Пм №8 чб references by ivanish shuiko

íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé ìåäèöèíñêèé æóðíàë

the scientific and practical medical journal

Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ Gastroenterology 16+ 1

(77)

1 (77) 2014

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

«ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» № 1 (77) / 2014 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Решением Президиума ВАК журнал для практикующих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (заключение президиума от 25.05.2012)

Учредители:

• ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор:

Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, maltc@mail.ru

Ответственный секретарь: Г.Ш. Мансурова, к.м.н., gsm98@mail.ru

Научный консультант номера: Р.А. Абдулхаков, д.м.н., профессор

Редакционный коллегия:

Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н., профессор; А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор; Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор; Л.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор; В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор; В.Н. Ослопов (Казань), д.м.н., профессор; А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор; Ф.А. Хабиров (Казань), д.м.н., профессор

Редакционная совет: Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Выпускающий редактор: Ю.В. Добрякова / mfvt@mfvt.ru Руководитель отдела рекламы: Л.Ю. Рудакова / gmasternn@mail.ru

Адрес редакции и издателя: 420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26, офис 200 «Д», а/я 142 тел. (843) 267-60-96 (многоканальный) е-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Любое использование материалов без разрешения редакции запрещено. За содержание рекламы редакция ответственности не несет. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-37467 от 11.09.2009 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.

ПодписнЫЕ индексЫ: В каталоге «Роспечать» 37140. В Республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

16+

Отпечатона в тèïîãðàôèи: «Центр оперативной печати», ã. Êàçàíü, óë. Х. Такташа, д. 105 Дата подписания в печать: 03.03.2014 Дата выхода: 07.03.2014

Тираж 3 000 экз.

К.Ш. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор Э.Н. Ахмадеева (Уфа), д.м.н., профессор И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л.А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор С.В. Батыршина (Казань), д.м.н., профессор Г.Р. Вагапова (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Валиев (Казань), д.м.н., профессор К.М. Гаджиев (Баку), д.м.н., профессор Р.X. Галеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. Галявич (Казань), д.м.н., профессор Л.И. Герасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. Глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ю.В. Горбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор В.Ф. Жерносек (Минск), д.м.н., профессор Л.Е. Зиганшина (Казань), д.м.н., профессор А.М. Карпов (Казань), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор К. Лифшиц (США, Хьюстон), к.м.н., профессор О.И. Линева (Самара), д.м.н., профессор В.Г. Майданник (Киев), д.м.н., профессор А.Д. Макацария (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН И.С. Малков (Казань), д.м.н., профессор М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор С.Н. Наврузов (Ташкент), д.м.н., профессор В.А. Насыров (Бишкек), д.м.н., профессор М.В. Панькова (Йошкар-Ола), к.м.н. В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., профессор А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор Н.П. Сетко (Оренбург), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Х. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Хасанов (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Е.Г. Шарабрин (Нижний Новгород), д.м.н., профессор

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

гастроэнтерОЛОГИЯ СОДЕРЖАНИЕ Обзоры литературы И.Г. БАКУЛИН, А.А. ВАРЛАМИЧЕВА Прогностическое значение полиморфизма инозинтрифосфатазы при терапии хронического гепатита C................................................................................................................. 7 А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, Н.В. МАРЧЕНКО, У.А. МИТЕЛЬГЛИК, К.Л. РАЙХЕЛЬСОН Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии аутоиммунной патологии печени: нерешенная проблема....................................................................................................... 16 Е.Ю. ЕРЕМИНА Лекарственные поражения печени............................................................................................................................................................................................................................................................... 23 С.Д. ПОДЫМОВА Сосудистые заболевания печени с нарушением венозного оттока: синдром Бадда-Киари и синдром синусоидальной обструкции.............................................. 34 А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, О.Б. ПРОТОПОПОВА Белково-энергетическая недостаточность у больных пожилого и старческого возраста с гастродуоденальными язвами в послеоперационном периоде......... 35 Л.В. ТАРАСОВА, Д.И. ТРУХАН Диабетический гастропарез: в фокусе внимания выбор прокинетика........................................................................................................................................................................................ 46 Н.А. ТРОЕГУБОВА, Н.В. РЫЛОВА, А.С. САМОЙЛОВ Микронутриенты в питании спортсменов.................................................................................................................................................................................................................................................. 52 Оригинальные статьи Д.Е. КУТЕПОВ Изменение гемодинамики у больных циррозом печени на фоне молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы...................................................... 56 К.Е. МАЗОВКА, А.В. ТКАЧЕВ Экспрессия матриксной металопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 в слизистой оболочке кишечника у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от активности заболевания................................................................................................................ 60 Н.И. ОРЛОВА Структурно-функциональные особенности висцеральной сосудистой системы у лиц с дисплазией соединительной ткани: клиническое значение, подходы к диагностике............................................................................................................................................................................................................................................... 65 Е.Е. СУРНИНА, М.Л. КИНЗЕРСКАЯ, Л.А. ДУЛЬКИН, А.Ю. КИНЗЕРСКИЙ Критерии оценки гемодинамической значимости аномалий и компрессионных поражений чревного ствола у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта.......................................................................................................................................................................................................................... 69 А.А. НИЖЕВИЧ, Э.Н. АХМАДЕЕВА, Е.С. КУЧИНА, В.У. САТАЕВ Антихеликобактерная терапия у детей с хронической гастродуоденальной патологией: сравнение последовательной и «классической» схем лечения.......... 75 М.М. ГУРОВА, В.П. НОВИКОВА Состояние микроэлементного статуса у детей с хроническим гастродуоденитом в различные фазы течения заболевания........................................................... 79 А.Е. ШКЛЯЕВ, И.Г. МАЛАХОВА, Ю.В. ГОРБУНОВ, Ж.А. КОВАРИНА, А.Н. РАЧИХИНА Факторы риска летального исхода при заболеваниях печени (ретроспективный и проспективный анализ)...................................................................................... 85 Р.Х. ШАНГАРЕЕВА Эхинококкоз печени у детей. Роль консервативной терапии ................................................................................................................................................................ 90 О.Д. МИХАЙЛОВА, Я.И. ГРИГУС, Н.А. ЦИРЕНЩИКОВА, А.М. НАЗАРОВ Изучение терапевтической эффективности различных антисекреторных препаратов при хронических панкреатитах.................................................................... 84

О.П. АЛЕКСЕЕВА Эффективность лечения синдрома раздраженного кишечника, резистентного к симптоматической терапии, с применением антидепрессанта агомелатина в сравнении с амитриптилином.................................................................................................................................................................................................................. 101 Л.Б. ЛАЗЕБНИК, С.В. ЛЕВЧЕНКО Симптоматическая дивертикулярная болезнь толстой кишки у больных старших возрастных групп:клиника и диагностика ее ишемического варианта........... 106 А.А. НИЖЕВИЧ, Г.М. ЯКУПОВА, О.А. МАЛИЕВСКИЙ, А.М. ФАРХУТДИНОВА, Э.Н. АХМАДЕЕВА, В.У. САТАЕВ, Д.С. НУРМУХАМЕТОВА Лямблиоз у детей при сахарном диабете 1 типа...................................................................................................................................................................................... 111 По материалам диссертационных работ Д.Д. МУХАМЕТОВА, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА, О.Д. ЗИНКЕВИЧ, Н.А. САФИНА, А.Х. ОДИНЦОВА Иммунный ответ к кишечной микробиоте при воспалительных заболеваниях кишечника................................................................................................................... 115 А.Р. МУЛЛИНА, С.С. КСЕМБАЕВ, С.Б. ОРЛИНСКИЙ, А.К. САЛАХОВ ЭПР-спектроскопическая оценка влияния зубочелюстного тренинга на состав и свойства ротовой жидкости.................................................................................. 120 Н.А. ПОЗДЕЕВА, Л.Н. ДОМЕНТЬЕВА, А.Ю. ВАСИЛЬЕВА, В.Н. ОВЧИННИКОВА Применение аутологичной сыворотки при заболеваниях глазной поверхности...................................................................................................................................... 123 Г.Р. ХАСАНОВА, Е.Ю. СТЕПАНОВА, И.Г. МУСТАФИН Эритропоэтин и анемия хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией................................................................................................................................... 129

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Случай из практики А.Г. ХАРИТОНОВ, О.Б. ЩУКИНА, В.Ю. СОБКО Трудности диагностики болезни Крона тонкой кишки (клинический случай).......................................................................................................................................... 134 Е.Ю. ЧАШКОВА, Л.Р. ШЕДОЕВА, Л.Г. ЧХЕНКЕЛИ, В.Е. ПАК Опыт локального применения инфликсимаба при гангренозной пиодермии........................................................................................................................................ 139 Краткие сообщения Э.В. ТРИФОНОВА, Т.В. САЙФУТДИНОВА, Р.Г. САЙФУТДИНОВ Влияние препаратов урсодезоксихолевой кислоты на уровень липидов крови у больных желчекаменной болезнью...................................................................... 142 А.С. ИБАДИЛЬДИН, К.К. АМАНТАЕВА Результаты миниинвазивных методов лечения при кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода................................................................................. 144 НОВЫЕ МЕТОДЫ А.С. БЫКОВ, С.Э. БЫКОВ, Н.В. БАРЫШНИКОВА, А.И. ГИНАК Модель транспорта аммиака из желудка в ротовую полость при гидролизе карбамида в присутствии гастральной уреазы.......................................................... 147 Лекарственные препараты и оборудование М.А. Дмитриенко Диагностические дыхательные тесты в медицине................................................................................................................................................................................... 153 Д.И. ТРУХАН, Л.В. ТАРАСОВА Патогенетическая терапия функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: выбор прокинетика.......................................................... 162 Е.А. СИВКОВ, О.П. РОДИНА, И.Я. МОИСЕЕВА, О.А. ВОДОПЬЯНОВА, И.Н. КУСТИКОВА Опыт клинического применения препарата Тринальгин в лечении пациентов экстренного хирургического отделения................................................................... 169 А.В. КАЗАРИНА, Р.С. НАЗАРБЕКОВА, Н.И. ОВЧИННИКОВА, Т.В. ВОЛОШЕЙНИКОВА, Э.П. ЯКОВЕНКО Эффективность препарата Пробифор® в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита......................................................................................... 173 И.М. САЙФУТДИНОВ, Л.Е. СЛАВИН Анализ результатов эндоскопического лечения больных с механической желтухой доброкачественного и злокачественного генеза........................................... 180 К.А. Томский Газоанализаторы инфицированности Helicobacter Pylori: проблемы внедрения в медицинскую практику......................................................................................... 167 М.А. ОСАДЧУК, В.О. БУРДИНА Новые патогенетические подходы к терапии синдрома раздраженного кишечника, основанные на морфофункциональных особенностях данной патологии..................................................................................................................................................................................................................................................... 171 Е.П. ТИХОНОВА, Т.Ю. КУЗЬМИНА, Н.В. АНДРОНОВА, Ю.С. ТИХОНОВА Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных вирусных инфекций................................................................................................ 197 Л.И. СУРСЯКОВА, М.Н. РЕПЕЦКАЯ, Л.П. ОБРОСОВА Применение PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) при стеатогепатитах у детей: клиническое исследование...................................................................... 203 А.А. ГАРМОНОВ Применение энтеросорбента «Энтеросгель» в дерматологии (обзор литературы).............................................................................................................................. 208 Информация для авторов........................................................................................................................................................................................................................... 213

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

«PRACTICAL MEDICINE» № 1 (77) / 2014 SCIENTIFICAL AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «Practical medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (decision of presidium 20.05.2012)

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor maltc@mail.ru Editorial secretary: G.S. Mansurova, MD, gsm98@mail.ru Scientific consultant of number:

R.A. Abdulkhakov D. Med. Sc., Professor

Editorial Board:

Founders:

• Kazan State Medical Academy • LLC «Praktika» Publisher: LLC «Praktika»

R.A. Abdulkhakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; F.A. Khabirov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; D.M. Krasilnikov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; L.I. Maltseva (Kazan), D. Med. Sc., Professor; V.D. Mendelevich (Kazan), D. Med. Sc., Professor; V.N. Oslopov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; A.O. Pozdnyak (Kazan), D. Med. Sc., Professor; A.A. Vizel (Kazan), D. Med. Sc., Professor

Editorial Counsil: K.Sh. Zyyatdinov — Chairman of Editorial Сouncil, D. Med. Sc., Professor

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova / mfvt@mfvt.ru Head of advertising department: L.Y. Rudakova / gmasternn@mail.ru

Editorial office: 420012, RT, Kazan, Schapova St., 26, office 200 «D», p/o box 142 tel. (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru/www.pmarchive.ru

This magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ПИ № ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

16+

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 in Russia 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 copies

Gastroenterology

E.N. Akhmadeeva (Ufa), D. Med. Sc., Professor I.F. Akhtyamov (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.A. Balykova (Saransk), D. Med. Sc., Professor S.V. Batyrshina (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.A. Dvoryanskiy (Kirov), D. Med. Sc., Professor V.M. Delyagin (Moscow), D. Med. Sc., Professor V.Kh. Fazylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.S. Fassakhov (Kazan), D. Med. Sc., Professor K.M. Gadzhiev (Baku), D. Med. Sc., Professor R.Kh. Galeev (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.S. Galyavich (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), D. Med. Sc., Professor P.V. Glybochko (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member Yu.V. Gorbunov (Izhevsk), D. Med. Sc., Professor A.M. Karpov (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.Sh. Khasanov (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.N. Krasnozhen (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.N. Kryukov (Samara), D. Med. Sc., Professor C. Lifschitz (USA, Houston), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), D. Med. Sc., Professor A.D. Makatsariya (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member I.S. Malkov (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.G. Maydannik (Kiev), D. Med. Sc., Professor M.K. Mikhaylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.N. Navruzov (Tashkent), D. Med. Sc., Professor V.A. Nasyrov (Bishkek), D. Med. Sc., Professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), PhD V.F. Prusakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.I. Safina (Kazan), D. Med. Sc., Professor E.G. Sharabrin (Nizhniy Novgorod), D. Med. Sc., Professor N.P. Setko (Orenburg), D. Med. Sc., Professor V.M. Timerbulatov (Ufa), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), D. Med. Sc., Professor G.R. Vagapova (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.Sh. Valiev (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.F. Zhernosek (Minsk), D. Med. Sc., Professor L.E. Ziganshina (Kazan), D. Med. Sc., Professor

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

gastroenterologY CONTENT

LIterature reviews I.G. BAKULIN, A.A. VARLAMICHEVA Predictive value of inozintriphosphatase polymorphism in the treatment of chronic hepatitis С..................................................................................................................... 7 A.Yu. BaranovskIy, N.V. MARCHENKO, U.A. MITELGLIK, K.L. RAYKHELSON The role of alpha tumor necrosis factor in the development of autoimmune liver disease: recurring problem.............................................................................................. 16 E.Yu. EREMINA Drug-induced liver diseases.......................................................................................................................................................................................................................... 23 S.D. PODYMOVA Vascular diseases of liver with impaired hepatic venous outflow: Budd-Chiari syndrome and syndrome of sinusoidal obstruction.............................................................. 34 A.Yu. BARANOVSKIY, O.B. PROTOPOPOVA Protein-energy insufficiency in the elderly and old patients with gastric and duodenal ulcers in the postoperative period............................................................................ 35 L.V. TARASOVA, D.I. TRUKHAN Diabetic gastroparesis: focus on the choice of a prokinetic............................................................................................................................................................................ 46 N.A. TROEGUBOVA, N.V. RYLOVA, A.S. SAMOYLOV Micronutrients in the diet of athletes.............................................................................................................................................................................................................. 52 original articles D.E. KUTEPOV Change of hemodinamics in patients with cirrhosis against the background of molecular adsorbing recirculating system........................................................................... 56 K.E. MAZOVKA, A.V. TKACHEV Expression of matrix metalloproteinases-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 in intestinal mucosa in patients with ulcerative colitis according to disease activity.......................................................................................................................................................................................................................................... 60 N.I. ORLOVA Structural and functional features of visceral vascular system at persons with hereditary connective tissue disorders: clinical value, approaches to diagnostics.............. 65 E.E. SURNINA, M.L. KINZERSKAYA, L.A. DULKIN, A.Y. KINZERSKY Criteria for assessing the hemodynamic significance of abnormalities and compression lesions of celiac trunk in children with diseases of the top sections of a digestive tract.......................................................................................................................................................................................................................................... 69 A.A. NIZhEVICh, E.N. AKhMADEEVA, E.S. KUChINA, V.U. SATAEV Anti-helicobacter therapy in children with chronic gastroduodenal pathology: sequential versus standard triple therapy.............................................................................. 75 M.M. GUROVA, V.P. NOVIKOVA Condition of microelement status in children with chronic gastroduodenitis and various phases of disease state........................................................................................ 79 A.E. Shklayev, I.G. MalaKhova, Yu.V. Gorbunov, zh.A. Kovarina, A.N. RachiKhina Risk factors for mortal outcome in liver diseases (retrospective and prospective analysis)............................................................................................................................ 85 R.Kh. SHANGAREYEVА Rationale for antiparasitic chemotherapy of echinococcosis in children........................................................................................................................................................ 90 O.D. MIKHAYLOVA, Ya.I. GRIGUS, N.A. TZIRENSHCHIKOVA, A.M. NAZAROV The study of therapeutic effectiveness of different antisecretory drugs in chronic pancreatitis...................................................................................................................... 84 O.P. ALEKSEEVA Efficacy of irritable bowel syndrome treatment, symptomatic therapy-resistant, using agomelatine antidepressant in comparison with amitriptyline................................. 101 L.B. LAZEBNIK, S.V. LEVCHENKO Symptomatic diverticular disease of the colon in elderly patients: clinics and diagnosis of its ischemic variant............................................................................................ 106 A.A. NIZHEVICH, G.M. YAKUPOVA, O.O. MALIYEVSKIY, A.M. FARKHUTDINOVA, E.N. AKHMADEYEVA, V.U. SATAYEV, D.S. NURMUKHAMETOVA Giardiasis in children with diabetes mellitus type 1....................................................................................................................................................................................... 111 articles based on dissertations D.D. MUKHAMETOVA, D.I. ABDULGANIEVA, O.D. ZINKEVICH, N.A. SAFINA, A.Kh. ODINTSOVA Immune response to the intestinal microbiota in inflammatory bowel disease............................................................................................................................................... 115 A.R. MULLINA, S.S. KSEMBAEV, S.B. ORLINSKIY, A.K. SALAKHOV EPR spectroscopic assessment of the impact of maxillodental training on the composition and properties of oral fluid................................................................................ 120 N.A. POZDEYEVA, L.N. DOMENTYEVA, A.Y. VASILYEVA, V.N. OVCHINNIKOVA Using the autologous serum in ocular surface diseases................................................................................................................................................................................ 123 G.R. KHASANOVA, E.Yu. STEPANOVA, I.G. MUSTAFINA Erythropoietin and anemia of chronic disease in HIV-positive patients.......................................................................................................................................................... 129

Gastroenterology

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

CLINICAL CASE A.G. KHARITONOV, O.B. SHCHUKINA, V.Yu. SOBKO Difficulties in diagnosing Crohn’s disease ot the small intestine involvement (clinical case).......................................................................................................................... 134 E.Yu. CHASHKOVA, L.R. SHEDOEVA, L.G. CHKHENKELI, V.E. PAK Experience of the local using of infliximab in pyoderma gangrenosum............................................................................................................................................................ 139 brief reports E.V. TRIFONOVA, T.V. SAYFUTDINOVA, R.G. SAYFUTDINOV Influence of UDCA preparations on the level of blood lipids in patients with gallstone disease......................................................................................................................... 142 A.S. IBADILDIN, K.K. AMANTAEVA Results minimally invasive method of treatment of bleeding from esophageal varices................................................................................................................................. 144 new methods A.S. BYKOV, S.E. BYKOV, N.V. BARYSHNIKOVA, A.I GINAK Model of transport of ammonia released during urea hydrolysis in the presence of gastric urease from the stomach to the mouth cavity.................................................. 147 DRUGS AND EQUIPMENT M.A. DMITRIENKO Diagnostic breath tests in medicine.............................................................................................................................................................................................................. 153 D.I. TRUKHAN, L.V. TARASOVA Pathogenetic therapy of functional dyspepsia and gastroesophageal reflux disease: selection of a prokinetic........................................................................................... 162 E.A. SIVKOV, O.P. RODINA, I.Ya. MOISEEVA, O.A. VODOPYANOVA, I.N. KUSTIKOVA Experience of clinical use of Trianalgin in treatment of patients of emergency department of surgery.......................................................................................................... 169 A.V. KAZARINA, R.S. NAZARBEKOVA, N.I. OVCHINNIKOVA, T.V. VOLOSHEYNIKOVA, E.P. YAKOVENKO Efficiency of Probifor® in the treatment of relapse and supporting the remission of ulcer colitis.................................................................................................................... 173 I.M. SAYFUTDINOV, L.E. SLAVIN Analysis of the results of endoscopic treatment of patients with obstructive jaundice of malignant and benign genesis............................................................................. 180 K.A. TOMSKIY Gas analyzers for Helicobacter Pylori: problems of implementation in medical practice.............................................................................................................................. 167 M.A. OSADCHUK, V.O. BURDINA New pathogenic approaches to the treatment of irritable bowel syndrome, based on morphofunctional peculiarities of this pathology....................................................... 171 E.P. TIKHONOVA, T.Yu. KUZMINA, N.V. ANDRONOVA, Yu.S. TIKHONOVA Ergoferon efficiency for the treatment of acute respiratory viral infections.................................................................................................................................................... 197 L.I. SURSYAKOVA, M.N. REPETSKAYA, L.P. OBROSOVA2 Application of PHOSPHOLIPIDES+ METHIONINE (Eslidine) in children with steatohepatitis: clinical study................................................................................................ 203 A.A. GARMONOV Application of enterosorbent «Enterosgel» in dermatology (literature review) ............................................................................................................................................. 208 Information for authors.................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 213

Gastroenterology

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Обзоры литературы УДК [616.36-002.12:578.891]-085

И.Г. БАКУЛИН, А.А. ВАРЛАМИЧЕВА Московский клинический научно-практический центр ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы, 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86

Прогностическое значение полиморфизма инозинтрифосфатазы при терапии хронического гепатита C Бакулин Игорь Геннадьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом гепатологии, тел. +7-925-518-65-38, e-mail: igbakulin@yandex.ru Варламичева Анна Андреевна — младший научный сотрудник отделения хронических заболеваний печени № 1, тел. +7-916-298-52-86, e-mail: annvarl@mail.ru Обзор посвящен обсуждению влияния полиморфизма инозинтрифосфатазы (ITPA) на развитие одного из наиболее частых нежелательных явлений (НЯ) противовирусной терапии (ПВТ) — рибавирин (RBV)-индуцированной анемии и дос тижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Основная проблема при развитии RBV-индуцированной анемии заключается в необходимости модификации дозы, что может привести к снижению эффективности терапии и повышению вероятности рецидива. В клинической практике важно уметь прогнозировать тяжелую анемию и следовать алгоритмам лечебных и профилактических мероприятий в группе риска. Ключевые слова: рибавирин, анемия, противовирусная терапия, SNP, ITPA, инозинтрифосфатаза.

I.G. BAKULIN, A.A. VARLAMICHEVA Central Scientific Research Institute of Gastroenterology of Moscow Clinical Scientific Center, 86 shosse Entuziastov, 86, Moscow, Russian Federation, 111123

Predictive value of inozintriphosphatase polymorphism in the treatment of chronic hepatitis С Bakulin I.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hepatology, tel. +7-925-518-65-38, e-mail: igbakulin@yandex.ru Varlamicheva A.A. — Junior Researcher of the Department of Chronic Liver Disease № 1, tel. +7-916-298-52-86, e-mail: annvarl@mail.ru Тhe report given is devoted to the discussion of the inosine triphosphanatase (ITPA) gene effect on the development of the most common adverse event (AE), namely the ribavirin (RBV) - induced anemia during the antiviral is the therapy as well as to the problem how to achieve a stable viral response (SVR) in patients with hepatitis C virus. The main problem under the RBV development is the necessity to modify the dose, which may result in reduction of therapy efficacy and the increase of the recurrence rate. From the point of view of medical practice it is extremely important forecast and prevent bad anemia as well as to follow carefully the treatment management strategy in the risk group patients. Key words: ribavirin, anemia, antiviral therapy, SNP, ITPA, inosinetriphosphatase.

Введение В последние годы широко обсуждаются вопросы взаимосвязи генетики и хронической HCVинфекции, в свете чего активно исследуется генетический аппарат как микро-, так и макроорганизма. В сфере интересов оказалось выявление генетической предрасположенности макроорганизма к одному из фенотипических проявлений HCV-инфекции. По мнению некоторых авторов [1], возможно выде-

ление трех фенотипов при HCV-инфекции, а именно: спонтанная элиминация вируса, хроническая вирусная инфекция, устойчивый вирусологический ответ (УВО) в результате проведения противовирусной терапии (ПВТ). Вариант фенотипического проявления в своей основе имеет ряд факторов, преобладающим среди которых является генетический. Данный обзор освещает научные публикации периода 2006-2013 гг., отвечающие параметрам по-

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

иска по связи генетических факторов макроорганизма и хронического гепатита HCV-этиологии. В течение последних 15 лет появились результаты масштабных клинических исследований (КИ), изучающих значение генетических факторов, которые играют роль при спонтанной элиминации вируса, прогрессировании фиброза, а также в достижении УВО. Подтверждено влияние индивидуальных генетических особенностей, подчеркивающих различия в естественной устойчивости или восприимчивости к конкретным микроорганизмам, также изучены фенотипические проявления в ответ на фармакологическое воздействие [2]. Результаты КИ последних лет ориентируют руководствоваться генетическими маркерами как более строгими предикторами УВО по сравнению с генотипом вируса, вирусной нагрузкой, степенью фиброза. Этим и поддерживается рост интереса гепатологов и инфекционистов во всем мире к генетическим факторам, влияющим на течение HCV-инфекции. В данном обзоре мы проанализировали доступные работы о влиянии одного из таких маркеров, а именно полиморфизма инозитрифосфатазы (inosine triphosphatase) на изменения лабораторных показателей и достижение УВО при инфицировании вирусом гепатита С, сопоставляя группы с разными подтипами, с различной степенью фиброза, наличием цирроза печени (ЦП) и при разных терапевтических схемах лечения. Цель данного обзора — проанализировать клиническое и практическое значение полиморфизма ITPA rs1127354 и rs7270101 у пациентов ХГC в интересах повышения эффективности лечебных и профилактических мероприятий. Материалы и методы Для данной статьи использована литература поисковых систем по открытым ресурсам: MedLine (PubMed), MedScape, Read by QxMD. Публикации по наличию ключевых слов «ITPA», «inosine triphosphatase» и их сочетаний с «HCV», «Hepatitis C», «SVR», «IL28B», «fibrosis» соответствуют периоду 2010-2013 годов, включая статьи, освещающие историю интереса к ITPA с 2006 года. Обоснование индивидуального подхода при проведении противовирусной терапии Комбинация препаратов пегилированного интерферона-α (ПЭГ-ИФНα) и RBV является одобренным и зарекомендовавшим себя эффективным стандартом ПВТ у больных ХГС. Ведущим вопросом при проведении ПВТ является прогнозирование УВО. Разработано множество моделей, определяющих вероятность УВО по фенотипическим признакам и лабораторно-инструментальным данным

пациента. Хорошо известными и давно внедренными в практику являются: полиморфизм ИЛ-28В (p<0.001), низкая вирусная нагрузка — менее 400 000МЕ/мл (p<0.001), степень фиброза ≤F2 по METAVIR (p<0.001-0.003), наличие быстрого вирусологического ответа (БВО, т.е. РНК HCV (-) после 4 недель ПВТ) (p<0.001), наличие раннего вирусологического ответа (РВО т.е. РНК HCV (-) после 12 недель ПВТ) (p< 0.001) [2]. Интерес к результатам работ последних лет связан с открытием новых строгих генетических маркеров. Наибольший интерес уже не первый год прикован к однонуклеотидным полиморфизмам (Single nucleotide polymorphism, SNP) — отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C) в геноме у представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида. Полногеномные исследования (Genome-wide association studies, GWAS) показали достоверную корреляцию между SNP области ИЛ-28В и частотой достижения элиминации вируса как спонтанно, так и при проведении стандартной или тройной ПВТ. Наиболее продуктивным оказалось исследование ассоциаций геномных вариант с фенотипическими признаками перспектив достижения УВО у пациентов с СС-генотипом rs12979860. В данном полногеномном исследовании достигнута цель в виде определения четкого клинического применения полиморфизма ИЛ-28В, в настоящее время роль которого в определении прогноза УВО оценивается с чувствительностью 65-78% и специфичностью 70-78%. Достижением последних лет является использование другого SNP, полиморфизма двух генов rs1127354 и rs7270101, вариации которых обуславливают недостаток инозинтрифосфатазы (ITPазы). В соответствии с принятой номенклатурой (The HUGO Gene Nomenclature Committee, HGNC) кодирующая данный фермент область носит аббревиатуру ITPA. Генетические варианты, кодирующие количество и/или активность ITPазы, расположены в области 20-й хромосомы (20p13). Интерес к данному полиморфизму вырос в результате исследования GWAS, уточнившего достоверную строгую связь участка, кодирующего дефицит ITPазы и тяжесть анемии на фоне проведения ПВТ. Для клинициста выявление и коррекция гематологических НЯ при проведении ПВТ остается вопросом актуальным и объективно сложным. Наиболее распространенным среди гематологических НЯ является RBV-индуцированная анемия и, в первую очередь, при применении ингибиторов протеаз (ИП) 1 поколения (телапревир, боцепревир) (табл. 1) [3-8].

Таблица 1. Частота развития анемии на фоне ПВТ Стандартная

Боцепревир

Телапревир

Софосбувир

Асунапревир

АВТ-450

Серьезные НЯ

5-9%

10-14%

9-12%

<2%

Прекращение ПВТ из-за НЯ

2-16%

8-16%

10-18%

<2%

0-3%

15-29%

43-49%

30-39%

0-44%

<20%

17%

Анемия

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. В настоящее время все схемы ПВТ, в том числе и разрабатываемые одним из своих компонентов содержат рибавирин. Рибавирин (1-b-D-ribofuranosyl1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, RBV) — синтетический антиметаболит нуклеозидов, нарушающий репликацию вирусной РНК путем образования мутантной комплементарной пары с заменой аденина или гуанина в вирусной РНК. В практике монотерапия RBV не нашла широкого применения в виду малой противовирусной активности против HCVинфекции, тогда как эффективность терапии значительно увеличилась (в среднем до 56%) с применением комбинации RBV и ПЭГ-ИНФα [9, 10]. К особенностям применения RBV относится обратимая гемолитическая анемия, которая в некоторых случаях обуславливает непереносимость терапии. По данным регистрационного исследования, RBV, назначенный в дозе по массе тела (стандартна доза в среднем составляет 1000-1200 мг/сут.), является причиной гемолитической анемии в среднем в 13% случаях, а общее снижение Hb наблюдается более чем у 50% пациентов [11]. Наибольшая частота снижения Hb и более выраженная степень снижения наблюдается в ранние сроки терапии (2–4-я недели), что требует тщательного мониторирования лабораторных показателей пациента в эти сроки, в связи с чем пристального внимания требует сопутствующая сердечно-сосудистая патология в виду возрастающего риска ее обострения или манифестации. Клиническая картина анемии имеет широкий спектр проявлений от астенического синдрома до острого коронарного синдрома. Таким образом, анемия средней и тяжелой степени сопровождается снижением качества жизни и трудоспособности, и более того, может стать причиной прерывания терапии или снижения приверженности к лечению. При анализе большого числа пациентов, получавших ПВТ, выявлена прямая зависимость между анемией и прерыванием терапии [12, 13]. Основная проблема при развитии анемии заключается в необходимости модификации дозы, что может привести к снижению эффективности терапии и повышению вероятности рецидива [13-16]. Механизм возникновения RBV-индуцированной анемии по-прежнему до конца не известен, но предполагается, что накопление активной формы RBV в эритроцитах ингибирует внутриклеточный энергетический метаболизм, что обеспечивает оксидативное повреждение мембран и ускоряет внесосудистое разрушение эритроцитов [14-17]. Таким образом, актуальным представляется изучение и выявление эффективных генетических предикторов гематологических НЯ, а именно анемии. Это и привлекает внимание практикующих врачей к результатам исследования GWAS. Полногеномное исследование определило SNP в область короткого плеча 20-й хромосомы, полиморфизм которой строго ассоциирован с тяжестью гемолитической RBVиндуцированной анемии и необходимостью коррекции дозы RBV при ПВТ. Практически значимым является применение на практике определения полиморфизма ITPA до начала проведения ПВТ с применением RBV с целью выявления пациентов с неблагоприятным генотипом, в ходе терапии у которых может потребоваться коррекция дозы RBV и/или применение эритропоэтина (ЭПО), или гемотрансфузии. Кроме того, имеются данные о влиянии полиморфизма ITPA на УВО, что послужило основанием для проведения исследований в ряде стран в популяциях, различных по

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

этническому признаку. В свете изучения течения HCV-инфекции, по-прежнему, уделяется большое значение определяющим УВО факторам и их генетическому адресу. Помимо научной, клинической задачи также остро стоит и экономический вопрос при выборе адекватной схемы ПВТ и методов коррекции НЯ, особенно у пациентов циррозом печени (ЦП). История вопроса Пристальным вниманием полиморфизм генов ITPA обязан феномену гемолитической анемии на фоне применения азатиоприна. История изучения инозинтрифосфатазы (инозинтрифосфат пирофосфогидролаза, ITPазы) относится к 2006 г., когда была четко отражена связь активности данного фермента и полиморфизма и кодирующей его области [18]. Инозинтрифосфатаза (ITPаза) — фермент класса гидролаз, локализованный в цитоплазме, представлен во многих клетках и тканях (эритроциты, лейкоциты, миокард, ткань печени, половых и эндокринных желез, головном мозге). Была установлена взаимосвязь тяжести анемии с активностью ITPазы в ходе терапии препаратами группы тиопуринов. RBV-ассоциированная анемия является частным случаем патологического процесса — лекарственной гемолитической анемии. Таким образом, наличие данных о связи тяжести анемии с количеством и/или активностью ITPазы указывает на необходимость учитывать этот факт, как и другие исходные данные пациента перед назначением схемы ПВТ, что в дальнейшем может определять алгоритм мероприятий по коррекции НЯ. Полиморфизм ITPA и дефицит ITPазы В соответствии с GWAS выделены основные генетические варианты ITPA: гомозиготный по мажорным аллелям — «дикий тип» (rs1127354 С/С, rs7270101 А/А), гетерозитотный (rs1127354 C/А, rs7270101 А/С) и рецессивный — гомозиготный по минорным аллелям (rs1127354 А/А, rs7270101 С/С). «Дикий тип» (rs1127354 С/С, rs7270101 А/А) фенотипически реализовался в ассоциации с более выраженной RBV-индуцированной анемией в ранней фазе начала терапии. Снижение гемоглобина (Hb) отмечено во всех исследуемых группах, но достоверно большее снижение выявлено при гомозиготном варианте мажорных аллелей. Генетическая предрасположенность к снижению активности и дефициту ITPазы отражена в исследовании Thompson A.J. и соавт. (2010) [19]. Результаты GWAS показали, что аллель «дикого типа» (нуклеотидная последовательность, обеспечивающая полноценное функционирование гена) rs1127354 С/С в сочетании с аллелью дикого типа rs7270101 А/А фенотипически проявляется высоким уровнем активности ITPазы, тогда как ее сочетание с гетерозиготными вариантами дает снижение до 60 и 30%, а с рецессивной аллелью и вовсе снижает ее активность до 5%. Выявленные комбинации позволили авторам сформулировать гипотезу о различных вариантах полиморфизма генов rs1127354 и rs7270101 и их влиянии на активность ITPазы (табл. 2). Так, 100% активность ITPазы условно принята за отсутствие ее дефицита (-); снижение активности до 60% и 30% — наличие умеренного дефицита — (+), (++) соответственно; снижение активности более 10% расценено авторами как истинный дефицит ITPазы (+++), что подтверждено различиями в сывороточной концентрации. Более подробно влияние генотипа на концентрацию ITPазы, этапы и методы ее определения описаны у Shipkova M. [18].

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 2. Связь полиморфизма генов ITPA rs1127354 и rs7270101 и недостаточности ITPaзы rs1127354

rs7270101

Активность ITPазы

Дефицит ITPазы

Дикий тип (С/С)

Дикий тип (A/A)

100%

(-)

Дикий тип (С/С)

Гетерозигота (A/C)

60%

(+)

Гетерозигота (С/А)

Дикий тип (A/A)

30%

(++)

Дикий тип (С/С)

Гомозигота (С/С)

30%

(++)

Гетерозигота (A/C)

10%

(+++)

Дикий тип (A/A)

<5%

(+++)

Гетерозигота (С/А) Гомозигота (А/А)

Таблица 3. Распространенность аллелей ITPA rs1127354 и rs7270101 среди пациентов ХГС в зависимости от расовой принадлежности Автор

rs1127354

rs7270101

СС

СА

АА

АС

СС

A.J. Thompson и соавт. [19]. Белая раса (n=167)

85%

15%

79,6%

19,2%

1,2%

Афроамериканцы (n=137)

89%

11%

86,1%

13,9%

T. Miyamura и соавт. [20] Азиатская раса (n=97)

76,3%

A.Tsubota и соавт. [21] Азиатская раса (n=561)

76,8%

Важным вопросом является оценка распространенности генетических вариант ITPA среди HCV-инфицированных лиц в ряде стран. В табл. 3 отображена встречаемость аллелей ITPA rs1127354 и rs7270101 и прогнозируемый дефицит ITPазы среди пациентов ХГС. Анализируя полученные результаты, можно утверждать, что, в общем, в популяциях европеоидов, афроамериканцев и азиатов преобладает «дикий тип» (85, 89 и 76,3-76,8% соответственно), при этом встречаемость рецессивных аллелей значительно различается [19-21]. Полиморфизм ITPA и уровень Hb При обследовании пациентов с хроническим гепатитом HCV-этиологии с генотипом 1 на фоне проведения стандартной ПВТ [4] выделены функциональные варианты по наличию дефицита ITPазы (-/+/++). Полиморфизм ITPA rs1127354 и rs7270101 коррелировал с тяжестью анемии как на неделе 4 ПВТ (p=3,1*10-13 и 1,3*10-3 соответственно), так и на протяжении всего периода ПВТ (48 недель). Минорные аллели любого из вариантов ITPA расценены как фактор «защиты» против снижения Hb. У пациентов с недостаточностью ITPазы определялось меньшее снижение уровня Hb и, как следствие, с меньшей частотой требовалась коррекция дозы RBV (р=0,0037). В исследовании A. Tsubota и соавт. (2012), показана достоверная разница между частотой тяжелой анемии (Hb<10г/дл) и значительным снижением Hb (более 3г/дл) при ITPA rs1127354 СС генотипом и не СС (rs1127354 СА/АА). При ITPA rs1127354 СС тяжелая анемия развивалась в 19% случаев, снижение Hb развивалось в 39%; в то же время у пациентов не СС-генотипа — 0 и 2% соответственно

Гастроэнтерология

23,7% 20,3%

2,9%

(рис. 1) [21], что подтвердило достоверную зависимость развития анемии от полиморфизма ITPA. Рисунок 1. Зависимость частоты тяжелой анемии и значительного снижения Hb от полиморфизма ITPA rs1127354

Японскими исследователями на основании ранее предложенной гипотезы были изучены сроки, в которые полиморфизм генов ITPA rs1127354 реализует свое влияние на развитие анемии. При анализе полученных данных определено, что на фоне проведения стандартной ПВТ мажорные аллели ITPA rs1127354 лежат в основе более выраженной RBV-индуцированной анемии на всем протяжении лечения. Но наибольший интерес представляет достоверная разница снижения Hb при мажорных аллелях по сравнению с минорными на 2–4-й неделях ПВТ, что позволяет достоверно прогнозировать тяжесть RBV-индуцированной анемии в ранней фазе начала стандартной терапии [20].

‘1 (77) март 2014 г. Основываясь на результатах проведенных исследований, полиморфизм ITPA представляется как достоверный прогностический маркер коррекции дозы RBV (p=0.0071), при этом связь с необходимостью изменения дозы ПЭГ-ИНФα не подтверждена (рис. 2) [20]. Рисунок 2. Зависимость частоты коррекции дозы RBV от полиморфизма ITPA rs1127354 на неделе 4 (р=0.0071)

В ряде работ показано, что влияние полиморфизма ITPA rs1127354 и rs7270101 сохраняется при ХГС с 6-м генотипом (р=0.05) [22] и у пациентов со 2-м и 3-м генотипами (р=0.04) [23]. У пациентов ЦП подобная взаимосвязь описана в исследовании V. DiMarco с соавторами [24] на примере компенсированного ЦП без варикозного расширения вен пищевода (ВРВП). Было показано, что на фоне стандартной терапии ITPA варианты, ассоциированные с более высокой активностью ITPазы, выявлены в группах снижения Hb более чем на 3 г/дл в течение первых 4 недель и в группах при снижении Hb ниже 10 г/дл в ходе всего курса терапии. До эпохи появления ИП развитие анемии ассоциировали с большей частотой УВО, и данная тенденция справедлива для некоторых ИП. В рандомизированном КИ IDEAL при проспективной оценке эффективности комбинации RBV с ПЭГ-ИНФα2а или ПЭГ-ИНФα2b у пациентов ХГС с 1 генотипом выявлено, что снижение дозы RBV связано с увеличением УВО по сравнению с пациентами, чей уровень Hb оставался более 10 г/дл и дозу RBV не уменьшали (48,8% против 36,7 соответственно; р<0,01) [4]. Исследователями факт анемии был расценен как фармакодинамический маркер увеличенной экспозиции RBV, и соответственно, большей его эффективности. Аналогичный эффект описан в исследовании Sulkowski M.S. и соавт. (2010), в котором при ретроспективном анализе результатов больших мультицентровых исследований выявлено, что частота УВО коррелировала со снижением уровня Hb: уровень снижения более 3г/дл от исходного соответствовал частоте УВО в 43,7% случаях; тогда как у пациентов со снижением уровня Hb менее 3 г/дл — только в 29,9% случаев (p<0,001) [25]. С наступлением эры прямых противовирусных агентов интерес к анемии на фоне проводимой терапии усилился по причине увеличения частоты данного НЯ. Применительно к тройной терапии сле-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

дует указать на регистрационные исследования боцепревира и телапревира, по данным которых принята модифицированная классификация анемии по степени тяжести [5-8, 12, 26, 27]: Grade 0 — Hb>11 г/дл; Grade 1 — Hb 9,5-11 г/дл; Grade 2 — Hb 8,0-9,5 г/дл; Grade 3 — Hb 6,5-8,0 г/дл; Grade 4 — уровень Hb<6,5 г/дл. По сравнению со стандартной терапией анемия у ранее нелеченных пациентов встречается в среднем на 20% чаще на фоне тройной терапии [5, 7]. У «нон-респондеров» на фоне проведения тройной терапии анемии встречается на 15% чаще при применения телапревира и на 23-26% при применении боцепревира по сравнению с комбинации ПЭГИНФα и RBV [6, 8]. Отличительными особенностями анемии при тройной терапии можно считать стремительность развития (2–4-я недели) и тяжесть, тогда как на фоне стандартной терапии анемия имеет постепенное развитие и, как правило, определяется в период с 4-й по 12-ю неделю. На практике данное положение осложняется тем, что у пациентов с выраженным фиброзом (или ЦП) коррекция тяжелой анемии сопряжена с трудностями или малоэффективна на фоне тройной терапии. Приводятся данные, что у пациентов с более продвинутой стадией заболевания тяжелая анемия встречается чаще, носит плохо корригируемый характер и ответ на применения ЭПО существенно снижен, особенно на фоне тройной ПВТ [12]. И как результат, данные пациенты должны изначально рассматриваться как кандидаты на гемотрансфузию, что подтверждено в исследовании CUPIC: у пациентов с ЦП анемия была диагностирована в 52% при применении боцепревира и в 55% — телапревира, более того гемотрансфузия была необходима в 6 и 18% случаев соответственно [28]. Как сказано выше, для стандартной терапии возможно использовать снижение Hb как предиктор УВО. И что касается тройной терапии, то схожие результаты были описаны при ретроспективном анализе исследований SPRINT-2 и RESPOND-2 [29]. При анализе получены данные, что у ранее нелеченных пациентов анемия (Hb<10 г/дл) в группе применения боцепревира выявлена в 50% случаев и в 30% в контрольной группе получавших стандартную терапию. Среди «нон-респондеров» частота анемии на фоне применения боцепревира составила 49% против 25% применения стандартной терапии. В обеих группах частота УВО отмечалась чаще у пациентов с анемией; эта тенденция сохранялась и на фоне приема боцепревира, и на фоне стандартной терапии. При снижении Hb ниже 10 г/дл частота УВО составила 73-76%, тогда как в группе сравнения — 25-26%, что позволило вновь рассматривать анемию как маркер эффективности как применения RBV, так и терапии вцелом. Следует указать, что результаты КИ фазы III (REALIZE, ADVANCE, ILLUMINATE) с применение телапревира не показали достоверной связи между развитием анемии и УВО [29, 31]. Но при этом большинство пациентов, включенных в исследования, были с минимальной степенью фиброза, белой расы, европеоидами и имели сравнительно небольшой ИМТ в отличие от пациентов реальной практики [12, 32]. Таким образом, достоверность этих суждений применительно к общей популяции будет определена в будущем. Механизм анемии на фоне применения трех препаратов, очевидно, несколько сложнее, но доля влияния RBV в развитии анемии остается безуслов-

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

ной [12, 33]. В связи с этим для развития анемии при тройной терапии сохраняются те же взаимосвязи, в том числе возможность и необходимость коррекции дозы RBV у пациентов с неблагоприятным вариантом ITPA (рис. 3) [34].

горитмов лечебных и профилактических мероприятий в группе риска. Опираясь на результаты проведенных исследований [21], разработана модель предрасполагающих факторов значительного снижения Hb на фоне стандартной ПВТ (табл. 4).

Рисунок 3. Полиморфизм ITPA rs1127354 и снижение Hb на фоне тройной терапии

Таблица 4. Модель предикторов RBV-ассоциированной анемии Достоверность

Снижение Hb отмечено во всех исследуемых группах, но достоверно большее — при гомозиготном варианте мажорных аллелей (rs1127354 CC). При этом в данной группе в более раннем периоде потребовалась коррекция дозы RBV. По причине того, что опубликованные исследования подтверждают взаимосвязь выраженности гемолитической анемии на фоне как стандартной, так и тройной терапии, встает вопрос о взаимно отягощающем действии RBV и ПЭГ-ИНФα и/или ИП. Для исключения супрессии костномозгового кроветворения и угнетения факторов роста (ПЭГ-ИНФα -/+ ПИ) проведено исследование по применению RBV в качестве монотерапии, что доказало его влияние как основного этиологического фактора снижения уровня Hb и подтвердило непосредственную зависимость тяжести анемии от полиморфизма ITPA [35, 36]. Пациентам проведена монотерапия RBV в дозе, соответствующей массе тела в течение 4 недель. В группах пациенты были сопоставимы по уровню Hb, уровню сывороточного эритропоэтина (ЭПО) и тромбопоэтина (ТПО). Было выявлено существенное снижение уровня Hb в основной группе от исходного уровня (р=0.003) и разница между уровнем Hb также достоверно различалась, отражая большее снижение Hb у пациентов СС ITPA rs1127354 против СА/АА ITPA rs1127354 (р=0.002). Данный факт подтверждает предположение о том, что основным фактором развития анемии является RBV и свидетельствует о том, что гомозиготность по мажорным аллелям rs1127354 генетически детерминирует предрасположенность к развитию анемии непосредственно на фоне применения RBV. Итак, основным вопросом в практической работе является необходимость снижения дозы RBV и оценка влияния применяемой коррекции на эффективность терапии. Среди пациентов, у которых в ходе терапии выявлен «нулевой» вирусологический ответ и пациентов с рецидивом, коррекция дозы RBV и/или ПЭГ-ИНФα была применена в 100 и 80% случаев соответственно (p=0,036) [20]. В сравнении с пациентами, достигшими УВО, наблюдалась большая суммарная доза RBV и/или ПЭГ-ИНФα (p<0,001); соответственно, у пациентов с рецидивом доза RBV в течение терапии была достоверно ниже (p<0,001) [24]. В клинической практике является важным умение прогнозировать тяжелую анемию и разработка ал-

Гастроэнтерология

Возраст

0,110

Пол

0,0163

Вес

5,18*10-3

ИМТ

5,93*10-3

Рост

0,153

Площадь поверхности тела

0,0139

АЛТ

0,114

ГГТ

0,118

Альбумин

6,88*10-3

Креатинин

4,71-104

Лейкоциты

0,147

7,75*10-8

Тромбоциты

0,558

СКФ

5,69*10-4

Степень фиброза

0,641

Индекс гистологической активности

0,570

rs1127354 CC vs. СА/АА

8,04*10-10

Доза RBV

0,419

ПЭГ-ИНФα2а vs. 2b

0,360

Вирусная нагрузка

0,355

На основании анализа данных выявлено три независимых показателя: исходный уровень Hb (Р=1.29*10-9), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (Р=6.46*10-4), полиморфизм ITPA (Р=1.60*10-7). Эти три независимых показателя стоит рассматривать как критерии предрасположенности к тяжелой анемии и учитывать перед назначением ПВТ. К тому же стоит отметить, что по своим статистическим характеристикам данные маркеры сопоставимы с уже догматичными степенью фиброза и полиморфизмом ИЛ-28В для определения УВО. Японскими исследователями подтверждено влияние данных предикторов и при применении тройной терапией с телапревиром [37]. Снижение Hb при rs1127354 СС-генотипе достоверно больше, чем при СА/АА на 2-й неделе (p=0.001) и на 4-й неделе (p=0.001), что также имело сопоставимую разницу на период конца лечения (р=0.01). Поводя общие итоги, можно указать, что факторами риска

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 5. Зависимость частоты УВО от дефицита ITPазы Автор

Предполагаемый дефицит ITPазы и частота УВО (-)

(+)

(++)

(+++)

A.J. Thompson и соавт. [19]. Пациенты белой расы (n=167)

54%

65%

42%

Афроамериканцы (n=137)

27%

26%

27%

Di Marco и соавт. [24] Пациенты белой расы с циррозом печени (n=233)

62,6%

18,7%

снижения Hb ниже 11 г/дл авторами подтверждены такие показатели, как женский пол, возраст старше 50 лет, СС rs1127354. Доза RBV в течение 12 недель была достоверно ниже при СС чем при СА/АА генотипе rs1127354 (р=0.039), но общая доза RBV в этом исследовании не имела достоверной разницы (р=0.53). Основным новшеством явилось впервые выявленное влияние полиморфизма ITPA на уровень Hb на протяжении всех 12 недель применения телапревира. И вновь предложена гипотеза, что тщательное мониторирование анемии и оперативная коррекция дозы RBV, будет вести к увеличению частоты УВО в группе СС генотипа. Модель предикторов разработана и достоверно эффективна в азиатской популяции, что указывает на необходимость исследования указанных взаимосвязей для белой расы с целью создания алгоритмов ведения пациентов с неблагоприятными факторами развития тяжелой RBV-индуцированной анемией на фоне стандартной и тройной ПВТ. Интересным к рассмотрению является тот факт, что в условиях разницы активности ITPазы, тяжести анемии и разницы снижения уровня Hb сывороточная концентрация RBV независима от полиморфизма ITPA rs1127354 и rs7270101 [33]. Если можно однозначно судить о функциональных вариантах ITPA, в частных случаях играющих роль защиты против RBV-индуцированной анемии, то сама по себе концентрация RBV не поддается данному влиянию. Для RBV исследовано его пороговое значение в сыворотке: пограничной является концентрация RBV 2,3 мг/мл и ее достижение коррелирует с развитием анемии с чувствительностью 50% и специфичностью 69,5% (р=0.005). Ни прямого, ни непосредственного влияния полиморфизм ITPA на концентрацию RBV не имеет. Данные два фактора следует рассматривать как строгие и независимые друг от друга предикторы анемии. Прогностически важной концентрация RBV является в течение первых 4 недель ПВТ. В ходе данного исследования «защита» против RBV-индуцированной анемии подтверждена для не мажорных полиморфизмов (p=0.005) и впервые выявлена для плазменной концентрации RBV<2,3 мг/мл (p=0.016). ЛИТЕРАТУРА 1. Romero-Gomez M., Eslam M., Ruiz A., Maraver M. Genes and hepatitis C: susceptibility, fibrosis progression and response to treatment // J. Liver International. — 2011. — Р. 443-460. 2. Rau M., Baur K., Geier A. Host Genetic Variants in the Pathogenesis of Hepatitis C // J Viruses. — 2012. — Vol. 4. — Р. 3281-3302 DOI:10.3390/v4123281. 3. Бакулин И.Г., Федуленкова Л.В., Сидорова И.О. Безопасность боцепревира и телапревира в составе противовирусной

18,7%

Полиморфизм ITPA и УВО По результатам проведенных исследований достоверно судить о наличие связи УВО непосредственно с полиморфизмом ITPA не представляется возможным. Наличие противоречивых данных оставляет вопрос применения полиморфизма ITPA как предиктора УВО открытым (табл. 5 и 6). Таблица 6. Варианты вирусологического ответа в зависимости от полиморфизма и ITPA ITPA rs1127354 (n=97) CC (n=74)

CA/AA (n=23)

УВО [20]

28,8%

52,1%

УВО [37] (р=0,7)

70%

64%

Заключение RBV-индуцированная анемия при проведении как стандартной, так и тройной терапии остается лидером среди гематологических НЯ, и появление в практике ИП еще больше увеличило ее частоту. На практике анемия не только снижает качество жизни пациента на фоне ПВТ, но и является часто причиной отмены терапии и, к сожалению, снижения ее эффективности. Практикующему врачу ставится сложная задача выбора метода коррекции, что в настоящее время привело к необходимости разработки и внедрения алгоритма практических и лечебнопрофилактических мероприятий анемии у больных ХГС при проведении ПВТ на основании новых данных о полиморфизме ITPA rs1127354 и rs7270101 в зависимости от исходных характеристик пациента. В российской популяции оценка чувствительности полиморфизма ITPA как прогностического маркера УВО и разработка модели предикторов анемии на фоне ПВТ находится на этапе исследования, что в будущем может позволить добиться максимальной эффективности лечения при использовании дифференцированного подхода к выполнению всех режимов ПВТ и соблюдении адекватных подходов по диагностике и коррекции нежелательных гематологических явлений. терапии хронического гепатита С // Гепатологический форум. — 2012. — № 2. — С. 16-20. 4. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et al. IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N Engl J Med. — 2009. — Vol. 36. — Р. 580-589. 5. Poordad F., McCone J., Bacon B.R. et al. SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 1195-1206.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

6. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E. et al. HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection // N Engl J Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 1207-1217. 7. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 2405-2416. 8. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 2417-2428. 9. Reichard O., Norkrans G., Frydén A., Braconier J.H. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C: the Swedish Study Group // J. Lancet. — 1998. — Vol. 351. — Р. 83-87. 10. Brok J., Gluud L.L., Gluud C. Ribavirin monotherapy for chronic hepatitis C infection: a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review and meta-analysis of randomized trials // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 101. — Р. 842-847. 11. COPEGUS® (ribavirin) Tablets Initial U.S. Approval: 2002. 12. Ira M. Jacobson, Kris V. Anemia Management in the Era of Triple Combination Therapy for Chronic HCV // Gastroenterol. Hepatol. (N Y). — 2012 September. — Vol. 8 (9 Suppl 6). — Р. 1-16. 13. Krishnan S.M., Dixit N.M. Ribavirin-induced anemia in hepatitis C virus patients undergoing combination therapy // PLoS Comput Biol. — 2011. — Vol. 7. — e1001072. 14. Russmann S., Grattagliano I., Portincasa P., Palmieri V.O., Palasciano G. Ribavirin-induced anemia: mechanisms, risk factors and related targets for future research // Curr Med Chem. — 2006. — Vol. 13. — Р. 3351-3357. 15. McHutchison J.G., Manns M., Patel K., Poynard T., Lindsay K.L., Trepo C. et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — Р. 1061-1069. 16. Reddy K.R., Nelson D.R., Zeuzem S. Ribavirin: current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — Р. 402-411. 17. De Franceschi L., Fattovich G., Turrini F., Ayi K. et al. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — Р. 997-1004. 18. Shipkova M., Lorenz K., Oellerich M., Wieland E., Nicolas von Ahsen. Measurement of Erythrocyte Inosine Triphosphate Pyrophosphohydrolase (ITPA) Activity by HPLC and Correlation of ITPA Genotype-Phenotype in a Caucasian Population // Clinical Chemistry. — 2006. — Vol. 52, № 2. — Р. 240-247. 19. Thompson A.J., Fellay J., Patel K., Tillmann H.L. et al. Variants in the ITPA Gene Protect Against Ribavirin-Induced Hemolytic Anemia and Decrease the Need for Ribavirin Dose Reduction // J. Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139. — Р. 1181-1189. 20. Miyamura T., Kanda T., Nakamoto S., Wu S. et al. Roles of ITPA and IL28B Genotypes in Chronic Hepatitis C Patients Treated with Peginterferon Plus Ribavirin // J. Viruses. — 2012. — Vol. 4. — Р. 12641278. DOI:10.3390/v4081264. 21. Tsubota A., Shimada N., Abe H., Yoshizawa K. et al. Several factors including ITPA polymorphism influence ribavirin-induced anemia in chronic hepatitis C // World J. Gastroenterology. — 2012 November 7. — Vol. 18, № 41. — Р. 5879-5888 ISSN 1007-9327 (print) ISSN 2219-2840. 22. Seto W.-K., Tsang O. T.-Y., Liu K., Chan J. M.-C. et al. Role of IL28B and inosine triphosphatase polymorphisms in the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 6 infection // J. of viral hepatitis. — 2013. — Vol. 20, № 7. — Р. 470-7.

23. Eskesen A.N., Melum E., Moghaddam A., Bjoro K. et al. Genetic variants at the ITPA locus protect against ribavirin-induced hemolytic anemia and dose reduction in an HCV G2/G3 cohort // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. — 2012 Aug. — Vol. 24, № 8. — Р. 890-6. 24. Di Marco V., Calvaruso V., Grimaudo S., Ferraro D. et al. Role of IL-28B and Inosine Triphosphatase Polymorphisms in Efficacy and Safety of Peg-Interferon and Ribavirin in Chronic Hepatitis C Compensated Cirrhosis With and Without Oesophageal Varices // J. Viral. Hepat. — 2013. — Vol. 20, № 2. — Р. 113-121. 25. Sulkowski M.S., Shiffman M.L., Afdhal N.H. et al. Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139. — Р. 1602-1611. 26. Victrelis (boceprevir) [package insert]. Whitehouse Station, PA: Merck & Co., Inc; 2012. 27. Incivek (telaprevir) [package insert]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2012. 28. Hézode C., Dorival C., Zoulim F. et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in cirrhotic non responders. First Results of the French Early Access Program (ANRS CO20-CUPIC) in real-life setting // Presented at HepDART. — 2011 December 4-8. — Kauai, Hawaii. Abstract 46. 29. Sulkowski M., Poordad F., Manns M.P. et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/ribavirin with or without boceprevir is associated with higher SVR rates: analysis of previously untreated and previous-treatment-failure patients // J. Hepatol. — 2011. — Vol. 54 (suppl.1). — S195-S196. 30. Roberts S., Andreone P., Pol S. et al. Impact of anemia and ribavirin dose reduction on SVR in a telaprevir-based regimen in patients with HCV genotype 1 and prior peginterferon/ribavirin treatment failure in the phase III REALIZE study // AASLD; November 4-8, 2011. — San Francisco, California. Abstract 1366. 31. Sulkowski M.S., Reddy R., Afdhal N.H. et al. Anemia had no effect on efficacy outcomes in treatment-naive patients who received telaprevir-based regimens in the ADVANCE and ILLUMINATE phase 3 studies // J. Hepatol. — 2011. — Vol. 54 (suppl 1). — S195. 32. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 365. — Р. 1014-1024. 33. D’Avolio A., Ciancio A., Siccardi M., Smedile A. et al. Inosine triphosphatase polymorphisms and ribavirin pharmacokinetics as determinants of ribavirin-associate anemia in patients receiving standard anti-HCV treatment // Therapeutic Drug Monitoring. — 2012 Apr. — Vol. 34, № 2. — Р. 165-70. 34. Chayama K., Hayes N., Abe H., Miki D. et al. IL28B But Not ITPA Polymorphism Is Predictive of Response to Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir Triple Therapy in Patients With Genotype 1 Hepatitis C // JID. — 2011. — p. 204. 35. Kobayashi T., Hige S., Terashita K., Nakai M. et al. Anemia and thrombocytosis induced by ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C // Journal of Gastroenterology. — 2012 Nov. — Vol. 47, № 11. — Р. 1228-37. 36. Peck-Radosavljevic M., Wichlas M., Homoncik-Kraml M. et al. Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-alpha // J. Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — Р. 141-151. 37. Suzuki F., Suzuki Y., Akuta N., Sezaki H. et al. Influence of ITPA Polymorphisms on Decreases of Hemoglobin During Treatment with Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir // J. Hepatology. — 2011 February. — Р. 415-420.

REFERENCES 1. Romero-Gomez M., Eslam M., Ruiz A., Maraver M. Genes and hepatitis C: susceptibility, fibrosis progression and response to treatment. J. Liver International, 2011, pp. 443-460. 2. Rau M., Baur K., Geier A. Host Genetic Variants in the Pathogenesis of Hepatitis C. J Viruses, 2012, vol. 4, pp. 3281-3302. DOI:10.3390/ v4123281. 3. Bakulin I.G., Fedulenkova L.V., Sidorova I.O. The safety of boceprevir and telaprevir as a part of antiviral therapy of chronic hepatitis C. Gepatologicheskiy forum, 2012, vol. 2, pp. 16-20 (in Russ.). 4. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et al. IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N. Engl. J. Med., 2009, vol. 36, pp. 580-589. 5. Poordad F., McCone J., Bacon B.R. et al. SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 364, pp. 1195-1206. 6. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E. et al. HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 364, pp. 1207-1217. 7. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2011,vol. 364, pp. 2405-2416. 8. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 364, pp. 2417-2428. 9. Reichard O., Norkrans G., Frydén A., Braconier J.H. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alpha-2b

with and without ribavirin for chronic hepatitis C: the Swedish Study Group. J. Lancet., 1998, vol. 351, pp. 83-87. 10. Brok J., Gluud L.L., Gluud C. Ribavirin monotherapy for chronic hepatitis C infection: a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am. J. Gastroenterol., 2006, vol. 101, pp. 842-847. 11. COPEGUS® (ribavirin) Tablets Initial U.S. Approval: 2002. 12. Ira M. Jacobson, Kris V. Anemia Management in the Era of Triple Combination Therapy for Chronic HCV. Gastroenterol. Hepatol. (N Y)., 2012 September, vol. 8 (9 Suppl 6), pp. 1-16. 13. Krishnan S.M., Dixit N.M. Ribavirin-induced anemia in hepatitis C virus patients undergoing combination therapy. PLoS Comput Biol., 2011, vol. 7, pp e1001072. 14. Russmann S., Grattagliano I., Portincasa P., Palmieri V.O., Palasciano G. Ribavirin-induced anemia: mechanisms, risk factors and related targets for future research. Curr. Med. Chem., 2006, vol. 13, pp. 3351-3357. 15. McHutchison J.G., Manns M., Patel K., Poynard T., Lindsay K.L., Trepo C. et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2002, vol. 123, pp. 1061-1069. 16. Reddy K.R., Nelson D.R., Zeuzem S. Ribavirin: current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C. J. Hepatol., 2009, vol. 50, pp. 402-411. 17. De Franceschi L., Fattovich G., Turrini F., Ayi K. et al. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage. Hepatology, 2000, vol. 31, pp. 997-1004.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. 18. Shipkova M., Lorenz K., Oellerich M., Wieland E., Nicolas von Ahsen. Measurement of Erythrocyte Inosine Triphosphate Pyrophosphohydrolase (ITPA) Activity by HPLC and Correlation of ITPA Genotype-Phenotype in a Caucasian Population. Clinical Chemistry, 2006, vol. 52, № 2, pp. 240-247. 19. Thompson A.J., Fellay J., Patel K., Tillmann H.L. et al. Variants in the ITPA Gene Protect Against Ribavirin-Induced Hemolytic Anemia and Decrease the Need for Ribavirin Dose Reduction. J. Gastroenterology, 2010, vol. 139, pp. 1181-1189. 20. Miyamura T., Kanda T., Nakamoto S., Wu S. et al. Roles of ITPA and IL28B Genotypes in Chronic Hepatitis C Patients Treated with Peginterferon Plus Ribavirin. J. Viruses., 2012, vol. 4, pp. 1264-1278. DOI:10.3390/v4081264. 21. Tsubota A., Shimada N., Abe H., Yoshizawa K. et al. Several factors including ITPA polymorphism influence ribavirin-induced anemia in chronic hepatitis C. World J. Gastroenterology. 2012 November 7, vol. 18, № 41, pp. 5879-5888 ISSN 1007-9327 (print) ISSN 2219-2840. 22. Seto W.-K., Tsang O. T.-Y., Liu K., Chan J. M.-C. et al. Role of IL28B and inosine triphosphatase polymorphisms in the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 6 infection. J. of viral hepatitis, 2013, vol. 20, № 7, pp. 470-7. 23. Eskesen A.N., Melum E., Moghaddam A., Bjoro K. et al. Genetic variants at the ITPA locus protect against ribavirin-induced hemolytic anemia and dose reduction in an HCV G2/G3 cohort. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2012 Aug., vol. 24, № 8, pp. 890-6. 24. Di Marco V., Calvaruso V., Grimaudo S., Ferraro D. et al. Role of IL-28B and Inosine Triphosphatase Polymorphisms in Efficacy and Safety of Peg-Interferon and Ribavirin in Chronic Hepatitis C Compensated Cirrhosis With and Without Oesophageal Varices. J. Viral Hepat., 2013, vol. 20, № 2, pp. 113-121. 25. Sulkowski M.S., Shiffman M.L., Afdhal N.H. et al. Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139. — Р. 1602-1611. 26. Victrelis (boceprevir) [package insert]. Whitehouse Station, PA: Merck & Co., Inc; 2012. 27. Incivek (telaprevir) [package insert]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2012. 28. Hézode C., Dorival C., Zoulim F. et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in cirrhot-

ic non responders. First Results of the French Early Access Program (ANRS CO20-CUPIC) in real-life setting. Presented at HepDART. 2011 December 4-8. Kauai, Hawaii. Abstract 46. 29. Sulkowski M., Poordad F., Manns M.P. et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/ribavirin with or without boceprevir is associated with higher SVR rates: analysis of previously untreated and previous-treatment-failure patients. J. Hepatol., 2011, vol. 54 (suppl.1), pp. S195-S196. 30. Roberts S., Andreone P., Pol S. et al. Impact of anemia and ribavirin dose reduction on SVR in a telaprevir-based regimen in patients with HCV genotype 1 and prior peginterferon/ribavirin treatment failure in the phase III REALIZE study. AASLD; November 4-8, 2011, San Francisco, California, Abstract 1366. 31. Sulkowski M.S., Reddy R., Afdhal N.H. et al. Anemia had no effect on efficacy outcomes in treatment-naive patients who received telaprevir-based regimens in the ADVANCE and ILLUMINATE phase 3 studies. J. Hepatol., 2011, vol. 54 (suppl 1), pp. S195. 32.Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 365, pp. 1014-1024. 33. D’Avolio A., Ciancio A., Siccardi M., Smedile A. et al. Inosine triphosphatase polymorphisms and ribavirin pharmacokinetics as determinants of ribavirin-associate anemia in patients receiving standard anti-HCV treatment // Therapeutic Drug Monitoring. — 2012 Apr. — Vol. 34, № 2. — Р. 165-70. 34. Chayama K., Hayes N., Abe H., Miki D. et al. IL28B But Not ITPA Polymorphism Is Predictive of Response to Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir Triple Therapy in Patients With Genotype 1 Hepatitis C. JID, 2011, pp. 204. 35. Kobayashi T., Hige S., Terashita K., Nakai M. et al. Anemia and thrombocytosis induced by ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C. Journal of Gastroenterology, 2012 Nov., vol. 47, № 11, pp. 1228-37. 36. Peck-Radosavljevic M., Wichlas M., Homoncik-Kraml M. et al. Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-alpha. J. Gastroenterology, 2002, vol. 123, pp. 141-151. 37. Suzuki F., Suzuki Y., Akuta N., Sezaki H. et al. Influence of ITPA Polymorphisms on Decreases of Hemoglobin During Treatment with Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir. J. Hepatology, 2011 February, pp. 415-420.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.36-008.64-036.72-002.12

А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, Н.В. МАРЧЕНКО, У.А. МИТЕЛЬГЛИК, К.Л. РАЙХЕЛЬСОН Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии аутоиммунной патологии печени: нерешенная проблема Барановский Андрей Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-937-70-97, e-mail: baranovsky46@mail.ru Марченко Наталья Валерьевна — ассистент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-657-01-26, e-mail: dr.marchenko@gmail.com Мительглик Ульяна Андреевна — ассистент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-913-32-22, e-mail: ule4ka-med@mail.ru Райхельсон Карина Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-911-911-01-43, e-mail: kraikhelson@mail.ru В обзорной статье представлена историческая справка и основные характеристики фактора некроза опухоли альфа, а также его роль в развитии аутоиммунной патологии. Представлены результаты международных исследований по изучению данного цитокина при аутоиммунном гепатите и первичном билиарном циррозе. Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, фактор некроза опухоли альфа.

A.Yu. BaranovskIy, N.V. MARCHENKO, U.A. MITELGLIK, K.L. RAYKHELSON I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Kirochnaya St., 41, St. Petersburg, Russian Federation, 191015

The role of alpha tumor necrosis factor in the development of autoimmune liver disease: recurring problem Baranovskiy A.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-937-70-97, e-mail: baranovsky46@mail.ru Marchenko N.V. — Assistant of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-657-01-26, e-mail: dr.marchenko@gmail.com Mitelglik U.A. — Assistant of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-913-32-22, e-mail: ule4ka-med@mail.ru Raykhelson K.L. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-911-911-01-43, e-mail: kraikhelson@mail.ru This review article presents the historical background and the main characteristics of tumor necrosis as well as its role in the development of autoimmune disorders. The results of international studies of this cytokine in autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis are also provided. Key words: autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, alfa tumor necrosis factor.

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) — плеотропный цитокин, играющий важную роль во многих клеточных и биологических процессах, таких как дифференцировка и пролиферация клеток, апоптоз, энергетический обмен, направленная миграция клеток, воспаление, поддержание состава и структуры лимфатической системы, иммунные функции, а также защита организма от различных патогенов

Гастроэнтерология

[1-4]. Доказана его роль в развитии различных патологий: онкологических, сердечно-сосудистых, неврологических, легочных, аутоиммунных и метаболических заболеваний. В суперсемейство фактора некроза опухоли (ФНО), наряду с ФНО-α, входит еще 18 лигандов (ФНО-β, β-лимфотоксин, лиганд (L) CD40, FasL, CD30L, 4-1BBL, CD27L, OX40L, ФНО-связанный

‘1 (77) март 2014 г. апоптозиндуцирующий лиганд (TRAIL), LIGHT, активатор рецептора NF-κB лиганда (RANKL), ФНОподобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL), В-клеточный фактор активации (BAFF), сосудистый эндотелиальный ингибитор клеточного роста (VEGI), эктодисплазин (EDA)-A1, EDA-A2 и GITRL) и 29 рецепторов, которые выполняют в организме разнообразные функции. То, что 19 лигандов суперсемейства ФНО взаимодействуют с различными 29 рецепторами, означает, что, по крайней мере, некоторые из них должны взаимодействовать более чем с одним рецептором. Так ФНО-α, взаимодействует с 2 различными рецепторами, рецептор ФНО 1 (TNFR1, CD120a, 55 кДа) и рецептор ФНО 2 (TNFR2, CD120B, 75 кДа). По существующей стандартизированной номенклатуре лигандов (TNFSF) и рецепторов (TNFRSF) семейства ФНО, принятой международной комиссией [5], ФНО-α имеет код TNFSF2, а его рецепторы TNFR1/2 — TNFRSF1 А/В. Все члены семейства ФНО демонстрируют провоспалительную активность, в частности через активацию фактора транскрипции NF-kB. Некоторые из них проявляют пролиферативную деятельность за счет активации различных митоген-активированных киназ, а часть из них играет важную роль в апоптозе [6], а также в морфогенетических изменениях и дифференциации. Большинство членов суперсемейства ФНО проявляют как положительное, так и отрицательное влияние на организм [7]. История изучения ФНО-α продолжается уже более века. Впервые термин «опухоль некротизирующий фактор» был использован в 1962 году для обозначения цитокина, индуцирующего некроз опухоли (саркомы 37), выделенного из сыворотки крови мышей, [8], а в 1975 году Carswell и соавторы впервые описали его свойства [9]. В ходе дальнейших работ было выделено два белка: ФНО-α (вырабатывается преимущественно макрофагами) и ФНО-β (лимфоцитами) [10] и проведена работа по клонированию генов, кодирующих данный цитокин [11]. В настоящее время известно, что экспрессия различных рецепторов семейства ФНО может значительно отличаться между типами клеток и тканей. Наиболее широко представлены рецепторы, содержащие в своей структуре внутриклеточный домен смерти DD (death domain). Рецептор TNFR1, который содержит DD, разнороден и экспрессируется на всех изученных типах клеток организма, что предполагает его разнообразные функции в различных типах клеток. В противоположность этому, экспрессия TNFR2 ограничена клетками иммунной системы, эндотелиальными и нервными клетками. ФНО-α экспрессируется в двух формах: растворимой, обуславливающей патологические эффекты цитокина, и трансмембранной, определяющей его биологическую активность. ФНО-α реализует свои свойства различными сигнальными путями: аутокринным, паракринным, механизмами обратной сигнализации или непосредственного воздействия на клетку [12]. ФНО-α индуцирует как минимум 5 различных типов сигналов, включающих в себя активацию NF-kB, активацию путей апоптоза, выделение внеклеточной регулируемой киназы (ERK), р38 митогенактивированной протеинкиназы (p38MAPK) и с-Jun N-концевой киназы (JNK). Когда ФНО-α связывается с TNFR1 на поверхности клетки-мишени, он мобилизует TNFR-ассоциированный белок домена смерти (TRADD)

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

[13]. В дальнейшем сигнал передается на Fasассоциированный белок с доменом смерти (FADD), который последовательно активирует каспазы-8 и каспазы-3 и вызывает апоптоз [14]. Также ФНО-α может активировать митохондрии путем последовательного выделения активных форм кислорода, цитохрома С и проапоптотического белка Bax, что приводит к активации каспазы-9 и каспазы-3 и также к апоптозу клетки [15]. Кроме того, ФНО-α активирует NF-kB, который в свою очередь регулирует экспрессию белков, ассоциированных с жизнеспособностью клеток и клеточной пролиферацией [16]. Провоспалительные эффекты ФНО-α обеспечиваются за счет NF-kB регулируемых белков, таких как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-18 (IL-18), хемокины, индуцированной синтазы оксида азота (iNOS), циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и 5-липоксигеназы (5-LOX) — всех основных медиаторов воспаления. Более того, ФНО-α может индуцировать экспрессию самого себя через активацию NF-κB [17]. ФНО-α также может запускать пролиферацию клеток через фактор транскрипции — активатора протеина-1 (AP-1) [18], который инициируется ФНО-α путем последовательной мобилизации TNFR1, TRADD, TRAF2, MAP / ERK киназы 1 (MEKK1), MAP-киназы 7 (MKK7) и JNK. Поскольку TNFR2 может непосредственно связываться с TRAF2, он может активировать как NF-kB, так и МАРК-сигнализацию. Также недавно было показано, что TRADD является посредником в клеточной сигнализации на Tollподобные рецепторы 3 и 4 [19]. Таким образом, данный цитокин вовлечен в различные патофизиологические процессы и может выполнять как защитную, так и отрицательную функцию в организме. Поскольку ФНО-α производится многими типами клеток в определенном количестве, это может играть важную роль в сохранении баланса между положительным и отрицательным воздействием цитокина на организм. В естественных условиях данный цитокин вырабатывается многими типами клеток (мононуклеарными фагоцитами, В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, естественными киллерными клетками, полиморфноядерными лейкоцитами, тучными клетками и базофилами, фибробластами, клетками эндотелия сосудов) [20, 21], и ограничение выработки ФНО-α одним типом клеток может приводить к нарушению баланса между его позитивными и негативными воздействиями. Для реализации защитной роли ФНО в устойчивости к патогенам имеет значение уровень его экспрессии. Нарушение продукции ФНО может оказать отрицательное воздействие на организм. В настоящее время доказана роль ФНО-α в патогенезе некоторыми системных аутоиммунных и воспалительных заболеваний: ревматоидного артрита [22], септического шока [23], аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний [24] и воспалительных заболеваний кишечника [25]. Показано, что гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса. В результате при данных заболеваниях было обосновано применение препаратов ингибиторов ФНО-α, которые в дальнейшем показали хорошие результаты в лечении пациентов с ревматоидным артритом [26], болезнью Крона [27] и псориазом [28]. В то же время системное снижение продукции цитокина может привести к нежелательным побочным эффектам со стороны иммунной системы. Так, описаны случаи реактивации туберкулезной инфекции на фоне антицитокиновой терапии [29].

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Ряд исследований показали, что ФНО-α играет роль в патогенезе различных заболеваний печени: хронических гепатитов В и С [30-32], алкогольного гепатита [33-35], холестаза различной этиологии [36-38]. Интересно, что при исследовании ФНО-α у пациентов с вирусными гепатитами — уровень его был выше у пациентов, имеющих аутоантитела к антигенам печени (ASMA, АМА, ANA, anti-LKM-1) в сыворотке крови [31]. В связи с вышесказанным интересно значение данного цитокина в развитии и поддержании воспаления при аутоиммунных заболеваниях печени — разнородной группы прогрессирующих воспалительных аутоиммунных поражений печени, этиология и патогенез которых остается до конца неясной. Разработка данного направления может привести к получению новых успешных методов терапии. В исследовании K. Streetz и соавт. (2000) на животных моделях и пациентах установлено, что ФНО-α вовлечен в запуск повреждения паренхимы печени в качестве инициирующего агента. При этом было показано, что сывороточные уровни соотношения ФНО-α к его рецепторам были выше у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью, а уровень цитокина в сыворотке крови напрямую коррелировал с тяжестью заболевания [39]. S.I. Grivennikov и соавт. (2005) на экспериментальных моделях мышей показали, что ФНО-а, вырабатываемый как Т-клетками, так и макрофагами, участвует в развитии аутоиммунного поражения печени [40]. Японские ученые на экспериментальных мышиных моделях также подтвердили роль ФНО-α в индукции развития аутоиммунного гепатита (АИГ) через экспрессию хемокина ССL20 в гепатоцитах и показали, что применение ингибиторов ФНО-α препятствовало развитию АИГ. При этом назначение данной терапии не подавляло уже существующий аутоиммунный процесс в печени [41]. В последние годы все чаще поднимается вопрос о возможной роли препаратов биологической терапии, в том числе и ингибиторов ФНО-а в развитии АИГ [42]. Стали появляться данные о возникновении случаев АИГ на фоне применения биологической терапии препаратами как инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб. При этом на основании описания отдельных случаев проведены два метаанализа [43, 44]. Наряду с этим появляются описания успешного лечения АИГ ингибиторами ФНО-α. Так C. Weiler-Normann и соавт. недавно представили данные об улучшении течения АИГ у 11 пациентов, не отвечавших на базисную иммуносупрессивную терапию. На фоне назначения инфликсимаба наблюдалось снижение уровней аспаргиновой аминотрансферазы и иммуноглобулинов G [45]. Кроме того, имеются единичные случаи положительного клинического ответа АИГ на фоне проведения антицитокиновой терапии сопутствующей аутоиммунной патологии [46-48]. Отдельно обсуждается роль ФНО-α в развитии первичного билиарного цирроза (ПБЦ). В 1990 году A. Jones и соавт. описали возникновение желтухи и холестаза на фоне назначения экзогенного ФНО-α онкологическим пациентам в качестве возможного противоопухолевого агента и предположили, что производство собственного ФНО-α мононуклеарами может способствовать развитию холестаза при первичном билиарном циррозе [49]. В 2003 году японские ученые на мышиных моделях ПБЦ установили, что ФНО-α нарушает барьерную функцию холангиоцитов без выраженных структурных изменений

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. самих клеток [50]. Описаны единичные наблюдения улучшения течения ПБЦ на фоне терапии ингибитором ФНО-α этанерцептом [51-53]. В то же время имеются наблюдения о развитии ПБЦ и холестаза на фоне терапии инфликсимабом [54, 55]. В литературе имеются данные лишь о единичных исследованиях самого цитокина в сыворотке крови и ткани печени у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени. Так, в исследовании G. Maggiore и соавт. сывороточный уровень ФНО-α у пациентов с АИГ 1-го типа был выше при обострении заболевания, чем при ремиссии, подобной взаимосвязи при АИГ 2-го типа не отмечалось. При этом не было выявлено корреляции уровня цитокина с показателями аланиновой аминотрансферазы и γ-глобулинами [56]. В работе M. Durazzo с соавт. повышенные уровни ФНО-α выявлялись в крови у пациентов с АИГ в сравнении со здоровыми людьми и пациентами с неалкогольной жировой болезнью печени, но при этом сывороточные уровни ФНО-α коррелировали с уровнем АЛТ [57]. Данных об определении уровня экспрессии ФНО-α в ткани печени пациентов с АИГ в литературе отсутствуют. Но имеется достаточно большое количество исследований по выявлению взаимосвязи между полиморфизмом гена ФНО-α и развитием АИГ. Ген, кодирующий данный цитокин, расположен на 6-й хромосоме в главном комплексе гистосовместимости человека (HLA). Несколько полиморфизмов наблюдаются в промоутерном регионе данного гена, наиболее значимыми из которых для аутоимунных болезней являются полиморфизмы в позициях -308 и -238. При этом в позиции -308 могут встречаться два варианта полиморфизма: -308G (TNF1) и редкая аллель -308A (TNF2). Генетические исследования показали, что TNF2 лежит в той же области (регионе), что и характерный для АИГ HLA-A1-B8DR3-DR2 гаплотип [58, 59]. Люди с алеллью -308A продуцируют высокие уровни ФНО-α и более восприимчивы к различным аутоиммунным заболеваниям, в том числе и к АИГ [60-64]. Получены противоречивые результаты по восприимчивости к АИГ у пациентов-носителей аллели -308A в разных когортах: наличие данной аллели взаимосвязано с развитием АИГ у европейских пациентов и европеоидных североамериканцев [60, 61], но подобная ассоциация не была выявлена в Бразилии [61], а, например, данные в китайской популяции противоречивы [62, 65, 66]. Как и при АИГ исследований по изучению ФНО-α в сыворотке крови при ПБЦ немного. Ряд авторов показали, что его уровень у пациентов с ПБЦ выше в сравнении со здоровыми людьми [67-69], но ниже по сравнению с пациентами, имеющими перекрестный синдром АИГ/ПБЦ [70]. При сравнении уровня цитокина ФНО-α в сыворотке крови у пациентов с ПБЦ и с другими не аутоиммунными заболеваниями печени различий выявлено не было [69]. Показано, что уровень рецепторов к ФНО-α был выше у пациентов с ПБЦ, однако корреляции между уровнем ФНО-α и его рецепторами выявлено не было [69]. Противоречивы данные по взаимосвязи уровня ФНО-α и морфологической стадией ПБЦ. В исследовании S. Kakuma и соавт. не было выявлено корреляции с гистологической картиной [68], в то время как более позднее исследование M. Neuman и соавт. показало более высокий уровень цитокина у пациентов на поздних стадиях заболевания в сравнении с ранними [71].

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Данные по оценке экспрессии ФНО-α мононуклеарами печени противоречивы. Так, в работе M.J. Hussain и соавт. показан более высокий уровень экспрессии цитокина в криообразцах печени пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени в сравнении с пациентами с неалкогольной жировой болезнью печени [68]. В своём исследовании M. Shindo и соавт. не выявили мРНК ФНО-α в ткани печени у пациентов с ПБЦ, что говорит об отсутствии или незначительной экспрессии цитокина, не играющей роли в патогенезе [73]. Наиболее активно изучались взаимосвязи полиморфизма гена ФНО-α с развитием ПБЦ. Результаты этих исследований также противоречивы. Так, M.A. Gordon и соавт. (1990 г.) продемонстрировали положительную взаимосвязь носительства аллели -308А с более редкой встречаемостью ПБЦ [74], но дальнейшие исследования в различных популяциях не выявили какой-либо ассоциации предрасположенности к развитию ПБЦ с аллелями -308 и -238 [62, 75, 76]. Опубликованные в 2012 году метаана-

лизы не выявили взаимосвязи между ФНО-α полиморфизмами в позициях -308 и -238 и риском развития ПБЦ [77, 78]. Имеются данные о взаимосвязи полиморфизма гена ФНО-α с прогрессией и тяжестью поражения печени при ПБЦ. Пациенты с более поздними стадиями заболевания имели аллель -308G [75, 79], а тяжесть заболевания ассоциировалась с аллелью -308А [79, 80]. Кроме того, у пациентов — носителей аллели -308А выявлен более высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [79]. Таким образом, на сегодняшний день имеются данные показывающие роль ФНО-α в развитии и поддержании воспаления при аутоиммунных заболеваниях печени, но они весьма противоречивы и не позволяют однозначно объяснить патологические механизмы его. Необходимо проведение дальнейших исследований для выявления значения и места ФНО-α в инициации и поддержании аутоиммунного процесса в печени.

ЛИТЕРАТУРА 1. Pfeffer K., Matsuyama T., Kundig T.M. et al. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. monocytogenes infection // Cell. — 1993. — Vol. 7, N 73. — P. 457-467. 2. Rothe J., Lesslauer W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumour necrosis factor receptor 1 are resistant to TNF-mediated toxicity but highly susceptible to infection by Listeria monocytogenes // Nature. — 1993. — N 364. — P. 798-802. 3. Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient micea critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response // J. Exp. Med. — 1996. — N 184. — P. 1397-1411. 4. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J. et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice // Immunity. — 1995. — N 2. — P. 561-572. 5. Daugherty L.C., Seal R.L., Wright M.W., Bruford E.A. Gene family matters: expanding the HGNC resource // Hum Genomics. — 2012. — Vol. 6, N 1. — P. 4. Available at http://www.gene.ucl.ac.uk/ nomenclature/genefamily/tnftop.html 6. Gaur U., Aggarwal B.B. Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily // Biochem Pharmacol. — 2003. — Vol. 66, N 8. — P. 1403-1408. 7. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword // Nat Rev Immunol. — 2003. — Vol. 3, N 9. — P. 745-756. 8. O’Malley W.E., Achinstein B., Shear M.J. Action of bacterial polysaccharide on tumors: II. Damage of Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance // J Natl Cancer Inst. — 1962. — Vol. 29. — P. 1169-1175. 9. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc Natl Acad Sci USA. — 1975. — Vol. 72, N 9. — P. 3666-3670. 10. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. Human tumor necrosis factor. Production, purification, and characterization // J Biol Chem. — 1985. — Vol. 260, N 4. — P. 2345-2354. 11. Gray P.W., Aggarwal B.B., Benton C.V. Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity // Nature. — 1984. — Vol. 312, N 5996. — P. 721-724. 12. Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey // Blood. — 2012. — Vol. 119, N 3. — P. 651-665. 13. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation // Cell. — 1995. — Vol. 81, N 4. — P. 495-504. 14. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med. — 1996. — Vol. 334, N 26. — P. 1717-1725. 15. Morgan M.J., Liu Z.G. Reactive oxygen species in TNF-alpha-induced signaling and cell death // Mol Cells. — 2010. — Vol. 30, N 1. — P. 1-12. 16. Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: the enemy within // Cancer Cell. — 2004. — Vol. 6, N 3. — P. 203-208. 17. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a doubleedged sword // Nat Rev Immunol. — 2003. — Vol. 3, N 9. — P. 745-756. 18. Natoli G., Costanzo A., Moretti F. et al Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 signaling downstream of TNF receptor-associated factor 2. Nuclear factor kappaB (NFkappaB)-inducing kinase require-

ment for activation of activating protein 1 and NFkappaB but not of c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase // J Biol Chem. — 1997. — Vol. 272, N 42. — P. 26079-26082. 19. Ermolaeva M.A., Michallet M.C., Papadopoulou N. et al. Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIFdependent inflammatory responses // Nat Immunol. — 2008. — Vol. 9, N 9. — P. 1037-1046. 20. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., Korner H. Tumor necrosis factora master-regulator of leukocyte movement // Immunol. Today. — 2000. — N 21. — P. 110-113. 21. Giroir B.P., Johnson J.H., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia // J. Clin Invest. — 1992. — N 90. — P. 693-698. 22. Feldmann M., Brennan F.M., Elliott M.J. et al. TNF alpha is an effective therapeutic target for rheumatoid arthritis // Ann N Y Acad. Sci. — 1995. — N 766. — P. 272-278. 23. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF-a primary mediator of the host response // Annu. Rev. Immunol. — 1989. — N 7. — P. 625-655. 24. Kassiotis G., Kollias G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination // J. Exp. Med. — 2001. — N 193. — P. 427-434. 25. Kollias G., Douni E., Kassiotis G., Kontoyiannis D. On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease // Immunol. Rev. — 1999. — N 169. — P. 175-194. 26. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Immunol. — 2002. — N 2. — P. 364-371. 27. Papadakis K.A., Targan S.R. Tumor necrosis factorbiology and therapeutic inhibitors // Gastroenterology. — 2000. — N 119. — P. 1148-1157. 28. Baeten D., Kruithof E., Van den Bosch F. et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximaba new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease? // Ann Rheum. Dis. — 2003. — N 63. — P. 829-834. 29. Mohan A.K., Cote T.R., Siegel J.N., Braun M.M. Infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2003. — N 15. — P. 179-184. 30. Jirillo E., Caccavo D., Magrone T. et al. The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings // J Endotoxin Res. — 2002. — Vol. 8, N 5. — P. 319-327. 31. Алленов М.Н. Клинико-патогенетическая характеристика аутоиммунных нарушений при вирусном гепатите: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — СПб, 2006. ― 39 с. 32. Dumoulin F.L., Leifeld L., Honecker U. et al. Intrahepatic Expression of Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a in Chronic Hepatitis C // J Infect Dis. — 1999. — Vol. 180, N 5. — P. 1704-1708. 33. Löhr H.F., Schlaak J.F., Gerken G. et al. Phenotypical analysis and cytokine release of liver-infiltrating and peripheral blood Tlymphocytes from patients with chronic hepatitis of different etiology // Liver. — 1994. — Vol. 14, N 3. — P. 161-166. 34. Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N. et al. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C // Int J Hepatol. — 2012. — doi: 10.1155/2012/231210. 35. Jampana S.C., Khan R. Pathogenesis of alcoholic hepatitis: Role of inflammatory signaling and oxidative stress // World J Hepatol. — 2011. — Vol. 3, N 5. — P. 114-117. 36. Tilg H. Cytokines and liver diseases // Can J Gastroenterol. — 2001. — Vol. 15, N 10. — P. 661-668.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

37. Osawa Y., Hoshi M., Yasuda I. et al. Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells // PLoS One. — 2013. doi: 10.1371/journal.pone.0065251. 38. Jin P., Shao Y. Expression and significance of interleukin-18, 12 and tumor necrosis factor-α in intrahepaticcholestasis of pregnancy // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2011. — Vol. 46, N 5. — P. 329-332. 39. Streetz K., Leifeld L., Grundmann D. et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119, N 2. — P. 446-460. 40. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J. et al. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects // Immunity. — 2005. — Vol. 22, N 1. — P. 93-104. 41. Iwamoto S., Kido M., Aoki N. et al. TNF-α is essential in the induction of fatal autoimmune hepatitis in mice through upregulation of hepatic CCL20 expression // Clin Immunol. — 2013. — Vol. 146, N 1. — P. 15-25. 42. Efe C. Drug induced autoimmune hepatitis and TNF-α blocking agents: is there a real relationship? // Autoimmun ReVol. — 2013. — Vol. 12, N 3. — P. 337-339. 43. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. et al. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 11, N 5. — P. 558-564. 44. Björnsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis // Hepatology. — 2010. — Vol. 51, N 6. — P. 2040-2048. 45. Weiler-Normann C., Schramm C., Quaas A. et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. // J. Hepatol. — 2013. — Vol. 58, N 3. — P. 529-534. 46. Umekita K., Miyauchi S., Ueno S. et al. Improvement of rheumatoid arthritis and autoimmune hepatitis in a patient treated with the tumor necrosis factor inhibitor, etanercept // Intern Med. — 2011. — Vol. 50, N 11. — P. 1245-1249. 47. Efe C., Purnak T., Ozaslan E. Anti TNF-alpha therapy can be a novel treatment option in patients with autoimmune hepatitis // Aliment Pharmacol Ther. — 2010. — Vol. 32, N 1. — P. 115. 48. Weiler-Normann C., Wiegard C., Schramm C., Lohse A.W. A case of difficult-to-treat autoimmune hepatitis successfully managed by TNF-alpha blockade // Am J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104, N 11. — P. 2877-2878. 49. Jones A., Selby P.J., Viner C. Tumour necrosis factor, cholestatic jaundice, and chronic liver disease // Gut. — 1990. — Vol. 31, N 8. — P. 938-939. 50. Hanada S., Harada M., Koga H. et al. Tumor necrosis factoralpha and interferon-gamma directly impair epithelial barrier function in cultured mouse cholangiocytes // Liver Int. — 2003. — Vol. 23, N 1. — P. 3-11. 51. Spadaro A., Scrivo R., Riccieri V., Valesini G. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists in a patient with rheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis // Joint Bone Spine. — 2008. — Vol. 75, N 1. — P.87-89. 52. Ogata A., Terabe F., Nakanishi K. Etanercept improved primary biliary cirrhosis associated with rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. — 2009. — Vol. 76, N 1. — P. 105-107. 53. Kubo S., Iwata S., Saito K., Tanaka Y. Successful treatment of primary biliary cirrhosis with etanercept in a patient with rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. — 2011. — Vol. 78, N 5. — P. 535-536. 54. Sisman G., Erzin Y., Bal K. Primary biliary cirrhosis developing in a patient with Crohn‘s disease during the course of infliximab treatment: The first case in the literature // J Crohns Colitis. — 2013. doi: 10.1016/j.crohns.2013.03.003. 55. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 11, N 5. — P. 558-564. 56. Maggiore G., De Benedetti F., Massa M. et al. Circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in children with autoimmune hepatitis // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 1995. — Vol. 20, N 1. — P. 23-27. 57. Durazzo M., Niro G., Premoli A. et al. Type 1 autoimmune hepatitis and adipokines: new markers for activity and disease progression? // J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 44, N 5. — P. 476-482. 58. Wilson A.G., de Vries N., Pociot F. Et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with the HLA A1, B8 and DR3 allelcs // J Exp Med. — 1993. — Vol. 177, N 2. — P. 557-560. 59. Cookson S., Constantini P.K., Clare M. et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis // Hepatology. — 1999. — N 30. — P. 851-856.

60. Czaja A.J., Cookson S., Constantini P.K. et al. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology. — 1999. — N 117. — P. 645-652. 61. Bittencourt P.L., Palácios S.A., Cançado E.L. et al. Autoimmune hepatitis in Brazilian patients is not linked to tumor necrosis factor alpha polymorphisms at position -308 // J Hepatol. — 2001. — Vol. 35, N 1. — P. 24-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Porta%20 G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11495038 62. Fan L.Y., Zhong R.Q., Tu X.Q. et al. Genetic association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune liver diseases in a Chinese population // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2004.— Vol. 12, N 3. — P. 160-162. 63. Béland K., Lapierre P., Alvarez F. Influence of genes, sex, age and environment on the onset of autoimmune hepatitis // World J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, N 9. — P. 1025-1034. 64. Tang J., Zhou C., Zhang Z.J., Zheng S.S. Association of polymorphisms in non-classic MHC genes with susceptibility to autoimmune hepatitis // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. — 2012. — Vol.11, N 2. — P. 125-131. 65. Ma X., Qiu D.K.. Cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with type I autoimmune hepatitis // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2004. — N 12. — P. 296-298. 66. Yoshizawa K., Ota M., Katsuyama Y. et al. Genetic analysis of the HLA region of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis // J Hepatol. — 2005. — N 42. — P. 578-584. 67. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. и др. Цитокины при первичном билиарном циррозе (диагностическое и прогностическое значение) // Терапевт. арх. — 2004. — № 2. — С. 8-11. 68. Kakumu S., Yoshioka K., Tsutsumi Y. et al. Production of tumor necrosis factor, interleukin 1, and interferon-gamma by peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis // Clin Immunol Immunopathol. — 1990. — Vol. 56, N 1. — P. 54-65. 69. Wang L., Li Q.M., Du H.H. et al. Correlation study of estrogen receptor with peripheral blood cytokines and serum markers in primary biliary cirrhosis patients // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2012. — Vol. 20, N 5. — P. 336-339. 70. Широкова Е.Н. Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2009. ― 41 с. 71. Neuman M., Angulo P., Malkiewicz I. et al. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol. — 2002. — Vol. 17, N 2. — P. 196-202. 72. Hussain M.J., Mustafa A., Gallati H. et al. Cellular expression of tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma in the liver biopsies of children with chronic liver disease // J Hepatol. — 1994. — Vol. 21, N 5. — P. 816-821. 73. Shondo M., Mullin G. E., Braun-Elwert L. et al. Cytokine mRNA expression in the liver of patients with primary biliary cirrhosis (PBC) and chronic hepatitis B (CHB) // Clin Exp Immunol. — 1996. — N 105. — P. 254-259. 74. Gordon M.A., Oppenheim E., Camp N.J. et al. Primary biliary cirrhosis shows association with genetic polymorphism of tumour necrosis factor alpha promoter region // Journal of hepatology. — 1999. — Vol. 31, N 2. — P. 242-247. 75. Jones D.E., Watt F.E., Grove J. et al. Tumour necrosis factoralpha promoter polymorphisms in primary biliary cirrhosis // J Hepatol. — 1999. — Vol. 30, N 2. — P. 232-236. 76. Niro G.A., Poli F., Andriulli A. et al. TNF-alpha polymorphisms in primary biliary cirrhosis: a northern and southern Italian experience // Ann N Y Acad Sci. — 2009. — N 1173. — P. 557-563. 77. Qin B., Liang Y., Yang Z., Zhong R. Effect of the polymorphisms of tumor necrosis factor-α gene on the susceptibility to primary biliary cirrhosis: a meta-analysis // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2012.— Vol. 24, N 12. — P. 1386-1392. 78. Chen R., Cai X., Han Z. et al Meta-Analysis: The Relationship between TNF-Alpha Polymorphisms and Susceptibility to Primary Biliary Cirrhosis // Hepatogastroenterology. — 2013. — Vol. 60, N 123. — P. 568-576. 79. Jeng J.E., Tsai J.F., Chuang L.Y. et al. Tumor necrosis factor alpha 308.2 polymorphism is associated with advanced hepatic fibrosis and higher risk for hepatocellular carcinoma // Neoplasia. — 2007. — Vol. 9, N 11. — P. 987-992. 80. Tanaka A., Quaranta S., Mattalia A. et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis // J Hepatol. — 1999. — Vol. 30, N 5. — P. 826-829.

REFERENCES 1. Pfeffer K., Matsuyama T., Kundig T.M. et al. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. monocytogenes infection. Cell, 1993, vol. 7, no. 73, pp. 457-467. 2. Rothe J., Lesslauer W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumour necrosis factor receptor 1 are resistant to TNF-mediated toxicity but highly susceptible to infection by Listeria monocytogenes. Nature, 1993, no. 364, pp. 798-802.

3. Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient micea critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J. Exp. Med, 1996, no. 184, pp. 1397-1411. 4. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J. et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity, 1995, no. 2, pp. 561-572. 5. Daugherty L.C., Seal R.L., Wright M.W., Bruford E.A. Gene family matters: expanding the HGNC resource. Hum Genomics, 2012, vol. 6, no. 1, p. 4, available at: http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/ genefamily/tnftop.html 6. Gaur U., Aggarwal B.B. Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily. Biochem Pharmacol, 2003, vol. 66, no. 8, pp. 1403-1408. 7. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol, 2003, vol. 3, no 9, pp. 745-756. 8. O’Malley W.E., Achinstein B., Shear M.J. Action of bacterial polysaccharide on tumors: II. Damage of Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance. J Natl Cancer Inst, 1962, vol. 29, pp. 1169-1175. 9. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA, 1975, vol. 72, no. 9, pp. 3666-3670. 10. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. Human tumor necrosis factor. Production, purification, and characterization. J Biol Chem, 1985, vol. 260, no. 4, pp. 2345-2354. 11. Gray P.W., Aggarwal B.B., Benton C.V. Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity. Nature, 1984, vol. 312, no. 5996, pp. 721-724. 12. Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood, 2012, vol. 119, no. 3, pp. 651-665. 13. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation. Cell, 1995, vol. 81, no. 4, pp. 495-504. 14. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N Engl J Med, 1996, vol. 334, no. 26, pp. 1717-1725. 15. Morgan M.J., Liu Z.G. Reactive oxygen species in TNF-alphainduced signaling and cell death. Mol Cells, 2010, vol. 30, no. 1, pp. 1-12. 16. Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: the enemy within. Cancer Cell, 2004, vol. 6, no. 3, pp. 203-208. 17. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol, 2003, vol. 3, no. 9, pp. 745-756. 18. Natoli G., Costanzo A., Moretti F. et al Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 signaling downstream of TNF receptor-associated factor 2. Nuclear factor kappaB (NFkappaB)-inducing kinase requirement for activation of activating protein 1 and NFkappaB but not of c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase. J Biol Chem, 1997, vol. 272, no. 42, pp. 26079-26082. 19. Ermolaeva M.A., Michallet M.C., Papadopoulou N. et al. Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIFdependent inflammatory responses. Nat Immunol, 2008, vol. 9, no. 9, pp. 1037-1046. 20. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., Korner H. Tumor necrosis factora master-regulator of leukocyte movement. Immunol. Today, 2000, no. 21, pp. 110-113. 21. Giroir B.P., Johnson J.H., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia. J. Clin Invest, 1992, no. 90, pp. 693-698. 22. Feldmann M., Brennan F.M., Elliott M.J. et al. TNF alpha is an effective therapeutic target for rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad. Sci, 1995, no. 766, pp. 272-278. 23. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF-a primary mediator of the host response. Annu. Rev. Immunol, 1989, no. 7, pp. 625-655. 24. Kassiotis G., Kollias G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination. J. Exp. Med, 2001, no. 193, pp. 427-434. 25. Kollias G., Douni E., Kassiotis G., Kontoyiannis D. On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. Immunol. Rev, 1999, no. 169, pp. 175-194. 26. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Immunol, 2002, no. 2, pp. 364-371. 27. Papadakis K.A., Targan S.R. Tumor necrosis factorbiology and therapeutic inhibitors. Gastroenterology, 2000, no. 119, pp. 1148-1157. 28. Baeten D., Kruithof E., Van den Bosch F. et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximaba new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease?. Ann Rheum. Dis, 2003, no. 63, pp. 829-834. 29. Mohan A.K., Cote T.R., Siegel J.N., Braun M.M. Infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol, 2003, no. 15, pp. 179-184. 30. Jirillo E., Caccavo D., Magrone T. et al. The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings. J Endotoxin Res, 2002, vol. 8, no. 5, pp. 319-327. 31. Allenov M.N. Kliniko-patogeneticheskaya kharakteristika autoimmunnykh narushenii pri virusnom gepatite: avtoref. dis. … d-ra med. Nauk [Clinico-pathogenetic characteristic of autoimmune disorders in viral hepatitis. Synopsis of the dis. Dr. med. Sci.]. Saint Petersburg, 2006. 39 p. 32. Dumoulin F.L., Leifeld L., Honecker U. et al. Intrahepatic Expression of Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a in Chronic Hepatitis C. J Infect Dis, 1999, vol. 180, no. 5, pp. 1704-1708.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

33. Löhr H.F., Schlaak J.F., Gerken G. et al. Phenotypical analysis and cytokine release of liver-infiltrating and peripheral blood Tlymphocytes from patients with chronic hepatitis of different etiology. Liver, 1994, vol. 14, no. 3, pp. 161-166. 34. Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N. et al. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C. Int J Hepatol, 2012, doi: 10.1155/2012/231210. 35. Jampana S.C., Khan R. Pathogenesis of alcoholic hepatitis: Role of inflammatory signaling and oxidative stress. World J Hepatol, 2011, vol. 3, no. 5, pp. 114-117. 36. Tilg H. Cytokines and liver diseases. Can J Gastroenterol, 2001, vol. 15, no. 10, pp. 661-668. 37. Osawa Y., Hoshi M., Yasuda I. et al. Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells. PLoS One, 2013, doi: 10.1371/journal.pone.0065251. 38. Jin P., Shao Y. Expression and significance of interleukin-18, 12 and tumor necrosis factor-α in intrahepaticcholestasis of pregnancy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2011, vol. 46, no. 5, pp. 329-332. 39. Streetz K., Leifeld L., Grundmann D. et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 2000, vol. 119, no. 2, pp. 446-460. 40. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J. et al. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity, 2005, vol. 22, no. 1, pp. 93-104. 41. Iwamoto S., Kido M., Aoki N. et al. TNF-α is essential in the induction of fatal autoimmune hepatitis in mice through upregulation of hepatic CCL20 expression. Clin Immunol, 2013, vol. 146, no. 1, pp. 15-25. 42. Efe C. Drug induced autoimmune hepatitis and TNF-α blocking agents: is there a real relationship? Autoimmun ReVol, 2013, vol. 12, no. 3, pp. 337-339. 43. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. et al. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, vol. 11, no. 5, pp. 558-564. 44. Björnsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. Druginduced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis. Hepatology, 2010, vol. 51, no. 6, pp. 2040-2048. 45. Weiler-Normann C., Schramm C., Quaas A. et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2013, vol. 58, no. 3, pp. 529-534. 46. Umekita K., Miyauchi S., Ueno S. et al. Improvement of rheumatoid arthritis and autoimmune hepatitis in a patient treated with the tumor necrosis factor inhibitor, etanercept. Intern Med, 2011, vol. 50, no. 11, pp. 1245-1249. 47. Efe C., Purnak T., Ozaslan E. Anti TNF-alpha therapy can be a novel treatment option in patients with autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther, 2010, vol. 32, no. 1, p. 115. 48. Weiler-Normann C., Wiegard C., Schramm C., Lohse A.W. A case of difficult-to-treat autoimmune hepatitis successfully managed by TNF-alpha blockade. Am J Gastroenterol, 2009, vol. 104, no. 11, pp. 2877-2878. 49. Jones A., Selby P.J., Viner C. Tumour necrosis factor, cholestatic jaundice, and chronic liver disease. Gut, 1990, vol. 31, no. 8, pp. 938-939. 50. Hanada S., Harada M., Koga H. et al. Tumor necrosis factoralpha and interferon-gamma directly impair epithelial barrier function in cultured mouse cholangiocytes. Liver Int, 2003, vol. 23, no. 1, pp. 3-11. 51. Spadaro A., Scrivo R., Riccieri V., Valesini G. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists in a patient with rheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis. Joint Bone Spine, 2008, vol. 75, no. 1, pp. 87-89. 52. Ogata A., Terabe F., Nakanishi K. Etanercept improved primary biliary cirrhosis associated with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 2009, vol. 76, no. 1, pp. 105-107. 53. Kubo S., Iwata S., Saito K., Tanaka Y. Successful treatment of primary biliary cirrhosis with etanercept in a patient with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 2011, vol. 78, no. 5, pp. 535-536. 54. Sisman G., Erzin Y., Bal K. Primary biliary cirrhosis developing in a patient with Crohn’s disease during the course of infliximab treatment: The first case in the literature. J Crohns Colitis, 2013, doi: 10.1016/j.crohns.2013.03.003. 55. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, vol. 11, no. 5, pp. 558-564. 56. Maggiore G., De Benedetti F., Massa M. et al. Circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in children with autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1995, vol. 20, no. 1, pp. 23-27. 57. Durazzo M., Niro G., Premoli A. et al. Type 1 autoimmune hepatitis and adipokines: new markers for activity and disease progression? J Gastroenterol, 2009, vol. 44, no. 5, pp. 476-482. 58. Wilson A.G., de Vries N., Pociot F. Et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with the HLA A1, B8 and DR3 allelcs. J Exp Med, 1993, vol. 177, no. 2, pp. 557-560.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

59. Cookson S., Constantini P.K., Clare M. et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology, 1999, no. 30, pp. 851-856. 60. Czaja A.J., Cookson S., Constantini P.K. et al. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology, 1999, no. 117, pp. 645-652. 61. Bittencourt P.L., Palácios S.A., Cançado E.L. et al. Autoimmune hepatitis in Brazilian patients is not linked to tumor necrosis factor alpha polymorphisms at position -308. J Hepatol, 2001, vol. 35, no 1, pp. 24-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Porta%20 G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11495038 62. Fan L.Y., Zhong R.Q., Tu X.Q. et al. Genetic association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune liver diseases in a Chinese population. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2004, vol. 12, no. 3, pp. 160-162. 63. Béland K., Lapierre P., Alvarez F. Influence of genes, sex, age and environment on the onset of autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol, 2009, vol. 15, no. 9, pp. 1025-1034. 64. Tang J., Zhou C., Zhang Z.J., Zheng S.S. Association of polymorphisms in non-classic MHC genes with susceptibility to autoimmune hepatitis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2012, vol.11, no. 2, pp. 125-131. 65. Ma X., Qiu D.K. Cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with type I autoimmune hepatitis. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2004, no. 12, pp. 296-298. 66. Yoshizawa K., Ota M., Katsuyama Y. et al. Genetic analysis of the HLA region of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2005, no. 42, pp. 578-584. 67. Golovanova E.V., Il’chenko L.Yu., Tsaregorodtseva T.M. and oth. Cytokines in primary biliary cirrhosis (diagnostic and prognostic value). Terapevt. arkh, 2004, no. 2, pp. 8-11. (in Russ.) 68. Kakumu S., Yoshioka K., Tsutsumi Y. et al. Production of tumor necrosis factor, interleukin 1, and interferon-gamma by peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis. Clin Immunol Immunopathol, 1990, vol. 56, no. 1, pp. 54-65. 69. Wang L., Li Q.M., Du H.H. et al. Correlation study of estrogen receptor with peripheral blood cytokines and serum markers in primary biliary cirrhosis patients. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2012, vol. 20, no. 5, pp. 336-339. 70. Shirokova E.N. Kholestaz pri khronicheskikh diffuznykh zabolevaniyakh pecheni: patogenez, differentsial’nyi diagnoz,

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. prognosticheskoe znachenie, lechebnaya taktika: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Cholestasis in chronic diffuse liver disease: pathogenesis, differential diagnosis, prognostic value, medical tactic. Synopsis of the dis. Dr. med. sci.]. Moscow, 2009. 41 p. 71. Neuman M., Angulo P., Malkiewicz I. et al. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol, 2002, vol. 17, no. 2, pp. 196-202. 72. Hussain M.J., Mustafa A., Gallati H. et al. Cellular expression of tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma in the liver biopsies of children with chronic liver disease. J Hepatol, 1994, vol. 21, no. 5, pp. 816-821. 73. Shondo M., Mullin G. E., Braun-Elwert L. et al. Cytokine mRNA expression in the liver of patients with primary biliary cirrhosis (PBC) and chronic hepatitis B (CHB). Clin Exp Immunol, 1996, no. 105, pp. 254-259. 74. Gordon M.A., Oppenheim E., Camp N.J. et al. Primary biliary cirrhosis shows association with genetic polymorphism of tumour necrosis factor alpha promoter region. Journal of hepatology, 1999, vol. 31, no. 2, pp. 242-247. 75. Jones D.E., Watt F.E., Grove J. et al. Tumour necrosis factoralpha promoter polymorphisms in primary biliary cirrhosis. J Hepatol, 1999, vol. 30, no. 2, pp. 232-236. 76. Niro G.A., Poli F., Andriulli A. et al. TNF-alpha polymorphisms in primary biliary cirrhosis: a northern and southern Italian experience. Ann N Y Acad Sci, 2009, no. 1173, pp. 557-563. 77. Qin B., Liang Y., Yang Z., Zhong R. Effect of the polymorphisms of tumor necrosis factor-α gene on the susceptibility to primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, vol. 24, no. 12, pp. 1386-1392. 78. Chen R., Cai X., Han Z. et al Meta-Analysis: The Relationship between TNF-Alpha Polymorphisms and Susceptibility to Primary Biliary Cirrhosis. Hepatogastroenterology, 2013, vol. 60, no. 123, pp. 568-576. 79. Jeng J.E., Tsai J.F., Chuang L.Y. et al. Tumor necrosis factor alpha 308.2 polymorphism is associated with advanced hepatic fibrosis and higher risk for hepatocellular carcinoma. Neoplasia, 2007, vol. 9, no. 11, pp. 987-992. 80. Tanaka A., Quaranta S., Mattalia A. et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis. J Hepatol, 1999, vol. 30, no. 5, pp. 826-829.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 615.244:616.36-031.3

Е.Ю. ЕРЕМИНА Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Лекарственные поражения печени Еремина Елена Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней, главный гастроэнтеролог МЗ Республики Мордовия, тел. (8342) 47-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru В статье приведены современные данные по проблеме лекарственных поражений печени и ряд клинических наблюдений автора. Указаны факторы риска, основные механизмы и клинические варианты поражения печени, а также принципы диагностики и лечения лекарственных поражений печени. Описаны особенности лекарственных поражений печени у беременных — малосимптомность или асимптомность, преобладание цитолитического биохимического синдрома и его прогрессирование с увеличением срока беременности, отсутствие строгой корреляции между выраженностью изменений биохимических показателей поражений печени и клинической симптоматикой, высокий риск коагулопатии, необходимость длительного многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемостаза. Ключевые слова: лекарственные поражения печени, механизмы, клинические варианты, принципы диагностики, лечение.

E.Yu. EREMINA Mordovia State University named after N.P. Ogarev, 68 Bolshevistskaya St., Saransk, Russian Federation, 430005

Drug-induced liver diseases Eremina E.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Internal Diseases Propedeutics, Chief Gastroenterologist of the Ministry of Health Care of Mordovia Republic, tel. (8342) 47-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru The article is devoted to the up-to-date data of the drug-induced liver diseases problem and series of the clinical monitoring accomplished by the author. It contains the drug-induced liver diseases risk factors, the main mechanisms and the clinical variants of the liver injuries and the main principles of drug-induced liver diseases diagnostics and treatment. The article gives data on the special character of the drug-induced liver injuries during pregnancy: oligosypmtomatic or symptom-free course of disease, prevalence of cytolitic biochemical syndrome and its progression according to the gestational term, lack of strict correlation between intensity of liver function test results and the metabasis, high risk of coagulopathy, necessity for the long-term multiagent monitoring of liver function and hemostasis. Key words: drug-induced liver diseases, mechanisms, clinical variants, diagnostics principles, treatment.

В последние десятилетия во всем мире наблюдается рост числа побочных эффектов и осложнений медикаментозной терапии, среди которых большую часть составляют лекарственные поражения печени (ЛПП) [1]. В значительной степени это обусловлено либерализацией доступа населения к медикаментам, а также агрессивной рекламной деятельностью некоторых фармпроизводителей и их представителей. Следствием этого стало увеличение числа ЛПП у самых разных категорий пациентов и даже у беременных. Хорошо известно, что любое лекарственное средство (ЛС), растительный препарат или биологически активная добавка (БАД) могут привести к развитию ЛПП. Однако наиболее часто ЛПП вызывают гормональные контрацептивы, анаболические стероиды, антибактериальные препараты (особенно амоксициллин/клавуланат, цефтриаксон, кларитромицин, азитромицин, тетрациклины, аминосалицилаты и фторхинолоны), нестероидные противовоспалительные препара-

ты (НПВП) (чаще парацетамол и диклофенак), системные противогрибковые и противотуберкулезные препараты [2-6]. В литературе описаны случаи развития ЛПП при применении большого чистотела, солодки, александрийского листа, дубровника, окопника, мяты болотной, шлемника, алкалоидов пирролизидина, чапарели, китайских трав Jin Bu Huan и Ma-Huang, китайских, индийских и тайских препаратов растительного происхождения для снижения веса и «очищения» организма [6]. Считается, что в медицинской практике ЛПП встречаются с частотой как минимум 1 случай на 1000 пролеченных пациентов, составляя 10% всех побочных реакций ЛС [1, 7]. Однако истинная распространенность ЛПП представляется значительно более высокой. Достаточно упомянуть о том, что 40% всех случаев диагностированного гепатита обусловлены ЛС, а среди пациентов в возрасте старше 40 лет более 50% случаев гепатита являются лекарственно-индуцированными

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

[8]. Значительная часть не уточненных по этиологии гепатитов и циррозов печени также является проявлением ЛПП. Факторы риска развития ЛПП чрезвычайно многообразны [9-13]: ● Потенциальная гепатотоксичность ЛС. ● Применяемая доза ЛС. ● Полипрагмазия (например, при приеме 6 ЛС вероятность ЛПП достигает 80%). ● Нерациональные сочетания ЛС, являющиеся причиной 35% ЛПП. ● Генетическая предрасположенность к ЛПП, обусловленная различиями активности ферментов печени, метаболизирующих ЛС. ● Пол и возраст пациента. Более часто ЛПП встречаются у женщин, особенно в период беременности и менструации, а также у лиц старше 50 лет, поскольку у пожилых замедляется выведение ЛС из организма из-за снижения кровотока в печени и активности инактивирующих ЛС ферментов. У детей ЛПП развиваются редко. Имеется определенная специфика развития ЛПП у различных категорий пациентов. В частности у женщин в постменопаузе печень особенно чувствительна к НПВП, у молодых пациентов — к парацетамолу и аспирину, у пожилых — к противотуберкулезным препаратам, нитрофуранам и антибиотикам. ● Патология печени [14]: стеатоз, наследственные гепатозы, поражение печени гепатотропными вирусами (вирусами гепатитов В, С, цитомегаловирусом, вирусами Эпштейна – Барр, простого герпеса и т.д.), наличие печеночной недостаточности или холестаза, способствующего накоплению ЛС и их метаболитов в печени. ● Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем и почек, сопровождающиеся выраженным нарушением функций пораженных органов. ● Перенесенная кардиохирургическая операция с искусственным кровообращением, способствующая ишемизации ткани печени. ● Алкоголь. ● Бедное животными белками питание, особенно сочетающееся с гипоальбуминемией, при которой меняется кинетика ЛС. Этот фактор риска имеет особое значение для пациентов, злоупотребляющих алкоголем, людей придерживающихся всевозможных ограничительных диет (вегетарианство и т.п.) или строго соблюдающих религиозные посты. В нашей практике имеется наблюдение за пациенткой, длительное время страдающей полиостеоартрозом и получающей в связи с данным заболеванием повторные курсы НПВП. Во время очередного курса лечения (кеторолак, алфлутоп в стандартных дозах) появилось прогрессивно нарастающее желтушное окрашивание склер и кожи, тяжесть в правом подреберье, слабость, субфебрильная температура. При обследовании обнаружено 10-кратное повышение активности в сыворотке крови аланиновой аминостранферазы (АЛТ) и аспарагиновой аминотрансферазы (АСТ), 5-кратное повышение γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП) и билирубина (прямого и непрямого). По данным УЗИ, — умеренная гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени, признаки хронического холецистита. Был диагностирован острый лекарственный гепатит с высокой активностью. Назначена терапия глюкокортикоидами (преднизолон 90 мг/сут. в/в капельно в первые 5 дней, затем per os 40 мг/сут. с последующим по-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. степенным снижением дозы под контролем сывороточных трансаминаз). На фоне проводимой терапии состояние больной улучшилось. К 21-му дню исчезла желтуха, активность трансаминаз нормализовалась спустя 2,5 мес. Особенностью данного случая явилось то, что заболевание развилось в период длительного и строго соблюдаемого религиозного поста. Наиболее уязвимой группой риска по развитию ЛПП являются беременные, особенно страдающие гестозом, стеатозом печени, внутрипеченочным холестазом беременных, принимающие до наступления беременности пероральные контрацептивы и перенесшие процедуру экстракорпорального оплодотворения [15]. За период 2009-2011 гг. нами были зарегистрированы 22 случая ЛПП (острого лекарственного гепатита) у беременных в возрасте 19-29 лет на сроках беременности от 8 до 32 недель (1 случай в I триместре, 9 — во II и 12 — в III триместре). Из них 4 женщины перенесли процедуру экстракорпорального оплодотворения, в т.ч. у одной беременность была двойней мужского пола. У 20 женщин беременность была первой. В 10 случаях ЛПП развилось на фоне предшествующей беременности гормональной терапии. Развитие лекарственного гепатита у беременных чаще всего ассоциировалось с витаминноминеральными комплексами, препаратами железа, кальция с D3, прогестерон-содержащими препаратами, антибиотиками (кларитромицин, амоксициллин/клавуланат, азитромицин), а также комбинациями различных препаратов. В трех случаях прогрессирующее течение лекарственного гепатита привело к искусственному прерыванию беременности (на сроке 8, 18 и 22 недели) и в одном — к досрочному родоразрешению (на сроке 31 неделя, двойней мужского пола), в основном из-за угрозы развития острой жировой печени беременных. В этой связи следует отметить, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных, — острая жировая печень беременных, в 21% случаев ассоциируется именно с приемом ЛС [14]. В ходе проведенного анализа нами был отмечен ряд особенностей лекарственного гепатита у беременных и тактики ведения женщин, с которыми сталкиваются врачи и которые следует учитывать в практической работе [15]. 1. Малосимптомность или даже асимптомность клиники ЛПП у беременных с возможной манифестацией лишь на стадии выраженных нарушений функций печени при более чем 10-кратном превышении активности сывороточных трансаминаз. Это настоятельно требует, во-первых, динамического исследования активности сывороточных трансаминаз при любой терапии, проводимой беременной. И, во-вторых, любое превышение активности сывороточных трансаминаз у беременной, принимающей ЛС или БАД, сохраняющееся или прогрессирующее при динамическом наблюдении при отсутствии других очевидных причин (вирусная инфекция, аутоиммунные заболевания, наследственные гепатозы и т.п.), следует расценивать как проявление ЛПП. 2. ЛПП у беременных чаще всего характеризуется преобладанием цитолитического биохимического синдрома с тенденцией к его быстрому прогрессированию. Это требует проведения адекватной интенсивной терапии с использованием глюкокортикоидов и парентеральных гепатопротекторов, не обладающих провоспалительным и холестатиче-

‘1 (77) март 2014 г. ским эффектом (S-аденозил-L-метионин, урсодеоксихолевая кислота (УДХК) или их сочетание). 3. Развитие ЛПП у беременных характеризуется высоким риском развития коагулопатии (с нарастанием протромбинового времени и АЧТВ, снижением уровня фибриногена) и острой жировой печени беременных на фоне прогрессирования цитолиза. Это требует ежедневного многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемостаза. 4. Высокая степень ответственности врача (консилиума) при ведении беременной с ЛПП связана с необходимостью принятия решения, во-первых, о назначении адекватных методов лечения при условии обеспечения его безопасности для беременной, течения беременности и состояния плода; во-вторых, о досрочном родоразрешении или искусственном прерывании беременности при ЛПП и, в-третьих, о способе родоразрешения и анестезиологического пособия (с учетом гепатотоксичности большинства анестетиков и высокой вероятности кровотечений и ДВС-синдрома). В тех случаях, когда возникает необходимость прерывания беременности из-за тяжелого ЛПП, лечение пациентки после коррекции акушерской ситуации должно продолжаться в условиях гастроэнтерологического или терапевтического стационара с использованием всего спектра адекватных медикаментозных мероприятий, включая глюкокортикоиды до полной нормализации активности трансаминаз и других биохимических показателей поражения печени. Лечение женщины с ЛПП после досрочного родоразрешения продолжается в условиях родильного отделения (обычно в пределах двух недель), а затем при необходимости амбулаторно у гастроэнтеролога или терапевта. В качестве иллюстрации лекарственного гепатита у беременной приведем краткое описание клинического наблюдения за больной М., 28 лет. Беременность 31-32 недели, первая, двойней мужского пола, после процедуры экстракорпорального оплодотворения. Началу беременности предшествовала терапия дюфастоном, утрожестаном, поливитаминно-минеральными комплексами и др. В течение беременности женщина продолжала принимать значительное количество других препаратов — элевит пронаталь, фенюльс, кальцемин, флебодиа. На сроке 31 неделя беременности появился зуд кожи, преимущественно в ночное время. При биохимическом исследовании крови было выявлено повышение активности АЛТ до 70 ммоль/л, АСТ до 56 ммоль/л, ГГТП — в 2 раза от верхней границы нормы при уровне сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ), соответствующем III триместру беременности. Госпитализирована в республиканский перинатальный центр. В ходе проведенного обследования вирусная, аутоиммунная природа гепатита была исключена. По данным УЗИ органов брюшной полости, — умеренная гепатомегалия, диффузные изменения в паренхиме печени и поджелудочной железы, утолщение стенок желчного пузыря до 4 мм, признаки билиарного сладжа. При последующем ежедневном мониторинге показателей печеночных функций отмечался прогрессирующий рост активности сывороточных трансаминаз при стабильных показателях ЩФ, ГГТП и билирубина. Был диагностирован лекарственный гепатит. Начато лечение УДХК 1000 мг/сут., адеметионином 800 мг/сут. в/в, энтеросорбентами, но активность

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

сывороточных трансаминаз продолжала увеличиваться. На 4-й день терапии отмечено 10-кратное превышение активности сывороточных трансаминаз, в связи с чем был дополнительно назначен преднизолон в/в 90 мг/сут., который также не изменил ситуацию в положительную сторону. К тому же появились признаки коагулопатии в виде снижения протромбинового индекса, фибриногена, повышения АЧТВ. Создавшийся риск развития острой жировой дистрофии печени потребовал проведения досрочного родоразрешения, которое было осуществлено методом кесарева сечения. Операция прошла без осложнений. Масса одного из новорожденных составила 2700 г, другого — 2350 г. Их состояние в настоящее время тревог не вызывает. В послеродовом периоде больная продолжала лечение преднизолоном в снижающихся дозах 12 дней, адеметионином в/в 800 мг/сут, УДХК 1000 мг/сут. Лечение женщины после выписки из перинатального центра (через 2 недели после родов) было продолжено амбулаторно (адеметионином 1600 мг/сут. per os до 1 мес., УДХК 1000 мг/сут. до 1 мес.). В период лечения кормление ребенка грудью не проводилось. Активность сывороточных трансаминаз полностью нормализовалась через 2,5 мес. Наблюдение за женщиной продолжается. Анализируя эти и другие случаи, имеющиеся в нашей практике, следует еще раз подчеркнуть, что любые, даже самые безобидные, на первый взгляд, ЛС, БАДы, витамины (особенно поливитаминно-минеральные комплексы), препараты железа, кальция, а также растительные средства и т.п. у беременной могут вызвать лекарственный гепатит. Вместе с тем настороженность врачей в плане развития ЛПП у данной категории пациентов, к сожалению, недостаточна. Об этом свидетельствует многообразие назначаемых схем лечения беременным, порой совершенно не обоснованных. Количество одновременно принимаемых препаратов (ЛС и БАДов) беременными достигает подчас 10 наименований. Больная Л., 28 лет, консультирована на сроках беременности 20-22 недели. После курсового приема препарата прогестерона утрожестана у нее появилась желтуха, сопровождаемая 10–12-кратным повышением уровня сывороточных АЛТ и АСТ, 3-кратным повышением сывороточного билирубина (обеих фракций), 2-кратным повышением ГГТП. Утрожестан был назначен с целью профилактики угрожающего аборта, но принимался не интравагинально, как было назначено и предписано инструкцией, а per os в течение 1 мес. Беременность у женщины была первой, желаемой, предыдущие 2 беременности закончились абортами. Каких-либо жалоб на момент осмотра пациентка не предъявляла. Был диагностирован острый лекарственный гепатит с высокой активностью, назначено лечение метилпреднизолоном и адеметионином парентерально. Однако показатели активности трансаминаз продолжали быстро расти. Состояние было расценено как угрожающее по развитию острой жировой печени беременных, и принято решение об искусственном прерывании беременности, которое было выполнено под эпидуральной анестезией. После родоразрешения потребовалось длительное стационарное и амбулаторное лечение по поводу острого лекарственного гепатита, развившегося во время беременности.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Авторы опубликованных в современных периодических изданиях работ [16, 17] выделяют 4 основных механизма патологического действия ЛС на печень: ● Прямое токсическое действие ЛС на гепатоциты. ● Токсическое действие метаболитов ЛС. ● Иммуноаллергическое поражение печени. ● Идиосинкразия. Прямые гепатотоксические эффекты ЛС определяются дозой ЛС, поэтому их негативный эффект обычно предсказуем, и в ряде случаев имеется возможность профилактики ЛПП. Патогенетически прямые гепатотоксические реакции развиваются по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту с соответствующей клинической манифестацией. Цитолитическим эффектом обладают НПВП, антиаритмики, статины, цитостатики, антибактериальные препараты (в т.ч. противотуберкулезные). Холестатический эффект чаще всего оказывают пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, цефтриаксон, фибраты, противосудорожные препараты, антидепрессанты. Смешанные формы прямых гепатотоксических реакций наблюдаются при использовании НПВП, аспирина, никотиновой кислоты, аминосалицилатов, сульфаниламидов, хинидина, аллопуринола, вальпроевой кислоты и противоопухолевых препаратов. Для построения адекватной лечебной тактики важно выделение вариантов прямых гепатотоксических эффектов ЛС на основании стандартных биохимических критериев [9]: ● Цитолитический вариант: АЛТ≥5N, АЛТ/ЩФ≥5; повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сывороточного железа, ферритина и билирубина (преимущественно прямой фракции). ● Холестатический вариант: ЩФ≥2N, АЛТ/ЩФ<2; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), желчных кислот в крови. ● Смешанный вариант: АЛТ≥2N, ЩФ≥2N, 5≤АЛТ/ЩФ≥2; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), а также признаки мезенхимально-воспалительного синдрома (повышение СОЭ, СРБ, γ-глобулинов). Лекарственные поражения печени, связанные с токсическим действием метаболитов ЛС, обычно не предсказуемы. В их развитии имеет значение снижение активности ферментных систем гепатоцита (глутатионовой системы, активности цитохрома Р450, оксидазной активности микросомальной фракции и др.) под влиянием активных метаболитов ЛС. При этом нарушается детоксикационная, белоксинтетическая функции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду снижения их резистентности. Иногда данная группа ЛПП рассматривается в рамках идиосинкразии. Идиосинкразия — это индивидуальная генетически детерминированная непереносимость ЛС, обусловленная развитием иммуноопосредованных воспалительных реакций печени на ЛС, либо образованием высокотоксичных метаболитов ЛС в процессе его биотрансформации [18-20]. Проведенными исследованиями [21, 22] продемонстрировано, что 13-17% случаев острой печеночной недостаточности, развившейся в общей популяции, связаны с идиосинкразией на ЛС. В случае тяжелой идиосинкразии уровень летальности при невозможности трансплантации печени или применения органозамещающих технологий достигает 80% [23]. Генетическая предрасположенность объясняет воз-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. можность повторного развития идиосинкразии при применении того же или аналогичного по структуре препарата. В исследовании M. Lucena и соавт. [24] продемонстрирована возможность повторного развития ЛПП при назначении не только ЛС одной группы, но и при применении не связанных по химической структуре препаратов. Иммуноаллергические ЛПП характеризуются поражением печени за счет аллергических реакций на ЛС по типу гиперчувствительности замедленного типа. Характерно гранулематозное поражение печени в сочетании с системными проявлениями. Обычно развиваются через 2-4 недели лечения НПВП, антитиреоидными, противосудорожными средствами, препаратами хинина. Их клиническая симптоматика многообразна: от умеренно активных до высокоактивных форм острого гепатита, с выраженной желтухой, артритом, васкулитом, эозинофилией и гемолизом. Процесс может приобрести аутоиммунный характер с образованием антиядерных и антимикросомальных антител — это так называемый аутоиммунный вариант лекарственного гепатита, при котором, в отличие от аутоиммунного гепатита, воспалительный процесс в печени постепенно исчезает после отмены ЛС [25]. В качестве иллюстрации аутоиммунного варианта лекарственного гепатита приводим описание истории болезни больной Л., 1983 г.р. В марте 2011 г. пациентке проводилась НПВПтерапия (диклофенак в/м N10, мовалис в/м N3, затем per os) в сочетании с хондропротекторами по поводу остеохондроза грудного отдела позвоночника. На 2-й неделе лечения появились боли в эпигастральной области и диарея. Была выполнена ЭГДС (очаговый атрофический антральный гастрит, косвенные признаки панкреатита). К лечению добавлен омепразол 20 мг 2 раза в сут. за 40 мин. до еды и фосфалюгель 4 пак/сут. через 1 час после еды на фоне продолжающегося перорального приема мовалиса еще в течение 7 дней. В конце лечения больная обратила внимание на появившуюся иктеричность склер и слабость. Обследовалась у инфекциониста, вирусный гепатит был исключен и больная госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение с диагнозом «острый лекарственный гепатит». Из перенесенных заболеваний — хронический гастрит и хронический холецистит. Беременность и роды в 2010 г. протекали без особенностей. Результаты исследований: КТ органов брюшной полости — незначительная гепатомегалия. Диффузные изменения паренхимы печени. Признаки хронического холецистита. Умеренно выраженные диффузные изменения поджелудочной железы. Анализ крови — Ле. — 6,8 х109/л, эр. — 4,53 х1012/л, Hb — 121 г/л, тромб. — 320 х109/л, лф.— 37%, эоз. — 10%, м. — 7%, сегм. — 44%, пал. — 2%, рет. — 8‰, СОЭ — 31 мм/ч. Билирубин общ.(непр.) — 16,4 мкмоль/л, АСТ — 54 Е/л, АЛТ 68 Е/л, ЩФ — 636 Е/Л, ГГТП — 143 Е/Л, серомукоид — 0,28 ед., СРБ отр., общий белок — 78 г/л, альбумины — 58%, α1 — 5%, α2 — 10%, γ — 16%. Общий холестерин — 3,78 ммоль/л, ЛПНП — 1,75 ммоль/л, ЛПВП — 1,34 ммоль/л, триглицериды— 0,68 ммоль/л, общие липиды — 5,3 г/л, аполипопротеин А — 148 мг/дл, аполипопротеин В — 73 мг/дл, индекс атерогенности — 1,8; α-фетопротеин — 4,0; АМА М2 — 70,0 опт. ед., ANA 68 ед/мл. Иммунограмма (заключение): относительный лимфоцитоз (46%), гипериммуноглобулинемия G (2200) с повышением мелких циркулирующих иммунных комплексов (до 190 усл. ед).

‘1 (77) март 2014 г. Выставлен диагноз «лекарственный НПВПиндуцированный гепатит, аутоиммунный вариант, с преобладанием холестатического синдрома». Повышение АМА М2 и ANA требовало исключения аутоиммунного заболевания печени. Было назначено лечение (короткий курс метилпреднизолона per os, начиная с 12 мг/сут., урсосан 750 мг/сут., гептрал 800 мг/сут. в/в, затем per os 1600 мг/сут., мебеверин, пантопразол 20 мг/сут, фосфалюгель). Спустя 2,5 мес. на фоне проведенного лечения состояние больной улучшилось, иктеричность склер исчезла, показатели активности сывороточных трансаминаз, ЩФ, ГГТП, общего анализа крови, а также АМА М2 и ANA полностью нормализовались. При исследовании через 3 мес. повышения титра АNA, AMA M2, LKM1, SMA и SLA не обнаружено. Наблюдение за пациенткой продолжается. Чрезвычайное разнообразие механизмов ЛПП обусловливает многогранность их клинических вариантов (гепатопатий) [8]. На сегодняшний день описаны лекарственный стеатоз и стеатогепатит, острый и хронический лекарственный гепатит, митохондриальные цитопатии, лекарственно-индуцированный фиброз печени, лекарственно-индуцированный холестаз, лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит, фосфолипидоз, поражение сосудов печени, поражение печени по типу реакций гиперчувствительности, некроз гепатоцитов, фульминантный гепатит. Лекарственный стеатоз печени ассоциирован с амиодароном, синтетическими эстрогенами, антагонистами кальция, противомалярийными препаратами, тетрациклином, НПВП, глюкокортикоидами, вальпроевой кислотой, противоопухолевыми препаратами. Лекарственный стеатоз печени клинически разнороден — от бессимптомного повышения трансаминаз до острой жировой дистрофии печени, которая развивается в 2-6% случаев. Лекарственный стеатогепатит регистрируется реже. Развивается на фоне длительной (более 6 месяцев) фармакотерапии (глюкокортикостероиды, амиодарон, эстрогены, ацетилсалициловая кислота, триметоприм/сульфаметоксазол, антагонисты кальция, аминохинолоны) предрасположенных лиц (больных диабетом, ожирением или гипертриглицеридемией) и связан с кумуляцией ЛС. Именно этот эффект обусловливает возможность прогрессирования лекарственного стеатогепатита даже после отмены ЛС [26]. Исходом лекарственного стеатогепатита может быть цирроз печени, в редких случаях, преимущественно на фоне мелкокапельной жировой дистрофии, развивается фульминантный гепатит. Гепатоцеллюлярный некроз может быть следствием прямого токсического действия ЛС (чаще парацетамола, салицилатов, кокаина, а также препаратов железа при приеме внутрь в больших дозах) или идиосинкразии. Его особенностями являются, во-первых, развитие фульминантной печеночной недостаточности (описана при применении более 40 ЛС, включая парацетамол, кетопрофен, нимесулид и кларитромицин), а во-вторых, частое поражение других органов и систем (острый гастрит, энтерит, острая почечная недостаточность и др.). Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа обычно развивается через 2-4 недели лечения, особенно при повторном назначении НПВП, тиреостатиков, препаратов хинина, противосудорожных средств и сульфаниламидов. Аллергические гепа-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

титы нередко ассоциируются с лихорадкой, сыпью, артритом, кожным васкулитом, эозинофилией, гемолизом (DRESS-синдром). Может развиваться как гепатоцеллюлярное, так и холестатическое поражение печени. При этом клинически отмечается большая вариабельность проявлений: от изолированного острого гепатита умеренной активности до активного гепатита с разнообразными системными поражениями. Системностью поражений характеризуются также митохондриальные печеночные цитопатии. Для них характерно развитие гипераммониемии, лактацидоза, гипогликемии, диспепсического синдрома и полинейропатий, что требует дифференцированного лечебного подхода. Описана связь митохондриальной цитопатии с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклином, метациклином) и аналогов нуклеозидов при лечении вирусных гепатитов [8]. К ЛС, вызывающим развитие фиброза печени относятся цитостатики (метотрексат), витамин А и др. ретиноиды, соединения мышьяка и др. Фиброзная ткань откладывается преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая нарушение кровотока в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушение функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа ЛПП является так называемая нецирротическая портальная гипертензия, все чаще встречающаяся в клинической практике. К ЛПП, связанным с поражением сосудов, относятся расширение печеночных синусоидов, пелиоз и веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда – Киари). Расширение синусоидов наблюдается при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Пелиоз характеризуется образованием в печени крупных полостей, заполненных кровью. Развитию пелиоза способствуют контрацептивы, андрогены, анаболики, тамоксифен и даназол. Веноокклюзионная болезнь проявляется повреждением и тромбозом печеночных вен. Характеризуется увеличением и болезненностью печени, асцитом, спленомегалией при незначительной выраженности желтухи и цитолиза в начальной стадии (пероральные контрацептивы, азатиоприн, циклофосфан, облучение печени). Наиболее распространенным (или, скорее, чаще диагностируемым) вариантом ЛПП является лекарственный гепатит. Описаны следующие клинические формы лекарственно-индуцированного гепатита [27]: ● Лекарственный гепатит, характеризующийся изолированным повышением уровня сывороточных трансаминаз (противотуберкулезные препараты, допегит, амиодорон, статины и др.). ● Острый гепатит с желтухой. ● Псевдохирургическая форма острого гепатита (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь с утолщенными отечными стенками) — чаще при применении цитостатиков, антидепрессантов, антиаритмических препаратов. Данная форма требует особенно тщательной дифференциальной диагностики, в т.ч. с острым вирусным гепатитом. ● Тяжелые формы острого гепатита с печеночной недостаточностью. ● Хронический лекарственный гепатит. Острый лекарственный гепатит составляет до 28% от всех побочных эффектов ЛС [28]. Он может сформироваться при использовании любых ЛС

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

(противотуберкулезных препаратов, аминогликозидов, андрогенов, системных противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол) и др.). Развивается обычно через 5-8 дней от начала приема ЛС, но может проявляться как в первый день приема препарата, так и через несколько месяцев после начала лечения (отсроченная манифестация). Он не зависит от дозы ЛС, а его клиника неотличима от острого вирусного гепатита. Безжелтушный период неспецифичен, характеризуется астенией, анорексией, тошнотой, адинамией, зудом кожи, артралгиями, повышением температуры. Позже могут возникать желтуха, потемнение мочи, увеличение печени в размерах и ее болезненность. При отмене препарата, вызвавшего гепатит, симптомы обычно постепенно исчезают. Однако при тяжелых реакциях клиника и даже летальные исходы могут наблюдаться после отмены ЛС. В качестве иллюстрации некоторых особенностей течения острого лекарственного гепатита приводим историю болезни больной К., 1977 г.р., которая находилась на стационарном лечении в октябреноябре 2011 г., консультирована 28.10.11 г., 09.11.2011 г. и далее в 2012 г. Из анамнеза выяснено, что в январе-марте 2010 г. принимала препараты против ожирения (ИМТ 35 кг/м2) — меридию, затем ксеникап (без заметного эффекта). В мартеапреле проходила амбулаторное лечение по поводу остеоартроза коленных суставов (диклофенак в/м N10, затем per os 1 мес.). В конце 2010 г. в связи с дисфункциональным маточным кровотечением принимала регулон 5 таб/сут. (!?) до начала марта 2011 г. На этом фоне появились множественные стрии на руках и животе, гипертрофия бицепсов. Препарат был отменен, но исследование функций печени не проводилось. В августе 2011 г. пациентка повторно лечится у ревматолога по поводу остеоартроза коленных суставов (диклофенак в/м и внутрь, кетонал в/м, вольтарен per os, НПВП местно, ГКС внутрисуставно, хондропротекторы в/м). В связи с обнаружением уреаплазмы одновременно была назначена терапия кларитромицином 1000 мг/сут. и (?!) «профилактически» флюкостат (приняла 3 таб.). Все это лечение продолжалось до 12.09.2011 г. Через 2 недели после его прекращения у больной появились тошнота, рвота по утрам и после еды. 07.10.2011 г. после употребления алкоголя повысилась температура до 39ºС, в связи с чем вводилась литическая смесь. С 08.10.2011 г. появились признаки стоматита, хейлита, глоссита (обрабатывала полость рта раствором Люголя, холисалом). 10.10.2011 г. после повторного употребления алкоголя (150 г водки) на дне рождения рвота усилилась, пропал аппетит, отмечалось потемнение мочи («цвета пива»), температура 37,0-37,5ºС, появилась тяжесть в правом подреберье, выраженная слабость. 14.10.2011 г. появилось желтушное окрашивание склер и кожи, зарегистрирована гепатомегалия. С подозрением на вирусный гепатит (в последующем серологически и ПЦР не подтвержден) больная была госпитализирована в инфекционную больницу, где назначались ампициллин, церукал, папаверин, дезинтоксикация. Эффекта от лечения не отмечалось. 19.10.2011 г. ухудшилось, а затем и практически полностью пропало зрение сначала на один, а затем на оба глаза. В связи с исключением вирусной природы патологии печени больная переведена в гастроэнтерологическое отделение республиканской клинической больницы. Проконсультирована 28.10.2011 г. Объ-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. ективно: ожирение 2–3-й ст., умеренная желтушность склер и кожи, гиперемия полости рта. Белые стрии на плечах, боковых поверхностях живота, там же расширенные поверхностные вены. Печень +18 см по правой среднеключичной линии, плотная, гладкая, умеренно болезненная, край закруглен, ровный. Селезенка не пальпируется. Пастозность голеней. УЗИ: гепато-, спленомегалия (142х62 см), диффузные изменения паренхимы печени, признаки хронического холецистита, хронического панкреатита. ЭГДС: очагово-атрофический антральный гастрит. Окулист: токсический неврит зрительных нервов. МРТ головного мозга: признаки наружной неокклюзионной гидроцефалии, ретробульбарный отек. Анализ крови — ле. — 8,0-9,5х10 9/л, эр. — 3,01-2,79х1012/л, Нв — 110-105 г/л, тромб. — 231-197х109/л, Рет. — 8‰, СОЭ — 10-13 мм/ч. Мочевина — 3,0 ммоль/л, креатинин — 59 мкмоль/л, общий белок — 68 г/л, альбумины — 58%, α1 — 4%, α2 — 8%, β — 10%, γ — 20%, холестерин — 6,54 ммоль/л, общие липиды — 5,9; глюкоза крови — 4,98 ммоль/л. Медь крови, медь в суточной моче, сывороточный церулоплазмин (25,9 мг/дл) — в N. Калий (4,2), натрий (144), хлор (102) в N. Амилаза крови — 18-64 ед., билирубин — 57 ммоль/л (прямой — 20, непрямой — 37), ЩФ — 345 (N до 258), ГГТП — 262 (N до 50), серомукоид — 0,76, СРБ ++, тимоловая проба — 2,8 (N), АЛТ — 64, АСТ — 60 ммоль/л, АЧТВ — 37, тромбиновое время — 15 сек. (N), фибриноген — 3552 г/л, РФМК отр. (N), антитромбин — 90% (N). ИФА крови: выявлены IgG простого герпеса, ЦМВ, токсоплазмоза в титре 1:3200 с авидностью 100% при отрицат. IgM. Положительные тесты на вирус Эпштейна — Барр, микоплазму (слабо положит., 1:5), уреаплазму (сильно положит., 1:80). ИФА и ПЦР на вирусные гепатиты В и С повторно отр. Волчаночные антитела — 6 ед/мл (N до 25), антитела к фосфолипидам класса М — 9,0 ед/мл (N до 10), класса G — 9,0 ед/мл (N до 10), антитела к нуклеосомам 19 Е/мл (N до 20), АМА М2 — антитела класса G — 6 опт. Ед (N до 20). СА 19-9, РЭА, АФП — отр. На основании клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных исследований выставлен диагноз: Острый лекарственный (НПВП, кларитромицин, флюкостат, регулон и др.) гепатит с отсроченной клинической манифестацией, тяжелое течение, с гепатоспленомегалией, желтухой, печеночной недостаточностью 2-й ст., на фоне хронической поливирусно-бактериальной (токсоплазма, уреаплазма, микоплазма, ЦМВ, вирусы Эпштейна – Барр, простого герпеса) инфекции, стеатоза печени и ожирения 2–3-й ст. Вторичная энцефало- и полинейропатия. Токсический неврит зрительных нервов. Стоматит. Хронический холецистит с дисфункциональным расстройством билиарного тракта, ст. нестойкой клинической ремиссии. Хронический панкреатит, персистирующее течение. Артериальная гипертензия 2-й степ, 1-й стадии, выс. риск». Назначено лечение: метипред 24 мг/сут., урдокса 750 мг/сут, дюфалак 60 мл/сут. в 2 приема, лизиноприл 5 мг/сут., гептрал в/в капельно 800 мг/сут, контролок 20 мг/сут. Контроль функций печени, системы гемостаза, динамическое наблюдение окулиста, невролога. Повторный осмотр пациентки состоялся спустя 10 дней. На фоне проводимой терапии отмечалось улучшение самочувствия. Желтуха

‘1 (77) март 2014 г. значительно уменьшилась, сохранялась субиктеричность склер. Зрение на правый глаз восстановилось полностью, на левый — частично. Размеры печени сократились на 4 см, ее консистенция стала более мягкой. В анализе крови — ле. — 9,0х109/л, эр. — 3,55х1012/л, Нв — 129 г/л, тромб. — 310х109/л, рет. — 21‰, СОЭ — 9 мм/ч. Билирубин — 36 ммоль/л (прямой — 16, непрямой — 20), ЩФ — 206, ГГТП — 62, АЛТ — 126, АСТ — 119 ммоль/л (рост активности трансаминаз в динамике расценен как показатель восстановления функциональной активности гепатоцитов). Начато постепенное снижение дозы метипреда, доза дюфалака уменьшена до 30 мл/сут., добавлен карсил по 2 др. 3 раза в день. При обследовании в конце декабря отмечается положительная динамика показателей функций печени, но полной нормализации не произошло. Появились признаки билиарного сладжа в желчном пузыре по данным УЗИ, возросло содержание холестерина в крови до 8,3 ммоль/л. При активном обращении в конце февраля 2012 г. — клиника обострения хронического калькулезного холецистита, панкреатита (по данным УЗИ, в желчном пузыре обнаружен камень до 1,0 см в d). Больная госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение для проведения консервативного лечения, после которого была проведена холецистэктомия. Хронический лекарственный гепатит развивается при длительном приеме ЛС, особенно на фоне уже имеющейся печеночной дисфункции. Он напоминает аутоиммунный гепатит, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Это же создает необходимость дифференциального диагноза с аутоиммунным вариантом ЛПП и аутоиммунным гепатитом. Отмена ЛС, предположительно вызвавшего хронический лекарственный гепатит, как правило, сопровождается улучшением состояния больного. К препаратам, способным вызвать данный тип ЛПП относятся длительно принимаемые статины, фибраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензина-II, а также ацетилсалициловая кислота, антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, транквилизаторы, антидепрессанты и туберкулостатики [29]. Лекарственно-индуцированный холестаз обычно ассоциируется с эстрогенами, анаболическими стероидами, антибиотиками (цефтриаксон, макролиды, пенициллины, фторхинолоны, амоксициллин/ клавуланат), НПВП (диклофенак, нимесулид, ибупрофен и др.), сартанами, статинами, глюкокортикостероидами, каптоприлом, сульфаниламидами, антисекреторными препаратами, производными сульфанилмочевины и некоторыми фитопрепаратами (большой чистотел, солодка). Он может сочетаться с гепатитом разной степени выраженности и характеризуется относительно благоприятным прогнозом, за исключением тех редких случаев, когда развивается синдром «исчезающего желчного протока». Различают 3 основных механизма развития лекарственно-индуцированного холестаза: ● Холестаз, обусловленный обструкцией мелких (холангиолит) или междолевых (холангит) протоков. Он может протекать остро и саморазрешаться после отмены ЛС или же принимает затяжное течение, приводя к вторичному билиарному циррозу. ● Холестаз, связанный с нарушением гепатоцеллюлярной секреции желчи (холестатический гепатит).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

● Холестаз, вызванный внепеченочной обструкцией (лекарственно-индуцированный склерозируюший холангит). В ряде случаев, говоря о механизмах развития лекарственно-индуцированного холестаза, выделяют также воспалительный (аллопуринол, амитриптилин, азатиоприн, каптоприл, карбамазепин) и застойный холестаз (анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин). В качестве клинических вариантов описаны «фенотиазиновый» и «стероидный» лекарственноиндуцированный холестаз [30]. Холестаз «фенотиазиновый» встречается у пациентов, получающих эритромицин и трициклические антидепрессанты. В его основе лежит сочетание реакций идиосинкразии и гиперчувствительности замедленного типа. Характеризуется острым началом с лихорадкой, значительным повышением уровня трансаминаз и ЩФ. При отмене ЛС обычно наступает полное разрешение, но в редких случаях возможно прогрессирование в билиарный цирроз печени. Холестаз «стероидного» типа не сопровождается выраженным гепатоцеллюлярным воспалением. Для него характерно постепенное развитие с повышением уровня ЩФ, но активность аминотрасфераз обычно не изменяется. После отмены препарата наступает полное излечение. Этот тип холестаза вызывают пероральные контрацептивы и метилтестостерон. Он развивается в среднем у 2% женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Прослеживается связь с внутрипеченочным холестазом беременных: в случаях, когда холестаз наблюдался при беременности, он может потом возникать при приеме контрацептивов и, напротив, когда холестаз развивался при приеме пероральных контрацептивов, он часто впоследствии встречается в период беременности. Лекарственно-индуцированный билиарный сладж обычно развивается на фоне применения цефалоспоринов (цефтриаксон, цефтазидим) и НПВП. Протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики. Цефтриаксон индуцирует обратимый сладж желчи у 25-45% пациентов. У 2% больных, получающих цефтриаксон, развивается холелитиаз, нередко требующий хирургического вмешательства. Есть сообщения о способности циклоспорина, антикоагулянтов, наркотических и антихолинергических средств вызывать желчно-каменную болезнь через стадию билиарного сладжа. Возможность лекарственно-индуцированного онкогенеза оценивается не однозначно. В качестве наиболее вероятных триггеров лекарственного онкогенеза в печени (развития аденомы печени, гепатоцеллюлярного рака или ангиосаркомы) рассматриваются эстрогены, андрогены, гестагены, а также антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат). Считается, что после 5 лет использования пероральных контрацептивов риск возникновения аденом печени возрастает в 116 раз. Описаны случаи, когда прекращение приема эстрогенсодержащих препаратов приводит к обратному развитию аденом, а беременность — к рецидивированию заболевания [8, 29]. К сожалению, специфичные методы диагностики ЛПП на сегодняшний день отсутствуют. Клинические симптомы обычно представлены отсутствием аппетита, тошнотой и рвотой, субфебрилитетом, диареей, слабостью, слезотечением, кожным зудом,

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

реже — болью в животе, артралгиями, миалгиями, коньюнктивитом, экзантемой, лимфаденопатией. Для диагностики ЛПП особенно большое значение имеют детально изученные данные анамнеза: перенесенные заболевания, перечень всех принимаемых ЛС, изучение их состава, особенностей фармакокинетики, совместимости, длительности приема и дозы, реакции на прием этого и других ЛС в прошлом, наличие факторов риска ЛПП. Тщательно изучается хронология возникновения ЛПП, регресс клинической симптоматики после отмены лечения, рецидив после повторного применения препарата. Лекарственную этиологию при отсутствии другой возможной причины всегда следует иметь в виду у пациентов старше 50 лет, у беременных, при применении потенциально гепатотоксичных препаратов, особенно если поражение печени возникает в течение 3 месяцев после начала лечения. К биохимическим критериям диагностики ЛПП с уровнем доказательности 2b (описательные/ретроспективные когортные исследования) могут быть отнесены (при исключении иных причин) следующие [9]: ● АЛТ: 5-кратное и более превышение верхней границы нормы. ● АЛТ: 3-кратное и более превышение верхней границы нормы при одновременном 2- и более кратном повышении концентрации билирубина. ● ЩФ: 2-кратное и более превышение верхней границы нормы (особенно значимо при сопутствующем повышении уровня ГГТП и отсутствии костной патологии, способствующей повышению ЩФ). При наличии фоновой патологии печени, сопровождающейся изменением биохимических показателей, верхняя граница нормы заменяется средним значением показателя, определенным до начала лечения препаратом, вызвавшим ЛПП (исключение составляют хронические поражения печени, связанные с метотрексатом, фиброз печени и узловая регенераторная гиперплазия). От него и осуществляется расчет прироста (5-кратный для изолированного повышения АЛТ, 2-кратный — для ЩФ и 2-кратный для прироста билирубина при его сочетании с 3-кратным приростом АЛТ). Для определения связи ЛС или БАДа с ЛПП используются также валидированные критерии Roussel — Uclaf (RUCAM) [31] (табл. 1). Лечение ЛПП у всех категорий пациентов включает отмену ЛС, вызвавшего ЛПП, рекомендации по лечебному питанию (содержание белка не менее Таблица 1. Критерий Roussel — Uclaf (RUCAM) * Показатель Время начала ЛПП (момент клинической или лабораторной манифестации) Длительность ЛПП Факторы риска Ответ на повторное назначение ЛС Исключение не связанного с ЛС ЛПП Вероятность связи ЛПП с ЛС Применение других препаратов

Балл 0-2 – 2-3 0-2 – 2-3 – 3-2 0-2 0-3

* Связь ЛС с поражением печени оценивается как высоко вероятная при сумме баллов >8, как вероятная при сумме баллов 6-8, как возможная — 3-5, маловероятная — 1-2 балла

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. 60-100 г/сут., ограничения, соответствующие 5-му столу по Певзнеру), и назначение ЛС, позволяющих ограничить ЛПП. Медикаментозная терапия ЛПП должна проводиться с большой осторожностью, под контролем общего состояния больного и лабораторных показателей (общий анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин и его фракции, протеинограмма, протромбин и другие исследования по показаниям). При бессимптомном повышении активности трансаминаз в пределах 3 N назначенное лечение можно продолжить «под прикрытием» в следующих случаях [16]: ● Если это жизненно необходимо. ● Если при регулярном измерении активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы не более чем втрое и не растет. ● Если отсутствуют клинические симптомы гепатотоксического действия ЛС. Когда эти условия не выполняются, прием препарата следует немедленно прекратить. Однако следует признать, что данные критерии не могут быть применены для беременных, у которых любое повышение активности сывороточных трансаминаз на фоне проводимой лекарственной терапии требует немедленной отмены ЛС. К сожалению, в настоящее время отсутствуют рандомизированные данные исследований, позволяющие разработать алгоритмы лечения отдельных видов лекарственных гепатопатий и корректно оценить эффективность гепатопротекторов. Поэтому традиционно используется патогенетический подход, принятый при поражениях печени [8, 32]. Он включает в себя использование гепатопротекторов, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды (назначаются только при отсутствии цитолиза и холестаза), препараты УДХК, производные аминокислот (S-аденозил-L-метионин) и растительные препараты, содержащие биофлавоноиды (силибинин). К патогенетическим средствам, применяемым для лечения ЛПП, также относятся глюкокортикоиды и препараты дезинтоксикационной терапии (полиионные растворы Рингера, Рингералактата, квартасоль, препараты на основе гидролизатов крахмала, янтарной кислоты). При выраженной желтухе, подозрении на иммунологическое повреждение печени показаны энтеросорбция и плазмаферез. В ряде случаев показано введение L-орнитина (при гипераммониемии, печеночной энцефалопатии), а также 20%-го раствора альбумина с дезинтоксикационной целью, поскольку альбумин обладает высокой связывающей способностью [8]. Глюкокортикоиды показаны всем категориям пациентов при среднетяжелых и тяжелых ЛПП, в т.ч. при развитии энцефалопатии, но при отсутствии тяжелой сопутствующей инфекции, сахарного диабета, желудочно-кишечного кровотечения. При высокой активности процесса, когда уровень трансаминаз превышает норму в 5-10 раз и более, отмечается выраженная гипербилирубинемия, лечение начинается с внутривенного введения глюкокортикоидов, которое продолжается 3-5 дней. В последующем переходят на их пероральный прием. Эффект S-аденозил-L-метионина при ЛПП связывают с повышением синтеза и запасов глутатиона в печени. Глютатион является одной из ферментных систем печеночного метаболизма ЛС, при достаточном количестве которого гепатоциты наименее подвержены токсическому действию метаболитов ЛС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. Поэтому прием S-аденозил-L-метионина для лечения ЛПП, на наш взгляд, наиболее целесообразен в трех случаях: при ЛПП, связанных с токсическим действием метаболитов ЛС, при первичном или вторичном дефиците глютатиона в организме и, возможно, профилактически при необходимости продолжения приема «патогенного» ЛС. Для обеспечения гепатотропного эффекта S-аденозил-L-метионина при ЛПП лечение необходимо начинать с парентерального применения в дозе не менее 800 мг/сут. в течение 1014 дней с последующим переходом на пероральный прием 1600 мг/сут. не менее чем на 4 недели. Предполагаемый механизм эссенциальных фосфолипидов связан с восполнением их дефицита в клеточной стенке гепатоцитов, стабилизацией их мембран и опосредованным уменьшением цитолиза. Вместе с тем на сегодняшний день научные исследования, подтверждающие эффективность эссенциальных фосфолипидов выше степени доказательности D (мнение экспертов) отсутствуют [33]. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование Veterans Affairs cooperative study (2003) не выявило никаких положительных влияний эссенциальных фосфолипидов на функции печени по сравнению с плацебо [34]. Более того, установлено, что они могут способствовать усилению холестатического синдрома и цитолиза. В этой связи эссенциальные фосфолипиды противопоказаны при острых и хронических вирусных гепатитах (в качестве монотерапии) и нецелесообразны при аутоиммунных заболеваниях печени. Соответственно, эссенциальные фосфолипиды могут применяться для лечения лишь неактивных форм ЛПП (неактивного стеатогепатита и стеатоза) и при отсутствии признаков холестаза [33]. Для лечения ЛПП предпочтение следует отдавать парентеральным формам эссенциальных фосфолипидов, т.к. при приеме внутрь они обладают низкой биодоступностью [33]. Наиболее распространенной группой ЛС, применяемых для лечения больных с ЛПП, являются препараты УДХК, обладающие цитопротективным, антиапоптотическим и иммуномодулирующим эффектами. Препараты УДХК положительно влияют на показатели цитолиза и холестаза, а также уменьшает выражен-

ность стеатоза печени. Благодаря многообразию позитивных механизмов действия, препараты УДХК могут ускорить процесс разрешения ЛПП любого типа (табл. 2). Они применяются при всех клинических формах ЛПП и особенно эффективны при наличии холестаза. Назначение препаратов УДХК оправдано и в качестве гепатопротекторов «прикрытия» при продолжающемся приеме необходимого пациенту ЛС. Эффективность УДХК подтверждена обширной доказательной базой со степенью доказательности А — В. Препараты УДХК могут комбинироваться с любыми другими гепатопротекторами и глюкокортикоидами. При ЛПП препараты УДХК применяются в дозе 13-15 мг/кг массы тела в сутки в 1-3 приема длительно (3-6 месяцев и более). При адекватном лечении больных с ЛПП нормализация печеночных проб и гистологических изменений наступает, как правило, в течение нескольких недель или месяцев. В редких случаях, например, при применении изониазида, нитрофурантоина, амиодарона, метотрексата, диклофенака или рамиприла отмечается персистенция повышенного уровня печеночных ферментов спустя годы, что трактуется как хронический лекарственный гепатит. Это требует пролонгированной гепатопротекции, для которой используются сменяющие друг друга индивидуально подобранные курсы лечения гепатопротекторами (S-аденозилL-метионин, УДХК, эссенциальные фосфолипиды, препараты силибинина и др.). Медикаментозная терапии ЛПП у беременных не имеет каких-либо особенностей и представлена глюкокортикоидами (при высокой активности цитолиза преднизолон в дозе до 20 мг/сут. или метилпреднизолон до 16 мг/сут. во II триместре и в III триместре — преднизолон до 30 мг/сут или метилпреднизолон до 24 мг/сут) и гепатопротекторами, не оказывающими холестатического и провоспалительного эффекта. К таким ЛС относятся прежде всего S-аденозил-Lметионин и препараты УДХК. Силибинин-содержащие гепатопротекторы и эссенциальные фосфолипиды назначаются с ограничениями по срокам беременности, согласно инструкции производителя, при обязательном условии отсутствия холестаза, активного воспаления в печени и других противопоказаний.

Таблица 2. Дифференцированная терапия ЛПП в зависимости от преобладающего механизма развития Преобладающий механизм ЛПП

ГКС

УДХК

Силибинин

Адеметионин

Фосфолипиды

Прямой цитолитический

+/-

Прямой холестатический

+/-

Токсическое действие метаболитов ЛС

+/-

Идиосинкразия

+/-

Иммуноаллергическое ЛПП

+/-

Прямой смешанный

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Неблагоприятный прогноз при ЛПП ассоциирован с острым гепатоцеллюлярным некрозом и выраженной желтухой, при которых летальность достигает 12%. Острая печеночная недостаточность при ЛПП чаще развивается у женщин, при выраженной гипербилирубинемии и цитолитическом варианте ЛПП. При развитии фульминантной печеночной недостаточности летальность достигает 50% [8]. В общей популяции лиц, принимавших любые ЛС, летальность или потребность в трансплантации печени при тяжелом ЛПП, при котором концентрация билирубина при отсутствии обструкции, а также уровень активности АЛТ превышают верхнюю границу нормы в 2 раза и более, составляет от 2,4 до 14,3% в зависимости от вида ЛС [35]. В доступной литературе нам не удалось обнаружить работ, посвященных оценке прогноза ЛПП у беременных. Собственные клинические наблюдения за беременными с ЛПП свидетельствуют об отсутствии строгой корреляции между выраженностью изменений биохимических показателей поражений печени и клинической симптоматикой [15]. В частности у беременных отмечается значительно большая выраженность

изменений результатов лабораторных тестов при менее выраженной клинической симптоматике. Клиника, которая у беременных чаще всего манифестирует желтухой, появляется уже при значительных изменениях функциональных проб печени, когда складываются условия для развития тяжелых осложнений беременности, таких как острая жировая печень беременных и др. В заключении хотелось бы отметить, что проблема ЛПП и других проявлений нежелательных реакций медикаментозной терапии должна широко обсуждаться на разных уровнях, в т.ч. с позиций оптимизации взаимодействия врача, пациента, фармацевтического работника, фармацевтических компаний и их представителей, заинтересованных министерств и ведомств. В рамках же данной статьи следует подчеркнуть, что при назначении медикаментозной терапии, особенно длительной, при применении нескольких ЛС, препаратов потенциально способных вызвать ЛПП, для обеспечения безопасности пациентов следует периодически оценивать состояние печеночных функций, уделяя особое внимание биохимическим критериям ЛПП.

ЛИТЕРАТУРА 1. Andrade R., Lucena M., Fernandes M.C. et al. Drug-induced liver injures analisis of 461 residences submitted to the Spanish registry a 10-years period // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129. — Р. 512-521. 2. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2007 May 15. — Vol. 25, № 10. — Р. 1135-51. 3. Thiim M., Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals // Clin Liver Dis. — 2003 May. — Vol. 7, № 2. — Р. 381-99. 4. Larrey D. Drug-induced liver disease // J.Hepatol. — 2000. — Vol. 32 (suppl.1). — Р. 77-88. 5. Buratti S., Lavine J.E. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics // Curr Opin Pediatr. — 2002. — Vol. 14. — Р. 601-7. 6. Teschke R., Schmidt-Taenzer W., Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: is the liver-unspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality? // Pharmacoepidemiology and drug safety. — 2011 Jun. — Vol. 20, № 6. — Р. 567-82. 7. Lewis J.H. Drug-induced liver disease // Med Clin North Am. — 2000. — Vol. 84. — Р. 1275-311. 8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М., 1999. 9. International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders // J. Hepatol. — 1990. — Vol. 11. — Р. 272-276. 10. Lucena M.I., Andrade R.J., Martinez C. et al. Glutathione Stransferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury // Hepatology (Baltimore, Md). — 2008 Aug. — Vol. 48, № 2. — Р. 588-96. 11. Lucena M.I., Andrade R.J., Kaplowitz N. et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex // Hepatology (Baltimore, Md). — 2009 Jun. — Vol. 49, № 6. — Р. 2001-9. 12. Andrade R.J., Lucena M.I., Alonso A. et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease // Hepatology (Baltimore, Md). — 2004 Jun. — Vol. 39, № 6. — Р. 1603-12. 13. Day C.P. NASH-related liver failure: one hit too many? // The American journal of gastroenterology. — 2002. — Vol. 97, № 8. — Р. 1872-4. 14. Adukauskiene D., Dockiene I., Naginiene R. et al. Acute liver failure in Lithuania // Medicina (Kaunas, Lithuania). — 2008. — Vol. 44, № 7. — Р. 536-40. 15. Еремина Е.Ю., Машарова А.А. Заболевания органов пищеварительной системы у беременных. — Саранск, 2009. — 200 с. 16. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors // Molecular pharmaceutics. — 2007 Nov-Dec. — Vol. 4, № 6. — Р. 895-910. 17. Zimmerman H.J. Drug-induced liver disease // Clin Liver Dis. — 2000 Feb. — Vol. 4, № 1. — Р. 73-96. 18. Andrade R., Lucena M., Kaplowitz N., Pachkova K. Outcome of acute idiosyncratic drug induced liver injury // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — Р. 1581-1588. 19. Andrade R.J., Agundez J.A., Lucena M.I. et al. Pharmacogenomics in drug induced liver injury // Curr Drug Metab. — 2009 Nov. — Vol. 10, № 9. — Р. 956-70. 20. Lucena M.I., Garcia-Martin E., Andrade R.J. et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic

drug-induced liver injury // Hepatology (Baltimore, Md). — 2010 Jul. — Vol. 52, № 1. — Р. 303-12. 21. Bjornsson E., Jerlstad P., Bergqvist A., Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden // Scandinavian journal of gastroenterology. — 2005 Sep. — Vol. 40, № 9. — Р. 1095-101. 22. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Annals of internal medicine. — 2002 Dec 17. — Vol. 137, № 12. — Р. 947-54. 23. Wu S.S., Chao C.S., Vargas J.H. et al. Isoniazid-related hepatic failure in children: a survey of liver transplantation centers // Transplantation. — 2007 Jul 27. — Vol. 84, № 2. — Р. 173-9. 24. Lucena M.I., Kaplowitz N., Hallal H. et al. Recurrent Drug-Induced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis // Journal of hepatology. — 2011 Feb 19. 25. Liu Z.X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease // Clin Liver Dis. — 2002. — Vol. 6. — Р. 467-86. 26. Farrell G.C. Drugs and steatohepatitis // Semin Liver Dis. — 2002. — 22. — Р. 185-94. 27. Kaplowitz N. Drug induced hepatitis // Chronic hepatitis: metabolic, cholestatic, viral and autoimmune. Eds. M. Diel, N. Hayashi, M.P. Manns, T. Samerbruth. Dordrecht. Springer, 2007. — Р. 32-42. 28. Хазанов А.И. Острый лекарственный гепатит. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. — М., 2007. — Р. 416-420. 29. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the panish registry over a 10-year period // Gastroenterology. — 2005 Aug. — Vol. 129, № 2. — Р. 512-21. 30. Chitturi S., Farrell G.C. Drug-induced cholestasis // Semin Gastrointest Dis. — 2001. — Vol. 122. — Р. 113-24. 31. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury // Clinical pharmacology and therapeutics. — 2011 Jun. — Vol. 89, № 6. — Р. 806-15. 32. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Фармакология гепатопротекторов // Обзор клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2005. — Vol. 4, № 1. — С. 2-20. 33. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования / Пособие для врачей. — М., 2011. — 28 с. 34. Lieber C.S., Weiss D.G., Groszmann R., Paronetto F., Schenker S. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease // Alcohol Clin Exp Res. — 2003 Nov. — Vol. 27, № 11. — Р. 1765-72. 35. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease // Hepatology (Baltimore, Md). — 2005 Aug. — Vol. 42, № 2. — Р. 481-9.

Гастроэнтерология

REFERENCES 1. Andrade R., Lucena M., Fernandes M.C. et al. Drug-induced liver injures analisis of 461 residences submitted to the Spanish registry a 10-years period. Gastroenterology, 2005, vol. 129, pp. 512-521. 2. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2007, May 15, vol. 25, no. 10, pp. 1135-1351.

‘1 (77) март 2014 г. 3. Thiim M., Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals. Clin Liver Dis, 2003, May, vol. 7, no. 2, pp. 381-99. 4. Larrey D. Drug-induced liver disease. J. Hepatol, 2000, vol. 32 (suppl. 1), pp. 77-88. 5. Buratti S., Lavine J.E. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics. Curr Opin Pediatr, 2002, vol. 14, pp. 601-607. 6. Teschke R., Schmidt-Taenzer W., Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: is the liverunspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality? Pharmacoepidemiology and drug safety, 2011, June, vol. 20, no. 6, pp. 567-582. 7. Lewis J.H. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am, 2000, vol. 84, pp. 1275-311. 8. Sherlok Sh., Duli Dzh. Zabolevaniya pecheni i zhelchnykh putey [Diseases of the liver and biliary tract]. Moscow, 1999. 864 p. 9. International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders. J. Hepatol, 1990, vol. 11, pp. 272-276. 10. Lucena M.I., Andrade R.J., Martinez C. et al. Glutathione S-transferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury, Hepatology (Baltimore, Md), 2008, August, vol. 48, no. 2, pp. 588-596. 11. Lucena M.I., Andrade R.J., Kaplowitz N. et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex, Hepatology (Baltimore, Md), 2009, June, vol. 49, no. 6, pp. 2001-2009. 12. Andrade R.J., Lucena M.I., Alonso A. et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease. Hepatology (Baltimore, Md), 2004, June, vol. 39, no. 6, pp. 1603-1612. 13. Day C.P. NASH-related liver failure: one hit too many? The American journal of gastroenterology, 2002, vol. 97, no. 8, pp. 1872-1874. 14. Adukauskiene D., Dockiene I., Naginiene R. et al. Acute liver failure in Lithuania. Medicina (Kaunas, Lithuania), 2008, vol. 44, no. 7, pp. 536-540. 15. Eremina E.Yu., Masharova A.A. Zabolevaniya organov pishchevaritel’noy sistemy u beremennykh [Diseases of the digestive system in pregnant]. Saransk, 2009, 200 p. 16. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors. Molecular pharmaceutics, 2007, November-December, vol. 4, no. 6, pp. 895-910. 17. Zimmerman H.J. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis, 2000, February, vol. 4, no. 1, pp. 73-96. 18. Andrade R., Lucena M., Kaplowitz N., Pachkova K. Outcome of acute idiosyncratic drug induced liver injury, J. Hepatol, 2006, vol. 44, pp. 1581-1588. 19. Andrade R.J., Agundez J.A., Lucena M.I. et al. Pharmacogenomics in drug induced liver injury. Curr Drug Metab, 2009, November, vol. 10, no. 9, pp. 956-70. 20. Lucena M.I., Garcia-Martin E., Andrade R.J. et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

drug-induced liver injury. Hepatology (Baltimore, Md), 2010, July, vol. 52, no. 1, pp. 303-312. 21. Bjornsson E., Jerlstad P., Bergqvist A., Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden. Scandinavian journal of gastroenterology, 2005, September, vol. 40, no. 9, pp. 1095-1101. 22. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Annals of internal medicine, 2002, December 17, vol. 137, no. 12, pp. 947-954. 23. Wu S.S., Chao C.S., Vargas J.H. et al. Isoniazid-related hepatic failure in children: a survey of liver transplantation centers. Transplantation, 2007, July 27, vol. 84, no. 2, pp. 173-179. 24. Lucena M.I., Kaplowitz N., Hallal H. et al. Recurrent DrugInduced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis. Journal of hepatology, 2011, February 19. 25. Liu Z.X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease. Clin Liver Dis, 2002, vol. 6, pp. 467-86. 26. Farrell G.C. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis, 2002, no. 22, pp. 185-94. 27. Kaplowitz N. Drug induced hepatitis. Chronic hepatitis: metabolic, cholestatic, viral and autoimmune. Eds. M. Diel, N. Hayashi, M.P. Manns, T. Samerbruth. Dordrecht. Springer, 2007, pp. 32-42. 28. Khazanov A.I. Ostryy lekarstvennyy gepatit. Gastroenterologiya i gepatologiya: diagnostika i lechenie [Acute drug-induced hepatitis. Gastroenterology and hepatology: diagnosis and treatment]. Moscow, 2007, pp. 416-420. 29. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the panish registry over a 10-year period. Gastroenterology, 2005 August, vol. 129, no. 2, pp. 512-521. 30. Chitturi S., Farrell G.C. Drug-induced cholestasis. Semin Gastrointest Dis, 2001, Vol. 122, pp. 113-24. 31. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clinical pharmacology and therapeutics, 2011, June, vol. 89, no. 6, pp. 80615. 32. Novikov V.E., Klimkina E.I. Farmakologiya gepatoprotektorov. Obzor klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii, 2005, vol. 4, no. 1, pp. 2-20. 33. Morozov S.V., Kucheryavyy Yu.A. Gepatoprotektory v klinicheskoy praktike: ratsional’nye aspekty ispol’zovaniya: posobie dlya vrachey [Hepatic in clinical practice: the rational aspects of the use: manual for physicians]. Moscow, 2011, 28 p. 34. Lieber C.S., Weiss D.G., Groszmann R., Paronetto F., Schenker S. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease, Alcohol Clin Exp Res., 2003, November, vol. 27, no. 11, pp. 1765-1772. 35. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology (Baltimore, Md), 2005, August, vol. 42, no. 2, pp. 481-489

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.149.66-008.64

С.Д. ПОДЫМОВА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119048, г. Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2

Сосудистые заболевания печени с нарушением венозного оттока: синдром Бадда — Киари и синдром синусоидальной обструкции Подымова Светлана Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. (499) 248-37-77, e-mail: vksakharov@mephi.ru Сосудистые заболевания печени с нарушением венозного оттока — синдром Бадда — Киари и синдром синусоидальной обструкции — выделены в отдельную группу среди других заболеваний с поражением сосудов печени, что определяется общностью патогенеза и в ряде случаев лечебных подходов. В статье рассмотрена современная диагностика — различные методы визуализации сосудов, возможности биопсии печени. Трудности дифференциальной диагностики демонстрирует приведенное клиническое наблюдение. Особое внимание уделяется лечению. Ключевые слова: синдром Бадда — Киари, синдром синусоидальной обструкции, этиология, клиника, диагностика лечение.

S.D. PODYMOVA I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8 Trubetskaya St., building 2, Moscow, Russian Federation, 119048

Vascular diseases of liver with impaired hepatic venous outflow: Budd-Chiari syndrome and syndrome of sinusoidal obstruction Podymova S.D. — D. Med. Sc, Professor of Internal Diseases Propedeutics Department, tel. (499) 248-37-77, e-mail: vksakharov@mephi.ru Vascular disorders of liver with impaired venous outflow – Budd-Chiari syndrome and syndrome of sinusoidal obstruction – are distinguished into a separate group among other diseases with vascular lesions of liver. It is determined by common pathogenesis and, in some cases, treatment approaches. The article discusses the modern diagnostics – various vizualization techniques, and the possibilities of liver biopsy. The described clinical observation demonstrates the difficulties of differential diagnosis. Particular attention is paid to the treatment. Key words: Budd-Chiari syndrome, syndrome of sinusoidal obstruction, etyology, clinics, diagnosis, treatment.

Синдром Бадда — Киари и синдром обструкции синусоидов — два редких сосудистых заболевания печени с нарушением венозного оттока, выделенные в отдельную группу среди других заболеваний печени с поражением сосудов, что определяется общностью патогенеза. Синдром Бадда — Киари представляет частичную или полную обструкцию печеночных вен. Процесс тромбообразования может поражать всю венозную систему печени от центральных до крупных вен, вплоть до места впадения верхней полой вены в правое предсердие. Вместе с тем обструкция может наблюдаться в отдельных ветвях печеночных вен с поражением только отдельных участков печени. Синдром Бадда — Киари в соответствии с принятым консенсусом

Гастроэнтерология

характеризуется обструкцией выносящего венозного тракта печени, независимо от механизма и уровня непроходимости, за исключением болезней перикарда и синдрома синусоидальной обструкции [1, 2]. Синдром Бадда — Киари (СБК) определяется как вторичный, когда препятствие венозному оттоку развивается за счет поражений, происходящих за пределами вен, например, опухоли, кисты, тогда как БКС рассматривается как первичный, если препятствие является результатом поражения самих печеночных вен, например, вследствие тромбоза, стеноза. Синдром Бадда — Киари протекает остро, а также может начинаться подостро или латентно и принимать хроническое течение. Клиническая картина характеризуется триадой Киари: гепатомегалия, асцит, абдоминальные боли.

‘1 (77) март 2014 г. Этиология синдрома Бадда — Киари включает большое разнообразие патологических состояний, которые приводят к вторичному нарушению оттока крови из печени. Важнейшими из них являются гиперкоагулопатии, инфекции, злокачественные опухоли, эндотелиотоксические вещества. Врожденные и приобретенные факторы риска тромбозов обнаружены у 70% больных с первичным СБК [3]. Основные факторы риска развития тромбозов миелопролиферативные заболевания, антифосфолипидный синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и болезнь Бехчета. Признание факторов риска имеет значение для профилактики рецидивов тромбозов. Заболевание часто развивается на фоне беременности. Тот факт, что женщины заболевают в 2 раза чаще мужчин, поддерживает теорию, что патологический процесс связан с повышением уровня эстрогенов. Патогенез ряда случаев синдрома Бадда — Киари может быть объяснен открытием новых генетических дефектов, вызывающих гиперкоагуляцию, таких как дефицит протеина С, S, антитромбина III и др. Обструкция венозными мембранными перепонками, особенно расположенными близко к впадению срединной и левой печеночной вен в нижнюю полую вену, также рассматривается как этиологический фактор. Описанные фиброзные мембраны могут быть врожденными или образовываться вторично в результате организации тромбов. Этот необычный феномен особенно часто встречается в Индии, Японии, Южной Африке. У 80-90% больных может быть обнаружена причина синдрома Бадда — Киари. Причины синдрома Бадда — Киари, систематизированные E. Kuntz, H. Kuntz [4]: Гиперкоагулопатии Антифосфолипидный синдром Дефицит антитромбина III Эссенциальный тромбоцитоз Дефицит фактора V Дефицит протеина S Дефицит протеина С Истинная полицитемия Миелопролиферативные заболевания Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Инфекции Амебный абсцесс Аспергиллез Эхинококкоз Болезнь Крона Сифилис Туберкулез Злокачественные опухоли Гепатоцеллюлярная карцинома Почечно-клеточная карцинома Лейомиосаркома Лейкемия Эндотелиотоксические субстанции Цитостатики Азатиоприн Фитотоксины Гормональные факторы Оральные контрацептивы Беременность

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Иммунологические факторы Болезнь Бехчета Саркоидоз Гиперэозинофилия Другие этиологические факторы Абдоминальная травма Лапароскопическая холецистэктомия Мембранозная обструкция Криптогенные Морфологические изменения. При лапароскопии выявляют увеличенную печень с темно-бурой цианотичной поверхностью и закругленным краем. Видны застойные вены и коллатерали. На фоне хронического течения формируется цирроз печени в 30-40% наблюдений. У большинства больных развивается асцит; в ряде случаев асцитическая жидкость с примесью крови. Гистологическое исследование биоптатов печени характеризуется выраженным центролобулярным застоем, эктазией синусоидов, некрозами, тромбами в центральных венах, свежими и сформированными. У больных с хронической формой синдрома Бадда — Киари происходит процесс узловой трансформации с формированием цирроза. Патогенез обусловлен двумя видами гемодинамических изменений: повышением синусоидального давления крови и уменьшением синусоидального кровотока. Повышение давления в синусоидах вызывает увеличение печени, боли и асцит с включением нескольких механизмов.. Синусоидальное расширение и снижение скорости кровотока возникают преимущественно в центральной части печеночных долек. Вследствие этого увеличивается фильтрация интерстициальной жидкости, что приводит к прохождению этой жидкости через капсулу печени, на фоне повышенного печеночного лимфатического дренажа. Как правило, фильтрующаяся жидкость имеет высокое содержание белка, связанное с повышенной проницаемостью стенки синусоидов для белков, а также увеличением давления в воротной вене. Клиническая картина. Синдром Бадда — Киари — редкое заболевание, оно является причиной 5% всех случаев портальной гипертензии. Частота значительно колеблется в разных странах и регионах в зависимости от этиологии. В Японии, в 1989 году по данным больничного анкетирования и вскрытий был установлен показатель заболеваемости 0,2 на миллион в год, а показатель распространенности составил 2,4 на миллион жителей [5]. Во Франции аналогичное обследование выявило показатель заболеваемости 0,4 на миллион в год [6]. Наибольшая заболеваемость отмечается в 3-4 десятилетиях жизни. Клинические проявления зависят от формы течения заболевания. Острая форма начинается внезапно, с появления интенсивной боли в верхних отделах живота, преимущественно в эпигастрии и правом подреберье, и лихорадки, тошноты, рвоты. Часто отмечается желтуха, быстро развивается гепатомегалия, заметное повышение активности трансаминаз. Эта форма синдрома Бадда — Киари в случаях поражения паренхимы печени может проявляться острой печеночной недостаточностью, гепаторенальным синдромом. При вовлечении в процесс нижней полой вены (вследствие ее сдавливания увеличенной хвостатой долей печени) наблюдаются отеки нижних конечно-

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стей, расширение подкожных вен в области живота и грудной клетки. Болезнь быстро прогрессирует, в течение нескольких дней развивается асцит, часто имеющий геморрагический характер. Иногда асцит может сочетаться с гидротораксом, не поддается лечению диуретическими средствами. В терминальной стадии бывает кровавая рвота. Хроническая форма болезни наблюдается значительно чаще у 80-85% больных. Клинические симптомы в большой степени зависят от скорости и степени развития обструктивного процесса. Боли в животе незначительные, гепатомегалия развивается постепенно. В большинстве случаев наблюдаются неспецифические симптомы — слабость, метеоризм. В течение длительного времени функциональные пробы печени не изменены. Варикозно расширенные вены пищевода являются результатом постсинусоидальной портальной гипертензии. Признаки нарушения коагуляции, которые могут быть как с гиперкоагулопатическим статусом, так и с геморрагическим диатезом, имеют значение для диагностики. Уровень сывороточного антитромбина III может быть повышен при хроническом течении заболевания с нарастанием фиброза. В развернутой стадии печень заметно увеличивается, становится плотной, возможно формирование цирроза печени, в ряде случаев появляются спленомегалия, расширенные вены на передней брюшной стенке и груди. В терминальной стадии резко выражены симптомы портальной гипертензии: неудержимо накапливающийся асцит, требующий повторных пункций, кровотечения из расширенных вен пищевода, геморроидальных вен. В ряде случаев развивается синдром нижней полой вены. Исходом болезни является тяжелая печеночная недостаточность, заболевание может осложниться тромбозом мезентериальных сосудов. Диагностика Клиническая симптоматика и лабораторные тесты неспецифичны. При острой форме синдрома Бадда — Киари появление интенсивных болей в верхних отделах живота, гепатомегалии, быстрое развитие портальной гипертензии должно служить показанием для визуализации печени. Должным образом необходимо оценить нарушения коагуляции при хронической форме заболевания. При УЗИ отмечается гепатомегалия с наличием гипоэхогенных зон, печеночные вены или не видны, или выглядят как узкие полоски. Хвостатая доля увеличена и часто вызывает сужение нижней полой вены. Цветная ультразвуковая доплерография дополняет данные УЗИ печени; с ее помощью визуализируют печеночные вены, выявляют снижение скорости кровотока в них, а также оценивают проходимость нижней полой вены. Многофазная спиральная КТ с внутривенным контрастированием — чувствительный метод для анализа венозного кровотока и обнаружения любого нарушения притока и оттока. Флебография рекомендуется, если диагноз остается неясным после визуализации вен печени с помощью ультразвуковой доплерографии и КТ с контрастированием. Достоверную диагностику обеспечивают данные ангиографических исследований — нижней каваграфии и веногепатографии. Пункционная биопсия печени в связи с риском кровотечений у бльных, которые скорее всего получают антикоагулянтную и тромболитическую терапию, проводится только при отрицательных результатах методов неинвазионнй визуализации, с ее помощью дигностируется редкая форма СБК с поражением мелких вен печени. Наиболее оптимальная методика — при-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. цельная биопсия под контролем УЗИ или во время лапароскопии. Таким образом, верификация диагноза синдрома Бадда — Киари производится на основании цветного доплеровского УЗИ, позволяющего визуализировать печеночные вены и определить проходимость нижней полой вены. Нижняя каваграфия и веногепатография необходимы для получения достоверных диагностических критериев и выбора метода хирургического лечения. В отдельных случаях прибегают при хронической форме к биопсии печени для оценки степени фиброза и выбора метода лечения. Дифференциальная диагностика Заболевание обычно дифференцируют от констриктивного перикардита, туберкулезного перитонита, цирроза печени, правожелудочковой сердечной недостаточности. Следующее наблюдение служит примером хронической формы синдрома Бадда — Киари. Обращают внимание значительные дифференциальнодиагностические трудности, возникшие в разграничении заболевания с циррозом печени, полицитемией. Больная С., 21 год, поступила в больницу для обследования с предположительным диагнозом «цирроз печени». Два года назад 5-месячная беременность осложнилась нефропатией (отеки и артериальная гипертензия) и закончилась самопроизвольным выкидышем. Отеки исчезли, АД нормализовалось, но оставались слабость, умеренная одышка в покое. В течение следующего года появились тяжесть в эпигастральной области, тошнота, образовался асцит; лечение диуретиками было неэффективным. В городской больнице заподозрили цирроз печени, но по результатам пункционной биопсии выявлена картина хронического гепатита, фиброза. Назначение преднизолона и диуретиков улучшения не принесло. Вскоре появилась ноющая боль в эпигастральной области и правом подреберье. При поступлении отмечены исхудание, выраженный цианоз губ, систолический шум на верхушке сердца, тахикардия до 100 в 1 мин., расширенные подкожные вены брюшной стенки, пупочная грыжа, асцит. Печень выступала на 6 см из-под реберной дуги, умеренно плотная, край заострен. Селезенка выходит на 6 см из подреберья, умеренно плотная. Эритроциты 6,1∙1012/л, гемоглобин 173 г/л, лейкоциты 12∙109/л, формула нормальная; СОЭ 4 мм/ч. При функциональном исследовании печени: билирубин 41,05 мкмоль/л (2,4 мг%), реакция прямая, общий белок 65 г/л, альбумины 45,2%, глобулины: α1 6,4%, α 2 11,3%, β 12,6%, γ 24,5%. Рентгенологическое исследование увеличения сердца не выявило; расширения вен пищевода и желудка не обнаружено. Таким образом, диагноз оставался неясным. Стойкий асцит при умеренном изменении функциональных проб печени, эритроцитоз не укладывались в картину цирроза печени. Возникло предположение о полицитемии, синдроме Бадда — Киари и тромбозе селезеночной вены. Стернальная пункция позволила исключить полицитемию. При спленопортографии магистральные сосуды не изменены, внутрипеченочные ветви портальной вены чуть деформированы, четко выраженной картины цирроза печени не наблюдается. Портальный кровоток в пределах нормы, внутриселезеночное давление 30 мм вод. ст. Проведено ангиографическое исследование. При каваграфии обнаружена облитерация просвета ниж-

‘1 (77) март 2014 г. ней полой вены в области печеночного сегмента. На этом уровне, а также ниже впадения печеных вен обнаружены венозные коллатерали (рис. 1), катетеризация печеночных вен не удалась. Больная оперирована; наложен спленоренальный анастомоз. Послеоперационный период осложнился печеночной комой, из которой больную вывести не удалось. При патологоанатомическом исследовании выявлены эндофлебит печеночных вен с их облитерацией, а также облитерация участка нижней полой вены в месте впадения печеночных вен. Рисунок 1. Каваграмма. Синдром Бадда — Киари. Облитерация просвета нижней полой вены в области внутрипеченочного сегмента

В приведенном наблюдении только специальное ангиографическое исследование позволило исключить предполагавшийся диагноз цирроза печени и получить достоверные критерии синдрома Бадда — Киари в терминальной стадии с тромбозом нижней полой вены. Прогноз значительно улучшился за последние 40 лет. Выживаемость составляет более 80% в течение двух лет. При острой форме больные умирают, как правило, от печеночной комы или тромбоза брыжеечных вен с разлитым перитонитом. В исключительных случаях, особенно после оперативного лечения, заболевание может протекать несколько лет, сопровождаясь рецидивами и ремиссиями, при этом формируется цирроз печени, выявляется отчетливая желтушность кожных покровов и слизистых оболочек и отклонения функциональных проб печени. Долгосрочный прогноз может быть поставлен под угрозу разви-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

тием гепатоцеллюлярной карциномы или трансформацией миелопролиферативного заболевания в лейкемию. Лечение. Крайне мало сообщений о спонтанной ремиссии даже при частичном поражении печеночных вен при синдроме Бадда — Киари. Во всех случаях цель лечения — устранение застоя, тромбоза и асцита. Немедленное проведение гепаринизации дает положительный начальный эффект, но часто осложняется кровотечениями в брюшную полость, тромбоэмболией ветвей легочной артерии. Имеются сообщения об успешном применении тромболитической терапии, но ее долгосрочная эффективность пока не определена. В обзоре [7] подчеркивается, что тромболизис эффективен при сравнительно недавних сроках образования тромбов от часов до нескольких недель, а также когда тромбоз связан с ангиопластикой стенозов и местные вливания обеспечивают высокую концентрацию тромболитических лекарств. Высокий риск кровотечений при проведении тромболитической терапии у больных с острым тромбозом портальной вены заставляет соблюдать чрезвычайную осторожность при назначении ее при синдроме Бадда — Киари. Для уменьшения асцита назначают антагонисты альдостерона, диуретики. Внутрисосудистые вмешательства производят для уменьшения портальной гипертензии и/ или окклюзии печеночных вен неоперативным методом. Чрескожная баллонная ангиопластика успешно используется для восстановления проходимости печеночных вен и нижней полой вены при наличии мембранозных перепонок. Значимость ангиопластики определяется не только непосредственным лечебным эффектом, но и возможностью осуществления других хирургических методик. В отсутствие печеночной недостаточности показано наложение сосудистых анастомозов (портокавальный, спленоренальный), перитонеовенозное шунтирование. Резистентный асцит, олигурия служат показанием к лимфовенозному анастомозу. При стенозе нижней полой вены или ее мембранозном заращении используют чреспредсердную мембранотомию, расширение и протезирование стенозированных участков или обходное шунтирование полой вены с правым предсердием. Проведение трансъюгулярного портосистемного внутрипеченочного шунтирования определяется низким риском, а также тем, что оно позволяет пережить момент до планового хирургического вмешательства или трансплантации печени. Трансплантация печени экстренно показана при остром течении синдрома Бадда — Киари, при хроническом течении этот метод необходим больным с выраженной печеночной недостаточностью, циррозом печени или значительным фиброзом. По данным европейских исследований [8], выживаемость в течение 1 года составляет 76%; в течение 5 лет — 71%; уровень 10-летней выживаемости — 68%, т.е. несколько ниже, чем при других хронических заболеваниях печени. Синдром синусоидальной обструкции, ранее называвшийся вено-окклюзионной болезнью, характеризуется обструкцией синусоидов, не связанной с тромбозом, которая может распространяться на центральные вены. Заболевание также известно как «корешковая» форма синдрома Бадда — Киари или синдрома Стюарта — Брасса.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Вено-окклюзионная болезнь отличается от синдрома Бадда — Киари тем, что при последнем обструкция развивается в более крупных ветвях печеночных вен, т.е. нарушается общий венозный кровоток. В последние годы рекомендуется обозначение болезни как синдром синусоидальной обструкции, так как в основе лежит повреждение синусоидов, а поражение центральных вен необязательно для диагноза [2]. Действительно 45% больных с легкой или умеренной формой и 25% c тяжелой формой синдрома обструкции синусоидов на вскрытии не имеют окклюзии печеночных венул [9]. Этиология. Токсические субстанции — пирролизидиновые алкалоиды вызывают прямое повреждение синусоидов с последующей их обструкцией. Пирролизидиновые алкалоиды содержатся в Heliotropium lasicarpum, Grotalaria, Senecio, Cynoglossum. Употребление этих растений вместе со злаками или в лекарственных чаях приводит к развитию веноокклюзионной болезни. Первые описания появились у населения Южной Африки в 1918 г., кроме того, заболевание имело место в Японии, на Ямайке, реже в Австралии, Израиле, Египте, Афганистане, Иране, Индии, Аравии. В 1974 и 1978 гг. в Афганистане и Индии наблюдались массовые вспышки по типу эпидемий. На территории бывшего Советского Союза вено-окклюзионную болезнь наиболее часто вызывает алкалоид гелиотропа. Гелиотроп опушенноплодный произрастает в Узбекистане, Таджикистане, Казахстане, Кыргызстане, а также Армении, Азербайджане, на юго-востоке России, в Краснодарском крае. Токсический эффект связан с трансформацией алкалоидов этих растений в производные пиррола, которые токсичны для эндотелиальных клеток синусоидов и гепатоцитов. Другие возможные причины вено-окклюзионной болезни: - алкогольный гепатит; - цитостатики; - иммуносупрессанты; - лучевая терапия в дозе более 30 гр; - оральные контрацептивы; - трансплантация костного мозга. Гистологическая картина характеризуется повреждением эндотелия синусоидов с внесосудистым скоплением эритроцитов в пространстве Диссе, а также субэндотелиальным отеком и клеточной инфильтрацией. Через несколько дней возникают коллагеновые волокна и субэндотелиальный склероз синусоидов и в ряде случаев терминальных печеночных венул, обязательно приводя к их окклюзии. Фиброз стенок синусоидов и тромбоз мельчайших печеночных венул вызывает выраженный застой в синусоидах. Происходят центролобулярный некроз и атрофия гепатоцитов. При хроническом течении развивается микронодулярный цирроз печени. ЛИТЕРАТУРА 1. de Franchis R: Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // J Hepatol. — 2005. — 43. — Р. 167-176. 2. DeLeve L.D., Valla D.C., Garcia-Tsao G. Vascular disorders of the liver // Hepatology. — 2009. — 49. — Р. 1729-1764. 3. Murad S.D. et al. Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome // Ann Intern Med. — 2009. — 151. — Р. 167-175. 4. Kuntz E., Kuntz H.-D. // Hepatology. Principles and Practice. — Springer —Verlag, Berlin, Heidelberg, 2002. — 825 p. 5. Okuda H. et al. Epidemiological and clinical features of BuddChiari syndrome in Japan // J Hepatol. — 1995. — 22. — Р. 1-9.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Клиническая картина сходна с хронической формой синдрома Бадда — Киари [10]. Около 10% больных имеют длительное бессимптомное течение заболевания. Отмечается боль в подложечной области и правом подреберье, чаще тупая, реже приступообразная. Усилению боли способствуют физическая работа, ходьба, езда. Одновременно появляются тошнота, рвота пищей с примесью слизи, в отдельных случаях наблюдается кровавая рвота. Указания в анамнезе на появление диспепсических расстройств после употребления горького хлеба имеет большое значение для диагностики. Температура тела часто повышена до субфебрильных и фебрильных цифр. Наблюдается резкая слабость, больной худеет. Основной признак вено-окклюзионной болезни — гепатомегалия с нарушением функции печени. Асцит при этом заболевании признак очень частый, но не обязательный. Предасцитический период длится от 2 нед. до месяца. Асцит обычно массивный, без периферических отеков. Появляется иктеричность склер, иногда желтуха. Больной может умереть при явлениях печеночно-клеточной недостаточности, возможно формирование цирроза печени с постсинусоидальной портальной гипертензией. Описаны редкие случаи спонтанного выздоровления при отравлении пирролизиданом, если токсический агент исключается. Острая форма развивается чаще всего вслед за трансплантацией костного мозга и характеризуется болезненной гепатомегалией и прогрессирующим гепаторенальным синдромом, сердечной недостаточностью, геморрагическим синдромом. В этих случаях отмечается высокая летальность — до 40% случаев. Предикторами неблагоприятного исхода синдрома обструкции синусоидов является высокий уровень активности АлАТ, полиорганная недостаточность. Системная воспалительная реакция с лихорадкой во время цитотоксической терапии представляет независимый прогностический фактор тяжелого течения болезни Диагностика. УЗИ, КТ никакой конкретной информации для диагностики не дают. При умеренной и тяжелой форме требуется биопсия печени. Профилактика состоит в выявлении факторов риска до проведения трансплантации костного мозга, ими являются ранее перенесенный вирусный, алкогольный, лекарственный гепатит; лихорадка во время проведения цитостатической терапии. В этих случаях применяют менее интенсивные схемы без циклофосфана, более низкие дозы общего облучения (менее 12 Гр). Лечение острой формы вено-окклюзионной болезни состоит в проведении поддерживающей терапии. При хронических формах с развитием портальной гипертензии возможно проведение портосистемного шунтирования. На поздних стадиях болезни показана трансплантация печени. 6. Valla D.C. Budd-Chiari syndrome and veno-occlusive disease/ s i n u s o i d a l o b s t r u c t i o n s y n d r o m e / / G u t . — 2 0 0 8 . — 5 7 . — Р. 1469-1478. 7. Sharma S. et al. Pharmacological thrombolysis in Budd Chiari syndrome: a single centre experience and review of the literature // J Hepatol. — 2004. — 40. — Р. 172-180. 8. Mentha G. et al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: a European study on 248 patients from 51 centres // J Hepatol. — 2006. — 44. — Р. 520-528. 9. Shulman H.M. et al. Veno-occlusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms // Hepatology. — 1994. — 19. — Р. 1171-1181. 10. Подымова С.Д. Болезни печени. 4-е издание. Руководство для врачей. — М.: Медицина. — 2005. — 767 с.

‘1 (77) март 2014 г. REFERENCES 1. de Franchis R: Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol, 2005, 43, pp. 167-176. 2. DeLeve L.D., Valla D.C., Garcia-Tsao G. Vascular disorders of the liver. Hepatology, 2009, 49, pp. 1729-1764. 3. Murad S.D. et al. Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome. Ann Intern Med, 2009, 151, pp. 167-175. 4. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and Practice. Springer -Verlag, Berlin, Heidelberg, 2002. 825 p. 5. Okuda H. et al. Epidemiological and clinical features of BuddChiari syndrome in Japan. J Hepatol, 1995, 22. pp. 1-9. 6. Valla D.C. Budd-Chiari syndrome and veno-occlusive disease/ sinusoidal obstruction syndrome. Gut, 2008, 57, pp. 1469-1478.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

7. Sharma S. et al. Pharmacological thrombolysis in Budd Chiari syndrome: a single centre experience and review of the literature. J Hepatol, 2004, 40, pp. 172-180. 8. Mentha G. et al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: a European study on 248 patients from 51 centres. J Hepatol, 2006, 44, pp. 520-528. 9. Shulman H.M. et al. Veno-occlusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms. Hepatology, 1994, 19, pp. 1171-1181. 10. Podymova S.D. Bolezni pecheni. Rukovodstvo dlya vrachey [Liver disease. Guidance for doctors]. 4th edition . Moscow: Meditsina, 2005. 767 p.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.33-002.44-089.168.1-053.9

А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, О.Б. ПРОТОПОПОВА Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Белково-энергетическая недостаточность у больных пожилого и старческого возраста с гастродуоденальными язвами в послеоперационном периоде Барановский Андрей Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и диетологии, тел. (812) 235-10-93, e-mail: baranovsky46@mail.ru Протопопова Ольга Борисовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. (812) 235-10-93, e-mail: proto64@mail.ru В статье обобщены данные последних лет по вопросам развития белково-энергетической недостаточности в послеоперационном периоде у больных старших возрастов, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Ключевые слова: послеоперационная белково-энергетическая недостаточность, больные пожилого и старческого возраста.

A.Yu. BARANOVSKIY, O.B. PROTOPOPOVA I.I Mechnikov North-Western State Medical University, Kirochnaya St., Saint- Petersburg, Russian Federation, 191015

Protein-energy insufficiency in the elderly and old patients with gastric and duodenal ulcers in the postoperative period Baranovskiy A.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. (812) 235-10-93, e-mail: baranovsky46@mail.ru1 Protopopova O.B. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. (812) 235-10-93, e-mail: proto64@mail.ru The article summarizeя recent data on the development of protein-energy insufficiency in the postoperative period in the elderly and old patients with gastric (ulcer)and duodenal ulcers. Key words: postoperative protein-energy insufficiency, elderly and old patients.

Количество пожилых людей в мире непрерывно растет. В настоящее время средняя продолжительность жизни достигла 66 лет, увеличившись с 1950 г. на 20 лет, причем предполагается, что к 2050 г. она возрастет еще на 10 лет [1]. Самой быстрорастущей группой пожилого населения является старшая возрастная группа, т.е. лица 80 лет и старше. Если в 2000 году их было 70 млн человек, то, согласно прогнозам, за ближайшие 50 лет их число увеличится более чем в пять раз [2]. ВОЗ определяет старость как «процесс оптимизации возможностей в плане здоровья, участия и

Гастроэнтерология

безопасности в целях повышения качества жизни по мере старения людей». Старение — это в широком смысле процесс увядания организма, который приводит к ограничению адаптационных возможностей и снижению надежности организма. В пожилом и старческом возрасте частота заболеваний внутренних органов чрезвычайно велика. Ими страдает более 90% лиц этого возрастного периода [3]. Так, проведенное проспективное эпидемиологическое исследование состояния здоровья пожилых людей 65 лет и старше из не-

‘1 (77) март 2014 г. организованной популяции (проект «Хрусталь») с использованием комплексной гериатрической оценки показало, что данная популяция характеризовалась высоким уровнем функциональных нарушений многих органов и систем: у 60,7% лиц были нарушения слуха, у 89,5% — зрения, у 70,6% — когнитивные нарушения различной степени тяжести, у 20% — обструктивные нарушения дыхания различной степени. 23,7% обследованных частично были зависимы в своей повседневной активности. У 19,1% пожилых отмечена белково-энергетическая недостаточность (БЭН) или ее риск [4]. По данным Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания, распространенность исходной недостаточности питания больных в хирургии составляет 27-48%, а в гериатрии — 26-57% (ESPEN, 2000) [5]. Недавно проведенное в Европе исследование SENECA (Survey in Europe on Nutrition and the Elderly; a Concerted Action), посвященное изучению статуса питания пациентов 74-79 лет, показало, что БЭН в сочетании с дефицитом микронутриентов — это основная проблема у имеющих какие-либо заболевания пожилых людей [6]. Так, например, тяжелая БЭН была обнаружена у 10-38% амбулаторных больных старческого возраста, у 5-12% находящихся дома, у 26-65% госпитализированных престарелых и у 5-85% помещенных в пансионы для престарелых. Установлено также, что непроизвольная потеря массы тела у пожилых людей является прогностическим фактором близкого летального исхода. Потеря всего лишь 5% массы тела в течение трех лет и более характеризуется увеличением риска смерти [7]. Предполагается, что для пожилых людей с индексом массы тела (ИМТ) ниже 30 потеря массы тела представляет большую угрозу смертности, чем для тех, кто ее не теряет и имеет ИМТ от 25 до 30. При этом БЭН у больных старших возрастов в позднем послеоперационном периоде характеризуется клиническими проявлениями, трудно купирующимися диетическими средствами [8, 9], и рассматривается как тяжелая метаболическая патология, инициирующая и/или усугубляющая сопутствующую соматическую патологию. Успехи хирургической гастроэнтерологии в лечении больных с патологией органов пищеварения неоспоримы. С этим, пожалуй, не может не согласиться даже самый консервативный терапевт. Несмотря на внедрение в клиническую практику мощных антисекреторных средств, проведение антигеликобактерной терапии, частота осложнений язвенной болезни, в частности кровоточащих и перфоративных язв, не имеет тенденции к уменьшению [10]. На долю гастродуоденальных кровотечений при осложненной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки приходится от 32 до 70% случаев [11]. Сведения о летальности больных после операции по поводу гастродуоденальных кровотечений неоднозначны и колеблются от 15 до 70% [12]. Количество осложнений язвенной болезни, требующих хирургического вмешательства, значимо увеличивается с возрастом пациента и составляет у лиц 60-65 лет — 31%, 75-80 лет — 76% [8, 13]. С полным основанием можно рассматривать оперативную гастроэнтерологию как важное и в определенных случаях безальтернативное на-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

правление в лечении пациентов. Вместе с тем, современные тенденции в медицине, в значительной мере направленные на дифференциацию и узкую профильность в рамках клинических специальностей, в частности в гастроэнтерологии, далеко не всегда обеспечивают достижение желаемой результативности лечебнодиагностической работы, сдерживают поступательное движение научного прогресса в практическом здравоохранении. В практике хирургической гастроэнтерологии достаточно часто встречаются осложненные формы язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возрастов. Резекция желудка у гериатрического контингента хирургических стационаров рассматривается во многих случаях как приоритетный метод оперативного лечения не только плановых, но и ургентных больных. В обозначенных условиях часто развиваются осложнения как раннего, так и позднего послеоперационного периода. Среди таких осложнений, возникающих в отдаленном постстационарном периоде реабилитации больных старших возрастов, особое место занимает белково-энергетическая недостаточность. Состояние белково-энергетической недостаточности характеризуется нарушениями, обусловленными частичным или полным дефицитом поступающей с пищей энергии и отдельных нутриентов, возникающими при количественной или качественной неадекватности питания. Показано, что в условиях стационара пожилые пациенты получают всего лишь 35-40% питательных веществ и энергии от необходимой потребности. Оценка потребления пищи, проведенная у 7018 пациентов находящихся в отделениях различного профиля стационара, выявила дефицит энергии, получаемой с пищей, у 25,9% пожилых, белка — у 66,3% [14]. В России подобных исследований на популяционном уровне не проводилось, несмотря на то, что определение трофологического статуса является одним из важнейших компонентов комплексной оценки здоровья пожилого человека. Развитие БЭН в отдаленном послеоперационном периоде у больных старших возрастов, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, является достаточно частым поздним осложнением хирургического лечения, и во многих случаях может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор их жизнеспособности [15]. В этой ситуации тяжесть состояния пациентов определяется синдромом взаимного отягощения, что не может не сказаться на высоких цифрах осложнений и летальности, рост которых отмечается в последние годы. Количество исследований с использованием наиболее значимой клинической симптоматики, данных лабораторных, инструментальных и морфологических методов исследования, посвященных комплексной оценке роли послеоперационной белково-энергетической недостаточности в течении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц старших возрастов крайне мало, а их результаты представляются неоднозначными. Так, например, нельзя не отметить, что, по литературным данным, частота встречаемости такого осложнения как БЭН у пожилых пациентов варьирует наряду с другими патологическими

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

синдромами от 1 до 80% [10, 14]. И такая неоднородность статистических данных связана, по-видимому, с отсутствием единого подхода и общепринятых в клинической практике диагностических стандартов. Недостаточность питания у гериатрического контингента больных, в том числе в послеоперационном периоде, протекает чаще всего мало заметно для врача и, соответственно, не обеспечивается лечебными программами. Это происходит, главным образом, из-за отсутствия у клиницистов достаточных знаний о неблагоприятных последствиях хирургического лечения гастроинтестинальных болезней, а также надлежащей подготовки в области нутрициологии. Интересны в этой связи данные исследований M.K. Robinson (2002) и H. Singh (2006), которые показали, что от 30 до 69% пациентов поступают в клинику на фоне БЭН I-III степени. Опубликованные European Nutrition for Health Alliance результаты обследования также свидетельствуют о том, что у 4 из 10 хирургических пациентов на момент госпитализации верифицируется недоедание [15]. А в исследованиях C.E. Besimo (2007), A.K. Lugli (2008) и др., посвященных оценке БЭН у больных пожилого и старческого возраста, было показано, что пациенты в возрасте свыше 80 лет получают в стационаре в 5 раз менее адекватную нутриционную поддержку, чем пациенты в возрасте до 50 лет и именно этот факт приводит к тому, что у 6 из 10 пожилых пациентов состояние БЭН ухудшается пропорционально продолжительности лечения в клинике [16]. Не менее интересное исследование было проведено S. Brosnan и соавт. в 2001 г., которое включало анализ работы 10 многопрофильных клиник (хирургических, геронтологических и др.) и установило, что ни в одной из клиник не проводилось взвешивания больных, не определялся нутриционный статус и т.д. Вместе с тем в литературе приводятся данные исследований, которые указывают на то, что БЭН различной степени выраженности непосредственно в стационаре может развиваться у 20-50% хирургических больных [17, 18]. И это притом, что неоспоримым является факт, что недоедание существенно ухудшает заживление ран, способствует генерации инфекции и увеличивает сроки пребывания больных в стационаре и повышает их смертность [19, 20]. Врачи России также испытывают дефицит подходящих протоколов для оценки состояния питания у наблюдаемых больных, с чем связана наблюдаемая на практике неадекватность предпринимаемых ими в этой связи лечебнопрофилактических действий. И в связи с этим лечение данной категории больных без знаний истинных причин и механизмов формирования БЭН в послеоперационном периоде представляется малоперспективным. Большое значение должно придаваться своевременной оценке БЭН на основании общепризнанных и специфических показателей, которые бы выявили признаки формирования БЭН до появления выраженных клинических изменений [21, 22]. На сегодняшний день для выявления БЭН предложены различные методологические подходы, которые с должной степенью информативности позволяют оценивать соматический и висцеральный пул белка у человека. С этой целью производят измерение антропометрических

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. показателей, таких как рост, окружность плеча, измеряют толщину кожно-жировой складки над трицепсом и др., а также исследуют ряд биохимических показателей — общий белок и альбумин в плазме крови, трансферрин (ТФ), преальбумин и др. В то же время нет единого мнения об информативной надежности каждого из вышеуказанных методов оценки БЭН, особенно при исследовании нутриционных показателей у хирургических пациентов в тяжелом состоянии, при выраженной адинамии больных, ограничении в передвижении, у пожилых пациентов. Так, в исследованиях M.K. Robinson и соавт. (2003) приводятся результаты предоперационного обследования хирургических больных, в которых сравниваются два подхода по оценке БЭН: исследование преальбумина, ретинол-связывающего белка и альбумина, с одной стороны, и данные опросника по оценке нутриционного статуса на основе анамнеза, физикальных исследований и др. Показано, что обследование пациентов без оценки преальбумина позволило выявить нарушение нутриционного статуса у 104 из 320 больных (33%), а с учетом данных преальбумина их число увеличилось до 50%. S. Forster и соавт. провели исследование, в котором проанализировали результаты обследования 445 хирургических больных в течение первых 72 ч. с момента госпитализации в клинику. Степень БЭН у пациентов оценивалась как по результатам антропометрических измерений, так и лабораторно-биохимических показателей. Авторы отмечают, что масса тела, индекс массы тела, уровень гемоглобина, альбумина сыворотки и плазменная концентрация аскорбиновой кислоты были достоверно ниже у людей в возрасте старше 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Наше исследование, которое ставило задачу установить предвестники возникновения послеоперационной БЭН у пожилых больных, перенесших хирургическое лечение неонкологических гастродуоденальных заболеваний, показало, что БЭН развивается в различные сроки после операции в 31,8% случаев. При этом в разные сроки (3 мес. и более) после операции на желудке у 75% больных диагностирована БЭН 1-й степени (легкая), у 21,4% — 2-й степени (умеренная) и у 3,6% больных — 3-й степени (тяжелая). Известно, что развитие БЭН у пациентов старших возрастов, лечение соматических заболеваний у которых не связано с оперативными вмешательствами на желудке и других органах системы пищеварения, патогенетически зависит от многих факторов, ведущее значение среди которых имеет нутриционная недостаточность, расстройства обменных процессов, регуляторных механизмов нервного и эндокринного контроля, некоторые другие. Вместе с тем энтеральная сфера как важнейший раздел функциональной состоятельности пищеварительного конвейера не может, вероятно, не нарушаться у пожилых людей и стариков в связи с оперативными вмешательствами на желудке, особенно резекциями, и участвовать в формировании БЭН. В патогенетическом каскаде формирования как ранних, так и поздних осложнений послеоперационного периода особое место уделяется фактору гипоксии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и антиоксидантным нарушениям

‘1 (77) март 2014 г. как инициирующему процессу функциональной дестабилизации и тканевой несостоятельности. Клинический опыт ряда авторов показывает, что предоперационная и послеоперационная медикаментозная терапия, например, антисекреторными средствами, ангиопротекторами, способствует некоторому медикаментозному блокированию гипоксии слизистой оболочки культи желудка и способствует умеренному предотвращению избыточной пероксидации ткани, улучшая регенераторные процессы. Следует отметить, что стандартная фармакотерапия при язвенной болезни с включением медикаментозных антиоксидантов и антигипоксантов (например, витамина Е, янтарной кислоты) не только обеспечивает более высокую эффективность общепринятого лечения, но при раннем ее начале в некоторой мере уменьшает число больных с неблагоприятными вариантами течения заболевания. В этой связи нами было проведено исследование с целью определения сути патогенетического влияния гипоксии и оксидативного стресса в слизистой оболочке тонкой кишки на развитие БЭН, как позднего послеоперационного осложнения при язвенной болезни у больных пожилого и старческого возрастов. В биоптатах определяли содержание малонового диальдегида — важнейшего свидетеля степени выраженности гипоксии. Для оценки состояния антиоксидантных систем в энтеральной слизистой оболочке у прооперированных пациентов изучали содержание в ткани тонкой кишки диеновых конъюгатов и диенкетонов как наиболее важных и достоверных показателей антиоксидантной состоятельности слизистой оболочки. Исследования малонового диальдегида в биоптатах проксимального участка слизистой оболочки тонкой кишки у 84 больных группы исследования и 38 больных группы контроля пожилого и старческого возраста показали, что содержание этого важнейшего лабораторного свидетеля степени выраженности гипоксии имеет прямые коррелятивные взаимоотношения с частотой формирования БЭН в отдаленном послеоперационном периоде. Основываясь на полученных данных, следует рассматривать гипоксию слизистой оболочки тонкой кишки как важный предрасполагающий фактор к развитию функциональной недостаточности энтеральной сферы, приводящей в свою очередь к нарушению мембранного пищеварения белков и всасывания аминокислот энтероцитами. У всех больных пожилого и старческого возрастов с послеоперационным развитием БЭН выявлена достаточно тяжелая гипоксия тонкой кишки, но наиболее существенные нарушения выявлены у больных с наличием сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы преимущественно атеросклеротического генеза. Изучение состояния антиоксидантных систем у больных старших возрастов после операции на желудке показало, что в послеоперационном периоде в группе исследования по сравнению с группой контроля происходило достоверное падение показателей антиоксидантной активности в слизистой оболочке тонкой кишки, причем наиболее существенные изменения отмечены у больных так же с сопутствующими сердечнососудистыми заболеваниями. Содержание диеновых конъюгатов повышается в энтеральной слизистой оболочке в среднем на 84,8% при легкой

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

БЭН и на 153,2% при средне тяжелой БЭН, а содержание диенкетонов, соответственно, на 31,8 и 94,4%. Во всех случаях различия с показателями в группе контроля статистически высоко достоверны (p>0,01). Полученные материалы показали, что формирование БЭН у пожилых больных после оперативного лечения язвенной болезни напрямую связано с выраженными явлениями гипоксии и антиоксидантных расстройств в слизистой оболочке тонкой кишки. Как гипоксия, так и нарушения системы перекисного окисления липидов, как известно [23], сопровождаются падением активности энтерального этапа пищеварительного конвейера не только в виде несостоятельности секреторной деятельности энтероцитов [24], но и расстройств всасывания нутриентов [25]. Многочисленными исследованиями доказано, что энтеральная недостаточность может формироваться у пожилых и старых людей при большом спектре этиологических воздействий на структуры тонкой кишки: гипоксия, лучевые воздействия, различные интоксикации, медикаментозные влияния, метаболические нарушения и др. При клинически манифестируемом синдроме энтеральной недостаточности с поносами, кишечном дисбиозе, выраженных метаболических расстройствах, а также при субклинически протекающем процессе несостоятельности секреторно-всасывающей деятельности тонкой кишки в эксперименте и клинике установлено патогенетическое участие гипоксии и антиоксидантных расстройств в слизистой оболочке [14, 26]. Однако в настоящем исследовании впервые показано, что в отличие от больных группы контроля у пациентов старших возрастов после операций по поводу осложненного и неблагоприятного течения язвенной болезни формирование БЭН происходит в условиях различной степени выраженности расстройств перекисного окисления липидов и гипоксии, связанных как с сопутствующей у них сердечно-сосудистой патологией, так и, по всей видимости, с некоторыми другими причинами, существовавшими за долго до операции. Окислительный стресс является одним из важных механизмов развития не только воспаления в слизистой тонкой кишки при различных формах хронического энтерита, но и процессов дистрофии ее клеточных элементов и атрофии органа в целом [27]. Вместе с тем участие обозначенных патологических процессов в формировании поздней послеоперационной БЭН у пациентов гериатрического контингента не изучено.Известно, что для желудочно-кишечного тракта при старении характерны альтерационные процессы, которые включают замедление пролиферации и созревания эпителия желудочно-кишечного тракта, снижение синтеза ферментов пищеварительных желез и ферментовыделения, каталитической активности энзимов, изменение клеточных мембран с повышением в них липидного компонента, измененное состояние гемодинамики и кровоснабжения, нейрогуморальной регуляции органов пищеварительной системы, возрастные изменения микроэкологии и др. [4, 7, 11]. С возрастом морфология слизистой тонкой кишки характеризуется уменьшением толщины слизистой, числа работающих энтероцитов, высоты и количества ворсинок, сглаживанием ее

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

рельефа, уменьшением протяженности и поверхности эпителиального слоя, числа секреторных клеток на ворсинках и в криптах, уменьшением числа митозов, утолщением базальной мембраны энтероцита, реактивными и дистрофическими изменениями энтеральной нервной системы. Эти столь значительные трансформации в строении слизистой оболочки тонкой кишки являются проявлением черт инволюции слизистой по причине снижения скорости клеточного обновления в эпителии. Решение организационных вопросов питания у лиц старших возрастов, разработка и назначение индивидуализированных рационов рационального, профилактического и лечебного питания в существенной степени зависит от правильной оценки врачом нутриционного статуса пожилого человека, особенностей состояния обменных процессов. Именно поэтому профессионально грамотный клиницист, участвующий в решении проблем лечебно-профилактического питания у лиц пожилого и старческого возраста должен быть достаточно хорошо ориентирован в области основ клинической биохимии и физиологии питания стареющего организма. До настоящего времени остается до конца не решенной проблема медико-социальной реабилитации инвалидов с последствиями оперативного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Так, среди причин инвалидности заболевания желудочно-кишечного тракта занимают 5-е место, причем к стойкой утрате трудоспособности приводит именно язвенная болезнь — 50,6% (2/3 из них после оперативного лечения) и 0,6% пациентов страдают постгастрорезекционной алиментарной дистрофией. Причинами неудовлетворительных результатов хирургического лечения больных с язвой желудка и 12-перстной кишки являются: отсутствие единой хирургической тактики, четких критериев для дифференцированного выбора способа операции, поздняя обращаемость, наличие сопутствующих заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста. Вместе с тем в настоящее время отмечается явно недостаточная кооперация терапевтов и хирургов в послеоперационной судьбе пациентов с гастроэнтерологической патологией. При этом работа терапевтов с послеоперационным контингентом больных, не усиленная профессиональным опытом хирургов в области реабилитации, своевременной их помощью по принципу «операция впереди осложнения», как показывает клиническая практика, не обеспечивает должного уровня и высокой результативности всех усилий, направленных на достижение того высокого успеха от хирургической операции, на который мы все надеемся, направляя больного в хирургический стационар. С сожалением приходится констатировать, что терапевты-гастроэнтерологи и хирурги пользуются разными критериями оценки эффективности хирургического лечения рассматриваемого контингента больных. Также хочется отметить, что столь необходимая парентеральноэнтеральная коррекция БЭН прочно вошла в

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. практику гериатрии. В то же время проблемы подбора наиболее целесообразных программ ее осуществления по-прежнему актуальны и стоят наиболее остро именно у пожилых и старых пациентов. Важно отметить, что организм пожилого человека очень чувствителен как к дефициту экзогенно поступающих белков, так и к их избытку. В условиях белкового дефицита прогрессирующе развиваются процессы дистрофии и атрофии клеточных структур, в первую очередь мышечной ткани, слизистых оболочек, паренхиматозных органов, структур иммунной системы. Белковый дефицит питания активизирует процессы старения организма. Таким образом, коррекцию БЭН у пациентов геронтологического возраста необходимо проводить с учетом особенностей стареющего организма. И, несмотря на нарастающий в настоящее время интерес к проблеме иммунного питания, данной вопрос недостаточно изучен в отношении пожилых и старых пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Самый большой ущерб от отсутствия профессионального альянса терапевтов-гастроэнтерологов и хирургов наносится, без сомнения, больному, который на себе испытывает все существующие научные, организационные, клинические и многие другие разногласия врачей обозначенных профилей. Несмотря на то, что пожилой контингент является особенно сложным для хирургии, что связано с особенностями течения основного заболевания, длительностью, наличием сопутствующих патологий, хирургическое вмешательство часто является методом выбора для данных пациентов. Данная проблема особенно актуальна, учитывая мировую тенденцию к увеличению среднего возраста населения и, соответственно, к увеличению численности старшей возрастной группы. Как видно из приведенного выше обзора источников литературы, большое количество работ оставляет место для противоречий. Ряд вопросов продолжает обсуждаться и дискутироваться авторами. До сих пор нет четкого представления о прогностическом значении комплекса клинических симптомов язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных старших возрастов в формировании послеоперационной белково-энергетической недостаточности. Остаются практически неизученными вопросы возникновения белково-энергетической недостаточности у больных пожилого и старческого возрастов, прооперированных по поводу гастродуоденальных язв. В связи с этим нами видится наиболее актуальной задача в настоящее время по изучению механизмов формирования послеоперационной белково-энергетической недостаточности, выявлению прогностических критериев возникновения данного осложнения, по определению наиболее эффективных путей лечения в интересах улучшения качества оперативного лечения пациентов старших возрастных групп с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Швец О.В., Сластин В.В., Мартынчук А.А. Питание людей пожилого возраста с точки зрения доказательной медицины // Проблемы старения и долголетия. — 2011. — № 2. — С. 117-127. 2. Конев Ю.В., Ли Е.Д.,. Кузнецов О.О, Трубникова И.А. Особенности питания в пожилом и старческом возрасте // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 2. — С. 145-148. 3. Хирургическая гастроэнтерология пожилого и старческого возраста (избранные разделы) / под ред. Л.Н. Костюченко // Возрастная гастроэнтерология. — М., 2009. — Т. 3. — 280 с. 4. Фролова Е.В., Корыстина Е.М., Зеленуха Д.Н. и др. Комплексная гериатрическая оценка в первичном звене здравоохранения: цель и перспективы // Клиническая геронтология. — 2010. — Т. 16, № 11-12. — С. 41-45. 5. Allison S.P. Cost effectiveness of nutritional support in the elderly // Proc. Nutr. Soc. — 1995. — Vol. 54. — 693 р. 6. Wija. A.S. Lisette CPMG de Groot. The SENECA study: potentials and problems in relating diet to survival over 10 years // Public health nutrition. — 2002. — № 5 (6A). — P. 901-905. 7. Корыстина Е.М., Фролова Е.В. Риск развития белковоэнергетической недостаточности и информированность о рациональном питании пациентов пожилого и старческого возраста // Российский семейный врач. — 2013. — Т. 17, № 2. — С. 21-28. 8. Свиридов С.В., Розумейко В.П., Алиева Т.У. и др. Предоперационная оценка белково-энергетической недостаточности и иммунного статуса у хирургических больных // Трудный пациент. — 2011. — Т. 8, № 11. — С. 47-51. 9. Stratton R.J., King C.L., Stroud M.A. et al. ‘Malnutrition Universal Screening Tool’ predicts mortality and length of hospital stay in acutely ill elderly // Br. J. Nutr. — 2006. — 95. — P. 325-330. 10. Барановский А.Ю., Логунов К.В., Протопопова О.Б. Болезни оперированного желудка (профилактика и лечение: совместная позиция терапевта и хирурга): руковод. для врачей. — СПб: СПбМАПО, 2010. — 382 с. 11. Негребов М.Г. Влияние нутритивной поддержки в раннем послеоперационном периоде на показатели гомеостаза у пациентов с перфоративными язвами желудка и двенадцатиперстной кишки // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2008. — № 1. — С. 50-54. 12. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. — М.: Анахарсис, 2003. — 205 с. 13. Windsor J.A. Underweight patients and the risks of major surgery // World Journal of Surgery. — 1993. — Vol. 17, № 2. (53).

14. Костюченко Л.Н., Кузьмина Т.Н. Синдром пострезекционной дистрофии у больных пожилого и старческого возраста: нутритивная коррекция // Клиническая геронтология. — 2011. — № 1. — С. 32-34. 15. Malnutrition within an Aging Population: Call to Action European Nutrition Alliance. — 2005 August. 16. Besimo C.E., Luzi C., Seiler W.O. Malnutrition in the elderly — a interdisciplinary problem for the dentist // Schweiz Monatsschr Zahnmed. — 2007. — Vol. 117, № 7. — Р. 749-61. 17. Correia M.J., Campos A.C. Prevalence of hospital malnutrition in Latin America: the multicenter ELAN study // Nutrition. — 2003. — Vol. 19. — Р. 823-825. 18. Brosnan S., Margetts B., Munro J., Passey C., Rivers H. Wessex Dietetic Managers Group. The reported use of dietary supplements (sip feeds) in hospitals in Wessex // UK Clin Nutr. — 2001. — Vol. 20, № 5. — Р. 445-9. 19. Bettler J., Roberts K.E. Nutrition Assessment of the Critically Ill Child // Critical Care. Nutrition. — 2000. — Vol. 11, № 4. — Р. 498-506. 20. Gengenbacher М., StКhelin Н.В., Scholer А., Seiler W.O. Low biochemical nutritional parameters in acutely ill hospitalized elderly patients with and without stage III to IV pressure ulcers // Aging Clin Exp Res. — 2002. — Vol. 14, № 5. — Р. 420-3. 21. Robinson M.K., Trujillo E.B., Mogensen K.M., Rounds J., McManus K., Jacobs D.O. Improving nutritional screening of hospitalized patients: the role of prealbumin // JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. — 2003. — Vol. 27, № 6. — Р. 389-95. 22. Seres D.S. Surrogate Nutrition Markers, Malnutrition, and Adequacy of Nutrition Support // Nutrition in Clinical Practice. — 2005. — Vol. 20, № 3. — Р. 308-313. 23. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. — 2000. — № 9. — С. 3-12. 24. Долгих В.Т. Патофизиология обмена веществ. — Н. Новгород: Изд-во НГМА. — 2002. — 152 с. 25. Савельев В.С., Лубянский В.Г., Петухов В.А. Дисметаболические последствия синдрома кишечной недостаточности в абдоминальной хирургии // Анналы хирургии. — 2005. — № 6. — 39-42 с. 26. Фролова Е.В., Корыстина Е.М. Основные характеристики пожилых пациентов с белково-энергетической недостаточностью и риском ее развития // Российский семейный врач. — 2011. — Т. 15, № 4. — С. 17-24. 27. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science. — 1996. — Vol. 273. — P. 59-63.

REFERENCES 1. Shvets O.V., Slastin V.V., Martynchuk A.A. Food elderly in terms of evidence-based medicine. Problemy stareniya i dolgoletiya, 2011, no. 2, pp. 117-127 (in Russ.). 2. Konev Yu.V., Li E.D., Kuznetsov O.O, Trubnikova I.A. Features nutrition in elderly and senile. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2009, vol. 17, no. 2, pp. 145-148 (in Russ.) 3. Khirurgicheskaya gastroenterologiya pozhilogo i starcheskogo vozrasta (izbrannye razdely), pod red. L.N. Kostyuchenko [Surgical gastroenterology elderly (selected sections ), edited by L.N. Kostjuchenko]. Vozrastnaya gastroenterologiya. Moscow, 2009, vol. 3. 280 p. 4. Frolova E.V., Korystina E.M., Zelenukha D.N. i dr. Comprehensive geriatric assessment in primary care: the purpose and prospects. Klinicheskaya gerontologiya, 2010, vol. 16, no. 11-12, pp. 41-45 (in Russ.). 5. Allison S.P. Cost effectiveness of nutritional support in the elderly. Proc. Nutr. Soc, 1995, vol. 54, 693 p. 6. Wija. A.S. Lisette CPMG de Groot. The SENECA study: potentials and problems in relating diet to survival over 10 years. Public health nutrition, 2002, no. (6A), pp. 901-905. 7. Korystina E.M., Frolova E.V. Risk of malnutrition and awareness of rational nutrition patients elderly. Rossiyskiy semeynyy vrach, 2013, vol. 17, no. 2, pp. 21-28 (in Russ.). 8. Sviridov S.V., Rozumeyko V.P., Alieva T.U. et al. Preoperative assessment of malnutrition and immune status in surgical patients. Trudnyy patsient, 2011, vol. 8, no. 11, pp. 47-51 (in Russ.). 9. Stratton R.J., King C.L., Stroud M.A. et al. ‘Malnutrition Universal Screening Tool’ predicts mortality and length of hospital stay in acutely ill elderly. Br. J. Nutr, 2006, 95, pp. 325-330. 10. Baranovskiy A.Yu., Logunov K.V., Protopopova O.B. Bolezni operirovannogo zheludka (profilaktika i lechenie: sovmestnaya pozitsiya terapevta i khirurga): rukovod. dlya vrachey [Diseases of the operated stomach (prevention and treatment: a joint position of Physicians and Surgeons) leadership for physicians]. Saint Petersburg: SPbMAPO, 2010. 382 p. 11. Negrebov M.G. Effect of nutritional support in the early postoperative period on the performance of homeostasis in patients with perforated ulcers of the stomach and duodenum. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov, 2008, no. 1, pp. 50-54 (in Russ.). 12. Lazebnik L.B., Drozdov V.N. Zabolevaniya organov pishchevareniya u pozhilykh [Diseases of the digestive system in the elderly]. Moscow: Anakharsis, 2003. 205 p.

13. Windsor J.A. Underweight patients and the risks of major surgery. World Journal of Surgery, 1993, vol. 17, no. 2 (53). 14. Kostyuchenko L.N., Kuz’mina T.N. Postresection dystrophy syndrome in patients with elderly: nutritional correction. Klinicheskaya gerontologiya, 2011, no. 1, pp. 32-34 (in Russ.). 15. Malnutrition within an Aging Population: Call to Action European Nutrition Alliance, 2005 August. 16. Besimo C.E., Luzi C., Seiler W.O. Malnutrition in the elderly – a interdisciplinary problem for the dentist. Schweiz Monatsschr Zahnmed, 2007, vol. 117, no. 7, pp. 749-61. 17. Correia M.J., Campos A.C. Prevalence of hospital malnutrition in Latin America: the multicenter ELAN study. Nutrition, 2003, vol. 19, pp. 823-825. 18. Brosnan S., Margetts B., Munro J., Passey C., Rivers H. Wessex Dietetic Managers Group. The reported use of dietary supplements (sip feeds) in hospitals in Wessex. UK Clin Nutr, 2001, vol. 20, no. 5, pp. 445-449. 19. Bettler J., Roberts K.E. Nutrition Assessment of the Critically Ill Child. Critical Care. Nutrition, 2000, vol. 11, no. 4, pp. 498-506. 20. Gengenbacher M., StKhelin N.V., Scholer A., Seiler W.O. Low biochemical nutritional parameters in acutely ill hospitalized elderly patients with and without stage III to IV pressure ulcers. Aging Clin Exp Res, 2002, vol. 14, no. 5, pp. 420-423. 21. Robinson M.K., Trujillo E.B., Mogensen K.M., Rounds J., McManus K., Jacobs D.O. Improving nutritional screening of hospitalized patients: the role of prealbumin. JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr, 2003, vol. 27, no. 6, pp. 389-395. 22. Seres D.S. Surrogate Nutrition Markers, Malnutrition, and Adequacy of Nutrition Support. Nutrition in Clinical Practice, 2005, vol. 20, no. 3, pp. 308-313. 23. Luk’yanova L.D. Sovremennye problemy gipoksii. Vestnik RAMN, 2000, no. 9, pp. 3-12 (in Russ.). 24. Dolgikh V.T. Patofiziologiya obmena veshchestv [Pathophysiology metabolism]. Nizhniy Novgorod: Izd-vo NGMA, 2002. 152 p. 25. Savel’ev V.S., Lubyanskiy V.G., Petukhov V.A. Dysmetabolic consequences of intestinal insufficiency syndrome in abdominal surgery. Annaly khirurgii, 2005, no. 6, pp. 39-42 (in Russ.). 26. Frolova E.V., Korystina E.M. Main characteristics of elderly patients with protein- energy malnutrition and the risk of its development. Rossiyskiy semeynyy vrach, 2011, vol. 15, no. 4, pp. 17-24 (in Russ.). 27. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science, 1996, vol. 273, pp. 59-63.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.33.:616.379-008.64:615.24-035.1

Л.В. ТАРАСОВА1, Д.И. ТРУХАН2 1 Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова, 428015, г. Чебоксары, Московский пр-т, д. 15 2 Омская государственная медицинская академия, 644043, г. Омск, ул. Ленина, д. 12

Диабетический гастропарез: в фокусе внимания выбор прокинетика Тарасова Лариса Владимировна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой факультетской терапии медицинского факультета Чувашского государственного университета имени И.Н. Ульянова, главный гастроэнтеролог МЗ Чувашской Республики, тел. +7-927-843-00-21, e-mail: tlarisagast18@mail.ru1 Трухан Дмитрий Иванович — доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии, тел. +7-913-678-80-15, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru2 Сахарный диабет относится к широко распространенным заболеваниям. Одним из наиболее частых гастроэнтерологических проявлений у больных сахарным диабетом является диабетический гастропарез. В коррекции проявлений диабетического гастропареза приоритетное значение приобретает выбор безопасного и эффективного прокинетика, которым на сегодняшний день является итоприда гидрохлорид. Ключевые слова: сахарный диабет, желудок, диабетический гастропарез, прокинетики, итоприда гидрохлорид.

L.V. TARASOVA1, D.I. TRUKHAN2 1 I.N. Ulyanov Chuvash State University, 15 Moskovskiy Prospekt, Cheboksary, Russian Federation, 428015 2 Omsk State Medical Academy, 12 Lenin St., Omsk, Russian Federation, 644043

Diabetic gastroparesis: focus on the choice of a prokinetic Tarasova L.V. — D. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Faculty Therapy Department of Medical Faculty of I.N. Ulyanov Chuvash State University, Chief Gastroenterologist of the Ministry of Health Care of Chuvash Republic, tel. +7-927 843 00 21, e-mail: tlarisagast18@mail.ru1 Trukhan D.I. — D. Med. Sc., Associate Professor, Professor of the Internal Diseases and Polyclinic Therapy Department, tel. +7-913-678-80-15, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru2 Diabetes mellitus is a widespread disease. One of the most common gastrointestinal manifestations in patients with diabetes is diabetic gastroparesis. In correction of diabetic gastroparesis priority importance belongs to the choice of a safe and effective prokinetic, which today is itopride hydrochloride. Key words: diabetes mellitus, stomach, diabetic gastroparesis, prokinetics, itopride hydrochloride.

Конец ХХ — начало ХХI века ознаменовались бурным ростом числа больных, страдающих сахарным диабетом (СД). По прогнозам экспертов Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), в 2030 году в мире будут болеть СД 552 млн человек (в 2011 г. это показатель составил 366 млн). Подавляющее большинство пациентов — больные с СД II типа [1]. В России количество больных СД, по мнению IDF, составляет на конец 2011 года 11,5% взрослого населения, что соответствует приблизительно 12,6 млн человек. По обращаемости в лечебные учреждения в РФ насчитывается 3357 млн больных СД на январь 2011 года [2]. Социальная значимость СД определяется его осложнениями. Общепризнано, что СД

Гастроэнтерология

стал серьезной проблемой для здравоохранения, которая затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней гибели больных. В соответствии с пятым изданием «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [2]: «Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов».

‘1 (77) март 2014 г. Гастроэнтерологические нарушения у больных СД в той или иной степени имеются практически у всех пациентов. В основе их развития лежат нарушения всех видов обмена (не только углеводного, но и белкового и жирового), гормональный дисбаланс (в том числе и изменение профиля желудочнокишечных гормонов) и осложнения заболевания (диабетическая нейропатия, диабетическая макро- и микроангиопатия). Наличие изменений со стороны органов пищеварения усугубляет течение основного заболевания, часто может являться причиной декомпенсации сахарного диабета и оказывает свое дополнительное влияние на снижение качества жизни [3]. В развитии нарушений моторики ЖКТ у больных СД существенную роль играет диабетическая нейропатия. Диабетическая нейропатия — комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате СД [2]. Среди многообразия клинических форм диабетической нейропатии выделяют и гастроэнтерологическую форму [4-7]. Желудок и другие отделы пищеварительного тракта (пищевод и кишечник) имеют принципиально одинаковое строение. Собственно стенка пищеварительной трубки состоит из следующих слоев — слизистой и подслизистой оболочки, мышечного и серозного слоев. Мышечная пластинка слизистой оболочки формируется из 1-3 слоев гладкомышечных клеток, расположенных, как правило, во внутреннем слое циркулярно, а в наружном продольно. Регуляция моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) осуществляется [8]: • вегетативной нервной системой (ВНС); • собственной энтеральной (внутренней) нервной системой (ауэрбахово и мейсснерово сплетения); • гормонами, регуляторными пептидами и биологически активными веществами; • содержимым просвета пищеварительной трубки (количество, твердость, состав, калорийность, кислотность и др. пищевого комка); • водителями ритма в структуре гладкомышечных клеток ЖКТ. Важнейшая роль в регуляции моторной функции принадлежит медиаторам энтеральной (метасимпатической) нервной системы: дофамину и ацетилхолину. Дофамин (допамин) — секретируется в отдельных участках стенки желудка, действует на специальные допаминовые рецепторы, расположенные здесь же, и оказывает ингибирующее, угнетающее действие на моторику стенок ЖКТ. Большие дозы ацетилхолина вызывают двухфазную реакцию: возбуждение, сменяющееся торможением. В малых дозах ацетилхолин стимулирует сокращение кишки. От уровня адреналина и аце тилхолина в крови зависят моторные ответы кишечника при рефлекторных влияниях на него. Повышение уровня адреналина в крови усиливает тормозные и ослабляет возбуждающие нервные влияния на моторику кишечника. Ацетилхолин вызывает противоположный эффект. За счет действия ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы увеличивается период полураспада эндогенного ацетилхолина, а также потенциируется действие ацетилхолина в гладкомышечных клетках ЖКТ, в том числе тонкого и толстого кишечника.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Гастроэнтерологическая патология, в патогенезе которой важную роль играют нарушения моторики ЖКТ, подразделяется на две группы. К первой группе можно отнести заболевания с первичным нарушением двигательной функции пищеварительного тракта: гастро эзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия, идиопатический гастропарез, синдром раздраженного кишечника. Сахарный диабет, наряду с другими метаболическими (патология щитовидной железы, амилоидоз, ожирение и метаболический синдром), органическими (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки) и системными (системная склеродермия, системная красная волчанка, дерматомиозит) заболеваниями относится ко второй группе болезней, которые могут привести к нарушениям моторики ЖКТ. С 70-х годов прошлого века весь комплекс нарушений со стороны желудка при СД, объединялся термином «диабетическая гастропатия». Исследования моторно-эвакуаторной функции СД методами сцинтиграфии, электрогастрографии, антродуоденальной манометрии позволили выделить основную проблему пациентов с СД, которая обозначается как «gastroparesis diabeticorum» или диабетический гастропарез [4, 9-12]. Гастропарез — ослабление моторики антрального отдела желудка с замедлением эвакуации содержимого. Идиопатический гастропарез рассматривается как функциональное расстройство желудка, в основе которого лежит нарушение эвакуаторной функции и которое проявляется эпизодами тошноты, возникающими несколько раз в неделю, кратковременными эпизодами рвоты (не реже 1 раза в неделю) или стереотипными приступами рвоты (продолжительностью до 1 недели), возникающими не менее 3 раз в год [13]. В развитии диабетического гастропареза ведущую роль играет диабетическая нейропатия и прежде всего нарушение вагусной иннервации, что приводит к снижению двигательной функции антрального отдела желудка, дискоординации работы пилорического жома и двенадцатиперстной кишки [4, 5]. Свой вклад в формирование диабетического гастропареза вносят и другие факторы: гипергликемия, гормональный (мотилин, грелин) и электролитный дисбаланс, «желудочная аритмия» в результате уменьшения количества клеток-пейсмейкеров [6, 7, 11, 12]. Замедление желудочного транзита выявляется у 3050% пациентов с СД. Примерно у 25-30% пациентов с СД выявляется клиническая симптоматика, отражающая нарушения сократительной способности и замедление продвижения пищи в нижележащие отделы. К типичным проявлениям диабетического гастропареза относятся раннее насыщение, вздутие живота (преимущественно в эпигастральной области), постпрандиальное переполнение или боль в верхней части живота, тошнота и рвота. Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно жирной), стрессе и декомпенсации СД [3, 4, 6]. Задержка опорожнения желудка не только ухудшает качество жизни пациентов с СД, но и способствует снижению контроля гликемии, поскольку нарушает всасывание глюкозы и пероральных сахароснижающих препаратов. Актуальность диагностики и коррекции проявлений диабетического гастропареза определяется еще и тем, что для новых групп сахароснижающих препаратов, к которым относятся ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин) и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (эксенатид, лираглутид), характерно замедление моторики желудка [2].

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Проявления гастропареза могут быть непостоянными: периоды ухудшения длятся до нескольких месяцев и сменяются «светлыми промежутками». Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно содержащей жиры), рецидивируют при стрессе и кетоацидозе. Американскими гастроэнтерологами [14] предложен специальный опросник Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI), базирующийся на трех шкалах: чувство переполнения после еды или раннее насыщение (4 признака), тошнота/рвота (3 признака) и вздутие живота в эпигастральной области (2 признака). Его модификация GCSI-DD (GCSI — Daily Diary, 2009) предназначена для ежедневной оценки симптомов гастропареза [15, 16]. В тяжелых случаях диабетический гастропарез протекает с выраженной клинической симптоматикой. Описаны случаи развития полной атонии желудка с ежедневной рвотой, серьезными электролитными расстройствами и резким похуданием. При физикальном обследовании пациента наряду с признаками дегидратации и нарушения нутритивного (трофологического) статуса, может определяться «шум плеска» натощак в эпигастральной и мезогастральной областях. Наличие желудочных симптомов у больных СД является показанием к эндоскопическому исследованию. Для выявления возможных механических препятствий целесообразно провести рентгеноскопию желудка с контрастированием бариевой взвесью и последующей оценкой пассажа бария по кишечнику. «Золотым стандартом» диагностики гастропареза считается 4-часовая сцинтиграфия желудка, которая позволяет оценить в динамике процесс эвакуации пищи из желудка и объективно подтвердить наличие гастропареза. Однако сцинтиграфия, как и ряд других инструментальных методов, используются преимущественно в специализированных медицинских учреждениях и в научных целях, и в повседневной клинической практике их применение, к сожалению, весьма ограничено. В качестве альтернативной методики, которая может быть доступна в структуре оказания первичной медицинской помощи, следует указать ультразвуковое исследование эвакуаторной функции желудка, которое хорошо коррелирует с данными сцинтиграфии, но при этом является более простым в проведении и менее дорогостоящим [3, 4, 6]. Курация пациентов с СД и наличием диабетического гастропареза зависит от тяжести заболевания и направлена на устранении основных клинических симптомов и соответственно улучшении качества жизни пациентов. С этой целью у всех больных необходимо проведение адекватного гликемического контроля, мониторинга уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) <7,0%, модификации образа жизни и питания, а также фармакологической коррекции. Выраженный эффект может оказать коррекция питании: частый прием пищи (6-8 раз в сутки), малыми порциями (размер порции сравнивают с объемом куриного яйца). В пище необходимо ограничить количество веществ, замедляющих эвакуацию из желудка — пищевых волокон и жиров (в периоды обострений — до 40 г в сутки). Целесообразно избегать употребления сырых овощей и фруктов, цельных зерновых, бобовых (повышают риск образования безоаров). Замедляют опорожнение желудка употребление алкоголя и курение. Жидкая или рафинированная пища быстрее эвакуируется из желудка и приносит облегчение. Прием пищи должен проходить в спокойных условиях, без сильных внешних раздражителей, пища должна быть

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. термически и химически щадящей. Быстрый прием пищи, разговоры во время еды могут служить причинами скопления газа в желудке с появлением вздутия живота, отрыжки воздухом, ощущения переполнения желудка. Необходимо учитывать, что моторику желудка замедляет прием ряда лекарственных препаратов (антациды, антихолинергические препараты, бетаадреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы H1- и H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы, сукральфат и трициклические антидепрессанты). Лекарственные препараты, использующиеся в терапии диабетического гастропареза, обладают свойствами прокинетиков и антиэметиков. Большинство из используемых лекарственных средств — это прокинетики, их механизм действия связан с увеличением частоты и амплитуды сокращений желудка. В коррекции нарушений верхнего отдела ЖКТ у больных СД приобретает приоритетное значение выбор безопасного и эффективного препарата из группы прокинетиков. На сегодняшний день эти препараты в Российской Федерации представлены тремя международными непатентованными наименованиями метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид. Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых (D2) рецепторов, а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов (в высоких дозах). Стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ (в том числе регулирует тонус нижнего пищеводного сфинктера в покое) и нормализует его моторную функцию. Вместе с тем, у препарата имеется существенный недостаток, способность проникать через гематоэнцефалический барьер, что делает его применение в настоящее время ограниченным из-за развития выраженных побочных эффектов «центрального» характера: экстрапирамидных расстройств, головной боли, головокружений, сонливости, депрессии и гормональных нарушений (гиперпролактинемии с галактореей, гинекомастии, нарушений менструального цикла). Метоклопрамид не удлиняет интервал Q-T, но при его применении возможны как непредсказуемые изменения сосудистого тонуса (гипотензия/гипертензия), так и нарушения ритма сердца (тахикардия/брадикардия, атриовентрикулярная блокада). Наличие большого число побочных эффектов метоклопрамида, ограничивает выбор прокинетика в практической деятельности врача в настоящее время двумя действующими лекарственными веществами: домперидон и итоприда гидрохлорид [17, 18]. Домперидон блокирует дофаминовые D2-рецепторы. Прокинетические свойства связаны с блокадой периферических дофаминовых рецепторов и устранением ингибирующего влияния дофамина на функции ЖКТ. Увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает работу желудка, ускоряя его опорожнение в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Противорвотное действие обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и блокадой хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Домперидон предупреждает развитие или уменьшает выраженность тошноты и рвоты. Итоприда гидрохлорид разработан японской компанией Hokuriku Seiyaker Co. Ltd. и применяется в гастроэнтерологии с 1995 года. Препарат, в отличие от домперидона и метоклопрамида, обладает двойным механизмом прокинетического действия: усиливает моторику ЖКТ за счет антагонизма с D2-дофаминовыми

‘1 (77) март 2014 г. рецепторами и ингибирования ацетилхолинэстеразы. Активирует высвобождение ацетилхолина, подавляет его разрушение. Обладает противорвотным эффектом за счет взаимодействия с D2-рецепторами, находящимися в триггерной зоне. Вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином. Итоприда гидрохлорид (итомед) активирует пропульсивную моторику желудка за счет антагонизма с D2-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы. Оказывает специфическое действие на верхние отделы ЖКТ, ускоряет транзит по желудку, улучшает его опорожнение. В целом ряде зарубежных и отечественных исследований [19-25] отмечена высокая эффективность итоприда гидрохлорида при купировании симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии, в том числе и в сравнении с другими прокинетиками. В ряде исследований [26-29] у пациентов с диабетическим гастропарезом было отмечено, что итоприда гидрохлорид эффективно стимулирует сократительную способность желудка, ускоряет его опорожнение, устраняет дискоординацию антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Систематический анализ эффективности домперидона при диабетическом гастропарезе по результатам 28 исследований с 1981 по 2007 г. [30] продемонстрировал, что эффективность домперидона при этой патологии соответствует рекомендациям уровня С. Эксперты отмечают, что домперидон при диабетическом гастропарезе следует использовать с осторожностью, и настаивают на необходимости проведения хорошо спланированных широкомасштабных исследований, посвященных изучению целесообразности использования домперидона при сахарном диабете с замедленным опорожнением желудка. Антацидные и антисекреторные препараты снижают биодоступность, антихолинергические средства ослабляют действие домперидона. С осторожностью следует применять домперидон одновременно с ингибиторами МАО. Не исключается возможность влияния домперидона на всасывание одновременно с ним применяемых препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества. Домперидон в отличие от итоприда гидрохлорида повышает уровень пролактина в сыворотке крови. Гиперпролактинемия может стимулировать появление нейро-эндокринных явлений, таких как галакторея, гинекомастия и аменорея. Ингибиторы изофермента CYP3A4 цитохрома P450: противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол, итраконазол, кетоконазол и вориконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир), антагонисты кальция (дилтиазем и верапамил), амиодарон могут блокировать метаболизм домперидона и повышать его уровень в плазме (совместное применение требует осмотрительности или противопоказано). Бельгийская рабочая группа по фармаконадзору (PhVWP) в 2011 году отметила, что домперидон следует использовать с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в том числе с сердечной недостаточностью, стенокардией и нарушениями сердечного ритма [31]. В начале 2012 года Агентство по регуляции оборота лекарственных средств и продукции медицинского назначения Великобритании (MHRA) сообщило об обновлении информации для препаратов, в состав которых входит домперидон, на основании результатов двух

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

исследований, в которых был сделан вывод, что прием домперидона в высоких дозах (более 30 мг/сут.) или у пациентов старше 60 лет может быть ассоциирован с повышенным риском развития тяжелой желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти [32]. В связи с этим MHRA были даны следующие рекомендации: — домперидон следует использовать у взрослых и детей в минимальной эффективной дозе; — следует избегать приема домперидона у пациентов, одновременно принимающих ЛС, о которых известно, что они вызывают удлинение интервала QT; — необходимо соблюдать особую осторожность при применении домперидона у пациентов с увеличенным интервалом QT, со значительными электролитными нарушениями, при застойной сердечной недостаточности. Синдром удлинения интервала (СУИ) QT является отражением замедленной и асинхронной реполяризации миокарда, предрасполагающей к возникновению угрожающих для жизни аритмий и представляет собой потенциальный предиктор внезапной кардиогенной смерти. Для данного синдрома характерно сочетание практически бессимптомного течения и внезапной смерти, которая может наступить на фоне полного здоровья или периодических случаев потери сознания. Наиболее характерным клиническим признаком СУИ QT является наличие приступов потери сознания (синкопе), связанных с психоэмоциональным (гнев, страх, резкие звуковые раздражители) или физическим стрессом (физическая нагрузка, плавание, бег). Приступу могут предшествовать резкая головная боль, онемение рук, чувство тревоги. Во время приступа возможны судороги тонико-клонического характера с непроизвольным мочеиспусканием, реже дефекацией. Продолжительность потери сознания во время приступа составляет, как правило, 1-2 минуты, но может достигать 20 минут. После окончания приступа характерны быстрое восстановление сознания и хорошая степень ориентации. У части пациентов эквивалентами синкопе являются приступы головокружения, внезапная слабость, потемнение в глазах, сердцебиение и боль за грудиной. В апреле 2012 года Департамент государственного регулирования лекарственных средств Минздравсоцразвития России направил производителям препаратов с МНН домперидон письма с требованием об изменении инструкции по применению данных препаратов. Эта мера связана с тем, что препараты с МНН домперидон переводятся из безрецептурного в рецептурный статус [33]. В начале 2013 года Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency) сообщило о том, планирует провести переоценку всех имеющихся данных о преимуществах и рисках домперидона [31]. Результаты применения итоприда гидрохлорида более чем у 10 млн больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T [19, 34, 35]. К основным побочным эффектам при приеме итоприда гидрохлорида относятся диарея (0,7% случаев), боли в животе (0,3%), головная боль (0,3%). Итоприда гидрохлорид (итомед) не влияет на уровень сывороточного гастрина, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС. Препарат не влияет на средний уровень пролактина в крови, не обладает сродством к 5-НТ4‑рецепторам, что делает его безопаснее других прокинетиков при наличии у пациента сопутствующей кардиологической патологии. Большая безопасность иторида гидрохлорида обу-

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

словлена тем, что он метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой, a не энзимной системой, связанной с цитохромом Р‑450 (CYP450), то есть итоприд не влияет ни на одну из CYP-опосредствованных реакций в микросомах печени [36, 37]. Отсутствие ингибирования цитохрома CYP450 свидетельствует и о минимальном гепатотоксическом действии препарата, что позволяет и избежать нежелательного лекарственного взаимодействия и использовать его вместе с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются при помощи системы CYP450, без изменения фармакологических свойств последних, в том

числе ИПП. Итоприда гидрохлорид можно сочетать с антисекреторными препаратами, антацидами, алгинатами, ферментными препаратами, урсодезоксихолевой кислотой. Итоприда гидрохлорид, таким образом, выгодно отличается от других прокинетиков по эффективности благодаря наличию двойного механизма действия и лекарственной безопасности, вследствие отсутствия серьезных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, является препаратам выбора для коррекции нарушенной моторики ЖКТ при диабетическом гастропарезе.

ЛИТЕРАТУРА 1. Взгляд Международной диабетической федерации на положение с диабетом в России на основе отчета Российской диабетической федерации (РДФ). Пресс-релиз Российской диабетической газеты (РДГ) — 29 февраля 2012 г. — URL: http://www.diabetes. org.ru/news/943-news-rda/143--29-2012-.html 2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. — 5-й выпуск. — URL: http://www.endocrincentr.ru/files/SD1/SD2011 3pr.pdf 3. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Трухан Л.Ю. Гастроэнтерологические нарушения у пациентов с сахарным диабетом // Справочник врача общей практики. — 2013. — № 8. — С. 51-59. 4. Шульпекова Ю.О. Гастроэнтерологические проявления автономной диабетической нейропатии // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 17. — URL: http://rmj.ru/articles_7794.htm (дата обращения 15.07.2013). 5. Лейтес Ю.Г., Галстян Г.Р., Марченко Е.В. Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета // Consilium-Medicum. — 2007. — № 2. — URL: http://gastroscan.ru/literature/authors/2555 6. Филиппов Ю.И. Гастроэнтерологические нарушения при диабетической нейропатии // Врач. — 2011. — № 4. — С. 96-101. 7. Погромов А.П., Батурова В.Ю. Диабетическая автономная невропатия и органы пищеварения // Фарматека. — 2011. — № 5, 218. — С. 42-45. 8. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 5. — С. 4-10. 9. Саблин О.А., Ильчишина Т.А., Трофимова И.В. Диабетический гастропарез: возможности прокинетической терапии // Фарматека. — 2010. — № 5. — С. 37-43. 10. Alam U., Asghar O., Malik R.A. Diabetic gastroparesis: Therapeutic options // Diabetes Ther. — 2010. — Vol. 1. — С. 32-43. 11. Stevens J.E., Jones K.L., Rayner C.K., Horowitz M. Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis: current and future perspectives // Expert Opin Pharmacother. — 2013. — Vol. 14, № 9. — Р. 1171-1186. 12. Camilleri M., Parkman H.P., Shafi M.A., Abell T.L., Gerson L. American College of Gastroenterology. Clinical guideline: management of gastroparesis // Am J Gastroenterol. — 2013. — Vol. 108, № 1. — Р. 18-37. 13. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 1466-1479. 14. Revicki D.A., Rentz A.M., Dubois D. et al. Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI): development and validation of a patient reported assessment of severity of gastroparesis symptoms // Qual Life Res. — 2004 May. — Vol. 13, № 4. — Р. 833-44. 15. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Development and content validity of a gastroparesis cardinal symptom index daily diary // Aliment Pharmacol Ther. — 2009 Sep 15. — Vol. 30, № 6. — Р. 670-80. 16. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Evaluating symptom outcomes in gastroparesis clinical trials: validity and responsiveness of the Gastroparesis Cardinal Symptom Index-Daily Diary (GCSI-DD) // Neurogastroenterol Motil. — 2012 May. — Vol. 24, № 5. — Р. 456-63. 17. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Гришечкина И.А. Прокинетики: в фокусе внимания итоприда гидрохлорид // Российские медицинские вести. — 2013. — № 3. — С. 29-40. 18. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Лекарственная безопасность и рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологической практике // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2013. — № 5. — С. 9-16. 19. Шептулин А.А. Нарушения двигательной функции желудка и возможности применения нового прокинетика итоприда в их лече-

нии // Consilium Medicum. — 2007. — Vol. 9, № 7. — С. 8-12. 20. Минушкин О.Н., Лощинина Ю. Н. Эффективность применения препарата «Ганатон» в лечении больных ГЭРБ // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. — 2008. — № 3. — С. 20-4. 21. Маев И.В., Самсонов А.А., Трухманов А.С., Голубев Н.Н., Иванченко Е.А. Эффективность использования итоприда гидрохлорида у больных функциональной диспепсией // Фарматека. — 2008. — № 2. — С. 1-8. 22. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Эффективность применения Ганатона (итоприда гидрохлорида) в лечении больных функциональной диспепсией // Фарматека. — 2009. — № 13. — С. 1-4. 23. Маев И.В., Самсонов А.А., Одинцова А.Н. и соавт. Перспективы применения нового прокинетика с двойным механизмом действия в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. — 2009. — № 2. — С. 34-39. 24. Мязин Р.Г. Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией // Русский медицинский журнал. — 2010. — № 6. — 355 с. 25. Кучерявый Ю.А., Свиридова А.В., Москалева А.Б., Данилевская Н.Н. Сравнительное исследование клинической эффективности итоприда и домперидона у пациентов с постгастрорезекционными расстройствами // Consilium Medicum. — 2012. — Vol. 14, № 8. — Р. 29-31. 26. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis // Kiso to Rinsho. — 1997. — Vol. 31. — Р. 2785-2791. 27. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the effiacacy and tolerability of itoprid hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia // JAPI. — 2004. — Vol. 52. — Р. 626-628. 28. Lelyveld N., Linde J., Schipper M. Effect of itopride on gastric emptying in long_standing diabetes mellitus // J Neurogastroenterol Motil. — 2008. — Vol. 5, № 20. — Р. 456-463. 29. Venkatesh V., Kulkarni K.P. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial) // J Indian Med Assoc. — 2008 Dec. — Vol. 106, № 12. — Р. 814-815. 30. Sugumar A., Singh A., Pasricha P.J. A Systematic Review of the Efficacy of Domperidone for the Treatment of Diabetic Gastroparesis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol. 2. — Р. 123-135. 31. Review of domheridone started. Available from: URL: http:// www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/ medicines/human/referrals/Domperidone-containing_medicines/human_ referral_ prac_000021. jsp&mid= WC0b01ac05805c516f. 32. Новая информация о кардиотоксичности домперидона // URL: http://www.rlsnet.ru/news_1773.htm. 33. Препараты с МНН Домперидон будут отпускаться по рецепту // URL: http://pharmapractice.ru/57304. 34. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia // J Indian Med Assoc. — 2003. — Vol. 101. — Р. 387-8. 35. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on QT interval in adult healthy volunteers // JK Practitioner. — 2005. — Vol. 12, № 4. — Р. 207-10. 36. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate // Drug Metabol Dispos. — 2000. — Vol. 28. — Р. 1231-37. 37. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers // Arzneimittelforschung. — 2009. — Vol. 59, № 9. — С. 451-4.

REFERENCES 1. Vzglyad Mezhdunarodnoy diabeticheskoy federatsii na polozhenie s diabetom v Rossii na osnove otcheta Rossiyskoy diabeticheskoy federatsii (RDF). Press-reliz Rossiyskoy diabeticheskoy gazety (RDG) — 29 fevralya 2012 g. [Look at the International Diabetes Federation position with diabetes in Russia on the basis of the report of the Russian Diabetes Federation (RCF). Press release of the Russian

newspaper diabetic (RDG) - February 29, 2012], available at: http:// www.diabetes.org.ru/news/943-news-rda/143--29-2012-.html 2. Algoritmy spetsializirovannoy meditsinskoy pomoshchi bol’nym sakharnym diabetom. 5-y vypusk [Algorithms specialized medical care for patients with diabetes. 5th edition], available at: http://www. endocrincentr.ru/files/SD1/SD2011 3pr.pdf 3. Trukhan D.I., Tarasova L.V., Trukhan L.Yu. Gastrointestinal

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. disorders in patients with diabetes mellitus. Spravochnik vracha obshchey praktiki, 2013, no. 8, pp. 51-59 (in Russ.). 4. Shul’pekova Yu.O. Gastrointestinal manifestations of autonomic diabetic neuropathy. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 17, available at: http://rmj.ru/articles_7794.htm (accessed: 15.07.2013) (in Russ.). 5. Leytes Yu.G., Galstyan G.R., Marchenko E.V. Gastrointestinal complications of diabetes. Consilium-Medicum, 2007, no. 2, available at: http://gastroscan.ru/literature/authors/2555 (in Russ.) 6. Filippov Yu.I. Gastrointestinal disorders in diabetic neuropathy. Vrach, 2011, no. 4, pp. 96-101 (in Russ.). 7. Pogromov A.P., Baturova V.Yu. Diabetic autonomic neuropathy and digestive organs. Farmateka, 2011, no. 5, 218, pp. 42-45 (in Russ.). 8. Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S., Maev I.V. Physiological basis of motor-evacuation function of the digestive tract. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2007, no. 5, pp. 4-10 (in Russ.). 9. Sablin O.A., Il’chishina T.A., Trofimova I.V. Diabeticheskiy gastroparez: vozmozhnosti prokineticheskoy terapii. Farmateka, 2010, no. 5, pp. 37-43 (in Russ.). 10. Alam U., Asghar O., Malik R.A. Diabetic gastroparesis: Therapeutic options. Diabetes Ther, 2010, vol. 1, pp. 32-43. 11. Stevens J.E., Jones K.L., Rayner C.K., Horowitz M. Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis: current and future perspectives. Expert Opin Pharmacother, 2013, vol. 14, no. 9, pp. 1171-1186. 12. Camilleri M., Parkman H.P., Shafi M.A., Abell T.L., Gerson L. American College of Gastroenterology. Clinical guideline: management of gastroparesis. Am J Gastroenterol, 2013, vol. 108, no. 1, pp. 18-37. 13. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology, 2006, vol. 130, pp. 1466-1479. 14. Revicki D.A., Rentz A.M., Dubois D. et al. Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI): development and validation of a patient reported assessment of severity of gastroparesis symptoms. Qual Life Res, 2004, May, vol. 13, no. 4, pp. 833-44. 15. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Development and content validity of a gastroparesis cardinal symptom index daily diary. Aliment Pharmacol Ther, 2009, September 15, vol. 30, no. 6, pp. 670-80. 16. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Evaluating symptom outcomes in gastroparesis clinical trials: validity and responsiveness of the Gastroparesis Cardinal Symptom Index-Daily Diary (GCSI-DD). Neurogastroenterol Motil, 2012 May, vol. 24, no. 5, pp. 456-463. 17. Trukhan D.I., Tarasova L.V., Grishechkina I.A. Prokinetics: the focus itopride hydrochloride. Rossiyskie meditsinskie vesti, 2013, no. 3, pp. 29-40 (in Russ.). 18. Trukhan D.I., Tarasova L.V. Drug safety and rational pharmacotherapy in gastroenterological practice. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii, 2013, no. 5, pp. 9-16 (in Russ.). 19. Sheptulin A.A. Gastric motility disorders and the possibility of applying a new prokinetic itopride in their treatment. Consilium Medicum, 2007, vol. 9, no. 7. pp. 8-12 (in Russ.). 20. Minushkin O.N., Loshchinina Yu. N. Effectiveness of the drug “Ganaton” in the treatment of patients with GERD. Effektivnaya farmakoterapiya v gastroenterologii, 2008, no. 3, pp. 20-24 (in Russ.).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

21. Maev I.V., Samsonov A.A., Trukhmanov A.S., Golubev N.N., Ivanchenko E.A. Use efficiency itopride hydrochloride in patients with functional dyspepsia. Farmateka, 2008, no. 2, pp. 1-8 (in Russ.). 22. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S. Effectiveness of Ganaton (itopride hydrochloride) in the treatment of patients with functional dyspepsia. Farmateka, 2009, no. 13, pp. 1-4 (in Russ.). 23. Maev I.V., Samsonov A.A., Odintsova A.N. et al. Prospects of the new prokinetic with a dual mechanism of action in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Farmateka, 2009, no. 2, pp. 34-39 (in Russ.). 24. Myazin R.G. Comparison prokinetic itopride and domperidone in the treatment of patients with gastroesophageal reflux disease and patients with functional dyspepsia. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2010, no. 6. 355 p (in Russ.). 25. Kucheryavyy Yu.A., Sviridova A.V., Moskaleva A.B., Danilevskaya N.N. Compare the clinical efficacy itopride and domperidone in patients with disorders postgastrorezektsionnymi. Consilium Medicum, 2012, vol. 14, no. 8, pp. 29-31 (in Russ.). 26. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis. Kiso to Rinsho, 1997, vol. 31, pp. 2785-2791. 27. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the effiacacy and tolerability of itoprid hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. JAPI, 2004, vol. 52, pp. 626-628. 28. Lelyveld N., Linde J., Schipper M. Effect of itopride on gastric emptying in long_standing diabetes mellitus. J Neurogastroenterol Motil, 2008, vol. 5, no. 20, pp. 456-463. 29. Venkatesh V., Kulkarni K.P. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial). J Indian Med Assoc, 2008, December, vol. 106, no. 12, pp. 814-815. 30. Sugumar A., Singh A., Pasricha P.J. A Systematic Review of the Efficacy of Domperidone for the Treatment of Diabetic Gastroparesis. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2008, vol. 2, pp. 123-135. 31. Review of domheridone started, available at: http://www.ema. europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/ medicines/human/referrals/ Domperidone-containing_medicines/human_ referral_prac_000021. jsp&mid= WC0b01ac05805c516f 32. Novaya informatsiya o kardiotoksichnosti domperidona [New information on the cardiotoxicity of domperidone], available at: http://www.rlsnet.ru/news_1773.htm 33. Preparaty s MNN Domperidon budut otpuskat’sya po retseptu [Preparations INN Domperidone will Prescription], available at: http:// pharmapractice.ru/57304 34. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia. J Indian Med Assoc, 2003, vol. 101, pp. 387-8. 35. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on QT interval in adult healthy volunteers. JK Practitioner, 2005, vol. 12, no. 4, pp. 207-10. 36. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate. Drug Metabol Dispos, 2000, vol. 28, pp. 1231-37. 37. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers. Arzneimittelforschung, 2009, vol. 59, no. 9, pp. 451-454.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 642.5:796

Н.А. ТРОЕГУБОВА1, Н.В. РЫЛОВА1,2, А.С. САМОЙЛОВ3 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Поволжская государственная академия физической культуры, спорта и туризма, 420138, г. Казань, Деревня Универсиады, д. 35 3 Центр лечебной физкультуры и спортивной медицины Федерального медико-биологического агентства, 121059, г. Москва, ул. Б. Дорогомиловская, д. 5

Микронутриенты в питании спортсменов Троегубова Наталья Александровна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом ПП и ПДО, тел. +7-905-376-29-79, e-mail: troegubova_na@mail.ru1 Рылова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры медико-биологических дисциплин Поволжской государственной академии физической культуры, спорта и туризма, доцент кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО Казанского государственного медицинского университета, тел. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru1,2 Самойлов Александр Сергеевич — кандидат медицинских наук, директор Центра лечебной физкультуры и спортивной медицины, тел.: (499) 795-68-01, +7-985-992-83-973 Статья посвящена изучению особенностей обмена наиболее важных для спортсменов макро- и микроэлементов: кальция, магния, калия, хрома, железа, меди, цинка и селена. Представлен обзор отечественной и зарубежной литературы по вопросам диагностики и коррекции дисэлементозов у спортсменов. Учебно-тренировочный процесс квалифицированных спортсменов включает длительную высокоинтенсивную физическую нагрузку. Такой режим требует напряженности обменных процессов, а значит, увеличения потребности в минералах. Потеря биоактивных элементов приводит к нарушению гомеостаза. Установлено, что основой этих нарушений является дефицит эссенциальных микроэлементов. Использование витаминно-минеральных комплексов, специализированных БАД в спорте высших достижений является вспомогательным методом поддержания спортивной формы. Ключевые слова: спортсмены, минеральный статус, дефицит элементов, физические нагрузки.

N.A. TROEGUBOVA1, N.V. RYLOVA2, A.S. SAMOYLOV3 Kazan State Medical University, 49 Butlerova St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Volga Region State Academy of Physical Culture, Sport and Tourism, 35 Derevnya Universiady St., Kazan, Russian Federation, 420138 3 Center for Sports Medicine of Federal Medical Biological Academy, 5 B. Dorogomilovskaya St., Moscow, Russian Federation, 121059

Micronutrients in the diet of athletes Troegubova N.A. — postgraduate student of Hospital Pediatrics Department with courses of PP and PGE, tel. +7-905-376-29-79, e-mail: troegubova_na@mail.ru1 Rylova N.V. — D. Med. Sc., Professor of Medical-biological disciplines Department of Volga Region State Academy of Physical Culture, Sport and Tourism, Associate Professor of Hospital Pediatrics Department with courses of PP and PGE of Kazan State Medical University, tel. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru Samoylov A.S. — Cand. Med. Sc., Director of Center for Therapeutic Physical Culture and Sports Medicine, tel.: (499) 795-68-01, +7-985-992-83-973 The article examines the characteristics of the exchange of macro-and microelements, most important for athletes: calcium, magnesium, potassium, chromium, iron, copper, zinc, and selenium. It provides an overview of domestic and foreign literature on the diagnosis and correction of diselementozis in athletes. The training process of skilled athletes includes high-intensity long-term exercise. This mode requires intensity of metabolic processes, and therefore increasing demand for minerals. Loss of bioactive elements leads to disruption of homeostasis. It is proved that the basis of these disorders is the lack of essential trace elements. An athlete should be provided with macro - and micronutrients through basic diet products. The use of vitamin-mineral complexes and specialized dietary supplements in sports is a helper method to maintain peak fitness. Key words: athletes, mineral status, lack of elements; physical exercise.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Согласно современным представлениям, именно питание определяет продолжительность и качество жизни человека, создает условия для оптимального физического и умственного развития, поддерживает высокую работоспособность, повышает возможности организма противостоять воздействию неблагоприятных факторов. По мнению большинства специалистов, ошибки в структуре питания, круглогодичные дефициты в рационах питания эссенциальных макро- и микроэлементов стали одним из ведущих факторов риска сохранения здоровья и нарушения деятельности адаптационно-регулирующих систем организма [1]. Анализ рационов питания спортсменов показывает, что несбалансированность рационов остается одной из серьезных проблем. Учебнотренировочный процесс квалифицированных спортсменов включает длительную высокоинтенсивную физическую нагрузку [2]. Такой режим требует напряженности обменных процессов, увеличения расходов и потребности в энергии, витаминах и минералах [3]. Потери биоактивных элементов приводят к нарушению гомеостаза, это в свою очередь лимитирует жизненно важные функции организма спортсмена [4-6]. Традиционно все минеральные вещества делят на две группы: макроэлементы, концентрация в организме превышает 0,01%, и микроэлементы (концентрация от 0,00001% до 0,01%) [7]. На основе анализа литературы выявлено, что важными для восстановления физической работоспособности являются кальций, магний, калий, хром, железо, цинк и селен [8]. Среди элементов, которые входят в состав нашего тела, кальций занимает 5-е место после четырех главных элементов — углерода, кислорода, водорода и азота. Это один из основных макроэлементов организма человека. Он играет важную роль в построении костной ткани. У спортсменов кальций относится к «минералам риска». Повышенное его потребление отмечается при росте костной ткани у подростков и у спортсменов при высоких физических нагрузках. Для динамики его концентрации имеет значение секреция кортизола. У спортсменов с высоким содержанием кортизола в крови отмечается потеря кальция. Характер изменений концентрации макроэлемента отражает функциональное состояние организма спортсмена, поэтому эти данные можно использовать как дополнительные диагностические критерии, позволяющие судить об интенсивности минерального обмена, а также о возможности своевременного выявления предпатологических состояний [9]. Появление мышечных судорог после тренировок и соревнований требует дополнительного приема препаратов, содержащих кальций и витамин D [10]. Магний — макроэлемент, необходимый для множества биохимических и физиологических процессов [11]. Участвует в регуляции состояния клеточной мембраны и трансмембранном переносе ионов кальция и натрия. В первую очередь определяет нормальную работу нервной системы, функцией которой является управление деятельностью организма, координирование протекающих в нем процессов, установление взаимосвязей организма с внешней средой, формирование адекватных приспособительных реакций и стрессоустойчивости.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Спортсмены подвержены дефициту магния [12], связано это с усиленными продолжительными нагрузками, сопровождающимися потерей магния мышечными клетками в результате повреждений мышечных волокон, стрессами, значительной потерей магния с потом [13]. Недостаток магния сопровождается повышенной утомляемостью (умственной и физической) при обычных нагрузках. В гипомагниевых биосредах с годами накапливаются соли кальция (кальцификация суставов, связочного аппарата, старение кости). Магниевая недостаточность обусловливает хаотичное расположение волокон коллагена, что является основным морфологическим признаком дисплазии соединительной ткани [14]. Процессы обмена калия и магния в организме настолько связаны, что при снижении уровней магния в крови усиливается выведение из организма калия, и на фоне дефицита магния восстановить нормальные уровни калия в крови оказывается весьма сложно [15]. Калий — основной внутриклеточный катион. Главной функцией является формирование трансмембранного потенциала и распространение изменения потенциала по клеточной мембране путем обмена с ионами натрия по градиенту концентраций. Стойкая гипокалиемия ассоциирована со значительным ухудшением сердечнососудистого прогноза, обусловленным появлением эктопических очагов в желудочках сердца, и удлинением интервала Q-T, считающимися факторами риска внезапной смерти. Причины гипогликемии у спортсменов обусловлены перемещением калия из плазмы крови и внеклеточного пространства внутрь клеток. Клинически гипокалиемия проявляется миопатическим синдромом — мышечными болями, слабостью, снижаются адаптационные возможности организма. Помимо полноценного отдыха своевременное и полноценное восстановление уровней калия и магния в крови позволит уменьшить негативное влияние последствий стресса и подготовить организм спортсмена к новым нагрузкам [16]. Железо — важный микроэлемент для нормального функционирования организма спортсмена [17]. Биологическая ценность определяется многогранностью его функций и незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах. Железо входит в состав гемоглобина, участвуя в транспорте кислорода, в составе миоглобина — в переносе и обеспечении кислородных резервов в мышцах, в составе цитохромов дыхательной цепи — в процессах аэробного образования энергии во всех клетках организма. Являясь катализатором реакций оксигенирования и гидроксилирования, железо участвует в продукции и удалении свободных радикалов, в процессах пролиферации тканей и иммунной защиты. В связи с такой физиологической ролью железа, нарушения его обмена у спортсмена имеют непосредственные негативные последствия в отношении профессиональных возможностей. Механизмы регуляции всасывания железа окончательно не выяснены, но установлено, что всасывание ускоряется при его дефиците и замедляется при увеличении его запасов в организме [18]. Научные исследования последнего времени свидетельствуют о том, что у спортсменов, специализирующихся в видах спорта, требующих преимущественно проявления выносливости с

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

длительными аэробными и аэробно-анаэробными нагрузками, возникают нарушения обмена железа, что диктует необходимость проведения фармакологической коррекции. У спортсменов, как правило, выделяют полидефицитную (спортивную) анемию. Лидирующую позицию среди дефицитарных элементов у спортсменов с анемией занимает дефицит железа, сопровождающихся, как правило, дефицитом цинка и меди [19, 20]. Медь является жизненно важным элементом, входит в состав многих витаминов, гормонов, ферментов и дыхательных пигментов. Она участвует в процессах обмена веществ, в тканевом дыхании, имеет большое значение для поддержания нормальной структуры костей, хрящей, сухожилий, эластичности стенок кровеносных сосудов, легочных альвеол, кожи. Действие ее на углеводный обмен проявляется посредством ускорения процессов окисления глюкозы, торможения распада гликогена в печени [10]. Об обмене меди можно судить с помощью определения уровня церулоплазмина в сыворотке крови, а также по активности медьсодержащих ферментов. Основные проявления дефицита меди связаны с торможением всасывания железа, нарушением гемоглобинообразования, угнетением кроветворения, развитием микроцитарной гипохромной анемии, ухудшением деятельности сердечно-сосудистой системы. У спортсменов возможно образование аневризм стенок кровеносных сосудов, кардиопатии, ухудшение состояния костной и соединительной ткани, нарушение минерализации костей, остеопороз, переломы костей. [21]. Цинк — уникальный микроэлемент, является кофактором большой группы ферментов, участвующих в различных видах обмена. Этот элемент требуется для синтеза белков, в т.ч. коллагена и формирования костей. Основные проявления дефицита цинка характеризуются раздражительностью, утомляемостью, потерей памяти, происходит снижение остроты зрения, потеря вкусовых ощущений. Возможно уменьшение массы тела, исхудание, чешуйчатые высыпания на коже. Часто отмечается снижение уровня инсулина, снижение Т-клеточного иммунитета, снижение сопротивляемости инфекциям, анемия, ускоренное старение [10]. Данные, полученные Giolo De Carvalho, свидетельствуют о том, что у профессиональных спортсменов за соревновательный период, происходит существенное снижение содержания цинка [22]. Цинк является эссенциальным элементом, и наибольший интерес представляет его участие в регуляции биосинтеза белка [23, 24]. Интенсивность белкового обмена в организме профессиональных спортсменов активируется постоянными высокими физическими нагрузками, которые стимулируют как процессы гипертрофии мышечной ткани, так и скорость ресинтеза функциональных белков. В связи с этим понятен исходно низкий уровень содержания цинка в крови и моче профессиональных спортсменов, а также еще более снижение его содержания за соревновательный период. Хром — постоянная составная часть клеток всех органов и тканей, участвует в регуляции синтеза жиров и обмена углеводов. Входит в состав низкомолекулярного органического комплекса — фактора толерантности к глюкозе, обеспечиваю-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. щего поддержание нормального уровня глюкозы в крови. Способствует структурной целостности молекул нуклеиновых кислот, участвует в регуляции работы сердечной мышцы и функционировании кровеносных сосудов [10]. Пониженное содержание хрома обычно наблюдается при стрессовых воздействиях и интенсивных физических нагрузках [25]. В зарубежной литературе широко обсуждается вопрос о целесообразности применения дополнительных пищевых добавок, содержащих хром у спортсменов [26]. Ранние исследования сообщают об увеличение мышечной массы и об уменьшении жировых отложений при применении препаратов хрома. Некоторые клинические испытания обнаружили, что добавки хрома могут способствовать потере веса [27]. Селен — элемент, выполняющий многочисленные защитные функции в организме человека, стимулирует процессы обмена веществ. Важной биохимической функцией селена является участие в построении и функционировании глутатионпероксидазы, глицинредуктазы и цитохрома С — основных антиоксидантных соединений. Этот микроэлемент необходим для синтеза йодсодержащих гормонов щитовидной железы [28]. Недостаток в организме спортсмена селена ведет к нарушению целостности клеточных мембран, значительному снижению активности сгруппированных на них ферментов, накоплению кальция внутри клеток, нарушению метаболизма аминокислот и кетоновых кислот, снижению энергопродуцирующих процессов [10]. Отмечены длительные положительные изменения в метаболических процессах после включения в рацион спортсменов добавки селена [29]. В настоящее время исследование макро- и микроэлементов проводится во всех биологических средах организма человека: в крови и плазме, слюне, моче, волосах. Основные аналитические методы: атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой, массспектрометрия с индуктивно связанной плазмой, высокоэффективная жидкостная хроматография. Они позволяют добиться высочайшего качества получаемых результатов. Наиболее чувствительным методом, который позволяет фиксировать низкие концентрации препаратов в биологических жидкостях, является признанный и используемый во всем мире метод хромато-массспектрометрии. Этот метод применяется в настоящее время для допингового контроля, так как является наиболее точным и бесспорным [30-32]. Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о наличии у спортсменов макро- и микроэлементозов, что характеризует особенности метаболизма в условиях повышенной физической нагрузки. Дефицит минералов никогда не бывает изолированным, а всегда характеризуется микроэлементным дисбалансом и проявляется существенным нарушением разных видов обмена. Своевременная коррекция минерального состава является важнейшим средством профилактики в условиях напряженных тренировочных и соревновательных нагрузок. Обеспечение организма спортсмена макро- и микроэлементами должно осуществляться за счет продуктов основного рациона. Использование витаминно-минеральных комплексов, специализированных БАД в спорте высших достижений является эффективным, но вспомогательным методом поддержания пика спортивной формы.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Сергеев В.Н., Сидоренко Г.В. Оптимизация питания — фундаментальный фактор сохранения здоровья и долголетия // Вестник восстановительной медицины. — 2004. — № 1. — С. 37-40. 2. Марков Г.В. Система восстановления и повышения физической работоспособности в спорте высших достижений. — М.: Советский спорт, 2006. 3. Pendergast D.R., Meksawan K., Limprasertkul A., Fisher N.M. Influence of exercise on nutritional requirements // Eur J Appl Physiol. — 2011. — Vol. 111, № 3. — Р. 379-90. 4. Дубровский В.И. Спортивная медицина. — М.: ВЛАДОС, 2002. 5. Мирзоев О.М. Восстановительные средства в системе подготовки спортсменов. — М.: Физкультура и спорт: СпортАкадемПресс, 2005. 6. Скальный А.В. Макро- и микроэлементы в физической культуре и спорте. — М.: КМК, 2000. 7. Скальный А.В., Рудаков И.А. Биоэлементы в медицине. — М.: ОНИКС 21 век, Мир; 2004. 8. Похачевский А.Л., Петров А.Б., Анкудинов Н.В. Восстановление физической работоспособности квалифицированных борцовсамбистов в годичном цикле подготовки // Ученые записки университета им. П.Ф. Лесгафта. — 2011. — № 81 (11). — С. 126-130. 9. FitzGerald L., Carpenter C. Bone mineral density results influencing health-related behaviors in male athletes at risk for osteoporosis // J Clin Densitom. — 2010. — Vol. 13, № 3. — Р. 256-62. 10. McCormick F., Nwachukwu B.U., Provencher M.T. Stress fractures in runners // Clin Sports Med. — 2012. — Vol. 31, № 2. — Р. 291-306. 11. Ребров В.Г. Витамины и микроэлементы. — Москва: АЛЕВ-В, 2003. 12. Макарова Г.А. Фармакологическое обеспечение в системе подготовки спортсменов. — М.: Советский спорт, 2003. 13. Рыбина И.Л. Критерии оценки риска камнеобразования под влиянием высокоинтенсивных физических нагрузок // Вестник спортивной науки. — 2006. — № 3. — С. 33-35. 14. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Клименко А.А. Гипермобильный синдром — клинические особенности, подходы к диагностике и лечению // Consilium Medicum. — Vol. 2010. — 12, № 2. 15. Шевченко А.О., Сумакова И.А. Коррекция электролитного дисбаланса в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Consilium Medicum. — 2010. — Vol. 12, № 10. 16. Nicholson A., Fuhrer R., Marmot M. Psychological Distress as a Predictor of CHD Events in Men: The Effect of Persistence and Components of Risk // Psychosom Med. — 2005. — Vol. 67. — Р. 522-30. 17. Latunde-Dada G.O. Iron metabolism in athletes-achieving a gold standard // Eur J Haematol. — 2013. — Vol. 90, № 1. — С. 5-10. 18. Делягин В.М. Недостаточность железа у детей и подростков // Педиатрия. — 2008.

19. Луговая Е.А., Бабаниязов Х.Х. Влияние ацизола и кобазола на элементный статус организма жителей Магадана, занимающихся спортом // Вестник ОГУ. — 2011. — № 15. — С. 82-85. 20. de Oliveira Kde J., Donangelo C.M., de Oliveira A.V. Jr, da Silveira C.L., Koury J.C. Effect of zinc supplementation on the antioxidant, copper, and iron status of physically active adolescents // Cell Biochem Funct. — 2009. — Vol. 27, № 3. — Р. 162-6. 21. Фесенко А.Г. Микроэлементная коррекция функционального состояния организма профессиональных регбисток в соревновательный период // Вестник ОГУ. — 2011. — № 15. — С. 144-149. 22. Giolo De Carvalho F., Rosa F.T., Marques Miguel Suen V., Freitas E.C., Padovan G.J., Marchini J.S. Evidence of zinc deficiency in competitive swimmers // Nutrition. — 2012. — Vol. 28, № 11-12. — Р. 1127-31. 23. Plum L.M., Rink L., Haase H. The essential toxin: impact of zinc on human health // Int J Environ Res Public Health. — 2010. — Vol. 7, № 4. — Р. 1342-1365. 24. Saper R.B., Rash R. Zinc: an essential micronutrient //Am Fam Physician. — 2009. — Vol. 79, № 9. — Р. 768-772. 25. Kobla H.V., Volpe S.L. Chromium, exercise, and body composition // Crit Rev Food Sci Nutr. — 2000. — Vol. 40, № 4. — Р. 291-308. 26. Golubnitschaja O., Yeghiazaryan K. Opinion controversy to chromium picolinate therapy’s safety and efficacy: ignoring ‘anecdotes’ of case reports or recognising individual risks and new guidelines urgency to introduce innovation by predictive diagnostics // EPMA J. — 2012. — Vol. 3, № 1. — Р. 11. 27. Pittler M.H., Stevinson C., Ernst E. Chromium picolinate for reducing body weight: meta-analysis of randomized trials // Int J Obes Relat Metab Disord. — 2003. — 27. — Р. 522-9. 28. Bhuyan A.K., Sarma D., Saikia U.K. Selenium and the thyroid: A close-knit connection. // Indian J Endocrinol Metab. — 2012. — Vol. 16, № 2. — Р. 354-5. 29. Бердников П.П., Дьяченко Ю.А. Коррекция отклонений коронарно-респираторной системы у спортивной молодежи в селенодефицитной провинции // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. — 2009. — № 3. — С. 36-39. 30. Платонов В.Н. Допинг и эргогенные вещества в спорте. — Киев: Олимпийская литература, 2003. 31. Родченков Г.М. Борьба с допингом в спорте: анализ прошедшего олимпийского четырехлетия // Наука в олимпийском спорте. — Киев, 2006. — № 2. — С. 6-11. 32. Троегубова Н.А., Рылова Н.В., Гильмутдинов Р.Р. Содержание макро- и микроэлементов в слюне юных спортсменов // Практическая медицина. — 2013. — № 6 (75). — С. 170-171.

REFERENCES 1. Sergeev V.N., Sidorenko G.V. Power Optimization – a fundamental factor in maintaining health and longevity. Vestnik vosstanovitel’noy meditsiny, 2004, no. 1, pp. 37-40 (in Russ.). 2. Markov G.V. Sistema vosstanovleniya i povysheniya fizicheskoy rabotosposobnosti v sporte vysshikh dostizheniy [System recovery and improve physical performance in elite sport]. Moscow: Sovetskiy sport, 2006. 3. Pendergast D.R., Meksawan K., Limprasertkul A., Fisher N.M. Influence of exercise on nutritional requirements. Eur J Appl Physiol, 2011, vol. 111, no. 3, pp. 379-390. 4. Dubrovskiy V.I. Sportivnaya meditsina [Sports Medicine]. Moscow: VLADOS, 2002. 5. Mirzoev O.M. Vosstanovitel’nye sredstva v sisteme podgotovki sportsmenov [Rehabilitation facilities in the training of athletes]. Moscow: Fizkul’tura i sport: SportAkademPress, 2005. 6. Skal’nyy A.V. Makro- i mikroelementy v fizicheskoy kul’ture i sporte [Macroand micronutrients in physical culture and sports]. Moscow: KMK, 2000. 7. Skal’nyy A.V., Rudakov I.A. Bioelementy v meditsine [Bioelements in medicine]. Moscow: ONIKS 21 vek, Mir; 2004. 8. Pokhachevskiy A.L., Petrov A.B., Ankudinov N.V. Restoring physical performance Sambo wrestlers qualified in the annual cycle of training. Uchenye zapiski universiteta im. P.F. Lesgafta, 2011, no. 81 (11), pp. 126-130 (in Russ.). 9. FitzGerald L., Carpenter C. Bone mineral density results influencing health-related behaviors in male athletes at risk for osteoporosis. J Clin Densitom, 2010, vol. 13, no. 3, pp. 256-262. 10. McCormick F., Nwachukwu B.U., Provencher M.T. Stress fractures in runners. Clin Sports Med, 2012, vol. 31, no. 2, pp. 291-306. 11. Rebrov V.G. Vitaminy i mikroelementy [Vitamins and minerals]. Moscow: ALEV-V, 2003. 12. Makarova G.A. Farmakologicheskoe obespechenie v sisteme podgotovki sportsmenov [Pharmacological software in the system of training athletes]. Moscow: Sovetskiy sport, 2003. 13. Rybina I.L. Criteria for assessing the risk of stone formation under the influence of high-intensity physical activity. Vestnik sportivnoy nauki, 2006, no. 3, pp. 33-35 (in Russ.). 14. Shostak N.A., Pravdyuk N.G., Klimenko A.A. Hypermobility syndrome – clinical features, approaches to diagnosis and treatment. Consilium Medicum, 2010, vol. 12, no. 2 (in Russ.). 15. Shevchenko A.O., Sumakova I.A. Correction of electrolyte imbalance in the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Consilium Medicum, 2010, vol. 12, no. 10 (in Russ.). 16. Nicholson A., Fuhrer R., Marmot M. Psychological Distress as a Predictor of CHD Events in Men: The Effect of Persistence and Components of Risk. Psychosom Med, 2005, vol. 67, pp. 522-530.

17. Latunde-Dada G.O. Iron metabolism in athletes-achieving a gold standard. Eur J Haematol, 2013, vol. 90, no. 1, pp. 5-10. 18. Delyagin V.M. Iron deficiency in children and adolescents. Pediatriya, 2008, available at: http://www.consiliummedicum.com/ magazines/magazines/cm/pediatrics/article/16563 (in Russ.) 19. Lugovaya E.A., Babaniyazov Kh.Kh. Influence of Acyzol and Kobazol on the body element status Magadan residents involved in sports. Vestnik OGU, 2011, no. 15, pp. 82-85 (in Russ.). 20. de Oliveira Kde J., Donangelo C.M., de Oliveira A.V. Jr, da Silveira C.L., Koury J.C. Effect of zinc supplementation on the antioxidant, copper, and iron status of physically active adolescents. Cell Biochem Funct, 2009, vol. 27, no. 3, pp. 162-166. 21. Fesenko A.G. Trace element functional correction of the professional body in the competition period regbistok. Vestnik OGU, 2011, no. 15, pp. 144-149 (in Russ.). 22. Giolo De Carvalho F., Rosa F.T., Marques Miguel Suen V., Freitas E.C., Padovan G.J., Marchini J.S. Evidence of zinc deficiency in competitive swimmers. Nutrition, 2012, vol. 28, no. 11-12, pp. 1127-31. 23. Plum L.M., Rink L., Haase H. The essential toxin: impact of zinc on human health. Int J Environ Res Public Health, 2010, vol. 7, no. 4, pp. 1342-1365. 24. Saper R.B., Rash R. Zinc: an essential micronutrient. Am Fam Physician, 2009, vol. 79, no. 9, pp. 768-772. 25. Kobla H.V., Volpe S.L. Chromium, exercise, and body composition. Crit Rev Food Sci Nutr, 2000, vol. 40, no. 4, pp. 291-308. 26. Golubnitschaja O., Yeghiazaryan K. Opinion controversy to chromium picolinate therapy’s safety and efficacy: ignoring ‘anecdotes’ of case reports or recognising individual risks and new guidelines urgency to introduce innovation by predictive diagnostics. EPMA J, 2012, vol. 3, no. 1, p. 11. 27. Pittler M.H., Stevinson C., Ernst E. Chromium picolinate for reducing body weight: meta-analysis of randomized trials. Int J Obes Relat Metab Disord, 2003, 27, pp. 522-529. 28. Bhuyan A.K., Sarma D., Saikia U.K. Selenium and the thyroid: A closeknit connection. Indian J Endocrinol Metab, 2012, vol. 16, no. 2, pp. 354-355. 29. Berdnikov P.P., D’yachenko Yu.A. Correction of coronary abnormalities of the respiratory system in youth sports in the provinces with selenium deficiency. Vestnik Altayskogo gosudarstvennogo agrarnogo universiteta, 2009, no. 3, pp. 36-39 (in Russ.). 30. Platonov V.N. Doping i ergogennye veshchestva v sporte [Ergogenic substances and doping in sport]. Kiev: Olimpiyskaya literatura, 2003. 31. Rodchenkov G.M. The fight against doping in sport: an analysis of the past four years the Olympic. Nauka v olimpiyskom sporte. Kiev, 2006, no. 2, pp. 6-11 (in Russ.). 32. Troegubova N.A., Rylova N.V., Gil’mutdinov R.R. Content of macro- and micronutrients in the saliva of young sportsmen. Prakticheskaya meditsina, 2013, no. 6 (75), pp. 170-171 (in Russ.).

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Оригинальные статьи УДК 616.36-004-005-07

Д.Е. КУТЕПОВ Клиническая больница № 1 Управления делами Президента РФ, 121352, г. Москва, ул. Староволынская, д. 10

Изменение гемодинамики у больных циррозом печени на фоне молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы Кутепов Дмитрий Евгеньевич — кандидат медицинских наук, заведующий отделением экстракорпоральных методов, тел. (495) 441-30-74, е-mail: eml@volynka.ru В исследование включено 132 больных с циррозом печени. Проведена сравнительная характеристика показателей гемодинамики при проведении медикаментозной терапии и терапии, дополненной сеансами МАРС. Анализ полученных результатов продемонстрировал положительное влияние МАРС-терапии на гемодинамические показатели у больных с циррозом печени в сравнении с больными, которым проводилась только медикаментозная терапия. Следовательно, МАРС-терапия может являться методом выбора у больных с циррозом печени, осложненным гипердинамическим типом кровообращения. Ключевые слова: цирроз печени, гипердинамический тип кровообращения, МАРС.

D.E. KUTEPOV Clinical hospital №1 at Administration of the President of the Russian Federation, 10 Starovolynskaya St., Moscow, Russian Federation, 121352

Change of hemodinamics in patients with cirrhosis against the background of molecular adsorbing recirculating system Kutepov D.E. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Extracorporal Techniques, tel. (495) 441-30-74, е-mail: eml@volynka.ru The study included 132 patients with cirrhosis. Comparative characteristics of hemodynamic is carried out during medication therapy and treatment augmented with MARS sessions (molecular adsorbing recirculating system). Analysis of the obtained results demonstrated the positive impact of MARS on hemodynamic parameters in patients with cirrhosis compared with patients who were only exposed to drug therapy. Therefore, MARS could serve as an optional method for patients with cirrhosis complicated by hyperdinamic circulation. Key words: cirrhosis, hyperdinamic circulation, MARS.

Декомпенсация цирроза печени (ЦП) является крайней степенью течения хронического процесса. Следует иметь в виду, что декомпенсация основного заболевания может произойти в любой момент под действием многочисленных факторов. Все факторы, которые могут вызывать декомпенсацию ЦП, можно условно разделить на две группы. К первой группе относятся факторы, вызывающие повреждение печени в результате гепатотоксического воздействия: вирусные инфекции гепатотропными вирусами, лекарственные препараты, алкоголь. Декомпенсация может наступить в результате действия таких факторов, как желудочно-кишечное кровотечение, сепсис, ишемия печени, что приводит к опосредованному воздействию на орган-мишень. В результате данного повреждения происходит про-

Гастроэнтерология

грессирование заболевания, что приводит к манифестированию клинических проявлений, таких как желтуха, печеночно-клеточная недостаточность, печеночная энцефалопатия и/или гепаторенальный синдром [1]. Изменения кровообращения у больных с ЦП обычно проявляются гипердинамическим синдромом на фоне вазодилатации. При ЦП часто регистрируют снижение артериального давления, обычно среднее АД ниже 85 мм рт. ст. Одновременно определяется уменьшение индекса общего сосудистого сопротивления ниже 1500 дин/с/см-5 и компенсаторное повышение сердечного выброса (сердечный выброс превышает 4 л▪мин). Есть данные, что степень артериальной гипотензии коррелирует с выраженностью ЦП и выживаемостью [2, 3].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. Патогенез гемодинамических расстройств при ЦП базируется на теории периферической вазодилатации [4]. Природа всех вазодилятаторов, принимающих участие в изменениях гемодинамики, до конца не установлена. Вероятно, большинство вазодилататоров (эндотоксины, простациклины, цитокины) образуются в кишечнике и в повышенных концентрациях попадают в системный кровоток [5]. Это связано: 1) со снижением инактивации в поврежденных гепатоцитах; 2) с увеличением проницаемости слизистой кишечника при ЦП и 3) с портосистемным шунтированием. Получены убедительные доказательства участия оксида азота (NO) и простагландинов (Е1, Е2, Е12) в формировании системной вазодилатации у больных с ЦП [1, 6]. Под воздействием вазоактивных метаболитов происходит развитие артериовенозных анастомозов, вазодилатации, вследствие чего падает эффективный объем артериальной крови. В конечном итоге развивается системная артериальная гипотензия при высоком сердечном выбросе (СВ) и низком общем периферическом сосудистом сопротивлении (ОПСС) [5, 7]. Следует отметить, что лечить артериальную гипотензию чрезвычайно трудно, иногда невозможно. Если не удается повысить артериальное давление инфузией кристаллоидов или альбумином, используют вазопрессоры. Однако большие объемы инфузионной терапии потенциально опасны, так как могут вызвать гипергидротацию с возможным развитием отека легких и головного мозга. Это особенно актуально у группы больных с функциональной почечной недостаточностью [7]. Дополнительно для поддержания функции печени с целью выиграть время, необходимое для подбора донорского органа или создания предпосылок для восстановления функции печени используют экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ): гемодиализ, гемофильтрацию или гемодиафильтрацию и плазмаферез [6, 8, 9]. Дальнейшие попытки повышения эффективности ЭМЛ привели к развитию комбинированного метода получившего название Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС, Gambro, Швеция) [9]. МАРС комбинирует два метода — диализа и адсорбции. Это позволяет удалять водорастворимые (мочевина, креатинин, аммиак) и альбуминсвязанные (желчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции) токсические вещества [6, 9]. МАРС был разработан в начале 90-х годов XX века в городе Ростоке (Германия). В работах посвященных применению МАРС в терапии больных с печеночной недостаточностью неоднократно отмечалось, что данная методика способна

удалять широкий спектр токсических веществ, включая вазоактивные метаболиты [6, 10]. Цель работы — исследование влияние МАРС-тера пии на показатели гемодинамики у больных с ЦП. Материалы и методы В исследование было включено 132 больных (89 муж чин, 43 женщины) с ЦП, средний возраст которых составлял 56,7±2,1 года. Основными причинами развития ЦП были алкогольное поражение печени (53,8%), вирусные гепатиты (29,5%) и сочетание алкогольного и вирусного факторов (16,7%). Все больные были распределены по группам: 1-я (контрольная) группа (n=100) назначали МТ, во 2-й группе (n=32) — МТ сочетали с МАРС-терапией. До начала лечения различий по тяжести состояния больных (на основании клинической картины заболевания) и исследуемым показателям между группами не было (табл. 1, 2). Данным больным, в стационаре, проводилась медикаментозная терапия (МТ), которая была направлена на купирование проявлений декомпенсации ЦП. МТ включала в себя инфузионно-дезинтоксикационную терапию, коррекцию гемостаза, гипоальбуминемии, снижение уровня аммиака в крови, деконтаминацию кишечника, применение гепатотропных препаратов. МАРС-терапия проводилась на аппарате искусственная почка F-4008E (Fresenius, Германия) и монитора МАРС (Gambro, Швеция). Экстракорпоральный контур монитора МАРС заполнялся 600 мл 20%-ного раствора альбумина. Диализирующий раствор, содержащий 20%-ный альбумин, находился в замкнутом контуре и восстанавливался путем диализа с использованием бикарбонатного диализата с последующим прохождением через колонку с угольным сорбентом, а затем через колонку с ионообменными смолами. Объем ультрафильтрации определялся степенью гипергидратации. Было выполнено 97 сеансов МАРС продолжительностью 6,3±1,7 ч. Интервал между сеансами МАРСтерапии — от 12 до 48 часов. Для контроля показателей гемодинамики измеряли следующие показатели: частота сердечных сокращений (ЧСС), среднее артериальное давление (САД), сердечный выброс (СВ), центральное венозное давление (ЦВД), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Для определения ряда показателей использовали расчетные величины. — СВ = ударный объем▪ЧСС, (л▪мин). — САД = (АДсист. — АД диаст.)/3 + АДдиаст, (мм рт. ст.). — ОПСС = (САД — ЦВД/СВ) ▪80 (дин▪с/см-5), где 80 — константа для перевода в метрическую систему.

Таблица 1. Изменение показателей гемодинамики у пациентов 1-й группы Показатели

Время наблюдения (этап) I

III

ЧСС, в мин.

86,1±1,4

84,5±1,5

82,8±1,6

81,8±1,6*

САД, мм рт. ст.

66,7±0,7

66,8±0,7

67,0±0,7

67,8±0,7

СВ, л▪мин

7,3±0,1

7,2±0,1

ОПСС, дин▪с/см-5

609,3±12,2

609,9±12,6

611,7±12

607,5±12,2

* — р<0,05 в сравнении с предыдущим этапом

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 2. Изменение показателей гемодинамики у пациентов 2-й группы Показатели

Время наблюдения (этап) I

III

ЧСС, в мин.

88,2±2

84,9±1,8

83,5±1,7

79,3±1,8*

САД, мм рт.ст.

65,7±1,1

67,7±1,1

68,6±1,2

73,4±1,2*´**

СВ, л▪мин

7,6±0,1

7,0±0,2*

6,9±0,2*

6,7±0,2*´**

ОПСС, дин▪с/см-5

586,9±12,5

643,2±18,2*

650,8±17,7*

666,1±18,2*´**

* — р<0,05 в сравнении с предыдущим этапом; ** — p<0,05 в сравнении с аналогичным показателем другой группы Обследование проводили при поступлении пациента в стационар, при установлении показаний к ЭМЛ (I этап), на 2-е сутки наблюдения (II этап), 7-е сутки (III этап) и 14-е сутки (IV этап). Полученные результаты обработаны статистически. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю арифметическую (М) и среднеквадратическое отклонение (σ). Оценку достоверности различий результатов исследования проводили по t-критерию Стьюдента. Изменения считались достоверными, если величина р не превышала 0,05. Результаты и их обсуждение При поступлении в стационар гемодинамическая картина у больных с ЦП была достаточно типичной и укладывалась в представления о гипердинамическом синдроме на фоне вазодилатации. Наблюдалось увеличение СВ, ЧСС, низкие цифры САД и ОПСС (табл. 1, 2). У пациентов 1-й группы в процессе МТ параметры гемодинамики не претерпевали существенных изменений. Из табл. 1 следует, что СВ практически не менялся на протяжении всего периода наблюдения, ОПСС имело тенденцию к снижению на IV этапе. На фоне МАРС достигнута стабилизация состояния, что привело к повышению САД до 73,4±1,2 мм рт. ст. (р<0,05), снижению СВ до 6,7±0,2 л▪мин (р<0,05). Как следствие улучшения показателей гемодинамики, ОПСС повысилось до 666,1±18,2 дин▪с/см-5 (р<0,05) на IV этапе (табл. 2). Гемодинамические изменения у больных с ЦП проявляются в виде гиперкинетического типа кровообращения (высокий СВ, низкие показатели САД и ОПСС). Ухудшение гемодинамики ведет к ухудшению почечного кровотока, что создает предпосылки для развития ГРС. При анализе показателей гемодинамики у больных с ЦП отмечается общая тенденция к гипотонии, увеличению ЧСС и СВ. На этом фоне происходит снижение ЛИТЕРАТУРА 1. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 2. Catalina M-V., Barriro J., Anaya F. et al. Hepatic and systemic haemodinamic chandes after MARS in patients with acute on chronic liver failure // Liver International. — 2003. — Vol. 23 (Suppl. 3). — P. 39-43. 3. Schmidt L.E., Wang L.P., Hansen B.A. et al. Systemic hemodynamic effects of treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with hyperacute liver failure: a prospective controlled trial // Liver Transpl. — 2003. — Vol. 9. — P. 290-297. 4. Laleman W., Van Landeghem L., Wilmer A. et al. Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice // Liver Int. — 2005. — Vol. 25. — P. 1079-1090.

Гастроэнтерология

ОПСС (табл. 1, 2). Сравнительный анализ выбранных методов терапии показал различное влияние на гиперкинетический тип кровообращения и соответственно различную терапевтическую эффективность. У больных 1-й группы в процессе МТ каких-либо значимых изменений в показателях гемодинамики отмечено не было. На момент выписки пациентов из стационара исследуемые показатели не изменялись (табл. 1). Обнадеживающие результаты по степени воздействия на гемодинамику были получены на фоне проведения МАРС. В представленном исследовании показатели гемодинамики имели тенденцию к улучшению и стабилизации. На фоне МАРС достигнута стабилизация состояния, что привело к снижению ЧСС на 5,3%, повышению САД на 4,4%, снижению СВ на 8,7% (III этап наблюдения) (табл. 2). Положительная динамика сохранялась на протяжении всего периода наблюдения. Причина положительного влияния на гемодинамику заложена в механизме МАРС, то есть способности удалять широкий спектр вазоактивных субстанций и тем самым регулировать сосудистый тонус. Заключение Анализ исследования показал, что на фоне МТ у больных с ЦП полностью не купирует клиниколабораторные проявления патологического процесса из-за сохраняющегося повреждающего воздействия на органы-мишени и невозможности полностью разорвать патологический процесс, образовавшийся при ЦП. Использование МАРС-терапии сопровождается нормализацией гемодинамических параметров у больных ЦП. Это связано с удалением широкого спектра вазоактивных субстанций, влияющих на состояние сосудистого тонуса. Таким образом, МАРС обеспечивает гемодинамическую стабильность и отчетливо улучшает гемодинамические показатели. Поэтому, на наш взгляд, МАРС-терапия может являться методом выбора у больных с ЦП, осложненным гипердинамическим типом кровообращения. 5. Møller S., Henriksen J.H. Cardiovascular complications of cirrhosis // Gut. — 2008. — Vol. 57. — P. 268-278. 6. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough // Hepatol. — 2002. — Vol. 35. — P. 478-491. 7. Wauters J., Wilmer A. Albumin dialysis: current practice and future options // Liver International. — 2011. — Vol. 31. — P. 9-12. 8. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов А.В. и др. Роль и место альбуминового диализа в лечении больных с печеночной недостаточностью // Анестезиология и реаниматология. — 2010. — № 2. — С. 52-57. 9. Tran-Zweifel D., Goubaux B., Bornard L. et al. Molecular adsorbent recirculating systemm in patients with acute liver failure: prospective follow-up // Crit. Care. — 2010. — Vol. 14, № 1. — P. 539. 10. Nevens F., Laleman W. Artificial liver support devices as treatment option for liver failure // Clin. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 26. — P. 17-26.

‘1 (77) март 2014 г. REFERENCES 1. Sherlock S., Dooley J. Zabolevaniya pecheni i zhelchnykh putey [Diseases of the liver and biliary tract]. Moscow: GEOTAR-MED, 2002. 864 p. 2. Catalina M-V., Barriro J., Anaya F. et al. Hepatic and systemic haemodinamic chandes after MARS in patients with acute on chronic liver failure. Liver International, 2003, vol. 23 (Suppl. 3), pp. 39-43. 3. Schmidt L.E., Wang L.P., Hansen B.A. et al. Systemic hemodynamic effects of treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with hyperacute live r failure: a p r o s p e c t i ve c o n t rolled trial. Liver Transpl, 2003, vol. 9, pp. 290-297. 4. Laleman W., Van Landeghem L., Wilmer A. et al. Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice. Liver Int, 2005, vol. 25, pp. 1079-1090.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

5. Mшller S., Henriksen J.H. Cardiovascular complications of cirrhosis. Gut, 2008, vol. 57, pp. 268-278. 6. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough. Hepatol, 2002, vol. 35, pp. 478-491. 7. Wauters J., Wilmer A. Albumin dialysis: current practice and future options. Liver International, 2011, vol. 31, pp. 9-12. 8. Kutepov DE, Beekeeper IN, AV Popov etc. Rol’ i mesto al’buminovogo dializa v lechenii bol’nykh s pechenochnoy nedostatochnost’yu [The role and place of albumin dialysis in patients with liver failure]. Anesthesiology and resuscitation, 2010, no. 2, pp. 52-57. 9. Tran-Zweifel D., Goubaux B., Bornard L. et al. Molecular adsorbent recirculating systemm in patients with acute liver failure: prospective follow-up. Crit. Care, 2010, vol. 14, no. 1, p. 539. 10. Nevens F., Laleman W. Artificial liver support devices as treatment option for liver failure. Clin. Gastroenterol, 2012, vol. 26, pp. 17-26.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.34-002-036.1

К.Е. МАЗОВКА, А.В. ТКАЧЕВ Ростовский государственный медицинский университет, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 в слизистой оболочке кишечника у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от активности заболевания Мазовка Карина Евгеньевна — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. (863) 271-99-15, e-mail: c.bac@rambler.ru Ткачев Александр Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, тел. (863) 250-41-74, e-mail: tkachev@aaanet.ru В статье представлены данные исследования экспрессии матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1(ТИМП-1). Установлено, что при синдроме раздраженного кишечника (СРК) экспрессия ММП-9 низкая, этот показатель резко возрастает при ЯК. Результаты исследования свидетельствуют о наличии достоверно значимых различий в экспрессии ММП-9 и ТИМП-1 в стадии обострения и ремиссии при язвенном колите. Данные показатели могут использоваться для оценки степени активности заболевания. Ключевые слова: язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, металлопротеиназы, тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы.

K.E. MAZOVKA, A.V. TKACHEV Rostov State Medical University, 29 Nakhichevanskii alley, Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022

Expression of matrix metalloproteinases-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 in intestinal mucosa in patients with ulcerative colitis according to disease activity Mazovka K.E. — Assistant Professor of Internal Diseases Propaedeutics Department, tel. (863) 271-99-15, e-mail: c.bac@rambler.ru Tkachev A.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of Internal Diseases Propaedeutics Department, tel. (863) 250-41-74, e-mail: tkachev@aaanet.ru The article presents data on expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1. It is established that at irritable bowel disease the MMP-9 expression is very weak, while this indicator sharply increases at ulcerative colitis. The research results also testify to the existence of reliably significant differences of MMP-9 and TIMP-1 expression during aggravation and remission stages of ulcer colitis. The obtained data prove that these indicators can be used for assessing the disease activity. Key words: ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, metalloproteinases, tissue inhibitors of matrix metalloproteinase.

Уровень заболеваемости язвенными колитами значительно ниже, чем другими гаcтроэнтероло гическими заболеваниями, однако по тяжести, частоте осложнений и летальности занимает одно из лидирующих мест в структуре заболеваний органов пищеварительной системы, что обуславливает ак-

Гастроэнтерология

туальность изучения данной патологии и постоянный интерес к проблеме ее этиологии, патогенеза и лечения данной патологии [1, 2]. Язвенный колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание, обусловленное воспалением слизистой оболочки кишечника при от-

‘1 (77) март 2014 г. сутствии гранулем при биопсии с вовлечением в воспалительный процесс прямой кишки и других отделов толстой кишки различной протяженности, которое характеризуется периодами обострения и ремиссии [2, 3]. В постановке диагноза язвенного колита (ЯК) используются различные инструментальные методы исследования: эндоскопия, гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки, рентгеноконтрастное исследование кишечника [5]. Этиология ЯК до сих пор остается неизвестной, во многих звеньях патогенеза имеются «белые пятна», а клиника заболевания зачастую бывает стертой. Это обуславливает большой объем проводимых исследований и сложности постановки диагноза. После верификации ЯК возникает новая проблема — достижение клинической, эндоскопической и морфологической ремиссии заболевания. Эта потребность обуславливает поиск новых диагностических методик. Воспалительный процесс при язвенном колите характеризируется формированием криптитов, криптабсцессов, эрозий и язв в слизистой оболочке, иногда с распространением в подслизистый слой слизистой оболочки кишечника с расщеплением внеклеточного матрикса [6]. Известно, что при ВЗК в процесс тканевого повреждения и заживления вовлечено большое количество воспалительных медиаторов, таких как протеолитические ферменты, цитокины, факторы роста, лейкоциты, стромальные и ряд других клеток [7]. Одним из наиболее важных ферментов, участвующих в расщеплении внеклеточного матрикса, является матриксная металлопротеиназа. Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство Zn+-содержащих протеаз, которые имеют общие функциональные домены, механизмы активации и совместно гидролизуют все компоненты внеклеточного матрикса при нейтральных значениях pH [8]. Многие ученые отмечают, что ММП являются одними из главных факторов повреждения ткани кишечника, опосредованное Т-лимфоцитами при ВЗК [9, 10]. Как показали исследования Baugh, ММП-9 в наибольшей степени коррелирует с активностью ВЗК [11]. ММП-9 — желатиназа В — воздействует на такие вещества, как желатин, эластин и природные коллагены IV и V типа; однако не обладает активностью в отношении коллагена I типа, протеогликанов или ламининов [12, 13]. In vivo регуляция ММП-9 осуществляется тканевым ингибитором матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1). В норме ММП-9 экспрессируются трофобластами, остеокластами, нейтрофилами и макрофагами, следует отметить, что наибольшее количество экспрессируется полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ). Нельзя не отметить, что при воздействии таких медиаторов, как факторы роста или цитокины, экспрессия ММП-9 может быть индуцирована и в клетках других типов [14]. Применительно к кишечной стенке, по данным Castaneda, эпителиальная ММП-9 увеличивает степень повреждения ткани при колитах [15]. Таким образом, от активности экспрессии ММП-9 зависит степень расщепления внеклеточного матрикса и, как следствие, формирование фиброза в тканях. Вместе с тем остается открытым вопрос о корреляции маркеров воспаления в крови, эндоскопической и гистологической активности воспалительного процесса в кишечнике, экспрессии ММП-9 и ТИМП-1 в слизи-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стой оболочке кишечника в стадии обострения и ремиссии, что обосновывает проведение данного исследования. Цель работы — установить диагностическую значимость ММП-9 и ТИМП-1 для оценки степени воспаления в кишечнике у больных ВЗК. Материалы и методы Обследованы 25 пациентов с язвенным колитом, 17 — с синдромом раздраженного кишечника (СРК). В основной группе, представленной пациентами с ЯК, было 14 женщин и 11 мужчин, в группе пациентов с СРК — 12 женщин и 5 мужчин. Возраст пациентов с ЯК варьировал от 24 до 65 лет. В группе пациентов с СРК возраст составил от 19 до 38 лет. У 2 пациентов наблюдалась дистальная форма ЯК, у 14 — левостороннее поражение, тотальное поражение отмечалось у 9 пациентов. Активность ММП-9 и ТИМП-1 определяли посредством иммуногистохимического исследования с использованием моноклональных кроличьих антител к ММП-9 и поликлональных — к ТИМП-1. Для лабораторной оценки степени тяжести заболевания проводили анализ абсолютного количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и СРБ. Оценка клинической активности ЯК проводилась с использованием шкалы по Rachmilewitz (1989). Сумма баллов от 0 до 4 — ремиссия заболевания, 5-10 баллов — низкая активность, 11-15 баллов — средней и более 16 баллов — высокой степени клинической активности ЯК. Для иммуногистохимического исследования использовалась полуколичественная оценка с последующей балльной оценкой: 0 — нет окрашивания, 1 — несколько положительных клеток/областей ткани или слабая интенсивность окрашивания во всех клетках, 2 — меньшинство клеток/областей ткани положительны или умеренная интенсивность окрашивания во всех клетках, 3 — большинство клеток/ областей ткани положительны /умеренная интенсивность окрашивания во всех клетках, 4 — все клетки/поля ткани резко положительны. Статистическая обработка данных проводилась методами описательной статистики, рассчитывалась медиана (Ме), нижняя квартиль (Q0,25) и верхняя квартиль (Q0,75). Данные в таблицах представлены в виде: Ме (Q0,25 –Q0,75). Значимость различий между группами оценивалась U-критерием Манна – Уитни. Критический уровень статистической значимости принят равным 0,05. Обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.0. Результаты исследования Показатели ММП-9 у больных ЯК и СРК представлены в табл. 1. У больных ЯК при проведении иммуногистохимического исследования было выявлено резко выраженное позитивное контрастирование ММП9 в ПМЯЛ, межклеточном веществе в зоне эрозии и язв по сравнению с пациентами с СРК. Следует отметить, что позитивное окрашивание ММП-9 в межклеточном веществе в зоне эрозии и язв, возрастает по мере тяжести тканевого воспаления у пациентов с ЯК. При определении экспрессии ТИМП-1 у пациентов с ЯК также отмечается ее повышение в покровном эпителии толстой кишки и ее криптах, однако менее выраженная, чем экспрессия ММП-9.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Показатели ММП-9 у больных ЯК и СРК Ме (Q0,25 — Q0,75)

Ме (Q0,25 — Q0,75)

Уровень значимости различий (р)

общая

3,0 (1,0 — 4,0)

1,0 (1,0 — 1,0)

0,000124

межклеточное вещество

1,0 (0,0 — 2,0)

0,0 (0,0 — 0,0)

0,000477

в цитоплазме макрофагов и ПМЯЛ

3,0 (1,0 — 4,0)

1,0 (1,0 — 1,0)

0,000061

1,0 (1,0 — 2,0)

1,0 (0,0 — 1,0)

0,010373

Показатель

в цитоплазме одиночных энтероцитов

НЯК

СРК

Различия между показателями для НЯК и СРК статистически значимы (р<0,05) во всех группах Таблица 2. Показатели ТИМП-1 у больных ЯК и СРК Ме (Q0,25 — Q0,75)

Ме (Q0,25 — Q0,75)

Уровень значимости различий (р)

общий

2,0 (1,0-3,0)

1,0 (0,0-1,0)

0,000093

межклеточное вещество

1,0 (0,0-2,0)

0,0 (0,0-0,0)

0,007133

в цитоплазме макрофагов и ПМЯЛ

2,0 (1,0-3,0)

0,0 (0,0-0,0)

0,000003

в цитоплазме одиночных энтероцитов

1,0 (1,0-2,0)

1,0 (0,0-1,0)

0,014864

Показатель

НЯК

СРК

Различия между показателями ММП-9 и ТИМП-1 для НЯК и СРК статистически значимы (р<0,05) во всех группах Таблица 3. Показатели ММП-9 при ЯК в зависимости от стадии заболевания Ме (Q0,25 — Q0,75)

Ме (Q0,25 — Q0,75)

Уровень значимости различий (р)

Общая

3,0 (3,0-4,0)

1,0 (1,0-1,0)

0,000137

в межклеточном веществе в зоне язв

2,0 (1,0-3,0)

0,0 (0,0-1,0)

0,020442

в цитоплазме бол-ва макрофагов и ПМЯЛ преимущественно в зоне язв, в меньшей степени диффузно

3,0 (3,0-4,0)

1,0 (1,0-1,0)

0,000137

диффузно умеренная в цитоплазме одиночных энтероцитов

1,5 (1,0-2,0)

1,0 (1,0-1,0)

0,138127

ММП-9 (прямая кишка)

Обострение

Ремиссия

Различия между показателем ММП-9 в трех первых группах для обострения и ремиссии статистически значимы (р<0,05); Различия между показателем ММП-9 в четвертой группе для обострения и ремиссии статистически не значимы (р>0,05)

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 4. Показатели ТИМП-1 при ЯК в зависимости от стадии заболевания Ме (Q0,25 — Q0,75)

Ме (Q0,25 — Q0,75)

Уровень значимости различий (р)

Общая

2,0 (2,0-3,0)

1,0 (1,0-1,0)

0,000701

в межклеточном веществе в зоне язв

1,5 (0,0-3,0)

0,0 (0,0-0,0)

0,005891

в цитоплазме бол-ва макрофагов и ПМЯЛ преимущественно в зоне язв, в меньшей степени диффузно

2,5 (2,0-3,0)

1,0 (1,0-1,0)

0,000317

диффузно умеренная в цитоплазме одиночных энтероцитов

2,0 (1,0-2,0)

1,0 (1,0-1,0)

0,003672

ТИМП-1 (прямая кишка)

Обострение

Ремиссия

Различия между показателем ТИМП-1 для обострения и ремиссии статистически значимы (р<0,05) во всех группах При исследовании ТИМП-1 у больных НЯК отмечалось менее интенсивное контрастирование, как в ПМЯЛ, так и в межклеточном веществе. Выявлены различия в экспрессии ММП-9 и ТИМП-1 в биопсийном материале из сигмовидной кишки у пациентов с ЯК и СРК. Следует отметить, что позитивное окрашивание ММП-9 в межклеточном веществе в зоне эрозии и язв возрастает по мере тяжести тканевого воспаления у пациентов с ЯК. При определении экспрессии ТИМП-1 у пациентов с ЯК также отмечается ее повышение в покровном эпителии толстой кишки и ее криптах, однако менее выраженное, чем экспрессия ММП-9. При исследовании ТИМП-1 у больных

НЯК отмечалось менее интенсивное контрастирование, как в ПМЯЛ, так и в межклеточном веществе.

ЛИТЕРАТУРА 1. Allison M.C., Dbillou A.P., Lewis W.G., Pounder R.E. Inflammatory bowel disease. —Mosby, 1998. 2. Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е. Особенности эпидемиологии и этиопатогенеза воспалительных заболеваний кишечника: состояние проблемы // Научная мысль Кавказа. — 2001. — № 2. — С. 175-180. 3. ECCO Consensus on UC: Definitions and diagnosis, E.F. Stange et al. // Journal of Crohn’s and Colitis. — 2008. — Vol. 2, Issue 1. — P. 24-62. 4. Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е., Волынская Е.И. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем // Практическая медицина. — 2012. — Vol. № 3 (58). — 17-22. 5. Андреев А.И., Тертычный А.С., Карэл Г. Современные подходы к морфологической диагностике воспалительных заболеваний кишечника на материале эндоскопических биопсий // Архив патологии. — 2011. — № 1. — С. 40-47. 6. Wang Y.D., Yan P.Y. Expression of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in ulcerative colitis // World J Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, № 37. — P. 6050-6053. 7. Meijer M.J., Mieremet-Ooms M.A., van Hogezand R.A., Lamers C.B., Hommes D.W., Verspaget H.W. Role of matrix metalloproteinase, tissue inhibitor of metalloproteinase and tumor necrosis factor-alpha single nucleotide gene polymorphisms in inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 21. — P. 2960-6. 8. Ravi A., Garg P., Sh. V. Sitaraman. Matrix metaloproteinases in

inflammatoty bowel disese: boon or bane? // Inflamm Bowel Dis. — 2007. — Vol. 13, № 1. — P. 97-107. 9. Pender S.L., McKenzie C., Shaida A., MacDonald T.T. Regulation of matrix metalloproteinases in human intestinal mucosa // Ann N Y Acad Sci. — 1999. — Vol. 878. — Р. 581-2. 10. Pender S.L., Tickle S.P., Docherty A.J., Howie D., Wathen N.C., Mac-Donald T.T. A major role for matrix metalloproteinases in T cell injury in the gut // J Immunol. — 1997. — Vol. 158. — Р. 1582-90. 11. Baugh M.D., Perry M.J., Hollander A.P., Davies D.R., Cross S.S., Lobo A.J., Taylor C.J., Evans G.S. Matrix metalloproteinase levels are elevated in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117, № 4. — P. 814-22. 12. Brinckerhoff C.E., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2002. — P. 207-14. 13. McCawley L.J., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: they’re not just for matrix anymore // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 13. — P. 534-40. 14. Thiennu H. Vu. and Zena Werb. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology // Genes & Development. — 2000. — Vol. 14. — P. 2123-2133. 15. Castaneda F.E., Walia B., Vijay-Kumar M., Patel N.R. et al. Targeted deletion of metalloproteinase 9 attenuates experimental colitis in mice: central role of epithelial-derived MMP // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129, № 6. — P. 1991-2008.

REFERENCES 1. Allison M.C., Dbillou A.P., Lewis W.G., Pounder R.E. Inflammatory bowel disease. Mosby, 1998. 2. Tkachev A.V., Mkrtchyan L.S., Nikitina K.E. Features of epidemiology and etiopathogenesis of inflammatory bowel disease: state of the problem. Nauchnaya mysl’ Kavkaza, 2001, no. 2, pp. 175-180 (in Russ.).

3. Stange E.F. et al. ECCO Consensus on UC: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn’s and Colitis, 2008, vol. 2, iss. 1, pp. 24-62. 4. Tkachev A.V., Mkrtchyan L.S., Nikitina K.E., Volynskaya E.I. Inflammatory bowel disease: at the crossroads of problems, Prakticheskaya meditsina, 2012, vol. no. 3 (58), pp. 17-22 (in Russ.). 5. Andreev A.I., Tertychnyy A.S., Karel G. Current approaches to the morphological diagnosis of inflammatory bowel disease on endoscopic

Заключение Полученные данные свидетельствует о том, что при СРК экспрессия ММП-9 значительно снижена, в то время как при ЯК этот показатель резко возрастает. Наибольшая экспрессия ММП-9 отмечается в зоне эрозии, язв, крипт-абсцессов, грануляционной ткани, при этом выявляется низкая экспрессия ТИМП-1 в межклеточном веществе, криптах. Представленные результаты исследования показывают, что для оценки степени активности воспаления слизистой оболочки толстой кишки у больных ЯК могут использоваться показатели ММП-9 и ТИМП-1.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

biopsy material. Arkhiv patologii, 2011, no. 1, pp. 40-47 (in Russ.). 6. Wang Y.D., Yan P.Y. Expression of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in ulcerative colitis. World J Gastroenterol, 2006, vol. 12, no. 37, pp. 6050-6053. 7. Meijer M.J., Mieremet-Ooms M.A., van Hogezand R.A., Lamers C.B., Hommes D.W., Verspaget H.W. Role of matrix metalloproteinase, tissue inhibitor of metalloproteinase and tumor necrosis factor-alpha single nucleotide gene polymorphisms in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol, 2007, vol. 13, no. 21, pp. 2960-2966. 8. Ravi A., Garg P., Sh. V. Sitaraman. Matrix metaloproteinases in inflammatoty bowel disese: boon or bane? Inflamm Bowel Dis, 2007, vol. 13, no. 1, pp. 97-107. 9. Pender S.L., McKenzie C., Shaida A., MacDonald T.T. Regulation of matrix metalloproteinases in human intestinal mucosa. Ann N Y Acad Sci, 1999, vol. 878, pp. 581-582. 10. Pender S.L., Tickle S.P., Docherty A.J., Howie D., Wathen N.C., MacDonald T.T. A major role for matrix metalloproteinases in T cell injury in the gut. J Immunol, 1997. vol. 158, pp. 1582-1590.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. 11. Baugh M.D., Perry M.J., Hollander A.P., Davies D.R., Cross S.S., Lobo A.J., Taylor C.J., Evans G.S. Matrix metalloproteinase levels are elevated in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1999, vol. 117, no. 4, pp. 814-822. 12. Brinckerhoff C.E., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002, pp. 207-214. 13. McCawley L.J., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: they’re not just for matrix anymore. Curr. Opin. Cell. Biol, 2001, vol. 13, pp. 534-40. 14. Thiennu H. Vu. and Zena Werb. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology. Genes & Development, 2000, vol. 14, pp. 2123-2133. 15. Castaneda F.E., Walia B., Vijay-Kumar M., Patel N.R. et al. Targeted deletion of metalloproteinase 9 attenuates experimental colitis in mice: central role of epithelial-derived MMP. Gastroenterology, 2005, vol. 129, no. 6, p. 1991-2008.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 611.018.2-007.17-036.1-07

Н.И. ОРЛОВА Клинический диагностический центр, 644024, г. Омск, ул. Ильинская, д. 9

Структурно-функциональные особенности висцеральной сосудистой системы у лиц с дисплазией соединительной ткани: клиническое значение, подходы к диагностике Орлова Наталья Ивановна — главный врач, тел. (3812) 31-17-00, е-mail: orlova@okd-center.ru Обследован 121 пациент с дисплазией соединительной ткани. Проведена ультразвуковая допплерография абдоминальных сосудов с оценкой воротной вены, верхней брыжеечной, селезеночной и печеночной артерий. У пациентов с дисплазией соединительной ткани выявлены структурные изменения абдоминальной сосудистой системы, низкие объемные скорости кровотока в постпрандиальном периоде. Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, ультразвуковая допплерография абдоминальных сосудов.

N.I. ORLOVA Clinical Diagnostic Center, 9 Ilinskaya St., Omsk, Russian Federation, 644024

Structural and functional features of visceral vascular system at persons with hereditary connective tissue disorders: clinical value, approaches to diagnostics Orlova N.I. — chief doctor, tel. (3812) 31-17-00, е-mail: orlova@okd-center.ru 121 patients with hereditary connective tissue disorders were included in the research (The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome, 2010). The assessment of ultrasonic dopplerography of the abdominal vessels (vena portae, arteria hepatica communis, arteria mesenterial superior and arteria splenica) were performed for the patients. By estimating the abdominal blood flow in persons with hereditary connective tissue disorders more lower volume rates of a blood flow were recorded. Key words: hereditary connective tissue disorders, ultrasonic dopplerography of the abdominal vessels.

Наследственные морфофункциональные нарушения соединительной ткани, традиционно обозначаемые как «дисплазии соединительной ткани» (ДСТ), широко распространены в популяции [1]. Отличительной особенностью соединительнотканных дисплазий являются системность процесса, прогредиентное течение [2]. Признаки нарушения пищеварения достаточно часто регистрируются у лиц с системным вовлечением соединительной ткани [3]. Несмотря на высокую частоту и манифестность, в настоящее время отсутствуют данные о состоянии абдоминальной гемодинамики, влиянии гемодинамических особенностей на функциональную активность пищеварительной системы. Цель исследования — оценить структурные особенности висцеральной сосудистой системы и состояние абдоминальной гемодинамики у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Материал и методы В одномоментное сравнительное исследование включен 121 пациент с дисплазией соединительной ткани (63% женщин и 37% мужчин, средний возраст 22,28±3,7 года); 111 пациентов (83%) — с недифференцированной формой ДСТ, 10 — с синдромной формой (синдром Марфана — 7, Элерса – Данло — 3). Постановка диагноза дисплазии соединительной ткани проводилось в соответствии с Российскими рекомендациями ВНОК (2009), Гентскими критериями (2010). Группу сравнения составили 43 пациента без ДСТ, сопоставимые по полу и возрасту. Пациентам обеих групп проведена ультразвуковая допплерогафия абдоминальных сосудов: воротной вены, верхней брыжеечной вены, общей печеночной, верхней брыжеечной и селезеночной артерий натощак и после пищевой нагрузки. Исследование (воротной вены, общей печеночной, верхней

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Диаметр висцеральных сосудов у пациентов с дисплазией соединительной ткани Пациенты с ДСТ (n=121) Показатель

Пациенты без ДСТ (n=43)

Статистическая значимость различий

P50 [25-75]

ВВ Диаметр, см

9,10

0,09

9,0 [8,0-10,0]

9,78

0,13

10,0 [9,0-10,0]

-3,6

0,0003

ОПА Диаметр, см

4,25

0,06

4,2 [4,0-4,6]

4,45

0,08

4,5 [4,2-4,7]

-2,2

0,0296

СА Диаметр, см

4,57

0,07

4,7 [4,0-5,0]

4,85

0,11

5,0 [4,5-5,0]

-1,9

0,0575

ВБА Диаметр, см

5,47

0,07

5,5 [5,0-6,0]

5,57

0,11

5,7 [5,0-6,0]

-0,7

0,4994

Таблица 2. Объемный кровоток в висцеральных сосудах у пациентов с дисплазией соединительной ткани

Показатель

Пациенты с ДСТ (n=121)

Пациенты с ДСТ (n=43)

P25 [25-75]

ВВ V1 vol, мл/мин.

1351,67

40,97

1332,0 [1094,01551,0]

ВВ V2 vol, мл/мин.

2001,16

63,07

1853,0 [1688,02297,0]

ОПА V V1 vol, мл/мин.

419,52

14,86

393,5 [327,0508,5]

446,39

ОПА V2 vol, мл/мин.

527,09

22,73

480,5 [425,0587,0]

СА V V1 vol, мл/мин.

481,58

16,60

СА V2 vol, мл/мин.

598,00

ВБА V V1 vol, мл/мин.

729,60

ВБА V V2 vol, 1067,52 мл/мин.

50 [25-75]

1473,15 45,11

1422,0 [1292,01633,0]

-2,2

0,0314

2173,14 86,72

2149,0 [1827,02400,0]

-2,0

0,0443

19,05

424,0 [360,0521,0]

-1,5

0,1400

612,07

20,10

591,5 [536,0689,0]

-3,4

0,0007

466,0 [367,0585,0]

503,91

22,86

494,0 [442,0575,0]

-0,8

0,4470

24,71

600,0 [452,0709,0]

695,37

28,41

700,0 [591,0795,0]

-2,5

0,0143

24,10

732,5 [570,0851,0]

812,50

36,65

777,5[695,0927,5]

-1,8

0,0663

39,09

988,0 [837,01272,0]

1230,4

75,30 1136,5 [992,01465,0]

-2,1

0,0399

брыжеечной и селезеночной артерий) проводилось на ультразвуковом сканере Sonoace-8000 (Medison, Южная Корея) в режиме серошкального изображения (В-режиме) и с помощью цветового допплера. Оценивались: диаметр сосуда (см), линейная (V meam, см/с), объемная (V vol, мл/мин) скорости кровотока по венам; объемная (V vol, мл/мин) скорость кровотока по артериям. Исследование проводилось натощак (V1 vol, мл/мин) и через 30 минут после пи-

Гастроэнтерология

Статистическая значимость различий

щевой пробы (V2 vol, мл/мин), стандартизированной по белкам (14 г), жирам (10 г) и углеводам (45 г) [4]. С целью уточнения структурных особенностей сосудов брюшной полости пациентам проведена мультиспиральная ангиография сосудов брюшной полости на мультиспиральном томографе Aquilion-64 Toshiba. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICA-6, БИОСТАТИСТИКА, возможностей программы Microsoft Excel.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Извитой ход селезеночной артерии у пациентки с дисплазией соединительной ткани (Aquilion-64 Toshiba)

Рисунок 2. Стеноз чревного ствола у пациентки с дисплазией соединительной ткани (Aquilion-64 Toshiba)

Результаты Допплеровское картирование позволило оценить состояние висцеральных сосудов у пациентов с ДСТ, показатели объемного кровотока по висцеральным сосудам, постпрандиальные гемодинамические эффекты. При оценке диаметра сосудов у пациентов с ДСТ, по сравнению с группой сравнения, регистрировались меньшие диаметры воротной вены (р=0,0003), общей печеночной артерии (р=0,0296), с тенденцией к меньшему диаметру селезеночной артерии (р=0,0575) (табл. 1). Натощак и после пищевой нагрузки у пациентов с ДСТ регистрировались более низкие, чем у пациентов без ДСТ объемные скорости кровотока по воротной вене (р=0,0314), тенденция к меньшему объемному кровотоку по верхней брыжеечной артерии натощак (р=0,0663). Проба с пищевой нагрузкой позволила выявить латентные изменения: различия в постпрандиальном периоде между группами были статистически значимы по всем исследуемым артериям (табл. 2). Данные мультиспиральной компьютерной ангиографии позволили оценить диаметр аорты: на уровне диафрагмы у пациентов с ДСТ16,95±0,54 мм, у пациентов группы сравнения — 20,75±0,37 (р<0,0000), на уровне деления на общие подвздошные артерии — 13,34±0,39 мм и 16,36±0,27 мм в соответствующих группах (р<0,001). Помимо этого у 18 (14,9%) пациентов регистрировались разнообразные локальные структурные изменения сосудов брюшной аорты и их ветвей: аномалии отхождения сосудов — 4 (3,3%); стеноз сосудов чревного ствола — 11 (9,1%) (рис. 1); гипоплазия сосудов чревного ствола — 12 (9,9%), патологическая извитость — 8 (6,6%) (рис. 2). Среди стенозов чревного ствола в 5 случаях выявлены признаки концентрического стеноза (фибромускулярной дисплазии), у 6 — экстравазальная компрессия чревного ствола медиальной ножкой диафрагмы или дугообразной связкой.

Обсуждение У пациентов с дисплазией соединительной ткани выявлены структурные изменения висцеральной сосудистой системы, представленные меньшими диаметрами брюшной аорты, сосудов чревного ствола, воротной вены. У 9% зарегистрированы структурные изменения сосудов брюшной аорты: аномалии отхождения, патологическая извитость, гипоплазии, стенозы, обусловленные конституциональными особенностями (экстравазальная компрессия сосудов чревного ствола)или врожденными аномалиями развития (фибромускулярная дисплазия). По данным литературы, распространенность бессимптомного стеноза сосудов желудочно-кишечного тракта составляет от 6 до 29% и увеличивается с возрастом. У пациентов в возрасте до 40 лет частота стенозов не превышает 6% [5]. Структурные изменения висцеральной сосудистой системы у пациентов с ДСТ ассоциируются со снижением объемных скоростных параметров. Проба с пищевой нагрузкой позволяет выявить латентный дефицит абдоминального кровотока. Трудности диагностики поражения висцеральных артерий обусловлены тем, что нарушения абдоминального кровотока могут не иметь манифестной клинической картины, выcтупая под маской различных заболеваний гастродуоденальной зоны, желчного пузыря, поджелудочной железы, кишечника. Знание анатомических и физиологических особенностей висцеральной сосудистой системы у лиц с дисплазией соединительной ткани позволит уменьшить частоту диагностических ошибок при курации данной категории пациентов. В качестве скринингового метода диагностики структурных и функциональных изменений висцеральной сосудистой системы у лиц с дисплазией соединительной ткани следует использовать метод ультразвуковой допплерографии. Для уточнения структурных особенностей сосудов брюшной полости (при наличии показаний по допплерографии) должна быть рекомендована мультиспиральная ангиография.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Викторова И.А. Методология курации пациентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.А. Викторова. — Омская государственная медицинская академия. — Омск, 2004. — 429 с. 2. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the MarfanSyndrome // J. Med Cenet. — 2010. — Vol. 47. — Р. 476-485. 3. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. — СПб: Элби-СПб, 2009. — 704 с. 4. Федотов И.Г., Митьков В.В. Значение допплерографии сосудов чревного русла на фоне пищевой нагрузки в диагностике диффузных заболеваний печени // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2001. — № 2. — С. 12-14. 5. Peter B.F., Leon M.G.s, Ernst J. Chronic gastrointestinal ischaemia: shifting paradigms // Gut. — 2011. — Vol. 60. — Р. 722-737.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. REFERENCES 1. Viktorova I.A. Metodologiya kuratsii patsientov s displaziey soedinitel’noy tkani semeynym vrachom v aspekte profilaktiki ranney i vnezapnoy smerti: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [Methodology of supervision of patients with connective tissue dysplasia family physician in terms of the prevention of early and sudden death. Synopsis of the dis. of PhD of med. sci.]. Omsk: Omskaya gosudarstvennaya meditsinskaya akademiya, 2004. 429 p. 2. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the MarfanSyndrome. J. Med Cenet, 2010, vol. 47, pp. 476-485. 3. Kadurina T.I., Gorbunova V.N. Displaziya soedinitel’noy tkani. Rukovodstvo dlya vrachey [Connective tissue dysplasia. Guidance for doctors]. Saint Petersburg: Elbi-SPb, 2009. 704 p. 4. Fedotov I.G., Mit’kov V.V. Meaning Doppler vascular splanchnic bed on the background of the food load in the diagnosis of diffuse liver diseases. Ul’trazvukovaya i funktsional’naya diagnostika, 2001, no. 2, pp. 12–14 (in Russ.). 5. Peter B.F., Leon M.G.s, Ernst J. Chronic gastrointestinal ischaemia: shifting paradigms. Gut, 2011, vol. 60, pp. 722–737.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 616.136.4-005-053.2-07

Е.Е. СУРНИНА1, М.Л. КИНЗЕРСКАЯ2, Л.А. ДУЛЬКИН3, А.Ю. КИНЗЕРСКИЙ3 1 Детская городская клиническая больница ¹ 1, 454071, г. Челябинск, ул. Горького, д. 28 2 Научный центр медицинских технологий, 454020, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 34а 3 Южно-Уральский государственный медицинский университет, 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64

Критерии оценки гемодинамической значимости аномалий и компрессионных поражений чревного ствола у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта Сурнина Елена Евгеньевна — врач ультразвуковой диагностики, тел. (351) 454-11-00, e-mail: surninaee@is74.ru1 Кинзерская Марина Леонидовна — доктор медицинских наук, тел. (351) 729-33-73, e-mail: mkinzerskaya@yandex.ru2 Дулькин Леонид Александрович — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии факультета дополнительного профессионального образования, тел. (351) 774-34-55, e-mail: leonid.d.1943@bk.ru3 Кинзерский Александр Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, тел. (351) 729-33-73, e-mail: kinzersky@yandex.ru3 В статье представлены результаты обследования 97 пациентов в возрасте от 9 до 17 лет. Описан доплерографический способ определения гемодинамической значимости нарушений кровотока в чревном стволе у детей, согласно которому показатели гемодинамики в чревном стволе и его дистальном русле оценивались натощак и после проведения пробы с пищевой нагрузкой. Получены новые данные, по результатам которых выявлено 50 детей с гемодинамически значимыми и гемодинамически незначимыми нарушениями кровообращения в чревном стволе. По результатам проведения пробы с пищевой нагрузкой у 8 пациентов достоверно снижались скоростные показатели в селезеночной артерии. На основании полученных данных уточнены критерии гемодинамической значимости компрессионных поражений чревного ствола у детей. Ключевые слова: чревный ствол, стеноз, дуплексное ультразвуковое сканирование, хроническая ишемия органов пищеварения.

E.E. SURNINA1, M.L. KINZERSKAYA2, L.A. DULKIN3, A.Y. KINZERSKY3 1 Children’s Municipal Clinical Hospital ¹ 1, 28 Gorkogo St., Chelyabinsk, Russian Federation, 454071 2 Research Centre for Medical Technologies, 34A Vorovskogo St., Chelyabinsk, Russian Federation, 454020 3 South Ural State Medical University, 64 Vorovskogo St., Chelyabinsk, Russian Federation, 454092

Criteria for assessing the hemodynamic significance of abnormalities and compression lesions of celiac trunk in children with diseases of the top sections of a digestive tract Surina E.E. — Doctor for Ultrasonic Diagnostics, tel. (351) 454-11-00, e-mail: surninaee@is74.ru1 Kinzerskaya M.L. — D. Med. Sc., tel. (351)729-33-73, e-mail: mkinzerskaya@yandex.ru2 Dulkin L.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatrics of Optional Professional Education Faculty, tel. тел. (351) 774-34-55, e-mail: leonid.d.1943@bk.ru3 Kinzerskiy Aleksandr Yuryevich — D. Med. Sc., Professor, tel. (351) 729-33-73, e-mail: kinzersky@yandex.ru3 The article presents the results of inspection of 97 patients aged from 9 till 17. The Doppler way of determination of the hemodynamic significance of blood-groove violations in a celiac trunk in children is described. Indicators were estimated on empty stomach and after carrying out test with food loading. New data were obtained, while 50 children were revealed with hemodynamically significant and insignificant violations of blood circulation in celiac trunk. According to test results with food loading in 8 patients, the high-speed indicators in spleen artery reliably decreased. Basing on the obtained data, the criteria of hemodynamic significance of celiac trunk compression lesions in children are specified. Key words: celiac trunk, stenosis, duplex ultrasound scanning, chronic ischemia of digestive organs.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Абдоминальные боли являются кардинальным симптомом поражения органов пищеварения. Локализация болей в большинстве случаев позволяет судить о вовлечении в патологический процесс тех или иных органов желудочно-кишечного тракта. Однако жалобы, принимаемые клиницистами за симптомы хронических заболеваний органов пищеварения, могут носить стойкий и упорный характер, не сопоставимый с результатами лабораторных и инструментальных методов исследования, и зачастую маскируют патогенетическую основу заболевания. Так, на развитие клинических проявлений поражений желудка, печени, поджелудочной железы оказывают существенное влияние нарушения гемодинамики в сосудах, кровоснабжающих эти органы [1]. Наиболее частой причиной нарушений гемодинамики в чревном стволе у детей является компрессионный стеноз чревного ствола (ЧС), вызванный сдавлением его срединной дугообразной связкой диафрагмы, ее медиальными ножками, а также нейрофиброзной тканью чревного сплетения [2-4]. Компрессионный стеноз ЧС впервые выявлен у двух детей 13 и 15 лет в 1968 году [5]. Однако нарушения висцерального кровообращения в клинической практике встречаются значительно чаще, чем диагностируется эта патология, а диагноз ишемической болезни практически не фигурирует в историях болезни гастроэнтерологических пациентов [2, 6]. Компрессия чревного ствола может привести к развитию хронической ишемии органов пищеварения и явиться причиной патологических изменений верхних отделов пищеварительного тракта [7, 8]. В последнее время появились данные, подтверждающие связь компрессии ЧС с идиопатическим гастропорезом, отмечено восстановление моторики желудка после декомпрессии [9]. Степень выраженности клинических симптомов зависит от значимости нарушений кровообращения. Закономерности изменения кровотока в чревном стволе у детей отличаются крайней вариабельностью и недостаточно изучены по данным литературы. Что связано с отсутствием более или менее систематизированных сведений о компрессионном стенозе ЧС у детей [2, 6, 10]. Указанная проблема требует разработки дополнительных диагностических алгоритмов. Одной из важных проблем диагностики является определение гемодинамической значимости нарушений кровотока чревном стволе и его ветвях. Цель исследования — уточнить критерии гемодинамической значимости стенозов чревного ствола у детей на основании анализа доплерографических показателей. Материалы и методы Обследовано 97 детей в возрасте от 9 до 17 лет, находившихся на лечении в отделениях МБУЗ ДГКБ № 1. Из них 47 детей без анамнестических клинических, инструментальных признаков патологии верхних отделов пищеварительного тракта, 50 детей с абдоминальным болевым синдромом. В клинике абдоминального болевого синдрома преобладали постоянные распирающие боли в эпигастральной и околопупочной области различной степени выраженности, провоцировавшиеся приемом пищи, физической нагрузкой, горизонтальным положением, стрессом. В данной группе детей выявлен ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта, среди которых преобладали воспалительные заболевания (гастрит, гастродуоденит) — 31 случай (62%).

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Язвенная болезнь желудка обнаружена у 6 (12%) детей. Эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ — у 9, ДГР — у 13, ГЕРБ — у 10 детей. Патология кишечника представлена следующими заболеваниями: целиакия — 1, синдром раздраженного кишечника — 3, некротический язвенный колит — 1, хронический проктосигмоидит — 7. Дисфункция желчного пузыря отмечалась в 90,5% случаев. Диагностика проводилась натощак со стандартной подготовкой, в положении лежа на спине, на ультразвуковом аппарате Toshiba Xario XG в триплекном режиме (двухмерное изображение в сочетании с цветовым допплеровским картированием и режимом спектральной доплерографии). Оценивался кровоток и характер цветовой карты в брюшном отделе аорты, в чревном стволе на вдохе и выдохе, при спонтанном дыхании в селезеночной артерии (СА), с подбором PRF-частоты повторения импульсов. Измерялись такие показатели, как пиковая систолическая скорость кровотока (ПССК), конечная диастолическая скорость кровотока (КДСК), рассчитывался индекс периферического сопротивления (RI) [11, 12]. Скоростные характеристики в чревном стволе сопоставлялись с показателями кровотока в брюшной аорте, на основании этого высчитывалось отношение ПССК в ЧС к ПССК в брюшной аорте (ЧАО). Далее выполнялась функциональная проба с пищевой нагрузкой, каждый пациент получал стандартный пробный завтрак. Через 30 минут после приема пищи повторно оценивались показатели кровотока в чревном стволе и селезеночной артерии [13]. Критериями оценки экстравазальной компрессии и стеноза ЧС являлись: углообразная деформация ЧС в краниальном направлении, появление элайзинг эффекта в режиме ЦДК, выраженное неравномерное ускорение пиковой систолической и конечной диастолической скорости кровотока, сопровождающееся уменьшением индексов периферического сопротивления (рис. 1, 2). Гемодинамическая значимость оценивалась на основании изменения гемодинамики в селезеночной артерии в виде снижения пиковой систолической, конечной диастолической скоростей кровотока, индекса периферического сопротивления [8, 10, 11]. Для верификации выявленных изменений проводилась магнитно-резонансная томография в ангиорежиме на аппарате Philips Intera 1.5Т с применением импульсных последовательностей CE-Angio FLASH 3D Hi Resolution, градиенты 30мТ/м. В последующем изображения 3D реконструировались (рис. 3). Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS, версия 17. Распределение переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Так как величины подчинялись законам нормального распределения, сравнение их проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Показатели представлены в виде M+SD. Различия оценивали как статистически значимые, при р<0,05. Результаты исследования По результатам исследования пациенты были разделены на три группы: первая — 47 человек (20 мальчиков, 27 девочек), у которых натощак не было нарушений гемодинамики в чревном стволе. ПССК на вдохе и выдохе колебалась незначительно и в среднем составила 143+16,2 и 166+16,1 см/с. Разница индексов периферического сопротивления на вдохе и выдохе составила 2,9%. В этой группе

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Углообразная деформация чревного ствола с появлением элайзинг-эффекта в режиме цветового доплеровского картирования

Рисунок 3. Дефект заполнения контрастом в устье чревного ствола при магнитно-резонансной томографии в ангиорежиме

Рисунок 2. Повышение ПССК и КДСК в устье чревного ствола

Рисунок 4а. Кровоток в селезеночной артерии натощак

пациентов в ЧС наблюдался ламинарный тип кровотока. Показатели кровотока соответствовали характеристикам нормального кровотока в ЧС [11]. Незначительное ускорение кровотока в ЧС в фазу выдоха не влияло на гемодинамику в дистальном русле. ПССК в СА в среднем составила 95+12,5 мм/с. Кровоток в брюшной аорте в среднем составил 146+19,7 мм/с. Отношение ПССК в ЧС к ПССК в аорте (ЧАО) на вдохе 0,99+0,14, на выдохе 1,1+0,17. При проведении пробы с пищевой нагрузкой, в группе детей без нарушения кровообращения в ЧС, через 30 минут после пробного завтрака во всех случаях отмечалось равномерное повышение ПССК и КДСК в фазу вдоха и выдоха в ЧС. Индекс резистентности достоверно снижался на вдохе и выдохе. Основные показатели кровотока в группе детей без нарушения кровообращения в ЧС, в зависимости от фаз дыхания представлены в табл. 1. При оценке кровотока в дистальном русле после проведения пробы на 30 минуте во всех случаях отмечалось увеличение ПССК в СА на вдохе до 105+15,3 мм/с, на выдохе до 37+4,2 мм/с.

Вторую группу — 35 детей (19 мальчиков, 17 девочек) составили пациенты со стенозом ЧС, у которых натощак зарегистрировано значительное повышение ПССК и КДСК как в фазу глубокого выдоха, так и в фазу глубокого вдоха. При этом отмечалось выраженное неравномерное ускорение ПССК и КДСК в ЧС, уменьшение индексов периферического сопротивления, углообразная деформация ЧС в краниальном направлении с появлением элайзингэффекта в режиме цветового допплеровского картирования, что совпадает с данными других авторов [11]. У всех пациентов на максимальном выдохе визуализировался участок сужения в устье ЧС от 2 до 3 мм. У 27 пациентов причинами стеноза на основании ультразвуковых критериев мы сочли экстравазальную компрессию, у 8 детей выявлено сочетание экстравазальной компрессии и аномалии строения чревного ствола. ПССК на вдохе в среднем составила 241+38 мм/с, на выдохе — 309+49 мм/с. Прирост КДСК на вдохе и выдохе был значительно больше прироста ПССК, вследствие чего отмечалось снижение индексов периферического сопротивления. Кровоток в брюшной аорте в среднем

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Рисунок 4б. Снижение кровотока в селезеночной артерии после проведения пробы с пищевой нагрузкой

составил 147+21,2 мм/с, что не имело отличий от аналогичных показателей в брюшной аорте в группе здоровых детей. Отношение ПССК в ЧС к ПССК в аорте на вдохе составило 1,6+0,31, на выдохе — 2,1+0,53. Основные показатели кровотока в группе детей со стенозами чревного ствола в зависимости от фаз дыхания представлены в табл. 2. Основными клиническими объективными признаками стеноза ЧС у 27 из 35 пациентов данной группы являлись болезненность при пальпации живота и систолический шум в области эпигастрия. После проведения пробы с пищевой нагрузкой кровоток в ЧС в данной группе пациентов возрастал незначительно. Индекс резистентности достоверно не менялся, показатели его зависели от фазы дыхания. У 13 пациентов до проведения пробы были выявлены гемодинамически значимые изменения кровотока в селезеночной артерии в виде снижения пиковой систолической (с максимально низким значением 53 см/с), конечной диастолической (с максимально низким значением 19 мм/с) скоростей кровотока. У 17 пациентов кровоток в СА носил ламинарный характер, показатели кровотока были нормальными, что соответствовало гемодинамически незначимому для дистального русла стенозу ЧС. Однако при сопоставлении результатов, выявленных при проведении

Таблица 1. Показатели кровотока у детей без нарушения кровообращения в ЧС Условия измерения Показатели

Натощак

Через 30 минут после приема пищи

Вдох

Выдох

Вдох

Выдох

ПССК в ЧС, см/с

143+16,2

166+16,1

159+17,0

180+15,5

КДСК в ЧС, см/с

42+4,9

52+6,1

48+6,1

59+7,0

0,7+0,01

0,68+0,02

0,69+0,02

0,67+0,02

Таблица 2. Показатели кровотока у детей со стенозами чревного ствола Условия измерения Показатели

Натощак

Через 30 минут после приема пищи

Вдох

Выдох

Вдох

Выдох

ПССК в ЧС, см/с

241+38

309+49

243+37,5

314+56,7

КДСК в ЧС, см/с

75+21,0

121+31,1

75+19,6

125+42,2

0,69+0,06

0,6+0,69

0,69+0,05

0,61+0,09

Таблица 3. Показатели кровотока в ЧС у детей с экстравазальной компрессией Условия измерения Показатели

Натощак

Через 30 минут после приема пищи

Вдох

Выдох

Вдох

Выдох

ПССК в ЧС, мм/с

163+22,0

274+58,5

185+14,8

299+63,8

КДСК в ЧС, мм/с

49+6,1

103+31,6

56+9,3

113+39,5

0,69+0,02

0,63+0,59

0,69+0,04

0,63+0,07

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. пробы с пищевой нагрузкой, с исходными, у 8 пациентов после пробы с пищевой нагрузкой достоверно снижались (р<0,05) скоростные показатели в СА, что служило основанием для заключения о латентной значимости стеноза (рис. 4 а, б). В клинике у детей со стенозами ЧС преобладали ощущения тяжести и переполнения в подложечной и околопупочной области, усиливающиеся во время и сразу после еды. У большинства детей с гемодинамически значимыми стенозами была отмечена неэффективность приема антацидов и спазмолитиков, боли уменьшались при вынужденном положении тела лежа на боку и купировались анальгетиками. При обследовании у 15 детей (7 мальчиков, 8 девочек) на вдохе не было выявлено существенных отличий скоростных характеристик в брюшной аорте и ЧС в сравнении с группой здоровых детей. Натощак при глубоком выдохе отмечалось значительное ускорение кровотока в ЧС: повышение ПССК (274+58,4 мм/с) и КДСК (103+31,7 мм/с) в ЧС с преимущественным приростом КДСК. Индекс резистентности достоверно снижался в фазу глубокого выдоха. Кровоток в брюшном отделе аорте в среднем составил 134+20,9 мм/с. Отношение ПССК в ЧС к ПССК в аорте (ЧАО) на вдохе 1,2+0,24, на выдохе 2,1+0,64. На основании вышеизложенного у данной группы исследования диагностирована экстравазальная компрессия, пациенты включены в третью группу. Нарушение перфузии, а именно снижение скорости кровотока и индекса периферического сопротивления в СА у пациентов данной группы зарегистрировано не было. При проведении пробы с пищевой нагрузкой прирост ПССК и КДСК в ЧС был выше, чем в первой группе детей и составил в среднем: ПССК на вдохе 13%, на выдохе 9,4%, КДСК на вдохе 14%, на выдохе 10%. Основные показатели кровотока в ЧС у детей с экстравазальной компрессией представлены в табл. 3. Проведение функциональной пробы выявило увеличение скоростных показателей в СА: ПССК составила 105+13,1 мм/с, КДСК 38,9+6,0 мм/с. Индекс резистентности значительно не менялся. Выводы 1. Увеличение кровоснабжения органов пищеварения в ответ на прием пищи является закономерной физиологической реакцией организма за счет рефлекторного повышения минутного объема крови и артериального давления, перераспределения ЛИТЕРАТУРА 1. Гервазиев В.Б., Лубинский В.Г. Чревный нейромышечный болевой синдром. — Иркутск, 1988. — 127 с. 2. Игнатов А.М., Канаев А.И., Курков А.А. и др. Компрессионный стеноз чревного ствола у детей и подростков // Вестник хирургии. — 2004. — Т. 163, № 5. — С. 78-81. 3. Комиссаров И.А., Игнашов А.М., Комаров К.М., Новикова А.С. Компрессионный стеноз чревного ствола как одна из причин хронических болей в животе у детей // Трудный пациент. — 2006. — № 2. — С. 22-24. 4. Поташов Л.В., Князев М.Д., Игнатов А.М. Ишемическая болезнь органов пищеварения. — Л.: Медицина, 1985. — 216 с. 5. Marabh S.A., Kaplan M.F., Beman F.M. et al. Celiac compression syndrome // Am. J. Surg. — 1968. — Vol. 115, № 1. — P. 97-102. 6. Игнатов А.М., Тюрина Т.В., Перлей В.Е. и др. Хроническая рецидивирующая боль в животе и нейровегетативные расстройства у детей и подростков при синдроме компрессии чревного ствола // Амбулаторная хирургия. — 2006. — № 1 (21). — С. 18-21. 7. Игнатов А.М., Лисочкин В.Г. Клинико-морфологические сопоставления при экстравазальном стенозе чревного ствола // Архив патологии. — 1980. — № 6. — С. 41-46. 8. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения. — М.: Анахарсис, 2003. — 136 с.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

кровотока: снижение его в скелетной мускулатуре и увеличение кровоснабжения органов пищеварения [14]. Данная закономерность реализуется при проведении пробы с пищевой нагрузкой. На 30-й минуте после приема пищи в группе здоровых детей отмечается достоверное повышение ПССК на 12%, КДСК на 14,3% в ЧС на вдохе, повышение ПССК на 8,4%, КДСК на 13,5% в ЧС на выдохе, повышение ПССК СА на 11%. 2. Стеноз чревного ствола проявляется углообразной деформацией ЧС в краниальном направлении, значительным неравномерным повышением ПССК и КДСК, снижением индексов резистентности в ЧС [11] натощак и незначительным ускорением кровотока в ЧС после приема пищи. При сопоставлении данных, полученных при проведении пробы с пищевой нагрузкой с исходными, у детей с компрессионными стенозами ЧС, ПССК в ЧС повышается незначительно — 0,82% на вдохе, 1,6% на выдохе. КДСК в ЧС на вдохе статистически достоверно не меняется, на выдохе увеличивалась лишь на 3,3%. Стеноз ЧС у детей при его гемодинамической значимости приводит к снижению перфузии в дистальном русле в виде снижения пиковой систолической, конечной диастолической скоростей кровотока, индекса периферического сопротивления [11] натощак и после приема пищи, либо только после пробы с пищевой нагрузкой. Изменение гемодинамики в СА: снижение ПССК и КДСК после пробы у пациентов с исходно гемодинамически незначимым для дистального русла стенозом ЧС может использоваться в качестве диагностического критерия гемодинамической значимости стеноза ЧС у детей. 3. Повышение ПССК и КДСК в ЧС в фазу выдоха, при нормальных показателях кровотока в фазу вдоха, возникающие вследствие экстравазальной компрессии ЧС, не приводит у детей к нарушению перфузии в дистальном русле. Данная группа пациентов требует динамического наблюдения. Таким образом, проведение пробы с пищевой нагрузкой при допплерографии чревного ствола расширяет возможности выявления пациентов со значимыми нарушениями гемодинамики, лежащими в основе развития клинических проявлений. Данная закономерность позволяет во всех сомнительных случаях установить наличие гемодинамической значимости нарушений кровотока в ЧС у детей вне зависимости от исходных параметров кровотока в брюшной аорте и ЧС. 9. Balaban D.H., Chen J., Lin Z. et al. Median accurate ligament syndrome: a possible cause of idiopathic gastroparesis // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92, № 3. — P. 519-523. 10. Игнатов А.М., Перлей В.Е., Латария Э.Л. и др. Ультразвуковое дуплексное сканирование в диагностике и лечении окклюзионных поражений чревного ствола и верхней брыжеечной артерии у взрослых, детей и подростков // Ученые записки СПбГИУ им. акад. И.П. Павлова. — 2001. — Т. VIII, № 3. — С. 35-40. 11. Куликов В.П. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний. — Новосибирск, 1997. — С. 6-155. 12. Ромашин С.О., Куликов В.П., Гервазиев В.Б. и др. Диагностика экстравазальной компрессии чревного ствола методом дуплексного сканирования // Ангиология и сосудистая хирургия. — 1999. — Т. 5, № 3. — С. 25-32. 13. Пат. 2421140, Российская Федерация, МПК С2 А 61В 8/06. Способ определения гемодинамической значимости стенозов чревного ствола у детей [Текст] / М.Л. Кинзерская, Е.Е. Сурнина, А.Ю. Кинзерский и др.; заявители и патентообладатели Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования. — № 2421140; заявл. 04.05.2009; опубл. 20.06.2011 // Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели». — М., 2011.— Бюл. № 17. 14. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Физиология человека. — М.: Медицина, 1997. — 368 с.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Gervaziev V.B., Lubinskiy V.G. Chrevnyy neyromyshechnyy bolevoy sindrom [Celiac neuromuscular pain]. Irkutsk, 1988. 127 p. 2. Ignatov A.M., Kanaev A.I., Kurkov A.A. et al. Compression stenosis of the celiac trunk in children and adolescents. Vestnik khirurgii, 2004, vol. 163, no. 5, pp. 78-81 (in Russ.). 3. Komissarov I.A., Ignashov A.M., Komarov K.M., Novikova A.S Compression stenosis of the celiac trunk as a cause of chronic abdominal pain in children. Trudnyy patsient, 2006, no. 2, pp. 22-24 (in Russ.). 4. Potashov L.V., Knyazev M.D., Ignatov A.M. Ishemicheskaya bolezn’ organov pishchevareniya [Coronary artery disease of the digestive system]. Leningrad: Meditsina, 1985. 216 p. 5. Marabh S.A., Kaplan M.F., Beman F.M. et al. Celiac compression syndrome. Am. J. Surg, 1968, vol. 115, no. 1, pp. 97-102. 6. Ignatov A.M., Tyurina T.V., Perley V.E. et al. Chronic recurrent abdominal pain and neuro disorder in children and adolescents with celiac artery compression syndrome. Ambulatornaya khirurgiya, 2006, no. 1(21), pp. 18-21 (in Russ.). 7. Ignatov A.M., Lisochkin V.G. Clinic-morphological comparisons with celiac artery stenosis extravasal. Arkhiv patologii, 1980, no. 6, pp. 41-46 (in Russ.). 8. Lazebnik L.B., Zvenigorodskaya L.A. Khronicheskaya ishemicheskaya bolezn’ organov pishchevareniya [Chronic ischemic disease of the digestive system]. Moscow: Anakharsis, 2003. 136 p.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. 9. Balaban D.H., Chen J., Lin Z. et al. Median accurate ligament syndrome: a possible cause of idiopathic gastroparesis. Am. J. Gastroenterol, 1997, vol. 92, no. 3, pp. 519-523. 10. Ignatov A.M., Perley V.E., Latariya E.L. et al. Duplex ultrasonography in the diagnosis and treatment of occlusive lesions of the celiac trunk and superior mesenteric artery in adults, children and adolescents. Uchenye zapiski SPbGIU im. akad. I.P. Pavlova, 2001, vol. VIII, no. 3, pp. 35-40 (in Russ.). 11. Kulikov V.P. Tsvetnoe dupleksnoe skanirovanie v diagnostike sosudistykh zabolevaniy [Color duplex scanning in the diagnosis of vascular disease]. Novosibirsk, 1997. Pp. 6-155. 12. Romashin S.O., Kulikov V.P., Gervaziev V.B. et al. Diagnostics extravasal compression of the celiac trunk by duplex scanning. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya, 1999, vol. 5, no. 3, pp. 25-32 (in Russ.). 13. Kinzerskaya M.L., Surnina E.E., Kinzerskiy A.Yu. et al. Pat. 2421140, the Russian Federation, the IPC C2 A 61B 8/06. Method of determining the hemodynamic significance of stenoses of the celiac trunk in children applicants and patentees Ural State Medical Academy of Further Education. No. 2421140; appl. 04.05.2009, publ. 20.06.2011. Ofitsial’nyy byulleten’ “Izobreteniya. Poleznye modeli”. Moscow, 2011, byul. no. 17 (in Russ.). 14. Pokrovskiy V.M., Korot’ko G.F. Fiziologiya cheloveka [Human Physiology]. Moscow: Meditsina, 1997. 368 p.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 616.33-002.2:616.-053.5

А.А. НИЖЕВИЧ, Э.Н. АХМАДЕЕВА, Е.С. КУЧИНА, В.У. САТАЕВ Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

Антихеликобактерная терапия у детей с хронической гастродуоденальной патологией: сравнение последовательной и «классической» схем лечения Нижевич Александр Альбертович — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии, тел. (347) 255-73-26, e-mail: aanj@yandex.ru Ахмадеева Эльза Набиахметовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии, тел. (347) 255-73-26; e-mail: pediatr@ufanet.ru Кучина Екатерина Серимжановна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии, тел. (347) 255-73-26, e-mail: k-ufa@mail.ru Сатаев Валерий Уралович — доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии, ортопедии и анестезиологии, тел. (347) 255-73-26; e-mail: sataev.valery@gmail.com Проведено сравнение эффективности пилотной схемы последовательной (sequential) эрадикационной терапии Helicobacter pylori у 176 детей от 12 до 17 лет (86 мальчиков, 90 девочек, средний возраст — 14,7±1,63 года), с «классической» схемой антихеликобактерной терапии. Эрадикация H.pylori была достигнута у 81 (93,1%) пациента, получавшего последовательную терапию, и у 67 (75,3%) пациентов, которым была назначена традиционная схема лечения. Достоверность полученных данных между указанными группами пациентов подтверждена статистическим анализом (χ²-тест, p< 0.05). Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, дети, последовательная терапия, хронический гастродуоденит.

A.A. NIZhEVICh, E.N. AKhMADEEVA, E.S. KUChINA, V.U. SATAEV Bashkir State Medical University, 3 Lenina St., Ufa, Russian Federation, 450000

Anti-helicobacter therapy in children with chronic gastroduodenal pathology: sequential versus standard triple therapy Nizhevich A.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (347) 255-73-26, e-mail: aanj@yandex.ru Akhmadeeva E.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (347) 255-73-26; e-mail: pediatr@ufanet.ru Kuchina E.S. — Postgraduate Student of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (347) 255-73-26, e-mail: k-ufa@mail.ru Sataev V.U. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatric Surgery, Orthopedics and Anesthesiology, tel. (347) 255-73-26; e-mail: sataev.valery@gmail.com The comparison of the effectiveness of the pilot scheme of Helicobacter pylori sequential eradication therapy in 176 children within the age group from 12 to 17 (the average age being 14,7±1,63) with the anti – helicobacter therapy classical scheme therapy was carried out. The Helicobacter pylori eradication was attained in 81 (93,1%) patients having undergone the sequential therapy and in 67 (75,3%) patients having received the standard triple therapy. The authenticity of the data obtained for the above groups of patients has been confirmed by means of the statistic analysis. Key words: Helicobacter pylori, eradication, children, sequential therapy, chronic gastroduodenit.

Одним из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей является хронический гастрит [1, 2]. Несмотря на имеющиеся достижения в диагностике и лечении, в последние

десятилетия имеется тенденция к возрастанию хронической гастродуоденальной патологии среди детского населения [3, 4]. Основная роль в этиологии и патогенезе хронического гастрита принадлежит инфекции

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Нelicobacter pylori, борьба с которой представляет собой сложную задачу в связи с высокой генетической изменчивостью возбудителя и быстрым формированием резистентности к антибактериальным препаратам [5-7]. Главным показателем эффективности лечения является эрадикация H.pylori. Успешная эрадикация в детском возрасте в дальнейшем значительно снижает риск возникновения язвенной болезни и рака желудка [1, 8, 9]. Эрадикационные схемы, рекомендуемые Европейским соглашением Maastricht IV, включают два антибактериальных препарата и ингибитор протонной помпы (ИПП) [10-12]. В России качестве антибактериальных препаратов широко используются амоксициллин и кларитромицин. Популярность амоксициллина объясняется тем, что резистентность к нему H.pylori развивается достаточно редко и сочетается с оптимальными значениями минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении хеликобактерий [5, 6]. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде [6]. Кларитромицин также обладает хорошими фармакодинамическими свойствами (отсутствие повышения МПК при снижении pH) и имеет низкую минимальную подавляющую концентрацию (МПК — 0,25 мг/л) [5]. Эффективность различных ИПП в клинической практике имеет заметные отличия, обусловленные фармакокинетикой и фармакодинамикой. Большинство препаратов данной группы (омепразол, лансопразол, эзомепразол) метаболизируется в печени с участием группы ферментов цитохрома P450. В отличие от других ИПП, рабепразол метаболизируется неэнзиматическим путем и демонстрирует более высокую антисекреторную активность в сравнении с омепразолом в аналогичной дозировке (3,7 против 2,2; p=0,0016) [13-15]. Если учесть, что фармакокинетика всех ИПП, представляющих собой смесь R- и S-изомеров (омепразола, рабепразола и проч.), сходна, то рекомендации к применению ИПП у детей могут быть распространены на всю группу препаратов [13, 14]. В зависимости от региональной распространенности антибиотикорезистентных штаммов H.pylori соглашение Maastricht IV допускает использование различных схем эрадикационной терапии, при этом каждая схема должна обеспечивать высокий уровень эрадикации (не менее 80%) и хорошую переносимость с минимальной выраженностью побочных действий [1, 10, 11]. При использовании «классических» схем тройной терапии побочные эффекты (диспепсические, аллергические и пр.) возникают с частотой от 19,8 до 38,3% случаев [16]. Частота возникновения побочных эффектов прямо пропорциональна продолжительности эрадикационной терапии [17]. Щадящие схемы с низкой частотой возникновения побочных действий обеспечивают высокую комплаентность, поэтому оптимальные сроки лечения особенно важны в клинической практике. В работах, посвященных терапии хронического гастрита у детей, показатели эрадикации колеблются в широких пределах от 24 до 99% (среднестатистический показатель эрадикации — 75-77%), при этом ни одна из схем не гарантирует 100% излечения. В последние годы наибольший интерес специалистов вызывают схемы последовательной (sequential) терапии H.pylori. Использование данных схем в инициальном лечении H.pylori инфекции обеспечивает высокие показатели эрадикации в США и Западной Европе [1820]. В Российской Федерации подобные исследования до настоящего времени не проводились. В выводах проведенного ESPGHAN и NASPGHAN метаанализа говорится о необходимости проведения большего ко-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. личества рандомизированных исследований в данной области [5, 10, 21]. Цель работы — изучение эффективности использования последовательной (sequential) терапии H.pylori инфекции у детей в сравнении с «классической» схемой эрадикации. Материал и методы исследования Обследованы 176 детей в возрасте от 12 до 17 лет (86 мальчиков, 90 девочек, средний возраст — 14,7±1,63 года), с подтвержденным диагнозом хронического гастрита/гастродуоденита, ассоциированного с Helicobacter pylori. Клинический анализ заключался в сборе анамнеза, жалоб пациента, данных объективного осмотра, а также инструментальных и лабораторных методов исследования. Были использованы стандартные диагностические методы обследования: ФЭГДС с биопсией слизистой оболочки в области тела и антрального отдела желудка и последующим гистологическим исследованием биоптатов. В качестве контроля проведенной эрадикации использовался неинвазивный дыхательный уреазный тест («Хелик-тест», АМА, Санкт-Петербург). Контроль эрадикации проводился через 4 недели после ее завершения. После рандомизации пациенты разделены на две группы. В I (основной) группе (87 пациентов) была использована последовательная (sequential) схема лечения [19]: рабепразол — 1 мг/кг/сут. + амоксициллин — 50 мг/кг/сут. в течение 5 дней, начиная с 6-го дня, последовательно: рабепразол — 1 мг/кг/сут. + тинидазол — 50 мг/кг/сут. + кларитромицин — 15 мг/кг/сут. в течение 5 дней. Вторая группа (сравнения), включавшая 89 пациентов, получала схему тройной терапии первой линии, рекомендованной консенсусом Маастрихт-3: рабепразол — 1 мг/кг/сут. + тинидазол — 50 мг/кг/сут. + амоксициллин — 50 мг/кг/сут. в течение 10 дней. Для регистрации выявленных побочных эффектов в обеих группах использовалось анкетирование. При выполнении пациентом более 80% рекомендаций по предписанному протоколу лечения комплаенс оценивался как превосходный, от 80 до 60% — как приемлемый, и плохой, если пациент выполнял менее 60% предписанных врачом рекомендаций. Статистическая обработка результатов проводилась с применением современных программных пакетов математико-статистического анализа параметрическими и непараметрическими методами. Отличия считали статистически значимыми при p<0,05 [22]. При сравнении качественных признаков использовался двусторонний вариант точного критерия Фишера для четырехпольных таблиц, критерий χ² с поправкой Йетса. Частота эрадикации определялась для всех пролеченных пациентов, которые прошли предписанное обследование и лечение полностью. Во всех случаях было получено информированное согласие родителей и пациентов. Результаты исследования и обсуждение При эндоскопическом исследовании у пациентов были выявлены изменения слизистой оболочки, характеризующиеся диффузной гиперемией (48,3%), появлением эрозий в 23,3% случаев и очаговой лимфоидной гиперплазией в 55,1% случаев (нодулярные изменения). У 17,6% пациентов зарегистрирован дуоденогастральный рефлюкс. При сопоставлении эндоскопической картины у пациентов обеих групп достоверных различий обнаружено не было (p>0,05). Контрольное исследование, проведенное через 4 недели, показало, что в группе, получавшей последовательную схему терапии, эрадикация была достигнута у

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Побочные эффекты эрадикационных схем Н.pylori у детей с гастродуоденальной патологией Симптомы

«классическая» схема эрадикации (n=89)

последовательная схема эрадикации (n=87)

p, χ2

абс. ч.

тошнота

14,6

5,7

0,04

диарея

16,9

8,0

0,055

головная боль

5,6

2,3

0,221

рвота

3,4

0,118

крапивница

3,4

0,118

снижение аппетита

12,4

3,4

0,025

81 ребенка (93,1%), а в группе, получавшей традиционную схему лечения, эрадикация была достигнута у 67 детей (75,3%). Статистический анализ подтвердил достоверность различий в величине эрадикационного потенциала между первой и второй группами пациентов (χ²-тест; p=0,0037). При проведении лечения побочные эффекты были зарегистрированы у детей обеих групп (табл. 1) в виде тошноты, рвоты, диареи, головной боли, аллергической реакции. Анализируя предоставленные в табл. 1 данные, можно отметить, что побочные явления чаще сопровождали «классическую» схему эрадикации, чем последовательную схему. Из этого следует, что режим последовательной терапии не оказывает значительного влияния на качество жизни пациентов и может быть рассмотрен как более безопасный метод лечения. Большое количество побочных явлений снижает комплаенс, что может привести к снижению эффективности показателей эрадикации. Последовательная (sequential) терапия продемонстрировала высокую эффективность и в зарубежных исследованиях, проводившихся среди взрослого и детского населения [18, 19]. В России до настоящего времени подобных исследований не проводилось.

Представленные выше данные демонстрируют эффективность последовательной терапии, сочетающей высокий уровень эрадикации H.pylori и низкий процент побочных явлений в сравнении со стандартной схемой лечения, что в целом соответствует данным, полученным в ряде зарубежных исследований [18-20].

ЛИТЕРАТУРА 1. Щербаков П.Л., Щербаков В.С., Кашников Е.А., Корниенко П.Л. Лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori // Лечащий врач. — 2010. — № 7. — С. 6-11. 2. Подусенко В.В. Распространенность и особенности течения хеликобактериоза у школьников Приморского края: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2006. — 19 с. 3. Koletzko S., Jones N.L., Goodman K.J. et al. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2011. — Vol. 53, № 2. — P. 230-43. 4. Глотова О.М. Частота встречаемости и особенности течения гастродуоденитов, ассоциированных с Helicobacter pylori, у школьников г. Читы // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2009. — № 4. — С. 13-16. 5. Исаева Г.Ш. Резистентность Н.pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2010. — № 1. — С. 57-66. 6. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 3. — С. 7-8. 7. Megraud F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 1502-1507. 8. Falls G., Steininger H., Kranzlein J. et al. Antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori infection // Gut. — 1997. — Vol. 41 (suppl.). — P. 619-623. 9. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Медпрактика-М, 2003. — C. 79-97. 10. Щербаков А.П., Щербаков П.Л. Ведение хеликобактерной инфекции у детей (научно обоснованные рекомендации ESPGHAN и NASPGHAN 2010 года) // Лечащий врач. — 2011. — № 6. — С. 46-58. 11. Malfertheiner P., Megraud F., O’Moran C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht III Consensus Report // Gut. — 2006. — № 10. — P. 772-81.

12. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Оптимизация лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori // Врач. — 2012. — № 1. — С. 36-38. 13. Корниенко Е.А., Щербаков П.Л. Опыт применения Париета (рабепразола) у детей до 10 лет // Российский медицинский журнал. — 2004. — Т. 12, № 3. — С. 40-43. 14. Andersson T., Hassall E., Lundborg P. et al. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children // Am. J. Gastroent. — 2000. — Vol. 95. — P. 3101-3106. 15. Корниенко Е.А., Клочко О.Г. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы у детей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 6. — С. 72-75. 16. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции // Consilium medicum. — 2005. — № 2 (приложение). — С. 22-25. 17. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Петрова Е.Г. Побочные действия современной антихеликобактерной терапии // Клиническая медицина. — 2002. — № 6. — С. 7-12. 18. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Int. Med. — 2007. — Vol. 146, № 8. — P. 556-563. 19. Francavilla R., Lionetti E., Castellaneta S.P. et al. Improved efficacy of 10-Day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129, № 5. — P. 1414-1419. 20. Vakil N. Helicobacter pylori Eradication: Sequential and Traditional Therapy // Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 5. — P. 59-64. 21. Khurana R., Fischbach L., Chiba N. et al. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication treatment efficacy in children // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 25, № 5. — P. 523-35.

Заключение Представленная схема последовательной терапии (рабепразол — 1 мг/кг/сут. + амоксициллин — 50 мг/кг/сут. в течение 5 дней, начиная с 6-го дня, последовательно: рабепразол — 1 мг/кг/сут. + тинидазол — 50 мг/кг/сут. + кларитромицин — 15 мг/кг/сут. в течение 5 дней) в сравнении с «классической» схемой тройной терапии (рабепразол — 1 мг/кг/сут. + тинидазол — 50 мг/кг/сут. + амоксициллин — 50 мг/кг/сут. в течение 10 дней) продемонстрировала высокую эффективность (эрадикация H.pylori — 93,1%), хорошую переносимость и высокий комплаенс, обусловленные меньшей продолжительностью медикаментозной нагрузки каждого из лекарственных препаратов. Представленная выше схема последовательной (sequential) терапии может быть рекомендована к широкому использованию в педиатрической практике в качестве терапии первой линии.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

22. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. — М.: Медиа-Сфера, 2002. — 312 с. REFERENCES 1. Shcherbakov P.L., Shcherbakov V.S., Kashnikov E.A., Kornienko P.L. Treatment of diseases associated with infection Helicobacter pylori. Lechashchiy vrach, 2010. no. 7, pp. 6-11 (in Russ.). 2. Podusenko V.V. Rasprostranennost’ i osobennosti techeniya khelikobakterioza u shkol’nikov Primorskogo kraya: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Prevalence and characteristics of schoolchildren helikobakterioza Primorye Territory. Synopsis of the dis. of PhD of med. sci.]. Moscow, 2006. 19 p. 3. Koletzko S., Jones N.L., Goodman K.J. et al. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2011, vol. 53, no. 2, pp. 230-43. 4. Glotova O.M. Frequency of occurrence and characteristics of gastroduodenitis associated with Helicobacter pylori, schoolchildren of Chita city. Byulleten’ VSNTs SO RAMN, 2009, no. 4, pp. 13-16 (in Russ.). 5. Isaeva G.Sh. H. pylori resistance to antimicrobial agents and methods for its determination. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya, 2010, no. 1, pp. 57-66 (in Russ.). 6. Kudryavtseva L.V. Helicobacter pylori antibiotic resistance state in Russia. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2003, no. 3, pp. 7-8 (in Russ.). 7. Megraud F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance. Gut, 2007, vol. 56, pp. 1502-1507. 8. Falls G., Steininger H., Kranzlein J. et al. Antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori infection. Gut, 1997, vol. 41 (suppl.), pp. 619-623. 9. Isakov V.A., Domaradskiy I.V. Khelikobakterioz [Helicobacter pylori antibiotic resistance state in Russia]. Moscow: Medpraktika-M, 2003. Pp. 79-97.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. 10. Shcherbakov A.P., Shcherbakov P.L. Doing H. pylori infection in children (scientific advice ESPGHAN and NASPGHAN 2010). Lechashchiy vrach, 2011, no. 6, pp. 46-58. 11. Malfertheiner P., Megraud F., O’Moran C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht III Consensus Report. Gut, 2006, no. 10, pp. 772-781. 12. Tkachenko E.I., Uspenskiy Yu.P., Baryshnikova N.V. Optimizing treatment of diseases associated with Helicobacter pylori. Vrach, 2012, no. 1, pp. 36-38 (in Russ.). 13. Kornienko E.A., Shcherbakov P.L. Experience of using Pariet (rabeprazole) in children up to 10 years old. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal, 2004, vol. 12, no. 3, pp. 40-43 (in Russ.). 14. Andersson T., Hassall E., Lundborg P. et al. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children. Am. J. Gastroent, 2000, vol. 95, pp. 3101-3106. 15. Kornienko E.A., Klochko O.G. Comparative efficacy of proton pump inhibitors in children. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2003, no. 6, pp. 72-75 (in Russ.). 16. Khomeriki N.M., Khomeriki S.G. Some mechanisms of adverse effects of H. pylori therapy and ways of their correction. Consilium medicum, 2005, no. 2 (Appendix), pp. 22-25 (in Russ.). 17. Maev I.V., V’yuchnova E.S., Petrova E.G. Side effects of modern therapy of H. pylori. Klinicheskaya meditsina, 2002, no. 6, pp. 7-12. 18. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann. Int. Med, 2007, vol. 146, no. 8, pp. 556-563. 19. Francavilla R., Lionetti E., Castellaneta S.P. et al. Improved efficacy of 10-Day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology, 2005, vol. 129, no. 5, pp. 1414-1419. 20. Vakil N. Helicobacter pylori Eradication: Sequential and Traditional Therapy. Gastroenterol. Hepatol, 2009, vol. 5, pp. 59-64. 21. Khurana R., Fischbach L., Chiba N. et al. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication treatment efficacy in children. Aliment. Pharmacol. Ther, 2007, vol. 25, no. 5, pp. 523-535. 22. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh [Statistical analysis of medical data]. Moscow: Media-Sfera, 2002. 312 p.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 616.342-002-053.2-036.1

М.М. ГУРОВА1, В.П. НОВИКОВА2 Белгородский государственный национальный исследовательский университет, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85 2 Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова МЗ РФ, 194156, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2 1

Состояние микроэлементного статуса у детей с хроническим гастродуоденитом в различные фазы течения заболевания Гурова Маргарита Михайловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии с курсом детских хирургических болезней, тел. (4722) 30-12-67, e-mail: itely@mail.ru1 Новикова Валерия Павловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней, тел. (812) 702-37-22, e-mail: novikova-vp@mail.ru2 В статье представлены результаты обследования 360 детей с хроническим гастродуоденитом (ХГД), ассоциированным с хеликобактерной инфекцией, в фазе обострения и 90 детей через 6 месяцев после успешно проведенной эрадикационной терапии с определением концентрации микроэлементов в сыворотке крови, оценкой параметров оксидантного и антиоксидантного статуса. У 30 детей с ХГД была проведена оценка состава и количества микроорганизмов кишечной стенки методом хромато-масс-спектрометрии. Были выявлены нарушения в системе микроэлементного гомеостаза с повышением концентрации токсичных микроэлементов (мышьяк, никель, ртуть, свинец) и снижением уровня эссенциальных микроэлементов (медь, марганец, селен, цинк, железо) в фазе обострения, сохраняющихся в фазе ремиссии за счет снижения таких микроэлементов, как медь, селен, железо. Выявленные сдвиги сопровождались количественным снижением нормофлоры (бифидобактерий, лактобактерий, пропионобактерий) и избыточным ростом условно-патогенных микроорганизмов (представителей семейства клостридий, стрептококков, грибов рода Candida) в фазе как обострения, так и ремиссии, наряду с фазными изменениями со стороны про- и антиоксидантного статуса, с преимущественным снижением антиоксидантного потенциала в фазе ремиссии. Получены новые данные о сохраняющихся изменениях со стороны микроэлементного статуса, сопутствующих изменениям микробиоты, антиоксидантного статуса через 6 месяцев после эрадикационной терапии, препятствующих нормальному течению регенераторных процессов в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с хроническим гастродуоденитом. Ключевые слова: хронический гастродуоденит, дети, микроэлементный статус, дисбиоз, про- и антиоксидантный статус.

M.M. GUROVA1, V.P. NOVIKOVA2 1 Belgorod State National Research University, Pobeda St., 85, Belgorod, Russian Federation, 308015 2 V.A. Almazov Federal Centre of the Heart, Blood and Endocrinology, 2 Akkuratova St., Saint Petersburg, Russian Federation, 194156

Condition of microelement status in children with chronic gastroduodenitis and various phases of disease state Gurova M.M. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatrics with the Course of Surgical Diseases of Children, tel. (4722) 30-12-67, e-mail: itelv@mail.ru1 Novikova V.P. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Children Diseases, tel. (812) 702-37-22, e- mail: novikova-vp@mail.ru2

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

The article deals with the results of medical examination carried out in 360 children with chronic gastroudenitis (CGD) associated with Helicobacter infection in the period of exacerbation as well as 90children 6 months after successful eradicative therapy,apart from traditional examination, concentration of microelements in the blood serum was determined and the parameters of oxidant and antioxidant status were evaluated. The qualitive and quantitative assessment the intestinal wall microflora was made in 30 children with CGD. The disturbances in the system of micro elemental homeostasis with the increasing level of the toxic microelements (arsenic, nickel, mercury, lead) and decreasing level of the essential microelements (copper, manganese, selenium, zink, iron) in the period of exacerbation were found. The disturbances above can be also seen in the period of remission due to the lower concentrations of such microelements as like copper, selenium and iron. The pathological chances determined were accompanied by the quantitative decrease of normaflora (Bifidobacterium, Luctobacterium, Propionibacterium) and excessive growth of the opportunistic flora (Clostridium family, Streptococcus, Candida albicans) Key words: chronic gastroduodenitis, children, microelemental status, disbyosis, pro- and antioxidant status.

Хронические гастродуодениты (ХГД) в структуре заболеваний органов пищеварения относятся к наиболее распространенной патологии детского возраста с прогредиентным ростом, превышающим 100 случаев на 1000 детского населения [1, 2]. Помимо высокой выявляемости ХГД отмечается тенденция к утяжелению течения с увеличением удельного веса эрозивных, субатрофических и атрофических форм [3, 4], частым рецидивированием заболевания, вовлечением в патологический процесс других органов и систем [2, 5]. Персистирование возникающих при ХГД нарушений метаболических процессов, гомеостатических параметров, и, как следствие, рецидивирующее течение заболевания, тесно взаимосвязано с состоянием базисных систем регуляции, к которым относится микроэлементный статус организма [6]. Согласно имеющимся данным, изменения микроэлементного гомеостаза (с преимущественным дефицитом эссенциальных микроэлементов — цинка, меди и железа) коррелируют с выраженностью воспалительных процессов в верхних отделах пищеварительного тракта [7-9] и длительностью персистирования хеликобактерной инфекции, уменьшающей биодоступность цинка, меди, кальция, железа и ряда витаминов [10, 11]. Для микроэлементозов, развивающихся при ХГД, помимо дефицита ряда «полезных» микроэлементов характерно избыточное накопление тяжелых металлов — преимущественно свинца, кадмия, ртути и алюминия [12, 13], оказывающих негативное политропное воздействие на весь организм, благодаря инактивации ряда ключевых ферментов [14]. Многие из перечисленных микроэлементов крайне медленно выводятся из организма, длительно оказывая патологические эффекты. Среди других неблагоприятных эффектов доказаны: 1) иммунотоксическое действие тяжелых металлов за сет нарушения процессов межклеточного взаимодействия, подавления синтеза интерлейкинов и интерферонов, снижения факторов неспецифической защиты с развитием вторичной иммунной недостаточности [15-17]; 2) активизация процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран с истощением антиоксидантов (глутатиона) [14]; 3) нарушение энергетического обмена со снижением активности митохондриальных ферментов, что приводит к замедлению процессов репарации на фоне хронического воспалительного процесса [8, 18]. В тоже время характер изменения микроэлементного статуса в различные фазы течения заболевания и значение сохраняющихся изменений в фазе ремиссии на рецидивирующее течение ХГД изучены недостаточно.

Гастроэнтерология

Цель исследования — оценить состояние микроэлементного статуса у детей в различные фазы хронического гастродуоденита и его влияние на течение основного заболевания. Материалы и методы Были обследованы 360 детей с ХГД, ассоциированным с хеликобактерной инфекцией, в периоде обострения и 90 детей через 6 месяцев после успешно проведенной эрадикационной терапии. Средний возраст пациентов — 13,06±1,2 года, соотношение мальчиков и девочек составило 1:2. Все дети с ХГД имели анамнез болезни больше одного года (31,4±7,4 месяца) с количеством обострений около 3 эпизодов в год (3,1±1,5). В качестве группы сравнения были взяты 22 ребенка подросткового возраста, учащихся 9 класса общеобразовательной школы с 1-й группой здоровья, сопоставимых по возрасту и гендерному составу с детьми основной группы. Метод организации выборки носил характер стратификационного отбора с формированием простой случайной выборки. Критериями включения детей в исследование были морфологически доказанный ХГД, ассоциированный с хеликобактерной инфекцией. Для диагностики хеликобактерной инфекции наряду с гистологическим исследованием применялся быстрый уреазный тест, дыхательный «Хеликтест». Критерии исключения: язвенная болезнь, тяжелые органические заболевания желудочнокишечного тракта, тяжелые сопутствующие соматические заболевания, острые инфекционные заболевания на момент исследования, целиакия и другие заболевания, проявляющиеся синдромом мальабсорбции. В периоде обострения дети получали в качестве базисной терапии антисекреторные (омепразол) и антибактериальные препараты (амоксициллин, кларитромицин) в возрастных дозировках в течение 10 дней. Всем детям проводилось традиционное клиниколабораторное обследование. Концентрация микроэлементов в сыворотке крови определялась методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии с помощью квадрупольного масс-спектрометра Elan 9000 (Perkin Elmer, США). Проводилась оценка параметров оксидантного и антиоксидантного статуса — общая оксидантная активность плазмы крови, малоновый диальдегид (МДА), антиоксидантная активность плазмы крови [19]. Определение общей оксидантной активности плазмы крови проводилось по оценке накопления конечного продукта перекисного окисления — МДА. МДА определялся при взаимодействии с тиобарбитуровой кислотой, при этом интенсивность флюоресценции образуемого

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1 Содержание микроэлементов в сыворотке крови у детей с хроническим гастродуоденитом (в фазе обострения и ремиссии) и у детей группы сравнения Микроэлементы, мкг/г

Дети с ХГД, фаза обострения, n=30, М (s)

Дети с ХГД, фаза ремиссии, n=30, М (s)

Группа сравнения, n=10, М (s)

Мышьяк

0,0238±0,0019

0,014±0,002

0,0104±0,0017

t1,2=6,17 t1,3=5,24 t2,3=4,47

р1,2=0,001 р1,3=0,002 р2,3=0,002

Кадмий

0,00032±0,00024

0,0003±0,00035

0,0002±0,0001

t1,2=0,07 t1,3=2,08 t2,3=1,17

р1,2=0,675 р1,3=0,068 р2,3=0,27

Медь

0,76±0,218

0,88±0,143

1,037±0,158

t1,2=1,43 t1,3=4,47 t2,3=2,898

р1,2=0,163 р1,3=0,004 р2,3=0,017

Ртуть

0,0034±0,0007

0,0013±0,001

0,0007±0,0006

t1,2=2,78 t1,3=2,81 t2,3=1,47

р1,2=0,001 р1,3=0,001 р2,3=0,174

Марганец

0,0065±0,0087

0,0074±0,00274

0,0129±0,0068

t1,2=1,84 t1,3=2,48 t2,3=2,58

р1,2=0,057 р1,3=0,048 р2,3=0,003

Молибден

0,0018±0,0003

0,0017±0,00064

0,0017±0,0018

t1,2=1,47 t1,3=1,07 t2,3=0,02

р1,2=0,78 р1,3=0,696 р2,3=0,978

Никель

0,0084±0,0014

0,0071±0,0021

0,0061±0,0016

t1,2=1,48 t1,3=2,58 t2,3=1,19

р1,2=0,082 р1,3=0,001 р2,3=0,261

Свинец

0,0041±0,0034

0,0018±0,001

0,0014±0,0021

t1,2=2,48 t1,3=2,41 t2,3=0,92

р1,2=0,05 р1,3=0,046 р2,3=0,379

Селен

0,0897±0,0243

0,1106±0,011

0,1300±0,017

t1,2=2,41 t1,3=2,48 t2,3=2,816

р1,2=0,005 р1,3=0,004 р2,3=0,002

Цинк

0,976±0,143

1,029±0,138

1,138±0,137

t1,2=1,34 t1,3=2,41 t2,3=1,549

р1,2=0,149 р1,3=0,019 р2,3=0,154

Железо

13,78±7,83

19,24±6,57

24,72±5,846

t1,2=2,8 t1,3=3,8 t2,3=3,108

р1,2=0,048 р1,3=0,002 р2,3=0,035

Кальций

2,756±0,14

2,7±0,159

2,65±0,086

t1,2=0,43 t1,3=0,84 t2,3=0,67

р1,2=0,641 р1,3=0,256 р2,3=0,537

Магний

0,66±0,0247

0,76±0,068

0,836±0,057

t1,2=0,84 t1,3=2,8 t2,3=1,336

р1,2=0,515 р1,3=0,001 р2,3=0,252

комплекса была прямо пропорциональна его концентрации. Уровень общей антиоксидантной активности плазмы крови оценивался по степени ингибирования аскорбат— и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. У 30 детей с ХГД была проведена оценка состава и количества микроорганизмов кишечной стенки на основании определения в сыворотки крови жирных кислот из состава клеточной мембраны и липополисахарида микроорганизмов методом хроматомасс-спектрометрии [20]. Результаты были обработаны статистически на персональном компьютере с помощью пакета программ Statistica 6,0. В качестве основных характеристик описательной статистики

использовалась средняя арифметическая (М) и стандартное отклонение (s) при нормальном типе распределения переменных (тождественность дисперсий в сравниваемых группах, разница между М и медианой (Ме) менее 10%). Достоверность различий по количественным признакам между группами при нормальном распределении количественных переменных рассчитывали, используя t-критерий Стьюдента для независимых и зависимых выборок. Для выявления корреляционной зависимости вычислялся коэффициент корреляции рангов Спирмена (r). Пороговая величина вероятности ошибки для статистически значимых различий устанавливалась на уровне равном 0,05.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Результаты Оценка микроэлементного статуса у детей с ХГД свидетельствует о значительных нарушениях в системе микроэлементного гомеостаза в фазе обострения, сохраняющихся в фазе ремиссии, суммированных в таблице 1. В фазе обострения отмечается не только повышение концентрации токсичных микроэлементов (мышьяк, никель, ртуть, свинец), но и значительное снижение уровня микроэлементов, обеспечивающих жизненно важные процессы в организме (медь, марганец, селен, цинк, железо). Выявленные изменения положительно коррелируют с выраженностью воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишке (ДПК), нарушениями состава кишечной микробиоты. В фазе ремиссии концентрация большинства «токсичных» микроэлементов имела отчетливую тенденцию к снижению на фоне уменьшения воспалительных процессов и значимо не отличалась от показателей в группе сравнения, за исключением мышьяка. В то же время сохранялся сниженный уровень таких микроэлементов как медь, селен, железо, необходимых для адекватного течения восстановительных процессов в фазе ремиссии. Несмотря на повышение содержания цинка в фазу ремиссии, значения, характерные для здоровых детей не были достигнуты. Полученные данные отражают сложную динамику восстановительных процессов слизистой желудка и ДПК с отсутствием полного восстановления морфо-функциональных характеристик, несмотря на уменьшение воспалительных изменений. Кроме того, дисбиотические нарушения с изменением состава пристеночной микрофлоры у детей с ХГД, характеризующиеся дисбалансом со стороны основных представителей биоценоза — эубактерий, бактероидов и клостридий, сохранялись в фазе ремиссии (рис. 1). Как в фазе обострения, так и ремиссии, отмечалось сниженное количество таких представителей нормофлоры как бифидобактерий и лактобактерий, Propionibacterium, и эубактерий (Eubacterium moniliforme, E.nodatum, E.sabureum). Избыточная концентрация определялась со стороны представителей клостридий — Cl.hystolyticum, Cl.propionicum, Cl.ramosum, актиномицет и стрептококков.

‘1 (77) март 2014 г. Рисунок 1. Изменения пристеночной микрофлоры кишечника в фазе обострения и ремиссии ХГД по данным масс-спектрометрии, где по оси Y представлены отдельные возбудители: 1 — Streptococcus, 2 — Clostridium hystolyticum, 3 — Peptostreptococcus anaerobius, 4 — Clostridium propionicum, 5 — Актиномицеты, 6 — Clostridium ramosum, 7 — Lactobacillus, 8 — Eubacterium moniliforme, E.nodatum, E.sabureum, 9 — Bifidobacterium, 10 — Propionibacterium, 11 — Микр. грибы, кампестерол, 12 — Nocardia asteroides, 13 — Actinomycetes 10Me14. По оси Х — показано содержание микроорганизмов в Кл/г х 105, где вертикальная линия сетки с координатой «0» является нормой, отклонение в плюсовую сторону свидетельствует об избыточной пролиферации микроорганизмов, в минусовую сторону — о дефиците микрофлоры

Принимая во внимание влияние микроэлементного гомеостаза на состояние про- и антиоксидантного статуса, было выявлено, что в фазе обострения отмечалось усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), о чем свидетельствовало снижение общей антиоксидантной активности сыворотки крови, повышение общей оксидантной активности сыворотки крови, МДА. В фазе ремиссии

Таблица 2. Характеристика показателей перекисного окисления липидов у детей с хроническим гастродуоденитом в различные фазы течения заболевания и у здоровых детей Показатели

Дети с ХГД в фазе обострения, n=360, М (s)

Дети с ХГД в ремиссии, n=90, М (s)

Здоровые дети, n=22, М (s)

Малоновый диальдегид (МДА), мкмоль/л

3,2±0,39*

2,35±0,42**

2,1±0,1***

<0,05

Общая окислительная активность, %

31,2±7,2*

10,53±5,9**

8,15±3,22

<0,05

Общая антиоксидантная активность, %

33,8±4,3*

36,7±6,7

44,13±0,9***

<0,05

* — различия между детьми с ХГД в фазе обострения и в группе сравнении статистически значимы, р<0,05; ** — различия детьми с ХГД в фазе ремиссии и в фазе обострения статистически значимы, р<0,05; *** — различия детьми с ХГД в фазе ремиссии и в группе сравнении статистически значимы, р<0,05

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 3. Взаимосвязи содержания микроэлементов и клинико-лабораторно-инструментальных изменений у детей с хроническим гастродуоденитом Положительные корреляции

Микроэлемент

Отрицательные корреляции

Инфицированность Helicobacter pylori Выраженность лимфоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка Избыточный рост условно-патогенной флоры и Candida albicans

Мышьяк

Показатели массы тела

Инфицированность Helicobacter pylori Интенсивность и частота болей по ходу толстой кишки Выраженность воспалительной инфильтрации двенадцатиперстной кишки

Никель

Выраженность абдоминального синдрома Нарушения сна

Свинец

Слабость, утомляемость, головные боли

Выраженность ваготонии

Ртуть

Железо

Нарушение моторики желчного пузыря Запоры Головная боль, утомляемость Мышечная слабость Рост кишечной палочки

Показатели общей антиоксидантной активности плазмы крови Уровень артериального давления

Медь

Показатели общей окислительной активности плазмы крови Встречаемость сколиоза

Аппетит Показатели систолического артериального давления

Цинк

Рост Candida albicans Содержание малонового диальдегида Увеличение размеров и повышенная эхогенность поджелудочной железы

Селен

Выявляемость дискинезии желчного пузыря по гипомоторному типу Частота встречаемости запоров Показатели общей окислительной активности плазмы крови

Молибден

Содержание условно-патогенной флоры, Candida albicans Выраженность оксалурии

Показатели общей антиоксидантной активности плазмы крови Концентрация лактобактерий

Концентрация нормобиоты

* — различия между группами статистически значимы; р<0,01 была получена тенденция к нормализации показателей ПОЛ, характеризующаяся уменьшением содержания МДА, общей оксидантной активности сыворотки крови (табл. 2). В то же время уровень общей антиоксидантной активности сыворотки крови сохранялся на низких значениях, что положительно коррелировало с дефицитом в фазе ремиссии таких микроэлементов как селен и цинк. Полученные данные свидетельствуют, что у детей с ХГД в фазе ремиссии состояние микроэлементного гомеостаза характеризовалось как полимикроэлементоз в виде микроэлементного дисбаланса со снижением содержания таких эссенциальных микроэлементов, как медь, марганец, железо, селен и повышением концентрации «токсических» микроэлементов, таких как мышьяк. Взаимосвязь

изменения концентрации микроэлементов с морфофункциональными особенностями ЖКТ позволяет считать это состояние вторичным, сопряженным в фазе обострения с активностью воспалительного процесса, в фазе ремиссии — с выраженностью дисрегенераторных изменений, избыточного роста условно-патогенной флоры. В то же время длительно существующие изменения со стороны микроэлементного статуса влияют на особенности жалоб и клинических проявлений основного заболевания, что отражают результаты корреляционного анализа, представленные в табл. 3. Выводы У детей с хроническим гастродуоденитом отмечается нарушение микроэлементного гомеостаза в

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

фазе обострения, сохраняющееся в фазе ремиссии, характеризующееся повышенным уровнем «токсичных» микроэлементов (мышьяка) и снижением уровня эссенциальных микроэлементов (меди, марганца, селена, железа и цинка). Нарушения микроэлементного статуса сопряжены в фазе обострения с активностью воспалительного процесса, в фазе ремиссии — с выраженностью дисрегенераторных изменений в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, избыточным ростом условно-патогенной флоры с повышением численности представителей семейства клостридий,

стрептококков, грибов рода Candida. Взаимосвязь изменений микроэлементного статуса с нарушениями про- и антиоксидантного гомеостаза характеризовалась в фазе обострения усилением процессов перекисного окисления липидов с увеличением общей оксидантной активности и уменьшением общей антиоксидантной активности плазмы крови. В фазе ремиссии отмечалась тенденция к нормализации показателей перекисного окисления липидов, при отсутствии восстановления антиоксидантного статуса с дефицитом общей антиоксидантной активности плазмы крови.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А. Научные и организационные приоритеты в детской гастроэнтерологии // Педиатрия. — 2002. — № 3. — С. 12-18. 2. Запруднов А.М., Григорьев К.И., Филин В.А., и др. Достижение отечественной гастроэнтерологии: истоки, современное состояние, перспективы // Педиатрия. — 2008. — Т. 87, № 6. — С. 8-13. 3. Арифулина К.В., Кабурнеева Е.Н., Терентьева Н.Н. Некоторые аспекты хронических воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны у детей // Педиатрия. — 2002. — № 2. — С. 26-27. 4. Бекетова Г.В. Хронический гастродуоденит у детей и подростков (эпидемиология, этиология, патогенез, диагностика, лечение) // Здоров’я Украïни. — 2011. — № 1 (16). — С. 62-64. 5. Мальцев С.В., Ишкина Л.А., Файзуллина Р.А. Факторы хронизации гастродуоденальной патологии у детей // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 3. — С. 120-121. 6. Доронин А.Ф., Шендеров Б.А. Функциональное питание. — М.: ГРАНТЪ, 2002. — 296 с. 7. Лаврова А.Е. Роль эссенциальных микроэлементов в формировании патоморфоза хронического гастродуоденита у детей // Материалы XVII Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. — М., 2010. — С. 87-88. 8. Сетко А.К., Сетко Н.П. Дисбаланс микроэлементов как критерий донозологической диагностики состояния здоровья детей // Вестник Оренбургского государственного университета. — 2006. — № 12 (62), приложение. — С. 222-225. 9. Файззулина Р.А. Влияние микроэлементарных нарушений на состояние ПОЛ при хроническом гастродуодените у детей // Педиатрия. — 2002. — № 3. — С. 44-48. 10. Annibale B., Capurso G., Delle Fave G. Consequences of Helicobacter pylori infection on the absorption of micronutrients // Digest Liver Dis. — 2002. — Vol. 34 (Suppl.). — P. 72-7. 11. Javed Y., Wasim J., Shahab A. Helicobacter pylori infection and micronutrient deficiencies // World J Gastroenterol. — 2003. — Vol. 9. — Р. т2137-9.

12. Revich B.A. Lead in hair and urine of children and adults from industrialized areas // Arch Environ Health. — 2004. — Vol. 49/1. — Р. 59-62. 13. Sarkar S., Poonam J. Cadmium-induced lipid peroxidation and the antioxidant enzymes in rat tissues: role of vitamin E and selenium // Trace element and electrolyze. — 1997. — Vol. 14, № 1. — Р. 41-45. 14. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова; АМН СССР. — М.: Медицина, 1991. — 496 с. 15. Гурова М.М., Никитина Л.В., Новикова В.П. Состояние микроэлементного и иммунного гомеостаза у детей с хроническими гастродуоденитами // Российский аллергологический журнал. — 2010. — № 5 (вып. 1). — С. 83-84. 16. Мухина Ю.Г., Щеплягина Л.А., Хаустова Г.Г., Банина Т.В. Дефицит кальция и витамина Д при хронических заболеваниях желудка и тонкой кишки // Доктор Ру. — 2008. — № 1. — С. 14-18. 17. McGabe V.J., Lawrence D. The heavy metal lead exhibits B-cell stimulatory activity by enhancing В cell Ia expression and differentiation // J Immunol. — 1990. — Vol. 145, № 2. — Р. 671-677. 18. Сайгитов, Р.Т. Микронутриенты и физическое развитие ребенка: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 3. — С. 58-65. 19. Галактионова Л.П., Молчанов А.В., Ельчанинова С.А., Варшавский Б.Я. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Клиническая лабораторная диагностика. — 1998. — № 6. — С. 10-14. 20. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Верховцева Н.В. и др. Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально-биохимическим и хромато-масс-спектрометрическим методами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 4. — С. 59-67.

REFERENCES 1. Baranov А.А. Scientific and organization priorities in children gastroenterology. Pediatrics, 2002, vol. 3, pp. 12-18 (in Russ.). 2. Zaprudnov A.M., Grigoryev K.I., Filin V.A. et al. Progress in national gastroenterology: backgrounds, current state, prospects. Pediatrics, 2008, vol. 6, no. 87, pp. 8-13 (in Russ.). 3. Arifulina K.V., Kaburneeva Е.N., Terentyeva N.N. Some aspects of chronic inflammatory diseases of gastrointestinal region in children. Pediatrics, 2002, vol. 2, pp. 26-27 (in Russ.). 4. Beketova G.V. Chronic gastroduodenitis in children and adolescents (epidemiology, etiology, pathogenesis, diagnostics, treatment). Health of Ukraine, 2011, vol. 1, no. 16, pp. 62-64 (in Russ.). 5. Maltsev S.V., Ishkina L.A., Fayzullina R.A. Factors of gastroduodenal zone diseases chronisation in children. Russian medical journal, 2003, vol. 3, no. 11, pp. 120-121 (in Russ.). 6. Doronin A.F., Shenderov B.A. Functional nutrition. Мoscow: GRANT, 2002. 296 p. (in Russ.). 7. Lavrova A.E. Role of essential microelements in formation of pathomorphosis of chronic gastroduodenitis in children. Materials of XVII Congress of children gastroenterologists in Russia and UNG. Мoscow, 2010, pp. 87-88 (in Russ.). 8. Setko А.К., Setko N.P. Disbalans of microelements as a criteria of children health donozologocal diagnostics. Herald of Orenburg state university, 2006, vol. 12, no. 62 (Suppl.), pp. 222-225 (in Russ.). 9. Fayzullina R.A. Influence of microelemental disturbances on condition of peroxide oxidation in children with chronic gastroduodenitis, Pediatrics, 2002, vol. 3, pp. 44-48 (in Russ.). 10. Annibale B., Capurso G., Delle Fave G. Consequences of Helicobacter pylori infection on the absorption of micronutrients. Digest Liver Dis, 2002, vol. 34 (Suppl.), pp. 72-77. 11. Javed Y., Wasim J., Shahab A. Helicobacter pylori infection and micronutrient deficiencies. World J Gastroenterol, 2003, vol. 9, pp. 2137-2139.

12. Revich B.A. Lead in hair and urine of children and adults from industrialized areas. Arch Environ Health, 2004, vol. 49, no. 1, pp. 59-62. 13. Sarkar S., Poonam J. Cadmium-induced lipid peroxidation and the antioxidant enzymes in rat tissues: role of vitamin E and selenium. Trace element and electrolyze, 1997, vol. 14, no. 1, pp. 41-45. 14. А.P. Аvtsyn, А.А. Zhavoronkov, М.А. Rish, L.S. Strochkova Mikroelementozy cheloveka: etiologiya, klassifikatsiya, organopatologiya [Human’s microelementosis: etiology, classification, organopatology]. AMS USSR. Moscow: Medicine, 1991. 496 p. (in Russ.). 15. Gurova М.М., Nikitina L.V., Novikova V.P. Condition of microelemental and immune homeostasis in children with chronic gastroduodenitis. Russian Journal of Allergology, 2010, vol. 5, no. 1, pp. 83-84 (in Russ.). 16. Mukhina Y.G., Scheplyagina L.А., Khaustova G.G., Banina T.V. Deficiency of calcium and vitamin D in cases of chronic diseases of stomach and intestine. Doctor Ru, 2008, vol. 1, pp. 14-18 (in Russ.). 17. McGabe V.J., Lawrence D. The heavy metal lead exhibits B-cell stimulatory activity by enhancing В cell Ia expression and differentiation. J Immunol, 1990, vol. 145, no. 2, pp. 671-677. 18. Saygitov R.T. Micronutroents and physical development of child: meta-analisis of randomized control trials. Questions of contemporary pediatrics, 2008, vol. 3, no. 7, pp. 58-6. (in Russ.). 19. Galaktionova L.P., Molchanov A.V., Yelchaninova S.А., Varshavskiy B.Y. Condition of peroxide oxidation in patients with peptic ulcer of stomach and duodenum. Clinical laboratory diagnostics, 1998, vol. 6, pp. 10-14 (in Russ.). 20. Osipov G.А., Parfenov А.I., Verkhovtseva N.V. et al. Clinical importance of intestinal mucus microorganisms investigation by using cultural-biochemical and chromato-mass-spectroscopic methods, Experimental and clinical gastroenterology, 2003, vol. 4, pp. 59-67 (in Russ.).

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 616.36-036.88

А.Е. Шкляев, И.Г. Малахова, Ю.В. Горбунов, Ж.А. Коварина, А.Н. Рачихина Ижевская государственная медицинская академия, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281

Факторы риска летального исхода при заболеваниях печени (ретроспективный и проспективный анализ) Шкляев Алексей Евгеньевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, тел. (3412) 46-55-80, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Малахова Инесса Геннадьевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии, тел. (3412) 46-55-83, e-mail: inessa78@inbox.ru Горбунов Юрий Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии, тел. (3412) 66-22-60, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Коварина Жанна Анатольевна — студентка 6-го курса лечебного факультета, тел. (3412) 66-38-89, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Рачихина Алина Николаевна — студентка 6-го курса лечебного факультета, тел. (3412) 66-38-89, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Анализ течения заболеваний печени с различным исходом показал, что социальными факторами, способствующими неблагоприятному исходу, являются мужской пол, средний возраст, семейное положение вне брака, главным этиологическим фактором — алкоголь. Наиболее неблагоприятные для прогноза осложнения: анемия, асцит, ГЦН III; сопутствующая патология: пневмония, панкреатит и атеросклероз. Определяющими прогноз печеночной патологии являются лабораторные показатели синтетической и дезинтоксикационной функций печени, а также динамика цитолитического синдрома. Ключевые слова: заболевания печени, летальный исход, факторы риска.

A.E. Shklayev, I.G. MalaKhova, Yu.V. Gorbunov, zh.A. Kovarina, A.N. RachiKhina Izhevsk State Medical Academy , 281 Communarov St., Izhevsk, Russian Federation, 426034

Risk factors for mortal outcome in liver diseases (retrospective and prospective analysis) Shklayev A.E. — D. Med. Sc., Professor of Faculty Therapy Department, tel. (3412) 46-55-80, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Malakhova I.G. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of Faculty Therapy Department, tel. (3412) 46-55-83, e-mail: inessa78@inbox.ru Gorbunov Yu.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of Faculty Therapy Department, tel. (3412) 66-22-60, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Kovarina Zh.A. — 6 year student of Therapy Faculty, tel. (3412) 66-38-89, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Rachikhina A.N. — 6 year student of Therapy Faculty, tel. (3412) 66-38-89, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com The analysis of a course of liver diseases with various outcomes has shown that the social factors promoting for unfavorable outcome are: male gender, middle age, family status «unmarried» and the main etiological factor is alcohol consumption. The most unfavorable complications are: anemia, abdominal ascites, severe liver insufficiency; accompanying pathologies are: pneumonia, pancreatitis and atherosclerosis. The laboratory indicators of the synthetic and detoxifying liver functions, as well as dynamics of cytolysis syndrome, are the most significant for the liver pathology forecast. Key words: liver diseases, mortal outcome, risk factors.

В структуре общей заболеваемости взрослого населения Удмуртской Республики болезни органов пищеварения в течение последних 3 лет занимают 7-е место (в 2009 году — 137,6 на 1000 населения) и 4 — в структуре смертности. Смертность от патологии органов пищеварения в 2009 году составила 81,4 на 100000 человек, в 2010 — 94,6, что в 1,3 раза превышает показатели по РФ в целом. Основное место в структуре летальности занимают болез-

ни печени. При этом уровень смертности от алкогольных циррозов печени и отравлений алкоголем в УР в 1,8 раза выше, чем в среднем по РФ [1-3]. Для оценки функции гепатоцитов и определения прогноза при циррозах печени принято использовать систему критериев Чайлда-Пью [4]. Однако результаты ее использования неоднозначны, так как оценка признаков в баллах носит достаточно произвольный характер [5]. Продолжается разра-

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Частота осложнений и их значимость для исхода при заболеваниях печени Осложнения

Группа Группа Относительный риск Этиологическая фракция, % наблюдения, % сравнения, %

ГЦН I

0,0

50,0

0,02

-4900,0

ГЦН II

20,0

25,0

0,75

-33,3

ГЦН III

33,3

1,7

29,5

96,6

Варикозное расширение вен пищевода

30,0

26,7

1,2

16,7

Спленомегалия

21,7

28,3

0,7

-42,9

Анемия

61,7

25,0

4,8

79,7

ДВС

26,7

1,7

21,5

95,0

Асцит

55,0

11,7

9,3

88,8

Алкогольная кардиомиопатия

33,3

29,5

96,6

Отек головного мозга

23,3

94,2

Отек легких

20,0

14,75

93,2

Таблица 2. Частота сопутствующей патологии и ее значимость для исхода при заболеваниях печени Сопутствующие заболевания ГБ

Этиологическая фракция, Группа Группа Относительный риск % наблюдения, % сравнения, % 10,0

15,0

0,63

-59,0

8,3

5,0

1,73

42,2

Атеросклероз

26,7

21,5

95,4

ХОБЛ

18,3

13,3

92,5

Пневмонии

36,7

3,3

16,8

94,1

6,7

8,3

0,79

-26,6

Панкреатит

26,7

58,3

0,16

-525,0

ЖКБ

13,3

28,3

0,39

-156,4

СД

10,0

6,7

3,1

67,7

Заболевания почек

18,3

6,7

1,6

37,5

ИБС

ЯБ желудка и ДПК

ботка алгоритмов оценки прогноза по клиническим, лабораторным показателям и биопрогностическим тестам [6-8]. Цель работы — уточнение значимости отдельных этиологических факторов и диагностической ценности показателей лабораторно-инструментальных исследований при заболеваниях печени с летальным исходом. Материалы и методы Проведен анализ анамнестических, физикальных и лабораторно-инструментальных данных 120 пациентов с заболеваниями печени. Из них хроническим гепатитом страдали 64 человека (53,3%), циррозом печени — 56 (46,7%). По этиологии они распределились следующим образом: алкогольный — 49,2%, смешанный — 17,5%, неуточненный — 15,8%, ви-

Гастроэнтерология

русный — 12,5%, аутоиммунный — 3,3%, токсический — 1,7%. Группу наблюдения составили 60 пациентов с летальным исходом, группу сравнения — 60 пациентов, выписанных с улучшением. Все обследованные проходили лечение в 2010 году. Анализировали социальный статус, этиологические факторы, сопутствующие заболевания, осложнения, проводили общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, результаты УЗИ органов брюшной полости. Оценка значимости факторов риска проводилась с помощью определения величины относительного риска (ОР), который характеризует связь между воздействием и патологией. Чем больше величина ОР, тем важнее этиологическая или патогенетическая роль рассматриваемого влияния в возникновении патологии. Определялась

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 3. Показатели полного анализа крови Группа наблюдения (n=60)

Группа контроля (n=60)

Достоверность разницы, t

3,8 ± 0,14

4,3±0,12

2,72*

3,1±0,17

4,05±0,2

3,65**

98,9±4,7

135,5±3,58

6,2**

90,9±6,1

118,1±2,95

4**

136,75±7,97

188,7±14,6

3,14**

13,8±2,95

6,85±0,6

2,24*

10,4±1,4

4,34±0,4

4,2**

MCV, фл

92,1±2

86,7±2,61

1,64

MCH, пг

31,7±0,8

30,6±0,5

1,17

348,1±4,7

335,8±5,4

1,72

Показатели Эритроциты, х1012/л

Гемоглобин, г/л Тромбоциты, х109/л Лейкоциты, х109/л

MCHC, г/л

Примечание: в числителе — показатели для мужчин; в знаменателе — показатели для женщин; * — отличие достоверно с вероятностью 95%; ** — отличие достоверно с вероятностью 99,9% также этиологическая фракция (ЭФ), выражающая долю случаев в экспонированной группе, которая вызвана изучаемым воздействием при допущении существования причинной связи. Результаты исследований подвергнуты статистической обработке с вычислением средних величин, ошибок средних величин, критерия достоверности разности показателей Стьюдента (t). Результаты исследований Среди обследованных в группе наблюдения было 33 мужчины и 27 женщин; в группе сравнения — 35 мужчин и 25 женщин. Средний возраст умерших составил 49,5±1,5 года, живых — 46,0±0,2 года, то есть преобладали люди трудоспособного возраста. Вероятность неблагоприятного исхода у пациентов, не состоящих в браке, оказались выше (ЭФ=66,0%), чем у состоящих в браке (ЭФ= –203,0%). В обследуемой группе больных наиболее частым этиологическим фактором являлся прием алкоголя в анамнезе (ЭФ=80,4%), острая алкогольная интоксикация (ЭФ=84,6%), в том числе на фоне HBVи HCV-инфекции. Из осложнений среди пациентов группы наблюдения наиболее часто отмечались анемия, асцит, ГЦН III и алкогольная кардиомиопатия (табл. 1). Реже встречались варикозное расширение вен пищевода, ДВС-синдром, отек головного мозга, отек легких, спленомегалия. У больных группы сравнения чаще встречались такие осложнения как ГЦН I, ГЦН II, спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода, анемия. Максимально увеличивался риск летального исхода при ГЦН III и алкогольной кардиомиопатии, ДВС-синдроме, отеке головного мозга и легких, асците, анемии, варикозном расширении вен пищевода. При анализе сопутствующей патологии при заболеваниях печени (табл. 2) в группе наблюдения чаще встречались пневмония и атеросклероз, а в группе сравнения — панкреатит, желчнокаменная болезнь и артериальная гипертония. Из перечисленных в таблице сопутствующих заболеваний значимо увеличивали риск летального исхода ате-

росклероз, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, нефропатия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет. Результаты лабораторных исследований представлены в табл. 3, 4. Пациенты группы наблюдения имели достоверные отличия от группы сравнения: более выраженные анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, гипопротеинемия (снижение уровня общего белка за счет альбуминов), гипербилирубинемия, повышение креатинина, снижение фибриногена, ПТИ, холестерина, протеинурия. Важными диагностическими признаками являются выявляемые при УЗИ органов брюшной полости увеличенные размеры печени (ЭФ=87,4%), структурные признаки цирроза (ЭФ=71,0%), увеличение диаметра воротной вены (ЭФ=21,0%). При оценке динамики лабораторных показателей в процессе лечения отмечено негативное влияние на прогноз следующих параметров: дальнейшее повышение уровня АСТ в сравнении с исходной величиной (ЭФ=83,5%), снижение ПТИ (ЭФ=81,0%), повышение общего билирубина (ЭФ=78,5%), повышение уровня АЛТ (ЭФ=74,0%), снижение концентрации альбуминов (ЭФ=69,0%) и общего белка (ЭФ=62,7%). Заключение Анализ социальных и этиологических факторов у пациентов с заболеваниями печени в Удмуртской Республике показал: неблагоприятному исходу способствуют мужской пол, средний возраст, семейное положение вне брака. Именно для этих категорий населения свойственно злоупотребление алкоголем, который является главным этиологическим фактором для развития печеночной патологии с летальным исходом (в том числе в сочетании с вирусами гепатита В и С), что согласуется с литературными данными [9]. При сравнении структуры осложнений и сопутствующей патологии у пациентов с заболеваниями печени выявлены наиболее высокие риски неблагоприятного исхода для жизни. Максимальный вклад в увеличение риска летального исхода вносят ГЦН III, алкогольная кардиомиопатия, ДВС-синдром, отек головного мозга

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 4. Показатели биохимических анализов крови Группа наблюдения (n=60)

Группа контроля (n=60)

Достоверность разницы, t

68,8±1,2

75,9±1,06

4,44**

Альбумины, г/л

30,14±1,24

38,4±0,72

5,9**

Глобулины, г/л

42,7±4,32

37,8±0,96

1,1

А/Г коэффициент

0,85±0,08

1,06±0,04

2,4*

АСТ, Ед/л

211,6±51,5

100,6±56,7

1,45

АЛТ, Ед/л

141,4±60,5

135,3±92,5

0,06

Общий билирубин, мкмоль/л

143,8±31,4

29,6±6,9

3,55**

Креатинин, мкмоль/л

30,9±20,9

183,56±36,7

3,6**

Щелочная фосфатаза, Ед/л

300,5±62,3

325,18±57,8

0,29

Фибриноген, г/л

2,9±0,25

3,99±0,2

3,4**

ПТИ, %

63,4±2,3

79,7±1,6

5,8**

2,15±0,26

1,6±0,2

1,7

5,2±0,26

5,35±0,2

0,45

3,4±0,3

4,64±0,2

3,4**

277,9±139,48

94,2±19,4

1,3

0,66±0,08

0,34±0,1

2,63**

Показатели Общий белок, г/л

МНО Глюкоза, г/л Холестерин, г/л Амилаза, Ед/л Белок мочи, г/л

* — отличие достоверно с вероятностью 95%; ** — отличие достоверно с вероятностью 99,9% и легких, асцит, анемия. Из сопутствующей патологии, усугубляющей течение заболеваний печени, наиболее неблагоприятное воздействие оказывают пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, атеросклероз, ИБС, сахарный диабет и нефропатии. Ассоциация между патологией печени, ИБС и сахарным диабетом 2-го типа и их взаимоусугубляющее влияние на прогноз отмечено и другими исследователями [8, 10].

Лабораторными критериями, определяющими неблагоприятный прогноз печеночной патологии, являются ухудшение показателей синтетической и дезинтоксикационной функций печени, лейкоцитоз и признаки гиперспленизма, гиперазотемия. Усугубление в динамике цитолитического синдрома, показателей синтетической и дезинтоксикационной функций печени свидетельствует о дальнейшем ухудшении прогноза заболевания.

Литература 1. Музлов В.М., Стрелков Н.С., Гасников В.К. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Удмуртской Республики в 2009 году. — Ижевск, 2010. — 288 с. 2. Шкляев А.Е., Замятина С.Г., Малахова И.Г. О результатах экспертной оценки летальных исходов от патологии органов пищеварения в лечебно-профилактических учреждениях Удмуртской Республики в 2010 году: информационное письмо. — Ижевск, 2011. — 10 с. 3. Гасников В.К., Мальцева И.В. Основные показатели здоровья населения и эффективности использования ресурсов в системе здравоохранения Удмуртской Республики за 2010 год. — Ижевск, 2011. — 50 с. 4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. — 864 с. 5. Mc Intyre N. The Child-Turcotte and Child-Pugh classification. In Reichenj, Poupon RE. Surrogate Markers to Assess Efficacy of Treatment in Chronic Liver Disease. — Kluwer Academic Publishers, London, 1996. — 69 р.

6. Lake J.R., Sussman N.L. Determining in patients with fulminant hepatic failure: when you absolutely, positively have to know the answer // Hepatology. — 1995. — Vol. 21. — 879 р. 7. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее // Российский медицинский журнал. — 2010. — Т. 18, № 28. — С. 1713-1716. 8. Soderberg C., Stal P., Askling J. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up // Hepatology. — 2010. — Vol. 51, № 2. — Р. 595-02. 9. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 6. — С. 4-8. 10. Targher G., Bertolini L., Padovani R. Increased prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease // Diabet. Med. — 2006. — Vol. 23, № 4. — Р. 403-09.

REFERENCES 1. Muzlov V.M., Strelkov N.S., Gasnikov V.K. Gosudarstvennyy doklad o sostoyanii zdorov’ya naseleniya Udmurtskoy Respubliki v 2009 godu [State report on the health status of the Udmurt Republic in 2009]. Izhevsk, 2010. 288 p.

2. Shklyaev A.E., Zamyatina S.G., Malakhova I.G. O rezul’tatakh ekspertnoy otsenki letal’nykh iskhodov ot patologii organov pishchevareniya v lechebno-profilakticheskikh uchrezhdeniyakh Udmurtskoy Respubliki v 2010 godu: informatsionnoe pis’mo [On the results of expert evaluation of deaths from gastrointestinal pathology in medical

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. institutions of the Udmurt Republic in 2010: NEWSLETTER]. Izhevsk, 2011. 10 p. 3. Gasnikov V.K., Mal’tseva I.V. Osnovnye pokazateli zdorov’ya naseleniya i effektivnosti ispol’zovaniya resursov v sisteme zdravookhraneniya Udmurtskoy Respubliki za 2010 god [Key health indicators and resource efficiency in the health system of the Udmurt Republic in 2010]. Izhevsk, 2011. 50 p. 4. Sherlok Sh., Duli Dzh. Zabolevaniya pecheni i zhelchnykh putey: prakticheskoe rukovodstvo [Diseases of the liver and biliary tract: a practical guide]. Moscow: GEOTAR-Meditsina, 1999. 864 p. 5. Mc Intyre N. The Child-Turcotte and Child-Pugh classification. In Reichenj, Poupon RE. Surrogate Markers to Assess Efficacy of Treatment in Chronic Liver Disease. Kluwer Academic Publishers, London, 1996. 69 p.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

6. Lake J.R., Sussman N.L. Determining in patients with fulminant hepatic failure: when you absolutely, positively have to know the answer. Hepatology, 1995, vol. 21. 879 p. 7. Kurysheva M.A. Liver Fibrosis: Past, Present and Future. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal, 2010, vol. 18, no. 28, pp. 1713-1716 (in Russ.). 8. Soderberg C., Stal P., Askling J. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology, 2010, vol. 51, no. 2, pp. 595-02. 9. Abdurakhmanov D.T. Alcoholic liver disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2007, no. 6, pp. 4-8 (in Russ.). 10. Targher G., Bertolini L., Padovani R. Increased prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease. Diabet. Med, 2006, vol. 23, no. 4, pp. 403-09.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.36-002.951.21-053.2-08

Р.Х. ШАНГАРЕЕВА Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

Эхинококкоз печени у детей. Роль консервативной терапии Шангареева Роза Хурматовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской хирургии, ортопедии и анестезиологии, тел. +7-917-365-32-26, e-mail: shanrosa@mail.ru В статье отражена роль противопаразитарной химиотерапии в лечении эхинококкоза у детей. При эхинококковых кис тах малых размеров у 19 детей (у 12 — изолированный эхинококкоз печени и у 7 — сочетанное поражение) проведено консервативное лечение. Послеоперационная профилактическая химиотерапия, проведенная у 146 пациентов, позволила до минимума снизить риск рецидива заболевания. У 73% детей с эхинококкозом выявлена лямблиозная инвазия, у 28,4% пациентов до операции и во время диспансерного наблюдения сохраняется высокий титр антител к токсокарозу. Албендозол является активным антигельминтным средством широкого спектра действия, в том числе к вышеуказанным паразитам. Ключевые слова: дети, эхинококкоз, лямблиоз, токсокароз, албендозол.

R.KH. SHANGAREYEVА Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation, 450000

Rationale for antiparasitic chemotherapy of echinococcosis in children Shangareyevа R.Kh. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of Children’s Surgery, Orthopedics and Anesthesiology Department, tel. +7-917-365-32-26, e-mail: shanrosa@mail.ru The article reflects the role of antiparasitic chemotherapy in the treatment of echinococcosis in children. Conservative treatment was conducted in 19 children with small-size cysts: 12 children with isolated echinococcosis of the liver and 7 children with combined lesion. Postoperative prophylactic chemotherapy, performed in 146 patients, allowed to minimize the risk of the disease recurrence. In addition, the antiparasitic chemotherapy was justified due to the fact that 73% of children with echinococcosis had lambliasis, and 28,4% of patients showed a high titer of antibodies to toxocariasis before surgery and during the further medical observation. Albendozol is an active medication against a wide range of helminthes, including the above-mentioned parasites. Key words: children, echinococcosis, lambliasis, toxocara, albendozol.

Снижение паразитарной заболеваемости, прежде всего среди детей, является существенным резервом уменьшения бремени болезней и увеличением продолжительности жизни [1]. Наиболее пораженной паразитозами частью населения являются дети, при этом могут паразитировать одновременно несколько видов гельминтов, которые сожительствуют, многократно увеличивая ущерб наносимый организму ребенка [2-4]. Эхинококкоз является одним из наиболее тяжелых паразитарных заболеваний, вопросы своевременной диагностики, выбора оптимального метода лечения не теряют своей актуальности. Основным методом лечения остается хирургический. В случаях, когда размеры кист слишком малы и имеется высокий операционный риск хирургами, проводится динамическое наблюдение [5]. Хотя доказана эффективность консервативного лечения албендазолом и по рекомендации ВОЗ она может применяться как самостоятельный

Гастроэнтерология

метод [6-9]. Сдерживающим фактором в проведении консервативного лечения является то, что препарат в 10-20% наблюдений оказывает гематотоксическое и выраженное гепатотоксическое действие, проявляющееся резким повышением уровня трансаминаз [7, 10]. В то же время многие авторы едины во мнении о необходимости послеоперационной противопаразитарной химиотерапии, особенно при осложненных формах [6, 11]. Исследований в области, касающейся методов консервативного лечения эхинококкоза у детей, недостаточно [12]. В научной литературе мы не нашли данных о сочетании эхинококкоза с другими паразитозами. Цель работы — анализ результатов применения противопаразитарной химиотерапии в лечении детей с эхинококкозом печени. Материал и методы В клинике детской хирургии Башкирского государственного медицинского университета на ста-

‘1 (77) март 2014 г. ционарном лечении находилось 290 детей с эхинококкозом печени (ЭП) в возрасте от 2 до 15 лет. Из них изолированное поражение печени выявлено у 232 (80%), сочетанное с легкими — у 41 (14,1%), с другими органами — у 17 (5,9%) детей. Осложненный ЭП наблюдался у 47 (16.2%) детей: в 34 случаях — нагноение, в 13 — прорыв эхинококковой кисты в брюшную полость. У 161 (55.5%) пациента встречались одиночные эхинококковые кисты (ЭК) малых и средних размеров: 50,5+4,5 мм, у 56 (19,3%) — больших и гигантских размеров: 140,8+40,7 мм. Множественные ЭК наблюдались у 73 (25,2%) детей. Диагноз устанавливали на основании клиниколабораторных данных и результатов ультразвукового исследования, рентгенографии грудной клетки. В связи с тем, что у детей нередко встречается сочетанное поражение нескольких органов, всем пациентам проводили эхокардиографию, при наличии неврологического статуса — компьютерную томографию (КТ) головного мозга. КТ проводилась также при множественном поражении органа. Cтадию жизнедеятельности паразита определяли согласно ультразвуковой классификации H. Gharbi et. al. (1981) и ВОЗ-IWGE (2003) [13, 14]. Иммуноферментный анализ (ИФА)» выполнялся с использованием набора реагентов «Эхинококк-IgGИФА-БЕСТ» ЗАО «Вектор-Бест. Копроcкопическое исследование (макроскопия кала, окрашенного раствором Люголя) проводилось трехкратно, с промежутками в 8-14 дней. Выбор тактики лечения определялся в зависимости от размеров паразитарных кист и стадии заболевания. При эхинококковых кистах малых размеров проводилось консервативное лечение. Эндовидеохирургические вмешательства являлись приоритетными при единичных паразитарных кистах малых и средних размеров (до 100 мм), расположенных поверхностно. Доля эндоскопических операций составила 40,5% от числа всех прооперированных детей, с эхинококкозом печени, выявленных со дня внедрения метода. При эхинококковых кистах больших и гигантских размеров, при множественном поражении органа и при локализации паразитарной кисты в глубине паренхимы проводилась традиционная эхинококкэктомия с ликвидацией остаточной полости. Проведен сравнительный анализ результатов консервативного и хирургического лечения эхинококкоза у детей. 1-ю группу (n=19) составили пациенты, которым проводилась консервативная терапия. Сравнительную, ретроспективную группу (n=9) составили дети, которым до внедрения консервативного метода лечения при выявлении ЭК малых размеров проводилось динамическое наблюдение, затем при достижении 40 мм и более выполнялось хирургическое вмешательство. Результаты консервативного лечения оценивались согласно критериям ВОЗ по данным УЗИ: — успешное лечение (исчезновение или значительное уменьшение размеров кист); благоприятный эффект (заметное уменьшение размера кист или исчезновение некоторых кист при множественном поражении); безуспешное лечение (отсутствие видимых изменений размеров, формы и структуры кисты). Статистическая обработка результатов исследования проведено на IBM PC Pentium 166 MMX специализированным пакетом STATISTICA. Для показателей по каждой группе определены средние значения параметров, достоверность различия между группами оценена критерием Манна – Уитни.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Результаты и обсуждение По данным нашего материала, у 57 (19.7%) детей наблюдалась первая стадия ЭП. Особенностью клиники в начальной стадии являлось отсутствие локальных признаков, но при этом имелись симптомы умеренно выраженного токсикоза, проявляющегося в виде слабости, быстрой утомляемости, отсутствия аппетита. ЭП в ранней стадии выявлен у 27 детей в результате обследования по поводу вышеперечисленных жалоб, у 21 детей в результате профилактического осмотра с выполнением УЗИ, у 9 обследование проведено в связи с тем, что у одного из членов семьи выявлен эхинококкоз. Нарушений лабораторных показателей функции печени у пациентов с первой стадией заболевания не выявлено. Большинство больных, 186 (64,1%), поступили в клинику в период разгара заболевания (II стадия), который характеризовался признаками хронического токсикоза и различными местными симптомами. Дети отставали в физическом развитии, отмечали жалобы на периодические боли в животе, особенно при физической нагрузке. Гепатомегалия отмечена у 104 больных, у 68 ЭК пальпировалась как опухолевидное образование тугоэластической консистенции. Гипохромная анемия наблюдалась у 106, лейкоцитоз — у 29, эозинофилия — у 62 пациентов. Гипопротеинемия выявлена у 10 (5,4%), диспротеинемия за счет увеличения глобулинов — у 47 (25,3%) пациентов. Гипербилирубинемия 41,5+1,4 мкмоль/л отмечена у 23 пациентов: за счет прямой фракции — у 6, непрямой — у 17. Повышение уровня ферментов наблюдался у 39 больных. III стадия заболевания (стадия осложнений) имела место у 47 (16, 2%) пациентов. Перфорация ЭК в брюшную полость наблюдалась у 13 детей. Первыми симптомами данного осложнения являлись резкие боли в животе, слабость, заторможенность, падение артериального давления, аллергическая сыпь по типу «крапивницы». При объективном обследовании выявлены болезненность, напряжение мышц передней брюшной стенки, положительные симптомы раздражения брюшины. Нагноение ЭК наблюдали у 34 детей. Клиническая картина при этом осложнении характеризовалась выраженными признаками токсикоза и сенсибилизации организма из-за усиленного всасывания паразитарной жидкости. Больные жаловались на боли в животе, рвоту, кожный зуд, субфебрильную и фебрильную температуру. В анализах крови отмечались лейкоцитоз — до (12+3,5)х109/л, эозинофилия — до (36+14)%, повышение СОЭ — до 26+4,0 мм/час и тимоловой пробы до 7 ед. Сочетанное поражение эхинококкозом печени и других органов мы наблюдали у 58 (20%) детей, из них у 41 отмечалось поражение печени и легкого. Характерной особенностью сочетанного эхинококкоза нескольких органов являлось разнообразие локальной симптоматики. Надо отметить, что при сочетанном поражении данных органов клинические проявления со стороны легких были более выраженными, у 6 детей наблюдались осложнения со стороны ЭК легкого в виде нагноения и прорыва в бронх. УЗИ является основным методом диагностики эхинококкоза печени, позволяет высокоинформативно, неинвазивно определить количество кист, их локализацию, размеры и осложнения. Чувствительность метода в выявлении ЭП составила 98,2%, специфичность — 99%, точность — 97,6%.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ИФА, выполненный до операции у 79 детей с эхинококкозом печени, выявил значительное количество ложноотрицательных ответов. Точность метода составила 91%, чувствительность — 86%. Однако ИФА при диспансерном наблюдении — ценный метод для выявления рецидива эхинококкоза. Высокий титр антител, выявленный через 3 года после операции, свидетельствовал о наличии рецидива заболевания. Эволюционно сложившееся сходство в прохождении части жизненного цикла простейших и гельминтов во внешней среде, а также общность факторов передачи способствуют частому образованию смешанных паразитоценотических инвазий. Особенно лямблии и лямблиозное цистоносительство образуют смешанную инвазию практически со всеми гельминтами, что свидетельствует об отсутствии взаимоугнетающего воздействия между ним [2]. Обследование детей с эхинококкозом на наличие лямблиозной инвазии нами было вызвано в связи с тем, что 4 пациента с эхинококковыми кистами больших размеров (в одном из них осложненная киста), до установления диагноза длительно лечились у педиатра по поводу лямблиоза. ИФА, проведенный у 56 детей с эхинококкозом, показал, что в сыворотке крови у 21 (37,5%) ребенка имеются антитела на антигены лямблии. У 13 пациентов титр антител составил 1:100, у 7 — 1:200 и у 1 — 1:400 Копроскопическое исследование, которое является наиболее достоверным методом для выявления лямблий, показало наличие цист лямблий в 41(73.2%) случае. Основные распространители эхинококкоза, собаки, являются проводниками не менее тяжелого паразитарного заболевания — токсокароза. Обнаружить мигрирующие личинки практически невозможно, поэтому ведущими в диагностике токсокароза являются иммунологические методы [6]. Титр специфической реакции 1:800 и выше свидетельствует о наличии заболевания с высокой долей вероятности, титр 1:200, 1:400 о носительстве токсокар или глазном токсокарозе [6, 8]. В наших исследованиях из 116 пациентов у 33 (28,4%) выявлен положительный результат реакции. У 23 (19,8%) детей титр антител составил 1:200, 1:400. Высокий титр антител выявлен у 10 (8,6%) обследованных: у 4 — 1:800; у 6 — в интервале от 1:1600 до 1:6400. Учитывая диагностические характеристики набора «Эхинококк-IgG-ИФА-БЕСТ» возможен перекрест иммунологических реакций с токсокарозом, что может быть связано, с взаимодействием антител с гетерологичным антигеном за счет иммунологических перекрестов между антигенами. Однако после эхинококкэктомии титр антител на токсокароз сохранялся на прежнем уровне, в то время как титр антител на эхинококк отмечал тенденцию к росту, затем к постепенному снижению. После химиотерапии албендазолом отмечено значительное снижение титра антител на токсокароз. Указанные данные скорее свидетельствуют о наличии совместной инвазии токсокароза и эхинококкоза, чем о результатах перекрестной реакции двух паразитарных заболеваний. Лечебная тактика при ЭП в современных условиях стала избирательной в связи с разработкой различных методов лечения. Выбор тактики лечения нами определялся в зависимости от размеров паразитарных кист и стадии заболевания, при этом предпочтение отдавали щадящим и малотравматичным методам. Консервативная терапия как самостоятельный метод лечения успешно использована

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. в 19 случаях: у 12 при изолированном, у 7 при сочетанном эхинококкозе печени. Показанием для консервативной терапии являлись: — ранняя стадия заболевания, ЭК небольших размеров (30±5,7 мм); — интрапаренхиматозная локализация кисты. Стадия жизнедеятельности паразита согласно ультразвуковой классификации H. Gharbi et. al. (1981) и ВОЗ-IWGE (2003): — кистозная форма ацефалоцисты (CL); — моновезикулярная киста (СЕ1); — множественные моновезикулярные кисты (СЕ1); — моновезикулярная киста с отслойкой хитиновой оболочки (СЕ3). ЭК в стадии CL представлялась анэхогенным образованием округлой или несколько овальной формы, с четкими ровными контурами (рис. 1). Двойной контур за счет хитиновой и фиброзной оболочек — эхографический признак, характерный только для ЭК, в этой фазе не определяется. Это обуславливал необходимость дифференцирования эхинококка с непаразитарными кистами, которые чаще имеют неправильную форму. У 3 больных нами проводилось динамическое наблюдение в течение 1-2 мес., за этот период отмечено увеличение размеров кисты, что характерно для эхинококка. Рисунок 1. Эхограмма печени девочки Р. 3 лет, на которой определяется анэхогенное образование овальной формы, с четкими ровными контурами (ЭК в стадии CL)

Препарат «Немозол» (албендазол) назначался из расчета 10 мг/кг в сутки на 28 дней с перерывом 14 дней, 5,9±1,6 курса. После каждого курса терапии проводился контрольный осмотр, с клинико-лабораторным исследованием и УЗИ. С целью оценки функционального состояния печени исследовали маркеры повреждения гепатоцитов, холестаза и показатели синтетической функции печени. В 5 случаях выявлено умеренное повышение показателей трансаминаз. У наблюдаемых нами детей признаков гематологической токсичности не отмечено. Консервативное лечение эхинококкоза являлось комплексным, проводилось с учетом аллергических проявлений и умеренной гепатотоксичности. В период аллергических проявлений назначались десенсибилизирующие препараты, после первого курса — гепатопротекторы, после третьего курса — энзимотерапия (вобензим

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

по схеме) и пробиотики, т.к. проведенные нами исследования показали, что у детей с эхинококкозом имеются значительные нарушения микрофлоры кишечника. Достаточно характерной являлась динамика эхографической картины: изменялась форма паразитарной кисты, появлялся двойной, неровный внутренний контур за счет отслойки хитиновой оболочки. Через 3-6 мес. отмечалось уменьшение размеров кисты до 24,5±6,1 мм. Отчетливо определялись дегенеративные изменения, характеризующиеся неоднородностью структуры, за счет уменьшения жидкостного содержимого. Через 8-10 мес. после лечения на месте бывшей ЭК определялся участок неоднородности паренхимы без четких контуров, размером 20,9±5,3 мм. У 8 (47%) детей через 12-18 мес. на месте бывшей эхинококковой кисты изменений паренхимы печени не выявлены, у остальных определялся гиперэхогенный участок размером 11,4±4,2 мм. Консервативное лечение проведено 7 пациентам с сочетанным эхинококкозом. На рис. 2 и 3 представлены рентгенограмма и компьютерная томограмма мальчика А. 12 лет с сочетанным множественным эхинококкозом обеих легких и печени. По поводу множественных кист правого легкого (5 кист, одна из них осложненная прорывом в бронх) и левого легкого (3 кисты), проведены этапные операции с перерывом 10 суток. По поводу множественных (20) мелких эхинококковых кист локализованных в разных сегментах печени (рис. 3) проведена консервативная терапия. Таким образом, у 7 детей при сочетанном эхинококкозе химиотерапия позволила сократить количество хирургических вмешательств и одновременно являлась профилактикой рецидива заболевания.

Консервативное лечение проводилось в амбулаторных условиях, дети жили в привычном режиме, посещали детский сад, школу, не испытывали психоэмоциального стресса, связанного с предстоящей операцией. За аналогичный период во второй группе наблюдался рост кисты и через 12-18 мес. дети подвергались хирургическому вмешательству (табл. 1). Виделапароскопическая эхинококкэктомия являлась методом выбора при поверхностно расположенных эхинококковых кистах. Традиционная эхинококкэктомия проводилась при локализации кисты в глубине паренхимы и VII-VIII сегментах печени. В сравнительном аспекте нами проведена оценка экономической эффективности лечения детей с эхинококкозом печени (табл. 2). Сумма затрат при консервативном лечении в 1,7 раза меньше, чем при эндовидеохирургическом, и в 2,3 раза, чем при традиционном хирургическом вмешательстве. Таким образом, сравнение результатов лечения детей 1-й и 2-й групп с эхинококкозом печени показал, что динамическое наблюдение при выявлении эхинококковой кисты малых размеров, затем хирургическое вмешательство через 12-18 мес. приводит к удлинению течения заболевания и соответственно сроков лечения и реабилитации. Поэтому при выявлении у ребенка ЭК малых размеров целесообразно проведение консервативного лечения. Она должна проводиться под врачебным контролем и с целью своевременной коррекции лечения необходимо регулярно выполнять клинико-лабораторные исследования, оценивать функциональное состояние печени. Наличие эффекта от проводимой консервативной

Рисунок 2. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки больного А., 12 л., на которой 4 ЭК правого и 3 левого легкого представлены гомогенными затемнениями округлой формы с четкими ровными контурами. ЭК правого легкого, осложненная прорывом в бронх, представлена воздушной кистой, у которой по нижнему контуру имеется интенсивная тень, обусловленная спадением хитиновой оболочки

Рисунок 3. Серии компьютерных томограмм печени больного А., 12 л. В паренхиме печени определяются множественные мелкие эхинококковые кисты

терапии определялся на основании данных динамической эхографии. Изменение формы, контуров, размеров, и структуры кисты, за счет уменьшения жидкостного компонента являются признаками дегенеративных процессов в паразитарной кисте. Результаты консервативного лечения согласно критериям ВОЗ оценены как успешное у 15 и благоприятный эффект у 4 пациентов. Про-

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Динамика показателей ЭК печени по исследуемым группам Характеристика ЭК печени Этап исследования

I группа Форма

При первом УЗИ

Округлоовальная, четкие, ровные контуры

Через 3-6 мес.

Неправильноовальная форма, неровные контуры

Через 8-10 мес.

Неправильной формы

Через 12-18 мес.

Без четких контуров

II группа

Размер

Структура

Форма

Размер

Структура

30±5,7 мм