 1,0 г/см2 у недоношенных детей и от 1,0 до 1,3 г/см2 у доношенных. В заключение следует отметить, что оценка МПК у детей продолжает оставаться актуальной проблемой и использование компьютерного анализа делает метод рентгеновской денситометрии более доступным для широкого использования даже при наличии рентгеновской аппаратуры общего назначения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Практическое руководство по костной денситометрии у детей. Сокращенный перевод материалов National Osteoporosis Society. — Novembre 2009.

2. Казначеева Т.В., Осипова А.А. Современные методы определения минеральной плотности костной ткани // Проблемы репродукции. — 2007. — № 6. — С. 57-61 3. Баранова О.В., Малевич Э.Е. Современные возможности лучевых методов диагностики остеопороза // Медицинские новости. — 2009. — № 10. — С. 12-16.

4. Чиж Г.В., Полойко Ю.Ф. Оценка качественных характеристик медицинских рентгеновских пленок. Инструкция по применению // Министерство здравоохранения Республики Беларусь. — 2003. — 26 с.

5. Гайдарова Т.А. и др. Метод использования рентгеноморфометрии для оценки минеральной плотности костной ткани альвеолярной кости // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2006. — № 5 (51). — С. 46-49.

6. Зиатдинова Н.В. Клинико-диагностическое значение определения цинка, хрома и стронция при различных формах рахита у детей: автореф. дис. … к.м.н. — Казань, 2001.

7. Мальцев С.В., Зиатдинова Н.В., Фофанов В.Б. Рентгеноденситометрия костной ткани у детей с различными формами рахита // Казанский медицинский журнал. — 2003. — Т. 84, № 1. — С. 41-42.

8. Ломовцева О.В. Проектирование специализированной компьютерной системы определения минеральной плотности костной ткани по рентгеновскому снимку [Электронный ресурс] — Режим доступа: http://masters.donntu.edu.ua/2006/kita/lomovceva/diss/ index.htm 9. Воронов В.И., Воронова Т.В. Компьютерная программа обработки цифровых рентгеновских снимков / Зарегистрирована ОФАП, ID 6635, N 50200601393 от 8.09.2006, см. также «Инновации в науке и образовании, издание» ФГНУ «Гос. коор. центр информационных технологий». — 2006. — № 7 (18). — С. 29.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

REFERENCES 1. Prakticheskoe rukovodstvo po kostnoy densitometrii u detey.

Sokrashchennyy perevod materialov National Osteoporosis Society [A practical guide to bone densitometry in children. Abridged translation of materials National Osteoporosis Society]. 2009, November.

2. Kaznacheeva T.V., Osipova A.A. Modern methods for the determination of bone mineral density. Problemy reproduktsii, 2007, no. 6, pp. 57-61 (in Russ.).

3. Baranova O.V., Malevich E.E. Modern possibilities of radiological methods of diagnosing osteoporosis. Meditsinskie novosti, 2009, no.

10, pp. 12-16 (in Russ.).

4. Chizh G.V., Poloyko Yu.F. Otsenka kachestvennykh kharakteristik meditsinskikh rentgenovskikh plenok. Instruktsiya po primeneniyu [Evaluation of qualitative characteristics of medical X-ray films.

Instructions for use]. Minsk: Ministerstvo zdravookhraneniya respubliki Belarus, 2003. 26 p.

5. Gaydarova T.A. et al. The method rentgenomorfometrii use to assess bone mineral density of alveolar bone. Byulleten’ VSNTs SO RAMN, 2006, no. 5 (51), pp. 46-49 (in Russ.).

101

6. Ziatdinova N.V. Kliniko-diagnosticheskoe znachenie opredeleniya tsinka, khroma i strontsiya pri razlichnykh formakh rakhita u detey: avtoref. dis. … k.m.n. [Clinical and diagnostic value of the determination of zinc, chromium and strontium in various forms of rickets in children.

Synopsis of the dis. Of PhD med. sci.]. Kazan, 2001.

7. Mal’tsev S.V., Ziatdinova N.V., Fofanov V.B. Roentgen bone tissue in children with various forms of rickets. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2003, vol. 84, no. 1, pp. 41-42 (in Russ.).

8.

Lomovtseva O.V. Proektirovanie spetsializirovannoy komp’yuternoy sistemy opredeleniya mineral’noy plotnosti kostnoy tkani po rentgenovskomu snimku [Designing specialized computer system determine bone mineral density by an X-ray], available at: http://masters.donntu.edu.ua/2006/kita/lomovceva/diss/index.htm 9. Voronov V.I., Voronova T.V. Komp’yuternaya programma obrabotki tsifrovykh rentgenovskikh snimkov [Computer software processing digital radiographs]. Zaregistrirovana OFAP, ID 6635, № 50200601393 ot 8.09.2006, sm. takzhe “Innovatsii v nauke i obrazovanii”, izdanie FGNU “Gos. koor. tsentr informatsionnykh tekhnologiy”, 2006, no. 7 (18), p. 29.

Современные вопросы диагностики

102

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.248-07

Д.С. КОРОСТОВЦЕВ, Д.В. БРЕЙКИН Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Сравнение пиковой скорости выдоха у здоровых детей и детей, страдающих бронхиальной астмой Коростовцев Дмитрий Сергеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой аллергологии и клинической фармакологии ФП и ДПО, тел. (812) 274-09-90, e-mail: dsk552@mail.ru Брейкин Дмитрий Владимирович — ассистент кафедры аллергологии и клинической фармакологии ФП и ДПО, тел. +7-921-758-90-67, e-mail: breyd@mail.ru

В статье представлены результаты изучения пиковой скорости выдоха у 3640 здоровых детей и 272 детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Результаты представлены по европейской шкале EN 13826 в виде центильных таблиц. Показано отсутствие различий пиковой скорости выдоха между здоровыми детьми и детьми с астмой в периоде ремиссии. Ключевые слова: пиковая скорость выдоха, дети, нормативы, бронхиальная астма, европейская шкала.

D.S. KOROSTOVTSEV, D.V. BREYKIN Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 2 Litovskaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation 194100

Comparison of peak expiratory flow rate in healthy children and children with bronchial asthma Korostovtsev D.S. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Allergy and Clinical Pharmacology of Postgraduate and Continuing Professional Education, tel. (812) 274-09-90, e-mail: dsk552@mail.ru Breykin D.V. — Assistant of the Department of Allergy and Clinical Pharmacology of the Department of Postgraduate and Continuing Professional Education, tel. +7-921-758-90-67, e-mail: breyd@mail.ru This article reports results of a study of peak expiratory flow rate in 3640 healthy children and 272 children with bronchial asthma of varying severity. The results are presented on the European scale EN 13826 as the centile tables. The absence of differences in peak expiratory flow rate between healthy children and children with asthma in remission was presented.

Key words: peak expiratory flow rate, children, standard, bronchial asthma, European scale.

В современном мире бронхиальная астма (БА) занимает одну из ведущих позиций среди наиболее распространенных заболеваний. Особенно это касается детей, где распространенность, по различным данным, составляет 5-10% [1, 2]. В последние два десятилетия распространены международные и национальные программы, где указаны четкие критерии диагностики, лечения и принципы контроля за течением заболевания [1-6]. Среди критериев диагностики и контроля БА во всех руководствах одно из ведущих мест занимает пикфлоуметрия. Это простой метод исследования одного из показателей функционирования бронхолегочной системы, который легко выполняется в домашних условиях самими пациентами без участия врача. Современный механический пикфлоуметр простой, пластиковый, недорогой прибор, доступный почти каждому, страдающему БА. Он применяется для контроля за течением БА с середины 20-го столетия [7]. Особое

значение пикфлоуметр имеет в детской практике, поскольку дети не могут адекватно оценить свое состояние. Поэтому пикфлоуметрия очень удобна для родителей, чьи дети страдают БА. Для оценки пиковой скорости выдоха настоятельно рекомендуется пользоваться индивидуальным максимумом показателей, достигаемых ребенком [1, 2, 8, 9]. В связи с чем в международном руководстве GINA [2] вообще не приводится нормативных показателей. Однако не всегда возможна оценка пиковой скорости выдоха (ПСВ) по индивидуальному максимуму. В случае начала пикфлоумониторинга либо применения пикфлоуметрии эпизодически индивидуальные показатели неизвестны. В таком случае для оценки ПСВ приходится пользоваться нормативными данными. Существует множество исследований пиковой скорости выдоха у здоровых детей с целью создания нормативов. В России больше всего распространены данные, по-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. лученные Godfrey et al. [10] и Polgar et al. [11]. Как наиболее полно охватывающие детский возраст эти нормативные данные приведены в национальной программе «Бронхиальная астма у детей, стратегия лечения и профилактика» [1]. Тем не менее следует отметить, что приведенные в национальной программе нормативы выполнены по стандартной шкале mini Wright, которая применялась на пикфлоуметрах до 2004 года. Начиная с этого времени все пикфлоуметры, выпускаемые в Европе, градуируются по новой шкале — европейской шкале EN 13826. Номер стандарта шкалы может меняться по мере ее перерегистрации. Показатели этой шкалы несколько ниже, чем стандартной шкалы. Наибольшее расхождение между ними имеются в середине шкалы, что связано с большей ошибкой в середине стандартной шкалы. В связи с чем не представляется возможным пользоваться нормативами ПСВ, приведенными в национальной программе. Ранее, в 2006 году, нами были представлены предварительные данные, получаемые в процессе проведения исследования ПСВ у здоровых детей [12]. В настоящей работе мы приводим окончательные результаты обследования детей. Ни в одном международном и национальном руководстве по БА не указывается, каковы показатели ПСВ у детей с этим заболеванием. Показатели сравниваются лишь с показателями здоровых детей. Цель работы — изучение пиковой скорости выдоха у здоровых детей и у детей, больных бронхиальной астмой и сравнение полученных результатов. Представление полученных нормальных показателей пиковой скорости выдоха в значениях европейской шкалы для корректного использования совместно с современными пикфлоуметрами. Материалы и методы Обследованы 3640 условно здоровых детей и подростков в возрасте от 4 до 17 лет. В исследование включали детей, не имеющих аллергических заболеваний, острых инфекционных заболеваний, хронической патологии дыхательной системы, клинически значимой патологии других органов и систем. Изучение ПСВ проводили в зависимости от роста. По росту все дети были сгруппированы на диапазоны по 5 см: от 96 до 185 см, девочки — 96-180 см, мальчики — 96-185 см. Распределение по 18 ростовым группам представлено в табл. 1. По полу дети распределились примерно поровну: мальчики — 48%, девочки — 52%. Детей вначале обучали методике проведения пикфлоуметрии. При удовлетворительном качестве маневра выдоха дети включались в исследование. Пикфлоуметрию проводили в период с 10 до 13 часов дня в положении стоя, с контролем воспроизводимости. Лучший результат из 3-5 попыток заносили в протокол. Полученные результаты представлены в виде центильных таблиц в зависимости от диапазона роста. Обследовано 272 больных БА в возрасте от 4 до 17 лет включительно. По полу дети распределились следующим образом: мальчики — 73%, девочки — 27%. Все дети вели длительный пикфлоумониторинг. В исследование включали детей с хорошо контролируемым течением БА, находящихся в стабильной клинико-функциональной ремиссии заболевания, достигнутой спонтанно либо адекватным объемом базисной терапии. В остальном критерии включения схожи со здоровыми детьми — отсутствие

103

Таблица 1. Распределение детей по ростовым группам Рост (см)

Всего детей

Мальчики

Девочки

96-100

91

32

59

101-105

117

63

54

106-110

171

79

92

111-115

203

104

99

116-120

257

124

133

121-125

228

108

120

126-130

208

104

104

131-135

216

99

117

136-140

232

117

115

141-145

255

128

127

146-150

226

104

122

151-155

242

109

133

156-160

290

125

165

161-165

287

85

202

166-170

240

115

125

171-175

167

95

72

176-180

119

74

45

181-185

91

91

0

Всего

3640

1756

1884

острых заболеваний, отсутствие другой хронической патологии дыхательной системы, клинически значимых заболеваний других органов и систем По росту все дети также были сгруппированы на диапазоны по 5 см: от 106 до 185 см, мальчики — от 106 до 185 см, девочки — от 106 до 180 см. Таким образом, в последней ростовой группе присутствуют только мальчики. По степени тяжести БА дети распределились следующим образом: легкая БА — 46%, средней тяжести — 34%, тяжелая — 20%. Большой процент тяжелой астмы связан с более полным диспансерным наблюдением этой группы больных. Исследование проводили с помощью пикфлоуметров Ferraris (Ferraris Medical Ltd.) со шкалой, градуированной от 90 до 710 л/мин и Clement Clarke (Clement Clarke International Ltd.) со шкалой, градуированной от 60 до 800 л/мин. При сравнении показаний этих двух приборов (n наблюдений — 147) статистически значимых различий выявлено не было (p>0,05). Математическую обработку результатов проводили с помощью программы Excel из пакета MS Office 2007 (Microsoft, USA) и программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc.). Применялась статистическая надстройка Attestat 12.5 (РФ, патент №2002611109 от 28.06.2002) для MS Excel. Сравнение данных вели с применением параметрических и непараметрических методов. Среди параметрических методов при-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

104

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 2. Перцентили ПСВ (л/мин) у мальчиков в зависимости от роста Рост (см)

3

10

25

50

75

90

97

96-100

118

123

128

140

144

151

152

101-105

119

126

134

145

154

164

170

106-110

122

129

141

153

167

180

192

111-115

128

136

151

164

181

197

214

116-120

140

145

166

182

203

219

241

121-125

152

161

181

201

226

243

270

126-130

173

184

208

225

256

269

292

131-135

191

211

228

250

278

298

316

136-140

213

231

254

275

305

326

342

141-145

229

250

273

302

326

355

374

146-150

248

269

297

326

355

385

415

151-155

273

302

323

355

382

417

452

156-160

295

330

344

378

409

446

495

161-165

317

351

367

401

434

477

520

166-170

344

372

396

434

472

521

570

171-175

374

395

421

459

506

561

630

176-180

420

440

462

496

547

588

664

181-185

468

489

498

519

575

595

665

Рисунок 1. Сравнение ПСВ у мальчиков и девочек в зависимости от роста

Рисунок 2. Сравнение ПСВ у мальчиков и девочек в зависимости от возраста

меняли критерий Стьюдента. Среди непараметрических методов применяли критерий Манна — Уитни. Была принята доверительная вероятность 0,95.

были рассчитаны средние показатели со стандартным (сигмальным) отклонением по полу и у детей в целом. Проведено сравнение ПСВ у мальчиков и девочек, с целью выявления половых различий. На рис. 1 представлено сравнение по росту, а на рис.

2 — сравнение по возрасту. При сравнении средних значений ПСВ у мальчиков и девочек по росту, статистически значимые различия между полами определяются в диапазонах роста 121-125 см (р=0,003),

Результаты и обсуждение Ниже приведены центильные таблицы ПСВ у мальчиков и девочек по европейской шкале, полученные в ходе нашего исследования (табл. 2, 3). Несмотря на удобство центильного представления, с целью дальнейшего сравнительного анализа

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

105

Таблица 3. Перцентили ПСВ (л/мин) у девочек в зависимости от роста Рост (см)

3

10

25

50

75

90

97

96-100

112

118

119

130

136

144

143

101-105

114

121

127

137

147

158

167

106-110

117

126

135

146

162

176

190

111-115

126

132

146

160

179

191

215

116-120

135

144

158

178

197

211

232

121-125

151

161

175

197

220

234

254

126-130

169

180

199

220

243

258

272

131-135

190

204

225

247

271

291

312

136-140

209

226

252

273

297

316

338

141-145

232

249

275

300

322

348

375

146-150

248

269

297

322

355

379

403

151-155

269

291

318

349

382

409

435

156-160

283

315

340

372

413

438

472

161-165

307

333

359

389

430

461

509

166-170

325

352

374

409

446

479

534

171-175

345

365

389

425

463

499

545

Рисунок 3. Сравнение ПСВ у здоровых детей и у детей с БА

Таблица 4. Показатели ПСВ (л/мин) у детей с БА ПСВ (л/мин) Рост (см)

131-135 см (р=0,03), 171-175 см (р=0,0002) и выше. В целом же показатели ПСВ у детей сходны у мальчиков и девочек с тенденцией более высоких показателей у мальчиков, т.е. можно говорить о том, что у детей в большинстве случаев (до роста 170 см) применимы единые нормы ПСВ. При оценке ПСВ в зависимости от возраста детей оказалось, что значимые различия между мальчиками и девочками появляются после 13 лет, что связано с половыми различиями в физическом развитии. Более корректным является определение ПСВ в зависимости от развития ребенка, т.е. по показателю роста. Мы сознательно не публикуем показатели ПСВ в виде средних величин, с тем, чтобы у читателей не возникало желания по ним проводить оценку ПСВ.

106-110 111-115 116-120 121-125 126-130 131-135 136-140 141-145 146-150 151-155 156-160 161-165 166-170 171-175 176-180 181-185

Среднее

Стандартное отклонение

173 202 238 265 287 321 326 341 380 408 435 441 468 516 537 580

37 25 29 26 41 26 36 47 41 49 39 54 41 51 63 66

Показатели ПСВ у детей с БА в периоде ремиссии представлены в табл. 4. На рис. 3 представлены графики ПСВ у больных БА и здоровых детей. При сопоставлении этих графиков даже визуально отличий почти не наблюдается. При сравнении значений ПСВ с помощью критерия Манна — Уитни; p=0,93, т.е. имеющиеся минимальные различия в показателях ПСВ статистически незначимы. При сравнении показателей ПСВ у здоровых детей и у детей, больных БА легкого течения, средней

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

106

Таблица 5. Сравнение ПСВ (л/мин) у детей Рост (см)

Godfrey et al. [5] 1970 г.

Polgar et al. [7] 1971 г.

Наши данные 2006-2011 гг.

120

212

204

239

140

318

308

342

160

423

413

435

тяжести и тяжелого течения, статистически значимых различий выявлено не было (p=0,82; 0,63 и 0,89 соответственно). Таким образом, различия между ПСВ у здоровых детей и у детей, больных БА различной степени тяжести в периоде ремиссии отсутствуют. В табл. 5 представлено сравнение полученных показателей ПСВ у здоровых детей с данными других исследователей, часто используемыми в нашей стране (S.Godfrey et al., G. Polgar et al.). Сравнение проведено по ключевым ростовым показателям. Полученные нами данные превышают показатели ПСВ, полученные вышеуказанными авторами на величину до 15%. Поскольку нормативы именно по этим авторам приведены в национальном руководЛИТЕРАТУРА 1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». — М.: Атмосфера, 2008. — 106 с.

2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention // Workshop report. — 2009. — http://www.ginasthma.com 3. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma (USA). — 2007. — http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma 4. British Guideline on the Management of Asthma. — 2009. — http://www.brit-thoracic.org.uk/clinical-information/asthma/asthmaguidelines.aspx 5. Asthma Management Continuum — Consensus Summary for children six years of age and over, and adults (Canada). — 2010. — http://www.respiratoryguidelines.ca/guideline/asthma 6. Asthma Management Handbook — 2006 (Australia). — http:// www.nationalasthma.org.au 7. Wright B.M., McKerrow C.B. Maximum forced expiratory flow rate as a measure of ventilatory capacity // Brit. Med. J. — 1959. — № 21. — P. 1041-1047.

REFERENCES 1. Natsional’naya programma “Bronkhial’naya astma u detey.

Strategiya lecheniya i profilaktika” [The National Program “Bronchial asthma in children. Treatment and prevention strategy]. Moscow: Atmosfera, 2008. 106 p.

2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.

Workshop report, 2009, available at: http://www.ginasthma.com 3. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma (USA), 2007, available at: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma 4. British Guideline on the Management of Asthma, 2009, available at: http://www.brit-thoracic.org.uk/clinical-information/asthma/ asthma-guidelines.aspx 5. Asthma Management Continuum — Consensus Summary for children six years of age and over, and adults (Canada), 2010, available at: http://www.respiratoryguidelines.ca/guideline/asthma 6. Asthma Management Handbook — 2006 (Australia), available at: http://www.nationalasthma.org.au

‘3 (79) июль 2014 г. стве по БА [1] у детей и именно этими нормативами пользуются практикующие врачи, возникло мнение о том, что ПСВ у детей с БА выше, чем у здоровых детей. Заключение Таким образом, впервые в России (Северо-Западный ФО) проведено исследование пиковой скорости выдоха у здоровых детей и представлены нормативы ПСВ. При сравнении полученных данных ПСВ с показателями у детей, больных БА в периоде ремиссии заболевания, статистически значимых различий выявлено не было, вне зависимости от степени тяжести заболевания. При сравнении ПСВ, по нашим данным, с наиболее часто используемыми нормативами ПСВ выявлено, что эти показатели существенно различаются. Это явилось причиной распространения ошибочного мнения среди врачей о том, что показатели ПСВ у детей с БА в периоде ремиссии выше, чем у здоровых детей. Следует подчеркнуть, что общепринятое в мире выделение зеленой, желтой и красной зон допустимо лишь при получении в ремиссии БА показателя индивидуального максимума. Таблицы «нормативов» должны использоваться врачом у первичного больного и у детей с БА, проводящих пикфлоуметрию эпизодически.

8. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Мониторинг функции внешнего дыхания — оптимальный метод диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей и контроля за ее лечением // Аллергология. — 1998. — № 1. — С. 22-26.

9. Чучалин А.Г., Антонов Н.С., Сахарова Г.М. и др. Метод оптимизации антиастматической терапии. — М.: Универсум Паблишинг, 1997. — ­­ 56 с.

10. Godfrey S., Kamburoff P.L., Nairn J.R. Spirometry, lung volumes and airway resistance in normal children aged 5 to 18 years // Brit. J. Dis. Chest. — 1970. — № 64. — P. 15-24.

11. Polgar G., Promedhat V. Pulmonary Function Testing in Children: Techniques and Standards. — Philadelphia, Pa; W.B. Saunders Company, 1971.

12. Коростовцев Д.С., Брейкин Д.В. Пиковая скорость выдоха у здоровых детей // Аллергология. — 1996. — № 2. — С. 39-43.

7. Wright B.M., McKerrow C.B. Maximum forced expiratory flow rate as a measure of ventilatory capacity. Brit. Med. J., 1959, no. 21, pp. 1041-1047.

8. Korostovtsev D.S., Makarova I.V. Monitoring respiratory function the best method of diagnosing the severity of asthma in children and monitor the treatment. Allergologiya, 1998, no. 1, pp. 22-26 (in Russ.).

9. Chuchalin A.G., Antonov N.S., Sakharova G.M. et al. Metod optimizatsii antiastmaticheskoy terapii [The method of optimization of anti-asthma therapy]. Moscow: Universum Pablishing, 1997. 56 p.

10. Godfrey S., Kamburoff P.L., Nairn J.R. Spirometry, lung volumes and airway resistance in normal children aged 5 to 18 years. Brit. J. Dis. Chest., 1970, no. 64, pp. 15-24.

11. Polgar G., Promedhat V. Pulmonary Function Testing in Children: Techniques and Standards. Philadelphia, Pa; W.B. Saunders Company, 1971.

12. Korostovtsev D.S., Breykin D.V. Peak expiratory flow rate in healthy children. Allergologiya, 1996, no. 2, pp. 39-43 (in Russ.).

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Современные вопросы диагностики

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

107

УДК 616.6-08:615.281

Д.А. КИРЕЕВ1,2, Д.В. ПИСАНЕНКО1, А.А. ДАНИЛОВ2, Д.В. АБРАМОВ2, М.В. ХАЗОВ2, С.В. РОМАНОВ2, О.В. РУИНА1,2, А.Б. СТРОГАНОВ1,2 1 Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1 2 Приволжский окружной медицинский центр ФМБА России, 603109, г. Нижний Новгород, ул. Ильинская, д. 14

Значение микробиологического анализа для рациональной антибактериальной терапии в урологическом отделении стационара высокотехнологичной медицинской помощи Киреев Дмитрий Андреевич — ординатор кафедры хирургических болезней, тел. (831) 421-69-77, e-mail: kel-el@yandex.ru1,2 Писаненко Денис Владимирович — аспирант кафедры клинической фармакологии, тел. +7-902-784-08-63, e-mail: mustang21053@gmail.com1 Данилов Андрей Александрович — заведующий урологическим отделением № 1, тел. (831) 421-69-76, e-mail: remyan@mail.ru2 Абрамов Дмитрий Викторович — заведующий урологическим отделением № 2, тел. (831) 421-69-77, e-mail: abramov-pomc@mail.ru2 Хазов Михаил Владимирович — главный врач клинической больницы № 1 ПОМЦ ФМБА России, тел. (831) 428-81-88, e-mail: hazov-pomc@mail.ru2 Романов Сергей Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент, директор ПОМЦ ФМБА России, тел. (831) 428-81-88, e-mail: romanov-pomc@mail.ru2 Руина Ольга Владимировна — кандидат медицинских наук, клинический фармаколог ПОМЦ ФМБА России, тел. (831) 421-69-64, e-mail: olga-ru1@yandex.ru1,2 Строганов Андрей Борисович — доктор медицинских наук, доцент, доцент кафедры хирургических болезней, тел. +7-903-601-18-49, e-mail: ab-stroganov@yandex.ru1,2 В статье представлен анализ микробиологической картины 2700 пациентов с различной урологической патологией, проходящих лечение в условиях стационара высокотехнологичной медицинской помощи. Дана характеристика основных оперативных вмешательств. Рассмотрены вопросы рациональной антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактики. Ключевые слова: локальный микробиологический мониторинг, урология, антибиотикотерапия.

D.A. KIREEV1,2, D.V. PISANENKO1, A.A. DANILOV2, D.V. ABRAMOV2, M.V. KHAZOV2, S.V. ROMANOV2, O.V. RUINA1,2, A.B. STROGANOV1,2 1 Nizhny Novgorod State Medical Academy, 10/1 Minin and Pozharsky Square, Nizhny Novgorod, Russian Federation 603005 2 Volga District Medical Center of Federal Medical and Biological Agency of the Russian Federation, 14 Ilinskaya St., Nizhny Novgorod, Russian Federation 603109

Importance of microbiological analysis for rational antibacterial therapy in urology department of inpatient hospital of high-tech medical care

Современные вопросы диагностики

108

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Kireev D.A. — hospital physician of the Department of Surgical Pathology, tel. (831) 421-69-77, e-mail: kel-el@yandex.ru1,2 Pisanenko D.V. — postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology, tel. +7-902-784-08-63, e-mail: mustang21053@gmail.com1 Danilov A.A. — Head of Urology Department № 1, tel. (831) 421-69-76, e-mail: remyan@mail.ru2 Abramov D.V. — Head of Urology Department № 2, tel. (831) 421-69-77, e-mail: abramov-pomc@mail.ru2 Khazov M.V. — Head physician of Clinical Hospital № 1 of the Volga District Medical Centre of FMBA of Russian Federation, tel. (831) 428-81-88, e-mail: hazov-pomc@mail.ru2 Romanov S.V. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor, Head of the Volga District Medical Centre of FMBA of Russian Federation, tel. (831) 428-81-88, e-mail: romanov-pomc@mail.ru2 Ruina O.V. — Cand. Med. Sc., clinical pharmacologist of Volga District Medical Centre of FMBA of Russian Federation, tel. (831) 421-69-64, e-mail: olga-ru1@yandex.ru1,2 Stroganov A.B. — D. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Surgical Pathology, tel. +7-903-601-18-49, e-mail: ab-stroganov@yandex.ru1,2

Проблема адекватной антибактериальной терапии является одной из важнейших в структуре любого современного лечебного учреждения. Особо важен рациональный подход к решению данного вопроса в крупных стационарах с высокой операционной активностью, где ежедневно проходит большой поток пациентов, в том числе тяжелых. В большей части это пациенты с хроническими, в том числе воспалительными заболеваниями, в ряде случаев уже не раз лечившиеся в условиях стационара, с максимальным числом выявления агрессивной бактериальной флоры. Возникает большой риск как перекрестного заражения, так и формирования внутрибольничных инфекций, имеющих высокий уровень антибактериальной резистентности, требующих длительной дорогостоящей комплексной терапии, что в современных экономических реалиях зачастую оказывается не под силу многим медицинским учреждениям. Так, по данным Европейской ассоциации урологов, инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) относятся к самым распространенным инфекционным заболеваниям, которые требуют значительных финансовых затрат. В США, например, на ИМВП приходится более 7 млн визитов к врачу в год. ИМВП являются причиной более 100 тыс. госпитализаций в год, преимущественно по поводу пиелонефрита [1]. Около 15% всех амбулаторно назначаемых антибиотиков выписываются по поводу ИМВП. На их долю также приходится как минимум 40% от всех внутрибольничных инфекций, которые в большинстве случаев обусловлены катетеризацией мочевого пузыря [2]. У 25% пациентов с установленным более 7 дней мочевым катетером развивается нозокомиальная бактериурия, при этом ежедневный риск ее развития составляет 5% [3]. Более того, возбудители инфекций подвергаются воздействию факторов внутрибольничной среды, в том числе «селективному давлению» антибиотиков и антисептиков. Все вышеперечисленное указывает на то, что нозокомиальные ИМВП составляют самую большую группу антибиотикорезистентной микрофлоры в урологических отделениях многопрофильных стационаров. Основные принципы рационального применения антибиотиков в стационарах, которые необходимо учитывать в повседневной медицинской практике, представлены в национальных рекомендациях [4, 5].

Согласно многочисленным клиническим и экспериментальным данным ИМВП чаще всего развивается при восходящем распространении бактерий из уретры, особенно микроорганизмов кишечной группы (Escherichia coli и других представителей семейства Enterobacteriaceae). Это является логическим объяснением более высокой частоты ИМВП у женщин по сравнению с мужчинами и повышенного риска инфицирования после катетеризации или инструментальных вмешательств на мочевом пузыре. Однократная катетеризация мочевого пузыря у амбулаторных пациентов приводит к развитию ИМВП в 1-2% случаев. Постоянный катетер с открытой дренажной системой уже в течение первых трех дней практически всегда приводит к развитию бактериурии. Использование закрытой дренажной системы, в том числе с клапаном, предотвращающим обратный ток мочи, несколько замедляет, но в конечном счете не предотвращает развития инфекции. Считается, что в этом случае бактерии проникают в мочевой пузырь через слизисто-гнойное пространство между катетером и стенкой уретры, что приводит к развитию бактериурии практически у всех пациентов в течение первых 4 недель, что особенно актуально для лечения пациентов в условиях многопрофильного стационара [6-11]. Интенсивное использование антибиотиков, особенно эмпирическое, в этой группе пациентов, имеющих высокую вероятность рецидивирования инфекции, будет приводить к появлению резистентных штаммов микроорганизмов при развитии последующих эпизодов инфекции. В связи с этим эмпирическую терапию по возможности следует корректировать с учетом конкретного возбудителя, выделенного при культуральном исследовании мочи, и его чувствительности к антибиотикам. Образец мочи для культурального исследования должен быть получен до начала антибактериальной терапии и выбор антибиотика обязательно пересмотрен после получения результатов микробиологического посева [5, 12-13]. Локальный микробиологический мониторинг в стационаре позволяет оптимизировать тактику эмпирической антибиотикотерапии и периоперационной антибиотикопрофилактики, что приводит к снижению фармакоэкономических затрат, улучшает эффективность лечения и в перспективе приводит к улучшению микробиологического пейзажа стационара [5].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 1. Основные нозологические формы у обследованных пациентов

Цель исследования — определение этиологического спектра и уровня антибиотикорезистентности микробных патогенов у больных урологического профиля. Материалы и методы Проведен анализ результатов микробиологических исследований мочи у больных, госпитализированных урологические отделения КБ № 1 ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России. Для исследования использовали программу WHONET версию 5.4. Были выделены 282 этиологически значимых штамма от 2700 пациентов. Культуральное исследование мочи проводили через 5-9 дней после завершения терапии и затем повторно через 4-6 недель. Для идентификации возбудителей применяли общепринятые микробиологические методики. Культуральные свойства микроорганизмов и их видовую принадлежность определяли посевом их на жидкие, полужидкие и плотные среды. Морфологию микробов изучали путем микроскопии мазков из патологического материала и из культур, окрашенных по Граму. Биохимическую активность и метаболизм микроорганизмов изучали на дифференциальнодиагностических средах. Одновременно определяли отношение микробов к кислороду и углекислоте, а также их гемолитическую активность. Антигенную структуру изучали при помощи различных серологических реакций (агглютинации, преципитации, связывания комплемента, иммунофлюоресценции и иммуноэлектрофореза). Для определения чувствительности использовали диско-диффузионный метод на среде Мюллера-Хинтона с использованием дисков BioRad. В качестве носителя антибиотика применяли бумажный диск. При этом образование зоны подавления роста происходило в результате диффузии антибактериального препарата из носителя в питательную среду. Зона подавления позволяла судить о величине минимальной подавляющей концентрации, в результате микроорганизм классифицировали как чувствительный, промежуточный или резистентный к данному препарату. Метициллин-резистентный S. Aureus (MRSA) определяли в скрининговом тесте с цефокситином, выявление продукции бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) проводили фенотипическими методами. Среди лидирующих нозологических форм в урологических отделениях выделяли мочекаменную болезнь — 34% пациентов, доброкачественную гиперплазию предстательной железы — 25% и рак мочевого пузыря — 13% (рис. 1).

109

Рисунок 2. Этиологически значимая микрофлора у обследованных пациентов

Из проанализированных случаев, пациентов перенесших различные оперативные вмешательства составили основную группу — 2106 (78%) человек. Ниже представлены оперативные вмешательства, которые выполнены в связи со следующей патологией: — мочекаменная болезнь — 918 случаев. При данном заболевании оперативная активность составила 81,9%; 752 пациентам с данной патологией выполнены следующие оперативные пособия: перкутанная нефролитолапаксия, уретеролитотрипсия, уретеролитоэкстракция, стентирование мочеточников, чрескожная пункционная нефростомия (ЧПНС), цистолитотрипсия); — гиперплазия предстательной железы — 675 пациентов; оперативная активность — 88,9% (600 человек), выполнены биопсия простаты, троакарная цистостомия, трансуретральная резекция простаты, чреспузырная аденомэктомия); — рак мочевого пузыря — 378 пациентов, хирургические вмешательства в 67,9% случаев (257 больных): цистоскопия, биопсия мочевого пузыря, троакарная цистостомия, радикальная цистэктомия с различными видами деривации мочи, в том числе с созданием ортотопического мочевого пузыря из сегмента кишечника в различных модификациях; — рак почки — 270 случаев, из них операции выполнены у 74,8% пациентов (202 человека): резекция почки полостная и лапароскопическая, радикальная нефрэктомия полостная и лапароскопическая, нефрэктомия с тромбэктомией и/или с резекцией соседних органов; — рак простаты — 216 больных, в 95,8% случаев (207 операций): радикальная простатэктомия, троакарная цистостомия, билатеральная орхэктомия; — хронический пиелонефрит, гидронефроз — 189 случаев, из них у 60,8% (115) пациентов были выполнены: ЧПНС, стентирование мочеточников, пластика лоханки, лоханочно-мочеточникового сегмента, уретероцистонеоанастомоз, в т.ч. у 35 (30,4%) пациентов с применением лапароскопической техники; — хронический цистит — 54 пациента, хирургическая активность — 33,3% (18 человек): цистоскопия, биопсия мочевого пузыря. Результаты В общей структуре выявленных возбудителей у пациентов урологических отделений преобладали грамотрицательные бактерии — 75,2% наблюдений. В 19,2% случаев выделялись грамположительные бактерии, в 4,7% — грибы. В половине исследований этиологически значимых возбудителей не

Современные вопросы диагностики

110

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 3. Антибактериальная устойчивость Proteus sp., Kl. pneumoniaе, Е. coli, выделенных из свободно выпущенной мочи и полученной через катетер/стому (р<0,05)

выявлено. Среди лидирующих патогенов выделили Е. coli с уровнем БЛРС до 78,4%, а также Proteus sp. (рис. 2). Обращало внимание, что среди выявленных микроорганизмов в 80,4% наблюдений диагностировали множественную лекарственную устойчивость. При сравнительном анализе исследований общего анализа мочи с анализом мочи, полученной с помощью катетера (стомы) выявлены достоверные различия (рис. 3). Патогены, выделенные из мочи, полученной через катетер/стому, отличались гораздо более высоким уровнем устойчивости. Так, среди грамотрицательных бактерий — основных возбудителей мочевой инфекции (Proteus sp., Kl. pneumoniaе, Е. coli) устойчивыми к амикацину оказались более 50% патогенов (против 16,7%), к амоксициллину/клавуланату — 52% (против 32%), к ампициллину/сульбактаму — 50% (против 33,3%), к цефазолину — 100% (против 60%), к цефтриаксону — 75% (против 66,7%), к ципрофлоксацину — 78% (против 50,3%), к нитрофурантоину — 80% (против 33%) (во всех случаях р<0,05). В среднем около 40% случаев Kl. Pneumoniaе и Е. coli, являющиеся БЛРС-продуцентами и резистентные к цефалоспоринам всех поколений, оказались чувствительными к амоксициллину/клавуланату. Это позволяет рекомендовать данный препарат в качестве «стартового» как для эмпирической терапии, так и для периоперационной антибиотикопрофилактики (ПАП) у данной категории пациентов. Менее обоснованным является рутинное стартовое применение фторхинолонов на ранних сроках лечения. У пациентов, имевших неоднократные госпитализации в урологические отделения и получивших лечение антибактериальными препаратами в последние 3 месяца, оправданным в качестве эмпирической терапии и ПАП (при значительном объеме оперативного вмешательства) может быть назначение эртапенема («Инванз» фирмы «Merck Sharp & Dohme» (Франция) — антибиотика, активного в отношении потенциальных возбудителей инфекции (грамотрицательных БЛРС — продуцентов), но в современных условиях в наименьшей степени способствующего селекции панрезистентных штаммов P. аeruginosa. Альтернативным вариантом для стартовой терапии может служить амикацин (под контролем уровня креатинина крови). Однако при-

‘3 (79) июль 2014 г. менение данного препарата для периоперационной антибиотикопрофилактики ограничено из-за усиления риска нервно-мышечной блокады во время вводного наркоза. Обсуждение Концепция вирулентности/патогенности бактерий в отношении МВП подразумевает, что не все виды микроорганизмов в одинаковой степени способны вызывать инфекционный процесс. Чем более компрометированы естественные защитные механизмы макроорганизма (например, при обструкции МВП или катетеризации мочевого пузыря), тем меньшая вирулентность требуется для того, чтобы бактериальный штамм привел к развитию инфекции. Это подтверждается данными in vitro наблюдений, когда у бактерий, выделенных от пациентов с осложненными ИМВП, часто не обнаруживали факторы вирулентности. Они облегчают проникновение инфекционных агентов восходящим путем из кишечника, преддверия влагалища или периуретральной области в уретру и затем в мочевой пузырь или почки с последующим развитием системного воспаления [11-13]. Осложненные ИМВП могут вызываться более широким спектром микроорганизмов, чем в неосложненных случаях. При этом имеется высокая вероятность того, что возбудители будут резистентны к антибиотикам, особенно при осложнениях, непосредственно связанных с лечением. Тактика терапии осложненных ИМВП зависит от степени тяжести заболевания. Лечение состоит из трех основных направлений: устранение обструкции мочевых путей, антимикробная терапия и при необходимости поддерживающая терапия. Для того чтобы избежать появления полирезистентных штаммов, лечение должно проводиться с обязательным учетом данных микробиологического мониторинга. При необходимости проведения эмпирической терапии спектр активности выбранного антибиотика должен охватывать наиболее вероятных возбудителей. Добиться полного излечения без рецидивов инфекции обычно невозможно до тех пор, пока не будут полностью устранены предрасполагающие факторы. Микробиологическое исследование мочи следует обязательно проводить в соответствии с рекомендациями в зависимости от сроков начала и продолжительности лечения. Осложненные ИМВП (как внебольничные, так и нозокомиальные) характеризуются тенденцией к выделению широкого спектра возбудителей с высокой распространенностью резистентных к антибиотикам штаммов и высокой частотой неэффективности лечения, особенно в случаях, когда полностью не может быть решена патогенетически значимая проблема основного урологического заболевания [4, 12, 14]. Таким образом, эмпирическая антибактериальная терапия должна проводиться с обязательным учетом данных локального микробиологического анализа. Назначение цефалоспоринов в качестве стартовой терапии не является оправданным и практически всегда приводит к развитию инфекционно-воспалительных осложнений, а также увеличению сроков стационарного лечения у пациентов урологического профиля. В урологических отделениях стационара высокотехнологичной медицинской помощи наиболее оправданным и патогенетически обоснованным является назначение защищенных пенициллинов и карбапенемов без антисинегнойной активности.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

111

ЛИТЕРАТУРАА 1. Foxman B. The epidemiology of urinary tract infection // Nat. Rev. Urol. Dec. — 2010. — № 7 (12). — Р. 653-660.

2. Schito G.C., Naber K.G., Botto H. et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections // Int. J. Antimicrob.

Agents. — 2009. — № 34. — Р. 407-413.

3. Franco A.V. Recurrent urinary tract infections. Best Pract. Res. Clin. Obstet // Gynaecol. — 2005. — № 19. — Р. 861-873.

4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — 464 с.

5. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России. Российские национальные рекомендации. — Москва, 2012. — 96 с.

6. Grabe M. (chairman), Bjerklund-Johansen T.E., Botto H. et al. / Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology. — 2013. — № 3. — Р. 106.

7. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Dieases (ES MID). EUCAST Definitive Document E.DEF 3.1, June 2000: Determination of minimum inhibitory concentrations (MICs) of antibacterial agents by agar dilution // Clin. Microbiol. Infect. — 2000. — № 6 (9). — Р. 509-515.

8. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Неосложненная инфекция мочевых путей // Гинекология. — 2009. — № 5. — С. 40-44.

9. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Dieases (ESCMID). EUCAST Definitive Document E. Def 1.2, May 2000: Terminology relating to methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents // Clin. Microbiol. Infect. — 2000. — № 6 (9). — Р. 503-508.

10. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Дехнич А.В. и др. Выбор антимикробных препаратов при инфекции мочевыводящих путей // Урология. — 2012. — № 2. — С. 4-8.

11. Зайцев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С. и др. Российские результаты международного эпидемиологического исследования клинических аспектов и резистентности к антимикробным препаратам возбудителей цистита у женщин (ARESC): значение для эмпирической терапии // Урология. — 2011. — № 2. — С. 30-36.

12. Naber K.G., Schito G., Botto H. et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for e m p i r i c t h e ra p y / / E u r. U r o l . N o v. — 2 0 0 8 . — № 5 4 ( 5 ) . — Р. 1164-1175.

13. Falagas M.E., Vouloumanou E.K., Togias A.G. et al. Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Antimicrob. Chemother. — 2010. — № 65 (9). — Р. 1862-1877.

14. Beerepoot M.A., ter Riet G., Nys S., et al. Cranberries vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized double-blind noninferiority trial in premenopausal women // Arch. Intern. Med. — 2011. — № 171 (14). — Р. 1270-1278.

REFERENCES 1. Foxman B. The epidemiology of urinary tract infection. Nat. Rev. Urol. 2010, Dec., no. 7 (12), pp. 653-660.

2. Schito G.C., Naber K.G., Botto H. et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int. J. Antimicrob.

Agents, 2009, no. 34, pp. 407-413.

3. Franco A.V. Recurrent urinary tract infections. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2005, no. 19, pp. 861-873.

4. Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoy khimioterapii [Practical guidance on anti-infective chemotherapy, Ed. L.S. Stratchounski, Y.B. Belousov, S.N. Kozlov]. Smolensk: IACMAC, 2007. 464 p.

5. Savelyev V.S., B.R. Gelfand, Yakovlev S.V. Strategy and tactics of antimicrobial agents in hospitals in Russia. Russian national recommendations [Strategiya i taktika primeneniya antimikrobnykh sredstv v lechebnykh uchrezhdeniyakh Rossii. Rossiyskie natsional’nye rekomendatsii]. Moscow, 2012. 96 p.

6. Grabe M. (chairman), Bjerklund-Johansen T.E., Botto H. et al.

Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology, 2013, no. 3, p. 106.

7. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Dieases (ES MID). EUCAST Definitive Document E.DEF 3.1, June 2000: Determination of minimum inhibitory concentrations (MICs) of antibacterial agents by agar dilution. Clin. Microbiol. Infect., 2000, no. 6 (9), pp. 509-515.

8. Perepanova T.S., Hazan P.L. Uncomplicated urinary tract infection. Ginekologiya, 2009, no. 5, pp. 40-44 (in Russ.).

9. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Dieases (ESCMID). EUCAST Definitive Document E. Def 1.2, May 2000: Terminology relating to methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. Clin. Microbiol. Infect., 2000, no. 6 (9), pp. 503-508.

10. Perepanova T.S., R.S. Kozlov, Dehnich A.V. etc. The choice of antimicrobial drugs for urinary tract infections. Urologiya, 2012, no. 2, pp. 4-8 (in Russ.).

11. Zaitsev A.V., Perepanova T.S., Kozlov R.S. Russian and other international epidemiological study of the results of clinical aspects and antimicrobial resistance of pathogens cystitis in women (ARESC): value for empirical therapy. Urologiya, 2011, no. 2, pp. 30-36 (in Russ.).

12. Naber K.G., Schito G., Botto H. et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur. Urol. Nov., 2008, no. 54 (5), pp. 1164-1175.

13. Falagas M.E., Vouloumanou E.K., Togias A.G. et al. Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Antimicrob. Chemother., 2010, no. 65 (9), pp. 1862-1877.

14. Beerepoot M.A., ter Riet G., Nys S., et al. Cranberries vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized double-blind noninferiority trial in premenopausal women. Arch. Intern. Med., 2011, no. 171 (14), pp. 1270-1278.

Современные вопросы диагностики

112

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.831-005.1:616.89-008.434.5:616.89-008.454-07

М.А. КУТЛУБАЕВ1, А.Ф. НАСРЕТДИНОВА2, Л.К. ФАТКУЛЛИНА1, В.А. ВОЕВОДИН1, Л.Р. АХМАДЕЕВА2 1 Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, 450005, г. Уфа, ул. Достоевского, д. 132 2 Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

Депрессия у пациентов с постинсультной афазией: диагностика и клинические особенности Кутлубаев Мансур Амирович — кандидат медицинских наук, врач-невролог неврологического отделения, тел. (347) 228-75-00, e-mail: mansur.kutlubaev@yahoo.com1 Насретдинова Алия Фанутовна — врач-интерн кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики, тел. (347) 272-56-64, e-mail: omega2005_alia@mail.ru2 Фаткуллина Ленара Камилевна — логопед-афазиолог отделения восстановительной медицины и ранней нейрореабилитации, тел. (347) 273-46-24, e-mail: vladimir_v@mail.ru1 Воеводин Владимир Александрович — кандидат медицинских наук, заведующий отделением восстановительной медицины и ранней нейрореабилитации, тел. (347) 273-46-24, e-mail: vladimir_v@mail.ru1 Ахмадеева Лейла Ринатовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики, тел. (347) 272-56-64, e-mail: la@ufaneuro.org2

Проведено исследование психометрических свойств русскоязычной версии госпитального варианта 10-компонентной инсультной афатической шкалы оценки депрессии (ИАШОД-10) у больных с выраженными постинсультными нарушениями речи, а также изучены клинические особенности депрессии у данной категории пациентов. Набирались больные в течение первого года после инсульта, страдающие выраженными нарушениями речи. Обследовано 48 человек. ИАШОД-10 показала хорошие психометрические свойства (альфа Кронбаха 0,8). Депрессия была выявлена у 63% пациентов (ИАШОД-10>6). Симптомы депрессии были более выражены у пациентов с комплексной моторной афазией, геморрагическими и повторными инсультами. Тяжесть депрессии коррелировала с выраженностью парезов в конечностях, тяжестью речевого дефицита. Госпитальный вариант ИАШОД-10 является перспективным психометрическим инструментом для диагностики депрессии у больных с афазией после инсульта. Риск развития депрессии у пациентов с постинсультной афазией связан с тяжестью как моторного, так и речевого дефицита. Ключевые слова: инсульт, депрессия, афазия, диагностика, клинические особенности.

M.A. KUTLUBAYEV1, A.F. NASRETDINOVA2, L.K. FATKULLINA1, V.A. VOYEVODIN1, L.R. AKHMADEYEVA2 1 Republican Clinical Hospital named after G.G. Kuvatov, 132 Dostoevskiy St., Ufa, Russian Federation 450005 2 Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation 450000

Depression in patients with post-stroke aphasia: diagnosing and clinical features Kutlubayev M.A. — Cand. Med. Sc., staff-neurologist, tel. (347) 228-75-00, e-mail: mansur.kutlubaev@yahoo.com1 Nasretdinova A.F. — resident of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, tel. (347) 272-56-64, e-mail: omega2005_alia@mail.ru2 Fatkullina L.K. — Speech Pathologist-aphasiology of the Department of Rehabilitation Medicine and Early Neurorehabilitation, tel. (347) 273-46-241, e-mail: vladimir_v@mail.ru1 Voyevodin V.A. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Rehabilitation Medicine and Early Neurorehabilitation, tel. (347) 273-46-24, e-mail: vladimir_v@mail.ru1 Akhmadeyeva L.R. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, tel. (347) 272-56-64, e-mail: la@ufaneuro.org2

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

113

We studied psychometric properties of the Russian version of Hospital variant of the 10-component Stroke Aphasic Depression Questionnaire (SADQH-10) in patients with prominent post-stroke speech disorders as well as clinical features of depression in this category of patients. The patients within 1 year after stroke were included. The total of 48 patients were investigated. SADQH-10 showed good psychometric properties (Cronbach-alpha 0,8). Depression was identified in 63% of patients (SADQH-10>6). Symptoms of depression were more prominent in patients with complex motor aphasia, hemorrhagic and recurrent strokes. The severity of depressive symptoms correlated with the degree of limb weakness and speech disorders. SADQH is a perspective tool for diagnosing depression in patients with post-stroke aphasia. The development of depression in stroke survivors with aphasia is associated with severity of both motor and speech deficits.

Key words: stroke, depression, aphasia, diagnosis, clinical features.

Депрессия — одно из наиболее частых последствий церебрального инсульта. В среднем у трети пациентов, перенесших инсульт, отмечаются клинически значимые симптомы депрессии [1]. По данным систематического обзора M.L. Hackett и C. An­dersen, основными факторами риска по развитию постинсультной депрессии являются выраженность неврологического дефицита, степень физической инвалидизации и когнитивных нарушений [2]. Примечательно, что во всех исследованиях, которые были включены в упомянутый обзор, постинсультная афазия являлась критерием исключения [2]. Другими словами, приведенные данные актуальны для пациентов без речевых нарушений. В то же время афазия наблюдается у 20-38% пациентов после инсульта и может стать основной причиной развития депрессии [1]. Она ухудшает функциональные исходы, а также снижает качество жизни и повышает смертность после инсульта [2]. Диагностика депрессии основывается на данных, полученных в ходе беседы с пациентом. Для скрининга на наличие депрессии широко применяются специальные шкалы [3]. Однако их использование невозможно у пациентов с нарушениями речи [4]. Одним из методов оценки настроения у пациентов с афазией является применение наблюдательных шкал. При их использовании психологическое состояние пациента оценивают его близкие по различным косвенным признакам [4]. Оригинальная (англоязычная) версия госпитального варианта инсультной афатической шкалы оценки депрессии — 10 (Stroke Aphasic Depression Questionnaire-10, ИАШОД-10) является чувствительным (100%) и специфичным (78%) методом скрининга на наличие депрессии у больных после инсульта [4]. В настоящее время существует ограниченное число подобных методик на русском языке. Коррекция депрессивных нарушений проводится с помощью антидепрессантов, а также психотерапии и является важным аспектом реабилитации больных после инсультов. В настоящее время активно исследуется вопрос о роли антидепрессантов в восстановлении постинсультного двигательного и когнитивного дефицита [5]. Цель исследования — оценка психометрических свойств русскоязычной версии госпитального варианта ИАШОД-10 у больных с выраженными постинсультными нарушениями речи и изучение клинических особенностей депрессии у данной категории пациентов.

ями речи, которые препятствовали контакту с пациентом. Критерии исключения: субарахноидальное кровоизлияние без формирования внутримозговой гематомы, отсутствие ухаживающих, которые могли бы дать информацию о пациенте. Для выявления депрессии использовалась русскоязычная версия госпитального варианта ИАШОД-10 [5]. Проведена стандартная процедура [6] прямого и обратного перевода данного опросника. В итоге была разработана финальная версия, которая включала формулировки вопросов, в наибольшей степени соответствующих оригиналу. Госпитальный вариант ИАШОД-10 состоит из 10 вопросов (табл. 1), на которые предлагается один из четырех вариантов ответа, относительно частоты встречаемости симптомов: Никогда, Редко (1-4 дня в неделю), Иногда (5 дней в неделю), Часто (каждый день). Максимальное значение — 30 баллов; чем выше балл, тем выше вероятность депрессии. О наличии симптомов депрессии говорили при значении по госпитальному варианту ИАШОД-10 более 6 баллов. Оценка депрессии у пациентов проводилась с помощью их ухаживающих (как правило, близких родственников) [5, 7]. Тип и степень нарушений речи оценивались логопедом-афазиологом. Дополнительно регистрировались демографические данные пациентов, оценивалась степень инвалидизации по модифицированной шкале Рэнкина (mRs) и сила в паретичных конечностях по стандартной 5-балльной шкале (от 0 — плегия до 5 — нормальная сила). Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 21. В связи с небольшим числом пациентов в выборке использовались методы непараметрической статистики. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха. Надежность опросника оценивалась с помощью альфы Кронбаха, значение которой отражает внутреннюю согласованность психометрического инструмента [8]. Для выявления внутренней структуры методики был проведен разведочный факторный анализ. Для определения числа факторов использовался критерий собственных значений (критерий Кайзера). Отбирались только факторы с собственными значениями равными или большими 1. Это означает, что если фактор не выделял дисперсию, эквивалентную, по крайней мере, дисперсии одной переменной, то он опускался. Возможную взаимосвязь между тяжестью депрессии и клиническими данными оценивали с помощью корреляционный анализ Спирмена [9].

Методы Работа проводилась на базе отделения нейрореабилитации многопрофильной больницы города Уфы. Набирались пациенты в течение года после церебрального инсульта с выраженными нарушени-

Результаты Обследованы 48 пациентов с левополушарными инсультами, возраст — медиана 58 лет (межквартильный размах 46-65), мужчин — 38, женщин — 10, с ишемическими инсультами — 40, с геморра-

Современные вопросы диагностики

114

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 1. Русскоязычная версия госпитального варианта инсультной афатической шкалы оценки депрессии — 10 Вопрос

Часто

Иногда

Редко

Никогда

1. Бывают ли у него/нее приступы громкого плача?

3

2

1

0

2. Бывают ли у него/нее беспокойные ночи?

3

2

1

0

3. Избегает ли он/она зрительного контакта во время разговора?

3

2

1

0

4. Может ли он/она неожиданно расплакаться?

3

2

1

0

5. Указывал ли он/она на то, что его/ее беспокоят боли?

3

2

1

0

6. Бывало ли так, что он/она начинает сердиться?

3

2

1

0

7. Отказывался ли он/она от участия в различных общественных мероприятиях?

3

2

1

0

8. Бывало ли, что он/она сидит без дела?

3

2

1

0

9. Находит ли он/она для себя занятия в течение дня?

3

2

1

0

10. Бывало ли, что он/она становился(ась) беспокойным(ой) и суетливым(ой)?

3

2

1

0

гическими — 8 человек, степень инвалидизации по mRs — 3 (2-4) балла, депрессия по ИАШОД-10 — 19 (10,5-23) баллов. У пациентов наблюдались следующие типы нарушений речи: 42% — комплексная моторная афазия, 23% — афферентная или эфферентная моторная афазия, 22,5% — сочетание комплексной моторной и сенсорной афазии, 8% — акустико-мнестическая афазия, 4,5% — сенсорная афазия. Надежность опросника оценивалась по показателю его внутренней согласованности — «альфа Кронбаха», значение которого составило 0,8. Психометрические свойства опросника считаются хорошими при альфе Кронбаха 0,7-1 (максимальное значение — 1) [8]. В структуре опросника было выявлено четыре главных компонента, собственные значения (критерий Кайзера) которых были ≥1 и составили 3,4; 1,7; 1,2 и 1,0 соответственно. Другими словами, данный опросник оценивал 4 аспекта депрессии. Они вместе объясняли 72% вариабельности (т.е. разброса данных) по опроснику. По наличию наиболее сильной корреляции с каждым фактором все вопросы были разделены на 4 группы соответственно. Первый фактор объяснял 33,8% вариабельности и коррелировал с пятью вопросами (1, 2, 4, 8, 10). Этот фактор был связан с эмоциональной лабильностью и симптомами повышенной тревожности. Второй фактор объяснял 16,3% вариабельности и был связан с болью и избеганием зрительного контакта. Он коррелировал с 3 вопросами (3, 5, 6). Третий фактор объяснял 11,8% вариабельности и был связан с апатией. Он коррелировал с вопросом 9. Четвертый фактор объяснял 10,3% вариабельности и коррелировал с вопросом 7. Он был связан с социальной изоляцией. С помощью госпитального варианта ИАШОД-10 депрессия была выявлена у 30 больных (63%). У мужчин депрессивные симптомы были более выражены, чем у женщин (18,5 (2,5-23) и 3 (2-9); p=0,006). Симптомы депрессии также были более выражены у пациентов с геморрагическими инсультами (18,5 (18-20,5)), чем у пациентов с ишемиче-

скими инсультами (11 (3-21); p=0,017), у пациентов с повторными инсультами (18,5 (3-19)) по сравнению с пациентами с первыми инсультами (9,5 (11-24,75); p=0,029). Симптомы депрессии были наиболее выражены у пациентов с комплексной моторной афазией (13,5 (3,75-21,75)), в меньшей степени — у пациентов с афферентной или эфферентной моторной афазией (7 (2,25-18,5)) и сенсорной афазией (1 (0,5-6); p=0,015). Выраженность депрессии по госпитальному варианту ИАШОД-10 не отличалась у пациентов с различным семейным положением (p=0,38). С помощью корреляционного анализа мы выявили умеренно сильную прямую связь между выраженностью депрессии и степенью пареза в руке (r=0,6; p=0,008) и в ноге (r=0,5; p=0,007), а также слабую прямую связь с тяжестью речевого дефицита (r=0,3; p=0,05). Обсуждение По нашим данным, русскоязычная версия госпитального варианта ИАШОД-10 обладает хорошими психометрическими свойствами (альфа Кронбаха 0,8) и после дополнительной апробации на большей выборке пациентов может быть рекомендована для рутинного применения в клинической практике. Использование данного опросника занимает не более 5-6 минут и подразумевает общение с близкими пациента. С помощью госпитального варианта ИАШОД-10 депрессия была выявлена у 30 (63%) из 48 пациентов с постинсультной афазией. Этот показатель соответствует данным зарубежных авторов, в частности в исследовании M.L. Kauhanen и соавт. частота депрессии у пациентов с афазией через 3 месяца после инсульта достигала 70% [10]. Симптомы депрессии были более выражены у мужчин, чем у женщин, что можно объяснить преобладанием в нашей выборке мужчин. Симптомы депрессии были более значимы у пациентов с повторными и геморрагическими инсультами. Это, вероятно, связано с тем, что названные формы острых нарушений мозгового кровообращения, как прави-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

115

ло, протекают тяжелее, чем первые и ишемические инсульты. Выраженность симптомов депрессии была связана со степенью парезов конечностей. Это указывает на возможно реактивный характер развития постинсультной депрессии — в ответ на ограничение функциональных возможностей. Наши результаты согласуются с ранее опубликованными данными о взаимосвязи между развитием постинсультной депрессии и тяжестью неврологического дефицита у пациентов без выраженных речевых нарушений [2]. Симптомы депрессии были наиболее выражены у пациентов с комплексной моторной афазией, в меньшей степени — при изолированной эфферентной или афферентной моторной афазии, а в еще меньшей степени — при сенсорной афазии. Вероятно, это объясняется тем, что комплексная моторная афазия представляет собой наиболее тяжелую из форм, при которых сохранено понимание речи, но нарушена способность общаться с помощью речи. Эти данные подтверждаются результатами корреляционного анализа, согласно которым тяжесть речевых нарушений связана с выраженностью симптомов депрессии.

Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что пациенты с тяжелым неврологическим дефицитом (речевым и моторным) находятся в группе наибольшего риска по развитию депрессии и должны проходить прицельный скрининг на наличие аффективных расстройств. У данной категории пациентов также будет наиболее оправдано использование методов профилактики депрессии после инсульта, которые в настоящее время находятся на стадии разработки [11].

ЛИТЕРАТУРА 1. Скворцова В.И., Концевой В.А., Петрова Е.А., Савина М.А. Депрессия и парадепрессивные расстройства при церебральном инсульте: эпидемиология, патогенез и факторы риска // Журнал неврологии и психиатрии. — 2009. — № 109. — C. 4-10.

2. Hackett M.L., Anderson C.S. Predictors of depression after stroke: a systematic review of observational studies // Stroke. — 2005. — 36. — Р. 2296-301.

3. Meader N., Moe-Byrne T., Llewellyn A., Mitchell A.J. Screening for poststroke major depression: a meta-analysis of diagnostic validity studies // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2014 — Vol. 85. — P. 198-206.

4. Cobley C.S., Thomas S.A., Lincoln N.B., Walker M.F. The assessment of low mood in stroke patients with aphasia: reliability and validity of the 10-item Hospital version of the Stroke Aphasic Depression Questionnaire (SADQH-10) // Clin Rehabil. — 2012. — Vol. 26. — P. 372-81.

5. Mead G.E., Hsieh C.-F., Lee R. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 11. Art. No.:CD009286. DOI: 10.1002/14651858.CD009286.

6. Beaton D.E., Bombardier C., Guillemin F., Ferraz M.B. Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures // Spine. — 2000. — Vol. 25. — P. 3186-91.

7. Hacker V.L., Stark D., Thomas S. Validation of the stroke aphasic depression questionnaire using the brief assessment schedule depression cards in an acute stroke sample // Br J Clin Psychol. — 2010. — Vol. 49 (Pt 1). — P. 123-7.

8. Cronbach L.J. Coefficient alpha and the internal structure of tests // Psychometrika. — 1951. — Vol. 16. — P. 297-334.

9. Орлов А. И. Прикладная статистика. Учебник. — М.: Экзамен, 2006. — 671 с.

10. Kauhanen M.L., Korpelainen J.T., Hiltunen et al. Aphasia, depression, and non-verbal cognitive impairment in ischaemic stroke // Cerebrovasc Dis. — 2000. — Vol. 10. — P. 455-61.

11. Ramasubbu R. Therapy for prevention of post-stroke depression // Expert Opin Pharmacother. — 2011. — Vol. 12. — P. 2177-87.

REFERENCES 1. Skvortsova V.I., Kontsevoy V.A., Petrova E.A., Savina M.A. Depression and paradepressivnye disorders in cerebral stroke: epidemiology, pathogenesis and risk factors. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii, 2009, no. 109, pp. 4-10 (in Russ.).

2. Hackett M.L., Anderson C.S. Predictors of depression after stroke: a systematic review of observational studies. Stroke, 2005, vol. 36, pp. 2296-301.

3. Meader N., Moe-Byrne T., Llewellyn A., Mitchell A.J. Screening for poststroke major depression: a meta-analysis of diagnostic validity studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014, vol. 85, pp. 198-206.

4. Cobley C.S., Thomas S.A., Lincoln N.B., Walker M.F. The assessment of low mood in stroke patients with aphasia: reliability and validity of the 10-item Hospital version of the Stroke Aphasic Depression Questionnaire (SADQH-10). Clin Rehabil., 2012, vol. 26, pp. 372-81.

5. Mead G.E., Hsieh C.-F., Lee R. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Data-

base of Systematic Reviews 2011, Issue 11. Art. No.:CD009286.

DOI: 10.1002/14651858.CD009286.

6. Beaton D.E., Bombardier C., Guillemin F., Ferraz M.B. Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures.

Spine, 2000, vol. 25, pp. 3186-91.

7. Hacker V.L., Stark D., Thomas S. Validation of the stroke aphasic depression questionnaire using the brief assessment schedule depression cards in an acute stroke sample. Br J Clin Psychol., 2010, vol. 49 (Pt 1), pp. 123-7.

8. Cronbach L.J. Coefficient alpha and the internal structure of tests. Psychometrika,1951, vol. 16, pp. 297-334.

9. Orlov A. I. Prikladnaya statistika. Uchebnik [Applied Statistics.

Textbook]. Moscow: Ekzamen, 2006. 671 p.

10. Kauhanen M.L., Korpelainen J.T., Hiltunen et al. Aphasia, depression, and non-verbal cognitive impairment in ischaemic stroke.

Cerebrovasc Dis., 2000, vol. 10, pp. 455-61.

11. Ramasubbu R. Therapy for prevention of post-stroke depression. Expert Opin Pharmacother., 2011, vol. 12, pp. 2177-87.

Выводы Таким образом, русскоязычная версия госпитального варианта ИАШОД-10 является перспективным психометрическим инструментом для диагностики депрессии у больных с афазией после инсульта. Риск развития депрессии у пациентов с постинсультными афазиями связан с тяжестью как моторного, так и речевого дефицита. Своевременное выявление и коррекция депрессивных расстройств у больных, перенесших инсульт и страдающих афазией, являются важным условием для успешной реа­билитации данной категории больных.

Современные вопросы диагностики

116

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.37-006.6-07

Т.Г. МОРОЗОВА, А.В. БОРСУКОВ Смоленская государственная медицинская академия, 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28

Компрессионная эластография при эндосонографии в ранней дифференциальной диагностике очаговых образований поджелудочной железы Морозова Татьяна Геннадьевна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Проблемной научно-исследовательской лаборатории «Диагностические исследования и малоинвазивные технологии», тел. +7-910-767-45-60, e-mail: t.g.morozova@yandex.ru Борсуков Алексей Васильевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, директор Проблемной научноисследовательской лаборатории «Диагностические исследования и малоинвазивные технологии», тел. (4812) 63-22-10, е-mail: bor55@yandex.ru

Проведена оценка клинических возможностей и перспектив компрессионной эластографии при эндосонографии у 85 пациентов с псевдокистами поджелудочной железы при хроническом панкреатите (n=42), с аденокарциномой (n=34) поджелудочной железы и внутрипротоковой папиллярно-муцинозной аденоме (n=9). Компрессионная эластография при эндосонографии проводилась c вычислением сравнительного коэффициента SR, который при цистаденокарциноме составил от 34,1 до 42,5 у.е., при внутрипротоковой папиллярно-муцинозной аденоме — от 44,7 у.е. и более, при постнекротических кистах — до 13 у.е. Эластография при эндосонографии повышает точность диагностики злокачественной патологии на ранних стадиях процесса. Ключевые слова: эндосонография, компрессионная эластография, поджелудочная железа.

T.G. MOROZOVA, A.V. BORSUKOV Smolensk State Medical Academy, 28 Krupskaya St., Smolensk, Russian Federation 214019

Compressive elastography in endosonography in early differential diagnostic of focal-diseases of pancreas Morozova T.G. — Cand. Med. Sc., Senior Researcher of Problem Scientific and Research Laboratory «Diagnostic study and minimally invasive technologies», tel. +7-910-767-45-60, e-mail: t.g.morozova@yandex.ru Borsukov A.V. — D. Med. Sc, Professor of the Department of Faculty Therapy, Head of Problem Scientific and Research Laboratory «Diagnostic study and minimally invasive technologies», tel. (4812) 63-22-10, е-mail: bor55@yandex.ru There have been assessed сlinical opportunities and prospects of strain elastography with endosonography in 85 patients with pancreatic pseudocyst in case of chronic pancreatitis (n=42), adenocarcinoma (n=34) of pancreatic gland and intraduct papillary mucinous adenoma (n=9). Strain elastography with endosonography were performed with calculation of comparative coefficient SR, which in case of cystadenocarcinoma was from 34,1 to 42,5 c.u., intraduct papillary mucinous adenoma — from 44,7 c.u. and higher, postnecrotic cyst — up to 13 c.u. Elastography with endosonography increases the accuracy of malignant pathology diagnosis at early stages.

Key words: endosonography, strain elastography, pancreas.

Рак поджелудочной железы остается нерешенной проблемой современной онкологии, так как ни один из методов лечения не позволяет длительное время контролировать болезнь [1-5]. Из 230 000 больных, зарегистрированных в мире, умирает 98%. За по-

следние 5 лет заболеваемость раком поджелудочной железы возросла на 4,2% среди мужчин и на 12,1% среди женщин [6-10]. В России в 2007 году количество больных с впервые установленным диагнозом составило 14 037 (в структуре заболевае-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. мости рак поджелудочной железы занял четвертое место среди опухолей пищеварительной системы), а смертность от рака поджелудочной железы — 14 473 случая (превалирование смертности над заболеваемостью обусловлено посмертной диагностикой болезни) [11-15]. Европейские статистические данные по раку поджелудочной железы аналогичны российским: в 2008 г. показатель заболеваемости (68 500 случаев) был меньше показателя смертности (70 200 случаев) [16-22]. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC), рак поджелудочной железы занимает 13-е место по заболеваемости в мире, а по смертности — 8-е. Так, в 2009 году в США раком поджелудочной железы заболели 42 470 человек (10-е место для мужчин и женщин), а умерли 35 240, соотношение смертности и заболеваемости составило 0,83 [2-6]. Пятилетняя выживаемость больных раком поджелудочной железы не достигает 5% [7-9]. После установления диагноза один год переживают 15,2% мужчин и 16,4% женщин. В США за 25 лет (с 1975 по 2000 г.) показатель пятилетней выживаемости для пациентов с раком поджелудочной железы увеличился с 3 до 4% [10-14]. Для сравнения: за этот же период показатель пятилетней выживаемости при раке толстой кишки вырос на 12%, при раке пищевода — на 9%, раке желудка — на 8%. Лишь 10% больных раком поджелудочной железы потенциально операбельны на момент первичной диагностики [15-17]. Лимфатическая диссеминация выявляется в 45-70% случаев при опухолях размером мене 2 см в диаметре [3, 5-9]. До 30% вновь выявленных больных имеют локально распространенный процесс, а 60% — отдаленные метастазы. Начиная с 2004 года в эндосонографии применяется эластография, основанная на том явлении, что ткани, подвергшиеся фиброзно-склеротическим изменениям и/или пораженные опухолью, постепенно утрачивают эластичность, свойственную неизменным тканям [1-4]. Цель исследования — ранняя диагностика злокачественных новообразований поджелудочной железы с применением метода компрессионной эластографии при эндосонографии. Материалы и методы С 2004 г. на базе ОГБУЗ «Клиническая больница № 1» работает кабинет эндосонографии, оснащенный аппаратами HITACHI-525 и PENTAX FG 34US. С 2012 г. функционирует второй кабинет, где установлены дополнительно: эндоскоп фирмы AOHUA VME-N98 и ультразвуковой аппарат HITACHI Preirus и эндоскоп с конвексным датчиком PENTAX EG 387OUTK [12]. Идеологической основой работы кабинета эндосонографии явилась программа Imaging 2.0., предложенной на Всемирном конгрессе «Радиология» в Вене в 2012 г. Особенностью данного подхода является объединение в одном кабинете инструментальных методов, которые проводит один врач [12]. Внутри использования системы отмечается элемент взаимозаменяемости, что помогает врачу-исследователю составить полную картину изображения интересующих частей гепатопанкреатобиллиарной зоны. Радиальное сканирование гастроскопа AOHUA VME-N98 обеспечивает круговое эндоскопическое изображение, а направление сканирование конвексного датчика PENTAX EG 387OUTK позволяет получить ограниченное сектор-

117

ное или линейное изображение, а следовательно, это более похоже на полученное при трансабдоминальном исследовании. В последнее время все более широкое применение приобретают конвексные приборы, которые дают возможность совмещения диагностических этапов с биопсией интересующих зон под ультразвуковой навигацией. Исследование проводилось на базе МЛПУ «Клиническая больница № 1» г. Смоленска. Обследовано 85 пациентов, среди обследованных 67 (78,8%) мужчин, 18 (21,2%) женщин в возрасте от 35 до 59 лет. Структура клинических форм: псевдокисты поджелудочной железы при хроническом панкреатите — n=42 (49,5%), аденокарцинома и цистаденокарцинома поджелудочной железы — n=34 (40%), киста поджелудочной железы при внутрипротоковой папиллярно-муцинозной аденоме — n=9 (10,5%) человек. Пациентам в одном кабинете одним врачом проводилось УЗИ поджелудочной железы и печени, ФГДС и эластография при эндосонографии. Референтными методами служили: спиральная компьютерная томография (СКТ) (Toshiba Aquilishion 16) и пункция поджелудочной железы под УЗ-навигацией (иглы G21-22-Chiba). Пациенты были прооперированы планово в течение 3-4 месяцев: диагнозы подтверждены гистологически. Пациенты обследовались в два этапа. На первом этапе проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта с пункционно-аспирационной биопсией «зоны интереса», СКТ органов брюшной полости. На втором этапе вышеуказанные методы дополнялись эндосонографическим исследованием. Все пациенты, страдающие аденокарциномой и псевдокистами, предъявляли жалобы на боль в месте проекции поджелудочной железы, 72 (84,7%) больных отмечали похудание и слабость, 22 (25,8%) обследуемых имели иктеричность кожных покровов, у 4 (4,7%) пациентов при пальпации была обнаружена опухоль в брюшной полости. При псевдокистах при хроническом панкреатите пациенты отмечали только периодическую боль в животе, не связанную с приемом пищи. Под местной анестезией 10% аэрозоля лидокаина тубус эндоскопа вводился в 12-перстную кишку. Одновременно с эндосонографией проводили компрессионную эластографию поджелудочной железы, последовательно устанавливая конвексный датчик, в нисходящей части, верхушке луковицы и луковице 12-перстной кишки — в месте проекции головки поджелудочной железы, в антральном отделе и теле желудка — в месте проекции тела поджелудочной железы, в дне желудка — в месте проекции хвоста поджелудочной железы. Датчиком оказывалось давление, сжимающее ткани, а специальная программа оценивала деформацию последних и выводила рассчитанные данные на монитор в виде цветовой шкалы. Конвексный датчик эндоскопа поочередно устанавливают в месте очага, перифокальной и внеперифокальных зонах. Данные об эластичности ткани поджелудочной железы сравнивали с аналогичными результатами, полученными на соседних участках, которые представляли собой неизменную ткань, либо с ранее рассчитанными референсными значениями и дающие относительную оценку, зависящую от силы оказанного давления от различий в эластичности сравниваемых участков по методике Борсукова А.В., 2013 г.

Современные вопросы диагностики

118

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Результаты и их обсуждение Компрессионная эластография при эндосонографии проводилась в 2 этапа: качественная оценка эластографической картинки отделов поджелудочной железы и выявленных очагов; уточняющий этап эластографической диагностики: измерение эластографического соотношения в выявленных зонах интереса, путем вычисления сравнительного коэффициента SR. Коэффициент разницы SR при цистаденокарциноме составил от 34,1 до 42,5 у.е. (рис. 1, 2), при внутрипротоковой папиллярно-муцинозной аденоме — от 44,7 у.е. и более (рис. 3, 4), при псевдокистах при хронических панкреатитах — до 13 у.е. (рис. 5, 6).

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 3. Эндосонографические признаки кисты из главного панкреатического протока при внутрипротоковой папиллярно-муцинозной аденоме пациента С. 36 лет

Рисунок 1. Эндосонографическое изображение цист­ аденокарциномы поджелудочной железы пациента Б. 49 лет

Солидное образование расположено в плотной фиброзной капсуле толщиной до 6 мм Рисунок 4. Эластографические признаки при эндосонографии перифокальной и внеперифокальной областей кисты из главного панкреатического протока при внутрипротоковой папиллярномуцинозной аденоме пациента С. 36 лет

На внутренней поверхности капсулы жидкостного образования определяются пристеночные образования неоднородной структуры Рисунок 2. Эластографические признаки при эндосонографии перифокальной и внеперифокальной областей цистаденокарциномы поджелудочной железы пациента Б. 49 лет

Визуализируется образование

Определяется неоднородная эластограмма с преобладанием жестких зон

неоднородное

окрашиваемое

Проверка гипотезы по соответствию полученных данных разработанным критериям диагностики осуществлялась на основе определения чувствительности и специфичности, построением ROC-кривой и расчетом площади под кривой — AUROC, что дало характеристику комплексного обследования пациентов с включением компрессионной эластографии при эндосонографии в терминах чувствительности и специфичности, его диагностическую и прогно-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 5. Эндосонографические признаки многослойного строения псевдокисты головки поджелудочной железы при хроническом панкреатите на фоне асцита у пациента К. 56 лет

119

Рисунок 7. Диагностическая ценность компрессионной эластографии поджелудочной железы при эндосонографии

Рисунок 6. Эластографические признаки при эндосонографии перифокальной и внеперифокальной областей псевдокисты головки поджелудочной железы при хроническом панкреатите

Визуализируется плотная капсула кисты, преобладание жестких цветов (синий), асцитическая жидкость, расширенный локально Вирсунгов проток

стическую значимость. Индикатором этого свойства служит площадь под кривой ROC, которая для теста с нулевой степенью прогнозирования равна 0,5; а для случая с максимальной степенью прогнозирования — до 1. Второй этап обследования пациентов показал отличное качество модели и очень хорошее на первом этапе исследований (рис. 7). Тест Краскела — Уоллиса и медианный тест для данных двух этапов обследования показали, что нулевая гипотеза об отсутствии различий отклоняется, т.е. группы считаются различающимися (тест Краскела — Уоллиса: р≤0,05; р=0,9027; медианный тест: р≤0,05; р=0,7403). В процессе анализа удалось подтвердить диагностическую ценность второго этапа в определении распространенности злокачественного процесса поджелудочной железы, что позволило с большой долей вероятности прогнозировать риск злокачественного новообразования поджелудочной железы, у 4 (4,7%) пациентов зафиксировать наступление новообразования еще до появления клинических признаков этого состояния. При сравнении диагностической эффективности трансабдоминального ультразвукового исследования органов брюшной полости, эндоскопического исследования

Таблица 1. Показатели сравнительной диагностической эффективности методов исследования поджелудочной железы УЗИ в В/ЦДК режимах

УЗИ в В/ЦДК режимах + эндосонография

УЗИ в В/ЦДК режимах + эндосонография+компрессионная эластография

Чувствительность

79,5%

82,9%

98,4%

Специфичность

68,4%

79,9%

96,5%

Точность

77,5%

81,6%

97,3%

Информативность методик

Современные вопросы диагностики

120

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

желудочно-кишечного тракта с пункционно-аспирационной биопсией «зоны интереса», спиральной компьютерной томографией органов брюшной полости в сравнении с дополнительным эндосонографическим исследованием было отмечено нарастание показателей чувствительности, специфичности и точности на втором этапе. Комплексное обследование на первом этапе: чувствительность — 71%; точность — 66%; специфичность — 82%; на втором этапе: чувствительность — 95%; точность — 92%; специфичность — 89%. Были проанализированы статистические показатели комплексного обследования пациентов с помощью вышеуказанных методов исследования (табл. 1). Следовательно, все методы исследования не стоит рассматривать как монометодики, а именно чувствительность, специфичность и точность метода увеличиваются при комплексном использовании всех методов исследования. Таким образом, можно утверждать, что необходимость проведения компрессионной эластографии при эндосонографии заключается, во-первых, в ранней диагностике злокачественных процессов, что предупредит прогрессирование и дальнейшее развитие заболеваний поджелудочной железы. Вовторых, может использоваться для динамического наблюдения за пациентами, а также менять тактику хирургического вмешательства. Таким образом, можно утверждать, что необходимость проведения компрессионной эластографии при эндосонографии необходимо для ранней верификации диагноза патологических процессов поджелудочной железы, что, возможно, предупредит прогрессирование и дальнейшее развитие заболеваний. Во-вторых, может использоваться для динамического наблюдения за пациентами с целью раннего выявления рецидива патологического процесса.

В исследовании определены оптимальные пороговые значения показателей компрессионной эластографии, при которых диагностическая чувствительность, специфичность и точность метода максимальны. Анализ проведенного исследования выявил значительные клинические возможности и перспективы применения метода компрессионной эластографии при эндосонографии. Полученные данные о диагностической точности метода позволяют использовать результаты в целях принятия решения о дальнейшем ведении пациента, а также тактике его лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Царева Е.В., Базин И.С. Современное состояние проблемы лечения диссеминированного рака поджелудочной железы и возможные перспективы // Эффективная фармакотерапия. — 2013. — № 24. — С. 20-28.

2. Бурков С.Г., Заводнов В.Я., Разливахин Ю.А. Диагностические возможности эндоскопической эхографии при заболеваниях пищевода и желудка // Ультразвуковая диагностика. — 1996. — № 4. — С. 29-33.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2008 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2010. — Т. 21, № 2. — Прил. 1. — С. 52-86.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2008 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2010. — Т. 21, № 2. — Прил. 1. — С. 87-117.

5. Борсуков А.В., Лемешко З.А., Мамошин А.В., Морозова Т.Г. Закономерность развития остаточных очагов поражения паренхиматозных внутренних органов человека после малоинвазивного воздействия. Монография. — Орел: Труд, 2013. — С. 72.

6. Маады А.С. Обоснование применения эндоскопических способов дренирования желчных путей при злокачественных новообразованиях органов панкреатобилиарной зоны, осложненных механической желтухой: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2002. — 168 с.

7. Борсуков А.В., Крюковский С.Б., Покусаева В.Н. и др. Эластография в клинической гепатологии (частные вопросы). Монография.

— Смоленск: Смоленская городская типография», 2011. — 276 с.

8. Нечипай А.М., Орлов С.Ю., Федоров Е.Д. ЭУСбука: Руководство по эндоскопической ультрасонографии. — М.: Практическая медицина, 2013. — 400 с.

9. Панцырев Ю.М., Орлов С.Ю., Федоров Е.Д. и др. Возможности эндоскопической ультрасонографии в диагностике болезней поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1999. — Т. 8, № 3. — С. 6-14.

10. Морозова Т.Г. Диагностическая и прогностическая ценность неинвазивной ультразвуковой эластографии у пациентов, страдающих алкогольной болезнью печени: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Смоленск, 2013. — 148 с.

11. Орлов С.Ю., Федоров Е.Д., Галкова З.В. Эндоскопическая ультрасонография при заболеваниях желчевыводящих путей: Пособие для врачей. — М.: РГМУ, 2003. — 246 с.

12. Борсуков А.В., Морозова Т.Г. Новые диагностические возможности эндосонографии при заболеваниях поджелудочной железы // Вестник новых медицинских технологий. — 2014. — № 1 (электронная версия).

13. Митина Л.А. Применение трехмерной реконструкции при эндосонографическом исследовании пищевода и желудка. Усовершенствованная технология / В.В. Соколов, Е.В. Колесникова, Е.Ю. Трофимова, Л.А. Митина, В.И. Казакевич, Е.В. Филоненко. — М., 2006, ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава. — 17 с.

14. Gress F., Savides Th. Endoscopic ultrasonography, 2nd edn. — Wiley-Blackwell, 2009. — P. 134.

15. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistic, 2009 // C.A. Can­cer J. Clin. — 2009. — Vol. 59, № 4. — P. 225-249.

16. Kuwahara K., Sasaki T., Kuwada Y. et al. Expression of angiogenic factors in pancreatic ductal carcinoma: a correlative study with clinicopathologic parameters and patient survival // Pancrease. — 2003. — Vol. 26, № 4. — P. 344-349.

17. Maker A.V., Lee L.S., Raut C.P. Cytology from pancreatic cysts // Pancrease. — 2003. — Vol. 26, № 4. — P. 321-323.

18. Van Cutsem E., Vervenne W.L., Bennouna J. et al. Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, № 13. — P. 2231-2237.

19. Yamao K., Irisawa A., Inoue H. et al. Standard imaging techniques of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration using a curved liner array echoendoscope // Digest. Endosc. — 2007. — Vol. 19 (suppl. 1). — P. 180-205.

20. Yasuda K. The handbook of endoscopic ultrasonography in digestive tract. — Black-well Science Japan K.K., 2000.

21. Yoon D.Y., Hines O.J., Bilchic A.J. Solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas: aggressive resection for cure // Am. Surg. — 2001. — Vol. 67. — Р. 1195-1199.

22. Zamboni G., Capelli P., Pesci A., Brighenti A. Pathology of cystic tumor. In: Procacci C., Megibow A.J., eds, editors. Imaging of the pancreas: cystic and rare tumors. Berlin: Springer-Verlag. — 2003. — P. 9-30.

Выводы 1. Включение эндосонографического обследования гепатопанкреатобиллиарной зоны, желудка в обязательный диагностический минимум на первом этапе обследования помогает в ранней диагностике злокачественного новообразования.

2. Компрессионная эластография при эндосонографии позволяет визуализировать все анатомические структуры поджелудочной железы, что не всегда доступно при трансабдоминальном ультразвуковом исследовании и вообще недоступно при транзиторной эластометрии.

3. Коэффициент разницы компрессионной эластографии (SR) при цистаденокарциноме составляет от 34,1 до 42,5 у.е., при внутрипротоковой папиллярно-муцинозной аденоме — от 44,7 у.е. и более, при псевдокистах поджелудочной железы при хроническом панкреатите — до 13 у.е.

4. Диагностическая эффективность метода компрессионной эластографии при эндосонографии поджелудочной железы увеличивается при комплексном использовании с другими методами исследования: чувствительность составила 98,4%, специфичность — 96,5%; точность — 97,3%.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

REFERENCES 1. Tsareva E.V., Bazin I.S. State of the art treatment of metastatic pancreatic cancer and possible prospects. Effektivnaya farmakoterapiya, 2013, no. 24, pp. 20-28 (in Russ.).

2. Burkov S.G., Zavodnov V.Ya., Razlivakhin Yu.A. Diagnostic capabilities of endoscopic ultrasound in diseases of the esophagus and stomach. Ul’trazvukovaya diagnostika, 1996, no. 4, pp. 29-33 (in Russ.).

3. Davydov M.I., Aksel’ E.M. The incidence of malignant neoplasms of the population of Russia and the CIS countries in 2008. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN, 2010, vol. 21, no. 2, pp. 52-86 (in Russ.).

4. Davydov M.I., Aksel’ E.M. Mortality in Russia and the CIS countries from cancer in 2008. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN, 2010, vol. 21, no. 2, pp. 87-117 (in Russ.).

5. Borsukov A.V., Lemeshko Z.A., Mamoshin A.V., Morozova T.G. Zakonomernost’ razvitiya ostatochnykh ochagov porazheniya parenkhimatoznykh vnutrennikh organov cheloveka posle maloinvazivnogo vozdeystviya [Pattern of development of residual parenchymal lesions of the internal organs after minimally invasive exposure]. Orel: Trud, 2013. P. 72.

6. Maady A.S. Obosnovanie primeneniya endoskopicheskikh sposobov drenirovaniya zhelchnykh putey pri zlokachestvennykh novoobrazovaniyakh organov pankreatobiliarnoy zony, oslozhnennykh mekhanicheskoy zheltukhoy: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Rationale for the use of endoscopic methods of drainage of the biliary tract malignancy of pancreatobiliary zone complicated by obstructive jaundice.

Synopsis of diss. PhD Med. sci.]. Moscow, 2002. 168 p.

7. Borsukov A.V., Kryukovskiy S.B., Pokusaeva V.N. et al. Elastografiya v klinicheskoy gepatologii (chastnye voprosy) [Elastography and others in clinical hepatology (private matters)]. Smolensk: Smolenskaya gorodskaya tipografiya, 2011. 276 p.

8. Nechipay A.M., Orlov S.Yu., Fedorov E.D. EUSbuka: Rukovodstvo po endoskopicheskoy ul’trasonografii [EUSbuka: Guidelines for endoscopic ultrasonography]. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2013.

400 p.

9. Pantsyrev Yu.M., Orlov S.Yu., Fedorov E.D. et al. features endoscopic ultrasonography in the diagnosis of diseases of the pancreas.

Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 1999, vol. 8, no. 3, pp. 6-14 (in Russ.).

10. Morozova T.G. Diagnosticheskaya i prognosticheskaya tsennost’ neinvazivnoy ul’trazvukovoy elastografii u patsientov, stradayushchikh alkogol’noy bolezn’yu pecheni: avtoref. dis. … kand. med. nauk

121

[Diagnostic and prognostic value of noninvasive ultrasound elastography in patients with alcoholic liver disease. Synopsis of diss. PhD Med. sci.]. Smolensk, 2013. 148 p.

11. Orlov S.Yu., Fedorov E.D., Galkova Z.V. Endoskopicheskaya ul’trasonografiya pri zabolevaniyakh zhelchevyvodyashchikh putey: posobie dlya vrachey [Endoscopic ultrasonography in diseases of the biliary tract: A Manual for Physicians]. Moscow: RGMU, 2003. 246 p.

12. Borsukov A.V., Morozova T.G. New diagnostic opportunities endosonography pancreatic diseases. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy, 2014, no. 1 (electronic version) (in Russ.).

13. Mitina L.A., Sokolov V.V., Kolesnikova E.V. et al. Primenenie trekhmernoy rekonstruktsii pri endosonograficheskom issledovanii pishchevoda i zheludka. Usovershenstvovannaya tekhnologiya [Application of three-dimensional reconstruction at endosonographic study of the esophagus and stomach. Advanced technology]. Moscow, 2006, FGU MNIOI im. P.A. Gertsena Roszdrava. 17 p.

14. Gress F., Savides Th. Endoscopic ultrasonography, 2nd edn.

Wiley-Blackwell, 2009. P. 134.

15. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistic. C.A. Cancer J. Clin., 2009, vol. 59, no. 4, pp. 225-249.

16. Kuwahara K., Sasaki T., Kuwada Y. et al. Expression of angiogenic factors in pancreatic ductal carcinoma: a correlative study with clinicopathologic parameters and patient survival. Pancrease, 2003, vol. 26, no. 4, pp. 344-349.

17. Maker A.V., Lee L.S., Raut C.P. Cytology from pancreatic cysts.

Pancrease, 2003, vol. 26, no. 4, pp. 321-323.

18. Van Cutsem E., Vervenne W.L., Bennouna J. et al. Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. J. Clin. Oncol., 2009, vol. 27, no. 13, pp. 2231-2237.

19. Yamao K., Irisawa A., Inoue H. et al. Standard imaging techniques of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration using a curved liner array echo endoscope. Digest. Endosc., 2007, vol. 19 (suppl. 1), pp. 180-205.

20. Yasuda K. The handbook of endoscopic ultrasonography in digestive tract. Black-well Science Japan K.K., 2000.

21. Yoon D.Y., Hines O.J., Bilchic A.J. Solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas: aggressive resection for cure. Am. Surg., 2001, vol. 67, pp. 1195-1199.

22. Zamboni G., Capelli P., Pesci A., Brighenti A. Pathology of cystic tumor. In: Procacci C., Megibow A.J., eds, editors. Imaging of the pancreas: cystic and rare tumors. Berlin: Springer-Verlag, 2003.

Pp. 9-30.

Современные вопросы диагностики

122

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 618.33-007-07

А.В. АБУСЕВА1, Л.Е. ТЕРЕГУЛОВА1,2, З.И. ВАФИНА2, О.А. ТОКТАРОВА2, М.Г. ТУХБАТУЛЛИН1 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138

Пренатальная диагностика хромосомных аномалий у плодов, вошедших в группу среднего и низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга I триместра по модулю FMF Абусева Альбина Вадимовна — соискатель кафедры ультразвуковой диагностики КГМА, врач ультразвуковой диагностики медикогенетической консультации, тел. +7-950-322-21-63, e-mail: albina_abuseva@mail.ru1 Терегулова Лилиана Ефимовна — доцент кафедры ультразвуковой диагностики КГМА, заведующая отделением ультразвуковых исследований РКБ, тел. (843) 264-54-14, e-mail: tereg1@mail.ru1,2 Вафина Зульфия Ильсуровна — заведующая медико-генетическим центром, тел. +7-917-265-82-20, e-mail: vzulfia@mail.ru2 Токтарова Ольга Александровна — врач ультразвуковой диагностики отделения ультразвуковых исследований, тел. +7-927-415-93-20, e-mail: takt_olga@mail.ru2 Тухбатулин Мунир Габдулфуатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ультразвуковой диагностики, тел. +7-900-326-20-03, e-mail: Munir.Tuhbatullin@tatar.ru1 В статье рассмотрены случаи выявления хромосомных аномалий у плодов во II и III триместрах беременности, попавших в группы среднего и низкого риска по результатам комбинированного скрининга I триместра. Проведен ретроспективный анализ данных пренатальной диагностики в случаях рождения детей с синдромом Дауна, вошедших в те же группы среднего и низкого риска. Изучены причины ложно-отрицательных результатов и способы их преодоления. Ключевые слова: комбинированный пренатальный скрининг, хромосомные аномалии, эхографические и биохимические маркеры.

A.V. ABUSEVA1, L.E. TEREGULOVA1,2, Z.I. VAFINA2, O.A. TOKTAROVA2, M.G. TUKHBATULLIN1 1 Kazan State Medical Academy, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012 2 Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt St., Kazan, Russian Federation 420064

Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities in fetuses included in the group of medium and low risk based on the results of the combined first-trimester prenatal screening using FMF Abuseva A.V. — external doctorate student of the Department of Ultrasonic Diagnosis, ultrasonic medical investigation specialist of genetic consultation, tel. +7-950-322-21-63, e-mail: albina_abuseva@mail.ru1 Teregulova L.E. — assistant professor of the Department of Ultrasonic Diagnosis of Kazan State Medical Academy, Head of Department of Ultrasonic Investigation of Republican Clinical Hospital, tel. (843) 264-54-14, e-mail: tereg1@mail.ru1,2 Vafina Z.I. — Head of Medicogenetic Center, tel. +7-917-265-82-20, e-mail: vzulfia@mail.ru2 Toktarova O.A. — Physician of Ultrasonic Diagnosis of the Department of Ultrasonic Investigation, tel. +7-927-415-93-20, e-mail: takt_olga@mail.ru2 Tukhbatullin M.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Ultrasonic Diagnosis, tel. +7-900-326-20-03, e-mail: Munir.Tuhbatullin@tatar.ru1

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

123

The article considers the cases of identification of chromosomal abnormalities in fetuses in the third and second trimesters of pregnancy, included in the medium and low risk groups according to the results of the first trimester screening. A retrospective analysis of data of prenatal diagnosis of children in the same medium and low risk groups born with Down syndrome was made. Were studied the causes of false-negative results and ways to overcome these.

Key words: combined prenatal screening, chromosomal abnormalities, sonographic and biochemical markers.

Проблема пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний плода является одной из наиболее актуальных. Известно, что 4-5% детей рождаются с различными пороками развития, примерно у 1% таких детей, по данным ВОЗ, эти нарушения связаны с наличием хромосомной патологии [1]. До внедрения комбинированного пренатального скрининга I триместра успешная пренатальная диагностика основывалась в большинстве случаев на эхографических маркёрах хромосомных аномалий. Пренатальная диагностика на основании только биохимических маркеров была крайне неэффективной и не превышала 20-30% [1]. В настоящее время комбинированный пренатальный скрининг хромосомной патологии плода в 11-14 недель беременности является «золотым стандартом» и проводится в большинстве развитых стран мира. Республика Татарстан с января 2012 года вступила в государственную программу «пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка», задача которой — выявление хромосомных аномалий и пороков развития плода на ранних сроках беременности. Суть этой системы заключается в проведении ультразвукового исследования плода по определенному алгоритму при 100% соблюдении всех необходимых критериев визуализации с одновременным биохимическим анализом крови беременной на β-ХГЧ и PAPP-A (белок, ассоциированный с беременностью) [2]. Данные УЗИ и биохимического анализа обрабатываются с помощью программного продукта Астрайя, основанного на модуле FMF (Фонд медицины плода), рассчитывается риск основных хромосомных аномалий: синдрома Дауна, синдрома Эдвардса, синдрома Патау [3], которые затем подтверждаются инвазивным кариотипированием плода. Модуль FMF отрабатывался в течение многих лет на основании многоцентровых исследований и показал очень высокие результаты [4]. Однако опыт дородовой диагностики хромосомных синдромов плода доказывает, что на сегодняшний день даже с учетом эффективно проводимого пренатального скрининга по модулю FMF можно выявить только до 95% плодов с хромосомными аномалиями [5]. Это происходит потому, что далеко не всегда хромосомные аномалии плода связаны с патологическими изменениями уровня сывороточных маркеров [6] и наличием эхографических маркёров I триместра, таких как расширение воротникового пространства, укорочение кости носа и т.д. Как показали наши исследования, эхографические маркеры, в том числе и многие пороки развития, выявляются только во втором и третьем триместрах беременности. Так, например, многие пороки сердца, некоторые пороки развития головного мозга, почек, желудочно-кишечного тракта или задержка внутриутробного развития зачастую проявляются только во II или III триместрах беременности и не могут быть выявлены в I триместре. Именно эти плоды могут попасть в группу среднего и низкого риска, несмотря на наличие у них хромосомной патологии.

Имеется достаточно много исследований, в которых четко обозначена роль ультразвукового исследования в пренатальной диагностике хромосомных аномалий во II и III триместре беременности [7]. Однако все эти исследования были проведены вне зависимости от результатов пренатального комбинированного скрининга I триместра по модулю FMF. Цель исследования — оценить роль эхографических маркёров II и III триместров в случаях антенатальной и постнатальной диагностики синдрома Дауна у пациентов, включенных в группу среднего и низкого риска по результатам комбинированного скрининга I триместра по модулю FMF. Материалы и методы исследования Скрининговые ультразвуковые исследования проведены на сроке 11-14 недель при КТР (копчиково-теменной размер) от 45 до 84 мм. Обследованы 32 826 беременных в возрасте от 15 до 49 лет с использованием аппаратов экспертного класса (Acuvix V-20, Acuvix V-30, Acuvix-XG) в 6 центрах пренатальной диагностики врачами акушер-гинекологами, сертифицированными FMF, с одновременным взятием крови на биохимический анализ на маркерные белки: β-субъединица ХГЧ (хорионический гонадотропин) и РАРР-А (плазменный белок, ассоциированный с беременностью), биохимический анализ маркеров хромосомных аномалий β-ХГЧ и РАРРА проведен на сертифицированном анализаторе Kriptor BRAHMS (Германия). Данные обрабатывались автоматизированной программой Астрайя, по модулю FMF (Фонда Медицины Плода). Последующие этапы обследования беременных проводились только на базе РКБ МЗ РТ: — консультирование беременных группы высокого и среднего риска врачом-генетиком; — контрольные ультразвуковые исследования плодов в I, II и III триместрах беременности, вошедших в среднюю группу риска при подозрении на хромосомное заболевание у плода и пороков развития; — кариотипирование плода или новорожденного для подтверждения хромосомного синдрома. Результаты Антенатально выявлено 112 хромосомных синдромов, из них синдрома Дауна — 59 (51%), синдрома Эдвардса — 21 (19%), синдрома Шершевского — Тернера — 19 (17%), синдрома Патау — 4 (4.5%), триплоидии — 4 (4.5%), другие хромосомные аномалии — 4%. При анализе полученных результатов оказалось, что в 18,7% случаев выявленных хромосомных синдромов при ультразвуковом исследовании в первом триместре не присутствовали главные эхографические маркеры хромосомных аномалий — расширенное воротниковое пространство и гипоплазия/ отсутствие носовой кости плода (рис. 1), не было также и пороков развития плода (табл. 1). Для сравнения, если при синдроме Патау в 100% случаях при ультразвуковом исследовании при-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

124

Рисунок 1. Синдром Дауна у плода, нерасширенное воротниковое пространство, нормальная носовая кость

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 2. Синдром Эдвардса у плода, нерасширенное воротниковое пространство, нормальная носовая кость

Таблица 1. Результаты, выявленные антенатально хромосомных синдромов в ходе комбинированного пренатального скрининга I триместра n

%

с эхографическими маркерами абс. (% в группе)

без эхографических маркеров абс. (% в группе)

Синдром Дауна

59

55,1

49 (83,1)

10 (16)

Синдром Эдвардса

21

19,7

16 (76,2)

5 (23,8)

Синдром Тернера

19

17,8

15 (79)

4 (21)

Синдром Патау

4

3,7

4 (100)

0

Триплоидии

4

3,7

3 (75)

1 (25)

107

100

87 (81,3)

20 (18,7)

Выявленные хромосомные синдромы в I триместре

Всего

Таблица 2. Результаты биохимических маркеров в сыворотке крови матери с синдромом Дауна у плода β-ХГЧ МоМ

Кол-во плодов с данным результатом β-ХГЧ

РАРР-А МоМ

Кол-во плодов с данным результатом РАРР-А

До 1,0

9

0,2-0,49

34

1,1-2,0

25

0,5-0,79

23

2,1-3,0

22

0,8-1,19

9

3,1-9,2

16

1,2-1,79

6

сутствовали множественные пороки развития плода, то в случаях с синдромом Эдвардса в 23,8% (5 случаев) не выявлены основные эхо-маркеры: расширение воротникового пространства и гипоплазия кости носа, в этих случаях основную роль сыграли результаты биохимических маркеров — резкое снижение β-ХГЧ и РАРР-А в 95% из всех выявленных синдромов Эдвардса (рис. 2). В трети случаев синдрома Дауна в ходе скрининга первого триместра не были выявлены основные эхографические маркеры. Воротниковое пространство в 30% случаев не превышало 95-го процентиля для определенного копчико-теменного размера (КТР). Гипоплазия либо отсутствие визуализации кости носа у плода, отмечались в 71%. Значительно ниже, по сравнению с синдромом Эдвардса, ока-

залась чувствительность биохимических маркеров при синдроме Дауна, как уже упоминалось, почти в половине случаев не было значительного повышения β-ХГЧ и снижения РАРР-А (табл. 2). Беременным с индивидуальным высоким риском 1:100 и выше (1:2; 1:34…) предлагалась подтверждающая инвазивная диагностика-биопсия ворсин хориона. В поисках дополнительной информации для оценки группы среднего пограничного риска мы выяснили, что при повторном анализе крови беременной на маркерные белки (β-ХГЧ и РАРРА) результаты риска не меняются. Таким образом, основное значение при формировании индивидуального риска имеют эхографические маркеры. В связи с этим в группах среднего пограничного риска (1:134; 1:140) проводилось дополнительное ультразвуковое обсле-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 3. Синдром Дауна: характерные ультразвуковые маркеры: расширение воротникового пространства, отсутствие кости носа

125

дование (аудит) врачом-экспертом РКБ, который дополнительно оценивал кровоток в венозном протоке, поток через трикуспидальный клапан, состояние плода в динамике (например, снижение отека плода как следствие уменьшение воротникового пространства, нормализация сердцебиения и наоборот), при этом проводился перерасчет индивидуального риска. При достаточном снижении риска (из группы пограничного среднего риска — 1:134 в группу низкого риска — 1:2600), а также при отсутствии эхо-маркеров хромосомных аномалий, кариотипирование не проводилось, уменьшая количество инвазивных процедур, в которых нет необходимости. С другой стороны, проведение ультразвукового аудита позволило повысить риск и выявить 22 беременных с подтвержденными в последующем различными хромосомными аномалиями у плодов (синдромов Дауна — 16, Эдвардса — 3, Патау — 1, триплоидии — 2, Шерешевского — Тернера — 1), которые вошли изначально в группу среднего и

Таблица 3. Случаи синдрома Дауна у плодов и детей из группы среднего и низкого риска по результату пренатального скрининга I триместра ID (номер пациента)

Возраст, лет

КТР, мм

Воротниковое пространство, мм

кость носа

β-ХГЧ МоМ

РАРР-А МоМ

Индивидуальный риск наличия у плода трисомии по 21-й паре

000050011 двойня

34

49/47

1,8 /1,98

определяется

1,163

1,386

1:3870/1:1611 (2-й плод с синдр. Дауна)

000070423

38

53

0,8

1,933

1,125

1:1975

000065784

33

49

1,28

0,983

0,593

1:7513

000070654*

27

78

2,18

1,856

1,287

1:4622

000082379

31

69

2,38

1,439

0,504

1:369

000065002

22

63

1,6

2,133

0,402

1:351

000080991

36

61

2,0

1,614

1,006

1:1152

000065753

41

64

1,3

1,129

0,600

1:959

000063212

40

65

1,9

1,189

0,777

1:1494

000071929*

26

82

1,1

1,533

0,452

1:877

000054540*

34

65

2,0

1,062

0,489

1:582

000073048

28

63

2,2

1,012

0,551

1:1308

000073498*

35

76

2,3

1,543

0,530

1:211

0000250612

35

65

1,7

2,268

0,606

1:229

000078056

24

54

1,5

3,734

0,709

1:649

000046687

38

67

1,5/

1,732

0,411

1:842

определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется определяется

* антенатально подтвержденный синдром Дауна у плода с помощью выявленных эхо-маркеров во II и III триместрах беременности

Современные вопросы диагностики

126

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Рисунок 4. Изолированный ультразвуковой маркергипоплазия носовой кости, выявленный в III триместре

Рисунок 5. Несоблюдение алгоритма FMF: измерение воротникового пространства не в самой широкой части

низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга. Во II и III триместрах беременности с помощью ультразвуковых маркеров было выявлено 11 хромосомных аномалий (синдром Дауна — 4, Эдвардса — 3, триплоидии — 2, Шерешевского — Тернера — 1, другие хромосомные аномалии — 2). Учитывая, что из всех хромосомных заболеваний наиболее часто выявляемым, в то же время и часто пропускаемым, является синдром Дауна, необходимо уделить особое внимание диагностике этого синдрома. По итогам комбинированного пренатального скрининга I триместра за 1 год у 16 беременных из группы среднего и низкого риска был подтвержден у плода синдром Дауна. У 4 беременных синдром Дауна был выявлен благодаря маркерам хромосомных аномалий во II и III триместре: гипоплазия кости носа, пороки сердца (AV канал, тетрада Фалло), задержка внутриутробного развития, расщелина верхней губы и твердого неба. В одном случае эхографический маркер был изолированным — гипоплазия кости носа (рис. 4). После цитогенетического подтверждения беременность у 3 была прервана, 1 — отказ от прерывания. В остальных 12 случаях родились дети с синдромом Дауна без грубых пороков развития. Как видно из табл. 3, во всех случаях невыявленного синдрома Дауна в ходе скрининга I триместра в 100% отсутствовали эхографические маркеры и в 85% — биохимические. Ретроспективно мы имеем возможность провести контроль качества ультразвукового обследования с помощью базы сохраненных изображений. Оказалось, что в 5 случаях было несоблюдение требований ультразвукового исследования плода по алгоритму FMF: неадекватное изображение строго сагитального среза профиля плода в нейтральном положении, измерение воротникового пространства не в самом широком месте (рис. 5, 6), в этих 5 случаях, возможно, при правильном проведении ультразвукового скрининга, трисомия по 21-й паре хромосом могла быть выявлена. В результате 6 случаев трисомии по 21-й паре (0,018%) оказались «неуязвимыми» для пренатальной диагностики.

Рисунок 6. Несоблюдение алгоритма FMF: не выведен строго сагиттальный профиль плода, измерение воротникового пространства не в самой широкой части

Обсуждение Проведение массового комбинированного скрининга I триместра по модулю FMF показало высокие результаты, пренатальная диагностика синдрома

Дауна достигла 82% по сравнению с предыдущими годами, когда этот показатель достигал лишь 2830%. Эти результаты связаны с массовостью проводимого скрининга, строгим соблюдением алгоритма FMF при ультразвуковых и биохимических исследованиях, правильным построением генетического консультирования. При проведении ретроспективного анализа ложноотрицательных результатов скрининга выяснилось, что результат попадания беременной в группу среднего и низкого риска в большинстве случаев связан с отсутствием эхографических и/или

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

127

биохимических маркеров I триместра. Улучшение этих показателей возможно за счет использования эхографических маркёров II и III триместров, так как в большинстве случаев наличие хромосомных дефектов у плода проявляется эхографическими отклонениями, спектр которых очень широк: от грубых структурных аномалий и врожденных пороков развития до, так называемых, «мягких» признаков, не меняющих анатомию органа [7]. При ультразвуковом обследовании чаще только во II и III триместрах беременности каждое хромосомное заболевание приобретает свою характерную синдромальную картину, в некоторых случаях они изолированы [8], поэтому беременным из средней группы риска (1:100-1:1000) следует проводить плановые ультразвуковые исследования во II и III триместрах на экспертном уровне с целью выявления ультразвуковых маркеров. Анализируя случаи выявления хромосомных аномалий во II и III триместре беременности, а также случаи рождения детей с хромосомными аномалиями, очевидно, что основное значение при формировании индивидуального риска оказывают эхографические маркеры, которые могут быть выявлены в ходе скрининга I триместра, могут отсутствовать или быть пропущенными при несоблюдении алгоритма диагностики. Причиной ложно-отрицательных результатов может быть человеческий фактор — перегрузка врачей-экспертов, работающих в центрах пренатальной диагностики. Усталость, рассеивание внимания могут стать причиной несоблюдения требований FMF и в результате невыполнения алгоритма ультразвуковой диагностики, поэтому необходим контроль работы врачей цен-

тров пренатальной диагностики с целью четкого соблюдения алгоритма диагностики FMF. Учитывая, что во всех случаях в группе среднего и низкого риска у плодов с синдромом Дауна в I триместре визуализировались носовая кость, а во II и III триместрах беременности отмечалась ее гипоплазия, целесообразно определять не только наличие или отсутствие носовой кости у плода, но и измерять ее длину, используя процентильные нормативы, так как во втором и третьем триместрах гипоплазия кости носа может быть изолированным эхо-маркером. Выявление основных эхографических маркеров — расширение воротникового пространства или гипоплазия носовой кости в I триместре не говорит о наличии у плода хромосомного заболевания (для врачей акушеров-гинекологов женских консультаций, которые берут на себя ответственность прервать беременность без дальнейшего обследования и цитогенетического подтверждения хромосомного синдрома) и, наоборот, отсутствие эхографических и биохимических маркеров хромосомных аномалий в первом триместре — (группа среднего и низкого риска) не дает нам полной уверенности, что у плода отсутствует хромосомное заболевание. Таким образом, в результате проведения комбинированного пренатального скрининга выявляемость хромосомных аномалий в Республике Татарстан повысилась более чем в 2 раза. Доказана роль эхографических маркёров II и III триместров для дополнительного выявления хромосомных аномалий в группах среднего и низкого риска с целью профилактики рождения детей с некорригируемой патологией.

ЛИТЕРАТУРА 1. Основы пренатальной диагностики / под ред. Е.В. Юдиной, Медведева М.В. — 1-е изд. — М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время. — 2002. — 184 с.

2. Терегулова Л.Е. Анализ результатов массового централизованного пренатального скрининга I триместра беременности в Республике Татарстан за 2012 год. / Л.Е. Терегулова, З.И. Вафина, А.В. Абусева и др. // Практическая медицина. — 2013. — Т. 2, № 1, 2. — С. 150-155.

3. Cicero S. Integrated ultrasound and biochemical screening for trisomy 21 at 11-14 weeks. / S. Cicero, R. Bindra, G. Rembouskos, K. Spenser, K.H. Nicolaides. // Prenat Diagn. — 2003. — Vol. 23. — Р. 306-310.

4. Shijders R.J.M. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nucha translucency thickness at

10-14 weeks of gestation / R.J.M. Shijders, P. Noble, N. Sebire, A. Souka, K.H. Nicolaides // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 343-6.

5. Николаидес К. Ультразвуковое исследование в 11-13 недель беременности // Пер. с англ. А. Михайлова, Е. Некрасовой. — СПб: Петрополис. — 2007. — 144 с.

6. Кащеева Т.К., Пренатальный биохимический скрининг — система, принципы, клинико-диагностические критерии, алгоритмы / Т.К. Кащеева // автореф. дис. … канд. биол. наук. — СПб, 2009. — 38 с.

7. Юдина Е.В. Ультразвуковая пренатальная диагностика хромосомных аномалий во втором триместре беременности. / Е.В. Юдина // автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Москва, 2003. — 25 с.

8. Nicolaides K.H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks/ K.H. Nicolaides // Prenat Diagn. — 2011. — Vol. 31, № 1. — P. 7-15.

REFERENCES 1. Osnovy prenatal’noy diagnostiki, pod red. E.V. Yudinoy, Medvedeva M.V. [Basics prenatal diagnosis]. Moscow: RAVUZDPG, Real’noe Vremya, 2002. 184 p.

2. Teregulova L.E., Vafina Z.I., Abuseva A.V. et al. Analysis of the results of mass centralized prenatal screening I trimester of pregnancy in the Republic of Tatarstan in 2012. Prakticheskaya meditsina, 2013, vol. 2, no. 1, 2, pp. 150-155 (in Russ.).

3. Cicero S., Bindra R., Rembouskos G. et al. Integrated ultrasound and biochemical screening for trisomy 21 at 11-14 weeks. Prenat Diagn., 2003, vol. 23, pp. 306-310.

4. Shijders R.J.M., Noble P., Sebire N. et al. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nucha translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Lancet, 1998, vol. 351, pp. 343-346.

5. Nikolaides K. Ul’trazvukovoe issledovanie v 11-13 nedel’ beremennosti [Ultrasound examination at 11-13 weeks of pregnancy].

Saint Petersburg: Petropolis, 2007. 144 p.

6. Kashcheeva T.K. Prenatal’nyy biokhimicheskiy skrining – sistema, printsipy, kliniko-diagnosticheskie kriterii, algoritmy: avtoref. dis. … kand. biol. nauk [Prenatal biochemical screening – a system of principles, clinical diagnostic criteria, algorithms. Synopsis of the dissertation of the PhD of biol. sci.]. Saint Petersburg, 2009. 38 p.

7. Yudina E.V. Ul’trazvukovaya prenatal’naya diagnostika khromosomnykh anomaliy vo vtorom trimestre beremennosti: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Ultrasound prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities in the second trimester of pregnancy. Synopsis of the dissertation of the Doctor of med. sci.]. Moscow, 2003. 25 p.

8. Nicolaides K.H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn., 2011, vol. 31, no. 1, pp. 7-15.

Современные вопросы диагностики

128

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.83:618.33-07

О.А. ТОКТАРОВА2, Л.Е. ТЕРЕГУЛОВА1,2, А.В. АБУСЕВА2, З.И. ВАФИНА2, М.Г. ТУХБАТУЛЛИН1 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138

Диагностика патологии центральной нервной системы плода в рамках пренатального скрининга I триместра по модулю FMF Токтарова Ольга Александровна — врач ультразвуковой диагностики отделения ультразвуковых исследований, тел. +7-927-415-93-20, e-mail: takt_olga@mail.ru2 Терегулова Лилиана Ефимовна — доцент кафедры ультразвуковой диагностики КГМА, заведующая отделением ультразвуковых исследований РКБ МЗ РТ, тел. (843) 264-54-14, e-mail: tereg1@mail.ru1,2 Абусева Альбина Вадимовна — соискатель кафедры ультразвуковой диагностики КГМА, врач ультразвуковой диагностики медикогенетической консультации, тел. +7-950-322-21-63, e-mail: albina_abuseva@mail.ru2 Вафина Зульфия Ильсуровна — заведующая медико-генетическим центром, тел. +7-917-265-82-20, e-mail: vzulfia@mail.ru2 Тухбатуллин Мунир Габдулфуатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ультразвуковой диагностики, тел. +7-900-326-20-03, e-mail: Munir.Tuhbatullin@tatar.ru1 В статье представлен анализ результатов выявления пороков центральной нервной системы (ЦНС) плода в рамках пренатального ультразвукового скрининга I триместра по модулю FMF за 2012 и 2013 год. Выявляемость патологии ЦНС улучшилась в I триместре более чем на 50% по сравнению с 2011 г., когда скрининг по модулю FMF не проводился. В 2013 г. в процессе ультразвукового скрининга при измерении IV желудочка и большой цистерны головного мозга у плодов была улучшена ранняя диагностика открытой spina bifida. Для осмотра структур задней черепной ямки использовали сагитальный и аксиальный срезы. Показана высокая эффективность использования алгоритма FMF при ультразвуковом исследовании головки плода для выявления патологии ЦНС. Ключевые слова: пренатальная ультразвуковая диагностика, I триместр, патология центральной нервной системы, IV желудочек, большая цистерна.

O.A. TOKTAROVA2, L.E. TEREGULOVA1,2, A.V. ABUSEVA2, Z.I. VAPHINA2, M.G. TUKHBATULLIN1 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012 2 Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt St., Kazan, Russian Federation 420064

1

Pathology diagnostics of central nervous system of a fetus within the prenatal screening of the first trimester by module FMF Toktarova O.A. — Physician of Ultrasound Diagnosis of the Department of Ultrasound Investigation, tel. +7-927-415-93-20, e-mail: takt_olga@mail.ru2 Teregulova L.E. — Assistant Professor of the Department of Ultrasonic Diagnosis of Kazan State Medical Academy, Head of Department of Ultrasonic Investigation of Republican Clinical Hospital, tel. (843) 264-54-14, e-mail: tereg1@mail.ru1,2 Abuseva A.V. — external doctorate student of the Department of Ultrasonic Diagnosis, ultrasonic medical investigation specialist of genetic consultation, tel. +7-950-322-21-63, e-mail: albina_abuseva@mail.ru2 Vaphina Z.I. — Head of Medicogenetic Center, tel. +7-917-265-82-20, e-mail: vzulfia@mail.ru2 Tukhbatullin M.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Ultrasound Diagnosis, tel. +7-900-326-20-03, e-mail: Munir.Tuhbatullin@tatar.ru1

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

129

The article presents the analysis of the detection of diseases of a fetus central nervous system (CNS) within prenatal ultrasound screening of the first trimester by module FMF for the years of 2012 and 2013. The detectability of CNS pathology has improved in the first trimester by more than 50% as compared to 2011 when screening by module FMF was not performed. In 2013, during the ultrasound screening in the measurement of the IV ventricle and the cisterna magna of the brain in fetuses was improved the early diagnosis of open spina bifida. For the inspection of the structures of posterior cranial fossa we used sagittal and axial slices. The high efficiency of using the algorithm FMF within the ultrasound investigation for revelation of pathology of central nervous system was demonstrated.

Key words: prenatal ultrasound diagnosis, the first trimester, pathology of central nervous system, IV ventricle, cisterna magna.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) является в настоящее время единственным высокоинформативным, безвредным и неинвазивным методом, позволяющим объективно наблюдать за развитием эмбриона с самых ранних этапов и проводить динамическое наблюдение за состоянием плода [1]. До сих пор, несмотря на высокий уровень развития медицинской техники и рост профессионализма врачей, отмечаются высокие показатели рождения детей с врожденными пороками развития центральной нервной системы (ЦНС). По данным Ю.И. Барашнева (2005), врожденная и наследственная патология ЦНС у детей составляет 3-5%. Среди всех пороков развития 30% сопровождаются грубыми нарушениями структуры и функции ЦНС. При многих других наследственных заболеваниях органы ЦНС вовлекаются в патологический процесс вторично. Не утешительны и данные ВОЗ: 20% детской заболеваемости и инвалидности, а также 15-20% детской смертности вызваны пороками развития, среди которых пороки ЦНС занимают второе место (35-60%), уступая только врожденным порокам развития системы кровообращения [2]. По данным М.А. Эсетова, среди выявленных первично пороков развития плода при ультразвуковом исследовании в ранние сроки беременности наиболее часто встречались аномалии ЦНС (36,5%) [3]. Ранняя пренатальная диагностика пороков ЦНС плода — актуальная проблема современной пренатальной медицины, так как пренатальный диагноз порока ЦНС кардинальным образом влияет на определение адекватной акушерской тактики при каждой беременности. Ранние эхографические критерии (в первом триместре беременности) остаются недостаточно изученными для большего числа малых и значительных поражений мозга плода [4]. Ясно, что подавляющее большинство крупных аномалий плода может быть диагностировано пренатально ультразвуком, большинство из этих нарушений может быть обнаружено в первом триместре беременности и женщины хотят знать диагноз в первом триместре, а не позже [5]. Основу пренатальной диагностики составляют ранняя ультразвуковая диагностика и предупреждение рождения детей с тяжелыми некорригируемыми врожденными и наследственными заболеваниями [6]. Аномалии развития ЦНС — это большая группа заболеваний, некоторые врожденные пороки несовместимы с жизнью, другие приводят к тяжелым неврологическим нарушениям и инвалидности, т.е. врожденные пороки развития плода разделяются на некорригируемые и корригируемые. К первым относятся такие пороки развития плода, как анэнцефалия, акрания, экзенцефалия микро- и гидроцефалия с атрофией ткани мозга, черепномозговые грыжи, спинномозговые грыжи больших размеров с нарушением функций нижних

конечностей и тазовых органов; комплекс множественных пороков развития и др. Некорригируемые пороки, диагностируемые антенатально, являются показанием к прерыванию беременности [7, 8]. В случаях с пороками ЦНС, несовместимыми с жизнью, освобождение от беременности легче для женщины в первом триместре, период восстановления ее здоровья короче, меньше социально-экономических затрат в связи с укорочением периода нетрудоспособности. Согласно Постановлению правительств России и Татарстана, 20 января 2012 г. в Республике Татарстан был начат массовый централизованный скрининг I триместра беременности. К этому моменту было закуплено 5 ультразвуковых аппаратов экспертного класса Accuvix V-20 c функциями 3D и 4D с автоматическим анализом воротникового пространства (Volume NT) и организовано 5 центров пренатальной диагностики (ЦПД) в Казани, Набережных Челнах, Альметьевске, Нижнекамске. До начала скрининга на базе РКБ было обучено 10 специалистов ультразвуковой диагностики из ЦПД, затем они получили международные сертификаты Фонда медицины плода (FMF) [9]. В последующем в скрининг включилось еще 15 врачей, обученных и получивших сертификат FMF. Грамотная организация пренатального ультразвукового скрининга в Татарстане позволила наряду с диагностикой хромосомных аномалий у плода выявлять многие пороки развития, в том числе и патологию ЦНС в I триместре беременности. До организации скрининга беременные женщины попадали на экспертное УЗИ I триместра спорадически, а плановое скрининговое ультразвуковое исследование проводилось только во II и III триместрах беременности. Таким образом, диагностика таких не совместимых с жизнью пороков развития головного мозга плода, как анэнцефалия, акрания, экзенцефалия, черепно-мозговая грыжа с энцефалоцеле, спинномозговые грыжи происходила чаще всего во II триместре, что соответствовало литературным данным. Так цефалоцеле, по данным E. Garne и соавт., 2005 г., в большинстве (79%) случаев диагностируется во втором триместре. Однако диагностика данной аномалии возможна в I триместре, при подозрении на черепно-мозговую грыжу (ЧМГ) используется трансвагинальная эхография, при этом должен быть найден дефект костей черепа плода [10]. Дифференциальная диагностика при ЧМГ должна учитывать широкий спектр аномалий со схожей ультразвуковой картиной, поэтому имеет значение опыт исследователя. Актуальной является также ранняя диагностика голопрозенцефалии. Голопрозенцефалия является наиболее часто встречающимся пороком развития переднего мозга плода и представляет собой сложную аномалию, связанную с нарушением разделения полушарий мозга и аномалиями среднего

Современные вопросы диагностики

130

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

мозга. По степени неразделения полушарий мозга и среднего мозга различают долевую, полудолевую и бездолевую голопрозенцефалии [11]. У новорожденных эта патология встречается 1 на 10-20 тысяч детей. В Японии заболеваемость данной патологией составила 4,1 на 1000 [12]. Однако при раннем ультразвуковом исследовании желудочковой системы мозга плода оказывается, что масштабы данной патологии значительно выше. Не секрет, что раньше, оценивая сосудистые сплетения в виде «бабочки», многие специалисты при ее отсутствии отодвигали дифференциальный диагноз на второй триместр, а плод с голопрозенцефалией не доживал до установки диагноза, так как в большинстве случаев бездолевая голопрозенцефалия связана с хромосомными аномалиями, несовместимыми с жизнью, например, с трисомией по 13-й хромосоме. Современная аппаратура и работа сертифицированных врачей-экспертов в рамках скрининга I триместра позволяет в настоящее время установить диагноз бездолевой и полудолевой голопрозэнцефалии в I триместре [13]. Гидроцефалия — состояние, характеризующееся избыточным накоплением цереброспинальной жидкости в желудочковой системе головного мозга в результате затруднения ее реабсорбции и оттока (вторичная) или в результате истинной (первичной) избыточной секреции [10, 11]. Большинство гидроцефалий проявляется во втором и третьем триместре, но есть случаи раннего проявления этой патологии, что говорит о тяжести изменений в желудочковой системе плода. В наших наблюдениях гидроцефалия в I триместре беременности была выявлена у плода атрезией сильвиева водопровода, возможно, за счет аномального развития мозжечка. Иниоэнцефалия — сложный порок развития, возникающий в результате несмыкания нервной трубки. Характерные признаки: усиленный шейный лордоз, возникающий в результате отсутствия части или всей затылочной кости, значительного расширения большого затылочного отверстия и верхнего отдела позвоночного канала, со смещением структур головного мозга каудально, и, как следствие, образование затылочного цефалоцеле и spina bifida. Иниоэнцефалию достаточно легко диагностируют врачи-эксперты при скрининговом ультразвуковом исследовании в I триместре. Все случаи иниоэнцефалии были диагностированы и элиминированы в 2012-2013 гг. в I триместре беременности. Серьезной проблемой в I триместре для специалистов пренатальной ультразвуковой диагностики остается диагноз spina bifida [13]. Эта патология ЦНС еще 2 года назад диагностировалась в абсолютном большинстве случакв во II триместре беременности. Ультразвуковая визуализация и оценка структур головки плода в строго сагитальном срезе согласно алгоритму FMF позволили постепенно решать и эту проблему при скрининговом ультразвуковом исследовании в I триместре. Главная цель скрининга — исключение хромосомной патологии плода, однако в рамках скрининга I триместра при ультразвуковом исследовании, проводимом врачами-экспертами, удается обнаруживать многие большие пороки развития плода, в том числе и пороки развития ЦНС. Цель работы — оценить значение пренатального ультразвукового скрининга I триместра беременности в выявлении патологии ЦНС плода.

‘3 (79) июль 2014 г. Материалы и методы В рамках пренатального скрининга I триместра обследовано 30 477 беременных в 2012 г. и 43 075 в 2013 г. Возраст беременных — от 16 до 46 лет. Пренатальный скрининг первого триместра включает: УЗИ плода экспертного уровня, биохимическое исследование крови беременной на плазменные белки бета-ХГЧ, и РАРР-А (белок, ассоциированный с беременностью) и расчет риска рождения ребенка с хромосомными синдромами (Дауна, Эдвардса, Патау) в программе Астрайя по модулю FMF. При расчете риска программой учитываются данные УЗИ, проведенного врачом-экспертом, анализа крови беременной и многие индивидуальные особенности беременной женщины (возраст, вес, раса и т.д.). Ультразвуковое исследование включает измерение копчико-теменного размера (КТР) эмбриона (расчет риска производится для плодов с КТР 45-84 мм) и оценку маркеров хромосомных аномалий: воротникового пространства (NT), кости носа, кровотока в венозном протоке, лицевого угла, трикуспидальной регургитации. Для оценки каждого маркера существуют строгие правила [13]. В работе используются ультразвуковые приборы экспертного класса фирмы Медисон (Корея) ACCUVIX-V20, V30, XG. Приборы оснащены специальным пакетом программ для обработки 3-мерных изображений в виртуальном режиме. Для 2-мерных и объемных эхографических исследований применены трансвагинальные и трансабдоминальные датчики с частотой от 3,5 до 9 МГц. Регистрация эхографических изображений производится на жесткий диск приборов в виде цифровых изображений в 2-мерном режиме, фотографий и видеофайлов в 3D- и 4D-режиме, объемных видеофайлов. Кроме того, рабочее место врача ультразвуковой диагностики оснащено рабочей станцией для хранения информации и программой «sonoview» для последующей работы над сохраненными 3D- и 4D-изображениями. Анатомию плода мы оценивали по следующей схеме: целостность костей свода черепа, сосудистые сплетения боковых желудочков в виде «бабочки», срединное М-эхо, столб позвоночника, глазницы, по возможности хрусталики, целостность верхней челюсти, форма нижней челюсти, внутренние органы — визуализация желудка, диафрагмы, мочевого пузыря, целостность передней брюшной стенки, а также наличие конечностей. С 2013 г. для изучения и уточнения особенностей ультразвуковой картины при различной патологии ЦНС у плода в первом триместре беременности в схему добавлены оценка толщины ствола мозга, диаметр формирующихся IV желудочка и большой цистерны, оценка структуры и размеров сосудистых сплетений, оценка формы головки с измерением бипариетального диаметра (БПД). Формирующийся IV желудочек в среднесагитальном срезе визуализируется как анэхогенное пространство, ограниченное двумя гиперэхогенными линиями: спереди гиперэхогенным задним контуром ствола мозга, сзади сосудистым сплетением 4-го желудочка. Параллельно IV желудочку, кзади от него и чуть ниже, определяется формирующаяся большая цистерна в виде похожего по форме на 4-й желудочек, анэхогенного образования, ограниченного сзади арахноидальной оболочкой (рис. 1). Измерения 4-го желудочка и большой цистерны проводятся по принципу измерения воротникового пространства в передне-заднем направлении в самой широкой части, калиперы устанавливаются

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 1. Эхограмма среднесагитального среза головки плода в 12-13 недель

1 — средний мозг; 2 — ствол мозга; 3 — формирующийся IV желудочек; 4 — большая цистерна Рисунок 2. Эхограмма аксиального среза головки плода на уровне задней черепной ямки в 12-13 недель

131

Рисунок 3. Доля патологии ЦНС, диагностированной в I триместре, от всей выявленной патологии ЦНС плода

Структура выявленной патологии ЦНС плода в I триместре беременности в 2012 г. показана на рис.

4. Результаты показали, что такие патологии ЦНС, как акрания, экзэнцефалия, анэнцефалия, иниоэнцефалия, черепномозговая грыжа, цефалоцеле, аномалия развития стебля тела, не вызвали затруднений у наших специалистов. В 2013 г. мы начали в рамках скрининга I триместра измерять у плода 4-й желудочек головного мозга и большую цистерну, оценивать сосудистые сплетения боковых желудочков. Большое внимание стало уделяться структурам задней черепной ямки как в среднесагитальном, так и аксиальном срезе через заднюю черепную ямку. Для определения нормативов были проведены измерения IV желудочка и большой цистерны у 1000 здоровых плодов на сроке 11-14 недель, их размеры в среднесагитальном срезе отражены в таблице. Таблица. Нормативные значения размеров 4-го желудочка и большой цистерны в зависимости от срока беременности в рамках скрининга I триместра

1 — формирующийся IV желудочек; 2 — большая цистерна на границе перехода гирерэхогенного отражения в гипоэхогенное, оценивать эти структуры можно и в аксиальном срезе, при наклоне датчика из строго аксиальной плоскости на 20-30° книзу в заднюю черепную ямку (рис. 2), при этом 4-й желудочек визуализируется в виде эхонегативного полумесяца. Результаты и обсуждение В 2012 г. было выявлено 49 плодов с патологией ЦНС, диагностированной в I триместре, что составило 42,5% от всей выявленной пренатально патологии ЦНС, для сравнения — в 2011 г., когда скрининг I триместра не проводился, эта цифра была почти вдвое меньше — 23 (24,2%). В 2013 г. выявляемость плодов с патологией ЦНС в I триместре возросла еще больше — 59 плодов, что составило 45,3% (рис. 3).

Срок беременности

IV желудочек (мм)

Большая цистерна (мм)

11 недель

1,4-1,6

0,7-1,2

12 недель

1,5-2,4

0,8-1,9

13 недель

1,8-2,4

0,9-1,9

14 недель

2,0-2,4

1.2-1,9

Измерение 4-го желудочка привело к улучшению диагностики синдрома Арнольда — Киари с расщелинами позвоночного столба. Была отмечена разница в визуализации 4-го желудочка при spina bifida с менингоцеле в отличие от менингомиелоцеле и миелоцеле, которые содержали в грыжевом выпячивании фрагменты спиного мозга. При простом менингоцеле, сформированном из оболочек без включения фрагментов спинного мозга, размеры 4-го желудочка были практически нормальными, ствол мозга соответствовал размерам 4-го желудоч-

Современные вопросы диагностики

132

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 4. Структура выявленной патологии ЦНС плода в I триместре в 2012 году

ка, большая цистерна не дифференцировалась ни в одном случае. При менингомиелоцеле и миелоцеле 4-й желудочек не визуализировался, ствол мозга был смещен кзади и казался увеличенным. Таким образом, визуализация аномального строения структур задней черепной ямки была ключом к поиску патологии позвоночника и ранней диагностике синдрома Арнольда — Киари II и III типа, имеющего крайне неблагоприятный прогноз для плода. Такой известный эхографический симптом, как головка

‘3 (79) июль 2014 г. в виде «лимона», на ранних сроках беременности выявляется не во всех случаях и характеризуется уменьшением бипариетального диаметра в связи с втяжением лобных костей в полость черепа, уменьшением продукции и циркуляции спинномозговой жидкости в полостях головного мозга у плода при обструкции задней черепной ямки стволом мозга и мозжечком. Другой популярный для ультразвуковой диагностики синдрома Арнольда — Киари симптом «банана» характеризует форму мозжечка в виде «банана» и определяется при синдроме Арнольда — Киари при ультразвуковом исследовании плода только во II и III триместрах беременности, так как реально мозжечок можно увидеть только к началу II триместра. Также только для II и III триместра характерны многоводие и повышение уровня a-фетопротеина в крови беременной женщины при открытой spina bifidа. Считается, что это связано с утечкой цереброспинальной жидкости в амниотическую полость. Таким образом, в первом триместре каудальное смещение ствола мозга и уменьшение четвертого желудочка, отсутствие его нормального изображения являются основными симптомами, позволяющими начать поиск дефекта в позвоночнике и принять правильное решение по дальнейшей тактике ведения беременности [5]. Использование аксиального среза для осмотра задней черепной ямки показало аналогичные результаты и имело в некоторых сомнительных случаях подтверждающее или исключающее патологию задней черепной ямки значение (рис. 5). Имела также значение визуализация слегка уменьшенного 4-го желудочка при отсутствии визуализации большой цистерны в поиске менингомиелоцеле небольших размеров (рис. 6). Замечено, что в некоторых случаях при этой патологии увеличивается расстояние между передним краем сосудистых сплетений боковых желудочков и арахноидальной оболочкой лобной кости (рис. 7). При выявлении патологии структур задней черепной ямки дальнейший поиск дефекта позвоночного столба осуществлялся трансабдоминально, трансвагинально, а также с использованием 3D-технологий. Достигнутый уровень выявляемости врожденной патологии ЦНС плода в I триместре, несомненно, связан с высокой квалификацией врачей ультразвуковой диагностики, привлеченных к работе в скрининге, а также благодаря мультиплоскостной

Рисунок 5. Эхограммы плода в 12-13 недель при открытой форме spina bifida

А — изменения головного мозга в среднесагитальном срезе; Б — изменения головного мозга в аксиальном срезе; В — коронарный срез позвоночника

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

133

Рисунок 6. Эхограммы плода в 12-13 недель — spina bifida с менингомиелоцеле

А — в сагитальном срезе сдавлен IV желудочек, большая цистерна не визуализируется; Б — в аксиальном срезе структуры задней черепной ямки не дифференцируются; В — менингомиелоцеле в крестцовокопчиковом отделе позвоночника Рисунок 7. Эхограммы сосудистых сплетений в головке плода в 12-14 недель

А — в норме; Б — при spina bifida с менингоцеле заметно увеличилось расстояние от переднего края сосудистых сплетений головного мозга до арахноидальной оболочки; В — при открытой форме spina bifida при синдроме Арнольда — Киари методике поиска маркеров патологии ЦНС плода и ультразвуковому оборудованию экспертного класса. Говоря о методике поиска маркеров патологии плода, стоит отметить, что строгие правила получения определенных изображений и срезов заставили нас изучать анатомию плода на ранних сроках и прийти к выводу, что многие, как значительные, так и мелкие аномалии развития плода доступны для диагностики уже в первом триместре беременности. В процессе скрининга, измеряя у плодов 4-й желудочек головного мозга и большую цистерну, можно диагностировать тяжелые формы spina bifida, так как при этой патологии происходят каудальное смещение структур головного мозга и компрессия структур задней черепной ямки в разной степени. Отмечено, что при мультиплоскостной методике осмотр задней черепной ямки дает аналогичные результаты, как и в среднесагитальном срезе, визуализируются формирующийся мозжечок, 4-й желудочек, большая цистерна. При открытой форме spina bifida происходит уменьшение 4-го желудочка.

Изучение сосудистых сплетений при мультиплоскостной методике не позволяет пройти мимо таких патологий, как голопрозэнцефалия, ранняя гидроцефалия. Измерение бипариетального размера дублирует диагностику вышеотмеченной патологии и обращает внимание на форму черепа, что важно для поиска маркеров хромосомной патологии, а в некоторых случаях можно увидеть головку в виде «лимона», столь характерную для синдрома Арнольда — Киари. Такая патология, как акрания, экзенцефалия, бездолевая и полудолевая голопрозэнцефалия, значительные деформации позвоночника диагностируются в I триместре практически в 100% случаев при условии выполнения ультразвукового скрининга врачом-экспертом FMF с использованием оборудования экспертного класса. Выводы 1. Массовый пренатальный скрининг I триместра является высокоэффективным методом ранней диагностики патологии ЦНС плода.

Современные вопросы диагностики

134

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

2. Все случаи некорригируемой патологии ЦНС у плода могут быть выявлены в рамках скрининга I триместра по алгоритму FMF.

‘3 (79) июль 2014 г.

3. Оценка структур головного мозга с измерением 4-го желудочка позволила повысить раннюю диагностику патологии задней черепной ямки и спинного мозга плода в 2 раза.

ЛИТЕРАТУРА 1. Савельева Г.М. Акушерство: учебник для вузов / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, Л.Г. Сичинава и др. — М., 2009. — 656 c.

2. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев // М.: Триада-Х, 2005. — 640 с.

3. Эсетов М.А. Ультразвуковая диагностика врожденных пороков развития плода в ранние сроки беременности / М.А. Эсетов: авторефер. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2007. — 41 с.

4. Воеводин С.М. Дифференциальная диагностика пороков развития и заболеваний центральной нервной системы и лица у плода / С.М. Воеводин: авторефер. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2012. — 43 с.

5. Chaoui R. From nuchal translucency to intracranial translucency: towards the early detection of spina bifida. / R. Chaoui, K.H. Nicolaides // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. — 2010. — Vol. 35, Issue 2. — Р. 133-138.

6. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под редакцией Э.К. Айламазяна, В.С. Баранова // М.: МЕДпресс-информ, 2007.

7. Вахарловский В.Г. Особенности медико-генетического консультирования беременных, направляемых на пренатальную диагностику. О фетопатологии // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщин. Материалы XXIII научной сессии НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН. — СПб, 1994. — С. 55-56.

8. Красильников В.В. Аномалии развития: Пос. для врачей / В.В. Красильников — СПб, 2007. — 336 с.

9. Терегулова Л.Е. Анализ результатов массового централизованного пренатального скрининга I триместра беременности в Республике Татарстан за 2012 год / Л.Е. Терегулова, З.И. Вафина, А.В. Абусева и др. // Практическая медицина. — 2013. — Т. 2, № 1, 2. — С. 150-155.

10. Медведев М.В. Пренатальная дифференциальная диагностика / М.В. Медведев — М.: Реал Тайм, 2012. — 464 с.

11. Терегулова Л.Е. Пренатальная ультразвуковая диагностика гидроцефалий. Учебно-методическое пособие для врачей / Л.Е. Те­ регулова — Казань, 2013. — 30 с.

12. Timor-Tritsch I.E. 3D-визуализация в первом и раннем втором триместре головного мозга плода, использование в диагностике голопрозэнцефалий / I.E. Timor-Tritsch, A. Monteagudo, R. Santos // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. — 2008. — Vol. 32, Issue 6. — Р. 744-750.

13. Николаидес К. Ультразвуковое исследование в 11-13 недель беременности // Пер. с англ. А. Михайлова, Е. Некрасовой. — СПб: Петрополис, 2007. — 144 с.

REFERENCES 1. Savel’eva G.M., Shalina R.I., Sichinava V. et al. Akusherstvo: uchebnik dlya vuzov [Obstetrics : a textbook for high schools].

Moscow, 2009. 656 p.

2. Barashnev Yu.I. Perinatal’naya nevrologiya [Perinatal neurology].

Moscow: Triada-Kh, 2005. 640 p.

3. Esetov M. A. Ul’trazvukovaya diagnostika vrozhdennykh porokov razvitiya ploda v rannie sroki beremennosti: avtorefer. dis. … d-ra med. nauk [Ultrasound diagnosis of congenital malformations of the fetus in early pregnancy. Synopsis of Diss. Of Doctor med. Sci.].

Moscow, 2007. 41 p.

4. Voevodin S.M. Differentsial’naya diagnostika porokov razvitiya i zabolevaniy tsentral’noy nervnoy sistemy i litsa u ploda: avtorefer. dis. … d-ra med. nauk [Differential diagnosis of malformations and diseases of the central nervous system and those of the fetus.

Synopsis of Diss. Of Doctor med. Sci.]. Moscow, 2012. 43 p.

5. Chaoui R., Nicolaides K.H. From nuchal translucency to intracranial translucency: towards the early detection of spina bifida.

Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2010, vol. 35, issue 2, pp. 133-138.

6. Prenatal’naya diagnostika nasledstvennykh i vrozhdennykh bolezney, pod redaktsiey E.K. Aylamazyana, V.S. Baranova [Prenatal

diagnosis of hereditary and congenital diseases. Edited by E.K. Ailamazyan, V.S. Baranov]. Moscow: MEDpress-inform, 2007.

7. Vakharlovskiy V.G. Features of genetic counseling pregnant allocated for prenatal diagnosis. About fetopatology. Aktual’nye voprosy fiziologii i patologii reproduktivnoy funktsii zhenshchin.

Materialy XXIII nauchnoy sessii NII AG im. D.O. Otta RAMN. Saint Petersburg, 1994. Pp. 55-56 (in Russ.).

8. Krasil’nikov V.V. Anomalii razvitiya: pos. dlya vrachey [Malformations: manual for doctors]. Saint Petersburg, 2007. 336 p.

9. Teregulova L.E., Vafina Z.I., Abuseva A.V. et al. Analysis of the results of mass centralized prenatal screening I trimester of pregnancy in the Republic of Tatarstan for 2012. Prakticheskaya meditsina, 2013, vol. 2, no. 1, 2, pp. 150-155 (in Russ.).

10. Medvedev M.V. Prenatal’naya differentsial’naya diagnostika [Prenatal differential diagnosis]. Moscow: Real Taym, 2012. 464 p.

11. Teregulova L.E. Prenatal’naya ul’trazvukovaya diagnostika gidrotsefaliy.

Uchebno-metodicheskoe posobie dlya vrachey [Prenatal ultrasound diagnosis of hydrocephalus. Teaching manual for doctors]. Kazan, 2013. 30 p.

12. Timor-Tritsch I.E., Monteagudo A., Santos R. 3D-visualization in the first and early second trimester fetal brain , the use in the diagnosis of holoprosencephaly. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2008, vol. 32, issue 6, pp. 744-750 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

135

УДК 618.311/.319-07

Н.А. ВОРОНЦОВА1, В.Е. ГАЖОНОВА1, И.С. БЕЛОЗЕРОВА1 , С.О. ЧУРКИНА1 , О.В. ХИТРЫХ2, Д.С. ТИТОВ3 1 Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, 121359, г. Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21 2 ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ, 121359, г. Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 15 3 Объединенная больница с поликлиникой УД Президента РФ, 119285, г. Москва, Мичуринский проспект, д. 6

Алгоритм ультразвукового исследования с применением компрессионной соноэластографии в диагностике эктопической беременности Воронцова Надежда Александровна — аспирант кафедры лучевой диагностики, тел.: (495) 530-06-72, +7-916-655-95-31, e-mail: www.vornad@bk.ru1 Гажонова Вероника Евгеньевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры лучевой диагностики, тел. (495) 530-00-19, e-mail: www.vx969@yandex.ru1 Белозерова Ирина Сергеевна — аспирант кафедры лучевой диагностики, тел. +7-910-414-59-91, e-mail: www.nibelozerov@yandex.ru1 Чуркина Светлана Олеговна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры лучевой диагностики, тел. (495) 530-07-62, e-mail: www.14churkina@mail.ru1 Хитрых Оксана Владимировна — врач акушер-гинеколог, тел. +7-926-562-72-66, e-mail: www.alvoron@bk.ru2 Титов Денис Сергеевич — врач акушер-гинеколог, тел. +7-916-298-49-31, e-mail: www.Ginekologija@rambler.ru3

Диагностический алгоритм при подозрении на эктопическую беременность (ЭБ) включает трансвагинальное ультразвуковое исследование и определение уровня b-ХГЧ в крови. Целью настоящего исследования была разработка алгоритма ультразвукового исследования с соноэластографией у 108 пациенток в возрасте от 18 до 42 лет, госпитализированных с подозрением на эктопическую беременность. Всем пациенткам определялся уровень содержания ХГ в моче и β-ХГЧ в крови в день поступления в стационар, ультразвуковое исследование в стандартных В-режиме и режиме ультразвуковой ангиографии, соноэластографии. Данные ультразвукового исследования были сопоставлены с результатами патоморфологического исследования операционных материалов, полученных в ходе проведенных оперативных вмешательств. При статистическом анализе результатов исследования были получены следующие данные: чувствительность диагностического комплекса β-ХГЧ+УЗИ с включением компрессионной соноэластографии — 90,4%, специфичность — 81,7%, точность — 93,5%, положительный прогностический тест (ППТ) — 96,5%, отрицательный прогностический тест (ОПТ) — 86,3%. При анализе воспроизводимости методики компрессионной соноэластографии по стандартной шкале коэффициент «каппа» составил 0,92. Ключевые слова: соноэластография, внематочная беременность.

N.A. VORONTSOVA1, V.E. GAZHONOVA1, I.S. BELOZEROVA1, S.O. CHURKINA1, O.V. KHITRYKH2, D.S. TITOV3 1 Academic Medical Center of the Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, 21 Marshal Timoshenko St., Moscow, Russian Federation 121359 2 Central Clinical Hospital with Polyclinic of the Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, 15 Marshal Timoshenko St., Moscow, Russian Federation 121359 3 Combined Hospital with Polyclinic of the Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, 6 Michurinskiy Ave., Moscow, Russian Federation 119285

Algorithm of ultrasound investigation using compression sonoelastography in the diagnosis of ectopic pregnancy Современные вопросы диагностики

136

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Vorontsova N.A. — postgraduate student of the Department of X-ray diagnostics, tel.: (495) 530-06-72, +7-916-655-95-31, e-mail: www.vornad@bk.ru1 Gazhonova V.E. — Do. Med. Sc., Professor of the Department of X-ray diagnostics, tel. (495) 530-00-19, e-mail: www.vx969@yandex.ru1 Belozerova I.S. — postgraduate student of the Department of X-ray diagnostics, tel. +7-910-414-59-91, e-mail: www.nibelozerov@yandex.ru1 Churkina S.O. — Cand. Med. Sc., assistant of the Department of X-ray diagnostics, tel. (495) 530-07-62, e-mail: www.14churkina@mail.ru1 Khitrykh O.V. — obstetrics and gynecology doctor, tel. +7-926-562-72-66, e-mail: www.alvoron@bk.ru2 Titov D.S. — obstetrics and gynecology doctor, tel. +7-916-298-49-31, e-mail: www.Ginekologija@rambler.ru3 The diagnostic algorithm at suspicion on ectopic pregnancy (EP) includes transvaginal ultrasonography and detection of the level of beta HCG in blood. The objective of the present research was the development of algorithm of ultrasound investigation with sonoelastography in 108 patients aged between 18 and 42 years hospitalized with suspected ectopic pregnancy. In all of the patients was determined the level of HC in urine and beta HCG in blood at the day of admission to hospital, ultrasound investigation in the standard B-mode and ultrasonic angiography, sonoelastography. The data of ultrasound examination were compared with the results of pathomorphological study of operating materials, obtained in the course of operational intervention. Statistical analysis of the research resultsprovided the following data: sensitivity of the diagnostic complex β-hCG + ultrasound investigation with compression sonoelastography — 90.4%, specificity — 81.7%, accuracy — 93.5%, a positive predictive test (PPT) — 96.5%, negative predictive test (OPT) — 86.3%.

Considering the reproductibility of the technology of compression sonoelastography on the standard scale Kappa coefficient was 0,92.

Key words: sonoelastography, ectopic pregnancy.

Актуальность Среди причин экстренных госпитализаций в гинекологические отделения стационара лидирующие позиции занимает эктопическая беременность, которая остается второй по счету причиной материнской смертности и составляет 9,2% от всех смертей, связанных с беременностью. В последние годы прослеживается тенденция к увеличению числа женщин с внематочной беременностью, вероятнее всего, связанная с ростом случаев воспалительных заболеваний половых органов, внутреннего эндометриоза, сопровождающихся развитием спаечного процесса в малом тазу; распространением методик экстракорпорального оплодотворения. Основными причинами летальности при данной патологии является кровотечение (68,9%) и сепсис (4,6%) [1]. К основным факторам риска возникновения ЭБ относят: • ранее перенесенные внематочные беременности [1-3]; • операции на органах малого таза [2]; • бесплодие [4]; • воспалительные заболевания придатков матки в анамнезе [2, 5]; • использование пероральных и внутриматочных контрацептивов [1]. Ведущее место среди причин внематочной беременности занимают воспалительные процессы гениталий [6, 7]. Из всех разновидностей эктопической беременности чаще встречается трубная локализация (97%), реже — абдоминальная, шеечная и яичниковая (3,0%). При этом ампулярный отдел фаллопиевой трубы в 78% случаев является местом эктопической локализации плодного яйца, истмический отдел — в 12%, фимбриальный — в 5% и иитерстициальный отдел — в 2% случаев [8]. Исход трубной беременности определяется местом имлантации эктопического плодного яйца и изменения в стенке самой трубы [9]. Известно, что самым распространенным исходом трубной беременности является трубной аборт, при этом гибель хориона наблюдается в 80% случаев, поскольку по мере роста трофобласта происходит разрыв кровеносных сосудов трубы, с последующим хориодецндуальным кровотечением и отторжением трофобласта от места

имплантации [11]. В случаях имплантации эктопического плодного яйца в яичнике, шейке матки или в брюшной полости, вне специфически утолщенной слизистой оболочки, адекватно отвечающей потребностям физиологической беременности, при развитии хориона вне матки его ворсы разрушают подлежащие ткани, включая кровеносные сосуды, приводя к кровотечению и кровопотере различной степени выраженности [12]. Диагностика эктопической беременности в случаях ее прерывания и возникновения массивного внутрибрюшного кровотечения не представляет значительных трудностей, поиск эктопического плодного яйца при «стертых» формах течения заболевания осложнен [1]. Однако особый интерес представляет ранняя диагностика ВБ, что сделает возможным проведение органосохраняющих оперативных вмешательств или проведение консервативного лечения ЭБ [5, 6, 13]. Сегодня для обследования пациенток с подозрением на внематочную беременность применяют трансвагинальное ультразвуковое исследование, информативность которого, по мнению ряда авторов, значительно превышает информативность трансабдоминального исследования и достигает 63-99% [9, 11]. Диагностический алгоритм при подозрении на ЭБ включает трансвагинальное ультразвуковое исследование и определение уровня b-ХГЧ в крови, однако в некоторых случаях встречаются эпизоды эктопической беременности без повышения уровня β-ХГЧ в крови. Более чем в половине случаев диагноз внематочной беременности устанавливается поздно, когда уже произошел разрыв маточной трубы и возникло профузное внутрибрюшное кровотечение. Основными ультразвуковыми критериями ВБ являются: наличие эктопического плодного яйца с живым эмбрионом (или без), свободной жидкости в малом тазу или брюшной полости; визуализация крови в трубах (гематосальпинкс), эллипсоидной или кольцевидной структуры с эхогенным ободком и гипоэхогенным содержимым, увеличенной матки с утолщенным (или неутолщенным) эндометрием, ложного плодного яйца в полости матки (в 10-20%), ипсилатерального желтого тела; высокая скорость

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. и низкая резистентность артериального кровотока по периферии эктопического плодного яйца. В.Н. Демидов и Б.И. Зыкин [14, 15] предложили актуальную и сегодня классификацию эхокартины ВБ, которая, должным образом переработанная, и легла в основу современных ультразвуковых критериев диагностики эктопической беременности. По мнению авторов: • абсолютными признаками внематочной беременности являются — эктопически расположенное плодное яйцо с живым эмбрионом (точность диагностики 100%); • вероятными признаками ЭБ являются увеличение тела матки с визуализацией около нее небольшого кистозного образования (плодное яйцо) с характерным эхопозитивным венчиком, свободная жидкость (кровь) позади матки и в латеральных каналах живота, визуализация отдельных аморфных эхосигналов (свертки крови) в жидкости позадиматочного пространства, сочетание свободной жидкости и образования без четких контуров с гетерогенной внутренней структурой рядом с маткой (точность диагностики 78%); • возможными признаками ЭБ являются увеличение тела матки, визуализация в позадиматочном пространстве свободной жидкости, не содержащей дополнительных эхоструктур; образование жидкостной, смешанной или плотной неоднородной структуры с неровными или нечеткими контурами в области придатков матки (точность диагностики — 14%) [9, 14, 15]. Полученные данные использования трансвагинальной допплерографии для диагностики ВБ противоречивы. Большинство исследователей приходят к выводу, что допплерография позволяет повысить чувствительность ультразвуковой диагностики ВБ за счет визуализации в проекции эктопического трофобласта множественных ярких цветовых пятен с низкой резистентностью артериального кровотока. Некоторые авторы считают, что этот метод не несет дополнительной информации и обладает меньшими диагностическими возможностями по сравнению с В-режимом. Определенные трудности возникают в интерпретации ультразвуковых изображений у пациентов с шеечной) и яичниковой эктопией плодного яйца на ранних сроках беременности, связанных с отсутствием эхографических признаков и четкой клинической картиной заболевания. В последние годы появились новые методики ультразвукового исследования, такие как компрессионная эластография и эластография «сдвиговой волны», позволяющие оценивать плотность тканей. Интересными представляются работы, посвященные применению компрессионной эластографии в диагностике гинекологических заболеваний, в том числе и внематочной беременности [3, 16, 17]. Цель работы — разработка алгоритма ультразвукового исследования с соноэластографией у пациенток с подозрением на эктопическую беременность. Материал и методы Для достижения поставленных целей были обследованы 108 пациенток в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст — 27,9±1,2 года) госпитализированных с подозрением на эктопическую беременность. Всем пациенткам проводился необходимый комплекс клинико-диагностических мероприятий, включавшим анализ данных анамнеза, гинекологи-

137

ческое обследование, лабораторную диагностику — определялся уровень содержания ХГ в моче и β-ХГЧ в крови в день поступления в стационар, ультразвуковое исследование в стандартных В-режиме и режиме ультразвуковой ангиографии, соноэластографии. Данные ультразвукового исследования были сопоставлены с результатами патоморфологического исследования операционных материалов, полученных в ходе проведенных оперативных вмешательств. Все диагностированные случаи эктопической беременности нашли свое подтверждение при гистологическом исследовании. Статистический анализ проводился путем расчета чувствительности метода соноэластографии, его точности и специфичности. Также была проанализирована воспроизводимость методики компрессионной соноэластографии по стандартной шкале «каппа», клиническая значимость по 3-балльной шкале. Результаты При анализе клинических данных было установлено, что боли в нижних отделах живота отмечали 76,8% пациенток с подозрением на эктопическую беременность, маточные кровотечения — 25,0%; слабость отмечали — 59,3%; диспептические расстройства отмечались у 10,2% пациенток. Всем пациенткам проводилось определение содержания ХГЧ в моче, у 17,6% результат был положительным, у 82,4% — отрицательным. При определении уровня β-ХГЧ были получены следующие результаты: более 1000 единиц — 12,9%; 251-1000 — 20,3%; 251-600 единиц — 12,0%; 61-250 единиц — 3,7%; 0-60 единиц — у 62,9%. В 68 случаях уровень β-ХГЧ в сыворотке крови составлял 0-60 Мед/л, из которых у 32,4% пациенток диагностирована маточная беременность, у 20,6% — неразвивающаяся беременность, у 7,4% — пузырный занос, 26,5% — апоплексия яичника. У 14 пациенток с уровнем β-ХГЧ в крови более 1000 Мед/л при ультразвуковом исследовании выявлялись абсолютные [29, 30] признаки беременности, возможные признаки [14, 15] эктопической беременности выявлялись у 5 пациенток с β-ХГЧ 2511000 Мед/л, у 1 пациентки с β-ХГЧ 61-250 Мед/л; вероятные признаки [14,15] ЭБ выявлялись у 10 пациенток с β-ХГЧ 251-1000 Мед/л, в 3 случаях с β-ХГЧ 61-250 Мед/л; отсутствовали признаки ЭБ у 10 пациенток с уровнем β-ХГЧ в крови 251-1000 Мед/л и в 1 случае с уровнем β-ХГЧ 61-250 Мед/л. В 12,9% случаев, когда уровень β-ХГЧ составлял более 1000 Мед/л, при стандартном ультразвуковом исследовании плодное яйцо было выявлено в различных отделах маточной трубы уже на первом этапе с использованием В-режима и режима УЗ-ангиографии. Средний внутренний диаметр плодного яйца в этих случаях достигал 3,6±0,9 см. При проведении соноэластографии у всех пациенток данный группы в проекции маточных труб была получена устойчивая эластографическая картина: округлое высокоплотное образование, расположенное между маткой и яичником, картировавшееся синим цветом в центре, окруженное четким высокоэластичным ободком красного цвета на фоне окружающих его эластичных тканей, описываемый в литературе [3, 5, 16, 17] как «голубой глаз», или «blue eye» (рис. 1). С учетом 100%-ной схожести эластограммы во всех случаях данные характеристики были использованы нами для исключения признаков внематочной беременности и выявления плодного яйца вне полости матки у остальных женщин.

Современные вопросы диагностики

138

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Эхограмма трубной беременности слева (доступна визуализация плодного яйца в В-режиме)

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 3. В-режим. Ультразвуковые признаки эктопической беременности отсутствуют, однако при исследовании в режиме соноэластографии в проекции, обозначенной стрелками, получен устойчивый эластографический тип «blue eye» — диагностирована эктопическая беременность, подтвердившаяся в ходе диагностической лапароскопии

Рисунок 2. В-режим. Вероятные ультразвуковые признаки эктопической беременности — наличие дополнительного образования в проекции придатков матки

У 22 пациенток с уровнем β-ХГЧ в сыворотке крови в пределах от 251-1000 Мед/л при стандартном ультразвуковом исследовании плодное яйцо выявлено не было, однако при исследовании в режиме соноэластографии в проекции маточных труб был получен устойчивый тип эластограмм. Средний внутренний диаметр плодного яйца, по данным соно­ эластографии, составлял 2,8±0,6 см (рис. 2). В 3,7% случаев, когда уровень β-ХГЧ в сыворотке крови находился в пределах от 60-251 Мед/л, при стандартном ультразвуковом исследовании четких данных за наличие экопической беременности не было, однако при исследовании в режиме соноэластографии в проекции ампулярного отдела маточной трубы также определялся специфичный для эктопического плодного яйца эластографический тип «голубой глаз» — диагностирована эктопическая беременность. Средний внутренний диаметр плодного яйца, по данным соноэластографии, составил 1,1±0,6 см, минимальный диаметр — 0,5 см (рис. 3). Таким образом, при включении соноэластографии в комплексное ультразвуковое исследование у пациенток с подозрением на внематочную беремен-

ность, были получены данные, свидетельствующие о высокой степени чувствительности соноэластографии в диагностике внематочной беременности. Соноэластография в комплексном ультразвуковом исследовании позволяла точно диагностировать внематочную беременность при умеренном повышении b-ХГЧ, при котором, визуализация плодного яйца с применением стандартных режимов визуализации была еще недоступна. Диагностическая лапароскопия проводилась 62 (57,4%) пациенткам с подозрением на эктопическую беременность, у которых в результате исследования β-ХГЧ в сыворотке крови отмечалось повышение уровня его содержания, и при комплексном ультразвуковом исследовании с соноэластографии выявлен эластографический тип «голубой глаз». Диагноз внематочной беременности подтвердился у 40 (64,5%) пациенток из 62. Сальпингоэктомия была выполнена 13 (20,9%) пациенткам, органосохраняющее оперативное вмешательство — сальпинготомия — 27 (43,5%) пациенткам. При статистическом анализе результатов нашего исследования были получены следующие данные: чувствительность диагностического комплекса β-ХГЧ+УЗИ с включением компрессионной соноэластографии — 90,4%; специфичность — 81,7%; точность — 93,5%; положительный прогностический тест (ППТ) — 96,5%; отрицательный прогностический тест (ОПТ) — 86,3%. При анализе воспроизводимости методики компрессионной соноэластографии по стандартной шкале «каппа» (оценивались следующие показатели: отсутствие плодного яйца в полости матки, увеличение тела матки, наличие или отсутствие гравидарного утолщения эндометрия, наличие ложного плодного яйца, наличие или отсутствие дополнительного мелкого круглого солидного образования придатков, визуализация вне полости матки плодного яйца с живым эмбрионом и неэмбриональными структурами — желточным мешком амниотической оболочкой, наличие при-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

139

Рисунок 4. Алгоритм ультразвукового исследования у пациенток с подозрением на эктопическую беременность

знака эхогенного трубного кольца вокруг эхонегативного содержимого, жидкость в малом тазу, наличие кровотока в эмбрионе эктопического плодного яйца, тип эластографического изображения плодного яйца), совпадение с результатами патоморфологического исследования, коэффициент «каппа» составил 0,92; что трактуется как отличный результат. Субъективная оценка значимости методики компрессионной соноэластографии в комплексном ультразвуковом исследовании пациенток с подозрением на эктопическую беременность составил 2,8±0,2 балла. Полученные результаты подтверждают необходимость использования компрессионной соноэластографии для ранней диагностики эктопической беременности. Таким образом, полученные данные статистического анализа результатов обследования пациенток с подозрением на эктопическую беременность, позволили нам разработать алгоритм ультразвукового алгоритм ультразвукового исследования у обозначенной категории женщин (рис. 4).

ЛИТЕРАТУРА 1. Шахламова М.Н. Новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации больных с различными формами внематочной беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2001. — С. 40.

2. Кулаков В.Н., Селезнева Н.Д., Краснопольский Л.В. Оперативная гинекология. — М.: Медицина, 1998. — 464 с.

3. Чуркина С.О. Возможности соноэластографии в гинекологии: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2011. — 173 с.

4. Буланов М.Н., Зыкин Б.И., Новикова Т.И. Допплерографическая диагностика рака яичников. Качественные и количественные критерии // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. — 2000. — Т. 8, № 1. — С. 67-72.

5. Чуркина С.О., Гажонова В.Е., Савинова Е.Б. Соноэластография в диагностике внематочной беременности // Кремлевская медицина. — М., 2008. — № 2. — С. 69-72.

6. Гаспаров А.С., Бабилева И.А., и др. Экстренная хирургическая помощь в гинекологии. Органосохраняющие операции: новый взгляд: клинич. лекц. — М.: Медицина, 2000. — С. 4-7.

7. Краснопольский В.Н. с соавт. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки (проблемы патогенеза, диагностики, хирургического лечения и реабилитации). — М.: МЕДпресс, 1999. — 233 с.

8. Гинекология учебник под ред. Г.М. Савельевой, В.Г. Бреусенко. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — М., 2009. — С. 304.

9. Медведев В.М., Алтынник Н.А. Эктопическая беременность // В книге: Допплерография в гинекологии / под редакцией Б.И. Зы-

кина, М.В. Медведева, 1-е издание. — М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2000. — С. 145-149.

10. Marprau O., ftananger1%. Сопек A., Uhui S., Pernwla G., Mclluso J., Napolitano С. Bilateral tubal pregnancy a tier natural conception: a сase report // Reprod Med. 2005. — Vol. 50, N 3. — P. 222-224.

11. Madu A.E., Odcjiwui F., Hussain S.Y. Negative qualitative BHCG heterotopic pregnancy after intra-cytoplasmie sperm injection, J. Obstet. Gynaecol. — 2004. — Vol. 24, N 2. — P. 196-197.

12. Mislry B.M., Balasubfamaniam S., Silverman R. Sakabu S.A., Troop 8.R. Heterotopic pregnancy presenting as an acute abdomen: a diagnostic masquerader // Am. Surg 2000. — Vol. 66, N 3. — P. 307-308.

13. Штыров С.В. Лапароскопическая хирургия при «остром животе» у гинекологических больных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2002. — Т. 1, № 2. — С. 86-89.

14. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. — М.: Медицина, 1990. — С. 12.

15. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. — М.: Медицина, 1990. — С. 186-202.

16. Воронцова Н.А., Гажонова В.Е., Чернышенко Т.А. и др. Клиническая значимость соноэластографии в ранней диагностике внематочной беременности // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2013. — № 1. — С. 106-111.

17. Гажонова В.Е., Чуркина С.О., Воронцова Н.А. и др. Соноэластография в ургентной гинекологии // Мед. Виз. — М., 2012. — № 6. — С. 69-78.

REFERENCES 1. Shakhlamova M.N. Novye tekhnologii v diagnostike, lechenii i reabilitatsii bol’nykh s razlichnymi formami vnematochnoy beremennosti: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [New technologies in the diagnosis, treatment and rehabilitation of patients with various forms of ectopic pregnancy. Synopsis of Diss. Doctor of Med. sci].

Moscow, 2001. P. 40.

2. Kulakov V.N., Selezneva N.D., Krasnopol’skiy L.V. Operativnaya ginekologiya [Operative gynecology]. Moscow: Meditsina, 1998. 464 p.

3. Churkina S.O. Vozmozhnosti sonoelastografii v ginekologii: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Sonoelastography opportunities in gynecology. Synopsis of Diss. PhD of Med. sci]. Moscow, 2011. 173 p.

4. Bulanov M.N., Zykin B.I., Novikova T.I. Doppler sonography diagnosis of ovarian cancer. Qualitative and quantitative criteria.

Ul’trazvukovaya diagnostika v akusherstve, ginekologii i pediatrii, 2000, vol. 8, no. 1, pp. 67-72 (in Russ.).

5. Churkina S.O., Gazhonova V.E., Savinova E.B. Sonoelastography in the diagnosis of ectopic pregnancy. Kremlevskaya meditsina, 2008, no. 2, pp. 69-72 (in Russ.).

6. Gasparov A.S., Babileva I.A. et al. Ekstrennaya khirurgicheskaya pomoshch’ v ginekologii. Organosokhranyayushchie operatsii: novyy vzglyad [Emergency surgery in gynecology. Ablative surgery: a new look]. Moscow: Meditsina, 2000. Pp. 4-7.

7. Krasnopol’skiy V.N. et al. Gnoynye vospalitel’nye zabolevaniya pridatkov matki (problemy patogeneza, diagnostiki, khirurgicheskogo lecheniya i reabilitatsii) [Purulent inflammatory diseases of the uterus (the problems of the pathogenesis, diagnosis, surgical treatment and rehabilitation)]. Moscow: MEDpress, 1999. 233 p.

8. Ginekologiya: uchebnik pod red. G.M. Savel’evoy, V.G. Breusenko [Gynecology textbook ed. by G.M. Saveljeva, V.G. Breusenko].

Moscow: GEOTAR-Media, 2009. P. 304.

9. Medvedev V.M., Altynnik N.A. Ektopicheskaya beremennost’ [Ectopic pregnancy] Dopplerografiya v ginekologii. Moscow: RAVUZDPG, Real’noe vremya, 2000. Pp. 145-149.

10. Marprau O., Sopek A., Uhui S., Pernwla G., Mclluso J., Napolitano S. Bilateral tubal pregnancy a tier natural conception: a sase report.

Reprod Med., 2005, vol. 50, no. 3, pp. 222-224.

11. Madu A.E., Odcjiwui F., Hussain S.Y. Negative qualitative BHCG heterotopic pregnancy after intra-cytoplasmie sperm injection. J. Obstet. Gynaecol., 2004, vol. 24, no. 2, pp. 196-197.

12. Mislry B.M., Balasubfamaniam S., Silverman R. Sakabu S.A., Troop 8.R. Heterotopic pregnancy presenting as an acute abdomen: a diagnostic masquerader. Am. Surg., 2000, vol. 66, no. 3, pp. 307-308.

13. Shtyrov S.V. Laparoscopic surgery for “acute abdomen” in gynecological patients. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2002, vol. 1, no. 2, pp. 86-89 (in Russ.).

14. Demidov V.N., Zykin B.I. Ul’trazvukovaya diagnostika v ginekologii [Ultrasound in gynecology]. Moscow: Meditsina, 1990. Pp. 12.

15. Demidov V.N., Zykin B.I. Ul’trazvukovaya diagnostika v ginekologii [Ultrasound in gynecology]. Moscow: Meditsina, 1990. Pp. 186-202.

16. Vorontsova N.A., Gazhonova V.E., Chernyshenko T.A. et al.

Clinical significance Sonoelastography in the early diagnosis of ectopic pregnancy. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskiy vestnik, 2013, no.

1, pp. 106-111 (in Russ.).

17. Gazhonova V.E., Churkina S.O., Vorontsova N.A. et al.

Sonoelastography in emergency gynecology. Med. Viz., 2012, no. 6, pp. 69-78 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

140

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.314-0.7375/616.33-002.44

С.Р. Зогот1, Р.Ф. Акберов2, М.Г. Тухбатуллин2, И.М. Алиева3 1 Городская клиническая больница № 7, 420103, г. Казань, ул. Чуйкова, д. 54 2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 3 Республиканская клиническая больница № 2 МЗ РТ, 420012, г. Казань, ул. Чехова, д. 1а

Комплексное применение лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике злокачественных изъязвлений желудка Зогот Светлана Ренатовна — кандидат медицинских наук, заведующая рентгено-диагностическим отделением, тел. +7-962-562-96-07, e-mail: zogolt_svetla@mail.ru1 Акберов Ренат Фазылович — доктор медицинских наук, профессор кафедры лучевой диагностики, тел. +7-909-309-80-62, e-mail: zogolt_svetla@mail.ru2 Тухбатуллин Мунир Габдулфатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ультразвуковой диагностики, тел. +7-900-325-20-03, e-mail: mtoukh@rkb2.ru2 Алиева Ильмира Марсовна — врач-эндоскопист, тел. +7-917-392-99-31, e-mail: alievai77@mail.ru3 На большом клиническом материале — 4400 больных с патологией желудка из 7850 больных с заболеваниями желудочнокишечного тракта, обследованных за период с 2000-2010 гг., представлены рентгено-эндоскопические, ультразвуковые, рентгеновские, компьютерно-томографические, магнитно-резонансно-томографические, дифференциально-диагностические критерии доброкачественных и злокачественных изъязвлений желудка, подтвержденных морфологическими исследованиями и оперативными вмешательствами. Разработанные программа и алгоритм клинико-лучевых исследований позволили в 98% случаев установить частоту и характер патологии желудка, провести дифференциальную диагностику и рекомендовать тактику лечения. Ключевые слова: лучевые методы исследования, диагностика, изъязвления желудка.

S.R. Zogot1, R.F. AkberoV2, M.G. TukHBatullin2, I.M. ALiYeva3 1 City Clinical Hospital № 7, 54 Сhuikov St., Kazan, Russian Federation 420103 2 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012 3 Republican Clinical Hospital № 2 of the Ministry of Health Care of the Republic of Tatarstan, 1а Chekhov St., Kazan, Russian Federation 420012

Integrated use of radiological investigation techniques in the differential diagnostics of gastric ulceration Zogot S.R. — Cand. Med. Sc., Head of X-ray Diagnostic Department, tel. +7-962-562-96-07, e-mail: zogott_svetla@mail.ru1 Akberov R.F. — D. Med. Sc., Professor of X-ray Diagnostic Department, tel. +7-909-309-80-62, e-mail: zogolt_svetla@mail.ru2 Tukhbatullin M.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of Ultrasound Diagnostic Department, tel. +7-900-325-20-03, e-mail: mtoukh@rkb2.ru2 Aliyeva I.M. — specialist in endoscopy, tel. +7-917-392-99-31, e-mail: alievai77@mail.ru3

A large clinical representative material — 4400 patients with stomach pathology out of 7850 patients with gastrointestinal tract diseases, surveyed during the period from 2000 to 2010 — presents the X-ray endoscopic, ultrasound, x-ray computer tomography, magnetic-resonance-tomographic, differential diagnostic criteria for benign and malignant gastric ulcers, confirmed by morphological studies and surgical interventions. The elaborated program and algorithm of clinical-radiology investigations in 98% of cases allowed to determine the frequency and character of gastric pathology, to carry out the differentiated diagnostics and to recommend the treatment tactics.

Key words: X-ray investigation techniques, diagnostics, gastric ulcerations.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Введение Язвенная болезнь и рак желудка относятся к широко распространенным заболеваниям в России [112]. Рак желудка составляет 12,7% в обшей структуре онкологических заболеваний и 18,2% из всей патологии желудка пилоропанкреатодуоденальной зоны [2-4, 12], язвенная болезнь желудка — 22,8%. По мнению большинства исследователей, наибольший удельный вес среди всех форм рака желудка приходится на язвенную форму [5, 7, 9, 14]. Особенно трудным и для диагностики и дифференциации являются первично-язвенные и инфильтративно-язвенные формы рака желудка, составляющие 60-80% всех опухолей желудка [5]. Хронические изъязвления желудка занимают немалую долю среди болезней органов пищеварения [6, 10]. Первично-язвенная форма рака желудка отличается не только ранним изъязвлением, но и выраженным фибропластическим процессом. Инфильтративноязвенный рак представляет собой позднюю фазу роста эндофитного рака желудка. Язвы желудка в 85,3% — одиночные, а в 14,7% — множественные, особенно у взрослых больных первично гипертрофическим пилоростенозом [1-4, 12]. К наиболее тяжелым формам язвенной болезни относятся гигантские язвы желудка диаметром 2,5 см. Частота их составляет 27% [4, 12]. Обширная литература, как отечественная, так и зарубежная, посвящена дифференциальной диагностике изъязвлений желудка, но проблема с течением времени не теряет своей актуальности, так как рак желудка по-прежнему остается одной из самых злокачественных опухолей человека и смертность остается высокой. В течение первого года после установления диагноза 58% больных с впервые установленным раком желудка умирают [11, 12]. Своевременность дифференциальной диагностики изъязвлений желудка диктуется тем, что карцинома желудка к моменту ее распознавания является ранней только в 5-11% случаев [11]. В настоящее время критерии дифференциальной диагностики изъязвлений доброкачественного и злокачественного генеза не могут быть достаточно надежными. Даже констатация доброкачественного характера язвы желудка полностью не исчерпывает всех диагностических проблем. Язвенные формы рака желудка при эндоскопии выглядели вполне доброкачественными у 44% больных. У 24% больных с язвенными формами рака желудка и 7% язвенной болезнью желудка отмечалось бессимптомное течение заболевания [4, 12]. В зоне малигнизированной слизистой оболочки желудка с пониженной резистентностью может возникать пептическая язва, которая также поддается противоязвенной терапии, как и первично-язвенная форма рака желудка, и может подвергаться рубцеванию, хотя такое рубцевание редко бывает полным, но наблюдается у 70% больных ранним раком желудка [13, 14]. Таким образом, лечебный тест для дифференциации изъязвлений желудка также несостоятелен. Неоспоримым фактором является то, что любая впервые выявленная язва желудка должна быть изучена эндоскопически, с проведением многопольной биопсии с морфоверификацией биоптатов [12, 15, 16]. Ошибки в трактовке визуальной картины первично-язвенного рака желудка и доброкачественной язвы желудка составляют более 10-12% [12]. Только морфология решает задачу дифференциальной диагностики [1-4, 11-12]. Первично-язвенный рак желудка может иметь все признаки добро-

141

качественный язвы: небольшие размеры, правильную форму, ровные контуры и нередко выраженный симметричной вал вокруг язвенного кратера [1-4]. Таким образом, несмотря на широкое внедрение в клиническую практику современных ультразвуковых технологий, РКТ, МРТ, своевременная диагностика ранних форм эндофитного рака желудка, частота который составляет до 82%, дифференциация изъязвлений желудка остается актуальной проблемой онкологии и лучевой диагностики. Цель исследования — изучение эффективности комплексного применения лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике доброи злокачественных изъязвлений желудка. Проведен анализ результатов рентгено-фармакологического исследования с морфоверификацией биоптатов 4400 больных с патологией желудка с дифференцированным проведением УЗ-технологий желудка 900 больных, различных модификаций РКТ желудка — 600, МРТ желудка, наполненного водой, — 290, 800 [18,2%] больных с раком желудка, 1003 [22,8%] больных язвенной болезнью желудка, 369 больных со стенозами пилородуоденальнопанкреатической зоны для разработки лучевых дифференциально-диагностических критериев раннего «малого» эндофитного рака желудка, добро- и злокачественных изъязвлений желудка, стенозов пилородуоденопанкреатической зоны, предраковых состояний, сопутствующих (коморбидных) заболеваний желудка. Мужчин было 52,7%, женщин — 47,3%, средний возраст больных составил 50,0±9,0 года. Результаты исследования были верифицированы морфологическим изучением гастробиоптатов, данными оперативных вмешательств. Стати­стическая обработка результатов исследования проводилась путем корреляционного анализа на персональном компьютере с использованием программного обеспечения Microsoft Excel [версия 7,0], Statistica [версия 5,0], с вычислением тир, определением чувствительности, специфичности, точности. Результаты и обсуждение Для понимания того, на каких критериях базируется современная лучевая, эндоскопическая, ультразвуковая, РКТ, МРТ дифференциальная диагностика изъязвлений желудка, необходимо знание процессов, лежащих в основе морфологических изменений стенки желудка в зоне изъязвления. Морфологическим субстратом доброкачественной язвенной болезни желудка является хроническая язва, а злокачественного изъязвления лежит внутристеночный бластоматозный инфильтрат [1-4, 8, 11]. Как показали исследования многих авторов [9, 11], за основополагающие принципы дифференциальной диагностики изъязвлений желудка должны быть приняты именно внутристеночные изменения, причем независимо от того, какие методы исследования для этой цели используются. Двухэтапное рентгенофармако-эндоскопическое исследование с морфоверификацей биоптатов позволило в 92% случаев диагностировать заболевания, предраковые состояния, доброкачественные и злокачественные опухоли, изъязвления желудка, стенозы пилоропанкреатодуоденальной зоны различного генеза [1-4, 12]. Сверхтугое заполнение желудка с полипозиционной рентгенографией, полиграфией желудка позволило установить, что достоверными рентгенологическими признаками эндофитного

Современные вопросы диагностики

142

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

рака желудка, частота которого составила 82%, являются: неровность, шероховатость, плоский краевой дефект наполнения с острым уступом Гаудека, локальная ригидность, локальная аперистальтическая зона, симптом «плавающей дощечки» на полиграммах желудка, симптом локального утолщения стенки желудка (более 8 мм) при двойном контрастировании в зоне изменений стенки желудка, выявленных при тугом заполнении и полиграммах желудка. При инфильтративно-язвенном раке и первично-язвенном раке желудка — язвенная ниша с неровными контурами, погруженная в утолщенную опухолевую инфильтрацию стенки желудка. При «блюдцеобразной карциноме» выявляется изъязвление (депо бариевой взвеси больших размеров с неровными контурами), окруженное опухолевым инфильтратом. Многопольная биопсия, проведенная при эндоскопии с гистологическим исследованием, подтверждает диагноз. Наши данные подтверждаются результатами исследований [9-10, 12]. Наиболее характерными рентгенологическими признаками доброкачественных изъязвлений желудка являются: ограниченность язвенного процесса по отношению к определенному отделу стенки желудка и «выход» язвенного дефекта за пределы контура желудочный стенки, симметричный воспалительный периульцерозный вал и отек, правильная форма, четкие ровные контуры язвенной ниши. Однако при гигантских язвах диаметром более 2 см, пенетрирующих в соседние анатомические структуры, возникали затруднения дифференциации изъязвления. Для доброкачественной язвы желудка характерным рентгенологическим признаком является наличие тонкой прозрачной полоски в области входа в язвенную нишу, обусловленную отеком слизистой — симптом Хэмптона, который визуализировался нами в 7% случаев, что согласуется с данными R.W. Schumaher, А.О. Hampton (1996). Что касается такого рентгенологического признака, как конвергенция складок слизистой, то данный признак встречался при обоих типах изъязвлений, но несоответствие между глубиной, диаметром язвенного дефекта и нали­чие конвергенции могут послужить дополнительным критерием в пользу злокачественного изъязвления и должны насторожить врача о возможном существовании внутристеночного опухолевого инфильтрата и применить ультразвуковые технологии РКТ или МРТ. К эндоскопическим признакам доброкачественной язвы желудка были отнесены язвенный дефект правильной, округлой или овальной формы, имеющей четкие ровные края и дно, расположены на визуально неизмененной слизистой оболочке. К эндоскопическим признакам злокачественного изъязвления относятся: поверхностные эрозии, изъязвления неправильной формы с бугристыми краями и дном, расположенные на измененной (ригидной) слизистой оболочке, что согласуется с данными [1416]. Это согласуется с данными морфологических исследований удаленных макропрепаратов: изъязвленные опухоли в результате некроза и последующего изъязвления приобретают блюдцеобразную или язвенную форму с бугристыми приподнятыми краями, нечеткими границами, причем толщина стенки желудка в зоне опухолевого инфильтрата может достигать более 2,5 см. Существенным подспорьем в выборе метода для более точной и прицельной биопсии являются УЗИ и РКТ. Современные ультразвуковые технологии, гастропневмокомпьютерная томография, МРТ же-

‘3 (79) июль 2014 г. лудка, наполненного водой, являются наиболее высокоинформативными методами дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных изъязвлений, доброкачественных и злокачественных опухолей желудка. Результаты, получаемые посредством этих методов исследования, наиболее сопоставимые с внутристеночными морфологическими изменениями, что значительно расширяет представление о процессах, происходящих в стенке желудка, кишечника при опухолевых и язвенных поражениях, что, естественно, значительно повышает качество и результаты дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолевых поражений, изъязвлений, стенозов пилородуоденопанкреатической зоны различного генеза. За основные критерии, которые подвергались анализу во время УЗИ, РКТ и МРТ, были приняты: определение послойного строения и толщины стенки (стенок) желудка в месте поражения, локализация, глубина язвенного дефекта по отношению к стенке желудка, симметричность и протяженность инфильтрации в зоне язвенный ниши, динамическое наблюдение за внутристеночными изменениями через 2 недели, 1 месяц после курса терапии. При динамическом наблюдении за доброкачественной язвой отмечено полное исчезновение язвенного дефекта и околоязвенной инфильтрации, с полным восстановлением послойного строения стенки желудка в месте поражения после полного рубцевания язвенного дефекта. При динамическом наблюдении за злокачественной язвой желудка отмечены нарастание внутристеночного опухолевого инфильтрата и дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса, несмотря на рубцевание язвенного процесса. Пневмогастрокомпьютерная томография позволяет визуализировать внутристеночный бластоматозный инфильтрат (ВБИ), который проявляется локальным утолщением стенки желудка более 6 мм, протяженностью более 8 мм и является характерным компьютерно-томографическим признаком «малого» эндофитного рака желудка, длительно протекающего бессимптомно, в зоне измененной стенки желудка, выявленного при тугом заполнении желудка на полиграмме и 2-контрастном исследовании желудка, что согласуется с данными других авторов [9, 11, 12]. Что же касается РКТ-диагностики изъязвлений, то компьютерно-томографическим отображением деструктивного процесса стенки желудка является наличие ограниченного язвенного дефекта в стенке желудка, сопровождаемого утолщением в месте изъязвления и за его пределами при злокачественных изъязвлениях. Наиболее характерными РКТ-признаками доброкачественного изъязвления являются «выход» язвенного дефекта за пределы наружного контура стенки желудка, четкие ровные контуры, симметричный инфильтративный воспалительный вал и отек слизистой, ограниченное утолщение стенки желудка в зоне дна язвенного дефекта и периульцерозного отека, как правило, не превышающие 8 мм, достаточно четко ограниченные от здоровой стенки желудка, отсутствие признаков распро­странения на соседние анатомические структуры. Для злокачественного изъязвления наиболее характерными КТ-признаками являются: язвенный дефект, не «выходящий» за пределы наружного (серозного слоя) контура желудочный стенки, утолщение стенки желудка более 1,5 см протяженностью более 1,5-2 см, а также

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. признаки распространения опухолевого процесса на соседние анатомические структуры. По своей сути данные признаки являются отражением изъязвленного эндофитного рака желудка с внутристеночным распространением опухоли. Признаком злокачественного изъязвления является увеличение регионарных лимфоузлов более 2 см. Нельзя не отметить значительные трудности в дифференциации инфильтративно-язвенного рака желудка и гигантских язв желудка, которые сопровождаются выраженным инфильтратом в периульцеральной зоне; утолщением стенки желудка более 1 см и пенетрацией в соседние анатомические структуры что симулировало опухолевое поражение стенки желудка. В таких случаях одним из важных дифференциально-диагностических признаков было динамическое наблюдение за внутристеночными изменениями наряду с другими признаками (отсутствие инфильтрации окружающей язвенный дефект желудочной стенки, регионарных и отдаленных метастазов). Эхо изображения первичного язвенного дефекта при доброкачественных язвах желудка характеризовалось локализацией язвенной ниши в проекции первого и второго эхослоев стенки, нарушением целостности первого и второго эхослоев в виде язвенной ниши с ровными и четкими контурами, что согласуется с данными других авторов [6, 8-10]. Таким образом, достоверной (р<0,01) эхографической картиной доброкачественной язвы желудка является нарушение целостности стенки в зоне внутреннего контура с четким визуализированием язвенной ямки, краев, дна язвы одновременно с инфильтрированием стенки желудка. Минимальный размер язвенной ямки составил 4 мм, максимальный — 20-30 мм (при гигантских язвах). Дефект желудочной стенки в виде язвенный ямки, четкость дифференцировки эхографических слоев стенки на периферических границах околоязвенной инфильтрации, отсутствие циркулярной инфильтрации в 100% наблюдались при локализации язвы по малой, большой кривизне, на передней, задней стенке желудка; правильная форма язвенной ямки, равномерное симметричное уменьшение толщины околоязвенный инфильтрации к периферическим краям (симметричность околоязвенной инфильтрации), четко визуализируемое и на рентгенограммах с тугим заполнением желудка бариевой взвесью. При обострении язвенного процесса выявляется симптом «выхода» дна язвы за контур стенки желудка, что позволяло заподозрить пенетрацию язвы в соседние структуры (наиболее часто в поджелудочную железу). При рентгенографии визуализировались язвенная ниша больших размеров с наличием многослойности и воздуха в язве, несмещаемость стенки желудка в зоне пенетрирующей язвы. Симптом «выхода» язвы за наружный контур стенки желудка чаще всего наблюдался при активности язвенного процесса и при больших размерах язвенной ямки. Чем меньше были глубина язвы и толщина околоязвенный инфильтрации, тем более четко и чаще визуализировались (дифференцировались) четвертый и пятый эхографические слои в зоне дна доброкачественной язвы. Чем выраженнее отек и воспалительный инфильтрат вокруг язвы и глубина, тем больше было нарушение дифференциации эхослоев в зоне околоязвенной инфильтрации. Наиболее характерным признаком возможной пенетрации язвы является наименьшая толщина стенки (менее 2 мм) в области дна язвенной ямки. Чем чаще наблюдалось обострение язвенного про-

143

цесса, тем чаще выявлялось уменьшение толщины дна язвы, что согласуется с данными других авторов [8-10, 13-16]. Симптомами перфорации язвы при УЗИ были: отсутствие дифференциации эхографических слоев в зоне дна язвенного дефекта, отсутствие характерной язвенной ямки. Наибольшая частота (27%) хронических язв желудка наблюдалась при локализации язв по малой кривизне тела желудка. Во всех случаях циркулярного инфильтративного утолщения стенок желудка достоверно чаще (р<0,01) диагностировался рак желудка, тем чаще увеличивалось количество изъязвленных форм рака желудка, особенно при толщине стенки желудка более 20-30 мм (в 98%) и диаметре язвы более 20 мм, что согласуется с данными других авторов [9-10]. Необходимо различать инфильтративный рост раковой опухоли с изъязвлением, изъязвленный рак с экзофитным ростом, первично-язвенный рак желудка. Инфильтративно-язвенная форма рака желудка составила 70%, изъязвленный рак с экзофитным ростом 9%, первично-язвенный рак 8%, смешанная форма роста изъязвленного рака желудка 28% из 235 больных со злокачественными изъязвлениями желудка, что согласуется с данными Л.А. Воропаевой [2011]. Чувствительность, специфичность, точность УЗИ желудка, наполненного водой, в диагностике язвенной болезни желудка составили 96, 72 и 95% соответственно. Изучена ультразвуковая семиотика язвенной болезни желудка в острую фазу, в фазу рубцевания и фазу ремиссии у 15 больных. Нарушение целостности поверхности слизистой в виде эрозии (мелких нарушений целостности слизистой первого эхослоя) визуализировалось в виде язвенной ниши в проекции первого и второго эхослоев с инфильтрацией вокруг. Эхографические симптомы хронического эрозивного гастрита: нарушение целостности слизистой в виде прерывистости первого эхослоя, неровность контуров первого эхослоя, нарушение равномерности толщины первого и второго эхослоев, патологическое локальное утолщение второго эхослоя; незначительное утолщение желудочный стенки, сохранность структуризации всех эхослоев, отсутствие нарушений эхоструктуры 3-го, 4-го, 5-го слоев стенки желудка. Размеры эрозий слизистой: ширина — 1,9-2 мм, глубина — 1,5-2 мм, что согласуется с результатами исследований других авторов [9-10]. Наиболее информативным методом диагностики эрозивного гастрита является эндоскопия [1-4]. Алгоритм диагностики рака желудка, дифференциация доброкачественных и злокачественных изъязвлений желудка в общей структуре патологии желудка [2-5]. В группе скрининга проводилось определение онкомаркеров (СА19,9). Затем проводилась первичная диагностика различных форм рака желудка с проведением двухэтапной рентгенфармакоэндоскопии с многопольной биопсией и морфоверификацией биоптатов. По полученным результатом для дифференциации хронических изъязвлений и изъязвлений рака желудка изучались: глубина, диаметр инфильтративного компонента в области язвенного дефекта желудочной стенки с проведением ультразвукового исследования желудка, наполненного водой. При язвенно-инфильтративном раке желудка глубина инфильтрата в зоне изъязвления (толщина стенки желудка от внутреннего контура язвенной ниши до наружного контура инфильтрата) составила 13,5 мм, что в 70% превосходило аналогичные параметры при добро-

Современные вопросы диагностики

144

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

качественной язве в 3 раза. Диаметр околоязвенного инфильтрата измерялся вокруг язвенной ниши до границ четко выраженной сохранности эхослоев стенки желудка. При изъязвленном раке желудка он составил более 50,0±8,0 мм, а при доброкачественных язвах — 15-18 мм. Важным диагностическим критерием в дифференциации доброкачественных и злокачественных изъязвлений является не только максимальная толщина околоязвенного инфильтрата, но и его протяженность по желудочной стенке по данным УЗИ, РКТ, МРТ, с учетом интенсивности отраженного MP-сигнала, целостности внутреннего контура в пораженном отделе, локализации язвенной ямки, ее размера и формы. Чем более были выражены толщина, протяженность инфильтративных изменений желудочной стенки, тем достовернее подтверждался диагноз изъязвленного рака желудка. При протяженности околоязвенной инфильтрации более 3-4 см достоверность изъязвленного рака желудка, по данным МРТ, составляла до 95%, а по данным УЗИ — 92%, по данным РКТ — 94%. При протяженности околоязвенной инфильтрации менее 2 см была диагностирована доброкачественная язва, по данным УЗИ, в 90%, а по результатам МРТ — в 60%, по данным РКТ — в 70% случаев. При протяженности инфильтрации менее 1 см, по данным УЗИ, МРТ, лишь в 2 случаях была диагностирована первично язвенная форма эндофитного рака (толщина инфильтрации была в пределах 6-7 мм). Лучевая семиотика рака желудка зависит от стадии

‘3 (79) июль 2014 г. опухолевого процесса. Важными ультразвуковыми, МРТ признаками рака желудка является симптом пораженного полого органа, указывающего на опухолевую инфильтрацию стенок желудка с сужением его просвета, особенно часто визуализируемого при диффузном раковом поражении тела и пилороантрального отдела желудка. Выводы 1. Оптимизация лучевых методов исследования с проведением на первом этапе двухэтапной рентгенофармакоэндоскопии с морфоверификацией гастробиоптатов и дифференцированным использованием ультразвуковых технологий, компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии позволяет своевременно диагностировать ранние «малые» формы эндофитного рака желудка (внутристеночный бластоматозный инфильтрат) и провести дифференциацию доброкачественных и злокачественных изъязвлений желудка, стенозов пилородуоденопанкреатической зоны различного генеза.

2. Разработанные и внедренные в клиническую практику программа и алгоритм клинико-лучевых исследований позволяют в 98% установить частоту, нозологию патологии желудка, провести дифференциацию доброкачественных и злокачественных новообразований, изъязвлений, установить причину стенозов пилородуоденопанкреатической зоны, разработать тактику лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Акберов Р.Ф., Горшков А.Н. Интегральное рентгено-эндоскопическое исследование в диагностическом алгоритме «малого» эндофитного рака желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1996. — Т. 6, № 3. — С. 51-53.

2. Акберов Р.Ф., Зыятдинов К.Ш., Нургалеев Р.Г. и др. Лучевые методы исследования в дифференциальной диагностике заболеваний, пороков развития, опухолевых поражений пищевода, желудка, пилородуоденальной зоны с аналогичными клиническими проявлениями // Казанский медицинский журнал. — 2009. — № 1. — С. 1-11.

3. Акберов Р.Ф., Зыятдинов К.Ш., Пузакин Е.В. и др. Атлас клинико-лучевой диагностики заболеваний, функциональных нарушений, пороков развития, опухолевых поражений желудочно-кишечного тракта и кишечной непроходимости у взрослых и детей. — Казань: Меддок, 2011. — 254 с.

4. Акберов Р.Ф., Нургалиев Р.Г., Сахапова Л.Р. и др. Комплексная клинико-лучевая диагностика заболеваний, функциональных нарушений, опухолевых поражений желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости у взрослых и детей. — Казань: Меддок, 2010. — 371 с.

5. Воропаева Л.А. Современная тактика лучевой диагностики с использованием МРТ и объемной эхографии при активном выявлении изъязвленного рака желудка: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Н. Новгород, 2011. — 39 с.

6. Воропаева Л.А., Валеева О.В. Возможности ультразвуковой ангиографии при хронических изъязвлениях желудка // Казанский медицинский журнал. — 2011. — № 2. — С. 207-210.

7. Воропаева Л.А., Диомидова В.Н. Возможности МРТ в диагностике рака желудка // Визуализация в клинике. — 2010. — С. 93-94.

8. Воропаева Л.А., Диомидова В.Н. Использование эхографии в диагностике язвенной болезни желудка // Визуализация в клинике. — 2009. — С. 104-105.

9. Диомидова В.Н. Эхография в дифференциальной диагностики патологии желудка. — Чебоксары, 2007. — 114 с.

10. Диомидова В.Н., Воропаева Л.А. Магнитно-резонансно-томографические и ультразвуковые исследования в комплексной диагностике хронических изъязвлений желудка: монография. — Чебоксары, 2010. — 116 с.

11. Портной Л.М., Казанцева И.А., Сташук Г.А. и др. Современная лучевая диагностика рака желудка [сопоставление лучевых и морфологических методов исследования] // Вестник рентгенологии. — 2007. — № 6. — С. 19-29.

12. Сахапова Л.Р. Оптимизация лучевых методов исследования в дифференциальный диагностике патологии желудка, стенозов пилородуоденальной и панкреатодуоденальной зоны: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 2012. — 22 с.

13. Hosokawa О., Tsuda S., Kidani E. et al. Diagnosis of gastric cancer up to three years after negative upper gastrointestinal endoscopy // Endoscopy. — 1998. — Vol. 30. — P. 669-674.

14. Jasmi A.Y., Normala В., Al-Amin M.D. Perforated malignant gastric ulcer in a pregnant young adult: a case report // Med. J. Malaysia. — 2000. — Vol. 55. — P. 135-137.

15. Yanai H., Tada M. et al. Diagnostic ability of 20-magaherz linear endoscopic ultrasonography in early gastric cancer // Gastrointestinal endoscopy. — 1996. — Vol. 54. — P. 29-32.

16. Yoshida S.H. Endoscopic diagnosis and treatment of early cancer in the alimentary tract // Digestion. — 1998. — Vol. 59. — P. 502-508.

REFERENCES 1. Akberov R.F., Gorshkov A.N. Integral X-ray endoscopic examination in the diagnostic algorithm of “small” endophytic gastric cancer. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 1996, vol. 6, no. 3, pp. 51-53 (in Russ.).

2. Akberov R.F., Zyyatdinov K.Sh., Nurgaleev R.G. et al. Radiological methods in the differential diagnosis of diseases, malformations, neoplastic lesions of the esophagus, stomach, pyloroduodenal zone with similar clinical manifestations. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2009, no. 1, pp. 1-11 (in Russ.).

3. Akberov R.F., Zyyatdinov K.Sh., Puzakin E.V. et al. Atlas klinikoluchevoy diagnostiki zabolevaniy, funktsional’nykh narusheniy, porokov razvitiya, opukholevykh porazheniy zheludochno-kishechnogo trakta i kishechnoy neprokhodimosti u vzroslykh i detey [Atlas and other clinico-ray diagnosis of diseases, functional disorders, malformations, neoplastic lesions of the gastrointestinal tract and intestinal obstruction in adults and children]. Kazan: Meddok, 2011. 254 p.

4. Akberov R.F., Nurgaliev R.G., Sakhapova L.R. et al.

Kompleksnaya kliniko-luchevaya diagnostika zabolevaniy, funktsional’nykh narusheniy, opukholevykh porazheniy zheludochno-kishechnogo trakta, kishechnoy neprokhodimosti u vzroslykh i detey [Integrated and other clinical and radiologic diagnostics of diseases, functional disorders, neoplastic lesions of the gastrointestinal tract, intestinal obstruction in adults and children]. Kazan: Meddok, 2010. 371 p.

5. Voropaeva L.A. Sovremennaya taktika luchevoy diagnostiki s ispol’zovaniem MRT i ob”emnoy ekhografii pri aktivnom vyyavlenii iz”yazvlennogo raka zheludka: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [Modern Tactics radiation diagnosis using MRI and ultrasound volume with active ulceration identifying gastric cancer. Synopsis of the dis.

Dr. med. Sciences]. Nizhniy Novgorod, 2011. 39 p.

6. Voropaeva L.A., Valeeva O.V. Opportunities ultrasound angiography in chronic gastric ulceration. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 2, pp. 207-210 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

7. Voropaeva L.A., Diomidova V.N. Opportunities MRI in the diagnosis of gastric cancer. Vizualizatsiya v klinike, 2010, pp. 93-94 (in Russ.).

8. Voropaeva L.A., Diomidova V.N. Use of ultrasound in the diagnosis of gastric ulcer. Vizualizatsiya v klinike, 2009, pp. 104-105 (in Russ.).

9. Diomidova V.N. Ekhografiya v differentsial’noy diagnostiki patologii zheludka [Sonography in the differential diagnosis of gastric pathology]. Cheboksary, 2007. 114 p.

10. Diomidova V.N., Voropaeva L.A. Magnitno-rezonansnotomograficheskie i ul’trazvukovye issledovaniya v kompleksnoy diagnostike khronicheskikh iz”yazvleniy zheludka [Magnetic resonance tomography and ultrasound in the diagnosis of complex chronic ulceration of the stomach]. Cheboksary, 2010. 116 p.

11. Portnoy L.M., Kazantseva I.A., Stashuk G.A. et al. Modern radiation diagnosis of gastric cancer [comparison of radial and morphological studies]. Vestnik rentgenologii, 2007, no. 6, pp. 19-29 (in Russ.).

145

12. Sakhapova L.R. Optimizatsiya luchevykh metodov issledovaniya v differentsial’nyy diagnostike patologii zheludka, stenozov piloroduodenal’noy i pankreatoduodenal’noy zony: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Optimization of radiological methods in the differential diagnosis of gastric pathology, pyloroduodenal stenosis and pancreatoduodenal zone. Synopsis of the dis. PhD med. Sciences].

Kazan, 2012. 22 p.

13. Hosokawa O., Tsuda S., Kidani E. et al. Diagnosis of gastric cancer up to three years after negative upper gastrointestinal endoscopy. Endoscopy, 1998, vol. 30, pp. 669-674.

14. Jasmi A.Y., Normala V., Al-Amin M.D. Perforated malignant gastric ulcer in a pregnant young adult: a case report. Med. J. Malaysia, 2000, vol. 55, pp. 135-137.

15. Yanai H., Tada M. et al. Diagnostic ability of 20-magaherz linear endoscopic ultrasonography in early gastric cancer. Gastrointestinal endoscopy, 1996, vol. 54, pp. 29-32.

16. Yoshida S.H. Endoscopic diagnosis and treatment of early cancer in the alimentary tract. Digestion, 1998, vol. 59, pp. 502-508.

WWW.MFVT.ru Современные вопросы диагностики

146

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.428-006.6-07

Н.А. САВЕЛЬЕВА1,2 Казанская государственная медицинская академия МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, 420029, г. Казань, ул. Сибирский Тракт, д. 29

1

Ультразвуковая диагностика злокачественного поражения периферических лимфатических узлов Савельева Наталия Александровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры ультразвуковой диагностики, заведующая отделением ультразвуковой диагностики, тел. (843) 525-72-12, e-mail: n_savelieva@mail.ru1,2

В статье представлены результаты ультразвукового исследования 152 пациентов с подозрением на злокачественные и метастатические процессы в регионарных лимфатических узлах. Описаны ультразвуковые признаки злокачественных и метастатических изменений в лимфоузлах, а также ультразвуковая картина, наблюдаемая при лимфаденитах и исследовании неизмененных лимфоузлов. Произведена оценка возможностей ультразвукового метода диагностики в выявлении злокачественных процессов в регионарных лимфоузлах, определены его роль и место в диагностическом алгоритме. Ключевые слова: ультразвуковое исследование, лимфоузлы, онкология, метастазы.

N.A. SAVELYEVA1,2 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012 2 Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 29 Sibirskiy Trakt St., Kazan, Russian Federation 420029

1

Ultrasound diagnosis of malignant lesion of peripheral lymph nodes Savelyeva N.A. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Ultrasound Diagnosis, Head of the Department of Ultrasound Diagnosis, tel. (843) 525-72-12, e-mail: n_savelieva@mail.ru1,2 The article gives the results of the ultrasound investigation of 152 patients with suspected malignant and metastatic processes in regional lymph nodes. Ultrasound signs of malignant and metastatic changes in the lymph nodes are described, as well as ultrasound picture observed in case of lymphadenitis and in the study of unmodified lymph nodes. There was made appraisal of capabilities of ultrasound diagnostic method in identifying malignant processes in regional lymph nodes, defined its role and place in the diagnostic algorithm.

Key words: ultrasound investigation, lymph nodes, oncology, metastases.

При определении лечебной тактики и прогноза течения заболевания у онкологических больных решающее значение имеет оценка состояния зон регионального оттока. Целенаправленный поиск метастатически измененных лимфатических узлов (ЛУ) при злокачественных новообразованиях различных локализаций требует знаний о путях лимфооттока. Информация о локализации и количестве измененных ЛУ позволяет определить стадию опухолевого процесса [1]. Выявить метастатически измененные периферические ЛУ пальпаторно не всегда возможно. Также не всегда пальпируются пораженные ЛУ при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях (лимфогранулематоз, лимфомы, лейкемия). Одним из ведущих методов диагностики патологии лимфатических узлов является ультразвуковое исследо-

вание (УЗИ). Точность УЗИ в выявлении измененных ЛУ различна, она во многом зависит от локализации ЛУ, качества аппаратуры, а также опыта исследователя. Для окончательного определения природы увеличения ЛУ необходимо получение цитологического и гистологического заключений. Несмотря на то, что с помощью УЗИ невозможно получить морфологическую верификацию, на основании ряда ультразвуковых признаков можно заподозрить наличие метастазов и злокачественных процессов в регионарных ЛУ, планировать дальнейшие диагностические и лечебные мероприятия. Проблема дифференциальной диагностики лимфаденопатий в настоящее время является весьма актуальной, но еще далека от разрешения. Актуальность данной темы исследования обусловлена многообразием нозологических форм, сопровож­

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. дающихся лимфопролиферативным синдромом, а также сложностью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных лимфаденопатий [2].

147

Рисунок 1. Неизмененный паховый лимфатический узел

Цель работы — оценка возможностей ультразвукового метода диагностики в выявлении злокачественных процессов в регионарных ЛУ с определением его роли и места в диагностическом алгоритме. Материалы и методы Были обследованы 152 пациента в возрасте от 18 до 79 лет на догоспитальном этапе, с подозрением на метастатические и злокачественные процессы в периферических лимфатических узлах. УЗИ периферических лимфоузлов проводилось с использованием высокочастотных линейных датчиков с частотой 7,5-12 МГц. Крупные конгломераты лимфоузлов оценивались с применением конвексных датчиков с частотой 3-5 МГц. Проводились исследования лимфатических узлов области головы и шеи (глубокие шейные, заднего треугольника, надключичные, подбородочные, подчелюстные, околоушные), подмышечных и паховобедренных областей. Исследование периферических узлов начиналось в стандартном В-режиме. Затем в режиме цветового и энергетического допплеровского картирования (ЦДК и ЭД) оценивался характер кровотока в лимфатических узлах Ультразвуковыми критериями нормального (неизмененного) состояния лимфоузлов (рис. 1) считались [3-5]: • форма преимущественно овальная, вытянутая; • границы — четкие, контуры — ровные; • соотношение П/ПЗ>2,0; • размер по длинной оси — не более 1,5 см; • наличие дифференциации на кору и ворота (в норме по периферии ЛУ располагается гипоэхогенная часть — кора, а в центральной части — гиперэхогенная часть — ворота). Заключения ультразвуковых исследований сопоставлялись с результатами операционных вмешательств, данными цитологических и гистологических исследований. Результаты исследования У 127 (83,6%) пациентов при проведении ультразвуковых исследований были выявлены подозрительные на злокачественное поражение лимфатиче­ские узлы. В 69 (45,4%) случаях подозревалась злокачественная лимфома. Визуализировались множественные увеличенные периферические лимфатические узлы нескольких зон, многие из них были спаяны между собой (рис. 2). Преобладала округлая форма лимфоузлов, П/ПЗ<2,0 (84%). Большин­ство ЛУ (89,9%) были гипоэхогенными с гетерогенными внутренними эхосигналами, область ворот либо не дифференцировалась, либо была резко сужена. В допплеровских режимах в пораженных ЛУ определялся усиленный смешанный тип крово­тока с повышенной перфузией как в центре, так и по периферии ЛУ в 82,6% случаев. В 58 (38,2%) случаях было заподозрено метастатическое поражение лимфатических узлов. Измененные ЛУ имели размеры от 6 до 65 мм; 72,4% лимфатических узлов имели шарообразную форму, П/ПЗ<2,0; 10,3% — овальную, П/ПЗ>2,0; 17,3% — неправильную форму в виде конгломератов. У 24 (41,4%) пациентов были выявлены единичные из-

Рисунок 2. Лимфоузлы шеи при лимфогранулематозе

Рисунок 3. Метастазы в лимфоузлы шеи при раке щитовидной железы

мененные лимфоузлы; у 34 (58,6%) — множественные. У 79,3% лимфоузлов отсутствовала дифференциация на кору и ворота; у 20,7% — ворота опреде-

Современные вопросы диагностики

148

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 4. Метастатаз солидно-жидкостного строения в лимфоузле шеи

Рисунок 5. Гиперплазированный паховый лимфатический узел

Рисунок 6. Острый лимфаденит с развитием периаденита подмышечной области

‘3 (79) июль 2014 г. лялись в виде мелкого гиперэхогенного включения.

70,8% лимфатических узлов были гипоэхогенными (рис. 3); 12% — анэхогенными; 17,2% — имели неоднородную структуру с участками повышенной и понижен­ной эхогенности, с жидкостными включениями и кальцинатами (рис. 4). В 31% случаев лимфатические узлы имели неровные, размытые контуры, что расценивалось как признак инвазии в окружа­ющие ткани. В режиме цветового допплеров­ского картирования в 17,2% случаев визуализи­ровались проникающие сосуды, выходящие за пределы пораженного лимфатического узла в окружающие ткани, что расценивалось как дополнительный признак инвазии. В 10,3% случаев была запо­дозрена инвазия в прилежащие сосуды, так как отсутствовала граница между сосудистой стенкой и пораженным лимфатическим узлом. При оценке кровотока в 75,9% пораженных ЛУ регистрировался смешанный тип. В 25 (16,4%) случаях, по данным эхогра­фии, злокачественное поражение ЛУ отсутствовало. У 24 пациентов увеличенные ЛУ имели овальную форму, П/ПЗ>2,0, структура их была не изменена, сохранена дифференци­ация на кору и ворота, эхоструктура была одно­родной, отсутствовали признаки инвазии (рис. 5). В допплеровских режимах в 76% случаев опреде­лялся интенсивный кровоток в области ворот. Гиперплазия ЛУ при отсутствии их структурных изменений трактовалась как реактивный лимфаденит. У одного пациента в подмышечной области визуализировался конгломерат ЛУ с размытыми контурами, неправильной формы, дифференциация на кору и ворота отсутствовала. По данным УЗИ, данный конгломерат напоминал метастатические ЛУ с инфильтрацией окружающей клетчатки. Однако кожа над конгломератом была гиперемирована, повышенной температуры, болезненная при пальпации, клинические исследования указывали на наличие воспалительного процесса. Поэтому, опираясь на клинические признаки, был заподозрен острый лимфаденит с развитием периаденита (рис. 6). В результате адекватной противовоспалительной терапии он благополучно разрешился. При сравнении с результатами операций и патоморфологических исследований точные ультразвуковые данные составили 91,5%. 4 случая были ложноотрицательными (не было выявлено злокачественное поражение), 7 — ложноположительными (ошибочное заключение о злокачественном поражении). В двух случаях было установлено ошибочное заключение о наличии инвазии в сосуды шеи. Обсуждение Таким образом, с помощью ультразвукового метода диагностики в большинстве случаев (139 из 152) удалось правильно определить наличие или отсутствие злокачественных и метастатических изменений ЛУ, дифференцировать злокачественные и воспалительные процессы, выявить признаки инвазии. Однако без учета клинических показателей не всегда возможно было дать верное ультразвуковое заключение. В 13 случаях ультразвуковое заключение было ошибочным. Поэтому все данные ультразвуковых исследований периферических ЛУ должны сопоставляться с клинической картиной и подтверждаться морфологическими исследованиями. Заключение Ультразвуковое исследование является высокоин­ формативным диагностическим методом скрининга на наличие патологии периферических ЛУ, в

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

149

большинстве случаев позволяющих предположить наличие в них злокачественных и метастатических процессов. Ввиду своей доступности и безвредности ультразвуковой метод может многократно использоваться при наблюдении за состоянием ЛУ в динамике при проведении дифференциальной диагностики

между злокачественными и доброкачественными лимфаденопатиями. Выявление при проведении ультразвукового исследования подозрительных на злокачественное и метастатическое поражение ЛУ является показанием к проведению инвазивных методов диагностики с морфологическими исследованиями.

ЛИТЕРАТУРА 1. Трофимова Е.Ю. Ультразвуковое исследование лимфатических узлов // SonoAce-Ultrasound. — 2008. — № 18. — P. 59-64.

2. Аббасова Е.В. Роль эхографии в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных лимфаденопатий: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2005. — 32 с.

3. Хайт Г.Я., Сохач А.Я., Павлюк Н.Н. Ультразвуковое исследование при заболеваниях органов брюшной полости и забрюшин-

ного пространства. Методическое пособие. — Ставрополь: СтГМА, 2006. — 223 с.

4. Чиссов В.И., Трофимова Е.Ю. Ультразвуковое исследование лимфатических узлов в онкологии. Практическое руководство. — М.: Стром, 2003. — 109 с.

5. Esen G. Ultrasound of superficial lymph nodes // Eur J Radiology.

— 2006. — Vol. 58, Issue 3. — P. 345-359.

REFERENCES 1. Trofimova E.Yu. Ultrasound examination of lymph nodes.

SonoAce-Ultrasound, 2008, no. 18, pp. 59-64 (in Russ.).

2. Abbasova E.V. Rol’ ekhografii v diffe­rentsial’noy diagnostike zlokachestvennykh i dobro­ kachestvennykh limfadenopatiy: avtoref. dis. … kand. med. nauk [The role of sonography in the differential diagnosis of malignant and benign lymphadenopathy. Synopsis of diss. PhD med. sci.]. Moscow, 2005. 32 p.

3. Khayt G.Ya., Sokhach A.Ya., Pavlyuk N.N. Ul’trazvukovoe issledovanie pri zabolevaniyakh organov bryushnoy polosti i

zabryushinnogo prostranstva. Metodicheskoe posobie [Ultrasound examination in diseases of the abdominal cavity and retroperitoneal space. Toolkit]. Stavropol: StGMA, 2006. 223 p.

4. Chissov V.I., Trofimova E.Yu. Ul’trazvukovoe issledovanie limfaticheskikh uzlov v onkologii. Prakticheskoe rukovodstvo [Ultrasound examination of the lymph nodes in oncology. A practical guide]. Moscow: Strom, 2003. 109 p.

5. Esen G. Ultrasound of superficial lymph nodes. Eur J Radiology, 2006, vol. 58, issue 3, pp. 345-359.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Плаценту, до сих пор считавшуюся стерильной, населяет сообщество условнопатогенных бактерий Плаценту, до сих пор считавшуюся стерильной, населяет сообщество условно-патогенных, микробиом бактерий которых (совокупность генов) аналогичен бактериальному микробиому полости рта. Такое открытие сделали исследователи — участники глобального проекта «Микробиом человека» (Human Microbiome Project). Авторы работы, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, предполагают наличие причинноследственной связи между вариациями в составе плацентарного микробиома и преждевременными родами, а также указывают на важность хорошей гигиены полости рта накануне зачатия и в период беременности. Ранее считалось, что во внутриутробном состоянии кишечник плода свободен от бактерий и свой первоначальный состав микробиоты ребенок получает во время прохождения по родовым путям матери в период родов. Позже было установлено, что младенец появляется на свет, уже имея в кишечнике некое сообщество микроорганизмов. Группа под руководством Кьерсти Аагаард (Kjersti Aagaard) из Baylor College of Medicine (Хьюстон, Техас) в 2012 году установила, что составы бактериальной микрофлоры вагины беременных женщин и кишечной микрофлоры рожденных ими детей совпадают не полностью, что заставило исследователей предположить наличие другого источника получения микроорганизмов. Поскольку подозрение Аагаард и ее коллег в этом случае пало на плаценту, они собрали образцы плацентарной ткани 320 здоровых женщин, выделили генетический материал и провели его метагеномный анализ с помощью методов секвенирования нового поколения. В итоге был выявлен уникальный плацентарный микробиом, представленный условно-патогенными бактериями пяти основных типов — Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria. Сравнение бактериального микробиома плаценты и других областей организма — кожи, вагины, кишечника, дыхательных путей и полости рта — выявило его сходство с последним из них. Исследователи полагают, что микробы могут попадать в плаценту из полости рта матери через кровоток, где в свою очередь оказываются при повреждении десен во время чистки зубов. Совокупность полученных данных, считают авторы, указывает на связь между составом плацентарной микробиоты и риском преждевременных родов.

Источник: medportal.ru

Современные вопросы диагностики

150

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.24-002.5-07

М.Г. ТУХБАТУЛЛИН, Р.Ш. ВАЛИЕВ, Е.С. ШАМШУРОВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Рентгено-ультразвуковая картина при инфильтративном туберкулезе легких Тухбатуллин Мунир Габдулфатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ультразвуковой диагностики, тел. +7-900-326-20-03, е-mail: Munir.Tuhbatullin @tatar.ru Валиев Равиль Шамилович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии, тел. +7-987-296-10-60, е-mail: ravil.valiev@tatar.ru Шамшурова Екатерина Сергеевна — аспирант кафедры ультразвуковой диагностики, тел. +7-917-873-92-03, е-mail: shk20082@rambler.ru В статье представлены результаты обследований 30 пациентов с инфильтративным туберкулезом легких. Для выявления изменений в легких проводилась комплексная лучевая диагностика (обзорная рентгенография, компьютерная томография и ультразвуковая диагностика органов грудной клетки). Установлены ультразвуковые особенности при инфильтративном туберкулезе легких и сопоставлены с рентгенологическими данными. Сочетанное использование этих методов взаимно дополняет друг друга, поэтому УЗИ может быть включено в качестве дополнительного метода комплексной лучевой диагностики туберкулеза легких. Ключевые слова: инфильтративный туберкулез легких, ультразвуковые признаки инфильтративного туберкулеза, рентгенологические методы исследования.

M.G. TUKHBATULLIN, R.Sh. VALIEV, E.S. SHAMSHUROVA Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

X-ray and ultrasound aspect in case of infiltrative pulmonary tuberculosis Tukhbatullin M.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Ultrasound Diagnostics, tel. +7-900-326-20-03, e-mail: Munir.Tuhbatullin @ tatar.ru Valiev R.Sh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Phthisiology and Pulmonology, tel. +7-987-296-10-60, e-mail: ravil.valiev@tatar.ru Shamshurova E.S. — postgraduate student of the Department of Ultrasound Diagnostics, tel. +7-917-873-92-03, e-mail: shk20082@rambler.ru The article presents the results of 30 patients with infiltrative pulmonary tuberculosis. To detect changes in the lungs was carried out complex X-ray diagnostics (plan radiography, computer tomography and ultrasound diagnostics of the chest). Ultrasound peculiarities in case of infiltrative pulmonary tuberculosis were described and matched with radiological evidence. These methods complement each other, therefore ultrasound investigation may be included as an additional method of comprehensive radiation diagnostics of pulmonary tuberculosis.

Key words: infiltrative pulmonary tuberculosis, ultrasound signs of infiltrative tuberculosis, roentgenologic diagnostic techniques.

Актуальность В структуре заболеваемости туберкулезом органов дыхания основной формой на протяжении ряда лет является инфильтративный туберкулез легких [1]. По частоте обнаружения инфильтративный туберкулез занимает первое место среди других форм и встречается у 70-80% больных [2, 3]. Туберкулезный инфильтрат представляет собой специфическое воспаление с казеозным некрозом в центре, в ядре инфильтрата, вокруг которого имеется серозно-экссудативная пневмония в отличие от других форм с относительно быстрой динамикой процесса [2, 3]. Своевременная лучевая диагностика ту-

беркулеза легких имеет большое диагностическое значение в выявлении и дифференциальной диагностике данного заболевания. Золотым стандартом в диагностике легочной патологии в легких на протяжении многих лет считаются рентгенологические методы исследования (обзорная рентгенография и компьютерная томография органов грудной полости) [4]. В настоящее время лучевая диагностика кроме рентгенологических методов исследования включает и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов грудной клетки. Ультразвуковой метод все чаще применяется в диагностике пневмоний, плевритов, абсцессов, ателектаза легких [5-7]. Однако

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. возможность визуализации легочной паренхимы при туберкулезе легких практически не изучена и недостаточно освещена в отечественной и зарубежной литературе.

151

Рисунок 1. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки пациента Г. 50 лет.

Цель работы — изучить возможности ультразвуковой диагностики при инфильтративном туберкулезе легких и сопоставить их с рентгенологическими данными. Материалы и методы Были обследованы 30 пациентов с инфильтративным туберкулезом легких в возрасте от 20 до 50 лет (16 мужчин и 14 женщин). Для отбора пациентов было просмотрено 20 обзорных рентгенограмм в прямой проекции и дополнительно выполнено 10 обзорных снимков и 6 линейных томограмм органов грудной клетки в прямой проекции. Данное исследование проводилось на рентгеновском цифровом аппарате «КРТ-электрон». Для дальнейшего анализа и оценки результатов при инфильтративном туберкулезе легких было проведено ультразвуковое и компьютерно-томографическое исследование органов грудной полости. Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате Acuson X300 (Siemens) датчиками 3.5 и 7 МГц. Специальной подготовки пациентов при данном исследовании не требовалось. Эхография органов грудной полости была выполнена в обычном В-режиме, при необходимости дифференциации сосудов от бронхов применялось цветовое доплеровское картирование. Визуализация легочной паренхимы проводилась в поперечной и продольных плоскостях с использованием над- и подключичного, межреберного и межреберного с отведением лопаток доступов сканирования. Наиболее часто применялось над- и подключичное сканирование. Это позволило оценить верхние отделы легочной паренхимы как при патологии, так и без нее. Межреберное сканирование проводилось от второго до четвертого межреберья, затем по средней подмышечной и по задней лопаточной линии. При этом были оценены средние, нижние отделы легочной паренхимы и плевральные листки. Более точную топографию легкого, как это принято при рентгенографии, обозначить было невозможно, поскольку получаемая картина не была целостной [8]. Однако при визуализации легочной паренхимы были получены ультразвуковые признаки инфильтративного туберкулеза легких. Все полученные признаки были сопоставлены с рентгено-томографическими данными. Завершающим этапом лучевого исследования при инфильтративном туберкулезе легких была компьютерная томография органов грудной полости, которая проводилась на компьютерном томографе Somatom Spirit (Siemens). Результаты У 10 пациентов отмечалось острое начало заболевания. Они жаловались на слабость, недомогание, субфебрильную температуру в течение месяца, кашель, боли в груди, усиливающиеся при дыхании. Остальные 20 пациентов жалоб не предъявляли. Со стороны анализа крови у 10 пациентов отмечались лейкоцитоз, повышение СОЭ. При бактериологическом исследовании мокроты у 15 пациентов были обнаружены микобактерии туберкулеза. На обзорных рентгеновских снимках грудной клетки у 15 пациентов выявлены инфильтративные изменения в виде неоднородных участков с нечеткими неровными контурами и признаками деструкции. У 10 паци-

Справа в проекции S 1-2 определяется инфильтрат округлой формы с четкими ровными контурами, структура неоднородная за счет участков разряжения легочной ткани. Рядом определяются очаги средней интенсивности. Имеется «дорожка к корню». Корень не изменен Рисунок 2. Эхограмма органов грудной полости того же пациента Г. 50 лет

Над-, подключичный и межреберный доступ сканирования по парастернальной линии. Справа в верхних отделах легочной паренхимы определяется округлое гипоэхогенное образование с четкими ровными контурами, неоднородное за счет гипер­ эхогенных включений. Отмечается утолщение листков плевры ентов инфильтрат округлой формы, неоднородной структуры, с четкими ровными контурами, имелась «дорожка к корню». У 5 пациентов была выявлена массивная зона инфильтрации без четких контуров на фоне фиброза и плотных очагов. Данные изменения были локализованы преимущественно в верхней доле правого легкого и в нижней доле левого легкого. При эхографии органов грудной полости в норме определялась кожа в виде гиперэхогенной линей-

Современные вопросы диагностики

152

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Рисунок 3. РКТ органов грудной полости, этот же пациент Г. 50 лет

Рисунок 5. Эхограмма органов грудной полости того же пациента К. 45 лет

В проекции S 1-2 определяется округлой формы инфильтрат, неоднородный за счет видимых просветов бронхов и деструкции

Над-, подключичный и межреберный доступ сканирования по парастернальной линии. В верхней доле правого легкого визуализируются множественные неправильной формы гипоэхогенные участки с гиперэхогенными включениями

Рисунок 4. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки пациента К. 45 лет

Справа в верхней доле определяется неоднородное затемнение с множественными участками просветления легочной ткани. Отмечается утолщение малой междолевой плевры. Корень не структурен, с перифокальными изменениями ной структуры, за ней подкожно-жировая клетчатка и мышечный слой в виде гипоэхогенной зоны, а также ребра как дугообразные гиперэхогенные сигналы, сопровождающиеся дистальной тенью, между которыми видны межреберные мышцы. Плевральная оболочка представлена эхогенными параллельными полосками толщиной 1-2 мм, которая является отображением париетального и висцерального листков плевры. Мы согласны с мнением многих авторов, что листки плевры сливаются с гиперэхогенной линией — поверхностью воздушного легкого и отдельно от него не дифференцируются [5-7, 9]. Ультразвуковые признаки воспалительного процесса в легких были названы синдромом потери воздушности легочной ткани [6, 10].

Рисунок 6. РКТ органов грудной полости, этот же пациент К. 45 лет

Справа в верхней доле определяются массивные инфильтративные изменения с наличием деструкции и деформированных просветов бронхов При визуализации легочной ткани с пораженной стороны были выделены три вида инфильтрации: 1) округлой формы; 2) неправильной формы; 3) группа очагов сливного характера. Округлый инфильтрат у 10 пациентов был в виде гипоэхогенного образования с четкими ровными контурами, по структуре не однородный за счет мелких гиперэхогенных включений и отмечалось утолщение листков плевры (рис. 1-3). Инфильтративные изменения у 15 пациентов были неправильной формы в виде гипоэхогенных участков без четких контуров, с гиперэхогенными включениями, реакции плевры при этом не наблюдалось (рис. 4-6). У 25 пациентов данные изменения были локализованы в верхней доле пра-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

153

Рисунок 7. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки пациента М. 25 лет.

Рисунок 9. РКТ органов грудной полости этот же пациент М. 25 лет.

Слева в нижней доле определяется сгущение усиление легочного рисунка

Слева в нижней доле определяется множественные очаги, малой плотности и участок инфильтрации с деформированными просветами бронхов.

Рисунок 8. Эхограмма органов грудной полости, тот же пациент М. 25 лет.

формы изоэхогенных и гипоэхогеных эхосигналов сливного характера и с утолщением листков плевры (рис. 7-9). При РКТ органов грудной полости у 15 пациентов были выявлены обширные зоны инфильтрации с наличием деструктивных изменений, у 10 пациентов — инфильтраты округлой формы с четкими ровными контурами с наличием деструкции и очагами отсева, у 5 пациентов данные изменения в виде множественных очагов сливного характера. Компьютерная томография позволила нам более точно оценить структуру воспалительного инфильтрата, уточнить локализацию и состояние листков плевры.

вого легкого. Слева при нижнедолевой локализации у 5 пациентов инфильтрация в легких визуализировалась в виде множественных мелких округлой

Выводы Современные методы комплексной лучевой диагностики (рентгенография, компьютерная томография и ультразвуковая диагностика грудной полости), несмотря на различные способы получения изображения, отражают макроструктуру и анатомо-топографические особенности органов дыхания [11]. Сочетанный анализ их данных при специфических заболеваниях легких взаимно дополняют друг друга, поэтому УЗИ может быть включено в качестве дополнительного метода комплексной лучевой диагностики туберкулеза легких. В отличие от рентгенологических методов исследования, УЗ метод не обладает высоким повреждающим действием лучевой нагрузки [6]. Однако метод при туберкулезе легких применяется еще недостаточно и требует дальнейшей разработки, усовершенствования.

ЛИТЕРАТУРА 1. Григорьева Е.А., Копылова И.Ф. Исходы лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких, прогнозирование степени риска рецидива // Туберкулез и болезни легких. — 2009. — № 9. — С. 16-19.

2. Власов П.В. Лучевая диагностика заболеваний органов грудной // Видар-М. — 2008. — С. 376.

3. Власов П.В. Рентгенодиагностика органов дыхания (часть II). Вторичный (послепервичный) туберкулез // Медицинская визуализация. — 2004. — № 5. — С. 7-17.

4. Дмитриева Е.Ю., Катилов А.В., Откаленко Е.С., Бровинская Л.Н. Спорные вопросы ультразвуковой диагностики при заболеваниях органов грудной клетки // Пульмонология. Аспекты диагностики. — 2010. — № 1. — С. 60-62.

5. Мязин А.А. Возможна ли визуализация воздушной легочной ткани? // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2002. — № 1. — С. 138.

6. Сторожкова Г.И., Шахов Б.Е. Ультразвуковая визуализация воспалительных легочно-плевральных процессов: Методические рекомендации для врачей. Москва. — 2011. — С. 32.

7. Шахов Б.Е., Сафонов Д.В. Ультразвуковая диагностика воспалительных заболеваний легких и плевры // НижГМА, 2008. — С. 292.

8. Дворяковский И.В., Одинаева Н.Д., Потехина Т.В. Эхография легких у новорожденных детей // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2010. — № 6. — С. 41-48.

9. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика // Под редакцией В.В. Митькова. — М.: Видар-М. — 2011. — С. 712.

10. Репик В.И. Ультразвуковое исследование в диагностике заболеваний легких и плевры // Медицинская визуализация. — 1996. — № 1. — С. 39-48.

11. Котляров П.М. Лучевые методы в диагностике органов дыхания // Русский медицинский журнал. — 2001. — № 5 (9). — С. 197-200.

Межреберный и межреберный с отведением лопаток доступы сканирования по средней подмышечной и задней лопаточной линии. В нижних отделах легочной паренхимы левого легкого визуализируются множественные гиперэхогенные и изоэхогенные эхосигналы сливного характера. Отмечается утолщение плевры

Современные вопросы диагностики

154

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Grigor’eva E.A., Kopylova I.F. Outcomes of treatment of newly diagnosed patients with infiltrative pulmonary tuberculosis, forecasting risk of relapse. Tuberkulez i bolezni legkikh, 2009, no. 9, pp. 16-19 (in Russ.).

2. Vlasov P.V. Luchevaya diagnostika zabolevaniy organov grudnoy [Ray diagnosis of diseases of the chest]. Vidar-M, 2008, pp. 376.

3. Vlasov P.V. Radiology Respiratory (Part II). Secondary (poslepervichny) TB. Meditsinskaya vizualizatsiya, 2004, no. 5, pp. 7-17 (in Russ.).

4. Dmitrieva E.Yu., Katilov A.V., Otkalenko E.S., Brovinskaya L.N. Controversial issues ultrasound diagnostics for diseases of the chest.

Pul’monologiya. Aspekty diagnostiki, 2010, no. 1, pp. 60-62 (in Russ.).

5. Myazin A.A. Can the visualization of air lung tissue?

Ul’trazvukovaya i funktsional’naya diagnostika, 2002, no. 1, pp. 138 (in Russ.).

6. Storozhkova G.I., Shakhov B.E. Ul’trazvukovaya vizualizatsiya vospalitel’nykh legochno-plevral’nykh protsessov: Metodicheskie rekomendatsii dlya vrachey [Ultrasound imaging of in-

‘3 (79) июль 2014 г. flammatory pulmonary pleural processes: Guidelines for doctors].

Moscow, 2011. P. 32.

7. Shakhov B.E., Safonov D.V. Ul’trazvukovaya diagnostika vospalitel’nykh zabolevaniy legkikh i plevry [Ultrasound diagnosis of inflammatory diseases of the lung and pleura]. Nizhniy Novgorod NizhGMA, 2008. P. 292.

8. Dvoryakovskiy I.V., Odinaeva N.D., Potekhina T.V. Sonography of the lungs in newborns. Ul’trazvukovaya i funktsional’naya diagnostika, 2010, no. 6, pp. 41-48 (in Russ.).

9. Prakticheskoe rukovodstvo po ul’trazvukovoy diagnostike. Obshchaya ul’trazvukovaya diagnostika, pod redaktsiey V.V. Mit’kova [A practical guide to ultrasound. General ultrasound. Edited by V.V. Mitkov]. Moscow: Vidar-M, 2011. P. 712.

10. Repik V.I. Ultrasound examination in the diagnosis of diseases of the lung and pleura. Meditsinskaya vizualizatsiya, 1996, no. 1, pp. 39-48 (in Russ.).

11. Kotlyarov P.M. Beam methods in the diagnosis of respiratory.

Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2001, no. 5 (9), pp. 197-200 (in Russ.).

Современные вопросы диагностики

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

155

УДК 616.26+616.12-07

Д.В. САФОНОВ1, А.В. ПАВЛУНИН1, Т.Д. САФОНОВА1, М.С. МУРТАЗАЛИЕВА2 1 Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1 2 Приволжский окружной медицинский центр ФМБА России, 603109, г. Нижний Новгород, ул. Ильинская, д. 14

Ультразвуковая дифференциальная диагностика патологии правого кардиодиафрагмального угла Сафонов Дмитрий Владимирович — доктор медицинских наук, профессор кафедры лучевой диагностики, тел. +7-910-795-59-25, e-mail: safonovdv@inbox.ru1 Павлунин Александр Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиатрии, тел. +7-903-605-03-49, e-mail: pavluninav@jandex.ru1 Сафонова Татьяна Дмитриевна — студентка лечебного факультета, тел. +7-910-395-50-44, e-mail: tanja-94@inbox.ru1 Муртазалиева Марина Саидовна — кандидат медицинских наук, заведующая амбулаторным центром трансплантологии и гепатологии, тел. +7-910-891-53-73, e-mail: mar93832607@jandex.ru2

С целью разработки дифференциальной ультразвуковой диагностики патологических образований правого кардио­ диафрагмального угла обследованы 156 больных. Проведен сравнительный анализ эхокартины абдомино-медиастинальных липом (АМЛ) и целомических кист перикарда (ЦКП). Предложена оригинальная методика их дифференциальной ультразвуковой диагностики. АМЛ имела вид дополнительного образования треугольной формы с неоднородной эхоструктурой за счет множественных коротких линейных сигналов на гипоэхогенном фоне, при продольном сканировании прослеживался ее переход в предбрюшинную клетчатку в виде узкой ножки. ЦКП лоцировалась как овальное образование с однородным анэхогенным содержимым, ограниченным тонкой эхогенной капсулой и без связи с передней брюшной стенкой. Ультразвуковая дифференцировка АМЛ и ЦКП предоставляет хирургу возможность целенаправленно выбирать тактику лечения и определять способ оперативного лечения. Ключевые слова: ультразвуковое исследование, правый кардиодиафрагмальный угол, абдоминомедиастинальная липома, целомическая киста перикарда, грыжа щели Ларрея.

D.V. SAPHONOV1, A.V. PAVLUNIN1, T.D. SAPHONOVA1, M.S. MURTAZALIEVA2 Nizhny Novgorod State Medical Academy, 10/1 Minin and Pozharsky Square, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005 2 Volga District Medical Center of Federal Medical and Biological Agency of Russia, 14 Ilyinskaya St., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603109

1

Ultrasonic differential diagnosis of pathology of the right cardiodiaphragmatic angle Saphonov D.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of X-ray Diagnostics, tel. +7-910-795-59-25, e-mail: safonovdv@inbox.ru1 Pavlunin A.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Phthisiatry, tel. +7-903-605-03-49, e-mail: pavluninav@jandex.ru1 Saphonova T.D. — Student of Medical Faculty, tel. +7-910-395-50-44, e-mail: tanja-94@inbox.ru1 Murtazalieva M.S. — Cand. Med. Sc., Head of the Outpatient Center of Transplantation and Hepatology, tel. +7-910-891-53-73, e-mail: mar93832607@jandex.ru2

Современные вопросы диагностики

156

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

In order to develop the differential ultrasound diagnosis of pathologic formations of the right cardiodiaphragmatic angle were examined 156 patients. The comparative analysis of echopicture of abdomino-mediastinal lipoma and coelomic pericardial cysts was made. An original method of differential ultrasound diagnosis was offered. AML had an appearance of a formation of triangular shape with heterogeneous echostructure due to multiple short linear signals at the hypoechoic background, in the course of longitudinal scanning is traced its transition into the preperitoneal tissue in the form of a narrow peduncle. Coelomic pericardial cyst is an oval formation with uniform anechoic content, limited by thin echogenic capsule and with no relation to the anterior abdominal wall. Ultrasound differentiation of abdomino-mediastinal lipoma and coelomic pericardial cyst allows the surgeon to choose the therapeutic approach and to determine the manner of surgical treatment.

Key words: ultrasound investigation, right cardiodiaphragmatic angle, abdominomediastinal lipoma, coelomic pericardial cyst, hernia, Larrey’s cleft.

Под кардиодиафрагмальным углом понимают пространство в переднем нижнем средостении, ограниченное спереди грудной стенкой, медиально — перикардом, снизу — мышечной частью купола диафрагмы, в которой выделяют грудино-реберный треугольник, или треугольник Ларрея. Он представляет собой слабое место диафрагмы, где мышечные пучки выражены слабо, а париетальную брюшину от диафрагмальной плевры отделяет Рисунок 1. Образование абдоминомедиастинальной липомы (схема)

1 — сердце; 2 — легочная ткань; 3 — диафрагма; 4 — абдоминомедиастинальная грыжа; 5 — плевральная складка; 6 — грудина; 7 — печень; 8 — белая линия живота; 9 — брюшина [Таgliacozzo S., 1964, цит. по Розенштраух Л.С., Виннер М.Г. Дифференциальная рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания и средостения. Руководство для врачей: В 2 т. — Т. 2. — М.: Медицина, 1991. — С. 173].

лишь тонкий слой жировой клетчатки [1]. Задней границей условно считают диафрагмальный нерв и перикардодиафрагмальные сосуды, проходящие вдоль перикарда. В норме правый кардиодиафрагмальный угол занимает воздушная легочная ткань. Каудальнее нижнего края легкого распространяется передний ребернодиафрагмальный плевральный синус с незначительным количеством субплевральной жировой клетчатки. Топографо-анатомические особенности правого кардиодиафрагмального угла определяют разнообразие патологических образований, возникающих в этой зоне, которые по структуре можно разделить на тканевые и жидкостные. К первым относятся абдоминомедиастинальные липомы (АМЛ) и встречающиеся значительно реже грыжи щели Ларрея (ГЩЛ); ко вторым — целомические кисты перикарда (ЦКП). Патоморфологически ЦКП представляет собой тонкостенную полость с жидкостью, расположенную вплотную к сердцу обособленно от полости перикарда или сообщающуюся с ней. АМЛ по существу является ложной грыжей, состоящей только из предбрюшинной клетчатки, проникшей через щель Ларрея — Морганьи в правый кардиодиафрагмальный угол (рис. 1). По мнению Е.А. Немиро и Н.А. Балыня [2], ее можно расценивать как провоцирующий фактор в развитии истинной грыжи щели Ларрея — Морганьи или ретрокостостернальной диафрагмальной грыжи по классификации Б.В. Петровского [3]. Проникая через расширенную грудино-реберную щель, АМЛ расширяет ее и тянет за собой брюшину в виде конуса, который в последующем становится грыжевым мешком. При повышении внутрибрюшного давления грудино-реберный треугольник постепенно расширяется, что ведет к местному истончению мышц диафрагмы и их атрофии, а в дальнейшем к увеличению отверстия в диафрагме, через которое проникает большой сальник. Реже вместе с ним в грыжевой мешок вовлекаются петли тонкой кишки или часть поперечной ободочной кишки [4]. Парастернальные грыжи в большинстве случаев располагаются справа от грудины, так как слева бóльшая часть треугольника Ларрея прикрыта перикардом и сердцем, образуя своего рода защиту. Основным методом диагностики патологии переднего правого кардиодиафрагмального угла традиционно является рентгенография грудной клетки в двух проекциях, позволяющая выявить тенеобразующий объект у правого контура сердца непосредственно позади грудной стенки [5, 6]. При необходимости выполняется рентгеноскопия с контрастированием пищевода и желудка. Диагностика основана на оценке характера тени, что не всегда позволяет правильно решить вопрос о причине ее

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 2. Рентгенография грудной клетки в двух проекциях: а — АМЛ; б — ЦКП

Патологическая тень в правом кардиодиафрагмальном углу. Схожая рентгенологическая картина тени (стрелки) не позволяет уверенно дифференцировать АМЛ и ЦКП возникновения (рис. 2). В качестве дополнительного диагностического метода рекомендуется использовать компьютерную томографию. Эхография даже не упоминается как способ визуализации образований данной локализации, хотя пристеночное расположение объекта исследования с возможностью сканирования как из межреберных промежутков, так и субкостально предоставляет хорошие условия для использования ультразвукового метода в качестве информативной, радиологически безопасной альтернативы рентгенологическому методу [7]. Цель исследования — разработка дифференциальной ультразвуковой диагностики патологических образований правого кардиодиафрагмального угла с определением структуры тенеобразующего объекта. Материал и методы С 2000 года на базе отделения торакальной хирургии городской клинической больницы № 5 г. Нижнего Новгорода с помощью УЗИ грудной клетки диагностировано 120 АМЛ, 28 ЦКП, 6 ГЩЛ, обусловивших затемнение правого кардиодиафрагмального угла. Верификация осуществлялась при хирургическом лечении, а при отсутствии показаний к нему при длительном динамическом наблюдении. Рентгенография грудной клетки в двух проекциях выполнялась на аппаратах Chirodur 125C (Чехия) и EDR-750 (Германия). УЗИ проводилось на сканере SIM 7000 Chellenge (Esaote, Италия) секторными датчиками 3,5 и 7,5 МГц по разработанной нами методике [8]. УЗИ грудной клетки не требовало специальной подготовки больного и выполнялось в вертикальном положении пациента на свободном дыхании и при задержке дыхания на вдохе или выдохе. Для сканирования в межреберьях предпочтительнее датчики с небольшой апертурой — секторные или микроконвексные, но исследование можно проводить и обычным конвексным датчиком. Предложенная методика дифференциальной ультразвуковой диагностики патологии правого кардиодиафрагмального угла, в первую очередь абдомино-медиастинальной липомы, складывалась из двух последовательных этапов. Для удобства сканирования пациент вставал перед врачом лицом или с небольшим поворотом вправо, при необходимости пациентки отводили молочную железу вверх и латерально так, чтобы обеспечить доступ датчика к межреберьям по правой парастернальной линии.

157

Первым этапом являлось выявление патологического образования в правом кардиодиафрагмальном углу и оценка его ультразвукового изображения. Сначала проводили горизонтальное сканирование кардиодиафрагмального угла и расположенного в нем патологического объекта, для чего датчик устанавливался по правой парастернальной линии над реберной дугой перпендикулярно к поверхности грудной клетки. В такой плоскости получалось наиболее четкое изображение контуров сердца и диафрагмы. Покачивая датчик вверх-вниз, проводили поперечное сканирование кардиодиафрагмального угла, при необходимости слегка поворачивая датчик вокруг горизонтальной оси для получения максимального по площади изображения объекта, и производили измерение его поперечного (ширина) и переднезаднего (толщина) размера. АМЛ в такой плоскости имела треугольную форму, поскольку принимала форму занятого пространства кардиодиафрагмального угла. Ее поперечный размер определяли на уровне наибольшей ширины жировой ткани как расстояние от диафрагмы до контура сердца. На этом же уровне измеряли толщину АМЛ как расстояние от ее костальной поверхности до наиболее удаленной вглубь средостения точки. При необходимости более полного осмотра наружной границы кардиодиафрагмального угла датчик по межреберью смещался латеральнее правой парастернальной линии либо ось сканирования направлялась вправо. После осмотра в горизонтальной плоскости датчик в межреберье поворачивали на 90° по часовой стрелке для получения сагиттального сечения патологического объекта и измерения его вертикального размера. Применительно к АМЛ в этой плоскости оценивалась толщина жировой ткани на разных уровнях и определялась верхняя граница с воздушной легочной тканью. Затем датчик устанавливался на переднюю брюшную стенку под местом прикрепления правой реберной дуги к грудине со значительным краниальным наклоном, при этом ось сканирования направлялась вверх и немного вправо к середине ключице. Тем самым получали продольное косое сечение кардиодиафрагмального угла, ориентированное снизу вверх, соответственно распространению АМЛ в средостение. Покачивая датчик вокруг горизонтальной оси, выбирали наибольший вертикальный размер АМЛ в виде пространства, заполненного жировой тканью и ограниченного медиально правым контуром сердца, латерально — куполом диафрагмы, сверху — поверхностью воздушного легкого. В этой плоскости определяли высоту АМЛ как расстояние от ее нижней до верхней границы, понимая под этим максимальное распространение предбрюшинной клетчатки в переднее средостение. Информативность исследования из субкостальной позиции датчика снижалась при значительно выраженной подкожно-жировой клетчатке, когда не представлялось возможным ориентировать плоскость сканирования под необходимым углом наклона. На втором этапе исследования выявлялась взаимосвязь патологического образования в правом кардиодиафрагмальном углу с передней брюшной стенкой или органами брюшной полости. Тем самым у АМЛ подтверждалось наличие ножки в виде сообщения избыточной жировой ткани в средостении с предбрюшинной клетчаткой, а при ГЩЛ — переход жировой клетчатки большого сальника, а при больших грыжах и петли кишки, из брюшной полости в грудную клетку через грыжевые ворота в диафраг-

Современные вопросы диагностики

158

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 3. Эхограмма правого кардиодиафрагмального угла в поперечной плоскости сканирования

АМЛ в горизонтальном сечении имеет вид гипоэхогенного образования (1) треугольной формы с неоднородной эхоструктурой за счет множественных мелких гиперэхогенных сигналов, заполняющего пространство между печенью (2) и сердцем (3) Рисунок 4. Эхограмма передней брюшной стенки по средней линии тела, продольное сканирование

Предбрюшинная клетчатка (1) в виде гипоэхогенного слоя с неоднородной эхоструктурой за счет множественных мелких гиперэхогенных сигналов, печень (2) ме. Для этого датчик в сагиттальной плоскости из межреберья или субкостальной позиции под визуальным контролем направляли каудально, при необходимости смещая его далее вниз вдоль передней

‘3 (79) июль 2014 г. брюшной стенки. Подобным образом при АМЛ на уровне щели Ларрея в диафрагме прослеживалась жировая ткань, а ниже ее переход в предбрюшинную клетчатку, расположенную перед печенью. Для лучшей визуализации ножки на уровне диафрагмы в ряде случаев требовалось небольшое вращение датчика вокруг горизонтальной оси до четкого выявления места проникновения жировой ткани через щель Ларрея. Возможен и обратный способ визуализации ножки АМЛ путем смещения датчика вверх вдоль передней брюшной стенки в межреберье, прослеживая снизу вверх переход предбрюшинной клетчатки в жировую ткань в кардиодиафрагмальном углу. Результаты Трансторакальное УЗИ проводилось без предварительного изучения рентгенографической картины грудной клетки. Во всех случаях ультразвуковое определение тенеобразующей структуры в правом кардиодиафрагмальном углу было выполнено верно, точность дифференциальной диагностики АМЛ и ЦКП составила 100%. Это обусловлено значительной разницей акустических свойств жировой ткани и жидкости, а также связано с оценкой взаимосвязи патологического объекта с предбрюшинной клетчаткой, что невозможно сделать рентгенологически. Эхокартина АМЛ складывалась из двух компонентов — избыточного количества жировой ткани в правом кардиодиафрагмальном углу и ножки, соединяющей ее с предбрюшинной клетчаткой. Жировая ткань занимала пространство между печенью и сердцем и имела вид дополнительного образования примерно треугольной формы с неоднородной эхоструктурой за счет множественных мелких гиперэхогенных сигналов на гипоэхогенном фоне (рис. 3). Она не имела эхоскопически видимой капсулы и ограничивалась непосредственно диафрагмой и сердцем, а ее эхоструктура идентична ультразвуковому изображению предбрюшинной клетчатки (рис. 4, клетчатка). На глубоком вдохе при смещении купола диафрагмы вниз АМЛ слегка изменяла свою форму, а реверберации от воздушной легочной ткани частично перекрывали ее верхний край. В горизонтальной плоскости сканирования ширина и глубина выявленных липом колебались от 4,0х3,5 до 8,0х7,0 см, но чаще их размеры не превышали 6,0х5,0 см. Важным диагностическим признаком АМЛ являлась визуализация ножки в виде узкого гипоэхогенного участка на уровне диафрагмы, без какойлибо границы переходившего каудально в предбрюшинную клетчатку, а краниально — в саму липому. Иногда на протяжении ножки наблюдалось небольшое локальное сужение в виде «зарубки» непосредственно в месте проникновения сквозь щель Ларрея (рис. 5, ножка). Частота обнаружения зависела от толщины ножки, которая составила в среднем 8,2±1,5 мм, и была видна у 85 (70,8%) больных. Отмечено, что у пациентов со значительно повышенной массой тела хорошо выраженная паракардиальная клетчатка средостения могла имитировать АМЛ вследствие типичной для жировой ткани эхоструктуры. Но в отличие от последней медиастинальная клетчатка не имела ножки и не распространялась ниже уровня диафрагмы, кроме того, она лоцировалась по обе стороны сердца и ее размеры не превышали 3,0х2,5 см. УЗИ при грыже щели Ларрея имело разную информативность в зависимости от содержимого гры-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 5. Эхограмма правого кардиодиафрагмального угла в продольной плоскости сканирования

Ножка АМЛ (1) в виде узкого гипоэхогенного участка с «зарубкой», переходящего краниально в АМЛ (2), а каудально — в предбрюшинную клетчатку (3), печень (4) Рисунок 6. Эхограмма правого кардиодиафрагмального угла в поперечной плоскости сканирования

Целомическая киста перикарда (1) в виде анэхо­ генного овального образования вдоль стенки правого желудочка (2), паракардиальная жировая клетчатка (3) жевого мешка. Небольшое количество наблюдений пока не позволяет создать обобщенную эхокартину данного заболевания, но следует отметить, что наибольшие диагностические сложности возникали при наличии в грыжевом выпячивании пряди большого сальника, который по акустическим свойствам

159

не отличался от предбрюшинной жировой клетчатки. У 3 больных такая грыжа эхоскопически была расценена как АМЛ и не диагностирована до операции. Для дифференцирования этих заболеваний необходимо более внимательно оценивать ту структуру, в которую переходила ножка дополнительной жировой ткани: в предбрюшинную клетчатку, расположенную поверхностно от непрерывной гипер­ эхогенной линии брюшины, или в большой сальник глубже нее, в который клетчатка из правого кардиодиафрагмального угла переходила с наличием участка перерыва гиперэхогенной линии брюшины. Однако петли тонкой кишки отчетливо визуализировались в грыжевом мешке, особенно при ущемлении с развитием острой тонкокишечной непроходимости. В таких случаях выше печени и диафрагмы в кардиодиафрагмальном углу лоцировалась изогнутая трубчатая структура с жидким содержимым и неоднородной малоподвижной взвесью, отграниченная эхогенной стенкой, а в брюшной полости наблюдалась типичная эхокартина острой тонкокишечной непроходимости. При неущемленной грыже о присутствии в ней петли тонкой кишки можно судить по наличию в грыжевом содержимом подвижных гиперэхогенных сигналов с акустической тенью и реверберациями «хвоста кометы», обусловленных отражением ультразвука от скоплений газа, смещавшихся при перистальтических сокращениях. Целомические кисты перикарда располагались паракардиально чаще вдоль правого, реже вдоль левого контура сердца, преимущественно на уровне желудочков и только при крупных размерах достигали предсердий. Вследствие такого вариабельного расположения при их диагностике необходимо использовать не только предложенные доступы для визуализации правого кардиодиафрагмального угла, но и стандартные эхокардиографические позиции. Методически исследование практически не отличалось от ультразвукового способа диагностики АМЛ, только большее внимание уделялось осмотру паракардиального пространства вдоль левых отделов сердца [9]. Для ультразвукового изображения ЦКП характерно непосредственное соприкосновение с контуром сердца на достаточном протяжении и овальная или каплевидная форма, при которой продольная ось образования располагалась вертикально или параллельно длинной оси сердца (рис. 6). Однако при локализации в правом кардиодиафрагмальном углу киста часто принимала форму того пространства, которое она занимала между сердцем и диафрагмой, то есть примерно треугольную со сглаженными углами. Размеры ЦКП колебались в более широких пределах, чем размеры АМЛ, и составляли от 4 до 20 см в наибольшем измерении. При импульсноволновой допплерографии в полости ЦКП наблюдалась неспецифическая передаточная пульсация за счет сократительных движений сердца. Поскольку в кисте содержалась прозрачная жидкость, то она имела однородную анэхогенную структуру, что принципиально отличало ее от гипо- или среднеэхогенных тканевых образований. Только у 3 (10,7%) больных отмечена рыхлая мелко- или среднезернистая взвесь на анэхогенном фоне, что соответствовало мутной жидкости в полости кисты. Подавляющее большинство ЦКП представляли собой анэхогенные замкнутые полости без сообщения с перикардиальной или плевральной полостью. Установить связь полости кисты с полостью перикарда удалось только у двух пациентов, что не поз­

Современные вопросы диагностики

160

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 7. Эхограмма правого кардиодиафрагмального угла в поперечной плоскости сканирования

‘3 (79) июль 2014 г. отходила от поверхности этих органов и отграничивала анэхогенную жидкость в полости кисты от паракардиальной жировой клетчатки (рис. 7). Эхографическое исследование правого кардиодиафрагмального угла, несмотря на высокую информативность в дифференцировке находящихся в нем образований, является дополнительным методом лучевой диагностики патологии данного отдела средостения. Ведущим диагностическим скрининговым методом обоснованно остается рентгенография грудной клетки в двух проекциях. Однако на этапе уточняющей диагностики следующим исследованием предпочтительнее использовать эхографию грудной клетки в качестве более простого, доступного и радиологически безопасного метода по сравнению с компьютерной томографией [10]. Обследование поддиафрагмального пространства входит в компетенцию врачей ультразвуковой диагностики, проводящих исследование органов брюшной полости. Технически овладеть сканированием парастернальной наддиафрагмальной зоны не сложно, поэтому оценку состояния правого кардиодиафрагмального угла следует шире вводить в клиническую практику.

воляет рассматривать этот признак как обязательный компонент эхосемиотики. Естественно, отсутствовала и связь с предбрюшинной клетчаткой. Важным диагностическим признаком являлось наличие у кисты тонкой и четкой эхогенной стенки. Она лучше прослеживалась на тех участках, где не соприкасалась с интенсивно отражавшими ультразвук структурами, то есть с воздушной легочной тканью, перикардом или диафрагмой. Обычно это был переход от поверхности сердца к передней грудной стенке или диафрагме, где стенка кисты

Заключение Ультразвуковое исследование переднего правого кардиодиафрагмального угла предоставляет новые возможности для дифференциальной диагностики расположенных в нем патологических процессов. Уверенная ультразвуковая дифференцировка АМЛ и ЦКП предоставляет хирургу возможность целенаправленно выбирать тактику лечения и определять способ оперативного лечения, а также обусловливает оптимальное применение торакоскопических вмешательств и трансмиоректального доступа как наиболее эффективного и наименее травматичного способа лечения в каждой конкретной ситуации. Сочетание трансторакальной ультразвуковой диагностики и современных оперативных возможностей создает единый лечебно-диагностический комплекс, оптимизирующий хирургическое лечение патологии правого кардиодиафрагмального угла.

ЛИТЕРАТУРА 1. Синельников Р.Д., Синельников Я.Р. Атлас анатомии человека: Учеб. пособие. — В 4 т. — Т. 1. — М.: Медицина, 1996. — С. 216-218.

2. Немиро Е.А., Балыня Н.А. Парастернальные (абдомино-медиастинальные) липомы и диафрагмальные грыжи // Вестник рентгенологии и радиологии. — 1970. — № 2. — С. 3-9.

3. Петровский Б.В., Каншин Н.Н., Николаев Н.О. Хирургия диафрагмы. — Л.: Медицина, 1966. — 547 с.

4. Муртазалиева М.С. Диагностика и хирургическое лечение патологических образований переднего правого кардиодиафрагмального угла с использованием трансмиоректального доступа: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.17, 14.01.13. — Н. Новгород, 2010. — 21 с.

5. Розенштраух Л.С., Виннер М.Г. Дифференциальная рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания и средостения. Руководство для врачей: В 2 т. — Т. 2. — М.: Медицина, 1991. — 384 с.

6. Власов П.С. Лучевая диагностика заболеваний органов грудной полости. — М.: Видар-М, 2006. — 312 с.

7. Королев Б.А., Сафонов Д.В., Павлунин А.В., Муртазалиева М.С. Парастернальные диафрагмальные грыжи: особенности диагностики и выбора оперативного доступа // Анналы хирургии. — 2010. — № 1. — С. 26-30.

8. Способ диагностики абдоминомедиастинальной липомы: пат.

2317775 Рос. Федерация: МПК51 А61В 8/00 / Сафонов Д.В., Павлунин А.В., Муртазалиева М.С.; заявитель и патентообладатель Нижегородская гос. медицинская академия. — № 2006102031/14; заявл. 27.07.2007; опубл. 27.02.2008. Бюл. № 6.

9. Способ дифференциальной диагностики абдоминомедиастинальной липомы и целомической кисты перикарда: пат. 2317776 Рос. Федерация: МПК51 А61В 8/00 / Сафонов Д.В., Павлунин А.В., Муртазалиева М.С.; заявитель и патентообладатель Нижегородская гос. медицинская академия. — № 2006102032/14; заявл.

27.07.2007; опубл. 27.02.2008. Бюл. № 6.

10. Wernecke K. Mediastinale Sonographie: Untersuchungstechnik, diagnostische Effizienz und Stellenwert in der bildgebenden Diagnostik des Mediastinums. — Berlin; Heidelberg; New York: SpringerVerlag, 1991. — 111 s.

REFERENCES 1. Sinel’nikov R.D., Sinel’nikov Ya.R. Atlas anatomii cheloveka: ucheb. posobie [Atlas of Human Anatomy: Textbook. allowance]. In 4 vol. Vol. 1. Moscow: Meditsina, 1996. Pp. 216-218.

2. Nemiro E.A., Balynya N.A. Parasternal (abdomino-mediastinal) lipomas and diaphragmatic hernia. Vestnik rentgenologii i radiologii, 1970, no. 2, pp. 3-9 (in Russ.).

3. Petrovskiy B.V., Kanshin N.N., Nikolaev N.O. Khirurgiya diafragmy [Surgery of the diaphragm]. Leningrad: Meditsina, 1966. 547 p.

4. Murtazalieva M.S. Diagnostika i khirurgicheskoe lechenie patologicheskikh obrazovaniy perednego pravogo kardiodiafragmal’nogo

ugla s ispol’zovaniem transmiorektal’nogo dostupa: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Diagnosis and surgical treatment of pathological formations front right corner kardiodiafragmal using transmiorektal access. Synopsis of diss. of PhD med. sci]. Nizhnii Novgorod, 2010. 21 p.

5. Rozenshtraukh L.S., Vinner M.G. Differentsial’naya rentgenodiagnostika zabolevaniy organov dykhaniya i sredosteniya. Rukovodstvo dlya vrachey: V 2 t. [Differential x-ray diagnosis of diseases of the respiratory system and mediastinum. Guide for Physicians: In 2 volumes]. Vol. 2. Moscow: Meditsina, 1991. 384 p.

6. Vlasov P.S. Luchevaya diagnostika zabolevaniy organov grudnoy polosti [Ray diagnosis of diseases of the chest cavity]. Moscow: Vidar-M, 2006. 312 p.

Тонкая эхогенная стенка (1) отграничивает паракардиальную жировую клетчатку (2) от полости целомической кисты перикарда (3) на участке между сердцем (4) и грудной стенкой (5)

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

7. Korolev B.A., Safonov D.V., Pavlunin A.V., Murtazalieva M.S. Parasternal diaphragmatic hernia : diagnostic features and a choice of operative access. Annaly khirurgii, 2010, no. 1, pp. 26-30 (in Russ.).

8. Safonov D.V., Pavlunin A.V., Murtazalieva M.S. Abdominomediastinalnoy method for diagnosing lipomas: pat. 2317775 Ros. Federatsiya: MPK51 A61V 8/00; zayavitel’ i patentoobladatel’ Nizhegorodskaya gos. meditsinskaya akademiya. № 2006102031/14; zayavl.

27.07.2007; opubl. 27.02.2008. Byul. no. 6 (in Russ.).

161

9. Safonov D.V., Pavlunin A.V., Murtazalieva M.S. A method of differential diagnosis of lipoma and abdominomediastinalnoy coelomic pericardial cyst: pat. 2317776 Ros. Federatsiya: MPK51 A61V 8/00; zayavitel’ i patentoobladatel’ Nizhegorodskaya gos. meditsinskaya akademiya. No. 2006102032/14; zayavl. 27.07.2007; opubl. 27.02.2008.

Byul. no. 6 (in Russ.).

10. Wernecke K. Mediastinale Sonographie: Untersuchungstechnik, diagnostische Effizienz und Stellenwert in der bildgebenden Diagnostik des Mediastinums. Berlin; Heidelberg; New York: Springer-Verlag, 1991. 111 p.

Современные вопросы диагностики

162

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.124.2-039.38

Ю.Э. Терегулов1,2,3, Е.Т. Терегулова3, С.Д. Маянская2, З.К. Латипова2 1 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138 2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 3 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Ремоделирование левого желудочка: геометрические и электрокардиографические сопоставления Терегулов Юрий Эмильевич — кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой функциональной диагностики, доцент кафедры госпитальной терапии, заведующий отделением функциональной диагностики, тел. +7-917-264-70-04, e-mail: tereg2@mail.ru1,2,3 Терегулова Елена Теодоровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечнососудистой хирургии, тел. +7-917-265-27-52, e-mail: elena_dt@mail.ru3 Маянская Светлана Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор, проректор по науке и инновациям, тел. +7-905-316-99-66, e-mail: smayanskaya@mail.ru2 Латипова Залия Камиловна — аспирант кафедры госпитальной терапии, тел. +7-987-285-33-52, e-mail: zaliya87@rambler.ru2 У 129 пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) 1-3 степени в возрасте от 18 до 84 лет изучены взаимосвязи геометрического и электрофизиологического ремоделирования ЛЖ. Всем проведены эхокардиография и ЭКГ исследование в 12 стандартных отведениях. Векторкардиограмму (ВКГ) получали методом реконструкции из 12 стандартных отведений. Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали на основании общепризнанных электрокардиографических признаков, критериев Sokolow-Lyon и Cornell, а также при увеличении модуля максимального вектора в собственной плоскости ≥1,8 Мв. Геометрическая модель ГЛЖ определялась по классификации A. Ganau с соавт. (1992). Нормальная геометрия левого желудудочка выявлена у 52 пациентов (40,3%), концентрическое ремоделирование — у 18 больных (14%), концентрическая гипертрофия — у 29 (22,5%), а эксцентрическая гипертрофия — у 30 (23,3%) пациентов. По ЭКГ-ВЭГ критериям ГЛЖ выявлена у 60 (46,5%) пациентов, а у 69 больных (53,5%) ГЛЖ не диагностирована. У пациентов с нормальной геометрией по ЭКГ-критериям ГЛЖ выявлена у 36,5% больных, не диагностирована в 63,5% случаев. При концентрическом ремоделировании при ЭКГ ГЛЖ определялась у 50% больных, при концентрической гипертрофии — в 51,7% случаев, при эксцентрической гипертрофии — у 56,7% пациентов. Показано, что у больных гипертонической болезнью электрокардиографические критерии гипертрофии левого желудочка могут возникать без изменения массы миокарда левого желудочка и его геометрических характеристик. Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, ремоделирование левого желудочка, диастолическая дисфункция.

Yu.E. TEREGULOV1,2,3, E.T. TEREGULOVA3, S.D. MAYANSKAYA2, Z.K. LATIPOVA2 1 Republican Clinical Hospital of Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy trakt, Kazan, Russian Federation, 420064 2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 3 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Remodeling of the left ventricle: geometrical and electrocardiographic comparisons Teregulov Yu.E. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Functional Diagnostics, Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, Head of the Department of Functional Diagnostics of the RCH MH of RT, tel. +7-917-264-70-04, e-mail: tereg2@mail.ru1,2,3 Teregulova E.T. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Cardiology, Endovascular and Cardiovascular Surgery, tel. +7-917-265-27-52, e-mail: elena_dt@mail.ru3 Mayanskaya S.D. — D. Med. Sc., Vice-Rector for Science and Innovations, tel. +7-905-316-99-66, e-mail: smayanskaya@mail.ru2 Latipova Z.K. — postgraduate student of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-987-285-33-52, e-mail: zaliya87@rambler.ru2

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

163

In 129 patients with hypertensive disease1-3 degrees in age from 18 to 84 years was studied the relation between geometric and electrophysiological remodelling of the left ventricular. Patients were made echocardiography and 12-lead ECG. Vector electrocardiogram was made with reconstruction method in 12-lead ECG. The hypertrophy of the left ventricle (HLV) was diagnosed on the basis of the conventional electrocardiographic signs, criteria of Sokolow-Lyon and Cornell, and also at increase in the module of the maximum vector in proper plane ≥1,8 MV. The geometrical model of left ventricle myocardial hypertrophy was determined

by A. Ganau classification et al. (1992). The normal geometry of the left ventricle is revealed in 52 patients (40,3%), concentric remodeling — in 18 patients (14%), concentric hypertrophy — in 29 (22,5%), and eccentric hypertrophy — in 30 (23,3%) patients.

Criteria of EKG-VEG the HLV is revealed in 60 (46,5%) patients, and in 69 patients (53,5%) HLV is not diagnosed. In patients with normal geometry on an electrocardiogram criteria, the HLV is revealed in 36,5% of patients, it isn’t diagnosed in 63,5% of cases. At concentric remodeling at an electrocardiogram the HLV was defined in 50% of patients, at a concentric hypertrophy in 51,7% of cases, at an eccentric hypertrophy at 56,7% of patients.It is demonstrated that patients with a hypertensive disease electrocardiographic criteria of a hypertrophy of the left ventricle can arise without change of mass of a myocardium of the left ventricle and its geometrical characteristics.

Key words: arterial hypertension, hypertrophy of the left ventricle, remodeling of the left ventricle, diastolic dysfunction.

Термин «гипертоническое сердце» используется для обозначения функциональных и морфологических изменений сердца, возникших по причине артериальной гипертензии (АГ) [1]. Синонимом гипертонического сердца можно считать ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), хотя, по нашему мнению, этот термин имеет более узкое значение и отражает патологические изменения в миокардиальных клетках и интерстициальном пространстве, приводящих к гипертрофии миокарда, дилятации полостей и изменениям геометрических характеристик левого желудочка [2]. Функциональные изменения, связанные с нарушением внутрисердечной гемодинамики, сокращения или расслабления мио­карда не входят в понятие ремоделирования ЛЖ. Актуальность диагностики поражения сердца при АГ не вызывает сомнения, так как известно, что гипертоническое сердце рассматривается как самостоятельный фактор риска развития жизне­угрожающих состояний: инфаркт миокарда, аритмии сердца, внезапная сердечная смерть и др. Для диагностики гипертрофии миокарда и расширения полости ЛЖ используются электрокардиографические методы, включая векторкардиографию, и ультразвуковые методы исследования сердца. Эти методы, несмотря на то, что позволяют выявить гипертрофию миокарда и дилатацию полости ЛЖ, используют различные подходы. Если при эхокардиографии наличие гипертрофии миокарда ЛЖ оценивают по измерению его полости, толщины стенок и расчету массы миокарда, то электрокардиография позволяет выявить наличие гипертрофии и увеличение полости ЛЖ, измеряя величину суммарного вектора электрических сил желудочков. Учитывая, что мы, по сути, имеем дело с разными процессами, которые происходят в миокарде под влиянием повышенного артериального давления — изменение геометрии ЛЖ и увеличение электрической активности миокарда, предлагаем выделить геометрическое и электрофизиологическое ремоделирование ЛЖ. Под геометрическим ремоделированием мы понимает изменение как массы миокарда (гипертрофия), так и геометрии полости ЛЖ. Электрофизиологическое ремоделирование — увеличение суммарного вектора возбуждения желудочков. Диастолическая дисфункция (ДД) чрезвычайно характерна для АГ и обусловлена как гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), так и увеличением содержания коллагена в миокарде,

что приводит к повышению его ригидности [3]. Таким образом, ДД связана с морфологическими изменениями в сердечной мышце, которые возникают за счет повышенного артериального давления. Несмотря на большое количество научных работ, посвященных изменению сердца при АГ, остаются малоизученными вопросы взаимосвязи геометрического ремоделирования миокарда с его электрофизиологическими характеристиками и функциональными нарушениями внутрисердечной гемодинамики. Целью работы явилось изучение взаимосвязи геометрического и электрофизиологического ремоделирования ЛЖ у больных гипертонической болезнью (ГБ). Материалы и методы. Обследованы 129 пациентов с ГБ 1-3 степени в возрасте от 18 до 84 лет, 56,9±12,8 (M±σ), из них 77 (60%) — женщины и 52 (40%) — мужчины. У всех пациентов показатели тиреоидных гормонов находились в пределах нормы. Продолжительность гипертонии составляла от 1 до 29 лет, в среднем 10,7±7,5 лет. Из исследования исключались больные с перенесенным инфарктом миокарда, с локальным нарушением сократительной функции левого желудочка, ожирением III-IV степени. Методы исследования. Всем больным проводилось электрокардиографическое (ЭКГ) исследование в 12 стандартных отведениях на аппарате АТ 102 фирмы Shiller с компьютерной программой Sema 200. Векторкардиограмму (ВКГ) получали методом реконструкции из 12 стандартных отведений. ГЛЖ диагностировали на основании общепризнанных электрокардиографических признаков, критериев Sokolow-Lyon и Cornell, а также при увеличении модуля максимального вектора в собственной плоскости ≥1,8 Мв [4, 5]. Эхокардиография выполнялась на ультразвуковом аппарате IE 33 фирмы Philips, использовался фазированный датчик S 5-1 МГц. Перед проведением эхокардиографического исследования и измерением артериального давления пациент находился в горизонтальном положении в течение 15 мин. Исследование проводилось в М и В режимах в стандартных эхографических позициях. Толщина стенок левого желудочка и размеры полости определялись из парастернальной позиции длинной оси левого желудочка в М режиме. Масса

Современные вопросы диагностики

164

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определялась по формуле R. Devereux и N. Reicheck [6]. Измерения осуществлялись на протяжении трех циклов, а затем усреднялись. Из исследования исключались больные имевшие сегментарные нарушения сократимости. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За нормальные значения ИММЛЖ принимали 125 гр/м2. Относительная толщина стенок (ОТС) ЛЖ определялась как (ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДРЛЖ, где ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, ТЗЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка, КДРЛЖ — конечно-диастолический размер левого желудочка. За повышение ОТС принимали значения 0,45 и более. Геометрическая модель ГЛЖ определялась по классификации A. Ganau с соавт. (1992) [7]. Левое предсердие (ЛП) измерялось в парастернальной позиции в М режиме. Диастолическую дисфункцию (ДД) миокарда правого и левого желудочка определяли по соотношению пиковых скоростей диастолического потока (Е/А) на митральном и трикуспидальном клапанах и времени изоволюмического расслабления (IVRT). Диагностировалась диастолическая дисфункция первого типа (ДД) при Е/А<1 и IVRT >100 мс. По модели сердечно сосудистой системы А.Э. Терегулова рассчитывали следующие параметры: коэффициент объемной упругости (КОУ), среднее артериальное давление (срАД), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), КОУ/ОПСС [8]. Артериальное давление САД и ДАД определяли аускультативным методом, пульсовое артериальное давление (ПАД) рассчитывали по формуле САД‑ДАД, ударное артериальное давление (АДуд) рассчитывали по формуле САД‑срАД, ударный объем (УО),

ЧСС определяли при эхокардиографии методом Тейхольца, минутный объем крови (МОК) л/мин — по формуле МОК=УО*ЧСС, СИ — по формуле МОК/S, где S — площадь поверхности тела в м 2. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 8.0 и Biostat. Средние значения представлены как M±σ. Вероятность межгрупповых различий определяли методом с помощью критериев Стьюдента, достоверность различий качественных данных по критерию χ2. Результаты исследования и обсуждение По данным эхокардиографического исследования, нормальная геометрия ЛЖ выявлена у 52 пациентов (40,3%), концентрическое ремоделирование — у 18 больных (14%), концентрическая гипертрофия — у 29 (22,5%), а эксцентрическая гипертрофия — у 30 (23,3%) пациентов. В соответствии с классификацией A. Ganau с соавт.

(1992) группы с нормальной геометрией и концентрическим ремоделированием составляли пациенты с нормальным ИММЛЖ, а с концентрической и эксцентрической гипертрофией — с повышенными значениями ИММЛЖ. Таким образом, ГЛЖ по критерию увеличения ИММЛЖ выявлена у 59 пациентов (45,7%), отсутствие ГЛЖ наблюдалось у 70 (54,3%). По ЭКГ-ВЭГ критериям ГЛЖ выявлена у 60 (46,5%) пациентов, а у 69 больных (53,5%) ГЛЖ не диагностирована. Проведен анализ выявляемости ГЛЖ по ЭКГ-ВКГ и эхокардиографическим критериям в подгруппах больных в зависимости от типа геометрического ремоделирования. У пациентов с нормальной геометрией ЛЖ по ЭКГ-ВКГ критериям ГЛЖ выявлена у 36,5% больных, не диагностирована в 63,5% случаев. При концентрическом ремоделировании ЛЖ при электро-

Таблица 1. Эхокардиографические данные в подгруппах пациентов в зависимости от выявления ГЛЖ электрокардиографическим методом ЭКГ-ВКГ критерии ГЛЖ Данные эхокардиографии

р

есть n=70

нет n=59

КСРЛЖ в мм

2,92±0,39

3,0±0,261

0,18

КДРЛЖ в мм

4,76±0,4

4,78±0,42

0,78

ТМЖП в мм

0,92±0,11

0,92±0,1

1,0

ТЗСЛЖ в мм

0,89±0,09

0,89±0,06

1,0

ЛП в мм

3,48±0,67

3,34±0,34

0,15

ММЛЖ в г

183±46,8

186±31,2

0,68

ИММЛЖ в г/м2

101±14,5

102±13,9

0,69

ОТС

0,38±0,037

0,37±0,04

0,83

Примечание: р — вероятность различия данных между подгруппами

Современные вопросы диагностики

17 (56,7%)

есть

р

13 (43,3%)

нет

15 (51,7%)

есть

р

14 (48,3%)

нет

9 (50%)

есть

р

9 (50%)

нет

р

19 (36,5%)

33 (63,5%)

нет

есть

Кол-во (%)

Наличие

ЭКГ-ВКГ критерии ГЛЖ

0,31

149 ±15,7

75,5 ±12,4

0,23

157 ±26,4

70,5 ±8,83

167 ±19,4

73,7 ±10,9 0,033

153 ±13,3

79,6 ±16,5

0,26

0,23

152 ±10,0

80,4 ±10,3

0,94

146 ±10,4

80 ±10,6

151 ±12,5

84,8 ±13,0 1,0

151 ±12,7

80,4 ±15,7

0,31

АДС мм. рт. ст.

M±σ

ЧСС уд. в мин.

M±σ

0,44

90 ±10,1

93 ±10,9

0,66

91 ±11,9

93 ±12,5

0,51

91 ±7,82

87 ±16,1

0,77

89,2 ±8,37

90 ±10,1

АДД мм. рт. ст.

M±σ

0,43

58,5 ±16,2

63,5 ±18,2

0,012

76 ±18,8

60,4 ±11,2

0,8

60,6 ±7,27

59,4 ±11,8

0,7

61,6 ±14,4

60,2 ±11,1

ПАД мм. рт. ст.

M±σ

0,56

33,1 9,64

35,3 ±10,5

0,012

42,7 ±11,2

33,6 ±6,45

0,86

33,7 ±4,21

33,2 ±7,17

0,61

34,4 ±8,48

33,3 ±6,64

АДуд мм. рт. ст.

M±σ

0,31

116 ±9,62

121 ±16,9

0,196

125 ±12,6

119 ±11,7

0,34

118 ±8,21

113 ±13,0

0,7

116 ±7,58

117 ±9,79

Ср АД мм. рт. ст.

M±σ

0,49

1170 ±403

1277 ±435

0,61

1960 ±800

1795 ±907

0,14

2328 ±693

1890 ±489

0,17

1808 ±735

1586 ±429

КОУ дин/мл M±σ

0,22

1411 ±309

1568 ±392

0,8

1947 ±550

2037 ±1208

0,067

2440 ±430

1995 ±526

0,63

1764 ±687

1689 ±432

ОПСС дин*сек/мл M±σ

0,81

0,84 ±0,24

0,82 ±0,21

0,41

1,02 ±0,27

0,93 ±0,31

0,79

0,96 ±0,26

1,0 ±0,37

0,18

1,07 ±0,36

0,96 ±0,22

КОУ /ОПСС M±σ

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Примечание: р — вероятность различия пациентов с наличием ЭКГ критериев ГЛЖ и без них

Эксцентрическая гипертрофия N=30

Концентрическая гипертрофия N=29

Концентрическое ремоделирование N=18

Нормальная геометрия N=52

Тип ремоделирования

Таблица 2. Параметры гемодинамики у больных ГБ с разными типами ремоделирования левого желудочка

‘3 (79) июль 2014 г.

165

Современные вопросы диагностики

166

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 3. Диастолическая дисфункция у больных ГБ Геометрическая модель ЛЖ

Нормальная геометрия N=52

Геометрическое ремоделирование ЛЖ N=77

ЭКГ-ВКГ критерии ГЛЖ

Диастолическая дисфункция

наличие

кол-во (%)

есть

нет

нет

33

18 (54,5%)

15 (45,5%)

есть

19

15 (78,9%)

4 (21,1%)

нет

36 (48,8%)

31 (86,1%)

5 (13,9%)

34 (82,9%)

7 (17,1%)

р

0,039

есть

41 (53,2%)

0,945

Примечание: р — вероятность различия долей пациентов с диастолической дисфункцией и без нее в группах пациентов с нормальной геометрией и геометрическим ремоделирования по критерию χ2 кардиографическом исследовании ГЛЖ определялась у 50% больных, при концентрической гипертрофии в 51,7% случаев, при эксцентрической гипертрофии — у 56,7% пациентов. Полученные данные у больных с ремоделированием ЛЖ согласуются с известным мнением о низкой чувствительности электрокардиографических методов по выявлению ГЛЖ [9]. Но, в то же время, мы выявили ГЛЖ ЭКГ-ВКГ методом в подгруппе больных с нормальной геометрией, для которых характерно нормальные значения массы миокарда и ОТС. У этой группы больных мы провели анализ эхокардиографических данных в подгруппах с выявленной ГЛЖ и не выявленной ГЛЖ электрокардиографическим методом (табл. 1). Как видно из представленных данных, размеры полостей ЛЖ и ЛП, толщина стенок, масса миокарда не отличались у пациентов с ЭКГ-ВКГ признаками ГЛЖ от больных, у которых они отсутствовали. Полученные данные согласуются с результатами исследования В.И. Маколкина и соавт (1999), которое показало, что ВКГ позволяет выявить у 20% больных ранние отклонения электрической активности миокарда ЛЖ, при отсутствии явных морфологических изменений в виде увеличения массы миокарда. Авторы считают, что электрофизиологические изменения являются следствием гиперфункции сердечной мышцы в ответ на гемодинамическую перегрузку. Таким образом, можно предполагать, что у больных АГ электрофизиологическое ремоделирование миокарда ЛЖ может возникать раньше, чем увеличивается масса миокарда и изменяется полость ЛЖ, т.е. возникает его геометрическое ремоделирование. Фремингемское исследование продемонстрировало неблагоприятное прогностическое влияние выявленной при электрокардиографии ГЛЖ. Было изучено прогностическое значение изменения амплитудных характеристик ЭКГ у больных АГ с диагностированной ГЛЖ эхокардиографическим методом. Так, у жителей Фремингема с исходной ГЛЖ при пятилетнем наблюдении было зарегистрировано последовательное увеличение или снижение амплитудного критерия Cornel. Выявлено, что при повышении критерия Cornel повышался сердечно-сосудистый риск, а при его снижение синхронно уменьшался и риск разви-

тия сердечно-сосудистых осложнений [10]. В то же время прогностическое значение изменения амплитудных характеристик ЭКГ у больных с АГ без ГЛЖ неясно и требует изучения. Нами проведен анализ выявления ГЛЖ методом ЭКГ-ВКГ в зависимости от параметров гемодинамики и типов геометрического ремоделирования. Данные представлены в таблице 2. У больных с нормальной геометрией, концентрическим ремоделированием и эксцентрической гипертрофией не найдено достоверных различий по всем изученным параметрам гемодинамики в зависимости от выявления и не выявления ГЛЖ. У пациентов с концентрической гипертрофией и ЭКГ-ВКГ признаками ГЛЖ значения АДС, ПАД и АДуд были достоверно выше, чем у пациентов, у которых эти критерии не были выявлены. Эти данные могут указывать на определенное значение фактора нагрузки давлением на формирование электрофизиологического ремоделирования миокарда ЛЖ. Изучено наличие ДД у больных ГБ в зависимости от выявления ЭКГ-ВКГ критериев ГЛЖ (табл. 3). Как видно из представленных данных у больных ГБ и нормальной геометрией ЛЖ ДД достоверно чаще выявлялась у пациентов с ЭКГ-ВКГ критериями ГЛЖ (78,9%), чем без них (54,5%). При развитии геометрического ремоделирования различий в возникновении ДД у больных, имеющих ЭКГ-ВКГ критерии ГЛЖ и без них, не выявлено. Можно предположить, что электрофизиологическое ремоделирование миокарда является проявлением структурной перестройки миокарда, влияет на формирование ДД, тем самым способствуя развитию нарушения внутрисердечной гемодинамики. Формирование гипертонического сердца у больных с артериальными гипертензиями является сложным многофакторным процессом, который включает и изменение электрических свойств миокарда, приводя к электрофизиологическому ремоделированию, и к изменению полости, толщины стенки ЛЖ, вызывая геометрическое ремоделирование. Причем последовательность этих процессов может быть различна, что, несомненно, необходимо учитывать при оценке сердечно-сосудистых рисков. Таким образом, у больных ГБ электрокардиографические критерии ГЛЖ могут возникать без изменения массы миокарда левого желудочка и его геометрических характеристик.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

167

ЛИТЕРАТУРА 1. Шахов Б.Е. Эхокардиографические критерии «гипертонического сердца» монография / Б.Е. Шахов, Б.В. Белоусов, Н.Ю. Де­ мидова. — Н. Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии, 2009. — 184 с.

2. Васюк Ю.Л. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / Ю.А. Васюк // Сердечная недостаточность. — 2003. — Т. 4, № 2 (18). — С. 107-110.

3. Шляхто Е.В. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто, А.О. Конради, Д.В. За­ харов, О.Г. Рудоманов // Кардиология. — 1999. — № 2. — С. 49-55.

4. Функциональная диагностика сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. Ю.Н. Беленкова, С.К. Тернового. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. — 976 с.

5. Романчук П.И. Векторкардиографический мониторинг гипертрофии левого желудочка у больных с артериальными гипертензиями / П.И. Романчук, Н.Н. Крюков, А.Н. Волобуев и др. // Тез докладов симпозиума «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий». — Москва,1999. — С. 61-65.

6. Devereux R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man / R.B. Devereux, N. Reicheck // Circulation. — 1977. — № 55. — Р. 613-618.

7. Ganau A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau, R.B. Devereux, M.J. Roman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1992. — № 19 (1). — Р. 1550-1558.

8. Терегулов Ю.Э. Жесткость артериальной системы как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений: методы оценки / Ю.Э. Те­ регулов, А.Э. Терегулов // Практическая медицина. — 2011. — № 4 (52). — С. 133-137.

9. Schillaci G. Improved electrocardiographic diagnosis of left ventricular hypertrophy / G. Schillaci, Р. Verdecchia, С. Borgioni et al. // Am. J. Cardiol. — 1994. — № 74 — Р. 714-719.

10. Levy D. Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and their serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy / D. Levy, М. Salomon, R.B. D’Agostino et al. // Circulation. — 1994. — № 90. — Р. 1786-1793.

REFERENCES 1. Shakhov B.E., Belousov B.V., Demidova N.Yu. Ekhokardiograficheskie kriterii “gipertonicheskogo serdtsa” [Echocardiographic criteria of “hypertensive heart”]. Nizhnii Novgorod: Izdatel’stvo Nizhegorodskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii, 2009. 184 p.

2. Vasyuk Yu.L. Features systolic function and left ventricular remodeling in patients with hypertension and coronary heart disease.

Serdechnaya nedostatochnost’, 2003, vol. 4, no. 2 (18), pp. 107-110 (in Russ.).

3. Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharov D.V., Rudomanov O.G. Structural and functional changes in the myocardium in patients with hypertension. Kardiologiya, 1999, no. 2, pp. 49-55 (in Russ.).

4. Funktsional’naya diagnostika serdechno-sosudistykh zabolevaniy, pod red. Yu.N. Belenkova, S.K. Ternovogo [Functional diagnosis of cardiovascular diseases. Ed. by Y.N. Belenkova, S.K. Thorns]. Moscow: GEOTAR-Media, 2007. 976 p.

5. Romanchuk P.I., Kryukov N.N., Volobuev A.N. et al.

Vectorcardiographic monitoring of left ventricular hypertrophy

in patients with hypertension.

Tezisy dokladov simpoziuma “Komp’yuternaya elektrokardiografiya na rubezhe stoletiy”. Moscow, 1999. Pp. 61-65 (in Russ.).

6. Devereux R.B., Reicheck N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Circulation, 1977, no. 55, pp. 613-618.

7. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J. Am. Coll. Cardiol., 1992, no. 19 (1), pp. 1550-1558.

8. Teregulov Yu.E., Teregulov A.E. Stiffness of the arterial system as a risk factor for cardiovascular complications: assessment methods.

Prakticheskaya meditsina, 2011, no. 4 (52), pp. 133-137 (in Russ.).

9 . Schillaci G., Verdecchia R., Borgioni S. et al. Improved electrocardiographic diagnosis of left ventricular hypertrophy. Am. J. Cardiol., 1994, no. 74, pp. 714-719.

10. Levy D., Salomon M., D’Agostino R.B. et al. Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and their serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy. Circulation, 1994, no. 90, pp. 1786-1793.

Современные вопросы диагностики

168

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

По материалам диссертационных работ УДК 616.329-07

Е.В. ПЕГАНОВА1,2, Д.М. БАТУХТИН2, Н.Н. МИТРАКОВА1,2 Республиканская клиническая больница МЗ РМЭ, 424000, г. Йошкар-Ола, ул. Осипенко, д. 33 2 Поволжский государственный технологический университет, 424000, г. Йошкар-Ола, пл. Ленина, д. 3

1

Оптимизация эндоскопической диагностики патологии пищевода на основе автоматизированной системы сегментации узкоспектральных изображений Пеганова Евгения Викторовна — аспирант кафедры радиотехнических и медико-биологических систем ПГТУ, врач эндоскопического отделения РКБ, тел. (8362) 98-91-11, e-mail: evpeganova@mail.ru1,2 Батухтин Дмитрий Михайлович — аспирант кафедры радиотехнических и медико-биологических систем ПГТУ, тел. (8362) 68-78-05, e-mail: evpeganova@mail.ru2 Митракова Нина Николаевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры радиотехнических и медикобиологических систем ПГТУ, заведующая эндоскопическим отделением РКБ, тел. (8362) 68-94-77, e-mail: evpeganova@mail.ru1,2 В статье представлены результаты практического использования цветовой сегментации узкоспектральных изображений пищевода. Разработан алгоритм выполнения узкоспектрального эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта с применением автоматизированного выделения патологии. У 238 пациентов в ходе эзофагогастродуоденоскопии применена методика автоматизированного выделения патологических очагов. Показано достоверное повышение диагностической эффективности узкоспектральной эндоскопии в диагностике патологии пищевода. Проведен статистический анализ узкоспектральных эндоскопических изображений пищевода. Использование математического моделирования показало возможность выделения нормальных и патологических участков для получения объективных оценок состояния слизистой оболочки пищевода. Ключевые слова: узкоспектральная эндоскопия, патология пищевода, цветовая сегментация изображения.

E.V. PEGANOVA1,2, D.M. BATUKHTIN2, N.N. MITRAKOVA1,2 1 Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Mary-El Republic, 33 Osipenko St., Ioshkar-Ola, Russian Federation 424000 2 Volga State University of Technology, 3 Lenin sq., Ioshkar-Ola, Russian Federation 424000

Optimization of endoscopic diagnosis of esophagus pathology on the basis of automated system of narrow-band image segmentation Peganova E.V. — postgraduate student of the Department of Radiotechnical and Medicobiologic Systems of Volga State University of Technology, physician of Endoscopy Department of Republican Clinical Hospital, tel. (8362) 98-91-11, e-mail: evpeganova@mail.ru1,2 Batukhtin D.M. — postgraduate student of the Department of Radiotechnical and Medicobiologic systems of Volga State University of Technology, tel. (8362) 68-78-05, e-mail: evpeganova@mail.ru2 Mitrakova N.N. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Radiotechnical and Medicobiologic Systems of Volga State University of Technology, Head of Endoscopy Department of Republican Clinical Hospital, tel. (8362) 68-94-77, e-mail: evpeganova@mail.ru1,2 The article gives the results of practical application of color segmentation of esophagus narrow-band images. Was developed an algorithm of narrow-band endoscopic examination of upper gastrointestinal with the use of an automated specification of pathology. In 238 patients in the course of esophagogastroduodenoscopy was used the methodology of an automated specification of abnormal focus.

Positive increase of diagnostic effectiveness of narrow-band endoscopy has been indicated in diagnostics of esophagus pathology.

Statistical analysis of narrow-band endoscopic images of esophagus was made. The usage of mathematic modeling has shown the possibility of determination of normal and pathological sites for obtaining objective evaluation of mucous coat of esophagus condition.

Key words: narrow-band imaging, endoscopy, pathology of esophagus, color segmentation of images.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. В структуре заболеваний желудочно-кишечного тракта патология пищевода имеет достаточно высокий удельный вес [1, 2]. Прогрессируя, заболевания пищевода претерпевают морфологические фоновые изменения слизистой оболочки (дистрофия, атрофия, склероз, гиперплазия и метаплазия), которые неизбежно приводят к развитию неоплазии [3]. В силу некоторых причин (отсутствие жалоб, особенности анатомического строения органа и др.) диагностика ранних изменений пищевода остается недостаточно эффективной. Так, согласно данным отечественных авторов, у 75% больных рак пищевода диагностируется только на II-III стадии заболевания и лишь у 5% пациентов на ранней стадии, что отрицательно отражается на показателях пятилетней выживаемости в этой группе пациентов [1, 2, 4, 5]. Заболевания пищевода, протекающие с визуальными изменениями слизистой оболочки, требуют детального изучения структуры и сосудистого рисунка пораженного участка. Но классическая эзофагоскопия в белом свете не всегда позволяет оценить наличие и объективизировать характер обнаруженных изменений [6]. Внедрение в широкую практику видеоэндоскопии с уточняющими методами диагностики создает возможность увеличения диапазона получаемой информации о морфологических изменениях слизистой оболочки пищевода. Одним из таких методов является узкоспектральная эндоскопия высокого разрешения, базирующаяся на NBI (narrow band imaging) технологии.

NBI-технология основана на выделении из диапазона излучаемого света компонент с длиной волны 415 и 540 нм, соответствующих длинам волн синего и зеленого цветов. Глубина проникновения синего света ограничена структурами слизистой оболочки, в то время как зеленый свет проникает до подслизистого слоя. В результате осмотра в узком спектре повышается контрастность изображения, благодаря чему становится возможным оценить структуру эпителия пищевода. Используемые световые волны хорошо поглощаются гемоглобином, вследствие чего отмечается усиление визуализации внутрислизистого сосудистого рисунка в процессе узкоспектральной эндоскопии [7, 8]. Исследование в узком спектре света обеспечивает обнаружение малозаметной при классической эндоскопии патологии пищевода, позволяет оценивать характер этих изменений. Однако узкоспектральная эндоскопия, являясь инструментальным методом обследования, полностью зависит от индивидуального цветовосприятия исследователя, а величина смещения цвета на изображении определяется врачом на основании собственного опыта. Кроме того, какие-либо формализованные описания патологических состояний пищевода, выявляемых по изображениям, полученным в узком спектре, в настоящее время отсутствуют, что приводит к субъективизации эндоскопических заключений. Таким образом, для объективизации метода узкоспектрального исследования пищевода необходима количественная оценка цветовых характеристик эндоскопических изображений. В нашем исследовании технология NBI явилась предпосылкой для создания автоматизированной системы сегментации эндоскопических изображений. Дальнейшие исследования были направлены на использование математического инструментария для получения объективных оценок состояния слизистой оболочки пищевода. Создание такого рода систем позволит

169

эффективнее проводить эндоскопическое исследование и снизить риск диагностических ошибок. Цель — разработать методику автоматизированной обработки узкоспектральных эндоскопических изображений пищевода и провести дифференциальную диагностику нормальной и патологически измененной слизистой оболочки пищевода на основе методов математической статистики. Материалы и методы Исследования базировались на эндоскопических изображениях пищевода, полученных в результате проведения плановой эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у пациентов РКБ. Изображения были получены на видеоэндоскопической системе EVIS EXERA II (Olympus), оснащенной NBI технологией. Визуальная оценка строения слизистой оболочки пищевода проводилась с использованием совместимого видеогастроскопа GIF Н 180 с функцией цифрового пошагового (50-кратного) увеличения. Для улучшения визуализации слизистой оболочки пищевода всем пациентам за 30-40 минут до исследования, учитывая аллергологический анамнез, в качестве пеногасителя перорально предлагался препарат «Эспумизан» — две мерные ложки (10 мл). Исследование проводилось под местной анестезией с использованием 10%-ного раствора лидокаина в форме спрея. Достоверность результатов узкоспектральной эндоскопии подтверждалась прицельным забором биопсийного материала с последующим его морфологическим исследованием. В результате анализа полученных статических узкоспектральных изображений пищевода был сделан вывод о возможности их цветовой сегментации. Неизмененная слизистая оболочка пищевода при наблюдении в NBI-режиме имела серый цвет, а патологически измененная смещалась в область оттенков коричневого цвета. Для количественной оценки степени поражения оценивалась близость цвета ткани к серому или коричневому путем вычисления нормированного расстояния в цветовом пространстве RGB между цветом текущего пикселя изображения и эталонными цветами, соответствующими различной патологии. Поскольку разница между различными оттенками коричневого цвета незначительна, для выделения патологически измененных участков пищевода использовалось преобразование изображения из RGB пространства в цветовое пространство HSL (рис. 1). Рисунок 1. Преобразование узкоспектрального изображения пищевода из RGB цветового пространства в цветовое пространство HSL

Анализ результатов цветовой сегментации позволил сделать вывод о возможности цветовой дифференциации нормальной и патологически измененной слизистой оболочки пищевода. По ре-

Современные вопросы диагностики

170

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Рисунок 2. Интерфейс программы Endoview

Рисунок 3. Ранний рак грудного отдела пищевода, тип IIa+IIc: а) узкий спектр изображения; б) результат применения автоматизированного выделения патологии

а)

Рисунок 4. Алгоритм выполнения узкоспектральной увеличительной ЭГДС с применением автоматизированного выделения патологии

б)

зультатам статистического анализа статических NBI-изображений были подготовлены эталонные цветовые палитры, содержащие информацию о цветовых характеристиках здоровых тканей и тканей с различными патологиями пищевода, удобные для восприятия. В ходе цветовой дифференциации эпителия пищевода неизмененная слизистая оболочка была представлена зеленым цветом, при наличии патологии — красным цветом. Для практической реализации цветовой сегментации изображений был создан оригинальный программный продукт, получивший название Endoview. Программа Endoview автоматизированного выделения патологии, написанная на языке С#, предназначена как для обработки заранее подготовленных изображений и видеофайлов, так и для анализа поступающей от эндоскопа видеоинформации в реальном масштабе времени. Программа обеспечивает возможность проверки принадлежности каждого пикселя NBI-изображения к одному из характерных цветов, определяющих состояние слизистой оболочки пищевода, и формирование изображения, отображающего результаты цветовой сегментации в виде карты распределения этих цветов (рис. 2). Для применения в ходе исследования компьютерной технологии обработки цифровых изображений

процессор эндоскопа был подключен к персональному компьютеру через интерфейс IEEE 1394. Учитывая возможность применения автоматизированного выделения патологии в реальном масштабе времени, разработанная в исследовании программа была применена в процессе узкоспектральной эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Применение автоматизированного выделения в процессе эндоскопического исследования пищевода в узком спектре света позволило локализовать области наличия патологических процессов, выявить малозаметные изменения слизистой оболочки (рис. 3). Узкоспектральная эзофагогастродуоденоскопия с применением автоматизированного выделения выполнялась по разработанному нами алгоритму (рис. 4). На первом этапе в белом свете оценивалось наличие участков измененного эпителия, последовательно включая режимы цифрового увеличения. Задачами второго и третьего этапов исследования в узком спектре света с применением программы Endoview

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Таблица 1. Распределение патологии пищевода пациентов исследуемой группы Патология пищевода

Рисунок 5. Папиллома пищевода (NBI-режим)

Число пациентов (n=238)

Папиллома пищевода

29

Полип пищевода

43

Язва пищевода

30

Стриктура пищевода

31

Пищевод Барретта

29

Гетеротопия желудочная

15

Неинвазивная карцинома пищевода

8

Инвазивная карцинома пищевода

171

53

являлись обнаружение мелких очаговых изменений слизистой оболочки, оценка размера и характера обнаруженных изменений: наличие или отсутствие в структуре измененного эпителия признаков неоплазии, при наличии — идентификация эндоскопических признаков степени неоплазии (структурный тип слизистой оболочки и капиллярный рисунок). Соответствие капиллярного рисунка слизистой оболочки пищевода тому или иному типу неоплазии оценивалось согласно классификации интраэпителиальных папиллярных капиллярных петель (Kudo, 2006) [9]. Третий этап исследования завершался прицельным взятием биопсийного материала из патологического очага слизистой оболочки пищевода для морфологического исследования. Результаты Ретроспективно по наличию патологии в пищеводе для исследования были отобраны 238 пациентов, из них 158 (66,4%) мужчин и 80 (33,6%) женщин. Средний возраст обследуемых составил 54 года — 18-89 лет (µ — 14). Распределение патологии пищевода пациентов исследуемой группы представлено в табл. 1. Однонаправленные и равномерно разветвленные капилляры, соответствующие нормальному крово­ снабжению, а также ровная регулярная поверхность слизистой оболочки в структуре патологического очага свидетельствовали об отсутствии неоплазии эпителия (рис. 5). Основанием для установления эндоскопического заключения о неоплазии эпителия являлось наличие нарушенной архитектоники поверхности слизистой оболочки и спиралевидных сосудов с измененным калибром. По степени разнонаправленности и неравномерности ветвления капилляров, а также по степени выраженности нарушения структуры эпителиального рисунка проводилась дифференциальная диагностика между неоплазией эпителия низкой и высокой степеней. В случаях, когда на поверхности слизистой оболочки визуализировалась нерегулярная структура и разнонаправленный капиллярный рисунок, устанавливался диагноз неоплазии эпителия низкой степени (рис. 6). Если какой-либо рисунок в структуре слизистой оболочки отсутствовал (бесструктурный тип) либо визуализировались единичные патологические

Рисунок 6. Очаговая неоплазия пищевода низкой степени (NBI-режим)

(утолщенные, разветвленные) кровеносные сосуды, то такой эпителий признавался нами как нео­ плазия высокой степени (рис. 7). Таким образом, своевременное обнаружение очагов неоплазии низкой степени позволило спрогнозировать риск развития карциномы пищевода, нео­ плазии высокой степени/карциномы — определить сроки и показания для оперативного лечения. Диагностическая эффективность узкоспектральной эндоскопии с применением автоматизированного выделения патологии оценивалась такими показателями, как диагностическая точность, чувствительность и специфичность метода. Диагностическая точность примененных методов в выявлении патологии пищевода составила 92%, а показатели чувствительности и специфичности — 96 и 89% соответственно. Для повышения диагностической эффективности разработанного метода необходимо повысить его специфичность, уменьшив количество ложноположительных результатов. Для получения более объективных оценок состояния слизистой оболочки пищевода в исследовании были применены методы математической статистики.

Современные вопросы диагностики

172

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 7. Неоплазия пищевода высокой степени/карцинома (NBI-режим)

Рисунок 8. Пример исходного изображения, получаемого при помощи технологии NBI

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 9. Точечное поле в пространстве RGB

Рисунок 10. а) нормальные и патологические области на узкоспектральном изображении; б) точечные поля на нормальных и патологических областях в RGB пространстве

а) Анализируемые узкоспектральные изображения имеют цифровой формат *.jpeg и представлены в пространстве RGB, т.е. цвет пиксела изображения определяется смешением красного, зеленого и синего цветов, взятых с весовыми коэффициентами, соответствующими их яркости. Яркость отдельных цветовых компонент пиксела находится в диапазоне от 0 до 255 включительно. Пример эндоскопического изображения, полученного при помощи технологии NBI, представлен на рис. 8. На данном изображении присутствует как нормальная ткань (серые области), так и ткань с патологией (области, имеющие цвет, приближенный к красному). Каждый пиксел изображения может быть представлен в виде точки в трехмерном пространстве с координатами, равными значению отдельных цветовых компонент данного пиксела. Соответственно, весь набор пикселей изображения формирует точечное поле конкретного изображения. На рис. 9 показано точечное поле, полученное для изображения, представленного на рис. 8.

б)

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

173

Рисунок 11. Структура классификатора тканей пищевода

На исходном изображении можно выделить области, соответствующие нормальной ткани и ткани с патологией (рис. 10а). На рис. 10б представлены точки, построенные в трехмерном пространстве RGB, соответствующие этим областям. Красные точки соответствуют участку нормальной ткани, черные — участку ткани с патологией. Как видно из рис. 10б, множества данных точек заметно разделены относительно друг друга, что создает предпосылки для автоматической классификации патологически измененной слизистой оболочки пищевода. В процессе исследования были сформированы два класса тканей — A1 и A2 . Класс A1 соответствует нормальным участкам пищевода, а класс A2 — патологически измененной слизистой оболочке. Каждый участок пищевода задается точечным полем пикселей эндоскопического изображения, представленного в пространстве RGB. Так как цвет точки определяется соотношением трех компонент (RGB), то каждый класс задается трехмерным нормальным распределением совместной плотности вероятностей цветовых компонент пикселя. Врач, анализирующий статические изображения, полученные в ходе NBI эндоскопии, выбирает в пределах визуально измененной области ряд участков. На участках, отнесенных экспертом к здоровым тканям, формируются обучающие выборки класса À1 , которые обозначим как Qi . Тогда

Qi = {qij }, i = 1, 2,..., n; j = 1, 2,..., si ,

где i — номер выборки, si — ее объем, j — номер пиксела в этой выборке, цветовые компоненты которого задаются вектором qij = {qijr , qijg , qijb } . Аналогично через Vi будем обозначать обучающие выборки, полученные на участках пищевода с предполагаемой патологией, т.е. выборки класса À2 : Vi = {v ij }, i = 1,2,..., m; j = 1,2,..., ti , где i — номер выборки, ti — ее объем, j — номер пиксела в этой выборке, а v ij = {vijr , vijg , vijb } — вектор, задающий его цветовые компоненты. Величина выбирается исходя из требования необходимой репрезентативности параметров неиз-

n

менной слизистой оболочки пищевода. Из практических соображений количество точек, полученных с каждого участка должно находится в пределах 300÷2000 при значениях величины равном 2÷5. Величина m определяется количеством участков измененной слизистой оболочки пищевода, между которыми предполагается провести дифференциальную диагностику в пределах выбранной области. Далее формируются математические модели обучающих выборок. Обучающие выборки Qi , i = 1,2,..., n , были получены на различных участках выбранной области поверхности пищевода, признанных врачом-эндоскопистом здоровыми. Алгоритм выполнения классификации обеспечивает обоснованное принятие решения о том, к какому из классов À1 или À2 следует отнести конкретный пиксель u эндоскопического изображения пищевода. Широко используемым алгоритмом для отнесения конкретного пикселя u к определенному классу является алгоритм максимального правдоподобия [10]. В соответствии с ним решение в пользу класса À1 принимается при условии: LQ (u) p1 i = 1,2,..., m, Ë = ≥ i (u ) LVi (u) p2

где Ë i (u) — величина отношения правдоподобия; LQ (u) — функция правдоподобия выборки Q ; LVi (u) — функция правдоподобия выборки V ; p1 и p2 — априорные вероятности принадлежности отсчета к первому или второму классу (рис. 11). Часто значения этих вероятностей неизвестны, и тогда при использовании алгоритма максимального правдоподобия полагают значениями априорных вероятностей каждого из классов, одинаковыми между собой. В этом случае решающее правило принимает вид:

n

u

Ë i (u) ≥ 1, i = 1,2,..., m.

Таким образом, пиксель на изображении поверхности пищевода соответствует здоровой ткани, если значение его правдоподобия математической модели здоровой ткани больше или равно значению правдоподобия математической модели ткани с патологией.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

174

‘3 (79) июль 2014 г.

Структура классификатора (рис. 11) содержит два параллельных канала, на входы которых подается классифицируемый пиксел u . В верхнем канале вычисляется значение LQ (u) правдоподобия пиксела математической модели класса À1 , а в нижнем канале — величина LV (u) правдоподобия этого пиксела математической модели класса À2 . Далее формируется отношение правдоподобия Ë Q ,V (u) , которое сравнивается с пороговым уровнем, равным единице. Если этот уровень не превышен, принимается решение о соответствии пиксела u точке на патологически измененной слизистой оболочке пищевода. В противном случае ткань в этой точке считается здоровой. Для обучения, проверки работоспособности и оценки эффективности классификатора, на слизистой оболочке пищевода, изображение которой показано на рис. 5, врачом-эндоскопистом визуально были выбраны три неизмененных участка и три участка с патологией. На изображении каждого из участков было выделено по 800 точек и получены обучающие выборки Q1 , Q 2 и Q3 для здоровой ткани и обучающие выборки V1 , V2 и V3 для участков с больной тканью. Для каждой из этих обучающих выборок были получены математические модели. Таким образом, применение математического инструментария позволило создать классификаторы, уверенно разделяющие нормальные и патологически измененные области пищевода в процессе анализа, полученной при NBI-эндоскопии информации. Как следует из структуры классификатора, решение об отнесении конкретного участка слизистой оболочки пищевода к здоровой ткани принимается при условии, если величина отношения правдоподобия равна или больше единицы. Поэтому промежуточные значения отношения правдоподобия будут получаться в условиях, когда яркостная деформация ткани в области

узкого спектра света при возникновении патологии находится на начальной стадии. Отсюда следует, что данный классификатор может найти применение на стадии ранней диагностики заболеваний пищевода.

ЛИТЕРАТУРА 1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 г. М.: МНИОИ им. П.А. Гер­ цена Минздравсоцразвития России. — 2012. — 240 с.

2. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2004г. // Вестник РОНЦ им. Блохина. — 2006. — Т. 17 (3), прил.1. — С. 11-44.

3. Аруин Л.И. Новая международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002. — Т. 3, № XII. — С. 15-17.

4. Давыдов М.И., Стилиди И.С. Рак пищевода. — 3-е изд., испр. и доп. — М.: Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2007. — 392 с.

5. Иванов С.М. Химиолучевая терапия рака пищевода // Практическая онкология. — 2008. — № 9, прил 1. — С. 21-26.

6. Митракова Н.Н., Пеганова Е.В.и др. Повышение информативности узкоспектральной эндоскопии в диагностике патологии пищевода // Эндоскопия. — 2012. — № 4. — С. 17-20.

7. Поддубный Б.К., Малихова О.А., Кашин С.В. Увеличительная и узкоспектральная эндоскопия: новые возможности диагностики патологических процессов пищевода и желудка. — М.: Olympus. — 2007. — С. 10-14.

8. Gono K. An introduction to high-resolution endoscopy and narrowband imaging; In Cohen J. Editor — Advanced digestive endoscopy: comprehensive atlas of high resolution endoscopy and narrowband imaging. — Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd, 2007. — P. 9-22.

9. Inoe H., Kaga M., Sato Y., Sugaya S., Kudo S. Magnifying endoscopic diagnosis of tissue atypia and cancer invasion depth in the area of pharyngo-esophageal squamous epithelium by NBI enhanced magnification image: IPCL pattern classification. In Cohen J. editor. — Advanced digestive endoscopy: comprehensive atlas of high resolution endoscopy and narrowband imaging. Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd. — 2007. — P. 52-56.

10. Васин В.А., Власов И.Б., Егоров Ю.М. и др. Информационные технологии в радиотехнических системах: Учеб. пособие. — 2-е изд. перераб. и доп. / В.А. Васин: Под ред. И.Б. Федорова. — М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2004.

REFERENCES 1. Chissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Sostoyanie onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2011 g. [State of cancer care in Russia in 2011]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena Minzdravsotsrazvitiya Rossii, 2012. 240 p.

2. Aksel’ E.M. State of cancer care in Russia and the CIS in 2004. Vestnik RONTs im. Blokhina, 2006, vol. 17 (3), appl. 1, pp. 11-44 (in Russ.).

3. Aruin L.I. The new international classification of gastric mucosal dysplasia. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 2002, vol. 3, no. XII, pp. 15-17 (in Russ.).

4. Davydov M.I., Stilidi I.S. Rak pishchevoda [Cancer of the esophagus]. Moscow: Izdatel’skaya gruppa RONTs, Prakticheskaya meditsina, 2007. 392 p.

5. Ivanov S.M. Chemoradiotherapy for esophageal cancer. Prakticheskaya onkologiya, 2008, no. 9, appl. 1, pp. 21-26 (in Russ.).

6. Mitrakova N.N., Peganova E.V. et al. Enhancement informative uzkospektralnoy endoscopy in the diagnosis of esophageal pathology.

Endoskopiya, 2012, no. 4, pp. 17-20 (in Russ.).

7. Poddubnyy B.K., Malikhova O.A., Kashin S.V. Uvelichitel’naya i uzkospektral’naya endoskopiya: novye vozmozhnosti diagnostiki patologicheskikh protsessov pishchevoda i zheludka [Magnifying endos-

copy and uzkospektralnaya new diagnostics of pathological processes of the esophagus and stomach]. Moscow: Olympus, 2007. Pp. 10-14.

8. Gono K. An introduction to high-resolution endoscopy and narrowband imaging; In Cohen J. Editor – Advanced digestive endoscopy: comprehensive atlas of high resolution endoscopy and narrowband imaging. Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd, 2007. Pp. 9-22.

9. Inoe H., Kaga M., Sato Y., Sugaya S., Kudo S. Magnifying endoscopic diagnosis of tissue atypia and cancer invasion depth in the area of pharyngo-esophageal squamous epithelium by NBI enhanced magnification image: IPCL pattern classification. In Cohen J. editor. Advanced digestive endoscopy: comprehensive atlas of high resolution endoscopy and narrowband imaging. Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd, 2007. Pp. 52-56.

10. Vasin V.A., Vlasov I.B., Egorov Yu.M. et al. Informatsionnye tekhnologii v radiotekhnicheskikh sistemakh: ucheb. posobie [Information technology in radio systems: Proc . allowance]. Moscow: Izdvo MGTU im. N.E. Baumana, 2004.

u

Выводы Узкоспектральная эндоскопия является одним из ведущих современных методов уточняющей диагностики патологии пищевода. Но отсутствие четких алгоритмов выполнения осмотра в узком спектре света и субъективное цветовосприятие исследователя снижают эффективность данного метода в диагностике патологии пищевода. Новая внедренная методика, основанная на автоматизированном выделении патологии, позволяет более четко локализовать патологические процессы, протекающие на слизистой оболочке пищевода. Применение цветовой сегментации в процессе узкоспектральной эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта достоверно повышает диагностическую информативность исследования. Разработанный алгоритм выполнения ЭГДС позволил систематизировать ход исследования и вывести его на новый более качественный этап. На основе алгоритмов узкоспектральной обработки эндоскопического изображения и многомерного статистического анализа получен метод объективной классификации состояния слизистой оболочки пищевода на здоровые участки и участки с патологией. Метод достаточно просто реализуется и обладает высокой, с практической точки зрения, эффективностью. Полученные результаты, основанные на принципах доказательной медицины, могут служить предпосылкой создания инструмента для осуществления дифференциальной диагностики ранних неопластических изменений слизистой оболочки пищевода.

Современные вопросы диагностики

Цветные иллюстрации можно посмотреть на сайте www.pmarchive.ru

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

175

УДК 616.24-002:616.155.194-07

Ю.Е. НИКИТИН, Е.Н. НИКИТИН, А.Е. ШКЛЯЕВ Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281

Клиническое значение гепцидина при внебольничной пневмонии, осложненной анемией Никитин Юрий Евгеньевич — аспирант кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, тел. (3412) 46-55-78, е-mail: juranikitin@mail.ru Никитин Евгений Николаевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, тел. (3412) 46-85-36, е-mail: nikitinen@list.ru Шкляев Алексей Евгеньевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, тел. (3412) 46-55-78, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com

В статье представлены результаты определения пептидного гормона гепцидина у 64 больных внебольничной пневмонией. Показан характер взаимодействия гепцидина с интерлейкином-6, -10, эритропоэтином, показателями обмена железа и периферической крови. Представлена роль гепцидина в патогенезе анемии при внебольничной пневмонии. Получены новые данные о влиянии гепцидина на восстановление обмена железа и уровня гемоглобина и на исходы внебольничной пневмонии. Ключевые слова: внебольничная пневмония, анемия, гепцидин, цитокины, обмен железа.

Yu.E. NIKITIN, E.N. NIKITIN, A.E. SHKLYAEV Izhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov St., Izhevsk, Russian Federation 426034

Clinical significance of hepcidin in case of communityacquired pneumonia complicated with anemia Nikitin Yu.E. — postgraduate student of the Department of Intermediate Level Therapy with the Courses of Endocrinology and Hematology, tel. (3412) 46-55-78, е-mail: juranikitin@mail.ru Nikitin E.N. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Intermediate Level Therapy with the Courses of Endocrinology and Hematology, tel. (3412) 46-85-36, е-mail: nikitinen@list.ru Shklyaev A.E. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Intermediate Level Therapy with the Courses of Endocrinology and Hematology, tel. (3412) 46-55-78, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com This article reports the results of determining the peptide hormone hepcidin in 64 patients with community-acquired pneumonia. The interaction between hepcidin and interleukine-6, -10, erythropoietin, indicators of iron metabolism and peripheral blood is explained. Is presented the role of hepcidin in pathogenesis of anemia in case of community-acquired pneumonia. New data were found concerning the influence of hepcidin on recovery of iron metabolism and level of hemoglobin on outcomes of community-acquired pneumonia.

Key words: community-acquired pneumonia, anemia, hepcidin, cytokines, iron metabolism.

Актуальность Гепцидин, выделенный в 2000 году A. Krause и соавт. в плазме крови, а в 2001 году C.H. Park и соавт. в моче больных, является пептидным гормоном, который синтезируется в печени. Он относится к медиаторам врожденного иммунитета и его уровень в крови и моче повышается при развитии инфекции и воспалительного заболевания. Гепцидин способен разрывать бактериальную мембрану и тем самым обладает ярко выраженными бактерицидными свойствами [1-2].

Наряду с антибактериальной защитой гепцидин выполняет роль универсального гуморального регулятора метаболизма железа. Он является регулятором захвата железа в тонком кишечнике и выхода его в плазму из абсорбирующих энтероцитов, из макрофагов, реутилизирующих железо, и из депо в печени. Гепцидин связывает белок ферропортин — основной переносчик железа из энтероцитов, макрофагов, гепатоцитов и плацентарных клеток в плазму крови. Ферропортин экспрессируется на поверхности клеток, но под действием гепцидина под-

Современные вопросы диагностики

176

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

вергается интернализации (перемещению внутрь клетки) и деградации [3-6]. Гиперпродукция гепцидина в печени во время инфекции и воспаления, инициируемая провоспалительными цитокинами, блокирует выход железа из макрофагов и абсорбцию его в кишечнике, что приводит к гипоферремии и в дальнейшем к анемии воспаления или анемии хронических заболеваний [3, 6, 7]. Избыточное поступление алиментарного или парентерального железа индуцирует синтез гепцидина гепатоцитами, что направлено на предупреждение перегрузки организма железом. При дефиците железа, анемиях и гипоксии, напротив, наблюдается уменьшение экспрессии гена гепцидина, что ведет к увеличению захвата железа как из макрофагов, так и из кишечника [5, 6, 8-10]. Внебольничные пневмонии (ВП) характеризуются активной системной воспалительной реакцией. Изменения в крови при этом определяются как гематологический стресс-синдром, одним из основных компонентов которого является анемия. Течение и распространение легочного воспаления во многом определяется функциональным состоянием компонентов бактериальной защиты, в частности медиаторов воспаления, к которым относится и гепцидин. В последние годы появились публикации о клинической роли медиатора воспаления и ключевого регулятора обмена железа гепцидина в развитии

анемии у беременных, при ревматоидном артрите и ряде других воспалительных заболеваний [6, 1113]. Вместе с тем клиническое значение и роль белка гепцидина при ВП в настоящее время остаются практически неизученными. Цель работы — оценка содержания гепцидина в крови и его клинического значения в процессе лечения больных ВП, осложненной анемией. Материалы и методы Под наблюдением находились 64 больных (45 мужчин и 19 женщин) ВП в возрасте 18-63 лет (в среднем 43,27±1,59), разделенных на 2 группы (табл. 1). В первую группу (наблюдения) включены 38 пациентов с ВП, осложненной анемией, а во вторую группу (сравнения) — 26 больных ВП без анемии. Группы больных были сопоставимы по полу, но достоверно отличались по возрасту. Группу здоровых лиц составили 30 доноров крови в возрасте 39,6±1,83 года. Диагноз и тяжесть пневмонии верифицировались по характерным клиническим признакам болезни с учетом рентгенологически подтвержденной воспалительной инфильтрации легочной ткани [14]. Критериями анемии служили рекомендации ВОЗ: гемоглобин менее 130 г/л — у мужчин и менее 120 г/л — у женщин. Содержание эритроцитов и гемо-

Таблица 1. Клиническая характеристика больных Больные ВП с анемией (n=38)

Больные ВП без анемии (n=26)

Достоверность показателей (p)

46,82±1,70

38,08±3,07

p<0,05

25:13

20:6

P>0,05

5 (13,16±5,48)

17 (65,39±9,52)

P<0,001

33 (86,84±5,48)

9 (34,61±9,52)

P<0,001

3,67±0,12

4,68±0,10

P<0,001

105,05±2,73

142,42±1,98

P<0,001

Сопутствующие заболевания, P±m%, в том числе:

65,79±7,79

38,46±9,73

p<0,05

заболевания органов дыхания (ХОБЛ, БА, БЭБ)

26,32±7,14

19,23±7,88

P>0,05

Сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, АГ, ХСН)

31,58±7,54

11,54±6,39

P<0,05

заболевания органов пищеварения вне обострения (ЯБ, ХГ, ХП, СРК)

18,42±6,29

15,39±7,22

P>0,05

патология ЛОР-органов

10,53±4,98

15,39±7,22

P>0,05

Односторонний процесс: P±m%:

55,26±8,07

80,77±7,88

р<0,05

правое легкое, P±m%

28,95±7,36

30,77±9,23

Р>0,05

левое легкое, P±m%

26,32±7,14

50,0±10,0

Р>0,05

Двусторонний процесс, P±m%

44,74±8,07

19,23±7,88

р<0,05

Показатели Возраст, годы, M±m Пол (м:ж), n Нетяжелая ВП, n (%) Тяжелая ВП, n (%) Эритроциты, х1012/л Гемоглобин, г/л

Примечание: ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БА — бронхиальная астма; БЭБ — бронхоэктатическая болезнь; ИБС — ишемическая болезнь сердца; АГ — артериальная гипертония; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ЯБ — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; ХГ — хронический гепатит; ХП — хронический панкреатит; СРК — синдром раздраженного кишечника

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

177

Таблица 2. Параметры гемограммы (M±m), медиаторов воспаления, обмена железа и эритропоэтина (Me (Q25; Q75)) в крови больных внебольничной пневмонией в процессе лечения Пневмония с анемией (n=38)

Пневмония без анемии (n=26)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

4,73±0,04

*3,67±0,12*, **

*4,14±0,10*, **

*4,68±0,10

*4,86±0,07

Гемоглобин, г/л

145,80±1,48

*105,05±2,73*, **

*119,68±2,31*, **

*142,42±1,98

*147,19±2,38

Ретикулоциты, %

0,76±0,042

*1,4±0,058*, **

*1,64±0,08*, **

*0,74±0,04

*0,82±0,08

СЖ, мкмоль/л

18,74 (16,38;21,68)

* 8,03 (3,21;11,0)*, **

13,24 (8,7;21,13)*, **

*11,64 (10,6;13,7)*, **

16,66 (12,85;18,40)**

ОЖСС, мкмоль/л

60,26 (51,55;66,70)

64,60 (45,14;80,50)

60,62 (43,21;78,77)

55,63 (48,13;70,35)

50,92 (48,05;52,44)

КНТ, %

33,25 (27,67;38,18)

*13,20 (7,13;19,40)*, **

*23,00 (18,55;26,85)*, **

*19,89 (16,03; 22,73)*, **

*34,15 (26,73;34,83)**

Ферритин, мкг/л

74,7 (36,26;120,3)

*643,90 (312,10; 1125)*, **

*176,20 (98,90; 409,20)*, **

*495,10 (154,85; 836,15)*, **

*117,00 (35,38;185,00)**

ИЛ-6, пг/мл

2,20 (1,70;2,93)

*39,36 (22,11;84,64)*, **

8,74 (3,99;15,97)*, **

*10,92 (2,01;38,71)*, **

2,51 (0,24;16,35)**

ИЛ-10, пг/мл

1,03 (0,66;1,39)

3,18 (1,23;3,41)*

*3,43 (2,75;12,74)*

2,64 (1,10;4,18)*

*2,26 (1,41;3,28)*

Гепцидин, нг/мл

0,48 (0,38; 0,77)

*11,20 (0,68;16,47)*, **

1,30 (0,54;12,43)*, **

*17,91 (15,25;33,87)*, **

0,89 (0,50;3,03)**

Эритропо­ этин, МЕ/л

13,0 (8,05;16,26)

*20,66 (11,89;37,52)*

*17,97 (10,84;27,38)*

*14,37 (12,30;19,70)

*9,88 (3,52;17,05)

Показатели

Норма ( n=30)

Эритроциты, х1012/л

Примечание: *слева — достоверность различий показателей между группами обследованных; *справа — с нормой; ** — в процессе лечения глобина в крови у пациентов с ВП и анемией было достоверно (p<0,001) ниже этих показателей как у здоровых людей, так и у пациентов с ВП без анемии. Показатели периферической крови исследовались с помощью гематологического анализатора. Концентрации в сыворотке крови гепцидина, ферритина (СФ), эритропоэтина (ЭПО), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) исследовались иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем, соответственно, DRG Hepcidin-25 (bioactive) ELISA (Германия), Ferritin EIA (VEDA.LAB., Франция), Biomerica EPO ELISA (США), ИЛ-6-ИФА-БЕСТ и ИЛ-10-ИФА-БЕСТ (ЗАО «ВЕКТОРБЕСТ», Новосибирск). Определение концентрации сывороточного железа (СЖ), общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) с вычислением коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) проводилось наборами реактивов IRON liquicolor, TIBC (Human, Germany). Больные получали лечение в условиях пульмонологического отделения. Комплекс лечения пневмо-

ний включал эмпирическую терапию антибиотиками в режиме монотерапии или чаще в виде различных рациональных общепринятых комбинаций (цефалоспорины III и IV поколения, аминопенициллины, карбапенемы, азитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, метрогил, амикацин, линкомицин и др.), дезинтоксикационную терапию, муколитические и бронхолитические средства, по показаниям — антикоагулянты, дезагреганты, антиоксиданты, глюкокортикоиды, оксигенотерапию, физиолечение, ЛФК. Продолжительность лечения пациентов 1-й группы составила 31,40±1,33 дня, а больных 2-й группы — 22,19±1,83 дня (p<0,05). Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программы Statistica 6.1. Результаты и их обсуждение Содержание гепцидина в крови больных обеих групп в острый период легочного воспаления было увеличено, что, безусловно, связано с защитными

Современные вопросы диагностики

178

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

антимикробными свойствами этого пептида [1, 2]. Медианы концентраций гепцидина превышали аналогичный показатель здоровых лиц в 23,3 раза в группе больных ВП с анемией и 37,3 раза — в группе пациентов с ВП без анемии, что свидетельствовало о возможном ингибирующем эффекте анемии на выработку гепцидина (табл. 2). При инфекционно-воспалительных заболеваниях синтез гепцидина гепатоцитами индуцируют провоспалительные цитокины, главным образом ИЛ-6 [3, 7]. В этой связи роль гепцидина при ВП рассматривалась с акцентуацией внимания на содержание в крови больных провоспалительного (ИЛ-6) и противовоспалительного (ИЛ-10) медиаторов воспаления (табл. 2). Медианы концентраций ИЛ-6 в крови больных обеих групп были достоверно выше, чем у здоровых людей. Причем содержание ИЛ-6 у больных ВП с анемией достоверно превышало таковое у больных ВП без анемии, что в сопоставлении с данными других авторов [15, 16] свидетельствовало о более выраженной активности и тяжести патологического процесса у больных ВП, протекающей с малокровием. Содержание ИЛ-10 в крови больных обеих групп также было достоверно повышено, однако без существенной разницы в уровне его повышения в сравниваемых группах. В группе больных ВП без анемии наблюдались тесные положительные корреляции между продукцией гепцидина и ИЛ-6 (ρ=0,992; р=0,008), между гепцидином и ИЛ-10 (ρ=0,721; р=0,019). Эти взаимосвязи гепцидина, указывая на прямую регуляцию его синтеза воспалением, одновременно отражали очевидную защитную направленность его продукции в период острого легочного воспалительного процесса: врожденные бактерицидные свойства этого пептида адекватно индуцировались провоспалительным цитокином ИЛ-6 и поддерживались повышенными уровнями противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [2, 7, 15]. У пациентов ВП, осложненной анемией, прямой воспалительный регуляторный путь синтеза гепцидина (корреляция с ИЛ-6) утрачивался, но обнаруживалась тесная обратная взаимосвязь с содержанием ЭПО (ρ=-1,00; р=0,001). Выявленный, на наш взгляд, супрессивный эффект анемии на выработку гепцидина у больных ВП, несмотря на выраженный воспалительный процесс в легких, может быть обусловлен требованиями в повышенной утилизации железа в костном мозге для синтеза гемоглобина [4, 5, 9]. Это согласовалось с тем фактом, что концентрация ЭПО в крови больных ВП и анемией была достоверно повышена относительно показателей нормы и пациентов с ВП без анемии, что, безусловно, связано с гемической и тканевой гипоксией [6]. Тем более между концентрациями гемоглобина и ЭПО, числом эритроцитов и содержанием ЭПО в крови больных ВП и анемией наблюдалась сильная обратная связь (соответственно, ρ=-0,66; р=0,02 и ρ=-0,75; р=0,005). У больных ВП без анемии достоверной зависимости между этими показателями не наблюдалось (соответственно, ρ=-0,07; р=0,88 и ρ=-0,10; р=0,87). Повышенные уровни ЭПО стимулировали эритропоэз в костном мозге, о чем свидетельствовал ретикулоцитоз в крови больных ВП и анемией, превышающий параметры ретикулоцитов как в норме, так и больных ВП без анемии. Активизация эритропоэза, как известно, повышает потребности в достаточно большом транспорте в костный мозг железа для нужд гемоглобинообразования, а

‘3 (79) июль 2014 г. это в свою очередь обеспечивается за счет оптимизации всасывания указанного микроэлемента в кишечнике или мобилизации его из запасов под контролем уровня гепцидина [4-6]. Сказанное означает, что указанная выше тесная обратная связь гепцидина с ЭПО свидетельствовала о регулирующей роли эритропоэтической активности костного мозга (анемической гипоксии) над синтезом гепцидина. Подобной корреляции у больных пневмонией группы сравнения не наблюдалось (ρ=0,50; p=0,67). Учитывая ключевую железо-регуляторную роль гепцидина [3-6], особый интерес представлял анализ показателей обмена железа у больных ВП (табл.

2). В острый период легочного воспаления у больных обеих групп выявлялось достоверное (p<0,05) снижение относительно показателей здоровых лиц величин СЖ и КНТ и повышение концентрации СФ при нормальных значениях ОЖСС, что свидетельствовало о состоянии функционального дефицита железа в организме больных [6]. Сдвиги в метаболизме железа были достоверно (p<0,05) более выраженными у больных ВП, осложненной анемией. Выявленные прямые корреляции между содержанием в крови ИЛ-6 и СФ, а также гепцидина и СФ (соответственно, ρ=0,54; р=0,006 и ρ=0,626; р=0,05 — в группе наблюдения и ρ=0,58; р=0,04 и ρ=0,72; р=0,008 — в группе сравнения) позволили отнести ферритин к белкам острой фазы воспаления и этим объяснялось его повышенное содержание в организме больных ВП [4, 6]. В то же время наличие обратной корреляции между гепцидином и СЖ (соответственно, ρ=-0,59; р=0,04 в группе наблюдения и ρ=-0,29; р=0,02 в группе сравнения) свидетельствовало о негативном влиянии гепцидина на освобождение железа из запасов в плазму крови, что сопровождалось гипоферремией. Сказанное является, вероятно, еще одним проявлением реализации противоинфекционной защиты гепцидина: этот пептид снижает доступность железа для размножения микробов в очаге воспаления и обеспечения ими своих патогенных свойств [4, 5]. Очевидно и то, что гипоферремия и снижение насыщения железом трансферрина крови, приводит к неадекватной доставке микроэлемента в костный мозг и железодефицитному эритропоэзу. Так, процент гипохромных эритроцитов в группе больных ВП и анемией составил 9,29±2,3, что достоверно превышало показатели нормы (0,8±0,24%; p<0,01). Одним из механизмов развития анемии у больных пневмонией, таким образом, является дефицит железа, но перераспределительного генеза. Этим анемия воспаления при пневмониях подобна анемиям хронических заболеваний [3, 6]. У больных ВП без анемии гепцидин проявляет, вероятно, более «мягкие» ферростатические свойства (менее выраженное накопление ферритина и снижение СЖ), адекватно приспосабливает количество циркулирующего железа к потребностям организма, и прежде всего к нуждам эритропоэза, и тем самым обеспечивает сохранение нормальных концентраций гемоглобина. В динамике лечения в крови пациентов обеих групп наблюдалось достоверное снижение концентраций ИЛ-6 и гепцидина, однако в отличие от группы сравнения содержание этих медиаторов воспаления в крови больных группы наблюдения не нормализовалось. Данное обстоятельство может быть объяснено незавершенной активностью воспалительного процесса, затяжным разрешением легочного процесса и его осложнений. Медианы кон-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

179

Таблица 3. Динамика рентгенологических признаков внебольничной пневмонии в процессе лечения Пневмония с анемией (n=38) Показатели

Пневмония без анемии (n=26)

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

Абс. (P±m %)

Абс. (P±m %)

Абс. (P±m %)

Абс. (P±m %)

Изменения на рентгенограммах легких

38 (100±9,52)

*29 (76,32±6,90)**

26 (100±13,3)

*11 (42,31±9,88)**

Воспалительная инфильтрация

38 (100±9,52)

*18 (47,37±8,1)**

26 (100±13,3)

*6 (23,08±8,43)**

*20 (52,64± 8,1)

8 (21,05±6,61)**

2 (7,69±5,53)

0 (0±13,3)

7 (18,42± 6,29)

2 (5,26±3,62)

0 (0±13,3)

0 (0±13,3)

18 (47,36± 8,10)

7 (18,42±6,29)**

8 (30,76±9,23)

3 (11,54±6,39)

пневмо-, плеврофиброз, пневмосклероз

3 (7,90±4,38)

12 (31,58±7,54)**

3 (11,54±6,39)

9 (34,62±9,52)**

реактивная лимфаденопатия

*16 (42,11±8,01)

8 (21,05±6,61)**

5 (19,23±7,88)

2 (7,69±5,33)

ателектаз доли легкого

3 (7,90±4,38)

0 (0±9,52)

0 (0±13,3)

0 (0±13,3)

очаги деструкции, в том числе: абсцедирование экссудативный плеврит

положительная динамика слабоположительная динамика

*27 (71,05±7,36)

*24 (92,31±5,33)

*11 (28,95±7,36%)

*2 (7,69±5,33%)

Примечание: *слева — достоверность различий показателей между группами обследованных; ** — в процессе лечения центраций ИЛ-10 в процессе лечения оставались повышенными по сравнению с нормой, причем его величины у больных ВП и анемией сохранялись достоверно (в 1,5 раза) увеличенными и по отношению к пациентам группы сравнения, что демонстрирует, вероятно, важную регулирующую противовоспалительную роль этого цитокина в различные фазы воспалительного процесса в легких [15]. Динамика снижения концентраций гепцидина в крови больных обеих групп сопровождалась и была сопоставима с изменениями показателей обмена железа. После лечения концентрация СЖ и величина КНТ у пациентов группы сравнения достоверно (p<0,05) повысились, а концентрация СФ снизилась, достигнув показателей нормы. В группе больных ВП и анемией указанные показатели обмена железа претерпели достоверные аналогичные изменения, однако, не достигнув референтных значений, существенно отличались от таковых у пациентов группы сравнения. При этом определение влияния гепцидина на снижение содержания СФ у больных ВП обеих групп показал достоверный характер такого воздействия (ч2=9,25; p<0,01). В процессе лечения у больных ВП и анемией наблюдалось медленное обратное развитие признаков легочного воспаления: затяжное течение констатировано у 22 (57,9±8,01%) больных против 7 (26,92±8,87%) в группе сравнения (р<0,01). Осложнения легочного воспаления (деструкция, плеврит, дыхательная недостаточность, сепсис, инфекционно-токсический шок, кровохарканье) также были более характерны для больных ВП,

протекающей с малокровием (соответственно, 100±9,52 и 73,08±8,87%; р<0,05). В группе наблюдения 9 (23,68±6,9%) и в группе сравнения 15 (57,69±9,88%; р<0,01) больных выписаны с выздоровлением, а с клиническим улучшением (регрессом клинических проявлений и остаточными изменениями на рентгенограммах/компьютерных томограммах легких) — соответственно, 29 (76,32±6,90%) и 11 (42,31±9,88%; р<0,01) пациентов. Анализ зависимости затяжного течения и исходов пневмоний (случаев выздоровления и клинического улучшения) от уровня гемоглобина показал факт не случайности отрицательного влияния анемии на эти процессы (ч2=6,53; p<0,01 и ч2=10,24; p<0,01 соответственно) и, наоборот, нормальные значения гемоглобина благоприятно повлияли на исходы пневмоний (случаи выздоровления) (ч2=10,24; p<0,01). Остаточные изменения на рентгенограммах легких к моменту выписки больных из стационара представлены в табл. 3. Больные со слабо положительной динамикой на рентгенограммах легких переводились на амбулаторное симптоматическое долечивание (соответственно, 11 (28,95±7,36%) пациентов группы наблюдения и 2 (7,69±5,33%) — группы сравнения (p<0,05)). К моменту выписки из стационара средние показатели эритроцитов и гемоглобина у больных группы наблюдения существенно (р<0,001) возросли по сравнению с исходными значениями, но оставались достоверно (р<0,01) сниженными по отношению к показателям нормы и группы сравнения (табл. 2). Это согласовалось с динамикой содержания эндо-

Современные вопросы диагностики

180

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

генного эритропоэтина, концентрация которого в крови также не нормализовалась, что свидетельствовало о сохранении явлений тканевой гипоксии в организме больных. Лишь у 14 (36,84%) пациентов с ВП и анемией показатели гемоглобина достигли или превысили уровни нижней границы нормы и составили 132,1±2,55 г/л. В этой подгруппе больных ВП и анемией наблюдалась также нормализация содержания гепцидина (Me=0,8 (0,30; 1,3 нг/ мл). Факт восстановления содержания гепцидина и гемоглобина оказался явлением не случайным: гепцидин повлиял на нормализацию гемоглобина (ч2=7,89; p<0,01). Из всего вышесказанного, таким образом, следует, что благодаря освобождению железа ферритина из его запасов в плазму крови и последующей его утилизации в костном мозге гепцидин способствует нормализации гемоглобина у больных ВП и анемией и опосредованно через устранение анемии благоприятно влияет на исходы пневмонии. Выводы 1. Концентрация гепцидина как медиатора воспаления с прямым бактерицидным эффектом резко увеличивается в крови больных в разгаре внебольничной пневмонии, причем непосредственная по-

‘3 (79) июль 2014 г. ложительная связь между воспалением/инфекцией и продукцией гепцидина в печени осуществляется через выработку ИЛ-6.

2. Гепцидин, демонстрируя в острый период болезни прямые корреляции с уровнем ферритина и обратные с содержанием железа в крови, индуцирует накопление запасов железа, вызывая гипоферремию и формирование анемии воспаления у больных ВП.

3. Концентрация эритропоэтина в крови больных внебольничной пневмонией и анемией достоверно повышается при обратной корреляции с уровнем гемоглобина, числом эритроцитов и содержанием гепцидина; эритропоэтин является чувствительным индикатором гемической и тканевой гипоксии.

4. Анемия, способствуя затяжному и осложненному течению внебольничной пневмонии, отрицательно влияет на ее благоприятные исходы (число выздоровлений).

5. Гепцидин в периоде разрешения пневмонии приводит к мобилизации железа ферритина из его повышенных запасов в плазму крови для последующей его утилизации в костном мозге и этим самым способствует нормализации гемоглобина у больных ВП и анемией и опосредованно через устранение анемии благоприятно влияет на исходы пневмонии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Krause A., Neitz S., Magert H. J. et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibit antimicrobial activity // FEBS Letters. — 2000. — Vol. 480, № 2. — P. 147-150.

2. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin, urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276, № 11. — P. 7806-7810.

3. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation // Blood. — 2003. — Vol. 102, № 3. — P. 783-788.

4. Nemeth E. Hepcidin: the principal regulator of systemic iron metabolism // Hematology (EHA Educ. Program). — 2006. — № 2. — P. 36-41.

5. Левина А.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа // Педиатрия. — 2008. — Т. 87, № 1. — С. 67-74.

6. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 304 с.

7. Wrighting D.M., Andrews N.C. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT 3 // Blood. — 2006. — Vol. 108, № 9. — P. 3204-3209.

8. Peyssonnaux C., Zinkemagel A., Schuepbach R., Johnson R. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible factors (HIFs) // J. Clin.

Invest. — 2007. — Vol. 117, № 7. — P. 1926-1932.

9. Yoon D., Pastore Y.D., Divoky V. et al. Hypoxia_inducible factor-1 deficiency results in dysregulated erythropoiesis signaling and iron

homeostasis in mouse // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, № 35. — P. 25703-25711.

10. Merle U. The iron regulatory peptide hepcidin is expressed in the heart and regulated by hypoxia and inflammation // Endocrinology. — 2007. — Vol. 148, № 6. — P. 2663-2668.

11. Kim H.R., Kim K.W., Yoon S.Y. et al. Serum pro-hepcidin could reflect disease activity in patients with rheumatoid arthritis // J. Korean Med. Sci. — 2010. — Vol. 25, № 3. — P. 348-352.

12. Галушко Е.А., Беленький Д.А., Александрова Е.Н., Кашникова Л.Н. Роль гепсидина в развитии анемии у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. — 2012. — Т. 52, № 3. — С. 19-24.

13. Никифорович И.И., Литвинов А.В., Иванян А.Н. Роль гепсидина в развитии анемии у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — № 1. — С. 11-14.

14. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: пособие для врачей. — М., 2010.

15. Симбирцева А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 2. — С. 16-21.

16. Mehr S., Doyle L. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2007. — № 19. — P. 879-887.

REFERENCES 1. Krause A., Neitz S., Magert H. J. et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibit antimicrobial activity. FEBS Letters, 2000, vol. 480, no. 2, pp. 147-150.

2. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin, urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J. Biol. Chem., 2001, vol. 276, no. 11, pp. 7806-7810.

3. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood, 2003, vol. 102, no. 3, pp. 783-788.

4. Nemeth E. Hepcidin: the principal regulator of systemic iron metabolism. Hematology (EHA Educ. Program), 2006, no. 2, pp. 36-41.

5. Levina A.A., Kazyukova T.V., Tsvetaeva N.V. et al. Hepcidin as a regulator of iron homeostasis. Pediatriya, 2008, vol. 87, no. 1, pp. 67-74 (in Russ.).

6. Pavlov A.D., Morshchakova E.F., Rumyantsev A.G. Eritropoez, eritropoetin, zhelezo [Erythropoiesis, erythropoietin and iron]. Moscow: GEOTAR-Media, 2011. 304 p.

7. Wrighting D.M., Andrews N.C. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT 3. Blood, 2006, vol. 108, no. 9, pp. 3204-3209.

8. Peyssonnaux C., Zinkemagel A., Schuepbach R., Johnson R. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible factors (HIFs). J. Clin. Invest., 2007, vol. 117, no. 7, pp. 1926-1932.

9. Yoon D., Pastore Y.D., Divoky V. et al. Hypoxia_inducible factor-1 deficiency results in dysregulated erythropoiesis signaling and

iron homeostasis in mouse. J. Biol. Chem., 2006, vol. 281, no. 35, pp. 25703-25711.

10. Merle U. The iron regulatory peptide hepcidin is expressed in the heart and regulated by hypoxia and inflammation. Endocrinology, 2007, vol. 148, no. 6, pp. 2663-2668.

11. Kim H.R., Kim K.W., Yoon S.Y. et al. Serum pro-hepcidin could reflect disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J. Korean Med. Sci., 2010, vol. 25, no. 3, pp. 348-352.

12. Galushko E.A., Belen’kiy D.A., Aleksandrova E.N., Kashnikova L.N. The role of hepcidin in the development of anemia in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2012, vol. 52, no. 3, pp. 19-24 (in Russ.).

13. Nikiforovich I.I., Litvinov A.V., Ivanyan A.N. The role of hepcidin in the development of anemia in pregnant. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2010, no. 1, pp. 11-14 (in Russ.).

14. Chuchalin A.G., Sinopal’nikov A.I., Kozlov R.S. et al.

Vnebol’nichnaya pnevmoniya u vzroslykh: prakticheskie rekomendatsii po diagnostike, lecheniyu i profilaktike: posobie dlya vrachey [Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for diagnosis, treatment and prevention: A guide for physicians]. Moscow, 2010.

15. Simbirtseva A.S. Cytokines: classification and biological functions. Tsitokiny i vospalenie, 2004, vol. 3, no. 2, pp. 16-21 (in Russ.).

16. Mehr S., Doyle L. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review. Pediatr. Infect. Dis. J., 2007, no. 19, pp. 879-887.

Современные вопросы диагностики

‘3 (79) июль 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

181

УДК 618.2/3.-07

К.В. ЯНАКОВА1, Л.Е. ТЕРЕГУЛОВА2,3, З.И. ВАФИНА2, М.Г. ТУХБАТУЛЛИН3 Городская клиническая больница № 7, 420136, г. Казань, ул. Маршала Чуйкова, д. 54 2 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138 3 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 1

Сопоставление результатов трансвагинальной эхометрии шейки матки с уровнем биохимических маркеров при пренатальном скрининге I триместра по модулю FMF Янакова Кристина Васильевна — аспирант кафедры ультразвуковой диагностики, тел. +7-905-377-11-69, e-mail: xristinaki_80@hotmail.com1 Терегулова Лилиана Ефимовна — доцент кафедры ультразвуковой диагностики КГМА, заведующая отделением ультразвуковых исследований РКБ, тел. (843) 264-54-14, e-mail: tereg1@mail.ru2,3 Вафина Зульфия Ильсуровна — заведующая медико-генетическим центром, тел. +7-917-265-82-20, e-mail: vzulfia@mail.ru2 Тухбатулин Мунир Габдулфуатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ультразвуковой диагностики, тел. +7-900-326-20-03, e-mail: Munir.Tuhbatullin@tatar.ru3 В статье представлены результаты ультразвукового исследования шейки матки 100 беременных женщин на сроке 11-13,6 недель беременности. Измерение шейки матки произведено по стандартам, рекомендованным Фондом медицины плода. В рамках комбинированного скрининга I триместра беременности определен уровень биохимических маркеров хромосомных аномалий: β-ХГЧ (хорионический гонадотропин), РАРР-А (ассоциированный с беременностью протеин плазмы). Получены данные о прямой корреляции длины шейки матки с уровнем РАРР-А (гормона ассоциированного с беременностью), а также об отсутствии корреляции с уровнем β-ХГЧ. Ключевые слова: комбинированный скрининг I триместра, шейка матки, биохимические маркеры хромосомных аномалий, β-ХГЧ (хорионический гонадотропин), РАРР-А (ассоциированный с беременностью протеин плазмы).

K.V. YANAKOVA1, L.E. TEREGULOVA2,3, Z.I. VAFINA2, M.G. TUKHBATULLIN3 1 Municipal Clinical Hospital № 7, 54 Marshal Chuykov St., Kazan, Russian Federation 420136 2 Republican Clinical Hospital of Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation 420064 3 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

Comparison of the results of transvaginal of cervix uterine with the level of biochemical markers in case of prenatal screening of the first trimester in FMF module Yanakova K.V. — postgraduate student of the Department of Ultrasound Diagnosis, tel. +7-905-377-11-69, e-mail: xristinaki_80@hotmail.com1 Teregulova L.E. — Assistant Professor of the Department of Ultrasonic Diagnosis of Kazan State Medical Academy, Head of Department of Ultrasonic Investigation of Republican Clinical Hospital, tel. (843) 264-54-14, e-mail: tereg1@mail.ru2,3 Vafina Z.I. — Head of Medicogenetic Center, tel. +7-917-265-82-20, e-mail: vzulfia@mail.ru2 Tukhbatullin M.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Ultrasound Diagnosis, tel. +7-900-326-20-03, e-mail: Munir.Tuhbatullin@tatar.ru3

Современные вопросы диагностики

182

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

The article presents the results of ultrasound investigation of the cervix uteri of 100 pregnant women at 11-13,6 weeks of pregnancy.

Measurement of the cervix uteri was made by standards recommended by the Fetal Medicine Foundation. In the framework of a combined screening of the first trimester was defined the level of biochemical markers of chromosomal abnormalities: β-hCG (chorionic gonadotropin), PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A). Were obtained data of direct correlation of length of the cervix and the level of PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A), as well as of no correlation with the level of β-hCG. Key words: combined screening of the first trimester, cervix uteri, biochemical markers of chromosomal abnormalities, β-hCG (chorionic gonadotropin), PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A).

Врожденные нарушения развития плода встречаются достаточно часто. По данным ВОЗ, примерно у 1 из 33 новорожденных детей наблюдаются пороки развития, то есть ежегодно примерно 3,2 млн детей имеют какие-либо формы инвалидности, обусловленные пороками развития. Частота врожденной и наследственной патологии с неблагоприятным перинатальным прогнозом составляет 2,5% среди новорожденных. Большинство таких новорожденных подвержены инвалидизации с детства, что влечет за собой тяжелые психологические последствия для семьи и требует значительной финансовой поддержки со стороны государства [1, 2]. Спонтанный характер возникновения врожденных нарушений развития определяет важность развития современных профилактических мероприятий и поиск новых эффективных алгоритмов акушерского мониторинга в проведении ранней качественной пренатальной диагностики [3]. Наиболее действенным методом профилактики врожденных нарушений развития плода и сохранения генофонда России в настоящее время является медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика конкретного заболевания с последующей элиминацией пораженного плода. В качестве путей совершенствования массовой пренатальной диагностики врожденных пороков и хромосомных болезней у детей МЗ РФ был выбран стандарт, разработанный авторитетной организацией Фонд медицины плода (FMF) под руководством профессора К. Николаидеса (Великобритания) [4, 5]. Схема скрининга представлена на рисунке 1. Рисунок 1. Схема пренатального скрининга

Суть этой системы заключается в проведении ультразвукового исследования плода по определенному алгоритму при обязательном соблюдении всех необходимых критериев визуализации с одновременным биохимическим анализом крови беременной на β-ХГЧ и PAPP-A. Данные УЗИ и биохи-

мического анализа обрабатываются в программном продукте Астрайя, основанном на модуле FMF, рассчитывается риск основных хромосомных аномалий: синдрома Дауна, синдрома Эдвардса, синдрома Патау [6]. Материнские сывороточные маркеры в первом триместре беременности Во время беременности в крови женщины циркулирует большое количество белков, большинство из которых секретируются и модифицируются хорионом, а затем плацентой. Уровень некоторых из них изменяется при наличии хромосомных аномалий у плода. Наиболее прогностически значимыми в этом отношении были признаны β-ХГЧ и РАРР-А. Они получили название биохимических маркеров [7]. Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (PAPP-A) относится к цинксодержащим ферментам (металлопротеиназам). Во время беременности он в больших количествах вырабатывается фибробластами в наружном слое плаценты и в децидуальной оболочке и обнаруживается в материнском кровотоке в виде высокомолекулярной белковой фракции [8]. Фермент PAPP-A отщепляет от инсулиноподобного фактора роста белковые фрагменты и повышает его биологическую активность, благодаря этому обеспечивается полноценный рост и развитие плаценты. Кроме того, он способен инактивировать некоторые ферменты в крови (трипсин, эластазу, плазмин) и модулировать иммунный ответ материнского организма. Его содержание в крови увеличивается с прогрессированием беременности. Оно существенно не зависит от таких параметров, как пол и масса ребенка. Только в период интенсивного формирования плаценты (7–14-я неделя беременности) отмечается сильная взаимосвязь между уровнем РАРР-А и концентрацией эстрадиола. После родов РАРР-А быстро снижается в течение нескольких дней [9]. При хромосомных аномалиях с пороками развития плода концентрация PAPP-A в крови значительно уменьшается с 8 по 14-ю недели беременности. Наиболее резкое снижение отмечается при трисомиях по 21, 18 и 13-й хромосомам. При синдроме Дауна показатель PAPP-A на порядок ниже, чем при норме. Еще более резко уровень РАРР-А в сыворотке крови матери падает при наличии у плода генетической патологии с множественными пороками развития — синдроме Корнелии де Ланге [10]. Низкий уровень РАРР-А связан с аномальной функцией плаценты, а также с такими осложнениями беременности, как преждевременные роды, задержка внутриутробного развития плода и гестационной гипертонией и протеинурией. Некоторые исследования, однако, доказывают о том, что низкий уровень данного белка не связан со снижением его секреции, поэтому механизм снижения концентрации РАРР-А при хромосомной патологии остается до конца неясным [7]. Отдельное определение PAPP-A наиболее информативно на 8–9-й неделях. После 14 недель беременности цен-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

183

Таблица 1. Данные беременных в группах первородящих и повторнородящих Группы беременных

n

Возраст, лет

Шейка, мм

ХГЧ МЕ/л

ХГЧ МОМ

РАРР-А МЕ/л

РАР-А МОМ

Первобеременые

43

25,8±3,5

39,6±4,59

56,4±34,9

1,35±0,69

4,34±2,08

0,965±0,49

повторноберемнные

57

29,9±4,34

39,2±5,68

41,9±26,9

1,17±0,86

4,35±2,5

1,06±0,63

<0,001

0,706

0,021

0,263

0,983

0,415

р

Примечание: р — вероятность различия показателей между группами беременных ность данного показателя в качестве маркера риска хромосомных аномалий утрачивается, так как его уровень соответствует норме даже при патологии. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — это гормон, который вырабатывается в плодной оболочке человеческого эмбриона. Его производят клетки хориона сразу после его прикрепления к стенке матки. Он является важным показателем развития беременности и ее отклонений. ХГЧ стимулирует выработку большого количества прогестерона желтым телом, стимулирует продукцию эстрогенов и слабых андрогенов клетками яичников, способствует развитию функциональной активности самого хориона, а в дальнейшем и плаценты, которая образуется в результате созревания и разрастания хориональной ткани, улучшая ее собственное питание и увеличивая количество ворсин хориона. Таким образом, хорионический гонадотропин специфически и многосторонне воздействует на организм женщины и плода в целях успешного течения беременности [11]. По химическому строению ХГЧ является соединением белка и сложных углеводов, состоящим из двух частей (субъединиц): альфы и беты. Альфа-субъединица хорионического гонадотропина полностью идентична альфа-субъединицам лютеинизирующего, фолликулостимулирующего и тиреотропного гормонов гипофиза, которые выполняют функции, во многом сходные с функцией ХГЧ, но не при беременности. Бета-субъединица ХГЧ уникальна, что, с одной стороны, обусловливает определенную специфичность его действия, а с другой — позволяет обнаруживать его в биологических средах. Поэтому данный тест носит название «бета-субъединица хорионического гонадотропина (β-ХГЧ)» [10]. Уровень β-ХГЧ достигает максимума к 10-11 неделе беременности, а затем постепенно снижается. Это происходит в связи с тем, что с начала II триместра беременности плацента начинает самостоятельно продуцировать достаточное количество эстрогенов и прогестерона, при участии которых эндометрий функционирует нормально, независимо от секреции гормонов в желтом теле яичников. Причиной повышенного содержания β-ХГЧ может быть токсикоз, сахарный диабет или неправильно установленный срок беременности [11]. Уровень β-ХГЧ резко повышается при трисомии 21 и снижается при наличии синдромов Эдвардса и Патау у плода [7]. Все трисомии связаны с понижением уровня РАРР-А, тогда как уровень β-ХГЧ резко повышается при трисомии 21 и снижается при наличии синдрома Эдвардса и Патау у плода [7]. Известно, что большинство беременностей с хромосомной патологией прерываются самопроизвольно на ранних сроках.

Значение длины шейки матки Измерение длины шейки матки стало важным компонентом скрининговых программ [12, 13]. Укорочение шейки матки или короткая шейка матки в настоящее время является самым весомым прогностическим признаком спонтанных преждевременных родов. Связи между короткой шейкой матки и преждевременными родами были посвящены многочисленные исследования. И хотя существует разница в чувствительности и прогностической силе данного измерения, подавляющее большинство исследований указывают на наличие связи между риском преждевременных родов и уменьшением длины шейки матки. Cut-off в исследовании разнится от 25 до 15 мм в зависимости от характеристик пациента и гестационного срока. Длина шейки матки является более чувствительным прогностическим признаком для ранних форм (до 32 недель) преждевременных родов, нежели для поздних форм (поcле 32 недель). Наиболее информативным является измерение длины шейки матки на сроке 18-24 недели беременности. Трансвагинальное измерение шейки матки является одним из наиболее эффективных методов прогнозирования преждевременных родов. При этом должна использоваться правильная техника оценки. Чувствительность этого скринингового теста колеблется в широких пределах в зависимости от популяции. Тем не менее во всех популяциях, чем короче длина шейки матки и чем раньше это было обнаружено во время беременности, тем выше частота преждевременных родов [13]. В течение последних двадцати лет ультразвуковой метод оценки длины шейки матки считается более информативным и достоверным по сравнению с пальцевым исследованием. В последние годы стало очевидно, что измерение шейки матки в I триместре беременности также может быть полезным для прогнозирования преждевременных родов. Дискутабельным является вопрос стандартизации измерения шейки матки. Он включает стандартизированный срез, идентификацию шейки матки и локализацию внутреннего зева. Так как определить точно ориентиры для измерения шейки матки в I триместре сложнее, чем во втором, методика измерения шейки в первом триместре считается более операторозависимой. В большинстве случаев короткая шейка матки во II триместре является прямой, однако в I триместре даже короткая шейка матки может иметь некоторую степень кривизны. Поэтому правильность оценки особенно важна в первом триместре. Это объясняет противоречивые данные некоторых опубликованных исследований о значимости измерения длины шейки матки в первом триместре [14]. В данном исследовании измерение

Современные вопросы диагностики

184

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

шейки матки проводилось согласно стандартам разработанным Фондом медицины плода под руководством профессора К. Николаидеса. Как показывает анализ литературных данных, до сих пор измерение шейки матки, в основном, применялось с целью прогнозирования преждевременных родов, а также для оценки эффективности родовой деятельности. Измерению же шейки матки в первом триместре посвящены единичные работы, которые также ставили цель определить риск самопроизвольного выкидыша. В доступной литературе мы не обнаружили работ, посвященных измерению длины шейки матки в I триместре беременности и сопоставлению этих результатов с уровнем маркерных белков беременности, определяемых в рамках комбинированного скрининга I триместра беременности, проводимого с целью выявления хромосомной патологии у плода. Цель исследования — сопоставить результаты уровня плазменных маркерных белков беремености (β-ХГЧ и PAPP-A) с результатами трансвагинального измерения шейки матки в рамках скрининга I триместра беременности по модулю FMF. Материалы и методы Трансвагинальная эхография проведена у 100 беременных в возрасте от 19 до 38 лет, средний возраст 28,1±4,5 (M±σ). Из них 62 (62%) женщины были повторнобеременны, а 38 (38%) — первобеременны. Всем беременным проведен комбинированный пренатальный скрининг I триместра, включающий УЗИ плода при копчиково-теменном размере (КТР) в диапазоне 45-84 мм (11-14 недель беременности) по алгоритму FMF с одновременным анализом крови для определения маркерных белков беременности (β-ХГЧ и PAPP-A). Измерение длины шейки матки проводилось трансвагинальным доступом по стандарту FMF (рис. 2), при этом определялась длина отрезка прямой между калиперами, установленными в проекции внутреннего и наружного зева шейки матки. Рисунок 2. Эхограмма шейки матки с измерением ее длины по алгоритму FMF

ЛИТЕРАТУРА 1 Nicolaides K.H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks / K.H. Nicolaides // Prenat. Diagn. — 2011. — № 31 (1). — Р. 7-15.

2. Косовцова Н.В. Диагностические возможности эхографии в выявлении врожденных пороков развития в ранние сроки беременности: автореф. дис. … док. мед. наук. — Москва — 2007. — 32 с.

3. Тамазян Г.В. Организация мероприятий пренатального скрининга врожденных пороков развития в Московской области /

‘3 (79) июль 2014 г. Для ультразвуковых исследований использовали ультразвуковую систему экспертного класса Acuvix XG фирмы Медисон, оснащенную трансабдоминальными и трансвагинальными датчиками. Определение уровня сывороточных маркеров β-ХГЧ и РАРР-А проводилось на сертифицированном FMF анализаторе Kriptor BRAHMS (Германия). Обработка данных комбинированного скрининга I триместра проводилась с помощью автоматизированной системы расчета риска хромосомных аномалий Астрайа. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 8.0 и Biostat. Вероятность межгрупповых различий определяли с помощью критериев Стьюдента, для корреляционного анализа использовали метод Пирсона. Результаты По результатам трансвагинального ультразвукового исследования, длина шейки матки была от 25 до 54 мм, в среднем 39,4±5,21 (M±σ) мм. При биохимическом исследовании плазменных белков беременности уровень ХГЧ был от 0,3 до 5,32 Мом, в среднем 1,25±0,79 (M±σ) Мом, уровень PAPP-A был от 0,115 до 3,478 Мом, в среднем 1,02±0,57 (M±σ) Мом. Проведен корреляционный анализ данных измерений шейки матки при сопоставлении с уровнем биохимических маркеров в Мом. При сопоставлении результатов обнаружена прямая корреляция между длиной шейки матки и уровнем PAPP-A (r=41, р<0,001). Не выявлена связь между длиной шейки матки и уровнем β-ХГЧ (r=0,19, p=0,061). Проведен анализ данных скрининга в группах первобеременных и повторнобеременных. Возраст повторнобеременных был достоверно выше возраста первобеременных. Не выявлено статистически значимых различий длины шейки матки, уровня β-ХГЧ (МОМ) и PAPP-A между группами первобеременных и повторнобеременных (табл. 1). Выявленная корреляция уровня PAPP-A с длиной шейки матки отражает совокупность нарушений маточно-плацентарного комплекса, реализуемое в укорочении шейки матки, которое приводит и к прерыванию беременности при хромосомной патологии, и невынашиванию на более поздних сроках при нормальном кариотипе плода. Отсутствие статистически значимых различий длины шейки матки и уровня биохимических маркеров в группах первобеременных и повторнобеременных указывает на отсутствие связи этих показателей с количеством предыдущих родов в анамнезе и определяется только особенностями настоящей беременности. Создание нормативов длины шейки в соответствии со сроками беременности в периоде, соответствующем скринингу I триместра, определение медианы длины шейки матки для каждого срока беременности и использование этих данных при расчете риска хромосомных аномалий в программе Астрайя, возможно, поможет еще больше повысить эффективность пренатального скрининга I триместра. Г.В. Тамазян, Л.А Жученко // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — Том LVIII, выпуск 6. — С. 76-80.

4. Жученко Л.А. Реализация мероприятий Национального проекта «Пренатальная (дородовая) диагностика нарушений развития ребенка» в Московской области / Л.А. Жученко, Е.Н. Андреева, Е.Ю. Воскобоева // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2013. — № 4. — С. 6-12.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

185

5. Никифоровский Н.К. Роль современных методов пренатальной диагностики в выявлении хромосомных аномалий у плода / Н.К. Ники­форовский, Е.А. Степанькова, Н.В. Лукина // Охрана материнства и детства. — Витебск, 2009. — № 1 (13). — С. 54-56.

6. Терегулова Л.Е. Анализ результатов массового централизованного пренатального скрининга I триместра беременности в Республике Татарстан за 2012 год / Л.Е. Терегулова, З.И. Вафина, А.В. Абусева и др. // Практическая медицина. — 2013. — Т. 2, № 1, 2. — С. 150-155.

7. Shiefa S. First Trimester Maternal Serum Screening Using Biochemical Markers PAPP-A and Free β-hCG for Down Syndrome, Patau Syndrome and Edward Syndrome / S. Shiefa, M. Amargandh // Indian J. Clin. Biochem. — 2013. — № 28 (1). — P. 3-12.

8. Brügger-Andersen T. The activity of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) as expressed by immunohistochemistry in atherothrombotic plaques obtained by aspiration thrombectomy in patients presenting with a ST-elevation myocardial infarction: a brief communication / T. Brügger-Andersen, L. Bostad // Thromb J. — 2010. — № 8 (1) — Р. 1.

9. Body R., Ferguson C. Pregnancy associated plasma protein A: a novel cardiac marker with promise // Emerg. Med. J. — 2006 November. — № 23 (11). — P. 875-877.

10. Joyce LeFever Kee. Laboratory and Diagnostic. — Prentice Hall, 8-е ed. 2010. — 876 р.

11. Wendy L. Arneson, Jean M. Brickell. Clinical Chemistry.

A Laboratory Perspective. —F.A. Davis Company, 2007.

12. Celik E. Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Cervical length and obstetric history predict spontaneous preterm birth: development and validation of a model to provide individualized risk assessment / E. Celik, A.M. To, K. Gajewska et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 31. — Р. 549-54.

13. Souka A.P. A predictive model of short cervix at 20-24 weeks using first-trimester cervical length measurement and maternal history. / A.P. Souka, I. Papastefanou, V. Michalitsi et al. // Prenat.

Diagn. — 2011. — Vol. 31. — Р. 202-206.

14. Greco E. First trimester screening for spontaneous preterm delivery with maternal characteristics and cervical length / E. Greco, R. Gupta, A. Syngelaki et al. // Fetal Diagn. Ther. — 2012. — Vol. 31. — Р. 154-161.

REFERENCES 1. Nicolaides K.H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat. Diagn., 2011, no. 31 (1), pp. 7-15.

2. Kosovtsova N.V. Diagnosticheskie vozmozhnosti ekhografii v vyyavlenii vrozhdennykh porokov razvitiya v rannie sroki beremennosti: avtoref. dis. … dok. med. nauk [Diagnostic capabilities of ultrasound in the detection of congenital malformations in early pregnancy. Synopsis of the dissertation of Doctor Med. sci.]. Moscow, 2007. 32 p.

3. Tamazyan G.V., Zhuchenko L.A. Organisation of events prenatal screening of congenital malformations in the Moscow Region. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney, 2009, vol. LVIII, iss. 6, pp. 76-80 (in Russ.).

4. Zhuchenko L.A., Andreeva E.N., Voskoboeva E.Yu. Implementation of activities of the National Project “Prenatal (prenatal) diagnosis of the child’s development” in the Moscow Region. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2013, no. 4, pp. 6-12 (in Russ.).

5. Nikiforovskiy N.K., Stepan’kova E.A., Lukina N.V. The role of modern methods of prenatal diagnosis to identify chromosomal abnormalities in the fetus. Okhrana materinstva i detstva, 2009, no. 1 (13), pp. 54-56 (in Russ.).

6. Teregulova L.E., Vafina Z.I., Abuseva A.V. et al. Analysis of the results of mass centralized prenatal screening I trimester of pregnancy in the Republic of Tatarstan for 2012. Prakticheskaya meditsina, 2013, vol. 2, no. 1, 2, pp. 150-155 (in Russ.).

7. Shiefa S., Amargandh M. First Trimester Maternal Serum Screening Using Biochemical Markers PAPP-A and Free β-hCG for

Down Syndrome, Patau Syndrome and Edward Syndrome. Indian J. Clin. Biochem., 2013, no. 28(1), pp. 3-12.

8. Brügger-Andersen T., Bostad L. The activity of pregnancyassociated plasma protein A (PAPP-A) as expressed by immunohistochemistry in atherothrombotic plaques obtained by aspiration thrombectomy in patients presenting with a ST-elevation myocardial infarction: a brief communication. Thromb J., 2010, no. 8 (1), p. 1.

9. Body R., Ferguson C. Pregnancy associated plasma protein A: a novel cardiac marker with promise. Emerg. Med. J., 2006, November, no. 23 (11), pp. 875-877.

10. Joyce LeFever Kee. Laboratory and Diagnostic. Prentice Hall, 8-e ed., 2010. 876 r.

11. Wendy L. Arneson, Jean M. Brickell. Clinical Chemistry. A Laboratory Perspective. F.A. Davis Company, 2007.

12. Celik E., To A.M., Gajewska K. et al.Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Cervical length and obstetric history predict spontaneous preterm birth: development and validation of a model to provide individualized risk assessment. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2008, vol. 31, pp. 549-54.

13. Souka A.P., Papastefanou I., Michalitsi V.et al.A predictive model of short cervix at 20-24 weeks using first-trimester cervical length measurement and maternal history. Prenat. Diagn., 2011, vol. 31, pp. 202-206.

14. Greco E., Gupta R., Syngelaki A. et al. First trimester screening for spontaneous preterm delivery with maternal characteristics and cervical length. Fetal Diagn. Ther., 2012, vol. 31, pp. 154-161.

Современные вопросы диагностики

186

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

лекарственные препараты и оборудование УДК 616.127-005.8-07

В.В. СЛЕПЫШЕВА, В.С. БЕРЕСТОВСКАЯ, Е.С. ЛАРИЧЕВА Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Высокочувствительный тропонин: окончание эры единичных измерений Слепышева Виктория Валерьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, заведующая отделением клинической лабораторной диагностики клиники им. Э.Э. Эйхвальда, тел. (812) 275-15-46, e-mail: viktoriya.slepisheva@spbmapo.ru Берестовская Виктория Станиславовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (812) 275-19-02, e-mail: viksta@inbox.ru Ларичева Екатерина Сергеевна — ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (812) 275-19-02, e-mail: katherinal@mail.ru Проведен анализ содержания высокочувствительного тропонина Т (вч-cTnТ) у 119 пациентов, находившихся на лечении в клиниках ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», г. СанктПетербург (СЗГМУ) в январе-апреле 2014 года. Установлено, что 47,8% всех измерений у пациентов без инфаркта миокарда (ИМ) превышали значение 14 нг/л, установленное как верхний референсный предел для здоровой популяции. Показано, что при использовании высокочувствительных методов определения сердечного тропонина (вч-cTn), дифференциальная диагностика острых и хронических повреждений миокарда должна основываться на последовательных измерениях этого маркера. Ключевые слова: инфаркт миокарда, высокочувствительный тропонин Т, дискриминационное значение.

V.V. SLEPISHEVA, V.S. BERESTOVSKAYA, E.S. LARICHEVA North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 41 Kirochnaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 191015

High-sensitive troponin: the end of single measurements era Slepisheva V.V. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics, Head of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics of Clinic named after E.E. Eykhvald, tel. (812) 275-15-46, e-mail: viktoriya.slepisheva@spbmapo.ru Berestovskaya V.S. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics, tel. (812) 275-19-02, e-mail: viksta@inbox.ru Laricheva E.S. — Assistant of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics, tel. (812) 275-19-02, e-mail: katherinal@mail.ru In period from January to April 2014 the analysis of the content of high-sensitivity troponin T (hs-cTnT) was conducted through 119 patients treated at clinics Medical University «North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov», St. Petersburg (NWSMU). It was established that 47.8% of all the measurements from patients without myocardial infarction (MI) valued more than 14 ng/L, which is set as the upper reference limit for a healthy population. It is shown that by using highly precise methods for the determination of cardiac troponin (hs-cTn), differential diagnosis of acute and chronic myocardial injury must be based on consecutive measurements of this marker.

Key words: myocardial infarction, high-sensitivity troponin T, discriminatory value.

Сердечные тропонины (cTn) I и T являются структурными белками, присущими исключительно сердечной мышце, а обнаружение их в периферической крови свидетельствует о повреждении кардиомиоцитов. На данном этапе они являются лучшим из доступных лабораторных маркеров для диагно-

стики инфаркта миокарда (ИМ). Последние разработки в области лабораторной медицины привели к появлению так называемых высокочувствительных тропониновых тестов (вч-cTn), которые отличаются от современных тестов тем, что обнаруживаемая концентрация встречается у большинства здоро-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. вых людей, а повышенный результат определяется как концентрация превышающая значение 99-го перцентиля для здоровой популяции. По мнению создателей Третьего универсального определения инфаркта миокарда (2012 г.), изменение клинического определения и лабораторных критериев будет способствовать улучшению качества лечения за счет раннего вмешательства и проведения коронарографии [1]. С другой стороны стали высказываться сомнения в корректности использования 99-го перцентиля для здоровой популяции при оценке результатов высокочувствительного тропонина у стационарных пациентов. Вне зависимости от профиля отделения, с которого поступает запрос на определение сердечного тропонина, можно говорить о том, что эти пациенты не представляют собой «здоровую» популяцию [2, 3]. Разделение пороговых значений имеет большое значение, поскольку измеряемые значения тропонина при высокочувствительных методах наблюдаются у большинства здоровых людей. Цель настоящего исследования — оценить содержание высокочувствительного тропонина Т (вч-cTnT), превышающих 99-й перцентиль среди пациентов без установленного диагноза ИМ, проходивших лечение в клиниках ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», г. Санкт-Петербург (СЗГМУ). Материал и методы Измерение концентрации высокочувствительного тропонина Т было проведено на анализаторе Elecsys 2010 (Roche Diagnostics) в период с января по апрель 2014 года. Вч-cTnT был определен в 119 образцах сыворотки пациентов, доставленных с различных отделений, исключая кардиологические и реанимационные. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакетов программ «StatSoft Inc» (США) и MedCal (версия 11.5.1) «MedCalc Software» (Бельгия). Результаты и обсуждение Высокочувствительный тропонин Т у стационарных пациентов Заболевания, сопровождающиеся повреждением небольшого числа кардиомиоцитов и умеренным повышением содержания cTn, довольно обширны и включают в себя острые и хронические состояния. До сих пор не решен вопрос о том, всегда ли повреждение кардиомиоцитов, обнаруживаемое по возрастанию концентрации cTn, свидетельствует о гибели миокардиальных клеток [4]. Тем не менее,

187

отсутствие методов, позволяющих оценить целостность кардиомиоцитов in vivo, позволяет расценивать любое повреждение, проявляющееся высвобождением cTn в кровоток, как необратимое. В пользу этой концепции говорят патологоанатомические исследования, указывающие на существенную потерю кардиомиоцитов на протяжении жизни [5]. Повышение концентрации cTn может быть связано с различными патологическими процессами, но имеющим важное прогностическое значение для определения пациентов с высоким кардиологическим риском [6]. Мы определяли концентрацию вч-cTnТ у пациентов консультативно-диагностического центра, нефрологического, гастроэнтерологического, хирургического, эндокринологического, ревматологического и двух терапевтических отделений. Назначение теста было связано тем, что клиническая картина позволяла предположить наличие у пациента ИМ, однако впоследствии этот диагноз подтвержден не был. Распределение заказов по отделениям представлено в таблице 1. Наши данные показывают, что клиническая картина, позволяющая предположить у пациента развитие ИМ, встречается в различных отделениях многопрофильного стационара. В связи с этим, правильный отбор референсной популяции при установлении дискриминационного значения вч-cTn для ИМ приобретает гораздо большее значение при использовании новых высокочувствительных методов, чем при использовании тестов разработанных ранее. Актуальность этой проблемы подтверждается тем, что в нашем исследовании 47,8% всех измерений превышали значение 14 нг/л, установленное как верхний референсный предел вч-cTnТ для здоровой популяции [6]. Мы осознаем, что ограничением нашего исследования является малое число наблюдений по большинству отделений, поэтому более подробный анализ проведен для результатов вч-cTnТ, полученных у пациентов трех отделений: 1 терапевтического, ревматологического и нефрологического. Результаты этих измерений представлены в таблице 2. Полученные нами данные свидетельствуют, что медиана вч-cTnТ у стационарных пациентов без ИМ близка к 99-му перцентилю здоровой популяции, предложенному в качестве дискриминационного значения для спонтанного ИМ или ИМ 1 типа [1]. Таким образом, от 31,5 до 55,5% пациентов, находящихся в стационаре, имеют значения вч-cTnТ, позволяющие с высокой степенью вероятности предполагать острое повреждение миокарда. Высокая специфичность вч-cTnТ указывает на то, что

Таблица 1. Распределение заказов на определение высокочувствительного тропонина Т, полученных от различных отделений СЗГМУ им. И.И. Мечникова Отделение

1 ТО

РО

НО

ЭО

ХО

КДЦ

2 ТО

ГО

Доля заказов на вч-cTnТ, %

39,49

21,84

15,97

5,15

5,15

5,04

4,35

3,01

1 ТО — 1 терапевтическое отделение РО — ревматологическое отделение НО — нефрологическое отделение ЭО — эндокринологическое отделение ХО — хирургическое отделение КДЦ — консультативно-диагностический центр 2 ТО — 2 терапевтическое отделение ГО — гастроэнтерологическое отделение

Современные вопросы диагностики

188

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 2. Статистические характеристики высокочувствительного тропонина Т для различных отделений СЗГМУ им. И.И. Мечникова Отделение

Медиана

10Р-90Р

Доля результатов, превышающих 99-й перцентиль для вч-cTnТ (14 нг/л), %

Все отделения (n=119)

13,9

5,80-39,12

47,8

1 терапевтическое отделение (n=47)

19,5

6,02-40,92

55,5

Ревматологическое отделение (n=28)

14,05

5,18-51,10

46,1

Нефрологическое отделение (n=19)

9,2

4,38-19,46

31,5

у стационарных пациентов присутствует повреждение кардиомиоцитов, которое может быть проявлением и следствием коморбидных состояний, таких как тяжелая дыхательная недостаточность, тяжелая анемия, нарушение сердечного ритма, инфильтативные заболевания, т.е. возможном развитии ИМ 2 типа по классификации Третьего универсального определения инфаркта миокарда. Широкая доступность тестов вч-cTn приведет к тому, что этот тип ИМ будет диагностироваться чаще, а клиницистам еще предстоит определиться с оптимальной стратегией лечения пациентов с ИМ 2 типа [6]. Проблема методического плана при переходе к новому поколению методов определения тропонина, отмечается не только в нашей стране. Невзирая на то, что во многих зарубежных больницах применяются высокочувствительные тесты cTn, часть из них не применяют дискриминационный уровень, описываемый в Третьем универсальном определении инфаркта миокарда, а предпочитают использовать более высокий пороговый уровень, обеспечивающий большую специфичность для диагностики ИМ [6]. Однако в какой степени такой подход отвечает принципу безопасности пациентов? Высокочувствительные методы определения сердечных тропонинов улучшают лабораторные возможности обнаружения и количественной оценки повреждений кардиомиоцитов [7, 8]. Известно, что cTn указывает на повреждение сердечной мышцы независимо от этиологии, следовательно, использование тестов с высокой чувствительностью способствует выявлению состояний, связанных с повреждением кардиомиоцитов и будет способствовать улучшению лечения и качества жизни. Многоцентровые исследования показывают, что вч-cTn тесты способствуют достоверной диагностике ИМ или исключению этого заболевания на ранней стадии, а наибольшую ценность определение cTn приобретает при многократных измерениях [9]. Именно последовательные измерения сердечного тропонина, динамика его повышения и/или снижения позволяют отличить острое повреждение от хронического воздействия. В случаях спонтанного ИМ, изменение концентрации сердечного тропонина в динамике является значительным [10], в то время как хронические процессы, не приводят к изменению уровня cTn за короткий срок. Вопрос о том, какие изменения: абсолютные или относительные, а также какой промежуток времени лучше использовать, чтобы отличать острые состояния от хронических пока не имеет однозначного ответа.

Например, в работе Reichlin Т. и соавторов предложен алгоритм, позволяющий в течение короткого времени проводить стратификацию пациентов с подозрением на ИМ. В случае первичного значения вч-cTnТ менее 12 нг/л и изменении концентрации (дельты) за 1 час менее, чем на 3 нг/л, отрицательная прогностическая значимость для ИМ 1 типа составила 100%. Если первое изменение вч-cTnТ было равно или превышало 52 нг/л, и дельта за 1 час составляла 5 нг/л и более, положительная прогностическая значимость для ИМ находилась на уровне 84%. В данном исследовании только 23% пациентов не попали под предложенные правила и потребовали более длительного наблюдения и дальнейших исследований [11]. Высокочувствительный тропонин Т у амбулаторных пациентов Новой страницей в истории применения теста, используемого для диагностики ИМ, является использование вч-cTnТ в целях выявления групп риска среди амбулаторных пациентов. Недавние данные, полученные с помощью вч-cTnT у пациентов со стабильной стенокардией, поражением коронарных артерий и сохранной фракцией выброса левого желудочка, позволяют предположить, что определение высокочувствительных тестов являются действенным инструментом для выявления пациентов с высоким риском кардиологических катастроф [12]. В качестве примера потенциального применения вч-cTn для амбулаторной практики, можно обратиться к Исследованию рисков и здоровья сердечно-сосудистой системы в Людвигсхафене (LURIC). В группу наблюдения были включены 1469 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), которая определялась с помощью коронарной ангиографии по максимальному сужению просвета, оцениваемому визуально. Все участники исследования находились под последующим наблюдением до их смерти или, как минимум, в течение девяти лет, включая оценку состояния здоровья и анамнеза с помощью вопросника, и причин смерти — по свидетельствам о смерти. Концентрации NT-proBNP (N-концевого натрийуретического пропептида В-типа) и вч-cTnT в группе невыживших были значительно выше, чем у выживших [медианные (95% ДИ) значения: 757 (640-870) в сравнении с 209 (184-234) нг/л, p<0,0001 и 16,9 (15,0-19,0) в сравнении с 8,0 (8,0-8,3) нг/л, p<0,0001, соответственно]. Более того, в группе с содержанием вч-cTnT выше 30 нг/л, а NT-proBNP более 1200 мкг/л смертность в течение первого года составила 30,4%,

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

189

что более чем в 4 раза превышает смертность в наиболее близкой группе риска. Важно, что прогнозирование риска смерти можно улучшить путем одновременной оценки обоих маркеров [13]. При использовании статистической модели, основанной на всех параметрах, значения NT-proBNP и вч-cTnT становятся прогностическим фактором смертности с высшей статистической значимостью (p<0,0001 и p=0,0156, соответственно), в отличие от прочих лабораторных тестов. Показательно, что такие широко используемые лабораторные маркеры как триглицериды, общий холестерин, холестерин ЛПВН и холестерин ЛПНП не обладали прогностической значимостью. Учитывая тот факт, что повышенные уровни вчTnТ связаны с неблагоприятным исходом, концентрация вч-TnТ может служить критерием для диагностической коронарографии и указывать на необ-

ходимость регулярных последующих обследований для выявления развития ИБС [13]. Преимущества тестов с высокой чувствительностью для сердечного тропонина заключаются, во-первых, в том, что при оказании неотложной медицинской помощи возможна более точная расстановка приоритетов оказания помощи в связи с ранним исключением/подтверждением диагноза ИМ; во-вторых, врачи различных специальностей смогут с большей точностью определять пациентов, зачастую не имеющих клинических симптомов, которые могут находиться в зоне кардиологического риска. Однако при переходе к тестам с высокой чувствительностью необходимо признать, что эти преимущества могут быть реализованы при последовательных измерениях, а эра одиночных определений сердечного тропонина заканчивается.

ЛИТЕРАТУРА 1. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. Третье универсальное определение инфаркта миокарда // Российский кардиологический журнал. — 2013.— № 2 (100), прил. 1. — С. 1-16.

2. Lippi G., Cervellin G. Do we really need high-sensitivity troponin immunoassays in the emergency department? Maybe not // Clin.

Chem. Lab. Med. — 2013. — DOI: 10.1515/cclm-2013-0524 [Epub ahead of print].

3. Берестовская В.С., Ларичева Е.С. Высокочувствительный тропонин: лабораторный критерий инфаркта миокарда или фактор риска? // Медицинский алфавит. Кардиология. — 2013. — №2 (21). — С. 59-62.

4. White H.D. Pathobiology of troponin elevations do elevations occur with myocardial ischemia as well as necrosis? // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 57. — Р. 2406-2408.

5. Olivetti G., Giordano G., Corradi D. et al. Gender differences and aging: effects on the human heart // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — Vol. 26. — Р. 1068-1079.

6. Twerenbold R., Jaffe A. et al. High-sensitive troponin T measurements: what do we gain and what are the challenges? // European Heart Journal. — 2012. — Vol. 33. — Р. 579-586.

7. Thygesen K., Mair J., Katus H. et al. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care // Eur. Heart. J. — 2010. — Vol. 31. — Р. 2197-2204.

8. de Filippi C.R., de Lemos J.A., Christenson R.H. et al. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults // JAMA. — 2010. — Vol. 304. — Р. 2494-2502.

9. Reichlin T., Hochholzer W., Bassetti S. et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays // N. Engl.

J. Med. — 2009. — Vol. 361. — Р. 858-867.

10. Giannitsis E., Becker M., Kurz K. et al. High-sensitivity cardiac troponin T for early prediction of evolving non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with suspected acute coronary syndrome and negative troponin results on admission // Clin. Chem. — 2010. — Vol. 56. — Р. 642-650.

11. Reichlin T., Schindler Ch. et al. One-Hour Rule-out and Rule-in of Acute Myocardial Infarction Using High-Sensitivity Cardiac Troponin T // Arch. Intern. Med. — 2012. — Vol. 172, № 16. — Р. 1211-1218.

12. Omland T., de Lemos J.A., Sabatine M.S. et al. A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361. — Р. 2538-2547.

13. Giannitsis E., Spanuth E. et al. High-sensitivity cardiac troponin T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality in stable coronary artery disease: results from the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study // Clin. Chem. Lab. Med. — 2013. — Vol. 51, № 10. — Р. 2019-2028.

REFERENCES 1. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. Third, universal definition of myocardial infarction. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal, 2013, no. 2 (100), appl. 1, pp. 1-16 (in Russ.).

2. Lippi G., Cervellin G. Do we really need high-sensitivity troponin immunoassays in the emergency department? Maybe not. Clin. Chem.

Lab. Med., 2013. DOI: 10.1515/cclm-2013-0524 [Epub ahead of print].

3. Berestovskaya V.S., Laricheva E.S. High-sensitivity troponin: laboratory criteria for myocardial infarction or a risk factor? Meditsinskiy alfavit. Kardiologiya, 2013, no. 2 (21), pp. 59-62 (in Russ.).

4. White H.D. Pathobiology of troponin elevations do elevations occur with myocardial ischemia as well as necrosis? J. Am. Coll.

Cardiol., 2011, vol. 57, pp. 2406-2408.

5. Olivetti G., Giordano G., Corradi D. et al. Gender differences and aging: effects on the human heart. J. Am. Coll. Cardiol., 1995, vol.

26, pp. 1068-1079.

6. Twerenbold R., Jaffe A. et al. High-sensitive troponin T measurements: what do we gain and what are the challenges?

European Heart Journal, 2012, vol. 33, pp. 579-586.

7. Thygesen K., Mair J., Katus H. et al. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care. Eur. Heart. J., 2010, vol. 31, pp. 2197-2204.

8. de Filippi C.R., de Lemos J.A., Christenson R.H. et al. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults.

JAMA, 2010, vol. 304, pp. 2494-2502.

9. Reichlin T., Hochholzer W., Bassetti S. et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N. Engl.

J. Med., 2009, vol. 361, pp. 858-867.

10. Giannitsis E., Becker M., Kurz K. et al. High-sensitivity cardiac troponin T for early prediction of evolving non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with suspected acute coronary syndrome and negative troponin results on admission. Clin. Chem., 2010, vol. 56, pp. 642-650.

11. Reichlin T., Schindler Ch. et al. One-Hour Rule-out and Rule-in of Acute Myocardial Infarction Using High-Sensitivity Cardiac Troponin T. Arch. Intern. Med., 2012, vol. 172, no. 16, pp. 1211-1218.

12. Omland T., de Lemos J.A., Sabatine M.S. et al. A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 2009, vol. 361, pp. 2538-2547.

13. Giannitsis E., Spanuth E. et al. High-sensitivity cardiac troponin T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality in stable coronary artery disease: results from the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. Clin. Chem. Lab. Med., 2013, vol. 51, no. 10, pp. 2019-2028.

Современные вопросы диагностики

190

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.8-009.17:656.085/.086

И.О. КОЛЕСНИКОВ1, А.И. КОРНЮХИН2 1 Территориальный центр медицины катастроф Свердловской области 620028, г. Екатеринбург, Верх-Исетский бульвар, д. 13а 2 Уральское научно-производственное предприятие «Альтаим» 620049, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, д. 104, корп. 203

Опыт профилактических мероприятий предотвращения ДТП по причине человеческого фактора с использованием инструментальных методов контроля утомленного состояния Колесников Игорь Олегович — кандидат биологических наук, тел. (343) 246-64-59, e-mail: cmkekb@tcmkso.ru1 Корнюхин Алексей Иванович — кандидат биологических наук, тел. (343) 372-20-64, e-mail: kai@rofes.ru2 В статье представлен опыт профилактики дорожно-транспортных происшествий в Свердловской области по причине человеческого фактора с использованием инструментального метода контроля утомленного состояния. Совместная работа сотрудников областного ГИБДД и ОГУЗ «Территориальный центр медицины катастроф Свердловской области» на двух областных трассах по выявлению водителей, находящихся в утомленном состоянии, позволила снизить количество ДТП на данных трассах в течение первого полугодия 2011 года на 24 и 44% соответственно. В течение проведения эксперимента в 2011 году экспресс-тестирование прошли 7088 водителей автотранспорта. Ключевые слова: водитель автотранспорта, человеческий фактор, эффективность функционирования, адаптационный потенциал, гомеостаз, надежность, результативность, уровни здоровья, психическое состояние, профилактика ДТП, контроль утомленного состояния, комплекс РОФЭС, группа риска, снижение количества ДТП, трассовые пункты.

I.O. KOLESNIKOV1, A.I. KORNYUKHIN2 1 Regional Emergency Medical Center of the Sverdlovsk Region, 13a Verkh-Isetskiy blvd., Ekaterinburg, Russian Federation 620028 2 Ural scientific and industrial enterprise «Altaim», 104 Pervomayskaya St., apt. 203, Ekaterinburg, Russian Federation 620049

An experience of preventive measures to avoid road traffic accidents caused by human factors using instrumental methods of monitoring the tired state Kolesnikov I.O. — Cand. Biol. Sc., tel. (343) 246-64-59, e-mail: cmkekb@tcmkso.ru1 Kornyukhin A.I. — Cand. Biol. Sc., tel. (343) 372-20-64, e-mail: kai@rofes.ru2 The article describes an experience in prophylaxis of road traffic accidents on the ground of human factor in the Sverdlovsk Region with the use of instrumental method of monitoring the tired state. Teamwork of employees of the regional Federal Authority for Road Traffic Safety and Regional Governmental Institution of Healthcare «Regional Emergency Medical Center of the Sverdlovsk Region» on the two regional routes to identify drivers who have the tired state, has reduced the number of accidents on these routes during the first half of 2011 by 24 and 44%, respectively. During the experiment in 2011 have been tested 7088 car drivers.

Key words: car drivers, human factor, operating effect, adaptative potential, homeostasis, reliability, performance, levels of health, mental condition, road traffic accidents prevention, monitoring the tired state, ROFES complex, risk group, reducing the number of road traffic accidents, trace points.

Статистика показывает, что 80% всех аварийных ситуаций, дорожно-транспортных происшествий происходит по причине человеческого фактора. Можно

иметь высокоавтоматизированную, надежную и эффективную технику, но если профессионал, эксплуатирующий ее, будет ненадежен в выполнении своих

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. функциональных обязанностей, то эффективность этой техники падает на порядок и зачастую приводит к катастрофическим необратимым потерям. Логично предусмотреть ряд упреждающих профилактических мероприятий, которые обеспечат эффективность функционирования живой биологической системы, какой является любой специалист, в том числе водитель автотранспортного средства. Профессиональная надежность водителя — это его профессиональные качества, базирующиеся на профессиональной подготовленности, а также профессиональное здоровье как совокупность свойств организма и личности, удовлетворяющих требованиям профессиограммы. Профессиональные качества и профессиональное здоровье водителя могут удовлетворять при приеме на работу, но текущее профессиональное здоровье — это вариабельная величина, зависящая от факторов, определенных Всемирной организацией здравоохранения как факторов благополучия здоровья физического, психического и социального. Совокупность этих факторов в конечном итоге будет определять уровень адаптационных возможностей организма (адаптационный потенциал), обеспечивающих гомеостаз, который рассматривается как конечный результат деятельности многочисленных функциональных систем многоуровневого иерархического управления в организме [1]. Таким образом, снижение благополучия по любому из этих факторов может дать изменения адаптационных возможностей организма и изменение гомеостаза, на восстановление которого будут требоваться определенные ресурсы механизмов саморегуляции и период времени. По данным Федерального медицинского биофизического центра России им. А.И. Бурназяна, естественным показателем снижения адаптационных возможностей организма в системе суточных ритмов являются усталость и утомление, определяющие результативность и надежность работника в течение рабочей смены. Рисунок 1. Изменение показателей трудовой деятельности оператора в течение рабочей смены (по данным Федерального медицинского биофизического центра России им. А.И. Бурназяна)

То есть при нормальном восстановлении в системе суточных ритмов показатели результативности и надежности являются самыми высокими в начале трудовой смены. Период восстановления адаптационного потенциала и гомеостаза будет зависеть от факторов, определяющих здоровье, маркерами которого на текущее время они являются. На основе определения адаптации и гомеостаза предложен ряд классификаций уровней здоровья:

191

— удовлетворительная адаптация организма к условиям окружающей среды, достаточные функциональные возможности организма; — состояние напряжения адаптационных механизмов; — неудовлетворительная адаптация организма к условиям окружающей среды, снижение функциональных возможностей организма; — срыв адаптации, резкое снижение функциональных возможностей организма [2, 3]. Теперь рассмотрим ситуацию, когда факторы, определяющие здоровье стали неблагополучными, то есть перед выходом в рейс могли произойти межличностные конфликты или сезонные колебания вызвали обострение вялотекущих хронических заболеваний, или возникли преморбидные состояния, или социальное неблагополучие привело к снижению психического состояния. По определению [2, 3] все эти составляющие снижают адаптационный потенциал водителя, увеличивают период времени восстановления, который может растянуться на несколько суток, и на трассу в рейс он выходит с заниженными показателями надежности и результативности. Для водителя, находящегося в рейсе, условиями окружающей среды является его профессиональная обстановка. Растущая функциональная нагрузка на фоне сложных дорожных условий, переработка с нарушением режима труда и отдыха, в совокупности ускоряют процессы усталости и утомления, а также профессионального выгорания водителя, создавая предпосылки роста ДТП по причине человеческого фактора. Профилактика ДТП по причине утомления, вызванного снижением адаптационного потенциала водителя, становится актуальной задачей в достижении целей программ автодорожной безопасности, принятых Правительством Российской Федерации. В Свердловской области в июле 2010 года на основании распоряжения начальника Управления ГИБДД СО полковника Демина Ю.А. и письма заместителя министра здравоохранения Свердловской области Медведской Д.Р. на трассовых пунктах ОГУЗ «Территориальный центр медицины катастроф Свердловской области» «Дружинино» и «Кашино» была организована оценка функционального состояния организма водителя для контроля утомленного состояния на аппаратно-программных комплексах «РОФЭС» (АПК Регистратор оценки функционально-эмоционального состояния) [4, 5]. Основной задачей пилотного эксперимента ставилась профилактическая работа по предотвращению ДТП по причине утомленного состояния, определяемого перечисленными факторами неблагополучия здоровья, вызывающими снижение показателей адаптационных возможностей и гомеостаза организма. В основе работы комплекса лежит метод электропунктурного тестирования по методу Накатани, утвержденного Министерством здравоохранения РФ как метод доказательной медицины (2002 год), то есть по результатам измерения электрокожного сопротивления с определенных кожных зон организма человека, рефлекторно связанных с жизнеобеспечивающими органами и системами, рассчитывается индивидуальный коридор функциональной нормы [6]. Далее осуществляется автоматизированная математическая обработка результатов тестирования с анализом количественного показателя (сколько систем выходит из функционального коридора нормы) и качественного показателя (какой процент отклонения от

Современные вопросы диагностики

192

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

нормы в жизнеобеспечивающих системах) [7]. По уравнению множественной регрессии определяется интегральный показатель адаптационного потенциала, отображающий на шкале от 0 до 100 уровни функционального состояния, и рассчитывается готовность выполнения функциональных обязанностей: высокая, средняя, низкая, рискоопасная — соответствующие классификации уровней здоровья [2, 3], с выдачей на экране компьютера таких цветов светофора: зеленый, желтый, желтый мигающий, красный. В случае потребности в углубленном обследовании специалист может осуществить на комплексе полную диагностику с включением в анализ функционального состояния позвоночного столба и висцеральных органов. С июля 2010 года по июль 2011-го сотрудниками трассовых пунктов ОГУЗ «ТЦМК СО» «Дружинино» и «Кашино» методом аппаратной функциональной диагностики протестировано 7088 водителей автотранспортных средств. Из общего количества водителей, направленных сотрудниками ДПС ГИБДД на экспресс-диагностику, выделена группа лиц в количестве 1821 — 25,7% человек с низким уровнем адаптационного потенциала и расчетной оценкой готовности выполнения функциональных обязанностей — рискоопасная, что свидетельствовало об утомленном состоянии [8]. Причины факторов неблагополучия здоровья, вызвавшие указанную оценку, не рассматривались, поскольку эта задача относится к детальной дифференцированной медицинской и психологической диагностике, и ее решение может осуществляться экспертными центрами на основе хранящихся в банке данных результатов предрейсовых и межрейсовых осмотров. В дополнение к изложенному — при контроле режима труда и отдыха, по данным тахометров, у всех тестированных водителей нарушений не выявлено.

‘3 (79) июль 2014 г. По результатам обследования водителям, отнесенным к «группе риска», даны рекомендации по восстановлению своих сил, в отдельных случаях были проведены мероприятия коррекционной направленности. В программное обеспечение АПК «РОФЭС» входит модуль психологической регуляции. Одной из составляющих является модуль цветотерапии, в котором, по данным диагностики человека, формируется определенная цветовая гамма для визуального просмотра в сочетании с аудиосопровождением с целью коррекции его психоэмоционального состояния. В связи с отсутствием вблизи транспортных пунктов площадок, предназначенных для отдыха водителей, лицам, получившим низкие оценки на АПК, был рекомендован отдых в ближайшем населенном пункте и оптимальный для утомленного состоянии скоростной режим прохождения трассы. Следует отметить, что большинство водителей грузового, пассажирского и легкового автотранспорта с пониманием относятся к необходимости контроля их функциональной безопасности на маршруте следования (9 из 10). Таким образом, мероприятия по контролю утомленного состояния водителя выявили картину наличия большой группы лиц с рискоопасным уровнем функциональной надежности, что подтверждается большой статистикой ДТП на автодорогах. Количество ДТП, зафиксированных на трассовых пунктах, за вычетом тех, где осуществлялся эксперимент, составило прирост 1,5% (с 203 ДТП в 1-м полугодии 2010 до 206 ДТП в 1-м полугодии 2011 года) [9]. Профилактика, направленная на выявление данной категории водителей, и своевременная их реабилитация позволила на практике получить снижение количества ДТП на участках, контролируемых трассовыми пунктами «ТЦМК СО» «Дружинино» и «Кашино» за отчетный период 1-го полугодия 2010 года и 1-го полугодия 2011-го, с 21 до 16 и с 23 до 13 соответственно, что составляет 24 и 44% (рис. 2) [9].

Рисунок 2. Статистика изменения ДТП за первое полугодия 2010 и 2011 годов на трассовых пунктах ТЦМК Свердловской области

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

193

ЛИТЕРАТУРА 1. Перспективы развития восстановительной медицины для профилактики и ранней диагностики заболеваний у лиц опасных профессий / К.В. Лядов, В.Н. Преображенский, В.Д. Остапшин, М.Р. Макарова, А.П. Маневский. Клинические аспекты медицины катастроф // Медицина катастроф. — 2007. — № 4 (60). — С. 15-18.

2. Решение коллегии Минздрава «О концепции государственной политики развития курортного дела в РФ» от 24.06.2003.

3. Федеральная программа «Охрана и укрепление здоровья здоровых на 2003-2010 гг.».

4. Удостоверение МЗ России о внесении комплекса «РОФЭС» в Государственный реестр медицинской техники № 98/219 — 125 от 20 июля 1998 года.

5. Регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № ФСР 2009/04341 от 17 февраля 2009 года.

6. Электропунктурная диагностика по методу И. Накатани. Методические рекомендации № 2002/34, Министерство здравоохранения РФ, 18.12.2002. — 27 с.

7. Экспресс-диагностика синдрома дезадаптации методом РОФЭС: учеб. метод. Пособие для пользователей комплексов «РОФЭС» / Г.В. Талалаева, А.И. Корнюхин, И.Г. Лаврик, Н.С. Альтман. — Екатеринбург: АМБ, 2010. — 140 с.

8. Годовые отчеты о работе Трассовой службы ОГУЗ «ТЦМК СО» за 2010 и 2011 годы, г. Екатеринбург, ОГУЗ «ТЦМК СО», 2011.

9. Отчеты о работе ОП и ЭКМП № 6 ОГУЗ «ТЦМК СО» за 1-е полугодие 2010 года и за 1-е полугодие 2011 года, г. Екатеринбург, ОГУЗ «ТЦМК СО», 2011.

REFERENCES 1. Lyadov K.V., Preobrazhenskiy V.N., Ostapshin V.D. et al. Prospects for the development of regenerative medicine for the prevention and early diagnosis of diseases in individuals hazardous occupations.

Klinicheskie aspekty meditsiny katastrof. Meditsina katastrof, 2007, no. 4 (60), pp. 15-18 (in Russ.).

2. Reshenie kollegii Minzdrava “O kontseptsii gosudarstvennoy politiki razvitiya kurortnogo dela v RF” ot 24.06.2003 [Bench decision of Ministry of Health “On the concept of public policy development resort business in the Russian Federation” dated 24.06.2003].

3. Federal’naya programma “Okhrana i ukreplenie zdorov’ya zdorovykh na 2003-2010 gg.” [Federal program “Protection and strengthening of health for 2003-2010”].

4. Udostoverenie MZ Rossii o vnesenii kompleksa “ROFES” v Gosudarstvennyy reestr meditsinskoy tekhniki № 98/219 — 125 ot 20 iyulya 1998 goda [Certificate MOH Russia on making complex “ROFES” in the State register of medical equipment number 98/219 125 of July 20, 1998].

5. Registratsionnoe udostoverenie Federal’noy sluzhby po nadzoru v sfere zdravookhraneniya i sotsial’nogo razvitiya № FSR 2009/04341 ot 17 fevralya 2009 goda [Certificate of registration of the Federal

Service on Surveillance in Healthcare and Social Development of the number FSR 2009/04341 dated 17 February 2009].

6. Elektropunkturnaya diagnostika po metodu I. Nakatani.

Metodicheskie rekomendatsii № 2002/34 [Electropunctural diagnostics by I. Nakatani. Guidelines number 2002/34], Ministerstvo zdravookhraneniya RF, 18.12.2002. 27 p.

7. Talalaeva G.V., Kornyukhin A.I., Lavrik I.G., Al’tman N.S. Ekspress-diagnostika sindroma dezadaptatsii metodom ROFES: ucheb. metod. Posobie dlya pol’zovateley kompleksov “ROFES” [Rapid diagnosis of maladjustment syndrome by ROFES: Proc. method. Users manual for the complexes “ROFES”]. Ekaterinburg: AMB, 2010. 140 p.

8. Godovye otchety o rabote Trassovoy sluzhby OGUZ “TTsMK SO” za 2010 i 2011 gody [Annual reports on the work of the trace service OGUZ “TTSMK CO” for the years 2010 and 2011]. Ekaterinburg, OGUZ “TTsMK SO”, 2011.

9. Otchety o rabote OP i EKMP № 6 OGUZ “TTsMK SO” za 1-e polugodie 2010 goda i za 1-e polugodie 2011 goda [Reports on the work of ETA and EKMP number 6 OGUZ “TTSMK CO” for the 1st half of 2010 and for the 1st half of 2011]. Ekaterinburg, OGUZ “TTsMK SO”, 2011.

Современные вопросы диагностики

194

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 616.99:579.88:615.281

О.В. ЗАРУЧЕЙНОВА1, В.Н. ВЕРБОВ1, Н.В. СЕМЕНОВ2 1 НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 197101, г. Санкт-Петербург, ул. Мира, д. 14 2 Городской консультативно-диагностический центр (вирусологический), 191167, г. Санкт-Петербург, ул. Миргородская, д. 3, лит. Д

Оценка чувствительности урогенитальных микоплазм Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к антибактериальным препаратам в испытаниях in vitro Заручейнова Ольга Валентиновна — аспирант, научный сотрудник лаборатории биопрепаратов, тел. (812) 232-80-35, e-mail: ozar7@mail.ru1 Вербов Вячеслав Николаевич — кандидат химических наук, заведующий лабораторией биопрепаратов, тел. (812) 325-27-10, e-mail: pasteurdnt@yandex.ru1 Семенов Николай Владимирович — врач-лаборант, тел. (812) 717-71-85, e-mail: 2drsnv@mail.ru2 Методом серийных разведений в жидкой питательной среде исследовали 46 свежевыделенных клинических изолятов Mycoplasma hominis и 31 свежевыделенных клинических изолятов Ureaplasma spp. на чувствительность к девятнадцати антибактериальным препаратам различных групп: тетрациклинам (тетрациклин и доксициклин), макролидам (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, джозамицин, мидекамицин и спирамицин), фторхинолонам (офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и ломефлоксацин), линкозамидам (клиндамицин и линкомицин), аминогликозидам (гентамицин). Для каждого антибиотика были определены минимальные подавляющие концентрации МПК50 и МПК90. Проведенное исследование показало, что Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. проявляют различную чувствительность к одним и тем же группам антибиотиков. Исключение составляют: у тетрациклинов — доксициклин, у макролидов — джозамицин и спирамицин, а также некоторые фторхинолоны. Ключевые слова: антибиотикочувствительность, Mycoplasma hominis, Ureaplasma spp.

O.V. ZARUCHEYNOVA1, V.N. VERBOV1, N.V. SEMENOV2 1 Pasteur Institute of Epidemiology and Microbiology, 14 Mira St., St. Petersburg, Russian Federation, 197101 2 City Consultative and Diagnostic Centre (virological), 3 Mirgorodskaya St., Lit. D, St. Petersburg, Russian Federation, 191167

In vitro testing of antimicrobial susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma spp.

Zarucheynova O.V. — postgraduate student, Research Associate of the Laboratory of Biopreparations, tel. (812) 232-80-35, e-mail: ozar7@mail.ru1 Verbov V.N. — Cand. Chem. Sc., Head of the Laboratory of Biopreparations, tel. (812) 325-27-10, pasteurdnt@yandex.ru1 Semenov N.V. — Laboratory Doctor, tel. (812) 717-71-85, e-mail: 2drsnv@mail.ru2 46 recently isolated clinical strains of Mycoplasma hominis and 31 of Ureaplasma spp. were tested by method of serial dilutions in liquid medium for sensitivity to nineteen different antimicrobial groups: tetracyclines (tetracycline and doxycycline), macrolides (erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, azithromycin, josamycin, and spiramycin midecamycin), fluoroquinolones (ofloxacin, ciprofloxacin, pefloxacin, sparfloxacin, levofloxacin, moxifloxacin and lomefloxacin), lincosamides (clindamycin and lincomycin), aminoglycosides (gentamicin). For each antibacterial drug the minimal inhibitory concentrations MIC50 and MIC90. were determined.

The study showed that Mycoplasma hominis and Ureaplasma spp. exhibit different sensitivity to the same groups of antibiotics.

The exceptions are: for tetracyclines — doxycycline, for macrolides — josamycin and spiramycin, and some fluoroquinolones.

Key words: antimicrobial susceptibility, Mycoplasma hominis, Ureaplasma spp.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Введение В последние годы отмечается рост урогенитальных инфекций. Все большее значение приобретают воспалительные процессы, этиологическим агентом которых выступают условно-патогенные бактерии и грибы, входящие в состав нормального биоценоза урогенитального тракта. Наиболее значимыми среди них являются микоплазменные инфекции, к возбудителям которых относят Mycoplasma hominis (M. hominis) и Ureaplasma spp. С развитием молекулярной биологии род Ureaplasma предлагают разделять на два вида: U. urealiticum и U. parvum, различающиеся как генетически, так и по вероятности участия в различных патологических процессах [1-4]. Персистенция урогенитальных микоплазм в нижних отделах уретры и генитального тракта человека часто протекает бессимптомно, преимущественно у женщин, но при инфицировании верхних отделов способна вызывать воспалительные процессы. С урогенитальными микоплазмами M. hominis и Ureaplasma spp. связывают такие распространенные инфекции, как негонококковые уретриты, простатиты, воспаления органов малого таза, эндометриты, сальпингиты и бактериальные вагинозы [5-8]. Большую опасность микоплазменные инфекции представляют для беременных. Они могут вызывать преждевременные роды, рождения детей с малым весом и клиническими проявлениями заражения крови, болезнями респираторного тракта и неврологическими расстройствами [9, 10]. В то же время рядом авторов установлено непатогенное бессимптомное носительство микоплазм, поскольку они обнаруживаются в урогенитальном тракте людей, считающих себя здоровыми. Показатели инфицированности микоплазмами населения разноречивы. Инфицированность Ureaplasma spp., по данным разных авторов, варьирует от 11 до 80%, M. hominis — от 10 до 50%, M. genitalium — от 3 до 27% [11-18]. Поэтому для постановки диагноза и назначения лечения недостаточно определения наличия Ureaplasma spp. и M. hominis, необходима информация о количественном содержании микоплазм [19-21]. Считается, что клинически значимый титр для данных бактерий составляет 104 КОЕ/мл, и при содержании урогенитальных микоплазм в клинических образцах не менее 104 КОЕ/мл требуется антибиотикотерапия. Направленная терапия с учетом чувствительности к антимикробным препаратам эффективнее в сравнении с произвольным назначением лекарственных средств из числа рекомендованных препаратов для лечения урогенитальных инфекций, ассоциированных с Ureaplasma spp. или M. hominis. Предварительное определение антибиотикочувствительности при назначении лечения микоплазменных и уреаплазменных инфекций позволяет снизить удельный вес положительных результатов при повторном обследовании после курса антибиотикотерапии с 37,3 до 7,7 % [22]. Назначение адекватной терапии тормозит возникновение форм возбудителей, резистентных к лекарственным препаратам. Антибиотикорезистентность у Ureaplasma spp. и M. hominis, также как и у других микроорганизмов, может проявляться за счет генетических мутаций или путем приобретения нового генетического материала [23, 24]. Поэтому при назначении антибиотикотерапии важным является проведение тестов на сравнительную чувствительность антибактериальных препаратов различных групп. Стандарти-

195

зированными методами для определения антибиотикочувствительности микоплазм являются только методы серийных разведений в агаре или в жидкой питательной среде [25]. Диффузионный метод на дисках не может использоваться для M. hominis и Ureaplasma spp., так как эти культуры растут очень медленно и антибиотики успевают распределиться в слое агара до того, как колонии вырастут и дадут определенную зону ингибирования роста. Целью настоящего исследования являлось определение чувствительности M. hominis и Ureaplasma spp. к антимикробным препаратам групп тетрациклинов, макролидов, фторхинолонов, линкозамидов и аминогликозидов, наиболее часто назначаемых при лечении урогенитальных микоплазмозов, путем определения минимальных подавляющих концентраций (МПК). Материалы и методы Культуры микроорганизмов Были изучены 46 изолятов Mycoplasma hominis и 31 изолят Ureaplasma spp., поступивших в Городской консультативно-диагностический центр при больнице им. Боткина (г. Санкт- Петербург), свежевыделенных из клинического материала пациентов (семенной жидкости, секрета предстательной железы, центрифугата мочи, соскобов со слизистой оболочки уретры, цервикального канала, влагалища). Антибиотики Чувствительность M. hominis и Ureaplasma spp. определяли к девятнадцати антимикробным препаратам различных групп: тетрациклинам (тетрациклин и доксициклин), макролидам (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, джозамицин, мидекамицин и спирамицин), фторхинолонам (офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и ломефлоксацин), линкозамидам (клиндамицин и линкомицин), аминогликозидам (гентамицин). Метод серийных разведений в жидкой среде Определение МПК проводили методом серийных разведений в жидкой питательной среде. Этот метод основывается на последовательном двукратном разведении антибиотиков в жидкой питательной среде МИКОПЛАЗМА-50 для выявления M. hominis (ФСР 2009/05983) и УРЕАПЛАЗМА-50 — для Ureaplasma spp. (ФСР 2009/05984), производства ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, в лунках планшетов. Жидкая питательная среда МИКОПЛАЗМА-50 приготовлена на основе PPLO-бульона, с добавлением 10% лошадиной сыворотки, 10% дрожжевого экстракта, 1% аргинина. В качестве индикатора используется феноловый красный в смеси с бриллиантовым синим. рН питательной среды 6,95. Жидкая питательная среда УРЕАПЛАЗМА-50 приготовлена на основе плацентарного бульона, с добавлением 20% лошадиной сыворотки, 10% дрожжевого экстракта, 0,01% мочевины. В качестве индикатора также используется феноловый красный. рН питательной среды 6,0. Для селективности этих питательных сред было предусмотрено добавление смеси антибиотиков, которые подавляли постороннюю микрофлору. Определение МПК Инокулы каждого штамма, полученные после

Современные вопросы диагностики

196

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Таблица 1. Чувствительность Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к различным антибиотикам Антибиотики

M. hominis (n=46), МПК (мкг/мл)

Ureaplasma spp. (n=31), МПК (мкг/мл)

диапазон

МПК50

МПК90

диапазон

МПК50

МПК90

Доксициклин

0,03-4,0

0,125

2,0

0,03-32,0

0,25

2,0

Тетрациклин

0,25-32,0

0,5

2,0

0,06-64,0

1,0

4,0

Эритромицин

>64,0

>64,0

>64,0

0,06-16,0

0,5

2,0

Кларитромицин

32,0- >64,0

>64,0

>64,0

0,03-16,0

0,06

0,125

Джозамицин

0,016-8,0

0,25

2,0

0,03-4,0

0,25

1,0

Мидекамицин

0,06-16,0

8,0

16,0

0,06-16,0

2,0

8,0

Азитромицин

2,0- >64,0

64,0

>64,0

0,06-2,0

0,5

1,0

Рокситромицин

32,0- >64,0

>64,0

>64,0

0,06-2,0

0,5

1,0

Спирамицин

16,0- >64,0

>64,0

>64,0

4,0- >64,0

32,0

>64,0

Офлоксацин

0,25-16,0

1,0

8,0

0,25-32,0

1,0

4,0

Ципрофлоксацин

0,125-8,0

1,0

4,0

0,25-32,0

4,0

16,0

Спарфлоксацин

0,016-8,0

0,125

0,5

0,125-8,0

1,0

2,0

Левофлоксацин

0,125-16,0

0,5

4,0

0,25-4,0

1,0

2,0

Моксифлоксацин

0,016-8,0

0,06

0,5

0,06-4,0

0,25

2,0

Пефлоксацин

0,25-32,0

2,0

16,0

0,5-32,0

4,0

8,0

Ломефлоксацин

0,5-32,0

2,0

8,0

1,0-64,0

4,0

16,0

Клиндамицин

0,06- >64,0

1,0

16,0

0,5- >64,0

32,0

>64,0

Линкомицин

0,125- >64,0

1,0

16,0

4,0- >64,0

64,0

>64,0

Гентамицин

0,5-32,0

2,0

8,0

0,5-32,0

4,0

8,0

Примечание: МПК50 — это минимальная подавляющая концентрация для 50% исследованных штаммов; МПК90 — это минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов первого посева, были внесены в объеме 100 мкл в каждую лунку планшета с сорбированными антибиотиками, и инкубировались анаэробно при температуре 370С с добавлением 75 мкл стерильного вазелинового масла. Инокулы готовились в пределах титра 104-105 КОЕ/мл. Диапазон двукратных разведений антибиотиков, сорбированных на планшетах, располагался в интервале концентраций 640,06 мкг/мл. Отсутствие роста микроорганизма на среде с концентрацией исследуемого препарата 2 мкг/мл и меньше расценивали как высокую чувствительность к нему, 4 мкг/мл — как умеренную, 8 мкг/мл и больше — как наличие резистентности к препарату. Результаты Результаты оценки чувствительности штаммов Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к 19 антибактериальным препаратам, выраженные в МПК50 и МПК90, представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены результаты распределения уровней чувствительности штаммов Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к 19 антибактериальным препаратам.

Результаты исследования показали, что наибольшее число штаммов M. hominis были чувствительны к группе тетрациклиновых антибиотиков: тетрациклину (91,3%, МПК50=0,5) и доксициклину (95,65%, МПК50=0,125), однако три (6,52%) из 46 штаммов оказались резистентными к тетрациклину. Штаммы Ureaplasma spp. оказались высокочувствительны к доксициклину (93,55%, МПК50=0,25), а к тетрациклину чувствительность была несколько ниже (74,19%, МПК50=0,25), также была отмечена у двух из них (6,45%) резистентность к обоим тетрациклинам. Как и следовало ожидать, практически все штаммы M. hominis оказались резистентными к большинству макролидов (эритромицину, кларитромицину, азитромицину, рокситромицину, спирамицину), к мидекамицину были устойчивы 63,04% штаммов. Только к джозамицину 97,83% штаммов M. hominis проявили чувствительность (МПК50=0,25), хотя один штамм (2,17%) оказался резистентным. Изоляты Ureaplasma spp. наоборот проявили высокую чувствительность к макролидам, только к мидекамицину чувствительность была снижена (70,97%, МПК50=2,0) из-за резистентности, отмеченной у

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

197

Таблица 2. Распределение уровней чувствительности Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к различным антибиотикам Антибиотики

Резистентные штаммы (%)

Чувствительные штаммы (%)

M. hominis

Ureaplasma spp.

Доксициклин

0

6,45

95,65

93,55

Тетрациклин

6,52

6,45

91,30

74,19

Эритромицин

100

3,23

0

93,55

Кларитромицин

100

3,23

0

96,77

Джозамицин

2,17

0

97,83

96,77

Мидекамицин

63,04

16,13

28,26

70,97

Азитромицин

97,83

0

2,17

100

Рокситромицин

100

0

0

100

Спирамицин

100

93,55

0

0

Офлоксацин

15,22

3,23

78,26

83,87

Ципрофлоксацин

2,17

32,26

84,78

35,48

Спарфлоксацин

2,17

6,45

97,83

90,32

Левофлоксацин

8,70

0

84,78

90,32

Моксифлоксацин

2,17

0

97,83

90,32

Пефлоксацин

19,57

22,58

60,87

38,71

Ломефлоксацин

26,09

38,71

56,52

29,03

Клиндамицин

15,22

51,61

80,43

12,90

Линкомицин

13,04

58,06

80,43

0

Гентамицин

23,91

19,35

52,17

38,71

пяти (16,13%) штаммов. Также 93,55% штаммов Ureaplasma spp. оказались устойчивыми к спирамицину (МПК50=32,0). Высокую чувствительность проявили исследованные изоляты M. hominis к большинству фторхинолонов: ципрофлоксацину (84,78%, МПК50=1,0), спарфлоксацину (97,83%, МПК50=0,125), лево­ флоксацину (84,78%, МПК50=0,5), моксифлоксацину (97,83%, МПК50=0,06). К остальным фторхинолонам количество чувствительных штаммов M. hominis было снижено. Среди изолятов Ureaplasma spp. высокая чувствительность наблюдалась к офлоксацину (83,87%, МПК50=1,00), спарфлоксацину (90,32%, МПК50=1,00), левофлоксацину (90,32%, МПК50=1,00) и моксифлоксацину (90,32%, МПК50=0,25). В отношение остальных фторхинолонов наблюдалась умеренная чувствительность (МПК50=4,0). Можно отметить отсутствие резистентных штаммов Ureaplasma spp. к левофлоксацину и моксифлоксацину, когда как появление резистентных штаммов M. hominis и Ureaplasma spp. наблюдалась в отношении остальных антибиотиков группы фторхинолонов. Изоляты M. hominis показали высокую чувствительность к линкозамидам (80,43%, МПК50=1,0), в то время как большинство штаммов Ureaplasma spp. оказались резистентными к этим антибиотикам.

M. hominis

Ureaplasma spp.

К гентамицину одиннадцать штаммов M. hominis (23,91%) и шесть — Ureaplasma spp. (19,35%) проявили резистентность, что повлияло на общую чувствительность к данному антибиотику (МПК90=8,0). Обсуждение Проведенное исследование показало, что Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. проявляют различную чувствительность к одним и тем же группам антибиотиков. Исключение составляют: у тетрациклинов — доксициклин, у макролидов — джозамицин и спирамицин, а также некоторые фторхинолоны (рис. 1, 2), обладающие сходной чувствительностью. Группа тетрациклинов показала высокую активность к урогенитальным микоплазмам, только активность тетрациклина к Ureaplasma spp. оказалась умеренной, в 2 раза меньше, чем к M. hominis. Также к Ureaplasma spp. практически все макролиды показали достаточно высокую активность, кроме спирамицина и мидекамицина. Активность мидекамицина к Ureaplasma spp. была в 4 раза меньше в сравнение с другими макролидами, но в 2 раза выше, чем его активность к M. hominis. В целом, активность большинства макролидов была больше к Ureaplasma spp. в 32 раза, чем к M. hominis. Для M. hominis из макролидов самым активным анти-

Современные вопросы диагностики

198

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Сравнение чувствительности штаммов Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к антибактериальным препаратам

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 2. Сравнение резистентности штаммов Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к антибактериальным препаратам

Примечание: ДОК — доксициклин, ТЕТ — тетрациклин, ЭРИ — эритромицин, КТМ — кларитромицин, ДЖМ — джозамицин, МДМ — мидекамицин, АЗМ — азитромицин, РОК — рокситромицин, СПМ — спирамицин, ОФ — офлоксацин, ЦИП — ципрофлоксацин, СПФ — спарфлоксацин, ЛВФ — левофлоксацин, МОК — моксифлоксацин, ПЕФ — пефлоксацин, ЛОМ — ломефлоксацин, КЛ — клиндамицин, ЛИН — линкомицин, ГЕН — гентамицин биотиком оказался джозамицин. Из фторхинолонов наибольшую активность к M. hominis проявили спарфлоксацин и моксифлоксацин, а к Ureaplasma spp. спарфлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. Левофлоксацин был активнее по отношению к Ureaplasma spp, чем к M. hominis в 2 раза. Активность офлоксацина совпала и была умеренной по отношению как Ureaplasma spp, так и M. hominis. Активность остальных фторхинолонов приблизительно в 4 раза была меньше оказавшихся активными антибиотиков по отношению к Ureaplasma spp, и в 2 раза (левофлоксацин), а то и в 8 раз (ципрофлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин) по отношению к M. hominis. Однако, в целом, активность фторхинолонов была выше в 2 раза по отношению к M. hominis. В отношении к M. hominis умеренную активность проявили линкозамиды и гентамицин, к Ureaplasma – только гентамицин, но его активность была ниже в 2 раза, чем по отношению к M. hominis. Таким образом, можно сказать, что наиболее активными антибиотиками в отношении как

M. hominis, так и Ureaplasma spp. является группа тетрациклинов и фторхинолонов, а для Ureaplas­ ma spp. также группа макролидов. В отношении M. hominis самыми активными антибиотиками являются тетрациклины, из макролидов джозамицин, а из фторхинолонов спарфлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. В отношении Ureaplasma spp. самыми активными антибиотиками являются из тетрациклинов доксициклин, все макролиды, кроме мидекамицина и спирамицина, а из фторхинолонов спарфлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. Самым неактивным, чем все остальные изученные антибиотики, в отношении M. hominis и Ureaplasma spp. проявил себя спирамицин. Также в отношении к M. hominis наименее активными были практически все макролиды, а в отношении к Ureaplasma spp. Все полученные данные в результате проведенного исследования легли в основу для разработки наборов для определения антибиотикочувствительности к M. hominis и Ureaplasma spp., производства ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гущин А.Е. Видовая дифференциация уреаплазм и определение их концентрации с помощью тест-системы на основе ПЦР «в реальном времени» в образцах урогенитального тракта женщин / А.Е. Гущин, М.В. Цеслюк, П.Г. Рыжих и др. // Сб. тр. 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярная диагностика-2007». — М., 2007. — Т. 2. — С. 261-264.

2. Kong F., Ma L., James J., Gordon S., Gilbert G.L. Species identification and subtyping of Ureaplasma urealyticum using PCR — based assay // J. Clin. Microbiol. — 2000. — № 38 (3). — P. 1175-1179.

3. Martinez M.A., Ovalle A., Santa-Cruz A. et al. Occurrence and antimicrobial susceptibility of Ureaplasma parvum (Ureaplasma urealyticum biovar 1) and Ureaplasma urealyticum (biovar 2) from patients with adverse pregnancy outcome and normal pregrant women // Scand. J. Inf. Dis. — 2002. — № 33 (8). — P. 604-610.

4. Teng L.J., Zheng X.,Glass J.I. et al. Ureaplasma urealyticum biovar specifity and diversity are encoded in multiple-banded antigen gene // J. Clin. Microbiol. — 1994. — № 32 (6). — P. 1462-1469.

5. Povlsen K., Bjomelius E., Lidbrink P., Lind I. Relationship of Ureaplasma urealyticum biovar 2 to nongonococcal urethritis // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. — 2002. — Vol. 21, № 2. — P. 97-101.

6. Прилепская В.Н., Кисина В.И., Соколовский Е.В. и др. К вопросу о роли микоплазм в урогенитальной патологии // Гинекология. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 31-38.

7. Липова Е.В., Баткаев Э.В. Инфекции мочеполовых путей, ассоциированные с микоплазмами / Под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бу­ това // Клиническая дерматовенерология: руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — Т. 1. — С. 455-460.

8. Elias M., Grzesko J., Siejkowski R. The presence of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in the cervical canal of uterus // Ginekol. Pol. — 2005. — Vol. 76 (1). — P. 28-32.

9. Маликов В.Е., Бурова А.А., Зайцева О.Н., Сутормина Т.М., Крючков М.И., Никушкин Е.В. Информативность методов лабораторной диагностики инфекций урогенитального тракта микоплазменной этиологии // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2001. — № 1. — С. 53-55.

10. Раковская И.В., Горина Л.Г., Зигангирова Н.А., Гончарова С.А., Гамова Н.А. Механизмы персистенции урогенитальных микоплазм и методы их выявления // Журнал Микробиологии. — 2004. — С. 47-52.

11. Ковалев Ю.Н. Клинико-эпидемиологические аспекты некоторых видов урогенитальных микоплазмозов у больных c негонорейными мочеполовыми инфекциями / Ю.Н. Ковалев, К.Б. Теохаров // Вестник дерматологии и венерологии. — 1998.— № 1. — С. 51-52.

12. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врачей / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. — М.: Триада-Х, 2003.

13. Taylor-Robinson D. Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in chlamydial and non-chlamydial nongonococcal urethritis / D. Taylor-Robinson, R.T. Evans, E.D. Coufalik et al. // Brit. J. Vener.

Dis. — 1979. — Vol. 55. — Р. 30-35.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

199

14. Arya O.P., Tong C.Y.W., Hart C.A. et al. Is Mycoplasma hominis a vaginal pathogen? — 2000.

15. Maeda S. Detection of Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum (biovar 1) and Ureaplasma urealyticum (biovar 2) in patients with non-gonococcal urethritis using polymerase chain reactionmicrotiter plate hybridization / S. Maeda, Т. Deguchi, Н. Ishiko et al. // J. Urol. — 2004. — Vol. 11, № 9. — Р. 750-754.

16. Tait J., Peddie B.A., Bailey R.R. Urethral syndrome (abacterial cystitis) — search for a pathogen// Brit. J. Urol. — 1985. — № 57. — P. 552-556.

17. Waites K.B., Schelonka R.L., Xiao L. et al. Congenital and opportunistic infections: Ureaplasma species and Mycoplasma hominis // Semin Fetal Neonatal Med. — 2009, Aug. — 14 (4) — P. 190-199.

18. Taylor-Robinson D. The role of mycoplasmas in pregnancy outcome // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. — 2007. — Vol. 21. — P. 425-438.

19. Кисина В.И., Прилепская В.Н., Соколовский Е.В. и др. Дискутабельные вопросы клинического значения генитальных микоплазм // Клиническая дерматология и венерология. — 2007. — № 1. — С. 71-77.

20. Показания и тактика терапии пациентов с урогенитальной микоплазменной инфекцией в зависимости от генетической вариабельности генитальных микоплазм / Н.В. Кунгуров, Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова, М.Р. Рахматулина, А.Г. Сергеев, Н.М. Герасимова, А.В. Резайкин, О.О. Михайлова : учеб.-метод. пособие. — Екатеринбург, 2010. — 32 с.

21. Колупаев В.Е., Гиммельфарб Е.И., Липова Е.В. Взаимосвязь концентрации уреа- и микоплазм и распространения инфекционно-воспалительного процесса урогенитального тракта у женщин // Вестник последипломного медицинского образования. — М.: ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, 2009. — № 1. — С. 34-37.

22. Колупаев В.Е., Гиммельфарб Е.И., Липова Е.В. Сравнительный анализ эффективности лечения уреа- и микоплазменной инфекции, назначенного на основании определения антибиотикочувствительности микроорганизмов in vitro и эмпирической терапии // Вестник последипломного медицинского образования. — 2009. — № 1. — С. 45-47.

23. Bebear C.M., Bove J.M., Bebear C. and Renaudin J. Characterization of Mycoplasma hominis mutations involved in resistance to fluoroquinolones // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1997. — 41. — P. 269-273.

24. Bebear C.M., Renaudin H., Boudjadja A. and Bebear C. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone, against Mycoplasmas // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1998. — 42. — P. 703-704.

25. Bebear C.M., Renaudin H., Bryskier A. and Bebear C. Comparative activities of telithromycin (HMR 3647), Levofloxacin, and other antimicrobial agents against human mycoplasmas // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2000. — 47. — P. 1980-1982.

REFERENCES 1. Gushchin A.E., Tseslyuk M.V., Ryzhikh P.G et al. Ureaplasma species differentiation and determination of their concentration using a test system for PCR-based “real-time” in the samples of the urogenital tract of women. Sb. tr. 6-y Vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii “Molekulyarnaya diagnostika-2007”. Moscow, 2007. Vol. 2.

Pp. 261-264 (in Russ.).

2. Kong F., Ma L., James J., Gordon S., Gilbert G.L. Species identification and subtyping of Ureaplasma urealyticum using PCR – based assay. J. Clin. Microbiol., 2000, no. 38 (3), pp. 1175-1179.

3. Martinez M.A., Ovalle A., Santa-Cruz A. et al. Occurrence and antimicrobial susceptibility of Ureaplasma parvum (Ureaplasma urealyticum biovar 1) and Ureaplasma urealyticum (biovar 2) from patients with adverse pregnancy outcome and normal pregrant women. Scand. J. Inf. Dis., 2002, no. 33 (8), pp. 604-610.

4. Teng L.J., Zheng X.,Glass J.I. et al. Ureaplasma urealyticum biovar specifity and diversity are encoded in multiple-banded antigen gene. J. Clin. Microbiol., 1994, no. 32 (6), pp. 1462-1469.

5. Povlsen K., Bjomelius E., Lidbrink P., Lind I. Relationship of Ureaplasma urealyticum biovar 2 to nongonococcal urethritis.

European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 2002, vol. 21, no. 2, pp. 97-101.

6. Prilepskaya V.N., Kisina V.I., Sokolovskiy E.V. et al. The role of mycoplasmas in urogenital pathology. Ginekologiya, 2007, vol. 9, no. 1, pp. 31-38 (in Russ.).

7. Lipova E.V., Batkaev E.V. Infektsii mochepolovykh putey, assotsiirovannye s mikoplazmami [Urinary tract infections associated with Mycoplasma]. Klinicheskaya dermatovenerologiya: rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. Vol. 1. Pp. 455-460.

8. Elias M., Grzesko J., Siejkowski R. The presence of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in the cervical canal of uterus.

Ginekol. Pol., 2005, vol. 76 (1), pp. 28-32.

9. Malikov V.E., Burova A.A., Zaytseva O.N., Sutormina T.M., Kryuchkov M.I. Informative method for the laboratory diagnosis of infections of the urogenital tract mycoplasma etiology. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskiy vestnik, 2001, no. 1, pp. 53-55 (in Russ.).

10. Rakovskaya I.V., Gorina L.G., Zigangirova N.A., Goncharova S.A., Gamova N.A. Persistence mechanisms of urogenital mycoplasmas and methods for their detection. Zhurnal Mikrobiologii, 2004, pp. 47-52 (in Russ.).

11. Kovalev Yu.N., Teokharov K.B. Clinical and epidemiological aspects of certain types of urogenital mycoplasmosis in patients with genitourinary infections negonoreyny. Vestnik dermatologii i venerologii, 1998, no. 1, pp. 51-52 (in Russ.).

12. Kozlova V.I., Pukhner A.F. Virusnye, khlamidiynye i mikoplazmennye zabolevaniya genitaliy. Rukovodstvo dlya vrachey [Viral chlamydial genital disease and mycoplasma. Guide for Physicians]. Moscow: Triada-Kh, 2003.

13. Taylor-Robinson D., Evans R.T., Coufalik E.D. et al. Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in chlamydial and non-

chlamydial nongonococcal urethritis. Brit. J. Vener. Dis., 1979, vol. 55, pp. 30-35.

14. Arya O.P., Tong C.Y.W., Hart C.A. et al. Is Mycoplasma hominis a vaginal pathogen? 2000.

15. Maeda S., Deguchi T., Ishiko N. et al. Detection of Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum (biovar 1) and Ureaplasma urealyticum (biovar 2) in patients with nongonococcal urethritis using polymerase chain reactionmicrotiter plate hybridization. J. Urol., 2004, vol. 11, no. 9, pp. 750-754.

16. Tait J., Peddie B.A., Bailey R.R. Urethral syndrome (abacterial cystitis) – search for a pathogen. Brit. J. Urol., 1985, no. 57, pp. 552-556.

17. Waites K.B., Schelonka R.L., Xiao L. et al. Congenital and opportunistic infections: Ureaplasma species and Mycoplasma hominis. Semin Fetal Neonatal Med., 2009, Aug., 14 (4), pp. 190-199.

18. Taylor-Robinson D. The role of mycoplasmas in pregnancy outcome. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 2007, vol. 21, pp. 425-438.

19. Kisina V.I., Prilepskaya V.N., Sokolovskiy E.V. et al. Debatable questions the clinical significance of genital mycoplasmas.

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya, 2007, no. 1, pp. 71-77 (in Russ.).

20. Kungurov N.V., Evstigneeva N.P., Kuznetsova Yu.N. Pokazaniya i taktika terapii patsientov s urogenital’noy mikoplazmennoy infektsiey v zavisimosti ot geneticheskoy variabel’nosti genital’nykh mikoplazm: ucheb.-metod. posobie [Indications and tactics therapy of patients with urogenital mycoplasma infection, depending on the genetic variability of genital mycoplasmas. Allowance]. Ekaterinburg, 2010. 32 p.

21. Kolupaev V.E., Gimmel’farb E.I., Lipova E.V. Urea-concentration relationship and mycoplasmas and dissemination of infectiousinflammatory process of the urogenital tract in women. Vestnik poslediplomnogo meditsinskogo obrazovaniya, 2009, no. 1, pp. 34-37 (in Russ.).

22. Kolupaev V.E., Gimmel’farb E.I., Lipova E.V. Comparative analysis of the effectiveness of treatment and urea-mycoplasma infection assigned based on a determination of antibiotic susceptibility of microorganisms in vitro and empirical therapy. Vestnik poslediplomnogo meditsinskogo obrazovaniya, 2009, no. 1, pp. 45-47 (in Russ.).

23. Bebear C.M., Bove J.M., Bebear C. and Renaudin J. Characterization of Mycoplasma hominis mutations involved in resistance to fluoroquinolones. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, 41, pp. 269-273.

24. Bebear C.M., Renaudin H., Boudjadja A. and Bebear C. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone, against Mycoplasmas.

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42, pp. 703-704.

25. Bebear C.M., Renaudin H., Bryskier A. and Bebear C. Comparative activities of telithromycin (HMR 3647), Levofloxacin and other antimicrobial agents against human mycoplasmas. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000, 47, pp. 1980-1982.

Современные вопросы диагностики

200

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 618.19-07:615.256.5-035.1

О.И. ТЕРЕНТЬЕВА Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

Результаты динамического ультразвукового контроля состояния молочных желез у женщин, непрерывно принимавших препарат «Ярина» в течение 5 лет Терентьева Ольга Игоревна — ассистент кафедры онкологии института постдипломного образования, тел. +7-987-541-70-87, e-mail: terenteva.o.i@mail.ru В статье представлены результаты непрерывного 5-летнего динамического ультразвукового контроля за состоянием молочных желез у женщин, принимавших препарат «Ярина», содержащий этинилэстрадиол 30 мкг и дроспиренон 3 мг, в качестве ОК, в течение 5 лет. Произведена комплексная оценка полученных данных за этот период. По итогам работы достоверного изолированного повышения риска развития заболеваний молочных желез на фоне приема препарата «Ярина» в качестве оральной контрацепции в течение 5 лет установлено не было. Также в ходе работы наблюдалась положительная УЗ-динамика состояния молочных желез на фоне приема данного препарата, что в комплексе с регулярным обследованием молочных желез и медикаментозной профилактикой масталгического синдрома и избыточной гиперплазии ткани молочных желез в первые месяцы приема препарата, положительно влияли на здоровье женщины. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности рассмотрения патологии молочной железы как мультифакторной, при которой риск от использования гормональной терапии должен рассматриваться в контексте других факторов риска. Ключевые слова: патология молочных желез, гормональная контрацепция, дроспиренон, гиперплазия ткани молочных желез, УЗ-диагностика патологии молочных желез.

O.I. TERENTYEVA Nizhny Novgorod State Medical Academy, 10/1 Minin and Pozharsky Square, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005

The dynamic ultrasound control results of mammary glands in women using COCP (Combined Oral Contraceptive Pill) «Yarina» enthinyloestradoil/ drospirenone continually for 5 years Terentyeva O.I. — Assistant of the Oncology Department of NNSMA Institute of Continuing Medical Education, tel. +7-987-541-70-87, e-mail: terenteva.o.i@mail.ru

The article presents the results of ultrasonic monitoring of mammary glands during the continual 5-year period in women using the oral contraceptive «Yarina», containing enthinyloestradiol 30 mcg and drospirenone 3 mg,. Complex evaluation of the data for the above mentioned period have been compiled. The results of the research proved that there was no isolated increase in risk of developing mammary gland disease in patients taking «Yarina» for 5-year period. During the investigation, a positive ultrasound trend in mammary glands was observed. Together with regular examination of mammary glands, drug prevention of chest pain syndrome and drug prevention of hyperplasia of mammary tissue in the first months of using pills it had a positive effect on women’s health.

The received data testify that mammary gland pathology is a multifactorial disease and risks of using hormonal therapy should be considered together with other risk factors.

Key words: mammary gland pathology, hormonal contraception, drosperinone, hyperplasia of mammary tissue, ultrasound diagnostic of mammary glands.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Введение В современном мире репродуктология стремится стать основой идеологии общества. Только здоровые родители могут родить и вырастить здоровое потомство, что невозможно без улучшения здоровья женского населения [1]. В данном аспекте сохраняется актуальным вопрос неуклонной тенденции к росту как онкологических, так и нераковых заболеваний молочных желез (НЗМЖ). В России ежегодно регистрируется около 50 тысяч новых случаев злокачественных новообразований молочной железы. Под диспансерным наблюдением находятся более 408 тысяч женщин [2]. Прирост стандартизованных показателей заболеваемости данной патологией за год составляет 16,1% [3], а в структуре общей онкологической заболеваемости женского населения Российской Федерации — 18%, по-прежнему оставаясь решающим фактором, влияющим на сокращение средней продолжительности жизни женщин [4, 5]. Статистические данные последних лет также свидетельствуют о неуклонном росте частоты НЗЖМ: больными оказываются 66-70% женщин в возрасте до 40 лет, а в возрастной группе 41-50 лет данный показатель увеличивается до 85,7% [1]. В то же время в 81-85% случаев у женщин с доброкачественными изменениями молочных желез имеется сочетанная гинекологическая патология [6]. Кроме того риск возникновения заболеваний молочных желез зависит от возраста женщины в период первой беременности, закончившейся родами, а также наличия абортов в анамнезе, в том числе до первых родов [7, 8]. К сожалению, в настоящее время в России каждая вторая беременность заканчивается абортом [9], что не может в целом не отразится на репродуктивном здоровье женского населения, поддерживая высокие индексы роста по заболеваемости как злокачественными, так и доброкачественными заболеваниями молочных желез. В данном аспекте на первый план, по мнению отечественных и зарубежных авторов, выходит вопрос гормональной контрацепции, как сохранения репродуктивного здоровья женщины в целом и в том числе для будущего материнства [10]. Тем не менее, до сих пор остается открытым вопрос о влиянии оральных контрацептивов (ОК) на молочную железу, несмотря на ряд ретроспективных зарубежных исследований [11]. Особым предметом интереса в настоящее время является синтез новых прогестагенов, в число которых входит и дроспиренон, обладающий наименьшим действием на молочные железы согласно некоторым данным зарубежных исследований [12]. Цель исследования — оценить изменение состояния молочных желез у женщин, на протяжении 5 лет принимавших препарат, содержащий 3 мг дроспиренона (препарат «Ярина»), в качестве ОК, при постоянном динамическом УЗ-контроле. Задачи 1. Проанализировать изменения в тканях молочной железы, по данным УЗ-диагностики, в течение 5 лет на фоне приема этинилэстрадиола 30 мкг и дроспиренона 3 мг, в качестве ОК.

2. Сопоставить полученные данные с наличием других факторов риска по развитию патологии молочных желез, не связанных с приемом КОК, у данных пациенток.

3. Сравнить 5-летние результаты по частоте развития заболеваний молочных желез на фоне при-

201

ема этинилэстрадиола 30 мкг и дроспиренона 3 мг с частотой возникновения этой патологии у женщин в обычной популяции (по статистическим данным). Материалы и методы Материалом для исследования послужил анализ данных, полученных при регулярном осмотре и динамическом УЗ-исследовании молочных желез в течение 5 лет, 102 женщин в возрасте от 20 до 45 лет, непрерывно принимавших препарат «Ярина», содержащий этинилэстрадиол 30 мкг и дроспиренон 3 мг, в качестве ОК. Все пациентки были разделены на три возрастные группы: 20-29 лет, 30-39 лет, 40-45 лет. Каждая группа обследовалась на предмет заболеваний щитовидной железы, гинекологического статуса: количества родов, абортов, ВМС в анамнезе, заболеваний органов малого таза; состояния молочных желез — лактация, маститы в анамнезе, УЗобследования молочных желез до назначения КОК, а также обследования во время приема гормональной контрацепции; наличие заболеваний молочных желез до назначения препарата «Ярина». Во всех трех группах проводилась динамическая оценка наличия болевого синдрома на фоне приема ОК, при наличии — его продолжительность, необходимость лечения или отмены препарата. Регулярно после физикального осмотра молочных желез, проводилось обследование методом УЗИ (аппарат TOSHIBA NemioXG, модель SSA-580A, датчик 12 МHz) у женщин, принимавших препарат «Ярина» в течение 5 лет в качестве ОК, оценивалось состояние молочных желез, отмечалась динамика изменений. Ультразвуковыми (УЗ) критериями оценки состояния молочных желез служила толщина железисто-фиброзного комплекса (ЖФК), состояние протоковой системы, наличие очаговых образований. Изменение соотношения тканей молочной железы в сторону увеличения железистого компонента [1315], толщина ЖФК свыше 14 мм в сочетании с гипоэхогенностью железистой ткани оценивалось как гиперплазия ткани молочных желез [13, 14], и ширина протоков свыше 2 мм — как их дилатация [1315], критерии УЗ картины очаговых образований соответствовали описанию патологии, выявленной в каждом конкретном случае. Результаты и обсуждение Так как данная статистическая выборка имеет значительное количество не связанных между собой критериев, для статистической обработки данных был применен непараметрический критерий Н – Краскина – Уоллиса и описательная статистика. Анализ был проведен по основным подгруппам признаков в соответствии с тремя основными возрастными подгруппами в системе Statistica 7. Так, признак отягощенной наследственности по онкологическим заболеваниям женской репродуктивной системы не имел влияния в целом ни в одной возрастной группе, но наибольшим был в процентном соотношении среди всех возрастных групп у женщин 30-39 лет. По данным акушерско-гинекологического анамнеза, у 90 женщин из 102 обследуемых патологии не было выявлено, что составило 88%. Все женщины, за исключением одной из возрастной подгруппы 30-39 лет, рожали, кормили грудью, при этом средняя продолжительность лактации составила 7 мес., а маститы были у 26% от общего числа всех возрастных категорий обследуемых.

Современные вопросы диагностики

202

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

В подгруппе 20-29 лет все женщины были здоровы, у них не было абортов, а ВМС до назначения КОК в анамнезе была только у 3 женщин. В двух других возрастных категориях заболевания органов малого таза, увеличивающие риск развития патологии молочных желез, распределились следующим образом: поликистозные яичники (ПКЯ) в возрастной группе 30-39 лет (2%), эндометриоз — в возрастных группах 30-39 (11%) и 40-45 лет (23%). Кроме того у подавляющего большинства 71 и 65% у женщин 30-39 и 40-45 лет соответственно в анамнезе были аборты, и 49 и 45% из них использовали ВМС. При обследовании щитовидной железы у 55% женщин от общего числа пациенток всех возрастных групп патологии выявлено не было. Наиболее часто встречающимся заболеванием оказалась диффузная гиперплазия щитовидной железы различной степени, сопровождающаяся эутиреозом — 31%, затрагивающая наибольшее число женщин — 39% — в возрастной группе 40-45 лет. Второй по значимости патологией являлся узловой зоб в состоянии эутиреоза — 13% всех обследуемых женщин, с примерно одинаковым небольшим процентом (12,5-13%) в каждой возрастной категории. Были выявлены также: одна женщина в возрастной группе 30-39 лет с гипертиреозом на фоне узлового зоба, компенсированного медикаментозно и в возрастной группе 40-45 лет одна пациентка с гипотиреозом после оперативного лечения узлового зоба, также в состоянии медикаментозного эутиреоза. В обоих случаях ОК назначался после консультации врача– эндокринолога и достижения пациентками медикаментозной компенсации, с регулярными повторными обследованиями, и контролем гормонального статуса щитовидной железы. Обследование молочных желез до назначения препарата «Ярина» в качестве ОК было проведено только у 40% женщин, при этом из возрастной группы 20-29 лет не был обследован никто, в возрастной категории 30-39 лет этот показатель составил 38%, в группе 40-45 лет было обследовано 65% женщин. Среди обследованных до приема ОК женщин в возрасте 30-39 лет только 38% оказались здоровы, 62% был поставлен диагноз «диффузная фиброзно-кистозная мастопатия» (ДФКМ), в то время как среди женщин 40-45 лет 80% оказались здоровы и у 20% оказалась та же патология. Все женщины с ДФКМ прошли курс лечения (Мастодинон, Кламин, Прожестожель гель, Индинол и пр. — в каждом случае подбор лекарственных средств осуществлялся индивидуально) до назначения ОК. Из всех обследованных женщин наблюдались у врача-маммолога 2 раза в год только женщины с патологией, выявленной до назначения ОК — 40% от общего количества женщин всех возрастных категорий. Женщины, у которых при осмотре до назначения препарата «Ярина» патологии выявлено не было, наблюдались повторно 1 раз в год с момента начала приема препарата. Состояние молочных желез оценивалось исходя из критериев изложенных ранее. Болевой синдром в молочных железах и субъективное ощущение увеличения груди, связанный с началом приема препарата «Ярина», наблюдался у 90% от общего числа женщин, процентное соотношение было примерно одинаковым во всех возрастных группах (89-91%), при этом наибольшее число женщин с масталгией было в возрастной группе 40-45 лет.

‘3 (79) июль 2014 г. Минимальная продолжительность масталгии составила 2 месяца, а максимальная — семь. Следует отметить, что все женщины с установленным ранее диагнозом ДФКМ отмечали боли в молочных железах, при этом всем им понадобилось медикаментозное лечение для купирования масталгии. Медикаметозное лечение (использовался «Прожестожель» гель 1% по ½ дозы на каждую молочную железу 1 раз в день в течение 3-х месяцев) у женщин, не имевших патологии молочных желез до начала приема КОК «Ярина», было необходимо только в 20% случаев, исходя из субъективной интенсивности болей, при этом наибольшее число женщин — 28% — было в возрастной группе 20-29 лет, при этом во всех случаях болевой синдром коррелировал с наличием гиперплазии ткани молочных желез. В случае возобновления болей в молочных железах в течение 5 лет применения препарата «Ярина», повторно применялся «Прожестожель» гель по вышеуказанной схеме. Следует отметить, что возобновление болевого синдрома не носило систематического характера ни в одной возрастной группе и не коррелировало с другими факторами риска и наличием акушерско-гинекологической патологии. Гиперплазия ткани молочных желез выявлялась без наличия болевого синдрома у 70% женщин, при этом количество их было примерно одинаковым во всех возрастных группах, что могло явиться предрасполагающим фактором к появлению узловых образования молочных желез. По данным УЗ контроля, после применения «Прожестожель» геля 1% по ½ дозы на каждую молочную железу 1 раз в день в течение 3-х месяцев для лечения болевого синдрома толщина ЖФК имела тенденцию к уменьшению показателей, в т. ч. до значений нормы во всех возрастных категориях, однако снижение толщины ЖФК было индивидуальным и зависело от исходной патологии молочной железы и величины гиперплазии, и не имело стойких показателей в течение всего периода динамического наблюдения. К моменту завершения регулярного наблюдения за состоянием молочных желез через 5 лет от начала приема препарата «Ярина» также были осмотрены все женщины, и им было проведено ультразвуковое исследование молочных желез. Установленные диагнозы на момент финального осмотра расценивалась как результат влияния приема ОК на молочную железу в течение данного времени. Диагноз «норма», был установлен в 3% от общего числа обследуемых. Все женщины с данным диагнозом были из возрастной группы 30-39 лет и не имели патологии со стороны молочных желез, щитовидной железы и патологии органов малого таза, хотя имели в анамнезе ВМС — 2 женщины и прерывание беременности — 1 пациентка. У основной массы женщин (97%) наблюдалась гиперплазия ткани молочных желез, что соответствовало состоянию на фоне приема ОК. Также в 2% случаев от общего числа пациенток увеличение ЖФК сочеталось с диффузной дилатацией протоков. Все эти пациентки были в возрастной группе 20-29 лет, что может быть объяснено тем, что препарат «Ярина» назначался в качестве контрацепции не позднее 3-х лет с момента родов. Кроме того в 19% от общего числа случаев гиперплазия ткани молочных желез сочеталась с дилатацией протоков в одной молочной железе, что коррелировало с наличием мастита в анамнезе слева или справа. Сочетание гиперплазии ЖФК и дилатации протоков одной из молочных желез наблюдались в группах

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

20-29 и 30-39 лет, но не было зафиксировано в старшей возрастной группе, что также может быть объяснено тем, что с течением времени дилатация протоков, как последствие перенесенного послеродового мастита, нивелируется. Если говорить о состоянии ткани молочных желез, по данным ультразвуковой диагностики, на фоне приема препарата «Ярина», то наибольшие значения ЖФК (средние максимальные данные для каждой возрастной группы) наблюдались среди пациенток 20-29 лет — 22,7 мм, а наименьшие — 14,9 мм — среди женщин 40-45 лет (также средние минимальные значения в данной возрастной группе). Наибольший минимальный показатель увеличения ЖФК среди всех возрастных групп был также у обследуемых 20-29 лет и составил 16,6 мм. При этом средние значения для всех возрастных категорий были следующими: средняя толщина ЖФК — 14,7 мм, максимальная — 19 мм и минимальная — 12,4 мм. Ни у одной пациентки не было обнаружено кист молочных желез, а также не был поставлен диагноз ДФКМ, даже если ранее данная патология имела место быть. Кроме того, за период использования препарата «Ярина» в качестве орального контрацептива в течение 5 лет, ни у одной женщины не появилось, и не было выявлено злокачественных новообразований молочных желез. Однако у 8 женщин из группы 30-39 лет, что составило 15% от числа обследуемых женщин данной возрастной категории и 7% от всех осмотренных, принимавших препарат «Ярина» в течение 5 лет в качестве оральной контрацепции, были обнаружены доброкачественные новообразования молочных желез — фиброаденомы. Диагноз был установлен на этапе физикального осмотра в течение первого года применения препарата, подтвержден ультразвуковым исследованием, тонкоигольной биопсией и затем постоперационным гистологическим исследованием. При детальном изучении анамнеза данных пациенток выяснилось следующее: наследственность по заболеваниям молочных желез не была отягощена ни у кого; патологии со стороны органов малого таза не было обнаружено у 2 пациенток, у 5 был выявлен эндометриоз и у 1 пациентки — ПКЯ; та же пациентка не рожала и имела гипертиреоз на фоне узлового зоба, компенсированный медикаментозно, а также была единственной обследованной из этой группы пациенток до назначения оральной контрацепции у врача-маммолога, с проведением УЗисследования и диагнозом ДФКМ и предварительным лечением до назначения препарата «Ярина». Все остальные женщины рожали, имели в анамнезе спираль, абортов не было ни у кого, у 4 обследуемых был узловой зоб в состоянии эутиреоза и у 3 пациенток — норма. Мастит в анамнезе был у 6-ти человек, при этом у 5-ти со стороны противоположной молочной железе с фиброаденомой. Однако у всех этих женщин фиксировались более высокие значения гиперплазии ЖФК (максимально 22,5 мм и минимально 17,7 мм), что больше, чем средние данные в возрастной группе 30-39 лет (соответственно 19,5 и 12,3 мм), и средние показатели среди общего числа обследуемых всех возрастных групп (соответственно 19 и 12,4 мм). Это позволяет говорить о данном показателе как прогностическом критерии в отношении риска возникновения фиброаденом.

203

Выводы 1. В течение 5 лет использования препарата «Ярина» в качестве орального контрацептива ретроспективно не было зафиксировано ни одного случая РМЖ, что может говорить в пользу безопасности применения данного препарата, однако с учетом того, что у половины женщин выявлены анамнестические факторы риска по развитию патологии молочных желез, нельзя достоверно исключить развитие РМЖ в течение всей жизни пациенток.

2. У пациенток, с установленной до назначения ОК ДФКМ, на фоне 5-летнего приема препарата «Ярина» наблюдалась положительная динамика в состоянии молочных желез, на момент заключительного обследования кист не было выявлено ни у одной пациентки и ни одной не подтвержден исходный диагноз.

3. Доброкачественные образования молочной железы — фиброаденомы были выявлены в 7% от всего числа обследуемых (что соответствует статистическим данным обнаружения патологии в популяции [9, 16]).

4. Основным фактором, указывающим на более высокую вероятность появления фиброаденом, является увеличение толщины ЖФК, гиперплазии ткани молочных желез до 17,7 мм, что может послужить диагностическим критерием по риску развития узловых заболеваний молочных желез на фоне приема ОК и требует большей кратности обследования таких женщин (через 1, 3, 6, 12 месяцев от начала приема препарата) и проведения у них медикаментозной профилактики.

5. Женщинам без или с единичным фактором риска по развитию патологии молочных желез за 5 лет приема препарата «Ярина» был поставлен диагноз «норма», что позволяет предположить, что правильно подобранный ОК не является триггерным фактором к развитию патологии молочных желез.

6. Диффузная гиперплазия ткани молочных желез является закономерной реакцией ткани молочных желез на прием гормональных средств, а выявленное сочетание с дилатацией протоков имеет прямую связь с давностью лактации и нивелируется со временем.

7. Болевой синдром в первые три месяца от начала приема препарата «Ярина» был выявлен почти у всех обследуемых. Однако это не потребовало отмены препарата ни у одной пациентки. При этом масталгия наиболее была выражена у женщин в старшей возрастной группе и у женщин с установленным ранее диагнозом ДФКМ, что говорит в пользу профилактики болевого синдрома в первые три месяца приема ОК, особенно у пациенток данных категорий.

8. Достоверного изолированного повышения риска развития заболеваний молочных желез на фоне приема препарата «Ярина» в качестве оральной контрацепции в течение 5 лет установлено не было. Наблюдалась положительная динамика состояния молочных желез на фоне приема данного препарата, что в комплексе с регулярным обследованием молочных желез и профилактикой масталгического синдрома в первые месяцы приема препарата и избыточной гиперплазии ткани молочных желез, положительно влияет на здоровье женщины.

9. К моменту завершения динамического ультразвукового контроля состояния молочных желез у женщин, непрерывно принимавших КОК «Ярина» в течение 5 лет появились такие препараты как «Ярина Плюс», содержащий этинилэстрадиол

Современные вопросы диагностики

204

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

30 мкг, дроспиренон 3 мг и кальция левофолат 451 мкг, и «Джес Плюс», содержащий этинилэстрадиол 20 мкг, дроспиренон 3 мг и кальция левофолат 451 мкг. Так как данные препараты идентичны по своему составу с исследуемым, то следует предположить, что они имеют те же свойства в отношении влияния на молочные железы, а в случае «Джес Плюс», где количество этинилэстрадиола

снижено до 20 мкг, возможно уменьшение таких эффектов как масталгия и гиперплазия ткани молочных желез обусловленных эстрогенами. Кроме того данные препараты содержат кальция левофолат, что профилактирует дефицит фолиевой кислоты у женщин репродуктивного возраста, также заботясь о женском здоровье и рождении здорового поколения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Радзинский В.С. Молочные железы и гинекологические болезни / В.С. Радзинский, И.М. Ордиянц, Л.Х. Хасханова и соавт. — М., 2010.

2. Мерабишвили В.М. Популяционный раковый реестр СанктПетербурга ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова // Материалы третьей международной ежегодной онкологической конференции. — Санкт-Петербург, 2007.

3. Корженкова Г.П. Опыт работы мобильных маммографических комплексов в России / Г.П. Корженкова, Н.Н. Блинов // Маммология. — 2005. — № 2. — С. 15-18.

4. Агамова К.А. Ошибки в клинической онкологии. — М., 1993. — с. 15.

5. Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ/ М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. — М., 2005. — С. 20-21.

6. Тагиева Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста // Гинекология. — 2001. — Т. 3, № 3 — С. 107-110.

7. Robert L. Reid. Hormonal Contraception and breast cancer: Keeping Perspective // Obstetr. & Gynaecol. Canada. — 2007. — 29 (3). — P. 207-209.

8. MacMahon B. et al. Age of first birth and breast cancer risk // Bull World Health Org. — 1970. — 43. — P. 209-231.

9. Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики. Здравоохранение в России. — 2009.

10. Прилепская В.Н. Первая гормональная // Status Praesens. — 2010. — № 2[4]05. — с. 76.

11. Подзолкова Н.М. КОК: уроки здравомыслия // Status Praesens. — 2010. — № 2[4]05. — С. 49-53.

12. Giretti M.S. et al. The effects of drospirenone on the breast. // Gyneacology Forum. — 2008. — 13. — P. 18-21.

13. Трофимова Т.Н. Возможности эхографии в диагностике диффузной фиброзно-кистозной мастопатии / Т.Н. Трофимова, И.А. Солнцева // Sono Ace-Ultrasaund. — 2000. — № 6.

14. Мкртчян Н.С. Ультразвуковая диагностика в оценке эффективности лечения мастопатии: авторефер. дис. … канд. мед. наук. — Москва, 2005.

15. Диксон А.-М. Ультразвуковое исследование молочной железы / пер. с англ. под ред. Н.И. Рожковой. — М.: Практическая медицина, 2011.

16. Высоцкая И.В. Доброкачественные заболевания молочных желез / И.В. Высоцкая, В.П. Летягин. — М.: СИМК, 2013.

REFERENCES 1. Radzinskiy V.S., Ordiyants I.M., Khaskhanova L.Kh. et al. Molochnye zhelezy i ginekologicheskie bolezni [Breast and gynecological diseases]. Moscow, 2010.

2. Merabishvili V.M. Populyatsionnyy rakovyy reestr SanktPeterburga GUN NII onkologii im. prof. N.N. Petrova [Population Cancer Registry St. Petersburg VCO Oncology Institute. prof. N.N. Petrova].

Materialy tret’ey mezhdunarodnoy ezhegodnoy onkologicheskoy konferentsii. Saint Petersburg, 2007.

3. Korzhenkova G.P., Blinov N.N. Experience mobile mammography facilities in Russia. Mammologiya, 2005, no. 2, pp. 15-18 (in Russ.).

4. Agamova K.A. Oshibki v klinicheskoy onkologii [Errors in clinical oncology]. Moscow, 1993. P. 15.

5. Davydov M.I., Aksel’ E.M. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii i stranakh SNG [Malignancies in Russia and the CIS]. Moscow, 2005. Pp. 20-21.

6. Tagieva T.T. Benign breast diseases in women of late reproductive age. Ginekologiya, 2001, vol. 3, no. 3, pp. 107-110 (in Russ.).

7. Robert L. Reid. Hormonal Contraception and breast cancer: Keeping Perspective. Obstetr. & Gynaecol. Canada, 2007, 29 (3), pp. 207-209.

8. MacMahon B. et al. Age of first birth and breast cancer risk. Bull World Health Org., 1970, 43, pp. 209-231.

9. Statisticheskiy sbornik Federal’noy sluzhby gosudarstvennoy statistiki. Zdravookhranenie v Rossii [Statistical Compendium of Federal State Statistics Service. Healthcare in Russia]. 2009.

10. Prilepskaya V.N. The first hormone. Status Praesens., 2010, no. 2[4]05, p. 76 (in Russ.).

11. Podzolkova N.M. KOC: Lessons sanity. Status Praesens., 2010, no. 2[4]05, pp. 49-53 (in Russ.).

12. Giretti M.S. et al. The effects of drospirenone on the breast.

Gyneacology Forum, 2008, 13, pp. 18-21.

13. Trofimova T.N., Solntseva I.A. Capabilities of ultrasound in the diagnosis of diffuse fibrocystic breast. Sono Ace-Ultrasaund., 2000, no. 6 (in Russ.).

14. Mkrtchyan N.S. Ul’trazvukovaya diagnostika v otsenke effektivnosti lecheniya mastopatii: avtorefer. dis. … kand. med. nauk [Ultrasound in evaluating the effectiveness of treatment of mastitis.

Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Moscow, 2005.

15. Dikson A.-M. Ul’trazvukovoe issledovanie molochnoy zhelezy [Ultrasound examination of the breast]. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2011.

16. Vysotskaya I.V., Letyagin V.P. Dobrokachestvennye zabolevaniya molochnykh zhelez [Benign breast diseases]. Moscow: SIMK, 2013.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

205

УДК 616.33-018.25-078

А.С. БЫКОВ1, С.Э. БЫКОВ2, А.И. ГИНАК1 1 Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) 190013, г. Санкт-Петербург, пр. Московский, д. 26 2 ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики», 199034, г. Санкт-Петербург, 18-я линия В.О., д. 3, а/я № 9

Трансэзофагеальный метод неинвазивной диагностики хеликобактериоза Быков Андрей Сергеевич — аспирант кафедры молекулярной биотехнологии, тел. +7-911-976-27-80, e-mail: bas1976@mail.ru1 Быков Сергей Эдуардович — ведущий специалист, тел. +7-921-400-22-78, e-mail: Bse_mail@mail.ru2 Гинак Анатолий Иосифович — доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой молекулярной биотехнологии, академик РАЕН, тел. (812) 494-92-67, e-mail: mbt@lti-gti.ru1 Изложен новый метод неинвазивной диагностики хеликобактериоза, основанный на анализе динамики концентрации аммика в воздухе ротовой полости в результате гидролиза карбамида в присутствии гастральной уреазы. Специфичность диагностики достигается за счет выполнения во время обследования манипуляций, влияющих на сокращение пищеводных сфинктеров, в результате чего меняется уровень присутствия NH3 в зоне отбора аналитической пробы воздуха. Ключевые слова: трансэзофагеальный метод, неинвазивная диагностика, хеликобактериоз.

A.S. BYKOV1, S.E. BYKOV2, A.I. GINAK1 St. Petersburg State Technological Institute (Technical University), 26 Moskovsky Prospect, Saint-Petersburg, Russian Federation, 190013 2 Association of Medicine and Analytics, Co.Ltd. box № 9, 3, 18 line V.O., Saint-Petersburg, Russian Federation, 199034

1

Transesophageal technique of the non-invasive diagnostics for Helicobacter pylori contamination Bykov A.S. — Postgraduate Student of the Molecular Biotechnology Department, tel. +7-911-976-27-80, e-mail: bas1976@mail.ru1 Bykov S.E. — Leading Specialist, tel. +7-921-400-22-78, e-mail: Bse_mail@mail.ru2 Ginak A.I. — D. Chem. Sc., Professor, Head of the Molecular Biotechnology Department, Academician of the RANS, tel. (812) 494-92-67, e-mail: mbt@lti-gti.ru1 A new technique of the novel non-invasive diagnostics for Helicobacter pylori contamination has been presented. It is based on the oral ammonia spirits concentration analysis due to carbamide hydrolysis in the presence of gastric urease. Specificity of the test is achieved through performing simultaneous manipulations that effect contractions of the esophageal sphincter, which change NH3 concentration in the air sampling area.

Key words: transesophageal technique, non-invasive diagnostics, Helicobacter pylori contamination.

Введение Существующая в настоящее время практика неинвазивной диагностики хеликобактериоза, с одной стороны, создает фундамент для проведения дальнейших исследований в этой области, а, с другой стороны, стимулирует эти исследования, указывая направления, в которых следует прикладывать усилия по совершенствованию диагностических методов. Среди этих направлений мы выделяем решение проблемы достижения реально высоких показателей чувствительности и специфичности методов при их простоте и оперативности, а также невысокой стоимости, обеспечивающей массовую доступность.

Материалы и методы В основе предлагаемого метода лежит модель транспорта аммиака, продуцируемого при гидролизе мочевины в присутствии уреазы бактерии Helicobacter Pylori гастральной локализации [1]. Согласно этой модели, часть свободного аммиака транспортируется в ротовую полость через пищеводный канал за счет постоянно существующего газового обмена между желудком и ротовой полостью. Обнаружение присутствия аммиака в воздухе ротовой полости не представляло бы проблемы, если бы не уреалитические бактерии оральной локализации. В работе [2] показано, что при пероральном приеме нагрузочного водного рас-

Современные вопросы диагностики

206

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

твора мочевины в ротовой полости может возникать процесс ее гидролиза, катализируемый оральной уреалитической микрофлорой. Установлено, что распространенность оральной уреалитической микрофлоры составляет более 90%. Процесс образования аммиака в ротовой полости протекает интенсивно, практически без потерь, поскольку пробоотбор ведется непосредственно из области протекания гидролитической реакции. Там же было показано, что даже незначительные объемы 1% раствора мочевины (0,5-1 мл) достоверно повышают концентрацию аммиака в ротовой полости. Отмеченные обстоятельства затрудняют диагностику хеликобактериоза по приросту концентрации NH3 после принятия мочевины в качестве нагрузки по сравнению с исходной, базальной концентрацией, поскольку существенно завышают чувствительность такого метода с одновременным понижением его специфичности. Таким образом, при проведении диагностики хеликобактериоза по составу воздуха ротовой полости необходимо принимать во внимание в общем случае наличие двух источников одновременно продуцирующих аммиак: гастральную и оральную области. Если в процессе обследования принять меры по ограничению проникновения газового содержимого из желудка в ротовую полость за счет резкого повышения пневматического сопротивления пищеводного канала, то измеряемая совокупная концентрация NH3 уменьшится в случае протекания в гастральной области реакции гидролиза мочевины при воздействии присутствующей там бактериальной уреазы. На этом принципе и основан предлагаемый нами метод диагностики хеликобактериоза, который мы назвали трансэзофагеальным. Название метода обусловлено, с одной стороны, желанием выделить его из группы неинвазивных методов, которые исторически принято называть «дыхательными» методами диагностики, а, с другой стороны, подчеркнуть лежащий в его основе механизм определения источника концентрации NH3. Результаты Прежде чем рассматривать вопросы применения трансэзофагеального метода диагностики, необходимо сделать одно замечание. Предположим, что имеются два диагностических метода: один высокочувствительный, а второй — высокоспецифичный. Каждый из них по отдельности не обладает высоким качеством, которое численно определяется как произведение значений чувствительности на специфичность. Но, если провести двухэтапную диагностику, применив сначала высокочувствительный метод, а затем высокоспецифичный метод к пациентам с положительным результатом на первом этапе, то такой совокупный метод диагностики будет иметь высокое качество. Это очевидный факт легко доказывается математически. В трансзофагеальном методе применен именно такой подход. Сначала мы определяем наличие аммиака в ротовой полости после перорального приема мочевины (высокочувствительный метод), а затем, при положительном результате, выясняем, определяет ли гастральная область долю совокупной концентрации аммиака в ротовой полости (высокоспецифичный метод). Вопрос об образовании и транспорте свободного аммиака, индуцированного в желудке при гидролизе мочевины в присутствии гастральной уреазы, подробно рассмотрен в [1]. Там указывается, что использование в качестве нагрузки достаточного объема концентрированного раствора мочевины (в практике применяется 50 мл 1% водного раствора мочевины) в качестве субстрата ферментативной реакции, обеспечивает высокий выход продукта (свободно-

‘3 (79) июль 2014 г. го NH3). Даже после возможных потерь, связанных с высокими адсорбционными свойствами аммиака и его высокой растворимостью в воде, значительная часть продукта перемещается в область свода желудка в силу низкого по отношению к воздуху удельного веса (0,5971). Это создает предпосылки для дальнейшего его транспорта по пищеводу за счет работы пневматической системы «желудок – пищевод – ротовая полость», градиент давления в которой направлен вне глотания от желудка к ротовой полости [3]. Напомним, что «управляемые» моторные функции пищевода играют ключевую роль в алгоритме трансэзофагеального метода диагностики. Возможность регулировать пневматическое сопротивление пищевода вытекает из особенности функционирования его верхнего и нижнего сфинктера, а также мышечных анатомических структур с ними тесто связанных. Известно [4], что верхний пищеводный сфинктер, а также поперечная порция перстнеглоточной мышцы, выявляемые в стенке шейного сужения пищевода, выполняют роль воздухозаградительного барьера. Они сокращаются на вдохе, препятствуют продвижению воздуха в просвет пищевода, и расслабляются на выдохе. Известно также [5], что нижний пищеводный сфинктер и примыкающие к нему гладкомышечные структуры, сокращаются при задержке дыхания после глубокого вдоха и остаются в таком состоянии до начала выдоха. Данные пищеводной манометрии, полученные при выполнении дыхательных манипуляций, приведены на рисунке 1. Рисунок 1. Данные пищеводной манометрии в области кардиального сфинктера. (Заимствовано с редактированием из [5])

Из рисунка видно, что при выполнении задержки дыхания после вдоха, в области нижнего пищеводного сфинктера возникает высокий мышечный тонус, приводящий к смыканию и удерживанию в таком положении стенок пищевода. Таким образом, пневматическим сопротивлением пищевода можно управлять, если в процессе проведения исследования предлагать пациенту выполнять глубокий вдох с последующей задержкой дыхания на 15-25 секунд. Заметим, что в процессе задержки дыхания после глубокого вдоха, выполнение глотательных движений крайне затруднительно. Это означает, что в этот период перистальтическая волна не образуется, диафрагма остается в покое и, следовательно, трансэзофагеальное перемещение воздуха будет надежно заблокировано. Указанного периода времени задержки дыхания вполне достаточно, чтобы при непрерывной регистрации поступающего сигнала статистически надежно определить изменение динамики концентрации NH3 в воздухе ротовой полости. Таким образом, алгоритм трансэзофагеального метода неинвазивной диагностики хеликобактериоза может быть представлен следующим образом:

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

1. Пациент принимает перорально водный раствор мочевины.

2. По истечении 3-5 минутной паузы начинается обследование.

3. Из ротовой полости пациента при его назальном дыхании в непрерывном режиме производится отбор пробы воздуха с помощью вакуумного микронасоса.

4. Поток газовоздушной смеси подается в газо­ анализатор, с помощью которого определяется наличие аммиака в поступающей аналитической пробе.

5. В случае подтверждения наличия аммиака, пациент, по указанию персонала, выполняющего обследование, осуществляет глубокий вдох с задержкой дыхания. Дыхательная манипуляция проводится при непрерывном отборе и поступлении в газоанализатор газовоздушной пробы.

6. Анализируя динамику поступающего сигнала до манипуляции и во время нее, делается вывод о наличии в совокупном сигнале составляющей гастрального происхождения. Заметим, что следуя алгоритму метода, появляется возможность дополнительно провести определение наличия уреалитической микрофлоры в ротовой полости. Рисунок 2. Пример использования трансэзофагеального метода диагностики хеликобактериоза

На рисунке 2 представлен результат проведения трансэзофагеальной диагностики пациента с гистологически подтвержденным хеликобактериозом. Непрерывная регистрация уровня концентрации аммиака в ротовой полости проводилась с помощью компьютеризированного прибора «Хелик» разработки ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики» (г. Санкт-Петербург). Обсуждение Разумеется, сжатое описание трансэзофагеального метода диагностики оставляет массу вопросов технического и методического характера. Некоторые из этих вопросов носят принципиальный характер: ЛИТЕРАТУРА 1. Быков А.С. Модель транспорта аммиака из желудка в ротовую полость при гидролизе карбамида в присутствии гастральной уреазы / А.С. Быков, С.Э. Быков, Н.В. Барышникова, А.И. Гинак // Практическая медицина. — 2014. — № 1 (77). — С. 133-137.

2. Быков С.Э. Исследование уреазной активности оральной микрофлоры / С.Э. Быков, А.С. Быков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2014. — № 4.

3. Колесников Л.Л. Сфинктерология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 152 с.

207

• В какой период времени обследования следует производить дыхательные манипуляции, так чтобы по изменению динамики получаемого сигнала получить достоверное представление о наличие или отсутствии гастральной составляющей?

• Уменьшение наблюдаемого сигнала в период дыхательных манипуляций является диагностическим маркером. Не является ли такое представление источником ложного «срабатывания» при естественном уменьшении сигнала орального происхождения?

• Как зафиксировать начало и окончание периода задержки дыхания?

• Как преодолеть инертность газочувствительного датчика, формирующего анализируемый сигнал в условиях, когда временные параметры срабатывания датчика соизмеримы с периодом задержки дыхания?

• По каким параметрам следует сравнивать два динамических процесса (до и после дыхательных манипуляций), чтобы достоверно определить их изменение? Ответы на эти и другие вопросы лежат в области технических и математических решений и поэтому выходят за рамки обсуждения в статье медицинской направленности. Следует лишь отметить, что все решения воплощены в специальном программно-управляемом приборе «Helico Analyzer», обеспечивающем полную автоматизацию проведения обследования с выдачей диагностического заключения. Прибор в настоящее время проходит технические испытания. В данной статье приведено лишь схематичное описание трансэзофагеального метода диагностики хеликобактериоза. Обстоятельные доклинические испытания как методики, так и ее программно-технического обеспечения планируется провести по завершению технических испытаний прибора. Заключение 1. Предложен новый трансэзофагеальный метод неинвазивной диагностики хеликобактериоза, основанный на обнаружении специфического изменения динамики концентрации аммиака в воздухе ротовой полости, возникающей как результат дыхательных манипуляций в период обследования.

2. Предлагаемый метод свободен от влияния оральной уреалитической микрофлоры на результаты диагностики хеликобактериоза.

3. Предлагаемый метод может применяться для обнаружения наличия в ротовой полости уреалитической микрофлоры.

4. Для реализации трансэзофагеального метода диагностики хеликобактериоза разработан программно-технический комплекс «Helico Analyzer», позволяющий автоматизировать процесс обследования и формирования диагностического заключения.

4. Байтингер В.Ф. Верхний пищеводный сфинктер: структурные, функциональные и клинические аспекты / В.Ф. Байтингер // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1994. — Т. 4, № 1. — С. 46-51.

5. Сторонова О.А., Трухманов А.С. Методика изучения двигательной функции пищевода. Пособие для последипломного образования / Под ред. Акад. РАМН, проф. В.Т. Ивашкина. — М. — 2011. — 36 с.

Современные вопросы диагностики

208

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Bykov A.S., Bykov S.E., Baryshnikova N.V., Ginak A.I. Model transport of ammonia from the stomach into the oral cavity during the hydrolysis of urea in the presence of gastric urease. Prakticheskaya meditsina, 2014, no. 1 (77), pp. 133-137 (in Russ.).

2. Bykov S.E., Bykov A.S. Study of urease activity of oral microflora.

Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2014, no. 4 (in Russ.).

‘3 (79) июль 2014 г.

3. Kolesnikov L.L. Sfinkterologiya [Sfinkterology]. Moscow: GEOTAR-Media, 2008. 152 p.

4. Baytinger V.F. Upper esophageal sphincter: structural, functional and clinical aspects. Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1994, vol. 4, no. 1, pp. 46-51 (in Russ.).

5. Storonova O.A., Trukhmanov A.S. Metodika izucheniya dvigatel’noy funktsii pishchevoda. Posobie dlya poslediplomnogo obrazovaniya [Method for studying the motor function of the esophagus. Manual for Postgraduate Education]. Moscow, 2011. 36 p.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

209

УДК 616.127-005.8

В.В. ВЕЛЬКОВ ЗАО «ДИАКОН», 142290, г. Пущино, ул. Грузовая, д. 1а

Третье всеобщее определение инфаркта миокарда: решающее значение высокочувствительных тропонинов Вельков Василий Васильевич — кандидат биологических наук, доцент биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, директор по науке ЗАО «ДИАКОН», тел. (495) 980-63-39 Краткий обзор развития методов лабораторной диагностики, включающих измерение циркулирующих концентраций кардиальных биомаркеров и эволюции диагностических критериев инфаркта миокарда. Особое внимание уделяется сравнению чувствительности и специфичности по отношению к диагностике ИМ таких маркеров, как кретининкиназа МБ и кардиальные тропонины. Кратко излагаются основные положения международных рекомендаций, касающихся диагностических критериев ИМ, в частности критерии ИМ, сформулированные в 1979 г. ВОЗ, и затем всеобщие («универсальные») определения ИМ, сформулированные в 2000, 2007 и 2012 годах. Особое внимание уделено методам высокочувствительного измерения уровней тропонинов и проблемам, связанных с интерпретацией их результатов. Основное внимание уделено краткому изложению принципов и рекомендаций, содержащихся в текущем, уже третьем всеобщем определении ИМ. Ключевые слова: инфаркт миокарда, диагностика, высокочувствительный тропонин.

V.V. VELKOV ZAO «DIAKON», 1a Gruzovaya St., Pushchino, Russian Federation 142290

Third universal definition of myocardial infarction: crucial importance of high sensitive troponins Velkov V.V. — Cand. Biol. Sc., Associate Professor of Biological Faculty of Lomonosov Moscow State University, Director of Research in ZAO«DIAKON», tel. (495) 980-63-39 Overview of the development of methods of laboratory diagnosis, including measurement of circulating concentrations of cardiac biomarkers and the evolution of the diagnostic criteria for myocardial infarction. Special attention is paid to the comparison of sensitivity and specificity towards the diagnostics of myocardial infarction of such markers as creatine kinase MB and cardiac troponins. The article summarizes the fundamental principles of international recommendations relating to diagnostics criteria of MI, stipulated in 1979 by the World Health Organization, and then the general («universal») definitions of MI, formulated in 2000, 2007 and 2012. Special attention is also paid to methods of highly sensitive measurement of troponin levels and issues related to the interpretation of its result.

The study focuses on an abstract of the principles and recommendations contained in the present, already the third, universal definition of myocardial infarction.

Key words: myocardial infarction, diagnostics, high sensitive troponin.

Первое международное определение ИМ, ВОЗ, 1979 г. ЭКГ и «сывороточные ферменты» В 1979 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила стандартизованное определение ИМ или, иначе говоря, стандартные диагностические критерии ИМ [1]. Причинами этой инициативы были: большая гетерогенность клинических симптомов, манифестируемых при поступлении пациентов с сердечной болью и часто встречающаяся неопределенная картина на ЭКГ, не позволяющая однозначную интерпретацию. Для решения этих проблем ВОЗ рекомендовала, что критериями установленного ИМ являются четкие (однозначно трак-

туемые) аномальные изменения на ЭКГ и/или четкое «изменение сывороточного фермента». Также рекомендовалось диагностическим критерием считать повышение «кардиоспецифических изоферментов», каких именно и в какой степени — не указывалось. Критериями возможного ИМ рекомендовалось считать наличие четких серийных изменений на ЭКГ, персистирующих более чем 24 ч. «с или без» наличия четких изменений ферментов [1]. Таким образом, конкретных указаний, касающихся названий «сывороточных ферментов» и «кардиоспецифических изоферментов» и тем более их пограничных уровней, не было. Выбор был предо-

Современные вопросы диагностики

210

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Рисунок 1. Эволюция специфичности и чувствительности кардиомаркеров и международных критериев ИМ [2]

ставлен врачам. И, как правило, он касался измерения общей активности КК, активности КК МБ, а позже — ее массы. Впоследствии оказалось, что ни активность, ни масса КК МБ не выявляют всех степеней тяжести миокардиального некроза, с помощью измерения КК МБ многие случаи ИМ оставались (и остаются) незамеченными. Дальнейшая эволюция кардиомаркеров, направленная на повышение их специфичности и чувствительности (рис. 1), привела к эволюции международных рекомендаций по диагностике ИМ, к принятию и эволюции всеобщих определений ИМ (universal definitions of MI). Ключевым моментом в коэволюции кардиомаркеров и критериев ИМ стала разработка тестов на кардиальные тропонины, сначала теста на cTnT, затем на cTnI (рис. 1). Первые исследования показали, что повышенные циркулирующие уровни cTnT и cTnI действительно сильно связаны с повреждениями миокарда. В итоге клиницисты быстро пришли к выводу, что тропонины имеют практически 100%ную специфичность по отношению к ИМ. Более того, оказалось, что от 12 до 39% пациентов, поступивших с подозрением на ИМ, являются «отрицательными по массе КК МБ», но «положительными по тропонинам» [3]. Вызвано ли это «ложноположительным тропонином» или «ложноотрицательным КК МБ»? Метаанализ многочисленных проспективных исследований показал, что «КК МБ отрицательные» и одновременно «cTn положительные» пациенты имеют высокий риск неблагоприятных исходов, притом даже в отсутствие повторных ишемических событий [4, 5]. Таким образом, стало очевидным, что повышенный тропонин это не только маркер ИМ, но и показатель риска будущих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Тропонин — маркер для выявления любых повреждений миокарда: стратификация рисков, связанных с ССЗ Эта концепция была разработана в начале 90-х и основывалась на серийных измерениях тропонинов в первые 24 ч. после поступления пациента с сердечной болью. Этот подход был направлен на оценку риска главных неблагоприятных сердечнососудистых событий в течение последующих 30-60

дней и применялся только для пациентов с сердечной болью и с уже диагностированными нестабильной стенокардией или ИМ без элевации ST сегмента (ИМ Б ST) [6, 7]. В итоге в 1999 г. Американской национальной академией клинической биохимии (National Acade­ my of Clinical Biochemistry — NACB) были сформулированы рекомендации, в которых предлагалось измерять уровни тропонинов для выявления любого повреждения миокарда и устанавливались их пограничные уровни, оптимальные для диагностики острого коронарного синдрома (ОКС). При этом нижним пограничным уровнем для выявления повреждения миокарда устанавливалась концентрация тропонина, соответствующая его уровню, характерному для 97,5-й процентили здоровой популяции [8]. Напомним, чувствительность и специфичность диагностических наборов предусматривает, что верхний нормальный уровень аналита должен соответствовать таковому, характерному для 99-й процентили нормальной популяции. 99-я процентиль — это концентрация аналита, при которой 99 из 100 лиц здоровой популяции будут иметь отрицательный результат тестирования, и только 1 из 100 может иметь ложноположительный результат. Иначе говоря, концентрация 99-й процентили — это верхний предел нормального уровня. Большое проспективное исследование (Thrombolysis in Myocardial Infarction — TIMI) подтвердило, что уровни тропонина, превышающие таковые для 97,5-й процентили (≥0,1 нг/мл, cTnI Siemens), связаны с риском острых коронарных событий (ИМ, экстренная реваскуляризация, летальность), повышенным в 3-4 раза, по сравнению с таковым у лиц с тропонином, ниже 97,5-й процентили. Все это привело к рекомендации: пограничный уровень cTnI для выявления ОКС составляет 0,1 нг/мл, что было в 10 раз ниже того, что предлагалось ранее [9]. В целом дальнейшие исследования показали, что на всем спектре тяжести ОКС концентрации тропонинов даже слегка превышающие уровень 99-й процентили связаны с повышением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [10], при этом независимо от уровней КК МБ [11].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. В 2007 г. Национальная академия клинической биохимии США и Международная федерация клинической химии согласованно рекомендуют, что для cTnI, cTnT и ККМБ (масса) пограничный уровень для выявления повреждений миокарда, связанных с высоким риском острых коронарных событий, должен быть равен таковому для 99-й процентили нормальной популяции, коэффициент вариации CV≤10% [12].

2000. Первое всеобщее определение ИМ: пограничное значение тропонинов К концу девяностых международное сообщество кардиологов пришло к согласию, что любая степень миокардиального некроза, вызванная ишемией, должна обозначаться как ИМ. К этому времени накопились многочисленные данные, что именно тропонины — это наиболее чувствительные и специфические маркеры именно такого некроза. В итоге в 2000 г. группа европейских и американских экспертов (Joint European Society of Cardiology/ American College of Cardiology Committee) сформулировала, как они его назвали, «простое и ориентированное как на ежедневную клиническую практику, так и на клинические исследования всеобщее (universal) определение ИМ» [13]. Согласно нему, термин ИМ должен был применяться только при наличии очевидных доказательств миокардиального некроза, связанного с ишемией миокарда и выявляемого с помощью функциональной диагностики (ЭКГ, коронографии и др.) При этом «индикатором миокардиального некроза являются: максимальные концентрации cTnT или cTnI, превышающие, по крайней мере, в течение первых 24 ч. уровень, характерный для 99-й процентили, по крайней мере, на одно ее значение». Иначе говоря, пограничный уровень cTn для ИМ — это двукратное значение концентрации уровня 99-й процентили — (≥99-я процентиль х 2). В случае если измерение тропонинов было недоступным, рекомендовалось определение KK-MB (масса), причем диагностическим в отношении ИМ также считался уровень «≥99-я процентиль х 2». Что же касается ИМ, связанного с чрескожным коронарным вмешательством (далее — ИМ-ЧКВ), то рекомендовалось определение уровня кардиомаркеров до операции и через 6, 8 и 24 ч. после нее. Конкретных рекомендаций, какая именно степень превышения уровня 99-й процентили является диагностической в отношении ИМ-ЧКВ, не приводилось. Особо отмечалось, что хотя «биомаркеров, которые бы отличали повреждения, связанные с ОИМ, от повреждений миокарда, связанных с хирургической процедурой, нет, тем не менее повышенные после кардиохирургической процедуры уровни биомаркеров связаны с большим повреждением миокарда, независимо от того, каков был механизм такого повреждения» [13]. Парадоксальность ситуации состояла в том, что в то время не было ни одного теста, чувствительность которого позволяла бы точно и надежно определять уровень тропонинов в нормальной популяции и устанавливать концентрации, характерные для 99-й процентили: все здоровые люди были «тропонин-отрицательными». Тем не менее повсеместно началось широкое измерение уровней тропонинов. Что дало первое всеобщее определение ИМ Во-первых, оно значительно повысило статистику диагнозов ИМ и как результат способствовало оказанию соответствующего лечения тем пациентам, которые ранее считались бы не имеющими ИМ,

211

и вызвало многочисленные дискуссии о необходимости реклассификации маломасштабных миокардиальных некрозов уже как ИМ. Также были проведены специальные исследования, касающиеся того, как первое универсальное определение ИМ изменило статистику неблагоприятных исходов в кратко- [14, 15], средне- [15] и долгосрочном масштабах [16, 17]. Так, 493 пациента, поступившие с подозрением на ОКС между 1 мая 1999 и январем 2000 г., были разделены на 2 группы: А (224 пациента) — с повышенной КК МБ и/или изменениями на ЭКГ, указывающими на ОИМ (критерии ВОЗ), и Б (51 пациент) — нормальная КК МБ, но повышенный cTn I. Смертность в течение 6 месяцев составила: 16,3% в группе Б против 5,8% в группе А. Таким образом, новые критерии ИМ выявляли большее количество пациентов с ИМ и высоким риском неблагоприятных, которые с помощью критериев ВОЗ не выявлялись [14]. При анализе регистров, включавших наблюдение 26267 пациентов, поступивших с подозрением на ОКС, было выявлено 15760 (60%) больных с ОИМ, диагностированных с помощью, по крайне мере, одного кардиомаркера (преимущество, активности КК МБ). Нестабильная стенокардия (при отсутствии повышения кардиомаркеров) была выявлена у 8549 (32,5%) лиц, остальные 1958 (7,5%) имели другие кардиальные или некардиальные диагнозы. Среди 10719 пациентов, у которых проводилось измерение как КК МБ, так и тропонинов, было выявлено дополнительно 1110 (10,4%) пациентов, диагностированных как имеющих ОИМ. Смертность в течение 6 месяцев составляла: у пациентов [ККМБ+ — cTn+] — 12,7%, [ККМБ- — cTn+] — 8,4%, [КК МБ+ — cTn-] — 5,8% и [КК МБ- — cTn-] — 5,3% [15]. Недавно опубликованы результаты исследования [18] направленного на выяснение, того, к чему привело первое универсальное определение в течение 10 лет, прошедших со времени его широкого внедрения. Были изучены истории болезни 676 пациентов, поступивших между январем 1999-го и декабрем 2000 г. с признаками ОКС. При поступлении проводилась ЭКГ и измерения КК МБ и cTn, которые повторялись через каждые 6 ч. в течение четырех дней. Диагностическими считались уровни КК МБ и cTnI, (≥99-я процентиль х 2) и наличие изменений на ЭКГ, характерных для ишемии. Риск общей смертности рассчитывался исходя их трех разных критериев ИМ, включавших: 1) типичные симптомы и персистенцию элевации ST сегмента или блокаду левой ножки пучка Гиса — «ИМ ST критерий»; 2) повышение КК МБ и типичные симптомы ишемии — «КК МБ критерий» и 3) повышение cTnI и типичные симптомы ишемии, — «cTnI критерий». Общая смертность за 10 лет составила 23,8%. При этом по группам пациентов десятилетняя смертность составляла: 1) согласно «ИМ ST критерию» — 33,6%; 2) согласно «КК МБ критерию» — 55,8%; 3) согласно «cTnI — критерию» — 70,1%. Отношение рисков смертности в течение 10 лет в зависимости от наличия отсутствия ИМ составило: 1) при «ИМ ST критерии» — 0,46-1,08; 2) «при КК МБ ИМ» критерии — 0,84; 3) при «cTnI ИМ критерии» — 1,58. Пациенты, направленные на реваскуляризацию на ранних стадиях пребывания в госпитале, имели значительно сниженную смертность по сравнению с теми, у кого реваскуляризация проведена не была.

Современные вопросы диагностики

212

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Рисунок 2. Кумулятивная смертность в зависимости от диагностических критериев ИМ [18]

Чем же отличались пациенты, у которых ИМ выявлен согласно cTnI от всех остальных? Они были моложе, чаще курили, имели более высокое диастолическое давление и большую частоту сердечных сокращений, большее количество предшествовавших случаев сердечной недостаточности, ишемические изменения на ЭКГ, более низкое количество предшествовавших случаев ЧКВ и в целом повышенные значения риска по шкале GRACE. При поступлении у таких пациентов фракция выброса более часто составляла 40%. Принципиально, что пациенты, у которых ИМ был диагностирован согласно первому всеобщему определению, на начальных стадиях терапии более часто получали тиенопиридины (thienopyridines), гликопротеиновые ингибиторы IIb/IIIa и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы. Принципиально, что именно тем пациентам, у которых ИМ был диагностирован согласно первому всеобщему определению, более часто назначались коронарная ангиография и ЧКВ и реже коронарная хирургия. Динамика кумулятивной смертности в течение 10 лет в зависимости от критериев диагноза ИМ представлена на рис. 2. Видно, что смертность у пациентов, диагностированных согласно критериям «ИМ ST» и «ИМ КК МБ», практически не отличалось в случаях, когда ИМ был диагностирован и когда не был. Полагается, что при указанных критериях диагностики значительное количество пациентов с реальными ИМ остается невыявленным и не получившим необходимой помощи, что приводит к повышению их смертности. Напротив, диагностика с помощью тропонинов приводит к выявлению большего количества случаев ИМ и в итоге к снижению смертности у пациентов, у которых ИМ с помощью измерения уровней тропонинов диагностирован не был. В целом авторы считают, что критерии ИМ согласно элевации ST-сегмента и повышению активности КК МБ не выявляют значительное количество пациентов, имеющих в течение 10 лет высокий риск летальности. «В популяции с широким спектром ОКС первое универсальное определение ИМ повышает количество диагнозов ИМ на 25% и является независимым предиктором смертности в течение 10 лет. Проведение более частой реваскуляризации связано со значительным снижением смертности» [18].

2007. Второе всеобщее определение ИМ: тропонины в динамике Оно было сформулировано объединенной рабочей группой экспертов Европейского общества кардиологов, Американского колледжа кардиологии, Американской ассоциации сердца и Всемирной кардиологической федерации (Global Task Force on Myocardial Infarction) [19], которая предложила, в частности, следующую классификацию различных типов ИМ: — тип 1. Спонтанный ИМ, связанный с ишемией вследствие первичного коронарного события (эрозия и/или разрушение, растрескивание или расслоение бляшки); — тип 2. Вторичный ИМ, связанный с ишемией, вызванной недостатком кислорода, например, при коронарном спазме, коронарной эмболии, анемии, аритмии, гипер- или гипотензии; — тип. 3. Внезапная коронарная смерть (включая остановку сердца), часто с симптомами предполагаемой ишемии миокарда — ожидаемой новой элевацией ST и новой блокадой левой ножки пучка Гиса, выявлением свежего тромба коронарной артерии при ангиографии и/или аутопсии, а также смерть, наступившая до получения образцов крови или перед повышением концентрации маркеров; — тип 4а. ИМ, ассоциированный с ЧКВ (ИМ-ЧКВ); — тип 4б. ИМ, связанный с тромбозом стента, подтвержденным ангиографией или на аутопсии; — тип 5. ИМ, ассоциированный с аортокоронарным шунтированием. В качестве диагностического критерия ИМ типа 1 и 2 рекомендовалось: — повышение или снижение уровня кардиальных маркеров (предпочтительно — тропонинов), по крайней мере, на одно значение, характерное для 99-й процентили («≥2 х 99-ю процентиль»); — одновременно с наличием, по крайней мере, одного из следующих признаков: 1) симптомов ишемии; 2) изменений ЭКГ, указывающих на вновь развившуюся ишемию; 3) появления патологического зубца Q; 4) дополнительной гибели миокарда или регионального нарушения подвижности сердечной стенки, доказанные путем визуализации (имиджинга) [19].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Также второе всеобщее определение ИМ устанавливало, что диагностическими уровнями тропонинов являются: — для ИМ, связанного с ЧКВ (тип 4а), — трехкратное превышение уровня 99-й процентили («≥99-я процентиль х 3»); — для ИМ, связанного с аортокоронарным шунтированием (АКШ), — пятикратное («≥99-я процентиль х 5»). Проф. Kristian Thygesen, сопредседатель группы экспертов, разрабатывавших второе всеобщее определение ИМ, отмечал, что против второго определения возникла серьезная оппозиция. В особенности со стороны «специалистов интервенционной кардиологии и кардиохирургов, которые не хотели воспринимать ИМ как осложнение, связанное с ЧКВ и с кардиохирургическим вмешательством. Это указывало на их желание сделать пограничные уровни тропонинов как можно более высокими. Консенсус был труднодостижим, так как провести клинические испытания, которые бы дали решение этой проблемы, было невозможно» [20]. В целом второе универсальное определение ИМ рекомендовало, что предпочтительным диагностическим маркером должен быть тропонин, а его измерение должно иметь приемлемую аналитическую точность при уровне, соответствующем 99-й процентили, CV должно быть ≤10%. На момент публикации второго определения все еще не было ни одного коммерческого теста, который бы соответствовал этим требованиям, а все доступные имели низкую чувствительность и большой разброс результатов (СV=20-35%). Важным нововведением в документе 2007 г. было необходимое условие повышения или снижения уровней кардиомаркеров (предпочтительно тропонинов), что согласовывалось с практически одновременно опубликованными Правилами Национальной академии клинической химии США [21]. Именно это нововведение послужило «мандатом для проведения серийных измерений тропонина у всех пациентов с подозреваемым или имеющимся спонтанным ИМ типа 1» [22]. При этом второе определение ИМ не указывало конкретных количественных показателей повышения или падения уровней тропонинов. Однако в правилах Национальной академии клинической химии США в качестве диагностического рекомендовалось изменение динамики уровней тропонина на 20% в течение 3 и 6 ч. после первого измерения [21]. В целом оба документа рекомендовали измерения тропонинов проводить при поступлении, затем примерно через 6 и 9 ч. и снова через 12 и 24 ч. [19, 21]. Что касается тестов Point-of-Care (POCT), большинство из которых в лучшем случае являются полуколичественными, они рекомендовались только для скрининга. Весьма показательными оказались результаты применения критериев второго определения ИМ к диагностике ИМ-ЧКВ. Как указывалось, согласно второму определению ИМ-ЧКВ диагностировался как повышение тропонина «≥99-я процентиль х 3». Метаанализ 15 исследований, включавших 7578 пациентов, перенесших ЧКВ, показал, что у 28,7% из них было постоперационное повышение тропонина, при этом ИМ-ЧКВ был диагностирован у 14,5% больных. При этом чем сильнее был повышен тропонин, тем выше был риск неблагоприятных исходов в течение 18 месяцев (повторная реваскуляризация, АКШ, повторный ИМ, смерть). Ав-

213

торы сделали вывод: «измерение тропонинов после ЧКВ должны быть обязательным» [16]. Главная причина появления третьего всеобщего определения ИМ — разработка высокочувствительного метода измерения концентрации кардиальных тропонинов (hs cTn — high sensitive cardiac troponin — высокочувствительный кардиальный тропонин, англ.). Высокочувствительные тропонины: новые возможности Именно высокочувствительные тропонины решили «проблему 99-й процентили», но, как это обычно бывает, создали новые и совершенно неожиданные. «Тропонин-отрицательных» не стало: оказалось, что средние нормальные уровни hs cTn составляют 2-5 нг/л, а уровни 99-й процентили — 14-20 нг/л (в зависимости от конкретного hs-теста, см. обзоры) [23-26]. Высокочувствительное определение тропонина основано на использовании моноклональных антител, «узнающих» его различные эпитопы (их может быть весьма много). Производители hs cTn тестов для повышения чувствительности используют для одного диагностического набора все большее количество различных антител. В результате тесты различных производителей имеют: а) разные показатели чувствительности (нижний предел определения), разные значения 99-й процентили и разные значения диагностических уровней. «Сравнение абсолютных концентраций тропонинов, полученных с помощью тестов различных производителей, невозможно» [24, 27]. Высокочувствительные cTn тесты классифицируются по степени их чувствительности, т.е. по проценту лиц нормальной популяции, у которых определяется концентрация cTn ниже верхнего нормального уровня (99-й процентили). Тест уровня 1 (или «современный», не высокочувствительный) обнаруживает тропонин у <50% здоровых лиц. Тест уровня 2 (первое поколение hs тестов) — у 50-75%; уровня 3 (второе поколение hs тестов) — у от 75 до 95%. Тесты четвертного уровня (третье поколение hs тестов) — у 95% «здоровых» лиц [28]. Многочисленные исследования показали, что вместо четкого пограничного уровня тропонина, характерного для ИМ, появилась плавная шкала его повышенных концентраций, отражающая сначала субклиническую патологию миокарда, связанную с его структурными (неишемическими) повреждениями, затем стабильные заболевания коронарных артерий, потом нестабильную стенокардию и, наконец, ИМ без элевации ST-сегмента. Более того, оказалось, что существует большое количество патологий, не связанных с ишемией миокарда, но ассоциированных с повышенными уровнями hs cTn [23-26]. Проспективные исследования показали, что в общей популяции до 2% здоровых лиц имеют значения hs cTn >99-й процентили. Впоследствии у таких лиц обнаруживались стабильные заболевания коронарных артерий, сердечная и почечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка либо комбинации этих патологий, в целом не связанных с ишемическим высвобождением тропонинов из миокарда [29-32]. В итоге были сделаны следующие обобщения: — повышение hs cTn >99-й процентили характерно для пациентов со структурной патологией миокарда, включая стабильные заболевания коронарных артерий [33];

Современные вопросы диагностики

214

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

— при стабильной сердечной недостаточности медиана концентрации hs cTnT равна равной 12 нг/л, что очень близко к значению 99-й процентили — 14 нг/л (hs cTnT Roche) [34]; — при подозреваемой стабильной стенокардии уровень hs cTn выше 99-й процентили обнаруживается у 37% пациентов с бляшками в коронарных артериях [33, 35]; — высокочувствительные тропонины могут быть повышены как у нормотензивных [36], так и у гипертензивных пациентов с острой эмболией легочной артерии [37]. И, главное, любые повышения hs cTn независимо от их причины все равно являются предикторами неблагоприятных исходов [23-26]. Таким образом, еще раз стало ясным: плата за высокую чувствительность — снижение специфичности, повышение hscTn может быть связано со структурными повреждениями миокарда, связанными в свою очередь с большим количеством различных, не ишемических причин. Ключ к повышению специфичности hscTn — серийные измерения при наличии симптомов, указывающих на ОКС (сердечная боль). Если повышенный при первом измерении уровень hs-cTn вызван: — стабильными заболеваниями коронарных артерий; хронической сердечной недостаточностью; нестабильной стенокардией и др. не ишемическими причинами; то при серийных измерениях уровни hs-cTn. повышаться не должны. При серийных измерениях повышение уровня hs-cTn (>99-й процентили) четко указывает на ИМ Б ST [23-26]. Как же пользоваться высокочувствительными тестами? Не слишком ли они сложны для интерпретации? Первая международная согласованная рекомендация по высокочувствительному измерению тропонинов была предложена экспертами Европейского кардиологического общества (Group on Biomarkers in Cardiology of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care) в 2010 г. [38]. В результате во многих европейских кардиологических центрах высокочувствительное измерение кардиальных тропонинов (параллельно с измерением «обычных») стало проводиться в рамках рутинной клинической практики [39]. Все эти многоцентровые исследования привели к двум важнейшим результатам: — высокочувствительные тесты выявляют большее количество случаев ИМ Б ST, чем «обычные». В итоге значительное количество пациентов, у которых на основании «обычных» cTn тестов диагностировалась нестабильная стенокардия, с помощью высокочувствительных были отнесены к группе с ИМ Б ST. При этом диагностика была более ранней — в течение первых 3-6 ч., что при применении адекватных лечебных мероприятий давало значительное уменьшение числа неблагоприятных исходов по сравнению с предшествовавшей ситуацией (диагностика с помощью обычных тропонинов); — для диагностики ИМ с помощью высокочувствительных тропонинов следует принимать во внимание не только «одноразовые» абсолютные значения их концентрации, но и определять динамику их изменения (дельту) [40, 41], что, впрочем, было рекомендовано и для обычных тропонинов [19]. Все эти данные требовали четких рекомендаций по интерпретации высокочувствительного измерения тропонинов. Тем более что первый опыт их массового внедрения в клиническую практику привел к весьма впечатляющим результатам.

‘3 (79) июль 2014 г. Чем ниже пограничный уровень, тем больше выявленных инфарктов Рассмотрим в этой связи результаты двух проспективных исследований, направленных на выяснение клинических последствий снижений пограничных уровней cTn. В первой фазе исследования [43], в период с 1 февраля по 31 июля 2008 г. наблюдали 1038 пациентов, поступивших с признаками ОКС. Измеряли cTnI (тест Abbott Architect, 99-я процентиль — 0,012 нг/мл, CV=20,8%). Пограничным уровнем для миокардиального некроза считали >0,20 нг/мл. Во второй фазе (с 1 февраля по 31 июля 2009 г.) пограничный уровень снизили в 4 раза — >0,05 нг/мл, CV=7,2%. Согласно уровням сTnI (нг/мл) при поступлении все пациенты были разделены на три группы: 1) <0,05; 2) 0,05-0,19 и 3) ≥0,20 нг/мл. В течение одного года фиксировались неблагоприятные исходы: повторные ИМ, и кардиоваскулярная смерть. В первой фазе исследования (обычный тропонин, пограничный уровень — 0,2 нг/мл), повторные ИМ или смерть были зафиксированы: 1) у 7% пациентов с cTnI <0,05; 2) у 39% пациентов с cTnI от 0,05 до 0,19 (уровни меньше пограничного); 3) у 24% пациентов с cTnI >0,20 нг/мл. Во второй фазе (hs cTnI, пограничный уровень — 0,05 нг/мл, CV=7,2%) ИМ или смерть были зафиксированы: 1) у 5% пациентов с hscTnI <0,05; 2) у 21% пациентов с hs-cTnI в пределах 0,05-0,19; 3) у 24% пациентов с hs-cTnI >0,20. Наибольший положительный клинический эффект, выразившийся в снижении повторных ИМ и смертности с 39 до 21%, понижение пограничного уровня hs-cTnI, имело для пациентов с уровнями cTnI, которые ранее считались ниже пограничных. В целом снижение пограничного уровня сTnI в четыре раза привело к снижению количества повторных ИМ в 2,6 раза и смертности в 1,9 раза (наблюдение 1 год) [43]. А если снизить пограничный уровень для диагностики ИМ до значения 99-й процентили? В следующем проспективном исследовании [44] пограничным для ИМ считали прежний уровень >0,05 нг/л. Однако в течение года регистрировали исходы и у пациентов, у который поступлении hs cTnI был от 0,012 (99-я процентиль) до 0,049 нг/ мл. Пациенты с уровнями <0,050 и >0,012 нг/ мл полагались не имеющими ИМ со всеми вытекающими последствиями. Наблюдались 2092 пациента, имевших при поступлении с признаками ОКС следующие уровни hs cTnI (нг/мл): <0,012 — 988 пациентов (47%); 0,012-0,049 — 352 (17%); >0,050 — 752 (36%). В течение одного года риск неблагоприятных исходов (повторные ИМ, летальность) составлял: у пациентов с hscTnI <99-й процентили (<0,012) — 3%, при >0,012–0,049 — 13% (уровни выше 99-й процентили и ниже пограничного). Отношение рисков неблагоприятных исходов для пациентов с hscTnI <99-й процентили и у пациентов с hscTnI >99-й <0,05 составило 4,7. В целом «снижение диагностического уровня до 99-й процентили повышает количество выявленных пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов и повышает количество диагностируемых ИМ на 47%» [44]. Таким образом, замена КК МБ на обычные тропонины повысила количество ИМ на 25%, а замена обычных тропонинов на высокочувствительные — еще почти 50%.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

215

— использование тестов, не имеющих при 99-й процентили CV =/<10%,делает определение значимых изменений тропонинов уровней более трудным (поздним), но не приводит к ложноположительным результатам; — тесты с CV >20% при 99-й процентили использоваться не должны [45]. Другие кардиомаркеры. В случаях, когда измерение cTn недоступно, рекомендуется измерение КК МБ(масса). Другие кардиомаркеры (включая активность общей КК, активность КК МБ, АЛТ, АСТ и др.) для диагностики ИМ применяться не должны и имеют в настоящее время только историческое значение [45]. (Миоглобин в новом определении ИМ не упоминается. — Прим. авт.) Весьма важными также являются и недавно опубликованные согласованные рекомендации по интерпретации повышенных тропонинов, сформулированные американскими экспертами [46]. Согласно текущим рекомендациям, современный диагноз ИМ ограничивается специфическим клиническим состоянием, в котором миоциты повреждены ишемией из-за разрыва бляшки (ИМ тип 1), или ишемией другой этиологии (ИМ тип 2) или региональным или полным повреждением миокарда, связанным с реваскуляризацией (типы 4а и 5) [45, 46]. Полагается, что «ИМ не является синонимом ОКС, (под ОКС следует понимать последствия разрыва бляшка и тромобоза). Таким образом, ишемия, вызванная стабильными повреждениями миокарда или повышенной потребностью в кислороде, хотя и может быть причиной ИМ типа 2, но не считается вызванной ОКС. Повышенный тропонин не является признаком ИМ, скорее, это чувствительный и специфичный показатель миокардиального некроза, неспецифический по отношению к этиологии такого некроза [46]. Третье всеобщее определение ИМ рекомендует разные алгоритмы диагностики в зависимости от их типов (рис. 3). Главное в диагностике ИМ типов 1 и 2 — «выявление повышения и/или снижения концентрации кардиомаркера [предопочтительно кардиального тропонина (cTn)], по крайней мере, на одно значение 99-й процентили, соответствующей верхней границе референтного уровня», т.е. «≥99-я процентиль х 2», как и во втором определении. Дополнительно должен иметь место, по крайней мере, один из пяти подтверждающих признаков ИМ: — симптомы ишемии; — новое (или предположительно новое) значительное изменение сегмента ST и зубца T, или блокада левой ножки пучка Гиса; — появление патологического зубца Q; — дополнительная гибель миокарда или региональное нарушение подвижности миокарда, доказанные путем визуализации (имаджинга);

Рисунок 3. Типы ИМ и их патофизиологические характеристики [45, 46]

2012. Третье всеобщее определение ИМ: высокочувствительные тропонины в динамике Этот документ разработан Европейским обществом кардиологии, Американским колледжем кардиологии, Американской ассоциацией сердца и Всемирной федерацией сердца [45]. Принципиально, что текущее всеобщее определение ИМ направлено не столько на установление конкретных пограничных уровней тропонинов для диагностики ИМ, сколько на наиболее раннее выявление повреждений миокарда при симптомах ишемии [45]. Третье всеобщее определение ИМ [45] устанавливает, что: — предпочтительными маркерами для диагностики ИМ являются cTnT или cTnI; — значения концентраций cTn должны выражаться в нг/л или пг/мл; — повышенная концентрация cTn — это уровень, превышающий таковой для 99-й процентили (только hs cTn тесты способны определять в здоровой популяции уровни тропонинов для 99-й процентили); — конкретные значения концентрации тропонина, характерные для 99-й процентили, установленные производителем, включая таковые для многих высокочувствительных тестов, могут быть найдены в инструкциях к тестам или в недавних публикациях; — повышение или снижение концентрации тропонинов по отношению к уровню 99-й процентили — существенно для диагноза ОИМ; — дискриминирующее значение 99-й процентили, необходимое для принятия решения о постановке или исключения диагноза ИМ должно быть определено в каждой лаборатории для каждого специфического теста (с соответствующим контролем качества); — количественные критерии повышения cTn зависят от конкретного теста и могут быть установлены на основании профиля точности каждого индивидуального теста, включая hscTn тесты; — оптимальное значение CV при 99-й процентили — 10%;

Современные вопросы диагностики

216

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

— обнаружение внутрикоронарного тромба при ангиографии или на аутопсии (это новый, по сравнению с предыдущим определением ИМ, признак). «В высшей степени важно (extremely important) не только отличить ИМ типа 1 от ИМ типа 2, но и установить причины, связанные с неишемическими повышениями тропонинов, которые могут иметь как кардиальную, так и системную этиологию. Миокардиальный некроз — это лабораторный диагноз, который не указывает на этиологию некроза, тогда как ИМ — это клинический диагноз. Всем практикующим врачам для выработки решения о начале соответствующей терапии важно пол­ ностью понимать причину и значение повышенного тропонина у данного конкретного пациента» [46]. Периоперационные ИМ Многочисленные исследования установили, что повышенные постоперационные уровни тропонинов связаны с повышенным риском неблагоприятных исходов, включая летальные исход и ИМ. Об этом, в частности, свидетельствует метаанализ исследований, выполненных с применением «старых», менее чувствительных тестов [16]. Согласно третьему всеобщему определению ИМ, ИМ, связанный с ЧКВ (тип 4а), диагностируется: — у пациентов с нормальным исходным уровнем cTn — при превышении его уровня 99-й процентили в течение 48 ч. после процедуры в пять раз (>99-я процентиль х 5); — у пациентов с исходно повышенным cTn (стабильным или снижающимся) — при повышении исходного уровня cTn более чем на 20%; при дополнительном наличии, по крайней мере, одного из следующих признаков, включающих: — симптомы миокардиальной ишемии; — вновь появившиеся признаки ишемии на ЭКГ; — осложнения, связанные с чрескожной процедурой (по результатам ангиографии); — гибель дополнительной части миокарда или региональное нарушение подвижности миокарда, доказанные путем визуализации (имиджинга) [45]. Существенно, что при применении «обычных» тропонинов было показано, что у 20% пациентов, перенесших ангиографически неосложненные ЧКВ, они значительно повышены [47]. Напомним, что второе определение рекомендовало позволяло диагностировать ИМ, связанный с ЧКВ, при более чем 3-кратном превышении 99-й процентили cTn [19]. Как показали специальные исследования, в такой ситуации у ≥15% пациентов, перенесших ЧКВ, констатировался ИМ [16, 48, 49]. В целом третье определение одновременно «повысило» и чувствительность тропониновых тестов и диагностический порог их уровней, характерный для диагностики ИМ-ЧКВ. Таким образом, сейчас пятикратное повышение послеоперационных уровней считается диагностическим критерием для ИМ, связанного с ЧКВ. Однако что касается риска развития ИМ после ЧКВ, то наиболее прогностическими считаются предоперационные уровни тропонинов [46]. Так, при наблюдении 2352 пациентов, перенесших плановое или неотложное ЧКВ, было показано, что повышенные именно предоперационные, но не послеоперационные, уровни тропонинов, прогнозировали долгосрочные неблагоприятные исходы [50]. Сходные результаты были получены и при наблюдении 5847 пациентов, перенесших плановое ЧКВ [51]. Однако в раннем исследовании было показано, что послеоперационный тропонин оставался прогностически значимым даже

‘3 (79) июль 2014 г. после поправки на повышенные уровни предоперационного тропонина [52]. Таким образом, повышенные предоперационные уровни тропонина могут быть прогностическими для исходов ЧКВ, а послеоперационные (>99-я процентиль х 5) — диагностическими для ИМ-ЧКВ. Метаанализ исследований, в которых применялись более чувствительные cTn тесты, показал, что периоперационное повышение тропонина может иметь особенно важное прогностическое значение в тех случаях, когда произошедшие интрапроцедурные осложнения, вызвали нарушения кровотока, зарегистрированные с помощью ангиографии. ИМ, связанный с тромобозом стента (тип 4b), диагностируется с помощью коронарной ангиографии или на аутопсии при наличии миокардиальной ишемии и при, крайней мере, двукратном превышении 99-й процентили уровня cTn (>99-я процентиль х 2). ИМ, связанный с рестенозом после ЧКВ (тип 4c), диагностируется: — при наличии ≥50% стенозов при коронарной ангиографии; — либо как комплексное поражение, ассоциированное с ростом и/или падением уровня cTn >99-й процентили при отсутствии значительной обструкции коронарных артерий после: а) первоначально удачной постановки стента, или б) баллонной ангиопластики стенозированной коронарной артерии (<50%). Согласно специальным исследованиям, рестеноз, развивающийся после ЧКВ, в будущем ведет к ИМ у 10% пациентов [54]. ИМ, связанный с АКШ (тип 5), у пациентов с нормальным исходным cTn диагностируется при повышении в течение 48 ч. после операции уровня сTn, превышающего 99-ю процентиль в десять раз (>99-я процентиль х 10); при одновременном наличии, по крайней мере, одного из дополнительных критериев, включающих: — появление патологического зубца Q или блокада левой ножки пучка Гиса; — ангиографически подтвержденная окклюзия нового шунта или исходной коронарной артерии; — гибель участка миокарда или региональное нарушение подвижности миокарда, доказанное путем визуализации (имаджинга). Напомним, что второе универсальное определение трактовало ИМ, связанный с АКШ, как более чем пятикратное превышение 99-й процентили cTn [19]. В целом в третьем всеобщем определении ИМ по сравнению со вторым, для ИМ-ЧКВ пограничный уровень тропонина (теперь уже высокочувствительного) повышен в 1,6 раза, а для диагностики ИМ-АКШ — в 2 раза [19, 45]. Третье всеобщее определение ИМ вводит два новых типа ИМ. Реинфаркт — это ОИМ, развившийся в течение 28 дней после первого или повторного эпизода ИМ. У таких пациентов можно не определять KK-MB, но рекомендуется серийное измерение cTn, при этом повышение его уровня ≥20% подтверждает развитие реинфаркта [45]. Повторный ИМ — это появление признаков ИМ более чем через 28 дней, прошедших после первого ИМ. Дифференциация реинфаркта и повторного ИМ важна для обработки результатов проспективных исследований, устанавливающих риски различных неблагоприятных исходов. У пациентов с подозреваемым повторным ИМ рекомендуется немедленное измерение тропонина, повторное — через 3-6 ч. Если исходный тропонин нормальный, для диагностики повторного ИМ

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. рекомендуются те же критерии, что и для диагностики ИМ типов 1 и 2. Если при подозрении на повторный ИМ исходный тропонин повышен, дальнейшее повышение его уровня на 20% подтверждает диагноз ИМ [45]. Диагностика ИМ при других кардиальных процедурах У пациентов, подвергающихся кардиохирургии, часто наблюдаются новые аномалии S-T сегмента. ИМ 1 или ИМ 2 могут полагаться установленными в случаях: — когда появляются новые патологические волны Q, свидетельствующие о повреждении зон миокарда, помимо тех, которые были определены до хирургического вмешательства и в особенности; — если это связано с повышением уровней кардиомаркеров и — с аномалиями движения стенки или с гемодинамической нестабильностью [46]. Такие процедуры, как транскатетерная имплантации аортального или митрального клапана, могут приводить к повреждению миокарда как за счет прямого травмирования миокарда так и за счет коронарной обструкции или эмболизации. Полагается, что в этих случаях, так же как и при АКШ, чем сильнее повышены уровни биомаркера, тем хуже прогноз, однако фактической информации, подтверждающей это, пока нет. Поэтому новое определение ИМ предлагает для диагностики перипроцедурного ИМ применять те же самые критерии, которые рекомендуются для диагностики ИМ, связанного с АКШ [45]. Абляция и аритмия могут быть связаны с контролируемым повреждением миокарда, с применением методов нагревания или охлаждения тканей. Тяжесть таких повреждений, связанных с некрозом, может быть определена с помощью измерения тропонина, но в этом контексте повышение тропонина не должно означать диагноз ИМ [45]. ИМ, связанные с некардиальными хирургическим вмешательствами Периоперационный ИМ — это наиболее частое сосудистое осложнение при главных некардиальных хирургических вмешательствах, связанное с неблагоприятными прогнозами. Пациенты с периоперационными ИМ не испытывают ишемических симптомов, однако такие асимптотические ИМ, так же как и ИМ с симптомами, имеют сильную связь с 30-дневной летальностью. В специальном исследовании у 325 пациентов, перенесших некардиальную хирургию, показано, что 45% из них имели уровень hs-TnT, превышающий таковой для 99-й процентили и 22% имели динамику hs cTnT, указывавшую на развивающийся миокардиальный некроз [55]. Полагается, что большинство ИМ, связанных с главными некардиальными хирургическими вмешательствами, преимущественно вызваны нарушением баланса потребности и снабжения О2, на фоне заболевания коронарных артерий и тем самым указывают на ИМ 2-го типа. Поэтому у пациентов с высоким риском рекомендуется рутинный мониторинг маркеров как перед операцией, так и в течение 4872 ч. после нее [46]. Повреждение миокарда или ИМ, связанные с сердечной недостаточностью Следует ли измерять тропонины, тем более высокочувствительные, у пациентов с СН? Метаанализ 16 исследований показал, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) повышенные тропонины связаны с повышенным риском смертности, составлявшим 2,85 и с повышенным риском главных неблагоприятных сердечно-сосу-

217

дистых событий, составлявшим 2,38 [56]. Согласно международным рекомендациям, при начальном обследовании пациентов с подозреваемой или доказанной СН следует исключить наличие ИМ [57, 58]. В целом повышение hs cTn, характерное для мио­ кардиального некроза, наблюдается почти у всех пациентов с СН, особенно у лиц с острой декомпенсированной СН (ОДСН). Хотя ИМ типа 1 и является важной причиной декомпенсированной СН и его вероятность должна всегда рассматриваться при поступлении пациентов с ОСН, одно только повышение cTn при СН не может считаться достаточным для постановки диагноза ИМ [59]. Насколько оправдано определение именно hs cTn у пациентов с ОДСН? У 202 пациентов, поступивших с ОДСН и не имевших признаков ИМ, измеряли как обычный, так и высокочувствительный cTnT. Измеряемые уровни cTnT обнаруживались у 56% пациентов, а hs cTnT — у 98%. 81% пациентов имели уровни hs cTnT выше 99-й процентили. Оба тропониновых теста предсказывали риск смерти (наблюдение в течение 406 дней, медианное значение), при этом значения AUC ROC для cTnT и hscTnT составляли 0,67 против 0,71. Однако у пациентов с cTnT <0,03 нг/мл, но >hs cTnT выше 20 пг/мл,9 был выявлен высокий риск смерти (отношение рисков 4,7). Полагается, что у пациентов с ОДСН как «обычный», так и высокочувствительный тропонины дают сходную прогностическую информацию, однако у пациентов с низкими уровнями cTnT прогностическую информацию может дать только hscTnT [60]. В общем, согласно согласованным рекомендациям [45, 46, 59]. при ХСН: — измерение тропонина может применяться с целью прогнозирования; — у пациентов с СН с сохраненной или не сохраненной выброса повышенные тропонины имеют прогностическое значение для оценки риска смертности или госпитализации; — уровни тропонина, превышающие 99-ю процентиль, связаны с высокой вероятностью неблагоприятного исхода; — при СН причины повышения cTn выше 99-й процентили могут быть разными и вызванными как коронарными, так и некоронарными механизмами; — хотя повышенные тропонины имеют при СН прогностическое значение, они не являются маркерами, дифференцирующими ишемическую или неишемическую этиологию СН; — данные о наличии специфических интервенционистских мероприятий, благоприятных для пациентов с ХСН и тропонинами выше 99-й процентили, неизвестны; при ОСН: — при поступлении пациентов с признаками ОСН тропонин должен быть срочно измерен для быстрого подтверждения или исключения ИМ типа I; — повышенные тропонины всегда должны интерпретироваться с большим подозрением на ИМ типа I, особенно в контексте наличия: а) повышения или снижения этого маркера; б) типичных симптомов ишемии при неинвазивном тестировании или при в) очевидной новой утрате функции миокарда; — текущее всеобщее определение ИМ предусматривает, что одного только повышения тропонинов, без наличия особо оговариваемых дополнительных признаков ИМ, недостаточно для выявления диагноза ИМ или типа ИМ, или этиологии повышения тропонинов при СН;

Современные вопросы диагностики

218

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

— при ОСН тропонин, превышающий уровень 99-й процентили, связан с высокой вероятностью неблагоприятного исхода, более высокие концентрации тропонина связаны с более неблагоприятным исходом; — у госпитализированных пациентов в острых случаях уровни cTn могут повышаться и при лечении снижаться; — паттерны высвобождения тропонина в циркуляцию не могут применяться для заключения об их коронарном или некоронарном механизме, и никаких предположений о наличии или отсутствии ОКС на основании этих паттернов делать не следует; — несмотря на наличие подходящих методов лечения ИМ типа I, данных о наличии специфического интервенционистского вмешательства при ОСН и при уровнях тропонина, превышающих 99-ю процентиль, нет [45, 46, 59]. В целом при СН повышение тропонина следует рассматривать как независимый предиктор неблагоприятных исходов как при ХСН, так и при ОСН, вне зависимости от механизма повышения этого маркера. Повышенные уровни тропонина при СН не является «ложноположительными». Более того, если при СН и при серийных измерениях уровни тропонина повышаются — это должно рассматриваться как основание для серьезного подозрения на развивающийся ИМ [59]. Миокардиты и миоперикардиты Считается, что эти две патологии, связанные с воспалительным процессов в миокарде, дают основной вклад в неишемическое повышение тропонинов [45, 46]. В раннем исследовании показано, что 34% пациентов с миокардитом, подтвержденным биопсией, имели повышенный (>3,1 нг/мл) тропонин и 11% с СН, но без миокардита [61]. Повышение тропонина в случаях острого клинического перикардита наблюдается у 22-70% пациентов (от 0,5 до >50 нг/мл) [62]. В недавнем исследовании при наблюдении 42 пациентов с инфекционным эндокардитом был показано, что «обычный» cTnT определялся у 25 (56%) больных, а hs cTnT — у 39 (93%). При этом более высокие уровни hs cTnT были связаны с более неблагоприятными исходами [63]. Отметим, что международные правила диагностики инфекционного эндокардита, опубликованные в 2009 г., измерения тропонинов не предусматривают [64]. Повышенные тропонины при ренальной патологии Полагается, что у пациентов со сниженными ренальными функциями (от умеренного снижения, до диализа и терминальных стадий) повышение тропонина не связано со снижением ренального клиренса [65, 66], но связано с риском неблагоприятных исходов. Так, в метаанализе, выполненном еще в 2005 г., показано, что у пациентов с ренальной патологией количество случаев повышения тропонина Т находится в диапазоне от 12 до 66%, а тропонина I — от 0,4 до 38%. При этом повышенный cTnT был связан с риском смерти от всех причин, составлявшим 2,64 и с риском сердечно-сосудистой смерти, составлявшим 2,55; риск общей смертности при повышенном cTnI составлял 1,74 [67]. В обнародованных в 2013 г. рекомендациях по диагностике и терапии заболеваний почек полагается, что повышенные при ХБП уровни тропонинов в большей степени вызваны сердечной недостаточностью (повышением массы левого желудочка, дисфункцией левого желудочка, повышенными уровнями NT-pro BNP), нежели

‘3 (79) июль 2014 г. атеросклерозом или ишемией. При этом подчеркивается, что при сниженных значениях скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин/1,73 м2) и при отсутствии ишемических симптомов и характерных изменений на ЭКГ повышенные уровни cTn необязательно указывают на ОКС [68]. У диализных пациентов повышенные тропонины отражают или скрытую ишемию, или ремоделирование миокарда, связанное с гипертрофией ЛЖ [68]. Согласно рекомендациям Национальной академии клинической биохимии США у пациентов с хронической болезнью почек (независимо от ее тяжести) измерение тропонина следует проводить при наличии ишемических симптомов на ЭКГ [8]. У пациентов с терминальными стадиями болезней почек (ТСБП), у которых уровни тропонинов хронически повышены более часто, рекомендуется для диагностики ОИМ концентрацию сTn измерять через 6-9 ч. после поступления, при этом диагностическим полагать повышение cTn ≥20%. Измерение хронически повышенных уровней тропонинов при ТСБП может быть полезным для стратификации риска неблагоприятных исходов, при острых клинических изменениях эти уровни могут служить исходными для отслеживания динамики тропонинов [46]. Кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов Еще в 2004 г. было рекомендовано использовать тропонин как маркер, предпочтительный для выявления повреждений миокарда, вызываемых химиотерапией и включающих систолическую и диастолическую дисфункцию ЛЖ, и артимию. Показано, что повышенные «обычные» тропонины выявляют пациентов, у которых химиотерапия вызывала тяжелое снижение систолической функции ЛЖ и/или летальность. При этом уровень повышения тропонинов был связан с кумулятивной дозой и с вырожденностью кардиотоксичности [69]. Полагается, что исследования эффективности высокочувствительного измерения тропонинов весьма перспективно для стратификации кардиальных рисков при химиотерапии и для выявления кардиотоксичности фармпрепаратов [46]. Диагностика ИМ в отделениях интенсивной терапии. Повышение тропонинов у пациентов ОИТ является весьма частым и связано с неблагоприятным прогнозом, притом независимо от природы основной патологии. В некоторых случаях такое повышение тропонинов указывает на ИМ типа 2, связанный с заболеванием коронарных артерий и с повышением потребности в кислороде. У других пациентов ОИТ кардиомаркеры повышены из-за некроза, вызванного катехоламинами и прямым действием циркулирующих токсинов. У некоторых пациентов ОИТ может развиваться и ИМ типа 1. Выбор необходимых действий при обнаружении повышенного уровня сТн у пациента с моно- или полиорганной патологией, находящегося в критическом состоянии, часто является проблемой для клинициста. Но по мере улучшения состояния пациента после перенесенного критического заболевания встает вопрос о необходимости и глубине дальнейшей оценки тяжести патологии коронарных сосудов [45]. Сепсис и ИМ Повышение тропонинов при сепсисе наблюдается относительно часто, патофизиологический механизм такого повышения не ясен. Есть некоторые данные, что у пациентов с тяжелым сепсисом и сеп-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Рисунок 4. Алгоритм серийных измерений hs cTn [42]

тическим шоком повышенные тропонины связаны с дисфункцией ЛЖ. В настоящее время рутинное измерение сTn у септических пациентов не рекомендуется [46]. Алгоритмы серийных измерений Конкретных рекомендаций, касающихся алгоритма серийных измерений hs cTn, третье всеобщее определение ИМ не дает. Однако группа экспертов, принимавших участие в его подготовке, в отдельной статье рекомендует оценку динамики значений Tn при поступлении, через 3 ч. и по решению врача в случае неясной картины через 6 ч. (рис. 4). Подчеркнем, что при поступлении с признаками ОКС первое измерение может дать результат ниже пограничного (>99-процентиль х 2). Тем не менее серийные измерения следует проводить и в этом случае, чтобы четко выявить или исключить развивающийся ИМ. Отметим, что основные производители высокочувствительных тропониновых тестов рекомендуют собственные алгоритмы серийных измерений, предусматривающие определение относительных значений дельты. Можно ли провести серийные измерения за более короткий период? Недавние публикации свидетельствуют: похоже, что «да». Исследования показали, что пациенты с ОИМ могут быть надежно выявлены в течение 3 ч. после поступления и при этом почти со 100%-ной чувствительностью и со 100%-ным отрицательным предиктивным значением. Это, по мнению авторов, указывает на то, что время, необходимое для исключения ОИМ, может быть существенно снижено [70-72]. Так, для hs cTnI (Abbott) алгоритм рекомендует что диагностическими являются уровни выше 99-й процентили и с дельтой >250% через 3 ч. [41]. В другом алгоритме, при исходной концентрации hs cTnT (Roche) ниже или около 99-й процентили (12 нг/л), повышение hs cTnT через 2 ч., по крайней

219

мере, >50% или на >7 нг/л указывает на развитие ОИМ и оптимизирует точность диагноза [73]. Тест hs cTnI (Singulex Erenna), нижний предел определения — 0,1 нг/л, при 0,8 нг/л значение CV=10%, 99-я процентиль — 8,0 нг/л. Этот тест определяет cTnI у 95% лиц нормальной популяции. Исключение ОИМ: исходный cTnI >8,0 нг/л, относительная дельта за 90 мин. равна или >30%. Чувствительность — 100%, специфичность — 94,5%. По сравнению с «обычным» cTnI тестом тест hs cTnI Singulex с дельтой +30% за 90 мин. выявляет в 3 раза больше случаев ОИМ [74]. Тест hs cTnT (Roche, 99-я процентиль — 14 нг/л). Подтверждение ОИМ: исходный hs cTnT= или >52 нг/л, абсолютная дельта через 1 ч. равна или >5 нг/л; специфичность — 94%, положительное предиктивное значение — 76%. Исключение ОИМ: исходный hs cTnT <12 нг/л, абсолютная дельта 1 ч. <3 нг/л, чувствительность — 100%, отрицательное предиктивное значение — 100% [75]. Когда следует назначать высокочувствительное измерение тропонина [46] Поскольку повышенный тропонин не является строго специфическим для ИМ, его измерение следует проводить только при наличии клинических указаний на подозреваемый ИМ. Наивысший приоритет имеет назначение высокочувствительного измерения для диагностики ИМ при симптомах, указывающих на ишемию и при недиагностической картине ЭКГ. Тропонин рекомендуется измерять для диагностики ИМ у пациентов с ХПН, имеющих симптомы ИМ (независимо от тяжести ренальных нарушений). Если по итогам исследований не могут быть выполнены специфические вмешательства, рутинное определение уровня тропонина при отсутствии ишемии не рекомендуется, за исключением...

— измерения тропонинов для прогнозирования состояния пациентов, имеющих ХБП; — измерения тропонинов у пациентов, находящихся на химиотерапии и уже имеющих повреждения миокарда, вызванные фармпрепаратами [46]. В целом любое повышение уровней тропонинов связано с прогнозом неблагоприятных исходов и притом вне зависимости от их причины. Итак, первое международное определение ИМ было рекомендовано ВОЗ в 1979 г., первое всеобщее было сформулировано через 21 год, второе всеобщее — через 7 лет, третье — через 5 лет. Когда и каким будет четвертое? Благодарность. Автор считает своей приятной обязанностью сердечно поблагодарить д.м.н. проф. Гильманова А.Ж. (Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа) за большую помощь, оказанную при подготовке данной статьи.

Современные вопросы диагностики

220

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology / World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature // Circulation. — 1979. — Vol. 59. — Р. 607-9.

2. Babuin L., Jaffe A.S. Troponin: the biomarker of choice for the detection of cardiac injury // CMAJ. — 2005. — Vol. 173. — Р. 1191-202.

3 Luepker R.V., Apple F.S., Christenson R.H. et al. Case definitions for acute coronary heart disease in epidemiology and clinical research studies: a statement from the AHA Council on Epidemiology and Prevention; AHA Statistics Committee; World Heart Federation Council on Epidemiology and Prevention; the European Society of Cardiology Working Group on Epidemiology and Prevention; Centers for Disease Control and Prevention; and the National Heart, Lung, and Blood Institute // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — Р. 2543-9.

4.. Ottani F., Galvani M., Nicolini F.A. et al. Elevated cardiac troponin levels predict the risk of adverse outcome in patients with acute coronary syndromes // Am Heart J. — 2000. — Vol. 140. — Р. 917-27.

5. Heidenreich P.A., Alloggiamento T., Melsop K. et al. The prognostic value of troponin in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis // J Am Coll Cardiol. — 2001. — Vol. 38. — Р. 478-85.

6. Ohman E.M., Armstrong P.W., Christenson R.H. et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. GUSTO IIA Investigators // N Engl J Med. — 1996. — Vol. 335. — Р. 1333-41.

7. Antman E.M., Tanasijevic M.J., Thompson B, et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med. — 1996. — Vol. 335. — Р. 1342-9.

8. Wu A.H., Apple F.S., Gibler W.B. et al. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases // Clin Chem. — 1999 Jul. — Vol. 45 (7). — Р. 1104-21.

9. Morrow D.A., Rifai N., Tanasijevic M.J. et al. Clinical efficacy of three assays for cardiac troponin I for risk stratification in acute coronary syndromes: a Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B Substudy // Clin Chem. — 2000. — Vol. 46 (4). — Р. 453-60.

10. Rao S.V., Ohman E.M., Granger C.B. et al. Prognostic value of isolated troponin elevation across the spectrum of chest pain syndromes // Am J Cardiol. — 2003. — Vol. 91. — Р. 936-40.

11. Newby L.K., Roe M.T., Chen A.Y. et al. Frequency and clinical implications of discordant creatine kinase-MB and troponin measurements in acute coronary syndromes // J Am Coll Cardiol. — 2006. — Vol. 47. — Р. 312-8.

12. Apple F.S., Jesse R.L., Newby L.K. et al. National Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines: analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes // Clin Chem. — 2007. — Vol. 53 (4). — Р. 547-51.

13. Alpert J.S., Thygesen K., Antman E. et al. Myocardial infarction redefined--a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. — 2000. — Vol. 36. — Р. 959-69.

14. Meier M.A., Al-Badr W.H., Cooper J.V. et al. The new definition of myocardial infarction: diagnostic and prognostic implications in patients with acute coronary syndromes // Arch Intern Med. — 2002. — Vol. 162. — Р. 1585-1589.

15. Goodman S.G., Steg P.G., Eagle K.A. et al.The diagnostic and prognostic impact of the redefinition of acute myocardial infarction: lessons from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) // Am Heart J. — 2006. — Vol. 151. — Р. 654-660.

16 Testa L., Van Gaal W.J., Biondi Zoccai G.G. et al. Myocardial infarction after percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of troponin elevation applying the new universal definition // QJM. — 2009. — Vol. 102. — Р. 369-378.

17. Bonaca M.P., Wiviott S.D., Braunwald E. et al. ACC/AHA/ESC/ WHF universal definition of myocardial infarction classification system and the risk of cardiovascular death: observations from the TRITONTIMI 38 trial // Circulation. — 2012. — Р. 125:577-583.

18. Costa F.M., Ferreira J., Aguiar C. et al. Impact of ESC/ ACCF/AHA/WHF universal definition of myocardial infarction on mortality at 10 years // Eur Heart J. — 2012. — Vol. 33 (20). — Р. 2544-50.

19. Thygesen K., Alpert J.S., White H.D., on behalf of the Joint ESC/ ACCF/AHA/WHF Task Force for the redefinition of myocardial infarction. Universal definition of myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. — 2007. — Vol. 50. — Р. 2173-95.

20. http://ohsonline.com/articles/2012/08/28/task-force-updatesmyocardial-infarction-definition.aspx 21. Morrow D.A., Cannon C.P., Jesse R.L. et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes // Clin Chem. — 2007. — Vol. 53. — Р. 552-74.

22 Newby L.K., Jesse R.L., Babb J.D. et al ACCF 2012 expert consensus document on practical clinical considerations in the interpretation of troponin elevations: a report of the American College of Cardiology Foundation task force on Clinical Expert Consensus Documents /\ J Am Coll Cardiol. — 2012, 11. — Vol. 60 (23). — Р. 2427-63.

‘3 (79) июль 2014 г.

23. Вельков В.В. Революция в кардиологии; высокочувствительное измерение кардиальных тропонинов: «тропонин-отрицательных больше нет» // Клинико-лабораторный консилиум. — 2011. — № 4 (40). — С. 24-43.

24. Вельков В.В. Высокочувствительное измерение кардиальных тропонинов: тест, который спасает жизни // Клинико-лабораторный консилиум. — 2012. — № 1 (41). — С. 47-52.

25. Jaffe A.S. Troponin-past, present, and future // Curr Probl Cardiol. — 2012. — Vol. 37 (6). — Р. 209-28.

26. Lippi G., Montagnana M., Aloe R., Cervellin G. High sensitive troponin immunoassays: navigating between the scylla and charybdis // Adv Clin Chem. — 2012. — Vol. 58. — Р. 1-29.

27. Apple FS Standardization of Cardiac Troponin I Assays Will Not Occur in My Lifetime // Clinical Chemistry. — 2012. — Vol. 58:1. — Р. 169-171.

28. Apple F.S. A new season for cardiac troponin assays: it’s time to keep a scorecard // Clin. Chem. — 2009. — Vol. 55. — Р. 1303-1306.

29. de Lemos J.A., Drazner M.H., Omland T. et al. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population // JAMA. — 2010. — Vol. 304. — Р. 2503-2512.

30. de Filippi C.R., de Lemos J.A., Christenson R.H. et al. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults // JAMA. — 2010. — Vol. 304. — Р. 2494-2502.

31. Saunders J.T., Mambi V., de Lemos J.A. et al. Cardiac troponin T measured by a highly sensitive assay predicts coronary artery disease, heart failure, and mortality in the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Circulation. — 2011. — Vol. 123. — Р. 1367-1376.

32. White H.D. Pathobiology of troponin elevations // J Am Coll Cardiol. — 2011. — Vol. 57. — Р. 2406-2408.

33. Korosoglou G., Lehrke S., Mueller D. et al. Determinants of troponin release in patients with stable coronary artery disease: insights from CT angiography characteristics of atherosclerotic plaque // Heart. — 2011. — Vol. 97. — Р. 823-831.

34. Latini R., Masson S., Anand I.S. et al. Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure // Circulation. — 2007. — Vol. 116. — Р. 1242-1249.

35. Ndrepepa G., Braun S., Mehilli J. et al. Prognostic value of sensitive troponin T in patients with stable and unstable angina and undetectable conventional troponin // Am Heart J. — 2011. — Vol. 161. — Р. 68-75.

36. Lankeit M., Friesen D., Aschoff J. et al. Highly sensitive troponin T assay in normotensive patients with acute pulmonary embolism // Eur Heart J. — 2010. — Vol. 31. — Р. 1836-1844.

37. Filusch A., Giannitsis E., Katus H.A. et al. High-sensitive troponin T: a novel biomarker for prognosis and disease severity in patients with pulmonary arterial hypertension // Clin Sci (Lond). — 2010. — Vol. 119. — Р. 207-213.

38. Thygesen K., Mair J., Katus H. et al. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care // Eur Heart J. — 2010. — Vol. 31. — Р. 2197-2204.

39. Saenger A.K., Beyrau R., Braun S. et al. Multicenter analytical evaluation of a high-sensitivity troponin T assay // Clin Chim Acta. — 2011. — Vol. 412. — Р. 748-754.

41. Keller T., Zeller T., Ojeda F. et al. Serial changes in highly sensitive troponin I assay and early diagnosis of myocardial infarction // JAMA. — 2011. — Vol. 306. — Р. 2684-2693.

42. Thygesen K., Mair J., Giannitsis E. et al. How to Use High-Sensitivity Cardiac Troponins in Acute Cardiac Care // Eur Heart J. — 2012. — Vol. 33 (18). — Р. 2252-2257.

43. Mills N.L., Churchhouse A.M., Lee K.K. et al. Implementation of a sensitive troponin I assay and risk of recurrent myocardial infarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome // JAMA. — 2011. — 305 (12). — Р. 1210-6.

44. Mills N.L., Lee K.K., McAllister D.A. et al. Implications of lowering threshold of plasma troponin concentration in diagnosis of myocardial infarction: cohort study // BMJ. — 2012 Mar 15. — Vol. 344. — e1533.

45. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. Third Universal Definition of Myocardial Infarction // Circulation. — 2012. — Vol. 126 (16). — Р. 2020-35.

46. Newby L.K., Jesse R.L., Babb J.D. et al ACCF 2012 expert consensus document on practical clinical considerations in the interpretation of troponin elevations: a report of the American College of Cardiology Foundation task force on Clinical Expert Consensus Documents // J Am Coll Cardiol. — 2012, 11. — Vol. 60 (23). — Р. 2427-63.

47. Blankenship J.C., Tasissa G., O’Shea J.C. et al. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition on angiographic complications during percutaneous coronary intervention in the ESPRIT trial // J Am Coll Cardiol. — 2001. — Vol. 38. — Р. 653-8.

48. Alcock R.F., Roy P., Adorini K. et al. Incidence and determinants of myocardial infarction following percutaneous coronary interventions according to the revised Joint Task Force definition of troponin T elevation /\ Int J Cardiol. — 2010. — Vol. 140. — Р. 66-72.

49. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C. et al. 2011 ACCF/AHA/ SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart As-

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

221

sociation Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // Circulation. — 2011. — Vol. 124. — Р. 574-651.

50. Miller W.L., Garratt K.N., Burritt M.F. et al. Baseline troponin level: key to understanding the importance of post-PCI troponin Elevations // Eur Heart J. — 2006. — Vol. 27. — Р. 1061-9.

51. Prasad A., Rihal C.S., Lennon R.J. et al. Significance of periprocedural myonecrosis on outcomes after percutaneous coronary intervention: an analysis of preintervention and postintervention troponin T levels in 5487 patients // Circ Cardiovasc Interv. — 2008. — Vol. 1. — Р. 10-9.

52. Cantor W.J., Newby L.K., Christenson R.H. et al. Prognostic significance of elevated troponin I after percutaneous coronary intervention // J Am Coll Cardiol. — 2002. — Vol. 39. — Р. 1738-44.

53. Nienhuis M.B., Ottervanger J.P., Bilo H.J. et al. Prognostic value of troponin after elective percutaneous coronary intervention: a meta analysis // Catheter Cardiovasc Interv. — 2008. — Vol. 71. — Р. 318 -24.

54. Chen M.S., John J.M., Chew D.P., Lee D.S., Ellis S.G., Bhatt D.L. Bare metal stent restenosis is not a benign clinical entity // Am Heart J. — 2006. — Vol. 151. — Р. 1260-4.

55. Kavsak P.A., Walsh M., Srinathan S. et al. High sensitivity troponin T concentrations in patients undergoing noncardiac surgery: a prospective cohort study // Clin Biochem. — 2011. — Vol. 44. — Р. 1021-1024.

56. Nagarajan V., Hernandez A.V., Tang W.H. Prognostic value of cardiac troponin in chronic stable heart failure: a systematic review // Heart. — 2012. — Vol. 98 (24). — Р. 1778-86.

57. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) // Eur J Heart Fail. — 2008. — Vol. 10. — Р. 933-989.

58. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H. et al. 2009 focused update incorporated into the ACC/ AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation // Circulation. — 2009. — Vol. 119. — Р. 391-479.

59. Januzzi J.L.Jr., Filippatos G., Nieminen M. et al Troponin elevation in patients with heart failure: on behalf of the third Universal Definition of Myocardial Infarction Global Task Force: Heart Failure Section // Eur Heart J. — 2012. — Vol. 33 (18). — Р. 2265-71.

60. Pascual-Figal D.A., Casas T., Ordonez-Llanos J. et al. Highly sensitive troponin T for risk stratification of acutely destabilized heart failure // Am Heart J. — 2012. — Vol. 163 (6). — Р. 1002-10.

61. Mason J.W., O’Connell J.B., Herskowitz A. et al., the Myocarditis Treatment Trial Investigators A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis // N Engl J Med. — 1995. — Vol. 333. — Р. 269-75.

62. Brandt R.R., Filzmaier K., Hanrath P. Circulating cardiac troponin I in acute pericarditis // Am J Cardiol. — 2001. — Vol. 87. — Р. 1326-8.

63. Stancoven A.B., Shiue A.B., Khera A. et al. Association of troponin T, detected with highly sensitive assay, and outcomes in infective endocarditis // Am J Cardiol. — 2011 Aug 1. — Vol. 108 (3). — Р. 416-20.

64. Habib G., Hoen B., Tornos P. et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer // Eur Heart J. — 2009. — Vol. 30 (19). — Р. 2369-413.

65. Kanderian A.S., Francis G.S. Cardiac troponins and chronic kidney disease // Kidney Int. — 2006. — Vol. 69. — Р. 1112-4.

66. Wang A.Y., Lai K.N. Use of cardiac biomarkers in end-stage renal disease // J Am Soc Nephrol. — 2008. — Vol. 19. — Р. 1643-52.

67. Khan N.A., Hemmelgarn B.R., Tonelli M. et al. Prognostic value of troponin T and I among asymptomatic patients with end stage renal disease: a meta-analysis // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — Р. 3088-96.

68. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney international, Suppl. — 2013. — Vol. 3. — Р. 1-150.

69. Wallace K.B., Hausner E., Herman E. et al. Serum troponins as biomarkers of drug-induced cardiac toxicity // Toxicol Pathol. — 2004. — Vol. 32. — Р. 106-21.

70. Filusch A., Giannitsis E., Katus H.A. et al. High-sensitive troponin T: a novel biomarker for prognosis and disease severity in patients with pulmonary arterial hypertension // Clin Sci (Lond). — 2010. — Vol. 119. — Р. 207-213.

71. Reiter M., Twerenbold R., Reichlin T. et al. Early diagnosis of acute myocardial infarction in the elderly using more sensitive cardiac troponin assays // Eur Heart J. — 2011. — Vol. 32. — Р. 1379-1389.

72. Mueller M., Biener M., Vafaie M. et al. Absolute and relative kinetic changes of high-sensitivity cardiac troponin T in acute coronary syndrome and in patients with increased troponin in the absence of acute coronary syndrome // Clin Chem. — 2012. — Vol. 58. — Р. 209-218.

73. Reichlin T., Irfan A., Twerenbold R., Reiter M. et al. Utility of absolute and relative changes in cardiac troponin concentrations in the early diagnosis of acute myocardial infarction /\ Circulation. — 2011. — Vol. 124. — Р. 136-145.

74. Schreiber D.H., Agbo C., Wu A.H. Short-term (90min) diagnostic performance for acute non-ST segment elevation myocardial infarction and 30-day prognostic evaluation of a novel third-generation high sensitivity troponin I assay // Clin Biochem. — 2012. — Vol. 45 (16-17). — Р. 1295-301.

75. Reichlin T., Schindler C., Drexler B. et al. One-Hour Rule-out and Rule-in of Acute Myocardial Infarction Using High-Sensitivity Cardiac Troponin // T Arch Intern Med. — 2012. — Vol. 172 (16). — Р. 1211-1218.

REFERENCES 1. Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease.

Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology.

World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature. Circulation, 1979, vol. 59, R. 607-9.

2. Babuin L., Jaffe A.S. Troponin: the biomarker of choice for the detection of cardiac injury. CMAJ, 2005, vol. 173, R. 1191-202.

3. Luepker R.V., Apple F.S., Christenson R.H. et al. Case definitions for acute coronary heart disease in epidemiology and clinical research studies: a statement from the AHA Council on Epidemiology and Prevention; AHA Statistics Committee; World Heart Federation Council on Epidemiology and Prevention; the European Society of Cardiology Working Group on Epidemiology and Prevention; Centers for Disease Control and Prevention; and the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation, 2003, vol. 108, R. 2543-9.

4. Ottani F., Galvani M., Nicolini F.A. et al. Elevated cardiac troponin levels predict the risk of adverse outcome in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J, 2000, vol. 140, R. 917-27.

5. Heidenreich P.A., Alloggiamento T., Melsop K. et al. The prognostic value of troponin in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2001, vol. 38, R. 478-85.

6. Ohman E.M., Armstrong P.W., Christenson R.H. et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia.

GUSTO IIA Investigators. N Engl J Med, 1996, vol. 335, R. 1333-41.

7. Antman E.M., Tanasijevic M.J., Thompson B, et al. Cardiacspecific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 1996, vol. 335, R. 1342-9.

8. Wu A.H., Apple F.S., Gibler W.B. et al. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem, 1999 Jul, vol. 45 (7), R. 1104-21.

9. Morrow D.A., Rifai N., Tanasijevic M.J. et al. Clinical efficacy of three assays for cardiac troponin I for risk stratification in acute coronary syndromes: a Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B Substudy. Clin Chem, 2000, vol. 46 (4), R. 453-60.

10.. Rao S.V., Ohman E.M., Granger C.B. et al. Prognostic value of isolated troponin elevation across the spectrum of chest pain syndromes. Am J Cardiol, 2003, vol. 91, R. 936-40.

11. Newby L.K., Roe M.T., Chen A.Y. et al. Frequency and clinical implications of discordant creatine kinase-MB and troponin measurements in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol, 2006, vol. 47, R. 312-8.

12. Apple F.S., Jesse R.L., Newby L.K. et al. National Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines: analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes.

Clin Chem, 2007, vol. 53 (4), R. 547-51.

13. Alpert J.S., Thygesen K., Antman E. et al. Myocardial infarction redefined--a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2000, vol. 36, R. 959-69.

14. Meier M.A., Al-Badr W.H., Cooper J.V. et al. The new definition of myocardial infarction: diagnostic and prognostic implications in patients with acute coronary syndromes. Arch Intern Med, 2002, vol. 162, R. 1585-1589.

15. Goodman S.G., Steg P.G., Eagle K.A. et al.The diagnostic and prognostic impact of the redefinition of acute myocardial infarction: lessons from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE).

Am Heart J, 2006, vol. 151, R. 654-660.

16. Testa L., Van Gaal W.J., Biondi Zoccai G.G. et al. Myocardial infarction after percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of troponin elevation applying the new universal definition. QJM, 2009, Vol. 102, R. 369-378.

17. Bonaca M.P., Wiviott S.D., Braunwald E. et al. ACC/AHA/ESC/ WHF universal definition of myocardial infarction classification system and the risk of cardiovascular death: observations from the TRITONTIMI 38 trial. Circulation, 2012, R. 125:577-583.

18. Costa F.M., Ferreira J., Aguiar C. et al. Impact of ESC/ACCF/ AHA/WHF universal definition of myocardial infarction on mortality at 10 years. Eur Heart J, 2012, vol. 33 (20), R. 2544-50.

Современные вопросы диагностики

222

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

19. Thygesen K., Alpert J.S., White H.D., on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the redefinition of myocardial infarction. Universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2007, vol. 50, R. 2173-95.

20. http://ohsonline.com/articles/2012/08/28/task-force-updatesmyocardial-infarction-definition.aspx 21. Morrow D.A., Cannon C.P., Jesse R.L. et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes. Clin Chem, 2007, vol. 53, R. 552-74.

22 Newby L.K., Jesse R.L., Babb J.D. et al ACCF 2012 expert consensus document on practical clinical considerations in the interpretation of troponin elevations: a report of the American College of Cardiology Foundation task force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol, 2012, 11, vol. 60 (23), R. 2427-63.

23. Vel’kov V.V. Revolution in cardiology; highly sensitive measurement of cardiac troponins “troponin-negative no more”.

Kliniko-laboratornyy konsilium, 2011, no. 4 (40), pp. 24-43 (in Russ.).

24. Vel’kov V.V. Highly sensitive measurement of cardiac troponins: a test that saves lives. Kliniko-laboratornyy konsilium, 2012, no. 1 (41), pp. 47-52 (in Russ.).

25. Jaffe A.S. Troponin-past, present, and future. Curr Probl Cardiol, 2012, vol. 37 (6), R. 209-28.

26. Lippi G., Montagnana M., Aloe R., Cervellin G. High sensitive troponin immunoassays: navigating between the scylla and charybdis.

Adv Clin Chem, 2012, vol. 58, R. 1-29.

27. Apple FS Standardization of Cardiac Troponin I Assays Will Not Occur in My Lifetime. Clinical Chemistry, 2012, vol. 58:1, R. 169-171.

28. Apple F.S. A new season for cardiac troponin assays: it’s time to keep a scorecard. Clin. Chem, 2009, vol. 55, R. 1303-1306.

29. de Lemos J.A., Drazner M.H., Omland T. et al. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. JAMA, 2010, vol. 304, R. 2503-2512.

30. de Filippi C.R., de Lemos J.A., Christenson R.H. et al. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults.

JAMA, 2010, vol. 304, R. 2494-2502.

31. Saunders J.T., Mambi V., de Lemos J.A. et al. Cardiac troponin T measured by a highly sensitive assay predicts coronary artery disease, heart failure, and mortality in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation, 2011, vol. 123, R. 1367-1376.

32. White H.D. Pathobiology of troponin elevations. J Am Coll Cardiol, 2011, vol. 57, R. 2406-2408.

33. Korosoglou G., Lehrke S., Mueller D. et al. Determinants of troponin release in patients with stable coronary artery disease: insights from CT angiography characteristics of atherosclerotic plaque.

Heart, 2011, vol. 97, R. 823-831.

34. Latini R., Masson S., Anand I.S. et al. Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation, 2007, vol. 116, R. 1242-1249.

35. Ndrepepa G., Braun S., Mehilli J. et al. Prognostic value of sensitive troponin T in patients with stable and unstable angina and undetectable conventional troponin. Am Heart J, 2011, vol. 161, R. 68-75.

36. Lankeit M., Friesen D., Aschoff J. et al. Highly sensitive troponin T assay in normotensive patients with acute pulmonary embolism. Eur Heart J, 2010, vol. 31, R. 1836-1844.

37. Filusch A., Giannitsis E., Katus H.A. et al. High-sensitive troponin T: a novel biomarker for prognosis and disease severity in patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Sci (Lond), 2010, vol. 119, R. 207-213.

38. Thygesen K., Mair J., Katus H. et al. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care. Eur Heart J, 2010, Vol. 31, R. 2197-2204.

39. Saenger A.K., Beyrau R., Braun S. et al. Multicenter analytical evaluation of a high-sensitivity troponin T assay. Clin Chim Acta, 2011, vol. 412, R. 748-754.

41. Keller T., Zeller T., Ojeda F. et al. Serial changes in highly sensitive troponin I assay and early diagnosis of myocardial infarction.

JAMA, 2011, vol. 306, R. 2684-2693.

42. Thygesen K., Mair J., Giannitsis E. et al. How to Use HighSensitivity Cardiac Troponins in Acute Cardiac Care. Eur Heart J, 2012, vol. 33 (18), R. 2252-2257.

43. Mills N.L., Churchhouse A.M., Lee K.K. et al. Implementation of a sensitive troponin I assay and risk of recurrent myocardial infarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA, 2011, 305 (12), R. 1210-6.

44. Mills N.L., Lee K.K., McAllister D.A. et al. Implications of lowering threshold of plasma troponin concentration in diagnosis of myocardial infarction: cohort study. BMJ, 2012, Mar 15, vol. 344, e1533.

45. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. Third Universal Definition of Myocardial Infarction. Circulation, 2012, vol. 126 (16), R. 2020-35.

46. Newby L.K., Jesse R.L., Babb J.D. et al ACCF 2012 expert consensus document on practical clinical considerations in the interpretation of troponin elevations: a report of the American College of Cardiology Foundation task force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol, 2012, 11, vol. 60 (23), R. 2427-63.

‘3 (79) июль 2014 г.

47. Blankenship J.C., Tasissa G., O’Shea J.C. et al. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition on angiographic complications during percutaneous coronary intervention in the ESPRIT trial. J Am Coll Cardiol, 2001, vol. 38, R. 653-8.

48. Alcock R.F., Roy P., Adorini K. et al. Incidence and determinants of myocardial infarction following percutaneous coronary interventions according to the revised Joint Task Force definition of troponin T elevation. Int J Cardiol., 2010, vol. 140, pp. 66-72.

49. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C. et al. 2011 ACCF/ AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation, 2011, vol.

124, R. 574-651.

50. Miller W.L., Garratt K.N., Burritt M.F. et al. Baseline troponin level: key to understanding the importance of post-PCI troponin Elevations. Eur Heart J, 2006, vol. 27, R. 1061-9.

51. Prasad A., Rihal C.S., Lennon R.J. et al. Significance of periprocedural myonecrosis on outcomes after percutaneous coronary intervention: an analysis of preintervention and postintervention troponin T levels in 5487 patients. Circ Cardiovasc Interv, 2008, vol. 1, R. 10-9.

52. Cantor W.J., Newby L.K., Christenson R.H. et al. Prognostic significance of elevated troponin I after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol, 2002, vol. 39, R. 1738-44.

53. Nienhuis M.B., Ottervanger J.P., Bilo H.J. et al. Prognostic value of troponin after elective percutaneous coronary intervention: a meta analysis. Catheter Cardiovasc Interv, 2008, vol. 71, R. 318 -24.

54. Chen M.S., John J.M., Chew D.P., Lee D.S., Ellis S.G., Bhatt D.L. Bare metal stent restenosis is not a benign clinical entity. Am Heart J, 2006, vol. 151, R. 1260-4.

55. Kavsak P.A., Walsh M., Srinathan S. et al. High sensitivity troponin T concentrations in patients undergoing noncardiac surgery: a prospective cohort study. Clin Biochem, 2011, vol. 44, R. 1021-1024.

56. Nagarajan V., Hernandez A.V., Tang W.H. Prognostic value of cardiac troponin in chronic stable heart failure: a systematic review.

Heart, 2012, vol. 98 (24), R. 1778-86.

57. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology.

Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail, 2008, vol. 10, R. 933-989.

58. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H. et al. 2009 focused update incorporated into the ACC/ AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation, 2009, vol. 119, R. 391-479.

59. Januzzi J.L.Jr., Filippatos G., Nieminen M. et al Troponin elevation in patients with heart failure: on behalf of the third Universal Definition of Myocardial Infarction Global Task Force: Heart Failure Section. Eur Heart J, 2012, vol. 33 (18), R. 2265-71.

60. Pascual-Figal D.A., Casas T., Ordonez-Llanos J. et al. Highly sensitive troponin T for risk stratification of acutely destabilized heart failure. Am Heart J, 2012, vol. 163 (6), R. 1002-10.

61. Mason J.W., O’Connell J.B., Herskowitz A. et al., the Myocarditis Treatment Trial Investigators A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. N Engl J Med, 1995, vol. 333, R. 269-75.

62. Brandt R.R., Filzmaier K., Hanrath P. Circulating cardiac troponin I in acute pericarditis. Am J Cardiol, 2001, vol. 87, R. 1326-8.

63. Stancoven A.B., Shiue A.B., Khera A. et al. Association of troponin T, detected with highly sensitive assay, and outcomes in infective endocarditis. Am J Cardiol, 2011 Aug 1, vol. 108 (3), R. 416-20.

64. Habib G., Hoen B., Tornos P. et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Eur Heart J, 2009, vol. 30 (19), R. 2369-413.

65. Kanderian A.S., Francis G.S. Cardiac troponins and chronic kidney disease. Kidney Int, 2006, vol. 69, R. 1112-4.

66. Wang A.Y., Lai K.N. Use of cardiac biomarkers in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol, 2008, vol. 19, R. 1643-52.

67. Khan N.A., Hemmelgarn B.R., Tonelli M. et al. Prognostic value of troponin T and I among asymptomatic patients with end stage renal disease: a meta-analysis. Circulation, 2005, vol. 112, R. 3088-96.

68. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney international, Suppl, 2013, vol. 3, R. 1-150.

69. Wallace K.B., Hausner E., Herman E. et al. Serum troponins as biomarkers of drug-induced cardiac toxicity. Toxicol Pathol, 2004, vol. 32, R. 106-21.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

70. Filusch A., Giannitsis E., Katus H.A. et al. High-sensitive troponin T: a novel biomarker for prognosis and disease severity in patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Sci (Lond), 2010, vol. 119, R. 207-213.

71. Reiter M., Twerenbold R., Reichlin T. et al. Early diagnosis of acute myocardial infarction in the elderly using more sensitive cardiac troponin assays. Eur Heart J, 2011, vol. 32, R. 1379-1389.

72. Mueller M., Biener M., Vafaie M. et al. Absolute and relative kinetic changes of high-sensitivity cardiac troponin T in acute coronary syndrome and in patients with increased troponin in the absence of acute coronary syndrome. Clin Chem, 2012, vol. 58, R. 209-218.

223

73. Reichlin T., Irfan A., Twerenbold R., Reiter M. et al. Utility of absolute and relative changes in cardiac troponin concentrations in the early diagnosis of acute myocardial infarction. Circulation, 2011, vol. 124, R. 136-145.

74. Schreiber D.H., Agbo C., Wu A.H. Short-term (90min) diagnostic performance for acute non-ST segment elevation myocardial infarction and 30-day prognostic evaluation of a novel third-generation high sensitivity troponin I assay. Clin Biochem, 2012, vol. 45 (16-17), R. 1295-301.

75. Reichlin T., Schindler C., Drexler B. et al. One-Hour Rule-out and Rule-in of Acute Myocardial Infarction Using High-Sensitivity Cardiac Troponin. T Arch Intern Med, 2012, vol. 172 (16), R. 1211-1218.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Ученые выявили связь индекса массы тела и метилирования ДНК Профессор Нилеш Самани и коллеги из Университета Лестера выявили связь индекса массы тела и метилирования ДНК. Данный процесс затрагивает особые зоны в ДНК — цитозиновые основания. Когда к ним присоединяется метильная группа, эти основания изменяются. Ученые оценили показатели метилирования более чем в 350 000 зон генома, собрав образцы ДНК примерно у 400 добровольцев. Прицельный анализ показал: существует пять зон, в которых уровень метилирования был тесно связан с индексом массы тела, рассказывает Medical News Today. Три зоны располагались рядом с геном HIF3A, кодирующим белок, чувствительный к уровню кислорода в клетках. Если кислорода мало, этот ген начинает влиять на целый набор других генов. При ожирении метилирование HIF3A происходило сильнее. Так, при каждом 10%-ном увеличении уровня метилирования индекс массы тела вырастал на 3-6% (эквивалентно примерно 0,98 килограмма на кв. м для человека со средним индексом массы в 27 килограммов на кв. м). Примечательно: изменения в метилировании гена HIF3A были связаны с индексом, когда рассматривалась ДНК только из жировой ткани, но не из кожи. По мнению ученых, сдвиги в метилировании — результат набора веса, а не причина. Источник: Meddaily.ru

Современные вопросы диагностики

224

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

УДК 612.115

Т.В. ВАВИЛОВА1,2, О.О. БЕЛЯВСКАЯ2 1 Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2 2 Городской консультативно-диагностический центр №1, 194354, г. Санкт-Петербург, ул. Сикейроса, д.10

Маркеры активации свертывания крови в клинической и лабораторной практике (лекция) Вавилова Татьяна Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической лабораторной диагностики и генетики, тел. +7-921-913-78-10, e-mail: vtv.lab.spb@gmail.com1,2 Белявская Ольга Олеговна — врач клинической лабораторной диагностики — гемостазиолог, межрайонная централизованная клиникодиагностическая лаборатория, тел. +7-921-395-05-57, e-mail: dr.beljavskaja@mail.ru2

В современной клинической и лабораторной практике проблема выявления активации свертывания крови до сих пор не решена, так как скрининговые тесты коагуляции отражают только 5% генерации тромбина и не могут служить диагностическим критерием гиперкоагуляции. Чаще всего с этой целью используется D-димер, но в литературе встречается указание на клиническую значимость и других лабораторных тестов – фибриноген, антиген фактора Виллебранда, активность фактора VIII. D-димер обладает высоким отрицательным прогностическим значением в диагностике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. В других клинических ситуациях (синдром диссиминированного внутрисосудистого свертывания и сепсис) определение D-димера играет ключевую роль. Фибрин-мономер является более ранним маркером фибринообразования по сравнению с D-димером, циркулирует и определяется в течение более короткого времени после тромбоза, не имеет отношения к фибринолизу и рассматривается как ранний маркер тромбозов различной локализации. Ключевые слова: гиперкоагуляционный синдром, маркеры активации свертывания, D-димер, фибрин-мономер.

T.V. VAVILOVA1,2, O.O. BELYAVSKAYA2 Federal Almazov Medical Research Centre, 2 Akkuratov St., St. Petersburg, Russian Federation 197341 2 Municipal Consultative and Diagnostic Centre № 1, 10 Sikeiros St., St. Petersburg, Russian Federation, 194354

1

Coagulation activation markers in clinical and laboratory practice (lecture) Vavilova T.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of Educational Department in Laboratory Medicine and Genetics, tel. +7-921-913-78-10, e-mail: vtv.lab.spb@gmail.com1,2 Belyavskaya O.O. — physician clinical laboratory diagnostics — Hemostasis, interdistrict centralized clinical diagnostic laboratory, tel. +7-921-395-05-57, e-mail: dr.beljavskaja@mail.ru2 The problem of the blood coagulation activation has not yet been solved in modern clinical and laboratory medicine because of low screening coagulation tests diagnostic utility — they show only 5% of thrombin generation. D-dimer is most commonly used for this purpose, but clinical significance of other coagulation activation markers (fibrinogen, von Willebrand factor antigen, the activity of factor VIII) are known. Some tests (prothrombin fragments 1+2, thrombin-antithrombin complex) are expensive, time-consuming to perform and are used only for research purposes. D-dimer has a high negative predictive value in deep vein thrombosis and pulmonary embolism. D-dimer also plays very important role in other clinical situations (syndrome of disseminated intravascular coagulation).

Fibrin-monomer is an early marker of fibrin formation compared to D-dimer, circulates and may be determined for a short time after thrombosis, is not related to fibrinolysis and is regarded as an early marker of thrombosis of different localization.

Key words: hypercoagulability, coagulation activation markers, D-dimer, fibrin-monomer.

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г. Длительная и кропотливая работа ученых, клинический опыт и наблюдения привели в настоящее время к пониманию важнейшей роли системы гемостаза в формировании многих заболеваний и их осложнений. Система обеспечивает не только гемостатические функции, но и поддерживает кровь в жидком текучем состоянии, давая тем самым возможность органам и тканям функционировать в физиологических условиях — осуществлять потребление и отдачу веществ в соответствии с заданной программой. Успехи изучения системы гемостаза были связаны с длительными и сложными научными опытами и многочисленными клиническими наблюдениями, на основании которых определены подходы к скрининговой оценке гемостатических реакций, активности факторов свертывания, белков противосвертывающей системы, фибринолиза, в меньшей мере тромбоцитарных реакций. Однако в современной лабораторной диагностике нарушений системы гемостаза есть одна нерешенная проблема — выявление активации свертывания крови и гиперкоагуляционного синдрома. Повседневная клиническая практика предъявляет к лабораторным исследованиям особые требования. Тест, который выполняется в клинико-диагностической лаборатории, должен быть стандартизован, прост в исполнении, доступен на основных видах лабораторного оборудования, минимально подвержен воздействию человеческого фактора, иметь хорошие информативные и аналитические характеристики: воспроизводимость, количественный характер измерения, чувствительность, специфичность, предсказательную ценность. Кроме того лабораторный тест должен быть подтвержден (валидирован) на большом клиническом материале. В отношении исследований системы гемостаза в последние годы был проделан долгий и трудный путь формирования современных подходов к лабораторной диагностике. Если раньше ставилась задача только выявления гипокоагуляционных состояний и определения причин или рисков кровотечений, то в последние десятилетия все большее внимание стало уделяться активации свертывания крови, гиперкоагуляционным состояниям, связи системы гемостаза с воспалением. Гиперкоагуляционные состояния, под которыми понимается чрезмерная активность тромбоцитарного и плазменного гемостаза, снижение антикоагулянтных и фибринолитических свойств, широко распространены в патологии системы кровообращения, акушерстве и гинекологии, онкологии и приводят в конечном итоге к ишемическим осложнениям с инвалидизацией и смертельным исходом. По данным ВОЗ, Россия прочно занимает одно из первых мест среди развитых и развивающихся стран по распространенности кардиоваскулярных событий — инфарктов и инсультов [1]. Результатом такого понимания стали не только определение причин и рисков, но и принятие конкретных клинических решений и рекомендаций [2, 3]. С лабораторной точки зрения менее сложной задачей является диагностика гипокоагуляции, а первая информация может быть получена уже на этапе выполнения оценочных тестов — протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Однако с точки зрения выявления гиперкоагуляционного состояния и ри-

225

ска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) эти тесты не имеют значения, так как они отражают только 5% всего генерируемого тромбина [4]. При одиночном стимуле, направленном на активацию свертывания, как это происходит in vitro, пик генерации тромбина приходится на 5-6 минуту (это время может варьировать в зависимости от метода исследования), а протромбиновый тест и АЧТВ ведут измерение в области 15-45 секунд. В связи с вышесказанным многими исследователями ставилась приоритетная задача поиска метода, который напрямую или с помощью каких-то биохимических маркеров позволил бы судить именно о процессах формирования тромбина и фибрина. К таким методам можно отнести тест генерации тромбина. Однако в настоящее время, несмотря на успехи в его разработке и появление соответствующего лабораторного оборудования, тест рассматривается только как исследовательский и не одобрен для широкой клинической практики. Более широкое распространение получили маркеры активации свертывания — компоненты или промежуточные продукты («свидетели») гемостатических реакций, которые могут быть измерены в условиях клинико-диагностической лаборатории, формируются в ходе коагуляционного каскада и ассоциированы с тромботическими событиями или их риском. К таким маркерам напрямую относятся фрагменты 1+2 протромбина, тромбин-антитромбиновый комплекс, растворимый фибрин-мономер, продукты деградации фибриногена и фибрина, D-димер. Кроме того к группе маркеров активации свертывания крови относят те показатели, которые являются физиологическими, но повышение которых строго ассоциировано с тромботическими событиями. Косвенно гиперкоагуляционные состояния и неблагоприятные исходы прогнозируют фибриноген [5], фактор Виллебранда (количество по уровню антигена), активность фактора VIII, не 0 группа крови [6]. Первыми измеряемыми молекулярными структурами, которые появляются в процессе реализации коагуляционного каскада, являются фрагменты 1+2 протромбина и тромбин-антитромбиновый комплекс. Первые образуются в процессе расщепления молекулы протромбина под действием протромбиназного комплекса через претромбин или мейзотромбин. Фрагменты 1+2 обладают антигенными свойствами, к ним могут быть сформированы антитела для последующего лабораторного исследования в ходе иммуно-ферментного анализа или других иммунных технологий. Следующая структура, которая указывает на образование тромбина — это тромбин-антитромбиновый комплекс. Этот комплекс является значительно более стойким, чем молекулы тромбина и его выявление и измерение возможно с применением стандартных лабораторных технологий. Наибольший интерес с точки зрения лабораторной доступности и реализации являются компоненты, формирующиеся на конечном этапе свертывания — фибрин-мономер, продукты деградации фибриногена и фибрина и один из продуктов протеолиза фибрина — D-димер. Ассоциированность сосудистых событий с концентрацией фибриногена объясняется взаимосвязью со структурой и стабильностью фибрина, что было показано в сравнительных исследованиях плазмы больных с венозными тромбозами и их родственников первой линии с плазмой здоровых лиц [7].

Современные вопросы диагностики

226

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Формирование фибрина из фибриногена происходит в первую очередь под действием тромбина — ключевого фермента свертывания крови. Отщепление фибринопептидов А и В приводит к образованию фибрин-мономеров, которые включают в себя все присущие молекуле фибриногена домены — X, Y, D и Е. Последующая полимеризация и стабилизация полимерной структуры приводит к формированию перекрестно-сшитого фибрина, который подвергается расщеплению ключевым ферментом фибринолитической системы — плазмином. Физиологический смысл такого растворения — восстановление просвета сосуда (реканализация) и, соответственно, кровотока и кровоснабжения. Разрушение фибрина под действием плазмина ведет к образованию растворимых продуктов деградации фибрина и их комплексов. Плазмин также расщепляет и фибриноген. Этот процесс завершается образованием продуктов деградации фибриногена/ фибрина — доменов X и Y (высокомолекулярные промежуточные компоненты), а также доменов D и E (конечные продукты). Конечным специфическим продуктом расщепления фибрина является D-димер с молекулярной массой 180000 дальтон. D-D фрагменты — производные только фибрина, перекрестно-сшитого под действием фактора XIIIa. В физиологических условиях 2-3% фибриногена плазмы превращается в фибрин и, таким образом, небольшое количество D-D фрагментов выявляется у здоровых лиц. Концентрация их в крови возрастает при всех ситуациях, связанных с увеличением продукции фибрина и последующей его деградации плазмином [8].

D-димер в диагностике венозных тромбоэмболических осложнений Определение D-димеров является наиболее распространенным лабораторным маркером активации свертывания и фибринолиза [9]. Уровень его в плазме возрастает в среднем в 8 раз у больных с венозным тромбоэмболизмом, а в дальнейшем снижается параллельно с уменьшением симптоматики и началом антикоагулянтной терапии [10]. Период полужизни D-димеров составляет примерно 8 часов, клиренс осуществляется через почки и ретикуло-эндотелиальную систему [9]. Использование D-димера в диагностике тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) определяется высоким отрицательным прогностическим значением для данного вида патологии. Исследование D-димера включено отдельной позицией в последние рекомендации по антитромботической терапии АССР (American College of Chest Physicians) 2012 года [3]. Использование теста целесообразно только после оценки претестовой вероятности тромбоза и должно применяться у больных с низкой или умеренной вероятностью по шкале Well’s (табл. 1 и 2). Измерение желательно проводить методами с высокой чувствительностью (иммунотурбидиметрия с латексным усилением) и оценивать в соответствии с точкой отсечения (уровнем cut-off) — значением результата, позволяющим выделить лиц с отсутствием заболевания. Значение точки отсечения определяется в предварительных исследованиях, подтверждается клинической практикой и указывается производителем реагентов. Так, для реагентов D-dimer LIA-test (Stago) это значение составляет 0,5 мкг/мл в целом в популяции, но меняется для лиц старшей возрастной группы. Результат измерения ниже точки cut-off позволяет с вероятностью 95-98% исклю-

‘3 (79) июль 2014 г. Таблица 1. Шкала для определения претестовой вероятности ТГВ (Wells, 2003) Признаки Злокачественные опухоли (лечение в предшествующие 6 месяцев или паллиативное лечение в настоящее время)

Баллы 1

Паралич, парез или недавняя иммобилизация (гипс)

1

Иммобилизация более 3-х дней или хирургическое вмешательство в предшествующие 12 недель под общей или местной анестезией

1

Локализованная болезненность в проекции глубоких вен

1

Отек голени

1

Отек всей конечности

1

Увеличение окружности конечности более, чем на 3 см по сравнению со здоровой (10 см ниже колена)

1

Коллатеральные поверхностные вены

1

ТГВ в анамнезе

1

Вероятность альтернативного диагноза такая же как ТГВ

-2

Оценка результатов: <1 — низкая клиническая вероятность, 1-2 — умеренная клиническая вероятность, >2 — высокая клиническая вероятность ТГВ Таблица 2. Шкала для определения претестовой вероятности ТЭЛА (Wells, 2000; CHRISTOPHER STUDY, 2006) Признаки

Баллы

Клинические признаки ТГВ

3

Альтернативный диагноз менее вероятен

3

ТЭЛА или ТГВ в анамнезе

1,5

Иммобилизация более 3 дней или хирургическое вмешательство в предшествующие 4 недели

1,5

ЧСС >100/мин

1,5

Злокачественные опухоли (лечение в предшествующие 6 месяцев или паллиативное лечение в настоящее время)

1

Кровохарканье

1

Оценка результатов: ≤2 — низкая клиническая вероятность, 2-6 — умеренная клиническая вероятность, >6 — высокая клиническая вероятность

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

227

Таблица 3. Сравнительная характеристика маркеров формирования и присутствия фибрина в сосудистом русле и вне его Характеристика

Фибрин-мономер

Продукты деградации фибриногена/фибрина

Фаза гемостаза

Свертывание

Фибринолиз

Субстрат

Фибриноген

Фибрин Фибриноген

Фермент

Тромбин

Плазмин

Продукты протеолиза

Фибрин-мономер Фибринопептиды

Продукты деградации фибрина/фибриногена: Х, Y, E, D; Специфический продукт деградации фибрина — D-димер

Функция

Растворимый предшественник фибрин-полимера

Растворимые конечные продукты выведения Влияние на свертывание посредством ингибирования полимеризации фибрина

Особенности Интерпретация результатов измерения

Активация свертывания, фибринообразование внутри сосудов

чить наличие ТГВ и ТЭЛА у пациента и не проводить в последующем дорогостоящих визуализирующих исследований. К результатам измерения нужно относиться с осторожностью у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания с вероятным повышением D-димера: воспалительные процессы, ранний послеоперационный период, кардиоваскулярная патология, лица старше 75 лет, сахарный диабет и др. В этих случаях целесообразно начинать диагностический процесс сразу с ультразвукового исследования [3]. В случае превышения порогового значения необходимо подтверждение диагноза с помощью ультразвукового исследования, спиральной компьютерной томографии или магнитно-резонансной венографии. Необходимо также помнить, что значения cut-off для диагностики ТГВ и ТЭЛА для беременных не определены и не разработаны критерии претестовой вероятности. В связи с прогрессивным увеличением D-димера в процессе беременности экономически не целесообразно его измерение для исключения тромбозов из-за неминуемой необходимости визуализирующих исследований.

D-димер при подозрении на синдром ДВС В диагностике синдрома диссименированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) одной из ключевых позиций является обнаружение и подтверждение в динамике факта формирования фибрина. На ранних стадиях процесса перехода фибриногена в фибрин формируется растворимый фибрин-мономер (см. соответствующий раздел), а в дальнейшем — продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), к которым относится и D-димер (результат деградации фибрина). Исследования показывают, что диагноз ДВС с уверенностью может быть установлен при высоком уровне этих маркеров [11, 12]. В то же время обычно используемые исследования ПДФ и D-димера могут давать ложно-положительные результаты в отношении синдрома ДВС, так как присутствуют у 40% больных в отделениях интенсивной терапии, у 80% боль-

Активация свертывания, адекватный фибринолиз, внутрисосудистые и экстравазальные отложения фибрина. Высокая чувствительность и низкая специфичность в отношении тромбозов ных с травмой и практически у всех пациентов с системным воспалительным ответом и ассоциированной коагулопатией потребления [13, 14]. С лабораторной точки зрения определение ПДФ может происходить не вполне корректно из-за того, что иммунологические, в том числе латексные исследования могут не отличать продукты расщепления фибриногена от продуктов расщепления перекрестно-сшитого фибрина [15]. В результате, специфичность измерения невысока, а положительный результат может быть получен при множестве клинических ситуаций — послеоперационный период, больные с большими повреждениями, системной инфекцией или воспалением, тромбоэмболическими осложнениями. Поскольку ПДФ метаболизируются в печени и затем выводятся почками, их уровень зависит от степени нарушения в этих органах. Учитывая указанные ограничения, только высокочувствительные тесты количественного определения D-димера с антителами к эпитопам на лизированном перекрестно-сшитом фибрине могут быть полезны в диагностике ДВС [13]. Однако и они не могут отделить больных с коагулопатией потребления от пациентов с тромбоэмболическими осложнениями или просто прооперированных больных. Применяя D-димер в диагностике синдрома ДВС, необходимо помнить, что ни одна из существующих диагностических шкал не включает целенаправленно D-димер как свидетеля формирования фибрина, однако он широко используется в связи с доступностью в лабораториях и быстротой исполнения [16, 17].

D-димер в других клинических ситуациях Определение D-димера широко используется в различных ситуациях как маркер активации свертывания крови и прогностический признак неблагоприятного течения заболевания или возникновения осложнений. Он может быть полезен в качестве дополнительного критерия в оценке прогрессирования и активности атеросклероза, при отмене антикоагулянтной терапии, в прогнозе осложнений или невынашивания беременности. В популяционных исследованиях по-

Современные вопросы диагностики

228

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

Фибрин-мономер в определении активации свертывания крови В отличие от D-димера фибрин-мономер является промежуточным продуктом на пути формирования фибрина, образуется только внутри сосудов и не зависит от экстравазальных отложений последнего. Сравнительные характеристики фибрин-мономера (ФМ) и D-димера представлены в таблице 3. ФМ часто формирует комплексы с фибриногеном, которые называются фибрин-мономерные комплексы. Лабораторная оценка ФМ очень привлекательна с диагностической точки зрения, так как он является более ранним маркером фибринообразования, циркулирует и определяется в течение более короткого времени после тромбоза по сравнению с D-димером, не имеет отношения к фибринолизу и рассматривается как ранний маркер тромбозов различной локализации [21]. Оптимальным методом выявления и измерения количества ФМ является иммунологическое исследование с подбором антител к эпитопам, присущим именно этой молекулярной структуре. Проблема эта решается разными производителями реагентов по-разному с небольшими отклонениями в чувствительности и специфичности методов, что необходимо всегда иметь ввиду в оценке результатов в динамике [22]. Получивший широкое распространение ортофенантролиновый метод определения растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), на первый взгляд привлекательный, особенно стоимостью, неспецифичен, не стандартизован, не имеет контрольных материалов и по сути ничем не отличается от вышедших из употребления паракоагуляционных тестов (этаноловый, протаминсульфатный и др.). Он не может быть рекомендован для достоверной оценки тромбообразования в клинической практике. Клиническое значение определения ФМ изучается при различных ситуациях, связанных с фибринообразованием. Так, у больных с синдромом ДВС получены сопоставимые результаты при использовании ФМ и D-димера по основным информативным показателям, особенно у больных с явным (overt) ДВС [23]. При этом характеристики теста на ФМ, такие как чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностическое значение были лучше для ФМ.

Существенную помощь может оказать исследование маркеров фибринообразования у больных с сепсисом. Так, наблюдая за больными с подтвержденным сепсиом и синдромом системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome — SIRS) в сравнении со здоровыми лицами, J.M.H. Toh с соавторами (2013) сравнили результаты измерения трех маркеров — фибринмономера, продуктов деградации фибриногена/фибрина и D-димера, используя реагенты компании Stago (Франция) серии Liatest: Fibrin Degradation Products, D-Dimer, Soluble Fibrin Monomer [24]. Авторы пришли к заключению, что результаты измерений коррелируют между собой (r=0.38–0.93, P<0.0001). Однако только ФМ строго коррелировал с основными лабораторными параметрами, включенными в диагностические шкалы для синдрома ДВС — фибриногеном, протромбином, количеством тромбоцитов и антитромбином. Клиническое значение в прогнозе выживаемость имели не единичные, а серия измерений, особенно продуктов деградации фибриногена/фибрина (среднее значение от 35.36 до 21.37 мг/мл с первого по третий день пребывания в отделении интенсивной терапии, р<0.05). Наиболее чувствительным индикатором активации свертывания оказался ФМ, в то время как D-димер и продукты деградации фибриногена/фибрина позволили различать больных с наличием или отсутствием сепсиса. Активность тромбообразования успешно оценивается с помощью ФМ и у больных с острым коронарным синдромом. В данном случае ФМ выступает как ранний индикатор тромбоза, повышаясь в первые 24 часа от начала болей с быстрым снижением, в то время как D-димер сохраняется на высоком уровне и в период восстановления. Более того, ФМ опережает повышение уровня тропонина Т и может служить ранним маркером как первичного эпизода, так и возвратной кардиальной ишемии [25]. Таким образом, лабораторная гемостазиология быстро развивается в направлении поиска новых возможностей оценки гиперкоагуляционных состояний на доклиническом уровне, когда локальное или системное тромбообразование еще не проявилось симптомно. Наряду с изученными маркерами внимание исследователей привлекают такие тесты, как определение фибрин-мономера — раннего и физиологически оправданного показателя превращения фибриногена в фибрин. Дальнейшие задачи состоят в совершенствовании технологических методов, обеспечении их доступности для клинико-диагностических лабораторий и определении клинической значимости результатов у различных групп больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Электронный ресурс: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index1.html 2. Hirsh J., Guyatt G.H., Albers G.W., Harrington R., Schünemann H.J. Executive Summary: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. — 2008. — 133. — P. 71-109.

3. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M., Gutterman D.D., Schünemann H.J. Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines // Chest. — 2012. — 141. — 7S-47S 4. Bauer K.A., Rosenberg R.D. The pathophysiology of the prethrombotic state in humans: insights gained from studies using markers of hemostatic system activation // Blood. — 1987. — 70. — P. 343-50.

5. Kaptoge S., White I.R., Thompson S.G., Wood A.M. et al. Associations of plasma fibrinogen levels with established cardiovascular disease risk factors, inflammatory markers, and other characteristics: individual participant meta-

analysis of 154,211 adults in 31 prospective studies: the fibrinogen studies collaboration // Am. J. Epidemiol. — 2007. — 166. — P. 867-879.

6. Tirado I., Mateo J., Soria J.M. et al. The ABO blood group genotype and factor VIII levels as independent risk factors for venous thromboembolism // Tromb. Haemost. — 2005. — 93. — P. 468-474.

7. Undas A., Zawilska K., Ciesla-Dul M., Lehmann-Kopydlowska A. et al. Altered fibrin clot structure/function in patients with idiopathic venous thromboembolism and in their relatives // Blood. — 2009. — 114. — P. 4272-4278.

8. Lippi G., Franchini M., Targher G., Favaloro E.J. ‘Help me, Doctor!

My Ddimer is raised’ // Annals of Medicine. — 2008. — 40 (8). — P. 594-605.

9. Tripodi A. D-Dimer Testing in Laboratory Practice // Clinical Chemistry. — 2011. — 57 (9). — P. 1256-1262.

10. D’Angelo A., D’Alessandro G., Tomassini L., Pittet J.L. et al.

Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis // Thromb Haemost. — 1996. — 75. — P. 412-6.

вышенный уровень D-димера ассоциирован с прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний и рассматривается как независимый фактор риска смерти, в том числе от любых причин [18]. Больному, имеющему повышенный уровень D-димера после завершения стандартного курса антикоагулянтной терапии, необходимо продлить лечение [19-20].

Современные вопросы диагностики

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2014 г.

229

11. Dempfle C.E. The use of soluble fibrin in evaluating the acute and chronic hypercoagulable state // Thromb. Haemost. — 1999. — 82. — P. 673-83.

12. McCarron B.I., Marder V.J., Kanouse J.J., Francis C.W. A soluble fibrin standard: comparable dose-response with immunologic and functional assays // Thromb. Haemos. — 1999. — 82. — P. 145-8.

13. Shorr A.F., Thomas S.J., Alkins S.A., Fitzpatrick T.M., Ling G.S. D-dimer correlates with proinflammatory cytokine levels and outcomes in critically ill patients // Chest. — 2002. — 121. — P. 1262-8.

14. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., LaRosa S.P. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N. Engl. J. Med. — 2001. — 344. — P. 699-709.

15. Boisclair M.D., Ireland H., Lane D.A. Assessment of hypercoagulable states by measurement of activation fragments and peptides // Blood Rev. — 1990. — 4. — P. 25-40.

16. Levi M., Toh C.H., Thachil J., Watson H.G. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation.

British Committee for Standards in Haematology // Br. J. Haematol. — 2009. — 145. — P. 24-33.

17. Toh C.H. and Hoots W.K. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview // J. Thromb. Haemost. — 2007. — 5. — P. 604-6.

18. Castelnuovo A.D., De Curtis A., Costanzo S., Persichillo M. et al.

Association of D-dimer levels with all-cause mortality in a healthy adult population: findings from the MOLI-SANI study // Haematologica. — 2013. — 98. — P. 1476-1480.

19. Verhovsek M., Douketis J.D., Yi Q., et al. Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism // Ann Intern. Med. — 2008. — 149 (7). — P. 481-490.

20. Bruinstroop E., Klok F.A., Van De Ree M.A., Oosterwijk F.L., Huisman M.V. Elevated D-dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism: a meta-analysis // J. Thromb. Haemost. — 2009. — 7 (4). — P. 611-618.

21. Wada H. and Sakuragawa N. Are fibrin-related markers useful for the diagnosis of thrombosis? // Semin. Thromb. Hemost. — 2008. — 34. — P. 33-8.

22. Westerlund E., Woodhams B.J., Eintrei J., Söderblom L. et al.

The evaluation of two automate soluble fibrin assays for use in the routine hospital laboratory // International Journal of Laboratory Hematology. — 2013 Dec. — 35 (6). — P. 666-71.

23. Park K-J., Kwon E-H., Kim H-J., Kim S-H. Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomer in Disseminated Intravascular Coagulation // Korean J. Lab. Med. — 2011. — 31. — P. 143-147.

24. Toh J.M., Ken-Dror G., Downey C., Abrams S.T. The clinical utility of fibrin-related biomarkers in sepsis // Blood Coagulation and Fibrinolysis. — 2013 Dec. — 24 (8). — P. 839-43.

25. Ieko M., Naito S., Yoshida O., Kanazava K. et al. Plasma soluble Fibrin Monomer Complex as a Marker of Coronary Thrombotic Events in Patients with Acute Myocardial Infarction // Tohoku J. Exp. Med. — 2009. — 219 (1). — P. 25-31.

REFERENCES 1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index1.html 2. Hirsh J., Guyatt G.H., Albers G.W., Harrington R., Schünemann H.J. Executive Sum-mary: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008, 133, pp. 71-109.

3. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M., Gutterman D.D., Schünemann H.J. Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141, pp. 7-47.

4. Bauer K.A., Rosenberg R.D. The pathophysiology of the prethrombotic state in humans: insights gained from studies using markers of hemostatic system activation. Blood, 1987, 70, pp. 343-350.

5. Kaptoge S., White I.R., Thompson S.G., Wood A.M. et al. Associations of plasma fibrin-ogen levels with established cardiovascular disease risk factors, inflammatory markers, and other characteristics: individual participant meta-analysis of 154,211 adults in 31 prospective studies: the fibrinogen studies collaboration. Am. J. Epidemiol., 2007, 166, pp. 867-879.

6. Tirado I., Mateo J., Soria J.M. et al. The ABO blood group genotype and factor VIII lev-els as independent risk factors for venous thromboembolism. Tromb. Haemost., 2005, 93, pp. 468-474.

7. Undas A., Zawilska K., Ciesla-Dul M., Lehmann-Kopydlowska A. et al. Altered fibrin clot structure/function in patients with idiopathic venous thromboembolism and in their relatives. Blood, 2009, 114, pp. 4272-4278.

8. Lippi G., Franchini M., Targher G., Favaloro E.J. ‘Help me, Doctor!

My Ddimer is raised’. Annals of Medicine, 2008, 40 (8), pp. 594-605.

9. Tripodi A. D-Dimer Testing in Laboratory Practice. Clinical Chemistry, 2011, 57 (9), pp. 1256-1262.

10. D’Angelo A., D’Alessandro G., Tomassini L., Pittet J.L. et al.

Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost, 1996, 75, pp. 412-6.

11. Dempfle C.E. The use of soluble fibrin in evaluating the acute and chronic hypercoagulable state. Thromb. Haemost, 1999, 82, pp. 673-83.

12. McCarron B.I., Marder V.J., Kanouse J.J., Francis C.W. A soluble fibrin standard: com-parable dose-response with immunologic and functional assays. Thromb. Haemos, 1999, 82, pp. 145-8.

13. Shorr A.F., Thomas S.J., Alkins S.A., Fitzpatrick T.M., Ling G.S. D-dimer correlates with proinflammatory cytokine levels and outcomes in critically ill patients. Chest, 2002, 121, pp. 1262-8.

14. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., LaRosa S.P. et al.

Efficacy and safety of recom-binant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2001, 344, pp. 699-709.

15. Boisclair M.D., Ireland H., Lane D.A. Assessment of hypercoagulable states by meas-urement of activation fragments and peptides. Blood Rev, 1990, 4, pp. 25-40.

16. Levi M., Toh C.H., Thachil J., Watson H.G. Guidelines for the diagnosis and manage-ment of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br. J. Haematol., 2009, 145, pp. 24-33.

17. Toh C.H. and Hoots W.K. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J. Thromb. Haemost, 2007, 5, pp. 604-6.

18. Castelnuovo A.D., De Curtis A., Costanzo S., Persichillo M. et al. Association of D-dimer levels with all-cause mortality in a healthy adult population: findings from the MOLI-SANI study. Haematologica, 2013, 98, pp. 1476-1480.

19. Verhovsek M., Douketis J.D., Yi Q., et al. Systematic review: D-dimer to predict recur-rent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembo-lism. Ann Intern. Med, 2008, 149 (7), pp. 481-490.

20. Bruinstroop E., Klok F.A., Van De Ree M.A., Oosterwijk F.L., Huisman M.V. Elevated D-dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism: a meta-analysis. J. Thromb.

Haemost., 2009, 7 (4), pp. 611-618.

21. Wada H. and Sakuragawa N. Are fibrin-related markers useful for the diagnosis of thrombosis? Semin. Thromb. Hemost, 2008, 34, pp. 33-8.

22. Westerlund E., Woodhams B.J., Eintrei J., Söderblom L. et al. The evaluation of two au-tomate soluble fibrin assays for use in the routine hospital laboratory. International Journal of Laboratory Hematology., 2013, Dec., 35 (6), pp. 666-71.

23. Park K-J., Kwon E-H., Kim H-J., Kim S-H. Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomer in Disseminated Intravascular Coagulation. Korean J. Lab. Med., 2011, 31, pp. 143-147.

24. Toh J.M., Ken-Dror G., Downey C., Abrams S.T. The clinical utility of fibrin-related bi-omarkers in sepsis. Blood Coagulation and Fibrinolysis, 2013, Dec., 24 (8), pp. 839-43.

25. Ieko M., Naito S., Yoshida O., Kanazava K. et al. Plasma soluble Fibrin Monomer Com-plex as a Marker of Coronary Thrombotic Events in Patients with Acute Myocardial In-farction. Tohoku J. Exp. Med., 2009, 219 (1), pp. 25-31.

Современные вопросы диагностики

230 254

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (79) июль 2013 2014 г.

‘7 (76) декабрь

правила офорМления Материалов в Журнал «практическая МедиЦина» Журнал «Практическая медицина» включен в перечень ВАК (25.05.2012) • электронная версия на сайте научной библиотеки (www.elibrary.ru); • архивная версия журнала – www.pmarchive.ru; • сайт редакции – www.mfvt.ru до отправки статьи в редакцию просим вас внимательно ознакомиться с условиями опубликованного на данной странице лицензионного договора. обращаем ваше внимание, что направление статьи в редакцию означает согласие с его условиями 1. Рукописи статей представляются в электронном виде на е-mail главного редактора д.м.н., профессора Мальцева Станислава Викторовича — maltc@mail.ru.

2. Журнал ориентирован на представителей медицинской науки и практикующих врачей различных специальностей, поэтому приветствуются статьи в виде лекций для специалистов на актуальные темы и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблем диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. объем статей: — для оригинальной работы — не более 10 страниц; — для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; — для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.

!

не допускается направление в редакЦиЮ раБот, которые опуБликованы в других иЗданиях или посланы для пуБликаЦии в другие Журналы

3. Вместе со статьей отдельными файлами направляется отсканированное направительное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), и отсканированный Лицензионный договор на имя главного редактора профессора Мальцева Станислава Викторовича.

4. при оформлении материала (лекции, обзора, оригинальной статьи) необходимо соблюдать следующий порядок изложения текста: — Ф.И.о. всех авторов, указать ответственного автора для переписки; — учреждение(я), в котором(ых) работают авторы, его почтовый адрес с индексом. При наличии нескольких авторов и учреждений необходимо указать нумерацией принадлежность автора к конкретному учреждению; — дополнительная информация обо всех авторах статьи: ученая степень, основная должность, телефон (рабочий, мобильный), e-mail; — название статьи (не допускаются сокращения); — текст статьи (для лекций, обзоров); — введение (актуальность статьи с обоснованием постановки цели и задачи исследования); материал и методы; результаты; обсуждение; заключение (для оригинальных статей); — список литературы.

5. К каждой статье необходимо написать два резюме на русском и английском языках объемом от 100 до 250 слов. обращаем внимание авторов на необходимость составления качественных резюме для каждой статьи. Резюме, не повторяя статьи, дает возможность ознакомиться с ее содержанием без обращения к полному тексту, т.е. краткое содержание статьи с ее основными целями исследования, пояснениями, как было проведено исследование, и результатами. Английский вариант резюме не должен быть дословным переводом русскоязычного резюме. В конце резюме с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений, которые отражают основное содержание статьи.

6. Текст печатается в текстовом редакторе Word, шрифт Times New Roman, размер шрифта (кегль) — 12 пунктов, междустрочный интервал — 1,5. Нумерация страниц — внизу, с правой стороны. Текст статьи не должен дублировать данные таблиц.

7. Рисунки должны быть четкими, фотографии — контрастными. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в черно-белом варианте, в формате .jpeg c разрешением не менее 300 ppi и шириной объекта не менее 100 мм. Таблицы, графики и диаграммы строятся в редакторе Word, на осях должны быть указаны единицы измерения. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6столбцов.

8. Все цифровые данные должны иметь соответствующие единицы измерения в системе СИ, для лабораторных показателей в скобках указываются нормативные значения.

Современныегинекология. вопросы диагностики акушерство. эндокринология

‘3 (79) июль г.

‘7 (76) декабрь 20132014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА МЕДИЦИНА ПРАКТИЧЕСКАЯ

231 255

При использовании в статье малоупотребительных и узкоспециальных терминов, необходим терминологический словарь. Сокращения слов и названий, кроме общепринятых сокращений мер, физических и математических величин и терминов, допускается только с первоначальным указанием полного названия и написания соответствующей аббревиатуры сразу за ним в круглых скобках. Употребление в статье необщепринятых сокращений не допускается. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН). Торговое название, фирма-изготовитель и страна производства описываемых лекарственных препаратов, биологически активных добавок и изделий медицинского назначения могут быть указаны в случае участия компаниипроизводителя в разделе «Лекарственные препараты и оборудование». В этом случае публикация сопровождается формулировкой «реклама» или «на правах рекламы». Все названия и дозировки должны быть тщательно выверены.

9. Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников, а не по алфавиту. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в статье. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30-35 источников). в списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не сами диссертации, так как они являются рукописями. Список литературы должен быть оформлен в соответствии с гост р 7.0.5-2008 «Библиографическая ссылка. общие требования и правила составления». с текстом можно ознакомиться на нашем сайте а также посмотреть правильное оформление списка литературы на примере (см. ниже). авторы статей несут ответственность за неправильно оформленные или неполные данные по ссылкам, представленным в списке литературы.

10. Все присланные работы подвергаются рецензированию. Редакция оставляет за собой право сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. За публикации статей с аспирантов плата не взимается. для этого аспирант к присылаемой статье должен приложить документ, подтверждающий его статус, заверенный печатью и подписью руководства учреждения. в случае публикации статьи аспиранта, он указывается первым автором статьи. редакция не практикует взимание платы за ускорение публикации. если по результатам рецензирования статья принимается к публикации, Редакция предлагает автору(ам) оплатить расходы, связанные с проведением предпечатной подготовки статьи (корректурой, версткой, согласованием, почтовыми расходами на общение с авторами и рецензентами, пересылкой экземпляра журнала со статьей автора). Стоимость расходов определяется из расчета 500 рублей за каждую машинописную страницу текста, оформленную согласно настоящим Правилам. Автору(ам) направляют счет на оплату на e-mail указанный в статье. Сумму оплаты можно перечислить на наш счет в любом отделении Сбербанка России. Сообщаем наши реквизиты: наименование получателя платежа: ооо «Практика» ИНН 1660067701 КПП 166001001 номер счета получателя платежа: 40702810962210101135 в отделение № 8610 СБеРБАНКА РоССИИ г. Казань Приволжское отделение № 6670 г. Казань БИК 049205603 К/с 30101810600000000603 наименование платежа: издательские услуги. плательщик: ФИо ответственного автора статьи, за которую производится оплата После произведения оплаты просим предоставить квитанцию об оплате издательских услуг по факсу (843) 267-60-96 или по электронной почте mfvt@mfvt.ru c обязательным указанием оТВеТСТВеННоГо автора и НАЗВАНИЯ статьи.

Современные вопросы диагностики акушерство. гинекология. эндокринология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

256 232

‘7 (76) декабрь 2013 г.

‘3 (79) июль 2014

Пример оформления статьи: и.и. иванова1, а.а. петров2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

1 2

Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения иванова ирина ивановна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии, тел. (843) 222-22-22, e-mail: ivanova@yandex.ru1 петров андрей анатольевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии, тел. (831) 333-33-33, e-mail: apetrov@mail.ru2

В статье представлены результаты обследования 418 пациентов, страдающих острой и хронической ишемией головного мозга. Дана характеристика клинических, функциональных и нейровизуализационных особенностей этих больных. Рассмотрены вопросы лечения пациентов с «сосудистой» эпилепсией. Получены новые данные …… Ключевые слова: эпилепсия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, лечение.

I.I. IVANOVA1, A.A. PETROV2 Kazan State Medical University, Butlerova St., 49, Kazan, Russian Federation, 420012 Nizhny Novgorod State Medical Academy, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005

1 2

Epilepsy in acute and chronic cerebral circulatory disorders Ivanova I.I. — PhD, Assistant of the Department of Neurology and Neurosurgery, tel. (843) 222-22-22, e-mail: ivanova@yandex.ru1 Petrov A.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, tel. (831) 333-33-33, e-mail: apetrov@mail.ru2

The results of the survey of 418 patients suffering from acute and chronic cerebral ischemia are presented in the article.

The characteristic of clinical, functional and neuroimaging peculiarities of these patients are given. The issues of treatment of patients with «vascular» epilepsy are considered. The new data obtained…….

Key words: epilepsy, acute and chronic disorders of cerebral circulation, treatment.

основной текст статьи…..

ЛИТЕРАТУРА 1. Власов П.Н., Шахабасова З.С., Филатова Н.В. Эпилепсия, впервые возникшая у пожилого пациента: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия // Фарматека. — 2010. — № 7. — С. 40-47.

2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly // Epilepsy Res. — 2006. — № 68. — Р. 39-48.

3. Гехт А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения // Consilium medicum. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 2-11.

4. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1992. — 336 c.

5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy // Acta Neurologica Scandinavica. — 1995. — № 162. — P. 17-21.

6. Гехт А.Б. Эпилепсия у пожилых // Журнал неврологии и психиатрии. — 2005. — № 11. — С. 66-67.

REFERENCES 1. Vlasov P.N., Shahabasova Z.S., Filatova N.V. Epilepsy, first emerged in the elderly patient: diagnosis, differential diagnosis, therapy. Farmateka, 2010, no. 7, pp. 40-47. (in Russ.).

2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly. Epilepsy Res, 2006; no. 68, pp. 39-48.

3. Geht A.B. Modern standards of epilepsy patients and basic principles of treatment. Consilium medicum, 2000, vol. 2, no. 2, pp. 2-11. (in Russ.).

4. Karlov V.A. Epilepsiya [Epilepsy]. Moscow, Medicina Publ., 1992. 336 p.

5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica, 1995; 162: 17-21.

6. Geht A.B. Epilepsy in the elderly. Zhurnal nevrologii i psihiatrii, 2005, no. 11, pp. 66-67. (in Russ.).

Мы будем рады сотрудничать с вами! с уважением, редакция журнала «практическая медицина»

акушерство. эндокринология Современныегинекология. вопросы диагностики