Пм №8 чб references

íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé ìåäèöèíñêèé æóðíàë

the scientific and practical medical journal

Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ Gastroenterology 16+ 1

(77)

1 (77) 2014

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

«ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» № 1 (77) / 2014 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Решением Президиума ВАК журнал для практикующих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (заключение президиума от 25.05.2012)

Учредители:

• ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор:

Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, maltc@mail.ru

Ответственный секретарь: Г.Ш. Мансурова, к.м.н., gsm98@mail.ru

Научный консультант номера: Р.А. Абдулхаков, д.м.н., профессор

Редакционный коллегия:

Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н., профессор; А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор; Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор; Л.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор; В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор; В.Н. Ослопов (Казань), д.м.н., профессор; А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор; Ф.А. Хабиров (Казань), д.м.н., профессор

Редакционная совет: Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Выпускающий редактор: Ю.В. Добрякова / mfvt@mfvt.ru Руководитель отдела рекламы: Л.Ю. Рудакова / gmasternn@mail.ru

Адрес редакции и издателя: 420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26, офис 200 «Д», а/я 142 тел. (843) 267-60-96 (многоканальный) е-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Любое использование материалов без разрешения редакции запрещено. За содержание рекламы редакция ответственности не несет. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-37467 от 11.09.2009 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.

ПодписнЫЕ индексЫ: В каталоге «Роспечать» 37140. В Республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

16+

Отпечатона в тèïîãðàôèи: «Центр оперативной печати», ã. Êàçàíü, óë. Х. Такташа, д. 105 Дата подписания в печать: 03.03.2014 Дата выхода: 07.03.2014

Тираж 3 000 экз.

К.Ш. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор Э.Н. Ахмадеева (Уфа), д.м.н., профессор И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л.А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор С.В. Батыршина (Казань), д.м.н., профессор Г.Р. Вагапова (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Валиев (Казань), д.м.н., профессор К.М. Гаджиев (Баку), д.м.н., профессор Р.X. Галеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. Галявич (Казань), д.м.н., профессор Л.И. Герасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. Глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ю.В. Горбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор В.Ф. Жерносек (Минск), д.м.н., профессор Л.Е. Зиганшина (Казань), д.м.н., профессор А.М. Карпов (Казань), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор К. Лифшиц (США, Хьюстон), к.м.н., профессор О.И. Линева (Самара), д.м.н., профессор В.Г. Майданник (Киев), д.м.н., профессор А.Д. Макацария (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН И.С. Малков (Казань), д.м.н., профессор М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор С.Н. Наврузов (Ташкент), д.м.н., профессор В.А. Насыров (Бишкек), д.м.н., профессор М.В. Панькова (Йошкар-Ола), к.м.н. В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., профессор А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор Н.П. Сетко (Оренбург), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Х. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Хасанов (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Е.Г. Шарабрин (Нижний Новгород), д.м.н., профессор

Гастроэнтерология

1

2

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

гастроэнтерОЛОГИЯ СОДЕРЖАНИЕ Обзоры литературы И.Г. БАКУЛИН, А.А. ВАРЛАМИЧЕВА Прогностическое значение полиморфизма инозинтрифосфатазы при терапии хронического гепатита C................................................................................................................. 7 А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, Н.В. МАРЧЕНКО, У.А. МИТЕЛЬГЛИК, К.Л. РАЙХЕЛЬСОН Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии аутоиммунной патологии печени: нерешенная проблема....................................................................................................... 16 Е.Ю. ЕРЕМИНА Лекарственные поражения печени............................................................................................................................................................................................................................................................... 23 С.Д. ПОДЫМОВА Сосудистые заболевания печени с нарушением венозного оттока: синдром Бадда-Киари и синдром синусоидальной обструкции.............................................. 34 А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, О.Б. ПРОТОПОПОВА Белково-энергетическая недостаточность у больных пожилого и старческого возраста с гастродуоденальными язвами в послеоперационном периоде......... 35 Л.В. ТАРАСОВА, Д.И. ТРУХАН Диабетический гастропарез: в фокусе внимания выбор прокинетика........................................................................................................................................................................................ 46 Н.А. ТРОЕГУБОВА, Н.В. РЫЛОВА, А.С. САМОЙЛОВ Микронутриенты в питании спортсменов.................................................................................................................................................................................................................................................. 52 Оригинальные статьи Д.Е. КУТЕПОВ Изменение гемодинамики у больных циррозом печени на фоне молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы...................................................... 56 К.Е. МАЗОВКА, А.В. ТКАЧЕВ Экспрессия матриксной металопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 в слизистой оболочке кишечника у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от активности заболевания................................................................................................................ 60 Н.И. ОРЛОВА Структурно-функциональные особенности висцеральной сосудистой системы у лиц с дисплазией соединительной ткани: клиническое значение, подходы к диагностике............................................................................................................................................................................................................................................... 65 Е.Е. СУРНИНА, М.Л. КИНЗЕРСКАЯ, Л.А. ДУЛЬКИН, А.Ю. КИНЗЕРСКИЙ Критерии оценки гемодинамической значимости аномалий и компрессионных поражений чревного ствола у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта.......................................................................................................................................................................................................................... 69 А.А. НИЖЕВИЧ, Э.Н. АХМАДЕЕВА, Е.С. КУЧИНА, В.У. САТАЕВ Антихеликобактерная терапия у детей с хронической гастродуоденальной патологией: сравнение последовательной и «классической» схем лечения.......... 75 М.М. ГУРОВА, В.П. НОВИКОВА Состояние микроэлементного статуса у детей с хроническим гастродуоденитом в различные фазы течения заболевания........................................................... 79 А.Е. ШКЛЯЕВ, И.Г. МАЛАХОВА, Ю.В. ГОРБУНОВ, Ж.А. КОВАРИНА, А.Н. РАЧИХИНА Факторы риска летального исхода при заболеваниях печени (ретроспективный и проспективный анализ)...................................................................................... 85 Р.Х. ШАНГАРЕЕВА Эхинококкоз печени у детей. Роль консервативной терапии ................................................................................................................................................................ 90 О.Д. МИХАЙЛОВА, Я.И. ГРИГУС, Н.А. ЦИРЕНЩИКОВА, А.М. НАЗАРОВ Изучение терапевтической эффективности различных антисекреторных препаратов при хронических панкреатитах.................................................................... 84

О.П. АЛЕКСЕЕВА Эффективность лечения синдрома раздраженного кишечника, резистентного к симптоматической терапии, с применением антидепрессанта агомелатина в сравнении с амитриптилином.................................................................................................................................................................................................................. 101 Л.Б. ЛАЗЕБНИК, С.В. ЛЕВЧЕНКО Симптоматическая дивертикулярная болезнь толстой кишки у больных старших возрастных групп:клиника и диагностика ее ишемического варианта........... 106 А.А. НИЖЕВИЧ, Г.М. ЯКУПОВА, О.А. МАЛИЕВСКИЙ, А.М. ФАРХУТДИНОВА, Э.Н. АХМАДЕЕВА, В.У. САТАЕВ, Д.С. НУРМУХАМЕТОВА Лямблиоз у детей при сахарном диабете 1 типа...................................................................................................................................................................................... 111 По материалам диссертационных работ Д.Д. МУХАМЕТОВА, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА, О.Д. ЗИНКЕВИЧ, Н.А. САФИНА, А.Х. ОДИНЦОВА Иммунный ответ к кишечной микробиоте при воспалительных заболеваниях кишечника................................................................................................................... 115 А.Р. МУЛЛИНА, С.С. КСЕМБАЕВ, С.Б. ОРЛИНСКИЙ, А.К. САЛАХОВ ЭПР-спектроскопическая оценка влияния зубочелюстного тренинга на состав и свойства ротовой жидкости.................................................................................. 120 Н.А. ПОЗДЕЕВА, Л.Н. ДОМЕНТЬЕВА, А.Ю. ВАСИЛЬЕВА, В.Н. ОВЧИННИКОВА Применение аутологичной сыворотки при заболеваниях глазной поверхности...................................................................................................................................... 123 Г.Р. ХАСАНОВА, Е.Ю. СТЕПАНОВА, И.Г. МУСТАФИН Эритропоэтин и анемия хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией................................................................................................................................... 129

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Случай из практики А.Г. ХАРИТОНОВ, О.Б. ЩУКИНА, В.Ю. СОБКО Трудности диагностики болезни Крона тонкой кишки (клинический случай).......................................................................................................................................... 134 Е.Ю. ЧАШКОВА, Л.Р. ШЕДОЕВА, Л.Г. ЧХЕНКЕЛИ, В.Е. ПАК Опыт локального применения инфликсимаба при гангренозной пиодермии........................................................................................................................................ 139 Краткие сообщения Э.В. ТРИФОНОВА, Т.В. САЙФУТДИНОВА, Р.Г. САЙФУТДИНОВ Влияние препаратов урсодезоксихолевой кислоты на уровень липидов крови у больных желчекаменной болезнью...................................................................... 142 А.С. ИБАДИЛЬДИН, К.К. АМАНТАЕВА Результаты миниинвазивных методов лечения при кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода................................................................................. 144 НОВЫЕ МЕТОДЫ А.С. БЫКОВ, С.Э. БЫКОВ, Н.В. БАРЫШНИКОВА, А.И. ГИНАК Модель транспорта аммиака из желудка в ротовую полость при гидролизе карбамида в присутствии гастральной уреазы.......................................................... 147 Лекарственные препараты и оборудование М.А. Дмитриенко Диагностические дыхательные тесты в медицине................................................................................................................................................................................... 153 Д.И. ТРУХАН, Л.В. ТАРАСОВА Патогенетическая терапия функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: выбор прокинетика.......................................................... 162 Е.А. СИВКОВ, О.П. РОДИНА, И.Я. МОИСЕЕВА, О.А. ВОДОПЬЯНОВА, И.Н. КУСТИКОВА Опыт клинического применения препарата Тринальгин в лечении пациентов экстренного хирургического отделения................................................................... 169 А.В. КАЗАРИНА, Р.С. НАЗАРБЕКОВА, Н.И. ОВЧИННИКОВА, Т.В. ВОЛОШЕЙНИКОВА, Э.П. ЯКОВЕНКО Эффективность препарата Пробифор® в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита......................................................................................... 173 И.М. САЙФУТДИНОВ, Л.Е. СЛАВИН Анализ результатов эндоскопического лечения больных с механической желтухой доброкачественного и злокачественного генеза........................................... 180 К.А. Томский Газоанализаторы инфицированности Helicobacter Pylori: проблемы внедрения в медицинскую практику......................................................................................... 167 М.А. ОСАДЧУК, В.О. БУРДИНА Новые патогенетические подходы к терапии синдрома раздраженного кишечника, основанные на морфофункциональных особенностях данной патологии..................................................................................................................................................................................................................................................... 171 Е.П. ТИХОНОВА, Т.Ю. КУЗЬМИНА, Н.В. АНДРОНОВА, Ю.С. ТИХОНОВА Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных вирусных инфекций................................................................................................ 197 Л.И. СУРСЯКОВА, М.Н. РЕПЕЦКАЯ, Л.П. ОБРОСОВА Применение PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) при стеатогепатитах у детей: клиническое исследование...................................................................... 203 А.А. ГАРМОНОВ Применение энтеросорбента «Энтеросгель» в дерматологии (обзор литературы).............................................................................................................................. 208 Информация для авторов........................................................................................................................................................................................................................... 213

Гастроэнтерология

3

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4

‘1 (77) март 2014 г.

«PRACTICAL MEDICINE» № 1 (77) / 2014 SCIENTIFICAL AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «Practical medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (decision of presidium 20.05.2012)

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor maltc@mail.ru Editorial secretary: G.S. Mansurova, MD, gsm98@mail.ru Scientific consultant of number:

R.A. Abdulkhakov D. Med. Sc., Professor

Editorial Board:

Founders:

• Kazan State Medical Academy • LLC «Praktika» Publisher: LLC «Praktika»

R.A. Abdulkhakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; F.A. Khabirov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; D.M. Krasilnikov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; L.I. Maltseva (Kazan), D. Med. Sc., Professor; V.D. Mendelevich (Kazan), D. Med. Sc., Professor; V.N. Oslopov (Kazan), D. Med. Sc., Professor; A.O. Pozdnyak (Kazan), D. Med. Sc., Professor; A.A. Vizel (Kazan), D. Med. Sc., Professor

Editorial Counsil: K.Sh. Zyyatdinov — Chairman of Editorial Сouncil, D. Med. Sc., Professor

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova / mfvt@mfvt.ru Head of advertising department: L.Y. Rudakova / gmasternn@mail.ru

Editorial office: 420012, RT, Kazan, Schapova St., 26, office 200 «D», p/o box 142 tel. (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru/www.pmarchive.ru

This magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription.

All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material.

The certificate on registration of mass-media ПИ № ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

16+

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 in Russia 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 copies

Gastroenterology

E.N. Akhmadeeva (Ufa), D. Med. Sc., Professor I.F. Akhtyamov (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.A. Balykova (Saransk), D. Med. Sc., Professor S.V. Batyrshina (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.A. Dvoryanskiy (Kirov), D. Med. Sc., Professor V.M. Delyagin (Moscow), D. Med. Sc., Professor V.Kh. Fazylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.S. Fassakhov (Kazan), D. Med. Sc., Professor K.M. Gadzhiev (Baku), D. Med. Sc., Professor R.Kh. Galeev (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.S. Galyavich (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), D. Med. Sc., Professor P.V. Glybochko (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member Yu.V. Gorbunov (Izhevsk), D. Med. Sc., Professor A.M. Karpov (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.Sh. Khasanov (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.N. Krasnozhen (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.N. Kryukov (Samara), D. Med. Sc., Professor C. Lifschitz (USA, Houston), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), D. Med. Sc., Professor A.D. Makatsariya (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member I.S. Malkov (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.G. Maydannik (Kiev), D. Med. Sc., Professor M.K. Mikhaylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.N. Navruzov (Tashkent), D. Med. Sc., Professor V.A. Nasyrov (Bishkek), D. Med. Sc., Professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), PhD V.F. Prusakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.I. Safina (Kazan), D. Med. Sc., Professor E.G. Sharabrin (Nizhniy Novgorod), D. Med. Sc., Professor N.P. Setko (Orenburg), D. Med. Sc., Professor V.M. Timerbulatov (Ufa), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), D. Med. Sc., Professor G.R. Vagapova (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.Sh. Valiev (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.F. Zhernosek (Minsk), D. Med. Sc., Professor L.E. Ziganshina (Kazan), D. Med. Sc., Professor

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

5

gastroenterologY CONTENT

LIterature reviews I.G. BAKULIN, A.A. VARLAMICHEVA Predictive value of inozintriphosphatase polymorphism in the treatment of chronic hepatitis С..................................................................................................................... 7 A.Yu. BaranovskIy, N.V. MARCHENKO, U.A. MITELGLIK, K.L. RAYKHELSON The role of alpha tumor necrosis factor in the development of autoimmune liver disease: recurring problem.............................................................................................. 16 E.Yu. EREMINA Drug-induced liver diseases.......................................................................................................................................................................................................................... 23 S.D. PODYMOVA Vascular diseases of liver with impaired hepatic venous outflow: Budd-Chiari syndrome and syndrome of sinusoidal obstruction.............................................................. 34 A.Yu. BARANOVSKIY, O.B. PROTOPOPOVA Protein-energy insufficiency in the elderly and old patients with gastric and duodenal ulcers in the postoperative period............................................................................ 35 L.V. TARASOVA, D.I. TRUKHAN Diabetic gastroparesis: focus on the choice of a prokinetic............................................................................................................................................................................ 46 N.A. TROEGUBOVA, N.V. RYLOVA, A.S. SAMOYLOV Micronutrients in the diet of athletes.............................................................................................................................................................................................................. 52 original articles D.E. KUTEPOV Change of hemodinamics in patients with cirrhosis against the background of molecular adsorbing recirculating system........................................................................... 56 K.E. MAZOVKA, A.V. TKACHEV Expression of matrix metalloproteinases-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 in intestinal mucosa in patients with ulcerative colitis according to disease activity.......................................................................................................................................................................................................................................... 60 N.I. ORLOVA Structural and functional features of visceral vascular system at persons with hereditary connective tissue disorders: clinical value, approaches to diagnostics.............. 65 E.E. SURNINA, M.L. KINZERSKAYA, L.A. DULKIN, A.Y. KINZERSKY Criteria for assessing the hemodynamic significance of abnormalities and compression lesions of celiac trunk in children with diseases of the top sections of a digestive tract.......................................................................................................................................................................................................................................... 69 A.A. NIZhEVICh, E.N. AKhMADEEVA, E.S. KUChINA, V.U. SATAEV Anti-helicobacter therapy in children with chronic gastroduodenal pathology: sequential versus standard triple therapy.............................................................................. 75 M.M. GUROVA, V.P. NOVIKOVA Condition of microelement status in children with chronic gastroduodenitis and various phases of disease state........................................................................................ 79 A.E. Shklayev, I.G. MalaKhova, Yu.V. Gorbunov, zh.A. Kovarina, A.N. RachiKhina Risk factors for mortal outcome in liver diseases (retrospective and prospective analysis)............................................................................................................................ 85 R.Kh. SHANGAREYEVА Rationale for antiparasitic chemotherapy of echinococcosis in children........................................................................................................................................................ 90 O.D. MIKHAYLOVA, Ya.I. GRIGUS, N.A. TZIRENSHCHIKOVA, A.M. NAZAROV The study of therapeutic effectiveness of different antisecretory drugs in chronic pancreatitis...................................................................................................................... 84 O.P. ALEKSEEVA Efficacy of irritable bowel syndrome treatment, symptomatic therapy-resistant, using agomelatine antidepressant in comparison with amitriptyline................................. 101 L.B. LAZEBNIK, S.V. LEVCHENKO Symptomatic diverticular disease of the colon in elderly patients: clinics and diagnosis of its ischemic variant............................................................................................ 106 A.A. NIZHEVICH, G.M. YAKUPOVA, O.O. MALIYEVSKIY, A.M. FARKHUTDINOVA, E.N. AKHMADEYEVA, V.U. SATAYEV, D.S. NURMUKHAMETOVA Giardiasis in children with diabetes mellitus type 1....................................................................................................................................................................................... 111 articles based on dissertations D.D. MUKHAMETOVA, D.I. ABDULGANIEVA, O.D. ZINKEVICH, N.A. SAFINA, A.Kh. ODINTSOVA Immune response to the intestinal microbiota in inflammatory bowel disease............................................................................................................................................... 115 A.R. MULLINA, S.S. KSEMBAEV, S.B. ORLINSKIY, A.K. SALAKHOV EPR spectroscopic assessment of the impact of maxillodental training on the composition and properties of oral fluid................................................................................ 120 N.A. POZDEYEVA, L.N. DOMENTYEVA, A.Y. VASILYEVA, V.N. OVCHINNIKOVA Using the autologous serum in ocular surface diseases................................................................................................................................................................................ 123 G.R. KHASANOVA, E.Yu. STEPANOVA, I.G. MUSTAFINA Erythropoietin and anemia of chronic disease in HIV-positive patients.......................................................................................................................................................... 129

Gastroenterology

6

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

CLINICAL CASE A.G. KHARITONOV, O.B. SHCHUKINA, V.Yu. SOBKO Difficulties in diagnosing Crohn’s disease ot the small intestine involvement (clinical case).......................................................................................................................... 134 E.Yu. CHASHKOVA, L.R. SHEDOEVA, L.G. CHKHENKELI, V.E. PAK Experience of the local using of infliximab in pyoderma gangrenosum............................................................................................................................................................ 139 brief reports E.V. TRIFONOVA, T.V. SAYFUTDINOVA, R.G. SAYFUTDINOV Influence of UDCA preparations on the level of blood lipids in patients with gallstone disease......................................................................................................................... 142 A.S. IBADILDIN, K.K. AMANTAEVA Results minimally invasive method of treatment of bleeding from esophageal varices................................................................................................................................. 144 new methods A.S. BYKOV, S.E. BYKOV, N.V. BARYSHNIKOVA, A.I GINAK Model of transport of ammonia released during urea hydrolysis in the presence of gastric urease from the stomach to the mouth cavity.................................................. 147 DRUGS AND EQUIPMENT M.A. DMITRIENKO Diagnostic breath tests in medicine.............................................................................................................................................................................................................. 153 D.I. TRUKHAN, L.V. TARASOVA Pathogenetic therapy of functional dyspepsia and gastroesophageal reflux disease: selection of a prokinetic........................................................................................... 162 E.A. SIVKOV, O.P. RODINA, I.Ya. MOISEEVA, O.A. VODOPYANOVA, I.N. KUSTIKOVA Experience of clinical use of Trianalgin in treatment of patients of emergency department of surgery.......................................................................................................... 169 A.V. KAZARINA, R.S. NAZARBEKOVA, N.I. OVCHINNIKOVA, T.V. VOLOSHEYNIKOVA, E.P. YAKOVENKO Efficiency of Probifor® in the treatment of relapse and supporting the remission of ulcer colitis.................................................................................................................... 173 I.M. SAYFUTDINOV, L.E. SLAVIN Analysis of the results of endoscopic treatment of patients with obstructive jaundice of malignant and benign genesis............................................................................. 180 K.A. TOMSKIY Gas analyzers for Helicobacter Pylori: problems of implementation in medical practice.............................................................................................................................. 167 M.A. OSADCHUK, V.O. BURDINA New pathogenic approaches to the treatment of irritable bowel syndrome, based on morphofunctional peculiarities of this pathology....................................................... 171 E.P. TIKHONOVA, T.Yu. KUZMINA, N.V. ANDRONOVA, Yu.S. TIKHONOVA Ergoferon efficiency for the treatment of acute respiratory viral infections.................................................................................................................................................... 197 L.I. SURSYAKOVA, M.N. REPETSKAYA, L.P. OBROSOVA2 Application of PHOSPHOLIPIDES+ METHIONINE (Eslidine) in children with steatohepatitis: clinical study................................................................................................ 203 A.A. GARMONOV Application of enterosorbent «Enterosgel» in dermatology (literature review) ............................................................................................................................................. 208 Information for authors.................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 213

Gastroenterology

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

7

Обзоры литературы УДК [616.36-002.12:578.891]-085

И.Г. БАКУЛИН, А.А. ВАРЛАМИЧЕВА Московский клинический научно-практический центр ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы, 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86

Прогностическое значение полиморфизма инозинтрифосфатазы при терапии хронического гепатита C Бакулин Игорь Геннадьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом гепатологии, тел. +7-925-518-65-38, e-mail: igbakulin@yandex.ru Варламичева Анна Андреевна — младший научный сотрудник отделения хронических заболеваний печени № 1, тел. +7-916-298-52-86, e-mail: annvarl@mail.ru Обзор посвящен обсуждению влияния полиморфизма инозинтрифосфатазы (ITPA) на развитие одного из наиболее частых нежелательных явлений (НЯ) противовирусной терапии (ПВТ) — рибавирин (RBV)-индуцированной анемии и дос­ тижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Основная проблема при развитии RBV-индуцированной анемии заключается в необходимости модификации дозы, что может привести к снижению эффективности терапии и повышению вероятности рецидива. В клинической практике важно уметь прогнозировать тяжелую анемию и следовать алгоритмам лечебных и профилактических мероприятий в группе риска. Ключевые слова: рибавирин, анемия, противовирусная терапия, SNP, ITPA, инозинтрифосфатаза.

I.G. BAKULIN, A.A. VARLAMICHEVA Central Scientific Research Institute of Gastroenterology of Moscow Clinical Scientific Center, 86 shosse Entuziastov, 86, Moscow, Russian Federation, 111123

Predictive value of inozintriphosphatase polymorphism in the treatment of chronic hepatitis С Bakulin I.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hepatology, tel. +7-925-518-65-38, e-mail: igbakulin@yandex.ru Varlamicheva A.A. — Junior Researcher of the Department of Chronic Liver Disease № 1, tel. +7-916-298-52-86, e-mail: annvarl@mail.ru Тhe report given is devoted to the discussion of the inosine triphosphanatase (ITPA) gene effect on the development of the most common adverse event (AE), namely the ribavirin (RBV) - induced anemia during the antiviral is the therapy as well as to the problem how to achieve a stable viral response (SVR) in patients with hepatitis C virus. The main problem under the RBV development is the necessity to modify the dose, which may result in reduction of therapy efficacy and the increase of the recurrence rate. From the point of view of medical practice it is extremely important forecast and prevent bad anemia as well as to follow carefully the treatment management strategy in the risk group patients.

Key words: ribavirin, anemia, antiviral therapy, SNP, ITPA, inosinetriphosphatase.

Введение В последние годы широко обсуждаются вопросы взаимосвязи генетики и хронической HCVинфекции, в свете чего активно исследуется генетический аппарат как микро-, так и макроорганизма. В сфере интересов оказалось выявление генетической предрасположенности макроорганизма к одному из фенотипических проявлений HCV-инфекции. По мнению некоторых авторов [1], возможно выде-

ление трех фенотипов при HCV-инфекции, а именно: спонтанная элиминация вируса, хроническая вирусная инфекция, устойчивый вирусологический ответ (УВО) в результате проведения противовирусной терапии (ПВТ). Вариант фенотипического проявления в своей основе имеет ряд факторов, преобладающим среди которых является генетический. Данный обзор освещает научные публикации периода 2006-2013 гг., отвечающие параметрам по-

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

8

‘1 (77) март 2014 г.

иска по связи генетических факторов макроорганизма и хронического гепатита HCV-этиологии. В течение последних 15 лет появились результаты масштабных клинических исследований (КИ), изучающих значение генетических факторов, которые играют роль при спонтанной элиминации вируса, прогрессировании фиброза, а также в достижении УВО. Подтверждено влияние индивидуальных генетических особенностей, подчеркивающих различия в естественной устойчивости или восприимчивости к конкретным микроорганизмам, также изучены фенотипические проявления в ответ на фармакологическое воздействие [2]. Результаты КИ последних лет ориентируют руководствоваться генетическими маркерами как более строгими предикторами УВО по сравнению с генотипом вируса, вирусной нагрузкой, степенью фиброза. Этим и поддерживается рост интереса гепатологов и инфекционистов во всем мире к генетическим факторам, влияющим на течение HCV-инфекции. В данном обзоре мы проанализировали доступные работы о влиянии одного из таких маркеров, а именно полиморфизма инозитрифосфатазы (inosine triphosphatase) на изменения лабораторных показателей и достижение УВО при инфицировании вирусом гепатита С, сопоставляя группы с разными подтипами, с различной степенью фиброза, наличием цирроза печени (ЦП) и при разных терапевтических схемах лечения. Цель данного обзора — проанализировать клиническое и практическое значение полиморфизма ITPA rs1127354 и rs7270101 у пациентов ХГC в интересах повышения эффективности лечебных и профилактических мероприятий. Материалы и методы Для данной статьи использована литература поисковых систем по открытым ресурсам: MedLine (PubMed), MedScape, Read by QxMD. Публикации по наличию ключевых слов «ITPA», «inosine triphosphatase» и их сочетаний с «HCV», «Hepatitis C», «SVR», «IL28B», «fibrosis» соответствуют периоду 2010-2013 годов, включая статьи, освещающие историю интереса к ITPA с 2006 года. Обоснование индивидуального подхода при проведении противовирусной терапии Комбинация препаратов пегилированного интерферона-α (ПЭГ-ИФНα) и RBV является одобренным и зарекомендовавшим себя эффективным стандартом ПВТ у больных ХГС. Ведущим вопросом при проведении ПВТ является прогнозирование УВО. Разработано множество моделей, определяющих вероятность УВО по фенотипическим признакам и лабораторно-инструментальным данным

пациента. Хорошо известными и давно внедренными в практику являются: полиморфизм ИЛ-28В (p<0.001), низкая вирусная нагрузка — менее 400 000МЕ/мл (p<0.001), степень фиброза ≤F2 по METAVIR (p<0.001-0.003), наличие быстрого вирусологического ответа (БВО, т.е. РНК HCV (-) после 4 недель ПВТ) (p<0.001), наличие раннего вирусологического ответа (РВО т.е. РНК HCV (-) после 12 недель ПВТ) (p< 0.001) [2]. Интерес к результатам работ последних лет связан с открытием новых строгих генетических маркеров. Наибольший интерес уже не первый год прикован к однонуклеотидным полиморфизмам (Single nucleotide polymorphism, SNP) — отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C) в геноме у представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида. Полногеномные исследования (Genome-wide association studies, GWAS) показали достоверную корреляцию между SNP области ИЛ-28В и частотой достижения элиминации вируса как спонтанно, так и при проведении стандартной или тройной ПВТ. Наиболее продуктивным оказалось исследование ассоциаций геномных вариант с фенотипическими признаками перспектив достижения УВО у пациентов с СС-генотипом rs12979860. В данном полногеномном исследовании достигнута цель в виде определения четкого клинического применения полиморфизма ИЛ-28В, в настоящее время роль которого в определении прогноза УВО оценивается с чувствительностью 65-78% и специфичностью 70-78%. Достижением последних лет является использование другого SNP, полиморфизма двух генов rs1127354 и rs7270101, вариации которых обуславливают недостаток инозинтрифосфатазы (ITPазы). В соответствии с принятой номенклатурой (The HUGO Gene Nomenclature Committee, HGNC) кодирующая данный фермент область носит аббревиатуру ITPA. Генетические варианты, кодирующие количество и/или активность ITPазы, расположены в области 20-й хромосомы (20p13). Интерес к данному полиморфизму вырос в результате исследования GWAS, уточнившего достоверную строгую связь участка, кодирующего дефицит ITPазы и тяжесть анемии на фоне проведения ПВТ. Для клинициста выявление и коррекция гематологических НЯ при проведении ПВТ остается вопросом актуальным и объективно сложным. Наиболее распространенным среди гематологических НЯ является RBV-индуцированная анемия и, в первую очередь, при применении ингибиторов протеаз (ИП) 1 поколения (телапревир, боцепревир) (табл. 1) [3-8].

Таблица 1. Частота развития анемии на фоне ПВТ Стандартная

Боцепревир

Телапревир

Софосбувир

Асунапревир

АВТ-450

Серьезные НЯ

5-9%

10-14%

9-12%

<2%

3%

0

Прекращение ПВТ из-за НЯ

2-16%

8-16%

10-18%

<2%

0-3%

0

15-29%

43-49%

30-39%

0-44%

<20%

17%

Анемия

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. В настоящее время все схемы ПВТ, в том числе и разрабатываемые одним из своих компонентов содержат рибавирин. Рибавирин (1-b-D-ribofuranosyl1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, RBV) — синтетический антиметаболит нуклеозидов, нарушающий репликацию вирусной РНК путем образования мутантной комплементарной пары с заменой аденина или гуанина в вирусной РНК. В практике монотерапия RBV не нашла широкого применения в виду малой противовирусной активности против HCVинфекции, тогда как эффективность терапии значительно увеличилась (в среднем до 56%) с применением комбинации RBV и ПЭГ-ИНФα [9, 10]. К особенностям применения RBV относится обратимая гемолитическая анемия, которая в некоторых случаях обуславливает непереносимость терапии. По данным регистрационного исследования, RBV, назначенный в дозе по массе тела (стандартна доза в среднем составляет 1000-1200 мг/сут.), является причиной гемолитической анемии в среднем в 13% случаях, а общее снижение Hb наблюдается более чем у 50% пациентов [11]. Наибольшая частота снижения Hb и более выраженная степень снижения наблюдается в ранние сроки терапии (2–4-я недели), что требует тщательного мониторирования лабораторных показателей пациента в эти сроки, в связи с чем пристального внимания требует сопутствующая сердечно-сосудистая патология в виду возрастающего риска ее обострения или манифестации. Клиническая картина анемии имеет широкий спектр проявлений от астенического синдрома до острого коронарного синдрома. Таким образом, анемия средней и тяжелой степени сопровождается снижением качества жизни и трудоспособности, и более того, может стать причиной прерывания терапии или снижения приверженности к лечению. При анализе большого числа пациентов, получавших ПВТ, выявлена прямая зависимость между анемией и прерыванием терапии [12, 13]. Основная проблема при развитии анемии заключается в необходимости модификации дозы, что может привести к снижению эффективности терапии и повышению вероятности рецидива [13-16]. Механизм возникновения RBV-индуцированной анемии по-прежнему до конца не известен, но предполагается, что накопление активной формы RBV в эритроцитах ингибирует внутриклеточный энергетический метаболизм, что обеспечивает оксидативное повреждение мембран и ускоряет внесосудистое разрушение эритроцитов [14-17]. Таким образом, актуальным представляется изучение и выявление эффективных генетических предикторов гематологических НЯ, а именно анемии. Это и привлекает внимание практикующих врачей к результатам исследования GWAS. Полногеномное исследование определило SNP в область короткого плеча 20-й хромосомы, полиморфизм которой строго ассоциирован с тяжестью гемолитической RBVиндуцированной анемии и необходимостью коррекции дозы RBV при ПВТ. Практически значимым является применение на практике определения полиморфизма ITPA до начала проведения ПВТ с применением RBV с целью выявления пациентов с неблагоприятным генотипом, в ходе терапии у которых может потребоваться коррекция дозы RBV и/или применение эритропоэтина (ЭПО), или гемотрансфузии. Кроме того, имеются данные о влиянии полиморфизма ITPA на УВО, что послужило основанием для проведения исследований в ряде стран в популяциях, различных по

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

9

этническому признаку. В свете изучения течения HCV-инфекции, по-прежнему, уделяется большое значение определяющим УВО факторам и их генетическому адресу. Помимо научной, клинической задачи также остро стоит и экономический вопрос при выборе адекватной схемы ПВТ и методов коррекции НЯ, особенно у пациентов циррозом печени (ЦП). История вопроса Пристальным вниманием полиморфизм генов ITPA обязан феномену гемолитической анемии на фоне применения азатиоприна. История изучения инозинтрифосфатазы (инозинтрифосфат пирофосфогидролаза, ITPазы) относится к 2006 г., когда была четко отражена связь активности данного фермента и полиморфизма и кодирующей его области [18]. Инозинтрифосфатаза (ITPаза) — фермент класса гидролаз, локализованный в цитоплазме, представлен во многих клетках и тканях (эритроциты, лейкоциты, миокард, ткань печени, половых и эндокринных желез, головном мозге). Была установлена взаимосвязь тяжести анемии с активностью ITPазы в ходе терапии препаратами группы тиопуринов.

RBV-ассоциированная анемия является частным случаем патологического процесса — лекарственной гемолитической анемии. Таким образом, наличие данных о связи тяжести анемии с количеством и/или активностью ITPазы указывает на необходимость учитывать этот факт, как и другие исходные данные пациента перед назначением схемы ПВТ, что в дальнейшем может определять алгоритм мероприятий по коррекции НЯ. Полиморфизм ITPA и дефицит ITPазы В соответствии с GWAS выделены основные генетические варианты ITPA: гомозиготный по мажорным аллелям — «дикий тип» (rs1127354 С/С, rs7270101 А/А), гетерозитотный (rs1127354 C/А, rs7270101 А/С) и рецессивный — гомозиготный по минорным аллелям (rs1127354 А/А, rs7270101 С/С). «Дикий тип» (rs1127354 С/С, rs7270101 А/А) фенотипически реализовался в ассоциации с более выраженной RBV-индуцированной анемией в ранней фазе начала терапии. Снижение гемоглобина (Hb) отмечено во всех исследуемых группах, но достоверно большее снижение выявлено при гомозиготном варианте мажорных аллелей. Генетическая предрасположенность к снижению активности и дефициту ITPазы отражена в исследовании Thompson A.J. и соавт. (2010) [19]. Результаты GWAS показали, что аллель «дикого типа» (нуклеотидная последовательность, обеспечивающая полноценное функционирование гена) rs1127354 С/С в сочетании с аллелью дикого типа rs7270101 А/А фенотипически проявляется высоким уровнем активности ITPазы, тогда как ее сочетание с гетерозиготными вариантами дает снижение до 60 и 30%, а с рецессивной аллелью и вовсе снижает ее активность до 5%. Выявленные комбинации позволили авторам сформулировать гипотезу о различных вариантах полиморфизма генов rs1127354 и rs7270101 и их влиянии на активность ITPазы (табл. 2). Так, 100% активность ITPазы условно принята за отсутствие ее дефицита (-); снижение активности до 60% и 30% — наличие умеренного дефицита — (+), (++) соответственно; снижение активности более 10% расценено авторами как истинный дефицит ITPазы (+++), что подтверждено различиями в сывороточной концентрации. Более подробно влияние генотипа на концентрацию ITPазы, этапы и методы ее определения описаны у Shipkova M. [18].

Гастроэнтерология

10

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 2. Связь полиморфизма генов ITPA rs1127354 и rs7270101 и недостаточности ITPaзы rs1127354

rs7270101

Активность ITPазы

Дефицит ITPазы

Дикий тип (С/С)

Дикий тип (A/A)

100%

(-)

Дикий тип (С/С)

Гетерозигота (A/C)

60%

(+)

Гетерозигота (С/А)

Дикий тип (A/A)

30%

(++)

Дикий тип (С/С)

Гомозигота (С/С)

30%

(++)

Гетерозигота (A/C)

10%

(+++)

Дикий тип (A/A)

<5%

(+++)

Гетерозигота (С/А) Гомозигота (А/А)

Таблица 3. Распространенность аллелей ITPA rs1127354 и rs7270101 среди пациентов ХГС в зависимости от расовой принадлежности Автор

rs1127354

rs7270101

СС

СА

АА

АА

АС

СС

A.J. Thompson и соавт. [19]. Белая раса (n=167)

85%

15%

0

79,6%

19,2%

1,2%

Афроамериканцы (n=137)

89%

11%

0

86,1%

13,9%

0

-

-

-

-

-

-

T. Miyamura и соавт. [20] Азиатская раса (n=97)

76,3%

A.Tsubota и соавт. [21] Азиатская раса (n=561)

76,8%

Важным вопросом является оценка распространенности генетических вариант ITPA среди HCV-инфицированных лиц в ряде стран. В табл. 3 отобра­жена встречаемость аллелей ITPA rs1127354 и rs7270101 и прогнозируемый дефицит ITPазы среди пациентов ХГС. Анализируя полученные результаты, можно утверждать, что, в общем, в популяциях европеоидов, афроамериканцев и азиатов преобладает «дикий тип» (85, 89 и 76,3-76,8% соответственно), при этом встречаемость рецессивных аллелей значительно различается [19-21]. Полиморфизм ITPA и уровень Hb При обследовании пациентов с хроническим гепатитом HCV-этиологии с генотипом 1 на фоне проведения стандартной ПВТ [4] выделены функциональные варианты по наличию дефицита ITPазы (-/+/++). Полиморфизм ITPA rs1127354 и rs7270101 коррелировал с тяжестью анемии как на неделе 4 ПВТ (p=3,1*10-13 и 1,3*10-3 соответственно), так и на протяжении всего периода ПВТ (48 недель). Минорные аллели любого из вариантов ITPA расценены как фактор «защиты» против снижения Hb. У пациентов с недостаточностью ITPазы определялось меньшее снижение уровня Hb и, как следствие, с меньшей частотой требовалась коррекция дозы RBV (р=0,0037). В исследовании A. Tsubota и соавт. (2012), показана достоверная разница между частотой тяжелой анемии (Hb<10г/дл) и значительным снижением Hb (более 3г/дл) при ITPA rs1127354 СС генотипом и не СС (rs1127354 СА/АА). При ITPA rs1127354 СС тяжелая анемия развивалась в 19% случаев, снижение Hb развивалось в 39%; в то же время у пациентов не СС-генотипа — 0 и 2% соответственно

Гастроэнтерология

23,7% 20,3%

2,9%

(рис. 1) [21], что подтвердило достоверную зависимость развития анемии от полиморфизма ITPA. Рисунок 1. Зависимость частоты тяжелой анемии и значительного снижения Hb от полиморфизма ITPA rs1127354

Японскими исследователями на основании ранее предложенной гипотезы были изучены сроки, в которые полиморфизм генов ITPA rs1127354 реализует свое влияние на развитие анемии. При анализе полученных данных определено, что на фоне проведения стандартной ПВТ мажорные аллели ITPA rs1127354 лежат в основе более выраженной RBV-индуцированной анемии на всем протяжении лечения. Но наибольший интерес представляет достоверная разница снижения Hb при мажорных аллелях по сравнению с минорными на 2–4-й неделях ПВТ, что позволяет достоверно прогнозировать тяжесть RBV-индуцированной анемии в ранней фазе начала стандартной терапии [20].

‘1 (77) март 2014 г. Основываясь на результатах проведенных исследований, полиморфизм ITPA представляется как достоверный прогностический маркер коррекции дозы RBV (p=0.0071), при этом связь с необходимостью изменения дозы ПЭГ-ИНФα не подтверждена (рис. 2) [20]. Рисунок 2. Зависимость частоты коррекции дозы RBV от полиморфизма ITPA rs1127354 на неделе 4 (р=0.0071)

В ряде работ показано, что влияние полиморфизма ITPA rs1127354 и rs7270101 сохраняется при ХГС с 6-м генотипом (р=0.05) [22] и у пациентов со 2-м и 3-м генотипами (р=0.04) [23]. У пациентов ЦП подобная взаимосвязь описана в исследовании V. DiMarco с соавторами [24] на примере компенсированного ЦП без варикозного расширения вен пищевода (ВРВП). Было показано, что на фоне стандартной терапии ITPA варианты, ассоциированные с более высокой активностью ITPазы, выявлены в группах снижения Hb более чем на 3 г/дл в течение первых 4 недель и в группах при снижении Hb ниже 10 г/дл в ходе всего курса терапии. До эпохи появления ИП развитие анемии ассоциировали с большей частотой УВО, и данная тенденция справедлива для некоторых ИП. В рандомизированном КИ IDEAL при проспективной оценке эффективности комбинации RBV с ПЭГ-ИНФα2а или ПЭГ-ИНФα2b у пациентов ХГС с 1 генотипом выявлено, что снижение дозы RBV связано с увеличением УВО по сравнению с пациентами, чей уровень Hb оставался более 10 г/дл и дозу RBV не уменьшали (48,8% против 36,7 соответственно; р<0,01) [4]. Исследователями факт анемии был расценен как фармакодинамический маркер увеличенной экспозиции RBV, и соответственно, большей его эффективности. Аналогичный эффект описан в исследовании Sulkowski M.S. и соавт. (2010), в котором при ретроспективном анализе результатов больших мультицентровых исследований выявлено, что частота УВО коррелировала со снижением уровня Hb: уровень снижения более 3г/дл от исходного соответствовал частоте УВО в 43,7% случаях; тогда как у пациентов со снижением уровня Hb менее 3 г/дл — только в 29,9% случаев (p<0,001) [25]. С наступлением эры прямых противовирусных агентов интерес к анемии на фоне проводимой терапии усилился по причине увеличения частоты данного НЯ. Применительно к тройной терапии сле-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

11

дует указать на регистрационные исследования боцепревира и телапревира, по данным которых принята модифицированная классификация анемии по степени тяжести [5-8, 12, 26, 27]: Grade 0 — Hb>11 г/дл; Grade 1 — Hb 9,5-11 г/дл; Grade 2 — Hb 8,0-9,5 г/дл; Grade 3 — Hb 6,5-8,0 г/дл; Grade 4 — уровень Hb<6,5 г/дл. По сравнению со стандартной терапией анемия у ранее нелеченных пациентов встречается в среднем на 20% чаще на фоне тройной терапии [5, 7]. У «нон-респондеров» на фоне проведения тройной терапии анемии встречается на 15% чаще при применения телапревира и на 23-26% при применении боцепревира по сравнению с комбинации ПЭГИНФα и RBV [6, 8]. Отличительными особенностями анемии при тройной терапии можно считать стремительность развития (2–4-я недели) и тяжесть, тогда как на фоне стандартной терапии анемия имеет постепенное развитие и, как правило, определяется в период с 4-й по 12-ю неделю. На практике данное положение осложняется тем, что у пациентов с выраженным фиброзом (или ЦП) коррекция тяжелой анемии сопряжена с трудностями или малоэффективна на фоне тройной терапии. Приводятся данные, что у пациентов с более продвинутой стадией заболевания тяжелая анемия встречается чаще, носит плохо корригируемый характер и ответ на применения ЭПО существенно снижен, особенно на фоне тройной ПВТ [12]. И как результат, данные пациенты должны изначально рассматриваться как кандидаты на гемотрансфузию, что подтверждено в исследовании CUPIC: у пациентов с ЦП анемия была диагностирована в 52% при применении боцепревира и в 55% — телапревира, более того гемотрансфузия была необходима в 6 и 18% случаев соответственно [28]. Как сказано выше, для стандартной терапии возможно использовать снижение Hb как предиктор УВО. И что касается тройной терапии, то схожие результаты были описаны при ретроспективном анализе исследований SPRINT-2 и RESPOND-2 [29]. При анализе получены данные, что у ранее нелеченных пациентов анемия (Hb<10 г/дл) в группе применения боцепревира выявлена в 50% случаев и в 30% в контрольной группе получавших стандартную терапию. Среди «нон-респондеров» частота анемии на фоне применения боцепревира составила 49% против 25% применения стандартной терапии. В обеих группах частота УВО отмечалась чаще у пациентов с анемией; эта тенденция сохранялась и на фоне приема боцепревира, и на фоне стандартной терапии. При снижении Hb ниже 10 г/дл частота УВО составила 73-76%, тогда как в группе сравнения — 25-26%, что позволило вновь рассматривать анемию как маркер эффективности как применения RBV, так и терапии вцелом. Следует указать, что результаты КИ фазы III (REALIZE, ADVANCE, ILLUMINATE) с применение телапревира не показали достоверной связи между развитием анемии и УВО [29, 31]. Но при этом большинство пациентов, включенных в исследования, были с минимальной степенью фиброза, белой расы, европеоидами и имели сравнительно небольшой ИМТ в отличие от пациентов реальной практики [12, 32]. Таким образом, достоверность этих суждений применительно к общей популяции будет определена в будущем. Механизм анемии на фоне применения трех препаратов, очевидно, несколько сложнее, но доля влияния RBV в развитии анемии остается безуслов-

Гастроэнтерология

12

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

ной [12, 33]. В связи с этим для развития анемии при тройной терапии сохраняются те же взаимосвязи, в том числе возможность и необходимость коррекции дозы RBV у пациентов с неблагоприятным вариантом ITPA (рис. 3) [34].

горитмов лечебных и профилактических мероприятий в группе риска. Опираясь на результаты проведенных исследований [21], разработана модель предрасполагающих факторов значительного снижения Hb на фоне стандартной ПВТ (табл. 4).

Рисунок 3. Полиморфизм ITPA rs1127354 и снижение Hb на фоне тройной терапии

Таблица 4. Модель предикторов RBV-ассоциированной анемии Достоверность

Снижение Hb отмечено во всех исследуемых группах, но достоверно большее — при гомозиготном варианте мажорных аллелей (rs1127354 CC). При этом в данной группе в более раннем периоде потребовалась коррекция дозы RBV. По причине того, что опубликованные исследования подтверждают взаимосвязь выраженности гемолитической анемии на фоне как стандартной, так и тройной терапии, встает вопрос о взаимно отягощающем действии RBV и ПЭГ-ИНФα и/или ИП. Для исключения супрессии костномозгового кроветворения и угнетения факторов роста (ПЭГ-ИНФα -/+ ПИ) проведено исследование по применению RBV в качестве монотерапии, что доказало его влияние как основного этиологического фактора снижения уровня Hb и подтвердило непосредственную зависимость тяжести анемии от полиморфизма ITPA [35, 36]. Пациентам проведена монотерапия RBV в дозе, соответствующей массе тела в течение 4 недель. В группах пациенты были сопоставимы по уровню Hb, уровню сывороточного эритропоэтина (ЭПО) и тромбопоэтина (ТПО). Было выявлено существенное снижение уровня Hb в основной группе от исходного уровня (р=0.003) и разница между уровнем Hb также достоверно различалась, отражая большее снижение Hb у пациентов СС ITPA rs1127354 против СА/АА ITPA rs1127354 (р=0.002). Данный факт подтверждает предположение о том, что основным фактором развития анемии является RBV и свидетельствует о том, что гомозиготность по мажорным аллелям rs1127354 генетически детерминирует предрасположенность к развитию анемии непосредственно на фоне применения RBV. Итак, основным вопросом в практической работе является необходимость снижения дозы RBV и оценка влияния применяемой коррекции на эффективность терапии. Среди пациентов, у которых в ходе терапии выявлен «нулевой» вирусологический ответ и пациентов с рецидивом, коррекция дозы RBV и/или ПЭГ-ИНФα была применена в 100 и 80% случаев соответственно (p=0,036) [20]. В сравнении с пациентами, достигшими УВО, наблюдалась большая суммарная доза RBV и/или ПЭГ-ИНФα (p<0,001); соответственно, у пациентов с рецидивом доза RBV в течение терапии была достоверно ниже (p<0,001) [24]. В клинической практике является важным умение прогнозировать тяжелую анемию и разработка ал-

Гастроэнтерология

Возраст

0,110

Пол

0,0163

Вес

5,18*10-3

ИМТ

5,93*10-3

Рост

0,153

Площадь поверхности тела

0,0139

АЛТ

0,114

ГГТ

0,118

Альбумин

6,88*10-3

Креатинин

4,71-104

Лейкоциты

0,147

Hb

7,75*10-8

Тромбоциты

0,558

СКФ

5,69*10-4

Степень фиброза

0,641

Индекс гистологической активности

0,570

rs1127354 CC vs. СА/АА

8,04*10-10

Доза RBV

0,419

ПЭГ-ИНФα2а vs. 2b

0,360

Вирусная нагрузка

0,355

На основании анализа данных выявлено три независимых показателя: исходный уровень Hb (Р=1.29*10-9), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (Р=6.46*10-4), полиморфизм ITPA (Р=1.60*10-7). Эти три независимых показателя стоит рассматривать как критерии предрасположенности к тяжелой анемии и учитывать перед назначением ПВТ. К тому же стоит отметить, что по своим статистическим характеристикам данные маркеры сопоставимы с уже догматичными степенью фиброза и полиморфизмом ИЛ-28В для определения УВО. Японскими исследователями подтверждено влияние данных предикторов и при применении тройной терапией с телапревиром [37]. Снижение Hb при rs1127354 СС-генотипе достоверно больше, чем при СА/АА на 2-й неделе (p=0.001) и на 4-й неделе (p=0.001), что также имело сопоставимую разницу на период конца лечения (р=0.01). Поводя общие итоги, можно указать, что факторами риска

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

13

Таблица 5. Зависимость частоты УВО от дефицита ITPазы Автор

Предполагаемый дефицит ITPазы и частота УВО (-)

(+)

(++)

(+++)

A.J. Thompson и соавт. [19]. Пациенты белой расы (n=167)

54%

65%

42%

0

Афроамериканцы (n=137)

27%

26%

27%

0

Di Marco и соавт. [24] Пациенты белой расы с циррозом печени (n=233)

62,6%

18,7%

снижения Hb ниже 11 г/дл авторами подтверждены такие показатели, как женский пол, возраст старше 50 лет, СС rs1127354. Доза RBV в течение 12 недель была достоверно ниже при СС чем при СА/АА генотипе rs1127354 (р=0.039), но общая доза RBV в этом исследовании не имела достоверной разницы (р=0.53). Основным новшеством явилось впервые выявленное влияние полиморфизма ITPA на уровень Hb на протяжении всех 12 недель применения телапревира. И вновь предложена гипотеза, что тщательное мониторирование анемии и оперативная коррекция дозы RBV, будет вести к увеличению частоты УВО в группе СС генотипа. Модель предикторов разработана и достоверно эффективна в азиатской популяции, что указывает на необходимость исследования указанных взаимосвязей для белой расы с целью создания алгоритмов ведения пациентов с неблагоприятными факторами развития тяжелой RBV-индуцированной анемией на фоне стандартной и тройной ПВТ. Интересным к рассмотрению является тот факт, что в условиях разницы активности ITPазы, тяжести анемии и разницы снижения уровня Hb сывороточная концентрация RBV независима от полиморфизма ITPA rs1127354 и rs7270101 [33]. Если можно однозначно судить о функциональных вариантах ITPA, в частных случаях играющих роль защиты против RBV-индуцированной анемии, то сама по себе концентрация RBV не поддается данному влиянию. Для RBV исследовано его пороговое значение в сыворотке: пограничной является концентрация RBV 2,3 мг/мл и ее достижение коррелирует с развитием анемии с чувствительностью 50% и специфичностью 69,5% (р=0.005). Ни прямого, ни непосредственного влияния полиморфизм ITPA на концентрацию RBV не имеет. Данные два фактора следует рассматривать как строгие и независимые друг от друга предикторы анемии. Прогностически важной концентрация RBV является в течение первых 4 недель ПВТ. В ходе данного исследования «защита» против RBV-индуцированной анемии подтверждена для не мажорных полиморфизмов (p=0.005) и впервые выявлена для плазменной концентрации RBV<2,3 мг/мл (p=0.016). ЛИТЕРАТУРА 1. Romero-Gomez M., Eslam M., Ruiz A., Maraver M. Genes and hepatitis C: susceptibility, fibrosis progression and response to treatment // J. Liver International. — 2011. — Р. 443-460.

2. Rau M., Baur K., Geier A. Host Genetic Variants in the Pathogenesis of Hepatitis C // J Viruses. — 2012. — Vol. 4. — Р. 3281-3302 DOI:10.3390/v4123281.

3. Бакулин И.Г., Федуленкова Л.В., Сидорова И.О. Безопасность боцепревира и телапревира в составе противовирусной

18,7%

Полиморфизм ITPA и УВО По результатам проведенных исследований достоверно судить о наличие связи УВО непосредственно с полиморфизмом ITPA не представляется возможным. Наличие противоречивых данных оставляет вопрос применения полиморфизма ITPA как предиктора УВО открытым (табл. 5 и 6). Таблица 6. Варианты вирусологического ответа в зависимости от полиморфизма и ITPA ITPA rs1127354 (n=97) CC (n=74)

CA/AA (n=23)

УВО [20]

28,8%

52,1%

УВО [37] (р=0,7)

70%

64%

Заключение RBV-индуцированная анемия при проведении как стандартной, так и тройной терапии остается лидером среди гематологических НЯ, и появление в практике ИП еще больше увеличило ее частоту. На практике анемия не только снижает качество жизни пациента на фоне ПВТ, но и является часто причиной отмены терапии и, к сожалению, снижения ее эффективности. Практикующему врачу ставится сложная задача выбора метода коррекции, что в настоящее время привело к необходимости разработки и внедрения алгоритма практических и лечебнопрофилактических мероприятий анемии у больных ХГС при проведении ПВТ на основании новых данных о полиморфизме ITPA rs1127354 и rs7270101 в зависимости от исходных характеристик пациента. В российской популяции оценка чувствительности полиморфизма ITPA как прогностического маркера УВО и разработка модели предикторов анемии на фоне ПВТ находится на этапе исследования, что в будущем может позволить добиться максимальной эффективности лечения при использовании дифференцированного подхода к выполнению всех режимов ПВТ и соблюдении адекватных подходов по диагностике и коррекции нежелательных гематологических явлений. терапии хронического гепатита С // Гепатологический форум. — 2012. — № 2. — С. 16-20.

4. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et al. IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N Engl J Med. — 2009. — Vol. 36. — Р. 580-589.

5. Poordad F., McCone J., Bacon B.R. et al. SPRINT-2 Investigators.

Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl.

J. Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 1195-1206.

Гастроэнтерология

14

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

6. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E. et al. HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection // N Engl J Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 1207-1217.

7. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 2405-2416.

8. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. REALIZE Study Team.

Telaprevir for retreatment of HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 2417-2428.

9. Reichard O., Norkrans G., Frydén A., Braconier J.H. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C: the Swedish Study Group // J. Lancet. — 1998. — Vol. 351. — Р. 83-87.

10. Brok J., Gluud L.L., Gluud C. Ribavirin monotherapy for chronic hepatitis C infection: a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review and meta-analysis of randomized trials // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 101. — Р. 842-847.

11. COPEGUS® (ribavirin) Tablets Initial U.S. Approval: 2002.

12. Ira M. Jacobson, Kris V. Anemia Management in the Era of Triple Combination Therapy for Chronic HCV // Gastroenterol. Hepatol.

(N Y). — 2012 September. — Vol. 8 (9 Suppl 6). — Р. 1-16.

13. Krishnan S.M., Dixit N.M. Ribavirin-induced anemia in hepatitis C virus patients undergoing combination therapy // PLoS Comput Biol. — 2011. — Vol. 7. — e1001072.

14. Russmann S., Grattagliano I., Portincasa P., Palmieri V.O., Palasciano G. Ribavirin-induced anemia: mechanisms, risk factors and related targets for future research // Curr Med Chem. — 2006. — Vol. 13. — Р. 3351-3357.

15. McHutchison J.G., Manns M., Patel K., Poynard T., Lindsay K.L., Trepo C. et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — Р. 1061-1069.

16. Reddy K.R., Nelson D.R., Zeuzem S. Ribavirin: current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — Р. 402-411.

17. De Franceschi L., Fattovich G., Turrini F., Ayi K. et al. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — Р. 997-1004.

18. Shipkova M., Lorenz K., Oellerich M., Wieland E., Nicolas von Ahsen.

Measurement of Erythrocyte Inosine Triphosphate Pyrophosphohydrolase (ITPA) Activity by HPLC and Correlation of ITPA Genotype-Phenotype in a Caucasian Population // Clinical Chemistry. — 2006. — Vol. 52, № 2. — Р. 240-247.

19. Thompson A.J., Fellay J., Patel K., Tillmann H.L. et al. Variants in the ITPA Gene Protect Against Ribavirin-Induced Hemolytic Anemia and Decrease the Need for Ribavirin Dose Reduction // J. Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139. — Р. 1181-1189.

20. Miyamura T., Kanda T., Nakamoto S., Wu S. et al. Roles of ITPA and IL28B Genotypes in Chronic Hepatitis C Patients Treated with Peginterferon Plus Ribavirin // J. Viruses. — 2012. — Vol. 4. — Р. 12641278. DOI:10.3390/v4081264.

21. Tsubota A., Shimada N., Abe H., Yoshizawa K. et al. Several factors including ITPA polymorphism influence ribavirin-induced anemia in chronic hepatitis C // World J. Gastroenterology. — 2012 November 7. — Vol. 18, № 41. — Р. 5879-5888 ISSN 1007-9327 (print) ISSN 2219-2840.

22. Seto W.-K., Tsang O. T.-Y., Liu K., Chan J. M.-C. et al. Role of IL28B and inosine triphosphatase polymorphisms in the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 6 infection // J. of viral hepatitis. — 2013. — Vol. 20, № 7. — Р. 470-7.

23. Eskesen A.N., Melum E., Moghaddam A., Bjoro K. et al. Genetic variants at the ITPA locus protect against ribavirin-induced hemolytic anemia and dose reduction in an HCV G2/G3 cohort // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. — 2012 Aug. — Vol. 24, № 8. — Р. 890-6.

24. Di Marco V., Calvaruso V., Grimaudo S., Ferraro D. et al. Role of IL-28B and Inosine Triphosphatase Polymorphisms in Efficacy and Safety of Peg-Interferon and Ribavirin in Chronic Hepatitis C Compensated Cirrhosis With and Without Oesophageal Varices // J. Viral.

Hepat. — 2013. — Vol. 20, № 2. — Р. 113-121.

25. Sulkowski M.S., Shiffman M.L., Afdhal N.H. et al. Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139. — Р. 1602-1611.

26. Victrelis (boceprevir) [package insert]. Whitehouse Station, PA: Merck & Co., Inc; 2012.

27. Incivek (telaprevir) [package insert]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2012.

28. Hézode C., Dorival C., Zoulim F. et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in cirrhotic non responders. First Results of the French Early Access Program (ANRS CO20-CUPIC) in real-life setting // Presented at HepDART. — 2011 December 4-8. — Kauai, Hawaii. Abstract 46.

29. Sulkowski M., Poordad F., Manns M.P. et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/ribavirin with or without boceprevir is associated with higher SVR rates: analysis of previously untreated and previous-treatment-failure patients // J. Hepatol. — 2011. — Vol. 54 (suppl.1). — S195-S196.

30. Roberts S., Andreone P., Pol S. et al. Impact of anemia and ribavirin dose reduction on SVR in a telaprevir-based regimen in patients with HCV genotype 1 and prior peginterferon/ribavirin treatment failure in the phase III REALIZE study // AASLD; November 4-8, 2011. — San Francisco, California. Abstract 1366.

31. Sulkowski M.S., Reddy R., Afdhal N.H. et al. Anemia had no effect on efficacy outcomes in treatment-naive patients who received telaprevir-based regimens in the ADVANCE and ILLUMINATE phase 3 studies // J. Hepatol. — 2011. — Vol. 54 (suppl 1). — S195.

32. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 365. — Р. 1014-1024.

33. D’Avolio A., Ciancio A., Siccardi M., Smedile A. et al. Inosine triphosphatase polymorphisms and ribavirin pharmacokinetics as determinants of ribavirin-associate anemia in patients receiving standard anti-HCV treatment // Therapeutic Drug Monitoring. — 2012 Apr. — Vol. 34, № 2. — Р. 165-70.

34. Chayama K., Hayes N., Abe H., Miki D. et al. IL28B But Not ITPA Polymorphism Is Predictive of Response to Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir Triple Therapy in Patients With Genotype 1 Hepatitis C // JID. — 2011. — p. 204.

35. Kobayashi T., Hige S., Terashita K., Nakai M. et al. Anemia and thrombocytosis induced by ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C // Journal of Gastroenterology. — 2012 Nov. — Vol. 47, № 11. — Р. 1228-37.

36. Peck-Radosavljevic M., Wichlas M., Homoncik-Kraml M. et al.

Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-alpha // J. Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — Р. 141-151.

37. Suzuki F., Suzuki Y., Akuta N., Sezaki H. et al. Influence of ITPA Polymorphisms on Decreases of Hemoglobin During Treatment with Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir // J. Hepatology. — 2011 February. — Р. 415-420.

REFERENCES 1. Romero-Gomez M., Eslam M., Ruiz A., Maraver M. Genes and hepatitis C: susceptibility, fibrosis progression and response to treatment. J. Liver International, 2011, pp. 443-460.

2. Rau M., Baur K., Geier A. Host Genetic Variants in the Pathogenesis of Hepatitis C. J Viruses, 2012, vol. 4, pp. 3281-3302. DOI:10.3390/ v4123281.

3. Bakulin I.G., Fedulenkova L.V., Sidorova I.O. The safety of boceprevir and telaprevir as a part of antiviral therapy of chronic hepatitis C. Gepatologicheskiy forum, 2012, vol. 2, pp. 16-20 (in Russ.).

4. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et al. IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N. Engl. J. Med., 2009, vol. 36, pp. 580-589.

5. Poordad F., McCone J., Bacon B.R. et al. SPRINT-2 Investigators.

Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 364, pp. 1195-1206.

6. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E. et al. HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 364, pp. 1207-1217.

7. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2011,vol. 364, pp. 2405-2416.

8. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 364, pp. 2417-2428.

9. Reichard O., Norkrans G., Frydén A., Braconier J.H. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alpha-2b

with and without ribavirin for chronic hepatitis C: the Swedish Study Group. J. Lancet., 1998, vol. 351, pp. 83-87.

10. Brok J., Gluud L.L., Gluud C. Ribavirin monotherapy for chronic hepatitis C infection: a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am. J. Gastroenterol., 2006, vol. 101, pp. 842-847.

11. COPEGUS® (ribavirin) Tablets Initial U.S. Approval: 2002.

12. Ira M. Jacobson, Kris V. Anemia Management in the Era of Triple Combination Therapy for Chronic HCV. Gastroenterol. Hepatol. (N Y)., 2012 September, vol. 8 (9 Suppl 6), pp. 1-16.

13. Krishnan S.M., Dixit N.M. Ribavirin-induced anemia in hepatitis C virus patients undergoing combination therapy. PLoS Comput Biol., 2011, vol. 7, pp e1001072.

14. Russmann S., Grattagliano I., Portincasa P., Palmieri V.O., Palasciano G. Ribavirin-induced anemia: mechanisms, risk factors and related targets for future research. Curr. Med. Chem., 2006, vol. 13, pp. 3351-3357.

15. McHutchison J.G., Manns M., Patel K., Poynard T., Lindsay K.L., Trepo C. et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2002, vol. 123, pp. 1061-1069.

16. Reddy K.R., Nelson D.R., Zeuzem S. Ribavirin: current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C. J. Hepatol., 2009, vol. 50, pp. 402-411.

17. De Franceschi L., Fattovich G., Turrini F., Ayi K. et al. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage. Hepatology, 2000, vol. 31, pp. 997-1004.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

18. Shipkova M., Lorenz K., Oellerich M., Wieland E., Nicolas von Ahsen. Measurement of Erythrocyte Inosine Triphosphate Pyrophosphohydrolase (ITPA) Activity by HPLC and Correlation of ITPA Genotype-Phenotype in a Caucasian Population. Clinical Chemistry, 2006, vol. 52, № 2, pp. 240-247.

19. Thompson A.J., Fellay J., Patel K., Tillmann H.L. et al. Variants in the ITPA Gene Protect Against Ribavirin-Induced Hemolytic Anemia and Decrease the Need for Ribavirin Dose Reduction. J. Gastroenterology, 2010, vol. 139, pp. 1181-1189.

20. Miyamura T., Kanda T., Nakamoto S., Wu S. et al. Roles of ITPA and IL28B Genotypes in Chronic Hepatitis C Patients Treated with Peginterferon Plus Ribavirin. J. Viruses., 2012, vol. 4, pp. 1264-1278.

DOI:10.3390/v4081264.

21. Tsubota A., Shimada N., Abe H., Yoshizawa K. et al. Several factors including ITPA polymorphism influence ribavirin-induced anemia in chronic hepatitis C. World J. Gastroenterology. 2012 November 7, vol.

18, № 41, pp. 5879-5888 ISSN 1007-9327 (print) ISSN 2219-2840.

22. Seto W.-K., Tsang O. T.-Y., Liu K., Chan J. M.-C. et al. Role of IL28B and inosine triphosphatase polymorphisms in the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 6 infection. J. of viral hepatitis, 2013, vol. 20, № 7, pp. 470-7.

23. Eskesen A.N., Melum E., Moghaddam A., Bjoro K. et al. Genetic variants at the ITPA locus protect against ribavirin-induced hemolytic anemia and dose reduction in an HCV G2/G3 cohort. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2012 Aug., vol. 24, № 8, pp. 890-6.

24. Di Marco V., Calvaruso V., Grimaudo S., Ferraro D. et al. Role of IL-28B and Inosine Triphosphatase Polymorphisms in Efficacy and Safety of Peg-Interferon and Ribavirin in Chronic Hepatitis C Compensated Cirrhosis With and Without Oesophageal Varices. J. Viral Hepat., 2013, vol. 20, № 2, pp. 113-121.

25. Sulkowski M.S., Shiffman M.L., Afdhal N.H. et al. Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139. — Р.

1602-1611.

26. Victrelis (boceprevir) [package insert]. Whitehouse Station, PA: Merck & Co., Inc; 2012.

27. Incivek (telaprevir) [package insert]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2012.

28. Hézode C., Dorival C., Zoulim F. et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in cirrhot-

15

ic non responders. First Results of the French Early Access Program (ANRS CO20-CUPIC) in real-life setting. Presented at HepDART. 2011 December 4-8. Kauai, Hawaii. Abstract 46.

29. Sulkowski M., Poordad F., Manns M.P. et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/ribavirin with or without boceprevir is associated with higher SVR rates: analysis of previously untreated and previous-treatment-failure patients. J. Hepatol., 2011, vol. 54 (suppl.1), pp. S195-S196.

30. Roberts S., Andreone P., Pol S. et al. Impact of anemia and ribavirin dose reduction on SVR in a telaprevir-based regimen in patients with HCV genotype 1 and prior peginterferon/ribavirin treatment failure in the phase III REALIZE study. AASLD; November 4-8, 2011, San Francisco, California, Abstract 1366.

31. Sulkowski M.S., Reddy R., Afdhal N.H. et al. Anemia had no effect on efficacy outcomes in treatment-naive patients who received telaprevir-based regimens in the ADVANCE and ILLUMINATE phase 3 studies. J. Hepatol., 2011, vol. 54 (suppl 1), pp. S195.

32.Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 365, pp. 1014-1024.

33. D’Avolio A., Ciancio A., Siccardi M., Smedile A. et al. Inosine triphosphatase polymorphisms and ribavirin pharmacokinetics as determinants of ribavirin-associate anemia in patients receiving standard anti-HCV treatment // Therapeutic Drug Monitoring. — 2012 Apr. — Vol. 34, № 2. — Р. 165-70.

34. Chayama K., Hayes N., Abe H., Miki D. et al. IL28B But Not ITPA Polymorphism Is Predictive of Response to Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir Triple Therapy in Patients With Genotype 1 Hepatitis C. JID, 2011, pp. 204.

35. Kobayashi T., Hige S., Terashita K., Nakai M. et al. Anemia and thrombocytosis induced by ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C. Journal of Gastroenterology, 2012 Nov., vol. 47, № 11, pp. 1228-37.

36. Peck-Radosavljevic M., Wichlas M., Homoncik-Kraml M. et al.

Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-alpha. J. Gastroenterology, 2002, vol. 123, pp. 141-151.

37. Suzuki F., Suzuki Y., Akuta N., Sezaki H. et al. Influence of ITPA Polymorphisms on Decreases of Hemoglobin During Treatment with Pegylated Interferon, Ribavirin, and Telaprevir. J. Hepatology, 2011 February, pp. 415-420.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

Гастроэнтерология

16

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.36-008.64-036.72-002.12

А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, Н.В. МАРЧЕНКО, У.А. МИТЕЛЬГЛИК, К.Л. РАЙХЕЛЬСОН Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии аутоиммунной патологии печени: нерешенная проблема Барановский Андрей Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-937-70-97, e-mail: baranovsky46@mail.ru Марченко Наталья Валерьевна — ассистент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-657-01-26, e-mail: dr.marchenko@gmail.com Мительглик Ульяна Андреевна — ассистент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-913-32-22, e-mail: ule4ka-med@mail.ru Райхельсон Карина Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-911-911-01-43, e-mail: kraikhelson@mail.ru В обзорной статье представлена историческая справка и основные характеристики фактора некроза опухоли альфа, а также его роль в развитии аутоиммунной патологии. Представлены результаты международных исследований по изучению данного цитокина при аутоиммунном гепатите и первичном билиарном циррозе. Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, фактор некроза опухоли альфа.

A.Yu. BaranovskIy, N.V. MARCHENKO, U.A. MITELGLIK, K.L. RAYKHELSON I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Kirochnaya St., 41, St. Petersburg, Russian Federation, 191015

The role of alpha tumor necrosis factor in the development of autoimmune liver disease: recurring problem Baranovskiy A.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-937-70-97, e-mail: baranovsky46@mail.ru Marchenko N.V. — Assistant of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-657-01-26, e-mail: dr.marchenko@gmail.com Mitelglik U.A. — Assistant of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-913-32-22, e-mail: ule4ka-med@mail.ru Raykhelson K.L. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-911-911-01-43, e-mail: kraikhelson@mail.ru This review article presents the historical background and the main characteristics of tumor necrosis as well as its role in the development of autoimmune disorders. The results of international studies of this cytokine in autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis are also provided.

Key words: autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, alfa tumor necrosis factor.

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) ­— плеотропный цитокин, играющий важную роль во многих клеточных и биологических процессах, таких как дифференцировка и пролиферация клеток, апоптоз, энергетический обмен, направленная миграция клеток, воспаление, поддержание состава и структуры лимфатической системы, иммунные функции, а также защита организма от различных патогенов

Гастроэнтерология

[1-4]. Доказана его роль в развитии различных патологий: онкологических, сердечно-сосудистых, неврологических, легочных, аутоиммунных и метаболических заболеваний. В суперсемейство фактора некроза опухоли (ФНО), наряду с ФНО-α, входит еще 18 лигандов (ФНО-β, β-лимфотоксин, лиганд (L) CD40, FasL, CD30L, 4-1BBL, CD27L, OX40L, ФНО-связанный

‘1 (77) март 2014 г. апоптозиндуцирующий лиганд (TRAIL), LIGHT, активатор рецептора NF-κB лиганда (RANKL), ФНОподобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL), В-клеточный фактор активации (BAFF), сосудистый эндотелиальный ингибитор клеточного роста (VEGI), эктодисплазин (EDA)-A1, EDA-A2 и GITRL) и 29 рецепторов, которые выполняют в организме разнообразные функции. То, что 19 лигандов суперсемейства ФНО взаимодействуют с различными 29 рецепторами, означает, что, по крайней мере, некоторые из них должны взаимодействовать более чем с одним рецептором. Так ФНО-α, взаимодействует с 2 различными рецепторами, рецептор ФНО 1 (TNFR1, CD120a, 55 кДа) и рецептор ФНО 2 (TNFR2, CD120B, 75 кДа). По существующей стандартизированной номенклатуре лигандов (TNFSF) и рецепторов (TNFRSF) семейства ФНО, принятой международной комиссией [5], ФНО-α имеет код TNFSF2, а его рецепторы TNFR1/2 — TNFRSF1 А/В. Все члены семейства ФНО демонстрируют провоспалительную активность, в частности через активацию фактора транскрипции NF-kB. Некоторые из них проявляют пролиферативную деятельность за счет активации различных митоген-активированных киназ, а часть из них играет важную роль в апоптозе [6], а также в морфогенетических изменениях и дифференциации. Большинство членов суперсемейства ФНО проявляют как положительное, так и отрицательное влияние на организм [7]. История изучения ФНО-α продолжается уже более века. Впервые термин «опухоль некротизирующий фактор» был использован в 1962 году для обозначения цитокина, индуцирующего некроз опухоли (саркомы 37), выделенного из сыворотки крови мышей, [8], а в 1975 году Carswell и соавторы впервые описали его свойства [9]. В ходе дальнейших работ было выделено два белка: ФНО-α (вырабатывается преимущественно макрофагами) и ФНО-β (лимфоцитами) [10] и проведена работа по клонированию генов, кодирующих данный цитокин [11]. В настоящее время известно, что экспрессия различных рецепторов семейства ФНО может значительно отличаться между типами клеток и тканей. Наиболее широко представлены рецепторы, содержащие в своей структуре внутриклеточный домен смерти DD (death domain). Рецептор TNFR1, который содержит DD, разнороден и экспрессируется на всех изученных типах клеток организма, что предполагает его разнообразные функции в различных типах клеток. В противоположность этому, экспрессия TNFR2 ограничена клетками иммунной системы, эндотелиальными и нервными клетками. ФНО-α экспрессируется в двух формах: растворимой, обуславливающей патологические эффекты цитокина, и трансмембранной, определяющей его биологическую активность. ФНО-α реализует свои свойства различными сигнальными путями: аутокринным, паракринным, механизмами обратной сигнализации или непосредственного воздействия на клетку [12]. ФНО-α индуцирует как минимум 5 различных типов сигналов, включающих в себя активацию NF-kB, активацию путей апоптоза, выделение внеклеточной регулируемой киназы (ERK), р38 митогенактивированной протеинкиназы (p38MAPK) и с-Jun N-концевой киназы (JNK). Когда ФНО-α связывается с TNFR1 на поверхности клетки-мишени, он мобилизует TNFR-ассоциированный белок домена смерти (TRADD)

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

17

[13]. В дальнейшем сигнал передается на Fasассоциированный белок с доменом смерти (FADD), который последовательно активирует каспазы-8 и каспазы-3 и вызывает апоптоз [14]. Также ФНО-α может активировать митохондрии путем последовательного выделения активных форм кислорода, цитохрома С и проапоптотического белка Bax, что приводит к активации каспазы-9 и каспазы-3 и также к апоптозу клетки [15]. Кроме того, ФНО-α активирует NF-kB, который в свою очередь регулирует экспрессию белков, ассоциированных с жизнеспособностью клеток и клеточной пролиферацией [16]. Провоспалительные эффекты ФНО-α обеспечиваются за счет NF-kB регулируемых белков, таких как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-18 (IL-18), хемокины, индуцированной синтазы оксида азота (iNOS), циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и 5-липоксигеназы (5-LOX) — всех основных медиаторов воспаления. Более того, ФНО-α может индуцировать экспрессию самого себя через активацию NF-κB [17]. ФНО-α также может запускать пролиферацию клеток через фактор транскрипции — активатора протеина-1 (AP-1) [18], который инициируется ФНО-α путем последовательной мобилизации TNFR1, TRADD, TRAF2, MAP / ERK киназы 1 (MEKK1), MAP-киназы 7 (MKK7) и JNK. Поскольку TNFR2 может непосредственно связываться с TRAF2, он может активировать как NF-kB, так и МАРК-сигнализацию. Также недавно было показано, что TRADD является посредником в клеточной сигнализации на Tollподобные рецепторы 3 и 4 [19]. Таким образом, данный цитокин вовлечен в различные патофизиологические процессы и может выполнять как защитную, так и отрицательную функцию в организме. Поскольку ФНО-α производится многими типами клеток в определенном количестве, это может играть важную роль в сохранении баланса между положительным и отрицательным воздействием цитокина на организм. В естественных условиях данный цитокин вырабатывается многими типами клеток (мононуклеарными фагоцитами, В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, естественными киллерными клетками, полиморфноядерными лейкоцитами, тучными клетками и базофилами, фибробластами, клетками эндотелия сосудов) [20, 21], и ограничение выработки ФНО-α одним типом клеток может приводить к нарушению баланса между его позитивными и негативными воздействиями. Для реализации защитной роли ФНО в устойчивости к патогенам имеет значение уровень его экспрессии. Нарушение продукции ФНО может оказать отрицательное воздействие на организм. В настоящее время доказана роль ФНО-α в патогенезе некоторыми системных аутоиммунных и воспалительных заболеваний: ревматоидного артрита [22], септического шока [23], аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний [24] и воспалительных заболеваний кишечника [25]. Показано, что гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса. В результате при данных заболеваниях было обосновано применение препаратов ингибиторов ФНО-α, которые в дальнейшем показали хорошие результаты в лечении пациентов с ревматоидным артритом [26], болезнью Крона [27] и псориазом [28]. В то же время системное снижение продукции цитокина может привести к нежелательным побочным эффектам со стороны иммунной системы. Так, описаны случаи реактивации туберкулезной инфекции на фоне антицитокиновой терапии [29].

Гастроэнтерология

18

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Ряд исследований показали, что ФНО-α играет роль в патогенезе различных заболеваний печени: хронических гепатитов В и С [30-32], алкогольного гепатита [33-35], холестаза различной этиологии [36-38]. Интересно, что при исследовании ФНО-α у пациентов с вирусными гепатитами — уровень его был выше у пациентов, имеющих аутоантитела к антигенам печени (ASMA, АМА, ANA, anti-LKM-1) в сыворотке крови [31]. В связи с вышесказанным интересно значение данного цитокина в развитии и поддержании воспаления при аутоиммунных заболеваниях печени — разнородной группы прогрессирующих воспалительных аутоиммунных поражений печени, этиология и патогенез которых остается до конца неясной. Разработка данного направления может привести к получению новых успешных методов терапии. В исследовании K. Streetz и соавт. (2000) на животных моделях и пациентах установлено, что ФНО-α вовлечен в запуск повреждения паренхимы печени в качестве инициирующего агента. При этом было показано, что сывороточные уровни соотношения ФНО-α к его рецепторам были выше у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью, а уровень цитокина в сыворотке крови напрямую коррелировал с тяжестью заболевания [39].

S.I. Grivennikov и соавт. (2005) на экспериментальных моделях мышей показали, что ФНО-а, вырабатываемый как Т-клетками, так и макрофагами, участвует в развитии аутоиммунного поражения печени [40]. Японские ученые на экспериментальных мышиных моделях также подтвердили роль ФНО-α в индукции развития аутоиммунного гепатита (АИГ) через экспрессию хемокина ССL20 в гепатоцитах и показали, что применение ингибиторов ФНО-α препятствовало развитию АИГ. При этом назначение данной терапии не подавляло уже существующий аутоиммунный процесс в печени [41]. В последние годы все чаще поднимается вопрос о возможной роли препаратов биологической терапии, в том числе и ингибиторов ФНО-а в развитии АИГ [42]. Стали появляться данные о возникновении случаев АИГ на фоне применения биологической терапии препаратами как инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб. При этом на основании описания отдельных случаев проведены два метаанализа [43, 44]. Наряду с этим появляются описания успешного лечения АИГ ингибиторами ФНО-α. Так C. Weiler-Normann и соавт. недавно представили данные об улучшении течения АИГ у 11 пациентов, не отвечавших на базисную иммуносупрессивную терапию. На фоне назначения инфликсимаба наблюдалось снижение уровней аспаргиновой аминотрансферазы и иммуноглобулинов G [45]. Кроме того, имеются единичные случаи положительного клинического ответа АИГ на фоне проведения антицитокиновой терапии сопутствующей аутоиммунной патологии [46-48]. Отдельно обсуждается роль ФНО-α в развитии первичного билиарного цирроза (ПБЦ). В 1990 году A. Jones и соавт. описали возникновение желтухи и холестаза на фоне назначения экзогенного ФНО-α онкологическим пациентам в качестве возможного противоопухолевого агента и предположили, что производство собственного ФНО-α мононуклеарами может способствовать развитию холестаза при первичном билиарном циррозе [49]. В 2003 году японские ученые на мышиных моделях ПБЦ установили, что ФНО-α нарушает барьерную функцию холангиоцитов без выраженных структурных изменений

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. самих клеток [50]. Описаны единичные наблюдения улучшения течения ПБЦ на фоне терапии ингибитором ФНО-α этанерцептом [51-53]. В то же время имеются наблюдения о развитии ПБЦ и холестаза на фоне терапии инфликсимабом [54, 55]. В литературе имеются данные лишь о единичных исследованиях самого цитокина в сыворотке крови и ткани печени у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени. Так, в исследовании G. Maggiore и соавт. сывороточный уровень ФНО-α у пациентов с АИГ 1-го типа был выше при обострении заболевания, чем при ремиссии, подобной взаимосвязи при АИГ 2-го типа не отмечалось. При этом не было выявлено корреляции уровня цитокина с показателями аланиновой аминотрансферазы и γ-глобулинами [56]. В работе M. Durazzo с соавт. повышенные уровни ФНО-α выявлялись в крови у пациентов с АИГ в сравнении со здоровыми людьми и пациентами с неалкогольной жировой болезнью печени, но при этом сывороточные уровни ФНО-α коррелировали с уровнем АЛТ [57]. Данных об определении уровня экспрессии ФНО-α в ткани печени пациентов с АИГ в литературе отсутствуют. Но имеется достаточно большое количество исследований по выявлению взаимосвязи между полиморфизмом гена ФНО-α и развитием АИГ. Ген, кодирующий данный цитокин, расположен на 6-й хромосоме в главном комплексе гистосовместимости человека (HLA). Несколько полиморфизмов наблюдаются в промоутерном регионе данного гена, наиболее значимыми из которых для аутоимунных болезней являются полиморфизмы в позициях -308 и -238. При этом в позиции -308 могут встречаться два варианта полиморфизма: -308G (TNF1) и редкая аллель -308A (TNF2). Генетические исследования показали, что TNF2 лежит в той же области (регионе), что и характерный для АИГ HLA-A1-B8DR3-DR2 гаплотип [58, 59]. Люди с алеллью -308A продуцируют высокие уровни ФНО-α и более восприимчивы к различным аутоиммунным заболеваниям, в том числе и к АИГ [60-64]. Получены противоречивые результаты по восприимчивости к АИГ у пациентов-носителей аллели -308A в разных когортах: наличие данной аллели взаимосвязано с развитием АИГ у европейских пациентов и европеоидных североамериканцев [60, 61], но подобная ассоциация не была выявлена в Бразилии [61], а, например, данные в китайской популяции противоречивы [62, 65, 66]. Как и при АИГ исследований по изучению ФНО-α в сыворотке крови при ПБЦ немного. Ряд авторов показали, что его уровень у пациентов с ПБЦ выше в сравнении со здоровыми людьми [67-69], но ниже по сравнению с пациентами, имеющими перекрестный синдром АИГ/ПБЦ [70]. При сравнении уровня цитокина ФНО-α в сыворотке крови у пациентов с ПБЦ и с другими не аутоиммунными заболеваниями печени различий выявлено не было [69]. Показано, что уровень рецепторов к ФНО-α был выше у пациентов с ПБЦ, однако корреляции между уровнем ФНО-α и его рецепторами выявлено не было [69]. Противоречивы данные по взаимосвязи уровня ФНО-α и морфологической стадией ПБЦ. В исследовании S. Kakuma и соавт. не было выявлено корреляции с гистологической картиной [68], в то время как более позднее исследование M. Neuman и соавт. показало более высокий уровень цитокина у пациентов на поздних стадиях заболевания в сравнении с ранними [71].

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

19

Данные по оценке экспрессии ФНО-α мононуклеарами печени противоречивы. Так, в работе M.J. Hussain и соавт. показан более высокий уровень экспрессии цитокина в криообразцах печени пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени в сравнении с пациентами с неалкогольной жировой болезнью печени [68]. В своём исследовании M. Shindo и соавт. не выявили мРНК ФНО-α в ткани печени у пациентов с ПБЦ, что говорит об отсутствии или незначительной экспрессии цитокина, не играющей роли в патогенезе [73]. Наиболее активно изучались взаимосвязи полиморфизма гена ФНО-α с развитием ПБЦ. Результаты этих исследований также противоречивы. Так, M.A. Gordon и соавт. (1990 г.) продемонстрировали положительную взаимосвязь носительства аллели -308А с более редкой встречаемостью ПБЦ [74], но дальнейшие исследования в различных популяциях не выявили какой-либо ассоциации предрасположенности к развитию ПБЦ с аллелями -308 и -238 [62, 75, 76]. Опубликованные в 2012 году метаана-

лизы не выявили взаимосвязи между ФНО-α полиморфизмами в позициях -308 и -238 и риском развития ПБЦ [77, 78]. Имеются данные о взаимосвязи полиморфизма гена ФНО-α с прогрессией и тяжестью поражения печени при ПБЦ. Пациенты с более поздними стадиями заболевания имели аллель -308G [75, 79], а тяжесть заболевания ассоциировалась с аллелью -308А [79, 80]. Кроме того, у пациентов — носителей аллели -308А выявлен более высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [79]. Таким образом, на сегодняшний день имеются данные показывающие роль ФНО-α в развитии и поддержании воспаления при аутоиммунных заболеваниях печени, но они весьма противоречивы и не позволяют однозначно объяснить патологические механизмы его. Необходимо проведение дальнейших исследований для выявления значения и места ФНО-α в инициации и поддержании аутоиммунного процесса в печени.

ЛИТЕРАТУРА 1. Pfeffer K., Matsuyama T., Kundig T.M. et al. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. monocytogenes infection // Cell. — 1993. — Vol. 7, N 73. — P. 457-467.

2. Rothe J., Lesslauer W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumour necrosis factor receptor 1 are resistant to TNF-mediated toxicity but highly susceptible to infection by Listeria monocytogenes // Nature. — 1993. — N 364. — P. 798-802.

3. Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient micea critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response // J. Exp. Med. — 1996. — N 184. — P. 1397-1411.

4. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J. et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice // Immunity. — 1995. — N 2. — P. 561-572.

5. Daugherty L.C., Seal R.L., Wright M.W., Bruford E.A. Gene family matters: expanding the HGNC resource // Hum Genomics. — 2012. — Vol. 6, N 1. — P. 4. Available at http://www.gene.ucl.ac.uk/ nomenclature/genefamily/tnftop.html 6. Gaur U., Aggarwal B.B. Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily // Biochem Pharmacol. — 2003. — Vol. 66, N 8. — P. 1403-1408.

7. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword // Nat Rev Immunol. — 2003. — Vol. 3, N 9. — P. 745-756.

8. O’Malley W.E., Achinstein B., Shear M.J. Action of bacterial polysaccharide on tumors: II. Damage of Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance // J Natl Cancer Inst. — 1962. — Vol. 29. — P. 1169-1175.

9. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc Natl Acad Sci USA. — 1975. — Vol. 72, N 9. — P. 3666-3670.

10. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. Human tumor necrosis factor. Production, purification, and characterization // J Biol Chem. — 1985. — Vol. 260, N 4. — P. 2345-2354.

11. Gray P.W., Aggarwal B.B., Benton C.V. Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity // Nature. — 1984. — Vol. 312, N 5996. — P. 721-724.

12. Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey // Blood. — 2012. — Vol. 119, N 3. — P. 651-665.

13. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation // Cell. — 1995. — Vol. 81, N 4. — P. 495-504.

14. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med. — 1996. — Vol. 334, N 26. — P. 1717-1725.

15. Morgan M.J., Liu Z.G. Reactive oxygen species in TNF-alpha-induced signaling and cell death // Mol Cells. — 2010. — Vol. 30, N 1. — P. 1-12.

16. Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: the enemy within // Cancer Cell. — 2004. — Vol. 6, N 3. — P. 203-208.

17. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a doubleedged sword // Nat Rev Immunol. — 2003. — Vol. 3, N 9. — P. 745-756.

18. Natoli G., Costanzo A., Moretti F. et al Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 signaling downstream of TNF receptor-associated factor 2. Nuclear factor kappaB (NFkappaB)-inducing kinase require-

ment for activation of activating protein 1 and NFkappaB but not of c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase // J Biol Chem. — 1997. — Vol. 272, N 42. — P. 26079-26082.

19. Ermolaeva M.A., Michallet M.C., Papadopoulou N. et al. Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIFdependent inflammatory responses // Nat Immunol. — 2008. — Vol. 9, N 9. — P. 1037-1046.

20. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., Korner H. Tumor necrosis factora master-regulator of leukocyte movement // Immunol.

Today. — 2000. — N 21. — P. 110-113.

21. Giroir B.P., Johnson J.H., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia // J. Clin Invest. — 1992. — N 90. — P. 693-698.

22. Feldmann M., Brennan F.M., Elliott M.J. et al. TNF alpha is an effective therapeutic target for rheumatoid arthritis // Ann N Y Acad.

Sci. — 1995. — N 766. — P. 272-278.

23. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF-a primary mediator of the host response // Annu. Rev. Immunol. — 1989. — N 7. — P. 625-655.

24. Kassiotis G., Kollias G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination // J. Exp. Med. — 2001. — N 193. — P. 427-434.

25. Kollias G., Douni E., Kassiotis G., Kontoyiannis D. On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease // Immunol. Rev. — 1999. — N 169. — P. 175-194.

26. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Immunol. — 2002. — N 2. — P. 364-371.

27. Papadakis K.A., Targan S.R. Tumor necrosis factorbiology and therapeutic inhibitors // Gastroenterology. — 2000. — N 119. — P. 1148-1157.

28. Baeten D., Kruithof E., Van den Bosch F. et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximaba new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease? // Ann Rheum. Dis. — 2003. — N 63. — P. 829-834.

29. Mohan A.K., Cote T.R., Siegel J.N., Braun M.M. Infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis // Curr. Opin.

Rheumatol. — 2003. — N 15. — P. 179-184.

30. Jirillo E., Caccavo D., Magrone T. et al. The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings // J Endotoxin Res. — 2002. — Vol. 8, N 5. — P. 319-327.

31. Алленов М.Н. Клинико-патогенетическая характеристика аутоиммунных нарушений при вирусном гепатите: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — СПб, 2006. ― 39 с.

32. Dumoulin F.L., Leifeld L., Honecker U. et al. Intrahepatic Expression of Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a in Chronic Hepatitis C // J Infect Dis. — 1999. — Vol. 180, N 5. — P. 1704-1708.

33. Löhr H.F., Schlaak J.F., Gerken G. et al. Phenotypical analysis and cytokine release of liver-infiltrating and peripheral blood Tlymphocytes from patients with chronic hepatitis of different etiology // Liver. — 1994. — Vol. 14, N 3. — P. 161-166.

34. Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N. et al. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C // Int J Hepatol. — 2012. — doi: 10.1155/2012/231210.

35. Jampana S.C., Khan R. Pathogenesis of alcoholic hepatitis: Role of inflammatory signaling and oxidative stress // World J Hepatol. — 2011. — Vol. 3, N 5. — P. 114-117.

36. Tilg H. Cytokines and liver diseases // Can J Gastroenterol. — 2001. — Vol. 15, N 10. — P. 661-668.

Гастроэнтерология

20

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

37. Osawa Y., Hoshi M., Yasuda I. et al. Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells // PLoS One. — 2013. doi: 10.1371/journal.pone.0065251.

38. Jin P., Shao Y. Expression and significance of interleukin-18, 12 and tumor necrosis factor-α in intrahepaticcholestasis of pregnancy // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2011. — Vol. 46, N 5. — P. 329-332.

39. Streetz K., Leifeld L., Grundmann D. et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119, N 2. — P. 446-460.

40. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J. et al. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects // Immunity. — 2005. — Vol. 22, N 1. — P. 93-104.

41. Iwamoto S., Kido M., Aoki N. et al. TNF-α is essential in the induction of fatal autoimmune hepatitis in mice through upregulation of hepatic CCL20 expression // Clin Immunol. — 2013. — Vol. 146, N 1. — P. 15-25.

42. Efe C. Drug induced autoimmune hepatitis and TNF-α blocking agents: is there a real relationship? // Autoimmun ReVol. — 2013. — Vol. 12, N 3. — P. 337-339.

43. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. et al. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 11, N 5. — P. 558-564.

44. Björnsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis // Hepatology. — 2010. — Vol. 51, N 6. — P. 2040-2048.

45. Weiler-Normann C., Schramm C., Quaas A. et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. // J. Hepatol. — 2013. — Vol. 58, N 3. — P. 529-534.

46. Umekita K., Miyauchi S., Ueno S. et al. Improvement of rheumatoid arthritis and autoimmune hepatitis in a patient treated with the tumor necrosis factor inhibitor, etanercept // Intern Med. — 2011. — Vol. 50, N 11. — P. 1245-1249.

47. Efe C., Purnak T., Ozaslan E. Anti TNF-alpha therapy can be a novel treatment option in patients with autoimmune hepatitis // Aliment Pharmacol Ther. — 2010. — Vol. 32, N 1. — P. 115.

48. Weiler-Normann C., Wiegard C., Schramm C., Lohse A.W. A case of difficult-to-treat autoimmune hepatitis successfully managed

by TNF-alpha blockade // Am J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104, N 11. — P. 2877-2878.

49. Jones A., Selby P.J., Viner C. Tumour necrosis factor, cholestatic jaundice, and chronic liver disease // Gut. — 1990. — Vol. 31, N 8. — P. 938-939.

50. Hanada S., Harada M., Koga H. et al. Tumor necrosis factoralpha and interferon-gamma directly impair epithelial barrier function in cultured mouse cholangiocytes // Liver Int. — 2003. — Vol. 23, N 1. — P. 3-11.

51. Spadaro A., Scrivo R., Riccieri V., Valesini G. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists in a patient with rheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis // Joint Bone Spine. — 2008. — Vol. 75, N 1. — P.87-89.

52. Ogata A., Terabe F., Nakanishi K. Etanercept improved primary biliary cirrhosis associated with rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. — 2009. — Vol. 76, N 1. — P. 105-107.

53. Kubo S., Iwata S., Saito K., Tanaka Y. Successful treatment of primary biliary cirrhosis with etanercept in a patient with rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. — 2011. — Vol. 78, N 5. — P. 535-536.

54. Sisman G., Erzin Y., Bal K. Primary biliary cirrhosis developing in a patient with Crohn‘s disease during the course of infliximab treatment: The first case in the literature // J Crohns Colitis. — 2013. doi: 10.1016/j.crohns.2013.03.003.

55. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 11, N 5. — P. 558-564.

56. Maggiore G., De Benedetti F., Massa M. et al. Circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in children with autoimmune hepatitis // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 1995. — Vol. 20, N 1. — P. 23-27.

57. Durazzo M., Niro G., Premoli A. et al. Type 1 autoimmune hepatitis and adipokines: new markers for activity and disease progression? // J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 44, N 5. — P. 476-482.

58. Wilson A.G., de Vries N., Pociot F. Et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with the HLA A1, B8 and DR3 allelcs // J Exp Med. — 1993. — Vol. 177, N 2. — P. 557-560.

59. Cookson S., Constantini P.K., Clare M. et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis // Hepatology. — 1999. — N 30. — P. 851-856.

60. Czaja A.J., Cookson S., Constantini P.K. et al. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology. — 1999. — N 117. — P. 645-652.

61. Bittencourt P.L., Palácios S.A., Cançado E.L. et al. Autoimmune hepatitis in Brazilian patients is not linked to tumor necrosis factor alpha polymorphisms at position -308 // J Hepatol. — 2001. — Vol. 35, N 1. — P. 24-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Porta%20 G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11495038 62. Fan L.Y., Zhong R.Q., Tu X.Q. et al. Genetic association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune liver diseases in a Chinese population // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2004.— Vol. 12, N 3. — P. 160-162.

63. Béland K., Lapierre P., Alvarez F. Influence of genes, sex, age and environment on the onset of autoimmune hepatitis // World J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, N 9. — P. 1025-1034.

64. Tang J., Zhou C., Zhang Z.J., Zheng S.S. Association of polymorphisms in non-classic MHC genes with susceptibility to autoimmune hepatitis // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. — 2012. — Vol.11, N 2. — P. 125-131.

65. Ma X., Qiu D.K.. Cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with type I autoimmune hepatitis // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2004. — N 12. — P. 296-298.

66. Yoshizawa K., Ota M., Katsuyama Y. et al. Genetic analysis of the HLA region of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis // J Hepatol. — 2005. — N 42. — P. 578-584.

67. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. и др. Цитокины при первичном билиарном циррозе (диагностическое и прогностическое значение) // Терапевт. арх. — 2004. — № 2. — С. 8-11.

68. Kakumu S., Yoshioka K., Tsutsumi Y. et al. Production of tumor necrosis factor, interleukin 1, and interferon-gamma by peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis // Clin Immunol Immunopathol. — 1990. — Vol. 56, N 1. — P. 54-65.

69. Wang L., Li Q.M., Du H.H. et al. Correlation study of estrogen receptor with peripheral blood cytokines and serum markers in primary biliary cirrhosis patients // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2012. — Vol. 20, N 5. — P. 336-339.

70. Широкова Е.Н. Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2009. ― 41 с.

71. Neuman M., Angulo P., Malkiewicz I. et al. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol. — 2002. — Vol. 17, N 2. — P. 196-202.

72. Hussain M.J., Mustafa A., Gallati H. et al. Cellular expression of tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma in the liver biopsies of children with chronic liver disease // J Hepatol. — 1994. — Vol. 21, N 5. — P. 816-821.

73. Shondo M., Mullin G. E., Braun-Elwert L. et al. Cytokine mRNA expression in the liver of patients with primary biliary cirrhosis (PBC) and chronic hepatitis B (CHB) // Clin Exp Immunol. — 1996. — N 105.

— P. 254-259.

74. Gordon M.A., Oppenheim E., Camp N.J. et al. Primary biliary cirrhosis shows association with genetic polymorphism of tumour necrosis factor alpha promoter region // Journal of hepatology. — 1999. — Vol. 31, N 2. — P. 242-247.

75. Jones D.E., Watt F.E., Grove J. et al. Tumour necrosis factoralpha promoter polymorphisms in primary biliary cirrhosis // J Hepatol. — 1999. — Vol. 30, N 2. — P. 232-236.

76. Niro G.A., Poli F., Andriulli A. et al. TNF-alpha polymorphisms in primary biliary cirrhosis: a northern and southern Italian experience // Ann N Y Acad Sci. — 2009. — N 1173. — P. 557-563.

77. Qin B., Liang Y., Yang Z., Zhong R. Effect of the polymorphisms of tumor necrosis factor-α gene on the susceptibility to primary biliary cirrhosis: a meta-analysis // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2012.— Vol. 24, N 12. — P. 1386-1392.

78. Chen R., Cai X., Han Z. et al Meta-Analysis: The Relationship between TNF-Alpha Polymorphisms and Susceptibility to Primary Biliary Cirrhosis // Hepatogastroenterology. — 2013. — Vol. 60, N 123. — P. 568-576.

79. Jeng J.E., Tsai J.F., Chuang L.Y. et al. Tumor necrosis factor alpha 308.2 polymorphism is associated with advanced hepatic fibrosis and higher risk for hepatocellular carcinoma // Neoplasia. — 2007. — Vol. 9, N 11. — P. 987-992.

80. Tanaka A., Quaranta S., Mattalia A. et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis // J Hepatol. — 1999. — Vol. 30, N 5. — P. 826-829.

REFERENCES 1. Pfeffer K., Matsuyama T., Kundig T.M. et al. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. monocytogenes infection. Cell, 1993, vol. 7, no. 73, pp. 457-467.

2. Rothe J., Lesslauer W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumour necrosis factor receptor 1 are resistant to TNF-mediated toxicity but highly susceptible to infection by Listeria monocytogenes. Nature, 1993, no. 364, pp. 798-802.

3. Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient micea critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J. Exp. Med, 1996, no.

184, pp. 1397-1411.

4. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J. et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity, 1995, no. 2, pp. 561-572.

5. Daugherty L.C., Seal R.L., Wright M.W., Bruford E.A. Gene family matters: expanding the HGNC resource. Hum Genomics, 2012, vol. 6, no. 1, p. 4, available at: http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/ genefamily/tnftop.html 6. Gaur U., Aggarwal B.B. Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily. Biochem Pharmacol, 2003, vol. 66, no. 8, pp. 1403-1408.

7. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol, 2003, vol. 3, no 9, pp. 745-756.

8. O’Malley W.E., Achinstein B., Shear M.J. Action of bacterial polysaccharide on tumors: II. Damage of Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance. J Natl Cancer Inst, 1962, vol. 29, pp. 1169-1175.

9. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA, 1975, vol. 72, no. 9, pp. 3666-3670.

10. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. Human tumor necrosis factor. Production, purification, and characterization. J Biol Chem, 1985, vol. 260, no. 4, pp. 2345-2354.

11. Gray P.W., Aggarwal B.B., Benton C.V. Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity. Nature, 1984, vol. 312, no. 5996, pp. 721-724.

12. Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood, 2012, vol. 119, no. 3, pp. 651-665.

13. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation. Cell, 1995, vol. 81, no. 4, pp. 495-504.

14. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N Engl J Med, 1996, vol. 334, no. 26, pp. 1717-1725.

15. Morgan M.J., Liu Z.G. Reactive oxygen species in TNF-alphainduced signaling and cell death. Mol Cells, 2010, vol. 30, no. 1, pp. 1-12.

16. Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: the enemy within. Cancer Cell, 2004, vol. 6, no. 3, pp. 203-208.

17. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol, 2003, vol. 3, no. 9, pp. 745-756.

18. Natoli G., Costanzo A., Moretti F. et al Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 signaling downstream of TNF receptor-associated factor 2. Nuclear factor kappaB (NFkappaB)-inducing kinase requirement for activation of activating protein 1 and NFkappaB but not of c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase. J Biol Chem, 1997, vol. 272, no. 42, pp. 26079-26082.

19. Ermolaeva M.A., Michallet M.C., Papadopoulou N. et al. Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIFdependent inflammatory responses. Nat Immunol, 2008, vol. 9, no. 9, pp. 1037-1046.

20. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., Korner H. Tumor necrosis factora master-regulator of leukocyte movement. Immunol.

Today, 2000, no. 21, pp. 110-113.

21. Giroir B.P., Johnson J.H., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia. J. Clin Invest, 1992, no. 90, pp. 693-698.

22. Feldmann M., Brennan F.M., Elliott M.J. et al. TNF alpha is an effective therapeutic target for rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad.

Sci, 1995, no. 766, pp. 272-278.

23. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF-a primary mediator of the host response. Annu. Rev. Immunol, 1989, no. 7, pp. 625-655.

24. Kassiotis G., Kollias G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination. J. Exp. Med, 2001, no. 193, pp. 427-434.

25. Kollias G., Douni E., Kassiotis G., Kontoyiannis D. On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. Immunol. Rev, 1999, no. 169, pp. 175-194.

26. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Immunol, 2002, no. 2, pp. 364-371.

27. Papadakis K.A., Targan S.R. Tumor necrosis factorbiology and therapeutic inhibitors. Gastroenterology, 2000, no. 119, pp. 1148-1157.

28. Baeten D., Kruithof E., Van den Bosch F. et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximaba new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease?. Ann Rheum. Dis, 2003, no. 63, pp. 829-834.

29. Mohan A.K., Cote T.R., Siegel J.N., Braun M.M. Infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis. Curr.

Opin. Rheumatol, 2003, no. 15, pp. 179-184.

30. Jirillo E., Caccavo D., Magrone T. et al. The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings. J Endotoxin Res, 2002, vol. 8, no. 5, pp. 319-327.

31. Allenov M.N. Kliniko-patogeneticheskaya kharakteristika autoimmunnykh narushenii pri virusnom gepatite: avtoref. dis. … d-ra med. Nauk [Clinico-pathogenetic characteristic of autoimmune disorders in viral hepatitis. Synopsis of the dis. Dr. med. Sci.]. Saint Petersburg, 2006. 39 p.

32. Dumoulin F.L., Leifeld L., Honecker U. et al. Intrahepatic Expression of Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a in Chronic Hepatitis C. J Infect Dis, 1999, vol. 180, no. 5, pp. 1704-1708.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

21

33. Löhr H.F., Schlaak J.F., Gerken G. et al. Phenotypical analysis and cytokine release of liver-infiltrating and peripheral blood Tlymphocytes from patients with chronic hepatitis of different etiology. Liver, 1994, vol. 14, no. 3, pp. 161-166.

34. Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N. et al. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C. Int J Hepatol, 2012, doi: 10.1155/2012/231210.

35. Jampana S.C., Khan R. Pathogenesis of alcoholic hepatitis: Role of inflammatory signaling and oxidative stress. World J Hepatol, 2011, vol. 3, no. 5, pp. 114-117.

36. Tilg H. Cytokines and liver diseases. Can J Gastroenterol, 2001, vol. 15, no. 10, pp. 661-668.

37. Osawa Y., Hoshi M., Yasuda I. et al. Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells. PLoS One, 2013, doi: 10.1371/journal.pone.0065251.

38. Jin P., Shao Y. Expression and significance of interleukin-18, 12 and tumor necrosis factor-α in intrahepaticcholestasis of pregnancy.

Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2011, vol. 46, no. 5, pp. 329-332.

39. Streetz K., Leifeld L., Grundmann D. et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 2000, vol. 119, no. 2, pp. 446-460.

40. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J. et al. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects.

Immunity, 2005, vol. 22, no. 1, pp. 93-104.

41. Iwamoto S., Kido M., Aoki N. et al. TNF-α is essential in the induction of fatal autoimmune hepatitis in mice through upregulation of hepatic CCL20 expression. Clin Immunol, 2013, vol. 146, no. 1, pp. 15-25.

42. Efe C. Drug induced autoimmune hepatitis and TNF-α blocking agents: is there a real relationship? Autoimmun ReVol, 2013, vol. 12, no. 3, pp. 337-339.

43. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. et al. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, vol. 11, no. 5, pp. 558-564.

44. Björnsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. Druginduced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis.

Hepatology, 2010, vol. 51, no. 6, pp. 2040-2048.

45. Weiler-Normann C., Schramm C., Quaas A. et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2013, vol. 58, no. 3, pp. 529-534.

46. Umekita K., Miyauchi S., Ueno S. et al. Improvement of rheumatoid arthritis and autoimmune hepatitis in a patient treated with the tumor necrosis factor inhibitor, etanercept. Intern Med, 2011, vol. 50, no. 11, pp. 1245-1249.

47. Efe C., Purnak T., Ozaslan E. Anti TNF-alpha therapy can be a novel treatment option in patients with autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther, 2010, vol. 32, no. 1, p. 115.

48. Weiler-Normann C., Wiegard C., Schramm C., Lohse A.W. A case of difficult-to-treat autoimmune hepatitis successfully managed

by TNF-alpha blockade. Am J Gastroenterol, 2009, vol. 104, no. 11, pp. 2877-2878.

49. Jones A., Selby P.J., Viner C. Tumour necrosis factor, cholestatic jaundice, and chronic liver disease. Gut, 1990, vol. 31, no. 8, pp. 938-939.

50. Hanada S., Harada M., Koga H. et al. Tumor necrosis factoralpha and interferon-gamma directly impair epithelial barrier function in cultured mouse cholangiocytes. Liver Int, 2003, vol. 23, no. 1, pp. 3-11.

51. Spadaro A., Scrivo R., Riccieri V., Valesini G. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists in a patient with rheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis. Joint Bone Spine, 2008, vol. 75, no. 1, pp. 87-89.

52. Ogata A., Terabe F., Nakanishi K. Etanercept improved primary biliary cirrhosis associated with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 2009, vol. 76, no. 1, pp. 105-107.

53. Kubo S., Iwata S., Saito K., Tanaka Y. Successful treatment of primary biliary cirrhosis with etanercept in a patient with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 2011, vol. 78, no. 5, pp. 535-536.

54. Sisman G., Erzin Y., Bal K. Primary biliary cirrhosis developing in a patient with Crohn’s disease during the course of infliximab treatment: The first case in the literature. J Crohns Colitis, 2013, doi: 10.1016/j.crohns.2013.03.003.

55. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, vol. 11, no. 5, pp. 558-564.

56. Maggiore G., De Benedetti F., Massa M. et al. Circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in children with autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1995, vol. 20, no. 1, pp. 23-27.

57. Durazzo M., Niro G., Premoli A. et al. Type 1 autoimmune hepatitis and adipokines: new markers for activity and disease progression? J Gastroenterol, 2009, vol. 44, no. 5, pp. 476-482.

58. Wilson A.G., de Vries N., Pociot F. Et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with the HLA A1, B8 and DR3 allelcs. J Exp Med, 1993, vol. 177, no. 2, pp. 557-560.

Гастроэнтерология

22

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

59. Cookson S., Constantini P.K., Clare M. et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology, 1999, no. 30, pp. 851-856.

60. Czaja A.J., Cookson S., Constantini P.K. et al. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology, 1999, no. 117, pp. 645-652.

61. Bittencourt P.L., Palácios S.A., Cançado E.L. et al. Autoimmune hepatitis in Brazilian patients is not linked to tumor necrosis factor alpha polymorphisms at position -308. J Hepatol, 2001, vol. 35, no 1, pp. 24-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Porta%20 G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11495038 62. Fan L.Y., Zhong R.Q., Tu X.Q. et al. Genetic association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune liver diseases in a Chinese population.

Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2004, vol. 12, no. 3, pp. 160-162.

63. Béland K., Lapierre P., Alvarez F. Influence of genes, sex, age and environment on the onset of autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol, 2009, vol. 15, no. 9, pp. 1025-1034.

64. Tang J., Zhou C., Zhang Z.J., Zheng S.S. Association of polymorphisms in non-classic MHC genes with susceptibility to autoimmune hepatitis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2012, vol.11, no. 2, pp. 125-131.

65. Ma X., Qiu D.K. Cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with type I autoimmune hepatitis. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2004, no. 12, pp. 296-298.

66. Yoshizawa K., Ota M., Katsuyama Y. et al. Genetic analysis of the HLA region of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2005, no. 42, pp. 578-584.

67. Golovanova E.V., Il’chenko L.Yu., Tsaregorodtseva T.M. and oth. Cytokines in primary biliary cirrhosis (diagnostic and prognostic value). Terapevt. arkh, 2004, no. 2, pp. 8-11. (in Russ.)

68. Kakumu S., Yoshioka K., Tsutsumi Y. et al. Production of tumor necrosis factor, interleukin 1, and interferon-gamma by peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis.

Clin Immunol Immunopathol, 1990, vol. 56, no. 1, pp. 54-65.

69. Wang L., Li Q.M., Du H.H. et al. Correlation study of estrogen receptor with peripheral blood cytokines and serum markers in primary biliary cirrhosis patients. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2012, vol. 20, no. 5, pp. 336-339.

70. Shirokova E.N. Kholestaz pri khronicheskikh diffuznykh zabolevaniyakh pecheni: patogenez, differentsial’nyi diagnoz,

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. prognosticheskoe znachenie, lechebnaya taktika: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Cholestasis in chronic diffuse liver disease: pathogenesis, differential diagnosis, prognostic value, medical tactic. Synopsis of the dis. Dr. med. sci.]. Moscow, 2009. 41 p.

71. Neuman M., Angulo P., Malkiewicz I. et al. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol, 2002, vol. 17, no. 2, pp. 196-202.

72. Hussain M.J., Mustafa A., Gallati H. et al. Cellular expression of tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma in the liver biopsies of children with chronic liver disease. J Hepatol, 1994, vol. 21, no. 5, pp. 816-821.

73. Shondo M., Mullin G. E., Braun-Elwert L. et al. Cytokine mRNA expression in the liver of patients with primary biliary cirrhosis (PBC) and chronic hepatitis B (CHB). Clin Exp Immunol, 1996, no. 105, pp. 254-259.

74. Gordon M.A., Oppenheim E., Camp N.J. et al. Primary biliary cirrhosis shows association with genetic polymorphism of tumour necrosis factor alpha promoter region. Journal of hepatology, 1999, vol. 31, no. 2, pp. 242-247.

75. Jones D.E., Watt F.E., Grove J. et al. Tumour necrosis factoralpha promoter polymorphisms in primary biliary cirrhosis. J Hepatol, 1999, vol. 30, no. 2, pp. 232-236.

76. Niro G.A., Poli F., Andriulli A. et al. TNF-alpha polymorphisms in primary biliary cirrhosis: a northern and southern Italian experience.

Ann N Y Acad Sci, 2009, no. 1173, pp. 557-563.

77. Qin B., Liang Y., Yang Z., Zhong R. Effect of the polymorphisms of tumor necrosis factor-α gene on the susceptibility to primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, vol. 24, no. 12, pp. 1386-1392.

78. Chen R., Cai X., Han Z. et al Meta-Analysis: The Relationship between TNF-Alpha Polymorphisms and Susceptibility to Primary Biliary Cirrhosis. Hepatogastroenterology, 2013, vol. 60, no. 123, pp. 568-576.

79. Jeng J.E., Tsai J.F., Chuang L.Y. et al. Tumor necrosis factor alpha 308.2 polymorphism is associated with advanced hepatic fibrosis and higher risk for hepatocellular carcinoma. Neoplasia, 2007, vol. 9, no. 11, pp. 987-992.

80. Tanaka A., Quaranta S., Mattalia A. et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis. J Hepatol, 1999, vol. 30, no. 5, pp. 826-829.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

23

УДК 615.244:616.36-031.3

Е.Ю. ЕРЕМИНА Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Лекарственные поражения печени Еремина Елена Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней, главный гастроэнтеролог МЗ Республики Мордовия, тел. (8342) 47-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru В статье приведены современные данные по проблеме лекарственных поражений печени и ряд клинических наблюдений автора. Указаны факторы риска, основные механизмы и клинические варианты поражения печени, а также принципы диагностики и лечения лекарственных поражений печени. Описаны особенности лекарственных поражений печени у беременных — малосимптомность или асимптомность, преобладание цитолитического биохимического синдрома и его прогрессирование с увеличением срока беременности, отсутствие строгой корреляции между выраженностью изменений биохимических показателей поражений печени и клинической симптоматикой, высокий риск коагулопатии, необходимость длительного многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемостаза. Ключевые слова: лекарственные поражения печени, механизмы, клинические варианты, принципы диагностики, лечение.

E.Yu. EREMINA Mordovia State University named after N.P. Ogarev, 68 Bolshevistskaya St., Saransk, Russian Federation, 430005

Drug-induced liver diseases Eremina E.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Internal Diseases Propedeutics, Chief Gastroenterologist of the Ministry of Health Care of Mordovia Republic, tel. (8342) 47-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru The article is devoted to the up-to-date data of the drug-induced liver diseases problem and series of the clinical monitoring accomplished by the author. It contains the drug-induced liver diseases risk factors, the main mechanisms and the clinical variants of the liver injuries and the main principles of drug-induced liver diseases diagnostics and treatment. The article gives data on the special character of the drug-induced liver injuries during pregnancy: oligosypmtomatic or symptom-free course of disease, prevalence of cytolitic biochemical syndrome and its progression according to the gestational term, lack of strict correlation between intensity of liver function test results and the metabasis, high risk of coagulopathy, necessity for the long-term multiagent monitoring of liver function and hemostasis.

Key words: drug-induced liver diseases, mechanisms, clinical variants, diagnostics principles, treatment.

В последние десятилетия во всем мире наблюдается рост числа побочных эффектов и осложнений медикаментозной терапии, среди которых большую часть составляют лекарственные поражения печени (ЛПП) [1]. В значительной степени это обусловлено либерализацией доступа населения к медикаментам, а также агрессивной рекламной деятельностью некоторых фармпроизводителей и их представителей. Следствием этого стало увеличение числа ЛПП у самых разных категорий пациентов и даже у беременных. Хорошо известно, что любое лекарственное средство (ЛС), растительный препарат или биологически активная добавка (БАД) могут привести к развитию ЛПП. Однако наиболее часто ЛПП вызывают гормональные контрацептивы, анаболические стероиды, антибактериальные препараты (особенно амоксициллин/клавуланат, цефтриаксон, кларитромицин, азитромицин, тетрациклины, аминосалицилаты и фторхинолоны), нестероидные противовоспалительные препара-

ты (НПВП) (чаще парацетамол и диклофенак), системные противогрибковые и противотуберкулезные препараты [2-6]. В литературе описаны случаи развития ЛПП при применении большого чистотела, солодки, александрийского листа, дубровника, окопника, мяты болотной, шлемника, алкалоидов пирролизидина, чапарели, китайских трав Jin Bu Huan и Ma-Huang, китайских, индийских и тайских препаратов растительного происхождения для снижения веса и «очищения» организма [6]. Считается, что в медицинской практике ЛПП встречаются с частотой как минимум 1 случай на 1000 пролеченных пациентов, составляя 10% всех побочных реакций ЛС [1, 7]. Однако истинная распространенность ЛПП представляется значительно более высокой. Достаточно упомянуть о том, что 40% всех случаев диагностированного гепатита обусловлены ЛС, а среди пациентов в возрасте старше 40 лет более 50% случаев гепатита являются лекарственно-индуцированными

Гастроэнтерология

24

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

[8]. Значительная часть не уточненных по этиологии гепатитов и циррозов печени также является проявлением ЛПП. Факторы риска развития ЛПП чрезвычайно многообразны [9-13]: ● Потенциальная гепатотоксичность ЛС. ● Применяемая доза ЛС. ● Полипрагмазия (например, при приеме 6 ЛС вероятность ЛПП достигает 80%). ● Нерациональные сочетания ЛС, являющиеся причиной 35% ЛПП. ● Генетическая предрасположенность к ЛПП, обусловленная различиями активности ферментов печени, метаболизирующих ЛС. ● Пол и возраст пациента. Более часто ЛПП встречаются у женщин, особенно в период беременности и менструации, а также у лиц старше 50 лет, поскольку у пожилых замедляется выведение ЛС из организма из-за снижения кровотока в печени и активности инактивирующих ЛС ферментов. У детей ЛПП развиваются редко. Имеется определенная специфика развития ЛПП у различных категорий пациентов. В частности у женщин в постменопаузе печень особенно чувствительна к НПВП, у молодых пациентов — к парацетамолу и аспирину, у пожилых — к противотуберкулезным препаратам, нитрофуранам и антибиотикам. ● Патология печени [14]: стеатоз, наследственные гепатозы, поражение печени гепатотропными вирусами (вирусами гепатитов В, С, цитомегаловирусом, вирусами Эпштейна – Барр, простого герпеса и т.д.), наличие печеночной недостаточности или холестаза, способствующего накоплению ЛС и их метаболитов в печени. ● Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем и почек, сопровождающиеся выраженным нарушением функций пораженных органов. ● Перенесенная кардиохирургическая операция с искусственным кровообращением, способствующая ишемизации ткани печени. ● Алкоголь. ● Бедное животными белками питание, особенно сочетающееся с гипоальбуминемией, при которой меняется кинетика ЛС. Этот фактор риска имеет особое значение для пациентов, злоупотребляющих алкоголем, людей придерживающихся всевозможных ограничительных диет (вегетарианство и т.п.) или строго соблюдающих религиозные посты. В нашей практике имеется наблюдение за пациенткой, длительное время страдающей полиостеоартрозом и получающей в связи с данным заболеванием повторные курсы НПВП. Во время очередного курса лечения (кеторолак, алфлутоп в стандартных дозах) появилось прогрессивно нарастающее желтушное окрашивание склер и кожи, тяжесть в правом подреберье, слабость, субфебрильная температура. При обследовании обнаружено 10-кратное повышение активности в сыворотке крови аланиновой аминостранферазы (АЛТ) и аспарагиновой аминотрансферазы (АСТ), 5-кратное повышение γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП) и билирубина (прямого и непрямого). По данным УЗИ, — умеренная гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени, признаки хронического холецистита. Был диагностирован острый лекарственный гепатит с высокой активностью. Назначена терапия глюкокортикоидами (преднизолон 90 мг/сут. в/в капельно в первые 5 дней, затем per os 40 мг/сут. с последующим по-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. степенным снижением дозы под контролем сывороточных трансаминаз). На фоне проводимой терапии состояние больной улучшилось. К 21-му дню исчезла желтуха, активность трансаминаз нормализовалась спустя 2,5 мес. Особенностью данного случая явилось то, что заболевание развилось в период длительного и строго соблюдаемого религиозного поста. Наиболее уязвимой группой риска по развитию ЛПП являются беременные, особенно страдающие гестозом, стеатозом печени, внутрипеченочным холестазом беременных, принимающие до наступления беременности пероральные контрацептивы и перенесшие процедуру экстракорпорального оплодотворения [15]. За период 2009-2011 гг. нами были зарегистрированы 22 случая ЛПП (острого лекарственного гепатита) у беременных в возрасте 19-29 лет на сроках беременности от 8 до 32 недель (1 случай в I триместре, 9 — во II и 12 — в III триместре). Из них 4 женщины перенесли процедуру экстракорпорального оплодотворения, в т.ч. у одной беременность была двойней мужского пола. У 20 женщин беременность была первой. В 10 случаях ЛПП развилось на фоне предшествующей беременности гормональной терапии. Развитие лекарственного гепатита у беременных чаще всего ассоциировалось с витаминноминеральными комплексами, препаратами железа, кальция с D3, прогестерон-содержащими препаратами, антибиотиками (кларитромицин, амоксициллин/клавуланат, азитромицин), а также комбинациями различных препаратов. В трех случаях прогрессирующее течение лекарственного гепатита привело к искусственному прерыванию беременности (на сроке 8, 18 и 22 недели) и в одном — к досрочному родоразрешению (на сроке 31 неделя, двойней мужского пола), в основном из-за угрозы развития острой жировой печени беременных. В этой связи следует отметить, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных, — острая жировая печень беременных, в 21% случаев ассоциируется именно с приемом ЛС [14]. В ходе проведенного анализа нами был отмечен ряд особенностей лекарственного гепатита у беременных и тактики ведения женщин, с которыми сталкиваются врачи и которые следует учитывать в практической работе [15].

1. Малосимптомность или даже асимптомность клиники ЛПП у беременных с возможной манифестацией лишь на стадии выраженных нарушений функций печени при более чем 10-кратном превышении активности сывороточных трансаминаз. Это настоятельно требует, во-первых, динамического исследования активности сывороточных трансаминаз при любой терапии, проводимой беременной. И, во-вторых, любое превышение активности сывороточных трансаминаз у беременной, принимающей ЛС или БАД, сохраняющееся или прогрессирующее при динамическом наблюдении при отсутствии других очевидных причин (вирусная инфекция, аутоиммунные заболевания, наследственные гепатозы и т.п.), следует расценивать как проявление ЛПП.

2. ЛПП у беременных чаще всего характеризуется преобладанием цитолитического биохимического синдрома с тенденцией к его быстрому прогрессированию. Это требует проведения адекватной интенсивной терапии с использованием глюкокортикоидов и парентеральных гепатопротекторов, не обладающих провоспалительным и холестатиче-

‘1 (77) март 2014 г. ским эффектом (S-аденозил-L-метионин, урсодеоксихолевая кислота (УДХК) или их сочетание).

3. Развитие ЛПП у беременных характеризуется высоким риском развития коагулопатии (с нарастанием протромбинового времени и АЧТВ, снижением уровня фибриногена) и острой жировой печени беременных на фоне прогрессирования цитолиза. Это требует ежедневного многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемостаза.

4. Высокая степень ответственности врача (консилиума) при ведении беременной с ЛПП связана с необходимостью принятия решения, во-первых, о назначении адекватных методов лечения при условии обеспечения его безопасности для беременной, течения беременности и состояния плода; во-вторых, о досрочном родоразрешении или искусственном прерывании беременности при ЛПП и, в-третьих, о способе родоразрешения и анестезиологического пособия (с учетом гепатотоксичности большинства анестетиков и высокой вероятности кровотечений и ДВС-синдрома). В тех случаях, когда возникает необходимость прерывания беременности из-за тяжелого ЛПП, лечение пациентки после коррекции акушерской ситуации должно продолжаться в условиях гастроэнтерологического или терапевтического стационара с использованием всего спектра адекватных медикаментозных мероприятий, включая глюкокортикоиды до полной нормализации активности трансаминаз и других биохимических показателей поражения печени. Лечение женщины с ЛПП после досрочного родоразрешения продолжается в условиях родильного отделения (обычно в пределах двух недель), а затем при необходимости амбулаторно у гастроэнтеролога или терапевта. В качестве иллюстрации лекарственного гепатита у беременной приведем краткое описание клинического наблюдения за больной М., 28 лет. Беременность 31-32 недели, первая, двойней мужского пола, после процедуры экстракорпорального оплодотворения. Началу беременности предшествовала терапия дюфастоном, утрожестаном, поливитаминно-минеральными комплексами и др. В течение беременности женщина продолжала принимать значительное количество других препаратов — элевит пронаталь, фенюльс, кальцемин, флебодиа. На сроке 31 неделя беременности появился зуд кожи, преимущественно в ночное время. При биохимическом исследовании крови было выявлено повышение активности АЛТ до 70 ммоль/л, АСТ до 56 ммоль/л, ГГТП — в 2 раза от верхней границы нормы при уровне сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ), соответствующем III триместру беременности. Госпитализирована в республиканский перинатальный центр. В ходе проведенного обследования вирусная, аутоиммунная природа гепатита была исключена. По данным УЗИ органов брюшной полости, — умеренная гепатомегалия, диффузные изменения в паренхиме печени и поджелудочной железы, утолщение стенок желчного пузыря до 4 мм, признаки билиарного сладжа. При последующем ежедневном мониторинге показателей печеночных функций отмечался прогрессирующий рост активности сывороточных трансаминаз при стабильных показателях ЩФ, ГГТП и билирубина. Был диагностирован лекарственный гепатит. Начато лечение УДХК 1000 мг/сут., адеметионином 800 мг/сут. в/в, энтеросорбентами, но активность

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

25

сывороточных трансаминаз продолжала увеличиваться. На 4-й день терапии отмечено 10-кратное превышение активности сывороточных трансаминаз, в связи с чем был дополнительно назначен преднизолон в/в 90 мг/сут., который также не изменил ситуацию в положительную сторону. К тому же появились признаки коагулопатии в виде снижения протромбинового индекса, фибриногена, повышения АЧТВ. Создавшийся риск развития острой жировой дистрофии печени потребовал проведения досрочного родоразрешения, которое было осуществлено методом кесарева сечения. Операция прошла без осложнений. Масса одного из новорожденных составила 2700 г, другого — 2350 г. Их состояние в настоящее время тревог не вызывает. В послеродовом периоде больная продолжала лечение преднизолоном в снижающихся дозах 12 дней, адеметионином в/в 800 мг/сут, УДХК 1000 мг/сут. Лечение женщины после выписки из перинатального центра (через 2 недели после родов) было продолжено амбулаторно (адеметионином 1600 мг/сут. per os до 1 мес., УДХК 1000 мг/сут. до 1 мес.). В период лечения кормление ребенка грудью не проводилось. Активность сывороточных трансаминаз полностью нормализовалась через 2,5 мес. Наблюдение за женщиной продолжается. Анализируя эти и другие случаи, имеющиеся в нашей практике, следует еще раз подчеркнуть, что любые, даже самые безобидные, на первый взгляд, ЛС, БАДы, витамины (особенно поливитаминно-минеральные комплексы), препараты железа, кальция, а также растительные средства и т.п. у беременной могут вызвать лекарственный гепатит. Вместе с тем настороженность врачей в плане развития ЛПП у данной категории пациентов, к сожалению, недостаточна. Об этом свидетельствует многообразие назначаемых схем лечения беременным, порой совершенно не обоснованных. Количество одновременно принимаемых препаратов (ЛС и БАДов) беременными достигает подчас 10 наименований. Больная Л., 28 лет, консультирована на сроках беременности 20-22 недели. После курсового приема препарата прогестерона утрожестана у нее появилась желтуха, сопровождаемая 10–12-кратным повышением уровня сывороточных АЛТ и АСТ, 3-кратным повышением сывороточного билирубина (обеих фракций), 2-кратным повышением ГГТП. Утрожестан был назначен с целью профилактики угрожающего аборта, но принимался не интравагинально, как было назначено и предписано инструкцией, а per os в течение 1 мес. Беременность у женщины была первой, желаемой, предыдущие 2 беременности закончились абортами. Каких-либо жалоб на момент осмотра пациентка не предъявляла. Был диагностирован острый лекарственный гепатит с высокой активностью, назначено лечение метилпреднизолоном и адеметионином парентерально. Однако показатели активности трансаминаз продолжали быстро расти. Состояние было расценено как угрожающее по развитию острой жировой печени беременных, и принято решение об искусственном прерывании беременности, которое было выполнено под эпидуральной анестезией. После родоразрешения потребовалось длительное стационарное и амбулаторное лечение по поводу острого лекарственного гепатита, развившегося во время беременности.

Гастроэнтерология

26

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Авторы опубликованных в современных периодических изданиях работ [16, 17] выделяют 4 основных механизма патологического действия ЛС на печень: ● Прямое токсическое действие ЛС на гепатоциты. ● Токсическое действие метаболитов ЛС. ● Иммуноаллергическое поражение печени. ● Идиосинкразия. Прямые гепатотоксические эффекты ЛС определяются дозой ЛС, поэтому их негативный эффект обычно предсказуем, и в ряде случаев имеется возможность профилактики ЛПП. Патогенетически прямые гепатотоксические реакции развиваются по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту с соответствующей клинической манифестацией. Цитолитическим эффектом обладают НПВП, антиаритмики, статины, цитостатики, антибактериальные препараты (в т.ч. противотуберкулезные). Холестатический эффект чаще всего оказывают пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, цефтриаксон, фибраты, противосудорожные препараты, антидепрессанты. Смешанные формы прямых гепатотоксических реакций наблюдаются при использовании НПВП, аспирина, никотиновой кислоты, аминосалицилатов, сульфаниламидов, хинидина, аллопуринола, вальпроевой кислоты и противоопухолевых препаратов. Для построения адекватной лечебной тактики важно выделение вариантов прямых гепатотоксических эффектов ЛС на основании стандартных биохимических критериев [9]: ● Цитолитический вариант: АЛТ≥5N, АЛТ/ЩФ≥5; повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сывороточного железа, ферритина и билирубина (преимущественно прямой фракции). ● Холестатический вариант: ЩФ≥2N, АЛТ/ЩФ<2; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), желчных кислот в крови. ● Смешанный вариант: АЛТ≥2N, ЩФ≥2N, 5≤АЛТ/ЩФ≥2; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), а также признаки мезенхимально-воспалительного синдрома (повышение СОЭ, СРБ, γ-глобулинов). Лекарственные поражения печени, связанные с токсическим действием метаболитов ЛС, обычно не предсказуемы. В их развитии имеет значение снижение активности ферментных систем гепатоцита (глутатионовой системы, активности цитохрома Р450, оксидазной активности микросомальной фракции и др.) под влиянием активных метаболитов ЛС. При этом нарушается детоксикационная, белоксинтетическая функции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду снижения их резистентности. Иногда данная группа ЛПП рассматривается в рамках идиосинкразии. Идиосинкразия — это индивидуальная генетически детерминированная непереносимость ЛС, обусловленная развитием иммуноопосредованных воспалительных реакций печени на ЛС, либо образованием высокотоксичных метаболитов ЛС в процессе его биотрансформации [18-20]. Проведенными исследованиями [21, 22] продемонстрировано, что 13-17% случаев острой печеночной недостаточности, развившейся в общей популяции, связаны с идиосинкразией на ЛС. В случае тяжелой идиосинкразии уровень летальности при невозможности трансплантации печени или применения органозамещающих технологий достигает 80% [23]. Генетическая предрасположенность объясняет воз-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. можность повторного развития идиосинкразии при применении того же или аналогичного по структуре препарата. В исследовании M. Lucena и соавт. [24] продемонстрирована возможность повторного развития ЛПП при назначении не только ЛС одной группы, но и при применении не связанных по химической структуре препаратов. Иммуноаллергические ЛПП характеризуются поражением печени за счет аллергических реакций на ЛС по типу гиперчувствительности замедленного типа. Характерно гранулематозное поражение печени в сочетании с системными проявлениями. Обычно развиваются через 2-4 недели лечения НПВП, антитиреоидными, противосудорожными средствами, препаратами хинина. Их клиническая симптоматика многообразна: от умеренно активных до высокоактивных форм острого гепатита, с выраженной желтухой, артритом, васкулитом, эозинофилией и гемолизом. Процесс может приобрести аутоиммунный характер с образованием антиядерных и антимикросомальных антител — это так называемый аутоиммунный вариант лекарственного гепатита, при котором, в отличие от аутоиммунного гепатита, воспалительный процесс в печени постепенно исчезает после отмены ЛС [25]. В качестве иллюстрации аутоиммунного варианта лекарственного гепатита приводим описание истории болезни больной Л., 1983 г.р. В марте 2011 г. пациентке проводилась НПВПтерапия (диклофенак в/м N10, мовалис в/м N3, затем per os) в сочетании с хондропротекторами по поводу остеохондроза грудного отдела позвоночника. На 2-й неделе лечения появились боли в эпигастральной области и диарея. Была выполнена ЭГДС (очаговый атрофический антральный гастрит, косвенные признаки панкреатита). К лечению добавлен омепразол 20 мг 2 раза в сут. за 40 мин. до еды и фосфалюгель 4 пак/сут. через 1 час после еды на фоне продолжающегося перорального приема мовалиса еще в течение 7 дней. В конце лечения больная обратила внимание на появившуюся иктеричность склер и слабость. Обследовалась у инфекциониста, вирусный гепатит был исключен и больная госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение с диагнозом «острый лекарственный гепатит». Из перенесенных заболеваний — хронический гастрит и хронический холецистит. Беременность и роды в 2010 г. протекали без особенностей. Результаты исследований: КТ органов брюшной полости — незначительная гепатомегалия. Диффузные изменения паренхимы печени. Признаки хронического холецистита. Умеренно выраженные диффузные изменения поджелудочной железы. Анализ крови — Ле. — 6,8 х109/л, эр. — 4,53 х1012/л, Hb — 121 г/л, тромб. — 320 х109/л, лф.— 37%, эоз. — 10%, м. — 7%, сегм. — 44%, пал. — 2%, рет. — 8‰, СОЭ — 31 мм/ч. Билирубин общ.(непр.) — 16,4 мкмоль/л, АСТ — 54 Е/л, АЛТ 68 Е/л, ЩФ — 636 Е/Л, ГГТП — 143 Е/Л, серомукоид — 0,28 ед., СРБ отр., общий белок — 78 г/л, альбумины — 58%, α1 — 5%, α2 — 10%, γ — 16%. Общий холестерин — 3,78 ммоль/л, ЛПНП — 1,75 ммоль/л, ЛПВП — 1,34 ммоль/л, триглицериды— 0,68 ммоль/л, общие липиды — 5,3 г/л, аполипопротеин А — 148 мг/дл, аполипопротеин В — 73 мг/дл, индекс атерогенности — 1,8; α-фетопротеин — 4,0; АМА М2 — 70,0 опт. ед., ANA 68 ед/мл. Иммунограмма (заключение): относительный лимфоцитоз (46%), гипериммуноглобулинемия G (2200) с повышением мелких циркулирующих иммунных комплексов (до 190 усл. ед).

‘1 (77) март 2014 г. Выставлен диагноз «лекарственный НПВПиндуцированный гепатит, аутоиммунный вариант, с преобладанием холестатического синдрома». Повышение АМА М2 и ANA требовало исключения аутоиммунного заболевания печени. Было назначено лечение (короткий курс метилпреднизолона per os, начиная с 12 мг/сут., урсосан 750 мг/сут., гептрал 800 мг/сут. в/в, затем per os 1600 мг/сут., мебеверин, пантопразол 20 мг/сут, фосфалюгель). Спустя 2,5 мес. на фоне проведенного лечения состояние больной улучшилось, иктеричность склер исчезла, показатели активности сывороточных трансаминаз, ЩФ, ГГТП, общего анализа крови, а также АМА М2 и ANA полностью нормализовались. При исследовании через 3 мес. повышения титра АNA, AMA M2, LKM1, SMA и SLA не обнаружено. Наблюдение за пациенткой продолжается. Чрезвычайное разнообразие механизмов ЛПП обусловливает многогранность их клинических вариантов (гепатопатий) [8]. На сегодняшний день описаны лекарственный стеатоз и стеатогепатит, острый и хронический лекарственный гепатит, митохондриальные цитопатии, лекарственно-индуцированный фиброз печени, лекарственно-индуцированный холестаз, лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит, фосфолипидоз, поражение сосудов печени, поражение печени по типу реакций гиперчувствительности, некроз гепатоцитов, фульминантный гепатит. Лекарственный стеатоз печени ассоциирован с амиодароном, синтетическими эстрогенами, антагонистами кальция, противомалярийными препаратами, тетрациклином, НПВП, глюкокортикоидами, вальпроевой кислотой, противоопухолевыми препаратами. Лекарственный стеатоз печени клинически разнороден — от бессимптомного повышения трансаминаз до острой жировой дистрофии печени, которая развивается в 2-6% случаев. Лекарственный стеатогепатит регистрируется реже. Развивается на фоне длительной (более 6 месяцев) фармакотерапии (глюкокортикостероиды, амиодарон, эстрогены, ацетилсалициловая кислота, триметоприм/сульфаметоксазол, антагонисты кальция, аминохинолоны) предрасположенных лиц (больных диабетом, ожирением или гипертриглицеридемией) и связан с кумуляцией ЛС. Именно этот эффект обусловливает возможность прогрессирования лекарственного стеатогепатита даже после отмены ЛС [26]. Исходом лекарственного стеатогепатита может быть цирроз печени, в редких случаях, преимущественно на фоне мелкокапельной жировой дистрофии, развивается фульминантный гепатит. Гепатоцеллюлярный некроз может быть следствием прямого токсического действия ЛС (чаще парацетамола, салицилатов, кокаина, а также препаратов железа при приеме внутрь в больших дозах) или идиосинкразии. Его особенностями являются, во-первых, развитие фульминантной печеночной недостаточности (описана при применении более 40 ЛС, включая парацетамол, кетопрофен, нимесулид и кларитромицин), а во-вторых, частое поражение других органов и систем (острый гастрит, энтерит, острая почечная недостаточность и др.). Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа обычно развивается через 2-4 недели лечения, особенно при повторном назначении НПВП, тиреостатиков, препаратов хинина, противосудорожных средств и сульфаниламидов. Аллергические гепа-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

27

титы нередко ассоциируются с лихорадкой, сыпью, артритом, кожным васкулитом, эозинофилией, гемолизом (DRESS-синдром). Может развиваться как гепатоцеллюлярное, так и холестатическое поражение печени. При этом клинически отмечается большая вариабельность проявлений: от изолированного острого гепатита умеренной активности до активного гепатита с разнообразными системными поражениями. Системностью поражений характеризуются также митохондриальные печеночные цитопатии. Для них характерно развитие гипераммониемии, лактацидоза, гипогликемии, диспепсического синдрома и полинейропатий, что требует дифференцированного лечебного подхода. Описана связь митохондриальной цитопатии с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклином, метациклином) и аналогов нуклеозидов при лечении вирусных гепатитов [8]. К ЛС, вызывающим развитие фиброза печени относятся цитостатики (метотрексат), витамин А и др. ретиноиды, соединения мышьяка и др. Фиброзная ткань откладывается преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая нарушение кровотока в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушение функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа ЛПП является так называемая нецирротическая портальная гипертензия, все чаще встречающаяся в клинической практике. К ЛПП, связанным с поражением сосудов, относятся расширение печеночных синусоидов, пелиоз и веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда – Киари). Расширение синусоидов наблюдается при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Пелиоз характеризуется образованием в печени крупных полостей, заполненных кровью. Развитию пелиоза способствуют контрацептивы, андрогены, анаболики, тамоксифен и даназол. Веноокклюзионная болезнь проявляется повреждением и тромбозом печеночных вен. Характеризуется увеличением и болезненностью печени, асцитом, спленомегалией при незначительной выраженности желтухи и цитолиза в начальной стадии (пероральные контрацептивы, азатиоприн, циклофосфан, облучение печени). Наиболее распространенным (или, скорее, чаще диагностируемым) вариантом ЛПП является лекарственный гепатит. Описаны следующие клинические формы лекарственно-индуцированного гепатита [27]: ● Лекарственный гепатит, характеризующийся изолированным повышением уровня сывороточных трансаминаз (противотуберкулезные препараты, допегит, амиодорон, статины и др.). ● Острый гепатит с желтухой. ● Псевдохирургическая форма острого гепатита (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь с утолщенными отечными стенками) — чаще при применении цитостатиков, антидепрессантов, антиаритмических препаратов. Данная форма требует особенно тщательной дифференциальной диагностики, в т.ч. с острым вирусным гепатитом. ● Тяжелые формы острого гепатита с печеночной недостаточностью. ● Хронический лекарственный гепатит. Острый лекарственный гепатит составляет до 28% от всех побочных эффектов ЛС [28]. Он может сформироваться при использовании любых ЛС

Гастроэнтерология

28

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

(противотуберкулезных препаратов, аминогликозидов, андрогенов, системных противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол) и др.). Развивается обычно через 5-8 дней от начала приема ЛС, но может проявляться как в первый день приема препарата, так и через несколько месяцев после начала лечения (отсроченная манифестация). Он не зависит от дозы ЛС, а его клиника неотличима от острого вирусного гепатита. Безжелтушный период неспецифичен, характеризуется астенией, анорексией, тошнотой, адинамией, зудом кожи, артралгиями, повышением температуры. Позже могут возникать желтуха, потемнение мочи, увеличение печени в размерах и ее болезненность. При отмене препарата, вызвавшего гепатит, симптомы обычно постепенно исчезают. Однако при тяжелых реакциях клиника и даже летальные исходы могут наблюдаться после отмены ЛС. В качестве иллюстрации некоторых особенностей течения острого лекарственного гепатита приводим историю болезни больной К., 1977 г.р., которая находилась на стационарном лечении в октябреноябре 2011 г., консультирована 28.10.11 г., 09.11.2011 г. и далее в 2012 г. Из анамнеза выяснено, что в январе-марте 2010 г. принимала препараты против ожирения (ИМТ 35 кг/м2) — меридию, затем ксеникап (без заметного эффекта). В мартеапреле проходила амбулаторное лечение по поводу остеоартроза коленных суставов (диклофенак в/м N10, затем per os 1 мес.). В конце 2010 г. в связи с дисфункциональным маточным кровотечением принимала регулон 5 таб/сут. (!?) до начала марта 2011 г. На этом фоне появились множественные стрии на руках и животе, гипертрофия бицепсов. Препарат был отменен, но исследование функций печени не проводилось. В августе 2011 г. пациентка повторно лечится у ревматолога по поводу остеоартроза коленных суставов (диклофенак в/м и внутрь, кетонал в/м, вольтарен per os, НПВП местно, ГКС внутрисуставно, хондропротекторы в/м). В связи с обнаружением уреаплазмы одновременно была назначена терапия кларитромицином 1000 мг/сут. и (?!) «профилактически» флюкостат (приняла 3 таб.). Все это лечение продолжалось до 12.09.2011 г. Через 2 недели после его прекращения у больной появились тошнота, рвота по утрам и после еды. 07.10.2011 г. после употребления алкоголя повысилась температура до 39ºС, в связи с чем вводилась литическая смесь. С 08.10.2011 г. появились признаки стоматита, хейлита, глоссита (обрабатывала полость рта раствором Люголя, холисалом). 10.10.2011 г. после повторного употребления алкоголя (150 г водки) на дне рождения рвота усилилась, пропал аппетит, отмечалось потемнение мочи («цвета пива»), температура 37,0-37,5ºС, появилась тяжесть в правом подреберье, выраженная слабость. 14.10.2011 г. появилось желтушное окрашивание склер и кожи, зарегистрирована гепатомегалия. С подозрением на вирусный гепатит (в последующем серологически и ПЦР не подтвержден) больная была госпитализирована в инфекционную больницу, где назначались ампициллин, церукал, папаверин, дезинтоксикация. Эффекта от лечения не отмечалось.

19.10.2011 г. ухудшилось, а затем и практически полностью пропало зрение сначала на один, а затем на оба глаза. В связи с исключением вирусной природы патологии печени больная переведена в гастроэнтерологическое отделение республиканской клинической больницы. Проконсультирована 28.10.2011 г. Объ-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. ективно: ожирение 2–3-й ст., умеренная желтушность склер и кожи, гиперемия полости рта. Белые стрии на плечах, боковых поверхностях живота, там же расширенные поверхностные вены. Печень +18 см по правой среднеключичной линии, плотная, гладкая, умеренно болезненная, край закруглен, ровный. Селезенка не пальпируется. Пастозность голеней. УЗИ: гепато-, спленомегалия (142х62 см), диффузные изменения паренхимы печени, признаки хронического холецистита, хронического панкреатита. ЭГДС: очагово-атрофический антральный гастрит. Окулист: токсический неврит зрительных нервов. МРТ головного мозга: признаки наружной неокклюзионной гидроцефалии, ретробульбарный отек. Анализ крови — ле. — 8,0-9,5х10 9/л, эр. — 3,01-2,79х1012/л, Нв — 110-105 г/л, тромб. — 231-197х109/л, Рет. — 8‰, СОЭ — 10-13 мм/ч. Мочевина — 3,0 ммоль/л, креатинин — 59 мкмоль/л, общий белок — 68 г/л, альбумины — 58%, α1 — 4%, α2 — 8%, β — 10%, γ — 20%, холестерин — 6,54 ммоль/л, общие липиды — 5,9; глюкоза крови — 4,98 ммоль/л. Медь крови, медь в суточной моче, сывороточный церулоплазмин (25,9 мг/дл) — в N. Калий (4,2), натрий (144), хлор (102) в N. Амилаза крови — 18-64 ед., билирубин — 57 ммоль/л (прямой — 20, непрямой — 37), ЩФ — 345 (N до 258), ГГТП — 262 (N до 50), серомукоид — 0,76, СРБ ++, тимоловая проба — 2,8 (N), АЛТ — 64, АСТ — 60 ммоль/л, АЧТВ — 37, тромбиновое время — 15 сек.

(N), фибриноген — 3552 г/л, РФМК отр. (N), антитромбин — 90% (N). ИФА крови: выявлены IgG простого герпеса, ЦМВ, токсоплазмоза в титре 1:3200 с авидностью 100% при отрицат. IgM. Положительные тесты на вирус Эпштейна — Барр, микоплазму (слабо положит., 1:5), уреаплазму (сильно положит., 1:80). ИФА и ПЦР на вирусные гепатиты В и С повторно отр. Волчаночные антитела — 6 ед/мл (N до 25), антитела к фосфолипидам класса М — 9,0 ед/мл (N до 10), класса G — 9,0 ед/мл (N до 10), антитела к нуклеосомам 19 Е/мл (N до 20), АМА М2 — антитела класса G — 6 опт. Ед (N до 20). СА 19-9, РЭА, АФП — отр. На основании клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных исследований выставлен диагноз: Острый лекарственный (НПВП, кларитромицин, флюкостат, регулон и др.) гепатит с отсроченной клинической манифестацией, тяжелое течение, с гепатоспленомегалией, желтухой, печеночной недостаточностью 2-й ст., на фоне хронической поливирусно-бактериальной (токсоплазма, уреаплазма, микоплазма, ЦМВ, вирусы Эпштейна – Барр, простого герпеса) инфекции, стеатоза печени и ожирения 2–3-й ст. Вторичная энцефало- и полинейропатия. Токсический неврит зрительных нервов. Стоматит. Хронический холецистит с дисфункциональным расстройством билиарного тракта, ст. нестойкой клинической ремиссии. Хронический панкреатит, персистирующее течение. Артериальная гипертензия 2-й степ, 1-й стадии, выс. риск». Назначено лечение: метипред 24 мг/сут., урдокса 750 мг/сут, дюфалак 60 мл/сут. в 2 приема, лизиноприл 5 мг/сут., гептрал в/в капельно 800 мг/сут, контролок 20 мг/сут. Контроль функций печени, системы гемостаза, динамическое наблюдение окулиста, невролога. Повторный осмотр пациентки состоялся спустя 10 дней. На фоне проводимой терапии отмечалось улучшение самочувствия. Желтуха

‘1 (77) март 2014 г. значительно уменьшилась, сохранялась субиктеричность склер. Зрение на правый глаз восстановилось полностью, на левый — частично. Размеры печени сократились на 4 см, ее консистенция стала более мягкой. В анализе крови — ле. — 9,0х109/л, эр. — 3,55х1012/л, Нв — 129 г/л, тромб. — 310х109/л, рет. — 21‰, СОЭ — 9 мм/ч. Билирубин — 36 ммоль/л (прямой — 16, непрямой — 20), ЩФ — 206, ГГТП — 62, АЛТ — 126, АСТ — 119 ммоль/л (рост активности трансаминаз в динамике расценен как показатель восстановления функциональной активности гепатоцитов). Начато постепенное снижение дозы метипреда, доза дюфалака уменьшена до 30 мл/сут., добавлен карсил по 2 др. 3 раза в день. При обследовании в конце декабря отмечается положительная динамика показателей функций печени, но полной нормализации не произошло. Появились признаки билиарного сладжа в желчном пузыре по данным УЗИ, возросло содержание холестерина в крови до 8,3 ммоль/л. При активном обращении в конце февраля 2012 г. — клиника обострения хронического калькулезного холецистита, панкреатита (по данным УЗИ, в желчном пузыре обнаружен камень до 1,0 см в d). Больная госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение для проведения консервативного лечения, после которого была проведена холецистэктомия. Хронический лекарственный гепатит развивается при длительном приеме ЛС, особенно на фоне уже имеющейся печеночной дисфункции. Он напоминает аутоиммунный гепатит, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Это же создает необходимость дифференциального диагноза с аутоиммунным вариантом ЛПП и аутоиммунным гепатитом. Отмена ЛС, предположительно вызвавшего хронический лекарственный гепатит, как правило, сопровождается улучшением состояния больного. К препаратам, способным вызвать данный тип ЛПП относятся длительно принимаемые статины, фибраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензина-II, а также ацетилсалициловая кислота, антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, транквилизаторы, антидепрессанты и туберкулостатики [29]. Лекарственно-индуцированный холестаз обычно ассоциируется с эстрогенами, анаболическими стероидами, антибиотиками (цефтриаксон, макролиды, пенициллины, фторхинолоны, амоксициллин/ клавуланат), НПВП (диклофенак, нимесулид, ибупрофен и др.), сартанами, статинами, глюкокортикостероидами, каптоприлом, сульфаниламидами, антисекреторными препаратами, производными сульфанилмочевины и некоторыми фитопрепаратами (большой чистотел, солодка). Он может сочетаться с гепатитом разной степени выраженности и характеризуется относительно благоприятным прогнозом, за исключением тех редких случаев, когда развивается синдром «исчезающего желчного протока». Различают 3 основных механизма развития лекарственно-индуцированного холестаза: ● Холестаз, обусловленный обструкцией мелких (холангиолит) или междолевых (холангит) протоков. Он может протекать остро и саморазрешаться после отмены ЛС или же принимает затяжное течение, приводя к вторичному билиарному циррозу. ● Холестаз, связанный с нарушением гепатоцеллюлярной секреции желчи (холестатический гепатит).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

29

● Холестаз, вызванный внепеченочной обструкцией (лекарственно-индуцированный склерозируюший холангит). В ряде случаев, говоря о механизмах развития лекарственно-индуцированного холестаза, выделяют также воспалительный (аллопуринол, амитриптилин, азатиоприн, каптоприл, карбамазепин) и застойный холестаз (анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин). В качестве клинических вариантов описаны «фенотиазиновый» и «стероидный» лекарственноиндуцированный холестаз [30]. Холестаз «фенотиазиновый» встречается у пациентов, получающих эритромицин и трициклические антидепрессанты. В его основе лежит сочетание реакций идиосинкразии и гиперчувствительности замедленного типа. Характеризуется острым началом с лихорадкой, значительным повышением уровня трансаминаз и ЩФ. При отмене ЛС обычно наступает полное разрешение, но в редких случаях возможно прогрессирование в билиарный цирроз печени. Холестаз «стероидного» типа не сопровождается выраженным гепатоцеллюлярным воспалением. Для него характерно постепенное развитие с повышением уровня ЩФ, но активность аминотрасфераз обычно не изменяется. После отмены препарата наступает полное излечение. Этот тип холестаза вызывают пероральные контрацептивы и метилтестостерон. Он развивается в среднем у 2% женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Прослеживается связь с внутрипеченочным холестазом беременных: в случаях, когда холестаз наблюдался при беременности, он может потом возникать при приеме контрацептивов и, напротив, когда холестаз развивался при приеме пероральных контрацептивов, он часто впоследствии встречается в период беременности. Лекарственно-индуцированный билиарный сладж обычно развивается на фоне применения цефалоспоринов (цефтриаксон, цефтазидим) и НПВП. Протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики. Цефтриаксон индуцирует обратимый сладж желчи у 25-45% пациентов. У 2% больных, получающих цефтриаксон, развивается холелитиаз, нередко требующий хирургического вмешательства. Есть сообщения о способности циклоспорина, антикоагулянтов, наркотических и антихолинергических средств вызывать желчно-каменную болезнь через стадию билиарного сладжа. Возможность лекарственно-индуцированного онкогенеза оценивается не однозначно. В качестве наиболее вероятных триггеров лекарственного онкогенеза в печени (развития аденомы печени, гепатоцеллюлярного рака или ангиосаркомы) рассматриваются эстрогены, андрогены, гестагены, а также антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат). Считается, что после 5 лет использования пероральных контрацептивов риск возникновения аденом печени возрастает в 116 раз. Описаны случаи, когда прекращение приема эстрогенсодержащих препаратов приводит к обратному развитию аденом, а беременность — к рецидивированию заболевания [8, 29]. К сожалению, специфичные методы диагностики ЛПП на сегодняшний день отсутствуют. Клинические симптомы обычно представлены отсутствием аппетита, тошнотой и рвотой, субфебрилитетом, диареей, слабостью, слезотечением, кожным зудом,

Гастроэнтерология

30

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

реже — болью в животе, артралгиями, миалгиями, коньюнктивитом, экзантемой, лимфаденопатией. Для диагностики ЛПП особенно большое значение имеют детально изученные данные анамнеза: перенесенные заболевания, перечень всех принимаемых ЛС, изучение их состава, особенностей фармакокинетики, совместимости, длительности приема и дозы, реакции на прием этого и других ЛС в прошлом, наличие факторов риска ЛПП. Тщательно изучается хронология возникновения ЛПП, регресс клинической симптоматики после отмены лечения, рецидив после повторного применения препарата. Лекарственную этиологию при отсутствии другой возможной причины всегда следует иметь в виду у пациентов старше 50 лет, у беременных, при применении потенциально гепатотоксичных препаратов, особенно если поражение печени возникает в течение 3 месяцев после начала лечения. К биохимическим критериям диагностики ЛПП с уровнем доказательности 2b (описательные/ретроспективные когортные исследования) могут быть отнесены (при исключении иных причин) следующие [9]: ● АЛТ: 5-кратное и более превышение верхней границы нормы. ● АЛТ: 3-кратное и более превышение верхней границы нормы при одновременном 2- и более кратном повышении концентрации билирубина. ● ЩФ: 2-кратное и более превышение верхней границы нормы (особенно значимо при сопутствующем повышении уровня ГГТП и отсутствии костной патологии, способствующей повышению ЩФ). При наличии фоновой патологии печени, сопровождающейся изменением биохимических показателей, верхняя граница нормы заменяется средним значением показателя, определенным до начала лечения препаратом, вызвавшим ЛПП (исключение составляют хронические поражения печени, связанные с метотрексатом, фиброз печени и узловая регенераторная гиперплазия). От него и осуществляется расчет прироста (5-кратный для изолированного повышения АЛТ, 2-кратный — для ЩФ и 2-кратный для прироста билирубина при его сочетании с 3-кратным приростом АЛТ). Для определения связи ЛС или БАДа с ЛПП используются также валидированные критерии Roussel — Uclaf (RUCAM) [31] (табл. 1). Лечение ЛПП у всех категорий пациентов включает отмену ЛС, вызвавшего ЛПП, рекомендации по лечебному питанию (содержание белка не менее Таблица 1. Критерий Roussel — Uclaf (RUCAM) * Показатель Время начала ЛПП (момент клинической или лабораторной манифестации) Длительность ЛПП Факторы риска Ответ на повторное назначение ЛС Исключение не связанного с ЛС ЛПП Вероятность связи ЛПП с ЛС Применение других препаратов

Балл 0-2 – 2-3 0-2 – 2-3 – 3-2 0-2 0-3

* Связь ЛС с поражением печени оценивается как высоко вероятная при сумме баллов >8, как вероятная при сумме баллов 6-8, как возможная — 3-5, маловероятная — 1-2 балла

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

60-100 г/сут., ограничения, соответствующие 5-му столу по Певзнеру), и назначение ЛС, позволяющих ограничить ЛПП. Медикаментозная терапия ЛПП должна проводиться с большой осторожностью, под контролем общего состояния больного и лабораторных показателей (общий анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин и его фракции, протеинограмма, протромбин и другие исследования по показаниям). При бессимптомном повышении активности трансаминаз в пределах 3 N назначенное лечение можно продолжить «под прикрытием» в следующих случаях [16]: ● Если это жизненно необходимо. ● Если при регулярном измерении активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы не более чем втрое и не растет. ● Если отсутствуют клинические симптомы гепатотоксического действия ЛС. Когда эти условия не выполняются, прием препарата следует немедленно прекратить. Однако следует признать, что данные критерии не могут быть применены для беременных, у которых любое повышение активности сывороточных трансаминаз на фоне проводимой лекарственной терапии требует немедленной отмены ЛС. К сожалению, в настоящее время отсутствуют рандомизированные данные исследований, позволяющие разработать алгоритмы лечения отдельных видов лекарственных гепатопатий и корректно оценить эффективность гепатопротекторов. Поэтому традиционно используется патогенетический подход, принятый при поражениях печени [8, 32]. Он включает в себя использование гепатопротекторов, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды (назначаются только при отсутствии цитолиза и холестаза), препараты УДХК, производные аминокислот (S-аденозил-L-метионин) и растительные препараты, содержащие биофлавоноиды (силибинин). К патогенетическим средствам, применяемым для лечения ЛПП, также относятся глюкокортикоиды и препараты дезинтоксикационной терапии (полиионные растворы Рингера, Рингералактата, квартасоль, препараты на основе гидролизатов крахмала, янтарной кислоты). При выраженной желтухе, подозрении на иммунологическое повреждение печени показаны энтеросорбция и плазмаферез. В ряде случаев показано введение L-орнитина (при гипераммониемии, печеночной энцефалопатии), а также 20%-го раствора альбумина с дезинтоксикационной целью, поскольку альбумин обладает высокой связывающей способностью [8]. Глюкокортикоиды показаны всем категориям пациентов при среднетяжелых и тяжелых ЛПП, в т.ч. при развитии энцефалопатии, но при отсутствии тяжелой сопутствующей инфекции, сахарного диабета, желудочно-кишечного кровотечения. При высокой активности процесса, когда уровень трансаминаз превышает норму в 5-10 раз и более, отмечается выраженная гипербилирубинемия, лечение начинается с внутривенного введения глюкокортикоидов, которое продолжается 3-5 дней. В последующем переходят на их пероральный прием. Эффект S-аденозил-L-метионина при ЛПП связывают с повышением синтеза и запасов глутатиона в печени. Глютатион является одной из ферментных систем печеночного метаболизма ЛС, при достаточном количестве которого гепатоциты наименее подвержены токсическому действию метаболитов ЛС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. Поэтому прием S-аденозил-L-метионина для лечения ЛПП, на наш взгляд, наиболее целесообразен в трех случаях: при ЛПП, связанных с токсическим действием метаболитов ЛС, при первичном или вторичном дефиците глютатиона в организме и, возможно, профилактически при необходимости продолжения приема «патогенного» ЛС. Для обеспечения гепатотропного эффекта S-аденозил-L-метионина при ЛПП лечение необходимо начинать с парентерального применения в дозе не менее 800 мг/сут. в течение 1014 дней с последующим переходом на пероральный прием 1600 мг/сут. не менее чем на 4 недели. Предполагаемый механизм эссенциальных фосфолипидов связан с восполнением их дефицита в клеточной стенке гепатоцитов, стабилизацией их мембран и опосредованным уменьшением цитолиза. Вместе с тем на сегодняшний день научные исследования, подтверждающие эффективность эссенциальных фосфолипидов выше степени доказательности D (мнение экспертов) отсутствуют [33]. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование Veterans Affairs cooperative study (2003) не выявило никаких положительных влияний эссенциальных фосфолипидов на функции печени по сравнению с плацебо [34]. Более того, установлено, что они могут способствовать усилению холестатического синдрома и цитолиза. В этой связи эссенциальные фосфолипиды противопоказаны при острых и хронических вирусных гепатитах (в качестве монотерапии) и нецелесообразны при аутоиммунных заболеваниях печени. Соответственно, эссенциальные фосфолипиды могут применяться для лечения лишь неактивных форм ЛПП (неактивного стеатогепатита и стеатоза) и при отсутствии признаков холестаза [33]. Для лечения ЛПП предпочтение следует отдавать парентеральным формам эссенциальных фосфолипидов, т.к. при приеме внутрь они обладают низкой биодоступностью [33]. Наиболее распространенной группой ЛС, применяемых для лечения больных с ЛПП, являются препараты УДХК, обладающие цитопротективным, антиапоптотическим и иммуномодулирующим эффектами. Препараты УДХК положительно влияют на показатели цитолиза и холестаза, а также уменьшает выражен-

31

ность стеатоза печени. Благодаря многообразию позитивных механизмов действия, препараты УДХК могут ускорить процесс разрешения ЛПП любого типа (табл.

2). Они применяются при всех клинических формах ЛПП и особенно эффективны при наличии холестаза. Назначение препаратов УДХК оправдано и в качестве гепатопротекторов «прикрытия» при продолжающемся приеме необходимого пациенту ЛС. Эффективность УДХК подтверждена обширной доказательной базой со степенью доказательности А — В. Препараты УДХК могут комбинироваться с любыми другими гепатопротекторами и глюкокортикоидами. При ЛПП препараты УДХК применяются в дозе 13-15 мг/кг массы тела в сутки в 1-3 приема длительно (3-6 месяцев и более). При адекватном лечении больных с ЛПП нормализация печеночных проб и гистологических изменений наступает, как правило, в течение нескольких недель или месяцев. В редких случаях, например, при применении изониазида, нитрофурантоина, амиодарона, метотрексата, диклофенака или рамиприла отмечается персистенция повышенного уровня печеночных ферментов спустя годы, что трактуется как хронический лекарственный гепатит. Это требует пролонгированной гепатопротекции, для которой используются сменяющие друг друга индивидуально подобранные курсы лечения гепатопротекторами (S-аденозилL-метионин, УДХК, эссенциальные фосфолипиды, препараты силибинина и др.). Медикаментозная терапии ЛПП у беременных не имеет каких-либо особенностей и представлена глюкокортикоидами (при высокой активности цитолиза преднизолон в дозе до 20 мг/сут. или метилпреднизолон до 16 мг/сут. во II триместре и в III три­местре — преднизолон до 30 мг/сут или метилпреднизолон до 24 мг/сут) и гепатопротекторами, не оказывающими холестатического и провоспалительного эффекта. К таким ЛС относятся прежде всего S-аденозил-Lметионин и препараты УДХК. Силибинин-содержащие гепатопротекторы и эссенциальные фосфолипиды назначаются с ограничениями по срокам беременности, согласно инструкции производителя, при обязательном условии отсутствия холестаза, активного воспаления в печени и других противопоказаний.

Таблица 2. Дифференцированная терапия ЛПП в зависимости от преобладающего механизма развития Преобладающий механизм ЛПП

ГКС

УДХК

Силибинин

Адеметионин

Фосфолипиды

Прямой цитолитический

+

+

+/-

+

+/-

Прямой холестатический

-

+

-

+

-

+/-

+

+/-

+

-

Токсическое действие метаболитов ЛС

-

+/-

+/-

+

+

Идиосинкразия

+

+/-

+/-

+

-

Иммуноаллергическое ЛПП

+

+

-

+/-

-

Прямой смешанный

Гастроэнтерология

32

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Неблагоприятный прогноз при ЛПП ассоциирован с острым гепатоцеллюлярным некрозом и выраженной желтухой, при которых летальность достигает 12%. Острая печеночная недостаточность при ЛПП чаще развивается у женщин, при выраженной гипербилирубинемии и цитолитическом варианте ЛПП. При развитии фульминантной печеночной недостаточности летальность достигает 50% [8]. В общей популяции лиц, принимавших любые ЛС, летальность или потребность в трансплантации печени при тяжелом ЛПП, при котором концентрация билирубина при отсутствии обструкции, а также уровень активности АЛТ превышают верхнюю границу нормы в 2 раза и более, составляет от 2,4 до 14,3% в зависимости от вида ЛС [35]. В доступной литературе нам не удалось обнаружить работ, посвященных оценке прогноза ЛПП у беременных. Собственные клинические наблюдения за беременными с ЛПП свидетельствуют об отсутствии строгой корреляции между выраженностью изменений биохимических показателей поражений печени и клинической симптоматикой [15]. В частности у беременных отмечается значительно большая выраженность

изменений результатов лабораторных тестов при менее выраженной клинической симптоматике. Клиника, которая у беременных чаще всего манифестирует желтухой, появляется уже при значительных изменениях функциональных проб печени, когда складываются условия для развития тяжелых осложнений беременности, таких как острая жировая печень беременных и др. В заключении хотелось бы отметить, что проблема ЛПП и других проявлений нежелательных реакций медикаментозной терапии должна широко обсуждаться на разных уровнях, в т.ч. с позиций оптимизации взаимодействия врача, пациента, фармацевтического работника, фармацевтических компаний и их представителей, заинтересованных министерств и ведомств. В рамках же данной статьи следует подчеркнуть, что при назначении медикаментозной терапии, особенно длительной, при применении нескольких ЛС, препаратов потенциально способных вызвать ЛПП, для обеспечения безопасности пациентов следует периодически оценивать состояние печеночных функций, уделяя особое внимание биохимическим критериям ЛПП.

ЛИТЕРАТУРА 1. Andrade R., Lucena M., Fernandes M.C. et al. Drug-induced liver injures analisis of 461 residences submitted to the Spanish registry a 10-years period // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129. — Р. 512-521.

2. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2007 May 15. — Vol. 25, № 10. — Р. 1135-51.

3. Thiim M., Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals // Clin Liver Dis. — 2003 May. — Vol. 7, № 2. — Р. 381-99.

4. Larrey D. Drug-induced liver disease // J.Hepatol. — 2000. — Vol. 32 (suppl.1). — Р. 77-88.

5. Buratti S., Lavine J.E. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics // Curr Opin Pediatr. — 2002. — Vol. 14. — Р. 601-7.

6. Teschke R., Schmidt-Taenzer W., Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: is the liver-unspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality? // Pharmacoepidemiology and drug safety. — 2011 Jun. — Vol. 20, № 6. — Р. 567-82.

7. Lewis J.H. Drug-induced liver disease // Med Clin North Am. — 2000. — Vol. 84. — Р. 1275-311.

8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М., 1999.

9. International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders // J. Hepatol. — 1990. — Vol. 11. — Р. 272-276.

10. Lucena M.I., Andrade R.J., Martinez C. et al. Glutathione Stransferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury // Hepatology (Baltimore, Md). — 2008 Aug. — Vol. 48, № 2. — Р. 588-96.

11. Lucena M.I., Andrade R.J., Kaplowitz N. et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex // Hepatology (Baltimore, Md). — 2009 Jun. — Vol. 49, № 6. — Р. 2001-9.

12. Andrade R.J., Lucena M.I., Alonso A. et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease // Hepatology (Baltimore, Md). — 2004 Jun. — Vol. 39, № 6. — Р. 1603-12.

13. Day C.P. NASH-related liver failure: one hit too many? // The American journal of gastroenterology. — 2002. — Vol. 97, № 8. — Р. 1872-4.

14. Adukauskiene D., Dockiene I., Naginiene R. et al. Acute liver failure in Lithuania // Medicina (Kaunas, Lithuania). — 2008. — Vol. 44, № 7. — Р. 536-40.

15. Еремина Е.Ю., Машарова А.А. Заболевания органов пищеварительной системы у беременных. — Саранск, 2009. — 200 с.

16. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors // Molecular pharmaceutics. — 2007 Nov-Dec. — Vol. 4, № 6. — Р. 895-910.

17. Zimmerman H.J. Drug-induced liver disease // Clin Liver Dis. — 2000 Feb. — Vol. 4, № 1. — Р. 73-96.

18. Andrade R., Lucena M., Kaplowitz N., Pachkova K. Outcome of acute idiosyncratic drug induced liver injury // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — Р. 1581-1588.

19. Andrade R.J., Agundez J.A., Lucena M.I. et al. Pharmacogenomics in drug induced liver injury // Curr Drug Metab. — 2009 Nov. — Vol. 10, № 9. — Р. 956-70.

20. Lucena M.I., Garcia-Martin E., Andrade R.J. et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic

drug-induced liver injury // Hepatology (Baltimore, Md). — 2010 Jul. — Vol. 52, № 1. — Р. 303-12.

21. Bjornsson E., Jerlstad P., Bergqvist A., Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden // Scandinavian journal of gastroenterology. — 2005 Sep. — Vol. 40, № 9. — Р. 1095-101.

22. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Annals of internal medicine. — 2002 Dec 17. — Vol. 137, № 12. — Р. 947-54.

23. Wu S.S., Chao C.S., Vargas J.H. et al. Isoniazid-related hepatic failure in children: a survey of liver transplantation centers // Transplantation. — 2007 Jul 27. — Vol. 84, № 2. — Р. 173-9.

24. Lucena M.I., Kaplowitz N., Hallal H. et al. Recurrent Drug-Induced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis // Journal of hepatology. — 2011 Feb 19.

25. Liu Z.X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease // Clin Liver Dis. — 2002. — Vol. 6. — Р. 467-86.

26. Farrell G.C. Drugs and steatohepatitis // Semin Liver Dis. — 2002. — 22. — Р. 185-94.

27. Kaplowitz N. Drug induced hepatitis // Chronic hepatitis: metabolic, cholestatic, viral and autoimmune. Eds. M. Diel, N. Hayashi, M.P. Manns, T. Samerbruth. Dordrecht. Springer, 2007. — Р. 32-42.

28. Хазанов А.И. Острый лекарственный гепатит. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. — М., 2007. — Р. 416-420.

29. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the panish registry over a 10-year period // Gastroenterology. — 2005 Aug. — Vol. 129, № 2. — Р. 512-21.

30. Chitturi S., Farrell G.C. Drug-induced cholestasis // Semin Gastrointest Dis. — 2001. — Vol. 122. — Р. 113-24.

31. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury // Clinical pharmacology and therapeutics. — 2011 Jun. — Vol. 89, № 6. — Р. 806-15.

32. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Фармакология гепатопротекторов // Обзор клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2005. — Vol. 4, № 1. — С. 2-20.

33. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования / Пособие для врачей. — М., 2011. — 28 с.

34. Lieber C.S., Weiss D.G., Groszmann R., Paronetto F., Schenker S. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease // Alcohol Clin Exp Res. — 2003 Nov. — Vol. 27, № 11. — Р. 1765-72.

35. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease // Hepatology (Baltimore, Md). — 2005 Aug. — Vol. 42, № 2. — Р. 481-9.

Гастроэнтерология

REFERENCES 1. Andrade R., Lucena M., Fernandes M.C. et al. Drug-induced liver injures analisis of 461 residences submitted to the Spanish registry a 10-years period. Gastroenterology, 2005, vol. 129, pp. 512-521.

2. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity.

Alimentary pharmacology & therapeutics, 2007, May 15, vol. 25, no.

10, pp. 1135-1351.

‘1 (77) март 2014 г.

3. Thiim M., Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals. Clin Liver Dis, 2003, May, vol. 7, no. 2, pp. 381-99.

4. Larrey D. Drug-induced liver disease. J. Hepatol, 2000, vol. 32 (suppl. 1), pp. 77-88.

5. Buratti S., Lavine J.E. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics. Curr Opin Pediatr, 2002, vol. 14, pp. 601-607.

6. Teschke R., Schmidt-Taenzer W., Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: is the liverunspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality?

Pharmacoepidemiology and drug safety, 2011, June, vol. 20, no. 6, pp. 567-582.

7. Lewis J.H. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am, 2000, vol. 84, pp. 1275-311.

8. Sherlok Sh., Duli Dzh. Zabolevaniya pecheni i zhelchnykh putey [Diseases of the liver and biliary tract]. Moscow, 1999. 864 p.

9. International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders. J. Hepatol, 1990, vol. 11, pp. 272-276.

10. Lucena M.I., Andrade R.J., Martinez C. et al. Glutathione S-transferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury, Hepatology (Baltimore, Md), 2008, August, vol. 48, no. 2, pp. 588-596.

11. Lucena M.I., Andrade R.J., Kaplowitz N. et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex, Hepatology (Baltimore, Md), 2009, June, vol. 49, no. 6, pp. 2001-2009.

12. Andrade R.J., Lucena M.I., Alonso A. et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease. Hepatology (Baltimore, Md), 2004, June, vol. 39, no. 6, pp. 1603-1612.

13. Day C.P. NASH-related liver failure: one hit too many? The American journal of gastroenterology, 2002, vol. 97, no. 8, pp. 1872-1874.

14. Adukauskiene D., Dockiene I., Naginiene R. et al. Acute liver failure in Lithuania. Medicina (Kaunas, Lithuania), 2008, vol. 44, no. 7, pp. 536-540.

15. Eremina E.Yu., Masharova A.A. Zabolevaniya organov pishchevaritel’noy sistemy u beremennykh [Diseases of the digestive system in pregnant]. Saransk, 2009, 200 p.

16. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors. Molecular pharmaceutics, 2007, November-December, vol. 4, no. 6, pp. 895-910.

17. Zimmerman H.J. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis, 2000, February, vol. 4, no. 1, pp. 73-96.

18. Andrade R., Lucena M., Kaplowitz N., Pachkova K. Outcome of acute idiosyncratic drug induced liver injury, J. Hepatol, 2006, vol. 44, pp. 1581-1588.

19. Andrade R.J., Agundez J.A., Lucena M.I. et al.

Pharmacogenomics in drug induced liver injury. Curr Drug Metab, 2009, November, vol. 10, no. 9, pp. 956-70.

20. Lucena M.I., Garcia-Martin E., Andrade R.J. et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

33

drug-induced liver injury. Hepatology (Baltimore, Md), 2010, July, vol. 52, no. 1, pp. 303-312.

21. Bjornsson E., Jerlstad P., Bergqvist A., Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden. Scandinavian journal of gastroenterology, 2005, September, vol. 40, no. 9, pp. 1095-1101.

22. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Annals of internal medicine, 2002, December 17, vol. 137, no. 12, pp. 947-954.

23. Wu S.S., Chao C.S., Vargas J.H. et al. Isoniazid-related hepatic failure in children: a survey of liver transplantation centers.

Transplantation, 2007, July 27, vol. 84, no. 2, pp. 173-179.

24. Lucena M.I., Kaplowitz N., Hallal H. et al. Recurrent DrugInduced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis.

Journal of hepatology, 2011, February 19.

25. Liu Z.X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease. Clin Liver Dis, 2002, vol. 6, pp. 467-86.

26. Farrell G.C. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis, 2002, no. 22, pp. 185-94.

27. Kaplowitz N. Drug induced hepatitis. Chronic hepatitis: metabolic, cholestatic, viral and autoimmune. Eds. M. Diel, N. Hayashi, M.P. Manns, T. Samerbruth. Dordrecht. Springer, 2007, pp. 32-42.

28. Khazanov A.I. Ostryy lekarstvennyy gepatit. Gastroenterologiya i gepatologiya: diagnostika i lechenie [Acute drug-induced hepatitis.

Gastroenterology and hepatology: diagnosis and treatment]. Moscow, 2007, pp. 416-420.

29. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the panish registry over a 10-year period. Gastroenterology, 2005 August, vol. 129, no. 2, pp. 512-521.

30. Chitturi S., Farrell G.C. Drug-induced cholestasis. Semin Gastrointest Dis, 2001, Vol. 122, pp. 113-24.

31. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clinical pharmacology and therapeutics, 2011, June, vol. 89, no. 6, pp. 80615.

32. Novikov V.E., Klimkina E.I. Farmakologiya gepatoprotektorov.

Obzor klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii, 2005, vol. 4, no. 1, pp. 2-20.

33. Morozov S.V., Kucheryavyy Yu.A. Gepatoprotektory v klinicheskoy praktike: ratsional’nye aspekty ispol’zovaniya: posobie dlya vrachey [Hepatic in clinical practice: the rational aspects of the use: manual for physicians]. Moscow, 2011, 28 p.

34. Lieber C.S., Weiss D.G., Groszmann R., Paronetto F., Schenker S. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease, Alcohol Clin Exp Res., 2003, November, vol. 27, no. 11, pp.

1765-1772.

35. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology (Baltimore, Md), 2005, August, vol. 42, no. 2, pp. 481-489

Гастроэнтерология

34

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.149.66-008.64

С.Д. ПОДЫМОВА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119048, г. Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2

Сосудистые заболевания печени с нарушением венозного оттока: синдром Бадда — Киари и синдром синусоидальной обструкции Подымова Светлана Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. (499) 248-37-77, e-mail: vksakharov@mephi.ru Сосудистые заболевания печени с нарушением венозного оттока — синдром Бадда — Киари и синдром синусоидальной обструкции — выделены в отдельную группу среди других заболеваний с поражением сосудов печени, что определяется общностью патогенеза и в ряде случаев лечебных подходов. В статье рассмотрена современная диагностика — различные методы визуализации сосудов, возможности биопсии печени. Трудности дифференциальной диагностики демонстрирует приведенное клиническое наблюдение. Особое внимание уделяется лечению. Ключевые слова: синдром Бадда — Киари, синдром синусоидальной обструкции, этиология, клиника, диагностика лечение.

S.D. PODYMOVA I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8 Trubetskaya St., building 2, Moscow, Russian Federation, 119048

Vascular diseases of liver with impaired hepatic venous outflow: Budd-Chiari syndrome and syndrome of sinusoidal obstruction Podymova S.D. — D. Med. Sc, Professor of Internal Diseases Propedeutics Department, tel. (499) 248-37-77, e-mail: vksakharov@mephi.ru Vascular disorders of liver with impaired venous outflow – Budd-Chiari syndrome and syndrome of sinusoidal obstruction – are distinguished into a separate group among other diseases with vascular lesions of liver. It is determined by common pathogenesis and, in some cases, treatment approaches. The article discusses the modern diagnostics – various vizualization techniques, and the possibilities of liver biopsy. The described clinical observation demonstrates the difficulties of differential diagnosis. Particular attention is paid to the treatment.

Key words: Budd-Chiari syndrome, syndrome of sinusoidal obstruction, etyology, clinics, diagnosis, treatment.

Синдром Бадда — Киари и синдром обструкции синусоидов — два редких сосудистых заболевания печени с нарушением венозного оттока, выделенные в отдельную группу среди других заболеваний печени с поражением сосудов, что определяется общностью патогенеза. Синдром Бадда — Киари представляет частичную или полную обструкцию печеночных вен. Процесс тромбообразования может поражать всю венозную систему печени от центральных до крупных вен, вплоть до места впадения верхней полой вены в правое предсердие. Вместе с тем обструкция может наблюдаться в отдельных ветвях печеночных вен с поражением только отдельных участков печени. Синдром Бадда — Киари в соответствии с принятым консенсусом

Гастроэнтерология

характеризуется обструкцией выносящего венозного тракта печени, независимо от механизма и уровня непроходимости, за исключением болезней перикарда и синдрома синусоидальной обструкции [1, 2]. Синдром Бадда — Киари (СБК) определяется как вторичный, когда препятствие венозному оттоку развивается за счет поражений, происходящих за пределами вен, например, опухоли, кисты, тогда как БКС рассматривается как первичный, если препятствие является результатом поражения самих печеночных вен, например, вследствие тромбоза, стеноза. Синдром Бадда — Киари протекает остро, а также может начинаться подостро или латентно и принимать хроническое течение. Клиническая картина характеризуется триадой Киари: гепатомегалия, асцит, абдоминальные боли.

‘1 (77) март 2014 г. Этиология синдрома Бадда — Киари включает большое разнообразие патологических состояний, которые приводят к вторичному нарушению оттока крови из печени. Важнейшими из них являются гиперкоагулопатии, инфекции, злокачественные опухоли, эндотелиотоксические вещества. Врожденные и приобретенные факторы риска тромбозов обнаружены у 70% больных с первичным СБК [3]. Основные факторы риска развития тромбозов миелопролиферативные заболевания, антифосфолипидный синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и болезнь Бехчета. Признание факторов риска имеет значение для профилактики рецидивов тромбозов. Заболевание часто развивается на фоне беременности. Тот факт, что женщины заболевают в 2 раза чаще мужчин, поддерживает теорию, что патологический процесс связан с повышением уровня эстрогенов. Патогенез ряда случаев синдрома Бадда — Киари может быть объяснен открытием новых генетических дефектов, вызывающих гиперкоагуляцию, таких как дефицит протеина С, S, антитромбина III и др. Обструкция венозными мембранными перепонками, особенно расположенными близко к впадению срединной и левой печеночной вен в нижнюю полую вену, также рассматривается как этиологический фактор. Описанные фиброзные мембраны могут быть врожденными или образовываться вторично в результате организации тромбов. Этот необычный феномен особенно часто встречается в Индии, Японии, Южной Африке. У 80-90% больных может быть обнаружена причина синдрома Бадда — Киари. Причины синдрома Бадда — Киари, систематизированные E. Kuntz, H. Kuntz [4]: Гиперкоагулопатии Антифосфолипидный синдром Дефицит антитромбина III Эссенциальный тромбоцитоз Дефицит фактора V Дефицит протеина S Дефицит протеина С Истинная полицитемия Миелопролиферативные заболевания Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Инфекции Амебный абсцесс Аспергиллез Эхинококкоз Болезнь Крона Сифилис Туберкулез Злокачественные опухоли Гепатоцеллюлярная карцинома Почечно-клеточная карцинома Лейомиосаркома Лейкемия Эндотелиотоксические субстанции Цитостатики Азатиоприн Фитотоксины Гормональные факторы Оральные контрацептивы Беременность

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

35

Иммунологические факторы Болезнь Бехчета Саркоидоз Гиперэозинофилия Другие этиологические факторы Абдоминальная травма Лапароскопическая холецистэктомия Мембранозная обструкция Криптогенные Морфологические изменения. При лапароскопии выявляют увеличенную печень с темно-бурой цианотичной поверхностью и закругленным краем. Видны застойные вены и коллатерали. На фоне хронического течения формируется цирроз печени в 30-40% наблюдений. У большинства больных развивается асцит; в ряде случаев асцитическая жидкость с примесью крови. Гистологическое исследование биоптатов печени характеризуется выраженным центролобулярным застоем, эктазией синусоидов, некрозами, тромбами в центральных венах, свежими и сформированными. У больных с хронической формой синдрома Бадда — Киари происходит процесс узловой трансформации с формированием цирроза. Патогенез обусловлен двумя видами гемодинамических изменений: повышением синусоидального давления крови и уменьшением синусоидального кровотока. Повышение давления в синусоидах вызывает увеличение печени, боли и асцит с включением нескольких механизмов.. Синусоидальное расширение и снижение скорости кровотока возникают преимущественно в центральной части печеночных долек. Вследствие этого увеличивается фильтрация интерстициальной жидкости, что приводит к прохождению этой жидкости через капсулу печени, на фоне повышенного печеночного лимфатического дренажа. Как правило, фильтрующаяся жидкость имеет высокое содержание белка, связанное с повышенной проницаемостью стенки синусоидов для белков, а также увеличением давления в воротной вене. Клиническая картина. Синдром Бадда — Киари — редкое заболевание, оно является причиной 5% всех случаев портальной гипертензии. Частота значительно колеблется в разных странах и регионах в зависимости от этиологии. В Японии, в 1989 году по данным больничного анкетирования и вскрытий был установлен показатель заболеваемости 0,2 на миллион в год, а показатель распространенности составил 2,4 на миллион жителей [5]. Во Франции аналогичное обследование выявило показатель заболеваемости 0,4 на миллион в год [6]. Наибольшая заболеваемость отмечается в 3-4 десятилетиях жизни. Клинические проявления зависят от формы течения заболевания. Острая форма начинается внезапно, с появления интенсивной боли в верхних отделах живота, преимущественно в эпигастрии и правом подреберье, и лихорадки, тошноты, рвоты. Часто отмечается желтуха, быстро развивается гепатомегалия, заметное повышение активности трансаминаз. Эта форма синдрома Бадда — Киари в случаях поражения паренхимы печени может проявляться острой печеночной недостаточностью, гепаторенальным синдромом. При вовлечении в процесс нижней полой вены (вследствие ее сдавливания увеличенной хвостатой долей печени) наблюдаются отеки нижних конечно-

Гастроэнтерология

36

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стей, расширение подкожных вен в области живота и грудной клетки. Болезнь быстро прогрессирует, в течение нескольких дней развивается асцит, часто имеющий геморрагический характер. Иногда асцит может сочетаться с гидротораксом, не поддается лечению диуретическими средствами. В терминальной стадии бывает кровавая рвота. Хроническая форма болезни наблюдается значительно чаще у 80-85% больных. Клинические симптомы в большой степени зависят от скорости и степени развития обструктивного процесса. Боли в животе незначительные, гепатомегалия развивается постепенно. В большинстве случаев наблюдаются неспецифические симптомы — слабость, метеоризм. В течение длительного времени функциональные пробы печени не изменены. Варикозно расширенные вены пищевода являются результатом постсинусоидальной портальной гипертензии. Признаки нарушения коагуляции, которые могут быть как с гиперкоагулопатическим статусом, так и с геморрагическим диатезом, имеют значение для диагностики. Уровень сывороточного антитромбина III может быть повышен при хроническом течении заболевания с нарастанием фиброза. В развернутой стадии печень заметно увеличивается, становится плотной, возможно формирование цирроза печени, в ряде случаев появляются спленомегалия, расширенные вены на передней брюшной стенке и груди. В терминальной стадии резко выражены симптомы портальной гипертензии: неудержимо накапливающийся асцит, требующий повторных пункций, кровотечения из расширенных вен пищевода, геморроидальных вен. В ряде случаев развивается синдром нижней полой вены. Исходом болезни является тяжелая печеночная недостаточность, заболевание может осложниться тромбозом мезентериальных сосудов. Диагностика Клиническая симптоматика и лабораторные тесты неспецифичны. При острой форме синдрома Бадда — Киари появление интенсивных болей в верхних отделах живота, гепатомегалии, быстрое развитие портальной гипертензии должно служить показанием для визуализации печени. Должным образом необходимо оценить нарушения коагуляции при хронической форме заболевания. При УЗИ отмечается гепатомегалия с наличием гипоэхогенных зон, печеночные вены или не видны, или выглядят как узкие полоски. Хвостатая доля увеличена и часто вызывает сужение нижней полой вены. Цветная ультразвуковая доплерография дополняет данные УЗИ печени; с ее помощью визуализируют печеночные вены, выявляют снижение скорости кровотока в них, а также оценивают проходимость нижней полой вены. Многофазная спиральная КТ с внутривенным контрастированием — чувствительный метод для анализа венозного кровотока и обнаружения любого нарушения притока и оттока. Флебография рекомендуется, если диагноз остается неясным после визуализации вен печени с помощью ультразвуковой доплерографии и КТ с контрастированием. Достоверную диагностику обеспечивают данные ангиографических исследований — нижней каваграфии и веногепатографии. Пункционная биопсия печени в связи с риском кровотечений у бльных, которые скорее всего получают антикоагулянтную и тромболитическую терапию, проводится только при отрицательных результатах методов неинвазионнй визуализации, с ее помощью дигностируется редкая форма СБК с поражением мелких вен печени. Наиболее оптимальная методика — при-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. цельная биопсия под контролем УЗИ или во время лапароскопии. Таким образом, верификация диагноза синдрома Бадда — Киари производится на основании цветного доплеровского УЗИ, позволяющего визуализировать печеночные вены и определить проходимость нижней полой вены. Нижняя каваграфия и веногепатография необходимы для получения достоверных диагностических критериев и выбора метода хирургического лечения. В отдельных случаях прибегают при хронической форме к биопсии печени для оценки степени фиброза и выбора метода лечения. Дифференциальная диагностика Заболевание обычно дифференцируют от констриктивного перикардита, туберкулезного перитонита, цирроза печени, правожелудочковой сердечной недостаточности. Следующее наблюдение служит примером хронической формы синдрома Бадда — Киари. Обращают внимание значительные дифференциальнодиагностические трудности, возникшие в разграничении заболевания с циррозом печени, полицитемией. Больная С., 21 год, поступила в больницу для обследования с предположительным диагнозом «цирроз печени». Два года назад 5-месячная беременность осложнилась нефропатией (отеки и артериальная гипертензия) и закончилась самопроизвольным выкидышем. Отеки исчезли, АД нормализовалось, но оставались слабость, умеренная одышка в покое. В течение следующего года появились тяжесть в эпигастральной области, тошнота, образовался асцит; лечение диуретиками было неэффективным. В городской больнице заподозрили цирроз печени, но по результатам пункционной биопсии выявлена картина хронического гепатита, фиброза. Назначение преднизолона и диуретиков улучшения не принесло. Вскоре появилась ноющая боль в эпигастральной области и правом подреберье. При поступлении отмечены исхудание, выраженный цианоз губ, систолический шум на верхушке сердца, тахикардия до 100 в 1 мин., расширенные подкожные вены брюшной стенки, пупочная грыжа, асцит. Печень выступала на 6 см из-под реберной дуги, умеренно плотная, край заострен. Селезенка выходит на 6 см из подреберья, умеренно плотная. Эритроциты 6,1∙1012/л, гемоглобин 173 г/л, лейкоциты 12∙109/л, формула нормальная; СОЭ 4 мм/ч. При функциональном исследовании печени: билирубин 41,05 мкмоль/л (2,4 мг%), реакция прямая, общий белок 65 г/л, альбумины 45,2%, глобулины: α1 6,4%, α 2 11,3%, β 12,6%, γ 24,5%. Рентгенологическое исследование увеличения сердца не выявило; расширения вен пищевода и желудка не обнаружено. Таким образом, диагноз оставался неясным. Стойкий асцит при умеренном изменении функциональных проб печени, эритроцитоз не укладывались в картину цирроза печени. Возникло предположение о полицитемии, синдроме Бадда — Киари и тромбозе селезеночной вены. Стернальная пункция позволила исключить полицитемию. При спленопортографии магистральные сосуды не изменены, внутрипеченочные ветви портальной вены чуть деформированы, четко выраженной картины цирроза печени не наблюдается. Портальный кровоток в пределах нормы, внутриселезеночное давление 30 мм вод. ст. Проведено ангиографическое исследование. При каваграфии обнаружена облитерация просвета ниж-

‘1 (77) март 2014 г. ней полой вены в области печеночного сегмента. На этом уровне, а также ниже впадения печеных вен обнаружены венозные коллатерали (рис. 1), катетеризация печеночных вен не удалась. Больная оперирована; наложен спленоренальный анастомоз. Послеоперационный период осложнился печеночной комой, из которой больную вывести не удалось. При патологоанатомическом исследовании выявлены эндофлебит печеночных вен с их облитерацией, а также облитерация участка нижней полой вены в месте впадения печеночных вен. Рисунок 1. Каваграмма. Синдром Бадда — Киари. Облитерация просвета нижней полой вены в области внутрипеченочного сегмента

В приведенном наблюдении только специальное ангиографическое исследование позволило исключить предполагавшийся диагноз цирроза печени и получить достоверные критерии синдрома Бадда — Киари в терминальной стадии с тромбозом нижней полой вены. Прогноз значительно улучшился за последние 40 лет. Выживаемость составляет более 80% в течение двух лет. При острой форме больные умирают, как правило, от печеночной комы или тромбоза брыжеечных вен с разлитым перитонитом. В исключительных случаях, особенно после оперативного лечения, заболевание может протекать несколько лет, сопровождаясь рецидивами и ремиссиями, при этом формируется цирроз печени, выявляется отчетливая желтушность кожных покровов и слизистых оболочек и отклонения функциональных проб печени. Долгосрочный прогноз может быть поставлен под угрозу разви-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

37

тием гепатоцеллюлярной карциномы или трансформацией миелопролиферативного заболевания в лейкемию. Лечение. Крайне мало сообщений о спонтанной ремиссии даже при частичном поражении печеночных вен при синдроме Бадда — Киари. Во всех случаях цель лечения — устранение застоя, тромбоза и асцита. Немедленное проведение гепаринизации дает положительный начальный эффект, но часто осложняется кровотечениями в брюшную полость, тромбоэмболией ветвей легочной артерии. Имеются сообщения об успешном применении тромболитической терапии, но ее долгосрочная эффективность пока не определена. В обзоре [7] подчеркивается, что тромболизис эффективен при сравнительно недавних сроках образования тромбов от часов до нескольких недель, а также когда тромбоз связан с ангиопластикой стенозов и местные вливания обеспечивают высокую концентрацию тромболитических лекарств. Высокий риск кровотечений при проведении тромболитической терапии у больных с острым тромбозом портальной вены заставляет соблюдать чрезвычайную осторожность при назначении ее при синдроме Бадда — Киари. Для уменьшения асцита назначают антагонисты альдостерона, диуретики. Внутрисосудистые вмешательства производят для уменьшения портальной гипертензии и/ или окклюзии печеночных вен неоперативным методом. Чрескожная баллонная ангиопластика успешно используется для восстановления проходимости печеночных вен и нижней полой вены при наличии мембранозных перепонок. Значимость ангиопластики определяется не только непосредственным лечебным эффектом, но и возможностью осуществления других хирургических методик. В отсутствие печеночной недостаточности показано наложение сосудистых анастомозов (портокавальный, спленоренальный), перитонеовенозное шунтирование. Резистентный асцит, олигурия служат показанием к лимфовенозному анастомозу. При стенозе нижней полой вены или ее мембранозном заращении используют чреспредсердную мембранотомию, расширение и протезирование стенозированных участков или обходное шунтирование полой вены с правым предсердием. Проведение трансъюгулярного портосистемного внутрипеченочного шунтирования определяется низким риском, а также тем, что оно позволяет пережить момент до планового хирургического вмешательства или трансплантации печени. Трансплантация печени экстренно показана при остром течении синдрома Бадда — Киари, при хроническом течении этот метод необходим больным с выраженной печеночной недостаточностью, циррозом печени или значительным фиброзом. По данным европейских исследований [8], выживаемость в течение 1 года составляет 76%; в течение 5 лет — 71%; уровень 10-летней выживаемости — 68%, т.е. несколько ниже, чем при других хронических заболеваниях печени. Синдром синусоидальной обструкции, ранее называвшийся вено-окклюзионной болезнью, характеризуется обструкцией синусоидов, не связанной с тромбозом, которая может распространяться на центральные вены. Заболевание также известно как «корешковая» форма синдрома Бадда — Киари или синдрома Стюарта — Брасса.

Гастроэнтерология

38

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Вено-окклюзионная болезнь отличается от синдрома Бадда — Киари тем, что при последнем обструкция развивается в более крупных ветвях печеночных вен, т.е. нарушается общий венозный кровоток. В последние годы рекомендуется обозначение болезни как синдром синусоидальной обструкции, так как в основе лежит повреждение синусоидов, а поражение центральных вен необязательно для диагноза [2]. Действительно 45% больных с легкой или умеренной формой и 25% c тяжелой формой синдрома обструкции синусоидов на вскрытии не имеют окклюзии печеночных венул [9]. Этиология. Токсические субстанции — пирролизидиновые алкалоиды вызывают прямое повреждение синусоидов с последующей их обструкцией. Пирролизидиновые алкалоиды содержатся в Heliotropium lasicarpum, Grotalaria, Senecio, Cynoglossum. Употребление этих растений вместе со злаками или в лекарственных чаях приводит к развитию веноокклюзионной болезни. Первые описания появились у населения Южной Африки в 1918 г., кроме того, заболевание имело место в Японии, на Ямайке, реже в Австралии, Израиле, Египте, Афганистане, Иране, Индии, Аравии. В 1974 и 1978 гг. в Афганистане и Индии наблюдались массовые вспышки по типу эпидемий. На территории бывшего Советского Союза вено-окклюзионную болезнь наиболее часто вызывает алкалоид гелиотропа. Гелиотроп опушенноплодный произрастает в Узбекистане, Таджикистане, Казахстане, Кыргызстане, а также Армении, Азербайджане, на юго-востоке России, в Краснодарском крае. Токсический эффект связан с трансформацией алкалоидов этих растений в производные пиррола, которые токсичны для эндотелиальных клеток синусоидов и гепатоцитов. Другие возможные причины вено-окклюзионной болезни: - алкогольный гепатит; - цитостатики; - иммуносупрессанты; - лучевая терапия в дозе более 30 гр; - оральные контрацептивы; - трансплантация костного мозга. Гистологическая картина характеризуется повреждением эндотелия синусоидов с внесосудистым скоплением эритроцитов в пространстве Диссе, а также субэндотелиальным отеком и клеточной инфильтрацией. Через несколько дней возникают коллагеновые волокна и субэндотелиальный склероз синусоидов и в ряде случаев терминальных печеночных венул, обязательно приводя к их окклюзии. Фиброз стенок синусоидов и тромбоз мельчайших печеночных венул вызывает выраженный застой в синусоидах. Происходят центролобулярный некроз и атрофия гепатоцитов. При хроническом течении развивается микронодулярный цирроз печени. ЛИТЕРАТУРА 1. de Franchis R: Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // J Hepatol. — 2005. — 43. — Р. 167-176.

2. DeLeve L.D., Valla D.C., Garcia-Tsao G. Vascular disorders of the liver // Hepatology. — 2009. — 49. — Р. 1729-1764.

3. Murad S.D. et al. Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome // Ann Intern Med. — 2009. — 151. — Р. 167-175.

4. Kuntz E., Kuntz H.-D. // Hepatology. Principles and Practice. — Springer —Verlag, Berlin, Heidelberg, 2002. — 825 p.

5. Okuda H. et al. Epidemiological and clinical features of BuddChiari syndrome in Japan // J Hepatol. — 1995. — 22. — Р. 1-9.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Клиническая картина сходна с хронической формой синдрома Бадда — Киари [10]. Около 10% больных имеют длительное бессимптомное течение заболевания. Отмечается боль в подложечной области и правом подреберье, чаще тупая, реже приступообразная. Усилению боли способствуют физическая работа, ходьба, езда. Одновременно появляются тошнота, рвота пищей с примесью слизи, в отдельных случаях наблюдается кровавая рвота. Указания в анамнезе на появление диспепсических расстройств после употребления горького хлеба имеет большое значение для диагностики. Температура тела часто повышена до субфебрильных и фебрильных цифр. Наблюдается резкая слабость, больной худеет. Основной признак вено-окклюзионной болезни — гепатомегалия с нарушением функции печени. Асцит при этом заболевании признак очень частый, но не обязательный. Предасцитический период длится от 2 нед. до месяца. Асцит обычно массивный, без периферических отеков. Появляется иктеричность склер, иногда желтуха. Больной может умереть при явлениях печеночно-клеточной недостаточности, возможно формирование цирроза печени с постсинусоидальной портальной гипертензией. Описаны редкие случаи спонтанного выздоровления при отравлении пирролизиданом, если токсический агент исключается. Острая форма развивается чаще всего вслед за трансплантацией костного мозга и характеризуется болезненной гепатомегалией и прогрессирующим гепаторенальным синдромом, сердечной недостаточностью, геморрагическим синдромом. В этих случаях отмечается высокая летальность — до 40% случаев. Предикторами неблагоприятного исхода синдрома обструкции синусоидов является высокий уровень активности АлАТ, полиорганная недостаточность. Системная воспалительная реакция с лихорадкой во время цитотоксической терапии представляет независимый прогностический фактор тяжелого течения болезни Диагностика. УЗИ, КТ никакой конкретной информации для диагностики не дают. При умеренной и тяжелой форме требуется биопсия печени. Профилактика состоит в выявлении факторов риска до проведения трансплантации костного мозга, ими являются ранее перенесенный вирусный, алкогольный, лекарственный гепатит; лихорадка во время проведения цитостатической терапии. В этих случаях применяют менее интенсивные схемы без циклофосфана, более низкие дозы общего облучения (менее 12 Гр). Лечение острой формы вено-окклюзионной болезни состоит в проведении поддерживающей терапии. При хронических формах с развитием портальной гипертензии возможно проведение портосистемного шунтирования. На поздних стадиях болезни показана трансплантация печени.

6. Valla D.C. Budd-Chiari syndrome and veno-occlusive disease/ s i n u s o i d a l o b s t r u c t i o n s y n d r o m e / / G u t . — 2 0 0 8 . — 5 7 . — Р. 1469-1478.

7. Sharma S. et al. Pharmacological thrombolysis in Budd Chiari syndrome: a single centre experience and review of the literature // J Hepatol. — 2004. — 40. — Р. 172-180.

8. Mentha G. et al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: a European study on 248 patients from 51 centres // J Hepatol. — 2006. — 44. — Р. 520-528.

9. Shulman H.M. et al. Veno-occlusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms // Hepatology. — 1994. — 19. — Р. 1171-1181.

10. Подымова С.Д. Болезни печени. 4-е издание. Руководство для врачей. — М.: Медицина. — 2005. — 767 с.

‘1 (77) март 2014 г.

REFERENCES 1. de Franchis R: Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol, 2005, 43, pp. 167-176.

2. DeLeve L.D., Valla D.C., Garcia-Tsao G. Vascular disorders of the liver. Hepatology, 2009, 49, pp. 1729-1764.

3. Murad S.D. et al. Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome. Ann Intern Med, 2009, 151, pp. 167-175.

4. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and Practice. Springer -Verlag, Berlin, Heidelberg, 2002. 825 p.

5. Okuda H. et al. Epidemiological and clinical features of BuddChiari syndrome in Japan. J Hepatol, 1995, 22. pp. 1-9.

6. Valla D.C. Budd-Chiari syndrome and veno-occlusive disease/ sinusoidal obstruction syndrome. Gut, 2008, 57, pp. 1469-1478.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

39

7. Sharma S. et al. Pharmacological thrombolysis in Budd Chiari syndrome: a single centre experience and review of the literature.

J Hepatol, 2004, 40, pp. 172-180.

8. Mentha G. et al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: a European study on 248 patients from 51 centres. J Hepatol, 2006, 44, pp. 520-528.

9. Shulman H.M. et al. Veno-occlusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms. Hepatology, 1994, 19, pp. 1171-1181.

10. Podymova S.D. Bolezni pecheni. Rukovodstvo dlya vrachey [Liver disease. Guidance for doctors]. 4th edition . Moscow: Meditsina, 2005. 767 p.

Гастроэнтерология

40

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.33-002.44-089.168.1-053.9

А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, О.Б. ПРОТОПОПОВА Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Белково-энергетическая недостаточность у больных пожилого и старческого возраста с гастродуоденальными язвами в послеоперационном периоде Барановский Андрей Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и диетологии, тел. (812) 235-10-93, e-mail: baranovsky46@mail.ru Протопопова Ольга Борисовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. (812) 235-10-93, e-mail: proto64@mail.ru В статье обобщены данные последних лет по вопросам развития белково-энергетической недостаточности в послеоперационном периоде у больных старших возрастов, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Ключевые слова: послеоперационная белково-энергетическая недостаточность, больные пожилого и старческого возраста.

A.Yu. BARANOVSKIY, O.B. PROTOPOPOVA I.I Mechnikov North-Western State Medical University, Kirochnaya St., Saint- Petersburg, Russian Federation, 191015

Protein-energy insufficiency in the elderly and old patients with gastric and duodenal ulcers in the postoperative period Baranovskiy A.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. (812) 235-10-93, e-mail: baranovsky46@mail.ru1 Protopopova O.B. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. (812) 235-10-93, e-mail: proto64@mail.ru The article summarizeя recent data on the development of protein-energy insufficiency in the postoperative period in the elderly and old patients with gastric (ulcer)and duodenal ulcers.

Key words: postoperative protein-energy insufficiency, elderly and old patients.

Количество пожилых людей в мире непрерывно растет. В настоящее время средняя продолжительность жизни достигла 66 лет, увеличившись с 1950 г. на 20 лет, причем предполагается, что к 2050 г. она возрастет еще на 10 лет [1]. Самой быстрорастущей группой пожилого населения является старшая возрастная группа, т.е. лица 80 лет и старше. Если в 2000 году их было 70 млн человек, то, согласно прогнозам, за ближайшие 50 лет их число увеличится более чем в пять раз [2]. ВОЗ определяет старость как «процесс оптимизации возможностей в плане здоровья, участия и

Гастроэнтерология

безопасности в целях повышения качества жизни по мере старения людей». Старение — это в широком смысле процесс увядания организма, который приводит к ограничению адаптационных возможностей и снижению надежности организма. В пожилом и старческом возрасте частота заболеваний внутренних органов чрезвычайно велика. Ими страдает более 90% лиц этого возрастного периода [3]. Так, проведенное проспективное эпидемиологическое исследование состояния здоровья пожилых людей 65 лет и старше из не-

‘1 (77) март 2014 г. организованной популяции (проект «Хрусталь») с использованием комплексной гериатрической оценки показало, что данная популяция характеризовалась высоким уровнем функциональных нарушений многих органов и систем: у 60,7% лиц были нарушения слуха, у 89,5% — зрения, у 70,6% — когнитивные нарушения различной степени тяжести, у 20% — обструктивные нарушения дыхания различной степени. 23,7% обследованных частично были зависимы в своей повседневной активности. У 19,1% пожилых отмечена белково-энергетическая недостаточность (БЭН) или ее риск [4]. По данным Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания, распространенность исходной недостаточности питания больных в хирургии составляет 27-48%, а в гериатрии — 26-57% (ESPEN, 2000) [5]. Недавно проведенное в Европе исследование SENECA (Survey in Europe on Nutrition and the Elderly; a Concerted Action), посвященное изучению статуса питания пациентов 74-79 лет, показало, что БЭН в сочетании с дефицитом микронутриентов — это основная проблема у имеющих какие-либо заболевания пожилых людей [6]. Так, например, тяжелая БЭН была обнаружена у 10-38% амбулаторных больных старческого возраста, у 5-12% находящихся дома, у 26-65% госпитализированных престарелых и у 5-85% помещенных в пансионы для престарелых. Установлено также, что непроизвольная потеря массы тела у пожилых людей является прогностическим фактором близкого летального исхода. Потеря всего лишь 5% массы тела в течение трех лет и более характеризуется увеличением риска смерти [7]. Предполагается, что для пожилых людей с индексом массы тела (ИМТ) ниже 30 потеря массы тела представляет большую угрозу смертности, чем для тех, кто ее не теряет и имеет ИМТ от 25 до 30. При этом БЭН у больных старших возрастов в позднем послеоперационном периоде характеризуется клиническими проявлениями, трудно купирующимися диетическими средствами [8, 9], и рассматривается как тяжелая метаболическая патология, инициирующая и/или усугубляющая сопутствующую соматическую патологию. Успехи хирургической гастроэнтерологии в лечении больных с патологией органов пищеварения неоспоримы. С этим, пожалуй, не может не согласиться даже самый консервативный терапевт. Несмотря на внедрение в клиническую практику мощных антисекреторных средств, проведение антигеликобактерной терапии, частота осложнений язвенной болезни, в частности кровоточащих и перфоративных язв, не имеет тенденции к уменьшению [10]. На долю гастродуоденальных кровотечений при осложненной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки приходится от 32 до 70% случаев [11]. Сведения о летальности больных после операции по поводу гастродуоденальных кровотечений неоднозначны и колеблются от 15 до 70% [12]. Количество осложнений язвенной болезни, требующих хирургического вмешательства, значимо увеличивается с возрастом пациента и составляет у лиц 60-65 лет — 31%, 75-80 лет — 76% [8, 13]. С полным основанием можно рассматривать оперативную гастроэнтерологию как важное и в определенных случаях безальтернативное на-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

41

правление в лечении пациентов. Вместе с тем, современные тенденции в медицине, в значительной мере направленные на дифференциацию и узкую профильность в рамках клинических специальностей, в частности в гастроэнтерологии, далеко не всегда обеспечивают достижение желаемой результативности лечебнодиагностической работы, сдерживают поступательное движение научного прогресса в практическом здравоохранении. В практике хирургической гастроэнтерологии достаточно часто встречаются осложненные формы язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возрастов. Резекция желудка у гериатрического контингента хирургических стационаров рассматривается во многих случаях как приоритетный метод оперативного лечения не только плановых, но и ургентных больных. В обозначенных условиях часто развиваются осложнения как раннего, так и позднего послеоперационного периода. Среди таких осложнений, возникающих в отдаленном постстационарном периоде реабилитации больных старших возрастов, особое место занимает белково-энергетическая недостаточность. Состояние белково-энергетической недостаточности характеризуется нарушениями, обусловленными частичным или полным дефицитом поступающей с пищей энергии и отдельных нутриентов, возникающими при количественной или качественной неадекватности питания. Показано, что в условиях стационара пожилые пациенты получают всего лишь 35-40% питательных веществ и энергии от необходимой потребности. Оценка потребления пищи, проведенная у 7018 пациентов находящихся в отделениях различного профиля стационара, выявила дефицит энергии, получаемой с пищей, у 25,9% пожилых, белка — у 66,3% [14]. В России подобных исследований на популяционном уровне не проводилось, несмотря на то, что определение трофологического статуса является одним из важнейших компонентов комплексной оценки здоровья пожилого человека. Развитие БЭН в отдаленном послеоперационном периоде у больных старших возрастов, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, является достаточно частым поздним осложнением хирургического лечения, и во многих случаях может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор их жизнеспособности [15]. В этой ситуации тяжесть состояния пациентов определяется синдромом взаимного отягощения, что не может не сказаться на высоких цифрах осложнений и летальности, рост которых отмечается в последние годы. Количество исследований с использованием наиболее значимой клинической симптоматики, данных лабораторных, инструментальных и морфологических методов исследования, посвященных комплексной оценке роли послеоперационной белково-энергетической недостаточности в течении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц старших возрастов крайне мало, а их результаты представляются неоднозначными. Так, например, нельзя не отметить, что, по литературным данным, частота встречаемости такого осложнения как БЭН у пожилых пациентов варьирует наряду с другими патологическими

Гастроэнтерология

42

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

синдромами от 1 до 80% [10, 14]. И такая неоднородность статистических данных связана, по-видимому, с отсутствием единого подхода и общепринятых в клинической практике диагностических стандартов. Недостаточность питания у гериатрического контингента больных, в том числе в послеоперационном периоде, протекает чаще всего мало заметно для врача и, соответственно, не обеспечивается лечебными программами. Это происходит, главным образом, из-за отсутствия у клиницистов достаточных знаний о неблагоприятных последствиях хирургического лечения гастроинтестинальных болезней, а также надлежащей подготовки в области нутрициологии. Интересны в этой связи данные исследований M.K. Robinson (2002) и H. Singh (2006), которые показали, что от 30 до 69% пациентов поступают в клинику на фоне БЭН I-III степени. Опубликованные European Nutrition for Health Alliance результаты обследования также свидетельствуют о том, что у 4 из 10 хирургических пациентов на момент госпитализации верифицируется недоедание [15]. А в исследованиях C.E. Besimo (2007), A.K. Lugli (2008) и др., посвященных оценке БЭН у больных пожилого и старческого возраста, было показано, что пациенты в возрасте свыше 80 лет получают в стационаре в 5 раз менее адекватную нутриционную поддержку, чем пациенты в возрасте до 50 лет и именно этот факт приводит к тому, что у 6 из 10 пожилых пациентов состояние БЭН ухудшается пропорционально продолжительности лечения в клинике [16]. Не менее интересное исследование было проведено S. Brosnan и соавт. в 2001 г., которое включало анализ работы 10 многопрофильных клиник (хирургических, геронтологических и др.) и установило, что ни в одной из клиник не проводилось взвешивания больных, не определялся нутриционный статус и т.д. Вместе с тем в литературе приводятся данные исследований, которые указывают на то, что БЭН различной степени выраженности непосредственно в стационаре может развиваться у 20-50% хирургических больных [17, 18]. И это притом, что неоспоримым является факт, что недоедание существенно ухудшает заживление ран, способствует генерации инфекции и увеличивает сроки пребывания больных в стационаре и повышает их смертность [19, 20]. Врачи России также испытывают дефицит подходящих протоколов для оценки состояния питания у наблюдаемых больных, с чем связана наблюдаемая на практике неадекватность предпринимаемых ими в этой связи лечебнопрофилактических действий. И в связи с этим лечение данной категории больных без знаний истинных причин и механизмов формирования БЭН в послеоперационном периоде представляется малоперспективным. Большое значение должно придаваться своевременной оценке БЭН на основании общепризнанных и специфических показателей, которые бы выявили признаки формирования БЭН до появления выраженных клинических изменений [21, 22]. На сегодняшний день для выявления БЭН предложены различные методологические подходы, которые с должной степенью информативности позволяют оценивать соматический и висцеральный пул белка у человека. С этой целью производят измерение антропометрических

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. показателей, таких как рост, окружность плеча, измеряют толщину кожно-жировой складки над трицепсом и др., а также исследуют ряд биохимических показателей — общий белок и альбумин в плазме крови, трансферрин (ТФ), преальбумин и др. В то же время нет единого мнения об информативной надежности каждого из вышеуказанных методов оценки БЭН, особенно при исследовании нутриционных показателей у хирургических пациентов в тяжелом состоянии, при выраженной адинамии больных, ограничении в передвижении, у пожилых пациентов. Так, в исследованиях M.K. Robinson и соавт. (2003) приводятся результаты предоперационного обследования хирургических больных, в которых сравниваются два подхода по оценке БЭН: исследование преальбумина, ретинол-связывающего белка и альбумина, с одной стороны, и данные опросника по оценке нутриционного статуса на основе анамнеза, физикальных исследований и др. Показано, что обследование пациентов без оценки преальбумина позволило выявить нарушение нутриционного статуса у 104 из 320 больных (33%), а с учетом данных преальбумина их число увеличилось до 50%.

S. Forster и соавт. провели исследование, в котором проанализировали результаты обследования 445 хирургических больных в течение первых 72 ч. с момента госпитализации в клинику. Степень БЭН у пациентов оценивалась как по результатам антропометрических измерений, так и лабораторно-биохимических показателей. Авторы отмечают, что масса тела, индекс массы тела, уровень гемоглобина, альбумина сыворотки и плазменная концентрация аскорбиновой кислоты были достоверно ниже у людей в возрасте старше 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Наше исследование, которое ставило задачу установить предвестники возникновения послеоперационной БЭН у пожилых больных, перенесших хирургическое лечение неонкологических гастродуоденальных заболеваний, показало, что БЭН развивается в различные сроки после операции в 31,8% случаев. При этом в разные сроки (3 мес. и более) после операции на желудке у 75% больных диагностирована БЭН 1-й степени (легкая), у 21,4% — 2-й степени (умеренная) и у 3,6% больных — 3-й степени (тяжелая). Известно, что развитие БЭН у пациентов старших возрастов, лечение соматических заболеваний у которых не связано с оперативными вмешательствами на желудке и других органах системы пищеварения, патогенетически зависит от многих факторов, ведущее значение среди которых имеет нутриционная недостаточность, расстройства обменных процессов, регуляторных механизмов нервного и эндокринного контроля, некоторые другие. Вместе с тем энтеральная сфера как важнейший раздел функциональной состоятельности пищеварительного конвейера не может, вероятно, не нарушаться у пожилых людей и стариков в связи с оперативными вмешательствами на желудке, особенно резекциями, и участвовать в формировании БЭН. В патогенетическом каскаде формирования как ранних, так и поздних осложнений послеоперационного периода особое место уделяется фактору гипоксии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и антиоксидантным нарушениям

‘1 (77) март 2014 г. как инициирующему процессу функциональной дестабилизации и тканевой несостоятельности. Клинический опыт ряда авторов показывает, что предоперационная и послеоперационная медикаментозная терапия, например, антисекреторными средствами, ангиопротекторами, способствует некоторому медикаментозному блокированию гипоксии слизистой оболочки культи желудка и способствует умеренному предотвращению избыточной пероксидации ткани, улучшая регенераторные процессы. Следует отметить, что стандартная фармакотерапия при язвенной болезни с включением медикаментозных антиоксидантов и антигипоксантов (например, витамина Е, янтарной кислоты) не только обеспечивает более высокую эффективность общепринятого лечения, но при раннем ее начале в некоторой мере уменьшает число больных с неблагоприятными вариантами течения заболевания. В этой связи нами было проведено исследование с целью определения сути патогенетического влияния гипоксии и оксидативного стресса в слизистой оболочке тонкой кишки на развитие БЭН, как позднего послеоперационного осложнения при язвенной болезни у больных пожилого и старческого возрастов. В биоптатах определяли содержание малонового диальдегида — важнейшего свидетеля степени выраженности гипоксии. Для оценки состояния антиоксидантных систем в энтеральной слизистой оболочке у прооперированных пациентов изучали содержание в ткани тонкой кишки диеновых конъюгатов и диенкетонов как наиболее важных и достоверных показателей антиоксидантной состоятельности слизистой оболочки. Исследования малонового диальдегида в биоптатах проксимального участка слизистой оболочки тонкой кишки у 84 больных группы исследования и 38 больных группы контроля пожилого и старческого возраста показали, что содержание этого важнейшего лабораторного свидетеля степени выраженности гипоксии имеет прямые коррелятивные взаимоотношения с частотой формирования БЭН в отдаленном послеоперационном периоде. Основываясь на полученных данных, следует рассматривать гипоксию слизистой оболочки тонкой кишки как важный предрасполагающий фактор к развитию функциональной недостаточности энтеральной сферы, приводящей в свою очередь к нарушению мембранного пищеварения белков и всасывания аминокислот энтероцитами. У всех больных пожилого и старческого возрастов с послеоперационным развитием БЭН выявлена достаточно тяжелая гипоксия тонкой кишки, но наиболее существенные нарушения выявлены у больных с наличием сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы преимущественно атеросклеротического генеза. Изучение состояния антиоксидантных систем у больных старших возрастов после операции на желудке показало, что в послеоперационном периоде в группе исследования по сравнению с группой контроля происходило достоверное падение показателей антиоксидантной активности в слизистой оболочке тонкой кишки, причем наиболее существенные изменения отмечены у больных так же с сопутствующими сердечнососудистыми заболеваниями. Содержание диеновых конъюгатов повышается в энтеральной слизистой оболочке в среднем на 84,8% при легкой

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

43

БЭН и на 153,2% при средне тяжелой БЭН, а содержание диенкетонов, соответственно, на 31,8 и 94,4%. Во всех случаях различия с показателями в группе контроля статистически высоко достоверны (p>0,01). Полученные материалы показали, что формирование БЭН у пожилых больных после оперативного лечения язвенной болезни напрямую связано с выраженными явлениями гипоксии и антиоксидантных расстройств в слизистой оболочке тонкой кишки. Как гипоксия, так и нарушения системы перекисного окисления липидов, как известно [23], сопровождаются падением активности энтерального этапа пищеварительного конвейера не только в виде несостоятельности секреторной деятельности энтероцитов [24], но и расстройств всасывания нутриентов [25]. Многочисленными исследованиями доказано, что энтеральная недостаточность может формироваться у пожилых и старых людей при большом спектре этиологических воздействий на структуры тонкой кишки: гипоксия, лучевые воздействия, различные интоксикации, медикаментозные влияния, метаболические нарушения и др. При клинически манифестируемом синдроме энтеральной недостаточности с поносами, кишечном дисбиозе, выраженных метаболических расстройствах, а также при субклинически протекающем процессе несостоятельности секреторно-всасывающей деятельности тонкой кишки в эксперименте и клинике установлено патогенетическое участие гипоксии и антиоксидантных расстройств в слизистой оболочке [14, 26]. Однако в настоящем исследовании впервые показано, что в отличие от больных группы контроля у пациентов старших возрастов после операций по поводу осложненного и неблагоприятного течения язвенной болезни формирование БЭН происходит в условиях различной степени выраженности расстройств перекисного окисления липидов и гипоксии, связанных как с сопутствующей у них сердечно-сосудистой патологией, так и, по всей видимости, с некоторыми другими причинами, существовавшими за долго до операции. Окислительный стресс является одним из важных механизмов развития не только воспаления в слизистой тонкой кишки при различных формах хронического энтерита, но и процессов дистрофии ее клеточных элементов и атрофии органа в целом [27]. Вместе с тем участие обозначенных патологических процессов в формировании поздней послеоперационной БЭН у пациентов гериатрического контингента не изучено.Известно, что для желудочно-кишечного тракта при старении характерны альтерационные процессы, которые включают замедление пролиферации и созревания эпителия желудочно-кишечного тракта, снижение синтеза ферментов пищеварительных желез и ферментовыделения, каталитической активности энзимов, изменение клеточных мембран с повышением в них липидного компонента, измененное состояние гемодинамики и кровоснабжения, нейрогуморальной регуляции органов пищеварительной системы, возрастные изменения микроэкологии и др. [4, 7, 11]. С возрастом морфология слизистой тонкой кишки характеризуется уменьшением толщины слизистой, числа работающих энтероцитов, высоты и количества ворсинок, сглаживанием ее

Гастроэнтерология

44

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

рельефа, уменьшением протяженности и поверхности эпителиального слоя, числа секреторных клеток на ворсинках и в криптах, уменьшением числа митозов, утолщением базальной мембраны энтероцита, реактивными и дистрофическими изменениями энтеральной нервной системы. Эти столь значительные трансформации в строении слизистой оболочки тонкой кишки являются проявлением черт инволюции слизистой по причине снижения скорости клеточного обновления в эпителии. Решение организационных вопросов питания у лиц старших возрастов, разработка и назначение индивидуализированных рационов рационального, профилактического и лечебного питания в существенной степени зависит от правильной оценки врачом нутриционного статуса пожилого человека, особенностей состояния обменных процессов. Именно поэтому профессионально грамотный клиницист, участвующий в решении проблем лечебно-профилактического питания у лиц пожилого и старческого возраста должен быть достаточно хорошо ориентирован в области основ клинической биохимии и физиологии питания стареющего организма. До настоящего времени остается до конца не решенной проблема медико-социальной реабилитации инвалидов с последствиями оперативного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Так, среди причин инвалидности заболевания желудочно-кишечного тракта занимают 5-е место, причем к стойкой утрате трудоспособности приводит именно язвенная болезнь — 50,6% (2/3 из них после оперативного лечения) и 0,6% пациентов страдают постгастрорезекционной алиментарной дистрофией. Причинами неудовлетворительных результатов хирургического лечения больных с язвой желудка и 12-перстной кишки являются: отсутствие единой хирургической тактики, четких критериев для дифференцированного выбора способа операции, поздняя обращаемость, наличие сопутствующих заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста. Вместе с тем в настоящее время отмечается явно недостаточная кооперация терапевтов и хирургов в послеоперационной судьбе пациентов с гастроэнтерологической патологией. При этом работа терапевтов с послеоперационным контингентом больных, не усиленная профессиональным опытом хирургов в области реабилитации, своевременной их помощью по принципу «операция впереди осложнения», как показывает клиническая практика, не обеспечивает должного уровня и высокой результативности всех усилий, направленных на достижение того высокого успеха от хирургической операции, на который мы все надеемся, направляя больного в хирургический стационар. С сожалением приходится констатировать, что терапевты-гастроэнтерологи и хирурги пользуются разными критериями оценки эффективности хирургического лечения рассматриваемого контингента больных. Также хочется отметить, что столь необходимая парентеральноэнтеральная коррекция БЭН прочно вошла в

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. практику гериатрии. В то же время проблемы подбора наиболее целесообразных программ ее осуществления по-прежнему актуальны и стоят наиболее остро именно у пожилых и старых пациентов. Важно отметить, что организм пожилого человека очень чувствителен как к дефициту экзогенно поступающих белков, так и к их избытку. В условиях белкового дефицита прогрессирующе развиваются процессы дистрофии и атрофии клеточных структур, в первую очередь мышечной ткани, слизистых оболочек, паренхиматозных органов, структур иммунной системы. Белковый дефицит питания активизирует процессы старения организма. Таким образом, коррекцию БЭН у пациентов геронтологического возраста необходимо проводить с учетом особенностей стареющего организма. И, несмотря на нарастающий в настоящее время интерес к проблеме иммунного питания, данной вопрос недостаточно изучен в отношении пожилых и старых пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Самый большой ущерб от отсутствия профессионального альянса терапевтов-гастроэнтерологов и хирургов наносится, без сомнения, больному, который на себе испытывает все существующие научные, организационные, клинические и многие другие разногласия врачей обозначенных профилей. Несмотря на то, что пожилой контингент является особенно сложным для хирургии, что связано с особенностями течения основного заболевания, длительностью, наличием сопутствующих патологий, хирургическое вмешательство часто является методом выбора для данных пациентов. Данная проблема особенно актуальна, учитывая мировую тенденцию к увеличению среднего возраста населения и, соответственно, к увеличению численности старшей возрастной группы. Как видно из приведенного выше обзора источников литературы, большое количество работ оставляет место для противоречий. Ряд вопросов продолжает обсуждаться и дискутироваться авторами. До сих пор нет четкого представления о прогностическом значении комплекса клинических симптомов язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных старших возрастов в формировании послеоперационной белково-энергетической недостаточности. Остаются практически неизученными вопросы возникновения белково-энергетической недостаточности у больных пожилого и старческого возрастов, прооперированных по поводу гастродуоденальных язв. В связи с этим нами видится наиболее актуальной задача в настоящее время по изучению механизмов формирования послеоперационной белково-энергетической недостаточности, выявлению прогностических критериев возникновения данного осложнения, по определению наиболее эффективных путей лечения в интересах улучшения качества оперативного лечения пациентов старших возрастных групп с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

45

ЛИТЕРАТУРА 1. Швец О.В., Сластин В.В., Мартынчук А.А. Питание людей пожилого возраста с точки зрения доказательной медицины // Проблемы старения и долголетия. — 2011. — № 2. — С. 117-127.

2. Конев Ю.В., Ли Е.Д.,. Кузнецов О.О, Трубникова И.А. Особенности питания в пожилом и старческом возрасте // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 2. — С. 145-148.

3. Хирургическая гастроэнтерология пожилого и старческого возраста (избранные разделы) / под ред. Л.Н. Костюченко // Возрастная гастроэнтерология. — М., 2009. — Т. 3. — 280 с.

4. Фролова Е.В., Корыстина Е.М., Зеленуха Д.Н. и др. Комплексная гериатрическая оценка в первичном звене здравоохранения: цель и перспективы // Клиническая геронтология. — 2010. — Т. 16, № 11-12. — С. 41-45.

5. Allison S.P. Cost effectiveness of nutritional support in the elderly // Proc. Nutr. Soc. — 1995. — Vol. 54. — 693 р.

6. Wija. A.S. Lisette CPMG de Groot. The SENECA study: potentials and problems in relating diet to survival over 10 years // Public health nutrition. — 2002. — № 5 (6A). — P. 901-905.

7. Корыстина Е.М., Фролова Е.В. Риск развития белковоэнергетической недостаточности и информированность о рациональном питании пациентов пожилого и старческого возраста // Российский семейный врач. — 2013. — Т. 17, № 2. — С. 21-28.

8. Свиридов С.В., Розумейко В.П., Алиева Т.У. и др. Предоперационная оценка белково-энергетической недостаточности и иммунного статуса у хирургических больных // Трудный пациент. — 2011. — Т. 8, № 11. — С. 47-51.

9. Stratton R.J., King C.L., Stroud M.A. et al. ‘Malnutrition Universal Screening Tool’ predicts mortality and length of hospital stay in acutely ill elderly // Br. J. Nutr. — 2006. — 95. — P. 325-330.

10. Барановский А.Ю., Логунов К.В., Протопопова О.Б. Болезни оперированного желудка (профилактика и лечение: совместная позиция терапевта и хирурга): руковод. для врачей. — СПб: СПбМАПО, 2010. — 382 с.

11. Негребов М.Г. Влияние нутритивной поддержки в раннем послеоперационном периоде на показатели гомеостаза у пациентов с перфоративными язвами желудка и двенадцатиперстной кишки // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2008. — № 1. — С. 50-54.

12. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. — М.: Анахарсис, 2003. — 205 с.

13. Windsor J.A. Underweight patients and the risks of major surgery // World Journal of Surgery. — 1993. — Vol. 17, № 2. (53).

14. Костюченко Л.Н., Кузьмина Т.Н. Синдром пострезекционной дистрофии у больных пожилого и старческого возраста: нутритивная коррекция // Клиническая геронтология. — 2011. — № 1. — С. 32-34.

15. Malnutrition within an Aging Population: Call to Action European Nutrition Alliance. — 2005 August.

16. Besimo C.E., Luzi C., Seiler W.O. Malnutrition in the elderly — a interdisciplinary problem for the dentist // Schweiz Monatsschr Zahnmed. — 2007. — Vol. 117, № 7. — Р. 749-61.

17. Correia M.J., Campos A.C. Prevalence of hospital malnutrition in Latin America: the multicenter ELAN study // Nutrition. — 2003. — Vol. 19. — Р. 823-825.

18. Brosnan S., Margetts B., Munro J., Passey C., Rivers H. Wessex Dietetic Managers Group. The reported use of dietary supplements (sip feeds) in hospitals in Wessex // UK Clin Nutr. — 2001. — Vol. 20, № 5. — Р. 445-9.

19. Bettler J., Roberts K.E. Nutrition Assessment of the Critically Ill Child // Critical Care. Nutrition. — 2000. — Vol. 11, № 4. — Р. 498-506.

20. Gengenbacher М., StКhelin Н.В., Scholer А., Seiler W.O. Low biochemical nutritional parameters in acutely ill hospitalized elderly patients with and without stage III to IV pressure ulcers // Aging Clin Exp Res. — 2002. — Vol. 14, № 5. — Р. 420-3.

21. Robinson M.K., Trujillo E.B., Mogensen K.M., Rounds J., McManus K., Jacobs D.O. Improving nutritional screening of hospitalized patients: the role of prealbumin // JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. — 2003. — Vol. 27, № 6. — Р. 389-95.

22. Seres D.S. Surrogate Nutrition Markers, Malnutrition, and Adequacy of Nutrition Support // Nutrition in Clinical Practice. — 2005. — Vol. 20, № 3. — Р. 308-313.

23. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. — 2000. — № 9. — С. 3-12.

24. Долгих В.Т. Патофизиология обмена веществ. — Н. Новгород: Изд-во НГМА. — 2002. — 152 с.

25. Савельев В.С., Лубянский В.Г., Петухов В.А. Дисметаболические последствия синдрома кишечной недостаточности в абдоминальной хирургии // Анналы хирургии. — 2005. — № 6. — 39-42 с.

26. Фролова Е.В., Корыстина Е.М. Основные характеристики пожилых пациентов с белково-энергетической недостаточностью и риском ее развития // Российский семейный врач. — 2011. — Т. 15, № 4. — С. 17-24.

27. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science. — 1996. — Vol. 273. — P. 59-63.

REFERENCES 1. Shvets O.V., Slastin V.V., Martynchuk A.A. Food elderly in terms of evidence-based medicine. Problemy stareniya i dolgoletiya, 2011, no. 2, pp. 117-127 (in Russ.).

2. Konev Yu.V., Li E.D., Kuznetsov O.O, Trubnikova I.A. Features nutrition in elderly and senile. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2009, vol. 17, no. 2, pp. 145-148 (in Russ.)

3. Khirurgicheskaya gastroenterologiya pozhilogo i starcheskogo vozrasta (izbrannye razdely), pod red. L.N. Kostyuchenko [Surgical gastroenterology elderly (selected sections ), edited by L.N. Kostjuchenko]. Vozrastnaya gastroenterologiya. Moscow, 2009, vol. 3. 280 p.

4. Frolova E.V., Korystina E.M., Zelenukha D.N. i dr. Comprehensive geriatric assessment in primary care: the purpose and prospects.

Klinicheskaya gerontologiya, 2010, vol. 16, no. 11-12, pp. 41-45 (in Russ.).

5. Allison S.P. Cost effectiveness of nutritional support in the elderly. Proc. Nutr. Soc, 1995, vol. 54, 693 p.

6. Wija. A.S. Lisette CPMG de Groot. The SENECA study: potentials and problems in relating diet to survival over 10 years. Public health nutrition, 2002, no. (6A), pp. 901-905.

7. Korystina E.M., Frolova E.V. Risk of malnutrition and awareness of rational nutrition patients elderly. Rossiyskiy semeynyy vrach, 2013, vol. 17, no. 2, pp. 21-28 (in Russ.).

8. Sviridov S.V., Rozumeyko V.P., Alieva T.U. et al. Preoperative assessment of malnutrition and immune status in surgical patients.

Trudnyy patsient, 2011, vol. 8, no. 11, pp. 47-51 (in Russ.).

9. Stratton R.J., King C.L., Stroud M.A. et al. ‘Malnutrition Universal Screening Tool’ predicts mortality and length of hospital stay in acutely ill elderly. Br. J. Nutr, 2006, 95, pp. 325-330.

10. Baranovskiy A.Yu., Logunov K.V., Protopopova O.B. Bolezni operirovannogo zheludka (profilaktika i lechenie: sovmestnaya pozitsiya terapevta i khirurga): rukovod. dlya vrachey [Diseases of the operated stomach (prevention and treatment: a joint position of Physicians and Surgeons) leadership for physicians]. Saint Petersburg: SPbMAPO, 2010. 382 p.

11. Negrebov M.G. Effect of nutritional support in the early postoperative period on the performance of homeostasis in patients with perforated ulcers of the stomach and duodenum. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov, 2008, no. 1, pp. 50-54 (in Russ.).

12. Lazebnik L.B., Drozdov V.N. Zabolevaniya organov pishchevareniya u pozhilykh [Diseases of the digestive system in the elderly]. Moscow: Anakharsis, 2003. 205 p.

13. Windsor J.A. Underweight patients and the risks of major surgery. World Journal of Surgery, 1993, vol. 17, no. 2 (53).

14. Kostyuchenko L.N., Kuz’mina T.N. Postresection dystrophy syndrome in patients with elderly: nutritional correction. Klinicheskaya gerontologiya, 2011, no. 1, pp. 32-34 (in Russ.).

15. Malnutrition within an Aging Population: Call to Action European Nutrition Alliance, 2005 August.

16. Besimo C.E., Luzi C., Seiler W.O. Malnutrition in the elderly – a interdisciplinary problem for the dentist. Schweiz Monatsschr Zahnmed, 2007, vol. 117, no. 7, pp. 749-61.

17. Correia M.J., Campos A.C. Prevalence of hospital malnutrition in Latin America: the multicenter ELAN study. Nutrition, 2003, vol. 19, pp. 823-825.

18. Brosnan S., Margetts B., Munro J., Passey C., Rivers H. Wessex Dietetic Managers Group. The reported use of dietary supplements (sip feeds) in hospitals in Wessex. UK Clin Nutr, 2001, vol. 20, no. 5, pp. 445-449.

19. Bettler J., Roberts K.E. Nutrition Assessment of the Critically Ill Child. Critical Care. Nutrition, 2000, vol. 11, no. 4, pp. 498-506.

20. Gengenbacher M., StKhelin N.V., Scholer A., Seiler W.O. Low biochemical nutritional parameters in acutely ill hospitalized elderly patients with and without stage III to IV pressure ulcers. Aging Clin Exp Res, 2002, vol. 14, no. 5, pp. 420-423.

21. Robinson M.K., Trujillo E.B., Mogensen K.M., Rounds J., McManus K., Jacobs D.O. Improving nutritional screening of hospitalized patients: the role of prealbumin. JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr, 2003, vol. 27, no. 6, pp. 389-395.

22. Seres D.S. Surrogate Nutrition Markers, Malnutrition, and Adequacy of Nutrition Support. Nutrition in Clinical Practice, 2005, vol. 20, no. 3, pp. 308-313.

23. Luk’yanova L.D. Sovremennye problemy gipoksii. Vestnik RAMN, 2000, no. 9, pp. 3-12 (in Russ.).

24. Dolgikh V.T. Patofiziologiya obmena veshchestv [Pathophysiology metabolism]. Nizhniy Novgorod: Izd-vo NGMA, 2002. 152 p.

25. Savel’ev V.S., Lubyanskiy V.G., Petukhov V.A. Dysmetabolic consequences of intestinal insufficiency syndrome in abdominal surgery. Annaly khirurgii, 2005, no. 6, pp. 39-42 (in Russ.).

26. Frolova E.V., Korystina E.M. Main characteristics of elderly patients with protein- energy malnutrition and the risk of its development. Rossiyskiy semeynyy vrach, 2011, vol. 15, no. 4, pp. 17-24 (in Russ.).

27. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science, 1996, vol. 273, pp. 59-63.

Гастроэнтерология

46

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.33.:616.379-008.64:615.24-035.1

Л.В. ТАРАСОВА1, Д.И. ТРУХАН2 1 Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова, 428015, г. Чебоксары, Московский пр-т, д. 15 2 Омская государственная медицинская академия, 644043, г. Омск, ул. Ленина, д. 12

Диабетический гастропарез: в фокусе внимания выбор прокинетика Тарасова Лариса Владимировна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой факультетской терапии медицинского факультета Чувашского государственного университета имени И.Н. Ульянова, главный гастроэнтеролог МЗ Чувашской Республики, тел. +7-927-843-00-21, e-mail: tlarisagast18@mail.ru1 Трухан Дмитрий Иванович — доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии, тел. +7-913-678-80-15, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru2 Сахарный диабет относится к широко распространенным заболеваниям. Одним из наиболее частых гастроэнтерологических проявлений у больных сахарным диабетом является диабетический гастропарез. В коррекции проявлений диабетического гастропареза приоритетное значение приобретает выбор безопасного и эффективного прокинетика, которым на сегодняшний день является итоприда гидрохлорид. Ключевые слова: сахарный диабет, желудок, диабетический гастропарез, прокинетики, итоприда гидрохлорид.

L.V. TARASOVA1, D.I. TRUKHAN2 1 I.N. Ulyanov Chuvash State University, 15 Moskovskiy Prospekt, Cheboksary, Russian Federation, 428015 2 Omsk State Medical Academy, 12 Lenin St., Omsk, Russian Federation, 644043

Diabetic gastroparesis: focus on the choice of a prokinetic Tarasova L.V. — D. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Faculty Therapy Department of Medical Faculty of I.N. Ulyanov Chuvash State University, Chief Gastroenterologist of the Ministry of Health Care of Chuvash Republic, tel. +7-927 843 00 21, e-mail: tlarisagast18@mail.ru1 Trukhan D.I. — D. Med. Sc., Associate Professor, Professor of the Internal Diseases and Polyclinic Therapy Department, tel. +7-913-678-80-15, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru2 Diabetes mellitus is a widespread disease. One of the most common gastrointestinal manifestations in patients with diabetes is diabetic gastroparesis. In correction of diabetic gastroparesis priority importance belongs to the choice of a safe and effective prokinetic, which today is itopride hydrochloride.

Key words: diabetes mellitus, stomach, diabetic gastroparesis, prokinetics, itopride hydrochloride.

Конец ХХ — начало ХХI века ознаменовались бурным ростом числа больных, страдающих сахарным диабетом (СД). По прогнозам экспертов Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), в 2030 году в мире будут болеть СД 552 млн человек (в 2011 г. это показатель составил 366 млн). Подавляющее большинство пациентов — больные с СД II типа [1]. В России количество больных СД, по мнению IDF, составляет на конец 2011 года 11,5% взрослого населения, что соответствует приблизительно 12,6 млн человек. По обращаемости в лечебные учреждения в РФ насчитывается 3357 млн больных СД на январь 2011 года [2]. Социальная значимость СД определяется его осложнениями. Общепризнано, что СД

Гастроэнтерология

стал серьезной проблемой для здравоохранения, которая затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней гибели больных. В соответствии с пятым изданием «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [2]: «Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов».

‘1 (77) март 2014 г. Гастроэнтерологические нарушения у больных СД в той или иной степени имеются практически у всех пациентов. В основе их развития лежат нарушения всех видов обмена (не только углеводного, но и белкового и жирового), гормональный дисбаланс (в том числе и изменение профиля желудочнокишечных гормонов) и осложнения заболевания (диабетическая нейропатия, диабетическая макро- и микроангиопатия). Наличие изменений со стороны органов пищеварения усугубляет течение основного заболевания, часто может являться причиной декомпенсации сахарного диабета и оказывает свое дополнительное влияние на снижение качества жизни [3]. В развитии нарушений моторики ЖКТ у больных СД существенную роль играет диабетическая нейропатия. Диабетическая нейропатия — комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате СД [2]. Среди многообразия клинических форм диабетической нейропатии выделяют и гастроэнтерологическую форму [4-7]. Желудок и другие отделы пищеварительного тракта (пищевод и кишечник) имеют принципиально одинаковое строение. Собственно стенка пищеварительной трубки состоит из следующих слоев — слизистой и подслизистой оболочки, мышечного и серозного слоев. Мышечная пластинка слизистой оболочки формируется из 1-3 слоев гладкомышечных клеток, расположенных, как правило, во внутреннем слое циркулярно, а в наружном продольно. Регуляция моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) осуществляется [8]: • вегетативной нервной системой (ВНС); • собственной энтеральной (внутренней) нервной системой (ауэрбахово и мейсснерово сплетения); • гормонами, регуляторными пептидами и биологически активными ве­ществами; • содержимым просвета пищеварительной трубки (количество, твердость, состав, калорийность, кислотность и др. пищевого комка); • водителями ритма в структуре гладкомышечных клеток ЖКТ. Важнейшая роль в регуляции моторной функции принадлежит медиаторам энтеральной (метасимпатической) нервной системы: дофамину и ацетилхолину. Дофамин (допамин) — секретируется в отдельных участках стенки желудка, действует на специальные допаминовые рецепторы, расположенные здесь же, и оказывает ингибирующее, угнетающее действие на моторику стенок ЖКТ. Большие дозы ацетилхолина вызывают двухфазную реакцию: возбуждение, сменяющееся торможением. В малых дозах ацетилхолин стимулирует сокращение кишки. От уровня адреналина и аце­ тилхолина в крови зависят моторные ответы кишечника при рефлектор­ных влияниях на него. Повышение уровня адреналина в крови уси­ливает тормозные и ослабляет возбуждающие нервные влияния на моторику кишечника. Ацетилхолин вызывает противоположный эффект. За счет действия ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы увеличивается период полураспада эндогенного ацетилхолина, а также потенциируется действие ацетилхолина в гладкомышечных клетках ЖКТ, в том числе тонкого и толстого кишечника.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

47

Гастроэнтерологическая патология, в патогенезе которой важную роль играют нарушения моторики ЖКТ, подразделяется на две группы. К первой группе можно отнести заболевания с первичным нарушением двигательной функции пищеварительного тракта: гастро­ эзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия, идиопатический гастропарез, синдром раздраженного кишечника. Сахарный диабет, наряду с другими метаболическими (патология щитовидной железы, амилоидоз, ожирение и метаболический синдром), органическими (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки) и системными (системная склеродермия, системная красная волчанка, дерматомиозит) заболеваниями относится ко второй группе болезней, которые могут привести к нарушениям моторики ЖКТ. С 70-х годов прошлого века весь комплекс нарушений со стороны желудка при СД, объединялся термином «диабетическая гастропатия». Исследования моторно-эвакуаторной функции СД методами сцинтиграфии, электрогастрографии, антродуоденальной манометрии позволили выделить основную проблему пациентов с СД, которая обозначается как «gastroparesis diabeticorum» или диабетический гастропарез [4, 9-12]. Гастропарез — ослабление моторики антрального отдела желудка с замедлением эвакуации содержимого. Идиопатический гастропарез рассматривается как функциональное расстройство желудка, в основе которого лежит нарушение эвакуаторной функции и которое проявляется эпизодами тошноты, возникающими несколько раз в неделю, кратковременными эпизодами рвоты (не реже 1 раза в неделю) или стереотипными приступами рвоты (продолжительностью до 1 недели), возникающими не менее 3 раз в год [13]. В развитии диабетического гастропареза ведущую роль играет диабетическая нейропатия и прежде всего нарушение вагусной иннервации, что приводит к снижению двигательной функции антрального отдела желудка, дискоординации работы пилорического жома и двенадцатиперстной кишки [4, 5]. Свой вклад в формирование диабетического гастропареза вносят и другие факторы: гипергликемия, гормональный (мотилин, грелин) и электролитный дисбаланс, «желудочная аритмия» в результате уменьшения количества клеток-пейсмейкеров [6, 7, 11, 12]. Замедление желудочного транзита выявляется у 3050% пациентов с СД. Примерно у 25-30% пациентов с СД выявляется клиническая симптоматика, отражающая нарушения сократительной способности и замедление продвижения пищи в нижележащие отделы. К типичным проявлениям диабетического гастропареза относятся раннее насыщение, вздутие живота (преимущественно в эпигастральной области), постпрандиальное переполнение или боль в верхней части живота, тошнота и рвота. Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно жирной), стрессе и декомпенсации СД [3, 4, 6]. Задержка опорожнения желудка не только ухудшает качество жизни пациентов с СД, но и способствует снижению контроля гликемии, поскольку нарушает всасывание глюкозы и пероральных сахароснижающих препаратов. Актуальность диагностики и коррекции проявлений диабетического гастропареза определяется еще и тем, что для новых групп сахароснижающих препаратов, к которым относятся ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин) и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (эксенатид, лираглутид), характерно замедление моторики желудка [2].

Гастроэнтерология

48

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Проявления гастропареза могут быть непостоянными: периоды ухудшения длятся до нескольких месяцев и сменяются «светлыми промежутками». Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно содержащей жиры), рецидивируют при стрессе и кетоацидозе. Американскими гастроэнтерологами [14] предложен специальный опросник Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI), базирующийся на трех шкалах: чувство переполнения после еды или раннее насыщение (4 признака), тошнота/рвота (3 признака) и вздутие живота в эпигастральной области (2 признака). Его модификация GCSI-DD (GCSI — Daily Diary, 2009) предназначена для ежедневной оценки симптомов гастропареза [15, 16]. В тяжелых случаях диабетический гастропарез протекает с выраженной клинической симптоматикой. Описаны случаи развития полной атонии желудка с ежедневной рвотой, серьезными электролитными расстройствами и резким похуданием. При физикальном обследовании пациента наряду с признаками дегидратации и нарушения нутритивного (трофологического) статуса, может определяться «шум плеска» натощак в эпигастральной и мезогастральной областях. Наличие желудочных симптомов у больных СД является показанием к эндоскопическому исследованию. Для выявления возможных механических препятствий целесообразно провести рентгеноскопию желудка с контрастированием бариевой взвесью и последующей оценкой пассажа бария по кишечнику. «Золотым стандартом» диагностики гастропареза считается 4-часовая сцинтиграфия желудка, которая позволяет оценить в динамике процесс эвакуации пищи из желудка и объективно подтвердить наличие гастропареза. Однако сцинтиграфия, как и ряд других инструментальных методов, используются преимущественно в специализированных медицинских учреждениях и в научных целях, и в повседневной клинической практике их применение, к сожалению, весьма ограничено. В качестве альтернативной методики, которая может быть доступна в структуре оказания первичной медицинской помощи, следует указать ультразвуковое исследование эвакуаторной функции желудка, которое хорошо коррелирует с данными сцинтиграфии, но при этом является более простым в проведении и менее дорогостоящим [3, 4, 6]. Курация пациентов с СД и наличием диабетического гастропареза зависит от тяжести заболевания и направлена на устранении основных клинических симптомов и соответственно улучшении качества жизни пациентов. С этой целью у всех больных необходимо проведение адекватного гликемического контроля, мониторинга уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) <7,0%, модификации образа жизни и питания, а также фармакологической коррекции. Выраженный эффект может оказать коррекция питании: частый прием пищи (6-8 раз в сутки), малыми порциями (размер порции сравнивают с объемом куриного яйца). В пище необходимо ограничить количество веществ, замедляющих эвакуацию из желудка — пищевых волокон и жиров (в периоды обострений — до 40 г в сутки). Целесообразно избегать употребления сырых овощей и фруктов, цельных зерновых, бобовых (повышают риск образования безоаров). Замедляют опорожнение желудка употребление алкоголя и курение. Жидкая или рафинированная пища быстрее эвакуируется из желудка и приносит облегчение. Прием пищи должен проходить в спокойных условиях, без сильных внешних раздражителей, пища должна быть

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. термически и химически щадящей. Быстрый прием пищи, разговоры во время еды могут служить причинами скопления газа в желудке с появлением вздутия живота, отрыжки воздухом, ощущения переполнения желудка. Необходимо учитывать, что моторику желудка замедляет прием ряда лекарственных препаратов (антациды, антихолинергические препараты, бетаадреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы H1- и H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы, сукральфат и трициклические антидепрессанты). Лекарственные препараты, использующиеся в терапии диабетического гастропареза, обладают свойствами прокинетиков и антиэметиков. Большинство из используемых лекарственных средств — это прокинетики, их механизм действия связан с увеличением частоты и амплитуды сокращений желудка. В коррекции нарушений верхнего отдела ЖКТ у больных СД приобретает приоритетное значение выбор безопасного и эффективного препарата из группы прокинетиков. На сегодняшний день эти препараты в Российской Федерации представлены тремя международными непатентованными наименованиями метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид. Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых (D2) рецепторов, а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов (в высоких дозах). Стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ (в том числе регулирует тонус нижнего пищеводного сфинктера в покое) и нормализует его моторную функцию. Вместе с тем, у препарата имеется существенный недостаток, способность проникать через гематоэнцефалический барьер, что делает его применение в настоящее время ограниченным из-за развития выраженных побочных эффектов «центрального» характера: экстрапирамидных расстройств, головной боли, головокружений, сонливости, депрессии и гормональных нарушений (гиперпролактинемии с галактореей, гинекомастии, нарушений менструального цикла). Метоклопрамид не удлиняет интервал Q-T, но при его применении возможны как непредсказуемые изменения сосудистого тонуса (гипотензия/гипертензия), так и нарушения ритма сердца (тахикардия/брадикардия, атриовентрикулярная блокада). Наличие большого число побочных эффектов метоклопрамида, ограничивает выбор прокинетика в практической деятельности врача в настоящее время двумя действующими лекарственными веществами: домперидон и итоприда гидрохлорид [17, 18]. Домперидон блокирует дофаминовые D2-рецепторы. Прокинетические свойства связаны с блокадой периферических дофаминовых рецепторов и устранением ингибирующего влияния дофамина на функции ЖКТ. Увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает работу желудка, ускоряя его опорожнение в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Противорвотное действие обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и блокадой хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Домперидон предупреждает развитие или уменьшает выраженность тошноты и рвоты. Итоприда гидрохлорид разработан японской компанией Hokuriku Seiyaker Co. Ltd. и применяется в гастроэнтерологии с 1995 года. Препарат, в отличие от домперидона и метоклопрамида, обладает двойным механизмом прокинетического действия: усиливает моторику ЖКТ за счет антагонизма с D2-дофаминовыми

‘1 (77) март 2014 г. рецепторами и ингибирования ацетилхолинэстеразы. Активирует высвобождение ацетилхолина, подавляет его разрушение. Обладает противорвотным эффектом за счет взаимодействия с D2-рецепторами, находящимися в триггерной зоне. Вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином. Итоприда гидрохлорид (итомед) активирует пропульсивную моторику желудка за счет антагонизма с D2-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы. Оказывает специфическое действие на верхние отделы ЖКТ, ускоряет транзит по желудку, улучшает его опорожнение. В целом ряде зарубежных и отечественных исследований [19-25] отмечена высокая эффективность итоприда гидрохлорида при купировании симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии, в том числе и в сравнении с другими прокинетиками. В ряде исследований [26-29] у пациентов с диабетическим гастропарезом было отмечено, что итоприда гидрохлорид эффективно стимулирует сократительную способность желудка, ускоряет его опорожнение, устраняет дискоординацию антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Систематический анализ эффективности домперидона при диабетическом гастропарезе по результатам 28 исследований с 1981 по 2007 г. [30] продемонстрировал, что эффективность домперидона при этой патологии соответствует рекомендациям уровня С. Эксперты отмечают, что домперидон при диабетическом гастропарезе следует использовать с осторожностью, и настаивают на необходимости проведения хорошо спланированных широкомасштабных исследований, посвященных изучению целесообразности использования домперидона при сахарном диабете с замедленным опорожнением желудка. Антацидные и антисекреторные препараты снижают биодоступность, антихолинергические средства ослабляют действие домперидона. С осторожностью следует применять домперидон одновременно с ингибиторами МАО. Не исключается возможность влияния домперидона на всасывание одновременно с ним применяемых препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества. Домперидон в отличие от итоприда гидрохлорида повышает уровень пролактина в сыворотке крови. Гиперпролактинемия может стимулировать появление нейро-эндокринных явлений, таких как галакторея, гинекомастия и аменорея. Ингибиторы изофермента CYP3A4 цитохрома P450: противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол, итраконазол, кетоконазол и вориконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир), антагонисты кальция (дилтиазем и верапамил), амиодарон могут блокировать метаболизм домперидона и повышать его уровень в плазме (совместное применение требует осмотрительности или противопоказано). Бельгийская рабочая группа по фармаконадзору (PhVWP) в 2011 году отметила, что домперидон следует использовать с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в том числе с сердечной недостаточностью, стенокардией и нарушениями сердечного ритма [31]. В начале 2012 года Агентство по регуляции оборота лекарственных средств и продукции медицинского назначения Великобритании (MHRA) сообщило об обновлении информации для препаратов, в состав которых входит домперидон, на основании результатов двух

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

49

исследований, в которых был сделан вывод, что прием домперидона в высоких дозах (более 30 мг/сут.) или у пациентов старше 60 лет может быть ассоциирован с повышенным риском развития тяжелой желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти [32]. В связи с этим MHRA были даны следующие рекомендации: — домперидон следует использовать у взрослых и детей в минимальной эффективной дозе; — следует избегать приема домперидона у пациентов, одновременно принимающих ЛС, о которых известно, что они вызывают удлинение интервала QT; — необходимо соблюдать особую осторожность при применении домперидона у пациентов с увеличенным интервалом QT, со значительными электролитными нарушениями, при застойной сердечной недостаточности. Синдром удлинения интервала (СУИ) QT является отражением замедленной и асинхронной реполяризации миокарда, предрасполагающей к возникновению угрожающих для жизни аритмий и представляет собой потенциальный предиктор внезапной кардиогенной смерти. Для данного синдрома характерно сочетание практически бессимптомного течения и внезапной смерти, которая может наступить на фоне полного здоровья или периодических случаев потери сознания. Наиболее характерным клиническим признаком СУИ QT является наличие приступов потери сознания (синкопе), связанных с психоэмоциональным (гнев, страх, резкие звуковые раздражители) или физическим стрессом (физическая нагрузка, плавание, бег). Приступу могут предшествовать резкая головная боль, онемение рук, чувство тревоги. Во время приступа возможны судороги тонико-клонического характера с непроизвольным мочеиспусканием, реже дефекацией. Продолжительность потери сознания во время приступа составляет, как правило, 1-2 минуты, но может достигать 20 минут. После окончания приступа характерны быстрое восстановление сознания и хорошая степень ориентации. У части пациентов эквивалентами синкопе являются приступы головокружения, внезапная слабость, потемнение в глазах, сердцебиение и боль за грудиной. В апреле 2012 года Департамент государственного регулирования лекарственных средств Минздравсоцразвития России направил производителям препаратов с МНН домперидон письма с требованием об изменении инструкции по применению данных препаратов. Эта мера связана с тем, что препараты с МНН домперидон переводятся из безрецептурного в рецептурный статус [33]. В начале 2013 года Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency) сообщило о том, планирует провести переоценку всех имеющихся данных о преимуществах и рисках домперидона [31]. Результаты применения итоприда гидрохлорида более чем у 10 млн больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T [19, 34, 35]. К основным побочным эффектам при приеме итоприда гидрохлорида относятся диарея (0,7% случаев), боли в животе (0,3%), головная боль (0,3%). Итоприда гидрохлорид (итомед) не влияет на уровень сывороточного гастрина, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС. Препарат не влияет на средний уровень пролактина в крови, не обладает сродством к 5-НТ4‑рецепторам, что делает его безопаснее других прокинетиков при наличии у пациента сопутствующей кардиологической патологии. Большая безопасность иторида гидрохлорида обу-

Гастроэнтерология

50

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

словлена тем, что он метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой, a не энзимной системой, связанной с цитохромом Р‑450 (CYP450), то есть итоприд не влияет ни на одну из CYP-опосредствованных реакций в микросомах печени [36, 37]. Отсутствие ингибирования цитохрома CYP450 свидетельствует и о минимальном гепатотоксическом действии препарата, что позволяет и избежать нежелательного лекарственного взаимодействия и использовать его вместе с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются при помощи системы CYP450, без изменения фармакологических свойств последних, в том

числе ИПП. Итоприда гидрохлорид можно сочетать с антисекреторными препаратами, антацидами, алгинатами, ферментными препаратами, урсодезоксихолевой кислотой. Итоприда гидрохлорид, таким образом, выгодно отличается от других прокинетиков по эффективности благодаря наличию двойного механизма действия и лекарственной безопасности, вследствие отсутствия серьезных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, является препаратам выбора для коррекции нарушенной моторики ЖКТ при диабетическом гастропарезе.

ЛИТЕРАТУРА 1. Взгляд Международной диабетической федерации на положение с диабетом в России на основе отчета Российской диабетической федерации (РДФ). Пресс-релиз Российской диабетической газеты (РДГ) — 29 февраля 2012 г. — URL: http://www.diabetes. org.ru/news/943-news-rda/143--29-2012-.html 2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. — 5-й выпуск. — URL: http://www.endocrincentr.ru/files/SD1/SD2011 3pr.pdf 3. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Трухан Л.Ю. Гастроэнтерологические нарушения у пациентов с сахарным диабетом // Справочник врача общей практики. — 2013. — № 8. — С. 51-59.

4. Шульпекова Ю.О. Гастроэнтерологические проявления автономной диабетической нейропатии // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 17. — URL: http://rmj.ru/articles_7794.htm (дата обращения 15.07.2013).

5. Лейтес Ю.Г., Галстян Г.Р., Марченко Е.В. Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета // Consilium-Medicum. — 2007. — № 2. — URL: http://gastroscan.ru/literature/authors/2555 6. Филиппов Ю.И. Гастроэнтерологические нарушения при диабетической нейропатии // Врач. — 2011. — № 4. — С. 96-101.

7. Погромов А.П., Батурова В.Ю. Диабетическая автономная невропатия и органы пищеварения // Фарматека. — 2011. — № 5, 218. — С. 42-45.

8. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 5. — С. 4-10.

9. Саблин О.А., Ильчишина Т.А., Трофимова И.В. Диабетический гастропарез: возможности прокинетической терапии // Фарматека. — 2010. — № 5. — С. 37-43.

10. Alam U., Asghar O., Malik R.A. Diabetic gastroparesis: Therapeutic options // Diabetes Ther. — 2010. — Vol. 1. — С. 32-43.

11. Stevens J.E., Jones K.L., Rayner C.K., Horowitz M. Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis: current and future perspectives // Expert Opin Pharmacother. — 2013. — Vol. 14, № 9. — Р. 1171-1186.

12. Camilleri M., Parkman H.P., Shafi M.A., Abell T.L., Gerson L. American College of Gastroenterology. Clinical guideline: management of gastroparesis // Am J Gastroenterol. — 2013. — Vol. 108, № 1. — Р. 18-37.

13. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 1466-1479.

14. Revicki D.A., Rentz A.M., Dubois D. et al. Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI): development and validation of a patient reported assessment of severity of gastroparesis symptoms // Qual Life Res. — 2004 May. — Vol. 13, № 4. — Р. 833-44.

15. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Development and content validity of a gastroparesis cardinal symptom index daily diary // Aliment Pharmacol Ther. — 2009 Sep 15. — Vol. 30, № 6. — Р. 670-80.

16. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Evaluating symptom outcomes in gastroparesis clinical trials: validity and responsiveness of the Gastroparesis Cardinal Symptom Index-Daily Diary (GCSI-DD) // Neurogastroenterol Motil. — 2012 May. — Vol. 24, № 5. — Р. 456-63.

17. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Гришечкина И.А. Прокинетики: в фокусе внимания итоприда гидрохлорид // Российские медицинские вести. — 2013. — № 3. — С. 29-40.

18. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Лекарственная безопасность и рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологической практике // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2013. — № 5. — С. 9-16.

19. Шептулин А.А. Нарушения двигательной функции желудка и возможности применения нового прокинетика итоприда в их лече-

нии // Consilium Medicum. — 2007. — Vol. 9, № 7. — С. 8-12.

20. Минушкин О.Н., Лощинина Ю. Н. Эффективность применения препарата «Ганатон» в лечении больных ГЭРБ // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. — 2008. — № 3. — С. 20-4.

21. Маев И.В., Самсонов А.А., Трухманов А.С., Голубев Н.Н., Иванченко Е.А. Эффективность использования итоприда гидрохлорида у больных функциональной диспепсией // Фарматека. — 2008. — № 2. — С. 1-8.

22. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Эффективность применения Ганатона (итоприда гидрохлорида) в лечении больных функциональной диспепсией // Фарматека. — 2009. — № 13. — С. 1-4.

23. Маев И.В., Самсонов А.А., Одинцова А.Н. и соавт. Перспективы применения нового прокинетика с двойным механизмом действия в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. — 2009. — № 2. — С. 34-39.

24. Мязин Р.Г. Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией // Русский медицинский журнал. — 2010. — № 6. — 355 с.

25. Кучерявый Ю.А., Свиридова А.В., Москалева А.Б., Данилевская Н.Н. Сравнительное исследование клинической эффективности итоприда и домперидона у пациентов с постгастрорезекционными расстройствами // Consilium Medicum. — 2012. — Vol. 14, № 8. — Р. 29-31.

26. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis // Kiso to Rinsho. — 1997. — Vol. 31. — Р. 2785-2791.

27. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the effiacacy and tolerability of itoprid hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia // JAPI. — 2004. — Vol. 52. — Р. 626-628.

28. Lelyveld N., Linde J., Schipper M. Effect of itopride on gastric emptying in long_standing diabetes mellitus // J Neurogastroenterol Motil. — 2008. — Vol. 5, № 20. — Р. 456-463.

29. Venkatesh V., Kulkarni K.P. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial) // J Indian Med Assoc. — 2008 Dec. — Vol. 106, № 12. — Р. 814-815.

30. Sugumar A., Singh A., Pasricha P.J. A Systematic Review of the Efficacy of Domperidone for the Treatment of Diabetic Gastroparesis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol. 2. — Р. 123-135.

31. Review of domheridone started. Available from: URL: http:// www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/ medicines/human/referrals/Domperidone-containing_medicines/human_ referral_ prac_000021. jsp&mid= WC0b01ac05805c516f.

32. Новая информация о кардиотоксичности домперидона // URL: http://www.rlsnet.ru/news_1773.htm.

33. Препараты с МНН Домперидон будут отпускаться по рецепту // URL: http://pharmapractice.ru/57304.

34. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia // J Indian Med Assoc. — 2003. — Vol. 101. — Р. 387-8.

35. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on QT interval in adult healthy volunteers // JK Practitioner. — 2005. — Vol. 12, № 4. — Р. 207-10.

36. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate // Drug Metabol Dispos. — 2000. — Vol. 28. — Р. 1231-37.

37. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers // Arzneimittelforschung. — 2009. — Vol. 59, № 9. — С. 451-4.

REFERENCES 1. Vzglyad Mezhdunarodnoy diabeticheskoy federatsii na polozhenie s diabetom v Rossii na osnove otcheta Rossiyskoy diabeticheskoy federatsii (RDF). Press-reliz Rossiyskoy diabeticheskoy gazety (RDG) — 29 fevralya 2012 g. [Look at the International Diabetes Federation position with diabetes in Russia on the basis of the report of the Russian Diabetes Federation (RCF). Press release of the Russian

newspaper diabetic (RDG) - February 29, 2012], available at: http:// www.diabetes.org.ru/news/943-news-rda/143--29-2012-.html 2. Algoritmy spetsializirovannoy meditsinskoy pomoshchi bol’nym sakharnym diabetom. 5-y vypusk [Algorithms specialized medical care for patients with diabetes. 5th edition], available at: http://www. endocrincentr.ru/files/SD1/SD2011 3pr.pdf 3. Trukhan D.I., Tarasova L.V., Trukhan L.Yu. Gastrointestinal

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. disorders in patients with diabetes mellitus. Spravochnik vracha obshchey praktiki, 2013, no. 8, pp. 51-59 (in Russ.).

4. Shul’pekova Yu.O. Gastrointestinal manifestations of autonomic diabetic neuropathy. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 17, available at: http://rmj.ru/articles_7794.htm (accessed: 15.07.2013) (in Russ.).

5. Leytes Yu.G., Galstyan G.R., Marchenko E.V. Gastrointestinal complications of diabetes. Consilium-Medicum, 2007, no. 2, available at: http://gastroscan.ru/literature/authors/2555 (in Russ.)

6. Filippov Yu.I. Gastrointestinal disorders in diabetic neuropathy.

Vrach, 2011, no. 4, pp. 96-101 (in Russ.).

7. Pogromov A.P., Baturova V.Yu. Diabetic autonomic neuropathy and digestive organs. Farmateka, 2011, no. 5, 218, pp. 42-45 (in Russ.).

8. Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S., Maev I.V. Physiological basis of motor-evacuation function of the digestive tract. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2007, no. 5, pp. 4-10 (in Russ.).

9. Sablin O.A., Il’chishina T.A., Trofimova I.V. Diabeticheskiy gastroparez: vozmozhnosti prokineticheskoy terapii. Farmateka, 2010, no. 5, pp. 37-43 (in Russ.).

10. Alam U., Asghar O., Malik R.A. Diabetic gastroparesis: Therapeutic options. Diabetes Ther, 2010, vol. 1, pp. 32-43.

11. Stevens J.E., Jones K.L., Rayner C.K., Horowitz M. Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis: current and future perspectives. Expert Opin Pharmacother, 2013, vol. 14, no. 9, pp. 1171-1186.

12. Camilleri M., Parkman H.P., Shafi M.A., Abell T.L., Gerson L. American College of Gastroenterology. Clinical guideline: management of gastroparesis. Am J Gastroenterol, 2013, vol. 108, no. 1, pp. 18-37.

13. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology, 2006, vol. 130, pp. 1466-1479.

14. Revicki D.A., Rentz A.M., Dubois D. et al. Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI): development and validation of a patient reported assessment of severity of gastroparesis symptoms. Qual Life Res, 2004, May, vol. 13, no. 4, pp. 833-44.

15. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Development and content validity of a gastroparesis cardinal symptom index daily diary. Aliment Pharmacol Ther, 2009, September 15, vol. 30, no. 6, pp. 670-80.

16. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Evaluating symptom outcomes in gastroparesis clinical trials: validity and responsiveness of the Gastroparesis Cardinal Symptom Index-Daily Diary (GCSI-DD).

Neurogastroenterol Motil, 2012 May, vol. 24, no. 5, pp. 456-463.

17. Trukhan D.I., Tarasova L.V., Grishechkina I.A. Prokinetics: the focus itopride hydrochloride. Rossiyskie meditsinskie vesti, 2013, no. 3, pp. 29-40 (in Russ.).

18. Trukhan D.I., Tarasova L.V. Drug safety and rational pharmacotherapy in gastroenterological practice. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii, 2013, no. 5, pp. 9-16 (in Russ.).

19. Sheptulin A.A. Gastric motility disorders and the possibility of applying a new prokinetic itopride in their treatment. Consilium Medicum, 2007, vol. 9, no. 7. pp. 8-12 (in Russ.).

20. Minushkin O.N., Loshchinina Yu. N. Effectiveness of the drug “Ganaton” in the treatment of patients with GERD. Effektivnaya farmakoterapiya v gastroenterologii, 2008, no. 3, pp. 20-24 (in Russ.).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

51

21. Maev I.V., Samsonov A.A., Trukhmanov A.S., Golubev N.N., Ivanchenko E.A. Use efficiency itopride hydrochloride in patients with functional dyspepsia. Farmateka, 2008, no. 2, pp. 1-8 (in Russ.).

22. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S. Effectiveness of Ganaton (itopride hydrochloride) in the treatment of patients with functional dyspepsia. Farmateka, 2009, no. 13, pp. 1-4 (in Russ.).

23. Maev I.V., Samsonov A.A., Odintsova A.N. et al. Prospects of the new prokinetic with a dual mechanism of action in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Farmateka, 2009, no. 2, pp. 34-39 (in Russ.).

24. Myazin R.G. Comparison prokinetic itopride and domperidone in the treatment of patients with gastroesophageal reflux disease and patients with functional dyspepsia. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2010, no. 6. 355 p (in Russ.).

25. Kucheryavyy Yu.A., Sviridova A.V., Moskaleva A.B., Danilevskaya N.N. Compare the clinical efficacy itopride and domperidone in patients with disorders postgastrorezektsionnymi. Consilium Medicum, 2012, vol. 14, no. 8, pp. 29-31 (in Russ.).

26. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis. Kiso to Rinsho, 1997, vol. 31, pp. 2785-2791.

27. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the effiacacy and tolerability of itoprid hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. JAPI, 2004, vol. 52, pp. 626-628.

28. Lelyveld N., Linde J., Schipper M. Effect of itopride on gastric emptying in long_standing diabetes mellitus. J Neurogastroenterol Motil, 2008, vol. 5, no. 20, pp. 456-463.

29. Venkatesh V., Kulkarni K.P. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial). J Indian Med Assoc, 2008, December, vol. 106, no. 12, pp. 814-815.

30. Sugumar A., Singh A., Pasricha P.J. A Systematic Review of the Efficacy of Domperidone for the Treatment of Diabetic Gastroparesis.

Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2008, vol. 2, pp. 123-135.

31. Review of domheridone started, available at: http://www.ema. europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/ medicines/human/referrals/ Domperidone-containing_medicines/human_ referral_prac_000021. jsp&mid= WC0b01ac05805c516f 32. Novaya informatsiya o kardiotoksichnosti domperidona [New information on the cardiotoxicity of domperidone], available at: http://www.rlsnet.ru/news_1773.htm 33. Preparaty s MNN Domperidon budut otpuskat’sya po retseptu [Preparations INN Domperidone will Prescription], available at: http:// pharmapractice.ru/57304 34. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia. J Indian Med Assoc, 2003, vol. 101, pp. 387-8.

35. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on QT interval in adult healthy volunteers. JK Practitioner, 2005, vol. 12, no. 4, pp. 207-10.

36. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate. Drug Metabol Dispos, 2000, vol. 28, pp. 1231-37.

37. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers. Arzneimittelforschung, 2009, vol. 59, no. 9, pp. 451-454.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

52

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 642.5:796

Н.А. ТРОЕГУБОВА1, Н.В. РЫЛОВА1,2, А.С. САМОЙЛОВ3 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Поволжская государственная академия физической культуры, спорта и туризма, 420138, г. Казань, Деревня Универсиады, д. 35 3 Центр лечебной физкультуры и спортивной медицины Федерального медико-биологического агентства, 121059, г. Москва, ул. Б. Дорогомиловская, д. 5

1

Микронутриенты в питании спортсменов Троегубова Наталья Александровна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом ПП и ПДО, тел. +7-905-376-29-79, e-mail: troegubova_na@mail.ru1 Рылова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры медико-биологических дисциплин Поволжской государственной академии физической культуры, спорта и туризма, доцент кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО Казанского государственного медицинского университета, тел. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru1,2 Самойлов Александр Сергеевич — кандидат медицинских наук, директор Центра лечебной физкультуры и спортивной медицины, тел.: (499) 795-68-01, +7-985-992-83-973 Статья посвящена изучению особенностей обмена наиболее важных для спортсменов макро- и микроэлементов: кальция, магния, калия, хрома, железа, меди, цинка и селена. Представлен обзор отечественной и зарубежной литературы по вопросам диагностики и коррекции дисэлементозов у спортсменов. Учебно-тренировочный процесс квалифицированных спортсменов включает длительную высокоинтенсивную физическую нагрузку. Такой режим требует напряженности обменных процессов, а значит, увеличения потребности в минералах. Потеря биоактивных элементов приводит к нарушению гомеостаза. Установлено, что основой этих нарушений является дефицит эссенциальных микроэлементов. Использование витаминно-минеральных комплексов, специализированных БАД в спорте высших достижений является вспомогательным методом поддержания спортивной формы. Ключевые слова: спортсмены, минеральный статус, дефицит элементов, физические нагрузки.

N.A. TROEGUBOVA1, N.V. RYLOVA2, A.S. SAMOYLOV3 Kazan State Medical University, 49 Butlerova St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Volga Region State Academy of Physical Culture, Sport and Tourism, 35 Derevnya Universiady St., Kazan, Russian Federation, 420138 3 Center for Sports Medicine of Federal Medical Biological Academy, 5 B. Dorogomilovskaya St., Moscow, Russian Federation, 121059

1

Micronutrients in the diet of athletes Troegubova N.A. — postgraduate student of Hospital Pediatrics Department with courses of PP and PGE, tel. +7-905-376-29-79, e-mail: troegubova_na@mail.ru1 Rylova N.V. — D. Med. Sc., Professor of Medical-biological disciplines Department of Volga Region State Academy of Physical Culture, Sport and Tourism, Associate Professor of Hospital Pediatrics Department with courses of PP and PGE of Kazan State Medical University, tel. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru Samoylov A.S. — Cand. Med. Sc., Director of Center for Therapeutic Physical Culture and Sports Medicine, tel.: (499) 795-68-01, +7-985-992-83-973 The article examines the characteristics of the exchange of macro-and microelements, most important for athletes: calcium, magnesium, potassium, chromium, iron, copper, zinc, and selenium. It provides an overview of domestic and foreign literature on the diagnosis and correction of diselementozis in athletes. The training process of skilled athletes includes high-intensity long-term exercise.

This mode requires intensity of metabolic processes, and therefore increasing demand for minerals. Loss of bioactive elements leads to disruption of homeostasis. It is proved that the basis of these disorders is the lack of essential trace elements. An athlete should be provided with macro - and micronutrients through basic diet products. The use of vitamin-mineral complexes and specialized dietary supplements in sports is a helper method to maintain peak fitness.

Key words: athletes, mineral status, lack of elements; physical exercise.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Согласно современным представлениям, именно питание определяет продолжительность и качество жизни человека, создает условия для оптимального физического и умственного развития, поддерживает высокую работоспособность, повышает возможности организма противостоять воздействию неблагоприятных факторов. По мнению большинства специалистов, ошибки в структуре питания, круглогодичные дефициты в рационах питания эссенциальных макро- и микроэлементов стали одним из ведущих факторов риска сохранения здоровья и нарушения деятельности адаптационно-регулирующих систем организма [1]. Анализ рационов питания спортсменов показывает, что несбалансированность рационов остается одной из серьезных проблем. Учебнотренировочный процесс квалифицированных спортсменов включает длительную высокоинтенсивную физическую нагрузку [2]. Такой режим требует напряженности обменных процессов, увеличения расходов и потребности в энергии, витаминах и минералах [3]. Потери биоактивных элементов приводят к нарушению гомеостаза, это в свою очередь лимитирует жизненно важные функции организма спортсмена [4-6]. Традиционно все минеральные вещества делят на две группы: макроэлементы, концентрация в организме превышает 0,01%, и микроэлементы (концентрация от 0,00001% до 0,01%) [7]. На основе анализа литературы выявлено, что важными для восстановления физической работоспособности являются кальций, магний, калий, хром, железо, цинк и селен [8]. Среди элементов, которые входят в состав нашего тела, кальций занимает 5-е место после четырех главных элементов — углерода, кислорода, водорода и азота. Это один из основных макроэлементов организма человека. Он играет важную роль в построении костной ткани. У спортсменов кальций относится к «минералам риска». Повышенное его потребление отмечается при росте костной ткани у подростков и у спортсменов при высоких физических нагрузках. Для динамики его концентрации имеет значение секреция кортизола. У спортсменов с высоким содержанием кортизола в крови отмечается потеря кальция. Характер изменений концентрации макроэлемента отражает функциональное состояние организма спортсмена, поэтому эти данные можно использовать как дополнительные диагностические критерии, позволяющие судить об интенсивности минерального обмена, а также о возможности своевременного выявления предпатологических состояний [9]. Появление мышечных судорог после тренировок и соревнований требует дополнительного приема препаратов, содержащих кальций и витамин D [10]. Магний — макроэлемент, необходимый для множества биохимических и физиологических процессов [11]. Участвует в регуляции состояния клеточной мембраны и трансмембранном переносе ионов кальция и натрия. В первую очередь определяет нормальную работу нервной системы, функцией которой является управление деятельностью организма, координирование протекающих в нем процессов, установление взаимосвязей организма с внешней средой, формирование адекватных приспособительных реакций и стрессоустойчивости.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

53

Спортсмены подвержены дефициту магния [12], связано это с усиленными продолжительными нагрузками, сопровождающимися потерей магния мышечными клетками в результате повреждений мышечных волокон, стрессами, значительной потерей магния с потом [13]. Недостаток магния сопровождается повышенной утомляемостью (умственной и физической) при обычных нагрузках. В гипомагниевых биосредах с годами накапливаются соли кальция (кальцификация суставов, связочного аппарата, старение кости). Магниевая недостаточность обусловливает хаотичное расположение волокон коллагена, что является основным морфологическим признаком дисплазии соединительной ткани [14]. Процессы обмена калия и магния в организме настолько связаны, что при снижении уровней магния в крови усиливается выведение из организма калия, и на фоне дефицита магния восстановить нормальные уровни калия в крови оказывается весьма сложно [15]. Калий — основной внутриклеточный катион. Главной функцией является формирование трансмембранного потенциала и распространение изменения потенциала по клеточной мембране путем обмена с ионами натрия по градиенту концентраций. Стойкая гипокалиемия ассоциирована со значительным ухудшением сердечнососудистого прогноза, обусловленным появлением эктопических очагов в желудочках сердца, и удлинением интервала Q-T, считающимися факторами риска внезапной смерти. Причины гипогликемии у спортсменов обусловлены перемещением калия из плазмы крови и внеклеточного пространства внутрь клеток. Клинически гипокалиемия проявляется миопатическим синдромом — мышечными болями, слабостью, снижаются адаптационные возможности организма. Помимо полноценного отдыха своевременное и полноценное восстановление уровней калия и магния в крови позволит уменьшить негативное влияние последствий стресса и подготовить организм спортсмена к новым нагрузкам [16]. Железо — важный микроэлемент для нормального функционирования организма спортсмена [17]. Биологическая ценность определяется многогранностью его функций и незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах. Железо входит в состав гемоглобина, участвуя в транспорте кислорода, в составе миоглобина — в переносе и обеспечении кислородных резервов в мышцах, в составе цитохромов дыхательной цепи — в процессах аэробного образования энергии во всех клетках организма. Являясь катализатором реакций оксигенирования и гидроксилирования, железо участвует в продукции и удалении свободных радикалов, в процессах пролиферации тканей и иммунной защиты. В связи с такой физиологической ролью железа, нарушения его обмена у спортсмена имеют непосредственные негативные последствия в отношении профессиональных возможностей. Механизмы регуляции всасывания железа окончательно не выяснены, но установлено, что всасывание ускоряется при его дефиците и замедляется при увеличении его запасов в организме [18]. Научные исследования последнего времени свидетельствуют о том, что у спортсменов, специализирующихся в видах спорта, требующих преимущественно проявления выносливости с

Гастроэнтерология

54

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

длительными аэробными и аэробно-анаэробными нагрузками, возникают нарушения обмена железа, что диктует необходимость проведения фармакологической коррекции. У спортсменов, как правило, выделяют полидефицитную (спортивную) анемию. Лидирующую позицию среди дефицитарных элементов у спортсменов с анемией занимает дефицит железа, сопровождающихся, как правило, дефицитом цинка и меди [19, 20]. Медь является жизненно важным элементом, входит в состав многих витаминов, гормонов, ферментов и дыхательных пигментов. Она участвует в процессах обмена веществ, в тканевом дыхании, имеет большое значение для поддержания нормальной структуры костей, хрящей, сухожилий, эластичности стенок кровеносных сосудов, легочных альвеол, кожи. Действие ее на углеводный обмен проявляется посредством ускорения процессов окисления глюкозы, торможения распада гликогена в печени [10]. Об обмене меди можно судить с помощью определения уровня церулоплазмина в сыворотке крови, а также по активности медьсодержащих ферментов. Основные проявления дефицита меди связаны с торможением всасывания железа, нарушением гемоглобинообразования, угнетением кроветворения, развитием микроцитарной гипохромной анемии, ухудшением деятельности сердечно-сосудистой системы. У спортсменов возможно образование аневризм стенок кровеносных сосудов, кардиопатии, ухудшение состояния костной и соединительной ткани, нарушение минерализации костей, остеопороз, переломы костей. [21]. Цинк — уникальный микроэлемент, является кофактором большой группы ферментов, участвующих в различных видах обмена. Этот элемент требуется для синтеза белков, в т.ч. коллагена и формирования костей. Основные проявления дефицита цинка характеризуются раздражительностью, утомляемостью, потерей памяти, происходит снижение остроты зрения, потеря вкусовых ощущений. Возможно уменьшение массы тела, исхудание, чешуйчатые высыпания на коже. Часто отмечается снижение уровня инсулина, снижение Т-клеточного иммунитета, снижение сопротивляемости инфекциям, анемия, ускоренное старение [10]. Данные, полученные Giolo De Carvalho, свидетельствуют о том, что у профессиональных спортсменов за соревновательный период, происходит существенное снижение содержания цинка [22]. Цинк является эссенциальным элементом, и наибольший интерес представляет его участие в регуляции биосинтеза белка [23, 24]. Интенсивность белкового обмена в организме профессиональных спортсменов активируется постоянными высокими физическими нагрузками, которые стимулируют как процессы гипертрофии мышечной ткани, так и скорость ресинтеза функциональных белков. В связи с этим понятен исходно низкий уровень содержания цинка в крови и моче профессиональных спортсменов, а также еще более снижение его содержания за соревновательный период. Хром — постоянная составная часть клеток всех органов и тканей, участвует в регуляции синтеза жиров и обмена углеводов. Входит в состав низкомолекулярного органического комплекса — фактора толерантности к глюкозе, обеспечиваю-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. щего поддержание нормального уровня глюкозы в крови. Способствует структурной целостности молекул нуклеиновых кислот, участвует в регуляции работы сердечной мышцы и функционировании кровеносных сосудов [10]. Пониженное содержание хрома обычно наблюдается при стрессовых воздействиях и интенсивных физических нагрузках [25]. В зарубежной литературе широко обсуждается вопрос о целесообразности применения дополнительных пищевых добавок, содержащих хром у спортсменов [26]. Ранние исследования сообщают об увеличение мышечной массы и об уменьшении жировых отложений при применении препаратов хрома. Некоторые клинические испытания обнаружили, что добавки хрома могут способствовать потере веса [27]. Селен — элемент, выполняющий многочисленные защитные функции в организме человека, стимулирует процессы обмена веществ. Важной биохимической функцией селена является участие в построении и функционировании глутатионпероксидазы, глицинредуктазы и цитохрома С — основных антиоксидантных соединений. Этот микроэлемент необходим для синтеза йодсодержащих гормонов щитовидной железы [28]. Недостаток в организме спортсмена селена ведет к нарушению целостности клеточных мембран, значительному снижению активности сгруппированных на них ферментов, накоплению кальция внутри клеток, нарушению метаболизма аминокислот и кетоновых кислот, снижению энергопродуцирующих процессов [10]. Отмечены длительные положительные изменения в метаболических процессах после включения в рацион спортсменов добавки селена [29]. В настоящее время исследование макро- и микроэлементов проводится во всех биологических средах организма человека: в крови и плазме, слюне, моче, волосах. Основные аналитические методы: атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой, массспектрометрия с индуктивно связанной плазмой, высокоэффективная жидкостная хроматография. Они позволяют добиться высочайшего качества получаемых результатов. Наиболее чувствительным методом, который позволяет фиксировать низкие концентрации препаратов в биологических жидкостях, является признанный и используемый во всем мире метод хромато-массспектрометрии. Этот метод применяется в настоящее время для допингового контроля, так как является наиболее точным и бесспорным [30-32]. Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о наличии у спортсменов макро- и микроэлементозов, что характеризует особенности метаболизма в условиях повышенной физической нагрузки. Дефицит минералов никогда не бывает изолированным, а всегда характеризуется микроэлементным дисбалансом и проявляется существенным нарушением разных видов обмена. Своевременная коррекция минерального состава является важнейшим средством профилактики в условиях напряженных тренировочных и соревновательных нагрузок. Обеспечение организма спортсмена макро- и микроэлементами должно осуществляться за счет продуктов основного рациона. Использование витаминно-минеральных комплексов, специализированных БАД в спорте высших достижений является эффективным, но вспомогательным методом поддержания пика спортивной формы.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

55

ЛИТЕРАТУРА 1. Сергеев В.Н., Сидоренко Г.В. Оптимизация питания — фундаментальный фактор сохранения здоровья и долголетия // Вестник восстановительной медицины. — 2004. — № 1. — С. 37-40.

2. Марков Г.В. Система восстановления и повышения физической работоспособности в спорте высших достижений. — М.: Советский спорт, 2006.

3. Pendergast D.R., Meksawan K., Limprasertkul A., Fisher N.M. Influence of exercise on nutritional requirements // Eur J Appl Physiol. — 2011. — Vol. 111, № 3. — Р. 379-90.

4. Дубровский В.И. Спортивная медицина. — М.: ВЛАДОС, 2002.

5. Мирзоев О.М. Восстановительные средства в системе подготовки спортсменов. — М.: Физкультура и спорт: СпортАкадемПресс, 2005.

6. Скальный А.В. Макро- и микроэлементы в физической культуре и спорте. — М.: КМК, 2000.

7. Скальный А.В., Рудаков И.А. Биоэлементы в медицине. — М.: ОНИКС 21 век, Мир; 2004.

8. Похачевский А.Л., Петров А.Б., Анкудинов Н.В. Восстановление физической работоспособности квалифицированных борцовсамбистов в годичном цикле подготовки // Ученые записки университета им. П.Ф. Лесгафта. — 2011. — № 81 (11). — С. 126-130.

9. FitzGerald L., Carpenter C. Bone mineral density results influencing health-related behaviors in male athletes at risk for osteoporosis // J Clin Densitom. — 2010. — Vol. 13, № 3. — Р. 256-62.

10. McCormick F., Nwachukwu B.U., Provencher M.T. Stress fractures in runners // Clin Sports Med. — 2012. — Vol. 31, № 2. — Р. 291-306.

11. Ребров В.Г. Витамины и микроэлементы. — Москва: АЛЕВ-В, 2003.

12. Макарова Г.А. Фармакологическое обеспечение в системе подготовки спортсменов. — М.: Советский спорт, 2003.

13. Рыбина И.Л. Критерии оценки риска камнеобразования под влиянием высокоинтенсивных физических нагрузок // Вестник спортивной науки. — 2006. — № 3. — С. 33-35.

14. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Клименко А.А. Гипермобильный синдром — клинические особенности, подходы к диагностике и лечению // Consilium Medicum. — Vol. 2010. — 12, № 2.

15. Шевченко А.О., Сумакова И.А. Коррекция электролитного дисбаланса в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Consilium Medicum. — 2010. — Vol. 12, № 10.

16. Nicholson A., Fuhrer R., Marmot M. Psychological Distress as a Predictor of CHD Events in Men: The Effect of Persistence and Components of Risk // Psychosom Med. — 2005. — Vol. 67. — Р. 522-30.

17. Latunde-Dada G.O. Iron metabolism in athletes-achieving a gold standard // Eur J Haematol. — 2013. — Vol. 90, № 1. — С. 5-10.

18. Делягин В.М. Недостаточность железа у детей и подростков // Педиатрия. — 2008.

19. Луговая Е.А., Бабаниязов Х.Х. Влияние ацизола и кобазола на элементный статус организма жителей Магадана, занимающихся спортом // Вестник ОГУ. — 2011. — № 15. — С. 82-85.

20. de Oliveira Kde J., Donangelo C.M., de Oliveira A.V. Jr, da Silveira C.L., Koury J.C. Effect of zinc supplementation on the antioxidant, copper, and iron status of physically active adolescents // Cell Biochem Funct. — 2009. — Vol. 27, № 3. — Р. 162-6.

21. Фесенко А.Г. Микроэлементная коррекция функционального состояния организма профессиональных регбисток в соревновательный период // Вестник ОГУ. — 2011. — № 15. — С. 144-149.

22. Giolo De Carvalho F., Rosa F.T., Marques Miguel Suen V., Freitas E.C., Padovan G.J., Marchini J.S. Evidence of zinc deficiency in competitive swimmers // Nutrition. — 2012. — Vol. 28, № 11-12. — Р. 1127-31.

23. Plum L.M., Rink L., Haase H. The essential toxin: impact of zinc on human health // Int J Environ Res Public Health. — 2010. — Vol. 7, № 4. — Р. 1342-1365.

24. Saper R.B., Rash R. Zinc: an essential micronutrient //Am Fam Physician. — 2009. — Vol. 79, № 9. — Р. 768-772.

25. Kobla H.V., Volpe S.L. Chromium, exercise, and body composition // Crit Rev Food Sci Nutr. — 2000. — Vol. 40, № 4. — Р. 291-308.

26. Golubnitschaja O., Yeghiazaryan K. Opinion controversy to chromium picolinate therapy’s safety and efficacy: ignoring ‘anecdotes’ of case reports or recognising individual risks and new guidelines urgency to introduce innovation by predictive diagnostics // EPMA J. — 2012. — Vol. 3, № 1. — Р. 11.

27. Pittler M.H., Stevinson C., Ernst E. Chromium picolinate for reducing body weight: meta-analysis of randomized trials // Int J Obes Relat Metab Disord. — 2003. — 27. — Р. 522-9.

28. Bhuyan A.K., Sarma D., Saikia U.K. Selenium and the thyroid: A close-knit connection. // Indian J Endocrinol Metab. — 2012. — Vol. 16, № 2. — Р. 354-5.

29. Бердников П.П., Дьяченко Ю.А. Коррекция отклонений коронарно-респираторной системы у спортивной молодежи в селенодефицитной провинции // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. — 2009. — № 3. — С. 36-39.

30. Платонов В.Н. Допинг и эргогенные вещества в спорте. — Киев: Олимпийская литература, 2003.

31. Родченков Г.М. Борьба с допингом в спорте: анализ прошедшего олимпийского четырехлетия // Наука в олимпийском спорте. — Киев, 2006. — № 2. — С. 6-11.

32. Троегубова Н.А., Рылова Н.В., Гильмутдинов Р.Р. Содержание макро- и микроэлементов в слюне юных спортсменов // Практическая медицина. — 2013. — № 6 (75). — С. 170-171.

REFERENCES 1. Sergeev V.N., Sidorenko G.V. Power Optimization – a fundamental factor in maintaining health and longevity. Vestnik vosstanovitel’noy meditsiny, 2004, no. 1, pp. 37-40 (in Russ.).

2. Markov G.V. Sistema vosstanovleniya i povysheniya fizicheskoy rabotosposobnosti v sporte vysshikh dostizheniy [System recovery and improve physical performance in elite sport]. Moscow: Sovetskiy sport, 2006.

3. Pendergast D.R., Meksawan K., Limprasertkul A., Fisher N.M. Influence of exercise on nutritional requirements. Eur J Appl Physiol, 2011, vol. 111, no. 3, pp. 379-390.

4. Dubrovskiy V.I. Sportivnaya meditsina [Sports Medicine].

Moscow: VLADOS, 2002.

5. Mirzoev O.M. Vosstanovitel’nye sredstva v sisteme podgotovki sportsmenov [Rehabilitation facilities in the training of athletes].

Moscow: Fizkul’tura i sport: SportAkademPress, 2005.

6. Skal’nyy A.V. Makro- i mikroelementy v fizicheskoy kul’ture i sporte [Macroand micronutrients in physical culture and sports]. Moscow: KMK, 2000.

7. Skal’nyy A.V., Rudakov I.A. Bioelementy v meditsine [Bioelements in medicine]. Moscow: ONIKS 21 vek, Mir; 2004.

8. Pokhachevskiy A.L., Petrov A.B., Ankudinov N.V. Restoring physical performance Sambo wrestlers qualified in the annual cycle of training. Uchenye zapiski universiteta im. P.F. Lesgafta, 2011, no. 81 (11), pp. 126-130 (in Russ.).

9. FitzGerald L., Carpenter C. Bone mineral density results influencing health-related behaviors in male athletes at risk for osteoporosis. J Clin Densitom, 2010, vol. 13, no. 3, pp. 256-262.

10. McCormick F., Nwachukwu B.U., Provencher M.T. Stress fractures in runners. Clin Sports Med, 2012, vol. 31, no. 2, pp. 291-306.

11. Rebrov V.G. Vitaminy i mikroelementy [Vitamins and minerals].

Moscow: ALEV-V, 2003.

12. Makarova G.A. Farmakologicheskoe obespechenie v sisteme podgotovki sportsmenov [Pharmacological software in the system of training athletes]. Moscow: Sovetskiy sport, 2003.

13. Rybina I.L. Criteria for assessing the risk of stone formation under the influence of high-intensity physical activity. Vestnik sportivnoy nauki, 2006, no. 3, pp. 33-35 (in Russ.).

14. Shostak N.A., Pravdyuk N.G., Klimenko A.A. Hypermobility syndrome – clinical features, approaches to diagnosis and treatment.

Consilium Medicum, 2010, vol. 12, no. 2 (in Russ.).

15. Shevchenko A.O., Sumakova I.A. Correction of electrolyte imbalance in the prevention and treatment of cardiovascular diseases.

Consilium Medicum, 2010, vol. 12, no. 10 (in Russ.).

16. Nicholson A., Fuhrer R., Marmot M. Psychological Distress as a Predictor of CHD Events in Men: The Effect of Persistence and Components of Risk. Psychosom Med, 2005, vol. 67, pp. 522-530.

17. Latunde-Dada G.O. Iron metabolism in athletes-achieving a gold standard. Eur J Haematol, 2013, vol. 90, no. 1, pp. 5-10.

18. Delyagin V.M. Iron deficiency in children and adolescents.

Pediatriya, 2008, available at: http://www.consiliummedicum.com/ magazines/magazines/cm/pediatrics/article/16563 (in Russ.)

19. Lugovaya E.A., Babaniyazov Kh.Kh. Influence of Acyzol and Kobazol on the body element status Magadan residents involved in sports. Vestnik OGU, 2011, no. 15, pp. 82-85 (in Russ.).

20. de Oliveira Kde J., Donangelo C.M., de Oliveira A.V. Jr, da Silveira C.L., Koury J.C. Effect of zinc supplementation on the antioxidant, copper, and iron status of physically active adolescents. Cell Biochem Funct, 2009, vol. 27, no. 3, pp. 162-166.

21. Fesenko A.G. Trace element functional correction of the professional body in the competition period regbistok. Vestnik OGU, 2011, no. 15, pp. 144-149 (in Russ.).

22. Giolo De Carvalho F., Rosa F.T., Marques Miguel Suen V., Freitas E.C., Padovan G.J., Marchini J.S. Evidence of zinc deficiency in competitive swimmers. Nutrition, 2012, vol. 28, no. 11-12, pp. 1127-31.

23. Plum L.M., Rink L., Haase H. The essential toxin: impact of zinc on human health. Int J Environ Res Public Health, 2010, vol. 7, no. 4, pp. 1342-1365.

24. Saper R.B., Rash R. Zinc: an essential micronutrient. Am Fam Physician, 2009, vol. 79, no. 9, pp. 768-772.

25. Kobla H.V., Volpe S.L. Chromium, exercise, and body composition.

Crit Rev Food Sci Nutr, 2000, vol. 40, no. 4, pp. 291-308.

26. Golubnitschaja O., Yeghiazaryan K. Opinion controversy to chromium picolinate therapy’s safety and efficacy: ignoring ‘anecdotes’ of case reports or recognising individual risks and new guidelines urgency to introduce innovation by predictive diagnostics. EPMA J, 2012, vol. 3, no. 1, p. 11.

27. Pittler M.H., Stevinson C., Ernst E. Chromium picolinate for reducing body weight: meta-analysis of randomized trials. Int J Obes Relat Metab Disord, 2003, 27, pp. 522-529.

28. Bhuyan A.K., Sarma D., Saikia U.K. Selenium and the thyroid: A closeknit connection. Indian J Endocrinol Metab, 2012, vol. 16, no. 2, pp. 354-355.

29. Berdnikov P.P., D’yachenko Yu.A. Correction of coronary abnormalities of the respiratory system in youth sports in the provinces with selenium deficiency. Vestnik Altayskogo gosudarstvennogo agrarnogo universiteta, 2009, no. 3, pp. 36-39 (in Russ.).

30. Platonov V.N. Doping i ergogennye veshchestva v sporte [Ergogenic substances and doping in sport]. Kiev: Olimpiyskaya literatura, 2003.

31. Rodchenkov G.M. The fight against doping in sport: an analysis of the past four years the Olympic. Nauka v olimpiyskom sporte. Kiev, 2006, no. 2, pp. 6-11 (in Russ.).

32. Troegubova N.A., Rylova N.V., Gil’mutdinov R.R. Content of macro- and micronutrients in the saliva of young sportsmen.

Prakticheskaya meditsina, 2013, no. 6 (75), pp. 170-171 (in Russ.).

Гастроэнтерология

56

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Оригинальные статьи УДК 616.36-004-005-07

Д.Е. КУТЕПОВ Клиническая больница № 1 Управления делами Президента РФ, 121352, г. Москва, ул. Староволынская, д. 10

Изменение гемодинамики у больных циррозом печени на фоне молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы Кутепов Дмитрий Евгеньевич — кандидат медицинских наук, заведующий отделением экстракорпоральных методов, тел. (495) 441-30-74, е-mail: eml@volynka.ru В исследование включено 132 больных с циррозом печени. Проведена сравнительная характеристика показателей гемодинамики при проведении медикаментозной терапии и терапии, дополненной сеансами МАРС. Анализ полученных результатов продемонстрировал положительное влияние МАРС-терапии на гемодинамические показатели у больных с циррозом печени в сравнении с больными, которым проводилась только медикаментозная терапия. Следовательно, МАРС-терапия может являться методом выбора у больных с циррозом печени, осложненным гипердинамическим типом кровообращения. Ключевые слова: цирроз печени, гипердинамический тип кровообращения, МАРС.

D.E. KUTEPOV Clinical hospital №1 at Administration of the President of the Russian Federation, 10 Starovolynskaya St., Moscow, Russian Federation, 121352

Change of hemodinamics in patients with cirrhosis against the background of molecular adsorbing recirculating system Kutepov D.E. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Extracorporal Techniques, tel. (495) 441-30-74, е-mail: eml@volynka.ru The study included 132 patients with cirrhosis. Comparative characteristics of hemodynamic is carried out during medication therapy and treatment augmented with MARS sessions (molecular adsorbing recirculating system). Analysis of the obtained results demonstrated the positive impact of MARS on hemodynamic parameters in patients with cirrhosis compared with patients who were only exposed to drug therapy. Therefore, MARS could serve as an optional method for patients with cirrhosis complicated by hyperdinamic circulation.

Key words: cirrhosis, hyperdinamic circulation, MARS.

Декомпенсация цирроза печени (ЦП) является крайней степенью течения хронического процесса. Следует иметь в виду, что декомпенсация основного заболевания может произойти в любой момент под действием многочисленных факторов. Все факторы, которые могут вызывать декомпенсацию ЦП, можно условно разделить на две группы. К первой группе относятся факторы, вызывающие повреждение печени в результате гепатотоксического воздействия: вирусные инфекции гепатотропными вирусами, лекарственные препараты, алкоголь. Декомпенсация может наступить в результате действия таких факторов, как желудочно-кишечное кровотечение, сепсис, ишемия печени, что приводит к опосредованному воздействию на орган-мишень. В результате данного повреждения происходит про-

Гастроэнтерология

грессирование заболевания, что приводит к манифестированию клинических проявлений, таких как желтуха, печеночно-клеточная недостаточность, печеночная энцефалопатия и/или гепаторенальный синдром [1]. Изменения кровообращения у больных с ЦП обычно проявляются гипердинамическим синдромом на фоне вазодилатации. При ЦП часто регистрируют снижение артериального давления, обычно среднее АД ниже 85 мм рт. ст. Одновременно определяется уменьшение индекса общего сосудистого сопротивления ниже 1500 дин/с/см-5 и компенсаторное повышение сердечного выброса (сердечный выброс превышает 4 л▪мин). Есть данные, что степень артериальной гипотензии коррелирует с выраженностью ЦП и выживаемостью [2, 3].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. Патогенез гемодинамических расстройств при ЦП базируется на теории периферической вазодилатации [4]. Природа всех вазодилятаторов, принимающих участие в изменениях гемодинамики, до конца не установлена. Вероятно, большинство вазодилататоров (эндотоксины, простациклины, цитокины) образуются в кишечнике и в повышенных концентрациях попадают в системный кровоток [5]. Это связано: 1) со снижением инактивации в поврежденных гепатоцитах; 2) с увеличением проницаемости слизистой кишечника при ЦП и 3) с портосистемным шунтированием. Получены убедительные доказательства участия оксида азота (NO) и простагландинов (Е1, Е2, Е12) в формировании системной вазодилатации у больных с ЦП [1, 6]. Под воздействием вазоактивных метаболитов происходит развитие артериовенозных анастомозов, вазодилатации, вследствие чего падает эффективный объем артериальной крови. В конечном итоге развивается системная артериальная гипотензия при высоком сердечном выбросе (СВ) и низком общем периферическом сосудистом сопротивлении (ОПСС) [5, 7]. Следует отметить, что лечить артериальную гипотензию чрезвычайно трудно, иногда невозможно. Если не удается повысить артериальное давление инфузией кристаллоидов или альбумином, используют вазопрессоры. Однако большие объемы инфузионной терапии потенциально опасны, так как могут вызвать гипергидротацию с возможным развитием отека легких и головного мозга. Это особенно актуально у группы больных с функциональной почечной недостаточностью [7]. Дополнительно для поддержания функции печени с целью выиграть время, необходимое для подбора донорского органа или создания предпосылок для восстановления функции печени используют экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ): гемодиализ, гемофильтрацию или гемодиафильтрацию и плазмаферез [6, 8, 9]. Дальнейшие попытки повышения эффективности ЭМЛ привели к развитию комбинированного метода получившего название Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС, Gambro, Швеция) [9]. МАРС комбинирует два метода — диализа и адсорбции. Это позволяет удалять водорастворимые (мочевина, креатинин, аммиак) и альбуминсвязанные (желчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции) токсические вещества [6, 9]. МАРС был разработан в начале 90-х годов XX века в городе Ростоке (Германия). В работах посвященных применению МАРС в терапии больных с печеночной недостаточностью неоднократно отмечалось, что данная методика способна

57

удалять широкий спектр токсических веществ, включая вазоактивные метаболиты [6, 10]. Цель работы — исследование влияние МАРС-тера­ пии на показатели гемодинамики у больных с ЦП. Материалы и методы В исследование было включено 132 больных (89 муж­ чин, 43 женщины) с ЦП, средний возраст которых составлял 56,7±2,1 года. Основными причинами развития ЦП были алкогольное поражение печени (53,8%), вирусные гепатиты (29,5%) и сочетание алкогольного и вирусного факторов (16,7%). Все больные были распределены по группам: 1-я (контрольная) группа (n=100) назначали МТ, во 2-й группе (n=32) — МТ сочетали с МАРС-терапией. До начала лечения различий по тяжести состояния больных (на основании клинической картины заболевания) и исследуемым показателям между группами не было (табл. 1, 2). Данным больным, в стационаре, проводилась медикаментозная терапия (МТ), которая была направлена на купирование проявлений декомпенсации ЦП. МТ включала в себя инфузионно-дезинтоксикационную терапию, коррекцию гемостаза, гипоальбуминемии, снижение уровня аммиака в крови, деконтаминацию кишечника, применение гепатотропных препаратов. МАРС-терапия проводилась на аппарате искусственная почка F-4008E (Fresenius, Германия) и монитора МАРС (Gambro, Швеция). Экстракорпоральный контур монитора МАРС заполнялся 600 мл 20%-ного раствора альбумина. Диализирующий раствор, содержащий 20%-ный альбумин, находился в замкнутом контуре и восстанавливался путем диализа с использованием бикарбонатного диализата с последующим прохождением через колонку с угольным сорбентом, а затем через колонку с ионообменными смолами. Объем ультрафильтрации определялся степенью гипергидратации. Было выполнено 97 сеансов МАРС продолжительностью 6,3±1,7 ч. Интервал между сеансами МАРСтерапии — от 12 до 48 часов. Для контроля показателей гемодинамики измеряли следующие показатели: частота сердечных сокращений (ЧСС), среднее артериальное давление (САД), сердечный выброс (СВ), центральное венозное давление (ЦВД), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Для определения ряда показателей использовали расчетные величины.

— СВ = ударный объем▪ЧСС, (л▪мин).

— САД = (АДсист. — АД диаст.)/3 + АДдиаст, (мм рт. ст.).

— ОПСС = (САД — ЦВД/СВ) ▪80 (дин▪с/см-5), где 80 — константа для перевода в метрическую систему.

Таблица 1. Изменение показателей гемодинамики у пациентов 1-й группы Показатели

Время наблюдения (этап) I

II

III

IV

ЧСС, в мин.

86,1±1,4

84,5±1,5

82,8±1,6

81,8±1,6*

САД, мм рт. ст.

66,7±0,7

66,8±0,7

67,0±0,7

67,8±0,7

СВ, л▪мин

7,3±0,1

7,2±0,1

7,2±0,1

7,2±0,1

ОПСС, дин▪с/см-5

609,3±12,2

609,9±12,6

611,7±12

607,5±12,2

* — р<0,05 в сравнении с предыдущим этапом

Гастроэнтерология

58

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 2. Изменение показателей гемодинамики у пациентов 2-й группы Показатели

Время наблюдения (этап) I

II

III

IV

ЧСС, в мин.

88,2±2

84,9±1,8

83,5±1,7

79,3±1,8*

САД, мм рт.ст.

65,7±1,1

67,7±1,1

68,6±1,2

73,4±1,2*´**

СВ, л▪мин

7,6±0,1

7,0±0,2*

6,9±0,2*

6,7±0,2*´**

ОПСС, дин▪с/см-5

586,9±12,5

643,2±18,2*

650,8±17,7*

666,1±18,2*´**

* — р<0,05 в сравнении с предыдущим этапом; ** — p<0,05 в сравнении с аналогичным показателем другой группы Обследование проводили при поступлении пациента в стационар, при установлении показаний к ЭМЛ (I этап), на 2-е сутки наблюдения (II этап), 7-е сутки (III этап) и 14-е сутки (IV этап). Полученные результаты обработаны статистически. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю арифметическую (М) и среднеквадратическое отклонение (σ). Оценку достоверности различий результатов исследования проводили по t-критерию Стьюдента. Изменения считались достоверными, если величина р не превышала 0,05. Результаты и их обсуждение При поступлении в стационар гемодинамическая картина у больных с ЦП была достаточно типичной и укладывалась в представления о гипердинамическом синдроме на фоне вазодилатации. Наблюдалось увеличение СВ, ЧСС, низкие цифры САД и ОПСС (табл. 1, 2). У пациентов 1-й группы в процессе МТ параметры гемодинамики не претерпевали существенных изменений. Из табл. 1 следует, что СВ практически не менялся на протяжении всего периода наблюдения, ОПСС имело тенденцию к снижению на IV этапе. На фоне МАРС достигнута стабилизация состояния, что привело к повышению САД до 73,4±1,2 мм рт. ст. (р<0,05), снижению СВ до 6,7±0,2 л▪мин (р<0,05). Как следствие улучшения показателей гемодинамики, ОПСС повысилось до 666,1±18,2 дин▪с/см-5 (р<0,05) на IV этапе (табл. 2). Гемодинамические изменения у больных с ЦП проявляются в виде гиперкинетического типа кровообращения (высокий СВ, низкие показатели САД и ОПСС). Ухудшение гемодинамики ведет к ухудшению почечного кровотока, что создает предпосылки для развития ГРС. При анализе показателей гемодинамики у больных с ЦП отмечается общая тенденция к гипотонии, увеличению ЧСС и СВ. На этом фоне происходит снижение ЛИТЕРАТУРА 1. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с.

2. Catalina M-V., Barriro J., Anaya F. et al. Hepatic and systemic haemodinamic chandes after MARS in patients with acute on chronic liver failure // Liver International. — 2003. — Vol. 23 (Suppl. 3). — P. 39-43.

3. Schmidt L.E., Wang L.P., Hansen B.A. et al. Systemic hemodynamic effects of treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with hyperacute liver failure: a prospective controlled trial // Liver Transpl. — 2003. — Vol. 9. — P. 290-297.

4. Laleman W., Van Landeghem L., Wilmer A. et al. Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice // Liver Int. — 2005. — Vol. 25. — P. 1079-1090.

Гастроэнтерология

ОПСС (табл. 1, 2). Сравнительный анализ выбранных методов терапии показал различное влияние на гиперкинетический тип кровообращения и соответственно различную терапевтическую эффективность. У больных 1-й группы в процессе МТ каких-либо значимых изменений в показателях гемодинамики отмечено не было. На момент выписки пациентов из стационара исследуемые показатели не изменялись (табл. 1). Обнадеживающие результаты по степени воздействия на гемодинамику были получены на фоне проведения МАРС. В представленном исследовании показатели гемодинамики имели тенденцию к улучшению и стабилизации. На фоне МАРС достигнута стабилизация состояния, что привело к снижению ЧСС на 5,3%, повышению САД на 4,4%, снижению СВ на 8,7% (III этап наблюдения) (табл. 2). Положительная динамика сохранялась на протяжении всего периода наблюдения. Причина положительного влияния на гемодинамику заложена в механизме МАРС, то есть способности удалять широкий спектр вазоактивных субстанций и тем самым регулировать сосудистый тонус. Заключение Анализ исследования показал, что на фоне МТ у больных с ЦП полностью не купирует клиниколабораторные проявления патологического процесса из-за сохраняющегося повреждающего воздействия на органы-мишени и невозможности полностью разорвать патологический процесс, образовавшийся при ЦП. Использование МАРС-терапии сопровождается нормализацией гемодинамических параметров у больных ЦП. Это связано с удалением широкого спектра вазоактивных субстанций, влияющих на состояние сосудистого тонуса. Таким образом, МАРС обеспечивает гемодинамическую стабильность и отчетливо улучшает гемодинамические показатели. Поэтому, на наш взгляд, МАРС-терапия может являться методом выбора у больных с ЦП, осложненным гипердинамическим типом кровообращения.

5. Møller S., Henriksen J.H. Cardiovascular complications of cirrhosis // Gut. — 2008. — Vol. 57. — P. 268-278.

6. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough // Hepatol. — 2002. — Vol. 35. — P. 478-491.

7. Wauters J., Wilmer A. Albumin dialysis: current practice and future options // Liver International. — 2011. — Vol. 31. — P. 9-12.

8. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов А.В. и др. Роль и место альбуминового диализа в лечении больных с печеночной недостаточностью // Анестезиология и реаниматология. — 2010. — № 2. — С. 52-57.

9. Tran-Zweifel D., Goubaux B., Bornard L. et al. Molecular adsorbent recirculating systemm in patients with acute liver failure: prospective follow-up // Crit. Care. — 2010. — Vol. 14, № 1. — P. 539.

10. Nevens F., Laleman W. Artificial liver support devices as treatment option for liver failure // Clin. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 26. — P. 17-26.

‘1 (77) март 2014 г.

REFERENCES 1. Sherlock S., Dooley J. Zabolevaniya pecheni i zhelchnykh putey [Diseases of the liver and biliary tract]. Moscow: GEOTAR-MED, 2002. 864 p.

2. Catalina M-V., Barriro J., Anaya F. et al. Hepatic and systemic haemodinamic chandes after MARS in patients with acute on chronic liver failure. Liver International, 2003, vol. 23 (Suppl. 3), pp. 39-43.

3. Schmidt L.E., Wang L.P., Hansen B.A. et al. Systemic hemodynamic effects of treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with hyperacute live r failure: a p r o s p e c t i ve c o n t rolled trial. Liver Transpl, 2003, vol. 9, pp. 290-297.

4. Laleman W., Van Landeghem L., Wilmer A. et al. Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice. Liver Int, 2005, vol.

25, pp. 1079-1090.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

59

5. Mшller S., Henriksen J.H. Cardiovascular complications of cirrhosis. Gut, 2008, vol. 57, pp. 268-278.

6. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough. Hepatol, 2002, vol.

35, pp. 478-491.

7. Wauters J., Wilmer A. Albumin dialysis: current practice and future options. Liver International, 2011, vol. 31, pp. 9-12.

8. Kutepov DE, Beekeeper IN, AV Popov etc. Rol’ i mesto al’buminovogo dializa v lechenii bol’nykh s pechenochnoy nedostatochnost’yu [The role and place of albumin dialysis in patients with liver failure]. Anesthesiology and resuscitation, 2010, no. 2, pp. 52-57.

9. Tran-Zweifel D., Goubaux B., Bornard L. et al. Molecular adsorbent recirculating systemm in patients with acute liver failure: prospective follow-up. Crit. Care, 2010, vol. 14, no. 1, p. 539.

10. Nevens F., Laleman W. Artificial liver support devices as treatment option for liver failure. Clin. Gastroenterol, 2012, vol. 26, pp. 17-26.

Гастроэнтерология

60

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.34-002-036.1

К.Е. МАЗОВКА, А.В. ТКАЧЕВ Ростовский государственный медицинский университет, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 в слизистой оболочке кишечника у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от активности заболевания Мазовка Карина Евгеньевна — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. (863) 271-99-15, e-mail: c.bac@rambler.ru Ткачев Александр Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, тел. (863) 250-41-74, e-mail: tkachev@aaanet.ru В статье представлены данные исследования экспрессии матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1(ТИМП-1). Установлено, что при синдроме раздраженного кишечника (СРК) экспрессия ММП-9 низкая, этот показатель резко возрастает при ЯК. Результаты исследования свидетельствуют о наличии достоверно значимых различий в экспрессии ММП-9 и ТИМП-1 в стадии обострения и ремиссии при язвенном колите. Данные показатели могут использоваться для оценки степени активности заболевания. Ключевые слова: язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, металлопротеиназы, тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы.

K.E. MAZOVKA, A.V. TKACHEV Rostov State Medical University, 29 Nakhichevanskii alley, Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022

Expression of matrix metalloproteinases-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 in intestinal mucosa in patients with ulcerative colitis according to disease activity Mazovka K.E. — Assistant Professor of Internal Diseases Propaedeutics Department, tel. (863) 271-99-15, e-mail: c.bac@rambler.ru Tkachev A.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of Internal Diseases Propaedeutics Department, tel. (863) 250-41-74, e-mail: tkachev@aaanet.ru The article presents data on expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1. It is established that at irritable bowel disease the MMP-9 expression is very weak, while this indicator sharply increases at ulcerative colitis.

The research results also testify to the existence of reliably significant differences of MMP-9 and TIMP-1 expression during aggravation and remission stages of ulcer colitis. The obtained data prove that these indicators can be used for assessing the disease activity.

Key words: ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, metalloproteinases, tissue inhibitors of matrix metalloproteinase.

Уровень заболеваемости язвенными колитами значительно ниже, чем другими гаcтро­эн­те­ро­ло­ ги­ческими заболеваниями, однако по тяжести, частоте осложнений и летальности занимает одно из лидирующих мест в структуре заболеваний органов пищеварительной системы, что обуславливает ак-

Гастроэнтерология

туальность изучения данной патологии и постоянный интерес к проблеме ее этиологии, патогенеза и лечения данной патологии [1, 2]. Язвенный колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание, обусловленное воспалением слизистой оболочки кишечника при от-

‘1 (77) март 2014 г. сутствии гранулем при биопсии с вовлечением в воспалительный процесс прямой кишки и других отделов толстой кишки различной протяженности, которое характеризуется периодами обострения и ремиссии [2, 3]. В постановке диагноза язвенного колита (ЯК) используются различные инструментальные методы исследования: эндоскопия, гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки, рентгеноконтрастное исследование кишечника [5]. Этиология ЯК до сих пор остается неизвестной, во многих звеньях патогенеза имеются «белые пятна», а клиника заболевания зачастую бывает стертой. Это обуславливает большой объем проводимых исследований и сложности постановки диагноза. После верификации ЯК возникает новая проблема — достижение клинической, эндоскопической и морфологической ремиссии заболевания. Эта потребность обуславливает поиск новых диагностических методик. Воспалительный процесс при язвенном колите характеризируется формированием криптитов, криптабсцессов, эрозий и язв в слизистой оболочке, иногда с распространением в подслизистый слой слизистой оболочки кишечника с расщеплением внеклеточного матрикса [6]. Известно, что при ВЗК в процесс тканевого повреждения и заживления вовлечено большое количество воспалительных медиаторов, таких как протеолитические ферменты, цитокины, факторы роста, лейкоциты, стромальные и ряд других клеток [7]. Одним из наиболее важных ферментов, участвующих в расщеплении внеклеточного матрикса, является матриксная металлопротеиназа. Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство Zn+-содержащих протеаз, которые имеют общие функциональные домены, механизмы активации и совместно гидролизуют все компоненты внеклеточного матрикса при нейтральных значениях pH [8]. Многие ученые отмечают, что ММП являются одними из главных факторов повреждения ткани кишечника, опосредованное Т-лимфоцитами при ВЗК [9, 10]. Как показали исследования Baugh, ММП-9 в наибольшей степени коррелирует с активностью ВЗК [11]. ММП-9 — желатиназа В — воздействует на такие вещества, как желатин, эластин и природные коллагены IV и V типа; однако не обладает активностью в отношении коллагена I типа, протеогликанов или ламининов [12, 13]. In vivo регуляция ММП-9 осуществляется тканевым ингибитором матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1). В норме ММП-9 экспрессируются трофобластами, остеокластами, нейтрофилами и макрофагами, следует отметить, что наибольшее количество экспрессируется полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ). Нельзя не отметить, что при воздействии таких медиаторов, как факторы роста или цитокины, экспрессия ММП-9 может быть индуцирована и в клетках других типов [14]. Применительно к кишечной стенке, по данным Castaneda, эпителиальная ММП-9 увеличивает степень повреждения ткани при колитах [15]. Таким образом, от активности экспрессии ММП-9 зависит степень расщепления внеклеточного матрикса и, как следствие, формирование фиброза в тканях. Вместе с тем остается открытым вопрос о корреляции маркеров воспаления в крови, эндоскопической и гистологической активности воспалительного процесса в кишечнике, экспрессии ММП-9 и ТИМП-1 в слизи-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

61

стой оболочке кишечника в стадии обострения и ремиссии, что обосновывает проведение данного исследования. Цель работы — установить диагностическую значимость ММП-9 и ТИМП-1 для оценки степени воспаления в кишечнике у больных ВЗК. Материалы и методы Обследованы 25 пациентов с язвенным колитом, 17 — с синдромом раздраженного кишечника (СРК). В основной группе, представленной пациентами с ЯК, было 14 женщин и 11 мужчин, в группе пациентов с СРК — 12 женщин и 5 мужчин. Возраст пациентов с ЯК варьировал от 24 до 65 лет. В группе пациентов с СРК возраст составил от 19 до 38 лет. У 2 пациентов наблюдалась дистальная форма ЯК, у 14 — левостороннее поражение, тотальное поражение отмечалось у 9 пациентов. Активность ММП-9 и ТИМП-1 определяли посредством иммуногистохимического исследования с использованием моноклональных кроличьих антител к ММП-9 и поликлональных — к ТИМП-1. Для лабораторной оценки степени тяжести заболевания проводили анализ абсолютного количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и СРБ. Оценка клинической активности ЯК проводилась с использованием шкалы по Rachmilewitz (1989). Сумма баллов от 0 до 4 — ремиссия заболевания, 5-10 баллов — низкая активность, 11-15 баллов — средней и более 16 баллов — высокой степени клинической активности ЯК. Для иммуногистохимического исследования использовалась полуколичественная оценка с последующей балльной оценкой: 0 — нет окрашивания, 1 — несколько положительных клеток/областей ткани или слабая интенсивность окрашивания во всех клетках, 2 — меньшинство клеток/областей ткани положительны или умеренная интенсивность окрашивания во всех клетках, 3 — большинство клеток/ областей ткани положительны /умеренная интенсивность окрашивания во всех клетках, 4 — все клетки/поля ткани резко положительны. Статистическая обработка данных проводилась методами описательной статистики, рассчитывалась медиана (Ме), нижняя квартиль (Q0,25) и верхняя квартиль (Q0,75). Данные в таблицах представлены в виде: Ме (Q0,25 –Q0,75). Значимость различий между группами оценивалась U-критерием Манна – Уитни. Критический уровень статистической значимости принят равным 0,05. Обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.0. Результаты исследования Показатели ММП-9 у больных ЯК и СРК представлены в табл. 1. У больных ЯК при проведении иммуногистохимического исследования было выявлено резко выраженное позитивное контрастирование ММП9 в ПМЯЛ, межклеточном веществе в зоне эрозии и язв по сравнению с пациентами с СРК. Следует отметить, что позитивное окрашивание ММП-9 в межклеточном веществе в зоне эрозии и язв, возрастает по мере тяжести тканевого воспаления у пациентов с ЯК. При определении экспрессии ТИМП-1 у пациентов с ЯК также отмечается ее повышение в покровном эпителии толстой кишки и ее криптах, однако менее выраженная, чем экспрессия ММП-9.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

62

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Показатели ММП-9 у больных ЯК и СРК Ме (Q0,25 — Q0,75)

n

Ме (Q0,25 — Q0,75)

n

Уровень значимости различий (р)

общая

3,0 (1,0 — 4,0)

22

1,0 (1,0 — 1,0)

17

0,000124

межклеточное вещество

1,0 (0,0 — 2,0)

22

0,0 (0,0 — 0,0)

17

0,000477

в цитоплазме макрофагов и ПМЯЛ

3,0 (1,0 — 4,0)

22

1,0 (1,0 — 1,0)

17

0,000061

1,0 (1,0 — 2,0)

22

1,0 (0,0 — 1,0)

17

0,010373

Показатель

в цитоплазме одиночных энтероцитов

НЯК

СРК

Различия между показателями для НЯК и СРК статистически значимы (р<0,05) во всех группах Таблица 2. Показатели ТИМП-1 у больных ЯК и СРК Ме (Q0,25 — Q0,75)

n

Ме (Q0,25 — Q0,75)

n

Уровень значимости различий (р)

общий

2,0 (1,0-3,0)

22

1,0 (0,0-1,0)

17

0,000093

межклеточное вещество

1,0 (0,0-2,0)

22

0,0 (0,0-0,0)

17

0,007133

в цитоплазме макрофагов и ПМЯЛ

2,0 (1,0-3,0)

22

0,0 (0,0-0,0)

17

0,000003

в цитоплазме одиночных энтероцитов

1,0 (1,0-2,0)

22

1,0 (0,0-1,0)

17

0,014864

Показатель

НЯК

СРК

Различия между показателями ММП-9 и ТИМП-1 для НЯК и СРК статистически значимы (р<0,05) во всех группах Таблица 3. Показатели ММП-9 при ЯК в зависимости от стадии заболевания Ме (Q0,25 — Q0,75)

n

Ме (Q0,25 — Q0,75)

n

Уровень значимости различий (р)

Общая

3,0 (3,0-4,0)

18

1,0 (1,0-1,0)

7

0,000137

в межклеточном веществе в зоне язв

2,0 (1,0-3,0)

18

0,0 (0,0-1,0)

7

0,020442

в цитоплазме бол-ва макрофагов и ПМЯЛ преимущественно в зоне язв, в меньшей степени диффузно

3,0 (3,0-4,0)

18

1,0 (1,0-1,0)

7

0,000137

диффузно умеренная в цитоплазме одиночных энтероцитов

1,5 (1,0-2,0)

18

1,0 (1,0-1,0)

7

0,138127

ММП-9 (прямая кишка)

Обострение

Ремиссия

Различия между показателем ММП-9 в трех первых группах для обострения и ремиссии статистически значимы (р<0,05); Различия между показателем ММП-9 в четвертой группе для обострения и ремиссии статистически не значимы (р>0,05)

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

63

Таблица 4. Показатели ТИМП-1 при ЯК в зависимости от стадии заболевания Ме (Q0,25 — Q0,75)

n

Ме (Q0,25 — Q0,75)

n

Уровень значимости различий (р)

Общая

2,0 (2,0-3,0)

18

1,0 (1,0-1,0)

7

0,000701

в межклеточном веществе в зоне язв

1,5 (0,0-3,0)

18

0,0 (0,0-0,0)

7

0,005891

в цитоплазме бол-ва макрофагов и ПМЯЛ преимущественно в зоне язв, в меньшей степени диффузно

2,5 (2,0-3,0)

18

1,0 (1,0-1,0)

7

0,000317

диффузно умеренная в цитоплазме одиночных энтероцитов

2,0 (1,0-2,0)

18

1,0 (1,0-1,0)

7

0,003672

ТИМП-1 (прямая кишка)

Обострение

Ремиссия

Различия между показателем ТИМП-1 для обострения и ремиссии статистически значимы (р<0,05) во всех группах При исследовании ТИМП-1 у больных НЯК отмечалось менее интенсивное контрастирование, как в ПМЯЛ, так и в межклеточном веществе. Выявлены различия в экспрессии ММП-9 и ТИМП-1 в биопсийном материале из сигмовидной кишки у пациентов с ЯК и СРК. Следует отметить, что позитивное окрашивание ММП-9 в межклеточном веществе в зоне эрозии и язв возрастает по мере тяжести тканевого воспаления у пациентов с ЯК. При определении экспрессии ТИМП-1 у пациентов с ЯК также отмечается ее повышение в покровном эпителии толстой кишки и ее криптах, однако менее выраженное, чем экспрессия ММП-9. При исследовании ТИМП-1 у больных

НЯК отмечалось менее интенсивное контрастирование, как в ПМЯЛ, так и в межклеточном веществе.

ЛИТЕРАТУРА 1. Allison M.C., Dbillou A.P., Lewis W.G., Pounder R.E. Inflammatory bowel disease. —Mosby, 1998.

2. Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е. Особенности эпидемиологии и этиопатогенеза воспалительных заболеваний кишечника: состояние проблемы // Научная мысль Кавказа. — 2001. — № 2. — С. 175-180.

3. ECCO Consensus on UC: Definitions and diagnosis, E.F. Stange et al. // Journal of Crohn’s and Colitis. — 2008. — Vol. 2, Issue 1. — P. 24-62.

4. Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е., Волынская Е.И. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем // Практическая медицина. — 2012. — Vol. № 3 (58). — 17-22.

5. Андреев А.И., Тертычный А.С., Карэл Г. Современные подходы к морфологической диагностике воспалительных заболеваний кишечника на материале эндоскопических биопсий // Архив патологии. — 2011. — № 1. — С. 40-47.

6. Wang Y.D., Yan P.Y. Expression of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in ulcerative colitis // World J Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, № 37. — P. 6050-6053.

7. Meijer M.J., Mieremet-Ooms M.A., van Hogezand R.A., Lamers C.B., Hommes D.W., Verspaget H.W. Role of matrix metalloproteinase, tissue inhibitor of metalloproteinase and tumor necrosis factor-alpha single nucleotide gene polymorphisms in inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 21. — P. 2960-6.

8. Ravi A., Garg P., Sh. V. Sitaraman. Matrix metaloproteinases in

inflammatoty bowel disese: boon or bane? // Inflamm Bowel Dis. — 2007. — Vol. 13, № 1. — P. 97-107.

9. Pender S.L., McKenzie C., Shaida A., MacDonald T.T. Regulation of matrix metalloproteinases in human intestinal mucosa // Ann N Y Acad Sci. — 1999. — Vol. 878. — Р. 581-2.

10. Pender S.L., Tickle S.P., Docherty A.J., Howie D., Wathen N.C., Mac-Donald T.T. A major role for matrix metalloproteinases in T cell injury in the gut // J Immunol. — 1997. — Vol. 158. — Р. 1582-90.

11. Baugh M.D., Perry M.J., Hollander A.P., Davies D.R., Cross S.S., Lobo A.J., Taylor C.J., Evans G.S. Matrix metalloproteinase levels are elevated in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117, № 4. — P. 814-22.

12. Brinckerhoff C.E., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2002. — P. 207-14.

13. McCawley L.J., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: they’re not just for matrix anymore // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 13. — P. 534-40.

14. Thiennu H. Vu. and Zena Werb. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology // Genes & Development. — 2000. — Vol. 14. — P. 2123-2133.

15. Castaneda F.E., Walia B., Vijay-Kumar M., Patel N.R. et al. Targeted deletion of metalloproteinase 9 attenuates experimental colitis in mice: central role of epithelial-derived MMP // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129, № 6. — P. 1991-2008.

REFERENCES 1. Allison M.C., Dbillou A.P., Lewis W.G., Pounder R.E. Inflammatory bowel disease. Mosby, 1998.

2. Tkachev A.V., Mkrtchyan L.S., Nikitina K.E. Features of epidemiology and etiopathogenesis of inflammatory bowel disease: state of the problem. Nauchnaya mysl’ Kavkaza, 2001, no. 2, pp. 175-180 (in Russ.).

3. Stange E.F. et al. ECCO Consensus on UC: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn’s and Colitis, 2008, vol. 2, iss. 1, pp. 24-62.

4. Tkachev A.V., Mkrtchyan L.S., Nikitina K.E., Volynskaya E.I. Inflammatory bowel disease: at the crossroads of problems, Prakticheskaya meditsina, 2012, vol. no. 3 (58), pp. 17-22 (in Russ.).

5. Andreev A.I., Tertychnyy A.S., Karel G. Current approaches to the morphological diagnosis of inflammatory bowel disease on endoscopic

Заключение Полученные данные свидетельствует о том, что при СРК экспрессия ММП-9 значительно снижена, в то время как при ЯК этот показатель резко возрастает. Наибольшая экспрессия ММП-9 отмечается в зоне эрозии, язв, крипт-абсцессов, грануляционной ткани, при этом выявляется низкая экспрессия ТИМП-1 в межклеточном веществе, криптах. Представленные результаты исследования показывают, что для оценки степени активности воспаления слизистой оболочки толстой кишки у больных ЯК могут использоваться показатели ММП-9 и ТИМП-1.

Гастроэнтерология

64

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

biopsy material. Arkhiv patologii, 2011, no. 1, pp. 40-47 (in Russ.).

6. Wang Y.D., Yan P.Y. Expression of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in ulcerative colitis. World J Gastroenterol, 2006, vol. 12, no. 37, pp. 6050-6053.

7. Meijer M.J., Mieremet-Ooms M.A., van Hogezand R.A., Lamers C.B., Hommes D.W., Verspaget H.W. Role of matrix metalloproteinase, tissue inhibitor of metalloproteinase and tumor necrosis factor-alpha single nucleotide gene polymorphisms in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol, 2007, vol. 13, no. 21, pp. 2960-2966.

8. Ravi A., Garg P., Sh. V. Sitaraman. Matrix metaloproteinases in inflammatoty bowel disese: boon or bane? Inflamm Bowel Dis, 2007, vol. 13, no. 1, pp. 97-107.

9. Pender S.L., McKenzie C., Shaida A., MacDonald T.T. Regulation of matrix metalloproteinases in human intestinal mucosa. Ann N Y Acad Sci, 1999, vol. 878, pp. 581-582.

10. Pender S.L., Tickle S.P., Docherty A.J., Howie D., Wathen N.C., MacDonald T.T. A major role for matrix metalloproteinases in T cell injury in the gut. J Immunol, 1997. vol. 158, pp. 1582-1590.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

11. Baugh M.D., Perry M.J., Hollander A.P., Davies D.R., Cross S.S., Lobo A.J., Taylor C.J., Evans G.S. Matrix metalloproteinase levels are elevated in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1999, vol.

117, no. 4, pp. 814-822.

12. Brinckerhoff C.E., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002, pp. 207-214.

13. McCawley L.J., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: they’re not just for matrix anymore. Curr. Opin. Cell. Biol, 2001, vol. 13, pp. 534-40.

14. Thiennu H. Vu. and Zena Werb. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology. Genes & Development, 2000, vol. 14, pp. 2123-2133.

15. Castaneda F.E., Walia B., Vijay-Kumar M., Patel N.R. et al. Targeted deletion of metalloproteinase 9 attenuates experimental colitis in mice: central role of epithelial-derived MMP. Gastroenterology, 2005, vol. 129, no. 6, p. 1991-2008.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

65

УДК 611.018.2-007.17-036.1-07

Н.И. ОРЛОВА Клинический диагностический центр, 644024, г. Омск, ул. Ильинская, д. 9

Структурно-функциональные особенности висцеральной сосудистой системы у лиц с дисплазией соединительной ткани: клиническое значение, подходы к диагностике Орлова Наталья Ивановна — главный врач, тел. (3812) 31-17-00, е-mail: orlova@okd-center.ru Обследован 121 пациент с дисплазией соединительной ткани. Проведена ультразвуковая допплерография абдоминальных сосудов с оценкой воротной вены, верхней брыжеечной, селезеночной и печеночной артерий. У пациентов с дисплазией соединительной ткани выявлены структурные изменения абдоминальной сосудистой системы, низкие объемные скорости кровотока в постпрандиальном периоде. Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, ультразвуковая допплерография абдоминальных сосудов.

N.I. ORLOVA Clinical Diagnostic Center, 9 Ilinskaya St., Omsk, Russian Federation, 644024

Structural and functional features of visceral vascular system at persons with hereditary connective tissue disorders: clinical value, approaches to diagnostics Orlova N.I. — chief doctor, tel. (3812) 31-17-00, е-mail: orlova@okd-center.ru 121 patients with hereditary connective tissue disorders were included in the research (The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome, 2010). The assessment of ultrasonic dopplerography of the abdominal vessels (vena portae, arteria hepatica communis, arteria mesenterial superior and arteria splenica) were performed for the patients. By estimating the abdominal blood flow in persons with hereditary connective tissue disorders more lower volume rates of a blood flow were recorded.

Key words: hereditary connective tissue disorders, ultrasonic dopplerography of the abdominal vessels.

Наследственные морфофункциональные нарушения соединительной ткани, традиционно обозначаемые как «дисплазии соединительной ткани» (ДСТ), широко распространены в популяции [1]. Отличительной особенностью соединительнотканных дисплазий являются системность процесса, прогредиентное течение [2]. Признаки нарушения пищеварения достаточно часто регистрируются у лиц с системным вовлечением соединительной ткани [3]. Несмотря на высокую частоту и манифестность, в настоящее время отсутствуют данные о состоянии абдоминальной гемодинамики, влиянии гемодинамических особенностей на функциональную активность пищеварительной системы. Цель исследования — оценить структурные особенности висцеральной сосудистой системы и состояние абдоминальной гемодинамики у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Материал и методы В одномоментное сравнительное исследование включен 121 пациент с дисплазией соединительной ткани (63% женщин и 37% мужчин, средний возраст 22,28±3,7 года); 111 пациентов (83%) — с недифференцированной формой ДСТ, 10 — с синдромной формой (синдром Марфана — 7, Элерса – Данло — 3). Постановка диагноза дисплазии соединительной ткани проводилось в соответствии с Российскими рекомендациями ВНОК (2009), Гентскими критериями (2010). Группу сравнения составили 43 пациента без ДСТ, сопоставимые по полу и возрасту. Пациентам обеих групп проведена ультразвуковая допплерогафия абдоминальных сосудов: воротной вены, верхней брыжеечной вены, общей печеночной, верхней брыжеечной и селезеночной артерий натощак и после пищевой нагрузки. Исследование (воротной вены, общей печеночной, верхней

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

66

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Диаметр висцеральных сосудов у пациентов с дисплазией соединительной ткани Пациенты с ДСТ (n=121) Показатель

Пациенты без ДСТ (n=43)

Статистическая значимость различий

M

SE

P50 [25-75]

M

SE

P50 [25-75]

Z

p

ВВ Диаметр, см

9,10

0,09

9,0 [8,0-10,0]

9,78

0,13

10,0 [9,0-10,0]

-3,6

0,0003

ОПА Диаметр, см

4,25

0,06

4,2 [4,0-4,6]

4,45

0,08

4,5 [4,2-4,7]

-2,2

0,0296

СА Диаметр, см

4,57

0,07

4,7 [4,0-5,0]

4,85

0,11

5,0 [4,5-5,0]

-1,9

0,0575

ВБА Диаметр, см

5,47

0,07

5,5 [5,0-6,0]

5,57

0,11

5,7 [5,0-6,0]

-0,7

0,4994

Таблица 2. Объемный кровоток в висцеральных сосудах у пациентов с дисплазией соединительной ткани

Показатель

Пациенты с ДСТ (n=121)

Пациенты с ДСТ (n=43)

M

SE

P25 [25-75]

ВВ V1 vol, мл/мин.

1351,67

40,97

1332,0 [1094,01551,0]

ВВ V2 vol, мл/мин.

2001,16

63,07

1853,0 [1688,02297,0]

ОПА V V1 vol, мл/мин.

419,52

14,86

393,5 [327,0508,5]

446,39

ОПА V2 vol, мл/мин.

527,09

22,73

480,5 [425,0587,0]

СА V V1 vol, мл/мин.

481,58

16,60

СА V2 vol, мл/мин.

598,00

ВБА V V1 vol, мл/мин.

729,60

ВБА V V2 vol, 1067,52 мл/мин.

M

50 [25-75]

Z

p

1473,15 45,11

1422,0 [1292,01633,0]

-2,2

0,0314

2173,14 86,72

2149,0 [1827,02400,0]

-2,0

0,0443

19,05

424,0 [360,0521,0]

-1,5

0,1400

612,07

20,10

591,5 [536,0689,0]

-3,4

0,0007

466,0 [367,0585,0]

503,91

22,86

494,0 [442,0575,0]

-0,8

0,4470

24,71

600,0 [452,0709,0]

695,37

28,41

700,0 [591,0795,0]

-2,5

0,0143

24,10

732,5 [570,0851,0]

812,50

36,65

777,5[695,0927,5]

-1,8

0,0663

39,09

988,0 [837,01272,0]

1230,4

75,30 1136,5 [992,01465,0]

-2,1

0,0399

брыжеечной и селезеночной артерий) проводилось на ультразвуковом сканере Sonoace-8000 (Medison, Южная Корея) в режиме серошкального изображения (В-режиме) и с помощью цветового допплера. Оценивались: диаметр сосуда (см), линейная (V meam, см/с), объемная (V vol, мл/мин) скорости кровотока по венам; объемная (V vol, мл/мин) скорость кровотока по артериям. Исследование проводилось натощак (V1 vol, мл/мин) и через 30 минут после пи-

Гастроэнтерология

SE

Статистическая значимость различий

щевой пробы (V2 vol, мл/мин), стандартизированной по белкам (14 г), жирам (10 г) и углеводам (45 г) [4]. С целью уточнения структурных особенностей сосудов брюшной полости пациентам проведена мультиспиральная ангиография сосудов брюшной полости на мультиспиральном томографе Aquilion-64 Toshiba. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICA-6, БИОСТАТИСТИКА, возможностей программы Microsoft Excel.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

67

Рисунок 1. Извитой ход селезеночной артерии у пациентки с дисплазией соединительной ткани (Aquilion-64 Toshiba)

Рисунок 2. Стеноз чревного ствола у пациентки с дисплазией соединительной ткани (Aquilion-64 Toshiba)

Результаты Допплеровское картирование позволило оценить состояние висцеральных сосудов у пациентов с ДСТ, показатели объемного кровотока по висцеральным сосудам, постпрандиальные гемодинамические эффекты. При оценке диаметра сосудов у пациентов с ДСТ, по сравнению с группой сравнения, регистрировались меньшие диаметры воротной вены (р=0,0003), общей печеночной артерии (р=0,0296), с тенденцией к меньшему диаметру селезеночной артерии (р=0,0575) (табл. 1). Натощак и после пищевой нагрузки у пациентов с ДСТ регистрировались более низкие, чем у пациентов без ДСТ объемные скорости кровотока по воротной вене (р=0,0314), тенденция к меньшему объемному кровотоку по верхней брыжеечной артерии натощак (р=0,0663). Проба с пищевой нагрузкой позволила выявить латентные изменения: различия в постпрандиальном периоде между группами были статистически значимы по всем исследуемым артериям (табл. 2). Данные мультиспиральной компьютерной ангиографии позволили оценить диаметр аорты: на уровне диафрагмы у пациентов с ДСТ16,95±0,54 мм, у пациентов группы сравнения — 20,75±0,37 (р<0,0000), на уровне деления на общие подвздошные артерии — 13,34±0,39 мм и 16,36±0,27 мм в соответствующих группах (р<0,001). Помимо этого у 18 (14,9%) пациентов регистрировались разнообразные локальные структурные изменения сосудов брюшной аорты и их ветвей: аномалии отхождения сосудов — 4 (3,3%); стеноз сосудов чревного ствола — 11 (9,1%) (рис. 1); гипоплазия сосудов чревного ствола — 12 (9,9%), патологическая извитость — 8 (6,6%) (рис. 2). Среди стенозов чревного ствола в 5 случаях выявлены признаки концентрического стеноза (фибромускулярной дисплазии), у 6 — экстравазальная компрессия чревного ствола медиальной ножкой диафрагмы или дугообразной связкой.

Обсуждение У пациентов с дисплазией соединительной ткани выявлены структурные изменения висцеральной сосудистой системы, представленные меньшими диаметрами брюшной аорты, сосудов чревного ствола, воротной вены. У 9% зарегистрированы структурные изменения сосудов брюшной аорты: аномалии отхождения, патологическая извитость, гипоплазии, стенозы, обусловленные конституциональными особенностями (экстравазальная компрессия сосудов чревного ствола)или врожденными аномалиями развития (фибромускулярная дисплазия). По данным литературы, распространенность бессимптомного стеноза сосудов желудочно-кишечного тракта составляет от 6 до 29% и увеличивается с возрастом. У пациентов в возрасте до 40 лет частота стенозов не превышает 6% [5]. Структурные изменения висцеральной сосудистой системы у пациентов с ДСТ ассоциируются со снижением объемных скоростных параметров. Проба с пищевой нагрузкой позволяет выявить латентный дефицит абдоминального кровотока. Трудности диагностики поражения висцеральных артерий обусловлены тем, что нарушения абдоминального кровотока могут не иметь манифестной клинической картины, выcтупая под маской различных заболеваний гастродуоденальной зоны, желчного пузыря, поджелудочной железы, кишечника. Знание анатомических и физиологических особенностей висцеральной сосудистой системы у лиц с дисплазией соединительной ткани позволит уменьшить частоту диагностических ошибок при курации данной категории пациентов. В качестве скринингового метода диагностики структурных и функциональных изменений висцеральной сосудистой системы у лиц с дисплазией соединительной ткани следует использовать метод ультразвуковой допплерографии. Для уточнения структурных особенностей сосудов брюшной полости (при наличии показаний по допплерографии) должна быть рекомендована мультиспиральная ангиография.

Гастроэнтерология

68

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Викторова И.А. Методология курации пациентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.А. Викторова. — Омская государственная медицинская академия. — Омск, 2004. — 429 с.

2. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the MarfanSyndrome // J. Med Cenet. — 2010. — Vol. 47. — Р. 476-485.

3. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. — СПб: Элби-СПб, 2009. — 704 с.

4. Федотов И.Г., Митьков В.В. Значение допплерографии сосудов чревного русла на фоне пищевой нагрузки в диагностике диффузных заболеваний печени // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2001. — № 2. — С. 12-14.

5. Peter B.F., Leon M.G.s, Ernst J. Chronic gastrointestinal ischaemia: shifting paradigms // Gut. — 2011. — Vol. 60. — Р. 722-737.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

REFERENCES 1. Viktorova I.A. Metodologiya kuratsii patsientov s displaziey soedinitel’noy tkani semeynym vrachom v aspekte profilaktiki ranney i vnezapnoy smerti: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [Methodology of supervision of patients with connective tissue dysplasia family physician in terms of the prevention of early and sudden death. Synopsis of the dis. of PhD of med. sci.]. Omsk: Omskaya gosudarstvennaya meditsinskaya akademiya, 2004. 429 p.

2. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the MarfanSyndrome. J. Med Cenet, 2010, vol. 47, pp. 476-485.

3. Kadurina T.I., Gorbunova V.N. Displaziya soedinitel’noy tkani.

Rukovodstvo dlya vrachey [Connective tissue dysplasia. Guidance for doctors]. Saint Petersburg: Elbi-SPb, 2009. 704 p.

4. Fedotov I.G., Mit’kov V.V. Meaning Doppler vascular splanchnic bed on the background of the food load in the diagnosis of diffuse liver diseases.

Ul’trazvukovaya i funktsional’naya diagnostika, 2001, no. 2, pp. 12–14 (in Russ.).

5. Peter B.F., Leon M.G.s, Ernst J. Chronic gastrointestinal ischaemia: shifting paradigms. Gut, 2011, vol. 60, pp. 722–737.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

69

УДК 616.136.4-005-053.2-07

Е.Е. СУРНИНА1, М.Л. КИНЗЕРСКАЯ2, Л.А. ДУЛЬКИН3, А.Ю. КИНЗЕРСКИЙ3 1 Детская городская клиническая больница ¹ 1, 454071, г. Челябинск, ул. Горького, д. 28 2 Научный центр медицинских технологий, 454020, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 34а 3 Южно-Уральский государственный медицинский университет, 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64

Критерии оценки гемодинамической значимости аномалий и компрессионных поражений чревного ствола у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта Сурнина Елена Евгеньевна — врач ультразвуковой диагностики, тел. (351) 454-11-00, e-mail: surninaee@is74.ru1 Кинзерская Марина Леонидовна — доктор медицинских наук, тел. (351) 729-33-73, e-mail: mkinzerskaya@yandex.ru2 Дулькин Леонид Александрович — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии факультета дополнительного профессионального образования, тел. (351) 774-34-55, e-mail: leonid.d.1943@bk.ru3 Кинзерский Александр Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, тел. (351) 729-33-73, e-mail: kinzersky@yandex.ru3 В статье представлены результаты обследования 97 пациентов в возрасте от 9 до 17 лет. Описан доплерографический способ определения гемодинамической значимости нарушений кровотока в чревном стволе у детей, согласно которому показатели гемодинамики в чревном стволе и его дистальном русле оценивались натощак и после проведения пробы с пищевой нагрузкой. Получены новые данные, по результатам которых выявлено 50 детей с гемодинамически значимыми и гемодинамически незначимыми нарушениями кровообращения в чревном стволе. По результатам проведения пробы с пищевой нагрузкой у 8 пациентов достоверно снижались скоростные показатели в селезеночной артерии. На основании полученных данных уточнены критерии гемодинамической значимости компрессионных поражений чревного ствола у детей. Ключевые слова: чревный ствол, стеноз, дуплексное ультразвуковое сканирование, хроническая ишемия органов пищеварения.

E.E. SURNINA1, M.L. KINZERSKAYA2, L.A. DULKIN3, A.Y. KINZERSKY3 1 Children’s Municipal Clinical Hospital ¹ 1, 28 Gorkogo St., Chelyabinsk, Russian Federation, 454071 2 Research Centre for Medical Technologies, 34A Vorovskogo St., Chelyabinsk, Russian Federation, 454020 3 South Ural State Medical University, 64 Vorovskogo St., Chelyabinsk, Russian Federation, 454092

Criteria for assessing the hemodynamic significance of abnormalities and compression lesions of celiac trunk in children with diseases of the top sections of a digestive tract Surina E.E. — Doctor for Ultrasonic Diagnostics, tel. (351) 454-11-00, e-mail: surninaee@is74.ru1 Kinzerskaya M.L. — D. Med. Sc., tel. (351)729-33-73, e-mail: mkinzerskaya@yandex.ru2 Dulkin L.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatrics of Optional Professional Education Faculty, tel. тел. (351) 774-34-55, e-mail: leonid.d.1943@bk.ru3 Kinzerskiy Aleksandr Yuryevich — D. Med. Sc., Professor, tel. (351) 729-33-73, e-mail: kinzersky@yandex.ru3 The article presents the results of inspection of 97 patients aged from 9 till 17. The Doppler way of determination of the hemodynamic significance of blood-groove violations in a celiac trunk in children is described. Indicators were estimated on empty stomach and after carrying out test with food loading. New data were obtained, while 50 children were revealed with hemodynamically significant and insignificant violations of blood circulation in celiac trunk. According to test results with food loading in 8 patients, the high-speed indicators in spleen artery reliably decreased. Basing on the obtained data, the criteria of hemodynamic significance of celiac trunk compression lesions in children are specified.

Key words: celiac trunk, stenosis, duplex ultrasound scanning, chronic ischemia of digestive organs.

Гастроэнтерология

70

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Абдоминальные боли являются кардинальным симптомом поражения органов пищеварения. Локализация болей в большинстве случаев позволяет судить о вовлечении в патологический процесс тех или иных органов желудочно-кишечного тракта. Однако жалобы, принимаемые клиницистами за симптомы хронических заболеваний органов пищеварения, могут носить стойкий и упорный характер, не сопоставимый с результатами лабораторных и инструментальных методов исследования, и зачастую маскируют патогенетическую основу заболевания. Так, на развитие клинических проявлений поражений желудка, печени, поджелудочной железы оказывают существенное влияние нарушения гемодинамики в сосудах, кровоснабжающих эти органы [1]. Наиболее частой причиной нарушений гемодинамики в чревном стволе у детей является компрессионный стеноз чревного ствола (ЧС), вызванный сдавлением его срединной дугообразной связкой диафрагмы, ее медиальными ножками, а также нейрофиброзной тканью чревного сплетения [2-4]. Компрессионный стеноз ЧС впервые выявлен у двух детей 13 и 15 лет в 1968 году [5]. Однако нарушения висцерального кровообращения в клинической практике встречаются значительно чаще, чем диагностируется эта патология, а диагноз ишемической болезни практически не фигурирует в историях болезни гастроэнтерологических пациентов [2, 6]. Компрессия чревного ствола может привести к развитию хронической ишемии органов пищеварения и явиться причиной патологических изменений верхних отделов пищеварительного тракта [7, 8]. В последнее время появились данные, подтверждающие связь компрессии ЧС с идиопатическим гастропорезом, отмечено восстановление моторики желудка после декомпрессии [9]. Степень выраженности клинических симптомов зависит от значимости нарушений кровообращения. Закономерности изменения кровотока в чревном стволе у детей отличаются крайней вариабельностью и недостаточно изучены по данным литературы. Что связано с отсутствием более или менее систематизированных сведений о компрессионном стенозе ЧС у детей [2, 6, 10]. Указанная проблема требует разработки дополнительных диагностических алгоритмов. Одной из важных проблем диагностики является определение гемодинамической значимости нарушений кровотока чревном стволе и его ветвях. Цель исследования — уточнить критерии гемодинамической значимости стенозов чревного ствола у детей на основании анализа доплерографических показателей. Материалы и методы Обследовано 97 детей в возрасте от 9 до 17 лет, находившихся на лечении в отделениях МБУЗ ДГКБ № 1. Из них 47 детей без анамнестических клинических, инструментальных признаков патологии верхних отделов пищеварительного тракта, 50 детей с абдоминальным болевым синдромом. В клинике абдоминального болевого синдрома преобладали постоянные распирающие боли в эпигастральной и околопупочной области различной степени выраженности, провоцировавшиеся приемом пищи, физической нагрузкой, горизонтальным положением, стрессом. В данной группе детей выявлен ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта, среди которых преобладали воспалительные заболевания (гастрит, гастродуоденит) — 31 случай (62%).

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Язвенная болезнь желудка обнаружена у 6 (12%) детей. Эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ — у 9, ДГР — у 13, ГЕРБ — у 10 детей. Патология кишечника представлена следующими заболеваниями: целиакия — 1, синдром раздраженного кишечника — 3, некротический язвенный колит — 1, хронический проктосигмоидит — 7. Дисфункция желчного пузыря отмечалась в 90,5% случаев. Диагностика проводилась натощак со стандартной подготовкой, в положении лежа на спине, на ультразвуковом аппарате Toshiba Xario XG в триплекном режиме (двухмерное изображение в сочетании с цветовым допплеровским картированием и режимом спектральной доплерографии). Оценивался кровоток и характер цветовой карты в брюшном отделе аорты, в чревном стволе на вдохе и выдохе, при спонтанном дыхании в селезеночной артерии (СА), с подбором PRF-частоты повторения импульсов. Измерялись такие показатели, как пиковая систолическая скорость кровотока (ПССК), конечная диастолическая скорость кровотока (КДСК), рассчитывался индекс периферического сопротивления (RI) [11, 12]. Скоростные характеристики в чревном стволе сопоставлялись с показателями кровотока в брюшной аорте, на основании этого высчитывалось отношение ПССК в ЧС к ПССК в брюшной аорте (ЧАО). Далее выполнялась функциональная проба с пищевой нагрузкой, каждый пациент получал стандартный пробный завтрак. Через 30 минут после приема пищи повторно оценивались показатели кровотока в чревном стволе и селезеночной артерии [13]. Критериями оценки экстравазальной компрессии и стеноза ЧС являлись: углообразная деформация ЧС в краниальном направлении, появление элайзинг эффекта в режиме ЦДК, выраженное неравномерное ускорение пиковой систолической и конечной диастолической скорости кровотока, сопровождающееся уменьшением индексов периферического сопротивления (рис. 1, 2). Гемодинамическая значимость оценивалась на основании изменения гемодинамики в селезеночной артерии в виде снижения пиковой систолической, конечной диастолической скоростей кровотока, индекса периферического сопротивления [8, 10, 11]. Для верификации выявленных изменений проводилась магнитно-резонансная томография в ангиорежиме на аппарате Philips Intera 1.5Т с применением импульсных последовательностей CE-Angio FLASH 3D Hi Resolution, градиенты 30мТ/м. В последующем изображения 3D реконструировались (рис. 3). Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS, версия 17. Распределение переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Так как величины подчинялись законам нормального распределения, сравнение их проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Показатели представлены в виде M+SD. Различия оценивали как статистически значимые, при р<0,05. Результаты исследования По результатам исследования пациенты были разделены на три группы: первая — 47 человек (20 мальчиков, 27 девочек), у которых натощак не было нарушений гемодинамики в чревном стволе. ПССК на вдохе и выдохе колебалась незначительно и в среднем составила 143+16,2 и 166+16,1 см/с. Разница индексов периферического сопротивления на вдохе и выдохе составила 2,9%. В этой группе

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

71

Рисунок 1. Углообразная деформация чревного ствола с появлением элайзинг-эффекта в режиме цветового доплеровского картирования

Рисунок 3. Дефект заполнения контрастом в устье чревного ствола при магнитно-резонансной томографии в ангиорежиме

Рисунок 2. Повышение ПССК и КДСК в устье чревного ствола

Рисунок 4а. Кровоток в селезеночной артерии натощак

пациентов в ЧС наблюдался ламинарный тип кровотока. Показатели кровотока соответствовали характеристикам нормального кровотока в ЧС [11]. Незначительное ускорение кровотока в ЧС в фазу выдоха не влияло на гемодинамику в дистальном русле. ПССК в СА в среднем составила 95+12,5 мм/с. Кровоток в брюшной аорте в среднем составил 146+19,7 мм/с. Отношение ПССК в ЧС к ПССК в аорте (ЧАО) на вдохе 0,99+0,14, на выдохе 1,1+0,17. При проведении пробы с пищевой нагрузкой, в группе детей без нарушения кровообращения в ЧС, через 30 минут после пробного завтрака во всех случаях отмечалось равномерное повышение ПССК и КДСК в фазу вдоха и выдоха в ЧС. Индекс резистентности достоверно снижался на вдохе и выдохе. Основные показатели кровотока в группе детей без нарушения кровообращения в ЧС, в зависимости от фаз дыхания представлены в табл. 1. При оценке кровотока в дистальном русле после проведения пробы на 30 минуте во всех случаях отмечалось увеличение ПССК в СА на вдохе до 105+15,3 мм/с, на выдохе до 37+4,2 мм/с.

Вторую группу — 35 детей (19 мальчиков, 17 девочек) составили пациенты со стенозом ЧС, у которых натощак зарегистрировано значительное повышение ПССК и КДСК как в фазу глубокого выдоха, так и в фазу глубокого вдоха. При этом отмечалось выраженное неравномерное ускорение ПССК и КДСК в ЧС, уменьшение индексов периферического сопротивления, углообразная деформация ЧС в краниальном направлении с появлением элайзингэффекта в режиме цветового допплеровского картирования, что совпадает с данными других авторов [11]. У всех пациентов на максимальном выдохе визуализировался участок сужения в устье ЧС от 2 до 3 мм. У 27 пациентов причинами стеноза на основании ультразвуковых критериев мы сочли экстравазальную компрессию, у 8 детей выявлено сочетание экстравазальной компрессии и аномалии строения чревного ствола. ПССК на вдохе в среднем составила 241+38 мм/с, на выдохе — 309+49 мм/с. Прирост КДСК на вдохе и выдохе был значительно больше прироста ПССК, вследствие чего отмечалось снижение индексов периферического сопротивления. Кровоток в брюшной аорте в среднем

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

72

‘1 (77) март 2014 г.

Рисунок 4б. Снижение кровотока в селезеночной артерии после проведения пробы с пищевой нагрузкой

составил 147+21,2 мм/с, что не имело отличий от аналогичных показателей в брюшной аорте в группе здоровых детей. Отношение ПССК в ЧС к ПССК в аорте на вдохе составило 1,6+0,31, на выдохе — 2,1+0,53. Основные показатели кровотока в группе детей со стенозами чревного ствола в зависимости от фаз дыхания представлены в табл. 2. Основными клиническими объективными признаками стеноза ЧС у 27 из 35 пациентов данной группы являлись болезненность при пальпации живота и систолический шум в области эпигастрия. После проведения пробы с пищевой нагрузкой кровоток в ЧС в данной группе пациентов возрастал незначительно. Индекс резистентности достоверно не менялся, показатели его зависели от фазы дыхания. У 13 пациентов до проведения пробы были выявлены гемодинамически значимые изменения кровотока в селезеночной артерии в виде снижения пиковой систолической (с максимально низким значением 53 см/с), конечной диастолической (с максимально низким значением 19 мм/с) скоростей кровотока. У 17 пациентов кровоток в СА носил ламинарный характер, показатели кровотока были нормальными, что соответствовало гемодинамически незначимому для дистального русла стенозу ЧС. Однако при сопоставлении результатов, выявленных при проведении

Таблица 1. Показатели кровотока у детей без нарушения кровообращения в ЧС Условия измерения Показатели

Натощак

Через 30 минут после приема пищи

Вдох

Выдох

Вдох

Выдох

ПССК в ЧС, см/с

143+16,2

166+16,1

159+17,0

180+15,5

КДСК в ЧС, см/с

42+4,9

52+6,1

48+6,1

59+7,0

RI

0,7+0,01

0,68+0,02

0,69+0,02

0,67+0,02

Таблица 2. Показатели кровотока у детей со стенозами чревного ствола Условия измерения Показатели

Натощак

Через 30 минут после приема пищи

Вдох

Выдох

Вдох

Выдох

ПССК в ЧС, см/с

241+38

309+49

243+37,5

314+56,7

КДСК в ЧС, см/с

75+21,0

121+31,1

75+19,6

125+42,2

RI

0,69+0,06

0,6+0,69

0,69+0,05

0,61+0,09

Таблица 3. Показатели кровотока в ЧС у детей с экстравазальной компрессией Условия измерения Показатели

Натощак

Через 30 минут после приема пищи

Вдох

Выдох

Вдох

Выдох

ПССК в ЧС, мм/с

163+22,0

274+58,5

185+14,8

299+63,8

КДСК в ЧС, мм/с

49+6,1

103+31,6

56+9,3

113+39,5

RI

0,69+0,02

0,63+0,59

0,69+0,04

0,63+0,07

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. пробы с пищевой нагрузкой, с исходными, у 8 пациентов после пробы с пищевой нагрузкой достоверно снижались (р<0,05) скоростные показатели в СА, что служило основанием для заключения о латентной значимости стеноза (рис. 4 а, б). В клинике у детей со стенозами ЧС преобладали ощущения тяжести и переполнения в подложечной и околопупочной области, усиливающиеся во время и сразу после еды. У большинства детей с гемодинамически значимыми стенозами была отмечена неэффективность приема антацидов и спазмолитиков, боли уменьшались при вынужденном положении тела лежа на боку и купировались анальгетиками. При обследовании у 15 детей (7 мальчиков, 8 девочек) на вдохе не было выявлено существенных отличий скоростных характеристик в брюшной аорте и ЧС в сравнении с группой здоровых детей. Натощак при глубоком выдохе отмечалось значительное ускорение кровотока в ЧС: повышение ПССК (274+58,4 мм/с) и КДСК (103+31,7 мм/с) в ЧС с преимущественным приростом КДСК. Индекс резистентности достоверно снижался в фазу глубокого выдоха. Кровоток в брюшном отделе аорте в среднем составил 134+20,9 мм/с. Отношение ПССК в ЧС к ПССК в аорте (ЧАО) на вдохе 1,2+0,24, на выдохе 2,1+0,64. На основании вышеизложенного у данной группы исследования диагностирована экстравазальная компрессия, пациенты включены в третью группу. Нарушение перфузии, а именно снижение скорости кровотока и индекса периферического сопротивления в СА у пациентов данной группы зарегистрировано не было. При проведении пробы с пищевой нагрузкой прирост ПССК и КДСК в ЧС был выше, чем в первой группе детей и составил в среднем: ПССК на вдохе 13%, на выдохе 9,4%, КДСК на вдохе 14%, на выдохе 10%. Основные показатели кровотока в ЧС у детей с экстравазальной компрессией представлены в табл. 3. Проведение функциональной пробы выявило увеличение скоростных показателей в СА: ПССК составила 105+13,1 мм/с, КДСК 38,9+6,0 мм/с. Индекс резистентности значительно не менялся. Выводы 1. Увеличение кровоснабжения органов пищеварения в ответ на прием пищи является закономерной физиологической реакцией организма за счет рефлекторного повышения минутного объема крови и артериального давления, перераспределения ЛИТЕРАТУРА 1. Гервазиев В.Б., Лубинский В.Г. Чревный нейромышечный болевой синдром. — Иркутск, 1988. — 127 с.

2. Игнатов А.М., Канаев А.И., Курков А.А. и др. Компрессионный стеноз чревного ствола у детей и подростков // Вестник хирургии. — 2004. — Т. 163, № 5. — С. 78-81.

3. Комиссаров И.А., Игнашов А.М., Комаров К.М., Новикова А.С. Компрессионный стеноз чревного ствола как одна из причин хронических болей в животе у детей // Трудный пациент. — 2006. — № 2. — С. 22-24.

4. Поташов Л.В., Князев М.Д., Игнатов А.М. Ишемическая болезнь органов пищеварения. — Л.: Медицина, 1985. — 216 с.

5. Marabh S.A., Kaplan M.F., Beman F.M. et al. Celiac compression syndrome // Am. J. Surg. — 1968. — Vol. 115, № 1. — P. 97-102.

6. Игнатов А.М., Тюрина Т.В., Перлей В.Е. и др. Хроническая рецидивирующая боль в животе и нейровегетативные расстройства у детей и подростков при синдроме компрессии чревного ствола // Амбулаторная хирургия. — 2006. — № 1 (21). — С. 18-21.

7. Игнатов А.М., Лисочкин В.Г. Клинико-морфологические сопоставления при экстравазальном стенозе чревного ствола // Архив патологии. — 1980. — № 6. — С. 41-46.

8. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения. — М.: Анахарсис, 2003. — 136 с.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

73

кровотока: снижение его в скелетной мускулатуре и увеличение кровоснабжения органов пищеварения [14]. Данная закономерность реализуется при проведении пробы с пищевой нагрузкой. На 30-й минуте после приема пищи в группе здоровых детей отмечается достоверное повышение ПССК на 12%, КДСК на 14,3% в ЧС на вдохе, повышение ПССК на 8,4%, КДСК на 13,5% в ЧС на выдохе, повышение ПССК СА на 11%.

2. Стеноз чревного ствола проявляется углообразной деформацией ЧС в краниальном направлении, значительным неравномерным повышением ПССК и КДСК, снижением индексов резистентности в ЧС [11] натощак и незначительным ускорением кровотока в ЧС после приема пищи. При сопоставлении данных, полученных при проведении пробы с пищевой нагрузкой с исходными, у детей с компрессионными стенозами ЧС, ПССК в ЧС повышается незначительно — 0,82% на вдохе, 1,6% на выдохе. КДСК в ЧС на вдохе статистически достоверно не меняется, на выдохе увеличивалась лишь на 3,3%. Стеноз ЧС у детей при его гемодинамической значимости приводит к снижению перфузии в дистальном русле в виде снижения пиковой систолической, конечной диастолической скоростей кровотока, индекса периферического сопротивления [11] натощак и после приема пищи, либо только после пробы с пищевой нагрузкой. Изменение гемодинамики в СА: снижение ПССК и КДСК после пробы у пациентов с исходно гемодинамически незначимым для дистального русла стенозом ЧС может использоваться в качестве диагностического критерия гемодинамической значимости стеноза ЧС у детей.

3. Повышение ПССК и КДСК в ЧС в фазу выдоха, при нормальных показателях кровотока в фазу вдоха, возникающие вследствие экстравазальной компрессии ЧС, не приводит у детей к нарушению перфузии в дистальном русле. Данная группа пациентов требует динамического наблюдения. Таким образом, проведение пробы с пищевой нагрузкой при допплерографии чревного ствола расширяет возможности выявления пациентов со значимыми нарушениями гемодинамики, лежащими в основе развития клинических проявлений. Данная закономерность позволяет во всех сомнительных случаях установить наличие гемодинамической значимости нарушений кровотока в ЧС у детей вне зависимости от исходных параметров кровотока в брюшной аорте и ЧС.

9. Balaban D.H., Chen J., Lin Z. et al. Median accurate ligament syndrome: a possible cause of idiopathic gastroparesis // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92, № 3. — P. 519-523.

10. Игнатов А.М., Перлей В.Е., Латария Э.Л. и др. Ультразвуковое дуплексное сканирование в диагностике и лечении окклюзионных поражений чревного ствола и верхней брыжеечной артерии у взрослых, детей и подростков // Ученые записки СПбГИУ им. акад. И.П. Павлова. — 2001. — Т. VIII, № 3. — С. 35-40.

11. Куликов В.П. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний. — Новосибирск, 1997. — С. 6-155.

12. Ромашин С.О., Куликов В.П., Гервазиев В.Б. и др. Диагностика экстравазальной компрессии чревного ствола методом дуплексного сканирования // Ангиология и сосудистая хирургия. — 1999. — Т. 5, № 3. — С. 25-32.

13. Пат. 2421140, Российская Федерация, МПК С2 А 61В 8/06. Способ определения гемодинамической значимости стенозов чревного ствола у детей [Текст] / М.Л. Кинзерская, Е.Е. Сурнина, А.Ю. Кинзерский и др.; заявители и патентообладатели Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования. — № 2421140; заявл. 04.05.2009; опубл.

20.06.2011 // Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели». — М., 2011.— Бюл. № 17.

14. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Физиология человека. — М.: Медицина, 1997. — 368 с.

Гастроэнтерология

74

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Gervaziev V.B., Lubinskiy V.G. Chrevnyy neyromyshechnyy bolevoy sindrom [Celiac neuromuscular pain]. Irkutsk, 1988. 127 p.

2. Ignatov A.M., Kanaev A.I., Kurkov A.A. et al. Compression stenosis of the celiac trunk in children and adolescents. Vestnik khirurgii, 2004, vol. 163, no. 5, pp. 78-81 (in Russ.).

3. Komissarov I.A., Ignashov A.M., Komarov K.M., Novikova A.S Compression stenosis of the celiac trunk as a cause of chronic abdominal pain in children. Trudnyy patsient, 2006, no. 2, pp. 22-24 (in Russ.).

4. Potashov L.V., Knyazev M.D., Ignatov A.M. Ishemicheskaya bolezn’ organov pishchevareniya [Coronary artery disease of the digestive system]. Leningrad: Meditsina, 1985. 216 p.

5. Marabh S.A., Kaplan M.F., Beman F.M. et al. Celiac compression syndrome. Am. J. Surg, 1968, vol. 115, no. 1, pp. 97-102.

6. Ignatov A.M., Tyurina T.V., Perley V.E. et al. Chronic recurrent abdominal pain and neuro disorder in children and adolescents with celiac artery compression syndrome. Ambulatornaya khirurgiya, 2006, no. 1(21), pp. 18-21 (in Russ.).

7. Ignatov A.M., Lisochkin V.G. Clinic-morphological comparisons with celiac artery stenosis extravasal. Arkhiv patologii, 1980, no. 6, pp. 41-46 (in Russ.).

8. Lazebnik L.B., Zvenigorodskaya L.A. Khronicheskaya ishemicheskaya bolezn’ organov pishchevareniya [Chronic ischemic disease of the digestive system]. Moscow: Anakharsis, 2003. 136 p.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

9. Balaban D.H., Chen J., Lin Z. et al. Median accurate ligament syndrome: a possible cause of idiopathic gastroparesis. Am. J. Gastroenterol, 1997, vol. 92, no. 3, pp. 519-523.

10. Ignatov A.M., Perley V.E., Latariya E.L. et al. Duplex ultrasonography in the diagnosis and treatment of occlusive lesions of the celiac trunk and superior mesenteric artery in adults, children and adolescents. Uchenye zapiski SPbGIU im. akad. I.P. Pavlova, 2001, vol. VIII, no. 3, pp. 35-40 (in Russ.).

11. Kulikov V.P. Tsvetnoe dupleksnoe skanirovanie v diagnostike sosudistykh zabolevaniy [Color duplex scanning in the diagnosis of vascular disease]. Novosibirsk, 1997. Pp. 6-155.

12. Romashin S.O., Kulikov V.P., Gervaziev V.B. et al. Diagnostics extravasal compression of the celiac trunk by duplex scanning. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya, 1999, vol. 5, no. 3, pp. 25-32 (in Russ.).

13. Kinzerskaya M.L., Surnina E.E., Kinzerskiy A.Yu. et al. Pat. 2421140, the Russian Federation, the IPC C2 A 61B 8/06. Method of determining the hemodynamic significance of stenoses of the celiac trunk in children applicants and patentees Ural State Medical Academy of Further Education. No. 2421140; appl. 04.05.2009, publ.

20.06.2011. Ofitsial’nyy byulleten’ “Izobreteniya. Poleznye modeli”.

Moscow, 2011, byul. no. 17 (in Russ.).

14. Pokrovskiy V.M., Korot’ko G.F. Fiziologiya cheloveka [Human Physiology]. Moscow: Meditsina, 1997. 368 p.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

75

УДК 616.33-002.2:616.-053.5

А.А. НИЖЕВИЧ, Э.Н. АХМАДЕЕВА, Е.С. КУЧИНА, В.У. САТАЕВ Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

Антихеликобактерная терапия у детей с хронической гастродуоденальной патологией: сравнение последовательной и «классической» схем лечения Нижевич Александр Альбертович — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии, тел. (347) 255-73-26, e-mail: aanj@yandex.ru Ахмадеева Эльза Набиахметовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии, тел. (347) 255-73-26; e-mail: pediatr@ufanet.ru Кучина Екатерина Серимжановна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии, тел. (347) 255-73-26, e-mail: k-ufa@mail.ru Сатаев Валерий Уралович — доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии, ортопедии и анестезиологии, тел. (347) 255-73-26; e-mail: sataev.valery@gmail.com Проведено сравнение эффективности пилотной схемы последовательной (sequential) эрадикационной терапии Helicobacter pylori у 176 детей от 12 до 17 лет (86 мальчиков, 90 девочек, средний возраст — 14,7±1,63 года), с «классической» схемой антихеликобактерной терапии. Эрадикация H.pylori была достигнута у 81 (93,1%) пациента, получавшего последовательную терапию, и у 67 (75,3%) пациентов, которым была назначена традиционная схема лечения. Достоверность полученных данных между указанными группами пациентов подтверждена статистическим анализом (χ²-тест, p< 0.05). Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, дети, последовательная терапия, хронический гастродуоденит.

A.A. NIZhEVICh, E.N. AKhMADEEVA, E.S. KUChINA, V.U. SATAEV Bashkir State Medical University, 3 Lenina St., Ufa, Russian Federation, 450000

Anti-helicobacter therapy in children with chronic gastroduodenal pathology: sequential versus standard triple therapy Nizhevich A.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (347) 255-73-26, e-mail: aanj@yandex.ru Akhmadeeva E.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (347) 255-73-26; e-mail: pediatr@ufanet.ru Kuchina E.S. — Postgraduate Student of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (347) 255-73-26, e-mail: k-ufa@mail.ru Sataev V.U. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatric Surgery, Orthopedics and Anesthesiology, tel. (347) 255-73-26; e-mail: sataev.valery@gmail.com The comparison of the effectiveness of the pilot scheme of Helicobacter pylori sequential eradication therapy in 176 children within the age group from 12 to 17 (the average age being 14,7±1,63) with the anti – helicobacter therapy classical scheme therapy was carried out. The Helicobacter pylori eradication was attained in 81 (93,1%) patients having undergone the sequential therapy and in 67 (75,3%) patients having received the standard triple therapy. The authenticity of the data obtained for the above groups of patients has been confirmed by means of the statistic analysis.

Key words: Helicobacter pylori, eradication, children, sequential therapy, chronic gastroduodenit.

Одним из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей является хронический гастрит [1, 2]. Несмотря на имеющиеся достижения в диагностике и лечении, в последние

десятилетия имеется тенденция к возрастанию хронической гастродуоденальной патологии среди детского населения [3, 4]. Основная роль в этиологии и патогенезе хронического гастрита принадлежит инфекции

Гастроэнтерология

76

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Нelicobacter pylori, борьба с которой представляет собой сложную задачу в связи с высокой генетической изменчивостью возбудителя и быстрым формированием резистентности к антибактериальным препаратам [5-7]. Главным показателем эффективности лечения является эрадикация H.pylori. Успешная эрадикация в детском возрасте в дальнейшем значительно снижает риск возникновения язвенной болезни и рака желудка [1, 8, 9]. Эрадикационные схемы, рекомендуемые Европейским соглашением Maastricht IV, включают два антибактериальных препарата и ингибитор протонной помпы (ИПП) [10-12]. В России качестве антибактериальных препаратов широко используются амоксициллин и кларитромицин. Популярность амоксициллина объясняется тем, что резистентность к нему H.pylori развивается достаточно редко и сочетается с оптимальными значениями минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении хеликобактерий [5, 6]. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде [6]. Кларитромицин также обладает хорошими фармакодинамическими свойствами (отсутствие повышения МПК при снижении pH) и имеет низкую минимальную подавляющую концентрацию (МПК — 0,25 мг/л) [5]. Эффективность различных ИПП в клинической практике имеет заметные отличия, обусловленные фармакокинетикой и фармакодинамикой. Большинство препаратов данной группы (омепразол, лансопразол, эзомепразол) метаболизируется в печени с участием группы ферментов цитохрома P450. В отличие от других ИПП, рабепразол метаболизируется неэнзиматическим путем и демонстрирует более высокую антисекреторную активность в сравнении с омепразолом в аналогичной дозировке (3,7 против 2,2; p=0,0016) [13-15]. Если учесть, что фармакокинетика всех ИПП, представляющих собой смесь R- и S-изомеров (омепразола, рабепразола и проч.), сходна, то рекомендации к применению ИПП у детей могут быть распространены на всю группу препаратов [13, 14]. В зависимости от региональной распространенности антибиотикорезистентных штаммов H.pylori соглашение Maastricht IV допускает использование различных схем эрадикационной терапии, при этом каждая схема должна обеспечивать высокий уровень эрадикации (не менее 80%) и хорошую переносимость с минимальной выраженностью побочных действий [1, 10, 11]. При использовании «классических» схем тройной терапии побочные эффекты (диспепсические, аллергические и пр.) возникают с частотой от 19,8 до 38,3% случаев [16]. Частота возникновения побочных эффектов прямо пропорциональна продолжительности эрадикационной терапии [17]. Щадящие схемы с низкой частотой возникновения побочных действий обеспечивают высокую комплаентность, поэтому оптимальные сроки лечения особенно важны в клинической практике. В работах, посвященных терапии хронического гастрита у детей, показатели эрадикации колеблются в широких пределах от 24 до 99% (среднестатистический показатель эрадикации — 75-77%), при этом ни одна из схем не гарантирует 100% излечения. В последние годы наибольший интерес специалистов вызывают схемы последовательной (sequential) терапии H.pylori. Использование данных схем в инициальном лечении H.pylori инфекции обеспечивает высокие показатели эрадикации в США и Западной Европе [1820]. В Российской Федерации подобные исследования до настоящего времени не проводились. В выводах проведенного ESPGHAN и NASPGHAN метаанализа говорится о необходимости проведения большего ко-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. личества рандомизированных исследований в данной области [5, 10, 21]. Цель работы — изучение эффективности использования последовательной (sequential) терапии H.pylori инфекции у детей в сравнении с «классической» схемой эрадикации. Материал и методы исследования Обследованы 176 детей в возрасте от 12 до 17 лет (86 мальчиков, 90 девочек, средний возраст — 14,7±1,63 года), с подтвержденным диагнозом хронического гастрита/гастродуоденита, ассоциированного с Helicobacter pylori. Клинический анализ заключался в сборе анамнеза, жалоб пациента, данных объективного осмотра, а также инструментальных и лабораторных методов исследования. Были использованы стандартные диагностические методы обследования: ФЭГДС с биопсией слизистой оболочки в области тела и антрального отдела желудка и последующим гистологическим исследованием биоптатов. В качестве контроля проведенной эрадикации использовался неинвазивный дыхательный уреазный тест («Хелик-тест», АМА, Санкт-Петербург). Контроль эрадикации проводился через 4 недели после ее завершения. После рандомизации пациенты разделены на две группы. В I (основной) группе (87 пациентов) была использована последовательная (sequential) схема лечения [19]: рабепразол — 1 мг/кг/сут. + амоксициллин — 50 мг/кг/сут. в течение 5 дней, начиная с 6-го дня, последовательно: рабепразол — 1 мг/кг/сут. + тинидазол — 50 мг/кг/сут. + кларитромицин — 15 мг/кг/сут. в течение 5 дней. Вторая группа (сравнения), включавшая 89 пациентов, получала схему тройной терапии первой линии, рекомендованной консенсусом Маастрихт-3: рабепразол — 1 мг/кг/сут. + тинидазол — 50 мг/кг/сут. + амоксициллин — 50 мг/кг/сут. в течение 10 дней. Для регистрации выявленных побочных эффектов в обеих группах использовалось анкетирование. При выполнении пациентом более 80% рекомендаций по предписанному протоколу лечения комплаенс оценивался как превосходный, от 80 до 60% — как приемлемый, и плохой, если пациент выполнял менее 60% предписанных врачом рекомендаций. Статистическая обработка результатов проводилась с применением современных программных пакетов математико-статистического анализа параметрическими и непараметрическими методами. Отличия считали статистически значимыми при p<0,05 [22]. При сравнении качественных признаков использовался двусторонний вариант точного критерия Фишера для четырехпольных таблиц, критерий χ² с поправкой Йетса. Частота эрадикации определялась для всех пролеченных пациентов, которые прошли предписанное обследование и лечение полностью. Во всех случаях было получено информированное согласие родителей и пациентов. Результаты исследования и обсуждение При эндоскопическом исследовании у пациентов были выявлены изменения слизистой оболочки, характеризующиеся диффузной гиперемией (48,3%), появлением эрозий в 23,3% случаев и очаговой лимфоидной гиперплазией в 55,1% случаев (нодулярные изменения). У 17,6% пациентов зарегистрирован дуоденогастральный рефлюкс. При сопоставлении эндоскопической картины у пациентов обеих групп достоверных различий обнаружено не было (p>0,05). Контрольное исследование, проведенное через 4 недели, показало, что в группе, получавшей последовательную схему терапии, эрадикация была достигнута у

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

77

Таблица 1. Побочные эффекты эрадикационных схем Н.pylori у детей с гастродуоденальной патологией Симптомы

«классическая» схема эрадикации (n=89)

последовательная схема эрадикации (n=87)

p, χ2

абс. ч.

%

абс. ч.

%

тошнота

13

14,6

5

5,7

0,04

диарея

15

16,9

7

8,0

0,055

головная боль

5

5,6

2

2,3

0,221

рвота

3

3,4

0

0

0,118

крапивница

3

3,4

0

0

0,118

снижение аппетита

11

12,4

3

3,4

0,025

81 ребенка (93,1%), а в группе, получавшей традиционную схему лечения, эрадикация была достигнута у 67 детей (75,3%). Статистический анализ подтвердил достоверность различий в величине эрадикационного потенциала между первой и второй группами пациентов (χ²-тест; p=0,0037). При проведении лечения побочные эффекты были зарегистрированы у детей обеих групп (табл. 1) в виде тошноты, рвоты, диареи, головной боли, аллергической реакции. Анализируя предоставленные в табл. 1 данные, можно отметить, что побочные явления чаще сопровождали «классическую» схему эрадикации, чем последовательную схему. Из этого следует, что режим последовательной терапии не оказывает значительного влияния на качество жизни пациентов и может быть рассмотрен как более безопасный метод лечения. Большое количество побочных явлений снижает комплаенс, что может привести к снижению эффективности показателей эрадикации. Последовательная (sequential) терапия продемонстрировала высокую эффективность и в зарубежных исследованиях, проводившихся среди взрослого и детского населения [18, 19]. В России до настоящего времени подобных исследований не проводилось.

Представленные выше данные демонстрируют эффективность последовательной терапии, сочетающей высокий уровень эрадикации H.pylori и низкий процент побочных явлений в сравнении со стандартной схемой лечения, что в целом соответствует данным, полученным в ряде зарубежных исследований [18-20].

ЛИТЕРАТУРА 1. Щербаков П.Л., Щербаков В.С., Кашников Е.А., Корниенко П.Л. Лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori // Лечащий врач. — 2010. — № 7. — С. 6-11.

2. Подусенко В.В. Распространенность и особенности течения хеликобактериоза у школьников Приморского края: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2006. — 19 с.

3. Koletzko S., Jones N.L., Goodman K.J. et al. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2011. — Vol. 53, № 2. — P. 230-43.

4. Глотова О.М. Частота встречаемости и особенности течения гастродуоденитов, ассоциированных с Helicobacter pylori, у школьников г. Читы // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2009. — № 4. — С. 13-16.

5. Исаева Г.Ш. Резистентность Н.pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2010. — № 1. — С. 57-66.

6. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 3. — С. 7-8.

7. Megraud F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 1502-1507.

8. Falls G., Steininger H., Kranzlein J. et al. Antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori infection // Gut. — 1997. — Vol. 41 (suppl.). — P. 619-623.

9. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Медпрактика-М, 2003. — C. 79-97.

10. Щербаков А.П., Щербаков П.Л. Ведение хеликобактерной инфекции у детей (научно обоснованные рекомендации ESPGHAN и NASPGHAN 2010 года) // Лечащий врач. — 2011. — № 6. — С. 46-58.

11. Malfertheiner P., Megraud F., O’Moran C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht III Consensus Report // Gut. — 2006. — № 10. — P. 772-81.

12. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Оптимизация лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori // Врач. — 2012. — № 1. — С. 36-38.

13. Корниенко Е.А., Щербаков П.Л. Опыт применения Париета (рабепразола) у детей до 10 лет // Российский медицинский журнал. — 2004. — Т. 12, № 3. — С. 40-43.

14. Andersson T., Hassall E., Lundborg P. et al. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children // Am. J. Gastroent. — 2000. — Vol. 95. — P. 3101-3106.

15. Корниенко Е.А., Клочко О.Г. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы у детей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 6. — С. 72-75.

16. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции // Consilium medicum. — 2005. — № 2 (приложение). — С. 22-25.

17. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Петрова Е.Г. Побочные действия современной антихеликобактерной терапии // Клиническая медицина. — 2002. — № 6. — С. 7-12.

18. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Int. Med. — 2007. — Vol. 146, № 8. — P. 556-563.

19. Francavilla R., Lionetti E., Castellaneta S.P. et al. Improved efficacy of 10-Day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129, № 5. — P. 1414-1419.

20. Vakil N. Helicobacter pylori Eradication: Sequential and Traditional Therapy // Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 5. — P. 59-64.

21. Khurana R., Fischbach L., Chiba N. et al. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication treatment efficacy in children // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 25, № 5. — P. 523-35.

Заключение Представленная схема последовательной терапии (рабепразол — 1 мг/кг/сут. + амоксициллин — 50 мг/кг/сут. в течение 5 дней, начиная с 6-го дня, последовательно: рабепразол — 1 мг/кг/сут. + тинидазол — 50 мг/кг/сут. + кларитромицин — 15 мг/кг/сут. в течение 5 дней) в сравнении с «классической» схемой тройной терапии (рабепразол — 1 мг/кг/сут. + тинидазол — 50 мг/кг/сут. + амоксициллин — 50 мг/кг/сут. в течение 10 дней) продемонстрировала высокую эффективность (эрадикация H.pylori — 93,1%), хорошую переносимость и высокий комплаенс, обусловленные меньшей продолжительностью медикаментозной нагрузки каждого из лекарственных препаратов. Представленная выше схема последовательной (sequential) терапии может быть рекомендована к широкому использованию в педиатрической практике в качестве терапии первой линии.

Гастроэнтерология

78

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

22. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. — М.: Медиа-Сфера, 2002. — 312 с.

REFERENCES 1. Shcherbakov P.L., Shcherbakov V.S., Kashnikov E.A., Kornienko P.L. Treatment of diseases associated with infection Helicobacter pylori. Lechashchiy vrach, 2010. no. 7, pp. 6-11 (in Russ.).

2. Podusenko V.V. Rasprostranennost’ i osobennosti techeniya khelikobakterioza u shkol’nikov Primorskogo kraya: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Prevalence and characteristics of schoolchildren helikobakterioza Primorye Territory. Synopsis of the dis. of PhD of med. sci.]. Moscow, 2006. 19 p.

3. Koletzko S., Jones N.L., Goodman K.J. et al. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2011, vol. 53, no. 2, pp. 230-43.

4. Glotova O.M. Frequency of occurrence and characteristics of gastroduodenitis associated with Helicobacter pylori, schoolchildren of Chita city. Byulleten’ VSNTs SO RAMN, 2009, no. 4, pp. 13-16 (in Russ.).

5. Isaeva G.Sh. H. pylori resistance to antimicrobial agents and methods for its determination. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya, 2010, no. 1, pp. 57-66 (in Russ.).

6. Kudryavtseva L.V. Helicobacter pylori antibiotic resistance state in Russia. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2003, no. 3, pp. 7-8 (in Russ.).

7. Megraud F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance. Gut, 2007, vol. 56, pp. 1502-1507.

8. Falls G., Steininger H., Kranzlein J. et al. Antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori infection. Gut, 1997, vol. 41 (suppl.), pp. 619-623.

9. Isakov V.A., Domaradskiy I.V. Khelikobakterioz [Helicobacter pylori antibiotic resistance state in Russia]. Moscow: Medpraktika-M, 2003. Pp. 79-97.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

10. Shcherbakov A.P., Shcherbakov P.L. Doing H. pylori infection in children (scientific advice ESPGHAN and NASPGHAN 2010).

Lechashchiy vrach, 2011, no. 6, pp. 46-58.

11. Malfertheiner P., Megraud F., O’Moran C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht III Consensus Report. Gut, 2006, no. 10, pp. 772-781.

12. Tkachenko E.I., Uspenskiy Yu.P., Baryshnikova N.V. Optimizing treatment of diseases associated with Helicobacter pylori. Vrach, 2012, no. 1, pp. 36-38 (in Russ.).

13. Kornienko E.A., Shcherbakov P.L. Experience of using Pariet (rabeprazole) in children up to 10 years old. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal, 2004, vol. 12, no. 3, pp. 40-43 (in Russ.).

14. Andersson T., Hassall E., Lundborg P. et al. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children. Am. J. Gastroent, 2000, vol. 95, pp. 3101-3106.

15. Kornienko E.A., Klochko O.G. Comparative efficacy of proton pump inhibitors in children. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2003, no. 6, pp. 72-75 (in Russ.).

16. Khomeriki N.M., Khomeriki S.G. Some mechanisms of adverse effects of H. pylori therapy and ways of their correction. Consilium medicum, 2005, no. 2 (Appendix), pp. 22-25 (in Russ.).

17. Maev I.V., V’yuchnova E.S., Petrova E.G. Side effects of modern therapy of H. pylori. Klinicheskaya meditsina, 2002, no. 6, pp. 7-12.

18. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann. Int. Med, 2007, vol. 146, no. 8, pp. 556-563.

19. Francavilla R., Lionetti E., Castellaneta S.P. et al. Improved efficacy of 10-Day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology, 2005, vol. 129, no. 5, pp. 1414-1419.

20. Vakil N. Helicobacter pylori Eradication: Sequential and Traditional Therapy. Gastroenterol. Hepatol, 2009, vol. 5, pp. 59-64.

21. Khurana R., Fischbach L., Chiba N. et al. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication treatment efficacy in children. Aliment.

Pharmacol. Ther, 2007, vol. 25, no. 5, pp. 523-535.

22. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh [Statistical analysis of medical data]. Moscow: Media-Sfera, 2002. 312 p.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

79

УДК 616.342-002-053.2-036.1

М.М. ГУРОВА1, В.П. НОВИКОВА2 Белгородский государственный национальный исследовательский университет, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85 2 Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова МЗ РФ, 194156, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2 1

Состояние микроэлементного статуса у детей с хроническим гастродуоденитом в различные фазы течения заболевания Гурова Маргарита Михайловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии с курсом детских хирургических болезней, тел. (4722) 30-12-67, e-mail: itely@mail.ru1 Новикова Валерия Павловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней, тел. (812) 702-37-22, e-mail: novikova-vp@mail.ru2 В статье представлены результаты обследования 360 детей с хроническим гастродуоденитом (ХГД), ассоциированным с хеликобактерной инфекцией, в фазе обострения и 90 детей через 6 месяцев после успешно проведенной эрадикационной терапии с определением концентрации микроэлементов в сыворотке крови, оценкой параметров оксидантного и антиоксидантного статуса. У 30 детей с ХГД была проведена оценка состава и количества микроорганизмов кишечной стенки методом хромато-масс-спектрометрии. Были выявлены нарушения в системе микроэлементного гомеостаза с повышением концентрации токсичных микроэлементов (мышьяк, никель, ртуть, свинец) и снижением уровня эссенциальных микроэлементов (медь, марганец, селен, цинк, железо) в фазе обострения, сохраняющихся в фазе ремиссии за счет снижения таких микроэлементов, как медь, селен, железо. Выявленные сдвиги сопровождались количественным снижением нормофлоры (бифидобактерий, лактобактерий, пропионобактерий) и избыточным ростом условно-патогенных микроорганизмов (представителей семейства клостридий, стрептококков, грибов рода Candida) в фазе как обострения, так и ремиссии, наряду с фазными изменениями со стороны про- и антиоксидантного статуса, с преимущественным снижением антиоксидантного потенциала в фазе ремиссии. Получены новые данные о сохраняющихся изменениях со стороны микроэлементного статуса, сопутствующих изменениям микробиоты, антиоксидантного статуса через 6 месяцев после эрадикационной терапии, препятствующих нормальному течению регенераторных процессов в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с хроническим гастродуоденитом. Ключевые слова: хронический гастродуоденит, дети, микроэлементный статус, дисбиоз, про- и антиоксидантный статус.

M.M. GUROVA1, V.P. NOVIKOVA2 1 Belgorod State National Research University, Pobeda St., 85, Belgorod, Russian Federation, 308015 2 V.A. Almazov Federal Centre of the Heart, Blood and Endocrinology, 2 Akkuratova St., Saint Petersburg, Russian Federation, 194156

Condition of microelement status in children with chronic gastroduodenitis and various phases of disease state Gurova M.M. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatrics with the Course of Surgical Diseases of Children, tel. (4722) 30-12-67, e-mail: itelv@mail.ru1 Novikova V.P. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Children Diseases, tel. (812) 702-37-22, e- mail: novikova-vp@mail.ru2

Гастроэнтерология

80

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

The article deals with the results of medical examination carried out in 360 children with chronic gastroudenitis (CGD) associated with Helicobacter infection in the period of exacerbation as well as 90children 6 months after successful eradicative therapy,apart from traditional examination, concentration of microelements in the blood serum was determined and the parameters of oxidant and antioxidant status were evaluated. The qualitive and quantitative assessment the intestinal wall microflora was made in 30 children with CGD. The disturbances in the system of micro elemental homeostasis with the increasing level of the toxic microelements (arsenic, nickel, mercury, lead) and decreasing level of the essential microelements (copper, manganese, selenium, zink, iron) in the period of exacerbation were found. The disturbances above can be also seen in the period of remission due to the lower concentrations of such microelements as like copper, selenium and iron. The pathological chances determined were accompanied by the quantitative decrease of normaflora (Bifidobacterium, Luctobacterium, Propionibacterium) and excessive growth of the opportunistic flora (Clostridium family, Streptococcus, Candida albicans) Key words: chronic gastroduodenitis, children, microelemental status, disbyosis, pro- and antioxidant status.

Хронические гастродуодениты (ХГД) в структуре заболеваний органов пищеварения относятся к наиболее распространенной патологии детского возраста с прогредиентным ростом, превышающим 100 случаев на 1000 детского населения [1, 2]. Помимо высокой выявляемости ХГД отмечается тенденция к утяжелению течения с увеличением удельного веса эрозивных, субатрофических и атрофических форм [3, 4], частым рецидивированием заболевания, вовлечением в патологический процесс других органов и систем [2, 5]. Персистирование возникающих при ХГД нарушений метаболических процессов, гомеостатических параметров, и, как следствие, рецидивирующее течение заболевания, тесно взаимосвязано с состоянием базисных систем регуляции, к которым относится микроэлементный статус организма [6]. Согласно имеющимся данным, изменения микроэлементного гомеостаза (с преимущественным дефицитом эссенциальных микроэлементов — цинка, меди и железа) коррелируют с выраженностью воспалительных процессов в верхних отделах пищеварительного тракта [7-9] и длительностью персистирования хеликобактерной инфекции, уменьшающей биодоступность цинка, меди, кальция, железа и ряда витаминов [10, 11]. Для микроэлементозов, развивающихся при ХГД, помимо дефицита ряда «полезных» микроэлементов характерно избыточное накопление тяжелых металлов — преимущественно свинца, кадмия, ртути и алюминия [12, 13], оказывающих негативное политропное воздействие на весь организм, благодаря инактивации ряда ключевых ферментов [14]. Многие из перечисленных микроэлементов крайне медленно выводятся из организма, длительно оказывая патологические эффекты. Среди других неблагоприятных эффектов доказаны: 1) иммунотоксическое действие тяжелых металлов за сет нарушения процессов межклеточного взаимодействия, подавления синтеза интерлейкинов и интерферонов, снижения факторов неспецифической защиты с развитием вторичной иммунной недостаточности [15-17]; 2) активизация процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран с истощением антиоксидантов (глутатиона) [14]; 3) нарушение энергетического обмена со снижением активности митохондриальных ферментов, что приводит к замедлению процессов репарации на фоне хронического воспалительного процесса [8, 18]. В тоже время характер изменения микроэлементного статуса в различные фазы течения заболевания и значение сохраняющихся изменений в фазе ремиссии на рецидивирующее течение ХГД изучены недостаточно.

Гастроэнтерология

Цель исследования — оценить состояние микроэлементного статуса у детей в различные фазы хронического гастродуоденита и его влияние на течение основного заболевания. Материалы и методы Были обследованы 360 детей с ХГД, ассоциированным с хеликобактерной инфекцией, в периоде обострения и 90 детей через 6 месяцев после успешно проведенной эрадикационной терапии. Средний возраст пациентов — 13,06±1,2 года, соотношение мальчиков и девочек составило 1:2. Все дети с ХГД имели анамнез болезни больше одного года (31,4±7,4 месяца) с количеством обострений около 3 эпизодов в год (3,1±1,5). В качестве группы сравнения были взяты 22 ребенка подросткового возраста, учащихся 9 класса общеобразовательной школы с 1-й группой здоровья, сопоставимых по возрасту и гендерному составу с детьми основной группы. Метод организации выборки носил характер стратификационного отбора с формированием простой случайной выборки. Критериями включения детей в исследование были морфологически доказанный ХГД, ассоциированный с хеликобактерной инфекцией. Для диагностики хеликобактерной инфекции наряду с гистологическим исследованием применялся быстрый уреазный тест, дыхательный «Хеликтест». Критерии исключения: язвенная болезнь, тяжелые органические заболевания желудочнокишечного тракта, тяжелые сопутствующие соматические заболевания, острые инфекционные заболевания на момент исследования, целиакия и другие заболевания, проявляющиеся синдромом мальабсорбции. В периоде обострения дети получали в качестве базисной терапии антисекреторные (омепразол) и антибактериальные препараты (амоксициллин, кларитромицин) в возрастных дозировках в течение 10 дней. Всем детям проводилось традиционное клиниколабораторное обследование. Концентрация микроэлементов в сыворотке крови определялась методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии с помощью квадрупольного масс-спектрометра Elan 9000 (Perkin Elmer, США). Проводилась оценка параметров оксидантного и антиоксидантного статуса — общая оксидантная активность плазмы крови, малоновый диальдегид (МДА), антиоксидантная активность плазмы крови [19]. Определение общей оксидантной активности плазмы крови проводилось по оценке накопления конечного продукта перекисного окисления — МДА. МДА определялся при взаимодействии с тиобарбитуровой кислотой, при этом интенсивность флюоресценции образуемого

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

81

Таблица 1 Содержание микроэлементов в сыворотке крови у детей с хроническим гастродуоденитом (в фазе обострения и ремиссии) и у детей группы сравнения Микроэлементы, мкг/г

Дети с ХГД, фаза обострения, n=30, М (s)

Дети с ХГД, фаза ремиссии, n=30, М (s)

Группа сравнения, n=10, М (s)

t

Р

Мышьяк

0,0238±0,0019

0,014±0,002

0,0104±0,0017

t1,2=6,17 t1,3=5,24 t2,3=4,47

р1,2=0,001 р1,3=0,002 р2,3=0,002

Кадмий

0,00032±0,00024

0,0003±0,00035

0,0002±0,0001

t1,2=0,07 t1,3=2,08 t2,3=1,17

р1,2=0,675 р1,3=0,068 р2,3=0,27

Медь

0,76±0,218

0,88±0,143

1,037±0,158

t1,2=1,43 t1,3=4,47 t2,3=2,898

р1,2=0,163 р1,3=0,004 р2,3=0,017

Ртуть

0,0034±0,0007

0,0013±0,001

0,0007±0,0006

t1,2=2,78 t1,3=2,81 t2,3=1,47

р1,2=0,001 р1,3=0,001 р2,3=0,174

Марганец

0,0065±0,0087

0,0074±0,00274

0,0129±0,0068

t1,2=1,84 t1,3=2,48 t2,3=2,58

р1,2=0,057 р1,3=0,048 р2,3=0,003

Молибден

0,0018±0,0003

0,0017±0,00064

0,0017±0,0018

t1,2=1,47 t1,3=1,07 t2,3=0,02

р1,2=0,78 р1,3=0,696 р2,3=0,978

Никель

0,0084±0,0014

0,0071±0,0021

0,0061±0,0016

t1,2=1,48 t1,3=2,58 t2,3=1,19

р1,2=0,082 р1,3=0,001 р2,3=0,261

Свинец

0,0041±0,0034

0,0018±0,001

0,0014±0,0021

t1,2=2,48 t1,3=2,41 t2,3=0,92

р1,2=0,05 р1,3=0,046 р2,3=0,379

Селен

0,0897±0,0243

0,1106±0,011

0,1300±0,017

t1,2=2,41 t1,3=2,48 t2,3=2,816

р1,2=0,005 р1,3=0,004 р2,3=0,002

Цинк

0,976±0,143

1,029±0,138

1,138±0,137

t1,2=1,34 t1,3=2,41 t2,3=1,549

р1,2=0,149 р1,3=0,019 р2,3=0,154

Железо

13,78±7,83

19,24±6,57

24,72±5,846

t1,2=2,8 t1,3=3,8 t2,3=3,108

р1,2=0,048 р1,3=0,002 р2,3=0,035

Кальций

2,756±0,14

2,7±0,159

2,65±0,086

t1,2=0,43 t1,3=0,84 t2,3=0,67

р1,2=0,641 р1,3=0,256 р2,3=0,537

Магний

0,66±0,0247

0,76±0,068

0,836±0,057

t1,2=0,84 t1,3=2,8 t2,3=1,336

р1,2=0,515 р1,3=0,001 р2,3=0,252

комплекса была прямо пропорциональна его концентрации. Уровень общей антиоксидантной активности плазмы крови оценивался по степени ингибирования аскорбат— и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. У 30 детей с ХГД была проведена оценка состава и количества микроорганизмов кишечной стенки на основании определения в сыворотки крови жирных кислот из состава клеточной мембраны и липополисахарида микроорганизмов методом хроматомасс-спектрометрии [20]. Результаты были обработаны статистически на персональном компьютере с помощью пакета программ Statistica 6,0. В качестве основных характеристик описательной статистики

использовалась средняя арифметическая (М) и стандартное отклонение (s) при нормальном типе распределения переменных (тождественность дисперсий в сравниваемых группах, разница между М и медианой (Ме) менее 10%). Достоверность различий по количественным признакам между группами при нормальном распределении количественных переменных рассчитывали, используя t-критерий Стьюдента для независимых и зависимых выборок. Для выявления корреляционной зависимости вычислялся коэффициент корреляции рангов Спирмена (r). Пороговая величина вероятности ошибки для статистически значимых различий устанавливалась на уровне равном 0,05.

Гастроэнтерология

82

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Результаты Оценка микроэлементного статуса у детей с ХГД свидетельствует о значительных нарушениях в системе микроэлементного гомеостаза в фазе обострения, сохраняющихся в фазе ремиссии, суммированных в таблице 1. В фазе обострения отмечается не только повышение концентрации токсичных микроэлементов (мышьяк, никель, ртуть, свинец), но и значительное снижение уровня микроэлементов, обеспечивающих жизненно важные процессы в организме (медь, марганец, селен, цинк, железо). Выявленные изменения положительно коррелируют с выраженностью воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишке (ДПК), нарушениями состава кишечной микробиоты. В фазе ремиссии концентрация большинства «токсичных» микроэлементов имела отчетливую тенденцию к снижению на фоне уменьшения воспалительных процессов и значимо не отличалась от показателей в группе сравнения, за исключением мышьяка. В то же время сохранялся сниженный уровень таких микроэлементов как медь, селен, железо, необходимых для адекватного течения восстановительных процессов в фазе ремиссии. Несмотря на повышение содержания цинка в фазу ремиссии, значения, характерные для здоровых детей не были достигнуты. Полученные данные отражают сложную динамику восстановительных процессов слизистой желудка и ДПК с отсутствием полного восстановления морфо-функциональных характеристик, несмотря на уменьшение воспалительных изменений. Кроме того, дисбиотические нарушения с изменением состава пристеночной микрофлоры у детей с ХГД, характеризующиеся дисбалансом со стороны основных представителей биоценоза — эубактерий, бактероидов и клостридий, сохранялись в фазе ремиссии (рис. 1). Как в фазе обострения, так и ремиссии, отмечалось сниженное количество таких представителей нормофлоры как бифидобактерий и лактобактерий, Propionibacterium, и эубактерий (Eubacterium moniliforme, E.nodatum, E.sabureum). Избыточная концентрация определялась со стороны представителей клостридий — Cl.hystolyticum, Cl.propionicum, Cl.ramosum, актиномицет и стрептококков.

‘1 (77) март 2014 г. Рисунок 1. Изменения пристеночной микрофлоры кишечника в фазе обострения и ремиссии ХГД по данным масс-спектрометрии, где по оси Y представлены отдельные возбудители: 1 — Streptococcus, 2 — Clostridium hystolyticum, 3 — Peptostreptococcus anaerobius, 4 — Clostridium propionicum, 5 — Актиномицеты, 6 — Clostridium ramosum, 7 — Lactobacillus, 8 — Eubacterium moniliforme, E.nodatum, E.sabureum, 9 — Bifidobacterium, 10 — Propionibacterium, 11 — Микр. грибы, кампестерол, 12 — Nocardia asteroides, 13 — Actinomycetes 10Me14. По оси Х — показано содержание микроорганизмов в Кл/г х 105, где вертикальная линия сетки с координатой «0» является нормой, отклонение в плюсовую сторону свидетельствует об избыточной пролиферации микроорганизмов, в минусовую сторону — о дефиците микрофлоры

Принимая во внимание влияние микроэлементного гомеостаза на состояние про- и антиоксидантного статуса, было выявлено, что в фазе обострения отмечалось усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), о чем свидетельствовало снижение общей антиоксидантной активности сыворотки крови, повышение общей оксидантной активности сыворотки крови, МДА. В фазе ремиссии

Таблица 2. Характеристика показателей перекисного окисления липидов у детей с хроническим гастродуоденитом в различные фазы течения заболевания и у здоровых детей Показатели

Дети с ХГД в фазе обострения, n=360, М (s)

Дети с ХГД в ремиссии, n=90, М (s)

Здоровые дети, n=22, М (s)

Р

Малоновый диальдегид (МДА), мкмоль/л

3,2±0,39*

2,35±0,42**

2,1±0,1***

<0,05

Общая окислительная активность, %

31,2±7,2*

10,53±5,9**

8,15±3,22

<0,05

Общая антиоксидантная активность, %

33,8±4,3*

36,7±6,7

44,13±0,9***

<0,05

* — различия между детьми с ХГД в фазе обострения и в группе сравнении статистически значимы, р<0,05; ** — различия детьми с ХГД в фазе ремиссии и в фазе обострения статистически значимы, р<0,05; *** — различия детьми с ХГД в фазе ремиссии и в группе сравнении статистически значимы, р<0,05

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

83

Таблица 3. Взаимосвязи содержания микроэлементов и клинико-лабораторно-инструментальных изменений у детей с хроническим гастродуоденитом Положительные корреляции

Микроэлемент

Отрицательные корреляции

Инфицированность Helicobacter pylori Выраженность лимфоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка Избыточный рост условно-патогенной флоры и Candida albicans

Мышьяк

Показатели массы тела

Инфицированность Helicobacter pylori Интенсивность и частота болей по ходу толстой кишки Выраженность воспалительной инфильтрации двенадцатиперстной кишки

Никель

Выраженность абдоминального синдрома Нарушения сна

Свинец

Слабость, утомляемость, головные боли

Выраженность ваготонии

Ртуть

Железо

Нарушение моторики желчного пузыря Запоры Головная боль, утомляемость Мышечная слабость Рост кишечной палочки

Показатели общей антиоксидантной активности плазмы крови Уровень артериального давления

Медь

Показатели общей окислительной активности плазмы крови Встречаемость сколиоза

Аппетит Показатели систолического артериального давления

Цинк

Рост Candida albicans Содержание малонового диальдегида Увеличение размеров и повышенная эхогенность поджелудочной железы

Селен

Выявляемость дискинезии желчного пузыря по гипомоторному типу Частота встречаемости запоров Показатели общей окислительной активности плазмы крови

Молибден

Содержание условно-патогенной флоры, Candida albicans Выраженность оксалурии

Показатели общей антиоксидантной активности плазмы крови Концентрация лактобактерий

Концентрация нормобиоты

* — различия между группами статистически значимы; р<0,01 была получена тенденция к нормализации показателей ПОЛ, характеризующаяся уменьшением содержания МДА, общей оксидантной активности сыворотки крови (табл. 2). В то же время уровень общей антиоксидантной активности сыворотки крови сохранялся на низких значениях, что положительно коррелировало с дефицитом в фазе ремиссии таких микроэлементов как селен и цинк. Полученные данные свидетельствуют, что у детей с ХГД в фазе ремиссии состояние микроэлементного гомеостаза характеризовалось как полимикроэлементоз в виде микроэлементного дисбаланса со снижением содержания таких эссенциальных микроэлементов, как медь, марганец, железо, селен и повышением концентрации «токсических» микроэлементов, таких как мышьяк. Взаимосвязь

изменения концентрации микроэлементов с морфофункциональными особенностями ЖКТ позволяет считать это состояние вторичным, сопряженным в фазе обострения с активностью воспалительного процесса, в фазе ремиссии — с выраженностью дисрегенераторных изменений, избыточного роста условно-патогенной флоры. В то же время длительно существующие изменения со стороны микроэлементного статуса влияют на особенности жалоб и клинических проявлений основного заболевания, что отражают результаты корреляционного анализа, представленные в табл. 3. Выводы У детей с хроническим гастродуоденитом отмечается нарушение микроэлементного гомеостаза в

Гастроэнтерология

84

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

фазе обострения, сохраняющееся в фазе ремиссии, характеризующееся повышенным уровнем «токсичных» микроэлементов (мышьяка) и снижением уровня эссенциальных микроэлементов (меди, марганца, селена, железа и цинка). Нарушения микроэлементного статуса сопряжены в фазе обострения с активностью воспалительного процесса, в фазе ремиссии — с выраженностью дисрегенераторных изменений в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, избыточным ростом условно-патогенной флоры с повышением численности представителей семейства клостридий,

стрептококков, грибов рода Candida. Взаимосвязь изменений микроэлементного статуса с нарушениями про- и антиоксидантного гомеостаза характеризовалась в фазе обострения усилением процессов перекисного окисления липидов с увеличением общей оксидантной активности и уменьшением общей антиоксидантной активности плазмы крови. В фазе ремиссии отмечалась тенденция к нормализации показателей перекисного окисления липидов, при отсутствии восстановления антиоксидантного статуса с дефицитом общей антиоксидантной активности плазмы крови.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А. Научные и организационные приоритеты в детской гастроэнтерологии // Педиатрия. — 2002. — № 3. — С. 12-18.

2. Запруднов А.М., Григорьев К.И., Филин В.А., и др. Достижение отечественной гастроэнтерологии: истоки, современное состояние, перспективы // Педиатрия. — 2008. — Т. 87, № 6. — С. 8-13.

3. Арифулина К.В., Кабурнеева Е.Н., Терентьева Н.Н. Некоторые аспекты хронических воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны у детей // Педиатрия. — 2002. — № 2. — С. 26-27.

4. Бекетова Г.В. Хронический гастродуоденит у детей и подростков (эпидемиология, этиология, патогенез, диагностика, лечение) // Здоров’я Украïни. — 2011. — № 1 (16). — С. 62-64.

5. Мальцев С.В., Ишкина Л.А., Файзуллина Р.А. Факторы хронизации гастродуоденальной патологии у детей // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 3. — С. 120-121.

6. Доронин А.Ф., Шендеров Б.А. Функциональное питание. — М.: ГРАНТЪ, 2002. — 296 с.

7. Лаврова А.Е. Роль эссенциальных микроэлементов в формировании патоморфоза хронического гастродуоденита у детей // Материалы XVII Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. — М., 2010. — С. 87-88.

8. Сетко А.К., Сетко Н.П. Дисбаланс микроэлементов как критерий донозологической диагностики состояния здоровья детей // Вестник Оренбургского государственного университета. — 2006. — № 12 (62), приложение. — С. 222-225.

9. Файззулина Р.А. Влияние микроэлементарных нарушений на состояние ПОЛ при хроническом гастродуодените у детей // Педиатрия. — 2002. — № 3. — С. 44-48.

10. Annibale B., Capurso G., Delle Fave G. Consequences of Helicobacter pylori infection on the absorption of micronutrients // Digest Liver Dis. — 2002. — Vol. 34 (Suppl.). — P. 72-7.

11. Javed Y., Wasim J., Shahab A. Helicobacter pylori infection and micronutrient deficiencies // World J Gastroenterol. — 2003. — Vol. 9. — Р. т2137-9.

12. Revich B.A. Lead in hair and urine of children and adults from industrialized areas // Arch Environ Health. — 2004. — Vol. 49/1. — Р. 59-62.

13. Sarkar S., Poonam J. Cadmium-induced lipid peroxidation and the antioxidant enzymes in rat tissues: role of vitamin E and selenium // Trace element and electrolyze. — 1997. — Vol. 14, № 1. — Р. 41-45.

14. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова; АМН СССР. — М.: Медицина, 1991. — 496 с.

15. Гурова М.М., Никитина Л.В., Новикова В.П. Состояние микроэлементного и иммунного гомеостаза у детей с хроническими гастродуоденитами // Российский аллергологический журнал. — 2010. — № 5 (вып. 1). — С. 83-84.

16. Мухина Ю.Г., Щеплягина Л.А., Хаустова Г.Г., Банина Т.В. Дефицит кальция и витамина Д при хронических заболеваниях желудка и тонкой кишки // Доктор Ру. — 2008. — № 1. — С. 14-18.

17. McGabe V.J., Lawrence D. The heavy metal lead exhibits B-cell stimulatory activity by enhancing В cell Ia expression and differentiation // J Immunol. — 1990. — Vol. 145, № 2. — Р. 671-677.

18. Сайгитов, Р.Т. Микронутриенты и физическое развитие ребенка: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 3. — С. 58-65.

19. Галактионова Л.П., Молчанов А.В., Ельчанинова С.А., Варшавский Б.Я. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Клиническая лабораторная диагностика. — 1998. — № 6. — С. 10-14.

20. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Верховцева Н.В. и др. Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально-биохимическим и хромато-масс-спектрометрическим методами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 4. — С. 59-67.

REFERENCES 1. Baranov А.А. Scientific and organization priorities in children gastroenterology. Pediatrics, 2002, vol. 3, pp. 12-18 (in Russ.).

2. Zaprudnov A.M., Grigoryev K.I., Filin V.A. et al. Progress in national gastroenterology: backgrounds, current state, prospects.

Pediatrics, 2008, vol. 6, no. 87, pp. 8-13 (in Russ.).

3. Arifulina K.V., Kaburneeva Е.N., Terentyeva N.N. Some aspects of chronic inflammatory diseases of gastrointestinal region in children.

Pediatrics, 2002, vol. 2, pp. 26-27 (in Russ.).

4. Beketova G.V. Chronic gastroduodenitis in children and adolescents (epidemiology, etiology, pathogenesis, diagnostics, treatment). Health of Ukraine, 2011, vol. 1, no. 16, pp. 62-64 (in Russ.).

5. Maltsev S.V., Ishkina L.A., Fayzullina R.A. Factors of gastroduodenal zone diseases chronisation in children. Russian medical journal, 2003, vol. 3, no. 11, pp. 120-121 (in Russ.).

6. Doronin A.F., Shenderov B.A. Functional nutrition. Мoscow: GRANT, 2002. 296 p. (in Russ.).

7. Lavrova A.E. Role of essential microelements in formation of pathomorphosis of chronic gastroduodenitis in children. Materials of XVII Congress of children gastroenterologists in Russia and UNG. Мoscow, 2010, pp. 87-88 (in Russ.).

8. Setko А.К., Setko N.P. Disbalans of microelements as a criteria of children health donozologocal diagnostics. Herald of Orenburg state university, 2006, vol. 12, no. 62 (Suppl.), pp. 222-225 (in Russ.).

9. Fayzullina R.A. Influence of microelemental disturbances on condition of peroxide oxidation in children with chronic gastroduodenitis, Pediatrics, 2002, vol. 3, pp. 44-48 (in Russ.).

10. Annibale B., Capurso G., Delle Fave G. Consequences of Helicobacter pylori infection on the absorption of micronutrients.

Digest Liver Dis, 2002, vol. 34 (Suppl.), pp. 72-77.

11. Javed Y., Wasim J., Shahab A. Helicobacter pylori infection and micronutrient deficiencies. World J Gastroenterol, 2003, vol. 9, pp. 2137-2139.

12. Revich B.A. Lead in hair and urine of children and adults from industrialized areas. Arch Environ Health, 2004, vol. 49, no. 1, pp. 59-62.

13. Sarkar S., Poonam J. Cadmium-induced lipid peroxidation and the antioxidant enzymes in rat tissues: role of vitamin E and selenium.

Trace element and electrolyze, 1997, vol. 14, no. 1, pp. 41-45.

14. А.P. Аvtsyn, А.А. Zhavoronkov, М.А. Rish, L.S. Strochkova Mikroelementozy cheloveka: etiologiya, klassifikatsiya, organopatologiya [Human’s microelementosis: etiology, classification, organopatology].

AMS USSR. Moscow: Medicine, 1991. 496 p. (in Russ.).

15. Gurova М.М., Nikitina L.V., Novikova V.P. Condition of microelemental and immune homeostasis in children with chronic gastroduodenitis. Russian Journal of Allergology, 2010, vol. 5, no. 1, pp. 83-84 (in Russ.).

16. Mukhina Y.G., Scheplyagina L.А., Khaustova G.G., Banina T.V. Deficiency of calcium and vitamin D in cases of chronic diseases of stomach and intestine. Doctor Ru, 2008, vol. 1, pp. 14-18 (in Russ.).

17. McGabe V.J., Lawrence D. The heavy metal lead exhibits B-cell stimulatory activity by enhancing В cell Ia expression and differentiation. J Immunol, 1990, vol. 145, no. 2, pp. 671-677.

18. Saygitov R.T. Micronutroents and physical development of child: meta-analisis of randomized control trials. Questions of contemporary pediatrics, 2008, vol. 3, no. 7, pp. 58-6. (in Russ.).

19. Galaktionova L.P., Molchanov A.V., Yelchaninova S.А., Varshavskiy B.Y. Condition of peroxide oxidation in patients with peptic ulcer of stomach and duodenum. Clinical laboratory diagnostics, 1998, vol. 6, pp. 10-14 (in Russ.).

20. Osipov G.А., Parfenov А.I., Verkhovtseva N.V. et al. Clinical importance of intestinal mucus microorganisms investigation by using cultural-biochemical and chromato-mass-spectroscopic methods, Experimental and clinical gastroenterology, 2003, vol. 4, pp. 59-67 (in Russ.).

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

85

УДК 616.36-036.88

А.Е. Шкляев, И.Г. Малахова, Ю.В. Горбунов, Ж.А. Коварина, А.Н. Рачихина Ижевская государственная медицинская академия, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281

Факторы риска летального исхода при заболеваниях печени (ретроспективный и проспективный анализ) Шкляев Алексей Евгеньевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, тел. (3412) 46-55-80, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Малахова Инесса Геннадьевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии, тел. (3412) 46-55-83, e-mail: inessa78@inbox.ru Горбунов Юрий Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии, тел. (3412) 66-22-60, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Коварина Жанна Анатольевна — студентка 6-го курса лечебного факультета, тел. (3412) 66-38-89, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Рачихина Алина Николаевна — студентка 6-го курса лечебного факультета, тел. (3412) 66-38-89, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Анализ течения заболеваний печени с различным исходом показал, что социальными факторами, способствующими неблагоприятному исходу, являются мужской пол, средний возраст, семейное положение вне брака, главным этиологическим фактором — алкоголь. Наиболее неблагоприятные для прогноза осложнения: анемия, асцит, ГЦН III; сопутствующая патология: пневмония, панкреатит и атеросклероз. Определяющими прогноз печеночной патологии являются лабораторные показатели синтетической и дезинтоксикационной функций печени, а также динамика цитолитического синдрома. Ключевые слова: заболевания печени, летальный исход, факторы риска.

A.E. Shklayev, I.G. MalaKhova, Yu.V. Gorbunov, zh.A. Kovarina, A.N. RachiKhina Izhevsk State Medical Academy , 281 Communarov St., Izhevsk, Russian Federation, 426034

Risk factors for mortal outcome in liver diseases (retrospective and prospective analysis) Shklayev A.E. — D. Med. Sc., Professor of Faculty Therapy Department, tel. (3412) 46-55-80, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Malakhova I.G. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of Faculty Therapy Department, tel. (3412) 46-55-83, e-mail: inessa78@inbox.ru Gorbunov Yu.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of Faculty Therapy Department, tel. (3412) 66-22-60, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Kovarina Zh.A. — 6 year student of Therapy Faculty, tel. (3412) 66-38-89, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com Rachikhina A.N. — 6 year student of Therapy Faculty, tel. (3412) 66-38-89, e-mail: shklyaevaleksey@gmail.com The analysis of a course of liver diseases with various outcomes has shown that the social factors promoting for unfavorable outcome are: male gender, middle age, family status «unmarried» and the main etiological factor is alcohol consumption. The most unfavorable complications are: anemia, abdominal ascites, severe liver insufficiency; accompanying pathologies are: pneumonia, pancreatitis and atherosclerosis. The laboratory indicators of the synthetic and detoxifying liver functions, as well as dynamics of cytolysis syndrome, are the most significant for the liver pathology forecast.

Key words: liver diseases, mortal outcome, risk factors.

В структуре общей заболеваемости взрослого населения Удмуртской Республики болезни органов пищеварения в течение последних 3 лет занимают 7-е место (в 2009 году — 137,6 на 1000 населения) и 4 — в структуре смертности. Смертность от патологии органов пищеварения в 2009 году составила 81,4 на 100000 человек, в 2010 — 94,6, что в 1,3 раза превышает показатели по РФ в целом. Основное место в структуре летальности занимают болез-

ни печени. При этом уровень смертности от алкогольных циррозов печени и отравлений алкоголем в УР в 1,8 раза выше, чем в среднем по РФ [1-3]. Для оценки функции гепатоцитов и определения прогноза при циррозах печени принято использовать систему критериев Чайлда-Пью [4]. Однако результаты ее использования неоднозначны, так как оценка признаков в баллах носит достаточно произвольный характер [5]. Продолжается разра-

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

86

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Частота осложнений и их значимость для исхода при заболеваниях печени Осложнения

Группа Группа Относительный риск Этиологическая фракция, % наблюдения, % сравнения, %

ГЦН I

0,0

50,0

0,02

-4900,0

ГЦН II

20,0

25,0

0,75

-33,3

ГЦН III

33,3

1,7

29,5

96,6

Варикозное расширение вен пищевода

30,0

26,7

1,2

16,7

Спленомегалия

21,7

28,3

0,7

-42,9

Анемия

61,7

25,0

4,8

79,7

ДВС

26,7

1,7

21,5

95,0

Асцит

55,0

11,7

9,3

88,8

Алкогольная кардиомиопатия

33,3

0

29,5

96,6

Отек головного мозга

23,3

0

18

94,2

Отек легких

20,0

0

14,75

93,2

Таблица 2. Частота сопутствующей патологии и ее значимость для исхода при заболеваниях печени Сопутствующие заболевания ГБ

Этиологическая фракция, Группа Группа Относительный риск % наблюдения, % сравнения, % 10,0

15,0

0,63

-59,0

8,3

5,0

1,73

42,2

Атеросклероз

26,7

0

21,5

95,4

ХОБЛ

18,3

0

13,3

92,5

Пневмонии

36,7

3,3

16,8

94,1

6,7

8,3

0,79

-26,6

Панкреатит

26,7

58,3

0,16

-525,0

ЖКБ

13,3

28,3

0,39

-156,4

СД

10,0

6,7

3,1

67,7

Заболевания почек

18,3

6,7

1,6

37,5

ИБС

ЯБ желудка и ДПК

ботка алгоритмов оценки прогноза по клиническим, лабораторным показателям и биопрогностическим тестам [6-8]. Цель работы — уточнение значимости отдельных этиологических факторов и диагностической ценности показателей лабораторно-инструментальных исследований при заболеваниях печени с летальным исходом. Материалы и методы Проведен анализ анамнестических, физикальных и лабораторно-инструментальных данных 120 пациентов с заболеваниями печени. Из них хроническим гепатитом страдали 64 человека (53,3%), циррозом печени — 56 (46,7%). По этиологии они распределились следующим образом: алкогольный — 49,2%, смешанный — 17,5%, неуточненный — 15,8%, ви-

Гастроэнтерология

русный — 12,5%, аутоиммунный — 3,3%, токсический — 1,7%. Группу наблюдения составили 60 пациентов с летальным исходом, группу сравнения — 60 пациентов, выписанных с улучшением. Все обследованные проходили лечение в 2010 году. Анализировали социальный статус, этиологические факторы, сопутствующие заболевания, осложнения, проводили общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, результаты УЗИ органов брюшной полости. Оценка значимости факторов риска проводилась с помощью определения величины относительного риска (ОР), который характеризует связь между воздействием и патологией. Чем больше величина ОР, тем важнее этиологическая или патогенетическая роль рассматриваемого влияния в возникновении патологии. Определялась

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

87

Таблица 3. Показатели полного анализа крови Группа наблюдения (n=60)

Группа контроля (n=60)

Достоверность разницы, t

3,8 ± 0,14

4,3±0,12

2,72*

3,1±0,17

4,05±0,2

3,65**

98,9±4,7

135,5±3,58

6,2**

90,9±6,1

118,1±2,95

4**

136,75±7,97

188,7±14,6

3,14**

13,8±2,95

6,85±0,6

2,24*

10,4±1,4

4,34±0,4

4,2**

MCV, фл

92,1±2

86,7±2,61

1,64

MCH, пг

31,7±0,8

30,6±0,5

1,17

348,1±4,7

335,8±5,4

1,72

Показатели Эритроциты, х1012/л

Гемоглобин, г/л Тромбоциты, х109/л Лейкоциты, х109/л

MCHC, г/л

Примечание: в числителе — показатели для мужчин; в знаменателе — показатели для женщин; * — отличие достоверно с вероятностью 95%; ** — отличие достоверно с вероятностью 99,9% также этиологическая фракция (ЭФ), выражающая долю случаев в экспонированной группе, которая вызвана изучаемым воздействием при допущении существования причинной связи. Результаты исследований подвергнуты статистической обработке с вычислением средних величин, оши­бок средних величин, критерия достоверности разности показателей Стьюдента (t). Результаты исследований Среди обследованных в группе наблюдения было 33 мужчины и 27 женщин; в группе сравнения — 35 мужчин и 25 женщин. Средний возраст умерших составил 49,5±1,5 года, живых — 46,0±0,2 года, то есть преобладали люди трудоспособного возраста. Вероятность неблагоприятного исхода у пациентов, не состоящих в браке, оказались выше (ЭФ=66,0%), чем у состоящих в браке (ЭФ= –203,0%). В обследуемой группе больных наиболее частым этиологическим фактором являлся прием алкоголя в анамнезе (ЭФ=80,4%), острая алкогольная интоксикация (ЭФ=84,6%), в том числе на фоне HBVи HCV-инфекции. Из осложнений среди пациентов группы наблюдения наиболее часто отмечались анемия, асцит, ГЦН III и алкогольная кардиомиопатия (табл. 1). Реже встречались варикозное расширение вен пищевода, ДВС-синдром, отек головного мозга, отек легких, спленомегалия. У больных группы сравнения чаще встречались такие осложнения как ГЦН I, ГЦН II, спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода, анемия. Максимально увеличивался риск летального исхода при ГЦН III и алкогольной кардиомиопатии, ДВС-синдроме, отеке головного мозга и легких, асците, анемии, варикозном расширении вен пищевода. При анализе сопутствующей патологии при заболеваниях печени (табл. 2) в группе наблюдения чаще встречались пневмония и атеросклероз, а в группе сравнения — панкреатит, желчнокаменная болезнь и артериальная гипертония. Из перечисленных в таблице сопутствующих заболеваний значимо увеличивали риск летального исхода ате-

росклероз, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, нефропатия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет. Результаты лабораторных исследований представлены в табл. 3, 4. Пациенты группы наблюдения имели достоверные отличия от группы сравнения: более выраженные анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, гипопротеинемия (снижение уровня общего белка за счет альбуминов), гипербилирубинемия, повышение креатинина, снижение фибриногена, ПТИ, холестерина, протеинурия. Важными диагностическими признаками являются выявляемые при УЗИ органов брюшной полости увеличенные размеры печени (ЭФ=87,4%), структурные признаки цирроза (ЭФ=71,0%), увеличение диаметра воротной вены (ЭФ=21,0%). При оценке динамики лабораторных показателей в процессе лечения отмечено негативное влияние на прогноз следующих параметров: дальнейшее повышение уровня АСТ в сравнении с исходной величиной (ЭФ=83,5%), снижение ПТИ (ЭФ=81,0%), повышение общего билирубина (ЭФ=78,5%), повышение уровня АЛТ (ЭФ=74,0%), снижение концентрации альбуминов (ЭФ=69,0%) и общего белка (ЭФ=62,7%). Заключение Анализ социальных и этиологических факторов у пациентов с заболеваниями печени в Удмуртской Республике показал: неблагоприятному исходу способствуют мужской пол, средний возраст, семейное положение вне брака. Именно для этих категорий населения свойственно злоупотребление алкоголем, который является главным этиологическим фактором для развития печеночной патологии с летальным исходом (в том числе в сочетании с вирусами гепатита В и С), что согласуется с литературными данными [9]. При сравнении структуры осложнений и сопутствующей патологии у пациентов с заболеваниями печени выявлены наиболее высокие риски неблагоприятного исхода для жизни. Максимальный вклад в увеличение риска летального исхода вносят ГЦН III, алкогольная кардиомиопатия, ДВС-синдром, отек головного мозга

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

88

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 4. Показатели биохимических анализов крови Группа наблюдения (n=60)

Группа контроля (n=60)

Достоверность разницы, t

68,8±1,2

75,9±1,06

4,44**

Альбумины, г/л

30,14±1,24

38,4±0,72

5,9**

Глобулины, г/л

42,7±4,32

37,8±0,96

1,1

А/Г коэффициент

0,85±0,08

1,06±0,04

2,4*

АСТ, Ед/л

211,6±51,5

100,6±56,7

1,45

АЛТ, Ед/л

141,4±60,5

135,3±92,5

0,06

Общий билирубин, мкмоль/л

143,8±31,4

29,6±6,9

3,55**

Креатинин, мкмоль/л

30,9±20,9

183,56±36,7

3,6**

Щелочная фосфатаза, Ед/л

300,5±62,3

325,18±57,8

0,29

Фибриноген, г/л

2,9±0,25

3,99±0,2

3,4**

ПТИ, %

63,4±2,3

79,7±1,6

5,8**

2,15±0,26

1,6±0,2

1,7

5,2±0,26

5,35±0,2

0,45

3,4±0,3

4,64±0,2

3,4**

277,9±139,48

94,2±19,4

1,3

0,66±0,08

0,34±0,1

2,63**

Показатели Общий белок, г/л

МНО Глюкоза, г/л Холестерин, г/л Амилаза, Ед/л Белок мочи, г/л

* — отличие достоверно с вероятностью 95%; ** — отличие достоверно с вероятностью 99,9% и легких, асцит, анемия. Из сопутствующей патологии, усугубляющей течение заболеваний печени, наиболее неблагоприятное воздействие оказывают пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, атеросклероз, ИБС, сахарный диабет и нефропатии. Ассоциация между патологией печени, ИБС и сахарным диабетом 2-го типа и их взаимоусугубляющее влияние на прогноз отмечено и другими исследователями [8, 10].

Лабораторными критериями, определяющими неблагоприятный прогноз печеночной патологии, являются ухудшение показателей синтетической и дезинтоксикационной функций печени, лейкоцитоз и признаки гиперспленизма, гиперазотемия. Усугубление в динамике цитолитического синдрома, показателей синтетической и дезинтоксикационной функций печени свидетельствует о дальнейшем ухудшении прогноза заболевания.

Литература 1. Музлов В.М., Стрелков Н.С., Гасников В.К. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Удмуртской Республики в 2009 году. — Ижевск, 2010. — 288 с.

2. Шкляев А.Е., Замятина С.Г., Малахова И.Г. О результатах экспертной оценки летальных исходов от патологии органов пищеварения в лечебно-профилактических учреждениях Удмуртской Республики в 2010 году: информационное письмо. — Ижевск, 2011. — 10 с.

3. Гасников В.К., Мальцева И.В. Основные показатели здоровья населения и эффективности использования ресурсов в системе здравоохранения Удмуртской Республики за 2010 год. — Ижевск, 2011. — 50 с.

4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. — 864 с.

5. Mc Intyre N. The Child-Turcotte and Child-Pugh classification. In Reichenj, Poupon RE. Surrogate Markers to Assess Efficacy of Treatment in Chronic Liver Disease. — Kluwer Academic Publishers, London, 1996. — 69 р.

6. Lake J.R., Sussman N.L. Determining in patients with fulminant hepatic failure: when you absolutely, positively have to know the answer // Hepatology. — 1995. — Vol. 21. — 879 р.

7. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее // Российский медицинский журнал. — 2010. — Т. 18, № 28. — С. 1713-1716.

8. Soderberg C., Stal P., Askling J. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up // Hepatology. — 2010. — Vol. 51, № 2. — Р. 595-02.

9. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 6. — С. 4-8.

10. Targher G., Bertolini L., Padovani R. Increased prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease // Diabet. Med. — 2006. — Vol. 23, № 4. — Р. 403-09.

REFERENCES 1. Muzlov V.M., Strelkov N.S., Gasnikov V.K. Gosudarstvennyy doklad o sostoyanii zdorov’ya naseleniya Udmurtskoy Respubliki v 2009 godu [State report on the health status of the Udmurt Republic in 2009]. Izhevsk, 2010. 288 p.

2. Shklyaev A.E., Zamyatina S.G., Malakhova I.G. O rezul’tatakh ekspertnoy otsenki letal’nykh iskhodov ot patologii organov pishchevareniya v lechebno-profilakticheskikh uchrezhdeniyakh Udmurtskoy Respubliki v 2010 godu: informatsionnoe pis’mo [On the results of expert evaluation of deaths from gastrointestinal pathology in medical

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. institutions of the Udmurt Republic in 2010: NEWSLETTER]. Izhevsk, 2011. 10 p.

3. Gasnikov V.K., Mal’tseva I.V. Osnovnye pokazateli zdorov’ya naseleniya i effektivnosti ispol’zovaniya resursov v sisteme zdravookhraneniya Udmurtskoy Respubliki za 2010 god [Key health indicators and resource efficiency in the health system of the Udmurt Republic in 2010]. Izhevsk, 2011. 50 p.

4. Sherlok Sh., Duli Dzh. Zabolevaniya pecheni i zhelchnykh putey: prakticheskoe rukovodstvo [Diseases of the liver and biliary tract: a practical guide]. Moscow: GEOTAR-Meditsina, 1999. 864 p.

5. Mc Intyre N. The Child-Turcotte and Child-Pugh classification. In Reichenj, Poupon RE. Surrogate Markers to Assess Efficacy of Treatment in Chronic Liver Disease. Kluwer Academic Publishers, London, 1996. 69 p.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

89

6. Lake J.R., Sussman N.L. Determining in patients with fulminant hepatic failure: when you absolutely, positively have to know the answer. Hepatology, 1995, vol. 21. 879 p.

7. Kurysheva M.A. Liver Fibrosis: Past, Present and Future. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal, 2010, vol. 18, no. 28, pp. 1713-1716 (in Russ.).

8. Soderberg C., Stal P., Askling J. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology, 2010, vol. 51, no. 2, pp. 595-02.

9. Abdurakhmanov D.T. Alcoholic liver disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2007, no. 6, pp. 4-8 (in Russ.).

10. Targher G., Bertolini L., Padovani R. Increased prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease. Diabet. Med, 2006, vol. 23, no. 4, pp. 403-09.

Гастроэнтерология

90

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.36-002.951.21-053.2-08

Р.Х. ШАНГАРЕЕВА Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

Эхинококкоз печени у детей. Роль консервативной терапии Шангареева Роза Хурматовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской хирургии, ортопедии и анестезиологии, тел. +7-917-365-32-26, e-mail: shanrosa@mail.ru В статье отражена роль противопаразитарной химиотерапии в лечении эхинококкоза у детей. При эхинококковых кис­ тах малых размеров у 19 детей (у 12 — изолированный эхинококкоз печени и у 7 — сочетанное поражение) проведено консервативное лечение. Послеоперационная профилактическая химиотерапия, проведенная у 146 пациентов, позволила до минимума снизить риск рецидива заболевания. У 73% детей с эхинококкозом выявлена лямблиозная инвазия, у 28,4% пациентов до операции и во время диспансерного наблюдения сохраняется высокий титр антител к токсокарозу. Албендозол является активным антигельминтным средством широкого спектра действия, в том числе к вышеуказанным паразитам. Ключевые слова: дети, эхинококкоз, лямблиоз, токсокароз, албендозол.

R.KH. SHANGAREYEVА Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation, 450000

Rationale for antiparasitic chemotherapy of echinococcosis in children Shangareyevа R.Kh. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of Children’s Surgery, Orthopedics and Anesthesiology Department, tel. +7-917-365-32-26, e-mail: shanrosa@mail.ru The article reflects the role of antiparasitic chemotherapy in the treatment of echinococcosis in children. Conservative treatment was conducted in 19 children with small-size cysts: 12 children with isolated echinococcosis of the liver and 7 children with combined lesion.

Postoperative prophylactic chemotherapy, performed in 146 patients, allowed to minimize the risk of the disease recurrence. In addition, the antiparasitic chemotherapy was justified due to the fact that 73% of children with echinococcosis had lambliasis, and 28,4% of patients showed a high titer of antibodies to toxocariasis before surgery and during the further medical observation. Albendozol is an active medication against a wide range of helminthes, including the above-mentioned parasites.

Key words: children, echinococcosis, lambliasis, toxocara, albendozol.

Снижение паразитарной заболеваемости, прежде всего среди детей, является существенным резервом уменьшения бремени болезней и увеличением продолжительности жизни [1]. Наиболее пораженной паразитозами частью населения являются дети, при этом могут паразитировать одновременно несколько видов гельминтов, которые сожительствуют, многократно увеличивая ущерб наносимый организму ребенка [2-4]. Эхинококкоз является одним из наиболее тяжелых паразитарных заболеваний, вопросы своевременной диагностики, выбора оптимального метода лечения не теряют своей актуальности. Основным методом лечения остается хирургический. В случаях, когда размеры кист слишком малы и имеется высокий операционный риск хирургами, проводится динамическое наблюдение [5]. Хотя доказана эффективность консервативного лечения албендазолом и по рекомендации ВОЗ она может применяться как самостоятельный

Гастроэнтерология

метод [6-9]. Сдерживающим фактором в проведении консервативного лечения является то, что препарат в 10-20% наблюдений оказывает гематотоксическое и выраженное гепатотоксическое действие, проявляющееся резким повышением уровня трансаминаз [7, 10]. В то же время многие авторы едины во мнении о необходимости послеоперационной противопаразитарной химиоте­рапии, особенно при осложненных формах [6, 11]. Исследований в области, каса­ющейся методов консервативного лечения эхино­коккоза у детей, недостаточно [12]. В научной литературе мы не нашли данных о сочетании эхинококкоза с другими паразитозами. Цель работы — анализ результатов применения противопара­зитарной химиотерапии в лечении детей с эхинококкозом печени. Материал и методы В клинике детской хирургии Башкирского государственного медицинского университета на ста-

‘1 (77) март 2014 г. ционарном лечении находилось 290 детей с эхинококкозом печени (ЭП) в возрасте от 2 до 15 лет. Из них изолированное поражение печени выявлено у 232 (80%), сочетанное с легкими — у 41 (14,1%), с другими органами — у 17 (5,9%) детей. Осложненный ЭП наблюдался у 47 (16.2%) детей: в 34 случаях — нагноение, в 13 — прорыв эхинококковой кисты в брюшную полость. У 161 (55.5%) пациента встречались одиночные эхинококковые кисты (ЭК) малых и средних размеров: 50,5+4,5 мм, у 56 (19,3%) — больших и гигантских размеров: 140,8+40,7 мм. Множественные ЭК наблюдались у 73 (25,2%) детей. Диагноз уста­навливали на основании клиниколабораторных дан­ных и результатов ультразвукового исследования, рентгенографии грудной клетки. В связи с тем, что у детей нередко встречается сочетанное поражение не­скольких органов, всем пациентам проводили эхокардиографию, при наличии неврологического статуса — компьютерную томографию (КТ) головного мозга. КТ проводилась также при множественном поражении органа.

Cтадию жизнедеятельности паразита определяли согласно ультразвуковой классификации H. Gharbi et. al. (1981) и ВОЗ-IWGE (2003) [13, 14]. Иммуноферментный анализ (ИФА)» выполнялся с использованием набора реагентов «Эхинококк-IgGИФА-БЕСТ» ЗАО «Вектор-Бест. Копроcкопическое исследование (макроскопия кала, окрашенного раствором Люголя) проводилось трехкратно, с промежутками в 8-14 дней. Выбор тактики лечения определялся в зависимости от размеров паразитарных кист и стадии заболевания. При эхинококковых кистах малых размеров проводилось консервативное лечение. Эндовидеохирургические вмешательства являлись приоритетными при единичных паразитарных кистах малых и средних размеров (до 100 мм), расположенных по­верхностно. Доля эндоскопических операций составила 40,5% от числа всех прооперированных детей, с эхинококкозом печени, выявленных со дня внедрения метода. При эхинококковых кистах больших и гигант­ских размеров, при множественном поражении ор­гана и при локализации паразитарной кисты в глу­бине паренхимы проводилась традиционная эхино­коккэктомия с ликвидацией остаточной полости. Проведен сравнительный анализ результатов консервативного и хирургического лечения эхинококкоза у детей. 1-ю группу (n=19) составили пациенты, которым проводилась консервативная терапия. Сравнительную, ретроспективную группу (n=9) составили дети, которым до внедрения консервативного метода лечения при выявлении ЭК малых размеров проводилось динамическое наблюдение, затем при достижении 40 мм и более выполнялось хирургическое вмешательство. Результаты консервативного лечения оценивались согласно критериям ВОЗ по данным УЗИ: — успешное лечение (исчезновение или значительное уменьшение размеров кист); благоприятный эффект (заметное уменьшение размера кист или исчезновение некоторых кист при множественном поражении); безуспешное лечение (отсутствие видимых изменений размеров, формы и структуры кисты). Статистическая обработка результатов исследования проведено на IBM PC Pentium 166 MMX специализированным пакетом STATISTICA. Для показателей по каждой группе определены средние значения параметров, достоверность различия между группами оценена критерием Манна – Уитни.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

91

Результаты и обсуждение По данным нашего материала, у 57 (19.7%) детей наблюдалась первая стадия ЭП. Особенностью клиники в начальной стадии являлось отсутствие локальных признаков, но при этом имелись симптомы умеренно выраженного токсикоза, проявляющегося в виде слабости, быстрой утомляемости, отсутствия аппетита. ЭП в ранней стадии выявлен у 27 детей в результате обследования по поводу вышеперечисленных жалоб, у 21 детей в результате профилактического осмотра с выполнением УЗИ, у 9 обследование проведено в связи с тем, что у одного из членов семьи выявлен эхинококкоз. Нарушений лабораторных показателей функции печени у пациентов с первой стадией заболевания не выявлено. Большинство больных, 186 (64,1%), поступили в клинику в период разгара заболевания (II стадия), который характеризовался признаками хронического токсикоза и различными местными симптомами. Дети отставали в физическом развитии, отмечали жалобы на периодические боли в животе, особенно при физической нагрузке. Гепатомегалия отмечена у 104 больных, у 68 ЭК пальпировалась как опухолевидное образование тугоэластической консистенции. Гипохромная анемия наблюдалась у 106, лейкоцитоз — у 29, эозинофилия — у 62 пациентов. Гипопротеинемия выявлена у 10 (5,4%), диспротеинемия за счет увеличения глобулинов — у 47 (25,3%) пациентов. Гипербилирубинемия 41,5+1,4 мкмоль/л отмечена у 23 пациентов: за счет прямой фракции — у 6, непрямой — у 17. Повышение уровня ферментов наблюдался у 39 больных.

III стадия заболевания (стадия осложнений) имела место у 47 (16, 2%) пациентов. Перфорация ЭК в брюшную полость наблюдалась у 13 детей. Первыми симптомами данного осложнения являлись резкие боли в животе, слабость, заторможенность, падение артериального давления, аллергическая сыпь по типу «крапивницы». При объективном обследовании выявлены болезненность, напряжение мышц передней брюшной стенки, положительные симптомы раздражения брюшины. Нагноение ЭК наблюдали у 34 детей. Клиническая картина при этом осложнении характеризовалась выраженными признаками токсикоза и сенсибилизации организма из-за усиленного всасывания паразитарной жидкости. Больные жаловались на боли в животе, рвоту, кожный зуд, субфебрильную и фебрильную температуру. В анализах крови отмечались лейкоцитоз — до (12+3,5)х109/л, эозинофилия — до (36+14)%, повышение СОЭ — до 26+4,0 мм/час и тимоловой пробы до 7 ед. Сочетанное поражение эхинококкозом печени и других органов мы наблюдали у 58 (20%) детей, из них у 41 отмечалось поражение печени и легкого. Характерной особенностью сочетанного эхинококкоза нескольких органов являлось разнообразие локальной симптоматики. Надо отметить, что при сочетанном поражении данных органов клинические проявления со стороны легких были более выраженными, у 6 детей наблюдались осложнения со стороны ЭК легкого в виде нагноения и прорыва в бронх. УЗИ является основным методом диагностики эхинококкоза печени, позволяет высокоинформативно, неинвазивно определить количество кист, их локализацию, размеры и осложнения. Чувствительность метода в выявлении ЭП составила 98,2%, специфичность — 99%, точность — 97,6%.

Гастроэнтерология

92

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ИФА, выполненный до опера­ции у 79 детей с эхинококкозом печени, выявил значительное количество ложноотрицательных ответов. Точность метода составила 91%, чувствительность — 86%. Однако ИФА при диспансерном наблюдении — ценный метод для выявления рецидива эхинококкоза. Высокий титр антител, выявленный через 3 года после операции, свидетельствовал о наличии рецидива заболевания. Эволюционно сложившееся сходство в прохождении части жизненного цикла простейших и гельминтов во внешней среде, а также общность факторов передачи способствуют частому образованию смешанных паразитоценотических инвазий. Особенно лямблии и лямблиозное цистоносительство образуют смешанную инвазию практически со всеми гельминтами, что свидетельствует об отсутствии взаимоугнетающего воздействия между ним [2]. Обследование детей с эхинококкозом на наличие лямблиозной инвазии нами было вызвано в связи с тем, что 4 пациента с эхинококковыми кистами больших размеров (в одном из них осложненная киста), до установления диагноза длительно лечились у педиатра по поводу лямблиоза. ИФА, проведенный у 56 детей с эхинококкозом, показал, что в сыворотке крови у 21 (37,5%) ребенка имеются антитела на антигены лямблии. У 13 пациентов титр антител составил 1:100, у 7 — 1:200 и у 1 — 1:400 Копроскопическое исследование, которое является наиболее достоверным методом для выявления лямблий, показало наличие цист лямблий в 41(73.2%) случае. Основные распространители эхинококкоза, собаки, являют­ся проводниками не менее тяжелого паразитарного заболевания — токсокароза. Обнаружить мигрирующие ли­чинки практически невоз­можно, поэтому ведущими в диагности­ке токсокароза являются иммунологические мето­ды [6]. Титр специфической реакции 1:800 и выше сви­детельствует о наличии заболевания с высокой до­лей вероятности, титр 1:200, 1:400 о носительстве токсокар или глазном токсокарозе [6, 8]. В наших исследованиях из 116 пациентов у 33 (28,4%) выяв­лен положительный результат реакции. У 23 (19,8%) детей титр антител составил 1:200, 1:400. Высокий титр антител выявлен у 10 (8,6%) обследованных: у 4 — 1:800; у 6 — в интервале от 1:1600 до 1:6400. Учитывая диагностические характеристики набора «Эхинококк-IgG-ИФА-БЕСТ» возможен перекрест иммунологических реакций с токсокарозом, что может быть связано, с взаимодействием антител с гетерологичным антигеном за счет иммунологических перекрестов между антигенами. Однако после эхинококкэктомии титр антител на токсокароз сохранялся на прежнем уровне, в то время как титр антител на эхинококк отмечал тенденцию к росту, затем к постепенному снижению. После химиотерапии албендазолом отмечено значительное снижение титра антител на токсокароз. Указанные данные скорее свидетельствуют о наличии совместной инвазии токсокароза и эхинококкоза, чем о результатах перекрестной реакции двух паразитарных заболеваний. Лечебная тактика при ЭП в современных условиях стала избирательной в связи с разработкой различных методов лечения. Выбор тактики лечения нами определялся в зависимости от размеров паразитарных кист и стадии заболевания, при этом предпочтение отдавали щадящим и малотравматичным методам. Консервативная терапия как самостоятельный метод лечения успешно использована

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. в 19 случаях: у 12 при изолированном, у 7 при сочетанном эхинококкозе печени. Показанием для консервативной терапии являлись: — ранняя стадия заболевания, ЭК небольших размеров (30±5,7 мм); — интрапаренхиматозная локализация кисты. Стадия жизнедеятельности паразита согласно ультразвуковой классификации H. Gharbi et. al.

(1981) и ВОЗ-IWGE (2003): — кистозная форма ацефалоцисты (CL); — моновезикулярная киста (СЕ1); — множественные моновезикулярные кисты (СЕ1); — моновезикулярная киста с отслойкой хитиновой оболочки (СЕ3). ЭК в стадии CL представлялась анэхогенным образованием округлой или несколько овальной формы, с четкими ровными контурами (рис. 1). Двойной контур за счет хитиновой и фиброзной оболочек — эхографический признак, характерный только для ЭК, в этой фазе не определяется. Это обуславливал необходимость дифференцирования эхинококка с непаразитарными кистами, которые чаще имеют неправильную форму. У 3 больных нами проводилось динамическое наблюдение в течение 1-2 мес., за этот период отмечено увеличение размеров кисты, что характерно для эхинококка. Рисунок 1. Эхограмма печени девочки Р. 3 лет, на которой определяется анэхогенное образование овальной формы, с четкими ровными контурами (ЭК в стадии CL)

Препарат «Немозол» (албендазол) назначался из расчета 10 мг/кг в сутки на 28 дней с перерывом 14 дней, 5,9±1,6 курса. После каждого курса терапии проводился контрольный осмотр, с клинико-лабораторным исследованием и УЗИ. С целью оценки функционального состояния печени исследовали маркеры повреждения гепатоцитов, холестаза и показатели синтетической функции печени. В 5 случаях выявлено умеренное повышение показателей трансаминаз. У наблюдаемых нами детей признаков гематологической токсичности не отмечено. Консервативное лечение эхинококкоза являлось комплексным, проводилось с учетом аллергических проявлений и умеренной гепатотоксичности. В период аллергических проявлений назначались десенсибилизирующие препараты, после первого курса — гепатопротекторы, после третьего курса — энзимотерапия (вобензим

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

93

по схеме) и пробиотики, т.к. проведенные нами исследования показали, что у детей с эхинококкозом имеются значительные нарушения микрофлоры кишечника. Достаточно характерной являлась динамика эхографической картины: изменялась форма паразитарной кисты, появлялся двойной, неровный внутренний контур за счет отслойки хитиновой оболочки. Через 3-6 мес. отмечалось уменьшение размеров кисты до 24,5±6,1 мм. Отчетливо определялись дегенеративные изменения, характеризующиеся неоднородностью структуры, за счет уменьшения жидкостного содержимого. Через 8-10 мес. после лечения на месте бывшей ЭК определялся участок неоднородности паренхимы без четких контуров, размером 20,9±5,3 мм. У 8 (47%) детей через 12-18 мес. на месте бывшей эхинококковой кисты изменений паренхимы печени не выявлены, у остальных определялся гиперэхогенный участок размером 11,4±4,2 мм. Консервативное лечение проведено 7 пациентам с сочетанным эхинококкозом. На рис. 2 и 3 представлены рентгенограмма и компьютерная томограмма мальчика А. 12 лет с сочетанным множественным эхинококкозом обеих легких и печени. По поводу множественных кист правого легкого (5 кист, одна из них осложненная прорывом в бронх) и левого легкого (3 кисты), проведены этапные операции с перерывом 10 суток. По поводу множественных (20) мелких эхинококковых кист локализованных в разных сегментах печени (рис. 3) проведена консервативная терапия. Таким образом, у 7 детей при сочетанном эхинококкозе химиотерапия позволила сократить количество хирургических вмешательств и одновременно являлась профилактикой рецидива заболевания.

Консервативное лечение проводилось в амбулаторных условиях, дети жили в привычном режиме, посещали детский сад, школу, не испытывали психоэмоциального стресса, связанного с предстоящей операцией. За аналогичный период во второй группе наблюдался рост кисты и через 12-18 мес. дети подвергались хирургическому вмешательству (табл. 1). Виделапароскопическая эхинококкэктомия являлась методом выбора при поверхностно расположенных эхинококковых кистах. Традиционная эхинококкэктомия проводилась при локализации кисты в глубине паренхимы и VII-VIII сегментах печени. В сравнительном аспекте нами проведена оценка экономической эффективности лечения детей с эхинококкозом печени (табл. 2). Сумма затрат при консервативном лечении в 1,7 раза меньше, чем при эндовидеохирургическом, и в 2,3 раза, чем при традиционном хирургическом вмешательстве. Таким образом, сравнение результатов лечения детей 1-й и 2-й групп с эхинококкозом печени показал, что динамическое наблюдение при выявлении эхинококковой кисты малых размеров, затем хирургическое вмешательство через 12-18 мес. приводит к удлинению течения заболевания и соответственно сроков лечения и реабилитации. Поэтому при выявлении у ребенка ЭК малых размеров целесообразно проведение консервативного лечения. Она должна проводиться под врачебным контролем и с целью своевременной коррекции лечения необходимо регулярно выполнять клинико-лабораторные исследования, оценивать функциональное состояние печени. Наличие эффекта от проводимой консервативной

Рисунок 2. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки больного А., 12 л., на которой 4 ЭК правого и 3 левого легкого представлены гомогенными затемнениями округлой формы с четкими ровными контурами. ЭК правого легкого, осложненная прорывом в бронх, представлена воздушной кистой, у которой по нижнему контуру имеется интенсивная тень, обусловленная спадением хитиновой оболочки

Рисунок 3. Серии компьютерных томограмм печени больного А., 12 л. В паренхиме печени определяются множественные мелкие эхинококковые кисты

терапии определялся на основании данных динамической эхографии. Изменение формы, контуров, размеров, и структуры кисты, за счет уменьшения жидкостного компонента являются признаками дегенеративных процессов в паразитарной кисте. Результаты консервативного лечения согласно критериям ВОЗ оценены как успешное у 15 и благоприятный эффект у 4 пациентов. Про-

Гастроэнтерология

94

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Динамика показателей ЭК печени по исследуемым группам Характеристика ЭК печени Этап исследования

I группа Форма

При первом УЗИ

Округлоовальная, четкие, ровные контуры

Через 3-6 мес.

Неправильноовальная форма, неровные контуры

Через 8-10 мес.

Неправильной формы

Через 12-18 мес.

Без четких контуров

II группа

Размер

Структура

Форма

Размер

Структура

30±5,7 мм

Однородножидкостное содержимое

Округлоовальная, четкие, ровные контуры

30±5,7 мм

Однородножидкостное содержимое

24,5±4,8 мм

Неоднородножидкостная

Округлоовальная, четкие контуры

35±3,2 мм

Однородножидкостное содержимое

20,9±3,2 мм

Неоднородное, незначительное жидкостное содержимое

Округлоовальная, четкие контуры

42±3,6 мм

Однородножидкостное содержимое

11,4±2,8 мм

Участок гиперэхогенности, либо не определяется

Округлоовальная, четкие контуры

51±3,4 мм

Однородножидкостное содержимое

Таблица 2. Сравнительный анализ параметров лечения по группам исследования По группам исследования

Основные параметры

I группа

II группа

Результат

Выздоровление через 18 мес.

Хирургическое вмешательство через 18-24 мес.

Стоимость лечения

18373,7±3148 руб.

31414,5±1559 руб. (ВЛЭП) 40848±1926 руб. (традиционное)

Период диспансерного наблюдения

2 года

5 лет

Прогноз

Благоприятный

Возможен рецидив (без профилактической химиотерапии)

филактика рецидива заболевания чрезвычай­но важна в связи тем, что ретроспективный анализ данных нашей клиники при эхинококкозе печени по­к азал возникновение рецидива у 11 (4,6%) больных. Рецидив выявлял­с я в сроки от 1 года до 3 лет. Кроме того, у 12 пациентов во время диспансерного наблюдения обнаружен эхи­н ококк других органов. Это еще раз свидетельствует о том, что у детей нередки сочетанные поражения и эхинококк может находиться на разных стадиях развития. Послеоперационная профилактическая химио­ терапия проведена у 146 пациентов при поражении печени (74), легкого (47), при сочетанном пораже­нии печени и легкого (21) и при редких локализаци­ях паразита (4). С начала внедрения химиотерапии, т.е. за последние 5 лет, рецидива эхинококкоза печени у на­б людаемых детей нет. Проведение противопаразитарной химиотерапии оправдано еще тем, что у 73% детей с эхинококкозом имеется лямблиозная инвазия, у 28,4%

Гастроэнтерология

пациентов до операции и во время диспансерного наблюдения сохраняется высокий титр антител к токсокарозу. Албендозол является активным антигельминтным средством широкого спектра действия, в том числе к вышеуказанным паразитам. Выводы Широкое применение УЗ скрининга в эндемичных очагах является основным условием для ранней диагностики ЭП. При выявлении у ребенка эхинококковой кисты малых размеров консервативная терапия является методом выбора. Профилактическая химиотерапия в после­ операционном периоде позволяет снизить до минимума вероятность развития рецидива заболе­ вания и кроме того, провести эрадикацию других па­разитов, например возбудителя токсокароза. Комплексное использование ранней диагностики, щадящих методов лечения и профилактической химиотерапия позволяет существенно повысить эффективность лечения детей с ЭП.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

95

ЛИТЕРАТУРА 1. Гузеева Т.М. Состояние заболеваемости паразитарными болезнями в Российской Федерации и задачи в условиях реорганизации службы. — Медицинская паразитология и паразитарные болезни. — 2008. — № 1. — С. 3-11.

2. Абдулазизов А.И., Абдулпатахова С.Б. Паразитозы у амбулаторных и стационарных больных детей // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. — 2007. — № 1. — С. 14-16.

3. Поляков В.Е., Лысенко А.Я. Гельминтозы у детей и подростков. — М., 2003. — 250 с.

4. Тимченко В.Н., Леванович В.В., Абдукаева Н.С. и др. Паразитарные инвазии в практике детского врача. — Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2005. — 288 с.

5. Пантелеев В.С., Заварухин В.А., Мамоян И.Н. и др. Фотодинамическое лечение «фотодитазиномR» в сочетании с углекислотным лазером осложненного эхинококкоза печени // Медицинский вестник Башкортостана. — 2009. — № 4. — С. 32-34.

6. Ветшев П.С., Мусаев Г.Х. Эхинококкоз: современный взгляд на состояние проблемы // Анналы хирургической гепатологии. — 2006. — № 11 (1). — С. 111-117.

7. Шевченко Ю.Л., Харнас С.С., Мусаев Г.Х. Химиотерапия эхинококкоза // Анналы хирургии. — 2005. — № 2. — С. 15-20.

8. Chai J.. Menghebat. Wei J., Deyu S. el al. Observations on clinical efficacy of albcndazolc emulsion in 264 cases of hepatic cystic echinococcosis // Parasilol Inl. — 2004. — Vol. 53, № 1. — С. 3-10: 230.

9. Stankovic N., Ignjatovic M., Nozic D. et al. Liver hydatid diseas morphological changes of protoscoleces after albendazole therapy // Vojnosanit Pregl. — 2005. — Vol. 62, № 3. — С. 175-179: 101.

10. De Rose F., Teggi L. Treatment of echinococcus granulosus hydatid diasease winh albendazole // Ann Trop Mod Parasitol. — 1990. — Vol. 84. — Р. 831-836.

11. Manterola C., Mansilla J.A, Fonseca. F. Preoperative albendazole and scolices viability in patients with hepatic echinococcosis // World j Sung. — 2005. — Vol. 29, № 6. — Р. 750 -753.

12. Мусаев Г.Х., Лигоньков Ю.А., Харнас С.С. и др. Химиотерапия в лечении больных эхинококкозом // Анналы хирургической гепатологии. — 2002. — № 7: I. — С. 322-323.

13. Gharbi H.A., Hassine W., Brauner M.W., Dupuch K. Ultrasound examination of the hydatic liver // Radiology. — 1981. — Vol. 139. — Р. 459-463.

14. WHO. Informal Working Group. International classification of ultrasound images in cystic echinococcosis for application in clinical and field epidemiological settings // Acta. Tropica. — 2003. — Vol. 85, № 2. — P. 253-261.

REFERENCES 1. Guzeeva T.M. Condition incidence of parasitic diseases in the Russian Federation and the tasks in the reorganization of the service.

Meditsinskaya parazitologiya i parazitarnye bolezni, 2008, no. 1, pp.

3-11 (in Russ.).

2. Abdulazizov A.I., Abdulpatakhova S.B. Parasitosis in ambulatory and inpatient children. Meditsinskaya parazitologiya i parazitarnye bolezni, 2007, № 1, S. 14-16 (in Russ.).

3. Polyakov V.E., Lysenko A.Ya. Gel’mintozy u detey i podrostkov [Helminthiasis in children and adolescents]. Moscow, 2003. 250 p.

4. Timchenko V.N., Levanovich V.V., Abdukaeva N.S. et al. Parazitarnye invazii v praktike detskogo vracha [Parasitic infestations in practice pediatrician]. Sankt-Petersburg: ELBI-SPb, 2005. 288 p.

5. Panteleev V.S., Zavarukhin V.A., Mamoyan I.N. et al. Photodynamic treatment and other “fotoditazinomR” in combination with carbon dioxide laser complicated hepatic echinococcosis. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana, 2009, no. 4, pp. 32-34 (in Russ.).

6. Vetshev P.S., Musaev G.Kh. Echinococcosis: a modern view on the state of the problem. Annaly khirurgicheskoy gepatologii, 2006, no. 11 (1), pp. 111-117 (in Russ.).

7. Shevchenko Yu.L., Kharnas S.S., Musaev G.Kh. Chemotherapy of echinococcosis. Annaly khirurgii, 2005, no. 2, pp. 15-20 (in Russ.).

8. Chai J., Menghebat. Wei J., Deyu S. el al. Observations on clinical efficacy of albcndazolc emulsion in 264 cases of hepatic cystic echinococcosis. Parasilol Inl, 2004, vol. 53, no. 1, pp. 3-10: 230.

9. Stankovic N., Ignjatovic M., Nozic D. et al. Liver hydatid diseas morphological changes of protoscoleces after albendazole therapy.

Vojnosanit Pregl, 2005, vol. 62, no. 3, pp. 175-179: 101.

10. DE Rose F., Teggi L. Treatment of echinococcus granulosus hydatid diasease winh albendazole. Ann Trop Mod Parasitol, 1990, vol. 84, pp. 831-836.

11. Manterola C., Mansilla J.A, Fonseca. F. Preoperative albendazole and scolices viability in patients with hepatic echinococcosis. World J Sung, 2005, vol. 29, no. 6, pp. 750-753.

12. Musaev G.Kh., Ligon’kov Yu.A., Kharnas S.S. et al. Chemotherapy and others in the treatment of patients with echinococcosis. Annaly khirurgicheskoy gepatologii, 2002, no. 7: I, pp. 322-323 (in Russ.).

13. Gharbi H.A., Hassine W., Brauner M.W., Dupuch K. Ultrasound examination of the hydatic liver. Radiology, 1981, vol. 139, pp. 459-463.

14. WHO. Informal Working Group. International classification of ultrasound images in cystic echinococcosis for application in clinical and field epidemiological settings. Acta. Tropica, 2003, vol. 85, no. 2, pp. 253-261.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Заместительная гормональная терапия увеличивает риск возникновения острого панкреатита Заместительная гормональная терапия связана с повышенным риском возникновения острого панкреатита, установили ученые. Результаты новейшего исследования были опубликованы в журнале Canadian Medical Association Journal. Несмотря на применение методик консервативного и оперативного лечения, общая летальность составляет от 7 до 15%, при деструктивных формах — от 40 до 70%. В ходе новейшего исследования, которое проходило с 1997 по 2010 год, специалисты проанализировали состояние 31 494 шведских женщин в постменопаузе в возрасте 48 лет. На момент исследования 13 113 (42%) женщин проходили лечение, 3660 (12%) испытуемых уже прошли терапию. При этом 6795 (52%) проходили терапию от приливов при менопаузе, 4148 (32%) — местную терапию от вагинальной сухости и 2170 (16%) женщин — обе терапии. В результате анализа было установлено, что заместительная гормональная терапия увеличивает риск возникновения острого панкреатита в 1,5 раза. Ученые полагают, что причиной возникновения острого панкреатита является экзогенный эстроген, который вводится в организм при заместительной гормонотерапии. Источник: Medlinks.ru

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

96

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.37-002-08:615.245

О.Д. МИХАЙЛОВА1, Я.И. ГРИГУС1, Н.А. ЦИРЕНЩИКОВА2, А.М. НАЗАРОВ3 1 Ижевская государственная медицинская академия, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281 2 Городская клиническая больница № 6 МЗ УР, 426004, г. Ижевск, ул. Ленина, д. 81 3 Медико-санитарная часть МВД России по Удмуртской Республике, 426035, г. Ижевск, ул. Серова, д. 69

Изучение терапевтической эффективности различных антисекреторных препаратов при хронических панкреатитах Михайлова Ольга Дмитриевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела, тел. (3412) 45-20-72, e-mail: yagr@udmlink.ru1 Григус Ян Ильич — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела, тел. (3412) 45-20-72, e-mail: yagrigus@mail.ru1 Циренщикова Надежда Александровна — заведующая гастроэнтерологическим отделением, тел. (3412) 68-74-64, e-mail: niko-nadya@mail.ru2 Назаров Алексей Михайлович — кандидат медицинских наук,, начальник организационно-методического и лечебно-профилактического отдела, тел. (3412) 93-92-77, e-mail: yagr@udmlink.ru3 Проведено обследование 94 больных хроническим панкреатитом (ХП), которые в течение 2-3 недель в составе комплексной терапии получали блокатор гистаминовых Н2-рецепторов ранитидин 300 мг/сут. (38 человек), ингибитор протонной помпы омепразол 40 мг/сут. (35 человек), блокатор М1-холинорецепторов пирензепин (гастроцепин) 100 мг/сут.

(21 человек). У больных оценивали экзокринную и эндокринную функцию поджелудочной железы, а также изучали базальный уровень ряда гормонов сыворотки для уточнения механизма действия антисекреторных препаратов. В ходе терапии происходило купирование болевого абдоминального и диспепсического синдромов, которые были сопоставимы по срокам в группах обследованных больных, снижение кислотопродуцирующей функции желудка — более выраженное при приеме омепразола. Восстановление внешней и внутренней секреции поджелудочной железы сопровождалось восстановлением нарушенных взаимосвязей между экзо- и эндокринной ее функциями. Выявлено улучшение секреции гормонов анаболического (СТГ, инсулина, С-пептида, Т3, Т4) и катаболического (кортизола) действия, что является одним из механизмов положительного терапевтического эффекта антисекреторных препаратов. Ключевые слова: хронический панкреатит, омепразол, ранитидин, гастроцепин, гормоны.

O.D. MIKHAYLOVA1, YA.I. GRIGUS1, N.A. TZIRENSHCHIKOVA2, A.M. NAZAROV3 Izhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov St., Izhevsk, Russian Federation, 426034 Municipal Clinical Hospital № 6, Ministry Health Care of Udmurt Republic, 81 Lenina St., Izhevsk, Russian Federation, 426004 3 Hospital of Ministry of Interior Affairs of Russia in Udmurt Republic, 69 Serova St., Izhevsk, Russian Federation, 426035 1 2

The study of therapeutic effectiveness of different antisecretory drugs in chronic pancreatitis Mikhaylova O.D. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Inner Diseases Propedeutic and Nursing Department, tel. (3412) 45-20-72, e-mail: yagr@udmlink.ru1 Grigus Y.I. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Inner Diseases Propedeutic and Nursing Department, tel. (3412) 45-20-72, e-mail: yagrigus@mail.ru1 Tzirenshchikova N.A. — Head of Gastroenterology Department, tel. (3412)687464, e-mail: niko-nadya@mail.ru2 Nazarov A.M. — Cand. Med. Sc., Head of Organization-Methodological and Treatment-Diagnostic Department, tel. (3412) 93-92-77, e-mail: yagr@udmlink.ru3

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

97

The purpose of our work was to study of therapeutic efficacy of antisecretory drugs for treatment of exacerbation of chronic pancreatitis (CP). We examined 94 patients with CP that were divided into 3 groups: as a part of complex therapy, 38 patients received blocker histamine H2-receptor ranitidine 300 mg/day, 35 patients received proton pump inhibitor omeprazole 40 mg/day, and 21 patients received blocker M1-holinoretseptor pirenzepin (gastrotsepin) 100 mg/day. The course of treatment was 2-3 weeks. Exocrine and endocrine functions of the pancreas were evaluated in patients, and we studied the basal level of some hormones in serum to estimate the mechanism of antisecretory drugs action.

In the course of therapy we achieved reduction and then disappearing of abdominal pain and dyspeptic syndromes, which were comparable in the groups of the examined patients; reduction of acid-producing functions of a stomach, more pronounced when taking omeprazole. We found not only improvement of external and internal secretion of the pancreas (disappearing of hyperenzimemia and decreasing of insulin and C-peptide levels), but also the restoring of disturbed links between exogenous and endocrine functions. The improvement of hormone secretion of anabolic (somatotropic hormone, insulin, C-peptide, T3, T4) and catabolic (cortisol) action was revealed, which is one of the mechanisms of the positive therapeutic effect of antisecretory drugs.

Key words: chronic pancreatitis, ranitidine, omeprazole, gastrozepin, hormones.

Антисекреторные средства являются важной составляющей комплексной терапии пациентов с хроническим панкреатитом (ХП), обеспечивающей физиологический покой поджелудочной железы [1, 2]. Учитывая кислотозависимый характер ХП, вполне логичным представляется использование препаратов, действие которых направлено на нейтрализацию или подавление выработки соляной кислоты париетальными клетками [3-5]. В современной панкреатологии используются препараты, влияющие на механизмы секреции соляной кислоты на различных этапах. Специфические блокаторы М1-холинорецепторов, выключая стимулирующее влияние блуждающего нерва на желудочную секрецию, избирательно угнетают базальную и стимулированную кислотопродукцию, а также обладают гастроцитопротективным действием [6-8]. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, уменьшают общее количество желудочного сока. Медикаментозные препараты этой группы оказывают блокирующее действие на генерацию активных форм кислорода в нейтрофилах, усиливают активность супероксиддисмутазы, подавляют агрегацию тромбоцитов [9]. Ингибиторы протонного насоса действуют на заключительную стадию секреции соляной кислоты, блокируя H+-, K+-ATФазу секреторной мембраны париетальных клеток слизистой оболочки желудка, прекращая выход ионов водорода в полость желудка. Препараты этого класса обладают высокой липофильностью, легко проникают в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливаются при кислом значении рН [10, 11]. Вместе с тем выраженное подавление выработки соляной кислоты оказывает отрицательное влияние на желудочную фазу пищеварения и нормальное течение процессов интрагастрального протеолиза и вызывает при длительном использовании препаратов ряд нежелательных побочных эффектов в виде гиперплазии париетальных клеток, гистаминпродуцирующих клеток гастроинтестинальной APUD-системы, гипергастринемии, появлении или усиление метеоризма и диареи и т.д. [12]. В этой связи назрела необходимость сравнительной оценки терапевтической эффективности антисекреторных препаратов с различным механизмом действия при панкреатитах. Цель работы — изучение терапевтического эффекта различных по механизму действия антисекреторных препаратов при ХП.

Материалы и методы Нами обследовано 94 больных ХП в фазе обострения в возрасте от 18 до 73 лет, из них мужчин — 31, женщин — 63. В верификации диагноза использованы тщательно собранные анамнестические и объективные данные, результаты лабораторных, ультразвукового и эндоскопического (ззофагогастродуоденоскопия) исследований. В зависимости от проводимого лечения больные были разделены на 3 идентичные по полу, возрасту, тяжести и длительности течения заболевания группы: больным 1-й группы (38 человек) в составе традиционной комплексной терапии назначался блокатор гистаминовых Н2-рецепторов ранитидин 300 мг/сут., больным 2-й группы (35 человек) — ингибитор протонной помпы омепразол 40 мг/сут., больным 3-й группы (21 человек) — блокатор М1холинорецепторов пирензепин (гастроцепин) 100 мг/сут. Курс лечения составил 2-3 недели. Экзокринную функцию поджелудочной железы исследовали с помощью определения активности амилазы и липазы в сыворотке крови, диастазы в моче. Для оценки эндокринной функции определяли уровни инсулина и С-пептида в периферической крови радиоиммунологическим методом. Кислотообразовательная функция желудка изучалась с помощью интрагастральной рН-метрии. Кроме того, для уточнения механизмов терапевтического действия антисекреторных препаратов изучали базальные уровни тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), тиреотропина (ТТГ), соматотропина (СТГ) и кортизола в периферической крови. Результаты сравнивали с данными контрольной группы, которую составили 15 здоровых лиц. Данные обрабатывались методом вариационной статистики, для оценки межгрупповых различий применяли t-критерий Стьюдента, для выявления зависимости между показателями — метод корреляционного анализа. Результаты и их обсуждение Оценивая влияние изучаемых лекарственных препаратов в сравнительном плане на характер болевого синдрома, можно отметить выраженный эффект у ранитидина и омепразола. Так, уменьшение болей отмечено на 4–6-й день лечения в 1-й группе больных, на 6–7-й день — во 2-й группе, в 3-й группе — несколько позже (на 8–9-й день). Боли полностью прошли у больных 1-й группы через 13,19±1,08 дня, у больных 2-й группы — через 16,62±1,14 дня, 3-й группы — через 19,67±1,08 дня. При выписке из стационара незначительные боли по интенсивности и продолжительности про-

Гастроэнтерология

98

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Рисунок 1. Сроки купирования диспепсических симптомов у обследованных больных

должали беспокоить 10,4% пациентов 1-й группы, 20,3% больных 2-й группы и 28,8% — 3-й группы. Среди симптомов желудочной диспепсии у больных всех групп быстрее купировалась рвота (на 2–3-й день лечения) и восстановился аппетит (через 5-6 дней терапии). Существенной разницы в сроках исчезновения тошноты и метеоризма не было (рис. 1), отрыжка и изжога купировались достоверно позже у больных 3-й группы, чем 1-й и 2-й групп. В ходе лечения у больных 1-й и 3-й групп дольше сохранялись поносы и кашицеобразный стул, у больных 2-й группы — запоры. Пальпаторная болезненность в эпигастральной области сохранялась более длительно, чем субъективная симптоматика, и купировалась раньше у больных 1-й группы — через 15,14±0,99 дня, а у больных 2-й и 3-й групп — практически одновременно (19,62±0,92 и 20,81±0,74 дня соответственно). При оценке экзокринной функции поджелудочной железы базальный уровень амилазы и липазы в сыворотке крови, а также диастазы мочи были повышены во всех группах, по сравнению со здоровыми, у которых показатели составили, соответственно, 53,03±4,12 ед/л, 9,88±2,64 ед/л и 115,6±2,8 ед/л. В ходе терапии активность ферментов в крови и моче снижалась, при этом в 1-й группе существенно уменьшился уровень липазы — от 13,0±1,4 ед/л до 8,4±1,3 ед/л, во 2-й — амилазы и диастазы от 74,3±3,1 ед/л до 37,6±4,4 ед/л и от 259,6±35,0 ед/л до 97,4±8,6 ед/л соответственно, в 3-й группе снижение активности ферментов имело характер тенденции. Как показывают данные табл. 1, исходный базальный уровень кислотности в желудке у больных

всех групп был повышен, а к концу курса терапии снижался, причем во 2-й группе снижение было наиболее выраженным. При изучении уровней тиреоидных гормонов выявлено, что у больных базальный уровень Т3 и Т4 был ниже, чем в контрольной группе (табл. 2), в ходе терапии омезом и ранитидином отмечено увеличение концентрации обоих гормонов в крови. В процессе лечения произошло модулирование уровней ТТГ: снижение исходно повышенного у больных 1-й группы, достоверное повышение низкой базальной концентрации у больных 2-й группы. У пациентов 3-й группы отмечена тенденция к росту уровней Т3 и Т4, а концентрация ТТГ менялась незначительно. Содержание инсулина в крови у больных всех групп было повышено (табл. 3), его уровень снижался достоверно в 1-й и 2-й группах, в 3-й группе имел тенденцию к снижению. О способности поджелудочной железы вырабатывать инсулин более точно свидетельствует определение концентрации С-пептида в сыворотке [13]. Исходно повышенный уровень С-пептида снижался во всех группах пациентов, при этом существенно у больных, получавших гастроцепин. Снижение концентрации инсулина в крови благоприятно влияет на секреторную активность поджелудочной железы [14] и может быть связано с восстановлением чувствительности инсулиновых рецепторов на периферии [13]. Кроме того, методом корреляционного анализа выявлено, что в ходе терапии происходило восстановление нарушенных взаимосвязей между экзо— и эндокринной функциями поджелудочной железы: С-пептид-диастаза от r=-0,32 до r=0,44 в 1-й группе, С-пептид-амилаза от r=-0,52 до r=0,59, инсулин-диастаза от r=0,03 до r=0,34 во 2-й группе. По нашим данным, базальный уровень кортизола у всех пациентов был выше, чем у здоровых лиц (табл. 3). В процессе лечения уровень его снижался во всех группах, при этом во 2-й и 3-й — существенно, хотя и не достиг показателей контрольной группы. Поскольку кортизол является одним из стрессовых гормонов [13, 15], а при обострении ХП присутствуют как болевой, так и метаболический стресс, мы предполагаем, что гиперкортизолемия имела преимущественно стрессовое происхождение и уменьшалась по мере купирования болевого синдрома. Снижение уровня кортизола в крови ведет также к восстановлению чувствительности инсулиновых рецепторов и снижению инсулинорезистентности [16]. Концентрация соматостатина, тормозящего выделение желудочного сока [13], была сниже-

Таблица 1. Кислотообразующая функция желудка у больных ХП в ходе лечения Показатель

Группа обследованных 1-я группа

2-я группа

3-я группа

рН желудочного содержимого до лечения

1,36±0,41

1,32±0,12

1,4±0,24

после лечения

4,06±0,33** *

4,52±0,28** *

3,26±0,42** *

Здоровые

1,6±0,15

Примечание: * — достоверность по отношению к здоровым (р<0,05); ** — достоверность по отношению к исходному уровню

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

99

Таблица 2. Динамика уровня тиреоидных гормонов больных ХП в процессе лечения Обследуемые группы

Период исследования

Т4, нмоль/л

Т3, нмоль/л

ТТГ, мед/мл

1-я группа больных

до лечения

115,56±6,09

1,66±0,06

2,64±0,38

после лечения

135,44±5,34

2,07±0,11**

1,96±0,21

до лечения

119,91±6,73

1,79±0,11

1,46±0,03*

после лечения

148,91±12,03

2,27±0,16

2,59±0,45**

до лечения

107,11±5,9

1,56±0,13

2,01±0,16

после лечения

112,4±6,2

1,64±0,08

2,12±0,04

124,8±17,2

1,82±0,14

2,19±0,24

2-я группа больных 3-я группа больных Здоровые

Примечание: * — достоверность по отношению к здоровым (р<0,05); ** — достоверность по отношению к исходному уровню Таблица 3. Динамика уровня гормонов больных ХП в процессе лечения обследуемые группы

Период исследования

Инсулин, пмоль/л

С-пептид, пмоль/л

Кортизол, нмоль/л

СТГ, мкед/л

1-я группа больных

до лечения

90,21±6,81*

419,71±19,42*

658,9±53,29*

0,67±0,05*

после лечения

61,21±5,66**

332,56±46,02

532,71±33,12

0,95±0,13**

2-я группа больных

до лечения

116,23±15,43*

421,32±22,54*

905,79±87,49*

0,57±0,07*

после лечения

68,37±5,33**

379,45±47,14

563,44±52,75**

0,84±0,05**

3-я группа больных

до лечения

87,42±6,23*

426,21±11,43*

671,9±42,11*

0,69±0,11*

после лечения

71,64±7,18

313,25±12,24

545,6±5,04**

0,86±0,09

52,45±5,71

300,0±6,90

364,76±22,30

1,25±0,10

Здоровые

Примечание: * — достоверность по отношению к здоровым (р<0,05); ** — достоверность по отношению к исходному уровню на во всех группах больных (табл. 3), в ходе терапии происходило восстановление секреции СТГ, при этом в 1-й и 2-й группах его уровень в крови достоверно возрос. Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что все изучавшиеся антисекреторные препараты обладают однонаправленным положительным влиянием на основные клинические параметры ХП, а также на восстановление экзо и эндокринной функций поджелудочной железы. Это важно, ибо при наличии противопоказаний или непереносимости ингибиторов протонной помпы и блокаторов гистаминовых Н 2-рецепторов, используемых по стандартам лечения ХП, можно применять гастроцепин.

Выводы 1. При включении антисекреторных препаратов в комплексную терапию ХП происходит ликвидация либо уменьшение болевого и диспепсического синдромов. Сроки купирования болевого абдоминального синдрома составили при приеме ранитидина 13,19±1,08 дня, омепразола — 16,62±1,14 дня, гастроцепина — 19,67±1,08 дня.

2. При применении антисекреторных препаратов, наряду со снижением кислотопродуцирующей функции желудка, наступает восстановление экзо- и эндокринной функций поджелудочной железы.

3. Одним из механизмов положительного терапевтического действия антисекреторных препаратов является улучшение секреции гормонов анаболического (СТГ, инсулина, С-пептида, Т3, Т4) и катаболического (кортизола) действия.

Гастроэнтерология

100

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. — Донецк: Лебедь, 2000. — 412 с.

2. Маев И.В., Казюлин А.Н., Самсонов А.А. и др. Хронический панкреатит (алгоритм диагностики и лечебной тактики). Пособие для врачей общей практики, терапевтов, гастроэнтерологов: Учебное пособие. — М.: ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2006. — 104 с.

3. Steer M.L., Waxman I., Freedmann S. Chronic pancreatitis // New. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332, № 22. — P. 1482-1490.

4. Васильев Ю.В. Хронический панкреатит; диагностика и лечение // Лечащий врач. — 2005. — № 2. — С. 10-13.

5. Минушкин О.Н. Современные принципы и алгоритм лечения хронического панкреатита // Materia Medica. — 2003. — № 2. — С. 22-26.

6. Вахрушев Я.М., Муравцева О.В. Комплексная оценка действия ингибиторов секреции соляной кислоты на функциональное состояние желудка при язвенной болезни // Терапвтический архив. — 2006. — № 2. — С. 35-38.

7. Шептулин А.А. Гастроцепин в лечении гастроэнтерологических заболеваний // Клиническая медицина. — 1996. — № 3. — С. 49-50.

8. Логинов А.С., Васильев Ю.В., Касьяненко В.И. Эффективность сочетанного применения ранитидина и гастроцепина при язвенной болезни // Российский гастроэнтерологический журнал. — 1998. — № 1. — С. 28-34.

9. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2рецепторов гистамина // М.: Дубль Фрейг. — 2002. — 93 с.

10. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Ласый В.П. и др. Клиническое обоснование применения и эффективность нексиума в комплексной терапии хронического панкреатита // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2002. — № 1. — С. 20-22.

11. Циммерман Я.С. Хронический панкреатит: современное состояние проблемы. Часть II. Клиника, диагностика, классификация, принципы лечения // Клиническая медицина. — 2007. — № 2. — С. 9-14.

12. Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Бубякина В.Н. Патогенетическое обоснование перспектив клинического использования альгинатсодержащего препарата «Гевискон» у пациентов с хроническим панкреатитом, сочетающимся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15, № 28. — С. 1-5.

13. Вахрушев Я.М., Трусов В.В., Виноградов Н.А. Печень и гормоны. — Ижевск, 1992. — 112 с.

14. Васильев Ю.В. Дифференцированный подход к антисекреторной терапии хронического панкреатита, сочетающегося с язвенной или с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 7, № 2. — С. 57-61.

15. Михайлова О.Д. Эндогенная интоксикация при хроническом панкреатите // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2010. — № 5. — С. 65.

16. Ефимов А.С., Бездробный Ю.В. Структура и функции инсулиновых рецепторов. — Киев: Наукова думка, 1987. — 169 с.

REFERENCES 1. Gubergrits N.B., Khristich T.N. Klinicheskaya pankreatologiya [Clinical pancreatology]. Donetsk: Lebed’, 2000. 412 p.

2. Maev I.V., Kazyulin A.N., Samsonov A.A. et al. Khronicheskiy pankreatit (algoritm diagnostiki i lechebnoy taktiki). Posobie dlya vrachey obshchey praktiki, terapevtov, gastroenterologov: uchebnoe posobie [Chronic pancreatitis and others (diagnostic and therapeutic tactics). Allowance for general practitioners, internists, gastroenterologists: Textbook]. Moscow: GOU VUNMTs MZiSR RF, 2006. 104 p.

3. Steer M.L., Waxman I., Freedmann S. Chronic pancreatitis. New. Engl. J. Med, 1995, vol. 332, no. 22, pp. 1482-1490.

4. Vasil’ev Yu.V. Chronic pancreatitis: diagnosis and treatment.

Lechashchiy vrach, 2005, no. 2, pp. 10-13 (in Russ.).

5. Minushkin O.N. Modern principles and algorithm of treatment of chronic pancreatitis. Materia Medica, 2003, no. 2, pp. 22-26 (in Russ.).

6. Vakhrushev Ya.M., Muravtseva O.V. Comprehensive assessment of the effect of inhibitors of acid secretion on the functional state of the stomach in peptic ulcer. Terapevticheskiy arkhiv, 2006, no. 2, pp. 35-38 (in Russ.).

7. Sheptulin A.A. Gastrotsepin in the treatment of gastrointestinal diseases. Klinicheskaya meditsina, 1996, no. 3, pp. 49-50 (in Russ.).

8. Loginov A.S., Vasil’ev Yu.V., Kas’yanenko V.I. Effectiveness of combined use of ranitidine in peptic ulcer gastrotsepin. Rossiyskiy gastroenterologicheskiy zhurnal, 1998, no. 1, pp. 28-34 (in Russ.).

9. Vasil’ev Yu.V. Bolezni organov pishchevareniya. Blokatory N2retseptorov gistamina [Diseases of the digestive system. Blockers of histamine H2-receptor]. Moscow: Dubl’ Freyg, 2002. 93 p.

10. Grinevich V.B., Uspenskiy Yu.P., Lasyy V.P. et al. Clinical rationale for the use and effectiveness of Nexium in the treatment of chronic pancreatitis. Gastroenterologiya Sankt-Peterburga, 2002, no. 1, pp. 20-22 (in Russ.).

11. Tsimmerman Ya.S. Chronic pancreatitis : state of the art . Part II. The clinic, diagnosis, classification, treatment guidelines. Klinicheskaya meditsina, 2007, no. 2, pp. 9-14 (in Russ.).

12. Uspenskiy Yu.P., Pakhomova I.G., Bubyakina V.N. Pathogenetic substantiation prospects alginatsoderzhaschego clinical use of the drug “Gaviscon” in patients with chronic pancreatitis, combined with gastroesophageal reflux disease. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2007, vol. 15, no. 28, pp. 1-5 (in Russ.).

13. Vakhrushev Ya.M., Trusov V.V., Vinogradov N.A. Pechen’ i gormony [Liver and hormones]. Izhevsk, 1992. 112 p.

14. Vasil’ev Yu.V. Differentiated approach to antisecretory therapy of chronic pancreatitis , combined with ulcer or gastroesophageal reflux disease. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2005, vol. 7, no. 2, pp. 57-61 (in Russ.).

15. Mikhaylova O.D. Endogenous intoxication in chronic pancreatitis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 2010, no. 5, p. 65 (in Russ.).

16. Efimov A.S., Bezdrobnyy Yu.V. Struktura i funktsii insulinovykh retseptorov [Structure and function of the insulin receptors]. Kiev: Naukova dumka, 1987. 169 p.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

101

УДК 616.34-009.74-08

О.П. АЛЕКСЕЕВА Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко, 603126, г. Нижний Новгород, ул. Родионова, д. 190

Эффективность лечения синдрома раздраженного кишечника, резистентного к симптоматической терапии, с применением антидепрессанта агомелатина в сравнении с амитриптилином Алексеева Ольга Поликарповна — доктор медицинских наук, профессор, директор регионального гастроэнтерологического центра, тел. (831) 438-93-52, e-mail: al_op@mail.ru В статье представлена оценка сравнительного лечения синдрома раздраженного кишечника, резистентного к симптоматической терапии, с применением трициклического антидепрессанта амитриптилина и мелатонинергического антидепрессанта агомелатина в комплексной терапии у 29 больных в течение 8 недель. Установлено достоверное снижение депрессивного расстройства и улучшение качества жизни по показателям шкал депрессии CES-D, HADS и шкалы оценки качества жизни IBS-QOL в обеих группах пациентов. В группе лечения агомелатином эффективность лечения и его переносимость были достоверно более выраженными. Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, депрессия, антидепрессанты, качество жизни.

O.P. ALEKSEEVA Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital named after N.A. Semashko, 190 Rodionova St., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603126

Efficacy of irritable bowel syndrome treatment, symptomatic therapy-resistant, using agomelatine antidepressant in comparison with amitriptyline Alekseeva O.P. — D. Med. Sc., Professor, Director of the Regional Gastroenterology Center, tel. (831)438-93-52, e-mail: al_op@mail.ru The article presents a comparative assessment of the irritable bowel syndrome treatment, symptomatic therapy-resistant, in the complex therapy of 29 patients during the 8 weeks with the use of the tricyclic antidepressant amitriptyline and melatonin receptoragonistic antidepressant agomelatine. Statistically significant decreasing of depressive disorders and improving the quality of life is stated according to the depression scales indicators (CES-D, HADS and scale of life quality assessment IBS-QOL) in both groups of patients. In the agomelatine treatment group, treatment efficacy and tolerability were significantly more pronounced.

Key words: irritable bowel syndrome, depression, antidepressants, quality of life.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — это комплекс функциональных (не связанных с органической патологией) расстройств продолжительностью более 3 месяцев на протяжении последних 12 месяцев и более, основными клиническими симптомами которого являются боль в животе или абдоминальный дискомфорт, обычно уменьшающиеся после дефекации, сопровождающиеся метеоризмом и нарушениями его функции: запорами, поносами или их чередованием. Это основные представления о СРК в свете консенсуса «Рим III» [1, 2]. Выделяют 3 степени тяжести функциональных нарушений кишечника: легкую, среднюю

и тяжелую. При легкой степени пациенты редко обращаются к врачу и отмечают положительный результат от лечебного воздействия. При средней степени тяжести пациенты реже отмечают улучшение от проводимой терапии, обострения болезни провоцируются различными факторами: острыми кишечными инфекциями, стрессовыми событиями в быту и на работе, большинство из них имеют психопатологические нарушения. Для тяжелых пациентов характерно упорное течение, резистентное к проводимой симптоматической терапии, прослеживается связь болезни с психоэмоциональными нарушениями в форме тревожно-фобических и де-

Гастроэнтерология

102

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

прессивных расстройств, требующих, как правило, специального выявления и лечения [3]. Упорная боль в животе может быть маской депрессивного расстройства [4]. В современные алгоритмы лечения больных СРК с рефрактерным течением болезни включены трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [5, 6]. Антидепрессанты могут быть полезны даже в отсутствие депрессии для улучшения общего состояния [5]. Ограничением использования этих препаратов в широкой клинической практике являются серьезные побочные явления, трудность подбора эффективной дозы, необходимость постоянного контакта с пациентом, боязнь назначения препаратов без постоянного наблюдения психиатра. Цель работы — выявить наличие депрессии и степени ее выраженности у больных СРК, рефрактерных к общепринятой симптоматической терапии, с использованием специальных опросников и оценить эффективность комплексного курсового лечения с включением агомелатина, мелатонинергического антидепрессанта, в сравнении с трициклическим антидепрессантом амитриптилином. Материалы и методы Обследованы 32 больных с клиническими проявлениями СРК, у которых при тщательных и многочисленных обследованиях не выявлено органической патологии кишечника и которые не отмечали улучшения от общепринятой симптоматической терапии. Диагноз СРК был поставлен в соответствии с Римскими критериями III [1, 2]. Всем больным было проведено обследование: общие анализы крови и мочи, копрограмма, основные биохимические анализы крови, ультразвуковое исследование брюшной полости, фиброколоноскопия и/или ирригоскопия по общепринятым методикам. Диагноз депрессии и оценку эфективности ее лечения устанавливали с применением валидизированных опросников CES-D (Сenter of Epidmiological studies of USA-Depression, 1977), HADS — госпитальной шкалы тревоги и депрессии (подшкала депрессии), 1983 [7, 8]. Качество жизни оценивали с помощью опросника IBS-QOL [9], предназначенного для больных СРК. Общепринятое лечение включало миотропные спазмолитики у всех пациентов (мебеверин, пинаверия бромид), больным СРК-З (с запорами) дополнительно назначали осмотические слабительные (лактулоза, полиэтиленгликоль), больным СРК-Д (с диареей) — лоперамид, больным смешанным вариантом СРК-М (чередование запоров и диареи) — тримебутин. Больные разделены на 2 группы: 16 пациентам дополнительно к общепринятой терапии назначали трициклический антидепрессант амитриптилин, начиная с дозы 10 мг в сутки, при необходимости дозу увеличивали через 2 недели до 20 мг в сутки (1-я группа); 15 пациентам дополнительно назначен агомелатин (Вальдоксан) (2-я группа). Агомелатин назначали, начиная с дозы 25 мг — 1 таблетка на ночь, при недостаточной эффективности дозу через 2 недели увеличивали до 50 мг — 2 таблетки на ночь, курс лечения также составил 8 недель. Эффективность терапии оценивали по совокупному количеству симптомов, бальным шкалам депрессии и качества жизни до и после 8-недельного курса терапии.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Поскольку в исследовании использовались балльные шкалы, статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением непараметрического критерия U Вилкоксона – Манна – Уитни [10]. Вычислялись величины показателя критерия Вилкоксона – Манна – Уитни (Uвыч.) для заданных пар признаков и сравнивались с критическими (табличными) значениями (Uтабл.) для подходящего уровня достоверности различий (P). При увеличении различий между выборками показатель Uвыч. уменьшается. Оценка достоверности различий показателей проводилась в двух направлениях. Первое включало оценку связанных показателей внутри 1-й и 2-й групп лечения и характеризовало раздельную эффективность приема амитриптилина в первой группе и агомелатина во второй группе на фоне применения общепринятой терапии в обеих группах. Второе направление состояло в оценке несвязанных показателей между 1-й и 2-й группами и отражало сравнительную эффективность применения амитриптилина и агомелатина. Результаты Среди больных были 8 мужчин и 24 женщины, что не противоречит данным литературы о том, что СРК преимущественно страдают женщины. Возраст мужчин находился в диапазоне от 30 до 40 лет (среднее значение — 36±3), у женщин средний возраст составил 43±4 года, при этом было установлено два возрастных диапазона от 18 до 40 (12 больных) и от 40 до 54 лет (12 больных). Все больные имели давность болезни более 3 лет, в среднем 6,5 года. По результатам углубленного повторного обследования у 1 пациентки с диарейным вариантом СРК выявлена лимфома тонкой кишки, больная из исследования исключена. В процессе лечения 2 пациента (по 1 из каждой группы) отказались от лечения и были исключены из исследования. В исследовании участвовало 29 больных. Основными симптомами болезни были боль, вздутие и/или дискомфорт в животе. Эту жалобу предъявляли все пациенты. Вариант с преобладанием запоров (СРК-З) был у 15 пациентов, с преобладанием диареи (СРК-Д) только у 2 лиц и 12 человек наблюдались со смешанным вариантом (СРК-М), чередованием запоров и поносов. Кроме основных, у больных были установлены другие многообразные проявления (симптомы): головная боль по типу мигрени, нарушение ритма и характера сна, слабость, быстрая утомляемость, раздражительность, снижение настроения и аппетита, незначительное похудение в течение последнего года, жжение в различных частях тела. Всего выделено 15 основных симптомов, встречающихся в разных комбинациях у каждого пациента. Оценивали общее число симптомов у каждого больного до и после лечения. У всех 29 пациентов была выявлена депрессия по опросникам CES-D и HADS. По степени выраженности депрессивного расстройства больные до лечения распределились следующим образом: по шкале CES-D пациентов с легким депрессивным расстройством (19-25 баллов) было в 2 раза меньше — 9 лиц, чем с выраженной депрессией (≥26 баллов), — 20 больных. При использовании шкалы HADS получены следующие результаты: субклинически выраженная депрессия (8-10 баллов) зарегистрирована у 8 лиц, клинически выражен-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. ная депрессия (≥11 баллов) — у 21 пациента. После лечения выраженная депрессия сохранялась только у 2 больных по результатам обеих шкал. Полностью купирована депрессия у 13 лиц (по шкале CES-D) и у 14 лиц (по шкале HADS). Оценка депрессии по шкалам до и после лечения соответствовала клиническим проявлениям болезни (количеству симптомов). До лечения общее количество симптомов составляло от 6 до 14 у каждого пациента, после лечения — только от 1 до 6, за исключением 2 больных с сохранившейся выраженной депрессией после лечения, у которых общее количество симптомов не уменьшилось. Дозу амитриптилина в первой группе больных через 2 недели лечения с 10 до 20 мг пришлось увеличить у 13 пациентов из 15. Дозу агомелатина во второй группе пациентов увеличили через 2 недели лечения с 25 до 50 мг только у 2 больных. Оценка достоверности различий в динамике клинических симптомов, выраженности депрессии и показателей качества жизни у пациентов проводилась внутри 1-й и 2-й групп в парных связанных выборках по состоянию до и после лечения и представлена в табл. 1. В результате лечения получен отчетливый клинический ответ в обеих группах больных по всем исследуемым показателям. Вместе с тем достоверность различий после лечения во второй группе больных была выше: Р<0.01, в первой группе Р<0.05. Анализ показателей в каждой группе показал следующее. На фоне лечения амитриптилином наблюдалось улучшение у большинства больных в виде купирования таких симптомов, как

103

абдоминальная боль, дискомфорт в животе, вздутие, раздражительность, снижение настроения и аппетита. Сохранялись такие симптомы, как слабость, повышенная утомляемость, нарушения сна, запоры. 7 из 15 пациентов отмечали появление сухости во рту. Купирование депрессии (значения шкалы CES-D ≤18 зарегистрировано у 2 лиц, значение шкалы HADS ≤7 зарегистрировано у 3 больных из 15; снижение депрессии на одну ступень выявлено у 10 пациентов, отсутствие эффекта от терапии было у 2 больных. При включении в терапию агомелатина были купированы большинство клинических симптомов. Купирование депрессии по шкале CES-D отмечено у 11 больных, по шкале HADS — у 9 лиц; снижение депрессии на одну ступень зарегистрировано у 3 пациентов, эффект получен у всех 14 больных. Оценка достоверности различий в динамике клинических симптомов, выраженности депрессии и показателей качества жизни у пациентов между группами 1 и 2 в парных несвязанных выборках на фоне лечения представлена в табл. 2. Сравнение исследуемых показателей между группами 1 и 2 подтвердили лучший результат лечения больных с применением агомелатина. До лечения достоверности различий между группами пациентов не было по всем показателям, что подтверждает однородность сравниваемых показателей в группах. После лечения достоверность различий получена по всем изученным параметрам. Следует отметить, что по шкале НADS-D достоверность различий была меньше (Р<0.05), чем при использовании шкалы CES-D. Это может быть

Таблица 1. Оценка достоверности различий в динамике клинических симптомов, выраженности депрессии и показателей качества жизни у пациентов внутри 1-й и 2-й групп на фоне лечения Параметры критерия U Показатели

Группа 1

Группа 2

Uвыч.=24; Uтабл.=56 P<0.05

Uвыч.=0; Uтабл.=47 P<0.01

CES-D, баллы

Uвыч.=32; Uтабл.=56 Р<0.05

Uвыч.=0; Uтабл.=47 Р<0.01

HADS-D, баллы

Uвыч.=26; Uтабл.=56 Р<0.05

Uвыч.=14; Uтабл.=47 Р<0.01

IBS-QOL, баллы

Uвыч.=29; Uтабл.=56 Р<0.05

Uвыч.=0; Uтабл.=47 Р<0. 01

Общее число симптомов

Таблица 2. Оценка достоверности различий в динамике клинических симптомов, выраженности депрессии и показателей качества жизни у пациентов между группами 1 и 2 в парных несвязанных выборках до и после лечения Параметры критерия U Показатели

До лечения

После лечения

Uвыч.=80; Uтабл.=66 P>0.05

Uвыч.=52; Uтабл.=66 P<0.05

CES-D, баллы

Uвыч.=79; Uтабл.=66 Р>0.05;

Uвыч.=12; Uтабл.=51 Р<0.01

HADS-D, баллы

Uвыч.=89; Uтабл.=66 Р>0.05

Uвыч.=44; Uтабл.=51 Р<0.05

IBS-QOL, баллы

Uвыч.=74; Uтабл.=66 Р>0.05

Uвыч.=5; Uтабл.=51 Р<0.01

Общее число симптомов

Гастроэнтерология

104

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

связано с несколько более жесткими критериями оценки депрессии по этой шкале, чем при использовании шкалы СES-D (7). По общему количеству клинических симптомов достоверность различий также составила <0.05. Основные клинические симптомы: боль в животе, дискомфорт в животе и вздутие были купированы у большинства больных в 1-й группе — 13 из 15 пациентов и у всех лиц во второй группе. В 1-й группе после лечения сохранялись такие признаки как слабость, утомляемость, сонливость в дневное время, запоры — у 3 пациентов; во второй группе больных после лечения из остаточных симптомов зарегистрирована повышенная утомляемость у 4 из 14 больных. Следует отметить улучшение ритма и характера сна у всех лиц второй группы, хорошую переносимость лечения без побочных эффектов. Все пациенты отметили удобство применения препарата — однократно на ночь. Почти полное купирование симптомов на фоне лечения агомелатином нашло отражение в улучшении качества жизни у этих пациентов: достоверность различий по шкале IBS-QOL между двумя группами была высокой и составила 0.01. Обсуждение Синдром раздраженного кишечника (СРК) — это распространенная биопсихосоциальная функциональная патология, диагностика которой основывается на клинической оценке устойчивой совокупности симптомов (Римские критерии I, II, III) [1]. Природа кишечных нарушений при СРК до конца неизвестна. Большинство ученых считают, что это многофакторное заболевание, в основе которого лежит нарушение взаимодействия в системе «головной мозг-кишка», приводящее к нарушению двигательной функции кишечника (запоры, диарея) и висцеральной гиперчувствительности (абдоминалгия). Известное выражение, что толстая кишка является громоотводом психических реакций, имеет под собой реальную основу. Клиническим особенностям СРК является многообразие жалоб, их изменчивость, связь ухудшения самочувствия с психоэмоциональными факторами, наличие психоневротических расстройств [11]. В лечении СРК наряду с симптоматическим лечением (слабительные, антидиарейные, спазмолитические средства) оправдано назначение психотропных препаратов. Антидепрессанты в низких дозах (меньших, чем для лечения депрессии) могут быть полезны даже в отсутствие депрессии [12]. Эффект трициклических антидепрессантов при СРК доказан [5] при этом он может не зависеть от дозы препарата [6]. Механизм действия антидепрессантов при СРК остается мало изученным и реализуется не только через центральные, но, по-видимому, и периферические звенья нервной системы [13]. Проведен метаанализ 17 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований оценки эффективности ТЦА и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) у больных СРК (n=592v508) [13]. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности как ТЦА, так и СИОЗС, показатель NNT (количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться положительного результата у одного больного) оказался равным 4 (для ТЦА) и 3.5 (для СИОЗС). При этом эффективность ТЦА в купировании абдоминальной боли была более

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. выраженной, чем СИОЗС. Ограничение использования этих групп антидепрессантов в лечении СРК связано с низкой приверженностью больных к лечению в связи с побочными эффектами и недостаточно хорошей переносимостью [13]. Разработка и применение эффективных и более безопасных препаратов, пригодных для использования в амбулаторной практике, остается нерешенной проблемой. Агомелатин (Вальдоксан) — первый мелатонинергический антидепрессант, обладающий высокой эффективностью в отношении купирования депрессии в сочетании с быстрой регрессией симптомов и развитием ремиссии в короткие сроки [14]. Возможно, этим можно объяснить полученные нами лучшие результаты лечения в группе больных, получающих агомелатин. Препарат имеет хорошую доказательную базу, в том числе при сравнении с другими антидепрессантами [15]. Несомненным достоинством препарата следует считать простой и удобный режим дозирования, превосходный профиль переносимости, а следовательно и приверженности к лечению, а также безопасность при длительной терапии, отсутствие синдрома отмены [14, 16]. При оценке результатов лечения в группе пациентов с применением агомелатина, побочных эффектов в течение 8 недель не зарегистрировано, в то время как почти у половины пациентов, получавших амитриптилин, отмечена сухость во рту. Один из главных показателей — качество жизни (по результатам опросника IBS-QOL) — был выше при использовании в комплексной терапии мелатонинергического антидепрессанта агомелатина, чем ТЦА амитриптилина. Выводы 1. Использование шкал оценки депрессии CESD и HADS позволяет оперативно и адекватно выявить наличие депрессии у больных СРК, резистентных к симптоматической терапии.

2. Депрессивное расстройство выявлено у всех больных СРК, резистентных к симптоматической терапии. Пациентов с выраженной депрессией было в 2 раза больше, чем с легким депрессивным расстройством.

3. При включении антидепрессантов в комплексную терапию больных СРК, резистентных к симптоматической терапии, получен клинический эффект, как при назначении амитриптилина, так и агомелатина. Дозы используемых препаратов были невысокими у большинства пациентов: 20 мг амитриптилина и 25 мг агомелатина в сутки.

4. Клинический ответ при использовании в комплексной терапии агомелатина был достоверно более выраженным в уменьшении симптомов болезни, выраженности депрессии и улучшении качества жизни, чем при использовании амитриптилина.

5. Переносимость терапии была лучше в группе больных с применением в комплексной терапии агомелатина. Побочных эффектов терапии в этой группе не зарегистрировано.

6. Половина больных в группе с применением амитриптилина отмечена сухость во рту как побочный эффект терапии.

7. Использование антидепрессантов в лечении СРК, резистентного к симптоматической терапии, купирует симптомы болезни и улучшает качество жизни больных.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

105

ЛИТЕРАТУРА 1. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and Rome III process.// Gastroenterology. — 2006. — Apr. — Vol. 130. — P. 1377 — 1390.

2. Thompson W.G. The Road to Rome. Gastroenterology // 2006. — Vol. 130. — P. 1552-1551.

3. Wang W., Pan G., Qian J. Cognitive therapy for patient with refractory irritable bowel syndrome // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. — 2002. — Vol. 41. — P. 156-159.

4. Sans de la Garza C.L., Gammez Guerrero S., Serrano Guerra E., Gutierrez Casares J.R. Recurrent abdominal pain in primary care: study of functional recurrent abdominal pain // An. Esp. Pediatr. — 2000 November. — Vol. 53, № 5. — P. 458-468.

5. Drossman D.A., Toner B.B., Whitehead W.E. et al. Cognitive-behavioural therapy versus education and desipramine versus placebo for moderate to severe functional bowel disorders // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125. — P. 19-31.

6. Halpert A., Dalton C.B. Diamant N.E. at al. Clinical response to tricyclic antidepressants in functional bowel disorders is not related to dosage //Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100. — P. 664-671.

7. Андрющенко А.В., Дробижев М.Д., Добровольский А.В. Сравнительная оценка шкал CES-D и HADS в диагностике депрессий общемедицинской практики // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. — 2003. — № 5. — С. 11-18.

8. Zigmond A.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale // Acta Pychiatr. Scand. — 1983. — Vol. 67. — P. 361-370.

9. Drossman D.A., Patrick D.L., Whitehead W.E. et al. Further validisation of the IBS-QOL: disease-specific quality of life questionnaire // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — P. 999-1007.

10. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — Л.: Медицина, Ленингр. отдние, 1978. — 294 с.

11. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 1993. — № 2 (3). — C. 27-31.

12. Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al. Функциональные расстройства кишечника // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — 2008. — № 4. — P. 224-235.

13. Ford A.C., Talley N.J., Schoenfeld P.S. at al. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut. — 2009.

Mar. — Vol. 58 (3). — P. 367-378.

14. Emsley R. Efficacy and safety of agomelatine (25mg/50mg), a melatonergic and specific serotonergic antidepressant, in the treatment of major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Int. J. Neuropsychopharm. — 2004. — Vol. 7 (S1). — Abstract. — P02. 174.

15. Montgomery S.A., Kasper S. Severe depression and antidepressants. Focus on pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2007. — Vol. 22. — P. 283-291.

16. Kennedy S. Sexual function in remitted depressed patient following agomelatine and venlafaxine XR treatment // Eur. Neuropsychopharm. — 2005. — Vol. 15 (S3). — Abstract. — P. 2.111.

REFERENCES 1. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and Rome III process. Gastroenterology. 2006. April, vol. 130, pp. 13771390. (in Russ.)

2. Thompson W.G. The Road to Rome. Gastroenterology. 2006, vol.

130, pp. 1552-1551.

3. Wang W., Pan G., Qian J. Cognitive therapy for patient with refractory irritable bowel syndrome. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2002, vol. 41, pp. 156-159. (in Russ.)

4. Sans de la Garza C.L., Gammez Guerrero S., Serrano Guerra E., Gutierrez Casares J.R. Recurrent abdominal pain in primary care: study of functional recurrent abdominal pain. An. Esp. Pediatr, 2000, November, vol. 53, no. 5, pp. 458-468.

5. Drossman D.A., Toner B.B., Whitehead W.E. et al. Cognitivebehavioural therapy versus education and desipramine versus placebo for moderate to severe functional bowel disorders. Gastroenterology, 2003, vol. 125, pp. 19-31.

6. Halpert A., Dalton C.B. Diamant N.E. at al. Clinical response to tricyclic antidepressants in functional bowel disorders is not related to dosage. Am. J. Gastroenterol, 2005, vol. 100, pp. 664-671.

7. Andryushchenko A.V., Drobizhev M.D., Dobrovol’skiy A.V. Comparative evaluation scales CES-D and HADS depression in the diagnosis of general medical practice. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry named Korsakov], 2003, no. 5, pp. 11-18.

8. Zigmond A.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale. Acta Pychiatr. Scand, 1983, vol. 67, pp. 361-370.

9. Drossman D.A., Patrick D.L., Whitehead W.E. et al. Further validisation of the IBS-QOL: disease-specific quality of life

questionnaire. Am. J. Gastroenterol, 2000, vol. 95, pp. 999-1007.

10. Gubler E.V. Vychislitel’nye metody analiza i raspoznavaniya patologicheskikh protsessov [Computational methods of analysis and recognition of pathological processes]. L.: Meditsina, Leningr. otd-nie, 1978, 294 p.

11. Ivashkin V.T. Sindrom razdrazhennoy kishki. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii i gepatologii [Russian Journal of Gastroenterology and Hepatology]. 1993, no. 2 (3), pp. 27-31. (in Russ.)

12. Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al. Funktsional’nye rasstroystva kishechnika.

Klinicheskaya gastroenterologiya i gepatologiya. Russkoe izdanie [Clinical Gastroenterology and Hepatology. Russian edition], 2008, no. 4, pp. 224-235. (in Russ.)

13. Ford A.C., Talley N.J., Schoenfeld P.S. at al. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut, 2009, March, vol. 58 (3), pp. 367-378.

14. Emsley R. Efficacy and safety of agomelatine (25mg/50mg), a melatonergic and specific serotonergic antidepressant, in the treatment of major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int. J. Neuropsychopharm, 2004, vol. 7 (S1), abstract, pp. 102-174.

15. Montgomery S.A., Kasper S. Severe depression and antidepressants. Focus on pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int. Clin. Psychopharmacol, 2007, vol. 22, pp. 283-291.

16. Kennedy S. Sexual function in remitted depressed patient following agomelatine and venlafaxine XR treatment. Eur. Neuropsychopharm. 2005, vol. 15 (S3), abstract, p. 2111.

Гастроэнтерология

106

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.345-007.64-053.9-036.1-07

Л.Б. ЛАЗЕБНИК, С.В. ЛЕВЧЕНКО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.Е. Евдокимова, 109074, г. Москва, Китайгородский проезд, д. 7

Симптоматическая дивертикулярная болезнь толстой кишки у больных старших возрастных групп: клиника и диагностика ее ишемического варианта Лазебник Леонид Борисович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, гериатрии и профилактики, тел. (495) 623-36-60, e-mail: gastrossr@gmail.com Левченко Светлана Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гериатрии и профилактики, тел. +7-903-770-19-06, e-mail: sv_levchenko@list.ru На основании изучения особенностей клинических проявлений дивертикулярной болезни толстой кишки у больных пожилого и старческого возраста выявлено, что у 18% больных старше 75 лет имеет место симптомокомплекс хронической абдоминальной ишемии (четкая связь возникновения болевого приступа с приемом пищи или физической нагрузкой, выраженный метеоризм, нарушение стула). Специфичная клиническая картина в этой группе коррелировала с наличием у больных атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний и морфологическими признаками ишемии слизистой оболочки тонкой кишки (микроскопического ишемического колита) и не зависела от количества и размеров дивертикулов и степени дисбиоза. Нами выделена особая клинико-морфологическая форма дивертикулярной болезни — ишемическая, требующая пересмотра лечебного подхода. Предположено, что наличие у больных дивертикулярной болезнью толстой кишки пожилого и старческого возраста таких сопутствующих заболеваний, как дислипидемия, ИБС и ЦВБ, может служить предиктором данного варианта дивертикулярной болезни толстой кишки. Ключевые слова: больные пожилого и старческого возраста, дивертикулярная болезнь толстой кишки, микроскопический ишемический колит.

L.B. LAZEBNIK, S.V. LEVCHENKO Moscow State University of Medicine and Dentistry, 7 Kitaygorodsky proezd, Moscow, Russian Federation, 109074

Symptomatic diverticular disease of the colon in elderly patients: clinics and diagnosis of its ischemic variant Lazebnik L.B. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Therapy, Geriatrics and Prevention Department, tel. (495) 623-36-60, e-mail: gastrossr@gmail.com Levchenko S.V. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Therapy, Geriatrics and Prevention Department, tel. +7-903-770-19-06, e-mail: sv_levchenko@list.ru Having studied the peculiarities of the clinical manifestations of diverticular disease of colon in elderly and senile patients, the authors have found that 18% of patients older than 75 years suffer the chronic abdominal ischemia syndrome (direct relation between a pain paroxysm and eating or physical exercise, expressed flatulence, disorder of the stool). Specific clinical symptoms in this group correlated with the atherosclerosis and cardiovascular diseases in patients and morphological signs of ischemia of the colon mucosa (microscopic ischemic colitis) and did not depend on the number and size of diverticula or degree of dysbiosis. The authors have extinguished a special clinical and morphological form of diverticular disease – ischemic variant which requires revision of the therapeutic approach. It is concluded that the existence of diseases such as dyslipidemia, CHD, and cerebrovascular disease in the group of elderly and senile patients with diverticular disease of colon can be used as a predictor of that special variant of diverticular disease of colon.

Key words: elderly and senile patients, diverticular disease of colon, microscopic ischemic colitis

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Все отчетливее проявляется тенденция к возрастанию доли пожилых людей в демографической структуре общества. Доля групп людей старше 6065 лет составляет 11,8-21,9% от общей численности населения в таких странах, как США, Великобритания, Россия. Ожидается, например, что в населении Великобритании за период с 1935 по 2035 г. число лиц старше 60 лет возрастет с 12,5 до 23,4%, а доля лиц от рождения до 19 лет, напротив, уменьшится с 30,7 до 22,4%. В связи с этим меняется структура заболеваний, и в настоящее время самой распространенной органической патологией толстой кишки является дивертикулез, выявляемость которого в различных странах составляет от 5 до 30% [1-5]. Частота выявления новых случаев бессимптомного «носительства» дивертикулов, дивертикулеза с клиническими проявлениями и осложненных форм дивертикулярной болезни толстой кишки растет с каждым десятилетием жизни, что подтверждено нашим собственным опытом при ретроспективном изучении более 3,5 тысячи рентгенологических исследований толстой кишки [6]. Особенно высока заболеваемость в странах с высоким экономическим уровнем, что объясняют увеличением числа лиц пожилого и старческого возраста, изменением характера питания, а также улучшением диагностики. Несмотря на то, что в последние десятилетия публикуется множество научных трудов по изучению противорецидивного лечения дивертикулита, профилактике формирования дивертикулов, нормализации микробиоты у больных дивертикулезом, единого мнения по классификации дивертикулярной болезни толстой кишки, а также алгоритмам лечения ее неосложненных форм и осложнений на сегодняшний день нет. Между тем осложнения (наиболее частое — дивертикулит) встречаются у 12-17% больных с дивертикулезом толстой кишки. Экстренному хирургическому вмешательству, которое часто завершается формированием колостомы, подвергаются от 10 до 30% больных, перенесших атаку острого дивертикулита, у которых воспалительный процесс осложнился хроническим течением [7]. Многие исследователи приходят к заключению о том, что больные дивертикулярной болезнью толстой кишки являются неоднородной группой, что требует продолжения изучения этой патологии для выделения клинико-морфологических групп, изучения предикторов осложненного течения и разработки патогенетической терапии [8, 9]. Объектом нашего внимания были больные дивертикулярной болезнью толстой кишки старших возрастных групп. Согласно международной классификации мы выделяем три градации периода геронтогенеза: - Пожилой возраст для мужчин — 60-74 года, для женщин — 55-74 года; - Старческий возраст — 75-90 лет; - Долгожители — 90 лет и старше [10]. Помимо дивертикулярной болезни толстой кишки самыми распространенными среди лиц пожилого и старческого возраста являются ассоциированные с атеросклерозом сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Особенностью терапии больных пожилого и старческого возраста является необходимость лечить у одного больного одновременно 2-3 и более нозологий [11]. При этом необходимо учитывать синергизм и антагонизм одновременно принимаемых лекарственных препаратов, а также их побочное действие. Согласно Российским рекомендациям по профилактике и лечению атеросклероза коррекцию нарушений липидного обмена у пожилых больных

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

107

следует начинать с немедикаментозных мер [12], поскольку они подвержены наибольшему риску побочных явлений при приеме гиполипидемических средств. Неосложненная симптоматическая дивертикулярная болезнь у 20-35% больных пожилого и старческого возраста протекает с выраженным болевым синдромом, метеоризмом и/или нарушением стула, что приводит к снижению качества жизни, и требует помимо диетических рекомендаций назначения лекарственных препаратов различных фармакологических групп. Эффективность стандартной терапии спазмолитиками у этой категории больных далеко не во всех случаях высока. Это и побудило нас к изучению особенностей клиники дивертикулярной болезни в зависимости от пола и возраста больных, длительности анамнеза заболевания, наличия сопутствующих нозологий. Цель работы — изучение особенностей клинических проявлений дивертикулярной болезни толстой кишки у больных пожилого и старческого возраста для обоснования выбора патогенетической терапии. Материал и методы Проведено комплексное открытое клиническое исследование 49 больных в возрасте от 63 до 86 лет с неосложненной симптоматической дивертикулярной болезнью ободочной кишки (ДБ). Согласно рекомендациям ВОЗ выделены две группы больных: пожилого (65-74 года) и старческого возраста (75-89 лет). Долгожителей среди наблюдаемых пациентов не было. Средний возраст больных в 1-й группе (N-25) составил 67,1±3,7 года, преобладали женщины — 19 больных (76%). Во 2-й группе (N-24) средний возраст больных составил 79,4±4,1 года, и также преобладали женщины — 17 больных (70,8%). Анамнез заболевания составил от 0 до 36 лет. Критерием неосложненной дивертикулярной болезни у больных с болевым синдромом различной степени выраженности было отсутствие эндоскопических и лабораторных признаков воспаления слизистой оболочки толстой кишки, для чего всем больным проводилось эндоскопическое исследование толстой кишки, контрастное исследование толстой кишки с бариевой клизмой и клинический и биохимический анализ крови. В исследование не включались больные с осложненными формами ДБ, новообразованиями, сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации. При изучении истории заболевания тщательно определяли частоту ИБС, ГБ, церебро-васкулярной болезни (ЦВБ), атеросклероза сосудов нижних конечностей, сосудистых катастроф в анамнезе (ОИМ, ОНМК), оперативных вмешательств на сосудах (АКШ, протезирование брюшного отдела аорты), метаболического синдрома, патологии щитовидной железы. Особое внимание обращали на внеабдоминальные и абдоминальные проявления атеросклероза, степень выраженности сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (результаты частоты выявления различных нозологий представлены в табл. 1). Проводилось измерение относительного риска развития ишемического варианта дивертикулярной болезни, для чего использовался сравнительный тип эпидемиологического исследования. Относительный риск определялся как вероятность возникновения заболевания (или иного предполагаемого исхода) в экспонированной (т.е. имевшей контакт с предполагаемым фактором риска) группе по сравнению с неэкспонированной группой. Путем сравнивания больных с определенным «набором»

Гастроэнтерология

108

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

заболеваний среди группы 75-84 лет и контрольной группы (63-74 года) мы считали их соотношение (или приблизительный относительный риск). Оценка качества жизни (КЖ) проводилась с использованием опросника SF-36 (Short Form Medical Outcomes Study). Биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе OlympusAU-400 с использованием реактивов фирмы Olympus. Холестерин (ОХ) сыворотки крови определяли утром натощак после 14-часового голодания. Для определения липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови использовался спектрофотометрический тест для количественного определения. Нормальные значения ОХ — 1,4-5,2 ммоль/л, ЛПНП — 2,1-3,3 ммоль/л, ТГ — 0-1,71 ммоль/л, ЛПВП — 1,1-1,8 ммоль/л. Морфологическое исследование биоптатов Морфологическое исследование СОТК проводили у 26 больных на биоптатах, полученных при диагностической колоноскопии из неизмененной слизистой области устья дивертикула. Образцы ткани фиксировали в 2%-ном глютаровом альдегиде на 0,1М какодилатном буфере и в 1%-ной четырехокиси осмия. Изменения исследовали на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, при оптическом увеличении х120 и х240. Результаты В исследование включены результаты обследования 49 больных неосложненной дивертикулярной болезнью толстой кишки (с клиническими проявлениями), находившихся на стационарном лечении в Институте гастроэнтерологии г. Москвы с 2008 по

‘1 (77) март 2014 г.

2011 год. По данным рентгенологического исследования толстой кишки, больные были условно разделены на подгруппы: с множественными дивертикулами (двк) и единичными (менее 10). До начала лечения у всех больных были жалобы на затрудненную дефекацию, при этом только 11 пациентов регулярно (ежедневно) принимали слабительные: лактулозу в дозе 15-30 мл — 6 человек, макроголь 400 — 3 человека, псиллиум (2-3 саше) — 2. Среди сопутствующих заболеваний (табл. 1) в группе до 75 лет достоверно чаще определялось ожирение, в группе старше 75 лет — ОНМК и ЦВБ. Достоверных отличий по частоте встречаемости варикозной болезни вен нижних конечностей не было. Частота артериальной гипертензии также значимо не отличалась, хотя среди больных старческого возраста у большего процента больных констатирована изолированная систолическая гипертония. У 35 пациентов (71,4% от общего числа обследуемых) выявлена гиперлипидемия и были зарегистрированы следующие средние значения липидного профиля: общий холестерин (ОХ) 6,8±2,01 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) 3,39±0,656 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) 1,19±0,26 ммоль/л, повышение уровня триглицеридов (ТГ) выявлено у 9 больных до 2,01±0,76 ммоль/л. Вне зависимости от количества и размеров дивертикулов, выявленных при ирригоскопии, все больные отмечали различной интенсивности ноющие боли в животе. При тщательном расспросе и осмотре выявлены различия в характеристиках абдоминального болевого синдрома, что позволило выделить два основных варианта дивертикуляр-

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика Признак Группы

Абсолютное значение (%) 63-74 года

75-86 лет

Мужчины

6

8

Женщины

19

16

Средний возраст, лет

67,1±3,7

79,4±4,1

Количество больных с единичными дивертикулами

4 (16%)

16 (66,7%)

Количество больных с множественными дивертикулами

21 (84%)

8 (33%)

гиперлипидемия

15 (60%)

20 (83%)

14 (56%)

13 (54,1%)

28 (43,1%)

5 (22,7%)

4 (16%)/1(4%)

12 (50%)/9 (37,5%)

7 (28%)

13 (54,2%)

17 (68%)

7 (29,16%)

8 (32%)

6 (25%)

Сопутствующие заболевания ГБ ИБС, НК 1–2-й ст. ОИМ, ОНМК ЦВБ Ожирение 1–3-й ст. Варикозная болезнь нижних конечностей

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

109

Таблица 2. Сравнительная характеристика клинических проявлений дивертикулярной болезни в различных возрастных группах

ной болезни: СРК-подобный (боли локализуются преимущественно в левой подвздошной области, не связаны с приемом пищи и уменьшаются после дефекации) и ишемический вариант (боли преимущественно в верхней и левой половине живота, усиливаются спустя 20-40 мин. после еды, четкой связи с актом дефекации не прослеживается). Количество больных с одним и другим вариантом представлены в двух возрастных группах в табл. 2. Для дальнейших расчетов относительного риска различных факторов (возраста, сопутствующих заболеваний), а также оценки качества жизни при различных клинических вариантах ДБ группы были переформированы по характеристикам абдоминального болевого синдрома и далее озвучиваются как группы с СРК-подобным и ишемическим вариантами ДБ толстой кишки. При сравнении качества жизни по опроснику SF36 в группе с СРК-подобной формой дивертикулярной болезни (ДБ) средний показатель физического функционирования (PF) составил 46,1±9,4. Показатель ролевого физического функционирования (RP) — 44,6±7,3. Шкала боли (ВР) и общее состояние здоровья (GH) были недостоверно ниже стандартизованных показателей (42,7±8,4 и 41,84±9,1 соответственно). В этой группе больных отмеча-

лось достоверное суммарное снижение психологического компонента здоровья (шкала жизнеспособности (VT) — 34,6±6,3, шкала социального функционирования (SF) — 27,6±11,2; ролевое эмоциональное функционирование (RE) — 31,3±8,4; психологическое здоровье (MH) — 30,1±5,84). В отличие от первой группы у больных с ишемическим компонентом ДБ был достоверно снижен физический компонент здоровья (PF — 28,6±7,14; RP — 31,3±9,78; ВР — 32,9±6,81 и GH — 29,6±11,1) при относительно низком уровне тревоги (VT — 35,1±8,2; SF — 33,7±10,6; RE — 32,8±12,0; MH — 29,91±7,51). При расчете относительного риска (ОР) наиболее значимыми факторами наличия у больного ишемического варианта ДБ были возраст и присутствие в анамнезе сердечно-сосудистых катастроф (табл. 3). Хочется особенно отметить, что никаких корреляций между количеством дивертикулов и выраженностью болевого синдрома в группе больных с ишемическим вариантом ДБ не выявлено. Это позволило нам предположить, что боли у этих больных обусловлены скорее не хроническим микроскопическим воспалением, сопровождающимся нарушением микробиоты кишки, а недостаточностью кровоснабжения стенки кишки в постпрандиальном периоде. Ранее нами уже описаны различные варианты органнеспецифического воспаления в слизистой оболочке толстой кишки с лимфоидной инфильтрацией, множественными вакуолями в каемчатых энтероцитах, активацией макрофагов и плазматических клеток у больных дивертикулярной болезнью [13, 14]. Ишемический вариант ДБ характеризовался выраженной дистрофией эпителия крипт, участками стаза эритроцитов, тромбами различного происхождения, деструкцией сосудов с экстравазатами эритроцитов, запустеванием сосудов микроциркуляторного русла, участками лимфостаза в капиллярах слизистой оболочки и подслизистого слоя, утолщением и фиброзом подслизистого слоя, а также стазом крови в дилатированных венах подслизистого слоя (рис. 1). Обсуждение Согласно многочисленным дефинициям дивертикулярная болезнь толстой кишки — это различные симптомы и синдромы, ассоциированные с

Таблица 3. Факторы риска ишемического варианта дивертикулярной болезни толстой кишки ОИМ/ОНМК

Возраст старше 75 лет

ЦВБ

ИБС

ГБ

гиперли­пидемия

ОР

6,2

3,27

3

1,4

0,9

4,7

ДИ

2,7-11,3

0,9-5,21

1,53-8,5

0,3-5,1

0,2-2,2

1,8-6,23

Гастроэнтерология

110

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Рисунок 1. Слизистая оболочка толстой кишки. Некроз и десквамация клеток поверхностного эпителия и выраженная дистрофия эпителия крипт. Участки лимфостаза в капиллярах слизистой оболочки и подслизистого слоя. Утолщение и фиброз подслизистого слоя. Стаз крови в дилатированных венах подслизистого слоя. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х120. Наблюдение Хомерики С.Г. (ЦНИИГ)

наличием у больного дивертикулов. Однако, как показывает практика, группа больных дивертикулярной болезнью толстой кишки неоднородна. До сих пор не определены различные клиникоморфологические варианты симптоматической (неосложненной) дивертикулярной болезни. Не решен вопрос о предикторах ее осложненного течения. Не разработаны принципы патогенетической терапии. При изучении особенностей клинической картины при симптоматической дивертикулярной болезни нами выделен ишемический вариант, который характеризуется постпрандиальными абдоминальными болями, метеоризмом и спектром сопутствующей патологии, влияющими на снижение определенных показателей качества жизни, а также довольно специфической морфологической картиной слизистой оболочки толстой кишки с признаками микроскопического ишемического колита. Необходимость выделения особого варианта дивертикулярной болезни обусловлена частой неэффективностью спазмолитиков у больных пожилого и старческого возраста, недостаточным вниманием к режиму питания и отсутствием патогенетической терапии

ЛИТЕРАТУРА 1. Petruzziello L., Lacopini F et al. Review article: uncomplicated diverticular disease of the colon // Aliment. Pharmacolther. — 2006. — 23. — Р. 1379-1391.

2. Lazebnik L., Baryshnikov E., Parfenov A., Prilepskaja S. et al. First results of epidemiological study MUZe (prevalence of colon diverticulosis, colorectal polips and colorectal cancer among adult population of Moscow with chronic constipation and alarm symptoms) // Scandinavian J. of Gastroent. — 2010. — V. 45 (suppl. 247). — 86 р.

3. Тимербулатов В.М. и соавт. Дивертикулярная болезнь толстой кишки. — М.: Джангар, 2007. – ­­­­­­­­­­­­­ 192 c.

4. Delvaux M. Diverticular disease of the colon in Europe: epidemiology, impact on citizen health and prevention // Aliment Pharmacol Ther. — 2003. — 18 (Suppl. 3). — Р. 71-4.

5. Blashut K., Paradowski L., Garcarek J. Prevalence and distribution of the colonic diverticulosis. Review of 417 cases from Lower Silesia in Poland // Rom J Gastroenterol. — 2004. — 13, № 4. — Р. 281-5.

6. Левченко С.В. Этиология и патогенез дивертикулярной болезни толстой кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2011. — № 2. — С. 93-96.

7. Воробьев Г.И. (ред.) Основы колопроктологии. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — 432 с.

8. Болихов К.В. Острые воспалительные осложнения дивертикулярной болезни ободочной кишки. Клиника, диагностика, лечение: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27. — М., 2006. — 238 с.

9. Москалев А.И. Клинико-морфофункциональные параллели при хронических осложнениях дивертикулярной болезни: дис. ... канд. мед. наук. – М., 2007. — 200 с.

10. Питание людей пожилого и старческого возраста // Рекомендации ВОЗ, 2002. — http://old.smed.ru/guides/cure/CU26/ CU28/242#Osobennosti_fiziologii_v_pozhilom_vozraste.

11. Практическая гериатрия (избранные клинические и организационные аспекты) / под ред. проф. Л.Б. Лазебника. — М.: Боргес. — 2002. — 555 с.

12. Российские рекомендации (IV пересмотр) «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». Приложение 3 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — № 8 (6).

13. Левченко С.В., Гудкова Р.Б., Потапова В.Б., Лазебник Л.Б. Реакция иммунокомпетентных клеток и структурные изменения слизистой оболочки толстой кишки у больных дивертикулярной болезнью // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2009. — № 5. — С. 17-20.

14. Потапова В.Б., Левченко С.В., Гудкова Р.Б., Рогозина В.А., Лазебник Л.Б. Особенности регенерации эпителия толстой кишки при дивертикулезе // Бюллетень экспериментальной медицины и биологии. — 2011. — Т. 152, № 12. — С. 707-711.

REFERENCES 1. Petruzziello L., Lacopini F et al. Review article: uncomplicated diverticular disease of the colon. Aliment. Pharmacolther, 2006, 23, pp. 1379-1391.

2. Lazebnik L., Baryshnikov E., Parfenov A., Prilepskaja S. et al.

First results of epidemiological study MUZe (prevalence of colon diverticulosis, colorectal polips and colorectal cancer among adult population of Moscow with chronic constipation and alarm symptoms).

Scandinavian J. of Gastroent, 2010, vol. 45 (suppl. 247), 86 p.

3. Timerbulatov V.M. and coll. Divertikulyarnaya bolezn’ tolstoy kishki (Diverticular disease of the colon). Moscow: Dzhangar, 2007. 192 p.

4. Delvaux M. Diverticular disease of the colon in Europe: epidemiology, impact on citizen health and prevention. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18 (Suppl. 3), pp. 71-74.

5. Blashut K., Paradowski L., Garcarek J. Prevalence and distribution of the colonic diverticulosis. Review of 417 cases from Lower Silesia in Poland. Rom J Gastroenterol, 2004, 13, no. 4, pp. 281-285.

6. Levchenko S.V. Etiology and pathogenesis of diverticular disease of the colon. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2011, no. 2, pp. 93-96. (in Russ.)

7. Vorob’ev G.I. (red.) Osnovy koloproktologii [Basics of the Coloproctology]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2006, 432 p.

8. Bolikhov K.V. Ostrye vospalitel’nye oslozhneniya divertikulyarnoy bolezni obodochnoy kishki. Klinika, diagnostika, lechenie. Kand. med. nauk diss. [Acute inflammatory complications of diverticular disease

of the colon. The clinic, diagnosis, treatment. Phd med. sci. diss.].

Moscow, 2006. 238 p.

9. Moskalev A.I. Kliniko-morfofunktsional’nye paralleli pri khronicheskikh oslozhneniyakh divertikulyarnoy bolezni. Kand. med. nauk diss. [Clinico-morphological and functional parallels with chronic complications of diverticular disease]. Moscow, 2007. 200 p.

10. Pitanie lyudey pozhilogo i starcheskogo vozrasta. Rekomendatsii VOZ [Food elderly and senile], 2002, available at: http://old.smed. ru/guides/cure/CU26/CU28/242#Osobennosti_fiziologii_v_pozhilom_ vozraste 11. Lazebnik L.B eds. Prakticheskaya geriatriya (izbrannye klinicheskie i organizatsionnye aspekty) [Practical Geriatrics (selected clinical and organizational aspects)]. Moscow: Borges, 2002. 555 p.

12. Rossiyskie rekomendatsii (IV peresmotr) “Diagnostika i korrektsiya narusheniy lipidnogo obmena s tsel’yu profilaktiki i lecheniya ateroskleroza”. Prilozhenie 3. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2009, no. 8 (6). (in Russ.)

13. Levchenko S.V., Gudkova R.B., Potapova V.B., Lazebnik L.B. Reaktsiya immunokompetentnykh kletok i strukturnye izmeneniya slizistoy obolochki tolstoy kishki u bol’nykh divertikulyarnoy bolezn’yu.

Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2009, no. 5, pp. 17-20. (in Russ.)

14. Potapova V.B., Levchenko S.V., Gudkova R.B., Rogozina V.A., Lazebnik L.B. Features regeneration of the epithelium of the colon in diverticulosis. Byulleten’ eksperimental’noy meditsiny i biologii [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2011, vol. 152, no.

12, pp. 707-711. (in Russ.)

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

111

УДК [616.993.161.22+616.379-008.64]-053.2-036.1

А.А. НИЖЕВИЧ1, Г.М. ЯКУПОВА1,2, О.А. МАЛИЕВСКИЙ1, А.М. ФАРХУТДИНОВА2, Э.Н. АХМАДЕЕВА1, В.У. САТАЕВ1, Д.С. НУРМУХАМЕТОВА2 1 Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина д. 3 2 Республиканская детская клиническая больница, 450106, г. Уфа, ул. Степана Кувыкина, д. 98

Лямблиоз у детей при сахарном диабете 1-го типа Нижевич Александр Альбертович — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии, тел.: +7-917-351-36-85, (347) 254-88-48, e-mail: aanj@yandex.ru1 Якупова Гульнара Минизаповна — заведующая гастроэнтерологическим отделением тел. (347) 254-88-48, e-mail: aanj@yandex.ru1,2 Малиевский Олег Артурович — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии, тел. +7-917-344-59-10, e-mail: malievsky@list.ru1 Фархутдинова Алсу Мансафовна — кандидат биологических наук, врач отделения лабораторной диагностики, тел. (347) 254-88-48, e-mail: aanj@yandex.ru2 Ахмадеева Эльза Набиахметовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии, тел. (347) 254-88-48, e-mail: pediatr@ufanet.ru1 Сатаев Валерий Уралович — доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии с курсом ИПО, тел. (347) 254-88-48, e-mail: aanj@yandex.ru1 Нурмухаметова Дилара Сагитовна — кандидат медицинских наук, заведующая эндокринологическим отделением, тел. +7-917-425-9150, e-mail: nurmukhametovad@mail.ru2 Обследованы 59 детей с сахарным диабетом 1-го типа в возрасте от 5 до 13 лет. Лямблиоз был обнаружен у 43 детей (72,9%), в т.ч. высокая степень инвазии отмечена у 15 пациентов (34,8%). У 41 пациента с лямблиозом (95,3%) выявлены эндоскопические признаки хронического дуоденита, а у 37 детей (86,0%) — признаки дисфункции сфинктера Одди по панкреатическому типу. Скрининг на лямблиоз должен проводиться всем пациентам с сахарным диабетом, страдающим синдромом диспепсии. Ключевые слова: сахарный диабет, лямблиоз, частота, диагностика.

A.A. NIZHEVICH1, G.M. YAKUPOVA1,2, O.O. MALIYEVSKIY1, A.M. FARKHUTDINOVA2, E.N. AKHMADEYEVA1, V.U. SATAYEV1, D.S. NURMUKHAMETOVA2 1 Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation, 450000 2 Republican Children’s Clinical Hospital, 98 Stepana Kuvykina St., Ufa, Russian Federation, 450106

Giardiasis in children with diabetes mellitus type 1 Nizhevich A.A. — D. Med. Sc., Professor of Hospital Pediatrics Department, tel.: +7-917-351-36-85, (347) 254-88-48, e-mail: aanj@yandex.ru1 Yakupova G.M. — Head of Gastroenterology Department, tel. (347) 254-88-48, e-mail: aanj@yandex.ru1,2 Maliyevskiy O.O. — D. Med. Sc., Professor of Hospital Pediatrics Department, tel. +7-917-344-59-10, e-mail: malievsky@list.ru1 Farkhutdinova A.M. — Cand. Biol. Sc., Doctor of Laboratory Diagnostics Department, tel. (347) 254-88-48, e-mail: aanj@yandex.ru2 Akhmadeyeva E.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of Hospital Pediatrics Department, tel. (347) 254-88-48, e-mail: pediatr@ufanet.ru1 Satayev V.U. — D. Med. Sc., Professor of Children’s Surgery Department, tel. (347) 254-88-48, e-mail: aanj@yandex.ru1 Nurmukhametova D.S. — Cand. Med. Sc., Head of Endocrinology Department, tel. +7-917-425-91-50, e-mail: nurmukhametovad@mail.ru2 59 children of 5 to 13 years of age with diabetes mellitus type 1 were examined. Giardiasis was found in 43 children (72.9%), including 15 patients (34.8%) with a high degree of invasion. 41 patients with giardiasis (95.3%) showed endoscopic signs of chronic duodenitis, while 37 children (86.0%) showed signs of Oddi sphincter dysfunction of pancreatic type. The screening for giardiasis should be performed to all patients with diabetes mellitus with dyspeptic syndrome.

Key words: diabetes mellitus, giardiasis, frequency, diagnostics.

Гастроэнтерология

112

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Сахарный диабет 1-го типа (СД1) в настоящее время представляет собой одно из наиболее социально значимых заболеваний в мире [1]. Важную роль в патогенезе осложненного течения сахарного диабета играет депрессия иммунной системы (в т.ч. числе локальных элементов иммунной системы, расположенных в пищеварительном тракте). [2]. Была продемонстрирована ослабленная реакция системы нейтрофильных гранулоцитов на внедрение в слизистую оболочку верхних отделов пищеварительного тракта внешних инфекционных агентов [2]. Доказано, что нарушение иммунного и микробиологического статуса является одной из причин, определяющих течение СД 1-го типа у детей. Так, исследователи отметили у детей с СД 1-го типа значительное снижение концентрации секреторного иммуноглобулина А в слюне и копрофильтратах, представляющего собой критерий доброкачественного течения СД1 [3]. Лямблиоз (син.: giardiasis) представляет собой одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний в мире [4, 5]. В РФ ежегодно регистрируется более 130 тысяч случаев лямблиоза, из которых более 70% составляют дети в возрасте до 14 лет [6]. Для формирования хронической формы лямблиоза необходимым условием является формирование иммунодефицитного состояния, сопровождающегося функциональной недостаточностью Т-лимфоцитарного звена иммунитета, в частности Т-лимфоцитов-хелперов 1-го порядка (Th1) [6, 7]. Ряд авторов рассматривают иммунодепрессию в форме дефицита сывороточного и секреторного IgA в качестве фактора персистенции лямблий в организме человека [6-8]. У взрослых пациентов с СД 1-го типа лямблиоз встречается вдвое чаще, чем среди пациентов, не страдающих СД, что связано как с депрессией Т-клеточного звена иммунитета, так и с нарастанием инвазивности и вирулентности инфект- агентов в условиях высокой концентрации глюкозы [9]. Цель работы — изучить частоту и клинические проявления лямблиозной инвазии у детей с СД 1-го типа. Материалы и методы Под наблюдением находились 59 детей (31 девочка, 28 мальчиков) с СД 1-го типа в возрасте от 5 до 17 лет, предъявлявших жалобы диспепсического характера (вздутие живота, абдоминальные боли, тошнота, рвота, горечь во рту). Длительность заболевания варьировала от 5 до 13 лет (медиана 9,3 года). Оптимальная компенсация СД1 (уровень гликированного гемоглобина — Hb A1c менее 7,5%) отмечена у 16 детей (27,2%), субоптимальная компенсация (уровень Hb A1c — от 7,5 до 9%) — у 13 детей (22,0%), декомпенсация с высоким риском развития осложнений (HbA1c более 9%) — у 30 детей (50,8%). Всем пациентам проведена фиброэзофагогастродуоденоскопия (эндоскоп Olympus XP 20, Япония) с забором биопсийного материала двенадцатиперстной кишки при наличии визуальных признаков воспалительного процесса. Биопсийный материал фиксировался в формалине, забуференном по Лилли, и подвергался стандартной процедуре по приготовлению гистологических препаратов с последующей стандартной окраской гематокси-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. лином и эозином. Для гистологического исследования использовались срезы толщиной до 4 мкм [10]. Всем пациентам проведена ультразвуковая сонография органов пищеварительного тракта. Ультрасонографическая картина была стандартизирована согласно рекомендациям И.В. Румянцевой и соавт. [11]. У всех пациентов проведено определение показателей стандартного «печеночного профиля», панкреатических ферментов (амилаза, липаза), определения уровня Ig A и Ig G к тканевой трансглутаминазе и глиадину (НПО «Вектор-Бест», Новосибирск). Диагностика лямблиоза осуществлялась традиционным способом с использованием метода флотации с 50%ным раствором цинка сульфата, окрашиванием «влажного» мазка 1%-ным раствором Люголя и последующей копроскопией [12]. Заборы проб проводились трехкратно в связи с особенностями размножения паразита [6,7]. Интенсивность инвазии паразитами проводились традиционным способом [7]: низкая степень — единичные паразиты в препарате в поле зрения в 1 пробе, средняя степень — до 20 паразитарных тел в поле зрения в 2 пробах, и высокая — паразиты сплошь в поле зрения во всех отделах исследуемых проб. При проведении статистической обработки были использованы точный тест Фишера, тест ранговой корреляции Спирмена. Результаты Инвазия лямблиями была обнаружена у 43 (72,9%) детей с диспепсическими жалобами (1-я группа). У 16 (27,1%) детей паразиты не выявлены (2-я группа). Среди детей 1-й группы низкая степень инвазии была отмечена у 7 пациентов (16,2%), средняя степень — у 21 ребенка (48,8%), высокая степень инвазии — у 15 пациентов (34,8%). Коэффициент ранговой корреляции Спирмена продемонстрировал связь высокой степени инвазии лямблиями с субоптимальным уровнем компенсации СД (r=0,654, p=0,008). Таким образом, среди пациентов с СД 1-го типа превалировали дети со средней и высокой степенью инвазии паразитами. При эндоскопическом осмотре у большинства детей 1 группы (28 пациентов — 65,1%) были отмечены признаки лимфонодулярной гиперплазии слизистой оболочки луковичного отдела двенадцатиперстной кишки. У 7 детей (16,2%) были отмечены острые («неполные») эрозии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (СОДК), а у 2 пациентов (4,6%) отмечены хронические эрозии «полного» типа. Катаральный (эритематозный) тип воспаления СОДК был визуально зафиксирован у 4 детей (9,3%) 1-й группы. У 2 детей (4,6%) визуальных изменений в слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки отмечено не было, однако у них обнаружено присутствие обильно пенящейся желчи. Данные сравнения с группой 2 представлены в табл. 1. Таким образом, среди пациентов с инвазией лямблиями на фоне СД 1-го типа чаще отмечались нодулярные изменения СОДК, в то время как для пациентов с отсутствием лямблий были характерны катаральные проявления воспалительного процесса в СОДК. При проведении гистологического исследования было установлено, что среди пациентов 1-й группы превалировал хронический дуоденит диффузного характера (31 пациент — 72%) в сочетании с умеренной

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

113

Таблица 1. Показатели эндоскопической картины у пациентов 1-й и 2-й групп Дети с СД1 Эндоскопическая картина

Точный тест Фишера, р

Лямблиоз есть, n=43

Лямблиоза нет, n=16

28

2

0,003

«Неполные» эрозии СОДК

7

1

0,298

«Полные» эрозии СОДК

2

-

0,528

Эритема СОДК

4

8

0,0015

13

5

0,658

Лимфонодулярная гиперплазия СОДК

Дуоденогастральный рефлюкс атрофией ворсин (27 детей — 62,7%) легкой и умеренной степенью инфильтрации слизистой оболочки эозинофильными лейкоцитами (43 ребенка — 100%). У пациентов 2-й группы воспаление носило невыраженный (поверхностный) характер (14 детей — 87,5%), умеренная атрофия ворсин была отмечена у 3 пациентов (18,7%), в то время как наличие эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки не было обнаружено ни в одном случае. Выраженная эозинофильная инфильтрация не отмечена ни у одного пациента 1-й и 2-й групп. Ни в одном случае у пациентов обеих групп не были обнаружены отклонения от нормы показателей АЛАТ, АСАТ, гамма-глутамилтранспептидазы, амилазы, липазы. У 5 пациентов выявлено наличие Ig G антител к тканевой трансглутаминазе, сочетающихся в 4 случаях с повышением уровня Ig G антител к глиадину и в 3 случаях с повышением уровня Ig A антител к тканевой трансглутаминазе. В последних 4 случаях всем детям был установлен диагноз целиакии (степень II-III по Marsh). У 2 пациентов с морфологическим подтвержденным диагнозом целиакии было отмечено умеренное повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При изучении ультрасонографической картины органов брюшной полости было установлено наличие признаков дисфункции сфинктера Одди по панкреатическому типу у 37 пациентов (86,0%). У них была отмечена типичная картина в виде разнокалиберных и множественных гиперэхогенных сигналов, расположенных диффузно или реже в области головки поджелудочной железы в сочетании с увеличением ее размеров [13]. Обсуждение и выводы Лямблиоз является одним из наиболее распространенных заболеваний, протекающих с поражением пищеварительного тракта человека и обладающим отчетливым патогенным влиянием на поджелудочную железу [14]. Гипергликемия, развивающаяся при СД 1-го типа, создает идеальные условия для размножения инфектагентов, в т.ч. лямблий и бактерий рода Helicobacter в пищеварительном тракте больного [9, 16]. Это отчасти подтверждается полученными данными о связи тяжести паразитрной инвазии с уровнем гликемии. У больных с СД инвазия лямблиями может распространиться на ткани и протоковую систему

поджелудочной железы и вызвать развитие экзокринной недостаточности, купируемое противопаразитарной терапией [17]. Наши данные подтверждают точку зрения T. Miyahara и соавт. [17] о влиянии лямблиоза на развитие патологии поджелудочной железы у пациентов с СД. Важным признаком заражения ребенка с СД1 лямблиями являются симптомы диспепсии (9). Обследование пациентов с диспепсическими симптомами позволило обнаружить лямблиоз в 73% случаев. Таким образом, появление жалоб диспепсического характера у пациента, страдающего СД, должно ориентировать лечащего врача к расшифровке природы диспепсии у данной группы больных, в т.ч. и в отношении риска развития хронического инфекционного процесса в пищеварительном тракте. Это представляет собой достаточно трудную задачу, особенно в свете коморбидных поражений желудочно-кишечного тракта у пациентов с СД1, таких как сочетание целиакии с лямблиозной инвазией, отмеченных у наших пациентов. Целиакия представляет собой классическое осложнение СД1, имеющее подтвержденную аутоиммунную природу и сопровождающееся клинической картиной, весьма напоминающей в ряде случаев лямблиозную инвазию. В данном исследовании выявлены 4 пациента, у которых на фоне целиакии выявлена инвазия лямблиями. Такие случаи не являются редкостью и представляют собой важный аспект поражения органов пищеварения при СД1 [18]. Таким образом, лямблиоз оказывает совокупное влияние на состояние панкреатодуоденальной системы, вызывая в ней различные морфофункциональные изменения, усугубляющие течение СД 1-го типа в детском возрасте. Необходимо подчеркнуть, что все пациенты с СД 1-го типа нуждаются в скрининге на лямблиозную инвазию, имеющую широкое распространение среди детей с СД1. ЛИТЕРАТУРА 1. Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации // Сахарный диабет. — 2011. — № 1. — С. 11-18.

2. Жуков Н.А., Стырт Е.А., Кононов А.В. // Особенности геликобактер-ассоциированного гастрита при сахарном диабете // В сб.: Развитие идей академика В.Х. Василенко в современной гастроэнтерологии. — М., 1993. — С. 137-139.

3. Воронин А.А., Тараненко Л.А., Сидоренко С.В. // Лечение дисбактериоза кишечника у детей, больных СД // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — Т. 44, № 3. — С. 22-24.

4. Gardner Т., Hill D. Treatment of giardiasis // Clin. Microbiol. Rev. — 2001. — Vol. 114, № 1. — P. 114-128.

Гастроэнтерология

114

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

5. Ortiz J., Ayoub A., Gargala G. et al. Randomized clinical study of nitazoxanide compared to metronidazole in the treatment of symptomatic giardiasis iu children from Northern Peru // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 15 — P. 1409-1415.

6. Корниенко Е.А., Минина С.Н., Федина С.А., Лобода Т.Б. Клиника, диагностика и лечение лямблиоза у детей // Педиатрическая фармакология. — 2001. — Т. 6, № 4. — С. 2-7.

7. Ахметова Р.А., Туперцева Г.Т., Москвичева Е.О., Ахметов Р.Т. Лямблиозная инвазия у детей с хроническими болезнями органов пищеварения. — Уфа, 2011. — 124 с.

8. Хусид И.Л. Роль паразитарной сенсибилизации в формировании аллергозов у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Пермь, 2000. — 24 с.

9. Hakim G., Kiziltas S., Ciftci H. et al. The prevalence of giardia intestinalis in dyspeptic and diabetic patients // Intern. Sholar. Res. Network. — 2011, ID 580793, 4 p; doi: 10.5402/2011/580793.

10. Матвеева О.В. Морфофункциональные особенности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у детей при лямблиозной инвазии: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Саратов, 2013. — 24 с.

11. Румянцева И.В., Приворотский В.Ф., Красновская М.А. Ранняя диагностика функциональных изменений поджелудочной же-

лезы у детей // В сб.: Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии. — СПб, 1996. — С. 119-124.

12. Vesy C., Peterson W.L. Review article: the management of giardiasis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 13. — P. 843-850.

13. Нижевич А.А., Якупова Г.М., Шахмаева Т.М. и др. Дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому типу у детей: решенные и нерешенные вопросы, подходы к лечению // Вопросы детской диетологии. — 2008. — Т. 6, № 2. — С. 11-16.

14. Губергриц Н.Б., Загоренко Ю.А., Голубова О.А. и др. Поражение поджелудочной железы простейшими // Внутренняя медицина. — 2008. — № 2. — С. 71-74.

15. Nakano I., Miyahara T., Ito T. et al. Giardiasis in pancreas // Lancet. — 1995. — Vol. 345, № 8948. — Р. 524-525.

16. Grouls V., Seidl C. Massive duodenal lambliasis and Helicobacter heilmannii gastritis in a diabetic patient // Dtsch. Med. Wochenschr. — 1999. — Vol. 124, № 19. — P. 611.

17. Miyahara T., Kubokawa M., Koyanagi S. et al. A case of successfully treated giardiasis in pancreas // Fukuoka Igaku Zasshi. — 1997. — Vol. 88, № 9. — P. 313-318.

18. Edling L., Rathsman S, Eriksson S., Bohr J. Celiac disease and giardiasis: a case report // Eur. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — Vol. 24, № 8. — P. 984-987.

REFERENCES 1. Suntsov Yu.I., Bolotskaya L.L., Maslova O.V., Kazakov I.V. Epidemiology and prognosis of diabetes prevalence in the Russian Federation. Sakharnyy diabet, 2011, no. 1, pp. 11-18 (in Russ.).

2. Zhukov N.A., Styrt E.A., Kononov A.V. Features of Helicobacterassociated gastritis in diabetes. Razvitie idey akademika V.Kh. Vasilenko v sovremennoy gastroenterologii [Developing ideas of Academician V.Kh. Vasilenko in modern gastroenterology]. Moscow, 1993. PP. 137-139.

3. Voronin A.A., Taranenko L.A., Sidorenko S.V. Treatment of intestinal dysbiosis in children with DM. Antibiotiki i khimioterapiya, 1999, vol. 44, no. 3, pp. 22-24 (in Russ.).

4. Gardner T., Hill D. Treatment of giardiasis. Clin. Microbiol. Rev, 2001, vol. 114, no. 1, pp. 114-128.

5. Ortiz J., Ayoub A., Gargala G. et al. Randomized clinical study of nitazoxanide compared to metronidazole in the treatment of symptomatic giardiasis iu children from Northern Peru. Aliment.

Pharmacol. Ther, 2001, vol. 15, pp. 1409-1415.

6. Kornienko E.A., Minina S.N., Fedina S.A., Loboda T.B. Clinical features, diagnosis and treatment of giardiasis in children.

Pediatricheskaya farmakologiya, 2001, vol. 6, no. 4, pp. 2-7 (in Russ.).

7. Akhmetova R.A., Tupertseva G.T., Moskvicheva E.O., Akhmetov R.T. Lyamblioznaya invaziya u detey s khronicheskimi boleznyami organov pishchevareniya [Lyamblioznaya infestation in children with chronic diseases of the digestive system]. Ufa, 2011. 124 p.

8. Khusid I.L. Rol’ parazitarnoy sensibilizatsii v formirovanii allergozov u detey: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Role in the formation of parasitic sensitization allergies in children. Synopsis of the dis. of PhD med. sci]. Perm, 2000. 24 p.

9. Hakim G., Kiziltas S., Ciftci H. et al. The prevalence of giardia intestinalis in dyspeptic and diabetic patients. Intern. Sholar. Res. Network, 2011. ID 580793, 4 p; doi: 10.5402/2011/580793.

10. Matveeva O.V. Morfofunktsional’nye osobennosti slizistoy obolochki zheludochno-kishechnogo trakta u detey pri lyamblioznoy invazii: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Morphological and functional features of the mucous membrane of the gastrointestinal tract in children with lyamblioznoy invasion. Synopsis of the dis. of PhD med. sci]. Saratov, 2013. 24 p.

11. Rumyantseva I.V., Privorotskiy V.F., Krasnovskaya M.A. Early diagnosis of functional changes of the pancreas in children. Aktual’nye problemy pediatrii i detskoy nevrologii [Actual problems of pediatrics and pediatric neurology]. Saint Petersburg, 1996. PP. 119-124.

12. Vesy C., Peterson W.L. Review article: the management of giardiasis. Aliment. Pharmacol. Ther, 1999, vol. 13, pp. 843-850.

13. Nizhevich A.A., Yakupova G.M., Shakhmaeva T.M. et al.

Dysfunction of the sphincter of Oddi by pancreatic type in children: solved and unsolved questions, approaches to treatment. Voprosy detskoy dietologii, 2008, vol. 6, no. 2, pp. 11-16 (in Russ.).

14. Gubergrits N.B., Zagorenko Yu.A., Golubova O.A. et al. Defeat pancreatic simplest. Vnutrennyaya meditsina, 2008, no. 2, pp. 71-74 (in Russ.).

15. Nakano I., Miyahara T., Ito T. et al. Giardiasis in pancreas.

Lancet, 1995, vol. 345, no. 8948, pp. 524-525.

16. Grouls V., Seidl C. Massive duodenal lambliasis and Helicobacter heilmannii gastritis in a diabetic patient. Dtsch. Med. Wochenschr, 1999, vol. 124, no. 19, p. 611.

17. Miyahara T., Kubokawa M., Koyanagi S. et al. A case of successfully treated giardiasis in pancreas. Fukuoka Igaku Zasshi, 1997, vol. 88, no. 9, pp. 313-318.

18. Edling L., Rathsman S, Eriksson S., Bohr J. Celiac disease and giardiasis: a case report. Eur. Gastroenterol. Hepatol, 2012, vol. 24, no. 8, pp. 984-987.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

115

По материалам диссертационных работ УДК 616.34-002

Д.Д. МУХАМЕТОВА1, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА1, О.Д. ЗИНКЕВИЧ2, Н.А. САФИНА2, А.Х. ОДИНЦОВА3 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 3 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138

Иммунный ответ к кишечной микробиоте при воспалительных заболеваниях кишечника Мухаметова Диляра Дамировна — аспирант кафедры госпитальной терапии, тел. +7-904-763-40-11, e-mail: muhdilyara@gmail.com1 Абдулганиева Диана Ильдаровна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой госпитальной терапии с курсом эндокринологии, тел. +7-987-296-27-68, e-mail: diana_s@mail.ru1 Зинкевич Олег Данилович — кандидат биологических наук, и.о. заведующего ЦНИЛ КГМА, тел. (843) 236-50-53, e-mail: zinkevich_oleg@mail.ru2 Сафина Нэлли Ахметовна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник ЦНИЛ КГМА, тел. (843) 236-50-53, e-mail: nellyasafina@mail.ru2 Одинцова Альфия Харисовна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением гастроэнтерологии, тел. +7-987-290-53-44, e-mail: odincovaa@yandex.ru3 В статье представлены результаты исследования показателей иммунного ответа к антигенам кишечной микрофлоры у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. В исследование было включено 55 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в стадии обострения и 15 человек контрольной группы. У больных с язвенным колитом и болезнью Крона выявилось понижение специфических Ig A, Ig M и повышение Ig G к большинству изучаемых антигенов по сравнению с контрольной группой. Данные изменения коррелировали с длительностью заболевания, эндоскопической активностью, клиникой и тяжестью заболевания. Ключевые слова: кишечная микробиота, иммунный ответ, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительные заболевания кишечника.

D.D. MUKHAMETOVA1, D.I. ABDULGANIEVA1, O.D. ZINKEVICH2, N.A. SAFINA 2, A.Kh. ODINTSOVA3 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Kazan State Medical Academy, 11 Mushtari St., Kazan, Russian Federation, 420012 3 Republican Clinical Hospital of MF of RT, 138 Orenburgskiy Trakt St., Kazan, Russian Federation, 420064

Immune response to the intestinal microbiota in inflammatory bowel disease Mukhametova D.D. — postgraduate student of the Departmemt of hospital therapy, tel. +7-904-763-40-11, e-mail: muhdilyara@gmail.com1 Abdulganieva D.I. — D. Med. Sc., Head of the Departmemt of Hospital Therapy with a course of Endocrinology, tel. +7-987-296-27-68, e-mail: diana_s@mail.ru1 Zinkevich O.D. — Cand. Biol. Sc., Acting Head of CSRL KGMA, tel. (843) 236-50-53, e-mail: zinkevich_oleg@mail.ru2 Safina N.A. — Cand. Biol. Sc., Senior Researcher of of CSRL KGMA, tel. (843) 236-50-53, e-mail: nellyasafina@mail.ru2 Odintsova A.Kh. — Cand. Med. Sc., Head of the Departmemt of Gastroenterology, tel. +7-987-290-53-44, e-mail: odincovaa@yandex.ru3 The article presents the results of a study of immune response to antigens of the intestinal microbiota in patients with inflammatory bowel disease. The study included 55 patients with flare of inflammatory bowel disease and 15 people in the control group. In patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease were revealed specific reduction of Ig A, Ig M and rising of Ig G to most studied antigens in comparison with the control group. These changes correlated with duration of disease, endoscopic activity, clinical features and disease severity.

Key words: intestinal microbiota, immune response, Crohn’s disease, ulcerative colitis, inflammatory bowel diseases.

Гастроэнтерология

116

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Уровень Ig A у пациентов с ЯК и БК по сравнению с контрольной группой №

Исследуемые антигены

1

Средние значения Ig A, мкг/мл контроль

ЯК

БК

гликолипиду Rе — мутанта Salmonella minnesota

0,014±0,002

0,008±0,001*

0,013±0,002

2

ЛПС E.coli O14

0,061±0,012

0,035±0,01*

0,037±0,009

3

Bifidobacterium bifidum

0,023±0,003

0,013±0,002*

0,024±0,008

4

белковым антигенам E.coli М 17

0,41±0,09

0,2±0,05*

0,20±0,005

5

Pseudomonas aeruginosa

0,22±0,04

0,19±0,06

0,59±0,42

6

Proteus mirabilis

0,11±0,01

0,07±0,01*

0,11±0,03

7

Klebsiella pneumoniae

11,95±4,55

8,97±4,02

4,0±1,0

8

Staphylococcus aureus

17,24±5,90

29,5±12,88

26,49±17,0

9

Streptococcus spp.

25,67±7,03

30,15±13,4

27,9±15,38

Candida albicans

19,85±5,14

11,95±2,4

49,3±21,8

10

Примечание: * — p<0,05 Одной из актуальных проблем в гастроэнтерологии были и остаются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). По тяжести течения, частоте осложнений и летальности они занимают одну из ведущих позиций в структуре болезней пищеварительной системы [1]. В настоящее время выделяют следующие основные факторы, приводящие к развитию ВЗК: генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды, комменсальная микробиота просвета кишечника и нарушения иммунного ответа [2]. По мнению C. Abraham и R. Medzhitov иммунная система кишечника защищает организм хозяина от проникновения патогенов и транслокации резидентной микрофлоры при её чрезмерном росте [3]. Вместе с этим должна сохраняться иммунная толерантность к резидентным микробам кишечника. На экспериментальных моделях было показано, что нарушение этого баланса ассоциировано с кишечным воспалением и, можно предположить, является одним из условий возникновения воспалительных заболеваний кишечника у человека. Однако до конца остается непонятным, что запускает нарушения в функционировании иммунной системы [4]. В норме кишечный эпителий является эффективным барьером от транслокации различных антигенов из просвета кишки. Воспалительный процесс стенки кишки приводит к нарушению барьерной функции слизистой, стимулирует транслокацию бактериальных антигенов из просвета кишки и иммунный ответ к ним [5]. В конечном итоге иммунный ответ становится системным, что может выражаться в повышении концентрации сывороточных антибактериальных антител [6], косвенно отражая степень нарушения целостности барьера слизистой кишечника. Исходя из данного предположения мы провели исследование концентрации антител классов IgG, IgM и IgA у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.

Гастроэнтерология

Цель исследования — изучить состояние гуморального иммунного ответа к антигенам некоторых представителей микробиоты кишечника при ВЗК. Материалы и методы В исследование проспективно были включено 55 пациентов с ВЗК в стадии обострения (35 пациентов с ЯК, 20 с БК) и 15 здоровых добровольцев, составивших группу сравнения. У всех определялась концентрация циркулирующих иммунных комплексов, общих IgA, IgM и IgG и специфических Ig A, IgM и IgG — к гликолипиду (ГЛП) Rе — мутанта Salmonella minnesota, Bifidobacterium bifidum, липополисахаридам (ЛПС) E.coli O14, белковым антигенам E.coli М 17, P.aeruginosa, P.mirabilis, C. albicans, K.pneumoniae, Strep. spp., S. aureus методом иммуноферментного анализа. В качестве антигена эндотоксина использовали гликолипид S. minnesota RE 595 (Sigma, USA), ЛПС E.coli (Sigma, USA). В качестве антигенов P.mirabilis, P.aeruginosa, S. aureus, K. pneumonia, C. albicans и др. использовали ультразвуковые дезинтеграты этих бактерий, подвергнутые ультрацентрифугированию и гельфильтрации [7]. Концентрацию антител выражали в мкг/мл. Средний возраст больных БК составил 30,7±5,2 года, ЯК — 38,1±4,2 года, в группе сравнения — 30,4±6,6 года. Мужчин и женщин при ЯК было 18 (51%) и 17 (49%), при БК — 9 (45%) и 11 (55%) соответственно. По степени тяжести больные с БК распределились следующим образом: легкой степени тяжести — 7, средней — 6, тяжелой — 7 пациентов. При ЯК: легкой — 10, средней — 16, тяжелой — 9. Тяжесть обострения оценивалось по индексу активности БК (CDAI, индекс Беста) [8] и индексу активности ЯК (Мейо) [9].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

117

Таблица 2. Уровень Ig M при ЯК и БК к некоторым представителям кишечной микробиоты по сравнению с группой контроля Средние значения IgM, мкг/мл №

Исследуемые антигены контроль

ЯК

БК

1

гликолипиду Rе — мутанта Salmonella minnesota

7,24±2,47

5,12±1,56

3,50±1,47*

2

ЛПС E.coli O14

11,43±4,11

6,19±2,28*

5,21±2,05*

3

Bifidobacterium bifidum

12,36±3,24

9,66±3,67*

7,85±2,98*

4

белковым антигенам E.coli М 17

27,15±12,41

24,24±10,58

11,37±4,26*

5

Pseudomonas aeruginosa

32,93±10,91

43,48±26,98

16,35±5,62*

6

Proteus mirabilis

21,30±11,82

19,04±7,67

9,58±3,56

7

Klebsiella pneumoniae

75,57±62,22

50,69±30,45

24,99±16,79*

8

Staphylococcus aureus

30,20±14,32

16,05±4,94

11,36±4,62*

9

Streptococcus spp.

32,08±10,66

21,12±6,29*

16,04±4,80*

10

Candida albicans

38,00±15,50

29,56±16,98

19,41±9,59*

Примечание: * — p<0,05 Таблица 3. Уровень Ig G при ЯК и БК к некоторым представителям кишечной микробиоты по сравнению с группой контроля №

Исследуемые антигены

1

Средние значения IgG, мкг/мл контроль

ЯК

БК

гликолипид Rе — мутанта Salmonella minnesota

1,26±0,29

1,62±0,55

1,42±0,37

2

ЛПС E.coli O14

2,75±0,78

13,71±13,07

12,13±12,38

3

Bifidobacterium bifidum

10,72±3,68

6,16±1,92*

5,60±2,20*

4

белковые антигены E.coli М 17

17,11±5,77

50,55±43,49

32,58±10,79*

5

Pseudomonas aeruginosa

11,23±3,61

18,14±4,04*

25,60±7,89*

6

Proteus mirabilis

12,75±3,86

19,13±4,51

24,05±7,53*

7

Klebsiella pneumoniae

48,43±27,60

57,63±17,65

86,27±50,79

8

Staphylococcus aureus

70,66±9,56

219,70±152,62

162,18±135,67

9

Streptococcus spp.

85,67±14,42

226,94±118,38

162,18±135,67

10

Candida albicans

111,64±77,32

127,32±59,93

139,71±90,96

Примечание: * — p<0,05 Длительность заболевания составила 6,2±1,6 года. По течению пациенты с БК и ЯК, соответственно, распределились следующим образом: острое течение — 3 (15%) и 6 (17%), рецидивирующее — 16 (80%) и 25 (71,5%), непрерывнорецидивирующее — 1 (5%) и 4 (11,5%). Результаты и обсуждение Нами было выявлено снижение уровня Ig А при ЯК и БК к большинству определяемых антигенов кишечной микробиоты по сравнению с контрольной группой

(табл. 1). Хотя показатель общего Ig А у 91,7% пациентов с ЯК и 85% с БК находился в пределах нормы. Известно, что Ig A выполняет функцию изоляции в первой линии обороны, обеспечивает местный иммунитет желудочно-кишечного тракта. Имеющийся дефицит этих антител у пациентов с ВЗК описан и в литературе [10], а также в экспериментах на животных [11]. Таким образом, у пациентов с ВЗК нарушено противодействие к комменсальной микробиоте, создаются условия для колонизации ими кишечника и проникно-

Гастроэнтерология

118

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

вения через слизистую кишечника растворимых антигенов. При анализе показателя Ig M у наших пациентов, было выявлено, что уровень Ig M был снижен при ЯК и БК ко всем антигенам изучаемой микробиоты по сравнению с контрольной группой (табл. 2). Из данной таблицы видно, что при обострении ЯК и БК были снижены уровни антиэндотоксиновых Ig M — к гликолипиду Rе — мутанта Salmonella minnesota (при БК — p<0,05) и ЛПС E.coli O14 (p<0,05). Эти антигены входят в состав ЛПС большинства патогенных и условно патогенных грамотрицательных бактерий, в частности энтеробактерий [12]. В литературе имеются данные о том, что бактериальные эндотоксины, попавшие во внутреннюю среду организма, способны играть определенную роль в патогенезе иммунопатологических состояний при ВЗК [13]. Анализ полученных данных выявил снижение IgM к Bifidobacterium bifidum (p<0,05), были снижены показатели IgM к основным грам-отрицательным представителям кишечной микробиоты — белковым антигенам E.coli М 17 (при БК — p<0,05), P.aeruginosa при БК (p<0,05), P.mirabilis, K.pneumoniae (при БК — p<0,05) и грам-положительным — S. aureus (при БК — p<0,05), Strep. spp. (p<0,05), а также к C.аlbicans (при БК — p<0,05). При ЯК отмечается повышение Ig M к P.aeruginosa. При этом уровень общего Ig M находится в пределах нормы у 100% пациентов с ВЗК. Известно, что этот вид антител появляется раньше всего при контакте с антигеном, нейтрализует крупные чужеродные клетки, активирует систему комплемента [14]. Однозначного объяснения снижения Ig M к комменсальной микробиоте при обострении ЯК и БК не существует. Возможно, данное снижение вызвано феноменом «потребления», когда большая часть антител этого класса находится на периферии и поэтому отмечается относительное снижение центральном кровотоке. Также полученный факт может быть связан с тем, что ЯК и БК у данных пациентов протекает хронически и снижается способность В-лимфоцитов, находящихся в постоянной активации, к трансформации в плазматические клетки. Было показано, что уровни Ig G при ВЗК к большинству определяемых антигенов повышены (табл. 3). Анализ полученных данных показал, повышение уровня антиэндотоксиновых антител Ig G (гликолипиду Rе — мутанта Salmonella minnesota, ЛПС E.coli O14), Ig G к белковым антигенам E.coli М 17 (при БК — р<0,05), P.aeruginosa (p<0,05), P.mirabilis (при БК — p<0,05), K.pneumoniae, S.aureus, Strep. spp. и C.аlbicans. При этом уровень общего Ig G находится в пределах нормы у 62,5% больных с ЯК и 77% у больных с БК, повышен у 25% больных с ЯК. Также отмечалось снижение Ig А, Ig M и Ig G к Bifidobacterium bifidum при ЯК (p<0,05) и Ig M, Ig G при БК (p<0,05). Имеющийся недостаток и самих этих бактерий, обладающих протективными свойствами, уменьшающих признаки воспаления, неоднократно подтвержден и в экспериментальных моделях ВЗК на мышах [15]. Известно, что Ig G появляется спустя какое-то время после контакта с антигеном, образует иммунные комплексы, участвует в активации системы комплемента, стимулирует фагоцитоз.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) у наших больных были повышены у 78,3% больных с ЯК и 81,8% больных с БК. Что также косвенно указывает на избыточное поступление антигена. ЦИК представляет собой комплекс антигена, антитела и компонента комплемента. Повышение этого показателя характерно для всех аутоиммунных заболеваний. Нами было выявлено, что при увеличении тяжести БК и ЯК отмечалась тенденция к снижению IgM, при ЯК с увеличением тяжести заболевания достоверно снижались Ig M к ГЛП Rе — мутанта Salmonella minnesota, ЛПС E.coli O14, Bifidobacterium bifidum, белковым антигенам E.coli М 17, P.aeruginosa, C.аlbicans; повышались Ig G к P.aeruginosa и P.mirabilis; при БК снижались Ig М к ГЛП Re-мутанта Sal. minnesota, ЛПС E.coli O14 и Bifidobacterium bifidum. Большинство показателей Ig A и Ig M коррелировали с эндоскопической картиной пациентов с ЯК — с увеличением эндоскопической активности увеличиваются Ig A к ГЛП Re-мутанта Sal. minnesota, ЛПС E.coli O14, Bifidobacterium bifidum, P.aeruginosa, P.mirabilis, K.pneumoniae, C.аlbicans и уменьшались Ig M к ГЛП Re-мутанта Sal. minnesota, к белковым антигенам E.coli М 17, P.aeruginosa, P.mirabilis, K.pneumoniae, S. aureus и C.аlbicans. Показатели гуморального иммунного ответа имели достоверные корреляции с клиническими проявлениями: при БК с повышением частоты стула понижалась концентрация IgM к ЛПС E.coli O14 и Bifidobacterium bifidum, с усилением абдоминальной боли уменьшались IgG к K.pneumoniae, с увеличением потери веса увеличивались Ig G к S. aureus и Strep. spp., с увеличением вздутия живота увеличивались IgG к ГЛП Re-мутанта Sal. minnesota; при ЯК с увеличением частоты стула уменьшались Ig M к ГЛП Rе — мутанта Salmonella minnesota, ЛПС E.coli O14, с усилением болей в животе уменьшались Ig M к ГЛП Re-мутанта Sal. minnesota, ЛПС E.coli O14, K.pneumoniae, Strep. spp., Ig G к C.аlbicans и повышались Ig G к P.mirabilis и Ig A к Bifidobacterium bifidum. С увеличением количества тенезм увеличивались Ig M к P.aeruginosa и Ig A к белковым антигенам E.coli М 17. При анализе полученных данных выявлена корреляция с длительностью заболевания — с увеличением длительности БК уменьшались Ig G к S. aureu, Strep. spp. и с увеличением длительности ЯК также уменьшались Ig G к S. aureus, Strep. spp. и увеличивались Ig A к белковым антигенам E.coli М 17, K.pneumoniae. Выводы 1. У большинства больных с язвенным колитом и болезнью Крона в период обострения снижен уровень Ig А, Ig M и повышен Ig G к большинству антигенам кишечной микробиоты по сравнению с контрольной группой.

2. Была выявлена тенденция к снижению Ig M и повышению Ig G у более тяжелых больных при обострении воспалительных заболеваний кишечника.

3. Имелась корреляция всех классов специфических антител с длительность заболевания, эндоскопической картиной и особенностями клинического течения воспалительных заболеваний кишечника.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

119

ЛИТЕРАТУРА 1. Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е. и др. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем // Практическая медицина. Гастроэнтерология. — 2012. — № 3 (12).

2. Sa’ad Y. Salim, Johan D. Söderholm. Importance of disrupted intestinal barrier in inflammatory bowel diseases // Inflammatory Bowel Diseases. — 2011 January. — Vol. 17, Issue 1. — Р. 362-381.

3. Abraham C., Medzhitov R. Interactions Between the Host Innate Immune System and Microbes in Inflammatory Bowel Disease // Gastroenterology. — 2011 May. — Vol. 140, Issue 6. — P. 1729-1737.

4. Wehkamp J., Antoni L., Ostaff M., Stange E.F. The Intestinal Barrier in Implications for Future Therapeutic Intervention // Falk Foundation e.V. — 2013. — P. 36-37.

5. Porras M., Martín M.T., Yang P.C. et al. Correlation between cyclical epithelial barrier dysfunction and bacterial translocation in the relapses of intestinal inflammation // Inflamm Bowel Dis. — 2006 Sep. — Vol. 12, № 9. — Р. 843-52.

6. Осадчая О.И., Боярская А.М. Влияние энтеросорбции на развитие гуморальных реакций иммунитета у больных с неспецифическим язвенным колитом // Газета «Новости медицины и фармации». Медицина сегодня. — 2011. — № 11-12. — С. 371-372.

7. Булатов В.П. Роль системной эндотоксинемии, антиэндотоксинового и антибактериального иммунитета в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей / В.П. Булатов, А.А. Камалова, О.Д. Зинкевич, Н.А. Сафина // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 2. — С. 19-23.

8. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W. Rederived values of the eight coefficients of the Crohn’s disease activity index (CDAI) // Gastroenterology. — 1979. — Vol. 77. — Р. 843-6.

9. Lewis J.D., Chuai Sh., Nessel L. et al. Use of the Non-invasive Components of the Mayo Score to Assess Clinical Response in Ulcerative Colitis // Inflamm Bowel Dis. — 2008 December. — Vol. 14, № 12. — Р. 1660-1666.

10. Brandtzaeg P., Carlsen H.S., Halstensen T.S. The B-cell system in inflammatory bowel disease // Advances in Experimental Medicine and Biology. — 2006. — Vol. 579. — P. 149-167.

11. Maeda S., Ohno K., Uchida K., Nakashima K. et al. Decreased immunoglobulin A concentrations in feces, duodenum, and peripheral blood mononuclear cells of dogs with inflammatory bowel disease // Journal of Veterinary Internal Medicine. — 2013 January/February. — Vol. 27, Issue 1. — P. 47-55.

12. Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2001. — 18 с.

13. Champion K., Chiu L., Ferbas J., Pepe M. Endotoxin neutralization as a biomonitor for inflammatory bowel disease // PLoS One. — 2013 Jun 24. — Vol. 8, № 6. — e67736.

14. Хамитов Р.Ф., Латфуллин И.А., Богоявленская О.В и др. Основы лабораторной диагностики. Учебно-методическое пособие для системы послевузовского профессионального образования. — Казань, 2009. — С. 67.

15. Philippe D., Heupel E., Blum-Sperisen S. et al. Treatment with Bifidobacterium bifidum 17 partially protects mice from Th1-driven inflammation in a chemically induced model of colitis // International Journal of Food Microbiology. — Vol. 149, Issue 1. — 2011 September 1. — P. 45-49.

REFERENCES 1. Tkachev A.V., Mkrtchyan L.S., Nikitina K.E. et al. Inflammatory bowel disease: at the crossroads of problems. Prakticheskaya meditsina. Gastroenterologiya, 2012, no. 3 (12) (in Russ.).

2. Sa’ad Y. Salim, Johan D. Söderholm. Importance of disrupted intestinal barrier in inflammatory bowel diseases. Inflammatory Bowel Diseases, 2011, January, vol. 17, issue 1, pp. 362-381.

3. Abraham C., Medzhitov R. Interactions Between the Host Innate Immune System and Microbes in Inflammatory Bowel Disease.

Gastroenterology, 2011, May, vol. 140, issue 6, pp. 1729-1737.

4. Wehkamp J., Antoni L., Ostaff M., Stange E.F. The Intestinal Barrier in Implications for Future Therapeutic Intervention. Falk Foundation e.V, 2013, pp. 36-37.

5. Porras M., Martín M.T., Yang P.C. et al. Correlation between cyclical epithelial barrier dysfunction and bacterial translocation in the relapses of intestinal inflammation. Inflamm Bowel Dis, 2006, September, vol. 12, no. 9, pp. 843-52.

6. Osadchaya O.I., Boyarskaya A.M. Enterosorption influence on the development of humoral immunity reactions in patients with ulcerative colitis. Gazeta “Novosti meditsiny i farmatsii”. Meditsina segodnya, 2011, no, 11-12, pp. 371-372 (in Russ.).

7. Bulatov V.P., Kamalova A.A., Zinkevich O.D., Safina N.A. Role of systemic endotoxemia, antiendotoxin and antibacterial immunity in the development of duodenal ulcer in children. Pediatriya, 2011, vol.

90, no. 2, pp. 19-23 (in Russ.).

8. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W. Rederived values of the eight coefficients of the Crohn’s disease activity index (CDAI).

Gastroenterology, 1979, vol. 77, pp. 843-846.

9. Lewis J.D., Chuai Sh., Nessel L. et al. Use of the Non-invasive Components of the Mayo Score to Assess Clinical Response in

Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis, 2008, December, vol. 14, no.

12m pp. 1660-1666.

10. Brandtzaeg P., Carlsen H.S., Halstensen T.S. The B-cell system in inflammatory bowel disease. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2006, vol. 579, pp. 149-167.

11. Maeda S., Ohno K., Uchida K., Nakashima K. et al. Decreased immunoglobulin A concentrations in feces, duodenum, and peripheral blood mononuclear cells of dogs with inflammatory bowel disease.

Journal of Veterinary Internal Medicine, 2013 January/February, vol. 27, issue 1, pp. 47-55.

12. Anikhovskaya I.A. Vyyavlenie grupp riska, vybor taktiki obsledovaniya i otsenka effektivnosti lecheniya razlichnykh zabolevaniy po pokazatelyam antiendotoksinovogo immuniteta: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Identification of risk groups, the choice of tactics examination and evaluation of the effectiveness of treatment of various diseases in terms antiendotoxin immunity.

Synopsis of the dis. of the PhD med. sci]. Moscow, 2001. 18 p.

13. Champion K., Chiu L., Ferbas J., Pepe M. Endotoxin neutralization as a biomonitor for inflammatory bowel disease. PLoS One, 2013, June 24, vol. 8, no. 6, e67736.

14. Khamitov R.F., Latfullin I.A., Bogoyavlenskaya O.V. et al.

Osnovy laboratornoy diagnostiki. Uchebno-metodicheskoe posobie dlya sistemy poslevuzovskogo professional’nogo obrazovaniya [Basics of laboratory diagnostics. Teaching aid for postgraduate education system]. Kazan, 2009. P. 67.

15. Philippe D., Heupel E., Blum-Sperisen S. et al. Treatment with Bifidobacterium bifidum 17 partially protects mice from Th1-driven inflammation in a chemically induced model of colitis. International Journal of Food Microbiology, vol. 149, issue 1, 2011, September 1, pp. 45-49.

Гастроэнтерология

120

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 539.19:161.31:614.3

А.Р. МУЛЛИНА1, С.С. КСЕМБАЕВ1, С.Б. ОРЛИНСКИЙ2, А.К. САЛАХОВ1 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Казанский федеральный (Приволжский) университет, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18

ЭПР-спектроскопическая оценка влияния зубочелюстного тренинга на состав и свойства ротовой жидкости Муллина Альбина Рзаевна — аспирант кафедры стоматологии детского возраста, тел. +7-960-039-14-44, e-mail: albina.mullina@yandex.ru1 Ксембаев Саид Сальменович — доктор медицинских наук, профессор кафедры стоматологии детского возраста, тел. +7-905-020-68-86, e-mail: ksembaev@rambler.ru1 Орлинский Сергей Борисович — кандидат физико-математических наук, доцент, руководитель отдела ЭПР ЦКП, тел. +7-960-046-43-90, e-mail: orlinskii@list.ru2 Салахов Альберт Кирамович — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры челюстно-лицевой хирургии, тел. +7-903-342-78-18, e-mail: albert-salahov@yandex.ru1 При зубочелюстном тренинге с помощью ЭПР-спектроскопии не выявлено патологических сдвигов в содержании ключевых молекулярных детерминант антиоксидантной системы, что является позитивным моментом и свидетельствует о том, что данная процедура не вызывает аномальных сдвигов антиоксидантной защиты в полости рта, т.е. обострения хронических одонтогенных воспалительных очагов. Ключевые слова: зубочелюстной тренинг, электронный парамагнитный резонанс, антиоксидантная система.

A.R. MULLINA1, S.S. KSEMBAEV1, S.B. ORLINSKIY2, A.K. SALAKHOV1 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Kazan Federal (Volga Region) University, 18 Kremlyovskaya St., Kazan, Russian Federation, 420008

EPR spectroscopic assessment of the impact of maxillodental training on the composition and properties of oral fluid Mullina A.R. — postgraduate student of Infant Dentistry Department, tel. +7-905-020-68-86, e-mail: ksembaev@rambler.ru1 Ksembaev S.S. — D. Med. Sc., Professor of Infant Dentistry Department, tel. +7-905-020-68-86, e-mail: ksembaev@rambler.ru1 Orlinski S.B. — PhD (Physics and Mathematics), Associate Professor, Head of Department, tel. +7-960-046-43-90, e-mail: orlinskii@list.ru2 Salakhov A.K. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of Maxillofacial Surgery Department, tel. +7-903-342-78-18, e-mail: albert-salahov@yandex.ru1 During maxillodental training with the EPR spectroscopy, no pathological changes were revealed in the content of the key molecular determinants of the antioxidant system, which is a positive sign and indicates that this procedure does not cause abnormal changes in the antioxidant defense system of the mouth, i.e. exacerbation of chronic odontogenic inflammatory foci.

Key words: maxillodental training, electronic paramagnetic resonance investigation, antioxidant system.

Явление электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), открытое в 1944 г. в Казани Е.К. Завойским, послужило основой для создания метода ЭПР-спектроскопии, который широко используется при изучении структуры парамагнитных частиц и кинетики процессов, происходящих с их участием. ЭПР-спектроскопия

Гастроэнтерология

основана на возможности регистрации парамагнитных центров (молекул и атомов, имеющих неспаренные электроны) в проводниках и полупроводниках; в кристаллической ионной, атомной или молекулярной решетках; в металлах переходной группы (железо, медь, марганец и др.) [1, 2].

‘1 (77) март 2014 г. Общеизвестно, что воспаление сопровождается альтерацией тканевых структур. Поэтому судить об активности процесса и состоянии очага деструкции представляется возможным по маркерам альтерации. В качестве последних могут быть мембраносвязанные ферменты, белки и др., попадающие в биологические среды в результате повышения проницаемости мембраны клеток или их разрушения. Накоплен большой экспериментальный и клинический материал по применению метода ЭПР (прямого показателя деструкции тканей) в медицине [3, 4]. Неферментативную антиоксидантную систему (АОС) организма представляют церулоплазмин (Цп) и трансферрин (Тр), являющиеся металлопротеидами. Цп выполняет многообразные функции, в частности, являясь основным сывороточным антиоксидантом, перехватывает токсические свободные радикалы и ингибирует перекисное окисление липидов. Тр — главный компонент b-глобулиновой фракции, участвует в регуляции свободного железа в плазме. Связывая во внеклеточной среде Fe+, обладающий прооксидантной активностью, Тр препятствует протеканию свободнорадикальных реакций, которые могут привести к образованию токсических продуктов перекисного окисления липидов. Цп является естественным антагонистом перекисных соединений, что, по-видимому, объясняет его увеличение при заболеваниях, сопровождающихся деструктивными процессами. Чем больше соотношение линий Цп и Тр в спектре ЭПР при различных патологических состояниях, сопровождающихся разрушением клеток, тем выше активность АОС. Состояние АОС Цп/Тр рассматривается как ценный диагностический критерий при различных патологических состояниях. сопровождающихся разрушением клеток [3]. Использование ротовой жидкости (РЖ) для диагностирования является сравнительно новой, развивающейся технологией. Цель работы — исследование методом ЭПР влияния зубочелюстного тренинга (ЗЧТ) на состав и свойства РЖ. В испытаниях приняли участие 20 человек (мужчин — 5, женщин — 15) в возрасте 18-35 лет, имевших не менее 20 интактных зубов и интактный пародонт. Методика отбора образцов ротовой жидкости состояла в следующем: после проведения в течение 1 мин. зубочелюстного тренинга, не производя при этом глотательных движений, ротовую жидкость в объеме 3 мл собирали в стерильную пробирку около пламени горелки путем сплевывания. Затем содержимое пробирок переносилось в специальные ампулы с уменьшенным внутренним диаметром, сертифицированные фирмой-изготовителем спектрометра ЭПР, с помощью специальной стеклянной пипетки. Затем верхний конец ампулы закрывался специальной пробкой, и ампула с целью заморозки содержимого помещалась в сосуд Дюара с жидким азотом при t=77°К, после чего вставлялась в резонатор ЭПР-спектрометра. Результаты исследования После проведения зубочелюстного тренинга в полученных образцах РЖ с помощью метода ЭПР не зарегистрированы сигналы, отражающие аномальные отклонения в состоянии системы антиоксидантной защиты в полости рта (рис. 1).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

121

Рисунок 1. Спектр ЭПР свободных радикалов в ротовой жидкости после зубочелюстного тренинга

Также можно констатировать отсутствие сдвигов в содержании переходных металлов Cu и Fe (рис. 2), ключевых элементов в рассматриваемой системе. Рисунок 2. Спектр ЭПР-парамагнитных комплексов железа и свободных радикалов в ротовой жидкости после зубочелюстного тренинга

При расчете коэффициента Цп/Тр до и после ЗЧТ также не выявлено статистически значимых различий (табл. 1). Это свидетельствуют о том, что при ЗЧТ в тканях десны не развиваются патологические процессы, характерные, например, для наиболее изученной в этом отношении патологии — пародонтита. У больных пародонтитом средней степени содержание свободного NO в слюне и крови увеличивается, а в ткани десны — уменьшается [3]. В слюне, крови и ткани десны возрастает интенсивность сигнала супероксидрадикала (O2–) и липопероксидов, что указывает на усиление процесса перекисного окисления липидов в полости рта и в организме в целом. Увеличение содержания NO в слюне может быть связано с активацией в слюне NO-синтазы в ответ на повышение концентрации метахолина и вещества Р. Высказано предположение, что увеличение содержания в слюне NO на ранних сроках разви-

Гастроэнтерология

122

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Значения коэффициента Цп/Тр ротовой жидкости испытуемых До зубочелюстного тренинга

Показатель

После зубочелюстного тренинга 2

4,65±1,17

Коэффициент Цп/Тр

4,76±1,02 р1-р-2>0,05

тия пародонтита отражает протекание адаптивной реакции и оказывает защитное действие [1]. Не менее важным переходным металлом для антиоксидантной защиты ткани и ее метаболизма является Fe. Из общего количества Fe, содержащегося в плазме, 9% приходится на ферритин и 91% на трансферрин. Fe является важным элементом во многих метаболических процессах, выступая в роли кофактора в гемсодержащих и гемнесодержащих белках. Fe рассматривается как существенно важный трофический фактор, участвующий в процессе поглощения кислорода и образования АТФ. Дефицит железа блокирует рост клеток и вызывает их гибель. Однако, как и в случае большинства переходных металлов, избыток железа оказывает токсическое действие [5, 6].

ЛИТЕРАТУРА 1. Тагиров М.С. Электронный парамагнитный резонанс / М.С. Та­ гиров, Б.Г. Тарасов, Г.В. Мамин. — Казань, 2008. — 39 с.

2. Salvador G.A. Iron in neuronal function and dysfunction / G.A. Sal­ vador // Biofactors. — 2010. — Vol. 36, № 2. — P. 103-110.

3. Седов К.Р. Метод электронного парамагнитного резонанса в клинике внутренних заболеваний / К.Р. Седов, Р.Г. Сайфутдинов. — Иркутск, 1993. — 157 с.

4. Li, X. Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases / X. Li, J. Jankovic, W. Le // J. Neural Transm. — 2010. — Vol. 5. — P. 122-126.

REFERENCES 1. Tagirov M.S., Tarasov B.G., Mamin G.V. Elektronnyy paramagnitnyy rezonans [Electron paramagnetic resonance]. Kazan, 2008. 39 p.

2. Salvador G.A. Iron in neuronal function and dysfunction.

Biofactors, 2010, vol. 36, no. 2, pp. 103-110.

3.

Sedov K.R., Sayfutdinov R.G. Metod elektronnogo paramagnitnogo rezonansa v klinike vnutrennikh zabolevaniy [The electron paramagnetic resonance in the clinic of internal diseases].

Irkutsk, 1993. 157 p.

Таким образом, проведенное ЭПР-спектро­ско­ пи­ческое исследование не выявило изменений состава и свойств ротовой жидкости при зубочелюстном тренинге, что является позитивным моментом и свидетельствует о том, что данная процедура не вызывает активации прооксидантной системы, что исключает возможность появления патологического ответа в виде дегенеративных изменений и деструкции тканей. В свою очередь, установленное отсутствие патологических сдвигов в содержании ключевых молекулярных детерминант антиоксидантной системы в ротовой жидкости при зубочелюстном тренинге является безопасной процедурой в плане вероятности обострения хронического одонтогенного воспалительного процесса.

5.

Gogebashvili N.N. Influence of antioxidant phenovin and immunomodulator Una de gato on free radical oxidation at parodontitis / N.N Gogebashvili, L.M. Dzhashi, I.V. Datunashvili et al. // Georgian Med News. — 2009. — Vol. 169. — P. 32-35.

6. Kipiani N.V. Content and metabilism of nitric oxide in substrates of oral cavity and their role in pathogenesis of periodontite disease / N.V. Kipiani, T.E. Shishniashvili, M.V. Iverieli // Georgian Med News. — 2007. — Vol. 148. — P. 63-66.

4. Li, X., Jankovic J., Le W. Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neural Transm, 2010, vol. 5, pp. 122-126.

5. Gogebashvili N.N., Dzhashi L.M., Datunashvili I.V. et al. Influence of antioxidant phenovin and immunomodulator Una de gato on free radical oxidation at parodontitis. Georgian Med News, 2009, vol. 169, pp. 32-35.

6. Kipiani N.V., Shishniashvili T.E., Iverieli M.V. Content and metabilism of nitric oxide in substrates of oral cavity and their role in pathogenesis of periodontite disease. Georgian Med News, 2007, vol. 148, pp. 63-66.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

123

УДК 617.713-08:615.38

Н.А. ПОЗДЕЕВА1,2, Л.Н. ДОМЕНТЬЕВА1, А.Ю. ВАСИЛЬЕВА2, В.Н. ОВЧИННИКОВА1 Чебоксарский филиал МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, 428028, г. Чебоксары, пр. Тракторостроителей, д. 10 2 Институт усовершенствования врачей МЗ Чувашской Республики, 428032, г. Чебоксары, Красная площадь, д. 3

1

Применение аутологичной сыворотки при заболеваниях глазной поверхности Поздеева Надежда Александровна — кандидат медицинских наук, заместитель директора по научной работе, тел. (8352) 36-90-81, e-mail: npozdeeva@mail.ru1,2 Доментьева Луиза Николаевна — заведующая клинической лабораторией, тел. (8352) 36-90-49, e-mail: luisaNik@yandex.ru1 Васильева Анастасия Юрьевна — врач-ординатор курса офтальмологии, тел. (8352) 36-90-83, e-mail: nastena.stasiya@mail.ru2 Овчинникова Валерия Николаевна — младший научный сотрудник, тел. (8352) 36-90-83, e-mail: npozdeeva@mail.ru1 В статье описан способ лечения заболеваний глазной поверхности, таких как кератопатия при аниридии, синдром сухого глаза, глазные проявления синдрома Шегрена, эрозия роговицы, верхний лимбальный кератоконъюнктивит и др. с использованием аутологичной сыворотки пациента. Указаны оптимальные схемы применения препарата при каждой нозологии. Описаны методики забора и приготовления материала, правила хранения. Изложены показания и противопоказания для данного метода. Приведенные результаты исследований свидетельствуют о высокой клинической эффективности аутологичной сыворотки при заболеваниях глазной поверхности. Ключевые слова: аутологичная сыворотка, слезная жидкость, кератопатия при аниридии, синдром сухого глаза, эрозии роговицы.

N.A. POZDEYEVA1,2, L.N. DOMENTYEVA1, A.Y. VASILYEVA2, V.N. OVCHINNIKOVA1 1 Cheboksary branch of S.N. Fedorov IRTC «Eye Microsurgery» MH of RF, 10 Traktorostroiteley prospect, Cheboksary, Russian Federation, 428028 2 Postgraduate Doctors’ Training Institute of the Ministry of Health and Social Development of Chuvash Republic, 3 Krasnaya sq., Cheboksary, Russian Federation 428032

Using the autologous serum in ocular surface diseases Pozdeyeva N.A. — Cand. Med. Sc., Deputy Director for Science, tel. (8352) 36-90-81, e-mail: npozdeeva@mail.ru1,2 Domentyeva L.N. — Head of Clinical Laboratory, tel. (8352)36-90-49, e-mail: npozdeeva@mail.ru1 Vasilyeva A.Yu. — Doctor-Resident of the Ophthalmology course, tel. (8352) 36-90-83, e-mail: nastena.stasiya@mail.ru2 Ovchinnikova V.N. — Junior Researcher, tel. (8352) 36-90-83, e-mail: npozdeeva@mail.ru1 This article describes a method for treating the ocular surface diseases such as aniridic keratopathy, dry eye syndrome, ocular manifestation of Sjogrens syndrome, corneal erosion, upper limbic keratokonjunctivitis and others using autologous patient’s serum.

The optimal scheme of the drug application is shown. Techniques of sampling, preparation of material, keeping rules are described.

Indications and contraindications for this method are outlined. The research results indicate the high clinical efficacy of autologous serum in ocular surface diseases.

Key words: autulogous serum, tears, aniridic keratopathy, dry eye syndrome, corneal erosion.

Повышение эффективности лечения больных с патологией глазной поверхности остается одной из основных задач современной офтальмологии. Наиболее актуальным является внедрение в клиническую практику лекарственных препаратов, адек-

ватно влияющих на различные звенья патогенеза заболеваний глазной поверхности. Инновационным и перспективным направлением патогенетического воздействия является применение аутологичной сыворотки (АС).

Гастроэнтерология

124

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Слеза имеет антибактериальные, питательные, механические и оптические свойства. Она содержит такие компоненты, как факторы роста, фибронектин и витамины, поддерживающие пролиферацию, миграцию и дифференцировку роговичного и конъюнктивального эпителия. Недостаток этих факторов, например, при синдроме сухого глаза (ССГ), может привести к серьезным глазным заболеваниям с образованием поверхностных стойких эпителиальных дефектов. Использование аутологичной сыворотки в виде глазных капель за рубежом началось в 80-х годах прошлого столетия и продолжает оставаться перспективным методом лечения тяжелых заболеваний глазной поверхности. Аутологичная сыворотка отличается рядом существенных достоинств и, в первую очередь, патогенетической обоснованностью. Впервые о применении аутологичной сыворотки в офтальмологии сообщил R.I. Fox в 1984 году. Он сообщил, что 3-недельный курс сывороткой, разведенной 0,9% раствором NaCl в соотношении 1:2 улучшил состояние глазной поверхности в 30 глазах у 15 пациентов c сухим кератоконъюнктивитом. Когда этот препарат был заменен сывороткой, разведенной 1:200, дискомфорт вновь усилился [1]. Пятнадцать лет спустя доктор К. Tsubota сообщил, что после применения в течение 4 недель 20% сыворотки у 12 пациентов с синдромом Шегрена значительно сократились симптомы, улучшилось состояние глазной поверхности. При окраске флюоресцеином, бенгальским розовым после курса лечения наблюдалась активация бокаловидных клеток конъюнктивы и увеличилось количество муцина. К. Tsubota определил компоненты АС, необходимые для сохранения. Это эпидермальный фактор роста, витамин А, трансформирующий фактор роста-β, способствующие улучшению состояния глазной поверхности при синдроме Шегрена. Аутологичная сыворотка является безопасным и эффективным способом обеспечения необходимыми компонентами глазной поверхности в лечении сухого глаза, связанного с синдромом Шегрена [2]. Позже АС применяли при трансплантации роговицы, лимбальном кератите, синдроме СтивенсаДжонсона и других поверхностных заболеваниях глаз. В исследовании J.C. Lopez-Garcia (2011) было отмечено субъективное улучшение состояния пациентов с «аниридийной» кератопатией, получавших АС. Наблюдалось ускорение эпителизации, остановка десквамации эпителия, повышение стабильности слезной пленки. Особенно выраженный эффект был при кератопатии легкой и средней степени [3]. В Белоруссии применяется аутосыворотка, активированная зимозаном, в комплексном лечении бактериального кератита. Зимозан является сложным полимером полисахаридной природы, выделенным из оболочки дрожжей, который применяется в качестве стимулятора неспецифической реактивности организма. Данный препарат снижает воспалительную реакцию за счет усиления фагоцитоза и активизирует репаративные процессы за счет увеличения количества фибробластов и эпителиальных клеток в роговице глаза. Лечение осуществляется путем субконъюнктивального введения аутосыворотки, активированной зимозаном, по 0,2 мл в сутки в количестве 5 инъекций [4]. В России выпускается препарат «Адгелон», приготовленный на основе низкомолекулярного гликопептида, выделенного из сыворотки крови крупного рогатого скота (ЗАО ПП «Эндо-Фарма-А»). «Адгелон»

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. стимулирует репаративные процессы в роговице глаза, способствуя активации фибробластических элементов, препятствуя развитию воспалительного процесса, разрастанию рубцовой ткани, врастанию сосудов в роговицу. Препарат показан при керотопатии и эрозиях роговицы, кератите, ожогах глаз, проникающих ранениях роговицы. Назначают в конъюнктивальный мешок по 1-2 капле 3-6 раз в день в течение не менее 14 дней [5]. Физические, химические и биологические свойства аутологичной сыворотки Аутологичная сыворотка содержит компоненты, участвующие в пролиферации, миграции и дифференцировке эпителиальных клеток глазной поверхности. Многие компоненты сыворотки имеют трофические эффекты на эпителиальные клетки, регулируют их пролиферацию в роговице и лимбе. Во многих исследованиях было доказано, что при применении АС усиливается выработка муцина (MUC-1) бокаловидными клетками, которая регулируется эпителиальным фактором роста (EGF фактор) [2]. Состав сыворотки схож с составом слезной жидкости. Считается, что из всех компонентов сыворотки человека наиболее важными для глазной поверхности являются: эпителиальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста фибробластов — β (TGF-β), витамин А, фибронектин, альбумин, альфа-2 макроглобулин, тромбоцитарный фактор роста (PDGFAB), субстанция Р, инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1). EGF ускоряет процесс миграции эпителиальных клеток и тормозит процесс апоптоза. TGF-β участвует в восстановлении эпителия и стромы роговицы и его концентрация в сыворотке в 3 раза больше, чем концентрация в слезе. Субстанция P и IGF-1 являются нейрогенными факторами белковой природы, играющими важную роль в адгезии и миграции эпителия. Кроме того, субстанция Р оказывает сосудорасширяющее действие, увеличивает капиллярную проницаемость сосудов, оказывает секретогенное действие.

PDGF-AB является одним из 5 изоформ тромбоцитарного фактора роста, который увеличивает количество митозов и ускоряет рубцевание. Витамин А нормализует тканевый обмен, участвует в окислительновосстановительных процессах, усиливает процесс деления эпителиальных клеток, тормозит процессы кератинизации, предотвращает десквамацию эпителия. Фибронектин (растворимый гликопротеин) является одним из самых важных факторов в клеточной миграции. Кроме того, в АС содержатся IgG, IgA, лизоцим и другие дополнительные факторы, которые обеспечивают бактерицидный и бактериостатический эффект [3]. Таблица 1. Состав слезной жидкости и сыворотки крови [6] Показатель рН Осмолярность(SD) EGF(ng/ml) TGF-β (ng/ml) Витамин A (mg/ml) Витамин С (mg/ml) Лизоцим (g/L) IgA (mg/L) Фибронектин (ug/ml)

Слезная жидкость 7.4 298 0.2-0.3 2-10 0.02 .117 2.4 411 21

Сыворотка 7.4 296 0.5 6-33 46 .020 0.015 1500 205

‘1 (77) март 2014 г. Показания и противопоказания Показаниями к применению АС являются: • синдром сухого глаза; • нейротрофическая кератопатия при: – простом герпесе, опоясывающем лишае – после хирургических вмешательств (Lasik, IntraLasik и др.)

– врожденной кератопатии • синдром Шегрена; • синдром Стивенса — Джонсона; • кератопатия при аниридии; • эрозии, язвы роговицы; • гиперфильтрация после трабекулэктомии Противопоказания: – индивидуальная непереносимость компонентов АС (консервантов, если они использовались) [6]. Описание метода В настоящее время существует множество различных методик приготовления, хранения и выдачи глазных капель из аутологичной сыворотки. На данный момент не существует утвержденных стандартных протоколов. С пациента берется информированное согласие на использование данного метода. Проводится скрининг (серологические тесты) на ВИЧ, гепатит В и С, сифилис. После этого производится забор крови для приготовления аутологичной сыворотки (с соблюдением особых мер предосторожности при серопозитивных результатах). Пробирки центрифугируются, отделяется надосадочная часть (сыворотка), она разводится 0,9% раствором NaCl до 20%, разливается в необходимое количество одноразовых глазных стерильных флаконов, которые могут храниться в морозильной камере при -20°С до 6 месяцев. Раствор АС закапывают в конъюнктивальную полость глаза по назначению врача до 10 раз в сутки. Важно предотвратить воздействие УФ лучей на сыворотку, т.к. происходит денатурация витамина А. Для этого необходимо защитить флаконы от попадания прямого дневного света, например, поместив их в темный пакет. Кроме того, известны методики добавления антибиотиков в сыворотку (Tsubota, 2005). С этой целью возможно назначение пациенту внутривенных антибиотиков за 2-4 часа (в зависимости от фармакокинетики конкретного препарата) до забора у него крови. В этом случае мы получаем сыворотку, заведомо содержащую в своем составе антибактериальный препарат [6]. Практическое применение аутологичной сыворотки при различных глазных заболеваниях Синдром сухого глаза В последние годы все большую актуальность для клинической практики приобретает синдром «сухого глаза», проявляющийся роговичноконъюнктивальным ксерозом различной степени выраженности. По данным разных авторов, рассматриваемое заболевание распространено в среднем у 15-17% всего взрослого населения развитых стран мира [7]. Причем этот показатель имеет тенденцию к повышению из года в год. Этим заболеванием страдают до 12% больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% пациентов старше 50 лет [8]. ССГ признан большой проблемой современного общества. В США у пациентов старше 50 лет ССГ составляет 7,8% у женщин (около 3,2 млн человек) и 4,7% у мужчин (примерно 1,6 млн человек) [9]. ССГ характеризуется нару-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

125

шением качественного и количественного состава слезной жидкости, нестабильностью слезной пленки, повреждением глазной поверхности. N. Tananuvat с соавторами (2001) провели исследование с участием 12 пациентов с тяжелой формой синдрома сухого глаза. В один глаз закапывалась 20% аутологичная сыворотка, а в другой глаз физиологический раствор. Авторами отмечена тенденция к улучшению состояния глазной поверхности в глазах получавших АС [10]. B.A. Noble (2004) оценивал эффективность капель на основе 50% аутологичной сыворотки при синдроме Шегрена (6 пациентов) и при сухом кератоконъюнктивите (5 пациентов). У всех пациентов имелась положительная динамика, вероятно, обусловленная заменой отсутствующей слезной жидкости сывороткой крови, схожей с ней по составу. У большинства таких пациентов результаты лечения аутологичной сывороткой во много раз превосходят обычное лечение, улучшается состояние глазной поверхности [11]. В 2008 году G.A. Lee и S.X. Chen провели оценку эффективности и безопасности длительного применения 20% аутологичной сыворотки при синдроме сухого глаза, не поддающегося лечению. В исследовании участвовали 23 пациента (46 глаз). Средний период наблюдения составил 17,3 месяца (от 6 до 55 месяцев). При окраске флюоресцеином в 34 глазах (73,9%) наблюдалось уменьшение скорости разрыва слезной пленки. 16 пациентов (32 глаза; 69,6%) сообщили об уменьшении частоты использования слезозамещающих препаратов. 18 пациентов (35 глаз; 76,1%) отметили субъективное улучшение после использования глазных капель на основе аутологичной сыворотки. Никаких существенных осложнений в исследовании не было зафиксировано [12].

J.Y. Hyon, Y.J.Lee, P.Y. Yun (2007) оценивали эффективность противовоспалительного лечения при синдроме Шегрена. 38 пациентов с синдромом Шегрена получали противовоспалительную терапию, включающую кортикостероиды, 20% аутологичную сыворотку, циклоспорин А. Клиническая эффективность противовоспалительного лечения оценивали с точки зрения субъективных симптомов и объективных признаков (тест Ширмера-1, время разрыва слезной пленки, окраска бенгальским розовым и флюоресцеином). У 70% пациентов отмечалось субъективное улучшение симптомов. Однако авторы не нашли доказательств того, что противовоспалительное лечение увеличивает продукцию слезы у пациентов с синдромом Шегрена [13]. Рефракционная хирургия Лазерный кератомилез in situ является одной из наиболее эффективных хирургических операций для коррекции аномалий рефракции глаза. К сожалению, после выполнения этой операции возможно развитие осложнений. Одной из наиболее частых проблем является синдром сухого глаза. Хотя ССГ, как правило, является переходящим состоянием, некоторые пациенты жалуются на тяжелые симптомы, которые могут негативно повлиять на результат операции. Доктор T. Noda-Tsuruya с соавторами (2006) предложили использовать аутологичную сыворотку для лечения синдрома сухого глаза у пациентов после LASIK [14]. В исследовании приняли участие 27 мужчин (54 глаза), которым выполнили LASIK. Пациентов разделили на 2 группы: в группе 1 проводили инстилляции глазных капель на основе

Гастроэнтерология

126

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

собственной сыворотки, в группе 2 — инстилляции препарата искусственной слезы. Проведенное исследование показало, что у пациентов в группе 1 время разрыва слезной пленки было больше через 3-6 месяцев после операции по сравнению с показателями пациентов в группе 2. Интенсивность окрашивания поверхности глаза с помощью бенгальского розового была меньше у пациентов в группе 1 через 1 и 3 месяца после операции. Данные факты свидетельствуют о том, что инстилляции глазных капель на основе аутологичной сыворотки позволяют ускорить процесс регенерации нервных волокон роговицы, нормализовать функции эпителиального слоя и сократить сроки выраженности синдрома сухого глаза после LASIK. Значительной разницы данных пробы Ширмера и интенсивности окрашивания поверхности глаза флюоресцеином у пациентов обеих групп не выявлено. Рецидивирующие эрозии роговицы Эрозия роговицы сопровождается потерей эпителиального слоя. Это чрезвычайно болезненное состояние для многих пациентов. Механизм патогенеза заболевания связан с нарушением адгезии между эпителием и стромой роговицы. Этиология разнообразна и включает травмы, дистрофии роговицы, синдром сухого глаза, инфекционные заболевания.

J.M. Del Castillo, J.L. de la Casa и другие (2002) изучали влияние 20% аутологичной сыворотки для лечения рецидивирующей эрозии роговицы у 11 пациентов (11 глаз). Средний период наблюдения составил 9,4 месяца (от 4 до 16 месяцев). При лечении до использования аутологичной сыворотки не удавалось избежать рецидивов у всех пациентов, и рецидивы наблюдались в среднем 2 раза в месяц. После применения аутологичной сыворотки наблюдалось по 1 рецидиву у трех пациентов, у остальных они прекратились [15]. Таким образом, использование данного метода в лечении рецидивирующей эрозии роговицы продемонстрировало эффективность и безопасность и способствовало сокращению числа рецидивов. Стойкие дефекты эпителия роговицы Тяжелая форма синдрома сухого глаза и нейротрофические язвы являются наиболее частыми причинами формирования стойких дефектов эпителия роговицы. Синдром сухого глаза сам по себе может быть компенсирован частым использованием препаратов искусственной слезы и/или окклюзией слезных канальцев. Тем не менее минимальная слезопродукция предрасполагает к нехватке важных компонентов слезы, таких как эпителиальный фактор роста и витамин А.K. Tsubota с соавторами (1999) показали эффективность аутологичной сыворотки при лечении стойких дефектов эпителия. В 16 глаз со стойкими эпителиальными дефектами закапывали 20% аутологичную сыворотку 6-10 раз в день. В 7 глазах (43,8%) заживление произошло в течение 2 недель, в 3 (18,8%) — в течение 1 месяца, а оставшиеся 6 (37,5%) не ответили на лечение в течение 1 месяца. Таким образом, применение аутологичной сыворотки было эффективным более чем в 60% случаев [16]. Кератопатия при аниридии Кератопатия при аниридии возникает у 20-90% пациентов и вызвана первичной дисфункцией лимбальных стволовых клеток. Изменения роговицы

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. включают периодические эрозии и изъязвления эпителия роговицы, нестабильность слезной пленки, сухость глаз, хроническую боль, васкуляризацию роговицы, прогрессирующее помутнение роговицы, приводящее к слепоте. J.S. Lopez-Garcia и другие (2007) изучали влияние 20% АС на 26 глазах (13 пациентов) с кератопатией при аниридии. Средний возраст пациентов составил 26 лет (от 9 до 48 лет). Во время исследования не было никаких местных побочных эффектов и у всех пациентов выявлено субъективное улучшение состояния роговицы. Ускорились процессы реэпителизации, уменьшилась десквамация эпителия, увеличилась стабильность слезной пленки, но регресс сосудистого паннуса и субэпителиальных рубцов был незначительным [3]. Верхний лимбальный кератоконъюнктивит Верхний лимбальный кератоконъюнктивит — относительно редкое заболевание глазной поверхности, чаще двухстороннее. Течение длительное с периодами ремиссий и обострений. Конъюнктивальные эпителиальные клетки могут ороговевать, появляются точечные эрозии в верхнем отделе, при этом поврежденная область теряет блеск. Верхний нитчатый кератит встречается приблизительно у 1/3 больных и необязательно связан с недостаточностью слезопродукции. Сухой кератоконъюнктивит наблюдается в 25% случаев. Этиология заболевания полностью не ясна. Факторами, влияющими на развитие лимбального кератоконъюнктивита, могут быть вирусные инфекции, а также аутоиммунные заболевания.

E. Goto, S. Shimmura и др. (2001) оценивали эффективность аутологичной сыворотки при лечении верхнего лимбального кератоконъюнктивита [17]. В исследовании участвовали 11 пациентов (22 глаза). Всем пациентам проводились инстилляции 20% аутологичной сыворотки 10 раз в день в дополнение к основному лечению синдрома сухого глаза. Оценка состояния глазной поверхности проводилась до и после 4 недель проведенного лечения. 9 из 11 пациентов сообщили о субъективном улучшении (82%). 100% пролеченных показали объективное улучшение состояния глазной поверхности при окраске бенгальским розовым и флюоресцеином. Несмотря на хорошие результаты, полученные в данном исследовании, авторы предложили окклюзию слезных точек считать основным лечением, а если обычное лечение не эффективно, то необходимо добавлять глазные капли на основе аутологичной сыворотки. Гиперфильтрация после трабекулэктомии Наружная фильтрация водянистой влаги — нередкое состояние после трабекулэктомии с применением антиметаболитов. Хотя влияние сыворотки на конъюнктиву не было полностью изучено, витамин А и эпителиальный фактор роста играют основную роль в нормализации гиперфильтрации и утечки ВГЖ через фильтрационную подушку гистологического строения конъюнктивы.

H. Matsuo с соавторами (2005) оценивали эффективность местного применения аутологичной сыворотки для борьбы с наружной фильтрацией после трабекулэктомии [18]. В общей сложности 21 глаз с гиперфильтрацией и 21 глаз с наружной фильрацией ВГЖ через функциональную ФП после трабекулэктомии с применением 5-фторурацила или митомицина С были зачислены в это

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

127

Рисунок 1. Прокрашиваются дефекты эпителия роговицы вдоль лимба (окраска флюоресцеином — обозначено стрелками)

Рисунок 2. Через 10 дней от начала лечения АС — значительная положительная динамика (окраска флюоресцеином)

рандомизированное исследование. В глаза рандомизированной группы закапывалась 20% сыворотка четыре раза в день в течение 12 недель. В глаза контрольной группы закапывали один антибиотик в соответствии с тем же протоколом. Внутриглазное давление (ВГД) и наличие точки фильтрации ВГЖ были исследованы до и каждые 2 недели после начала лечения. В группе с применением сыворотки крови и контрольной группе гиперфильтрация прекратилась в 62,5 и 0% глаз соответственно, и утечка ВГЖ остановлена в 27,3 и 18,2% соответственно. ВГД значительно увеличилось с 10,0±3,2 до 11,8±3,3 мм рт. ст. в глазах, в которых гиперфильтрация остановилась, и с 11,4±2,7 до 15,4±2,3 мм рт. ст. в глазах, в которых наружная фильтрация была устранена.

Клинический пример применения аутологичной сыворотки Пациентка Ч., 1979 г.р. Диагноз: OU — Кератопатия. Иридоартифакия. Вторичный «сухой глаз». Частичная атрофия зрительного нерва. Состояние после блокирования слезных канальцев. Горизонтальный нистагм (рис. 1, 2). По нашим наблюдениям у пациентов, которым было проведено лечение аутологичной сывороткой при заболеваниях глазной поверхности, наблюдается отчетливый положительный эффект и значительное улучшение субъективного состояния. Анализ снимков после лечения показал регенерацию эпителия роговицы. Высокая лечебная эффективность, малая материальная затратность и относительно несложная техника приготовления АС позволяют рекомендовать ее в широкую офтальмологическую практику.

ЛИТЕРАТУРА 1. Fox R.I., Chan R., Michelson J.B. et al. Beneficia effect of artificial tears made with autologous serum in patients with keratoconjunctivitis sicca // Arthritis Rheum. — 1984. — Vol. 27, № 4. — Р. 459-461.

2. Tsubota K., Goto E., Fujita H. et al. Treatment of dry eye by autologous serum application in Sjögren’s syndrome // Br. J. Ophthalmol. — 1999 — Vol. 83, № 4. — Р. 390-395.

3. López-García J.S., Rivas L., García-Lozano I., Murube J. Autologous serum eyedrops in the treatment of aniridic keratopathy // Ophthalmology. — 2008. — Vol. 115, № 2. — Р. 262-267.

4. Волкович Т.К., Имшенецкая Т.А., Морхат В.И. Применение аутосыворотки, активированной зимозаном, в комплексном лечении бактериального кератита: инструкция по применению / Витебский государственный медицинский университет. — Республика Беларусь, 2010. — 5 с.

5. Адгелон. Капли глазные. Инструкция по применению. — ЗАО «Эндо-Фарм-А». — М., 2009. — 52 с.

6. Kwok A. Futologous serum ters: Why and when to use / American Academy of Optometry // http://www.bostonsight.org/About-Us/ Staff/item/1597/Alan-Kwok-OD-FAAO. 7. Ковалевская М.А., Майчук Д.Ю., Бржеский В.В. и др. Синдром «красного глаза. — М., 2010. — 108 с., ил.

8. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). — СПб, 2003. — 119 с.

9. Schaumberg D.A., Sullivan D.A., Buring J.E., Dana M.R. Prevalence of dry eye syndrome among US women // Am. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 136, № 2. — Р. 318-326.

10. Tananuvat N., Daniell M., Sullivan L.J., Yi Q. et al. Controlled study of the use of autologous serum in dry eye patients // Cornea. — 2001. — Vol. 20, № 8. — Р. 802-806.

11. Noble B.A., Loh R.S., MacLennan S. et al. Comparison of autologous serum eye drops with conventional therapy in a randomized controlled crossover trial for ocular surface disease // Br. J. Ophthalmol. — 2004. — Vol. 88, № 5. — Р. 647-652.

12. Lee G.A., Chen S.X. Autologous serum in the management of recalcitrant dry eye syndrome // Clin. Experiment. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 36, № 2. — Р. 119-222.

13. Hyon J.Y., Lee Y.J., Yun P.Y. Management of ocular surface inflammation in Sjögren syndrome // Cornea. — 2007. — Vol. 26, № 9 Suppl 1. — S. 13-15.

14. Noda-Tsuruya T., Asano-Kato N., Toda I., Tsubota K. Autologous serum eye drops for dry eye after LASIK // J. Refract. Surg. — 2006. — Vol. 22, № 1. — Р. 61-66.

15. Castillo J.M., Casa J.M., Sardiña R.C., Fernández R.M. et al.

Treatment of recurrent corneal erosions using autologous serum // Cornea. — 2002. — Vol. 21, № 8. — Р. 781-783.

16. Tsubota K., Goto E., Shimmura S., Shimazaki J. Treatment of persistent corneal epithelial defect by autologous serum application // Ophthalmology. — 1999. — Vol. 106, № 10. — Р. 1984-1989.

17. Goto E., Shimmura S., Shimazaki J., Tsubota K. Treatment of superior limbic keratoconjunctivitis by application of autologous serum // Cornea. — 2001. — Vol. 20, № 8. — Р. 807-810.

18. Matsuo H., Tomidokoro A., Tomita G., Araie M. Topical application of autologous serum for the treatment of late-onset aqueous oozing or point-leak through filtering bleb // Eye. — 2005. — Vol. 19, № 1. — Р. 23-28.

Гастроэнтерология

128

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Fox R.I., Chan R., Michelson J.B. et al. Beneficia effect of artificial tears made with autologous serum in patients with keratoconjunctivitis sicca. Arthritis Rheum, 1984, vol. 27, no. 4, pp. 459-461.

2. Tsubota K., Goto E., Fujita H. et al. Treatment of dry eye by autologous serum application in Sjögren’s syndrome. Br. J. Ophthalmol, 1999, vol. 83, no. 4, pp. 390-395.

3. López-García J.S., Rivas L., García-Lozano I., Murube J. Autologous serum eyedrops in the treatment of aniridic keratopathy.

Ophthalmology, 2008, vol. 115, no. 2, pp. 262-267.

4. Volkovich T.K., Imshenetskaya T.A., Morkhat V.I. Primenenie autosyvorotki, aktivirovannoy zimozanom, v kompleksnom lechenii bakterial’nogo keratita: instruktsiya po primeneniyu [Application autosyvorotki activated zymosan in the complex treatment of bacterial keratitis: instruction manual]. Respublika Belarus: Vitebskiy gosudarstvennyy meditsinskiy universitet, 2010. P. 5.

5. Adgelon. Kapli glaznye. Instruktsiya po primeneniyu [Adgelon. Eye drops. Instructions for use]. Moscow: ZAO “Endo-Farm-A”, 2009. 52 p.

6. Kwok A. Futologous serum ters: Why and when to use. American Academy of Optometry, available at: http://www.bostonsight.org/ About-Us/Staff/item/1597/Alan-Kwok-OD-FAAO 7. Kovalevskaya M.A., Maychuk D.Yu., Brzheskiy V.V. et al. Sindrom “krasnogo glaza” [Syndrome of the “red eye”]. Moscow, 2010. 108 p., il.

8. Brzheskiy V.V., Somov E.E. Rogovichno-kon”yunktival’nyy kseroz (diagnostika, klinika, lechenie) []. Saint Petersburg, 2003. 119 p.

9. Schaumberg D.A., Sullivan D.A., Buring J.E., Dana M.R. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am. J. Ophthalmol, 2003, vol.

136, no. 2, pp. 318-326.

‘1 (77) март 2014 г.

10. Tananuvat N., Daniell M., Sullivan L.J., Yi Q. et al. Controlled study of the use of autologous serum in dry eye patients. Cornea, 2001, vol. 20, no. 8, pp. 802-806.

11. Noble B.A., Loh R.S., MacLennan S. et al. Comparison of autologous serum eye drops with conventional therapy in a randomized controlled crossover trial for ocular surface disease. Br. J. Ophthalmol, 2004, vol. 88, no. 5, pp. 647-652.

12. Lee G.A., Chen S.X. Autologous serum in the management of recalcitrant dry eye syndrome. Clin. Experiment. Ophthalmol, 2008, vol. 36, no. 2, pp. 119-222.

13. Hyon J.Y., Lee Y.J., Yun P.Y. Management of ocular surface inflammation in Sjögren syndrome. Cornea, 2007, vol. 26, no. 9, suppl 1, pp. 13-15.

14. Noda-Tsuruya T., Asano-Kato N., Toda I., Tsubota K. Autologous serum eye drops for dry eye after LASIK. J. Refract. Surg, 2006, vol. 22, no. 1, pp. 61-66.

15. Castillo J.M., Casa J.M., Sardiña R.C., Fernández R.M. et al.

Treatment of recurrent corneal erosions using autologous serum.

Cornea, 2002, vol. 21, no. 8, pp. 781-783.

16. Tsubota K., Goto E., Shimmura S., Shimazaki J. Treatment of persistent corneal epithelial defect by autologous serum application.

Ophthalmology, 1999, vol. 106, no. 10, pp. 1984-1989.

17. Goto E., Shimmura S., Shimazaki J., Tsubota K. Treatment of superior limbic keratoconjunctivitis by application of autologous serum. Cornea, 2001, vol. 20, no. 8, pp. 807-810.

18. Matsuo H., Tomidokoro A., Tomita G., Araie M. Topical application of autologous serum for the treatment of late-onset aqueous oozing or point-leak through filtering bleb. Eye, 2005, vol. 19, no. 1, pp. 23-28.

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель), отсканированный лицензионный договор. n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

129

УДК 161.155.194:616.98

Г.Р. ХАСАНОВА1,2, Е.Ю. СТЕПАНОВА2, И.Г. МУСТАФИН1,2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и ИЗ МЗ РТ, 420097, г. Казань, ул. Вишневского, д. 2а

1

Эритропоэтин и анемия хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией Хасанова Гульшат Рашатовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций врач-инфекционист, тел. (843) 267-80-06, e-mail: gulshatra@mail.ru1,2 Степанова Екатерина Юрьевна — кандидат медицинских наук, врач-инфекционист со СПИД и ИЗ, тел. (843) 238-17-43, e-mail: katyastep@mail.ru2 Мустафин Ильшат Ганиевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой биохимии Казанского государственного медицинского университета, заведующий лабораторией клинической иммунологии Республиканского центра по профилактике и борьбе со СПИД, тел. (843) 236-28-89, e-mail: ilshat64@mail.ru1,2 Проведена оценка уровня эритропоэтина у больных ВИЧ-инфекцией с анемией хронического заболевания. В исследование включены 98 ВИЧ-инфицированных пациентов (63 — с анемией хронического заболевания (АХЗ) и 35 — с железодефицитной анемией (ЖДА). Определялись уровни эритропоэтина, провоспалительных цитокинов и острофазных белков. Установлены сильные отрицательные корреляции гемоглобина с эритропоэтином не только в группе с ЖДА, но и в группе с АХЗ. Высокие уровни провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1β) выявлены в обеих исследуемых группах, что отражает состояние хронической иммунной активации у больных с ВИЧ-инфекцией. Тем не менее в группе АХЗ при сравнении с группой ЖДА выявлены достоверно более высокие показатели острофазных белков — С-реактивного белка и ферритина и относительно низкий уровень отрицательного белка острой фазы — трансферина. Корреляции эритропоэтина с уровнями цитокинов и острофазных белков не установлено. Таким образом, для анемии хронического заболевания на фоне ВИЧ-инфекции характерен адекватный ответ эритропоэтин-продуцирующих клеток на снижение гемоглобина. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, анемия, эритропоэтин, воспаление.

G.R. KHASANOVA, E.Yu. STEPANOVA, I.G. MUSTAFINA 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, 2 Republic Centre for Disease Prevention and Control of AIDS and ID MH of RT, 2а Vishnevsky St., Kazan, Russian Federation, 420097

Erythropoietin and anemia of chronic disease in HIVpositive patients Khasanova G.R. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatric Infectious Diseases of Kazan State Medical University, infectious diseases specialist of the Republic Centre for Disease Prevention and Control of AIDS and ID, tel. (843) 267-80-06, e-mail: gulshatra@mail.ru1,2 Stepanova E.Yu. — Cand. Med. Sc., Infectious Diseases Specialist, tel. (843)238-1743, e-mail: katyastep@mail.ru2 Mustafin I.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Biochemistry Department of Kazan State Medical University, Head of the Clinical Immunology Laboratory of the Republic Centre for Disease Prevention and Control of AIDS and ID, tel.: (843) 236-28-89, e-mail: ilshat64@mail.ru1,2

Гастроэнтерология

130

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Erythropoietin synthesis is traditionally considered to be decreased in anemia of chronic disease. The purpose of our research was the evaluation of erythropoietin level in HIV-positive patients with anemia of chronic disease. 98 patients were included (63 – with anemia of chronic disease and 35 – with iron-deficiency anemia). The levels of erythropoietin, proinflammatory cytokines and acute-phase proteins were detected. Strong negative correlations of hemoglobin and erythropoietin were found in both groups: r=0,8, p=0,00005 in group with iron-deficiency anemia and r=-0,5, p=0,0003 in group with anemia of chronic disease. High levels of proinflammatory cytokines (tumor-necrosis factor-α and interleukin-1β) were found in both groups, representing the state of chronic immune activation in HIV+ patients. Nevertheless, higher levels of acute-phase proteins (C-reactive protein and ferritin) and lower level of negative acute-phase protein – transferrin – were detected in the group with anemia of chronic disease. Correlations of erythropoietin level with levels of cytokines and acute phase proteins were not found.

Thus, we can state that adequate response of erythropoietin-producing cells to the decrease of hemoglobin level is characteristic for anemia of chronic disease in HIV-positive patients.

Key words: HIV-infection, anemia, erythropoietin, inflammation

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, более 30% населения Земли страдает от анемии. При этом около 50% всех случаев обусловлено дефицитом железа [1]. Серьезной проблемой у больных с патологией почек, пожилых людей, а также у больных c заболеваниями, ассоциированными с хронической активацией иммунной системы, включая аутоиммунные заболевания, опухоли, сахарный диабет, ВИЧ-инфекцию, является также анемия хронического заболевания (АХЗ) или, иными словами, анемия воспаления [2-4]. В основе развития АХЗ лежит комплексное взаимодействие острофазных белков, цитокинов и клеток иммунной системы, итогом чего является нарушение гомеостаза железа в организме, процессов созревания и гибели эритроцитов и их предшественников [5, 6]. Цитокином, играющим ведущую роль в регуляции эритропоэза, является эритропоэтин (ЭПО) — белок, синтезирующийся в интерстиции почек в ответ на гипоксию [2]. Уровень ЭПО у больных анемией, иного вида, нежели АХЗ, как правило, обратно коррелирует с концентрацией гемоглобина крови. В большинстве исследований, относящихся к АХЗ, такая связь не выявлена [7, 8]. Считается, что это обусловлено ингибирующим влиянием цитокинов, образующихся в избытке в процессе воспаления, на образование ЭПО [9-11]. Цель исследования — оценка уровня эритропоэтина у больных ВИЧ-инфекцией с анемией хронического заболевания. Пациенты и методы В исследование включены 98 пациентов с ВИЧинфекцией и анемией со снижением коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) менее 20%, т.е. с дефицитом функционального железа. У всех больных отмечалась нормо- или микроцитарная анемия, за исключением пациентов, принимающих зидовудин. Критерием диагностики анемии явилось снижение уровня гемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и ниже 120 г/л у женщин. В соответствии с анамнестическими, клиническими и лабораторными данными все больные были поделены на 2 группы. Первую группу (63 человека) составили пациенты с АХЗ, которая диагноcтировалась у больных с уровнем ферритина выше 100 нг/мл при отсутствии других причин для развития анемии. У больных с уровнем ферритина от 30 до 100 нг/мл определялась концентрация растворимого рецептора трансферрина и высчитывалось отношение показателя растворимого рецептора трансферрина к логарифму концентрации ферритина. При отношении менее 1 также выставлялся

Гастроэнтерология

диагноз АХЗ. В дополнение к ВИЧ-инфекции в данной группе больных 3 пациента страдали от туберкулеза, у части больных наблюдались оппортунистические и другие хронические инфекции (табл. 1). Вторую группу (35 человек) составили больные с железодефицитной анемией (ЖДА). ЖДА диагностировалась при снижении уровня ферритина ниже 30 нг/мл. У всех больных этой группы отмечено также значительное снижение уровня сывороточного железа, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), микро- и анизоцитоз эритроцитов. У 9 женщин в анамнезе отмечена гиперменорея, у 3 пациентов — эпизоды кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Контрольную группу составили 22 условно здоровых человека. Материалом для исследования служила сыворотка крови, которая хранилась при температуре -70°С. Концентрация С-реактивного белка (С-РБ) определялась латексным иммунотурбидиметрическим тестом (тест-система HORIBA ABX) c использованием биохимического анализатора Pentra400, концентрация сывороточного железа и ОЖСС— биохимическими методами с использованием тестсистем RANDOX. Иммуноферментные тест-системы использовались для определения уровней растворимого рецептора трансферрина (тест-система производства Biovendor), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина-1β (IL-1β), ферритина и эритропоэтина (тест-системы производства ЗАО «Вектор-бест). Статистический анализ данных проводился при помощи программы STATISTICA 6.0. Поскольку сравниваемые совокупности не подчинялись закону нормального распределения, использовался критерий Манна – Уитни и данные представлялись в виде медианы (Ме) и 25-75% квартилей [2575%]. Для оценки связи между количественными признаками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень статистической значимости р при проведении всех разделов исследования считали равным 0,05. Результаты Группы были сопоставимы по возрасту и полу. В группе больных с АХЗ регистрировались более высокие уровни «вирусной нагрузки» и меньшие показатели CD4+ клеток. Уровни гемоглобина в группах статистически не различались. В обеих группах регистрировались довольно низкие показатели сывороточного железа и КНТ, что отражает дефицит функционального железа. Более значительное снижение данных показателей было характерно для группы с ЖДА. В этой же группе выявлены более высокие показатели ОЖСС и низкие уровни

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

131

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов Группы больных

Нормативные показатели

p

АХЗ Me [25%-75%]

ЖДА Me [25%-75%]

63

35

Возраст

33 [28-38]

33 [29-37]

>0,05

Пол, ж/м

31/32

13/12

>0,05

230 [130-360]

495 [245-626]

0,001

800-1200

4,58 [3,46-5,27]

3,72 [2,7-4,28]

0,005

Не определяется

11 (17,4%) 3 (4,8%)

5 (14,3%) 1 (2,9%)

>0,05 >0,05

3 (4,8%)

-

5 (7,9%)

2 (5,8%)

>0,05

29 (46%)

24 (68,6%)

>0,05

107 [94-114]

96 [77-112]

0,11

120-160 (жен.)

130-180 (муж.)

Сывороточное железо, кМ/л

7,55 [4,95-10,33]

5,57 [2,21-8,93]

0,028

6,6-26,0 (жен.)

10,6-28,3 (муж.)

ОЖСС, мкМ/л

46,95 [37,17-56,51]

55,2 [42,7-61,4]

0,028

48,8-71,6

0,18 [0,13-0,2]

0,096 [0,05-0,15]

0,00006

20-55

246,1 [66,88-412,5]

5,75 [2,49-11,39]

0,00000

10-150 (жен.)

20-350 (муж.)

Количество пациентов

CD4+ в 1 мкл Вирусная нагрузка, Log копий/мл Хронические, в т.ч. оппортунистические, заболевания: — кандидоз — туберкулез — волосистая лейкоплакия языка — урогенитальные инфекции — вирусные гепатиты Гемоглобин, г/л

КНТ, % Ферритин, нг/мл

p — статистическая значимость различий показателей групп с АХЗ и ЖДА Таблица 2. Показатели эритропоэтина и маркеров воспаления в исследуемых группах Контрольная группа

АХЗ Me [25-75]

ЖДА Me [25-75]

p

14,62 [7,9-33,29]

25,3 [12,81-130,9]

0,078

IL-1β, пг/мл

25,09 [4,3-40,49]*

17,01 [0,8-60,43]*

0,997

0,0 [0,0-0,24]

TNF-α, пг/мл

4,21 [0-8,885]*

3,31 [0,12-6,36]*

0,74

0,0 [0,0-0,119]

3,54 [0,19-38,26]*

0,66 [0-5,36]

0,04

0,1 [0,0-0,82]

246,1 [66,88-412,5] *

5,75 [2,49-11,39]*

0,00000

71 [48,6-119,8]

Эритропоэтин, МЕ/л

С-РБ, мг/л Ферритин, нг/мл

4,2-27,0

#

p — статистическая значимость различий показателей групп с АХЗ и ЖДА; * — статистическая значимость различий с показателями контрольной группы p<0,005; # — уровень ЭПО в контрольной группе не определялся; использовались референтные показатели ферритина в сравнении с группой с АХЗ (табл. 1). Таким образом, показатели феррокинетики в группах были типичны для данных двух видов анемии. Уровень эритропоэтина превышал максимальный референтный показатель (27 МЕ/л) у 15 (23,8%) больных с АХЗ и у 8 (22,9%) больных с ЖДА. У па-

циентов с ЖДА показатели ЭПО были несколько выше, чем у больных с АХЗ (p>0,05) (табл. 2). Установлены сильные отрицательные корреляционные связи гемоглобина с ЭПО не только в группе с ЖДА, но и в группе с АХЗ, хотя для группы ЖДА характерна большая сила связи (рис. 1). Причем выявлен-

Гастроэнтерология

132

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Рисунок 1. Корреляция ЭПО с гемоглобином в группах: АХЗ (левый график) и ЖДА (правый график)

ная зависимость сохранялась и при стратификации больных по тяжести анемии: при тяжелой форме АХЗ (уровень Hb<90 г/л) r=-0,56; p=0,000000; в группе с уровнем Hb≥90 г/л — r=-0,36; p=0,027. Для больных с тяжелой формой ЖДА r=-0,9; p=0,037; в группе с уровнем Hb≥90 г/л — r=-0,46; p=0,038.

Cтатистически значимых корреляций ЭПО с уровнями исследованных цитокинов и острофазных белков не выявлено. Состояние гиперактивации иммунной системы, как было продемонстрировано ранее, является универсальным феноменом для ВИЧ-инфекции [12, 13]. Этим, по-видимому, объясняется высокий уровень провоспалительных цитокинов (TNF-α и ИЛ1β) у всех больных ВИЧ-инфекцией — не только в группе с АХЗ, но и в группе с ЖДА (табл. 2). Тем не менее в группе АХЗ при сравнении с группой ЖДА выявлены достоверно более высокие показатели острофазных белков — С-РБ и ферритина и относительно низкий уровень ОЖСС, отражающего содержание в крови трансферрина — отрицательного белка острой фазы (табл. 1 и 2). Обсуждение Основные механизмы развития АХЗ включают: 1) уменьшение кишечной абсорбции железа и накопление его в клетках системы фиксированных макрофагов с соответствующим снижением содержания его в крови [3, 7, 14]; 2) снижение продукции ЭПО почками [15]; 3) снижение чувствительности клеток-предшественников к ЭПО и активация апоптоза их в костном мозге [15]; 3) уменьшение продолжительности жизни эритроцитов [2]. Вклад разных компонентов в патогенез анемии, по-видимому, различается у больных с разными хроническими заболеваниями.

Theurl I. с соавт. не выявили значительного повышения ЭПО и корреляции концентрации ЭПО с уровнем гемоглобина у больных с АХЗ на фоне различных хронических воспалительных заболеваний (системные заболевания и хронические бактериальные инфекции) в отличие от больных с ЖДА [7]. Аналогичные данные получены в большинстве исследований, касающихся АХЗ. Данный феномен объясняют подавлением синтеза ЭПО провоспалительными цитокинами [8, 15], что убедительно было продемонстрировано исследованиями на клеточных культурах и в экспериментах

Гастроэнтерология

на животных [9-11]. Тем не менее отдельные работы, особенно выполненные в педиатрии, все же демонстрируют повышение синтеза ЭПО в ответ на снижение уровня гемоглобина у больных с АХЗ [16, 17]. Проведенное нами исследование позволило выявить довольно высокие уровни ЭПО, зависящие от уровня гемоглобина, у больных с АХЗ на фоне ВИЧ-инфекции, т.е. наличие хорошего ответа эритропоэтин-продуцирующих клеток на гипоксию, что позволяет предположить, что подавление синтеза ЭПО цитокинами не играет существенной роли в генезе АХЗ при ВИЧ-инфекции. Это в какой-то степени подтверждается и тем, что мы не выявили статистически значимых корреляций ЭПО с уровнями провоспалительных цитокинов. Решающую роль в развитии АХЗ при ВИЧ-инфекции играют, видимо, другие механизмы, в т.ч. цитокин-опосредованное снижение чувствительности клеток костного мозга к ЭПО и активация процессов апоптоза клетокпредшественников эритроцитов. Эти результаты, на наш взгляд, не противоречат результатам упомянутых выше экспериментальных исследований [9-11] и не отрицают роли отдельно взятых цитокинов. В состоянии хронического воспаления in vivo наблюдается повышение продукции и взаимодействие различных цитокинов, хемокинов, острофазных белков. Результаты этого взаимодействия зависят от огромного количества факторов и, естественно, будут отличаться от результатов исследований влияния одиночных цитокинов на эритропоэз и метаболизм железа в эксперименте. Выявление достаточного уровня продукции ЭПО при АХЗ на фоне ВИЧ-инфекции не является основанием для отказа от использования препаратов рекомбинантного ЭПО для лечения данного состояния, тем более что имеются данные об их эффективности [18]. Данный эффект может быть объяснен тем, что большие дозы ЭПО могут способствовать преодолению цитокин-индуцированной резистентности предшественников эритроцитов к ЭПО. Интересно то, что рецепторы к эритропоэтину обнаружены также на клетках моноцитарномакрофагальной системы, вследствие чего ЭПО может демонстрировать и другие биологические эффекты, помимо стимуляции эритропоэза — в частности противовоспалительный эффект. Доказано, что ЭПО блокирует активацию в клетке фактора NF-кBp65, способствуя снижению выброса та-

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

133

ких эффекторных молекул как TNF-α и NO. Видимо, вследствие этого высокие уровни ЭПО ассоциируются с замедлением элиминации возбудителя и со снижением показателей выживаемости больных при сальмонеллезном сепсисе. Напротив, при экспериментальном колите ЭПО демонстрирует протективный эффект за счет подавления воспалительных реакций [19.]. Длительные курсы лечения ЭПО у больных с хронической почечной патологией сопровождаются снижением у них уровня TNF-α [20]. Показано также снижение активности воспаления параллельно с увеличением концентрации

гемоглобина у больных ревматоидным артритом [21]. С учетом высокой активности воспалительного процесса и иммунной активации, считающихся в наши дни основными факторами прогрессирования ВИЧ-инфекции, ЭПО в перспективе может рассматриваться как средство патогенетической терапии не только анемии, но и самого хронического воспаления у ВИЧ-инфицированных пациентов. Таким образом, для больных ВИЧ-инфекцией с анемией хронического заболевания характерен адекватный ответ эритропоэтин-продуцирующих клеток на снижение гемоглобина.

ЛИТЕРАТУРА 1. McLean E., Cogswell M., Egli I., Wojdyla D. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993-2005 // Public Health Nutr. — 2009. — Vol. 12, № 4. — P. 444-54.

2. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease // N Engl J Med. — 2005. — Vol. 352, № 10. — Р. 1011-1023.

3 Means R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease // Curr Hematol Rep. — 2003. — Vol. 2. — Р. 116-121.

4. Cartwright G.E. The anemia of chronic disorders // Semin Hematol. — 1966. — Vol. 3. — Р. 351-375.

5. Cash J.M., Sears D.A. The anemia of chronic disease: spectrum of associated diseases in a series of unselected hospitalized patients // Am J Med. — 1989. — Vol. 87. — Р. 638.

6. Feelders R.A., Vreugdenhil G., Eggermont A.M. et al. Regulation of iron metabolism in the acute-phase response: interferon gamma and tumour necrosis factor alpha induce hypoferraemia, ferritin production and a decrease in circulating transferrin receptors in cancer patients // Eur J Clin Invest. — 1998. — Vol. 28. — P. 520-527.

7. Theurl I., Mattle V., Seifert M. et al. Dysregulated monocyte iron homeostasis and erythropoietin formation in patients with anemia of chronic disease // Blood. — 2006. — Vol. 107, № 10. — P. 4142-4148.

8. Miller C.B., Jones R.J., Piantadosi S. Et al. Decreased erithropoetin response in patients with anemia of cancer. // N Engl J Med. — 1990. — Vol. 322. — P. 1689-1692.

9. Faquin W.C., Schneider T.J., Goldberg M.A. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production // Blood. — 1992. — Vol. 79. — P. 1987-1994.

10. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production // J Interferon Cytokine Res. — 1998. — Vol. 18. — P. 555-559.

11. Spivak J.L. The in vivo metabolism of recombinant human erythropoietin // Contrib Nephrol. — 1989. — Vol. 76. — P. 67-75.

12. Deeks S.G. Immune dysfunction, inflammation, and accelerated aging in patients on antiretroviral therapy // Top HIV Med. — 2009. — Vol. 17. — P. 118-123.

13. Хасанова Г.Р., Биккинина О.И., Акчурина Л.Б. и др. Системный воспалительный ответ и прогрессирование ВИЧ-инфекции // Вестник современной клинической медицины. — 2013. — Т. 6, выпуск 3. — С.21-27.

14. Ludwiczek S., Aigner E., Theurl I., Weiss G. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells // Blood. — 2003. — Vol. 101. — P. 4148.

15. Papadaki H.A., Kritikos H.D., Gemetzi C. et al. Bone marrow progenitor cell reserve and function and stromal cell function are defective in rheumatoid arthritis: evidence for a tumor necrosis factor alpha-mediated effect // Blood. — 2002. — Vol. 99. — P. 1610.

16. Cazzola M., Ponchio L., de Benedetti F. et al. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis // Blood. — 1996. — Vol. 87. — P. 4824-4830.

17. Corazza F., Beguin Y., Bergmann P. et al. Anemia in children with cancer is associated with decreased erythropoietic activity and not with inadequate erythropoietin production // Blood. — 1998. — Vol. 92. — P. 1793-1798.

18. Saag M.S., Bowers P., Leitz G.J. et al. Once-weekly epoetin alfa improves quality of life and increases hemoglobin in anemic HIV+ patients // AIDS Res Hum Retroviruses. — 2004. — Vol. 20. — P. 1037.

19. Nairz M., Schroll A., Moschen A.R. et al. Erythropoetin contrastingly affects bacterial infection and experimental colitis by inhibiting nuclear factor-кB-inducible immune pathways // Immunity. — 2011. — Vol. 34, Issue 1. — P. 61-74.

20. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H. et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma // N Engl J Med. — 1990. — Vol. 322. — P. 1693-1699.

21. Kaltwasser J.P., Kesler U., Gottschalk R. et al. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenious iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 28. — P. 2430-2436.

REFERENCES 1. McLean E., Cogswell M., Egli I., Wojdyla D. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993-2005. Public Health Nutr, 2009, vol. 12, no. 4, pp. 444-454.

2. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. N Engl J Med, 2005, vol. 352, no. 10, pp. 1011-1023.

3. Means R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease. Curr Hematol Rep, 2003, vol. 2, pp. 116-121.

4. Cartwright G.E. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol, 1966, vol. 3, pp. 351-375.

5. Cash J.M., Sears D.A. The anemia of chronic disease: spectrum of associated diseases in a series of unselected hospitalized patients.

Am J Med, 1989, vol. 87, p. 638.

6. Feelders R.A., Vreugdenhil G., Eggermont A.M. et al. Regulation of iron metabolism in the acute-phase response: interferon gamma and tumour necrosis factor alpha induce hypoferraemia, ferritin production and a decrease in circulating transferrin receptors in cancer patients.

Eur J Clin Invest, 1998, vol. 28, pp. 520-527.

7. Theurl I., Mattle V., Seifert M. et al. Dysregulated monocyte iron homeostasis and erythropoietin formation in patients with anemia of chronic disease. Blood, 2006, vol. 107, no. 10, pp. 4142-4148.

8. Miller C.B., Jones R.J., Piantadosi S. Et al. Decreased erithropoetin response in patients with anemia of cancer. N Engl J Med, 1990, vol. 322, pp. 1689-1692.

9. Faquin W.C., Schneider T.J., Goldberg M.A. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production. Blood, 1992, vol. 79, pp. 1987-1994.

10. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production. J Interferon Cytokine Res, 1998, vol. 18, pp. 555-559.

11. Spivak J.L. The in vivo metabolism of recombinant human erythropoietin. Contrib Nephrol, 1989, vol. 76, pp. 67-75.

12. Deeks S.G. Immune dysfunction, inflammation, and accelerated aging in patients on antiretroviral therapy. Top HIV Med, 2009, vol. 17, pp. 118-123.

13. Khasanova G.R., Bikkinina O.I., Akchurina L.B. et al. Systemic inflammatory response and progression of HIV infection. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny, 2013, vol. 6, issue 3, pp. 21-27 (in Russ.).

14. Ludwiczek S., Aigner E., Theurl I., Weiss G. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells. Blood, 2003, vol. 101, p. 4148.

15. Papadaki H.A., Kritikos H.D., Gemetzi C. et al. Bone marrow progenitor cell reserve and function and stromal cell function are defective in rheumatoid arthritis: evidence for a tumor necrosis factor alpha-mediated effect. Blood, 2002, vol. 99, p. 1610.

16. Cazzola M., Ponchio L., de Benedetti F. et al. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood, 1996, vol. 87, pp. 4824-4830.

17. Corazza F., Beguin Y., Bergmann P. et al. Anemia in children with cancer is associated with decreased erythropoietic activity and not with inadequate erythropoietin production. Blood, 1998, vol. 92, pp. 1793-1798.

18. Saag M.S., Bowers P., Leitz G.J. et al. Once-weekly epoetin alfa improves quality of life and increases hemoglobin in anemic HIV+ patients. AIDS Res Hum Retroviruses, 2004, vol. 20, p. 1037.

19. Nairz M., Schroll A., Moschen A.R. et al. Erythropoetin contrastingly affects bacterial infection and experimental colitis by inhibiting nuclear factor-kB-inducible immune pathways. Immunity, 2011, vol. 34, issue 1, pp. 61-74.

20. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H. et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. N Engl J Med, 1990, vol.

322, pp. 1693-1699.

21. Kaltwasser J.P., Kesler U., Gottschalk R. et al. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenious iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol, 2001, vol.

28, pp. 2430-2436.

Гастроэнтерология

134

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Случай из практики УДК 616.34-002-07

А.Г. ХАРИТОНОВ1, О.Б. ЩУКИНА1, В.Ю. СОБКО2 1 Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41 2 Консультативно-диагностический центр с поликлиникой, 197110, г. Санкт-Петербург, Морской просп., д. 3

Трудности диагностики болезни Крона тонкой кишки (клинический случай) Харитонов Андрей Геннадьевич — ассистент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. (812) 235-10-93, e-mail: scipion@pochta.ru1 Щукина Оксана Борисовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. (812) 235-10-93, e-mail: burmao@gmail.com1 Собко Виктор Юрьевич — врач-рентгенолог, тел. (812) 325-00-03, e-mail: scipion@pochta.ru2 В статье представлен клинический случай больного болезнью Крона с поражением тонкой кишки. Сложность диагностики была обусловлена не только локализацией основного заболевания, но и сопутствующей патологией. Рассматриваются современные подходы визуализации тонкой кишки и скрининга целиакии в повседневной практике. Ключевые слова: болезнь Крона, тонкая кишка, гидро-МРТ, целиакия.

A.G. KHARITONOV1, O.B. SHCHUKINA1, V.Yu. SOBKO2 1 I.I. Mechnikov North-West State Medical University, 41 Kirochnaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 191015 2 Consultative and Diagnostic Centre with Polyclinic, 3 Morskoy prospect, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197110

Difficulties in diagnosing Crohn’s disease of the small intestine involvement (clinical case) Kharitonov A.G. — Assistant Professor of Gastroenterology and Dietology Department, tel. (812) 235-10-93, e-mail: scipion@pochta.ru1 Shchukina O.B. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of Gastroenterology and Dietology Department, tel.: (812) 235-10-93, e-mail: burmao@gmail.com1 Sobko V.Yu. — Radiologist, tel. (812) 325-00-03, e-mail: scipion@pochta.ru2

The article presents a clinical case of patient with Crohn’s disease of small intestine localization. The complexity of diagnosis was due not only to the localization of disease, but also comorbidities. The authors review current approaches of small intestine visualization and celiac disease screening in daily practice.

Key words: Crohn’s disease, small intestine, MRI-enterography, celiac disease.

Пациент А., 27 лет, госпитализирован в январе 2011 г. в терапевтическое отделение Городской клинической больницы № 31 г. Санкт-Петербурга с жалобами на общую слабость, отрыжку воздухом, изжогу, умеренную тошноту и рвоту (самостоятельно вызывал для облегчения тошноты), периодические подъемы температуры тела до 37.5°С, снижение массы тела на 13 кг за полгода, разлитые боли в животе спастического характера (купировались

Гастроэнтерология

самостоятельно и усиливались на фоне приема слабительных средств), появление «выпячивания» справа от околопупочной области на высоте болей (исчезало самостоятельно в течение 10-15 минут). Стул обычно оформленный, малообъемный, без патологических примесей, нормальной окраски. Однако периодически пациент обращал внимание на задержку стула до одного раза в 4-5 дней с последующим его послаблением до 2 раз в сутки.

‘1 (77) март 2014 г. Из анамнеза заболевания известно, что с подросткового возраста отмечает склонность к запорам, стул регулировал диетой. С 2008 г. впервые отметил эпизоды тошноты и рвоты, снижение аппетита, похудел на 3 кг за 2 месяца. С этими жалобами пациент обратился к участковому терапевту по месту жительства. При обследовании в апреле 2008 г. в клиническом анализе крови (КАК) изменений не обнаружено: гемоглобин — 121 г/л, эритроциты — 5,42х10 12/л, лейкоциты — 7,2х10 9/л (с нормальной лейкоцитарной формулой), тромбоциты — 396х109/л (норма до 400), СОЭ — 3 мм/ч. Анализ кала на дисбиоз кишечника показал умеренное снижение бифидо- и лактобактерий. Были обнаружены антитела к глиадину класса IgG 319,9 Ед/мл (норма <25) и IgА 69,3 Ед/мл (норма <25). Для уточнения диагноза и лечения пациент был в плановом порядке госпитализирован в один из стационаров г. Санкт-Петербурга, где находился с 25.06.08 по 27.06.08. В КАК выявлены анемия (Hb — 108 г/л), тромбоцитоз (538х109/л), лейкоцитоз со сдвигом влево (12,4х109/л; п/я — 10%; с/я — 71%), СОЭ — 28 мм/ч. В биохимическом анализе крови (БАК) обращало внимание повышение уровня С-реактивного белка до 102 г/л (норма <5) и снижение уровня сывороточного железа д о 1,7 мкмоль/л (норма для мужчин >11,6). В копрограмме отмечено высокое содержание внеклеточного (2+) и внутриклеточного крахмала (3+), слизь (2+). По данным фиброгастродуоденоскопии (ФГДС): умеренный дуоденогастральный рефлюкс желчи. По результатам тотальной фиброколоноскопии (ФКС) без осмотра терминального отдела подвздошной кишки патологии слизистой оболочки не выявлено. Гистологическое заключение — поверхностный колит с минимальным воспалительным компонентом. Окраска с Конго-рот — признаков амилоидоза не выявлено. При расширенном обследовании выявлено повышение уровня общего IgЕ общ — 106,1 Ед/мл (норма <52), повторно обнаружены антитела к глиадину класса IgG в высоком титре (121,4 Ед/мл). Антитела к описторхам, токсокарам, эхинококкам, трихинеллам были отрицательными. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, выявлена незначительная гепатомегалия (косой вертикальный размер правой доли печени 14,9 см), незначительное снижение эхогенности печени, а также свободная жидкость в брюшной полости объемом до 100 мл. Была выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости с контрастированием, компьютерная томография малого таза — патологических изменений не обнаружено. На фоне проводимого лечения антибиотиками (ципрофлоксацин 0,8 г/сутки №10), спазмолитиками тошнота и рвота купировались, пациент выписан на амбулаторное лечение без точного диагноза. В течение лета 2008 года продолжал худеть, появились боли в околопупочной области, в связи с чем повторно обратился к гастроэнтерологу в поликлинику по месту жительства. Были исключены кишечные инфекции (РНГА с псевдотуберкулезным, комплексным сальмонеллезным и шигеллезным диагностикумом отрицтальные), лямблиоз, вирусная инфекция (вирус герпеса 1-го, 2-го и 6-го типа, вирус Эпштейн – Барра, цитомегаловирус, вирус гепатита В и С). Иммунологическое исследование, заключавшееся в определение циркулирующих иммунокомплексов, иммуноглобулинов классов IgA, IgG,

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

135

IgM отклонений от нормы не выявило. Повторно был выявлен повышенный титр антител к глиадину классов IgG и IgA при нормальном уровне антител к эндомизию класса IgG. HLA-типировaние показало отсутствие ассоциированных с целиакией генетических маркеров DQ2 и DQ8. В октябре 2008 повторно была выполнена ФГДС для забора биоптатов из тонкой кишки с целью исключения целиакии. Гистологическое исследование биоптата из залуковичного отдела: толщина слизистой оболочки 12-перстной кишки не изменена. Ворсинки высокие, узкие, листовидной формы. Крипты не углублены, не расширены. Количество клеток Панета обычное, они богаты гранулами. Энтероциты высокие цилиндрические. Количество бокаловидных клеток ворсинки крипт обычное. Количество внутриэпителиальных лимфоцитов не увеличено. В собственной пластинке умеренный отек, полнокровие сосудов, диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью преимущественно эозинофильных гранулоцитов, умеренный диффузный фиброз. Заключение: Хронический дуоденит II степени выраженности, умеренной степени активности. На основании полученных данных гастроэнтерологом был выставлен диагноз: Целиакия; рекомендовано соблюдение аглютеновой диеты и прием препарата сульпирид (Эглонил), на фоне которых в течение следующего месяца пациент набрал 10 кг массы тела, уменьшилась интенсивность и снизилась частота приступов болей в животе. В течение 2009-2010 гг. на фоне соблюдения аглютеновой диеты пациент чувствовал себя неплохо, за медицинской помощью не обращался. В ноябре 2010 года больной был дважды экстренно госпитализирован в хирургические отделения стационаров г. Санкт-Петербурга с клиникой динамической кишечной непроходимости. В одной из представленных выписок при нормальных показателях КАК и БАК (билирубин, трансаминазы, амилаза, креатинин) отмечались изменения, выявленные при проведении УЗИ органов брюшной полости: признаки нарушения пассажа кишечного содержимого в виде расширения петель кишечника по фланкам до 2 см с ослабленной перистальтикой, слева в гипогастрии фрагмент длиной 50 см с жидким содержимым. По данным ФГДС — изменения, обусловленные преимущественно моторными нарушениями (дистальный катаральный рефлюкс-эзофагит, антральный рефлюкс-гастрит). На фоне терапии спазмолитиками кишечная непроходимость разрешились, пациент выписан на амбулаторное лечение. Однако уже в январе 2011 года почувствовал себя хуже, появился субфебрилитет, усилилась тошнота, и с описанными выше жалобами был госпитализирован в экстренном порядке в ГКБ № 31 г. Санкт-Петербурга 26.01.2011 г. Из анамнеза жизни следует отметить отсутствие вредных привычек (пациент никогда не курил и практически не употреблял алкогольных напитков), профессия: врач-стоматолог, инвалидности нет. При осмотре в стационаре обращало внимание астеническое телосложение, дефицит мышечной массы и скудность подкожно-жировой клетчатки (рост — 178 см, масса тела — 56,9 кг, индекс массы тела — 18 кг/м2, суточная энергоценность рациона — 6000 ккал). Периферические отеки не отмечались. Температура тела 36,8°С. Живот при

Гастроэнтерология

136

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

пальпации мягкий, вздутый, болезненный в проекции левых отделов толстой кишки и в околопупочной области справа. По остальным органам и системам — без особенностей. В КАК от 26.01.2011: Нb — 131 г/л, Эр ­— 4,55х1012/л, Лей — 11,1х109/л, палочкоядерные — 4%, сегментоядерные — 72%,эозинофилы — 1%, лимфоциты — 19%, моноциты — 4%, токсогенная зернистость нейтрофилов (2+), Тр — 231х109/л, СОЭ — 15 мм/ч. В БАК обращали на себя внимание гипопротеинемия (общий белок 58 г/л), гипоальбуминемия (альбумин 31,9 г/л), умеренное повышение уровня С-реактивного белка до 8 мг/л (норма <5). Визуализация органов брюшной полости при проведении УЗИ была затруднена по всему животу из-за раздутых, заполненных жидким содержимым петель кишечника. Грубой патологии со стороны печени, желчного пузыря, почек, поджелудочной железы не выявлено. В связи с имеющимися нарушениями стула, учитывая признаки системного воспаления по данным лабораторного обследования 28.01.2011 г. была выполнена тотальная ФКС с осмотром терминального отдела подвздошной кишки. По данным ФКС, перианальная кожа не изменена, осмотрены все отделы толстой и 15 см подвздошной кишки. Просвет толстой кишки на всем протяжении нормальный — гаустрация соответствует отделам (полулунной и треугольной формы), тонус кишки сохранен. Перистальтика ослаблена. В подвздошной кишке слизистая бархатистая, розовая, без дефектов (биопсия № 1). СО всех осмотренных отделов толстой кишки гладкая, не отечная, розовая, без дефектов и протрузий. Сосудистый рисунок хорошо выражен (биопсия № 2). Заключение: нормальная эндоскопическая картина толстой и терминального отдела подвздошной кишки. Поскольку у пациента имелись признаки нарушения пассажа по тонкой кишке, 29.01.2011 был выполнен пассаж бариевой взвеси: на обзорной рентгенограмме, выполненной через 5 часов после приема бариевой взвеси, контрастированы резко расширенные, выпрямленные, содержащие воздух и жидкое содержимое петли тонкой кишки. Через 16 часов после приема бариевой взвеси контрастирована толстая кишка. Восходящая ободочная, правая половина поперечноободочной кишки расширены до 8.0 см. Контраст в петлях тонкой кишки. Для уточнения характера изменений в тонкой кишке была проведена МРТ-энтерография с раствором маннитола в качестве контраста (30.01.2011). Описание: тощая кишка расположена в левой половине брюшной полости, визуализируется на отдельных участках. Складки СО прослеживаются, утолщены. Участков патологического сужения и расширения по ходу контрастированных отделов тощей кишки отчетливо не выявляется. Стенка в контрастированных отделах не утолщена. Подвздошная кишка контрастируется на всем протяжении. Проксимальные петли подвздошной кишки не изменены. Средние и дистальные петли подвздошной кишки резко расширены до 7.5 см. В илеоцекальной области выявляется участок стеноза подвздошной кишки на протяжении около 4 см. Просвет кишки неравномерно сужен до 7 мм. Окружающая жировая клетчатка инфильтрирована, структура ее неоднородная. Вблизи зоны стеноза выявляются увеличенные до 2.5 см мезентериальные лимфоузлы, с гиперинтенсивным сигналом. По ходу брыжейки тонкой кишки выявляются множественные лимфоузлы до 1.0 см. После в/в введения контрастного вещества отмечается выраженное усиление интенсивности сигнала от стенки подвздошной кишки в зоне стеноза и

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. окружающей жировой клетчатки. Заключение: МРТ признаки наиболее характерны для стриктурирующей формы болезни Крона. Стеноз подвздошной кишки в стадии субкомпенсации. МРТ признаки частичной кишечной непроходимости (рис. 1). Рисунок 1. Участок сужения просвета подвздошной кишки (стриктура) в правой половине брюшной полости за счет циркулярного асимметричного утолщения стенки (красная стрелка). Выраженное престенотическое расширение выше расположенных петель тонкой кишки до 7 см (белые стрелки). Материалы В.Ю. Собко

После получения результатов всех обследований в распоряжении лечащего врача имелась противоречивая информация. С одной стороны, у пациента была диагностирована болезнь Крона с формированием стриктуры, которая и стала причиной эпизодов преходящей кишечной непроходимости. С другой, не было ясности с локализацией стеноза. МРТ-картина свидетельствовала о наличии стриктуры в терминальном отделе подвздошной кишки непосредственно за баугиниевой заслонкой, в то время как при ФКС данных за поражение этого отдела получено не было. В ходе обсуждения с колопроктологами, после пересмотра МРТ-снимков было высказано предположение (опираясь на данные ФКС) о более высокой локализации стриктуры. Пациент был переведен в хирургическое отделение ГКБ № 31, где 8 апреля ему была выполнена операция. Описание операции: под наркозом выполнена диагностическая лапароскопия. В брюшной полости, в малом тазу около 100 мл серозного выпота. В 40 см от илеоцекального угла тонкая кишка на протяжении 60 см рубцово изменена, резко сужена. Дистальнее тонкая кишка спавшаяся, проксимальнее раздута до 11-12 см в диаметре. Признаки тонкокишечной непроходимости. Выполнена срединная лапаротомия. Мобилизация 1,5 м тонкой кишки вместе с рубцово-измененным участком. Магистральные сосуды лигированы, препарат удален. Сформирован тонко-тонкокишечный анастомоз «бок в бок». Макропрепарат: 1,5 м тонкой киш-

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

137

ки с рубцово-измененным участком протяженностью 60 см. Выше зоны стеноза стенки кишки резко истончены. На разрезе слизистая плотная, с изъязвлениями 0.2х0.3 см, просвет сужен до 0.3 см. Гистологическое исследование не выявило характерных для БК эпителиоидно-клеточных гранулем (которые, по данным Heresbach D. и соавт. [1], встречаются в операционном материале в 37-82% случаев), однако были найдены другие патогномоничные признаки: выраженный фиброз с вовлечением слизистой, подслизистой и мышечной оболочек кишки, трансмуральный лимфоплазмоцитарный инфильтрат, трансмуральные лимфоидные агрегаты [2]. После операции проводилось энтеральное и парентеральное питание, были назначены системные стероиды (преднизолон в/в 180 мг в сутки с дальнейшим переходом на прием метилпреднизолона внутрь в дозе 48 мг в сутки), азатиоприн в стартовой дозе 50 мг в сутки с дальнейшей оценкой переносимости препарата и увеличением ее до 2,5 мг/кг/сут. Окончательный диагноз при выписке из стационара: Основной: Болезнь Крона, стриктурирующая форма, поражение верхнего отдела ЖКТ (подвздошная кишка проксимальнее терминального отдела), тяжелое течение, высокая активность. Состояние после резекции 1,5 м подвздошной кишки от 08.02.11 по поводу стриктуры подвздошной кишки, осложненной динамической тонкокишечной непроходимостью. Осложнение: Недостаточность питания средней степени. Сопутствующий: Целиакия? Оставался открытым вопрос о правомерности диагноза «целиакия». После выписки и улучшения самочувствия пациент обратился к специалистам Городского центра диагностики и лечения ВЗК (в котором наблюдался амбулаторно) с вопросом о дальнейшей целесообразности соблюдения аглютеновой диеты. Анализ предшествующих обследований показал, что, несмотря на выявление повышенного титра антител к глиадину обоих классов и эффект от аглютеновой диеты, у пациента не было ни одного признака, необходимого для верификации диагноза. Европейское общество детской гастроэнтерологии, диетологии и питания (ESPGHAN) в своих рекомендациях дает четкие критерии диагноза целиакии [3]. Серологическая верификация заключается в выявлении повышенного титра антител к тканевой трансглутаминазе класса IgA (или класса IgG при селективном дефиците иммуноглобулина А) и антител к эндомизию. Антитела к глиадину не являются специфичными для целиакии. Морфологическое исследование позволяет верифицировать целиакию в случае обнаружения характерных признаков: атрофия ворсин (вплоть до их полного исчезновения), увеличение глубины крипт с явлениями гиперрегенерации, увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов.

Генетическое исследование в меньшей степени позволяет верифицировать целиакию (около 40% людей в популяции имеет маркеры HLADQ2 или HLA-DQ8), однако отсутствие этих гаплотипов практически со 100%-ной вероятностью исключает диагноз заболевания. Кроме того, известно, что до 60% пациентов с синдромом раздраженного кишечника отмечают улучшение состояния на фоне соблюдения аглютеновой диеты [4], поэтому рассматривать эффект от соблюдения диеты в качестве критерия диагноза целиакия нельзя. Повторное серологическое исследование: а/т к эндомизию не обнаружены; а/т к глиадину IgG/IgA и а/т к тканевой трансглутаминазе в норме. В то же время у пациента были выявлены антитела к пшенице класса IgG — 67.2 мг/л (0.00-1.00) и класса Ig4 — 16540 мкг/г (0-10000); антитела класса IgE в пределах нормы. Диагностирована пищевая непереносимость белка пшеницы, что и объяснило эффект от аглютеновой диеты. Таким образом, с момента появления первых симптомов заболевания (2008 год) до установления диагноза (2011 год) у данного пациента прошло около 3 лет. Известно, что длительность периода без диагноза для болезни Крона (БК) может варьировать от нескольких недель до 1,5 года [5]. В России, по данным ряда авторов (Нижегородская область, Республика Татарстан), а также с учетом результатов неопубликованного исследования по эпидемиологической характеристике ВЗК в нашей стране (ESCAPe, 2010), эти значения еще выше — 30-48 месяцев [6, 7]. Поздняя диагностика заболевания сопряжена с развитием осложнений, нередко требующих оперативного лечения. Исследование тонкой кишки в рутинной практике представляется труднодоступной визуализацией. Однако изолированное поражение тонкой кишки проксимальнее терминального отдела встречается в 10-30% случаев [5, 8]. Практикующим врачам следует помнить о методах исследования тонкой кишки: пассаж бария, энтерография, МРТ-энтерография (гидро-МРТ), КТ-энтерография, энтероскопия, эндокапсула. Пассаж бария по тонкой кишке используется для выявления «грубой» патологии, поскольку отсутствует достаточное растяжение кишки. В отличие от пассажа бария при энтерографии обеспечивается достаточное растяжение кишки, поэтому достигается оптимальная визуализация проксимальных отделов тонкой кишки. Более точными методами диагностики являются КТ- и МРТ-энтерография, позволяющие с наиболее высокой диагностической точностью выявить протяженность и активность воспалительного поражения тонкой кишки при БК и осложнения, распространяющиеся за пределы кишечной стенки (свищи, стриктуры, инфильтраты). Эндовидеокапсула — метод резерва для пациентов с убедительными клиническими признаками БК и с их отсутствием по данным илеоколоноскопии и др. визуализирующих методов обследования. Исследование противопоказано при наличии признаков кишечной обструкции, стриктур, свищей.

ЛИТЕРАТУРА 1. Heresbach D., Alexandre J.L., Branger B., Bretagne J.F. et al.

Frequency and significance of granulomas in a cohort of incident cases of Crohn’s disease // Gut. — 2005. — Vol. 54, N 2. — P. 215-222.

2. Magro F., Langner C., Driessen A., Ensari A. et al. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease // J. Crohns Colitis. — 2013. — Vol. 7, N 10. — P. 827-851.

3. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R. et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease // JPGN. — 2012. — Vol. 54, N 1. — P. 136-160.

4. Salmi T.T., Collin P., Korponay-Szabo I.R. et al. Endomysial

antibody-negative coeliac disease: clinical characteristics and intestinal autoantibody deposits // Gut. — 2006. — Vol. 55. — P. 1746-1753.

5. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. — М.: ГЭОТАРМЕД, 2001. — 500 с.

6. Алексеева О.П., Колодей Е.Н., Миронов Н.Н. Динамика клинического течения, диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника в Нижегородской области в 2005-2010 годы // Медицинский альманах. — 2013. — Т. 25, № 1. — С. 71-73.

7. Бодрягина Е.С., Абдулганиева Д.И., Одинцова А.Х. Клиникоэпидемиологические показатели воспалительных заболеваний кишечника по Республике Татарстан // Лечащий врач. — 2013. — № 7. — С. 21-26.

Гастроэнтерология

138

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

8. Dignass A., Assche G., Lindsay J.O. et al. The Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management // J. Crohns Colitis. — 2010. — Vol. 4. — P. 28-62.

REFERENCES 1. Heresbach D., Alexandre J.L., Branger B., Bretagne J.F. et al.

Frequency and significance of granulomas in a cohort of incident cases of Crohn’s disease. Gut, 2005, vol. 54, no. 2, pp. 215-222.

2. Magro F., Langner C., Driessen A., Ensari A. et al. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease. J. Crohns Colitis, 2013, vol. 7, no. 10, pp. 827-851.

3. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R. et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN, 2012, vol. 54, no. 1, pp. 136-160.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

4. Salmi T.T., Collin P., Korponay-Szabo I.R. et al. Endomysial antibody-negative coeliac disease: clinical characteristics and intestinal autoantibody deposits. Gut, 2006, vol. 55, pp. 1746-1753.

5. Adler G. Bolezn’ Krona i yazvennyy kolit [Crohn’s disease and ulcerative colitis]. Moscow: GEOTAR-MED, 2001. 500 p.

6. Alekseeva O.P., Kolodey E.N., Mironov N.N. Dynamics of the clinical course , diagnosis and treatment of inflammatory bowel disease in the Nizhny Novgorod region in the period 2005-2010.

Meditsinskiy al’manakh, 2013, vol. 25, no. 1, pp. 71-73 (in Russ.).

7. Bodryagina E.S., Abdulganieva D.I., Odintsova A.Kh. Clinical and epidemiological indicators of inflammatory bowel disease in the Republic of Tatarstan. Lechashchiy vrach, 2013, no. 7, pp. 21-26 (in Russ.).

8. Dignass A., Assche G., Lindsay J.O. et al. The Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. J. Crohns Colitis, 2010, vol. 4, pp. 28-62.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

139

УДК 616.5-002.4-08:615.035.1

Е.Ю. ЧАШКОВА1, Л.Р. ШЕДОЕВА1,2, Л.Г. ЧХЕНКЕЛИ2, В.Е. ПАК2 Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, 664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, д. 1 2 Иркутский государственный медицинский университет, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1

1

Опыт локального применения инфликсимаба при гангренозной пиодермии Чашкова Елена Юрьевна — кандидат медицинских наук, врач-колопроктолог, заведующая отделом реконструктивной хирургии, тел. +7-902-515-54-16, e-mail: eyuch@rambler.ru1 Шедоева Людмила Руслановна — аспирант кафедры госпитальной хирургии с курсом нейрохирургии, мнс, тел. +7-924-609-12-89, e-mail: cristal608@yandex.ru1,2 Чхенкели Леван Гурамович — аспирант, кафедра госпитальной хирургии с курсом нейрохирургии, тел. +7-950-102-06-93, e-mail: levan.chkhenkeli@rambler.ru2 Пак Владислав Евгеньевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной хирургии с курсом нейрохирургии, заведующий отделением колопроктологии ИОКБ, тел. +7-902-516-78-51, e-mail: pak_ve@iokb.ru2 В статье представлен результат лечения пациентки, страдающей болезнью Крона толстой кишки и тяжелой распространенной гангренозной пиодермией, безуспешно леченной более 2 лет у разных специалистов. На фоне проводимой базисной терапии выполнена сигмостомия и местное введение блокаторов TNF-α. Получен положительный результат в виде полного заживления зоны поражения. Ключевые слова: болезнь Крона, гангренозная пиодермия, инфликсимаб.

E.Yu. CHASHKOVA1, L.R. SHEDOEVA1,2, L.G. CHKHENKELI2, V.E. PAK2 1 Research Centre of Reparative and Restorative Surgery, East Siberian Research Centre, Academy of Medical Science, Borcov Revolucii St. 1, Irkutsk, Russian Federation 664003 2 Irkutsk State Medical University, Krasnogo Vosstaniya St. 1, Irkutsk, Russian Federation 664003

Expirience of the local using of infliximab in pyoderma gangrenosum Chashkova E.Yu. — Cand. Med. Sc. Coloproctologist, Head of Laboratory of Reconstructive and Restorative Surgery, tel. +7-902-515-54-16, e-mail: eyuch@rambler.ru1 Shedoeva L.R. — Postgraduate Student of the Department of Hospital Surgery with the Course of Neurosurgery, tel. +7-924-609-12-89, e-mail: cristal608@yandex.ru1,2 Chkhenkeli L.G. — Postgraduate Student of the Department of Hospital Surgery with the Course of Neurosurgery, tel. +7-950-102-06-93, e-mail: levan.chkhenkeli@rambler.ru2 Pak V.E. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Hospital Reconstructive Surgery with a course Neurosurgery, Head of department of coloproctology, tel. +7-902-516-78-51, e-mail: pak_ve@iokb.ru2 The article presents the result of the treatment of a patient with Crohn’s disease and severe widespread pyoderma gangrenosum.

The patient had been treated unsuccessfully longer than for two years by different specialists. The patient underwent the basic therapy and sigmoidostomy. The local injections of TNF-α blockers were performed. The affected area was completely healed.

Key words: Crohn’s disease, pyoderma gangrenosum, Infliximab.

Гастроэнтерология

140

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Актуальность Гангренозная пиодермия (gangrenous pyoderma) относится к редким (0,5-2% больных) [1] и тяжелым проявлениям воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Описание датируется 1930 годом (L. Brusting, W. Goeckerman, O’Leary из клиники Mayo) [2, 3]. Под гангренозной пиодермией понимают появление болезненной гнойной пустулы или фурункулоподобных высыпаний на коже нижних конечностей или на других участках тела, которые трансформируется в гнойную некротическую язву с красным ободком, увеличивающуюся в размерах путем эксцентрического роста, имеющую различные формы и размеры [1, 3]. Морфологической основой является гранулематозный ангиит с тромбозом [1, 3, 4]. У пациентов с болезнью Крона (БК) часто (2580%) возникают перианальные поражения, которые ухудшают течение заболевания и являются прогностически неблагоприятными. По данным разных авторов, в 29-41% случаев перианальные поражения сочетаются c вовлечением в процесс толстой кишки и/или в 12-51,8% случаев — тонкой кишки [5-7]. Внекишечные проявления развиваются у 26-54% больных, страдающих БК, и чаще встречаются при поражении толстой кишки и прямой. Существует широкий диапазон перианальных проявлений, что существенно замедляет первичную диагностику БК [6, 7]. Нередко основные признаки болезни отсутствуют или протекают субклинически, а внекишечные проявления, которые являются тяжелым и агрессивным показателем заболевания, могут возникать при обострении ВЗК, предшествовать им или развиваться в период ремиссии заболевания [1, 6, 8]. Учитывая аутоиммунный генез заболевания, лечение внекишечных проявлений болезни Крона достаточно сложное, предполагает усиление основной терапии, увеличение доз лекарственных препаратов или подключение новых. Однако иногда внекишечные проявления принимают резистентное течение и прогрессируют независимо от активности кишечных проявлений. При гангренозной пиодермии, не ассоциированной с ВЗК, наиболее эффективными средствами считают кортикостероиды [6]. При отсутствии ответа возможна пульс-терапия кортикостероидами, а также применение циклоспорина и такролимуса [1, 3], пересадка кожи, что также не всегда эффективно. В небольшом американском плацебо-контролируемом исследовании продемонстрирована эффективность системного применения инфликсимаба, которая может рассматриваться в качестве препарата выбора при лечении гангренозной пиодермии у пациентов с болезнью Крона [2, 9]. Исследований по местному применению инфликсимаба при гангренозной пиодермии в доступной литературе мы не нашли. Цель сообщения — показать возможность лечения тяжелой, резистентной к базисной терапии прогрессирующей формы гангренозной пиодермии, местным введением блокаторов TNF-α. Предложенный вариант лечения способствовал полному заживлению обширных и длительно существующих ран промежности. Материалы и методы Пациентка Т., 74 года, в 2010 г. выявлена болезнь Крона толстой кишки, назначена базисная терапия с положительным эффектом (сульфасалазин 2 г/сут., азатиоприн 100 мг/сут.). В течение следующего года появился гнойно-некротический дерматит промежности с тенденцией к распространению. В течение 2 лет неоднократно обследова-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. лась и лечилась у дерматолога, гинеколога — без эффекта: зона поражения увеличивалась, сохранялся постоянный выраженный болевой синдром, обильное гнойное отделяемое из ран с характерным запахом, что не позволяло пациентке самостоятельно себя обслуживать в быту и передвигаться, даже минимальная двигательная активность приносила мучительные боли. Злокачественное поражение кожи исключено. В июне 2012 года в связи с острой задержкой мочи по экстренным показаниям наложена эпицистостома. В отделение колопроктологии ИОКБ поступила в январе 2013 года с тяжелым распространенным поражением промежности, половых губ, паховых областей, крестцово-копчиковой области с гнойным отделяемым и неприятным запахом, в состоянии хронического вялотекущего сепсиса, хронической интоксикации, с выраженным болевым синдромом (рис. 1, 2). Каловые массы, оформленные 1 раз в сутки, без видимых патологических примесей. По эндоскопической картине (толстая кишка осмотрена до купола слепой кишки) — активности болезни Крона нет. Проведена инфузионно-корригирующая терапия, для временного отключения естественного пассажа кала по кишке наложена петлевая сигмостома из местного доступа, выполнена полнослойная биопсия тканей промежности, некротические ткани удалены острым путем. Учитывая опыт ряда исследователей [10-13] и наш собственный опыт успешного локального лечения перианальных свищей блокаторами TNF-α (Ремикейд), выполнено местное введение препарата инфликсимаб в дозе 300 мг в область поражения (рис. 3). Диагноз гангренозной пиодермии был подтвержден гистологически: фиброзная и грануляционная ткань с гнойно-продуктивным гранулематозным воспалением, участки эпителизации многослойным плоским эпителием с псевдоэпителиоматозной гиперплазией. Казеозный некроз, эпителиоидные гранулемы отсутствуют, МБТ (-), грибковой микрофлоры нет. В послеоперационном периоде продолжена базисная терапия, симптоматическая терапия, выполнялись ежедневные перевязки с протеолитическим ферментом — имозимазой. Имозимаза — это растворимый протеолитический ферментный препарат пролонгированного действия для лечения гнойновоспалительных и инфекционных заболеваний. Активные компоненты фермента обеспечивают энзиматический лизис белков только нежизнеспособных некротизированных тканей, независимо от локализации и этиологии воспалительного патологического процесса. Данный препарат разрешен к клиническому применению после успешно проведенных широких клинических испытаний. Положительный опыт применения был получен не только в хирургии, но и в смежных с хирургией специальностях [14-19]. Далее — продолжено местное введение инфликсимаба (Ремикейда) в дозе 300 мг, (всего три раза: 0, 2 и 6 недели), базисная терапия БК. Результаты На фоне лечения отмечена выраженная положительная динамика в виде полной эпителизации раневой поверхности: на 8-е сутки рана очистилась, продукция серозного отделяемого значительно уменьшилась, появились молодая грануляционная ткань и островки эпителизации (рис. 4), через 14 дней — большое количество грануляций, эпителизация от краев раны, болевой синдром значительно уменьшился, что позволило пациентке самостоятельно передвигаться (рис. 5), через 6 недель —

‘1 (77) март 2014 г. практически полная эпителизация раневой поверхности, отделяемого из раны нет, раневая поверхность чистая, сухая (рис. 6). Пациентка выписана на 22-е сутки после некрэктомии. Болевой синдром в промежности отсутствует, пациентка самостоятельно себя обслуживает, реабилитирована в обществе (рис. 7, 8). Обсуждение Лечение гангренозной пиодермии представляет собой непростую задачу и определяется конкретной клинической ситуацией, в ряде случаев приходится принимать нестандартные решения. Продемонстри-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

141

рован успешный опыт местного введения блокаторов TNF-α — инфликсимаб (Ремикейд) у пациентки с крайне тяжелым агрессивным внекишечным проявлением болезни Крона. Следует отметить, что локализация поражения в области промежности встречается крайне редко, чаще поражаются конечности [1, 2, 6]. Зона локализации в нашем наблюдении продиктовала необходимость отключения пассажа мочи и кала естественным путем. Лечение гангренозной пиодермии у больных ВЗК с локальным применением биологической терапии — блокаторов TNF-a — расширяет возможности лечения в сложных и нетипичных случаях заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Барышников Е.Н., Нейман К.П. Гангренозная пиодермия при болезни Крона // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2008. — № 5. — С. 92-94.

2. Габитов С.З., Юнусов Р.В., Митронин М.И. и др. Клинический случай гангренозной пиодермии // Практическая медицина. — 2011. — № 3-1 (50). — С. 47-50.

3. Масюкова С.А., Фролова Л.И., Ильина И.В. и др. Случай развития гангренозной пиодермии у больного распространенной склеродермией, трудно поддающейся лечению // Современный проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — 2010. — № 5. — С. 67-70.

4. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. Кожные симптомы и синдромы при болезнях органов пищеварения // Клиническая медицина. — 2012. — № 3. — С. 13-18.

5. Сокуренко С.И., Борисова Т.В., Семендяева М.Е. и др. Клиническое наблюдение пациента с преобладанием дерматологических проявлений при неспецифическом язвенном колите // Клиническая практика. — 2012. — № 3. — С. 36-41.

6. Михайлова З.Ф. Системная патология при хронических воспалительных заболеваниях кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 3. — С. 95-98.

7. Щукина О.Б., Макарова Е.А. Перианальная болезнь Крона: диагностика и медикаментозная терапия // Фарматека. — 2008. — № 13 (167). — С. 22-29.

8. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), клиника, диагностика и лечение. — Москва: Миклош, 2004. — 88 с.

9. Brooklyn T.N., Dunnill M.G.S., Shetty A. et al. // Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial // Gut. — 2006. — Vol. 55, № 4. — P. 505-509.

10. Poggioli G., Laureti S., Campieri M. et al. Infliximab in the treatment of Crohn,s disease // Therapeutics and Clinical Risr Management. — 2007. — Vol. 3, № 2. — P. 301-308.

11. Corrado R., Ferdinando F., Siro B. et al. Treatment of perianal fistulas in Crohn,s disease by local injections of antibody to TNF-a accounts for a favourable clinical response in seleced case: A pilot study // Scandinavian journal of gastroenterology. — 2006. — Vol. 41. — P. 1064-1072.

12. Poggioli G., Laureti S., Pierangeli F. et al. Local injection of Infliximab for the treatment of perianal Crohn,s disease // Diseases of the colon and rectum. — 2005 April. — Vol. 48, № 4. — P. 768-774.

13. Biancone L., Gretella M., Tosti C. et al. Local injection of Infliximab in the postoperative recurrence of Crohn,s disease // Gastrointestinal endoscopy. — 2006. — Vol. 63, № 3. — P. 486-492.

14. Григорьев Е.Г., Коган А.С. Хирургия тяжелых гнойных процессов. — Новосибирск: Наука, 2000. — 314 с.

15. Гумеров Р.Р. Локальный пролонгированный протеолиз в лечении абсцессов живота: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Иркутск, 2001. — 24 с.

16. Нечаев Е.В. Сочетанное применение физических и химических методов санации брюшной полости в лечении разлитого гнойного перитонита: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Иркутск, 1998. — 24 с.

17. Чашкова Е.Ю., Пак В.Е., Нестеров И.В. и др. Пролонгированный интестинальный протеолиз в комплексной терапии неспецифического язвенного колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — № 4. — С. 61-66.

18. Гумеров Р.Р., Малышев А.В., Князева В.Н. и др. Лизис денатурированных белковых субстратов иммобилизованными протеиназами // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. — 2003. — № 5. — С. 142-149.

19. Grigoryev E.G., Kogan A.S., Kolmakov S.A. et al. Immobilized proteinases in the treatment of diffuse purulent peritonitis // International Surgery. — 1998. — Vol. 83, № 3. — P. 245-249.

REFERENCES 1. Baryshnikov E.N., Neyman K.P. Pyoderma gangrenosum in Crohn’s disease. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2008, no. 5, pp. 92-94 (in Russ.).

2. Gabitov S.Z., Yunusov R.V., Mitronin M.I. et al. Case pyoderma gangrenosum. Prakticheskaya meditsina, 2011, no. 3-1 (50), pp. 47-50 (in Russ.).

3. Masyukova S.A., Frolova L.I., Il’ina I.V. et al. A case of pyoderma gangrenosum in patients with advanced scleroderma difficult to treat. Sovremennyy problemy dermatovenerologii, immunologii i vrachebnoy kosmetologii, 2010, no. 5, pp. 67-70 (in Russ.).

4. Tsimmerman Ya.S., Tsimmerman I.Ya. Cutaneous symptoms and syndromes in diseases of the digestive system. Klinicheskaya meditsina, 2012, no. 3, pp. 13-18 (in Russ.).

5. Sokurenko S.I., Borisova T.V., Semendyaeva M.E. et al. The clinical observation of the patient with a predominance of dermatological manifestations in ulcerative colitis. Klinicheskaya praktika, 2012, no. 3, pp. 36-41 (in Russ.).

6. Mikhaylova Z.F. Systemic pathology of chronic inflammatory bowel diseases. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2010, no. 3, pp. 95-98 (in Russ.).

7. Shchukina O.B., Makarova E.A. Perianal Crohn’s disease: diagnosis and drug therapy. Farmateka, 2008, no. 13 (167), pp. 22-29 (in Russ.).

8. Khalif I.L., Loranskaya I.D. Vospalitel’nye zabolevaniya kishechnika (nespetsificheskiy yazvennyy kolit i bolezn’ Krona), klinika, diagnostika i lechenie [Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn’s disease), clinical features, diagnosis and treatment].

Moscow: Miklosh, 2004. 88 p.

9. Brooklyn T.N., Dunnill M.G.S., Shetty A. et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut, 2006, vol. 55, no. 4, pp. 505-509.

10. Poggioli G., Laureti S., Campieri M. et al. Infliximab in the treatment of Crohn’s disease. Therapeutics and Clinical Risr Management, 2007, vol. 3, no. 2, pp. 301-308.

11. Corrado R., Ferdinando F., Siro B. et al. Treatment of perianal fistulas in Crohn,s disease by local injections of antibody to TNF-a accounts for a favourable clinical response in seleced case: A pilot study. Scandinavian journal of gastroenterology, 2006, vol. 41, pp. 1064-1072.

12. Poggioli G., Laureti S., Pierangeli F. et al. Local injection of Infliximab for the treatment of perianal Crohn’s disease. Diseases of the colon and rectum, 2005, April, vol. 48, no. 4, pp. 768-774.

13. Biancone L., Gretella M., Tosti C. et al. Local injection of Infliximab in the postoperative recurrence of Crohn’s disease. Gastrointestinal endoscopy, 2006, vol. 63, no. 3, pp. 486-492.

14. Grigor’ev E.G., Kogan A.S. Khirurgiya tyazhelykh gnoynykh protsessov [Surgery of severe purulent processes]. Novosibirsk: Nauka, 2000. 314 p.

15. Gumerov R.R. Lokal’nyy prolongirovannyy proteoliz v lechenii abstsessov zhivota: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Local prolonged proteolysis in abdominal abscesses. Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Irkutsk, 2001. 24 p.

16. Nechaev E.V. Sochetannoe primenenie fizicheskikh i khimicheskikh metodov sanatsii bryushnoy polosti v lechenii razlitogo gnoynogo peritonita: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Combined use of physical and chemical methods of chlorhexidine in the treatment of abdominal diffuse purulent peritonitis. Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Irkutsk, 1998. 24 p.

17. Chashkova E.Yu., Pak V.E., Nesterov I.V. et al. The prolonged intestinal proteolysis in the complex therapy of ulcerative colitis.

Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 1998, no. 4, pp. 61-66 (in Russ.).

18. Gumerov R.R., Malyshev A.V., Knyazeva V.N. et al. Lysis of denatured protein substrates immobilized proteases. Byulleten’ Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra SO RAMN, 2003, no. 5, pp. 142-149 (in Russ.).

19. Grigoryev E.G., Kogan A.S., Kolmakov S.A. et al. Immobilized proteinases in the treatment of diffuse purulent peritonitis.

International Surgery, 1998, vol. 83, no. 3, pp. 245-249.

Гастроэнтерология

142

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Краткие сообщения УДК 616.366-003.7

Э.В. ТРИФОНОВА1,2, Т.В. САЙФУТДИНОВА2, Р.Г. САЙФУТДИНОВ2 1 МСЧ ОАО «Татнефть», 423450, г. Альметьевск, ул. Радищева, д. 67 2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11

Влияние препаратов урсодезоксихолевой кислоты на уровень липидов крови у больных желчекаменной болезнью Трифонова Элла Викторовна — кандидат медицинских наук, врач МСЧ ОАО «Татнефть», научный сотрудник ЦНИЛ КГМА, тел. +7-919-620-52-62, e-mail: trifonova_ev@mail.ru1,2 Сайфутдинова Татьяна Васильевна — ассистент кафедры терапии и семейной медицины, тел. +7-917-878-51-09, e-mail: saifutdinova_t@mail.ru2 Сайфутдинов Рафик Галимзянович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, тел. +7-917-391-11-24, e-mail: rgsbancorp@mail.ru2 У 198 больных ЖКБ изучено сравнительное влияние на уровень липидов крови препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофалька — 84 и урсосана — 114 больных). Выявлено, что оба препарата одинаково влияют на уровень липидов и липопротеинов крови пациентов с ЖКБ. Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, липиды, липопротеины, кровь, препараты урсодезоксихолевой кислоты.

E.V. TRIFONOVA1,2, T.V. SAYFUTDINOVA2, R.G. SAYFUTDINOV2 1 Medical-sanitary Department of «Tatneft» Public Corporation, 67 Radishcheva St., Almetyevsk, Russian Federation, 423450 2 Kazan State Medical Academy, 11 Mushtary St., Kazan, Russian Federation, 420012

Influence of UDCA preparations on the level of blood lipids in patients with gallstone disease Trifonova E.V. — Cand. Med. Sc., Doctor of the Medical-sanitary Department of «Tatneft» Public Corporation, Researcher CSRL KSMA, tel. +7-919-620-52-62, e-mail: trifonova_ev@mail.ru1,2 Sayfutdinova T.V. — Assistant of the Therapy and Family Medicine Department, tel. +7-917-878-51-09, e-mail: saifutdinova_t@mail.ru2 Sayfutdinov R.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Therapy, tel. +7-917-391-11-24, e-mail: rgsbancorp@mail.ru2 Comparative influence of ursodeoxycholic acid (Ursofalk and Ursosan) on blood lipids level in 198 patients with gallstone disease (GSD) is studied. For this purpose patients were divided into two groups: the 1st group (84 people) received Ursofalk (Dr. Falk Pharma GmbH), the 2nd group (114 people) received Ursosan (Pro. Med. CS. Praga a.s.). It is revealed that the reliable difference between change of the lipids maintenance after treatment with Ursofalk and Ursosan was not discovered. Thus, both ursodeoxycholic acids almost equally influence the level of lipids and lipoproteins of blood in patients with GSD. Key words: gallstone disease, lipids, lipoproteins, blood, ursodeoxycholic acid preparations.

Известен опыт применения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) для перорального растворения холестериновых камней в желчном пузыре (ЖП). В настоящее время на российском фармацевтическом рынке имеется большое разнообразие препаратов УДХК: Урсодез (ЗАО «Северная звезда»), Урсолив (ОАО АВВА Рус), холудексан (Трокас Фарма), Урдокса (ЗАО Фармпроект) и др. Однако не изучена

Гастроэнтерология

сравнительная эффективность влияния различных препаратов УДХК, в частности Урсофалька и Урсосана, на уровень липидов крови у больных ЖКБ. Проведены наблюдения 198 больных ЖКБ в возрасте 21-70 лет: 96 мужчин (средний возраст 47,9±1,6 года) и 102 женщины (средний возраст 44,8±0,6 года). Пациенты были разделены на две группы: 1-я (84 чел.) — получали Урсофальк (Др.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

143

Таблица 1. Показатели липидов крови (M±m) у больных ЖКБ до и после 3-месячного курса препаратами УДХК Показатели

ОХ

ТГ

ХС-ЛПНП

ХС-ЛПВП

Норма (n=60)

4,5±0,03

1,2±0,03

3,1±0,04

1,8±0,02

Исходно. Терапия урсофальком (n=84)

5,6±0,03#

1,9±0,01#

4,2±0,02##

1,2±0,01#

Через 3 мес. Терапия урсофальком (n=84)

4,8±0,03* (↓14,3%)

1,7±0,02 (↓11,1%)

3,4±0,03* (↓19,1%)

1,5±0,01** (↑23,3%)

Исходно. Терапия урсосаном (n=114)

5,4±0,01#

2,1±0,01#

4,5±0,02##

1,3±0,01#

Через 3 мес. Терапия урсосаном (n=114)

4,6±0,02** (↓15,1%)

1,9±0,02 (↓11,2%)

3,7±0,02* (↓18,1%)

1,0±0,01* (↑21,1%)

Примечание: #р<0,05; величинами

##

р<0,01 по сравнению с нормой; *р<0,05, **р<0,01 по сравнению с исходными

Таблица 2. Показатели липопротеинов крови (M±m) у больных ЖКБ до и после 3-месячного курса препаратами УДХК Показатели

ЛПНП

ЛПОНП

ЛПВП

Норма (n=60)

58,1±3,6

13,4±0,8

32,5±1,7

Исходно. Терапия урсофальком (n=84)

66,1±2,1

24,8±0,6##

25,4±1,4##

53,3±2,0** (↓ 19,4%)

22,3±0,5* (↓ 10,1%)

21,3±1,3* (↑16,2%)

67,2±1,8

25,9±0,4##

23,3±1,2##

55,0±1,6** (↓ 18,1%)

22,0±0,3** (↓ 11,1%)

27,6±1,1* (↑18,3%)

Через 3 мес. Терапия урсофальком (n=84) Исходно. Терапия урсосаном (n=114) Через 3 мес. Терапия урсосаном (n=114) Примечание: #р<0,05; величинами

##

р<0,01 по сравнению с нормой; *р<0,05, **р<0,01 по сравнению с исходными

Фальк), 2-я (114 чел.) — Урсосан (Про. Мед. ЦС Прага А.О.). Лечение проводили в течение 3 месяцев, доза препаратов — 10 мг/кг/сут. УЗИ проводили на ультразвуковом сканирующем комплексе HDI-3000. Уровень холестерина липопротеинов и самих липопротеинов (ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, хиломикроны) исследован на аппарате для электрофореза липопротеинов Microtech 648 PC фирмы Interlab (Италия). В табл. 1 представлены данные, касающиеся уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов после 3-месячной терапии Урсосаном и Урсофальком.

Как видно из представленных данных, лечение препаратами УДХК изменяет уровень липидов крови у больных ЖКБ. Оба препарата действуют практически одинаково. Так, уровень общего холестерина через 3 месяца терапии снижается, примерно на 14-15%, ХС-ЛПНП — на 18-19%, ТГ — на 11%. Содержание ХС-ЛПВП возрастает на 21-23%. Как видно из данной таблицы, достоверной разницы между изменением содержания липопротеинов при лечении Урсофальком и Урсосаном нет. Таким образом, препараты УДХК положительно влияют на уровень липидов крови у больных ЖКБ. Урсофальк и Урсосан одинаково эффективно корригируют содержание липидов крови у больных ЖКБ.

WWW.MFVT.ru Гастроэнтерология

144

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.149-008.341.1+616.329/.33-005.1-08

А.С. ИБАДИЛЬДИН, К.К. АМАНТАЕВА Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, 050012, Казахстан, г. Алматы, ул. Толе би, д. 94

Результаты миниинвазивных методов лечения при кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода Ибадильдин Амангельды Сейтказиевич — доктор медицинских наук, заведующий кафедрой хирургических болезней № 3, тел. +7-701-333-52-88, e-mail: Kafedra3@gmail.com Амантаева Каракоз Кариевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры хирургических болезней № 3, тел. +7-777-277-61-47, e-mail: karievna@gmail.com Авторы делятся опытом лечения 30 больных с кровотечением различной степени тяжести из варикозно расширенных вен пищевода. Хорошие результаты получены при применении латексного лигирования вен как варианта азигопортальной разобщающей операции. Хирургическая активность составила 37%, миниинвазивные вмешательства выполнены у 55% больных. Ключевые слова: цирроз печени, портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода.

A.S. IBADILDIN, K.K. AMANTAEVA S.D. Asfendiyarov Kazakh National Medical University, 94 Tole bi St., Almaty, Kazakhstan, 050012

Results minimally invasive method of treatment of bleeding from esophageal varices Ibadildin A.S. — D. Med. Sc., Head of the Department of Surgical Diseases № 3, tel. +7-701-333-52-88, e-mail: Kafedra3@gmail.com Amantayeva K.K. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Surgical Diseases № 3, tel. +7-777-277-61-47, e-mail: karievna@ gmail.com Authors impart experience treatments of 30 patients with various severity level of a bleeding from varicose amplate veins of an esophagus. Good results are received at application of a latex ligation of veins, as a variant azigoportal separating operation. Surgical activity has compounded 37%, miniinvasive interference of 55%.

Key words: cirrhosis of liver, portal hypertension, esophageal varices.

Введение Проблемы лечения больных с осложненным течением цирроза печени остаются актуальными и по настоящее время. Это обусловлено прежде всего продолжающимся ростом количества пациентов, страдающих заболеваниями печени и осложнениями, такими как цирроз печени, портальная гипертензия, токсические гепатиты с фульминантным течением. У 90% больных циррозом печени возникает варикозное расширение вен пищевода, желудка и кишечника. В 30% случаев оно осложняется кровотечениями. Смертность после первого эпизода кровотечения составляет 30-50%. У 70% пациентов, переживших один эпизод кровотечения из варикозных вен пищевода, кровотечения возникают повторно. Среди всех причин, вызывающих крово-

Гастроэнтерология

течения в ЖКТ, варикозное расширение вен пищевода и желудка составляют 5-10%. Наиболее высок риск этого осложнения у больных с портальной гипертензией, вызванной тромбозом селезеночных вен. Формирование варикозного расширения вен пищевода не сопровождается клинической симптоматикой, и возникшее кровотечение часто становится «громом среди ясного неба», в ряде случаев являясь первой манифестацией цирроза печени [1]. В этой связи для своевременного выявления варикозного расширения вен пищевода и гепатогенных язв, больным циррозом печени, необходимо проведение периодических эндоскопических исследований пищевода и желудка. Наряду с этим в 50-70% наблюдений на клиническую картину цирроза пе-

‘1 (77) март 2014 г. чени наслаивается отечно-асцитический синдром. Консервативное лечение этих больных малоэффективно, риск операций в силу тяжести их состояния обусловлен полисиндромностью заболевания. Часто выявляемая печеночная энцефалопатия является результатом токсического влияния на ЦНС продуктов метаболизма азотистых соединений, у здоровых людей инактивируемых печенью. Оперативное вмешательство при продолжающемся кровотечении из кардиального отдела желудка и нижней части пищевода должно выполняться в минимальные сроки у больных групп А и В по шкале Child-Pugh. У больных группы С проведение оперативных вмешательств связано с высоким риском развития осложнений и летальных исходов. При неэффективности применения зонда Блейкмора и терапии бета-адреноблокаторами в качестве вынужденной меры прибегают к хирургическому вмешательству (лигированию варикозно расширенных вен резиновыми кольцами либо проводят шунтирующие операции). Портосистемное шунтирование или азигопортальные разобщающие операции производятся при наличии в анамнезе рецидивирующих кровотечений. Как правило, это больные с предпеченочной портальной гипертензией, которая характеризуется ранним развитием асцита, не поддающегося терапии диуретиками, сопровождается болевым синдромом в области печени, значительной спленомегалией. Остановку возникшего кровотечения из варикозных вен пищевода проводят на фоне восполнения кровопотери (плазмозаменителями, эритромассой, донорской кровью, плазмой) в сочетании с введением викасола, кальция хлорида (http://www.smed. ru/guides/63/). Склеротерапия расширенных вен может быть более эффективна, чем назначение бетаадреноблокаторов (пропранолол, анаприлин, обзидан) для предотвращения кровотечений, но имеет много побочных эффектов. Эндоскопическая склеротерапия применяется на высоте кровотечения, непосредственно после остановки кровотечения, при выявления факторов риска кровотечения (расширение вен II-III степени, величина портального давления более 300 мм вод. ст., появление красных Рисунок 1. Острые гепатогенные язвы слизистой желудка

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

145

маркеров на слизистой пищевода). Склерозирующие препараты вводятся интравазально или сочетанно интра- и паравазально. При первом способе склерозирующий препарат вводится через эндоскоп (с помощью катетера — иглы в объеме 2-8 мл) в варикозно расширенную вену пищевода с целью развития в ней асептического тромбоза, склерозируются все варикозно расширенные вены, контроль на вторые сутки, при необходимости дополнительное склерозирование. В случае нестабильного гемостаза устанавливается зонд Блейкмора. При паравазальном способе склерозант вводится в подслизистый слой вокруг вены. Эффект в этом случае достигается за счет развития отека подслизистого слоя с последующим паравазальном фиброзом. Первый способ предпочтительнее при больших, второй — при небольших размерах варикозных узлов. Наиболее часто применяются следующие склерозирующие вещества: 5%-ный раствор этаноламина олеата (Этамолин), 1-3%-ный раствор полидоканола (Этоксисклерол), 3%-ный раствор натрия тетрадецилсульфата (Фибро-Вейн, Тромбовар) для паравазального введения. Преимуществами этого метода являются: возможность селективной облитерации вен пищевода и кардиального отдела желудка в тех местах, где их риск разрыва максимальный; отсутствие отрицательного воздействия процедуры на функцию печени и малая инвазивность метода. Метод позволяет добиться остановки кровотечения у 70% больных. Осложнения склерозирующей терапии: некроз стенки пищевода при попадании склерозанта в мышечный слой пищевода, изъязвления слизистой оболочки различной степени выраженности. Эндоскопическая склеротерапия как самостоятельный метод лечения показан больным с высоким риском операции, консервативная терапия у которых оказалась неэффективной, а также пациентам, неоднократно оперированным по поводу кровотечений из варикозных вен пищевода. http://www. smed.ru/guides/63/ Альтернатива эндоскопичекой склеротерапии — эндоскопическая перевязка варикозно расширенных вен пищевода при помощи небольших эластических колец. Эта процедура позволяет остановить кровотечение (рис. 2, 3). Технически этот метод более сложный, чем склерозирование. Рисунок 2. Вид через эндоскоп — варикозно расширенные вены пищевода

Гастроэнтерология

146

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 3. Латексное кольцо надето на варикозно измененный сосуд

Цель работы — обобщить опыт лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка применением новых медикаментозных средств и современных технологий. Материалы и методы В клинике за последний год наблюдались 30 больных с различной степенью тяжести кровотечения. По шкале Child-Pugh группа «А» — 5 больных, группа «В» — 12, группа «С» — 13 больных. В группе «А» оперированы 2 больных по методике М.Д. Пациоре. Из группы В гастротомия с прошиванием кровоточащих сосудов, произведена у 5 больных, рецидив кровотечения на 5-е сутки произошел у

‘1 (77) март 2014 г. одного больного, стабильно надежный гемостаз достигнут применением новосевена (фактор VIIа). В данной группе — у 4, из группы С — у 2 больных произведено эндоскопическое лигирование латексными кольцами, со стабильным гемостазом. Все больные (6) перенесшие эндоскопическое лигирование со стабильными показателями крови, хорошими реологическими данными выписаны на амбулаторное лечение. Летальность наступила у 7 (23%) больных в основном с декомпенсированной стадией портальной гипертензии, с отечно-асцитическим синдромом и желтухой из группы С. Результаты Всем поступившим больным с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и кардии желудка проводится стандартный метод обследования, установленный в клинике [2]. При правильной установке и эксплуатации зонда Блейкмора гемостаз может быть достигнут у 92% больных, позволяя выиграть время для подготовки к выполнению разобщающих рутинных и миниинвазивных операций. Проведение противоязвенной и гемокомпонентной терапии способствует эрадикации острых язв и эрозии пищевода, желудка и ДПК (рис. 1). Хирургическая активность составила 37%, из них миниинвазивные вмешательства выполнены у 55% больных. Применение вазопрессина с нитроглицерином оказалось эффективным у больных группы С, на фоне проводимой комплексной терапии. Таким образом, практика активной тактики ведения больных с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, обусловленной синдромом портальной гипертензии постоянно совершенствуется, благодаря появлению новых данных о патогенезе заболеваний, отраженная в международных консенсусах, новых медикаментозных средств (новосевен) [3, 4]. К сожалению, данный препарат в силу определенных обстоятельств, недоступен большинству больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. — М.: ГЕОТАР, 2004. — 720 с.

2. Корочанская Н.В., Дурлештер В.М., Усова О.А. и др. Предоперационная подготовка больных циррозом печени при операциях азигопортального разобщения // Физиология и патология заболеваний пищевода: Материалы научной программы учредительного съезда Российского общества хирургов-гастроэнтерологов. — Сочи, 2004. — С. 87-88.

3. De Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertention. Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertention. Special report // Hepatology. — 2005. — Vol. 43 — P. 167-176.

4. Ибадильдин А.С., Амантаева К и др. Современные принципы консервативного лечения острых желудочно-кишечных кровотечении // Морфология и доказательная медицина. — Алматы, 2011. — С. 32-34.

REFERENCES 1. Mayer K.P. Gepatit i posledstviya gepatita [Hepatitis and hepatitis consequences]. Moscow: GEOTAR, 2004. 720 p.

2. Korochanskaya N.V., Durleshter V.M., Usova O.A. et al. Preoperative patients with liver cirrhosis in operations azigoportalnogo separation.

Fiziologiya i patologiya zabolevaniy pishchevoda. Materialy nauchnoy programmy uchreditel’nogo s”ezda Rossiyskogo obshchestva khirurgov-gastroenterologov [Physiology and pathology of diseases of the esophagus: Proceedings of the scientific program of the founding

congress of the Russian Society of Surgeons, Gastroenterologists].

Sochi, 2004. Pp. 87-88.

3. De Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertention. Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertention. Special report. Hepatology, 2005, vol. 43, pp. 167-176.

4. Ibadil’din A.S., Amantaeva K. et al. Modern principles of conservative treatment of acute gastrointestinal bleeding. Morfologiya i dokazatel’naya meditsina. Almaty, 2011. Pp. 32-34.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

147

НОВЫЕ МЕТОДЫ УДК 616.33-002-07

А.С. БЫКОВ1, С.Э. БЫКОВ2, Н.В. БАРЫШНИКОВА3, А.И. ГИНАК1 Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), 190013, г. Санкт-Петербург, Московский проспект, д. 26 2 ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики» 199034, г. Санкт-Петербург, 18-я линия В.О., д. 3 3 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

1

Модель транспорта аммиака из желудка в ротовую полость при гидролизе карбамида в присутствии гастральной уреазы Быков Андрей Сергеевич — аспирант кафедры молекулярной биотехнологии, тел. +7-911-976-27-80, e-mail: bas1976@mail.ru1 Быков Сергей Эдуардович — ведущий специалист ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики», тел. +7-921-400-22-78, e-mail: Bse_mail@mail.ru2 Барышникова Наталия Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, тел. +7-921-301-33-77, e-mail: Baryshnikova_nv@mail.ru3 Гинак Анатолий Иосифович — доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой молекулярной биотехнологии, академик РАЕН, тел. (812) 494-92-67, e-mail: mbt@lti-gti.ru1

В статье рассматривается дискуссионный вопрос о транспорте аммиака, индуцированного в желудке при гидролизе карбамида в присутствии гастральной уреазы, в ротовую полость. Предлагается модель такого перемещения, основанная на физико-химических свойствах NH3, существующих представлениях о моторике верхних отделов пищеварительного тракта, а также особенностях пневматики системы: ротовая полость — пищевод — желудок. На основе экспериментальных данных, полученных при прямом ополаскивании стенок желудка раствором карбамида во время гастроскопии, показано, что, несмотря на возникающие потери, индуцированный в желудке аммиак легко детектируется в воздухе ротовой полости. Осциллирующий характер динамики концентрации NH3 в ротовой полости, связывается с периодическими моторными сокращениями в верхних отделах пищеварительного тракта. Полученные представления лежат в основе диагностики хеликобактериоза по составу воздуха ротовой полости. Ключевые слова: диагностика хеликобактериоза, транспорт аммиака, ротовая полость, диагностика по аммиаку.

A.S. BYKOV1, S.E. BYKOV2, N.V. BARYSHNIKOVA3, A.I GINAK1 1 St. Petersburg State Technological Institute (technical university), 26 Moskovsky Prospect, Saint-Petersburg, Russian Federation, 190013 2 Association of Medicine and Analytics, Co Ltd, 3 18-ya liniya V.O. St., St. Petersburg, Russian Federation, 199034 3 I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, 6-8 Lev Tostoy St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 197022

Гастроэнтерология

148

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Model of transport of ammonia released during urea hydrolysis in the presence of gastric urease from the stomach to the mouth cavity Bykov A.S. — Postgraduate Student of the Molecular Biotechnology Department, tel. +7-911-976-27-80, e-mail: bas1976@mail.ru1 Bykov S.E. — Leading Specialist of Association of Medicine and Analytics, Co Ltd, tel. +7-921-400-22-78, e-mail: Bse_mail@mail.ru2 Baryshnikova N.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Internal Diseases Department of Dental Faculty, tel. +7-921-301-33-77, e-mail: Baryshnikova_nv@mail.ru3 Ginak A.I. —D. Chem. Sc., Professor, Head of the Molecular Biotechnology Department, Academician of the RANS, tel. (812) 494-92-67, e-mail: mbt@lti-gti.ru1 The article presents an arguable point concerning the transport of ammonia released in the stomach during urea hydrolysis in the presence of gastric urease to the mouth cavity. A model of such transport is suggested, based on physicochemical properties of NH3, current understanding of motility of the upper gastrointestinal tract as well as characteristics of «mouth cavity — esophagus — stomach» system air movement. Experimental findings obtained during direct rinsing of stomach walls with urea solution during gastroscopy showed that in spite of occurring losses ammonia released in the stomach can be easily detected in the mouth cavity air. The «oscillating» pattern of NH3 concentration in the mouth cavity over time is associated with rhythmic motor activity of the upper gastrointestinal tract. This understanding forms the basis of helicobacteriosis diagnosis by means of analysis of mouth cavity air composition.

Key words: helicobacteriosis diagnosis, ammonia transport, mouth cavity, diagnosis according to ammonia concentration.

Особенностью бактерии Helicobacter pylori (HP) по сравнению с другой уреалитической микрофлорой является ее способность выделять в большом количестве фермент уреазу, который, в свою очередь, обеспечивает положительный катализ гидролиза мочевины до двуокиси углерода и аммиака: CO(NH2)2 + H2O → CO2 + 2NH3 [1]. Эта способность бактерии HP лежит в основе неинвазивных методов диагностики хеликобактериоза по составу выдыхаемого воздуха и воздуха ротовой полости после перорального приема специально приготовленного водного раствора мочевины [1]. Суть методов состоит в получении убедительных свидетельств того, что провоцирующее введение мочевины при наличии в гастродуоденальной зоне бактерии HP, приводит к специфическому изменению состава пробы воздуха в сторону увеличения показателей присутствия одного из газов-метаболитов реакции [1]. Общепринятым является представление о том, что индуцированный в желудке CO2, проникает в ротовую полость через респираторный тракт. Вместе с тем, вопрос о способе транспортировки индуцированного NH3 к месту отбора пробы остается дискуссионным. В научных публикациях можно встретить утверждение, что аммиак, индуцированный в желудке в результате гидролиза мочевины в присутствии гастральной уреазы, проникает в ротовую полость с выдыхаемым воздухом [2]. Такое представление основано на том, что аммиак обнаруживается в малых количествах (на уровне сотен ppb [3]) в составе выдыхаемого альвеолярного воздуха, и, кроме этого, сама собой напрашивается параллель с CO2. Не все специалисты поддерживают «дыхательные» представления о транспорте аммиака, справедливо указывая на то, что, его концентрация в общем кровотоке чрезвычайно мала. Утилизация

Гастроэнтерология

гастрального аммиака происходит через кровоток воротной вены, где он, в связанном состоянии транспортируется в печень и уже там почти весь превращается в мочевину. Концентрация NH3 в общем кровотоке колеблется в физиологических пределах [4], а аномальные значения обусловлены не наличием HP инфекции, а нарушениями процесса дезаминирования крови, вызванными дисфункцией печени. Эта часть специалистов поддерживает пищеводный путь перемещения аммиака в ротовую полость. Есть и третья группа специалистов, которая ссылаясь на высокую химическую активность NH3 и его значительные абсорбционные свойства, вообще исключает диагностическую значимость этого газового метаболита. Следует представить процесс перемещения аммиака в свободном состоянии в ротовую полость исходя из физико-химических свойств этого газа, известных физиологических данных «натощакового» желудка, представлений о моторике верхних отделов пищеварительного тракта, а также особенностей пневматики системы: ротовая полость — пищевод — желудок. Материалы и методы В исследование были включены 9 пациентов гастроэнтерологического отделения стационара с гистологически подтвержденным положительным HP статусом. В процессе гастроскопии пациентам ополаскивали стенки желудка 1%-ным раствором мочевины в объеме 50 мл. До и после гастроскопии измерялся уровень концентрации NH3 в воздухе ротовой полости. Полученные эмпирические данные сравнивались на достоверность различия средних значений с помощью вычисления доверительных границ для среднего с уровнем доверия p<0,001. Кроме этого, у добровольцев определялась динамика изменения концентрации NH3 в воздухе ротовой полости после полоскания рта 0,5%-ным раствором мочевины и после перорального приема 0,5% раствора мочевины в объеме 50 мл. В первом случае наблюдалась динамика концентрации

‘1 (77) март 2014 г. аммиака, индуцированного за счет гидролиза мочевины в присутствии оральной уреалитической микрофлоры. Отбор пробы воздуха осуществлялся по месту протекания самой реакции, что исключало какое-либо искажение измеряемого сигнала. Во втором случае наблюдалась продукция аммиака, образованного в результате гидролиза мочевины за счет гастральной уреазы. Поскольку проба воздуха бралась также из ротовой полости, то наблюдаемый сигнал хранил в себе искажения, наложенные транспортным каналом. Все измерения концентрации аммиака проводились компьютеризированным газоанализатором (ООО «АМА, Россия), позволяющим производить посекундную регистрацию уровня текущей концентрации. Результаты Восемь пациентов из девяти с гистологически подтвержденным хеликобактериозом ответили достоверным (p<0,001) приростом уровня аммиака в воздухе ротовой полости после прямого ополаскивания стенок желудка 1%-ным раствором мочевины. Этот результат прямо указывает на то, что аммиак, индуцированный гастральной уреазой, не теряется полностью на пути к ротовой полости, как полагают некоторые специалисты, а достигает ее и детектируется достаточного «грубыми» средствами. Прирост концентрации NH3 в ротовой полости начинался уже через 5 минут после ополаскивания стенок желудка раствором карбамида. Это существенно отличается от времени начала определения СО2 в выдыхаемом воздухе, которое, составляет не менее 30 минут. Такое расхождение косвенно указывает на то, что NH3 и CO2 транспортируются в ротовую полость разными путями. В исследовании использовали контаминированную уреазной микрофлорой ротовую полость добровольцев в качестве модели для изучения развития процесса продуцирования аммиака при гидролизе мочевины. Типичная динамика развития этого процесса приведена на рисунке 1. На рисунке 2 приведена динамика изменения концентрации индуцированного в желудке NH3, но измеренная также в ротовой полости. Сопоставляя полученные данные, следует отметить существенное различие в поведении кривых. Если в первом случае нарастание уровня аммиака выглядит как достаточно «гладкий» процесс, то во втором случае наблюдаются периодически повторяющиеся осцилляции кривой. Если предположить, что процессы продукции аммиака за счет бактериальной уреазы в обоих случаях протекают одинаково, то отмеченные осцилляции следует рассматривать как искажения, налагаемые на сигнал транспортным каналом. Такие искажения может вносить периодическая моторная деятельность пищевода, сопровождаемая частичным или полным перекрытием на короткое время доступа аммиака в ротовую полость. Заметим также, что частота осцилляций и частота повышения мышечного тонуса пищевода, измеряемого при проведении внутрипищеводной манометрии [5], являются величинами одного порядка. Обсуждение Результаты исследований однозначно и достоверно показывают, что аммиак, продуцируемый в гастродуоденальной зоне при гидролизе мочевины,

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

149

Рисунок 1. Динамика концентрации NH3 в воздухе ротовой полости при гидролизе мочевины в присутствии оральной уреалитической микрофлоры

Рисунок 2. Динамика концентрации NH3 в воздухе ротовой полости при гидролизе мочевины в желудке в присутствии гастральной уреалитической микрофлоры

сохраняется в достаточно большом количестве и определяется в воздухе ротовой полости уже через 5-10 минут после непосредственного ополаскивания стенок желудка раствором субстрата. Короткое время транспорта аммиака в оральную зону, характерные для пищеводного канала искажения измеряемого сигнала, а также неоднократно отмеченное постоянство содержания аммиака в общем кровотоке до и после принятия мочевины в присутствии гастральной уреазы, указывает на то, что аммиак транспортируется в ротовую полость через пищеводный канал. Для развития методов диагностики хеликобактериоза на основе изменения состава воздуха ротовой полости по содержанию NH3, необходимо иметь, по возможности, целостную картину механизма протекающих процессов, иначе говоря, иметь некоторую модель как систему взглядов, непротиворечивым образом соответствующих уже накопленным знаниям. Обследование на присутствие HP в желудке с помощью аммиачных тестов осуществляется натощак [6]. В качестве нагрузки используется 1%ный водный раствор мочевины в объеме 50 мл. Пациент принимает раствор перорально. «Натощаковый» желудок имеет минимальный внутренний просвет,

Гастроэнтерология

150

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стенки желудка соприкасаются друг с другом, особенно в его нижней пилорической части [7], поэтому раствор мочевины омывает практически всю внутреннюю поверхность стенок желудка. Бактерия Helicobacter Pylori колонизирует, как известно, в основном антральную область пищеварительного тракта [8]. Эта зона не является кислотопродуцирующей, поскольку в составе расположенных здесь желез нет париентальных клеток [9]. Вне пищеварения, желудочный секрет имеет нейтральную или слабощелочную реакцию за счет высокого содержания (60-70%) гидрокарбонатов. Поэтому антрум желудка, где в основном продуцируются NH3 в результате гидролиза мочевины, не представляется, по-нашему мнению, зоной сколь-нибудь существенного разрушения свободного аммиака в результате его соединения с HCL с образованием хлорида аммония NH4CL. Тем не менее, часть свободного аммиака будет утрачена. Во-первых, за счет его очень хорошей растворимости в воде. При температуре 37°С (температура в просвете желудка) в одном объеме воды может раствориться примерно 650 объемов аммиака. Нагрузочный раствор мочевины и желудочный секрет вместе составляют объем свыше 50 мл воды. Во-вторых, за счет диффузии молекул NH3 через мембрану клеток слизистой оболочки желудка с последующим связыванием и попаданием в кровоток воротной вены. Но, как показывают наши эксперименты, значительная часть NH3 останется в свободном состоянии. Этому способствует высокая концентрация раствора принятой мочевины, и, следовательно, большое количество субстрата гидролитической реакции, а значит и большое количество образуемого продукта. Удельный вес аммиака составляет 0,77 г/л, плотность относительно воздуха — 0,596. Аммиак почти в 2 раза легче воздуха, которым наполнен объем желудка, поэтому в свободном состоянии он немедленно перемещается в верхнюю часть свода желудка, и будет депонирован там, вытеснив соответствующий объем воздуха. Таким образом, аммиак в свободном состоянии будет отделен от желудочного секрета и возможных остатков жидкости, что будет препятствовать его дальнейшей абсорбции. Заметим, что с углекислым газом, который является вторым продуктом реакции [1], ничего подобного происходить не будет. Углекислый газ плохо растворим в воде и тяжелее воздуха. При температуре 37°С в одном объеме воды растворяется 0,6 объемов углекислого газа, плотность относительно воздуха составляет 1,5. Как нам представляется, здесь и происходит разделение транспортных путей для продуктов гидролиза мочевины: CO2 в кишечник, где происходит его всасывание в кровоток с последующим появлением в составе выдыхаемого воздуха, NH3 через пищевод в ротовую полость, где он и обнаруживается в составе воздуха ротовой полости. В области свода желудка всегда находится воздушный пузырь [7], определяющий статическое давление газа в просвете этого органа. Замечено, что давление в этой области остается практически постоянным и не зависит от степени наполнения желудка. Это означает, что согласованная моторика органов верхнего отдела пищеварительного тракта реализует и поддерживает работу пневмосистемы, обеспечивающей адаптивную регуляции внутрижелудочного давления вне зависимости от времени суток, состояния сна или бодрствования,

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. физической активности или покоя человека. С нашей точки зрения вопрос о механизме образования и поддержания этого пузыря является ключевым в понимании того, как аммиак проникает из желудка в ротовую полость. В процессе дыхания проникновение воздуха в желудок невозможно. Известно [7], что в мышечной оболочке верхнего пищеводного сфинктера существует структура, выполняющая воздухозаградительную функцию для пищевода. Она сокращается на вдохе, перекрывая вход в пищевод, и расслабляется на выдохе. В момент вдоха в легких создается отрицательное давление и, следовательно, поток воздуха направляется туда, а не в пищевод, где ему препятствует высокое пневматическое сопротивление. Вместе с этим, при акте глотания создаются условия для проникновения воздуха в пищевод. В момент глотания пищевого комка (в интересующем нас случае слюны) гортань смыкается с надгортанником, закрывая вход в трахею, мягкое небо поднимается и закрывает носовую полость, язык упирается в твердое небо, полностью закрывая доступ в ротовую полость. Таким образом, путем согласованного движения мышц ротовой полости и глотки, внутри последней создается изолированная от атмосферного воздуха камера, в которой за счет мышечных усилий в момент глотка обеспечивается давление до 45 мм рт. ст, в то время как в пищеводе оно не превышает 30 мм рт. ст. [7]. Небольшое количество воздуха, которое всегда оказывается заключенным между пищевым комком (или слюной) и глоточно-пищеводным сфинктером, впрыскивается в пищевод. Далее он подхватывается перистальтической волной и продвигается в желудок. В течение суток человек осуществляет порядка 600 глотательных движений [7] и каждое из них, в силу постоянного присутствия воздуха в ротовой полости и стереотипности мышечных сокращений, сопровождается проникновением «глотка воздуха» в пищевод. Процессу постоянного движения воздуха из ротовой полости в желудок должен соответствовать процесс его обратного перемещения, что обеспечивало бы наблюдаемое постоянство статического внутрижелудочного давления. Данные пищеводной манометрии [5] показывают, что при движении диафрагмы внутрь желудка (на вдохе), давление в области свода желудка постепенно увеличивается, в то время как давление в теле пищевода падает. В момент максимального повышения давления в желудке нижний пищеводный сфинктер закрывается, что препятствует выходу газа в пищевод. Однако, с нашей точки зрения, проникновение газа все-таки происходит в процессе перемещения диафрагмы. Здесь определяющим является морфологическое различие между «медленными» гладкими мышцами нижнего пищеводного сфинктера и «быстрыми» поперечнополосатыми мышцами диафрагмы [7]. Диафрагма движется быстрее, чем смыкаются кольцевые мышцы сфинктера, в результате чего за счет резкого повышения внутрижелудочного давления при недостаточно закрытом сфинктере на короткое время создается возможность для «продавливания» воздуха из свода желудка вверх по пищеводу. Мы полагаем, что так реализуется адаптивный механизм поддержания оптимального давления воздуха в желудке, соответствующего текущему наполнению органа.

‘1 (77) март 2014 г. Заключение Показано, что аммиак, образованный в результате гидролиза мочевины в присутствии гастральной бактериальной уреазы, несмотря на потери, вызванные его абсорбционными свойствами, очень хорошо детектируется в составе воздуха ротовой полости, сохраняя при этом высокую диагностическую значимость при хеликобактериозе. Предложена непротиворечивая модель транспорта аммиака из желудка в ротовую полость, в основе которой лежит постоянно существующий газовый обмен в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

151

ЛИТЕРАТУРА 1. Корниенко Е.А., Милейко В.Е. Гелик-тест — метод неинвазивной диагностики геликобактериоза // Рос. журнал гастроэнтер., гепатолог., колопроктол. — 1998. — № 6. — С. 34-38.

2. Паролова Н.И. и др. Сравнительная оценка неинвазивных методов диагностики Helicobacter Pylori у детей. Опыт применения дыхательного Хелик-аппарата. ООО «Ассоциация медицины и ана-

литики». Режим доступа: http://www.amamed.ru/articles/article. php?action=43 (дата обращения 03.07.2009).

3. Степанов Е.В. Диодная лазерная спектроскопия и анализ молекул-биомаркеров. — М., Физматлит, 2009. — 416 с.

4. Nijevitch A.A., Yelicheva Z.M. Intragastric urea hydrolisis in children infected with Helicobacter pylori // J. Clin. Pathol. — 1995. — 48. — P. 187.

5. Сторонова О.А., Трухманов А.С. Методика изучения двигательной функции пищевода / под ред. В.Т. Ивашкина. — М., 2011. — 36 с.

6. Корниенко Е.А., Дмитриенко М.А., Клочко О.Г., Нажиганов О.Н., Григорьев С.В., Мамаев Н.А. Непрерывная регистрация концентрации аммиака в воздухе ротовой полости в диагностике инфекции Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. — 2003. — Т. XIII, № 5. — прил. № 21, материалы 9 Гастронедели. — М., октябрь 2003. — с. 159.

7. Л.Л. Колесников Сфинктерология. — М.: ГЭОТАР-медиа, 2008. — 152 с.

8. Успенский Ю.П., Суворов А.Н., Барышникова Н.В. Инфекция Helicobacter pylori в клинической практике (монография). — СПб.: ИнформМед, 2011. — 572 с.

9. Г.В. Коротько Желудочное пищеварение. — Краснодар, 2007.

10. В.Ф. Байтингер Верхний пищеводный сфинктер: структурные, функциональные и клинические аспекты.

REFERENCES 1. Kornienko E.A., Mileyko V.E. Gelik test – a method of noninvasive diagnosis of helikobakterioz. Ros. zhurnal gastroenter., gepatolog., koloproktol.,1998, no. 6, pp. 34–38 (in Russ.).

2. Parolova N.I. et al. Sravnitel’naya otsenka neinvazivnykh metodov diagnostiki Helicobacter Pylori u detey. Opyt primeneniya dykhatel’nogo Khelik-apparata. OOO “Assotsiatsiya meditsiny i analitiki” [Comparative assessment and other non-invasive methods of diagnosis Helicobacter Pylori in children. Experience of using breathing apparatus helika. «Association of Medicine and Analytics»], available at: http://www.amamed.ru/articles/article. php?action=43 (accessed: 03.07.2009).

3. Stepanov E.V. Diodnaya lazernaya spektroskopiya i analiz molekul-biomarkerov [Diode laser spectroscopy and molecular analysis of biomarkers]. Moscow, Fizmatlit, 2009. 416 p.

4. Nijevitch A.A., Yelicheva Z.M. Intragastric urea hydrolisis in children infected with Helicobacter pylori. J. Clin. Pathol, 1995, no. 48, p. 187.

5. Storonova O.A., Trukhmanov A.S. Metodika izucheniya dvigatel’noy funktsii pishchevoda, pod red. V.T. Ivashkina [Method for studying the motor function of the esophagus, edit. by V.T. Ivashkin]. Moscow, 2011. 36 p.

6. Kornienko E.A., Dmitrienko M.A., Klochko O.G., Nazhiganov O.N., Grigor’ev S.V., Mamaev N.A. Continuous registration of the ammonia concentration in the air in the diagnosis of oral infection Helicobacter pylori.

Ros. zhurn. gastroenter., gepatol., koloproktol., 2003, vol. XIII, no. 5, appl. 21, materials of the 9 Gastronedeli, 2003, October, p. 159 (in Russ.).

7. Kolesnikov L.L. Sfinkterologiya [Sfinkterology]. Moscow: GEOTAR-media, 2008. 152 p.

8. Uspenskiy Yu.P., Suvorov A.N., Baryshnikova N.V. Infektsiya Helicobacter pylori v klinicheskoy praktike (monografiya) [Helicobacter pylori infection in clinical practice (monograph)]. Saint Petersburg: InformMed, 2011. 572 p.

9. Korot’ko G.V. Zheludochnoe pishchevarenie [Gastric digestion].

Krasnodar, 2007.

10. Baytinger V.F. Verkhniy pishchevodnyy sfinkter: strukturnye, funktsional’nye i klinicheskie aspekty [Upper esophageal sphincter: structural, functional and clinical aspects].

Гастроэнтерология

152

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

лекарственные препараты и оборудование УДК 612.2-07

М.А. Дмитриенко ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики», 199034, г. Санкт-Петербург, 18-я линия В.О., д. 3

Диагностические дыхательные тесты в медицине Дмитриенко Марина Александровна — кандидат технических наук, генеральный директор ООО «АМА», тел.: (812) 321-75-01, +7-921-955-70-39, e-mail: m_dmitrienko@amamed.ru, mari_alexa@mail.ru

Обзор и анализ литературы по медицинской газовой, в том числе дыхательной, диагностике; на основании 78 источников рассмотрены история и современное состояние дыхательного анализа как научного направления; представлена информация по заболеваниям человека и детектируемым при этом газообразным метаболитам-биомаркерам. Ключевые слова: обзор, дыхательный тест, дыхательный анализ, ЛОС — летучие органические соединения, газо­ образные метаболиты, биомаркеры.

M.A. DMITRIENKO Association of Medicine and Analytics, Co Ltd, 3, 18-ya liniya V.O. St., St. Petersburg, Russian Federation, 199034

Diagnostic breath tests in medicine Dmitrienko M.A. — PhD, General Director of «AMA» Co Ltd, tel.: (812) 321-75-01, +7-921-955-70-39, e-mail: m_dmitrienko@amamed.ru, mari_alexa@mail.ru Review of 78 recent books and articles about medical gaseous diagnostics was carried out, including breath tests; history and the current state of breath analysis as a scientific branch was reviewed; information concerning human diseases and detected gaseous metabolites-biomarkers is presented.

Key words: review, breath test, breath analysis, VOC — volatile organic compounds, gaseous metabolites, biomarkers.

Введение Главной целью медицины является лечение людей, по возможности своевременное и адекватное. Этому способствует правильная диагностика состояния человека. Так возникают требования к методам диагностики: они должны обеспечивать быстрое получение объективной информации о текущем состоянии человека и глубине произошедших в организме патологических изменений.

Cегодня диагностировать состояние организма человека можно множеством различных методов, химических, физических и даже метафизических. Анализ жидких и твердых веществ давно вошел в рутинную практику клинической диагностики, а вот анализ газов до сих пор остается экзотикой и мало распространен. Данный обзор рассматривает методы, основанные на анализе газообразных веществ, выделяемых организмом человека при заболеваниях или, шире, в патологических состояниях. Обычно «медицинскими газами», требующими анализа, называют: • выделяемые организмом вещества, которые могут быть детектированы и оценены как потенциальные биомаркеры воспаления или заболевания; • эндогенно продуцируемые биологические медиаторы, которые могут иметь физиологическое

Гастроэнтерология

значение в регуляции клеточного или тканевого гомеостаза; • возможные вдыхаемые газообразные терапевтические средства для лечения заболеваний легких или других болезней [1]. В этой работе мы не будем рассматривать все «медицинские газы», остановимся в основном на веществах первой и некоторых газах-медиаторах второй группы. Как пишет D. Smith: «Летучие продукты метаболизма, так же как и все остальные (т.е. жидкие и твердые), свидетельствуют о приведших к их появлению реакциях, и могут поэтому быть маркерами проходящих в организме реакций. Иными словами, выделяемые макроорганизмом газообразные соединения являются средством диагностики состояния организма, обнаружения патологических состояний или заболеваний» [2]. С ним согласен и Е.В. Степанов: «Данные о выделении таких веществ могли бы быть ценными для изучения и диагностики физиологических процессов, происходящих в организме как в норме, так и при патологиях, т.е. при заболеваниях. Некоторые из молекул, обладающие наибольшей специфичностью образования в организме, можно использовать в качестве естественных газообразных биомаркеров» [3].

‘1 (77) март 2014 г. Количество газообразных веществ в составе газовых сред человека очень велико, до нескольких тысяч летучих органических и неорганических соединений [4]. Большая часть этих веществ имеет экзогенное происхождение, и только некоторые, как было показано, продуцируются внутри организма путем физиологических биохимических процессов [5, 6]. Содержание эндогенных метаболитов в выдыхаемом воздухе может быть на следовом уровне и измеряться в ppm, ppb и даже ppt [2]. Как пишет А. Mashir: «Сходно с отпечатками пальцев, каждый человек имеет «отпечаток дыхания», который может сообщать полезную информацию о состоянии его/ее здоровья. Этот отпечаток состоит из тысяч молекул, которые выделяются с каждым нашим выдохом» [7]. Идея привлечения газового анализа к диагностике заболеваний все шире проникает в медицинское сообщество благодаря очевидным преимуществам: неинвазивности, безопасности, простоте отбора проб и возможности наблюдения за множеством биохимических процессов, имеющих место в человеческом организме. В связи с тем, что большая часть газообмена организма происходит в легких, чаще всего это направление медицинской диагностики называют дыхательным анализом, хотя на самом деле такое название слишком узко и не охватывает всей широты медицинского диагностического газового анализа. Определение дыхательных тестов Мы рассматриваем дыхательные тесты. Что это такое? Согласно Википедии, «дыхательными тестами считаются все исследования воздуха, генерируемого при выдохе» [8], в обыденном понимании дыхательный тест воспринимается как «химический тест дыхания водителя для определения количества потребленного им алкоголя» [9]. Медицинские энциклопедии и справочники дают различные определения дыхательных тестов: — Медицинский словарь Mosbi под дыхательным тестом понимает «любой из тестов, в которых дыхание человека анализируется на присутствие чего-либо, выходящего за пределы нормы» [10]. Здесь же приводится определение дыхательных тестов как «диагностических тестов кишечных расстройств, таких как избыточного бактериального роста, заболеваний подвздошной кишки, лактазной недостаточности, стеатореи, а также … присутствия Helicobacter pylori».

— Краткий словарь современной медицины McGraw-Hill определяет дыхательные тесты как «любые из числа клинических тестов, используемых для оценки мальабсорбции, в которых потребляется пища с содержанием веществ, испускающих низкие уровни радиоактивности. При нарушении всасывания [меченые вещества] выдыхаются через легкие». Это определение приводится в разделе «Медицина грудной клетки». Определение дыхательного теста как «тестирования газов, выдыхаемых пациентом, на присутствие летучих органических соединений — ЛОС» приведено в разделе «Клиническая медицина» [11].

— Медицинский словарь Farlex Partner называет дыхательными «любые диагностические тесты, в которых эндогенные или экзогенные вещества измеряются в пробах выдыхаемого воздуха как средства идентификации патологических процессов» [12].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

153

Кроме того, иногда дыхательными тестами ошибочно называют исследования функций легких, широко применяемые в пульмонологии. История дыхательного анализа. Персоналии Во все времена к решению задач дыхательного анализа привлекались самые последние достижения науки и техники. Специалистам, занимающимся этим направлением, необходимо было обращаться к самым разным областям науки и техники: к медицине, химии, биохимии, математике, часто — сенсорике и/или приборостроению, и иметь поэтому весьма широкий кругозор. А начиналось все в древние века. Как в сказке: «Давным-давно…». Целители по запаху, исходящему от больных, судили об их состоянии и возможных болезнях. Поэтому обычно все статьи по дыхательным тестам начинаются со ссылки на Гиппократа и его «Трактат о здоровье», где писалось о специфических запахах, сопровождающих те или иные заболевания: «fetor oris» — запах изо рта, «fetor hepaticus» — печеночный запах, сладкий фруктовый запах ацетона — неконтролируемый диабет, запах мочи — почечная недостаточность, а гнилостное зловоние — абсцесс легких» [13]. Мне кажется, что такие ссылки имеют, скорее, все же отношение к «искусству» врачевания, а не к «науке» диагностики. Как научное направление дыхательный анализ стал формироваться гораздо позже, с XVIII века. Вот что пишут по этому поводу А. Boots и др.

[14]: «Если вас попросят понюхать подмышки у незнакомого человека, вы, скорее всего, не захотите делать это, в то время как согласитесь ощутить запах младенца. Другими словами, мы способны чувствовать различные химические вещества, выделяемые подмышками или младенцем, и можем обозначать их как приятные и неприятные. Способность людей различать эти запахи существует благодаря распознаванию комбинации специфических летучих соединений. Это распознавание делается эмпирически, по описанию, аналогии или предшествующему опыту. Раньше возможности оценить, какими соединениями обусловлен тот или иной запах, а тем более измерить величину содержания этих соединений, не было. Так появилась потребность в объективном химическом анализе». Потребность стала реализовываться по мере развития естественных наук, в том числе химии. «В 1784 году отец современной химии Антуан Лорент Лавуазье вместе с Пьером Симоном Лапласом, французским математиком-физиком, анализировали воздух, выдыхаемый гвинейской свиньей. Они обнаружили, что животное потребляет кислород и выделяет диоксид углерода. Этот эксперимент был первым прямым доказательством того, что пища подвергается сгоранию (окислению) в организме — открытие, которое легло в основу современной биохимии» [15]. Дальнейшее бурное развитие химических методов анализа расширяло возможности дыхательных тестов. Колориметрический анализ, получивший развитие в течение XIX века, сделал возможным определение летучих органических соединений (ЛОС), присутствовавших в выдыхаемом воздухе на уровне миллимолярных (10-3М) концентраций. Первый дыхательный тест на этанол был разработан британским врачом Франсисом Анстье в 1874 году.

Гастроэнтерология

154

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Он обнаружил, что выдыхаемый воздух, барботированный через хромовую кислоту, изменяет цвет раствора от красно-коричневого до зеленого в присутствии этанола. Врач Марбургской клиники в Германии А. Небельтау показал, что у пациентов с сахарным диабетом через легкие выделялось необычно большое количество ацетона. Он пропускал выдыхаемый воздух через щелочной раствор йода и наблюдал быстрое изменение цвета [13]. Во время «ренессанса аналитической химии» [16] во второй половине XX века развитие методов анализа позволило показать наличие меркаптанов в выдыхаемом воздухе у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени [17] и постулировать, что эти молекулы и были источником того самого «fetor hepaticus», описанного еще Гиппократом. S. Chen и др. [18] продолжили эту работу и подтвердили присутствие летучих жирных кислот в дыхании больных циррозом печени. Затем наступил поистине расцвет газовой хроматографии (ГХ) [19], а позже — газовой хроматографии в соединении с масс-спектрометрией (ГХ-МС) [20]. Развитие аналитического оборудования (появление комплексов ВП-МС) позволило открыть новые горизонты в поиске летучих биомаркеров: идентифицировать большее количество ЛОС с более низкими концентрациями. В последние двадцать пять лет наблюдается расцвет спектральных методов анализа [21-23]. В это же время активно развивались методики пробоотбора: в 1971 году лауреат Нобелевской премии Лайнус Карл Полинг применил только что появившийся метод капиллярной газовой хроматографии. Чтобы выморозить дыхательные ЛОС, Полинг использовал холодную ловушку (трубку, охлажденную с помощью сухого льда), затем нагревал пробу и инжектировал ее в газовый хроматограф, обнаружив, что образец нормального человеческого дыхания содержит до 250 различных ЛОС, большинство из них — в пикомолярных (10-12 М) концентрациях [24]. В 1990-х годах как отдельное направление выделилась тема «электронного носа» и искусственного обоняния [25]. Эта область дыхательного анализа сейчас развивается очень активно, в том числе и в России [26, 27]. Новая область исследований — дыхательный анализ — быстро находит практическое применение у врачей различных специализаций. Одновременно с этим растет интерес к диагностике большего числа заболеваний и патологических состояний по минимальным количествам газообразных веществмаркеров. Интерес к тематике вырос в такой степени, что в 2007 году появился журнал Journal of Breath Research, посвященный исследованиям в области медицинской диагностики по выдыхаемому воздуху. В редакционной колонке первого номера пишется: «Дыхание — это то, что есть у всех нас. Сами наши жизни зависят от него. Кажется странным, что потребовалось так много времени, чтобы появился Журнал Исследований Дыхания» [28]. Мне неизвестно о сходных российских специализированных изданиях, но в последние 4 года проводились конкурсы научных работ по дыхательной диагностике, сборники конкурсных работ опубликованы [29-31]. Кроме того, проводится достаточно много исследований выдыхаемого воздуха с применением высокоточных химических и физикохимических методов, результаты представляются на конференциях специалистов [32].

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Диагностикой заболеваний человека по составу выдыхаемого воздуха много занимаются такие исследователи, как Майкл Филлипс, Дэвид Смит, Норман Ратклифф, Антон Аманн, Теренс Рисби, Сергей Харитонов, Хоссам Хаик, Раед Двейк, Йоахим Плейл, Патрик Шпанел, Йорг Баумбах. Из российских публикаций привлекают своей глубиной работы Eвгения Валерьевича Степанова [3, 21], найдены также книга С.И. Рапопорта, Н.А. Шубиной и Н.В. Семеновой «13С дыхательный тест в практике гастроэнтеролога» [33], работы по разработке «электронного языка» и «электронного носа» профессора Санкт-Петербургского университета Ю.Г. Власова [26], профессора СанктПетербургского педиатрического университета Елены Александровны Корниенко, разработавшей в 1990-х годах аммиачный ХЕЛИК-тест [34, 35], а сейчас активно занимающейся водородным тестом [36], профессора Нижегородского университета В.Л. Вакса [22], В.Е. Милейко [34], И.Э. Джагацпаняна [36]. На Украине вопросами дыхательной диагностики занимаются В.Г. Передерий и В.А. Козлов [37], в Латвии — М. Лейя [38], в Узбекистане — Л.Г. Баженов [39]. Книги и обзоры по дыхательному анализу Естественным следствием растущего интереса исследователей и клиницистов к тематике дыхательного анализа стало резко увеличившееся количество публикаций по этой теме. Ежегодно появляется более двух тысяч статей, выпущено несколько книг. Первой из найденных нами книг стал сборник 2003 года «Маркеры заболеваний в выдыхаемом воздухе» (Disease markers in exhaled breath) [15]. В сборнике рассмотрены физиологические (часть 1), методологические и технические (часть 2), а также патологические (часть 3) аспекты маркеров заболеваний в выдыхаемых газах, а именно — NO, CO, ЛОС и дыхательного конденсата. Наиболее часто упоминаемые главы из этой книги — это глава 8 «Выдыхаемые NO, СО и дыхательный конденсат» S.A. Kharitonov, P. Barnes и глава 9 «Анализ летучих органических соединений в выдыхаемом воздухе» М. Phillips. Выход книги А. Аmann и D. Smith «Дыхательный анализ для клинической диагностики и мониторинга терапии» (Breath Analysis For Clinical Diagnosis & Therapeutic Monitoring) в 2005 году стал заметным событием [40]. Как сказано в предисловии, «эта книга — компиляция обзорных и оригинальных исследовательских статей на основе их презентаций в ходе конференции «Дыхательный газовый анализ для медицинской диагностики», проходившей в Университете прикладных наук г. Дорнбирна, Австрия, 23-26 сентября 2004 года». Работы сгруппированы в 6 частей: новые аналитические методы (SIFT-MS, IMR-MS, PTR-TOF MS, IMS, LS, QC, TCNQ); NO, CO, этан; общие работы («Tекущее состояние дыхательного анализа», «ЛОС-маркеры критических состояний», «Как анализировать дыхание и понимать данные. Персональный взгляд», «Выдыхаемый газ как биохимическая проба в течение сна» и др.); фокусные исследования («Дыхательный газовый анализ у пациентов с синдромом мальабсорбции углеводородов», «Определение инфекции H.pylori по выдыхаемому аммиаку после приема мочевины», «Дыхательный газовый анализ у пациентов, страдающих от пропионовой ацидемии», «SIFT в исследовании зависимостей», «Быстрая диагностика инфекций ЖКТ с использованием запаха кала»);

‘1 (77) март 2014 г. использование изотопов (в т.ч. «13С-дыхательные тесты — переход от исследований к практике»); исследования на животных. Выпущенная теми же авторами в мае 2013 года книга «Летучие биомаркеры: неинвазивная диагностика в физиологии и медицине» (Volatile Biomarkers: Non-Invasive Diagnosis in Physiology and Medicine) [41] отражает процесс стремительного развития дыхательной диагностики. В данном издании подробно рассматриваются следующие темы: интерпретация данных; анализ выдыхаемого газа в режиме реального времени; физиологические и клинические исследования; оксид азота NO и моноксид углерода СО; клинические дыхательные тесты; разработка и использование сенсоров; конденсат и частицы выдыхаемого воздуха; летучие соединения микробного происхождения: (моча, стул и культуры in vitro); городской розыск и спасательные операции. Хронологически наиболее ранней, вышедшей в 1974 году, явилась обзорная статья А. Newman «Тесты дыхательного анализа в гастроэнтерологии» [42]. В ней рассмотрены «газы гастроэнтерологического интереса»: 14СО2, СО, 85Kr, NH3, меркаптаны, диметилсульфид, летучие жирные кислоты, водород Н2, метан СН4 и их связь с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Наиболее цитируемым и закладывающим основы дыхательного анализа как научного направления стал обзор «Дыхательные тесты в медицине» М. Phillips, 1992 [13]. В статье делается исторический экскурс глубиной 200 лет, анализируются потенциал и перспективы дыхательных тестов как альтернативы инвазивным диагностическим процедурам. Особое внимание М. Филлипс уделяет тестам с применением 14С для диагностики H.pylori и вопросам пробоотбора, описывает пробоотборный аппарат собственной разработки. По мнению автора, совершенствование дыхательного анализа как метода диагностики переведет его в число широко применяемых врачами в ежедневной практике подходов: «Улучшенные процедуры пробоотбора, совмещенные с быстрым анализом, должны позволить исследователям провести детальное клиническое изучение диагностических значений дыхательных тестов. Врачи и пациенты 21-го века могут в конечном счете начать думать о дыхательном тесте примерно так же, как мы думаем сейчас о рентгене грудной клетки: как о недорогом и удобном скрининговом тесте, который может помочь врачам диагностировать некоторые заболевания на их самых ранних и наиболее поддающихся лечению стадиях» [13]. В последующие годы появилось несколько обзоров по дыхательному анализу в целом: • «Текущий статус методов для дыхательного анализа» Cao W., Duan Y., 2007 [43] — Показываются преимущества дыхательного метода анализа и препятствия для его более широкого применения в медицинской практике. Подробно рассмотрены технические аспекты дыхательного анализа: сбор образцов, преконцентрирование аналита, десорбция паров, различные методы измерения, влияние окружающего воздуха. Вывод, который делают авторы обзора: «…для более широкого применения дыхательных тестов в клинической практике методы и устройства для их проведения должны обладать следующими свойствами: высокой селективностью, высокой чувствительностью и быстрым откликом при анализе газа;

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

155

устойчивостью к воздействию паров влаги, содержащихся в выдыхаемом воздухе; корпусом, помещающимся в руке, и простотой оперирования; низкой стоимостью конструирования и технического обслуживания» [43].

• «Летучие метаболиты в выдыхаемом воздухе здоровых добровольцев: уровни и распределения» D. Smith, C. Turner, P. Spanel., 2007 [2]: — Сравниваются данные двух независимых исследований методом SIFT-MS в режиме реального времени по определению характерных летучих метаболитов в выдыхаемом воздухе (аммиака, ацетона, метанола, этанола, пропанола, ацетальдегида, изопрена).

• «Дыхательные биомаркеры для клинического анализа и различные метода анализа» Shaji J., Jadhav D., 2010 [19] — Описывается применение дыхательных биомаркеров в диагностике заболеваний с помощью разнообразных методов анализа, в первую очередь газовой хроматографии.

• «Медицинское применение дыхательного анализа и тестирования» Mashir A., Paschke K., Laskowski R.T., Dweik R., 2011 [7]. В статье идентифицируется состав выдыхаемого человеком воздуха и источники, из которых происходят его газообразные составляющие. Приведена информация о принятых FDA США диагностических приборах для определения в выдыхаемом воздухе этанола, углекислого газа в различных изотопных модификациях, кислорода, оксидов азота, анестетиков, водорода, алканов. Особое внимание уделяется оксиду азота NO, имеющему существенное значение в диагностике бронхиальной астмы. Из достижений последнего десятилетия рассматривается применение анализа летучих органических соединений (ЛОС) для скрининга рака легких по двум направлениям — поиск с помощью масс-спектрометрии специфических веществ, характерных именно для пациентов с раком легких, и использование набора сенсоров (так называемого «электронного носа»), способного распознавать уникальный набор, «паттерн» сигналов, свойственный именно этому заболеванию. В заключение рассматриваются основные преимущества и ограничения дыхательного анализа как направления развития медицинской диагностики.

• «Дыхательный анализ для медицинской диагностики» D. Hill, R. Binions, 2012 [20]. — Анализируется 86 источников, посвященных сбору, преконцентрированию и десорбции выдыхаемого воздуха, методам анализа (две подгруппы: GC-MS, IMS, IMMS, PMT-MS и «электронный нос»). Рассматривается важность учета летучих соединений окружающей среды, т.к. они присутствуют во вдыхаемом пациентом воздухе. Обсуждается применимость различных сенсоров и переносных устройств для медицинского дыхательного анализа.

• И наиболее полный из российских: «Методы высокочувствительного газового анализа молекулбиомаркеров в исследованиях выдыхаемого воздуха» Е.В. Степанова, 2005 [3], дополненный и развитый по нескольким направлениям его же монографией 2009 г. «Диодная лазерная спектроскопия и анализ молекул-биомаркеров» [21]. Обзорные статьи по отдельным аспектам дыхательного анализа, соединениям-маркерам или диагностируемым заболеваниям: • Anderson J.C., Hlastala M.P., 2007 — «Дыхательные тесты и газообмен в дыхательных путях» [44]; • Передерий В.Г., Чернявский В.В., 2012 — «Опыт и перспективы применения дыхательных тестов в клинической практике» [37];

Гастроэнтерология

156

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

• Van de Kant K. et al., 2012 — «Клиническое применение выдыхаемых летучих органических соединений при заболеваниях легких: систематический обзор» [45]; • McCurdy M. et al., 2007 — «Новейшие достижения методов, основанных на лазерной спектроскопии, для применения в дыхательном анализе» [23]; • Casalinuovo I. et al., 2006 — «Применение электронного носа для диагностики заболеваний и детектирования порчи пищи. Обзор» [25]; • Bajtarevic A. et al., 2009 — «Неинвазивное обнаружение рака легких с помощью анализа выдыхаемого воздуха» [46]; • Probert C. et al., 2009 — «Летучие органические соединения как диагностические биомаркеры заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени» [47]; • Hakim M. et al., 2012 — «Летучие органические соединения при раке легких и возможные биохимические пути метаболизма» [48]; • Chambers S. et al., 2012 — «Разработка новых дыхательных тестов на бактериальные и грибковые легочные инфекции» [49]; • Li J. et al., 2013 — «Диагностика рака груди, основанная на дыхательном анализе: перспективный метод» [50]; • Hlastala M.P., 1998 — «Алкогольный дыхательный тест — обзор» [51]; • Gisbert J. et al., 2004 — «13C-UBT-тест в диагностике инфекции Helicobacter pylori — критический обзор» [52]; • Simren M. et al., 2006 — «Использование и неправильное использование водородных дыхательных тестов» [53]; • Ma J. et al., 2010 — «Современные достижения в обнаружении цианида: обзор» [54]; • Cristescu S. et al., 2013 — «Методы обнаружения NO в выдыхаемом воздухе» [55]. Место генерации Априори считалось, что летучие органические вещества появляются в воздухе за счет диффузии из крови в воздух в альвеолярной части легких [3]. Там происходит как поглощение кислорода из поступающего воздуха, так и выделение в газовую фазу из жидкой растворенных в ней летучих соединений. Поэтому анализируемая среда имеет устойчивое название «выдыхаемый» воздух, а анализ и тесты — «дыхательные». Со временем стало приходить понимание, что эти названия слишком узки. Газообмен в легких происходит в разных отделах: «В то время как у респираторных газов, имеющих низкую растворимость в крови, газообмен происходит в альвеолах, высокорастворимые в крови газы имеют газообмен в дыхательных путях» [44]. Кроме того, альвеолярный воздух отличается от орофарингеального: «Число найденных соединений намного выше во рту, чем в легких. Для 47 соединений отмечена значительная разница концентраций» [56]. К аналогичным выводам пришли и W. Chen и др. [32, с.

117]: «Аммиак и синильная кислота генерируются не только в легких, но и в ротовой полости». Им вторит работа [57]: в ротовой полости обнаруживается чрезвычайно разнообразное множество микроорганизмов — до 750 видов различных бактерий идентифицировано во рту, соответственно, количество продуцируемых ими ЛОС невероятно велико. Стали разделять место газообмена и генерации ЛОС.

N. Ratcliff пишет: «Желудочно-кишечный тракт похож на большой орган, действующий как химический завод, производящий очень широкий диапазон летучих соединений различных химических классов: спиртов,

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. кетонов, эфиров, ароматических соединений, например, фуранов, пирролов и т.д., которые до определенной степени могут попадать в кровоток, затем химически изменяться печенью, а далее экскретироваться — легкими в воздух, а также в мочу путем фильтрации через почки» [32, с. 56]. Там же написано: «Кожные бактерии также могут преобразовывать летучие соединения кожи, также как бактерии ротовой полости могут вносить свой вклад в летучие соединения выдыхаемого воздуха» [32, с.

56]. J. Pleil добавляет в качестве источника ЛОС, кроме экзогенных (из окружающей среды) и эндогенных (продуктов метаболизма организма человека), продукты метаболизма легочных бактерий или микробиомы [32, с. 60]. Есть целый ряд публикаций о выделении различных ЛОС через кожу [32, с. 50, 62, 97]. Диагностическое значение могут иметь исследования состава газовой фазы любого полостного органа (ротовой [56-58] и носовой полости [58], кишечника [36, 59, 60], желудка [34, 35, 61]), хотя число такого рода работ в тысячи раз меньше числа работ по анализу выдыхаемого воздуха. Определяемые заболевания Информации по заболеваниям и патологическим состояниям, которые могут быть обнаружены с помощью дыхательного анализа, так много, что ее удобнее разместить в табл. 1, взяв за прототип табл. из [47]. Анализ найденной литературы показывает, что: • Во-первых, дыхательный анализ все активнее используется медиками как диагностический инструмент для определения различных заболеваний.

• Во-вторых, самыми применяемыми в медицинской практике в мире в настоящее время являются дыхательные гастроэнтерологические тесты.

• В-третьих, наиболее активная исследовательская работа ведется по широко распространенным тяжелым заболеваниям (онкологическим, пневмонии, туберкулезу), и среди них в первую очередь те, ранняя диагностика которых не развита или технически сложна.

• В-четвертых, считается, что заболевания легких наиболее естественно определять с помощью дыхательных тестов из-за близости пораженного органа к месту отбора проб.

• В-пятых, определение конкретного заболевания зачастую ведется не по одному ЛОС, а по нескольким, иногда не обязательно идентифицируемым соединениям — по т.н. отпечатку дыхания. Часто используется эмпирический подход — исследуется группа пациентов с подтвержденным другими методами диагнозом и выделяются сходные компоненты проб их дыхания по сравнению с дыханием здоровых людей. При этом возможны аналитические ошибки (например, включение в число биомаркеров несущественных ЛОС или, наоборот, потеря существенных).

• В-шестых, только в некоторых работах, к сожалению, появление конкретных соединений увязывается с метаболическими процессами, присущими той или иной патологии.

• В-седьмых, подавляющее большинство исследований посвящено выдыхаемому воздуху, в то время как анализу газообразных соединений нелегочного происхождения уделяется гораздо меньше внимания. На конференции по дыхательному анализу в Саарбрюкене летом 2013 года прозвучала мысль, что это научное направление находится сейчас в своем младенческом периоде, и до реального применения в медицинской практике еще как минимум лет 10-15. Возникает вопрос: что же вырастет из этого младенца? Будем надеяться, нечто прекрасное, могучее и умное.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

157

Таблица 1. ЛОС, идентифицированные опубликованными работами как потенциальные диагностические маркеры при различных заболеваниях Заболевания/состояния

Детектированные ЛОС

Ссылка

Рак груди

Алканы, монометилированные алканы

20, 47, 50

Углеводороды (алканы: гептан, декан; 2-метилпентан; изопрен), спирты (1-пропанол, 2-этил-1гексанол, метанол), кетоны (ацетон, 2-бутанон), альдегиды

20, 21, 32 (с. 53, 111, 176) 45, 48

Колоректальный рак

ЛОС

20

Рак мочевого пузыря

ЛОС

32 (с. 65)

Рак простаты

ЛОС

20, 32 (с. 65)

Рак головы и шеи

ЛОС

62

Рак пищевода и желудка

ЛОС

63

Рак желудка

ЛОС (2-пропененнитрил,2-бутоксиэтанол, фурфурал, 6-метил-5-гептен-2-он, изопрен), ЛОС

38, 32 (с. 107)

Астма

NO, пентан, этан, 8-изопростан

45, 21, 47

Саркоидоз

ЛОС

32 (с. 161)

ХОБЛ

NO, CO, H2O2, алканы, альдегиды, нитротирозин, СО2 при капнографии форсированного выдоха

45, 47, 64

Хроническая гнойная болезнь легких

НСN

65

Пневмония

ЛОС

66

Вентиляторная пневмония

ЛОС

66

Легочная инфекция (Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus)

Альдегиды (ацетальдегид, 3-метилбутанал), кислоты (изовалериановая), кетоны (ацетоин, 2-нонанон), углеводороды (2-бутен, 1,10-ундекадиен), спирты (2-метил-1-пропанол, 2-бутанол), эфиры (этилформат, метил2-метилбутират), летучие сернистые (диметилсульфид) и азотистые (3-метилпиррол), синильная кислота HCN

Рак легких

Туберкулез (Mycobacterium tuberculosis)

ЛОС,

СО2

45 32

67, 68, 32 (с. 69)

13

Паратуберкулез у коз, инфицированных Mycobacteria

ЛОС

32 (с. 112)

Полимикробный сепсис у крыс

ЛОС

32 (с. 127)

Асбестоз

ЛОС

32 (с. 116)

Бактериальный синусит

ЛОС

69

Вирусные инфекции респираторного тракта

ЛОС

32 (с. 64)

Вирус гриппа

Эфиры и другие кислородсодержащие соединения

32 (с. 64)

Галитоз, плохой запах изо рта

Летучие серосодержащие соединения (диметилсульфид, сероводород, метилмеркаптан), короткоцепочечные органические кислоты, аммиак, изопрен, ацетон

32 (с. 180), 57, 58, 70

Helicobacter pylori

С/13С (13СО2) -13С-карбамид, Аммиак — 12С-карбамид

12

33, 34, 35, 61

Гастроэнтерология

158

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Стенокардия, ИБС (ишемическая болезнь сердца)

Алканы, метилированные алканы

71

Заболевания печени

Меркаптан

17

Цирроз печени

Летучие жирные кислоты

18

Печеночная кома

Метилмеркаптан, диметилсульфид

47

Сахарный диабет

Ацетон, этанол, метилнитрат, 3-гидрокси-бутан-2он и бутан-2,3,-дион, изопропанол, изопрен, моноксид углерода, этилбензол и метилнитрат

32 (с.117, 127), 72

Шизофрения

Дисульфид углерода, пентан, этан

73

Болезнь Паркинсона

ЛОС

32 (с. 79)

Муковисцидоз

Карбонилсульфид, алканы

74

Отторжение трансплантата

Карбонилсульфид

47

Ревматоидный артрит

Пентан

21

Оксидативный стресс

ЛОС

71

Почечная недостаточность

С7-кетон или разветвленный С7-альдегид

75

Уремия, мониторинг эффективности гемодиализа

Аммиак, монометиламин, диметиламин, триметиламин

20

Инфекции мочеполовых путей

ЛОС

32 (с. 65)

Заболевания ЖКТ и печени

ЛОС

47

Функция печени

С/13С (13СО2)-13С-аминопирин, 13С-метацетин

12

32 (с. 174)

Язва желудка, желудочная дисплазия

ЛОС

47

Болезнь Крона, хроническая воспалительная болезнь кишечника, неалкогольный стеатогепатит

ЛОС

32 (с. 87)

Моторика ЖКТ–скорость опорожнения желудка

С/13С (13СО2) -13С-октаноат,

12

С-ацетат

13

32 (с. 87)

Критические состояния (голодание и метаболический стресс)

Ацетон

76

Нейтропения (агранулоцитоз)

2-пропанол, Д-лимонен, ацетон

32 (с. 132)

Безглютеновая диета у здоровых взрослых

2-бутанол, октан, 2-пропил-1-пентанол, нонаналь, дигидро-4-метил-2(3Н)-фуранон, пеларгоновая кислота, додеканаль

77

Недостаток витамина В12

СО2

13

78

Активное и пассивное курение

Бензол, 1,3-бутадиен, 2,5-диметилфуран, ацетилен

21

Опасные госпитальные инфекции (C.difficile, Norovirus)

ЛОС

32 (с. 159)

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Ryter S., Choi A. Carbon monoxide in exhaled breath testing and therapeutics // J Breath Res. — 2013. — Vol. 7: 017111.

2. Smith D., Turner C., Spanel P. Volatile metabolites in the exhaled breath of healthy volunteers: their levels and distributions // J Breath Res. — 2007. — Vol. 1: 014004.

3. Степанов Е.В. Методы высокочувствительного газового анализа молекул-биомаркеров в исследованиях выдыхаемого воздуха // Труды ИОФ. — 2005. — № 61. — С. 5-47.

4. Phillips M., Herrera J., Krishnan S. et al. Variation in volatile organic compounds in the breath of normal humans // J. Chrom B. — 1999. — Vol. 729. — Р. 75-88.

5. Miekisch W., Schubert J., Noeldge-Schomburg G. Diagnostic potential of breath analysis — focus on volatile organic compounds // Clin. Chim. Acta. — 2004. — Vol. 347. — Р. 25-39.

6. Beauchamp J. Inhaled today, not gone tomorrow: pharmacokinetics and environmental exposure of volatiles in exhaled breath // J.Breath Res. — 2011. — Vol. 5: 037103.

7. Mashir A., Paschke K., Laskowski R., Dweik R. Medical Application of Exhaled Breath Analysis and Testing. // PCCSU Article. — 02.01.11.

8. Wikipedia, http://en.wikipedia.org/wiki/Breath_test, 22.03.2013 9. Collins English Dictionary: HarperCollins Publishers; 2009.

10. Mosby’s Medical Dictionary, 8th edition. Elsevier; 2009.

11. McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2002 12. Farlex Partner Medical Dictionary: Farlex; 2012.

13. Phillips M. Breath tests in medicine // Sci Am. — 1992. — Vol. 267. — Р. 74-79.

14. Boots A., Berkel J., Dallinga J. et al. The versatile use of exhaled volatile organic compounds in human health and disease // J. Breath Res. — 2012. — Vol. 6, № 1: 027108.

15. Marczin N., Kharitonov S., Yacoub M., Barnes P. (ed.) Disease markers in exhaled breath. — New York: Marcel Dekker, 2003.

16. Risby T., Pleil J. Breath analysis — past, present and future: a special issue in honour of Michael Phillips’ 70th birthday // J. Breath Res. — 2013. — Vol. 7:010201.

17. Davidson L. Mercaptan in the breath of patients with severe liver disease // Lancet. — 1949. — Vol. 254. — Р. 197-198.

18. Chen S., Mahadevan V., Zieve L. Volatile fatty acids in the breath of patients with cirrhosis of the liver // Lab. Clin. Med. — 1970. — Vol. 75. — Р. 622-627.

19. Shaji L., Jadhav D. Breath biomarker for clinical diagnosis and different analysis technique // RJPBCS. — 2010. — Vol. 1. 3. P.639-653.

20. Hill D., Binions R. Breath Analysis for Medical Diagnosis // Int. J. on Smart Sensing and Intelligent Systems. — 2012. — Vol. 5, № 2. — P. 401-440.

21. Степанов Е.В. Диодная лазерная спектроскопия и анализ молекул-биомаркеров. — М.: ФИЗМАТЛИТ, 2009.

22. Вакс В.Л., Домрачева Е.Г., Никифоров С.Д., Собакинская Е.А., Черняева М.Б. Применение микроволновой нестационарной спектроскопии для неинвазивной медицинской диагностики // Изв. вузов. Радиофизика. — 2008. — № 51 (6). — С. 490-498.

23. McCurdy M., Bakhirkin Y., Wysocki G. et al. Recent advances of laser-spectroscopy-based techniques for applications in breath analysis // J.Breath Res. — 2007. — Vol. 1, № 1: 014001.

24. Pauling L., Robinson A., Teranishi R., Cary P. Quantitative analysis of urine vapor and breath by gas-liquid partition chromatography // Proc Natl Acad Sci USA. — 1971. — Vol. 68, № 1. — Р. 2374-2376.

25. Casalinuovo I., Di Pierro D., Coletta M., Di Francesco P. Application of Electronic Noses for disease diagnosis and food spoilage detection // Sensors. — 2006. — Vol. 6. — Р. 1428-1439.

26. Власов Ю.Г., Легин А.В., Рудницкая А.М., К. Ди Натали, А. Д’Амиго. Мультисенсорная система на основе химических сенсоров и искусственных нейронных сетей // Журнал прикладной химии. — 1996. — № 69 (6). — С. 958-964.

27. Рембеза С.И. Нужен ли человечеству искусственный нос? // Природа. — 2005. — № 2. — С. 5-12.

28. Rosenberg M. A prospect to savour // J.Breath Res. — 2007. — Vol. № 1 (1).

29. Корниенко Е.А. и др. (ред.). Инфекция Helicobacter pylori в России. Сборник конкурсных научных статей. — СПб, 2010.

30. Корниенко Е.А. и др. (ред.). Инфекция Helicobacter pylori и дыхательная диагностика заболеваний и патологических состояний организма человека по выдыхаемому воздуху. Сборник конкурсных научных статей. — СПб, 2011.

31. Ткаченко Е.И. и др. (ред.). Диагностика заболеваний желудочно-кишечного тракта по выдыхаемому воздуху. Сборник конкурсных научных статей. — СПб, 2012.

32. Breath Analysis Summit 2013, International Conference on Breath Research. 9-12 June 2013, Abstracts. Saarbruken, Germany; 2013.

33. Рапопорт С.И., Шубина Н.А., Cеменова Н.В. 13С дыхательный тест в практике гастроэнтеролога. — М.: Медпрактика-М, 2007.

34. Корниенко Е.А., Милейко В.Е., Самокиш В.А., Нажиганов О.Н. Неинвазивные методы диагностики Helicobacter pylori // Педиатрия. — 1999. — № 1. — С. 37-40.

35. Паролова Н.И., Корниенко E.A., Дмитриенко M.A., Быков С.Э. Сравнение неинвазивных методов диагностики Helicobacter pylori. Опыт применения дыхательного Хелик-аппарата у детей // Медлайн-Экспресс. — 2007. — № 6 (194). — С. 58-61.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

159

36. Корниенко Е.А., Кубалова С.С., Дмитриенко М.А., Джагацпанян И.Э. Клиническое применение водородного дыхательного теста в диагностике лактазной недостаточности и синдрома избыточного бактериального роста у детей раннего возраста // Практика педиатра. — 2013. — № 3-4. — С. 36-43.

37. Передерий В.Г., Чернявский В.В. Опыт и перспективы применения дыхательных тестов в клинической практике // Здоровье Украины. — 2012. — № 2 (24). — С. 40-42.

38. Xu Z.Q., Broza Y.Y., Ionsecu R., Tisch U., Ding L., Liu H., Song Q., Pan Y.Y., Xiong F.X., Gu K.S., Sun G.P., Chen Z.D., Leja M., Haick H. A nanomaterial-based breath test for distinguishing gastric cancer from benign gastric conditions // Br J Cancer. — 2013. — Vol. 108 (4). — Р. 941-50.

39. Баженов Л. Г., Перепелова И. Н. Диагностика H.pyloriинфекции // Журнал микробиологии. — 1997. — № 3. — С. 100-101.

40. Amann A., Smith D. (eds.) Breath Analysis For Clinical Diagnosis and Therapeutic Monitoring. Singapore: World Scientific; 2005.

41. Amann A., Smith D. (eds.) Volatile Biomarkers: Non-Invasive Diagnosis in Physiology and Medicine. Oxford: Elsevier; 2013.

42. Newman A. Progress report. Breath-analysis tests in gastroenterology // Gut. — 1974. — Vol. 15. — Р. 308-323.

43. Cao W., Duan Y. Current Status of Methods and Techniques for Breath Analysis // Crit. Rev.in Anal. Chem. — 2007. — Vol. 37(1): N7.

44. Anderson J., Hlastala M. Breath tests and airway gas exchange // Pulm Pharmacol Ther. — 2007. — Vol. 20, № 2. — Р. 112-7.

45. Van de Kant K., van der Sande L., Jöbsis Q. et al. Clinical use of exhaled volatile organic compounds in pulmonary diseases: a systematic review // Respir Res. — 2012. — Vol. 13, № 1. — 117 р.

46. Bajtarevic A., Ager C., Pienz M. et al. Noninvasive detection of lung cancer by analysis of exhaled breath // BMC Cancer. — 2009. — Vol. 9. — 348 р.

47. Probert C., Ahmed I., Khalid T. et al. Volatile Organic Compounds as Diagnostic Biomarkers in Gastrointestinal and Liver Disease // J.Gasrointestin.Liver Dis. — 2009. — Vol. 18, № 3. — Р. 337-343.

48. Hakim M., Broza Y., Barash O. et al. Volatile Organic Compounds of Lung Cancer and Possible Biochemical Pathways // Chem. Rev; 10.1021/cr300174a.

49. Chambers S., Scott-Thomas A., Epton M. Developments in novel breath tests for bacterial and fungal pulmonary infection // Curr. Opin.

Pulm. Med. — 2012. — Vol. 18, № 3. — Р. 228-32.

50. Li J., Peng Y., Duan Y. Diagnosis of breast cancer based on breath analysis: an emerging method // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2013. — Vol. 87, № 1. — Р. 28-40.

51. Hlastala M. The alcohol breath test--a review // J Appl Physiol. — 1998. — Vol. 84, № 2. — Р. 401-8.

52. Gisbert J., Pajares J. Review article: 13C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection — a critical review // Aliment Pharmacol Ther. — 2004. — Vol. 20, № 10. — Р. 1001-17.

53. Simren M., Stotzer P. Use and abuse of hydrogen breath tests // Gut. — 2006. — Vol. 55. — Р. 297-303.

54. Ma J., Dasgupta P.K. Recent developments in cyanide detection: a review // Anal Chim Acta. — 2010. — Vol. 673, № 2. — Р. 117-25.

55. Cristescu S., Mandon J., Harren F. et al. Methods of NO detection in exhaled breath // J. Breath Res. — 2013. — Vol. 7: 017104.

56. Van den Velde S., Quirynen M., van Hee P., van Steenberghe D. Differences between alveolar air and mouth air // Anal. Chem. — 2007. — Vol. 79, № 9. — Р. 3425-3429.

57. Bollen C., Jepsen S. Halitosis: a multidisciplinary problem prophylaxis dialogue // J.Oral Prev.Pract. (Special Edition Halitosis). — 2009. — Р. 18-21.

58. Tamaki N., Kasuyama K., Esaki M., et al. A new portable monitor for measuring odorous compounds in oral, exhaled and nasal air // BMC Oral Health. — 2011. — Vol. 20. — Р. 11-15.

59. Reddymasu S., Sostarich S., McCallum R. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: are there any predictors? // BMC Gastroenterology. — 2010. — 10:23.

60. Козлов В.А. Метаболизм кишечных газов и его роль в возникновении гастроинтестинальных синдромов // Український медичний часопис. — 2011. — Vol. 2, № 82. — С. 116-118.

61. Dmitrienko M., Bykov S., Parolova N., Karaseva G. Ammonia Breath Test — Transportation way of ammonia // Helicobacter. — 2011. — 16:115.

62. Hakim M., Billan S., Tisch U. et al. Diagnosis of head-and-neck cancer from exhaled breath // Br. J. Cancer. — 2011, 10. — Vol. 104, № 10. — Р. 1649-55.

63. Kumar S., Huang J., Abbassi-Ghadi N. et al. Selected Ion Flow Tube Mass Spectrometry Analysis of exhaled breath for volatile organic compound profiling of esophago-gastric cancer // Anal. Chem. — 2013. — Vol. 85, № 12. — Р. 6121-6128.

64. Brown R., Brooker A., Wise R. et al. Forced expiratory capnography and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // J. Breath Res. — 2013. — Vol. 7: 017108.

65. Dummer J., Storer M., Sturney S. et al. Quantification of hydrogen cyanide (HCN) in breath using selected ion flow tube mass spectrometry — HCN is not a biomarker of Pseudomonas in chronic suppurative lung disease // J. Breath Res. — 2013. — Vol. 7: 017105.

66. Hockstein N.G. Thaler E., Torigian D. et al. Diagnosis of pneumonia with an electronic nose: correlation of vapor signature with

Гастроэнтерология

160

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

chest computer tomography scan findings // Laryngoscope. — 2004. — Vol. 114. — Р. 1701-5.

67. Phillips M., Basa-Dalay V., Bothamley G. et al. Breath biomarkers of active pulmonary tuberculosis // Tuberculosis. — 2010. — Vol. 90. — Р. 145-51.

68. Maiga M., Abaza A., Bishai W.R. Current tuberculosis diagnostic tools & role of urease breath test // Indian J Med Res. — 2012. — Vol. 135, № 5. — Р. 731-6.

69. Thaler E., Hanson C. Use of an electronic nose to diagnose bacterial sinusitis // Am.J.Rhinol. — 2006. — Vol. 20. — Р. 170-2.

70. Toda K., Li J., Dasgupta P. Measurement of ammonia in human breath with a liquid-film conductivity sensor // Anal. Chem. — 2006. — Vol. 78, № 20. — Р. 7284-7291.

71. Phillips M., Cataneo R., Greenberg J. et al. Breath markers of oxidative stress in patients with unstable angina // Heart Disease. — 2003. — Vol. 5, № 2. — Р. 95-99.

72. Ghimenti S., Tabucchi S., Lomonaco T. et al. Monitoring breath during oral glucose tolerance tests // J.Breath Res. — 2013. — Vol. 7: 017115.

73. Phillips M, Sabas M., Greenberg J. Increased pentane and carbon disulfide in the breath of patients with schizophrenia // J. Clin.

Pathol. — 1993. — Vol. 46. — Р. 861-864.

74. White I., Willis K., Whyte C. et al. Real-time multi-marker measurement of organic compounds in human breath: towards fingerprinting breath // J. Breath Res. — 2013. — Vol. 7: 017112.

75. Kohl I., Beauchamp J., Cakar-Beck F. et al. First observation of a potential non-invasive breath gas biomarker for kidney function // J. Breath Res. — 2013. — Vol. 7: 017110.

76. Sturney S., Storer M., Shaw G. et al. Off-line breath acetone analysis in critical illness // J.Breath Res. — 2013. — Vol. 7, № 3: 037102.

77. Baranska A., Tigchelaar E., Smolinska A. et al. Profile of volatile organic compounds in exhaled breath changes as a result of glutenfree diet // J.Breath Res. — 2013. — Vol. 7, № 3: 037104.

78. Wagner D., Schatz R., Coston R. et al. A new 13C test to detect vitamin B12 deficiency: a prevalent and poorly diagnosed health problem // J. Breath Res. — 2011. — Vol. 5, № 4: 046001.

REFERENCES 1. Ryter S., Choi A. Carbon monoxide in exhaled breath testing and therapeutics. J Breath Res, 2013, vol. 7: 017111.

2. Smith D., Turner C., Spanel P. Volatile metabolites in the exhaled breath of healthy volunteers: their levels and distributions. J Breath Res, 2007, vol. 1: 014004.

3. Stepanov E.V. Highly sensitive methods of gas analysis of biomarker molecules in exhaled air studies. Trudy IOF, 2005, no. 61, pp. 5–47 (in Russ.).

4. Phillips M., Herrera J., Krishnan S. et al. Variation in volatile organic compounds in the breath of normal humans. J. Chrom B., 1999, vol. 729, pp. 75–88.

5. Miekisch W., Schubert J., Noeldge-Schomburg G. Diagnostic potential of breath analysis — focus on volatile organic compounds.

Clin. Chim. Acta, 2004, vol. 347, pp. 25–39.

6. Beauchamp J. Inhaled today, not gone tomorrow: pharmacokinetics and environmental exposure of volatiles in exhaled breath. J.Breath Res, 2011, vol. 5: 037103.

7. Mashir A., Paschke K., Laskowski R., Dweik R. Medical Application of Exhaled Breath Analysis and Testing. PCCSU Article. 02.01.11.

8. http://en.wikipedia.org/wiki/Breath_test (accessed: 22.03.2013) 9. Collins English Dictionary: HarperCollins Publishers; 2009.

10. Mosby’s Medical Dictionary, 8th edition. Elsevier, 2009.

11. McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2002.

12. Farlex Partner Medical Dictionary: Farlex; 2012.

13. Phillips M. Breath tests in medicine. Sci Am., 1992, vol. 267, pp. 74–79.

14. Boots A., Berkel J., Dallinga J. et al. The versatile use of exhaled volatile organic compounds in human health and disease. J. Breath Res., 2012, vol. 6, no. 1: 027108.

15. Marczin N., Kharitonov S., Yacoub M., Barnes P. (ed.) Disease markers in exhaled breath. New York: Marcel Dekker, 2003.

16. Risby T., Pleil J. Breath analysis — past, present and future: a special issue in honour of Michael Phillips’ 70th birthday. J. Breath Res., 2013, vol. 7:010201.

17. Davidson L. Mercaptan in the breath of patients with severe liver disease. Lancet, 1949, vol. 254, pp. 197–198.

18. Chen S., Mahadevan V., Zieve L. Volatile fatty acids in the breath of patients with cirrhosis of the liver. Lab. Clin. Med., 1970, vol. 75, pp. 622–627.

19. Shaji L., Jadhav D. Breath biomarker for clinical diagnosis and different analysis technique. RJPBCS, 2010, vol. 1. 3, pp.639–653.

20. Hill D., Binions R. Breath Analysis for Medical Diagnosis. Int. J. on Smart Sensing and Intelligent Systems, 2012, vol. 5, no. 2, pp. 401–440.

21. Stepanov E.V. Diodnaya lazernaya spektroskopiya i analiz molekul-biomarkerov [Diode laser spectroscopy and molecular analysis of biomarkers]. Moscow: FIZMATLIT, 2009.

22. Vaks V.L., Domracheva E.G., Nikiforov S.D., Sobakinskaya E.A., Chernyaeva M.B. Application of microwave transient spectroscopy for non-invasive medical diagnostics. Izv. vuzov. Radiofizika, 2008, no. 51 (6), pp. 490–498 (in Russ.).

23. McCurdy M., Bakhirkin Y., Wysocki G. et al. Recent advances of laser-spectroscopy-based techniques for applications in breath analysis. J. Breath Res, 2007, vol. 1, no. 1: 014001.

24. Pauling L., Robinson A., Teranishi R., Cary P. Quantitative analysis of urine vapor and breath by gas-liquid partition chromatography. Proc Natl Acad Sci USA, 1971, vol. 68, no. 1, pp. 2374-2376.

25. Casalinuovo I., Di Pierro D., Coletta M., Di Francesco P. Application of Electronic Noses for disease diagnosis and food spoilage detection. Sensors, 2006, vol. 6, pp. 1428–1439.

26. Vlasov Yu.G., Legin A.V., Rudnitskaya A.M., K. Di Natali, A. D’Amigo. Multisensor system based on chemical sensors and artificial neural networks. Zhurnal prikladnoy khimii, 1996, no. 69 (6), pp.

958–964 (in Russ.).

27. Rembeza S.I. Do I need humanity artificial nose? Priroda, 2005, no. 2, pp. 5–12 (in Russ.).

28. Rosenberg M. A prospect to savour. J. Breath Res., 2007, vol. 1 (1).

29. Kornienko E.A. et al. (edit.). Infektsiya Helicobacter pylori v Rossii. Sbornik konkursnykh nauchnykh statey [Helicobacter pylori infection in Russia. Collection of competitive scientific articles]. Saint Petersburg, 2010.

30. Kornienko E.A. et al. (edit.). Infektsiya Helicobacter pylori i dykhatel’naya diagnostika zabolevaniy i patolo­g i­ cheskikh sostoyaniy organizma cheloveka po vydykhaemomu vozdukhu.

Sbornik konkursnykh nauchnykh statey [Helicobacter pylori infection and respiratory diseases and diagnosis of pathological conditions of the human body by exhaled air. Collection of competitive scientific articles]. Saint Petersburg, 2011.

31. Tkachenko E.I. et al. (edit.). Diagnostika zabolevaniy zheludochno-kishechnogo trakta po vydykhaemomu vozdukhu.

Sbornik konkursnykh nauchnykh statey [Diagnosis of diseases of the gastrointestinal tract by exhaled air. Collection of competitive scientific articles]. Saint Petersburg, 2012.

32. Breath Analysis Summit 2013, International Conference on Breath Research. 9-12 June 2013, Abstracts. Saarbruken, Germany; 2013.

33. Rapoport S.I., Shubina N.A., Semenova N.V. 13S dykhatel’nyy test v praktike gastroenterologa [13C breath test in practice gastroenterologist]. Moscow: Medpraktika-M, 2007.

34. Kornienko E.A., Mileyko V.E., Samokish V.A., Nazhiganov O.N. Noninvasive diagnosis Helicobacter pylori. Pediatriya, 1999, no. 1, pp. 37–40 (in Russ.).

35. Parolova N.I., Kornienko E.A., Dmitrienko M.A., Bykov S.E. Comparison of non-invasive methods of diagnosis Helicobacter pylori.

Experience of using breathing apparatus helika – in children. MedlaynEkspress, 2007, no. 6 (194), pp. 58–61 (in Russ.).

36. Kornienko E.A., Kubalova S.S., Dmitrienko M.A., Dzhagatspa­ nyan I.E. Clinical application of the hydrogen breath test in the diagnosis of lactase deficiency and bacterial overgrowth syndrome in infants. Praktika pediatra, 2013, no. 3–4, pp. 36–43 (in Russ.).

37. Perederiy V.G., Chernyavskiy V.V. Experience and perspectives of breath tests in clinical practice. Zdorov’e Ukrainy, 2012, no. 2 (24), pp. 40–42 (in Russ.).

38. Xu Z.Q., Broza Y.Y., Ionsecu R., Tisch U., Ding L., Liu H., Song Q., Pan Y.Y., Xiong F.X., Gu K.S., Sun G.P., Chen Z.D., Leja M., Haick H. A nanomaterial-based breath test for distinguishing gastric cancer from benign gastric conditions. Br J Cancer, 2013, vol. 108 (4), pp. 941–50.

39. Bazhenov L. G., Perepelova I. N. Diagnosis H.pylori-infection.

Zhurnal mikrobiologii, 1997, no. 3, pp. 100–101 (in Russ.).

40. Amann A., Smith D. (eds.) Breath Analysis For Clinical Diagnosis and Therapeutic Monitoring. Singapore: World Scientific; 2005.

41. Amann A., Smith D. (eds.) Volatile Biomarkers: Non-Invasive Diagnosis in Physiology and Medicine. Oxford: Elsevier; 2013.

42. Newman A. Progress report. Breath-analysis tests in gastroenterology. Gut, 1974, vol. 15, pp. 308–323.

43. Cao W., Duan Y. Current Status of Methods and Techniques for Breath Analysis. Crit. Rev.in Anal. Chem., 2007, vol. 37(1): no. 7.

44. Anderson J., Hlastala M. Breath tests and airway gas exchange.

Pulm Pharmacol Ther., 2007, vol. 20, no. 2, pp. 112–127.

45. Van de Kant K., van der Sande L., Jöbsis Q. et al. Clinical use of exhaled volatile organic compounds in pulmonary diseases: a systematic review. Respir Res., 2012, vol. 13, no. 1, 117 p.

46. Bajtarevic A., Ager C., Pienz M. et al. Noninvasive detection of lung cancer by analysis of exhaled breath. BMC Cancer, 2009, vol. 9, 348 p.

47. Probert C., Ahmed I., Khalid T. et al. Volatile Organic Compounds as Diagnostic Biomarkers in Gastrointestinal and Liver Disease. J. Gasrointestin.Liver Dis., 2009, vol. 18, no. 3, pp. 337–343.

48. Hakim M., Broza Y., Barash O. et al. Volatile Organic Compounds of Lung Cancer and Possible Biochemical Pathways. Chem. Rev; 10.1021/cr300174a.

49. Chambers S., Scott-Thomas A., Epton M. Developments in novel breath tests for bacterial and fungal pulmonary infection. Curr. Opin.

Pulm. Med., 2012, vol. 18, no. 3, pp. 228–232.

50. Li J., Peng Y., Duan Y. Diagnosis of breast cancer based on breath analysis: an emerging method. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2013, vol. 87, no. 1, pp. 28–40.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

51. Hlastala M. The alcohol breath test-a review. J Appl Physiol., 1998, vol. 84, no. 2, pp. 401–408.

52. Gisbert J., Pajares J. Review article: 13C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection — a critical review. Aliment Pharmacol Ther., 2004, vol. 20, no. 10, pp. 1001–1017.

53. Simren M., Stotzer P. Use and abuse of hydrogen breath tests.

Gut, 2006, vol. 55, pp. 297–303.

54. Ma J., Dasgupta P.K. Recent developments in cyanide detection: a review. Anal Chim Acta, 2010, vol. 673, no. 2, pp. 117–125.

55. Cristescu S., Mandon J., Harren F. et al. Methods of NO detection in exhaled breath. J. Breath Res., 2013, vol. 7: 017104.

56. Van den Velde S., Quirynen M., van Hee P., van Steenberghe D. Differences between alveolar air and mouth air. Anal. Chem., 2007, vol. 79, no. 9, pp. 3425–3429.

57. Bollen C., Jepsen S. Halitosis: a multidisciplinary problem prophylaxis dialogue. J.Oral Prev.Pract. (Special Edition Halitosis), 2009, pp. 18–21.

58. Tamaki N., Kasuyama K., Esaki M., et al. A new portable monitor for measuring odorous compounds in oral, exhaled and nasal air. BMC Oral Health, 2011, vol. 20, pp. 11–15.

59. Reddymasu S., Sostarich S., McCallum R. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: are there any predictors? BMC Gastroenterology, 2010, 10:23.

60. Kozlov V.A. Metabolism of intestinal gas and its role in the occurrence of gastrointestinal syndromes. Ukraїns’kiy medichniy chasopis, 2011, vol. 2, no. 82, pp. 116–118 (in Russ.).

61. Dmitrienko M., Bykov S., Parolova N., Karaseva G. Ammonia Breath Test — Transportation way of ammonia. Helicobacter, 2011, 16:115.

62. Hakim M., Billan S., Tisch U. et al. Diagnosis of head-and-neck cancer from exhaled breath. Br. J. Cancer, 2011, 10, vol. 104, no. 10, pp. 1649–1655.

63. Kumar S., Huang J., Abbassi-Ghadi N. et al. Selected Ion Flow Tube Mass Spectrometry Analysis of exhaled breath for volatile organic compound profiling of esophago-gastric cancer. Anal. Chem., 2013, vol. 85, no. 12, pp. 6121–6128.

64. Brown R., Brooker A., Wise R. et al. Forced expiratory capnography and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). J. Breath Res., 2013, vol. 7: 017108.

65. Dummer J., Storer M., Sturney S. et al. Quantification of hydrogen cyanide (HCN) in breath using selected ion flow tube mass

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

161

spectrometry — HCN is not a biomarker of Pseudomonas in chronic suppurative lung disease. J. Breath Res., 2013, vol. 7: 017105.

66. Hockstein N.G. Thaler E., Torigian D. et al. Diagnosis of pneumonia with an electronic nose: correlation of vapor signature with chest computer tomography scan findings. Laryngoscope, 2004, vol. 114, pp. 1701–1705.

67. Phillips M., Basa-Dalay V., Bothamley G. et al. Breath biomarkers of active pulmonary tuberculosis. Tuberculosis, 2010, vol. 90, pp.

145–151.

68. Maiga M., Abaza A., Bishai W.R. Current tuberculosis diagnostic tools & role of urease breath test. Indian J Med Res., 2012, vol. 135, no. 5, pp. 731–736.

69. Thaler E., Hanson C. Use of an electronic nose to diagnose bacterial sinusitis. Am. J. Rhinol, 2006, vol. 20, pp. 170–172.

70. Toda K., Li J., Dasgupta P. Measurement of ammonia in human breath with a liquid-film conductivity sensor. Anal. Chem., 2006, vol. 78, no. 20, pp. 7284–7291.

71. Phillips M., Cataneo R., Greenberg J. et al. Breath markers of oxidative stress in patients with unstable angina. Heart Disease, 2003, vol. 5, no. 2, pp. 95–99.

72. Ghimenti S., Tabucchi S., Lomonaco T. et al. Monitoring breath during oral glucose tolerance tests. J. Breath Res., 2013, vol. 7: 017115.

73. Phillips M., Sabas M., Greenberg J. Increased pentane and carbon disulfide in the breath of patients with schizophrenia. J. Clin.

Pathol, 1993, vol. 46, pp. 861–864.

74. White I., Willis K., Whyte C. et al. Real-time multi-marker measurement of organic compounds in human breath: towards fingerprinting breath. J. Breath Res., 2013, vol. 7: 017112.

75. Kohl I., Beauchamp J., Cakar-Beck F. et al. First observation of a potential non-invasive breath gas biomarker for kidney function.

J. Breath Res., 2013, vol. 7: 017110.

76. Sturney S., Storer M., Shaw G. et al. Off-line breath acetone analysis in critical illness. J. Breath Res., 2013, vol. 7, no. 3: 037102.

77. Baranska A., Tigchelaar E., Smolinska A. et al. Profile of volatile organic compounds in exhaled breath changes as a result of glutenfree diet. J. Breath Res., 2013, vol. 7, no. 3: 037104.

78. Wagner D., Schatz R., Coston R. et al. A new 13C test to detect vitamin B12 deficiency: a prevalent and poorly diagnosed health problem. J. Breath Res., 2011, vol. 5, no. 4: 046001.

Гастроэнтерология

162

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.33-009+616.329-002-08:615.243-035.1

Д.И. ТРУХАН1, Л.В. ТАРАСОВА2 1 Омская государственная медицинская академия, 644043, г. Омск, ул. Ленина, д. 12 2 Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова, 428015, г. Чебоксары, Московский пр-т, д. 15

Патогенетическая терапия функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: выбор прокинетика Трухан Дмитрий Иванович — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии, тел. (3812) 74-44-27, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru1 Тарасова Лариса Владимировна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой факультетской терапии медицинского факультета Чувашского государственного университета имени И.Н. Ульянова, главный гастроэнтеролог МЗ Чувашской Республики, тел. +7-927-843-00-21, e-mail: tlarisagast18@mail.ru2 Функциональная диспепсия и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь относятся к числу наиболее распространенных гастроэнтерологических заболеваний. Ведущим звеном в патогенезе этих заболеваний является нарушение моторики органов гастроэзофагеальной зоны, что предполагает использование в базисной терапии прокинетиков. Итоприда гидрохлорид выгодно отличается от других прокинетиков по трем основным параметрам: наличию двойного механизма действия, отсутствию лекарственных взаимодействий и серьезных побочных эффектов. Ключевые слова: функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, прокинетики, итоприда гидрохлорид, Итомед®.

D.I. TRUKHAN1, L.V. TARASOVA2 1 Omsk State Medical Academy, 12 Lenina St., Omsk, Russian Federation, 644043 2 I.N. Ulyanov Chuvash State University, 15 Moskovskiy Av., Cheboksary, Russian Federation, 428015

Pathogenetic therapy of functional dyspepsia and gastroesophageal reflux disease: selection of a prokinetic Trukhan D.I. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Internal Diseases and Policlinic Therapy, tel. (3812) 74-44-27, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru1 Tarasova L.V. — D. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Faculty Therapy of I.N. Ulyanov Chuvash State University, Chief Gastroenterologist of the Ministry of Health Care of the Chuvash Republic, tel. +7-927-843-00-21, e-mail: tlarisagast18@mail.ru2 Functional dyspepsia and gastroesophageal reflux disease are among the most common gastrointestinal diseases. The leading role in the pathogenesis of these diseases is played by dysmotility of gastroesophageal zone that involves the use of a basic therapy prokinetic. Itopride hydrochloride outplays other prokinetics by three main parameters: the dual mechanism of action, the lack of drug interactions and the absence of serious side effects.

Key words: functional dyspepsia, gastroesophageal reflux disease, prokinetics, itopride hydrochloride, Itomed®.

Функциональная диспепсия (ФД) и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) относятся к числу наиболее распространенных гастроэнтерологических заболеваний [1-6]. В развитии ФД и ГЭРБ участвуют ряд общих причинных и патофизиологических факторов, что в определенных ситуациях обуславливает формирование синдрома «пере-

Гастроэнтерология

креста» клинической симптоматики, усложняющего верификацию диагноза и выбор терапии [7]. Вместе с тем ведущим звеном в патогенезе ФД и ГЭРБ является нарушение моторики органов гастро­ эзофагеальной зоны [2, 6], что предполагает использование в базисной терапии этих заболеваний лекарственных препаратов, воздействующих на

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и препятствующих антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры, которые объединены в группу прокинетиков. В соответствии с российскими и международными рекомендациями эффективность прокинетиков в лечении ФД значительно превышает эффект плацебо [2, 4, 8-11]. При ГЭРБ применение прокинетиков позволяет устранить регургитацию содержимого желудка в пищевод и тем самым снизить частоту рецидивов заболевания. Совместное применение прокинетиков и антисекреторных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы (ИПП), обеспечивают проведение полноценной патогенетической терапии ГЭРБ [3, 12-15]. На сегодняшний день прокинетики в Российской Федерации (РФ) представлены тремя международными непатентованными наименованиями метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид. Другие препараты этой группы (цизаприд, мозаприд, тегасерод) на российском фармацевтическом рынке отсутствуют. Сравнительная характеристика фармакологических свойств различных прокинетиков [16] по G. Holtmann (2006) представлена в табл. 1. С учетом последующих исследований в оригинальную таблицу внесен ряд дополнений [17, 18]. Цизаприд является агонистом серотониновых 5-HT4рецепторов. Повышает тонус и двигательную активность ЖКТ, повышает тонус сфинктера нижнего отдела пищевода и предупреждает заброс содержимого желудка в пищевод. Ускоряет опорожнение желудка и двенадцатиперстной кишки, предупреж­дая стаз и гастродуоденальный рефлюкс, а также продвижение пищи по тонкой и толстой кишке. Механизм действия препарата связывают с повышением выделения ацетилхолина из окончаний холинергических нервов брыжеечных сплетений в кишечнике. В связи с обнаруженными серьезными побочными эффектами со стороны

163

сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала Q-T, опасные желудочковые аритмии) цизаприд (Coordinax) был изъят из обращения в подавляющем большинстве стран, в том числе в 2000 году в РФ [21, 22]. Мозаприд тоже относится к агонистам серотониновых 5-HT4-рецепторов. Препарат разрешен к применению в Казахстане, Белоруссии, Украине. В Западной Европе, США и России мозаприд в настоящее время не зарегистрирован. Мозаприд следует с осторожностью применять одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, холинергическими и антихолинергическими средствами. В инструкциях по медицинскому применению препарата со стороны сердечнососудистой системы указана возможность тахикардии. Ряд авторов отмечают, что при использовании мозаприда возможно удлинение интервала Q-T [20]. Тегасерод, еще один агонист 5-НТ4-рецепторов, продемонстрировал в плацебо-контролируемых исследованиях повышенный риск развития инфаркта и инсульта у пациентов. В связи с этим тегасерод (Zelnorm) в 2007 году по решению FDA был изъят из обращения в США [21, 22]. Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых (D2) рецепторов, а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов (в высоких дозах). Стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ (в т.ч. регулирует тонус нижнего пищеводного сфинктера в покое) и нормализует его моторную функцию. Вместе с тем у препарата имеется существенный недостаток, способность проникать через гематоэнцефалический барьер, что делает его применение в настоящее время ограниченным из-за развития выраженных побочных эффектов «центрального» характера: экстрапирамидных расстройств, головной боли, головокружений, сонливости, депрессии и гормональных

Таблица 1. Сравнительная характеристика фармакологических свойств различных прокинетиков по G. Holtmann [15] Характеристики

Механизм действия Прокинетическое действие Противорвотное действие Экстрапирамидные эффекты Удлинение интервала Q-T

Итоприда гидрохлорид

Домперидон

Метоклопрамид

Цизаприд

Мозаприд

D2-антагонист + ингибитор АЦХ

D2антагонист

D2антагонист + 5-НТ3агонист

5-НТ4агонист

5-НТ4-агонист

Выраженное

Выраженное

Выраженное

Выраженное

Выраженное

Умеренное

Умеренное

Выраженное

Отсутствует

Отсутствует

Редко

Редко

Часто

Редко

Редко

Не вызывает

Не вызывает (?)*,**

Не вызывает

Вызывает

Не вызывает (?)***

* — В начале 2013 года Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency) сообщило о том, что проведет переоценку всех имеющихся данных о преимуществах и рисках домперидона [19]; ** — В инструкции по медицинскому применению оригинального препарата домперидона в разделе «Побочные действия» указано: «В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска развития серьезных желудочковых аритмий или внезапной смерти»; *** — В ряде работ мозаприд включен в число лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT [20]

Гастроэнтерология

164

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

нарушений (гиперпролактинемии с галактореей, гинекомастии, нарушений менструального цикла). Метоклопрамид не удлиняет интервала Q-T, но при его применении возможны как непредсказуемые изменения сосудистого тонуса (гипотензия/гипертензия), так и нарушения ритма сердца (тахикардия/брадикардия, атриовентрикулярная блокада). Таким образом, выбор прокинетика в практической деятельности врача в настоящее время ограничивается двумя действующими лекарственными веществами: домперидон и итоприда гидрохлорид. Домперидон блокирует дофаминовые D2-рецеп­ торы. Прокинетические свойства связаны с блокадой периферических дофаминовых рецепторов и устранением ингибирующего влияния дофамина на функции ЖКТ. Увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает работу желудка, ускоряя его опорожнение в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Противорвотное действие обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и блокадой хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Домперидон предупреждает развитие или уменьшает выраженность тошноты и рвоты. Итоприда гидрохлорид, разработанный японской компанией Hokuriku Seiyaker Co. Ltd, применяется в гастроэнтерологии с 1995 года [23]. Препарат обладает двойным механизмом прокинетического действия: усиливает моторику ЖКТ за счет антагонизма с D2-дофаминовыми рецепторами и ингибирования ацетилхолинэстеразы. Активирует высвобождение ацетилхолина, подавляет его разрушение. Обладает противорвотным эффектом за счет взаимодействия с D2-рецепторами, находящимися в триггерной зоне. Вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином. Активирует пропульсивную моторику желудка за счет антагонизма с D2-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы. Оказывает специфическое действие на верхние отделы ЖКТ, ускоряет транзит по желудку, улучшает его опорожнение. Не оказывает влияния на сывороточные концентрации гастрина. Представленные в табл. 1 данные позволяют рассматривать итоприда гидрохлорид как препарат первой линии в лечении двигательных нарушений желудка [16]. От остальных препаратов, стимулирующих двигательную функцию желудка, итоприда гидрохлорид выгодно отличается сочетанием двойного механизма прокинетического действия и отсутствием серьезных побочных эффектов, характерных для других препаратов: метоклопрамида (экстрапирамидные эффекты, гиперпролактинемия) и цизаприда (удлинение интервала Q-T). Аналогичное мнение было высказано и на специальном симпозиуме по лечению ФД в рамках Всемирного конгресса гастроэнтерологов, состоявшегося в 2005 году в Монреале [24]. Основополагающими критериями для выбора лекарственного препарата являются его эффективность и безопасность. Результаты многочисленных международных и российских исследований свидетельствуют об эффективности домперидона и итоприда гидрохлорид в лечении ФД и ГЭРБ [2, 10, 13, 14, 17, 18, 25-29]. В ряде сравнительных исследований была отмечена эффективность итоприда гидрохлорида в сравнении с

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. домперидоном при ФД и ГЭРБ [30-32, 67]. Так, в сравнительном слепом рандомизированном исследование эффективности итоприда гидрохлорида и домперидона у больных с ФД [30] положительный результат был достигнут у 70% больных, получавших домперидон, и у 81% принимавших итоприда гидрохлорид, что дало основание авторам рассматривать итоприда гидрохлорид в качестве препарата выбора при ФД. Сравнение итоприда гидрохлорида и домперидона при лечении пациентов с ГЭРБ и пациентов с ФД [31, 32] продемонстрировало, что итоприда гидрохлорид эффективнее домперидона уменьшал симптомы диспепсии: тяжесть после еды, быстрое насыщение, боль или жжение в эпигастрии. Лучшие результаты наблюдались в группе больных ГЭРБ, получавших итоприда гидрохлорид, так существенное или умеренное улучшение отмечена у 67,4% в группе итоприда против 59,1% в группе домперидона (Р<0,05). По окончании курса лечения через 1 месяц эффективность, включающая исчезновение или значительное снижение интенсивности болей в эпигастрии и диспепсических расстройств, составила для итоприда гидрохлорида 81,3% против 73,9 в группе домперидона (Р<0,05) при значительно меньшем числе побочных эффектов в первой группе [31]. Применение итоприда гидрохлорида в течение 2 недель у пациентов с постгастрорезекционными расстройствами [33, 34] способствовало достоверному купированию и уменьшению выраженности жалоб в среднем у 45,8% пациентов, в то время как домперидон показал свою эффективность только у 18,8% больных (Р<0,05). Проведенное авторами фармакоэкономическое исследование [34] показало, что выбор итоприда гидрохлорида способствовал снижению стоимости лечения в 1,3 раза по сравнению с использованием домперидона. Итоприда гидрохлорид не влияет на уровень сывороточного гастрина, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС [35]. Препарат не влияет на средний уровень пролактина в крови, не обладает сродством к 5-НТ4‑рецепторам, что делает его безопаснее других прокинетиков при наличии у пациента кардиологической патологии [36, 37]. Результаты применения итоприда гидрохлорида более чем у 10 млн больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T [37-39]. В одном из первых постмаркетинговых исследований с участием 3741 пациента и 918 врачей (гастроэнтерологи, терапевты, хирурги) 3703 пациента (99%) оценили общую переносимость как препарата «хорошую-отличную-удовлетворительную» [25]. В индийской части исследования [40], в котором приняли участие 829 докторов и 2108 пациентов, страдающих ФД, общую переносимость препарата оценили как «хорошую» или «отличную» 2079 пациентов (98.6%). Основными побочными эффектами при приеме итоприда гидрохлорида [25] явились диарея (0,7% случаев), боли в животе (0,3%), головная боль (0,3%). Метаболизируется итоприд флавин-зависимой монооксигеназой, a не энзимной системой, связанной с цитохромом Р‑450 (CYP450), то есть итоприд не влияет ни на одну из CYP-опосредствованных реакций в микросомах печени. Отсутствие ингибирования цитохрома CYP450 свидетельствует и о минимальном гепатотоксическом действии пре-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. парата, что позволяет и избежать нежелательного лекарственного взаимодействия и использовать его вместе с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются при помощи системы CYP450, без изменения фармакологических свойств последних, в том числе ИПП [41, 42]. Итоприда гидрохлорид можно сочетать с антисекреторными препаратами, антацидами, алгинатами, ферментными препаратами, урсодезоксихолевой кислотой (Урсосан®). Домперидон повышает уровень пролактина в сыворотке крови и может стимулировать появление нейроэндокринных явлений, таких как галакторея, гинекомастия и аменорея. Антисекреторные и антацидные препараты снижают биодоступность домперидона, а антихолинергические средства ослабляют его действие. Ингибиторы изофермента CYP3A4 цитохрома P450: противогрибковые препараты группы азолов (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, и вориконазол), антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир), амиодарон, антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) могут блокировать метаболизм домперидона и повышать его уровень в плазме (совместное применение требует осмотрительности или противопоказано). С осторожностью следует применять домперидон одновременно с ингибиторами МАО. Не исключается влияние домперидона на всасывание применяемых одновременно с ним препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества. Бельгийская рабочая группа по фармаконадзору (PhVWP) в 2011 году отметила, что домперидон следует использовать с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в том числе с сердечной недостаточностью, стенокардией и нарушениями сердечного ритма [19]. В начале 2012 года Агентство по регуляции оборота лекарственных средств и продукции медицинского назначения Великобритании (MHRA) сообщило об обновлении информации для препаратов, в состав которых входит домперидон, на основании результатов двух исследований, в которых был сделан вывод, что прием домперидона в высоких дозах (более 30 мг/сутки) или у пациентов старше 60 лет может быть ассоциирован с повышенным риском развития тяжелой желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти [43]. В апреле 2012 года Департамент государственного регулирования лекарственных средств Минздравсоцразвития России направил производителям препаратов с МНН домперидон письма с требованием об изменении инструкции по применению данных препаратов. Эта мера свя-

165

зана с тем, что препараты с МНН домперидон переводятся из безрецептурного в рецептурный статус [44]. В начале 2013 года Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency) сообщило о том, планирует провести переоценку всех имеющихся данных о преимуществах и рисках домперидона [19]. В связи с этим в настоящее время целесообразно учитывать рекомендации MHRA [43]: — домперидон следует использовать у взрослых и детей в минимальной эффективной дозе; — следует избегать приема домперидона у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, о которых известно, что они вызывают удлинение интервала Q-T; — необходимо соблюдать особую осторожность при применении домперидона у пациентов с увеличенным интервалом Q-T, со значительными электролитными нарушениями, при застойной сердечной недостаточности. В гастроэнтерологической практике часто приходится сталкиваться с одновременным приемом прокинетика с препаратами (ингибитор протонной помпы, кларитромицин и др.), потенциально способствующими удлинению интервала Q-T [18, 20]. Алгоритм обеспечения лекарственной безопасности складывается из трех взаимодополняющих компонентов [20]. Во-первых, выделение пациентов групп риска — к ним относятся пациенты с рядом клинических состояний и с заболеваниями различных органов и систем [20, 21], при которых возможно приобретенное удлинение интервала Q-T и у которых на ЭКГ перед началом терапии целесообразно обратить внимание на продолжительность интервала Q-T. Во-вторых, выделение симптомов «тревоги», к которым следует отнести появление у пациентов во время лечения таких симптомов, как обморок или тахиаритмия, а также увеличение Q-T на 30-60 мс на фоне терапии по сравнению с исходным. В-третьих, выбор наиболее безопасного препарата, например замена домперидона на итоприда гидрохлорид, у которого не отмечено влияния на продолжительность интервала Q-T. Грамотное мониторирование интервала Q-T позволит избежать серьезных кардиоваскулярных осложнений лекарственной терапии. Таким образом, по критериям безопасности и эффективности итоприда гидрохлорид является приоритетным прокинетиком в лечении ФД и ГЭРБ. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют предполагать, что в ближайшей перспективе показания к применению итоприда гидрохлорида будут расширены, и препарат можно будет использовать при лечении пациентов с нарушением двигательной функции кишечника.

Таблица 2. Действие прокинетиков на моторику кишечника [18, 51] Показатель Увеличение тонкокишечного транзита после еды Пропульсивная активность толстой кишки Толстокишечный транзит

Метоклопрамид

Домперидон

Итоприд

?

0

++

+/-

0

+

0

0

+

Гастроэнтерология

166

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

На сегодняшний день, получены экспериментальные данные о стимулирующем влиянии итоприда на моторику кишечника [45]. Представляется перспективным применение итоприда гидрохлорида у пациентов с хроническим дуоденитом и явлениями дуоденостаза [46]. По результатам исследования in vitro и in vivo, проведенного на морских свинках, итоприда гидрохлорид, в отличие от других прокинетиков, стимулирует как перистальтику, так и сегментарную активность кишечника путем повышения давления в толстой кишке. Итоприда гидрохлорид стимулирует контрактильную активность ЖКТ от желудка до толстой кишки, что позволяет использовать его для лечения функционального запора [47]. В ходе целого ряда исследований отмечено, что итоприда гидрохлорид ускоряет не только опорожнение желудка, но и уменьшает время транзита пищевых масс по тонкой кишке [26, 30]. Уменьшение клинической симптоматики синдрома раздраженного кишечника (СРК) с запором (Р<0,01), отмечено у пациентов с сопутствующей ГЭРБ, в комплексном лечении которой использовался итоприда гидрохлорид [48]. В ряде исследований отмечено снижение выраженности и интенсивности кишечных симптомов при использовании итоприда гидрохлорида при подготовке пациентов к колоноскопии [49, 50]. Возможное влияние прокинетиков на моторику кишечника можно представлено в табл. 2. Еще одним перспективным направлением использования итоприда гидрохлорида благодаря его двойному механизму прокинетического действия может стать коррекция нарушений моторики при лечении пациентов с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря и желчевыводящих путей [52]. В клинической практике эффективность антагониЛИТЕРАТУРА 1. Лазебник Л.Б., Машарова А.А, Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЕГРЕ): первые итоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2009. — № 6. — С. 4-12.

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2012. — № 3. — С. 80-92.

3. Маев И.В., Юренев Г.Л., Бусарова Г.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (Обзор материалов XVII Российской гастроэнтерологической недели, 10-12 октября 2011 г., Москва) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2012. — № 5. — С. 13-23.

4. Успенский Ю.П., Балукова Е.В. Функциональная диспепсия в свете современных представлений // Consilium medicum. Гастроэнтерология. — 2012. — № 8. — С. 72-75.

5. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в практике врача первого контакта // Российские медицинские вести. — 2013. — № 1. — С. 16-25.

6. Трухан Д.И., Викторова И.А. Внутренние болезни: Гастроэнтерология. — СПб: СпецЛит, 2013. — 367 с.

7. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Клиническое значение синдрома «перекреста» функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2013. — № 5. — С. 17-22.

8. Functional Gastroduodenal Disorders // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — P. 1466-1479.

9. Hiyama T., Yoshihara M., Tanaka S. et al. Effectiveness of prokinetic agents against diseases external to the gastrointestinal tract // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 24, № 4. — P. 537-546.

10. Буеверов А.О., Маев И.В., Самсонов А.А., Кочетов С.А. Место прокинетиков в последних алгоритмах диагностики и лечения функциональной диспепсии // Русский медицинский журнал. — 2010. — № 9. — С. 549-553.

11. Miwa H., Ghoshal U.C., Gonlachanvit S. et al. Asian consensus report on functional dyspepsia // J. Neurogastroenterol. Motil. — 2012. — Vol. 18. — P. 150-168.

12. Tytgat G.N., Mccoll K., Tack J. et al. New algorithm for the treatment of gastro-esophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 27. — P. 249-256.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. стов дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, домперидон) недостаточная, поскольку дофамин не относится к приоритетным регуляторам функций желчного пузыря и желчевыводящих путей. На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке присутствуют 2 препарата итоприда гидрохлорида — оригинальный препарат Ганатон® (Ganaton®) компании Abbot GmbH & Co. KG (Германия) и представленный в РФ компаниейпроизводителем PRO.MED. CS Praha a.s. (Чешская Республика) генерический препарат Итомед® (Itomed®), произведенный в соответствии с современными правилами GMP и отвечающий стандартам качества Евросоюза, Сравнительная оценка биоэквивалентности двух оральных форм итоприда: Itomed® tabl (PRO.MED. CS Praha a.s.) и Ganaton® tabl (Abbot GmbH & Co. KG, Висбаден, Германия) показала, что присутствующие в РФ 2 сравниваемые формы итоприда биоэквивалентны [17, 18]. Наличие в арсенале практического врача эффективного и безопасного прокинетика (итоприда гидрохлорида) позволяет проводить полноценную патогенетическую терапии ФД, ГЭРБ и других заболеваний органов пищеварения, в основе которых лежат нарушения моторики ЖКТ. Итоприда гидрохлорид выгодно отличается от других препаратов этой группы по трем основным параметрам: наличию двойного механизма действия, отсутствию лекарственных взаимодействий и серьезных побочных эффектов. Появление на российском фармацевтического рынке качественного европейского генерика итоприда гидрохлорида — препарата Итомед® повышает доступность эффективной и безопасной коррекции нарушений моторики ЖКТ для пациентов с ФД, ГЭРБ и другой гастроэнтерологической патологией.

13. Маев И.В., Самсонов А.А., Иванченко Е.А., Карманова Е.А. Использование прокинетиков в коррекции моторно-тонических нарушений органов пищеварения // Клиническая медицина. — 2009. — № 3. — С. 49-53.

14. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Современные возможности применения прокинетиков в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2010. — № 5. — С. 39-43.

15. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Диагностическая и лечебная тактика врача общей практики при изжоге // Справочник врача общей практики. — 2013. — № 4. — С. 19-26.

16. Holtmann G. Understanding functional dyspepsia and its treatment with itopride // Medical Tribune. — 2006. — Vol. 11. — P. 1-15.

17. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Гришечкина И.А. Прокинетики: в фокусе внимания итоприда гидрохлорид // Российские медицинские вести. — 2013. — № 3. — С. 29-40.

18. Тарасова Л.В., Трухан Д.И. Выбор прокинетика с позиций эффективности и лекарственной безопасности // Справочник поликлинического врача. — 2013. — № 11. — С. 32-37.

19. Review of domheridone started. Available at: http://www.ema. europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/ Domperidone-containing_medicines/human_ referral_prac_000021. jsp&mid= WC0b01ac05805c516f.

20. Лиманкина И.Н. Синдром удлинённого интервала QT и проблемы безопасности психофармакотерапии // Вестник аритмологии. — 2008. — № 52. — С. 66-71.

21. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Лекарственная безопасность и рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологической практике // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2013. — № 5. — С. 9-16.

22. Тарасова Л.В., Трухан Д.И. Лекарственная безопасность в гастроэнтерологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2013. — № 4. — С. 81-87.

23. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. Itopride : A Novel Prokinetic Agent // J.K. Science. — 2004. — Vol. 6, № 2. — Р. 106-108.

24. Tack J. New therapeutic targets for FD: what, how and whom?

In: Functional dyspepsia: current evidence and cutting edge outcomes. — Abstract book. — Montreal, 2005. — P. 22-24.

25. Ganaton Post Marketing Survellance Study Group. Post Marketing Survellance Study of Ganaton (Itopride Hydrochloride) in the

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

167

Management of Functional Dyspepsia // Gastroenterology Today. — 2004. — Vol. 8. — Р. 1-8.

26. Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T. et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia // N. Engl. J. Med. — 2006 Feb 23. — Vol. 354, № 8. — P. 832-840.

27. Sun J., Yuan Y.Z., Holtmann G. Itopride in the treatment of functional dyspepsia in Chinese patients: a prospective, multicentre, post-marketing observational study // Clin. Drug Investig. — 2011 Dec 1. — Vol. 31, № 12. — P. 865-875.

28. Huang X., Lv B., Zhang S. et al. Itopride therapy for functional dyspepsia: a meta-analysis // World J. Gastroenterol. — 2012 Dec 28. — Vol. 18, № 48. — P. 7371-7377.

29. Шептулин А.А. Современные возможности применения домперидона при лечении гастроэнтерологических заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2012. — № 6. — С. 4-8.

30. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the effiacacy and tolerability of itoprid hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia // JAPI. — 2004. — Vol. 52. — P. 626-628.

31. Мязин Р.Г. Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией // Русский медицинский журнал. — 2010. — № 6. — С. 355.

32. Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г. и др. Эффекты прокинетика «Ганатон» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Материалы XV Российской гастроэнтерологической недели, октябрь 2009 г., Москва // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2009. — № 19 (5). — Приложение 34. — С. 8.

33. Кучерявый Ю.А., Свиридова А.В., Москалева А.Б., Данилевская Н.Н. Сравнительное исследование клинической эффективности итоприда и домперидона у пациентов с постгастрорезекционными расстройствами // Consilium Medicum. — 2012. — Т. 14, № 8. — С. 29-31.

34. Кучерявый Ю.А., Свиридова А.В., Москалева А.Б., Данилевская Н.Н. Фармакоэкономическая эффективность итоприда гидрохлорида и домперидона при постгастрорезекционных расстройствах // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2012. — № 1. — С. 22-27.

35. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders // Gurr. Opin. Pharmacol. — 2008. — Vol. 8, № 6. — P. 690-696.

36. Kim Y.S., Kim T.H., Choi C.S. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: a pilot study // World.

J.Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11, № 27. — P. 4210-4214.

37. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on QT interval in adult healthy volunteers // J.K. Practitioner. — 2005. — Vol. 12, № 4. — P. 207-210.

38. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia // J. Indian. Med. Assoc. — 2003. — Vol. 101. — P. 387-388.

39. Шептулин А.А. Нарушения двигательной функции желудка и возможности применения нового прокинетика итоприда в их лечении // Consilium Medicum. — 2007. — T. 9, № 7. — С. 8-12.

40. Ganaton Postmarketing Surveillance Study Group — Postmarketing surveillance study to evaluate the efficacy and safety of ganaton (itopride hydrochloride) in the management of functional dyspepsia // JAMA-lndia. 2004. — Vol. 3. — P. 69-74.

41. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate // Drug Metabol. Dispos. — 2000. — Vol. 28. — P. 1231-1237.

42. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers // Arzneimittelforschung. — 2009. — Vol. 59, № 9. — Р. 451-454.

43. Новая информация о кардиотоксичности домперидона. http://www.rlsnet.ru/news_1773.htm.

44. Препараты с МНН Домперидон будут отпускаться по рецепту. http://pharmapractice.ru/57304.

45. Tsubouchi T., Saito T., Mizutani F. et al. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 306, № 2. — P. 787-793.

46. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Клиника, диагностика и лечение хронического дуоденита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 11. — С. 104-114.

47. Lim H.C., Kim Y.G., Lim J.H. et al. Effect of itopride hydrochloride on the ileal and colonic motility in guinea pig in vitro // Yonsei Med. J. — 2008 Jun 30. — Vol. 49, № 3. — Р. 472-478.

48. Крапивная О.В., Алексеенко С.А. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с синдромом раздражённого кишечника с запорам, оценка эффективности терапии итопридом гидрохлоридом // Дальневосточный медицинский журнал. — 2012. — № 4. — С. 22-25.

49. Kim H.J., Kim T.O., Shin B.C. et al. Efficacy of prokinetics with a split-dose of polyethylene glycol in bowel preparation for morning colonoscopy: a randomized controlled trial // Digestion. — 2012. — Vol. 86, № 3. — P. 194-200.

50. Mishima Y., Amano Y., Okita K. et al. Efficacy of prokinetic agents in improving bowel preparation for colonoscopy // Digestion. — 2008. — Vol. 77, № 3-4. — P. 166-172.

51. Тарасова Л.В., Трухан Д.И. Болезни кишечника. Клиника, диагностика и лечение. — СПб: СпецЛит, 2013. — 144 с.

52. Лоранская И.Д., Вишневская В.В., Панина Н.А. Эффективность препарата «Ганатон» в терапии дисфункций желчного пузыря по гипомоторному типу // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2009. — № 3. — С. 26-30.

REFERENCES 1. Lazebnik L.B. Masharova A.A, Bordin D. S. et al. Multicenter research «Epidemiology of a Gastroezofagealny Reflyuksny Illness in Russia» (MEGRE): first results. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2009, № 6, pp. 4-12. (in Russ).

2. Ivashkin V. T. Sheptulin A.A. Recommendations of the Russian gastroenterologichesky association about diagnostics and treatment of a functional dispepsiya. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 2012, № 3, pp .80-92. (in Russ).

3. Mayev I.V. Yurenev G. L. Busarova G. A. Gastroezofagealnaya reflyuksny illness (Review of materials XVII of the Russian gastroenterologichesky week, on October 10-12, 2011, Moscow). Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 2012, № 5, pp. 13-23. (in Russ).

4. Uspensky Yu.P. Balukova E.V. Functional dispepsiya in the light of modern representations. Consilium medicum. Gastroenterologiya, 2012,№ 8, pp. 72-75. (in Russ).

5. Trukhan D. I. Tarasova L.V. Gastroezofagealnaya a reflyuksny illness in practice of the doctor of the first contact. Rossiyskie meditsinskie vesti, 2013, № 1, pp. 16-25. (in Russ).

6. Trukhan D.I., Viktorova I.A. Vnutrennie bolezni: Gastroenterologiya. St. Petersburg, SpetsLit, 2013. 367 p.

7. Mayev I.V. Samsonov A.A. Andreyev D. N. Clinical value of a syndrome of “recross” of a functional dispepsiya and gastroezofagealny reflyuksny illness. Klinicheskie perspektivy v gastroenterologii, gepatologii, 2013, № 5, pp. 17-22. (in Russ).

8. Functional Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology, 2006, vol. 130, pp. 1466-1479.

9. Hiyama T., Yoshihara M., Tanaka S. et al. Effectiveness of prokinetic agents against diseases external to the gastrointestinal tract. J. Gastroenterol. Hepatol., 2009, vol. 24, № 4, pp. 537-546.

10. Buyeverov A.O. Mayev I.V. Samsonov A.A. Kochetov S. A. Mesto прокинетиков in the last algorithms of diagnostics and treatment of a functional dispepsiya. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2010, № 9, pp. 549-553. (in Russ).

11. Miwa H., Ghoshal U.C., Gonlachanvit S. et al. Asian consensus report on functional dyspepsia. J. Neurogastroenterol. Motil., 2012, vol. 18, pp. 150-168.

12. Tytgat G.N., Mccoll K., Tack J. et al. New algorithm for the treatment of gastro-esophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2008, vol. 27, pp. 249-256.

13. Mayev I.V. Samsonov A.A. Ivanchenko E.A. Karmanova E.A. Use прокинетиков in correction of motor and tonic violations of digestive organs. Klinicheskaya meditsina, 2009, № 3, pp. 49-53. (in Russ).

14. Sheptulin A.A. Kiprianis V.A. Modern possibilities of application прокинетиков in treatment of a gastroezofagealny reflyuksny illness.

Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 2010,№ 5, pp. 39-43. (in Russ).

15. Trukhan D. I. Tarasova L.V. Diagnosticheskaya and medical tactics of the general practitioner at heartburn. Spravochnik vracha obshchey praktiki, 2013, № 4, pp. 19-26. (in Russ).

16. Holtmann G. Understanding functional dyspepsia and its treatment with itopride. Medical Tribune, 2006, Vol. 11, pp. 1-15.

17. Trukhan D. I. Tarasova L.V. Grishechkina I.A. Prokinetiki: in attention focus итоприда hydrochloride. Rossiyskie meditsinskie vesti, 2013, № 3, pp. 29-40. (in Russ).

18. Tarasova L.V. Trukhan D. I. Vybor pro-kinetics from positions of efficiency and medicinal safety. Spravochnik poliklinicheskogo vracha, 2013, № 11, pp. 32-37. (in Russ).

19. Review of domheridone started. Available at: http://www.ema. europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/ Domperidone-containing_medicines/human_ referral_prac_000021. jsp&mid= WC0b01ac05805c516f.

20. Limankina I.N. Sindrom of the extended interval of QT and a problem of safety of psychopharmacotherapy. Vestnik aritmologii, 2008, № 52, pp. 66-71. (in Russ).

21. Trukhan D. I. Tarasova L.V. Medicinal safety and rational pharmacotherapy in gastroenterologichesky practice. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii, 2013, № 5, pp. 9-16. (in Russ).

22. Tarasova L.V. Trukhan D. I. Medicinal safety in gastroenterology.

Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2013, № 4, pp. 81-87. (in Russ).

23. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. Itopride : A Novel Prokinetic Agent. J.K. Science, 2004, vol. 6, № 2, pp. 106-108.

24. Tack J. New therapeutic targets for FD: what, how and whom?

In: Functional dyspepsia: current evidence and cutting edge outcomes.

Abstract book, Montreal, 2005, pp. 22-24.

25. Ganaton Post Marketing Survellance Study Group. Post Marketing Survellance Study of Ganaton (Itopride Hydrochloride) in

Гастроэнтерология

168

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

the Management of Functional Dyspepsia. Gastroenterology Today, 2004, vol. 8, pp. 1-8.

26. Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T. et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N. Engl. J. Med., 2006 Feb. 23, vol. 354, № 8, pp. 832-840.

27. Sun J., Yuan Y.Z., Holtmann G. Itopride in the treatment of functional dyspepsia in Chinese patients: a prospective, multicentre, post-marketing observational study. Clin. Drug Investig., 2011 Dec 1, vol. 31, № 12, pp. 865-875.

28. Huang X., Lv B., Zhang S. et al. Itopride therapy for functional dyspepsia: a meta-analysis. World J. Gastroenterol., 2012 Dec 28, vol. 18, № 48, pp. 7371-7377.

29. Sheptulin A.A. Modern possibilities of application домперидона at treatment the gastroenterologicheskikh of diseases. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2012, № 6, pp. 4-8. (in Russ).

30. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the effiacacy and tolerability of itoprid hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. JAPI, 2004, vol. 52, pp. 626-628.

31. Myazin R.G. Comparison prokinetic itopride and domperidone at treatment of patients with a gastroezofagealny reflyuksny illness and patients with a functional dispepsiya. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2010, № 6, pp. 355. (in Russ).

32. Yemelyanov D.N., Statsenko I.Yu. Myazin R.G. et al. Effects prokinetics «Ganaton» at patients with a gastroezofagealny reflyuksny illness. Materials XV of the Russian gastroenterology week, October, 2009, Moscow. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 2009, № 19 (5), app. 34, pp. 8. (in Russ).

33. Kucheryavyy Yu.A., Sviridov A.V. Moskaleva A.B. Danilevskaya N.N. Comparative research of clinical efficiency itopride and domperidone at patients with postgastrorezektsionny frustration. Consilium Medicum, 2012, vol. 14, № 8, pp. 29-31. (in Russ).

34. Kucheryavyy Yu.A., Sviridov A.V. Moskaleva A.B. Danilevskaya N.N. Farmakoekonomichesky efficiency итоприда a hydrochloride and домперидона at the postgastrorezektsionnykh frustration. Klinicheskie perspektivy v gastroenterologii, gepatologii, 2012, № 1, pp. 22-27. (in Russ).

35. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Gurr. Opin. Pharmacol., 2008, vol. 8, № 6, pp. 690-696.

36. Kim Y.S., Kim T.H., Choi C.S. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: a pilot study. World.

J.Gastroenterol., 2005, vol. 11, № 27, pp. 4210-4214.

37. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on QT interval in adult healthy volunteers. J.K. Practitioner, 2005, vol.

12, № 4, pp. 207-210.

38. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia. J. Indian.

Med. Assoc., 2003, vol. 101, pp. 387-388.

‘1 (77) март 2014 г.

39. Sheptulin A.A. Violations of motive function of a stomach and possibility of application new pro-kinetics итоприда in their treatment. Consilium Medicum, 2007, vol. 9, № 7, pp. 8-12. (in Russ).

40. Ganaton Postmarketing Surveillance Study Group — Postmarketing surveillance study to evaluate the efficacy and safety of ganaton (itopride hydrochloride) in the management of functional dyspepsia. JAMA-lndia. 2004, vol. 3, pp. 69-74.

41. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate. Drug Metabol. Dispos., 2000, vol. 28, pp. 1231-1237.

42. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers. Arzneimittelforschung, 2009, vol. 59, № 9, pp. 451-454.

43. New information on the cardiotoxicity of domperidone. Available at: http://www.rlsnet.ru/news_1773.htm.

44. Preparations INN Domperidone will Prescription. Available at: http://pharmapractice.ru/57304.

45. Tsubouchi T., Saito T., Mizutani F. et al. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivoю J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, vol. 306, № 2, pp. 787-793.

46. Trukhan D. I. Tarasova L.V. Klinika, diagnostics and treatment chronic duodenitis. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2012, № 11, pp. 104-114. (in Russ).

47. Lim H.C., Kim Y.G., Lim J.H. et al. Effect of itopride hydrochloride on the ileal and colonic motility in guinea pig in vitro. Yonsei Med. J., 2008 Jun 30, vol. 49, № 3, pp. 472-478.

48. Krapivny O.V., Alekseenko S. A. Features of a course of a gastroezofagealny reflyuksny illness at patients with a syndrome of angry intestines with locks, an assessment of efficiency of therapy itopridy a hydrochloride. Dal’nevostochnyy meditsinskiy zhurnal, 2012, № 4, pp. 22-25. (in Russ).

49. Kim H.J., Kim T.O., Shin B.C. et al. Efficacy of prokinetics with a split-dose of polyethylene glycol in bowel preparation for morning colonoscopy: a randomized controlled trial. Digestion, 2012, vol. 86, № 3, pp. 194-200.

50. Mishima Y., Amano Y., Okita K. et al. Efficacy of prokinetic agents in improving bowel preparation for colonoscopy. Digestion, 2008, vol.

77, № 3-4, pp. 166-172.

51. Tarasova L.V. Trukhan D. I. Intestines diseases. Clinic, diagnostics and treatment. St. Petersburg, SpetsLit, 2013. 144 p.

52. Loranskaya I.D. Vishnevskaya V.V., Panina N.A. Effektivnost of the preparation «Ganaton» in therapy of dysfunctions of a gall bladder on hypomotor type. Klinicheskie perspektivy v gastroenterologii, gepatologii, 2009, № 3, pp. 26-30. (in Russ).

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

169

УДК 616-009.7:615.212-035.1

Е.А. СИВКОВ1, О.П. РОДИНА2, И.Я. МОИСЕЕВА2, О.А. ВОДОПЬЯНОВА2, И.Н. КУСТИКОВА2 1 Пензенская городская клиническая больница № 5, 440034, г. Пенза, ул. Краснова, д. 60 2 Пензенский государственный университет, 440026, г. Пенза, ул. Красная, д. 40

Опыт клинического применения препарата Тринальгин в лечении пациентов экстренного хирургического отделения Сивков Евгений Александрович — врач-хирург хирургического отделения № 2, тел. +7-937-415-40-22, e-mail: slimstart@yandex.ru1 Родина Олеся Петровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей и клинической фармакологии, тел. (8412) 36-84-17, e-mail: rodina.olesya2010@yandex.ru2 Моисеева Инесса Яковлевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей и клинической фармакологии, тел. (8412) 36-84-17; e-mail: moiseeva_pharm@mail.ru2 Водопьянова Ольга Александровна — доцент кафедры общей и клинической фармакологии, тел. (8412) 36-84-17, e-mail: ol.vodopjanova@yandex.ru2 Кустикова Ирина Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей и клинической фармакологии, тел. (8412) 36-84-17, e-mail: marysh85@inbox.ru2 В статье представлены результаты изучения эффективности и безопасности Тринальгина (метамизола натрия+питофенон+фенпивериния бромид) у 53 пациентов с синдромом абдоминальной боли. Отмечено купирование боли в первые полчаса после применения препарата в 92,5% случаев при однократном или двукратном применении в течение суток. Не отмечено эффекта у пациентов перенесших холецистостомию. Препарат хорошо переносился, побочных эффектов не зарегистрировано. Ключевые слова: спазмолитики, анальгетики, болевой синдром, Тринальгин.

E.A. SIVKOV1, O.P. RODINA2, I.Ya. MOISEEVA2, O.A. VODOPYANOVA2, I.N. KUSTIKOVA2 Penza City Clinical Hospital № 5, 60 Krasnova St., Penza, Russian Federation, 440034 2 Penza State University, 40 Krasnaya St., Penza, Russian Federation, 440026

1

Experience of clinical use of Trianalgin in treatment of patients of emergency department of surgery Sivkov E.A. — Operating Surgeon of Department of Surgery № 2, tel. +7-937-415-40-22, e-mail: slimstart@yandex.ru1 Rodina O.P. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of General and Clinical Pharmacology, tel. (8412) 36-84-17, e-mail: rodina.olesya2010@yandex.ru2 Moiseeva I.Ya. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of General and Clinical Pharmacology, tel. (8412) 36-84-17; e-mail: moiseeva_pharm@mail.ru2 Vodopyanova O.A. — Assistant Professor of the Department of General and Clinical Pharmacology, tel. (8412) 36-84-17, e-mail: ol.vodopjanova@yandex.ru2 Kustikova I.N. — Cand. Med. Sc., assistant professor of the Department of General and Clinical Pharmacology, tel. (8412) 36-84-17, e-mail: marysh85@inbox.ru2 The article gives the results of study of effectiveness and security of Trianalgin (metamizole sodium+pitofenone+fenpiverinum bromide) in 53 patients with abdominal pain syndrome. Was observed pain relief in the first half hour after treatment in 92,5% of cases when applied once or twice within 24 hours. There was no effect in patients undergoing cholecystostomy. The drug was well tolerated, no side effects were registered.

Key words: spasmolytics, analgesics, pain syndrome, Trianalgin.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

170

‘1 (77) март 2014 г.

Клинические проявления спазма гладких мышц, с которыми приходится встречаться абдоминальному хирургу, весьма разнообразны ― от кишечной колики до механической желтухи в результате спазма сфинктера Одди при папиллите. Несомненную роль спазм гладкой мускулатуры играет в формировании симптомов острого холецистита, острого панкреатита, острого холангита, синдрома раздраженной толстой кишки, постхолецистэктомической дисфункции сфинктера Одди и др. Эффективная спазмолитическая терапия в составе комплексного лечения может способствовать купированию острого процесса и дать возможность выполнить оперативное вмешательство в наиболее благоприятных условиях. В послеоперационном периоде спазмолитики являются самыми популярными средствами, поскольку операционная травма может вызвать рефлекторное сокращение гладкой мускулатуры [1]. Фирмы-производители расширяют свой ассортимент и представляют на фармацевтический рынок все новые и новые препараты [2, 3]. Однако в абдоминальной хирургии существуют ситуации, при которых помимо спазмолитической показана и симптоматическая терапия с помощью анальгетических средств: при выраженном болевом синдроме, требующем немедленного лечения, или в случаях, когда причину боли устранить невозможно [3, 4]. Совсем недавно на фармацевтическом рынке появился новый комбинированный препарат Тринальгин (ОАО «Биосинтез», г. Пенза, Россия), в состав которого входят: ненаркотический анальгетик метамизол натрия, миотропное спазмолитическое средство питофенон и м-холиноблокирующее средство фенпивериния бромид. Препарат обладает спазмолитическим, анальгезирующим, жаропонижающим действиями. Цель нашего исследования ― изучить эффективность и безопасность препарата Тринальгин в лечении болевого синдрома у пациентов экстренного хирургического отделения. Для достижения цели перед нами было поставлено несколько задач: 1) оценить эффективность препарата у больных, страдающих хроническими заболеваниями поджелудочной железы, желчевыводящих путей; 2) оценить эффективность препарата у больных в раннем послеоперационном периоде; 3) оценить безопасность препарата с помощью некоторых лабораторных и клинических критериев. Материалы и методы исследования Исследование проведено на базе хирургическом отделении № 2 ГБУЗ «Пензенская городская

клиническая больница № 5» в период с августа по ноябрь 2013 г. Критерии включения пациентов в исследование: • наличие болевого синдрома при обострении хронического панкреатита, холецистита; • наличие болевого синдрома в послеоперационном периоде; • постхолецистэктомический синдром; • почечная колика; • возраст от 18 до 65 лет. Критерии исключения пациентов из исследования: • непереносимость компонентов препарата; • беременность, лактация; • детский возраст; • угнетение костномозгового кроветворения. Пациентам 1-й группы Тринальгин вводили внутри­мышечно 2 мл х 2 р/д (через 6 часов) в качестве базисной спазмолитической терапии. Внутривенно капельно медленно 2 мл препарата на 200 мл физиологического раствора при явлениях гемо­ концентрации в первые часы лечения. Пациентам 2-й группы препарат вводили внутримышечно 2 мл двукратно через 6 часов в качестве обезболивания в раннем послеоперационном периоде. Пациентам 3-й группы Тринальгин вводили внутривенно струйно 2 мл однократно. В качестве критериев эффективности оценивали: • скорость развития обезболивающего эффекта; • необходимость повторного применения анальгетика; • количество пациентов с положительным ответом на терапию Тринальгином. В качестве критериев безопасности рассматривали: • наличие побочных эффектов на введение препаратов, в частности, изменения уровня артериального давления, числа сердечных сокращений и картины крови. Результаты исследования и их обсуждение При лечении обострения хронического панкреатита и постхолецистэктомического синдрома Тринальгин применялся в течение 5 дней в виде монотерапии (в/м 2 мл х 2 р/д) в сочетании с физиотерапевтическими методами лечения. После введения препарата у пациентов 1 группы (n=17) уже через 20-25 мин. субъективно отмечался явный анальгезирующий эффект в виде значительного снижения болевого синдрома, улучшения общего состояния пациента. Положительная динамика течения заболевания с полным купированием болевого синдрома и клинико-лабораторным

Таблица 1. Общая характеристика пациентов № гр.

1

2 3

Нозология

Средний возраст

Ж

Пол

Обострение хронического панкреатита, постхоле­ 40,3±3,5 13 цистэктомический синдром Болевой синдром в раннем послеоперационном Аппендэктомия 39,1±9,4 3 Паховая герниопластика 42,5±5,2 1 Холецистостомия 51,3±7,1 4 Почечная колика

40,5±4,2 Итого

Гастроэнтерология

7

М

Количество

4

17

периоде 9 7 5

12 8 4 12 53

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

171

Таблица 2. Эффективность Тринальгина в лечении болевого синдрома у пациентов экстренного хирургического отделения № гр.

1 2

Нозология

Обострение хронического панкреатита, постхолецистэктоми20-25 6 ческий синдром Болевой синдром в раннем послеоперационном периоде Аппендэктомия 30 6-7 + Паховая герниопластика

3

Критерии эффективности и безопасности Необходимость Количество Время развиДлительповторного припациентов тия эффекта, ность эфменения анальгес «+» отвемин. фекта, ч. тика, % том, %

30

4-5

+

100

100 100

Холецистостомия

-

-

-

0

Почечная колика

10-15

-

-

100

выздоровлением регистрировалась у 3 пациентов (17,7%) на 3-и сутки, у 9 пациентов (52,9%) ― на 5-е сутки, у 5 (29,4%) ― на 7-е сутки лечения. У всех пациентов группы, страдающих гипертонической болезнью (n=4, 23,5%) через 20-25 мин. после введения препарата отмечалось снижение систолического артериального давления на 10-15 мм рт. ст. от исходного. Изменений частоты сердечных сокращений зарегистрировано не было. Лабораторный контроль общего анализа крови проводился на 3-и и 7-е сутки лечения. На фоне комплексного лечения отмечалось снижение лейкоцитоза до нормального уровня на 3-и сутки лечения. Тромбоцитопении, лейкопении, агранулоцитоза ни у одного пациента данной группы обнаружено не было. Применение препарата для купирования болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде осуществлялось в/м двукратно по 2 мл через 6 часов. Первое введение Тринальгина через 4 часа после операции. У всех пациентов 2 группы, перенесших аппендэктомию и герниопластику, отмечался выраженный анальгезирующий эффект уже через 30 мин. после введения препарата. Все пациенты, перенесшие герниопластику, требовали следующего введения «обезболивающего» уже через 4-5 часов после первого введения. Для пациентов, перенесших паховую герниопластику, во всех возрастных группах однодневного двукратного введения препарата оказалось недостаточным. Пациенты отказывались от «обез­боливающего» только на 4-е сутки после операции. Но, оказалось достаточным двукратного внутримышечного введения препарата в сутки. У пациентов до 40 лет (n=7), перенесших аппендэктомию, достаточным оказалось двукратное внутримышечное введение Тринальгина в первые сутки после операции. В дальнейшем пациенты отказывались от обезболивающих препаратов. Пациенты старше 40 лет (n=5), перенесшие аппендэктомию, требовали «обезболивающего» через 6-7 часов после второго введения препарата. Пациенты, перенесшие холецистостомию (n=4), субъективно не отмечали снижения болевых ощущений в области послеоперационной раны. Болевой синдром снижался только после введения наркотических анальгетиков.

Побочных эффектов препарата у пациентов данной группы не отмечено. Применение препарата с целью купирования почечной колики (в/в струйно медленно 2 мл) проводилось в условиях приемного отделения для купирования однократно. В исследование включено 12 пациентов (3 группа) с клиникой острой почечной колики без признаков полного блока или наличия конкремента в мочеточнике. У всех пациентов отмечен явный положительный эффект с полным купированием болевого синдрома через 10-15 мин. после введения. Регистрировалось снижение артериального давления на 15 мм рт. ст. от исходного (n=4; 33,3%). Изменений числа сердечных сокращений не отмечалось. Таким образом, применение препарата оказало явный стойкий спазмолитический и обезболивающий эффекты у подавляющего большинства пациентов (92,5%), страдающих всеми вышеперечисленными заболеваниями. Более выраженное анальгетическое действие отмечено при лечении обострения хронического панкреатита, постхолецистэктомического синдрома, почечной колики, в раннем послеоперационном периоде, у пациентов, перенесших аппендэктомию и герниопластику. Отсутствие эффекта отмечено у больных, перенесших холецистостомию (7,5%). Препарат показал хорошую переносимость. У 15,1% пациенток, изначально страдающих артериальной гипертензией, отмечался гипотензивный эффект, артериальное давление снижалось на 1015 мм рт. ст. от исходного без изменения числа сердечных сокращений при этом. Артериальной гипотензии зафиксировано не было. Других побочных эффектов, в том числе аллергических реакций, отказа от применения препарата не отмечено. Выводы 1. Тринальгин (ОАО «Биосинтез», г. Пенза, Россия) вызывал выраженный обезболивающий эффект через 10-30 минут у 92,5% пациентов всех групп.

2. Для купирования почечной колики достаточно однократного введения препарата, при обострении хронического панкреатита, постхолецистэктомическом синдроме, болевой синдром в раннем послеоперационном периоде двухкратного введения в сутки.

3. Не отменено обезболивающего эффекта у больных, перенесших холецистостомию (7,5%).

Гастроэнтерология

172

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

4. Препарат показал хорошую переносимость. Отмечено некоторое снижение артериального давления на 10-15 мм рт. ст. от исходного у пациентов с изначально повышенными его значениями. Других побочных эффектов зафиксировано не было.

5. Учитывая высокую эффективность, безопасность и доступность Тринальгина, препарат может быть рекомендован к применению для купирования болевого синдрома при почечной колике, в раннем послеоперационном периоде, обострении хронического панкреатита и постхолецистэктомическом синдроме.

ЛИТЕРАТУРА 1. Кубышкин В.А., Сергеева О.Н. Дюспаталин в практике абдоминальной хирургии // РМЖ. ― 2003. ― Т. 11, № 8. ― С. 1-2. URL: http://rmj.ru/articles_614.htm (дата обращения 04.02.2013).

2. Звягин А.А., Почивалов А.В., Черток Е.Д. Спазмолитики в терапии гастроэнтерологических заболеваний у детей: сравнительная характеристика и возможности применения // Педиатрия. ― 2012. ― Т. 91, № 4 ― С. 79-83.

3. Максимов М.Л. Современные подходы к терапии болевого синдрома // РМЖ. ― 2013. ― № 34. URL: http://www.rmj.ru/ articles_theme_8.htm (дата обращения 04.02.2013).

4. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. Клинические рекомендации. ― М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2010. ― 67 с.

REFERENCES 1. Kubyshkin V.A., Sergeeva O.N. Duspatalin in abdominal surgery practice. RMJ, 2003, vol. 11, no. 8, pp. 1-2. (in Russ.)

2. Zvyagin A.A., Pochivalov A.V., Chertok E.D. Antispasmodics in the treatment of gastrointestinal disorders in children: comparative characteristics and uses. Pediatriya, 2012, vol. 91, no. 4, pp. 79-83. (in Russ.)

3 . Maksimov M.L. Modern approaches to pain therapy. RMJ, 2013, no. 34. URL: http://www.rmj.ru/articles_theme_8.htm (in Russ.)

4 . Osipova N.A., Abuzarova G.R., Petrova V.V. Printsipy primeneniya anal’geticheskikh sredstv pri ostroy i khronicheskoy boli. Klinicheskie rekomendatsii [Principles for the application of analgesic drugs for acute and chronic pain. Clinical recommendations]. Moscow, FSBI «Moscow Research Cancer Institute named after P.A. Gertsen» Publ., 2010. 67 p.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Средиземноморская диета снижает риск заболеваний периферических артерий Средиземноморская диета сокращает вероятность появления заболевания периферических артерий, пришли к выводу ученые в своем новом исследовании, опубликованном в журнале JAMA. Команда специалистов из Университета Наварры предположили, что средиземноморская диета способна сократить риск возникновения этих заболеваний. Для подтверждения своих выводов ученые в течение семи лет изучали взаимосвязь между этой популярной диетой и возникновением симптомов заболеваний периферических артерий. В исследовании приняли участие 7477 человек, мужчины в возрасте от 55 до 80 лет и женщины — от 60 до 80 лет. Никто из участников не имел заболеваний периферических артерий или сердечнососудистой системы, но страдал от диабета второго типа или не менее трех кардиоваскулярных факторов риска. В рамках эксперимента добровольцев поделили на три группы — в первой группе испытуемые придерживались средиземноморской диеты с добавлением оливкового масла Extra Virgin, во второй группе — аналогичной диеты, но с добавлением орехов. Третья группа была контрольной — участники потребляли продукты с низким содержанием жиров. Каждые три месяца все добровольцы проходили комплексную диетическую образовательную программу. В результате через 4 года и 8 месяцев выяснилось, что из тех, кто придерживался средиземноморской диеты с употреблением оливкового масла и орехов, болезнью периферических артерий заболели 18 человек. У тех, кто потреблял орехи, болезнь выявилась в 25 случаях. А среди тех, кто придерживался диеты с небольшим содержанием жиров, заболело 45 испытуемых. При этом нельзя не отметить, что риск развития сердечнососудистых заболеваний имели все. Авторы работы заключают, что средиземноморская диета с потреблением масла оливок и орехов положительно влияет на работу артерий, хотя это только один из факторов предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. По материалам Medical News Today Источник: Medlinks.ru

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

173

УДК 616.348-002.44-08:615.24-035.1

А.В. КАЗАРИНА1, Р.С. НАЗАРБЕКОВА2, Н.И. ОВЧИННИКОВА3, Т.В. ВОЛОШЕЙНИКОВА3, Э.П. ЯКОВЕНКО2 1 Российский национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 65 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 3 Клиническая больница Управления делами Президента РФ, 107150, г. Москва, ул. Лосиноостровская, д. 45

Эффективность препарата Пробифор® в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита Казарина Алина Вячеславовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней, руководитель сомнологической лаборатории клиники кардиологии НМХЦ им. Н.И. Пирогова, тел. (499) 464-44-54, e-mail: somnologylab@yandex.ru1 Назарбекова Раушан Сериковна — кандидат медицинских наук, сотрудник кафедры гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей, тел. (495) 433-71-312 Овчинникова Наталия Ивановна — кандидат медицинских наук, врач высшей категории, заведующая отделением гастроэнтерологии, тел.

(495) 530-01-113 Волошейникова Татьяна Васильевна — врач-гастроэнтеролог, тел. (495) 530-01-113 Яковенко Эмилия Прохоровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей, тел. (495) 433-71-312 Рассматривается роль нарушений состава толстокишечной микрофлоры в патогенезе язвенного колита (ЯК) и значение пробиотической терапии в терапии рецидива и поддержании ремиссии заболевания. Было установлено, что у всех больных язвенным колитом с тотальным и у 92% с левосторонним поражением толстой кишки имелись нарушения нормального состава кишечной микрофлоры с наличием условно-патогенных штаммов. Выявлена прямая зависимость между степенью эндоскопической активности, протяженностью поражения слизистой оболочки и выраженностью дисбактериотического процесса в толстой кишке. Определена роль нарушений толстокишечной микрофлоры в патогенезе развития эндогенной интоксикации, оцениваемой по уровню общей и эффективной концентрации альбумина в крови у пациентов ЯК. Проведен сравнительный анализ эффективности трех схем комплексной противорецидивной и последующей поддерживающей терапии больных язвенным колитом. Показано, что использование в терапии ЯК препарата-пробиотика Пробифор® является патогенетически обоснованным, и оптимальная схема терапии, направленная на нормализацию кишечной микрофлоры, должна включать короткие курсы кишечных антисептиков с последующим приемом пробиотиков в течение длительных сроков. Ключевые слова: язвенный колит, пробиотики, Пробифор®.

A.V. KAZARINA1, R.S. NAZARBEKOVA2, N.I. OVCHINNIKOVA3, T.V. VOLOSHEYNIKOVA3, E.P. YAKOVENKO2 1 N.I. Pirogov Russian National Medical-Surgical Center, 65 Nizhnyaya Pervomaiskaya St., Moscow, Russian Federation, 105203 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovityanova St., Moscow, Russian Federation, 117997 3 Clinical hospital of the Russian President Office, 45 Losinoostrovskaya St., Moscow, Russian Federation, 107150

Гастроэнтерология

174

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Efficiency of Probifor® in the treatment of relapse and supporting the remission of ulcer colitis Kazarina A.V. — Cand. Med. Sc., Assistant professor of Internal Diseases Department, Head of Somnological Laboratory of Cardiology Clinic of N.I. Pirogov Russian National Medical-Surgical Center, tel. (499) 464-44-54, e-mail: somnologylab@yandex.ru1 Nazarbekova R.S. — Cand. Med. Sc., Lecturer of Gastroenterology Depertment of Doctors’ Qualification Advancing Faculty, tel. (495) 433-71-312 Ovchinnikova N.I. — Cand. Med. Sc., Doctor of Advanced Category, Head of Gastroenterology Department, tel. (495) 530-01-113 Volosheynikova T.V. — gastroenterologist, tel. (495) 530-01-113 Yakovenko E.P. — D. Med. Sc., Professor, Head of Gastroenterology Department of Doctors’ Qualification Advancing Faculty, tel. (495) 433-71-312 The authors study the role of the violation of stasis microflora composition in pathogenesis of ulcer colitis (UC), and the role of probiotic therapy in relapse therapy and supporting the disease remission. It was found that all patients with ulcer colitis with the total lesion, and 92% of patients with the left-side lesion of colon had violations of the normal composition of stasis microflora with conditionally pathogenic strains. The direct dependence is found between the degree of endoscopic activity, the length of mucosa lesion and the degree of dysbacteriosis process in colon. The role of stasis microflora composition in pathogenesis of endogenic intoxication is determined, evaluated by the level of the general and effective concentration of albumin in the blood of UC patients. Comparative analysis is made concerning the efficiency of three schemes of the complex counter-relapse and further supporting therapy of UC patients. It is proved that using Probifor® probiotic in UC therapy is pathogenetically grounded and the optimal therapy scheme for stasis microflora normalization should include short courses of stasis antiseptics and further long-term courses of probiotics.

Key words: ulcer colitis, probiotics, Probifor®.

Язвенный колит представляет собой одну из наиболее сложных и нерешенных проблем современной гастроэнтерологии. По тяжести течения, частоте осложнений и потере трудоспособности в молодом возрасте он занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта. В лечении язвенного колита с использованием препаратов 5-аминосалициловой кислоты достигнут определенный прогресс, но у значительной части больных эффективность данной терапии остается низкой, что требует разработки новых терапевтических направлений [2]. Современные клинические и экспериментальные исследования подтверждают важную роль интестинальной микрофлоры в патогенезе воспалительных заболеваний кишки [10, 18]. Так, изменение микробных популяций в кишечных биотопах у лиц с генетической предрасположенностью вызывает срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии [14]. В результате при воспалительных заболеваниях кишечника формируется аберрантный иммунный ответ на внутрипросветные антигены, например, на резидентные кишечные бактерии с потерей толерантности макроорганизма к нормальной кишечной флоре [11, 16, 21]. Об иммунологических нарушениях при язвенном колите свидетельствуют высокие титры антител к кишечным бактериям и белкам кишечного эпителия, что при условии потери толерантности к нормальной микрофлоре может способствовать развитию аутоиммунной ответной реакции, направленной против слизистой оболочки кишечника [12, 19, 20]. У больных язвенным колитом актуальной остается проблема развития эндогенной интоксикации, в патогенезе которой важнейшую роль играет нарушение нормального состава кишечной микрофлоры и ее транслокация за пределы кишки. Следовательно, поиск оптимальных терапевтических схем, направленных на восстановление количественного и качественного состава кишечной микрофлоры с использованием пробиотиков

Гастроэнтерология

представляется одним из перспективных подходов к лечению язвенного колита. Цель исследования — изучить клиническую эффективность комбинированной терапии, включающей препарат-пробиотик Пробифор®, на течение рецидива и стойкость клинической ремиссии язвенного колита. Материалы и методы исследования В открытое исследование было включено 125 пациентов с левосторонней и тотальной формой язвенного колита средней степени тяжести (77 мужчин, 48 женщин, средний возраст — 38,5 года). Критериями включения были: 1) наличие тотального или левостороннего язвенного колита средней степени тяжести, подтвержденного результатами эндоскопического и морфологического исследования; 2) отсутствие сопутствующих заболеваний и ментальных нарушений, препятствующих обследованию и требующих дополнительной терапии; 3) подписание информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения из исследования являлись: 1) дистальный ограниченный колит (проктит и проктосигмоидит); 2) тяжелое течение язвенного колита; 3) наличие осложнений (токсическая дилатация толстой кишки; перфорация толстой кишки; кишечное кровотечение; сепсис; стриктуры и стенозы толстой кишки; воспалительные полипы толстой кишки; тромбозы и тромбоэмболии; рак толстой кишки) и тяжелых системных поражений, требующих дополнительной терапии; 4) наличие злокачественных опухолей любой локализации в настоящее время и в анамнезе. После получения согласия на участие в исследовании больные в зависимости от применяемых схем лечения были распределены на три группы. Пациенты всех групп получали стандартную базисную терапию, включающую в фазу обострения: 1) месалазин 4 г/в сутки; 2) преднизолон 20-40 мг/в сутки с постепенным уменьшением

‘1 (77) март 2014 г. дозы и отменой препарата. После наступления клинической ремиссии пациенты переводились на поддерживающую терапию с использованием месалазина 2 г/в сутки в течение года и более. Первой группе больных в период обострения дополнительно назначались ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем пробиотик Пробифор ® по 2 пакета 3 раза в сутки в течение месяца. Поддерживающая терапия наряду с месалазином включала Пробифор ® по 2 пакета 3 раза в день тридцатидневными курсами с интервалом в три месяца, а также в режиме «по требованию» в течение 5-7 дней в случае появления жидкого стула. Препарат Пробифор ® содержит искусственно созданные на микрочастицах активированного угля микроколонии бифидобактерий, являющихся главными облигатными представителями микрофлоры ЖКТ. В 1 пакете препарата содержится не менее 5х10 8 колониеобразующих единиц (КОЕ) бифидобактерий антагонистически активного штамма Bifidobacterium bifidum № 1 и до 0,85 г лактозы. Сорбция бифидобактерий на частицах сорбента в микроколонии по аналогии с естественными повышает эффективность препарата в восстановлении количественного и качественного состава и функциональных свойств нормальной микрофлоры. В схему лечения рецидива ЯК у пациентов второй группы наряду со стандартной базисной терапией входили ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней, поддерживающая терапия была стандартной. Пациенты третьей группы получали только стандартную базисную противорецидивную и поддерживающую терапию. Больные обследовались по единой программе, включающей клинико-эндоскопические, микробиологические и лабораторные исследования, проводимые до, через месяц и год от начала терапии, исключая бактериологический анализ кала, который назначался дважды: до и по окончанию наблюдения. Клиническое исследование больных язвенным колитом включало анализ жалоб, анамнестических и физикальных данных, осмотр перианальной области и пальцевое исследование прямой кишки. Колоноскопию выполняли с помощью диагностических видеоколоноскопов производства фирмы «Olympus GF-401» (Япония). У всех больных при колоноскопии была взята биопсия из наиболее пораженного участка слизистой оболочки средней трети сигмовидного отдела толстой кишки. Для оценки степени тяжести рецидива и эндоскопической активности язвенного колита использовалась классификация, предложенная М.Х. Левитаном с соавторами, в соответствии с которой выделяются 3 степени тяжести (легкая, средне-тяжелая и тяжелая) и активности (низкая, умеренная и высокая) процесса [6]. Бактериологическое исследование кала проводилось по методике и критериям, разработанным Московским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского. Степень выраженности нарушений состава микрофлоры толстой кишки основывалась на классификации В.М. Бондаренко [3]. Параметры эндогенной интоксикации оценивались по следующим показателям: эффективная концентра-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

175

ция альбумина (ЭКА, г/л), общая концентрация альбумина (ОКА, г/л), которые измеряли на анализаторе АКЛ-01 с помощью флуоресцентного зонда по методике, разработанной Г.Е. Добрецовым с соавторами [5]. Определение резерва связывания альбумина (РСА) вычислялось по формуле: РСА=ЭКА/ОКАх100%. Для выявления сопутствующих заболеваний всем больным язвенным колитом при первичном исследовании были выполнены эзофагогастродуоденоскопия и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. При статистической обработке полученных результатов использовались программы для IBM PC «Primer of Biostatistics» version 4.03 by Stanton A. Glantz (Х2 и t-тест Стьюдента). Результаты исследований Включенные в исследование больные в группах были сопоставимы по демографическим и клиническим показателям. По результатам посевов кала на дисбактериоз у 92% больных левосторонним и у 100% — тотальным язвенным колитом выявлены нарушения нормального состава толстокишечной микрофлоры. При сопоставлении результатов эндоскопического исследования слизистой оболочки толстой кишки и микробиологического анализа кала выявлена положительная корреляция между выраженностью нарушений кишечной микрофлоры и степенью активности процесса. Так, у пациентов с дисбактериозом I степени преобладала низкая, с дисбактериозом II степени — умеренная, с дисбактериозом III степени — высокая степень эндоскопической активности ЯК (табл. 1). Таким образом, результаты собственных исследований свидетельствуют о прямой зависимости степени выраженности дисбиотических нарушений и активности воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки, что может свидетельствовать о роли нарушенной микрофлоры кишечника в патогенезе язвенного колита. У наблюдаемых пациентов как с левосторонней, так и тотальной формой ЯК в фазе обострения было выявлено существенное снижение уровня эффективной и общей концентрации альбумина, а также резерва связывания альбумина по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о наличии синдрома эндогенной интоксикации. Степень выраженности синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с тотальным колитом оказалась достоверно выше, чем с левосторонним поражением кишки. В наблюдаемых группах пациентов выявлена следующая закономерность: по мере нарастания степени толстокишечного дисбактериоза снижался уровень эффективной концентрации альбуминов, которая является основным показателем в оценке эндогенной интоксикации (табл. 2). Как следует из данных, представленных в табл. 2, у пациентов первой, второй и третьей групп уровень ЭКА был максимальным при дисбактериозе I степени и минимальным при дисбактериозе III степени. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в формировании эндогенной интоксикации существенную роль играет нарушение состава кишечной микрофлоры. Динамика степени выраженности дисбактериоза кишечника через год от начала терапии в наблюдаемых группах больных представлена в табл. 3.

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

176

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Степень выраженности дисбиотических нарушений у больных ЯК первой, второй и третьей групп до лечения Количество больных с наличием признака Эндоскопическая степень активности язвенного колита

Дисбактериоз I степени (n=16) n

Низкая

5

Умеренная

11

Высокая

4 3

Дисбактериоз II степени (n=80)

Дисбактериоз III степени (n=25)

%

n

%

n

%

31,3

0

0

0

0

68,7

63

3

78,8

2

0

17

3

21,3

23

0

1, 2 2

Отсутствие дисбактериоза (n=4) n 4

1

Всего (n=125)

%

n

%

100

9

7,2

8

0

0

76

60,8

92

0

0

40

32

Примечание: В данной и последующих таблицах верхний индекс обозначает номера граф, показатели которых имеют статистически достоверные различия Таблица 2. Уровень ЭКА пациентов первой, второй и третьей групп в зависимости от степени дисбактериоза кишечника Уровень ЭКА Группы пациентов

Дисбактериоз I степени

Дисбактериоз II степени

Дисбактериоз III степени

Первая (n=42)

29,2±2,1

2,3

27,8±1,9

1,3

20,9±2,1

1,2

Вторая (n=42)

28,7±1,9

2,3

27,4±2,0

1,3

25,6±1,7

1,2

Третья (n=41)

28,9±1,6

2,3

27,7±2,1

1,3

25,2±2,8

1,2

Как следует из данных, представленных в табл. 3, частота нормализации кишечной микрофлоры зависела от используемых терапевтических схем. Так, к окончанию наблюдения во всех группах увеличилось количество больных с нормальным составом кишечных бактерий и снижением степени выраженности кишечного дисбактериоза. Однако, у пациентов первой группы, получавших антибактериальные препараты с последующим назначением на протяжении года пробиотика Пробифор®, терапевтический эффект оказался наиболее выраженным. Так, у 95,2% больных первой группы отмечалась нормализация состава кишечных бактерий или дисбактериоз I степени (у 45,2 и 50% соответственно). У пациентов второй группы нормализация состава микрофлоры или дисбактериоз I степени наблюдался у 71,4% больных (16,7 и 54,7% соответственно). У всех пациентов третьей группы, которым не проводилась терапия, направленная на коррекцию микрофлоры кишечника, к окончанию наблюдения сохранялись дисбиотические нарушения, при этом только у 4,9% больных отмечался дисбактериоз I степени. Уровень эндогенной интоксикации через месяц и год от начала лечения снизился во всех исследуемых группах независимо от типа проводимой терапии. Однако, показатели ЭКА, ОКА, РСА в первой группе оказались значительно выше, чем во второй и третьей, а во второй существенно выше, чем в третьей. Следовательно, последовательное включение в базисную терапию язвенного колита кишечных антисептиков и препарата Пробифор® способствовало существенному снижению уровня эндогенной интоксикации.

Гастроэнтерология

При оценке эффективности проводимой терапии к окончанию наблюдения оказалось, что частота ремиссии в первой группе составила 78,6%, во второй — 57,2%, в третьей — 46,3%. Рецидив язвенного колита в третьей группе наблюдался в четыре раза чаще, чем в первой, и в 1,3 раза чаще, чем во второй группах. Таким образом, при проведении комплексной терапии, включающей коррекцию нарушений микробиоценоза кишечника, отмечено существенное повышение эффективности лечения ЯК. Полученные данные подтверждают роль нарушений кишечной микрофлоры в патогенезе заболевания и целесообразность использования пробиотиков в противорецидивной и поддерживающей терапии ЯК. Обсуждение полученных результатов Так как одной из современных концепций патогенеза язвенного колита является изменение микробных популяций и аберрантный иммунный ответ на находящиеся внутри просвета кишки антигены резидентных бактерий [12, 18], в нашей работе особое внимание было отведено изучению нарушений микробиоценоза толстой кишки и их связи с развитием эндотоксикоза и течением заболевания. Полученные нами результаты свидетельствуют, что при обострении язвенного колита у подавляющего большинства пациентов (96,8%) выявляется избыточный рост условно-патогенных бактерий на фоне угнетения симбионтной микрофлоры (бифидобактерий и лактобактерии). При этом степень выраженности дисбиотических нарушений не зависела от протяженности патологического процесса, но имела четкую взаимосвязь с активностью ЯК, что

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

177

Таблица 3. Динамика дисбиотических нарушений у наблюдаемых больных первой, второй и третьей групп через 1 год от начала лечения Количество больных с наличием признака в группах Первая группа (n=42)

Показатели

Вторая группа (n=42)

Третья группа (n=41)

n

%

n

%

Дисбактериоз I степени

213

50

233

54,7

21

1, 2

4,9

Дисбактериоз II степени

2

4,8

7

3

16,7

30

1, 2

73,2

0

5

1

11,9

9

1

21,9

1, 3

16,7

Дисбактериоз III степени Нормальная микрофлора

3

0 19

2, 3

45,2

подтверждает роль дисбиотического процесса в патогенезе формирования воспалительного процесса в слизистой оболочке. Полученные нами данные совпадают с литературными о наличии выраженного дисбиоза и сенсибилизации макроорганизма к кишечной микрофлоре при язвенном колите [1, 17]. В настоящее время механизмы развития эндотоксикоза у больных ЯК остаются не изученными, в связи с чем нам показалось важным исследовать показатели эндогенной интоксикации в зависимости от протяженности патологического процесса и степени выраженности нарушения состава кишечной микрофлоры. В оценке эндогенной интоксикации нами использовались современные показатели и методики их определения, разработанные Г.Е. Добрецовым и соавт. [5], из которых ведущая роль принадлежит исследованию эффективной концентрация альбумина, отражающей количество оставшихся незанятыми токсинами альбуминовых центров связывания. Полученные нами данные о существенном снижении уровня ЭКА при тотальной форме заболевания, а также при увеличении степени выраженности дисбактериоза могут быть объяснены транслокацией кишечных бактерий и продуктов их жизнедеятельности во внутреннюю среду с последующим развитием эндогенной интоксикации. Известно, что при язвенном колите отмечается снижение колонизационной резистентности слизистой оболочки, приводящее к появлению в кишке потенциально патогенных микроорганизмов и их транслокации во внутренние органы с развитием гнойно-воспалительных процессов и септицемии; усиливается обмен генов антибиотикорезистентности и патогенности между бактериальными популяциями [8, 13]. Учитывая важную роль дисбактериоза кишечника в патогенезе ЯК, нами исследована эффективность терапии, направленной на нормализацию кишечной микрофлоры, которая включала в период обострения заболевания назначение антибактериальных препаратов в течение 10 дней с последующим приемом пробиотика Пробифор ® месячными курсами ежеквартально в течение года (пациенты первой группы). В группах сравнения (больные второй и третьей группы) терапия пробиотиками не проводилась, но пациентам второй группы в период обострения назначался

7

n

0

%

0

десятидневный курс антибактериальными средствами. В итоге через год от начала терапии у значительной части пациентов первой группы в отличие от групп сравнения отмечена нормализация состава кишечных бактерий, повышение уровня ЭКА, свидетельствующего о снижении эндотоксикоза и у 78,6% из них в течение года сохранялась ремиссия заболевания. В тоже время эффективность терапии во второй группе больных, получавших в период рецидива помимо базисной терапии антибиотики без последующего назначения Пробифора®, оказалась существенно выше в сравнении с третьей группой, находящейся на стандартном базисном лечении. Полученные нами результаты свидетельствуют, что прием антибактериальных препаратов хотя и способствует элиминации условно-патогенной микрофлоры и снижению эндотоксикоза, однако без последующего приема пробиотиков результат терапии остается недостаточно эффективным. Известно, что антибиотики изменяют активность тканевых ферментов, многие из них, подавляя хемотаксис и продукцию антител, угнетают иммунную реактивность, и в отличие от пробиотиков они не участвуют в модуляции иммунного ответа и стимуляции противоинфекционной защиты [9]. Использованию пробиотиков, препаратов содержащих живые штаммы нормальных кишечных бактерий, в нормализации состава микрофлоры кишечника, в том числе и у пациентов ЯК, посвящена обширная литература [4, 7, 10, 15]. Важным механизмом действия пробиотиков является антагонистический эффект в отношении патогенных и условно-патогенных штаммов кишечной микрофлоры, обусловленный действием метаболитов нормальных бактерий, основными из которых являются короткоцепочечные жирные кислоты и молочная кислота. Короткоцепочечные жирные кислоты являются основным источником питания эпителия кишки, способствуя его регенерации и росту и нормализации функций слизистой оболочки кишечника; улучшают всасывание электролитов и воды; участвуют в адаптации толстой кишки к его содержимому; влияют на моторику желудочно-кишечного тракта, а именно, снижают тонус желудка и замедляют эвакуацию, препятствуют забросу толстокишечного содер-

Гастроэнтерология

178

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

жимого в тонкую кишку, в высоких концентрациях ингибируют моторику толстой кишки. Молочная кислота подавляет рост и колонизацию слизистой оболочки патологической микрофлорой, препятствуя ее адгезии к кишечному эпителию, способствует восстановлению нормального состава кишечных бактерий. Пробиотики участвуют в стабилизации эпителиального барьера, предотвращая транслокацию бактерий и липополисахарида условно-патогенной микрофлоры во внутреннюю среду, снижая уровень эндогенной интоксикации. Механизм действия пробиотиков обусловлен также конкуренцией с патологической микрофлорой за нутриенты. Так, даже кратковременное лишение только одного питательного субстрата, необходимого для жизнедеятельности определенного вида кишечной микрофлоры, приводит к подавлению его роста. Важная роль в механизме действия пробиотиков отводится стимуляции иммунного ответа слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и других органов. Данные литературы свидетельствует, что обогащение кишечной микрофлоры пробиотиками может усилить иммунные реакции и в первую очередь продукцию секреторного иммуноглобулина А, что предотвращает колонизацию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта патогенными и условно патогенными бактериями.

‘1 (77) март 2014 г. Следовательно, использование у больных ЯК пробиотиков является патогенетически обоснованным и оптимальная схема терапии, направленная на нормализацию кишечной микрофлоры у данных пациентов должна включать короткие курсы кишечных антисептиков с последующим приемом пробиотиков в течение длительных сроков. Выводы 1. У всех больных с тотальным и 92% больных с левосторонним поражением толстой кишки выявлено нарушение нормального состава кишечной микрофлоры с наличием условно патогенных штаммов у 68 и 79% соответственно.

2. Низкий уровень эффективной концентрации альбумина, свидетельствующий о наличии синдрома эндогенной интоксикации, имел прямую корреляционную связь с объемом поражения толстой кишки и степенью выраженности нарушений толстокишечной микрофлоры.

3. Комплексная терапия язвенного колита с включением бифидосодержащего препаратапробиотика Пробифор ® оказалась эффективной в восстановлении кишечной микрофлоры, нормализации показателей эндогенной интоксикации и способствовала сохранению клиникоэндоскопической ремиссии в течение года у 78,6% наблюдаемых больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. Пер. с нем. — М.: ГЭОТАР, 2001. — 500 c.

2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. — Тверь: Триада, 2002.

3. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1998. — Т. 8, № 1. — С. 66-70.

4. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. Методическое пособие. — М. 2006. — 15 с.

5. Добрецов Г.Е. Развитие исследований связывающих центров альбумина. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. — М.: Ириус, 1998. — С. 20-28.

6. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер Л.Л. Неспецифические колиты. — М.: Медицина, 1980. — 280 с.

7. Парфенов А.И. Клинические проблемы дисбактериоза кишечника // Российский гастроэнтерологический журнал. — 1999. — № 4. — С. 49-55.

8. Подопригора Г.И. Иммунные и неспецифические механизмы колонизационной резистентности // Антибиотики и колонизационная резистентность / под ред. Б.А. Шендерова. — М., 1990. — Вып. 19. — С. 14-15.

9. Шенкман З. Бактериальные эндотоксины и медиаторные системы макроорганизма // Успехи современной биологии. — 1991. — Т. 1, № 3. — C. 43-48.

10. Balfour Sartor R.Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when // Gastroenterol. — 2003. — Vol. 19. — P. 358-365.

11. Duchmann R., May E., Heike M., Knolle P., Neurath M., Meyer zum Buschenfelde K.H. T cell specificity and cross reactivity towards enterobacteria, bacteroides, bifidobacterium, and antigens from resident intestinal flora in humans // Gut. — 1999. — Vol. 44. — P. 812-818.

12. Duchmann R., Kaiser I., Hermann E., Mayet W., Ewe K., Meyer zum Buschenfelde K.H. Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease // Clin. Exp. Immunol. — 1995. — Vol. 102. — P. 448-455.

13. Franc J.F. Mechanisms of pathogen ingibition by Lactic Acid Bacteria // 7th Intern. Symp. Lactic Acid Bacteria and human Health. — 1998 September 12.

14. Farrell R. J., Peppercorn M.A. Ulcerative colitis // The Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 331-340.

15. Fuller R., Gibson G.R. Modification of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics // Scand I. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32 (suppl.222). — Р. 28-31.

16. McCracken V.J., Gaskins H.R. Probiotics and the immune system. In: Tannock G.W., ed. Probiotics: a critical review. — Norfolk, United Kingdom: Horizon Scientific Press. — 1999. — P. 85-111.

17. Powrie F. T-cells in inflammatory bowel disease: protective and pathogenic roles // Immunity. — 1995. — Vol. 3. — P. 171-174.

18. Sartor R.B. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflamatory bowel diseases // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92. — P. 5-11.

19. Sartor R.B. Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when // Gastroenterol. — 2003. — Vol. 19. — P. 358-365.

20. Saxon A., Shanahan F., Landers C. et al. A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease // J. Allergy Clin. Immunol. — 1990. — Vol. 86. — P. 202-210.

21. Targan S.R. The search for pathogenic antigens in ulcerative colitis // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 114. — P. 1099-1100.

REFERENCES 1. Adler G. Bolezn’ Krona i yazvennyy kolit [Crohn’s disease and ulcerative colitis]. Moscow: GEOTAR, 2001. 500 p.

2. Belousova E.A. Yazvennyy kolit i bolezn’ Krona [Ulcerative colitis and Crohn’s disease]. Tver: Triada, 2002.

3. Bondarenko V.M., Boev B.V., Lykova E.A., Vorob’ev A.A. Dysbacterioses gastrointestinal. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 1998, vol. 8, no.1, pp. 66–70 (in Russ.).

4. Grigor’ev P.Ya., Yakovenko E.P. Narushenie normal’nogo sostava kishechnoy mikroflory, klinicheskoe znachenie i voprosy terapii [Disruption of the intestinal microflora , the clinical significance and problems of therapy. Toolkit]. Metodicheskoe posobie. Moscow, 2006.

15 p.

5. Dobretsov G.E. Razvitie issledovaniy svyazyvayushchikh tsentrov al’bumina. Al’bumin syvorotki krovi v klinicheskoy meditsine [Development of research albumin binding sites. Serum albumin in

clinical medicine]. Moscow: Irius, 1998. Pp. 20–28.

6. Levitan M.Kh., Fedorov V.D., Kapuller L.L. Nespetsificheskie kolity [Nonspecific colitis]. Moscow: Meditsina, 1980. 280 p.

7. Parfenov A.I. Clinical issues intestinal dysbiosis. Rossiyskiy gastroenterologicheskiy zhurnal, 1999, no. 4, pp. 49–55 (in Russ.).

8. Podoprigora G.I. Immune and non-specific mechanisms of colonization resistance. Antibiotiki i kolonizatsionnaya rezistentnost’.

Moscow, 1990. Vol. 19, pp. 14–15 (in Russ.).

9. Shenkman Z. Bacterial endotoxins and mediator systems of host. Uspekhi sovremennoy biologii, 1991, vol. 1, no. 3, pp. 43–48 (in Russ.).

10. Balfour Sartor R.Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when. Gastroenterol., 2003, vol. 19, pp. 358–365.

11. Duchmann R., May E., Heike M., Knolle P., Neurath M., Meyer zum Buschenfelde K.H. T cell specificity and cross reactivity towards

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. enterobacteria, bacteroides, bifidobacterium, and antigens from resident intestinal flora in humans. Gut, 1999, vol. 44, pp. 812–818.

12. Duchmann R., Kaiser I., Hermann E., Mayet W., Ewe K., Meyer zum Buschenfelde K.H. Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol., 1995, vol. 102, pp. 448–455.

13. Franc J.F. Mechanisms of pathogen ingibition by Lactic Acid Bacteria. 7th Intern. Symp. Lactic Acid Bacteria and human Health, 1998, September 12.

14. Farrell R. J., Peppercorn M.A. Ulcerative colitis. The Lancet, 2002, vol. 359, pp. 331–340.

15. Fuller R., Gibson G.R. Modification of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics. Scand I. Gastroenterol, 1997, vol. 32 (suppl. 222), pp. 28–31.

16. McCracken V.J., Gaskins H.R. Probiotics and the immune system. In: Tannock G.W., ed. Probiotics: a critical

179

review. Norfolk, United Kingdom: Horizon Scientific Press, 1999. Pp. 85–111.

17. Powrie F. T-cells in inflammatory bowel disease: protective and pathogenic roles. Immunity, 1995, vol. 3, pp. 171–174.

18. Sartor R.B. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflamatory bowel diseases. Am J Gastroenterol, 1997, vol. 92, pp.

5–11.

19. Sartor R.B. Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when. Gastroenterol., 2003, vol. 19, pp. 358–365.

20. Saxon A., Shanahan F., Landers C. et al. A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol., 1990, vol. 86, pp. 202–210.

21. Targan S.R. The search for pathogenic antigens in ulcerative colitis. Gastroenterology, 1998, vol. 114, pp. 1099–1100.

WWW.MFVT.ru WWW.MFVT.ru Гастроэнтерология

180

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.36-008.5, 616.367-089.48

И.М. САЙФУТДИНОВ, Л.Е. СЛАВИН Межрегиональный клинико-диагностический центр МЗ РТ, 420101, г. Казань, ул. Карбышева, д. 12а

Анализ результатов эндоскопического лечения больных с механической желтухой доброкачественного и злокачественного генеза Сайфутдинов Ильяс Маратович — кандидат медицинских наук, заведующий отделением эндоскопии, тел. (843) 291-10-12, e-mail: ISayfutdinov@mail.ru Славин Лев Ефимович — доктор медицинских наук, профессор, главный специалист по хирургии, тел. (843) 291-11-43 Методы эндоскопической декомпрессии билиарного тракта у 136 больных с механической желтухой различной локализации и генеза достигли 96,3%. Успешность ретроградного доступа и выполнение поставленной задачи по декомпрессии желчных путей у больных с механической желтухой злокачественного генеза были достигнуты в 84.6% (у 20 из 24 больных) при наличии осложнений 7.7% случаев (после 3 из 39 вмешательств), доброкачественного генеза в 97.2% (у 111 из 112 больных) при наличии осложнений 2.2% случаев (после 4 из 186 вмешательств). Ключевые слова: декомпрессия желчных путей, механическая желтуха, патология панкреатобилиарной области.

I.M. SAYFUTDINOV, L.E. SLAVIN Interregional Clinical-Diagnostic Center of the MH of RT, 12a Karbyshev St., Kazan, Russian Federation, 420101

Analysis of the results of endoscopic treatment of patients with obstructive jaundice of malignant and benign genesis Sayfutdinov I.M. — Cand. Med. Sc., Head of Endoscopy Department, tel. (843) 291-10-12, e-mail: ISayfutdinov@icdc.ru Slavin L.E. — D. Med. Sc., Professor, Chief Specialist in Surgery, tel. (843) 291-11-43 The effectiveness of endoscopic decompression of the biliary tract in patients with obstructive jaundice of various localization and genesis reached 96.3%. Success of retrograde access and objective performance on a decompression of bilious tract at patients with obstructive jaundice of malignant genesis it was reached in 84.6% (at 20 of 24 patients) in the presence of complications of 7.7% of cases (after 3 of 39 interventions), benign genesis in 97.2% (at 111 of 112 patients) in the presence of complications of 2.2% of cases (after 4 of 186 interventions).

Key words: decompression of bilious tract, obstructive jaundice, pathology of pankreatobiliary zone.

Введение Причинами механической желтухи как угрожающего жизни состояния могут быть как доброкачественные, так и злокачественные заболевания органов панкреатобилиарной области. Осложнениями механической желтухи являются гнойный холангит, множественные абсцессы печени, сепсис, печеночно-почечная недостаточность, которые усугубляют течение заболевания и увеличивают летальность [1, 2]. Общепринятой тактикой лечения больных с механической желтухой, независимо от генеза, является двухэтапный подход. На первом этапе выполняется ранняя декомпрессия билиарного тракта с исполь-

Гастроэнтерология

зованием малоинвазивных методов лечения (эндоскопические транспапиллярные вмешательства, чрескожно-чреспеченочная холангиостомия, дренирование желчного пузыря под контролем ультразвукового исследования). На втором этапе лечения больных с механической желтухой ставится задача улучшения качества жизни с использованием традиционного оперативного или эндоскопического лечения [3, 4]. Среди эндоскопических методов лечения больных с механической желтухой известны назобилиарное дренирование, папиллосфинктеротомия, стентирование, литоэкстракция с литотрипсией [5]. При соответствующей материальнотехнической базе, накоплении опыта, соблюдении

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г. профилактических мероприятий использование эндоскопического метода лечения механической желтухи гарантированно снижают летальность, обладают невысокой частотой осложнений и непродолжительной госпитализацией [6, 7]. Цель исследования — проанализировать результаты эндоскопического лечения больных с механической желтухой доброкачественного и злокачественного генеза. Материалы и методы В период с 2007 по 2012 г. для выполнения эндоскопических транспапиллярных вмешательств было направлено 136 больных с механической желтухой в возрасте от 27 до 88 лет. Обструкцию желчевыводящих путей злокачественного генеза имели 24 больных (17.7%), доброкачественного генеза — 112 больных (82.3%). Распределение больных по полу: мужчин — 53 (38.9%), женщин — 83 (61.1%), Уровень общего билирубина находился в пределах 58-570 ммоль/л. У 24 (17.9%) больных имелась клиника гнойного холангита. Среди причин механической желтухи злокачественного генеза наиболее часто диагностировалась опухоль головки поджелудочной железы (у 12 из 24 больных, в 50% случаев) (табл. 1). Среди патологических состояний панкреатобилиарной области у больных с механической желтухой

181

доброкачественного генеза наиболее часто был диаг­ностирован холедохолитиаз у 67 из 112 больных, в 62%. Второй, по частоте встречаемости заболевания в данной группе больных, заняла стриктура терминального отдела холедоха с 21.4% (табл. 2). Другие причины механической желтухи у больных с доброкачественной патологией представлены в табл. 2. Перед проведением ретроградно вмешательства проводились ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, эндоскопическая ультрасонография, эндоскопическая ретроградная холангиография, компьютерная томография органов брюшной полости, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, общий анализ крови и мочи, функциональные пробы печени, консультация кардиолога. Для проведения эндоскопической ультрасонографии панкреатобилиарной области использовали видеоэхогастроскоп GF-UM160 компании Olympus. Результаты У 4 из 24 больных (16.6%) со злокачественной патологией и у 1 из 112 больных (8.9%) с доброкачественной патологией панкреатобилиарной области выполнить ретроградное вмешательство не удалось. Причинами неудач стали: опухоль головки поджелудочной железы с компрессией опухо-

Таблица 1. Причины развития механической желтухи у больных со злокачественной патологией панкреатобилиарной области Причины развития механической желтухи Рак головки поджелудочной железы

Количество больных 12

Опухоль Клацкина

4

Холангиокарцинома

2

Рак большого дуоденального сосочка

6

Таблица 2. Частота встречаемости патологических состояний у 112 больных с доброкачественной патологией панкреатобилиарной области Причины развития механической желтухи

Частота встречаемости

Холедохолитиаз

67 (59.8%)

Стриктура терминального отдела холедоха

24 (21.4%)

Папиллостеноз

20 (17.6%)

Панкреатит хронический

10 (8.9%)

Парафатериальный дивертикул

6 (5.4%)

Аденома БДС

2 (1.8%)

Синдром Мириззи

3 (2.7%)

Острый панкреатит

2 (1.8%)

Постманипуляционный панкреатит

2 (1.8%)

Миграция стента в холедох

3 (2.7%)

Рубцовая стриктура холедоха

2 (1.8%)

Склерозирующий холангит

1 (0.9%)

Инкрустация стента

1 (0.9%)

Гастроэнтерология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

182

‘1 (77) март 2014 г.

лью стенки двенадцатиперстной кишки (3), инвазия опухолью большого дуоденального сосочка (1), холедохолитиаз с конкрементом 30 мм (1). Успешность ретроградного доступа и выполнение поставленной задачи по декомпрессии желчных путей у больных с механической желтухой различного генеза было достигнуто у 131 из 136 больных, что составило 96.3%. Лечебное ретроградное вмешательство включало один или несколько отдельных видов операций. Наиболее часто выполнялась папиллосфинктеротомия, в 136 из 225 вмешательств, в 60.4% случаев. Соотношение типичной и атипичной папиллосфинк­ теротомии составило 6:1. До выделения устья холедоха и возможности его ревизии у одного и того же больного могло быть выполнено до 3 папиллосфинктеротомий. Связано это было как с техническими трудностями, особенно у больных с тубулярным стенозом большого дуоденального сосочка и интрампулярной опухолью, но и высоким риском холемических кровотечений. Литотрипсия была выполнена при 37 вмешательствах (в 16.4% случаев), при этом в 6 случаях происходило вклинение в протоке корзинки Дормиа с конкрементом, который успешно фрагментировался с использованием аварийного устройства. Литоэкстракция выполнена в 37.8% случаев с использованием корзин Дормиа и баллонных экстракторов. В 3 случаях причиной желтухи и холангита стала миграция стента в холедоха. Все случаи миграции стента в холедох наблюдали у больных с доброкачественной патологией панкреатобилиарной области. Причинами миграции стента в холедох стали: в одном случае спонтанный отрыв всех четырех флэпов у дистального конца стента, во втором — неудачная попытка санации инкрустированного стента, в третьем — несоответствие длины стента и протяженности стриктуры холедоха. Во всех случаях стенты были успешно удалены при повторных эндоскопических вмешательствах с последующим излечением больных. Назобилиарное дренирование выполняли при наличии гнойного холангита (16 вмешательств, в 7.1% случаев). Выбор в пользу наружного дренирования желчных путей был продиктован необходимостью полной санации холедоха перед выполнением би-

лиодуоденального протезирования для исключения обтурации стента. Как правило, это были больные со стриктурами желчных путей различного генеза, которым выполнялась санация желчного дерева в течение 1-2 недель с контрольной фистулографией перед удалением дренажа. При возможности выполнения литоэкстракции у больных с холедохолитиазом, осложненным гнойным холангитом, назобилиарное дренирование не проводили. Наиболее часто выполнялась папиллосфинктеротомия, в 198 из 338 вмешательств, в 58.7% случаев. Соотношение типичной и атипичной папиллосфинктеротомии составило 6:1. До выделения устья холедоха и возможности его ревизии у одного и того же больного могло быть выполнено до 3 папиллосфинктеротомий. Связано это было как с техническими трудностями, особенно у больных с тубулярным стенозом большого дуоденального сосочка и интрампулярной опухолью, но и высоким риском холемических кровотечений. Литотрипсия и литоэкстракция была выполнена при 154 вмешательствах (в 45.5% случаев), при этом в 14 случаях происходило вклинение в протоке корзинки Дормиа с конкрементом, который успешно фрагментировался с использованием аварийного устройства. Назобилиарное дренирование выполняли при сочетании механической желтухи и гнойного холангита (20 вмешательств, в 5.9% случаев). Выбор в пользу наружного дренирования желчных путей был продиктован необходимостью полной санации холедоха перед выполнением билиодуоденального протезирования для исключения обтурации стента. Как правило, это были больные со стриктурами желчных путей различного генеза. Стентирование желчных протоков на высоте механической желтухи у больных со злокачественной патологией выполняли при отсутствии холангита по результатам дуоденоскопии и эндосонографии. После ликвидации клиники механической желтухи больные для проведения дальнейшего лечения были направлены в специализированное учреждение. При механической желтухе доброкачественного генеза стентирование желчных путей выполняли у больных с синдромом Мириззи, рубцовой стриктуре холедоха, после выполненной ранее резекции желудка по Бильрот-2, остром и постмани-

Таблица 3. Характер осложнений после ретроградных транспапиллярных вмешательств У больных с механической желтухой при патологии панкреатобилиарной области Осложнения

доброкачественного генеза (112 больных, 186 вмешательств)

злокачественного генеза (24 больных, 39 вмешательств)

Всего

Кровотечение III степени

0

0

0

Панкреатит

1

0

1

Отечный панкреонекроз

1

0

1

Перфорация ретродуоденальная

0

1

1

Гнойный холангит

1

1

2

Острая сердечно-сосудистая недостаточность

1

1

2

Всего

4

3

7

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

183

пуляционном панкреатите, интрадивертикулярном расположении большого дуоденального сосочка, в последних двух случаях в сочетании со стентированием главного панкреатического протока Выполненное в 19.6% случаев (в 44 из 225 вмешательств) стентирование желчных путей у больных с механической желтухой оказалось наиболее безопасным методом лечения при отсутствии осложнений. У больных с механической желтухой при патологии панкреатобилиарной области серьезные осложнения возникли после 7 из 225 выполненных ретроградных вмешательств, что составило 3.1% (табл. 3). При доброкачественной патологии панкреатобилиарной области осложнения наблюдались после 5 из 186 вмешательств (2.6 % случаев). Причиной острого панкреатита явилась термическая травма поджелудочной железы при проведении атипичной папиллосфинктеротомии у больного с папиллостенозом 3-й степени. Отечный панкреонекроз возник после первых двух неудачных попыток проведения литоэкстракции у больного с вколоченным, в ампуле большого дуоденального сосочка, конкрементом. Гнойный холангит стал следствием миграции стента в холедох у больного, которому ранее было выполнено стентирование холедоха по поводу стриктуры холедоха. Острая сердечная недостаточность наблюдалась у больного после проведения литотрипсии и литоэкстракции в первый день обращения. Летальных исходов не наблюдалось. У больных с механической желтухой злокачественного генеза осложнения были диагностиро-

ваны в 7.7% случаев после 3 из 39 ретроградных вмешательств. В одном случае была диагностирована ретроградная перфорация у больного с интарампулярной опухолью после проведения атипичной папиллосфинктеротомии, в другом случае гнойный холангит был спровоцирован обтурацией слизью и фибрином дистального конца стента у больного с сопутствующим холангитом. Острая сердечнососудистая недостаточность (инфаркт миокарда) с летальным исходом развилась в 2007 году у пациентки 88 лет с опухолью головки поджелудочной железы на 7-е сутки после папиллосфинктеротомии. Неудачным эндоскопическое дренирование билиарного тракта оказалось у 5 больных (3.7%). Причинами стали холедохолитиаз (1 больной), злокачественная опухоль головки поджелудочной железы (3 больных) и большого дуоденального сосочка (1 больной). В последнем случае, несмотря на восстановление желчеоттока, вмешательство было признано неудачным из-за развившегося осложнения — ретродуоденальной перфорации. После неудачной попытки стентирования холедоха при опухоли головки поджелудочной железы в одном случае наступил летальный исход из-за развившейся острой сердечно-сосудистой недостаточности. Вывод Методы эндоскопической декомпрессии билиарного тракта у больных с механической желтухой различной локализации и генеза достигли 96,3%, с наибольшей клинической эффективностью и меньшим процентом осложнений у больных с доброкачественной патологией панкреатобилиарной области.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лупальцов В.И., Сенников И.А., Хаджиев А.Ч. К вопросу хирургической тактики лечения больных с острым холангитом // Анналы хирургической гепатологии. — 1998. — Т. 3, № 3. — С. 80-81.

2. Ступин В.А., Басарболиева Ж.В., Агапов М.А. Результаты комбинированного лечения больных с механической желтухой доброкачественного генеза // Хирургия. — 2012. — № 7. — С. 75-79.

3. Заруцкая Н.В., Бедин В.В., Подолужный В.И. Хирургическое лечение больных желчнокаменной болезнью, осложненное механической желтухой // Сибирский медицинский журнал. — 2007. — № 2. — С. 11-14.

4. Федоров В.Д., Сигал Е.И., Одинцов В.В. Эндоскопическая хирургия / под редакцией В.С. Савельева. — М.: ГЭОТАР-Медицина. — 1998. — 351 с.

5. Шулешова А.Г., Брехов Е.И., Никифоров П.А. Эндоскопические исследования в диагностике рака большого сосочка двенадцатиперстной кишки // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2007. — № 12. — С. 15-17..

6. Карпачев А.А., Парфенов И.П., Полянский В.Д. Эндоскопические рентгенэндобилиарные вмешательства при механической желтухе, вызванной раком панкреатобилиарной зоны // Фундаментальные исследования. — 2011. — № 1. — С. 68-75.

7. Шаповальянц С.Г., Паньков А.Г., Мыльников А.Г. и др. Возможности эндоскопического билиодуоденального протезирования в лечении опухолевых и рубцовых стриктур внепеченочных желчных протоков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. — Т. 18, № 6. — С. 57-66.

REFERENCES 1. Lupal’tsov V.I., Sennikov I.A., Khadzhiev A.Ch. On the question of surgical treatment of patients with acute cholangitis. Annaly khirurgicheskoy gepatologii, 1998, vol. 3, no 3, pp. 80-81. (in Russ.).

2. Stupin V.A., Basarbolieva Zh.V., Agapov M.A. Results of combined treatment of patients with obstructive jaundice of benign origin. Khirurgiya, 2012, no 7, pp. 75-79. (in Russ.).

3. Zarutskaya N.V., Bedin V.V., Podoluzhnyy V.I. Surgical treatment of patients with cholelithiasis complicated by obstructive jaundice. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal, 2007, № 2, pp. 11-14. (in Russ.).

4. Fedorov V.D., Sigal E.I., Odintsov V.V. Endoskopicheskaya khirurgiya [Endoscopic surgery]. Moscow, GEOTAR-Meditsina Publ., 1998. 351 p.

5. Shuleshova A.G., Brekhov E.I., Nikiforov P.A. Endoscopic examinations in the diagnosis of cancer of major duodenal papilla. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova, 2007, № 12, pp.15-17. (in Russ.).

6. Karpachev A.A., Parfenov I.P., Polyansky V.D. Rentgenendobiliarnye endoscopic intervention for obstructive jaundice caused by cancer pancreatobiliary zone. Fundamental’nye issledovaniya, 2011, № 1, pp. 68-75. (in Russ.).

7. Shapoval’yants S.G., Pankov A.G., Myl’nikov A.G. et al. Features of endoscopic bilioduodenal prosthesis in the treatment of neoplastic and scar strictures of extrahepatic bile ducts. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2008, vol. 18, № 6, pp. 57-66. (in Russ.).

Гастроэнтерология

184

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.33-002.2-078:579.835.12

К.А. Томский Научно-техническое предприятие «ТКА», 192289, г. Санкт-Петербург, Грузовой проезд, д. 33, корп.1, литер Б

Газоанализаторы инфицированности Helicobacter Pylori: проблемы внедрения в медицинскую практику Томский Константин Абрамович — доктор технических наук, профессор, генеральный директор НТП «ТКА», тел. (812) 331-19-86, e-mail: info@tkaspb.ru В статье представлены результаты внедрения в медицинскую практику системы неинвазивной диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) для первичного звена здравоохранения. Система основана на методических и технических разработках НТП «ТКА», включая создание ряда газоанализаторов «HelicoSense». Ключевые слова: Helicobacter Pylori, газоанализатор «HelicoSense», экспресс-диагностика, мониторинг распространения инфекции.

K.A. TOMSKIY «TKA» Scientific-Technical Enterprise, 33 building 1Б Gruzovoy proyezd, St. Petersburg, Russian Federation, 192289

Gas analyzers for Helicobacter Pylori: problems of implementation in medical practice Tomskiy K.A. — D. Engin. Sc., Professor, General Director of «TKA» Scientific-Technical Enterprise, tel. (812) 331-19-86, e-mail: info@tkaspb.ru The article presents the results of clinical introduction of non-invasive diagnostics of the gastrointestinal tract (GIT) diseases for primary health care sector. The system is based on the methodological and technical developments by «TKA» Scientific-Technical Enterprise, including the development of a series of «HelicoSense» gas analyzers.

Key words: Helicobacter Pylori, «HelicoSense» gas analyzer, instant diagnosis, monitoring of infection spreading.

На сегодняшний день прямая ассоциация язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, банальных гастритов и гастродуоденитов связана с бактерией Helicobacter pylori. Ее распространенность в России и других развивающихся и развитых странах довольно высока, поэтому внедрение в клиническую практику первичного звена здравоохранения инновационных систем для раннего выявления заболеваний желудочнокишечного тракта — актуальное на сегодняшний день направление. В статье рассматривается методика на основе дыхательной диагностики с возможностью проведения достоверного обследования, в том числе вне стационаров и специальных центров, силами среднего медицинского персонала офисов врачей общей практики. Более 10 лет назад научно-техническое предприятие «ТКА» разработало линейку приборов для измерения инфицированности пациентов Helicobacter Pylori. Наряду с медицинскими испытаниями были проведены государственные технические испытания во ВНИИМ им. Д.И. Менделеева для утверждения типа средства измерения.

Гастроэнтерология

Области применения газоанализаторов «Helico­ Sense» весьма разнообразны: 1. Скрининговые эпидемиологические, диспансерные обследования больших групп населения.

2. Комплексная этиологическая диагностика гастрита и язвенной болезни.

3. Экспресс-диагностика.

4. Контроль эрадикации H.P. 5. Мониторинг распространения инфекции. Типы и модели приборов предназначены различным группам потребителей (табл. 1). На основе линейки созданных приборов формируется система неинвазивной диагностики заболеваний (далее система) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) для первичного звена здравоохранения. Цель системы — внедрение в клиническую практику первичного звена здравоохранения инновационных систем для раннего выявления заболеваний желудочнокишечного тракта (ЖКТ) на основе дыхательной диагностики с возможностью проведения достоверных обследований, в том числе вне стационаров и специальных центров, силами среднего медицинского персонала офисов врачей общей практики.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

185

Таблица 1. Типы и модели приборов серии HelicoSense Тип (модель) прибора

Назначение, основные технические характеристики

Потребители

Модель Routine — предназначена для проведения рутинных массовых обследований на первичном уровне учреждений здравоохранения врачами общей практики.

Поликлиники, больницы, медицинские кабинеты школ, ВУЗов и военкоматов.

Модель «Scientific» — предназначена для этапа специализированной медицинской помощи, оказываемой врачамигастроэнтерологами.

Научные учреждения, учреждений здравоохранения различного уровня подчинения, в том числе и в клиниках таких ведомств, как МЧС, ГУИН, Минобороны.

Модель «Mobile» — предназначена для этапа специализированной медицинской помощи, оказываемой врачами-гастроэнтерологами. В структуру газоанализатора модели «Mobile» входят основные блоки модели «Scientific». В качестве дополнительных блоков — блок аккумулятора и устройство для зарядки последнего с автоматическим выбором источника питания сеть/аккумулятор.

Пациенты в сельской местности в энергонезависимом режиме.

Газоанализаторы «Гастротест» предназначены для индивидуальных пользователей. Хеликобактериоз распространяется в коллективах, к которым, в первую очередь, следует отнести семью и при положительном результате диагностики у одного из членов коллектива, следует провести диагностику и у остальных его членов.

Прибор индивидуального пользования.

Время установления выходного сигнала τ 0,9 составляет не более 40 секунд и практи­ чески достигнет уровня «реального» времени, что должно положительно сказываться как на точности определения мгновенной концентрации, так и на сокращении времени обследования пациента. В частности процент ложно-положительных срабатываний не превысит 0,1%, достоверность обнаружения аммиака — не хуже 0,99, время анализа — 1-3 сек./образец.

Для научных исследований и установления корреляционных зависимостей, калибровки рабочих средств измерений.

Точность определения изотопного соотношения будет не хуже 0,1%. Система пробоподвода включает технические средства для активной и пассивной дегидрации образца. Время выхода в рабочий режим не более 20 минут. Время технологической процедуры анализа, от приема пациентом реагентов и заканчивая получением диагностически значимого результата, не превышает 35 минут.

Для высокоточных измерений, в том числе в качестве эталона.

HelicoSense Routine

HelicoSense Scientific

HelicoSense Mobile

«Гастротест»

Ион-дрейфовый спектрометр «HelicoSense IDS»

Масс-спектрометр «HelicoSense MS» (совместно с Физтех)

Гастроэнтерология

186

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Организационные этапы внедрения системы 1 этап. Организация базовых центров по программе «ГАСТРОТЕСТ» (120 региональных центров, включая учебные заведения) 1.1. Создание специальных обучающих методик и подготовка специалистов.

1.2. Корректировка (при необходимости) разрешительных и нормативных документов.

1.3. Организация сервисных центров, включая поставку средств калибровки.

1.4. Приборное обеспечение центров.

2 этап. Оснащение медицинских учреждений федерального подчинения газоанализаторами 2.1. Анализ потребности, установление перечня и очередности поставок.

2.2. Объявление аукциона на заключение гос­ контракта на поставку газоанализаторов.

2.3. Поставка приборов, сопроводительной и методической документации конечным потребителям. Основные преимущества централизованного внедрения системы: 1. Снижение закупочной стоимости относительно базовой цены на 10-15%.

2. Постоянное метрологическое и техническое сопровождение измерительной техники (включая проведение обучающих семинаров).

3. Увеличение гарантийного срока службы приборов до 2 лет. Методы и результаты исследований Следует отметить, что на газоанализаторы и программные средства «HelicoSense» получены патенты и по настоящее время они не имеют аналогов в мире. Преимущества метода «HelicoSense» перед существующими методами диагностики и контроля эрадикации хеликобактериоза представлены в табл. 2. Таблица 2. Преимущества метода HelicoSense

Имеющиеся методические материалы: 1. На основании проведенных технических испытаний выдан сертификат об утверждение типа средства измерения RU.С.39.001.А Госреестр СИ зарегистрирован в Государственном реестре СИ под № 35293-07.

2. Министром здравоохранения Российской Федерации утверждены методические рекомендации «Применение газоанализаторов серии HelicoSense для неинвазивной дыхательной диагностики хеликобактериоза».

3. Утверждено учебное пособие для врачей «Методы диагностики хеликобактериоза» с помощью СИ медицинского назначения HelicoSense. Проведены испытания, проводятся совместные исследования: — СПбГМА им. И.И. Мечникова; — СПб государственная педиатрическая академия;

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

— НИИ курортологии и физической медицины МЗ Республики Армения; — Российский университет дружбы народов (медицинский факультет); — Медицинский концерн GrupoBios, Сантьяго, Республика Чили; — Чилийский северный католический университет (медицинский факультет); — ГЦИ СИ ВНИИМ им. Д.И. Менделеева; — ФГУП НИИ промышленной и морской медицины. Благодаря обратной связи с потребителями в конструкцию и эксплуатационные характеристики приборов были внесены улучшающие изменения. Результаты клинических испытаний в Армении Из 100 наблюдаемых больных были тщательно обследованы 90 пациентов (результаты остальных 10 больных не были включены в отчет из-за неправильного использования прибора самими пациентами, т.к. получены неточные данные). Наряду с описанием жалоб, анамнеза, данных объективного осмотра, клинической картины заболевания были проведены следующие исследования: общий анализ крови, мочи, кала, биохимический анализ крови, УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, оксиметрия, эзофагогастродуоденоскопия, по показаниям колоноскопия. Обследованные 90 больных были распределены по группам: I группа: 25 (28%) пациентов (15 женщин, 10 мужчин) с диагнозом «язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки».

II группа: 31 (34%) пациент (25 женщин, 6 мужчин) с диагнозами: «хронический антральный гастрит», «дуоденит».

III группа: 14 (16%) пациентов (14 женщин) с диагнозом «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с недостаточностью кардии», у 10 больных с проявлениями эзофагита.

IV группа: 10 (11%) пациентов (9 женщин, 1 мужчина) с заболеваниями других систем (у 5 — гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, у 5 — ожирение, деформирующий артроз).

V группа: 10 (11%) здоровых лиц, женщины. У больных первых трех групп диагноз был подтвержден эзофагогастродуоденоскопией. Следует отметить, что у обследованных больных H.P. определялся и другими методами: у 10 пациентов иммунологическим методом, у 10 — хеликтестом, у 20 — при фиброгастродуоденоскопии, у 30 больных — с помощью 13С уреазного дыхательного теста (проведена сравнительная оценка). В I группе из 25 человек у 15 ПИ составлял 1,12 и выше (2,72; 3,16), у 5 — от 0 до 1,00; у 5 — от 1,00 до 1,11. Установили, что у 10 больных с положительным результатом давность заболевания была в течение 1,5-2 лет с выраженной клинической картиной. У 5 больных выявлены слабоположительные показатели инфицированности и отмечены умеренные клинические проявления. У 5 больных с низкими показателями инфицированности заболевание развилось в течение последних 5-6 месяцев, и клиническая картина не имела яркой симптоматики (основные жалобы были обусловлены функциональной диспепсией, а диагноз язвенной болезни устанавливался после фиброгастродуоденоскопии). Во II группе из 31 человека с «+» у 14 и слабо «+» результатами у 8 человек клиническая картина была ярко выражена, давность заболевания составляла 4-5 лет. У 9 пациентов отмечен отрицательный

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

187

результат, а в клинической картине проявлялось только чувство дискомфорта в верхней половине живота. Положительная реакция на Н.Р. проявлялась в большей степени у больных с выраженным воспалительным процессом, особенно в гастродуоденальной системе, при наличии эрозий в желудке и двенадцатиперстной кишке. В III группе из 14 человек у 8 пациентов «+» результаты, у 6 больных «-» результаты. Давность заболевания — 2-3 года, клиническая картина соответствовала патологии. В IV группе из 10 человек у 5 слабо «+» результат и у 2 «-» результат, в клинической картине преобладали явления желудочной диспепсии. В анамнезе не было данных о заболеваемости органов пищеварения. У 2х пациентов с «+» реакцией на Н.Р. отмечен воспалительный процесс в гастродуоденальной системе с наличием единичных эрозий. У остальных 3 больных с «+» результатами в клинике отмечены жалобы на явления диспепсии, периодические боли в животе, связанные с приемом пищи, но в анамнезе нет данных о заболеваемости органов пищеварения и без существенных сдвигов в картине гастродуоденоскопии. В V группе у 10 здоровых лиц не отмечены клинические проявления со стороны пищеварительной системы, у 4 — «+» результаты, у 6 установлены слабо «+» результаты. Без патологических изменений, без гастродуоденоскопии. Таким образом, выявление данным методом Н.Р. в равной степени соответствует показателям, полученным при фиброгастродуоденоскопии желудка и двенадцатиперстной кишки. При 13С уреазном дыхательном тесте точность метода для

определения Н.Р. у аналогичных больных в среднем была ниже на 8-10%, так же как и при иммунологическом методе, хелик-тесте. Данный метод может иметь широкое применение в стационарах, поликлиниках, санаторно-курортных условиях не только в гастроэнтерологии, но и при различных патологиях с последующим назначением эрадикационной терапии. Прибор имеет высокую чувствительность (93% у детей, 94% у взрослых), специфичность (86,7% у детей, 85,5% у взрослых).

ЛИТЕРАТУРА 1. Новикова В.П., Евстратова Ю.С., Козлов А.В. и др. Диагностика хеликобактериоза с помощью газоанализатора выдыхаемого воздуха «HelicoSense» // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2004. — № 2-3. — С. 103.

2. Козлов А.В., Томский К.А. Неинвазивная диагностика хеликобактериоза «HelicoSense», применимая в программе «Сельский Доктор» // Материалы Второго российско-финляндского экономического форума, г. Петрозаводск, 3-4 октября 2006 года. Москва: Управление информационного и документального обеспечения Аппарата Совета Федерации Федерального Собрания Российской Федерации, 2007. — С. 157-163.

3. Акопян И.Г., Евстратова Ю.С., Козлов А.В., Новикова В.П., Ткаченко Е.И. Применение газоанализаторов серии «HelicoSense» для неинвазивной дыхательной диагностики хеликобактериоза //

Методические рекомендации. Комитет по здравоохранению администрации Санкт-Петербурга, 2007. — 35 с.

4. Козлов А.В., Новикова В.П. Методы диагностики хеликобактериоза: Учеб. пособие / И.Г. Акопян, Н.В. Барышникова, Т.М. Григорян, Ю.С. Евстратова, А.В. Козлов, В.П. Новикова, И.Ю. Мельникова, Л.П. Хорошинина, О.Ю. Хочинская / под ред. А.В. Козлова, В.П. Новиковой. — СПб: Диалект, 2008. — 88 с.

5. Акопян И.Г., Васильева Е.А., Евстратова Ю.С., Козлов А.В., Кукушкина И.А., Новикова В.П. Применение газоанализаторов серии «HelicoSense» для неинвазивной дыхательной диагностики хеликобактериоза // Методические рекомендации для врачей и руководителей лечебно-профилактических учреждений. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. — Москва, 2011. — 48 с.

REFERENCES 1. Novikova V.P., Evstratova Yu.S., Kozlov A.V. et al. Diagnosis helikobakteriosis using exhaled breath analyzer «HelicoSense».

Gastroenterologiya Sankt-Peterburga, 2004, № 2-3, pp. 103. (in Russ.).

2. Kozlov A.V., Tomskiy K.A. Noninvasive diagnostics of helicobacteriosis «HelicoSense», applicable in the «Country Doctor» Materialy Vtorogo rossiysko-finlyandskogo ekonomicheskogo foruma, g. Petrozavodsk, 3-4 oktyabrya 2006 goda. Moskva: Upravlenie informatsionnogo i dokumental’nogo obespecheniya Apparata Soveta Federatsii Federal’nogo Sobraniya Rossiyskoy Federatsii, 2007, pp.

157-163. (in Russ.).

3. Akopyan I.G., Evstratova Yu.S., Kozlov A.V., Novikova V.P., Tkachenko E.I. Application analyzers series «HelicoSense» for non-invasive diagnosis of respiratory of helicobacteriosis. Metodicheskie rekomendatsii. Komitet po zdravookhraneniyu administratsii Sankt-Peterburga, 2007. 35 p.

4. Kozlov A.V., Novikova V.P. Diagnostic methods of helicobacteriosis.

Saint Petersburg, Dialekt Publ., 2008. 88 p.

5. Akopyan I.G., Vasil’eva E.A., Evstratova Yu.S., Kozlov A.V., Kukushkina I.A., Novikova V.P. Application analyzers series «HelicoSense» for noninvasive diagnosis of respiratory of helicobacteriosis. Metodicheskie rekomendatsii dlya vrachey i rukovoditeley lechebno-profilakticheskikh uchrezhdeniy. Ministerstvo zdravookhraneniya i sotsial’nogo razvitiya Rossiyskoy Federatsii, Moscow, 2011. 48 p. (in Russ.).

Выводы Сформированная линейка приборов и нормативная документация должны обеспечить полномасштабное внедрение системы неинвазивной диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта для первичного звена здравоохранения. Необходимо более широкое внедрение представленного метода для получения более полной картины. Ряд проведенных исследований показал, что данный метод является более информативным по сравнению с рядом методов диагностики Н.Р.. Выявление данным методом Н.Р. в равной степени соответствует показателям, полученным при фиброгастродуоденоскопии желудка и двенадцатиперстной кишки. При 13С уреазном дыхательном тесте точность метода для определения Н.Р. у аналогичных больных в среднем была ниже на 8-10%, так же как и при иммунологическом методе, хелик-тесте. Данный метод может иметь широкое применение в стационарах, поликлиниках, санаторно-курортных условиях не только в гастроэнтерологии, но и при различных патологиях с последующим назначением эрадикационной терапии.

Гастроэнтерология

188

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 616.34-009.7-08

М.А. ОСАДЧУК, В.О. БУРДИНА Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Новые патогенетические подходы к терапии синдрома раздраженного кишечника, основанные на морфофункциональных особенностях данной патологии Осадчук Михаил Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинической терапии лечебного факультета, тел.: (499) 243-41-41, 200-10-88, e-mail: osadchuk.mikhail@yandex.ru Бурдина Валерия Олеговна — аспирант кафедры поликлинической терапии лечебного факультета, тел.: (499) 243-41-41, 200-10-88, e-mail: valeria18_86@mai.ru В статье представлены актуальные данные о роли воспаления и активации иммунной системы в патофизиологии синдрома раздраженного кишечника (СРК), особенно в развитии висцеральной гиперчувствительности, секреторнодвигательной и эпителиальной дисфункции. Исследования СРК продемонстрировали, что хронический воспалительный процесс сопровождался повышением активности сигнальной системы слизистой кишечника, включая нейрокинин и систему серотонина, локализованную в энтерохромаффинных клетках. По результатам исследований в общей популяции пациентов с СРК наблюдается увеличение активированных Т-лимфоцитов и провоспалительных цитокинов в крови, а также увеличение количества Т-лимфоцитов, тучных клеток, энтерохромаффинных клеток и экспрессии toll-подобных рецепторов в слизистой толстого кишечника. Данные, полученные у пациентов с постинфекционным и непостинфекционным СРК, в целом подтверждают гипотезу хронического воспаления при СРК. Также приведены результаты клинического исследования нового комплексного препарата для лечения СРК — Колофорта, созданного на основе аффинно очищенных релиз-активных (РА) антител к человеческому фактору некроза опухоли-альфа, РА антител к мозгоспецифическому белку S-100 и РА антител к гистамину. Сочетание трех активных компонентов позволяет эффективно и безопасно осуществлять комплексное воздействие на центральные и периферические звенья патогенеза нарушений кишечника, в том числе абдоминального болевого синдрома, при СРК. Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, патофизиология, воспаление кишечника, Колофорт, эффективная терапия.

M.A. OSADCHUK, V.O. BURDINA I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/2 Trubetskaya St. Moscow, Russian Federation, 119991

New pathogenic approaches to the treatment of irritable bowel syndrome, based on morphofunctional peculiarities of this pathology Osadchuk M.A. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Polyclinic Therapy of the Medical Faculty, tel.: (499) 243-41-41, 200-10-88, e-mail: osadchuk.mikhail@yandex.ru Burdina V.O. — Postgraduate Student of the Department of Policlinic Therapy of the Medical Faculty, tel. (499) 243-41-41, 200-10-88, e-mail: valeria18_86@mai.ru

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

189

Low-grade inflammation or immune activation of the gut has been proposed to play an important role in irritable bowel syndrome (IBS) pathophysiology, and specifically in the development of visceral hypersensitivity, secretomotor and epithelial dysfunction. Studies in IBS have demonstrated that active inflammation is associated with upregulation of mucosal signaling systems, including neurokinin, and serotonin (5-HT) receptors located in enterochromaffin cells. In general population of IBS patients, studies have reported increasing number of activated T-cells and proinflammatoty cytokines in the blood and increased T-lymphocytes, mast cells, enterochromaffin cells and toll-like receptor expression within the colonic mucosa. Reported findings in post-infectious IBS (PI-IBS) as well as in non-PI-IBS generally support the role of chronic inflammation in IBS . The results of the clinical trial of a new combination drug for IBS treatment, Colofort, comprising affinity-purified release-active (RA) antibodies to human tumor necrosis factor-alpha, RA antibodies to brainspecific protein S-100 and RA antibodies to histamine are presented. The combination of these three active components enables us to provide integrated influence on both the central and peripheral levels of the pathogenesis of bowel disorders, including abdominal pain syndrome in IBS. Key words: irritable bowel syndrome, pathophysiology, intestinal inflammation, Colofort, effective therapy.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой одну из значимых и нерешенных проблем современной медицины. Распространенность СРК в мире в среднем составляет 20%, варьируя, по данным различных эпидемиологических исследований, от 9 до 48%. Большинство пациентов с симптомами СРК не считают себя больными, поэтому к врачам не обращаются. Медико-социальная значимость СРК определяется вкладом в патологию трудоспособного возраста, а также высоким уровнем затрат на медицинские и немедицинские расходы, т.к. качество жизни данных пациентов значительно снижается. СРК является полиэтиологическим заболеванием, при котором наряду с психосоматическими расстройствами важную роль играют местные и системные иммунологические нарушения. В настоящее время отсутствует достаточно удовлетворительное понимание патогенеза СРК, так как нет явных патологических нарушений и надежных биомаркеров данного заболевания. Традиционно СРК относят к чисто функциональным расстройствам. Патогенез считается многофакторным и включает психосоциальные факторы, нарушения желудочно-кишечной моторики, повышенную чувствительность к сенсорным стимулам, передающимся от стенки кишечника по центральной нервной системе (ЦНС), стресс, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), инфекции, нарушения микрофлоры, генетические мутации и активацию иммунной системы стенки кишечника. У значительной части больных заболевания пищеварительного тракта функционального генеза носят наследственно обусловленный характер. Показано, что у трети пациентов с клиническими проявлениями СРК ближайшие родственники имеют сходную симптоматику. У однояйцевых близнецов конкордантность в развитии СРК достигает 33%, тогда как у разнояйцевых — 13% [1]. Считается, что генетически детерминированный низкий уровень противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 у части больных с СРК оказывает влияние на сензитивность слизистой оболочки. Генетический полиморфизм ферментов обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, или 5-НТ) может изменять его уровень или влиять на эффект лекарственных препаратов, блокирующих 5-НТ. Генетический полиморфизм также касается g-протеина, воздействующего на центральную нервную систему и местную нервную регуляцию на уровне кишки, а также α2-адренорецепторов, влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2, 3].

Доказывается роль полиморфизма гена фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) в развитии СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) [4]. Показано, что пусковым звеном начала СРК, как правило, служит стресс, вызывающий появление чрезмерных эмоций. В условиях стресса происходит активация нейропептида — субстанции Р, способствующего появлению воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки минимального характера. Считается, что воспаление играет основную роль в формировании так называемого постинфекционного СРК (ПИ-СРК) или СРК-Д. Так, воспалительный процесс после перенесенной кишечной инфекции может персистировать в течение длительного времени, локализуясь в слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) и соседних лимфатических узлах. В патогенезе воспаления при ПИ-СРК существенное значение принадлежит гиперплазии и гиперфункции тучных клеток, активации моноцитов, индуцирующих развитие иммунного воспаления [5]. У пациентов с СРК определяется увеличение экспрессии в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) индуцибельной NO-синтазы, интерлейкина (ИЛ)-1, что также способно индуцировать развитие воспалительного процесса [6]. В недавно проведенных исследованиях показано, что развитие любого типа СРК ассоциируется с гиперплазией энтерохромаффинных (ЭХ) клеток, продуцирующих серотонин, мелатонин, высокой экспрессией пептида YY, инфильтрацией СОТК различными клетками воспаления (лимфоциты, макрофаги, плазмоциты). При этом активность воспалительного процесса в СОТК у пациентов с СРК подтверждалась обнаружением высокого числа клеток, иммунопозитивных к основному маркеру воспаления — кальпротектину [7]. В настоящее время завершена работа по определению теста на наличие белкового антитела — винкулина, обнаруженное в кишечнике у пациентов, большинство из которых перенесли острый гастроэнтерит. Выяснилось, что у людей с СРК и у здоровых людей количество антител против винкулина значительно различается. Специфичность определения антител к винкулину для СРК по сравнению с воспалительными заболеваниями кишечника составила 88%, а прогностичность положительного результата — 94%. Таким образом, анализ на антитела к винкулину может отличать СРК от других заболеваний [8]. Считается, что, по крайней мере, у 20% пациентов с СРК обнаруживаются гистологические признаки поражения СОТК в виде увеличения объемной доли железистой ткани, дистрофических, атрофических изменений, утолщения, разрыхления и лейкоцитарной инфильтрации базальной мембраны [9, 10].

Гастроэнтерология

190

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Воспалительная концепция СРК подтверждается значительным клиническим улучшением течения СРК-Д при терапии салазопрепаратами. При этом проведение дифференциального диагноза между легкими формами воспалительных заболеваний кишечника и СРК может быть в значительной мере затруднено [11, 12]. Существует мнение, что при наличии персистенции воспаления в СОТК более 6 месяцев, клинической картине СРК и отсутствии эрозирования, следует верифицировать легкое течение неспецифического язвенного колита [10]. Установлено, что ген-кальцитониновый пептид (CGRP), фактор роста нервов (NGF), субстанция Р, серотонин, NO, синтезирующиеся в ЦНС и периферических нервных волокнах, наряду с эндотелином-1 играют важную роль в передачи болевых импульсов и формировании гипералгезии, что, вероятно, является ключевым патогенетическим фактором в развитии функциональных расстройств пищевода, желудка и ЖКТ в целом [13-15]. При СРК определяются гиперплазия и гиперфункция серотонин- и мелатонин-продуцирующих клеток, сопровождающиеся начальными изменениями клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОТК [9]. Предполагается, что гиперплазия и гиперфункция тучных клеток, обнаруживающиеся у пациентов с СРК, могут лежать в основе развития минимального воспалительного процесса, лежащего в основе нарушения функционирования толстой кишки [16]. Наличие боли и нарушение стула у больных, страдающих СРК, обусловлено, как высоким уровнем экспрессии субстанции Р, так и повышением высвобождения CGPP, а перспективы лечения заболевания связаны с применением лекарственных средств, блокирующих эффекты CGPP [17]. Например, у пациентов с ПИ-СРК, как правило, определяются воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки, во многом обусловленные синдромом избыточного бактериального роста, перестройкой диффузной эндокринной системы и нарушением иммунной системы [9, 18, 19]. Персистенция воспалительного процесса в СОТК у пациентов с СРК, ставит по сомнение укоренившуюся в научной литературе точку зрения о том, что хронический неязвенный колит следует рассматривать исключительно в виде вторичного заболевания. Следует предположить, что в ряде случаев СРК может развиваться вторично на фоне хронического неязвенного колита, подобно тому, как синдром функциональной диспепсии (ФД) нередко формируется у пациентов с хроническим H. pyloriассоциированным гастритом. Данная точка зрения доказывается тем фактом, что симптомы, схожие с СРК достаточно часто определяются у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями (хронический панкреатит) и патологическими состояниями ЖКТ (синдром избыточного бактериального роста) [20]. У подавляющего большинства больных с СРК определяются внекишечные симптомы. Все внекишечные проявления при СРК можно подразделить на 3 группы: психогенные, симптомы вегетативных расстройств, симптомы других функциональных заболеваний ЖКТ. Представляют интерес данные о том, что у больных с СРК появление симптомов ФД провоцируется постпрандиальным вздутием живота, формирующим аномальный ответ брюшной стенки и диафрагмы [21]. Установлено, что у пациентов с СРК наиболее часто из психопатологических проявлений развивается депрессия [22-24]. У 1/3 па-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. циентов с СРК с паническими расстройствами определяется хронизация тревожной симптоматики с формированием стойкой социофобии. Возможно сочетание (а также перекрест) с другими желудочнокишечными заболеваниями (например, с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), ФД и функциональными запорами). Так, установлено, что до 79% больных с СРК указывают на наличие ФД и до 71% больных с ГЭРБ имеют симптомы СРК [24]. При СРК отсутствует связь с повышенным риском развития рака или воспалительной болезни кишечника, а также с повышенным уровнем смертности. Настораживает тот факт, что типичные симптомы СРК часто встречаются и в так называемой здоровой популяции [2]. В клинической практике функциональные заболевания пищеварительного тракта довольно часто сочетается с мигренью и другими проявлениями соматоформной вегетативной дисфункции. Так, например, у лиц 30% пациентов с СРК верифицируется головная боль по типу мигрени [25], а у больных с ФД она встречается с частотой не менее 60% [26]. Основываясь на образцах, полученных при эндоскопии, и серологических исследованиях цитокинов, СРК может рассматриваться как воспалительное заболевание с минимальными изменениями [27]. Альтернативная гипотеза утверждает, что этиологический фактор СРК — пищевая аллергия [28]. В последнее время внимание исследователей привлекает взаимодействие между нервной и иммунной системами в кишечнике и двунаправленная связь между нервными сплетениями стенки кишечника и ЦНС. В физиологических условиях сигналы от ЖКТ влияют на мозг, который в свою очередь может вызывать изменения подвижности, секреции и иммунной функции кишечника [29]. Вполне возможно, что психосоциальный стресс способен модулировать иммунный ответ кишечника на инфекционные агенты и вызывать воспалительную реакцию в кишечнике с инфильтрацией тучными клетками (ТК) и их дегрануляцией [5, 27]. Это подтверждается исследованиями с использованием опросников, указывающими на повышенную распространенность атопических заболеваний среди пациентов с СРК [28]. Также продемонстрировано увеличение количества дегранулирующих ТК у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми людьми. Полагают, что увеличение иммунного ответа слизистой и повышенные концентрации в крови провоспалительных цитокинов в свою очередь также влияют на функционирование ЦНС [30]. Хотя эти большие молекулы не проходят гематоэнцефалический барьер свободно, в ряде исследований были получены убедительные доказательства их центрального механизма действия, возбуждения и симпатической активации гипоталамо-гипофизарноадреналовой оси [31]. Основными патофизиологическими механизмами влияния воспаления на функцию кишечника и симптоматику при СРК, вероятно, являются нарушения секреторно-моторной регуляции, повышение висцеральной чувствительности кишечника и эпителиальная дисфункция. В исследованиях на животных было выявлено, что незначительные проявления воспаления слизистой кишечника способно нарушать функцию подлежащих нейромышечных тканей, что приводит к отклонениям секреторнодвигательной регуляции кишечника [32]. Нарушение дефекации при СРК напрямую связано с функционированием секреторно-двигательных

‘1 (77) март 2014 г. нейронов в подслизистом нервном сплетении кишечника. Эти нейроны иннервируют и стимулируют секрецию Либеркюновых, Бруннеровых желез и бокаловидных клеток. Секреторно-моторные нейроны экспрессируют стимулирующие рецепторы для ацетилхолина, 5-HT и гистамина. Активация стимулирующих рецепторов сопровождается повышением секреции Н2О, электролитов и слизи из крипт в просвет кишечника. Знание клеточной нейробиологии секреторно-моторных нейронов подслизистой является ключом к пониманию патофизиологии секреторной диареи и запора. Угнетение секреторномоторной функции, например, опиатами сопровождается более плотным стулом. С другой стороны, стимуляция такими медиаторами, как ацетилхолин, 5-HT и гистамин, сопровождается жидким стулом. Провоспалительные цитокины ИЛ-1b и ФНО-α повышают проницаемость плотных соединений эпителиальных клеток в зависимости от дозы и времени экспозиции. Этот эффект опосредован повышением экспрессии и активности киназыL цепи миозина. Известна также способность интерферона (ИФН)-γ повышать проницаемость плотных соединений [32]. Ранее описано увеличение количества Т-лимфоцитов в различных отделах тонкого и толстого кишечника у пациентов с СРК. В последующих исследованиях у пациентов с СРК было выявлено увеличение числа ТК в собственной пластинке слизистой оболочки (LP) подвздошной кишки и слизистой оболочке толстой кишки. Очевидно, что ТК могут влиять на сенсомоторную функцию кишечника и вызывать симптомы СРК. Активированные ТК выделяют значительное количество различных медиаторов, в том числе триптазу и гистамин, являющиеся медиаторами кишечной сенсомоторной дисфункции при СРК. Триптаза ТК вызывает повышенную возбудимость нейронов, в то время как гистамин активирует висцеральные сенсорные нервы через рецепторы H1 и H2 [32]. Боль в животе является наиболее распространенным симптомом СРК, обусловленным висцеральной гиперчувствительностью. Висцеральная чувствительность регулируется на периферическом (слизистая/подслизистая), спинномозговом уровнях и затрагивает ЦНС. Наряду с невоспалительными медиаторами, такими как стресс, глицерол и глутамат, возможным пусковым механизмом висцеральных болей являются также воспалительные медиаторы. Воспалительные медиаторы, такие как простагландин E2, или химические медиаторы, такие как АТФ, брадикинин, 5-HT, субстанция P и кальцитониногенсвязанный пептид, напрямую активируют нервные окончания и стимулируют высвобождение болевых медиаторов, гистамина, 5-HT, NGF из других клеток и афферентных нейронов, ответственных за повышенную болевую чувствительность [32, 33]. Макроскопические изменения при СРК, как правило, скудные, так как это заболевание во многом является функциональным расстройством, поэтому такие методы диагностики, как УЗИ органов брюшной полости, колоноскопия и рентгенологические методы исследования кишечника при СРК малоинформативны и используются в основном для дифференциальной диагностики органических поражений кишечника. В то же время на микроскопическом уровне СРК характеризуется минимальными проявлениями хронического воспаления [33, 34]. В нескольких исследованиях была сделана попытка с помощью метода иммуногистохимического анализа определить характер воспалительного

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

191

инфильтрата в слизистой оболочке толстой кишки. В основном наблюдалась инфильтрация слизистой оболочки Т-клетками, ТК и ЭХ клетками. Аналогичным образом было продемонстрировано увеличение секреции определенных провоспалительных медиаторов и цитокинов. Через 3 месяца после эпизода гастроэнтерита, вызванного Campylobacter jeuni, инфильтрация пластинки слизистой Т-лимфоцитами CD3, CD4 и CD8, и количество интраэпителиальных Т-лимфоцитов (ИЭЛ) было значительно выше у пациентов с СРК по сравнению с контрольной группой [35]. Значимое по сравнению с контрольной группой увеличение числа ТК также было отмечено в слизистой оболочке подвздошной кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки больных с ПИ-СРК. Такие же результаты были обнаружены при сравнении пациентов с СРК без каких-либо эпизодов кишечной инфекции [31, 32]. При обоих типах СРК наблюдалось значительное увеличение плотности тучных клеток и некоторых нейромедиаторов (нейрон специфичной энолазы, субстанции Р, 5-НТ) в непосредственной близости от энтероцитов [31]. В то же время продемонстрирована важность клеточных взаимодействий между ТК и кишечными нервными волокнами при ПИ- и НПИ-СРК. У 77% пациентов наблюдалось скопление активированных ТК, выделяющих гистамин и триптазу. В сравнении с пациентами с СРК без кишечной инфекции в анамнезе, у пациентов с ПИ-СРК наблюдалось значительное повышение количества только ЭХ клеток [32]. Гиперплазия ЭХ клеток была также выявлена в многофакторном анализе как независимый фактор развития ПИ-СРК [36]. При СРК секреция этих клеток, по-видимому, изменяется с повышением выделения 5-НТ со значительным увеличением в сыворотке после приема пищи. ИЛ-1 представляет собой цитокин, выделяющийся главным образом макрофагами, и играющий важную роль в воспалительной реакции на инфекцию, облегчая привлечение иммунокомпетентных клеток. Благодаря использованию новых методов молекулярной биологии удалось показать значимое увеличение экспрессии мРНК ИЛ-1 в материалах биопсии ректосигмоидального отдела и подвздошной кишки у пациентов с ПИ-СРК по сравнению с теми, у кого после кишечной инфекции не возникло клиники СРК и с НПИ-СРК [6, 37]. Полученные данные помогают объяснять увеличение скопления макрофагов в LP подвздошной кишки с ПИ-СРК [35]. Опубликован аналитический обзор 25 исследований случай-контроль с данными об иммунологических различиях в слизистой кишечника при различных типах СРК по преобладающей симптоматике (СРК-Д, СРК-З (запор), СРК-П (переменный тип)), а также по пусковому механизму (ПИ-СРК, НПИ-СРК). Повышение только ИЭЛ наблюдалось в восходящем, поперечном и нисходящем отделах толстой кишки и прямой кишке как у пациентов с СРК-Д, так и СРК-П при ПИ-СРК и НПИ-СРК. Количество CD3+ лимфоцитов было повышенным у пациентов с СРК-Д и СРК-П. Кроме того, в подгруппе СРК-Д наблюдалось повышение числа дегранулированных ТК. Обнаружена положительная корреляция между количеством дегранулированных ТК и более проксимальным их расположением по ходу нервов, а также тяжестью и частотой боли и дискомфорта в животе [38]. В нескольких исследованиях были продемонстрированы гистопатологические изменения в образцах биопсии СОТК. У небольшой части пациентов с

Гастроэнтерология

192

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

воспалительными нейропатиями кишечника, в том числе и СРК, были обнаружены антитела к ионным каналам нейронов при иммунохимическом анализе образцов биопсии подвздошной кишки [39]. При сравнительном изучении горизонтальных срезов области нервного сплетения кишечника, полученных при биопсии полной толщины стенки кишечника у пациентов с СРК и здоровых добровольцев в ходе лапароскопии, у 9 пациентов обнаружена небольшая лимфоцитарная инфильтрация нервного сплетения кишечника. Лимфоциты были локализованы пери- и интраганглионарно, их среднее количество на ганглий варьировало от 1,9 до 7,1 у каждого пациента (в среднем 3,4). В конт­ рольной группе интраганглионарных лимфоцитов не было обнаружено, наблюдалось лишь несколько периганглионарных лимфоцитов (в среднем 0,2). У пациентов наблюдался также интраэпителиальный лимфоцитоз. У 6 из 9 пациентов обнаружены признаки дегенерации нейронов. Полученные данные свидетельствуют, что воспаление и дегенерация нейронов в нервном сплетении кишечника вовлечены в патогенез СРК [40]. Исследования, посвященные сравнению результатов биопсии прямой кишки пациентов ПИ-СРК и НПИСРК, диагностированных на основе Римских критериев III, со здоровой контрольной группой, показали значимое увеличение ЭХ клеток, ТК и Т-лимфоцитов LP у пациентов с ПИ-СРК, тогда как у пациентов с НПИ-СРК наблюдалось значимое увеличение только ТК. Количество ТК значимо увеличивалось у пациентов с НПИ-СРК с диареей, но не с запорами и смешанной формами НПИ-СРК. Количество ЭХ клеток у пациентов с НПИ-СРК существенно не менялось. Таким образом, пациенты с ПИ-СРК по сравнению с НПИСРК представляют отдельную клиническую группу, характеризующуюся симптомами диареи и повышенным содержанием ЭХ клеток [41, 42]. В нескольких исследованиях у пациентов с СРК в плазме повышался уровень 5-HT. Уровень высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови был выше у пациентов с СРК, чем здоровых [31, 39]. Сократительная дисфункция зависит от специ­ фики воспаления и Т-хелперный (Th)1- и Th2иммунный ответы связаны с пониженной или повышенной сократимостью гладких мышц воспаленного кишечника, соответственно. Показано, что оба медиатора ФНО-α и ИЛ-1b были связаны с пониженной сократимостью гладких мышц воспаленного кишечника. Кроме того, было доказано, что инкубация гладких мышц кишечника с ИФН-γ приводила к снижению карбахолин-индуцированной сократимости гладкомышечных клеток. ФНО-a и ИЛ-1B подавляют карбахолин-индуцированную сократимость посредством регулирования CPI-17 и L-типа Са2+ каналов соответственно. Для поддержания нормальной функции кишечника важен баланс Th1/ Th2 цитокинов, преобладание цитокинов Тh1 или Тh2 могут приводить к усилению или ослаблению моторики кишечника при СРК. Кроме роли Тh в поддержании хронического воспаления, недавно была описана новая субпопуляция Т-клеток, продуцирующая ИЛ-17. Th17-клетки производят ИЛ-17, ИЛ-17F и ИЛ-22, индуцируя массивную тканевую реакцию через широко распространенные рецепторы к ИЛ-17 и ИЛ-22. Клетки Th17 также секретируют ИЛ-21 для взаимодействия с другими клетками иммунной системы. ИЛ-17 является провоспалительным цитокином, активирующим Т-клетки и другие иммунные клетки для выработки различ-

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. ных цитокинов, хемокинов и молекул клеточной адгезии [31]. Незначительная воспалительная инфильтрация слизистой оболочки кишечника рассматривается как фактор, вовлеченный в патофизиологию СРК и роль ИЛ-17 в сыворотке и клеток Th17 в крови и слизистой кишечника больных СРК, и требует дальнейшего изучения. Обзор 16 исследований случай-контроль и рандомизированного клинического испытания, в которых сравнивались уровни сывороточных цитокинов у больных СРК в сравнении с контрольными группами, а также уровни цитокинов у пациентов с различными подтипами СРК по преобладающей симптоматике (СРК-Д, СРК-З, СРК-П) и по пусковому фактору (ПИ-СРК, НПИ-СРК) продемонстрировал, что в целом, у пациентов с СРК наблюдались высокие уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8) и снижение противовоспалительных цитокинов — ИЛ-10. Авторы предполагают, что уровень провоспалительных цитокинов после триггерной инфекции может недостаточно снижаться и поддерживать статус СРК. Кроме того, есть основания полагать, что у различных подгрупп пациентов с СРК могут быть различные профили цитокинов крови. Два исследования показали повышенные уровни экспрессии ИЛ-1β у пациентов с ПИ-СРК, предполагается, что этот цитокин может способствовать возникновению и поддержанию СРК у пациентов, перенесших ранее эпизод острого инфекционного гастроэнтерита. Существует достаточно данных, подтверждающих существование у больных СРК иммунных профилей по типу Th1 или Th2 [43]. Кроме того, имеется ряд отечественных работ, посвященных изучению роли ФНО-α и других провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе СРК. Согласно их данным, концентрации ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в группе СРК, достоверно превышали показатели, характерные для здоровых людей, но при этом имели статистически меньшие значения, чем у больных язвенной болезнью и неспецифическим язвенным колитом. Кроме того, было установлено, что концентрация ФНО-α и ИЛ-1 в группе СРК-З и всех провоспалительных цитокинов в группе СРК-Д достоверно выше аналогичных показателей в контроле. Вариант СРК-З характеризовался сочетанием повышенной экспрессии ФНО-α, ИЛ-1 с дефицитом серотонина и мелатонина. Тип СРК-Д отличала взаимосвязь гиперпродукции ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, мелатонина и повышенным содержанием серотонина. Выявленные сдвиги коррелировали с тяжестью клинических проявлений и нарушений психологического статуса [44]. Все вышеописанные факты свидетельствуют о том, что незначительная воспалительная инфильтрация слизистой кишечника является одним из патофизиологических механизмов СРК. Воспалительные изменения наряду с психологическими расстройствами лежат в основе нарушения моторной, секреторной и эвакуаторной функции кишечника. Патогенетически оправданным подходом в лечении данной патологии будет использование препаратов с сочетанной противовоспалительной и анксиолитической активностью. Среди множества препаратов, в настоящее время существующих на рынке, наиболее перспективным и удовлетворяющим необходимым требованиям патогенетически обоснованной эффективности и доказанной безопасности является препарат «Колофорт». Согласно инструкции, Колофорт относится к комплексным препаратам, создан он на основе аффин-

‘1 (77) март 2014 г. но очищенных релиз-активных (РА) антител к человеческому фактору некроза опухоли-альфа (РА анти-ФНОα), РА антител к мозгоспецифическому белку S-100 (РА анти-S-100) и РА антител к гистамину (РА анти-H). Сочетание трех активных компонентов позволяет осуществлять комплексное воздействие на центральные и периферические звенья патогенеза нарушений кишечника, в том числе абдоминального болевого синдрома. Экспериментально показано, что компоненты препарата модифицируют активность лиганд-рецепторного взаимодействия эндогенных регуляторов с соответствующими рецепторами. РА анти-S-100 обладают широким спектром психотропной активности, включая анксиолитический и антидепрессивный, активирующий и ноотропный эффекты, что клинически проявляется в устранении внутреннего напряжения, тревоги, нормализации ряда висцеральных функций, в т.ч. деятельности толстого кишечника. При этом не вызывают седативного действия, привыкания, синдрома отмены. РА анти-ФНОα оказывают выраженное противовоспалительное действие, способствуют нормализации баланса про- и противовоспалительных цитокинов. РА анти-H оказывают спазмолитическое, противовоспалительное, противоотечное действие. Сочетанное применение компонентов в составе комплексного препарата способствует нормализации нервной и гуморальной регуляции функции кишечника; снижению висцеральной гиперчувствительности рецепторов толстой кишки к растяжению, обеспечивая восстановление нарушенной моторики ЖКТ; купированию ощущения вздутия живота и переполнения желудка; уменьшению выраженности болевого синдрома. Спазмолитическое действие препарата проявляется в расслаблении гладкой мускулатуры и уменьшении тонуса стенки ЖКТ, снижении внутрипросветного давления, нормализации консистенции стула, его частоты и сопутствующих синдромов (купировании императивных позывов, тенезмов, чувства неполного опорожнения кишечника, дополнительных усилий при акте дефекации и т.д.). У Колофорта зарегистрировано отсутствие токсичности, побочных действий и несовместимости с другими фармакологическими препаратами, что позволяет прогнозировать безопасность его практического применения. Противопоказанием является лишь повышенная индивидуальная чувствительность к препарату. Рекомендуемая длительность лечения Колофортом составляет не менее 3 месяцев, а учитывая нарастающий в течении курса терапии эффект препарата, можно рекомендовать продление курса до 6 месяцев. Доклинические и клиническое исследование препарата «Колофорт» проводилось с целью определения его эффективности и безопасности в лечении синдрома раздраженного кишечника. В экспериментальных исследованиях РА анти-S-100 был выявлен широкий спектр фармакологической активности препарата, включающий анксиолитическую, антидепрессантную, ноотропную, стресспротекторную, нейропротекторную активность [45]. В доклинических исследованиях РА анти-H показано, что препарат восстанавливает нарушенную в результате язвенного поражения моторноэвакуаторную и секреторную функции ЖКТ, обладает противовоспалительным, спазмолитическим и анальгетическим действием [46].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

193

РА анти-ФНОα оказывают выраженное противовоспалительное действие, способствуют нормализации баланса про- и противовоспалительных цитокинов. Доклинические исследования РА анти-ФНОα выявили его противовоспалительное и анальгетическое действие в различных моделях воспаления. Механизм действия РА анти-ФНОα заключается во влиянии на продукцию ФНО и сопряженных с ним цитокинов: под влиянием РА анти-ФНОα происходили достоверные изменения в системной продукции (содержание в сыворотке) исследованных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-γ) [47]. Проведенные экспериментальные исследования влияния Колофорта на состояние желудочнокишечного тракта показали, что препарат обладает достоверным эффектом и нормализует моторноэвакуаторную функцию ЖКТ, что указывает на перспективу применения Колофорта в лечении синдрома раздраженного кишечника [48]. Проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности применения препарата «Колофорт» для лечения пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Исследование IV фазы продолжительностью 2,5 года проводилось в 12 исследовательских цент­рах России. Целью исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения препарата «Колофорт» в терапии синдрома раздраженного кишечника в сравнении с плацебо. В исследовании принимали участие амбулаторные пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с симптомами СРК согласно Римским критериям III (2006), которые после обследования и исключения органических заболеваний кишечника, были рандомизированы в две группы. Пациенты группы 1 (группа Колофорта, n=65) получали исследуемый препарат по 2 таблетке 2 раза в сутки в течение 12 недель, пациенты 2-й группы (группа Плацебо, n=63) получали плацебо по схеме приема Колофорта. Пациенты обеих групп при необходимости принимали разрешенные препараты для купирования запоров и диареи Натрия пикосульфат или Смектит диокта­эдрический соответственно, а также Дротаверин для купирования выраженных спастических болей в животе. Основным критерием эффективности являлось снижение на 30% и более выраженности боли/дискомфорта через 28 и 84 дня лечения (по данным визуально-аналоговой шкалы). В числе прочих критериев учитывалась также частота приема разрешенных препаратов в обеих группах. Отдельно проводилась оценка качества жизни с использованием опросника IBS-QoL, а также параметров безопасности. Средний возраст пациентов составил 36,8±12,1 года; 74% из них — женщины. Подгруппы с СРК-Д (n=48; 42%) или СРК-З (n=50; 44%) были сопоставимы по численности в обеих группах. Группы пациентов были сравнимы также по полу, возрасту и сопутствующей патологии [49]. Результаты исследования показали терапевтическую эффективность Колофорта в отношении всех клинических симптомов СРК. Анальгетический эффект препарата проявлялся в виде значимого снижения тяжести основного симптома заболевания — абдоминальной боли — у пациентов со всеми вариантами СРК, которая от исходной выраженной/умеренной интенсивности через 4 недели лечения уменьшилась на ≥30% у 56% больных, а через 12 недель — у 90%. У 31% участников исследования абдоминальная боль полностью купировалась к окончанию периода

Гастроэнтерология

194

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

лечения (снижение интенсивности на 90-100%); в группе Плацебо таких больных было в 2 раза меньше (16%). Улучшение по основному симптому заболевания на фоне лечения Колофортом произошло у всех участников; тогда как в группе Плацебо у 11% больных интенсивность болевого синдрома через 12 недель увеличилась. Колофорт оказывал положительное влияние на паттерн (форму и частоту) стула у пациентов с различными вариантами СРК. Потребность в применении разрешенных препаратов значимо уменьшилась — на 30% в первые 2 недели лечения и на 70% через 12 недель — в группе Колофорта по сравнению с группой Плацебо. Выраженность и динамика абдоминальной боли у пациентов группы Колофорта не зависела от приема разрешенных препаратов — частота ее применения от исходной 8,0±8,7 раза за 2 недели к окончанию терапии снизилась в 4 и более раз (p=0,03) [49]. Использование шкалы VAS-IBS (VisualAnalogScale — IrritableBowelSyndrome) позволяло оценивать психологическое состояние пациентов с СРК. Суммарный балл VAS-IBS, оценивающий влияние препарата на кишечные и внекишечные симптомы, значимо снижался от исходных 32,2±9,3 до 14,0±10,7 балла (p<0,0001) и существенно превышал действие плацебо-терапии (p=0,04). Положительная динамика основных клинических симптомов СРК прогрессивно нарастала в течение всех 12 недель применения Колофорта и к окончанию периода лечения «не выходила на плато», что может свидетельствовать о целесообразности увеличения длительности терапии для достижения максимального эффекта у 100% больных. Позитивные сдвиги со стороны кишечника были сопряжены с корригирующим воздействием препарата на висцеральную чувствительность, о чем свидетельствовало значимое изменение индекса VSI (VisceralSensitivityIndex) на фоне терапии Колофортом (p<0,0001). Действие Колофорта проявлялось также анксиолитическим эффектом. Итогом позитивного влияния на различные стороны физического и психического здоровья было улучшение повседневной, общественной и личной, в том числе сексуальной, жизни пациента, то есть качества жизни в целом (p<0,0001). Показатель комплаентности был близким к 100%, пациенты отмечали хорошую переносимость препарата, не зарегистрировано случаев несовместимости Колофорта с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сопутствующей патологии. В процессе исследования препарат показал высокую безопасность. Колофорт не оказывал отрицательного влияния на основные жизненные показатели, в том числе, частоту сер-

дечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление, а также температуру и массу тела. Совместное использование Колофорта с другими препаратами не приводило к развитию реакций несовместимости.

ЛИТЕРАТУРА 1. Morris-Yates A., Talley N.J., Boyce P.M. et al. Evidence of a genetic contribution to functional bowel disorders // Am. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93. — P. 1311-1317.

2. Kim H.J., Camilleri M., Carlson P.J. et al. Association of distinct alpha(2) adrenoreceptor and serotonin transporter polymorphisms with constipation and somatic symptoms in functional gastrointestinal disorders // Gut. — 2004. — Vol. 53. — P. 829-837.

3. Сатио И.A., Петрсен Г.M., Лок Р. III и др. Генетика синдрома раздраженного кишечника // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — 2008. — Т. 1, № 4. — С. 248-255.

4. Van der Veek P., de Kroon Y., Versaget H. et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 10 gene polymorphisms in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 100, № 11. — P. 2510-2516.

5. Ohman L., Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 7, № 3. — P. 163-173. DOI: 10.1038/nrgastro.2010.4.

6. Gwee K.A., Collin S.M., Read N.W. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1‚ in recently acquired post-infectious irritable

bowel syndrome // Gut. — 2003. — Vol. 52. — P. 523-526.

7. Kim H.S, Lim J.H., Park H., Lee S.I. Increased Immunoendocrine Cells in Intestinal Mucosa of Postinfectious Irritable Bowel Syndrome Patients 3 Years after Acute Shigella Infection — An Observation in a Small Case Control Study // Yonsei Med. J. — 2010. — Vol. 51, № 1. — P. 45-51.

8. Pimentel M. et al., Anti-viniculin antibodies: Multicenter validation of a diagnostic blood test irritable bowel syndrome // ACG. — 2013. — Abstract 8.

9. Осадчук А.М., Осадчук М.А., Кветной И.М. Cиндром раздраженного кишечника // Клиническая медицина. — 2007. — № 3. — C. 46-50.

10. Осадчук А.М., Осадчук М.А., Балашов А.В. и др. Патогенетические аспекты клинических вариантов синдрома раздраженного кишечника с позиций нарушения диффузной эндокринной системы и клеточного обновления колоноцитов // Рос­сий­ский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. — № 1. — С. 38-44.

11. Bradesi S., McRoberts J.A., Anton P.A. et al. Inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: separate or unified? // Curr.

Гастроэнтерология

Заключение Таким образом, характер морфологических, иммунологических, гистологических изменений ЖКТ при СРК, а также провоспалительное изменение цитокинового профиля сыворотки крови у пациентов с данной патологией свидетельствует о наличии хронического перманентного вялотекущего воспалительного процесса. Результаты биопсии кишечника по данным многочисленных исследований подтверждают наличие минимальных изменений стенки кишечника, связанной с хроническим воспалением. Данные приведенных исследований позволяют утверждать, что СРК является не только психосоматической функциональной патологией, но сопровождается также и морфофункциональными изменениями ЖКТ. Современные средства для лечения пациентов с СРК должны содержать противовоспалительные компоненты. РА антитела к ФНО-α и гистамину, входящие в состав современного препарата «Колофорт», наряду с компонентом центрального анксиолитического и антидепрессивного действия оптимально сочетаются по эффективности при данной патологии. Согласно данным клинических исследований, Колофорт является эффективным и безопасным препаратом в лечении СРК, может применяться у пациентов с различными вариантами СРК, в том числе, при СРК с преобладанием диареи/запоров и смешанного типа. Терапевтическая эффективность Колофорта связана с его комплексным влиянием на висцеральную гиперчувствительность, абдоминальный болевой синдром/гипералгезию и интестинальную (моторно-эвакуаторную) дисфункцию. Препарат оказывает выраженный анальгетический эффект у пациентов со всеми вариантами СРК, что проявлялось в виде выраженного снижения интенсивности главного (первичного) симптома заболевания — абдоминальной боли. Действие Колофорта проявляется и анксиолитическим эффектом, его использование приводит к уменьшению выраженности «негастроэнтерологических» сомато-вегетативных нарушений: повышению физической и умственной работоспособности, активности и стрессоустойчивости, уменьшению раздражительности и эмоциональной лабильности у пациентов с СРК, что значительно повышает их качество жизни.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

195

Opin. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 19, № 4. — P. 336-42.

12. Quigley E.M.M., Bernstein C.N. Editorial: «Irritable Bowel Symptoms» in Inflammatory Bowel Disease: Diagnostic Uncertainty Meets Pathological Reality // The Am. J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 107, № 10. — P. 1483-5. doi: 10.1038/ajg.2012.263.

13. Bueno L., Fioramonti J. Visceral perception: inflammatory and non-inflammatory mediators // Gut. — 2002. — Vol. 51 (suppl. I). — P. 19-23.

14. Лоранская И.Д. Функциональные расстройства билиарного тракта: [пособие] / И.Д. Лоранская. — М.: Форте принт, 2013. — 92 с.

15. Khodorova A., Richter J., Vasko M.R. et al. Early and late contributions of glutamate and CGRP to mechanical sensitization by endothelin-1 // The Journal of Pain. — 2009. — Vol. 10, № 7. — P. 740-749.

16. O'Sullivan M., Clayton N., Breslin N.P. et al. Increased mast cells in the irritable bowel syndrome // Neurogastroenterol. Motil. — 2000. — Vol. 12, № 5. — P. 449-457.

17. Akbar A., Walters J.R.F., Ghosh S. Visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome: molecular mechanisms and therapeutic agents // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 30, № 5. — P. 423-435.

18. Schmidt T., Schepp W. Pathophysiology and Diagnosis of Gastrointestinal Motility Dysfunction // Coloproctology. — 2001. — Vol. 23. — P. 22-5.

19. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атауллаханов Р.И. и др. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника // Терапевтический архив. — 2009. — № 2. — С. 39-45.

20. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкин С.В. Эволюция представлений о синдроме раздраженного кишечника. — М.: ФортеПринт, 2013. — 80 с.

21. Burri E., Barba E., Huaman J.W. et al. Mechanisms of postprandial abdominal bloating and distension in functional dyspepsia // Gut. — 2014. — Vol. 63, № 3. — P. 395-400. doi: 10.1136/ gutjnl-2013-304574.

22. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E., Taylor A., Craig I.W., Harrington H. et al. Influence of life stress on depression (moderation by a polymorphism in the 5–HTT gene 57). Science. — 2003. — Vol. 301. — P. 386-389.

23. Gershon M.D. Nerves, reflexes, and the enteric nervous system (pathogenesis of the irritable bowel syndrome 2) // J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 39. — P. 184-S193.

24. Murray C.D., Flynn J., Ratcliffe L. et al. Effect of acute physical and psychological stress on gut autonomic innervation in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. — P. 1695-1703.

25. Kurth T., Holtmann G., Neufang-Huber J. et al. Prevalence of unexplained upper abdominal symptoms in patients with migraine // Cephalalgia. — 2006. — Vol. 26. — P. 506-510.

26. Aurora S., Kori S., Barrodale P., Nelsen A. et al. Gastric stasis occurs in spontaneous, visually induced, and interictal migraine // Headache. — 2007. — Vol. 47. — P. 1443-1446.

27. Philpott H., Gibson P., Thien F. Irritable bowel syndrome — An inflammatory disease involving mast cells // Asia Pac Allergy. — 2011. — Vol. 1, № 1. — P. 36-42. doi: 10.5415/apallergy.2011.1.1.36.

28. Atkinson W., Sheldon T.A., Shaath N., Whorwell P.J. Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial // Gut. — 2004 — Vol. 53, № 10. — P. 1459-64.

29. Fichna J., Storr M.A. Brain-Gut Interactions in IBS // Front Pharmacol. — 2012. — Vol. 5, № 3. — P. 127. doi: 10.3389/ fphar.2012.00127.

30. Kennedy P.J., Clarke G., Quigley E.M. et al. Gut memories: towards a cognitive neurobiology of irritable bowel syndrome // Neurosci. Biobehav.Rev. — 2012. — Vol. 36, № 1. — P. 310-40. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.07.001.

31. Dinan T.G., Quigley E.M., Ahmed S.M. Hypothalamic-pituitarygut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker? // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 2. — P. 304-11.

32. Barbara G., Cremon C., Carini G. et al. The Immune System in Irritable Bowel Syndrome // J. Neurogastroenterol.Motil. — 2011. — Vol. 17, № 4. — P. 349-59. doi: 10.5056/jnm.2011.17.4.349.

33. Akiho H., Ihara E., Nakamura K. Low-grade inflammation plays a pivotal role in gastrointestinal dysfunction in irritable bowel syndrome // World J. Gastrointest. Pathophysiol. — 2010. — Vol. 1, № 3. — P. 97-105. doi: 10.4291/wjgp.v1.i3.97.

34. Occhipinti K., Smith J.W. Irritable bowel syndrome: a review and update // Clin. Colon. Rectal. Surg. — 2012. — Vol. 25, № 1. — P. 46-52. doi: 10.1055/s-0032-1301759.

35. Spiller R.C., Jenkins D., Thornley J.P. et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome // Gut. — 2000 — Vol. 47, № 6. — P. 804-11.

36. Dunlop S.P., Jenkins D., Neal K.R., Spiller R.C. Relative importance of enterochromaffin cell hyperplasia, anxiety, and depression in postinfectious IBS // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125. — P. 1651-9.

37. Zhou Q., Zhang B., Verne G.N. Intestinal membrane permeability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome // Pain. — 2009. — Vol. 146. — P. 41-6.

38. Ortiz-Lucas M., Saz-Peiró P., Sebastián-Domingo J.J. Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part one // Rev. Esp. Enferm.

Dig. — 2010. — Vol. 102, № 11. — P. 637-647.

39. Shin J.E. Dose Irritable Bowel Syndrome and Dysmotility Have an Autoimmune Origin? (NeurogastroenterolMotil 2011;23:10001006, e459) // J. Neurogastroenterol. Motil. — 2012. — Vol. 18, № 1. — P. 104-5. doi: 10.5056/jnm.2012.18.1.104.

40. Törnblom H., Lindberg G., Nyberg B., Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123, № 6. — P. 1972-9.

41. Lee K.J., Kim Y.B., Kim J.H. The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol. 23, № 11. — P. 1689-94. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05574.x.

42. Bhuiyan M.R., Majumder T.K., Raihan A.A. et al. Histopathological alterations in post-infectious irritable bowel syndrome in Bangladeshi population // Mymensingh. Med. J. — 2010. — Vol. 19, № 2. — P. 275-81.

43. Ortiz-Lucas M., Saz-Peiró P., Sebastián-Domingo J.J. Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part two: the role of cytokines // Rev. Esp. Enferm. Dig. — 2010. — Vol. 102, № 12. — P. 711-7.

44. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В. и др. Особенности нарушений нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта // Вестник СанктПетербургского ун-та. — Вып. 1 (11). — 2009. — С. 51-57.

45. Castagne V., Lemaire M., Kheyfets I. et al. Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat // J. Pharm. Pharmacol. — 2008. — Vol. 60, № 3. — P. 309-16. doi: 10.1211/jpp.60.3.0005.

46. Крылова С.Г., Разина Т.Г., Зуева Е.П. и др. Анальгезирующая и противовоспалительная активность антител к гистамину в эксперименте // Бюллетень экспериментальной биологии. — 2002б. — Прил. 4. — С. 95-97.

47. Эпштейн О.И., Пашинский В.Г., Зеленская К.Л. и др. Противовоспалительное и обезболивающее действие гомеопатического препарата антител к фактору некроза опухоли-α // Бюллетень экспериментальной биологии. — 2001б. — Прил. 3. — С. 57-59.

48. Эртузун И.А., Зуева Е.П. и др. Экспериментальное изучение «Колофорта» − нового препарата для лечения синдрома раздраженного кишечника и других функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Вестник ВолГМУ. — 2012. — № 4 (44). — С. 25-27.

49. Реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов (РКИ), протокол № MMH-KOL-001 «Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное параллельногрупповое клиническое исследование эффективности и безопасности применение препарата «Колофорт» для лечения пациентов с синдромом раздраженного кишечника». Режим доступа: http:// grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=5FBEE386BC58-4481-86D4-2556219824DC&CIPermGUID=DD2062A1-6167-4E5588FB-9F7B02612DAF

REFERENCES 1. Morris-Yates A., Talley N.J., Boyce P.M. et al. Evidence of a genetic contribution to functional bowel disorders. Am. J. Gastroenterol, 1998, vol. 93, pp. 1311-1317.

2. Kim H.J., Camilleri M., Carlson P.J. et al. Association of distinct alpha(2) adrenoreceptor and serotonin transporter polymorphisms with constipation and somatic symptoms in functional gastrointestinal disorders. Gut, 2004, vol. 53, pp. 829-837.

3. Satio Y.A., Petrsen G.M., Locke R. III et. al. Genetics of irritable bowel syndrome, Clinical gastroenterology and Hepatology. Russian edition, 2008, vol. 1, no 4, pp. 248-255.

4. Van der Veek P., de Kroon Y., Versaget H. et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 10 gene polymorphisms in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2005, vol. 100, no 11, pp. 2510-2516.

5. Ohman L., Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat. Rev. Gastroenterol.

Hepatol., 2010, vol. 7, no 3, pp. 163-73. DOI: 10.1038/ nrgastro.2010.4.

6. Gwee K.A., Collin S.M., Read N.W. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1‚ in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome. Gut, 2003, vol. 52, pp. 523-6.

7. Kim H.S, Lim J.H., Park H., Lee S.I. Increased Immunoendocrine Cells in Intestinal Mucosa of Postinfectious Irritable Bowel Syndrome Patients 3 Years after Acute Shigella Infection — An Observation in a Small Case Control Study. Yonsei Med. J.,2010, vol. 51, no 1, pp. 45-51.

8. Pimentel M. et al. Anti-viniculin antibodies: Multicenter validation of a diagnostic blood test irritable bowel syndrome. ACG, 2013, Abstract 8.

Гастроэнтерология

196

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

9. Osadchuk A.M., Osadchuk M.A., Kvetnoy I.M. Irritable bowel Syndrome. Klin. med., 2007, no 3, pp. 46-50. (in Russ.).

10. Osadchuk A.M., Osadchuk M.A., Balashov A.V. et. al. Pathogenetic aspects of clinical variants of irritable bowel syndrome with positions of diffuse endocrine system disruption and cell renewal colonocytes. Rus. J. gastroenter., gepatol., koloproktol., 2008, № 1, pp. 38-44. (in Russ.).

11. Bradesi S., McRoberts J.A., Anton P.A. et al. Inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: separate or unified? Curr. Opin.

Gastroenterol., 2003, vol. 19, no 4, pp. 336-42.

12. Quigley E.M.M., Bernstein C.N. Editorial: “Irritable Bowel Symptoms” in Inflammatory Bowel Disease: Diagnostic Uncertainty Meets Pathological Reality. The Am. J. Gastroenterol., 2012, vol. 107, no 10, pp. 1483-5. DOI: 10.1038/ajg.2012.263.

13. Bueno L., Fioramonti J. Visceral perception: inflammatory and non-inflammatory mediators. Gut, 2002, vol. 51 (suppl. I), pp. 19-23.

14. Loranskaya I.D. Funktsional’nye rasstroystva biliarnogo trakta: posobie [Functional disorders of the biliary tract]. Moscow, Forte print Publ., 2013. 92 p.

15. Khodorova A., Richter J., Vasko M.R. et al. Early and late contributions of glutamate and CGRP to mechanical sensitization by endothelin-1. The Journal of Pain, 2009, vol. 10, no 7, pp. 740-749.

16. O’Sullivan M., Clayton N., Breslin N.P. et al. Increased mast cells in the irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil., 2000, Vol. 12, no 5, pp. 449-457.

17. Akbar A., Walters J.R.F., Ghosh S. Visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome: molecular mechanisms and therapeutic agents. Aliment. Pharmacol. Ther., 2009, vol. 30, no 5, pp. 423-435.

18. Schmidt T., Schepp W. Pathophysiology and Diagnosis of Gastrointestinal Motility Dysfunction. Coloproctology, 2001, vol. 23, pp. 22-5.

19. Parfenov A.I., Ruchkina I.N., Ataullakhanov R.I. et al.

Postinfektsionnyy sindrom razdrazhennogo kishechnika. Ter. arch., 2009, no 2, pp. 39-45. (in Russ.).

20. Maev I.V., Kucheryavy Y.A., Cheremushkin S.V. Evolyutsiya predstavleniy o sindrome razdrazhennogo kishechnika [Evolution of ideas about irritable bowel syndrome]. Moscow, Forte print Publ., 2013. 80 p.

21. Burri E., Barba E., Huaman J.W. et al. Mechanisms of postprandial abdominal bloating and distension in functional dyspepsia. Gut, 2014, vol. 63, no 3, pp. 395-400. DOI: 10.1136/gutjnl-2013-304574.

22. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E., Taylor A., Craig I.W., Harrington H. et al. Influence of life stress on depression (moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene 57). Science, 2003, vol. 301, pp. 386-389.

23. Gershon M.D. Nerves, reflexes, and the enteric nervous system (pathogenesis of the irritable bowel syndrome 2). J. Clin. Gastroenterol., 2005, vol. 39, pp. 184-S193.

24. Murray C.D., Flynn J., Ratcliffe L. et al. Effect of acute physical and psychological stress on gut autonomic innervation in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2004, vol. 127, pp. 1695-1703.

25. Kurth T., Holtmann G., Neufang-Huber J. et al. Prevalence of unexplained upper abdominal symptoms in patients with migraine.

Cephalalgia, 2006, vol. 26, pp. 506-510.

26. Aurora S., Kori S., Barrodale P., Nelsen A. et al. Gastric stasis occurs in spontaneous, visually induced, and interictal migraine.

Headache, 2007, vol. 47, pp. 1443-1446.

27. Philpott H., Gibson P., Thien F. Irritable bowel syndrome — An inflammatory disease involving mast cells. Asia Pac Allergy., 2011, vol. 1, no 1, pp. 36-42. DOI: 10.5415/apallergy.2011.1.1.36.

28. Atkinson W., Sheldon T.A., Shaath N., Whorwell P.J. Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. Gut, 2004, vol. 53, no 10, pp. 1459-64.

29. Fichna J., Storr M.A. Brain-Gut Interactions in IBS. Front Pharmacol., 2012, vol. 5, no 3, p. 127. DOI: 10.3389/fphar.2012.00127.

30. Kennedy P.J., Clarke G., Quigley E.M. et al. Gut memories: towards a cognitive neurobiology of irritable bowel syndrome.

Neurosci. Biobehav. Rev., 2012, Vol. 36, no 1, pp. 310-40.

DOI: 10.1016/j.neubiorev.2011.07.001.

31. Dinan T.G., Quigley E.M., Ahmed S.M. Hypothalamic-pituitary-gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker? Gastroenterology., 2006, Vol. 130, no 2, pp. 304-11.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

32. Barbara G., Cremon C., Carini G. et al. The Immune System in Irritable Bowel Syndrome. J. Neurogastroenterol. Motil., 2011, vol. 17, no 4, pp. 349-59. DOI: 10.5056/jnm.2011.17.4.349.

33. Akiho H., Ihara E., Nakamura K. Low-grade inflammation plays a pivotal role in gastrointestinal dysfunction in irritable bowel syndrome.

World J. Gastrointest. Pathophysiol., 2010, Vol. 1, no 3, pp. 97-105.

DOI: 10.4291/wjgp.v1.i3.97.

34. Occhipinti K., Smith J.W. Irritable bowel syndrome: a review and update. Clin. Colon. Rectal. Surg., 2012, Vol. 25, no 1, pp. 46-52.

DOI: 10.1055/s-0032-1301759.

35. Spiller R.C., Jenkins D., Thornley J.P. et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in postdysenteric irritable bowel syndrome. Gut, 2000, Vol. 47, no 6, pp. 804-11.

36. Dunlop S.P., Jenkins D., Neal K.R., Spiller R.C. Relative importance of enterochromaffin cell hyperplasia, anxiety, and depression in postinfectious IBS. Gastroenterology, 2003, vol. 125, pp. 1651-9.

37. Zhou Q., Zhang B., Verne G.N. Intestinal membrane permeability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome. Pain, 2009, vol. 146, pp. 41-6.

38. Ortiz-Lucas M., Saz-Peiró P., Sebastián-Domingo J.J. Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part one. Rev. Esp. Enferm.

Dig., 2010, Vol. 102, no 11, pp. 637-647.

39. Shin J.E. Dose Irritable Bowel Syndrome and Dysmotility Have an Autoimmune Origin? (NeurogastroenterolMotil. — 2011. — 23. Р. — 1000-1006, e459). J. Neurogastroenterol. Motil., 2012, Vol. 18, no 1, pp. 104-5. DOI: 10.5056/jnm.2012.18.1.104.

40. Törnblom H., Lindberg G., Nyberg B., Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2002, vol. 123, no 6, pp. 1972-9.

41. Lee K.J., Kim Y.B., Kim J.H. The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors. J. Gastroenterol. Hepatol., 2008, vol. 23, no 11, pp. 1689-94.

DOI: 10.1111/j.1440-1746.2008.05574.x.

42. Bhuiyan M.R., Majumder T.K., Raihan A.A. et al. Histopathological alterations in post-infectious irritable bowel syndrome in Bangladeshi population. Mymensingh. Med. J., 2010, vol. 19, no 2, pp. 275-81.

43. Ortiz-Lucas M., Saz-Peiró P., Sebastián-Domingo J.J. Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part two: the role of cytokines.

Rev. Esp. Enferm. Dig., 2010, vol. 102, no 12, pp. 711-7.

44. Rodionova O.N., Trubina N.V., Reutova E.Y., Vidiker R.V. et al. Peculiarities of violations of neurohumoral regulation of cytokine and thyroid status in patients with functional disorders of the gastrointestinal tract. Vestnik of Saint Petersburg University, vol. 1, no 11, 2009, pp. 51-57. (in Russ.).

45. Castagne V., Lemaire M., Kheyfets I. et al. Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat.

J. Pharm. Pharmacol., 2008, vol. 60, no 3, pp. 309-16. DOI: 10.1211/ jpp.60.3.0005.

46. Krylova A.C., Razina T.G., Zueva H.E. et al. Analgesic and antiinflammatory activity of antibodies to histamine in the experiment.

Bull. Exper.Biol., 2002b, vol. 4, pp. 95-97. (in Russ.).

47. Epstein O.I., Pashinsky V.G., Zelenskaya K.L. et al. Anti-Inflammatory and analgesic action of homeopathic medicines antibodies to tumor necrosis factor-alpha. Bull. Exper. Biol., 2001b, App. 3, pp. 57-59.

48. Ertuzun I.A., Zueva E.P. et al. Experimental study of the «Colofort» — a new drug for the treatment of irritable bowel syndrome and other functional disorders of the gastrointestinal tract. VestnikVolGMU, 2012, no 4 (44), pp. 25-27.

49. The register of medicinal products clinical trials (RCT) Protocol no MMH-KOL-001 «Multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of the Colofort effectiveness and safety for the treatment irritable bowel syndrome». Avaible at: http://grls.rosminzdrav. ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=5FBEE386-BC58-448186D4-2556219824DC&CIPermGUID=DD2062A1-6167-4E55-88FB9F7B02612DAF access -free.

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

197

УДК 616.9:615.21-035.1

Е.П. ТИХОНОВА, Т.Ю. КУЗЬМИНА, Н.В. АНДРОНОВА, Ю.С. ТИХОНОВА Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных вирусных инфекций

Тихонова Елена Петровна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО, тел.

(8391) 246-93-75, e-mail: tihonovaep@mail.ru Кузьмина Татьяна Юрьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО, тел. (8391) 246-93-75, e-mail:tkuzmina_24@mail.ru Андронова Наталья Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО, тел. (8391) 246-93-75, e-mail: andronat@mail.ru Тихонова Юлия Сергеевна — ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО, тел. (8391) 246-93-75, e-mail: tihonova-1981@mail.ru В статье представлены результаты оценки клинической эффективности Эргоферона для лечения ОРВИ. Эргоферон – новый комбинированный препарат, созданный на основе аффинно очищенных антител к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), гистамину (анти-Н) и СD4 (анти-СD4). Проведено сравнительное изучение эффективности Эргоферона и Умифеновира. Исследование выполнено на 108 пациентах, распределенных в три группы: в 1 и 2-й группах пациенты получали в качестве противовирусной терапии Умифеновир, Эргоферон, соответственно, пациенты 3-й группы не получали противовирусную и иммунокоррегирующую терапию. Оценивались продолжительность основных симптомов ОРВИ, адаптационные реакции организма в день поступления (Д0) и на 5 день наблюдения (Д5) по показателям гемодинамики и соотношению форменных элементов сыворотки крови; состояние вегетативной нервной системы по индексу Кердо; реактивность работы миокарда по индексу работы сердца; уровень интоксикации по лейкоцитарному индексу интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу исходно и на 5 день наблюдения. Для определения стадии адаптации использовали индекс стресса. Оценка клинической эффективности Умифеновира и Эргоферона для лечения ОРВИ показала, что препараты эффективно купируют основные симптомы заболевания: укорачивают лихорадочный период на 1,3-1,5 дня; уменьшают длительность синдрома интоксикации и катаральные явления на 1,5-2,0 дня, снижают частоту осложнений, характеризуются хорошей переносимостью. Клиническая эффективность Эргоферона и Умифеновира подтверждена снижением лейкоцитарного индекса интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу, динамическим изменением преобладающего симпатотонуса вегетативной нервной системы, достигающим значения средне-популяционной нормы. Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), Эргоферон, аффинно очищенные антитела к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), гистамину (анти-Н) и СD4 (анти-СD4), противовирусная терапия.

E.P. TIKHONOVA, T.Yu. KUZMINA, N.V. ANDRONOVA, Yu.S. TIKHONOVA V.F. Voyno-Yasenetskiy Krasnoyarsk State Medical University, 1 Partizana Zheleznyaka St., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022

Ergoferon efficiency for the treatment of acute respiratory viral infections Tikhonova E.P. — D. Med. Sc., Professor , Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, tel. (8391) 246-93-75, e-mail: tihonovaep@mail.ru Kuzmina T.Yu. — Cand. Med. Sc., Docent of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, tel. (8391) 246-93-75, e mail:tkuzmina_24@mail.ru Andronova N.V. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, tel. (8391) 246-93-75, e-mail: andronat@mail.ru Tikhonova Yu.S. — Assistant of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, tel. (8391) 246-93-75, e-mail: tihonova-1981@mail.ru

Гастроэнтерология

198

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

The results of the evaluation of Ergoferon clinical effectiveness for the treatment of acute respiratory viral infections (ARVI) are presented in the article. In this study we compare the effectiveness of Ergoferon and Umifenovirum in ARVI. The study was performed on 108 patients, divided on three groups: Umifenovirum- and Ergoferon-treated and a control group, who didn’t receive any antiviral and immunocorrective therapy. Estimated adaptive reactions of the organism on the day of admission (D0) and on day 5 of clinical manifestations (D5) by changes in hemodynamic parameters and blood cells ratio; the vegetative nervous system status by Kerdo index; reactivity of heart work by heart work index; the level of intoxication with Y.Y. Kalf-Kalif leukocyte index of intoxication at baseline and during the therapy. To determine the stage of adaptation used stress index. Evaluation of the clinical effectiveness Umifenovirum and Ergoferon for the treatment of ARVI showed that both drugs effectively crop main symptoms: shorten the febrile period by 1.3-1.5 days; reduce the duration of intoxication syndrome and catarrhal symptoms by 1.5-2.0 days, decrease frequency of complications, characterized by good tolerability. Clinical efficacy of Ergoferon and Umifenovirum confirmed by the decrease of Y.Y. Kalf-Kalif leukocyte index of intoxication, dynamic changes of the prevailing sympathetic tone of autonomic nervous system, reaching the values of the medium population norms.

Key words: acute respiratory viral infection (ARVI), Ergoferon, affinity purified antibodies to human interferon gamma (anti-IFN-g), histamine (anti-H) and CD4 (anti-CD4), antiviral therapy.

Острые инфекции верхних дыхательных путей являются наиболее распространенной патологией у детей и взрослых. Хорошо известно, что 9095% всех острых респираторных инфекций имеют вирусное происхождение. Биологические свойства вирусов определяют поражение того или иного отдела респираторного тракта и, следовательно, клинические проявления респираторной инфекции (ОРВИ). Результаты лабораторных исследований свидетельствуют, что наиболее частыми возбудителями ОРВИ с поражением нижних отделов респираторного тракта являются вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы. Верхние отделы чаще поражаются аденовирусами, риновирусами. Однако, несмотря на полиэтиологичность ОРВИ, поражение различных отделов респи­раторного тракта, около 90% пациентов с ОРВИ получают лечение противовирусными или иммуномодулирующими препаратами. Противовирусных препаратов, обладающих клинически доказанной эффективностью при ОРВИ, не так много. Кроме того, ряд лекарственных средств обладают узкой специфичностью, то есть способны подавлять репликацию только одной группы вирусов, например, Занамивир и Оселтамивир применяется только при гриппе, что является ограничивающим фактором для их применения в клинике. В арсенале отечественных средств этиотропной направленности, используемых для лечения ОРВИ сегодня, наиболее изучен и фактически широко используется только Умифеновир, поскольку он активен в отношении вирусов гриппа, парагриппа, рото- и аденовирусов [1-5]. Эргоферон — новый комбинированный препарат, созданный на основе аффинно очищенных антител к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), гистамину (анти-Н) и СD4 (анти-СD4). Экспериментально доказано, что анти-ИФН-γ повышает эксперессию ИФН-γ, ИФН – α/β, а также сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2,-4,-10 и др.), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН, восстанавливают цитокиновый статус, нормализуют концентрацию и функциональную активность естественных антител к ИФН-γ. Второй компонент Эргоферона — анти-Н — оказывает положительное влияние на опосредованные Н1-рецепторами процессы воспаления: уменьшает проницаемость сосудов, подавляет высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, продукцию лейкотриенов, синтез молекул адгезии, снижает хемотаксис эозинофилов и агрегацию тромбоцитов, способствует сокращению длительности и выраженности

Гастроэнтерология

воспалительных изменений слизистых оболочек респираторного тракта, в том числе ринореи, кашля и чихания. Третий компонент — анти-СD4 регулирует активность СD4-рецептора и сопровождается повышением функциональной активностью СD4-клеток, нормализацией соотношения СD4/СD8 и субпопуляционного состава (СD3, СD4, СD8, СD16, СD20), усилением противовирусной эффективности компонентов, входящих в состав Эргоферона, в том числе анти-ИФН-γ, формированием адекватного противовирусного ответа [6-8]. Цель исследования — оценить клиническую эффективность Эргоферона для лечения ОРВИ. Материалы и методы. Нами проведено лечение и динамическое наблюдение 108 больных с диагнозом острая инфекция верхних дыхательных путей, госпитализированных в инфекционное отделение МУЗ ГКБ № 6 им. Н.С. Карповича. Все пациенты до момента включения в исследование имели длительность заболевания не более 3-х суток (72 часа). Из исследования исключались лица, имеющие хронические заболевания легких, сердца, почек в стадии декомпенсации; пациенты, употребляющие наркотики, имеющие тяжелую алкогольную зависимость, а также женщины в период беременности и лактации. Ни один из включенных в исследование не принимал другие противовирусные и иммуномодулирующие препараты в течение одного месяца до назначения терапии в ходе данного исследования. Все больные получали терапию, направленную на купирование интоксикационного и катарального синдромов. 30 пациентам (27,8%) назначали антибактериальную терапию (Цефтриаксон, Сультасин, Аугментин) вследствие развития осложнений (трахеобронхит, гайморит, пневмония) и для профилактики развития осложнений 13 больным (12%) с тяжелым течением ОРВИ с первых дней заболевания. Дезинтоксикационная терапия проводилась глюкозо-солевыми растворами, назначалась аскорбиновая кислота; жаропонижающие средства (50%-ный раствор анальгина по 2 мл внутримышечно) вводились до 2-х раз в сутки при температуре выше 38,5°С. Среди обследованных: мужчин — 59 (54,6%), женщин — 49 (45,4%). Возрастная структура: средний возраст мужчин — 29,7±3,2 лет, средний возраст женщин — 28,4±3,6 лет. Диагноз острой инфекции верхних дыхательных путей был выставлен на основании клинико-эпидемиологических проявлений, подтвержден серологическими исследованиями (РНГА, ИФА) у 30% больных (парагрипп,

‘1 (77) март 2014 г. грипп А (Н1N1, H2N3), риновирусная инфекция, РСинфекция). Исследуемые больные были разделены на три группы: 1 группа — 34 человека, получавших Умифеновир по 200 мг 4 раза в день, 2 группа — 39 больных, которые получали Эргоферон по схеме: в первые сутки лечения — 8 таблеток — в первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 минут, а затем, в оставшееся время, еще 3 раза через равные промежутки времени, со 2 по 5-е сутки — препарат принимали 3 раза в день. Продолжительность терапии Умифеновиром и Эргофероном была одинаковой и составила 5 дней. Контрольную (3 группу) составили 35 больных, не получавших противовирусную и иммунокоррегирующую терапию. Учет основных симптомов производился до начала исследования (1-й день), в течение пяти дней лечения и по окончанию всего курса лечения. Оценку проводили по балльной системе: отсутствие симптоматики – 0 баллов, незначительно выраженные — 1 балл, умеренные — 2 балла, сильные — 3 балла, резко выраженные — 4 балла. В качестве основного критерия эффективности оценивали доли пациентов, у которых полностью купировалась клиническая симптоматика на каждый день наблюдения. Дополнительно оценивали доли пациентов с выраженной симптоматикой (3-4 балла) и частоту развития бактериальных осложнений. Адаптационные реакции организма рассчитывали в день поступления (Д0) и на 5 день клинических проявлений (Д5) по показателям гемодинамики и соотношению форменных элементов сыворотки крови. Для определения стадии адаптации использовали индекс стресса по Л.Х. Гаркави [9]1. Состояние вегетативной нервной системы оценивали по индексу Кердо2, уровень обменно-энергетических процессов в миокарде — по индексу работы сердца (индекс Робинсона)3. Оценку уровня интоксикации осуществляли с использованием интегрального лейкоцитарного индекса интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу (ЛИИ по КК) [4]4. Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета статистических программ «Statistica for Windows 6.0». Описательная статистика выполнена с определением средних арифметичеких и ошибок средней (М±m). Для выявления значимости различий независимых выборок применяли параметрический критерий Стьюдента. Для определения значимости различий качественных признаков использовался анализ таблиц сопряженностей с вычислением двухстороннего точного критерия Фишера. Критический уровень значимости принимали равным 0,05 [10].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

199

Результаты исследования. Анализ клинических проявлений острых инфекций верхних дыхательных путей выявил, что у всех заболевание начиналось остро: симптомы интоксикации и катаральные явления. Повышение температуры тела до 37,7-38,9°С — у 78 пациентов (72,2%) и выше 39,0°С — у 30 пациентов (27,8%). Слабость и снижение работоспособности в 100%. Головная боль слабая — у 7 пациентов (6,5%), умеренная — у 92 человек (85,2%), интенсивная — у 9 больных (8,3%). Миалгии отмечались у 46 пациентов (42,6%). Катаральные явления проявлялись в виде обильных слизистых выделений из носа (68 пациентов — 63,0%) или заложенности носа (40 человек — 37,0%), умеренной гиперемии ротоглотки с вирусной зернистостью задней стенки глотки у всех больных; явления склерита регистрировались у 15 пациентов (13,9%). Першение в горле отмечали 65 пациентов (60,2%), боли в горле — 43 (39,8%). У 46 больных (42,6%) с первых часов заболевания отмечался сухой, приступообразный кашель. Госпитализация осуществлялась на 1-2-е сутки от начала заболевания у 86 человек (79,6%), на 3-и сутки — у 22 (20,4%). При оценке эффективности терапии получены следующие результаты (табл. 1, рис. 1). Рисунок 1. Динамика тяжести клинических проявлений в группах пациентов

В первый день лечения выраженность симптомов была максимальной: регистрировали 4 балла у 2126% пациентов, 3 балла — у 63-68% пациентов и 2 балла — у 10-14% пациентов в группах. В 1-й и во 2-й группах не было зарегистрировано ни одного пациента с выраженностью проявлений в 4 балла, на второй и третий дни лечения, соответственно. Выраженная положительная динамика в этих группах отмечалась и в отношении пациентов, имеющих у которых выраженность клинических проявлений оценивалась в 3 балла. Вместе с тем, в 3-й группе и на третий день лечения в 23% случаев зарегистри-

1 Индекс стресса по Л.Х. Гаргави определяет тип адаптационной реакции, рассчитывается по формуле: ИС=Л/С, где Л — абсолютное количество лимфоцитов, С — абсолютное кол-во сегментоядерных нейтрофилов.

2 Индекс Кердо — показатель, использующийся для оценки деятельности вегетативной нервной системы. Индекс вычисляется по формуле: ИК=100х(1-ДАД/Пульс), где ДАД — Диастолическое АД (мм рт. ст.); Пульс — частота пульса в уд. мин. Если значение этого индекса больше нуля, то говорят о преобладании возбуждающих влияний в деятельности вегетативной нервной системы (симпатотонус), если меньше нуля, то о преобладании тормозных (парасимпатотонус), если равен нулю, то это говорит о функциональном равновесии.

3 Индекс Робинсона используется для оценки уровня обменно-энергетических процессов в миокарде. Рассчитывается по формуле: ИР=ЧССхСАД/100, где ЧСС — частота сердечных сокращений, САД — систолическое артериальное давление. ИР характеризует систолическую работу сердца, чем он больше на высоте физической нагрузки, тем больше функциональная способность мышц сердца. По этому показателю косвенно можно судить о потреблении кислорода мио­кардом. Поэтому, чем ниже ИР в покое, тем выше максимальные аэробные возможности (<70 — отличное состояние, 70-84 — хорошее, 85-94 — среднее, 95-110 — плохое, 111 и выше — очень плохое).

4 Лейкоцитарный индекс интоксикации является показателем степени интоксикации при воспалительных заболеваниях. По Я.Я. Кальф-Калифу индекс рассчитывается по формуле: ЛИИ КК=[(4миел+3ю+2пя+1ся)х(Плк+1)]/ (лимф+мон)х(э.+1), где: миел — миелоциты, ю — юные, пя — палочкоядерные, ся — сегментоядерные нейтрофилы, плк — плазматические клетки, лимф — лимфоциты, мон — моноциты, э — эозинофилы, б — базофилы.

Гастроэнтерология

200

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Характеристики состояния пациентов в группах в динамике, % (абс.) Группа 1 2 3

Доля пациентов, имеющих выраженные симптомы (3-4 балла) 1-й день 88 (30) 90 (35) 86 (30)

2-й день 3 (1) * 5 (2) * 86 (30)

3-й день 0* 0* 23 (8)

4-й день # 12 (4)** 8 (3) * 31 (11)

5-й день # 12 (4) 0* 29 (10)

Доля выздоровевших пациентов (клинически) 3-й день 5-й день # 0 79 (27)* 0 85 (33)* 0 9 (3)

* — приводятся данные с учетом пациентов, у которых развились бактериальные осложнения (см. ниже); * — различия по сравнению с 3-й группой статистически значимы, p<0,05 (здесь и далее при сравнении долей в группах применяется 2-х сторонний критерий Фишера); ** — p=0,08 Таблица 2. Структура бактериальных осложнений, развившихся на фоне ОРВИ в группах, % (абс.) Группа

пневмония

1 2 3

3 (1) 0 6 (2)

острый трахеобронхит 9 (3) 8 (3) 20 (7)

острый синусит 9 (3) 8 (3) 17 (6)

острый гнойный отит 0 0 6 (2)

Всего 21 (7) * 15 (6) # 49 (17)

* — различия по сравнению с 3-й группой статистически значимы, p<0,05; # — различия по сравнению с 3-й группой статистически значимы, p<0,005 ровалась 3-х балльная выраженность симптомов. Уже к 4 дню лечения 79% пациентов, получавших лечение Умифеновиром и 85% пациентов, получавших для лечения ОРВИ Эргоферон, больные были клинически здоровы. В 3-й группе аналогичный показатель составил лишь 9%. Во всех группах на фоне ОРВИ было зарегистрировано развитие бактериальных осложнений (табл. 2). В 1-й группе развитие осложнений было отмечено у каждого пятого участника (21% или 7 пациентов): у 1 пациента была диагностирована пневмония, у 3 — 1 (2,9%), острый трахеобронхит развился у 3 пациентов (8,8%), а острый синусит — у 3 пациентов (8,8%). Во 2-й группе осложнении отмечались у 6 пациентов (в 15% случаев): острый трахеобронхит — у 3 пациентов (7,6%) и острый синусит — также у 3 пациентов (7,6%). В 3-й группе частота бактериальных осложнений была значимо более высокой и развивалась практически у каждого второго пациента. В ходе наблюдения у участников этой группы диагноситировались острый трахеобронхит и острый синусит, которые были зарегистрированы у 7 пациентов (20%) и 6 пациентов (17%), соответственно. Кроме того, в 6% случаев развились пневмонии и гнойный средний отит (по 2 пациента в каждом случае). Клинические проявления острых инфекций верхних дыхательных путей подтверждались адаптационными реакциями организма. В результате обследования в исследуемых группах в разгар заболевания (Д0) достоверных различий в адаптационных реакциях организма не выявлено (p>0,1, табл. 3). В манифестацию клинических проявлений у всех пациентов отмечалось высокие показатели индекса работы сердца, что свидетельствует о высокой потребности миокарда в кислороде. Данные изменения соответствовали периоду интоксикационного синдрома, так как к 5 дню болезни отмечалось достоверное снижение данного показателя во всех группах, причем у пациентов, которым назначался Умифеновир и Эргоферон данные изменения были

Гастроэнтерология

более выражены (р<0,001), чем у больных, которым назначалась только патогенетическая терапия (p<0,05). Стоит отметить, что у пациентов, принимавших Эргоферон, к 5 дню болезни потребность миокарда в кислороде была достоверно ниже таковой у пациентов, не принимавших противовирусную терапию (p<0,05, табл. 2.). В дебюте заболевания у всех пациентов с острой инфекцией верхних дыхательных путей отмечался выраженный симпатотонус, о чем свидетельствуют высокие показатели индекса Кердо, которые к 5 дню болезни значительно снижались (р<0,001) в сравнении с исходными показателями, изменяясь на парасимпатотонус. У пациентов, получающих Умифеновир и Эргоферон, тонус вегетативной нервной системы в стадию ранней реконвалесценции практически достигал среднепопуляционной нормы. На 5 день болезни парасимптотонус был достоверно выраженнее у пациентов, которым проводилась только патогенетическая терапия в сравнении с пациентами, которым назначался Эргоферон (p<0,05, табл. 1.). Оценивались неспецифические стрессовые реакции в исследуемых группах. Индекс стресса в разгар клинической симптоматики во всех исследуемых группах соответствовал стадии «тренировки», на 5 день клинической симптоматики у пациентов, принимающих Умифеновир и Эргоферон индекс стресса соответствовал стадии «повышенной активации», в то время как у пациентов без противовирусной терапии отмечалась стадия «спокойной активации» (табл. 1). ЛИИ по КК, равнозначный во всех исследуемых группах в начале заболевания, к 5 дню болезни снижался у пациентов, получающих Умифеновир и Эргоферон (р<0,001), в то время как у пациентов, не получающих противовирусную терапию, снижение данного показателя было не достоверным (p>0,1, табл. 3).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

201

Таблица 3. Динамические изменения адаптационных реакций у наблюдаемых пациентов (М±m) Показатель Индекс Кердо* Индекс работы сердца** Индекс стресса по Гаркави # ЛИИ по КК##

Группа

Д0

Д5

р

1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3

19,5±2,9 18,7±3,1 19,1±2,6 105,7±4,5 108,7±5,1 106,1±4,8 0,32±0,02 0,33±0,01 0,34±0,02 1,0±0,2 1,1±0,1 0,9±0,1

-8,6±3,2 -5,3±2,6 -12,8±2,7 86,4±4,4 71,6±4,8 92,6±4,7 0,71±0,02 0,74±0,01 0,61±0,01 0,6±0,1 0,7±0,1 0,8±0,1

0,000 0,000 0,000 0,003 0,000 0,05 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,5

pI,III

рI,II

pII,III

Д0

Д5

Д0

Д5

Д0

Д5

0,9

0,7

0,9

0,4

0,9

0,048

0,7

0,03

0,7

0,3

0,7

0,003

0,6

0,3

0,4

0,000

0,5

0,000

0,5

0,5

0,7

0,2

0,2

0,5

Таблица 4. Оценка переносимости Умифеновира и Эргоферона у больных ОРВИ Оценка

Очень хорошая

Удовлетворительная

Хорошая

Неудовлетворительная

У

Э

У

Э

У

Э

У

Э

Больными

39,0%

41,7%

44,4%

46,3%

11,0%

12,0%

5,6%

0%

Врачом

41,7%

43,5%

41,7%

48,1%

11,0%

8,4%

5,6%

0%

Побочные действия Умифеновира отмечались в 3 случаях: токсико-алергическая реакция в виде крапивницы — 2 случая (1 случай на 4-е сутки приема препарата, 2-й — на 2-е сутки приема препарата), диспепсические явления — 1 случай (на 5-е сутки приема препарата). Все указанные явления прошли сразу же после отмены препарата. Побочных эффектов на прием Эргоферона не было отмечено. Переносимость Умифеновира (У) и Эргоферона (Э) оценивалась как самим пациентом, так и лечащим врачом по следующим критериям: переносимость препарата, его побочное действие в каждом конкретном случае, эффект от лечения (табл. 4). По результатам оценки переносимости Эргоферона и Умифеновира мнение пациентов и врачей совпало. Так, отмечено, что переносимость препаратов в большинстве случаев хорошая или очень хорошая. Удовлетворительная оценка связана при приеме Эргоферона со схемой приема препарата в первый день применения, при приеме Умифеновира с возникновением тошноты, тяжести в желудке. Неудовлетворительная оценка связана с развитием токсикоаллергических реакций на прием Умифеновира, на Эргоферон не отмечалась. При обсуждении экономических аспектов лечения, следует отметить, что по сравнению со стоимостью медикаментозной терапии одного неосложненного случая ОРВИ в 3-й группе, аналогичные затраты в 1-й и 2-й группах увеличивались на 730 рублей (Умифеновир 100 мг, 40 капсул) и на 265 рублей (Эргоферон, 20 таблеток). Таким образом, в данном исследовании было показано, что включение в комплексную терапию ОРВИ в условиях стационара противовирусного препарата Эргоферон позволяет сократить долю пациентов с выраженной тяжестью заболевания. Эргоферон по данному показателю сравним с Умифеновиром и существенно превышает эффектив-

ность терапии в группе пациентов, не получавших кроме базовой терапии ОРВИ каких-либо противовирусных и (или) иммунокоррегирующих препаратов (3-я группа). Оба противовирусных препарата обеспечивают более быструю нормализацию индекса стресса, индекса работы сердца и индекса Кердо. При этом, в группе пациентов, получавших Эргоферон, статистически значимо реже развивались бактериальные осложнения ОРВИ по сравнению с 3-й группой, а также имелась тенденция к снижению частоты осложнений по сравнению с группой Умифеновира (15 против 21%, соответственно). Учитывая значительную разницу в стоимости курсового лечения Ургоферона и Умифеновира (265 против 730 рублей), меньшую частоту развития бактериальных осложнений, требующих дополнительных затрат на лечение (особенно, пневмония), а также то, что на фоне лечения Эргофероном не отмечалось развитие нежелательных явлений (в группе Умифеновира в 8,8% случаев развивались побочные эффекты), можно предположить, что лечение ОРВИ с помощью эргоферона может быть фармакоэкономически более обоснованным. Для более детальных выводов авторы считают необходимым проведение фармакоэкономического исследования. Выводы 1. Оценка клинической эффективности Умифеновира и Эргоферона для лечения ОРВИ показала, что препараты эффективно купируют основные симптомы заболевания: увеличивают долю пациентов, которые клинически выздоравливают к 5 суткам лечения, уменьшают долю пациентов с выраженной тяжестью течения заболевания, снижают частоту осложнений, характеризуются хорошей переносимостью.

2. Клиническая эффективность Эргоферона и Умифеновира подтверждена снижением лейкоцитарного индекса интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу,

Гастроэнтерология

202

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

динамическим изменением преобладающего симпатотонуса вегетативной нервной системы, достигающим значения средне-популяционной нормы.

3. Эргоферон является эффективным препаратом для лечения ОРВИ у взрослых пациентов и может быть перспективным в плане фармакоэкономической эффективности.

ЛИТЕРАТУРА 1. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения. — СПб: НИИ гриппа СЗО РАМН, 2010. — 97 с.

2. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, А.А. Сомининой. — СПб., 2003. — 245 с.

3. Ленева И.А., Федякина И.Т., Гуськова Т.А. и др. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к Арбидолу. Изучение эффекта Арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами// Терапевт. архив. — 2005. — № 8. — С. 84-88.

4. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врачеб. дело. — 1941. — № 1. — С. 31-33.

5. CDC. Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians [Electron resource]. URL. Regime of access: http://www.cdc.gov/h1n1/clinical_pregnant_guidance.htm. (June 30, 2009).

6. Аверьянов А.В., Бабкин А.П., Барт Б.Я. др. Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового

сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. — 2012. — Т. 57, № 7-8. — С. 23-30.

7. Княжеская Н.П., Баранова И.А., Фабрика М.П., Белевский А.С. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких //Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 3. — С. 16-20.

8. Сидорова Л.Д., Бабанов С.А. Клиническая фармакология современного противовирусного препарата Эргоферон и его место в лечении ОРВИ и гриппа //Справочник поликлинического врача. — 2013. — № 13. — С. 38-41.

9. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. — Ростов-на-Дону: Изд-во Ростов. ун-та, 1977. — 120 с.

10. Давыдова Л.А. Теория статистики в вопросах и ответах: учебное пособие. — М.: ТК Велби, Изд-во Проспект, 2006 — 160 с.

11. Kérdö I. Ein aus Daten der Blutzirkulation kalkulierter Index zur Beurteilung der vegetativen Tonuslage // Acta neurovegetativa. — 1966. — Bd. 29. — № 2. — P. 250-268.

12. Апанасенко Г.Л., Волгина Л.Н., Бушуев Ю.В. Экспрессскрининг уровня соматичного здоровья детей и подростков // Методические рекомендации. — К., 2000. — 12 с.

REFERENCES 1. Kiselev O.I., Ershov F.I., Bykov A.T., Pokrovskiy V.I. Pandemiya grippa 2009/2010: protivovirusnaya terapiya i taktika lecheniya [An influenza pandemic 2009/2010: antiviral therapy and treatment strategy]. Saint Petersburg: NII grippa SZO RAMN, 2010. 97 p.

2. Gripp i drugie respiratornye virusnye infektsii: epidemiologiya, profilaktika, diagnostika i terapiya / pod red. O.I. Kiseleva, I.G. Marinicha, A.A. Somininoy [Influenza and other respiratory viral infections: epidemiology, prevention, diagnosis and therapy / Ed. O.I. Kiseleva , I.G. Marinich A.A. Sominina]. Saint Petersburg, 2003. 245 p.

3. Leneva I.A., Fedyakina I.T., Gus’kova T.A. et al. Sensitivity of various influenza strains to arbidol. Study Arbidola effect on reproduction of influenza A virus in combination with various antiviral drugs. Terapevt. arkhiv, 2005, no. 8, pp. 84–88 (in Russ.).

4. Kal’f-Kalif Ya.Ya. About leukocyte index of intoxication and its practical significance. Vracheb. delo, 1941, no. 1, pp. 31–33 (in Russ.).

5. CDC. Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians, available at: http://www.cdc.gov/h1n1/ clinical_pregnant_guidance.htm. (June 30, 2009).

6. Aver’yanov A.V., Babkin A.P., Bart B.Ya. et al. Ergoferon and oseltamivir treatment of influenza - results of a multicenter randomized clinical trial comparative.

Antibiotiki i khimioterapiya, 2012, vol. 57, no. 7–8, pp. 23–30 (in Russ.).

7. Knyazheskaya N.P., Baranova I.A., Fabrika M.P., Belevskiy A.S. New treatment and prevention of SARS in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2012, no. 3, pp. 16–20 (in Russ.).

8. Sidorova L.D., Babanov S.A. Clinical pharmacology of modern antiviral drug Ergoferon and its place in the treatment of SARS and influenza. Spravochnik poliklinicheskogo vracha, 2013, no. 13, pp. 38–41 (in Russ.).

9. Garkavi L.Kh., Kvakina E.B., Ukolova M.A. Adaptatsionnye reaktsii i rezistentnost’ organizma [Adaptive response and resistance]. Rostov on Don: Izd-vo Rostov. un-ta, 1977. 120 p.

10. Davydova L.A. Teoriya statistiki v voprosakh i otvetakh: uchebnoe posobie [Theory of Statistics: Questions and Answers: Tutorial]. Moscow: TK Velbi, Izd-vo Prospekt, 2006. 160 p.

11. Kérdö I. Ein aus Daten der Blutzirkulation kalkulierter Index zur Beurteilung der vegetativen Tonuslage. Acta neurovegetativa, 1966, bd. 29, no. 2, pp. 250–268.

12. Apanasenko G.L., Volgina L.N., Bushuev Yu.V. Ekspressskrining urovnya somatichnogo zdorov’ya detey i podrostkov [Express screening level somatichnogo Child and Adolescent Health].

Metodicheskie rekomendatsii. Kiev, 2000. 12 p.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

203

УДК 616.36-002.43:615.244-035.1

Л.И. СУРСЯКОВА1, М.Н. РЕПЕЦКАЯ1, Л.П. ОБРОСОВА2 1 Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26 2 Пермская краевая детская клиническая больница, 614066, г. Пермь, ул. Баумана, д. 22

Применение PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) при стеатогепатитах у детей: клиническое исследование Сурсякова Лариса Ивановна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней лечебного факультета, тел. (342) 214-12-81, e-mail: obrossova@mail.ru1 Репецкая Марина Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней лечебного факультета, тел. +7-902-805-03-13, e-mail: proffrep@yandex.ru1 Обросова Любовь Петровна — врач-гастроэнтеролог, тел. +7-902-800-76-132 Статья посвящена одной из актуальных проблем детской гепатологии — неалкогольной жировой болезни печени у детей и выбору гепатопротективной терапии. Представлен обзор современных данных, касающихся эпидемиологии, ключевые моменты патогенеза, симптоматики и проблем выбора «гепатопротектора». В статье освещены результаты обследования 14 детей с неалкогольной жировой болезнью печени, дана характеристика клинических особенностей этих пациентов, рассмотрены вопросы лечения. Ключевые слова: дети, гепатология, неалкогольная жировая болезнь печени, phospholipides+methionine, Эслидин.

L.I. SURSYAKOVA1, M.N. REPETSKAYA1, L.P. OBROSOVA2 1 E.A. Wagner Perm State Medical Academy, 26 Petropavlovskaya St., Perm, Russian Federation, 614000 2 Perm Regional Children’s Hospital, 22 Bauman St., Perm, Russian Federation, 614066

Application of PHOSPHOLIPIDES+ METHIONINE (Eslidine) in children with steatohepatitis: clinical study Sursyakova L.I. — Cand. Med, Sc., Assistant of the Department of Childhood Diseases of Medical Faculty, tel. (342) 214-12-81, e-mail: obrossova@mail.ru1 Repetskaya M.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Childhood Diseases of Medical Faculty, tel. +7-902-805-03-13, e-mail: proffrep@yandex.ru1 Obrosova L.P. — doctor-gastroenterologist, tel. +7-902-800-76-132 The article is devoted to one of the topical issues in pediatric hepatology — the non-alcoholic fatty liver disease in children and the choice of hepatoprotective therapy. The authors present an overview of the recent data concerning the epidemiology, pathogenesis key points, symptoms and problems of choosing the hepatoprotectors. The article highlights the results of a survey of 14 children with non-alcoholic fatty liver disease, the characteristic clinical features of these patients; treatment issues are discussed.

Key words: children, hepatology, non-alcoholic fatty liver disease, phospholipides+methionine, Eslidine.

Актуальность Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБ) охватывает целый спектр патологических состояний. НАЖБП представлена двумя клиническими формами: жировая дистрофия печени (стеатогепатоз), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). По данным Schwimmer и соавт. (2006), самой частой патологией

печени у детей является неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), выявляемый с 10-летнего возраста [1]. В странах Евросоюза он обнаруживается у 2,6% детского населения, у детей с избыточной массой тела — в 22,5-52,8% случаев. В последние годы доля НАСГ увеличилась, что, вероятно, связано с улучшением качества обследования пациентов [2, 3].

Гастроэнтерология

204

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

НАСГ — это заболевание, характеризующееся жировой дистрофией печеночных клеток, патологическим внутри- и/или внеклеточным отложением жировых капель. Актуальность изучения данной проблемы связана прежде всего с последующим переходом НАСГ в фиброзные изменения и цирротическим перерождением печени. В соответствии с последними представлениями о патогенезе данного заболевания выделяют 2 этапа его развития: I этап (теория «первого толчка») — накопление липидов (триглицеридов) в гепатоцитах, т.е. формирование собственно стеатоза; II этап (теория «второго толчка») — развитие воспаления и формирование собственно СГ. Выделяется 2 основных механизма развития воспалительной реакции в печени: NADPH-стимулированное перекисное окисление липидов (ПОЛ) и опосредованный фактором некроза опухоли-a (ФНО-a) механизм [4]. Согласно современным представлениям выделяют первичную и вторичную НАЖБП. Первичная НАЖБП наиболее часто развивается при наличии сахарного диабета 2-го типа, ожирения и гиперлипидемии, может являться проявлением метаболического синдрома [5-7]. Причинами вторичного стеатоза печени и НАСГ у детей могут являться [6, 7]: • лекарственные препараты (глюкокортикоиды, синтетические эстрогены, противоопухолевые, антибактериальные, нестероидные противовоспалительные препараты и др.); • синдром мальабсорбции вследствие хирургического вмешательства (как последствия наложения илеоеюнального анастомоза, билиарнопанкреатической стомы, расширенной резекции тонкой кишки и др.); • хронические заболевания желудочнокишечного тракта, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции (хронический панкреатит, язвенный колит); • длительное (более 2-х недель) парентеральное питание; • быстрое снижение массы тела; • абеталипопротеинемия, липодистрофия конечностей, болезнь Вебера – Крисчена, болезнь Вильсона – Коновалова; • синдром избыточного бактериального роста. Надо отметить, что при НАЖБП у детей в 48-100% случаев могут отсутствовать симптомы, характерные для патологии печени. При этом у 20-30% могут наблюдаться неопределенный дискомфорт, тяжесть, ноющие боли в правом подреберье, астенический синдром. Некоторые дети жалуются на отрыжку и изжогу, что чаще всего связано с ожирением. Гепатомегалия может выявляться в 75% случаев [3-7]. В крови обычно наблюдается повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). При этом соотношение АСТ/ АЛТ обычно ниже 1, а возрастание данного соотношения наблюдается при развитии фиброза печени. Кроме того, возможно незначительное повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглутамилтранс­ пептидазы до двух норм, гипербилирубинемия до 1,5-2 норм и дислипидемия. Гипоальбуминемия и удлинение протромбинового времени могут свидетельствовать о развитии цирроза печени [5, 8, 9]. При ультразвуковом исследовании выявляется дистальное затухание эхосигнала, диффузная гиперэхогенность печени («яркая печень»), увеличение эхогенности печени по сравнению с почками и нечеткость сосудистого рисунка.

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. Проведение компьютерной томографии при НАЖБП позволяет выявить снижение рентгеноплотности печени до 3-5 ед. (при норме 50-75 ед.). При этом рентгеноплотность печени меньше рентгеноплотности селезенки. Визуализация внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен как более плотных структур по сравнению с печеночной тканью. Для очаговой жировой дистрофии характерно пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности [8, 9]. К основным гистологическим признакам НАСГ относятся: 1) жировая дистрофия гепатоцитов (крупно- и мелкокапельная); 2) смешанная воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги); 3) фиброз (преимущественно перивенулярный); 4) дополнительные (непостоянные) признаки — тельца Мэллори, фокальные центролобулярные некрозы, отложения железа [8, 9]. Прежде чем говорить о НАЖБП, необходимо провести комплексное обследование ребенка [5]. При подтверждении НАЖБП у ребенка важно подобрать эффективный и безопасный метод лечения для предотвращения прогрессирования заболевания и терапии уже имеющихся нарушений. В настоящее время СГ и НАСГ у людей с избыточной и нормальной массой тела, а также у пациентов с дефицитом массы тела рассматриваются как одно заболевание с единым патогенетическим механизмом. Для коррекции полученных структурных и функциональных нарушений печени при данной патологии применяются такие лекарственные средства, как гепатопротекторы. По мнению М.Л. Бабаян и А.И. Хавкина (2013), основной целью терапии при НАЖБП является предотвращение прогрессирования болезни и развития цирроза [3]. В настоящее время не существует единого стандарта лечения пациентов с НАЖБП. Основные направления терапии: коррекция ожирения и инсулинорезистентности; уменьшение перекисного окисления липидов и окислительного стресса. Наиболее важным при лечении НАЖБП является снижение массы тела. При этом не рекомендована резкая потеря веса, которая может способствовать усилению воспалительного процесса и образованию фиброза печени. Необходимо отметить, что часть препаратов, разрешенных для лечения взрослых пациентов, для применения в педиатрии не зарегистрирована, а некоторые разрешенные препараты не обладают достаточной эффективностью [10, 11]. Цель работы — определить эффективность гепатопротектора — PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) как средства патогенетической терапии у детей при неалкогольной жировой болезни печени (стеатогепатите) (PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) разрешен к медицинскому применению у детей с 3-х летноего возраста в Российской Федерации с 2008 года в качестве гепатопротективного средства). Задачи наблюдения: 1. Отследить эффективность, безопасность и переносимость препарата PHOSPHOLIPIDES+methionine (эслидин) у пациентов с НАСГ.

2. Оценить с помощью УЗИ влияние «гепатопротектора» на сонографическую картину печени.

3. Оценить влияние препарата на биохимические показатели (билирубин, аланиновую и аспаргиновую трансаминазы, гаммаглютамилтранспептидазу, щелочную фосфотазу, показатели холестериного обмена).

‘1 (77) март 2014 г. Материалы и методы В открытое проспективное не сравнительное исследование было включено 14 больных с патологией верхних отделов пищеварительного тракта: 11 мальчиков (средний возраст — 12,6 года) и 3 девочки (средний возраст — 12,5 года). 57% из них являются жителями сельской местности и, соответственно, 43% — городские жители. В исследование не включались пациенты, принимающие гепатотоксические препараты, имеющие маркеры вирусных гепатитов в крови. При стандартизированном расспросе у больных выявилось наличие следующих жалоб: несильные периодические боли в животе, в основном в околопупочной области, связь болей с приемом пищи была различной. Из диспепсических явлений обследованные пациенты отмечали тошноту (29%) и рвоту (36%). У 14% имелись жалобы на снижение аппетита, 7% пациентов беспокоил неприятный запах изо рта, 21% беспокоили запоры. Необходимо отметить, что 14% обследованных предъявляли жалобы на отставание в физическом развитии. Отягощенная наследственность по заболеваниям органов ЖКТ прослеживалась у 29% пациентов. При осмотре: нормальное физическое развитие было у 50%, избыточная масса тела — у 36% и недостаток массы отмечался у 14% осмотренных детей. Сухость кожных покровов была обнаружена у 21% пациентов, заеды в уголках рта — у 7%, высыпания на губах — у 7% детей. Болезненность при пальпации отмечалась у 7% пациентов, увеличение печени было определено у 36%. Из лабораторных данных: в ОАК: анемия — у 10% и эозинофилия — у 29% пациентов. Изменений со стороны ОАМ не отмечалось. В биохимическом анализе крови повышение печеночных проб было отмечено у 21% пациентов (повышение уровня АЛТ 92±10, 3 ЕД/л, АСТ 68,3±9,8 ЕД/л), увеличение щелочной фосфатазы — у 14%, холестерина — у 7% пациентов различной степени выраженности, уровень гаммаглютамилтранспептидазы и билирубина был в норме. Снижение трипсинолитической активности было отмечено в 64% случаев, в копрограмме: стеаторея (14%), наличие крахмала (21%), мыла (7%), нейтральный жир (7%), йодофильная флора (14%), лейкоциты (3%). ИФА на простейшие и цисты лямблий был положительным в 37% случаев. ИФА на Helicobacter pylori (Ig G) был положительным в 21% случаев. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) у всех детей выявлялись признаки стеатоза — дистальное затухание эхосигнала, диффузная гиперэхогенность печени, нечеткость сосудистого рисунка, в 2% — увеличение печени. Изменения на УЗИ других органов брюшной полости были следующими: утолщение стенки желчного пузыря (ЖП) — 14%, лабильный перегиб желчного пузыря — 29%, фиксированный перегиб — 36%, рыхлый осадок в ЖП — у 14% детей, плотный осадок — 14%, билиарная дисфункция — 29%, дисхолия отмечалась у 14% пациентов, вторичные изменения поджелудочной железы — у 57%, конкременты были обнаружены у 7%, гиперсекреция желудка натощак была отмечена у 36% детей, состояние желудка — у 21%. ЭФГДС выявила: признаки гастрита — у 36%, дуоденита — у 29%, бульбита — у 29% детей, ДГР — в 7%, деформация привратника и луковицы ДПК — в 7%, эрозия — в 7%, аксиальная грыжа — в 14% случаев.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

205

В структуре сопутствующей патологии были поставлены следующие диагнозы: аномалия строения желчного пузыря (36%), билиарная дисфункция (71%), хронический гастродуоденит (29%), хронический гастрит (7%), язвенная болезнь желудка в анамнезе (7%), глистные инвазии (16%), лямблиоз (14%), муковисцидоз смешанная форма (7%), нарушенная толерантность к глюкозе (7%), ожирение (76%) и соматогенная задержка роста (14%). Всем пациентам (на первом или повторных приемах) был назначен гепатопротектор PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин). Обоснование необходимости назначения PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин): требования к современному лекарственному препарату заключаются в сочетании высокой эффективности и безопасности, прогнозировании метаболизма и взаимодействия с другими лекарственными средствами. PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) полностью отвечает этим требованиям: включение в состав препарата метионина усиливает уже доказанный ранее терапевтический эффект эссенциальных фосфолипидов, т.к. он необходим для синтеза холина, который в свою очередь способствует увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Помимо этого метионин участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования. Метионин также необходим для обезвреживания ксенобиотиков. Таким образом, PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) как препарат, содержащий в своем составе и эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), и метионин, воздействует на основные патогенетические звенья метаболического синдрома. Подводя итог сказанному, отметим, что PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) как препарат, содержащий ЭФ и метионин: • ингибирует перекисное окисление липидов; стабилизирует состав желчи; • восстанавливает структуры мембран гепатоцитов; оказывает антифибротический эффект за счет предотвращения аккумуляции коллагена I типа; • нормализует метаболизм липидов печени, так как ЭФ и метионин являются структурными и функциональными элементами липопротеидов; • улучшает реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию; • обладает гиполипидемическим эффектом; оказывает гипогликемическое действие; • одним из важных свойств этого препарата является возможность применения его с 3-летнего возраста. Все вышеперечисленные эффекты эслидина позволяют рассматривать его в качестве патогенетической терапии у пациентов, страдающих стеатогепатитом, особенно развившемся на фоне метаболического синдрома. Оценка переносимости и безопасности PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) проводилась на основании регистрации побочных эффектов, отмечаемых пациентом, а также по результатам общего и биохимического исследования крови, сонографического обследования. Визиты для кон-

Гастроэнтерология

206

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

Таблица 1. Фармакологические свойства PHOSPHO­LIPIDES+methionine (Эслидин)

Мембранотропное (мембранопротекторное) действие ЭФЛ

ЭФЛ встраиваются в мембраны клеток печени и их органеллы, замещая эндогенные фосфолипиды ведет к нормализации структурно-функциональной целостности клеточных мембран гепатоцитов и, очевидно, мембран других клеток позволяет восстановить нормальный метаболизм различных клеток при различных заболеваниях: гепатитах, сердечно-сосудистых заболеваниях, хроническом алкоголизме, сахарном диабете, при неврологической патологии, псориазе, лучевой болезни.

Антиоксидантное действие ЭФЛ

ЭФЛ жирные кислоты, содержащие двойные связи (линолевая и линоленовая), обладают антиоксидантным потенциалом. В молекуле двойные связи способны легко разрываться при атаке агрессивными молекулами и устанавливать связи со свободными радикалами играя для них роль «ловушки. В организме в качестве лекарства эти соединения «отдают себя в жертву» ради выживания клетки.

Регуляция активности мембраносвязанных ферментов печени

Липидное окружение и вязкостные свойства липидного бислоя влияют на активность мембраносвязанных ферментов. Многие мембраносвязанные ферменты неспособны катализировать химические реакции, если они освобождаются от связи с мембраной. Лишение таких ферментов липидного окружения in vitro может привести к полной потере ими каталитической активности или существенному ее снижению, последующее встраивание их в протеолипосомы восстанавливает утраченную активность. Реконструкция комплекса с фосфолипидами увеличивает его активность.

Гепатопротекторное действие метионина (дезинтоксикация ксенобиотиков)

Метионин — донатор подвижных метильных групп, что играет важную роль в реакциях II фазы биотрансформации (синтетические реакции заключаются в соединении ЛС и его метаболитов с эндогенными субстратами: глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, метильные группы, вода), после завершения реакции образуются полярные хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые почками или с желчью. При патологии печени биотрансформация ксенобиотиков может осуществляться исключительно за счет реакции II фазы, реакции фазы I целиком вытесняются реакциями фазы II.

Метаболическое действие метионина

В анаболических реакциях метионин выступает в качестве донора метильных групп, необходим для синтеза холина, с дефицитом которого связаны нарушение синтеза фосфолипидов из жиров и отложение в печени нейтрального жира.

трольного обследования осуществлялись индивидуально (с учетом выявленных нарушений), начиная со 2-й недели до завершающего визита через 1-1,5 месяца. При обследовании пациентов через 1,5 месяца результаты УЗИ после полноценного курса терапии были напрямую связаны с исходным состоянием пациента. В 84% случаев отмечено уменьшение сонографических размеров печени и улучшение эхоструктуры органа. Применение препарата PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) в комплексной терапии влияло на снижение ферментов печени: установлено достоверное снижение АЛТ и тенденция к снижению ЩФ. Влияние на показатели жирового обмена у пациентов с НАСГ — зарегистрирована лишь тенденция к снижению общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. По-видимому, для более выраженной коррекции этих показателей курс терапии должен быть более длительным. При этом у 46% уровень АЛТ нормализовался, а 12% — снизился. Уровень гаммаглутамилтранспептидазы и билирубина до и после лечения был нормальным у всех детей. ЩФ снизилась

Гастроэнтерология

до нормальных показателей у 3 детей. Важным положительным моментом исследования следует считать отсутствие влияния на электролитный состав крови. У 5 детей сохранялись боли в животе и диспепсические проявления. Общая эффективность лечения была хорошей.

PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием в нашем исследовании побочных эффектов. Ухудшение состояния не зарегистрировано ни в одном случае. Препарат PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) может быть рекомендован как эффективный, хорошо переносимый и безопасный препарат для курсового лечения (не меньше 30 дней) детям старше 7 лет при заболеваниях печени, сахарном диабете, НАЖБП — по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 1-3 месяцев, детям от 3 до 7 лет назначают по 1 капсуле 3 раза сутки в течение 1-3 месяцев. Продолжительность терапии зависит от тяжести заболевания и сопутствующей патологии. В заключение необходимо подчеркнуть, что целесообразно провести более углубленное обсле-

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

207

дование детей с неалкогольными стеатогепатитами. Следует отметить, что, учитывая комплексный состав PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин), важную роль метионина во всех детоксицирующих процессах в организме, актуально применение

препарата у больных не только с метаболическими нарушениями печени, но и при токсических поражениях печени, в частности гепатотоксического действия лекарственных средств разных фармакологических групп.

ЛИТЕРАТУРА 1. Schwimmer J.B., Deutsch R.K., Kahen T. et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents // Pediatrics. — 2006. — Vol. 118. — Р. 1388-1393.

2. Tominaga K., Kurata J.H., Chen Y.K. et al. Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity: an epidemiological ultrasonographic survey // Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — Р. 2002-2009.

3. Бабаян М.Л., Хавкин А.И. Гепатопротективная терапия при заболеваниях печени у детей // Лечащий врач. — 2013. — № 1. — С. 1-6.

4. Arslan N.B., Buyukgebiz B., Ozturk Y. et al. Fatty liver in obese children: prevalence and correlation with anthropometric measurements and hyperlipidemia // Turk. J. Pediatr. — 2005. — Vol. 47. — Р. 23-27.

5. Журавлева М.В. Эслидин — новое средство в терапии диффузных заболеваний печени // Рецепт. — 2012. — № 3 (83). — С. 113-120.

6. Paul Angulo. Nonalcoholic Fatty Liver Disease // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — Р. 1221-1231.

7. Каганов Б. С. Детская гепатология. — М.: Династия, 2009. — 576 с.

8. Perrie E., Pardee B. S., Joel E. Lavine, Jeffrey B. Schwimmer.

Diagnosis and Treatment of Pediatric Nonalcoholic Steatohepatitis and the Implications for Bariatric Surgery // Seminars in Pediatric Surgery. — 2009 August. — Vol.18, Issue 3. — P. 144-151.

9. Saller R., Meier R., Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases // Drugs. — 2001. — Vol. 61. — Р. 2035-2063.

10. Буторова Л.И., Цибизова Т.А., Калинин А.В. Возможности использования Легалона при неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 5. — С. 69-75.

11. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени // Учебно-методическое пособие для врачей. — М., 2010. — 64 с.

REFERENCES 1. Schwimmer J.B., Deutsch R.K., Kahen T. et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics, 2006, vol. 118, pp. 1388-1393.

2. Tominaga K., Kurata J.H., Chen Y.K. et al. Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity: an epidemiological ultrasonographic survey. Dig. Dis. Sci., 1995, vol. 40, pp. 2002-2009.

3. Babayan M.L., Khavkin A.I. Hepatoprotective therapy for liver diseases in children. Lechashchiy vrach, 2013, № 1, pp. 1-6. (in Russ.).

4. Arslan N.B., Buyukgebiz B., Ozturk Y. et al. Fatty liver in obese children: prevalence and correlation with anthropometric measurements and hyperlipidemia. Turk. J. Pediatr., 2005, vol. 47, pp. 23-27.

5. 5. Zhuravlev M.V. Eslidin — a new tool in the treatment of diffuse liver diseases. Retsept, 2012, № 3 (83), pp. 113-120. (in Russ.).

6. Paul Angulo. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N. Engl. J. Med., 2002, 346, pp. 1221-1231.

7. Kaganov B. S. Detskaya gepatologiya [Pediatric Hepatology].

Moscow, Dinastiya Publ., 2009. 576 p.

8. Perrie E., Pardee B. S., Joel E. Lavine, Jeffrey B. Schwimmer.

Diagnosis and Treatment of Pediatric Nonalcoholic Steatohepatitis and the Implications for Bariatric Surgery. Seminars in Pediatric Surgery, 2009 August, vol. 18, Issue 3, pp. 144-151.

9. Saller R., Meier R., Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs, 2001, vol. 61, pp. 2035-2063.

10. Butorova L.I., Tsibizova T.A., Kalinin A.V. Possibilities of using Legalon nonalcoholic fatty liver disease. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2010, № 5, pp. 69-75. (in Russ.).

11. Butorova L.I., Kalinin A.V., Loginov A.F. Medicinal liver. Moscow, 2010. 64 p.

Гастроэнтерология

208

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘1 (77) март 2014 г.

УДК 615.262-035.1

А.А. ГАРМОНОВ Центр специализированных видов медицинской помощи имени В.П. Аваева, 170006, г. Тверь, ул. Софьи Перовской, д. 54

Применение энтеросорбента «Энтеросгель» в дерматологии (обзор литературы) Гармонов Андрей Александрович — кандидат медицинских наук, заместитель главного врача, тел. +7-910-647-98-88, e-mail: agarmonov@mail.ru В статье приводятся результаты применения энтеросорбента «Энтеросгель» в дерматологии. Подчеркивается роль кишечного барьера и системной эндотоксинемии в развитии атопического дерматита и рожистого воспаления. Наличие синдрома системной эндотоксинемии является показанием для проведения энтеросорбции и назначения энтеросорбента. Даны краткое описание и механизм действия препарата «Энтеросгель». Ключевые слова: эндотоксин, атопический дерматит, рожистое воспаление, энтеросорбция, Энтеросгель.

A.A. GARMONOV V.P. Avaev Center of specialized types of health care, 54 Sophia Perovskaya St., Tver, Russian Federation, 170006

Application of enterosorbent «Enterosgel» in dermatology (literature review) Garmonov A.A. — Cand. Med. Sc., Deputy Chief Doctor, tel. +7-910-647-98-88, e-mail agarmonov@mail.ru The article gives the results of using enterosorbent Enterosgel in dermatology. Emphasis is put on the role of the intestinal barrier and systemic endotoxemia in the development of atopic dermatitis and erysipelatous inflammation. The presence of a syndrome of systemic endotoxemia is an indication for enterosorption and prescription of enterosorbent. A brief description of the mechanism of Enterosgel action is given.

Key words: endotoxin, atopic dermatitis, erysipelatous inflammation, enterosorption, Enterosgel.

Введение Для повышения эффективности стандартных схем лечения в дерматологии применяется метод эфферентной терапии — энтеросорбция. Энтеросорбция — это удаление из организма токсинов, аллергенов и патогенов при помощи энтеросорбентов [6, 14, 15]. Энтеросорбенты — лечебные препараты различной структуры, способные связывать путем ад- и абсорбции экзо- и эндогенные вещества в просвете ЖКТ. В результате энтеросорбции снижается нагрузка на органы выделения и детоксикации: почки, печень, легкие и кожу. Поэтому актуальным представляется применение энтеросорбции в клинической практике дерматолога для лечения аллергической патологии, инфекционных заболеваний кожи и др. [3, 7, 11, 12, 14, 15, 18, 20, 23]. Патогенетическое обоснование применения энтеросорбции в дерматологии При заболеваниях кожи важным фактором, индуцирующим развитие патогенетических процессов, в том числе неинфекционных, является эндотоксин грамотрицательных бактерий. Эндотоксин способен вызывать антигенную стимуляцию макроорганизма, изменять регуляцию антителообразования, акти-

Гастроэнтерология

вировать Т- и В-лимфоциты, систему комплемента, освобождать биологически активные вещества, нарушать метаболические процессы в организме. Превышение уровня эндотоксина выше физиологических значений в первую очередь возникает при: нарушении проницаемости слизистой тонкого кишечника (даже в условиях сохраненной функции купферовских клеток печени), при недостаточности функции поджелудочной железы, желчевыводящих путей, депрессии барьерной функции печени, снижении скорости портального кровотока и др. На фоне недостаточной активности элиминирующих систем и недостаточности иммунокомпетентных органов развивается так называемая эндотоксиновая агрессия. В патогенезе заболеваний кожи инфекционного и неинфекционного генеза эндотоксиновая агрессия квалифицируется как универсальный механизм. Роль эндотоксиновой агрессии в развитии заболеваний кожи зависит от предрасположенности к заболеванию и индивидуальных свойств инфекционного агента [1, 4, 23-26]. В настоящее время существует множество доказательств, подтверждающих тесную связь проницае-

‘1 (77) март 2014 г. мости кишечника с патогенезом кожных заболеваний (псориаз, аллергические дерматиты, инфекционные заболевания кожи) [5, 7-10, 16, 17, 20, 23, 24]. В первую очередь уровень токсических веществ, проникающих из просвета ЖКТ в кровь, зависит от состояния кишечного барьера. А поэтому успех энтеросорбционной терапии зависит от того, как влияет энтеросорбент на кишечный барьер. И чем благоприятнее воздействие энтеросорбента на кишечный барьер, на процессы его регенерации, тем выше результаты проводимого лечения с использованием энтеросорбционной терапии. С учетом вышеизложенного очевидна необходимость применения в дерматологии детоксикационной энтеросорбционной терапии. При этом среди энтеросорбентов наибольшее распространение получил лекарственный препарат «Энтеросгель» (Николаев В.Г., 2010). Энтеросгель. Описание, механизм действия Энтеросгель (полиметилсилоксана полигидрат) — полимерное гелевидное кремнийорганическое соединение. Гель диспергирован в воде до частиц размером не более 300 мкм. Препарат представляет собой суспензию. Пористая структура гелеобразующей матрицы Энтеросгеля определяет поглотительные способности по механизму молекулярной адсорбции и позволяет преимущественно адсорбировать среднемолекулярные токсические вещества (например, билирубин, продукты распада белков). Благодаря гелевидной структуре Энтеросгель: поглощает высокомолекулярные токсические вещества по механизму соосаждения в геле (эндотоксины, экзотоксины); оказывает защитные свойства. Эти свойства проявляются универсально — в кишечнике, на поверхности ран, на слизистых, коже. Эластичные гелевидные частички препарата образуют защитный слой и предохраняют ткани от воздействия различных повреждающих факторов. Энтеросгель находится в просвете кишечника и поглощает токсические вещества и предотвращает их обратное всасывание из ЖКТ в кровь. Таким образом, Энтеросгель снижает токсичность крови и внутренней среды организма (Николаев В.Г., 2010). Результаты клинического применения В работе Е.А. Маруденко (2005) отражены результаты трехлетнего комплексного лечения детей дошкольного возраста, больных атопическим дерматитом [12]. У детей дошкольного возраста, страдающих атопическим дерматитом, проводилось изучение распространенности экскреторных нарушений функции поджелудочной железы. Все наблюдаемые дети были распределены на две группы: 59 детей находились на традиционном лечении (группа контроля) и 60 детей, которые в дополнение к комплексной терапии получали адсорбент «Энтеросгель» (экспериментальная группа). Энтеросгель назначался исходя из возрастных дозировок и рекомендаций по применению. Было установлено, что у больных, получающих Энтеросгель, нормализация основных клинических симптомов происходила достоверно раньше, чем у контрольной группы. Уже после первого курса терапии Энтеросгелем нормализация амилолитической активности крови с явным улучшением кожного процесса была достигнута у 31,0% детей, а у детей в контрольной группе — 13,5%. При проведении несколькими курсами лечения препаратом «Энтеросгель» такой эффект получен у 73% больных, а в группе сравнения — у 42%.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

209

Оценка клинических результатов лечения атопического дерматита в зависимости от числа курсов Энтеросгеля показала статистически подтвержденное преимущество терапии несколькими курсами по 14 дней с 10-дневным перерывом. Эффективность лечения у детей, принимавших Энтеросгель, была в 2,5 раза выше, чем у детей в контрольной группе. Клиническое выздоровление в подгруппе детей, получивших Энтеросгель несколькими курсами, было достигнуто у 75% детей. Показано преимущество многокурсового метода комплексной терапии с использованием Энтеросгеля, которое проявляется урежением (в 1,5 раза) частоты рецидивов у детей и удлинением сроков ремиссии (59% наблюдений). Рецидивы нарушения экскреторной функции поджелудочной железы полностью исчезают после 2-5 курсов комплексного лечения с Энтеросгелем. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения энтеросорбента Энтеросгель в комплексное лечение детей, больных атопическим дерматитом, на фоне экскреторных нарушений функции поджелудочной железы, для повышения эффективности терапии и их успешной реабилитации (Маруденко Е.А., 2005). Б.А. Шамов и Т.Г. Маланичева (2011) показали, что уровень плазменного эндотоксина зависит от тяжести и активности кожного процесса [23]. При обострении атопического дерматита содержание плазменного эндотоксина превышает физиологические значения почти в 60 раз (р<0,001), и снижается в 8 раз в период ремиссии (р < 0,05), но не достигает физиологических значений (р<0,001). Следует подчеркнуть, что в этом случае показанием для проведения энтеросорбции является синдром системной эндотоксинемии. Для оценки эффективности энтеросорбции препаратом «Энтеросгель» пациенты были разделены на две группы. В экспериментальную группу вошло 16 детей с атопическим дерматитом, получающих в составе комплексной противоаллергической терапии препарат «Энтеросгель» в течение 2 недель в рекомендуемой возрастной дозировке В контрольную группу сравнения вошло 14 детей, получавших традиционную противоаллергическую терапию без препарата «Энтеросгель». Традиционная терапия между сравниваемыми группами не различалась и включала в себя гипоаллергенную диету, антигистаминные препараты, наружную противовоспалительную терапию и лечебно-косметический уход за кожей. В группе, получающей Энтеросгель, общий терапевтический эффект составил 87,5%. На фоне проводимой терапии отмечалось сокращение периода обострения, а полное купирование морфологических элементов на коже и достижение клинической ремиссии заболевания наблюдалось в среднем на 12-й день от начала терапии. Индекс SCORAD снизился в среднем по группе в 5 раз — с 50 до 10 баллов, у 62,5% пациентов (10 человек) отмечалось клиническое выздоровление. Среди пациентов контрольной группы общий терапевтический эффект составил 64,3%. На фоне проводимой терапии индекс SCORAD снизился в среднем в 3,3 раза — с 50 до 15 баллов. Достижение клинической ремиссии заболевания наблюдалось на 20-й день от начала терапии. Из них у 42,9% пациентов (6 человек) отмечалось клиническое выздоровление. На фоне проводимой терапии отмечалось снижение уровня плазменного эндотоксина в эксперимен-

Гастроэнтерология

210

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

тальной группе в 12 раз — с 0,142 ЕU до 0,012 ЕU, тогда как в группе контроля только в 6 раз — с 0,139 ЕU до 0,023 ЕU, р<0,05. Назначение препарата комплексного действия «Энтеросгель» в составе традиционной противоаллергической терапии приводило к сокращению периода обострения в 1,6 раза (с 20 до 12 дней). Эффективность применения энтеросорбента «Энтеросгель» в лечении атопического дерматита, осложненного грибковой инфекцией, изучалась Т.Г. Маланичевой, Л.А. Хаертдиновой (2012). Под наблюдением находилось 192 ребенка с атопическим дерматитом, имеющих непрерывно рецидивирующее течение заболевания и резистентность к проводимой противоаллергической терапии [11]. Для оценки эффективности энтеросорбции препаратом комплексного действия Энтеросгель пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу вошло 40 детей с осложненными формами атопического дерматита грибковой инфекцией, получающие в составе комплексной терапии Энтеросгель в течение 2-3 недель в установленной возрастной дозировке. В контрольную группу вошло 20 детей, получавших только традиционную противоаллергическую и антимикотическую терапию. Выявлено, что в экспериментальной группе детей, получавших энтеросорбент «Энтеросгель», общий терапевтический эффект составил 87,5% Полное купирование морфологических элементов на коже и достижение клинической ремиссии заболевания наблюдалось на 12–16-й дни от начала терапии. Индекс SCORAD снизился в среднем в 4,5 раза — с 54 до 12 баллов. Среди пациентов контрольной группы, общий терапевтический эффект составил 65%. Индекс SCORAD снизился в 3 раза — с 55 до 18 баллов. Полное купирование кожного процесса и достижение клинической ремиссии заболевания наблюдалось на 24–28-й дни от начала терапии. Изучение долгосрочных результатов по данным клинического наблюдения в течение 18 месяцев показало, что средняя продолжительность ремиссии в экспериментальной группе увеличилась в 3 раза, тогда как в контрольной группе только в 1,8 раза (р<0,05). Обострения, отмечаемые после проводимого лечения, характеризовались более низкой интенсивностью клинических проявлений со стороны кожного процесса, уменьшением выраженности зуда, площади высыпаний, активности воспалительных элементов, сокращением длительности рецидива. У 32,5% больных основной группы отмечалась стойкая клиническая ремиссия, обострений атопического дерматита за время наблюдения не отмечалось. В контрольной группе стойкая клиническая ремиссия достигнута только у 20% (р<0,05). У пациентов экспериментальной группы в результате лечения отмечалось снижение в сыворотке крови в 3 раза общего IgE. В контрольной группе уровень общего IgE уменьшился только в 2 раза. В клиническом исследовании (Бречка В.Г., 2000) изучалось влияние энтеросорбентов на динамику синдрома интоксикации и локального воспалительного процесса в комплексном лечении рожистого воспаления. В проведенном исследовании приняли участие 110 больных с различными формами рожи [3]. Больные были разделены на 3 группы: первую группу (контрольную) составили 30 больных, получавших традиционное лечение, вторую группу — 30 больных, которым дополнительно назначался

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г. лигниновый энтеросорбент «Полифепан» и третью группу — 50 пациентов, получавших энтеросорбент «Энтеросгель». Результаты оценки эффективности проведенного лечения оценивались на третий, пятый и тринадцатый день лечения. Установлено, что наиболее эффективно применение в комплексном лечении рожи энтеросорбента «Энтеросгель» способствует быстрому купированию эндотоксикоза и местного воспалительного процесса, а также повышению чувствительности к антибактериальной терапии. Применение Энтеросгеля способствовало значительному повышению эффективности комплексного лечения рожи, сокращению сроков лечения с 20,8 до 11,8 койко-дней и снижению рецидивов заболевания с 46,7 до 12,0% по сравнению с традиционной терапией, а также снизить стоимость лечения рожи в инфекционном стационаре в 2,5 раза. При исследовании показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также функциональной активности нейтрофилов у больных с различными формами рожи, включение в комплексную терапию энтеросорбента Энтеросгель приводило к достоверному улучшению исследуемых показателей. Также отмечалось достоверное снижение концентраций провоспалительных цитокинов сыворотки крови (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-a). К пятому дню лечения у 72% больных 3-й группы было достигнуто полное купирование интоксикационного синдрома и местного воспалительного процесса, у больных же 2-й и 1-й групп — только у 15 и 13% соответственно. В работе Ю.С. Федоровой (2010) изучена активность эндотоксина и активность антиэндотоксинового иммунитета, их связь с клиникой атопического дерматита, патологией ЖКТ и показателями иммунного статуса у взрослых [20]. Под наблюдением находилось 170 пациентов. Пациентов с атопическим дерматитом разделили на две группы: IgE–зависимую (70 пациентов) и IgE-независимую (44 пациента). У 70 пациентов исследовали уровень IgE в сыворотке крови, из них у 44 человек (62,8%) отмечалось значительное повышение показателей — 1039±872 МЕ/мл, а у 26 человек (37,2%) — норма по уровню IgE — 48±10 МЕ/мл. У IgE-зависимых пациентов показатели эндотоксина в сыворотке крови были увеличены в 8 раз, а у IgEнезависимых — в 12 раз и составляли 1,69±0,31 EU/мл и 2,43±0,56 EU/мл соответственно. Показатели антиэндотоксинового иммунитета были снижены в обеих группах, причем у IgEнезависимых пациентов уменьшение этих показателей было выражено сильнее. Эти лабораторные изменения, согласно эндотоксиновой теории человека (Яковлев М.Ю., 2003), свидетельствуют о трансформации физиологического явления «системная эндотоксинемия» в патологический процесс — «эндотоксиновая агрессия», с более выраженными признаками наблюдаются у IgEнезависимой группы больных. Комплексная антиэндотоксиновая терапия у пациентов основной группы помимо антигистаминных препаратов и витаминов группы А и Е включала: энтеросорбенты по 1 ст. л. 2 раза в день 14 дней, после окончания принятия энтеросорбентов начинали прием пробиотиков — по 20 мл натощак 1 раз в день 20 дней и на 5-й

‘1 (77) март 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

211

день приема препарата, содержащего бифидобактерии, добавляли корригирующий препарат, содержащий лактобактерии, также по 20 мл натощак 1 раз в день 20 дней; параллельно с приемом пробиотиков, назначали гепатопротектор адеметионин в/в капельно 400,0 №10 каждый день. Наружно назначали индифферентные мази. Проводимое лечения позволило снизить концентрацию эндотоксина и восстановить активность антиэндотоксинового иммунитета, снизить уровень SCORAD у IgE-зависимых пациентов на 65%, а у IgE-независимых — на 77%, а также добиться более продолжительной ремиссии в обеих группах пациентов по сравнению с эффектом от традиционной терапии.

Заключение Таким образом, данные литературы свидетельствуют, что в патогенезе заболеваний кожи, таких как, например, атопический дерматит и рожистое воспаление, большую роль играет состояние кишечного барьера. При недостаточности кишечного барьера и несостоятельности антиэндотоксинового иммунитета развивается эндотоксиновая агрессия, которая утяжеляет или индуцирует патологические процессы в коже. Для лечения и предотвращения развития эндотоксиновой агрессии применяется энтеросорбент «Энтеросгель». Применение Энтеросгеля позволяет значительно повысить эффективность комплексной терапии различных заболеваний кожи.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аниховская И.А., Опарина О.Н., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома // Физиология человека. — 2006. — Т. 32, № 2. — С. 87-91.

2. Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Валиханов У.А., Хамидов Ф.Ш. Псориаз и метаболизм желчных кислот // Вестник дерматологии и венерологии. — 2005. — № 4. — С. 25-28.

3. Бречка В.Г. Оценка клинико-иммунологической эффективности энтеросорбции в комплексном лечении рожи: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Курск, 2000.

4. Гараева З.Ш., Сафина Н.А., Тюрин Ю.А., Куклин В.Т., Зинкевич О.Д. Дисбиоз кишечника как причина системной эндотоксинемии у больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. — 2007. — № 1. — С. 23-27.

5. Горелова С.В. Состояние гепатобилиарной системы и функции альбумина у детей с атопическим дерматитом: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Самара, 2002.

6. Горелов А.В., Урсова Н.И. Современный взгляд на проблему энтеросорбции. Оптимальный подход к выбору препарата // Русский медицинский журнал. — Москва, 2003.

7. Жилякова Л.В., Коваленко Т.С. и др. Энтеросорбция в комплексном лечении детей с атопическим дерматитом // Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма. Материалы международного симпозиума 28-30 ноября 1995 г. — Новосибирск, 1995. — С. 112-113.

8. Испирьян М.Б. Гуморальный антиэндотоксиновый иммунитет у больных псориазом с дисбактериозом кишечника // Український журнал дерматології, венерології та косметології. — 2005. — № 2. — С. 15-17.

9. Кобец Т.В., Гостищева Е.В. Влияние функциональных нарушений в билиарной системе на развитие и течение атопического дерматита у детей // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. — 2012. — Т. 2, № 1-2 (5-6).

10. Короткий Н.Г., Песляк М.Ю. Псориаз как следствие включения beta-стрептококков в микробиоценоз кишечника с повышенной проницаемостью (концепция патогенеза) // Вестник дерматологии и венерологии. — 2005. — № 1.

11. Маланичева Т.Г., Хаертдинова Л.А. Современная энтеросорбция в комплексной терапии атопического дерматита, осложненного вторичной грибковой инфекцией у детей. — Казанский медицинский университет, Казанская медицинская академия: Медицинский альманах. — 2012. — № 2. — С. 205-207.

12. Маруденко Е.Э. Совершенствование методов терапии дерматита у детей дошкольного возраста, страдающих диспанкреатизмом: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Москва, 2001.

13. Матусевич И.В., Медведева С.Л. Эффективность курсового использования лактулозы в составе комплексной терапии больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — № 1. — С. 86-90.

14. Николаев В.Г. Энтеросгель. — К.: Богдана, 2010. — 159 с.

15. Николаев В.Г., Стрелко В.В., Коровин Ю.Ф. и др. Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине. — Харьков, 1982. — С. 112-114.

16. Перламутров Ю.Н., Ключникова Д.Е. Оптимизация лечения детей больных атопическим дерматитом, постоянно проживающих в экологически неблагоприятном районе города Москвы // Вестник последипломного медицинского образования. — 2011. — № 2.

17. Полеско И.В. [и др.] Клинико-патогенетическое значение и коррекция иммунологических нарушений у больных с десквамативными поражениями кожи // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2010. — № 2. — С. 27-30.

18. Римарчук Т.Р. Перспективы применения энтеросорбентов в педиатрии // Российский педиатрический журнал. — 1999. — № 1. — С. 34-37.

19. Стенина М.А., Кулагин В.И., Рудковская Ж.В., Воеводин Д.А., Мазо В.К., Гмошинский И.В., Шенрота А.Г. Роль нарушений барьерной функции кишечника в патогенезе псориаза у детей // Российский журнал кожных и венерических болезней. — Москва: Медицина, 2003. — № 2.

20. Федорова Ю.С. Роль эндотоксинемии и иммунных нарушений в патогенезе атопического дерматита и методы его коррекции: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Москва, 2010.

21. Хардикова С.А, Белобородова Э.И, Пестерев П.Н. Псориаз, кишечное всасывание. — Томск, НТЛ, 2000. — 120 с. ISBN 589503084x.

22. Шагова Ю.В. Клинико-прогностическое значение функциональных и структурных изменений кишечника при псориазе: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Саратов, 2009.

23. Шамов Б.А., Маланичева Т.Г. Коррекция системной эндотоксинемии у детей с атопическим дерматитом // Лечащий врач. — 2011. — № 4.

24. Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. — 2003. — Т. 29, № 4. — 2003. — С. 154-165.

25. Chen T.S., Chen P.S. Intestinal autointoxication: a medical leitmotif // J Clin Gastroenterol. — 1989. — Vol. 11. — Р. 434-41.

26. Michel O. Indoor Endotoxin and Astma // Allergy clinical immunology International. — 1999. — Vol. 11, № 4. — P. 109-111.

REFERENCES 1. Anikhovskaya I.A., Oparina O.N., Yakovleva M.M., Yakovlev M.Yu. Intestinal endotoxin as a universal factor of adaptation and pathogenesis of the general adaptation syndrome. Fiziologiya cheloveka, 2006, vol. 32, no. 2, pp. 87–91 (in Russ.).

2. Baltabaev M.K., Khamidov Sh.A., Valikhanov U.A., Khamidov F.Sh. Psoriasis and bile acid metabolism. Vestnik dermatologii i venerologii, 2005, no. 4, pp. 25–28 (in Russ.).

3. Brechka V.G. Otsenka kliniko-immunologicheskoy effektivnosti enterosorbtsii v kompleksnom lechenii rozhi: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Evaluation of clinical and immunological effectiveness enterosorption in the complex treatment of erysipelas: Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Kursk, 2000.

4. Garaeva Z.Sh., Safina N.A., Tyurin Yu.A., Kuklin V.T., Zinkevich O.D. Intestinal dysbiosis as a cause of systemic endotoxemia in patients with psoriasis. Vestnik dermatologii i venerologii, 2007, no.

1, pp. 23–27 (in Russ.).

5. Gorelova S.V. Sostoyanie gepatobiliarnoy sistemy i funktsii al’bumina u detey s atopicheskim dermatitom: avtoref. dis. … kand. med. nauk [State of the hepatobiliary system and the function of albumin in children with atopic dermatitis: Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Samara, 2002.

6. Gorelov A.V., Ursova N.I. Modern view of the problem

enterosorption . The optimal approach to the selection of drug.

Russkiy meditsinskiy zhurnal. Moscow, 2003 (in Russ.).

7. Zhilyakova L.V., Kovalenko T.S. et al. Enterosorption in complex treatment of children with atopic dermatitis. Problemy sorbtsionnoy detoksikatsii vnutrenney sredy organizma. Materialy mezhdunarodnogo simpoziuma 28-30 noyabrya 1995 g. Novosibirsk, 1995, pp. 112–113 (in Russ.).

8. Ispir’yan M.B. Humoral immunity endotoxin in patients with psoriasis with intestinal dysbiosis. Ukraїns’kiy zhurnal dermatologії, venerologії ta kosmetologії, 2005, no. 2, pp. 15–17 (in Russ.).

9. Kobets T.V., Gostishcheva E.V. Influence of functional disorders of the biliary system in the development and course of atopic dermatitis in children. Krymskiy zhurnal eksperimental’noy i klinicheskoy meditsiny, 2012, vol. 2, no. 1–2 (5–6) (in Russ.).

10. Korotkiy N.G., Peslyak M.Yu. Psoriasis as a consequence of incorporating beta- streptococci in microbiocenosis increased permeability of the intestine (the concept of pathogenesis). Vestnik dermatologii i venerologii, 2005, no. 1 (in Russ.).

11. Malanicheva T.G., Khaertdinova L.A. Modern enterosorption in the complex therapy of atopic dermatitis complicated by secondary fungal infection in children. Kazanskiy meditsinskiy universitet, Kazanskaya meditsinskaya akademiya: Meditsinskiy al’manakh, 2012, no. 2, pp. 205–207 (in Russ.).

Гастроэнтерология

212

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

12. Marudenko E.E. Sovershenstvovanie metodov terapii dermatita u detey doshkol’nogo vozrasta, stradayushchikh dispankreatizmom: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Improving therapies dermatitis in preschool children suffering dispankreatizmom: Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Moscow, 2001.

13. Matusevich I.V., Medvedeva S.L. Effektivnost’ kursovogo ispol’zovaniya laktulozy v sostave kompleksnoy terapii bol’nykh psoriazom. Vestnik dermatologii i venerologii, 2011, no. 1, pp. 86–90 (in Russ.).

14. Nikolaev V.G. Enterosgel’ [Enterosgel]. Kiev: Bogdana, 2010. 159 p.

15. Nikolaev V.G., Strelko V.V., Korovin Yu.F. et al. Sorbtsionnye metody detoksikatsii i immunokorrektsii v meditsine [Sorption and other immune and detoxification methods in medicine]. Khar’kov, 1982. Pp. 112–114.

16. Perlamutrov Yu.N., Klyuchnikova D.E. Optimization of treatment of children with atopic dermatitis, constantly living in environmentally disadvantaged area of ​​the city of Moscow. Vestnik poslediplomnogo meditsinskogo obrazovaniya, 2011, no. 2 (in Russ.).

17. Polesko I.V. et al. Clinical and pathogenetic significance and correction of immunological disorders in patients with desquamative skin lesions. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney, 2010, no. 2, pp. 27–30 (in Russ.).

18. Rimarchuk T.R. Enterosorbents application prospects in pediatrics. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal, 1999, no. 1, pp. 34–37 (in Russ.).

Гастроэнтерология

‘1 (77) март 2014 г.

19. Stenina M.A., Kulagin V.I., Rudkovskaya Zh.V., Voevodin D.A., Mazo V.K., Gmoshinskiy I.V., Shenrota A.G. The role of intestinal barrier function disorders in the pathogenesis of psoriasis in children. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney, 2003, no. 2 (in Russ.).

20. Fedorova Yu.S. Rol’ endotoksinemii i immunnykh narusheniy v patogeneze atopicheskogo dermatita i metody ego korrektsii: avtoref. dis. … kand. med. nauk [The role of endotoxemia and immune disorders in the pathogenesis of atopic dermatitis and methods of its correction: Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Moscow, 2010.

21. Khardikova S.A, Beloborodova E.I, Pesterev P.N. Psoriaz, kishechnoe vsasyvanie [Psoriasis, intestinal absorption]. Tomsk, NTL, 2000. 120 p.

22. Shagova Yu.V. Kliniko-prognosticheskoe znachenie funktsional’nykh i strukturnykh izmeneniy kishechnika pri psoriaze: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinico-prognostic value of functional and structural changes of the intestine in psoriasis: Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Saratov, 2009.

23. Shamov B.A., Malanicheva T.G. Correction of systemic endotoxemia in children with atopic dermatitis. Lechashchiy vrach, 2011, no. 4 (in Russ.).

24. Yakovlev M.Yu. Elements of the theory of endotoxin human physiology and pathology. Fiziologiya cheloveka, 2003, vol. 29, no. 4, pp. 154–165 (in Russ.).

25. Chen T.S., Chen P.S. Intestinal autointoxication: a medical leitmotif. J Clin Gastroenterol., 1989, vol. 11, pp. 434–441.

26. Michel O. Indoor Endotoxin and Astma. Allergy clinical immunology International, 1999, vol. 11, no. 4, pp. 109–111.

‘1 (77) март 2014 г. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 254

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ‘7 (76) декабрь 2013 213г.

правила офорМления Материалов в Журнал «практическая МедиЦина» Журнал «Практическая медицина» включен в перечень ВАК (25.05.2012) • электронная версия на сайте научной библиотеки (www.elibrary.ru); • архивная версия журнала – www.pmarchive.ru; • сайт редакции – www.mfvt.ru до отправки статьи в редакцию просим вас внимательно ознакомиться с условиями опубликованного на данной странице лицензионного договора. обращаем ваше внимание, что направление статьи в редакцию означает согласие с его условиями 1. Рукописи статей представляются в электронном виде на е-mail главного редактора д.м.н., профессора Мальцева Станислава Викторовича — maltc@mail.ru.

2. Журнал ориентирован на представителей медицинской науки и практикующих врачей различных специальностей, поэтому приветствуются статьи в виде лекций для специалистов на актуальные темы и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблем диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. объем статей: — для оригинальной работы — не более 10 страниц; — для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; — для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.

!

не допускается направление в редакЦиЮ раБот, которые опуБликованы в других иЗданиях или посланы для пуБликаЦии в другие Журналы

3. Вместе со статьей отдельными файлами направляется отсканированное направительное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), и отсканированный Лицензионный договор на имя главного редактора профессора Мальцева Станислава Викторовича.

4. при оформлении материала (лекции, обзора, оригинальной статьи) необходимо соблюдать следующий порядок изложения текста: — Ф.И.о. всех авторов, указать ответственного автора для переписки; — учреждение(я), в котором(ых) работают авторы, его почтовый адрес с индексом. При наличии нескольких авторов и учреждений необходимо указать нумерацией принадлежность автора к конкретному учреждению; — дополнительная информация обо всех авторах статьи: ученая степень, основная должность, телефон (рабочий, мобильный), e-mail; — название статьи (не допускаются сокращения); — текст статьи (для лекций, обзоров); — введение (актуальность статьи с обоснованием постановки цели и задачи исследования); материал и методы; результаты; обсуждение; заключение (для оригинальных статей); — список литературы.

5. К каждой статье необходимо написать два резюме на русском и английском языках объемом от 100 до 250 слов. обращаем внимание авторов на необходимость составления качественных резюме для каждой статьи. Резюме, не повторяя статьи, дает возможность ознакомиться с ее содержанием без обращения к полному тексту, т.е. краткое содержание статьи с ее основными целями исследования, пояснениями, как было проведено исследование, и результатами. Английский вариант резюме не должен быть дословным переводом русскоязычного резюме. В конце резюме с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений, которые отражают основное содержание статьи.

6. Текст печатается в текстовом редакторе Word, шрифт Times New Roman, размер шрифта (кегль) — 12 пунктов, междустрочный интервал — 1,5. Нумерация страниц — внизу, с правой стороны. Текст статьи не должен дублировать данные таблиц.

7. Рисунки должны быть четкими, фотографии — контрастными. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в черно-белом варианте, в формате .jpeg c разрешением не менее 300 ppi и шириной объекта не менее 100 мм. Таблицы, графики и диаграммы строятся в редакторе Word, на осях должны быть указаны единицы измерения. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6столбцов.

8. Все цифровые данные должны иметь соответствующие единицы измерения в системе СИ, для лабораторных показателей в скобках указываются нормативные значения.

акушерство. гинекология. эндокринология

Гастроэнтерология

‘7 (76) декабрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

255

При использовании в статье малоупотребительных и узкоспециальных терминов, необходим терминологический словарь. Сокращения слов и названий, кроме общепринятых сокращений мер, физических и математических величин и терминов, допускается только с первоначальным указанием полного названия и написания соответствующей аббревиатуры сразу за ним в круглых скобках. Употребление в статье необщепринятых сокращений не допускается. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН). Торговое название, фирма-изготовитель и страна производства описываемых лекарственных препаратов, биологически активных добавок и изделий медицинского назначения могут быть указаны в случае участия компаниипроизводителя в разделе «Лекарственные препараты и оборудование». В этом случае публикация сопровождается формулировкой «реклама» или «на правах рекламы». Все названия и дозировки должны быть тщательно выверены.

9. Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников, а не по алфавиту. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в статье. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30-35 источников). в списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не сами диссертации, так как они являются рукописями. Список литературы должен быть оформлен в соответствии с гост р 7.0.5-2008 «Библиографическая ссылка. общие требования и правила составления». с текстом можно ознакомиться на нашем сайте а также посмотреть правильное оформление списка литературы на примере (см. ниже). авторы статей несут ответственность за неправильно оформленные или неполные данные по ссылкам, представленным в списке литературы.

10. Все присланные работы подвергаются рецензированию. Редакция оставляет за собой право сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. За публикации статей с аспирантов плата не взимается. для этого аспирант к присылаемой статье должен приложить документ, подтверждающий его статус, заверенный печатью и подписью руководства учреждения. в случае публикации статьи аспиранта, он указывается первым автором статьи. редакция не практикует взимание платы за ускорение публикации. если по результатам рецензирования статья принимается к публикации, Редакция предлагает автору(ам) оплатить расходы, связанные с проведением предпечатной подготовки статьи (корректурой, версткой, согласованием, почтовыми расходами на общение с авторами и рецензентами, пересылкой экземпляра журнала со статьей автора). Стоимость расходов определяется из расчета 500 рублей за каждую машинописную страницу текста, оформленную согласно настоящим Правилам. Автору(ам) направляют счет на оплату на e-mail указанный в статье. Сумму оплаты можно перечислить на наш счет в любом отделении Сбербанка России. Сообщаем наши реквизиты: наименование получателя платежа: ооо «Практика» ИНН 1660067701 КПП 166001001 номер счета получателя платежа: 40702810962210101135 в отделение № 8610 СБеРБАНКА РоССИИ г. Казань Приволжское отделение № 6670 г. Казань БИК 049205603 К/с 30101810600000000603 наименование платежа: издательские услуги. плательщик: ФИо ответственного автора статьи, за которую производится оплата После произведения оплаты просим предоставить квитанцию об оплате издательских услуг по факсу (843) 267-60-96 или по электронной почте mfvt@mfvt.ru c обязательным указанием оТВеТСТВеННоГо автора и НАЗВАНИЯ статьи.

акушерство. гинекология. эндокринология

‘1 (77) март 2014 г. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 256

‘7 (76) декабрь 2013 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 215г.

Пример оформления статьи: и.и. иванова1, а.а. петров2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

1 2

Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения иванова ирина ивановна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии, тел. (843) 222-22-22, e-mail: ivanova@yandex.ru1 петров андрей анатольевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии, тел. (831) 333-33-33, e-mail: apetrov@mail.ru2

В статье представлены результаты обследования 418 пациентов, страдающих острой и хронической ишемией головного мозга. Дана характеристика клинических, функциональных и нейровизуализационных особенностей этих больных. Рассмотрены вопросы лечения пациентов с «сосудистой» эпилепсией. Получены новые данные …… Ключевые слова: эпилепсия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, лечение.

I.I. IVANOVA1, A.A. PETROV2 Kazan State Medical University, Butlerova St., 49, Kazan, Russian Federation, 420012 Nizhny Novgorod State Medical Academy, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005

1 2

Epilepsy in acute and chronic cerebral circulatory disorders Ivanova I.I. — PhD, Assistant of the Department of Neurology and Neurosurgery, tel. (843) 222-22-22, e-mail: ivanova@yandex.ru1 Petrov A.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, tel. (831) 333-33-33, e-mail: apetrov@mail.ru2

The results of the survey of 418 patients suffering from acute and chronic cerebral ischemia are presented in the article.

The characteristic of clinical, functional and neuroimaging peculiarities of these patients are given. The issues of treatment of patients with «vascular» epilepsy are considered. The new data obtained…….

Key words: epilepsy, acute and chronic disorders of cerebral circulation, treatment.

основной текст статьи…..

ЛИТЕРАТУРА 1. Власов П.Н., Шахабасова З.С., Филатова Н.В. Эпилепсия, впервые возникшая у пожилого пациента: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия // Фарматека. — 2010. — № 7. — С. 40-47.

2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly // Epilepsy Res. — 2006. — № 68. — Р. 39-48.

3. Гехт А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения // Consilium medicum. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 2-11.

4. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1992. — 336 c.

5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy // Acta Neurologica Scandinavica. — 1995. — № 162. — P. 17-21.

6. Гехт А.Б. Эпилепсия у пожилых // Журнал неврологии и психиатрии. — 2005. — № 11. — С. 66-67.

REFERENCES 1. Vlasov P.N., Shahabasova Z.S., Filatova N.V. Epilepsy, first emerged in the elderly patient: diagnosis, differential diagnosis, therapy. Farmateka, 2010, no. 7, pp. 40-47. (in Russ.).

2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly. Epilepsy Res, 2006; no. 68, pp. 39-48.

3. Geht A.B. Modern standards of epilepsy patients and basic principles of treatment. Consilium medicum, 2000, vol. 2, no. 2, pp. 2-11. (in Russ.).

4. Karlov V.A. Epilepsiya [Epilepsy]. Moscow, Medicina Publ., 1992. 336 p.

5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica, 1995; 162: 17-21.

6. Geht A.B. Epilepsy in the elderly. Zhurnal nevrologii i psihiatrii, 2005, no. 11, pp. 66-67. (in Russ.).

Мы будем рады сотрудничать с вами! с уважением, редакция журнала «практическая медицина»

акушерство. гинекология. эндокринология

Гастроэнтерология