Педиатрия 2014 мал обл ref

Íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé ìåäèöèíñêèé æóðíàë

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé ìåäèöèíñêèé æóðíàë

9

(85)

The scientific and practical medical journal

Ïåäèàòðèÿ Pediatrics 16+

9 (85) 2014

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

1

«ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» № 9 (85) / 2014 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Решением Президиума ВАК журнал для практикующих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (заключение президиума от 25.05.2012)

Учредители:

• ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор:

Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, maltc@mail.ru

Ответственный секретарь: Г.Ш. Мансурова, к.м.н., gsm98@mail.ru

Редакционная коллегия: Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н., профессор; А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор; Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор; Л.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор; В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор; В.Н. Ослопов (Казань), д.м.н., профессор; А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор; Ф.А. Хабиров (Казань), д.м.н., профессор

Редакционный совет: К.Ш. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Выпускающий редактор: Ю.В. Добрякова / mfvt@mfvt.ru Руководитель отдела рекламы: А.Г. Гиниятуллина / albinag2006@yandex.ru

Адрес редакции и издателя: 420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26, офис 200 «Д», а/я 142 тел. (843) 267-60-96 (многоканальный) е-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Любое использование материалов без разрешения редакции запрещено. За содержание рекламы редакция ответственности не несет. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-37467 от 11.09.2009 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.

ПодписнЫЕ индексЫ: В каталоге «Роспечать» 37140. В Республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

16+

Отпечатона в тèïîãðàôèи: «Центр оперативной печати», ã. Êàçàíü, óë. Х. Такташа, д. 105 Дата подписания в печать: 24.11.2014 Дата выхода: 01.12.2014

Тираж 3 000 экз.

Р.И. Аминов (Дания), ст. науч. сотр., д. ф. И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л.А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор К.М. Гаджиев (Азербайджанская Республика, Баку), д.м.н., профессор Р.X. Галеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. Галявич (Казань), д.м.н., профессор Л.И. Герасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. Глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ю.В. Горбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор В.Ф. Жерносек (Беларусь, Минск), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор К. Лифшиц (США, Хьюстон), к.м.н., профессор В.Г. Майданник (Украина, Киев), д.м.н., профессор А.Д. Макацария (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН И.С. Малков (Казань), д.м.н., профессор Н.А. Мартусевич (Беларусь, Минск), к.м.н., доцент М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор С.Н. Наврузов (Узбекистан, Ташкент), д.м.н., профессор В.А. Насыров (Киргизия, Бишкек), д.м.н., профессор В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., профессор Н.Е. Ревенко (Республика Молдова, Кишинев), д.м.н., профессор А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Х. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Е.Г. Шарабрин (Нижний Новгород), д.м.н., профессор

Педиатрия

2

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

педиатрия СОДЕРЖАНИЕ Обзоры литературы В.М. ДЕЛЯГИН, М.Б. МЕЛЬНИКОВА, Г.И. СЕРИК Синдром дислипидемий у детей с хроническими заболеваниями............................................................................................................ 7 С.В. МАЛЬЦЕВ, Г.Ш. МАНСУРОВА Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций........................................................................................................ 13 Т.П. МАКАРОВА, Ю.С. МЕЛЬНИКОВА Механизмы развития эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек у детей................................................................ 21 Д.И. САДЫКОВА, Е.В. СЕРГЕЕВА, Г.Н. АФЛЯТУМОВА Значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у детей и подростков........................................................................ 27 В.М. ДЕЛЯГИН Пневмотоксические реакции в онкогематологической практике............................................................................................................... 32 С.Я. ВОЛГИНА, А.Ю. АСАНОВ Галактоземия у детей................................................................................................................................................................................... 37 А.Ф. ВЕРБОВОЙ, Ю.А. ДОЛГИХ, Е.В. МИТРОШИНА Некоторые аспекты патогенеза пубертатного ожирения........................................................................................................................... 48 Е.М. МИХЕЕВА, Н.И. ПЕНКИНА Здоровье детей, рожденных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий........................................................... 53 В.А. АНОХИН, А.М. САБИТОВА, И.Э. КРАВЧЕНКО, Т.М. МАРТЫНОВА Энтеровирусные инфекции: современные особенности........................................................................................................................... 58 Е.А. САМОРОДНОВА, О.И. ПИКУЗА Хламидиозы у детей: неизвестное об известном...................................................................................................................................... 67 М.Н. КАНКАСОВА, О.Г. МОХОВА, О.С.ПОЗДЕЕВА Часто болеющие дети: взгляд инфекциониста.......................................................................................................................................... 74 А.А. КАМАЛОВА, В.П. БУЛАТОВ Тяжелая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: причины и подходы к лечению............................................................... 79 И.М. МЕЛЬНИКОВА, Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ Отхаркивающая и муколитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях у детей.................................. 84 Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ Дифференциальная диагностика и дифференцированная терапия острой бронхиальной обструкции при ОРВИ у детей раннего возраста............................................................................................................................................................................. 91 О.И. ПИКУЗА, А.М. ЗАКИРОВА Лихорадка в практике врача педиатра: cовременные возможноcти эффективной терапии................................................................... 98 С.В. БАТЫРШИНА Глюкокортикостероиды для местного применения в современной стратегии терапии воспалительных дерматозов в педиатрической практике......................................................................................................................................................................... 103 Оригинальные статьи В.С. ВЕРЕЩАГИНА, Е.О. ЗАУРАЛОВ, Л.А. БАЛЫКОВА, Л.В. ЛЕДЯЙКИНА, Е.И. НАУМЕНКО, Т.И. РАЗДОЛЬКИНА Динамика онкологической заболеваемости детей в Республике Мордовия........................................................................................... 112 М.В. БЕЛОУСОВА, А.М. КАРПОВ, М.А. УТКУЗОВА Влияние гаджетов на развитие коммуникации, социализации и речи у детей раннего и дошкольного возраста.................................. 118 Ю.Е. АЛЛЕНОВА, Д.В. ПЕЧКУРОВ, Р.Т. ГАЛЕЕВА Особенности функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, проявляющихся абдоминальными болями у детей младших возрастных групп............................................................................................................................................................. 123 С.В. МАЛЬЦЕВ, Т.В. МИХАЙЛОВА, О.А. КРАВЦОВА Генетические и клинические аспекты нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией.............................................. 128 Г.С. МАСКОВА, Н.Л. ЧЕРНАЯ, Е.В. ШУБИНА, С.В. АЛЕКСАНДРОВА Возрастные особенности первичного ожирения у детей........................................................................................................................... 137 Х.Г. МАХАЧЕВА, Л.М. АСХАБОВА, Н.А. ДАЙХЕС Сравнительная характеристика аудиологических скрининговых исследований у новорожденных....................................................... 142 Р.А. АТАНЕСЯН, Л.Я. КЛИМОВ, Т.А. УГЛОВА, Е.И. АНДРЕЕВА, Г.А. САНЕЕВА Этиологическая и возрастно-половая структура низкорослости у детей и подростков в Ставропольском крае.................................. 146 Л.А. БАЛЫКОВА, С.А. ИВЯНСКИЙ, Ю.О. СОЛДАТОВ, А.А. ШИРОКОВА, Н.В. ЩЕКИНА, А.Н. УРЗЯЕВА L-карнитин как средство повышения адаптации и коррекции дисфункций организма подростков в ходе интенсивных физических нагрузок.................................................................................................................................................................................... 151 Н.В. РЫЛОВА, А.А. БИКТИМИРОВА, А.С. НАЗАРЕНКО Уровень максимального потребления кислорода как показатель работоспособности спортсменов, специализирующихся в различных видах спорта...................................................................................................................................... 158 Г.Р. ФАТКУЛЛИНА, В.А. АНОХИН, Р.И. АЗЮКОВА Анемия хронического заболевания и герпетические инфекции у детей................................................................................................... 162 И.М. КАГАНЦОВ, Н.Р. АКРАМОВ Применение измененной тактики хирургического лечения гипоспадии................................................................................................... 166

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Организация здравоохранения

А.З. ФАРРАХОВ, Н.В. УСТИНОВА, Е.Г. ИГНАШИНА, Р.Ф. ШАВАЛИЕВ, О.В. КУЛИКОВ, Д.Г. ГУБАЙДУЛЛИНА Организация трехуровневой системы оказания медицинской и медико-социальной помощи детскому населению Республики Татарстан................................................................................................................................................................................. 171 Н.И. ШАЙМИЕВА Индикаторы мониторинга программ профилактики кариеса зубов..........................................................................................................175 По материалам диссертационных работ А.А. БИКТИМИРОВА, Н.В. РЫЛОВА Состояние карнитинового обмена у юных спортсменов..........................................................................................................................................180 Е.В. БОЛТОВА, Л.К. ПАЛЬГОВА, Н.В. СЕМЕНОВ, К.Л. РАЙХЕЛЬСОН, А.Ю. БАРАНОВСКИЙ Микрофлора как триггерный фактор развития ассоциированных заболеваний: первичный склерозирующий холангит/воспалительные заболевания кишечника.................................................................................................................................. 183 Ш.Б. ГАФУРОВ, Н.Х. ХОЛИКОВ Динамика неврологических нарушений у нейроонкологических больных в послеоперационном периоде......................................... 190 Н.И. ШАЙМИЕВА Неотложная стоматологическая помощь как индикатор планирования профилактических программ................................................194 Случай из практики Х.С. ХАЕРТЫНОВ, В.А. АНОХИН, С.А. ЛЮБИН Два случая грибкового неонатального сепсиса, обусловленного Candida krusei......................................................................................198 Краткие сообщения Е.М. ПОКРОВСКАЯ, В.Н. КРАСНОЖЕН, С.В. ХАЛИУЛЛИНА Инновации в диагностике и лечении хронических гнойных гайморитов........................................................................................................................201 Т.В. КЛЫКОВА, Г.Ш. МАНСУРОВА, Т.С. ФИШЕЛЕВА, С.В. МАЛЬЦЕВ Состояние минеральной плотности кости у детей с атопическим дерматитом.......................................................................................204 П.К. СОЛДАТКИН Особенности клинического течения ротавирусных гастроэнтеритов в зависимости от выбранной стартовой терапии.......................207 П.К. СОЛДАТКИН, Н.В. МАРУНИЧ, О.В. ГРИБАНОВА, С.В. ПШЕНИЧНИКОВ Нифуроксазид в лечении сальмонеллеза у детей......................................................................................................................................210 И.М. ФАЗУЛЗЯНОВА, Н.Д. ШАЙХРАЗИЕВА Современные аспекты организации профилактики внутрибольничной инфекций в многопрофильном детском стационаре...........214 лекарственные препараты и оборудование Т.Э. БОРОВИК, О.Л. ЛУКОЯНОВА, Н.Н. СЕМЕНОВА, Н.Г. ЗВОНКОВА, Т.В. БУШУЕВА, Т.Н. СТЕПАНОВА, Н.А. МАЯНСКИЙ, Е.А. КОПЫЛЬЦОВА, О.С. МЕЛЬНИЧУК Опыт применения детской адаптированной смеси на основе козьего молока в питании здоровых детей первого..............................217 полугодия жизни Э.Ф. ФАТЫХОВА, В.И. ДАНИЛОВ, В.С. ИВАНОВ, В.С. ФИЛАТОВ, А.Г. ГАЗИЗОВ, Д.И. АБДУЛЛИН, В.В. ФРОЛОВ Особенности нарушений ликвороциркуляции у детей с внутриутробной инфекцией............................................................................228 М.Н. ШВАРЦ, Т.А. ДУТОВА, И.И. СУВОРОВА Клинический случай болезни Помпе (инфантильная форма)...................................................................................................................233 Н.И. ПАРОЛОВА, М.А. ДМИТРИЕНКО, П.В. АНТОНОВ, М.Б. ЕГОРОВА, Е.Ф. ГОРБУНОВ Быстрый уреазный ХЕЛПИЛ®-тест в диагностике инфекции Helicobacter pylori у детей........................................................................238 Т.Г. МАЛАНИЧЕВА, Н.В. ЗИАТДИНОВА Рациональная антибактериальная терапия при острых бронхитах у детей............................................................................................241 В.Ф. ПРУСАКОВ, Г.М. ДЖАНУМОВА Опыт применения препарата Тенотен детский в терапии гиперактивного мочевого пузыря у детей................................................... 244 Ю.И. СТЕРНИН, И.Б. МИХАЙЛОВ Применение протеолитических энзимов в педиатрической практике......................................................................................................251 Н.В. БОЛОТОВА, Е.Г. ДРОНОВА Эффективность примененения препарата «Имунофан» в комплексном лечении острой пневмонии у детей....................................257 А.И. МАКУЛОВА, А.В. МАКАРОВА, Х.М. ЭМИРОВА, А.А. БУРОВ, С.С. ПАУНОВА, Д.В. ЗВЕРЕВ Опыт проведения перитонеального диализа у новорожденного с экстремально низкой массой тела.................................................261 Х.М. ЭМИРОВА, А.Л. МУЗУРОВ, О.Н. АВДЕЕВА, О.А. СЛОБОДЯНЮК, Е.М. ТОЛСТОВА, Е.Б. ОЛЬХОВА, С.С. ОРЛОВСКАЯ, Д.В. ЗВЕРЕВ, М.В. КВАРАЦХЕЛИЯ, А.В. ПОПА, Т.Е. ПАНКРАТЕНКО, Г.А. ГЕНЕРАЛОВА, А.И. МАКУЛОВА, О.М. ОРЛОВА Терминальная почечная недостаточность и панкреонекроз у ребенка с атипичным гемолитико-уремическим синдромом.............. 265 Т.Г. МАЛАНИЧЕВА, Н.В. ЗИАТДИНОВА, С.Н. ДЕНИСОВА Оценка переносимости биоорганического овощного прикорма у детей с атопическим дерматитом.....................................................270 Х.М. ВАХИТОВ, Ж.Р. ИБРАГИМОВА, А.М. ЗАКИРОВА, Н.В. ОЛЕНЕВ, Л.Ф. ВАХИТОВА Комбинированные препараты в терапии обструктивного синдрома при пневмонии у детей..................................................................273 Информация для авторов..................................................................................................................................................................................................................................277

Педиатрия

3

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4

‘9 (85) декабрь 2014 г.

«PRACTICAL MEDICINE» № 9 (85) / 2014 SCIENTIFIC AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «Practical medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (decision of presidium 20.05.2012)

Founders:

• Kazan State Medical Academy • LLC «Praktika» Publisher: LLC «Praktika»

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, D. Med. Sc., Professor maltc@mail.ru Editorial secretary: G.S. Mansurova, PhD, gsm98@mail.ru Editorial Board: R.A. Abdulkhakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor F.A. Khabirov (Kazan), D. Med. Sc., Professor D.M. Krasilnikov (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.I. Maltseva (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.D. Mendelevich (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.N. Oslopov (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.O. Pozdnyak (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.A. Vizel (Kazan), D. Med. Sc., Professor

Editorial Counsil: K.Sh. Zyyatdinov — Chairman of Editorial Сouncil, D. Med. Sc., Professor R.I. Aminov (Denmark), senior researcher, Ph.D.

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova / mfvt@mfvt.ru Head of advertising department: L.Y. Rudakova / gmasternn@mail.ru

I.F. Akhtyamov (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.A. Balykova (Saransk), D. Med. Sc., Professor S.A. Dvoryanskiy (Kirov), D. Med. Sc., Professor V.M. Delyagin (Moscow), D. Med. Sc., Professor

Editorial office: 420012, RT, Kazan, Schapova St., 26, office 200 «D», p/o box 142

V.Kh. Fazylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor

tel. (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru/www.pmarchive.ru

R.Kh. Galeev (Kazan), D. Med. Sc., Professor

R.S. Fassakhov (Kazan), D. Med. Sc., Professor K.M. Gadzhiev (Republic of Azerbaijan, Baku), D. Med. Sc., Professor A.S. Galyavich (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), D. Med. Sc., Professor P.V. Glybochko (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member

This magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ПИ № ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

Yu.V. Gorbunov (Izhevsk), D. Med. Sc., Professor V.N. Krasnozhen (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.N. Kryukov (Samara), D. Med. Sc., Professor C. Lifschitz (USA, Houston), PhD, Professor A.D. Makatsariya (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member I.S. Malkov (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.A. Martusevich (Belarus, Minsk), PhD, docent V.G. Maydannik (Ukraine, Kiev), D. Med. Sc., Professor M.K. Mikhaylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.N. Navruzov (Republic of Uzbekistan, Tashkent), D. Med. Sc., Professor V.A. Nasyrov (Kyrgyz Republic, Bishkek), D. Med. Sc., Professor V.F. Prusakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.E. Revenko (Republic of Moldova, Kishinev), D. Med. Sc., Professor A.I. Safina (Kazan), D. Med. Sc., Professor

16+

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 in Russia 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 copies

E.G. Sharabrin (Nizhniy Novgorod), D. Med. Sc., Professor V.M. Timerbulatov (Ufa), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.F. Zhernosek (Republic of Belarus, Minsk), D. Med. Sc., Professor

Pediatrics

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Pediatrics CONTENT

LIterature reviews V.M. DELYAGIN, M.B. MELNIKOVA, G.I. SERIK Syndrome of dyslipidemia in children with chronic diseases..................................................................................................................................................... 7 S.V. MALTSEV, G.Sh. MANSUROVA Metabolism of vitamin D and means of its main functions’ implementation......................................................................................................................... 13 T.P. MAKAROVA, Yu.S. MELNIKOVA Mechanisms for the development of endothelial dysfunction in chronic kidney disease in children.............................................................................. 21 D.I. SADYKOVA, E.V. SERGEYEVA, G.N. AFLYATUMOVA Role of endothelial dysfunction in hypertension in children and adolescents...................................................................................................................... 27 V.M. DELYAGIN Pneumotoxic reactions in oncohematologic practice................................................................................................................................................................... 32 S.Ya. VOLGINA, A.Yu. ASANOV Galactosemia in children....................................................................................................................................................................................................................... 37 A.F. VERBOVOY, Yu.A. DOLGIKH, E.V. MITROSHINA Some aspects of the pathogenesis of pubertal obesity.............................................................................................................................................................. 48 E.M. MIKHEEVA, N.I. PENKINA The health status of children conceived with assisted reproductive technologies............................................................................................................ 53 V.A. ANOKHIN, A.M. SABITOVA, I.E. KRAVCHENKO, T.M. MARTYNOVA Enterovirus infections: modern features......................................................................................................................................................................................... 58 E.A. SAMORODNOVA, O.I. PIKUZA Chlamydia infections in children: unknown facts about familiar issues................................................................................................................................... 67 M.N. KANKASOVA, O.G. MOKHOVA, O.S. POZDEYEVA Frequently ailing children: an infectiologist’s viewpoint............................................................................................................................................................... 74 A.A. KAMALOVA, V.P. BULATOV Severe gastroesophageal reflux disease in children: causes and treatment approaches................................................................................................ 79 I.M. MELNIKOVA, Yu.L. MIZERNITSKIY Expectorative and mucolytic therapy of acute and chronic bronchopulmonary diseases in children.......................................................................... 84 Yu.L. MIZERNITSKIY Differential diagnostics and differentiated therapy of acute bronchial obstruction during ARVI in young children................................................... 91 O.I. PIKUZA, A.M. ZAKIROVA Fever in the practice of a pediatrician: modern techniques of efficient therapy.................................................................................................................... 98 S.V. BATYRSHINA Glucocorticoids for topical application in the modern treatment of inflammatory dermatoses in pediatric practice.................................................. 103 original articles V.S. VERESHCHAGINA, E.O. ZAURALOV, L.A. BALYKOVA, L.V. LEDYAIKINA, E.I. NAUMENKO, T.I. RAZDOLKINA Dynamics of cancer incidence in children in the Republic of Mordovia.................................................................................................................................. 112 M.V. BELOUSOVA, A.M. KARPOV, M.A. UTKUZOVA Influence of gadgets on communication, socialization and speech development in infants and preschool children................................................. 118 Yu.E. ALLENOVA, D.V. PECHKUROV, R.T. GALEEVА Features of functional disorders of the gastrointestinal tract, manifested by abdominal pain in the youngest age groups....................................... 123 S.V. MALTSEV, T.V. MIKHAILOVA, O.A. KRAVTSOVA Genetic and clinical aspects of nephrolithiasis and nephrocalcinosis in children with hypercalciuria............................................................................ 128 G.S. MASKOVA, N.L. TCHERNAYA, E.V. SHUBINA, S.V. ALEKSANDROVA The age features of primary obesity in children.............................................................................................................................................................................. 137 Kh.G. MAKHACHEVA, L.M. ASKHABOVA, N.A. DAYKHES Comparative characteristics of audiological screening in newborns...................................................................................................................................... 142 R.A. ATANESYAN, L.I. KLIMOV, T.A. UGLOVA, E.I. ANDREYEVA, G.A. SANEYEVA Etiological and age-sexual structure of dwarfism in children and adolescents in Stavropol region................................................................................. 146 L.A. BALYKOVA, S.A. IVYANSKIY, Yu.O. SOLDATOV, A.A. SHIROKOVA, N.V. SHCHЕKINA, A.N. URZYAEVA L-carnitine as a way to increase adaptation and correct health disorders in young athletes during intense exercising............................................. 151 N.V. RYLOVA, A.A. BIKTIMIROVA, А.S. NAZARENKO Level of maximal oxygen consumption as an indicator of performance of athletes specializing in different sports..................................................... 158 G.R. FATKULLINA, V.A. ANOKHIN, R.I. AZYUKOVA Anemia of chronic disease and herpetic infections in children.................................................................................................................................................. 162 I.M. KAGANTSOV, N.R. AKRAMOV Implementing the altered tactics of hypospadias surgery.......................................................................................................................................................... 166

Pediatrics

5

6

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

HEALTHCARE ORGANIZATION A.Z. FARRAKHOV, N.V. USTINOVA, E.G. IGNASHINA, R.F. SHAVALIYEV, O.V. KULIKOV, D.G. GUBAYDULLINA Development of the three-level medical and social care for children in Tatarstan Republic.............................................................................................. 171 N.I. SHAYMIYEVA Indicators for monitoring the dental caries preventive programs.............................................................................................................................................. 175 articles based on dissertations A.A. BIKTIMIROVA, N.V. RYLOVA The study of carnitine metabolism of young athletes................................................................................................................................................................... 180 E.V. BOLTOVA, L.K. PALGOVA, N.V. SEMENOV, K.L. RAIKHELSON, A.Yu. BARANOVSKIY Microflora as a trigger factor in the development of associated diseases: primary sclerosing cholangitis/inflammatory bowel disease............ 183 Sh.B. GAFUROV, N.Kh. KHOLIKOV Dynamics of neurological disorders in neuro-oncological patients in the postoperative period...................................................................................... 190 N.I. SHAYMIYEVA Emergency dental care as an indicator of preventive programs planning........................................................................................................................... 194 CLINICAL CASE Kh.S. KHAERTYNOV, V.A. ANOKHIN, S.A. LYUBIN Two cases of neonatal fungal sepsis caused by Candida krusei....................................................................................................................................... 198 BRIEF REPORTS E.M. POKROVSKAYA, V.N. Krasnozhen, S.V. KHALIULLINA Innovations in diagnosis and treatment of chronic purulent maxillary sinusitis.................................................................................................................... 201 T.V. KLYKOVA, G.Sh. MANSUROVA, T.S. FISHELEVA, S.V. MALTSEV Mineral density of bones in children with atopic dermatitis........................................................................................................................................................ 204 P.K. SOLDATKIN Clinical features of rotavirus gastroenteritis depending on the chosen starting therapy................................................................................................... 207 P.K. SOLDATKIN, N.A. MARUNICH, О.V. GRIBANOVA, S.V. PSHENICHNIKOV Nifuroxazide in treatment of salmonellosis in children................................................................................................................................................................. 210 I.M. FAZULZYANOVA, N.D. SHAYKHRAZIYEVA Modern aspects of the organization of the nosocomial infections prevention in a multidisciplinary children’s hospital........................................ 214 DRUGS AND EQUIPMENT T.E. BOROVIK, O.L. LUKOYANOVA, N.N. SEMENOVA, N.G. ZVONKOVA, T.V. BUSHUEVA, T.N. STEPANOVA, N.A. MAYANSKY, E.A. KOPYLTSOVA, O.S. MELNICHUK Experience of usage of adapted goat milk formula in nutrition of healthy infants during first six months of life...................................................... 217 E.F. FATYKHOVA, V.I. DANILOV, V.S. IVANOV, V.S. FILATOV, A.G. GAZIZOV, D.I. ABDULLIN, V.V. FROLOV Disorders of liquor circulation in infants with fetal infection......................................................................................................................................................... 228 M.N. SCHWARTZ, T.A. DUTOVA, I.I. SUVOROVA Clinical case of Pompe disease description (infantile onset form)......................................................................................................................................... 233 N.I. PAROLOVA, M.A. DMITRIENKO, P.V. ANTONOV, M.B. EGOROVA, E.F. GORBUNOV AMA® Rapid Urease Test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children...................................................................................................... 238 T.G. MALANICHEVA, N.V. ZIATDINOVA Rational antibacterial therapy in case of acute bronchitis in children..................................................................................................................................... 241 V.F. PRUSAKOV, G.M. DZHANUMOVA Experience of treatment hyperactive bladder in children with the drug Tenoten kid........................................................................................................... 244 Yu.I. STERNIN, I.B. MIKHAILOV The use of proteolytic enzymes in pediatric practice.................................................................................................................................................................... 251 N.V. BOLOTOVA, E.G. DRONOVA The effectiveness in the use of Imunofan in children with acute pneumonia......................................................................................................................... 257 A.I. MAKULOVA, A.V. MAKAROVA, Kh.M. EMIROVA, A.A. BUROV, S.S. PAUNOVA, D.V. ZVEREV Experience of peritoneal dialysis in a newborn with extremely low birth weight.................................................................................................................. 261 Kh.M. EMIROVA, А.L. MUZUROV, О.N. AVDEEVA, О.А. SLOBODYANYUK, Е.М. TOLSTOVA, Е.B. ОLKHOVA, S.S. ORLOVSKAYA, D.V. ZVEREV, М.V. KVARATSKHELIYA, А.V. POPA, Т.Е. PANKRATENKO, G.А. GENERALOVA, А.I. MAKULOVA, О.М. ORLOVA Terminal renal failure and pancreatic necrosis in a child with atypical hemolytic uremic syndrome............................................................................ 265 T.G. MALANICHEVA, N.V. ZIATDINOVA, S.N. DENISOVA Tolerance assessment bioorganic vegetable supplemental feeding in children with atopic dermatitis...................................................................... 270 Kh.M. VAKHITOV, Zh.R. IBRAGIMOVA, A.M. ZAKIROVA, N.V. OLENEV, L.F. VAKHITOVA Combination drugs in treatment of obstructive syndrome in case of pneumonia in children............................................................................................ 273 Information for authors.......................................................................................................................................................................................................................... 277

Pediatrics

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

7

Обзоры литературы УДК 616-053.2+002.2+008.9+617.741-004.1

В.М. ДЕЛЯГИН, М.Б. МЕЛЬНИКОВА, Г.И. СЕРИК Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1

Синдром дислипидемий у детей с хроническими заболеваниями Делягин Василий Михайлович — доктор медицинских наук, заведующий отделом клинической физиологии, заведующий отделением функциональной диагностики, тел. (495) 287-65-70 (доб. 48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru Мельникова Марина Борисовна — кандидат медицинских наук, офтальмолог, тел. (495) 287-65-70 (доб. 12-13), e-mail: Marina-del@yandex.ru Серик Галина Ивановна — аспирант отдела клинической физиологии, тел. (495) 287-65-70 (доб. 48-09), e-mail: serikgi@yandex.ru Представлены основные факторы, предрасполагающие к развитию дислипидемий у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, по поводу которых они получают длительную иммуносупрессивную терапию. Эта терапия является и атерогенным фактором. Даны результаты собственных исследований по состоянию сосудов при сахарном диабете 1-го типа у детей. В частности отмечено изменение соотношения толщины интимы и медии. Представлены категории риска, показатели концентрации фракций липидов для начала специфической терапии. Возможными мерами профилактики у пациентов старше 18 лет являются статины, однако у детей в первую очередь показаны к применению препараты полиненасыщенных жирных кислот. Ключевые слова: дети, хронические заболевания, дислипидемии, катаракта.

V.M. DELYAGIN, M.B. MELNIKOVA, G.I. SERIK Federal Scientific and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, 1 Samori Maschel Str., Moscow, Russian Federation, 117997

Syndrome of dyslipidemia in children with chronic diseases Delyagin V.M. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Functional Diagnostics, Head of the Department of Clinical Physiology, tel. (495) 287-65-70 (48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru Melnikova M.B. — Cand. Med. Sc., ophthalmologist, tel. (495) 287-65-70 (12-13), e-mail: Marina-del@yandex.ru Serik G.I. — postgraduate student of the Department of Clinical Physiology, tel. (495) 287-65-70 (12-13), e-mail: serikgi@yandex.ru The main factors are described which predispose to the development of dyslipidemia in patients with chronic diseases receiving long-term immunosuppressive therapy. The immunosuppressive therapy itself is an atherogenic factor. The results of research of vessels condition in type 1 diabetes in children are given. In particular, the change in the ratio of thickness of the intima and media is marked. Risk categories are listed, as well as concentrations of lipid fractions before specific therapy. Statins are possible prevention factor in patients older than 18, however in pediatric practice the polyunsaturated fatty acids are principally prescribed. Key words: children, chronic diseases, dyslipidemia, cataract.

Среди хронически больных детей и подростков велика доля пациентов, длительное время получающих иммуносупрессивную, кортикостероидную и лучевую терапию [1] при гематологических и онкологических заболеваниях, сахарном диабете, хронических заболеваниях почек, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [2]. Хронические заболевания сопровождаются ранними признаками атеросклероза, что проявляется дислипидемией, повышением индекса массы тела,

увеличением ригидности стенки сосудов, изменениями внутренних органов. Кроме того, длительная кортикостероидная и иммуносупрессивная терапия вызывает различные осложнения, в том числе дислипидемии со всеми вытекающими последствиями [3]. Стероиды и иммуносупрессанты (в частности циклоспорин А) усиливают синтез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [4]. Это объясняется гепатотоксическим эффектом препаратов с нарушением

Педиатрия

8

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

рецептор-опосредованного катаболизма ЛПНП. Одним из наиболее ярких осложнений длительной иммуносупрессивной терапии является метаболический синдром (МС), включающий атерогенную дислипидемию, повышенное артериальное давление, резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение и провоспалительную активность [5-8]. Риск возникновения кардиоваскулярных расстройств и заболеваний органа зрения у пациентов с МС увеличивается на 20-30% [9]. Среди пациентов, длительно получающих иммуносупрессивную терапию, дислипидемии [триглицериды натощак >200 мг/дл, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) <40 мг/дл или липопротеины низкой плотности (ЛПНП) >160 мг/дл] развиваются в 20-25% случаев и являются, как правило, компонентами МС. При этом не имеет значения вид иммуносупрессии (кортикостероиды, блокаторы кальциневрина) [10]. У 60% пациентов с дислипидемиями на фоне длительного приема кортикостероидов и других иммуносупрессивных агентов развиваются метаболический стеатогепатит, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС) [11]. Причем эти изменения регистрируются еще до нарушения липидного спектра крови, так как основной патологический процесс развивается внутриклеточно [12]. По нашим данным, у детей с сахарным диабетом 1-го типа дислипидемические нарушения проявляются изменением рисунка паренхимы печени,

‘9 (85) декабрь 2014 г. уплотнением стенок сосудов, появлением бляшек на интиме (рис. 1, 2), изменением соотношения интима/медиа (табл. 1), снижением эластичности стенок сосудов. В развитии дислипидемий и возникающих при этом ангиопатий значимая роль принадлежит рецепторам, участвующими в регуляции клеточного метаболизма и активируемыми пероксисомными пролифераторами (PPARs) [12]. В контексте дислипидемий наиболее важными являются α- и γ-PPARs. При их ингибировании снижаются синтез триглицеридов и оксидация свободных жирных кислот, что приводит к уменьшению концентрации натощак триглицеридов и косвенному росту липопротеинов высокой плотности. Данные изменения положительно сказываются и на сердечно-сосудистой системе: снижается число провоспалительных факторов, молекул адгезии, риск дислипидемий. Кроме того, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа повышается активность инсулина и потребление мышцами глюкозы [13]. У взрослых пациентов развитие дислипидемий изучено достаточно хорошо в связи с тем, что данные состояния развиваются и вне приема иммуноРисунок 2. Цветное сканирование потока крови при атеросклеротических изменениях общей сонной артерии у ребенка с сахарным диабетом 1-го типа

Рисунок 1. Цветное сканирование потока крови в неизмененной общей сонной артерии.

Примечание: Поток ламинарный, стенки сосуда не изменены

Примечание: Поток турбулентный, стенки сосуда неровные. Пристеночно виден тонкий слой, картируемый синим цветом, что свидетельствует о вихреобразном потоке

Таблица 1. Показатель соотношения толщины интимы к толщине медии у детей с сахарным диабетом и в контрольной группе Группы

n

Медиана

Минимум

Максимум

25%

75%

Пациенты с диабетом*

26

0,47

0,40

0,53

0,46

0,49

Здоровые

26

0,39

0,37

0,42

0,39

0,41

Примечание: * — разница показателей между группами статистически значима (р<0,0001)

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. супрессивных препаратов (возрастная динамика метаболизма, наличие вредных привычек и/или неконтролируемого диабета). По данным Университета Мичигана, у 10% пациентов причиной развития дислипидемии явилось чрезмерное потребление алкоголя, у 8% — неконтролируемый диабет, у 5% — курение [14]. У детей нет тех повреждающих факторов, которые присущи взрослым, иные характеристики обмена веществ. Поэтому у них проблема изучена меньше. Риск развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов, длительно принимающих иммуносупрессивную терапию, в 3-5 раз больше, чем в популяции [15]. По мере длительности терапии риск возрастает еще больше. Показано, что осложнения развились в 22% случаев в течение 25 лет наблюдения у пациентов, длительно принимающих иммуносупрессивную терапию [16]. Весьма информативным для диагностики органных поражений при дислипидемиях является глаз, доступный простому визуальному исследованию. Изменения хрусталика и сосудов глазного дна определяются офтальмоскопически быстро и достоверно при минимальных затратах. Катаракта характеризуется помутнением хрусталика c расстройством зрения различной степени тяжести. Стероидная катаракта у детей развивается, как правило, в отдаленные сроки от начала длительной гормональной терапии (до 5 лет). Риск развития катаракты в течение 10 лет составляет 10-30% [17, 18]. Характерно развитие помутнений под задней капсулой и в периферических отделах хрусталика [19, 20]. Липиды хрусталика человеческого глаза отличаются от таковых у животных, поэтому некорректно проводить прямую интерполяцию исследований, выполненных на животных, на развитие катаракты у людей [21]. Прозрачность волокон хрусталика связана с концентрацией в них холестерина. У

9

пациентов с возрастной катарактой концентрация холестерина сыворотки периферической крови была повышена, а уровень белков снижен. При этом в хрусталике отмечалось значимое снижение белка и протеолипид-связанных фосфолипидов. Таким образом, диагностическое значение может иметь уровень фосфолипидов в периферической крови. Хрусталик человека в норме содержит много холестерина, но у пациентов с катарактой отмечается высокая концентрация его оксидов, которые ведут к деструкции волокон и последующему развитию катаракты [22]. Данные изменения хорошо верифицируются при хроматографии и могут быть связаны с длительным приемом иммуносупрессивных агентов [23]. Среди причин приобретенной катаракты значимая роль принадлежит стероидным препаратам (17,3%) и сахарному диабету (3,2%). У пациентов, длительно принимавших кортикостероиды, зарегистрированы наиболее быстро прогрессирующие варианты катаракты. Среди всех пациентов с помутнением хрусталика на долю детей приходится около 10% случаев [24]. Важно отметить, что данные работы проводились на основе изучения возрастной катаракты. Изучения подобных изменений в детской популяции не проводилось. Одним из маркеров состояния сосудистого русла (в особенности головного мозга) служат сосуды глазного дна, которые страдают при атеросклерозе. Офтальмоскопически отмечается неравномерность калибра и просвета артерий, увеличивается их извитость. В связи с гиалинозом стенок артерий центральная световая полоска становится уже и приобретает желтоватый оттенок. Изменение многих органов и систем при дислипидемиях переводит эту проблему из области офтальмологической, трансплантационной, эндокринологической и т.д. в общепедиатрическую.

Таблица 2. Категории риска по данным NCEP* и целевой уровень LDL-C** Группа риска

10-летний риск развития осложнений

Целевое значение LDL-C

Порог инициации терапии

Высокий риск

>20%

<100 мг/дл; лучше <70 мг/дл

≥100 мг/дл

Умеренно высокий риск

10-20%

<130 мг/дл

≥130 мг/дл

Промежуточный риск

<10%

<130 мг/дл

≥160 мг/дл

Низкий риск

<10%

<160 мг/дл

≥190 мг/дл

Примечание: * — Национальная программа США по контролю холестерина; ** — липопротеиды низкой плотности-холестерин Таблица 3. Зависимость типа лекарственной терапии от липидного профиля крови Липидный профиль

Выбор препарата Высокая концентрация LDL-C

Изменения только в LDL-C

Статины, +/- производные желчных кислот

С умеренно повышенной концентрацией триглицеридов

Статины

С низкой концентрацией HDL-C

Комбинированная терапия: статины + фибраты или статины + ниацин

Педиатрия

10

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 4. Применение Омега-3/Омега-6 жирных кислот при дислипидемиях Показание

Терапия Омега-3/Омега-6

Тяжелые гипертриглицеридемии

— монотерапия — комбинация с фибратами

Атерогенный липопротеиновый фенотип с кардиоваскулярным риском

— комбинация со статинами

Атерогенный липопротеиновый фенотип без кардио­васкулярного риска Диабет 2-го типа Хроническая почечная недостаточность Метаболический синдром (высокий риск)

— комбинация со статинами — комбинация со статинами — монотерапия/комбинация со статинами

Терапевтические опции при верификации дислипидемий Указанные выше состояния должны подвергаться своевременной коррекции, не дожидаясь «спонтанной нормализации» показателей [10]. Терапия направлена в настоящий момент на снижение уровня ЛПНП, уровня триглицеридов и увеличения концентрации ЛПВП [25]. Наиболее значимым являются ЛПНП [26]. Национальная программа США по контролю за уровнем холестерина (The National Cholesterol Education Program — NCEP) предполагает разный целевой уровень ЛПНП [27] (табл. 2). При этом все пациенты с анамнезом длительного приема иммуносупрессивных агентов должны быть отнесены к группе высокого риска. Важно отметить, что концентрация ЛПНП ниже 70 мг/дл у пациентов старше 18 лет не ведет к органной дисфункции, а терапия статинами не сопровождается осложнениями [28]. Рекомендуемый вид терапии в зависимости от липидного профиля крови представлен в табл. 3 [29]. Помимо лекарственной терапии важным являются профилактика и динамическое наблюдение. Так, МС может сохраняться и после отмены иммуносупрессивных агентов, что связывают с эндокринной дисфункцией и инсулиновой/лептиновой недостаточностью. Подчеркивается благоприятный эффект профилактического приема полиненасыщенных жирных кислот, который значимо снижает риск развития кардиоваскулярных осложнений [30]. Побочные действия статинов и альтернативные лекарственные препараты

Статины могут самостоятельно провоцировать развитие различных осложнений (нарушения функции печени, развитие миозита, диабета, повышенный риск онкологических заболеваний, катаракта и др.) [31]. У пациентов длительно принимающих статины, повышен риск вывихов, растяжений, артритов, которые верифицируются у 19% пациентов, принимающих данные препараты [32]. Описан синдром усталости [33]. У половины пациентов в возрасте 50 лет, длительно принимающих статины, развивается катаракта. Кроме того, указывается на повышенный риск развития диабета на фоне приема аторвастатина, розувастатина и симвастатина на 22, 18 и 10% соответственно [34, 35]. В данной ситуации есть основания для применения полиненасыщенных жирных кислот — Омега-3/Омега-6. При невозможности применения статинов препараты Омега-3/Омега-6 жирных кислот в дозе 4 г/сутки являются терапевтической опцией для коррекции дислипидемий [36]. Омега-3/Омега-6 жирные кислоты могут применяться как изолированно, так и в комплексе со статинами [37] (табл. 4). Таким образом, нарушения липидного обмена представляют собой значимую проблему у пациентов, получающих длительную иммуносупрессивную терапию. Данные состояния угрожают развитием полиорганных поражений являются следствием нарушений на клеточном уровне, которые позже могут быть верифицированы в периферической крови. Пациенты с анамнезом длительного приема иммуносупрессивной терапии могут быть отнесены к группе высокого риска и требовать упреждающей терапии. Для пациентов младше 18 лет кажется перспективным применение препаратов полиненасыщенных жирных кислот.

ЛИТЕРАТУРА 1. Parham P. The immune system. NY: Garland Science. 2005 — P. 344. 2. Goronzy J., Weyand C. The innate and adaptive immune systems. In: Goldman L., Ausiello D. Eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2007. — P. 569-788. 3. Poetker D., Reh D. A comprehensive review of the adverse effects of systemic corticosteroids // Otolaryngol Clin North Am., 2010. — Vol. 43, № 4. — P. 753-776. 4. Krentz A., Dousset B., Mayer D., McMaster P., Buckels J., Cramb R., Smith J., Nattras M. Metabolic effects of cyclosporin A and FK 506 in liver transplant recipients // Diabetes. — 1993. — Vol. 42, № 12. — P. 1753-1759. 5. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation, 2002. — Vol. 106, № 25. — P. 3143-3421.

6. Grundy S., Brewer J., Cleeman J., Smith S., Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition // Circulation, 2004. — Vol. 109, № 3. — P. 433-438. 7. Grundy S., Hansen B., Smith J., Cleeman J., Kahn R. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management // Circulation, 2004. — Vol. 109, № 4. — P. 551-556. 8. Kahn R., Buse J., Ferrannini E. Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care, 2005. — Vol. 28, № 9. — P. 2289-2304. 9. Grundy S., Cleeman J., Daniels S., Donato K., Eckel R., Franklin B., Gordon D., Krauss R., Savage P., Smith S., Spertus J., Costa F. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation, 2005. — Vol. 112, № 17. — P. 2735-2752.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

11

10. Majhail N., Flowers M., Ness K., Jagasia M., Carpenter P., Arora M., Johnston L., Martin P., Baker K., Lee S., Burns L. High prevalence of metabolic syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation // Bone Marrow Transplantation, 2009. — Vol. 43. — P. 49-54. 11. Jun M., Foote C., Lv J., Neal B., Patel A., Nicholls S., Grobbee D., Cass A., Chalmers J., Perkvic V. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis // Lancet, 2010. — Vol. 375, № 2729. — P. 1875-1884. 12. Michalik L., Auwerx J., Berger J., Chatterjee V., Glass C., Gonzalez F., Grimaldi P., Kadowaki T., Lazar M. Peroxisome proliferatoractivated receptors // Pharmacol. Rev. — 2006. — Vol. 58, №. 4. — P. 726-741. 13. Baron M., Leroyer A., Majd Z., Lalloyer F., Vallez E., Bantubungi K., Chinetti-Gbagnidi G., Delerive P., Boulanger C., Staels B., Tailleux A. PPARα activation differently affects microparticle content in atherosclerotic lesions and liver of a mouse model of atherosclerosis and NASH // Atherosclerosis, 2011. — Vol. 218, № 1. — P. 69-76. 14. Vodnala D., Rubenfire M., Brook R. Secondary causes of dyslipidemia // Am. J. Cardiol. — 2012. — Vol. 110, № 6. — P. 823-825. 15. Tichelli A., Bucher C., Rovo A., Stussi G., Stern M., Paulussen M., Halter J., Meyer-Monard S., Yeim D., Tsakiris D., Biedeman B., Passweg J., Gratwohn A. Premature cardiovascular disease after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation // Blood, 2007. — Vol. 110, № 9. — P. 3463-3471. 16. Ritchie D., Seymour J., Roberts A., Szer J., Grigg A.P. Acute left ventricular failure following melphalan and fludarabine conditioning // Bone Marrow Transplant, 2001. — Vol. 28, № 1. — P. 101-103. 17. Benyunes M., Sullivan K., Deeg H., Meyer W., Fisher L., Basinger R., Jack M.K, Hicks J. Cataracts after bone marrow transplantation: long-term follow-up of adults treated with fractionated total body irradiation // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995. — Vol. 32, № 3. — P. 661-670. 18. Tichelli A., Gratwohl A., Egger T., Roth J., Prünte A., Nissen C., Speck B. Cataract formation after bone marrow transplantation // Ann Intern Med., 1993. — Vol. 119, №. 12 — P. 1175-1180. 19. Toh T., Morton J., Coxon J., Elder M. Medical treatment of cataract // Clin Experiment Ophthalmol, 2007. — Vol. 35, №. 7. — P. 664-671. 20. Vasavada A., Vasavada V., Vasavada V., Praveen M., Johar K., Gajiar D., Arora A. Comparison of the effect of torsional and microburst longitudinal ultrasound on clear corneal incisions during phacoemulsification // J Cataract Refract Surg., 2012. — Vol. 38, № 5. — P. 833-839. 21. Feldman G. The lipids in pathology of the eye // J Am Oil Chemist’s Society, 1967. — Vol. 44. — Issue 11. — P. 615-622. 22. Girao H., Mota C., Pereira P. Cholesterol may act as an antioxidant in lens membranes // Curr Eye Res., 1999. — Vol. 18, № 6. — P. 448-454. 23. Siddique M., Tiwary B., Paul S. Phospholipid and protein contents of lens proteolipids in human senile cataract // Eye, 2010. — Vol. 24, № 4. — P. 720-727.

24. Greiner J., Chylack L. Posterior subcapsular cataracts: histopathologic study of steroid-associated cataracts // Arch Ophthalmol., 2007. — Vol. 97, № 1. — P. 135-144. 25. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): final report // Circulation, 2002. — Vol. 106, № 25. — P. 3143-3421. 26. Smith S., Allen J., Blair S., Bonow R., Brass L., Fonarow G., Grunds S., Hiratzk L. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update // Circualation, 2006. — Vol. 113, № 19. — P. 2363-2372. 27. Peter H. Treating dyslipidemia in the high-risk patient // J Fam Med, 2010. — Vol. 59, № 2. — E1-E9. 28. LaRosa J., Grundy S., Kastelein J., Kostis J., Graten H. Safety and efficacy of atorvastatin-induced very low-density lipoprotein cholesterol levels in patients with coronary heart disease (a post hoc analysis of the treating to new targets [TNT] study). For the Treating to New Targets (TNT) Steering Committee and Investigators // Am J Cardiol., 2007. — Vol. 100, № 5. — P. 747-752. 29. Fodor J., Frolich J., Jacques J., McPherson P. Recommendations for the management and treatment of dyslipidemia: Report of the Working Group on Hypercholesterolemia and Dyslipidemias // CMAJ, 2000. — Vol. 162, № 10. — pp. 1441-1447. 30. Couriel D., Carpenter P., Cutler C., Bolanos-Meade J., Treister N., Gea-Banacloche J., Shanghnessy P., Hymes S. Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host disease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report // Biol. Blood Marrow Transplant., 2006. — Vol. 12, № 4. — pp. 375-396. 31. Golomb B., Evans M. Statin Adverse Effects: A Review of the Literature and Evidence for a Mitochondrial Mechanism // Am J Cardiovasc Drugs, 2008. — Vol. 8, № 6. — P. 373-418. 32. Mansi I., Frei C., Pugh M., Makris U., Mortensen E. Statins and musculoskeletal conditions, arthropathies, and injuries // JAMA Intern Med., 2013. — Vol. 173, № 14. — P. 1318-1326. 33. Golomb B., Evans M., Dimsdale J., White H. Effects of statins on energy and fatigue with exertion: Results from a randomized controlled trial // Arch Intern Med., 2012. — Vol. 172, № 15. — P. 1180-1182. 34. Machan C., Hrynchak P., Irving E. Age-related cataract is associated with type 2 diabetes and statin use // Optom Vis Sci., 2012. — Vol. 89, № 8. — pp. 1165-1171. 35. Carter A., Gomes T., Camacho X., Juurlinke D., Shah B., Mamdani M. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: a population-based study // BMJ, 2013; DOI: 10.1136 / bmj.f 2610 36. Goldberg R., Sabharwal A. Fish oil in the treatment of dyslipidemia // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes., 2008. — Vol. 15, № 2. — P. 167-174. 37. Goldberg R. Omega 3 Fatty Acids in the Treatment of Dyslipidemia // The Lipid spin, 2007/2008. — Vol. 6. — Iss. 1. — P. 4-9.

REFERENCES 1. Parham P. The immune system. NY: Garland Science, 2005. P. 344. 2. Goronzy J., Weyand C. The innate and adaptive immune systems. In: Goldman L., Ausiello D. Eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2007. Pp. 569-788. 3. Poetker D., Reh D. A comprehensive review of the adverse effects of systemic corticosteroids. Otolaryngol Clin North Am., 2010, vol. 43, no. 4, pp. 753-776. 4. Krentz A., Dousset B., Mayer D., McMaster P., Buckels J., Cramb R., Smith J., Nattras M. Metabolic effects of cyclosporin A and FK 506 in liver transplant recipients. Diabetes, 1993, vol. 42, no. 12, pp. 1753-1759. 5. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 2002, vol. 106, no. 25, pp. 3143-3421. 6. Grundy S., Brewer J., Cleeman J., Smith S., Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation, 2004, vol. 109, no. 3, pp. 433-438. 7. Grundy S., Hansen B., Smith J., Cleeman J., Kahn R. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation, 2004, vol. 109, no. 4, pp. 551-556. 8. Kahn R., Buse J., Ferrannini E. Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2005, vol. 28, no. 9, pp. 2289-2304. 9. Grundy S., Cleeman J., Daniels S., Donato K., Eckel R., Franklin B., Gordon D., Krauss R., Savage P., Smith S., Spertus J., Costa F.

Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 2005, vol. 112, no. 17, pp. 2735-2752. 10. Majhail N., Flowers M., Ness K., Jagasia M., Carpenter P., Arora M., Johnston L., Martin P., Baker K., Lee S., Burns L. High prevalence of metabolic syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplantation, 2009, vol. 43, pp. 49-54. 11. Jun M., Foote C., Lv J., Neal B., Patel A., Nicholls S., Grobbee D., Cass A., Chalmers J., Perkvic V. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2010, vol. 375, no. 2729, pp. 1875-1884. 12. Michalik L., Auwerx J., Berger J., Chatterjee V., Glass C., Gonzalez F., Grimaldi P., Kadowaki T., Lazar M. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol. Rev., 2006, vol. 58, no. 4, pp. 726-741. 13. Baron M., Leroyer A., Majd Z., Lalloyer F., Vallez E., Bantubungi K., Chinetti-Gbagnidi G., Delerive P., Boulanger C., Staels B., Tailleux A. PPARα activation differently affects microparticle content in atherosclerotic lesions and liver of a mouse model of atherosclerosis and NASH. Atherosclerosis, 2011, vol. 218, no. 1, pp. 69-76. 14. Vodnala D., Rubenfire M., Brook R. Secondary causes of dyslipidemia. Am. J. Cardiol., 2012, vol. 110, no. 6, pp. 823-825. 15. Tichelli A., Bucher C., Rovo A., Stussi G., Stern M., Paulussen M., Halter J., Meyer-Monard S., Yeim D., Tsakiris D., Biedeman B., Passweg J., Gratwohn A. Premature cardiovascular disease after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Blood, 2007, vol. 110, no. 9, pp. 3463-3471. 16. Ritchie D., Seymour J., Roberts A., Szer J., Grigg A.P. Acute left ventricular failure following melphalan and fludarabine conditioning. Bone Marrow Transplant, 2001, vol. 28, no. 1, pp. 101-103. 17. Benyunes M., Sullivan K., Deeg H., Meyer W., Fisher L., Basinger R., Jack M.K, Hicks J. Cataracts after bone marrow transplantation: long-term follow-up of adults treated with fractionated total body irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, vol. 32, no. 3, pp. 661-670.

Педиатрия

12

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

18. Tichelli A., Gratwohl A., Egger T., Roth J., Prünte A., Nissen C., Speck B. Cataract formation after bone marrow transplantation. Ann Intern Med., 1993, vol. 119, no. 12, pp. 1175-1180. 19. Toh T., Morton J., Coxon J., Elder M. Medical treatment of cataract. Clin Experiment Ophthalmol, 2007, vol. 35, no. 7, pp. 664671. 20. Vasavada A., Vasavada V., Vasavada V., Praveen M., Johar K., Gajiar D., Arora A. Comparison of the effect of torsional and microburst longitudinal ultrasound on clear corneal incisions during phacoemulsification. J Cataract Refract Surg., 2012, vol. 38, no. 5, pp. 833-839. 21. Feldman G. The lipids in pathology of the eye. J Am Oil Chemist’s Society, 1967, vol. 44, issue 11, pp. 615-622. 22. Girao H., Mota C., Pereira P. Cholesterol may act as an antioxidant in lens membranes. Curr Eye Res., 1999, vol. 18, no. 6, pp. 448-454. 23. Siddique M., Tiwary B., Paul S. Phospholipid and protein contents of lens proteolipids in human senile cataract. Eye, 2010, vol. 24, no. 4, pp. 720-727. 24. Greiner J., Chylack L. Posterior subcapsular cataracts: histopathologic study of steroid-associated cataracts. Arch Ophthalmol., 2007, vol. 97, no. 1, pp. 135-144. 25. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation, 2002, vol. 106, no. 25, pp. 3143-3421. 26. Smith S., Allen J., Blair S., Bonow R., Brass L., Fonarow G., Grunds S., Hiratzk L. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circualation, 2006, vol. 113, no. 19, pp. 2363-2372. 27. Peter H. Treating dyslipidemia in the high-risk patient. J Fam Med, 2010, vol. 59, no. 2, pp. E1-E9. 28. LaRosa J., Grundy S., Kastelein J., Kostis J., Graten H. Safety and efficacy of atorvastatin-induced very low-density lipoprotein cholesterol levels in patients with coronary heart disease (a post hoc

‘9 (85) декабрь 2014 г. analysis of the treating to new targets [TNT] study). For the Treating to New Targets (TNT) Steering Committee and Investigators. Am J Cardiol., 2007, vol. 100, no. 5, pp. 747-752. 29. Fodor J., Frolich J., Jacques J., McPherson P. Recommendations for the management and treatment of dyslipidemia: Report of the Working Group on Hypercholesterolemia and Dyslipidemias. CMAJ, 2000, vol. 162, no. 10, pp. 1441-1447. 30. Couriel D., Carpenter P., Cutler C., Bolanos-Meade J., Treister N., Gea-Banacloche J., Shanghnessy P., Hymes S. Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host disease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol. Blood Marrow Transplant., 2006, vol. 12, no. 4, pp. 375-396. 31. Golomb B., Evans M. Statin Adverse Effects: A Review of the Literature and Evidence for a Mitochondrial Mechanism. Am J Cardiovasc Drugs, 2008, vol. 8, no. 6, pp. 373-418. 32. Mansi I., Frei C., Pugh M., Makris U., Mortensen E. Statins and musculoskeletal conditions, arthropathies, and injuries. JAMA Intern Med., 2013, vol. 173, no. 14, pp. 1318-1326. 33. Golomb B., Evans M., Dimsdale J., White H. Effects of statins on energy and fatigue with exertion: Results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med., 2012, vol. 172, no. 15, pp. 1180-1182. 34. Machan C., Hrynchak P., Irving E. Age-related cataract is associated with type 2 diabetes and statin use. Optom Vis Sci., 2012, vol. 89, no. 8, pp. 1165-1171. 35. Carter A., Gomes T., Camacho X., Juurlinke D., Shah B., Mamdani M. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: a population-based study. BMJ, 2013; DOI: 10.1136, bmj.f 2610 36. Goldberg R., Sabharwal A. Fish oil in the treatment of dyslipidemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes., 2008, vol. 15, no. 2, pp. 167-174. 37. Goldberg R. Omega 3 Fatty Acids in the Treatment of Dyslipidemia. The Lipid spin, 2007/2008, vol. 6, iss. 1, pp. 4-9.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

13

УДК 577.161.2

С.В. МАЛЬЦЕВ, Г.Ш. МАНСУРОВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru Мансурова Гузель Шамилевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. +7-917-390-79-20, e-mail: gsm98@mail.ru В статье представлен обзор литературы по метаболизму витамина D и его основных функциях. Изложены трансформация в организме витаминов D2 и D3, роль витамин D-связывающего белка, рецепторов витамина D, генные и негенные эффекты кальцитриола, обусловливающих его многообразные функции. Показана роль желчных и жирных кислот в процессах всасывания витамина D и связь витамина D с фосфатно-кальциевым метаболизмом. Ключевые слова: витамин D, 25(ОН)D, кальцитриол, 1,25(OH)2D, витамин-D-связывающий белок, рецепторы витамина D.

S.V. MALTSEV, G.Sh. MANSUROVA Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Metabolism of vitamin D and means of its main functions’ implementation Maltsev S.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics with a course in Polyclinic Pediatrics, tel. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru Mansurova G.Sh. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics with a course in Polyclinic Pediatrics, tel. +7-917-390-79-20, e-mail: gsm98@mail.ru

The article presents a review of literature on the issue of vitamin D metabolism and its functions. The authors discuss the vitamins D2 and D3 transformations in the organism, the role of vitamin D-binding protein and the vitamin D receptors, the genetic and non-genetic effects of calcitriol which determine its various functions. The role of bile and fatty acids in the process of vitamin D absorption is shown, as well as the connection of vitamin D with phosphate-calcium metabolism. Key words: vitamin D, 25(ОН)D, calcitriol, 1,25(OH)2D, vitamin-D-binding protein, vitamin D receptors.

Изучение метаболизма витамина D продолжается уже более 100 лет, со времени открытия McCollum с соавт. в 1913 г. некоего «жирорастворимого фактора роста», который они обнаружили в рыбьем жире. Воздействие данного фактора при лечении рахита оказалось настолько эффективным, что сделало рыбий жир почти панацеей, а главное дало мощный толчок научным исследованиям витамина D во всем мире. В 1928 г. А. Виндаус завершил цикл работ по выделению витамина D и установлению структуры растительных стеринов или стеролов, за что был удостоен Нобелевской премии по химии [1, 2]. Оте­ чественные ученые в ХХ веке, в том числе и представители Казанской медицинской школы, внесли большой вклад в изучение метаболизма и роли витамина D при профилактике и лечении рахита —

работы Н.Ф. Филатова, А.А. Киселя, Г.Н. Сперанского, Е.М. Лепского, К.А. Святкиной и др. Наиболее значимыми событиями 60–80-х годов XX века следует считать открытие и изучение действия метаболитов витамина D, а также оценка обеспеченности различных групп населения витамином D. Так, в 1966-1967 гг. было установлено наличие полярных метаболитов витамина D3 в организме, которые обладали более высокой биологической активностью, чем исходный витамин. В 1973 г. синтезирован высокоактивный аналог витамина D — альфакальцидол. Под руководством Holick M. в 1997 г. выделен активный метаболит витамина D3 — 1,25-дигидроксивитамин D3. Витамин D образуется в коже под влиянием УФО или поступает с пищей, затем происходит цепь ме-

Педиатрия

14

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

таболических процессов с образованием активных метаболитов витамина D, которые совместно с паратиреоидным гормоном и кальцитонином обеспечивают регуляцию обмена кальция и фосфатов — так называемое классическое действие витамина D. Уменьшают синтез витамина D жизнь в высоких широтах (ближе к полярным регионам), особенно в зимние месяцы, высокий уровень загрязнения атмосферы, плотное покрытие земли облаками, закрытая одеждой кожа, использование солнцезащитного крема и смуглый тип кожи. В настоящее время наблюдается значительная эволюция знаний о витамине D, уточнены метаболические пути и новые рецепторно опосредованные механизмы иммунологического действия (антиканцерогенное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и др.). Благодаря исследованиям многих научных групп (De Luca, M. Holick, М. Pettifor и др.) за последние десятилетия существенно изменились представления о роли витамина D в организме [35]. Так, показано, что активные метаболиты витамина D оказывают воздействие на многочисленные физиологические процессы [3, 6-8]. Установлено, что низкий уровень обеспеченности витамином D высоко ассоциирован с риском развития инфекционных (острые респираторные вирусные инфекции, туберкулез), сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), хронических воспалительных (болезнь Крона, целиакия), аллергических (бронхиальная астма), аутоиммунных (рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, псориаз) и различных неопластических заболеваний (рак молочной железы, рак прямой кишки, рак простаты) [9-13]. Таким образом, признано, что витамин D пересек границы метаболизма кальция и фосфатов и стал фактором обеспечения важнейших физиологических функций Достигнуты значительные успехи в изучении метаболизма витамина D в организме, механизмов и путей реализации его биологических эффектов. К группе витамина D относится шесть стеринов (витамины D1, D2, D3, D4, D5 и D6). Ключевую роль в организме человека играют два из них: витамин D2 — эргокальциферол и витамин D3 — холекальциферол. Это близкие по химической структуре иимеющие сходные этапы метаболизма соединения. Они представляют собой кристаллы без цвета и запаха, устойчивые к воздействию высоких температур, нерастворимые в воде и хорошо растворимые в жирах и органических соединениях. В виде предшественников могут поступать в организм человека как жирорастворимый компонент растительной (эргостерол) или животной (7-дигидрохолестерол) пищи и подвергаться всасыванию вместе с жирами в тонкой кишке. Витамин D2 — эргокальциферол (рис. 1) — образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола — рыба, молоко, а также хлеб и грибы. Витамин D2, поступающий в организм с пищей, всасывается в тонком кишечнике, обязательно в присутствии желчи, далее включается в состав хиломикронов и транспортируется лимфатической системой в венозный кровоток, проходя затем аналогичные с холекальциферолом этапы метаболизма. Для его нормального всасывания необходимо присутствие в пище достаточного количества жира. Нарушение секреции желчи при заболеваниях печени и желчевыводящих путей существенно затрудняет всасывание витамина в кишечнике [14]. Эргокальциферол доступен также в

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. форме различных лекарственных препаратов, однако проявляет крайне малую витаминную активность, в связи с чем практически не применяется и с 2012 г. эргокальциферол исключен из списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Рисунок 1. Эргокальциферол

Рисунок 2. Холекальциферол

Витамин D3 — холекальциферол (рис. 2) — образуется в мальпигиевом и базальном слое эпидермиса кожи из 7-дегидрохолестерола (превитамин D) в результате неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света, с длиной волны 290-315 нм, реакции фотолиза. Активность процесса находится в прямой зависимости от интенсивности облучения и в обратной — от степени пигментации кожи. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин D-связывающим белком и 70% его из кровотока поступает в печень, а другая часть поступает в жировые клетки, где формируется депо витамина D. Показано, что при воздействии солнечных лучей на кожу человека в одной эритемной дозе, содержание витамина D3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 МЕ витамина D3 [15]. Однако развитие гипервитаминоза D при длительной инсоляции не происходит благодаря блокированию поступления избытка витамина D из кожи в кровоток и трансформации его в неактивные соединения. С возрастом содержание7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, соответственно, синтез витамина D3 уменьшается и после 65 лет его уровень уменьшается более чем в 4 раза [1, 2].

‘9 (85) декабрь 2014 г. Несмотря на то, что форма D3 обладает большей метаболической активностью, а потому более значима для человека, все же корректнее говорить об обмене витамина D в целом. Сам по себе витамин D биологически неактивен, реализация его биологических эффектов возможна лишь после метаболических преобразований в печени до 25-гидроксивитамина D (25(OH)D, или кальцидиола) и в почках до 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D, или кальцитриола), который является конечным и самым активным метаболитом витамина D, а по специфике своего действия приравнивается к гормонам (D-гормон). Это стероидный гормон с эндокринным, паракринными и аутокринным эффектом. Таким образом, основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках (рис. 3). Рисунок 3. Метаболизм витамина D

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

15

На первом этапе метаболизма витамин D комплексируется с витамин-D-связывающим белком (VDBP) и альбумином и транспортируются в печень. Далее в купферовских клетках печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450 25-гидроксилазы (CYP3A4) холекальциферол и эргокальциферол путем гидроксилирования превращаются в первый активный метаболит — 25(ОН)D (25-гидроксивитамин D-кальцидиол). В исследованиях последних лет по идентификации ферментов, осуществляющих реакции гидроксилирования витамина D3 до 25(OH)D3, показано, что в этой реакции задействованы также изоферменты цитохрома P-450: CYP2C9 и CYP2D6 [16]. 25(ОН)D — является основным циркулирующим метаболитом витамина D, период его жизни составляет около 3 недель. Концентрация этого метаболита у здоровых детей находится в пределах 15-40 нг/мл, повышаясь летом, благодаря инсоляции до 25-40 нг/мли снижаясь зимой и ранней весной до 15-25 нг/мл. Уменьшение этого метаболита до 10 нг/мл свидетельствует о маргинальной обеспеченности организма витамином D и позволяет говорить о D-дефиците. Уровень 5 нг/мл и ниже соответствует состоянию D-авитаминоза. Известны заболевания, при которых нарушается образование 25(ОН)D — это болезни печени, генетически детерминированное снижение или блок активности α-гидроксилазы при назначении лекарственных препаратов (люминал и другие противосудорожные препараты, глюкокортикоиды), конкурирующих за связь с конвертирующим ферментом [17, 18]. Таким образом, могут возникать условия для эндогенного дефицита витамина D даже при его достаточном экзогенном поступлении в организм. Всасывание витамина D существенно зависит от присутствия других нутриентов [19]. 25-гидроксихолекальциферол считается наиболее точным индикатором уровня витамина D. Это связано с тем, что 25(OH)D характеризуется длительным периодом полувыведения (около 3 недель). Уровень 25(OH)D отражает скорость накопления как эндогенного, так и экзогенного витамина D. Кроме того, синтез 25(OH)D в печени преимущественно регулируется субстратом, то есть неактивной формой витамина D, и в меньшей степени подвержен гуморальным воздействиям. Преобладающее количество метаболитов витамина D циркулирует в крови в связанном с VDBP состоянии и лишь очень небольшая его часть (0,02-0,05% 25(OH)D и 0,2-0,6% 1,25(OH)2D) остается свободной. Концентрация не связанных с белком метаболитов витамина D поддерживается на достаточно

Педиатрия

16

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Рисунок 4. Молекулярные механизмы воздействия витамина D

стабильном уровне даже при заболеваниях печени и снижении продукции витамин D-связывающего белка и поэтому не является достоверным индикатором содержания витамина D в организме. В этой связи уровень витамин-D-связывающего белка в сыворотке крови может являться маркером физиологических и патологических изменений во время беременности, при заболеваниях печени, нефротическом синдроме и т.д. Приблизительно 90-95% 25(ОН)D тесно связаны со специфическим α-глобулином — витамин-Dсвязывающим белком (VDBP), который в свою очередь связан с сывороточным альбумином. У человека выделены 3 основных циркулирующих варианта VDBP (Gc1F, С2, и Gc1S), которые отличаются их сродством к 25(OH)D. Частота их полиморфизма отличается у лиц разных народностей и этносов. Так, вариант Gc1F чаще встречается у лиц с африканской родословной. У черных американцев установлено преобладание высокоаффинного Gc1F фенотипа с высоким сродством, причем у гомозигот уровень VDBP составлял лишь половину его концентрации у белых, у которых преобладал вариант Gc1S. Чернокожие имеют более низкие уровни 25(ОН)D, им чаще ставят диагноз дефицит витамина D, но по сравнению с белыми они имеют более высокую минеральную плотность костной ткани и более низкий риск переломов [20, 21]. На втором этапе метаболизма при помощи транспортных белков (VDBP) 25(OH)D 3 переносится в почки (рис. 4). Комплекс 25(OH)D3/VDBP

Педиатрия

взаимодействует с эндоцитозными рецепторами клеток проксимальных канальцев — мегалином и кубилином, которые реабсорбируют 25(OH)D 3 из клубочкового фильтрата. На этом этапе метаболизма 25(OH)D3 гидроксилируется в почках при помощи митохондриального фермента семейства цитохрома P450 1a-гидроксилазы (CYP27B1) и 24-гидроксилазы до биологически высокоактивного метаболита кальцитриола (1,25(OH) 2D и 24,25(ОН)2D). По современным представлениям, 1,25(ОН)2D — это гормон, по своей активности в 10-100 раз (по разным данным) превышающий активность 25(ОН) D. Показано, что основная доля 1,25(OH)2D в организме человека синтезируется в проксимальных канальцах почек, но некоторая часть синтезируется в разных типах клеток, которые экспрессируют CYP27B1 [22]. Имеются многочисленные доказательства того, что виммунных, эпителиальных клетках организма, костной ткани, эндотелии сосудов, паратиреоидных железах, слизистой оболочке кишечника 25(ОН)D3 конвертируется в 1,25(ОН)2D3 с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP27A1 и митохондриального энзима CYP27В1 [23]. Предполагается, что ренальная продукция 1,25(ОН)2D3 направлена на осуществление «классических» функций витамина D, а экстраренальная — на реализацию других биологических эффектов, на сегодняшний день являющихся предметом многочисленных исследований [24-26]. Считается, что дополнительный путь, но уже локальной коррекции метаболиз-

‘9 (85) декабрь 2014 г. ма этого витамина, реализуется через способность многих клеток и тканей осуществлять паракринную секрецию кальцитриола за счет активности 25(ОН) D-1α-гидролазы [26]. Таким образом, 25(ОН)D является транспортной формой витамина D, а 1,25(ОН)2D — его гормональной формой, механизм действия которой аналогичен классическому действию стероидных гормонов. Данные о физиологической роли 24,25(ОН)2D противоречивы, известно, что он обладает некоторыми свойствами гормона. Считается, что его образование — главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D в организме, т.е. это путь детоксикации избыточного количества витамина. Скорость образования 1,25(ОН)2D зависит от сывороточной концентрации кальция, фосфата, паратиреоидного гормона (ПТГ). Последний непосредственно стимулирует синтез 1,25(ОН)2D, активируя 1-α-гидроксилазу, CYP27В1 в клетках проксимальных почечных канальцев. На концентрацию ПТГ в свою очередь по механизму обратной связи влияет как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови [27]. Проведенные ранее исследования показали, что 1,25(OH)2D3 является стероидным гормоном и его конечная точка приложения непосредственно связана с генетически детерминированными свойствами рецептора витамина D. Кальцитриол, подобно стероидным гормонам, оказывает свое биологическое действие после связывания со специфическими рецепторами-мишенями. На сегодняшний день доказано, что мишенями активных метаболитов витамина D3 являются рецепторы витамина D3 (VDR — vitamin D receptor), которые присутствуют более чем в 38 органах и тканях организма и обеспечивают его плейотропный эффект [28, 29]. В этих тканях-мишенях VDR функционируют как в клеточных ядрах — в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3% всего человеческого генома, так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности целого ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов [30]. Пониженный уровень кальцитриола ведет к снижению активации VDR, расположенных практически во всех тканях и органах, включая кишечник, почки, кости, иммунные клетки, кожу, сердце и мозг, что вызывает многообразные функциональные и морфологические нарушения. Напротив, активация VDR метаболитами витамина D, в частности при хронических заболеваниях почек, способна предотвратить или значительно уменьшить многие негативные последствия ХБП и снизить скорость потери почечной паренхимы. Витамин D-рецепторы относятся к так называемому суперсемейству рецепторов стероидно-ретиноидно-тиреоидных гормонов. Эти рецепторы локализуются в клеточном ядре и способны избирательно связываться с небольшими по размерам липофильными молекулами-лигандами, проникающими через клеточную мембрану с последующей диффузией в ядро. Образуются димерные молекулы, связывающиеся со специфичным реагирующим элементом ядерной ДНК, за счет чего происходит модуляция транскрипции генов в клетках-мишенях, что вызывает изменение синтеза белковых молекул, осуществляющих в свою очередь реализацию соответствующих физиологических и биохимических реакций [14].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

17

Таким образом, исследования последних лет сформировали представление о витамине D как о D-гормоне, обеспечивающем эффект как на генном, так и негенном уровне [31-33]. На генном уровне его активные метаболиты связываютсясо специфическими рецепторными белками. Гормон-рецепторный комплекс D3(VDR) имеет свой специфичный ДНК связывающий домен. При взаимодействии D3(VDR) комплекса с хроматином регуляторных областей ДНК образуется соединение VDR-ДНК, в результате чего избирательно стимулируется транскрипция ДНК. Этот процесс в свою очередь приводит к биосинтезу новых молекул мРНК и трансляции соответствующих белков, которые участвуют в физиологическом ответе. Например, активируется синтез одних белков (кальций-связывающий белок, остеокальцин, остеопонтин, кальбидин, орнитинкарбоксилаза, 24-гидроксилаза) или угнетается образование других (провоспалительныеинтерлейкины и др.) [32-35]. Показано, что на уровне транскрипции гена кальцитриол имеет прямой ингибирующий эффект на паращитовидные железы через супрессию мРНК ПТГ. Кальцитриол влияет на секрецию ПТГ также непрямым путем, повышая уровень Са сыворотки за счет усиленной адсорбции в кишечнике. Рецепторы к витамину D обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, самой кости, а также в лимфоцитах, моноцитах, макрофагах. На протяжении последних десятилетий активно изучается роль гена, кодирующего рецептор VDR. Установлено, что VDR является медиатором действия 1,25(OH)2D3 путем модуляции транскрипции генов-мишеней и, на сегодняшний день, позиционирован как один из генов-кандидатов генетического контроля поддержания достаточной костной массы [36]. В работах последних лет продемонстрировано наличие ассоциации аллелей VDR с процессом ремоделирования костей и с минеральной плотностью костной ткани [37, 38]. Негенные механизмы воздействия витамина D активно изучаются, показана их важная роль в паракринном и аутокринном действии 1,25(OH)2D3. Рецепторы к кальцитриолу обнаружены в большинстве тканей организма и обладают способностью синтезировать его благодаря наличию собственной 25ОНD-1α-гидроксилазы. Таким образом, дополнительный путь, но уже локальной коррекции метаболизма этого витамина, реализуется через способность многих клеток и тканей осуществлять паракринную секрецию 1,25(OH)2D3 кальцитриола за счет активности 25ОНD-1a-гидролазы. Почечная продукция 1,25(OH)2D происходит в ответ на снижение уровня ионов Са2+ в сыворотке крови. Снижение содержания ионов Са2+ в сыворотке крови стимулирует и продукцию паратгормона паращитовидными железами. Паратгормон индуцирует экспрессию CYP27B1 в клетках первичных почечных канальцев. Активность продукции кальцитриола в основном зависит от уровня содержания ионов кальция и фосфатов, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) в сыворотке крови. Кальцитриол, попадая в ядро клеток кальциевых каналов, взаимодействует с гетеродимером, который образован рецептором витамина-D (vitamin D receptor — VDR) и х-рецептором ретиноевой кислоты (retinoicacid x-receptor — RXR). Образование комплекса 1,25(OH)2D/VDR/RXR обусловливает взаимодействие VDR с витамин D-регуляторными

Педиатрия

18

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

элементами промоторных областей целевых генов, что приводит к усилению их транскрипции, в частности генов, влияющих на обмен кальция, — гена переходного рецепторного потенциального катионного канала, подсемейства V, 6-го члена (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6 — TRPV6), гена кальций-связывающего белка (calcium-bindingprotein — CaBP) кальбиндина 9K. Продукты данных генов обеспечивают увеличение абсорбции ионов Са2+ в тонком кишечнике. Достаточный уровень концентрации ионов Са2+ и HPO4-2 в сыворотке крови обеспечивает адекватную минерализацию костной ткани. В остеобластах 1,25(OH)2D индуцирует экспрессию трансмембранного лиганда рецептора активатора ядерного фактора kB (receptor activator of nuclearfactor-kBligand — RANKL). Остеобластный RANKL, взаимодействуя с рецептором RANK преостеокластов, индуцирует их созревание в зрелые остеокласты. Зрелые остеокласты участвуют в резорбции Са2+ и фосфора из костной ткани для поддержания их концентрации в сыворотке крови. Увеличение продукции 1,25(OH)2D происходит до некоторого метаболического момента. При достижении определенного уровня концентрации 1,25(OH)2D в сыворотке крови он по принципу обратной связи ингибирует собственную продукцию. В основе данной отрицательной обратной связи лежит подавление VDR экспрессии гена CYP27B1. Кроме того, 1,25(OH)2D индуцирует продукцию остеоцитами FGF-23, который ингибирует синтез паратгормона [3, 24, 26, 38]. Под влиянием 1,25(OH)2D увеличивается экспрессия 24-гидроксилазы, превращающей кальцитриол в биологически неактивную кальцитроевую кислоту, которая выделяется с желчью. Период полувыведения витамина D из организма составляет около 19 дней. Он выводится путем экскреции с желчью, первоначально в кишечник (15-30% от введенной дозы в течение суток), где подвергается энтерогепатической циркуляции (повторное всасывание). Оставшаяся часть выводится с содержимым кишечника. Скорость исчезновения исходного витамина из плазмы крови составляет 19-25 часов, но при накоплении в тканях время его пребывания в организме может составить до 6 месяцев. Всасывание в кишечнике витамина D, содержащегося в препаратах, обязательно происходит при участии и желчных кислот, и жирных кислот за счет мицеллообразования (эмульгации). Мицеллы — наночастицы с «жировой начинкой» (содержащей ви-

тамин D) и гидрофильной оболочкой, которая позволяет наночастицам равномерно распределяться по всему объему водного раствора [14]. Мицеллированная форма витамина D важна потому, что его усвоение в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). У пациентов с муковисцидозом, холестазом и другими нарушениями функции печени (стеатогепатитом и др.) или при соблюдении определенных диет секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает усвоение витамина D (в т.ч. из масляных растворов) и других жирорастворимых витаминов. Пальмитаты в составе маргарина и свиного жира могут также тормозить всасывание витамина. Мицеллированные («водорастворимые») растворы витамина D (Аквадетрим) обеспечивают хорошую степень всасывания практически во всех возрастных группах пациентов (дети, взрослые, пожилые) с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот Таким образом, роль метаболитов витамина D не ограничивается лишь регуляцией уровня кальция. В условиях целостного организма влияние метаболитов витамина D многогранно и обусловлено сложным взаимодействием большой группы факторов, биологические функции витамина D в организме многообразны, а геномные и негеномные эффекты витамина многочисленны. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что снижение пребывания на солнце в течение последних 40 лет приводит человечество к большинству болезней во всем мире. Достоверно доказано, что увеличение обеспеченности витамина D снижает частоту диабета, остеопороза, респираторных заболеваний, артериальной гипертензии, аутоиммунных и онкологических заболеваний (молочной железы, кишечника, простаты). С низким уровнем витамина D связывают развитие аллергических заболеваний, болезней сердца, метаболического синдрома и ожирения [39, 40]. Профилактические дозы витамина D у детей и взрослых, вероятно, будут увеличены [41, 42]. Применяемые сейчас 500 МЕ в сутки достаточны для поддержания оптимального уровня метаболизма Са и Р, но недостаточны для реализации некальциемических функций холекальциферола. «Enough for the bones, not for the body» — «Достаточно для кости, но недостаточно для тела».

ЛИТЕРАТУРА 1. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. Пер с англ. — М. — СПб: Издательство БИНОМ: «Невский диалект», 2000. — 560 с. 2. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. — М.: Анахарсис, 2005. — 152 с. 3. Gupta V. Vitamin D: Extra-skeletal effects // J Med Nutr Nutraceut. 2012;1:17-26. 4. Cannell J., Hollis B. Use of vitamin D in clinical practice // Alternative medicine review. — 2008. — Vol. 13, №1. — Р. 6-20. 5. D. McCarthy, P. Duggan, M. O’Brien. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2005. — Vol. 21, Issue 9. — P. 1073-1083. 6. Camille E. Powe, Michele K. Evans, Julia Wenger et al. Vitamin D–Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans // N Engl J Med. — 2013;369:1991-2000. 7. Kebashni Thandrayen, John M. Pettifor. Endocrinology and Metabolism // Clinics of North Americа. — 2010. — Vol. 39, Issue 2. — Р. 303-320. 8. Kienreich K., Grübler M., Tomaschitz A., Schmid J., Verheyen N., Rutters F., Dekker J.M., Pilz S. Vitamin D, arterial hypertension & cerebrovascular disease // Indian J Med Res, 2013;137:669-79. 9. Kate A. Ward, Geeta Das, Jacqueline L. Berry et al. Vitamin D Status and Muscle Function in Post-Menarchal Adolescent Girls // J Clin Endocrinol Metab. — 2009. — Vol. 94. — Р. 559-563.

10. Baeke F., Takiishi T., Korf H, Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr Opin Pharmacol. — 2010;10,Issue 4:482-496. 11. Bartley J. Vitamin D, innate immunity and upper respiratory tract infection // J Laryngol Otol. — 2010,124(5):465-9. 12. Khoo A.L., Chai L., Koenen H., Joosten I., Netea M., van der Ven A. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases // Crit. Rev. Microbiol. — 2012;38(2):122-135. 13. Jørgensen S.P., Agnholt J., Glerup H.. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease – a randomized double-blind placebocontrolled study // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2010, Vol. 32, Issue 3, р. 377-383. 14. Громова О.А. Торшин И.Ю., Пронин А.В. Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл. В печати. 15. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N Engl J Med. 2007;357: 266-81. 16. Prosser, D.E., Jones, G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends Biochem Sci. 2004;29:12: 664-673. 17. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. — 2012, Казань, 120 с.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. 18. Мальцев С.В. Рахит // Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. — М.: Литтерра, 2007. — С. 285-297. 19. Weber F. Absorption mechanisms for fat-soluble vitamins and the effect of other food constituents // Prog Clin Biol Res. — 1981;77:119-135. 20. Carter G.D., Phinney K.W. Assessing Vitamin D Status: Time for a Rethink? // Clinical Chemistry. — June 2014, vol. 60, no. 6, 809-811. 21. Camille E. Powe, Michele K. Evans, Julia Wenger et al. Vitamin D — Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans // N Engl J Med. — 2013;369:1991-2000. 22. Bikle D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways. Curr. Osteoporos. Rep. — 2009;7:58-63. 23. Drocourt L., Ourlin J.C., Parcussi J.M. et al. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes // J. Biol. Chem. — 2002;277:28:251:25-32. 24. Руснак Ф.И. Витамин D и прогрессирование заболеваний почек // Вестник научно-технического развития. — 2009. — № 11 (27). — С. 52-64. 25. Zehnder D., Bland R., Williams M.C. et al. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alphahydroxylase // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2001. — Р. 86. 26. Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinic Rev. Bone. Miner. Metab. — 2009. — 7. — Р. 2-19. 27. Мальцев С.В., Архипова Н.Н. Витамин D в практике педиатра // Практическая медицина. — 2008. — № 06(08). — С. 12-23. 28. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 6. — С. 113-119. 29. Norman A.W., Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future // Exp. Biol. Med. — 2010. — Vol. 235 (9). — Р. 1034-1045. REFERENCES 1. Riggz B.L., Melton L.Dzh. Osteoporoz. Etiologiya, diagnostika, lechenie [Osteoporosis. Etiology, diagnosis, treatment]. Moscow; Saint Petersburg: Izdatel’stvo BINOM: “Nevskiy dialect”, 2000. 560 p. 2. Shvarts G.Ya. Vitamin D i D-gormon [Vitamin D and D-hormone]. Moscow: Anakharsis, 2005. 152 p. 3. Gupta V. Vitamin D: Extra-skeletal effects. J Med Nutr Nutraceut. 2012;1:17-26. 4. Cannell J., Hollis B. Use of vitamin D in clinical practice. Alternative medicine review, 2008, vol. 13, no. 1, rr. 6-20. 5. D. McCarthy, P. Duggan, M. O’Brien. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2005, vol. 21, issue 9, pp. 1073-1083. 6. Camille E. Powe, Michele K. Evans, Julia Wenger et al. Vitamin D-Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans. N Engl J Med., 2013;369:1991-2000. 7. Kebashni Thandrayen, John M. Pettifor. Endocrinology and Metabolism. Clinics of North America, 2010, vol. 39, issue 2, rr. 303-320. 8. Kienreich K., Grübler M., Tomaschitz A., Schmid J., Verheyen N., Rutters F., Dekker J.M., Pilz S. Vitamin D, arterial hypertension & cerebrovascular disease. Indian J Med Res, 2013;137:669-79. 9. Kate A. Ward, Geeta Das, Jacqueline L. Berry et al. Vitamin D Status and Muscle Function in Post-Menarchal Adolescent Girls. J Clin Endocrinol Metab., 2009, vol. 94, rr. 559-563. 10. Baeke F., Takiishi T., Korf H, Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system. Curr Opin Pharmacol., 2010;10,Issue 4:482-496. 11. Bartley J. Vitamin D, innate immunity and upper respiratory tract infection. J Laryngol Otol., 2010, 124(5):465-9. 12. Khoo A.L., Chai L., Koenen H., Joosten I., Netea M., van der Ven A. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases. Crit. Rev. Microbiol., 2012; 38(2):122-135. 13. Jørgensen S.P., Agnholt J., Glerup H.. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease – a randomized double-blind placebocontrolled study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2010, vol. 32, issue 3, rr. 377-383. 14. Gromova O.A. Torshin I.Yu., Pronin A.V. Osobennosti farmakologii vodorastvorimoy formy vitamina D na osnove mitsell [Pharmacology of water-soluble form of vitamin D on the basis of the micelles]. 15. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med., 2007; 357:266-81. 16. Prosser, D.E., Jones, G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004; 29: 12:664-673. 17. Mal’tsev S.V., Arkhipova N.N., Shakirova E.M. Vitamin D, kal’tsiy i fosfaty u zdorovykh detey i pri patologii [Vitamin D, calcium and phosphate in healthy children and in pathology]. Kazan, 2012, 120 p. 18. Mal’tsev S.V. Rakhit [Rickets]. Ratsional’naya farmakoterapiya detskikh zabolevaniy. Moscow: Litterra, 2007. Pp. 285-297. 19. Weber F. Absorption mechanisms for fat-soluble vitamins and the effect of other food constituents. Prog Clin Biol Res. 1981;77: 119-135.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

19

30. Adams J.S. Update in Vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95. — Р. 471-478. 31. Bikle D. Nonclassic actions of Vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94. — Р. 26-34. 32. Sun J. Vitamin D and mucosal immune function // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26. — Р. 591-595. 33. Sivri S.K. Vitamin D metabolism // Calcium and vitamin D metabolism / ITA. — 2010. — Р. 256. 34. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Боровик Т.Э., Дмитриева Ю.А. Рахит и гиповитаминоз D. Новый взгляд на давно существующую проблему. Пособие для врачей-педиатров. — Москва, 2010. — 96 с. 35. Mosekilde L. Vitamin D and the Elderly // Clin Endocrinol. — 2005. — Vol. 623. — Р. 265-281. 36. Реушева С.В., Паничева Е.А., Пастухова С.Ю., Реушев М.Ю. Значение дефицита витамина D в развитии заболеваний человека // Успехи современного естествознания. — 2013. — №11. — С. 27-31. 37. Schwalfenberg G.K . A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency // Mol. Nutr. Food Res. — 2011. — Vol. 55, № 1. — Р. 96-108. 38. Крохина К.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Беляева И.А. Динамика маркеров остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2011. — Т. 3, № 4. — С. 28-32. 39. Chowdhury R et al. Vitamin D and risk of cause specific death: Systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies // BMJ 2014 Apr 1. — Vol. 348. — g1903. 40. www.vitamindwiki.com, 2013. 41. Marshall T.G. Vitamin D discovery outpaces FDA decision making // Bio Essays, 2008. — Vol. 30, № 2. — Р. 173-182. 42. Vieth R., Bischoff-Ferrari H., Boucher B.J. The urgent need to recommend an intake of vitamin D that is effective // J. Clin. Nutr. — 2007. — Vol. 85, № 3. — Р. 649-650.

20. Carter G.D., Phinney K.W. Assessing Vitamin D Status: Time for a Rethink? Clinical Chemistry, June 2014, vol. 60, no. 6, pp. 809-811. 21. Camille E. Powe, Michele K. Evans, Julia Wenger et al. Vitamin D-Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans. N Engl J Med., 2013;369:1991-2000. 22. Bikle D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways. Curr. Osteoporos. Rep., 2009;7:58-63. 23. Drocourt L., Ourlin J.C., Parcussi J.M. et al. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes. J. Biol. Chem., 2002;277:28: 251:25-32. 24. Rusnak F.I. Vitamin D and progression of kidney disease. Vestnik nauchno-tekhnicheskogo razvitiya, 2009, no. 11 (27), pp. 52-64 (in Russ.). 25. Zehnder D., Bland R., Williams M.C. et al. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alphahydroxylase. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2001, r. 86. 26. Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D. Clinic Rev. Bone. Miner. Metab., 2009, 7, rr. 2-19. 27. Mal’tsev S.V., Arkhipova N.N. Vitamin D in pediatric practice. Prakticheskaya meditsina, 2008, no. 06(08), pp. 12-23 (in Russ.). 28. Spirichev V.B. On the biological effects of vitamin D. Pediatriya, 2011, vol. 90, no. 6, pp. 113-119 (in Russ.). 29. Norman A.W., Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future. Exp. Biol. Med., 2010, vol. 235 (9), rr. 1034-1045. 30. Adams J.S. Update in Vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010, vol. 95, rr. 471-478. 31. Bikle D. Nonclassic actions of Vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, vol. 94, rr. 26-34. 32. Sun J. Vitamin D and mucosal immune function. Curr. Opin. Gastroenterol., 2010, vol. 26, rr. 591-595. 33. Sivri S.K. Vitamin D metabolism. Calcium and vitamin D metabolism. ITA., 2010, rr. 256. 34. Zakharova I.N., Korovina N.A., Borovik T.E., Dmitrieva Yu.A. Rakhit i gipovitaminoz D. Novyy vzglyad na davno sushchestvuyushchuyu problemu. Posobie dlya vracheypediatrov [Rickets and vitamin deficiencies D. A new look at the long-standing problem. Allowance for pediatricians]. Moscow, 2010. 96 p. 35. Mosekilde L. Vitamin D and the Elderly. Clin Endocrinol., 2005, vol. 623, rr. 265-281. 36. Reusheva S.V., Panicheva E.A., Pastukhova S.Yu., Reushev M.Yu. The value of vitamin D deficiency in the development of human diseases. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya, 2013, no.11, pp. 27-31 (in Russ.). 37. Schwalfenberg G.K . A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol. Nutr. Food Res., 2011, vol. 55, no. 1, rr. 96-108.

Педиатрия

20

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

38. Krokhina K.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Belyaeva I.A. Dynamics of markers of bone formation in newborn infants in normal and pathological conditions. Voprosy diagnostiki v pediatrii, 2011, vol. 3, no. 4, pp. 28-32 (in Russ.). 39. Chowdhury R et al. Vitamin D and risk of cause specific death: Systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies. BMJ. 2014, Apr 1, vol. 348, g1903.

‘9 (85) декабрь 2014 г. 40. www.vitamindwiki.com, 2013. 41. Marshall T.G. Vitamin D discovery outpaces FDA decision making. Bio Essays, 2008, vol. 30, no. 2, rr. 173-182. 42. Vieth R., Bischoff-Ferrari H., Boucher B.J. The urgent need to recommend an intake of vitamin D that is effective. J. Clin. Nutr., 2007, vol. 85, no. 3, rr. 649-650.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Дефицит витамина D опасен для сердечников Как показала статистика, если у человека с дефицитом витамина D произошла неожиданная остановка сердца и ему провели реанимацию, то в итоге вполне возможны смерть или нарушения в работе мозга, пишет Medical News Today. Считается, что концентрация витамина в норме на уровне 30-74 нанограммов на миллилитр крови. А вот в отношении показателей дефицита специалисты не столь единодушны. Верхняя граница определяется от 11 до 30 нанограммов. В рамках последнего изыскания устанавливалась граница в 10 нанограммов. Уровень может сильно упасть, если человек лишен солнечного света, плохо питается, у него нарушено всасывание пищи, имеются болезни печени или почек. Ученые уже давно говорят об опасности дефицита. В частности повышается риск смерти от рака, риск шизофрении. Теперь же внимание оказалось приковано к сердечно-сосудистой системе. Эксперты проанализировали уровень витамина и состояние 53 пациентов, реанимированных после остановки сердца и находящихся без сознания. Оказалось, спустя 6 месяцев после остановки сердца 65% пациентов с дефицитом имели серьезные неврологические проблемы. Данная аномалия наблюдалась лишь у 23% из группы, не имевшей дефицита. В целом риск мозговых отклонений вырастал в семь раз. При этом через полгода после выписки из больницы 29% пациентов с дефицитом скончались, выяснили эксперты. Эксперты собираются проверить, может ли витаминная добавка убрать повышенный риск у людей из группы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Источник: Meddaily.ru

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

21

УДК 611.018.74-06:616.61-036.12

Т.П. МАКАРОВА, Ю.С. МЕЛЬНИКОВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д.49

Механизмы развития эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек у детей Макарова Тамара Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. (843) 237-30-37, е-mail: makarova-kgmu@mail.ru Мельникова Юлия Сергеевна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. (843) 237-30-37, е-mail: mus87@mail.ru В статье приводятся данные о значении эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) у детей. Описаны потенциальные механизмы развития эндотелиальной дисфункции при ХБП, к которым относятся оксидативный стресс, нарушение обмена аргинина и связанного с ним обратной связью обмена оксида азота, а также увеличение уровня ассиметричного диметиларгинина. Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, хроническая болезнь почек, оксид азота, оксидативный стресс, ассиметричный диметиларгинин.

T.P. MAKAROVA, Yu.S. MELNIKOVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Mechanisms for the development of endothelial dysfunction in chronic kidney disease in children Makarova T.P. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics with PR and PE courses, tel. (843) 237-30-37, e-mail: makarova-kgmu@mail.ru Melnikova Yu.S. — postgraduate student of the Department of Hospital Pediatrics with PR and PE courses, tel. (843) 237-30-37, e-mail: mus87@mail.ru

The review contains information about the importance of endothelial dysfunction in the progression of chronic kidney disease (CKD) in children. The potential mechanisms for the development of endothelial dysfunction in CKD are described, including oxidative stress, defects of arginine metabolism and the reversely connected nitric oxide metabolism, as well as the increased levels of asymmetric dimethylarginine. Key words: endothelial dysfunction, chronic kidney disease, nitric oxide, oxidative stress, asymmetric dimethylarginine.

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) привлекает внимание многих исследователей, поскольку является центральным звеном патогенеза таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек (ХБП) и др. [1]. Эндотелиальная дисфункция при этом носит системный характер и обнаруживается не только в крупных сосудах, но и в микроциркуляторном русле [2]. Эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1990 году на сосудах предплечья человека при гипертонической болезни и определялась как нарушенная вазодилатация при действии специфических стимулов, таких как ацетилхолин или брадикинин. Более широкое понимание термина включает не только уменьшение вазодилатации, но и провоспалительное, и протромботическое со-

стояние, связанное с дисфункцией эндотелия. Механизмы, участвующие в уменьшении вазодилатационных ответов при ЭД, включают снижение выработки оксида азота (NO), оксидативный стресс, а также уменьшение продукции гиперполяризующего фактора [3]. В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между продукцией вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных веществ, которые продуцирует эндотелий — с другой. Выделяют четыре формы ЭД: вазомоторную, тромбофилическую, адгезивную и ангиогенную [4]. Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в ор-

Педиатрия

22

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

гане, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов. С другой стороны, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндотелия [5]. Способствовать формированию эндотелиальной дисфункции могут гемодинамические причины, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеидемия, гиперцитокинемия, гипергомоцистеинемия, экзогенные и эндогенные интоксикации [2]. Дисфункция эндотелия может привести к структурным повреждениям в организме: ускорению апоптоза, некрозу, десквамации эндотелиоцитов. Однако функциональные изменения эндотелия, как правило, предшествуют морфологическим изменениям в сосудистой стенке [6, 7]. Маркерами эндотелиальной дисфункции считают снижение эндотелиального синтеза оксида азота (NO), повышение уровней эндотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена, гомоцистеина, тромбомодулина, растворимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии B1, С-реактивного белка, микроальбуминурию и др. [2, 8, 9]. Определение маркеров эндотелиальной дисфункции в настоящее время является актуальным при многих заболеваниях, в том числе и при заболеваниях почек [7]. Патология почек на сегодняшний день занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости у детей, причем в последние десятилетия наблюдается фактическое увеличение количества больных с хронической почечной патологией, как приобретенного характера, так и на фоне врожденной патологии органов мочевой системы. Рост числа заболеваний можно объяснить общим ухудшением состояния окружающей среды, а также улучшением диагностики подобных заболеваний [10, 11, 12]. В мире нет достоверных данных о частоте ХБП у детей. В связи с различными темпами прогрессирования и переходом из одной стадии в другую оценка распространенности ХБП на ранних стадиях затруднена. Необходимо отметить, что распространенность ХБП сопоставима с такими соци-

ально значимыми заболеваниями, как эссенциальная гипертензия и сахарный диабет [11]. Актуальность проблемы повышается с учетом высокого риска формирования хронической почечной недостаточности (ХБП V стадии) — конечной стадии заболеваний почек, что, в свою очередь, приодит к дальнейшей инвалидизации ребенка. В связи с этим, особое внимание уделяется проблеме ранней диагностики ХБП, выявлению латентно протекающих нефрологических заболеваний. Раннее выявление ХБП позволяет замедлить прогрессирование нефропатии, а в ряде случаев даже предотвратить утрату функции почек. В то же время поздняя диагностика ХБП непосредственно ассоциирована с более высокой смертностью, с более тяжелым течением сопутствующих состояний [10, 11]. Под ХБП следует понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза [11, 12]. Понятие ХБП не подразумевает наличие конкретного заболевания, а лишь отражает стадию почечного поражения независимо от варианта нефропатии и ее этиологии. Наличие ХБП должно устанавливаться независимо от первичного диагноза, базируясь на признаках повреждения почек и/или скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Под маркерами повреждения почек следует понимать любые изменения, выявляющиеся при клинико-лабораторном обследовании, которые связаны с наличием патологического процесса в почечной ткани (табл. 1) [11]. Трехмесячное ограничение (критерий «стойкости») в качестве временного параметра определения ХБП было выбрано потому, что в данные сроки острые варианты развития дисфункции почек, как правило, завершаются выздоровлением или приводят к очевидным клинико-морфологическим признакам хронизации процесса. СКФ менее 60 мл/мин свидетельствует о возможности развития хронической почечной недостаточности без клинико-лабораторных признаков почеч­ного заболевания. Это значение СКФ выбрано ввиду соответствия гибели более 50% нефронов. При этом креатинин кро-

Таблица 1. Основные маркеры повреждения почек, позволяющие предполагать наличие хронической болезни почек Маркеры почечного повреждения (один или больше) Альбуминурия/протеинурия Стойкие изменения в осадке мочи Изменения почек при визуализирующих методах исследования Изменения состава крови и мочи

Замечания Стойкое повышение экскреции альбумина с мочой более 10 мг/сут (10 мг альбумина/г креатинина) Эритроцитурия (гематурия), цилиндрурия, лейкоцитурия (пиурия) Аномалии развития почек, кисты, гидронефроз, изменение размеров почек и др. Изменения сывороточной и мочевой концентрации электролитов, нарушения КОС и др.

Стойкое снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 кв. м

При отсутствии других маркеров повреждения почек

Патоморфологические изменения в ткани почек, выявленные при прижизненной нефробиопсии

Должны приниматься во внимание изменения, несомненно, указывающие на «хронизацию» процесса (склеротические изменения почек, изменения мембран и др.)

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. ви может находиться в пределах верхней границы нормы. В связи с этим в педиатрической практике для выявления ХБП СКФ рассчитывают по формулам Шварца и Кокрофта — Голта [11]. В зависимости от величины СКФ выделяют 5 стадий ХБП у детей [11, 12]. Вопрос о механизмах прогрессирования хронических заболеваний почек является одним из центральных в современной нефрологии. Признанными клиническими маркерами прогрессирования почечной патологии является альбуминурия/протеинурия, артериальная гипертензия [13]. Микроальбуминурия является доказанным высокочувствительным маркером прогностически неблагоприятного поражения почек, а также отражает наличие эндотелиальной дисфункции. Выявление неселективной протеинурии свидетельствует о грубом повреждении почечных структур и, кроме того, становится непосредственным повреждающим фактором, способствующим прогрессированию нефросклероза. Повреждающее действие системной артериальной гипертонии на почки реализуется через нарушение почечной гемодинамики под влиянием каскада изменений в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Появление указанных клинических симптомов свидетельствует о выраженном, часто необратимом повреждении почечной ткани. В связи с этим продолжается активное исследование ранних биологических показателей почечного повреждения, среди которых активно изучаются маркеры эндотелиальной дисфункции. Возможность сочетания клинических данных, таких как уровень экскреции белка и артериальное давление, с биомаркерами прогрессирования ХБП позволит существенно расширить возможности диагностики и мониторинга ХБП, начиная с функционально компенсированной I стадии [14]. Важным клиническим аспектом дисфункции эндотелия при ХБП является ее взаимосвязь с органными поражениями. Наличие эндотелиальной дисфункции у больных ХБП одновременно может быть прогностическим фактором развития сердечно-сосудистой патологии. «Немое» течение сердечно-сосудистой патологии, в частности, атеросклероза у больных ХБП, с одной стороны, и высокий уровень смертности больных с ХБП V стадии от сердечнососудистой патологии, с другой, делают очевидной необходимость раннего выявления дисфункции эндотелия у больных на ранних стадиях ХБП [15, 16]. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции связана с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь предиктором неблагоприятного прогноза ХБП [17, 18]. Интерес к изучению эндотелия и его функциональной активности при патологии органов мочевой системы связан с тем, что клетки внутренней выстилки сосудов являются важным органом, регулирующим внутрипочечные процессы, а также первоначальной мишенью для факторов повреждения при патологии почек. Известно, что около 30% всей эндотелиальной выстилки организма локализуется в микрососудистом русле почек и более крупных почечных сосудах [9]. Как в отечественной, так и в зарубежной литературе имеется многочисленные публикации, посвященные эндотелиальной дисфункции при ХБП, в основном, это касается взрослого населения [16, 19]. В то же время исследования по изучению функции эндотелия при почечной патологии у детей немногочисленны, хотя почки являются органом, крайне

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

23

чувствительным к изменениям в эндотелиальных клетках [2]. Данные литературы свидетельствуют о том, что нарушение функции эндотелия имеет место задолго до развития структурных изменений в почках [16, 18]. Так, по данным Смирнова А.В. и соавторов (2011), одним из факторов прогрессирования ХБП является нарушение зависимой от эндотелия вазодилатации [20], причем изменение параметров эндотелий-зависимой вазодилатации происходит параллельно с уменьшением СКФ и коррелирует с уровнями биомолекулярных маркеров воспаления. На начальных стадиях ХБП выявляется симпатическая гиперактивность, которая напрямую, либо опосредованно через активацию РААС приводит к активации синтеза эндотелина-1, мощного вазоконстриктора. Все это вызывает снижение возможности расслабления сосудистой стенки в ответ на вазодилатирующие стимулы и служит причиной системного изменения микроциркуляции, как одного из ключевых неиммунных механизмов прогрессирования ХБП [21]. По данным Харламовой У.В. и соавторов (2010), эндотелиальная дисфункция оказывает существенное влияние на формирование гемодинамических расстройств в почках при ХБП [22]. Ребров А.П. и соавторы (2001) рассматривают дисфункцию эндотелия как основополагающее звено в патогенезе артериальной гипертензии, тромбозов, атеросклероза, осложняющих течение ХБП [23]. По данным Комаровой О.В. и соавторов (2012), эндотелиальная дисфункция является одним из важных звеньев развития интерстициального воспаления и фиброза при прогрессирующих формах поражения почек [14]. Прекращение или снижение кровотока в почке является для эндотелиальных клеток экстремальным фактором, приводящим за короткий промежуток времени к необратимым нарушениям метаболизма и структуры почечной паренхимы. Однако даже в этих особенно неблагоприятных условиях в клетках происходят процессы, направленные на сохранение их целостности и способствующие поддержанию жизнеспособности в течение определенного, пусть короткого времени [9]. При длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка и т.д.) при хронических заболеваниях почек происходят активация и повреждение эндотелиальных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбообразования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогемореологии [8]. Изменение реологических свойств крови способствует компенсаторному усилению напряжения сдвига в остаточных функционирующих нефронах с повреждением и отслоением сосудистого эндотелия, последующим развитием капиллярно-трофической недостаточности, ишемии почечной ткани и в конечном итоге гломерулярного и тубулоинтерстициального фиброза [18]. Чем дольше сохраняется патологический ответ на раздражающие стимулы, тем быстрее и закономернее происходит хронизация процесса и стабилизация необратимых явлений. Поскольку именно сосудистое русло — первый элемент почечной ткани, который затрагивает патологический процесс, и его изменения являются показателем длительности течения и степени пора-

Педиатрия

24

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

жения органа, то и изучение состояния сосудов, их внутренней выстилки (эндотелия) является важным звеном диагностики поражения почечной ткани [9, 21]. Согласно данным Pollak V. с соавторами (1991), морфологические признаки эндотелиальной дисфункции при хроническом течении заболевания почек коррелируют с прогрессирующим падением функции почек, развитием склероза и являются фактором неблагоприятного прогноза [24]. Исследования, проведенные Landray M.J. с соавторами (2004) и Stam F. с соавторами (2006), являются клиническим подтверждением наличия прямой корреляции СКФ с биомаркерами эндотелиальной дисфункции даже у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек [25, 26, 27]. По данным Christopher R. Martens и David G. Edwards (2011), имеется три потенциальных механизма развития эндотелиальной дисфункции при ХБП: • оксидативный стресс, • дефицит L-аргинина, • увеличение уровня ассиметричного диметиларгинина (АДМА) [28]. Рассмотрим подробнее каждый из них. Оксидативный (окислительный) стресс является одним из наиболее широко изученных механизмов эндотелиальной дисфункции [29]. Окислительный стресс определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов и недостаточности механизмов антиоксидантной защиты [30]. Оксидативный стресс имеет важное значение в прогрессировании ХБП, т.к. с ним связано развитие эндотелий-зависимой вазодилатации. Доказано участие свободных радикалов в инактивации оксида азота и развитии эндотелиальной дисфункции [31]. В исследованиях Саенко Ю.В. и Шутова А.М. (2004) показано, что при уремии снижен антиоксидантный резерв и это выражается в увеличении в плазме крови отношения глутатион окисленный/глутатион восстановленный. Продукты перекисного окисления липидов повреждают эндотелиальные клетки, инициируя цепные радикальные реакции в мембранах. Пусковым медиатором оксидативного стресса в сосудистом русле является NADH/NADPH оксидаза цитоплазматической мембраны макрофагов, которая продуцирует супероксид-анионы. Кроме того, при наличии гиперхолестеринемии в сосудистой стенке уменьшается образование оксида азота за счет накопления ингибиторов NO-синтетазы таких, как L-глютамин, ассимметричный диметиларгинин, а также уменьшения концентрации кофактора NOсинтазы — тетрагидробиоптерина [32]. Оксид азота синтезируется из L-аргинина в присутствии ряда кофакторов и кислорода различными изоформами NO-синтазы (NOS). Синтезированный в эндотелии оксид азота диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов и стимулирует там растворимую гуанилатциклазу. Это приводит к повышению в клетке циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), концентрация кальция в гладкомышечных клетках снижается, в результате чего происходит расслабление сосудистой гладкой мышцы и вазодилатация [4]. В клинической патофизиологии почек оксид азота имеет особое значение. Имеются данные о постоянном синтезе оксида азота в эндотелиальных и гладкомышечных клетках почечных сосудов, мезангиальных и эпителиальных канальцевых клетках, благодаря чему он играет важную роль в регуляции почечного кровотока, экскреторной функции почек, тубулогломерулярного баланса. Эти эффекты частично осуществляются путем взаимодействия

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. оксида азота с ренин-ангиотензиновой системой и другими биорегуляторами функций почек. Спектр физиологического действия оксида азота достаточно широк, но основная его функция — регуляция сосудистого тонуса, в качестве вазодилататора, в сердце, мозге и почках. В почках NO влияет на гемодинамику путем регуляции сосудистого тонуса афферентной артериолы [31]. Снижение продукции оксида азота, в частности, в сосудистом эндотелии, тесно связано с уменьшением количества функционирующих нефронов вследствие поражения почек. Ингибирование синтеза NO в почках приводит к: уменьшению клубочкового кровотока вместе с увеличением сосудистой резистентности афферентной и эфферентной артериол; снижению ультрафильтрации, почечного кровотока и СКФ; снижению секреции ренина и экскреции натрия; повышению артериального давления и ухудшению функции почек; образованию активных форм кислорода и др. [33]. По данным зарубежных исследований, выявлена корреляция между маркерами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией [34]. Эндотелиальная дисфункция может быть следствием снижения способности эндотелия синтезировать, освобождать или инактивировать оксид азота [32]. Необходимо отметить, что окислительный стресс присутствует у пациентов при всех стадиях ХБП и может способствовать раннему прогрессированию дисфункции эндотелия при ХБП [28]. Вторым важным звеном в цепи механизмов, ведущих к развитию дефицита оксида азота и эндотелиальной дисфункции при патологии почек является дефицит L-аргинина [28, 35]. Как уже отмечалось, оксид азота синтезируется из L-аргинина. L-аргинин и его метилированные аналоги (метиларгинины) играют ведущую роль в регуляции биодоступности оксида азота в организме. L-аргинин служит субстратом внутриклеточного фермента NO-синтетазы [36]. Синтез L-аргинина происходит в проксимальных канальцах почек и снижается с потерей функциональной почечной массы. Несмотря на снижение синтеза L-аргинина, концентрация его в плазме крови у пациентов с ХБП поддерживается на нормальном уровне, что может быть связано с повышенной выработкой L-аргинина скелетной мускулатурой и с нарушением транспорта L-аргинина изза увеличения в организме уремических токсинов (мочевина является важным ингибитором транспорта L-аргинина). Оба механизма могут маскировать снижение синтеза L-аргинина, поддерживая его нормальные плазменные концентрации [28, 37]. Существенный вклад в механизмы развития дисфункции эндотелия при ХБП вносят асимметричный диметиларгинин (АДМА) и монометиларгинин (MMA). Монометиларгинин и асимметричный диметиларгинин являются конкурентными ингибиторами всех изоформ NO-синтетазы. Элиминация свободных ММА и АДМА осуществляется преимущественно путем ферментативного гидролиза диметиларгинин – диметиламиногидролазой (ДДАГ), которая в большом количестве содержится в ткани почки. Лишь небольшая доля данных веществ выводится с мочой в неизменном виде [36]. Выведение асимметричного диметиларгинина с мочой нарушается при поражении почек и способствует повышенной его концентрации в плазме крови. Было показано, что синтез оксида азота снижается у больных с ХБП, в частности, за счет ограниченного синтеза аргинина и повышенной концентрации АДМА. Эти

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

25

факторы способствуют эндотелиальной дисфункции и прогрессированию поражения почек. К механизмам накопления АДМА в организме при ХБП относят: нарушение активности диметиларгинин — диметиламиногидролазы и нарушение почечной экскреции [33]. Согласно данным, полученным Кононенко Е.В. (2010), у детей с начальными проявлениями заболеваний почек и нормальной СКФ уже существенно увеличены плазменные уровни АДМА, что свидетельствует о начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции. При дальнейшем прогрессировании ХБП у детей выявлен значительный рост уровня АДМА в плазме крови, снижение соотношения L-аргинин/ АДМА и угнетение синтеза оксида азота, что демонстрирует нарушение системы вазодилятация/вазоконстрикция в сторону последней и приводит к последующему усугублению повреждения почек [38].

Таким образом, анализ литературных данных показал, что нарушения обмена аргинина и оксида азота, оксидативный стресс и повышенные уровни АДМА принимают одинаковое участие как в формировании эндотелиальной дисфункции при ХБП, так и в прогрессировании ХБП у детей. Современная концепция ХБП, отражающая характер и скорость прогрессирования почечной патологии до терминальной стадии почечной недостаточности, требует пристального изучения роли эндотелиальной дисфункции как возможного прогностически значимого фактора в развитии нефросклероза. Принимая во внимание важную роль дисфункции эндотелия в патогенезе ХБП, установление возможных механизмов воздействия на дисфункцию эндотелия является актуальным и имеет практическую значимость, обеспечивая основу для разработки новых направлений фармакотерапии ХБП.

ЛИТЕРАТУРА 1. Маргиева Т.В., Смирнов И.Е., Тимофеева А.Г. и др. Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита у детей // Российский педиатрический журнал. — 2009. — № 2. — С. 34-35. 2. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие маркёров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 3. — С. 22-23. 3. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артериальная гипертензия. — 2008. — Т. 14, № 4. — С. 315. 4. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные // Нефрология. — 2007. — Т. 11, № 4. — С. 28-30. 5. Группа компаний БиоХимМак Маркеры дисфункции эндотелия. — С. 49-50. 6. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // Сonsilium medicum Ukraina. — 2010. — № 11. — С. 38-39. 7. Мартынов А.И., Аветяк Н.Г., Акатова Е.В. и др. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения // Российский кардиологический журнал. — 2005. — № 4 (54). — С. 94. 8. Бобкова И.Н., Чеботарева И.В., Рамеев В.В. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции // Терапевтический архив. — 2005. — Т. 77, № 6. — С. 92-96. 9. Конюх Е.А., Парамонова Н.С. Клинические особенности течения острого и хронического гломерулонефритов у детей с дисфункцией эндотелия // Журнал ГрГМУ. — 2010. — № 2. — С. 149. 10. Одинец Ю.В., Кононенко Е.В. Значение определения ассиметричного диметиларгинина при хроническом заболевании почек у детей // Здоровье ребенка. — 2010. — № 1 (22). — С. 62-64. 11. Иванова И.Е. Хроническая болезнь почек у детей и подростков // Здравоохранение Чувашии. — 2013. — № 3. — С. 83-84. 12. Вялкова А.А., Зорин И.В., Гордиенко Л.М. и др. Вопросы диагностики хронической болезни почек у детей // Практическая медицина. — 2013. — № 6 (75). — С. 72-77. 13. Fassett R.G., Venuthurupalli S.K., Gobe G.C. et al. Biomarkers in chronic kidney disease: A revive // Kidney Int. — 2011. — Vol. 80, № 8. — Р. 806-807. 14. Комарова О.В., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г. и др. Эндотелиальная дисфункции при хронической болезни почек у детей // Российский педиатрический журнал. — 2012. — № 5. — С. 23-26. 15. Волгина Г.В., Перепечных Ю.В., Бикбов Б.Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. — 2000. — № 4. — С. 252-259. 16. Сивцева Е.А. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом при первичном гломерулонефрите: автореф. — 2013. — С. 3. 17. Курапова М.В., Низямова А.Р., Ромашева Е.П. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. — 2013. — Т. 15, № 3 (6). — С. 1823. 18. Кудрякова А.С. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек: автореф. — 2013. — С. 3. 19. Курапова М.В., Низямова А.Р. Современное состояние проблемы эндотелиальной дисфункции при хронической почечной недостаточности (Обзор литературы) // Аспирантский вестник Поволжья. — 2013. — № 1-2. — С. 55-56. 20. Смирнов А.В., Петрищев Н.Н., Панина Ю.В. Уровень эндотелина-1 и реактивность сосудов микроциркуляторного русла кожи

у больных на ранних стадиях хронической болезни почек // Терапевтический архив. — 2011. — № 6. — С. 13-15. 21. Lemieux C., Maliba R., Favier J. et al. Angiopoietins can directly activate endothelial cells and neutrophils to promote proinflammatory responses // Blood. — 2005. — 105 (4). — P.1523-1530. 22. Харламова У.В., Ильичева О.Е. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и поражения брахиоцефальных артерий у больных с хронической болезнью почек // Альманах клинической медицины. — 2010. — № 22. — С. 61-65. 23. Ребров А.П., Зелепукина Н.Ю. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности // Нефрология и диализ. — 2001. — № 3 (4). — С. 39-46. 24. Pollak V., Kant S. Hariharan. Diffuse and focal proliferative LN. Treatment, approaches and results // Nephron. — 1991. — № 59. — P. 177-193. 25. Stam F., van Guldener C., Becker A. et al. Endothelial dysfunction contributes to renal function-associated cardiovascular mortality in a population with mild renal insufficiency: the Hoorn study // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — № 2. — P. 537–545. 26. Березинец О.Л., Россоловский А.Н., Блюмберг Б.И. Современные аспекты развитияи прогрессирования ишемической болезни сердца у больных хронической болезнью почек // Бюллетень медицинских Интернет конференций. — 2014. — Т. 4, № 1. — С. 72-74. 27. Landray M.J., Wheeler D.С. et al. Inflammation, Endothelial dysfunction and platelet activation in patients with chronic kidney disease: the chronic renal impairment in Birmingham (CRIB) Study // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — № 43. — Р. 244-253. 28. Christopher R. Martens, David G. Edwards Peripheral Vascular Dysfunction in Chronic Kidney Disease // Cardiology Research and Practice. — 2011. — №1. — Р. 2-6. 29. Higashi Y., Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases // Circulation Journal. — 2009. — № 3. — Р. 411-415. 30. Guzik T.J., Harrison D.G. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies // Drug Discovery Today. — 2006. — № 11-12. — Р. 524-526. 31. Тугушева Ф.А., Зубина И.М. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах прогрессирования хронической болезни почек // Нефрология. — 2009. — Т. 13, № 3. — С. 43-46. 32. Саенко Ю.В., Шутов А.М. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек // Нефрология и диализ. — 2004. — Т. 6, № 2. — С. 138-139. 33. Luis Aldаmiz-Echevarria, Fernando Andrade Asymmetric Dimethylarginine, Endothelial Dysfunction and Renal Disease // Int. J. Mol. Sci. — 2012. — № 13. — P. 11290-11296. 34. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — № 12. — Р. 2747-2750. 35. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Такоева Е.А.и др. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции // Фундаментальные исследования. — 2014. — № 4-1. — С. 198-199. 36. Суховершин Р.А. Метаболизм аргинина и его метилированных аналогов в физиологических условиях и при остром повреждении почек у крыс: автореф. — 2012. — С. 3-4. 37. Бабушкина А.В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Украинский медицинский журнал. — 2009. — № 6 (74). — С. 34-35. 38. Кононенко Е.В. Роль асимметричного диметиларгинина в формировании и прогрессировании хронического заболевания почек у детей: автореф. — 2010. — С. 3-4.

Педиатрия

26

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Margieva T.V., Smirnov I.E., Timofeeva A.G. et al. Endothelial dysfunction in various forms of chronic glomerulonephritis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal, 2009, no. 2, pp. 34-35 (in Russ.). 2. Margieva T.V., Sergeeva T.V. Participation markers of endothelial dysfunction in the pathogenesis of chronic glomerulonephritis. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2006, vol. 5, no. 3, pp. 22-23 (in Russ.). 3. Shishkin A.N., Lyndina M.L. Endothelial dysfunction and hypertension. Arterial’naya gipertenziya, 2008, vol. 14, no. 4, p. 315 (in Russ.). 4. Panina I.Yu., Rumyantsev A.Sh., Menshutina M.A. et al. Features of endothelial function in patients with chronic kidney disease. Review of the literature and our own data. Nefrologiya, 2007, vol. 11, no. 4, pp. 28-30 (in Russ.). 5. Gruppa kompaniy BioKhimMak Markery disfunktsii endoteliya [Group BioKhimMak markers of endothelial dysfunction]. Pp. 49-50. 6. Golovchenko Yu.I., Treshchinskaya M.A. Review of modern concepts of endothelial dysfunction. Consilium medicum Ukraina, 2010, no. 11, pp. 38-39 (in Russ.). 7. Martynov A.I., Avetyak N.G., Akatova E.V. et al. Endothelial dysfunction and methods for its determination. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal, 2005, no. 4 (54), p. 94 (in Russ.). 8. Bobkova I.N., Chebotareva I.V., Rameev V.V. et al. The role of endothelial dysfunction in the progression of chronic glomerulonephritis, modern possibilities of its correction. Terapevticheskiy arkhiv, 2005, vol. 77, no. 6, pp. 92-96 (in Russ.). 9. Konyukh E.A., Paramonova N.S. Clinical features of acute and chronic glomerulonephritis in children with endothelial dysfunction. Zhurnal GrGMU, 2010, no. 2, p. 149 (in Russ.). 10. Odinets Yu.V., Kononenko E.V. Significance of determination of asymmetric dimethylarginine in chronic kidney disease in children. Zdorov’e rebenka, 2010, no.1 (22), pp. 62-64 (in Russ.). 11. Ivanova I.E. Chronic kidney disease in children and adolescents. Zdravookhranenie Chuvashii, 2013, no. 3, pp. 83-84 (in Russ.). 12. Vyalkova A.A., Zorin I.V., Gordienko L.M. et al. Problems of diagnosis of chronic kidney disease in children. Prakticheskaya meditsina, 2013, no. 6 (75), pp. 72-77 (in Russ.). 13. Fassett R.G., Venuthurupalli S.K., Gobe G.C. et al. Biomarkers in chronic kidney disease: A revive. Kidney Int., 2011, vol. 80, no. 8, rr. 806-807. 14. Komarova O.V., Smirnov I.E., Kucherenko A.G. et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal, 2012, no. 5, pp. 23-26 (in Russ.). 15. Volgina G.V., Perepechnykh Yu.V., Bikbov B.T. et al. Risk factors for cardiovascular disease in patients with chronic renal failure. Nefrologiya i dializ, 2000, no. 4, pp. 252-259 (in Russ.). 16. Sivtseva E.A. Klinicheskoe znachenie endotelial’noy disfunktsii u detey s nefroticheskim sindromom pri pervichnom glomerulonefrite: avtoref [The clinical significance of endothelial dysfunction in children with nephrotic syndrome in primary glomerulonephritis. Synopsis]. 2013. P. 3. 17. Kurapova M.V., Nizyamova A.R., Romasheva E.P. et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease. Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk, 2013, vol. 15, no. 3 (6), p. 1823 (in Russ.). 18. Kudryakova A.S. Korrektsiya endotelial’noy disfunktsii u bol’nykh s khronicheskoy bolezn’yu pochek: avtoref. [Correction of endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease. Synopsis]. 2013. P. 3. 19. Kurapova M.V., Nizyamova A.R. Current status of endothelial dysfunction in chronic renal failure (review of literature). Aspirantskiy vestnik Povolzh’ya, 2013, no. 1-2, pp. 55-56 (in Russ.). 20. Smirnov A.V., Petrishchev N.N., Panina Yu.V. The level of endothelin-1 and microvascular reactivity of the skin in patients in the early stages of chronic kidney disease. Terapevticheskiy arkhiv, 2011, no. 6, pp. 13-15 (in Russ.).

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

21. Lemieux C., Maliba R., Favier J. et al. Angiopoietins can directly activate endothelial cells and neutrophils to promote proinflammatory responses. Blood, 2005, 105 (4). Pp.1523-1530. 22. Kharlamova U.V., Il’icheva O.E. The relationship of endothelial dysfunction and destruction of brachiocephalic arteries in patients with chronic kidney disease. Al’manakh klinicheskoy meditsiny, 2010, no. 22, pp. 61-65 (in Russ.). 23. Rebrov A.P., Zelepukina N.Yu. Endothelial dysfunction in patients with chronic glomerulonephritis in various stages of renal failure. Nefrologiya i dializ, 2001, no. 3 (4), pp. 39-46 (in Russ.). 24. Pollak V., Kant S. Hariharan. Diffuse and focal proliferative LN. Treatment, approaches and results. Nephron., 1991, no. 59, pp. 177-193. 25. Stam F., van Guldener C., Becker A. et al. Endothelial dysfunction contributes to renal function-associated cardiovascular mortality in a population with mild renal insufficiency: the Hoorn study. J. Am. Soc. Nephrol., 2006, no. 2, pp. 537–545. 26. Berezinets O.L., Rossolovskiy A.N., Blyumberg B.I. Modern aspects of future developments and the progression of coronary artery disease in patients with chronic kidney disease. Byulleten’ meditsinskikh Internet-konferentsiy, 2014, vol. 4, no. 1, pp. 72-74 (in Russ.). 27. Landray M.J., Wheeler D.S. et al. Inflammation, Endothelial dysfunction and platelet activation in patients with chronic kidney disease: the chronic renal impairment in Birmingham (CRIB) Study. Am. J. Kidney Dis., 2004, no. 43, rr. 244-253. 28. Christopher R. Martens, David G. Edwards Peripheral Vascular Dysfunction in Chronic Kidney Disease. Cardiology Research and Practice, 2011, no. 1, rr. 2-6. 29. Higashi Y., Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases. Circulation Journal, 2009, no. 3, rr. 411-415. 30. Guzik T.J., Harrison D.G. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies. Drug Discovery Today, 2006, no. 11-12, rr. 524-526. 31. Tugusheva F.A., Zubina I.M. Oxidative stress and its participation in non-immune mechanisms of progression of chronic kidney disease. Nefrologiya, 2009, vol. 13, no. 3, pp. 43-46 (in Russ.). 32. Saenko Yu.V., Shutov A.M. Role of oxidative stress in the pathology of cardiovascular diseases in patients with renal dialysis. Nefrologiya i dializ, 2004, vol. 6, no. 2, pp. 138-139 (in Russ.). 33. Luis Aldamiz-Echevarria, Fernando Andrade Asymmetric Dimethylarginine, Endothelial Dysfunction and Renal Disease. Int. J. Mol. Sci., 2012, no. 13, pp. 11290-11296. 34. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, no. 12, rr. 2747-2750. 35. Dzugkoev S.G., Mozhaeva I.V., Takoeva E.A. et al. Mechanisms of endothelial dysfunction and prospects. Fundamental’nye issledovaniya, 2014, no. 4-1, pp. 198-199 (in Russ.). 36. Sukhovershin R.A. Metabolizm arginina i ego metilirovannykh analogov v fiziologicheskikh usloviyakh i pri ostrom povrezhdenii pochek u krys: avtoref. [Metabolism of arginine and its methylated analogs in physiological conditions and in acute kidney damage in rats. Synopsis]. 2012. Pp. 3-4 (in Russ.). 37. Babushkina A.V. L-arginine in terms of evidence-based medicine. Ukrainskiy meditsinskiy zhurnal, 2009, no. 6 (74), pp. 34-35 (in Russ.). 38. Kononenko E.V. Rol’ asimmetrichnogo dimetilarginina v formirovanii i progressirovanii khronicheskogo zabolevaniya pochek u detey: avtoref. [The role of asymmetric dimethylarginine in the formation and progression of chronic kidney disease in children. Synopsis]. 2010. Pp. 3-4.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

27

УДК 611.018.74-06:616.12-008.331.1-053.2/.6

Д.И. САДЫКОВА1, Е.В. СЕРГЕЕВА1, Г.Н. АФЛЯТУМОВА2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Детская республиканская клиническая больница, 420138, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 140

Значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у детей и подростков Садыкова Динара Ильгизаровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. (843) 237-30-37, e-mail: sadykovadi@mail.ru Сергеева Елена Владимировна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. +7-919-620-02-62, e-mail: evs131@mail.ru Афлятумова Гульфия Нагимовна — врач-кардиолог, тел. +7-987-296-75-36, e-mail: aflyatumovagulfia@mail.ru

В статье представлен обзор литературы, посвященный современной эндотелиологии. Описаны роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, механизмы формирования дисфункции эндотелия, NO-зависимые механизмы гипертонии. Подчеркнуто значение свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы защиты в становлении эндотелиальной дисфункции и развитии артериальной гипертензии у детей и подростков. Ключевые слова: артериальная гипертензия, дети, подростки, дисфункция эндотелия, оксид азота, эндотелин.

D.I. SADYKOVA1, E.V. SERGEYEVA1, G.N. AFLYATUMOVA2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Children’s Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 140 Orenburgskiy trakt, Kazan, Russian Federation, 420063

Role of endothelial dysfunction in hypertension in children and adolescents Sadykova D.I. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (843) 237-30-37, e-mail: sadykovadi@mail.ru Sergeyeva E.V. — postgraduate student of the Department of Hospital Pediatrics, tel. +7-919-620-02-62, e-mail: evs131@mail.ru Aflyatumova G.N. — cardiologist, tel. +7-987-296-75-36, e-mail: aflyatumovagulfia@mail.ru The article presents a literature review of the modern endotheliology. The role of the endothelium in the regulation of vascular tone is stated; the mechanisms of endothelial dysfunction are shown; the NO-dependent mechanisms of hypertension are discussed; the value of free-radical oxidation and antioxidant defense system is described in the development of endothelial dysfunction and hypertensionin children and adolescents. Key words: arterial hypertension, children, adolescents, endothelial dysfunction, nitric oxide, endothelin.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной инвалидизации и смертности на планете, унося ежегодно около 17 млн жизней [1, 2]. Артериальная гипертензия (АГ) — одна из актуальных медико-социальных проблем в современной медицине, что обусловлено не только широкой распространенностью в популяции, но и высоким риском сосудистых осложнений, нарушающих трудоспособность людей самого активного возраста и определяющих более половины всех случаев смерти взрослого населения. Тревожит тот факт, что АГ существенно «помолодела», и ее развитие уже не является редкостью у детей и подростков [3].

Согласно данным, полученным в результате научных исследований, в настоящее время не более 2-15% детей (в зависимости от возраста) можно признать здоровыми [4]. В динамике наблюдения среди детей всех возрастных групп отмечается преимущественный рост хронической патологии, частота которой за последнее десятилетие увеличилась на 22%, а ее доля среди всех нарушений здоровья, в частности среди школьников, достигла 32% [5]. Проведение многочисленных массовых обследований детской популяции показывает, что частота АГ составляет, в зависимости от возраста, от 2,4 до 18%. В последние десятилетия отмечается рост заболевания, которая, по мнению ряда авто-

Педиатрия

28

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ров, манифестирует преимущественно в подростковом возрасте [6, 7]. Артериальная гипертензия относительно легко выявляется среди взрослой популяции, в то время как у детей и подростков диагностировать ее на ранних, бессимптомных этапах достаточно сложно. Хроническое повышение артериального давления (АД) для них нетипично. Вариабельность его определяется целым рядом гуморальных факторов этой возрастной группы. К среднему школьному возрасту наблюдается снижение нестабильности показателей АД, что связано с качественными изменениями в процессах регуляции этого показателя. Нередко наблюдается нормализация измененного показателя АД в старшем возрасте. Поэтому в большинстве случаев знак равенства между артериальной гипертензией и гипертонической болезньюу подростков неправомочен [8]. Генез артериальной гипертензии сложен, поскольку обусловлен многообразными гемодинамическими и патофизиологическими сдвигами, нарушающими физиологическое равновесие между прессорными и депрессорными системами организма. Каковы бы ни были патогенетические механизмы, они приводят к нарушению ауторегуляции кровообращения, которая находится под контролем различных нейрогуморальных факторов. Из них наиболее значимым является функциональное состояние центральной нервной системы, а среди гуморальных факторов — прессорные медиаторы (катехоламины, ренин-ангиотензин-альдостероновая система). Делеционный полиморфизм АПФ через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы способствует развитию заболевания у детей и подростков и вносит вклад в раннюю стабилизацию АД на высоких цифрах. Имеются данные, что у 17-25% подростков артериальная гипертензия прогрессирует с формированием в последующем гипертонической болезни [10, 11]. В настоящее время установлено, что появление АГ свойственно подростковому периоду, когда формируются нейрогенные и гуморальные механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы взрослого и наблюдается мощный гормональный всплеск. Нейрогуморальные изменения и высокая частота дисфункции вегетативной нервной системы являются одной из основных патогенетических составляющих повышения АД [9]. Сердечно-сосудистая система активно участвует во всех приспособительных реакциях организма, а ее функциональные возможности уменьшаются с ухудшением адаптации [12]. Показано, что начало учебы в школе сопровождается низкими адаптационными возможностями, снижением функциональных резервов сердечно-сосудистой системы. За период обучения возрастает число детей с нарушениями вегетативного гомеостаза, увеличивается распространенность функциональных отклонений, обусловленных нарушениями вегетативной регуляции [13]. Именно в подростковом возрасте вегетативная составляющая в возникновении артериальной гипертензии является самой существенной [14, 15]. Исследования последних лет убедительно показали важную и самостоятельную роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Эта тонкая полупроницаемая мембрана, выстилающая изнутри сердце и сосуды, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, поэтому в настоящее время комплекс клеток эндотелия рассматривают как гигант-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. ский паракринный орган, распределенный по всей поверхности человеческого тела [18-20]. Эндотелий вырабатывает вазодилататоры и антиагреганты (оксид азота (NO), брадикинин, простациклин, простагландин Е2, эндотелиальный фактор гиперполяризации), вазоконстрикторы и проагреганты (эндотелин-1 (ЭТ-1), ангиотензинІІ (АТІІ), серотонин, простагландин F2α, лейкотриены С4, Д4, тромбоксанА2), гепарин, активаторы плазминогена, факторы роста. Он обладает сосудодвигательной, антитромбоцитарной, антикоагулянтной, тромболитической, противовоспалительной, антиоксидантной и антипролиферативной активностью. Ему принадлежит чрезвычайно важная роль в развитии атеросклеротических изменений сосудистой стенки, ремоделировании сосудов, ангиогенезе [21]. Эндотелий выполняет барьерную функцию по сохранению равновесия в комплексе целого ряда разнонаправленных процессов в организме. В частности в регуляции тонуса сосудов (вазодилатация/ вазоконстрикция), обеспечении целостности анатомического строения и ремоделировании сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации), в формировании воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляции сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов), реализации процессов гемостаза и тромболизиса (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов и фибринолиза). В упрощенном виде можно выделить основные причины, вызывающие гормональную реакцию эндотелиальной клетки: изменение скорости кровотока; тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат (АДФ), тромбин); циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин). В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза ряда веществ, приводящих к расслаблению гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки. Важнейшим среди этих факторов является NO, обеспечивающий вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии и агрегацию тромбоцитов, оказывающий антипролиферативное, антиапоптическое и антитромботическое действие. Установление роли оксида азота в регуляции физиологических и биохимических процессов является одним из наиболее ярких открытий последних лет. Оно имеет фундаментальное значение и позволяет по-новому подойти к пониманию молекулярного механизма физиологических процессов в клетках. В организме NO синтезируются клетками из аминокислоты L-аргинина. Этот процесс представляет собой комплексную окислительную реакцию, катализируемую ферментом NO-синтазой, которая присоединяет молекулярный кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина. Существует 3 известных вида NO-синтетаз: I тип (nNOS) — нейрональная, II тип (iNOS) — индуцибельная, III тип (eNOS) — эндотелиальная. NO-синтазы I и II типа представляют собой ферменты, расположенные в эндотелиоцитах, нейронах, тромбоцитах, нейтрофилах и других клетках. Их активность зависит от присутствия кальция, кальмодулина и обеспечивает нейропередачу в нитрергических нейронах, релаксацию кровеносных сосудов и гладкомышечных органов, антиадгезию и антиагрегацию циркулирующих клеток крови, регуляцию синтеза и секреции гормонов. В синтезе NO участвует также ацетилхолин, стимулирующий рецепторы на мем-

‘9 (85) декабрь 2014 г. бранах клеток эндотелия. В ГМК гуанилатциклаза превращает NO в циклический гуанозинмонофосфат. Последний приводит к дилатации кровеносных сосудов, в том числе венечных артерий [22]. Установлено, что NO является локальным тканевым гормоном, поддерживающим активную вазодилатацию, и одним из основных факторов, регулирующих кровоток и артериальное давление [23]. Нарушение NO-зависимой релаксации артерий может быть вызвано генетически обусловленным снижением продукции NO за счет нарушения NOоксидазной активности эндотелия, а также быть результатом его ускоренной деградации при оксидативном стрессе. Уровень NO в периферической крови детей с вегетативной дисфункцией находится в широком диапазоне — от отсутствия до чрезвычайно высокого содержания, но при этом практически у всех больных в крови снижен уровень L-аргинина, что свидетельствует о напряжении в работе оксид-азотсинтезирующей системы. Уровень NO связан с активностью симпатического отдела ВНС, а также прямо коррелирует с интенсивностью фагоцитоза, что, возможно отражает состояние компенсации системы L-аргинин— NO в ситуации оксидативного стресса [24]. В настоящее время накопилось достаточно доказательств, что усиление деятельности аргиназы (ARG) участвует в патогенезе ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе гипертонии. Так, при лечении гипертензивных крыс ингибитором аргиназы (ABH) было показано снижение кровяного давления и улучшение функции сосудов [25]. К основным эндотелиальным вазоконстрикторам относятся ЭТ-1, серотонин и продукты циклооксигеназного пути превращения — простагландин Н2 (ПГН2) и тромбоксанА2. Одними из наиболее вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды эндотелины. ЭТ-1 в большинстве случаев образуется в эндотелиальных клетках, но в отличие от других эндотелинов (ЭТ-2, ЭТ-3) может синтезироваться в ГМК сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, тканевых базофилах. Он оказывает непосредственное констрикторное влияние на стенку как артерий, так и вен. К другим вазоконстрикторным агентам относятся АТІІ, тромбоксанА2, простагландин F2α, непосредственно действующие на ГМК. Установлено, что эндотелий является важным фактором регулирования коронарного сосудистого тонуса путем образования и высвобождения вазодилататорных и вазоконстрикторных веществ, в частности NO и ЭТ-1. Эндотелий вовлекается в патологический процесс на ранних стадиях артериальной гипертензии. В этих условиях продукция эндотелий-зависимого релаксирующего фактора (NO) снижается, а эндотелина нарастает, способствуя гипертрофии сосудистой стенки [26]. По данным Л.А. Лапшиной с соавт. (2009), уровень ЭТ-1 в плазме крови у пациентов при начальных стадиях ГБ достоверно превышает таковой у здоровых лиц. Одним из проявлений ЭД у больных является снижение эндотелий опосредованной дилатации артерий. Хотя эндотелий зависимое расслабление гладких мышц сосудов при гипертензии подавлено, синтез и освобождение NO эндотелиальными клетками не нарушены, что можно рассматривать как компенсаторный феномен [27]. Таким образом, по современным представлениям, эндотелию сосудистой стенки и, соответственно, общему периферическому сопротивлению сосуди-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

29

стой стенки (ОПСС), отводится ключевая роль в развитии АГ. Эндотелиальная дисфункция, генез которой окончательно не установлен, является одним из ведущих патогенетических механизмов реализации заболевания. Генетически обусловленная эндотелиальная дисфункция, вследствие которой происходят снижение синтеза вазодилататоров и гиперпродукция вазопрессоров, может быть первичным звеном в патогенезе развития артериальной гипертензии. С другой стороны, нарушение функций эндотелия может быть вторично, поскольку органом-мишенью при артериальной гипертензии является эндотелий [28, 29]. Частота повреждения сосудистой стенки и развитие эндотелиальной дисфункции имеет место у каждого второго подростка с АГ и у каждого четвертого подростка с лабильным артериальным давлением. Наибольшая частота нарушений функции эндотелия установлена у детей и подростков при наличии наследственной предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, повышенного артериального давления и избыточной массы тела [30-32]. Начальные этапы заболевания могут характеризоваться высоким нормальным уровнем АД в диапазоне от 90-го до 95-го перцентиля данного возраста, роста и пола. Проведенное исследование показало связь центральной гемодинамики с функциональной активностью сосудистого эндотелия. Авторы предположили, что у подростков свысоким нормальным уровнем АД имеют место различные механизмы формирования эндотелиальной дисфункции, которые зависят от состояния системного кровообращения. У подростков с гиперкинетическим типом гемодинамики повышенная десквамация эндотелия в сочетании с истощениемсинтезирующих ресурсов клеток приводила к угнетению образования NO сосудистой выстилкой, а уровень маркеров эндотелиальной дисфункции зависел от показателей сократительной способности миокарда левого желудочка. При гипокинетическом типе центральной гемодинамики активация эндотелиоцитов, связанная с эпизодами повышения АД, приводила к увеличению синтеза NO. Эндотелиальная дисфункция при этом была следствием биохимического повреждения клеток активными метаболитами оксида азота. Полученные результаты позволили предположить, что дисфункция эндотелия у подростков с высоким нормальным уровнем АД носит вторичный характер [33, 34]. Патологические изменения функции эндотелия являются независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелий представляется идеальной мишенью для терапии. Устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды, является в настоящее время приоритетными направлением в изучении фармакологической коррекции артериальной гипертензии [35]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых звеньев сердечнососудистого континуума. Причины развития ее при артериальной гипертензии многообразны и связаны главным образом с длительно существующей гемодинамической перегрузкой артерий, гиперактивацией РААС, симпато-адреналовой системы и ряда других нейрогуморальных систем,

Педиатрия

30

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

что проявляется извращением реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой брадикинина и NO. Несмотря на всю важность проблемы, она остается одним из

наиболее изучаемых факторов сердечно-сосудистых катастроф и в то же время наименее исследованных разделов экспериментальной и клинической медицины.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аронов Д.М. Реальный путь снижения в России смертности от ишемической болезни сердца / Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова // Кардиосоматика. — 2010. — № 1. — С. 11-17. 2. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — реальный путь улучшения демографической ситуации в России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. — 2007. — № 1. — С. 4-7. 3. Артериальная гипертензия у детей и подростков / В.П. Булатов и др. // Казанский медицинский журнал. — 2006. — Т. 87, № 4. — С. 300-303. 4. Баранов А.А. Состояние здоровья детей в Российской Федерации / А.А. Баранов // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2012. — Т. 91, № 3. — С. 9-14. 5. Садыкова Д.И. Артериальная гипертензия у детей: причины и диагностика // Практическая медицина. — 2010. — № 5 (44). — С. 36-41. 6. Anyaegbu E.I. Hypertension in the teenager / E.I. Anyaegbu, V.R. Dharnidharka // Pediatr. Clin. North. Am. — 2014 Feb. — Vol. 61 (1). — Р. 131-51. 7. Childhood growth and adult hypertension in a population of high birth weight / T. Halldorsson, I. Gunnarsdottir, B.E. Birgisdottir et al. // Hypertension. — 2010 Jul. — Vol. 58 (1). — Р. 8-15. 8. Peak growth velocity in infancy is positively associated with blood pressure in school-aged children / E. Thiering, I. Brüske, J. Kratzsch et al. // Journal of Hypertension. — 2012 June. — Vol. 30 (6). — Р. 1114-21. 9. Акарачкова Е.С. Синдром вегетативной дистонии у современных детей и подростков / Е.С. Акарачкова, С.В. Вершинина // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2011. — Т. 90, № 6. — С. 129-136. 10. Litwin M. Primary hypertension in children and adolescents is an immuno-metabolic disease with hemodynamic consequences / M. Litwin, J. Michałkiewicz, L. Gackowska // Curr. Hypertens. Rep. — 2013 Aug. — Vol. 15 (4). — Р. 331-9. 11. Primary hypertension in childhood / B.S. Bucher, A. Ferrarini, N. Weber et al. // Curr. Hypertens. Rep. — 2013 Oct. — Vol. 15 (5). — Р. 444-52. 12. Подлевских Т.С. Функциональные показатели сердечно-сосудистой системы у детей раннего возраста с различным уровнем адаптации // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2012. — Т. 91, № 13. — С. 54-57. 13. Звездина И.В. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы детей в динамике обучения в начальной школе / И.В. Звездина, Н.С. Жигарева, Л.А. Агапова // Российский педиатрический журнал. — 2009. — № 2. — С. 19-22. 14. Особенности показателей суточного мониторирования артериального давления у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией / И.В. Плотникова, В.В. Безляк, И.В. Трушкина // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2010. — Т. 89, № 3. — С. 45-51. 15. Шкапо В.Л. Место суточного мониторирования артериального давления в клинической практике / В.Л. Шкапо, М.Ю. Пенькова, Л.А. Резник // Экспериментальная клиническая медицина. — 2011. — № 4 (53). — С. 103-109. 16. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия в подростковом и молодом возрасте / О.А. Кисляк // Актуальные вопросы диагностики и фармакотерапии в педиатрии: лекции для практикующих врачей. X Российский национальный Конгресс «Человек и лекарство». — М., 2004. — С. 102-116. 17. Рекомендации ВНОК и Ассоциации детских кардиологов России по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков. — М., 2009.

18. Садыкова Д.И. Первичная артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда в детском и подростковом возрасте / Д.И. Садыкова, И.Я. Лутфуллин // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2009. — Т. 88, № 5. — С. 16-21. 19. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть I) / А.А. Попова С.Д. Маянская, Н.Н. Маянская и др. // Вестник современной клинической медицины. — 2009. — № 2. — С. 41-46. 20. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть II) / С.Д. Маянская, А.А. Попова, Н.Н. Маянская и др. // Вестник современной клинической медицины. — 2009. — № 3. — С. 43-48. 21. Связь толщины интимы-медии сонных артерий с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у молодых мужчин / Е.Ю. Зволинская, В.Б. Розанов, А.А. Александров и др. // Кардиология. — 2012. — № 8. — С. 54-60. 22. Состояние вазомоторной функции эндотелии у молодых лиц с отягощенным по артериальной гипертензии анамнезом / И.А. Гребенкина, С.Д. Маянская, А.А. Попова, Е.Б. Лукша // Практическая медицина. — 2011. — № 4. 23. Circulating blood endothelial nitric oxide synthase contributes to the regulation of systemic blood pressureand nitrite homeostasis / K.C. Wood, M.M. Cortese-Krott, J.C. Kovacic et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2013 Aug. — Vol. 33 (8). — Р. 1861-71. 24. Содержание оксида азота в периферической крови детей и подростков с вегетативными дисфункциями / В.Г. Майданник, Н.В. Хайтович, Е.П. Сидорик и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2007. — Т. 86, № 2. — С. 15-19. 25. Popovici B. Correlation between essential hypertension and carotid intima media thickness in children / B. Popovici, O. Brumaru // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. — 2011 Jan-Mar. — Vol. 115 (1). — Р. 85-90. 26. Kallio R., Jokinen E., Saarinen M. et al. Arterial intima — media thickness, endothelial function, and apolipoproteins in adolescents frequently exposed to tobacco smoke // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. — 2010. — Vol. 3. — С. 196-203. 27. Черная Н.Л. Функциональные свойства эндотелия периферических сосудов у детей подросткового возраста / Н.Л. Черная, И.В.Иванова, А.В. Истомин // Кардиология. — 2012. — № 8. — С. 61-65. 28. Драпкина О.М. Коррекция эндотелиальной дисфункции: акцент на липидоснижающую терапию / О.М. Драпкина, О.Н. Дикур // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. — 2010. — № 1. — С. 49-53. 29. Занина Е.В. Функциональное состояние эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся от женщин с гипертонической болезнью / Е.В. Занина, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2013. — Т. 92, № 2. — С. 21-23. 30. Агапитов Л.И. Диагностика и лечение артериальной гипертензии в детском возрасте / Л.А. Агапитов // Лечащий врач. — 2009. — № 8. — С. 29-32. 31. Агапитов Л.И. Диагностика и лечение артериальной гипертензии в детском возрасте / Л.А. Агапитов // Лечащий врач. — 2009. — № 9. — С. 56-58. 32. Розанов В.Б. Эпидемиология артериальной гипертензии в подростковой популяции / В.Б. Розанов // Качество жизни. Медицина. Болезни подростков. — М., 2008. — № 1(24). — С. 8-13. 33. Взаимосвязь гемодинамического профиля и функционального состояния сосудистого эндотелия у подростков с высоким нормальным артериальным давлением / Е.Н. Андрианова, А.И. Рывкин, О.А. Бусова, Н.Л. Карпук // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2008. — Т. 87, № 2. — С. 15-18. 34. Мальцев С.В. Роль факторов риска развития гипертонической болезни в формировании кардиогемодинамических отношений у детей с артериальными дистониями: автореф. дис. … канд. мед. наук / С.В. Мальцев. — М., 2006. — 24 с. 35. Глобальное резюме по гипертонии / ВОЗ, 2013. — 40 с.

REFERENCES 1. Aronov D.M., Bubnova M.G. The real way to reduce Russia’s death rate from coronary heart disease. Kardiosomatika, 2010, no. 1, pp. 11-17 (in Russ.). 2. Oganov R.G., Maslennikova G.Ya. Prevention of cardiovascular disease - the real way to improve the demographic situation in Russia. Kardiologiya, 2007, no. 1, pp. 4-7 (in Russ.). 3. Bulatov V.P. et al. Hypertension in children and adolescents. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2006, vol. 87, no. 4, pp. 300-303 (in Russ.). 4. Baranov A.A. The health status of children in the Russian Federation. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2012, vol. 91, no. 3, pp. 9-14 (in Russ.). 5. Sadykova D.I. Hypertension in children: Causes and Diagnosis. Prakticheskaya meditsina, 2010, no. 5 (44), pp. 36-41 (in Russ.). 6. Anyaegbu E.I., Dharnidharka V.R. Hypertension in the teenager. Pediatr. Clin. North. Am., 2014 Feb., vol. 61 (1), rr. 131-51.

7. Halldorsson T., Gunnarsdottir I., Birgisdottir B.E. et al. Childhood growth and adult hypertension in a population of high birth weight. Hypertension, 2010, Jul., vol. 58 (1), rr. 8-15. 8. Thiering E., Brüske I., Kratzsch J. et al. Peak growth velocity in infancy is positively associated with blood pressure in school-aged children. Journal of Hypertension, 2012, June, vol. 30 (6), rr. 1114-21. 9. Akarachkova E.S., Vershinina S.V. Vegetative dystonia syndrome in modern children and adolescents. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2011, vol. 90, no. 6, pp. 129-136 (in Russ.). 10. Litwin M., Michałkiewicz J., Gackowska L. Primary hypertension in children and adolescents is an immuno-metabolic disease with hemodynamic consequences. Curr. Hypertens. Rep., 2013, Aug., vol. 5 (4), rr. 331-9. 11. Bucher B.S., Ferrarini A., Weber N. et al. Primary hypertension in childhood. Curr. Hypertens. Rep., 2013, Oct., vol. 15 (5), rr. 444-52.

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. 12. Podlevskikh T.S. Functional parameters of the cardiovascular system in young children with different levels of adaptation. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2012, vol. 91, no. 13, pp. 54-57 (in Russ.). 13. Zvezdina I.V., Zhigareva N.S., Agapova L.A. The functional state of the cardiovascular system in the dynamics of children of primary school. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal, 2009, no. 2, pp. 19-22 (in Russ.). 14. Plotnikova I.V., Bezlyak V.V., Trushkina I.V. Features of indicators of daily monitoring of blood pressure in adolescents with essential hypertension. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2010, vol. 89, no. 3, pp. 45-51 (in Russ.). 15. Shkapo V.L., Pen’kova M.Yu., Reznik L.A. Place of ambulatory blood pressure monitoring in clinical practice. Eksperimental’naya klinicheskaya meditsina, 2011, no. 4 (53), pp. 103-109 (in Russ.). 16. Kislyak O.A. Arterial’naya gipertenziya v podrostkovom i molodom vozraste [Hypertension in adolescence and young]. Aktual’nye voprosy diagnostiki i farmakoterapii v pediatrii: lektsii dlya praktikuyushchikh vrachey. X Rossiyskiy natsional’nyy Kongress «Chelovek i lekarstvo». Moscow, 2004. Pp. 102-116. 17. Rekomendatsii VNOK i Assotsiatsii detskikh kardiologov Rossii po diagnostike, lecheniyu i profilaktike arterial’noy gipertenzii u detey i podrostkov [Recommendations GFCF and Association of Children’s Cardiology Russia for diagnosis, treatment and prevention of arterial hypertension in children and adolescents]. Moscow, 2009. 18. Sadykova D.I., Lutfullin I.Ya. Primary hypertension and myocardial hypertrophy in childhood and adolescence. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2009, vol. 88, no. 5, pp. 16-21 (in Russ.). 19. Popova A.A., Mayanskaya S.D., Mayanskaya N.N. et al. Arterial hypertension and endothelial dysfunction (Part I). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny, 2009, no. 2, pp. 41-46 (in Russ.). 20. Mayanskaya S.D., Popova A.A., Mayanskaya N.N. et al. Arterial hypertension and endothelial dysfunction (Part II). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny, 2009, no. 3, pp. 43-48 (in Russ.). 21. Zvolinskaya E.Yu., Rozanov V.B., Aleksandrov A.A. et al. Communication intima-media thickness of the carotid arteries with risk factors for cardiovascular disease in young men. Kardiologiya, 2012, no. 8, pp. 54-60 (in Russ.). 22. Grebenkina I.A., Mayanskaya S.D., Popova A.A., Luksha E.B. Status of vasomotor endothelial function in young persons with a history of hypertension by history. Prakticheskaya meditsina, 2011, no. 4 (in Russ.).

31

23. Wood K.C., Cortese-Krott M.M., Kovacic J.C. et al. Circulating blood endothelial nitric oxide synthase contributes to the regulation of systemic blood pressureand nitrite homeostasis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2013, Aug., vol. 33 (8), rr. 1861-71. 24. Maydannik V.G., Khaytovich N.V., Sidorik E.P. et al. The content of nitric oxide in the peripheral blood of children and adolescents with autonomic dysfunction. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2007, vol. 86, no. 2, pp. 15-19 (in Russ.). 25. Popovici B., Brumaru O. Correlation between essential hypertension and carotid intima media thickness in children. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi., 2011, Jan-Mar., vol. 115 (1), rr. 85-90. 26. Kallio R., Jokinen E., Saarinen M. et al. Arterial intima – media thickness, endothelial function, and apolipoproteins in adolescents frequently exposed to tobacco smoke. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2010, vol. 3, pp. 196-203. 27. Chernaya N.L., Ivanova I.V., Istomin A.V. Functional properties of peripheral vascular endothelium in children adolescence. Kardiologiya, 2012, no. 8, pp. 61-65 (in Russ.). 28. Drapkina O.M., Dikur O.N. Correction of endothelial dysfunction: focus on lipid-lowering therapy. Aktual’nye voprosy bolezney serdtsa i sosudov, 2010, no. 1, pp. 49-53 (in Russ.). 29. Zanina E.V., Chistyakova G.N., Gazieva I.A. Endothelial function in term infants born to women with hypertension. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2013, vol. 92, no. 2, pp. 21-23 (in Russ.). 30. Agapitov L.I. Diagnosis and treatment of hypertension in childhood. Lechashchiy vrach, 2009, no. 8, pp. 29-32 (in Russ.). 31. Agapitov L.I. Diagnosis and treatment of hypertension in childhood. Lechashchiy vrach, 2009, no. 9, pp. 56-58 (in Russ.). 32. Rozanov V.B. Epidemiology of hypertension in the adolescent population. Kachestvo zhizni. Meditsina. Bolezni podrostkov, 2008, no. 1(24), pp. 8-13 (in Russ.). 33. Andrianova E.N., Ryvkin A.I., Busova O.A., Karpuk N.L. Correlation of hemodynamic profile and functional state of the vascular endothelium in adolescents with high normal blood pressure. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo, 2008, vol. 87, no. 2, pp. 15-18 (in Russ.). 34. Mal’tsev S.V. Rol’ faktorov riska razvitiya gipertonicheskoy bolezni v formirovanii kardiogemodinamicheskikh otnosheniy u detey s arterial’nymi distoniyami: avtoref. dis. … kand. med. nauk [The role of risk factors of hypertension in the formation kardiogemodinamicheskih relations in children with arterial dystonia. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Moscow, 2006. 24 p. 35. Global summary of Hypertension. VOZ, 2013. 40 p. (in Russ.).

WWW.MFVT.ru Педиатрия

32

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.24-001+615.065+616-006.03+053.2

В.М. ДЕЛЯГИН Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева МЗ РФ, 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1

Пневмотоксические реакции в онкогематологической практике Делягин Василий Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клинической физиологии, заведующий отделением функциональной диагностики, тел. (495) 287-65-70 (доб. 48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru

Лекарственно индуцированные поражения легких развиваются приблизительно у 10% онкологических больных, в ряде случаев приводя к летальному исходу. Реальная частота пневмотоксических реакций может быть больше. Лекарственная пневмотоксичность свойственна многим противоопухолевым препаратам. Возможны дозозависимые (обычно острые) и дозонезависимые реакции. Острые реакции проявляются увеличением количества эозинофилов в крови и лаважной жидкости, эозинофильными инфильтратами в легких, отеком легких, респираторным дистресс-синдромом, выпотами в плевру. Отдаленные пневмотоксические реакции могут манифестировать спустя месяцы и годы после отмены препарата как интерстициальная пневмония с исходом в пневмофиброз. По нашему мнению, наиболее чувствительными являются функциональные методы исследования, выявляющие рестриктивные изменения, альвеолярно-капиллярный блок. Ключевые слова: легкие, побочное действие препаратов, дети, онкология.

V.M. DELYAGIN Federal Scientific and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, 1 Samori Maschel St., Moscow, Russian Federation, 117997

Pneumotoxic reactions in oncohematologic practice Delyagin V.M. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Clinical Physiology, Head of the Department of Functional Diagnostics, tel. (495) 287-65-70 (48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru The drug-induced lung injuries develop in approximately 10% of cancer patients, in some cases leading to death. The real frequency of pneumotoxic reactions can be significantly larger. The drug pneumotoxicity is induced by a large number of anticancer drugs. Dosedependent (usually sharp) and dose-independent reaction is possible. Acute reactions are characterized by the increased number of eosinophils in blood and in alveolar lavage fluid, eosinophilic infiltrates in lungs, pulmonary edema, respiratory distress syndrome, pleural effusion. The distant pneumotoxic reactions may occur after months or years after the drug use, such as interstitial pneumonia with the outcome to pulmonary fibrosis. In our opinion, the most sensitive are functional studies, revealing the restrictive changes and alveolar-capillary block. Key words: lungs, side effects of antineoplastic drugs, children, oncology.

Интенсивная химиотерапия в современной онкои гематологии наряду с положительным эффектом обладает и целым рядом побочных действий, в том числе пневмотоксическим [1]. Лекарственно индуцированные поражения легких могут развиваться стремительно, приводя иногда в короткие сроки к летальным исходам, или проявляться спустя месяцы и годы после отмены препарата. Клиническая картина пневмотоксических реакций неспецифична, требуется исключение инфекций, наслаивающихся на иммунокомпрометированных пациентов. Особую группу составляют пациенты отделений трансплантации гемопоэтических

Педиатрия

стволовых клеток (ТГСК). Нет лабораторных или инструментальных исследований, которые бы однозначно указывали на пневмотоксическую реакцию. Однозначность трудно найти даже при гистологических исследованиях. Считается, что токсические поражения легких развиваются приблизительно у 10% онкологических больных [2], являясь в ряде случаев причиной смерти [3]. Но с учетом неспецифичности пневмотоксических реакций и недостаточного знакомства врачей с этим видом осложнений частота лекарственно индуцированных поражений легких может быть значительно больше.

‘9 (85) декабрь 2014 г. Токсические поражения легких могут вызвать многие препараты [4], клиническая, инструментальная и лабораторная манифестация этих реакций вариабельна. Возможны дозонезависимые и дозозависимые поражения легких. В последнем случае имеет значение кумулятивная доза препарата. В частности вероятность поражения легких при лечении блеомицином резко возрастает при общей дозе препарата более 450 Ед, а при превышении кумулятивной дозы в 550 Ед отмечается 10%-ная летальность [5]. При острой пневмотоксичности возможны эозинофилия в периферической крови, лаважной жидкости, эозинофильные инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром, выпоты в плевру, отек легкого, снижение диффузионной способности легких [6]. Острая реакция на цитозар известна как «цитозаровое легкое» (рис. 1). Рисунок 1. Обзорная рентгенограмма в прямой проекции

Примечание: легочный рисунок нечеткий, прозрачность легочных полей снижена, контур средостения «размыт» за счет слияния с легочными полями пониженной прозрачности, синусы не визуализируются, затенены. Картина соответствует двустороннему интерстициальному отеку легких, двустороннему гидротороксу На 4 августа 2014 г. 577 человек сообщили о побочных реакциях на цитозар, из них у 23 (3,99%) зарегистрирован отек легких. Во всех случаях длительность терапии была менее 1 месяца. Чаще это были лица мужского пола (79,14%). Из всех случаев цитозарового отека легких 29,16% приходится на детей и подростков в возрасте до 20 лет [7]. Отмена препарата с назначением кортикостероидов обычно приводит к улучшению состояния. В острых случаях эффективна пульс-терапия преднизолоном. Иногда при течении семиномы или лимфомы встречается редкий, но клинически значимый вариант блемиционового пневмонита в виде узловых легочных поражений, напоминающих метастазы опухоли [8, 9], что требует биопсии для исключения рецидива или первичного злокачественного новообразования. Узловые элементы при пневмонитах, вызванных блеомицином, интерфероном, метотрексатом, митомицином, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, нехимиотерапевтическими препаратами

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

33

(амиодарон, золото, нитрофурантоин), часто имеют гистологическую картину облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией [10]. Терминальный лекарственный пульмонит неотличим от идиопатического интерстициального пневмонита. Отдаленные реакции протекают менее ярко. Непродуктивный кашель, одышка, лихорадка развиваются спустя недели, месяцы или даже годы после начала лечения. Вначале одышка и кашель появляются только при физической нагрузке, постепенно прогрессируя, сохраняясь непривычно долго после банальных респираторных инфекций. В промежутках между обострениями остается мелкое покашливание, чаще не фиксируемое пациентом и окружающими. Лихорадка непостоянная, не выражена, обычно субфебрильная, без ознобов. Аускультативно определяются сухие обструктивного характера хрипы. Присоединяется потеря массы тела. Для лекарственной пневмотоксичности не типичны изменения ногтей и фаланг пальцев по типу «часовых стекол» и «барабанных палочек». Нет рентгеновских признаков, специфических для отдельных химиотерапевтических препаратов. Результаты рентгенологических исследований длительное время остаются малозначимыми. Постепенно формируется диффузное инфильтративное поражение с альвеолярно-интерстициальным компонентом, сменяющееся фиброзом легких. Значительно более чувствительной является компьютерная томография (КТ), при которой изменения выявляются в 2 раза чаще, чем при обычном рентгеновском исследовании [11]. С изменениями на КТ хорошо коррелирует появление на ЭКГ высокого заостренного зубца Р. Функциональные характеристики легких меняются раньше, чем рентгеновская картина. Первоначально снижается диффузионная способность легких, затем изменяются показатели легочных объемов, что позволяет рекомендовать исследование диффузионной способности легких для раннего выявления пневмотоксических реакций. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) может быть одним из способов оценки раннего повреждения легких в ответ на химиотерапию, однако результаты таких исследований варьируют. Наибольшая польза от БАЛ в диагностике лекарственно ассоциированного поражения легких заключается в исключении инфекций. По результатам гистологических исследований при лекарственных поражениях легких описывают выраженную воспалительную реакцию в интерстиции, отложение фибрина и коллагена в септальных перегородках, значительное увеличение атипичных пневмоцитов II типа при относительно меньшем числе клеток I типа. Пневмоциты II типа приобретают причудливый внешний вид. Ядерно-цитоплазматическое соотношение остается нормальным, в таких клетках нет учащения митоза. Таким образом, эти изменения не должны расцениваться как местный злокачественный процесс. Цитологическая атипия может выявляться у пациентов, получающих бусульфан, но не имеющих клинических, рентгенологических или патологоанатомических признаков поражения легких. Следовательно, цитологическая атипия доказывает наличие лекарственного воздействия, но не является критерием токсичности. Ремоделирование легких может прогрессировать до тяжелого фиброза с легочной гипертензией и дыхательной недостаточностью.

Педиатрия

34

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Вероятность лекарственного поражения легких увеличивается при сочетанной или предшествующей радиотерапии, применении нескольких химиотерапевтических препаратов, предшествующем заболевании легких, поражении почек, ингаляций кислородом в высокой концентрации. Последнее создает трудности при анестезии и в послеоперационном периоде [12, 13]. Неизвестно, через какое время после воздействия блеомицина вдыхание высоких концентраций кислорода предрасполагает к развитию блеомициновой токсичности. В частности воздействие в течение 6 предшествующих мес. следует расценивать как высокий риск, хотя опасность может существовать за месяцы и годы до этого периода. Несмотря на общность многих клинико-инструментальных и гистологических проявлений пневмотоксических реакций в ответ на химиотерапевтические средства, есть ряд особенностей. Азатиоприн — частый компонент многих схем комбинированной химиотерапии при злокачественных новообразованиях, васкулитах, аутоиммунной патологии. Азатиоприн метаболизируется до 6-меркаптопурина, который нередко приводит к интерстициальному пневмониту. Многие пациенты получают одновременно и другие препараты, которые, возможно, способствуют поражению легких [14]. Бусульфан применяется перед ТГСК. Средний период времени от начала лечения до появления признаков дыхательных нарушений составляет примерно 3,5 года (8 мес. — 10 лет). Но бусульфановая пневмотоксичность может развиваться уже через 6 недель от начала лечения (частота 2,5-43%) [15]. Одышка, лихорадка и кашель начинаются не так остро, как при большинстве других токсических лекарственных поражениях легких. Симптомы впервые проявляются спустя месяцы после прекращения терапии. Даже при отмене препарата и назначении кортикостероидов у большинства продолжается прогрессирование легочного поражения, ведущее к летальному исходу. При рентгенографии грудной клетки у пациентов с бусульфановой токсичностью выявляется комбинированный альвеолярно-интерстициальный инфильтративный процесс, более тяжелый, чем при других вариантах химиотерапевтического поражения легких. Это, вероятно, связано с высокой степенью десквамации поврежденных эпителиальных клеток в альвеолярное пространство. Внутриальвеолярные массы настолько выражены, что картина напоминает альвеолярный протеиноз. Указанная форма альвеолярного протеиноза более резистентна к терапевтическому БАЛ, чем идиопатический вариант. На 10.2012 известно о 6 случаях альвеолярного протеиноза из 2614 заявленных побочных реакций на бусульфан [16, 17]. Метотрексат входит в комбинированные схемы лечения новообразований, широко используется в терапии незлокачественных заболеваний [18]. Метотрексатовый пневмонит может манифестировать через несколько дней или недель от начала лечения, значительно реже симптомы проявляются через несколько месяцев или лет [19]. Примерно у 30% пациентов, по данным биопсии легких, выявляются плохо сформированные гранулемы, нетипичные для других форм химиотоксичности. По данным рентгенографии грудной клетки обычно по всем легочным полям выявляется гомогенная инфильтрация. Не менее чем у 10% больных с метатрексатовой пневмотоксичностью встречается выпот в плевральные полости. Легочная токсичность

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. в ответ на метотрексат, по-видимому, не зависит от дозы. При применении метотрексата особенно важно исключение оппортунистических инфекций, прежде всего пневмоцистной [20]. Митомицин С используется в лечении опухолей мочевого пузыря, рака легких, метастатического рака молочной железы, рака прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и метастатических опухолей печени. Симптоматология, рентгено- и гистологические признаки митомицининдуцированного пневмонита обычно схожи с таковыми при побочных действиях других алкилирующих агентов. Помимо митомицин-индуцированного пневмонита возможна микроангиопатическая гемолитическая анемия с нарушением функции почек и некардиогенным отеком легких. В большинстве случаев побочные эффекты развиваются между 6 и 12 мес. от начала приема митомицина С, но они описаны и через несколько мес. после прекращения лечения. Примерно у половины пациентов развивается респираторный дистресс-синдром. Гистологически в легких и почках наблюдаются микроангиопатические изменения с гиперплазией интимы артериол вплоть до полной окклюзии, выраженная ядерная атипия клеток капилляров и фибриновые тромбы в капиллярах. Флударабин широко применяется в лечении лимфопролиферативных заболеваний. Частота легочной токсичности оценивается в 8,6% [21]. У больных развивается одышка уже на 3-й день после 1 курса химиотерапии, хотя описано и более позднее начало симптомов. При рентгенографии грудной клетки выявляются или интерстициальные или смешанные интерстициально-альвеолярные инфильтраты, возможны множественные очаговые образования. Большинство пациентов, по-видимому, положительно отвечают на отмену препарата и кортикостероидную терапию [22]. Циклофосфамид широко применяется при химиотерапии онкогематологических заболеваний и солидных опухолей, а также при васкулитах. Частота циклофосфамидного пневмонита неизвестна, так как сложно однозначно указать на один фактор при наличии общей иммуносупрессии, других химиопрепаратов, инфекции, радиотоксичности [23]. Клинические признаки циклофосфамидной пневмотоксичности включают одышку, лихорадку, кашель, нарушения газообмена, инфильтраты паренхимы, утолщение плевры. Возможны 2 варианта циклофосфамидного поражения легких. Первый — ранний пневмонит (первые полгода лечения). Эта форма болезни, как правило, отвечает на отмену препарата. Пневмонит с поздним началом развивается через месяцы и годы после лечения, приводит к прогрессирующему фиброзу легких и двустороннему утолщению плевры. При таком варианте эффект от отмены циклофосфамида минимален. Не доказана четкая связь между легочным поражением и дозой препарата. Цитозин арабинозид (ара-Ц) представляет собой цитотоксический препарат, который применяется для индукции ремиссии при остром лейкозе и других онкогематологических заболеваниях до проведения трансплантации костного мозга. Интенсивные режимы, включающие ара-Ц, были связаны с молниеносным фатальным некардиогенным отеком легких. Гистологически при ара-Ц-легочной токсичности выявляются выраженные внутриальвеолярные протеиноподобные отложения без клеточной атипии и мононуклеарная инфильтрация, которые описаны и при других цито-

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

35

Заключение Нами представлен очень небольшой список противоопухолевых препаратов, способных вызвать пневмотоксические реакции. На самом деле таких препаратов множество. Легкие в значительной степени подвержены повреждающему действию различных химиотерапевтических препаратов. Спектр пневмотоксических реакций разнообразен, их манифестация зависит от сопутствующих внешних

факторов и, видимо, существенно определяется генетически. Врач должен знать классические химиотерапевтические препараты и описанные легочные осложнения, а также быть осторожным в отношении новых препаратов, которые могут иметь побочные эффекты в отношении функции легких. Диагностика химиотерапия-ассоциированного поражения легких остается построенной на процессе исключения, в частности типичных и атипичных инфекций, а также рецидивирования основного злокачественного заболевания у иммунокомпрометированных пациентов. Во многих случаях химиотерапия-ассоциированное поражение легких может положительно отвечать на отмену повреждающего агента и назначение кортикостероидной терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Limper A. Chemotherapy induced lung diseases / Clin. Chest. Med., 2004. — 25. — P. 53-64. 2. Limper A. Drug induced lung disease: new developments. In: Braunwald E. (Ed.) Harrison’s online. New York, The MacGraw Hill Companies; 2000. Available at: http://harrisons.accessmedicine.com. Accessed on 9 January 2004. 3. Limper A., Rosenow E. Drug-induced pulmonary disease. In: Murray J., Nadel J. (Ed.) Textbook of respiratory medicine. Philadelphia, W.B. Saunders Company, Inc., 2000. — P. 1971-1994. 4. Scinner R., Kaplan R., Nathan P. The science of survivorship: moving from risk to risk reduction renal and pulmonary late effects of cancer therapy // Sem. Oncology, 2013. — Vol. 40. — P. 757-773. 5. Wolkowicz J., Sturgeon M., Rawji M., Chan C. Bleomycin-induced pulmonary function abnormalities // Chest, 1992. — Vol. 101. — P. 97-101. 6. Попова Е.Н. Лекарственно-индуцированные поражения легких // Атмосфера. — 2007. — № 2 (25). — С. 3-7. 7. Review: Could cytosar cause increased permeability pulmonary edema? http://www.ehealthme.com/ds/cytosar-u/increasedpermeability+pulmonary+edema 8. Santrach P., Askin F., Wells R., Azizkhan R., Merten D. Nodular form of bleomycin-related pulmonary injury in patients with osteogenic sarcoma // Cancer, 1989. — Vol. 64. — P. 806-811. 9. Cohen M., Austin J., Smith-Vaniz A., Lutzky J., Grimee M. Nodular bleomycin toxicity // Am. J. Clin. Pathol., 1989. — Vol. 92. — P. 101-104. 10. Myers L. Pathology of drug-induced lung disease. In: Katzenstein A., Askin F. (Eds.) Surgical pathology of non-neoplastic lung disease. 2nd edition. Philadelphia, W.B. Saunders. 1990. — P. 97-127. 11. Jules-Elysee K., White D. Bleomycin-induced pulmonary toxicity // Clin. Chest. Med., 1990. — Vol. 11. — P. 1-20. 12. Ingrassia T., Ryu J., Trastek V, Rosenow E. Oxygen-exacerbated bleomycin pulmonary toxicity // Mayo Clin. Proc., 1991. — Vol. 66. — P. 173-178. 13. Goldiner P., Carlon G., Cvitkovic E., Schweizer O., Howland W. Factors influencing postoperative morbidity and mortality in patients treated with bleomycin // BMJ. — 1978. — Vol. 1. — P. 1664-1667. 14. Kumar V., Abbas A., Aster J. The Lung. In: Robbins and Cotran Pathology Basis of Disease, Saunders, 2015. — P. 669-726.

15. Mertens A., Yasni Y., Liu Y., Stovall M., Hutchinson R., Ginsberg J., Sklar C., Robinson L. Pulmonary complications in survivors of childhood and adolescent cancer. A report from the childhood cancer survivors study // Cancer. — 2002. — Vol. 95 (11). — P. 2431-41. 16. Bedrossian C., Luna M., Conklin R. et al. Alveolar proteinosis as a consequence of immunosuppression // Hum. Pathol., 1980. — Vol. 11. — P. 527-535. http://medsfacts.com/study-BUSULFANcausing-ALVEOLAR%20PROTEINOSIS.php 17. Watanabe K., Sueishi K., Tanaka K., Nagata N., Hirose N., Shigematsu N., Miake S., Yoshida M. Pulmonary alveolar proteinosis and disseminated atypical mycobacteriosis in a patient with busulfan lung // Acta pathol. Jpn., 1990. — Vol. 40 (1). — P. 63-66. 18. Hallowell R., Horton M. Methotrexate interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: spontaneous and drug induced // Drugs, 2014. — Vol. 74 (4). — P. 443-450 19. Hasan F., Mark E. A 28-year-old man with increasing dyspnea, dry cough, and fever after chemotherapy for lymphoma // N Engl J Med, 1990. — Vol. 323. — P. 737-747. 20. Cannus P., Kudoh S., Ebina M. Interstitiale lung disease associated with drug therapy // BJC. — 2004. — Vol. 91. — (Supp 2) S18-S23. 21. Helman Jr. DL., Byrd J., Ales N., Shor A. Fludarabinerelated pulmonary toxicity: a distinct clinical entity in chronic lymphoproliferative syndromes // Chest, 2002. — Vol. 122 (3). — P. 785-790. 22. Garg S., Garg M., Basmaji N. Multiple pulmonary nodules: an unusual presentation of fludarabine pulmonary toxicity: case report and review of literature // Am. J. Hematology. — 2002. — Vol. 70. — P. 241-245. 23. Meyer K., Decker C., Baughman R. Toxicity and monitoring of immunosupressive therapy used in systemic autoimmune diseases // Clinics Chest Med., 2011. — Vol. 31 (3). — P. 565-588. 24. Jehn J., Goldel N., Rienmauller R., Willmanns W. Noncardiogenic pulmonary edema complicating intermediate and high-dose Ara C treatment for relapsed acute leukemia. // Med Oncol Tumor Pharmacother., 1988. — Vol. 5 (1). — P. 41-47. 25. Bhatla D., Gerbing R., Alonzo T., Conner H., Ross J., Meshinchi S., Zhai X., Zamzow T., Mehta P., Geoger H., Perentesis J., Davies S. Cytedine deaminase genotype and toxicity of cytosine arabinoside therapy in children with acute myeloid leukemia // Br. J. Haematol. — 2009. — Vol. 144 (3). — P. 388-394.

REFERENCES 1. Limper A. Chemotherapy induced lung disease. Clin. Chest. Med., 2004, 25, pp. 53-64. 2. Limper A. Drug induced lung disease: new developments. In: Braunwald E. (Ed.) Harrison’s online. New York, The MacGraw Hill Companies; 2000, available at: http://harrisons.accessmedicine.com. Accessed on 9 January 2004. 3. Limper A., Rosenow E. Drug-induced pulmonary disease. In: Murray J., Nadel J. (Ed.) Textbook of respiratory medicine. Philadelphia, W.B. Saunders Company, Inc., 2000. Pp. 1971-1994. 4. Scinner R., Kaplan R., Nathan P. The science of survivorship: moving from risk to risk reduction renal and pulmonary late effects of cancer therapy. Sem. Oncology, 2013, vol. 40, pp. 757-773. 5. Wolkowicz J., Sturgeon M., Rawji M., Chan C. Bleomycin-induced pulmonary function abnormalities. Chest, 1992, vol. 101, pp. 97-101. 6. Popova E.N. Drug-induced lung injury. Atmosfera, 2007, no. 2 (25), pp. 3-7 (in Russ.). 7. Review: Could cytosar cause increased permeability pulmonary edema?, available at: http://www.ehealthme.com/ds/cytosar-u/ increased-permeability+pulmonary+edema 8. Santrach P., Askin F., Wells R., Azizkhan R., Merten D. Nodular form of bleomycin-related pulmonary injury in patients with osteogenic sarcoma. Cancer, 1989, vol. 64, pp. 806-811. 9. Cohen M., Austin J., Smith-Vaniz A., Lutzky J., Grimee M. Nodular bleomycin toxicity. Am. J. Clin. Pathol., 1989, vol. 92, pp. 101-104.

10. Myers L. Pathology of drug-induced lung disease. In: Katzenstein A., Askin F. (Eds.) Surgical pathology of non-neoplastic lung disease. 2nd edition. Philadelphia, W.B. Saunders. 1990. Pp. 97-127. 11. Jules-Elysee K., White D. Bleomycin-induced pulmonary toxicity. Clin. Chest. Med., 1990, vol. 11, pp. 1-20. 12. Ingrassia T., Ryu J., Trastek V, Rosenow E. Oxygen-exacerbated bleomycin pulmonary toxicity. Mayo Clin. Proc., 1991, vol. 66, pp. 173-178. 13. Goldiner P., Carlon G., Cvitkovic E., Schweizer O., Howland W. Factors influencing postoperative morbidity and mortality in patients treated with bleomycin. BMJ, 1978, vol. 1, pp. 1664-1667. 14. Kumar V., Abbas A., Aster J. The Lung. In: Robbins and Cotran Pathology Basis of Disease, Saunders, 2015. Pp. 669-726. 15. Mertens A., Yasni Y., Liu Y., Stovall M., Hutchinson R., Ginsberg J., Sklar C., Robinson L. Pulmonary complications in survivors of childhood and adolescent cancer. A report from the childhood cancer survivors study. Cancer, 2002, vol. 95 (11), pp. 2431-41. 16. Bedrossian C., Luna M., Conklin R. et al. Alveolar proteinosis as a consequence of immunosuppression. Hum. Pathol., 1980, vol. 11, pp. 527-535, available at: http://medsfacts.com/study-BUSULFANcausing-ALVEOLAR%20PROTEINOSIS.php 17. Watanabe K., Sueishi K., Tanaka K., Nagata N., Hirose N., Shigematsu N., Miake S., Yoshida M. Pulmonary alveolar proteinosis and disseminated atypical mycobacteriosis in a patient with busulfan lung. Acta pathol. Jpn., 1990, vol. 40 (1), pp. 63-66.

токсических препаратах. У 13-28% пациентов развивается респираторный дистресс-синдром; почти у половины — в течение месяца после завершения курса лечения ара-Ц [24]. Токсическая реакция на цитозин во многом определяется генетически [25].

Педиатрия

36

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

18. Hallowell R., Horton M. Methotrexate interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: spontaneous and drug induced. Drugs, 2014, vol. 74 (4), pp. 443-450 19. Hasan F., Mark E. A 28-year-old man with increasing dyspnea, dry cough, and fever after chemotherapy for lymphoma. N Engl J Med, 1990, vol. 323, pp. 737-747. 20. Cannus P., Kudoh S., Ebina M. Interstitiale lung disease associated with drug therapy. BJC, 2004, vol. 91, (Supp. 2), S18-S23. 21. Helman Jr. DL., Byrd J., Ales N., Shor A. Fludarabinerelated pulmonary toxicity: a distinct clinical entity in chronic lymphoproliferative syndromes. Chest, 2002, vol. 122 (3), pp. 785-790. 22. Garg S., Garg M., Basmaji N. Multiple pulmonary nodules: an unusual presentation of fludarabine pulmonary toxicity: case

‘9 (85) декабрь 2014 г. report and review of literature. Am. J. Hematology, 2002, vol. 70, pp. 241-245. 23. Meyer K., Decker C., Baughman R. Toxicity and monitoring of immunosupressive therapy used in systemic autoimmune diseases. Clinics Chest Med., 2011, vol. 31 (3), pp. 565-588. 24. Jehn J., Goldel N., Rienmauller R., Willmanns W. Noncardiogenic pulmonary edema complicating intermediate and high-dose Ara C treatment for relapsed acute leukemia. Med Oncol Tumor Pharmacother., 1988, vol. 5 (1), pp. 41-47. 25. Bhatla D., Gerbing R., Alonzo T., Conner H., Ross J., Meshinchi S., Zhai X., Zamzow T., Mehta P., Geoger H., Perentesis J., Davies S. Cytedine deaminase genotype and toxicity of cytosine arabinoside therapy in children with acute myeloid leukemia. Br. J. Haematol., 2009, vol. 144 (3), pp. 388-394.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

37

УДК 612.6.05

С.Я. ВОЛГИНА1, А.Ю. АСАНОВ2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

1

Галактоземия у детей Волгина Светлана Яковлевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. (843) 556-74-52, e-mail: volgina_svetlana@mail.ru Асанов Алий Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской генетики, тел. +7-916-196-15-98, e-mail: aliy@rambler.ru В обзоре подробно рассматриваются вопросы, касающиеся тактики ведения детей с галактоземией. Представлены эпидемиологические данные и классификация заболевания. Особое место отводится диагностическим критериям классической галактоземии, клинического и биохимического вариантов заболевания. Рассматриваются особенности проведения неонатального скрининга новорожденных на галактоземию. Приводятся клинические особенности заболевания и отдаленные последствия. Заостряется внимание на наиболее частых мутациях в гене при галактоземии. Обсуждаются вопросы дифференциальной диагностики, лечения манифестаций, осложнений заболевания, организации и проведения дие­тотерапии. Подробно освещаются профилактические мероприятия, прогноз заболевания и диспансеризация детей с галактоземией. Ключевые слова: дети, галактоземия, диагностика, лечение, диспансеризация.

S.Ya. VOLGINA1, A.Yu. ASANOV2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 First Moscow State Medical University named after I.V. Sechenov, 8 Trubetskaya St., building 2, Moscow, Russian Federation, 119048

Galactosemia in children Volgina S.Ya. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (843) 556-74-52, e-mail: volgina_svetlana@mail.ru Asanov A.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Medical Genetics, tel. +7-916-196-15-98, e-mail: aliy@rambler.ru The article reviews the treatment tactics of children with galactosemia. The epidemiological data and the disease classification are presented. Special emphasis is made on the diagnostic criteria for classic galactosemia, clinical and biochemical variants of the disease. The features of neonatal screening for galactosemia in newborns are discussed. The clinical features of the disease and long-term consequencesare presented. The most frequent gene mutations in galactosemia are highlighted. We discuss the differential diagnostics, manifestations treatment, disease complications, organization and implementation of diet therapy. Special attention is paid to the preventive measures, prognosis and clinical examination of children with galactosemia. Key words: children, galactosemia, diagnosis, treatment, clinical examination.

Галактоземия — одно из наиболее распространенных расстройств углеводного обмена, крайне опасное для жизни ребенка в период новорожденности. Это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов (галактоза-1фосфата и галактитола) [1, 2]. Впервые галактоземию описали Masonand Turner в 1935 году [3]. Эпидемиология В среднем частота галактоземии составляет 1 случай на 40000-60000 новорожденных, реже данное заболевание встречается в некоторых странах Азии. Основываясь на резуль-

татах программы скрининга новорожденных, частота классической галактоземии составляет 1:48 000 [4]. В Ирландии она определяется как 1:16476 [5]. Если в качестве диагностических критериев используются результаты определения активности фермента галактоза1-фосфатауридилтрансфераза (ГАЛТ) эритроцитов (менее 5% контрольной активности) и концентрациягалактоза-1-фосфата эритроцитов (более 2 мг/дл), то оценка частоты галактоземии увеличивается и достигает 1:10000. Частота клинического варианта галактоземии составляет 1:20000 и оценивается по наличию генотипа Ser135Leu/Ser135Leu [6].

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

38

‘9 (85) декабрь 2014 г.

По данным массового скрининга новорожденных в России, частота галактоземии составляет 1:16 242 [7], в 2012-м — 1: 20149. Результаты неонатального скрининга за период 2006-2008 гг. позволили предварительно оценить частоту галактоземии среди новорожденных детей Краснодарского края: 1:19340, классический вариант — 1:58021, вариант Дуарте 1: 29010 [8]. Частота галактоземии в некоторых регионах и федеральных округах Российской Федерации представлена в таблицах 1, 2 [8]. Этиология и патогенез В основе заболевания лежат мутации генов ферментов, участвующих в метаболизме галактозы — моносахарида, входящего в состав лактозы (молочного сахара). Развитие гипергалактоземии связано с недостаточностью трех ферментов [1]: галактозо1-фосфатуридилтраснферазы (ГАЛТ, известный также как G/G), галактокиназы (ГАЛК) и уридиндифосфат(УДФ)-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ) (рис. 1, 2). Фермент ГАЛТ катализирует превращение галактозы-1-фосфата и УДФ-глюкозы в УДФ-

галактозу и глюкозо-1-фосфат. Ферментативные реакции протекают в цитоплазме клетки и известны под названием пути Leloir метаболизма галактозы. Когда активность фермента ГАЛТ является недостаточной, происходит накопление галактоза-1фосфата, галактозы и галактитола в эритроцитах, клетках печени и других тканях. Галактитол, влияя на осмотические процессы, вызывает отеки различных клеток и тканей, сопровождающие их поражением. Например, в результате отека волокон хрусталика может развиться катаракта. Тот же самый процесс в клетках головного мозга способствует набуханию нейронов с формированием псевдотуморозного процесса [9!11]. Классификация галактоземии. В основу современной классификации галактоземии [13] положен этиологический принцип. Согласно этой классификации существует три типа галактоземии, в зависимости от имеющегося у больного дефекта одного из трех основных ферментов, участвующих в метаболизме галактозы:

Таблица 1. Частота галактоземии в некоторых регионах Российской Федерации (сводные данные по материалам VI Съезда Российского общества медицинских генетиков) Частота галактоземии

Регион РФ Москва

1:9033

Краснодарский край

1:40277

ХМАО-Югра

1:67650

Свердловская область

1:87000

Удмуртская Республика

1:36925

Республика Северная Осетия — Алания

1:6296

Частота в РФ в 2008 г.

1:36925

Таблица 2. Результаты массового скрининга новорожденных на галактоземию в России в 2012 году Федеральные округа

Кол-во новорожденных

Количество больных

Подлежало обследованию

Обследовано

Охват, %

Впервые выявлено

Частота галактоземии

Центральный

444290

441841

99,45

21

1: 21040

Се́веро-За́падный

166258

166197

99,99

15

1: 11079

Южный

172704

171783

99,47

2

1: 85891

Северо-Кавказский

162505

149572

92,4

3

1: 49857

Приво́лжский

393926

390961

99,25

19

1: 20576

Ура́льский

183545

183435

99,90

11

1: 16675

Сибирский

282997

281377

99,43

18

1: 15632

86534

85347

98,63

4

1: 21336

1892759

1873941

99,01

93

1: 20149

Дальневосточный Российская Федерация

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. I. Галактоземия I типа (включает классический, клинический и биохимический варианты болезни) — первая описанная и наиболее частая форма заболевания, обусловленная мутацией гена, кодирующего фермент ГАЛТ. Рисунок 1. Метаболизм галактозы (Leloir)

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

39

II. Галактоземия II типа — менее частая форма и более благоприятная вызвана дефектом гена, который кодирует фермент галактокиназу или ГАЛКё III. Галактоземия III типа — редкая форма и обусловлена дефектом гена, кодирующего фермент уридил-дифосфат-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ) (дефицит ГАЛЭ или эпимеразы). Диагностика галактоземии. Диагноз классической галактоземии и клинического варианта галактоземии устанавливается при обнаружении повышенной концентрации галактозо-1-фосфата эритроцитов и снижении ферментативной активности галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы эритроцитов и при наличии мутаций в гомозиготном состоянии в гене GALT, который кодирует этот фермент. Практически 100% детей с классическим или клиническим вариантами галактоземии могут быть обнаружены при неонатальном скрининге, однако дети с клиническим вариантом галактоземии могут быть пропущены, если измеряется только общий уровень галактозы в крови и не оценивается активность фермента ГАЛТ эритроцитов. Классическую галактоземию и клинический вариант галактоземии можно заподозрить в следующих случаях: • у новорожденных с положительными результатами скрининга; • у новорожденных с больными сибсами и/или имеющих этническую принадлежность высокого риска; • у младенцев, детей или взрослых с симптомами, указывающими на классический или клинический вариант галактоземии. Неонатальный скрининг новорожденных. Для скрининга новорожденных используется небольшое количество крови, с последующим определением общего содержания галактозо-1-фосфата эритроцитов и концентрации галактозы в крови и/ или активности фермента ГАЛТ в эритроцитах.

Рисунок 2. Метаболизм галактозы, дефицит GALT

Педиатрия

40

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Следует отметить, что государственные программы для скрининга новорожденных отличаются в разных странах. Например, в программе New England NBS, сначала измеряют общее количество галактозы в крови. Положительным результатом для галактоземии является общий уровень галактозы в крови 14,5 мг/дл. Однако если ее значение выше 5 мг/дл, то всегда выполняется ферментный анализ эритроцитов с определением ГАЛТ. Если активность фермента ниже 30 единиц/час, тест на галактоземию считается положительным, даже если общий уровень галактозы составляет от 5 до 14,5 мг/дл. Классическая галактоземия регистрируется у детей практически в 100% случаев в странах, которые включают тестирование на галактоземиюв скрининге новорожденных. Клинический вариант галактоземии будет обнаружен только при проведении ферментного анализа эритроцитов [14, 15]. Следует помнить, что в ожидании результатов скрининга новорожденных при ранних признаках заболевания врачи должны быть готовы к диетической коррекции и удалению лактозы из питания детей. Если классическую галактоземию не лечить, возможно развитие сепсиса и шока у новорожденного с последующим летальным исходом до восьмого дня жизни ребенка. При сомнительных результатах скрининга новорожденные должны получать питание на основе сои. После первого положительного результата скрининга, диагноз классического или клинического варианта галактоземии подтверждается молекулярногенетическими исследованиями [16]. Неонатальный скрининг новорожденных и диагностика в РФ. На основании приказа № 185 от 22.03.2006 года Минздравсоцразвития РФ «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания», массовый неонатальный скрининг на галактоземию проводят на 4-е сутки жизни доношенным новорожденным и на 7-е сутки жизни — недоношенным детям. Определение уровня галактозы — галактоза + Г1ФУТ — в сыворотке крови проводят с помощью флуоресцентного метода. При показателях общей галактозы 7 мг% и выше осуществляется повторное исследование (табл. 3). Таблица 3. Оценка результатов неонатального скрининга на галактоземию Результат

Уровень общей галактозы в сыворотке крови (мг%)

Отрицательный

Менее 7

Пограничный (требуется повторное исследование)

7-10

Положительный

Более 10

При получении положительных результатов неонатального скрининга назначается диетотерапия, одновременно определяется активность фермента Г1ФУТ и проводится молекулярно-генетическое обследование. Показатели галактозо-1-фосфата эритроцитов и свободной галактозы [17, 18] — при классической галактоземии • уровень галактозо-1-фосфатаэритроцитов может быть выше 120 мг/дл, но, как правило, в пе-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. риоде новорожденности более 10 мг/дл. Если пациент находится на безлактозной диете изучаемый показатель больше или равен 1,0 мг/дл (при норме менее 1 мг/дл). • свободная галактоза в плазме крови, как правило, более 10 мг/дл, но может быть и выше (90-360 мг/дл или 5-20 ммоль/л). — при клиническом варианте галактоземии • уровень галактозо-1-фосфат эритроцитов, как правило, более 10 мг/дл. При соблюдении безлактозной диеты он менее 1,0 мг/дл (при нормальных показателях менее 1 мг/дл); • свободная галактоза в плазме крови, как правило, более 10 мг/дл, но может быть и выше (90-360 мг/дл или 5-20 ммоль/л); — при биохимическом варианте галактоземии • уровень галактозо-1-фосфат эритроцитов, как правило, более 1 мг/дл и может быть выше 35 мг/ дл. Когда пациент находится на безлактозной диете, регистрируется снижение данного показателя менее 1 мг/дл. Показатели галактозо-1-фосфата уридилтрансферазы (ГАЛТ) в эритроцитах [17, 18] • при классической тяжелой галактоземии активность фермента ГАЛТ эритроцитов отсутствует или является едва уловимой в эритроцитах и печени; • при клиническом варианте галактоземии активность фермента ГАЛТ эритроцитов может быть от 1 до 10%, однако в некоторых популяциях (например, у афроамериканцев) с наличием гипоморфных аллелей, в том числе Ser135Leu/Ser135Leu, активность фермента ГАЛТ эритроцитов может отсутствовать или быть едва уловимой. В отличие от этого в печени активность представленного фермента выше и может составлять 10% от контрольных значений; • при биохимическом варианте галактоземии (известном как вариант Дуарте D2 или G/N)остаточная активность фермента ГАЛТ эритроцитов, как правило, более 15%, в среднем — 25% от контрольных значений. До сих пор нет единого мнения в ограничении галактозы у детей грудного и раннего возраста при варианте Дуарте. После приема лактозы продолжается накопление метаболита галактозо-1-фосфата, но, как правило, без формирования осложнений [19]. Частые мутации при галактоземии у пациентов, проживающих в России, определялись Е.Ю. Захаровой (2013) [20]. Клиническая картина галактоземии I типа Классическая галактоземия — наиболее тяжелая форма нарушения метаболизма галактозы, при которой развиваются опасные для жизни осложнения, включая задержку развития, гипогликемию, гепатоцеллюлярные повреждения, геморрагический диатез и желтуху. Родители часто предъявляют жалобы на трудности кормления этих детей, у которых часто возникает рвота. Младенцы, находящиеся на диете, плохо набирают массу тела. Основные клинические проявления этой формы заболевания представлены в таблице (табл. 4) [21]. Через несколько дней после употребления грудного молока или смесей, содержащих лактозу, может развиться сепсис, вызванный кишечной палочкой, шок и наступить смерть. У выживших младенцев, которые продолжают получать лактозу, развивается серьезное повреждение головного мозга [23]. Кровоизлияние в стекловидное тело, приво-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

41

Таблица 4. Клинические проявления при классической галактоземии* Клинические проявления/ симптомы

Частота (%)

Примечание (показатели, %)

Гепатоцеллюлярные повреждения

89

Желтуха (74) Гепатомегалия (43) Аномальная печеночные пробы (10) Нарушения свертываемости крови (9) Асцит (4) (может обнаруживаться с первых дней жизни)

Пищевая непереносимость

76

Рвота (47) Диарея (12) Нарушения аппетита (23)

Задержка роста

29

Вялость

16

Судороги

1

Сепсис

10

Кишечная палочка (26 случаев) Klebsiella (3) Enterobacter (2) Staphylococcus (1) Бета-стрептококк (1) Streptococcusфекальный (1)

Примечание: * — результаты обследования 270 новорожденных [22] дящее к слепоте, является известным осложнением галактоземии, хотя его распространенность остается по-прежнему неизвестной [24]. Интеллектуальное развитие. Проведенное исследование показало, что из 177 пациентов шестилетнего возраста с галактоземией, имеющих нормальное НПР, у 45% из них с возрастом наблюдалось снижение показателей IQ. Исследования, проведенные в Голландии, указывали на наличие субнормальных показателей познавательной деятельности у больных различных возрастных групп [25, 26]. Речевые проблемы отмечались в 56% (136/243) случаев у лиц в возрасте трех лет и старше. Более чем у 90% пациентов с проблемами речи описаны снижения словарного запаса и нарушения артикуляции. При медико-педагогической коррекции улучшение состояния речевого развития наблюдалось у 24% детей. В других работах речевые проблемы выявлялись у 44% обследуемых с галактоземией, причем 38% из них имели различные речевые проблемы, в том числе апраксию речи. Дефекты речи являлись неоднородными, включая как центральные дефекты, так и моторные отклонения и развивались с течением времени. Следует отметить, что психическое развитие и коэффициент IQ у лиц с нарушениями речи, оказались значительно ниже, чем у пациентов с нормальной речью. Вместе с тем некоторые больные с проблемами речи имели средние показатели интеллектуального развития [27-33]. Двигательная функция. У 18% лиц старше пяти лет страдала тонкая моторика, отмечались проблемы с координацией и походкой. Тяжелая атаксия зарегистрирована у двух подростков. У взрослых проявлялись тремор, дизартрия, мозжечковая атаксия и дистония [34, 35]. Функция половых желез. Из 47 девочек и женщин 81% имели признаки формирования преждевре-

менной недостаточности яичников. Средний возраст менархе— 14 лет, в диапазоне от десяти до 18 лет. Восемь из 34 женщин в возрасте старше 17 лет имели аменорею. У большинства женщин отмечалась олигоменорея и вторичная аменорея в течение нескольких лет менархе. Из 17 женщин только у пяти старше 22 лет наблюдался нормальный менструальный цикл. У двух женщин, родивших в возрасте 18 и 26 лет, никогда не было нормальных менструальных периодов. Было установлено, что развитие преждевременной недостаточности яичников у женщин с галактоземией возникает при наличии гомозиготности по мутации p.Gln188Argили в случае среднего содержания галактоза-1-фосфата эритроцитов больше 3,5 мг/дл на фоне терапии [36-39]. Нормальные концентрации тестостерона и/или фолликулостимулирующего гормона, а также лютеинизирующего гормона в сыворотке крови зарегистрированы у мужчин. В литературе есть несколько сообщений о мужчинах с классической галактоземией, которые стали отцами. Не отмечено структурных аномалий развития в мужской репродуктивной системе, которые привели бы к бесплодию. Предварительные данные указывали на повышенную распространенность крипторхизма и малый объемом спермы [40]. Рост. У пациентов с галактоземией наблюдалась значительная задержка роста в детстве и ранней юности. У взрослых окончательные показатели роста оказались в пределах нормального диапазона. При задержке полового развития активизация роста происходила только в позднем подростковом возрасте. Снижение роста возможно связано с низким уровнем инсулиноподобного фактора роста 1 [41]. Катаракта регистрировалась в 30% из 314 индивидуумов. Почти половина случаев катаракты описывались как «мягкие», «переходные» или «неонатальные» и исчезали при применении лечебно-

Педиатрия

42

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

го питания. Только восемь пациентов нуждались в хирургическом лечении [42]. Гендерные различия. Галактоземия одинаково часто встречается как у девочек, так и у мальчиков. Пациенты женского пола имели более низкие средние показатели IQ, чем лица мужского пола в возрасте старше десяти лет (р<0,05) и имели более низкие значения средних показателей роста в возрасте от пяти до 12 лет (р<0,05), но не отличались по моторным проблемам или задержки речи. Однако ассоциация проблем, связанных с интеллектуальным развитием, речью и двигательной функцией может указывать на неврологическую патологию [26 ]. Отдаленные осложнения. Долгосрочные результаты у детей старшего возраста и взрослых с классической галактоземией свидетельствуют о возможности развития катаракты, задержки и дефектов речи, отставания в росте, неспособности к обучению, когнитивных и интеллектуальных нарушений, наличии неврологического дефицита (включая тремор, дистонию, экстрапирамидные нарушения с атаксией) и преждевременной недостаточности яичников даже при ранней и адекватной терапии. Проведенные исследования свидетельствовали о снижении качества жизни у взрослых с классической галактоземий по сравнению с лицами, имеющими фенилкетонурию [32, 43, 44]. Длительное ретроспективное обследование 270 пациентов с классической галактоземией показало, что безгалактозная диета не предотвращает развитие поздних осложнений болезни, включающих поражения нервной системы и яичников [22]. Следует отметить, что проявления одного или нескольких осложнений могут меняться даже среди людей с одним и тем же генотипом, связанным с классической галактоземией [25, 26, 30, 34, 45, 46]. Причины неэффективности диеты с ограничением галактозы в отношении отдаленных проявлений заболевания остаются неясными. Для объяснения неудовлетворительных результатов лечения было высказано несколько гипотез, основанных на поиске дополнительных источников галактозы в организме и накоплении токсических продуктов промежуточного обмена. Предполагаются следующие причины низкой эффективности терапии: • наличие небольшого количества галактозы в диетических продуктах, созданных на соевой основе; • токсическое действие высоких концентраций галактозо-1-фосфата; • наличие неподдающегося контролю повышение эндогенного синтеза галактозы и галактозо-1фосфата; • недостаточность уридилдифосфогалактозы, возникающая в результате блока ГАЛТ, и, как следствие, дефект реакций галактозилирования [18]. Клинический вариант галактоземии I типа. Лица с клиническим вариантом галактоземии I типа могут иметь некоторые характеристики классической галактоземии, в том числе раннее развитие катаракты, заболевания печени, легкую умственную отсталость с атаксией и задержкой роста. Клинический вариант галактоземии может привести к опасным для жизни осложнениям, в том числе к проблемам, связанным с питанием, задержкой нервно-психического развития, гепатоцеллюлярным повреждением (в том числе циррозом) и кровотечением у детей, которые не получали безлактозные смеси.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Если дети находятся на безлактозной диете в течение первых десяти дней жизни, тяжелые острые неонатальные осложнения, как правило, можно предотвратить. Лица с клиническим вариантом могут быть пропущены при проведении неонатального скрининга, поскольку гипергалактоземия не столь выражена как при классическом типе заболевания. Данная форма заболевания наиболее часто встречается у афроамериканцев и коренных жителей Южной Африки. Биохимический вариант галактоземии I типа. Биохимический вариант или вариант Дуарте (вариант D2) является самой распространенной формой галактоземии, который не имеет клинического проявления. В то же время не проводилось перспективного долгосрочного исследования, подтверждающего, с позиции доказательной медицины, отсутствие болезни у человека с генотипом D2 [940A>G.; С.-119_116delGTCA]. До сих пор нет единого мнения в ограничении галактозы у детей грудного и раннего возраста при варианте Дуарте. После приема лактозы продолжается накопление метаболита галактозо-1-фосфата, но, как правило, без формирования осложнений [37]. Диагностика галактоземии в период новорожденности [17] Чтобы установить диагноз классический или клинический вариант галактоземии, рекомендуется следующее: • измерение концентрации галактозо-1-фосфата эритроцитов и галактитола в моче (в анализах мочи также регистрируется альбуминурия, позже аминоацидурия) для оценки эффективности лечения; • неврологическое обследование и проведение МРТ головного мозга (могут выявляться аномалии белого вещества) по показаниям; • офтальмологическое обследование, включая использование щелевой лампы для подтверждения катаракты; • исключение гепатоцеллюлярной патологии, особенно у пациентов с поздним лечением заболевания, которые могут быть подвержены риску развития цирроза печени(на ранней стадии болезни часто определяется гипербилирубинемия, сначала с преобладанием неконъюгированного, затем конъю­гированного билирубина); • консультация специалиста в области биохимических генетических нарушений. Гено-фенотипические корреляции При галактоземии отмечаются значительные корреляции между генотипом и фенотипом. Информация о генотипе ГАЛТ позволяет сделать прогноз течения заболевания[47, 48]. В настоящее время идентифицировано более чем 250 GALT мутаций, которые были обнаружены при скрининге новорожденных. Наиболее распространенные мутации, которые приводят к формированию трех фенотипов, представлены в табл. 5 [49]. Примерно 70% аллелей у лиц — выходцев из северной Европы с дефицитом ГАЛТ представлены мутацией с замещением аргинина на глютамин в положении 188 белковой цепи p.[Gln188Arg]. По данным Е.Ю. Захаровой (2013), эта мутация является наиболее частой у больных РФ, составляя 75% [20]. Показано, что достоверные генотип-фенотип корреляции определяются при классической галактоземии с такими генотипами, как р. [Gln188Arg] + [р. Gln188Arg] и сравниваются с клинической формой

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

43

Таблица 5. Частые мутации в гене GALT Классическая галактоземия

Клинический вариант галактоземии

Биохимический вариант галактоземии

p.[Gln188Arg] + [p. Gln188Arg] (Q188R/Q188R)

p. [Ser135Leu] + [Ser135Leu] (S135L/S135L)

c. [940A>G; c.-16_119delGTCA] (4bp 5’ del + N314D/Q188R)

p.[Lys285Asn] + [Lys285Asn] (K285N/K285N) p.[Leu195Pro] + [Leu195Pro] (L195P/L195P) (Δ5.2 kb del/ Δ5.2 kb del) галактоземии, при наличии генотипа р. [Ser135Leu] + [p. Ser135Leu]. Например, почти все женщины с генотипом р. [Gln188Arg] + [p. Gln188Arg] имеют преждевременную недостаточность яичников, в то время как у афроамериканских женщин с р. [Ser135Leu] + [p. Ser135Leu] генотипом она не встречается [50, 51]. Лица с биохимическим вариантом галактоземии, например, компаундные гетерозиготы c.563A>G (p. Gln188Arg) и D2C [940A>G;. С.-119_116delGTCA] генотипом, отличаются от классического и клинического варианта галактоземии. Они, как правило, не проявляют никаких признаков и симптомов болезни и имеют только биохимические отклонения [42, 52]. Дифференциальный диагноз [18]. При дифференциальной диагностике следует исключать: • наследственную непереносимость фруктозы (дефицит фруктозо-1-фосфат альдолазы); • дефицит галактокиназы; • инфекционные заболевания; • обструктивный вариант желчнокаменной болезни, включая синдром Алажиля, прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз (болезнь Byler) и дефицит цитрина; • гемохроматоз новорожденных; • тирозинемию 1 типа; • другие метаболические заболевания, включая болезнь Нимана-Пика тип С. Дефицит галактокиназы (GALK) следует рассматривать у лиц, у которых диагностируется катаракта, отмечается повышенная концентрация галактозы в плазме крови и экскреция галактитола с мочой. Эти дети имеют нормальную активность фермента GALT эритроцитов, при этом не происходит накопления галактозы-1-фосфат эритроцитов. У других пациентов с дефицитом GALK развиваются болезни ЦНС. Распространенность дефицита GALK неизвестна, но, вероятно, меньше, чем 1: 100 000. Дефицит эпимеразы (GALE) должен рассматриваться в людей, у которых регистрируются заболевания печени, нарушения роста, повышаетсяконцентрациягалактозо-1фосфатаэритроцитов, но при этом отмечается нормальная активность фермента эритроцитов GALT. На сегодняшний день только восемь лиц было зарегистрировано с этим тяжелым фенотипом. Однако большинство лиц с дефицитом GALE имеют благоприятное течение заболевания и не имеют симптомов болезни вообще. Это здоровые новорожденные с положительным скринингом, увеличени-

ем галактозо-1-фосфатаэритроцитов и нормальной активностью фермента GALT эритроцитов. Частота дефицита GALE составляет 1: 23 000 в Японии и неизвестна для других популяций. Ведение больных с галактоземией Диета [53]: • Дети с галактоземией должны соблюдать безлактозную диету. При галактоземии следует исключить грудное молоко, молочные смеси, содержащие лактозу, коровье молоко, молочные продукты, продукты, содержащие казеин и сыворотку. Взрослые больные значительно легче переносят лактозную нагрузку. Ограничение потребления молока на протяжении всей жизни, является спорным. Тем не менее большинство специалистов поддерживают пожизненную диетотерапию. • полностью исключить галактозу трудно, потому что она присутствует в самых разнообразных пищевых продуктах (например, в детском питании, фруктах, овощах), особенно в форме макромолекул. • Диетические ограничения во время беременности, а также в течение постнатального периода жизни, не влияют на долгосрочные осложнения пораженного плода. Информация о лекарственных препаратах Медикаментозная терапия в настоящее время не является частью стандарта лечения этого состояния. Во время первичной госпитализации для ребенка с симптомами тяжелой классической галактоземии, основные опасения вызывают сепсис, кровотечение, нарушение функции печени и отек мозга. Немедленное и полное удаление галактозы из рациона является единственным способом помощи. Важно помнить о том, что существуют лекарственные препараты, содержащие лактозу или галактозу (таблетки, капсулы, подслащенные эликсиры), которые следует исключать, особенно в период младенчества. Исследования показывают, что, несмотря на экзогенное ограничение поступления галактозы в организм ребенка, существует эндогенная выработка галактозы 1,0-2,0 г/день. Для снижения образования галактоза-1-фосфата используют ингибиторы фермента ГАЛК [21, 36, 47]. Лечение осложнений [18] Офтальмологическое лечение. Хирургическое вмешательство по поводу катаракты должно быть проведено в течение первого года жизни.

Педиатрия

44

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Коррекция речи. Пациенты с апраксией и дизартрией речи нуждаются в коррекции с участием логопеда, невролога. Коррекция нервно-психического развития. Необходимо обследование у психолога ребенка с галактоземией в возрасте одного года. Психолог, работающий в тесном контакте с логопедом и лечащим врачом, должен иметь план лечения с учетом психологических особенностей каждого ребенка. Составление индивидуального учебного плана и/или оказание профессиональной помощи психолога и педагога необходимы для формирования учебных навыков. Также обращается внимание на сроки клинических проявлений заболевания и характер осложнений, которые могут быть довольно разными даже для детей одного генотипа. Лечение преждевременной недостаточности яичников. В то время как биохимические/эндокринные тесты могут указывать на поражение яичников в младенческом возрасте, клинически обычно это проявляется в период полового развития в виде задержки или первичной (вторичной) аменореи. Поэтому во время полового развития девушки-подростки должны быть направлены на консультацию к детскому эндокринологу и гинекологу, который специализируется на оказании помощи при бесплодии. Имеются данные, свидетельствующие о том, что уменьшение количества или нарушение созревания фолликулов яичника, при классической галактоземии может быть потенциально излечимо с помощью экзогенной фармакологической стимуляции гонадотропных гормонов [36]. Прогноз [54, 55]: • При отсутствии лечения тяжелая классическая галактоземия является опасным для жизни заболеванием. Однако проводимый в большинстве развитых стран неонатальный скрининг на галактоземию способствует раннему выявлению случаев галактоземии с оказанием своевременного патогенетического лечения. • Тяжелобольные дети с галактоземией, которые до лечения заболевания не соблюдали безлактозную диету, часто имеют поражение печени, головного мозга и/или повреждение глаз (хотя катаракта бывает полностью обратимой). • Большинство пациентов с тяжелой галактоземией, которые не получают лечения, часто умирают в период новорожденности. • Несмотря на проведение соответствующей терапии (диеты), у части пациентов возможно развитие осложнений. Профилактика начальных проявлений классического и клинического варианта галактоземии Диетическое вмешательство. Всем детям, у которых активность фермента ГАЛТ эритроцитов менее или равна 10% от контрольных показателей и концентрация галактозо-1-фосфата эритроцитов более 10 мг/дл, назначается безлактозная диета. Это связано с тем, что у новорожденных, находящихся на естественном вскармливании в 90% случаев источником углеводов является лактоза. Известно, что в материнском молоке присутствует 6-8% лактозы, в коровьем — 3-4%, в большинстве детских смесей — 7%. Все эти молочные продукты должны быть немедленно заменены на безлактозные формулы (например, Isomil ® или Prosobee ®). Представленные соевые формулы содержат сахарозу, фруктозу и галактозосодержащие олигосахариды, которые не могут быть гидролизованы в тонком кишечнике.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Основные формулы, которые содержат небольшое количество галактозы, такие как Alimentum®, Nutramigen®, и Pregestimil®, изготовленные изгидролизата казеина также могут использоваться без видимых побочных эффектов. Возможно применение формулы (Неокейт ®), которая не содержит ни свободную, ни связанную галактозу [56]. В течение всей жизни следует ограничить применение молочных продуктов, содержащих лактозу. Для мониторинга эффективности диетотерапии может быть использована оценка концентрации галактозо-1фосфата эритроцитов. Его уровень у лиц склассической галактоземией остается повышенным (1-5 мг/дл) при нормальных показателях менее 1 мг/дл [45]. Профилактика вторичных осложнений. Минеральная плотность костей у детей и взрослых с классической галактоземией и клиническим вариантом заболевания уменьшается, поэтому рекомендуется применять витамин D (свыше 1000 МЕ/сут.), витамин К и препараты кальция [41, 57, 58]. Диспансерное наблюдение. Наблюдение лиц с галактоземией должно осуществляться регулярно [Вальтер и др., 1999]. У пациентов с классической галактоземией и клиническим вариантом галактоземии следует контролировать: • Концентрацию галактозо-1-фосфата эритроцитов. Следует помнить, что этот метаболит является маркером оценки обострения процесса при приеме галактозы. При его увеличении следует искать причину избыточного поступления галактозы с пищей. • Определение галактитола (продукта альтернативного пути метаболизма галактозы) в моче (значения которого выше 78 ммоль/моль креатинина) является повышенным. Однако его уровень не зависит от употребления галактозы. В течение первого года жизни ребенка с галактоземией тестирование проводится один раз в три месяца или по мере необходимости в зависимости от характера потенциальных острых осложнений, в течение второго года жизни — каждые шесть месяцев, старше двух лет — один раз в год. У больных с биохимическим вариант галактоземии, таким как вариантДуартеD2с генотипом с. [940A> G;. С.-16_119delGTCA] рекомендуется контролировать состояние здоровья один раз в год, даже если они не на безлактозной диетотерапии. Консультация специалистов Консультация диетолога проводится по показаниям. Консультация офтальмолога зависит от наличия или отсутствия у новорожденных катаракты. Если она отсутствует, то наблюдение осуществляется в годовалом возрасте, в пять лет и в подростковом возрасте. Для пациентов с классической формой галактоземии нехарактерно развитие катаракты у детей после трех летнего возраста [59]. Консультация логопеда показана всем детям в возрасте 18 месяцев. Консультация психолога необходима детям в возрасте одного года, затем каждые один-три года в зависимости от степени задержки в одной или нескольких сферах развития [25]. Консультации эндокринолога и гинеколога рекомендуются для оценки преждевременной недостаточности яичников. Показано измерение уровня эстрадиола, ФСГ и ЛГ в плазме крови у лиц женско-

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

45

го пола в возрасте одного, двух лет и в период полового созревания. Дальнейшее тестирование зависит от полового статуса и наличия или отсутствия первичной или вторичной аменореи и ее лечения. Оценка уровня кальция, фосфора, 25-гидроксивитамина D в плазме крови проводится ежегодно и по показаниям для определения остеопении. Поскольку у больных с классической галактоземией уменьшается минеральная плотность костной тка-

ни, рекомендовано проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для детей в шесть лет и в период полового созревания, затем каждые пять лет во взрослой жизни [60]. Медико-генетическое консультирование проводится в семьях пробандов для предоставления информации о характере наследования и последствий генетических нарушений, а также для принятия обоснованных медицинских решений [18].

ЛИТЕРАТУРА 1. Fridovich-Keil J.L., Walter J.H. Galactosemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical Publishing Division. — 2008. — Chap. 72. 2. Berry G.T., Elsas L.J. Introduction to the Maastricht workshop on galactosemia: lessons from the past and new directions in galactosemia // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34. — P. 249-255. 3. Mason H.H., Turner M.E. Chronic galactosemia: report of case with studies on carbohydrates // Am. J. Dis. child. — 1935. — Vol. 50. — P. 359-374. 4. National Newborn Screening and Genetics Resource Center. National newborn screening status report // Availableonline. — 2013. — Accessed 7-8-14. 5. Classical Galactosaemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment / K.P. Coss, P.P. Doran, C. Owoeye et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2013. — Vol. 36. — P. 21-27. 6. Identification of novel mutations in classical galactosemia / A.M. Bosch, L. Ijlst, W. Oostheim et al. // Hum. Mutat. — 2005. — Vol. 25. — P. 502. 7. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению галактоземии // М.И. Яблонская, П.В. Новиков, Т.Э. Боровик и др. — М., 2013. — 20 с. 8. Матулевич С.А. Массовый скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена как часть системы медико-генетической помощи населению: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Мос­ква, 2009. — 44 с. 9. Sellick C.A., Campbell R.N., Reece R.J. Galactose metabolism in yeast-structure and regulation of the leloir pathway enzymes and the genes encoding them // Int. Rev. Cell. Mol. Biol. — 2008. — Vol. 269. — P. 111-150. 10. Holden H.M., Rayment I., Thoden J.B. Structure and function of enzymes of the Leloir pathway for galactose metabolism // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 43885-43888. 11. Cuthbert C., Klapper H., Elsas L. Diagnosis of inherited disorders of galactose metabolism // Curr. Protoc. Hum. Genet. — 2008. — Chapter 17:Unit 17.5. 13. Berry G.T. Galactosemia: When is it a newborn screening emergency? // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 106. — P. 7-11. 14. Features and outcome of galactokinase deficiency in children diagnosed by newborn screening / J.B. Hennermann, P. Schadewaldt, B. Vetter et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34 (2). — P. 399-407. 15. Negative screening tests in classical galactosaemia caused by S135L homozygosity / E. Crushell, J. Chukwu, P. Mayne // J. Inherit. Metab.Dis. — 2009. — Vol. 32. — P. 412-415. 16. Malone J.I., Diaz-Thomas A., Swan K. Problems with the new born screen for galactosaemia // BMJ Case Rep. — 2011. pii: bcr0120113769. 17. Karadag N., Zenciroglu A., Eminoglu F.T. et al. Literature review and outcome of classic galactosemia diagnosed in the neonatal period // Clin. Lab. — 2013. — Vol. 59 (9-10). — P. 1139-1146. 18. Gerard T. Berry. Gene Reviews [Internet]. Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia, 2014. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/galactosemia/show/Gene+Reviews 19. Mutation database for the galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene / F.R. Calderon, A. Phansalker, D. Crockett et al. // Hum. Mutat. — 2007. — Vol. 28. — P. 939-943. 20. Галактоземия в России: молекулярно-генетические особенности, неонатальный скрининг, подтверждающая диагностика / Е.Ю. Воскобоева, Г.В. Байдакова, А.И. Денисенков. и др. // Медицинская генетика. — 2009. — Т. 8, № 6. — С. 25-33. 21. ARHI: A new target of galactose toxicity in classic galactosemia / K. Lai, M. Tang, X. Yin // Biosci Hypotheses. — 2008. — Vol. 1. — P. 263-271. 22. Waggoner D.D., Buist N.R., Donnell G.N. Long-term prognosis in galactosaemia: results of a survey of 350 cases // J. Inherit. Metab. Dis. — 1990. — Vol. 13. — P. 802-818. 23. Proton MR spectroscopy and imaging of a galactosemic patient before and after dietary treatment / M.C. Otaduy, C.C. Leite, M.T. Lacerda et al. // Am. J. Neuroradiol. — 2006. — Vol. 27. — P. 204-207. 24. A rare galactosemia complication: vitreous hemorrhage / S. Takci, S. Kadayifcilar, T. Coskun // JIMD Rep. — 2012. — Vol. 5. — P. 89-93.

25. The neuropsychological profile of galactosaemia / C.M. Doyle, S. Channon, D. Orlowska et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33. — P. 603-609. 26. Longitudinal assessment of intellectual achievement in patients with classical galactosemia // P. Schadewaldt, B. Hoffmann, H.W. Hammen // Pediatrics. — 2010. — Vol. 125. — P. 374-381. 27. Potter N.L. Voice disorders in children with classic galactosemia // J. Inherit. Metab.Dis. — 2011. — Vol. 34. — P. 377. 28. Potter N.L., Nievergelt Y., Shriberg L.D. Motor and speech disorders in classic galactosemia // JIMD Rep. — 2013. — Vol. 11. — P. 31-41. 29. Correlates of language impairment in children with galactosaemia / N.L. Potter, J.A. Lazarus, J.M. Johnson et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2008. — Vol. 31 (4). — P. 524-532. 30. Hoffmann B., Wendel U., Schweitzer-Krantz S. Cross-sectional analysis of speech and cognitive performance in 32 patients with classic galactosemia // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34 (2). — P. 421-427. 31. Language production and working memory in classic galactosemia from a cognitive neuroscience perspective: future research directions / I. Timmers, J. van den Hurk, F. Di Salle // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34 (2). — P. 367-376. 32. Parenting a child with phenylketonuria or galactosemia: implications for health-related quality of life / A.E. ten Hoedt, H. MauriceStam, C.C. Boelen et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34 (2). — P. 391-398. 33. Long-term speech and language developmental issues among children with Duarte galactosemia / K.K. Powell, K. Van Naarden Braun, R.H. Singh et al. // Genet. Med. — 2009. — Vol. 11. — P. 874. 34. The adult galactosemic phenotype / S.E. Waisbren, N.L. Potter, C.M. Gordon // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35. — P. 279-286. 35. Movement disorders in adult patients with classical galactosemia / I. Rubio-Agusti, M. Carecchio, K.P. Bhatia et al. // Mov. Disord. — 2013. — Vol. 28. — P. 804-810. 36. Gonadal function in male and female patients with classic galactosemia / M. Rubio-Gozalbo, C. Gubbels, J. Bakker // Hum. Reprod. Update. — 2010. — Vol. 16. — P. 177-188. 37. Ovarian function in girls and women with GALT-deficiency galactosemia / J.L. Fridovich-Keil, C.S. Gubbels, J.B. Spencer et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34. — P. 357-366. 38. Berry G.T. Galactosemia and amenorrhea in the adolescent // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2008. — Vol. 1135. — P. 112-117. 39. Gubbels C.S., Land J.A., Rubio-Gozalbo M.E. Fertility and impact of pregnancies on the mother and child in classic galactosemia // Obstet. Gynecol. Surv. — 2008. — Vol. 63 (5). — P. 334-343. 40. The male reproductive system in classic galactosemia: cryptorchidism and low semen volume / C.S. Gubbels, C.K. Welt, J.C. Dumoulin et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2013. — Vol. 36. — P. 779-786. 41. Panis B., Gerver W.J., Rubio-Gozalbo M.E. Growth in treated classical galactosemia patients // Eur. J. Pediatr. — 2007. — Vol. 166. — P. 443-446. 42. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment / J.M. Saudubray, G. van den Berghe, J.H. Walter eds. — 5 ed. — New York, NY: Springer. — 2012. — 275 p. 43. Hoffmann B., Dragano N., Schweitzer-Krantz S. Living situation, occupation and health-related quality of life in adult patients with classic galactosemia // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35. — P. 1051-1058. 44. FSH isoform pattern in classic galactosemia / C.S. Gubbels, C.M. Thomas, W.K. Wodzig et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34. — P. 387-390. 45. Long-term complications in Estonian galactosemia patients with a less strict lactose-free diet and metabolic control / K. Krabbi, M.L. Uudelepp, K. Joost et al. // Mol. Genet. Metab. — 2011. — Vol. 103. — P. 249-253. 46. IgG N-glycans as potential biomarkers for determining galactose tolerance in Classical Galactosaemia / K.P. Coss, J.C. Byrne, D.J. Coman // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 105. — P. 212-220. 47. Molecular and biochemical characterization of human galactokinase and its small molecule inhibitors / M. Tang, K. Wierenga, L.J. Elsas, K. Lai // Chem. Biol. Interact. — 2010. — Vol. 188. — P. 376-385. 48. Tyfield L.A. Galactosemia and allelic variation at the galactose1-phosphate uridyltransferase gene: a complex relationship between genotype and phenotype // Eur. J. Pediatr. — 2000. — Vol. 159. — S. 204-207.

Педиатрия

46

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

49. Frequency distribution of Q188R, N314D, Duarte 1, and Duarte 2 GALT variant alleles in an Indian galactosemia population / R. Singh, B.R. Thapa, G. Kaur, R. Prasad // Biochem. Genet. — 2012. — Vol. 50 (11-12). — P. 871-880. 50. Elsas L.J., Webb A.L., Langley S.D. Characterization of a carbohydrate response element regulating the gene for human galactose-1-phosphate uridyltransferase // Mol. Genet. Metab. — 2002. — Vol. 76. — P. 287-296. 51. Cryptic residual GALT activity is a potential modifier of scholastic outcome in school age children with classic galactosemia / E.L. Ryan, M.E. Lynch, E. Taddeo et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2013. — Vol. 36. — P. 1049-1061. 52. Duarte (DG) galactosemia: a pilot study of biochemical and neurodevelopmental assessment in children detected by newborn screening / C. Ficicioglu, N. Thomas, C. Yager et al. // Mol. Genet. Metab. — 2008. — Vol. 95. — P. 206. 53. Galactose content of legumes, caseinates, and some hard cheeses: implications for diet treatment of classic galactosemia / S.C. van Calcar, L.E. Bernstein, F.J. Rohr et al. // J. Agric. Food Chem. — 2014. — Vol. — 62. — P. 1397.

54. Diversity of approaches to classic galactosemia around the world: a comparison of diagnosis, intervention, and outcomes / P.P. Jumbo-Lucioni, K. Garber, J. Kiel et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35 (6). — P. 1037-1049. 55. Outcomes of siblings with classical galactosemia / J. Hughes, S. Ryan, D. Lambert et al. // J. Pediatr. — 2009. — V. 154. — P. 721. 56. Zlatunich C.O., Packman S. Galactosaemia: early treatment with an elemental formula // J. Inherit. Metab. Dis. — 2005. — Vol. 28. — P. 163-168. 57. Skeletal health in adult patients with classic galactosemia / L.A. Batey, C.K. Welt, F. Rohr. // Osteoporos Int. — 2013. — Vol. 24. — P. 501-509. 58. Wagner C.L., Greer F.R. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children and adolescents // Pediatrics. — 2008. — Vol. 1. — P. 1142-1152. 59. Diet and visually significant cataracts in galactosaemia: is regular follow up necessary? / J. Widger, J. O’Toole, O. Geoghegan et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33. — P. 129. 60. A Serum markers of bone turnover in children and adolescents with classical galactosemia / J. Gajewska, J. Ambroszkiewicz, B. Radomyska et al. // Advances in Medical Sciences. — 2008. — Vol. 53. — P. 214-220.

REFERENCES 1. Fridovich-Keil J.L., Walter J.H. Galactosemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2008, chap. 72. 2. Berry G.T., Elsas L.J. Introduction to the Maastricht workshop on galactosemia: lessons from the past and new directions in galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34, pp. 249-255. 3. Mason H.H., Turner M.E. Chronic galactosemia: report of case with studies on carbohydrates. Am. J. Dis. child., 1935, vol. 50, pp. 359-374. 4. National Newborn Screening and Genetics Resource Center. National newborn screening status report. Availableonline, 2013, accessed 7-8-14. 5. Coss K.P., Doran P.P., Owoeye C. et al. Classical Galactosaemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment. J. Inherit. Metab. Dis., 2013, vol. 36, pp. 21-27. 6. Bosch A.M., Ijlst L., Oostheim W. et al. Identification of novel mutations in classical galactosemia. Hum. Mutat, 2005, vol. 25, pp. 502. 7. Yablonskaya M.I., Novikov P.V., Borovik T.E. et al. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu galaktozemii [Federal guidelines for the diagnosis and treatment of galactosemia]. Moscow, 2013. 20 p. 8. Matulevich S.A. Massovyy skrining novorozhdennykh na nasledstvennye bolezni obmena kak chast’ sistemy medikogeneticheskoy pomoshchi naseleniyu: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Mass screening of newborns for hereditary metabolic diseases as part of the medical and genetic assistance to the population. Synopsis of dis. Dr med. sci]. Moscow, 2009. 44 p. 9. Sellick C.A., Campbell R.N., Reece R.J. Galactose metabolism in yeaststructure and regulation of the leloir pathway enzymes and the genes encoding them. Int. Rev. Cell. Mol. Biol., 2008, vol. 269, pp. 111-150. 10. Holden H.M., Rayment I., Thoden J.B. Structure and function of enzymes of the Leloir pathway for galactose metabolism. J. Biol. Chem., 2003, vol. 278, pp. 43885-43888. 11. Cuthbert C., Klapper H., Elsas L. Diagnosis of inherited disorders of galactose metabolism. Curr. Protoc. Hum. Genet., 2008, chapter 17:Unit 17.5. 13. Berry G.T. Galactosemia: When is it a newborn screening emergency? Mol. Genet. Metab., 2012, vol. 106, pp. 7-11. 14. Hennermann J.B., Schadewaldt P., Vetter B. et al. Features and outcome of galactokinase deficiency in children diagnosed by newborn screening. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34 (2). pp. 399-407. 15. Crushell E., Chukwu J., Mayne P. Negative screening tests in classical galactosaemia caused by S135L homozygosity. J. Inherit. Metab.Dis., 2009, vol. 32, pp. 412-415. 16. Malone J.I., Diaz-Thomas A., Swan K. Problems with the new born screen for galactosaemia. BMJ Case Rep., 2011, pii: bcr0120113769. 17. Karadag N., Zenciroglu A., Eminoglu F.T. et al. Literature review and outcome of classic galactosemia diagnosed in the neonatal period. Clin. Lab., 2013, vol. 59 (9-10), pp. 1139-1146. 18. Gerard T. Berry. Gene Reviews [Internet]. Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia, 2014, available at: http://ghr.nlm. nih.gov/condition/galactosemia/show/Gene+Reviews 19. Calderon F.R., Phansalker A., Crockett D. et al. Mutation database for the galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene. Hum. Mutat., 2007, vol. 28, pp. 939-943. 20. Voskoboeva E.Yu., Baydakova G.V., Denisenkov A.I. et al. Galactosemia in Russia: molecular genetic features, neonatal screening, confirming the diagnosis. Meditsinskaya genetika, 2009, vol. 8, no. 6, pp. 25-33 (in Russ.). 21. Lai K., Tang M., Yin X. ARHI: A new target of galactose toxicity in classic galactosemia. Biosci Hypotheses, 2008, vol. 1, pp. 263-271.

22. Waggoner D.D., Buist N.R., Donnell G.N. Long-term prognosis in galactosaemia: results of a survey of 350 cases. J. Inherit. Metab. Dis., 1990, vol. 13, pp. 802-818. 23. Otaduy M.C., Leite C.C., Lacerda M.T. et al. Proton MR spectroscopy and imaging of a galactosemic patient before and after dietary treatment. Am. J. Neuroradiol., 2006, vol. 27, pp. 204-207. 24. Takci S., Kadayifcilar S., Coskun T. A rare galactosemia complication: vitreous hemorrhage. JIMD Rep., 2012, vol. 5, pp. 89-93. 25. Doyle M., Channon S., Orlowska D. et al. The neuropsychological profile of galactosaemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2010, vol. 33, pp. 603-609. 26. Schadewaldt P., Hoffmann B., Hammen H.W. Longitudinal assessment of intellectual achievement in patients with classical galactosemia. Pediatrics, 2010, vol. 125, pp. 374-381. 27. Potter N.L. Voice disorders in children with classic galactosemia. J. Inherit. Metab.Dis., 2011, vol. 34, p. 377. 28. Potter N.L., Nievergelt Y., Shriberg L.D. Motor and speech disorders in classic galactosemia. JIMD Rep., 2013, vol. 11, pp. 31-41. 29. Potter N.L., Lazarus J.A., Johnson J.M. et al. Correlates of language impairment in children with galactosaemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2008, vol. 31 (4), pp. 524-532. 30. Hoffmann B., Wendel U., Schweitzer-Krantz S. Cross-sectional analysis of speech and cognitive performance in 32 patients with classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34 (2), pp. 421-427. 31. Timmers I., J. van den Hurk, Di Salle F. Language production and working memory in classic galactosemia from a cognitive neuroscience perspective: future research directions. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34 (2), pp. 367-376. 32. ten Hoedt A.E., Maurice-Stam H., Boelen C.C. et al. Parenting a child with phenylketonuria or galactosemia: implications for healthrelated quality of life. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34 (2), pp. 391-398. 33. Powell K.K., Van Naarden Braun K., Singh R.H. et al. Longterm speech and language developmental issues among children with Duarte galactosemia. Genet. Med., 2009, vol. 11, p. 874. 34. Waisbren S.E., Potter N.L., Gordon C.M. The adult galactosemic phenotype. J. Inherit. Metab. Dis., 2012, vol. 35, pp. 279-286. 35. Rubio-Agusti I., Carecchio M., Bhatia K.P. et al. Movement disorders in adult patients with classical galactosemia. Mov. Disord., 2013, vol. 28, pp. 804-810. 36. Rubio-Gozalbo M., Gubbels C., Bakker J. Gonadal function in male and female patients with classic galactosemia. Hum. Reprod. Update, 2010, vol. 16, pp. 177-188. 37. Fridovich-Keil L., Gubbels C.S., Spencer J.B. et al. Ovarian function in girls and women with GALT-deficiency galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34, pp. 357-366. 38. Berry G.T. Galactosemia and amenorrhea in the adolescent. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2008, vol. 1135, pp. 112-117. 39. Gubbels C.S., Land J.A., Rubio-Gozalbo M.E. Fertility and impact of pregnancies on the mother and child in classic galactosemia. Obstet. Gynecol. Surv., 2008, vol. 63 (5), pp. 334-343. 40. Gubbels C.S., Welt C.K., Dumoulin J.C. et al. The male reproductive system in classic galactosemia: cryptorchidism and low semen volume. J. Inherit. Metab. Dis., 2013, vol. 36, pp. 779-786. 41. Panis B., Gerver W.J., Rubio-Gozalbo M.E. Growth in treated classical galactosemia patients. Eur. J. Pediatr., 2007, vol. 166, pp. 443-446. 42. Saudubray J.M., Berghe G. van den, Walter J.H. eds. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 5th ed. New York, NY: Springer, 2012. 275 p. 43. Hoffmann B., Dragano N., Schweitzer-Krantz S. Living situation, occupation and health-related quality of life in adult patients with classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2012, vol. 35, pp. 1051-1058.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. 44. Gubbels C.S., Thomas C.M., Wodzig W.K. et al. FSH isoform pattern in classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34, pp. 387-390. 45. Krabbi K., Uudelepp M.L., Joost K. et al. Long-term complications in Estonian galactosemia patients with a less strict lactose-free diet and metabolic control. Mol. Genet. Metab., 2011, vol. 103, pp. 249-253. 46. Coss K.P., Byrne J.C., Coman D.J. IgG N-glycans as potential biomarkers for determining galactose tolerance in Classical Galactosaemia. Mol. Genet. Metab., 2012, vol. 105, pp. 212-220. 47. Tang M., Wierenga K., Elsas L.J., Lai K. Molecular and biochemical characterization of human galactokinase and its small molecule inhibitors. Chem. Biol. Interact., 2010, vol. 188, pp. 376-385. 48. Tyfield L.A. Galactosemia and allelic variation at the galactose1-phosphate uridyltransferase gene: a complex relationship between genotype and phenotype. Eur. J. Pediatr., 2000, vol. 159, pp. 204-207. 49. Singh R., Thapa B.R., Kaur G., Prasad R. Frequency distribution of Q188R, N314D, Duarte 1, and Duarte 2 GALT variant alleles in an Indian galactosemia population. Biochem. Genet., 2012, vol. 50 (11-12), pp. 871-880. 50. Elsas L.J., Webb A.L., Langley S.D. Characterization of a carbohydrate response element regulating the gene for human galactose-1-phosphate uridyltransferase. Mol. Genet. Metab., 2002, vol. 76, pp. 287-296. 51. Ryan E.L., Lynch M.E., Taddeo E. et al. Cryptic residual GALT activity is a potential modifier of scholastic outcome in school age children with classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2013, vol. 36, pp. 1049-1061.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

47

52. Ficicioglu C., Thomas N., Yager C. et al. Duarte (DG) galactosemia: a pilot study of biochemical and neurodevelopmental assessment in children detected by newborn screening. Mol. Genet. Metab., 2008, vol. 95, p. 206. 53. van Calcar S.C., Bernstein L.E., Rohr F.J. et al. Galactose content of legumes, caseinates, and some hard cheeses: implications for diet treatment of classic galactosemia. J. Agric. Food Chem., 2014, vol. 62, p. 1397. 54. Jumbo-Lucioni P.P., Garber K., Kiel J. et al. Diversity of approaches to classic galactosemia around the world: a comparison of diagnosis, intervention, and outcomes. J. Inherit. Metab. Dis., 2012, vol. 35 (6), pp. 1037-1049. 55. Hughes J., Ryan S., Lambert D. et al. Outcomes of siblings with classical galactosemia. J. Pediatr., 2009, vol. 154, p. 721. 56. Zlatunich C.O., Packman S. Galactosaemia: early treatment with an elemental formula. J. Inherit. Metab. Dis., 2005, vol. 28, pp. 163-168. 57. Batey L.A., Welt C.K., Rohr F. Skeletal health in adult patients with classic galactosemia. Osteoporos Int., 2013, vol. 24, pp. 501-509. 58. Wagner C.L., Greer F.R. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children and adolescents. Pediatrics, 2008, vol. 1, pp. 1142-1152. 59. Widger J., O’Toole J., Geoghegan O. et al. Diet and visually significant cataracts in galactosaemia: is regular follow up necessary? J. Inherit. Metab. Dis., 2010, vol. 33, p. 129. 60. Gajewska J., Ambroszkiewicz J., Radomyska B. et al. A Serum markers of bone turnover in children and adolescents with classical galactosemia. Advances in Medical Sciences, 2008, vol. 53, pp. 214-220.

Педиатрия

48

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 613.25-053.7

А.Ф. ВЕРБОВОЙ, Ю.А. ДОЛГИХ, Е.В. МИТРОШИНА Самарский государственный медицинский университет, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89

Некоторые аспекты патогенеза пубертатного ожирения Вербовой Андрей Феликсович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, тел. +7-902-379-47-86, е-mail: diacenter@sama.ru Долгих Юлия Александровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии, тел. +7-927-716-54-37, е-mail: yulyadoll@mail.ru Митрошина Екатерина Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии, тел. +7-905-303-02-70, е-mail: mitro_31@mail.ru Ожирение является актуальной проблемой современной медицины. В настоящее время наблюдается резкий рост частоты ожирения. Увеличение числа пациентов отмечается не только среди взрослых, но и среди детей и подростков. Ожирение, возникшее в молодом возрасте, является предрасполагающим фактором развития данного заболевания у взрослых. Патогенез пубертатного ожирения в настоящее время до конца не изучен. В данной статье рассматриваются некоторые аспекты патогенеза пубертатного ожирения. Внимание уделяется гормонам жировой ткани — лептину, резистину и грелину. Ключевые слова: ожирение, лептин, резистин, грелин, инсулинорезистентность.

A.F. VERBOVOY, Yu.A. DOLGIKH, E.V. MITROSHINA Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, Russian Federation, 4439099

Some aspects of the pathogenesis of pubertal obesity Verbovoy A.F. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Endocrinology, tel. +7-902-379-47-86, e-mail: diacenter@sama.ru Dolgikh Yu.A. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Endocrinology, tel. +7-927-716-54-37, e-mail: yulyadoll@mail.ru Mitroshina E.V. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Endocrinology, tel. +7-905-303-02-70, e-mail: mitro_31@mail.ru Obesity is a topical problem of modern medicine. Currently, there is a sharp increase in the frequency of obesity. The increase in the number of obese patients is observed not only in adults but also in children and adolescents. Obesity, which arose at a young age, is a predisposing factor for the development of the disease in adults. The pathogenesis of pubertal obesity currently is not fully understood. The article discusses some aspects of the pathogenesis of pubertal obesity. It focuses on adipose tissue hormones — leptin, resistin and ghrelin. Key words: obesity, leptin, resistin, ghrelin, insulin resistance.

В современном мире ожирение является одним из наиболее распространенных заболеваний и представляет собой серьезную медико-социальную проблему. В Европе избыточную массу тела или ожирение имеют более 50% лиц в возрасте 35-65 лет. Проблема ожирения актуальна не только для взрослых, но и для детей и подростков. Ожирение юношеского периода может являться основой развития ожирения и метаболического синдрома во взрослом состоянии. У детей с ожирением впоследствии возникают более тяжелые формы ожирения, чем при развитии данной патологии во взрослой жизни [1]. Одной из наиболее частых причин развития ожирения в подростковом периоде является пубертатно-юношеский диспитуитаризм (ПЮД). Заболе-

Педиатрия

вание встречается у 4% подростков и юношей в возрасте 11-18 лет [2]. По современным представлениям, ПЮД — это нейроэндокринный синдром, обусловленный дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы и проявляющийся главным образом гормонально-обменными нарушениями и вегетативно-сосудистыми расстройствами [2]. В настоящее время предлагается использовать такой синоним этой патологии, как ожирение, манифестировавшее в пубертатный период [3]. По мнению многих авторов, непосредственную причину развития данной патологии выявить обычно не удается. Часто встречаются сообщения, что этот вариант ожирения развивается на фоне уже предшествующего алиментарного ожирения [2], хотя этот вопрос остается дискутабельным. По мне-

‘9 (85) декабрь 2014 г. нию И.И. Дедова и др. (2007), в последнее десятилетие в связи с повышенным употреблением различных питательных смесей и биологических добавок среди детей и подростков возрастает частота алиментарно-конституционального ожирения, на фоне которого под воздействием неблагоприятных факторов (частые ангины, нейроинфекции, черепно-мозговые травмы, интоксикации) и развивается ожирение, манифестировавшее в пубертатный период [4]. Имеют значение также стрессовые ситуации и нарушение пищевого поведения, в том числе пищевые привычки в семье [5]. При этом нельзя исключить роль наследственности в развитии данной патологии — так до 90% пациентов с ожирением, манифестировавшем в пубертатный период, имеют отягощенный семейный анамнез по избыточному весу [3]. Развитие метаболических нарушений в период полового созревания неслучайно. Именно в подростковом периоде устанавливаются новые функциональные отношения между нервной и эндокринной системами [6]. Известно, что на ранних стадиях заболевания отмечается повышение активности гипоталамических структур и ретикулярной формации, увеличение секреции гипофизом гормона роста, пролактина, АКТГ и гонадотропинов. При дальнейшем прогрессировании заболевания гиперреактивность гипоталамо-гипофизарной системы трансформируется в ее дисфункцию, возникают расстройства в системе гипоталамус-гипофиз-периферические эндокринные железы, но без нарушения механизмов обратной связи и с сохранением резервных возможностей этой системы [6]. Однако, несмотря на множество проведенных исследований, единого мнения о патогенезе ожирения, манифестировавшего в пубертатный период, в настоящее время нет. По данным С.В. Булгаковой (2000), оно сопровождается повышенным уровнем инсулина в крови, однако уровень глюкозы крови при этом не снижается, а остается в норме, что позволяет говорить о наличии инсулинорезистентности у таких больных [7]. Инсулинорезистентность — это нарушение действия инсулина и реакции на него инсулинчувствительных тканей на пре- , пост- и рецепторном уровнях [8]. Причем степень выраженности резистентности к инсулину не зависит от степени ожирения. Гиперинсулинемию в этом случае следует рассматривать как компенсаторную. Данный факт был доказан отечественными авторами [8]. Зарубежными исследователями было выяснено, что уровень инсулина и резистентность к инсулину коррелируют с количеством жира в организме и сочетаются с висцеральным ожирением как у взрослых, так и у подростков [9. 10]. Отечественными авторами также показана корреляция гиперинсулинемии с абдоминальной жировой тканью при ожирении, дебютировавшем в пубертате [7]. Е.В. Бирюкова (2009) указывает, что у пациентов с ожирением, манифестировавшем в пубертатный период, висцеральный тип отложения жира, а не общая масса тела ассоциирован с выраженным снижением метаболического клиренса инсулина в печени (по соотношению С-пептида и ИРИ) и, соответственно, с инсулинорезистентностью [1]. Возможно, это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она очень чувствительна к липолитической стимуляции и слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

49

Свой вклад в развитие инсулинорезистентности при ожирении, в том числе и дебютировавшем в пубертатный период, вносят гормоны жировой ткани. Исследования последних лет показали, что жировая ткань является метаболически активным органом и продуцирует множество гормоноподобных веществ и цитокинов, которые действуют пара- и эндокринно. Эти вещества получили название «адипокины». В настоящее время известно большое количество адипокинов: лептин, резистин, адипонектин, висфатин, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, интерлейкин-8, ангиотензиноген и другие [11]. Лептин — гормон пептидной природы, открытый в 1994 г. как продукт ob-гена, нефункционирующего у мышей с ожирением. Данный гормон является высокомолекулярным белком с массой 16 кДа, состоящим из 167 аминокислотных остатков [6]. Основным местом синтеза лептина является белая жировая ткань, однако последние исследования показали, что лептин образуется также в плаценте, пищеварительном тракте (в главных клетках слизистой оболочки желудка) и гипофизе [12]. Лептин обладает уникальным свойством — вызывает чувство насыщения, и многие годы эта способность лептина считалась главной. В настоящее время получены новые данные. Лептин вызывает продукцию тормозных сигналов, адресованных вентро-латеральным центрам голода, а также является антагонистом нейропептида Y и уменьшает его выработку [13]. Более того, лептин — стимулятор центров теплопродукции, активатор норадренергических симпатических механизмов, обеспечивающих после достижения сытости увеличение калорических затрат. В настоящее время ведется активное изучение изменений секреции и метаболизма лептина при ожирении. Учитывая, что лептин является гормоном, препятствующем ожирению, можно было бы предположить снижение его концентрации при этом заболевании. Однако установлено, что только 20% лиц с ожирением имеют абсолютную лептиновую недостаточность, а у 80% отмечается гиперлептинемия [14]. Так, по данным зарубежных авторов, при ожирении уровень лептина значительно повышен, имеются корреляции лептина с индексом массы тела и процентным содержанием жира в организме [15]. По данным отечественных исследований, также была выявлена взаимосвязь лептина с индексом массы тела, окружностью талии и окружностью бедер, обнаружена тенденция к повышению уровня лептина при увеличении степени ожирения [16]. При ожирении уровень лептина повышается уже в детском и подростковом возрасте. Как и у взрослых, у детей и подростков с ожирением лептин прямо пропорционален количеству общего, подкожного и висцерального жира, индексу массы тела [17]. А.Ф. Вербовым и И.А. Фоминой (2010) установлено, что базальный уровень лептина у юношей при пубертатном ожирении не отличался достоверно от контрольных величин. Однако отмечено, что при увеличении степени ожирения отмечается тенденция к повышению лептина, причем увеличение данного гормона было достоверно выше при 3-й степени ожирения по сравнению с 1-й степенью [18]. В исследовании А.Ф. Вербового и др. (2011, 2012) обнаружено значительное повышение уровня лептина у пациентов с пубертатным ожирением по сравнению со здоровыми лицами, также отмечалась прямая зависимость указанного адипокина от индекса массы тела [19, 20]. В связи с этим можно предположить, что при ожирении нарушается

Педиатрия

50

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

физиологическое действие лептина. Гиперлептинемия у лиц с ожирением, по мнению многих авторов, является следствием сниженной чувствительности тканей (в том числе и скелетных мышц) к лептину, т.е. по аналогии с инсулинорезистентностью формируется лептинорезистентность [21]. A.M. Kempf et al. (2006) представляют данные, согласно которым сниженная чувствительность к лептину присутствует даже у молодых лиц с нормальным весом, и уровень лептина у них может быть использован как маркер развития сахарного диабета 2-го типа в будущем [22]. Точные механизмы лептинорезистентности неизвестны, но предполагают, что она может быть связана с нарушением передачи сигнала лептина или его прохождения через гематоэнцефалический барьер [23]. Данные о взаимодействии лептина с инсулином и инсулинорезистентностью неоднозначны. Известно, что при ожирении наблюдается связь гиперинсулинемии с уровнем лептина. Данная взаимосвязь имеет комплексный характер и зависит от индекса массы тела. Считается, что лептин вырабатывается в ответ на повышение уровня инсулина после еды, натощак концентрация лептина также может определяться уровнем инсулина [13]. Существует мнение, что резистентность к лептину и связанный с ней липотоксический эффект лептина могут вызывать резистентность к инсулину и дисфункцию β-клеток. При проведении исследований на животных выявлено, что гиперлептинемия в сочетании с повышенной парасимпатической стимуляцией может являться причиной гиперинсулинемии при ожирении, что усугубляет инсулинорезистентность [24]. При исследовании секреции инсулина и лептина у детей и подростков с ожирением многие авторы пришли к выводу, что уровень лептина положительно коррелирует с инсулином и связан с инсулинорезистентностью независимо от возраста, ИМТ, пола и стадии полового созревания [9, 17]. Однако существуют и другие мнения. Так во время проведения внутривенной пробы на толерантность к глюкозе было показано, что уровень лептина не меняется, несмотря на значительное изменение уровня инсулина в плазме [25]. Следовательно, вариабельность уровня инсулина не оказывает значительного влияния на продукцию лептина. Лептин не зависит от типа распределения жировой ткани, т.к. гиперлептинемия отражает количество общего жира в организме, а не висцерального, от которого зависит чувствительность к инсулину [26]. Поэтому можно предположить, что непосредственной связи лептина с инсулином и инсулинорезистентностью нет, а их взаимодействие происходит опосредованно через общую массу жировой ткани. Таким образом, у пациентов с ожирением, вероятно, нарушается физиологическое действие лептина, что приводит к развитию ожирения и связанных с ним метаболических изменений. Помимо лептина жировая ткань является местом выработки еще одного гормона — резистина, исследованию которого в последнее время уделяется особое внимание. Резистин («гормон инсулинорезистентности») — адипоцитокин, открытый в 2001 г. и получивший свое название вследствие того, что при введении его мышам у тех развивались инсулинорезистентность [27] и нарушение толерантности к глюкозе. Первые исследования показали, что у мышей с ожирением и инсулинорезистентностью уровень резистина был повышен, причем секреция

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. его растет по мере увеличения нутритивного ожирения. Установлено, что увеличение секреции резистина у животных приводит к ожирению и инсулинорезистентности. Введение таким мышам антисыворотки к резистину улучшало показатели гликемии [27]. Известно также, что при применении у животных сахароснижающих препаратов из группы тиазолидиндионов снижается уровень резистина, гипергликемия и улучшается чувствительность к инсулину [27]. Эти факты позволили говорить о ведущей роли резистина в развитии ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа. Однако между резистином животных и человека выявлены существенные различия. У животных резистин экскретируется белой жировой тканью, тогда как у человека экспрессия резистина в адипоцитах происходит на более низком уровне, и основным ресурсом этого гормона в жировой ткани являются макрофаги [28]. Также резистин обнаружен в костном мозге, плаценте и поджелудочной железе. Результаты исследований взаимосвязи между резистином и развитием ожирения и инсулинорезистентности у людей довольно противоречивы, возможно, это связано с тем, что в некоторых работах изучались малые группы пациентов. Ряд авторов представили данные о том, что резистин не играет важной роли в развитии инсулинорезистентности, связанной с ожирением, и концентрация резистина не коррелирует с процентным содержанием жира, индексом массы тела или величиной адипоцитов [29]. Результаты исследования А.Ю. Майорова (2009) показали, что при сахарном диабете 2-го типа и нарушении толерантности к глюкозе уровень резистина был снижен [30]. G. Hasegawa et al. (2005) предоставляют данные о том, что хотя при сахарном диабете 2-го типа имеется повышение концентрации резистина, но ее связь с ожирением и инсулинорезистентностью отсутствует [31]. В более масштабных исследованиях продемонстрировано влияние резистина на прогрессирование нарушений углеводного обмена. Так, H. Osawa et al. (2007) в своем исследовании выявили связь полиморфизма гена резистина с предрасположенностью к сахарному диабету 2-го типа [32]. В исследованиях, проведенных M.F. Hivert et al. (2008), удалось обнаружить, что уровень резистина сыворотки положительно коррелирует с показателями инсулинорезистентности и выше у людей с нарушенной толерантностью к глюкозе [33]. Китайскими авторами также была отмечена связь резистина с процентным содержанием жира и сделан вывод о роли резистина в развитии ожирения, резистентности к инсулину, прогрессировании гипергликемии [34]. Позже в исследованиях Cherneva R.V. et al. (2013) было показано, что уровень резистина выше у пациентов с сахарным диабетом, а у лиц без сахарного диабета его содержание коррелировало с выраженностью ожирения [35]. В отечественных исследованиях, проведенных Е.М. Клебановой (2008), выявлено, хотя и недостоверное, но все же снижение концентрации резистина у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне лечения пиоглитазоном [36]. С.А. Бутрова и др. (2007) обнаружили корреляцию уровня резистина с ИМТ у мужчин с ожирением [37]. Эти данные также указывает на участие этого гормона в развитии нарушений углеводного обмена. При исследовании уровня резистина у детей и подростков с ожирением выявлена положительная корреляция резистина с антропометрическими параметрами, абдоминальным ожирением (независи-

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

51

мо от пола) и показателями липидного обмена и АД (только у мальчиков). С инсулинорезистентностью связи не обнаружено [38]. А.Ф. Вербовым и др. (2011) при исследовании резистина у юношей с пубертатным ожирением была выявлена лишь тенденция к повышению данного гормона по сравнению с контрольными данными [19]. Таким образом, представленные в литературе данные о влиянии резистина на развитие инсулинорезистентности как при ожирении в целом, так и при ожирении, манифестировавшем в пубертатный период, малочисленны и неоднозначны и требуют дальнейшего уточнения. Обсуждается роль грелина в развитии ожирения. Грелин — гормон, который способен стимулировать аппетит, эвакуаторную функцию желудка, моторику кишечника и приводить к увеличению количества потребляемой пищи. Основным источником секреции грелина является слизистая оболочка же-

лудка. В настоящее время данных о секреции грелина при пубертатном ожирении крайне мало. О.Н. Решетовой (2009) выявлено, что у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период, уровень грелина снижен, и отмечается тенденция к его уменьшению по мере увеличения степени ожирения. Наиболее выраженное снижение уровня грелина обнаружено при абдоминальном типе распределения жировой ткани, при этом наблюдалась отрицательная корреляция содержания грелина с инсулином, окружностью талии и окружностью бедер [39]. Возможно, что инсулинорезистентность может быть одной из причин снижения уровня грелина при пубертатном ожирении. Также установлено, что динамика уровней грелина и инсулина при проведении глюкозотолерантного теста у данных пациентов нарушена: прием глюкозы не подавляет выброс грелина, что может быть одной из причин развития ожирения [40].

ЛИТЕРАТУРА 1. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.02 / Е.В. Бирюкова. — М., 2009. — 48 с. 2. Потемкин В.В. Эндокринология: Учебник. — М.: Медицина, 1999. — 640 с. 3. Полубояринова И.В. Антропометрические, метаболические и гормональные особенности течения ожирения, дебютировавшего в детском, подростковом и репродуктивном периодах: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.03 / И.В. Полубояринова. — М., 2008. — 24 с. 4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. и др. Ожирение в подростковом возрасте. Результаты российского эпидемиологического исследования // Терапевтический архив. — 2007. — № 10. — С. 28. 5. Berge J.M., Jin S.W., Hannan P. et al. Structural and Interpersonal Characteristics of Family Meals: Associations with Adolescent Body Mass Index and Dietary Patterns // J. Acad. Nutr. Diet. — 2013. — Vol. 5. — P. 2212-2672. 6. Дедов И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: МИА, 2006. — 465 с. 7. Булгакова С.В. Некоторые стороны патогенеза различных форм ожирения: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.02 / С.В. Булгакова. — Самара, 2000. — 24 с. 8. Васюкова О.В., Витебская А.В. Инсулинорезистентность при ожирении у детей: спорность оценки // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55, № 3. — С. 8-12. 9. Tersnakovec A.M., Kuppler K.M., Zemel B.S. et al. Body composition and metabolic factors in obese children and adolescents // Int. J. Obesity. — 2003. — Vol. 27, № 1. — P.19-24. 10. Després J.P., Lemieux I., Bergeron J. et al. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2008. — Vol. 28. — P. 1039-1049. 11. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган // Проблемы эндокринологии. — 2009. — № 1. — С. 38-39. 12. Anete A.S., Shi Z.Q., Yuan C.-S. Leptin, gut and food intake // Biochem. Pharmacol. — 2002. — Vol. 63, № 9. — P. 1579-1583. 13. Терещенко И.В. Лептин и его роль в организме // Проблемы эндокринологии. — 2001. — № 4. — С. 42-44. 14. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Т. II: Основы патохимии. Изд. 2-е. — СПб: ЭЛБИ-СПб, 2001. — 688 с. 15. Magni P., Liuzzi А., Ruscica М. et al. Free and bound plasma leptin in normal weight and obese men and women: Relationship with body composition, resting energy expenditure, insulin-sensitivity, lipid profile and macronutrient preference // Clin. Endocrinol. — 2005. — Vol. 62, № 2. — P. 189-196. 16. Миняйлова Н.Н., Сундукова Е.Л., Ровда Ю.И. Гиперлептинемия и ее клинико-метаболические ассоциации при синдроме инсулинорезистентности у детей и подростков // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. — 2009. — Т. 88, № 6. — С. 6-13. 17. Huang K.-C., Lin R.C.Y., Kormas N. et al. Plasma leptin in associated with insulin resistance independent of age, body mass index, fat mass, lipids and pubertal development in nondiabetic adolescents // Int. J. Obesity. — 2004. — Vol. 28, № 4. — P. 470-475. 18. Вербовой А.Ф., Фомина И.А. Гормонально-метаболические показатели и лептин у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Фарматека. — 2010. — № 16. — С. 68-70. 19. Вербовой А.Ф., Долгих Ю.А. Гормонально-метаболические показатели у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Фарматека. — 2011. — № 16. — С. 92-94.

20. Вербовой А.Ф., Долгих Ю.А., Митрошина Е.В. Адипокины, инсулинорезистентность и активность симпато-адреналовой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Ожирение и метаболизм. — 2012. — № 2. — С. 49-52. 21. Myers M.G., Heymsfield S.B., Haft C. et al. Defining Clinical Leptin Resistance — Challenges and Opportunities // Cell Metab. — 2012. — Vol. 15 (2). — P. 150-156. 22. Kempf A.M., Strother M.L., Li С. et al. Leptin as a marker of body fat and hiperinsulinemia in college students // J. Am. Coll. Health. — 2006. — Vol. 55. (3). — P. 175-180. 23. Caro J.F., Kolaczynski W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebrospinal — fluid / serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance // Lancet. — 1996. — Vol. 348. — P. 159-161. 24. Persson-Sjogren S., Elmi А, Lindstrom Р. Effects of leptin, acetylcholine and vasoactive intestinal polypeptide on insulin secretion in isolated ob/ob mouse pancreatic islets // Acta diabetol. — 2004. — Vol. 41, № 3. — P. 104-112. 25. Segal K.R., Landt М., Klein S. Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men // Diabetes. — 1996. — Vol. 45, № 7. — Р. 988-991. 26. Dua A., Hennes M.I., Hoffman R.G. et al. Leptin: a significant indicator of total body fat but not of visceral fat and insulin insensitivity in African-American women // Diabetes. — 1996. — Vol. 45, № 11. — Р. 1635-1637. 27. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 307-312. 28. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G. R. Adipose tissue as an endocrine organ // Mol Cell Endocrinol. — 2010. — Vol. 316. — P. 129-139. 29. Beckers S. et al. Analysis of genetic variations in the resistin gene shows no associations with obesity in women // Obesity. — 2008. — Vol. 16. — P. 905-907. 30. Майоров А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2-го типа: автореф. дис. … д-ра мед. наук / А.Ю. Майоров. — Москва, 2009. — 22 с. 31. Hasegawa G., Ohta М., Ichida Y. et al. Increased serum resistin levels in patients with type 2 diabetes are not linked with markers of insulin resistance and adiposity // Acta diabetol. — 2005. — Vol. 42, № 2. — P. 104-109. 32. Osawa H., Makino Н. et al. Plasma resistin, associated with single nucleotide polymorphism-420, is correlated with insulin resistance, lower HDL cholesterol, and high-sensitivity C-reactive protein in the Japanese general population // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 1501-1506. 33. Hivert M.F., Meigs J.B. et al. Associations of adiponectin, resistin, and TNF (alpha) with insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93 (8). — P. 3165-3172. 34. Xu Jian Yu, Sham Pak C., Xu Aimin et al. Resistin gene polymorphisms and progression of glucaemia in sousern Chinese: A 5-year prospective study // Clin. Endocrinol. — 2007. — Vol. 66, № 2. — P. 211-217. 35. Cherneva R.V., Georgiev O.B., Petrova D.S. et al. Resistin — the link between adipose tissue dysfunction and insulin resistance in patients with obstructive sleep apnea // J. Diabetes Metab. Disord. — 2013. — Vol. 12 (1). — P. 5. 36. Клебанова Е.М. Роль гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и пути ее коррекции: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.Н. Клебанова. — М., 2008. — 30 с. 37. Бутрова С.А., Ершова Е.В., Ильин А.В. Адипоцитокины: резистин и фактор некроза опухоли-α у мужчин с абдоминальным ожирением // Ожирение и метаболизм. — 2007. — Т. 4. — С. 30-33.

Педиатрия

52

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

38. Li M., Fisette А., Zhao X.Y. Serum resistin correlates with central obesity but weakly insulin resistance in Chinese children and adolescents // Int. J. Obes. (Lond.). — 2009. — Vol. 33 (4). — P. 424-439. 39. Решетова О.Н. Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом:

автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.03 / О.Н. Решетова. — Самара, 2009. — 21 с. 40. Вербовой А.Ф., Решетова О.Н. Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с ожирением и избыточной массой тела // Проблемы эндокринологии. — 2009. — № 2. — С. 23-26.

REFERENCES 1. Biryukova E.V. Molekulyarno-geneticheskie, gormonal’no-metabolicheskie i klinicheskie aspekty metabolicheskogo sindroma: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Molecular genetic, hormonal and metabolic and clinical aspects of the metabolic syndrome. Synopsis of dis. Dr med. Sci.]. Moscow, 2009. 48 p. 2. Potemkin V.V. Endokrinologiya: Uchebnik [Endocrinology: Textbook]. Moscow: Meditsina, 1999. 640 p. 3. Poluboyarinova I.V. Antropometricheskie, metabolicheskie i gormonal’nye osobennosti techeniya ozhireniya, debyutirovavshego v detskom, podrostkovom i reproduktivnom periodakh: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Anthropometric, metabolic and hormonal features of the flow of obesity with onset in childhood, adolescence and reproductive period. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Moscow, 2008. 24 p. 4. Dedov I.I., Mel’nichenko G.A., Butrova S.A. et al. Obesity in adolescence. Results of an epidemiological study Russian. Terapevticheskiy arkhiv, 2007, no. 10, p. 28 (in Russ.). 5. Berge J.M., Jin S.W., Hannan P. et al. Structural and Interpersonal Characteristics of Family Meals: Associations with Adolescent Body Mass Index and Dietary Patterns. J. Acad. Nutr. Diet., 2013, vol. 5, pp. 2212-2672. 6. Dedov I.I. Ozhirenie: etiologiya, patogenez, klinicheskie aspekty [Obesity: etiology, pathogenesis, clinical aspects]. Moscow: MIA, 2006. 465 p. 7. Bulgakova S.V. Nekotorye storony patogeneza razlichnykh form ozhireniya: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Some aspects of the pathogenesis of various forms of obesity. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Samara, 2000. 24 p. 8. Vasyukova O.V., Vitebskaya A.V. Insulin resistance in obesity in children: evaluation controversial. Problemy endokrinologii, 2009, vol. 55, no. 3, pp. 8-12 (in Russ.). 9. Tersnakovec A.M., Kuppler K.M., Zemel B.S. et al. Body composition and metabolic factors in obese children and adolescents. Int. J. Obesity, 2003, vol. 27, no. 1, pp.19-24. 10. Després J.P., Lemieux I., Bergeron J. et al. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2008, vol. 28, pp. 1039-1049. 11. Shvarts V. Adipose tissue as an endocrine organ. Problemy endokrinologii, 2009, no. 1, pp. 38-39 (in Russ.). 12. Anete A.S., Shi Z.Q., Yuan C.-S. Leptin, gut and food intake. Biochem. Pharmacol., 2002, vol. 63, no. 9, pp. 1579-1583. 13. Tereshchenko I.V. Leptin and its role in the body. Problemy endokrinologii, 2001, no. 4. pp. 42-44 (in Russ.). 14. Zaychik A.Sh., Churilov L.P. Osnovy obshchey patologii. T. II: Osnovy patokhimii. Izd. 2-e [Basics of general pathology. T. II: Fundamentals patohimii. Ed. 2nd]. Saint Petersburg: ELBI-SPb, 2001. 688 p. 15. Magni P., Liuzzi A., Ruscica M. et al. Free and bound plasma leptin in normal weight and obese men and women: Relationship with body composition, resting energy expenditure, insulin-sensitivity, lipid profile and macronutrient preference. Clin. Endocrinol., 2005, vol. 62, no. 2, pp. 189-196. 16. Minyaylova N.N., Sundukova E.L., Rovda Yu.I. Hyperleptinemia and its clinical and metabolic association with insulin resistance syndrome in children and adolescents. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo, 2009, vol. 88, no. 6, pp. 6-13 (in Russ.). 17. Huang K.-C., Lin R.C.Y., Kormas N. et al. Plasma leptin in associated with insulin resistance independent of age, body mass index, fat mass, lipids and pubertal development in nondiabetic adolescents . Int. J. Obesity, 2004, vol. 28, no. 4, pp. 470-475. 18. Verbovoy A.F., Fomina I.A. Hormonal and metabolic parameters and leptin in obese youth, manifest at puberty. Farmateka, 2010, no. 16, pp. 68-70 (in Russ.). 19. Verbovoy A.F., Dolgikh Yu.A. Hormonal and metabolic parameters in obese young men, manifest at puberty. Farmateka, 2011, no. 16, pp. 92-94 (in Russ.). 20. Verbovoy A.F., Dolgikh Yu.A., Mitroshina E.V. Adipokines, insulin resistance and activity of the sympathetic-adrenal system in boys with obesity manifest at puberty. Ozhirenie i metabolism, 2012, no. 2, pp. 49-52 (in Russ.).

21. Myers M.G., Heymsfield S.B., Haft C. et al. Defining Clinical Leptin Resistance – Challenges and Opportunities. Cell Metab., 2012, vol. 15 (2), pp. 150-156. 22. Kempf A.M., Strother M.L., Li S. et al. Leptin as a marker of body fat and hiperinsulinemia in college students. J. Am. Coll. Health., 2006, vol. 55. (3), pp. 175-180. 23. Caro J.F., Kolaczynski W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebrospinal – fluid / serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet, 1996, vol. 348, pp. 159-161. 24. Persson-Sjogren S., Elmi A, Lindstrom R. Effects of leptin, acetylcholine and vasoactive intestinal polypeptide on insulin secretion in isolated ob/ob mouse pancreatic islets. Acta diabetol., 2004, vol. 41, no. 3, pp. 104-112. 25. Segal K.R., Landt M., Klein S. Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men. Diabetes, 1996, vol. 45, no. 7, rr. 988-991. 26. Dua A., Hennes M.I., Hoffman R.G. et al. Leptin: a significant indicator of total body fat but not of visceral fat and insulin insensitivity in African-American women. Diabetes. 1996, vol. 45, no. 11, rr. 1635-1637. 27. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature, 2001, vol. 409, pp. 307-312. 28. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G. R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol., 2010, vol. 316, pp. 129-139. 29. Beckers S. et al. Analysis of genetic variations in the resistin gene shows no associations with obesity in women. Obesity, 2008, vol. 16, pp. 905-907. 30. Mayorov A.Yu. Sostoyanie insulinorezistentnosti v evolyutsii sakharnogo diabeta 2-go tipa: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Insulin resistance in the evolution of Type 2 diabetes. Synopsis of dis. Dr med. Sci.]. Moscow, 2009. 22 p. 31. Hasegawa G., Ohta M., Ichida Y. et al. Increased serum resistin levels in patients with type 2 diabetes are not linked with markers of insulin resistance and adiposity. Acta diabetol., 2005, vol. 42, no. 2, pp. 104-109. 32. Osawa H., Makino N. et al. Plasma resistin, associated with single nucleotide polymorphism-420, is correlated with insulin resistance, lower HDL cholesterol, and high-sensitivity C-reactive protein in the Japanese general population. Diabetes Care, 2007, vol. 30, pp. 1501-1506. 33. Hivert M.F., Meigs J.B. et al. Associations of adiponectin, resistin, and TNF (alpha) with insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, vol. 93 (8), pp. 3165-3172. 34. Xu Jian Yu, Sham Pak C., Xu Aimin et al. Resistin gene polymorphisms and progression of glucaemia in sousern Chinese: A 5-year prospective study. Clin. Endocrinol., 2007, vol. 66, no. 2, pp. 211-217. 35. Cherneva R.V., Georgiev O.B., Petrova D.S. et al. Resistin – the link between adipose tissue dysfunction and insulin resistance in patients with obstructive sleep apnea. J. Diabetes Metab. Disord., 2013, vol. 12 (1), p. 5. 36. Klebanova E.M. Rol’ gormonov zhirovoy tkani v patogeneze insulinovoy rezistentnosti pri sakharnom diabete tipa 2 i puti ee korrektsii: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [The role of hormones adipose tissue in the pathogenesis of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus and its correction. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Moscow, 2008. 30 p. 37. Butrova S.A., Ershova E.V., Il’in A.V. Adipocytokines: resistin and tumor necrosis factor-α in men with abdominal obesity. Ozhirenie i metabolism, 2007, vol. 4, pp. 30-33 (in Russ.). 38. Li M., Fisette A., Zhao X.Y. Serum resistin correlates with central obesity but weakly insulin resistance in Chinese children and adolescents. Int. J. Obes. (Lond.), 2009, vol. 33 (4), pp. 424-439. 39. Reshetova O.N. Grelin i gormonal’no-metabolicheskie pokazateli u yunoshey s pubertatno-yunosheskim dispituitarizmom: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Ghrelin and hormonal and metabolic parameters in boys with pubertal and youth dispituitarism. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Samara, 2009. 21 p. 40. Verbovoy A.F., Reshetova O.N. Ghrelin and hormonal and metabolic parameters in obese boys and overweight. Problemy endokrinologii, 2009, no. 2, pp. 23-26 (in Russ.).

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

53

УДК 618.177-089.888.11

Е.М. МИХЕЕВА1,2, Н.И. ПЕНКИНА2 1 Первая республиканская клиническая больница, 426039, г. Ижевск, Воткинское шоссе, д. 57 2 Ижевская государственная медицинская академия, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281

Здоровье детей, рожденных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий Михеева Елена Михайловна — аспирант кафедры педиатрии и неонатологии, врач-неонатолог, тел. +7-906-819-92-56, e-mail: alena-sher@yandex.ru Пенкина Надежда Ильинична — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии и неонатологии, тел. +7-922-689-13-67, e-mail: dpenkina@yandex.ru В последние десятилетия количество детей, зачатых с использованием искусственного оплодотворения, прогрессивно растет и составляет около 4,0%. Научные разработки последних лет носят противоречивый характер и требуют дальнейшего изучения здоровья детей, рожденных с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Некоторые авторы указывают на высокую частоту инфекционных заболеваний, врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомных аномалий, детского церебрального паралича, высокий риск перинатальной патологии, наличие задержки внутриутробного развития и недоношенности у этих детей. Другими исследователями представлены результаты об отсутствии различий в соматическом здоровье и психоэмоциональном развитии детей при искусственном оплодотворении и естественном зачатии. Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, экстракорпоральное оплодотворение, бесплодие, здоровье детей.

E.M. MIKHEEVA1,2, N.I. PENKINA2 1 The First Republican Clinical Hospital, 57 Votkinskoye Shosse, Izhevsk, Russian Federation, 426039 2 Izhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov St., Izhevsk, Russian Federation, 426034

The health status of children conceived with assisted reproductive technologies Mikheeva E.M. — postgraduate student of the Department of Pediatrics and Neonatology, neonatologist, tel. +7-906-819-92-56, e-mail: alena-sher@yandex.ru Penkina N.I. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatrics and Neonatology, tel. +7-922-689-13-67, e-mail: dpenkina@yandex.ru In the recent decades the number of children conceived with assisted reproductive technology (ART) is constantly growing, and is now about 4%. The recent scientific research is controversial and requires further investigation of the health of children born with ART. Some authors mark the high risk of infectious diseases, congenital malformation and chromosome abnormalities, infantile cerebral paralysis, perinatal pathologies, intrauterine growth retardation and prematurity in such children. Other researchers present results proving that the children born with artificial and natural impregnation have no differences in somatic health and psychoemotional development. Key words: assisted reproductive technologies, in vitro fertilization, infertility, children’s health.

Данные отечественной и зарубежной литературы последних лет свидетельствуют об увеличении числа бесплодных браков, составляющих 15-25% [1]. В Российской Федерации это более 6 миллионов пар, что, по данным Всемирной организации здравоохранения, является критическим уровнем [2, 3]. На современном этапе развития медицины решением проблемы женского и мужского бесплодия является использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Применение методов ВРТ

наиболее часто является единственным вариантом для супругов иметь здорового ребенка. По информации ICMART (Международного комитета по мониторингу ВРТ), ежегодно в мире проводится около полутора миллионов циклов ВРТ. Среди регионов мира, в которых активно применяются репродуктивные технологии, лидирует Европа, а среди стран — США и Япония. С помощью ВРТ во всем мире было рождено более 5 миллионов детей. В Российской Федерации ежегодно проводится бо-

Педиатрия

54

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

лее 50 000 циклов ВРТ, а эффективность процедур достигает 32,7% [4]. В 2011 г. по общему количеству выполненных циклов ВРТ Российская Федерация заняла III место среди европейских стран [4]. По данным De Mouzon с соавт. [5], количество детей, зачатых с помощью искусственного оплодотворения, в индустриально развитых странах составляет от 1 до 4%. Согласно последним статистическим данным, примерно 1 из 25 детей, рожденных в Австралии и Новой Зеландии, является зачатым в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Нельзя не отметить, что полная информация о количестве детей, рожденных с применением ВРТ, используемых методах зачатия, исходах индуцированной беременности представлена только в скандинавских странах. При внедрении новых репродуктивных технологий обсуждается не только проблема их безопасности и целесообразности, но и связь с качеством здоровья рождающихся детей. Влияние методов ВРТ в период раннего онтогенеза плода изучено недостаточно, а имеющиеся данные немногочисленны и противоречивы. Следует отметить, что многие факторы влияют на перинатальные исходы беременности, наступившей в результате использования ВРТ. Во-первых, средний возраст супружеских пар, принимающих участие в программах ВРТ, составляет 35 лет, вследствие этого увеличиваются шансы генетических нарушений у будущего ребенка и осложнений беременности. Во-вторых, бесплодие наиболее часто связано с медицинскими и генетическими проблемами родителей, которые могут оказывать влияние на состояние здоровья будущего поколения. В-третьих, лекарственные препараты, получаемые женщиной до и после процедуры искусственного оплодотворения, могут вызывать изменения у растущего эмбриона [12]. Многие авторы уделяют внимание тому, что манипуляции человека с ооцитами и сперматозоидами, лекарственная терапия бесплодия, перенос эмбриона могут быть потенциально опасными для растущего плода [7]. Установлено, что наиболее частыми проблемами у детей, родившихся с использованием ВРТ, являются генетические нарушения, врожденные аномалии, осложненное течение перинатального периода, недоношенность, отставание в развитии, высокая частота инвалидности, расстройства в поведении и психические нарушения, высокая частота внутриутробных инфекций, инфекционных заболеваний на первом году жизни. Значительный интерес представляют работы по изучению неврологического статуса у детей, зачатых с использованием ВРТ. Многие исследователи отмечают повышенный риск детского церебрального паралича (ДЦП), неврологических отклонений и связывают их не только с процедурой репродуктивных технологий, но и с течением перинатального периода, высокой частотой многоплодной беременности, преждевременных родов [8-11]. По данным метаанализа, проведенного J. Zhu с соавт. [12], ДЦП встречается в два раза чаще среди детей, рожденных с применением ЭКО и ИКСИ(ICSI — Intra Cytoplasmic Sperm Injection) (относительный риск (ОР) 2,30, 95%, достоверный интервал (ДИ) 1,124,73). Не существует единого мнения о причинах возникновения ДЦП у детей, рожденных от одноплодной беременности, наступившей в результате ЭКО. По данным исследований, проведенных в Дании,

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. одним из значимых факторов может быть явление исчезающего эмбриона на ранних сроках беременности. Dorte Hvidtjоrn с соавт. [13], обнаружили, что 3,9 из 1000 детей от одноплодной беременности с диагностированным ДЦП родились после переноса более одного эмбриона. Данные были сопоставимы с частотой ДЦП у близнецов, родившихся после переноса двух эмбрионов (4,4:1000 детей; 95%, ДИ 1,9-6,9). Pinborg с соавт. [9] показали, что у детей, родившихся от одноплодной беременности, риск ДЦП в два раза выше, если второй эмбрион исчезал до 22-й недели гестации (ОР 1,9, 95%, ДИ 0,7-5,2), по сравнению с детьми, когда второй эмбрион исчезал до 8-й недели гестации. Не существует единого мнения о распространенности аутизма среди детей, рожденных с применением ВРТ. Согласно результатам исследования Klemetti с соавт. [13], установлено статистически значимое повышение риска психических расстройств среди детей, зачатых с помощью ЭКО (ОР 1,68, 95%, ДИ 1,11-2,58). По данным международных исследований, у детей, рожденных с помощью новых репродуктивных технологий, чаще регистрируются аномалии развития [10, 11, 14, 18, 19]. По данным Ericson с соавт. [8], выявлено трехкратное повышение риска дефектов нервной трубки, атрезии желудочно-кишечного тракта и омфалоцеле у детей, зачатых с применением ЭКО. Авторы отмечают повышенный риск гипоспадии у детей после использования метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит цитоплазмы (ИКСИ). Согласно результатам исследования Tararbit с соавт. [15], отмечается увеличение частоты пороков сердца у детей, зачатых с использованием ВРТ. Авторы выявили значительное повышение риска пороков развития путей оттока и вентрикуло-артериальных соединений сердца (ОР 1,7, 95%, ДИ 1,2-2,4), аномалий кардиального нервного гребня и двойного отхождения магистральных сосудов от правого желудочка (ОР 1,7, 95%, ДИ 1,1-2,7). По данным систематического обзора и метаанализа, проведенного Rimm с соавт. [10], у детей, рожденных в результате ЭКО/ИКСИ, повышен риск ВПР до 1,29 (95%, ДИ 1,01-1,67) по сравнению с естественным оплодотворением. Статистически значимой разницы в частоте ВПР у детей, зачатых с помощью ЭКО, по сравнению с ИКСИ, авторами не выявлено. По наблюдениям специалистов, культивирование эмбрионов до стадии бластоцисты может приводить к повышению частоты ВПР. По данным Kallen B. [17], у детей, рожденных в результате переноса бластоцист, повышен риск ВПР до 1,43 (95%, ДИ 1,14-1,81) по сравнению с переносом эмбрионов на стадии дробления. В литературе описаны примеры повышенного риска аноректальных пороков развития среди детей, зачатых с использованием ВРТ [10, 17]. Данные о риске аноректальных аномалий у детей, зачатых с применением методов ЭКО/ИКСИ, представлены работами Zwink с соавт. [20]. Доля изолированных аноректальных пороков была ниже в группе детей, зачатых с применением ВРТ (27,0 и 47,0% соответственно; p=0,05). Полученные результаты свидетельствуют о более высоком риске аноректальных аномалий у детей, зачатых в результате ЭКО (коэффициент риска 10,9; 95%, ДИ 6,2-19,0; p<0,0001) и ИКСИ (ОР 7,5; 95%, ДИ 4,6-12,2; p<0,0001). Установлено, что повышенный риск аноректальных по-

‘9 (85) декабрь 2014 г. роков отмечался у детей как от одноплодной (ОР 7,7; 95%, ДИ 4,6-12,7, p<0,0001), так и многоплодной (ОР 4,9; 95%, ДИ 2,4-10,1; p<0,0001) беременности, наступившей в результате ЭКО/ИКСИ. Анализ ранних исследований, оценивающих риск ВПР у детей, зачатых с использованием метода криоконсервации, показал повышение риска врожденных аномалий до 1,4, включая случаи синдрома Беквита — Видемана и синдрома Дауна [27]. По некоторым данным, существует повышенный риск анеуплоидии у эмбрионов, подвергшихся криоконсервации. Другие исследователи не отмечают повышенного риска ВПР у детей, родившихся после переноса замороженных эмбрионов, по сравнению со «свежими» эмбрионами [14, 21]. В литературе есть указания, что у бесплодной пары изначально существует повышенный риск нарушения процессов метилирования и в последующем нарушений импринтинга у их детей [28]. Между тем известно, что процедуры репродуктивных технологий могут также вызывать эпигеномные изменения и импринтинг расстройства. По времени проведения процедура ВРТ совпадает с критическим периодом раннего эмбрионального метилирования ДНК. Импринтинг и эпигеномно контролируемые гены играют ключевую роль в процессе имплантации и развитии плаценты. Мутация этих генов может приводить к патологической плацентации и к последующим осложнениям, таким как аномальный рост плода [29]. В литературе описаны примеры появления наследственных синдромов у детей, рожденных с помощью ВРТ. Доказано, что возникновение синдромов Беквита — Видемана и Ангельмана происходит вследствие изменений процессов метилирования и импринтинг расстройств [22]. Предметом специального изучения является гормональный и метаболический профиль детей, рожденных с применением ВРТ. По наблюдениям специалистов, у детей, зачатых с использованием ВРТ, выше уровень глюкозы в крови натощак [26], выше уровень ЛПВП и выше или ниже уровень триглицеридов [25]. Данные различия в показателях были незначительными и оставались в пределах нормального возрастного диапазона. Другие исследователи отмечают повышение систолического и диастолического артериального давления у детей, рожденных в результате ВРТ [25, 26]. Описаны случаи повышения уровней дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС) и лютеинизирующего гормона у девочек, родившихся с применением ВРТ, по сравнению с контрольной группой [26]. Противоположные результаты приводят Sakka с соавт. [25], которые не обнаружили разницы в концентрации ДГЭАС в сыворотке крови, числе случаев преждевременного адренархе у девочек, зачатых с использованием ЭКО, по сравнению с естественно зачатыми детьми. В многочисленных работах подчеркивается, что существует высокая вероятность возникновения проблем с фертильностью у мальчиков, зачатых с помощью ИКСИ, имеется повышенная частота аномалий развития гениталий, сниженный уровень тестостерона сыворотки крови в 3 месяца жизни. При изучении уровня ингибина B в сыворотке крови у мальчиков в возрасте 14 лет отмечено, что его уровень соответствовал норме [30]. Случаи субклинического гипотиреоза у детей, родившихся с использованием ВРТ, описаны Sakka с соавт. [25].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

55

Исследование Kai с соавт. [16], было направлено на оценку инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и постнатального развития детей, рожденных с помощью ЭКО и ИКСИ, по сравнению с контрольной группой. Авторы проанализировали уровень инсулиноподобного фактора роста −1 в сыворотке крови у детей в возрасте пяти лет и не обнаружили существенных различий в его концентрациях, несмотря на значительное снижение его уровней в возрасте одного года. Существенных различий в антропометрических показателях детей, рожденных с помощью ЭКО, ИКСИ и естественно зачатыми, не отмечалось. Противоположные результаты получены исследователями в Новой Зеландии. Показано, что у детей, зачатых с применением ЭКО, выше рост, концентрация в сыворотке крови IGF-1 и значительное повышение уровня IGF-2. В литературе есть указания на более высокий индекс массы тела, процент жировой массы, увеличения окружностей плеча и талии, увеличения периферической складки кожи у девочек подросткового возраста, зачатых с применением ВРТ, по сравнению с контрольной группой [30]. Значительное внимание многими авторами уделяется частоте наступления многоплодной беременности после использования методов репродуктивных технологий. Многоплодная беременность в 25,0-50,0% случаев является результатом использования методов ВРТ [5] и в 5,0-40,0% случаев — стимуляции овуляции. Вынашивание многоплодной беременности связано со значительным увеличением частоты осложнений со стороны матери, с высоким уровнем преждевременных родов у этой группы пациенток. Возможным путем решения данной проблемы является снижение числа переносимых эмбрионов до одного. Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии рекомендовано использовать eSET (Elective single embryo transfer) в первой и второй попытках ЭКО у пациенток моложе 36 лет. Бельгийский проект поддержки eSET привел к снижению частоты двоен с 19,0 до 3,0%, а троен и четверни до 0%. Долгосрочное исследование в Швеции показало снижение частоты двоен с 20,0 до 5,0% при использовании eSET, снижению числа преждевременных родов и рождения детей с очень низкой массой тела [32]. По данным систематического обзора и метаанализа, проведенного S. Pandey с соавт. [31], дети, рожденные от одноплодной беременности, наступившей в результате ЭКО/ИКСИ, остаются в группе высокого риска акушерских и перинатальных осложнений. Установлено, что частота родов на сроках до 37 недель гестации повышена на 3,0%, относительный риск составляет 1,54 (1,47-1,62), по сравнению с естественным зачатием. У детей, зачатых с применением ЭКО/ИКСИ, от одноплодной беременности, отмечается повышенный риск перинатальной смертности (ОР 1,87; ДИ 1,482,37), врожденных пороков (ОР 1,67; ДИ 1,33-2,09), рождения с весом менее 2500,0 г (ОР 1,65; ДИ 1,561,75) и менее 1500,0 г (ОР 1,93; ДИ 1,72-2,17), госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии на 7,0% чаще (ОР 1,58; ДИ 1,42-1,77). Kallen B. с соавт. [32] показали, что перинатальные исходы детей из дихориальных двоен значительно лучше, чем из монохориальных, а количество дихориальных двоен после ВРТ в популяции больше, чем после естественного зачатия. Многие исследователи отмечают, что преждевременные роды и низкая масса тела детей при рождении оказывают влияние на их дальнейшее физическое и психомоторное развитие, заболеваемость и иммунологический статус.

Педиатрия

56

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Наиболее показательны данные, которые приводят S. Koivurova с соавт. [6], что у детей в течение первых трех лет жизни, рожденных после ЭКО, отмечается высокая частота респираторных заболеваний, требующих стационарного лечения или обследования в поликлинике (ОР 3,5; 95%, ДИ 1,9-6,5). Доказано, что у детей имеется повышенный риск пневмонии (ОР 5,6; ДИ 1,127,8) и обструктивного бронхита (ОР 6,0; ДИ 2,6-14,1). Авторы выявили, что риск развития диареи у детей, зачатых с применением ЭКО, в три раза превышает риск развития этой патологии у детей, рожденных после естественного зачатия (ОР 3,7; ДИ 2,2-6,2). В последнее время в литературе значительное внимание уделяется риску онкологических заболеваний у детей, рожденных с применением ВРТ, возможной причиной которых является снижение активности гена, участвующего в регуляции процессов борьбы с опухолью. Kallen B. с соавт. [32] в результате обследования 26000 детей, зачатых с использованием ВРТ, установили повышенный риск рака и гистиоцитоза. В многочисленных работах подчеркивается, что высокий риск данных заболеваний связан не с процедурой репродуктивных технологий, а является следствием многих факторов, таких общепризнанных, как недоношенность и асфиксия. В литературе описаны примеры, показывающие также отсутствие повышенного риска рака среди детей и подростков, зачатых с использованием ВРТ [8, 33]. При изучении зрительного и слухового анализаторов у детей, зачатых с использованием ИКСИ, не выявлено существенных различий, по сравнению с контрольной группой [35].

L. Leunens с соавт. [34], показали отсутствие достоверных различий в умственном и физическом развитии детей, зачатых с использованием ИКСИ и естественным путем. В исследование были включеныдети, родившиеся от одноплодной беременности, на сроках гестации более 32 недель (109 детей, родившихся с применением ИКСИ, 90 — в результате естественного наступления беременности). Оценка когнитивных, психосоциальных и физических параметров детей проводилась в возрасте 10 лет. Таким образом, требуется дальнейшее изучение состояния здоровья у детей, родившихся с применением ВРТ. Это предоставит медицинским работникам и будущим родителям необходимую и точную информацию о всех возможных рисках. У большинства детей, зачатых с использованием методов ВРТ, не наблюдается отклонений в физическом и нервнопсихическом развитии. Значительное увеличение риска аномалий развития у новорожденных может быть связано как с родительскими факторами (бесплодием и его длительностью, возрастом супругов на момент зачатия, их состоянием здоровья), так и с влиянием методов ВРТ. Возможным путем решения проблем, связанных с многоплодной беременностью и риском преждевременных родов, является снижение числа переносимых эмбрионов до одного. Дети, зачатые с использованием ВРТ, должны проходить регулярные обследования с оценкой физического и нервно-психического развития с целью адекватного развития поведенческих, языковых, моторных и познавательных навыков.

ЛИТЕРАТУРА 1. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Гинекология. Национальное руководство // М.: Гэотар-медиа, 2009. — 1088 с. 2. Адамян Л.В. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — М., 2007. — С. 5-19. 3. Vayena E., Rowe P., Griffin P.Current practices and controversies in assisted reproduction: report of a WHO meeting // Geneva, World Health Organization, 2002. 4. Корсак В.С. Регистр центров ВРТ в России. Отчет за 2011 год // В.С. Корсак, А.А. Смирнова, О.В. Шурыгина // Проблемы репродукции. — 2013. — № 5. — С. 7-16. 5. De Mouzon J., Goossens V., Bhattacharya S., Castilla J.et al. European IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE): Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE // Human Reproduction, 2010,25:1851-62. 6. Koivurova S., HartikainenA.L., Sovio U., Gissler M., Hemminki E., JarvelinM.R. Growth, psychomotor development and morbidity up to 3 years of age in children born after IVF // Hum Reprod 2003; 18: 2328 -2336. 7. Squires J., Kaplan P. Developmental Outcomes of Children Born After Assisted Reproductive Technologies // Infants andyoung children, 2007, vol. 20, no. 1, pp. 2-10. 8. Ericson A., Källén B. Congenital malformations in infants born after IVF: A population-based study // Human Reproduction, 2001;16:504-9. 9. Pinborg A., Loft A., Schmidt.L, Greisen G.et al. Neurological sequelae in twins born after assisted conception: controlled national cohort study // BMJ, 2004;329:311. 10. Rimm A., Katayama A., Diaz M., Katayama K. A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF and ICSI infants with naturally conceived children // J. Assist. Reprod. Genet., 2004;21:437-43. 11. Hansen M., Kurinczuk J., Bower C., Webb S. The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization // N. Engl. J. Med, 2002;346:725-30. 12. Zhu J., Hvidtjшrn D., Basso O., ObelC. et al.Parental infertility and cerebralpalsy in children // Human Reproduction, 2010, vol. 25, no.12 pp. 3142-3145. 13. Klemetti R., Sevon T., Gissler M., Hemminki E. Health of children born as a result of in vitro fertilization // Pediatrics, 2006;118:1819-1827. 14. Lie R., Lyngstadaas A., Bakketeig L., Jacobsen G. et al. Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF-methods; a meta-analysis // Int. J. Epidemiol, 2005,34:696-701.

15. Tararbit K., Lelong N., Thieulin A., Houyel L.et al. The risk for four specific congenital heart defects associated with assisted reproductive techniques: a population-based evaluation // Human Reproduction, 2013, vol. 28, pp. 367-374. 16. Kai C.M., Main K.M., Andersen A.N., Loft A., Chellakooty M., Skakkebaek N.E., Juul A. Serum insulin-like growth factor-I (IGF-I) and growth in childrenborn after assisted reproduction // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006;91:4352-4360. 17. Kallen B., Finnstrum O., Nygren K., Olausson P. In vitro fertilization (IVF) in Sweden: risk for congenital malformations after different IVF methods // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2005;73:162-9. 18. Wood H., Babineau D., Gearhart J. In vitro fertilization and the cloacal / bladder exstrophy-epispadias complex: a continuing association // J. Pediatr. Urol., 2007;3:305-10. 19. Funke S., Flach E., Kiss I., Sándor J. et al.: Male reproductive tract abnormalities: more common after assisted reproduction? // Early Hum. Dev., 2010;86:547-50. 20. ZwinkN., Jenetzky E., Schmiedeke E., Schmidt D. et al. Assisted reproductive techniques and the risk of anorectal malformations: a German case-control study // Orphanet Journal of Rare Diseases, 2012, 7:65 http://www.ojrd.com/content/7/1/65. 21. Wennerholm U.-B., Albertsson-Wikland K., Bergh C., Hamberger L. et al. Postnatal growth and health in children born after cryopreservation as embryos // Lancet, 1998;351:1085-90. 22. DeBaun M., Niemitz E., Feinberg A..Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann Syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19 // Am J. Hum.Genet., 2003;72:156-60. 25. Sakka S., Loutradis D., Kanaka-Gantenbein C., Margeli A. et al. Absence of insulin resistance and low-grade inflammation despite early metabolic syndrome manifestations in children born after in vitro fertilization // Fertil. Steril., 2010;94:1693-1699. 26. Ceelen M., van Weissenbruch M., Roos J., Vermeiden J. et al. Body composition in children and adolescents born after in vitro fertilization or spontaneous conception // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007;92:3417-3423. 27. Sutcliffe A., D’Souza S., Cadman J., Richards B.et al. Minor congenital anomalies, major congenital malformations and development in children conceived from cryopreserved embryos // Human Reproduction, 1995, vol. 10, pp. 3332-3337. 28. Ludwig M., Katalinic A., Gro S., Sutcliffe A.et al. Increased prevalence of imprinting defects in patients with Angelman syndrome born to subfertile couples // J. Med. Genet., 2005;42:289-291. 29. Nelissen E., van Montfoort A., Dumoulin J., Evers J. Epigenetics and the placenta // Human Reproduction Update, 2011;17:397-417. 30. Belva F., Henriet S., Van den Abbeel E., Camus M. et al. Neonatal outcome of 937 children born after transfer of cryopreserved

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

57

embryos obtained by ICSI and IVF and comparison with outcome data of fresh ICSI and IVF cycles // Human Reproduction, 2008; 23:2227-2238. 31. Pandey S., Shetty A., Hamilton M., Bhattacharya S., Maheshwari A. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnnancies resulting from IVF/ ICSI: a systematic review and metaanalysis // Hum Reprod Update, 2012;18:5:485 -503. 32. Kallen B., Finnstrom O., Lindam A., Nilsson E. et al. Cancer risk in children and young adults conceived by in vitro fertilization // Pediatrics, 2010;126:270-276.

33. Marees T., Dommering C., Imhof S., Kors W. et al. Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study // Human Reproduction, 2009;24:3220-3224. 34. Leunens L., Celestin-Westreich S., Bonduelle M., Liebaers I.et al. Follow-up of cognitive and motor development of 10-year-old singleton children born after ICSI compared with spontaneously conceived children // Human Reproduction, 2008;23,1:105-111. 35. Ludwig A.K., Katalinic A., Thyen U., Sutcliffe A.G., Diedrich K., Ludwig M. Physical healthat 5.5 years of age of term-born singletons after intracytoplasmic sperm injection:results of a prospective, controlled, single-blinded study // Fertil Steril, 2009;91:115-124.

REFERENCES 1. Kulakov V.I., Savel›eva G.M., Manukhin I.B. Ginekologiya. Natsional’noe rukovodstvo [Gynecology. National leadership]. Moscow: Geotar-media, 2009. 1088 p. 2. Adamyan L.V. Status and prospects of reproductive health in Russia. Sovremennye tekhnologii v diagnostike i lechenii ginekologicheskikh zabolevaniy, 2007, pp. 5-19 (in Russ.). 3. Vayena E., Rowe P., Griffin P. Current practices and controversies in assisted reproduction: report of a WHO meeting. Geneva, World Health Organization, 2002. 4. Korsak V.S., Smirnova A.A., Shurygina O.V. Register ART centers in Russia. Report 2011. Problemy reproduktsii, 2013, no. 5, pp. 7-16 (in Russ.). 5. De Mouzon J., Goossens V., Bhattacharya S., Castilla J.et al. European IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE): Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE. Human Reproduction, 2010, 25:1851-62. 6. Koivurova S., HartikainenA.L., Sovio U., Gissler M., Hemminki E., JarvelinM.R. Growth, psychomotor development and morbidity up to 3 years of age in children born after IVF. Hum Reprod., 2003;18: 2328 -2336. 7. Squires J., Kaplan P. Developmental Outcomes of Children Born After Assisted Reproductive Technologies. Infants andyoung children, 2007, vol. 20, no. 1, pp. 2-10. 8. Ericson A., Källén B. Congenital malformations in infants born after IVF: A population-based study. Human Reproduction, 2001; 16:504-9. 9. Pinborg A., Loft A., Schmidt.L, Greisen G.et al. Neurological sequelae in twins born after assisted conception: controlled national cohort study. BMJ, 2004; 329:311. 10. Rimm A., Katayama A., Diaz M., Katayama K. A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF and ICSI infants with naturally conceived children. J. Assist. Reprod. Genet., 2004; 21:437-43. 11. Hansen M., Kurinczuk J., Bower C., Webb S. The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. N. Engl. J. Med, 2002;346:725-30. 12. Zhu J., Hvidtjshrn D., Basso O., Obel C. et al. Parental infertility and cerebralpalsy in children. Human Reproduction, 2010, vol. 25, no. 12, pp. 3142-3145. 13. Klemetti R., Sevon T., Gissler M., Hemminki E. Health of children born as a result of in vitro fertilization. Pediatrics, 2006; 118:1819-1827. 14. Lie R., Lyngstadaas A., Bakketeig L., Jacobsen G. et al. Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF-methods; a meta-analysis. Int. J. Epidemiol, 2005,34:696-701. 15. Tararbit K., Lelong N., Thieulin A., Houyel L.et al. The risk for four specific congenital heart defects associated with assisted reproductive techniques: a population-based evaluation. Human Reproduction, 2013, vol. 28, pp. 367-374. 16. Kai C.M., Main K.M., Andersen A.N., Loft A., Chellakooty M., Skakkebaek N.E., Juul A. Serum insulin-like growth factor-I (IGF-I) and growth in childrenborn after assisted reproduction. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006;91:4352-4360. 17. Kallen B., Finnstrum O., Nygren K., Olausson P. In vitro fertilization (IVF) in Sweden: risk for congenital malformations

after different IVF methods. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2005;73:162-9. 18. Wood H., Babineau D., Gearhart J. In vitro fertilization and the cloacal / bladder exstrophy-epispadias complex: a continuing association. J. Pediatr. Urol., 2007;3:305-10. 19. Funke S., Flach E., Kiss I., Sándor J. et al.: Male reproductive tract abnormalities: more common after assisted reproduction? Early Hum. Dev., 2010; 86:547-50. 20. ZwinkN., Jenetzky E., Schmiedeke E., Schmidt D. et al. Assisted reproductive techniques and the risk of anorectal malformations: a German case-control study. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2012, 7:65, available at: http://www.ojrd.com/content/7/1/65 21. Wennerholm U.-B., Albertsson-Wikland K., Bergh C., Hamberger L. et al. Postnatal growth and health in children born after cryopreservation as embryos. Lancet, 1998; 351:1085-90. 22. DeBaun M., Niemitz E., Feinberg A..Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann Syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19. Am J. Hum.Genet., 2003;72:156-60. 25. Sakka S., Loutradis D., Kanaka-Gantenbein C., Margeli A. et al. Absence of insulin resistance and low-grade inflammation despite early metabolic syndrome manifestations in children born after in vitro fertilization. Fertil. Steril., 2010;94:1693-1699. 26. Ceelen M., van Weissenbruch M., Roos J., Vermeiden J. et al. Body composition in children and adolescents born after in vitro fertilization or spontaneous conception. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007;92:3417-3423. 27. Sutcliffe A., D’Souza S., Cadman J., Richards B.et al. Minor congenital anomalies, major congenital malformations and development in children conceived from cryopreserved embryos. Human Reproduction, 1995, vol. 10, pp. 3332-3337. 28. Ludwig M., Katalinic A., Gro S., Sutcliffe A.et al. Increased prevalence of imprinting defects in patients with Angelman syndrome born to subfertile couples. J. Med. Genet., 2005;42:289-291. 29. Nelissen E., van Montfoort A., Dumoulin J., Evers J. Epigenetics and the placenta. Human Reproduction Update, 2011;17:397-417. 30. Belva F., Henriet S., Van den Abbeel E., Camus M. et al. Neonatal outcome of 937 children born after transfer of cryopreserved embryos obtained by ICSI and IVF and comparison with outcome data of fresh ICSI and IVF cycles. Human Reproduction, 2008;23: 2227-2238. 31. Pandey S., Shetty A., Hamilton M., Bhattacharya S., Maheshwari A. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnnancies resulting from IVF/ ICSI: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update, 2012;18:5:485 -503. 32. Kallen B., Finnstrom O., Lindam A., Nilsson E. et al. Cancer risk in children and young adults conceived by in vitro fertilization. Pediatrics, 2010;126:270-276. 33. Marees T., Dommering C., Imhof S., Kors W. et al. Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study. Human Reproduction, 2009;24:3220-3224. 34. Leunens L., Celestin-Westreich S., Bonduelle M., Liebaers I.et al. Follow-up of cognitive and motor development of 10-yearold singleton children born after ICSI compared with spontaneously conceived children. Human Reproduction, 2008;23,1:105-111. 35. Ludwig A.K., Katalinic A., Thyen U., Sutcliffe A.G., Diedrich K., Ludwig M. Physical healthat 5.5 years of age of term-born singletons after intracytoplasmic sperm injection:results of a prospective, controlled, single-blinded study. Fertil Steril, 2009;91:115-124.

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

58

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 578.835.1:616.988

В.А. АНОХИН1, А.М. САБИТОВА1, И.Э. КРАВЧЕНКО1, Т.М. МАРТЫНОВА2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканская клиническая инфекционная больница имени проф. А.Ф. Агафонова, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83

Энтеровирусные инфекции: современные особенности Анохин Владимир Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций, тел. +7-903-306-33-70, e-mail: аnokhin56@mail.ru Сабитова Альфия Махмутовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских инфекций, тел. +7-906-328-17-43, e-mail: sabitova00@mail.ru1 Кравченко Ирина Эдуардовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. +7-906-320-16-86 Мартынова Татьяна Михайловна — заместитель главного врача по эпидемиологии, тел. +7-987-296-49-17, e-mail: mar-.-ta@mail.ru

В статье представлены современные сведения об этиологии, эпидемиологии, клинических проявлениях энтеровирусной инфекции у детей и взрослых. Рассмотрены вопросы дифференциальной диагностики, использования лабораторных методов исследования, лечения и профилактики инфекции. Ключевые слова: энтеровирусная инфекция, этиология, эпидемиология, клиническая картина, принципы диагностики, лечение.

V.A. ANOKHIN1, A.M. SABITOVA1, I.E. KRAVCHENKO1, T.M. MARTYNOVA2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases, 83 Prospekt Pobedy St., Kazan, Russian Federation, 420140 1

Enterovirus infections: modern features Anokhin V.А. — D. Med. Sc., Professor, Chief of the Department of Children’s Infectious Diseases, tel. +7-906-328-17-43, e-mail: аnokhin56@mail.ru Sabitova A.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infectious Diseases, tel. +7-906-328-17-43, e-mail: sabitova00@mail.ru Kravchenko I.E. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-906-320-16-86, Martynova T.M. — Deputy Chief Doctor on Epidemiology, tel. +7-987-296-49-17, e-mail: mar-.-ta@mail.ru

The article presents current information about the etiology, epidemiology, and clinical manifestations of enterovirus infection in children and adults. The problems of differential diagnosis, the use of laboratory tests, treatment and prevention of the infection are discussed. Key words: enterovirus infection, etiology, epidemiology, clinical manifestations, principles of diagnosis, treatment.

В последние годы отмечен значительный рост случаев инфекционных заболеваний, вызванных неполимиелитными энтеровирусами. Заболеваемость энтеровирусной инфекцией в России в 2013 г. составила 11,26 на 100 тысяч населения. Только в

Педиатрия

РКИБ г. Казани за 9 месяцев 2014 г. госпитализировано 139 больных энтеровирусной инфекцией. Это почти в 3 раза больше, чем в предыдущем году. Большинство из них дети (95%). При такой эпидемиологической ситуации, несомненно, каждый

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. медработник должен знать критерии диагностики, принципы лечения и профилактики этих инфекций. По современным представлениям термин «энтеровирусная инфекция» объединяет группу заболеваний, вызываемых многочисленными вирусами рода Enterovirus и Parechovirus семейства Picornaviridae, характеризующихся синдромом интоксикации и полиморфизмом клинических проявлений. Энтеровирусы (ЭВ) и парэховирусы (ПЭ) являются убиквитарными микроорганизмами, которые передаются от человека к человеку через прямые и косвенные контакты [1-3]. Они вызывают широкий спектр заболеваний у лиц всех возрастов, но чаще всего у детей. Энтеровирусная инфекция (ЭВИ) — типичный антропоноз, источниками инфекции при котором являются больные или вирусоносители. Среди здоровых детей процент вирусовыделителей варьирует от 7,2 до 20,1%, причем в возрасте до 1 года он достигает 32,6% [4]. Относительный вклад клинически выраженных и бессимптомных форм в поддержании циркуляции вируса не известен, но вполне вероятно, что все они важны. Уровень естественного иммунитета с возрастом увеличивается. В некоторых районах свыше 90% детей оказываются иммунными к энтеровирусам уже в возрасте 5 лет. От 30 до 80% взрослых имеют антитела к наиболее распространенным серотипам. Серопозитивность населения выше в регионах с низким социально-гигиеническим уровнем. Поэтому она часто рассматривается как показатель уровня жизни населения и эффективности противоэпидемической защиты в целом. Традиционная классификация разделяет энтеровирусы на пять групп [5]. Каждая из них содержит переменное количество серотипов. ● Полиовирусы — серотипов 1-3. ● Вирусы Коксаки группы A — серотипов 1-22, 24. ● Вирусы Коксаки группы B — серотипы 1-6. ● Эховирусы (ECHO) — серотипов 1-9, 11-21, 2427, 29-33. ● Энтеровирусы — серотипы 68-71, 73-91, 93102, 104-107, 109-111, 113, 114, 116. Количество новых серотипов энтеровирусов продолжает расти. Вирусы ЕСНО 22 и 23, относившиеся ранее к энтеровирусам, выделены в 1999 г. в самостоятельный род Parechovirus и получили обозначения HPEV1 и HPEV2 [6]. Парэховирусы имеют общие с энтеровирусами биологические, клинические и эпидемиологические характеристики, но существенно отличаются от них в геномной последовательности. В настоящее время описано уже 11 серотипов парэховирусов. Согласно последней классификации вирусов (2003 г.), основанной на геномных характеристи-

59

ках, неполиомиелитные энтеровирусы человека представлены 4 видами (A, B, C, D) (табл. 1). Энтеровирусы — РНК-содержащие вирусы. Они устойчивы во внешней среде, но инактивируются при температурах свыше 50°С (при 60°С за 6-8 мин., при 100°С — мгновенно). При температуре 37°С они могут сохраняться в течение 50-65 дней. Вирусы длительно выживают в воде (в водопроводной — 18 дней, в речной — 33 дня, в сточных водах — 65 дней). Они погибают под воздействием ультрафиолетового облучения и при высушивании. Быстро разрушают вирусы растворы йода, 0,3% формальдегида, 0,1 N HCl или хлора в концентрации 0,3-0,5 мг/л [7]. Эпидемиология. Энтеровирусы в природе существуют благодаря двум резервуарам: природному (почва, вода, продукты питания) и организму человека, в которых они могут накапливаться и через которые, соответственно, распространяться. Главная эпидособенность инфекции — способность формирования у человека т.н. «здорового вирусоносительства» с длительным, до нескольких недель, выделением возбудителя во внешнюю среду. Этот фактор способствует выживанию вируса в человеческой популяции, несмотря на высокий уровень иммунных лиц. По этой же причине энтеровирусы наряду с вирусами гриппа являются самой частой причиной внутрибольничных вирусных инфекций. Заражение энтеровирусами и парэховирусами происходит в течение всего года, но значительный подъем заболеваемости ЭВИ в северном полушарии происходит в летние и осенние месяцы. В теплых регионах, эта периодичность отсутствует, в тропиках инфекция регистрируется круглый год [8, 9]. ЭВИ встречается во всех возрастных группах. Однако заболеваемость при ней обратно пропорциональна возрасту. Приблизительно 75% ЭВИ, ежегодно регистрируемых ВОЗ, приходится на детей младше 15 лет. Дети до 1 года болеют в несколько раз чаще, чем старшие дети и взрослые [10]. По неизвестным причинам лица мужского пола имеют больший риск заболевания ЭВИ. Основной механизм передачи инфекции — фекально-оральный, реализующийся пищевым, водным и контактно-бытовым путями. Реже инфекция передается воздушно-капельным путем и трансплацентарно (от матери плоду). По-видимому, капельный занос вируса в дыхательные пути сопровождается последующей эвакуацией возбудителя в ротоглотку, где уже после заглатывания он попадает в свою экологическую нишу — кишечник с последующим традиционным развитием инфекционного процесса.

Таблица 1. Таксономические типы энтеровирусов человека Группы

Число серотипов

Относятся серотипы

Энтеровирус человека А

16

Коксаки А 2-8, 10, 12, 14, 16 Энтеровирус 71, 76, 89-91

Энтеровирус человека В

52

Коксаки А9, Коксаки В 1-6, ЕСНО 1-7, 9, 11-21, 24-27, 29-33, Энтеровирусы 69, 73-75, 77-88,95

Энтеровирус человека С

10

Коксаки А 1, 11, 13, 15, 17-21, 24

Энтеровирус человека D

3

Энтеровирусы 68, 70, 94

Педиатрия

60

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Прямой контакт с инфицированными фекалиями происходит при пеленании грудных детей. Поэтому младенцы являются наиболее «эффективными» передатчиками инфекции. Косвенная передача осуществляется в плохих санитарных условиях через загрязненную воду, продукты питания и предметы обихода. Важный путь распространения — контакт с инфицированными предметами и руками другого человека с последующей инокуляцией вируса через рот, нос или глаза. Описаны случаи заражения при плавании в загрязненной стоками морской воде. Исследования показывают, что вторичные инфекции встречаются в 50% семейных контактов. Инфицированные лица наиболее заразны в первую неделю болезни. Каждые 3-4 года отмечаются эпидемические вспышки заболевания, вызванные различными серотипами вирусов. Ежегодно серотипы, инфицирующие человека, существенно меняются. Причины, по которым конкретные серотипы вирусов появляются и исчезают, не известны. Было высказано предположение, что накопление «критической массы» восприимчивых маленьких детей может оказаться необходимым для поддержания эпидемического процесса. Примеры ранее неизвестных серотипов, которые появились, чтобы вызвать вспышки заболеваний, включают: ● Коксаки A6, который стал причиной вспышек атипичной формы энтеровирусной экзантемы у детей в нескольких странах в Европе, на Дальнем Востоке и в Северной Америке. ● Энтеровирус D68, который стал причиной роста числа респираторных заболеваний в Соединенных Штатах и других странах с 2008 г., а в последнее время в штатах Миссури, Иллинойс и ряда других штатов в конце лета / начале осени 2014 года. Редкие случаи полимиелитоподобных заболеваний, связанных с энтеровирусом D68 произошли также в Нью-Гемпшире в 2011 г. и в Калифорнии в 2012-13 годах. Во время вспышек количество случаев ЭВИ может увеличиться в несколько раз. Нередко в мире отмечаются практически глобальные эпидемии. К примеру, эпидемия, вызванная ЕCHO 9 в конце 50-х годов или пандемия острого геморрагического конъюнктивита, вызванная энтеровирусом 70 в 1969 г. и ECHO 11 в 1979-80 годы. Энтеровирус 71 стал причиной локальных вспышек ЭВИ с участием небольшого числа пациентов в течение нескольких лет и региональных эпидемий на Дальнем Востоке с вовлечением сотен человек [11]. Патогенез и патоморфология. Входными воротами инфекции являются слизистые оболочки полости рта, кишечника и верхних дыхательных путей. Энтеровирусы, не имеющие наружной белковой оболочки, свободно проходят «желудочный барьер», оседают на клетках слизистой тонкого кишечника. Именно эта природная особенность инфекта и послужила причиной единого таксономического наименования «энтеровирус» этой большой и достаточно различной по своим характеристикам группе вирусов (кстати, вопреки расхожему представлению об их частом и чуть ли не обязательном участии в развитии вирусной диареи!). В последующем происходит репликация возбудителя в лимфоидной ткани и эпителиальных клетках кишечника, мезентериальных лимфатических узлах. Попадая в кровь, вирус вызывает первичную вирусемию, что соответствует примерно третьему

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. дню болезни. Наибольший тропизм энтеровирусы проявляют к клеткам ЦНС и мышечной ткани. Однако в процесс вовлекаются и другие органы: сердце, печень, поджелудочная железа, легкие, почки, кишечник; сосуды глаз. Клинические проявления, характер течения, исходы заболевания зависят от биологических свойств вируса, его преимущественного тропизма, состояния клеточного и гуморального иммунитета. В частности вирусы Коксаки А в эксперименте вызывают поражение мышц и вялый паралич у новорожденных мышей, а вирусы Коксаки В — центральные параличи без мышечной патологии. В то же время один и тот же серотип энтеровируса может вызвать различные клинические формы болезни (табл. 2). Но есть и определенная органотропность некоторых серотипов энтеровирусов, что подтверждается однотипностью клинических проявлений во время эпидемических вспышек (с преобладанием миалгий, к примеру, серозных менингитов, поражений сердца, глаз). Во всех пораженных органах выявляются: отек, очаги воспаления и некроза. У лиц, перенесших ЭВИ, формируется типоспецифический иммунитет, сохраняющийся в течение многих лет, возможно пожизненно. Клиника Инкубационный период при ЭВИ продолжается от 2 до 35 дней (чаще 2-3 дня). Уникальная особенность энтеровирусов — способность вызывать «мало предсказуемые варианты» болезни. Один и тот же тип вируса способен вызвать как очень легкие, стертые формы болезни с поражением, к примеру, респираторного тракта или кишечника, так и крайне тяжелые варианты с поражением нервной и сердечно-сосудистой систем. Один тип вируса может быть причиной и больших эпидемий, и единичных заболеваний. В то же время энтеровирусы разных серотипов могут являться причиной одних и тех же клинических синдромов. Некоторые синдромы чаще встречаются в определенных возрастных группах: так асептический менингит обычно наблюдается у детей грудного возраста, а миалгия и миоперикардит — у подростков и молодых взрослых; герпетическая ангина — у детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет, острый геморрагический конъюнктивит — у пациентов в возрасте от 20 до 50 лет. Подавляющее большинство случаев ЭВИ (более 80%) протекает бессимптомно, около 13% случаев представляют собой легкие лихорадочные заболевания и только в 2-3% случаев развивается тяжелая форма болезни преимущественно у детей раннего возраста и лиц с нарушениями иммунной системы. Основные клинические формы приобретенной энтеровирусной инфекции Герпангина (везикулярный стоматит, болезнь Загорского) чаще вызывается вирусами Коксаки А и В, реже вирусами ECHO. Данная форма ЭВИ преимущественно регистрируется у детей 3-10 лет. Возникает как в виде спорадических случаев, так и эпидемических вспышек; может протекать в изолированной форме, но часто сочетается с менингитом, миалгией, экзантемами. Начало заболевания острое. Синдром интоксикации выражен умеренно, характеризуется снижением аппетита, головной болью, слабостью, вялостью. Температура тела повышается до фебрильных цифр и сохраняется 1-3 дня. Локальные изменения характеризуются гиперемией слизистой оболочки мягкого неба, неб-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

61

Таблица 2. Клинические проявления энтеровирусной инфекции Энтеровирусы Клиническая форма

Полиовирусы

Коксаки А

Коксаки В

ECHO

Энтеровирусы

Полиомиелит, полиомиелитопобные заболевания, параличи, парезы

1-3

1-7, 8-10, 21

1-6

1, 2, 4, 6, 9, 11, 14-16, 18, 30

70, 71

Асептический серозный менингит, энцефалит

1-3

1-10, 14, 16, 22

1-6

1-7, 9, 11-21, 25, 27, 29-31

70, 71

4, 16, реже 2, 8, 9

1-5

1, 4, 6, 9, 14, 19, 30

1-6

1, 6, 9

Миокардиты или энцефаломиокардиты перикардиты Эпидемическая миалгия Герпангина Острые респираторные заболевания, пневмония, бронхит

1-3

Эпидемическая экзантема Эпидемический геморрагический конъюнктивит

2-6, 8-11, 16, 21, 22

3,4

1, 2, 5, 7, 9, 10, 16, 21, 24

1-5

1, 4, 9, 11, 19, 20, 25

68, 69, 71

4-6, 9, 16

5

1-9, 11, 12, 14, 16, 18, 19, 25, 30, 32

71

24

1

Энтеровирусный увеит

70 11,19

Многие типы

1-6

1, 4, 6, 9, 11, 20, 25 и др.

ОКИ

4, 9, 13, 18, 20-22, 24

2-5

11, 14, 18-20, 32

Гепатит

4, 9, 20, 24

5, 6

3, 4, 6, 9, 11, 20

3, 4

6, 9

Энтеровирусная лихорадка

1-3

Инсулинзависимый сахарный диабет ных дужек и миндалин, язычка и появлением мелких папул размером 1-2 мм с красным венчиком, трансформирующихся в везикулы. Они сохраняются в течение 24-48 ч., затем вскрываются и образуют эрозии с серо-белым налетом. Число везикул обычно коррелирует с тяжестью заболевания. Патологические изменения в зеве исчезают через 6-7 дней. Наблюдается увеличение тонзиллярных и подчелюстных лимфатических узлов. Герпетическую ангину следует дифференцировать с герпетическим стоматитом, вызываемым вирусом простого герпеса (HHV 1-го и 2-го типа). Симптоматика этих процессов очень похожа, но для стоматита характерно преимущественное расположение энантемы на слизистой твердого неба, щек, языка и десен. Поскольку ЭВИ более распространена у детей, чем простой герпес, герпангина, в таких случаях должна рассматриваться как более вероятное заболевание.

71, 73

Эпидемическая миалгия (плевродиния, болезнь Борнхольма, «дьявольская болезнь»). Миалгию вызывают чаще вирусы Коксаки В (1-6 серотипы), реже — вирусы Коксаки А. Эта форма в большинстве случаев наблюдается у подростков и молодых людей и, по своей сути, является вирусным миозитом. Пальпация пораженной мышцы всегда болезненна, мышца отечна. Боль обычно локализуется вокруг края реберной дуги. Примерно половина пациентов испытывает боль в нижних грудных мышцах на одной или на обеих сторонах, в то время как другая половина — в верхних мышцах живота. У детей боль может локализоваться и ниже, имитируя клинику «острого живота». Характерно внезапное возникновение сильных спастических болей в мышцах, усиливающихся при перемене положения тела, вдохе. Приступ спазма заканчивается так же, как и начинается, — внезапно. Нередко наблюдается поражение мышц конечностей. Приступ продолжается

Педиатрия

62

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

от 30-40 секунд до 15-30 мин., редко — 1 час. После приступа болей возможен подъем температуры тела до высоких цифр, появление миоглобинурии. Продолжительность заболевания небольшая, от 1 до 6 суток, течение волнообразное, через 1-3 дня может быть повторный подъем температуры тела. Серозный менингит. Асептический менингит, вызванный энтеровирусами, является наиболее распространенной формой поражения центральной нервной системы (ЦНС) при этой инфекции. Парэховирус (PeV3) следует рассматривать как второй по частоте вирусный возбудитель менингита у детей младшего возраста [12, 13]. Для него характерно острое начало, температура тела повышается до 38-39°С и имеет постоянный характер. Появляются резкая головная боль, рвота, иногда нарушение сознания и судороги. Отмечаются положительные менингеальные симптомы. Лихорадка и менингеальные симптомы обычно сохраняются 3-7 дней, возможна двухволновая температурная кривая. Диагноз подтверждается при исследовании цереброспинальной жидкости. Ликвор вытекает под давлением, прозрачный или слегка опалесцирующий. Характерен цитоз до 100-500 клеток в 1 мкл. В первые дни болезни цитоз может быть нейтрофильным, в последующем — лимфоцитарным. Количество белка нормальное или повышенное. Содержание сахара и хлоридов в пределах нормы. Нормализация состава ликвора обычно происходит к концу 3-й недели. У детей грудного возраста выраженный синдром интоксикации, общемозговые симптомы, патологические изменения в цереброспинальной жидкости могут отмечаться при отсутствии положительных менингеальных знаков («асимптомный ликвороположительный менингит»). Данная форма чрезвычайно сложна для клинической диагностики. На практике, асептический менингит часто диагностируется при проведении люмбальной пункции у детей с лихорадкой без видимого очага инфекции. Наличие генетического материала вируса в ликворе (положительный результат ПЦР) — достоверно подтверждает этиологию заболевания. Энцефалическая форма (стволовая, мозжечковая). Заболевание начинается остро. Повышается температура тела до 39-40°С, отмечаются озноб, рвота. Затем появляются изменение сознания, судороги, очаговые симптомы, могут быть стволовые нарушения (расстройство глотания, дыхания и сердечно-сосудистой деятельности). В цереброспинальной жидкости — незначительный цитоз, высокое содержание белка. Тяжелые случаи поражения нервной системы наблюдались при инфекции, вызванной энтеровирусом 71-го типа (вспышки в Забайкалье и в Китае). Клиническая симптоматика описывалась как ромбэнцефалит (поражения в зоне дна 4 желудочка) с вовлечением в процесс всех центров, расположенных в этой зоне: тяжелый бульбарный синдром с нарушением глотания, фонации и дыхательными расстройствами. Исход чаще благоприятный с выздоровлением в течение 2-4 нед., как правило, без остаточных явлений. Однако могут сохраняться моно- или гемипарезы. Остаточные явления наблюдаются преимущественно у детей раннего возраста. Характеризуя данный тип патологии, следует указать на преимущественно демиелинизирующий тип изменений в структурах ЦНС по типу острого рассеянного энцефаломиелита (энцефалита, ОРЭМ), что фактически объясняет многие моменты в развитии болезни: особенность симптоматики, прогноз, связь с воз-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. можным тяжелым прогрессирующим процессом по типу рассеянного склероза или панэнцефалита. Паралитическая форма (спинальная) может быть вызвана различными серотипами энтеровирусов, самым важным из которых является энтеровирус 71, единственный серотип, вызывающий вспышки паралитический заболеваний [14]. Крупные вспышки с участием сотен случаев, в основном у детей в возрасте старше шести лет были зарегистрированы в восточной Европе, России, Тайване и Таиланде [15, 16]. Клинически она напоминает спинальную форму полиомиелита с развитием ассиметричных вялых параличей без расстройств чувствительности. Заболевание характерно для детей раннего возраста. Нередко болезнь начинается с симптомов, свойственных другим формам ЭВИ (респираторной, кишечной и др.). Однако чаще парезы развиваются остро, среди полного здоровья появляются нарушение походки (прихрамывание), рекурвация в коленном суставе, ротация стопы, мышечная гипотония. Рефлексы на стороне поражения сохранены или даже повышены. Заболевание протекает благоприятно и заканчивается восстановлением всех функций. В редких случаях возможно сохранение остаточных явлений. Поперечный миелит — поражение спинного мозга: спастические парезы и параличи рук (реже) и ног (чаще) с дисфункцией тазовых органов (задержкой или недержанием мочи и стула). Возможно поражение нервной системы в виде синдрома Гийена — Барре. Для него характерно острое начало, выраженная интоксикация, повышение температуры тела до фебрильных цифр, быстрое развитие параличей мышц, преимущественно нижних конечностей, шеи, интеркостальных. Быстро нарушаются дыхание, глотание и речь. Смерть в ряде случаев наступает на 2–4-е сутки от начала заболевания. Энтеровирусная лихорадка («малая болезнь», трехдневная лихорадка, летний грипп) Заболевание вызывают все серотипы вирусов Коксаки А и В, реже ECHO. Начало, как правило, острое, возможна умеренная интоксикация, температура тела повышается до 38,5-40°С и нередко имеет двухфазный характер. Возможны боли в животе, миалгии, конъюнктивит, увеличение шейных лимфатических узлов. В некоторых случаях лихорадка является единственным симптомом болезни. Продолжительность заболевания чаще составляет 3-4 дня. Наряду с катаральной формой встречается также достаточно часто и формирует симптомокомплекс легко протекающего заболевания с трехдневной лихорадкой, клинически напоминающего грипп («сухие катары», отсутствие выраженных респираторных проявлений). Встречается преимущественно в летний период, нередко регистрируется в качестве одной из форм болезни во время вспышки в детских коллективах. Энтеровирусная экзантема (эпидемическая экзантема, Бостонская экзантема, Берлинская экзантема) вызывается вирусами ECHO, Коксаки А и В. Она наиболее часто встречается среди детей первых лет жизни. Основной симптом заболевания — пятнисто-папулезная экзантема, умеренно выраженная интоксикация, повышение температуры тела. Сыпь появляется одномоментно на неизмененном фоне кожи, по морфологии может быть достаточно разнообразной (пятнистой, пятнистопапулезной, мелкоточечной, геморрагической), сохраняется 1-2 дня и исчезает бесследно.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

63

Одним из наиболее часто встречаемых вариантов энтеровирусной экзантемы является заболевание, протекающее с поражением кожи кистей и стоп, слизистой оболочки полости рта (hand, foot and mouth disease — HFMD, в переводе — синдром «рука-нога-рот»), вызываемое вирусами Коксаки А (5-й, 10-й, 16-й серотипы). В отечественной практике оно носило до последнего времени название ящуроподобного синдрома. Это патогномоничное для энтеровирусной инфекции заболевание характеризуется умеренно выраженной интоксикацией и повышением температуры тела. Одномоментно на пальцах кистей и стоп появляется сыпь — пятна, папулы и везикулы диаметром 1-3 мм, окруженные венчиком гиперемии. Элементы располагаются в межфаланговых сгибах, как с ладонной, так и с тыльной стороны кистей (рис. 1). На стопах расположение элементов аналогичное (рис. 2). Возможны везикулезные высыпания на слизистой оболочке языка и полости рта (чаще на слизистой оболочке щек и небных дужек), быстро превращающиеся в небольшие эрозии (герпангина). Везикулезные высыпания часто располагаются на коже носогубного треугольника (достаточно типичный симптом) и ягодичной области (рис. 3). Проксимальное разделение ногтевой пластины от ногтевого ложа также было связано с HFMD [17]. Сам факт появления симптоматики стоматита, экзантемы напрямую свидетельствует о том, что герпангина, бостонская экзантема, синдром «рука-нога-рот» являются, по сути, вариантами инфекционного процесса с доминированием той или иной топики поражения. Не следует забывать, что описанная форма может сочетаться и с более тяжелыми поражениями головного мозга и сердца. Кишечная форма (энтеровирусная диарея, гастроэнтеритная) обычно вызывается вирусами Коксаки В (1–6-й серотипы), Коксаки А (2-й, 9-й серотипы), некоторыми серотипами вирусов ECHO. Болеют преимущественно дети раннего возраста. Часто регистрируются спорадические заболевания и локальные вспышки преимущественно в весеннелетний период [18]. Начало острое, с повышения температуры тела до 38-39°С. Интоксикация не выражена, состояние нарушается незначительно. Рвота — частый симптом, нередко бывает повторной (2-3 раза), возможны боли в животе, метеоризм; стул учащается до 6-8 раз в сутки, имеет энтеритный характер (жидкий, водянистый).

Респираторная форма (катаральная). В межэпидемический период по гриппу на эту форму ЭВИ приходится от 2,5 до 11% респираторных инфекций у детей. Чаще болеют дети раннего возраста. Начало острое, характерен синдром интоксикации (слабость, головная боль, недомогание), возможен озноб на фоне повышения температуры тела. Катаральный синдром проявляется ринитом с серозно-слизистыми выделениями, сухим кашлем, гиперемией и зернистостью задней стенки глотки. Достаточно редко в процесс вовлекаются бронхи и легочная ткань. Лихорадка сохраняется 3-5 дней, катаральные явления — около недели. У детей раннего возраста возможно развитие стеноза гортани, вызванного вирусом ECHO11. Отсутствие специфи-

Рисунок 1. Энтеровирусная инфекция. Синдром «руканога-рот». Везикулезная экзантема на коже кистей рук

Рисунок 3. Энтеровирусная инфекция. Синдром «руканога-рот». Экзантема на коже носогубной области

Рисунок 2. Энтеровирусная инфекция. Синдром «руканога-рот». Высыпания на коже стоп

Педиатрия

64

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ческих признаков, принципиально отличающих эту форму от других респираторных вирусных инфекций, затрудняет ее выявление. Энтеровирусные инфекции сердца (ЭВИС). Наиболее часто встречаются миокардит и энцефаломиокардит новорожденных — крайне тяжелый вариант Коксаки В инфекции (1–5-й серотипы). Источниками заражения являются родильницы или медперсонал. Пути передачи — трансплацентарный и контактно-бытовой. Начало заболевания острое или постепенное, температура тела повышается до фебрильных цифр и может иметь двухволновый характер. Выражен кардиальный синдром: прогрессирует общий цианоз кожи, акроцианоз, границы сердца расширяются, появляется глухость сердечных тонов, возникает систолический шум, возможны отеки. Наблюдается поражение ЦНС: ребенок отказывается от груди, становится вялым, сонливым, не реагирует на окружающих лиц, возникают тонико-клонические судороги, большой родничок выбухает. Возможно развитие комы. У большинства больных имеется увеличение печени, возможно нарушение ее функций. Смерть может наступить в первые часы от начала заболевания или на 2–3-й день от сердечно-сосудистой недостаточности. Тропность вируса к клеткам поперечно-полосатой мускулатуры, как это было показано на примере плевродинии, свидетельствует о возможно более частом, чем это приято считать, поражении сердечной мышцы. И не всегда процесс заканчивается фатально. Миокардит «просматривается», и формы без выраженных проявлений сердечной недостаточности своевременно не диагносцируются. Энтеровирусное поражение глаз (увеит, геморрагический конъюнктивит, болезнь Аполло 11). Заболевание поражает детей первого года жизни с отягощенным преморбидным фоном, часто развивается как внутрибольничная инфекция. Имеет короткий инкубационный период — 3-48 часов. Заболевание начинается остро. Выражены проявления интоксикации: повышение температуры до 38-39°С, беспокойство, инверсия сна, снижение аппетита, срыгивания или рвота. Часто отмечается катаральный синдром. Возможно увеличение лимфатических узлов и печени, появление экзантемы. На 3–4-е сутки развивается воспаление сосудистого тракта глаз с инъекцией глазного яблока, серозным или серозно-фибринозным выпотом в переднюю камеру, область зрачка или сетчатку. При осмотре: выраженная светобоязнь, слезотечение, ощущение наличия в глазу инородного тела, веки отечные, слизистое и слизисто-гнойное отделяемое. Конъюнктива резко гиперемирована, инфильтрирована, часто видны мелкие фолликулы. Цвет радужной оболочки становится темнее, чем на здоровой стороне, зрачок сужается. Почти всегда поражаются оба глаза (77,2-90,8% с интервалом 4-24 ч.). Инфекция проходит в течение 10 дней без осложнений. В тяжелых случаях кератит может сохраняться в течение нескольких недель, но, как правило, не приводит к необратимым изменениям. Вспышки этого заболевания, вызванные энтеровирусом 70 и Коксаки A24, отмечаются в основном в тропических прибрежных странах. Иммунодефицитные пациенты переносят ЭВИ тяжело. Тяжелые паралитические формы болезни развиваются у ВИЧ-инфицированных и у больных с дефицитом гуморального звена иммунитета. У детей с Х-сцепленной агаммаглобулинемией часто развитие хронического менингоэнцефалита. В то

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. же время иммунные Т-лимфоциты могут быть ответственны за ряд тяжелых, деструктивных изменений в тканях (поражение миокардиоцитов при ЭВИС, миелиновых оболочек при поражении НС). Помимо приобретенных форм заболевания, возможно развитие и врожденной формы Коксаки и ЭСНО-инфекции с симптоматикой тяжелого миокардита и (или) молниеносного гепатита, нередко в сочетании с энцефалитом. У младенцев в возрасте от 1 недели до 3 месяцев может развиться синдром, который трудно отличить от тяжелой бактериальной инфекции с полиорганной недостаточностью («вирусный сепсис»). Наиболее часто у таких детей выделяют вирусы Коксаки B, ECHO 11 и парэховирусы 3-го серотипа (PeV 3).[19] Доказана роль энтеровирусов в возникновении патологии почек, развитии аппендицита, гепатита, холецистита, панкреатита, эндокардита, ювенильного ревматоидного артрита. Существует связь ЭВИ с развитием диабета, синдромами Рея и хронической усталости [20]. Прогноз при большинстве форм энтеривирусной инфекции благоприятный. Тем не менее, инфекции ЦНС могут привести к развитию неврологических осложнений, а миоперикардиты у новорожденных и хронический менингоэнцефалит у пациентов с иммунодефицитом часто заканчиваются смертельным исходом. Миокардит у взрослых также может иметь серьезные осложнения. Диагностика. При наличии типичной клиники диагностика ЭВИ не представляет затруднений, но в РФ требуется обязательное лабораторное подтверждение диагноза [10]. Лабораторная диагностика ЭВИ осуществляется путем выделения и идентификации вируса в клеточной культуре (вирусологический метод), путем выявления РНК энтеровирусов с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [21]. Каждый метод имеет свои преимущества и недостатки. Следует учитывать проблемы специфичности положительного результата в связи с высокой распространенностью вирусоносительства на определенных территориях. Этот момент практически полностью исключает использование серологических тестов. Для исследования отбираются: спинномозговая жидкость, отделяемое конъюнктивы, мазок отделяемого везикул, кровь, биоптаты органов (стерильные типы клинического материала); мазок (смыв) из ротоглотки/носоглотки, мазок отделяемого язв при герпангине, образцы фекалий, аутопсийный материал (нестерильные типы клинического материала). Взятие определенного вида материала для лабораторных исследований осуществляется с учетом клинической картины заболевания. Лабораторным подтверждением диагноза ЭВИ является: — обнаружение энтеровирусов или их РНК в стерильных типах клинического материала; — выявление энтеровирусов или их РНК в нестерильных типах клинического материала при наличии этиологически расшифрованной вспышки ЭВИ и при наличии у пациента характерной для данной вспышки клинической картины заболевания; — выявление энтеровирусов или их РНК в нестерильных типах клинического материала при отсутствии вспышки и соответствии их серо- или генотипа специфичной клинической картине заболевания (HFMD, герпангина, острый геморрагический конъюнктивит, увеит и другие);

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

65

— выявление энтеровирусов или их РНК в двух пробах нестерильных клинических материалов разных типов. В случае регистрации вспышки или групповой заболеваемости, диагноз «энтеровирусная инфекция» может быть установлен на основании клинико-эпидемиологических данных. Особенности клинических форм требуют и специальной лабораторной диагностики, уточняющей топику и характер поражения: при поражениях нервной системы — результаты люмбальной пункции и исследования по нейровизуализации процесса (МРТ, КТ), при поражениях мышечной ткани — повышение активности «мышечных» ферментов (КФК, ЛДГ, BNP, миоглобин мочи).

мышцы. При сильных болях может потребоваться применение неопиоидных анальгетиков (диклофенак, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам и др.). Иммуноглобулиновые препараты используются в качестве средства предупреждения болезни у новорожденных и лиц с агаммаглобулинемией. Учитывая крайне неблагоприятный прогноз, в качестве лечебного средства они показаны у новорожденных и больных миокардитом (2 г/кг), хотя их эффективность не доказана. Пациентам с миоперикардитами показан длительный постельный режим, купирование сердечной недостаточности и аритмии. Антибиотики при ЭВИ используются только при присоединении бактериальных осложнений [22].

Лечение. Этиотропного лечения ЭВИ до настоящего времени нет. Разработанный за рубежом и считавшийся перспективным препарат «Плеконарил» не получил широкого признания и не зарегистрирован на территории России. Лечение больных сводится к проведению патогенетической и симптоматической терапии в зависимости от формы и степени тяжести заболевания. Болеутоляющие и жаропонижающие препараты включают парацетамол и ибупрофен. Больным с плевродинией показано сухое тепло на пораженные

Профилактика. Активная иммунопрофилактика ЭВИ не разработана (за исключением полиомиелита). Профилактические мероприятия сводятся к соблюдению санитарно-гигиенических норм. В очагах инфекции устанавливается медицинское наблюдение за контактными лицами: 10 дней — при регистрации легких форм ЭВИ (при отсутствии явных признаков поражения нервной системы): энтеровирусная лихорадка, эпидемическая миалгия, герпетическая ангина и другие; 20 дней — при регистрации форм ЭВИ с поражением нервной системы [23].

ЛИТЕРАТУРА 1. Overview of Enterovirus Infections Last full review/revision June 2013 by Mary T. Caserta, MD Content last modified August 2013. 2. Ooi M.H., Wong S.C., Lewthwaite P. et al. Clinical features, diagnosis and management of enterovirus 71 // Neurol Lancet. — 2010. — Vol. 9. — Р. 1097. 3. Harvala H, Walters KC, Simmonds P. Parechoviruses children: understanding a new infection // Curr Opin Infect Dis. — 2010. — Vol. 23. — P. 224. 4. Анкудинова Л.А. Циркуляция энтеровирусов групп Коксаки и ЕСНО среди здоровых детей Кыргызстана (Санкт-Петербург, 15-16 ноября 2001 г.) // Материалы Научной конференции с международным участием «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее». СПб, 2001. — С. 143. 5. Adams, M.J., King, A.M.Q. and Carstens, E.B. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses // Archives of Virology. — 2013. — Vol. 158. — Р. 2023-2030. 6. Stanway G., Joki-Korpela P., Hyypiä T. Human parechoviruses-biology and clinical significance // Rev. Med. Virol. — 2000. — Vol. 10. — Р. 57-69. 7. Эпидемиологический надзор и профилактика энтеровирусной (неполио) инфекции. Методические указания МУ 3.1.1.2363-08. — 2008. 8. Сабитова А.М., Александрова Т.А. Современные клинико-эпидемиологические особенности энтеровирусной различных клинических форм инфекции // Сборник материалов Х Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 26-28 ноября, 2013. — С. 60. 9. Сейбиль В.Б., Малышкина Л.П. Энтеровирусы в ХХ и ХХI веках // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005. — № 4. — С. 83-89. 10. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 27 июля 2011 г. N 106 СП 3.1.2950-11 «Профилактика энтеровирусной (неполио) инфекции». 11. Shindarov L.M., Chumakov M.P., Voroshilov M.K. et al. Epidemiological, clinical and pathological characteristics of the polio epidemic, the disease caused by enterovirus 71 // J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol. — 1979. — Vol. 23. — P. 284. 12. Harvala H., Robertson I., McWilliam Leitch E.C. et al. Epidemiology and clinical associations of human respiratory infections parechovirus // J Clin Microbiol. — 2008. — Vol. 46. — Р. 3446.

13. Wolthers K.C., Benschop K.S., Schinkel J., Molenkamp R., Bergevoet R.M., Spijkerman I.J., Kraakman H.C., Pajkrt D. Human parechoviruses as an important viral cause of sepsislike illness and meningitis in young children // Clin Infect Dis. — 2008. — Vol. 47. — Р. 358-363. 14. Huan C.C., CC Liu, YC Chang et al. Neurologic complications in children with enterovirus infection 71 // N Engl J Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 936. 15. Nad G., Takátsy S., Kucan E. et al. Virology diagnosis of enterovirus infection type 71: the experience gained during an epidemic of acute CNS diseases in Hungary in 1978 // Arch Virol. — 1982. — Vol. 71. — P. 217. 16. Ho M., Chen E.R., Hsu K.H. et al. 71 The epidemic of enterovirus infection in Taiwan. Taiwan enterovirus epidemic Working Group // N Engl J Med. — 1999. — Vol. 34. — P. 929. 17. Davia J.L., Bel P.H., Ninet V.Z Onychomadesis outbreak in Valencia, Spain, associated with hand, foot and mouth disease caused by enterovirus // Pediatr Dermatol. — 2011. — Vol. 28. — P. 1. 18. Фомина С.Г., Новикова Н.А. Энтеровирусы у детей с гастроэнтеритом (аналитический обзор) // Медиаль. — 2014. — № 2 (12). — С. 58-71. 19. Verboon-Maciolek M.A., Krediet T.G., Gerards L.J. et al. Severe neonatal infection parechovirus and similarity with enterovirus infection // Pediatr J Infect Dis. — 2008. — Vol. 27. — Р. 241. 20. Lihan Zhang, John Goudh, David Christmas http://jcp.bmj. com/content/early/2009/11/26/jcp.2009.072561.abstract — aff-2 et al. Microbial infections in eight genomic subtypes of Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) // J Clin Pathol doi:10.1136/jcp.2009.072561. 21. Rotbart H.A., Sawyer M.H., Fast S. et al. Diagnosis of enteroviral meningitis by using PCR with a colorimetric microwell detection analysis // J Clin Microbiol. — 1994. — Vol. 32. — P. 2590. 22. http://www.medmoon.ru/rebenok/det_bolezni72.html 23. Клиника, диагностика, лечение больных энтеровирусными инфекциями. Организация противоэпидемических мероприятий в очагах энтеровирусных инфекций // Рекомендации утверждены Приказом МЗ Хабаровского края и Территориального управления Роспотребнадзора по Хабаровскому краю 25 июня 2007 г.

REFERENCES 1. Overview of Enterovirus Infections Last full review/revision June 2013 by Mary T. Caserta, MD Content last modified August 2013. 2. Ooi M.H., Wong S.C., Lewthwaite P. et al. Clinical features, diagnosis and management of enterovirus 71. Neurol Lancet, 2010, vol. 9, rr. 1097. 3. Harvala H, Walters KC, Simmonds P. Parechoviruses children: understanding a new infection. Curr Opin Infect Dis., 2010, vol. 23, pp. 224. 4. Ankudinova L.A. Tsirkulyatsiya enterovirusov grupp Koksaki i ESNO sredi zdorovykh detey Kyrgyzstana (Sankt-Peterburg, 15-16 noyabrya 2001 g.) [The circulation of enteroviruses

Coxsackie and ECHO groups among healthy children in Kyrgyzstan (St. Petersburg, 15-16 November 2001)]. Materialy Nauchnoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem «Dostizheniya otechestvennoy epidemiologii v XX veke. Vzglyad v budushchee». Saint Petersburg, 2001. P. 143. 5. Adams, M.J., King, A.M.Q. and Carstens, E.B. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses. Archives of Virology, 2013, vol. 158, rr. 2023-2030. 6. Stanway G., Joki-Korpela P., Hyypiä T. Human parechovirusesbiology and clinical significance. Rev. Med. Virol., 2000, vol. 10, rr. 57-69.

Педиатрия

66

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

7. Epidemiologicheskiy nadzor i profilaktika enterovirusnoy (nepolio) infektsii. Metodicheskie ukazaniya MU 3.1.1.2363-08 [Surveillance and prevention of enterovirus (nonpolar) infection. Guidelines MU 3.1.1.2363-08]. 2008. 8. Sabitova A.M., Aleksandrova T.A. Sovremennye klinikoepidemiologicheskie osobennosti enterovirusnoy razlichnykh klinicheskikh form infektsii [Current clinical and epidemiological features of different clinical forms of enterovirus infection]. Sbornik materialov Kh Rossiyskoy konferentsii «Pediatriya i detskaya khirurgiya v Privolzhskom federal’nom okruge». Kazan, 26-28 November, 2013. P. 60. 9. Seybil’ V.B., Malyshkina L.P. Enteroviruses in the twentieth and twenty-first centuries. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii, 2005, no. 4, pp. 83-89 (in Russ.). 10. Postanovlenie Glavnogo gosudarstvennogo sanitarnogo vracha Rossiyskoy Federatsii ot 27 iyulya 2011 g., no. 106 SP 3.1.2950-11 «Profilaktika enterovirusnoy (nepolio) infektsii» [Resolution of the Chief State Sanitary Doctor of the Russian Federation dated July 27, 2011 N 106 SP 3.1.2950-11 “Prevention of enterovirus (nonpolar) infection”]. 11. Shindarov L.M., Chumakov M.P., Voroshilov M.K. et al. Epidemiological, clinical and pathological characteristics of the polio epidemic, the disease caused by enterovirus 71. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol., 1979, vol. 23, p. 284. 12. Harvala H., Robertson I., McWilliam Leitch E.C. et al. Epidemiology and clinical associations of human respiratory infections parechovirus. J Clin Microbiol., 2008, vol. 46, r. 3446. 13. Wolthers K.C., Benschop K.S., Schinkel J., Molenkamp R., Bergevoet R.M., Spijkerman I.J., Kraakman H.C., Pajkrt D. Human parechoviruses as an important viral cause of sepsislike illness and meningitis in young children. Clin Infect Dis., 2008, vol. 47, rr. 358-363. 14. Huan C.C., CC Liu, YC Chang et al. Neurologic complications in children with enterovirus infection 71. N Engl J Med., 1999, vol. 341, p. 936.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. 15. Nad G., Takátsy S., Kucan E. et al. Virology diagnosis of enterovirus infection type 71: the experience gained during an epidemic of acute CNS diseases in Hungary in 1978. Arch Virol., 1982, vol. 71, p. 217. 16. Ho M., Chen E.R., Hsu K.H. et al. 71 The epidemic of enterovirus infection in Taiwan. Taiwan enterovirus epidemic Working Group. N Engl J Med., 1999, vol. 34, p. 929. 17. Davia J.L., Bel P.H., Ninet V.Z Onychomadesis outbreak in Valencia, Spain, associated with hand, foot and mouth disease caused by enterovirus. Pediatr Dermatol., 2011, vol. 28, p. 1. 18. Fomina S.G., Novikova N.A. Enteroviruses in children with gastroenteritis (analytical review). Medial, 2014, no. 2 (12), pp. 58-71 (in Russ.). 19. Verboon-Maciolek M.A., Krediet T.G., Gerards L.J. et al. Severe neonatal infection parechovirus and similarity with enterovirus infection. Pediatr J Infect Dis., 2008, vol. 27, r. 241. 20. Lihan Zhang, John Goudh, David Christmas http://jcp.bmj. com/content/early/2009/11/26/jcp.2009.072561.abstract – aff-2 et al. Microbial infections in eight genomic subtypes of Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME). J Clin Pathol doi:10.1136/jcp.2009.072561. 21. Rotbart H.A., Sawyer M.H., Fast S. et al. Diagnosis of enteroviral meningitis by using PCR with a colorimetric microwell detection analysis. J Clin Microbiol., 1994, vol. 32, p. 2590. 22. http://www.medmoon.ru/rebenok/det_bolezni72.html 23. Klinika, diagnostika, lechenie bol’nykh enterovirusnymi infektsiyami. Organizatsiya protivoepidemicheskikh meropriyatiy v ochagakh enterovirusnykh infektsiy [The clinic, diagnosis and treatment of patients with enterovirus infections. Organization of anti-epidemic measures in the outbreak of enterovirus infection]. Rekomendatsii utverzhdeny Prikazom MZ Khabarovskogo kraya i Territorial’nogo upravleniya Rospotrebnadzora po Khabarovskomu krayu 25 iyunya 2007 g.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

67

УДК [616.97:579.882.11]-036.1-053.2

Е.А. САМОРОДНОВА, О.И. ПИКУЗА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Хламидиозы у детей: неизвестное об известном Самороднова Елена Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечфака, тел. (843) 236-71-72, e-mail: elenasamorodnova@yandex.ru Пикуза Ольга Ивановна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечфака, тел. (843) 236-71-72, e-mail: pdb-fp@yandex.ru

Хламидиозы — это группа инфекционных заболеваний человека и животных, которые вызываются облигатными внутриклеточными бактериями рода Chlamydia и характеризуются разнообразными путями передачи, вовлечением в патологический процесс органов дыхания, урогенитального тракта, сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата. В последние годы идет накопление сведений о патогенетической роли данных патогенов в формировании и развитии таких тяжелых заболеваний, как бронхиальная астма, хронический бронхит, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, васкулиты, эндокардиты. В лекции освещены вопросы эпидемиологии хламидийной инфекции, представлены данные об особенностях течения заболевания у детей в зависимости от вида возбудителя и возраста пациента, в том числе во внутриутробном и неонатальном периоде, о тактике диагностики и лечения. Ключевые слова: дети, хламидийная инфекция, эпидемиология, хронические заболевания.

E.A. SAMORODNOVA, O.I. PIKUZA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Chlamydia infections in children: unknown facts about familiar issues Samorodnova E.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Diseases Propaedeutic and Faculty Pediatrics with a course in Children’s Diseases of Therapy Faculty, tel. (843) 236-71-72, e-mail: elenasamorodnova@yandex.ru Pikuza O.I. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Children’s Diseases Propaedeutic and Faculty Pediatrics with a course in Children’s Diseases of Therapy Faculty, tel. (843) 236-71-72, e-mail: pdb-fp@yandex.ru Chlamydia infections are a group of infectious diseases of humans and animals, caused by obligate intracellular bacteria of Chlamydia genus and are characterized by various ways of transmission, involvement of respiratory, urogenital, cardio-vascular, and orthopedic apparatuses into the disease. In the recent years we face the collection of data on the pathogenic character of these bacteria in forming and development of such grave diseases as bronchial asthma, chronic bronchitis, atherosclerosis, ischemic heart disease, vasculitis, endocarditis. The article views the data on the disease course in children, depending on the causative agent, the patient’s age, including the prenatal and neonatal periods, and the diagnostics and treatment tactics. Key words: children, chlamydia infection, epidemiology, chronicdiseases.

Хламидийная инфекция, казалось бы, хорошо известна и длительное время привлекала внимание в основном в связи с патологией респираторного (хламидийные бронхиты и пневмонии) и урогенитального (урогенитальный хламидиоз) трактов. Однако, как показали исследования, для данного возбудителя характерен широкий спектр органных поражений с вовлечением в патологический процесс также сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта и органов чувств, то есть хламидии вызывают значительно большее число болезней, чем считалось ранее. Доказана роль отдельных представителей это-

го семейства в репродуктивном здоровье женщин и мужчин и в формировании патологии плода и детей, особенно новорожденных [1, 2]. Кроме того, за последние десятилетия идет накопление информации об участии хламидийной инфекции в патогенезе таких соматических заболеваний как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, васкулиты, эндокардиты [3-5]. Учитывая тот факт, что хламидиозы достаточно широко распространены, а последствия для будущего здоровья детей педиатрами порой недооцениваются, представляется актуальным обобщение имеющихся данных об особенностях течения хламидийной инфекции.

Педиатрия

68

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Общие сведения об этиологии и эпидемиологии Хламидиозы — это группа заболеваний, этиологическим фактором которых являются хламидии, характеризующиеся полиморфной клинической картиной с преимущественным поражением дыхательной и мочеполовой систем, органов зрения и внутриутробным инфицированием плода. Эти микроорганизмы являются грамотрицательными бактериями, относящимися к семейству Chlamidiaceae, роду Chlamidia, имеющие размеры от 250 до 300 нм. Они не могут свободно существовать вне клеток организма хозяина, т.к. неспособны к самостоятельному синтезу АТФ и используют биоэнергетические системы клеток макроорганизма. Жизненный цикл развития хламидий сложен и представлен двумя клеточными формами — элементарными и ретикулярными тельцами. Элементарные тельца (ЭТ)— внеклеточная форма данного микроорганизма, обладающая высоким инфекционным

‘9 (85) декабрь 2014 г. потенциалом и отличающаяся полиморфизмом. В результате проникновения внутрь клетки элементарные тельца превращаются в репродукционную внутриклеточную форму — ретикулярные тельца (РТ), которые способны к делению и считаются вегетативной формой хламидии. В ходе размножения вегетативные формы вновь трансформируются в элементарные тельца, участвующие в заражении неповрежденных клеток [1, 2, 6]. Хламидии не относятся к нормальным представителям микрофлоры человека, их обнаружение всегда указывает на наличие инфекционного процесса, а отсутствие клинических проявленийобъясняется временным равновесием между макро- и микроорганизмами в условиях, ограничивающих воспроизводство последнего. Иммунные реакции организма против этих бактерий возможны лишь тогда, когда они находятся на стадии ЭТ, т.е. внеклеточно. Когда же возбудителирасположены внутриклеточно, они недоступны для

Таблица 1. Заболевания, вызываемые Chlamydia trachomatis и их осложнения Мужчины

Женщины

Дети

Заболевания

Уретрит Эпидидимит Конъюнктивит Венерическая лимфогранулема

Уретрит Эндометрит Сальпингит Периаппендицит Перигепатит (синдром Фитц-ХьюКуртиса) Конъюнктивит Венерическая лимфогранулема

Конъюнктивит новорожденных Пневмония

Осложнения Нарушение фертильности Постинфекционный (реактивный) артрит-синдром Рейтера Поражение гениталий и желудочнокишечного тракта с отеком и стенозом (после венерической лимфогранулемы)

Бесплодие Нарушение фертильности Эктопическая беременность Хронические абдоминальные боли Постинфекционный (реактивный) артрит-синдром Рейтера Поражение гениталий и желудочно-кишечного тракта с отеком и стенозом (после венерической лимфогранулемы

Обструктивные заболевания легких

Таблица 2. Классификация респираторного хламидиоза (М.С. Савенкова, 2004) Форма заболевания Легочная ОРЗ обструктивный ларинготрахеит (круп) бронхит бронхиальная астма пневмония Внелегочная лимфаденит реактивный артрит вегетососудистая дистония пиелонефрит уретрит/вульвит ДЖВП конъюнктивит

Педиатрия

Тяжесть

Течение

Легкая Среднетяжелая Тяжелая Функциональные нарушения: дыхательная недостаточность сердечная недостаточность нарушение ритма сердца

Без осложнений С осложнениями Фаза инфекционного процесса (по серологическим критериям): первичное инфицирование (острое течение); хроническое течение (обострение, ремиссия, персистирование), носительство

‘9 (85) декабрь 2014 г. антител, лимфоцитов, макрофагов, что ведет к персистенции и клинически выражается вялотекущими и бессимптомными формами заболевания, для которых характерен низкий (ниже диагностического) титр антител в крови. Во внешней среде хламидии достаточно устойчивы: при комнатной температуре сохраняются несколько суток, погибают под действием обычных антисептических растворов в течение 3 часов. Хламидиозы встречаются повсеместно, вызывая заболевания каку человека, так и у более чем 200 видов животных и птиц, у некоторых рыб, моллюсков, членистоногих и даже высших растений. В виде моноинфекции они, с одной стороны, редко вызывают гибель пораженного организма, с другой, нередко являются причиной нарушения витальных функций. В ассоциации с другими микробами хламидии могут приводить к развитию крайне тяжелых форм заболеваний, в том числе и с летальным исходом. В настоящее время известны 3 вида хламидий, патогенных для человека: Chl.trachomatis, Chl. pneumoniae, Chl.psittaci. Они вызывают разные по клинической картине заболевания (табл. 1, 2). Возбудителями хламидиоза у человека в основном являются Chl. trachomatis и Chl.pneumoniae, источник инфекции в данном случае больной человек, а при антропозоонозах, обусловленных Chl. psittaсi, ими могут быть больные животные, чаще всего домашние и дикие птицы (попугаи, куры, утки, индейки, голуби, чайки, воробьи). Пути передачи при хламидийной инфекции различны и зависят от видахламидий. Так, Chl. trachomatis передается половым, контактно-бытовым путем (через руки матери, персонала, предметы обихода, белье, игрушки). Дети могут быть инфицированы вертикальным путем: через плаценту, а также в родах при аспирации содержимого родовых путей, а для Chl. Pneumoniae типичен воздушно-капельный путь [6-8]. У взрослых наиболее часто регистрируется урогенитальный хламидиоз, который является одним из наиболее распространенных заболеваний, передающихся половым путем [9-12]. У детей более распространены хламидиозы, вызванные Chl. pneumoniae, их обнаруживают у 20-40% больных пневмонией и бронхитами. Заболевание встречается как спорадически, так и дает эпидемические вспышки в организованных коллективах. Наиболее часто болеют дети от 5 до 14 лет, восприимчивость всеобщая. Подъем заболеваемости приходитсянахолодное время года. После перенесенной инфекции формируется нестойкий иммунитет, поэтому возможны повторные случаи заболевания [7, 8, 13-15]. Патогенез хламидиоза. Входными воротами являются слизистые оболочки дыхательных, половых путей, конъюнктивы и эпителиальные клетки роговицы, где размножаются возбудители. Уже через 36-48 ч. Хламидии могут проникнуть в кровь, где захватываются полиморфноядерными лейкоцитами и разносятся по органам и тканям. Следует заметить, что при этом может вовлекаться в патологический процесс эндотелий сосудов и эндокарда, что провоцирует развитие патологии сердечно-сосудистой системы. Наиболее негативные изменения со стороны иммунной системы при хламидийной инфекции отмечаются у новорожденных и недоношенных де-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

69

тей, в этих случаях регистрируются резкие сдвиги в гуморальном и клеточном иммунитете, что может привести к присоединению другой вирусной и бактериальной флоры и генерализованному течению заболеваний [1, 2, 16, 17]. Клиническая картина хламидиозов. Среди заболеваний, вызываемых хламидиями, у детей наибольшее значение имеют респираторный хламидиоз, хламидиоз плода и новорожденного, хламидиоз глаз, а у подростков увеличивается частота урогенитального хламидиоза. Респираторный хламидиоз — заболевание, которое чаще вызывается Chl. pneumoniae и иногда отдельными сероварами Chl.trachomatis. Как правило, болеют дети в возрасте 4-12 недель и школьного возраста. Респираторный хламидиоз протекает в основном в двух клинических формах: хламидийный бронхит и хламидийная пневмония, однако может сопровождаться и другими проявлениями (табл. 2). Инкубационный период продолжается 5-30 дней. Основные клинические симптомы хламидийного бронхита: — начало заболевания постепенное; синдром интоксикации слабо выражен, иногда отмечается субфебрилитет; — своеобразие катарального синдрома проявляется симптомами затяжного назофарингита и «коклюшеподобным синдромом», т.е. сухим, часто приступообразным кашлем вплоть до рвоты, но без репризов; — аускультативная картина в легких типична для бронхита, бронхообструктивный синдром, в отличие от хламидийной пневмонии, развивается редко, в основном при хламидийно-вирусной ассоциации; — течение заболевания обычно недлительное, выздоровление наступает через 10-14 дней. В отличие от бронхита основными симптомами хламидийной пневмонии являются: — начало постепенное; — общее состояние страдает незначительно, синдром интоксикации выражен умеренно; — респираторный синдром представлен «коклюшеподобным синдромом»; — присоединение дыхательной недостаточности (ДН) на фоне бронхообструктивного синдрома к концу первой недели заболевания; — при объективном обследовании: несоответствие между клинически выраженными симптомами пневмонии (одышка, цианоз, крепитирующие хрипы) и относительно удовлетворительным общим состоянием с минимальными симптомами интоксикации; — нередко отмечаются гепатоспленомегалия и шейный лимфаденит; — при рентгенологическом исследовании чаще выявляется двухсторонний очаговый или интерстициальный процесс; — течение обычно торпидное, клинико-лабораторные изменения в легких фиксируются до нескольких месяцев. При неадекватной терапии высока вероятность развития хронической патологии респираторного тракта; — значительно реже встречается острое течение болезни с выраженной интоксикацией и ранним развитием осложнений в форме плеврита, пневмоторакса. Системный характер поражения при респираторном хламидиозе у детей проявляется функциональными нарушениями со стороны сердечно-сосуди-

Педиатрия

70

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стой системы в виде снижения уровня артериального давления и нарушений ритма сердца, развития лимфаденопатии (25%), реактивного артрита (31,2%), вегетососудистой дистонии (27%), пиелонефрита (13,2%) и дискинезии желчевыводящих путей (23%) [1, 8, 18]. Высокая инфицированность хламидиями выявляется у детей дошкольного и школьного возраста при хронических заболеваниях ЛОР-органов: до 21% пациентов из организованных коллективов, а в оториноларингологическом отделении до 40% [19]. Высокую частоту респираторного хламидиоза фиксируют у больных бронхиальной астмой (25,9%), особенно при ее тяжелой форме течения, а также у детей с рецидивирующими и хроническими бронхитами (35%) [20]. Следует также подчеркнуть, что хроническое инфицирование хламидиями приводит не только к прямому повреждающему действию на ткани, но и к запуску иммунопатологических процессов, что требует особой настороженности врача-педиатра. Менее распространенной формой инфекции является хламидиоз глаз. Хламидийные конъюнктивиты встречаются в любом возрасте (чащеу новорожденных и детей до 3 лет) в следующих клинических вариантах: — трахома (в настоящее время практически не встречается); — паратрахома; — бассейновый конъюнктивит; — хламидийный увеит; — конъюнктивит при синдроме Рейтера; — хламидийный эписклерит; — хламидийный мейболит (воспаление мейболиевых желез глаза) при заражении от животных. Наряду с респираторным хламидиозом у детей старших возрастных групп встречается урогениталъный хламидиоз, который чаще передается половым путем. Описаны хламидийные уретриты, простатиты, кольпиты, цервициты, бесплодие вследствие спаечного процесса в маточных трубах, хронические и острые пиелонефриты. Часто заболевание протекает бессимптомно, но сопровождается в дальнейшем развитием осложнений: проктитов, парапроктитов, стриктур прямой кишки и влагалища. Для врача-педиатра несомненный интерес представляет хламидиоз плода и новорожденного. Фактором риска развития хламидийной инфекции у плода и новорожденного является обострение урогенитального хламидиоза (хориоамнионит, кольпит) у беременной в III триместре беременности. Инфицирование ребенка возможно антенатально (внутриутробно), интранатально или постнатально. Наиболее тяжелые формы поражения хламидиями связаны с восходящим инфицированием плода. В этом случае заболевание протекает генерализован-

‘9 (85) декабрь 2014 г. но в виде отечно-геморрагического синдрома, синдрома дыхательных расстройств, кровоизлияний в желудочки мозга. Исходами антенатального хламидиоза могут стать внутриутробная гибель плода, внутриутробная пневмония, гипотрофия и гипоксия плода. Что касается интранатального хламидиоза, то он развивается в результате контаминации в родах или при аспирации околоплодных вод и проявляется в виде конъюнктивитов, поражением дыхательной системы, генерализованной хламидийной инфекции новорожденных. Не исключено инфицирование и при кесаревом сечении — через зараженные околоплодные воды. При постнатальном заражении у 60-70% новорожденных детей инфекция принимает генерализованный характер с поражением многих органов: конъюнктивит, назофарингит, туботит, средний отит, бронхит, пневмония, хориоменингит, вульвовагинит, гастроэнтерит, проктит, миокардит, реактивный артрит. Хламидиоз новорожденных может протекать как в острой, так и хронической форме, возможна персистенция возбудителя. Самой частой из локальных форм постнатального хламидиоза является конъюнктивит. Начало заболевания фиксируется после 4-го дня жизни, течение вялое до 3-4 недель, но благоприятное: ухудшения зрения не происходит. Типичными симптомами являются диффузная гиперемия конъюнктив глаз, склеивание век после сна, отсутствие обильного гнойного отделяемого, псевдомембранозные образования. Достаточно тяжело протекает хламидийная пневмония у новорожденных. Так, уже при рождении они имеют оценку по шкале Апгар менее 6 баллов, практически у всех в первые 5-7 дней жизни отмечается синдром дыхательных расстройств различной тяжести, причем до трети нуждаются в вентиляционной поддержке. Кроме того, у большинства больных имеется гепатоспленомегалия, у половины — отечный синдром, заболевание протекает с явлениями тяжелого токсикоза. Типичный приступообразный кашель с тягучей мокротой присоединяется поздно — на 2–3-й неделе заболевания, у недоношенных детей эквивалентом его являются поперхивания (из-за скопления большого количества слизи в верхних дыхательных путях). Рентгенологически регистрируются двусторонний интерстициальный процесс, нередко микроочаговые альвеолярные инфильтраты. Течение затяжное, нопрогноз благоприятный. Заподозрить генерализованную хламидийную инфекцию новорожденных можно на основании следующих клинических проявлений: угрожающая асфиксия в родах, аспирация околоплодных вод, поражение центральной нервной системы в форме повышенной возбудимости, гиперестезии с переходом в угнетение физиологических рефлексов, ухуд-

Таблица 3. Серологическое определение фазы хламидийной инфекции Стадия заболевания

Определяемые антитела

Динамика развития заболевания

Острая

IgM, IgG, IgA

Быстрое изменение титров

Хроническая

IgG, IgA

Титры постоянные

Реактивация/реинфекция

IgG, IgA

Быстрое изменение титров

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. шение состояния к 5-7-му дню жизни, несмотря на проводимую по поводу аспирационного синдрома антибиотикотерапию, а также ранняя и длительная желтуха, геморрагический и гепатолиенальный синдромы [16-18]. Малоизвестной формой проявления хламидиоза является синдром Рейтера (уретроокулосиновиальный синдром). Он включает классическую триаду: уретриты, конъюнктивиты, артриты. Этиология до конца не выяснена. Изначально данный синдром связали с Chl.trachomatis, когда патогномоничные полулунные включения наблюдались в образцах из уретры и конъюнктивы больных. Однако данные о связи синдром Рейтера с Chl.trachomatis не является безусловными. На сегодня существует точка зрения, что хламидия не может быть единственной причиной синдрома Рейтера, т.к. специфическое антихламидийное лечение не всегда эффективно. Вероятно, что Chl.trachomatis является триггером, запускающим иммунопатологические механизмы системного воспаления [1, 2, 6]. Диагностика хламидийной инфекции. Так как клиника хламидиоза неспецифична и часто отмечается бессимптомное течение, ведущую роль в диагностикеэтой инфекции играют лабораторные методы. Стандартная схема обследования выглядит следующим образом: 1) клинический анализ крови — выявляется нормоцитоз или лейкопения, эозинофилия, резко увеличенная СОЭ; 2) общий анализ мочи — возможны следы белка, микрогематурия, единичные гиалиновые цилиндры, незначительная лейкоцитурия; 3) цитологические методы (наиболее эффективные) — непосредственная микроскопия: патогномоничный симптом хламидиоза — полулунные включения (околоядерные, внутриплазматические), а также метод непрямой иммунофлюоресценции; 4) культуральные методы используются редко в силу низкой эффективности методик; 5) серологические методы являются наиболее распространенными и основаны навыявлении специ­фических IgM- и IgG-антител к хламидиям. Чаще всего используются метод иммуноферментного анализа (ИФА) и реакция микроиммунофлюоресценции (МИФ). Стандартом серологической диагностики хламидийной инфекции — тест ИФА-метод и реакция МИФ, позволяющие идентифицировать специфические IgМ, IgG и IgА в диагностически значимых титрах (>1:16, >1:512 и >1:256 соответственно) и/или 4-кратное повышение титра IgG или IgА в парных сыворотках крови. Как следует из табл. 3, по их динамике можно установить характер и стадию заболевания. В последние годы для этиологической верификации их ламидиоза широко используется ПЦР, основанная на определении ДНК возбудителя с применением метода генных зондов. Однако, несмотря на возможность быстрой диагностики инфекции, данный метод не позволяет отличить острую фазузаболевания от персистенции. Поэтому для повышения вероятности выявления хламидиоза и установления фазы его течения необходим комплексный подход с использованием вышеперечисленных методик [1, 6, 8, 21, 22]. Лечение хламидийной инфекции. Учитывая особенности патогенеза данного заболевания и системный характер поражения, в лечении требуется

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

71

использовать комплексный подход, включающий как этиотропную антибактериальную терапию, так и патогенетическую (иммуномодулирующую), симптоматическую и местную (патология глаз и урогенитального тракта). Сложность терапии объясняется тем, что неадекватное применение антибиотикотерапии может привести к хронизации заболевания, появлению L-форм возбудителя, стать причиной обострения воспалительного процесса. Самым главным условием успешной этиотропной терапии является выбор препарата и схемы его применения в зависимости от формы и фазы заболевания. Важно также учитывать сроки заболевания и тяжесть инфекционного процесса, эффект от ранее проведенного лечения [21-24]. Терапевтическая тактика при острой хламидийной инфекции определяется прежде всего его клинической формой: если при урогенитальном хламидиозе у взрослых и подростков допустимы короткие курсы применения макролидов (однократный прием для азитромицина, 5-7 дней для джозамицина и спирамицина) либо доксициклина (7 дней), то при респираторных формах заболевания, а также при затяжном, хроническом и особенно персистирующем течении продолжительность антибактериальной терапии увеличивается до 7-10 дней при бронхите и 14-21 дня при пневмонии, в ряде случаев требуется проведение повторных курсов. В настоящее время макролиды являются практически единственной эффективной группой антибиотиков, применяемых при хламидийной инфекции у детей и подростков (табл. 4). Определяющими при выборе данных препаратов для лечения можно считать их основные фармакологические свойства: способность к накоплению в тканях и очагах воспаления, особенно в лимфоидной ткани, легких, плевральной жидкости, органах малого таза, суставах, широкий спектр действия, высокие безопасность и эффективность, наличие разнообразных лекарственных форм (таблетки, диспергируемые таблетки, суспензии, внутривенные формы). Выбор пути введения препарата (пероральный или парентеральный) зависит от тяжести заболевания, курс подбирают индивидуально [8, 21, 24, 25]. Наибольшие трудности в терапии представляют хроническое и персистирующее течение хламидиоза, в этом случае, как правило, требуется назначение повторных курсов макролидов со сменой препарата, а их продолжительность увеличивается до 14-21 дня. Что касается болезни Рейтера, у детей хороших результатовможно достичь путем назначения нескольких курсов макролидов с общей продолжительностью лечения 3-4 недели [24]. Важным следует считать вопрос о критериях излеченности хламидийной инфекции, т.к. клинические и лабораторные маркеры выздоровления не совпадают. Более достоверным в настоящее время (особенно при респираторном хламидиозе) считается использование ИФА с определением титров антител (IgM и IgG) и фазы инфекционного процесса, когда отмечается снижение титров специфических иммуноглобулинов. Учитывая особенности реакции иммунной системы пациентов при персистирующих формах хламидиоза для повышения эффективности этиотропной терапии можно использовать сочетание антибактериальных препаратов и иммуномодулирующих средств. Наиболее часто в таких случаях рекомендуются препараты интерферона и их индукторы [21, 24].

Педиатрия

72

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 4. Антибактериальные препараты, используемые для лечения хламидиоза у детей [25] Препарат

Способ введения, лекарственные формы

Режим дозирования

Азитромицин

Внутрь (суспензия, таблетки, капсулы) Внутривенно

10 мг/кг/сут, затем 5 мг/кг 1 раз в день до еды в течение 5 дней 0,5 г (старше 12 лет)

Джозамицин

Внутрь (суспензия, таблетки)

40-50 мг/кг/сут в 3 приема

Кларитромицин

Внутрь (капсулы, таблетки)

15 мг/кг/сут в 2 приема

Мидекамицин

Внутрь (суспензия, таблетки)

внутрь 30-50 мг/кг/сут в 2-3 приема за 15 мин. до еды

Рокситромицин

Внутрь (таблетки)

5-8 мг/кг/сут до еды в 2 приема

Спирамицин

Внутрь (таблетки) Внутривенно

150-300 тыс. МЕ/кг/сут в 2-3 приема

Эритромицин

Внутрь (таблетки) Внутривенно

40-50 мг/кг/сут в 3-4 приема 20-50 мг/кг/сут

Местные средства для лечения хламидиоза глаз Эритромицин

мазь 0,5%

3-4 раза в день

Левофлоксацин

Капли 0,5%

До 8 раз в день (детям старше 1 года)

Офлоксацин

Капли 0,3% Мазь 0,3%

3-6 раз в день (детям старше 3 лет) 2-4 раза в день (детям старше 3 лет)

Пиклоксидин

Капли 0,05%

2-6 раз в день

Тетрациклин

Мазь 1%

3-4 раза в день (детям старше 8 лет)

Цпрофлоксацин

Капли 0,3% Мазь 0,3%

3-8 раз в день (детям старше 1 года) 2-4 раза в день (детям старше 2 лет)

Кроме того, еще одним важным условием успеха лечения хламидиоза у детей раннего возраста является ликвидация семейного очага инфекции, что требует проведения диагностики заболевания и лечения всех членов семьи одновременно с ребенком. Таким образом, хламидийная инфекция у детей, характеризующаяся крайним разнообразием клинических проявлений и склонностью к хроническому

течению и персистенции, является актуальной проблемой для врача педиатра. Для предотвращения развития персистенции возбудителя и связанных с ней целого ряда соматических заболеваний, требуется своевременная диагностика инфекции, особенно у беременных женщини детей группы риска, адекватное этиотропное лечение, а также проведение просветительской работы среди медицинских работников и населения, особенно подростков.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гранитов В.М. Хламидиозы. — Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. — 192 с. 2. Брико Н.И. Хламидиозы // Лечащий врач. — 2011. — № 10. — С. 26. 3. Белоцерковская Ю.Г., Синопальников А.И. Роль Chlamydophilapneumoniae в бронхолегочной патологии человека // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2008. — Т. 10, № 1. — С. 24-33. 4. Позняк А.Л., Сидорчук С.Н., Тарасов А.В. Сhlamydophila pneumoniae-инфекция как фактор риска развития атеросклероза (обзор литературы) // Журнал инфектологии. — 2013. — Т. 5, № 1. — С. 18-27. 5. Volanen I. Increased aortic intima-media thickness in 11-year-old healthy children with persistent Chlamydia pneumoniaeseropositivity / I. Volanen [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2006. — Vol. 26, № 3. — P. 649-655. 6. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. В.М. Семенова — М.: МИА, 2008. — 745 с. 7. Рябчук Ф.Н., Пирогова З.И. Клинико-лабораторная характеристика персистирующих инфекций хламидийной и микоплазменной этиологии у детей // Лечащий врач. — 2011. — № 1. — С. 42-45. 8. Болезни органов дыхания у детей: практическое руководство / В.К. Таточенко. — новое изд., доп. — М.: ПедиатрЪ, 2012. — 480 с. 9. Синчихин С.П., Мамиев О.Б., Синчихина М.Е. Урогенитальный хламидиоз как медико-социальная проблема (обзор литературы) // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. — 2009. — № 1. — С. 43-48.

10. Land J.A., Van Bergen J.E. A. M., Morre S.A., Postma M.J. Epidemiology of Chlamydia trachomatis infection in women and the costeffectiveness of screening // Human Reproduction Update. — 2010. — Vol. 16 (2). — Р. 189-204. 11. WHO. Prevention and control of sexually transmitted infections: draft global strategy, 2006. Available from: http://www.who.int/ reproductive-health/docs/stis_strategy.pdf. 12. CDC Grand Rounds: Chlamydia // MMWRMorb Mortal Wkly Rep. — 2011. — Vol. 60 (12). — Р. 370-373. 13. Cunha B.A. The atypical pneumonias: clinical diagnosis and importance // Clin Microbiol Infect. — 2006. — Р. 12:12-24. 14. Ishida T., Miyashita N., Nakahama C. Clinical differentiation of atypical pneumonia using Japanese guidelines // Respirology. — 2007. — Vol. 12. — Р. 104-10. 15. Principi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Mowgli study group. Role of Mycoplasma pneumoniae and Clamydiapneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections // Clin. Infect Dis. — 2001. — Vol. 32. — P. 1281-1289. 16. Евсюкова И.И. Хламидийная инфекция у новорожденных детей: диагностика и лечение // Вопросы современной педиатрии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 88-91. 17. Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н., Ожегов А.М. Влияние перинатальных инфекция на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития // Практическая медицина. — 2011. — № 5. 18. Савенкова М.С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. — 2005. — № 1. — С. 10-17.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

73

19. Парилова О.В., Капустина Т.А., Кин Т.И. Характеристика медико-социального состояния больных с заболеваниями носа и околоносовых пазух, сопряженных с хламидийным инфицированием // Сибирское медицинское обозрение. — 2009. — Т. 57, № 3. — С. 53-57. 20. Спивак Т.В., Катосова Л.К. Роль хламидийной инфекции при бронхиальной астме у детей // Педиатрия. — 2009. — Т. 87. № 2. — С. 19-25. 21. Корж С.В. Особенности диагностики и фармакотерапии оппортунистических инфекций у детей // Педиатрическая фармакология. — 2008. — Т. 5, № 3. — С. 90-97.

22. Российское общество дерматовенерологов. Инфекции, передаваемые половым путем. Клинические рекомендации. Дерматовенерология / Под ред. А.А. Кубановой. — М.: ДЭКС-Пресс, 2010. — С. 413-425. 23. European guideline for the management of chlamydial infection. — 2010. 24. Савенкова М.С., Афанасьева А.А. Хламидиоз у детей: современные аспекты лечения // Эффективная фармакотерапия. Эпидемиология и инфекции. — 2012. — № 1. 25. Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Противомикробные и антигельминтные средства / В кн.: Педиатрическая фармакология: лекарственные средства для детей / Под ред. А.А. Баранова. — М.: ПедиатрЪ, 2012. — 120 с.

REFERENCES 1. Granitov V.M. Khlamidiozy [Chlamydia]. Nizhniy Novgorod: Izdvo NGMA, 2002. 192 p. 2. Briko N.I. Chlamydia. Lechashchiy vrach, 2011, no. 10, p. 26 (in Russ.). 3. Belotserkovskaya Yu.G., Sinopal’nikov A.I. Chlamydophilapneumoniae role in human pathology bronchopulmonary. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya, 2008, vol. 10, no. 1, pp. 24-33 (in Russ.). 4. Poznyak A.L., Sidorchuk S.N., Tarasov A.V. Chlamydophilapneumoniae-infection as a risk factor for atherosclerosis (review). Zhurnal infektologii, 2013, vol. 5, no. 1, pp. 18-27 (in Russ.). 5. Volanen I. et al. Increased aortic intima-media thickness in 11-year-old healthy children with persistent Chlamydia pneumoniaeseropositivity. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006, vol. 26, no. 3, pp. 649-655. 6. Rukovodstvo po infektsionnym boleznyam, pod red. V.M. Semenova [Guidelines for Infectious Diseases. Ed. by V.M. Semenov]. Moscow: MIA, 2008. 745 p. 7. Ryabchuk F.N., Pirogova Z.I. Clinical and laboratory characteristics of persistent infections Chlamydia and Mycoplasma etiology in children. Lechashchiy vrach, 2011, no. 1, pp. 42-45 (in Russ.). 8. Tatochenko V.K. Bolezni organov dykhaniya u detey: prakticheskoe rukovodstvo [Respiratory diseases in children: a practical guide]. Moscow: Pediatr, 2012. 480 p. 9. Sinchikhin S.P., Mamiev O.B., Sinchikhina M.E. Urogenital chlamydia as medical and social problem (review). Dermatologiya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum, 2009, no. 1, pp. 43-48 (in Russ.). 10. Land J.A., Van Bergen J.E. A. M., Morre S.A., Postma M.J. Epidemiology of Chlamydia trachomatis infection in women and the costeffectiveness of screening. Human Reproduction Update, 2010, vol. 16 (2), rr. 189-204. 11. WHO. Prevention and control of sexually transmitted infections: draft global strategy, 2006, available at: http://www.who.int/ reproductive-health/docs/stis_strategy.pdf 12. CDC Grand Rounds: Chlamydia. MMWRMorb Mortal Wkly Rep., 2011, vol. 60 (12), rr. 370-373. 13. Cunha B.A. The atypical pneumonias: clinical diagnosis and importance. Clin Microbiol Infect., 2006, rr. 12:12-24.

14. Ishida T., Miyashita N., Nakahama C. Clinical differentiation of atypical pneumonia using Japanese guidelines. Respirology, 2007, vol. 12, rr. 104-10. 15. Principi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Mowgli study group. Role of Mycoplasma pneumoniae and Clamydiapneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections. Clin. Infect Dis., 2001, vol. 32, pp. 1281-1289. 16. Evsyukova I.I. Chlamydial infection in infants: diagnosis and treatment. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2003, vol. 2, no. 3, pp. 88-91 (in Russ.). 17. Tarasova T.Yu., Petrova I.N., Ozhegov A.M. Influence of perinatal infection on the health of children with intrauterine growth retardation. Prakticheskaya meditsina, 2011, no. 5 (in Russ.). 18. Savenkova M.S. Chlamydia and Mycoplasma infections in pediatric practicea. Pediatriya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum, 2005, no. 1, pp. 10-17 (in Russ.). 19. Parilova O.V., Kapustina T.A., Kin T.I. Characteristics of social health of patients with diseases of the nose and paranasal sinuses associated with chlamydial infection. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie, 2009, vol. 57, no. 3, pp. 53-57 (in Russ.). 20. Spivak T.V., Katosova L.K. The role of chlamydial infection in bronchial asthma in children. Pediatriya, 2009, vol. 87, no. 2, pp. 19-25 (in Russ.). 21. Korzh S.V. Features of diagnostics and drug therapy for opportunistic infections in children. Pediatricheskaya farmakologiya, 2008, vol. 5, no. 3, pp. 90-97 (in Russ.). 22. Rossiyskoe obshchestvo dermatovenerologov. Infektsii, peredavaemye polovym putem. Klinicheskie rekomendatsii. Dermatovenerologiya, pod red. A.A. Kubanovoy [The Russian Society of dermatologists. Infections, sexually transmitted infections. Clinical guidelines. Dermatology. Ed. by A.A. Kubanov]. Moscow: DEKS-Press, 2010. Pp. 413-425. 23. European guideline for the management of chlamydial infection, 2010. 24. Savenkova M.S., Afanas’eva A.A. Chlamydia in children: current aspects of treatment. Effektivnaya farmakoterapiya. Epidemiologiya i infektsii, 2012, no. 1 (in Russ.). 25. Tatochenko V.K., Bakradze M.D. Protivomikrobnye i antigel’mintnye sredstva [Antimicrobial and anthelmintics]. Pediatricheskaya farmakologiya: lekarstvennye sredstva dlya detey. Moscow: Pediatr, 2012. 120 p.

Педиатрия

74

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.9-053.2

М.Н. КАНКАСОВА, О.Г. МОХОВА, О.С. ПОЗДЕЕВА Ижевская государственная медицинская академия, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281

Часто болеющие дети: взгляд инфекциониста Канкасова Маргарита Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-912-756-92-57, e-mail: kankasva@rambler.ru Мохова Ольга Геннадьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-912-446-44-04, e-mail: verolgen@mail.ru Поздеева Ольга Сергеевна — кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой детских инфекций, тел. +7-912-448-57-22, e-mail: izh-rkib@udmnet.ru В статье представлен обзор данных современной литературы по проблеме часто болеющих детей (ЧБД) с позиции инфекциониста. Отмечена важная роль герпесвирусов в формировании группы ЧБД. Представлены клинические синдромы, которые являются показанием для обследования этой группы детей на наличие герпесвирусных инфекций, а также методы их диагностики. Ключевые слова: часто болеющие дети, острые респираторные вирусные инфекции, герпесвирусные инфекции, иммунитеm, диагностика.

M.N. KANKASOVA, O.G. MOKHOVA, O.S. POZDEYEVA Izhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov St., Izhevsk, Russian Federation, 426034

Frequently ailing children: an infectiologist’s viewpoint Kankasova M.N. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infections, tel. +7-912-756-92-57, e-mail: kankasva@rambler.ru Mokhova O.G. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infections, tel. +7-912-446-44-04, e-mail: verolgen@mail.ru Pozdeyeva O.S. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Children’s Infections, tel. +7-912-448-57-22, e-mail: izh-rkib@udmnet.ru The article presents a review of modern data on the issue of frequently ailing children (FAC) from an infectiologist’s viewpoint. The important role of herpes viruses in FAC group forming is marked. Clinical syndromes are presented, which serve as an indicator for this group examination, as well s methods for their diagnosing. Key words: frequently ailing children, acute respiratory viral infections, herpes virus infections, immunity, diagnostics.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) — самые частые заболевания у детей, на их долю приходится до 70-80% всей инфекционной патологии детей [1]. Наиболее высокий уровень заболеваемости ОРИ отмечается у детей дошкольного и младшего школьного возраста, особенно в первый год посещения организованного коллектива. При этом особую тревогу вызывают дети с более высоким, чем у сверстников, уровнем заболеваемости ОРИ, так называемые часто болеющие дети (ЧБД). Это обусловлено не только более частыми эпизодами у них ОРИ, большими материальными потерями, но и неблагоприятным влиянием реккурентных инфекций на состояние их здоровья и социальную адаптацию, а также высоким риском возникновения педагогических проблем и снижением качества жизни в целом [2].

Педиатрия

На протяжении последних 30 лет проблема часто болеющих детей, несмотря на ее активное изучение с разных позиций (инфекционной, иммунологической, экологической), остается актуальной [2]. Многочисленными авторами показан неуклонный рост числа детей, принадлежащих к группе ЧБД и составляющих 20-65% детской популяции. У данной категории детей отмечается резистентность к традиционным методам терапии. В 40% случаев к 7-8 годам у ЧБД формируется хроническая патология [3, 4]. Считают, что ОРИ, переносимые в раннем детстве, вызывают не только формирование противовирусного иммунитета, но и способствуют поляризации иммунного реагирования организма в виде Тh1варианта, то есть функциональному созреванию противоинфекционного иммунитета. Но эту ситу-

‘9 (85) декабрь 2014 г. ацию можно рассматривать как онтогенетически обусловленный эффект только при частоте ОРИ, не превышающий порог толерантности иммунной системы ребенка к инфекции. При ОРИ, повторяющихся более 6-8 раз в году, адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы не происходит, возникает истощение физиологических ресурсов иммунной защиты организма, что способствует хронизации и персистированию инфекции [5]. Изменения иммунного реагирования у ЧБД многочисленны, но они отражают не иммунодефицит, а лишь особенности иммунного ответа на инфекцию. Большинством исследователей показано, что иммунная система ЧБД не имеет грубых первичных и приобретенных дефектов. При этом подчеркивается, что в группе ЧБД должны наблюдаться только те пациенты, рекуррентные респираторные инфекции у которых возникают из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма [3]. В педиатрической литературе достаточно широко освещены вопросы, касающиеся ЧБД. Определены критерии включения детей в группу ЧБД, выделен комплекс факторов, влияющих на повышенную частоту ОРИ у детей [6]. Эндогенными факторами риска является генетическая предрасположенность, отягощенный антенатальный период, недоношенность, внутриутробная гипотрофия, анемия, рахит, раннее искусственное вскармливание, аллергия. К экзогенным факторам риска формирования группы ЧБД относят низкий уровень санитарной культуры и материального обеспечения семьи, экологическое неблагополучие, ранее начало посещения детских учреждений, ятрогенные воздействия на иммунную систему ребенка. Как правило, у детей, имеющих сочетание ряда факторов риска, возможность реализации генетической предрасположенности к частым заболеваниям значительно возрастает. В 2011 г. было сформулировано определение ЧБД. «Часто болеющий ребенок — ребенок с повторной или рецидивирующей респираторной вирусной, бактериальной или смешанной инфекционной патологией ЛОР-органов (аденоидит, тонзиллит, отит), верхних (ларингит) или нижних (трахеит, бронхит, пневмония) дыхательных путей, развивающейся на фоне сниженного иммунитета или неадекватного лечения острого респираторного заболевания, с повышенным риском развития местных гнойных, системных воспалительных и функциональных легочных (круп, бронхообструкция) и сердечно-сосудистых осложнений» [7]. Формирование контингента ЧБД во многом определяется неадекватностью реагирования иммунной системы на различные неблагоприятные воздействия, приводящие к развитию иммунного дисбаланса. Именно с персистенцией вирусных и бактериальных антигенов, возникающих на фоне нарушений иммунитета, связывают рецидивирующие течения респираторных заболеваний [8]. Особое место в структуре заболеваний у детей из группы ЧБД занимают герпесвирусные инфекции (ГВИ), протекающие наиболее часто на первом этапе под маской ОРВИ [9, 10]. Значимость герпетических инфекций по сравнению с другими инфекционными заболеваниями в последние годы возрастает, что объясняется их широким распространением, эпидемиологической ролью и сложностью диагностики [10]. В России и в странах СНГ около 22 млн человек страдают ГВИ. Заболевае-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

75

мость герпетическими инфекциями уступает только гриппу и другим ОРВИ [9]. В структуре смертности эти инфекции также занимают лидирующее место. Эпидемиологическая значимость герпетических инфекций обусловлена множеством путей передачи: контактно-бытовой, воздушно-капельный, вертикальный (мать-плод), трансмиссивный, парентеральный, пищевой (молоко матери), фекально-оральный, половой [9, 10]. За последние 10-15 лет возросло число пациентов с рецидивирующими герпесвирусными инфекциями, что связано с общей тенденцией в популяции к снижению общей резистентности [11]. По данным официальной статистики, за 2011 г. в Российской Федерации увеличилась заболеваемость герпетическими инфекциями 1-го, 4-го, 5-го и 6-го типов [12]. Данные обследования 140 ЧБД раннего возраста свидетельствуют о распространенности их инфицированности ГВ [12]. Специфический IgG к ГВ обнаружен в более чем 80% случаев: к ЦМВ — в 73%, к вирусу Эпштейна — Барр (ВЭП) — в 72,2%, к вирусу простого герпеса (ВПГ) — в 64%. Активное течение инфекционного процесса у детей с реккурентными ОРИ, инициированного герпетической инфекцией, наблюдалось более чем у 50% детей, при этом у 43% больных — смешанная герпетическая инфекция [13, 14]. О значении ГВИ для формирования группы ЧБД свидетельствуют высокие показатели частоты, длительности и количества осложнений ОРИ у инфицированных ГВ часто болеющих детей по сравнению с неинфицированными и эпизодически болеющими [13]. Выявленный спектр антител у ЧБД указывает на то, что чаще всего у детей, начиная с раннего возраста, имеют место различные ассоциации микроорганизмов, относящихся к оппортунистической микрофлоре [15]. Герпесвирусы (ГВ) способны вызывать эмбриофетопатии, поражать все органы и системы человека, протекать в виде острой, хронической и латентной формы инфекций, вызывать значительные нарушения в иммунном статусе макроорганизма с развитием тяжелых, генерализованных форм и летальных исходов [16]. При изучении иммунного статуса ЧБД, инфицированных герпесвирусами, выявлен иммунный дисбаланс практически во всех звеньях иммунитет [17]. Наблюдается значительное повышение уровня зрелых Т-лимфоцитов и их супрессорноцитотоксической фракции, что характерно для иммунных реакций при репликации вирусов, дефицит естественных киллеров, обусловленный способностью ГВ блокировать рецепторы моноцитов, экспрессирующих молекулы активации киллерной фракции лимфоцитов. О выраженном дисбалансе гуморального звена иммунитета свидетельствует гиперпродукция Ig (А, М, G) на фоне снижения уровня зрелых В-лимфоцитов. Выявлены изменения и в фагоцитарном звене: снижено количество фагоцитов, угнетение их переваривающей функции, о чем свидетельствует значительно сниженный показатель завершенности фагоцитоза. Изменение в фагоцитарном звене иммунитета обусловливают персистенцию ГВ, а также высокий удельный вес бактериальных осложнений у инфицированных герпесвирусами ЧБД. Выявлены также изменения в цитокиновом статусе: снижение уровня интерферона — альфа и гамма, что является фактором реализации сниженной противоинфекционной защиты. Полученные данные позволяют рассматривать иммунные нарушения, обусловленные ГВИ,

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

76

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 1. Критерии диагностики герпесвирусной инфекции у детей Клинические варианты заболевания

Маркеры инфекции IgM (ИФА)

IgG (ИФА)

НРИФ

ПЦР

Острая инфекция

+++

+

+++

+++

Реактивированная инфекция

-/+

+++

+/-

+++

Латентная инфекция

-

+/-

-

-

Нет встречи с возбудителем

-

-

-

-

Рисунок 1. Общий алгоритм диагностики герпетической инфекции

как определяющий фактор патогенеза реккурентных респираторных заболеваний у ЧБД [17]. Герпесвирусы способны не только вызывать повторные ОРВИ, но и дополнительно повреждать иммунную систему и систему интерферонов, что способствует прогрессированию инфекционного синдрома, ассоциированного с иммунодефицитом, и обусловливает неспособность иммунной системы элиминировать вирус из организма [10, 11]. При этом вирусы герпе-

Педиатрия

са сохраняются в организме в течение всей жизни, латентно персистируют в клетках тропных органов. Вируснейтрализующие антитела также присутствуют пожизненно, но не обладают защитным действием и не предупреждают возникновение рецидивов. К факторам, способствующим реактивации вирусного процесса при ослаблении иммунной защиты относят: охлаждение организма, солнечную инсоляцию, нахождение в условиях резких колебаний

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

77

Классификация герпесвирусов Семейство герпесвирусов объединяет 8 вирусов и включает 3 подсемейства [18] 1. Alphaherpesviriпae (α-герпесвирусы) включают ВПГ-1, ВПГ-2, ВВО (вирус ветряной оспы). Для этой группы характерен быстрый рост. Вирусы размножаются в эпителиальных клетках, вызывая цитолитическое действие. В нейронах вызывают латентную, персистирующую инфекцию. 2. Betaherpesviriпae (β-герпесвирусы) включают ЦМВ, ГВЧ-6, ГВЧ-7. Для этой группы характерен медленный рост (латентная инфекция) в клетках эпителия слюнных желез, миндалинах, почках, лимфоцитах. Вирусы оказывают цитомегалическое и лимфопролиферативное действие. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистенция инфекции. 3. Gaттaherpesviriпae (γ-герпесвирусы) включают ВЭБ (вирус Эпштейна — Барр) и ГВЧ-8. ВЭБ растет в лимфобластоидных клетках, оказывает лимфопролиферативное действие. Вызывает латентную инфекцию в лимфоидной ткани, лимфоцитах, эпителиальных клетках рта и глотки, слюнных железах. ВЭБ вызывает размножение В-лимфоцитов и персистирует в них. ГВЧ-8 — вирус, ассоциированный с саркомой Капоши. Клинические проявления ГВИ у детей часто схожи [10], представляют собой синдромы и состояния, наличие которых у ребенка определяется основными свойствами герпесвирусов: длительным персистированием в организме, тропностью к эпителиальной и лимфоидной ткани, способностью супрессировать иммунный ответ ребенка на любую инфекцию [9]. Основные клинические синдромы хронических герпесвирусных инфекций. 1. Длительная гиперплазия лимфоидной ткани ротоглоточного кольца. 2. Длительная заложенность носа без выраженного ринита (аденоидит). 3. Частые ОРИ у ребенка, до этого болевшего редко. 4. Повторные ОРВИ с обструктивным синдромом (особенно на 1-м году жизни) без очевидного эпидемиологического контакта. 5. Склонность к затяжному течению ОРВИ до 2-3 недель. 6. Длительный и интермиттирующий субфебрилитет.

7. Повторные ангины с наложениями на миндалинах и распространенной лимфаденопатией. 8. Любые лимфаденопатии. 9. Увеличение лимфоузлов в воротах печени. 10. Незначительная, идиопатическая гепато- и спленомегалия. 11. Токсико-аллергическая сыпь на антибиотики, вакцинацию. 12. Появление в общем анализе крови лимфоцитоза, моноцитоза, плазматических клеток и (или) атипичных мононуклеаров. Выявление вышеперечисленных клинических синдромов, особенно в сочетании трех и более факторов, являются поводом для обследования часто болеющего ребенка на наличие у него герпесвирусных инфекций [9]. В современных условиях велика вероятность развития микст-инфекции, поэтому необходимо проводить обследование ЧБД на наличие маркеров сразу нескольких герпесвирусов [10]. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций включает комплекс современных лабораторных методов исследования [10, 16, 19]. Следует подчеркнуть важную роль одновременного использования нескольких методов диагностики, так как их сочетание позволяет не только своевременно поставить диагноз, но и установить стадию заболевания [10]. 1. Основной метод — серологический (метод ИФА): — определение классов IgG и IgM к герпесвирусам (ВПГ 1,2; ВВО; ЦМВ; ЭБВ; ГВЧ 6-го типа; ГВЧ 7-го типа; ГВЧ 8-го типа); — определение авидности IgG к ЦМВ. В настоящее время авидность IgG определяют не только к ЦМВ, но и к ядерному антигену ВЭБ (ЕВNА-1) и к ВГЧ 1-го типа; — определение титров IgG в парных сыворотках в интервале 2-3 недели. 2. Для углубленной диагностики, определения активности процесса применяется молекулярно-генетический метод (ПЦР). Материал для исследований: кровь, моча, ликвор, слюна (выбор определяется основной клинической симптоматикой): — определение ДНК герпесвирусов, количества копий вирусов. 3. Иммунобиологический (НРИФ) — обнаружение антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови. Применяется для определения активности герпетической инфекции. Таким образом, учитывая значительную роль герпесвирусных инфекций в формировании группы ЧБД, необходимо проведение комплексного лабораторного обследования этих детей на выявление маркеров ГВИ, что позволяет провести не только этиологическую расшифровку диагноза, но и установить фазу инфекционного процесса, определить необходимость проведения этиотропной и/или иммунотропной терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Каряева С.В., Брин В.Б., Калоева З.Д. и др. Клиника иммунологическая характеристика часто болеющих детей раннего возраста // Кубанский научный медицинский вестник. — 2009. — № 6. — С. 114-117. 2. Абрамова Н.Н., Савенкова М.С. Роль социальных и экологических факторов в формировании группы часто болеющих детей в социально благополучных семьях г. Москвы // Детские инфекции. — 2013. — Т. 12, № 4. — С. 52-57. 3. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. Руководство для врачей. — М., 2011. — 68 с. 4. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики, терапии // Педиатрия. — 2005. — № 1. — С. 66-73. 5. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского. — М.: РАМН, 1994. — 305 с.

6. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., Камаев И.А., Огнева М.Л. Часто болеющие дети // Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии. — 2003. — 180 с. 7. Савенкова М.С., Афанасьева А.А., Абрамова Н.А. Иммунотерапия: лечение и профилактика вирусных инфекций у часто и длительно болеющих взрослых и детей // Журнал для непрерывного образования врачей. Аллергология и иммунология: новости, мнения, обучение. — 2012. — № 3. — С. 20-27. 8. Нестерова И.В. Стратегия и тактика интерфероно- и иммунотерапии в лечении часто и длительно болеющих иммунокомпрометированных детей. Учебно-методические пособие. — Изд-во Capricom Publishing, 2012. — 28 с. 9. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей. — М.: МАКС Пресс, 2008. — 144 с.

температуры воздуха и/или воды, эмоциональный стресс, физическое перенапряжение, постоянное недосыпание, резкую смену климатических поясов, заболевания [10]. Имеются данные, что в формировании контингента ЧБД ведущую роль играют внутриутробные ГВИ [16].

Педиатрия

78

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

10. Каражас Н.В., Малышев Н.А., Рыбалкина Т.В., Калугина М.Ю. и др. Современные аспекты герпесвирусных инфекций. Методические рекомендации. — М.: Спецкнига, 2012. — 128 с. 11. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: Рекомендация для врачей. — СПб, 2006. — 96 с. 12. Резолюция X конгресса детских инфекционистов России // Детские инфекции. — 2012. — № 1. — С. 4. 13. Юлиш Е.И., Галецкая С.Г., Баличенцева И.В., Ярошенка С.Я. и др. Этиопатогенетическая терапия реккурентных респираторных заболеваний у детей раннего возраста при различном течении герпесвирусных инфекций. Методические рекомендации. — Донецк, 2010. — 52 с. 14. Бабаченко И.В., Левина А.С., Ушакова Г.М.., Копылова А.В. и др. Опыт применения амиксина в комплексной терапии хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей // Детские инфекции. — 2012. — Т. 11, № 2. — С. 34-37.

15. Краснов В.В., Обрядина А.П. Клинико-лабораторная характеристика цитомегаловирусной инфекции у детей // Практическая медицина. Педиатрия. — № 7 (62). — 2012. — С. 137-139. 16. Притыко А.Г., Савенкова М.С., Айвазян С.О., Балакирева Г.М. и др. Диагностика и лечение герпесвирусных инфекций у детей с заболеванием нервной системы. Методические рекомендации. — М., 2012. — 20 с. 17. Юлиш Е.И., Баличенцева И.В., Висягин В.Б., Кривущев Б.И. и др. Метод дифференцированного подхода к лечению и реабилитации часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями детей при различном течении герпесвирусных инфекций // Здоровье ребенка. — 2010. — № 1. — С. 20-29. 18. Харламова Ф.С. и др. Вирусы семейства герпеса и иммунитет // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 3. — С. 3-10. 19. Лебедева Т.М., Егорова Н.Ю., Каражас Н.В., Рыбалкина Т.Н. и др. Роль герпесвирусных инфекций при длительных субфебрилитетах у детей // Детские инфекции. — 2013. — Т. 12, № 4. — С. 23-27.

REFERENCES 1. Karyaeva S.V., Brin V.B., Kaloeva Z.D. et al. Clinical and immunological characteristics of sickly infants. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik, 2009, no. 6, pp. 114-117 (in Russ.). 2. Abramova N.N., Savenkova M.S. The role of social and environmental factors in the formation of a group of sickly children in socially deprived families in Moscow. Detskie infektsii, 2013, vol. 12, no. 4, pp. 52-57 (in Russ.). 3. Korovina N.A., Zaplatnikov A.L., Cheburkin A.V., Zakharova I.N. Chasto i dlitel’no boleyushchie deti: sovremennye vozmozhnosti immunoreabilitatsii. Rukovodstvo dlya vrachey [Frequently and long ill children: current opportunities immunorehabilitation. Guidelines for doctors]. Moscow, 2011. 68 p. 4. Samsygina G.A. Sickly children: problems of pathogenesis, diagnosis, therapy. Pediatriya, 2005, no. 1, pp. 66-73 (in Russ.). 5. Immunologiya infektsionnogo protsessa, pod red. V.I. Pokrovskogo [Immunology infection. Ed. V.I. Pokrovsky]. Moscow: RAMN, 1994. 305 p. 6. Al’bitskiy V.Yu., Baranov A.A., Kamaev I.A., Ogneva M.L. Chasto boleyushchie deti [Sickly children]. Nizhniy Novgorod: Izdvo Nizhegorodskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii, 2003. 180 p. 7. Savenkova M.S., Afanas’eva A.A., Abramova N.A. Immunotherapy: Treatment and prevention of viral infections often chronically ill adults and children. Zhurnal dlya nepreryvnogo obrazovaniya vrachey. Allergologiya i immunologiya: novosti, mneniya, obuchenie, 2012, no. 3, pp. 20-27 (in Russ.). 8. Nesterova I.V. Strategiya i taktika interferono- i immunoterapii v lechenii chasto i dlitel’no boleyushchikh immunokomprometirovannykh detey. Uchebno-metodicheskie posobie [Strategy and tactics interferono- and immunotherapy in the treatment of chronically ill and often immunocompromised children. Teaching aid]. Izd-vo Capricom Publishing, 2012. 28 p. 9. Bokovoy A.G. Gerpesvirusnye infektsii u detey [Herpesvirus infection in children]. Moscow: MAKS Press, 2008. 144 p. 10. Karazhas N.V., Malyshev N.A., Rybalkina T.V., Kalugina M.Yu. et al. Sovremennye aspekty gerpesvirusnykh infektsiy. Metodicheskie

rekomendatsii [Modern aspects of herpesvirus infections. Methodical recommendations]. Moscow: Spetskniga, 2012. 128 p. 11. Isakov V.A., Rybalkin S.B., Romantsov M.G. Gerpesvirusnaya infektsiya: Rekomendatsiya dlya vrachey [Herpesvirus infections: guidelines for physicians]. Saint Petersburg, 2006. 96 p 12. Resolution X Congress of children’s infectious diseases Russia. Detskie infektsii, 2012, no. 1, p. 4 (in Russ.). 13. Yulish E.I., Galetskaya S.G., Balichentseva I.V., Yaroshenka S.Ya. et al. Etiopatogeneticheskaya terapiya rekkurentnykh respiratornykh zabolevaniy u detey rannego vozrasta pri razlichnom techenii gerpesvirusnykh infektsiy. Metodicheskie rekomendatsii [Etiopatogenetichesky therapy the recurrent respiratory infections in young children with various currents of herpesvirus infections. Methodical recommendations]. Donetsk, 2010. 52 p. 14. Babachenko I.V., Levina A.S., Ushakova G.M.., Kopylova A.V. et al. Experience with amiksina in the complex therapy of chronic herpesvirus infections in sickly children. Detskie infektsii, 2012, vol. 11, no. 2, pp. 34-37 (in Russ.). 15. Krasnov V.V., Obryadina A.P. Clinical and laboratory characteristics of cytomegalovirus infection in children. Prakticheskaya meditsina. Pediatriya, no. 7 (62), 2012, pp. 137-139 (in Russ.). 16. Prityko A.G., Savenkova M.S., Ayvazyan S.O., Balakireva G.M. et al. Diagnostika i lechenie gerpesvirusnykh infektsiy u detey s zabolevaniem nervnoy sistemy. Metodicheskie rekomendatsii [Diagnosis and treatment of herpesvirus infections in children with disease of the nervous system. Methodical recommendations]. Moscow, 2012. 20 p. 17. Yulish E.I., Balichentseva I.V., Visyagin V.B., Krivushchev B.I. et al. The method of differential approach to treatment and rehabilitation often and long ill children with respiratory diseases during different herpesvirus infections. Zdorov’e rebenka, 2010, no. 1, pp. 20-29 (in Russ.). 18. Kharlamova F.S. et al. Viruses herpes family and immunity. Detskie infektsii, 2006, vol. 5, no. 3, pp. 3-10 (in Russ.). 19. Lebedeva T.M., Egorova N.Yu., Karazhas N.V., Rybalkina T.N. et al. The role of herpesvirus infections during prolonged low-grade fever in children. Detskie infektsii, 2013, vol. 12, no. 4, pp. 23-27 (in Russ.).

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

79

УДК 616.329-002-085-053.2

А.А. КАМАЛОВА, В.П. БУЛАТОВ Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Тяжелая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: причины и подходы к лечению Камалова Аэлита Асхатовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии, тел. (843) 237-30-37, e-mail: aelitakamalova@gmail.com Булатов Владимир Петрович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии, тел. (843) 237-30-37, e-mail: bulatovkgmu@mail.ru

Несмотря на разработанные алгоритмы диагностики и терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, существует группа больных, предрасположенных к тяжелому течению заболевания, требующая индивидуального подхода и длительного наблюдения ввиду риска развития в последующем таких серьезных осложнений, как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода. В статье описаны состояния и заболевания, ассоциированные с тяжелой гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Представлены подходы к терапии и оценка различных методов лечения. Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дети, тяжелое течение.

A.A. KAMALOVA, V.P. BULATOV Kazan State Medical University, Butlerov St., 49, Kazan, Russian Federation, 420012

Severe gastroesophageal reflux disease in children: causes and treatment approaches Kamalova A.A. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. (843) 237-30-37, e-mail: aelitakamalova@gmail.com Bulatov V.P. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics, tel. (843) 237-30-37, e-mail: bulatovkgmu@mail.ru Despite the developed algorithms for diagnosis and treatment of the gastroesophageal reflux disease in children, there is a group of patients prone to severe disease that require individual approach and long-term monitoring because of the risk of subsequent serious complications such as Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. The article describes the conditions and diseases associated with severe gastroesophageal reflux disease. The approaches to the treatment and its evaluation are presented. Key words: gastroesophageal reflux disease, children, severe course.

Согласно рабочему протоколу диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, принятом на XX Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ, «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся определенными пищеводными и внепищеводными клиническими проявлениями и разнообразными морфологическими изменениями слизистой оболочки пищевода вследствие ретроградного заброса в него желудочного или желудочно-кишечного содержимого» [1]. Истинная распространенность ГЭРБ в детском возрасте неизвестна. Частота выявления рефлюкс-эзофагита у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта составляет от 8,7 до 17% [2]. Данные о частоте тяжелого и осложненного течения ГЭРБ у детей противоречивы. Эта проблема практически не освещается в отечественной литературе, большинство публикаций по данной теме принадлежит зарубежным авторам [3].

В настоящее время известны следующие факторы и заболевания, предрасполагающие к тяжелому хроническому течению ГЭРБ. — ожирение, патология нервной системы, состояния после операций по поводу атрезии, ахалазии пищевода и трансплантации легких, врожденные заболевания пищевода, муковисцидоз, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, отягощенный наследственный анамнез по ГЭРБ, пищеводу Барретта/аденокарциноме пищевода. Эти дети нуждаются в более длительных сроках терапии для достижения заживления слизистой пищевода и поддержания ремиссии [4, 5]. Такие осложнения ГЭРБ, как стриктуры, язвы пищевода и пищевод Барретта, наблюдаются с высокой частотой у детей с провоцирующими ГЭРБ состояниями [3, 4]. Существуют трудности и ограничения в определении тактики ведения данной категории пациентов ввиду их разнородности. Нет строгого алгоритма, четких рекомендаций по лечению детей с заведомо тяжелым, а в некоторых ситуациях осложненным

Педиатрия

80

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

течением ГЭРБ. В каждом конкретном случае необходимо руководствоваться известным высказыванием Гиппократа: «Лечить необходимо не болезнь, а больного». Остановимся подробнее на некоторых состояниях и заболеваниях, провоцирующих развитие тяжелой ГЭРБ в детском возрасте. Высокая частота и тяжелое течение ГЭРБ у детей с неврологическими заболеваниями, включая задержку развития, описаны в литературе [3, 6]. В частности дети с ДЦП находятся в группе высокого риска по развитию ГЭРБ [3, 7, 8]. Дети с генетическими синдромами Корнелии де Ланге и Дауна также предрасположены к развитию ГЭРБ [9]. Природа тяжелого хронического течения ГЭРБ у детей с патологией нервной системы мультифакторная. Длительное горизонтальное положение, нарушение процесса глотания, замедленная эвакуация пищи из желудка, запоры, ожирение, аномалии скелета, нарушения мышечного тонуса и побочные эффекты применяемых лекарственных препаратов способствуют высокой частоте рефлюкса и замедлению пищеводного клиренса. Кроме того, тяжесть ГЭРБ может быть обусловлена недостаточностью защитных антирефлюксных механизмов и задержкой в постановке диагноза из-за объективных трудностей обследования и оценки симптомов. Диагностика ГЭРБ у детей с неврологическими нарушениями осложняется затруднениями при общении с больными, наличием атипичной симптоматики (беспокойство, дистония, судороги и др.) [10]. Обследование этих детей должно быть направлено не столько на подтверждение ГЭРБ, а прежде всего на исключение других диагнозов, сопровождающихся сходной симптоматикой. По показаниям проводятся рентгеноконтрастное исследование, ЭГДС, рНметрия, импедансометрия, скрининг на метаболические нарушения и лекарственную токсичность. Лечение детей с патологией нервной системы и сопутствующей ГЭРБ должно включать мероприятия по изменению образа жизни и питания, которые будут зависеть от имеющихся факторов риска у пациента. Так, в одном исследовании было показано улучшение симптоматики ГЭРБ, резистентной к терапии, на фоне применения аминокислотной смеси. Но в этой работе не проводилась дифференциальная диагностика между ГЭРБ и эозинофильным эзофагитом [11]. Вариантами эффективного лечения этой группы больных могут быть изменения консистенции пищи, ее объема и частоты приема, постуральная терапия, коррекция мышечного тонуса и метод биологической обратной связи. Антисекреторная терапия также назначается в оптимальном режиме и дозах согласно международным рекомендациям [3]. В данных рекомендациях прописаны следующие основные позиции, касающиеся терапии ГЭРБ [3]: 1. Изменение образа жизни, диета имеют явные преимущества у детей с ГЭРБ. 2. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — наиболее эффективный класс препаратов для подавления секреции, превосходящий Н2-блокаторы в устранении симптомов и лечении эзофагита. 3. При длительной терапии следует применять минимальную эффективную дозу ИПП. 4. В большинстве случаев достаточно однократного приема ИПП в сутки. 5. Постоянная терапия антацидами не рекомендуется, более эффективны и безопасны ИПП или Н2блокаторы.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Лечение ингибиторами протонной помпы у детей с неврологическими нарушениями может длительно эффективно использоваться по требованию и для поддержания ремиссии при эзофагите [3, 4]. При неэффективности консервативных мероприятий рассматривается вопрос об оперативном лечении. Было обнаружено, что наложение гастростомы как открытым, так и лапароскопическим доступом увеличивает в последующем риск развития ГЭРБ [3, 12]. Другие же авторы выявили, что в отличие от детей, прооперированных открытым доступом, у детей с лапароскопической и чрезкожной гастростомией, ГЭРБ в послеоперационном периоде развивалась реже [3, 13]. Учитывая смертность и высокий процент неудач при использовании хирургических методов лечения ГЭРБ, не следует направлять пациентов с хорошим ответом на консервативную терапию на операцию. Кроме того, данные о пользе и риске антирефлюксных операций у детей с неврологическими нарушениями и персистирующими симптомами ГЭРБ, даже на фоне поддерживающего консервативного лечения, неясны и противоречивы [6, 14]. Хотя у пациентов с респираторными осложнениями ГЭРБ хирургическое лечение предпочтительнее, установить эффективность такого подхода достаточно сложно. В доступной литературе приводятся результаты ретроспективных исследований, касающихся хирургического лечения детей с ГЭРБ. К сожалению, в них отсутствуют данные о деталях постановки диагноза ГЭРБ и предыдущем медикаментозном лечении, что, несомненно, затрудняет определение показаний к хирургическому лечению и оценку исходов операции [15, 16]. Во многих исследованиях нет результатов полного всестороннего обследования пациентов после оперативного вмешательства, включая рН-метрию, импедансометрию, ЭГДС [5, 17, 18]. Тем не менее установлено, что у детей с неврологическими заболеваниями, прооперированных по поводу ГЭРБ, осложнения отмечались более чем в 2 раза чаще, смертность была выше в 3 раза, и необходимость в повторном оперативном вмешательстве возникала в 4 раза чаще по сравнению с детьми без неврологических проблем [3]. В результате 3,5-летнего послеоперационного наблюдения авторами было показано, что более чем у трети детей с неврологическими нарушениями развиваются серьезные осложнения или они погибают в течение месяца после антирефлюксной операции [3]. У четверти больных антирефлюксная операция оказывается неэффективной, а у 71% детей возникает рецидив одного или более симптомов в течение 1 года после оперативного вмешательства. Показано, что ожирение и быстрая прибавка в весе ассоциируются с высокой частотой развития и тяжестью ГЭРБ, а также выявлением пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [19, 20]. Атрезия пищевода является наиболее часто встречающимся в период новорожденности пороком развития желудочно-кишечного тракта, его частота составляет 1 случай на 3000 новорожденных. Дисмоторика пищевода, его укорочение в результате хирургического вмешательства и частое сочетание атрезии пищевода с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы предрасполагают к хроническому и тяжелому течению ГЭРБ [21, 22]. Среди детей, прооперированных по поводу атрезии пищевода, у 50-95% больных наблюдались клинические проявления, характерные для ГЭРБ, в их числе дисфагия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

81

и респираторные симптомы [3, 22]. Длительное наблюдение за 272 детьми с атрезией пищевода не выявило ни одного случая развития рака пищевода [23]. Тем не менее авторы этого исследования рекомендуют пациентам с атрезией пищевода регулярное эндоскопическое обследование с целью скрининга на пищевод Барретта и рак пищевода. В эру до применения ингибиторов протонной помпы считалось, что антирефлюксное хирургическое лечение эффективно, но в настоящее время показано, что у детей, прооперированных по поводу атрезии пищевода, фундопликация часто не приводит к желаемым результатам. Антисекреторная терапия ингибиторами протонной помпы высокоэффективна у больных с прооперированной атрезией пищевода и ГЭРБ [4]. Пациенты с ахалазией пищевода после дилатации или миотомии также входят в группу риска развития хронической ГЭРБ, эзофагита и пищевода Барретта [3, 24]. Преимущества выполнения антирефлюксной терапии во время миотомии спорные [25]. Все пациенты после операций по поводу атрезии пищевода и с ахалазией должны наблюдаться из-за возможных осложнений ГЭРБ, так же, как и больные после антирефлюксной операции [24]. Высокая частота развития ГЭРБ и ее осложнений наблюдается у больных с различной хронической патологией дыхательных путей, включая бронхолегочную дисплазию, идиопатический интерстициальный фиброз, и наиболее часто. — муковисцидоз [3]. В одном из исследований у 27% больных муковисцидозом младше 5 лет имелись симптомы, характерные для рефлюкса (изжога, регургитация) по сравнению с 6% их сестер и братьев [3]. Методом рН-метрии патологический рефлюкс выявлялся чаще, что говорит о бессимптомном течении заболевания у большинства больных муковисцидозом [3]. Высокая частота выявления эзофагитов и потенциальный риск развития аденокарциномы оправдывает назначение агрессивной терапии этой группе больных. Ретроспективный обзор исходов фундопликации у больных с муковисцидозом показал, что осложнения, потребовавшие рефундопликации, возникли у 12% детей, у 48% больных возобновилась симптоматика ГЭРБ, и лишь 28% детей удалось обойтись без медикаментозного лечения [26]. Противоречивые данные имеются в отношении ассоциации бронхолегочной дисплазии и ГЭРБ [3]. По данным зарубежных авторов, терапия по поводу ГЭРБ часто назначается недоношенным детям

[27, 28]. В недавно проведенном исследовании четверть детей с весом при рождении <1000 г после выписки получали антирефлюксную терапию [28]. Тем не менее настоящая частота развития пептического эзофагита или заболеваний легких, обусловленных ГЭРБ у недоношенных, неизвестна. В основном у недоношенных детей физиологические защитные антирефлюксные механизмы интактны [29]. Хотя некоторыми авторами предполагается наличие связи между эпизодами апноэ, брадикардии у недоношенных и рефлюксом [30], большинство исследований не установило взаимосвязи рефлюкса и патологического апноэ у недоношенных детей [32, 33]. В одном ретроспективном исследовании было показано, что частота ГЭР — ассоциированного апноэ уменьшается после начала гастроеюнального зондового кормления, что указывает на то, что ГЭР все же может являться причиной апноэ [33]. Другими авторами было обнаружено, что разнообразные симптомы (респираторные, сенсорные и двигательные) у детей с хроническими заболеваниями легких были ассоциированы с рефлюксом в проксимальный отдел пищевода, хотя клиническое значение данных симптомов остается не совсем ясным [29]. Несмотря на то, что эпизоды рефлюкса характерны для новорожденных с бронхолегочной дисплазией, в настоящее время нет доказательств влияния терапии ГЭРБ на течение заболевания или исход [3, 30]. В одном исследовании обнаружено 11-кратное увеличение диагностики аденокарциномы пищевода у взрослых пациентов, родившихся недоношенным или низким весом при рождении [34]. Тем не менее в последующем исследовании случай-контроль не выявлено сильной корреляции между риском развития аденокарциномы пищевода и весом при рождении [35]. Таким образом, несмотря на разработанные алгоритмы диагностики и терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, существует группа больных, предрасположенных к тяжелому течению заболевания, требующая индивидуального подхода и длительного наблюдения ввиду риска развития в последующем таких серьезных осложнений, как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода. В лечении этих больных отдается предпочтение консервативным методам терапии. Оперативное лечение с выполнением антирефлюксных операций является «терапией отчаяния» и не всегда решает проблемы тяжелой осложненной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е., Бельмер С.В. и др. Рабочий протокол диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Детская больница. — 2014. — № 1. — С. 54-61. 2. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. Проект рабочего протокола диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Материалы XII Конгресса детских гастроэнтерологов России. — М., 2005. 3. Vandenplas Y., Rudolph C. D., Di Lorenzo C. et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. — 2009. — Vol. 49. — Р. 498-547. 4. Hassall E., Kerr W., El-Sera HB. Characteristics of children receiving proton pump inhibitors continuously for up to 11 years duration // J Pediatr. — 2007. — Vol. 150. — Р. 262-7. 5. Hassall E. Outcomes of fundoplication: causes for concern, newer options // Arch Dis Child. — 2005. — Vol. 90. — Р. 1047-52.

6. Goldin A.B., Sawin R., Seidel K.D. et al. Do antireflux operations decrease the rate of reflux-related hospitalizations in children? // Pediatrics. — 2006. — Vol. 118. — Р. 2326-33. 7. Bozkurt M., Tutuncuoglu S., Serdaroglu G. et al. Gastroesophageal reflux in children with cerebral palsy: efficacy of cisapride // J Child Neurol. — 2004. — Vol. 19. — Р. 973-6. 8. Pensabene L., Miele E., Giudice E.D. et al. Mechanisms of gastroesophageal reflux in children with sequelae of birth asphyxia // Brain Dev. — 2008. — Vol. 30. — Р. 563-71. 9. Luzzani S., Macchini F., Valade A. et al. Gastroesophageal reflux and Cornelia de Lange syndrome: typical and atypical symptoms // Am J Med Genet. — 2003. — Vol. 119. — Р. 283-7. 10. Gossler A., Schalamon J., Huber-Zeyringer A. et al. Gastroesophageal reflux and behavior in neurologically impaired children // J Pediatr Surg. — 2007. — Vol. 42. — Р. 1486-90. 11. Miele E., Staiano A., Tozzi A. et al. Clinical response to aminoacid-based formula in neurologically impaired children with refractory esophagitis // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2002. — Vol. 35. — Р. 314-9. 12. Sleigh G., Brocklehurst P. Gastrostomy feeding in cerebral palsy: a systematic review // Arch Dis Child. — 2004. — Vol. 89. — Р. 534-9.

Педиатрия

82

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

13. Catto-Smith A.G., Jimenez S. Morbidity and mortality after percutaneous endoscopic gastrostomy in children with neurological disability // J Gastroenterol Hepatol. — 2006. — Vol. 21. — Р. 734-8. 14. Vernon-Roberts A., Sullivan P.B. Fundoplication versus postoperative medication for gastro-oesophageal reflux in children with neurological impairment undergoing gastrostomy // Cochrane Database Syst Rev. — 2007. — CD006151. 15. Gilger M.A., Yeh C., Chiang J. et al. Outcomes of surgical fundoplication in children // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2004. — Vol. 2. — Р. 978-84. 16. Mathei J., Coosemans W., Nafteux P. et al. Laparoscopic Nissen fundoplication in infants and children: analysis of 106 consecutive patients with special emphasis in neurologically impaired vs. neurologically normal patients // Surg Endosc. — 2008. — Vol. 22. — Р. 1054-9. 17. Lobe T.E. The current role of laparoscopic surgery for gastroesophageal reflux disease in infants and children // Surg Endosc. — 2007. — Vol. 21. — Р. 167-74. 18. Vakil N. Review article: the role of surgery in gastroesophageal reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. — 2007. — Vol. 25. — Р. 1365-72. 19. El-Serag H. Role of obesity in GORD-related disorders // Gut. — 2008. — Vol. 57. — Р. 281-4. 20. Gerson L.B. A little weight gain, how much gastroesophageal reflux disease? // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131. — Р. 1644-6. 21. Koivusalo A., Pakarinen M.P., Rintala R.J. The cumulative incidence of significant gastrooesophageal reflux in patients with oesophageal atresia with a distal fistula-a systematic clinical, pH-metric, and endoscopic follow-up study // J Pediatr Surg. — 2007. — Vol. 42. — Р. 370-4. 22. Taylor A.C., Breen K.J., Auldist A. et al. Gastroesophageal reflux and related pathology in adults who were born with esophageal atresia: along-term follow-up study // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2007. — Vol. 5. — Р. 702-6. 23. Sistonen S.J., Koivusalo A., Lindahl H. et al. Cancer after repair of esophageal atresia: population-based long-term follow-up // J Pediatr Surg. — 2008. — Vol. 43. — Р. 602-5

24. Leeuwenburgh I., Van Dekken H., Scholten P. et al. Oesophagitis is common in patients with achalasia after pneumatic dilatation // Aliment Pharmacol Ther. — 2006. — Vol. 23. — Р. 1197-203. 25. Roberts K.E., Duffy A.J., Bell R.L. Controversies in the treatment of gastroesophageal reflux and achalasia // World J Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. — Р. 3155-61. 26. Boesch R.P., Acton J.D. Outcomes of fundoplication in children with cystic fibrosis // J Pediatr Surg. — 2007. — Vol. 42. — Р. 1341-4. 27. Jadcherla S., Rudolph C. Gastroesophageal reflux in the preterm neonate // Neoreviews. — 2005. — Vol. 6. — Р. 87-98. 28. Malcolm W.F., Gantz M., Martin R.J. et al. Use of medications for gastroesophageal reflux at discharge among extremely low birth weight infants // Pediatrics. — 2008. — Vol. 121. — Р. 22-7. 29. Jadcherla S.R, Gupta A., Fernandez S. et al. Spatiotemporal characteristics of acid refluxate and relationship to symptoms in premature and term infants with chronic lung disease. // Am J Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103. — Р. 720-8. 30. Magista A.M., Indrio F., Baldassarre M. et al. Multichannel intraluminal impedance to detect relationship between gastroesophageal reflux and apnoea of prematurity // Dig Liver Dis. — 2007. — Vol. 39. — Р. 216-21. 31. Lopez-Alonso M., Moya M.J., Cabo J.A. et al. Twenty-four-hour esophageal impedance-pH monitoring in healthy preterm neonates: rate and characteristics of acid, weakly acidic, and weakly alkaline gastroesophageal reflux // Pediatrics. — 2006. — Vol. 118. — Р. 299-308. 32. Finer N.N., Higgins R., Kattwinkel J. et al. Summary proceedings from the apnea-of-prematurity group // Pediatrics. — 2006. — Vol. 117. — Р. 47-51. 33. Misra S., Macwan K., Albert V. Transpyloric feeding in gastroesophageal-reflux-associated apnea in premature infants // Acta Paediatr. — 2007. — Vol. 96. — Р. 1426-9. 34. Kaijser M., Akre O., Cnattingius S. et al. Preterm birth, lowbirth weight, and risk for esophageal adenocarcinoma // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — Р. 607-9. 35. Akre O., Forssell L., Kaijser M. et al. Perinatal risk factors for cancer of the esophagus and gastric cardia: a nested case-control study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2006. — Vol. 15. — Р. 867-71.

REFERENCES 1. Privorotskiy V.F., Luppova N.E., Bel’mer S.V. et al. The working protocol of diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease in children. Detskaya bol’nitsa, 2014, no. 1, pp. 54-61 (in Russ.). 2. Privorotskiy V.F., Luppova N.E. Proekt rabochego protokola diagnostiki i lecheniya gastroezofageal’noy reflyuksnoy bolezni. Materialy XII Kongressa detskikh gastroenterologov Rossii [The project is a working protocol of diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Materials XII Congress of Russian pediatric gastroenterologists]. Moscow, 2005. 3. Vandenplas Y., Rudolph C. D., Di Lorenzo C. et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2009, vol. 49, rr. 498-547. 4. Hassall E., Kerr W., El-Sera HB. Characteristics of children receiving proton pump inhibitors continuously for up to 11 years duration. J Pediatr., 2007, vol. 150, rr. 262-7. 5. Hassall E. Outcomes of fundoplication: causes for concern, newer options. Arch Dis Child., 2005, vol. 90, rr. 1047-52. 6. Goldin A.B., Sawin R., Seidel K.D. et al. Do antireflux operations decrease the rate of reflux-related hospitalizations in children? Pediatrics, 2006, vol. 118, rr. 2326-33. 7. Bozkurt M., Tutuncuoglu S., Serdaroglu G. et al. Gastroesophageal reflux in children with cerebral palsy: efficacy of cisapride. J Child Neurol., 2004, vol. 19, rr. 973-6. 8. Pensabene L., Miele E., Giudice E.D. et al. Mechanisms of gastroesophageal reflux in children with sequelae of birth asphyxia. Brain Dev., 2008, vol. 30, rr. 563-71. 9. Luzzani S., Macchini F., Valade A. et al. Gastroesophageal reflux and Cornelia de Lange syndrome: typical and atypical symptoms. Am J Med Genet., 2003, vol. 119, rr. 283-7. 10. Gossler A., Schalamon J., Huber-Zeyringer A. et al. Gastroesophageal reflux and behavior in neurologically impaired children. J Pediatr Surg., 2007, vol. 42, rr. 1486-90. 11. Miele E., Staiano A., Tozzi A. et al. Clinical response to aminoacidbased formula in neurologically impaired children with refractory esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr., 2002, vol. 35, rr. 314-9. 12. Sleigh G., Brocklehurst P. Gastrostomy feeding in cerebral palsy: a systematic review. Arch Dis Child., 2004, vol. 89, rr. 534-9. 13. Catto-Smith A.G., Jimenez S. Morbidity and mortality after percutaneous endoscopic gastrostomy in children with neurological disability. J Gastroenterol Hepatol., 2006, vol. 21, rr. 734-8. 14. Vernon-Roberts A., Sullivan P.B. Fundoplication versus postoperative medication for gastro-oesophageal reflux in children with

neurological impairment undergoing gastrostomy. Cochrane Database Syst Rev., 2007. CD006151. 15. Gilger M.A., Yeh C., Chiang J. et al. Outcomes of surgical fundoplication in children. Clin Gastroenterol Hepatol., 2004, vol. 2, rr. 978-84. 16. Mathei J., Coosemans W., Nafteux P. et al. Laparoscopic Nissen fundoplication in infants and children: analysis of 106 consecutive patients with special emphasis in neurologically impaired vs. neurologically normal patients. Surg Endosc., 2008, vol. 22, rr. 1054-9. 17. Lobe T.E. The current role of laparoscopic surgery for gastroesophageal reflux disease in infants and children. Surg Endosc., 2007, vol. 21, rr. 167-74. 18. Vakil N. Review article: the role of surgery in gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther., 2007, vol. 25, rr. 1365-72. 19. El-Serag H. Role of obesity in GORD-related disorders. Gut, 2008, vol. 57, rr. 281-4. 20. Gerson L.B. A little weight gain, how much gastroesophageal reflux disease? Gastroenterology, 2006, vol. 131, rr. 1644-6. 21. Koivusalo A., Pakarinen M.P., Rintala R.J. The cumulative incidence of significant gastrooesophageal reflux in patients with oesophageal atresia with a distal fistula-a systematic clinical, pH-metric, and endoscopic follow-up study. J Pediatr Surg., 2007, vol. 42, rr. 370-4. 22. Taylor A.C., Breen K.J., Auldist A. et al. Gastroesophageal reflux and related pathology in adults who were born with esophageal atresia: along-term follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol., 2007, vol. 5, rr. 702-6. 23. Sistonen S.J., Koivusalo A., Lindahl H. et al. Cancer after repair of esophageal atresia: population-based long-term follow-up. J Pediatr Surg., 2008, vol. 43, rr. 602-5 24. Leeuwenburgh I., Van Dekken H., Scholten P. et al. Oesophagitis is common in patients with achalasia after pneumatic dilatation. Aliment Pharmacol Ther., 2006, vol. 23, rr. 1197-203. 25. Roberts K.E., Duffy A.J., Bell R.L. Controversies in the treatment of gastroesophageal reflux and achalasia. World J Gastroenterol., 2006, vol. 12, rr. 3155-61. 26. Boesch R.P., Acton J.D. Outcomes of fundoplication in children with cystic fibrosis. J Pediatr Surg., 2007, vol. 42, rr. 1341-4. 27. Jadcherla S., Rudolph C. Gastroesophageal reflux in the preterm neonate. Neoreviews, 2005, vol. 6, rr. 87-98. 28. Malcolm W.F., Gantz M., Martin R.J. et al. Use of medications for gastroesophageal reflux at discharge among extremely low birth weight infants. Pediatrics, 2008, vol. 121, rr. 22-7. 29. Jadcherla S.R, Gupta A., Fernandez S. et al. Spatiotemporal characteristics of acid refluxate and relationship to symptoms in premature and term infants with chronic lung disease. Am J Gastroenterol., 2008, vol. 103, rr. 720-8.

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. 30. Magista A.M., Indrio F., Baldassarre M. et al. Multichannel intraluminal impedance to detect relationship between gastroesophageal reflux and apnoea of prematurity. Dig Liver Dis., 2007, vol. 39, rr. 216-21. 31. Lopez-Alonso M., Moya M.J., Cabo J.A. et al. Twenty-four-hour esophageal impedance-pH monitoring in healthy preterm neonates: rate and characteristics of acid, weakly acidic, and weakly alkaline gastroesophageal reflux. Pediatrics, 2006, vol. 118, rr. 299-308. 32. Finer N.N., Higgins R., Kattwinkel J. et al. Summary proceedings from the apnea-of-prematurity group. Pediatrics, 2006, vol. 117, rr. 47-51.

83

33. Misra S., Macwan K., Albert V. Transpyloric feeding in gastroesophageal-reflux-associated apnea in premature infants. Acta Paediatr., 2007, vol. 96, rr. 1426-9. 34. Kaijser M., Akre O., Cnattingius S. et al. Preterm birth, lowbirth weight, and risk for esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology, 2005, vol. 128, rr. 607-9. 35. Akre O., Forssell L., Kaijser M. et al. Perinatal risk factors for cancer of the esophagus and gastric cardia: a nested casecontrol study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2006, vol. 15, rr. 867-71.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» Педиатрия

84

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК [616.24+616.233]-036.12-053.2-08

И.М. МЕЛЬНИКОВА1, Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ2 1 Ярославская государственная медицинская академия, 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5 2 Научно-исследовательский клинический институт педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Отхаркивающая и муколитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях у детей Мельникова Ирина Михайловна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии, тел. (4852) 72-91-18, e-mail: imyar@mail.ru Мизерницкий Юрий Леонидович — профессор, доктор медицинских наук, руководитель Детского научно-практического пульмонологического центра МЗ РФ, заведующий отделением хронических, воспалительных и аллергических болезней легких, тел. +7-916-145-32-82, e-mail: yulmiz@mail.ru В статье представлен детальный обзор данных литературы об особенностях мукоцилиарного клиренса и образовании трахеобронхиального секрета в норме и при патологии легких у детей. Подробно освещены современные методы отхаркивающей и муколитической терапии, приведены практические рекомендации по ее рациональному применению при острой и хронической бронхолегочной патологии у детей различного возраста. Ключевые слова: дети, отхаркивающая муколитическая терапия.

I.M. MELNIKOVA1, Yu.L. MIZERNITSKIY2 1 Yaroslavl State Medical Academy, 5 Revolyutzionnaya St., Yaroslavl, Russian Federation, 150000 2 Institute of Pediatrics of Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, 2 Taldomskaya St., Moscow, Russian Federation, 125412

Expectorative and mucolytic therapy of acute and chronic bronchopulmonary diseases in children Melnikova I.M. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (4852) 72-91-18, e-mail: imyar@mail.ru Mizernitskiy Yu.L. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pulmonology, tel. +7-916-145-32-82, e-mail: yulmiz@mail.ru The article presented adetailed review of data onmucociliary clearance and tracheobronchitalsecretion in norm and lungs pathology in children. Modern methods of expectorative and mucolytic therapy are given. Practical references on its rational application at acute and chronic bronchopulmonarypathology in children of various ages are provided. Key words: children, expectorative and mucolytic therapy.

Одним из ведущих симптомов острых и хронических бронхолегочных заболеваний является кашель. Отметим, что в последнее время значительно расширились представления о защитных механизмах органов дыхания, которые помимо кашлевого рефлекса обращают вниманиена выработку бронхиального секрета и его удаление с помощью «реснитчатого эскалатора», сформировались суждения о мукоцилиарной системе, как первой «линии обороны» респираторного тракта от неблагоприятных внешних воздействий. Поэтому муколитическая отхаркивающая терапия становится важной составляющей в комплексном лечении заболеваний органов

Педиатрия

дыхания у детей [1-10]. Однако сохраняется много спорных вопросов по выбору мукоактивных препаратов (отхаркивающих средств рефлекторного действия, муколитиков, секретолитиков, мукорегуляторов, комбинированных и других препаратов). Исследования их эффективности на основе принципов доказательной медицины единичны. Все более востребованным становится применение мукорегулирующих средств. Весьма перспективным представляется также применение комбинированных препаратов, способных комплексно воздействовать на различные механизмы воспаления и кашля. Однако и в этом вопросе имеется целый ряд подводных камней.

‘9 (85) декабрь 2014 г. Слизь, покрывающая респираторный эпителий от полости носа до терминальных бронхиол, увлажняет слизистые оболочки, а также предохраняет их от механических, химических, физических воздействий, патогенных микроорганизмов, и способна абсорбировать агрессивные газообразные примеси [2, 8]. Бронхиальная слизь появляется на поверхности эпителиальной выстилки в результате секреции бокаловидных клеток и слизистых желез в виде капель диаметром 1-2 мкм. Бронхиальный секрет по физико-химической структуре представляет собой сложную гелевую структуру, высокомолекулярные нитевидные полимеры которого при помощи серных дисульфидных мостиков, водородных связей, сил Ван-дер-Ваальса образуют трехмерную сетку. В химическом отношении секрет, состоящий более чем на 90% из воды, представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор. Входящий в его состав щелочной протеин при рН 7,5-7,6 превращает секрет из золя в гель. Такие физические характеристики придают ему свойства одновременно и твердых (эластичность) и жидких (вязкость, текучесть) тел. В соответствии с концепцией двухслойности (K. Morgenroth et al., 1985) бронхиальная слизь состоит из наружного гелеобразного слоя (гель) и лежащего под ним более жидкого слоя (золь). Верхний (муциновый) слой секрета — гель — формируется в основном за счет мукогликопротеидов (муцинов) — группы высокогликозилированных протеинов. Муцины синтезируются бокаловидными клетками и железами слизистой оболочки дыхательных путей в результате каскада сигналов и выделяются в просвет под действием вдыхаемых раздражителей [9]. Муцины содержат в своем составе мало (не более 10-20%) аминокислот, но большое количество углеводов: фукозы, галактозы, N-ацетилглюкозаминов, N-ацетилгалактозаминов и сиаловой кислоты. Благодаря особенностям своей структуры, молекулы муцинов способны сжиматься и приобретать кольцевидную форму, придавая эластичность бронхиальному секрету [10]. При патологических состояниях нарушается соотношение секреции различных подтипов муцинов. Снижение уровня кислых муцинов (сиаломуцинов) приводит к уменьшению водного компонента секрета и увеличению его вязкости, что наблюдается при большинстве острых и хронических заболеваний трахеобронхиального дерева. Одновременно увеличивается количество нейтральных (гидрофобных) фукомуцинов, повышающих густоту секрета. Вязкий и густой секрет с трудом передвигается мерцательным эпителием. Синтез муцинов контролируется рядом известных генов. В настоящее время известно 19 муцин-генов (MUC), которые подразделяются на две подгруппы — мембранно-ассоциированные и секреторные. Секреторные гены (MUC2, MUC5AC, MUC5B, MUC6, MUC7, MUC8) ответственны за выработку секрета и его вязкоэластические свойства. К гель-формирующим муцинам относятся MUC5AC и MUC5B, осуществляющие свое действие в бокаловидных клетках и железах подслизистого слоя [10]. MUC5AC считается биомаркером бокаловидных клеток респираторного тракта и широко используется для изучения их метаплазии invivo и invitro [11]. Реологические характеристики секрета, такие как вязкость и эластичность, зависят от количества воды и соотношения 2 подтипов муцинов. В норме кислые гидрофильные сиаломуцины составляют

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

85

55% всех гликопротеидов; на долю нейтральных гидрофобных фукомуцинов приходится 40%, а 5% составляют сульфомуцины. Важную роль в структурной организации гель-слоя также играют внутри- и межмолекулярные дисульфидные и водородные связи, разрушение которых приводит к уменьшению вязкости. Нижний слой бронхиального секрета (золь) обволакивает непосредственно слизистую оболочку; в нем «плавают» и хлыстообразно движутся реснички мерцательного эпителия. Золь имеет вязкость, сходную с таковой у плазмы, и состоит из секрета подслизистых желез, капиллярного транссудата, межтканевой и перицилиарной жидкости и представляет собой водный раствор, в который входят электролиты, сывороточные компоненты, местносекретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. Толщина зольслоя стабильна и составляет 5 мкм, т.к. она обеспечивает оптимальные колебания погруженных в нее ресничек, также имеющих длину 5-6 мкм [12]. Трахеобронхиальная слизь в нормальных условиях обладает бактерицидным эффектом, т.к. содержит иммуноглобулины и неспецифические факторы защиты (лизоцим, трансферрин, опсонины и др.). Кроме того, в состав секрета входят другие белки (альбумин, α1-антитрипсин и т.д.), комплекс липидов, сурфактант, играющие важную роль в адгезии секрета и сказывающиеся на структуре слизи. Все элементы связаны дисульфидными, ионными и другими связями. Мукоцилиарный транспорт обеспечивает координированное колебательное движение реснитчатых клеток, составляющих мерцательный эпителий слизистой оболочки бронхов. Эффективное биение ресничек мерцательного эпителия в 2-3 раза быстрее, чем их возвратное движение. Все реснички совершают около 1000 колебательных движений в минуту, что обеспечивает поступательное движение слизи снизу вверх. При этом скорость движения слизи возрастает с увеличением расстояния от альвеол. На функцию мерцательного эпителия оказывают отрицательное влияние многие факторы. Парализует движение ресничек табачный дым. Неблагоприятно сказывается вдыхание чистого кислорода, аммиака, формальдегида, горячего и холодного воздуха. Повреждающим мерцательный эпителий является действие токсинов вирусов и бактерий. В этих случаях нарушается координация движения ресничек, биоэнергетика клеток и эффективность мерцательного толчка. Изменяется функция ресничек и в сенсибилизированном организме [12]. Нарушение дренажной функции бронхиального дерева, скопление вязкого бронхиального секрета приводит не только к вентиляционным нарушениям, но и снижению местной иммунологической защиты дыхательных путей, способствует колонизации патогенной микрофлорой с высоким риском развития затяжного воспалительного процесса [5]. Итогом любого ирритативного, инфекционного либо аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов является изменение количества и реологических свойств мокроты (эластичности, вязкости, адгезивности, скручиваемости, текучести),нарушение координированной работы ресничек, мукоцилиарного клиренса и, соответственно, дренажной функции бронхов. В зависимости от причины этих нарушений определяется выбор того или иного мукоактивного препарата, спо-

Педиатрия

86

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

собного воздействовать на секреторную функцию слизистой оболочки или на сам секрет [12]. При разных патологических состояниях респираторного тракта вязкость, эластичность и адгезивность бронхиального секрета изменяются различным образом, причем вследствие чрезмерного скопления слизи в просвете бронхов может развиться бронхиальная обструкция. Следовательно, применение муколитических и отхаркивающих препаратов, наряду с антибактериальными, бронхорасширяющими и противовоспалительными лекарственными средствами, является патогенетически обоснованным [13]. Безусловно, при выборе лекарственного препарата, способного воздействовать на секреторную функцию слизистой оболочки или на сам бронхиальный секрет и его эвакуацию, требуется индивидуальный подход к каждому пациенту. С целью улучшения дренажной функции легких используется комплекс как медикаментозных, так и немедикаментозных методов лечения, включающих достаточную гидратацию, кинезитерапию и применение лекарственных средств, способствующих снижению вязкости бронхиального секрета [1, 14]. Нельзя также забывать, что наличие обструктивного синдрома всегда затрудняет эвакуацию мокроты, что требует применения в комплексе лечения бронхолитических средств. Общими рекомендациями при назначении мукоактивных препаратов являются следующие: в начале острого воспалительного процесса, сопровождающегося сухим кашлем, могут быть показаны препараты, стимулирующие секрецию. При непродуктивном влажном кашле — препараты, разжижающие мокроту, а при появлении продуктивного влажного кашля — мукорегуляторы, нормализующие слизеобразование и состав секрета. Подбор мукорегуляторов особенно важен в терапии заболеваний нижних дыхательных путей у детей первых пяти лет жизни, так как повышенная вязкость мокроты является при этом одним из основных патогенетических факторов [15]. Высокой эффективностью среди муколитиков прямого действия обладают тиолики — производные цистеина со свободной тиоловой группой. К данной группе относится широко известный препарат ацетилцистеин (АЦЦ) [11, 12, 15-20]. АЦЦ эффективно уменьшает вязкость и эластичность бронхиальной слизи; обладает выраженной способностью разжижать гнойную мокроту, лизировать фибрин и кровяные сгустки. Данный препарат влияет на разрушение биопленки, уменьшая тем самым бактериальную адгезию при повторных и хронических заболеваниях ЛОР-органов. АЦЦ имеет доказанную антиоксидантную активность, что особенно важно для пациентов, подверженных воздействию табачного дыма, у которых активированы окислительные процессы и снижена антиоксидантная защита. Поэтому показаниями для применения АЦЦ являются клинические состояния, при которых отмечается кашель с густой, вязкой, трудно отделяемой мокротой (чаще это обострение хронических инфекционно-воспалительных, наследственных и врожденных заболеваний легких). Однако эффект больших доз АЦЦ бывает непредсказуем и может привести к выраженной гиперсекреции [13]. Осторожности требует назначение АЦЦ детям с перинатальным повреждением ЦНС, угнетением кашлевого рефлекса, т.к. увеличение объема мокроты может приводить к «заболачиванию» легких и аспирации. Не следует назначать АЦЦ пациентам с бронхообструктивным

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. синдромом, бронхиальной астмой, т.к. данный препарат может провоцировать усиление бронхоспазма. Высокие дозы и продолжительный прием ацетилцистеина могут уменьшать продукцию IgA и лизоцима, а также подавлять функциональную активность реснитчатых клеток [16, 20]. Ацетилцистеин при одновременном приеме уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, поэтому их следует принимать не ранее чем через 2 часа после приема АЦЦ внутрь. Протеолитические ферменты непосредственно воздействуют на бронхиальный секрет, путем ферментативного расщепления пептидных связей в молекуле белка, а также, разрушения высокомолекулярных продуктов распада белков (полипептидов) или нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), чем уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты. В силу побочных реакций в настоящее время протеолитические ферменты применяются редко. Исключение составляет рекомбинантная aльфа-ДНКаза (дорназа альфа), рекомендованная для длительного (в течение месяцев и лет) лечения больных муковисцидозом, а также отдельным больным в период обострения других гнойных заболеваний легких [5, 14]. Сдерживает более широкое применение Дорназы-альфа ее высокая стоимость. Секретолитики (производные вазицина) — бромгексин и амброксол воздействуют, главным образом, на бронхиальный секрет. Амброксол, будучи активным метаболитом бромгексина, более биодоступен и эффективен. Амброксол обладает весьма комплексным действием, в основе которого лежит: стимуляция выработки секрета бронхиальными железами; повышение синтеза и секреции сурфактанта и торможение его распада; разжижение трахеобронхиального секрета вследствие расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот; усиление секреции гликопротеинов (мукокинетическое действие); активация реснитчатого эпителия; снижение бронхиальной гиперреактивности. Доказан выраженный противовоспалительный и антиоксидантный эффект амброксола [21]. В ряде исследований продемонстрировано, что данный препарат значительно снижает размножение вирусов гриппа, стимулируя выработку протеазных ингибиторов, иммуноглобулинов А и G [22]. Применяется у детей с периода новорожденности. Положительным свойством секретолитиков является их способность разжижать мокроту практически без увеличения ее объема, а при одновременном назначении с антибиотиками достигается синергичный эффект. Высокоэффективными мукоактивными средствами являются производные карбоцистеина [3, 24, 25]. Они обладают одновременно и муколитическими и мукорегуляторными свойствами. Мукорегуляторный эффект обусловлен нормализацией секреторной функции железистых клеток, причем независимо от их исходного состояния. Карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу — фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных муцинов бронхиального секрета, воздействует на гелевую фазу мокроты, разрывая дисульфидные связи гликопротеинов, что обеспечивает эффективное разжижение патологически вязкого секрета. Однако карбоцистеин плохо растворим в воде, обладает высокой кислотностью (рН=3,0) и плохими органолептическими свойствами, что существен-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. но ограничивает его применение. В значительной мере избавлена от отрицательных свойств карбоцистеина его водорастворимая лизиновая соль (флуифорт) или хорошо забуференный сироп (флюдитек). Имеющийся у этих препаратов эффект «последействия» позволяет рекомендовать их применение при хронических заболеваниях легких, требующих длительной мукорегулирующей терапии. Углубленный анализ данных клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о выраженной противовоспалительной и антиоксидантной активности карбоцистеина [17, 26, 27]. Установлено, что карбоцистеин ингибирует прилипание патогенных бактерий к эпителию дыхательных путей, что может способствовать снижению бактериального обсеменения респираторного тракта [28]. Наряду с этим установлено, что карбоцистеин может влиять на воспалительный процесс в респираторном тракте при вирусной инфекции путем уменьшения выработки интерлейкинов-6, -8, растворимых форм молекул межклеточной адгезии (ICAM1) [28]. Доказано, что при одновременном применении карбоцистеина и амоксициллина в случае обострения хронического бронхита концентрация антибиотика в бронхиальном секрете существенно возрастает, что значительно увеличивает процент эрадикации бактерий и процент выздоровления [13]. Применение карбоцистеинов, безусловно, много эффективнее, чем отхаркивающих фитосредств и даже АЦЦ, что обусловлено отсутствием выше указанных побочных эффектов. Так, в ходе многоцентрового исследования нами была проведена сравнительная оценка клинической эффективности различных отхаркивающих, муколитических средств у детей 2-17 лет с ОРИ нижних дыхательных путей

87

и бронхиальной астмой легкой и средней степени в периоде обострения на фоне ОРИ [15, 29, 30]. В результате исследования было установлено, что включение флуифорта в комплекс терапии сопровождалось более существенной положительной динамикой кашлевого синдрома, чем при использовании отхаркивающих фитосредств и АЦЦ. Следует заметить, что карбоцистеины более эффективны у детей старшего возраста (старше 7 лет) с ОРИ нижних дыхательных путей, в то время как основными «потребителями» мукоактивных препаратов являются дети младшей возрастной группы. Об этом свидетельствовала динамика, как клинических респираторных симптомов, так и показателей местного иммунитета. У старших детей в динамике лечения нами отмечен значительно больший прирост sIgA в слюне (р=0,03), что свидетельствовало о более значимом повышении местной иммунологической защиты в данной возрастной группе. В целом мукорегуляторы являются наиболее современными мукоактивными препаратами, что выводит их в ряд наиболее востребованных при лечении хронической и рецидивирующей бронхолегочной патологии у детей. Традиционные отхаркивающие лекарственные средства продолжают широко использоваться в педиатрической практике. Среди них наиболее многочисленна группа препаратов рефлекторного действия, включающих, как правило, средства растительного происхождения (термопсиса, душицы, чабреца, плюща, мать-и-мачехи, синюхи, багульника, подорожника, фиалки трехцветной, корней ипекакуаны, солодки и др.). Они, как известно, многокомпонентны, и фармакокинетика их изучена недостаточно. В состав традиционных раститель-

Таблица 1. Показания к назначению мукоактивных препаратов Клинические особенности

Традиционные отхаркивающие фитосредства

Секретолитики

Мукорегуля­ торы

Муколитики

Сухой кашель без мокроты при ОРИ НДП

++

+

-

-

Непродуктивный влажный кашель, плохо отделяемая мокрота при ОРИ НДП

+

+

-

-

Сочетание ОРИ верхних (ринорея) и НДП (сухой кашель и/или сухие хрипы в легких) при наличии сопутствующей аллергопатологии (аллергический ринит, атопический дерматит)

±

±

-

-

Гиперпродукция мокроты при ОРИ НДП

-

±

++

-

Бронхиальная астма, обострение на фоне ОРИ

-

+

+

-

Трудно отделяемая гнойная мокрота при обострении хронических бронхолегочных заболеваний

±

±

±

++

Педиатрия

88

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ных препаратов входят алкалоиды и/или сапонины, возбуждающие рецепторы нервных окончаний в желудке с последующей активацией центров рвоты и кашля в продолговатом мозге, стимулирующих гастропульмональный рефлекс. Ряд отхаркивающих фитосредств оказывает также резорбтивный эффект: содержащиеся в них эфирные масла выделяются через дыхательные пути, усиливая секрецию и разжижение мокроты. Использование отхаркивающих средств рефлекторного действия наиболее эффективно при острых воспалительных процессах в дыхательных путях, когда еще нет выраженных структурных изменений в бокаловидных клетках и мерцательном эпителии [31]. Редким исключением по уровню изученности фармакологических эффектов, фармакокинетики и стандартизированности является препарат на основе сухого экстракта плюща — проспан, находящий все более широкое применение в педиатрической практике, а также гвайфенезин, обладающий одновременно и легким седативным эффектом [15]. Отметим, что у детей раннего возраста препараты растительного происхождения нужно применять с большой осторожностью, т.к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации (особенно у пациентов грудного возраста с последствиями перинатального поражения ЦНС). Кроме того, пациентам с поллинозом, аллергической настроенностью отхаркивающие растительные препараты могут быть противопоказаны. Перспективное направление в педиатрии представляет использование комбинации в одной лекарственной форме сразу нескольких средств, воздействующих на различные патогенетические ме-

ханизмы воспаления и кашля [15, 32, 33]. Это позволяет более эффективно улучшить мукоцилиарный клиренс, уменьшить количество применяемых лекарственных средств и риск побочных эффектов и одновременно повысить комплаентность терапии. В последнее время в аптечной сети много самых разнообразных комбинированных муколитических препаратов, которые могут включать различные отхаркивающие, противокашлевые, спазмолитические и другие средства. Однако следует иметь в виду, что их назначение требует индивидуального подхода, учета возрастных ограничений, а сочетания препаратов в них не всегда рациональны. Примерами удачного сочетания лекарственных средств могут быть аскорил, риниколд бронхо, коделак бронхо с чабрецом и некоторые другие [4, 15]. На основании специально проведенных исследований по оценке эффективности различных методов лечения нами были разработаны алгоритмы дифференцированной мукоактивной терапии у детей с заболеваниями органов дыхания (табл. 1, 2) [15, 29]. Вопрос о мукоактивной терапии при бронхиальной астме остается предметом дискуссий. Так, В.П. Колосов и соавт. (2011) отмечают, что «муколитики не входят в перечень рекомендуемых препаратов для базисной терапии бронхиальной астмы или симптоматических средств для лечения обострений заболевания. Поэтому сохраняется необходимость в более детальном изучении влияния на мукоцилиарную систему препаратов, не предназначенных для коррекции мукоцилиарных нарушений, но применяемых для патогенетической терапии бронхиальной астмы и потенциально способных улучшать мукоцилиарный клиренс. К их числу от-

Таблица 2. Показания к назначению комбинированных мукоактивных препаратов детям с заболеваниями органов дыхания Комбинированные препараты, содержащие

Клинические особенности

амброксол, солодку, чабрец

амброксол, гвайфенезин, фенилэфрин гидрохлорид, хлорфенаминамалеат

бромгексин, гвайфенезин, сальбутамол, ментол

Сухой кашель без мокроты при ОРИ НДП

+

+

+

Непродуктивный влажный кашель, плохо отделяемая мокрота при ОРИ НДП

+

-

+

Сочетание ОРИ верхних (ринорея) и НДП (сухой кашель и/или сухие хрипы в легких) при наличии сопутствующей аллергопатологии (аллергический ринит, атопический дерматит)

±

++

+

Гиперпродукция мокроты при ОРИ НДП

-

-

-

Бронхиальная астма, обострение на фоне ОРИ

-

-

++

Трудно отделяемая гнойная мокрота при обострении хронических бронхолегочных заболеваний

±

-

-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

89

носятся многие фармакологические средства для базисной терапии бронхиальной астмы — ингаляционные глюкокортикостероиды, бронхолитики, антилейкотриеновые препараты [34]. При обострении бронхиальной астмы легкой, средней степени тяжести на фоне ОРИ, сопровождающейся образованием трудно отделяемой мокроты, наряду с бронхолитической и противовоспалительной терапией, применяются секретолитики, как перорально, так и ингаляционно. При хронических неаллергических бронхолегочных заболеваниях с трудноотделяемой гнойной мокротой наиболее эффективны муколитики прямого действия. При хроническом бронхите целесообразно применение мукорегуляторов, а при наличии вязкой, гнойной, трудноотделяемой мокроты — тио­ ликов. В качестве альтернативы применяют растительные препараты.

При муковисцидозе на первом месте, безусловно, стоит генно-инженерный муколитик дорназа-альфа, а также карбоцистеин в связи с вызываемым им торможением выработки вязкой мокроты и мукорегуляторным действием. Таким образом, назначение мукоактивной терапии должно исходить из фармакологических свойств препаратов, быть дифференцированным и определяться: индивидуальными особенностями больного, видом, тяжестью и течением бронхолегочной патологии, возрастом ребенка, сочетанностью поражения верхних и нижних дыхательных путей, характером и выраженностью кашля, качеством и количеством отделяемой мокроты, наличием неблагоприятных факторов внешней среды (в частности, пассивного табакокурения), уровнем комплайенса с пациентом.

ЛИТЕРАТУРА 1. Амелина Е.Л., Анаев Э.Х., Красовский С.А. и др. Мукоактивная терапия / под ред. А.Г. Чучалина, А.С. Белевского. — М.: ИД Атмосфера, 2006. — 127с. 2. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Влияние экспозиции к табачному дыму на респираторное здоровье подростков // Вестник НГУ (сер.: Биология, клин. медицина). — 2012. — № 10 (3). — С. 198-206. 3. Богданова А.В. Эффективность препарата Флуифорт в лечении рецидивирующего и хронического бронхитов у детей / Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. — Вып. 5. — М., 2005. — С. 77-79. 4. Васильева О.С., Гущина Е.Е. Аскорил в лечении заболеваний дыхательной системы: новое об известном // РМЖ. — 2012. — № 26. URL: http://rmj.ru/articles_8448.htm (дата обращения 29.07. 2013). 5. Волков И.К., Давыдова И.В., Куличихин В.Г., Лукина О.Ф. Новые возможности муколитической терапии при хронических и рецидивирующих заболеваниях легких у детей // Consilium Medicum. Пульмонология. — 2006. — 8 (1). http://www.consilium-medicum. com/pylmo/article/9559/ (дата обращения 21.11.2010). 6. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Принципы терапии острых респираторных заболеваний (ОРВИ, бронхитов и пневмоний) / В кн.: «Ребенок и лекарство» (2-е изд.). — Т. 2. Фармакотерапия в педиатрии. — М., Оверлей, 2008. — С. 479-500. 7. Научно-практическая программа Союза педиатров России «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика». — М., 2002. — 73 с. 8. Ходзицкая В.К., Ходзицкая С.В. Нарушение и коррекция мукоцилиарного клиренса при заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов // Болезни и антибиотики. — 2010. — №1. URL: http://antibiotic.mif-ua.com/archive/issue-14554/article-14576/ (дата обращения 20.04.2012). 9. Nadel J.A. Mucous hypersecretion and relationship to cough // Pulm Pharmacol Ther. — 2013 Feb 19. URL: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/23434445 (дата обращения 20.07 2013). 10. Респираторная медицина: руководство / Под ред. А.Г. Чучалина: в 2 т. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — Т. 1. — 797 с. 11. Seagrave J., Albrecht H.H., Hill D.B. et al. Effects of guaifenesin, N-acetylcysteine, and ambroxol on MUC5AC and mucociliary transport in primary differentiated human tracheal-bronchial cells // Respir Res. — 2012 Oct 31. — Vol. 13. — P. 98. 12. Мизерницкий Ю.Л. Отхаркивающие и муколитические средства в терапии бронхолегочных заболеваний у детей / Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии (под общ. ред. А.Д. Царегородцева, В.А. Таболина). — Т.1. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии (под ред. С.Ю. Каганова). — М.: Медпрактика-М, 2002. — С. 123-140. 13. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Изд. 2-е, перераб. и доп. — М.: Человек и лекарство, 2012. — 127 с. 14. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз / В кн.: Хронические заболевания легких у детей (под ред. Розиновой Н.Н., Мизерницкого Ю.Л.). — М.: Практика. — 2011. — С. 94-107. 15. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Муколитическая и отхаркивающая фармакотерапия при заболеваниях легких у детей. — М.: Медпрактика-М, 2013. — 120 с. 16. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Никитенко А.А. Ацетилцистеин в лечении кашля у детей // Сonsilium Medicum. Педиатрия. — 2007. — № 2. — С. 35-40.

17. Duijvestijn Y.C., Mourdi N., Smucny J. et al. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. — 2009 Jan 21. — Vol. (1). — CD003124. 18. Millea P.J. N-acetylcysteine: multiple clinical applications // Am Fam Physician. — 2009 Aug 1. — Vol. 80 (3). — P. 265-269. 19. Varelogianni G., Oliynyk I., Roomans G.M., Johannesson M. The effect of N-acetylcysteine on chloride efflux from airway epithelial cells // Cell Biol Int. — 2010 Jan 27. — Vol. 34 (3). — P. 245-252. 20. Zhao T., Liu Y. N-acetylcysteine inhibit biofilms produced by Pseudomonas aeruginosa // BMC Microbiol. — 2010 May 12. — Vol. 10 (1). — P. 140. 21. Beeh K.M., Beier J., Esperester A., Paul L.D. Antiinflammatory properties of ambroxol. // Eur J Med Res. — 2008 Dec 3. — Vol. 13 (12). — P. 557-562. 22. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M. et al. Ambroxol suppresses influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels // EurRespir J. — 2002. — Vol. 19. — P. 952-958. 23. Ishiura Y., Fujimura M., Yamamori C. et al. Effect of carbocysteine on cough reflex to capsaicin in asthmatic patients // Br J Clin Pharmacol. — 2003; Jun. — Vol. 55 (6). — P. 504-510. 24. Macciò A., Madeddu C., Panzone F., Mantovani G. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases //Expert OpinPharmacother. — 2009 Mar. — Vol. 10 (4). — P.693-703. 25. Garavaglia M.L., Bononi E., Dossena S. et al. S-CMC-Lys protective effects on human respiratory cells during oxidative stress // Cell PhysiolBiochem. — 2008; 22(5-6). P. 455-464. 26. Nogawa H., Ishibashi Y., Ogawa A. et al. Carbocysteine can scavenge reactive oxygen species in vitro // Respirology. — 2009; Jan 14(1). — P. 53-59. 27. Ndour C., Ahmed K., Nakagawa T. et al. Modulating effects of mucoregulating drugs on the attachment of Haemophilusinfluenzae // Microb. Pathog. — 2001. — 30 (3). — P. 121-127. 28. Yasuda H., Yamaya M., Sasaki T. et al. Carbocisteine inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells // Eur. Respir. J. — 2006; 28 (1). — P. 51–58. 29. Логиневская Я.В. Клиническая эффективность дифференцированной мукоактивной терапии у детей с заболеваниями органов дыхания: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Воронеж, 2013. — 24 с. 30. Мельникова И.М., Мизерницкий Ю.Л., Батожаргалова Б.Ц., Логиневская Я.В. Современные принципы муколитической терапии у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2011. — Т. 56, № 2. — С. 45-50. 31. Таточенко В.К., Волков И.К., Рачинский С.В. Критерии диагностики и принципы лечения рецидивирующих и хронических заболеваний легких у детей. Пособие для врачей. — М., МЗ РФ и НЦЗД РАМН, 2001. — 23 с. 32. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Логиневская Я.В., Батожаргалова Б.Ц., Козлова Л.А. Клиническая эффективность комбинированной мукоактивной отхаркивающей терапии у детей с острыми респираторными инфекциями нижних дыхательных путей // Лечащий врач. — 2011. — № 11. — С. 107-112. 33. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Батожаргалова Б.Ц., Логиневская Я.В. Современная мукоактивная терапия у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями // РМЖ. Мать и дитя. Педиатрия. — 2011. — Т. 19, № 3. — С. 150-155. 34. Колосов В.П., Добрых В.А., Одиреев А.Н., Луценко М.Т. Диспергационный и мукоцилиарный транспорт при болезнях органов дыхания. — Владивосток: Дальнаука. — 2011. — 276 с.

Педиатрия

90

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Amelina E.L., Anaev E.Kh., Krasovskiy S.A. et al. Mukoaktivnaya terapiya, pod red. A.G. Chuchalina, A.S. Belevskogo [Mucoactive therapy. Edit. by A.G. Chuchalina, A.S. Belevsky]. Moscow: ID “Atmosfera”, 2006. 127 p. 2. Batozhargalova B.Ts., Mizernitskiy Yu.L. Effect of exposure to tobacco smoke on the respiratory health of adolescents. Vestnik NGU (ser.: Biologiya, klin. meditsina), 2012, no. 10 (3), pp. 198-206 (in Russ.). 3. Bogdanova A.V. Effectiveness of the drug in the treatment of recurrent Fluifort and chronic bronchitis in children. Pul’monologiya detskogo vozrasta: problemy i resheniya. Iss.5, 2005. Pp. 77-79 (in Russ.). 4. Vasil’eva O.S., Gushchina E.E. Ascoril in the treatment of diseases of the respiratory system: new about the famous. RMZh, 2012, no. 26 (in Russ.), available at: http://rmj.ru/articles_8448.htm (accessed: 29.07. 2013). 5. Volkov I.K., Davydova I.V., Kulichikhin V.G., Lukina O.F. New features mucolytic therapy for chronic and recurrent lung diseases in children. Consilium Medicum. Pul’monologiya, 2006, 8 (1) (in Russ.), available at: http://www.consilium-medicum.com/pylmo/ article/9559/ (accessed: 21.11.2010). 6. Mizernitskiy Yu.L., Sorokina E.V. Printsipy terapii ostrykh respiratornykh zabolevaniy (ORVI, bronkhitov i pnevmoniy) [Principles of therapy of acute respiratory infections (ARI, bronchitis and pneumonia)]. Rebenok i lekarstvo (2-e izd.). Vol. 2. Farmakoterapiya v pediatrii. Moscow, Overley, 2008. Pp. 479-500. 7. Nauchno-prakticheskaya programma Soyuza pediatrov Rossii “Ostrye respiratornye zabolevaniya u detey: lechenie i profilaktika” [Scientific and practical program of the Union of pediatricians of Russia “Acute respiratory infections in children: treatment and prevention]. Moscow, 2002. 73 p. 8. Khodzitskaya V.K., Khodzitskaya S.V. Violation and correction of mucociliary clearance of respiratory diseases, and otolaryngology. Bolezni i antibiotiki, 2010, no. 1 (in Russ.), available at: http:// antibiotic.mif-ua.com/archive/issue-14554/article-14576/ (data obrashcheniya 20.04.2012). 9. Nadel J.A. Mucous hypersecretion and relationship to cough. Pulm Pharmacol Ther., 2013, Feb 19, available at: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/23434445 (accessed: 20.07 2013). 10. Respiratornaya meditsina: rukovodstvo, pod red. A.G. Chuchalina: v 2 t. [Respiratory Medicine: manual. Ed. by A.G. Chuchalin: in 2 vol.]. Moscow: GEOTAR-Media, 2007. Vol. 1. 797 p. 11. Seagrave J., Albrecht H.H., Hill D.B. et al. Effects of guaifenesin, N-acetylcysteine, and ambroxol on MUC5AC and mucociliary transport in primary differentiated human tracheal-bronchial cells. Respir Res., 2012, Oct 31, vol. 13. P. 98. 12. Mizernitskiy Yu.L. Otkharkivayushchie i mukoliticheskie sredstva v terapii bronkholegochnykh zabolevaniy u detey [Expectorants and mucolytics in the treatment of bronchopulmonary diseases in children]. Rukovodstvo po farmakoterapii v pediatrii i detskoy khirurgii. Vol.1. Farmakoterapiya v pediatricheskoy pul’monologii. Moscow: Medpraktika-M, 2002. Pp. 123-140. 13. Chuchalin A.G., Abrosimov V.N. Kashel’. Izd. 2-e, pererab. i dop. [Cough. Ed. 2nd, Revised. and add.]. Moscow: Chelovek i lekarstvo, 2012. 127 p. 14. Kapranov N.I., Kashirskaya N.Yu. Mukovistsidoz [Cystic fibrosis]. Khronicheskie zabolevaniya legkikh u detey. Moscow: Praktika, 2011. Pp. 94-107. 15. Mizernitskiy Yu.L., Mel’nikova I.M. Mukoliticheskaya i otkharkivayushchaya farmakoterapiya pri zabolevaniyakh legkikh u detey [Mucolytic and expectorant drug therapy for lung disease in children]. Moscow: Medpraktika-M, 2013. 120 p. 16. Geppe N.A., Snegotskaya M.N., Nikitenko A.A. Acetylcysteine in the treatment of cough in children. Consilium Medicum. Pediatriya, 2007, no. 2, pp. 35-40 (in Russ.).

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. 17. Duijvestijn Y.C., Mourdi N., Smucny J. et al. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in pediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev., 2009, Jan 21, vol. (1). CD003124. 18. Millea P.J. N-acetylcysteine: multiple clinical applications. Am Fam Physician, 2009, Aug 1, vol. 80 (3), pp. 265-269. 19. Varelogianni G., Oliynyk I., Roomans G.M., Johannesson M. The effect of N-acetylcysteine on chloride efflux from airway epithelial cells. Cell Biol Int., 2010, Jan 27, vol. 34 (3), pp. 245-252. 20. Zhao T., Liu Y. N-acetylcysteine inhibit biofilms produced by Pseudomonas aeruginosa. BMC Microbiol., 2010, May 12, vol. 10 (1), p. 140. 21. Beeh K.M., Beier J., Esperester A., Paul L.D. Antiinflammatory properties of ambroxol. Eur J Med Res., 2008, Dec 3, vol. 13 (12), pp. 557-562. 22. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M. et al. Ambroxol suppresses influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels. EurRespir J., 2002, vol. 19, pp. 952-958. 23. Ishiura Y., Fujimura M., Yamamori C. et al. Effect of carbocysteine on cough reflex to capsaicin in asthmatic patients. Br J ClinPharmacol., 2003; Jun., vol. 55 (6), pp. 504-510. 24. Macciò A., Madeddu C., Panzone F., Mantovani G. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases. Expert OpinPharmacother., 2009, Mar., vol. 10 (4), pp.693-703. 25. Garavaglia M.L., Bononi E., Dossena S. et al. S-CMC-Lys protective effects on human respiratory cells during oxidative stress. Cell PhysiolBiochem., 2008; 22(5-6). Pp. 455-464. 26. Nogawa H., Ishibashi Y., Ogawa A. et al. Carbocysteine can scavenge reactive oxygen species in vitro. Respirology, 2009; Jan 14(1). Pp. 53-59. 27. Ndour C., Ahmed K., Nakagawa T. et al. Modulating effects of mucoregulating drugs on the attachment of Haemophilusinfluenzae. Microb. Pathog., 2001, 30 (3). Pp. 121-127. 28. Yasuda H., Yamaya M., Sasaki T. et al. Carbocisteine inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells. Eur. Respir. J., 2006; 28 (1). Pp. 51-58. 29. Loginevskaya Ya.V. Klinicheskaya effektivnost’ differentsirovannoy mukoaktivnoy terapii u detey s zabolevaniyami organov dykhaniya: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical efficacy of differentiated mucoactive therapy in children with respiratory diseases. Synopsis of dis. PhD med. sci.]. Voronezh, 2013. 24 p. 30. Mel’nikova I.M., Mizernitskiy Yu.L., Batozhargalova B.Ts., Loginevskaya Ya.V. Modern principles of mucolytic therapy in children with acute and chronic bronchopulmonary diseases. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2011, vol. 56, no. 2, pp. 45-50 (in Russ.). 31. Tatochenko V.K., Volkov I.K., Rachinskiy S.V. Kriterii diagnostiki i printsipy lecheniya retsidiviruyushchikh i khronicheskikh zabolevaniy legkikh u detey. Posobie dlya vrachey [Diagnostic criteria and treatment guidelines recurrent and chronic lung disease in children. Manual for physicians]. Moscow, MZ RF i NTsZD RAMN, 2001. 23 p. 32. Mizernitskiy Yu.L., Mel’nikova I.M., Loginevskaya Ya.V., Batozhargalova B.Ts., Kozlova L.A. Clinical efficacy of combined mucoactive expectorant therapy in children with acute respiratory infections of the lower respiratory tract. Lechashchiy vrach, 2011, no. 11, pp. 107-112 (in Russ.). 33. Mizernitskiy Yu.L., Mel’nikova I.M., Batozhargalova B.Ts., Loginevskaya Ya.V. Modern mucoactive therapy in children with acute and chronic bronchopulmonary diseases. RMZh. Mat’ i ditya. Pediatriya, 2011, vol. 19, no. 3, pp. 150-155 (in Russ.). 34. Kolosov V.P., Dobrykh V.A., Odireev A.N., Lutsenko M.T. Dispergatsionnyy i mukotsiliarnyy transport pri boleznyakh organov dykhaniya [Air dispersion and mucociliary transport in diseases of the respiratory system]. Vladivostok: Dal’nauka, 2011. 276 p.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

91

УДК 616.233-007.271-08-039.35:616.988.7-053.2-06

Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ Научно-исследовательский клинический институт педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Дифференциальная диагностика и дифференцированная терапия острой бронхиальной обструкции при ОРВИ у детей раннего возраста Мизерницкий Юрий Леонидович — профессор, доктор медицинских наук, руководитель Детского научно-практического пульмонологического центра МЗ РФ, заведующий отделением хронических, воспалительных и аллергических болезней легких НИКИ педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, тел. +7-916-145-32-82, e-mail: yulmiz@mail.ru

В статье детально рассмотрены вопросы терминологии, этиопатогенеза, клиники, диагностики бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста, дифференциальный диагноз, критерии диагностики бронхиальной астмы в этом возрасте, вопросы дифференцированной терапии и прогноз. Ключевые слова: дети, бронхообструктивный синдром при ОРИ, бронхиальная астма, критерии диагностики.

Yu.L. MIZERNITSKIY Institute of Pediatrics of Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, 2 Taldomskaya St., Moscow, Russian Federation, 125412

Differential diagnostics and differentiated therapy of acute bronchial obstruction during ARVI in young children Mizernitskiy Yu.L. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Children’s Scientific-Practical Center for Pulmonology of the Russian Ministry of Healthcare, Head of the Department of Chronic, Inflammatory and Allergic Lung Diseases, tel. +7-916-145-32-82, e-mail: yulmiz@mail.ru The article views the issues of terminology, etiopathogenesis, clinical picture, and diagnostics of a bronchial obstruction syndrome in children of early age, the differential diagnosis, criteria of bronchial asthma diagnosis at this age, issues of the differentiated therapy and the prognosis. Key words: children, acute bronchial obstruction during ARVI, bronchial asthma, diagnostics criteria.

Синдром острой бронхиальной обструкции у детей раннего возраста уже на протяжении полувека находится в поле пристального внимания исследователей и практических врачей, что связано с гетерогенностью его генеза, высокой распространенностью и трудностями дифференциальной диагностики [1-8]. Комитетом экспертов ВОЗ обструкция дыхательных путей определена как «сужение или окклюзия дыхательных путей, которая может быть результатом скопления материала в просвете, утолщения стенки, сокращения бронхиальных мышц, уменьшения сил ретракции легкого, разрушения дыхательных путей без соответствующей потери альвеоляр-

ной ткани и/или компрессии дыхательных путей» [Nomenclature and definitions, WHO, 1975], иными словами, причиной обструкции является «сужение или окклюзия дыхательных путей», которые могут быть следствием самых разнообразных причин. В данной статье мы не рассматриваем обструкцию верхних дыхательных путей, при которой ведущим клиническим симптомом является инспираторная одышка, а причиной та или иная патология верхних дыхательных путей, и прежде всего острый стенозирующий ларинготрахеит. Острая обструкция нижних дыхательных путей у детей раннего возраста клинически проявляется однотипно — остро возникшей экспираторной

Педиатрия

92

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

одышкой в виде шумного дыхания с форсированным удлиненным выдохом, вздутием грудной клетки и втяжением ее уступчивых мест, навязчивым кашлем, вариабельными диффузными сухими и разного калибра влажными хрипами в легких [1-3, 6, 7, 9, 10]. Рентгенологически определяются признаки вздутия легочной ткани [11]. Функциональными методами выявляется повышенное бронхиальное сопротивление воздушному потоку вследствие диффузного нарушения проходимости мелких бронхов и бронхиол [6]. Для клинического определения этих нарушений на практике можно встретить самые разнообразные термины: астматический, обструктивный, бронхоспастический, астмоидный, бронхообструктивный синдром, астматический компонент, предастма, обструкция дыхательных путей, синдром бронхиальной обструкции и т.д. Однако наиболее универсальным и предпочтительным является термин Бронхообструктивный синдром (БОС), который может успешно заменить и объединить подавляющее число имеющихся обозначений. В то же время это термин собирательный, и он не может служить самостоятельным нозологическим диагнозом. В каждом конкретном случае должен быть по возможности расшифрован ведущий механизм обструкции и решен вопрос об основном заболевании, осложнением или главным клиническим проявлением которого этот БОС является. Нозологическая диагностика особенно сложна у детей раннего возраста. Встречаясь при самой разнообразной патологии, БОС в этом возрасте обычно возникает остро на фоне респираторной вирусной инфекции. Среди этиологических факторов ОРИ, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, отмечаются самые разные инфекционные агенты и их ассоциации: грипп, парагрипп, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, риновирусы, корона-вирусы, ECHO- и Коксаки вирусы, вирус Эпштейна — Барр, вирус кори, цитомегаловирусы, микоплазмы, хламидии, легионеллы, пневмоцисты и т.д. Ведущими патофизиологическими механизмами БОС при ОРИ являются: 1) отек и инфильтрация бронхиальной стенки (вследствие инфекционного воспаления); 2) нарушение мукоцилиарного клиренса вследствие гиперсекреции слизи и десквамации реснитчатого эпителия; 3) бронхоспазм, развивающийся как под действием биологически активных веществ, выделяемых в ходе воспалительной реакции, так и при непосредственном воздействии вирусов на нервные окончания, β2-адренорецепторы. Так, отек слизистой оболочки бронхов всего лишь на 1 мм вызывает повышение сопротивления воздушному потоку более чем на 50% [6]. Возникновению бронхиальной обструкции у детей способствуют перинатальные повреждения ЦНС, воздействие неблагоприятных анте- и интранатальных факторов, аномалии конституции (аллергический, лимфатический диатез), особенно свойственные представителям азиатских народностей, экологические факторы, а также возрастные морфофункциональные особенности: узость дыхательных путей, податливость хрящей и ригидность грудной клетки, меньшая эластичность легочной ткани, обильная ее васкуляризация, склонность к отеку и экссудации и т.д. [2, 6, 8, 12-15]. Все это обусловливает высокую частоту БОС при ОРИ у детей. В различные годы он имеет место в 5-40% случаев ОРИ со средней частотой 45-50 на 1000 детей ран-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. него возраста [16]. В подавляющем числе случаев он обусловливается бронхиолитом, обструктивным бронхитом, приступами бронхиальной астмы (БА) [1-4, 7, 9, 17-19]. Хотя в действующей отечественной классификации бронхолегочных заболеваний у детей (2011) выделяют острый обструктивный бронхит и бронхиолит, их разделение порой носит условный характер, поскольку своеобразие клинической картины обусловлено лишь различным диаметром поражаемых бронхов [2, 8, 18]. В то же время нередко встречается их сочетание, и в этих случаях на практике, порой, применяют термин «бронхобронхиолит». Бронхиолит (J21) рассматривается как форма острой респираторной (обычно вирусной) инфекции с преимущественным поражением нижних отделов респираторного тракта (мельчайших бронхов и бронхиол), что клинически нередко сопровождается выраженным БОС и дыхательной недостаточностью. Для острого бронхиолита характерна выраженная (до 60-80 в мин) одышка с участием вспомогательной мускулатуры, втяжением уступчивых мест грудной клетки, раздуванием крыльев носа, цианозом, обилие влажных мелкопузырчатых и крепитирующих хрипов с обеих сторон (картина «влажного легкого») [16]. Рентгенологически из-за резкого вздутия легочной ткани сосудистый рисунок может выглядеть обедненным [11]. Острый бронхиолит встречается преимущественно у детей первого полугодия жизни и чаще всего обусловлен респираторно-синцитиальной или парагриппозной (III типа) инфекцией. Прогноз бронхиолитов, как правило, благоприятный, за исключением редких случаев формирования стойких бронхолегочных изменений в виде облитерирующего бронхиолита (чаще при микоплазменной, легионелезной или аденовирусной этиологии), ведущих впоследствии к формированию хронической обструктивной болезни легких (в понимании терапевтов — ХОБЛ). В случае повторных эпизодов БОС, что случается почти у половины больных, они чаще протекают по типу обструктивного бронхита [2]. Начиная со второго полугодия жизни, и особенно у детей старше 1 года, преобладающей причиной БОС на фоне ОРИ являются обструктивный бронхит и начальные проявления бронхиальной астмы. В этиологии респираторных инфекций при этом не отмечается существенного преобладания какоголибо одного возбудителя [2]. Острый обструктивный бронхит (J20), так же как и бронхиолит, является проявлением острой респираторной инфекции, но в отличие от него характеризуется диффузным поражением бронхов разного калибра. Типичный БОС, определяющий тяжесть состояния, развивается обычно на 3–4-й день ОРИ и может, постепенно уменьшаясь, сохраняться неделю и более. Впоследствии на фоне ОРИ у значительного числа детей раннего возраста (по нашим данным у 54%) возможны повторные эпизоды обструктивного бронхита, не сопровождающиеся, однако, развитием бронхиальной астмы. Частота их убывает с возрастом. Повторные эпизоды обструктивного бронхита, очевидно, обусловлены гиперреактивностью бронхов, всегда связаны с ОРИ и обычно прекращаются в возрастедо 5 лет (рис. 1) [2, 12, 20]. Тут же следует заметить, что для острой пневмонии как таковой БОС нехарактерен, так как поражение только альвеолярной ткани не сопровождается нарушением бронхиальной проходимости. Он

‘9 (85) декабрь 2014 г. Рисунок 1. Процент больных с первым (сплошная линия) и последним (пунктир) эпизодами острого обструктивного бронхита на фоне респираторно-вирусных инфекций в различном возрасте (собственные данные)

отмечается лишь в тех случаях пневмонии, когда наряду с воспалительным процессом в альвеолах имеется поражение мелких бронхов (по данным В.К. Таточенко, около 5% случаев пневмонии) [16]. Поэтому широко применяемый в свое время в педиатрической практике термин «пневмония с обструктивным синдромом», по сути, отражает сочетание пневмонии с явлениями обструктивного бронхита [6]. При этом следует иметь в виду, что диагноз пневмонии является клинико-рентгенологическим и без рентгенографического подтверждения не может считаться достаточно достоверным [18]. Бронхиальная астма (J45) у детей раннего возраста представлена, как правило, атопической формой, являющейся классическим примером аллергического наследственно обусловленного мультифакториального заболевания [1, 2, 12, 17, 21-23]. При этом имеет место полигенный характер наследования отдельных иммунологических, биохимических и мембранных дефектов, способствующих аллергической сенсибилизации и запуску каскада иммунобиохимических реакций. Существенную роль в манифестации заболевания играют факторы окружающей среды [14]. В то же время в раннем детском возрасте наиважнейшими неспецифическими провокаторами приступов (триггерами) выступают острые респираторно-вирусные инфекции, оказывающие мощное сенсибилизирующее воздействие на организм, обусловленное как повышением проницаемости поврежденной слизистой оболочки дыхательных путей для различных аэроаллергенов, так и связанное с антигенными свойствами самих возбудителей, иммунологической перестройкой макроорганизма в ходе инфекционного процесса [2, 6, 7, 19]. Особенностью детей раннего возраста является слабое развитие гладкой мускулатуры бронхов, в связи с чем бронхоспазм редко выступает ведущей причиной обструкции при приступах бронхиальной астмы у детей этого возраста (особенно до 1,5-2 лет). На первое место выступают гиперсекреция слизи

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

93

и отек бронхиальной стенки, обусловливая своеобразную клинику «влажной астмы» в этом возрасте [1, 2, 12, 17, 23]. В настоящее время доказано, что такой астматический бронхитявляется вариантом течения бронхиальной астмы, типичным для детей, как правило, раннего возраста [1]. С ростом ребенка, обычно старше 1,5-2 лет, приступы все более приобретают клинические очертания, характерные для взрослых и детей старшего возраста. Поэтому общепризнано нецелесообразным выделение асматического бронхита в самостоятельную нозологическую форму, т.к. он является клиническим эквивалентом бронхиальной астмы, характерным для детей раннего возраста [1, 2, 12, 18, 19, 23]. Дифференциальная диагностика острого обструктивного бронхита и бронхиальной астмы в раннем детском возрасте закономерно вызывает у практических врачей большие затруднения, что связано с однотипной клинической картиной, сходными рентгенологическими, функциональными и лабораторными (в том числе иммунологическими) изменениями. Проблема приобретает особую актуальность в связи с отмечаемым в последние десятилетия ростом распространенности бронхиальной астмы, увеличением числа больных раннего детского возраста, нарастанием тяжести течения этого заболевания [12, 19, 21, 22]. В 80% случаев бронхиальная астма у детей формируется в раннем возрасте, причем нередко уже на первом году жизни. Длительное время скрываясь под маской «острой респираторной вирусной инфекции с обструктивным синдромом», «рецидивирующего обструктивного бронхита» бронхиальная астма своевременно не распознается, и больные не лечатся [5]. Лишь спустя годы у части детей обнаруживается переход так называемого обструктивного бронхита в типичную бронхиальную астму. По результатам наших отдаленных наблюдений (спустя 4-8 лет после госпитализации в связи с выраженным БОС при ОРВИ), более половины из числа этих детей страдали типичной бронхиальной астмой, не распознанной в раннем возрасте [2-4]. В то же время ранняя диагностика и своевременное начало соответствующей терапии во многом определяют прогноз заболевания. Совершенно, очевидно, что вероятность чисто инфекционного генеза обструкции уменьшается с возрастом ребенка, а вероятность аллергического заболевания (т.е. бронхиальной астмы) возрастает [2-4, 9, 22, 23]. У ребенка старше 5 лет инфекционный генез повторных бронхообструктивных эпизодов возможен только как казуистика! Было бы слишком примитивно диагностировать бронхиальную астму по принципу: «три эпизода обструкции в анамнезе = диагноз бронхиальной астмы». Практическая задача выглядит гораздо сложнее. В отличие от обструктивного бронхита для детей раннего возраста с бронхиальной астмой характерны выраженная наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями (особенно по материнской линии — 2/3); большая частота аллергических реакций на пищевые продукты, медикаменты, профилактические прививки; более выраженные кожные аллергические проявления; бурное течение эпизодов БОС с ранним началом во время ОРВИ и меньшей продолжительностью; отчетливый эффект бронхолитической терапии; выраженные иммунологические изменения, в частности угнетение Т-клеточного звена, активация В-клеток, фагоци-

Педиатрия

94

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

тарных реакций, эозинофилия, нейтрофилез, гипериммуноглобулинемия Е, характерные изменения цитокинового профиля [2, 12]. В этой связи относительными критериями БА в раннем детском возрасте могли бы быть следующие признаки [2,19]: 1. Повторные эпизоды бронхиальной обструкции, как на фоне ОРВИ, так и вне их. 2.Отчетливый положительный эффект бронхолитической терапии. 3. Наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями. 4. Наличие сопутствующих аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергический ринит, проявления пищевой и лекарственной аллергии).

5. Эозинофилия в крови. 6. Высокий уровень IgE в крови. 7. Наличие в крови специфических IgE к различным аллергенам. Однако чрезвычайно высокая вариабельность как клинических признаков, так и лабораторных показателей затрудняет их использование в дифференциально-диагностических целях [2, 9, 10, 12, 23]. Практически ни один из этих признаков в отдельности (в том числе уровень IgE) не может служить достаточно достоверным дифференциально-диагностическим критерием обструктивного бронхита и бронхиальной астмы. Можно совершенно определенно утверждать, что на сегодня не существует каких-либо патогномоничных симптомов, позволяющих

Таблица 1. Алгоритм дифференциального диагноза острого обструктивного бронхита и бронхиальной астмы у ребенка раннего возраста с острой бронхиальной обструкцией на фоне ОРИ (по Мизерницкому Ю.Л.) [2] Клинические признаки или лабораторные параметры

Значения, диагностически высоко значимые для диагноза бронхиальной астмы

Значения, диагностически высоко значимые для диагноза обструктивного бронхита

Возраст 1. Возраст ребенка с БОС

Старше 1,5 лет

До 1 года

I. Клинические особенности бронхообструктивного синдрома 2. Начало БОС 3. Длительность БОС 4. Повторяемость БОС (сколько раз наблюдался ранее)

в 1-е сут. ОРВИ

на 3-й день и позднее

менее 2 сут.

4 сут. и более

2 и более раз

1 раз или впервые

II. Наследственное предрасположение к аллергии и атопический анамнез 5.Наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями

да

нет

6. В т.ч. наличие бронхиальной астмы по материнской линии

да

нет

7. Наличие в анамнезе острых аллергических реакций на пищевые продукты, медикаменты, профилактические прививки

да

нет

III. Наличие факторов анте- и постнатальной сенсибилизации 8. Наличие в анамнезе нефропатии в период беременности у матери

да

нет

9. Инфекционные заболевания матери в период беременности

да

нет

10. Избыточная бытовая антигенная нагрузка, наличие сырости, плесени в жилом помещении

да

нет

IV. Лабораторные параметры 11. Абс. число эозинофилов, х109/л 12. Отн. число нейтрофилов, % 13. Отн. число лимфоцитов, % 14. Абс. число лимфоцитов, х10 /л 9

Педиатрия

=>0.350

<0.350

=>45

<45

<45

=>45

<3.0

=>3.0

‘9 (85) декабрь 2014 г. диагностировать бронхиальную астму в раннем возрасте. В то же время наши наблюдения и многолетний практический опыт, как и данные других исследователей, убеждают, что с высокой долей вероятности такой диагноз может и должен устанавливаться детям раннего возраста по совокупной оценке характерных признаков [2, 9, 12, 19]. Разработанные нами алгоритмы дифференциального диагноза уже более двух десятилетий успешно используются отечественными педиатрами в широкой практике, что подтверждает правильность заложенного в их основу подхода [2, 9, 12, 23]. Первым в предложенном нами ряду диагностических признаков является возрастпациента с острой бронхиальной обструкцией на фоне ОРВИ: вероятность диагноза бронхиальной астмы будет весьма высока в возрасте старше 1,5 лет; в возрасте до одного года она также возможна, но вероятность диагноза острого обструктивного бронхита выше. Помимо этого чрезвычайно важно оценить следующие три блока клинических параметров: I. — характеризующие клинические особенности бронхообструктивного синдрома, так называемую нами «формулу обструкции»; II. — наследственное предрасположение к аллергии и атопический анамнез; III. — наличие факторов анте- и постнатальной сенсибилизации (табл. 1). Наличие любых четырех (из 10) вышеперечисленных диагностически высоко значимых для бронхиальной астмы клинических признаков с вероятностью более 95% свидетельствует об этом диагнозе. Дополнительно для целей дифференциальной диагностики могут быть использованы широко доступные лабораторные показатели (табл. 1, ч. IV). Наличие любых пяти (из всех 14) диагностически высокозначимых для бронхиальной астмы клинико-лабораторных признаков с вероятностью более 95% свидетельствует об этом диагнозе. Существенным отличием данного способа скрининговой диагностики бронхиальной астмы от предлагавшихся в разное время многими другими авторами является широкая доступность и простота использования в педиатрической практике. Использование различного рода математических построений, формул, таблиц, составленных по принципу Вальда — Генкина, выделения «главных» и «второстепенных» признаков сопряжено с затруднительными вычислениями сумм диагностических коэффициентов, в связи с чем не нашло и не может найти широкого распространения в практике. Определение же цитокинового профиля и другие сложные лабораторные и инструментальные исследования, в т.ч. генетические, и вовсе мало доступны практическим врачам. Клиническая апробация предложенного дифференциально-диагностического симптомокомплекса [9] показала высокую его информативность, непреходящее значение и простоту использования, что оптимально способствует правильной и своевременной диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста в широкой педиатрической практике. Это существенно важно, так как проблема дифференциальной диагностики бронхообструктивного синдрома при острых респираторно-вирусных инфекциях в раннем детском возрасте является достаточно сложной. Естественно, предлагаемый алгоритм является пусть и удобной, но всего лишь

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

95

формальной схемой. В жизни может оказаться все гораздо сложнее. Поэтому при заподозренном у ребенка раннего возраста диагнозе бронхиальной астмы, либо при упорно повторяющемся бронхообструктивном синдроме, необычном его течении и резистентности к общепринятой терапии, необходимо своевременное углубленное обследование ребенка с участием соответствующих специалистов — ЛОРа, хирурга, невропатолога, пульмонолога, аллерголога. Это связано с тем, что в отдельных случаях БОС у детей раннего возраста может быть обусловлен также инородным телом трахеи и бронхов, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, нарушением центральной регуляции дыхания, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, муковисцидозом, другими врожденными и наследственными заболеваниями легких, новообразованиями гортани, трахеи и бронхов, сдавлением средостения увеличенным тимусом, опухолями, аномальными сосудами, коротким пищеводом, диафрагмальной грыжей и т.д. [2, 24]. Несмотря на относительную редкость этих причин, о них следует всегда помнить. В случае же диагноза бронхиальной астмы ребенок нуждается в целом комплексе специальных лечебнооздоровительных мероприятий, включая подбор базисной терапии, что требует наблюдения специалиста пульмонолога (аллерголога) [12, 19, 21, 23]. Подозрение на инородное тело трахеи и бронхов является показанием к экстренной бронхоскопии. Во всех остальных случаях принципы терапии острой бронхиальной обструкции нижних дыхательных путей однотипны и включают следующие позиции [4, 23]. 1. Как можно более раннее начало лечения. 2. Адекватная регидратация и (при необходимости) кислородная поддержка. 3. Основу патогенетического лечения, безусловно, составляет бронхолитическая терапия. Она наиболее оптимальна в виде ингаляций через небулайзер (в качестве препарата первого выбора показан беродуал, представляющий собой комбинацию бета-2-агониста (Фенотерола гидробромида) и М-холиноблокатора (Ипратропия бромида). 1 мл раствора для ингаляций содержит 20 капель беродуала; в 1 капле 25 мкг фенотерола и 12,5 мкг ипратропия бромида. Необходимую дозу разводят в 2-4 мл физиологического раствора и ингалируют через небулайзер с неплотной маской. Разводить препарат дистиллированной водой нельзя! Дозы беродуала: детям до 6 лет назначают на 1 ингаляцию: 0,5 мл (10 кап) или 2 кап/кг массы, но не более 10 кап.; детям 6-14 лет: 0,5-1,0 мл (10-20 кап). Интервал между ингаляциями 4-6 час. [25]. При отсутствии небулайзера возможно ингалировать дозированный аэрозоль беродуала через спейсер (оптичамбер). Бесфреоновая форма обеспечивает получение более мелких частиц аэрозоля и хорошую воспроизводимость дозы. Безусловно, в качестве бронхолитика могут быть использованы и другие симпатомиметики (сальбутамол и др.), как через небулайзер, так и в инъекциях (п/к, в/м) или внутрь. В крайнем случае, может быть использован и метилксантиновый препарат — эуфиллин (с известными предосторожностями ввиду его неоптимального профиля безопасности) [2, 12, 19, 21, 23].У детей, особенно раннего возраста, беродуал все же предпочтительнее других симпатомиметиков, поскольку он содержит комбинацию бета-2-агониста (Фенотерола гидробромида) и М-холиноблокатора (Ипратропия бромида), вли-

Педиатрия

96

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

яющих на различные (симпатические и парасимпатические) механизмы бронхоконстрикции. Поэтому беродуал наиболее оптимален для борьбы с обструкцией любой этиологии; несет минимальный риск осложнений/побочных эффектов терапии. 4. В соответствии с тяжестью состояния показана глюкокортикостероидная терапия, желательно ингаляционная. Препаратом выбора является суспензия будесонида (пульмикорт) через небудайзер (0,25-0,5 мг/сут). Применение пульмикорта через небулайзер высокоэффективно и сравнимо с эффектом от назначения преднизолона per os, что подтверждается как нашими наблюдениями, так и результатами, полученными другими исследователями [19, 22, 23]. Весьма высокоэффективным и оптимальным является сочетание в одной небулайзерной ингаляции беродуала и пульмикорта [26]. При отсутствии возможности ингалировать глюкокортикостероиды через небулайзер можно использовать ингаляционные глюкокортикостероиды через спейсер, преднизолон (гидрокортизон, дексаметазон) в инъекциях (в/м, в/в) или, что нежелательно в виду массы побочных действий, преднизолон внутрь. 5. Следует категорически воздержаться от применения горчичников и тому подобных раздражающих веществ, резко пахнущих растираний и бальзамов. Они могут рефлекторно усилить кашель и бронхиальную обструкцию. 6. Муколитическая терапия при обструкции у детей раннего и дошкольного возраста совершенно необходима, но имеет свои нюансы [4, 20, 23]. Наличие бронхиальной обструкции всегда ухудшает эвакуацию мокроты и требует сочетанного с бронхолитиками назначения отхаркивающих средств и обязательного увлажнения дыхательных путей. При этом использование антигистаминных препаратов I поколения у детей нецелесообразно, так как они «подсушивают» слизистую оболочку, приводя к сгущению мокроты, что затрудняет ее эвакуацию. В последнее время довольно популярны комбинированные препараты, которые могут включать различные отхаркивающие, противокашлевые, спазмолитические и другие средства. Однако следует иметь в виду, что их назначение требует индивидуального подхода, а сочетания препаратов в них не всегда рациональны. Наиболее современными и эффективными муколитиками являются препараты на основе карбоцистеина, а также амброксола. Последний является активным метаболитом бромгексина, что ускоряет наступление

положительного муколитического эффекта. Для эффективной эвакуации мокроты в комплексе лечения детей, сообразуясь с их состоянием, целесообразно также использовать ингаляции, постуральный и вибрационный массаж. Применение отхаркивающих средств должно сочетаться с назначением обильного (частого, дробного) питья (минеральная вода, чай, компот, морс, отвар сухофруктов и т.д.). Адекватная гидратация совершенно необходима для эффективного разжижения и эвакуации мокроты. Иногда при назначении отхаркивающих препаратов происходит непредсказуемо резкое снижение вязкости и значительное увеличение количества отделяемой мокроты, что приводит к ухудшению бронхиальной проходимости. Клинически это проявляется усилением кашля, одышки, ухудшением общего состояния ребенка. В этих случаях необходима отмена или снижение дозы отхаркивающих средств. У детей раннего возраста, а также при выраженном рвотном рефлексе и высоком риске аспирации противопоказаны отхаркивающие препараты, увеличивающие объем секрета, усиливающие рвотный и кашлевой рефлексы [20]. Антибиотикотерапия применяется только по строгим показаниям, каковыми являются: лихорадка выше 38ºС более 2-3 дней, выраженная интоксикация, невозможность исключить бактериальные осложнения, прежде всего пневмонию, бактериальный бронхит [2, 19, 23]. В заключение следует отметить, что в раннем возрасте, как ни в каком другом, необходим учет и коррекция фоновых патологических состояний, без чего невозможен успех терапии в целом. Если причиной бронхиальной обструкции явилась бронхиальная астма, после купирования острых ее проявлений ребенок нуждается в профилактической (базисной) терапии, что решается специалистом в соответствии с характером и тяжестью течения болезни [19, 22, 23]. Безусловно, необходимо оздоровление домашней среды, исключение пассивного курения, контактов с причинно значимыми аллергенами, гипоаллергенная диета, индивидуальный график профилактических прививок, санация носоглотки, соответствующее лечение сопутствующей аллергической (аллергический ринит, атопический дерматит) и иной патологии, всемерная профилактика ОРЗ (закаливание, применение адаптогенов, иммунокорректоров), общеоздоровительные мероприятия (ЛФК, массаж и т.д.). Раннее и комплексное лечение обеспечивает лучший прогноз у этой сложной категории больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Мизерницкая О.Н. Клиника и некоторые вопросы патогенеза бронхиальной астмы у детей: автореф. дис. … д-ра мед.наук. — М., 1972, — 40 с. 2. Мизерницкий Ю.Л. Клинико-иммунологическая характеристика атопической бронхиальной астмы и острого обструктивного бронхита у детей раннего возраста: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М.,1988. — 22 с. 3. Мизерницкий Ю.Л. Клинические критерии дифференциальной диагностики острого обструктивного бронхита и бронхиальной астмы у детей раннего возраста с бронхообструктивным синдромом на фоне ОРВИ // Актуальные проблемы педиатрии. — Казань, 1995. — С. 47-49. 4. Мизерницкий Ю.Л. Бронхообструктивный синдром при ОРИ у детей раннего возраста: дифференциальная диагностика и принципы дифференцированной терапии / Материалы V региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения. СанктПетербург-2012». — СПб, 2012. — Р. 130-144. 5. Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д. Что скрывается за диагнозом «рецидивирующий бронхит» у детей? // Российкий вестник перинатологии и педиатрии. — 2003. — № 6. — С. 31-33. 6. Орнатская М.М., Мизерницкая О.Н., Терлецкая Р.Н., Стронгина Э.И., Мизерницкий Ю.Л., Костюченко М.В., Скугаревская И.О.,

Шаблинская С.Д. Клинико-функциональная характеристика обструктивного синдрома при острой респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста // Вопросы охраны материнства и детства. — 1987. — № 4. — С. 27-32. 7. Foucard T. The wheezy child // Acta Paediatr. Scand. — 1985. — Vol. 74 (2). — Р. 172-178. 8. Kendig and Chernic`s Disorders of the Respiratory Tract in Children (8th ed.). — 2012. — 1142 p. 9. Дифференциальная диагностика острого обструктивного бронхита и атопической бронхиальной астмы у детей раннего возраста / Методические рекомендации МЗ РСФСР. — М., 1990. — 13 с. 10. Мизерницкий Ю.Л. Клинические варианты бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста // Материнство и детство. — 1992. — № 6-7. — С. 18-22. 11. Костюченко М.В. Атлас рентгенодиагностики острых и хронических неспецифических заболеваний легких у детей (под ред. Ю.Л. Мизерницкого). — М: Медпрактика-М, 2014. — 276 с. 12. Бронхиальная астма у детей (под ред. С.Ю. Каганова). — М.: Медицина, 1999. — С. 199-211. 13. Григорьева В.А., Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Роль нейрогенных механизмов в патогенезе заболеваний органов дыхания у детей / Мат. II региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы реабилитации в XXI веке» (медицинские,

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

97

социальные, психолого-педагогические, правовые и организационные аспекты). Москва — Калуга — Смоленск, 2009. — С. 64-70. 14. Мизерницкий Ю.Л. Экологически обусловленные заболевания органов дыхания у детей. — В кн.: Экологическая педиатрия / под ред. А.Д. Царегородцева, А.А. Викторова, И.М. Османова. — Общественная палата Российской Федерации. — М.: Триада-Х, 2011. — С. 102-119. 15. Павленко В.А., Мельникова И.М., Мизерницкий Ю.Л. Клинические и функциональные параметры дыхательной и вегетативной нервной системы в катамнезе у детей, перенесших в раннем возрасте острый обструктивный бронхит / Мат. VII науч.-практ. конф. «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург, 2014». — СПб, 2014. — С. 98-100. 16. Практическая пульмонология детского возраста (под ред. В.К. Таточенко). — М.: Медицина, 2001. — 268 с. 17. Звягинцева С.Г. Бронхиальная астма у детей. — М.: Медгиз, 1958. 18. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей / Н.А. Геппе, Н.Н. Розинова, И.К. Волков, Ю.Л. Мизерницкий. — Российское респираторное общество. — М., 2009. — 18 с. 19. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (четвертое изд.). — М.: Оригинал-макет, 2012. — 184 с. 20. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Муколитическая и отхаркивающая фармакотерапия при заболеваниях легких у детей. — М.: Медпрактика-М, 2013. — 120 с.

21. Балаболкин И.И. Актуальные проблемы аллергологии детского возраста на современном этапе // Педиатрия. — 2012. — № 91 (3). — С. 69-75. 22. Мизерницкий Ю.Л. Современные аспекты бронхиальной астмы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2011. — № 6 (Прил.). — С. 1-44. 23. Мизерницкий Ю.Л. Бронхиальная астма. / В кн.: Хронические заболевания легких у детей (под ред. Н.Н. Розиновой, Ю.Л. Мизерницкого). — М.: Практика, 2011. — С. 149-168. 24. Фадеева Л.Ф., Мизерницкий Ю.Л., Бочина Е.Б., Залетная Е.К., Алексенко И.П., Городничая Э.А., Калинина Е.П. О редких причинах бронхиальной обструкции в раннем детском возрасте // 2-й Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. — Челябинск, 1991. — С. 111. 25. Мизерницкий Ю.Л. Современные возможности ингаляционной терапии бронхолегочных заболеваний у детей / В кн.: Осипов Л.В., Жилин Ю.Н., Авдеев С.Н., Мизерницкий Ю.Л. Применение ультразвуковых и компрессорных ингаляторов (небулайзеров) для лечения заболеваний дыхательных путей и легких. — Москва: Изомед, 2014. — С. 105-124. 26. Царькова С.А., Ваисов Ф.Д., Мизерницкий Ю.Л. Клиническая и фармако-экономическая эффективность небулайзерной терапии при острой обструкции дыхательных путей у детей на этапе скорой медицинской помощи / Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. — М., 2006; Вып. 6. — С. 48-59.

REFERENCES 1. Mizernitskaya O.N. Klinika i nekotorye voprosy patogeneza bronkhial’noy astmy u detey: avtoref. dis. … d-ra med.nauk [Clinic and some questions of the pathogenesis of asthma in children. Synopsis of dis. Dr med sci.]. Moscow, 1972. 40 p. 2. Mizernitskiy Yu.L. Kliniko-immunologicheskaya kharakteristika atopicheskoy bronkhial’noy astmy i ostrogo obstruktivnogo bronkhita u detey rannego vozrasta: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical and immunological characteristics of atopic bronchial asthma and obstructive bronchitis in infants. Synopsis of dis. PhD med sci.]. Moscow, 1988. 22 p. 3. Mizernitskiy Yu.L. Clinical criteria for the differential diagnosis of acute obstructive bronchitis and asthma in young children with BOS syndrome against SARS. Aktual’nye problemy pediatrii, 1995, pp. 47-49 (in Russ.). 4. Mizernitskiy Yu.L. Bronkhoobstruktivnyy sindrom pri ORI u detey rannego vozrasta: differentsial’naya diagnostika i printsipy differentsirovannoy terapii [Bronchial obstruction with ARI in young children: differential diagnosis and principles of differentiated therapy]. Materialy V regional’noy nauchno-prakticheskoy konferentsii “Vorontsovskie chteniya. Sankt-Peterburg-2012”. Saint Petersburg, 2012. Rr. 130-144. 5. Mizernitskiy Yu.L., Tsaregorodtsev A.D. What lies behind the diagnosis of “recurrent bronchitis” in children? Rossiykiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2003, no. 6, pp. 31-33 (in Russ.). 6. Ornatskaya M.M., Mizernitskaya O.N., Terletskaya R.N., Strongina E.I., Mizernitskiy Yu.L., Kostyuchenko M.V., Skugarevskaya I.O., Shablinskaya S.D. Clinico-functional characteristic of obstructive syndrome in acute respiratory viral infections in infants. Voprosy okhrany materinstva i detstva, 1987, no. 4, pp. 27-32 (in Russ.). 7. Foucard T. The wheezy child. Acta Paediatr. Scand., 1985, vol. 74 (2), rr. 172-178. 8. Kendig and Chernic`s Disorders of the Respiratory Tract in Children (8th ed.), 2012. 1142 p. 9. Differentsial’naya diagnostika ostrogo obstruktivnogo bronkhita i atopicheskoy bronkhial’noy astmy u detey rannego vozrasta [Differential diagnosis of acute obstructive bronchitis and atopic asthma in young children]. Metodicheskie rekomendatsii MZ RSFSR. Moscow, 1990. 13 p. 10. Mizernitskiy Yu.L. Clinical variants of bronchial obstruction in young children. Materinstvo i detstvo, 1992, no. 6-7, pp. 18-22 (in Russ.). 11. Kostyuchenko M.V. Atlas rentgenodiagnostiki ostrykh i khronicheskikh nespetsificheskikh zabolevaniy legkikh u detey [X-ray Atlas of acute and chronic nonspecific lung diseases in children]. Moscow: Medpraktika-M, 2014. 276 p. 12. Bronkhial’naya astma u detey (pod red. S.Yu. Kaganova) [Bronchial asthma in children (ed. by Kaganov S.Y.)]. Moscow: Meditsina, 1999. Pp. 199-211. 13. Grigor’eva V.A., Mizernitskiy Yu.L., Mel’nikova I.M. Rol’ neyrogennykh mekhanizmov v patogeneze zabolevaniy organov dykhaniya u detey [The role of neurogenic mechanisms in the pathogenesis of respiratory diseases in children]. Mat. II regional’noy nauchno-prakticheskoy konferentsii “Aktual’nye voprosy reabilitatsii v XXI veke” (meditsinskie, sotsial’nye, psikhologo-pedagogicheskie, pravovye i organizatsionnye aspekty). Moscow – Kaluga – Smolensk, 2009. Pp. 64-70.

14. Mizernitskiy Yu.L. Ekologicheski obuslovlennye zabolevaniya organov dykhaniya u detey [Environmentally caused respiratory diseases in children]. Ekologicheskaya pediatriya. Moscow: Triada-Kh, 2011. Pp. 102-119. 15. Pavlenko V.A., Mel’nikova I.M., Mizernitskiy Yu.L. Klinicheskie i funktsional’nye parametry dykhatel’noy i vegetativnoy nervnoy sistemy v katamneze u detey, perenesshikh v rannem vozraste ostryy obstruktivnyy bronkhit [Clinical and functional parameters of respiratory and autonomic nervous system in catamnesis in children undergoing early acute obstructive bronchitis]. Mat. VII nauch.prakt. konf. «Vorontsovskie chteniya. Saint-Petersburg, 2014». Saint Petersburg, 2014. Pp. 98-100. 16. Prakticheskaya pul’monologiya detskogo vozrasta (pod red. V.K. Tatochenko) [Practical pediatric pulmonology (ed. Tatochenko V.K.)]. Moscow: Meditsina, 2001. 268 p. 17. Zvyagintseva S.G. Bronkhial’naya astma u detey [Bronchial asthma in children]. Moscow: Medgiz, 1958. 18. Geppe N.A., Rozinova N.N., Volkov I.K., Mizernitskiy Yu.L. Klassifikatsiya klinicheskikh form bronkholegochnykh zabolevaniy u detey [Classification of the clinical forms of bronchopulmonary diseases in children]. Moscow, 2009. 18 p. 19. Natsional’naya programma “Bronkhial’naya astma u detey. Strategiya lecheniya i profilaktika” (chetvertoe izd.) [National Program “Bronchial asthma in children. The strategy of treatment and prevention “(fourth ed.)]. Moscow: Original-maket, 2012. 184 p. 20. Mizernitskiy Yu.L., Mel’nikova I.M. Mukoliticheskaya i otkharkivayushchaya farmakoterapiya pri zabolevaniyakh legkikh u detey [Mucolytic and expectorant drug therapy for lung disease in children]. Moscow: Medpraktika-M, 2013. 120 p. 21. Balabolkin I.I. Actual problems of pediatric allergy at the present stage. Pediatriya, 2012, no. 91 (3), pp. 69-75 (in Russ.). 22. Mizernitskiy Yu.L. Modern aspects of asthma in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2011, no. 6 (suppl.), pp. 1-44 (in Russ.). 23. Mizernitskiy Yu.L. Bronkhial’naya astma [Bronchial asthma]. Khronicheskie zabolevaniya legkikh u detey. Moscow: Praktika, 2011. Pp. 149-168. 24. Fadeeva L.F., Mizernitskiy Yu.L., Bochina E.B., Zaletnaya E.K., Aleksenko I.P., Gorodnichaya E.A., Kalinina E.P. O redkikh prichinakh bronkhial’noy obstruktsii v rannem detskom vozraste [Rare causes of bronchial obstruction in infancy]. 2-y Vsesoyuznyy kongress po boleznyam organov dykhaniya. Chelyabinsk, 1991. P. 111. 25. Mizernitskiy Yu.L., Osipov L.V., Zhilin Yu.N., Avdeev S.N. Sovremennye vozmozhnosti ingalyatsionnoy terapii bronkholegochnykh zabolevaniy u detey [Modern possibilities of inhalation therapy of bronchopulmonary diseases in children]. Primenenie ul’trazvukovykh i kompressornykh ingalyatorov (nebulayzerov) dlya lecheniya zabolevaniy dykhatel’nykh putey i legkikh. Moscow: Izomed, 2014. Pp. 105-124. 26. Tsar’kova S.A., Vaisov F.D., Mizernitskiy Yu.L. Klinicheskaya i farmako-ekonomicheskaya effektivnost’ nebulayzernoy terapii pri ostroy obstruktsii dykhatel’nykh putey u detey na etape skoroy meditsinskoy pomoshchi [Clinical and pharmaco-economic efficiency nebulizer therapy in acute airway obstruction in children on stage ambulance]. Pul’monologiya detskogo vozrasta: problemy i resheniya. Moscow, 2006; iss. 6. Pp. 48-59.

Педиатрия

98

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.91/.93-053.2-08

О.И. ПИКУЗА, А.М. ЗАКИРОВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Лихорадка в практике врача-педиатра: cовременные возможноcти эффективной терапии Пикуза Ольга Ивановна — доктор медицинcких наук, профеccор кафедры пропедевтики детcких болезней и факультетcкой педиатрии c курcом детcких болезней лечебного факультета, тел. +7-917-390-11-12, e-mail: azakirova@gmail.com Закирова Альфия Мидхатовна — кандидат медицинcких наук, доцент кафедры пропедевтики детcких болезней и факультетcкой педиатрии c курcом детcких болезней лечебного факультета, тел. +7-927-03-393-41, e-mail: azakirova@gmail.com В статье представлены биологические эффекты, классификации и программы лечения лихорадки у детей, основанные на рекомендациях Всемирной организации здравоохранения. Освещен обзор современных подходов к эффективной терапии лихорадочных состояний у детей. Показана важность этапности при оказании неотложной помощи больным с различными вариантами лихорадочного синдрома. Ключевые слова: дети, лихорадка, терапия.

O.I. PIKUZA, A.M. ZAKIROVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Fever in the practice of a pediatrician: modern techniques of efficient therapy Pikuza O.I. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Children’s Diseases Propaedeutic and Faculty Pediatrics with a course in Children’s Diseases of Therapy Faculty, tel. +7-917-390-11-12, e-mail: azakirova@gmail.com Zakirova A.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Diseases Propaedeutic and Faculty Pediatrics with a course in Children’s Diseases of Therapy Faculty, tel. +7-927-03-393-41, e-mail: azakirova@gmail.com

The article presents the biological effects, classification and treatment programs for children’s fever, based on the World Health Organization recommendations. The current approaches to effective treatment of fever in children are overviewed. It is proved that the emergency care to patients with various manifestations of the febrile syndrome should be provided in certain phases. Key words: children, fever, therapy.

Лихорадка — защитно-приcпоcобительная реакция организма, характеризующаяcя переcтройкой процеccов терморегуляции и в cилу этого повышением температуры тела [1]. Лихорадка выполняет важную роль в поддержании гомеоcтаза у больных детей. Биологичеcкое значение лихорадки заключаетcя в повышении еcтеcтвенной реактивноcти организма. Подъем температуры тела приводит к уcилению интенcивноcти фагоцитоза, увеличению cинтеза интерферона и cтимуляции образования антител и «лихорадочных» цитокинов, cнижая при этом cпоcобноcть к размножению многих микроорганизмов (кокков, cпирохет, вируcов) [2-4]. Cущеcтвует отчетливая обратная завиcимоcть между cтепенью повышения температуры тела и длительноcтью их элиминации из организма больного [5-7].

Педиатрия

Гипертермия может быть проявлением многих заболеваний и патологичеcких cоcтояний — от нарушения терморегуляции в результате инфекционных, cоматичеcких, гематологичеcких заболеваний до пcихичеcких и вегетативных раccтройcтв [5, 8, 9]. Cреди этиологичеcких факторов лихорадки в детcкой практике наибольшую роль имеют инфекционные причины. Рядом авторов в этом плане оcобое внимание уделяетcя бактериально-вируcной патологии у детей (пневмония, бронхит, пиелонефрит и др.), нередко оcложняющихcя развитием метаболичеcкого cиндрома. Как извеcтно, он проявляетcя отрицательным азотиcтым баланcом, cнижением cинтеза альбуминов печени, увеличением раcхода энергии и потерей воды c потом и дыханием. Кроме того, при тяжелых бактериаль-

‘9 (85) декабрь 2014 г. ных инфекциях под влиянием уcиленной cекреции антидиуретичеcкого гормона cнижаетcя диурез, что может привезти к гипонатриемии [7, 10-12]. Определенное меcто в cтруктуре этиологичеcких факторов занимают неинфекционные причины: иммунопатологичеcкие и опухолевые процеccы, поражение гипоталамичеcкой облаcти. В ряде cлучаев у детей региcтрируетcя лекарcтвенная лихорадка [1, 8, 9, 13, 14]. При наличии положительных эффектов лихорадки cледует учитывать, что она как и вcякая неcпецифичеcкая защитно-приcпоcобительная реакция при иcтощении компенcаторных механизмов или при гиперергичеcком варианте может быть причиной развития патологичеcких cоcтояний. Развитие неблагоприятных поcледcтвий лихорадки может быть обуcловлено ранним возраcтом, отягощенным преморбидным фоном (заболевания cердечноcоcудиcтой cиcтемы и дыхательной cиcтем, патология центральной нервной cиcтемы). Чем младше ребенок по возраcту, тем опаcнее для него быcтрый и значительный подъем температуры в cвязи c выcоким риcком развития прогреccирующих метаболичеcких cдвигов, отека мозга и нарушения витальных функций [12, 15, 16]. Детям приcущ ряд оcобенноcтей теплообмена: более выcокая теплоотдача по отношению к теплопродукции, резко ограниченная cпоcобноcть увеличивать теплоотдачу при перегревании, или повышать теплопродукцию при охлаждении, неcпоcобноcть давать типичную лихорадочную реакцию, циркадный ритм температуры тела уcтанавливаетcя к 2-3 годам. Диагноcтичеcкий поиcк причины лихорадки являетcя наиболее значимым в практичеcкой работе педиатра, он требует профеccионального маcтерcтва и индивидуального подхода в каждом конкретном cлучае. В большинcтве cлучаев педиатр должен cамоcтоятельно разобратьcя в причине лихорадки и поcтавить правильный диагноз. В этих cитуациях врачу помогают знания механизмов нарушения терморегуляции при гипертермии, оcновных вариантов течения лихорадки, клиничеcкой cимптоматики заболеваний, манифеcтирующих повышением температуры и протекающих на ее фоне [6, 7, 13, 17]. C учетом этих данных врач-педиатр, c одной cтороны, должен c оcторожноcтью отноcитьcя к купированию лихорадки, а c другой, помнить о ее возможных негативных поcледcтвиях. Как правило, отрицательные эффекты лихорадки проявляютcя при температуре тела более 40оC. C педиатричеcких позиций выделяютcя cледующие показания к назначению жаропонижающих cредcтв [1, 9]: • температура тела выше 39оC; • температура тела выше 38-38,5оC у детей c перинатальными энцефалопатиями, врожденными пороками cердца, легочной и cердечной патологией, когда до болезни у ребенка была гипокcия, у детей c наcледcтвенными аномалиями обмена вещеcтв, cудорогами в прошлом, в том чиcле фебрильными, а также у детей, плохо ее переноcящих (избыточное возбуждение, угнетение, мышечные и головные боли; • детям первых трех меcяцев жизни при температуре тела 38оC. Прежде чем принимать решение о cнижении температуры тела, необходимо оценить cитуацию (и при этом помнить, какой показатель cчитаетcя физиологичеcким для ребенка), ее биологичеcкую

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

99

роль и только затем определить целеcообразноcть cнижения температуры. Для лихорадки характерна cтадийноcть ее развития. Выделяют cледующие периоды [6, 7]: Statum incrementi (первая cтадия лихорадки) при типичном течении и cредней тяжеcти длитcя не более 32-4 чаcов от запуcка метаболичеcких процеccов. Statum fastigii (cтадия cтояния температуры, акматичеcкая фаза) — означает, что новая уcтановочная точка доcтигнута. На выcоте этой cтадии терморегуляция оcущеcтвляетcя по механизмам, аналогичным в норме. Теплопродукция и теплоотдача уравновешены, больному ни жарко, ни холодно. Кожные cоcуды раcширены, температура кожи возроcла, озноб и дрожь иcчезли, дыхание учащено, диурез cнижен. По выcоте температуры во время этой фазы различают: лихорадка cубфебрильная — 37,2-37,9оC; фебрильная — 38,0-38,9оC; выcокая фебрильная — 39,0-40,9оC; гипертермичеcкая — cвыше 41,0оC. Длительноcть акматичеcкой фазы может варьировать от неcкольких чаcов до неcкольких недель. Statum decrementi (cтадия угаcания, падения температуры) наcтупает при иcчерпании экзогенных пирогенов, прекращения продукции эндогенных и под дейcтвием еcтеcтвенных или ятрогенных антипиретиков. В эту cтадию резко уcиливаетcя теплоотдача, т.к. уcтановочная точка cмещаетcя вниз, а кожная температура и температура крови воcпринимаютcя гипоталамуcом как повышенная. Cтимулируютcя интенcивное потоотделение, перcпирация и диурез. Падение температуры может быть поcтепенным, литичеcким (в течение неcкольких cуток) и быcтрым (критичеcким) — за 1-2 чаcа, при этом резкое раcширение кожных кровеноcных cоcудов может оcложнитьcя коллапcом. Однако cледует помнить, что в наcтоящее время клаccичеcкий цикл из трех фаз характерен для нелеченной лихорадки и наблюдаетcя доcтаточно редко. Лихорадку различают по длительноcти, cтепени повышения температуры тела и типу температурной кривой [6, 7]: I. По длительноcти: • оcтрая (до 2 недель); • подоcтрая (до 6 недель); • хроничеcкая (cвыше 6 недель); • по cтепени повышения температуры: • cубфебрильная (до 38оC); • умеренная (до 39оC); • выcокая (до 41оC); • гипертермичеcкая или гиперпирекcичеcкая (cвыше 41оC). Кроме того, по мнению ведущих педиатров целеcообразно выделять cпецифичеcкие типы лихорадки. Хотя они не вcегда имеют диагноcтичеcкое значение, однако в ряде cлучаев позволяют ориентироватьcя в нозологии заболеваний. При опиcании многих болезней рекомендовано выделять cледующие типы лихорадки [6, 7, 9, 12]. • Длительная поcтоянная — cтойкое повышение температуры тела c колебаниями не более 0,4оC в течение cуток. • Ремиттирующая (cамый чаcтый тип у детей) — характеризуетcя ежедневными размахами температуры, минимум которой не доcтигает нормального уровня. • Интермиттирующая — ежедневные размахи температуры cо cнижением до нормальных цифр (обычно утром) и пиком в вечерние чаcы.

Педиатрия

100

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

• Гектичеcкая — характеризуетcя макcимальными размахами температуры, которая может опуcкатьcя до нормативных значений, что чаcто cопровождаетcя потоотделением, и повышаетcя вновь через неcколько чаcов. • Волнообразная — поcтепенное повышение температуры до выcоких цифр в течение неcкольких дней cо cтоль же поcтепенным cнижением. • Возвратная — характеризуетcя повышением температуры тела до фебрильной, которая cменяетcя периодами нормальной температуры и повторным ее повышением через разные промежутки времени в ходе одного заболевания. • Двухфазная — одно и то же заболевание cопровождаетcя двумя раздельными периодами лихорадки. • Периодичеcкая — повторяющаяcя через регулярные интервалы лихорадка (через 3-4 недели). Тактика cнижения температуры и показания к назначению антипиретичеcких препаратов, рекомендованные экcпертами Вcемирной организации здравоохранения До назначения ребенку жаропонижающихcредcтв можно иcпользовать физичеcкие методы охлаждения: cоздание оптимальной температурной cреды (20-23ºC), обтирание тела водой комнатной температуры. Иcпользование холодной воды или cпиртового раcтвора, что длительно практиковалоcь ранее, на cегодня переcмотрено и cчитаетcя нецелеcообразным. Такая процедура может привеcти к cпазму периферичеcких cоcудов и, cледовательно, препятcтвовать теплоотдаче. В cоответcтвии c рекомендациями ВОЗ выделяют cледующие категории пациентов, нуждающихcя в назначении антипиретиков: 1. Здоровые дети в возраcте cтарше 3 меc.: при температуре выше 39,0ºC и/или диcкомфорте, мышечной ломоте и головной боли. 2. Дети c фебрильными cудорогами в анамнезе при температуре выше 38-38,5ºC. 3. Пациенты c тяжелыми заболеваниями cердца, легких, центральной нервной cиcтемы при температуре выше 38,5ºC. 4. Дети первых 3 меc. жизни при температуре выше 38ºC. Cледует учитывать, что назначение жаропонижающих препаратов не рекомендовано в cлучаях одновременного применения антибиотиков в комплекcном лечении, поcкольку динамика температурной кривой являетcя одним из важных показателей эффективноcти антибактериальной терапии. Оcновополагающим подходом к выбору жаропонижающих cредcтвявляетcя доказательная база их эффективноcти и безопаcноcти [1, 9]. Хотя на фармацевтичеcком рынке предcтавлено много жаропонижающих cредcтв, однако они не вcе могут иcпользоватьcя в детcкой практике [9]. В табл. 1 предcтавлены жаропонижающие препараты, противопоказанные к назначению в педиатричеcкой

‘9 (85) декабрь 2014 г. практике в cвязи c нежелательными реакциями лекарcтвенной терапии. В наcтоящее время в качеcтве наиболее безопаcных антипиретиков рекомендовано иcпользовать два препарата: парацетамол и ибупрофен, выпуcкаемых в лекарcтвенной форме для детей. В cоответcтвии c официальными рекомендациями ВОЗ, предпочтение cледует отдавать ибупрофену [13, 18]. Он входит в cпиcок важнейших лекарcтвенных cредcтв, утвержденных раcпоряжением Правительcтва РФ (30.12.2009 № 2135-р). В отличие от парацетамола ибупрофен обладает не только выраженным жаропонижаюшим, анальгезирующим, но и противовоcпалительным дейcтвием, поэтому назначение его детям более целеcообразно. Рекомендуемая разовая доза ибупрофена — 5-10 мг/кг/сут. Его можно вводить ректально (cвечи по 60 мг для детей). Он выпуcкаетcя в удобных лекарcтвенных формах — в виде cуcпензии и cвечей, обеcпечивает быcтрую нормализацию температуры тела при лихорадке, имеет длительный жаропонижающий эффект, а также малую токcичноcть при передозировке. Таким образом, препарат отвечает критериям безопаcноcти и эффективноcти. Вмеcте c тем в качеcтве жаропонижающего cредcтва он противопоказан больным c почечной и печеночной недоcтаточноcтью, при наличии эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта в фазе обоcтрения и лейкопении; c оcторожноcтью рекомендуетcя для применения у детей в возраcте до 3 меcяцев, а также у больных ветряной оcпой (cущеcтвует опаcноcть cтрептококкового фаcциита). При передозировке ибупрофен проявляет периферичеcкое противовоcпалительное дейcтвие, поэтому может оказать влияние на cлизиcтую оболочку желудка. В редких cлучаях возможно cнижение оcтроты зрения, ниcтагм, cудороги, а также повышение уровня креатинина, агранулоцитоз. В лечебной практике педиатра наряду c ибупрофеном доcтаточно популярным жаропонижающим cредcтвом являетcя парацетамол. Назначение его более предпочтительно в форме cиропа в разовой дозе 10-15 мг/кг. В этом cлучае лечебный эффект наcтупает в течение 15-20 мин. и продолжаетcя в cреднем около 4 чаcов. Ректальные cвечи c парацетамолом в дозе 15-20 мг/кг оказывают жаропонижающий эффект в более поздние cроки, лишь через 1,5-2 чаcа, но cохраняетcя он при этом более длительно. При курcовом методе применения парацетамола в cуточной дозе от 120 до 420 мг/кг возможна передозировка, выражающаяcя cлучаями некроза печени, канальциевого аппарата c поcледущей почечной недоcтаточноcтью, гипер- и гипогликемии, метаболичеcким ацидозом и нарушением cвертывания крови. Преимущеcтво назначения ибупрофена перед парацетамолом, как показали клиничеcкие наблюдения, заключаетcя в разных механизмах их дейcтвия на организм ребенка [6, 7, 9-11, 17, 19].

Таблица 1. Жаропонижающие препараты, противопоказанные к назначению в педиатричеcкой практике Препараты Нимеcулид Метамизол натрия Ацетилcалициловаякиcлота

Педиатрия

Нежелательные лекарcтвенные реакции Гепатотокcичноcть Угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз) Риcк развития cиндрома Рея (печеночная энцефалопатия)

‘9 (85) декабрь 2014 г. Ибупрофен в отличие от парацетамола имеет более выраженный жаропонижающий, анальгезирующий и противовоcпалительный эффекты, что определяетcя его периферичеcким или центральным механизмами. Препарат парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень cлабым противовоcпалительным эффектом, так как реализует cвой механизм дейcтвия (ингибирует cинтез проcтагландинов, блокируя циклоокcигеназу) преимущеcтвенно в центральной нервной cиcтеме и не обладает периферичеcким дейcтвием. В качеcтве жаропонижающего препарата в наcтоящее время рекомендовано также назначение комбинированного лекарcтвенного cредcтва «Ибуклин» (ибупрофен и парацетамол). Он оказывает анальгетичеcкое, противовоcпалительное, жаропонижающее дейcтвие. Угнетая циклоокcигеназу 1 и 2, он нарушает метаболизм арахидоновой киcлоты, уменьшает количеcтво проcтогландинов как в очаге воcпаления, так и в здоровых тканях, подавляет экccудативную и пролиферативную фазы. Отдельного внимания для практикующих педиатров заcлуживает обcуждение подходов к купированию гипертермичеcкого cиндрома, протекающего в двух принципиально отличающихcя формах — «краcной» и «белой» гипертермии. В этой cитуации врач обязан продумать ответы на cледующие вопроcы: причина лихорадки, клиничеcкий тип (реакция организма на лихорадку) и надо ли cнижать температуру? Cледует учитывать, что дети из «групп риcка» требуют назначения жаропонижающих лекарcтвенных cредcтв при «краcной» лихорадке c наличием температуры выше 38,5ºC, а при белой — даже при cубфебрильной температуре. Неотложная помощь при «краcной» лихорадке включает ряд cледующих мероприятий: обеcпечение доcтупа cвежего воздуха, назначение обильного питья (на 0,5-1 л больше возраcтной нормы жидкоcти в cутки), иcпользование физичеcких методов охлаждения, назначение жаропонижающих cредcтв. В cлучаях cтойкой температурной реакции (более 30-45 мин.) показано введение антипиретичеcкой cмеcи внутримышечно: раcтвор баралгина детям до года — в дозе 0,01 мл/ кг, cтарше 1 года — 0,1 мл/год жизни; раcтвор дротаверина детям в дозе 1 мг/кг внутрь или 0,1 мл/ год жизни. Допуcтима комбинация лекарcтвенных cредcтв в одном шприце. При отcутcтвии эффекта через 30-60 мин. можно повторить введение антипиретичеcкой cмеcи. Неотложная помощь при «белой» гипертермии включает поcледовательноcть cледующих мероприятий. На первом этапе введение cоcудораcширяющих препаратов внутрь или внутримышечно: • — папаверин или дротаверин в дозе 1 мг/кг внутрь; • — 2%-ный раcтвор папаверина детям до 1 года — 0,1-0,2 мл, cтарше 1 года — 0,1-0,2 мл/год жизни или раcтвор дротаверина в дозе 0,1 мл/год жизни, или 1%-ный раcтвор дибазола в дозе 0,1 мл/год жизни; • — можно также иcпользовать 0,25%-ный раcтвор дроперидола в дозе 0,1-0,2 мл/кг (0,05-0,25 мг/кг) в/м. В поcледующем по иcтечении 20-30 минут назначают жаропонижающие cредcтва в возраcтных дозировках. При купировании «белой» лихорадки необходим контроль температуры тела каждые 30-60 мин. Поcле понижения температуры тела до 37,5°C лечебные гипотермичеcкие мероприятия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

101

прекращаютcя, так как в дальнейшем она может понижатьcя без дополнительных вмешательcтв [12, 15, 19]. Хотя «белая» лихорадка в практичеcкой деятельноcти педиатра вcтречаетcя значительно реже, однако в cилу возможных cерьезных оcложнений и риcка неблагоприятного иcхода она требует оcобого акцента при проведении неотложной помощи. Наибольшие трудноcти в педиатричеcкой практике возникают в cлучаях лихорадки неяcного генеза. Она требует углубленного дифференцированного подхода к выяcнению причин ее возникновения и к выбору дальнейшей тактики лечения. По данным ряда авторов [6, 7, 14], в оcнове длительной лихорадки неяcного генеза в 70% cлучаев оказываетcя «большая тройка»: 1. инфекции — 35%; 2. злокачеcтвенные опухоли — 20%; 3. cиcтемные заболевания cоединительной ткани — 15%. Cреди причин лихорадки неяcного генеза могут быть прочие заболевания, cоcтавляющие 15-20%. Из общего чиcла пациентов в 10-15% cлучаев причина лихорадки оcтаетcя неизвеcтной. У детей в возраcте до 5 лет на фоне лихорадки возможно развитие cудорожного cиндрома. Чаще вcего к его возникновению предраcполагает перинатальное поражение ЦНC. Обычно cудороги возникают на выcоте температуры и прекращаютcя вмеcте c ее падением, продолжаютcя недлительно — от неcкольких cекунд до неcкольких минут. При этом характерны генерализованные тоникоклоничеcкие припадки, cопровождающиеcя утратой cознания, реже развиваютcя одноcторонние и парциальные, отcутcтвуют очаговые неврологичеcкие нарушения. Назначение противоcудорожных препаратов требуютcя редко, поcкольку хороший эффект оказывают антипиретики. Неотложная помощь при фебрильных cудорогах включает ряд cледующих мероприятий: обеcпечение доcтупа cвежего воздуха больному, нормализация дыхания за cчет воccтановления воздухопроводимоcти дыхательных путей, одновременное проведение противоcудорожной и антипиретичеcкой терапии. Противоcудорожная терапия проводитcя 0,5%-ным раcтвором cедукcена в дозе 0,05 мл/кг (0,3 мг/кг) в/м; при отcутcтвии эффекта через 15-20 мин. введение cедукcена повторяют; при возобновлении cудорог показано назначение 20%-ного раcтвора окcибутирата натрия (ГОМК) в дозе 0,25-0,5 мл/кг (50-100 мг/кг) в/м или в/в медленно на 10%-ном раcтворе глюкозы [1, 9, 18]. «Cколько бы cтатей ни было поcвящено лихорадке, вcегда найдетcя что допиcать и что доcказать» [20]. C этих позиций cпециального внимания заcлуживает лекарcтвенная лихорадка, предcтавляющая cобой аномальное патологичеcкое явление, но редко диагноcтируемое cоcтояние. Это фебрильная реакция, по времени cовпадающая c применением лекарcтвенных cредcтв при отcутcтвии других уcловий для ее возникновения. Оcновной оcобенноcтью лекарcтвенной лихорадки и неcомненным ее доказательcтвом являетcя иcчезновение пирокcии поcле отмены «виновного» препарата (атропин, эпинефрин, левотирокcин, изониазид и др.), при этом больной должен оcтаватьcя афебрильным в течение, по крайней мере, 72 чаcов поcле нормализации температуры тела. Лекарcтвенная лихорадка являетcя,

Педиатрия

102

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

как правило, диагнозом иcключения, оcобенно в тех cлучаях, когда она единcтвенное или оcновное проявление лекарcтвенной непереноcимоcти [1, 14]. По данным C.C. Поcтникова и cоавт. [14], выделяют неcколько механизмов лекарcтвенной лихорадки, которые уcловно можно разделить на две группы — cвязанные c оcобенноcтями больного и обуcловленные cпецификой лекарcтвенных cредcтв, а также процедурой их введения. В оcнове лекарcтвенной лихорадки, cвя­зан­ной c оcобенноcтями больного, лежат его иммунологичеcкий механизм и гипер­чув­cтви­тель­ноcть как наиболее чаcтые причины ее возникновения. Заключение Лихорадка — наиболее чаcтый и в подавляющем большинcтве cлучаев обязательный cимптом, c ко-

‘9 (85) декабрь 2014 г. торым cталкиваютcя педиатры при терапии различных инфекционно-воcпалительных заболеваний у детей. Учет таких характериcтик лихорадки как тип, cтепень, длительноcть, вариант температурной кривой, в подавляющем большинcтве позволяет очертить круг наиболее вероятных этиологичеcких факторов формирования заболеваний, учеcть клиничеcкие параметры в каждом конкретном cлучае, оценить лабораторные иccледования. Подробный клиничеcкий анализ лихорадки в комплекcе c анамнезом, физикальными данными и результатами дополнительных обcледований значительно облегчает диагноcтичеcкий поиcк. Рациональный выбор и cвоевременное включение жаропонижающих препаратов в комплекcную терапию заболеваний, cопровождающихcя лихорадкой, значительно повышают эффективноcть базиcного лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Баранов А.А., Таточенко В.К., БакрадзеМ.Д. Лихорадочные cиндромы у детей: рекомендации по диагноcтике и лечению под общ. ред. А.А. Баранова, В.К. Таточенко, М.Д. Бакрадзе. — М.: Cоюз педиатров Роccии, 2011. — 228 c. — (Клиничеcкие рекомендации для педиатров / Cоюз педиатров Роccии, Науч. центр здоровья детей РАМН, Первый МГМУ им. И.М. Cеченова). 2. Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Лихорадка без видимого очага инфекции // Детские инфекции. — 2008. — Т. 6, № 2. — C. 56. 3. Children with Complex Febrile Seizure // Journal Watch Pediatrics and Adolescent Medicine. — 2010. — P. 28. 4. El-Radhi A.S., Carroll J., Klein N (ed.) Clinical management of fever in children // Springer Berlin-Hedelberg. — 2009. 5. Длительные фебрильные лихорадки у детей, C.П. Кокорева // Руccкий медицинcкий журнал: Незавиcимое издание для практикующих врачей. — 2009. —Т. 17, № 15. 6. Ключников C.О. Лихорадка и применение жаропонижающих препаратов у детей // Педиатрия. — 2012. — Т. 91, № 4. — C. 121-125. 7. Ключников C.О., Барcукова М.В., Дубович Е.Г., Cуюндукова А.C. Рациональные подходы к применению жаропонижающих препаратов у детей // МРЖ. — 2010. — № 5. —C. 243-247. 8. Бакрадзе М.Д. Новые лечебно-диагноcтичеcкие и организационные технологии ведения детей c оcтрыми лихорадочными заболеваниями: автореф. диc. … д-ра мед. наук. — М., 2009. — 44 c. 9. Бакрадзе М.Д., Акоева Д.Ю. Лихорадка у детей. Применение неcтероидных противовоcпалительных препаратов // Вопроcы cовременной педиатрии. — 2011. — Т. 10, № 5. — C. 133-137. 10. Зайцева О.В. Применение анальгетиков-антипиретиков в педиатрии // Педиатричеcкая фармакология. — 2008. — Т. 5, № 2. — C. 76-81.

11. Кешишян Е.C., Cемина Г.Ю. Жаропонижающая терапия у детей до 1 года // Педиатричеcкая фармакология. — 2008. — № 6. — C. 75-78. 12. Тимченко В.Н., Павлова Е.Б. Cовременные подходы к терапии лихорадки у детей c инфекционной патологией // Педиатричеcкая фармакология. — 2008. — Т. 5, № 5. — C. 142-146. 13. Клиничеcкие рекомендации. Педиатрия / под ред. А.А. Баранова. — М.: ГЭОТАР-Медиа. 2-е изд. — 2009. 14. Поcтников C.C., Коcтылева М.Н., Грацианcкая А.Н. Лекарcтвенная лихорадка // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 6. — C. 125-129. 15. Рык П.В., ЦарьковаC.А. Проблемы выбора антипиретика в педиатрии. Consiliummedicum // Педиатрия. — 2010. — № 2. — P. 72-77. 16. Red Book 2009: Report of the Committee on infectious diseases. 27th ed. Elk Grove Village, Ill // American Academy of Pediatrics. — 2009. 17. Заплатников А.Л. Cовременные жаропонижающие cредcтва в практике врача-педиатра: вопроcы эффективноcти и безопаcноcти // Руccкий медицинcкий журнал. — 2011. — № 3. — C. 156-158. 18. Strengell T., Uhari M., Tarkka R. et al. Antipyretic agents for preventing recurrences of febrile seizures: randomized controlled trial // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2009. — Vol. 163, № 9. — P. 799-804. 19. Мубаракшина О.А. Актуальноcть применения неcтероидных противовоcпалительных cредcтв в терапии лихорадки у детей // Руccкий медицинcкий журнал. — 2009. — Т. 17, № 1. — P. 60-63. 20. Делягин В.М. Педиатр около лихорадящего ребенка // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 19. — C. 1-8.

REFERENCES 1. Baranov A.A., Tatochenko V.K., BakradzeM.D. Likhoradochnye cindromy u detey: rekomendatsii po diagnoctike i lecheniyu [Лихорадочные синдромы у детей: рекомендации по диагностике и лечению]. Moscow: Soyuz pediatrov Roccii, 2011. 228 p. (Klinicheskie rekomendatsii dlya pediatrov. Soyuz pediatrov Roccii, Nauch. tsentr zdorov’ya detey RAMN, Pervyy MGMU im. I.M. Sechenova). 2. Tatochenko V.K., Bakradze M.D. Fever without apparent source of infection. Detskie infektsii, 2008, vol. 6, no. 2, p. 56 (in Russ.). 3. Children with Complex Febrile Seizure. Journal Watch Pediatrics and Adolescent Medicine, 2010. P. 28. 4. El-Radhi A.S., Carroll J., Klein N (ed.) Clinical management of fever in children. Springer Berlin-Hedelberg, 2009. 5. Kokoreva C.P. Long-term febrile fever in children. Russkiy meditsinckiy zhurnal: Nezavicimoe izdanie dlya praktikuyushchikh vrachey, 2009, vol. 17, no. 15 (in Russ.). 6. Klyuchnikov C.O. Fever and the use of fever-reducing drugs in children. Pediatriya, 2012, vol. 91, no. 4, pp. 121-125 (in Russ.). 7. Klyuchnikov C.O., Barsukova M.V., Dubovich E.G., Suyundukova A.C. Rational approaches to the use of fever-reducing drugs in children. MRZh, 2010, no. 5, pp. 243-247 (in Russ.). 8. Bakradze M.D. Novye lechebno-diagnocticheckie i organizatsionnye tekhnologii vedeniya detey c octrymi likhoradochnymi zabolevaniyami: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [New diagnostic and treatment technologies and organizational management of children with acute febrile diseases. Synopsis of dis. Dr med. sci]. Moscow, 2009. 44 p. 9. Bakradze M.D., Akoeva D.Yu. Fever in children. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2011, vol. 10, no. 5, pp. 133-137 (in Russ.).

10. Zaytseva O.V. The use of analgesics, antipyretics in pediatrics. Pediatricheskaya farmakologiya, 2008, vol. 5, no. 2, pp. 76-81 (in Russ.). 11. Keshishyan E.C., Cemina G.Yu. Antipyretic therapy in children under 1 year. Pediatricheskaya farmakologiya, 2008, no. 6, pp. 75-78 (in Russ.). 12. Timchenko V.N., Pavlova E.B. Modern approaches to the treatment of fever in children with infectious pathology. Pediatricheskaya farmakologiya, 2008, vol. 5, no. 5, pp. 142-146 (in Russ.). 13. Klinicheckie rekomendatsii. Pediatriya, pod red. A.A. Baranova [Clinical guidelines. Pediatrics. Ed. A.A. Baranov]. Moscow: GEOTARMedia, 2009. 14. Poctnikov C.C., Koctyleva M.N., Gratsianckaya A.N. Drug fever. Pediatriya, 2011, vol. 90, no. 6, pp. 125-129 (in Russ.). 15. Ryk P.V., Tsar’kovaC.A. The problem of choosing antipyretics in pediatrics. Consiliummedicum. Pediatriya, 2010, no. 2, pp. 72-77 (in Russ.). 16. Red Book 2009: Report of the Committee on infectious diseases. 27th ed. Elk Grove Village, Ill. American Academy of Pediatrics, 2009. 17. Zaplatnikov A.L. Modern antipyretics in practice pediatrician: issues of efficiency and safety. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 3, pp. 156-158 (in Russ.). 18. Strengell T., Uhari M., Tarkka R. et al. Antipyretic agents for preventing recurrences of febrile seizures: randomized controlled trial. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2009, vol. 163, no. 9, pp. 799-804. 19. Mubarakshina O.A. Topical application of nonsteroidal antiinflammatory drugs in the treatment of fever in children. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2009, vol. 17, no. 1, pp. 60-63 (in Russ.). 20. Delyagin V.M. Pediatrician about the feverish child. RMZh, 2007, vol. 15, no. 19, pp. 1-8 (in Russ.).

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

103

УДК 616.5-002-053.2-08

С.В. БАТЫРШИНА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Глюкокортикостероиды для местного применения в современной стратегии терапии воспалительных дерматозов в педиатрической практике Батыршина Светлана Васильевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии, тел. (843) 236-99-92, e-mail: sbkdv@mail.ru В статье представлена характеристика одной из наиболее востребованных в современной клинической практике для лечения большинства воспалительных дерматозов топических глюкокортикостероидов, обладающих мощным позитивным влиянием на разные звенья патогенеза многих дерматозов и оказывающих свое действие непосредственно в очаге поражения. Указаны варианты их назначения в педиатрической практике, позволяющие снизить или избежать отрицательных эффектов, имеющих место в связи с особенностями строения кожи в раннем возрастном периоде. Ключевые слова: топические глюкокортикостероиды, механизм действия, классификация, фармакологический ответ, варианты назначения у детей.

S.V. BATYRSHINA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Glucocorticoids for topical application in the modern treatment of inflammatory dermatoses in pediatric practice Batyrshina S.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Dermatology and Venerology, tel. (843) 236-99-92, e-mail: sbkdv@mail.ru

The article describes the characteristics of a group of topical corticosteroids which is one of the most popular in modern clinical practice, often used by dermatologists and pediatricians for the treatment of inflammatory dermatoses. It has a strong positive impact on the different links in the pathogenesis of many dermatoses and exerts its effects directly in the lesion. The variants of their prescription in pediatric practice that reduce or eliminate adverse effects connected with the structure of skin in the early age. Key words: topical glucocorticosteroids, mechanism of action, classification, pharmacological response, options for prescription to children.

Топические глюкокортикостероиды (ТГКС) на современном этапе наиболее часто используемая группа препаратов, включаемая в терапевтические протоколы, формируемые для пациентов с заболеваниями кожи воспалительного неинфекционного характера, в особенности аллергодерматозов, увеличение случаев заболеваемости которыми в последние десятилетия, особенно среди детского населения, продолжается. При этом очень важно, что ТГКС действуют как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического воспаления, способствуют уменьшению вероятности дальнейшей сенсибилизации и смене органов-мишеней атопии. а также препятствуют развитию хронизации болезни. Обладая значимым противовоспалительным, противоаллергическим, сосудосуживающим и противозуд-

ным эффектами, они позволяют осуществлять качественный контроль дерматологического статуса с быстрым купированием воспаления и восстановлением нормального дерматологического паспорта пациента в относительно короткие сроки. Это и определило данную группу препаратов как наиболее востребованную, лидирующую с серьезной позицией в дерматологической практике. Развитие наиболее важных местных биологических эффектов, отмечаемых в результате использования ТГКС, происходит за счет известных их механизмов действия [1-6]: — механизм противовоспалительного эффекта ТГКС многоплановый, но до настоящего времени все еще недостаточно исследованный на молекулярном уровне. Согласно упрощенной теории, он осущест-

Педиатрия

104

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

вляется благодаря диффузии свободных кортикостероидов через клеточную мембрану и связыванию их с цитоплазматическими рецепторами, которые транслоцируются в ядро. Комплекс «гормонрецептор» соединяется с рецепторным участком одной нити ДНК, относящимся к конкретному гену, и активирует транскрипцию данного гена. Специфическая мРНК доставляется из ядра к рибосомам. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует активность фермента фосфолипазы А2 циклооксигеназы-2 и приводит к угнетению синтеза эйкозаноидов, подавлению синтеза простагландинов, тромбоцитактивирующего фактора и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Вместе с тем новейшие исследования показывают, что механизм их действия гораздо более сложен и в нем помимо рецепторов участвуют различные молекулы, передающие сигналы, а также транскрипционные молекулы, например, АР-1, NF-kB и 1-kBx. Кроме того, противовоспалительное действие поддерживается и за счет стабилизации клеточных мембран; — противоаллергическое действие проявляется в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, дегрануляции тучных клеток, базофилов и эозинофилов; — иммуносупрессивное действие заключается в индукции апоптоза Т- и В-лимфоцитов, угнетении их пролиферации, снижении продукции антител и ряда цитокинов, супрессии функциональной активности гранулоцитов и макрофагов. Непосредственно иммунодепрессивное воздействие ТКСГ объясняют прежде всего предотвращением миграции лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии и транскрипции генов провоспалительных цитокинов с усилением их влияния на экспрессию генов ряда веществ, участвующих в развитии воспаления с подавлением активности прежде всего IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TNF-α, ИНФ-γ; — антипролиферативное действие выражается в ингибировании синтеза коллагена, мукополиса-

‘9 (85) декабрь 2014 г. харидов, снижении миграционной активности клеток, что может быть причиной нежелательной лекарственной реакции, проявляющейся в варианте атрофии кожи. Упрощенно механизм действия глюкокортикостероидов и их связь с клеточными рецепторами представлен на рис. 1 и 2. Результатом назначения ТГКС является выраженный и длительный ангиоспазм, уменьшение экссудативного компонента, что клинически проявляется в снижении и исчезновении воспалительной реакции, то есть они ослабляют ранние проявления реакции воспаления (отек, расширение капилляров, отложение фибрина, уменьшение активности фагоцитов), влияя и угнетая и поздние ее проявления (отложения коллагена, формирование келоида). Начало глюкокортикоидной эры связано с открытием в середине 30-х годов 20-го века гормонов коры надпочечников, обладавших противовоспалительным действием, стало настоящей революцией в медицине, сравнимой по значимости с открытием антибиотиков. Прошло немногим более 50 лет с момента присуждения Нобелевской премии Hench, Kendall и Reichstein за внедрение глюкокортикостероидных гормонов в клиническую практику. Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном. Первым стероидом, используемым в дерматологической практике в 1952 г., был гидрокортизон. Получены существенные позитивные клинические результаты его использования в дерматологической практике, которые в дальнейшем благодаря модификации структуры как самого стероидного кольца гидрокортизона, так и боковых его цепей путем введения атомов фтора или хлора (галогенов), позволили значительно повысить активность наружных стероидов, используемых в современном этапе (рис. 3.) В настоящее время имеется несколько классификаций, в соответствии с которыми кортикостероиды для наружного применения подразделяются на

Рисунок 1. Схема механизма действия глюкокортикостероидов [Snyman J.R., 2006]

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

105

Рисунок 2. Механизм действия ТГКС [4]

Рисунок 3. Базовая модель стероида и основные модификации структуры топических ГКС [1, 2, 6]

различные группы и классы. Прежде всего они делятся на: аналоги естественных гормонов (Кортизон, Гидрокортизон (кортизол); синтезированные аналоги (Преднизолон) и их производные (галогенизированные, фторированные). Из нефторированных ТГКС для наружного применения имеются Гидрокортизона ацетат (Акортин, Гидрокортизоновая мазь, Гидрокортизон никомед, Гидрокорт, Кортейд), Гидрокортизона бутират (Локоид), Преднизолон (Преднизолоновая мазь), производные преднизолона: мометазона фуроат, мазипредон, метилпреднизолона ацепонат (Элоком, Деперзолон, Адвантан). Из числа фторированных ГКС: Дексаметазон (Эсперзон), Бетаметазон (Целестодерм, Бетновейт, Кутерид, Белодерм, Валодерм, Дипролен, Персиват), Флуцинолон (Синалар, Синафлан, Синодерм, Флуцинар, Флукорт, Эзацион), Флуметазон (Локакортен, Лоринден, Флувейт), Флутиказон (Кутивейт), Триамцинолон (Кеналог, Полькортолон, Фторокорт, Триакорт), Клобетазол (Дермовейт).

Классификация активности топических стероидов может основываться на данных вазоконстрикторного теста, который оценивает степень сужения кожных сосудов («эффект побледнения») у здоровых людей. Определено 7 групп активности топических кортикостероидов, согласно которой они располагаются от ультравысокой (группа 1) до низкой активности (группа 7). Наиболее востребованной является Европейская классификация, основанная на клинической эффективности ТГКС, согласно которой они распределяются на 4 класса: слабые, умеренные, сильные и очень сильные, представленные в табл. 1 [1]. Американская академия дерматологии предпочитает классификацию в обратном порядке от сверхсильного 1-го класса до самого слабоактивного 7-го класса [2]. Следующей вехой в создании и использовании ТГКС стали комбинированные препараты, содержащие глюкокортикостероид в комбинации с антибиотиками, антисептиками или антимикотиками,

Педиатрия

106

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 1. Европейская классификация топических ГКС в зависимости от силы действия [1] Препарат

Торговое название, форма выпуска

Фирма-производитель

Класс I (cлабый) Гидрокортизона ацетат Гидрокортизон

Гидрокортизоновая мазь (мазь 1%)

Акрихин, «Нижфарм», Россия

Хайтон (мазь 3,5%, крем 1 и 2,5%, лосьон Aventis, США — Франция — Гер1 и 2,5%) мания

Мазипредона гидрохлорид

Деперзолон (мазь эмульсионная 0,25%)

Gedeon Richter, Венгрия

Преднизолон

Преднизолон (мазь 0,5%) Преднизолоновая мазь (мазь 0,5%)

Jelfa, Польша Акрихин, «Нижфарм», Россия

Класс II (умеренный) Флуметазона пивалат

Локакортен (мазь 0,02%)

Novartis, Швейцария

Флуокортолон

Ультралан (мазь 0,5%)

Schering, Германия

Предникарбат

Дерматоп (крем и мазь 0,25%)

Aventis, США — Франция — Германия

Алклометазона дипропионат

Афлодерм (крем, мазь 0,05%)

Belupo, Хорватия

Класс III (сильный) Бетновейт (крем и мазь 0,1%)

GlaxoSmithKline, Великобритания

Целестодерм-В (крем и мазь 0,1%)

Schering-Plough, США

Бетаметазона дипропионат

Белодерм (крем и мазь 0,05%)

Belupo, Хорватия

Будезонид

Апулеин (крем и мазь 0,025%)

Gedeon Richter, Венгрия

Галометазона моногидрат

Сикортен (крем и мазь 0,05%)

Novartis, Швейцария

Латикорт (крем, мазь и лосьон 0,1%)

Jelfa, Польша

Локоид (крем, мазь, липокрем, крело 0,1%)

Astellas Pharma Europe B.V., Нидерланды

Метилпреднизолона ацепонат

Адвантан (крем, мазь, жирная мазь, эмульсия 0,1%)

Schering, Германия

Мометазона фуроат

Элоком (крем, мазь, лосьон 0,1%)

Schering-Plough, США

Триамцинолона ацетонид

Кеналог (крем, мазь 0,1%)

Bristol-Myers Squibb, США

Фторокорт (мазь 0,1%)

Gedeon Richter, Венгрия

Полькортолон (крем, мазь 0,1%)

Jelfa, Польша

Флуцинар (мазь, гель 0,025%)

Jelfa, Польша

Синафлан (мазь 0,025%)

Jelfa, Польша

Синалар (крем, мазь, гель 0,025%)

Astra-Zeneca, Швеция — Великобритания

Кутивейт (крем 0,05%, мазь 0,005%)

GlaxoSmithKline, Великобритания

Бетаметазона валерат

Гидрокортизона 17-бутират

Флуоциналона ацетонид

Флутиказона пропионат

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. удобные для назначения при осложненных вариантах дерматитов, обусловленных убиквитарного характера инфекциями, количество которых нарастает из года в год, определяя сложности стратегий терапии, представленные в табл. 2-5. Эффективность наружных дерматологических средств вообще и ТГКС в частности зависит от многих причин и прежде всего от скорости их проникновения в эпидермис и дерму. Топические ГКС могут проникать в кожу двумя путями: непосредственно через эпидермис или же через открытые волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. Основным путем проникновения ТГКС является трансэпидермальный. Проникновение ТГКС через кожу зависит от шести основных факторов: места нанесения препарата, возраста пациента, свойств активных компонентов, основы препарата, метода его наложения, стадии заболевания (состояния кожи). Фармакологический ответ на ТГКС определяется четырьмя главными переменными [7]: 1. Прежде всего различной проницаемостью кожи, которая зависит от локализации ее поражений. Структура кожи на разных участках тела существенно отличается, соответственно различной является и ее проницаемость. Кожа лица достаточно чувствительна к влиянию топических ГКС. Роговой слой здесь тонкий (толщина эпидермиса составляет на щеке 0,08-0,3 мм, на веках — 0,05-0,15 мм, на губах — до 0,3 мм. Высота сосочков дермы невелика. Кровеносные сосуды просвечивают сквозь тонкий эпидермис), что облегчает проникновение лекарственных средств. У одного и того же челове-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

107

ка всасываемость на лице примерно в 7 раз больше, чем на ладонях. Кожа лица отличается высокой плотностью (на единицу площади) сальных и потовых желез. Так, число сальных желез достигает 400-900 на 1 см2 (что в 10-20 раз больше, чем в других участках кожи), потовых — 400-500. Все эти факторы обеспечивают особенно высокую интенсивность обменных процессов в коже лица и создают трудности при проведении наружной терапии дерматозов данной локализации. Высокая чувствительность характерна для сгибов и других крупных складок, а также паховой области, где проникновение препарата происходит в десятки раз быстрее, чем через кожу предплечья. Как известно, всасываемость препаратов различна у детей и взрослых. У детей имеются свои особенности строения кожи, которые не могут игнорироваться. Они заключаются в ее малой толщине, не вполне сформированном липидном барьере, быстром обновлении клеток эпидермиса, нейтральной или слабощелочной среде (pH варьирует от 6,1 до 6,7), активных митотических процессах в базальном и шиповатом слоях, недостаточном развитии коллагеновых и эластиновых волокон, рыхлости расположения ороговевающих клеток, обильной васкуляризации дермы, функциональной незрелости нервно-рецепторного аппарата, возможности отсутствия зернистого и блестящего слоев, а также большего соотношения площади кожи к массе тела у пациентов раннего возраста, что трбует и более деликатного отношения к ней.

Таблица 2. Препараты, содержащие ГКС и антибиотики Бетаметазон + гентамицин

Целестодерм-В с гарамицином Белогент Кутерид Г

Флуоцинолон + неомицин

Синалар Н Флуцинар Н Флукорт Н

Гидрокортизон + хлорамфеникол

Кортомицетин

Гидрокортизон + окситетрациклин

Геокортон Гиоксизон Оксикорт

Преднизолон + окситетрациклин

Оксициклозоль

Триамцинолон + тетрациклин

Полькортолон

Гидрокортизона ацетат + фузидиевая кислота

Фуцидин Г

Бетаметазон + фузидиевая кислота

Фуцикорт

Таблица 3. Препараты, содержащие ГКС и антисептики Гидрокортизон + хлоргексидин

Сибикорт

Галометазон + триклозан

Сикортен Плюс

Флуметазон + клиохинол

Лоринден С

Флуоцинолон + клиохинол

Синалар К Флукорт Ц

Преднизолон + клиохинол

Дермозолон

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

108

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 4. Препараты, содержащие ГКС и противогрибковые средства Бетаметазон + клотримазол

Лотридерм

Беклометазон + клотримазол

Кандид Б

Мазипредон + миконазол

Микозолон

Дифлукортолон + изоконазол

Травокорт

Таблица 5. Препараты, содержащие ГКС, противомикробные и противогрибковые средства Бетаметазон + гентамицин + клотримазол

Тридерм

Гидрокортизон + неомицин + натамицин

Пимафукорт

Гидрокортизон + клиохинол + нистатин

Нистаформ

Таблица 6. Всасываемость наружных средств на разных участках кожи [8] Участок

Всасываемость

Подошва

0,14

Ладони

0,83

Предплечье

1,0

Спина

1,7

Волосистая часть головы

3,5

Лицо

13

Веки

42

2. Концентрационным градиентом, который отражает количество переносимого в кожу препарата за единицу времени и прямо зависит от концентрации препарата в основе, коэффициента его высвобождения из основы и коэффициента диффузии при той или иной толщине рогового слоя. 3. Режимом дозирования, который может быть один раз в сутки и при этом достаточно эффективным, учитывая, что кожа обладает свойством активного впитывания и резервирования лекарственного средства с его длительным «местным периодом полувыведения». 4. Основа препарата и окклюзия, которые способствуют максимальному проникновению препарата через эпидермальный барьер и в силу своих физических свойств, а именно: подсушивающих, увлажняющих, ожиряющих или определенным образом нанесенных (например, под окклюзионную повязку) повышать абсорбцию препарата. Терапевтическому успеху способствует не только правильно подобранный препарат, но и его лекарственная форма в зависимости от стадии воспаления, что определяет глубину проникновения препарата в кожу (рис. 4, 5). Степень этого проникновения максимальна при применении ТГКС в форме мази, значительно меньше в форме крема и совсем незначительна в форме раствора (лосьона). Сухая кожа малодоступна для проникновения наружного кортикостероида, но мацерация и увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивают проницаемость кожи. Поэтому при хронических дерматозах, сопровождающихся сухостью, шелушением, лихенизацией, целесообразнее

Педиатрия

применять мази и жирные мази. При острых процессах с отеком, везикуляцией, мокнутием предпочтение отдается лосьонам, аэрозолям, крело, кремам и липокремам. Основа лекарственного средства, как правило, выбирается в зависимости от топики воспалительного процесса. На волосистую часть головы, лицо, складки желательно наносить лосьоны, аэрозоли, гели и кремы, не содержащие жировой основы. При сильно инфильтрированных процессах увеличение концентрации и глубины проникновения препарата в кожу можно достигнуть путем нанесения КС в виде компресса (под окклюзионную повязку). Наличие значительного количества ТГКС с усиленной местной активностью и их широкое внедрение в практику привело также и к накоплению достаточного количества данных о побочных эффектах топической стероидной терапии, что в какой-то период поубавило энтузиазма в отношении этих лекарств. Готовые лекарственные формы стали рекомендовать к назначению лишь в случае их разбавления в различных соотношениях от 1:10 до 1:1, что в последнее время категорически отрицается. Кроме того, начинать наружную терапию рекомендовали ранее со слабых ТГКС, что в дальнейшем утратило свою силу. Из ставших традиционными технологиями использования ТГКС следует указать на: тандем-терапию (чередование ТГКС с индифферентными средствами), ступенчатое лечение различных зон, штриховой метод нанесения и использование методом примочки по Мещерскому. Одним из эффективных алгоритмов назначения ТГКС считается степ-даун терапия, определяемая

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

109

Рисунок 4. Рациональный алгоритм назначения ТГКС

Рисунок 5. Проникающая способность ТГКС в зависимости от лекарственной формы

как терапия на понижение, которая подразумевает короткий мощный старт с использованием высокоактивных препаратов с переходом на интермитирующие методики его назначения по достижении эффекта (стадии стабилизации), после чего использованием их из класса менее сильных до перехода в состояние ремиссии. Удержание эффекта осуществляют продолжением топической терапии корнеопротекторами, которую называют как адьювантной, дополнительной терапией. Такой терапевтический алгоритм позволяет значимо повысить эффективность терапии и уменьшить число нежелательных

побочных явлений, которые могут наблюдаться в результате назначения ТГКС. С целью стандартизации количества нанесенного препарата на пораженный участок кожи было предложено его дозировать, что позволит избежать ситуаций, при которых лечение может оказаться неэффективным в результате использования слишком малых доз препарата либо привести к развитию побочных эффектов при избыточном его нанесении. За одну единицу принимают количество препарата, нанесенное на концевую фалангу указательного пальца (ЕКП) взрослого человека, что составляет

Педиатрия

110

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Рисунок 6. Выбор основы лекарственного средства в зависимости от локализации и особенностей кожи [9]

Рисунок 7. Дозировка препарата: 1 единица (концевая фаланга указательного пальца взрослого человека) = 0,5 г мази или крема при размере выходного отверстия тубы 5 мм

0,5 г мази или крема (рис. 7). Нанесение ТГКС производится из расчета количества единиц в зависимости от локализации поражения: на лицо и шею; одну руку и кисть; одну ногу и стопу; туловище спереди; туловище сзади, включая ягодицы, для ребенка 3-6 месяцев рекомендуется 1; 1; 1,5; 1 и 1,5 ЕКП соответственно. В возрасте 1-2 года — 1,5; 1,5; 2; 2; 3; от 3 до 5 лет — 1,5; 2; 3; 3 и 3,5; от 6 до 10 — 2; 2,5; 4,5; 3,5; 5 ЕПК соответственно. Старше 10 лет ЕКП на лицо и шею, одну руку, одну кисть, одну ногу, одну стопу, туловище спереди;

туловище сзади, соответственно, составит: 2,5; 3; 1; 6; 2; 7 и 7 ЕПК. К сожалению, самые активные препараты потенциально продолжают оставаться наиболее опасными с точки зрения развития осложнений. Из побочных эффектов назначения топических ГКС могут регистрироваться: атрофия кожи (стрии, сглаженность фолликулярного рисунка); телеангиоэктазии; задержка регенерации; активация вирусной, бактериальной, грибковой инфекций; периоральный/периорбитальный дерматит, розацеоподобный дерматит; изменение функции сальных желез (стероидные угри); нарушение трофики кожи; гипертрихоз; реактивный дерматит, обусловленный «синдромом отмены»; замедление репаративных процессов; тахифилаксия (привыкание) и так называемый «эффект отдачи» или «рикошет-синдром» [5, 9]. При длительном применении высокоактивных глюкокортикостероидов на обширные поверхности кожи, в особенности у маленьких детей, может развиться и нежелательное системное действие. Вместе с тем при тщательном следовании правилам и режимам назначения ТГКС развитие вышеуказанных нежелательных явлений в результате их использования можно свести к минимуму. В заключение следует отметить, что группа топических глюкокортикостероидных препаратов на настоящее время продолжает быть основной в терапии большого числа дерматозов, воспалительного генеза, в силу своей высокой эффективности, возможности качественного управления дерматологическим здоровьем, быстрого восстановления качества жизни пациентов и приверженности лечению. Вместе с тем разработки комплаентных методов терапии ими продолжают быть актуальными.

ЛИТЕРАТУРА 1. Camarasa J.G., Gimenez-Arnau A. Глюкокортикоиды местные / В кн.: Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний / Под ред. А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти. — М.: МЕДпресс-информ. — 2009. — С. 638-651. 2. Дерматология Фицпатрика в клинической практике: В 3 т. / К. Вольф, Л.А. Голдсмит, С.И. Кац и др.; пер с анг. / Под ред. А.А. Кубановой. — М.: Изд-во Панфилова «Бином». — 2013. — Т. 3. — С. 2291-2296. 3. Brazzini B., Pimpineli N. New and established corticosteroids in dermatology // Am. J. Clin. Dermatol. — 2002. — Vol. 3. — P. 47-49.

4. Carrol C.L., Balkrishnan R., Feldman S.R. et al. The burden of atopic dermatitis: impact on the patients, family and society // Pediatr. Dermatol. — 2005. — Vol. 22 (3). — Р. 192-199. 5. Короткий Н.Г., Куликова О.Д., Петрунин Д.Д. Дифференцированный подход к назначению комбинированных топических стероидов — минимизация риска нежелательных лекарственных реакций // Consilium medicum. — 2009. — 3. — C. 3-6. 6. Middleton E., Reed C., Ellis E. Allergy: Principles and Practice. — St. Louis: Mosby. — 1978. — 321 p.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

111

7. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., Траксель Л.В. Выбор наружного стероидного средства — где истина? // Клиническая дерматология и венерология. — 2003. — № 3. — С. 74-79. 8. Белоусова Т.А., Горячкина М.В. Место наружной кортикостероидной терапии в практике врача-дерматолога // Consilium medicum. — 2009. — № 1. — C. 3-6.

9. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей: современные возможности применения новых форм наружных противовоспалительных средств / Фарматека. Спец. вып.: Аллергология/Дерматология. — 2013. — С. 35-39.

REFERENCES 1. Camarasa J.G., Gimenez-Arnau A. Glyukokortikoidy mestnye [Glucocorticoids local]. Evropeyskoe rukovodstvo po lecheniyu dermatologicheskikh zabolevaniy . Moscow: MEDpress-inform. 2009. Pp. 638-651. 2. Vol’f K., Goldsmit L.A., Kats S.I. et al. Dermatologiya Fitspatrika v klinicheskoy praktike [Dermatology in clinical practice: In 3 vol.]. Moscow: Izd-vo Panfilova “Binom”, 2013. Vol. 3. Pp. 2291-2296. 3. Brazzini B., Pimpineli N. New and established corticosteroids in dermatology. Am. J. Clin. Dermatol., 2002, vol. 3, pp. 47-49. 4. Carrol C.L., Balkrishnan R., Feldman S.R. et al. The burden of atopic dermatitis: impact on the patients, family and society. Pediatr. Dermatol., 2005, vol. 22 (3), rr. 192-199.

5. Korotkiy N.G., Kulikova O.D., Petrunin D.D. Differentiated approach to the appointment of combined topical steroids - minimizing the risk of adverse drug reactions. Consilium medicum, 2009, 3, pp. 3-6 (in Russ.). 6. Middleton E., Reed C., Ellis E. Allergy: Principles and Practice. St. Louis: Mosby. 1978. 321 p. 7. Kochergin N.G., Smirnova L.M., Traksel’ L.V. The choice of steroid external – where is the truth? Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya, 2003, no. 3, pp. 74-79 (in Russ.). 8. Belousova T.A., Goryachkina M.V. Place outer corticosteroid therapy in practice dermatologist. Consilium medicum, 2009, no. 1, pp. 3-6 (in Russ.). 9. Revyakina V.A. Atopic dermatitis in children: current potential of new forms of external anti-inflammatory drugs. Farmateka. Spets. vyp.: Allergologiya/Dermatologiya, 2013, pp. 35-39 (in Russ.).

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель), отсканированный лицензионный договор. n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Педиатрия

112

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Оригинальные статьи УДК 616-006.6-053.2 (470.345)

В.С. ВЕРЕЩАГИНА1, Е.О. ЗАУРАЛОВ2, Л.А. БАЛЫКОВА1, Л.В. ЛЕДЯЙКИНА1, Е.И. НАУМЕНКО1, Т.И. РАЗДОЛЬКИНА1 1 Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68 2 Детская республиканская клиническая больница, 430032, г. Саранск, ул. Розы Люксембург, д. 15

Динамика онкологической заболеваемости у детей Республики Мордовия Верещагина Вероника Сергеевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: verav4@yandex.ru Зауралов Евгений Олегович — заведующий отделением онкологии, тел. (8342) 35-32-15, e-mail: oncodetrm@yandex.ru Балыкова Лариса Александровна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой педиатрии, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: chairped@yandex.ru Ледяйкина Людмила Викторовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: ledlv@list.ru Науменко Елена Ивановна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: chairped@yandex.ru Раздолькина Татьяна Ивановна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: chairped@yandex.ru В ходе проведенного исследования за период с 2000 по 2013 год выявлено 378 детей с онкологическими заболеваниями в Республике Мордовия (РМ). Уровень заболеваемости за 14-летний период вырос практически в 1,5 раза. В структуре онкологической заболеваемости у детей преобладали гемобластозы (7,73 на 100 000 детского населения). За этот период возросла также смертность от онкологических заболеваний. Показатель онкологической заболеваемости у детей был значительно выше в возрасте от 0 до 4 лет и 15-17 лет. Ключевые слова: дети, онкологическая заболеваемость, смертность.

V.S. VERESHCHAGINA1, E.O. ZAURALOV2, L.A. BALYKOVA1, L.V. LEDYAIKINA1, E.I. NAUMENKO1, T.I. RAZDOLKINA1 1 Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya St., Saransk, Russian Federation, 430005 2 Republican Children’s Clinical Hospital, 15 Rosa Luxemburg St., Saransk, Russian Federation, 430032

Dynamics of cancer incidence in children in the Republic of Mordovia Vereshchagina V.S. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. (8342) 35-30-02, e-mail: verav4@yandex.ru Zauralov E.O. — Head of the Department of Oncology, tel. (8342) 35-32-15, e-mail: oncodetrm@yandex.ru Balykova L.A. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics, tel.: (8342) 35-30-02, e-mail: chairped@yandex.ru Ledyaikina L.V. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. (8342) 35-30-02, e-mail: ledlv@list.ru Naumenko E.I. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. (8342) 35-30-02, e-mail: chairped@yandex.ru Razdol’kina T.I. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. (8342) 35-30-02, e-mail: chairped@yandex.ru

Over the 14-year period from 2000 till 2013 in the Republic of Mordovia 378 children with cancer were registered. The average incidence of cancer in children increased almost 1.5 times. In the structure of morbidity the first place is occupied by neoplasms of the hematopoietic and lymphatic tissue (7.73 per 100 thousand children). Mortality from cancer in children during the same fourteen-year period also increased. The incidence was significantly higher in age groups of children from 0 to 4 years and 15-17 years compared to other ages. Key words: children, cancer incidence, mortality.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

113

Рисунок 1. Динамика онкологической заболеваемости у детей Республики Мордовия (0-17 лет) за 2000-2013 гг.

Среди проблем современной педиатрии злокачественные новообразования (ЗН) занимают одно из ведущих мест [1, 2]. В последнее десятилетие в России число детей, состоящих под наблюдением по поводу ЗН всех локализаций, увеличилось на 20%. Ежегодно в России выявляется и регистрируется около 3,5 тысячи детей со злокачественными опухолями [3]. При этом опухоли являются второй по частоте причиной смерти у детей старше года после несчастных случаев [4]. Надо отметить, что в Республике Мордовия (РМ) общая заболеваемость детей за 14-летний период (с 2000 по 2013 г.) также возросла более чем на 12%. В связи с этим изучение региональных особенностей заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний у детей в Республике Мордовия (РМ) приобретает особую значимость. Цель работы — изучить онкологическую заболеваемость и смертность у детей от 0 до 17 лет, проживающих в Республике Мордовия за период 2000-2013 гг. Материалы и методы Проведен анализ заболеваемости злокачест­ венными новообразованиями у детей РМ в динамике с 2000 по 2013 год. В качестве источников информации использовались: первичное извещение о впервые выявленном онкологическом заболевании, истории болезни и выписки детей, находившихся на лечении в отделении онкологии детской республиканской клинической больницы (ДРКБ) г. Саранска, а также данные Республиканского онкологиче­ского диспансера и организационно-методического кабинета ДРКБ. За исследуемый период были впервые выявлено 378 детей с онкологическими заболеваниями в возрасте от 0 до 17 лет. При изучении онкозаболеваемости у детей использовали международную классификацию болезней (МКБ) — 10, отражающую злокачественные виды новообразо-

ваний. Анализ динамических рядов показателей заболеваемости и смертности проводили методом линейного регрессионного анализа, изменение показателей (темп прироста/снижения) выражали в процентах. Для выявления статистической значимости различий между сравниваемыми показателями применяли t-критерий Стьюдента. Использовалась программа Statistica 10. Результаты и обсуждение С 2000 по 2013 г. в РМ, несмотря на значительное снижение численности детского населения (с 196610 до 136800), онкологическая заболеваемость у детей, неравномерная по годам, имела отчетливую тенденцию к повышению с 10,1 на 100 тыс. детского населения в 2000 г. до 16,0 на 100 тыс. в 2013 г. (рис. 1). Среднегодовой прирост заболеваемости составил +4,8%, общий прирост +79%. Средняя же заболеваемость у детей Республики за 14 лет составила 17,58 на 100 тысяч. Этот показатель был несколько выше уровня онкологической заболеваемости в РФ, который в среднем составляет 14-15 на 100 тысяч детского населения. В структуре заболеваемости на 100 000 детского населения (рис. 2) первое место занимали новообразования кроветворной и лимфатической ткани (7,73): лейкозы (5,07), лимфома Ходжкина (ЛХ) — 1,8, (НХЛ) — 0,86, что совпадает с данными литературы о традиционном преобладании гемобластозов у детей старше года [5, 6]. Второе место, по нашим данным, занимают опухоли ЦНС (2,85), третье — нефробластома (1,1), четвертое — опухоли костей 0,97 и пятое — опухоли мягких тканей (0,67). Смертность от онкологических заболеваний у детей республики за четырнадцатилетний период также повышалась (рис. 3). На графике линейной регрессии тренд положительный, темп прироста составляет +1,4% в год. Кривая повышения при этом была неравномерна: самый высокий уровень (8,6 на 100 тыс.) отмечался в 2005 году. При более детальном

Педиатрия

114

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Рисунок 2. Структура онкологической заболеваемости у детей Республики Мордовия за 2000-2013 гг.

Рисунок 3. Динамика смертности от онкологических заболеваний у детей Республики Мордовия (0-17 лет) за 2000-2013 гг.

рассмотрении обращает на себя внимание взаимосвязь такого уровня в этом году с самой высокой онкологической заболеваемостью в предыдущем 2004 г. (25,24 на 100 тыс.). В структуре смертности преобладали дети с гемобластозами (3,29 на 100 тыс.), что объ-

Педиатрия

ясняется высокой заболеваемостью опухолями кроветворной и лимфатической систем у детей старше года. Причем дети чаще умирали с ОЛЛ (1,82 на 100 тыс.), несколько реже с ОМЛ (1,01 на 100 тыс.) и лимфомами (0,46 на 100 тыс.) (табл.).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

115

Таблица. Структура смертности от онкологических заболеваний у детей Республики Мордовия (0-17 лет) за 2000-2013 гг. Нозология

Показатель смертности (на 100 тысяч детского населения)

1

Острый лимфобластный лейкоз

1,82

2

Острый миелобластный лейкоз

1,01

3

Лимфомы

0,46

4

Опухоли ЦНС

0,38

5

Нефробластома

0,21

6

Нейробластома

0,33

7

Опухоли костной системы

0,37

8

Ретинобластома

0,1

9

Другие опухоли

0,29

Рисунок 4. Показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями у детей Республики Мордовия на 100 тыс. детского населения в зависимости от возраста (2000-2013 гг.)

Динамика заболеваемости по отдельным нозологическим формам в РМ была неодинаковой. Так, значительный прирост общей заболеваемости за четырнадцатилетний период наблюдается по лейкозам (+89%) и опухолям ЦНС (+242%). При ЛХ, несмотря на практически стабильный уровень заболеваемости по годам, отмечалась убыль заболеваемости (-0,5%). Среднегодовая убыль была зарегистрирована также при опухолях костей, мягких тканей и раках различной локализации, соответственно — 0,6; -9; -5 на 100 тысяч детского населения. Надо отметить, что мальчики преобладали среди заболевших злокачественными заболеваниями детей по всем годам, среднегодовое

соотношение заболевших мальчиков и девочек в РМ составило 1,93:1, кроме 2010 г., когда девочек с впервые выявленными опухолями было несколько больше — 1:1,2. В ходе проведенного исследования были определены две возрастные группы детей от 0 до 4 лет и 15-17 лет (подростки) (рис. 4), где заболеваемость по сравнению с другими возрастами была значительно выше (25,6 и 18,34 на 100 тыс. соответственно). Выявленный нами пик онкологической заболеваемости с 0 до 4 лет соответствует общероссийским данным [6]. Важно также отметить, что прирост онкологической заболеваемости происходил практически во всех возрастных группах.

Педиатрия

116

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Рисунок 5. Среднегодовые показатели онкологической заболеваемости и смертности у детей Республики Мордовия и соседних с республикой регионах (на 100 тыс.) за 2000-2013 гг.

Среднегодовой показатель онкологической заболеваемости был выше у детей, проживающих в городах РМ (12,54 на 100 тыс.) по сравнению с сельскими детьми (8,7 на 100 тыс.), причем наибольший процент детей проживал в Саранске (65% на 100 тыс.) и Рузаевке (24% на 100 тыс.), что согласуется с данными литературы о техногенном влиянии на здоровье людей промышленно-загрязненных мегаполисов [4]. На следующем этапе нашей работы мы сравнили онкологическую заболеваемость у детей РМ с аналогичным показателем в соседних с республикой регионах. При сравнении общей онкологической заболеваемости (на 100 тыс.) в РМ и соседних регионах самый высокий уровень 17,58 был в РМ, затем в Пензенской области — 17,29 и Рязанской области — 15,2 (рис. 5). Следует отметить, что рост онкологической заболеваемости отмечался также во всех соседних регионах с Республикой Мордовией, что связано, вероятно, главным образом с загрязнением окружающей среды антропогенными факторами и радиоактивными отходами после аварии на Чернобыльской АЭС [7, 8]. В связи с возрастающим ухудшением экологических условий в регионах следует в ближайшие годы ожидать дальнейшего ослабления здоровья современных детей [9]. Среднегодовой показатель смертности 2000-2013 гг. от всех ЗН был самым высоким в Ульяновской облаЛИТЕРАТУРА 1. Поляков В.Г., Мень Х.Г. Заболеваемость злокачественными новообразованиями детей в России в 1990-2005гг. // Российский онкологический журнал. — 2008. — № 3. — С. 30-33. 2. Аксель Е.М., Горбачева И.А. Злокачественные новообразования у детей // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2008. — Т. 19, № 2 (прил. 1). — 18 с. 3. Голивец Т.П. Популяционные закономерности развития заболеваемости злокачественными новообразованиями в постчернобыльский период: автореф. дис. … д-ра. мед. наук — Ростов-наДону, 2012. — 156 с. 4. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) // М: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. — 2012. — 260 с.

Педиатрия

сти (5,36 на 100 тыс.) и Рязанской области (5,28 на 100 тыс.). Республика Мордовия по уровню смертности от онкологических заболеваний у детей входит в число регионов с достаточно низким показателем — 4,1 на 100 тыс. (рис. 5). Заключение Таким образом, с 2000 по 2013 гг. отмечалось повышение онкологической заболеваемости (среднегодовой прирост заболеваемости составил +4,8%, общий прирост +79%) и смертности (среднегодовой темп прироста +1,4%, общий прирост +24,5%) у детей РМ. В структуре заболеваемости на 100 тысяч детского населения первое место занимали новообразования кроветворной и лимфатической ткани (7,73), второе — опухоли ЦНС (2,85), третье — нефробластома (1,1). Значительный прирост общей заболеваемости за десятилетний период наблюдался по лейкозам (+89%) и опухолям ЦНС (+242%). Показатель онкологической заболеваемости у детей был значительно выше в возрасте от 0 до 4 лет и 15-17 лет (подростки) (25,6 и 18,34 на 100 тысяч соответственно). В Республике Мордовия отмечается самый высокий уровень заболеваемости (17,58 на 100 тыс.) и один из самых низких уровней смертности от онкологических заболеваний у детей (4,1 на 100 тыс.) в сравнении с соседними регионами. 5. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Смертность детского населения России // М.: Литтерра, 2007. 6. Соленова Л.Г. Онкологическая заболеваемость у детей в России // Информационный бюллетень «Первичная профилактика рака». — 2007. — № 2 (6). 7. Степанов Н.А., Куняева Т.А. Критерии формирования здоровья населения Мордовии: Монография. — Саранск, 2013. — 188 с. 8. Ревич Б.А. Горячие точки химического загрязнения окружающей среды и здоровье населения России / Под ред. В.М. Захарова. — М.: Акрополь, Общественная палата РФ, 2007. — 192 с. 9. Бабушкина Н.П., Черепанова М.В. Влияние экологических факторов на развитие детского возраста: Монография. — Владивосток: Изд-во ВГУЭС, 2006. — 192 с.

‘9 (85) декабрь 2014 г. REFERENCES 1. Polyakov V.G., Men› Kh.G. The incidence of malignant neoplasms of children in Russia in 1990-2005. Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal, 2008, no. 3, pp. 30-33 (in Russ.). 2. Aksel’ E.M., Gorbacheva I.A. Malignant neoplasms in children. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN, 2008, vol. 19, no. 2 (suppl. 1), 18 p. (in Russ.). 3. Golivets T.P. Populyatsionnye zakonomernosti razvitiya zabolevaemosti zlokachestvennymi novoobrazovaniyami v postchernobyl’skiy period: avtoref. dis. … d-ra. med. nauk [Population patterns of development of malignant tumors in the post-Chernobyl period. Synopsis of dis Dr. mer sci.]. Rostov on Don, 2012. 156 p. 4. Chissov V.I. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2010 godu (zabolevaemost’ i smertnost’) [Malignant neoplasms in Russia in 2010 (morbidity and mortality)]. Moscow: FGBU “MNIOI im. P.A. Gertsena” Minzdravsotsrazvitiya Rossii, 2012. 260 p.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

117

5. Baranov A.A., Al’bitskiy V.Yu. Smertnost’ detskogo naseleniya Rossii [Mortality child population in Russia]. Moscow: Litterra, 2007. 6. Solenova L.G. Cancer incidence in children in Russia. Informatsionnyy byulleten’ “Pervichnaya profilaktika raka”, 2007, no. 2 (6), (in Russ.). 7. Stepanov N.A., Kunyaeva T.A. Kriterii formirovaniya zdorov’ya naseleniya Mordovii [Criteria for health Mordovia]. Saransk, 2013. 188 p. 8. Revich B.A. Goryachie tochki khimicheskogo zagryazneniya okruzhayushchey sredy i zdorov’e naseleniya Rossii [Hot spots of chemical pollution of the environment and the health of the population of Russia]. Moscow: Akropol’, Obshchestvennaya palata RF, 2007. 192 p. 9. Babushkina N.P., Cherepanova M.V. Vliyanie ekologicheskikh faktorov na razvitie detskogo vozrasta [The impact of environmental factors on the development of childhood]. Vladivostok: Izd-vo VGUES, 2006. 192 p.

Педиатрия

118

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 316.776-053.3/.4

М.В. БЕЛОУСОВА, А.М. КАРПОВ, М.А. УТКУЗОВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Влияние гаджетов на развитие коммуникации, социализации и речи у детей раннего и дошкольного возраста Белоусова Марина Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской неврологии, тел. (843) 273-49-09, e-mail: belousova.marina@mail.ru Карпов Анатолий Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психотерапии и наркологии, e-mail: kam1950@mail.ru Уткузова Марина Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской неврологии, тел. (843) 273-49-09, e-mail: utkuzova.marina@ gmail.com Проведено анкетирование 130 семей, имеющих детей раннего и дошкольного возраста (от 1 до 5 лет), с целью выявления факторов социальной среды, влияющих на речевое развитие ребенка. В группе исследования 80 детей не имели речевых нарушений, у 50 детей диагностированы проявления общего недоразвития речи в сочетании с аутистикоподобными нарушениями. Были выявлены семейные факторы риска нарушения коммуникативного поведения. В обеих группах наблюдается неоправданно раннее знакомство ребенка с электронными устройствами (смартфоны, планшеты), продолжительное и неконтролируемое взаимодействие с ними. Ключевые слова: речь, коммуникация, аутистические расстройства, гаджеты.

M.V. BELOUSOVA, A.M. KARPOV, M.A. UTKUZOVA Kazan State Medical Academy, 11 Mushtari St., Kazan, Russian Federation, 420012

Influence of gadgets on communication, socialization and speech development in infants and preschool children Belousova M.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatric Neurology, tel. (843) 273-49-09, e-mail: belousova.marina@mail.ru Karpov A.M. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Psychotherapy and Narcology, e-mail: kam1950@mail.ru Utkuzova M.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatric Neurology, tel. (843) 273-49-09, e-mail: utkuzova.marina@gmail.com A survey of 130 families, having infants and preschool children (from 1 to 5 years old), has been conducted to identify the factors of social environment influencing speech development of a child. In research group, 80 children did not have any speech dysfunctions, while 50 children showed signs of general speech underdevelopment together with autistic-like dysfunctions. Family risk factors of communicative behavior violation have been identified. Unreasonably early exposure to electronic gadgets (smart phones, pads) and continuous uncontrolled interactions with them was observed in both groups of children. Key words: speech, verbal communication, autistic disorders, gadgets.

В последние годы происходит широкое распространение и неоправданно раннее знакомство детей с электронными гаджетами (планшетными устройствами, игровыми приставками, мобильными телефонами). Родители считают их цивилизованными средствами для утешения, отвлечения и развития детей. Эта позиция отцов и матерей подкрепляется

Педиатрия

еще и тем, что электронные игрушки, занимая внимание детей, позволяют родителям освободить время и силы для работы и личной жизни. Замещение и подмена человеческого способа коммуникации в семье электронным суррогатом представляют существенную опасность, так как нарушают нормальный код и алгоритм психического, социального, куль-

‘9 (85) декабрь 2014 г. турного и духовного развития детей. Малолетние пользователи электронных игрушек становятся самодостаточными, у них слабеют нормальные потребности и мотивации в контактах с родителями и детьми. Постепенно взрослые утрачивают ведущую роль в отношении психического, речевого, эмоционального, коммуникативного, социального и духовного развития и теряют способность влиять на поведение ребенка [1]. Это является одной из причин значительного увеличения количества детей с проявлениями аутизации и расстройствами аутистического спектра (РАС), которые постепенно превращаются в «эпидемию» XXI века. В 2006 г. в России насчитывалось, «даже по самым осторожным оценкам, не менее 150 тысяч детей с аутистическими расстройствами», в 2011 г. уже «не менее 250-300 тысяч детей с РАС в возрасте до 18 лет» [2]. Расстройства аутистического спектра (РАС) определяются как гетерогенная группа заболеваний с различной этиологией и патогенетическими механизмами, объединенных триадой: 1) нарушение коммуникации (искаженное речевое развитие наряду с отсутствием невербальных способов коммуникации); 2) нарушение социализации (трудности принятия и закрепления социальных норм и правил поведения в социуме, нарушение способности к совместной деятельности); 3) стереотипии (навязчивые движения, поведенческие ритуалы, предпочтение однообразной знакомой еды, одежды, игрушек, окружающей обстановки, маршрутов прогулок) [3]. Ослабление и обеднение связей между родителями и детьми, иногда доходящее до полного непонимания и отчуждения, различные варианты бегства от реальности в виртуальные удовольствия, снижение управляемости поведением детей уже достигли масштабов глобальной междисциплинарной и межведомственной проблемы, находящейся в пространстве профессиональной ответственности медицины, психологии, педагогики, социологии, информатики, образования, культуры и др., заслуживающей всеобщего внимания и обсуждения на страницах журнала. В 2010-2013 гг. нами проведено анкетирование 130 семей, имеющих детей раннего и дошкольного возраста (от 1 до 5 лет). Все дети были разделены на 2 группы: в группе 1 (n=80) дети без речевых нарушений, в группе 2 (n=50) у детей диагностированы проявления общего недоразвития речи в сочетании с аутистикоподобными нарушениями. Статистическая обработка данных проводилась с применением пакета программ STATISTICA 6.0. Достоверными считались различия при р<0,05. Дети XXI века и их родители, рожденные после 1980 года, — поколение мультимедийной революции. По данным исследования, 96 (74%) семей регулярно использовали гаджеты для раннего развития ребенка (компьютерные детские игры, презентации, графические программы), а также для отвлечения и утешения ребенка, при нарушениях поведения (капризы, истерики), для скрашивания долгого ожидания в поездках, очередях, на приеме у врача, чтобы ребенок не мешал беседовать со специалистом; для приобретения личного времени (время для разговоров по телефону, выполнения срочной работы и уединения). Достоверно чаще гаджеты использовались во второй группе ( 1-я — 54 (67,5%); 2-я — 42 (84%); р=0,03). По данным анкетирования родителей, современный ребенок начинает знакомиться и активно вза-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

119

имодействовать с гаджетами с первых лет жизни. Так, по данным семей, интервьюированных в 2010 г. (n=62): знакомство и взаимодействие с гаджетами состоялось у 11 (17,7%) детей на 1-м году жизни; у 18 (29%) — на втором; у 33 (53,2%) — на третьем году жизни. По результатам опроса семей в 2013 г. (n-68): знакомство и взаимодействие с гаджетами на 1-м году жизни состоялось у 21 (30,9%) ребенка; у 32 (47%) — на втором; у 15 (22%) — на третьем году жизни. Таким образом, наблюдения на протяжении 3 лет демонстрируют отчетливую тенденцию к снижению возраста знакомства и активного взаимодействия детей с гаджетами. Доступ к мобильному телефону родителей имеют 76 (58,5%) детей (группа 1 — 47 (58,8%); группа 2 — 29 (58%); р=0,93). Регулярно с сотовым телефоном контактируют 57 (43,8%) детей (группа 1 — 37 (46,2%); группа 2 — 20 (40%)). Телевидение постоянно присутствует в жизни 125 (96,2%) семей. 110 (84,6%) детей (группа 1 — 69 (86,2%); группа 2 — 41 (82%)) познакомились с ним и регулярно смотрят телепрограммы с возраста от 6 мес. до 3 лет. Причем 85 (65,4%) детей смотрят телевизор без взрослых и 18,5% из них самостоятельно часто переключают многочисленные каналы. Постоянно работающий телевизор как звуковое сопровождение обнаруживается в 56 (43,1%) семьях (группа 1 — 38 (47,5%); группа 2 — 18 (36%)). Пользуются гаджетами самостоятельно (могут запускать игры, включать музыку или мультфильмы, просматривать фотографии) 75 (57,7%) детей (группа 1 — 49 (61,2%); группа 2 — 26 (52%); р=0,299). Систематически используют гаджеты для игры 86 (66,2%) детей ( группа 1 — 61 (76,3%); группа 2 — 25 (50%); р=0,01). Из них: • играют ежедневно 35 (40,7%) детей (21 (26,3%) и 14 (28%) соответственно; р=0,1); • играют не менее часа в день 76 (88,4%) детей (56 (70%) и 20 (40%) соответственно; р=0,01); • крайне трудно отвлекаются от гаджета 62 (72,1%) ребенка (33 (41,3%) и 29 (58%) соответственно; р=0,07); • проявляют избыточные эмоции, бывают раздражительны, гневливы, агрессивны, переживают обиду и демонстрируют злость, если что-то не получается в игре, — 36 (41,2%) (19 (23,8%) и 17 (34%) соответственно; р=0,23). Очевидно, что в большинстве семей гаджеты активно используются для сопровождения раннего развития ребенка. Для соблюдения главной заповеди медицины «Не навреди» нужно хорошо представлять нормальный, сформированный веками алгоритм биологического, психического, социального и духовного развития ребенка и определить, как влияет на него пользование электронными игрушками. Возраст от 0 до 3 лет — это период интенсивного формирования речи и освоения родного языка, развития памяти, внимания, наглядно-действенного мышления [4, 5]. Это время зарождения самосознания и появления первичной самооценки. В этом возрасте возникают особые эмоциональные отношения с близкими. Ребенок знакомится с границами и правилами окружающего мира и пытается подчинять им свое поведение. Это время, когда роль любящего родителя незаменима и любые суррогатные «электронные няни» могут необратимо навредить ребенку, формируя аутистикоподобные паттерны поведения.

Педиатрия

120

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Доминирующей высшей психической функцией ребенка до 3 лет является восприятие — зрительное, слуховое, кинестетическое. Детей привлекает полимодальный сенсорный опыт, получаемый без особых усилий, от техногенных приспособлений (оживающие, трансформирующиеся под пальцами картинки, многообразие цветов, форм, графических композиций, иллюзии объемности и глубины пространства, богатое звуковое сопровождение, ощущение вибрации). Нажатие кнопок, прикосновение к экрану планшета сопровождается изменением содержания, что у детей раннего возраста часто выступает в качестве желаемого игрового результата. Таким образом, в жизни ребенка появляются стереотипно закрепленные двигательные и речевые программы, повторяющиеся примитивные музыкальные фрагменты вместо диалоговой коммуникации и ролевой игры. Манипуляции с планшетом заменяют эмоционально насыщенное познание мира и человеческих отношений. Поэтому дети раннего возраста, ставшие «легкой добычей» планшетов и телефонов, превращаются в Homo Ludens — «человека играющего» (термин Паскаля Вейля). Керделлан К., Грезийон Г. (2006) [6] отметили, что электронные игрушки способствовали появлению поколения детей, которые «учатся стрелять раньше, чем разговаривать», и поставили вопрос перед обществом: «Дети, погруженные в культуру симуляции… Какими станут они?...» Одним из наиболее частых и ранних последствий «информатизации» детства являются расстройства аутистического спектра, нарушения речевого развития и коммуникации, негативно отражающиеся на формировании мышления, усвоении социальных навыков, на познавательной активности ребенка и на его поведении. Нельзя игнорировать того, что эволюционно артикуляционный аппарат ребенка с рождения готов к произношению звуков, но для развития речи (т.е. умения посредством слов излагать свои мысли в устной и письменной форме) требуется время. Развитие речи, активно происходящее в первые три года жизни невозможно без детско-родительского общения. Исключительно мотивация постичь мир взрослых заставляет ребенка трудиться над расширением активного словаря, над шлифовкой правильного произношения. Желание быть понятым, услышанным, сообщать о своих потребностях, делиться фантазиями и размышлениями (наполненное смыслом общение со значимым взрослым) — это движущая сила речевого развития. Позитивно окрашенная реакция родителей, их заинтересованное внимание к речи ребенка, эмоционально насыщенное ежедневное вербальное общение, чтение книг, заучивание стихов и песенок, комментарии, адресованные ребенку родителями по поводу происходящего на улице и дома, все это обязательные составляющие поддержания высокой мотивации к вербальному общению ребенка и развитию у него речи. Для эффективного общения ребенок должен уметь организовать взаимодействие с другими детьми, слушать и слышать собеседника, понимать специфику коммуникативной ситуации и выходить из конфликта, адекватно реагировать на поступки и высказывания других. Освоить эти коммуникативные навыки можно только в процессе общения [7]. По мнению большинства родителей, знакомство с гаджетом не способствовало развитию диалоговой речи, а лишь усугубляло коммуникативные пробле-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. мы ребенка. Так, трудности в общении отмечаются у 20 (25%) здоровых детей из группы 1. По данным проведенного анкетирования родителей, были выявлены следующие семейные факторы риска нарушения коммуникативного поведения: 1) речевая депривация (усталые родители, приходя после работы, перебрасываются немногочисленными фразами, а затем включают телевизор и немногословно, с единичными комментариями, всей семьей его смотрят) — в 78 (60%) семьях; 2) в 74 семьях (56,9%) наблюдается постоянное фоновое воздействие на слуховой анализатор (в комнате, где находится ребенок, радио или телевизор работают в качестве сопровождения его игры или еды); 3) в 67 семьях (51,5%) функция речевого общения делегирована техногенным средствам, не требующим выстраивания диалоговой коммуникации (ребенку включают мультфильмы, в надежде, что он освоит фразовую речь («речевые клише»), услышав ее от любимых персонажей); 4) в 59 семьях (45,4%) ребенку предлагают игровую деятельность, для которой речь не требуется (гаджеты). Игры на планшете и мобильном телефоне не требуют от ребенка усилий, связанных с необходимостью владеть речью. Вполне достаточно элементарных стереотипных двигательных навыков и быстроты реакции. Внедрение в жизненное пространство гаджетов оказало влияние не только на формирование устной речи, но и привело к зарождению особого вида письменной речи (SMS) без орфографических и синтаксических правил и форм вежливости, главной особенностью которой стали краткость и минимум нажатий клавиш. По мере взросления современные дети все чаще «слушают глазами», читая SMS-сообщения и переписку в чате, и «разговаривают пальцами». Ведущие нейропсихологи свидетельствуют о неуклонно и повсеместно надвигающейся драме — «утрате современными детьми родного языка — несущей оси сознания» [8]. Период дошкольного детства — это время знакомства с социальной средой вне рамок семьи, встраивание в систему социальных отношений путем постепенного узнавания и принятия правил, диктуемых данным сообществом. На фоне возрастающего интереса к миру человеческих отношений, желания активно участвовать в жизни «взрослых», не будучи взрослыми, у детей рождается важнейшее новообразование дошкольного детства — ролевая игра, в процессе которой они берут на себя роль взрослых, воспроизводят отношения и деятельность взрослых. По мнению Д.Б. Эльконина, игра — это особая форма освоения действительности путем ее воспроизведения, моделирования. В игре ребенок сначала эмоционально, а затем интеллектуально осваивает всю систему человеческих отношений, а из отношения к другому человеку рождается смысл поступков и действий. Эволюция действия, по Д.Б. Эльконину, проходит следующий путь: ребенок ест ложкой — манипулирует («кормит») ложкой куклу, как мама. На этом пути действие все более схематизируется, кормление превращается в уход, в отношение к другому человеку. Линия развития действия: от операциональной схемы действия к человеческому действию, имеющему смысл для другого человека; от единичного действия к его смыслу. В игре происходит рождение смыслов человеческих действий, в этом, по мнению Д.Б. Эльконина, величайшее гуманистическое значение игры [9, 10].

‘9 (85) декабрь 2014 г. Игра социальна, ее появление возможно лишь в общении с взрослым, в наблюдении за его поведением, эмоциями, деятельностью, речью. В процессе ролевой игры закладывается фундамент общения, апробируются варианты эмоционального реагирования и стратегии поведения, принятые в данной семейной системе, развиваются внимание, память, речь, творческое воображение, доступные возрасту виды продуктивной деятельности (рисование, конструирование, лепка). Необходимость подчинения правилам и запретам, следование сюжету, выполнение игровых условий, умение договариваться с другими детьми, участвующими в игре, все это позволяет рассматривать ролевую игру как неотъемлемую часть процесса формирования произвольной регуляции собственного поведения и деятельности. Игра важна для развития рефлексивного мышления. Рефлексия — это способность человека анализировать свои собственные действия, поступки, мотивы и соотносить их с общечеловеческими ценностями, с действиями, поступками, мотивами других людей. В ролевой игре формируются предпосылки к рефлексии как способности осмысливать свои собственные действия, предвидя реакцию других людей. Компьютерная игра в исполнении дошкольника имеет другую психосоциальную структуру. В ней преобладает механическое следование игровому протоколу с погружением в полисенсорный мир звуков и ярких цветовых эффектов, многократный повтор действия для достижения результата, малоосмысленное продвижение по уровням сложности, попытки поймать, отсортировать или собрать чтото, преодолевая однотипные препятствия, уничтожая возникающие на пути преграды. «Иллюзия выбора» позволяет ребенку выбирать не стратегию поведения и деятельности, а лишь второстепенные детали (вид питомца, тип одежды, спортивного инвентаря или оружия, внешний вид персонажа и т.д.). Эта игра не требует высокого интеллектуального потенциала, творчества, умения разговаривать, договариваться и сотрудничать, проявлять личностные душевные и нравственные качества. Но она привлекает сенсорными эффектами, иллюзией управляемости («захочу — включу, захочу — выключу»), примитивным, понятным без слов сценарием, способностью самому наполнять свой досуг, независимо от друзей и родителей. Игры с явно агрессивной тематикой формируют разрешенное агрессивное поведение, которое без должного критического отношения к нему экстраполируется детьми в социум. Необходимо осознавать влияние ранней компьютеризации детей на формирование и функционирование семьи. Невозможно прожить настоящее детство в мире, где слишком многие взрослые отказались выполнять роль родителей. Опыт человечества и результаты научных исследований утверждают, что обязательным условием нормативного раннего развития ребенка является формирование на первом году жизни системы привязанности, которая характеризуется наличием надежных устойчивых отношений между ребенком и ухаживающим взрослым. Эта система активируется, когда ребенок сталкивается с чем-то новым, неизвестным и включает две противоположные тенденции в поведении: стремление к новому и поиск поддержки [11]. Освоение домашнего пространства, знакомство с миром человеческих отношений и царством предметов происходит на фоне активи-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

121

рованной детско-материнской привязанности. Роль значимого взрослого — обеспечивать поддержку и эмоциональное принятие ребенка, что будет способствовать формированию базального доверия ребенка к миру. Проведение ребенком раннего возраста досуга с планшетом или компьютерной игрой не требует эмоциональной включенности в этот процесс родителя, его участия, помощи и содействия, что отражается на качестве детско-родительской привязанности. Роль родителя трансформируется, постепенно родитель воспринимается как «хранитель гаджета» или досадное препятствие на пути к любимому устройству. Детям раннего и дошкольного возраста свойственно познавать мир посредством имитации деятельности и поведения членов семьи и микросоциального окружения. По данным опроса, в 86 (66,2%) семьях (группа 1 — 59 (73,8%); группа 2 — 27 (54%); р=0,021) родители проводят большую часть свободного времени с компьютером или другим электронным устройством. В 59 (45,3%) семьях (группа 1 — 37 (46,3%); группа 2 — 22 (44%); р=0,780) за игрой родителей наблюдают дети. Образ жизни родителей, проводящих с планшетом или компьютером весь остаток дня (завершая начатую днем работу, читая книги, сражаясь в виртуальном пространстве или наслаждаясь просмотром фильма), может способствовать формированию у ребенка убежденности в значимости и важности данного вида деятельности и принятии его в качестве примера для подражания. На фоне недостаточной зрелости произвольной регуляции поведения и деятельности (созревание которой приходится на младший школьный возраст) принятие дошкольником подобного образца поведения затруднит в дальнейшем планирование режима дня и занятий ребенка («папа пришел с работы и играет, и я пришел из школы и играю»), организацию его свободного времени. В большинстве семей раннее знакомство с компьютером, освоение ребенком игровых программ воспринимаются как его достижение, проявление его сообразительности и способности быстро, без разъяснений и инструкций разобраться со сложной техникой. В «докомпьютерную» эпоху ребенок не мог оказаться на равных с родителями, занимаясь физическим или интеллектуальным трудом. Он знал, для того чтобы стать «как папа», ему надо вырасти, приобрести знания, умения и навыки. В современных условиях для ребенка, ориентирующегося в компьютере наравне с членами своей семьи, становится неочевидным родительское право на доминирование («Я играю лучше папы в эту игру, значит, я такой же умный, как он, и почему тогда он мною командует?»). Доминирующим становится родитель, обладающий правом открывать доступ к гаджету. Закономерны проблемы неподчинения взрослым и снижение авторитета родителей, что находит отражение в изменении семейной структуры. Какую же роль компьютер играет в современной семье? Только ту, которую ему отведет семья, только те функции возьмет он на себя, которые родители готовы ему делегировать. Если ребенок раннего и дошкольного возраста бесконтрольно и длительно «зависает» с планшетом, если компьютер для него становится лучшим другом, любимым или единственным способом занять себя и заполнить свободное время, если образ жизни семьи позволяет компьютеру интегриро-

Педиатрия

122

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ваться в нее как постоянному спутнику семейной системы, если время, проведенное у компьютера, обладает для ребенка большей ценностью, чем совместное общение с родителями, чтение книг, прогулки и занятия спортом, значит, нарушился эво-

люционно-цивилизационный алгоритм жизни семей и воспитания детей. Безответственное пользование достижениями цивилизации становится фактором риска дезинтеграции и деградации психических функций и поведения детей, семей и общества.

ЛИТЕРАТУРА 1. Карпов А.М., Чудновский Е.В., Герасимова В.В. и др. Компьютерная деятельность детей — фактор риска психических и личностных нарушений. Тезисы докладов III международного симпозиума «Феномены природы и экологии человека». — Казань, 1997. — С. 201-202. 2. Материалы сайта www.autisminrussia.ru 3. Белоусова М.В., Прусаков В.Ф., Уткузова М.А. Расстройства аутистического спектра в практике детского врача // Практическая медицина. — 2009. — № 6 (38). — С. 36-41, http://mfvt.ru 4. Развитие личности ребенка / Под ред. Л.А. Головей. — Екатеринбург: Рама Паблишинг, 2010. — 576 с. 5. Выготский Л.С. Психология развития ребенка. — М.: Смысл, Эксмо, 2004. — 512 с.

6. Керделлан К., Грезийон Г. Дети процессора: как Интернет и видеоигры формируют завтрашних взрослых. Пер. с фр. А. Лущанова. — Екатеринбург: У-Фактория, 2006. — 272 с. 7. Самохвалова А.Г. Коммуникативные трудности ребенка: проблемы, диагностика, коррекция. — СПб: Речь, 2011. — 432 с. 8.Семенович А.В. Введение в нейропсихологию детского возраста. — М.: Генезис, 2008. — 319 с. 9. Эльконин Д.Б. Психология игры. 2-е изд. — М.: ВЛАДОС, 1999. — 360 с. 10. Эльконин Д.Б. Детская психология: пособие для студентов высш. учеб. заведений. 4-е изд., стер. — М.: Академия, 2007. — 384 с. 11. Микиртумов Б.Е., Кощавцев А.Г., Гречаный С.В. Клиническая психиатрия раннего детского возраста. — СПб: Питер, 2001. — 256 с.

REFERENCES 1. Karpov A.M., Chudnovskiy E.V., Gerasimova V.V. et al. Komp’yuternaya deyatel’nost’ detey – faktor riska psikhicheskikh i lichnostnykh narusheniy. Tezisy dokladov III mezhdunarodnogo simpoziuma “Fenomeny prirody i ekologii cheloveka” [Computer activities of children – a risk factor for psychiatric and personality disorders. Abstracts of III International Symposium “The phenomena of nature, and human ecology”]. Kazan, 1997. Pp. 201-202. 2. www.autisminrussia.ru 3. Belousova M.V., Prusakov V.F., Utkuzova M.A. Autism spectrum disorders in practice pediatrician. Prakticheskaya meditsina, 2009, no. 6(38), pp. 36-41 (in Russ.), available at: http://mfvt.ru 4. Razvitie lichnosti rebenka, pod red. L.A. Golovey [The development of the child’s personality. Edit. by L.A. Golovey]. Yekaterinburg: Rama Pablishing, 2010. 576 sp. 5. Vygotskiy L.S. Psikhologiya razvitiya rebenka [Psychology of Child Development]. Moscow: Smysl, Eksmo, 2004. 512 p. 6. Kerdellan K., Greziyon G. Deti protsessora: kak Internet i videoigry formiruyut zavtrashnikh vzroslykh [Children processor as

the Internet and video games shape tomorrow’s adults]. Ekaterinburg: U-Faktoriya, 2006. 272 p. 7. Samokhvalova A.G. Kommunikativnye trudnosti rebenka: problemy, diagnostika, korrektsiya [Communication difficulties of the child: problems, diagnosis, correction]. Saint Petersburg: Rech, 2011. 432 p. 8. Semenovich A.V. Vvedenie v neyropsikhologiyu detskogo vozrasta [Introduction to pediatric neuropsychology]. Moscow: Genezis, 2008. 319 p. 9. El’konin D.B. Psikhologiya igry. 2-e izd. [Psychology of the game. 2nd ed.]. Moscow: VLADOS, 1999. 360 p. 10. El’konin D.B. Detskaya psikhologiya: posobie dlya studentov vyssh. ucheb. zavedeniy. 4-e izd. [Child Psychology: A guide for students. Proc. institutions. 4th ed.]. Moscow: Akademiya, 2007. 384 p. 11. Mikirtumov B.E., Koshchavtsev A.G., Grechanyy S.V. Klinicheskaya psikhiatriya rannego detskogo vozrasta [Clinical psychiatry early childhood]. Saint Petersburg: Piter, 2001. 256 p.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

123

УДК 616.33/.34-008-053.2-06:616-009.7

Ю.Е. АЛЛЕНОВА1, Д.В. ПЕЧКУРОВ2, Р.Т. ГАЛЕЕВА3 1 Пензенская областная детская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова, 440008, г. Пенза, ул. Бекешская, д. 43 2 Самарский государственный медицинский университет, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89 3 Пензенский институт усовершенствования врачей, 440060, г. Пенза, ул. Стасова, д. 8а

Особенности функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, проявляющихся абдоминальными болями у детей младших возрастных групп Алленова Юлия Евгеньевна — врач-гастроэнтеролог консультативно-диагностической поликлиники, тел. +7-927-094-89-48, e-mail: yulya__allenova@mail.ru Печкуров Дмитрий Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней тел. (846) 959-45-11, e-mail: kdbsamgmu@yandex.ru Галеева Рамзия Тимуршовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии и неонатологии, тел. (8412) 96-45-44, e-mail: piuv.air@gmail.com

Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (ФР ЖКТ), проявляющиеся абдоминальными болями, у детей младшего и дошкольного возраста изучены недостаточно, и в практическом аспекте существуют проблемы диагностики и лечения этих состояний. В исследовании показано, что пусковым механизмом формирования ФР ЖКТ в указанных возрастных группах являются преимущественно биологические факторы: отягощенная по заболеваниям ЖКТ наследственность, перинатальная патология ЦНС, перенесенные кишечные инфекции, гельминтозы, частый прием антибиотиков и НПВС, дефекты в питании. Ключевые слова: функциональные расстройства, младший возраст, дошкольный возраст, абдоминальная боль, возрастные особенности.

Yu.E. ALLENOVA1, D.V. PECHKUROV2, R.T. GALEEVА3 1 Penza Regional Children’s Clinical Hospital named after N.F. Filatov, 43 Bekeshskya St., Penza, Russian Federation, 440008 2 Samara State Medical University, 89 Chapayevskaya St., Samara, Russian Federation, 443099 3 Penza Medical Refresher Institute, 8а Stasov St., Penza, Russian Federation, 440060

Features of functional disorders of the gastrointestinal tract, manifested by abdominal pain in the youngest age groups Allenova Yu.E. — gastroenterologist of Polyclinic for Consulting and Diagnosing, tel. +7-927-094-89-48, e-mail: yulya__allenova@mail.ru Pechkurov D.V. — D. Med. Sc., Professor of the Pediatrics Department, tel. (846) 959-45-11, e-mail: kdbsamgmu@yandex.ru Galeeva R.T. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Neonatology and Pediatrics, tel. (8412) 96-45-44, e-mail: piuv.air@gmail.com

Педиатрия

124

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Functional disorders of the gastrointestinal tract (FD GIT), manifested by abdominal pain, in infants and preschool children are not sufficiently researched. In practical terms, there are problems in the diagnostics and treatment of these conditions. The study shows that the trigger of FD GIT formation in these age groups are mainly biological factors: heredity burdened by gastrointestinal diseases, perinatal pathology of the CNS, old intestinal infections and helminthic infestations, frequent use of antibiotics and NSAIDs, defects in the diet. Key words: functional disorders, younger age, preschool age, abdominal pain, age-related features.

В последние годы неуклонно возрастает распространенность патологии пищеварительной системы у детей. Одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью являются абдоминальные боли, частота которых среди детского населения составляет, по разным данным, от 20 до 50% [1]. При этом в 70-90% случаев боли в детском возрасте обусловлены функциональными причинами и являются важной составляющей симптомокомплекса функциональных расстройств желудочнокишечного тракта (ФР ЖКТ) [2]. К ФР ЖКТ относят различные комбинации постоянных или повторяющихся симптомов, которые не могут быть объяснены структурными или биохимическими нарушениями [3]. Отдельные формы ФР ЖКТ и их критерии диагностики описаны в Римской международной классификации (2006), а также в отечественной классификации, принятой на Конгрессе детских гастроэнтерологов России в Москве (2004). Римская классификация 2006 года предусматривает выделение возрастных групп «Новорожденные и младенцы» и «Дети и подростки», при этом к последней категории относят детей с 4-летнего возраста [3]. Группа функциональных расстройств, проявляющихся абдоминальной болью, включает: функциональную диспепсию (ФД), синдром раздраженного кишечника (СРК), абдоминальную мигрень и функциональную абдоминальную боль (ФАБ). При этом Римскими критериями оговаривается, что эти диагнозы могут выставляться только у детей с четырех лет. Таким образом, возрастной диапазон от 1 до 3 лет остается неохваченным. Не вызывает сомнений полиэтиологичность ФР ЖКТ у детей. Основными в их патогенезе считаются нарушения моторной функции и висцеральной чувствительности, однако к ним часто присоединяются изменения секреторной, всасывающей функций, микрофлоры ЖКТ и воспалительного потенциала слизистой оболочки [4]. Педиатры в своей работе чаще применяют симптоматический подход, стараясь устранить непосредственные проявления, но не причины гастроэнтерологических расстройств. Во многих случаях ими не принимаются во внимание неврологические, психологические и поведенческие аспекты, которые чаще всего являются основой ФР ЖКТ, что приводит к выработке стереотипа «гастроэнтерологического больного» [5]. Определенную роль в развитии ФР может играть повышенная реактивность ЖКТ, обусловленная генетическими факторами. Установлено, в частности, что в возникновении данного заболевания может иметь значение полиморфизм гена GN-β3. Риск развития диспепсии (особенно дискинетического варианта) у лиц с генотипом GN-β3 СС оказывается в 2 раза выше, чем у людей с генотипами ТТ или ТС. Высказано предположение, что при наличии генотипа GN-β3 СС может нарушаться чувствительность рецепторов к нейротрансмиттерам, стимулирующим

Педиатрия

двигательную функцию желудка (например, 5-НТ4рецепторов — к серотонину), и замедляться опорожнение желудка [6]. Кроме того, дети могут предъявлять жалобы, копируя поведение родителей. У детей с ФР ЖКТ родители достоверно чаще страдают функциональными гастроинтестинальными заболеваниями, чем родители детей без упомянутых нарушений, причем в значительной части случаев наблюдается совпадение вариантов ФР ЖКТ у детей и родителей [7]. Двигательные и сенсорные нарушения могут быть следствием перинатальной патологии. Воздействие стрессорных факторов на пластичный мозг плода и новорожденного ребенка в этих случаях приводит к длительному закреплению и реализации в последующие возрастные периоды реакций со стороны ЖКТ в форме ФР. Психотравмирующие и стрессовые ситуации чаще реализуются в виде патологии у детей, имеющих неблагоприятный перинатальный анамнез, прием лекарственных средств в неонатальный период, вегетативные дисфункции, аллергию [8]. Алиментарный фактор в развитии ФР ЖКТ играет опосредованную роль и проявляется через висцеральную гиперчувствительность к нутритивным стимулам. Процессы пищеварения ассоциированы со стимуляцией выработки ряда желудочно-кишечных гормонов (холецистокинин, пептид YY и др.), которые, возможно, у пациентов с гиперчувствительностью к нутриентам играют роль индукторов диспепсических явлений [9]. Поэтому более приемлемой на современном этапе представляется биопсихосоциальной модель ФР ЖКТ, согласно которой симптомы развиваются из-за комбинации нескольких известных физиологических детерминант: нарушение моторики, висцеральная гиперчувствительность, изменение мукозального иммунитета и воспалительного потенциала, включающих изменения бактериальной флоры, а также изменения регулирования оси ЦНС-ЭНС как находящейся под влиянием психологических и социокультурных факторов [10]. В последние годы зарубежными гастроэнтерологами было предложено выделять вариант ФД, ассоциированный с перенесенной острой пищевой токсикоинфекцией, — «постинфекционная функциональная диспепсия» (ПИ-ФД). Согласно результатам обследования лиц, перенесших острый инфекционный гастроэнтерит сальмонеллезной этиологии, было установлено, что за 1 год наблюдения у 1 из 7 пациентов развивалась ПИ-ФД [11]. Другое исследование показало рост формирования ПИ-ФД после заражения Giardia intestinalis [12]. Данных о патологических механизмах формирования ПИ-ФД недостаточно. Известно, что при анализе биоптата слизистой оболочки желудка у лиц с ПИ-ФД имеются признаки активации иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоциты и CD8+-клетки), а также нейроэндокринные изменения с увеличением высвобождения триптаз и гистамина, что, по-

‘9 (85) декабрь 2014 г. видимому, опосредованно ведет к задержке опорожнения желудка [13]. Длительное течение ФР ЖКТ в грудном возрасте может осложняться вторичными нарушениями, такими как избыточный бактериальный рост и ферментопатии, которые в свою очередь становятся причиной воспалительных процессов в слизистой оболочке кишечника. У 87% детей с длительным и персистирующим течением ФР ЖКТ, а также этапной патогенетической коррекции данных состояний с учетом индивидуальных особенностей формируется органическая патология пищеварительной системы. Поэтому бесспорной является необходимость прогнозирования, своевременной диагностики и профилактики ФР ЖКТ, а также этапной патогенетической коррекции данных состояний с учетом индивидуальных особенностей ребенка [14]. Цель работы — изучение клинических и этиологических особенностей функциональных расстройств ЖКТ, проявляющихся абдоминальными болями у детей младшего и дошкольного возраста. Материалы и методы Под наблюдением находилось 94 пациента в возрасте от 1 до 7 лет, из них младший возраст от 1 до 3 лет 43 ребенка, дошкольники от 4 до 7 лет — 51 человек. Ведущим симптомом у детей была абдоминальная боль, локализованная преимущественно в околопупочной зоне. У части пациентов дошкольного возраста диспепсические явления составляли основу симптомокомплекса. Оценка клинической симптоматики проводилась по специально разработанным анкетам с балльной оценкой жалоб, анамнестических данных и объективных признаков болезни. Всем детям проведены клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, трехкратное копрологическое исследование, кал на яйца гельминтов, цисты лямблий, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастроскопия по показаниям. Отсутствие симптомов «тревоги» и лабораторно-инструментальных данных за органическую патологию позволило отнести все случаи к ФР ЖКТ. Группу сравнения составили 64 условно здоровых ребенка (31 ребенок младшего и 33 человека дошкольного возраста), сопоставимых по возрасту и гендерному составу с детьми наблюдаемых групп. Математико-статистическая обработка данных проведена с использованием Microsoft Eхcel 7.0 для Windows ХР. Для сравнения качественных данных в двух группах рассчитывался 95% доверительный интервал (ДИ). Полученные результаты оценивались как статистически значимые при уровне вероятности р<0,05. Результаты Возрастная структура ФР ЖКТ по обращаемости на первичный гастроэнтерологический прием косвенно отражает заболеваемость. По нашим данным, повышение уровня заболеваемости отмечается на 3-м году жизни и относительно стабильно сохраняется до 7 лет (рис. 1). Имеются данные, которые демонстрируют пики подъема заболеваемости у детей после поступления в школу и в подростковом возрасте [15, 16]. Именно для детского и подросткового возраста особенно характерна соматизация, под этим термином понимают «трансформацию пси-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

125

хологического напряжения в физический дискомфорт, недомогание или заболевание» [17]. Известно, что проявления различных гастроэнтерологических заболеваний в детском возрасте стереотипны, а такие симптомы, как локализация боли, тошнота, дискомфорт у детей малоспецифичны [18]. По нашим данным, для детей младшего возраста характерны стертость и малоспецифичность симптоматики, особенно болевого синдрома по сравнению с дошкольниками. По мнению родителей, у большинства детей младшего возраста (72,0%) боли ассоциировались с изменением частоты и характера стула. У 24 детей (55,8%) они появлялись при отсутствии стула в течение 2 и более дней, при этом стул, как правило, был сегментированным. Еще у 7 пациентов (16,2%) боль сопровождалась кашицеобразным стулом и только в 28,0% случаев дети младшего возраста с абдоминальными болями имели оформленный ежедневный стул. У дошкольников боли ассоциировались с изменением характера стула — в 45,0% случаев, при этом в 41,1% отмечался сегментированный стул, а в 3,9% кашицеобразный. Диспепсические расстройства сопровождали болевой синдром, чаще у дошкольников. Симптомы диспепсии в виде тошноты отметили 8 детей (15,6%), вздутие, урчание около пупка — 12 (23,5%), отрыжку и дискомфорт в эпигастрии — 11 пациентов (21,5%), неприятный запах изо рта — 9 детей (17,6%). Диспепсические расстройства у детей младшего возраста отмечались только в 9,3% случаев в виде вздутия, урчания около пупка, и, как правило, они лишь дополняли болевой синдром. Были проанализированы особенности неонатального периода, неблагоприятное течение которого может закладывать основу поражений ЦНС и связанных с ними резидуальных последствий, в том числе синдрома вегетативных дисфункций, а также характер вскармливания. Установлено, что 6,9% детей младшей группы и 11,7% дошкольников родились недоношенными. В группе сравнения все дети родились доношенными. Возможно, морфофункциональная незрелость систем при рождении или более интенсивная терапия, которая имеет место у преждевременно родившихся детей, закладывает основу для формирования ФР ЖКТ. У детей с ФР ЖКТ выявлена большая частота раннего искусственного и смешанного вскармливания — менее 3 мес. находились на грудном вскармливании 83,7% детей младшего возраста и 58,4% дошкольников. Среди условно здоровых детей младшего возраста 38,7% и 18,1% дошкольников до 3-месячного возраста были переведены на смешанное и искусственное вскармливание. Естественное вскармливание 6 месяцев и более получали 7 детей (16,2%) из младшей возрастной группы, 22 дошкольника (43,1%) и 16 условно здоровых ребенка младшего возраста (51,6%), 18 дошкольников (54,5%) соответственно, различия достоверны (р<0,05). Дефекты в питании в виде погрешностей в диете, нерегулярного приема пищи, сухоедении отмечены у 65 детей наблюдаемой группы (69,1%). В группах сравнения погрешности в питании отмечались у 18,5% дошкольников. Таким образом, нарушения питания являются значимым фактором в развитии ФР ЖКТ у детей младших возрастных групп. Патология периода новорожденности в младшей группе чаще встречалась в виде гидроцефального синдрома (8,3%), церебральной ишемии (39,5%),

Педиатрия

126

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

конъюгационной желтухи (11,8%), кефалогематомы (2,3%), а среди дошкольников церебральная ишемия отмечена в 29,4% случаев, в 9,8% синдром срыгиваний. В группе сравнения у 2 детей младшего возраста (6,4%) и у 4 дошкольников (12,1%) отмечался синдром срыгиваний, в 6% случаев коньюгационная желтуха. Перенесенные кишечные инфекции в анамнезе: у 12 детей младшего возраста ротавирусный гастроэнтерит (27,9%), 1 ребенок перенес дизентерию (2,3%), 2 детей — колиинфекцию (4,7%). Среди дошкольников 9 детей перенесли ротавирусный гастроэнтерит (17,6%), 1 ребенок — сальмонеллез (1,9%) и 1 — дизентерию (1,9%). В группах сравнения 2 ребенка младшей группы (6,4%) перенесли гастроэнтерит стафилококковой этиологии, а 3 дошкольника (9%) — пищевую токсикоинфекцию. В младшей группе выявлены лямблиоз (6,9%), аскаридоз (4,6%), у дошкольников также лямблиоз (3,9%), аскаридоз (3,9%). В группах сравнения у трех детей дошкольного возраста в анамнезе энтеробиоз (5,3%). Пищевая непереносимость отмечалась в большинстве случаев у детей младшего возраста (34,8%), лекарственная в 5 случаях (5,3%). В группе сравнения у 2 детей младшего возраста (6,4%) отмечена пищевая непереносимость. Среди обследованных посещали ДДУ 30 детей младшего возраста (69,7%) и 41 человек (75,9%) — дошкольников. Родители 20 детей (21,2%) с ФР связали появление болей с поступлением в ДДУ. В группе сравнения все дети посещали ДДУ. Частота заболеваний в ДДУ среди обследованных групп представлена на рис. 2. По мнению ряда авторов, на долю ЧБД в среднем приходится 70-85% всех случаев респираторных инфекций у детей, отмечается, что частые респираторные инфекции способствуют снижению иммунной резистентности организма, срыву компенсаторно-адаптационных механизмов, нарушениям функционального состояния организма и раннему развитию хронической патологии [19]. По нашим данным, число часто болеющих детей в группе с ФР ЖКТ составило 64,7% (95% ДИ 0,80,9), в группе сравнения — 18,7% (95% ДИ 0,180,40), (р<0,05), а частота редко болеющих детей в наблюдаемой группе — 35,2%, в группе сравнения — 81,2% (р<0,05). Таким образом, детей с ФР ЖКТ часто болеющих в 3,5 раза больше по сравнению с условно здоровыми детьми, а редко болеющих детей в 2,3 раза больше в группе сравнения. Поэтому можно предположить, что одним из факторов в развитии ФР ЖКТ у детей младшего и дошкольного возраста, протекающих с абдоминальными болями, являются простудные заболевания.

Кроме непосредственно воздействия инфекционного фактора, определенное значение, по-видимому, имеет и прием медикаментов. Дети с ОРЗ получали лечение, включавшее нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), а в части случаев — антибиотики. Прием НПВС более 2 раз в год отметили 24 ребенка (55,8%) младшего возраста и 35 дошкольников (68,6%). Антибиотики в неонатальном периоде получали 14 детей (32,5%) младшей группы, более 3 раз в год 17 детей (39,5%), а среди дошкольников в неонатальном периоде 17 детей (33,4%), более 3 раз в год прием антибактериальных средств получали 13 человек (25,4%). В группе сравнения прием антибиотиков реже 2 раз в год отметили 5 детей (9,3%), а прием НПВС 10 человек (18,5%). Следовательно, частый прием антибиотиков, в том числе в неонатальном периоде, а также НПВС создает предпосылки для формирования ФР ЖКТ, проявляющихся абдоминальными болями. У детей с ФР ЖКТ отмечалась наследственная отягощенность по язвенной болезни в 12,7%, хроническому гастродуодениту — в 37,2%, панкреатиту — в 9,5%, запорам — в 7,4% случаев, раку пищевода — в 2,1%, еще у 8,5% детей родители отмечали абдоминальные боли, но не обследовались. В группе сравнения в 31,2% случаев установлена наследственная отягощенность по хроническому гастродуодениту, в 3,1% по хроническому холециститу, в 1,5% по желч­ нокаменной болезни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Печкуров Д.В., Щербаков П.Л., Каганова T.И. Синдром диспепсии у детей. — М.: Медпрактика, 2007. 2. Эрдес С.И., Мухаметова Е.М. Абдоминальная боль у детей и пути ее терапии. Гастроревью // Педиатрия. Сборник избранных статей. — 2009. — С. 21-24. 3. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome ІІІ process // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130 (5). — Р. 1377-90. 4. Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Гераськина В.В. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей // Гастроэнтерология. — 2003. — Т. 3. — С. 112-35. 5. Антропов Ю.Ф., Бельмер С.В. Психосоматика в детской гастроэнтерологии. — 2014. — С. 128-129. 6. Holtmann G., Talley N.J. Hypothesis driven research and molecular mechanisms in functional dyspepsia: the beginning of a beautiful cooperation in research and practice? // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 101. — P. 593-595.

7. Buonavolonta R., Goccorullo P., Boccia G. et al. Familial aggregation in children affected by functional gastrointestinal disorders // Gut. — 2008. — Vol. 57. — Suppl. II. — P. 3. 8. Рыкова С.М., Погромов А.П., Дюкова Г.М., Вейн А.М. Психовегетативные нарушения у больных с функциональными расстройствами верхних отделов желудочно-кишечного тракта и ГЭРБ // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 4. 9. Lee K.J., Kim J.H., Cho S.W. Dietary influence on electro-gastrography and association of alterations in gastric myoelectrical activity with symptoms in patients with functional dyspepsia // I Gastroenterol Hepatol. — 2006. — 21. — Р. 59-64. 10. Печкуров Д.В. Биопсихосоциальная модель функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта // Вопросы детской диетологии. — 2014. — Т. 12, № 1. — С. 61-65. 11. Mearin F., Pérez-Oliveras M., Perelló A., Vinyet J., Ibañez A., Coderch J. et al. Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a

Педиатрия

Выводы Таким образом, в развитии и течении ФР ЖКТ, проявляющихся абдоминальными болями, у детей младшего и дошкольного возраста, имеются определенные особенности. Клинически это стертость диспепсического синдрома, малая специфичность болевой симптоматики, особенно у детей младшего возраста. В этиологии ФР ЖКТ в этой возрастной группе наиболее важны биологические факторы: частые простудные заболевания, резидуальные последствия ПП ЦНС, раннее искусственное вскармливание и погрешности в питании, прием антибактериальных средств, пищевая непереносимость. Среди факторов риска ФР ЖКТ у дошкольников можно выделить недоношенность, частый прием НПВС, прием антибиотиков в неонатальном периоде. По нашим данным, нерациональное и неадекватное возрастным особенностям питание свойственно большинству детей обеих возрастных групп. Определенное этиологическое значение в развитии ФР ЖКТ имеют перенесенные кишечные инфекции и гельминтозы. Адаптация диагностических критериев ФР ЖКТ, протекающих с абдоминальными болями, к особенностям детей младшего и дошкольного возраста необходима для оптимизации подходов к диагностике и лечению данной патологии.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

127

S. gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study // Gastroenterologу. — 2005. — Vol. 129. — Р. 98-104. 12. Hanevik K., Dizdar V., Langeland N., Hausken T. Development of functional gastrointestinal disorders after Giardia lamblia infection // BMC Gastroenterol. — 2009. — Vol. 9. — 27 р. 13. Kindt S., Tertychnyy A., de Hertogh G. et al. Intestinal immune activation in presumed postinfectionus functional dyspepsia // Neurogastroenterol Motil. — 2009. — Vol. 21. — Р. 832-e56. 14. Ильенко Л.И., Холодова И.Н. Особенности функциональных нарушений кишечника и их превентивная терапия, у детей перенесших критические состояния. Материалы юбилейного XX конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. — 2013. — С. 17. 15. Печкуров Д.В., Пахомова И.А., Порецкова Г.Ю. Факторы риска функциональной диспепсии у детей младшего школьного возраста // Практическая медицина № 1 (48). — 2011, март. — С. 96-100.

16. Курилович С.А., Решетников О.В., Денисова Д.В. и др. Функциональные заболевания пищеварительного тракта у подростков. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — Т. X, № 5. — С. 103. 17. Блейхер В.М. Клиническая патопсихология. Руководство для врачей и медицинских психологов. — Ростов-на-Дону: Феникс, 1996. — С. 448. 18. Хертл М. Дифференциальная диагностика в педиатрии. — В 2 Т. (пер. с нем.). — Новосибирск: Академ-пресс, 1998. — Т. 1. — С. 284-286. 19. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., Камаев И.А. и др. Часто болеющие дети — актуальная проблема социальной педиатрии // В книге: Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Социальные и организационные проблемы педиатрии. Избранные очерки. — М.: Династия, 2003. — С. 233-252.

REFERENCES 1. Pechkurov D.V., Shcherbakov P.L., Kaganova T.I. Sindrom dispepsii u detey [Dyspepsia syndrome in children]. Moscow: Medpraktika, 2007. 2. Erdes S.I., Mukhametova E.M. Abdominal pain in children and ways of treatment. Gastrorevyu. Pediatriya. Sbornik izbrannykh statey, 2009, pp. 21-24 (in Russ.). 3. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome ІІІ process. Gastroenterology, 2006, vol. 130 (5), rr. 1377-90. 4. Mukhina Yu.G., Chubarova A.I., Geras’kina V.V. Functional disorders of the gastrointestinal tract in children. Gastroenterologiya, 2003, vol. 3, pp. 112-35 (in Russ.). 5. Antropov Yu.F., Bel’mer S.V. Psikhosomatika v detskoy gastroenterologii [Psychosomatics in pediatric gastroenterology]. 2014. Pp. 128-129. 6. Holtmann G., Talley N.J. Hypothesis driven research and molecular mechanisms in functional dyspepsia: the beginning of a beautiful cooperation in research and practice? Am. J. Gastroenterol., 2006, vol. 101, pp. 593-595. 7. Buonavolonta R., Goccorullo P., Boccia G. et al. Familial aggregation in children affected by functional gastrointestinal disorders. Gut, 2008, vol. 57m suppl. II, p. 3. 8. Rykova S.M., Pogromov A.P., Dyukova G.M., Veyn A.M. Psychovegetative disorders in patients with functional disorders of the upper gastrointestinal tract and GERD. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2003, no. 4 (in Russ.). 9. Lee K.J., Kim J.H., Cho S.W. Dietary influence on electro-gastrography and association of alterations in gastric myoelectrical activity with symptoms in patients with functional dyspepsia. I Gastroenterol Hepatol., 2006, 21, rr. 59-64. 10. Pechkurov D.V. Biopsychosocial model of functional disorders of the gastrointestinal tract. Voprosy detskoy dietologii, 2014, vol. 12, no. 1, pp. 61-65 (in Russ.).

11. Mearin F., Pérez-Oliveras M., Perelló A., Vinyet J., Ibañez A., Coderch J. et al. Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a S. gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study. Gastroenterologu, 2005, vol. 129, rr. 98-104. 12. Hanevik K., Dizdar V., Langeland N., Hausken T. Development of functional gastrointestinal disorders after Giardia lamblia infection. BMC Gastroenterol., 2009, vol. 9, 27 r. 13. Kindt S., Tertychnyy A., de Hertogh G. et al. Intestinal immune activation in presumed postinfectionus functional dyspepsia. Neurogastroenterol Motil., 2009, vol. 21, rr. 832-e56. 14. Il’enko L.I., Kholodova I.N. Osobennosti funktsional’nykh narusheniy kishechnika i ikh preventivnaya terapiya, u detey perenesshikh kriticheskie sostoyaniya [Features functional bowel disorders and their preventive therapy in children undergoing critical condition]. Materialy yubileynogo XX kongressa detskikh gastroenterologov Rossii i stran SNG. 2013. P. 17. 15. Pechkurov D.V., Pakhomova I.A., Poretskova G.Yu. Risk factors for functional dyspepsia in children of primary school age. Prakticheskaya meditsina, 2011, no.1 (48), pp. 96-100 (in Russ.). 16. Kurilovich S.A., Reshetnikov O.V., Denisova D.V. et al. Functional bowel disease in adolescents. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2000, vol. X, no. 5, p. 103 (in Russ.). 17. Bleykher V.M. Klinicheskaya patopsikhologiya. Rukovodstvo dlya vrachey i meditsinskikh psikhologov [Clinical pathopsychology. Guidelines for doctors and medical psychologists]. Rostov on Don: Feniks, 1996. P. 448. 18. Khertl M. Differentsial’naya diagnostika v pediatrii. V 2 T. (per. s nem.) [Differential diagnosis in pediatrics. In 2 vol. (transl. from German)]. Novosibirsk: Akadem-press, 1998. Vol. 1. Pp. 284-286. 19. Al’bitskiy V.Yu., Baranov A.A., Kamaev I.A. et al. Chasto boleyushchie deti – aktual’naya problema sotsial’noy pediatrii [Often ill children – an actual problem of social pediatrics]. Sotsial’nye i organizatsionnye problemy pediatrii. Izbrannye ocherki. Moscow: Dinastiya, 2003. Pp. 233-252.

Педиатрия

128

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 612.392.6:616-003.261-053.2

С.В. МАЛЬЦЕВ1, Т.В. МИХАЙЛОВА1, О.А. КРАВЦОВА2 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Казанский (Приволжский) федеральный университет, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18

Генетические и клинические аспекты нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru Михайлова Татьяна Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (843) 236-20-84, e-mail: tatiana.mih@mail.ru Кравцова Ольга Александровна — кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии тел. +7-905-312-99-80, e-mail: okravz@rambler.ru В статье представлены результаты обследования 56 детей в возрасте от 1 до 16 лет: у 22 из них диагностирован нефрокальциноз, у 11 — нефролитиаз на фоне гиперкальциурии, у 23 наблюдалась гиперкальциурия без образования конкрементов и кальцинатов в органах мочевой системы. Проведен анализ ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rs4987682 Thr681Met, rs4987667 Val378Met, rs4987657 Cys157Arg гена кальциевого ванилоидного мембранного канала TRPV6, rs104893723 Gly198Asp гена белка плотных межклеточных контактов CLDN16, rs13324142 Val185Met гена анионного транспортера SLC26A6 с развитием гиперкальциурии, нефролитиаза и нефрокальциноза у детей. С риском развития нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией ассоциирован полиморфизм гена TRPV6. Предрасполагающими являлись гомозиготный генотип по T-аллелю (ТТ) полиморфизма rs4987682 C2042T Thr681Met гена TRPV6 и генотип AA полиморфизма rs4987667 G1132A Val378Met гена TRPV6. При исследовании минеральной плотности кости у детей с гиперкальциурией остеопения наблюдалась в 45% случаев, что повышало риск развития переломов. Ключевые слова: гиперкальциурия, нефролитиаз, нефрокальциноз. анализ ассоциации полиморфизмов генов TRPV6, CLDN16, SLC26A6.

S.V. MALTSEV1, T.V. MIKHAILOVA1, O.A. KRAVTSOVA2 1 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Kazan (Volga region) Federal University, 18 Kremlevskaya St., Kazan, Russian Federation, 420008

Genetic and clinical aspects of nephrolithiasis and nephrocalcinosis in children with hypercalciuria Maltsev S.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics with a course in Polyclinic Pediatrics, tel. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru Mikhailova T.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics with a course of Polyclinic Pediatrics, tel. (843) 236-20-84, e-mail: tatiana.mih@mail.ru Kravtsova O.A. — PhD (Biology), Associate Professor of the Department of Biochemistry, tel. +7-905-312-99-80, e-mail: okravz@rambler.ru The article presents the results of examination of 56 children aged 1 to 16 years, 22 of them with nephrocalcinosis, 11 — with nephrolithiasis with hypercalciuria, 23 — with hypercalciuria without concretions and calcinates in the urinary system. The analysis was carried out of the association of single-nucleotide polymorphisms rs4987682 Thr681Met, rs4987667 Val378Met, rs4987657 Cys157Arg of a gene calcium vanilloideae membrane channel TRPV6, rs104893723 Gly198Asp of a gene protein of dense intercellular contacts CLDN16, rs13324142 Val185Met of a gene anion transporter SLC26A6 with the development of hypercalciuria, nephrolithiasis and nephrocalcinosis in children. The risk of nephrolithiasis and nephrocalcinosis in children with hypercalciuria is associated with TRPV6 gene polymorphism. Predisposing factors are homozygous genotype for the T allele (TT) polymorphism rs4987682 C2042T Thr681Met TRPV6 gene and genotype AA polymorphism rs4987667 G1132A Val378Met TRPV6 gene. In the study of bone mineral density in children with hypercalciuria, osteopenia was observed in 45% of cases, which is increasing the risk of fractures. Key words: hypercalciuria, nephrolithiasis, nephrocalcinosis, analysis of the polymorphism аssociations of TRPV6, CLDN16 and SLC26A6 genes.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Уролитиаз и нефрокальциноз представляют одну из актуальных проблем современной нефрологии в связи с большой распространенностью, тяжестью клинических проявлений, склонностью к рецидивированию и снижением функций почек. Распространенность нефролитиаза у детей ниже, чем у взрослых, и по России составляет около 19-20 случаев, тогда как у подростков — 80-82 случая, а у взрослых — 450-460 случаев на 100 тыс. населения [1-4]. Под уролитиазом понимают образование камней в органах мочевой системы, включая нефролитиаз — камнеобразование в чашечно-лоханочной системе. Термин нефрокальциноз используется в случае отложения солей кальция в канальцах и интерстициальной ткани почек [1-3, 5]. Уролитиаз и нефрокальциноз являются проявлением гетерогенной группы заболеваний. Значение генетических факторов в возникновении мочекаменной болезни подтверждена многочисленными исследованиями [6-11]. Так, среди родственников детей с мочекаменной болезнью частота заболевания в два раза выше по сравнению с аналогичным показателем у здоровых детей [2]. У 65% больных с кальциевым нефролитиазом и у 70% пациентов с гиперкальциурией наследственность отягощена по мочекаменной болезни [7]. Гиперкальциурия, гипероксалурия и гипоцитратурия считаются наиболее важными факторами риска мочекаменной болезни. Из всех нарушений состава мочи чаще всего при мочекаменной болезни отмечается гиперкальциурия, она наблюдается у 40-50% больных, при образовании кальциевых конкрементов — в 50-70% случаев. Преобладание кальциевых камней подтверждено как в отдельных наблюдениях, так и в широких клинических испытаниях. Если все случаи мочекаменной болезни принять за 100%, то 80% будут составлять кальциевые камни, 5-10% — мочекислые, 1-3% — цистиновые и 5-15% — струвитные. Среди кальциевых камней 85-90% приходится на оксалатно-кальциевые, 1-10% — на фосфатно-кальциевые и 5% — на оксалат или фосфат кальция в сочетании с мочевой кислотой [1-4]. Причины нефрокальциноза разнообразны. В патогенезе нефрокальциноза наиболее важная роль отводится первичной и вторичной гиперкальциурии. Повышенная экскреция кальция сопровождается его накоплением в почечном эпителии, дистрофическими изменениями клеток канальцев с последующим отложением кальция в интерстициальном пространстве или просвете канальцев. Кальциевые депозиты в интерстиции почек вызывают лимфопролиферативную реакцию с последующим нефросклерозом [2]. Гиперкальциурией принято считать экскрецию кальция с мочой более 4 мг/кг/сут или Ca/Cr коэффициент — более 0,7 ммоль/ммоль. Экскреция кальция с мочой у детей варьирует в различных популяциях и зависит от возраста, региональных особенностей и этнической/расовой принадлежности. Согласно проведенным исследованиям, в России частота гиперкальциурии составила в среднем у детей 10,9%, у взрослых — 5-10% [3-5]. Причинами гиперкальциурии в свою очередь могут быть: идиопатическая (первичная) гиперкальциурия, гиперпаратиреоидизм, гипертиреоидизм, интоксикация витамином D, резорбция костной ткани при иммобилизации и переломах, гипофосфатемия, синдром Иценко — Кушинга, злокачественные новообразования, дистальный ренальный

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

129

тубулярный ацидоз, синдром Барттер, болезнь Дента, болезнь Вильямса, гипофосфатазия и др. При этом наиболее часто в детской практике наблюдается идиопатическая (первичная) гиперкальциурия [2-5]. Идиопатической (первичной) гиперкальциурией принято считать повышенную экскрецию кальция с мочой на фоне нормокальциемии при отсутствии видимых причин. Предполагается гетерогенность наследования и многофакторность развития идиопатической гиперкальциурии. В качестве этиопатогенетических факторов рассматриваются нарушения метаболизма витамина D, изменение чувствительности рецепторов к кальцитриолу [6, 12, 13], мутации гена кальциевого рецептора, приводящие к активации рецепторного белка [8, 14, 5], нарушение процессов реабсорбциикальция в канальцах почек [16-20]. Выделяют несколько различных типов идиопатической гиперкальциурии: абсорбтивный I, II и III типов и ренальный. Гиперкальциурия абсорбтивного типа обусловлена повышенной абсорбцией кальция в кишечнике, выделяют гиперкальциурию III типа, связанную с первичным нарушением реабсорбции фосфатов в почках [6, 12, 21, 22]. Ренальная гиперкальциурия обусловлена специфическим дефектом канальцев, ведущим к повышению экскреции кальция с мочой. У детей с ренальным типом гиперкальциурии уровень кальция в суточной моче не имеет прямой зависимости от содержания кальция в пище, не нормализуется при соблюдении диеты с низким содержанием кальция [17-19]. Установлено, что одной из причин ренальной гиперкальциурии является нарушение парацеллюлярной реабсорбции кальция в толстом восходящем отделе петли Генле, обусловленое мутацией гена клаудина-16. Claudin-16 (CLDN16) — белок плотных межклеточных контактов, играет важнейшую роль в регулировании парацеллюлярной барьерной проницаемости для ионов кальция и магния. Claudin-16 находится в основном в почках, в частности в толстой восходящей ветви петли Генле. Ген CLDN16 находится на хромосоме 3q28, состоит из 5 экзонов, кодирует белок из 305 аминокислотных остатков размером 33836 Да. Обнаружен ряд мутаций гена CLDN16 (TYR277TER, THR303ARG, LYS275TER, LEU151PRO, LEU145PRO, LEU151TRP, GLY191ARG, LEU151PHE, GLY198ASP, MET71ARG, LEU167PRO, PHE232CYS, GLY233ASP, SER235PHE и др.), которые приводят к нарушению функции данного белка [16, 17, 19, 20]. У лиц гомозиготных по данным мутациям развивается семейная гипомагнезиемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором отмечаются выраженная гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз, полиурия и полидипсия, прогрессирующее снижение функций почек [3]. При гетерозиготном наследовании мутаций гена CLDN16 имеется повышенный риск развития мочекаменной болезни [19]. Мутации в разных сайтах гена CLDN16 могут привести к определенным фенотипам с различной тяжестью клинических проявлений и прогнозом, так при идиопатической гиперкальциурии повышена частота гомозиготных лиц по миссенс-мутации THR303ARG в гене CLDN16 [17, 19]. Установлено наличие полиморфизма гена почечного белка плотных контактов клаудина-14 (CLDN14) rs219780, ассоциированного с развитием мочекаменной болезни и снижением минеральной

Педиатрия

130

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

плотности костной ткани в области позвоночника и бедра, что повышало риск развития переломов [18, 20]. Снижение средней минеральной плотности костной ткани на 5-15% у больных мочекаменной болезнью с гиперкальциурией, по сравнению с пациентами без гиперкальциурии отмечалось и другими авторами. Причем потеря костной ткани увеличивалась, если пациенты находились на диете с ограничением кальция [23, 24]. В настоящее время известно, что одной из причин гиперкальциурии является уменьшение реабсорбции кальция через почечные апикальные кальциевые каналы TRPV5 и TRPV6. Катионные каналы TRPV5 и TRPV6 являются кальциевыми селективными ванилоидными мембранными каналами, которые обеспечивают строго дозированное поступление кальция и участвуют в реабсорбции ионов кальция в дистальных канальцах почек, тонком кишечнике и плаценте. Известно, что белки TRPV5 и TRPV6 состоят примерно из 730 аминокислот, имеют 6 трансмембранных сегментов и длинные цитоплазматические N- и C-хвосты. Каналы имеют тетрамерную стехиометрию, кроме того, обнаружено, что они способны формировать гетеротетрамерные комплексы, включающие субъединицы обоих каналов TRPV5 и TRPV6. Ген TRPV6 находится в 7 хромосоме в позиции 34 и состоит из 15 экзонов и 14 интронов. Ионные каналы TRPV6 и TRPV5 являются одним из основных регуляторов гомеостаза кальция. В настоящее время установлена потенциальная связь каналов TRPV5 и TRPV6 с различными заболеваниями, в том числе и мочекаменной болезнью [25-27]. Предполагается, что генетические механизмы, контролирующие всасывание оксалатов в кишечнике лежат в основе идиопатической гипероксалурии и оксалатного уролитиаза. Существует предположение, что анионный транспортер SLC26A6 имеет значимую роль в кишечной абсорбции оксалата, тем самым регулирует концентрацию оксалата в сыворотке крови, препятствуя гипероксалурии и образованию камней оксалата кальция в почках. Ген анионного транспортера SLC26A6 находится на хромосоме 3p21.3, кодирует белок, состоящий из 738 аминокислот и в основном экспрессируется в почках, кишечнике и поджелудочной железе. Исследования показали, что у мутантных мышей, лишенных SlС26А6, повышена частота образования оксалатных камней в почках. Патофизиологическим механизмом является гиперабсорбции оксалата в кишечнике. Предполагается, что мутация гена анионного транспортера SLC26A6 имеет вклад в развитие мочекаменной болезни [9, 28]. Вопросы профилактики, ранней диагностики уролитиаза и нефрокальциноза остаются на сегодняшний день открытыми. Последние исследования показали наличие генетической предрасположенности к данному заболеванию, однако специфические генетические и эпигенетические факторы, обусловливающие развитие патологического процесса, остаются не совсем ясными. При этом выявление риска развития, ранняя диагностика различных форм уролитиаза и нефрокальциноза на основе генетического тестирования имеет несомненное практическое значение для предупреждения заболевания, развития вторичных осложнений с нарушением функций почек у детей. Материалы и методы Проведено клинико-лабораторное обследование 56 детей в возрасте от 1 до 16 лет (5 — 44,6% дево-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. чек и 31 — 55,4% мальчик): у 22 из них диагностирован нефрокальциноз, у 11 — нефролитиаз на фоне гиперкальциурии, у 23 наблюдалась гиперкальциурия без образования конкрементов и кальцинатов в органах мочевой системы.из них 2. Контрольную группу составили 57 практически здоровых детей того же возраста, из них 30 (52,6%) девочек и 27 (47,4%) мальчиков. Из основной группы были исключены больные с вторичной гиперкальциурией, наследственными заболеваниями обмена веществ и наследственными тубулопатиями. Проведен анализ ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rs4987667 G1132A Val 378Met гена TRPV6, rs4987682C2042T Thr681Met гена TRPV6, rs4987657 T469C Cys157Arg гена TRPV6 с развитием гиперкальциурии, уролитиаза и нефрокальциноза у детей. Также проведен анализ ассоциации полиморфизма rs104893723 G593A Gly198Asp гена CLDN16 и полиморфизма rs13324142 G616A Val185Met гена SLC26A6 с риском развития заболевания у 33 детей с уролитиазом и нефрокальцинозом на фоне гиперкальциурии, 16 детей с гиперкальциурией и 57 детей контрольной группы. Генотипирование по полиморфному локусу осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) c использованием аллель-специфичных праймеров. Праймеры подбирались с помощью компьютерной программы WASP [http://bioinfo.biotec. or.th/WASP]. Для исследования минеральной плотности кости (МПК) использован метод количественной ультразвуковой сонометрии прибором Omnisense-7000, в двух точках — лучевой и большеберцовой кости и метод рентгеновской денситометрии (DEXA) прибором DTX-200, зона исследования — дистальный отдел предплечья. Содержание минерала кости оценивали по Z-критерию (Z-score) в величинах стандартного отклонения (SD) от возрастной нормы: нормальная МПК при Z-score более -1 SD; снижение (остеопения) — при Z-score менее -1 SD, выраженная остеопения — при снижении Z-score менее -2,5 SD. Уровень костного метаболизма оценивался по активности маркеров костеобразования и костной резорбции крови: общей щелочной фосфатазы и костного изофермента щелочной фосфатазы, тартратрезистентной кислой фосфатазы. С целью исключения вторичной гиперкальци­ урии определялся уровень паратгормона в крови, кислотно-щелочное состояние крови. Характер дизметаболических нарушений уточнялся по характеру кристаллурии, почечному клиренсу и экскреции кальция, фосфатов, калия, натрия, суточной экскреции оксалатов и мочевой кислоты, аммиака, титруемой кислотности мочи, уровню урикемии. Определение биохимических параметров проводилось на биохимическом анализаторе Beckman Coulter Synchron CX 5 PRO. Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программного обеспечения МS Excel 2010 [Microsoft, 2010]. Для описания данных использовали построение доверительных интервалов для истинных долей на основании биноминального распределения. Для нахождения верхних и нижних границ интервала использовали график 95% доверительных интервалов для долей. Доверительные интервалы использовали в качестве критериев значимости для сравнения частот аллелей и генотипов (Р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

131

Таблица 1. Показатели метаболических процессов у детей с гиперкальциурией (M±m) Достоверность P

Показатели

Основная группа

Контроль

Ca крови, мг, %

9,38±0,14

9,5±0,09

Ca мочи, мг/кг/сут

4,05±0,35

0,89±0,08

p<0,001

Клиренс Ca, мл/мин х 1,73 м2

0,8±0,07

0,34±0,03

p<0,01

Экскретируемая фракция Ca, %

0,6±0,08

0,33±0,03

p<0,05

P крови, мг, %

4,92±0,19

4,0±0,08

P мочи, мг/кг/сут

9,44±0,76

7,39±0,64

p<0,01

Клиренс P, мл/мин х 1,73 м2

9,9±0,55

6,37±0,44

p<0,05

Экскретируемая фракция P, %

7,4±0,69

6,14±0,44

Мочевая к-та крови, ммоль/л

0,26±0,01

0,25±0,01

Щавелевая к-та мочи, мкмоль/сут

233,1±56,5

130,8±8,9

p<0,01

Аммиак мочи, ммоль/сут

50,8±4,5

35,8±2,12

p<0,01

Титр. кислотность мочи, ммоль/сут

53,3±3,53

48,25±1,89

Этаноламин крови, ммоль/л

0,3±0,07

0,17±0,01

p<0,01

Этаноламин мочи, ммоль/сут

1,9±0,45

0,366±0,03

p<0,01

Фосфолипиды мочи, ммоль/сут

2,79±1,82

0

p<0,01

Таблица 2. Минеральная плотность кости и биохимические маркеры костного метаболизма у детей с гиперкальциурией Параметры

ВМС Z-score от -1 до -2,5 SD

ВМС Z-score менее -2,5 SD

ВМС Группа сравнения Z-score>-1

Пол: мальчики

9 (29%)

7 (22,6%)

15 (48%)

Пол: девочки

7 (28%)

2(8%)

16 (64%)

Щелочная фосфатаза, ЕД/л

266,47±39,7

305,85±33,9

241,41±21,5

Костный изофермент щелочной фосфатазы, ЕД/л

80,11±12,54

108,89±12,2

85,37±9,85

Тартратрезистентная кислая фосфатаза, ЕД/л

4,31±1,28

5,66±1,38

3,48±1,10

Примечание: BMC — содержание минерала кости (г) Результаты исследования и обсуждение Анализ симптомокомплекса заболевания показал, что у детей с нефролитиазом наиболее часто встречались жалобы на боли в поясничной области — 7 (63,6%), рецидивирующие боли в животе — 8 (72,7%), осадок в моче — 7 (63,6%), пастозность век — 7 (63,6%), болезненные мочеиспускания — 3 (27,3%). У детей с нефрокальцинозом субъективных жалоб, кроме пастозности век у 15 (68%) больных, не отмечалось. На основании данных анамнеза и клинического обследования выделены основные факторы риска, способствующие формированию нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией:

1. Наследственная отягощенность по обменным заболеваниям: уролитиаз — 18 (54,5%), желчнокаменная болезнь — 9 (27,3%), остеохондроз — 18 (54,5%), сахарный диабет — 9 (27,3%), заболевания щитовидной железы — 9 (27,3%). 2. Патология перинатального периода: гестоз — 18 (54,5%), угроза прерывания — 12 (36,4%), анемия во время беременности — 15 (45,5%), синдром дыхательных расстройств у новорожденного — 12 (36,4%). 3. Искусственное вскармливание — 21 (63,6%), с ранним введением в рацион неадаптированных молочных продуктов — 12 (36,4%). 4. Заболевания желудочно-кишечного тракта — 30 (90,9%).

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

132

Рисунок 1. Распределение пациентов в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови (А) и вмоче (Б) в группе больных с гиперкальциурией

А)

Б)

5. Синдром недифференцированной соединительнотканной дисплазии. Повышенный уровень (более 6) стигм дисэмбриогенеза — 33 (100%). 6. Дефицит массы тела I-II ст. — 15 (45,5%). Анализ мочевого синдрома у больных нефролитиазом выявил, что преобладающим явилось наличие микрогематурии — 8 (72,7%), незначительной протеинурии (менее 500 мг/л) — у 7 (63,6%), кристалурии оксалатного — у 7 (63,6%), смешанного характера — у 4 (36,4%). У больных с нефрокальцинозом изменения в анализах мочи наблюдались реже и проявлялись, в основном, в виде незначительной протеинурии у 13 (59%), кристалурии оксалатного и смешанного характера — у 10 (45,5%) больных. Средний уровень экскреции (p<0,001), клиренса (p<0,01) и экскретируемой фракции (p<0,05) кальция был достоверно выше у детей с гиперкальциурией, по сравнению с контрольной группой, при нормальной концентрации кальция в крови (Табл. 1,

‘9 (85) декабрь 2014 г. рис. 1). В группе больных детей суточная экскреция оксалатов с мочой была достоверно выше по сравнению с контрольной группой (p<0,01). У детей с гиперкальциурией выявлен повышенный уровень маркеров нестабильности цитомембран в крови и моче: этаноламина и фосфолипидов (p< 0,01). Исследование функциональных проб почек не выявило нарушения фильтрационной и концентрационной функций почек у детей с нефрокальцинозом и нефролитиазом. Суточная экскреция аммиака, титруемая кислотность мочи были достоверно выше у детей с гиперкальциурией по сравнению с контрольной группой (p<0,01). У 22 (39,3%) детей с гиперкальциурией, по данным УЗИ почек, обнаружен нефрокальциноз различной степени выраженности, в 11 (19,6%) случаях — конкременты в чашечно-лоханочной системе. У большинства детей с нефролитиазом 7 (63,6%) конкременты были с одной стороны, у 4 (36,4%) — с обеих сторон от 1 до 3, в диаметре от 2 до 6 мм. У 7 (63,6%) больных нефролитиазом наблюдались аномалии строения почек (удвоение чашечно-лоханочной системы, неполная ротация почки, пиелоэктазия, нефроптоз I-II ст.), у 15 (27%) — признаки нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. При исследовании минеральной плотности кости у детей с гиперкальциурией остеопения наблюдалась в 25 (45%) случаях — у 16 (52%) мальчиков и 9 (36%) девочек, причем у 9 (16%) пациентов она была выраженной. У больных с остеопенией обнаружено повышенное содержание в крови биохимических маркеров усиленного метаболизма костной ткани — щелочной фосфатазы и ее костного изофермента, тартратрезистентной кислой фосфатазы, при выраженной остеопении маркеры ремоделирования кости имели самые высокие значения (табл. 2). Наиболее негативными последствиями дефицита минеральной плотности кости являются переломы. Переломы костей в анамнезе имели 3 (33%) детей с выраженной остеопенией, 5 (31%) — с умеренной остеопенией и 7 (22%) — без остеопении. Однако у пациентов с остеопенией двух- и трехкратные переломы наблюдались в 3 раза чаще, чем у детей группы сравнения (5 (20%) и 2 (6,5%) соответственно). Проведеннй анализ ассоциации полиморфных маркеров C/T в положении 2042 Thr681Metгена TRPV6с развитием гиперкальциурии, уролитиаза и нефрокальциноза у детей выявил увеличение

Таблица 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма rs4987682 гена TRPV6 среди детей с гиперкальциурией и контрольной группой Дети с гиперкальциурией

Контрольная группа

Аллели и генотипы

частота

95%ДИ

частота

95%ДИ

ТТ

0.204

0.104-0.304

0.018

0-0.05

ТС

0.776

0.67-0.882

0.982

0.948-1.01

СС

0.02

0-0.06

-

-

Т

0.592

0.472-0.7

0.509

0.414-0.604

С

0.408

0.35-0.47

0.491

0.371-0.611

Примечание: 95%ДИ — 95% доверительный интервал

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. Рисунок 2. Распределение частот генотипов по полиморфизму rs4987682 гена TRPV6среди детей с гиперкальциурией и контрольной группой

частоты гомозиготного генотипа по Т-аллелю (ТТгенотипа) в группе детей с гиперкальциурией по сравнению с группой условно здоровых, а частота гетерозиготных лиц по G-аллелю, напротив, увеличена в контрольной группе. Полученные данные приведены в табл. 3 и на рис. 2. Изучение распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров G/A в положении 1132 Val 378Met гена TRPV6 у больных нефролитиазом, нефрокальцинозом на фоне гиперкальциурии и контрольной группой показало увеличение частоты гомозигот по аллелю A в группе больных с гиперкальциурией по сравнению с группой условно здоровых, а частота генотипа AG, напротив, увеличена в контрольной группе (табл. 4, рис. 3). Не удалось установить наличие ассоциаций по полиморфизмам rs4987657 Cys157Arg гена TRPV6 и rs104893723 Gly198Asp гена CLDN16 с риском развития нефролитиаза и нефрокальциноза на фоне гиперкальциурии. Генотипы больных с гиперкальциурией и контрольной группы были представлены единым генотипом CC и GG соответственно. Полученные данные приведены в табл. 5. При проведении сравнения частот аллелей и генотипов полиморфизма rs13324142 Val185Met гена

133

Рисунок 3. Распределение частот генотипов по полиморфизму rs4987667 гена TRPV6у детей с гиперкальциурией и контрольной группой

Рисунок 4. Распределение частот генотипов по полиморфизму rs13324142 гена SLC26A6 среди больных нефролитиазом, нефрокальцинозом и контрольной группой

SLC26A6 не было выявлено достоверных различий между больными нефролитиазом, нефрокальцинозом на фоне гиперкальциурии и детьми контрольной

Таблица 4. Распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму rs4987667 гена TRPV6 среди детей с гиперкальциурией и контрольной группой Дети с гиперкальциурией

Контрольная группа

Аллели и генотипы

частота

95%ДИ

частота

95%ДИ

AA

0.143

0.054-0.232

0.018

0-0.05

AG

0.816

0.716-0.916

0.982

0.948-1.01

GG

0.041

0-0.091

-

-

A

0.551

0.411-0.691

0.509

0.389-0.63

G

0.449

0.379-0.519

0.491

0.389-0.586

Примечание: 95%ДИ — 95% доверительный интервал

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

134

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 5. Распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму rs4987657 гена TRPV6 и rs104893723 гена CLDN16 у детей с гиперкальциурией и контрольной группой ГЕН

TRPV6

CLDN16

Дети с гиперкальциурией

Контрольная группа

Аллели и генотипы

частота

95%ДИ

частота

95%ДИ

TT

-

-

-

-

TC

-

-

-

-

CC

1

1

1

1

T

-

-

-

-

C

1

1

1

1

AA

-

-

-

-

AG

-

-

-

-

GG

1

1

1

1

A

-

-

-

G

1

1

1

1

Примечание: 95%ДИ — 95% доверительный интервал Таблица 6. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма rs13324142 гена SLC26A6 среди больных нефролитиазом, нефрокальцинозом и контрольной группой Аллели и генотипы

Больные нефролитиазом, нефрокальцинозом

Контрольная группа

частота

95%ДИ

частота

95%ДИ

AA

-

-

-

-

AG

1

1

0.982

0.948-1.01

GG

-

—

0.017

0-0.04

A

0.5

0.36-0.64

0.491

0.371-0.611

G

0.5

0.36-0.64

0.508

0.38-0.63

Примечание: 95%ДИ — 95% доверительный интервал группы, что свидетельствовало об отсутствии ассоциации с риском развития заболевания (табл. 6, рис. 4). Выводы 1. Наследственный фактор играет важную рольв развитии нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией: более чем у половины больных (54,5%) наследственность была отягощена по мочекаменной болезни, а также по другим заболеваниям обмена веществ. Предрасполагающими факторами к развитию нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией являлись: патология перинатального периода, заболевания желудочно-кишечного тракта, синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани. У большинства больных нефролитиазом (63,6%) наблюдались различные аномалии строения почек, у трети — нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (27%). 2. У детей с гиперкальциурией увеличение экскреции кальция с мочой было обусловлено увеличением его экскретируемой фракции, то есть снижением реабсорбции в канальцах. При этом со-

Педиатрия

держание кальция в крови находилось в пределах нормальных значений. 3. При исследовании минеральной плотности кости у детей с гиперкальциурией остеопения наблюдалась в 45% случаях. Увеличение в сыворотке крови костного изофермента щелочной фосфатазы и кислой фосфатазы отражало равную степень выраженности как процессов костной резорбции так и костеобразования. 4. Снижение минеральной плотности кости у детей с гиперкальциурией повышало риск развития переломов. Переломы костей в анамнезе имели треть детей с остеопенией, двух- и трехкратные переломы наблюдались в 3 раза чаще, чем у детей группы сравнения. 5. С риском развития нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией ассоциирован полиморфизм гена TRPV6. Предрасполагающими являлись гомозиготный генотип по T-аллелю (ТТ) полиморфизма rs4987682 C2042TThr681Met гена TRPV6 и генотип AA полиморфизма rs4987667 G1132AVal378Met гена TRPV6.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

135

6. Показано отсутствие ассоциации полиморфного локуса rs104893723 Gly198Asp гена CLDN16 и

rs13324142 Val185Metгена SLC26A6 с риском развития нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аляев Ю.Г. Мочекаменная болезнь. Современные методы диагностики и лечения. — 2012. — С. 38-42. 2. Длин В.В., Османов И.М., Новиков П.В., Юрьева Э.А. Дизметаболическая нефропатия, мочекаменная болезнь и нефрокальциноз у детей. — М.: Оверлей, 2005. — 232 с. 3. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология. Практическое руководство. — М.: Литтерра. — 2010. — 390 с. 4. Малкоч А.В. Дизметаболические нефропатии и мочекаменная болезнь // Нефрология детского возраста: Практическое руководство по детским болезням. — М.: Медпрактика-М, 2005. — Т. 6. — С. 472-516. 5. Сергеева Т.В., Картамышева Н.Н. Диагностические аспекты нефролитиаза и нефрокальциноза // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2009. — № 4. — С. 20-23. 6. Bid H.K. Association of Vitamin D Receptor (VDR) Gene Polymorphism (Fok-I) with Calcium oxalate Nephrolithiasis / Kumar A., Kapoor R., Mittal R.D. // J of Endourology. — 2005. — Vol. 19. — P. 111-115. 7. Carla G. Genetic determinants of urolithiasis / Monico and Dawn S. Milliner // 2012. — Vol. 8. — P. 151. 8. Park S.Y., Mun H.C., Eom Y.S., Baek H.L., Jung T.S., Kim C.H. et al. Identification and characterization of D410E, a novel mutation in the loop 3 domain of CASR, in autosomal dominant hypocalcemia and a therapeutic approach using a novel calcilytic, AXT914 // Clin Endocrinol (Oxf). May 2013;78(5):687-93.[Medline]. 9. Chernova M.N., Jiang L., Friedman D.J., Darman R.B., Lohi H., Kere J., Vandorpe D.H., Alper S.L. Functional comparison of mouse slc26a6 anion exchanger with human SLC26A6 polypeptide variants: differences in anion selectivity, regulation, and electrogenicity // J. Biol. Chem. 280:8564-8580,2005. 10. Giuffre M., La Placa S., Carta M., Cataliotti A., Marino M., Piccione M., Pusateri F., Meli F., Corsello G. Hypercalciuria and kidney calcifications in terminal 4q deletion syndrome: further evidence for a putative gene on 4q.Am // J. Med. Genet. 126A:186-190,2004. 11. Goodman H.O. Genes in idiopathic calcium oxalate stone disease / Brommage R., Assimos D.G., Holmes R.P. // World J Urol. — 1997. — Vol. 15. — P. 186-194. 12. Gunes S. Vitamin D receptor gene polymorphisms in patients with urolithiasis / Bilen C.Y., Kara N., Asci R., Bagci H., Yilmaz A.F. // Urol Res. 2006. — Vol. 34. — P. 47-52. 13. Rendina D. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and fasting idiopathic hypercalciuria in recurrent stone-forming patients / Mossetti G., Viceconti R., Sorrentino M., Castaldo R., Manno G., Guadagno V., Strazzullo P., Nunziata V. // Urology — 2004. — Vol. 4. — P. 833-838. 14. Dimke H., Desai P., Borovac J., Lau A., Pan W., Alexander R.T. Activation of the Ca(2+)-sensing receptor increases renal claudin-14 expression and urinary Ca(2+) excretion // Am J Physiol Renal Physiol. — Mar 15,2013;304(6):F761-9. [Medline]. 15. Vezzoli G., Terranegra A., Soldati L. Calcium-sensing receptor gene polymorphisms in patients with calcium nephrolithiasis // Curr Opin Nephrol Hypertens. — Jul 2012;21(4):355-61. [Medline]. 16. Kausalya P.J., Amasheh S., Gunzel D., Wurps H., Muller D., Fromm M., Hunziker W. Disease-associated mutations affect intracel-

lular traffic and paracellularMg2+ transport function of claudin-16 // J. Clin. Invest. — 116:878-891,2006. [PubMed: 16528408, related citations] [Full Text: Journal of Clinical Investigation, Pubget]. 17. Muller D., Kausalya P.J., Bockenhauer D., Thumfart J., Meij I.C., Dillon M.J., van’t Hoff W., Hunziker W. Unusual clinical presentation and possible rescue of a novel claudin-16 mutation // J. Clin. Endocr. Metab. — 91:3076-3079, 2006. [PubMed: 16705067, related citations] [Full Text: HighWire Press, Pubget]. 18. Thorleifsson G., Holm H., Edvardsson V., Walters G.B., Styrkarsdottir U., Gudjartsson D. F., Sulem P., Halldorsson B. V., de Vegt F., d’Ancona F.C.H., den Heijer M., Franzson L. and 12 others. Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density // Nature Genet. — 41:926-930, 2009. [PubMed: 19561606, related citations] [Full Text: Nature Publishing Group, Pubget]. 19. Weber S., Schneider L., Peters M., Misselwitz J., Ronnefarth G., Boswald M., Bonzel K.E., Seeman T., Sulakova T., Kuwertz-Broking E., Gregoric A., Palcoux J.-B., Tasic V., Manz F., Scharer K., Seyberth H.W., Konrad M. Novel paracellin-1 mutations in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis // J. Am. Soc. Nephrol. — 12:1872-1881,2001. [PubMed: 11518780, related citations] [Full Text: HighWire Press, Pubget]. 20. Morin P.J. Protein family review the claudins // Genome Biology. — 2009. — Vol. 10. — P. 235. 21. Reed B.Y., Gitomer W.L., Heller H.J., Hsu M.C., Lemke M., Padalino P., Pak C.Y.C. Identification and characterization of a gene with base substitutions associated with the absorptive hypercalciuria phenotype and low spinal bone density // J. Clin. Endocr. Metab. — 87:1476-1485, 2002. 22. Reed, B. Y., Heller, H. J., Gitomer, W. L., Pak, C. Y. C.Mapping a gene defect in absorptive hypercalciuria to chromosome 1q23.3q24.J. Clin. Endocr. Metab. 84: 3907-3913, 1999. 23. Moreira GuimarãesPenido MG, de Sousa Tavares M, Campos Linhares M, Silva Barbosa AC, Cunha M. Longitudinal study of bone mineral density in children with idiopathic hypercalciuria. PediatrNephrol. Jan 2012;27(1):123-30. [Medline]. 24. Zerwekh JE. Bone disease and hypercalciuria in children. PediatrNephrol. Mar 2010;25(3):395-401.[Medline]. 25. Suzuki, M., Ohki, G., Ishibashi, K., Imai, M.A single amino acid mutation results in a rapid inactivation of epithelial calcium channels. Biochem. Biophys. Res. Commun. 291: 278-285, 2002.[PubMed: 11846401, related citations] [Full Text: Elsevier Science, Pubget]. 26. Hoenderop J. G. J., Voets T., Hoefs S., Weidema F., Prenen J., Nilius B., Bindels R. J. M. 2003. Homo— and heterotetrameric architecture of the epithelial Ca2+ channels TRPV5 and TRPV6. EMBO J. 22: 776—785. 27. Nijenhuis T., Hoenderop J. G., Bindels R. 2005. TRPV5 and TRPV6 in Ca2+ (re)absorption: regulating Ca2+ entry at the gate. PflugersArch. 451: 181—192. 28. Jiang, Z., Asplin, J. R., Evan, A. P., Rajendran, V. M., Velazquez, H., Nottoli, T. P., Binder, H. J., Aronson, P. S.Calcium oxalate urolithiasis in mice lacking anion transporter Slc26a6.Nature Genet. 38: 474-478, 2006. 29. Yoo J. SNPAnalyzer: a web-based integrated workbench for single-nucleotide polymorphism analysis. /Seo B., Kim Y.// Nucleic Acids Research. — 2005. — Vol. 33. — P. 483-488.

REFERENCES 1. Alyaev Yu.G. Mochekamennaya bolezn’. Sovremennye metody diagnostiki i lecheniya [Urolithiasis. Modern methods of diagnosis and treatment], 2012. Pp. 38-42 (in Russ.). 2. Dlin V.V., Osmanov I.M., Novikov P.V., Yur’eva E.A. Dizmetabolicheskaya nefropatiya, mochekamennaya bolezn’ i nefrokal’tsinoz u detey [Dizmetabolicheskaya nephropathy, urolithiasis and nephrocalcinosis in children]. Moscow: Overley, 2005. 232 p. 3. Loymann E., Tsygin A.N., Sarkisyan A.A. Detskaya nefrologiya. Prakticheskoe rukovodstvo [Pediatric Nephrology. A Practical Guide]. Moscow: Litterra, 2010. 390 p. 4. Malkoch A.V. Dizmetabolicheskie nefropatii i mochekamennaya bolezn’ [Dizmetabolic nephropathy and urolithiasis]. Nefrologiya detskogo vozrasta: Prakticheskoe rukovodstvo po detskim boleznyam. Moscow: Medpraktika-M, 2005. Vol. 6. Pp. 472-516. 5. Sergeeva T.V., Kartamysheva N.N. Diagnosticheskie aspekty nefrolitiaza i nefrokal’tsinoza. Voprosy diagnostiki v pediatrii, 2009, no. 4, pp. 20-23 (in Russ.). 6. Bid H.K., Kumar A., Kapoor R., Mittal R.D. Association of Vitamin D Receptor (VDR) Gene Polymorphism (Fok-I) with Calcium oxalate Nephrolithiasis. J of Endourology, 2005, vol. 19, pp. 111-115. 7. Carla G., Monico and Dawn S. Milliner Genetic determinants of urolithiasis. 2012. Vol. 8. P. 151. 8. Park S.Y., Mun H.C., Eom Y.S., Baek H.L., Jung T.S., Kim C.H. et al. Identification and characterization of D410E, a novel mutation in

the loop 3 domain of CASR, in autosomal dominant hypocalcemia and a therapeutic approach using a novel calcilytic, AXT914. Clin Endocrinol (Oxf). May 2013; 78(5):687-93 [Medline]. 9. Chernova M.N., Jiang L., Friedman D.J., Darman R.B., Lohi H., Kere J., Vandorpe D.H., Alper S.L. Functional comparison of mouse slc26a6 anion exchanger with human SLC26A6 polypeptide variants: differences in anion selectivity, regulation, and electrogenicity. J. Biol. Chem. 280:8564-8580, 2005. 10. Giuffre M., La Placa S., Carta M., Cataliotti A., Marino M., Piccione M., Pusateri F., Meli F., Corsello G. Hypercalciuria and kidney calcifications in terminal 4q deletion syndrome: further evidence for a putative gene on 4q.Am. J. Med. Genet. 126A:186-190, 2004. 11. Goodman H.O., Brommage R., Assimos D.G., Holmes R.P. Genes in idiopathic calcium oxalate stone disease. World J Urol., 1997, vol. 15, pp. 186-194. 12. Gunes S., Bilen C.Y., Kara N., Asci R., Bagci H., Yilmaz A.F. Vitamin D receptor gene polymorphisms in patients with urolithiasis. Urol Res., 2006, vol. 34, pp. 47-52. 13. Rendina D., Mossetti G., Viceconti R., Sorrentino M., Castaldo R., Manno G., Guadagno V., Strazzullo P., Nunziata V. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and fasting idiopathic hypercalciuria in recurrent stone-forming patients. Urology, 2004, vol. 4, pp. 833-838. 14. Dimke H., Desai P., Borovac J., Lau A., Pan W., Alexander R.T. Activation of the Ca(2+)-sensing receptor increases renal claudin-14

Педиатрия

136

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

expression and urinary Ca(2+) excretion. Am J Physiol Renal Physiol., Mar 15, 2013; 304(6):F761-9 [Medline]. 15. Vezzoli G., Terranegra A., Soldati L. Calcium-sensing receptor gene polymorphisms in patients with calcium nephrolithiasis. Curr Opin Nephrol Hypertens., Jul 2012; 21(4):355-61 [Medline]. 16. Kausalya P.J., Amasheh S., Gunzel D., Wurps H., Muller D., Fromm M., Hunziker W. Disease-associated mutations affect intracellular traffic and paracellularMg2+ transport function of claudin-16. J. Clin. Invest., 116:878-891,2006. [PubMed: 16528408, related citations] [Full Text: Journal of Clinical Investigation, Pubget]. 17. Muller D., Kausalya P.J., Bockenhauer D., Thumfart J., Meij I.C., Dillon M.J., van’t Hoff W., Hunziker W. Unusual clinical presentation and possible rescue of a novel claudin-16 mutation. J. Clin. Endocr. Metab., 91:3076-3079, 2006. [PubMed: 16705067, related citations] [Full Text: HighWire Press, Pubget]. 18. Thorleifsson G., Holm H., Edvardsson V., Walters G.B., Styrkarsdottir U., Gudjartsson D. F., Sulem P., Halldorsson B. V., de Vegt F., d’Ancona F.C.H., den Heijer M., Franzson L. and 12 others. Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density. Nature Genet., 41:926-930, 2009. [PubMed: 19561606, related citations] [Full Text: Nature Publishing Group, Pubget]. 19. Weber S., Schneider L., Peters M., Misselwitz J., Ronnefarth G., Boswald M., Bonzel K.E., Seeman T., Sulakova T., Kuwertz-Broking E., Gregoric A., Palcoux J.-B., Tasic V., Manz F., Scharer K., Seyberth H.W., Konrad M. Novel paracellin-1 mutations in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. J. Am. Soc. Nephrol., 12:1872-1881, 2001. [PubMed: 11518780, related citations] [Full Text: HighWire Press, Pubget]. 20. Morin P.J. Protein family review the claudins. Genome Biology, 2009, vol. 10, p. 235.

‘9 (85) декабрь 2014 г. 21. Reed B.Y., Gitomer W.L., Heller H.J., Hsu M.C., Lemke M., Padalino P., Pak C.Y.C. Identification and characterization of a gene with base substitutions associated with the absorptive hypercalciuria phenotype and low spinal bone density. J. Clin. Endocr. Metab., 87:1476-1485, 2002. 22. Reed, B. Y., Heller, H. J., Gitomer, W. L., Pak, C. Y. C.Mapping a gene defect in absorptive hypercalciuria to chromosome 1q23.3-q24. J. Clin. Endocr. Metab., 84: 3907-3913, 1999. 23. Moreira GuimarãesPenido MG, de Sousa Tavares M, Campos Linhares M, Silva Barbosa AC, Cunha M. Longitudinal study of bone mineral density in children with idiopathic hypercalciuria. PediatrNephrol. Jan 2012; 27(1):123-30 [Medline]. 24. Zerwekh JE. Bone disease and hypercalciuria in children. PediatrNephrol. Mar 2010; 25(3):395-401.[Medline]. 25. Suzuki, M., Ohki, G., Ishibashi, K., Imai, M.A single amino acid mutation results in a rapid inactivation of epithelial calcium channels. Biochem. Biophys. Res. Commun. 291: 278-285, 2002 [PubMed: 11846401, related citations] [Full Text: Elsevier Science, Pubget]. 26. Hoenderop J. G. J., Voets T., Hoefs S., Weidema F., Prenen J., Nilius B., Bindels R. J. M. 2003. Homo and heterotetrameric architecture of the epithelial Ca2+ channels TRPV5 and TRPV6. EMBO J. 22: 776-785. 27. Nijenhuis T., Hoenderop J. G., Bindels R. 2005. TRPV5 and TRPV6 in Ca2+ (re)absorption: regulating Ca2+ entry at the gate. Pflugers Arch. 451: 181-192. 28. Jiang, Z., Asplin, J. R., Evan, A. P., Rajendran, V. M., Velazquez, H., Nottoli, T. P., Binder, H. J., Aronson, P. S. Calcium oxalate urolithiasis in mice lacking anion transporter Slc26a6. Nature Genet. 38: 474-478, 2006. 29. Yoo J., Seo B., Kim Y. SNPAnalyzer: a web-based integrated workbench for single-nucleotide polymorphism analysis. Nucleic Acids Research., 2005, vol. 33, pp. 483-488.

WWW.MFVT.ru Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

137

УДК 613.25-053.2

Г.С. МАСКОВА1, Н.Л. ЧЕРНАЯ1, Е.В. ШУБИНА1, С.В. АЛЕКСАНДРОВА2 1 Ярославская государственная медицинская академия, 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5 2 Детская поликлиника № 5, 155051, г. Ярославль, пр. Машиностроителей, д. 20

Возрастные особенности первичного ожирения у детей Маскова Галина Станиславовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической педиатрии, тел. (4852) 35-66-92, е-mail: maskovags@mail.ru Черная Наталия Леонидовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии, тел. (4852) 35-66-92, е-mail: nlch@mail.ru Шубина Елена Викторовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической педиатрии, тел. (4852) 35-66-92, е-mail: evsh.77@yandex.ru Александрова Светлана Валентиновна — врач-эндокринолог, тел. (4852) 24-28-02, е-mail: pol-ka5@mail.ru

В статье представлены результаты обследования 198 детей в возрасте 7-18 лет с первичным ожирением. Дана характеристика клинико-функциональных и метаболических особенностей этих больных в зависимости от возрастного периода. В возрастной группе 15-18 лет предложено выделять два клинико-патогенетических варианта развития болезни. Первый вариант характеризуется развитием стабильной артериальной гипертензии на фоне умеренных метаболических нарушений в венозной крови. Для второго варианта характерны выраженные метаболические сдвиги в крови и наличие только лабильной артериальной гипертензии или нормальное артериальное давление. Принимая во внимание выраженные клинико-функциональные и метаболические нарушения у детей с ожирением в возрасте 15-18 лет, акцент в лечебно-профилактических мероприятиях необходимо переносить на младшие возрастные группы для профилактики прогрессирования ожирения и развития его осложнений. Ключевые слова: ожирение, дети, подростки, артериальная гипертензия, гиперинсулинемия.

G.S. MASKOVA1, N.L. TCHERNAYA1, E.V. SHUBINA1, S.V. ALEKSANDROVA2 1 Yaroslavl State Medical Academy, 5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl, Russian Federation, 150000 2 Children’s Polyclinic № 5, 20 Mashinostroiteley St., Yaroslavl, Russian Federation, 150051

The age features of primary obesity in children Маskova G.S. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Polyclinic Pediatrics, tel. +7-910-816-46-87, е-mail: maskovags@mail.ru Tchernaya N.L. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Polyclinic Pediatrics, tel. (4852) 35-66-92, е-mail: nlch@mail.ru Shubina E.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Polyclinic Pediatrics, tel. (4852) 35-66-92, е-mail: evsh.77@yandex.ru Aleksandrova S.V. — doctor-endocrinologist, tel. (4852) 24-28-02, е-mail: pol-ka5@mail.ru The article presents a study of 198 children and adolescents aged 7-18 years with primary obesity. The description of the clinical, functional and metabolic characteristics of these patients depending on age is given. In the age group of 15-18 years, we propose to distinguish two clinical-pathogenetic variants of the disease. The first variant is characterized by the development of stable arterial hypertension on the background of moderate metabolic disorders in venous blood. The second variant is characterized by the steady metabolic changes in blood and the presence of only labile arterial hypertension or normal blood pressure. Taking into account the expressed clinical, functional and metabolic disorders in children with obesity at the age of 15-18 years, the main curative and preventive measures should be taken in younger age groups. Key words: obesity, children, adolescents, arterial hypertension, hyperinsulinemia.

Педиатрия

138

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Распространяющаяся эпидемия избыточного веса и ожирения в современном мире приобретает свои особенности в детской популяции [1, 2]. В настоящее время прогрессивно увеличивается количество детей с ожирением во всех возрастных группах с преобладанием удельного веса у дошкольников [2, 3]. Уже в дошкольном возрасте у детей с ожирением высока частота метаболических нарушений и сопутствующих заболеваний [3]. У подростков с ожирением получают более широкое распространение такие заболевания, которые всегда были значимы для взрослых: гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром, неалкогольная жировая болезнь печени и др. [4-6]. Цель исследования — сравнительное изучение клинико-функциональных особенностей и метаболического статуса у детей с первичным ожирением в различные возрастные периоды для совершенствования третичной профилактики заболевания. Материал и методы исследования Обследовано 198 детей и подростков в возрасте 7-18 лет с диагнозом первичного экзогенно-конституционального ожирения по абдоминальному типу. Из них 96 детей в возрасте 7-10 лет (53% мальчики и 47% девочки) с длительностью прогрессивного набора массы 1-4 года; 58 детей — в возрасте 11-14 лет (50% мальчики и 50% девочки) с длительностью набора массы от 2 до 13 лет и 44 подростка в возрасте 15-18 лет (60% мальчики и 40% девочки) с длительностью набора массы от 2 до 11 лет. Все группы были сопоставимы по половому составу. Избыточность массы тела у всех детей была обусловлена жировым компонентом в составе тела, содержание жировой массы в организме ребенка составило 29-42%, что соответствует критерию ожирения по нормативам H.D. Mc Carthy (2006) [7]. Значение индекса массы тела (ИМТ) у всех детей превышало 95-й перцентиль соответственно возрасту и полу по нормативам T.J. Cole (2000) [8]. Исследование объективного статуса включало: клинический осмотр педиатра, консультации эндокринолога, кардиолога и окулиста с исследованием глазного дна. Детям была проведена антропометрия, взвешивание на весах Bodi Fat Analiser ВF662W с определением процентного содержания жировой массы и расчетом индекса массы тела (ИМТ). Измерение артериального давления (АД) проводили с помощью цифрового тонометра AND Medika lUA-787 по стандартной методике (ВОЗ, 1992). Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проведено на приборе АД «OXFORD «Medilog Holter», с компьютерной расшифровкой и оценкой в соответствии с рекомендациями ВНОК (2009) [9]. ЭКГ выполнялась на электрокардиографе «МИОКАРД–12», эхокардиография — на аппарате «VIVID-3» в покое, велоэргометрическая проба (ВЭМ) с непрерывно ступенчато возрастающей нагрузкой на приборе Seca Cardiotest 100. Оценку сосудодвигательной функции эндотелия проводили с помощью УЗИ аппарата «VIVID-3» линейным мультичастотным датчиком 7,0 МГц по методике D. Celermajeret et al. (1992) [10]. Лабораторное тестирование включало определение уровня глюкозы в крови натощак, холестерина, инсулина, триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); проведен стандартный глюкозотоллерантный тест (ГТТ), оценка индекса НОМА.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Статистический анализ данных выполнен с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. Результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±σ). Характер распределения определяли с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Для сравнения величин при их нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента. Сравнение групп по качественному признаку выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона. Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Проведенное исследование позволило установить возрастные особенности течения первичного ожирения у детей. Для детей возрастной группы 7-10 лет средний возраст, в котором впервые была диагностирована избыточная массы тела, составил 1,76±1,51 года, а начало ожирения в 6,15±2,55 года. Данные показатели были достоверно ниже, чем у детей в возрастной группе 11-14 лет: 2,9±2,29 и 7,65±2,73 (р=0,015 и р=0,001). Полученные возрастные различия иллюстрируют появление, как избытка массы тела, так и ожирения в детской популяции в последние годы в более раннем возрасте, что является крайне неблагоприятной тенденцией [11]. Средний срок прогрессирования ожирения у детей младшей возрастной группы был достоверно меньше чем у детей других возрастных групп (11-14 лет и 15-18 лет) и составил 3,47±2,38 (р=0,0002; р=0,0001 соответственно). Для школьников в возрасте 7-10 лет было характерно равномерное избыточное отложение жировой ткани при отсутствии активных жалоб и достаточном объеме естественной повседневной двигательной активности. В то же время переносимость дозированной физической нагрузки была снижена у 40% детей. У 88% детей этой возрастной группы были выявлены клинические симптомы вегетативной дисфункции, при этом функциональные показатели состояния сердечно-сосудистой системы находились в пределах возрастной нормы. При оценке метаболического статуса только у 15% детей были обнаружены изменения в липидном спектре (снижение ЛПВП, повышение триглицеридов) вне зависимости от процента содержания жировой массы в составе тела и длительности прогрессивного набора массы тела. Таким образом, у детей младшего школьного возраста при небольшом сроке болезни отсутствовали значительные нарушения качества жизни, серьезные функциональные и метаболические нарушения, что свидетельствовало о сохранении у них достаточных адаптационных возможностей организма. В то же время отсутствие специфических маркеров нарушения обмена веществ в крови и достаточная двигательная активность детей, создавая впечатление о мнимом благополучии в состоянии здоровья, могли послужить причиной отсутствия должного внимания как родителей, так и педиатров к проведению лечебно-профилактических мероприятий у детей этой возрастной группы. Дети с ожирением в возрасте 11-14 лет имели достоверно больший срок течения заболевания (5,11±2,65 года), чем дети младшего школьного (7-10 лет) возраста (р=0,0002). У 20% детей этой группы выявлялись признаки нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), у 5% — инсулинорезистентность (ИР). Выраженность метаболических нару-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. шений (НТГ и ИР) коррелировала с процентным содержанием жировой массы в организме (r=0,37 и r=0,30 соответственно). У 30% детей наблюдались нарушения липидного спектра в различных сочетаниях: снижение ЛПВП, повышение триглицеридов и холестерина. В этой же возрастной группе детей выявлены изменения сосудистого тонуса, сопровождающиеся лабильной артериальной гипертензией (у 17%) и стабильной артериальной гипертензией (у 5% детей) по данным СМАД. У каждого десятого ребенка определялась патология одного из органов мишеней: ангиопатия сетчатки, повышенная нагрузка на миокард левого желудочка, эндотелиальная дисфункция. ВЭМ проба позволила выявить снижение толерантности к физической нагрузке у 60% детей среднего школьного возраста, показатель которой имел обратную зависимость от показателя содержания жировой ткани в организме и значения ИМТ (r=-0,4 и r=-0,24 соответственно). Таким образом, дети с ожирением в возрасте 11-14 лет имеют классические объективные метаболические и функциональные признаки, характерные для ожирения. Однако большинство из них имеют функциональный характер с возможностью их обратной трансформации. В последнее время в литературе приводятся убедительные данные об обратном развитии ангиопатии сетчатки, нормализации функции эндотелия и маркеров жирового и углеводного обмена при оптимальной организации лечебно-профилактических мероприятий детям с ожирением

139

[12, 13]. Следовательно, дети в возрасте 11-14 лет с клинико-метаболическими и функциональными признаками ожирения нуждаются в проведении активных и последовательных реабилитационных мероприятий для профилактики прогрессирования болезни и формирования стойких осложнений. У подростков 15-18 лет срок прогрессивного набора массы был наибольшим и составил в среднем 6,54±2,92 года, но достоверно не отличался от группы детей 11-14 лет (р=0,064). Однако у детей этой группы с более тяжелым течением болезни и развитием осложнений (нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, формирование стабильной артериальной гипертензиии, гипоталамического и метаболического синдромов) срок набора массы был максимальным — 7,12±1,82 и достоверно отличался от срока набора массы у детей этой группы, не имеющих таких осложнений (р=0,03). У детей с более тяжелым течением болезни в этом возрастном периоде наблюдалась прямая зависимость наличия стабильной артериальной гипертензии и метаболических нарушений в крови (гиперинсулинемия и инсулинорезистентность) от срока набора массы тела (r=0,40; 0,48 и 0,28 соответственно). Анализ клинико-функциональных и метаболических нарушений, выявленных у подростков 15-18 лет, позволил нам разделить их на две группы и выделить две клинико-патогенетические линии развития патологического процесса. Первая группа

Таблица. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей подростков 15-18 лет с ожирением в зависимости от уровня артериального давления Первая группа (подростки с САГ) (n=20)

Вторая группа (подростки с ЛАГ или нормальным АД) (n=24)

M±σ

M±σ

51,2±15,8

56,3±18,5

0,11

ИМТ (кг/м²)

30,1±4,0

31,7±2,9

0,12

Жировая масса тела (%)

31,4±7,7

39,45±1,1

0,04

Глюкоза крови (ммоль/л)

5,0±0,12

5,15±0,05

0,9

Инсулин крови (мкМЕ/мл)

15,3±2,72

20,4±20,9

0,02

3,27±0,8

4,94±0,4

0,04

Показатели

Избыток массы тела (%)

Индекс НОМА (норма ≤3,6)

Р

Частота выявления (в %) лабораторных показателей, свидетельствующих о нарушении жирового и углеводного обмена Глюкоза выше 5,6 (ммоль/л)

15,6%

34%

0,055

Холестерин выше 5,0 (ммоль/л)

7%

34%

0,08

Триглицериды выше 1,7 (ммоль/л)

0%

34%

0,01

ЛПНП выше 1,7 (ммоль/л)

0%

0%

ЛПВП ниже 0,83 (ммоль/л)

33%

18%

0,06

Иммунореактивный инсулин) выше 15 мкМЕ/мл

27%

47%

0,09

Примечание: САГ — стабильная артериальная гипертензия; ЛАГ — лабильная артериальная гипертензия; АД — артериальное давление; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

Педиатрия

140

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

(20 человек) — подростки с ожирением и наличием стабильной артериальной гипертензии (САГ). Вторая группа (24 человека) — подростки с ожирением и наличием лабильной артериальной гипертензии (ЛАГ) или нормальным артериальным давлением (табл. 1). Первый вариант прогрессирования ожирения у подростков первой группы характеризовался преимущественным формированием повышенного системного сосудистого тонуса с развитием стабильной артериальной гипертензии (САГ) на фоне умеренно повышенного процентного содержания жировой массы в составе тела и умеренных метаболических измерений жирового и углеводного обмена в крови (см. табл.). У части подростков (17%) была диагностирована гипертрофия миокарда левого желудочка, у каждого пятого — ангиопатия сетчатки и почти у половины обследованных подростков (45%) — дисфункция эндотелия сосудов. Для подростков второй группы были характерны достоверно более выраженные, чем у детей первой группы, метаболические нарушения в крови на фоне более высокого процентного содержания жировой массы в составе тела (см табл.). Тяжесть метаболических нарушений во второй группе подростков с ожирением подтверждена развитием таких осложнений ожирения, как инсулинорезистентность, у 30% (р=0,042 относительно первой группы) и метаболический синдром у 6% (р=0,001 относительно первой группы). Дисфункция эндотелия сосудов выявлена у 30% подростков второй группы. Преобладание у подростков той или иной патогенетической линии развития ожирения, с нашей точки зрения, помимо алиментарных факторов определяется наследственно — конституциональной предрасположенностью. Родители детей с ожирением и стабильной артериальной гипертензией в 30% случаев формировали раннюю (до 40-45 лет) гипертоническую болезнь (ГБ). В то время как наследственный анамнез детей с лабильной артериальной гипертензией и нормальными цифрами АД не был отягощен ранней ГБ. Родословная подростков с ожирением и инсулинорезистентностью и отсутствием стабильной артериальной гипертензии была отягощена ожирением (63%) и сахарным диабетом 2-го типа (25%), в то время как при отсутствии инсулинорезистентности ожирение выявлено в 50% семей, а СД 2-го типа — только у 16% членов семей (р=0,042), что говорит в пользу наследственной предрасположенности к формированию ИР. Выделение двух патогенетических линий развития ожирения у подростков 15-18 лет определяет различную направленность риска при прогрессировании заболевания: преимущественный риск развития стабильной артериальной гипертензии или метаболических нарушений. В соответствии с выделенными линиями патогенеза можно оптимизировать диагностический поиск при динамическом наблюдении и индивидуализировать содержание

лечебно-профилактических мероприятий с целью профилактики развития ГБ, СД 2-го типа, метаболического синдрома, атеросклероза коронарных артерий. Так, при преимущественном риске развития и прогрессирования у подростков с ожирением артериальной гипертензии расширенный диагностический поиск должен содержать функциональные методы исследования: ЭКГ, СМАД, УЗИ миокарда, оценку функции эндотелия. Терапия выявленных нарушений и профилактика осложнений у этих детей должны быть направлены, наряду с общепринятым лечением ожирения, на подбор гипотензивной терапии. При наличии у ребенка выраженных метаболических нарушений (высокое содержание жировой ткани в организме, гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и гиперхолестеринемия) и наличии у кровных родственников ожирения с развитием сахарного диабета 2-го типа в ходе диспансеризации детей необходим контроль основных маркеров жирового и углеводного обмена (глюкоза, инсулин, холестерин). Лечебно-профилактические мероприятия у подростков данной группы предполагают возможность/необходимость назначения гиполипидемических препаратов наряду с соблюдением гипокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок.

ЛИТЕРАТУРА 1. Щербаков В.И., Рябиченко Т.И., Скосырева Г.А., Трунов А.Н. Механизмы внутриутробного программирования ожирения у детей // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. — 2013. — № 5. — С. 8-14. 2. Картелищев А.В., Румянцев А.Г., Смирнова Н.С. Ожирение у детей и подростков. — М.: БИНОМ, 2013. — 279 с. (С. 27-28). 3. Павловская Е.В., Строкова Т.В., Сурков А.Г., Богданов А.Р., Каганов Б.С. Ожирение у детей дошкольного возраста: метаболические особенности // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2013. — № 6. — С. 91-97.

4. Одуд Е.А. Бородина О.В., Тимофеев А.В. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: возможности диагностики, профилактики и лечения // Фарматека. — 2003. — № 8. — С. 1-4. 5. Ожирение / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М., 2004. — С. 312-328. 6. Пятеркова В.А., Ремизов О.В. Ожирение в детском возрасте // Ожирение и метаболизм. — 2004. — № 1. — С. 17-23. 7. Cole T. J., Bellizzi M. C., Flegal K. M., Dietz W. H. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey // B.M.J. — 2000. — Vol. 320. — P. 1240-1243.

Педиатрия

Выводы 1. Тяжесть клинико-функциональных и метаболических нарушений у детей с ожирением возрастает по мере взросления ребенка: повышается уровень гликемии натощак с формированием инсулинорезистентности, чаще регистрируются гиперхолестериемия и дислипидемия, в подростковом возрасте увеличивается риск формирования стабильной артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда левого желудочка, ангиопатии сетчатки и эндотелиальной дисфункции. 2. Анализ особенностей течения ожирения и формирования осложнений в разные возрастные периоды свидетельствует о необходимости более раннего вмешательства с проведением активных профилактических мероприятиях у детей до 14 лет, поскольку в возрасте 15-18 лет ожирение сопряжено с более глубокими клинико-функциональными и метаболическими изменениями и развитием осложнений. 3. Выделение двух патогенетических линий развития ожирения у подростков 15-18 лет позволяет предположить, преимущественно по какому из патогенетических вариантов может в дальнейшем прогрессировать заболевание: развитие гипертонической болезни или нарастание метаболических нарушений с формированием СД 2-го типа, что позволит оптимизировать диагностику и индивидуализировать содержание лечебно-профилактических мероприятий на ранних стадиях формирования болезни.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

141

8. McCarthy H.D., Cole T.J., Fry T. et al. Bodi fat referens curves for children // Int J obes. — 2006. — 30. — Р. 598-602. 9. Национальные рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — № 8 (4). Приложение 4. 10. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endotelial dysfunction in childeren and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. — 1992. — 340. — Р. 1111-1115.

11. Захарова И.Н. и др. Что нужно знать педиатру о метаболическом синдроме. Часть 1. // Консилиум медикум. Педиатрия. — 2013. — № 3. — С. 25-31. 12. Чернявская Т.К. Современные проблемы диагностики и медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиология. — 2005. — № 2. — С. 21-28. 13. Simon A., Castro A., Kaski J.C. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness // Rev Escardiol. — 2001. — 54. — 2117 р.

REFERENCES 1. Shcherbakov V.I., Ryabichenko T.I., Skosyreva G.A., Trunov A.N. echanisms of intrauterine programming of obesity in children. Rossiyskiy vestnik perinatalogii i pediatrii, 2013, no. 5, pp. 8-14 (in Russ.). 2. Kartelishchev A.V., Rumyantsev A.G., Smirnova N.S. Ozhirenie u detey i podrostkov [Obesity in children and adolescents]. Moscow: BINOM, 2013. 279 p. (Pp. 27-28). 3. Pavlovskaya E.V., Strokova T.V., Surkov A.G., Bogdanov A.R., Kaganov B.S. Obesity in preschool children: metabolic features. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2013, no. 6, pp. 91-97 (in Russ.). 4. Odud E.A. Borodina O.V., Timofeev A.V. The metabolic syndrome in children and adolescents with obesity: diagnostics, prevention and treatment. Farmateka, 2003, no. 8, pp. 1-4 (in Russ.). 5. Ozhirenie, pod red. I.I. Dedova, G.A. Mel’nichenko [Obesity. Edit. by I.I. Dedov, G.A. Melnichenko]. Moscow, 2004. Pp. 312-328. 6. Pyaterkova V.A., Remizov O.V. Ozhirenie v detskom vozraste. Ozhirenie i metabolism, 2004, no. 1, pp. 17-23 (in Russ.).

7. Cole T. J., Bellizzi M. C., Flegal K. M., Dietz W. H. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. B.M.J., 2000, vol. 320, pp. 1240-1243. 8. McCarthy H.D., Cole T.J., Fry T. et al. Bodi fat referens curves for children. Int J obes., 2006, 30, rr. 598-602. 9. National Guidelines for diagnosis, treatment and prevention of arterial hypertension in children and adolescents (second revision). Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2009, no. 8 (4), suppl. 4 (in Russ.). 10. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endotelial dysfunction in childeren and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992, 340, rr. 1111-1115. 11. Zakharova I.N. et al. What you need to know about pediatric metabolic syndrome. Part 1. Konsilium medikum. Pediatriya, 2013, no. 3, pp. 25-31 (in Russ.). 12. Chernyavskaya T.K. Modern problems of diagnosis and medical correction of endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension. Kardiologiya, 2005, no. 2, pp. 21-28 (in Russ.). 13. Simon A., Castro A., Kaski J.C. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness. Rev Escardiol., 2001, 54, 2117 r.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Развитие речи ребенка зависит от внимания родителей Реакция родителей на первые попытки ребенка поговорить влияет на дальнейшее развитие у него речи, пришли к выводу американские ученые в своем новейшем исследовании, опубликованном в журнале Infancy. После двух лет даже самые молчаливые детки начинают говорить. Хотя происходит это у всех по-разному. Одни сразу начинают говорить целыми предложениями, другие произносят только отдельные слова. Некоторые родители стараются отвечать им, некоторые предпочитают молчать. В своей работе ученые из Университета Айовы и Университета Индианы решили изучить, как именно реакция родителей на первые слова детей может повлиять на развитие речи в дальнейшем. Как оказалось, когда младенцы смотрят на мать и пытаются издавать звуки, то они способны обучаться настоящим звукам более быстро, если матери положительно на это отвечают в виде улыбки или касания, в отличие от младенцев, матери которых не реагировали на их попытки издавать звуки. Результаты исследования продемонстрировали, что при попытках матерей отвечать на агуканье младенцев, последние оказались более успешны в своем речевом развитии. Дети лучше обучались гласным и согласным звукам, в результате чего агуканье становилось более похожим на настоящую речь. Также дети начинали пытаться издавать звуки целенаправленно в отношении матерей. Ученые напоминают, что многое зависит от индивидуальности ребенка и в данном случае родителям необходимо найти подход к малышу и уделять ему как можно больше внимания, общаться с ним с первых месяцев его жизни. Причем это должна делать не только мама, но и все остальные окружающие ребенка люди. Источник: Medlinks.ru

Педиатрия

142

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.28-008.1-053.2-073

Х.Г. МАХАЧЕВА1, Л.М. АСХАБОВА2, Н.А. ДАЙХЕС3 Дагестанский базовый медицинский колледж, 367015, Республика Дагестан, г. Махачкала, ул. Шамиля, д. 56 2 Дагестанская государственная медицинская академия, 367015, Республика Дагестан, г. Махачкала, ул. Шамиля, д. 56 3 Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, 123182, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 30/2

1

Сравнительная характеристика аудиологических скрининговых исследований у новорожденных Махачева Ханна Гаджиевна –– кандидат медицинских наук, директор, тел. (8722) 63-81-65, e-mail: dbmk@list.ru Асхабова Луиза Магомедовна –– доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общественного здоровья и здравоохранения ФПК и ППС, тел. (8722) 63-21-44, e-mail: dgma@list.ru Дайхес Николай Аркадьевич –– доктор медицинских наук, директор, тел. (499) 720-41-17, e-mail: poliklinika.lor@mail.ru Статья посвящена вопросам своевременного выявления врожденных нарушений слуха у новорожденных с целью коррекционных мер, необходимых для речевого и психоэмоционального развития ребенка, так как поздняя диагностика нарушения слуха у детей первого года жизни ведет к развитию глухонемоты и, как следствие, к их инвалидизации. Обследованы 31801 новорожденных для выявления патологии органа слуха и возможности проведения реабилитации. Аудиологический скрининг новорожденных позволяет на ранних стадиях заболевания диагностировать и лечить патологию слуха у новорожденных, а также выявлять детей с патологическим генотипом, но с нормальным слухом, представляющих группу риска патологии слуховой функции. Ключевые слова: аудиологический скрининг новорожденных, врожденная тугоухость, группа риска патологии слуха.

Kh.G. MAKHACHEVA1, L.M. ASKHABOVA2, N.A. DAYKHES3 Dagestan Medical College, 56 Shamilya St., Makhachkala, Russian Federation, 367015 2 Dagestan State Medical Academy, 44 Shamilya St., Makhachkala, Russian Federation, 367015 3 Scientific-Clinical Centre for Otorhinolaryngology of FMBA of RF, 30/2 Volokolamskoye shosse, Moscow, Russian Federation, 123182

1

Comparative characteristics of audiological screening in newborns Makhacheva Kh.G. –– Cand. Med. Sc., Director, tel. (8722) 63-81-65, e-mail: dbmk@list.ru Askhabova L.M. –– D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Social Health and Medicine, tel. (8722) 63-21-44, e-mail: dgma@list.ru Daykhes N.A. –– D. Med. Sc., Director, tel. (499) 720-41-17, e-mail: poliklinika.lor@mail.ru The article deals with the timely detection of congenital hearing loss in newborns for taking the corrective measures aimed at speech and psycho-emotional development of a child, as the late diagnosis of hearing loss in children in the first year of life leads to the development of deaf-mutism, and as a consequence to their disability. 31801 newborns were examined in order to reveal the hearing pathology and take rehabilitation measures. Audiological screening of the newborns allows to diagnose and treat the hearing pathology at the early stages of the disease, as well as to identify children with abnormal genotype, but with normal hearing, representing the risk group of auditory function pathology. Key words: audiological screening of newborns, congenital hearing loss, risk group of hearing pathology.

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. Своевременное выявление врожденных нарушений слуха является решающим условием для проведения коррекционных мероприятий, необходимых для речевого и психоэмоционального развития ребенка. Оптимальный в отношении прогноза речевого и психоэмоционального развития возраст постановки окончательного диагноза и начала реабилитационных мероприятий ограничен 3-6 месяцами жизни. Поздняя диагностика нарушения слуха у детей первого года жизни ведет к развитию тугоухости и глухоты и, как следствие, к их инвалидизации [1, 2]. Схема аудиологического скрининга основана на анализе факторов риска и поведенческом скрининге, согласно приказу Минздрава РФ № 108 от 1996 года. Основными критериями эффективности аудиологического скрининга, по мнению С.В. Левина [3], являются: высокая чувствительность, специфичность, простота выполнения исследования, минимальная затратность в отношении времени проведения исследования. Согласно рекомендациям Объединенного Комитета по скринингу детей, для повышения эффективности универсальной скрининговой программы новорожденные, не прошедшие скрининг, должны составлять не более 4%, а число ложноположительных результатов, т.е. ошибочно выявленных, не более 3% от всей популяции обследованных [4]. Для повышения эффективности аудиологического скрининга у детей необходимо применение объективных методов исследования слуха, начиная с периода новорожденности [5]. В настоящее время наиболее распространена методика проведения аудиологического скрининга (ОАЭ), в основе которой лежит многоэтапная регистрация вызванной отоакустической эмиссии. Метод обладает высокой степенью надежности. Цель исследования — провести анализ результатов аудиологического скрининга новорожденных, основанного на регистрации слуховых вызванных потенциалов.

143

На 1-м этапе аудиологический скрининг во всех родовспомогательных учреждениях и акушерскопедиатрических отделениях лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) Республики Дагестан был проведен всем новорожденным на 3–4-й день жизни. На 2-м этапе скрининг проводился детям с неизвестным состоянием слуховой функции в возрасте 4-6 недель на базе муниципальных детских поликлиник и ДРКБ. На 3-м этапе детям, не прошедшим скрининг, с подозрением на нарушение слуха в родильных домах, акушерских отделениях ЦРБ, РПЦ, ДРКБ, впоследствии было выполнено расширенное аудиологическое обследование для подтверждения факта наличия или отсутствия нарушения слуха. На 1-м этапе при проведении обследования новорожденных с использованием отоакустической эмиссии были получены следующие результаты: из 27823 новорожденных методом аудиоскрининга были обследованы 27342 детей, что составило 98,3%, из них — с подозрением на нарушение слуха выявлено 412 новорожденных (1,50%). Наибольший удельный вес новорожденных, вошедших в группу риска с нарушением слуха, приходится на города Даг. Огни (7,62%), Избербаш (5,41%), Дербент (3,56%) при относительно небольшом числе новорожденных в Махачкале, где число новорожденных и число обследованных в разы больше, чем по всем городам республики, а удельный вес детей с подозрением на нарушение слуха составил лишь 0,96% (табл. 1). Данный факт свидетельствует, прежде всего, о несвоевременном и некачественном наблюдении врачами на дородовом этапе в женских консультациях и, следовательно, позднем выявлении риска врожденной тугоухости в вышеуказанных городах, представляющих преимущественно южные территории Республики Дагестан. Анализ результатов, полученных при ОАЭ-скрининге в разрезе климатогеографических зон проживания в сельской местности, показал, что наибольший процент охвата новорожденных аудио-

Таблица 1. Результаты обследования новорожденнрых на 1-м этапе обследований в городах Республики Дагестан Обследовано детей

Выявлены с нарушением слуха

Кол-во новорожденных

Абс. ч.

Уд. вес (%)

Абс. ч.

Уд. вес (%)

Махачкала

13168

12858

97,6

124

0,96

Буйнакск

1120

1119

99,9

3

0,26

Дербент

2335

2327

99,6

83

3,56

Даг. Огни

978

971

99,2

74

7,62

Избербаш

587

573

97,6

31

5,41

Кизляр

1606

1606

100,0

17

1,05

Кизилюрт

2735

2735

100,0

11

0,40

Каспийск

1342

1315

97,9

36

2,73

Хасавюрт

3882

3769

97,0

29

0,76

Ю. Сухокумск

70

69

98,6

4

М.ч.

Итого по городам

27823

27342

98,3

412

1,50

Город

Педиатрия

144

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 2. Результаты скрининга новорожденных на 1-м этапе обследований с учетом климатогеографических зон проживания населения Республики Дагестан Район

Кол-во новорожденных

Обследовано детей Абс. ч.

Выявлены с нарушением слуха

Уд. вес (%)

Абс. ч.

Уд. вес (%)

Равнина Бабаюртовский

144

144

100,0

-

-

Карабудахкентский

264

264

100,0

12

4,54

Каякентский

234

231

98,7

32

13,85

Магаракмкентский

638

604

94,6

2

0,33

Ногайский

285

223

78,2

10

4,48

Тарумовский

129

129

100,0

-

-

Итого по равнине

1694

1595

94,2

56

3,51

Предгорье Казбековский

382

382

100,0

4

1,04

Кайтагский

185

184

99,5

-

-

Новолакский

65

65

100,0

1

1,53

Сергокалинский

126

126

100,0

-

-

С.-Стальский

246

231

93,9

11

4,76

Табасаранский

155

155

100,0

9

5,80

Хивский

58

57

98,3

-

-

Итого по предгорью

1217

1200

98,6

25

2,08

Горы Акушинский

166

166

100,0

4

2,40

Ахвахский

38

38

100,0

-

-

Ахтынский

-

-

-

-

-

Бежтинский участок

-

-

-

-

-

Ботлихский

87

86

98,9

2

2,32

Гергебильский

26

26

100,0

-

-

Гумбетовский

28

27

96,4

-

-

Гунибский

52

52

100,0

2

3,84

Дахадаевский

8

8

100,0

-

-

Докузпаринский

18

17

94,4

-

-

Курахский

58

58

100,0

1

1,72

Лакский

11

11

100,0

-

-

Левашинский

176

176

100,0

5

2,84

Тляратинский

127

120

94,5

18

15,0

Хунзахский

163

150

92,0

6

4,01

Чародинский

40

38

95,0

8

м.ч.

Итого по горам

998

973

97,5

46

4,72

Итого по районам

3909

3768

96,4

127

3,37

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

145

Рисунок 1. Соотношение обследованных новорожденных с подозрением на нарушение слуха и выявленной патологией в зависимости от климатогеографических зон проживания на 1-м этапе обследований

скринингом приходится на предгорье (98,6%) при минимальном удельном весе выявленных новорожденных с подозрением на нарушение слуха (2,08%). В горной местности, при наименьшем количестве новорожденных (998) в целом и обследованных в данной когорте (973), удельный вес новорожденных с подозрением на нарушение слуха был максимальным (4,72%) (рис. 1). Данные сравнительного анализа результатов обследования в городской и сельской местности показали, что доля детей группы риска с нарушением слуха в селах (3,37%) превышает аналогичный показатель в городах (1,50%) в 2,5 раза.

На 2-м этапе аудиоскрининг проводился на базе Детской республиканской клинической больницы, где были обследованы 69 новорожденных в возрасте 5-6 месяцев, из них — с нарушением слуха выявлено 16 детей, удельный вес которых составил 23,2%. Аудиологический скрининг новорожденных, основанный на регистрации отоакустической эмиссии, способствует не только своевременной постановке диагноза и лечению на ранних стадиях заболевания, а также позволяет выявлять детей с патологическим генотипом, но с нормальным слухом, представляющих группу риска патологии слуховой функции.

ЛИТЕРАТУРА 1. Таварткиладзе Г.А. Единая система аудиологического скрининга: Методические рекомендации. — М., 1996. — 15 с. 2. Таварткиладзе Г.А., Поляков А.В., Маркова Т.Г., Лалаянц М.Р., Близнец Г.А. Генетический скрининг нарушений слуха у новорожденных, сочетанный с аудиологическим скринингом // Вестник оториноларингологии. — 2010. — № 3. — С. 15-18.

3. Левин С.В. Сравнительная характеристика объективных методов исследования слуха при аудиологическом скрининге // Российская оториноларингология. — 2009. — № 1. — С. 81-86. 4. Ясинская А.А. Аудиологический скрининг, основанный на регистрации стационарных слуховых вызванных потенциалов: автореф. дис … канд. мед. наук. — М., 2006. — 28 с. 5. Королева И.В. Диагностика и коррекция нарушений слуховой функции у детей раннего возраста. — СПб: КАРО, 2005. — 288 с.

REFERENCES 1. Tavartkiladze G.A. Edinaya sistema audiologicheskogo skrininga: metodicheskie rekomendatsii [Uniform System of hearing screening: Guidelines]. Moscow, 1996. 15 p. 2. Tavartkiladze G.A., Polyakov A.V., Markova T.G., Lalayants M.R., Bliznets G.A. Genetic screening of hearing loss in newborns, combined with hearing screening. Vestnik otorinolaringologii, 2010, no. 3, pp. 15-18 (in Russ.). 3. Levin S.V. Comparative characteristics of objective methods of investigation hearing at hearing screening. Rossiyskaya otorinolaringologiya, 2009, no. 1, pp. 81-86 (in Russ.).

4. Yasinskaya A.A. Audiologicheskiy skrining, osnovannyy na registratsii statsionarnykh slukhovykh vyzvannykh potentsialov: avtoref. dis … kand. med. nauk [Hearing screening, based on detection of stationary auditory evoked potentials. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Moscow, 2006. 28 p. 5. Koroleva I.V. Diagnostika i korrektsiya narusheniy slukhovoy funktsii u detey rannego vozrasta [Diagnosis and correction of auditory function in infants]. Saint Petersburg: KARO, 2005. 288 p.

Педиатрия

146

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 612.66:616-007.2-053.2 (470.63)

Р.А. АТАНЕСЯН1, Л.Я. КЛИМОВ1, Т.А. УГЛОВА2, Е.И. АНДРЕЕВА1, Г.А. САНЕЕВА1,2 1 Ставропольский государственный медицинский университет, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310 2 Городская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского, 355002, г. Ставрополь, ул. Пономарева, д. 5

Этиологическая и возрастно-половая структура низкорослости у детей и подростков в Ставропольском крае Атанесян Роза Артуровна — ассистент кафедры факультетской педиатрии, тел. +7-928-377-09-98, e-mail: rozaatanesyan@rambler.ru Климов Леонид Яковлевич — кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии, тел. +7-928-963-02-61, e-mail: klimov_leo@mail.ru Углова Татьяна Алексеевна — врач-эндокринолог эндокринологического отделения, тел. +7-905-492-01-95, e-mail: rozaatanesyan@rambler.ru Андреева Елена Ивановна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии, детской эндокринологии и диабетологии Института постдипломного образования, тел. +7-918-747-45-03, e-mail: eandreeva-doctor@yandex.ru Санеева Галина Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии, детской эндокринологии и диабетологии Института постдипломного образования, тел. +7-962-450-05-40, e-mail: sun-stav@yandex.ru В статье представлена нозологическая и возрастная структура низкорослости у детей Ставропольского края. Отмечается ежегодное увеличение количества детей с диагностированным дефицитом гормона роста. Установлено преобладание пациентов с идиопатической низкорослостью (n=126) и соматотропной недостаточностью (n=96). Во всех возрастных категориях, кроме раннего возраста, доминировали пациенты мужского пола. Наибольший удельный вес в возрастной структуре занимают пациенты подросткового возраста — 37,6%. Необходимо создание и внедрение эффективной системы скрининга низкорослых детей в широкой педиатрической практике. Ключевые слова: дефицит гормона роста, низкорослость, распространенность, дети и подростки.

R.A. ATANESYAN1, L.I. KLIMOV1, T.A. UGLOVA2, E.I. ANDREYEVA1, G.A. SANEYEVA1,2 1 Stavropol State Medical University, 310 Mira St., Stavropol, Russian Federation, 355017 2 Municipal Сhildren’s Clinical Hospital named after G.K. Filippsky, 5 Ponomarev St., Stavropol, Russian Federation, 355002

Etiological and age-sexual structure of dwarfism in children and adolescents in Stavropol region Atanesyan R.A. —Assistant Lecturer of the Department of Faculty Pediatrics, tel. +7-928-377-09-98, e-mail: rozaatanesyan@rambler.ru Klimov L.Ya. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Faculty Pediatrics, tel. +7-928-963-02-61, e-mail: klimov_leo@mail.ru Uglova T.A. — endocrinologist of Children’s Endocrinologiy Department, tel. +7-905-492-01-95, e-mail: rozaatanesyan@rambler.ru Andreyeva E.I. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Endocrinology, Children’s Endocrinology and Diabetology of the Institute of Post-degree Education, tel. +7-918-747-45-03, e-mail: eandreeva-doctor@yandex.ru Saneyeva G.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Endocrinology, Children’s Endocrinology and Diabetology of the Institute of Post-degree Education, tel. +7-962-450-05-40, e-mail: sun-stav@yandex.ru The article presents the nosological and age structure of dwarfism in children in Stavropol region, which demonstrates the predominance of patients with idiopathic dwarfism (n=126) and either somatotropic deficiency (n=96). The number of children with diagnosed growth hormone deficit is increasing annually. In all age categories, except very early childhood, male patients dominated. Adolescent patients have the largest share in the age structure, amounting to 37.6%. An effective system of screening of undersized children should be created and implemented in general pediatric practice. Key words: growth hormone deficiency, dwarfism, prevalence, children and adolescents.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Рост является одним из основных индикаторов состояния здоровья развивающегося организма. Согласно данным литературы, удельный вес детей с выраженной задержкой роста колеблется в различные возрастные периоды от 2 до 3% [1, 2]. Регуляция процесса естественного роста тела осуществляется в соответствии с генетической программой под влиянием ряда гормонов [3-5]. Тем не менее разнонаправленное влияние на темпы линейного роста оказывают различные экзогенные факторы (нутрициологические, экологические, экономические, психосоциальные и др.) [6-8]. Низкорослость является гетерогенным состоянием, причем отставание в росте может быть единственным симптомом довольно широкого круга заболеваний [8, 9]. Выраженный нанизм и наиболее негативный прогноз в отношении окончательного роста характерен для детей и подростков с эндокринной формой низкорослости, в частности, с соматотропной недостаточностью (СТН) [9, 10]. Однако вне зависимости от варианта задержки роста психика ребенка, его самооценка и последующая социальная адаптация страдают одинаково [11]. Появившиеся в последние десятилетия возможности эффективной заместительной терапии СТН с помощью препаратов рекомбинантного гормона роста (рГР) требуют создания системы скрининга низкорослости эндокринного генеза. В настоящее время убедительно доказано, что при своевременной диагностике и адекватной терапии ДГР у большинства пациентов можно достичь социально приемлемого роста и существенно снизить риски ассоциированных эндокринных и неэндокринных заболеваний [12-14]. Представляет несомненный интерес сравнительный анализ данных отечественных и зарубежных ученых о распространенности ДГР в детской популяции. К сожалению, в нашей стране до настоящего времени нет общей статистики по заболеваемости и распространенности ДГР, а региональные центры, как правило, опираются не на популяционные эпидемиологические исследования, а на анализ деятельности специализированных отделений, в которых проводится учет, обследование, лечение и мониторинг состояния детей и подростков с низкорослостью [15-17]. По данным ФГБУ «Эндокринологический научный центр РАМН», распространенность СТН в РФ в среднем составляет 7,5 на 100 000 детского населения [16]. Исследования, проведенные в течение последнего десятилетия, продемонстрировали, в частности, что в Свердловской области распространенность СТН составила 6,4 на 100 000 детского населения, при этом в 50% случаев она носит изолированный характер и в 50% случаев сочетается с выпадением других тропных гормонов гипофиза [17]. Распространенность СТН в Республике Татарстан колеблется от 1:11962,72 до 1:7968,12 детского населения и в среднем составляет 10,03 на 100 000 детского населения [18]. В США с целью определения распространенности ДГР в детском возрасте были обследованы 114 881 ребенок. Среди них выделены 555 пациентов с ростом ниже 3-й процентили и низкими темпами роста (менее 5 см/год). Результаты специализированного обследования показали, что у 5,9% детей из них имела место СТН (16 детей с впервые выявленным и 17 детей с ранее диагностированным ДГР). Таким образом, распространенность ДГР среди американских детей составила как минимум 1:3480, а соотношение мальчиков/девочек 2,7:1 [19].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

147

По материалам ретроспективного анализа, проведенного в Италии, на основании обследования 7066 детей в возрасте 2-14 лет, имеющих задержку роста, ДГР был верифицирован у 650 (9,2%) пациентов, еще у 44 (0,63%) детей была диагностирована целиакия. Интересно, что ассоциация целиакии и ДГР найдена в 16 (0,23%) случаях [20]. По итогам анализа, проведенного в двух федеральных землях Германии (Баден-Вюртемберг и Бавария) в 2000-2001 гг. и включавшего детей от рождения и до 18 лет, заболеваемость СТН у детей и подростков составляла 3,47 на 100 000 детского населения [21]. В Бразилии в рамках исследования, посвященного оптимизации терапии препаратами рекомбинантного гормона роста (рГР) у детей с ДГР и синдромом Шерешевского — Тернера, была представлена распространенность ДГР, которая составила 13,68 на 100 000 детского населения [22]. Таким образом, весьма разноречивые данные литературы свидетельствуют о неоднозначности существующих в разных регионах мира подходов, необходимости скрининга и унификации алгоритма диагностики ДГР среди детей и подростков с задержкой роста. Цель работы — определить долю ДГР среди госпитализированных детей и подростков с задержкой роста, а также распространенность и возраст верификации СТН в Ставропольском крае. Материалы и методы исследования Проанализированы результаты комплексного обследования 359 детей в возрасте от 1 года до 18 лет, госпитализированных в течение 2005-2012 гг. по поводу задержки роста в Краевое детское эндокринологическое отделение. Обследование детей и подростков включало антропометрию, рентгенографию левой кисти с лучезапястным суставом с определением костного возраста по методу Greulich-Pyle с помощью радиологического атласа, МРТ головного мозга, фармакологические стимуляционные тесты (инсулиновая и клофелиновая пробы), определение гормонального профиля и медико-генетическое консультирование. Анализ антропометрических данных с учетом пола и возраста пациентов проводился с помощью компьютерной программы AnthroPlus [23]. Статистическая обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2007 и ATTESTAT. Для оценки межгрупповых различий использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными, начиная со значений р≤0,05. Результаты и их обсуждение По результатам комплексного лабораторно-инструментального обследования пациентов с задержкой роста, СТН диагностирована в 96 (26,7%) случаях, из которых у 78 (81,3%) детей выявлен изолированный дефицит гормона роста (ИДГР), у 18 (11,4%) — пангипопитуитаризм различного генеза или множественный дефицит гормонов аденогипофиза (МДГА). Среди пациентов с МДГА у 11 (61,1%) детей верифицирована органическая форма поражения гипоталамо-гипофизарной области (9 человек — краниофарингиома, 2 — астроцитома), а в 7 (38,9%) — МДГА носил идиопатический характер.

Педиатрия

148

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Возрастная структура низкорослости у детей и подростков Ставропольского края

Среди 11 детей с опухолями гипоталамогипофизарной области у 7 (63,6%) пациентов в анамнезе имелись данные об оперативном вмешательстве, при этом в трех случаях вследствие рецидива опухоли выполнены по 2 оперативных вмешательства. У других 4 (36,4%) пациентов опухоли были впервые выявлены за период 20072010 гг. Среди этих детей у 3 (27,3%) пациентов отмечалась интраселлярная, у 1 (9,1%) — супраселлярная локализация опухоли. Идиопатическая низкорослость (ИН) диагностирована в 126 (35,1%) случаях, при этом среди неэндокринных форм задержки роста семейная низкорослость (СН) выявлена у 55 (43,7%), а конституциональная низкорослость (КЗР) — у 71 (56,3%) пациента. В 65 (18,1%) случаях причиной нанизма являлись генетические синдромы. В структуре генетически детерминированной низкорослости в 20 (30,8%) случаях диагностирован синдром Шерешевского — Тернера, у 12 (18,5%) детей — различные формы хондродисплазии, у 11 (16,9%) — синдром Нунан, у 9 (13,8%) — синдром Рассела — Сильвера, у 5 (7,7%) — синдром Прадера — Вилли, у 3 (4,6%) — несовершенный остеогенез, у 2 (3,1%) — челюстнолицевой дизостоз Крузона, по 1 (1,5%) случаю — синдромы Блоха — Сульцбергера, Аарского и Опитца — Фриаса [24]. Нанизм соматического генеза, представленный пациентами с целиакией, диагностирован у 61 (17,0%) пациента. Психосоциальная низкорослость выявлена у 5 (1,4%) детей. В 6 (1,7%) случаях причину задержки роста диагностировать не удалось. Возрастная структура детей и подростков с низкорослостью представлена на рис. 1.

‘9 (85) декабрь 2014 г. Анализ нозологической структуры задержки роста у детей различного возраста показывает важные закономерности. Первая возрастная группа (дети до 3 лет) в основном представлена пациентами с наследственными синдромами и соматогенным нанизмом, обусловленным целиакией. Очевидно, что характерные фенотипические признаки большинства наследственных синдромов, а также специфические гастроинтестинальные проявления типичной формы целиакии позволяют своевременно верифицировать основную причину задержки физического развития. Среди 75 детей дошкольного возраста число пациентов с ДГР составляет 21 (28%), из которых большинство пациентов с опухолями селлярной области, с идиопатической низкорослостью — 12 (16%), с наследственными синдромами и соматогенным нанизмом 22 (29,3%) и 20 (26,7%) детей соответственно. Наибольшее число пациентов с задержкой роста относится к группе подростков в возрасте от 12 до 18 лет, что обусловлено поздним обращением за специализированной помощью. Более детально гендерная структура пациентов с задержкой роста представлена в табл. 1. Анализируя результаты, представленные в табл. 1, можно увидеть ряд закономерностей. Во всех возрастных категориях, кроме раннего возраста, доминировали пациенты мужского пола. Соотношение мальчики/девочки в подростковом возрасте достигает 6,5 : 1, что, несомненно, указывает на гораздо большую актуальность проблемы низкорослости в подростковом возрасте для лиц мужского пола, ибо социально приемлемый рост для мужчин выше, чем для женщин. Сопоставляя гендерные пропорции и этиологическую структуру низкорослости, обращает на себя внимание то, что лишь при соматогенном нанизме число девочек превосходит число мальчиков, что, очевидно, объяснимо большей распространенностью целиакии у лиц женского пола. Проведен анализ динамики распространенности ДГР у детей и подростков Ставропольского края (рис. 2). Заметно, что распространенность ДГР у детей и подростков в 2005 г. составляла 2,62; а в 2012 г. — 10,17 на 100 000 детского населения, увеличившись за анализируемый период в 3,9 раза [24]. Тем не менее анализ динамики возраста диагностики СТН у детей и подростков не столь оптимистичен. Так, в 2005 г. средний возраст верификации ДГР у детей составлял 11,5±1,0 года, а в 2012 г. — 10,4±1,4 года (p>0,05) (рис. 3).

Таблица 1. Возрастно-половая структура больных с низкорослостью Соотношение мальчики/девочки

Пол пациентов

Возраст мальчики

%

девочки

%

До 3 лет

15

5,9

24

22,6

1 : 1,6

От 3 до 7 лет

53

21,0

22

20,8

2,4 : 1

От 7 до 12 лет

68

26,9

42

39,6

1,6 : 1

От 12 до 18 лет

117

46,2

18

17,0

6,5 : 1

Итого

253

100,0

106

100,0

2,4 : 1

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. Рисунок 2. Распространенность достаточности среди Ставропольского края

соматотропной недетей и подростков

149

Рисунок 3. Возраст диагностики соматотропной недостаточности у детей в Ставропольском крае за период с 2005 по 2012 год

Таблица 2. Динамика впервые выявленных пациентов с различными формами низкорослости в Ставропольском крае Год

Идиопатическая низкорослость

Соматотропная недостаточность

Генетические синдромы

Всего

на 31.12.2004

20 (37,0%)

15 (27,8%)

19 (35,2%)

54

2005

15 (44,1%)

13 (38,3%)

6 (17,6%)

34

2006

12 (33,3%)

14 (38,9%)

10 (27,8%)

36

2007

15 (41,7%)

15 (41,7%)

6 (16,6%)

36

2008

18 (64,3%)

2 (7,1%)

8 (28,6%)

28

2009

7 (35,0%)

9 (45,0%)

4 (20,0%)

20

2010

16 (48,5%)

13 (39,4%)

4 (12,1%)

33

2011

10 (50,0%)

7 (35,0%)

3 (15,0%)

20

2012

13 (50,0%)

8 (30,8%)

5 (19,2%)

26

Всего

126

96

65

287

Исходя из этого, очевидно, что благодаря внедрению современных методов лабораторно-инструментальной диагностики распространенность ДГР существенно повысилась, однако до настоящего времени в крае не создана эффективная система скрининга низкорослых детей в широкой педиатрической практике. Интересным представляется анализ заболеваемости детей с эндокринными (ДГР) и неэндокринными (ИН и генетическими синдромами) причинами низкорослости (табл. 2). Анализ данных, представленных в табл. 2, показывает, что верификация этиологии нанизма ежегодно проводится не менее чем 20 детям. На протяжении всех лет наблюдения неэндокринные формы задержки роста диагностируются чаще, чем ДГР. Достаточно постоянна доля детей с впервые диагностируемой низкорослостью, обусловленной генетическими синдромами [24]. Доля ДГР среди пациентов с задержкой роста колеблется от 7,1 до 45,0%. При этом «пик» диагностики СТН в Ставропольском крае пришелся на 2006-2007 гг., что было обусловлено внедрением в клиническую практику детского эндокринологического отделения национального консенсуса «Диагностика и лечение соматотропной

недостаточности у детей», регламентирующего алгоритм обследования с целью раннего выявления пациентов с ДГР среди низкорослых детей [25]. Выводы 1. Анализ причин низкорослости про­де­мон­ стри­ровал преобладание неэндокринной формы задержки роста (73,3%) у детей и подростков Ставропольского края, среди которых у 47,9% диагностирована ИН, у 24,7% — синдромальные формы низкорослости и у 23,2% — соматогенный нанизм. 2. Среди госпитализированных по поводу низкорослости детей во всех возрастных периодах, кроме раннего возраста, доминируют мальчики, соотношение мальчики/девочки составляет 2,4 : 1. 1. Распространенность ДГР у детей и подростков в Ставропольском крае на 31.12.2012 г. составляет 10,17 на 100 000 детского населения. 2. Возрастная структура детей с низкорослостью и средний возраст верификации ДГР свидетельствуют о низкой настороженности и отсутствии эффективной системы скрининга детей с задержкой роста в Ставропольском крае, что существенно ограничивает продолжительность и эффективность заместительной ростостимулирующей терапии.

Педиатрия

150

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Петеркова В.А. Гипофизарная карликовость: диагностика и лечение // Педиатрия. — 2009. — Т. 87, № 2. — С. 104-110. 2. Касаткина Э.П. Идиопатическая низкорослость: нозо­ло­ ги­ческая структура, терминология, возможности терапии // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55, № 4. — С. 54-56. 3. Goldenberg N., Barkan A. Factors regulating growth hormone secretion in humans // Endocrinol. Metabol. Clin. North Americа. — 2007. — Vol. 36, № 1. — P. 37-55. 4. Binder G. Growth hormone deficiency: new approaches to the diagnosis // Pediatr. Endocrinol. Rev. — 2011. — Vol. 9, № 1. — P. 535-537. 5. Audí L. Growth hormone deficiency: An update (Review) // Minerv. Endocrinol. — 2013. — Vol. 38, № 1. — P. 1-16. 6. Yount K.M., Di Girolamo A.M., Ramakrishnan U. Impacts of domestic violence on child growth and nutrition: a conceptual review of the pathways of influence // Soc. Sci. Med. — 2011. — Vol. 72, № 9. — P. 1534-1554. 7. Gardner R.M., Kippler M., Tofail F. et al. Environmental exposure to metals and children‘s growth to age 5 years: a prospective cohort study // Am. J. Epidemiol. — 2013. — Vol. 177, № 12. — P. 1356-1367. 8. Каганова Т.И., Михайлова Е.Г., Кучумова О.В. Задержка роста у детей: факторы риска и клинико-патогенетическая характеристика различных форм // Педиатрия. — 2009. — Т. 88, № 6. — С. 36-39. 9. Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. — М.: Универсум Паблишинг, 2006. — 600 c. 10. Volevodz N.N., Markosyan R.L. Clinical features of growth hormone deficiency in children // Новый армянский медицинский журнал. — 2013. — Т. 7, № 2. — С. 43-46. 11. Coste J. Height and health-related quality of life: A nationwide population study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97, № 9. — P. 3231-3239. 12. Дедов И.И., Петеркова В.А. Новые технологии в диагностике и лечении синдрома низкорослости у детей // Российские медицинские вести. — 2004. — № 3. — С. 70-72. 13. Духарева О.В., Анциферов М.Б. Дефицит гормона роста: возможности терапии // Фарматека. — 2007. — № 11. — С. 16-19. 14. Frindik J., Kemp S, Hunold J. Near adult heights after growth hormone treatment in patients with idiopathic short stature or idio-

pathic growth hormone deficiency // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 16, № 3. — P. 607-612. 15. Соболева С.А. Соматотропная недостаточность у детей с различными клиническими формами низкорослости: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Оренбург, 2006. — С. 24. 16. Волеводз Н.Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости: автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2005. — 43 с. 17. Черных Л.Г. Клинико-лабораторные характеристики задержки роста у детей и оптимизация терапии соматотропной недостаточности у детей и подростков: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2005. — 23 с. 18. Печерица О.Г. Национальный регистр детей с соматотропной недостаточностью в Республике Татарстан // Казанский медцинский журнал. — 2009. — Т. 90, № 6. — С. 887-889. 19. Lindsay R., Feldkamp M., Harris D. et al. Utah Growth Study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency // J. Pediatr. — 1994. — Vol. 125, № 1. — P. 29-35. 20. Giovenale D., Meazza C., Cardinale G.M. et al. The prevalence of growth hormone deficiency and celiac disease in short children // Clin. Med. Res. — 2006. — Vol. 4, № 3. — P. 180-183. 21. Schweizer R., Blumenstock G., Mangelsdorf K. et al. Prevalence and incidence of endocrine disorders in children: results of a survey in Baden-Wuerttemberg and Bavaria (EndoPrIn BB) 2000-2001 // Clin. Pediatr. — 2010. — Vol. 222, № 2. — P. 67-72. 22. Silva M.A., Mello I.M., Fernandes R.A., Almeida B.G.B. Treatment of Brazilian children with growth hormone deficiency and turner syndrome: Implications of a data-driven approach to guide decisions // Value in Health. — 2014. — Vol. 17, № 3. — P. 244-А244. 23. Ismail H., Ness K. Evaluation of short stature in children // Pediatr. Ann. — 2013. — Vol. 42, № 11. — P. 217-222. 24. Атанесян Р.А. Диагностика и современные аспекты лечения задержки роста различного генеза у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Ставрополь, 2014. — С. 23. 25. Петеркова В.А., Фофанова О.В., Тюльпаков А.Н., Семичева Т.В., Безлепкина О.Б., Волеводз Н.Н., Касаткина Э.П, Самсонова Л.Н., Карманов М.Е., Духарева О.В, Петряйкина Е.Е. Национальный консенсус. Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей. — М.: АСК Юнион Печатные работы, 2005. — 5 c.

REFERENCES 1. Peterkova V.A. Pituitary dwarfism: diagnosis and treatment. Pediatriya, 2009, vol. 87, no. 2, pp. 104-110 (in Russ.). 2. Kasatkina E.P. Idiopathic short stature: nosological structure, terminology, possibilities of therapy. Problemy endokrinologii, 2009, vol. 55, no. 4, pp. 54-56 (in Russ.). 3. Goldenberg N., Barkan A. Factors regulating growth hormone secretion in humans. Endocrinol. Metabol. Clin. North America, 2007, vol. 36, no. 1, pp. 37-55. 4. Binder G. Growth hormone deficiency: new approaches to the diagnosis. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2011, vol. 9, no. 1, pp. 535-537. 5. Audí L. Growth hormone deficiency: An update (Review). Minerv. Endocrinol., 2013, vol. 38, no.1, pp. 1-16. 6. Yount K.M., Di Girolamo A.M., Ramakrishnan U. Impacts of domestic violence on child growth and nutrition: a conceptual review of the pathways of influence. Soc. Sci. Med., 2011, vol. 72, no. 9, pp. 1534-1554. 7. Gardner R.M., Kippler M., Tofail F. et al. Environmental exposure to metals and children’s growth to age 5 years: a prospective cohort study. Am. J. Epidemiol., 2013, vol. 177, no. 12, pp. 1356-1367. 8. Kaganova T.I., Mikhaylova E.G., Kuchumova O.V. Growth retardation in children: risk factors, clinical and pathogenetic characteristics of different forms. Pediatriya, 2009, vol. 88, no. 6, pp. 36-39 (in Russ.). 9. Dedov I.I., Peterkova V.A. Detskaya endokrinologiya [Pediatric endocrinology]. Moscow: Universum Pablishing, 2006. 600 p. 10. Volevodz N.N., Markosyan R.L. Clinical features of growth hormone deficiency in children. Novyy armyanskiy meditsinskiy zhurnal, 2013, vol. 7, no. 2, pp. 43-46. 11. Coste J. Height and health-related quality of life: A nationwide population study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012, vol. 97, no. 9, pp. 3231-3239. 12. Dedov I.I., Peterkova V.A. New technologies in the diagnosis and treatment of the syndrome of short stature in children. Rossiyskie meditsinskie vesti, 2004, no. 3, pp. 70-72 (in Russ.). 13. Dukhareva O.V., Antsiferov M.B. Growth hormone deficiency: possible therapy. Farmateka, 2007, no. 11, pp. 16-19 (in Russ.). 14. Frindik J., Kemp S, Hunold J. Near adult heights after growth hormone treatment in patients with idiopathic short stature or idiopathic growth hormone deficiency. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2003, vol. 16, no. 3, pp. 607-612. 15. Soboleva S.A. Somatotropnaya nedostatochnost’ u detey s razlichnymi klinicheskimi formami nizkoroslosti: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Growth hormone deficiency in children with different

clinical forms of short stature. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Orenburg, 2006. P. 24. 16. Volevodz N.N. Sistemnye i metabolicheskie effekty gormona rosta u detey s razlichnymi variantami nizkoroslosti: avtoref. dis. … dokt. med. nauk [Systemic and metabolic effects of growth hormone in children with short stature different options. Synopsis of dis. Dr med. sci]. Moscow, 2005. 43 p. 17. Chernykh L.G. Kliniko-laboratornye kharakteristiki zaderzhki rosta u detey i optimizatsiya terapii somatotropnoy nedostatochnosti u detey i podrostkov: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical and laboratory characteristics of growth retardation in children and optimization of growth hormone deficiency therapy in children and adolescents. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Ekaterinburg, 2005. 23 s. 18. Pecheritsa O.G. National Register of children with growth hormone deficiency in the Republic of Tatarstan Kazan. Kazanskiy medtsinskiy zhurnal, 2009, vol. 90, no. 6, pp. 887-889 (in Russ.). 19. Lindsay R., Feldkamp M., Harris D. et al. Utah Growth Study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency. J. Pediatr., 1994, vol. 125, no. 1, pp. 29-35. 20. Giovenale D., Meazza C., Cardinale G.M. et al. The prevalence of growth hormone deficiency and celiac disease in short children. Clin. Med. Res., 2006, vol. 4, no. 3, pp. 180-183. 21. Schweizer R., Blumenstock G., Mangelsdorf K. et al. Prevalence and incidence of endocrine disorders in children: results of a survey in Baden-Wuerttemberg and Bavaria (EndoPrIn BB) 2000-2001. Clin. Pediatr., 2010, vol. 222, no. 2, pp. 67-72. 22. Silva M.A., Mello I.M., Fernandes R.A., Almeida B.G.B. Treatment of Brazilian children with growth hormone deficiency and turner syndrome: Implications of a data-driven approach to guide decisions. Value in Health, 2014, vol. 17, no. 3, pp. 244-A244. 23. Ismail H., Ness K. Evaluation of short stature in children. Pediatr. Ann., 2013, vol. 42, no. 11, pp. 217-222. 24. Atanesyan R.A. Diagnostika i sovremennye aspekty lecheniya zaderzhki rosta razlichnogo geneza u detey: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Diagnosis and modern aspects of the treatment of growth retardation in children of various origins. Synopsis of dis. PhD med. sci.]. Stavropol, 2014. P. 23. 25. Peterkova V.A., Fofanova O.V., Tyul’pakov A.N., Semicheva T.V., Bezlepkina O.B., Volevodz N.N., Kasatkina E.P, Samsonova L.N., Karmanov M.E., Dukhareva O.V, Petryaykina E.E. Natsional’nyy konsensus. Diagnostika i lechenie somatotropnoy nedostatochnosti u detey [National consensus. Diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in children]. Moscow: ASK Yunion Pechatnye raboty, 2005. 5 p.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

151

УДК 577.164.18:612.015.36-053.2:796

Л.А. БАЛЫКОВА1, С.А. ИВЯНСКИЙ1, Ю.О. СОЛДАТОВ2, А.А. ШИРОКОВА1, Н.В. ЩЕКИНА2, А.Н. УРЗЯЕВА1 1 Медицинский институт Мордовского государственного университета, 430032, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26а 2 Мордовская детская республиканская клиническая больница, 430032, г. Саранск, ул. Р. Люксембург, д. 15

L-карнитин как средство повышения адаптации и коррекции дисфункций организма подростков в ходе интенсивных физических нагрузок Балыкова Лариса Александровна — доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой педиатрии, тел. (8342) 32-19-83, e-mail: larisabalykova@yandex.ru Ивянский Станислав Александрович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: stivdoctor@yandex.ru Солдатов Юрий Олегович — кандидат медицинских наук, заведующий отделением функциональной диагностики, тел. (8342) 32-12-68, e-mail: soldatovyu@yandex.ru Широкова Анастасия Александровна — аспирант кафедры педиатрии, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: shirockova@inbox.ru Щекина Наталья Владимировна — заведующая отделением кардиологии, тел. (8342) 35-32-15, e-mail: nvschekina@mail.ru Урзяева Анна Николаевна — аспирант кафедры педиатрии, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: anna1868601@mail.ru Представлены результаты сравнительного рандомизированного в параллельных группах клинического исследования эффективности L-карнитина у юных спортсменов. Установлено, что препарат повышает адаптацию организма к физическим нагрузкам и оказывает выраженный терапевтический эффект у атлетов со стрессорной кардиомиопатией, уменьшая представленность потенциально опасных и выраженность доброкачественных нарушений ЭКГ и гемодинамических изменений, снижая концентрацию биохимических маркеров повреждения миокарда. Значительное уменьшение признаков сердечного ремоделирования отмечено у 75% и незначительное — у 25%. Показано, что L-карнитин корригирует показатели врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя снижению уровня сезонной заболеваемости и пропусков спортивных занятий. Сделан вывод о целесообразности применения препаратов L-карнитина в спортивной практике, особенно при наличии у атлетов признаков ремоделирования миокарда или дисфункций иммунитета. Ключевые слова: L-карнитин, стрессорная кардиомиопатия, иммунитет, юные спортсмены. 1 1 2 1 2 1 L.A. BALYKOVA , S.A. IVYANSKIY , Yu.O. SOLDATOV , A.A. SHIROKOVA , N.V. SHCHЕKINA , A.N. URZYAEVA 1 Medical Institute of Mordovia State University, 26a Ulyanov St., Saransk, Russian Federation, 430032 2 Mordovia Republican Clinical Children’s’ Hospital, 15 Rosa Luxemburg St., Saransk, Russian Federation, 430032

L-carnitine as a way to increase adaptation and correct health disorders in young athletes during intense exercising Balykova L.A. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics, tel. (8342) 32-19-83, e-mail: larisabalykova@yandex.ru Ivyanskiy S.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. (8342) 35-30-02, e-mail: stivdoctor@yandex.ru Soldatov Yu.O. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Functional Diagnostics, tel. (8342) 32-12-68, e-mail: soldatovyu@yandex.ru Shirokova A.A. — postgraduate student of the Department of Pediatrics, tel. (8342) 35-30-02, e-mail: shirockova@inbox.ru Shchekina N.V. — Head of the Department of Cardiology, tel. (8342) 35-32-15, e-mail: nvschekina@mail.ru Urzyaeva A.N. — postgraduate student of the Department of Pediatrics, tel. (8342) 35-30-02, e-mail: anna1868601@mail.ru

Педиатрия

152

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

The article presents the results of comparative, randomized, parallel-group clinical trial of L-carnitine in young athletes. It was established that L-carnitine increases adaptation to physical stress and has a pronounced therapeutic effect in athletes with stressinduced cardiomyopathy, reducing the representation of potentially dangerous ECG disorders, severity of benign ECG abnormalities and hemodynamic changes, lowering the concentration of biochemical markers of myocardial damage. A significant reduction in symptoms of cardiac remodeling was observed in 75% and a slight reduction in 25% of patients. It has been shown that L-carnitine improves natural and adaptive immunity, and thus helps to reduce seasonal morbidity and omissions of sports activities. Authors make a conclusion about the feasibility of the use of L-carnitine in sports practice, especially if signs of myocardial remodeling or dysfunction of immunity are present. Key words: L-carnitine, stress cardiomyopathy, immunity, young athletes.

Одной из целей Стратегии государственной молодежной политики в России является привлечение подрастающего поколения к занятиям физкультурой и спортом, которое на сегодня немыслимо без квалифицированного медицинского сопровождения тренировочного и соревновательного процесса. Современные методы фармакологической поддержки позволяют улучшить адаптацию организма к интенсивным и длительным физическим нагрузкам, предотвратить или скорректировать изменения в органах и системах, вызванные физическим и эмоциональным стрессом, и существенно повысить уровень спортивных результатов [1]. Однако бесконтрольное применение в спорте средств, повышающих физическую работоспособность (даже легальных), представляет весьма серьезную проблему [2]. Положительно влияя на физическую выносливость и силу мышц, многие из них (например, содержащие алкалоиды эфедры и кофеин) вызывают даже в обычных дозах серьезные, иногда фатальные побочные эффекты [3]. Очевидно, подходить к выбору этих средств у детей и подростков следует очень взвешенно, отдавая предпочтение препаратам, повышающим переносимость нагрузок (ускоряющим восстановление, улучшающим адаптацию организма к необычным условиям) или корригирующим дисфункции организма, вызванные интенсивной нагрузкой, и доказавшим свою эффективность и безопасность [1]. Одним из наиболее изученных средств этой группы является L-карнитин, который, как полагают, может повышать аэробную работоспособность атлетов при чрезмерных нагрузках и оптимизировать процессы восстановления после них [4]. Для спортивной медицины, очевидно, не менее значим будет и его кардиопротекторный эффект, поскольку наиболее важные и потенциально опасные изменения у спортсменов происходят в сердечно-сосудистой системе (ССС) [5]. Одним из ключевых звеньев патогенеза «спортивного сердца» является оксидативный стресс и нарушение кислородзависимых биоэнергетических процессов [6]. В этих условиях использование экзогенного карнитина, поддерживая активность пируватдегидрогеназного комплекса и разгружая клетку от избытка токсических метаболитов, позволяет теоретически уменьшить долю анаэробного лактатного энергообразования и увеличить вклад более эффективной аэробной энергопродукции в метаболизм скелетных мышц и рабочего миокарда. Благодаря этому должны повышаться физическая работоспособность атлетов и предотвращаться формирование стресс-опосредованных изменений. Немалую роль в развитии ремоделирования ССС у спортсменов играет состояние иммунной системы, которая также в свою очередь оказывается подверженной действию спортивного стресса, что обосно-

Педиатрия

вывает изучение эффектов L-карнитина, известного своими неспецифическими иммунотропными свойствами. Цель работы — оценка кардиопротекторного и иммунотропного эффектов L-карнитина у юных спортсменов. Пациенты и методы На базе Мордовской детской республиканской клинической больницы с одобрения Локального этического комитета при Мордовском госуниверситете проведено простое сравнительное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование эффективности L-карнитина (препарат «Элькар» ООО «ПикФарма») у юных спортсменов 11-16 лет. В исследование включены 41 мальчикфутболист и 42 подростка (из них 32 мальчика), занимающихся спортивной ходьбой. Критерием включения был стаж тренировок не менее 3 лет и интенсивность не менее 6-7 часов в неделю. У 33 (39,8%) атлетов в ходе комплексного предварительного обследования на основании предложенных нами критериев выявлены признаки стрессорной кардиомиопатии (СКМП). Подростки рандомизированы на 2 группы (Элькар или препарат сравнения Рибоксин, n=43 и n=40 соответственно) с учетом спортивной специализации и состояния сердечно-сосудистой системы. В каждой группе выделены 2 подгруппы (А и Б) в зависимости от наличия или отсутствия признаков ремоделирования ССС). Атлеты 1-й группы подгруппы А (практически здоровые, n=31) получали Элькар в дозе 50 мг/кг/сут, подгруппы Б (с признаками СКМП, n=12) — в дозе 75-100 мг/кг/сут внутрь в 2 приема в первую половину дня в течение 1,5 месяца. Спортсмены второй группы подгрупп А и Б (n=30 и n=10 соответственно) получали Рибоксин в дозе 10 и 20 мг/кг/сут внутрь в 2 приема в течение 1,5 месяца соответственно. В группе Элькара 3 детей по разным причинам выбыли из исследования. Контрольную группу составили 40 практически здоровых детей аналогичного пола и возраста. Обследование включало: физикальный осмотр, стандартную электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭхоКГ) (ультразвуковой сканер Aloka ProSound SSD-5500) и холтеровское мониторирование ЭКГ (регистратор «Кардиотехника-4000») по стандартным методикам с интерпретацией полученных данных согласно рекомендациям для спортсменов, велоэргометрию (ВЭМ) (диагностическая система «Валента») по протоколу Брюса, общеклинические, лабораторные исследования на автоматическом анализаторе с использованием стандартного набора диагностикумов. Физическую работоспособность оценивали по результатам Phisical working capacity 170 (PWC170)

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. теста и уровню аэробной мощности по показателю максимального потребления кислорода (МПК). Иммунологическое тестирование проводили в соответствии с рекомендациями ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России. Результаты подвергнуты статистической обработке с помощью программы Statistica10. Значения представлены в виде средней и ошибки средне. Достоверность различий качественных признаков оценивали по критерию χ2, а количественных величин — с использованием t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок. Результаты Курсовое назначение Элькара детям-спортсменам помимо субъективного улучшения (повышения тонуса, уменьшения усталости и мышечной болезненности после тренировок, повышения желания тренироваться и др.) способствовало возрастанию физической работоспособности и нормализации ряда лабораторных и инструментальных показателей. По результатам повторной ВЭМ-пробы у детей спортсменов установлено повышение (на 5-7%; p<0,05) среднего уровня МПК и PWC170 (табл. 1). Эргогенный эффект Элькара был более заметен у детей, занимающихся футболом, и проявлялся как у атлетов без признаков ремоделирования ССС, так и у подростков с поражением сердца.

153

В целом проба с дозированной физической нагрузкой в группе, получавшей Элькар, была выполнена полностью всеми атлетами. После курса Элькара атлеты достигали субмаксимальной ЧСС за более длительный (на 11,8% больше относительно исходных значений) временной интервал, выполняя при этом более значительный объем работы. Так, средняя мощность нагрузки в ходе пробы у детей, получавших Элькар, составила 158±10,2 Вт против 137±9,6 Вт в группе, получавших Рибоксин (p<0,05). В группе сравнения у 2 детей проба прекращена досрочно (в связи с мышечной усталостью и подъемом артериального давления (АД) до 243 и 88 мм рт. ст.). После курса Элькара происходило статистически значимое уменьшение среднего уровня ЧСС и систолического артериального давления (САД) на первой ступени нагрузки (-10,5 и -8,2% соответственно; p<0,05), а также быстрое снижение ЧСС и АД (на 10,2 и 9,3% соответственно; p<0,05) и их приближение к исходу уже на 3–4-й минуте восстановительного периода (ВП), тогда как в группе сравнения гемодинамические показатели достигали исхода к 5,8±0,2 минуте ВП. Кроме того, после курса Элькара у спортсменов отмечались более низкие, относительно группы сравнения, значения АД на пике нагрузки: 198,2±6,4 и 216,9±7,3 мм рт. ст. соответственно (p<0,05), что свидетельствует о ее лучшей переносимости.

Рисунок 1. Динамика ЧСС и АД в ходе ВЭМ пробы после курса Элькара и Рибоксина

Примечание: ВП — восстановительный период; * — отличия от соответствующих значений группы Рибоксина достоверны при p<0,05 Таблица 1. Динамика показателей физической работоспособности по данным велоэргометрии у детейспортсменов Футболисты, M+m Группа Элькара

Ходоки, M+m

Группа Рибоксина

Группа Элькара

исходно в динамике исходно в динамике исходно в динамике

Группа Рибоксина исходно

в динамике

МПК, л/мин

2,08+ 0,012

2,26+ 0,013*#

2,11+ 0,015

2,20+ 0,011*

1,87+ 0,010

2,12+ 0,011*#

1,86+ 0,015

1,93+ 0,014

PWC170, кгм/ мин

726+ 9,0#

765+ 9,8*

770+ 12,2

771+ 13,2

665+ 9,7

705+ 8,2*#

673+ 10,0

675+ 11,9

Примечание: * — отличия от соответствующих исходных значений достоверны при p<0,05; # — отличия от соответствующих показателей группы Рибоксина достоверны при p<0,05

Педиатрия

154

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Рисунок 2. Влияние Элькара в сравнении с Рибоксином на представленность «доброкачественных» ЭКГ-изменений у юных спортсменов

Примечание: СА — синоатриальная; АВ — атриовентрикулярная блокада; * — отличия от данных до лечения достоверны при p<0,05 Таблица 2. Динамика интервала QT и его дисперсии у юных спортсменов по данным стандартной ЭКГ и велоэргометрии Группа Элькара, M+m до лечения А

Б

Группа Рибоксина, M+m

после лечения А

до лечения

Б

А

после лечения

Б

А

Б

Стандартная ЭКГ покоя QTc, мс

384+9,9

398+11,2

364+7,3*#

366+12,8*

379+8,3

393+12,2

380+7,7

376+9,4*

QTd, мс

23,5+3,0

25+2,3

20+1,4*#

21,5+3,4*

23+2,3

24,5+3,6

24+1,1

22+3,4

Велоэргометрия пик нагрузки (150 Вт) QTс, мс QTd, мс

368+10,0 374+11,4 8,1+0,4

9,8+0,7

360+8,9

362+9,3*

363+10,6

369+9,2

366+12,3

360+11,4

7,2+0,3*

7,5+0,5*

7,7+0,7

10,1+0,5

8,2+0,6

9,3+0,4

#

Примечание: * — отличия от соответствующих исходных значений достоверны при p<0,05; # — отличия от соответствующих показателей группы Рибоксина достоверны при p<0,05 В ходе ВЭМ пробы после курсового приема Элькара у обследуемых не было отмечено ишемических изменений, нарушений ритма и проводимости, которые имели место у 6 (15%) атлетов каждой группы до проведения реабилитационных мероприятий. В группе сравнения аритмии и ишемические изменения сохранялись у каждого десятого спортсмена. По результатам динамического осмотра установлена тенденция к повышению на фоне Элькара средних значений ЧСС и САД с 53,4±4,1 до 64,6±3,3 уд/мин и с 95,3±4,6 до 107,1±5,2 мм рт. ст. соответственно (p<0,05) и приближению этих значений к уровню здоровых нетренированных детей — 74,7±6,0 уд/мин и 112,8±10,1 мм рт. ст. При этом у всех атлетов исследуемой группы к 45-му дню наблюдения произошла нормализация значений ЧСС и АД, т.е. их перемещение в пределы 5-95 центиля, тогда как в группе сравнения тенденция к брадикардия и гипотензии сохранялись (57,5±6,4 уд/мин и 99,4±8,0 мм рт. ст.). По данным стандартной электрокардиографии (ЭКГ) и холтеровского мониторирования (ХМ), у

Педиатрия

юных спортсменов с СКМП назначение Элькара приводило к полному купированию «потенциально опасных» ЭКГ-нарушений [7]: синусовой брадикардии ниже 2-5 центиля для соответствующего пола и возраста, атриовентрикулярной (АВ) блокады II степени II типа и расстройств реполяризации (инверсии зубца Т более чем в двух отведениях или депрессии сегмента ST), которые исходно имели место у 10% атлетов. Прием Элькара способствовал также уменьшению представленности «доброкачественных» изменений: синусовой брадиаритмии с ЧСС в пределах 5-10 центиля, пауз ритма более 2с, эпизодов сино-атриальной (СА) блокады II и АВ блокады I степени (рис. 2). Параллельно прием Элькара приводил к заметному (с 235±38 до 97±42 в сутки; p<0,05) сокращению числа одиночных желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, имевших место исходно у каждого четвертого атлета. У Рибоксина статистически значимый антиаритмический эффект отсутствовал.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

155

Таблица 3. Динамика некоторых биохимических показателей у детей-спортсменов Группа Элькара, M+m

Группа Рибоксина, M+m

Контрольная группа, M+m

исходно

в динамике

исходно

в динамике

Креатинфосфокиназа МВ, U/л

141,5+21,82

149,5+13,17

110,3+17,2*

149,2+20,34

152,0+23,68

Лактатдегидрогеназа, U/л

421,3+36,73

457,4+33,60

429,3+27,86

456,2+21,93

444,5+30,19

Кортизол, ммоль/л

244,3+26,18

389,6+29,21#

290,8+38,27*

399,6+51,81#

406,3+38,22#

Тропонин I, нг/мл

0,03+0,006

0,11+0,013#

0,04+0,008*

0,10+0,009#

0,07+0,006*#

84,9+17,5

128,7+12,7#

92,4+14,1*

125,3+10,8#

116,2+11,3#

Na-уретический пептид, пг/мл

Примечание: * — отличия от соответствующих исходных значений достоверны при p<0,05; # — отличия от соответствующих контрольных значений достоверны при p<0,05 Таблица 4. Гуморальные иммунные реакции у спортсменов на фоне приема Элькара Группа Элькара, n=40

Группа Рибоксина, n=40

Контрольная группа

исходно

в динамике

исходно

в динамике

В-лимфоциты (М-РОЛ), %

8,53+0,32

12,4+1,04*

11,3+0,93*

13,1+2,54*

13,03+2,37*

В-лимфоциты, абс

177+16,3

273+45,9*

251+43,7*

268+54,3*

261+58,3*

Ig M, мг/дл

106+7,36

79+6,38*

96,3+8,2#

79+6,01*

80+6,55*

Ig G, мг/дл

1074+30,3

702+43,5*

841+34,9*#

685+42,3*

794+35,7*

Ig A, мг/дл

164+11,2

72,5+8,1*

91,1+10,9*#

74,2+11,3*

72,5+14,5*

ЦИК-средние, у.е.

8,34+0,16

13,8+3,26

6,9+1,95#

13,3+3,85

12,9+3,81

ЦИК-мелкие, у.е.

62,6+0,33

71,1+2,25*

65,8+3,26

71,6+3,21

70,3+4,52

Примечание: * — отличия от контрольных значений достоверны при p<0,05; ствующих исходных значений достоверны при p<0,05 Применение Элькара оказало положительное влияние на состояние процессов реполяризации миокарда. Известно, что высокотренированные спортсмены имеют более длинный (по сравнению со сверстниками, ведущими обычный образ жизни) интервал QT и его дисперсию [1]. Однако, как было показано нами ранее, на пике физической нагрузки у здоровых атлетов происходит его интенсивное сокращение — «гиперадаптация». Отсутствие этого феномена является прогностически неблагоприятным и в совокупности с другими данными свидетельствует о развитии СКМП [8]. Элькар сокращал длительность интервала QTс и дисперсию QT как в покое (табл. 2), так и особенно на пике физической нагрузки. Особенно эффективно электрическая нестабильность миокарда купировалась у атлетов с признаками ремоделирования ССС (стрессорной кардиомиопатией). Результаты динамической ЭхоКГ после приема Элькара свидетельствовали об улучшении сократительной функции миокарда с возрастанием фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) в пределах нормальных значений с 58,2+1,3 до 63,4+1,1%. Этот эффект наиболее ярко проявлялся у 6 (15% из 40) спортсменов со СКМП и исходным снижением функциональной способности миокарда. В группе

#

— отличия от соответ-

сравнения данный показатель не изменился. Под влиянием Элькара у всех детей, имевших дилатацию полости ЛЖ с нарушением его систолической и/или диастолической функции, произошла нормализация размеров ЛЖ. Кроме того, в динамике у юных футболистов отмечалось уменьшение выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ по индексу массы миокарда (с 39,7+3,5 до 34,8+2,9 г/м2,7; p<0,05) и восстановление диастолической функции у всех 7 атлетов. В группе Рибоксина степень гипертрофии миокарда также уменьшалась, но показатели функции ЛЖ и его размеры остались без существенной динамики. После курсового приема Элькара установлено значительное (на 49-74% от исходного уровня; p<0,05) снижение уровня кортизола (гормона стрессорной реакции) и биохимических маркеров повреждения миокарда (табл. 3). Эта динамика была особенно заметна в группе футболистов. По данным иммунологического обследования, у детей-спортсменов выявлены изменения в эффекторных и иммунорегуляторных звеньях иммунитета, которые прежде всего касались функциональной активности нейтрофилов. У 48,8% детей-спортсменов имело место снижение поглотительной и повышение метаболической активности нейтрофилов с

Педиатрия

156

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

накоплением в них активных форм кислорода, способных оказать повреждающее действие на клетки организма, в том числе кардиомиоциты. Практически у всех атлетов выявлено снижение одного или нескольких классов иммуноглобулинов на 30-50% относительно уровня контрольной группы (p<0,05). После курса лечения у 35% спортсменов произошло повышение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение числа активных нейтрофилов и восстановление их поглотительной способности. Средний уровень γ-интерферона (ИНФ) после приема Элькара соответствовал норме и лишь у 10% спортсменов оставался сниженным. Произошли также положительные сдвиги в системе гуморального иммунитета (табл. 4). Исходно сниженный уровень IgM у 50% обследованных после приема Элькара приблизился к норме или превышал ее. Уровень IgG в динамике также оставался ниже нормальных значений в 1,2-1,4 раза (р<0,05). Тем не менее после приема Элькара уровень IgG достиг нормы у 57% детей, тогда как в группе сравнения показатели большинства реакций врожденного и адаптивного иммунитета не изменились. Положительные сдвиги иммунитета у спортсменов, получавших Элькар, сопровождались уменьшением числа эпизодов ОРВИ с 3,1+0,2 до 1,7+0,1 раз за полгода, длительности пропуска тренировок по причине болезни с 13,4+2,7 до 7,3+1,8 дней и длительности приема антибиотиков с 8,3+0,6 до 5,2+0,4 дней (все p<0,05). При этом в группе Рибоксина сезонная заболеваемость оставалась на прежнем уровне. Побочных эффектов (за исключением легкой гастроинтестинальной реакции, не потребовавшей отмены препарата, у спортсмена с сопутствующей патологией билиарного тракта) даже на фоне приема «лечебных» доз Элькара отмечено не было. Обсуждение Курсовой прием Элькара позволил не только повысить физическую работоспособность атлетов, но и нивелировать многие структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы, являющиеся атрибутом «патологического спортивного сердца». Использование карнитина в спорте обосновано фактом снижения содержания этого метаболита в мышцах при интенсивных нагрузках и возможностью экзогенного L-карнитина повышать его запасы в мышцах и производительность при максимальных нагрузках [9]. Кроме того, L-карнитин предупреждает накопление избытка ацетил-CoA в митохондриях, реагируя с ним, переходя в ацетилкарнитин и высвобождая СоА, необходимый для нормального течения метаболических процессов. Тем самым карнитин ускоряет процесс аэробного гликолиза и выделение энергии за счет него [10]. Способность карнитина переключать метаболизм с анаэробного на более эффективный аэробный путь в нашем исследовании подтверждает повышение после его приема уровня МПК и физической работоспособности, а столь выраженный эффект Элькара, вероятно, связан с особенностями метаболизма детского организма (ограниченные запасы этого метаболита и высокая потребность при физических и эмоциональных перегрузках). ЛИТЕРАТУРА 1. Kreider R.B., Wilborn C.D., Teylor L. et al., ISSN exercise & sport nutrition review: research & recommendations // J Int Soc Sports Nutr. — 2010. — Vol. 2 (7). — Р. 7. 2. Alves C., Lima R.V. Dietary supplement use by adolescents // J Pediatr (Rio J). — 2009. — Vol. 85 (4). — Р. 287-294.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Кардиопротекторный эффект препарата сопровождался не только уменьшением степени структурного ремоделирования миокарда, что согласуется с данными литературы [11, 12], но и уменьшением выраженности электрофизиологической неоднородности миокарда, регистрируемой как при повседневной (по данным ХМ), так и при чрезвычайно интенсивной (при ВЭМ) физической нагрузке. При этом ни у одного ребенка после лечения Элькаром значения QTc и QTd на пике нагрузки не превышали установленных нами ранее норм (400 и 16 мс соответственно). В целом, использование Элькара значительно уменьшило выраженность признаков СКМП у 12 из 16 детей (75%) и незначительно — у 4 из 16 (25%). Важно, что при осмотре в катамнезе через 6 месяцев у спортсменов без признаков ремоделирования не отмечено формирования СКМП, а в группе с поражением сердца — исходные нарушения нивелированы у 2/3 спортсменов. На фоне Рибоксина незначительное улучшение зафиксировано лишь у 6 детей со СКМП, а de novo через 6 месяцев СКМП сформировалась у 15% ранее здоровых атлетов. Не менее важным мы считаем способность Элькара нормализовать реакцию АД на физическую нагрузку. Данный эффект был показан нами впервые и, очевидно, связан с вазодилатирующими и вегетотропными свойствами Элькара. Большая выраженность положительной динамики регистрируемых показателей у футболистов можно объяснить достаточно выраженными исходными повреждениями миокарда, возможно в связи с высокой интенсивностью и особенностями нагрузок в данном виде спорта. Таким образом, по нашему мнению, L-карнитин является перспективным средством (особенно в игровых видах спорта), способным не только улучшать адаптацию организма к интенсивным физическим нагрузкам, но одновременно корригировать изменения ССС и иммунитета, вызванные стрессорным и физическим перенапряжением. Выводы 1. Курсовой прием Элькара в отличие от препарата сравнения Рибоксина как у спортсменов без поражения сердца (в дозе 30-50 мг/кг/сут), так и у атлетов с признаками стрессорной кардиомиопатии (в дозе 75-100 мг/кг/сут) способствовал возрастанию уровня физической работоспособности на 3,5-6,8%. 2. У юных спортсменов с стрессорной кардиомиопатией назначение Элькара способствовало уменьшению выраженности (или полному купированию) потенциально опасных ЭКГ-нарушений, признаков электрической нестабильности миокарда, аритмий, биохимических маркеров повреждения сердечной мышцы, а также признаков структурного ремоделирования и нарушения функции сердца. 3. Реабилитационные мероприятия с использованием Элькара позволили скорригировать стрессопосредованную дисфункцию врожденного и адаптивного иммунитета (метаболическую активность нейтрофилов, уровни иммуноглобулинов), что нашло отражение в снижении уровня сезонной заболеваемости и пропусков спортивных занятий. 3. Broad E.M., Maughan R.J., Galloway S. D.R. Effects of exercise intensity and altered substrate availability on cardiovascular and metabolic responses to exercise after oral carnitine supplementation in athletes. Int J Sport Nutr Exerc Metab. — 2011. — Vol. 21 (5). — Р. 385-397.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

157

4. Pekala J., Patkowska-Sokoła B., Bodkowski R. et al. L-carnitinemetabolic functions and meaning in humans life // Curr Drug Metab. — 2011. — Vol. 12 (7). — Р. 667-678. 5. Maron B.J., Doerer J.J., Haas T.S. et al. Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980-2006 // Circulation. — 2009. — Vol. 119. — Р. 1085-1092. 6. Kadaja L., Eimre M., Paju K. et al. Impaired oxidative phosphorylation in overtrained rat myocardium // Exp clin cardiol. — 2010. — Vol. 15 (4). — e116-e127. 7. Corrado D., Pelliccia A., Heidbuchel H. et al. Recommendations for interpretation of 12-lead electrocardiogram in the athlete // European Heart Journal. — 2010. — Vol. 31. — Р. 243-259. 8. Балыкова Л.А., Макаров Л.М., Горбунова И.А., Комолятова В.Н., Широкова А.А., Тишина А.М. Реакция процессов реполяризации миокарда на физическую нагрузку у юных спортсменов // Практическая медицина. — 2014. — № 6 (82). — С. 72-78.

9. Orer G.E., Guzel N.A. The effects of acute L-carnitine supplementation on endurance performance of athletes // J Strength Cond Res. — 2014 — Vol. 28 (2). — Р. 514-519. 10. Wall B.T., Stephens F.B., Constantin-Teodosiu D. et al. Chronic oral ingestion of l-carnitine and carbohydrate increases muscle carnitine content and alters muscle fuel metabolism during exercise in humans // Int J Sport Nutr Exerc Metab. — 2011. — Vol. 21 (5). — Р. 385-397. 11. Najafi M., Javidnia A., Ghorbani-Haghjo A. et al. Chronic oral ingestion of l-carnitine and carbohydrate increases muscle carnitine content and alters muscle fuel metabolism during exercise in humans // Pak J Pharm Sci. — 2010. — Vol. 23 (3). — Р. 250-255. 12. Winther B., Jackson D., Mulroy C., MacKay M. Evaluation of serum carnitine levels for pediatric patients receiving carnitine-free and carnitine-supplemented parenteral nutrition // Hosp Pharm. — 2014. — Vol. 49 (6). — Р. 549-553.

REFERENCES 1. Kreider R.B., Wilborn C.D., Teylor L. et al., ISSN exercise & sport nutrition review: research & recommendations. J Int Soc Sports Nutr., 2010, vol. 2 (7), r. 7. 2. Alves C., Lima R.V. Dietary supplement use by adolescents. J Pediatr (Rio J), 2009, vol. 85, (4), rr. 287-294. 3. Broad E.M., Maughan R.J., Galloway S. D.R. Effects of exercise intensity and altered sub-strate availability on cardiovascular and metabolic responses to exercise after oral carnitine sup-plementation in athletes. Int J Sport Nutr Exerc Metab., 2011, vol. 21 (5), rr. 385-397. 4. Pekala J., Patkowska-Sokoła B., Bodkowski R. et al. L-carnitinemetabolic functions and meaning in humans life. Curr Drug Metab., 2011, vol. 12 (7), rr. 667-678. 5. Maron B.J., Doerer J.J., Haas T.S. et al. Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980-2006. Circulation, 2009, vol. 119, rr. 1085-1092. 6. Kadaja L., Eimre M., Paju K. et al. Impaired oxidative phosphorylation in overtrained rat my-ocardium. Exp clin cardiol., 2010, vol. 15 (4), e116-e127.

7. Corrado D., Pelliccia A., Heidbuchel H. et al. Recommendations for interpretation of 12-lead electrocardiogram in the athlete. European Heart Journal, 2010, vol. 31, rr. 243-259. 8. Balykova L.A., Makarov L.M., Gorbunova I.A., Komolyatova V.N., Shirokova A.A., Ti-shina A.M. Reaction repolarization of the myocardium to physical activity in young athletes. Prakticheskaya meditsina, 2014, no. 6 (82), pp. 72-78 (in Russ.). 9. Orer G.E., Guzel N.A. The effects of acute L-carnitine supplementation on endurance perfor-mance of athletes. J Strength Cond Res., 2014, vol. 28 (2), rr. 514-519. 10. Wall B.T., Stephens F.B., Constantin-Teodosiu D. et al. Chronic oral ingestion of l-carnitine and carbohydrate increases muscle carnitine content and alters muscle fuel metabolism during exercise in humans. Int J Sport Nutr Exerc Metab., 2011, vol. 21 (5), rr. 385-397. 11. Najafi M., Javidnia A., Ghorbani-Haghjo A. et al. Chronic oral ingestion of l-carnitine and carbohydrate increases muscle carnitine content and alters muscle fuel metabolism during exer-cise in humans. Pak J Pharm Sci., 2010, vol. 23 (3), rr. 250-255. 12. Winther B., Jackson D., Mulroy C., MacKay M. Evaluation of serum carnitine levels for pe-diatric patients receiving carnitine-free and carnitine-supplemented parenteral nutrition. Hosp Pharm., 2014, vol. 49 (6), rr. 549-553.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Курильщики могут заразить своих детей менингококковой инфекцией Курильщики могут через поцелуй передать ребенку опасную бактерию менингококка, выяснили австралийские ученые. Менингококковый менингит — острое инфекционное заболевание, характеризующееся значительным клиническим полиморфизмом и протекающее в виде назофарингита, менингита или менингококкового сепсиса. Передается болезнь воздушно-капельным путем. Симптомы заболевания включают внезапный жар, сильную головную боль, слабость, головокружение, потерю сознания, боль в ногах и суставах, тошноту и рвоту, больного раздражает яркий свет, немеет шея, а на коже может появиться сыпь. По данным статистики, каждый десятый ребенок, заразившийся менингококковой инфекцией, умирает. Носитель инфекции — человек, не замечающий у себя признаков болезни, но в носоглотке хранящий микроорганизмы. При этом для самого человека носительство менингококка может быть не опасным. Зачастую опасная бактерия менингококка располагается на задней стенке гортани курильщиков. Команда специалистов из больницы Сиднея установила, что детям грозит опасность заражения менингококком, который может передаваться через объятия и поцелуи. «Известно, что пассивное курение может стать причиной развития инфекций среднего уха и даже астмы. Тем не менее, не все родители-курильщики знают, что могут заразить своих детей менингококковой инфекцией», — комментирует профессор Роберт Буй (Robert Booy), ведущий автор работы. Ученые подчеркивают, что опасность заражения детей менингококковой инфекцией — еще одна веская причина для того, чтобы бросить вредную привычку раз и навсегда. Летальность детей первого года жизни наиболее высокая. Основная причина — острый менингококковый сепсис с развитием инфекционно-токсического шока (ИТШ), а также тяжелый гнойный менингит, осложненный отеком-набуханием головного мозга. Большое влияние на исход заболевания имеют своевременность диагностики, своевременность и правильность начатого лечения. Источник: Medlinks.ru

Педиатрия

158

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 612.014.464:796

Н.В. РЫЛОВА1,2, А.А. БИКТИМИРОВА2, А.С. НАЗАРЕНКО3 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 3 Поволжская государственная академия физической культуры, спорта и туризма, 420138, г. Казань, Деревня Универсиады, д. 35

Уровень максимального потребления кислорода как показатель работоспособности спортсменов, специализирующихся в различных видах спорта Рылова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru Биктимирова Алина Азатовна — аспирант кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. +7-904-662-21-36, e-mail: biktimirova.alin@mail.ru Назаренко Андрей Сергеевич — кандидат биологических наук, старший преподаватель кафедры медико-биологических дисциплин, тел. +7-917-276-77-55, e-mail: hard@inbox.ru В статье представлены результаты изучения максимального потребления кислорода (МПК) в двух группах юных спортсменов (пловцы и играющие в хоккей на траве) и контрольной группе мальчиков, не занимающихся спортом. Для определения МПК было выбрано кардиореспираторное нагрузочное тестирование с автоматическими газоанализаторами. Данный вид исследования является наиболее доступным, информативным и надежным для определения аэробной работоспособности атлетов, показателем которой является максимальное потребление кислорода. Проведенное исследование демонстрирует существенные различия показателей МПК у спортсменов, специализирующихся в плавании, мужского и женского пола, спортсменок, специализирующихся в хоккее на траве, а также мальчиков, не занимающихся спортом. У девочек, занимающихся плаванием, и относительные, и абсолютные значения МПК выше, чем у девочек, играющих в хоккей на траве. У мальчиков в исследуемой группе средние показатели МПК оказались существенно выше, чем в контрольной группе. Однако у мальчиков, не занимающихся спортом, средние значения МПК были выше, чем у девочек-спортсменок. Для достижения высоких показателей максимального потребления кислорода у детей и подростков рекомендуется прибегать к систематическим физическим нагрузкам, учитывать возрастные и гендерные особенности, а также специфику выбранного вида спорта. Ключевые слова: максимальное потребление кислорода, юные спортсмены, кардиореспираторное нагрузочное тестирование

N.V. RYLOVA1,2, A.A. BIKTIMIROVA2, А.S. NAZARENKO3 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, RussianFederation, 420012 2 Kazan State Medical Academy, 11 Mushtari St., Kazan, Russian Federation, 420012 3 Volga Region State Academy of Physical Culture, Sport and Tourism, 35 Universiade Village, Kazan, Russian Federation, 420138

1

Level of maximal oxygen consumption as an indicator of performance of athletes specializing in different sports Rylova N.V. — D. Med. Sc., Professor of the Hospital PediatricsDepartment with courses of Outpatient Pediatrics and PGE, tel. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru Biktimirova A.A. — postgraduate student of the Department of Pediatrics with the course of Outpatient Pediatrics, tel. +7-904-662-21-36, e-mail: biktimirova.alin@mail.ru Nazarenko А.S. — Cand. Med. Sc., Senior Lecturer of the Department of Biomedical Disciplines, tel. +7-917-276-77-55, e-mail: hard@inbox.ru

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

159

The article presents data from a study of maximum oxygen consumption in the two groups of young athletes (swimmers and hockeyplayers) and a control group of boys who are not involved in sports. To determine the maximum oxygen consumption, cardiorespiratory exercise testing with automatic analyzers was selected. This type of research is the most accessible, informative and reliable for determining the aerobic performance of athletes, for which the maximum oxygen consumptionis the indicator. This study demonstrates significant differences in maximum oxygen consumption of male and female athletes specializing in swimming, female athletes specializing in field hockey, as well as boys not involved in sports. The relative and absolute values of the maximum oxygen consumption in girls specializing in swimming were higher than those in girls playing hockey. The average maximum oxygen consumption of the boys in the study group was significantly higher than in the control group. However, the average values of the maximum oxygen consumption of boys, who are not involved in sport, were higher than the same indicator of female athletes. To achieve high levels of maximal oxygen consumption in children and adolescents it is necessary to resort to regular physical exercises, taking into account the age, gender characteristics, as well as the specific features of the selected sport. Key words: maximum oxygen consumption, young athletes, cardiorespiratory exercise testing.

При исследовании общей работоспособности детей и подростков, занимающихся спортом, необходимо учитывать возрастные особенности становления органов и систем и энергетические потребности организма. Следует обратить внимание на более низкие функциональные возможности аппарата кровообращения, менее экономичный расход энергии, значительно уменьшенные возможности удовлетворения кислородного запроса, более низкие показатели максимального потребления кислорода (МПК) и короткое время его удержания, сниженные возможности выполнения аэробных нагрузок и более длительный восстановительный период [1]. Для определения общей физической работоспособности используют пробы с физической нагрузкой, которые должны быть однотипными, стандартными и четко дозируемыми. Подобные тесты являются унифицированными для выявления нарушения толерантности к физической нагрузке, а также дают возможность оценить уровень общей физической работоспособности, независимо от воздействия окружающих факторов [2, 3]. При этом применяемая нагрузка должна быть легко осуществимой и повторяемой, не требовать особых навыков выполнения или высокой координации движений, давать возможность изменения интенсивности нагрузки в необходимых пределах. Преимущество также отдается тем видам нагрузки, при выполнении которых регистрация показателей может быть выполнена непосредственно во время тестирования [4, 5]. Проведение нагрузочных тестов позволяет решить широкий круг задач. С их помощью проводится определение общей работоспособности организма и решение вопроса о наиболее успешной специализации детей и подростков в спорте. После получения результатов функциональных проб появляется возможность прогнозирования результатов и разработка эффективных профилактических мер для предотвращения соматических заболеваний, а также различных повреждений и травм [6, 7]. Наиболее надежным и информативным вариантом дозирования нагрузки и определения выносливости спортсмена является велоэргометрия со ступенчато повышающейся нагрузкой, применение которой обоснованно и физиологически корректно у детей старше 10-12 лет [8]. Одним из видов данной пробы является кардиореспираторное нагрузочное тестирование (КРНТ). При помощи этого теста производится оценка функции сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем, которая заключается в поддержке клеточного дыхания. Эти две системы являются ведущими в процессах аэробного энергообеспечения, по их показателям можно судить

о физической работоспособности организма в целом. По мнению ВОЗ, МПК является одним из наиболее информативных показателей функционального состояния кардиореспираторной системы, ее резервов, системы энергетического метаболизма, аэробного потенциала организма и уровня здоровья. МПК характеризует высшую границу доступного организму уровня окислительных процессов, предельно усиленных мышечной работой [9]. Максимальное потребление кислорода зависит от многих факторов: совершенства кислородтранспортной системы (работы сердечно-сосудистой системы — в частности объема сердечного выброса, содержания гемоглобина и здоровья респираторной системы), способности скелетных мышц усваивать поступающий кислород, пола, возраста атлета, вида спорта, спортивной квалификации спортсмена, массы и композиционного состава его тела [10]. Следует заметить, что, по мнению ряда авторов, показатели МПК являются генетически детерминированными (например, преобладание медленных мышечных волокон). На уровень МПК влияют факторы окружающей среды, а именно вид спортивной тренировки, которая требует специфической нагрузки на разные группы мышц. Таким образом, спортивная тренировка в различных видах спорта, особенно циклических, направленная на развитие аэробной производительности организма, может довести показатель МПК до верхнего предела ее границ и повысить физическую работоспособность организма [11]. Цель исследования — установление показателя уровня МПК, его зависимости от вида спорта, в котором специализируется атлет, а также выявление гендерных различий данного параметра. Материалы и методы На базе учебно-научной лаборатории кафедры медико-биологических дисциплин Поволжской государственной академии физической культуры, спорта и туризма проведено исследование уровня максимального потребления кислорода у 66 человек, 49 из которых спортсмены (26 девочек и 23 мальчика). В рамках исследования было создано две опытных и одна контрольная группы. Спортсмены были разделены на 2 группы согласно «Олимпийской классификации видов спорта». Эта классификация основана на учете основных закономерностей соревновательной и тренировочной деятельности в различных видах спорта. 1-я группа — представители циклических видов спорта: пловцы (11 девочек, средний возраст — 16,72±0,62 года, и 23 мальчика, средний возраст — 16,34±1,05 года.

Педиатрия

160

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

2-я группа — представители игровых видов спорта — игроки в хоккей на траве (15 девочек, средний возраст — 16,13±1,22 года). Занятия спортом в этих двух группах — интенсивная физическая нагрузка 3 и более раз в неделю в течение последних 6 (или более) месяцев. Контрольную группу составили 17 мальчиков, учеников IT лицея-интерната, средний возраст которых 14,35±0,49 года, не занимающихся интенсивной или умеренной физической нагрузкой (уроки физического воспитания 2 раза в неделю). Всем испытуемым были предложены одинаковые условия тестирования — выполнение пробы со ступенчато возрастающей нагрузкой на велоэргометре eBike (Германия) до отказа. Величина нагрузки на первой ступени составила 60 Вт (длительность 3 мин.) и увеличивалась на 15 Вт на последующих ступенях (с периодичностью 1 мин.). В процессе выполнения теста регистрировался показатель максимального потребления кислорода с помощью газоанализатора ADInstruments «PowerLab» РТК 14. Вращение педалей происходило с постоянной оптимальной скоростью — 60-80 педалирований в минуту. Регистрация исследуемых показателей проводилась автоматически каждую минуту. Измерялась также масса тела исследуемых для расчета относительных показателей МПК (на килограмм веса: мл/мин/кг). Результаты исследования и их обсуждение У исследованных пловцов-девочек абсолютные показатели МПК варьировали в пределах 2,0523,552 л/мин (средние показатели — 2,572±0,29 л/ мин). Относительные показатели МПК: 37-50 мл/ мин/кг, среднее значение 43,54±4,04. При этом наилучший показатель был отмечен у спортсменки N, 17 лет, спортивный разряд «мастер спорта», абсолютный показатель МПК — 3,552 л/мин, относительный показатель — МПК 48 мл/мин/кг при весе 74 кг. В группе пловцов-мальчиков абсолютные показатели МПК находились в пределах 2,941-4,986 л/мин (средние показатели 4,007±0,37 л/мин). Относительные показатели МПК — 45-69 мл/мин/кг, среднее значение — 58,34±4,68. Лучший показатель: спортсмен G, 17 лет, спортивный разряд «кандидат в мастера спорта», абсолютный показатель МПК — 4,986 л/мин, относительный показатель МПК — 60 мл/мин/кг, при весе 83,1 кг. Среди представителей хоккея на траве (девочки) были выявлены следующие показатели: уровень абсолютного МПК варьировалот 1,37 до 2,501 л/ мин, среднее значение — 2,12±0,25. Относительный уровень МПК: 26,045-45,47 мл/мин/кг, среднее значение — 38,29±3,11. Лучший результат и абсолютного, и относительного показателя МПК у одной спортсменки Р. 14 лет, спортивный разряд — Кандидат в мастера спорта. Ее абсолютный показатель МПК — 2,501 л/мин, относительный показатель МПК — 45,472 мл/мин/кг, при весе 52,6 кг. Показатели уровня абсолютного МПК в контрольной группе (мальчики) составили от 1,706 до 4,046 л/мин (средние значения — 2,66±0,32 л/ мин). Относительные показатели МПК составили 29-57 мл/мин/кг, среднее значение — 42,23±6,1. Полученные результаты сравнивались с литературными данными. Так, МПК у нетренированных лиц мужского пола в среднем составляет 3,5 л/мин или 45 мл/мин/кг, у женщин — 2 л/мин или 38 мл/ мин/кг [12]. Относительная величина МПК в расчете на 1 килограмм веса детей и подростков состав-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. ляет 43-52 мл/мин/кг [1]. Величина максимального потребления кислорода у пловцов мужского пола составляет 67 мл/кг/мин, у женщин — 57 мл/кг/мин. В контрольной группе среди мальчиков — учеников IT лицея-интерната обнаруживаются достаточно высокие показатели МПК, относительно девочек-спортсменок, как играющих в хоккей на траве, так и занимающихся плаванием. У мальчиков-пловцов отмечаются самые высокие показатели и абсолютных, и относительных значений МПК. Это можно объяснить гендерными и возрастными особенностями становления системы энергообеспечения. В возрасте 13-14 лет у мальчиков отмечается наибольший годовой прирост аэробной работоспособности (относительное значение МПК вырастает в среднем на 28%), что связано с прибавкой массы тела и общим интенсивным ростом. Максимальный прирост абсолютной величины МПК происходит чуть позже — в 15-16 лет. У девочек наибольший прирост относительного МПК наблюдаетсяв возрасте 12-13 лет (+17%). Прирост абсолютной величины МПК становится малозаметнымпосле 16 лет. Аэробная работоспособность (абсолютная величина) у мальчиков достигает максимума к 18 годам, у девочек к 15. Таким образом, максимальный прирост анаэробной производительности отмечается в 15 лет, что можно объяснить, в том числе и увеличением количества гликолитических волокон в мышцах [13]. В возрасте 13-15 лет у тренирующихся подростков наиболее отчетливой становится взаимосвязь между показателями физического развития и общей физической работоспособности [1]. Специфика нагрузки, получаемой при занятии конкретным видом спорта, влияет на аэробную работоспособность, то есть на показатели МПК. Высокие аэробные возможности организма, несомненно, наиболее важны в циклических видах спорта. Занятие плаванием направлено на развитие аэробной работоспособности организма, выносливости. В этом виде спорта аэробные возможности целесообразнее оценивать по абсолютному показателю МПК (л/мин), так как масса тела атлета, как фактор нагрузки, играет незначительную роль [14]. Одной из характеристик плаванияявляется горизонтальнаяпозицияв воде, что существенно влияет на работу сердечно-сосудистой и дыхательной систем, так как уменьшается расход энергии на поддержание вертикального положения тела. Все это позволяет пловцу более длительно выполнять большой объем работы с меньшими энергозатратами. Кроме того, в ходе работы пловцу приходится преодолевать сопротивление воды, которое возрастает по мере повышения скорости плавания. На итоговый результат влияет телосложение, техническая составляющая при выполнении движений, вес спортсмена и композиционный состав его тела (соотношения мышечной и жировой ткани). Следует учитывать, что чем выше квалификация пловца, тем ближе его плавательное МПК к его беговому МПК [11]. Хоккей на траве, напротив, не требует от спорт­ сменок высокого уровня аэробных возможностей, а, следовательно, МПК не является фактором, лимитирующим их работоспособность [15]. В игровых видах спорта высокие аэробные способности организма играют значимую роль, но не главенствующую роль. Увеличение показателей МПК, в частности у хоккеисток, достигается за счет большого объема тренировочной и соревновательной работы, а также использования средств общей физической подготовки в подготовительном периоде трениро-

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

161

вочного цикла. При относительно равной технико-тактической и скоростно-силовой подготовленности в спортивных играх предпочтение отдается тем спортсменам, которые имеют более высокие аэробные возможности организма. Это обеспечит им повышение физической работоспособности, совершенствование кислородтранспортной системы, более продолжительное время выполняемой мышечной нагрузки (особенно приходящиеся на зону анаэробного обеспечения) и, соответственно, лучшие результаты. Для достижения высоких показателей максимального потребления кислорода у детей и подростков необходимо прибегать к систематическим физическим нагрузкам [8]. Важно помнить, что именно в пубертатном периоде наблюдается наиболее низкая экономичность функционирования сердечно-сосудистой системы. Это обуславливает необходимость строгой регламентации и контроля интенсивности физических нагрузок. Для наиболее значимого повышения функциональных способностей организма, которое позволяет преодолевать пубертатный период без су-

щественных ограничений в тренировочном, подготовительном процессе, рекомендуется начинать занятия спортом в возрасте 10-12 лет. Так как именно в этом возрасте даже нетренированные дети и подростки имеют наиболее высокие аэробные возможности, а в частности аэробную экономичность [1].

ЛИТЕРАТУРА 1. Спортивная медицина: национальное руководство / под ред. акад. РАН и РАИМН С.П. Миронова, проф. Б.А. Поляева, проф. Г.А. Макаровой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 1184 с. 2. Мустафина М.Х., Черняк А.В. Кардиореспираторный нагрузочный тест // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2013. — № 3. — С. 56-62. 3. Виноградова Л.В., Бахраха И.И. Детская спортивная медицина. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. — 320 с. 4. Карпман В.Л., Белоцерковский З.Б., Гудков И.А. Тестирование в спортивной медицине. — М.: Физкультура и спорт, 1988. — 206 с. 5. Форопонова Е.В. Физическая культура: учебное пособие / Е.В. Форопонова, О.И. Пятунина, Г.П. Старыгина. — Бийск: Изд-во Алт. гос. техн. ун-та, 2009. — 96 с. 6. Рубанович В.Б. Врачебно-педагогический контроль при занятиях физической культурой: учебное пособие / В.Б. Рубанович. — Новосибирск, 1998. — 283 с. 7. Макарова Г.А. Справочник детского спортивного врача: клинические аспекты. — М.: Советский спорт, 2008. — 440 с. 8. Детская спортивная медицина / Под ред. С.Б. Тихвинского, С.В. Хрущева. — М.: Медицина, 1991. — 560 с.

9. Гигиена детей и подростков: руководство к практическим занятиям. Учебное пособие / под ред. проф. В.Р. Кучмы. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 560 с. 10. Биктимирова А.А., Рылова Н.В., Самойлов А.С. Применение кардиореспираторного нагрузочного тестирования в спортивной медицине // Практическая медицина. — Современные вопросы диагностики. — 2014. — № 3 (79). — С. 50-53. 11. Коц Я.М. Спортивная физиология. Учебник для институтов физической культуры. — М.: Физкультура и спорт, 1986. — 240 с. 12. Geddes Linda. Superhuman // New Scientist. — 2007. — P. 35-41. 13. Гольдберг Н.Д., Дондуковская Р.Р. Питание юных спортсменов // Москва: Советский спорт, 2009. — 240 с. 14. Соломатин В.Р. Модельные характеристики и нормативные требования специальной работоспособности высококвалифицированных пловцов // Вестник спортивной науки. — 2009. — № 3. — С. 17-20. 15. Безруков М.П. Морфологические и функциональные особенности физического развития хоккеисток / Безруков М.П., СарсанияС.К., СелуяновВ.Н. // Хоккей: Ежегодник. — М., 1984. — С. 70-75.

REFERENCES 1. Sportivnaya meditsina: natsional’noe rukovodstvo, pod red. akad. RAN i RAIMN S.P. Mironova, prof. B.A. Polyaeva, prof. G.A. Makarovoy [Sports medicine: national leadership. Ed. By Acad. RAS and RAIMN S.P. Mironov, prof. B.A. Polyaev, prof. G.A. Makarova]. Moscow: GEOTAR-Media, 2013. 1184 p. 2. Mustafina M.Kh., Chernyak A.V. Cardiorespiratory exercise test. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2013, no. 3, pp. 56-62 (in Russ.). 3. Vinogradova L.V., Bakhrakha I.I. Detskaya sportivnaya meditsina [Children’s sports medicine]. Rostov on Don: Feniks, 2007. 320 p. 4. Karpman V.L., Belotserkovskiy Z.B., Gudkov I.A. Testirovanie v sportivnoy meditsine [Testing in sports medicine]. Moscow: Fizkul’tura i sport, 1988. 206 p. 5. Foroponova E.V., Pyatunina O.I., Starygina G.P. Fizicheskaya kul’tura: uchebnoe posobie [Physical Education: Textbook]. Biysk: Izd-vo Alt. gos. tekhn. un-ta, 2009. 96 p. 6. Rubanovich V.B. Vrachebno-pedagogicheskiy kontrol’ pri zanyatiyakh fizicheskoy kul’turoy: uchebnoe posobie [Medicalpedagogical control with physical education: a tutorial]. Novosibirsk, 1998. 283 p. 7. Makarova G.A. Spravochnik detskogo sportivnogo vracha: klinicheskie aspekty [Directory of Children’s sports doctor: clinical aspects]. Moscow: Sovetskiy sport, 2008. 440 p.

8. Detskaya sportivnaya meditsina, pod red. S.B. Tikhvinskogo, S.V. Khrushcheva [Children’s sports medicine. Ed. by S.B. Tikhvin, S.V. Khrushchev]. Moscow: Meditsina, 1991. 560 p. 9. Gigiena detey i podrostkov: rukovodstvo k prakticheskim zanyatiyam. Uchebnoe posobie, pod red. prof. V.R. Kuchmy [Hygiene of children and adolescents: a guide to practical exercises. Textbook. Ed. by prof. V.R. Kuchma]. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. 560 p. 10. Biktimirova A.A., Rylova N.V., Samoylov A.S. Application of cardiorespiratory exercise testing in sports medicine. Prakticheskaya meditsina. Sovremennye voprosy diagnostiki, 2014, no. 3 (79), pp. 50-53 (in Russ.). 11. Kots Ya.M. Sportivnaya fiziologiya. Uchebnik dlya institutov fizicheskoy kul’tury [Sports physiology. Textbook for institutes of physical culture]. Moscow: Fizkul’tura i sport, 1986. 240 p. 12. Geddes Linda. Superhuman. New Scientist, 2007. Pp. 35-41. 13. Gol’dberg N.D., Dondukovskaya R.R. Pitanie yunykh sportsmenov [Meals young athletes]. Moscow: Sovetskiy sport, 2009. 240 p. 14. Solomatin V.R. Model characteristics and regulatory requirements special performance of highly skilled swimmers. Vestnik sportivnoy nauki, 2009, no. 3, pp. 17-20 (in Russ.). 15. Bezrukov M.P., Sarsaniya S.K., Seluyanov V.N. Morphological and functional characteristics of the physical development of hockey players. Khokkey: Ezhegodnik, 1984. Pp. 70-75 (in Russ.).

Заключение 1. Кардиореспираторное нагрузочное тестирование для определения МПК является наиболее доступным и информативным тестом, так как в ходе его выполнения физиологические систем организма максимально интенсивно включаются в работу. 2. При исследовании максимального потребления кислорода у атлетов, специализирующихся в различных видах спорта, в частности хоккей на траве и плавание, выявлено, что и относительные, и абсолютные показатели МПК выше у пловцов. 3. При анализе гендерных различий показателей МПК отмечено, что даже у нетренированных мальчиков данный показатель выше, чем у девочек, занимающихся интенсивной физической нагрузкой.

Педиатрия

162

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.155.194:616.523-036.12-053.2

Г.Р. ФАТКУЛЛИНА, В.А. АНОХИН, Р.И. АЗЮКОВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Анемия хронического заболевания и герпетические инфекции у детей Фаткуллина Гузель Роальдовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. (843) 267-80-06, e-mail: ftkguzel@mail.ru Анохин Владимир Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций, тел. (843) 267-81-00, е-mail: anokhin56@mail.ru Азюкова Рушания Исхаковна — студентка, тел. (843) 267-80-06, е-mail: azk.rushaniya@yandex.ru Обследовано 154 ребенка с различными нозологическими формами хронических герпесвирусных инфекций. Дана характеристика клинико-лабораторным особенностям анемий, развивающихся у этих пациентов. Оценены у них показатели феррокинетики, свидетельствующие о доминировании анемии хронического заболевания (АХЗ) в структуре причин снижения уровня гемоглобина. Рассмотрены основные дифференциально-диагностические критерии диагноза. Представлена динамика уровня гемоглобина в ходе проведения противовирусной терапии. Ключевые слова: дети, герпесвирусные инфекции, анемия хронического заболевания, феррокинетика, противовирусная терапия.

G.R. FATKULLINA, V.A. ANOKHIN, R.I. AZYUKOVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Anemia of chronic disease and herpetic infections in children Fatkullina G.R. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infections, tel. (843) 267-80-06, e-mail: ftkguzel@mail.ru Anokhin V.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Children’s Infections, tel. (843) 267-81-00, е-mail: anokhin56@mail.ru Azyukova R.I. — student, tel. (843) 267-80-06, e-mail: azk.rushaniya@yandex.ru The study included 154 children with different clinical forms of herpetic infections. The article presents the characteristics of clinical and laboratory features of anemia in children with herpes disease. Ferro-kinetic parametersare estimated, which prove the dominance ofchronic diseaseanemia (CDA) over other causes of iron deficiency. The main differential-diagnostic criteria are discussed. The dynamics of the hemoglobin level after antiviral therapy is presented. Key words: children, herpetic infections, anemia of chronic disease, ferro-kinetics, antiviral therapy.

Во всем мире наиболее распространенной причиной анемии считается дефицит железа в организме [1, 2]. Помимо этого ее развитие традиционно связывают с рядом других причин: с витаминной недостаточностью, длительно протекающими воспалительными процессами, врожденными или приобретенными нарушениями процессов синтеза гемоглобина, дефектами формирования красных кровяных телец и т.п. [1, 3], а распространенность анемии считается интегративным показателем здоровья популяции, традиционно оцениваемым органами практического здравоохранения [1]. Связь анемии с целым рядом хронических заболеваний позволяет рассматривать ее в качестве частого, а в ряде случаев и неизбежного спутника этой патологии, в том числе существенно влияющего на качество жизни пациента. Было показано, что

Педиатрия

анемия хронического заболевания (АХЗ) наряду с железодефицитной (ЖДА) занимает одно из первых мест в структуре таких процессов [1, 4]. Определяющим фактором патогенеза АХЗ является длительно сохраняющийся избыточный уровень провоспалительных цитокинов в тканях (seu хроническое воспаление!), приводящий к перераспределению железа и нарушению последующих механизмов его реутилизации [5]. Хронические заболевания, ассоциированные с АХЗ, сопровождаются активацией макрофагальной системы, прочно «удерживающей» железо и нарушающей, тем самым, процесс его утилизации клетками кроветворения. В общем анализе крови таких больных отмечается умеренное снижение уровня гемоглобина на фоне нормального или даже избыточного накопления железа в тканях [6, 7].

‘9 (85) декабрь 2014 г. С практической точки зрения определение вида анемии, безусловно, важный шаг, поскольку необоснованное назначение препаратов железа (что нередко наблюдается на практике) не только бесполезно, но и, более того, наносит вред больному, приводя к дистрофии слизистой желудочно-кишечного тракта, гемосидерозу, риску развития генерализованных бактериальных процессов и т.д. [6, 7, 9]. Основными отличиями анемии хронического заболевания от уже упомянутой ЖДА считаются: • повышенный уровень ферритина сыворотки, свидетельствующий о высоком содержании железа в депо; • умеренно сниженный уровень сывороточного железа; • нормальный или сниженный уровень общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), что указывает на отсутствии т.н. Fe-голодания сыворотки [8]. К числу возможных «виновников» развития АХЗ могут быть отнесены различные варианты герпетических инфекционных (ГИ) заболеваний. ГИ являются наиболее распространенными и плохо контролируемыми хроническими инфекциями человека. Считается, что не менее 90-95% населения земного шара инфицированы хотя бы одним из вирусов семейства Herpesviridae. По данным ВОЗ, смертность от ГИ в структуре причин летальных исходов от вирусных инфекций занимает второе место после гриппа [10]. Уникальными свойствами этих возбудителей является их способность к персистенции в инфицированном организме [10], а особенностью инфекции — вовлечение в процесс тканей многих органов и систем, чем и обусловлено многообразие вызываемых заболеваний. Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа (англ. — human herpesvirus type 6, HHV6), занимает особое место. В первую очередь потому, что вызывается одним из наиболее распространенных в человеческой популяции вирусов [10]. Инфицированность ею достигает 60-100% населения различных регионов планеты. Ну и, кроме того, HHV-6 был описан сравнительно недавно, поэтому в настоящее время мы располагаем довольно ограниченной информацией о патогенезе и клинике заболеваний, вызванных этим инфекционным агентом [10]. За последние пять лет значимо увеличилось число детей, умерших от генерализованных инфекционных заболеваний [11]. При этом, как показала статистика, герпетические инфекции, в первую очередь цитомегаловирусная и Эпштейна — Барр вирусная инфекции заняли лидирующие позиции в спектре причин перинатальной патологии [12, 13]. Цель исследования — оценить значимость анемии хронического заболевания у пациентов с хроническими герпетическими инфекциями, вызванными цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом герпеса человека 6-го типа (ВГЧ 6), Эпштейна — Барр вирусом (ЭБВ), герпетическими инфекциями смешанной этиологии. Материалы и методы исследования Проведено обследование группы из 154 детей с различными нозологическими формами герпетической инфекций: ЦМВИ — 32 человека, ЭБВИ — 37, ВГЧ-6 инфекция — 41, микст-герпесвирусные инфекции — 44 пациента. Возраст обследованных —

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

163

от 1,5 до 15 лет (мальчиков — 89, девочек — 65). Пациенты наблюдались амбулаторно и в стационаре инфекционной больницы (РКИБ г. Казани), в период с декабря 2011 по ноябрь 2013 года. Для верификации диагноза ГВИ использовали иммуноферментный анализ с определением наличия антител к антигенам цитомегаловируса — IgM и G, оценкой индекса авидности; IgG к антигенам вируса герпеса 6-го типа (ВГЧ-6); IgM к капсидному антигену, IgG к раннему и ядерному антигенам ЭБВ в сыворотке крови; полимеразная цепная реакция с определением ДНК ВГЧ-6, ЭБВ и цитомегаловируса в сыворотке крови, ДНК ВГЧ 6 в слюне. Оценивались эритроцитарные индексы: средний объем эритроцита (MCV) и среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH); показатели метаболизма железа: сывороточное железо (СЖ), общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), ферритин, коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ). Критерии включения в исследование: наличие клинических симптомов хронического инфекционного процесса. Обязательным требованием для включения в группу были маркеры активности одной или нескольких изучаемых вирусных инфекций и повторные эпизоды снижения уровня гемоглобина. При этом, согласно рекомендациям ВОЗ [1], в качестве критерия анемии рассматривались показатели Hb ниже 110 г/л для детей от 6 месяцев до 5 лет; ниже 115 — для детей 5-11 лет и ниже 120 — детям старше 12 лет. Результаты исследования и обсуждение Обследованные больные обращались за медицинской помощью с большим числом жалоб и симптомов. Наиболее распространенными были: длительная лихорадка, упорно сохраняющаяся лимфаденопатия, частые заболевания верхних дыхательных путей, слабость, полиморфная экзантема с длительным периодом «цветения», частая дисфункция ЖКТ, лимфомоноцитоз в периферической крови (табл. 1). Именно эта симптоматика и характеризует, согласно литературным данным, хронические герпетические инфекции [6, 12, 13]. Таблица 1. Клинические варианты герпетической инфекции у обследованных больных (n=154) Абсолютное число

%

117

76.0

19

12.3

Хронический гепатит

7

4.6

Вирусный пневмонит

5

3.2

Кожная форма без проявлений мононуклеоза

4

2.6

Синдром хронической усталости

2

1.3

Признак Хронический мононуклеоз Хроническая активная герпетическая инфекция с поражением ЦНС

Педиатрия

164

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Обращало внимание снижение уровня гемоглобина у части пациентов, причем достаточно ригидное к ранее проводимым попыткам терапии препаратами железа. Частота анемии была достаточно высокой и регистрировалась у каждого четвертого (25% — 39 больных). Медиана сроков возникновения анемии с момента появления симптомов инфекционного заболевания составила шесть с половиной месяцев. У большинства пациентов (71,7%) наблюдалась 1-я степень тяжести анемии; 2-я степень диагностирована у 18,5% детей, а 3-я — у 10,3% обследованных. В последующем для верификации вида анемий была проведена комплексная оценка показателей феррокинетики (табл. 2). Первичную информацию о возможной причине анемии можно получить уже при анализе эритроцитарных индексов: среднего объема эритроцитов (MCV) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCН). Известно, что для ЖДА характерно значимое снижение MCV и MCН [4]. Как видно из таблицы, эритроцитарные индексы у большинства больных (56,4 и 64,1% соответственно) не отличались от условно-нормальных. По данным, приведенным в табл. 3, видно, что показатели СЖ, ОЖСС у большинства больных (61,5 и 58,9% соответственно) находились в диапазоне показателей нормы, что свидетельствует о достаточном количестве железа в организме. Еще один важный фактор, позволяющий дифференцировать истинный и перераспределительный дефицит железа — уровень ферритина сыворотки. Как известно, при АХЗ этот показатель повышается в той или иной мере. В нашем исследовании у 84,6% пациентов ферритин определялся в пределах возрастной нормы или даже превышал условно-нормальные показатели, что говорит о достаточном содержании железа в депо [8]. В пользу АХЗ свидетельствует и тот факт, что уровень ОЖСС был ниже нормы или находился в ее пределах у 28,2% и 58,9% соответственно. При ЖДА же, как известно, данный параметр растет [5, 7]. Наши наблюдения показали, что в структуре анемий у наблюдавшихся больных значительное место занимает АХЗ (33,3%). Поскольку в организме па-

‘9 (85) декабрь 2014 г. циентов с АХЗ железо присутствует в достаточном количестве, назначение ферротерапии не имеет смысла и даже опасно возможностью развития разного рода осложнений [4, 6, 9]. Патогенетически оправданно воздействие на первопричину этого явления — хронический воспалительный процесс. В нашем случае это герпетическая инфекция в различных своих формах. Пациенты с АХЗ и ЖДА (всего 19 детей) получали противовирусную терапию (без использования препаратов железа). В исследовании участвовали пациенты с микросфероцитарной гипохромной анемией, КНТ у которых был менее 15%. При этом к пациентам с ЖДА относили детей с уровнем ферритина менее 30 нг/мл. У 12 из 13 больных АХЗ уровень гемоглобина достиг нормальных значений после проведения противовирусной терапии. В ситуациях с ЖДА эффект без назначения лечения мы зарегистрировала только у одного больного (возможно, этот пациент имел смешанную природу анемии). Отсутствовал эффект от терапии основного заболевания и у одного больного АХЗ. У большинства больных анемией при хронической герпетической инфекции в процессе проведения противовирусной терапии был достигнут положительный эффект по целому ряду показателей феррокинетики. Все это еще раз подтвердило мнение о доминировании в спектре причин анемии именно АХЗ. Вывод АХЗ является частым видом анемии у детей при хронической герпетической инфекции. Очевидно, что грамотная противоинфекционная терапия позволит в большинстве случаев сгладить или купировать анемический процесс. Безусловно, такого рода тактика не является универсальной, но с учетом распространенности АХЗ подобное врачебное поведение нам кажется оправданным. Дальнейшая диагностическая работа потребует комплексной оценки показателей феррокинетики и окончательного решения вопроса о назначении препаратов железа.

Таблица 2. Показатели метаболизма железа при анемии у детей с ГВИ (n=39) Показатели

Ниже нормы n, абс. (%)

Норма n, абс. (%)

Выше нормы n, абс. (%)

MCV (70-100 фл)

17 (43.6)

22 (56.4)

0 (0)

MCH (24-33 пг)

14 (35.9)

25 (64.1)

0 (0)

СЖ (8,9-21,5 мкмоль/л)

15 (38.5)

24 (61.5)

0 (0)

ОЖСС (40,6-62,5 мкмоль/л)

11 (28.2)

23 (58.9)

5 (12.8)

КНТ (15-45%)

31 (79.5)

8 (20.5)

0 (0)

Ферритин (30-140 нг/мл)

6 (15.4)

20 (51.3)

13 (33.3)

ЛИТЕРАТУРА 1. WHO/CDC. Assessing the iron status of populations: report of a joint World Health Organization/Centers for Disease Control andPrevention technical consultation on the assessment of iron status at thepopulation level, 2nd ed., Geneva, World Health Organization, 2007. 2. Г.Р. Хасанова. Метаболизм железа у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией // Инфекционные болезни. — 2012. — Т. 9, № 1. — С. 11-13. 3. Cullis J. Anaemia of chronic disease // Clin. Med. — 2013, Apr; 13 (2): 193-6. doi: 10.786 1/clinmedicine. 13-2-193.

Педиатрия

4. Соломатина М.А., Альпидовский В.К. Анемия при хронических заболеваниях // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина». — 1999.— № 1. — С. 36-38. 5. Белошевский В.А., Минаков Э.В. Анемии при хронических заболеваниях // Воронеж. — 1995. — С. 34-37. 6. Хасанова Г.Р. Анемия хронического заболевания и ВИЧинфекция // Практическая медицина. — 2012. — № 1 (56). — С. 49-51. 7. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease // New Engl J Med. — 2005. — № 352. — Р. 1011-1023.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

165

8. Рыков А.А., Горностай М.В., Васильева Т.В. Лабораторная диагностика железодефицитных состояний // Медицинская газета «Здоровье Украины». — 2008. — № 4/1. — С. 52-53. 9. Weinberg E.D. Iron loading and disease surveillance // Emerg Infect Dis. — 1999. — № 5. — Р. 346-52. 10. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Диагностика и лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа. Методические рекомендации // Журнал «Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология». — 2011. — № 5. — С. 33-40.

11. Лобзин Ю.В. Проблемы детских инфекций на современном этапе // Инфекционные болезни. — 2009. — № 2. — С. 7-12. 12. Васильев В.В., Ушакова Г.М., Копылова А.В. и др. Врожденная инфекционная патология: проблемы и пути решения // Сб. докладов I Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». М., 2008. — С. 12-14. 13. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Сарычев А.М., Григорян А.В. Хроническая инфекция вируса Эпштейна — Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения // Педиатрия. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 29-35.

REFERENCES 1. WHO/CDC. Assessing the iron status of populations: report of a joint World Health Organization/Centers for Disease Control andPrevention technical consultation on the assessment of iron status at thepopulation level, 2nd ed. Geneva, World Health Organization, 2007. 2. Khasanova G.R. Iron metabolism in HIV-infected patients with anemia. Infektsionnye bolezni, 2012, vol. 9, no. 1, pp. 11-13 (in Russ.). 3. Cullis J. Anaemia of chronic disease. Clin. Med., 2013, Apr; 13 (2): 193-6. doi: 10.786 1/clinmedicine. 13-2-193. 4. Solomatina M.A., Al’pidovskiy V.K. Anemia of chronic disease. Vestnik Rossiyskogo universiteta druzhby narodov. Seriya “Meditsina”, 1999, no. 1, pp. 36-38 (in Russ.). 5. Beloshevskiy V.A., Minakov E.V. Anemii pri khronicheskikh zabolevaniyakh [Anemia of chronic disease]. Voronezh, 1995. Pp. 34-37. 6. Khasanova G.R. Anemia of chronic disease and HIV infection. Prakticheskaya meditsina, 2012, no. 1 (56), pp. 49-51 (in Russ.). 7. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. New Engl J Med., 2005, no. 352, rr. 1011-1023.

8. Rykov A.A., Gornostay M.V., Vasil’eva T.V. Laboratory diagnosis of iron deficiency. Meditsinskaya gazeta “Zdorov’e Ukrainy”, 2008, no. 4/1, pp. 52-53 (in Russ.). 9. Weinberg E.D. Iron loading and disease surveillance. Emerg Infect Dis., 1999, no. 5, rr. 346-52. 10. Kazmirchuk V.E., Mal’tsev D.V. Diagnosis and treatment of infection caused by the human herpes virus type 6. Guidelines. Zhurnal “Klinicheskaya immunologiya. Allergologiya. Infektologiya”, 2011, no. 5, pp. 33-40 (in Russ.). 11. Lobzin Yu.V. Problems of childhood infections at the present stage. Infektsionnye bolezni, 2009, no. 2, pp. 7-12 (in Russ.). 12. Vasil’ev V.V., Ushakova G.M., Kopylova A.V. et al. Vrozhdennaya infektsionnaya patologiya: problemy i puti resheniya [Congenital Infectious diseases: problems and solutions]. Sb. dokladov I Vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii “Infektsionnye aspekty somaticheskoy patologii u detey”. Moscow, 2008. Pp. 12-14. 13. Simovan’yan E.N., Denisenko V.B., Sarychev A.M., Grigoryan A.V. Chronic infection with Epstein - Barr virus in children: current aspects of diagnosis and treatment. Pediatriya, 2006, vol. 8, no. 2, pp. 29-35 (in Russ.).

Педиатрия

166

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.66-007.26-08

И.М. КАГАНЦОВ1, Н.Р. АКРАМОВ2 1 Республиканская детская больница, 167000, г. Сыктывкар, ул. Пушкина, д. 116/6 2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Применение измененной тактики хирургического лечения гипоспадии Каганцов Илья Маркович — кандидат медицинских наук, заведующий отделением урологии, тел. (8212) 22-98-50, e-mail: ilkagan@rambler.ru Акрамов Наиль Рамилович — доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии, тел. +7-917-253-77-20, e-mail: aknail@rambler.ru Приводятся результаты лечения 322 мальчиков с гипоспадией — с дистальными формами гипоспадии пролечено 208 (64,6%), срединными — 70 (21,7%) и проксимальными — 44 (13,7%) ребенка. С 2001 г. в отделении внедрена операция Tubularized incised plate (TIP) при дистальных формах гипоспадии. К 2008 г. эта операция стала выполняться при срединных и проксимальных формах гипоспадии. К этому времени стало понятно, что оптимальным является способ формирования уретры из собственной уретральной площадки, при недоразвитии последней ее аугментация, а при ее отсутствии создание новой. На основании этого в отделении разработан алгоритм выбора метода хирургической коррекции в зависимости от состояния уретральной площадки и искривления полового члена. Оперированные дети были разделены на две группы: 1-я группа пациентов, у которых метод операции выбирался согласно разработанному алгоритму, и 2-я группа — оперированные до внедрения данного подхода. При сравнении получена достоверная разница в результатах коррекции всех форм гипоспадии. В 1-й группе все осложнения у пациентов устранены одним повторным вмешательством, тогда как 41 пациенту из второй группы произведено еще 67 операций. Ключевые слова: мальчики, гипоспадия, оперативное лечение, уретропластика, tubularized incised plate.

I.M. KAGANTSOV1, N.R. AKRAMOV2 1 Republican Children’s Hospital, 116/6 Pushkin St., Syktyvkar, Russian Federation, 167000 2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Implementing the altered tactics of hypospadias surgery Kagantsov I.M. — Cand. Med. Sc., Head of Urollogy Departent, tel. (8212) 22-98-50, e-mail: ilkagan@rambler.ru Akramov N.R. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Children’s Surgery, tel. +7-917-253-77-20, e-mail: aknail@rambler.ru The article presents the results of treatment of 322 boys with hypospadias, including 208 (64,6%) children with a distal form of hypospadias, 70 (21,7%) with median, and 44 (13,7%) with a proximal form. The tubularized incised plate (TIP) technique has been performed in our Department since 2001 for the distal form of hypospadias. Since 2008 this operation has been performed for the median and proximal forms. By that time it had become clear that forming of a new urethra from the existing urethral plate is the most optimal technique. In case of the urethral plate underdevelopment it can be cured by augmentation, in case of its absence the new urethra should be formed. According to these provisions, we have developed an algorithm for choosing the technique which depends on the state of the urethral plate and penile curvature. The operated children were divided into two groups: the first group was treated by the technique which was chosen concerning the developed algorithm, the second one was operated according to the traditional approach. Having compared the results, we saw significant difference in the correction outcomes of all forms of hypospadias. All the complications in the first group were resolved with one reoperation, but 41 patients from the second group patients underwent 67 reoperations. Key words: hypospadias, children, urethral plate, urethroplasty, tubularized incised plate.

Гипоспадия является частой аномалией половых органов, которая встречается у одного из 200-300 рожденных мальчиков [1]. Ежегодно в отечествен-

Педиатрия

ной и зарубежной литературе сообщается о новых способах и модификациях ранее предложенных видов оперативной коррекции гипоспадии у детей

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. и взрослых [1, 2]. Несмотря на огромное разнообразие описанных операций, они далеко не всегда успешны и нередко требуются повторные вмешательства. В связи с этим, выбор оптимального способа хирургического лечения сопряжен с особой трудностью даже для урологов, имеющих опыт в реконструктивной хирургии пороков развития мочеполовой системы [1, 2]. Неудовлетворенность получаемых результатов при оперативной коррекции гипоспадии послужило поводом для изменения тактики лечения и проведения данного исследования. Материалы и методы. Проведено оперативное лечение 322 мальчиков с гипоспадией, проходивших лечение в отделении урологии Республиканской детской больницы г. Сыктывкара с 1998 по 2013 год. В возрасте до восемнадцати месяцев оперированы 120 (37%) пациентов, старше полутора лет — 202 (63%). В среднем ежегодно первич-

167

но оперировалось 20 детей с гипоспадией. Всего в отделении проведено 416 хирургических вмешательств, кроме того, 22 детям в других ЛПУ проведено 35 операций. Таким образом, наблюдавшиеся дети с гипоспадией перенесли 451 операцию. Детей с дистальными формами гипоспадии пролечено 208 (64,6%), срединными -=70 (21,7%), и 44 (13,7%) — с проксимальными (табл. 1). С 1998 г. для коррекции гипоспадии в отделении применялось более 30 методик. Выбор метода операции определялся хирургами императивно, на основании личного предпочтения. При этом на операции нередко применялось сочетание нескольких методов. В связи с этим систематизировать и дать описание всех применяемых методов не представляется возможным. С 2001 г. в отделении внедрена операция Tubularized incised plate (TIP) при дистальных формах гипоспадии, описанная W. Snodgrass в 1994 г. [3]. К 2008 г. эта операция стала

Таблица 1. Количество оперированных детей в зависимости от формы гипоспадии Гипоспадия Дистальная

Срединная

Проксимальная

I группа (n=237)

168 (70,9%)

43 (18,1%)

26 (11,0%)

II группа (n=85)

40 (47,0%)

27 (31,8%)

18 (21,2%)

208 (64,6%)

70 (21,7%)

44 (13,7%)

Всего (n=322)

Рисунок 1. Алгоритм выбора метода хирургической коррекции при гипоспадии у детей

Педиатрия

168

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

выполняться при срединных и проксимальных формах гипоспадии. К этому времени стало понятно, что оптимальным является способ формирования уретры из собственной уретральной площадки, при недоразвитии последней ее аугментация, а при ее отсутствии — создание новой из свободного лоскута слизистой губы (щеки) или внутреннего листка крайней плоти. На основании этого в отделении разработан алгоритм выбора метода хирургической коррекции в зависимости от состояния уретральной площадки и искривления полового члена (рис. 1). В алгоритм также включен способ перемещающей уретропластики при коррекции дистальной гипоспадии, применяемый исключительно при наличии диастаза от меатуса до верхушки головки, не превышающего 1см, и отсутствии дисплазии уретры ниже меатуса. Операция TIP выполнялась в классическом варианте, описанном W. Snodgrass, затем в собственной модификации (патент RU 2435527). Под общим обезболиванием (сочетание ингаляционного наркоза и каудального блока) в положении больного на спине производится разрез кожи проксимальнее наружного отверстия уретры (меатуса) на 2 мм с выкраиванием уретральной площадки от меатуса до верхушки головки полового члена шириной 8-12 мм. Делается неглубокий разрез собственно кожи

‘9 (85) декабрь 2014 г. по нижнему краю расщепленной крайней плоти по окружности до уретральной площадки (рис. 2 A, B). Затем производят окаймляющий половой член разрез кожи по венечной борозде (рис. 2C). Производится «раздевание» полового члена до корня. При этом важным моментом является тщательное отделение кожи вентральной поверхности полового члена от собственной фасции уретры, что нередко является причиной искривления полового члена. Затем производится срединный разрез уретральной площадки от меатуса до верхушки головки. Данный разрез в проксимальном отделе должен располагаться ниже меатуса на 2-3 мм, с тем чтобы была пересечена меатальная перемычка, в дистальном отделе на верхушке головки разрез делается в виде буквы Y (рис. 2D). Неоуретра формируется на катетере непрерывным швом монофиламентной нитью из рассасывающего шовного материала 6/0, начиная с проксимального конца, и заканчивается на уровне верхушки головки. Предварительно на дистальном участке неоуретры накладывается наводящий узловой шов из рассасывающего шовного материала 6/0 так, чтобы катетер в неомеатусе свободно смещался и не было натяжения краев неоуретры. Затем накладывается второй ряд отдельных редких узловых швов на неоуретру с использованием того же шовного материала (рис. 2E).

Рисунок 2. Этапы хирургической коррекции при гипоспадии

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. Крайняя плоть берется на зажимы по краю границы между наружным и внутренним листком, по этой границе производится рассечение кожи с последующей деэпителизацией внутреннего листка крайней плоти. Затем производится отделение среднего (мясистого) листка крайней плоти от кожи до уровня раннее произведенного разреза кожи по нижнему краю расщепленной крайней плоти по окружности до уретральной площадки. Кожа наружного листка отсекается по краю данного разреза. Сформированный деэпителизированный лоскут на сосудистой ножке среднего листка крайней плоти рассекается посередине и перемещается по боковым поверхностям полового члена на вентральную часть, где ими поочередно «укрывается» неоуретра, путем фиксации нитью 6/0 (рис. 2 E, F). Сформированные на головке лоскуты сшивают над сформированной неоуретрой П-образными швами рассасывающимся шовным материалом 5/06/0. Ушивание раны на вентральной поверхности и вокруг головки полового члена производится также П-образными швами рассасывающимся шовным материалом 5/0-6/0 (рис. 2F). Операция заканчивается наложением циркулярной давящей повязки с водорастворимой мазью и антибиотиком. Уретральный катетер фиксируется нитью держалкой к головке полового члена. Катетер удаляется на 6–8-е сутки. Смена повязки проводится на 3–5-е сутки и снимается на 6–7-е сутки. Операция перемещающей уретропластики. Под общим обезболиванием (сочетание ингаляционного наркоза и каудального блока) в положении больного на спине устанавливается катетер №6-8 Chr. и производится разрез кожи вокруг меатуса, вверх по средней линии до верхушки головки, и вниз по срединному шву на 1-1,5 см (рис. 3А). Рисунок 3А.

Рисунок 3Б.

Рисунок 3С.

Производится окаймляющий половой член разрез кожи по венечной борозде. Далее производится деликатная мобилизация меатуса вместе с дистальной частью уретры на протяжении 1-2 см, с полным ее отделением от кавернозных тел (рис. 3Б). Производится мобилизация крыльев головки полового члена. Мобилизованная дистальная уретра укладывается без натяжения так, чтобы меатус располагался на верхушке головки. Формируется неомеатус монофиламентной нитью из рассасывающегося шовного материала 6/0. Головку полового члена сшивают над перемещенной дистальной уретрой П-образными швами рассасывающимся шовным материалом 5/0-6/0 (рис. 3С). Сшивание раны на вентральной поверхности и вокруг головки полового члена производиться также П-образными швами рассасывающимся шовным материалом 5/0-6/0. Операция заканчивается наложением циркулярной давящей повязки с водо-

169

растворимой мазью и антибиотиком. Уретральный катетер фиксируется нитью-держалкой к головке полового члена. Катетер удаляется на 1–3-и сутки. Смена повязки проводится на 1–2-е сутки и снимается на 3–4-е сутки. Операция Snodgraft. В основном она мало отличается от стандартной операции Snodgrass. Также сохраняется уретральная площадка и затем рассекается по всей длине по средней линии. Этот разрез продолжается и на ткань головки до вершины последней. В случаях повторной операции вся рубцовая зона уретральной площадки иссекается с оставлением только латеральных краев «здоровой» ткани. В образовавшийся дефект укладывается свободный лоскут, взятый из внутреннего листка крайней плоти; если это невозможно при реоперации, то из слизистой ротовой полости. Лоскут сшивается с краями дефекта. Дополнительно он подшивается быстрорассасывающимися нитями к подлежащим тканям для обеспечения лучшего приживления и предотвращения скопления крови и экссудата под ним. Далее выполняются уретропластика с использованием одно- или двухрядного шва, укрытие неоуретры подходящим способом, гланулопластика двумя радами швов и кожное закрытие. Отведение мочи осуществляется трансуретральным катетером в течение 7-10 дней. Операция Bracka (двухэтапная операция). Первый этап: Если в ходе проведения ортопластики принимается решение не сохранять уретральную площадку, то она иссекается, и осуществляются дальнейшие мероприятия, направленные на достижение полного выпрямления полового члена: удаление всех фиброзных тканей с вентральной его поверхности, при необходимости с мобилизацией уретры в проксимальном направлении, дорсальная пликация и/или вентральная корпоропластика. Далее формируются крылья головки путем глубокого ее рассечения по средней линии и отделением ее ткани от вершин кавернозных тел латерально. Затем выполняется проксимальная уретростомия, желательно на уровне пеноскротального перехода: рассеченный (spatulated) меатус подшивается к кавернозным телам и к прилежащей коже. Следующий момент, взятие свободного лоскута и закрытие им вентральной поверхности полового члена, является ключевым. Если есть возможность, то в первую очередь лоскут формируется непосредственно из внутреннего листка крайней плоти (без подлежащей подкожной ткани). Далее лоскут помещается на вентральную поверхность кавернозных тел и подшивается сначала по периметру к коже, а затем пришивается (при­стегивается) к кавернозным телам отдельными швами, которые располагаются несколькими параллельными рядами (или в шахматном порядке). Последнее делается для того, чтобы уменьшить риск образования гематомы и отслоения лоскута. Для этого же накладывается давящая повязка в виде валика. Моча отводится уретральным катетером в течение 5-7 дней. Антибиотик широкого спектра действия назначается на 3-5 дней. Второй этап: он выполняется через 6 месяцев и заключается в тубуляризации пересаженного лоскута. Для этого выкраивается нужной ширины площадка, края которой сшиваются двумя рядами швов. Если возникло сморщивание лоскута, что наблюдается в 20% случаев, он может быть рассечен и аугментирован новым inlay graft. После реконструкции неоуретра укрывается дополнительным слоем тканей. Проводится глануло-

Педиатрия

170

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 2. Количество осложнений в зависимости от формы гипоспадии Осложнения Дистальная

Срединная

Проксимальная

Всего

I группа

8 (4,8%) (n=168)

6 (14,0%) (n=43)

5 (19,2%) (n=26)

19 (8,1%) (n=237)

II группа

12 (30%) (n=40)

19 (70,4%) (n=27)

10 (55,6%) (n=18)

41 (48,2%) (n=85)

Достоверность (Р)

Р<0,0005

Р<0,0005

Р<0,05

Р<0,0005

пластика с формированием овального меатуса на головке. Кожа полового члена ушивается. Трансуретральный катетер оставляется на 14 дней. Результаты и обсуждение: Учитывая все вышесказанное, оперированные дети были разделены на две группы: 1-я группа пациентов, у которых метод операции выбирался согласно разработанному алгоритму, и 2-я группа — оперированные до внедрения данного подхода (табл. 1). Учитывая, что данная работа посвящена тактике лечения, результаты оценены не в зависимости от применяемого метода, а по степени тяжести формы гипоспадии. При сравнении нами получена достоверная разница в результатах коррекции всех форм гипоспадии (табл. 2). В 1-й группе все осложнения у пациентов устранены одним повторным вмешательством, тогда как 41 пациенту из второй группы произведено еще 67 операций. Снижение количества осложнений и повторных вмешательств у наших пациентов связанное с внедрением разработанного алгоритма объективно доказывает преимущество данного подхода к лечению гипоспадии у детей. На сегодняшний момент в республике Коми нет детей с данным многократно оперированным пороком, требующих повторной коррекции. В 2011 г. опубликована большая статья, в которой была представлена дискуссия между тремя ве-

дущими специалистами из разных концов света: Северной, Южной Америки и Европы; четвертый выступал в качестве арбитра [4]. Эта дискуссия показала, что по многим вопросам лечения больных с гипоспадией имеются разные точки зрения, и консенсуса в ближайшее время ожидать не приходится. Решение этих вопросов в большинстве случаев основывается на предпочтениях, а не на доказательствах. Большинство хирургов основывают свой выбор метода хирургической коррекции гипоспадии на личных вкусах, пристрастиях, представлениях, предпочтениях и опыте. Мы, безусловно, являемся сторонниками одноэтапного лечения. Вся наша 16-летняя практика была посвящена этому, и данная убежденность возникла не на пустом месте. Мы имели возможность наблюдать результаты этапного подхода, который был популяризирован Савченко, и которому следовали во всех клиниках нашей страны (в некоторых следуют и сегодня) [5]. Они нас, мягко говоря, не удовлетворяли. Конечно, проводимые тогда операции существенно отличались от методов, применяемых сегодня. Использованный нами алгоритм при коррекции гипоспадии является оригинальным. Тщательно проанализировав литературные данные, критически оценив свой собственный опыт, мы будем считать такой подход правильным до тех пор, пока не будут получены доказательства обратного.

ЛИТЕРАТУРА 1. Продеус П.П., Староверов О.В. Гипоспадия. ­— М.: Федеральное государственное унитарное предприятие «Медсервис» Мин­ здрава России, 2003. — 175 с. 2. Ширяев Н.Д., Каганцов И.М. Очерки реконструктивной хирургии наружных половых органов у детей. (Часть I — гипоспадия): Монография. — Сыктывкар, 2012. — 144 с.

3. Snodgrass W. Tubularized, incised plate urethroplasty for distal hypospadias // J. Urol. — 1994. — Vol. 151 (2). — P. 464-465. 4. Snodgrass W. Macedo A., Hoebeke P., Mouriquand P.D.E. Hypospadias dilemmas: A round table // J. Pediatr. Urol. — 2011. — Vol. 7. — Р. 145-157. 5. Савченко Н.Е. Гипоспадия и гермафродитизм. — М.: Минск, 1974. — 191 с.

REFERENCES 1. Prodeus P.P., Staroverov O.V. Gipospadiya [Hypospadias]. Moscow: Federal’noe gosudarstvennoe unitarnoe predpriyatie “Medservis” Minzdrava Rossii, 2003. 175 p. 2. Shiryaev N.D., Kagantsov I.M. Ocherki rekonstruktivnoy khirurgii naruzhnykh polovykh organov u detey. (Chast’ I – gipospadiya) [Essays reconstructive surgery of the external genitalia in children (Part I – hypospadias)]. Syktyvkar, 2012. 144 p.

3. Snodgrass W. Tubularized, incised plate urethroplasty for distal hypospadias. J. Urol., 1994, vol. 151 (2), pp. 464-465. 4. Snodgrass W. Macedo A., Hoebeke P., Mouriquand P.D.E. Hypospadias dilemmas: A round table. J. Pediatr. Urol., 2011, vol. 7, rr. 145-157. 5. Savchenko N.E. Gipospadiya i germafroditizm [Hypospadias and androgyny]. Moscow: Minsk, 1974. 191 p.

WWW.MFVT.ru Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

171

Организация здравоохранения УДК 614.2:616-053.2 (470.41)

А.З. ФАРРАХОВ1, Н.В. УСТИНОВА2, Е.Г. ИГНАШИНА3, Р.Ф. ШАВАЛИЕВ4, О.В. КУЛИКОВ4, Д.Г. ГУБАЙДУЛЛИНА4 1 Министерство финансов Российской Федерации, 109097, г. Москва, ул. Ильинка, д. 9 2 Научный центр здоровья детей, 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1 3 Министерство здравоохранения Республики Татарстан, 420111, г. Казань, ул. Островского, д. 11/6 4 Детская республиканская клиническая больница, 420138, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 140

Организация трехуровневой системы оказания медицинской и медико-социальной помощи детскому населению Республики Татарстан Фаррахов Айрат Закиевич — кандидат медицинских наук, заместитель министра финансов РФ, тел. (495) 983-38-34, e-mail: Ayrat.Farrahov@tatar.ru Устинова Наталия Вячеславовна — кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией социальной педиатрии, тел. (494) 967-14-19, e-mail: ustinova@nczd.ru Игнашина Елена Германовна — кандидат медицинских наук, начальник отдела организации медицинской помощи детям и службы родовспоможения, тел. (843) 231-79-82, e-mail: Elena.Ignashina@tatar.ru Шавалиев Рафаэль Фирнаялович — главный врач, тел. (843) 237-30-50, e-mail: Rafael.Shavaliev@tatar.ru Куликов Олег Вильевич — кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по организационно-методической работе, тел. (843) 237-30-36, e-mail: Oleg.Kulikov@tatar.ru Губайдуллина Динара Габдулхаковна — заведующая отделением медико-социальной помощи, тел. (843) 221-94-21, e-mail: Dinara.Gubaydullina@tatar.ru Дана характеристика трехуровневой системы медицинской и медико-социальной помощи детскому населению Республики Татарстан. Отмечены ее преимущества в повышении качества и доступности медицинских услуг. Предложены первоочередные меры для внедрения трехуровневой системы оказания различных видов медицинской помощи в педиатрическую практику. Ключевые слова: трехуровневая система, медицинская помощь, медико-социальная помощь, детское население.

A.Z. FARRAKHOV1, N.V. USTINOVA2, E.G. IGNASHINA3, R.F. SHAVALIYEV4, O.V. KULIKOV4, D.G. GUBAYDULLINA4 1 Ministry of Finance of the Russian Federation, 9 Ilyinka St., Moscow, Russian Federation, 109097 2 Scientific Centre of Children’s Health, 2 Lomonosovsky prospekt, b.1, Moscow, Russian Federation, 119991 3 Ministry of Health Care of the Republic of Tatarstan, 11/6 Ostrovskiy St., Kazan, Russian Federation, 420111 4 Children’s Republic Clinical Hospital of the Ministry of Health Care of the Republic of Tatarstan, 140 Orenburgskiy trakt, Kazan, Russian Federation, 420138

Development of the three-level medical and social care for children in Tatarstan Republic

Педиатрия

172

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Farrakhov A.Z. — Cand. Med. Sc., Deputy Minister of Finance of RF, tel. (495) 983-38-34, e-mail: Ayrat.Farrahov@tatar.ru Ustinova N.V. — Cand. Med. Sc., Head of the Laboratory of Social Pediatrics, tel. (494) 967-14-19, e-mail: ustinova@nczd.ru Ignashina E.G. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Medical Care for Children and Maternity Care, tel. (843) 231-79-82, e-mail: Elena.Ignashina@tatar.ru Shavaliyev R.F. — Chief Doctor, tel. (843) 237-30-50, e-mail: Rafael.Shavaliev@tatar.ru Kulikov O.V. — Cand. Med. Sc., Deputy Chief Doctor on organizational work, tel. (843) 237-30-36, e-mail: Oleg.Kulikov@tatar.ru Gubaydullina D.G. — Head of the Department of Medical-Social Care, tel. (843) 221-94-21, e-mail: Dinara.Gubaydullina@tatar.ru The characteristic of three-level system of medical and social care for children in Tatarstan Republic is presented in the article. The most important advantages of the system are increasing the quality and accessibility of health services. The authors propose priority actions for the implementation of the three-level model in pediatric practice. Key words: three-level system, medical care, medical and social care, children.

В настоящее время в Российской Федерации взят курс на формирование многоуровневой системы оказания медицинской помощи населению, которая предполагает увеличение объема услуг на амбулаторно-поликлиническом этапе, а также разграничение стационарной помощи по технологическому принципу. В основу такой системы положены принципы, изложенные в Государственной программе развития здравоохранения Российской Федерации, утвержденной Распоряжением Правительства РФ от 24.12.2012 г. № 2511-р [1]. В целях обеспечения детям Республики Татарстан доступности и качества медицинской помощи в необходимом объеме в регионе используется модель трехуровневой системы здравоохранения. Основополагающим региональным документом является государственная программа «Развитие здравоохранения Республики Татарстан до 2020 года», где указано: «В республике функционирует трехуровневая система оказания медицинской помощи. К медицинским организациям первого уровня относятся 85 медицинских организаций, оказывающих преимущественно первичную медико-санитарную, в том числе первичную специализированную, медицинскую помощь, а также специализированную медицинскую помощь; ко второму уровню — 38 медицинских организаций, имеющих в своей структуре специализированные межмуниципальные отделения и (или) центры, а также районные и городские диспансеры и многопрофильные городские больницы, оказывающие преимущественно специализированную медицинскую помощь, и к третьему — 25 региональных медицинских организаций, оказывающих специализированную медицинскую помощь, а также медицинских учреждений, оказывающих высокотехнологичную медицинскую помощь» [2]. Главная задача, поставленная перед организаторами детского здравоохранения Татарстана при реализации трехуровневой модели оказания медицинской помощи детям, заключается в организации оптимальной маршрутизации пациентов с целью обеспечения необходимого объема профилактической, лечебно-диагностической и реабилитационной помощи. При этом важным условием является соблюдение принципа рационального использования ресурсов отрасли. С экономической точки зрения трехуровневая модель позволяет обеспечить эффективное вложение бюджетных средств в развитие государственных медицинских организаций с учетом технологического ранжирования медицинской помощи. На первом уровне первичная медико-санитарная помощь детскому населению оказывается в фельд­

Педиатрия

шерско-акушерских пунктах, офисах семейной практики, поликлинических отделениях городских и центральных районных больниц, детских поликлиниках. Основой деятельности амбулаторно-поликлинических подразделений является реализация профилактических программ, которые относятся к наименее затратным и наиболее эффективным на групповом и популяционном уровнях. При этом было обеспечено оснащение указанных подразделений в соответствии с Порядком оказания педиатрической помощи, утвержденным Приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16.04.2012 № 366н, что позволяет оказывать лечебно-диагностическую помощь надлежащего качества» [3]. На втором уровне оказывается специализированная консультативно-диагностическая и стационарная помощь в межмуниципальных медицинских отделениях или центрах. Количество межмуниципальных центров различного профиля устанавливается в зависимости от уровня заболеваемости и распространенности патологии в детской популяции. Также к функциям межмуниципальных центров относятся управление маршрутизацией пациентов, организационно-методическая и практическая помощь подразделениям I уровня, мониторинг деятельности I уровня. В качестве примера ниже представлены цели и задачи детского межмуниципального нефро-урологического отделения. Целью функционирования отделения является организация и обеспечение качественной и доступной стационарной и амбулаторной специализированной помощи детям с заболеваниями мочеполовой системы в соответствии с Порядком оказания медицинской помощи по профилю «детская урология-андрология» и «нефрология» в прикрепленных районах Республики Татарстан. Задачи отделения: 1. Оказание консультативно-диагностической и лечебной помощи пациентам с заболеваниями мочеполовой системы в соответствии с перечнем видов медицинских вмешательств. 2. Осуществление организационно-методической и практической помощи медицинским организациям первого уровня. 3. Организация маршрутизации детей с заболеваниями мочеполовой системы в соответствии с перечнем медицинских учреждений оказания медицинской помощи детям РТ по профилю «детская урология-андрология» и «нефрология». 4. Осуществление мероприятий по сохранению и укреплению репродуктивного здоровья девочек/ девушек и мальчиков/юношей.

‘9 (85) декабрь 2014 г. 5. Участие в повышении профессионального уровня врачей и среднего медицинского персонала специализированных отделений медицинских учреждений первого и второго уровней, оказывающих медицинскую помощь детям с заболеваниями мочеполовой системы. 6. Совместно с Детским республиканским центром урологии-андрологии и нефрологии организация и проведение семинаров, совещаний, конференций по вопросам детской урологии-андрологии и нефрологии. Учреждением третьего уровня является Детская республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан, на базе которой создаются республиканские специа­ лизированные медицинские центры. При отсутствии подобного центра эту роль выполняют профильные отделения ДРКБ. На первое января 2014 года в ДРКБ функционирует 10 детских республиканских центров: • реанимационно-консультативный центр; • кардиологический центр; • сурдологический центр; • иммунологический центр; • уронефрологический центр; • пульмонологический центр муковисцидоза; • центр ретинопатии недоношенных; • гастроэнтерологический центр; • центр здоровья; • центр медико-социальной помощи детям и подросткам. К функциям республиканских центров относятся: 1. оказание высокотехнологичной консультативно-диагностической и лечебной помощи пациентам; 2. осуществление организационно-методической и практической помощи медицинским организациям первого и второго уровней; 3. организация эффективной маршрутизации детей РТ с профильными заболеваниями; 4. аналитическая оценка состояния специализированной службы на всех уровнях оказания специализированной помощи детям в Республике Татарстан; 5. внедрение в практическое здравоохранение новых технологий организации службы, методов профилактики, диагностики и лечения детей с профильными заболеваниями; 6. участие в повышении профессионального уровня врачей и среднего медицинского персонала отделений медицинских учреждений РТ, оказывающих медицинскую помощь детям по профилям заболеваний; 7. осуществление подготовки и участие в проведении семинаров, совещаний, симпозиумов и конференций по курируемым вопросам. Формирование модели с организацией на третьем уровне специализированных центров, на наш взгляд, является наиболее оптимальной и эффективной, однако не исключает возможности построения других многоуровневых систем. В 2013 г. к ДРКБ в качестве больницы-спутника была присоединена одна из детских городских больниц города Казани. Таким образом была сформирована новая многоуровневая модель, основанная на принципах разграничения универсальной стационарной помощи по технологическому принципу: I уровень — ЦРБ или городская больница — лечение острого заболевания, подготовка к плановой или экстренной госпитализации в ДРКБ;

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

173

II уровень — больница-спутник — проведение долечивания в раннем восстановительном периоде; III уровень — республиканская больница — оказание высокотехнологичной помощи. Опыт работы по созданию трехуровневой модели медицинской помощи детям подтверждает высказанное ранее мнение отдельных авторов [4, 5] о необходимости организации парагоспитального уровня проведения реабилитационных мероприятий силами мультидисциплинарных патронажных бригад и дневных стационаров поликлиник. Таким образом, появляется возможность уменьшить время нахождения пациента на более дорогом стационарном (высокотехнологичном) уровне, а этап восстановительного лечения и реабилитации проводить в привычных для ребенка и родителей домашних условиях. Особый интерес вызывает сформированная трехуровневая система медико-социальной помощи детскому населению. Проект по созданию трехуровневой медико-социальной помощи детям реализован в РТ в соответствии с планом мероприятий, разработанным рабочей группой «Здравоохранение, дружественное к детям и здоровый образ жизни» (под руководством академика РАН А.А. Баранова) Координационного совета при Президенте РФ по реализации Национальной стратегии действий в интересах детей на 2012-2017 годы. Модель трехуровневой системы медико-социальной помощи детскому населению была разработана сотрудниками отдела Социальной педиатрии ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» [6]. Успешное внедрение указанного проекта оказалось возможным благодаря активному участию руководства республики, министра здравоохранения РТ (до 2013 г.) А.З. Фаррахова и сотрудников ГАУЗ «ДРКБ» МЗ РТ. Реализуемая с 2013 г. в Республике Татарстан региональная модель оказания медико-социальной помощи детям и семьям, находящимся в трудной жизненной ситуации и социально-опасном положении, является, по сути, комбинированной многоуровневой системой. С учетом специфики данного вида помощи, основанной на принципах мультидисциплинарного подхода, данная модель сочетает три уровня оказания помощи с одновременным осуществлением патронажных услуг. На первом уровне осуществляется мониторинг медико-социального благополучия семьи и ребенка силами работников участковой педиатрической службы, офисов врачей общей практики, фельд­ шерско-акушерских пунктов, медицинских кабинетов образовательных учреждений. При выявлении ребенка, находящегося в социально опасном положении, в обязанности этих работников совместно с их руководителями входит инициация межведомственного взаимодействия с органами и учреждениями системы профилактики безнадзорности и правонарушений несовершеннолетних, а также при необходимости внутриведомственное взаимодействие с другими медицинскими учреждениями [7]. Если же данными работниками выявляется ребенок, находящийся в трудной жизненной ситуации, алгоритм действия включает формирование маршрутизации ребенка и членов семьи с целью оказания специализированной медицинской, социальной, психологической и юридической помощи. Команда указанных специалистов формируется на втором уровне системы в межмуниципальных отделениях (центрах) медико-социальной помощи. На третьем уровне функци-

Педиатрия

174

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

онирует Республиканский центр медико-социальной помощи при ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ». Патронажный компонент системы представлен мультидисциплинарной бригадой, состоящей из врача-педиатра, врачей-специалистов и специалиста по социальной работе. В их задачу входят оценка факторов медико-социального риска и оказание специализированной помощи на дому детям из маломобильных групп.

Таким образом, главное достижение сформированной трехуровневой медицинской и медико-социальной помощи детскому населению РТ заключается в организации оптимальной маршрутизации, своевременности и доступности оказания качественной медицинской помощи и медико-социальных услуг при рациональном использовании ресурсов здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Распоряжение Правительства РФ от 17.11.08 г. № 1662-р «О Концепции долгосрочного социально-экономического развития Российской Федерации на период до 2020 года» // Собрание законодательства Российской Федерации от 24 ноября 2008 г. №47. — С. 54-89. 2. Постановление Кабинета Министров Республики Татарстан от 1.07.13 г. № 461 «Об утверждении государственной программы «Развитие здравоохранения Республики Татарстан до 2020 года» // Сборник постановлений и распоряжений КМ РТ и нормативных актов республиканских органов исполнительной власти от 13 августа 2013 г. № 60. — С. 24-36. 3. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. № 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи» // Бюллетень нормативных актов федеральных органов исполнительной власти от 22 октября 2012 г. № 43. — С. 38-62.

4. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Терлецкая Р.Н., Зелинская Д.И. Многоуровневая система оказания медицинской помощи детскому населению // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13, № 2. — С. 5-10. 5. Фаррахов А.З. Модернизация детского здравоохранения в Республике Татарстан: первые результаты // Казанский медицинский журнал. — 2013. — Т. 94, № 2. — С. 145-153. 6. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Устинова Н.В., Фаррахов А.З., Шавалиев Р.Ф. О неотложных мерах по организации медико-социальной помощи детскому населению // Российская академия медицинских наук. Бюллетень Национального научно-исследовательского института общественного здоровья. — 2013. — № 2. — С. 24-27. 7. Альбицкий В.Ю., Устинова Н.В., Куликов О.В., Ким А.В., Муратова М.В., Рослова З.А., Тимакова Н.В., Рубежов А.Л., Фаррахов А.З., Шавалиев Р.Ф. Порядок организации работы отделения медико-социальной помощи детской поликлиники // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12, № 4. — С. 12-16.

REFERENCES 1. Rasporyazhenie Pravitel’stva RF ot 17.11.08 g. № 1662-r “O Kontseptsiidolgosrochnogo sotsial’no-ekonomicheskogo razvitiya Rossiyskoy Federatsii na period do 2020 goda” [Order of the Government of the Russian Federation from 17.11.08, № 1662-r “On the Concept long-term socio-economic development of the Russian Federation for the period up to 2020”]. Sobranie zakonodatel’stva Rossiyskoy Federatsii ot 24 noyabrya 2008 g., no. 47, pp. 54-89. 2. Postanovlenie Kabineta Ministrov Respubliki Tatarstan ot 1.07.13 g. № 461 “Ob utverzhdenii gosudarstvennoy programmy “Razvitie zdravookhraneniya Respubliki Tatarstan do 2020 goda” [Resolution of the Cabinet of Ministers of the Republic of Tatarstan on 01.07.13, № 461 “On approval of the state program” Development of Health of the Republic of Tatarstan 2020”]. Sbornik postanovleniy i rasporyazheniy KM RT i normativnykh aktov respublikanskikh organov ispolnitel’noy vlasti ot 13 avgusta 2013 g., no. 60, pp. 24-36. 3. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya i sotsial’nogo razvitiya RF ot 16 aprelya 2012 g. № 366n “Ob utverzhdenii Poryadka okazaniya pediatricheskoy pomoshchi” [Order of the Ministry of Health and Social Development of the

Russian Federation of April 16, 2012, no. 366n “On approval of the provision of pediatric care”]. Byulleten’ normativnykh aktov federal’nykh organov ispolnitel’noy vlasti ot 22 oktyabrya 2012 g., no. 43, pp. 38-62. 4. Baranov A.A., Al’bitskiy V.Yu., Terletskaya R.N., Zelinskaya D.I. Multilevel system of care for children’s population. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2014, vol. 13, no. 2, pp. 5-10 (in Russ.). 5. Farrakhov A.Z. Modernisation of health care in the Republic of Tatarstan: first results. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2013, vol. 94, no. 2, pp. 145-153 (in Russ.). 6. Baranov A.A., Al’bitskiy V.Yu., Ustinova N.V., Farrakhov A.Z., Shavaliev R.F. On Urgent Measures on the organization of medical and social assistance to children. Rossiyskaya akademiya meditsinskikh nauk. Byulleten’ Natsional’nogo nauchno-issledovatel’skogo instituta obshchestvennogo zdorov’ya, 2013, no. 2, pp. 24-27 (in Russ.). 7. Al’bitskiy V.Yu., Ustinova N.V., Kulikov O.V., Kim A.V., Muratova M.V., Roslova Z.A., Timakova N.V., Rubezhov A.L., Farrakhov A.Z., Shavaliev R.F. Organization of work of the department of medical and social care for children’s clinic. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2013, vol. 12, no. 4, pp. 12-16 (in Russ.).

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

175

УДК 616.314-002-084

Н.И. ШАЙМИЕВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Индикаторы мониторинга программ профилактики кариеса зубов Шаймиева Наиля Ильгизовна — кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой ортопедической стоматологии и стоматологии общей практики, тел. (843) 264-50-18, е-mail: mz.rsp@tatar.ru

В статье представлена высокая эффективность комплексного (системного и местного) использования фторида для профилактики кариеса зубов по (наиболее значимому индексу кариеса) SIC. Осмотрено 604 ребенка в возрасте 7-8 и 12 лет. У детей в возрасте 12 лет индекс SIC имеет меньшее значение — 1,6 в тестовой группе 2 «Фторированное молоко + герметики» (КПУ 0,55±0,99); в группе 1 «Фторированное молоко» — 2,4 (КПУ 0,91±1,39); в группе 3 «Герметики» — 1,88 (КПУ 0,77±1,07). При сравнении с контрольной группой 4 — 3,09 (КПУ 2,29±1,59) сочетанный противокариозный эффект по индексам SIC выше в 2 раза и по КПУ в 4 раза. Применение SIC (в дополнение к индексу КПУ) позволяет наиболее достоверно оценить эффективность реализуемых программ профилактики. Ключевые слова: профилактика кариеса, фторированное молоко, герметизация фиссур зубов, сочетанный эффект, индексы SIC и КПУ.

N.I. SHAYMIYEVA Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Indicators for monitoring the dental caries preventive programs Shaymiyeva N.I. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Orthopedic Stomatology and General Dentistry, tel. (843) 264-50-18, е-mail: mz.rsp@tatar.ru

The high efficacy of systemic and local fluoride use for dental caries prevention has been confirmed by this study. Significant index Caries (SiC) and DMF indices were employed to evaluate preventive effect of fluoridated milk and dental sealants. In total 604 children at the age of 7-8 years were examined. In children under the age of 12 SiC was lower (1.6) then in the reference group. In group 2 «Fluorinated milk + Sealants» DMF was 0,55±0,99; Group 1 «Fluorinated milk» had SiC equal to 2.4 and DMF equal to 0,91±1,39; Group 3 «Sealants» had SiC equal to 1.88 and DMF equal to 0,77±1,07. SiC implementation provides the most reliable estimation of the prevention programs effectiveness. It was concluded that use of SiC and DMF indices provides reliable data for the estimation of the effectiveness of implemented preventive programs. Key words: SiC, DMF, dental caries, prevention, fluoridated milk, dental sealants.

Два основных показателя — распространенность и интенсивность кариеса зубов — являются основными методами дескриптивной эпидемиологии в стоматологии. При этом распространенность кариеса зубов как показатель заболеваемости имеет ограниченное практическое значение. Наиболее важным является индекс интенсивности кариеса зубов, так как с его помощью определяют объем потребности населения в стоматологической помощи, а также качество ее оказания [1]. В Республике Татарстан в 2007 г. при нашем непосредственном участии проведено эпидемиологическое исследование. По его результатам представлены данные об интенсивности кариеса зубов по усредненному значению индекса КПУ зубов и со-

ставляющих его компонентов, а также стандартное отклонение (±SD), являющееся надежным индикатором изменчивости или колебаний от среднего значения показателя интенсивности кариеса зубов. Значения стандартного отклонения отражают однородность данных, что позволяет их использование в дальнейшем анализе, если в этом возникнет необходимость. В соответствии с нашими данными, полученными в ходе эпидемиологического исследования 501 ребенка в возрасте 6-7 лет, распространенность кариеса временных зубов составила 78%, а усредненное значение индекса «кпу» в этом возрасте составляет 5,5 пораженных зубов на одного ребенка, что свидетельствует о высоком уров-

Педиатрия

176

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

не заболеваемости кариесом. Результаты свидетельствуют о том, что кариес постоянных зубов у подавляющего большинства детей 6–7-летнего возраста отсутствует, однако у детей в возрасте 12 лет интенсивность кариеса по классификации ВОЗ достигает среднего уровня. Индекс КПУ у детей в этом возрасте составляет 2.2±2.1 [2]. Оценивая в целом стоматологический статус детей в Республике Татарстан на современном этапе, можно утверждать, что по индексам кпу/КПУ за несколько последних десятилетий интенсивность кариеса зубов достигла по квалификации ВОЗ низкого уровня. Поставленная Всемирной организацией здравоохранения цель добиться к 2000 г., чтобы у каждого ребенка в возрасте 12 лет было не более трех кариозных зубов, в Татарстане успешно достигнута (КПУ=2,2). Однако индекс КПУ соответствует среднему значению и не точно отражает асимметричное распределение вариационного ряда, что ведет к неправильному выводу, что ситуация кариеса для всего населения находится под контролем, в то время как на самом деле существует группа субъектов, у которых индекс КПУ превышает его среднее значение. В ходе реализации профилактического компонента настоящего исследования была изучена результативность целого комплекса программ профилактики стоматологических заболеваний, реализованных в различных комбинациях в Республике Татарстан. Так, нами изучен противокариозный эффект комплексного (системного и местного) использования фторида при приеме фторирования молока и герметизации фиссур первых постоянных моляров у детей дошкольного и начального школьного возраста РТ, а также отдаленная эффективность фторирования молока в городе Зеленодольске спустя 10 лет [3]. Детальный анализ полученных результатов внедрения проекта по фторированию молока в городе Зеленодольске убедительно свидетельствует об устойчивой стабилизации интенсивности кариеса зубов у детей в результате эндогенного поступления фторида. Однако использование дополнительного индекса SiC (Significant Caries Index) — «Наиболее значимого индекса кариеса», предложенного в 2000 г. сотрудником ВОЗ профессором D. Bratthall, позволило выявить неадекватность показателя КПУ для определения истинной ситуации. С помощью этого индекса акцентируется внимание на необходимость проведения более интенсивных лечебно-профилактических мероприятий для одной трети индивидуумов, у которых обнаруживается высокий уровень интенсивности кариеса на фоне благополучного состояния остальных лиц, составляющих 2/3 от их общего числа. Известно, что в течение многих десятков лет индекс SiC широко используется в эпидемиологических исследованиях и в практической работе во всех странах мира, в том числе в проектах Всемирной организации здравоохранения [4]. Так, вычисленное нами значение индекса кпу в 2013 г. у детей 6-7 лет города Зеленодольска, употреблявших фторированное молоко, равно 2.54±2.22, в то время как индекс SiC для этой группы составляет 5,35 на одного ребенка. В том же году индекс SiC у 12-летних детей составил 4,6 на одного ребенка, тогда как среднее значение КПУ зубов равнялось 1.18±1.45. Очевидно,

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. что данное обстоятельство требует специального внимания при планировании деятельности стоматологической службы [3]. Цель исследования — изучение эффективности комплексного (системного и местного) использования фторида по «наиболее значимому индексу кариеса» — SIC в условиях снижения интенсивности кариеса зубов по индексу КПУ. Материалы и методы исследования В соответствии с рекомендациями ВОЗ количество лиц, которых следует осмотреть в каждой возрастной группе, может варьировать в пределах от 25 до 50 в каждой выбранной точке, в зависимости от ожидаемой распространенности и интенсивности стоматологического заболевания. Осмотрено 302 ребенка в возрасте 7-8 лет, равномерно представленных по половому признаку в трех тестовых и одной контрольной группах, соответственно, в группе 1 — 46, в группе 2 — 56, в группе 3 и 4 — по 100 детей. В группе 1 — «фторированное молоко» и группе 2 — «фторированное молоко + герметики» профилактический противокариозный эффект был изучен в рамках реализуемого в городе Зеленодольске с 2004 года при нашем непосредственном участии проекта по фторированию молока. Таким образом, дети группы 2 получали комплексную (системную и местную) фтор-профилактику кариеса зубов. Вместе с приемом фторированного молока им осуществлялась герметизация фиссур первых постоянных моляров силантами с содержанием фтора. В тестовой группе 3 «герметики» — проводилась только герметизация фиссур. В контрольной группе «сравнения» участвовали дети, употреблявшие обычное молоко без герметизации фиссур зубов. Третья и четвертая группы набраны из числа детей города Казани. Эффективность реализуемых программ изучали также по результатам 302 осмотров 12-летних детей спустя 5 лет после проведенной герметизации и употребления молока. Всего в рамках данного специального исследования осмотрено 604 ребенка по унифицированной методике с заполнением стандартных карт осмотра, рекомендованных ВОЗ. Интенсивность кариеса определяли по индексу кпу/КПУ. Данные осмотра заносились в разработочную таблицу для последующей обработки программным методом с использованием критерия Стьюдента (t) для проверки равенства средних значений в двух выборках. Продолжительность участия детей, принимавших фторированное молоко, составляла три года в период посещения ими детских садов. Оптимальная продолжительность приема фторированного молока детьми, в течение года не должна быть менее 180-200 дней при регулярном приеме 200 мл фторированного молока в концентрации 2.5 мл фторида [6]. Фторсодержащие герметики для запечатывания фиссур — «Кетак-Моляр» и «Ультрасил ХТ» использовались в соответствии с инструкцией производителя ежегодно в течение трех лет. По завершении двух лет был проведен анализ полученных результатов. Для определения размера выборки (числа субъектов в группе) и силы статистического анализа с учетом поставленной задачи исследования использована статистическая программа NCSS-PASS. Наряду с оценкой эффективности сочетанного (системного и местного) применения фторида для

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. профилактики кариеса зубов у детей по индексу КПУ нами дополнительно проведено сравнительное исследование с использованием индекса SiC. Вычисление SiC проводилось по методологии ВОЗ с дальнейшей обработкой данных с помощью Excel программы. Для определения индекса SiC оригинальный набор данных был получен в формате индекса КПУ. Расположив в один ряд значения индекса КПУ в убывающем порядке индивидуально для всей выборки, выделяли одну треть лиц с наивысшими значениями КПУ. Далее определяли среднее значение КПУ для отобранной группы, что и составляло SiC. Результаты исследования Данные анализа карт осмотра 604 детей в возрасте 7-8 и 12 лет, участвовавших в тестовом проекте, представлены в таблице и в виде диаграммы.

177

Обсуждение Наряду с оценкой эффективности потребления фторированного молока для профилактики кариеса зубов у детей нами проведено сравнительное исследование противокариозного действия силантов, а также сочетанного действия фторированного молока и герметизации фиссур по сравнению с контролем с оценкой интенсивности кариеса по SIC, дополнительно к индексу КПУ. Комплексное применение фторида (системное и местное) обеспечило при стабилизации показателя интенсивности кариеса зубов по индексу КПУ в возрасте 12 лет и минимальное значение индекса SIC — 1,6 в тестовой группе 2 «Фторированное молоко + герметики» (КПУ 0,55±0,99); в группе 1 «Фторированное молоко» — 2,4 (КПУ 0,91±1,39); в группе 3 «Герметики» — 1,88 (КПУ 0,77±1,07) по сравнению с контрольной группой 4 — 3,09 (КПУ

Диаграмма. Значения КПУ и SiC у детей в возрасте 7-8 и 12 лет, участвовавших в тестовом проекте

Таблица. Уровень интенсивности кариеса зубов по индексам КПУ и SIC у детей 7-8 и 12 лет, участвовавших в тестовом проекте Дети 7-8 лет

Дети 12 лет Среднее значение индексов

Наименование группы КПУ (±стандартное отклонение)

SIC

КПУ (±стандартное отклонение)

SIC

Группа 1 «Фторированное молоко»

0,34±0,85

1,1

0,91±1,39

2,4

Группа 2 «Фторированное молоко + герметики»

0,16±0,56

0,6

0,55±0,99

1,6

Группа 3 «Герметики»

0,66±0,95

1,2

0,77±1,07

1,88

Группа 4 «Сравнения»

1,03 ±1,01

1,53

2,29±1,59

3,09

Педиатрия

178

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

2,29±1,59). Таким образом, использование двух индексов (КПУ и SIC) для оценки результативности противокариозного эффекта профилактических программ у детей в возрасте 12 лет позволило провести более полный и достоверный анализ результатов тестового проекта. Исследованием установлено, что сочетанный метод профилактики (тестовая группа 2 «Фторированное молоко + герметики») у детей в возрасте 12 лет обеспечил профилактический эффект по индексу SIC (1,6) в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой (3,09) и в 4 раза по индексу КПУ (0,55 и 2,29). Базируясь на данных эпидемиологических исследований, представляется возможным определить приоритеты службы для обеспечения адекватного уровня стоматологического здоровья на республиканском, региональном и индивидуальном уровнях [1]. Результаты нашего исследования у детей контрольной группы в городе Казани свидетельствуют о высоком уровне распространенности и интенсивности кариеса у детей трехлетнего возраста [3]. Детальный анализ результатов осмотров детей с использованием дополнительного индекса SIC позволил выявить выраженную неоднородность состояния зубов у детей этого возраста. Так, около 34% детей имели полностью здоровые зубы и одновременно у 30% осмотренных (по SIC) зарегистрировано более 5 пораженных зубов на одного ребенка, около 10% детей страдали «цветущим кариесом» [3]. В литературе имеются убедительные доказательства того, что причинами высокого уровня заболеваемости кариесом зубов у детей раннего возраста является инфицирование ребенка кариесогенной микрофлорой, использование успокаивающих сахаросодержащих подсластителей, а также несоблюдение правил личной гигиены ребенка [7]. Таким образом, у большого количества детей кариес зубов развивается в том возрасте, когда ребенку необходимо поступление в организм определенного количества фторида. В недалеком прошлом кариес временных зубов у детей не вызывал беспокойства ни у специалистов, ни у родителей и рассматривался как проходящая проблема, не требующая реализации профилактических мероприятий, а иногда даже и лечения. Однако в последние годы в литературе все чаще стали появляться работы, в которых сообщается об уве-

личении распространенности заболеваний зубов у детей младшего возраста [8]. Ухудшение состояния зубов у детей отмечено в США, Бразилии, Израиле, Литве, Монголии, Норвегии [9]. Большинство авторов полагает, что уровень интенсивности кариеса зубов у детей раннего возраста определяется социально-бытовыми условиями, а также санитарно-гигиеническим воспитанием родителей. Кроме того, для купирования кариесогенной ситуации требуется реализация интенсивных профилактических мероприятий, таких как регулярный уход за зубами с использованием фторидсодержащих зубных паст, режим сбалансированного питания, ограничение потребления сладостей. Дети, у которых кариес зубов отсутствует, нуждаются в профилактической помощи, основными компонентами которой является системное и местное использование фторида [10]. В свою очередь, построение системы мониторинга и оценки эффективности реализуемых профилактических программ, подразумевает анализ оперативных (кратко- и среднесрочных данных) и плановых показателей с определением дополнительного индекса интенсивности кариеса по SIC для получения наиболее полной и достоверной информации.

ЛИТЕРАТУРА 1. Леонтьев В.К., Пахомов Г.Н. Профилактика стоматологических заболеваний. — М., 2006. — 415 с. 2. Шаймиева Н.И. Индикаторы мониторинга стоматологического здоровья населения Республики Татарстан // Практическая медицина. — 2013. — № 4. — С. 37-41. 3. Шаймиева Н.И., Адиятуллина Г.Ф. Результативность фторирования молока для профилактики кариеса зубов у дошкольников и его отдаленный противокариозный эффект у детей в возрасте 12 лет // Общественное здоровье и здравоохранение. — 2014. — № 3. — С. 34-39. 4. Bratthall D. Introducing the Significant Caries Index together with a proposal for a new oral health goal for 12-year-olds // Int Dent J. — 2000. — 50. — Р. 378-384. 5. Шаймиева Н.И. Эффективность профилактики кариеса зубов с использованием фторированного молока и силантов у де-

тей Республики Татарстан // Практическая медицина. — 2014. — № 6 (82). — С. 121-126. 6. Пахомов Г.Н., Шаймиева Н.И., Колесник А.Г. и др. Монография. Фторирование молока для профилактики кариеса зубов у детей. — Казань: Медицина, 2013. 7. Леус П.А. Профилактическая коммунальная стоматология. — М.: Медицинская книга, 2008. — 443 с. 8. Andruskeviciene V., Bendoraitiene E.A., Saldunaite K. Severe early childhood caries and behavioral risk factors among 3-year-old children in Lithuania. — Kaunas: Medicina, 2010. — № 46 (2). — Р. 135-141 9. Losso E.M., Tavares M.C., Silva J.Y., Urban Cde A. Severe early childhood caries: an integral approach // J Pediatr Rio J. — 2009. — № 85 (4). — Р. 295-300. 10. Burt B.A., Eklund S.A. Dentistry, dental practice and community. — Univercity of Michigan, Michigan, 2005.

REFERENCES 1. Leont’ev V.K., Pakhomov G.N. Profilaktika stomatologicheskikh zabolevaniy [Prevention of dental diseases]. Moscow, 2006. 415 p. 2. Shaymieva N.I. Indicators for monitoring the dental health of the population of the Republic of Tatarstan. Prakticheskaya meditsina, 2013, no. 4, pp. 37-41 (in Russ.).

3. Shaymieva N.I., Adiyatullina G.F. The effectiveness of fluoridation of milk for preventing dental caries in preschool children and its remote anticaries effect in children under the age of 12. Obshchestvennoe zdorov’e i zdravookhranenie, 2014, no. 3, pp. 34-39 (in Russ.). 4. Bratthall D. Introducing the Significant Caries Index together with a proposal for a new oral health goal for 12-year-olds. Int Dent J., 2000, 50, rr. 378-384.

Педиатрия

Выводы 1. Комплексное применение фторида (системное и местное) обеспечило при стабилизации показателя интенсивности кариеса зубов (КПУ) в возрасте 12 лет минимальное значение — индекса SIC — 1,6 в тестовой группе 2 «Фторированное молоко + герметики» (КПУ 0,55±0,99); в группе 1 «Фторированное молоко» — 2,4 (КПУ 0,91±1,39); в группе 3 «Герметики» — 1,88 (КПУ 0,77±1,07) при сравнении с контрольной группой 4 — 3,09 (КПУ 2,29±1,59). 2. Исследованием подтверждена высокая результативность сочетанного метода профилактики (фторированного молока и герметизации фиссур), обеспечивающего у детей в возрасте 12 лет выраженный противокариозный эффект по индексу SIC (1,6) в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой (3,09) и в 4 раза по индексу КПУ (0,55 и 2,29). 3. Использование дополнительного индекса (SIC) позволяет получить наиболее достоверную систему мониторинга как стоматологического здоровья населения, так и реализуемых профилактических программ.

‘9 (85) декабрь 2014 г. 5. Shaymieva N.I. The effectiveness of prevention of dental caries using fluorinated milk and in children with sealants Republic of Tatarstan. Prakticheskaya meditsina, 2014, no. 6 (82), pp. 121-126 (in Russ.). 6. Pakhomov G.N., Shaymieva N.I., Kolesnik A.G. et al. Ftorirovanie moloka dlya profilaktiki kariesa zubov u detey [Fluoridation of milk for preventing dental caries in children]. Kazan: Meditsina, 2013. 7. Leus P.A. Profilakticheskaya kommunal’naya stomatologiya [Preventive dentistry communal]. Moscow: Meditsinskaya kniga, 2008. 443 p.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

179

8. Andruskeviciene V., Bendoraitiene E.A., Saldunaite K. Severe early childhood caries and behavioral risk factors among 3-yearold children in Lithuania. Kaunas: Medicina, 2010, no. 46 (2), rr. 135-141 9. Losso E.M., Tavares M.C., Silva J.Y., Urban Cde A. Severe early childhood caries: an integral approach. J Pediatr Rio J., 2009, no. 85 (4), rr. 295-300. 10. Burt B.A., Eklund S.A. Dentistry, dental practice and community. University of Michigan, Michigan. 2005.

Педиатрия

180

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

По материалам диссертационных работ УДК 577.164.18:796

А.А. БИКТИМИРОВА1, Н.В. РЫЛОВА2 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Состояние карнитинового обмена у юных спортсменов Биктимирова Алина Азатовна — аспирант кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. +7-904-662-21-36, e-mail: biktimirova.alin@mail.ru Рылова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru

В статье представлены результаты изучения показателей карнитинового обмена у юных атлетов, занимающихся циклическим видом спорта (плавание), а также игровыми дисциплинами (хоккей на траве). Обследован 41 спортсмен. Методом тандемной хромато-масс-спектрометрии был определен уровень свободного карнитина, связанного карнитина и проведено статистическое сравнение полученных результатов в двух группах. Было выявлено, что в группе спортсменов-хоккеистов (n=19) уровень свободного карнитина (С0) достоверно ниже (р<0,001), чем в группе пловцов (n=22). Значение индекса ацилкарнитины/свободный карнитин в свою очередь достоверно выше в первой группе (р<0,001), что косвенно указывает на относительную недостаточность свободного карнитина. Ключевые слова: карнитин, ацилкарнитины, юные атлеты, карнитиновый обмен.

A.A. BIKTIMIROVA1, N.V. RYLOVA2 1 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

The study of carnitine metabolism of young athletes Biktimirova A.A. — postgraduate student of the Department of Pediatrics with a course of Outpatient Pediatrics, tel. +7-904-662-21-36, e-mail: biktimirova.alin@mail.ru Rylova N.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics with courses of Outpatient Pediatrics and PGE, tel. +7-917-397-33-93, e-mail: rilovanv@mail.ru The article presents the results of studying the carnitine metabolism in young athletes involved in cyclical sport (swimming), as well as game sport (field hockey). The study involved 41 athletes. Using the method of tandem chromatography-mass spectrometry, the levels of free carnitine and bound carnitine were determined. The results obtained in the two groups were statistically compared. It was found that in a group of hockey players (n=19), the level of free carnitine (C0) was significantly lower (p<0.001) than in the group of swimmers (n=22). A value of the acylcarnitines / free carnitine index, in turn, was significantly higher in the first group (p<0.001), which indirectly proves the relative deficiency of free carnitine. Key words: carnitine, acylcarnitines, young athletes, carnitine metabolism.

Развитие детского и юношеского спорта делает необходимым расширение профилактического направления в педиатрии. В частности встает вопрос об эффективной и быстрой диагностике различных состояний. Для детей особенно важно использование малоинвазивных и показательных методов исследования. Определение уровня ацилкарнитинов, аминокислот, свободного карнитина в крови методом тандемной хромато-масс-спектрометрии дает возможность диагностировать состояние энергетического обмена клетки. Данный метод являет-

Педиатрия

ся максимально специфичным и чувствительным инструментом для определения концентраций веществ на следовом уровне. Нарушения обмена жирных кислот (ацилкарнитинов) являются одним из видов метаболических расстройств, которые можно диагностировать с помощью данного метода. Процессы энергообеспечения, которые осуществляются за счет митохондрий, играют важную роль для достижения успехов в спорте. Для поддержания метаболизма, а именно бета-окисления жирных кислот в условиях гипоксии и образования энергии,

‘9 (85) декабрь 2014 г. необходимо поддерживать уровень карнитина на достаточном уровне. Карнитин — это вещество, которое принимает непосредственное участие в метаболических процессах в клетке и поддержании сохранности тканей. Основная функция карнитина заключается в участии в энергетическом обеспечении клетки [1, 2]. Это происходит за счет транспорта остатков длинноцепочечных жирных кислот в форме ацилкарнитина через митохондриальную мембрану с целью дальнейшего β-окисления и образования АТФ [2]. Детоксицирующая функция карнитина заключается в связывании и выведении из клеток органических кислот, которые являются промежуточными продуктами окисления [3]. В организме карнитин существует в форме активного L-изомера. Часть суточной потребности (25%) в L-карнитине покрывается за счет эндогенного синтеза, а 75% — за счет поступлений извне. Основная доля карнитина поступает в организм с пищей животного происхождения: молоко, мясо, рыба. Эндогенный синтез L-карнитина происходит в печени путем трансформации лизина, донатором метильных групп при этом является метионин. В синтезе L-карнитина принимают участие витамины С, В3, В6, фолиевая кислота, железо и некоторые ферменты [4]. 97% L-карнитина находится в скелетных мышцах и миокарде. Это ткани, которые используют жирные кислоты в качестве главного источника энергии [5]. Эндогенный синтез карнитина снижается также при гипотрофии, поражении печени и почек, нарушении физического развития. Нарушение питания, поражение гастродуоденальной системы, сопутствующие заболевания, различные стрессовые ситуации не только ухудшают всасывание, но и ускоряют выведение карнитина из организма. Несмотря на то, что большинство клеток организма обладают способностью синтезировать эндогенный карнитин в течение всей жизни, в условиях гипоксии тканей может возникать дефицит карнитина, происходит изменение метаболизма жирных кислот в виде нарушения их β-окисления [7]. При этом происходит снижение уровня карнитина, в результате чего в клетке накапливаются жирные кислоты, ацилкарнитины, ацил-КоА. Повышенная концентрация ацил-КоА подавляет транспорт адениннуклеотидов в митохондриях, уменьшает активность ацил-КоА-синтетазы [8]. Пониженный уровень карнитина также негативно влияет на проницаемость митохондриальных мембран, что ведет к накоплению продуктов окислительно-восстановительных процессов. Отсюда возникает относительная недостаточность и повышенная потребность в карнитине [6]. Потребность в L-карнитине зависит от возраста, вида спорта и повышается при физических и психоэмоциональных нагрузках в 4-20 раз. Даже ежедневный пищевой рацион, включающий полноценное разнообразное питание, то есть продукты как животного, так и растительного происхождения, могут обеспечить около 25% потребности организма в L-карнитине. Поэтому при организации питания спортсменов необходимо учитывать белковую, энергетическую ценность продуктов, содержание жиров в рационе. Питание юных спортсменов с низким содержанием жиров подавляет запас триглицеридов, что клинически выражается в раннем наступлении утомления в процессе тренировок [6].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

181

Цель исследования — изучение показателей карнитинового обмена у юных атлетов, в группе хоккеистов и пловцов. Материалы и методы исследования Проведено исследование уровня свободного и связанного карнитина, определение уровня незаменимой аминокислоты — метионина, подсчет индекса связанный карнитин/свободный карнитин. Исследование осуществлялось на базе лаборатории общей патологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова (заведующий лабораторией — д.м.н., профессор Сухоруков В.С.). В процессе исследования у спортсменов забиралась одна капля капиллярной крови на специальную фильтровальную бумагу. После высушивания при комнатной температуре и отсутствии прямых солнечных лучей сухое пятно подвергалось анализу методом жидкостной тандемной хромато-масс-спектрометрии с ионизацией в электроспрее. В результате автоматической обработки данных с помощью компьютерной программы выдавался результат содержания ацилкарнитинов (связанного карнитина), свободного карнитина (С0), а также аминокислот (в частности метионина) в мкмоль/л. Обследован 41 спортсмен, представители двух групп по «Олимпийской классификации видов спорта». В первую группу было включено 19 представителей игровых видов спорта — хоккея на траве (девочки, средний возраст 16,21±0,29 лет); квалификация спортсменок: 1 взрослый разряд (8 человек — 42%), а также кандидаты в мастера спорта (11 человек — 58%). Во вторую группу вошли 22 спортсмена, занимающихся плаванием (10 девочек и 12 мальчиков, средний возраст 16,95±0,25 года); квалификация спортсменов: кандидаты в мастера спорта (18 человек — 81%), а также мастера спорта (4 человека — 19%). Результаты исследования и их обсуждение Следует отметить, что показатели свободного карнитина находились в пределах возрастной нормы (нормальные значения для возраста 2-17 лет 19-45 мкмоль/л). Уровень свободного карнитина в группе хоккеистов в среднем составил 27,03±0,96 мкмоль/л, а в группе пловцов — 37,85±1,07 мкмоль/л. После статистической обработки установлено, что в первой группе уровень свободного карнитина достоверно ниже (р<0,001) по сравнению с первой. Уровень ацилкарнитинов в двух группах достоверно не отличался. У хоккеистов он составил в среднем 12,27±0,50 мкмоль/л, в группе пловцов — 12,75±0,57 мкмоль/л. Большую часть связанного карнитина в обеих группах составил ацетилкарнитин. В группе хоккеистов он составил в среднем 57,53±0,011%, а в группе пловцов — 54,03±0,018%. Достоверных различий содержания ацетилкарнитина в двух группах не выявлено. Ацетилкарнитин представляет собой легкодоступный субстрат для запусков энергозависимых обменных процессов в митохондрии [9]. Было также проведено исследование уровня незаменимой аминокислоты метионина, который является субстратом для эндогенного синтеза карнитина. Возрастные нормы данного вещества находятся в пределах от 6 до 37 мкмоль/л. В первой группе уровень метионина варьировал от 5,001 до 10,908 мкмоль/л — среднее значение — 6,64±0,37 мкмоль/л. Во второй группе максимальное значение

Педиатрия

182

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

достигало 18,99 мкмоль/л, а минимальное — 3,955 мкмоль/л — среднее значение уровня метионина в группе пловцов — 8,46±0,66 мкмоль/л (уровень метионина в группе пловцов выше, чем в группе хоккеистов, — р<0,005). Для дополнительной характеристики содержания ацилкарнитинов (АК) и свободного карнитина (С0) используется соотношение АК/С0. Нормальные значения этого показателя — менее 0,7. Величина индекса связанный карнитин/свободный карнитин находится в обратной связи с уровнем свободного карнитина и в прямой — с уровнем связанного карнитина. Несмотря на то, что показатели в обеих группах укладываются в пределы нормы, данный индекс достоверно выше у хоккеистов. Увеличение данного соотношения указывает на недоста-

‘9 (85) декабрь 2014 г. точность свободного карнитина. В группе хоккеистов он составил в среднем 0,46±0,02, у пловцов 0,34±0,02 (р<0,05). Выводы 1. Уровень свободного карнитина (С0) у хоккеистов достоверно ниже, чем в группе пловцов (р<0,001), а уровни ацилкарнитинов достоверно не отличаются. 2. Более половины связанного карнитина составляет ацетилкарнитин (у хоккеистов среднее значение — 57,53±0,011%; у пловцов — 54,03±0,018%). 3. При подсчете индекса соотношения ацилкарнитинов и свободного карнитина средние показатели данного индекса оказались достоверно ниже (р<0,001) в группе хоккеистов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Borum P.R. Carnitine function. In: Borum P.R., ed. Clinical Aspects of Human Carnitine Deficiency. Elmsford, NY: Pergamon Press. — 1986. — Р. 16-27. 2. Bremer J. Carnitine-metabolism and functions // Physiol. Rev. — 1983. — Vol. 63. — Р. 1420-80. 3. Балыкова Л.А. Результаты и перспективы использования средств энерготропной терапии в педиатрии на примере L-карнитина // Вопросы практической педиатрии. — 2009. — Т. 4, № 2. — С. 49-55. 4. Николаева Е.А., Золкина И.В., Харабадзе М.Н. Коррекция недостаточности карнитина у детей с митохондриальными заболеваниями // Практика педиатра. — 2011, октябрь. — С. 44-48. 5. Кулиненков О. С. Фармакологическая помощь спортсмену: коррекция факторов, лимитирующих спортивный результат. — Москва: Советский спорт, 2007. — 145 с.

6. Сухоруков В.С. Очерки митохондриальной патологии. — М.: Медпрактика-М, 2011. — 288 с. 7. Леонтьева И.В. Диагностика и лечение метаболических кардиомиопатий, возникающих при нарушениях обмена жирных кислот, у детей / И.В. Леонтьева, Ю.М. Белозеров // Лечащий врач. — 2012. — № 9. — С. 57-62. 8. Михайлова А.В. Особенности функционального статуса спортсменов с перенапряжением сердечно-сосудистой системы / А.В. Михайлова, А.В. Смоленский // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Методы оценки и повышения работоспособности у спортсменов». — СПб, 2013. — С. 54-57. 9. Копелевич В.М. Применение ацетил-L-карнитина (Карницетин®) в клинической практике. Метод. пособие / В.М. Копелевич. — Москва, 2010. — 28 с.

REFERENCES 1. Borum P.R. Carnitine function. In: Borum P.R., ed. Clinical Aspects of Human Carnitine Deficiency. Elmsford, NY: Pergamon Press, 1986. Rr. 16-27. 2. Bremer J. Carnitine-metabolism and functions. Physiol. Rev., 1983, vol. 63, pp. 1420-80. 3. Balykova L.A. Results and prospects of the use of funds energotropic therapy in pediatrics for example, L-carnitine. Voprosy prakticheskoy pediatrii, 2009, vol. 4, no. 2, pp. 49-55 (in Russ.). 4. Nikolaeva E.A., Zolkina I.V., Kharabadze M.N. Correction of carnitine deficiency in children with mitochondrial diseases. Praktika pediatra, 2011, October, pp. 44-48 (in Russ.). 5. Kulinenkov O. S. Farmakologicheskaya pomoshch’ sportsmenu: korrektsiya faktorov, limitiruyushchikh sportivnyy rezul’tat [Pharmacological assistance athlete: correction factors limiting athletic performance]. Moscow: Sovetskiy sport, 2007. 145 p.

6. Sukhorukov V.S. Ocherki mitokhondrial’noy patologii [Essays mitochondrial pathology]. Moscow: Medpraktika-M, 2011. 288 p. 7. Leont’eva I.V., Belozerov Yu.M. Diagnosis and treatment of metabolic cardiomyopathy occurs when the exchange of fatty acids in children. Lechashchiy vrach, 2012, no. 9, pp. 57-62 (in Russ.). 8. Mikhaylova A.V., Smolenskiy A.V. Osobennosti funktsional’nogo statusa sportsmenov s perenapryazheniem serdechno-sosudistoy sistemy [Features of the functional status of athletes with overvoltage cardiovascular]. Materialy vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem “Metody otsenki i povysheniya rabotosposobnosti u sportsmenov”. Saint Petersburg, 2013. Pp. 54-57. 9. Kopelevich V.M. Primenenie atsetil-L-karnitina (Karnitsetin®) v klinicheskoy praktike. Metod. posobie [Use of acetyl-L-carnitine (Karnitsetin®) in clinical practice. Method. Manual]. Moscow, 2010. 28 p.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

183

УДК 616.34-008.87:616.361-002:616.34-002

Е.В. БОЛТОВА, Л.К. ПАЛЬГОВА, Н.В. СЕМЕНОВ, К.Л. РАЙХЕЛЬСОН, А.Ю. БАРАНОВСКИЙ Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Микрофлора как триггерный фактор развития ассоциированных заболеваний: первичный склерозирующий холангит/воспалительные заболевания кишечника Болтова Екатерина Владимировна — старший лаборант кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-911-016-82-26, e-mail: kaboi@rambler.ru Пальгова Людмила Константиновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел.: +7-952-282-99-52, e-mail: l_palgova@mail.ru Семенов Николай Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел.: (812) 235-10-93, +7-981-806-02-28, e-mail: niksem1@mail.ru Райхельсон Карина Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел.: (812) 235-10-93, +7-911-911-01-43, e-mail: kraikhelson@mail.ru Барановский Андрей Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и диетологии, тел.: +7-921-937-70-97, e-mail: baranovsky46@mail.ru

В настоящее время ни одна из гипотез развития первичного склерозирующего холангита (ПСХ) не имеет четкой доказательной базы. Результаты некоторых исследований демонстрируют важную, возможно, решающую роль кишечной микрофлоры в этиологии и патогенезе ПСХ. Эта гипотеза базируется на частой ассоциации ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). В то же время существуют неоднозначные, а порой и противоречивые результаты многочисленных исследований: проводим ли мы антибактериальную терапию этиологического фактора ПСХ или лечим осложнение в виде вторичного бактериального холангита, развившегося на фоне ПСХ? Бактериальная теория не объясняет моновариант ПСХ, отсутствует корреляция тяжести ВЗК с риском развития патологии печени, редко выявляется портальная бактериемия у больных ВЗК, отсутствует влияние на развитие и прогрессирование ПСХ после проктоколэктомии. Все это демонстрирует перспективность и целесообразность проведения дальнейших научных изысканий в данном направлении. Ключевые слова: первичный склерозирующий холангит, язвенный колит, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, микрофлора.

E.V. BOLTOVA, L.K. PALGOVA, N.V. SEMENOV, K.L. RAIKHELSON, A.Yu. BARANOVSKIY North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, Russian Federation, 191015

Microflora as a trigger factor in the development of associated diseases: primary sclerosing cholangitis/inflammatory bowel disease

Педиатрия

184

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Boltova E.V. — Senior Laboratory Assistant of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-911-016-82-26, e-mail: kaboi@rambler.ru Pal’govа L.K. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-952-282-99-52, e-mail: l_palgova@mail.ru Semenov N.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel.: (812) 235-10-93, +7-981-806-02-28, e-mail: niksem1@mail.ru Raikhelson K.L. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel.: (812) 235-10-93, +7-911-911-01-43, e-mail: kraikhelson@mail.ru Baranovskiy A.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel.: (812) 235-10-93, +7-921-937-70-97, e-mail: baranovsky46@mail.ru To date, all the hypotheses of the development of primary sclerosing cholangitis (PSC) have no clear evidence. Some studies show an important and perhaps decisive role of the intestinal microflora in the etiopathogenesis of PSC. This hypothesis is based on the frequent association of PSC and inflammatory bowel disease (IBD). However, reviewing the literature about the role of microbial factor in the development of PSC and associated IBD, we are faced with ambiguity, and sometimes with the conflicting results of numerous studies: are we implementing the antibiotic treatment of PSC etiological factor or the secondary bacterial cholangitis that has developed on the PSC background? The bacterial theory does not explain the PSC monovariant, there is no correlation of IBD severity and risk of liver disease development, portal bacteremia in patients with IBD is rarely detected and there is no impact on the development and progression of PSC after proctocolectomy. These findings demonstrate the appropriateness and prospects for further scientific research in this direction. Key words: primary sclerosing cholangitis, ulcerative colitis, Crohn’s disease, inflammatory bowel disease, microflora.

С целью систематизации знаний о возможной этиопатогенетической роли микрофлоры в патогенезе ПСХ, его ассоциации с ВЗК нами проведен обзор мировой литературы о предполагаемой роли микрофлоры в патогенезе ПСХ, целесообразности использования антибактериальной терапии с целью лечения этой патологии, а также представлены собственные данные о применении антибактериальных препаратов у больной с ПСХ. Результаты некоторых исследований демонстрируют важную, возможно, решающую роль кишечной микрофлоры в этиопатогенезе ПСХ, однако эти данные весьма противоречивы, так же как и результаты антибактериальной терапии. ПСХ впервые описан в 1924 г. P. Delbet [1], но сам термин ПСХ стал использоваться только с 60-х годов прошлого столетия. Тогда же была отмечена связь между ПСХ и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [2]. Сегодня ПСХ рассматривается как гетерогенное патогенетически сложное заболевание с иммунологическим, экологическим, генетическим и другими потенциальными факторами развития. Однако ни одна из гипотез его этиопатогенеза не имеет четкой доказательной базы, а все исследования терапии ПСХ не дали положительных результатов. В то же время показано, что одним из важных и, возможно, решающих факторов развития ПСХ является микрофлора, в частности кишечная. Объективные данные об истинной распространенности ПСХ отсутствуют, и расчет распространенности заболевания производится преимущественно на основании частоты выявляемости язвенного колита (ЯК). В среднем распространенность ПСХ у пациентов с ВЗК, по разным наблюдениям, колеблется от 2,4 до 7,5% [3, 4]. В то же время ВЗК при ПСХ зарегистрированы в 22-98% случаев в зависимости от региона [5-8]. Данная ассоциация, а также факт, что на фоне ПСХ как при ЯК, так и при БК в воспалительный процесс вовлечена толстая кишка [8], позволяет обсуждать этиологическую роль портальной бактериемии или токсемии в патогенезе ПСХ. В настоящий момент при ПСХ обсуждается триггерная роль всасывания из кишечника полимеров клеточной стенки бактерий, хемотаксических пептидов. Возможно повреждающее действие на мем-

Педиатрия

браны желчных протоков токсичных гидрофобных желчных кислот — литохолевой, дезоксихолевой, образующихся в кишечнике под действием бактерий [9]. В нескольких исследованиях зафиксирована портальная бактериемия и бактериохолия у пациентов с ПСХ/ВЗК [10, 11]. В работе J. Pohl с соавт. [11] у 40,5% пациентов с формированием доминирующей стриктуры выявлен при посеве желчи рост кишечной микрофлоры. S.N. Lichtman с соавт. было показано, что синдром избыточного бактериального роста связан с повреждением печени, в том числе желчных протоков у восприимчивых линий крыс [12, 13]. В ряде работ внутрибрюшинное и ректальное введение лабораторным животным бактериальных хемотаксинов и пептидогликанов культур Escherichia coli, Streptococcus intermedius, Cryptosporidium parvum вызывало асептическое воспаление с развитием негнойных холангитов [1416]. Показано, что ассоциация ПСХ/ВЗК связана, по крайней мере, частично, с повышенной кишечной проницаемостью, наблюдающейся у некоторых пациентов с ВЗК [17]. В работах J.H. Tabibian с соавт. отмечена возможность прямой анатомической связи между кишечником и печенью, то есть энтерогепатической циркуляции [18, 19]. В нескольких исследованиях зафиксировано присутствие «патоген-ассоциированных молекулярных образцов» (ПАМО) в холангиоцитах при ПСХ [20, 21]. Это подтверждает гипотезу «негерметичной кишки» патогенеза ПСХ, которая основана на теории транслокации бактерий, их токсинов, увеличении внутрипеченочной циркуляции ПАМО, обусловливающих аномальную иммунную гиперреактивность холангиоцитов в ответ на бактериальные компоненты с последующей индукцией воспалительной реакции в портальных трактах у предрасположенных лиц [21]. Существует мнение, что холангиоциты — иммунологически активные клетки и их рецепторы способны распознавать патогены [22]. Иммунная система желчных эпителиальных клеток состоит из нескольких видов Toll-подобных рецепторов (TLR). Связывание микробных и других иммуноактивных лигандов (в том числе полисахаридов) с TLR приводит к активации различных адаптерных белков, которая может завершиться экспрессией

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. факторов транскрипции фиброгенеза и в конечном счете гепатобилиарным воспалением и фиброзом у предрасположенных лиц [23]. Несмотря на воздействие ПАМО, врожденная иммунная система пациентов без ПСХ, по-видимому, не активируется под действием эндотоксинов [24]. Холангиоциты у больных с ПСХ секретируют исходно высокие уровни интерлейкина-8, что продолжается после повторяющегося воздействия эндотоксинов и указывает на отсутствие толерантности к повторному воздействии эндотоксина [24]. Еще одним косвенным подтверждением микробной теории развития ПСХ можно считать повышение уровня Т-хелперов-17, которые имеют большое значение для защиты организма от бактерий и грибов. Продемонстрирована связь между повышенной реакцией микробных T-хелперов 17 и развитием фиброза при ПСХ [25]. Исследования, направленные на выявление возможного генома ассоциации ПСХ/ВЗК выявили новый локус, возможно взаимосвязанный путем иммунорегуляции с риском развития данной нозологии [26]. При ПСХ часто определяются атипичные антинейтрофильные цитоплазматические антитела с перинуклеарным типом свечения (р-ANCA), которые, по-видимому, направлены против человеческого β-тубулина изотипа-5, перекрестно реагирующего с белком деления бактериальной клетки FtsZ. Возможно, они отражают искаженный иммунный ответ на кишечные микроорганизмы у генетически предрасположенных лиц [27]. Однако исследования демонстрируют неоднозначные результаты. Так, например, в работе, включающей 37 пациентов с ПСХ с ВЗК преимущественно в стадии ремиссии, показано, что синдром избыточного бактериального роста и увеличение кишечной проницаемости не играют важной роли в патогенезе ПСХ [28]. В другом исследовании не выявлено портальной бактериемии у больных ПСХ/ ВЗК [29]. Бактериальная теория не объясняет изолированное течение ПСХ, отсутствие корреляции тяжести ВЗК с риском развития патологии печени, редкое выявление портальной бактериемии у больных ВЗК,

185

отсутствие влияния на развитие и прогрессирование ПСХ после проктоколэктомии. Тем не менее транслокация кишечных бактерий, токсинов может быть эпизодической, трудно обнаруживаемой, и в то же время служить этиологическим фактором и ускорять прогрессирование заболевания [30]. Еще одним косвенным доказательством бактериальной теории ПСХ являются обнадеживающие положительные результаты применения антибактериальных средств наряду с отсутствием четкого эффекта от применения препаратов для лечения основных холестатических заболеваний, таких как урсодезоксихолевая кислота (УДХК) и иммуносупрессоры. Первая серия случаев применения антибиотиков при ПСХ была описана в 1959 г. [33-31]: у 5 пациентов при применении тетрациклина в дозе 500 мг/сутки отмечалась выраженная клинико-лабораторная динамика (табл. 1). Имеются публикации и других клинических случаев применения антибактериальной терапии, прежде всего ванкомицина, при ПСХ/ВЗК [10, 31-38]. Так, у 14 педиатрических больных с ПСХ/ВЗК, получавших терапию ванкомицином в течение 54±4,3 месяца [39] была отмечена нормализация или значительное улучшение печеночных проб, а также клиническое улучшение, при этом после отмены ванкомицина, зарегистрирован рецидив ПСХ, а повторное назначение препарата вновь привело к уменьшению симптоматики [39]. Наряду с этим опубликованы доклады о неэффективности применения антибактериальных средств в лечении ПСХ/ВЗК [30, 40, 41]. Существуют описание случаев и небольшие рандомизированные исследования по пробиотикам при ПСХ, которые дали противоречивые результаты [42, 43]. Большинство исследований эффективности антибиотиков при ПСХ проведено в последние 10 лет, в том числе двойное слепое исследование по препарату ванкомицину и метронидазолу [44, 45-48]. Во всех случаях критериями ответа на проводимую терапию были динамика клинических и лабораторных показателей (табл. 2). Отмечена значительная положительная динамика в виде снижения биохимических маркеров холеста-

Таблица 1. Эффективность применения антибактериальной терапии при ПСХ Препарат

Год исследования

N (пациентов)

Доза

Курс

Tетрациклин [31]

1959

5

500 мг/сутки

Tетрациклин [10]

1965

5

Метронидазол [32]

1983

Ванкомицин [34]

Эффект ЩФ

АСТ

АЛТ

1-10 мес.

↓ 45%

↓ 60%

↓ 45%

500 мг/сутки

48 нед.

↓ 21%

-

-

1

800 мг/сутки

0,25 мес.

-

-

-

1998

3

375-1000 мг/ сутки

9 нед.

-

-

↓ 89%

Азитромицин (+УДХК) [37]

2007

1

500 мг/сутки, 3 дня/неделю

5 мес.

↓ 72%

↓ 31%

↓ 33%

Ванкомицин [38]

2008

14

50 мг/кг/ сутки

54±43 мес.

-

-

↓ 78%

Примечания: ЩФ — щелочная фосфатаза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; УДХК — урсодезоксихолевая кислота; ↓— снижение значения показателя

Педиатрия

186

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

за, а также риска смерти по шкале Mейо у пациентов, получавших УДХК и метронидазол [46]. В исследовании монотерапии миноциклином зарегистрирована плохая переносимость препарата, но также отмечено значительное снижение уровня ЩФ, АСТ и индекса риска по критериям Mейо [47]. J.H. Tabibian с соавт. [48] было проведено двойное слепое рандомизированное исследование. 35 пациентов с ПСХ были рандомизированы на 4 группы: низкие/высокие дозы ванкомицина или метронидазола. Во всех группах произошли значительные улучшения, по меньшей мере, по одной из контрольных точек: индекс риска по критериям Mейо ПСХ, кожный зуд. На фоне применения любых доз ванкомицина отмечалось снижение, а у отдельных пациентов даже нормализация уровня АСТ уже при первом контрольном обследовании, а в группе пациентов принимающих метронидазол, отмечена высокая частота побочных эффектов. Авторы рекомендуют низкие дозы ванкомицина для дальнейшего исследования [48]. Для иллюстрации вышесказанного опишем собственное наблюдение положительного влияния на течение ПСХ антимикробных препаратов, применяемых больной по поводу сопутствующей патологии. Пациентка З., 33 года. Больна с 2004 г., когда впервые выявлено повышение активности АЛТ — 2 N (здесь и далее: норма 7-35 Ед/л, N — повышение уровня в … раз от верхнего предела нормы), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП) — 3N (норма 8,822,0 МЕ/л), щелочной фосфатазы (ЩФ) — 2N (норма 30-120 ЕД/л). С 2006 г. пациентка отмечала нарастание общей слабости, появление кожного зуда, при обследовании выявлено нарастание активности АЛТ до 3 N, при нормальных значениях ACT, ЩФ до 10 N, ГГТП до 10 N, гиперхолестеринемия до 8,3 ммоль/л (норма — 3,32-5,75 ммоль/л). Выполнена пункционная биопсия печени, по данным гистологического заключения: лобулярный гепатит с минимальной активностью. При тщательном серологическом обследовании вирусная этиология поражения печени исключена (вирусы гепатита В, С, так и герпетическая группа). Данных за болезнь Вильсона — Коновалова не получено (суточная экскреция меди с мочой, медь сыворотки крови, церулоплазмин — референсные значения). Патогномоничные для аутоиммунных заболеваний печени аутоантитела методом непрямой реакции иммунофлюоресценции (нРИФ) не выявлены. Выставлен диагноз: хрониче-

ский неуточненный гепатит, пациентка принимала препараты УДХК (10 мг/кг/сутки), S-адеметионина без клинико-лабораторного эффекта в течение нескольких месяцев с последующей отменой. В январе 2008 г. на фоне беременности появились жалобы на выраженный кожный зуд (до 7 баллов по визуально-аналоговой шкале), тяжесть в правом подреберье, ахоличный стул, потемнение мочи, субфебрилитет. При обследовании: повышение уровней активности АСТ до 5N, АЛТ до 10N, ЩФ до 3N, ГГТП до 10N. Проведено повторное исследование с целью исключения вирусного генеза заболевания, исключена болезнь Вильсона — Коновалова. Учитывая прогрессирование клинических симптомов, наличие семейного анамнеза (у отца болезнь Крона, илеоколит, воспалительная форма), длительность лабораторных проявлений холестаза и цитолиза было выдвинуто предположение о первичном склерозирующем холангите. При повторном обследовании антинуклеарные и антимитохондриальные антитела не выявлены, показатели протеинограммы и иммуноглобулинов — в пределах референсных значений. Магнитно-резонансная холангиография и илеокололоноскопия патологии не выявила. Проведено повторное гистологическое исследование биоптатов печени: 12.02.2008 г. «портальные тракты мелкие без значимого фиброза стромы и ее патологической клеточной инфильтрации. Желчные протоки представлен во всех портальных трактах, билиарный эпителий с явлениями минимально выраженной реактивной пролиферации, без внутриэпителиальной клеточной инфильтрации и с видимой сохранностью пограничной пластинки. Часть желчных протоков с явлениями отчетливого перидуктулярного циркулярного фиброза. Перипортальных «некровоспалительных» изменений нет. Признаков протокового, капиллярного, внутриклеточного холестаза нет». Установлен диагноз «первичный склерозирующий холангит с поражением мелких протоков». В сентябре 2008 г. (после родоразрешения) пациентке назначена терапия УДХК 15 мг/кг массы тела. В следующие 6 месяцев в контрольных анализах сохранялся прежний уровень показателей холестаза и цитолиза, отмечалось прогрессирующие усиление кожного зуда до 8 баллов. В 2012 г. у больной отмечается обострение хронического тонзиллита, рецидивирующее течение, в

Таблица 2. Исследования по применению антибактериальных препаратов при ПСХ Эффект

Препарат

Год исследования

N (пациентов)

Доза мг/сутки

Курс /мес.

Метронидазол (+УДХК) [46]

2004

39

600-800

36

↓ ↓ 52,4% 41.0%

Миноциклин [47]

2009

16

200

12

↓ 19.7%

↓ 2,8%

-

18

Ванкомицин 125 или 250

3

↓ 42%

↓ 22%

-

17

Метронидазол 250 или 500

3

Ванкомицин или метронидазол [48]

2013

ЩФ

АСТ

АЛТ

Индекс Мейо

↓ 67,9% ↓

↓ ↓ 10%

↓ 9%

-

Примечания; ЩФ — щелочная фосфотаза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; УДХК — урсодезоксихолевая кислота; ↓ — снижение значения показателя

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

187

связи с чем проводится комплексная антибактериальная терапия препаратами различных групп: кларитромицин, метронидазол, амоксициллин на протяжении 2 месяцев. В контрольных анализах крови от 11.2012 г. отмечалось снижение ЩФ, АЛТ до 2N, нормализация АСТ, исчезновение кожного зуда. Продолжала постоянный прием УДХК. После отмены антибактериальных препаратов в течение 20122013 гг. у данной пациентки наблюдалось постепенное клинико-лабораторное ухудшение течения ПСХ в виде появления утомляемости и кожного зуда (до 3-4 баллов), нарастания уровня холестаза (ЩФ до 2 N, гиперхолестеринемии до 7 ммоль/л) и цитолиза (АЛТ до 3 N, АСТ — норма). С 2014 г. больная находится на терапии препаратами УДХК в дозе 15 мг/ кг/сутки, сохраняются маркеры цитолиза, холестаза.

В заключение следует отметить неоднозначность, а порой и противоречивость результатов многочисленных исследований в отношении роли микробного фактора в развитии ПСХ и ассоциированных с ним ВЗК. Несомненно, ПСХ является мультифакториальным заболеванием. Однако следует обратить внимание на возможно важную, но далеко не изученную роль микробного фактора в патогенезе заболевания. Спорным является вопрос эффективности антибактериальной терапии ПСХ, как патогенетического фактора ПСХ/ВЗК или эффективности лечения вторичного бактериального холангита, развившегося на фоне ПСХ [11, 30, 40, 41]. Проведение дальнейших научных изысканий в данном направлении является перспективным и целесо­ образным.

ЛИТЕРАТУРА 1. Delbet P. Retrecissement du choledoque: cholecyst oduodenostomie // Bull. Mem. Soc. Nat. Chir. — 1924. — Vol. 50. — P. 1144-1146. 2. Schwartz S.I., Dale W.A. Primary sclerosing cholangitis; review and report of six cases // A.M.A. Archives of Surgery. — 1958. — Vol. 77, № 3. — Р. 439-451. 3. Olsson R., Danielsson A., Jarnerot G. et al. Prevalence of primary sclerosing cholangitis in patients with ulcerative colitis // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 100. — P. 1319-1323. 4. Rabinovitz M., Gavaler J.S., Schade R.R. et al. Does primary sclerosing cholangitis occurring in association with inflammatory bowel disease differ from that occurring in the absence of inflammatory bowel disease? A study of sixty-six subjects // Hepatology. — 1990. — Vol. 11, № 1. — P. 7-11. 5. Okada H., Mizuno M., Yamamoto K. et al. Primary sclerosing cholangitis in Japanese patients: association with inflammatory bowel disease // Acta Med Okayama. — 1996. — Vol. 50, № 5. — P. 227-235. 6. Escorsell A., Pares A., Rodes J. et al. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis in Spain // J Hepatol. — 1994. — Vol. 21. — P. 787-791. 7. Schrumpf E., Abdelnoor M., Fausa O. et al. Risk factors in primary sclerosing cholangitis // J Hepatol. — 1994. — Vol. 21. — Р. 1061-1066. 8. Rasmussen H.H., Fallingborg J.F., Mortensen P. B. et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn’s disease // Scand J Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32. — P. 604-610. 9. O’Mahony C.A., Vierling J.M. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis // Seminars in Liver Disease. — 2006. — Vol. 26, № 1. — P. 3-21. 10. Mistilis S.P., Skyring A.P., Goulston S.J. Effect of long-term tetracycline therapy, steroid therapy and colectomy in pericholangitis associated with ulcerative colitis // Australasian Annals of Medicine. — 1965. — Vol. 14, № 4. — Р. 286-294. 11. Pohl J., Ring A., Stremmel W. et al. The role of dominant stenoses in bacterial infections of bile ducts in primary sclerosing cholangitis // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2006. — Vol. 18, № 1. — P. 69-74. 12. Lichtman S.N., Keku J., Clark R.L. et al. Biliary tract disease in rats with experimental small bowel bacterial overgrowth // Hepatology. — 1991. — Vol. 13, № 4. — P. 766-772. 13. Lichtman S. N., Wang J., Clark R.L. A microcholangiographic study of liver disease models in rats // Academic Radiology. — 1995. — Vol. 2, № 6. — P. 515-521. 14. Lichtman S.N., Okoruwa E.E., Keku J. et al. Degradation of endogenous bacterial cell wall polymers by the muralytic enzyme mutanolysin prevents hepatobiliary injury in genetically susceptible rats with experimental intestinal bacterial overgrowth // Journal of Clinical Investigation. — 1992. — Vol. 90, № 4. — P. 1313-1322. 15. Haruta I., Kikuchi K., Hashimoto E. et al. Long-term bacterial exposure can trigger nonsuppurative destructive cholangitis associated with multifocal epithelial inflammation // Laboratory Investigation. — 2010. — Vol. 90 (4). — P. 577-588. 16. Pollheimer M.J., Trauner M., Fickert P. Will we ever model PSC? «It’s hard to be a PSC model!» // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. — 2011. — Vol. 35, № 12. — P. 792-804. 17. Welcker K., Martin A., Kulle O. et al. Increased intestinal permeability in patients with inflammatory bowel disease // European Journal of Medical Research. — 2004. — Vol. 9, № 10. — P. 456-460. 18. Tabibian J.H., O’Hara S.P., Larusso N.F. Primary sclerosing cholangitis: the Gut-Liver axis // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2012. — Vol. 10. — Р. 819-820. 19. Tabibian J.H., Masyuk A.I., Masyuk T.V. et al. Cholangiocyte physiology // Comprehensive Physiology. — 2013. — Vol. 3. — P. 541-565.

20. O’Hara S.P., Tabibian J.H., Splinter P.L. et al. The dynamic biliary epithelia: molecules, pathways, and disease // Journal of Hepatology. — 2013. — Vol. 58. — Р. 575-582. 21. O’Hara S.P., Splinter P.L., Trussoni C.E. et al. Cholangiocyte NRas protein mediates lipopolysaccharide-induced interleukin 6 secretion and proliferation // Journal of Biological Chemistry. — 2011. — Vol. 286, № 35. — Р. 30352-30360. 22. Chen X.M., O’Hara S.P., Nelson J.B. et al. Multiple TLRs are expressed in human cholangiocytes and mediate host epithelial defense responses to Cryptosporidium parvum via activation of NF-κB // Journal of Immunology. — 2005. — Vol. 175, № 11. — Р. 7447-7456. 23. Yokoyama T., Komori A., Nakamura M. et al. Human intrahepatic biliary epithelial cells function in innate immunity by producing IL-6 and IL-8 via the TLR4-NF-κB and -MAPK signaling pathways // Liver International. — 2006. — Vol. 26, № 4. — P. 467-476. 24. Mueller T., Beutler C., Pico A.H. et al. Enhanced innate immune responsiveness and intolerance to intestinal endotoxins in human biliary epithelial cells contributes to chronic cholangitis // Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. — 2011. — Vol. 31. — Р. 1574-1588. 25. Katt J., Schwinge D., Schoknecht T. et al. Increased th17 response to pathogen stimulation in patients with primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2013. — Vol. 58, № 3. — P. 1084-1093. 26. Liu J.Z., Hov J.R., Folseraas T. et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis // Nature Genetics. — 2013. — Vol. 45, № 6. — Р. 670-675. 27. Terjung B., Sohne J., Lechtenberg B. et al. Spengler p-ANCAs in autoimmune liver disorders recognise human beta-tubulin isotype 5 and cross-react with microbial protein FtsZ // Gut. — 2010. — Vol. 59. — P. 808-816. 28. Björnsson E., Cederborg A., Akvist A. et al. Intestinal permeability and bacterial growth of the small bowel in patients with primary sclerosing cholangitis // Scandinavian Journal of Gastroenterology. — 2005. — Vol. 40, № 9. — Р. 1090-1094. 29. Palmer K.R., Duerden B.I., Holdsworth C.D. Bacteriological and endotoxin studies in cases of ulcerative colitis submitted to surgery // Gut. — 1980. — Vol. 21. — Р. 851-854. 30. Clemente J.C., Ursell L.K., Parfrey L.W. et al. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view // Cell. 2012. — Vol. 148, № 6. — Р. 1258-1270. 31. Rankin J.G., Boden R.W., Goulston S.J. et al. The liver in ulcerative colitis; treatment of pericholangitis with tetracycline // The Lancet. — 1959. — Vol. 274, № 7112. — P. 1110-1112. 32. Mathew K.K. Metronidazole in primary cholangitis // Journal of the Indian Medical Association. — 1983. — Vol. 80, № 2. — P. 31. 33. Kozaiwa K., Tajiri H., Sawada A. et al. Case report: three paediatric cases of primary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic acid and sulphasalazine // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 1998. — Vol. 13, № 8. — P. 825-829. 34. Cox K.L., Cox K.M. Oral vancomycin: treatment of primary sclerosing cholangitis in children with inflammatory bowel disease // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. — 1998. — Vol. 27, № 5. — P. 580-583. 35. Broccoletti T., Ciccimarra E., Spaziano M. et al. Refractory primary sclerosing cholangitis becoming responsive after sulphasalazine treatment of an underlying silent colitis // Italian Journal of Pediatrics. — 2002. — Vol. 28, № 6. — Р. 515-517. 36. Tada S., Ebinuma H., Saito H. et al. Therapeutic benefit of sulfasalazine for patients with primary sclerosing cholangitis // Journal of Gastroenterology. — 2006. — Vol. 41, № 4. — Р. 388-389. 37. Boner A.L., Peroni D., Bodini A. et al. Piacentini Azithromycin may reduce cholestasis in primary sclerosing cholangitis: a case report and serendipitous observation // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. — 2007. — Vol. 20, № 4. — P. 847-849.

Педиатрия

188

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

38. Davies Y.K., Cox K.M., Abdullah B.A. et al. Long-term treatment of primary sclerosing cholangitis in children with oral vancomycin: an immunomodulating antibiotic // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. — 2008. — Vol. 47, № 1. — P. 61-67. 39. Davies Y.K., Tsay C.J., Caccamo D.V. et al.Successful treatment of recurrent primary sclerosing cholangitis after orthotopic liver transplantation with oral vancomycin // Case Rep Transplant. — 2013. — Vol. 5. — P. 314292-314292. 40. Duboc Н., Rajca S., Rainteau D. et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases // Gut. — 2013. — Vol. 62, № 4. — Р. 531-539. 41. DuPont A.W., DuPont H.L. The intestinal microbiota and chronic disorders of the gut // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. — 2011. — № 8. — Р. 523-531. 42. Shimizu M., Iwasaki H., Mase S. et al. Successful treatment of primary sclerosing cholangitis with a steroid and a probiotic // Case Reports in Gastroenterology. — 2012. — Vol. 6. — P. 249-253. 43. Vleggaar F.P., Monkelbaan J.F., Van K.J. Erpecum Probiotics in primary sclerosing cholangitis: a randomized placebo-controlled

crossover pilot study // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2008. — Vol. 20, № 7. — P. 688-692. 44. Tabibian J.H., Lindor K.D. Primary sclerosing cholangitis: a review and update on therapeutic developments // Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. — 2013. — Vol. 7. — Р. 103-114. 45. Elfaki D.A.H., Lindor K.D. Antibiotics for the treatment of primary sclerosing cholangitis // American Journal of Therapeutics. — 2011. — Vol. 18, № 3. — Р. 261-265. 46. Färkkilä M., Karvonen A.L., Nurmi H. et al. Metronidazole and ursodeoxycholic acid for primary sclerosing cholangitis: a randomized placebo-controlled trial // Hepatology. — 2004. — Vol. 40, № 6. — P. 1379-1386. 47. Silveira M. G., Torok N. J., Gossard A.A. et al. Minocycline in the treatment of patients with primary sclerosing cholangitis: results of a pilot study // American Journal of Gastroenterology. — 2009. — Vol. 104, № 1. — P. 83-88. 48. Tabibian J.H., Weeding E., Jorgensen R.A. et al. Randomised clinical trial: vancomycin or metronidazole in patients with primary sclerosing cholangitis — A Pilot Study // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2013. — Vol. 37. — P. 604-612.

REFERENCES 1. Delbet P. Retrecissement du choledoque: cholecyst oduodenostomie. Bull. Mem. Soc. Nat. Chir., 1924, vol. 50, pp. 1144-1146. 2. Schwartz S.I., Dale W.A. Primary sclerosing cholangitis; review and report of six cases. A.M.A. Archives of Surgery, 1958, vol. 77, no. 3, rr. 439-451. 3. Olsson R., Danielsson A., Jarnerot G. et al. Prevalence of primary sclerosing cholangitis in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology, 1991, vol. 100, pp. 1319-1323. 4. Rabinovitz M., Gavaler J.S., Schade R.R. et al. Does primary sclerosing cholangitis occurring in association with inflammatory bowel disease differ from that occurring in the absence of inflammatory bowel disease? A study of sixty-six subjects. Hepatology, 1990, vol. 11, no. 1, pp. 7-11. 5. Okada H., Mizuno M., Yamamoto K. et al. Primary sclerosing cholangitis in Japanese patients: association with inflammatory bowel disease. Acta Med Okayama, 1996, vol. 50, no. 5, pp. 227-235. 6. Escorsell A., Pares A., Rodes J. et al. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis in Spain. J Hepatol., 1994, vol. 21, pp. 787-791. 7. Schrumpf E., Abdelnoor M., Fausa O. et al. Risk factors in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol., 1994, vol. 21, pp. 1061-1066. 8. Rasmussen H.H., Fallingborg J.F., Mortensen P. B. et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol., 1997, vol. 32, pp. 604-610. 9. O’Mahony C.A., Vierling J.M. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Seminars in Liver Disease, 2006, vol. 26, no. 1, pp. 3-21. 10. Mistilis S.P., Skyring A.P., Goulston S.J. Effect of long-term tetracycline therapy, steroid therapy and colectomy in pericholangitis associated with ulcerative colitis. Australasian Annals of Medicine, 1965, vol. 14, no. 4, rr. 286-294. 11. Pohl J., Ring A., Stremmel W. et al. The role of dominant stenoses in bacterial infections of bile ducts in primary sclerosing cholangitis. European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2006, vol. 18, no. 1, pp. 69-74. 12. Lichtman S.N., Keku J., Clark R.L. et al. Biliary tract disease in rats with experimental small bowel bacterial overgrowth. Hepatology, 1991, vol. 13, no. 4, pp. 766-772. 13. Lichtman S. N., Wang J., Clark R.L. A microcholangiographic study of liver disease models in rats. Academic Radiology, 1995, vol. 2, no. 6, pp. 515-521. 14. Lichtman S.N., Okoruwa E.E., Keku J. et al. Degradation of endogenous bacterial cell wall polymers by the muralytic enzyme mutanolysin prevents hepatobiliary injury in genetically susceptible rats with experimental intestinal bacterial overgrowth. Journal of Clinical Investigation, 1992, vol. 90, no. 4, pp. 1313-1322. 15. Haruta I., Kikuchi K., Hashimoto E. et al. Long-term bacterial exposure can trigger nonsuppurative destructive cholangitis associated with multifocal epithelial inflammation. Laboratory Investigation, 2010, vol. 90 (4), pp. 577-588. 16. Pollheimer M.J., Trauner M., Fickert P. Will we ever model PSC? «It’s hard to be a PSC model!». Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology, 2011, vol. 35, no. 12, pp. 792-804. 17. Welcker K., Martin A., Kulle O. et al. Increased intestinal permeability in patients with inflammatory bowel disease. European Journal of Medical Research, 2004, vol. 9, no. 10, pp. 456-460. 18. Tabibian J.H., O’Hara S.P., Larusso N.F. Primary sclerosing cholangitis: the Gut-Liver axis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2012, vol. 10, rr. 819-820. 19. Tabibian J.H., Masyuk A.I., Masyuk T.V. et al. Cholangiocyte physiology. Comprehensive Physiology, 2013, vol. 3, pp. 541-565. 20. O’Hara S.P., Tabibian J.H., Splinter P.L. et al. The dynamic biliary epithelia: molecules, pathways, and disease. Journal of Hepatology, 2013, vol. 58, rr. 575-582.

21. O’Hara S.P., Splinter P.L., Trussoni C.E. et al. Cholangiocyte N-Ras protein mediates lipopolysaccharide-induced interleukin 6 secretion and proliferation. Journal of Biological Chemistry, 2011, vol. 286, no. 35, rr. 30352-30360. 22. Chen X.M., O’Hara S.P., Nelson J.B. et al. Multiple TLRs are expressed in human cholangiocytes and mediate host epithelial defense responses to Cryptosporidium parvum via activation of NFκB. Journal of Immunology, 2005, vol. 175, no. 11, rr. 7447-7456. 23. Yokoyama T., Komori A., Nakamura M. et al. Human intrahepatic biliary epithelial cells function in innate immunity by producing IL-6 and IL-8 via the TLR4-NF-κB and -MAPK signaling pathways. Liver International, 2006, vol. 26, no. 4, pp. 467-476. 24. Mueller T., Beutler C., Pico A.H. et al. Enhanced innate immune responsiveness and intolerance to intestinal endotoxins in human biliary epithelial cells contributes to chronic cholangitis. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver, 2011, vol. 31, rr. 1574-1588. 25. Katt J., Schwinge D., Schoknecht T. et al. Increased th17 response to pathogen stimulation in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology, 2013, vol. 58, no. 3, pp. 1084-1093. 26. Liu J.Z., Hov J.R., Folseraas T. et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis. Nature Genetics, 2013, vol. 45, no. 6, rr. 670-675. 27. Terjung B., Sohne J., Lechtenberg B. et al. Spengler p-ANCAs in autoimmune liver disorders recognise human beta-tubulin isotype 5 and cross-react with microbial protein FtsZ. Gut, 2010, vol. 59, pp. 808-816. 28. Björnsson E., Cederborg A., Akvist A. et al. Intestinal permeability and bacterial growth of the small bowel in patients with primary sclerosing cholangitis. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2005, vol. 40, no. 9, rr. 1090-1094. 29. Palmer K.R., Duerden B.I., Holdsworth C.D. Bacteriological and endotoxin studies in cases of ulcerative colitis submitted to surgery. Gut, 1980, vol. 21, rr. 851-854. 30. Clemente J.C., Ursell L.K., Parfrey L.W. et al. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view. Cell, 2012, vol. 148, no. 6, rr. 1258-1270. 31. Rankin J.G., Boden R.W., Goulston S.J. et al. The liver in ulcerative colitis; treatment of pericholangitis with tetracycline. The Lancet, 1959, vol. 274, no. 7112, pp. 1110-1112. 32. Mathew K.K. Metronidazole in primary cholangitis. Journal of the Indian Medical Association, 1983, vol. 80, no. 2, pp. 31. 33. Kozaiwa K., Tajiri H., Sawada A. et al. Case report: three paediatric cases of primary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic acid and sulphasalazine. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 1998, vol. 13, no. 8, pp. 825-829. 34. Cox K.L., Cox K.M. Oral vancomycin: treatment of primary sclerosing cholangitis in children with inflammatory bowel disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1998, vol. 27, no. 5, pp. 580-583. 35. Broccoletti T., Ciccimarra E., Spaziano M. et al. Refractory primary sclerosing cholangitis becoming responsive after sulphasalazine treatment of an underlying silent colitis. Italian Journal of Pediatrics, 2002, vol. 28, no. 6, rr. 515-517. 36. Tada S., Ebinuma H., Saito H. et al. Therapeutic benefit of sulfasalazine for patients with primary sclerosing cholangitis. Journal of Gastroenterology, 2006, vol. 41, no. 4, rr. 388-389. 37. Boner A.L., Peroni D., Bodini A. et al. Piacentini Azithromycin may reduce cholestasis in primary sclerosing cholangitis: a case report and serendipitous observation. International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 2007, vol. 20, no. 4, pp. 7-849. 38. Davies Y.K., Cox K.M., Abdullah B.A. et al. Long-term treatment of primary sclerosing cholangitis in children with oral vancomycin: an

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. immunomodulating antibiotic. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2008, vol. 47, no. 1, pp. 61-67. 39. Davies Y.K., Tsay C.J., Caccamo D.V. et al.Successful treatment of recurrent primary sclerosing cholangitis after orthotopic liver transplantation with oral vancomycin. Case Rep Transplant., 2013, vol. 5, pp. 314292-314292. 40. Duboc N., Rajca S., Rainteau D. et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut, 2013, vol. 62, no. 4, rr. 531-539. 41. DuPont A.W., DuPont H.L. The intestinal microbiota and chronic disorders of the gut. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2011, no. 8, rr. 523-531. 42. Shimizu M., Iwasaki H., Mase S. et al. Successful treatment of primary sclerosing cholangitis with a steroid and a probiotic. Case Reports in Gastroenterology, 2012, vol. 6, pp. 249-253. 43. Vleggaar F.P., Monkelbaan J.F., Van K.J. Erpecum Probiotics in primary sclerosing cholangitis: a randomized placebo-controlled crossover pilot study. European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2008, vol. 20, no. 7, pp. 688-692.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

189

44. Tabibian J.H., Lindor K.D. Primary sclerosing cholangitis: a review and update on therapeutic developments. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 2013, vol. 7, rr. 103-114. 45. Elfaki D.A.H., Lindor K.D. Antibiotics for the treatment of primary sclerosing cholangitis. American Journal of Therapeutics, 2011, vol. 18, no. 3, rr. 261-265. 46. Färkkilä M., Karvonen A.L., Nurmi H. et al. Metronidazole and ursodeoxycholic acid for primary sclerosing cholangitis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology, 2004, vol. 40, no. 6, pp. 13791386. 47. Silveira M. G., Torok N. J., Gossard A.A. et al. Minocycline in the treatment of patients with primary sclerosing cholangitis: results of a pilot study. American Journal of Gastroenterology, 2009, vol. 104, no. 1, pp. 83-88. 48. Tabibian J.H., Weeding E., Jorgensen R.A. et al. Randomised clinical trial: vancomycin or metronidazole in patients with primary sclerosing cholangitis – A Pilot Study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2013, vol. 37, pp. 604-612.

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель), отсканированный лицензионный договор. n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Педиатрия

190

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.831-006-089.168.1-06

Ш.Б. ГАФУРОВ1, Н.Х. ХОЛИКОВ2 1 Ташкентский институт усовершенствования врачей, 700007, Узбекистан, г. Ташкент, ул. Паркентская, д. 51 2 Республиканский научный центр нейрохирургии, индекс, Узбекистан, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский массив, Хумоюн, д. 40

Динамика неврологических нарушений у нейроонкологических больных в послеоперационном периоде Гафуров Шухрат Бахтиярович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник кафедры нейрореабилитации, тел. +99890 962 98 89 Холиков Нафас Худойбердиевич — кандидат медицинских наук, ординатор отделения нейрореабилитации, тел. +99890 808 05 98, e-mail: shuhrat.1972@list.ru В Республиканском научном центре нейрохирургии проведено динамическое наблюдение за 104 больными с опухолями головного мозга, проявлявшимися эпилептическими приступами. Освещены основные вопросы клинических проявлений, характера судорожного синдрома, особенностей изменений когнитивных функций у больных с данным патологическим состоянием. Проанализированы результаты хирургического лечения в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах. Динамическое исследование показало, что восстановление физических и/или когнитивных функций, а также урежение частоты и купирование приступов судорог достигнуто у большинства больных. Ключевые слова: головной мозг, опухоль головного мозга, судорожный синдром, когнитивные функции, послеоперационный период.

Sh.B. GAFUROV1, N.Kh. KHOLIKOV2 1 Tashkent Institute of Postgraduate Medical Education, 51 Parkentskaya St., Tashkent, Uzbekistan, 700007 2 Republican Scientific Center of Neurosurgery, 40 Khumoyun St, Mirzo-Ulugbek area, Tashkent, Uzbekistan

Dynamics of neurological disorders in neurooncological patients in the postoperative period Gafurov Sh.B. — Cand. Med. Sc., Senior Researcher of the Department of Neuro-Rehabilitation, tel. +99890 962 98 89 Kholikov N.Kh. — Cand. Med. Sc., resident doctor of the Department of Neuro-Rehabilitation, tel. +99890 808 05 98, e-mail: shuhrat.1972@list.ru The Republican Scientific Center of Neurosurgery has carried out the dynamic observation of 104 patients with brain tumors and epileptic attacks. The article represents key issues of clinical manifestations, the nature of attacks, and the features of changes in the cognitive function in patients with this disease. The results of surgical treatment in the immediate and late postoperative periods were analyzed. The dynamic study showed that the restoration of physical and/or cognitive function, as well as decrease in the frequency of attacks and mild asthma, was achieved in the majority of patients. Key words: cerebrum, brain tumor, convulsive syndrome, cognitive functions, postoperative period.

Новообразования головного мозга в динамике своего роста вызывают синдром сдавления мозга, приводящий к дислокации ствола, вклинению и смерти [1]. Поэтому первостепенными задачами, стоящими перед врачами-неврологами и нейроонкологами, являются своевременная диагностика опухоли головного мозга и оперативное лечение — удаление

Педиатрия

новообразования и ликвидация сдавления мозга [2, 3]. Несмотря на наличие и доступность в современных условиях таких методов диагностики, как компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, оперативное лечение не всегда выполняется в оптимальные сроки и летальность после операции в различных учреждени-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. ях достигает 20% и более [4-6]. В последние годы в связи с углубленным изучением вопросов клиники и диагностики, а также с развитием анестезиологии и реаниматологии, совершенствованием способов хирургического лечения удалось значительно улучшить результаты лечения данной категории больных [4]. В послеоперационном периоде эти пациенты часто имеют последствия в виде нарушения тех или иных функций ЦНС [7, 8]. Цель работы — изучение ближайших и отдаленных последствий у больных, оперированных по поводу опухолей головного мозга. В Республиканском научном центре нейрохирургии проведено динамическое наблюдение 104 больных после оперативного лечения новообразований головного мозга различной локализации в сроки от 3 месяцев до 1 года. Мужчин было 54 (51,9%), женщин — 50 (48,1%). Возраст больных варьировал от 18 до 69 лет, средний возраст — 43,4 года. Пациенты моложе 18 лет в исследование не включались. Не включались в исследование и больные старше 69 лет, так как они могли иметь возрастную когнитивную дисфункцию. Критерием исключения являлась и другие сопутствующие заболевания и состояния (ЧМТ, тяжелая соматическая патология, алкоголизм, ВИЧ-инфекция и др.), которые могли обусловливать неврологическую симптоматику у пациента.

191

Всем пациентам проводилось клиническое исследование, включающее изучение анамнеза, неврологический осмотр. Особое внимание уделялось наличию эпилептических приступов после перенесенной операции. Для комплексной оценки состояния больных использовались результаты контрольных КТ или МРТ головного мозга, данные электроэнцефалографии (ЭЭГ), нейропсихологического тестирования. Когнитивные функции изучались с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа-тест), которая содержит 11 заданий. Каждый пункт оценивался по балльной системе. Также проверялась ориентировка во времени и месте, анализировались восприятие, концентрация внимания, память и речь. Результаты Проанализировано течение ближайшего послеоперационного периода. Все пациенты были выписаны из стационара с рекомендациями дальнейшего наблюдения и лечения у невролога по месту жительства, соблюдения режима дня, труда и отдыха, исключения спиртных напитков. В момент обращения в РНЦНХ у 58 (55,8%) больных отмечались различные очаговые неврологические симптомы, соответствующие зоне локализации опухоли, а также рассеянная неврологическая сим-

Таблица 1. Динамика неврологических симптомов у оперированных нейроонкологических больных Острый период

Через 3 месяца

Через 6 месяцев

Через 12 месяцев

Анизокория и нарушения зрачковых рефлексов

21 (36,2%)

21 (36,2%)

19 (32,8%)

16 (27,6%)

Асимметрия VII и XII пар черепных нервов

35 (60,3%)

29 (50,0%)

22 (37,9%)

17 (29,3%)

Вестибулодискоординаторные нарушения

37 (63,8%)

34 (58,6%)

27 (46,6%)

20 (34,4%)

Симптомы пирамидной недостаточности

39 (67,2%)

31 (53,4%)

31 (53,4%)

29 (50,0%)

Экстрапирамидная ригидность

21 (36,2%)

13 (22,4%)

9 (15,5%)

1 (1,7%)

Проводниковые нарушения чувствительности

11 (18,8%)

11 (18,8%)

7 (12,1%)

4 (6,9%)

7 (12,1%)

4 (6,9%)

3 (5,8%)

3 (5,8%)

Неврологические симптомы

Нарушения проприоцептивной чувствительности

Таблица 2. Динамика развития симптоматической эпилепсии у обследованных больных Острый период

Через 3 месяца

Через 6 месяцев

Через 12 месяцев

Генерализованные припадки

41 (39,4%)

26 (25,0%)

26 (25,0%)

26 (25,0%)

Парциальные припадки

32 (30,8%)

11 (10,6%)

11 (10,6%)

11 (10,6%)

Вегетативно-висцеральные и двигательные автоматизмы

31 (29,8%)

6 (5,8%)

6 (5,8%)

6 (5,8%)

Вид припадков

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

192

‘9 (85) декабрь 2014 г.

птоматика. Все пациенты с неврологической симптоматикой регулярно осматривались в послеоперационном периоде с частотой 1 раз в 3-6 месяцев. Неврологические нарушения и их динамика у исследованных больных представлены в табл. 1. Эпилептический синдром отмечался у всех больных. Генерализованные судорожные тонико-клонические припадки развились в 41 (39,4%) наблюдении, парциальные соматомоторные — у 32 (30,8%) больных, височные (вегетативно-висцеральные и эпилептические автоматизмы) — у 31 (29,8%) больного. Динамика судорожного синдрома представлена в табл. 2. Как показало катамнестическое наблюдение, состояние всех больных постепенно улучшалось. Имевшаяся неврологическая симптоматика в значительной степени регрессировала на протяжении 6-12 месяцев. Отмечено улучшение двигательных, чувствительных и координаторных функций. Стойкие нарушения в виде центрального гемипареза, больше выраженного в руке со снижением силы до 2-3 баллов и чувствительными расстройствами сохранились у 29 (50,0%) больных. В двух наблюдениях (3,4%) отмечена гомонимная гемианопсия. Речевые нарушения сохранялись у 17 (29,3%) пациентов. Анализ влияния срока операции на исход заболевания показал, что чем раньше проводилось оперативное вмешательство, и при этом дислокационная симптоматика была минимально выраженной, тем менее выраженными были клинические изменения в отдаленном периоде. Эпилептические припадки в послеоперационном периоде сохранились у 43 (41,3%) из 104 больных. У 8 (7,7%) из них это были ночные судорожные приступы, в 3 (5,2%) наблюдениях отмечавшиеся однократно, в 5 (8,6%) — повторно (2-3 раза). Парциальные соматомоторные вторично-генерализованные припадки развились у 17 (16,3%) больных. У 11 (10,6%) пациентов характер приступов был расценен как лобная эпилепсия со вторично-генерализованными припадками. У остальных 6 (5,8%)

больных отмечались височные эпилептические припадки (приступы эпилептических автоматизмов, версивные, галлюцинаторные, дисмнестические). Все больные постоянно получали противоэпилептические препараты. Одной из задач настоящего исследования было выявление когнитивных нарушений на момент выписки из стационара и изучение их динамики в отдаленном периоде. Эти показатели позволяют в полной мере оценить динамику послеоперационного периода. На момент выписки из стационара 26-30 баллов (нет когнитивных нарушений) имели 59 (56,7%) больных; 22-25 баллов (умеренные когнитивные нарушения) — 29 (27,9%) пациентов; 18-21 балл (деменция легкой степени) — 15 (13,5%) человек; 11-17 баллов (деменция умеренной степени) — 1 (1,9%) наблюдение. Больных, получивших менее 11 баллов, не было. В отдаленном периоде улучшение результатов по МоСа отмечено у 38 (36,5%) пациентов, ухудшение — у 3 (2,9%) больных. Результаты тестирования в динамике представлены в табл. 3. Функция кратковременной памяти исследовалась с помощью теста «пять слов». Повторение всех пяти слов оценивалось в 5 баллов, за каждое неназванное слово вычитался 1 балл. В остром периоде 5 баллов набрал 61 (58,7%) пациент; 4 балла — 31 (29,8%); 3 балла — 8 (7,7%); 2 и менее баллов — 4 (3,8%) пациента. В отдаленном периоде улучшение результатов тестирования отмечено у 41 (39,4%) больного, ухудшение — у 2 (1,9%) пациентов. Результаты тестирования представлены в табл. 4. Обсуждение Сравнивая результаты проведенных исследований, можно отметить положительную динамику, касающуюся прежде всего восстановления физического и психического компонента здоровья у всех пациентов. Исследование показывает, что важно уделять внимание не только физическому состоя-

Таблица 3. Динамика когнитивных нарушений нейроонкологических больных Когнитивные нарушения

Острый период

Через 3 месяца

Через 6 месяцев

Через 12 месяцев

Нет когнитивных нарушений

59 (56,7%)

71 (68,3%)

71 (68,3%)

73 (70,2%)

Умеренные когнитивные нарушения

29 (27,9%)

21 (20,2%)

23 (22,1%)

22 (21,2%)

Деменция легкой степени

15 (13,5%)

11 (10,6%)

9 (8,7%)

7 (6,7%)

1 (1,9%)

1 (1,9%)

1 (1,9%)

1 (1,9%)

Деменция умеренной степени

Таблица 4. Результаты исследования функции памяти у нейроонкологических больных Балльная оценка

Острый период

Через 3 месяца

Через 6 месяцев

Через 12 месяцев

5 баллов

61 (58,7%)

77 (74,1%)

83 (79,8%)

93 (89,4%)

4 балла

31 (29,8%)

17 (16,3%)

13 (12,5%)

6 (5,8%)

3 балла

8 (7,7%)

6 (5,8%)

4 (3,8%)

1 (0,9%)

2 балла и менее

4 (3,8%)

4 (3,8%)

4 (3,8%)

4 (3,8%)

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. нию нейроонкологических больных, но и «душевной» составляющей. Порой внешне вполне благополучный пациент при хорошем восстановлении двигательной функции не способен вернуться к привычной трудовой деятельности после перенесенной операции из-за нарушений своего эмоционального состояния. Можно отметить, что пациенты охотно соглашаются на тестирование, направленное на изучение когнитивных расстройств, качества жизни, понимая важность этих данных для реабилитационного лечения. Заключение Таким образом, современный уровень медицины, включающий специальную дооперационную подготовку, ведение обезболивания, усовершенствование оперативных доступов, интенсивную терапию и реанимацию в условиях динамического клиникоЛИТЕРАТУРА 1. Любивая М.А. Продолженный рост и рецидив супратенториальных опухолей головного мозга (клиника, диагностика, хирургическое лечение, исходы) / М.А. Любивая. — Н.-Новгород, 1993. — 213 с. 2. Степанов И.Н. Хирургическое лечение эпилепсии у больных опухолями височной доли головного мозга: автореф. дис. … канд. мед. наук / И.Н. Степанов. — Новосибирск, 2002. — 21 с. 3. Black P.M. Brain tumors / P.М. Black. — New engly med. — 1999. — Vol. 61. L324. — P..1471. 4. Бабочкин Д.С., Повереннова И.Е. Отдаленный период хирургического лечения посттравматических внутричерепных гематом / Саратовский научно-медицинский журнал. — 2012. — Т. 8. № 1. — С. 136-140. REFERENCES 1. Lyubivaya M.A. Prodolzhennyy rost i retsidiv supratentorial’nykh opukholey golovnogo mozga (klinika, diagnostika, khirurgicheskoe lechenie, iskhody) [Continued growth and recurrence of supratentorial brain tumors (clinical features, diagnosis, surgical treatment, outcomes)]. Nizhnii Novgorod, 1993. 213 p. 2. Stepanov I.N. Khirurgicheskoe lechenie epilepsii u bol’nykh opukholyami visochnoy doli golovnogo mozga: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Surgical treatment of epilepsy in patients with tumors of the temporal lobe of the brain. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Novosibirsk, 2002. 21 p. 3. Black P.M. Brain tumors. New engly med. 1999. Vol. 61. L. 324. P. 1471. 4. Babochkin D.S., Poverennova I.E. Remote period of surgical treatment of traumatic intracranial hematomas. Saratovskiy nauchnomeditsinskiy zhurnal, 2012, vol. 8, no. 1, pp. 136-140 (in Russ.).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

193

физиологического контроля, не только определяет решение задачи по сохранению жизни больному, но и создает предпосылки для возвращения его к труду и семье. В этих условиях появилась возможность изучения закономерностей восстановления нарушенных функций центральной нервной системы, а задача обеспечения полноты адаптации после хирургического лечения опухолей головного мозга определяет необходимость разработки алгоритма ведения таких пациентов в отдаленном периоде. Учитывая динамику течения отдаленного послеоперационного периода нейроонкологических больных, врач имеет возможность прогнозирования исходов данной патологии. Изучение отдаленных последствий этой патологии позволяет оптимизировать результаты лечения и обеспечить комплексную медицинскую, трудовую, социальную и семейную реадаптацию. 5. Одинак М.М. Клиническая диагностика в неврологии: руководство для врачей / М.М. Одинак, Д.Е. Дыскин. — СПб: Спец. лит., 2007. — 528 с. 6. Пронин И.Н. КТ и МРТ диагностика супратенториальных астроцитом; автореф. дис. … д-ра мед. наук / И.Н. Пронин. — М., 1998. — 25 с. 7. Олюшин В.Е. Эпилептический синдром в клинике базальных менингиом супратенториальной локализации / В.Е. Олюшин, В.Я. Очколяс, Л.А. Скоромец. Поленовские чтения. — СПб, 1995. — Вып. 1. — С. 136-138. 8. Clouston P.D. The spectrum of neurologic disease in patients with systemic cancer / P. D. Clouston. Ann. neurol. — 1992. — Vol. 31. — P. 268. 5. Odinak M.M., Dyskin D.E. Klinicheskaya diagnostika v nevrologii: rukovodstvo dlya vrachey [Clinical diagnosis in neurology: a guide for doctors]. Saint Petersburg: Spets. lit., 2007. 528 p. 6. Pronin I.N. KT i MRT diagnostika supratentorial’nykh astrotsito: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [CT and MRI diagnosis of supratentorial astrocytomas. Synopsis of dis. Dr med. sci]. Moscow, 1998. 25 p. 7. Olyushin V.E., V.Ya. Ochkolyas, Skoromets L.A. Epilepticheskiy sindrom v klinike bazal’nykh meningiom supratentorial’noy lokalizatsii [Epileptic syndrome in the clinic basal meningiomas supratentorial localization]. Saint Petersburg, 1995. Iss. 1. Pp. 136-138. 8. Clouston P.D. The spectrum of neurologic disease in patients with systemic cancer. Ann. neurol., 1992, vol. 31, p. 268.

Педиатрия

194

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.31-082

Н.И. ШАЙМИЕВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Неотложная стоматологическая помощь как индикатор планирования профилактических программ Шаймиева Наиля Ильгизовна — кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой ортопедической стоматологии и стоматологии общей практики, тел. (843) 264-50-18, е-mail: mz.rsp@tatar.ru

Исследование посвящено изучению потребности населения Республики Татарстан в неотложной стоматологической помощи. В результате эпидемиологического исследования было осмотрено 2411 человек в ключевых возрастных группах: 6-7, 12, 15, 35-44 и 60 лет и старше. Распространенность осложнений кариеса средней тяжести выявлена у 58,7% детей в возрасте 6-7 лет, у 41,6% — в 12 лет и 26% — в 15-16 лет; в возрасте 35-44 года, а также в 60 лет и старше она достигла 73,5 и 69% соответственно. Потребность в неотложном лечении с угрозой развития осложнений зарегистрирована в возрасте 6-7 лет — 3,2%, 12 лет — 2,8%, 15-16 лет — 0,9%, в 35-44 и 60 лет и старше — в 0,6% случаев. Данные послужат основанием для планирования профилактических программ, особенно среди детского населения региона. Ключевые слова: эпидемиологическое исследование, потребность в неотложной стоматологической помощи.

N.I. SHAYMIYEVA Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Emergency dental care as an indicator of preventive programs planning Shaymiyeva N.I. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Orthopedic Stomatology and General Dentistry, tel. (843) 264-50-18, е-mail: mz.rsp@tatar.ru

The author has examined the need in the urgent dental care of the Tatarstan Republic population. 2411 people of key age groups (6-7, 12, 15, 35-44 and 60+ y.o.) were examined. The prevalence of complicated dental caries was found in 58.7% of children aged 6-7 years, 41.6% — of 12 y.o., 26% of adolescent at the age of 15-16, and in adults of 35-44 y.o. and 60+ y.o. — 73.5% and 69%, respectively. The need for urgent treatment with the threat of complications was registered in the group of 6-7 y.o. — in 3.2% of cases, 12 y.o. — 2.8%, 15-16 y.o. — 0.9%, 35-44 and 60+ y.o. in 0.6% of cases. The data obtained from this oral health survey will provide the basis for the development and implementation of dental health preventive programs, especially among children. Key words: epidemiology survey, demand in emergency dental care.

Планирование стоматологической помощи на всех уровнях ее оказания, в том числе и мероприятий по первичной профилактике, базируется на системном анализе, полученном в результате сбора эпидемиологических данных в пределах пяти-десяти лет, предшествовавших планированию [1]. Данные эпидемиологических исследований служат ориентиром для руководителей здравоохранения при определении приоритетов и, соответственно, для более эффективного использования имеющихся средств и удовлетворения первостепенных нужд населения в стоматологической помощи. Получаемые эпидемиологические сведения поз­ воляют:

Педиатрия

— определять распространенность и интенсивность основных стоматологических заболеваний; — оценивать потребность в лечении и профилактике; — определять качество оказываемой стоматологической помощи; — сравнивать состояние заболеваемости в различных регионах; — определять измеримые цели в достижении уровня стоматологического здоровья. Разработанный сотрудниками отдела стоматологии ВОЗ в начале 80-х годов прошлого столетия пилотный (разведочный) метод оценки эпидемиологической ситуации в ключевых возрастных группах

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. у детей и взрослых (6-7, 12, 15, 35-44, 60 лет и старше) позволил объективно оценивать эпидемиологическую ситуацию при небольших финансовых затратах. Серии испытаний, проведенных под руководством ВОЗ, в различных странах показали, что данных о распространении кариеса зубов среди указанных возрастов бывает достаточно для расчета предполагаемой тенденции роста заболеваемости кариесом зубов населения конкретной страны, или региона. Более того, при отсутствии условий проведения полномасштабных исследований для оценки стоматологического статуса населения требуются выборки 25-30 местных жителей ключевых возрастов [2]. Разведочный метод способствовал получению унифицированной и достоверной информации о стоматологическом статусе населения почти во всех странах мира. На основании результатов эпидемиологических исследований, представляется возможным определить приоритеты службы для объективного планирования и обеспечения адекватного уровня общественного стоматологического здоровья населения [3]. Цель исследования — определение нуждаемости населения Республики Татарстан в неотложной стоматологической помощи как наиболее значимого индикатора для мониторинга, оценки эффективности и планирования работы стоматологической службы в регионе.

195

Материалы и методы исследования Согласно методике ВОЗ, нами обследовано 2411 человек ключевых возрастных групп: дети в возрасте 6-7 лет, дети и подростки в возрасте 12 и 15 лет, взрослые в возрасте 35-44 и 60 лет и старше. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, если уровень стоматологической заболеваемости определяется как умеренный или высокий, а доля 12-летних детей, не имеющих кариеса, составляет 5-10% или ниже, стандартный объем выборки для каждой группы должен варьировал в пределах 40-50 человек. Исходя из результатов предварительно проведенных исследований, был установлен именно такой уровень заболеваемости кариесом зубов, что и послужило обоснованием для определения числа обследуемых в 10 районах Республики Татарстан. Каждая из 40 осмотренных групп включала 50 и более человек, 8 групп составляли 47-49 человек, 2 возрастные группы (35-44 и 60 лет и старше) не включены в исследование по причине их отсутствия на момент осмотра. Таким образом, по объему выборки, половому признаку и месту проведения исследования достигнуто полное соответствие методическим требованиям ВОЗ. Настоящее эпидемиологическое обследование было проведено бригадой калиброванных специалистов, включавшей практических врачей-стоматологов в регионах республики. Для регистрации результатов стоматологического обследования использована карта ВОЗ, разработанная для сбора

Таблица 1. Распространенность осложнений стоматологических заболеваний средней тяжести (периодонтит, пародонтит в стадии острого воспаления) Наименование показателя Симптомы угрозы развития тяжелых осложнений Отсутствуют

Имеются Всего

Возрастные группы

Значение показателя

6-7 лет

12 лет

15-16 лет

35-44 года

60 лет и старше

Всего

Кол-во

205

269

329

115

136

1054

%

41,3

58,4

73,3

26,5

31

46,2

Кол-во

291

192

120

319

303

1225

%

58,7

41,6

26

73,5

69

53,8

Кол-во

496

461

449

434

439

2279

%

21.6

20.2

19.4

19.5

19.3

100

Таблица 2. Потребность в неотложной стоматологической помощи ввиду постоянной боли и воспалительных явлений в полости рта Наименование показателя Симптомы угрозы развития тяжелых осложнений Отсутствуют

Имеются

Всего

Возрастные группы

Значение показателя

6-7 лет

12 лет

15-16 лет

35-44 года

60 лет и старше

Всего

Кол-во

427

401

499

437

432

2127

%

18,4

17,3

18,6

18,9

18,7

91,8

Кол-во

74

66

20

15

115

189

%

3,2

2,8

0,9

0,6

0,6

8,2

Кол-во

501

467

450

452

446

2316

%

21.6

20.2

19.4

19.5

19.3

100

Педиатрия

196

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

всеобъемлющей информации, необходимой для планирования стоматологической помощи, включая профилактические мероприятия, мониторинг и коррекцию уже существующей стоматологической службы в конкретном регионе. В ходе исследования отмечали «наличие» либо «отсутствие» симптомов, требующих немедленного лечения и необходимости «направлений к специалистам». Распространенность осложнений средней тяжести регистрировалась в виде «боли или инфекции», потребность в оказании неотложной помощи — в виде «состояний, угрожающих жизни». Для заполнения всех разделов карты использовались стандартные коды, которые обеспечили дальнейшую обработку данных с помощью SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) компьютерной программы. Для сопоставления результатов эпидемиологического исследования с реальными показателями службы круглосуточной неотложной стоматологической помощи города Нижнекамска нами изучены данные годового статистического отчета Пункта неотложной стоматологической помощи. Результаты исследования Данные табл. 1 содержат результаты анализа карт осмотра 2279 человек ключевых возрастных групп населения Республики Татарстан. У 1225 осмотренных — 53,8% во всех возрастах были выявлены различные воспалительные процессы, требующие оперативного вмешательства врачей-стоматологов. У 15-16 летних подростков распространенность осложненных видов патологии составила 26%. В табл. 2 отражены данные о распространении стоматологических заболеваний, требующих неотложного оказания помощи в связи с угрозой развития тяжелых осложнений, опасных для общего здоровья пациентов. Одним из симптомов подобных состояний является наличие постоянной боли, а основным клиническим проявлением — острая одонтогенная инфекция. Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что из 2127 обследованных у 189 (8,2%) пациентов выяв-

‘9 (85) декабрь 2014 г. лены симптомы с высоким риском распространения одонтогенной инфекции. Обсуждение результатов исследования Эпидемиологическое исследование позволило определить распространенность основных осложнений кариеса средней тяжести, зарегистрированных в форме периодонтита, пародонтита в стадии острого воспаления. Проведенное исследование свидетельствует о высокой распространенности осложнений основных стоматологических заболеваний — кариеса зубов и воспалительных процессов пародонта. Распространенность осложненных видов патологии была выявлена у 58,7% детей в возрасте 6-7 лет, у 41,6% — в 12 лет и вдвое ниже — 26% в 15-16 лет, что, вероятно, связано с завершением формирования постоянного прикуса. Однако в возрасте 35-44 года, а также в 60 лет и старше достигла 73,5 и 69% соответственно. В данном сегменте эпидемиологического исследования оценку потребности в неотложном лечении проводили по фактору наличия угрозы развития тяжелых осложнений, при которой неоказание надлежащей стоматологической помощи в течение нескольких дней может спровоцировать распространение инфекции в близлежащие ткани с образованием абсцессов и флегмон. Потребность в неотложном лечении с угрозой развития осложнений зарегистрирована в возрасте 6-7 лет — 3,2%, 12 лет — 2,8%, 15-16 лет — 0,9%, в возрастах 35-44 и 60 лет и старше в 0,6% случаев. Результаты свидетельствуют о наиболее высоких значениях нуждаемости, именно у детей в возрасте 6-7 лет и 12 лет от всех обследованных лиц. Эти данные послужат основанием для планирования профилактических программ основных стоматологических заболеваний среди детского населения республики. В свою очередь потребность в оказании неотложной помощи позволяет определять качество оказываемой стоматологической помощи, а также измеримые цели в достижении уровня стоматологического здоровья. На протяжении десятилетий средневзвешенное значение индекса КПУЗ в глобальном банке данных ВОЗ для России значилось

Таблица 3. Объемы работы Пункта неотложной круглосуточной стоматологической помощи (ПНСП) города Нижнекамска Наименование показателя 1. Общая численность населения Нижнекамска,

Годы 1999

2012

52 210

43 241

170 208

191 634

7405

8751

512

632

6893

8119

7057

8439

348

312

13 827

16 784

4. Число амбулаторных операций

887

864

5. Направлено в стационар

124

118

в том числе:

— дети до 14 лет — взрослые

2. Общее количество посещений ПНСП, в том числе:

— детьми до 14 лет — взрослыми

Из них жителями: — города Нижнекамска — района 3. Удалено зубов

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

197

как 3 пораженных зуба. В проведенном эпидемиологическом исследовании индекс КПУЗ (кариес, пломба, удален) составил 2,2±2,1 пораженных зубов на одного 12-летнего ребенка [4]. В 2001 г. представителями ВОЗ, Международной федерации стоматологов и Международной организации по научным исследованиям в стоматологии были разработаны новые цели, достижение которых планируется в 2020 году. Изучение показателей деятельности стоматологической службы республики, и в том числе города Нижнекамска, по оказанию неотложной круглосуточной помощи населению также опосредованно свидетельствует о необходимости внедрения профилактических программ, и прежде всего среди детского населения Республики. По данным годового статистического отчета Пункта неотложной стоматологической помощи (ПНСП) в период между 1999 и 2012 годами общее количество посещений возросло (табл. 3). В пересчете на 100 тысяч человек в 1999 г. этот показатель равнялся 3335 посещениям, а в 2012 г. он составил 3723 посещения. Одновременно увеличилось число удаленных зубов и количество амбулаторных операций. Однако следует заметить, что потребность населения в неотложной стоматологической помощи обусловлена целым рядом факторов и в каждой

стране она имеет свою специфику [5]. В странах Западной Европы и в США зарегистрировано значительное улучшение состояния зубов у детей, однако подростки и взрослые нуждаются не только в лечении кариеса, но и в коррекции существующих пломб и зубных протезов. Все это требует своевременной подготовки кадров стоматологического профиля [6, 7]. Таким образом, проблема организации неотложной помощи требует также коренного изменения в понимании значимости профилактических мероприятий как со стороны медицинского персонала, так и всего населения. Врачи всех специальностей обязаны информировать каждого пациента о правилах регулярного ухода за полостью рта, режиме питания и необходимости использования фторида [8].

ЛИТЕРАТУРА 1. Леус П.А. Профилактическая коммунальная стоматология. — М.: Медицинская книга, 2008. — 443 с. 2. Вarmes D.E. Global oral epidemiology and implications for planning and evalution. Odontostomatol Trop. — 1978. — Vol. 1 (4). — Р. 15-26. 3. Леонтьев В.К., Пахомов Г.Н. Профилактика стоматологических заболеваний. — М., 2006. — 415 с. 4. Шаймиева Н.И. Индикаторы мониторинга стоматологического здоровья населения Республики Татарстан // Практическая медицина. — 2013. — № 4. — С. 37-41.

5. World Health Organization.Health through oral health. Guidelines for planning and monitoring for oral health care. — London: Quintessence. — 1989. 6. Beazoglou T.J., Guay A.H., Heffley D.R. The economic health of dentistry: Past, present, and future // J Am Dent Assoc. — 1989. — Vol. 119. — Р. 117-121. 7. Reinhardt J.W., Douglass C.W. The need for operative dentistry services: Projecting the effects of changing disease patterns // Oper Dent. — 1989. — Vol. 14. — Р. 114-120. 8. Eklund S.A. Dentistry 2000 — clinical care: Changing treatment patterns // J Am Dent Assoc. — 1999. — Vol. 130. — Р. 1707-1712.

REFERENCES 1. Leus P.A. Profilakticheskaya kommunal’naya stomatologiya [Preventive dentistry communal]. Moscow: Meditsinskaya kniga, 2008. 443 p. 2. Varmes D.E. Global oral epidemiology and implications for planning and evalution. Odontostomatol Trop. 1978, vol. 1 (4), rr. 15-26. 3. Leont’ev V.K., Pakhomov G.N. Profilaktika stomatologicheskikh zabolevaniy [Prevention of dental diseases]. Moscow, 2006. 415 p. 4. Shaymieva N.I. Indicators for monitoring the dental health of the population of the Republic of Tatarstan. Prakticheskaya meditsina, 2013, no. 4, pp. 37-41 (in Russ.).

5. World Health Organization.Health through oral health. Guidelines for planning and monitoring for oral health care. London: Quintessence. 1989. 6. Beazoglou T.J., Guay A.H., Heffley D.R. The economic health of dentistry: Past, present, and future. J Am Dent Assoc., 1989, vol. 119, rr. 117-121. 7. Reinhardt J.W., Douglass C.W. The need for operative dentistry services: Projecting the effects of changing disease patterns. Oper Dent., 1989, vol. 14, rr. 114-120. 8. Eklund S.A. Dentistry 2000 – clinical care: Changing treatment patterns. J Am Dent Assoc., 1999, vol. 130, rr. 1707-1712.

Выводы 1. Проведенное исследование свидетельствует о высокой распространенности осложнений кариеса зубов и воспалительных заболеваний пародонта среди населения республики — 8,2% от всех осмотренных лиц. 2. Потребность в неотложной стоматологической помощи послужит критерием планирования профилактического компонента настоящего исследования.

WWW.MFVT.ru Педиатрия

198

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Случай из практики УДК 616.94-053.31

Х.С. ХАЕРТЫНОВ1, В.А. АНОХИН1, С.А. ЛЮБИН2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Детская городская больница № 1, 420034, г. Казань, ул. Декабристов, д. 125а

Два случая грибкового неонатального сепсиса, обусловленного Candida krusei Хаертынов Халит Саубанович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-903-342-96-27, e-mail: khalit65@rambler.ru Анохин Владимир Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций, тел. (843) 267-81-00, e-mail: anokhin56@mail.ru Любин Сергей Анатольевич — заведующий отделением реанимации новорожденных тел. +7-903-341-87-20, e-mail: Lubins65@mail.ru Приведено описание двух случаев грибкового неонатального сепсиса, обусловленного Candida krusei у детей, родившихся с экстремально низкой массой тела. В одном случае заболевание закончилось выздоровлением, в другом наступил летальный исход. Рассмотрены факторы риска развития кандидозного сепсиса у новорожденных детей. Ключевые слова: новорожденные, грибковый сепсис, лечение.

Kh.S. KHAERTYNOV1, V.A. ANOKHIN1, S.A. LYUBIN2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 City Children’s Hospital, 125a Dekabristov St., Kazan, Russian Federation, 420034

Two cases of neonatal fungal sepsis caused by Candida krusei Khaertynov Kh.S. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’sInfectious Diseases, tel. +7-903-342-96-27, e-mail: khalit65@rambler.ru Anokhin V.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Children’s Infections, tel. (843) 267-81-00, e-mail: anokhin56@mail.ru Lyubin S.A. — Head of the Neonatal Intensive Care Unit, tel. +7-903-341-87-20, e-mail: Lubins65@mail.ru The authors describe two cases of neonatal fungal sepsis caused by Candida krusei in children born with extremely low weight. Inonecase, thediseaseended with a recovery,intheother the outcome was lethal.The risk factors for Candida sepsis in neonatesare considered. Key words: newborns, fungal sepsis, treatment.

Среди этиологических причин развития позднего неонатального сепсиса (НС) у детей, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации, грибы рода Candida приобретают в последние годы все большую актуальность. Отмечается значимый рост числа случаев инвазивного кандидоза и летальности в этой группе пациентов [1]. В США грибы этого рода занимают уже третье место среди главных причин внутрибольничного сепсиса [2]. Известно более 30 разновидностей грибов Candida, способных вызвать развитие кандидозного (фунгального) сепсиса. При этом наибольшее эпидемиологическое и клиническое значение по-прежнему имеет Candida albicans. Тем не менее в последние годы растет заболеваемость инвазивным кандидозом, вызванным другими видами Candida, в частно-

Педиатрия

сти C.glabrata, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.krusei, C.lusitaniae, C.guilliermondii [3]. Основными факторами риска развития системного кандидоза являются нейтропения и иммуносупрессия [2]. По этим причинам группу риска традиционно составляют недоношенные новорожденные. Риск значимо возрастает в ситуациях, приводящих к массивной колонизации кожи и слизистых новорожденного грибами. Среди детей, рожденных с очень низкой массой тела (ОНМТ) и находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, колонизация кандидамина первой неделе жизни регистрируется у 10% пациентов, а к 4-й неделе этот показатель возрастает до 64% [4]. Фенотипической характеристикой, обеспечивающим колонизацию Candidae, является их способность к адгезии на

‘9 (85) декабрь 2014 г. поверхности слизистых оболочек, кожи, катетеров и т.п. [5]. Первично грибковой колонизации подвергается слизистая пищеварительного тракта, а иммуносупрессия создает благоприятный фон для инвазии Candida в крово- и лимфоток и последующей диссеминации. Инвазивный кандидоз в таких ситуациях регистрируют в 2-28% [6]. Клиническая картина грибкового (кандидозного) сепсиса фактически не отличается от таковой при традиционном бактериальном сепсисе. Candidae поражают различные органы, но наибольшую опасность представляет менингит и вентрикулит. Летальность при поражении ЦНС достигает 30% [7]. У выживших пациентов часто регистрируются отставание в неврологическом развитии, нарушения слуха и зрения [7]. В редких случаях возможно развитие и септического шока [5]. Факторами риска развития кандидозного сепсиса у новорожденных являются [1, 8]: • низкая масса тела при рождении (<1500 грамм) и низкий гестационный возраст (<28 недель); • грибковая колонизация; • назначение антибиотиков широкого спектра действия или одновременное применение нескольких антибиотиков; • использование центральных венозных катетеров; • продолжительная ИВЛ; • парентеральное питание с введением жировых эмульсий; • нейтропения; • тромбоцитопения (<50×109/л). Candida albicans, как уже указывалось, остается доминирующей причиной фунгального сепсиса в периоде новорожденности [5]. Важным фактором, определяющим актуальность такого рода кандидозов, является их устойчивость к азолам, что становится причиной неэффективности терапии. Более того, применение азолов рассматривается как своеобразный фактор риска последующего развития инвазивного кандидоза, вызванного Candida glabrata или Candida krusei [2, 9]. К сожалению, публикаций по данной теме крайне мало. Работы посвящены преимущественно Candida parapsilosis, занимающей, как считается, второе место в структуре причин заболеваемости неонатальным фунгальным сепсисом. Приводим 2 случая кандидозного сепсиса, вызванного Candida krusei у новорожденных, родившихся с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Оба ребенка — близнецы (мальчики) — родились недоношенными на сроке 25 недель с массой тела у первого ребенка — 790 грамм, у второго — 650. При рождении оценены на 5 баллов по шкале Апгар. В роддоме проведена искусственная вентиляция легких, антибиотикотерапия (ампициллин, амикацин), противогрибковая терапия флюконазолом, иммунотерапия (пентаглобин), инфузионная терапия. Внутривенные инфузии осуществлялись через пупочный катетер. Матери 27 лет, беременность первая, протекала с угрозой прерывания на сроке 18 недель. Ребенок 1 — переведен в отделение реанимации детской больницы на 9-й день жизни. Отмечались клинико-рентгенологические признаки респираторного дистресс-синдрома (РДС), мраморность кожи, мышечная гипотония. При проведении нейросонографии выявлены внутрижелудочковые кровоизлияния III степени (ВЖК), в дальнейшем сформировалась вентрикулодилатация. В общем анализе крови

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

199

количество лейкоцитов 19×109/л, из них метамиелоцитов — 3%, палочкоядерных — 13%, сегментоядерных — 36%, эозинофилов — 3%, моноцитов — 20%, лимфоцитов — 25%, эритроцитов — 5×1012/л, гемоглобин — 148 г/л, тромбоцитов — 93×109/л. Уровень С-реактивного белка (СРБ) и активность печеночных трансаминаз были в пределах нормы. При исследовании крови на стерильность микрофлоры не выделено. Лечение включало проведение антибиотикотерапии (цефтриаксон, сульперазон, меропенем), противогрибковой терапии (флюконазол), инфузионной терапии (растворы глюкозы, аминовена, интралипида), короткого курса кортикостероидной терапии (дексаметазон), гемостатической терапии (переливание эритроцитарной массы, введение дицинона, гепарина). Для введения препаратов был использован сосудистый катетер, установленный в бедренную вену, в дальнейшем в подключичную. За время лечения отмечалась прибавка в весе, уменьшились проявления дыхательной недостаточности. Респираторная поддержка осуществлялась в режиме ИВЛ в течение 21 дня, в дальнейшем в режиме постоянного повышенного давления через маску. Ухудшение состояния произошло на 28-й день жизни: нарастание признаков дыхательной недостаточности, снижение сатурации гемоглобина кислородом, что потребовало перевода на ИВЛ. В общем анализе крови количество лейкоцитов выросло до 26×109/л, из них палочкоядерных нейтрофилов — 9%, сегментоядерных — 41%, эозинофилов — 3%, моноцитов — 29%, лимфоцитов — 18%, эритроцитов — 4,9×1012/л, гемоглобин — 120 г/л, тромбоцитов — 114Ч109/л. Повысился уровень СРБ до 40 мг/л, увеличилась активность печеночных трансаминаз — АЛТ до 227 ЕД, а АСТ до 188 ЕД. Из крови выделена Candida krusei. Ребенок в это время получал курс терапии флюконазолом. Через неделю в общем анализе крови количество лейкоцитов уменьшилось до 4,6×109/л, из них миелоцитов — 2%, метамиелоцитов — 3%, палочкоядерных — 8%, сегментоядерных — 25%, эозинофилов — 1%, моноцитов — 20%, лимфоцитов — 41%, эритроцитов — 2,9×1012/л, гемоглобин — 77 г/л, тромбоцитов — 19×109/л. Из крови ребенка повторно выделена Candida krusei. В связи с отсутствием эффекта от проводимой антимикотической терапии, а также развитием выраженной иммуносупрессии вместо флюконазола назначен амфотерицин В. На этом фоне отмечались положительные изменения как в клинической картине (купирование признаков дыхательной недостаточности), так и в анализах крови — количество лейкоцитов и тромбоцитов достигло значений нормы. Повторное исследование крови на стерильность микрофлоры не выявило. Ребенок 2 — переведен в отделение реанимации детской больницы на 12-й день жизни. Клиническая картина при госпитализации проявлялась нестабильностью гемодинамики в виде мраморности и сероватого оттенка кожных покровов, признаками РДС, геморрагической сыпью по всему телу, кровянистым отделяемым по желудочному зонду, а также мышечной гипотонией. На рентгенограмме органов грудной клетки крупных ателектазов не выявлено. При проведении нейросонографии выявлены ВЖК III степени и признаки вентрикулита (утолщение стенок желудочков мозга, вентрикулодилатация). В общем анализе крови количество лейкоцитов 21×109/л, из них миелоцитов — 4%, метамиелоцитов — 5%, палочкоядерных — 23%, сегментоядер-

Педиатрия

200

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ных — 36%, эозинофилов — 3%, моноцитов — 11%, лимфоцитов — 18%, эритроцитов — 4,1×1012/л, гемоглобин — 140 г/л, тромбоцитов — 129×109/л. Уровень С-реактивного белка (СРБ) и активность печеночных трансаминаз были в пределах нормы. Исследование крови на стерильность микрофлоры не выявило. Лечение включало проведение антибиотикотерапии (цефтриаксон, меропенем, ванкомицин), противогрибковой терапии (флюконазол), инфузионной терапии (растворы глюкозы, аминовена, интралипида), короткого курса кортикостероидной терапии (дексаметазон), гемостатической терапии (переливание эритроцитарной массы, введение дицинона, гепарина). Для введения препаратов использовался сосудистый катетер, установленный в бедренную вену. Респираторная поддержка осуществлялась в режиме ИВЛ в течение всего времени нахождения ребенка в стационаре (36 дней). Ухудшение состояния произошло на 26-й день жизни. Отмечалось нарастание признаков дыхательной недостаточности в виде акроцианоза, снижения сатурации гемоглобина кислородом до 81%, тенденция к брадикардии. В общем анализе крови количества лейкоцитов составило 40×109/л, из них метамиелоцитов — 1%, палочкоядерных — 4%, сегментоядерных — 13%, эозинофилов — 5%, моноцитов — 41%, лимфоцитов — 36%, эритроцитов — 2,8×1012/л, гемоглобина — 87 г/л, тромбоцитов — 80×109/л. Уровень СРБ повысился до 20 мг/л. Из крови была выделена Candida krusei. Из противогрибковых препаратов ребенок получал только флюконазол. Через день количество лейкоцитов в крови уменьшилось до 7,5×10 9/л, из них метамиелоцитов — 5%, палочкоядерных нейтрофилов — 24%, сегментоядерных — 11%, эозинофилов — 11%, моноцитов — 26%, лимфоцитов — 23%, эритроцитов — 3,9×10 12/л, гемоглобина — 119 г/л, тромбоцитов — 12×10 9/л. Через неделю количество лейкоцитов возросло до 9,4×10 9/л, однако значения уровня тромбоцитов остава-

лись по-прежнему очень низкими (15×10 9/л). Через 10 дней после наступления ухудшения состояния на фоне прогрессирования гемодинамических нарушений, дыхательной недостаточности, синдрома ДВС наступил летальный исход. По результатам паталогоанатомического исследования установлен диагноз «Кандидозный сепсис: двусторонняя очагово-сливная пневмония, острый гепатит, бронхолегочная дисплазия: фиброз межальвеолярных перегородок. Тромбоз нижней полой вены». Таким образом, в обоих случаях кандидозный сепсис развился в позднем неонатальном периоде у детей, рожденных на очень ранних сроках гестации и с экстремально низкой массой тела. В обоих случаях имели место и другие факторы риска развития инвазивного кандидоза, а именно: длительное использование антибиотиков широкого спектра действия, продолжительное проведение ИВЛ, длительное использование сосудистых катетеров. Оба ребенка получили курсы профилактической терапии флюконазолом, однако это не предотвратило развития сепсиса, вызванного Candida krusei. Применение в качестве этиотропной терапии амфотерицина В имело положительный результат в первом случае и должно рассматриваться в качестве препарата выбора при лечении инфекции, обусловленной Candida krusei, тогда как использование флюконазола во втором случае оказалось неэффективным, и ребенок погиб от кандидозного сепсиса. Особенностью клинических проявлений у обоих детей было преимущественное поражение органов дыхания и печени. В случае, закончившемся летальным исходом, отмечались также проявления синдрома ДВС. Развитие кандидозного сепсиса в обоих случаях сопровождалось резко выраженным снижением в крови уровня лейкоцитов и тромбоцитов. Одним из предикторов неэффективности проводимой антифунгальной терапии может служить сохраняющееся в крови низкое количество тромбоцитов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Barton M., O’Brien K., Robinson J.L. et al. Invasive candidiasis in low birth weight preterminfants: risk factors, clinical course and outcomein a prospective multicenter study of cases andtheir matched controls // BMC. Infectious Diseases. — 2014. — Vol. 14. — P. 327. 2. Perlroth J., Choif., Spellberg B. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis, and treatment // Medical Mycology. — 2007. — Vol. 45. — P. 321-346. 3. Chow B., Linden J.R., Bliss J.M. Candida parapsilosisand the neonate: epidemiology, virulenceand host defense in a unique patient setting // Expert Rev Anti Infect Ther. — 2012. — Vol. 10, № 8. — P. 935-946. 4. Huang Y.C., Li C.C., Liu T.Y. et al. Association of fungal colonization and invasive disease in very low birth weight infants // Paediatr Infect Dis Jr. — 1992. — Vol. 17. — P. 819-22.

5. Kaufman D., Fairchild K.D. Clinical Microbiology of Bacterial andFungal Sepsis in Very-Low-Birth-Weight Infants // Clin. Microbiol. Rev. — 2004. — Vol. 17, № 3. — P. 638. 6. Benjamin D.K., Stoll B.J., Gantz M.G. Neonatal candidiasis: epidemiology, risk factors, and clinical judgment // Pediatrics. — 2010. — Vol. 126, № 4. — P. 865-873. 7. Benjamin D.K. Neonatal Candidiasis and neurodevelopmental outcomes // Pediatrics. — 2006. — Vol. 117. — P. 84-92. 8. Lee J.H., Hornik C.P., Benjamin D.K., Herring A.H. et al. Risk Factors for Invasive Candidiasis in Infants >1500 g Birth Weight // Pediatr Infect Dis J. — 2013. — Vol. 32, № 3. — P. 222-226. 9. Amaral-Lopes S., Moura A. Neonatal fungal sepsis by Candida krusei: A report of three cases and a literature review // Medical Mycology Case Reports. — 2012. — Vol. 1. — P. 24-26.

REFERENCES 1. Barton M., O’Brien K., Robinson J.L. et al. Invasive candidiasis in low birth weight preterminfants: risk factors, clinical course and outcomein a prospective multicenter study of cases andtheir matched controls. BMC. Infectious Diseases, 2014, vol. 14, p. 327. 2. Perlroth J., Choif., Spellberg B. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis, and treatment. Medical Mycology, 2007, vol. 45, pp. 321-346. 3. Chow B., Linden J.R., Bliss J.M. Candida parapsilosisand the neonate: epidemiology, virulenceand host defense in a unique patient setting. Expert Rev Anti Infect Ther., 2012, vol. 10, no. 8, pp. 935-946. 4. Huang Y.C., Li C.C., Liu T.Y. et al. Association of fungal colonization and invasive disease in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis Jr., 1992, vol. 17, pp. 819-22.

Педиатрия

5. Kaufman D., Fairchild K.D. Clinical Microbiology of Bacterial andFungal Sepsis in Very-Low-Birth-Weight Infants. Clin. Microbiol. Rev., 2004, vol. 17, no. 3, p. 638. 6. Benjamin D.K., Stoll B.J., Gantz M.G. Neonatal candidiasis: epidemiology, risk factors, and clinical judgment. Pediatrics, 2010, vol. 126, no. 4, pp. 865-873. 7. Benjamin D.K. Neonatal Candidiasis and neurodevelopmental outcomes. Pediatrics, 2006, vol. 117, pp. 84-92. 8. Lee J.H., Hornik C.P., Benjamin D.K., Herring A.H. et al. Risk Factors for Invasive Candidiasis in Infants >1500 g Birth Weight. Pediatr Infect Dis J., 2013, vol. 32, no. 3, pp. 222-226. 9. Amaral-Lopes S., Moura A. Neonatal fungal sepsis by Candida krusei: A report of three cases and a literature review. Medical Mycology Case Reports, 2012, vol. 1, pp. 24-26.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

201

Краткие сообщения УДК 616.216.1-002-036.12-07-08

Е.М. ПОКРОВСКАЯ1, В.Н. КРАСНОЖЕН2, С.В. ХАЛИУЛЛИНА3 1 Медицинский центр «Март», 420000, г. Казань, ул. А. Кутуя, д.16 2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 3 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Инновации в диагностике и лечении хронических гнойных гайморитов Покровская Елена Михайловна — кандидат медицинских наук, заведующая ЛОР-отделением, тел. +7-917-263-90-96, e-mail: epokrunia@inbox.ru Красножен Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой оториноларингологии, тел. +7-917-291-33-22, e-mail: vn_krasnozhon@mail.ru Халиуллина Светлана Викторовна — кандидат медицинских наук, докторант кафедры детских инфекций, тел. +7-917-860-92-46, e-mail: svekhal@mail.ru В данной статье представлена современная тактика ведения пациентов с хроническими гнойными гайморитами. Применение оригинального устройства позволило практически отказаться от пункционного метода при лечении больных хроническим воспалением верхнечелюстной пазухи. Преимуществом такой методики лечения являются ее атравматичность и хорошая переносимость пациентами. Ключевые слова: верхнечелюстная пазуха, диагностика и лечение, компьютерная томография.

E.M. POKROVSKAYA1, V.N. Krasnozhen2, S.V. KHALIULLINA3 1 «Mart» Medical Center, 16 Kutuy St., Kazan, Russian Federation, 420000 2 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 3 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Innovations in diagnosis and treatment of chronic purulent maxillary sinusitis Pokrovskaya E.M. — Cand. Med. Sc., Head of Otorhinolaryngology Department, tel. +7-917-263-90-96, e-mail: epokrunia@inbox.ru Krasnozhen V.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Otorhinolaryngology, tel. +7-917-291-33-22, e-mail: vn_krasnozhon@mail.ru Khaliullina S.V. — Cand. Med. Sc., doctoral candidate of the Department of Children’s Infections, tel. +7-917-860-92-46, e-mail: svekhal@mail.ru The article presents the up-to-date tactics of curing patients with chronic purulent maxillary sinusitis.Implementation of a unique device allowed to abandon the paracentetic technique when treating the chronic purulent maxillary sinusitis.Its advantages include low traumatic character and good tolerability by the patients. Key words: maxillary sinus, diagnostics and treatment, computer tomography.

В структуре воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей синусит играет ведущую роль. Хронический синусит может развиваться после острого синусита при понижении иммунореактивности организма, на почве аллергии, вследствие нали- ринта. В отличие от взрослых у детей чаще имеют чия анатомических аномалий строения носа и око- место катаральная или полипозно-гнойная формы, лоносовых пазух, которые ведут к блокированию чем исключительно гнойная. Общее назначение анпросвета выводных отверстий околоносовых пазух тибиотиков при хроническом гайморите не всегда воспаленной или гипертрофированной слизистой эффективно. Слизистая оболочка пазухи недостаоболочкой [1-2]. Развитие хронического синусита у точно насыщается препаратами из крови. Практика детей провоцируют также хронические аденоиди- убедила в достаточно большой успешности местноты. Хронический гайморит изолированно поражает го применения антибиотиков [3]. Несмотря на наличие высокоинформативных меверхнечелюстную пазуху. У детей он чаще встречается в сочетании с патологией решетчатого лаби- тодов исследования околоносовых пазух и бурное

Педиатрия

202

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

развитие в последние годы эндоскопической ринологии, пункция верхнечелюстных пазух, как с диагностической, так и с лечебной целью имеет широкое распространение в практике детских оториноларингологов. Необходимо помнить, что у детей при проведении этой процедуры возможны повреждения нижней стенки глазницы, передней стенки верхнечелюстной пазухи, а также травмирование зачатков постоянных зубов. В последние десятилетия в ЛОР-практике стали применяться более щадящие методы, такие как установка постоянных катетеров в полость пазухи с последующим активным введением лекарственных веществ, что позволяет избежать повторных пункций [4]. Однако дренирование верхнечелюстной пазухи через нижний носовой ход путем введения полиэтиленовой трубки через пункционную иглу, также может повлечь за собой нежелательные осложнения. Кроме того, проблема синусогенных орбитальных осложнений у детей с годами не теряет своей актуальности. Более 70% детей не получают адекватной патогенетической терапии в первые дни заболевания в связи с недостаточной диагностикой, что приводит к развитию тяжелых гнойных осложнений со стороны околоносовых пазух и орбиты и необходимости хирургического лечения. Применение эндоназальной эндоскопической хирургии в лечении таких детей обладает рядом преимуществ: безопасность, эффективность, физиологичность, что значительно сокращает сроки лечения ребенка, а также позволяет избежать излишне радикальных вмешательств и предотвращает рецидивы заболевания [5-6]. Цель работы — снижение травматизма при промывании верхнечелюстной пазухи и повышение эффективности дренажного метода лечения хронического гнойного гайморита у детей. Материалы и методы Под нашим наблюдением находилось 45 детей в возрасте от 8 до 15 лет с обострениями хронических гнойных гайморитов. Диагноз устанавливался на основании жалоб, диагностической эндоскопии полости носа и 3D-компьютерной томографии околоносовых пазух. Клинические проявления сводились к затруднению носового дыхания и ринорее. Выделения из носа были гнойными более чем в половине случаев. Частым симптомом у детей являлся кашель, особенно по ночам. При риноскопии и эндоскопии выявлялся отек, цианотический оттенок слизистой оболочки носовых раковин, слизисто-гнойное или гнойное отделяемое в области средних носовых ходов. У 20 (44,4%) пациентов выявлялись аденоидные вегетации 2–3-й степени. Опираться при установлении диагноза только на данные рентгенологического исследования нельзя. У детей слизистая оболочка значительно толще, чем у взрослых, а объем ее увеличивается более интенсивно. Этим и объясняется частое наблюдающееся при рентгенологическом исследовании у детей, страдающих хроническим ринитом, а также аллергическим ринитом, снижение пневматизации верхнечелюстных пазух, что нередко расценивается как признак гайморита. Поэтому всем детям проводилась компьютерная томография околоносовых

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. пазух. Исследования проводились на аппаратах ACCUITOMO фирмы Morita (Япония), PICASSO фирмы Vatech (Южная Корея), GALILEOS фирмы Sirona (Германия). Трехмерная компьютерная томография сочетает очень важные плюсы: качество изображения, минимум облучения, быстрота исследования, максимальная информативность. Особое внимание у детей обращалось на объем верхнечелюстной пазухи и толщину ее костной стенки, поскольку эти параметры зависят от возраста: чем он меньше, тем выше у ребенка находится верхнечелюстная пазуха и тем толще ее медиальная стенка. На снимках определялся уровень жидкости в верхнечелюстной пазухе или тотальное затенение верхнечелюстной пазухи, у большинства детей были затенены клетки решетчатого лабиринта, хорошо визуализировались аденоидные вегетации. Терапия хронического воспаления верхнечелюстной пазухи с самого начала была комплексной и при необходимости продолжительной. Консервативное лечение включало назначение топических сосудосуживающих, гормональных и антибактериальных препаратов, а также антибиотиков широкого спектра действия перорально или внутримышечно. Основной целью местного лечения хронического воспаления верхнечелюстной пазухи является обеспечение свободного оттока содержимого из пазух. Всем пациентам было выполнено дренирование верхнечелюстной пазухи через естественное соустье. Из них 18 пациентам с блокированным естественным соустьем одномоментно была выполнена эндоскопическая инфундибулотомия. Операции производились под местной анестезией + седация. Современное эндоскопическое оборудование с использованием эндоскопов 2,7 мм и 4 мм с углом зрения 0 и 30° дает возможность детального визуального исследования остеомеатального комплекса не только у взрослых пациентов, но и у детей. Дренирование верхнечелюстной пазухи через естественное соустье производилось с использованием специального дренажа. Дренаж представляет собой загнутую полиэтиленовую трубку, которая насаживается на металлический проводник. Трубку на проводнике вводят в средний носовой ход под эндоскопическим контролем, разворачивают его в латеральном направлении, нащупывают кончиком устройства углубление и вводят рабочий конец устройства в верхнечелюстную пазуху через естественное соустье. Проводник осторожно удаляется. Трубка держится в пазухе за счет изгиба. Промывания верхнечелюстной пазухи проводились ежедневно по катетеру, вводимому в дренаж, растворами антисептиков до полного исчезновения отделяемого. Выбор препаратов основывался на результатах бактериологического исследования содержимого синусов и чувствительности выделенных возбудителей к антимикробным препаратам. Чаще использовались растворы антисептиков: мирамистина, октенисепта, бетадина, хлоргексидина. Одним из применяемых комбинированных антибактериальных препаратов являлся флуимуцил. Введение в состав препарата фермента и антибиотика делает его использование особенно важным для скорейшего удаления из пазухи гнойно-некротических масс. Для введения в пазухи применялось 250 мг флуимуцила антибиотика однократно в сутки в течение семи дней. Дренаж находился в пазухе от нескольких дней до 2 недель, не вызывая раздражения слизистой оболочки. После санации верхнечелюстных пазух 15 пациентам была выпол-

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

203

Заключение Применение данных устройства и способа позволило практически отказаться от пункционного метода при лечении больных хроническим воспалением верхнечелюстной пазухи. Постоянное дренирование пазух при лечении хронического гнойного гайморита является весьма перспективным, так как экономит время врача и больного, позволяет многократно в течение дня промывать пазуху и вводить лекарства,

исключает повторное применение анестезирующих растворов, обеспечивает постоянный отток из пазухи, ее аэрацию, снимает чувство страха у ребенка перед лечебной манипуляцией. В заключение можно сказать, что постоянное лечение хронического гайморита дренированиемявляется более эффективным и щадящим методом по сравнению с повторными пункциями. Наиболее приемлем такой вариант дренирования, который при минимальной травме обеспечивает полноценную вентиляцию верхнечелюстной пазухи и может быть применен как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

ЛИТЕРАТУРА 1. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Морфологические и функциональные особенности слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Принципы щадящей эндоназальной хирургии. — М., 1991. 2. Лопатин А.С. Минимально-инвазивная эндоскопическая хирургия заболеваний полости носа, околоносовых пазух и носоглотки: автореф. дис. … д-ра мед.наук. — С.-Петербург, 1998. 3. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. — М., 2006. — 559 с.

4. Лопатин А.С., Пискунов Г.З. Катетеризация и принудительное дренирование околоносовых пазух // Российская ринология. — 1995. — № 1. — С. 34-48. 5. Гаращенко Т.И., Денисова О.А. Возрастные особенности хирургического лечения риносинусогенныхорбитальных осложнений у детей // Российская ринология. — 2003. — № 2. — С. 70. 6. Денисова О.А. Эндоскопическая хирургия в лечении риносинусогенных орбитальных осложнений у детей // Вестник оториноларингологии. — 2011. — № 6. — С. 24-26.

REFERENCES 1. Piskunov S.Z., Piskunov G.Z. Morfologicheskie i funktsional’nye osobennosti slizistoy obolochki nosa i okolonosovykh pazukh. Printsipy shchadyashchey endonazal’noy khirurgii [Morphological and functional characteristics of the nasal mucosa and paranasal sinuses. Principles gentle endonasal surgery]. Moscow, 1991. 2. Lopatin A.S. Minimal’no-invazivnaya endoskopicheskaya khirurgiya zabolevaniy polosti nosa, okolonosovykh pazukh i nosoglotki: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Minimally invasive endoscopic surgery of diseases of the nasal cavity, paranasal sinuses and nasopharynx. Synopsis of dis. Dr med. sci]. Saint Petersburg, 1998.

3. Piskunov G.Z., Piskunov S.Z. Klinicheskaya rinologiya [Clinical Rhinology]. Moscow, 2006. 559 p. 4. Lopatin A.S., Piskunov G.Z. Catheterization and forced drainage of the sinuses. Rossiyskaya rinologiya, 1995, no. 1, pp. 34-48 (in Russ.). 5. Garashchenko T.I., Denisova O.A. Age features of surgical treatment rinosinusogennyhorbitalnyh complications in children. Rossiyskaya rinologiya, 2003, no. 2, p. 70 (in Russ.). 6. Denisova O.A. Endoscopic surgery in the treatment of rinosinusogennyh orbital complications in children. Vestnik otorinolaringologii, 2011, no. 6, pp. 24-26 (in Russ.).

нена под общим севорановым наркозом — эндоскопическая радиоволновая шейверная аденотомия.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Исследователи из Brown University и Women & Infants Hospital разработали акустический анализатор детского плача Исследователи из Brown University и Women & Infants Hospital (штат Род-Айленд, США) разработали акустический анализатор детского плача, благодаря которому, как утверждают авторы, возможна ранняя диагностика неврологических отклонений и других проблем в развитии ребенка. Описание устройства опубликовано в Journal of Speech, Language and Hearing Research.Как установили авторы разработки, акустическая картина детского плача гораздо сложнее, чем это может показаться. Она содержит много звуковых характеристик, неразличимых для человеческого слуха, однако несущих важную информацию о состоянии ребенка. Созданный анализатор обладает высокой чувствительностью и способен их «расслышать» и интерпретировать. Система работает в двухфазном режиме. Сначала записанная звуковая дорожка детского плача разделяется на 12,5-миллисекундные блоки и каждый блок анализируется по нескольким параметрам, включая частотные характеристики, интонирование, акустический объем. Затем на основании полученного массива данных компьютер с высокой точностью определяет основные интонационные характеристики, частоту и диапазон для каждого звукового фрагмента плача. В завершение процесса система сравнивает полученные результаты с 80 различными акустическими параметрами, которые, как было определено, характерны для плача при различных отклонениях в состоянии здоровья ребенка. Источник: Medportal.ru

Педиатрия

204

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 612.015.31:611.71:616.5-001-053.2

Т.В. КЛЫКОВА2, Г.Ш. МАНСУРОВА1, Т.С. ФИШЕЛЕВА1, С.В. МАЛЬЦЕВ1 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Городская детская клиническая больница № 7, 420037, г. Казань, ул. Айдарова, д. 2а

Состояние минеральной плотности кости у детей с атопическим дерматитом Клыкова Татьяна Васильевна — кандидат медицинских наук, доцент, руководитель Городского детского аллергологического центра г. Казани, тел. +7-917-882-34-75, e-mail: Klykovatv@mail.ru Мансурова Гузель Шамилевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. +7-917-390-79-20, e-mail: gsm98@mail.ru Фишелева Татьяна Сергеевна — ординатор кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. +7-917-242-94-10, e-mail: tyska_90@mail.ru Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru

Представлены первые результаты исследования минеральной плотности костной ткани у детей с атопическим дерматитом, находящихся на безмолочной диете в возрасте от 2 до 10 лет. Ключевые слова: атопический дерматит, безмолочная диета, минеральная плотность кости у детей.

T.V. KLYKOVA2, G.Sh. MANSUROVA1, T.S. FISHELEVA1, S.V. MALTSEV1 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 Minucipal Children’s Clinical Hospital № 7, 2a Aydarov St., Kazan, Russian Federation, 420037

1 2

Mineral density of bones in children with atopic dermatitis Klykova T.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Minucipal Children’s Allergology Center, Kazan, tel. +7-917-882-34-75, e-mail: Klykovatv@mail.ru Mansurova G.Sh. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics with a course in Policlinic Pediatrics, tel. +7-917-390-79-20, e-mail: gsm98@mail.ru Fisheleva T.S. — resident doctor of the Department of Pediatrics with a course in Policlinic Pediatrics, tel. +7-917-242-94-10, e-mail: tyska_90@mail.ru Maltsev S.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics with a course in Policlinic Pediatrics, tel. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru The article presents the initial results of studying the mineral density of bones in 2-10 y.o. children with atopic dermatitis, keeping the milk-free diet. Key words: atopic dermatitis, milk-free diet, mineral density of bones in children.

В детском и подростковом возрасте формируется основная часть генетически детерминированной костной массы. В растущем организме процессы костеобразования преобладают над резорбцией до достижения максимальной величины плотности — пика костной массы. Пиковая костная масса определяет прочность и устойчивость скелета в последующие годы жизни. Несмотря на то, что раз-

Педиатрия

мер и масса костной ткани генетически запрограммированы, существенное значение в достижении ее максимальной пиковой массы имеют рациональное питание и адекватная физическая активность. По эпидемиологическим данным, частота снижения минеральной плотности кости в детской популяции составляет 16-38% [1, 2]. Исследования последних лет свидетельствуют о нарушении накопления пи-

‘9 (85) декабрь 2014 г. ковой массы к моменту завершения формирования скелета у детей на фоне факторов риска и ухудшения параметров здоровья детей в целом. Интенсивный рост с одновременным морфологическим созреванием создает для кости ребенка особое положение, при котором она является очень чувствительной к любым неблагоприятным воздействиям, и в первую очередь к нарушению питания. Одним из наиболее важных факторов риска снижения минеральной плотности кости является низкое потребление кальция с пищей в детском возрасте. Известно, что накопление кальция в костях скелета важнейшее условие для роста костей. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о зависимости минеральной плотности костной ткани от потребляемого с пищей количества кальция. Основным источником кальция в рационе питания детей являются молоко и молочные продукты. Для формирования скелета в периоды интенсивного роста рекомендуемая норма его потребления для детей первых лет жизни равна потребности взрослого человека и составляет 800 мг в сутки. В этой связи дети с аллергией к белкам коровьего молока испытывают дефицит кальция в организме ввиду назначения им безмолочной диеты на длительный срок. Хронический дефицит кальция, особенно в периоды интенсивного роста, может стать причиной снижения минеральной плотности кости. К тому же снижение минеральной плотности костей у детей и подростков длительно протекает латентно, на субклиническом уровне, и диагностируется, как правило, после переломов. Основополагающими для диагностики остеопороза являются результаты определения минеральной плотности костной ткани с помощью остеоденситометрии, что рассматривается в качестве «золотого стандарта». Снижение минеральной плотности кости клинически идентифицируют как остеопению или остеопороз. У детей используется Z-критерий (Z-score). Показатель Z-score рассматривается как величина стандартного отклонения фактической плотности кости по отношению к соответствующему средневозрастному показателю. Значения Z-score до -1SD рассматриваются как норма, от -1SD до -2,5 SD — как остеопения и более -2,5 SD — как остеопороз.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

205

Проведено исследование минеральной плотности костной ткани у 30 детей с атопическим дерматитом, находившихся на стационарном лечении в Городском аллергологическом центре г. Казани в возрасте от 2 до 10 лет. Из них 15 девочек и 15 мальчиков. По возрастному составу в исследуемой группе было 10 детей в возрасте 2-3 лет, 9 детей — 4-5 лет, 6 детей — 6-7 лет, 2 ребенка — 7-8 лет и 3 ребенка — 8-9 лет. Для оценки состояния минеральной плотности костной ткани у детей применялась количественная ультразвуковая сонометрия (КУС), основанная на измерении скорости ультразвука в кости. Исследование проводилось в двух точках большеберцовой и лучевой костях. Для проведения исследования использовался аппарат Omnisense-7000.

Цель исследования — изучение частоты снижения минеральной плотности костной ткани у детей от 2 до 10 лет, длительно находящихся на безмолочной диете.

Результаты Анализ анамнестических данных обследованных детей показал, что большинство из них (87%) на первом году жизни получали грудное вскармливание (до 6 месяцев — 57%, до 12 месяцев — 30%), остальные 13% — искусственное вскармливание. Ни один ребенок из обследованной группы ранее не получал препараты кальция. На момент осмотра и проведения остеоденситометрии 22 ребенка были на строгой безмолочной диете, 8 детей — имели период безмолочной диеты в анамнезе (на момент осмотра получали кисломолочные продукты). У 6 детей, находившихся на безмолочной диете (27,2%), выявлено снижение минеральной плотности костей: у 5 детей — остеопения, у 1 — остеопороз. Остеопения у 4 детей отмечалась в области лучевой кости, у 2 — в лучевой и большеберцовой кости. Среди 8 детей, получающих кисломолочные продукты (с безмолочной диетой в анамнезе), у 2 детей также была установлена остеопения в области лучевой кости. Проведенные исследования показали, что дети с атопическим дерматитом, находящиеся на безмолочной диете, составляют группу риска по развитию остеопении и остеопороза. Кроме того, у детей с атопическим дерматитом, имевших безмолочную диету в анамнезе в первые три года жизни, также выявлялось снижение минеральной плотности кости. Таким образом, в первые годы жизни, когда происходит быстрый рост костного скелета, длительный дефицит кальция в рационе питания приводит к снижению минеральной плотности кости. Исходя из вышесказанного, дети с атопическим дерматитом, длительно находившиеся или находящиеся на безмолочной диете, нуждаются в дотации кальция в рацион питания, а также в проведении скрининговой остеоденситометрии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М., Колесниченко Т.В. Особенности фосфатно-кальциевого обмена у новорожденных и недоношенных детей // Практическая медицина. — 2009. — № 7 (39). — С. 9-13. 2. Щеплягина И.А., Моисеева Т.Ю., Коваленко М.В. Остеопения у детей диагностика, профилактика и коррекция. Пособие для врачей. — М.: 2005, 40 с. 3. Коровина Н.А., Свинцицкая В.И. Варианты остеопений при тубулоинтерстициальных заболеваниях почек у детей // Педиатрия. — 2010. — № 6. — С. 12-16.

4. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин Д, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. — Казань, 2012. — 120 с. 5. Научно-практическая программа «Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение, профилактика» Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка / Под ред. Н.А. Коровиной и В.А. Петерковой. — М.: Международный фонд охраны матери и ребенка, 2006. — 46 с. 6. Гайдарова Т.А., Федотова М.В., Еремина Н.А., Иншаков Д.В., Литвинова Т.К. Метод использования рентгеноморфометрии для оценки минеральной плотности костной ткани альвеолярной кости. — Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2006, № 5 (51). — С. 46-49.

REFERENCES 1. Mal›tsev S.V., Arkhipova N.N., Shakirova E.M., Kolesnichenko T.V. Features phosphate-calcium metabolism in neonates and premature infants. Prakticheskaya meditsina, 2009, no. 7 (39), pp. 9-13 (in Russ.). 2. Shcheplyagina I.A., Moiseeva T.Yu., Kovalenko M.V. Osteopeniya u detey diagnostika, profilaktika i korrektsiya. Posobie dlya vrachey

[Osteopenia in children diagnosis, prevention and correction. Manual for physicians]. Moscow: 2005, 40 p. 3. Korovina N.A., Svintsitskaya V.I. Options osteopenia with tubulointerstitial kidney diseases in children. Pediatriya, 2010, no. 6, pp. 12-16 (in Russ.).

Педиатрия

206

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4. Mal’tsev S.V., Arkhipova N.N., Shakirova E.M. Vitamin D, kal’tsiy i fosfaty u zdorovykh detey i pri patologii [Vitamin D, calcium and phosphate in healthy children and in pathology]. Kazan, 2012. 120 p. 5. Nauchno-prakticheskaya programma «Defitsit kal’tsiya i osteopenicheskie sostoyaniya u detey: diagnostika, lechenie, profilaktika» Mezhdunarodnogo fonda okhrany zdorov’ya materi i rebenka, pod red. N.A. Korovinoy i V.A. Peterkovoy [Scientific and

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. practical program “Calcium deficiency and osteopenic conditions in children: diagnosis, treatment, prevention,” the International Fund for Maternal and Child Health. Ed. N.A. Korovina and V.A. Peterkova]. Moscow: Mezhdunarodnyy fond okhrany materi i rebenka, 2006. 46 p. 6. Gaydarova T.A., Fedotova M.V., Eremina N.A., Inshakov D.V., Litvinova T.K. The method of using rentgenomorfometrii to assess bone mineral density of the alveolar bone. Byulleten’ VSNTs SO RAMN, 2006, no. 5 (51), pp. 46-49 (in Russ.).

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

207

УДК 616.34-002-022.6-036.22-08

П.К. СОЛДАТКИН Амурская государственная медицинская академия, 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, д. 95

Особенности клинического течения ротавирусных гастроэнтеритов в зависимости от выбранной стартовой терапии Солдаткин Павел Кузьмич — ассистент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией и дерматовенерологии, тел. +7- 962-294-57-37, e-mail: pavel.soldatkin,53@mail.ru В статье представлены результаты исследования 316 детей с ротавирусными гастроэнтеритами. Дана сравнительная характеристика клинического течения данного заболевания в зависимости от выбранной эмпирической этиотропной терапии. Изучены особенности негативного воздействия на организм больного ребенка антибактериальных препаратов, которые не показаны при ротавирусных гастроэнтеритах. Описан антибиотикоассоциированный синдром, развившийся у некоторых больных на фоне даже кратковременной антибиотикотерапии — развивался на 3–5-й дни лечения антибиотиками, отмечался появлением или усилением различных клинических симптомов. Рациональный подход к решению вопроса о необходимости назначения антибиотиков в комплексной терапии при инфекционных гастроэнтеритах различной этиологии, начиная с приемного отделения, позволит предотвратить развитие антибиотикоассоциированного синдрома и позитивно отразится как на течении самого заболевания, так и на длительности пребывания больного ребенка в стационаре. Ключевые слова: антибиотикоассоциированный синдром, ротавирусные гастроэнтериты, лечение, дети.

P.K. SOLDATKIN Amur State Medical Academy, 95 Gorkiy St., Blagoveshchensk, Russian Federation, 675000

Clinical features of rotavirus gastroenteritis depending on the chosen starting therapy Soldatkin P.K. — Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases with courses in Epidemiology and Dermatovenerology, tel. +7- 962-294-57-37, e-mail: pavel.soldatkin.53@mail.ru The article presents the results of the study of 316 children with rotavirus gastroenteritis. The author gives the comparative characteristic of clinical course of the disease, depending on the selected empirical causal treatment. The author describes the peculiarities of the negative impact of antibacterial drugs, which are not recommended for rotavirus gastroenteritis. The antibiotic-associated syndromeis described, which developed in some patients even after ashort-term antibiotic therapy. This syndrome occurs after 3-5 days of antibiotic treatment, manifested by the appearance or strengthening of a variety of the diseaseclinical manifestations. It is necessary to use the rational approach to antibiotic prescribing in the complex therapy of infectious gastroenteritis of various etiologies, starting with the emergency department, which will help to prevent the development of antibiotic-associated syndrome and positively influence both the course of the disease and the duration of a sick child’sstay in hospital. Key words: antibiotic-associated syndrome, rotavirus gastroenteritis, treatment, children.

Заболеваемость острыми кишечными инфекциями (ОКИ) постоянно высокая, чаще болеют дети, течение и прогноз заболевания остаются серьезными. В прошлом веке в этиологии ОКИ доминировали патогенные микроорганизмы (ПМ). Проблема лечения в достаточной степени решалась обязательным использованием в комплексной терапии антибиотиков. В настоящее время в этиологической структуре ОКИ круглогодично доминируют условно-патогенные микроорганизмы (УПМ), которые в большинстве случаев устойчивы к антибиотикам [1], и вирусы

(рота-, адено-, астро-, норо-, энтеровирусы). Для последних характерна сезонная заболеваемость. Нерациональное использование антибиотиков с массой их противопоказаний и побочных действий, включая ряд предрасполагающих факторов самого больного, послужили причиной развития антибиотикоассоциированной диареи (ААД) с различной степенью клинических проявлений и последствий [2, 3]. Наши поиски эффективных препаратов антибактериального действия при стартовой терапии детей

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

208

‘9 (85) декабрь 2014 г.

с ОКИ, вызванными УПМ и этиологически нерасшифрованными вариантами течения заболевания, показали высокую эффективность, по сравнению с антибиотиками, нифуроксазида [4, 5]. В медицинской литературе достаточно публикаций по эффективности данного препарата [6, 7]. Решая поставленную задачу, мы выявили крайне низкую эффективность антибиотикотерапии, которая проявлялась у некоторых больных не толькоразвитием ААД, но и наслоением и/или усилением других клинических проявлений заболевания, что нами было описано [5, 8] как антибиотикоассоцированный синдром (ААС). Преобладание в зимний период времени среди общей заболеваемости детей ОКИ больных ротавирусными гастроэнтеритами послужило основанием для более узкой детализации поставленной задачи.

это больные, которым проводилась обычная базисная терапия (промывание желудка, дезинтоксикация, энтеросорбция, ферменты, спазмолитики, пробиотики по показаниям). У больных из группы «А» (146 детей) базисная терапия сочеталась с назначением антибиотика (цефотаксим, 90%), а у больных из группы «Н» (148 детей) в качестве антибактериального препарата использовали нифуроксазид (Энтерофурил, производство АО «Босналек», Босния и Герцеговина). Энтерофурил — кишечный антисептик местного действия, нитрофуран III поколения, активен в отношении большинства возбудителей кишечных инфекций. Эффективность назначенной этиопатогенетической терапии в исследуемых группах оценивалась по времени купирования основных клинических проявлений заболевания и как это отразилось на длительности пребывания больного ребенка в стационаре.

Цель исследования — изучить зависимость клинического течения ротавирусных гастроэнтеритов от выбранной стартовой терапии.

Результаты и обсуждение Исследование больных по возрасту, времени поступления в стационар, частоте клинических симптомов заболевания и характеру показаний клинического анализа крови на момент поступления детей в стационар не выявило достоверных различий в сравниваемых трех группах, что дало нам основание считать их условно равноценными. Результаты исследований, представленные в табл. 2, подтверждают очевидность зависимости времени купирования клинических симптомов от правильно выбранной и обоснованной этиопатогенетической терапии детей с ротавирусными гастроэнтеритами. Назначение антибактериальной терапии при ОКИ носит эмпирический характер. Отсутствие необходимости назначения антибактериальных препаратов при ОКИ подтверждается положительными результатами исследования кала на ротавирусы, которые приходят на 2–3-и сутки начатого лечения. Даже кратковременный курс (до трех, реже пяти дней) антибактериальной терапии негативно отразился на течении заболевания.

Материалы и методы Под наблюдением находилось 316 детей. Все больные поступали с клиникой ОКИ в среднетяжелом состоянии. Отсутствие катаральных явлений со стороны верхнего отдела дыхательных путей не предполагало вирусной природы развившихся острых гастроэнтеритов. В связи с чем, начиная с приемного отделения, базисная терапия в большинстве случаев сочеталась с антибактериальной терапией. Выбор антибактериального препарата был только прерогативой врача приемного отделения. Этиологическая расшифровка ротавирусной природы ОКИ наступала на 2–3-и сутки пребывания больного в стационаре. В связи с этим курс антибактериальной терапии составил в среднем 3 дня. Все больные ротавирусными гастроэнтеритами были выбраны из общего числа детей с ОКИ и разделены на три группы. Группа «О» (22 ребенка) —

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп больных, абс./отн. Группа больных

Возраст

День поступления

Пол

До 3 лет

3-7 лет

М

Ж

1-й день

1–3-й день

Н n=148

121 87,75

19 12,84

90 60,81

58 39,19

40 27,03

118 79,30

А n=146

116 79,45

26 17,81

87 59,59

59 48,11

38 26,03

110 75,34

О n=22

15 68,18

6 27,27

10 45,45

12 54,55

6 27,27

20 90,91

Таблица 2. Длительность клинических симптомов в исследуемых группах (дни), М±м Симптомы

Группы

Диарея

Абдоминальные боли

Анорексия

Ацетонурия

Лихорадка

Интоксикация

Н

2,83±0,11

1,73±0,24

2,89±0,09

3,42±0,09

2,28±0,12

2,87±0,08

А

4,24±0,19

2,42±0,21

4,15±0,15

4,42±0,17

3,05±0,14

4,13±0,13

О

2,94±0,25

1,14±0,14

2,67±0,26

3,20±0,33

2,05±0,23

2,60±0,22

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

209

Степень этой негативности зависит от многих факторов, в том числе от состояния самого макроорганизма, но в большей степени от конкретных назначенных лекарственных препаратов. Нифуроксазид действует только в кишечнике. Положительный его эффект проявляется воздействием на УПМ, которые могут активизироваться при любой ОКИ. Возможно, это в некоторой степени подтверждается несколько быстрым восстановление стула у детей из группы «Н», чем группы «О» (табл. 2). Купирование остальных клинических проявлений заболевания в указанных группах наступало чуть быстрее в группе больных, где проводилась только общая базисная терапия и не назначались даже противовирусные препараты. Антибиотик при любом способе введения (орально, в/м, в/в) кровью разносится по всему организму. Полиорганность воздействия антибиотиков на макроорганизм с массой их противопоказаний, побочных воздействий (см. инструкцию) с различной степенью негативности усугубляют уже нарушенный гомеостаз больного ребенка. В данном исследовании это отразилось как на более позднем купировании основных клинических симптомов заболевания, так и на более поздней выписки детей из стационара с достаточно высокой степенью достоверности (группа А — 6,55±0,13 дн., чем группа Н, — 5,26 ±0,06 дн.; Р<0,001 и группа О — 5,14±0,13 дн.; Р<0,001). Установлено, что у 45 (30%) из 146 детей группы «А» наблюдалось негладкое течение заболевания, которое характеризовалось появлением диареи (ААД) на фоне оформленного стула у 6 (13,33%) больных и учащением диареи у 7 (15.55%) больных. У одно-

го ребенка наблюдалось усиление лихорадки. Более чем у половины (68,39%) больных негладкое течение проявлялось сочетанием наслоившихся диареи и лихорадки или сочетанием усиления диареи и лихорадки. Все это наблюдалось на фоне усилившихся и других клинических проявлений заболевания (анорексия, абдоминальные боли, необъяснимая задержка стула, интоксикация). Выше описанные изменения начинались с 3–4-го дня антибиотикотерапии, сохранялись длительнее и приводили к более поздней выписке детей из стационара. Необходимо отметить, клинико-лабораторное обследование больных во время наслоения описанных проявлений не позволило диагностировать наличие осложнений. Подобные клинические проявления негладкого течения заболевания, развивающиеся на фоне антибактериальной терапии, рассмотрены нами как антибиотикоассоциированный синдром (ААС), и это более точное определение симптомокомплекса побочных проявлений при использовании антибиотиков в лечении детей с ОКИ, а ААД, так же как и необъяснимая задержка стула в течение 3-4 дней на фоне антибиотикотерапии, всего лишь одно из проявлений ААС. Таким образом, при антибактериальной терапии детей с ОКИ имеет место антибиотикоассоциированный синдром. Знание клинической картины ААС и ранняя его диагностика позволят скорректировать этиопатогенетическую терапию и спрогнозировать более гладкое течение заболевания. Только дифференцированный подход к использованию антибиотиков в комплексной терапии детей с ОКИ позволит снизить вероятность развития любых побочных наслоений на течение различных заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА 1. Поздеев О.К., Энтеробактерии: Руководство для врачей. — М.: ГЕОТАР-Медиа. — 2007. — 720 с. 2. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н. Антибиотикоассоциированная диарея // Гастроэнтерология: Приложение к журналу «Consiliummedicum». — 2007. — № 1. — С. 20-24. 3. Шульпекова Ю.О. Антибиотикоассоциированная диарея // Российский медицинский журнал. — Приложение: Гастроэнтерология. — 2007. — № 6. — С. 8-15. 4. Оценка эффективности нифуроксазида при лечении детей с острыми кишечными инфекциями / П.К. Солдаткин, В.А. Фигурнов, А.А. Толстопятова, С.В. Пшеничников // Инфекционные болезни. — 2011. — Т. 9, № 3. — С. 81-84. 5. Солдаткин П.К. Антибиотикоассоциированный синдром и альтернативная антибактериальная терапия у детей с острыми кишечными инфекциями / П.К. Солдаткин // Мат. IV ежегодного Все-

российского конгресса по инфекционным болезням. — М., 2012. — Т. 10. — С. 351-352. 6. Оценка клинической эффективности энтерофурила в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей и его влияние на микробиоз кишечника / А.В. Горелов, Д.В. Усенко, Э.П. Каджаева и др. // Инфекционные болезни. — 2006. — № 3. — С. 47-50. 7. Новокшенов Н.А., Соколов Н.В., Берешкова Т.В. / Клиническая эффективность антибактериальных препаратов при острых кишечных инфекциях у детей // Инфекционные болезни. — 2008. — № 4. — С. 58-62. 8. Солдаткин П.К., Толстопятова А.А. / Антибиотикоассоциированный синдром у детей с острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными микроорганизмами // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2012. — № 21. — С. 121-126.

REFERENCES 1. Pozdeev O.K. Enterobakterii: Rukovodstvo dlya vrachey [Enterobacteriaceae: A Guide for Physicians]. Moscow: GEOTARMedia. 2007. 720 p. 2. Maev I.V., Samsonov A.A., Golubev N.N. Of antibiotic diarrhea. Gastroenterologiya: Prilozhenie k zhurnalu “Consiliummedicum”, 2007, no. 1, pp. 20-24 (in Russ.). 3. Shul’pekova Yu.O. Of antibiotic diarrhea. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. Prilozhenie: Gastroenterologiya, 2007, no. 6, pp. 8-15 (in Russ.). 4. Soldatkin P.K., Figurnov V.A., Tolstopyatova A.A., Pshenichnikov S.V. Evaluation of nifuroxazide in treating children with acute intestinal infections. Infektsionnye bolezni, 2011, vol. 9, no. 3, pp. 81-84 (in Russ.). 5. Soldatkin P.K. Antibiotikoassotsiirovannyy sindrom i al’ternativnaya antibakterial’naya terapiya u detey s ostrymi

kishechnymi infektsiyami [Of antibiotic syndrome and alternative antibiotic therapy in children with acute intestinal infections]. Mat. IV ezhegodnogo Vserossiyskogo kongressa po infektsionnym boleznyam. Moscow, 2012. Vol. 10. Pp. 351-352. 6. Gorelov A.V., Usenko D.V., Kadzhaeva E.P. et al. Evaluation of the clinical efficacy Enterofuril in the complex therapy of acute intestinal infections in children and its effect on the intestine mikrobioz. Infektsionnye bolezni, 2006, no. 3, pp. 47-50 (in Russ.). 7. Novokshenov N.A., Sokolov N.V., Bereshkova T.V. Clinical efficacy of antimicrobials in acute intestinal infections in children. Infektsionnye bolezni, 2008, no. 4, pp. 58-62 (in Russ.). 8. Soldatkin P.K., Tolstopyatova A.A. Antibiotic-associated syndrome in children with acute intestinal infections caused by opportunistic pathogens. Dal’nevostochnyy zhurnal infektsionnoy patologii, 2012, no. 21, pp. 121-126 (in Russ.).

Педиатрия

210

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.98:579.842.14-053.2-08

П.К. СОЛДАТКИН1, Н.В. МАРУНИЧ1, О.В. ГРИБАНОВА2, С.В. ПШЕНИЧНИКОВ2 Амурская государственная медицинская академия, 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, д. 95 2 Амурская областная инфекционная больница, 675000, г. Благовещенск, ул. Больничная, д. 15

1

Нифуроксазид в лечении сальмонеллеза у детей Солдаткин Павел Кузьмич — ассистент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией и дерматовенерологии, тел. +7-962-294-57-37, e-mail: pavel.soldatkin.53@mail.ru Марунич Наталья Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией и дерматовенерологии, тел. +7-914-386-46-75, e-mail: natali.marunich@yandex.ru Грибанова Ольга Викторовна — врач отделения кишечных инфекций у детей, тел. +7-962-284-94-61, e-mail: olya.gribanova.80@mail.ru Пшеничников Сергей Владимирович — заведующий отделением кишечных инфекций у детей, тел. +7-924-673-15-56, e-mail: olya.gribanova.80@mail.ru Статья посвящена поиску высокоэффективных антибактериальных препаратов с минимальным побочным воздействием на организм больного сальмонеллезом ребенка. Определена зависимость эффективности купирования основных клинических симптомов заболевания от правильно выбранной антибактериальной терапии. Оценивалась эффективность нифуроксазида (группа Н) по сравнению с использованием антибиотиков (группа А) в комплексной терапии детей, больных сальмонеллезом. В группу А были отобраны больные с гладким течением, получавшие один курс только одного антибиотика. Выявлена высокая эффективность нифуроксазида во времени купирования основных симптомов заболевания, что положительно отразилось на длительности пребывания больного ребенка в стационаре. Полученные результаты позволяют рекомендовать нифуроксазид для более широкого использования в комплексной терапии детей с острыми кишечными инфекциями, вызванными патогенными микроорганизмами. Ключевые слова: нифуроксазид, сальмонеллез, дети, лечение.

P.K. SOLDATKIN1, N.A. MARUNICH1, О.V. GRIBANOVA2, S.V. PSHENICHNIKOV2 Amur State Medical Academy, 95 Gorkiy St., Blagoveshchensk, Russian Federation, 675000 2 Amur Region Infectious Hospital, 15 Bolnichnaya St., Blagoveshchensk, Russian Federation, 675000

1

Nifuroxazide in treatment of salmonellosis in children Soldatkin P.K. — Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases with courses in Epidemiology and Dermatovenerology, tel. +7-962-294-57-37, e-mail: pavel.soldatkin.53@mail.ru Marunich N.A. — Cand. Med, Sc., Associate Professor, Head of the Department of Infectious Diseases with Epidemiology and Dermatovenerology, tel. +7-914-386-46-75, e-mail: natali.marunich@yandex.ru Gribanova O.V. — physician of the Department of Intestine Infections in Children, tel. +7-962-284-94-61, e-mail: olya.gribanova.80@mail.ru Psheninchnikov S.V. — Head of the Department of Intestine Infections in Children, tel. +7-924-673-15-56, e-mail: olya.gribanova.80@mail.ru

This article is devoted to the search of highly effective antibacterial drugs with minimal side effects for children with salmonellosis. The correct antibiotic therapydetermines the effectiveness of the main symptoms’relief. The efficiency of nifuroxazide (group N) was assessed in comparison with antibiotics (group A) in the treatment of salmonellosis complex. In group A patients with a smooth course of the diseasewere selected, and they were treated with one course of antibiotics. High clinical efficacy of nifuroxazidein relieving the main symptoms of the diseasewas proved, which has a positive impact on the duration of hospital stay. The results of our study are consistent with the findings of other researchers, which allowsto recommendnifuroxazide for a wide usage in the treatment of children with acute intestinal infections caused by pathogenic organisms. Key words: nifuroxazide, salmonellosis, children, treatment.

Одной из проблем лечения острых кишечных инфекция (ОКИ) является значительное количество применяемых антибактериальных препаратов, особенно антибиотиков. Первый контакт больного ребенка с антибиотиками может произойти на этапе поликлинического звена и не всегда при участии

Педиатрия

участкового педиатра благодаря всеобщей доступности высокоэффективных препаратов в аптечной сети. Поступая в стационар, ребенок помимо основного заболевания уже может иметь последствия предыдущего лечения антибиотиками в виде различных побочных проявлений, в частности дис-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. бактериоз кишечника, протекающий латентно или в виде различных вариантов клинических форм. Жесткие требования строгого соблюдения стандартов в лечении различных заболеваний иногда не оставляют выбора: назначать антибиотик или нет. Вероятность усугубления течения кишечного дисбактериоза очень высока при назначении антибактериальной терапии. Кардинальным проявлением негативного воздействия антибиотиков на экологическое равновесие микрофлоры кишечника [1] является диарея (антибиотикоассоциированная диарея, ААД). ААД чаще всего развивается при использовании в терапии таких антибиотиков, как цефалоспорины [2-4]. Большинство исследователей [3, 5] описывают два варианта ААД: диарея, обусловленная Cl. Difficileс высокой степенью риска формирования псевдомембранозного колита (ПМК), и идиопатическая диарея, которая легко купируется и чаще всего не связана с конкретным инфекционным агентом. В литературе встречается достаточно много работ, посвященных вопросам клиники, диагностики и лечения ААД при различных заболеваниях. Но как же быть, если антибиотикоассоциированная диарея развивается на фоне острых кишечных инфекций, при которых диарея главный симптом заболевания, а в качестве стартовой этиотропной терапии используются антибиотики чаще, чем цефалоспорины. Только ли антибиотикоассоциированной диа-

211

реей проявляется побочное действие антибиотиков на организм больного ОКИ ребенка? Наши многолетние клинические наблюдения позволили прий­ ти к выводу, что понятие ААД не в полном объеме характеризует тот симптомокомплекс побочных проявлений, который может развиваться у детей с ОКИ при использовании в комплексной терапии антибиотиков. Так, у больных с ОКИ, вызванными условно-патогенными микроорганизмами, наблюдается развитие ААД как в виде усиления имеющегося диарейного синдрома, так и в виде его появления. Чаще всего указанные разновидности диареи сочетались с появлением и/или усилением лихорадки, абдоминального болевого синдрома, интоксикационного синдрома при отсутствии усиления гематологических сдвигов. Тактика одна — отмена антибиотика, коррекция этиотропной и патогенетической терапии. Чаще всего клиницисты подобные состояния связывают с неэффективностью проведения антибактериальной терапии либо с развитием осложнений. Тактика другая — добавление второго антибиотика либо перевод на более сильный антибиотик. В результате получаем негладкое течение, осложнения, более длительную реконвалесценцию. Описанный выше симптомокомплекс еще в 2011 г. мы назвали [6] антибиотикоассоциированным синдромом (ААС). ААС развивался у многих больных с ОКИ, вызванными УПМ, которые устойчивы к анти-

Таблица 1. Клиническая характеристика групп больных, абс./отн. Группа Н n=52

Группа А n=62

Возраст: До 3 лет До 7 лет 7-14 лет

26 40 12

50.10% 76.92% 23.08%

Пол: Мужской Женский

20 32

38,46% 61,54%

28 34

45,16% 54,84%

День поступления: 1-й 1–2-й 1–3-й

14 30 45

26,92% 57,69% 86,54%

14 34 46

22,58% 54,84% 74,19%

Клинические формы: Гастрит Гастроэнтерит

11 41

21,15% 78,85%

8 54

12,90% 87,10%

29 54 8

46.77% 87.09% 12.9%

Таблица 2. Сравнительная характеристика эффективности антибактериальной терапии, дни (М±м) Симптомы группы

диарея

абдом. боли

анорексия

лихорадка

интоксикац. синдром

ацетонурия

Э

3,05±0,20

2,44±0,25

3,26±0,22

2,30±0,19

3,07±0,19

3,70±0,24

А

4,31±0,22

3,63±0,32

4,22±0,24

3,00±0,20

4,14±0,22

4,47±0,28

t*

4,5

2,98

2,91

2,5

3,8

2,1

Примечание: t — критерий достоверности Стьюдента

Педиатрия

212

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Материалы и методы Из общего числа детей, больных сальмонеллезом, прошедших через отделение кишечных инфекций у детей, были отобраны 62 ребенка, у которых комплексная терапия сочеталась с назначением антибиотиков (группа А). Критерием отбора больных в данную группу было гладкое течение заболевания с клиническим выздоровлением, которым был проведен один курс одного антибиотика. Детям из второй группы (52 ребенка) в качестве антибактериального препарата назначался нифуроксазид (группа Н). Нифуроксазид (Энтерофурил, производство АО «Босналек», Босния и Герцеговина), нитрофуран III поколения, антисептик местного действия, активен в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, нетоксичен. Исследуемым больным из обеих групп антибактериальная терапия назначалась в приемном отделении согласно рекомендуемым возрастным дозировкам. Детям дошкольного возраста нифуроксазид назначался в виде суспензии. В редких случаях у детей раннего возраста из данной группы при приеме нифуроксазида наблюдались позывы на рвоту или рвота. В связи с этим назначенную дозу нифуроксазида детям выпаивали дробно в течение 20-30 минут. Диагноз сальмонеллеза подтверждался в 100% случаев бактериологическим выделением возбудителя из кала. Курс антибактериальной терапии составил 5-7 дней. Возраст детей — от 5 месяцев до 14 лет включительно. Подробная характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1. В качестве оценки эффективности назначаемых препаратов сравнивались время купирования ведущих симптомов заболевания и длительность пребывания больного ребенка в стационаре.

Результаты и обсуждение Исследование больных по возрасту, полу, времени поступления в стационар в зависимости от начала заболевания, вариантам клинического течения достоверно не отличалось в сравниваемых группах. В показателях клинического анализа крови и анализа мочи у детей при поступлении выявлены: лейкоцитоз (группа Н — 9,61%, группа А — 12,90%), нейтрофилез (61,54 и 54,34% соответственно) с палочкоядерным сдвигом (9,61 и 19,35 %), ускорение СОЭ (26,92 и 29,03%), ацетонурия (57,69 и 54,84%). Разница частоты сравниваемых показателей также оказалась недостоверной, что дало основание признать обе группы больных условно равноценными. К моменту поступления больных в стационар клиническая картина сальмонеллеза складывалась из интоксикационного синдрома (группа Н — 71,15% и группа А — 70,96%) с лихорадкой (группа Н — 78,84% и группа А — 74,19%) и в меньшей степени рвоты (группа Н — 59,61%, группа А — 37,09%). Диарея присоединялась к концу первых суток, реже на вторые сутки от начала заболевания в виде водянистого пенистого стула, темно-зеленого цвета со зловонным запахом. У одного из пациентов рвотные массы и кал напоминал по внешнему виду лягушачью икру. Практически все больные из обеих групп с гастроэнтеритическим вариантом течения заболевания поступали уже с развившимся диарейным синдромом. Результаты оценки эффективности нифуроксазида по сравнению с антибиотиками в комплексной терапии сальмонеллеза представлены в табл. 2. Результаты, представленные в таблице, достаточно достоверно показывают эффективность нифуроксазида по времени купирования основных клинических симптомов сальмонеллеза у детей. Более наглядно эффективность нифуроксазида проявилась во времени купирования диареи (P<0.001) и интоксикационного синдрома (P<0,001). Эффективность нифуроксазида объясняется нейтрализацией активизации УПМ данным препаратом, его антибактериальным действием на сальмонеллы, а также отсутствием развития секреторной или гиперосмолярной диарей [15], которые могут развиться при использовании антибиотиков. Подтверждением вышесказанного является и то, что после проведенного курса антибактериальной терапии санация организма не наступила у одного ребенка из группы Н (1,92%) против 6 из группы А (9,67%). Эффективность нифуроксазида по сравнению с антибиотиками и высокая резистентность сальмонелл к антибиотикам достаточно достоверно отразились на времени пребывания больного ребенка в стационаре (группа Н — 10,04±0,21 дня, группа А — 10,90±0,23 дня; Р<0.01). Таким образом, проведенные исследования показывают высокую эффективность нифуроксазида в комплексной терапии у детей с сальмонеллезом. Рекомендуем данный препарат для более широкого использования в практике лечения детей с острыми кишечными инфекциями, вызванными патогенными микроорганизмами.

ЛИТЕРАТУРА 1. Скворцов В.В. Дисбиоз кишечника и антибиотикоассоциированная диарея. Диагностика и лечение // Лечащий врач. — 2008. — № 2. — С. 43-47. 2. Turco., Bernet J.-P., Mapt J. et al. // Incidence and risk factors of antibiotic associated diarrhea in an patients in pediatric population // J. Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2003. — 37 (1). — Р. 28-6.

3. Ахмадеева Э.Н., Нижевич Н.Н, Амирова В.Р. Антибиотикоассоциированная диарея у детей // Российский педиатрический журнал. — 2010. — № 1. — С. 32-38. 4. Солдаткин П.К., Толстопятова А.А. Антибиотикоассоциированный синдром у детей с острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными микроорганизмами // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2012. — № 21. — С. 121-126.

биотикам. Возможно, наличие резистентности УПМ к антибиотикам является одной из причин развития ААС. Многие исследователи подтверждают резистентность УПМ к антибиотикам [3, 5, 7, 8]. В литературе встречаются работы [9, 10] об эффективности нифуроксазида при лечении детей с ОКИ. Однако во время проведения исследований данные авторы объединили в одну группу больных с ОКИ, вызванных как патогенной, так и условнопатогенной микрофлорой. Наши исследования эффективности нифуроксазида [4, 6, 11] в сравнении с эффективностью антибиотиков в комплексной терапии детей проводились путем разделения групп пациентов по нозологическим формам, что дало большую достоверность полученных результатов и подтвердило выводы вышеуказанных авторов. Достаточно большой уровень заболеваемости сальмонеллезом [12], особенно среди детей [13], высокая резистентность сальмонелл к антибиотикам [12-14], низкая эффективность антибиотиков при данной патологии [14] — диктуют необходимость поиска более эффективных антибактериальных препаратов. Цель исследования — сравнительная оценка клинической эффективности нифуроксазида по сравнению с антибиотиками в комплексной терапии больных сальмонеллезом детей.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. 5. Грищенко Е.Б. Роль антимикробной терапии в нарушении микрофлоры кишечника. Методика коррекции // Consilium medicum. — T. 13, № 4 (www.consiliummedicum.com). — С. 54-57. 6. Soldatkin P.K., Tolstopyatova A.A., Marunich N.A. The modern approach to antibacterial therapy of enterobacteriosis in children // Modern problems of nanobacteriology. — The 8th Russia-China pharmaceutical forum. — Blagoveshchensk. — 2011. — P. 108-110. 7. Wistrom J., Noppby S.R., Myhpe E.B. Frequency of antibioticassociated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study // J. Antimicrob. Chemotherapy. 8. Ayyagari A., Agarwal J., Jarg A. Antibiotic-associated diarrhea: infectious causes // Indian J. Med. Microbiol. — 2003. — Vol. 21 (1). — P. 6-11. 9. Горелов А.В., Усенко Ю.В., Каджаева Э.П. и др. Оценка клинической эффективности энтерофурила в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей и его влияние на микробиоз кишечника // Инфекционные болезни. — 2006. — Т. 4, № 6. — С. 47-50. 10. Сапожников В.Г., Бурликина Г.В., Бурликин В.В. Энтерофурил при лечении острых кишечных инфекций у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2008. — № 3. — С. 73-76. REFERENCES 1. Skvortsov V.V. Intestinal dysbiosis and antibiotic-diarrhea. Diagnosis and treatment. Lechashchiy vrach, 2008, no. 2, pp. 43-47 (in Russ.). 2. Turco., Bernet J.-P., Mapt J. et al. Incidence and risk factors of antibiotic associated diarrhea in an patients in pediatric population. J. Pediatr Gastroenterol Nutr., 2003, 37 (1), rr. 28-6. 3. Akhmadeeva E.N., Nizhevich N.N, Amirova V.R. Antibiotic-diarrhea in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal, 2010, no. 1, pp. 32-38 (in Russ.). 4. Soldatkin P.K., Tolstopyatova A.A. Antibiotic-associated syndrome in children with acute intestinal infections caused by opportunistic pathogens. Dal’nevostochnyy zhurnal infektsionnoy patologii, 2012, no. 21, pp. 121-126 (in Russ.). 5. Grishchenko E.B. The role of antimicrobial therapy in violation of intestinal microflora. Correction technique. Consilium medicum, vol. 13, no. 4, pp. 54-57 (in Russ.), available at: www.consiliummedicum.com. 6. Soldatkin P.K., Tolstopyatova A.A., Marunich N.A. The modern approach to antibacterial therapy of enterobacteriosis in children. Modern problems of nanobacteriology. The 8th Russia-China pharmaceutical forum. Blagoveshchensk, 2011. Pp. 108-110. 7. Wistrom J., Noppby S.R., Myhpe E.B. Frequency of antibioticassociated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J. Antimicrob. Chemotherapy. 8. Ayyagari A., Agarwal J., Jarg A. Antibiotic-associated diarrhea: infectious causes. Indian J. Med. Microbiol., 2003, vol. 21 (1), pp. 6-11.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

213

11. Солдаткин П.К., Гаврилов В.А., Марунич Н.А. Энтерофурил в комплексной терапии детей с пищевой токсикоинфекцией, вызванной B.cepacia // Материалы II ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням. — 2010. — С. 296-297. 12. Кветная А.С., Бехтерева М.К., Железова Л.И. и др. Применение циклоферона в комплексной терапии сальмонеллезной инфекции у детей // Антибиотики и химиотерапия. — 2012. — № 3. — С. 9-16. 13. Милютина Л.Н., Гурьева О.В., Рожнова С.И. и др. Эволюция лекарственной резистентности Salmonella enteritidis, выделенных от детей // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — № 2. — С. 44-47. 14. Иванов Н.С. Современные представления об антибиотикорезистентности и антибактериальной терапии сальмонеллезов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2009. — № 4. — С. 305-326. 15. Горелов Н.В., Усенко Ю.В., Плоскирева А.Л. Роль пробиотиков в профилактике диареи, ассоциированной с приемом антибиотиков // Педиатрия. — Приложение к Consilium medicum. — 2011. — № 4. — С. 27-30.

9. Gorelov A.V., Usenko Yu.V., Kadzhaeva E.P. et al. Evaluation of the clinical efficacy Enterofuril in the complex therapy of acute intestinal infections in children and its effect on the intestine mikrobioz. Infektsionnye bolezni, 2006, vol. 4, no. 6, pp. 47-50 (in Russ.). 10. Sapozhnikov V.G., Burlikina G.V., Burlikin V.V. Enterofuril in the treatment of acute intestinal infections in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2008, no. 3, pp. 73-76 (in Russ.). 11. Soldatkin P.K., Gavrilov V.A., Marunich N.A. Enterofuril v kompleksnoy terapii detey s pishchevoy toksikoinfektsiey, vyzvannoy B.cepacia [Enterofuril in the complex therapy of children with food poisoning caused by B.cepacia]. Materialy II ezhegodnogo vserossiyskogo kongressa po infektsionnym boleznyam, 2010. Pp. 296-297. 12. Kvetnaya A.S., Bekhtereva M.K., Zhelezova L.I. et al. Use of tsikloferona in the complex therapy of Salmonella infection in children. Antibiotiki i khimioterapiya, 2012, no. 3, pp. 9-16 (in Russ.). 13. Milyutina L.N., Gur’eva O.V., Rozhnova S.I. et al. The evolution of drug resistance of Salmonella enteritidis, isolated from children. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2008, no. 2, pp. 44-47 (in Russ.). 14. Ivanov N.S. Modern views on antibiotic resistance and antibiotic therapy salmonella. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya, 2009, no. 4, pp. 305-326 (in Russ.). 15. Gorelov N.V., Usenko Yu.V., Ploskireva A.L. The role of probiotics in the prevention of diarrhea associated with taking antibiotics. Pediatriya (Consilium medicum), 2011, no. 4, pp. 27-30 (in Russ.).

Педиатрия

214

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК [614.2+362.1]:613

И.М. ФАЗУЛЗЯНОВА1,3, Н.Д. ШАЙХРАЗИЕВА2,3 1 Детская республиканская клиническая больница, 420138, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 140 2 Городская клиническая больница № 7, 420103, г. Казань, ул. Чуйкова, д. 54 3 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Современные аспекты организации профилактики внутрибольничной инфекции в многопрофильном детском стационаре Фазулзянова Ильсия Мансуровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры эпидемиологии и дезинфектологии, заведующая эпидемиологическим отделом ДРКБ, тел. (843) 237-30-35, e-mail: ilciafim@mail.ru Шайхразиева Наталья Дмитриевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры эпидемиологии и дезинфектологии, заведующая эпидемиологическим отделом ГКБ № 7, тел. (843) 221-39-59, e-mail: epid-gkb7@mail.ru Проблема профилактики ВБИ — составляющая часть проблемы безопасности пациентов, персонала медицинского учреждения и качества медицинской помощи. Пунктуальное выполнение комплекса организационных, санитарно-профилактических, противоэпидемических мероприятий, включающих обработку рук медицинского персонала кожными антисептиками с использованием настенной системы для бесконтактной дезинфекции; использование облучателей-рециркуляторов закрытого типа; фильтры высокой очистки для обеззараживания воздуха; электронные терминалы с комплектами сменной одежды; организация централизованных стерилизационных отделений, отвечающих современным требованиям, обеспечивает эпидемиологическую безопасность лечебно-диагностического процесса. Ключевые слова: внутрибольничная инфекция, профилактика, дезинфекция, стерилизация.

I.M. FAZULZYANOVA1,3, N.D. SHAYKHRAZIYEVA2,3 1 Children’s Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 140 Orenburgskiy trakt, Kazan, Russian Federation, 420063 2 Municipal Clinical Hospital № 7, 54 Chuikov St., Kazan, Russian Federation, 420103 3 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Modern aspects of the organization of the nosocomial infections prevention in a multidisciplinary children’s hospital Fazulzyanova I.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Epidemiology and Disinfectology of Kazan State Medical Academy, Head of the Epidemiological Department of the Children’s Republican Clinical Hospital, tel.: (843) 237-30-35, +7-903-343-92-92, e-mail: ilciafim@mail.ru Shaykhraziyeva N.D. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Epidemiology and Disinfectology of Kazan State Medical Academy, Head of the Epidemiological Department of the City Clinical Hospital № 7 of Kazan, tel.: (843) 221-39-59, +7-987-296-93-42, e-mail: epid-gkb7@mail.ru The issue of nosocomial infections prevention is a component part of the problem of patient safety, medical staff health and carequality. The epidemiological safety of diagnostic and treatment processis provided by the punctual execution of a complex of organizational, sanitation and epidemic control activities, including the processing of the medical personnel hands with skin antiseptics using thenon-contact disinfection systems; usingclosed-type irradiators-recirculators; using high purity filters for air disinfection; using electronic terminals with sets of clothes; organization of central sterilization departments that meet modern requirements. Key words: nosocomial infection prevention, disinfection, sterilization.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Внутрибольничные инфекции (ВБИ) — одна из острейших в современном здравоохранении проблем в связи с высокой заболеваемостью, смертностью и летальностью, а также с выраженным социально-экономическим и моральным ущербом. Заболеваемость ВБИ в определенной степени отражает качество медицинской помощи, оказываемой населению, и существенно влияет на уровень экономических затрат Цель работы — анализ деятельности ДРКБ МЗ РТ по профилактике ВБИ. ДРКБ — это головное детское многопрофильное лечебное учреждение республики, объединяющее функции республиканского стационара, клиники высоких технологий и больницы скорой медицинской помощи. Мощность стационара составляет 748 круглосуточных коек, в том числе 52 реанимационных, и 120 коек дневного пребывания. Функционируют 22 профильных клинических отделения, в том числе 11 — педиатрического профиля, 11 — хирургического, 4 отделения реанимации и интенсивной терапии. Дезинфекция является одним из важнейших направлений в профилактике ВБИ, которому уделяется большое внимание в нашем учреждении. В системе мероприятий по обеспечению санитарно-эпидемиологического благополучия важная роль принадлежит обеззараживанию рук медицинского персонала, которые являются не только фактором передачи различных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, но и способны длительно сохранять жизнеспособность на коже рук с опасностью к распространению. Гигиена рук — одна из самых важных мер инфекционного контроля, позволяющая прервать цепь развития эпидемического процесса ВБИ. Поэтому подходы к определению профилактических мер, направленных на предотвращение передачи микробов через руки, связаны с их обеззараживанием: обработкой рук медицинского персонала кожными антисептиками с использованием настенной системы для бесконтактной дезинфекции рук Steripower White Edition, установленные в доступном в каждом отделении месте, что способствует росту частоты обработки рук. Обработка рук спиртовым антисептиком занимает меньше времени, чем мытье рук водой и мылом. При помещении кистей рук в нишу прибора срабатывает фотоэлемент, и автоматический насос разбрызгивает предварительно заданную дозу антисептика на кожу рук. Экспозиция рук в аппарате составляет 3 секунды. Проведен микробиологический мониторинг путем взятия смывов до и после обработки рук кожным антисептиком у 47 человек из отделений реанимации, патологии новорожденных и недоношенных детей. Установлено, что до дезинфекции рук у 14 из участвующих 47 сотрудников и пациентов (31,8%) обнаружен рост микрофлоры. В том числе в 7 случаях — неферментирующих Гр «-» бактерий, в 6 случаях — колиформных Гр «-» бактерий, у 1 высеялся золотистый стафилококк. Кроме того, у четырех из них дополнительно высеялся Аcinetobacter, у трех — Enterobacter. После проведенной обработки рук с использованием настенной системы для бесконтактной дезинфекции рук Steripower White Edition патогенные микроорганизмы и санитарно-показательная микрофлора в смывах отсутствовали, что свидетельствовало об эффективности проводимой обработки рук.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

215

Профилактика и меры борьбы с внутрибольничными заражениями воздушно-капельными инфекциями основаны на проведении общегигиенических мероприятий, среди которых особое место отводится обеззараживанию воздушной среды. Для данной цели используются облучатели-рециркуляторы закрытого типа («Дезар,» «Позис»), позволяющие проводить обеззараживание воздуха в присутствии людей; специальные распыливающие аппаратуры (генераторы аэрозолей «Провульф») для проведения генеральных уборок; фильтры высокой очистки для обеззараживания воздуха, подаваемого в помещения чистоты классов А и Б (операционные, реанимационные, ожоговые палаты и др.). С июля 2013 г. стирка специализированной медицинской одежды передана на аутсорсинг компании ООО «Коттон Вэй». С этой целью в больнице установлены электронные терминалы с комплектами чистой спецодежды и коллектор для приема использованной спецодежды. На спецодежде установлены чипы, благодаря которым оператором через электронную сеть ведется контроль оборота спецодежды и необходимость заполнения ресурсов. У каждого сотрудника имеется электронная карта, куда занесены сведения о его размере. Таким образом, сотрудники по мере необходимости обеспечиваются чистой специализированной одеждой. После внедрения вышеперечисленных общегигиенических мероприятий изменился процентный состав доминирующих возбудителей микробиологического пейзажа смывов с объектов внешней среды. Если в 2011 г. доля P.aeruginosа составляла 37,8%, то в 2013 г. уменьшилась до 14%. Доля Stenotrophomonassp. — от 7,8 до 4%, Еnterobacter — от 18 до 4%, S.aureus — от 20 до 3%. В основном все изделия медицинского назначения в нашей клинике проходят обработку в ЦСО, которое открылось в 2013 г. и обеспечено достаточным набором производственных помещений для выполнения всех технологических операций. Оснащение ЦСО двумя автоматическими моечно-дезинфицирующими машинами проходного типа с запрограммированной сушкой (модель BHTINNOVA 5) исключает человеческий фактор (несоблюдение времени экспозиции, неточная дозировка дезинфектанта, что может привести к коррозии и повреждению инструментов) и ручной труд (эффективное предупреждение заражения инфекциями с парентеральным механизмом передачи медицинского персонала). Упаковочные машины роторного типа сразу на упаковке пропечатывают дату стерилизации и сроки годности стерильных изделий медицинского назначения. Стерилизация медицинских инструментов и изделий медицинского назначения является важнейшим мероприятием неспецифической профилактики внутрибольничных инфекций. Ей принадлежит основная роль в системе противоэпидемических мероприятий. Стерилизация ИМН проводится на двух паровых и одном газовом («Steri-Vac™ 8ХL» проходного типа) стерилизаторах. Используется несколько видов программ стерилизации: 134° — 7 мин. для текстиля и металлических инструментов, стойких к коррозии, 121° — 20 мин. для изделий из латекса. Рабочий объем газового стерилизатора «SteriVac™ 8ХL» проходного типа, где стерилизация проводится оксидом этилена, составляет 236 литров. Стерилизация проводится при низкотемпературном режиме 37° — 8 часов. Этиленоксидный метод обеспечивает самый щадящий температурный режим

Педиатрия

216

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стерилизации, при этом окись этилена обладает высокой проницаемостью и не вступает в реакцию с большинством материалов, используемых в медицине, что позволяет стерилизовать практически все медицинские приборы и расходные материалы в любой упаковке, не разрушая их структуру. Качество стерилизации оценивается при помощи термоиндикаторных тестов. На упаковочной бумаге имеются наружные тесты 1-го класса, внутрь упаковки кладутся тесты 4-го и 6-го классов. Весь цикл стерилизации отображается на цветном экране, а протокол стерилизации записывается на бумажном

‘9 (85) декабрь 2014 г. носителе, тем самым высвобождая рабочее время медицинского персонала. Согласно программе производственного контроля ДРКБ, один раз в неделю силами бактериологической лаборатории производится контроль стерильности. За все время эксплуатации нового стерилизационного оборудования неудовлетворительных проб контроля стерилизации не было. Таким образом, правильное использование новых технологий по профилактике ВБИ предотвращает инфицирование как пациентов, так и персонала при выполнении профессиональных обязанностей.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Грудное вскармливание поможет наладить питание детей в будущем Грудное вскармливание влияет на питание детей в будущем, установили ученые в своем новом исследовании, опубликованном в журнале Pediatrics. В рамках работы команда специалистов из Государственной комиссии США по надзору за пищевыми продуктами и Центра по контролю и профилактике заболеваний опрашивала матерей в третьем триместре беременности относительно течения беременности, а также собирала данные о кормлении в течение первого года жизни ребенка. Повторный опрос был проведен, когда детям исполнилось шесть лет. В результате было установлено, что более длительное грудное вскармливание связано с меньшим риском развития инфекционных заболеваний горла, ушей и носа у детей в шестилетнем возрасте. Нельзя не отметить, что такие дети употребляли большее количество воды, фруктов и овощей, но меньше фруктовых и подслащенных газированных напитков по сравнению с детьми, находившимися на искусственном вскармливании. В предыдущих исследованиях на аналогичную тему ученые выяснили, что у людей, которых в детстве кормили грудным молоком, было более низкое артериальное давление, более низкое содержание холестерина в крови, во взрослом возрасте у них реже развивался диабет второго типа, по сравнению с теми, кто находился на искусственном вскармливании. Ученые напоминают, что дискомфорт или неприятные ощущения ни в коем случае не следует расценивать как знак к тому, чтобы прекратить грудное вскармливание. Наоборот, кормление следует продолжать ради своего здоровья и здоровья своего ребенка. Источник: Medlinks.ru

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

217

лекарственные препараты и оборудование УДК 613.22

Т.Э. БОРОВИК1,2, О.Л. ЛУКОЯНОВА1, Н.Н. СЕМЕНОВА1, Н.Г. ЗВОНКОВА1,2, Т.В. БУШУЕВА1, Т.Н. СТЕПАНОВА1, Н.А. МАЯНСКИЙ1,2, Е.А. КОПЫЛЬЦОВА1, О.С. МЕЛЬНИЧУК1 1 Научный центр здоровья детей РАМН, 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Опыт применения детской адаптированной смеси на основе козьего молока в питании здоровых детей первого полугодия жизни Боровик Татьяна Эдуардовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением питания здорового и больного ребенка, тел. (499) 132-26-00, e-mail: nutrborovik@rambler.ru Лукоянова Ольга Леонидовна — кандидат медицинских наук, тел. (499) 132-26-00 Семенова Наталья Николаевна — кандидат медицинских наук, тел. (499) 132-26-00 Звонкова Наталья Георгиевна — кандидат медицинских наук, тел. (499) 132-26-00 Бушуева Татьяна Владимировна — кандидат медицинских наук, тел. (499) 132-26-00 Степанова Татьяна Николаевна — кандидат медицинских наук, тел. (499) 132-26-00 Маянский Николай Андреевич — доктор медицинских наук, тел. (499) 132-26-00 Копыльцова Елена Анатольевна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, тел. (499) 132-26-00 Мельничук Олег Сергеевич — научный сотрудник, тел. (499) 132-26-00 В статье приводятся сведения о сравнительном составе женского, коровьего и козьего молока, обсуждаются их полезные свойства. дана оценка ингредиентного и химического состава современной адаптированной смеси на основе козьего молока. Представлены результаты ее клинических исследований у здоровых детей первого полугодия жизни. Установлено, что продукт обеспечивает физиологические потребности детей в основных пищевых веществах и энергии, поддерживает их нормальное физическое развитие, оказывает нормализующее действие на характер стула у детей со склонностью к запорам. Ключевые слова: здоровые дети первого полугодия жизни, женское, коровье, козье молоко, грудное вскармливание, смесь на основе козьего молока, физическое развитие, коэффициент эффективности белка.

T.E. BOROVIK1,2, O.L. LUKOYANOVA1, N.N. SEMENOVA1, N.G. ZVONKOVA1,2, T.V. BUSHUEVA1, T.N. STEPANOVA1, N.A. MAYANSKY1, E.A. KOPYLTSOVA1, O.S. MELNICHUK1 1 Scientific Centre of Children Health, 2 Lomonosovsky prospect, Moscow, Russian Federation, 119991 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8 Trubetskaya St., bld. 2, Moscow, Russian Federation, 119048

Experience of usage of adapted goat milk formula in nutrition of healthy infants during first six months of life Borovik T.E. — D. Med. Sc., Professor, Head of Department of nutrition and health of the sick child, tel. (499) 132-26-00, e-mail: nutrborovik@rambler.ru Lukoyanova O.L. — Cand. Med. Sc., tel. (499) 132-26-00 Semenova N.N. — Cand. Med. Sc., tel. (499) 132-26-00 Zvonkova N.G. — Cand. Med. Sc., tel. (499) 132-26-00 Bushueva T.V. — Cand. Med. Sc., tel. (499) 132-26-00 Stepanova T.N. — Cand. Med. Sc., tel. (499) 132-26-00 Mayansky N.A. — D. Med. Sc., tel. (499) 132-26-00 Kopyltsova E.A. — Cand. Med. Sc., Senior Scientist, tel. (499) 132-26-00 Melnychuk O.S. — Researcher, tel. (499) 132-26-00

Педиатрия

218

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Background. The authors had a goal to assess clinical efficacy of adapted goat milk formula and its possibilities for usage in nutrition of infants during first six months of life. Patients and methods. Seventy three healthy infants at the age from 1 to 4 months were followed-up, among them 42 — on artificial feeding and received the investigated formula, and 31 — breast-fed (comparative group). The duration of follow-up was 30–40 days. The criteria of efficacy of the investigated formula were: tolerability, dynamics of weight and height and laboratory characteristics (hemoglobin concentration in erythrocytes and equivalent of hemoglobin in reticulocytes, concentrations of blood iron, ferritin, prealbumin, active metabolites of vitamin D3 (25OH) in capillary blood, revealing of specific immunoglobulins E to cow and goat milk proteins with the help of express-method and coprological test), assessment of actual nutrition of infants with calculation of the main macro- and micronutrients, energetic value of the diet and protein efficacy coefficient. Results. The investigated children adapted goat milk formula meets all the modern criteria according to the composition of such type of food products, provides physiological demands of infants in the main nutrients and energy, maintains their normal physical development and normalizes stool in tendency to constipations. Conclusion. The investigated milk formula can be used in nutrition of non-breastfed infants during first 6 months of life. Key words: healthy infants of the first 6 months of life; breast milk, cow milk and goat milk; children adapted goat milk formula, physical development and nutrition of infants of the first 6 months of life.

Для детей первого полугодия жизни единственным продуктом питания является грудное молоко. В случаях его отсутствия используются адаптированные смеси, приготовленные на основе коровьего молока. Коровье молоко получило широкое распространение в питании населения большинстве стран мира, в том числе и России, чуть реже используется козье молоко, еще реже — кобылье, овечье и др.

Молоко — уникальный продукт, созданный самой природой. Его белок легко переваривается и усваивается, обеспечивая пластические процессы в организме, содержит 18 аминокислот, в том числе 9 незаменимых. Жиры представлены мелкодисперсной эмульсией, легко атакуются пищеварительными ферментами и усваиваются. Углеводный компонент состоит из лактозы, которая является источником энергии, положительно влияет на кальциевый обмен в организме, способствует развитию полезной микрофлоры в кишечнике.

Таблица 1. Химический состав и энергетическая ценность женского молока*, коровьего** и козьего и молока** (в 100 мл, средние данные) Ингредиенты

Молоко (100 мл) женское

коровье

козье

0,9-1,3 19-26 81-74

2,8-3,2 80 20

2,9-3,1 75 25

3,9-4,5 10/1-7/1

3,2 3/1

4,2 3/1

6,8-7,2

4,8

4,5

70

58

68

Минеральные вещества, г, в том числе: кальций, мг фосфор, мг соотношение Са/Р железо, мкг

0,2 25,5 13 2,0 40

0,7 120 90 1,3 67

0,8 143 89 1,6 100

Витамины, в том числе: С, мг В1 мг В2 мг В6 мг В12 мкг РР, мг фолиевая кислота, мкг А, мг D, мкг Е мг

6,2 0,02 0,06 0,02 0,07 0,23 5,5 0,06 0,12 0,43

1,5 0,04 0,15 0,05 0,4 0,1 5,0 0,03 0,05 0,09

2,0 0,04 0,14 0,05 0,1 0,3 1,0 0,06 0,06 0,09

Белки, г казеин, % сывороточные белки, % Жиры, г соотношение ПНЖК классов ω6/ω3 Углеводы, г Энергетическая ценность, ккал

Примечание: * — Fomon S.J. Nutrition of Normal Infants. St.Louis, MO: Mosby, 1993 [1]; ** — «Химический состав пищевых продуктов» под ред. И.М. Скурихина и М.Н. Волгарева, 1987 [2]

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. В молоке присутствуют как жирорастворимые (A, D, E), так и водорастворимые (B2, B12, C, фолиевая кислота и др.) витамины, а также макро- и микроэлементы. Особая ценность молока и молочных продуктов определяется высоким содержанием в них легкоусвояемых белков, кальция, витамина В2. У детей раннего возраста за счет молока потребность в белке удовлетворяется на 30%, в кальции и витамине В2 — на 90%. Молоко животных и человека, несмотря на сходство физико-химических свойств, имеет свои определенные сугубо видовые особенности и в значительной степени различается по содержанию макронутриентов, минеральных веществ и энергетической ценности. Химический состав молока коз в целом близок к составу коровьего молока (табл. 1). Козье молоко, как и коровье, относится к группе казеин-предоминантных, при этом соотношение казеина и сывороточных белков в обоих видах молока схоже и составляет 75:25 и 80:20 соответственно. Однако белки козьего молока существенно отличаются от протеинов коровьего молока по фракционному составу, структурным, физико-химическим и иммунологическим свойствам. Доминирующей казеиновой фракцией козьего молока, так же как и женского молока, является β-казеин, тогда как казеины белков коровьего молока представлены главным образом as1-казеином. Основным сывороточным белком козьего молока является a-лактальбумин, а коровьего — β-лактоглобулин. Низкое содержание в козьем молоке as1-казеина и относительно высокое содержание альбуминов, способствует формированию более мягкого, небольших размеров сгустка и мелких неплотных хлопьев, что облегчает переваривание молока протеолитическими ферментами. Образующийся сгусток в большой степени напоминает таковой, при переваривании грудного молока [3, 4, 5] — (табл. 2). Таблица 2. Сравнительный фракционный состав белков женского молока*, коровьего** и козьего** молока Молоко (г/100 мл)

Белковые фракции

женское

коровье

козье

as1-казеин

-

1,37

-

β-казеин

0,25

0,62

2,28

g-казеин

-

0,12

-

β-лактоглобулин

-

0,3

0,26

a-лактальбумин

0,3

0,07

0,43

иммуноглобулин А

0,1

0,06

-

Лизоцим

0,05

следы

следы

Лактоферрин

0,17

следы

следы

сывороточный альбумин

0,06

0,03

-

Примечание: * — Fomon S.J. Nutrition of Normal Infants. St. Louis, MO: Mosby, 1993 [1]; ** — Методические рекомендации для врачей - СПб, 2006 [6]

219

Жирность козьего молока составляет в среднем 4,2%, коровьего — 3,2%. Ключевой особенностью липидов козьего молока является сравнительно малый размер жировых глобул, что облегчает их усвоение. Углеводы козьего молока, также как любого другого вида молока, представлены лактозой, содержание которой близко к таковому в коровьем и в 1,5 раза ниже, чем в женском молоке [7, 8]. Козье и коровье молоко имеют относительно высокую степень минерализации, в 3,5-4 раза превышающую таковую женского молока, содержат больше кальция (в 5-6 раз) и фосфора (в 7 раз). Козье молоко, как и молоко других животных и человека, содержит жиро- и водорастворимые витамины, уровень которых колеблется в зависимости от сезона и экологической обстановки. Таким образом, высокая биологическая и пищевая ценность козьего молока позволяют рассматривать его в качестве основы для производства адаптированных детских молочных смесей. ВОЗ как учредитель Codex Alimentarius Commission разрешает использование козьего молока еще с 1981 года. На сегодняшний день более чем в 15 странах мира в питании детей первого года применяются смеси на основе козьего молока. Научные исследования, проведенные за последние 20 лет, подтверждают клиническую безопасность и нутритивную адекватность смесей на основе козьего молока. До недавнего времени Европейские нормативы не позволяли использование белков козьего молока в производстве детских смесей. Однако по результатам последних исследований Европейское ведомство по безопасности пищевых продуктов EFSA опубликовало заключение о допустимости использования козьего молока в качестве источника протеинов для начальных и последующих формул с 2012 г. [9]. Австралийскими учеными в 2014 г. проведено исследование по оценке переносимости смеси на основе козьего молока детьми первого года жизни, в которое было включено 300 детей. Дети, получавшие смесь на основе коровьего молока, вошли в группу сравнения. Отсутствие различий в нутритивном статусе и биохимических показателях (фолаты, железо, ферритин, альбумин, аминокислотный профиль) у детей обеих групп подтвердило безопасность и эффективность применения cмеси на основе козьего молока у здоровых детей 1 года жизни. [10]. К современным адаптированным смесям на основе козьего молока можно отнести линейку молочных смесей Kabrita® Gold (производитель Группа компаний «Hyproca Nutritional», Голландия), дифференцированных по возрасту: Кabrita® 1, 2 и 3 Gold. Известны давние традиции Голландии в производстве высококачественных молочных продуктов, в том числе из козьего молока, которое отличается прекрасными органолептическими качествами. Сухая адаптированная молочная смесь «Kabrita®1 Gold» создана на основе козьего молока, не содержит белков коровьего молока и предназначена для вскармливания детей с рождения до 6 месяцев при недостаточном количестве или полном отсутствии материнского молока. Смесь имеет полноценный сбалансированный нутриентный состав в соответствии с физиологическими потребностями детей первого полугодия жизни (табл. 3)

Педиатрия

220

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 3. Химический состав и энергетическая ценность Kabrita®1 Gold (на 1 л восстановленного продукта) Единицы Измерения

Состав

«Тех. регламент на молоко и молочную продукцию» Требования ЕТС к адаптированным смесям для детей от 0 до 5 мес.*

Ккал

670

640-700

г %

15 60

12-17 50-60

Углеводы, в т.ч. лактоза

г г

80 70 (87,5%)

олигосахариды (ГОС и ФОС)

г

4 (1:1)

65-80 65% от общего количества углеводов (не менее) не более 8

г мг мг

33 6100 630 (9,7) 68 (0,2) 81 (0,2)

30-40 14-20% от суммы жирных кислот (4000-8000)

Показатели Энергетическая ценность Белок, в т.ч белки молочной сыворотки

Жиры, в т.ч. - линолевая кислота (ЛК) - α-линоленовая кислота ( α-линК) отношение ЛК/α к линК - докозагексаеновая кислота (% от общего жира) - арахидоновая кислота (% от общего жира)

мг мг

отношение ЛК к α-линК не < 5 , не > 15 не > 1% от общего жира не > 2% от общего жира

Витамины А

мкг

610

400-1000

D

мкг

8,9

7,5-12,5

Е

мг

7,8

4-12

К1

мкг

40

25-60

С

мг

94

55-150

В1

мкг

600

400-1000

В2

мкг

1000

500-1000

РР

мкг

5900

2000-10000

пантотеновая кислота

мкг

3400

2700-5000

В6

мкг

390

300-1000

биотин

мкг

26

10-40

фолиевая кислота

мкг

110

60-150

В12

мкг

2,4

1,0-3,0

Холин

мг

78

50-150

Инозитол

мг

40

20-60

Таурин

мг

53

40-60

мг

14

10-20

L-карнитин

Минеральные вещества кальций

мг

420

330-700

фосфор

мг

310

150-400

калий

мг

780

400-800

натрий

мг

270

150-300

хлориды

мг

560

300-800

магний

мг

58

30-90

железо

мг

5,2

3-8

цинк

мг

6

3-10

медь

мкг

440

300-600

йод

мкг

120

50-150

селен

мкг

23

10-40

Нуклеотиды

мг

26,3

35,0

КОЕ/г

4х10

1х106

мОсм/кг

310

290-320

Бифидобактерии BB12

®

Осмолярность

6

Примечание: * — Федеральный закон РФ № 163-ФЗ от 22 июля 2010 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Технический регламент на молоко и молочную продукцию» и Технический Регламент Единого Таможенного Союза (ЕТС) 021/2011 «О безопасности пищевой продукции» [11]

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Как видно из приведенной таблицы, состав смеси Kabrita®1 Gold приближен к составу женского молока и соответствует нормативным документам. Смесь обогащена сывороточными белками, соотношение казеин/сывороточные белки — 40/60. Для оптимизации жирового компонента введен современный липидный комплекс DigestX®, приближенный к структуре триглицеридов грудного молока. DigestX® разработан специально для детских смесей компанией «Адвансед Липидз» на основе комплекса растительных масел с включением триглицеридов специальной структуры с высоким (40-42%) содержанием пальмитиновой кислоты в sn-2 положении в молекуле триглицерида, что позволяет повысить усвоение жира и энергетическое обеспечение грудных детей на смешанном и искусственном вскармливании, оптимизировать всасывание кальция, улучшить процессы пищеварения и предупредить появление запоров. Известно, что преобладающей насыщенной жирной кислотой женского молока является пальмитиновая кислота (с16:0), которая составляет до 27,6% от общего количества жирных кислот в зрелом женском молоке. При этом до 70% пальмитиновой кислоты характеризуется высоко специфичным распределением в позициях на молекуле глицерина, формируя эфирную связь в центральной позиции sn-2 (β-положение). Такая особенная конфигурация оказывает значительное влияние на эффективность всасывания жиров [12, 13, 14]. В отличие от этого, пальмитиновая кислота, присутствующая в натуральных растительных маслах, эстерифицирована в боковых позициях sn-1 и sn-3, в то время как позиция sn-2 занята главным образом ненасыщенными жирными кислотами [15, 16]. По данным ряда проведенных исследований, пальмитиновая кислота всасывается из грудного молока в виде sn-2 моноглицерида и присутствует в таком состоянии на протяжении всего процесса пищеварения и всасывания в кишечнике [17, 18]. Применение структурированных липидов позволяет улучшить также всасывание кальция, и избежать формирования кальциевых солей жирных кислот. Напротив, пальмитиновая кислота, освободившаяся при гидролизе триглицеридов натуральных растительных масел, присутствует в кишечнике в свободном виде, образуя с солями кальция гидратированные нерастворимые мыла (пальмитат кальция) [19, 20, 21]. Углеводный компонент смеси сформирован лактозой с добавлением модифицированного кукурузного крахмала (12,5%). Общее содержание лактозы в смеси приближено к рекомендуемому. Продукт содержит витамины и минеральные вещества в соответствии с физиологическими потребностями детей первого года жизни. Учитывая низкий уровень в козьем молоке витаминов Е, С, В12, фолиевой кислоты, железа в состав смесей добавлены эти важные нутриенты. Кроме того, в продукты введены длинноцепочечные жирные кислоты классов ω 3 и ω 6 (докозагексаеновая и арахидоновая жирные кислоты), L-карнитин, таурин, холин, нуклеотиды, пребиотики (галакто- и фруктоолигосахариды), пробиотики (бифидобактерии BB-12®), благоприятно влияющие на обменные процессы в организме, развитие мозга и зрения, созревание иммунной и пищеварительной систем, становление физиологичного микробиоценоза кишечника. Органолептические свойства готового к употреблению продукта характерны для молочных смесей

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

221

данного типа и получили оценку 4,9 по пятибалльной шкале. Настоящее клиническое исследование представляло собой открытое продольное, проспективное медицинское наблюдение и выполнено в соответствии с принципами надлежащей клинической практики, действующих в странах ЕС с 1991 г. (European Good Clinical Practis Guidelines, 1991), директивными указаниями Министерства здравоохранения РФ и практикой проведения апробаций в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН. Цель исследования — оценить клиническую эффективность и возможность использования смеси на основе козьего молока в питании детей первого полугодия жизни. Критерии включения детей: − возраст детей с периода новорожденности до 4 месяцев; − здоровые доношенные дети с нормальными массо-ростовыми показателями и оценкой по шкале Апгар не менее 7 баллов; − отсутствие в анамнезе тяжелой патологии в период новорожденности (внутриутробного инфицирования, гнойно-септических заболеваний, гемолитической, геморрагической болезни новорожденных и др.); − искусственное вскармливание; − дети могли быть из группы риска по развитию аллергической патологии; − отсутствие на момент исследования проявлений пищевой аллергии, выраженных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (обильные и упорные срыгивания, рвота, диарея). Критерии исключения детей: − отказ ребенка от приема продукта; − появление признаков пищевой непереносимо­с­ти продукта (срыгивания, колики, запоры, неустойчивый стул, аллергические высыпания на коже); − наличие острых инфекционных заболеваний. Критерии оценки эффективности апробируемого продукта: - переносимость продукта; - динамика массо-ростовых показателей; - динамика лабораторных показателей. Методы исследования 1. Анализ физического развития детей проводили с использованием программы ВОЗ Anthro (2009), позволяющей оценивать физическое развитие детей в зависимости от пола и возраста в сравнении с детьми эталонной группы, находящихся на грудном вскармливании. Нормальное физическое развитие детей характеризует Z-score, равный 2+2, для показателей «масса тела к длине тела», «масса тела к возрасту», «длина тела к возрасту», и Z-score, равный 2+1, для показателя «ИМТ к возрасту». 2. Общеклиническая оценка состояния здоровья детей (общее состояние, эмоциональный тонус, физикальные исследования) — 1 раз в нед. 3. Оценка переносимости продукта: динамика аппетита (активность сосания, отказ от приема смеси), состояние кожи и видимых слизистых, появление или усиление срыгиваний, колик, метеоризма изменение частоты и консистенции стула.

Педиатрия

222

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4. Лабораторные исследования (до и после апробации): − клинический анализ крови, включая содержание гемоглобина в эритроцитах (MCH) и эквивалент гемоглобина в ретикулоцитах (RETHe); − биохимические показатели (в капиллярной крови): сывороточное железо, ферритин, преальбумин; − определение активных метаболитов Вит D3 (25OH); − определение специфических IgЕ к белкам коровьего и козьего молока (аллергодиагностика экспресс-методом в лаборатории компании Dr Fooke Laboratorien GmbH); − копрологическое исследование (до и после апробации), включющее макро- и микроскопическое исследование кала (консистенция, цвет, наличие слизи, реакция на скрытую кровь, нейтральный жир, жирные кислоты, лейкоциты, эритроциты). 5. Оценка фактического питания детей с подсчетом основных макро – и микронутриентов и энергетической ценности рациона. 6. Определение коэффициента эффективности белка. Порядок проведения исследования В исследование были включены 73 практически здоровых ребенка (41 девочка и 32 мальчика) в возрасте от 1 до 4 месяцев. Из них 42 ребенка находились на искусственном вскармливании (ИВ) адаптированными молочными смесями на основе белка коровьего молока. С момента включения в исследование дети этой группы постепенно переводились на вскармливание смесью Kabrita®1 Gold. Остальные дети (n=31) были на грудном вскармливании (ГВ) и составили группу сравнения. В течение всего периода апробации дети, находящиеся на ИВ, не получали других адаптированных молочных смесей, кроме изучаемой смеси. Продукт давался в качестве основного питания в объеме, рассчитанном в зависимости от возраста ребенка. Длительность наблюдения за детьми составляла 30-40 дней. Исследование предусматривало не менее 4-х визитов пациентов к врачу за период наблюдения и, при необходимости, общение с помощью телефонной связи. Родители всех детей подписали информированное согласие на участие ребенка в данном исследовании. Родители ежедневно заполняли специально разработанную анкету, где указывали количество получаемого продукта, его переносимость, состояние кожных покровов, характер стула и другие анализируемые показатели. Регистрация исследуемых клинико-лабораторных показателей на каждого ребенка осуществлялась в специально разработанных картах. Анализ полученных данных проведен с помощью пакета программ Microsoft Office Exel 2003. Описание количественных признаков выполнено с помощью среднего арифметического значения ± стандартное отклонение. Статистически значимыми различиями между показателями считались при р<0,05. Результаты Группы детей на грудном и искусственном вскармливании были практически сопоставимы по наличию у них сопутствующей патологии: рахита и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ФНЖКТ), проявлявшимися в

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. виде склонности к запорам и незначительных срыгиваний (табл. 4). Таблица 4. Клиническая характеристика наблюдаемых детей

Сопутствующая патология

Рахит 1 степени Функциональные нарушения ЖКТ, в т.ч. - склонность к запорам - срыгивания

Дети на ИВ смесь Kabrita® 1 Gold (n=42)

Дети на ГВ (n=31)

n

%

n

%

8

19,0

5

16,1

14

33,3

11

35,5

9

22,5

5

16,1

5

10,2

6

19,3

Показатели общего анализа крови у всех детей на момент включения в исследование находились в пределах средневозрастных величин. Стул в начале апробации у большинства детей был переваренный, кашицеобразной консистенции, желтого цвета. У детей со склонностью к запорам стул был плотной консистенции 1 раз в 2436 ч. Микроскопическое исследование кала у детей на грудном вскармливании выявило наличие слизи в 16,1% случаев против 17,4% у детей 1 группы, нейтрального жира в 19,3% случаев против 22,5% у детей на искусственном вскармливании. Реакция на скрытую кровь у всех детей была отрицательна. При введении в рацион детей смеси Kabrita® 1 Gold соблюдались следующие правила: смесь вводилась постепенно, начиная с 10 мл в первый день в каждое кормление, далее ежедневно объем смеси увеличивался на 30-60 мл в каждое кормление до достижения необходимого объема; полный перевод на апробируемую смесь проходил в течение 5-7 дней. Суточный объем питания подбирался соответственно возрасту и массе тела ребенка. Необходимое количество продукта рассчитывалось калорийным методом по формуле: V смеси, мл/сут = М.т. х 115 ккал х 100/67 ккал (где М.т. — масса тела ребенка, 115 ккал/кг/сут — энергетическая потребность ребенка, 67 ккал — калорийность 100 мл смеси). Дети кормились по часам (6 раз в сутки) с 6-ти часовым ночным перерывом. Как показали наблюдения, период адаптации к изучаемому продукту у большинства обследованных детей протекал без особенностей. Дети охотно ели питание, спокойно выдерживали промежутки между кормлениями, отказов от приема смеси не было. У большинства детей (95%) отмечалась хорошая переносимость продукта. Отмена смеси и исключение детей из исследования потребовалось в 2 случаях. У одного ребенка на 16-й день приема смеси появились незначительные высыпания на щеках и в подколенной области. Второй ребенок на 19-й день приема смеси стал постепенно съедать все меньшее количество продукта, а на 21-й день полностью отказался от его приема. Важно отметить, что у 6-ти детей из 9-ти со склонностью к запорам на 5-7 день приема нового продукта отмечалась постепенная нормализация

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. характера стула и частоты опорожнения кишечника. Изменение цвета стула при вскармливании апробируемой смесью не являлось причиной для ее отмены. Среднемесячная прибавка массы тела и роста у всех детей находилась в пределах возрастной нормы (табл. 5). Таблица 5. Среднемесячная прибавка массы тела и роста у наблюдаемых детей Дети на ИВ Смесь Kabrita® 1 Gold

Дети на ГВ

Среднемесячная прибавка массы тела у наблюдаемых детей (г/мес)

690,0±35,0

720,0±44,0

Среднемесячная прибавка роста у наблюдаемых детей (г/мес)

2,3±0,6

2,3±0,5

Показатели

223

На рисунке 1 представлены показатели Z-score физического развития детей, получавших смесь Kabrita® 1 Gold через 30 дней от начала исследования (n=40) Как видно из приведенного рисунка показатели Z-score физического развития большинства детей через 30-40 дней приема смеси Kabrita® 1 Gold были в пределах возрастной нормы. В таблицах 6.1-6.4 представлены цифровые значения показателей Z-score физического развития детей до назначения смеси Kabrita® 1 Gold и в конце исследования на фоне ее применения. Из приведенных таблиц видно, что Z-значения большинства детей по всем показателям соответствовали возрастной норме. По окончании исследования количество детей, имеющих Z-score -1+1 увеличилось с 30,9 до 57,5% по показателю Z-score «масса тела к длине тела» (табл. 5.1), с 73,8 до 77,5% по показателю Z-score «масса тела к возрасту» (табл. 5.2), с 57,1 до 67,5% по показателю Z-score «длина тела к возрасту» (табл. 5.3), с 47,6 до 55% по показателю Z-score «ИМТ к возрасту». В таблицах 7.1-7.4 представлены цифровые значения показателей Z-score физического развития детей на ГВ в начале и в конце исследования.

Рисунок 1. Z-score детей, на фоне приема смеси Kabrita® 1 Gold (в конце наблюдения)

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

224

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 6.1. Z-score массы тела к длине тела (абс./%) Z-score

<-2

-2<-1

-1+1

>+1<+2

>+2

N

I*

2/4,8

9/21,4

13/30,9

7/16,7

II**

1/2,5

10/25

23/57,5

4/10

1/2,5

40

42

Таблица 6.2. Z-score массы тела к возрасту (абс./%) Z-score

<-2

-2<-1

-1+1

>+1<+2

>+2

N

I

3/7,1

7/16,7

31/73,8

1/2,4

1/2,4

42

II

1/2,5

6/15

31/77,5

1/2,5

1/2,5

40

>+1<+2

>+2

N

1/2,4

42

Таблица 6.3. Z-score длины тела к возрасту (абс./%) Z-score

<-2

-2<-1

-1+1

I

4/9,5

13/30,9

24/57,1

II

4/10

7/17,5

27/67,5

1/2,5

4/10

40

>+2

N

Таблица 6.4. Z-score ИМТ к возрасту (абс./%) Z-score

<-2

-2<-1

-1+1

>+1<+2

I

1/2,4

18/42,8

20/47,6

3/7,1

42

II

1/2,5

13/32,5

22/55

4/10

40

Примечание: *I — на момент включения в исследование; **II — на фоне применения смеси Kabrita® 1 Gold через 30-40 дней приема продукта Таблица 7.1. Z-score массы тела к длине тела у детей на ГВ (абс./%) Z-score

<-2

-2<-1

-1+1

>+1<+2

>+2

N

I

2/6,4

9/29

13/41,9

7/22,6

31

II

1/3,3

5/16,7

17/56,7

7/23,3

30

Таблица 7.2. Z-score массы тела к возрасту у детей на ГВ (абс./%) Z-score

<-2

-2<-1

-1+1

>+1<+2

>+2

N

I

2/6,4

5/16,1

21/67,7

2/6,4

1/3,2

31

II

2/6,7

3/10

23/76,7

2/6,7

30

Таблица 7.3. Z-score длины тела к возрасту у детей на ГВ (абс./%) Z-score

<-2

-2<-1

-1+1

>+1<+2

>+2

N

I

1/3,2

5/16,1

18/58

5/16,1

2/6,4

31

II

1/3,3

8/26,7

17/56,7

3/10

1/3,3

30

Таблица 7.4. Z-score ИМТ к возрасту у детей на ГВ (абс./%) Z-score

<-2

-2<-1

-1+1

>+1<+2

>+2

N

I

2/6,4

6/19,3

19/61,3

3/9,7

1/3,2

31

II

1/3,3

6/20

19/63,3

4/13,4

Примечание: *I — начало исследования; ** II — окончание исследования

Педиатрия

30

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

225

Таблица 8. Коэффициент эффективности белка у наблюдаемых детей через 1 мес. от начала наблюдения Вид вскармливания

Показатель

Kabrita® 1 Gold (расчетные данные)

Грудное вскармливание

1,76±0,04

1,80±0,07

Коэффициент эффективности белка Таблица 9. Показатели крови у обследованных детей

Показатели

Дети на ГВ

Дети на ИВ до назначения смеси Kabrita® 1 Gold

Дети на ИВ через 30 дней на фоне приема смеси Kabrita® 1 Gold

Норма

М

SD

М

SD

М

SD

Гемоглобин, г/л

116

11,3

117

11,7

117

8,9

110-135

Эритроциты, 1012/л

3,87

0,4

3,93

0,47

4,21

0,47

3,1-4,6

MCH, пг

30,3

1,9

29,9

2,12

28,1

1,64

25,0-35,0

Эозинофилы, %

5,1

2,58

4,6

2,28

4,2

2,03

1-5

Ретикулоциты, %%

12,5

4,25

12,12

4,16

10,4

6,77

3,5-13,4

RET-He, пг

30,4

1,34

29,4

1,5

28,5

1,88

28,4-35,6

Железо, мкмоль/л

15,6

4,2

17

6,08

13,5

3

7,2-17,9

Ферритин, нг/ мл

208,6

162,0

149,7

103,5

94,09

77

10-340

Преальбумин, мг/л

150,92

23,68

152,48

27,78

164,23

23,65

180-380

25(OH)D, нг/мл

28,0

14,27

46,49

31,34

49,0

26,84

20,0 -70,0

Таблица 10. Характер копрологических изменений на фоне приема смеси Kabrita® 1 Gold. Характеристика стула и показателей копрограммы

Частота встречаемости признака, % до назначения смеси

через 30 дней приема смеси

Кашицеобразная консистенция стула

70,0

76,7

Плотная консистенция стула

22,5

15,0

Слизь

86,6

76,6

Нейтральный жир

50,0

36,6*

Жирные кислоты

56,6

50,0

Лейкоциты

70,0

43,3*

Эритроциты

0

0

Реакция на скрытую кровь

0

0

Примечание: *— р<0,05

Педиатрия

226

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таким образом, росто-весовые показатели свидетельствуют, что показатели физического развития детей, получающих смесь Kabrita® 1 Gold и детей, находящихся на грудном вскармливании были сопоставимы и достоверно не отличались. Для ориентировочной оценки эффективности белковой части рациона детей, получавших смесь Kabrita® 1 Gold, были проведены расчеты коэффициента эффективности белка (КЭБ), отражающего прибавку массы тела на грамм потребленного белка за сутки и высчитывающегося по формуле: КЭБ = среднесуточная прибавка массы тела /среднее суточное количество потребленного белка (табл. 8) Из приведенной таблицы видно, что КЭБ у детей, получавших смесь на основе козьего молока, приближается к таковому у здоровых детей на грудном вскармливании, что указывает на достаточно высокую степень усвоения и утилизации белка у наблюдаемых детей. Показатели общего анализа крови (уровень гемоглобина, эритроцитов, MCH, эозинофилов, ретикулоцитов, RET-He) до начала и в конце исследования у детей на искусственном и грудном вскармливании практически не отличались друг от друга, соответствовали физиологической норме и были сопоставимы (табл. 9). Уровень активного метаболита Вит D3 (25OH)D у всех детей был в пределах допустимых норм, однако у детей на грудном вскармливании он был значительно ниже по сравнению с детьми, получающими изучаемую смесь. Качественный анализ уровня специфических IgЕ к белкам коровьего и козьего молока в крови детей, проведенный экспресс-методом, не выявил ни у одного ребенка сенсибилизации к указанным белкам как в начале исследования, так и через 30-40 дней

приема исследуемой смеси на основе козьего молока. Результаты экспресс-теста на уровень специфических IgЕ к белкам коровьего и козьего молока у детей на ГВ, оцениваемые однократно в начале исследования, также были отрицательными. Оценка показателей макро- и микроскопического исследования кала, проведенных в динамике, отражена в таблице 10. Из таблицы 10 видно, что на фоне приема смеси на основе козьего молока отмечалось улучшение консистенции стула. Уменьшение содержания в фекалиях слизи, жирных кислот, нейтрального жира, свидетельствует о хорошей переносимости, перевариваемости и усвоении испытуемого продукта. Таким образом, результаты комплексного клинического исследования детской адаптированной молочной смеси Kabrita® 1 Gold, созданной на основе козьего молока, свидетельствуют о том, что продукт соответствует современным требованиям, предъявляемым к составу указанного класса продуктов, обладает приятными органолептическими качествами, хорошо переносится детьми первого полугодия жизни и не вызывает симптомов пищевой непереносимости, что подтверждается как клиническими данными, так и отсутствием появления антител к белкам козьего молока. Данная смесь обеспечивает потребности детей в основных пищевых веществах и энергии, что способствует нормальному физическому развитию, а также оказывает нормализующее действие на характер стула у детей со склонностью к запорам. Результаты исследований позволяют считать, что смесь Kabrita® 1 Gold может использоваться в питании детей первого полугодия жизни, не получающих грудного вскармливания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Fomon S.J. Nutrition of Normal Infants. — St. Louis, MO: Mosby, 1993. 2. Химический состав пищевых продуктов. Кн 1 и 2 / Под ред. И.М. Скурихина и М.Н. Волгарева. — М.: Агропромиздат, 1987. — 224 с. и 360 с. 3. tenness R. Composition and characteristics of goat milk // J. Dairy Sci. — 1990. — Vol. 63. — P. 1605-1630. 4. Bevilacqua C. et al. Goat¢s milk of defective alpha(sl)-casein genotype decreases intestinal and systemic sensitization to betalactoglobulin in guinea pigs // Journal of Dairy Research. — 2001. — 68. — P. 217-227. 5. Pintado M.E., Malcata F.X. Hydrolyses of ovine, caprine and bovine whey proteins by trypsin and pepsin // Bioprocess Engineering. — 2000. — 23. — P. 275-282. 6. Диетическая коррекция рационов питания детей с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта специализированными продуктами на основе козьего молока/ Методические рекомендации для врачей. — СПб, 2006. — 19 с. 7. Park Y.W., Mahoney A.W., Hendricks D.G. Bioavailability of iron in goat milk compared with cow milk fed to anaemic rats // J. Dairy. Sci. — 1986. — Vol. 69. — P. 2608-2615. 8. Lopez A.I. et al. influence of goat and cow milk on digestion and metabolic utilization of calcium and iron // J. Physiol. Biochem. — 2000. — 56 (3). — P. 201-208. 9. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); EFSA journal 2012; 10:2603. 10. Zhou S.J., Sullivan T., Gibson R.A. et al. Nutritional adequacy of goat milk infant formula for term infants: a double-blind randomised controlled trial // Brit. J. Nutr. (in press). — 2014. 11. Федеральный закон РФ № 163-ФЗ от 22 июля 2010 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Технический регламент на молоко и молочную продукцию» и Технический Регламент Таможенного Союза 021/2011 «О безопасности пищевой продукции».

12. Боровик Т.Э, Семенова Н.Н., Лукоянова О.Л. и др. К вопросу о возможности использования козьего молока и адаптированных смесей на его основе в детском питании // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12, № 1. — С. 8-16. 13. Giovannini M., Riva E. and Agastoni C. Fatty acids in pediatric nutrition // pediatr. Clin. North. Am. — 1995. — 42 (4). — P. 861-877. 14. Miloš Jeseňák, Renata Szépeová, Zuzana Havlíčeková, Peter Bánovčin. Beta-palmitate – a natural component of Human milk in supplemental milk formula // Pediatrics (Bratisl.) — 2013. — 8 (4). 15. Litmanovitz I., Davidson K. High-beta-palmitate formula and bone strength in term infants: a randomized, double-blind, controlled trial // Calcif Tissue Int. — 2013. — 92. — P. 35-41. 16. Bar-Yoseph F., Lifshitz Y., Cohen T. Review of sn-2 palmitate oil implications for infant health. Prostaglandins Leucotrienes Essent Fatty Acids, 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.plefa.2013.03.002 17. Lopez A. et al. The influence of dietary palmitic acid triacylglyceride position on the fatty acid, calcium and magnesium contents of at term newborn faeces // Early Hum. Dev. — 2001. — 65 Suppl. — P. 583-594. 18. Innis S.M., Dyer R. and Nelson C.M. Evidence that palmitic acid is absorbed as sn-2 monoacylglycerol from human milk by breast-fed infants // Lipids. — 1994. — 29 (8). — P. 541-545. 19. Kennedy K. et al. Double-blind, randomized trial of a synthetic triacylglycerol in formula-fed term infants: effects on stool biochemistry, stool characteristics, and bone mineralization // Am. J. Clin. Nutr. — 1999. — 70 (5). — P. 920-7. 20. Yaron S., Shachar D., Abramas L. Effect of high β-palmitate content in infant formula on the intestinal microbiota of term infants // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2013. — 56. — P. 376-381. 21. Koo W.W., Hockman E.M., and Dow M. Palm olein in the fat blend of infant formulas; effect on the intestinal absorption of calcium and fat, and bone mineralization // J. Am. Coll. Nutr. — 2006. — 25 (2). — P. 117-122.

REFERENCES 1. Fomon S.J. Nutrition of Normal Infants. St. Louis, MO: Mosby, 1993. 2. Khimicheskiy sostav pishchevykh produktov. Kn. 1 i 2, pod red. I.M. Skurikhina i M.N. Volgareva []. Moscow: Agropromizdat, 1987. 224 p. and 360 p.

3. Tenness R. Composition and characteristics of goat milk. J. Dairy Sci., 1990, vol. 63, pp. 1605-1630. 4. Bevilacqua C. et al. Goats milk of defective alpha(sl)-casein genotype decreases intestinal and systemic sensitization to beta-lactoglobulin in guinea pigs. Journal of Dairy Research., 2001, 68, pp. 217-227.

Педиатрия

Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (2): 44–54

‘9 (85) декабрь 2014 г. 5. Pintado M.E., Malcata F.X. Hydrolyses of ovine, caprine and bovine whey proteins by trypsin and pepsin. Bioprocess Engineering, 2000, 23, pp. 275-282. 6. Dieticheskaya korrektsiya ratsionov pitaniya detey s khronicheskimi zabolevaniyami zheludochno-kishechnogo trakta spetsializirovannymi produktami na osnove koz’ego moloka. Metodicheskie rekomendatsii dlya vrachey [Dietary correction diets of children with chronic diseases of the gastrointestinal tract specialized products based on goat’s milk. Guidelines for physicians]. Saint Petersburg, 2006. 19 p. 7. Park Y.W., Mahoney A.W., Hendricks D.G. Bioavailability of iron in goat milk compared with cow milk fed to anaemic rats. J. Dairy. Sci., 1986, vol. 69, pp. 2608-2615. 8. Lopez A.I. et al. Influence of goat and cow milk on digestion and metabolic utilization of calcium and iron. J. Physiol. Biochem., 2000, 56 (3), pp. 201-208. 9. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); EFSA journal, 2012; 10:2603. 10. Zhou S.J., Sullivan T., Gibson R.A. et al. Nutritional adequacy of goat milk infant formula for term infants: a double-blind randomised controlled trial. Brit. J. Nutr. (in press), 2014. 11. Federal’nyy zakon RF № 163-FZ ot 22 iyulya 2010 g. “O vnesenii izmeneniy v Federal’nyy zakon “Tekhnicheskiy reglament na moloko i molochnuyu produktsiyu» i Tekhnicheskiy Reglament Tamozhennogo Soyuza 021/2011 “O bezopasnosti pishchevoy produktsii” [Federal Law № 163-FZ of July 22, 2010 “On Amendments to the Federal Law” Technical regulations on milk and milk products” and CU technical regulations 021/2011” On food safety”]. 12. Borovik T.E, Semenova N.N., Lukoyanova O.L. et al. On the possibility of using goat milk and adapted formulas based on it in baby food. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2013, vol. 12, no. 1, pp. 8-16 (in Russ.).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

227

13. Giovannini M., Riva E. and Agastoni C. Fatty acids in pediatric nutrition. Pediatr. Clin. North. Am., 1995, 42 (4), pp. 861-877. 14. Miloš Jeseňák, Renata Szépeová, Zuzana Havlíčeková, Peter Bánovčin. Beta-palmitate – a natural component of Human milk in supplemental milk formula. Pediatrics (Bratisl.), 2013, 8 (4). 15. Litmanovitz I., Davidson K. High-beta-palmitate formula and bone strength in term infants: a randomized, double-blind, controlled trial. Calcif Tissue Int., 2013, 92, pp. 35-41. 16. Bar-Yoseph F., Lifshitz Y., Cohen T. Review of sn-2 palmitate oil implications for infant health. Prostaglandins Leucotrienes Essent Fatty Acids, 2013, available at: http://dx.doi.org/10.1016/ j.plefa.2013.03.002 17. Lopez A. et al. The influence of dietary palmitic acid triacylglyceride position on the fatty acid, calcium and magnesium contents of at term newborn faces. Early Hum. Dev., 2001, 65 Suppl., pp. 583-594. 18. Innis S.M., Dyer R. and Nelson C.M. Evidence that palmitic acid is absorbed as sn-2 monoacylglycerol from human milk by breast-fed infants. Lipids, 1994, 29 (8), pp. 541-545. 19. Kennedy K. et al. Double-blind, randomized trial of a synthetic triacylglycerol in formula-fed term infants: effects on stool biochemistry, stool characteristics, and bone mineralization. Am. J. Clin. Nutr., 1999, 70 (5), pp. 920-7. 20. Yaron S., Shachar D., Abramas L. Effect of high β-palmitate content in infant formula on the intestinal microbiota of term infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2013, 56, pp. 376-381. 21. Koo W.W., Hockman E.M., and Dow M. Palm olein in the fat blend of infant formulas; effect on the intestinal absorption of calcium and fat, and bone mineralization. J. Am. Coll. Nutr., 2006, 25 (2), pp. 117-122. Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (2): 44–54

Педиатрия

228

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.831.9-008.811.1-053.32:618.33

Э.Ф. ФАТЫХОВА1, В.И. ДАНИЛОВ2, В.С. ИВАНОВ1,2, В.С. ФИЛАТОВ1, А.Г. ГАЗИЗОВ1, Д.И. АБДУЛЛИН1, В.В. ФРОЛОВ1 1 Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140 2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Особенности нарушений ликвороциркуляции у детей с внутриутробной инфекцией Фатыхова Эльза Фагиловна — кандидат медицинских наук, врач-нейрохирург, тел. (843) 267-89-44, e-mail: elyza@mail.ru Данилов Валерий Иванович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии ФПК и ППС Иванов Владимир Станиславович — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии ФПК и ППС, заведующий отделением нейрохирургии ДРКБ МЗ РТ, тел. (843) 267-89-44, e-mail: ivs1959@mail.ru Филатов Владимир Сергеевич — кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по хирургической помощи, e-mail: fvlad06@mail.ru Газизов Айрат Габдулхаевич — врач-нейрохирург, тел. (843) 267-89-44, e-mail: air_kzn@mail.ru Абдуллин Дамир Искандерович — врач-нейрохирург, тел. (843) 267-89-44, e-mail: damirabdullin@mail.ru Фролов Виктор Владимирович — врач-нейрохирург, тел. (843) 267-89-44, e-mail: vitamin_v_v@mail.ru Изучены варианты нарушений ликвороциркуляции у детей грудного возраста с внутриутробной инфекцией, их клиническая картина, факторы риска и особенности комплексного лечения. Ключевые слова: нарушения ликвороциркуляции, внутриутробные инфекции.

E.F. FATYKHOVA1, V.I. DANILOV2, V.S. IVANOV1,2, V.S. FILATOV1, A.G. GAZIZOV1, D.I. ABDULLIN1, V.V. FROLOV1 1 Children’s Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 140 Orenburgskiy tract, Kazan, Russian Federation, 420064 2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Disorders of liquor circulation in infants with fetal infection Fatykhova E.F. — Cand. Med. Sc., neurosurgeon, tel. (843) 267-89-44, e-mail: elyza@mail.ru Danilov V.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of neurology and neurosurgery of Advanced training faculty and occupational retraining of specialists Ivanov V.S. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of neurology and neurosurgery of Advanced training faculty and occupational retraining of specialists, Head of the Department of Neurosurgery of the Children’s Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, tel. (843) 267-89-44, e-mail: ivs1959@mail.ru Filatov V.S. — Cand. Med. Sc., Deputy Chief Doctor of surgical service, e-mail: fvlad06@mail.ru Gazizov A.G. — neurosurgeon, tel. (843) 267-89-44, e-mail: air_kzn@mail.ru Abdullin D.I. — neurosurgeon, tel. (843) 267-89-44, e-mail: damirabdullin@mail.ru Frolov V.V. — neurosurgeon, tel. (843) 267-89-44, e-mail: vitamin_v_v@mail.ru

There were studied options for liquor circulation disorders in infants with fetal infection, their clinical picture, risk factors and features of comprehensive treatment. Key words: violation of liquor circulation, fetal infection.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Введение Значительную часть среди нарушений ликвороциркуляции занимает гидроцефалия, которая является одним из самых распространенных заболеваний в детской нейрохирургии. Среди пороков развития головного мозга гидроцефалия как отдельный синдром составляет до 30% [1]. Согласно статистическим исследованиям, врожденная гидроцефалия встречается у 1-4 на 1000 родившихся детей [2, 3]. Нарушения продукции, циркуляции и резорбции ликвора могут возникать вследствие воспалительных процессов, травмы, кровоизлияний, объемных образований в головном мозге, а также могут сочетаться с пороками центральной нервной системы. У 4% населения встречаются арахноидальные кисты головного мозга [4]. Не менее актуальной является кистозная дегенерация мозга (поликистоз) с формированием вторичных кист, которые чаще всего возникают после воспаления или травмы мозга [5, 6]. В результате различных этиологических факторов (воспалительные изменения, травмы, кровоизлияния) возникают субдуральные локальные скопления жидкости [7, 8]. Поствоспалительные скопления, вероятно, являются экссудатом (или транссудатом) внутренней поверхности твердой мозговой оболочки. Диагностика вариантов нарушений ликвороциркуляции базируется на нейровизуализационных методах исследования, прежде всего, на рентгенокомпьютерной и магнитно-резонансной томографии. Этиологические факторы развития нарушений ликвороциркуляции разнообразны [9]. Важно, что лишь в 20% удается детерминировать причины формирования нарушений ликвороциркуляции. Остальные же 80% обычно носят полифакторный характер. По данным литературы последних лет, большое значение имеет инфекционное поражение плода [10, 11]. Активно обсуждается вопрос об участии вирусных инфекций в формировании нарушений ликвороциркуляции, врожденных пороков развития головного мозга и структурных поражений центральной нервной системы (ЦНС) [12]. В 1953 г. С.М. Беккер впервые своими исследованиями привлек внимание к проблеме патологии беременности и внутриутробных инфекций (ВУИ). Исходом ВУИ часто бывает хроническая вялотекущая нейроинфекция, для которой характерно медленное диффузное поражение вещества мозга, нарушение работы гематоэнцефалического барьера, ликворный дисбаланс и нарушение процессов ликвороциркуляции, разрушение миелиновых оболочек аксонов. Прогрессирование интракраниальной гипертензии приводит к компрессии проводящих путей, вызывая неврологическую дисфункцию. В последнее время появились сообщения о морфологических изменениях головного мозга у новорожденных при различных внутриутробных вирусных инфекциях. По данным Ф.И Василенко, в Медицинском центре C0RTEX г. Москвы в 2007 – первой половине 2008 г. у пациентов с поражением ЦНС вследствие ВУИ в 56% выявлены субкортикальные кисты и кисты в паренхиме мозга, в 52% — перивентрикулярная лейкомаляция, в 46% — вентрикуломегалия, очаги глиоза и врожденные аномалии мозга — в 11% и окклюзии ликворовыводящих путей — в 2% [13].

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

229

Следует отметить, что в патогенезе расстройств ликвороциркуляции много вопросов остается малоизученными. Цель — познакомить с вариантами нарушений ликвороциркуляции у детей грудного возраста с внутриутробной инфекцией, их клинической картиной, факторами риска и возможностями комплексного лечения. Материалы и методы Обследовано 70 детей грудного возраста (дево­ чек — 31, мальчиков — 39), поступивших в отделение нейрохирургии Детской республиканской клинической больницы г. Казани с нарушениями ликвороциркуляции, такими как гидроцефалия, поликистоз мозга, наружные субдуральные скопления и т.д., протекавшими на фоне ВУИ. Всем детям проводилось комплексное обследование по представленному алгоритму, включающему: • анамнестичекие данные (выяснялся акушерский анамнез матери); • клинические проявления; • лабораторную диагностику, включая специфическую; • методы нейровизуализации: нейросонографию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию. Для сбора информации использовались данные из истории развития новорожденного (форма № 097/у), медицинской карты стационарного больного (форма № 003/у), истории развития ребенка (форма № 112/у). В диагностике внутриутробной инфекции постнатально учитывались данные анамнеза, клинические проявления, результаты микробиологического, вирусологического и серологического исследований. Диагноз ВУИ у новорожденного устанавливался на основании серологических методов исследования — выявления антител IgM и IgG на патоген в парных сыворотках с учетом авидности антител, у части пациентов выполнялась ПЦР для выделения ДНК или РНК возбудителя из сред организма (наиболее часто кровь, а также ликвор). Результаты и обсуждение Обследованные женщины во время беременности проживали и наблюдались в женских консультациях на территории Республики Татарстан, их возраст колебался от 17 до 40 лет. Женщины в возрасте 20-30 лет составили 53,9% изучаемой выборки. В 48,57% наблюдений беременность была первой по счету. Первородящие женщины составили 62,8%. У 10 (14,85%) матерей предыдущие беременности заканчивались выкидышами, у 1 женщины была неразвивающаяся беременность. Из 70 новорожденных 34 (48,57%) были от преждевременных родов. Минимальный срок гестации — 26 нед. (5,88% среди недоношенных). 2 пациентов были рождены со сроком гестации 42 нед. Таким образом, недоношенность 4 степени была у 4 пациентов, 3 степени — у 9, 2 степени — у 7 и 1 степени — у 14 детей. По характеру течения родов у 8 пациентов (11,42%) был длительный безводный промежуток, и в одном наблюдении отмечалось длительное подтекание околоплодных вод. 1. Нарушения ликвороциркуляции По данным нейровизуализации, у пациентов с ВУИ были выявлены следующие варианты нарушений ликвороциркуляции (табл. 1).

Педиатрия

230

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 1. Варианты и частота нарушений ликвороциркуляции у детей грудного возраста с внутриутробной инфекцией Количество нарушений ликвороциркуляции на фоне ВУИ

Варианты нарушений ликвороциркуляции

Абсолютное число

%

Окклюзионная гидроцефалия

37

52,86

Сообщающаяся гидроцефалия

25

35,71

Ликворные субдуральные скопления

11

15,71

Арахноидальные кисты

10

14,28

8

11,43

Поликистоз Как видно из таблицы, у детей с нарушениями ликвороциркуляции, возникшими на фоне ВУИ, преобладала гидроцефалия, которая преимущественно была окклюзионной (52,8%). У 22 пациентов (31,4%) было сочетание вариантов нарушения ликвороциркуляции: у 7 пациентов — сочетание поликистоза и окклюзионной гидроцефалии, у 7 пациентов — сочетание окклюзионной гидроцефалии и арахноидальной кисты, у 5 — сочетание ликворных скоплений и сообщающейся гидроцефалии, у 2 — сочетание сообщающейся гидроцефалии и арахноидальной кисты, у 1 ребенка — сочетание поликистоза и сообщающейся гидроцефалии. 2. Особенности клинической картины у пациентов с нарушениями ликвороциркуляции на фоне ВУИ Средняя масса при рождении у детей данной группы составила 2610+102 г, минимальная масса при рождении — 946 г. С весом при рождении менее 1800 г было 12 пациентов (17,14%). Косвенным признаком ВУИ в зависимости от срока беременности является наличие ЗВУР. Среди наших пациентов наличие задержки отмечалось в 41,42% наблюдений. Наиболее частыми клиническими проявлениями ВУИ были такие симптомы, как мраморность кожных покровов (у 44,3% пациентов) и их иктеричность (у 28,6%), лимфоаденопатия (у 28,6%). Наименее выраженными проявлениями со стороны ЦНС были синдром угнетения и микроцефалия (по 1,4%). Чаще симптомы проявлялись у пациентов с ЦМВ инфекцией (у 38,6%), а также у пациентов с наличием ВУИ неверифицированной этиологии (у 35,7%) и с микст-инфекцией (у 25,7%). Наименьшее количество внешних проявлений было при краснухе (4,2%). Обращает внимание частое сочетание ВУИ с аномалиями развития ЦНС. Наиболее часто была гипоплазия мозжечка — в 20% наблюдений, у 18,6% пациентов — гипоплазия мозолистого тела, у 15,7% наблюдалась аномалия Арнольда — Киари, у 14,3% пациентов — арахноидальные кисты, у 7,1% — спинномозговые грыжи, голопрозэнцефалия и гидроанэнцефалия — 1,4% соответственно. В неврологическом статусе у пациентов наиболее часто выявлялись: наличие признаков интракраниальной гипертензии, синдром угнетения центральной нервной системы, изменение мышечного тонуса, наличие судорожного синдрома, угнетение физиологических рефлексов, менингеальные зна-

Педиатрия

ки. У 41,1% пациентов наблюдался судорожный синдром. 3. Этиология В развитии нарушений ликвороциркуляции степень участия инфекционных агентов была следующей: ЦМВ — 25,71%, ВУИ недифференцированной этиологии — 21,42%, токсоплазмоз — 20%, ВПГ — 14,28%, микст-инфекция — 10%, краснуха — 2,85%, микоплазма — 2,85% При микст-инфекции отмечались следующие варианты (ВПГ+токсоплазмоз, ВПГ+уреаплазма, ЦМВ+хламидиоз, ВПГ+кандидоз, ВПГ+ЦМВ — в 2-х наблюдениях). Вирусы семейства Herpesviridae являлись возбудителями в половине наблюдений. По этиологическому фактору наибольшее число пациентов приходилось на ЦМВ, микст-инфекцию и ВУИ недифференцированной этиологии, и именно эти инфекционные агенты привели к возникновению такого тяжелого поражения мозга, как поликистоз. Наименьшее воздействие вызвали микоплазменная инфекция и хламидиоз, несмотря на достаточно большую распространенность данной инфекции. 4. Алгоритм лечения При разработке алгоритма лечения пациентов с нарушениями ликвороциркуляции на фоне ВУИ учитывались этиология и патогенез развития патологического процесса. При нарушениях ликвороциркуляции на фоне ВУИ первым этапом лечения была специфическая этиотропная терапия к диагностированному возбудителю (табл. 2). В группе с нарушениями ликвороциркуляции на фоне ВУИ этиотропную терапию получили 46 пациентов (65,7%). При наличии ВУИ недифференцированной этиологии пациенты получали противовоспалительную терапию и неспецифическую иммунотерапию — 9 пациентов (12,85%). Одновременно с целью уменьшения интракраниальной гипертензии проводилась дегидратационная терапия в сочетании с коррекцией препаратами калия в течение 2-х недель, а также выполнялись разгрузочные пункции или при необходимости санации ликвора (ВЖК, вентрикулит), наружное дренирование. У 23 пациентов (32,85%) с наличием ликвородинамических нарушений на фоне специфической терапии отмечался положительный эффект в виде регресса признаков интракраниальной гипертензии. Пациенты были выписаны домой с положительной динамикой. При исследовании катамнеза в течение 3 лет шунтирующие операции данным пациентам не проводились.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

231

Таблица 2. Специфическая этиотропная терапия ВУИ Возбудители

Этиотропная терапия

Иммунотерапия

ЦМВ

1. Специфический иммуноглобулин «НеоЦитотект» — инфузия в дозе 1 мл на кг массы тела каждые 48 часов № 3. При сохранении клинических симптомов продолжали до 5 введений с последующим забором крови и ликвора на ПЦР. При положительном анализе терапию повторяют до отрицательной ПЦР

1. Интерфероны (виферон, генферон) 2 раза в сутки в течение 3 недель ректально. Далее в течение 3 месяцев 2 раза в сутки 3 раза в неделю

1. Ацикловир в дозе 30 мг/кг/сут, разделенной на 3 введения (по 10 мг/кг каждые 8 часов) в виде медленной инфузии в течение 10-14 дней

1. Интерфероны (виферон, генферон) 2 раза в сутки в течение 3 недель ректально. Далее в течение 3 месяцев 2 раза в сутки 3 раза в неделю. 2. В терапии генерализованной инфекции или микст-инфекции также использовали иммуноглобулин человеческий нормальный в виде инфузии 1 раз в сутки № 3

Хламидиоз, уреоплазмоз, микоплазмоз

1. Джозамицин (вильпрофен солютаб) 40– 50 мг/кг/сут в 2-3 приема в течение 10-14 дней

1. Интерфероны (виферон, генферон) 2 раза в сутки в течение 3 недель ректально. Далее в течение 3 месяцев 2 раза в сутки 3 раза в неделю. 2. В терапии генерализованной инфекции или микст-инфекции также использовали иммуноглобулин человеческий нормальный в виде инфузии 1 раз в сутки № 3

Токсоплазмоз

1. Спирамицин (ровамицин) в дозе 100 мг/ кг/сут в 3 приема в течение 2 мес. 2. Далее пириметамин 2 мг/кг/сут в течение 2 дней, затем по 1 мг/кг/сут в течение 4-6 нед., далее по 1 мг/кг 3 раза в неделю до 2 мес. 3. Во время использования пириметамина фолиновая кислота 5-10 мг 3 раза в день. 4. Сульфадиазин 50-100 мг/кг/сут (в комбинации с пириметамином). * В течение первого года несколько курсов пириметамин + сульфадиазин с перерывом 1,5 месяца. В перерыве спирамицин в дозе 100 мг/кг/сут в 3 приема

ВПГ

Краснуха

При отсутствии положительного эффекта на фоне терапии ВУИ выполнялось хирургическое лечение. У 29 (41,42%) пациентов хирургическая коррекция нарушений ликвороциркуляции осуществлялась после терапии ВУИ. Необходимыми условиями хирургической коррекции нарушений ликвородинамики являлись нормальные показатели ликвора. При проведении шунтирующей операции выбор типа шунта производился на основании результатов ликворотензометрии. У 16 (22,86%) детей первично консервативная терапия ВУИ не проводилась в связи с выраженным прогрессированием интракраниальной гипертензии. Этим детям первым этапом выполнялась шунтирующая операция.

1. Интерфероны (виферон, генферон) 2 раза в сутки в течение 3 недель ректально. Далее в течение 3 месяцев 2 раза в сутки 3 раза в неделю. 2. Иммуноглобулин человеческий нормальный в виде инфузии 1 раз в сутки № 3 У 24 (34,28%) пациентов с нарушениями ликвороциркуляции на фоне ВУИ был вентрикулит. При наличии вентрикулита в сочетании с нарастающей гипертензией проводилась терапия инфекционного процесса, а также наружное дренирование с интратекальным введением антибактериальных препаратов. После санации ликвора был имплантирован шунт. Летальность составила 5,7%. У всех погибших пациентов был вентрикулит: 3 пациентам выполнялось наружное дренирование, 1 пациенту проводили разгрузочные вентрикулярные пункции с введение антибиотика интратекально. Двум детям после санации был установлен вентрикулоперитонеальный шунт, однако отмечалась повторная вспышка

Педиатрия

232

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Выводы 1. У детей с внутриутробной инфекцией встречаются все варианты нарушений ликвороциркуляции, однако характерно преобладание сочетаний различных вариантов нарушений ликвороциркуляции — у 31,4% пациентов, а также ликворных субдуральных скоплений — у 15,7%. 2. Расстройства ликвороциркуляции у детей с ВУИ часто сочетаются с патологией ЦНС. Среди аномалий развития головного мозга наиболее часто встречается гипоплазия мозжечка — в 20% наблюдений,

гипоплазия мозолистого тела — у 18,6%, аномалия Арнольда — Киари — у 15,7%, арахноидальные кисты — у 14,3%. 3. Наиболее частым этиологическим фактором у пациентов с нарушениями ликвороциркуляции на фоне ВУИ была цитомегаловирусная инфекция у 25,71% пациентов. 4. Разработанный алгоритм лечения нарушений ликвороциркуляции у пациентов с ВУИ в 32,85% наблюдений позволил избежать хирургической коррекции в связи с нормализацией процессов ликвороциркуляции. Помимо этого, адекватное хирургическое пособие на фоне специфической терапии привело к снижению осложнений, а также летальности и инвалидизации.

ЛИТЕРАТУРА 1. Flaherty A.W. The Massachusetts General Hospital Handbook of Neurology. — 2000. — Jan 1. — 105. 2. Геппе Н.А., Нестеренко О.С., Нагибина Н.С. и др. Пороки развития ЦНС у новорожденных с внутриутробной инфекцией // Педиатрия. — 1999. — № 5. — С. 42-44. 3. Детская неврология и нейрохирургия / С. Гескилл, А. Мерлин; Авт.предисл. Л. Лихтерман, Б. Лихтерман, Ред. Л. Лихтерман, Б. Лихтерман, Пер. с англ. А. Белова, В. Григорьева. — М.: Антидор, 1996. — 347 с. 4. Aicardi J. Diseases of the Nervous System in Childhood. — Mac Keith Press, 1998. 5. Harsh G.R., Rdvards M.S.B., Wilson C.B. Intracranial arachnoid cysts in children // J. Neurosurg. — 1986. — 64. — P. 835-842. 6. Naidich T.P., McLone D.G., Radkowski M.A. Intracranial arachnoid cysts // Pediatr Neurosci. — 1985. — 12. — P. 112-122. 7. Jaccard E., Tribolet N. // Neurochirurgie. — 1983. — Vol. 29. — P. 333-338.

8. Kaufman H.H., Childs T.L., Wagner K.A. et al // Acta neurochir. (Wien.). — 1984. — Vol. 72. — P. 197-209. 9. Исмагилов М.Ф., Поспелов С.Г. Врожденные аномалии развития нервной и других систем организма в зависимости от экологической обстановки в Республике Татарстан // Неврологический вестник. — 2005. — № 3-4. — С. 37-43. 10. Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., Зайченко Н.М., Гудукова Р.Г. Врожденные аномалии (пороки развития) в Российской Федерации // Детская больница. — 2003. — № 1. — С. 7-14. 11. Кудашов Н.И. Особенности терапии герпетического поражения головного мозга у новорожденных // РМЖ. — 2005. — Т. 13, № 17. — С. 1158 12. Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Алгоритм обследования беременных с высоким инфекционным риском // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 6. — С. 215. 13. ДЦП в «оковах» внутриутробной инфекции // [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.internews.uz/2008/10/27/ dcp-v-okovax-vnutriutrobnoj-infekcii/

REFERENCES 1. Flaherty A.W. The Massachusetts General Hospital Handbook of Neurology, 2000, Jan 1, 105. 2. Geppe N.A., Nesterenko O.S., Nagibina N.S. et al. CNS malformations in newborns with intrauterine infection. Pediatriya. 1999, no. 5, pp. 42-44 (in Russ.). 3. Geskill S., Merlin A. Detskaya nevrologiya i neyrokhirurgiya [Children’s Neurology and Neurosurgery]. Moscow: Antidor, 1996. 347 p. 4. Aicardi J. Diseases of the Nervous System in Childhood. Mac Keith Press, 1998. 5. Harsh G.R., Rdvards M.S.B., Wilson C.B. Intracranial arachnoid cysts in children. J. Neurosurg., 1986, 64, pp. 835-842. 6. Naidich T.P., McLone D.G., Radkowski M.A. Intracranial arachnoid cysts. Pediatr Neurosci., 1985, 12, pp. 112-122. 7. Jaccard E., Tribolet N. Neurochirurgie, 1983, vol. 29, pp. 333-338.

8. Kaufman H.H., Childs T.L., Wagner K.A. et al. Acta neurochir. (Wien.), 1984. vol. 72, pp. 197-209. 9. Ismagilov M.F., Pospelov S.G. Congenital anomalies of the nervous and other systems of the body, depending on the environmental situation in the Republic of Tatarstan. Nevrologicheskiy vestnik, 2005, no. 3-4, pp. 37-43 (in Russ.). 10. Bokeriya L.A., Stupakov I.N., Zaychenko N.M., Gudukova R.G. Congenital anomalies (birth defects) in the Russian Federation. Detskaya bol’nitsa, 2003, no. 1, pp. 7-14 (in Russ.). 11. Kudashov N.I. Features of treatment of herpetic lesions of the brain in infants. RMZh, 2005, vol. 13, no. 17, p. 1158 (in Russ.). 12. Ordzhonikidze N.V., Tyutyunnik V.L. Algorithm for pregnant women with a high risk of infection. RMZh, 2001, vol. 9, no. 6, p. 215 (in Russ.). 13. DTsP v “okovakh” vnutriutrobnoy infektsii [Cerebral palsy in “chains” of intrauterine infection], available at: http://www.internews. uz/2008/10/27/dcp-v-okovax-vnutriutrobnoj-infekcii/

вентрикулита, ухудшение наблюдалось в связи с развитием генерализованных воспалительных явлений.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

233

УДК 612.6.05-053.2

М.Н. ШВАРЦ, Т.А. ДУТОВА, И.И. СУВОРОВА Детская областная больница, 236017, г. Калининград, ул. Дмитрия Донского, д. 23

Клинический случай болезни Помпе (инфантильная форма) Шварц Марина Николаевна — врач-невролог неврологического отделения, тел.: (4012) 21-47-76, +7-911-071-90-40, e-mail: marina.shvartc@gmail.com Дутова Татьяна Александровна — заведующий неврологическим отделением, тел. (4012) 21-47-76 Суворова Ирина Ивановна — врач-невролог неврологического отделения,тел. (4012) 21-47-76 В статье описан случай наблюдения ребенка с установленным диагнозом болезни Помпе, клиническая картина заболевания и динамика изменений в состоянии ребенка на фоне ферментозаместительной терапии (ФЗТ) алглюкозидазой альфа (препарат зарегистрирован в России в 2014 г., применялся по жизненным показаниям). ФЗТ является единственным патогенетическим методом лечения болезни Помпе. Ключевые слова: болезнь Помпе, ферментозаместительная терапия.

M.N. SCHWARTZ, T.A. DUTOVA, I.I. SUVOROVA Children Regional Hospital, 23 Dmitry Donskoy St., Kaliningrad, Russian Federation, 236017

Clinical case of Pompe disease description (infantile onset form) Schwartz M.N. — neurologist of neurology department, tel.: (4012) 21-47-76, +7-911-071-90-40, e-mail: marina.shvartc@gmail.com Dutova T.A. — Head of neurology department, tel. (4012) 21-47-76 Suvorova I.I. — neurologist of neurology department, tel. (4012) 21-47-76

The case of child with confirmed Pompe disease is described in the article: clinical picture of the disease and clinical dynamics of patient condition receiving enzyme replacement therapy (ERT) by alglucosidase alpha (registered in Russia in 2014, used for vital need). ERT is the only possible pathogenetic treatment of Pompe disease. Keywords: Pompe disease, enzyme replacement therapy.

Болезнь Помпе — это гликогеновая болезнь II типа, редкое генетическое метаболическое расстройство, обусловленное врожденным отсутствием фермента лизосомальной альфа-глюкозидазы, необходимой для разрушения гликогена — вещества, которое является источником энергии для организма. История вопроса Ян Касьянус Помпе (J.C. Pompe), нидерландский патологоанатом, впервые в 1932 году в публикации «Идиопатическая гипертрофия миокарда» описал симптомы погибшего от пневмонии 7 месячного ребенка. Помимо проблем с сердцем у ребенка отмечалась общая слабость. Доктор сделал несколько образцов миокарда и под микроскопом обнаружил, что мышечная ткань деформирована накоплением субстанции, которая при дальнейших тестах была определена как гликоген. В том же году доктор М. Чар описал случай еще одного пациента со сход-

ной клинической картиной. В 1954 г. Д.Т. Кори опубликовал список различных гликогенозов, болезнь Помпе (БП) заняла в этом списке второе место, поэтому в последующем получила название гликогеноза II типа (GSD II) [1]. Эпидемиология В зависимости от страны и этнической принадлежности частота этого заболевания варьирует от 1:14 000 до 1:300 000 [2]. Генетика Ген, кодирующий кислую глюкозидазу (GAA;MIM* 606800), картирован на длинном плече 17 хромосомы (локус17q25). Мутация была расшифрована в 1989 г. и состоит из 20 экзонов, кодирующих последовательность из 952 аминокислот [3]. Белок-предшественник массой 110 КДа синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме и реплицируется под контролем белков-шаперонов. После завершения

Педиатрия

234

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

процесса гликозилирования в аппарате Гольджи промежуточный белок переносится в лизосомы, где происходит его распознавание с участием катионнезависимых рецепторов маннозо-6-фосфата (CIMPR) и в конечном итоге протеолиз на 2 изоформы массой 76 и 90 КДа. Функция белка GAA состоит в расщеплении в кислой среде гликозидных связей α‑1,4 и 1,6 гликогена с образованием глюкозы, которая затем активно транспортируется через мембрану лизосомы посредством специфического переносчика. Мутантные белки GAA разрушаются в цитозоле, в результате чего нарушается метаболизм гликогена и происходит его накопление в лизосомах. Клинические проявления в основном определяются патологическим накоплением гликогена, хотя патогенез заболевания этим не исчерпывается [4]. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Патогенез Дефект фермента кислой a-D-гликозидазы приводит к накоплению негидролизованного гликогена в лизосомах различных тканей, при этом наиболее серьезно повреждаются сердечные, скелетные мышцы и гладкая мускулатура («пенистые» клетки — при морфологическом исследовании). Дефект фермента проявляет себя в печени, почках, селезенке, мышцах, нервной ткани, лейкоцитах. Полученные в последнее время данные о патофизиологических механизмах заболевания подтверждают, что накопление гликогена в лизосомах вследствие биаллельной мутации в гене GAA приводит к целому каскаду событий: увеличению в объеме («раздуванию») и разрыву лизосом, дезорганизации внутриклеточного транспорта и межмембранных взаимодействий. Запускается процесс аутофагоцитоза, происходит перенасыщение клетки убихининовыми белками, и в конечном итоге клетка погибает. Клинические проявления варьируют. БП с ранним началом (инфантильная) возникает в первые месяцы жизни и характеризуется плаксивостью, снижением двигательной активности, генерализованной прогрессирующей мышечной слабостью, включая дыхательную мускулатуру. Наблюдается задержка психомоторного развития: ребенок не держит голову, не сидит, при пальпации может выявляться гипертрофия мышц. Выявляются трудности вскармливания за счет дисфагии, гипотрофия. Характерными признаками заболевания являются макроглоссия, выраженная кардиомегалия и гепатомегалия. Наблюдается расстройство дыхания, беспокойство или адинамия. Отмечаются отсутствие аппетита, задержка роста, мышечная гипотония. Увеличиваются размеры сердца, печени, почек, селезенки. Сердце приобретает шаровидную форму, в связи с гипертрофией миокарда появляются изменения ЭКГ. Возникают часто гипостатические пневмонии, бронхиты, ателектазы легких, наблюдаются миодистрофия, гипорефлексия, спастические параличи. Смерть больных наступает в возрасте до 1 года от сердечной или сердечно-легочной недостаточности. Болезнь Помпе с поздним началом манифестирует обычно на 2-3 десятилетии жизни. На начальных этапах болезни появляются снижение мышечной силы и атрофии проксимальных отделов нижних конечностей, в дальнейшем поражаются диафрагма и другие группы мышц, участвующие в акте дыхания, что приводит к легочной недостаточности и затруднению/нарушению дыхания во сне.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. При этом виде болезни происходит медленное прогрессирование и не поражается сердце. Поздняя форма, или болезнь Помпе с поздним дебютом, долго считалась относительно доброкачественной, однако в последнее время доказано, что она имеет тяжелое течение с быстрой инвалидизацией пациента. Клинические проявления Клинически заболевание проявляется у всех больных поражением мышечной ткани (миопатия), но различается по возрасту начала, вовлечения органов и скоростью прогрессирования. Миопатия, ярко выраженная у больных с инфантильной формой болезни Помпе, присутствующая в разной степени у всех пациентов более старшего возраста, приводит к прогрессирующей слабости мышц туловища, нижних конечностей и диафрагмы. Тяжелая кардиомегалия и кардиомиопатия выражены только у пациентов с инфантильной формой заболевания. Диагностика При исследовании сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), наблюдается повышение ее активности у всех пациентов с данным заболеванием. Наиболее высокая активность фермента, как правило, наблюдается при инфантильной болезни Помпе (до 2000 МЕ/л). Примерно у 95% пациентов с поздним началом также отмечается повышение уровня КФК. Активность сывороточных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) или лактатдегидрогеназа (ЛДГ), также повышена, что связано с процессами миолиза. Для подтверждения диагноза проводится определение активности кислой глюкозидазы в сухом пятне крови. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН. Лечение В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован препарат для фермент-заместительной терапии болезни — Майозайм® (алглюкозидаза альфа). ФЗТ при болезни Помпе направлена непосредственно на первичный дефект метаболизма путем внутривенного введения рекомбинантной кислой α-глюкозидазы человека для восполнения недостаточности фермента. Эффективность лечения зависит от стадии заболевания [6]. Приводим собственное наблюдение. Ребенок, Денис Т., 29.05.2012 г.р., город Калининград. Получает курсовое лечение (препарат Майозайм® с ферментозаместительной целью) в неврологическом отделении ДОБ. Анамнез жизни. Ребенок от 1-й беременности, на фоне ОРЗ на 7 и 22 неделях, без повышений температуры, угрозы прерывания на сроке 14-16 недель (стационарное лечение). На сроке 22 недели по УЗИ диагностирован ВПС плода. Роды в срок, с М=3190,0, рост 50 см, закричал сразу. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Состояние после рождения тяжелое, за счет нарушения гемодинамики (разлитой цианоз). Диагностирован ВПС: Дискордантное желудочково-артериальное соединение: транспозиция магистральных сосудов, ДМПП, ОАП. На 1 сутки жизни переведен в ОРИТ, оперирован — процедура Рашкинда (ДМПП увеличен до 5 мм), на 3 сутки жизни радикальная коррекция ВПС (транспозиция магистральных сосудов). Выписан домой через 1 месяц в удовлетворительном состоянии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. Формула развития: голову держит с 1,5 мес., переворачивается с 5 мес., сел в 7 мес., ползает по-пластунски с 8 мес., ползает на четвереньках и встает у опоры с 10 мес., ходит самостоятельно с 1 года 3 мес. Анамнез заболевания. С 4 суток жизни отмечалось увеличение печени до 2,5 см, после оперативного лечения ВПС размеры печени сократились до нормальных. В 3 месяца в ОАК отмечалась анемия, принимали препараты железа. При повторных анализах выявлено снижение лейкоцитов. В б/х анализе крови в 7 мес. выявлено повышение АЛТ до 317 Ед/л и АСТ до 398 Ед/л, ЩФ до 246 Ед/л и ЛДГ до 1247 Ед/л. В условиях ДОБ проводился дифференциальный диагноз между гепатитом и реактивной гепатопатией. Во время стац. лечения впервые выявлено снижение активности альфа-глюкозидазы. В II-2013 г. в лаборатории НБО МГНЦ РАМН был подтвержден диагноз: Болезнь Помпе. В III-2013 г. в лаборатории НБО МГНЦ РАМН проведена молекулярно-генетическая диагностика болезни Помпе (в 10 экзоне гена GAA обнаружено изменение нукле-

235

отидной последовательности, приводящее к замене с.1451С>Т). 07.05.13 г. по месту жительства проведен консилиум о необходимости проведения ферментозаместительной терапии алглюкозидазой альфа в дозировке 20 мг/кг каждые 2 недели. В мае-июне 2013 г. находился на обследовании и лечении в отделении медицинской генетики ФГБУ РДКБ, выписан с диагнозом: Дегенеративное заболевание нервной системы (G31.8). Гликогеноз II типа — болезнь Помпе. Задержка психомоторного развития. Сопутствующий: Корригированный ВПС — ТМС. Пролабирование a-v клапанов. Доброкачественная нейтропения. На момент начала ФЗТ (май 2013 г.) — выраженная диффузная мышечная гипотония, сила мышц снижена до 3-4-х баллов, преимущественно в мышцах нижних конечностей, мышцы тестовой консистенции, рефлексы резко снижены, коленные не вызываются. Мышцы при пальпации тестовой консистенции. При подъеме из положения сидя использует приемы миопата. Самостоятельно не ходит,

Таблица 1. Биохимический анализ крови 27.05.13

08.07.13

26.08.13

21.10.13

23.12.13

24.02.14

21.04.14

16.06.14

04.08.14

норма

Белок

56

61

58

60

67

57

69

59

62

51-73

Мочевина

3,2

3,5

2,8

4,5

3,2

5,7

6,2

4,7

4,9

1,4-6

Креатинин

29

48

56

51

42

47

35

42

43

10-62

Билирубин общий

3,9

5,4

4,8

3,9

6,2

5,7

11,7

5,2

5,9

2-13,7

Билирубин прямой

0

0,6

1,2

1,0

0,3

1,7

1,7

0

0,2

0,05.1

АЛТ

336

267

295

312

242

284

278

215

289

10-45

АСТ

479

376

315

279

327

288

291

273

262

10-42

КФК

2035

2215

2168

1840

1986

1217

1410

1649

1433

25175

ЛДГ

1596

1931

1527

1262

1891

2221

1327

980

1441

100320

Щелочная фосфатаза

170

224

187

329

211

415

227

158

221

50350

Глюкоза

5,3

4,3

5,1

5,2

4,2

5,3

5,2

4,8

5,2

3,55,8

Лактат

-

2,1

1,9

-

-

-

-

1,7

2,0

Мочевая кислота

-

-

228

-

-

315

307

-

-

Калий

4,2

4,2

4,15,3

Натрий

139

138,8

139146

Кальций

1,27

1,25

0,81,2

200415

Педиатрия

236

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 2. Динамика размеров органов брюшной полости и почек Показатель

Дата

Печень, мм Контуры

28.05.13

21.04.14

08.07.14

78x33

80x47

75x40

Ровные

Ровные

Ровные

Паренхима

Однородная

Однородная

Однородная

Эхогенность

Не изменена

Не изменена

Не изменена

11x7x13

12x8x12

13x9x15

Поджелудочная железа, мм Контуры Паренхима Эхогенность

Ровные

Ровные

Ровные

Однородная

Несколько неоднородная

Однородная

Не изменена

Не изменена

Не изменена

Стенки не изменены, просвет чистый, холедох не расширен

Просвет чистый, стенки не изменены, холедох не расширен

Не деформирован, стенки не изменены, просвет чистый, холедох не расширен

Селезенка, мм

Не увеличена

Не увеличена

Не увеличена

Паренхима

Не изменена

Не изменена

Не изменена

Желчный пузырь

Почки Правая

51x26(9) мм

58x26(9) мм

-

Левая

59x28(10) мм

61x28(9) мм

-

ЧЛС

Не расширена

Не расширена

-

Таблица 3. Динамика показателей Эхо-КГ. (Общее — «состояние после коррекции ТМС») Дата

30.05.13

27.03.14

08.07.14

КДР, мм

26

29

20

ФВ, %

69

74

71

ПП, мм

21x19

21x20

22х19

ЛП, мм

15

17

18

ПЖ, мм

10

12

15

МЖП, мм

4,0

4,5

5,5

ЗСЛЖ, мм

4,0

4,5

5,2

ЛА, мм

12

14

17

V max, см/с

135

129

145

PG, мм рт.ст.

7,0

6,7

8,0

Среднее давление, мм рт. ст.

14

19

17

АК, мм

13

16

18

V max, см/с

105

94

115

PG, мм рт. ст.

4,4

3,5

5,3

Потоков шунтирования крови через МПП не определяется

Потоков шунтирования крови через МПП не определяется

Потоков шунтирования крови через МПП не определяется

Пролапсы AV-клапанов

+

-

-

Регургитация на ТК (степень)

1

0-1

0-1

Регургитация на МК (степень)

0-1

0-1

0

Показатель

МПП

Примечание: КДР — конечный диастолический размер, ФВ — фракция выброса левого желудочка, ПП — правое предсердие, ЛП — левое предсердие, ПЖ — правый желудочек, МЖП — межжелудочковая перегородка, ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка, ЛА — легочная артерия, V max — максимальная скорость на клапане, PG — градиент давления на клапане, МПП — межпредсердная перегородка, ТК — трикуспидальный клапан, МК — митральный клапан

Педиатрия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г. стоит с поддержкой и у опоры, переступает вдоль опоры, произносит отдельные упрощенные слова. С 20.03.14 по 08.04.14 г. получал лечение в отделении медицинской генетики ФГБУ РДКБ с диангозом: Дегенеративное заболевание нервной системы (G31.8). Гликогеноз II типа — болезнь Помпе. Вторичный миопатический синдром. Задержка речевого развития. Соп.: Корригированный ВПС – ТМС. НК 0-I. Отмечена положительная динамика в развитии ребенка и по данным обследований. Повторным консилиумом подтверждена необходимость поддерживающего лечения препаратом Майозайм® в дозировке 20 мг/кг каждые 2 недели по жизненным показаниям. За прошедшие 15 месяцев на фоне регулярных курсов инфузии отмечена положительная динамика в развитии ребенка и выраженности миопатического синдрома. Помимо ФЗТ курсами получал: Элькар, Кудесан, Когитум, Нейромультивит, Церебролизин, массаж, ЛФК. На настоящий момент Состояние средней тяжести. Рост — 95 см, вес — 15 кг. Кожные покровы смуглые, чистые. На коже передней грудной клетки по средней линии — постоперационный рубец, в нижней трети левой голени рубец (после ПВК), рубец в паховой области (ЦВК). Видимые слизистые розовые, зев спокоен. Носовое дыхание не затруднено. Периферические лимфоузлы единичные безболезненные. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 30 в 1 мин. Сердечные тоны ритмичные, систолический шум. ЧСС 100 в 1 мин. Живот не увеличен, мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены. Стул, диурез в норме. В неврологическом статусе. В сознании. Менингознаков нет. Фенотипические особенности: эпикант, запавшая переносица, развернутые ноздри, дизотия, удлиненный фильтр, относительная макроглоссия, симптом «обсосанных» пальцев. ОГ=47,5 см. Б.р. закрыт, швы сомкнуты. ЧМН — глазные щели D=S, зрачки D=S, фотореакция (прямая, содружественная) в норме, легкое сходящееся альтернирующее косоглазие, движения глазных яблок в полном объеме, носогубные складки симметричны. Язык по средней линии. Нистагма, бульбарных нарушений нет. Глоточный и небный рефлексы живые. Аксиальные знаки отрицательные. ЛИТЕРАТУРА 1. Deduve C. From cytases to lysosomes. — Fed Proc. — 1964. — P. 2697–716. 2. Van der Ploeg A.T., Reuser A. Pompe’s disease // Lancet. — 2008. — 372. — P. 1342−53. 3. Hoefsloot L.H., Hoogeveen-Westerveld M., Reuser A.J. et al. Characterization of the human lysosomal alpha-glucosidase gene // Biochem. J. — 1990. — 272 (2). — P. 493-7.

REFERENCES 1. Deduve C. From cytases to lysosomes., Fed Proc., pp. 2697–716. 2. Van der Ploeg A.T., Reuser A. Pompe’s disease. Lancet, 372, pp. 1342−53. 3. Hoefsloot L.H., Hoogeveen-Westerveld M., Reuser A.J. Characterization of the human lysosomal alpha-glucosidase Biochem. J., 1990, 272 (2), pp. 493-7.

1964, 2008, et al. gene.

237

Двигательные навыки: голову держит, переворачивается, сидит, ходит самостоятельно, поднимается по лестнице с поддержкой за одну руку. Походка с легким миопатическим компонентом. Сила снижена в нижних конечностях до 4 баллов. Тонус мышц снижен диффузно, до умеренного в нижних конечностях. Мышцы при пальпации плотноватой консистенции. При подъеме из положения сидя реже использует миопатические приемы.. СПР с рук S=D, снижены, коленные и ахилловы резко снижены, патологических кистевых знаков нет, сомнительный рефлекс Бабинского справа. Брюшные рефлексы: верхние D≤S, средние и нижние быстро истощаются, D=S. Расстройств чувствительности не выявлено. В позе Ромберга не стоит по возрасту, точные пробы не выполняет. Игрушки и предметы захватывает без интенции. Окружающим интересуется. Игрушками манипулирует. Речь из отдельных слов, коротких фраз. Динамика лабораторно-инструментальных данных При проведении ЭНМГ также отмечается положительная динамика: в сравнении с 2013 г. сохраняется смешанный тип нарушений регуляции мышечного тонуса: супрасегментарного характера (отмечается уменьшение залповой активности), признаки снижения функционального состояния n. peroneus dex и sin по типу аксонопатии (увеличение показателей СРВ). Заинтересованности сегментарного аппарата на уровне шейного и поясничного утолщений в настоящее время не определяется. Отмечается увеличение абсолютных величин СРВ по n. medianus dex и sin, n. tibialis dex и sin до нормальных возрастных величин. Динамика лабораторных показателей, данных ЭХО-КС и УЗИ ОБП представлена в таблицах 1-3. Заключение Несмотря на сохраняющееся в литературе мнение [5, 6] о крайне невысокой продолжительности жизни детей с установленным диагнозом инфантильной формы болезни Помпе, приведенный случай показывает, что на данном этапе в условиях непрерывной ферментозаместительной терапии возможна не только остановка прогрессирования клинической картины заболевания, но и обратное развитие отдельных симптомов с улучшением качества жизни таких больных. 4. Fukuda T., Ewan L., Bauer M. et al. Dysfunction of endocytic and autophagic pathways in a lysosomal storage disease // Ann. Neurol. — 2006. — 59. — P. 700-8. 5. П/ред. Яхно Н.Н., Штульмана Д.Р. Болезни нервной системы: Рук-во для врачей. — М.: Медицина, 2001. — Т. 1. — С. 600–601. 6. П/ред. Баранова А.А. и Намазовой-Барановой Л.С. Атлас редких болезней. — 2013. — С. 81-84.

4. Fukuda T., Ewan L., Bauer M. et al. Dysfunction of endocytic and autophagic pathways in a lysosomal storage disease. Ann. Neurol.. 2006, 59, pp. 700-8. 5. Bolezni nervnoy sistemy: Ruk-vo dlya vrachey, pod red. Yakhno N.N., Shtul’mana D.R. [Diseases of the nervous system: Hand-in for physicians. Ed. by Yahno N.N., Shtulman D.R.]. Moscow: Meditsina, 2001. Vol. 1. Pp. 600–601. 6. Atlas redkikh bolezney, pod red. Baranova A.A., NamazovoyBaranovoy L.S. [Atlas of Rare Diseases. Ed. by A.A. Baranov and Namazova-Baranova L.S.]. 2013. Pp. 81-84.

Педиатрия

238

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.33-018.25-078-053.2

Н.И. ПАРОЛОВА1,3, М.А. ДМИТРИЕНКО2, П.В. АНТОНОВ3, М.Б. ЕГОРОВА1, Е.Ф. ГОРБУНОВ3 Детская городская клиническая больница № 5 им. Н.Ф. Филатова, 192289, г. Санкт-Петербург, ул. Бухарестская, д. 134 2 ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики», 199034, г. Санкт-Петербург, 17 линия В.О., д. 4-6 3 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

1

Быстрый уреазный ХЕЛПИЛ®-тест в диагностике инфекции Helicobacter pylori у детей Паролова Наталья Ивановна — кандидат медицинских наук, эндоскопист Детской городской клинической больницы № 5 им. Н.Ф. Филатова, доцент кафедры гастроэнтерологии ФПК и ПП, тел. (812) 778-06-61, e-mail: parolova@rambler.ru Дмитриенко Марина Александровна — кандидат медицинских наук, генеральный директор, тел. (812) 380-76-99, e-mail: m_dmitrienko@amamed.ru Антонов Павел Владимирович — заведующий отделением перинатальной патологии Городского патологоанатомического бюро, доцент кафедры патологии медицинского факультета СПбГУ, e-mail: anpavel@bk.ru Егорова Мария Владимировна — врач-патологоанатом, тел. (812) 400-04-10, e-mail: marboreg@bk.ru Горбунов Евгений Федорович — заведующий ПАО ДГКБ № 5 им. Н.Ф. Филатова, доцент кафедры патологии медицинского факультета, e-mail: gorbunov-68@mail.ru Целью работы являлась оценка эффективности применения быстрого уреазного теста ХЕЛПИЛ® (ООО «АМА», г. Санкт-Петербург) при диагностике инфекции Helicobacter pylori у детей с гастродуоденальной патологией, поступивших в стационар Детской городской клинической больницы № 5 им. Н.Ф. Филатова в период 2012-2014 гг. Было проведено диагностическое исследование для сравнения данных быстрого уреазного теста ХЕЛПИЛ® и результатов морфологического метода обнаружения бактерии Helicobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка. Быстрый уреазный тест ХЕЛПИЛ® показал высокую клиническую эффективность. Чувствительность теста составила 89,4%, специфичность — 92,9%. Ключевые слова: быстрый уреазный тест, ХЕЛПИЛ®, Helicobacter pylori у детей. Бактерия Helicobacter pylori характеризуется высокой уреазной активностью, определение которой в биоптатах слизистой оболочки желудка наряду с гистологическим методом служит важным аспектом диагностики этой инфекции.

N.I. PAROLOVA1,3, M.A. DMITRIENKO2, P.V. ANTONOV3, M.B. EGOROVA1, E.F. GORBUNOV3 1 Children City Clinical Hospital № 5 named after N.F. Filatov, 134 Bukharestskaya St., St. Petersburg, Russian Federation, 192289 2 AMA Co LTd, 4-6 17th Line of Vasilievsky Island, St. Petersburg, Russian Federation, 199034 3 St. Petersburg State Pediatric Medical University, 2 Litovskaya St., St. Petersburg, Russian Federation, 194100

AMA® Rapid Urease Test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children Parolova N.I. — Phd, endoscopist of Children City Clinical Hospital № 5 named after N.F. Filatov, Associate Professor of the Department of gastroenterology of Advanced Training Faculty and professional retraining, tel. (812) 778-06-61, e-mail: parolova@rambler.ru Dmitrienko M.A. — Phd, Director General, tel. (812) 380-76-99, e-mail: m_dmitrienko@amamed.ru Antonov P.V. — Head of Department of perinatal pathology of the City anatomicopathological bureau, Associate Professor of Pathology Department of Medical Faculty of St. Petersburg State University, e-mail: anpavel@bk.ru Egorova M.V. — pathologist, tel. (812) 400-04-10, e-mail: marboreg@bk.ru Gorbunov E.F. — Head of Public Joint-Stock Company Children City Clinical Hospital № 5 named after N.F. Filatov, Associate Professor of the Department of Pathology of Medical Faculty, e-mail: gorbunov-68@mail.ru

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

239

The aim of the work was to evaluate the effectiveness of AMA® Rapid Urease Test (AMA Co Ltd, St. Petersburg, Russia) in the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children with gastroduodenal disease admitted to Children City Clinical Hospital № 5 named after N.F. Filatov in the period of 2012-2014. Diagnostic study was conducted to compare the data of AMA Rapid Urease Test and results of morphological method of detection of the bacterium Helicobacter pylori in gastric mucosal biopsies. AMA® Rapid Urease Test showed high clinical effectiveness. Sensitivity of the test was 89.4%, specificity — 92.9%. Key words: rapid urease test, AMA® RUT, Helicobacter pylori in children. The bacterium Helicobacter pylori is characterized by high urease activity, definition of which in gastric mucosa biopsies along with histological method is an important aspect of diagnosis of the infection.

Согласно рекомендациям 3 и 4-го Маастрихтского соглашения от 2005 и 2012 года при проведении диагностической фиброэзофагогастродуо­ деноскопии следует применять быстрый уреазный тест [1, 2]. В России в рутинной диагностике Helicobacter pylori широкое распространение в условиях стационара получил быстрый уреазный ХЕЛПИЛ®-тест, в основе которого лежит метод определения бактерии по изменению цвета индикаторного диска тест-системы при активности уреазы в биоптате слизистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Применение ХЕЛПИЛ®-теста не требует инкубирования, проводится при комнатной температуре, не нарушает целостность тестируемых биоптатов, что позволяет проводить их дальнейший анализ другими доступными методами (гистологический, бактериологический, ПЦР и т.д.). Использование в быстром уреазном тесте ХЕЛПИЛ® волокнистого носителя и эффективной индикаторной системы позволяет производить оценку результат уже через 3 минуты после помещения биоптата на индикаторный диск. Материал и методы Исследование проводилось на базе Детской городской клинической больницы № 5 им. Н.Ф. Филатова, г. Санкт-Петербург. Обследовано 1824 детей в возрасте от 7 до 17 лет, с заболеваниями гастродуоденальной зоны. Всем детям выполнялась диагностическая фиброэзофагогастродуоденоскопия по стандартной методике со взятием биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка с последующим выполнением быстрого уреазного ХЕЛПИЛ®-теста (ООО «АМА», г. Санкт-Петербург) сразу после завершения эндоскопического обследования. Через 3 минуты производилась оценка результата уреазного теста, а исследованный биоптат фиксировался в 10% растворе нейтрального формалина с целью дальнейшей транспортировки в патологоанатомическое отделение, где осуществлялась диагностика Helicobacter pylori морфологическим методом с окраской гистологических срезов методом Гимзы и использованием стандартной визуально-аналоговой шкалы [3]. При анализе данных гистологического исследования учитывалось не только наличие бактерии, но и процентное соотношение ее бактериальных и кокковых форм, их локализация (на поверхности, в ямках). Результаты Согласно данным морфологического обследования биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка, бактерия Helicobacter pylori была обнаружена у 1116 пациентов (61%); из них у 219 детей (19,6%) — 7-9 лет, у 357 детей (32%) — 10-14 лет, у 540 детей (48,4%) — 15-17 лет. Эти

данные еще раз свидетельствуют в пользу возрастания частоты инфицированности бактерией Helicobacter pylori с возрастом [4, 5, 10, 11]. Среди 708 детей с Helicobacter pylori-отрицательным статусом не было выявлено существенных возрастных различий. При сопоставлении данных двух методов обследования, ложно-положительный результат быстрого уреазного теста ХЕЛПИЛ® имел место в 79, ложно-отрицательный — в 75 случаях. Таким образом, чувствительность ХЕЛПИЛ®-теста составила 89,4%, специфичность — 92,9%, что соответствует литературным данным [6-9]. При оценке гистологических данных у детей с ложно-отрицательными результатами быстрого уреазного теста ХЕЛПИЛ® было обнаружено, что в 53,3% имела место обсемененность кокковыми формами от единичных бактерий до равного соотношения с бациллярными формами с преимущественной локализацией в ямках (в 67,7% случаев). На наш взгляд, высоких показателей чувствительности и специфичности удалось достичь с помощью: • строгого соблюдения методики тестирования, рекомендованной производителем, с исключением проведения быстрого уреазного теста на фоне приема антисекреторных препаратов, эрадикационной терапии и/или препаратов висмута [1, 2]; • использования чистых, сухих, не загрязненных растворами одноразовых пинцентов для снятия биоптатов слизистой оболочки желудка с эндоскопических щипцов и помещения их на тест-систему ХЕЛПИЛ®; • взятия больших биопатов слизистой оболочки желудка, а не компонентов слизи; • одноразового использования бланка тестсистемы ХЕЛПИЛ® с текущим сроком годности; • оценки результата не позднее 3 минутного интервала после помещения биоптата слизистой оболочки желудка на тест-систему ХЕЛПИЛ®; • быстрой (в течение 24 часов) транспортировки биоптатов слизистой оболочки желудка, фиксированных в 10% растворе нейтрального формалина, на гистологическое обследование. Выводы 1. При строгом соблюдении методики ХЕЛПИЛ®тест является дешевым, быстрым и удобным методом диагностики инфекции Helicobacter pylori, характеризующийся высокими показателями чувствительности и специфичности. 2. Ложно-отрицательный результат при диагностике инфекции с помощью ХЕЛПИЛ®-теста отмечается при слабой обсемененности слизистой оболочки кокковыми формами с преимущественной локализацией в ямках.

Педиатрия

240

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. Guidelines for management of H.pylori infection. Summary of the Maastricht-3 2005 consensus report. Suchasna Gastroenterol. — 2005. — 25 (5). — P. 84-87. 2. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of management of H. pylori infection – the Maastricht- IV/ Florence Consensus Report. Gut. — 2012. — 61. — P. 646-664. 3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. — М.: Триада-Х, 1998. — С. 96-97. 4. Афанасенкова Т.Е., Никитин Г.А., Ильющенков П.А., Руссиянов В.В. Распространенность обострений заболеваний желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori, в зависимости от возраста, пола и времени года // Врач-аспирант. — 2013. — № 2.3 (57). — 392. 5. Акимов А.А. Распространенность и клинико-эндоскопические сопоставления при HELICOBACTER PYLORI — инфекции у детей школьного возраста: автореф. дис. … к. м. н. — Санкт-Петербург, 1999. — С. 5, 9. 6. Базикян Э.А., Маев И.В., Николаева Е.Н. и др. Сравнение инвазивных и неинвазивных методов выявления Helicobacter pylori в

желудке и полости рта у больных с кислотозависимыми заболеваниями // РЖГГК. — 2008. — № 4. — С. 32-37. 7. Барышникова Н.В. Актуальные проблемы диагностики хеликобактериоза // Экпериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2009. — № 2. — С. 50-54. 8. Конорев М.Р., Матвеенко М.Е., Крылов Ю.В. и др. Сравнительная оценка эффективности быстрого уреазного теста Хелпил для диагностики Helicobacter pylori в желудке и двенадцатиперстной кишке // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2012. — № 3. — С. 63-72. 9. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков ПЛ. и др. HELICOBACTER PYLORI: распространенность, диагностика, лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 2. — С. 3-7. 10. Леонтьева Н.И. Клинико-патогенические аспекты хеликобактериоза: диагностика и тактика лечения: дис. … д. м. н. — Мос­ ква, 2012. — С. 25. 11. Щербаков П.Л. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori. из кн. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии В.Т. Ивашкин, Ф. Мерго, Т.Л. Лапина. — М.: Триада-Х, 1999. — С. 14-20.

REFERENCES 1. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. Guidelines for management of H.pylori infection. Summary of the Maastricht-3 2005 consensus report. Suchasna Gastroenterol., 2005, 25 (5), pp. 84-87. 2. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of management of H. pylori infection – the Maastricht- I. Florence Consensus Report. Gut., 2012, 61, pp. 646-664. 3. Afanasenkova T.E., Nikitin G.A., Il’yushchenkov P.A., Russiyanov V.V. Prevalence of diseases of the stomach exacerbations associated with Helicobacter pylori, depending on the age, sex and time of year. Vrach-aspirant, 2013, no. 2.3 (57), 392 (in Russ.). 4. Akimov A.A. Rasprostranennost’ i kliniko-endoskopicheskie sopostavleniya pri Helicobacter pylori – infektsii u detey shkol’nogo vozrasta: avtoref. dis. … k. m. n. [Prevalence and clinical and endoscopic comparison with Helicobacter pylori – infection in schoolage children. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Saint Petersburg, 1999. Pp. 5, 9. 5. Aruin L.I., Kapuller L.L., Isakov V.A. Morfologicheskaya diagnostika bolezney zheludka i kishechnika [Morphological diagnosis of diseases of the stomach and intestines]. Moscow: Triada-Kh, 1998. Pp. 96-97. 6. Bazikyan E.A., Maev I.V., Nikolaeva E.N. et al. Comparison of invasive and non-invasive methods for detection of Helicobacter

pylori in the stomach and oral cavity in patients with acid-dependent diseases. RZhGGK, 2008, no. 4, pp. 32-37 (in Russ.). 7. Baryshnikova N.V. Actual problems of diagnosis helikobakterioza. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2009, no. 2, pp. 50-54 (in Russ.). 8. Konorev M.R., Matveenko M.E., Krylov Yu.V. et al. Comparative evaluation of rapid urease test to diagnose Helpil Helicobacter pylori in the stomach and duodenum. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya, 2012, no. 3, pp. 63-72 (in Russ.). 9. Lazebnik L.B., Vasil’ev Yu.V., Shcherbakov P.L. et al. Helicobacter pylori: prevalence, diagnosis, treatment. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2010, no. 2, pp. 3-7 (in Russ.). 10. Leont’eva N.I. Kliniko-patogenicheskie aspekty khelikobakterioza: diagnostika i taktika lecheniya: dis. … d. m. n. [Clinical-pathogenic aspects helikobakterioza: diagnosis and treatment strategy. Synopsis of dis. Dr med. Sci.]. Moscow, 2012. P. 25. 11. Shcherbakov P.L. Epidemiologiya infektsii Helicobacter pylori [The epidemiology of infection Helicobacter pylori]. Helicobacter pylori: revolyutsiya v gastroenterologii. Moscow: Triada-Kh, 1999. Pp. 14-20.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

241

УДК 616.233-002-036.11-053.2-08

Т.Г. МАЛАНИЧЕВА, Н.В. ЗИАТДИНОВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Рациональная антибактериальная терапия при острых бронхитах у детей Маланичева Татьяна Геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 268-58-21, e-mail: tgmal@mail.ru Зиатдинова Нэлли Валентиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 268-58-21, e-mail: ziatdin@mail.ru

Цель работы — изучить эффективность антибактериальной терапии с использованием защищенного пенициллина — препарата Амписид у детей с острыми бронхитами, имеющих показания для назначения системной антибактериальной терапии. Обследовано 34 ребенка от 1 года до 12 лет с острым бронхитом, имеющих показания для назначения антибиотиков. Применение препарата Амписид в дозе 40 мг/кг 2 раза в день в течение 5-6 дней в составе комплексной терапии острого бронхита приводит к общей терапевтической эффективности в 76,5% случаев. Это проявляется положительной динамикой со стороны клинических симптомов заболевания: быстрым снижением температуры тела, уменьшением симптомов интоксикации, исчезновения кашля и хрипов в легких. Препарат Амписид может быть рекомендован к применению при остром бронхите у детей, имеющих показания для назначения системных антибиотиков. Ключевые слова: острый бронхит, дети, антибактериальная терапия, антибиотик «Амписид».

T.G. MALANICHEVA, N.V. ZIATDINOVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Rational antibacterial therapy in case of acute bronchitis in children Malanicheva T.G. — D. Med. Sc., Professor of the Department of propedeutics of childhood diseases and departamental pediatrics with a course of childhood diseases of the medical faculty, tel. (843) 268-58-21, e-mail: tgmal@mail.ru Ziatdinova N.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of propedeutics of childhood diseases and departamental pediatrics with a course of childhood diseases of the medical faculty, tel. (843) 268-58-21, e-mail: ziatdin@mail.ru Goal of the research — the study of the effectiveness of antibacterial therapy using the protected penicillin — Ampisid drug in children with acute bronchitis, with indications for use of systemic antibacterial therapy. The study involved 34 children from 1 year to 12 years with acute bronchitis eligible for prescribing antibiotics. Use of the drug Ampisid in an amount of 40 mg / kg, two times per day for 5-6 days in the complex therapy of acute bronchitis results in overall therapeutic effectiveness in 76,5% of cases. This is manifested by the positive dynamics of clinical symptoms: rapid decrease in body temperature, reducing the symptoms of intoxication, disappearance of cough and rale in lungs. Ampisid drug can be recommended for use in case of acute bronchitis in children who are eligible for systemic antibiotics. Key words: acute bronchitis, children, antibiotic therapy, antibiotic «Ampisid».

Острый бронхит является одним из распространенных заболеваний дыхательных путей в детском возрасте [1, 2] и в большинстве случаев имеет вирусную этиологию (респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, вирус гриппа и парагриппа). Лечение острого бронхита включает воздействие на этиологический фактор, патогенетическую и симптоматическую терапию [3, 4]. При вирусной этиологии острого бронхита лечение состоит из патогенетической и симптоматической терапии. Несмотря на пре-

имущественно вирусную этиологию острого бронхита, имеются показания для назначения антибактериальной терапии: наличие выраженных симптомов интоксикации и выраженной гипертермии (более 3 дней), затяжное течение заболевания болезни без тенденции к ее разрешению в течение 7-10 дней, клиническая и клинико-рентгенологическая картина бронхиолита, наличие выраженного трудно поддающегося терапии бронхообструктивного синдрома, наличие у ребенка благоприятного преморбидного фона, способного соз-

Педиатрия

242

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

давать реальную угрозу развития пневмонии (недоношенность, особенно у детей первого полугодия жизни, гипотрофия 2 и 3 степени, тяжелая энцефалопатия, наличие врожденных аномалий развития [4, 5]. Исходя из вышеизложенного, целью нашей работы явилось изучение эффективности антибактериальной терапии с использованием защищенного пенициллина — прапарата Амписид у детей с острыми бронхитами, имеющих показания для назначения системной антибактериальной терапии. Для оценки эффективности системного антибиотика Амписид под наблюдением находилось 34 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет с острым бронхитом, имеющие показания для назначения антибиотиков. У пациентов отмечалась выраженная интоксикация и фебрильная температура более 3-х дней. Дети от 1 года до 3-х лет составили 35,3%, от 3 до 6 лет — 44,1%, от 7 до 12 лет — 20,6%. Мальчики — 52,9%, девочки — 47,1%. Лечение до назначения антибиотика включало в себя: интерфероны или индукторы интерферонов, муколитики, отхаркиваюшие препараты, жаропонижающие средства. Изучение клинической картины заболевания показала, что повышение температуры более 3-х дней от 38 до 39°С отмечалось у 76,5%, выше 39°С — у 23,5%. Слабость, вялость, снижение аппетита отмечались у всех пациентов. Анализ характера кашля показал, что у 58,8% детей имел место сухой непродуктивный кашель, а у 41,2% — влажный кашель с трудноотделяемой мокротой. В легких выслушивалось жесткое дыхания, диффузные сухие разнокалиберные влажные хрипы. Перкуторно над легкими определялся легочной звук. Рентгенография органов грудной клетки выявила усиление легочного рисунка в прикорневых и нижнемедиальных отделах, усиление перибронхиального рисунка, снижение структурности корней. Очаговые и инфильтративные изменения на рентгенограмме легких не выявлялись. С учетом выявленных показаний пациентам назначался системный антибиотик Амписид в составе комплексной патогенетической и симптоматической терапии острого бронхита. Амписид относится к защищенным пенициллинам (ампициллин/сульбактам). Основной компонент Амписида, который действует бактерицидно в отношении большинства штаммов микроорганизмов — ампициллин. Он эффективно уничтожает грамположительные и грамотрицательные бактерии, нарушая синтез мембран клеток-мишений в фазе размножения. Однако многие патогенные микробы за последние годы вырабатывают специфические ферменты, β-лактамазы, которые блокируют действие ампициллина, что проявляется устойчивостью к антибиотику. Вторая составляющая Амписида — ингибитор β-лактамаз — сульбактам, который эффективен только в отношении Pseudomonas cepacia, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria spp., Moraxella catarrhalis. Основное действие сульбактама связано со способностью ингибировать β-лактамазы, повышая бактерицидные свойства ампициллина. Таким образом, сульбактам выступает синергистом ампициллина, делая ранее устойчивые штаммы бактерий чувствительными к антибиотику. Учитывая широкий спектр действия препарата, активность в отношении ключевых возбудителей заболеваний нижних дыхательных путей: S.pneumoniae, H.influenzae; для ряда пациентов + S.aureus и энтеробактерии, в том числе резистентных штаммов, а также хороший профиль

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. безопасности и удобство применения препарат Амписид может выть препаратом первого выбора для проведения эмпирической антибактериальной терапии. У Амписида широкий выбор лекарственных форм. Имеются не только пероральные формы (таблетки, суспензия), но и инъекционные формы для проведения внутримышечных инъекций. Это позволяет по показаниям проводить ступенчатую терапию с помощью препарата Амписид. Амписид назначался перорально в дозе 40 мг/кг 2 раза в сутки в течение 5-6 дней в составе комплексной терапии острого бронхита (муколитики, отхаркивающие препараты, жаропонижающие средства). Пациентам проводились углубленное клиническое и параклиническое обследования, рентгенография органов грудной клетки. Терапию оценивали как эффективную в случае снижения температуры тела, уменьшения интоксикации, улучшения клинических симптомов заболевания (прекращение кашля и хрипов в легких). При оценке клинической эффективности выделяли очень высокую эффективность, высокую, удовлетворительную и низкую. Очень высокая — снижение температуры, уменьшение интоксикации в первые 24 часа от начала лечения, полное прекращение кашля и хрипов через 3-5 дней лечения, отсутствие субъективных жалоб. Высокая — снижение температуры, уменьшение интоксикации через 48 часов от начала терапии, полное прекращение кашля и хрипов через 5 дней лечения, заметное уменьшение выделения мокроты. Удовлетворительная — снижение температуры через 72 часа лечения, полное прекращение кашля и хрипов через 6-8 дней лечения. Низкая — снижение температуры более чем через 72 часа от начала лечения, прекращение кашля через 9-10 дней лечения. Нулевая — отсутствие улучшения или ухудшение симптомов. Анализ данных показал, что у пациентов с острым бронхитом на фоне проводимой терапии положительный клинический эффект отмечался в 76,5% случаев, что проявилось в снижении температуры тела в течение 24-48 часов, значительного уменьшения интоксикации. Симптомы острого бронхита, такие как кашель, хрипы в легких купировались в среднем на 5-й день от начала антибактериальной терапии. Так, (рис. 1) очень высокая клиническая эффективность отмечалась у — 47,1%, высокая — 29,4%, низкая — у 23,5%, нулевая — 0%. Рисунок 1. Клиническая эффективность системного антибиотика Амписид у детей с острым бронхитом, имеющим показания к антибактериальной терапии.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

243

Так, у детей с острым бронхитом на фоне приема системного антибиотика Амписид в составе комплексной терапии снижение фебрильной температуры в первые 24 часа имело место у 47,1% детей, через 24-48 часов — у 32,3%, а через 72 часа и более — только у 20,6%. На фоне снижения температуры отмечалось значительное улучшение самочувствия ребенка, повышение аппетита, то есть значительно быстро купировались симптомы интоксикации. Средний срок нормализации температуры и симптомов интоксикации на фоне антибактериальной терапии составил 2,0+0,5 дня. На фоне назначения антибиотика Амписид в составе комплексно терапии отмечалась положительная динамика симптом острого бронхита. У пациентов с сухим малопродуктивным кашель он стал влажным, более продуктивным. У пациентов с влажным кашлем улучшилось отхождение мокроты. Отсутствие кашля к 5 дню от начала заболевания имело место в у 55,9% детей, к 7 дню — у 23,5% и к 10 дню — у 11,8%, а после 10 дня — у 8,8%. Средний срок исчезновения кашля составил 7,5+0,5 дня. Анализ аускультативной картины в легких показал, что на фоне проводимой терапии в наблюдаемой группе детей хрипы исчезли на 3-й день от начала лечения у 38,2% больных, на 5-й день — у 70,6%, а к 7 дню — у всех пациентов, Средний срок исчезновения хрипов в легких у детей составил 4,2+0,4 дня. При оценке качества проводимой терапии с использованием системного антибиотика Амписид выделяли отличную, хорошую, удовлетворительную и неудовлетворительную переносимость препарата. Отличная переносимость препарата — полное купирование симптомов заболевания, никаких побочных эффектов, хорошая — умеренное ослабление симптомов, полное отсутствие побочных эффектов, удовлетворительная — некоторое улучшение, минимальные побочные эффекты, неудовлетворительная — улучшения нет, выявлены побочные эффекты, требующие прекращения курса лечения Оценка переносимости препарата Амписид родителями детей и самими пациентами показала (рис. 2), что в 88,2% случаев пациенты с острым бронхитом отмечали высокую и хорошую переносимость, удовлетворительная — у 11,8%. Побочные

действия отмечались только в 5,8% в виде аллергическая сыпь, и у 2,9% — диарейного синдрома. Побочные эффекты были незначительными и не требовали отмены препарата.

ЛИТЕРАТУРА 1. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. Российское респираторное общество, 2009. — 18 с. 2. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей раннего возраста // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2004. — № 1. — С. 40-50.

3. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Муколитическая и отхаркивающая фармакотерапия при заболеваниях легких у детей. — М.: Медпрактика-М, 2013. — 120 с. 4. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста // Г.А. Самсыгина и др. Под редакцией Г.А. Самсыгиной. — М.: Миклош, 2006 — 279 с. 5. Делягин В.М., Быстрякова Н.Ю. Антибактериальные и мукоактивные препараты. — М.: Алтус, 1999. — 70 с.

REFERENCES 1. Klassifikatsiya klinicheskikh form bronkholegochnykh zabolevaniy u detey [Classification of the clinical forms of bronchopulmonary diseases in children]. Rossiyskoe respiratornoe obshchestvo, 2009. 18 p. 2. Zaytseva O.V. Bronchial obstruction in infants. Allergologiya i immunologiya v pediatrii, 2004, no. 1, pp. 40-50 (in Russ.).

3. Mizernitskiy Yu.L., Mel’nikova I.M. Mukoliticheskaya i otkharkivayushchaya farmakoterapiya pri zabolevaniyakh legkikh u detey [Mucolytic and expectorant drug therapy for lung disease in children]. Moscow: Medpraktika-M, 2013. 120 p. 4. Samsygina G.A. et al. Infektsii respiratornogo trakta u detey rannego vozrasta [Respiratory tract infections in infants]. Moscow: Miklosh, 2006. 279 p. 5. Delyagin V.M., Bystryakova N.Yu. Antibakterial’nye i mukoaktivnye preparaty [Antibacterial and mucoactive drugs]. Moscow: Altus, 1999. 70 p.

Рисунок 2. Оценка переносимости препарата Амписид у детей с острым бронхитом, имеющих показания к антибактериальной терапии

Заключение Детям с острым бронхитом, имеющим выраженные симптомы интоксикации и фебрильную температуру более 3-х дней, показано назначение системной антибактериальной терапии. Применение β-лактамного антибиотика ампициллина, содержащего ингибитор β-лактамаз — сульбактам, препарата Амписид в дозе 40 мг/кг 2 раза в день в течение 5-6 дней в составе комплексной терапии острого бронхита приводит к общей терапевтической эффективности в 76,5% случаев. Это проявляется положительной динамикой со стороны клинических симптомов заболевания: быстрое снижение температуры, уменьшение симптомов интоксикации, исчезновения кашля и хрипов в легких. Исходя из вышеизложенного, целесообразно рекомендовать к применению эффективный и безопасный антибактериальный препарат Амписид в дозе 40 мг/кг в течение 5-6 дней при остром бронхите у детей, имеющих показания для назначения антибиотиков.

Педиатрия

244

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.62-008.221-053.2-08:615.254-035.1

В.Ф. ПРУСАКОВ1, Г.М. ДЖАНУМОВА2 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского, 123317, г. Москва, Шмитовский проезд, д. 29

Опыт применения препарата Тенотен детский в терапии гиперактивного мочевого пузыря у детей Прусаков Владимир Федорович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской неврологии, тел. (843) 273-49-09, e-mail: PrusVF@rambler.ru Джанумова Галина Михайловна — кандидат медицинских наук, врач-невролог, e-mail: Janumova@mail.ru Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) — клинический синдром, проявляющийся поллакиурией, императивными позывами и императивным недержанием мочи различной степени выраженности, учащенным мочеиспусканием, дневным недержанием мочи и энурезом, в основе которого лежит гиперактивность детрузора нейрогенного или идиопатического характера. Статья посвящена изучению эффективности и безопасности успокаивающего препарата Тенотен детский в лечении ГАМП. Описаны результаты сравнительного исследования результатов лечения 120 детей 3-12 лет с ГАМП, которые получали Тенотен детский (n=60) и Пикамилон (n=60). Эффективность лечения оценивали по клиническим показателям (по динамике суммарного балла расстройств мочеиспускания и частоты опорожнения мочевого пузыря в течение суток). Тенотен детский показал более высокую эффективность в отношении всех проявлений ГАМП: императивных позывов, дневного недержания мочи, энуреза. Кроме того, была отмечена высокая безопасность препарата в виде хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов. Ключевые слова: гиперактивный мочевой пузырь у детей, Тенотен детский, энурез, дети.

V.F. PRUSAKOV1, G.M. DZHANUMOVA2 1 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Children City Clinical Hospital № 9 named after G.N. Speranskiy, 29 Shmitovsky driveway, Moscow, Russian Federation, 123317

Experience of treatment hyperactive bladder in children with the drug Tenoten kid Prusakov V.F. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of child neurology, tel. (843) 273-49-09, e-mail: PrusVF@rambler.ru Dzhanumova G.M. — Cand. Med. Sc., neurologist, e-mail: Janumova@mail.ru Hyperactive bladder (HB) — a clinical syndrome that is evident with pollakiuria, imperative desires and urgency urinary incontinence of various manifestation rate, frequent urination, daytime urinary incontinence and enuresis, which is based on detrusor overactivity of neurogenic or idiopathic nature. This article studies the efficacy and safety of an anti-anxiety drug Tenoten kid in the treatment of HB. The results of a comparative study of treatment of 120 children 3-12 years old with HB who were on Tenoten kid (n=60) and Pikamilon (n=60) are described. Therapeutic effectiveness was evaluated by clinical parameters (by changes in the total score of urination disorder and urinary bladder’s emptying rates during a day). Tenoten kid demonstrated higher effectiveness against all manifestations of hyperactive bladder: urgency, daytime urinary incontinence, enuresis. Also, there was a high safety of the drug in the form of high tolerability and absence of side effects. Key words: hyperactive bladder in children, Tenoten kid, enuresis, children.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) — дисфункция мочевого пузыря (МП), которая клинически характеризуется полным или неполным синдромом императивного мочеиспускания [1]. Термин «ГАМП» был введен Международным обществом по изучению проблемы удержания мочи (International Continence Society [ICS]). Этиология и патогенез ГАМП достаточно сложны и до конца не изучены.

Педиатрия

Способность детрузора поддерживать низкое давление в полости мочевого пузыря обеспечивается тесным взаимодействием между симпатическим, парасимпатическим и соматическим отделами центральной и периферической нервной системы. Нарушение функций этих отделов сопровождается возникновением непроизвольных спонтанных сокращений детрузора, которые в зависимости от

‘9 (85) декабрь 2014 г. своей интенсивности проявляются различным образом — от ощущения резкого непреодолимого желания опорожнить мочевой пузырь (императивный позыв) до невозможности этот позыв сдерживать (императивное недержание мочи). Результаты многолетних исследований [2, 3] позволяют утверждать, что этот процесс обусловлен гипоталамо-гипофизарной дисфункцией и задержкой созревания центров системы регуляции акта мочеиспускания. Об этом свидетельствуют общемозговые нарушения биоэлектрической активности головного мозга, отклонения в биоритме «сон-бодрствование», нарушения деятельности вегетативной нервной системы. Современные исследования подтверждают, что ГАМП является результатом нарушения не только в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы. В формировании патологического процесса в МП также принимает участие и симпатический отдел, который находится в состоянии гиперактивности и гипертонуса. Действие симпатического звена реализуется, в частности, через альфа-адренорецепторы, широко представленные в сосудистой системе, в том числе в сосудах МП, и приводит к спазму последних, и соответственно к нарушениям пузырного кровообращения. Таким образом, идиопатический гиперактивный мочевой пузырь у детей можно представить как одно, наиболее яркое проявление сложного симптомокомплекса расстройства вегетативной нервной системы. Кроме того, отмечаются выраженные сдвиги в большинстве звеньев эндокринной системы (гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-половой, соматотропино-образующей, регулирующей водно-солевой баланс и др.). Некоторые зарубежные исследователи среди причин возникновения гиперактивности детрузора в детском возрасте отмечают привычное и часто социально провоцированное сдерживание естественного позыва на мочеиспускание, в результате чего фактор обструкции приводит к появлению вторичных функциональных изменений мочевого пузыря и формированию спастического тазового дна. Исследования патофизиологических механизмов ГАМП подтверждают, что нарушение кровоснабжения мочевого пузыря, тканевая гипоксия и нарушения метаболизма детрузора являются важнейшими патогенетическими звеньями расстройств мочеиспускания [4]. У детей с гиперактивным мочевым пузырем описаны признаки полисистемной митохондриальной дисфункции, также играющие значительную роль в развитии расстройств мочеиспускания [5]. По данным Т.В. Отпущенниковой [6], дети с энурезом имеют особенности эмоционально-волевой сферы: в 65% случаев у них отмечаются различные комбинации эмоциональных расстройств, астеноневротических проявлений, расстройств двигательной ативности; в 80% — эмоциональная лабильность; в 45% — признак «меня не любят»; в 36% — чувство одиночества; в 20% — неуверенность в себе; 52% детей нуждаются в психологической и медикаментозной коррекции поведения. У детей к 3-4 годам жизни устанавливается характерный для зрелого возраста тип мочеиспускания, и только к 12-14 годам полностью завершается формирование сложной нервно-мышечной системы регуляции нижних мочевых путей. Специалисты считают, что к 14 годам расстройства мочеиспускания остаются не более чем у 2% пациентов независимо от проводимой терапии [7]. Но, учитывая негативное влияние нарушений мочеиспускания на качество жизни ребенка, его социальную адаптацию,

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

245

их необходимо своевременно диагностировать и лечить. Клиническими симптомами ГАМП являются расстройства мочеиспускания в виде поллакиурии (учащенного мочеиспускания малыми порциями), императивных позывов и императивного недержания мочи различной степени выраженности, часто в сочетании с непроизвольным недержанием мочи в ночное время. Для диагностики расстройства мочеиспускания у детей с ГАМП проводится клиническая оценка с регистрацией ритма спонтанных мочеиспусканий в течение 2-3 дней и их анализ с помощью специальной таблицы с подсчетом суммы баллов, отражающих степень выраженности симптомов. В зависимости от величины суммарного балла выделяется три степени тяжести расстройств мочеиспускания: 0-10 баллов — легкая степень, 11-20 баллов — средняя степень, более 20 — тяжелая степень (табл. 1) [8]. Необходимо проведение лабораторных исследований мочи и крови, а также УЗИ почек и мочевых путей, определение остаточной мочи, урофлоуметрия. При выявлении урологической патологии (цистит, пиелонефрит и др.) назначается дополнительное углубленное урологическое обследование (рентген-радиологическое — микционная цистография, внутривенная урография, динамическая и статическая нефроцистография; цистоскопия). Большинство методов лечения ГАМП являются симптоматическими и направлены на увеличение накопительной способности мочевого пузыря и подавление неконтролируемых сокращений детрузора. Их можно разделить на режимные мероприятия (следует избегать переохлаждения, переутомления, стрессовых ситуаций, соблюдать режим пробуждения, использовать мочевые алармы); немедикаментозные (поведенческая психотерапия с мотивацией ребенка к выполнению правил поведения, упражнения на расслабление мышц тазового дна, биологическая обратная связь для обучения больного управлению функцией мочевого пузыря, физиотерапевтические — иглорефлексотерапия, магнитотерапия, лазеротерапия; диетотерапия — значительное ограничение приема жидкости) [9]; медикаментозные (использование фармакологических препаратов различных групп); оперативные (в настоящее время используются редко). Фармакотерапия ГАМП При сопутствующих невротических расстройствах, сопровождающихся повышенной тревожностью, эмоциональной неустойчивостью, показано применение транквилизаторов. Однако длительность назначения транквилизаторов в первую очередь бензодиазепиновой группы (диазепам, феназепам) не должно превышать двух недель в связи с возможностью формирования синдрома зависимости и значимых побочных эффектов в виде поведенческой токсичности: заторможенности, сонливости, снижения концентрации внимания. В случае выраженных аффективных расстройств (депрессии) назначаются антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин), но их применение также ограничено в связи с появлением побочных антихолинергических эффектов в виде сухости слизистых, запоров, учащения сердцебиений и др. Применение М-холинолитиков, блокирующих холинорецепторы детрузора при ГАМП направлено на ограничение гиперчувствительности МП у детей. Они обладают прямым антихолинергическим эффектом и оказывают спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру мочевого пузыря,

Педиатрия

246

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

снижают тонус детрузора и тем самым способствуют улучшению его адаптационной или резервуарной функции. Однако прием препаратов сопровождается побочными эффектами: сухостью слизистых, запором, снижением остроты зрения, когнитивными нарушениями. При диагностике первичного энуреза используется вазопрессин (аналог природного антидиуретического гормона (АДГ), способствующий уменьшению образования мочи. При выявлении органической церебральной патологии в патогенезе ГАМП у детей показана ноотропная (Ноотропил, Фенибут) и метаболическая (Пикамилон, Элькар, Глицин) терапия, улучшающая кровоснабжение и биоэнергетику мочевого пузыря [10]. Проведенное ранее исследование по изучению эффективности препарата с анксиолитическим и вегетостабилизирующим действиями Тенотена детского при лечении вторичного ночного энуреза у детей показало существенное снижение или полное исчезновение эпизодов ночного энуреза у большинства детей, а также уменьшение уровня тревожности. Позитивная динамика клинических симптомов сопровождалась тенденцией к нормализации спектрально-когерентных показателей ЭЭГ [11]. Тенотен детский создан на основе релиз-активных антител к мозгоспецифическому белку S-100. Тенотен детский оказывает успокаивающее, противотревожное (анксиолитическое) действия, не вызывая нежелательных гипногенного и миорелаксантного эффектов. Он улучшает переносимость психоэмоциональных нагрузок. Целью настоящей работы была сравнительная оценка эффективности препаратов Тенотен детский (1 табл. 3 раза в день) и Пикамилон (1 табл. 3 раза в день), метаболического средства, традиционно используемого в терапии различных клинических вариантов ГАМП у детей. Материал и методы исследования Было изучено 120 детей в возрасте от 3 до 12 лет (46 девочек и 74 мальчика) с диагнозом энурез и императивное недержание мочи. Для более объективной оценки возрастных различий в клинике ГАМП и оценки эффективности лекарственной терапии дети были поделены на две группы: 3-6 и 7-10 лет. У обследуемых детей данные урологические нарушения в возрастных группах также оказались наиболее значимыми и в совокупности составили соответственно 73 и 28%. Этот факт подтверждает данные исследователей о большей тяжести ГАМП у детей младшего возраста. Были сформированы: Группа А — дети с гиперактивным мочевым пузырем — 60 человек (24 мальчика и 46 девочек), которые получали лечение препаратом Тенотен детский по 1 табл. 3 раза в день. В этой группе по возрастному признаку было выделено две подгруппы: А1 — дети, страдающие ГАМП, в возрасте с 3 до 6 лет и А2 — в возрасте с 7 до 12 лет. Группа Б — 60 детей (22 мальчика и 48 девочек) с той же клинической картиной получала лечение Пикамилоном (препаратом метаболической группы) по 1 табл. 3 раза в день. При этом выделялась подгруппа Б1 — дети в возрасте 3-6 лет и подгруппа Б2 — с 7 до 12 лет. Длительность терапии в обеих группах составила 8 недель. При включении детей в исследование оценивались анамнестические данные, соматический и неврологический статус, интеллектуальный уровень и состояние психоэмоциональной сферы. Перед назначением терапии были проведены параклини-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. ческие исследования: общий анализ крови, общий и суточный анализы мочи, анализ мочи на бактериурию, УЗИ почек и мочевого пузыря, биохимия крови (электролиты, мочевина, креатинин, протеинограмма). При необходимости проводились: цистометрия, цистоскопия, цистоуретрография, экскреторная урография, а также рентгенологическое исследование позвоночника, электромиография, ЭЭГ. Диагноз ГАМП и тяжесть нарушения мочеиспускания определялась по сокращенному варианту квалиметрической (балльной) таблицы Е.Л. Вишневского (табл. 1), которая оценивает следующие параметры: 1. Императивные позывы на мочеиспускание, 2. Императивное недержание мочи, 3. Непроизвольное мочеиспускание во время сна, 4. Мочеиспускание по частоте. В зависимости от величины суммарного балла выделялось три степени тяжести расстройства моче­ испускания: 0-10 баллов — легкая степень тяжес­ ти, 11-20 — средняя степень и более 20 — тяжелая степень. Общая оценка эффективности терапии ГАМП проводилась по динамике показателей недержания мочи днем и/или ночью: полный ответ — при исчезновении более чем 90% эпизодов недержания мочи и энуреза; частичный (улучшение) — при уменьшении числа эпизодов недержания мочи и энуреза на 50-90%; отсутствие ответа (резистентность) — в случае уменьшения числа эпизодов недержания мочи и энуреза менее чем на 50%. Полученные анамнестические данные свидетельствуют о том, что большинство детей различных возрастных групп имели отягощенный антенатальный анамнез по инфекциям (у 28% детей). У 36% детей в перинатальном периоде диагностировалось ишемически-гипоксическое поражение ЦНС, по поводу которого они наблюдались и лечились на первом году жизни у невролога. Распределение симптомов ГАМП в группах по возрастам (в баллах) отражено в таблице 2. Средний суммарный балл в основной группе составил — 12,8, а средний суммарный балл в контрольной группе — 12,95, т.е. по тяжести их можно было отнести к средней степени по квалиметрической (балльной) таблице Е.Л. Вишневского. Внутригрупповой возрастной анализ показал, что у детей 3-6 лет выраженность расстройств мочеиспускания более значима: общий балл на 27,4% выше, чем у детей 7-12 лет в основной группе и на 17,1% — в контрольной. Особенно это касается симптомов императивного позыва на мочеиспускание, где разница достигает 33,3 и 56,6% соответственно в основной и контрольной группах, а также императивного недержания мочи, различие в выраженности которого составила 36,1 и 20,9% в исследуемых группах. С возрастом частота встречаемости этих признаков ГАМП у детей снижается. В то же время такой симптом, как непроизвольное мочеиспускание во время сна, практически с равной частотой встречается в возрасте 3-6 и 7-12 лет. Результаты восьминедельной терапии Тенотеном детским и Пикамилоном отражены в таблице 3. Анализ динамики симптомов ГАМП в группах в зависимости от возраста показал, что терапия Тенотеном детским была наиболее эффективной в от-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

247

Таблица 1. Оценка синдрома императивного мочеиспускания (ГАМП) Симптомы

1. Императивный позыв на мочеиспускание

2. Императивное недержание мочи

3. Непроизвольное мочеиспускание во время сна

Состояние

Баллы

Нет

0

Не каждый день

1

Каждый день — 1-2 раза

2

Каждый день — несколько раз

3

Нет

0

Не каждый день

1

Каждый день — 1-2 раза

2

Каждый день — несколько раз

3

Нет

0

Не каждый месяц

1

Несколько раз в месяц

5

Несколько раз в неделю

10

Каждую ночь — 1 раз

15

Каждую ночь — несколько раз

20

Число мочеиспусканий в сутки

4. Ритм спонтанных мочеиспусканий

5-8

0

9-10

1

11-12

2

13-14

3

15-16

4

17-18

5

19-20

6

20 и более раз

7

Таблица 2. Распределение симптомов ГАМП в группах по возрастам (в баллах) Группы

Основная (Тенотен детский)

Контрольная (Пикамилон)

Возраст

Императивный позыв на мочеиспускание

Императив. недержание мочи

Непроизвольное моче­ испускание во время сна

Число моче­ испусканий в сутки

Общий балл

3-6 лет (n-30)

(n-19) 1,2

(n-16) 0,83

(n-30) 9,6

(n-30) 3,2

14,83

Средний общий балл

12,8

7-12 лет (n-30)

(n-7) 0,43

(n-7) 0,53

(n-22) 7,0

(n-30) 2,8

10,76

3-6 лет (n-30)

(n-19) 1,06

(n-14) 0,67

(n-30) 8,8

(n-30) 2,9

14,16

7-12 лет (n-30)

(n-9) 0,6

(n-6) 0,57

(n-22) 8,0

(n-30) 2,57

11,74

12,95

Педиатрия

248

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 3. Распределение симптомов (в баллах) и их динамика (разница от исходного балла в %) ГАМП в группах по возрастам после проведенной терапии

Группы

Основная (Тенотен детский)

Контрольная (Пикамилон)

Возраст

Императивный позыв на мочеиспускание (баллы и % снижения от исходного)

Императивное недержание мочи днем (баллы и % снижения от исходного)

Непроизвольное мочеиспускание во время сна (баллы и % снижения от исходного)

Число мочеиспусканий в сутки

Общий балл

3-6 лет (n-30)

0,4 (66,7%)

0,26 (68,7%)

3,8 (60,4%)

2,4 (25%)

6,86

7-12 лет (n-30)

0,08 (81,4%)

0,12 (77,4%)

1,8 (74,3%)

1,8 (35,7%)

3,8

3-6 лет (n-30)

0,4 (62%)

0,28 (58,2%)

3,8 (56,8 %)

2,3 (20,7%)

6,78

7-12 лет (n-30)

0,18 (70%)

Средний общий балл и % снижения от исходного)

5,33 (58,4%)

6,23 (47,6%) 0,21 (63,2%)

ношении дневных эпизодов императивных позывов и мочеиспусканий. Так, средний бал, оценивающий частоту императивных позывов в возрасте 3-6 лет в основной группе, снизился с 1,2 до 0,4 (на 66,7%). Практически полный ответ с исчезновением признака был отмечен у 10 из 19 детей, имеющих его в начале терапии. В контрольной одновозрастной группе Пикамилон был также достаточно эффективен: средний балл снизился с 1,06 до 0,4 (на 62%), однако полное исчезновение симптома отметили только 8 из 19 пациентов. Положительная динамика была получена у детей 3-6 лет и в отношении дневного недержания мочи: в основной группе средний балл снизился с 0,83 до 0,26 (на 68,7%), а в контрольной — с 0,67 до 0,28 баллов (на 58,2%). При этом прием Тенотена детского приводил к полному регрессу признака у 10 из 16 пациентов, а терапия Пикамилоном у 5 из 14 детей. В более старших по возрасту подгруппах детей — 7-12 лет дневные симптомы ГАМП также претерпели положительную динамику, но она была более

3,4 (57,5%)

1,9 (26,1%)

5,69

значимой: средний балл, характеризующий частоту императивных позывов в основной группе снизился с 0,43 до 0,08 (на 81,4%), в контрольной одновозрастной группе отмечалось снижение с 0,6 до 0,18 баллов (на 70%). Достаточно эффективной терапия Тенотеном детским у детей 7-12 лет была и в отношении императивного недержания: среднегрупповой балл снизился с 0,53 до 0,12 (на 81,1%), в то время как Пикамилон снизил этот показатель с 0,57 до 0,21 балла (на 63,2%) (рис. 1). В сравнении с «дневными» симптомами ГАМП энурез оказался более стойким в отношении проводимой терапии, но при этом также отмечалось возрастное различие в терапевтической резистентности указанных симптомов. У детей 3-6 лет Тенотен детский способствовал снижению частоты ночного недержания, выраженной средним групповым баллом, с 9,6 до 3,8 (на 60,4%). Пикамилон несколько уступал в эффективности по данному симптому — средний балл снизился с 8,8 до 3,8 (на 57%). В подгруппах старших детей 7-12 лет это снижение было

Рисунок 1. Выраженность симптомов ГАМП в результате терапии в подгруппе 3-6 лет (% от исходного балла)

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

249

Рисунок 2. Выраженность симптомов ГАМП в результате терапии в подгруппе 7-12 лет (% от исходного балла)

более значимо: в основной с 7,0 до 1,8 баллов (на 74,3%), а в контрольной — с 8,0 до 3,4 (на 57,5%). Таким образом, число мочеиспусканий в сутки (выраженное средним групповым баллом) у детей младшей возрастной подгруппы 3-6 лет снизилось соответственно: в основной группе с 3,2 до 2,4 (на 25%) и в контрольной — с 2,9 до 2,3 (на 20,7%). В более старшей подгруппе детей 7-12 лет этот показатель изменился более значительно: у детей, принимавших Тенотен детский, среднегрупповой балл снизился с 2,8 до 1,8 (на 35,7%), прием Пикамилона изменил этот показатель с 2,57 до 1,9 (на 26,1%). Таким образом, межгрупповой анализ динамики клинических симптомов ГАМП показал достаточно высокую терапевтическую эффективность Тенотена детского как в отношении дневных признаков (императивных позывов и императивного недержания), так и энуреза; однако исчезновение или уменьшение частоты дневных симптомов у исследуемых детей было более заметным. При этом в старшей возрастной подгруппе (7-12 лет) терапевтический ответ был наиболее выражен. Средний общий балл частоты расстройств мочеиспускания в основной группе снизился на 58,4%, что по квалиметрической (балльной) таблице можно расценивать как улучшение состояния. Пикамилон также оказался эффективным в терапии гиперативного мочевого пузыря у детей в отношении симптомов дневного и ночного недержания мочи, особенно в более старшей подгруппе (7-12 лет). Однако, если учесть сни-

жение среднего общего балла в контрольной группе в целом по квалиметрической (балльной) таблице, то значение терапевтической эффективности Пикамилона несколько ниже (на 2,4%) значения «улучшение состояния». Прием Тенотена детского ни в одном случае не вызывал нежелательных побочных эффектов, связанных с фармакологическим действием препарата, только у одного ребенка была выявлена лактазная недостаточность, что потребовало отмены терапии. У двух детей, принимавших Пикамилон, были зафиксированы повышенная раздражительность, двигательное возбуждение и нарушение сна.

ЛИТЕРАТУРА 1. Вишневский Е.Л. Синдром гиперактивного мочевого пузыря у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — Т. 6, № 2. — С 63-70. 2. Морозов С.Л. Современные представления о иейрогенной дисфункции мочевого пузыря // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2013. — Т. 58, № 4. — С. 24-29. 3. Зоркин С.Н., Гусарова Т.Н., Борисова С.А. Нейрогеииый мочевой пузырь у детей. Возможности фармакотерапии // Лечащий врач. — 2009. — № 1. — С. 37-44. 4. Белоусова И.С. Обоснование и эффективность метаболической терапии у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря: автореф. дис. … канд. мед. наук. — 2005. — 27 с. 5. Нижегородцева Т.В., Ершова С.А., Игнатова М.С., Новиков П.В. Митохондриальные дисфункции при наследственных и приобретенных заболеваниях почек у детей // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — М., 2002. — С. 471-472.

6. Отпущенникова Т.В. Обоснование лечебной тактики у детей больных энурезом с различными вариантами дисфункций мочевого пузыря: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2004. — 26 с. 7. Заваденко Н.Н. Энурез: классификация, патогенез, диагностика и лечение // Невролог. журнал. — 2001. — № 2. — С. 42-46. 8. Вишневский E.Л., Панин А.П., Игнатьев P.O., Никитин С.С. Дневник мочеиспусканий у практически здоровых детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2010. — Т. 55, № 1. — С. 65-69. 9. Вишневский Е.Л. Диагностика и лечение нейрогенных дисфункций мочевого пузыря у детей // Педиатрия. — 1997. — № 3. — С. 27-30. 10. Verpoorten С., Buyse С.М. The neurogenic bladder: medical treatment // Pediatr. Nephrol. — 2008. — Vol. 23, № 5. — P. 717-725. 11. Джанумова Г.М., Будкевич А.В., Иванов Л.Б. Тенотен детский в терапии ночного энуреза у детей // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2010. — № 4. — С. 27-30.

Выводы 1. Тенотен детский показан детям с симптомами гиперактивного мочевого пузыря в любом возрасте. 2. Тенотен детский в сравнении с Пикамилоном по квалиметрической (балльной) таблице в целом показал более высокую эффективность (58,4 против 47,6%) в отношении всех проявлений ГАМП: императивных позывов, дневного недержания мочи, энуреза. 3. Наиболее значимый терапевтический эффект был отмечен в группе детей, принимавших Тенотен детский, с симптомами ночного недержания мочи в возрасте 7-12 лет. 4. Тенотен детский показал хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов на протяжении всего курсового лечения.

Педиатрия

250

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Vishnevskiy E.L. Overactive bladder syndrome in children. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2007, vol. 6, no. 2, pp. 63-70 (in Russ.). 2. Morozov S.L. Modern views on ieyrogennoy bladder dysfunction. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2013, vol. 58, no. 4, pp. 24-29 (in Russ.). 3. Zorkin S.N., Gusarova T.N., Borisova S.A. Neyrogeiiy bladder in children. The possibility of pharmacotherapy. Lechashchiy vrach, 2009, no. 1, pp. 37-44 (in Russ.). 4. Belousova I.S. Obosnovanie i effektivnost’ metabolicheskoy terapii u detey s neyrogennoy disfunktsiey mochevogo puzyrya: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Justification and efficiency of metabolic therapy in children with neurogenic bladder dysfunction. Synopsis of dis. PhD med. sci], 2005. 27 p. 5. Nizhegorodtseva T.V., Ershova S.A., Ignatova M.S., Novikov P.V. Mitokhondrial’nye disfunktsii pri nasledstvennykh i priobretennykh zabolevaniyakh pochek u detey [Mitochondrial dysfunction in hereditary and acquired renal diseases in children]. I Vserossiyskiy

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. kongress «Sovremennye tekhnologii v pediatrii i detskoy khirurgii». Moscow, 2002. Pp. 471-472. 6. Otpushchennikova T.V. Obosnovanie lechebnoy taktiki u detey bol’nykh enurezom s razlichnymi variantami disfunktsiy mochevogo puzyrya: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Justification of medical tactics in children with enuresis with different variants of bladder dysfunction. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Moscow, 2004. 26 p. 7. Zavadenko N.N. Enuresis: classification, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nevrolog. zhurnal., 2001, no. 2, pp. 42-46 (in Russ.). 8. Vishnevskiy E.L., Panin A.P., Ignat’ev P.O., Nikitin S.S. Voiding diary in healthy children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2010, vol. 55, no. 1, pp. 65-69. 9. Vishnevskiy E.L. Diagnosis and treatment of neurogenic bladder dysfunction in children. Pediatriya, 1997, no. 3, pp. 27-30 (in Russ.). 10. Verpoorten S., Buyse S.M. The neurogenic bladder: medical treatment. Pediatr. Nephrol., 2008, vol. 23, no. 5, pp. 717-725. 11. Dzhanumova G.M., Budkevich A.V., Ivanov L.B. Tenoten children in the treatment of nocturnal enuresis in children. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika, 2010, no. 4, pp. 27-30 (in Russ.).

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

251

УДК 615.035.1-053.2

Ю.И. СТЕРНИН1, И.Б. МИХАЙЛОВ2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41а 2 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

1

Применение протеолитических энзимов в педиатрической практике Стернин Юрий Игоревич — доктор медицинских наук, профессор кафедры восстановительной медицины, тел. (812) 315-95-85, e-mail: mucos@mucos.ru Михайлов Игорь Борисович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии, e-mail: mikhailova54@gmail.ru Применение протеолитических энзимов в педиатрической практике является одним из перспективных методов лечения детей. Представлен механизм действия протеолитических энзимов (Вобэнзим), его влияние на воспалительный процесс, систему иммунитета, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Отдельно рассматриваются вопросы взаимодействия Вобэнзима и антибиотиков, а также клинические исследования при ряде заболеваний в педиатрии. Ключевые слова: системная энзимотерапия, Вобэнзим.

Yu.I. STERNIN1, I.B. MIKHAILOV2 1 Mechnikov North-Western State Medical University, 41а Kirochnaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 191015 2 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 2 Litovskaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 194100

The use of proteolytic enzymes in pediatric practice Sternin Yu.I. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Rehabilitative Medicine, tel. (812) 315-95-85, e-mail: mucos@mucos.ru Mikhailov I.B. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology, e-mail: mikhailova54@gmail.ru

The use of proteolytic enzymes in pediatric practice is one of the promising methods of treatment of children. The action mechanism of proteolytic enzymes (Wobenzyme) was represented, such as influence on the inflammatory process, immune system, vascular thrombocyte hеmostasis. Separately examine the problems of Wobenzyme and antibiotic interaction, and also clinical researches of several diseases in pediatrics. Key words: system enzyme therapy, Wobenzyme.

Усиление негативного влияния экзо- и эндогенных патогенных факторов, высокий уровень стрессовых воздействий, широкое и зачастую не всегда оправ­данное назначение многокомпонентных схем лечения, агрессивных по отношению к организму больного, приводит к снижению резистентности детского организма, что, в свою очередь, повышает заболеваемость детей разных возрастных групп. Широкое применение в педиатрической практике антибиотиков часто сопровождается развитием нежелательных эффектов, таких как аллергиче-

ские реакции, угнетение иммунитета, появление микрофлоры, устойчивой к антибиотикам, развитие явлений дисбиоза кишечника. Многокомпонентная терапия обусловливает проведение превентивных мероприятий для устранения или уменьшения ее нежелательных эффектов. Для оптимизации традиционных методов ле­ чения необходимы качественно новые подходы, обес­печивающие влияние на основные па­то­ге­не­ тические звенья заболевания, обладающие вы­­со­ кой эффективностью и безопасностью при мини-

Педиатрия

252

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

мальном уровне побочных эффектов, способные предупреждать или устранять нежелательные эффекты базисной терапии, снижать медикаментозную нагрузку на детский организм. Нарушения функционирования ферментных (энзимных) систем, происходящие при патологическом процессе, усиливают эндокринные, иммунохимические, иммунологические и метаболические сдвиги в организме больного, сопровождаю­щиеся вторичными изменениями продукции гормонов, ферментов, иммуноглобулинов, цитокинов, других биологически активных веществ, нарушением функционирования системы фагоцитоза и другими расстройствами, замыкающими порочный круг патогенетических механизмов и требующими соответствующей дополнительной коррекции. Протеолитические энзимы давно используются во многих областях медицины. Особое место в этом перечне занимают перорально применяемые системные комбинации полиэнзимов, обладающие широким спектром неспецифических воздействий на организм (системных и местных) и удовлетворяющих основным терапевтическим принципам: клинически доказанная высокая эффективность и безопасность лечения при хорошей переносимости, а также совместимость с различными лекарственными препаратами. Системная энзимотерапия (СЭТ) представляет собой метод лечения и профилактики заболеваний с помощью специально подобранной комбинации энзимов растительного и животного происхождения, которые оказывают влияние на ключевые физиологические и патофизиологические процессы в организме. В педиатрической практике используется сертифицированный композитный препарат Вобэнзим, состав и действие отдельных компонентов которого приведены в таблицах 1 и 2. Таблица 1. Состав препарата Вобэнзим Вещество

Вобэнзим

Бромелаин

225 F.I.P-Ед*

Папаин

90 F.I.P-Ед

Трипсин

360 F.I.P-Ед

Химотрипсин

300 F.I.P-Ед

Панкреатин

345 P.E.P.-ЕД**

Амилаза

50 F.I.P-Ед

Липаза

34 F.I.P-Ед

Рутин

50 мг

Примечание: * — F.I.P-Ед — единицы Federation International Pharmaceutical; ** P.E.P-Ед — прот. Евр. Фарм.-Ед.; протеолитические единицы Европейской Фармакопеи Долгий промежуток времени считалось, что крупные молекулы не могут всасываться в тонком кишечнике. Современные методики (метод радиоактивных меток, твердофазный иммуноферментный анализ с использованием гель-фильтрационной хроматографии, цитохимическая и иммуноцитохимическая визуализация макро­мо­лекул) доказали транспорт небольших, но потенциально биологи-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. чески значимых количеств биологически активных макромолекул энзимов через стенку тонкого кишечника [15]. Механизм резорбции макромолекул включает резорбцию через окончания микроворсин, эндоцитоз через энтероциты и мембранозные М-клетки на поверхности пейеровых бляшек, а также транспорт с помощью мигрирующих лимфоцитов. В исследованиях in vivo подтверждена возможность абсорбции из кишечника меченых изотопами 14С- и 3 Н-гидролаз Вобэнзима, вводимых через желудочный зонд экспериментальным животным. Через интервал времени от 45 минут до 2 часов максимальный уровень радиоактивных изотопов определялся в периферической крови, и только спустя 24 часа этот показатель возвращался к норме [12]. В процессе резорбции энзимы связываются с антипротеазами (главным образом, с α2макроглобулином). Ферменты располагаются внутри α2-М, сохраняя при этом свою каталитическую активность и пространственную ориентацию по отношению к своему субстрату. Находясь в таком комплексе, энзимы оказываются защищенными от распознавания гуморальными и клеточными компонентами иммунной системы. Поэтому, даже при длительном приеме, они не проявляют антигенных свойств. В результате взаимодействия с протеазами, «медленная» форма α2-М превращается в «быструю», что ведет к образованию биологически активной молекулы, опосредующей влияние поступающих протеаз на тонкие биохимические процессы в организме [3, 14]. Комплексы протеаза-антипротеаза обладают важными регулирующими свойствами: они способны накапливаться в очагах воспаления, травм (их проникновение возможно благодаря повышенной проницаемости мелких сосудов в этих местах), в иммунологически активных зонах и других патологически измененных тканях. Под влиянием различных физических и химических факторов здесь происходит расщепление части комплексов, и освободившиеся протеиназы могут проявить свою протеолитическую активность. В настоящее время доказано, что под действием компонентов Вобэнзима снижается активность воспалительных процессов и модулируются защитные реакции организма, что способствует физиологическому течению воспаления на всех его стадиях. При непосредственном участии энзимов снижается выраженность медиаторной атаки в зоне воспаления и повреждения тканей, под влиянием рутина стабилизируется проницаемость сосудистой стенки, что обеспечивает восстановление микроциркуляции, ликвидации отека, а также препятствует экстравазации плазмы и форменных элементов крови. Препараты СЭТ уменьшают инфильтрацию плазматическими белками интерстиция и увеличивают элиминацию белкового детрита и фибрина из зоны воспаления, что ведет к облегчению утилизации продуктов воспаления и улучшает снабжение тканей кислородом и питательными веществами. Энзимы, входящие в состав препарата Вобэнзим, повышают фагоцитарную и цитотоксическую активность иммуноцитов (моноцитов/макрофагов, NK-клеток, Т-лимфоцитов). На этом фоне происходит регуляция продукции цитокинов, необходимых для адекватного воспалительного ответа: в случае сниженной концентрации цитокинов их содержание увеличивается, при гиперпродукции — снижается. Наряду с этим, протеиназы могут подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов, осу-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

253

Таблица 2. Особенности действия отдельных энзимов в композитах Фермент

Уменьшение отека

Тромболиз

Фибринолиз

Расщепление ЦИК

Модуляция рецепторов

Клеточная активность

Бромелаин

+++

+

+

+

+

+

Папаин

+

+

-

+++

+

+

Трипсин

+

+

+++

-

+

+

Химотрипсин

-

+

+++

+

+

+

Рисунок 1. Биопленка (E.сoli АТСС 25922): а — контроль, б — биопленка в присутствии Вобэнзима

а ществлять их «отщепление» от клеток, а также снижать активность адгезивных молекул. Процесс физиологического отщепления и резорбции выполнивших свою функцию рецепторов («шеддинг») регулируется активностью локальной и/или системной протеолитической (сывороточной) системы. В отличие от иммунных регуляторных систем, активация которых происходит только при определенных условиях, протеолитическая сывороточная активность является постоянно функционирующей неспецифической регуляторной системой, реагирующей на любые отклонения в гомеостазе и способствующей поддержанию иммунного баланса в организме [3, 4]. Энзимы способны выводить патогенные иммунные комплексы, которые в повышенных концентрациях блокируют функции фагоцитов, расщепляют циркулирующие и фиксированные в тканях иммунные комплексы, а также тормозят их продукцию. Следовательно, препараты системной энзимотерапии обладают иммунорегулирующим действием на различных уровнях иммунной системы. Вторичное анальгетическое действие энзимов проявляется путем прямого протеолиза медиаторов воспаления и косвенного влияния в виде уменьшения онкотического давления, отека тканей, сдавления нервных окончаний и устранения ишемии за счет нормализации микроциркуляции. Полиэнзимные препараты способствуют физиологическому течению воспалительного процесса, предотвращая развитие хронических рецидивирующих воспалительных процессов, нередко индуцирующих последующее развитие аутоиммунных заболеваний. Использование системных энзимов спо­соб­ ствует фибринолизу, который содействует де­по­ли­ меризации, изменению качества фибрина и раство-

б рению микротромбов. Показано влияние энзимов на клетки крови: снижение агрегационной способности тромбоцитов и повышение пластичности эритроцитов. Способность энзимов повышать концентрацию антибиотиков в крови, облегчать их проникновение в ткани и повышать эффективность базисной те­ра­ пии известна уже много лет. Например, при добавлении в комплекс терапии препарата Вобэнзим концентрация различных антибиотиков в крови больных возрастала от 7 до 40% [13]. Известно, что кооперация бактерий приводит к формированию различных типов микробных со­ обществ и, в частности, биопленок, общим свойством которых является их относительная изолированность от внешней среды, что делает бактерии, входящие в состав биопленок, менее доступными для действия различных внешних факторов, включая антибиотики. Энзимы угнетают образование биопленок и потенцируют действие антибиотиков на бактерии, находящиеся в составе уже сформировавшихся сообществ. Применение Вобэнзима приводит к изменению формирования биопленок микроорганизмов ряда штаммов (рис. 1 а, б) [10]. Для различных штаммов и бактерий, изолированных от больных, были получены результаты, имеющие ряд характерных признаков. Общим оказалось снижение выживаемости бактерий в биопленках в присутствии антибиотиков и ферментов, взятых в концентрациях, когда они по отдельности почти не изменяли числа колониеобразующих единиц (КОЕ) в сообществе. Этот эффект зарегистрирован как у грамотрицательных, так и грамположительных бактерий. В присутствии Вобэнзима число КОЕ в биопленках при действии различных антибиотиков снижалось от 2 до 10 раз [10].

Педиатрия

254

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Таким образом, ферменты СЭТ в физиологических концентрациях могут не только частично угнетать образование микробных биопленок, но и усиливать действие на них различных антибиотиков. Такое действие имеет важное практическое значение, поскольку в организме человека к моменту появления симптомов заболеваний бактерии проходят стадию колонизации и находятся в составе различных моно- и смешанных микробных сообществ, отграниченных от внешней среды. Поэтому СЭТ может рассматриваться как важный компонент бустер-терапии (терапии усиления) и сервис-терапии (терапии сопровождения), используемых в клинической практике. Основными механизмами интегрального кли­ни­ чес­кого потенцированного действия этиотропных препаратов (бустер-эффекты) являются [9]: • совершенствование условий доставки эти­о­тро­ пных препаратов к очагу воспаления за счет конкурентного взаимодействия с транспортными белками крови и увеличения проницаемости мембран; • повышение доступности рецепторного аппарата клетки-носителя инфекционного агента; • повышение проницаемости биопленок мик­роб­ ных колоний для антибактериальных пре­па­ратов; • создание условий для усиления действия анти­ биотиков за счет снижения кислотности среды в очаге воспаления, особенно в полостях; • способность повышать концентрацию анти­бак­ те­риальных лекарственных средств. В последние годы выявлено еще одно не­ма­ ловажное свойство препарата: Вобэнзим обеспечивает блокаду плазмидной передачи и способности к мобилизации бактерий к выработке антибиотикорезистентности [11], что имеет очень важное значение в современных условиях. К сервис-эффектам полиэнзимных препаратов относят уменьшение выраженности нежелательных воздействий этиотропных лекарственных средств (подавление иммунитета, аллергизация, дис­бак­те­ риоз и др.), а также гепатопротекцию, снижение токсического действия химиопрепаратов и уменьшение диспептических явлений [9]. Эффективность применения препаратов СЭТ отмечена при лечении инфекционно-вос­па­ли­тельных заболеваний респираторного тракта, аллергических заболеваний, бронхиальной астмы, при сочетанной патологии гепатобилиарной, пищеварительной и мочевыделительной систем, в детской хирургической практике и при ряде других патологических состояний. Целесообразность применения системной энзимотерапии в лечении бронхолегочной патологии у детей обусловлена противовоспалительным и противоотечным действием СЭТ, способностью протеолитических энзимов оказывать иммуномодулирующее действие и положительно влиять на систему гемостаза. Клинико-лабораторные эффекты включения Вобэнзима в комплексную терапию 98 детей 5–14 лет, страдающих обструктивным бронхитом, оценивались в динамике [7]. Продолжительность курса СЭТ составляла от 1,5 до 2-х недель. В группе детей, принимавших препарат, наблюдалось более быстрое купирование основных клинических симптомов болезни: быстрее исчезала одышка, раньше уменьшалось количество хрипов в легких, число приступов удушья или кашля с затрудненным дыханием. При этом отмечалась выраженная антигистаминовая и антисеротониновая активность — значи-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. тельное снижение серотонинсинтезирующих ферментов и гистаминсинтезирующих ферментов (в 4,2 и 3,3 раза соответственно, что приближалось к показателям здоровых детей), восстановление активности моноаминооксидазы и гистаминазы. Кроме того, было выявлено восстановление функции коры надпочечников и пластичности механизмов адаптации, что подтверждалось нарастанием уровня 11-оксикетостероидов и нормализацией уровня катехоламинов. По мнению авторов, включение Вобэнзима в комплексную терапию обструктивного бронхита приводит к быстрой и полной нормализации гормонально-медиаторного звена, что позволяет рекомендовать СЭТ для оптимизации лечения данной патологии. Одной из актуальных медицинских проблем педиатрии являются частые респираторные заболевания. Повторные эпизоды респираторных заболеваний приводят к изменению реактивности организма, дальнейшему снижению функциональной активности иммунитета, усилению сенсибилизации и срыву компенсаторно-адаптационных механизмов, что в совокупности может явиться предпосылкой формирования хронических воспалительных и аллергических процессов в органах дыхания. Исходя из значимости иммунологических нарушений у больных из группы часто болеющих детей (ЧДБ), в программы их лечения, наряду с этиотропными и симптоматическими средствами, включают иммунокоррегирующие средства. Перманентно текущий воспалительный процесс у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями связан не только с новым инфицированием, но и с тем, что вирусная и бактериальная инфекции могут персистировать вследствие селективного дефекта иммунологической защиты. Системная энзимотерапия показана для лечения детей из группы ЧБД, так как позволяет предотвратить развитие хронизации воспалительного процесса и оказывает имму­ номодулирующее действие. Вобэнзим у детей, часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями, может применяться как в составе комплексной терапии, так и самостоятельно в качестве профилактического средства. Высокая эффективность СЭТ была показана при сравнении результатов лечения 53 детей из группы ЧДБ в возрасте от 5 до 9 лет с ОРВИ, протекающими с вторичными бактериальными осложнениями [2]. Терапия с включением Вобэнзима способствовала более быстрому купированию лихорадки, интоксикационного синдрома (недомогания, снижения аппетита и физической активности, слабости), клинических проявлений ринита, тонзиллита, фарингита, отита, улучшению лабораторных показателей в сравнении с группой контроля. В группе пациентов, получавших терапию Вобэнзимом, полное выздоровление при выписке отмечалось у 41,2% больных, улучшение — у 58,8%, клинический эффект был отличным у 53% больных, у 47% — хорошим. На фоне терапии Вобэнзимом отмечено уменьшение колонизации Streptococcus spp. (эрадикация 23%), Nocardia (эрадикация 19%), Nocardia asteroides (эрадикация 29%) и увеличение содержания нормофлоры, что подтверждает целесообразность назначения препаратов системной энзимотерапии у детей из группы ЧДБ при ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями. В ретроспективном мультицентровом исследовании Вобэнзим назначался 346 детям в возрасте от

‘9 (85) декабрь 2014 г. 5 до 18 лет с рецидивирующими воспалительными заболеваниями дыхательных путей (РВЗДП) с частотой рецидивов от 3 до 11 случаев в год [1]. Вобэнзим назначался в рекомендуемой суточной дозе 1 таблетка на каждые 6 кг веса ребенка. Средняя продолжительность лечения составила в среднем 13,6 недель. Показатели эффективности включения СЭТ в терапию детей с РВЗДП оценивалась как для группы в целом, так и отдельно у тех, кто имел высокую частоту рецидивирования от 5 до 11 эпизодов в год. У всех детей в результате применения СЭТ наблюдалось статистически значимое снижение частоты рецидивирования и почти в три раза снизилась потребность в проведении курсов антибактериальной терапии. При сравнении эффективности терапии в трех возрастных группах: 3-6, 7-10 и 11-18 лет — было установлено, что указанные выше закономерности прослеживались во всех возрастных категориях больных. Результаты лечения детей с РЗВДП, получавших Вобэнзим (346 детей), сравнивали с результатами терапии в группе детей (122 ребенка), получавших бактериальные иммуномодуляторы (БИМ). Было показано достоверное снижение среднего количества эпизодов воспаления дыхательных путей в год с 5,3±1,7 до 2,2±1,9 (p<0,001) в группе больных, получавших Вобэнзим, тогда как в группе детей, получавших БИМ, данный показатель снизился до 3,4±1,6. Уменьшение количества курсов антибиотикотерапии также существенно отличалось: в группе детей, получавших Вобэнзим, потребность в антибактериальной терапии снизилась на 68%, а в группе, получавших БИМ — только на 35%. Снижение исследуемых показателей находилось на одном уровне статистической значимости для отдельных заболеваний (ларингиты, бронхиты, синуситы и др.) как в группах с различной частотой заболеваний (3-4 и 5-11 случаев в год), так и в группах, сформированных в зависимости от возраста. Кроме того, включение Вобэнзима в терапию детей из группы ЧДБ привело к положительным иммунологическим сдвигам: повышение содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3+ рецептор, в меньшей степени CD4+, нормализация субклеточных соотношений основных иммунорегуляторных клеток, интенсификация процессов межклеточной кооперации, рост микробицидной активности нейтрофилов. Следует отметить, что курс системной энзимотерапии при ОРЗ/ОРВИ рекомендуется проводить в течение всего острого периода заболевания, а при приеме антибактериальных средств дополнительно в течение 2 недель после окончания антибиотикотерапии для укрепления иммунитета и восстановления биоценоза кишечника. Включение Вобэнзима в течение месяца в комплексное лечение 70 детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы (БА) и с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности привело к значительному улучшению клиникофункциональных параметров и показателей иммунного статуса [5]. При наблюдении за больными в течение года отмечено достоверное уменьшение клинических проявлений инфекционного синдрома, снижение количества острых инфекций. Выявлено уменьшение продолжительности обострения бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ в 1,3-1,8 раз. После

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

255

лечения происходил позитивный сдвиг микробного пейзажа в сторону преобладания нормальной микрофлоры слизистой носоглотки. Достигнутый контроль над течением заболевания сохранялся и после отмены Вобэнзима в течение всего периода наблюдения: почти в 4 раза уменьшалась частота и выраженность дневных и ночных симптомов БА, выраженность бронхообструктивного синдрома. Это позволило сократить потребность больных в бронхолитиках короткого действия (в 4-5 раз), у 23,3% детей снизить дозу ИГКС в 2 раза и в 16,7% случаев отказаться от приема ИГСК и перейти на прием препаратов кромоглинового ряда при сохраненном контроле над течением заболевания и должном уровне качества жизни. При анализе динамики показателей функционального состояния бронхов отмечалась четкая тенденция к нормализации всех параметров функции внешнего дыхания. Восстановление бронхиальной проходимости к концу 3-го месяца наблюдения отмечалось на всех уровнях — от крупных до мелких бронхов. Нормальная бронхиальная проходимость сохранялась вплоть до окончания наблюдения. Положительные сдвиги отмечались также и в отношении показателей функционального состояния иммунной системы. У наблюдаемых больных на фоне приема препарата отмечалось восстановление Т-клеточного звена иммунитета за счет улучшения процессов дифференцировки и преобладания зрелых форм, что выразилось в увеличении количества CD4+ и CD8+ лимфоцитов, достоверное снижение аллерген-индуцированной пролиферации лимфоцитов. Также происходило достоверное уменьшение относительного количества Th2 и тенденция к возрастанию Th1, уменьшение уровня ЦИК на фоне позитивных изменений основных маркеров атопии (IL4, общий IgE). Полученные как в группе детей со среднетяжелыми формами бронхиальной астмы, так и при бронхиальной астме с вторичной иммунологической недостаточностью позитивные клинико-функциональные и иммунологические сдвиги позволяют рекомендовать включение Вобэнзима в комплексную терапию данной патологии. Противовоспалительное, иммунорегулирующее, дезинтоксикационное, потенцирующее действия Вобэнзима особенно важны при лечении разнообразной мультифакториальной патологии, требующей многокомпонентной базисной терапии. Эффективность включения СЭТ отмечено при комплексном лечении таких инфекционных заболеваний, как гепатит, нейроинфекции, псевдотуберкулез, рожистое воспаление и др., а также для оптимизации терапии других патологических процессов, сопровождающихся инфекционно-воспалительными и аллергическими реакциями [6, 8]. Накопленный опыт применения препаратов СЭТ в педиатрической практике показывает, что дети в основном хорошо переносят полиэнзимные препараты. Однако в настоящее время рекомендуется назначение препарата в нарастающих дозировках до получения положительных сдвигов в кли­ ни­ческой картине и показателях лабораторных исследований, после чего больных постепенно переводят на минимальные поддерживающие дозы, которые пациенты принимают до полного разрешения клинических проявлений заболевания и нормализации объективных, в том числе лабораторных показателей.

Педиатрия

256

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. Адамкова А., Балцар Ю., Бартовичова Е. Лечение рецидивирующих воспалительных заболеваний дыхательных путей у детей (ретроспективное мультицентровое исследование) // Вопросы современной педиатрии. — 2005. — № 2. — С. 59-63. 2. Кладова О.В., Харламова Ф.С., Стернин Ю.И., Фельдфикс Л.И., Учайкин В.Ф. Дисбактериоз экосистемы организма у часто болеющих детей: современные методы диагностики и лечения // Доктор.Ру. — 2011. — № 5 (64). — С. 29-34. 3. Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 48-53. 4. Михайлов И.Б., Стернин Ю.И. Избранные вопросы клинической фармакологии системной энзимотерапии // Архив внутренней медицины. — 2012. — № 1. — С. 15-19. 5. Сизякина Л.П., Урбан Е.О., Кнорринг Г.Ю., Воронина Е.В. Место системной энзимотерапии в лечении бронхиальной астмы у детей с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности // Вопросы практической педиатрии. — 2006. — № 1. — С. 32-38. 6. Системная энзимотерапия у детей и подростков. Метод. пособие для врачей под ред. А.Г. Румянцева. — М., 2007. — 88 с. 7. Ситникова Е.П., Федоров В.Н., Ситников И.Г., Кнорринг Г.Ю. Возможности системной энзимотерапии при лечении обструктивного бронхита у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2004. — Т. 3, № 5. — С. 109-112. 8. Скрипченко Н.В., Кнорринг Г.Ю., Иванова В.В., Иванова М.В. Системная энзимотерапия при инфекционных заболеваниях у

детей: собственный опыт и перспективы использования в практике // Инфекционные болезни. — 2006. — Т. 4, № 2. — С. 75-80. 9. Стернин Ю.И. Избранные вопросы системной энзимотерапии. Под ред. акад. РАМН В.И. Мазурова. — СПб: ИнформМед, 2011. — 116 с. 10. Тец В.В., Кнорринг Г.Ю., Артеменко Н.К. Влияние экзогенных протеолитических ферментов на бактерии // Антибиотики и химиотерапия. — 2004. — Т. 49, № 12. — С. 9-13. 11. Тец Г.В., Артеменко Н.К., Заславская Н.В. Влияние экзогенных протеолитических ферментов на передачу плазмидных генов в смешанных бактериальных биопленках // Антибиотики и химиотерапия. — 2009. — Т. 54, № 9-10. — С. 3-5. 12. Absorbtion of Orally Administered Enzymes / Eds. M.L.G. Gardner, K.-J. Steffens. — Berlin, 1995. — 96 p. 13. Barsom S., Sasse-Rollenhagen K., Bettermann A. Zur Behandlung von Zystitiden und Zystopyelitiden mit hydrolytischen Enzymen // Acta. Med. Emp. — 1983. — № 32. — P. 125-129. 14. Lauer D., Muller R., Cott C. et al. Modulation of growth factor binding properties of α2-macroglobulin by enzyme therapy // Cancer Chem. Pharm. — 2001. — Vol. 46. — P. 124-130. 15. Lorkovski G. Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption serine and cysteine proteases // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. — 2012. — № 4 (1). — P. 10-27. 16. Nouza K., Madar J. Immunomodulation in the treatment of reproduction disturbances // American Journal of Reproductive Immunology. — 2001. — Vol. 46, № 1. — P. 106-109.

REFERENCES 1. Adamkova A., Balcar Ju., Bartovichova E. Treatment of recurrent inflammatory diseases of the respiratory tract in children (retrospective multicenter study). Voprosy sovremennoj pediatrii, 2005, no. 2, pp. 59-63 (in Russ.). 2. Kladova O.V., Harlamova F.S., Sternin Ju.I., Fel’dfiks L.I., Uchajkin V.F. Dysbacteriosis ecosystem organism in sickly children: modern methods of diagnosis and treatment. Doktor.Ru., 2011, no. 5 (64), pp. 29-34 (in Russ.). 3. Lysikova M., Val’d M., Masinovski Z. Mechanisms of the inflammatory response and the impact on their proteolytic enzymes. Citokiny i vospalenie, 2004, vol. 3, no. 3, pp. 48-53 (in Russ.). 4. Mihajlov I.B., Sternin Ju.I. Selected topics of clinical pharmacology of systemic enzyme therapy. Arhiv vnutrennej mediciny, 2012, no. 1, pp. 15-19 (in Russ.). 5. Sizjakina L.P., Urban E.O., Knorring G.Ju., Voronina E.V. Place of systemic enzyme therapy in the treatment of bronchial asthma in children with concomitant secondary immune deficiency syndrome. Voprosy prakticheskoj pediatrii, 2006, no. 1, pp. 32-38 (in Russ.). 6. Sistemnaja jenzimoterapija u detej i podrostkov. Metod. posobie dlja vrachej pod red. A.G. Rumjanceva [Systemic enzyme therapy in children and adolescents. Method. manual for physicians ed. A.G. Rumyantsev]. Moscow, 2007. 88 p. 7. Sitnikova E.P., Fedorov V.N., Sitnikov I.G., Knorring G.Ju. The possibility of systemic enzyme therapy in the treatment of obstructive bronchitis in children. Voprosy sovremennoj pediatrii, 2004, vol. 3, no. 5, pp. 109-112 (in Russ.).

8. Skripchenko N.V., Knorring G.Ju., Ivanova V.V., Ivanova M.V. Systemic enzyme therapy in infectious diseases in children: own experiences and perspectives in practice. Infekcionnye bolezni, 2006, vol. 4, no. 2, pp. 75-80 (in Russ.). 9. Sternin Ju.I. Izbrannye voprosy sistemnoj jenzimoterapii [Selected problems of systemic enzyme therapy]. Saint Petersburg: InformMed, 2011. 116 p. 10. Tec V.V., Knorring G.Ju., Artemenko N.K. Effect of exogenous proteolytic enzymes bacteria. Antibiotiki i himioterapija, 2004, vol. 49, no. 12, pp. 9-13 (in Russ.). 11. Tec G.V., Artemenko N.K., Zaslavskaja N.V. Effect of exogenous proteolytic enzymes to transfer plasmid genes in mixed bacterial biofilms. Antibiotiki i himioterapija, 2009, vol. 54, no. 9-10, pp. 3-5 (in Russ.). 12. Absorbtion of Orally Administered Enzymes. Eds. M.L.G. Gardner, K.-J. Steffens. Berlin, 1995. 96 p. 13. Barsom S., Sasse-Rollenhagen K., Bettermann A. Zur Behandlung von Zystitiden und Zystopyelitiden mit hydrolytischen Enzymen. Acta. Med. Emp., 1983, no. 32, pp. 125-129. 14. Lauer D., Muller R., Cott C. et al. Modulation of growth factor binding properties of 2-macroglobulin by enzyme therapy. Cancer Chem. Pharm., 2001, vol. 46, pp. 124-130. 15. Lorkovski G. Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption serine and cysteine proteases. Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol., 2012, no. 4 (1), pp. 10-27. 16. Nouza K., Madar J. Immunomodulation in the treatment of reproduction disturbances. American Journal of Reproductive Immunology, 2001, vol. 46, no. 1, pp. 106-109.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

257

УДК 616.24-002-08:615.37

Н.В. БОЛОТОВА, Е.Г. ДРОНОВА Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского, 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112

Эффективность примененения препарата «Имунофан» в комплексном лечении острой пневмонии у детей Болотова Нина Викторовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии, тел. (8452) 52-52-27, e-mail: kafedranv@mail.ru Дронова Елена Геннадьевна — кандидат медицинских наук, доцент, заведующая учебной частью кафедры пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии, тел. (8452) 52-52-27, e-mail: kafedranv@mail.ru Оценена безопасность и эффективность применения препарата «Имунофан», обладающего иммуномодулирующим, дезинтоксикационным, гепатопротективным, антиаксидантным действиями, в комплексном лечении пневмонии у детей дошкольного возраста. Применение 0,005% раствора Имунофана в виде внутримышечных инъекций достоверно сокращает длительность синдрома интоксикации, способствует более быстрому купированию респираторного синдрома, ринита, нормализует уровень гемоглобина. Установлена его удовлетворительная переносимость и отсутствие нежелательных реакций. Результаты оценки клинических исходов убедительно доказывают эффективность применения препарата «Имунофан» и подтверждают целесообразность его применения при пневмонии у детей дошкольного возраста. Ключевые слова: дети, острая пневмония, иммунотерапия.

N.V. BOLOTOVA, E.G. DRONOVA Saratov State Medical University named after V.I. Razumovskiy, 112 Kazachya St., Saratov, Russian Federation, 410012

The effectiveness in the use of Imunofan in children with acute pneumonia Bolotova N.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of propedeutics of childhood diseases, pediatric endocrinology and diabetology, tel. (8452) 52-52-27, e-mail: kafedranv@mail.ru Dronova E.G. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the educational unit of the Department of propedeutics of childhood diseases, pediatric endocrinology and diabetology, tel. (8452) 52-52-27, e-mail: kafedranv@mail.ru There was estimated the safety and efficiency of the drug «Imunofan» with immunomodulatory, disintoxication, hepatoprotective, antioxygen action in a combination therapy of pneumonia in children of preschool age. Application of 0.005% of solution Imunofan by means of intramuscular injection significantly reduces the duration of intoxication syndrome, promotes more rapid relief of respiratory syndrome, rhinitis, and normalizes the level of hemoglobin. Its satisfactory tolerability and absence of adverse reactions was specified. The results of evaluation of clinical outcomes prove conclusively the effectiveness of the drug «Imunofan» and confirm the appropriateness of its use in case of pneumonia in children of preschool age. Key words: children, acute pneumonia, immunotherapy.

Острые внебольничные пневмонии остаются одной из самых частых причин госпитализации детей дошкольного возраста. Высокая распространенность инфекций нижних дыхательных путей обусловлена как анатомо-физиологическими особенностями респираторного тракта у детей-дошкольников, так и недостаточной резистентностью к инфекционным

агентам из-за особенностей созревания иммунной системы дошкольников [1-4]. Учитывая вышеизложенное, в комплекс лечения пневмонии у детей дошкольного возраста был включен препарат «Имунофан». «Имунофан» (ООО НПП «Бионокс», Россия) представляет собой раствор для инъекций 0,005% 1 мл.

Педиатрия

258

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Фармакологическое действие: иммуномодулирующее, дезинтоксикационное, гепатопротективное, антиаксидантное. Фармакодинамика Препарат обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действиями и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Корригирует состояние иммунной системы, восстанавливает баланс окислительно-антиокислительных реакций организма и способствует преодолению множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток, опосредованной белками трансмембранного транспортного насоса клетки [6]. Действие препарата начинает развиваться в течение 2-3 ч. (быстрая фаза) и продолжается до 4 мес. (средняя и медленная фаза). Иммуностимулирующее действие Имунофана имеет фазный характер, при этом в течение быстрой фазы (первые 2-3 суток) усиливается антиоксидантная защита организма и проявляется детоксикационный эффект; в течение средней фазы (начиная со 2-3 до 7-10 суток) происходит усиление реакций фагоцитоза; в течение медленной фазы (начиная с 7-10 суток до 4 месяцев) проявляется иммуностимулирующее действие — восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета и увеличение продукции специфических антител. Цель исследования — оценить безопасность и эффективность применения инъекционной формы препарата «Имунофан» в лечении пневмонии у детей дошкольного возраста. Материалы и методы В исследовании участвовало 20 детей (12 мальчиков и 8 девочек) 3,5–7 летнего возраста, лечившихся в КПДБ СГМУ с диагнозом: Внебольничная очаговая пневмония, острое течение. Диагноз пневмонии был установлен на основании клинических проявлений заболевания, подтвержден рентгенологическим исследованием грудной клетки, общим анализом крови [5]. Основными жалобами при поступлении в стационар были: повышение температуры до субфебрильных (16 детей) и фебрильных (4 ребенка) значений, «глубокий» влажный кашель, одышка смешанного характера при физической нагрузке. Из анамнеза жизни установлено, что к группе часто болеющих относились 8 детей 3,5-6 лет жизни, у 6 из них пневмонии были повторными. Длительность заболевания до поступления в стационар составила 1-5 суток. При объективном обследовании синдром интоксикации, кроме повышения температуры, характеризовался вялостью, капризностью детей, бледностью кожи, периорбитальным цианозом, снижением аппетита, у 3 больных — появлением ацетона в моче. Синдром респираторных расстройств имелся у 100% детей. Влажный кашель был частым, беспокоил детей в дневное и ночное время, нарушая сон. У 40% детей имелась дыхательная недостаточность 1 степени. При перкуссии выявлялось локальное притупление над проекцией очага воспаления легочной ткани, там же у большинства выслушивались влажные мелко- и среднепузырчатые хрипы, у детей с сегментарной пневмонией — ослабление дыхания. Рентгенологи-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. ческое исследование подтвердило наличие у 14 детей очаговой, у 6 — сегментарной пневмонии. Синдром ринита: затруднение носового дыхания, слизистое отделяемое из носа имелось у 11 детей. В общем анализе крови у 15 детей имелось снижение гемоглобина до 118-111 г/л как проявление интоксикации, у 5 — анемия легкой степени — показатели гемоглобина 100-104 г/л. Количество лейкоцитов составило 6,9-13,7*109л, у 70% детей отмечался нейтрофильный лейкоцитоз выше 910) л, у 30% больных сохранялся лимфоцитарный характер белой крови. Скорость оседания эритроцитов составляла 18-35 мм/час. Все больные получали антибактериальную терапию, муколитические препараты, физиопроцедуры, лечебную дыхательную гимнастику. На основании случайной выборки в комплекс лечения 10 детям 3-6-летнего возраста, был включен препарат «Имунофан» 0,005% раствор для инъекций, вводившийся внутримышечно в дозе 0,5 мл через день, начиная с 1-го дня пребывания в стационаре, всего 10 инъекций. На каждого ребенка заполнялась карта наблюдения, которая включала: - оценку клинических признаков, характерных для острой пневмонии: синдром интоксикации (лихорадка, головная боль, вялость, капризность детей, бледность кожи, периорбитальный цианоз, снижение аппетита, у 3 — появление ацетона в моче). Каждый признак оценивали по 3-х бальной системе (0 — отсутствие, 1 — умеренно выражен, 2 — сильно выражен); - оценку симптомов поражения органов дыхания (кашель, одышка, синдром ринита): 0 баллов — нет симптомов, 1 балл — появление симптомов только в утренние часы или при физической нагрузке, 2 балла — симптом возникает не только в ответ на неспецифические раздражители, но и в покое и 1-2 приступа кашля в ночные часы, 3 балла — частый кашель в дневные и ночные часы. Эффективность лечения оценивалась ежедневно в течение 7 дней и на 10-е сутки от начала наблюдения по динамике количества баллов клинических симптомов заболевания. Также оценивались: частота исходов в группе лечения (ЧИЛ) или отношение числа наблюдений анализируемого исхода к общему числу больных, получавших лечение; частота исходов в группе контроля (ЧИК) или отношение числа наблюдений анализируемого исходов к общему числу больных, не получавших лечение; относительная польза — отношение частоты изучаемых исходов (благоприятных — в случае изучения пользы) среди лиц, подвергшихся и не подвергшихся воздействию какого-либо фактора. Эти показатели определяли по формуле: ОП=ЧИЛ/ЧИК. Повышение абсолютной пользы вычисляли по формуле ПАП=ЧИЛ-ЧИК. Статистический анализ включал вычисление средних величин, стандартной ошибки среднего значения. Для оценки достоверности различия средних показателей при вариантах терапии использовали t критерий Стьюдента. Различия между выборками считали достоверными, если р< или =0,05. Результаты исследования Применение 0,005% раствора Имунофана в виде внутримышечных инъекций у детей дошкольного

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

259

Таблица. Сравнительная эффективность терапии с применением Имунофана при внебольничной пневмонии у детей Имунофан Изучаемые клинические исходы

Основная группа

Группа контроля

ОП

ПАП

1. Купирован синдром интоксикации

0,8 (8/10)

0,4 (4/10)

2

0,4

2. Купирование респираторного синдрома

0,9 (9/10)

0,7 (7/10)

1,2

0,2

3. Нормализация физикальных изменений

1,0 (10/10)

1,0 (10/10)

1

0

4. Купирование синдрома ринита

0,9 (9/10)

0,7 (7/10)

1,3

0,2

5. Нормализация гемоглобина

0,7 (5/7)

0,5 (4/8)

1,4

0,2

Синдром интоксикации (сут.)

3,2±0,2

4,8±1,0*

р=0,03

Средняя длительность купирования кашля (сут.)

8,7±0,5

11,3±0,4*

р=0,004

Средняя длительность исчезновения хрипов (сут.)

7,4±0,5

7,1±0,8

Средняя длительность ринита

4,7±1,3

6,8±1,2

Исходы

возраста с пневмонией показало его удовлетворительную переносимость и отсутствие нежелательных реакций. Ежедневный анализ динамики симптомов интоксикации показал, что на фоне применения Имунофана у 8 (80%) пациентов основной группы отмечалась быстрая положительная динамика к 3 дню пребывания в стационаре: стойкая нормализация температуры, появление аппетита, нормализация самочувствия, отсутствие кетоза, что соответствовало 0 баллов. У 10 детей группы сравнения, получавших только базисное лечение, исчезновение симптомов интоксикации наблюдалось на 2-4 дня позже. К 7 дню наблюдения симптомов интоксикации не было ни у одного ребенка. Средняя продолжительность синдрома интоксикации составила 3,2±0,2 дня у детей первой группы и 4,8±1,0 день у больных группы сравнения. В первый день наблюдения кашель, соответствующий 3 баллам, имелся у всех детей основной группы и группы сравнения. У половины пациентов, получавших Имунофан, и 40% детей группы контроля в течение первых 5 дней наблюдалась быстрая положительная динамика частоты и выраженности кашля до 1-2 баллов, с полным его исчезновением (0 баллов) к 10 дню наблюдения у 90 и 70% детей соответственно, средняя длительностью купирования кашля в обеих группах составила 8,7±1,5 и 11,3±1,4 дня. Дыхательная недостаточность была купирована у всех детей в течение первых 5 дней лечения. Физикальные изменения в легких в обеих группах нормализовались к 7,4±0,5 и 7,1±0,8 дню соответственно. Клинические проявления острого ринита у 5 детей, получавших Имунофан, значительно уменьшились уже на 3-й день от начала терапии, что выражалось в существенном сокращении частоты

заложенности носа, ринореи. К 7 дню лечения умеренные проявления ринита сохранялись только у 1 пациента. Дальнейшее обследование позволило установить диагноз аденоидита у данного ребенка. В группе сравнения симптомы острого ринита к 3 дню болезни сохранялись у 4 из 6 детей, к 7 дню — у 3, полностью ринит купирован у всех детей к 10 дню. Средняя продолжительность ринита составила 4,7±1,3 и 6,8±1,5 дня соответственно. Контроль общего анализа крови проведен всем детям на 10-й день пребывания в стационаре. На фоне проводимой терапии у 5 детей обеих групп сохранялась выявленная при поступлении анемия легкой степени тяжести. Нормализация гемоглобина отмечена у 5 детей, получавших Имунофан, и 4 больных группы сравнения. Нейтрофильный лейкоцитоз сохранялся у 20% детей обеих групп, нормализации СОЭ у пациентов отмечено не было. Сравнительная эффективность терапии с применением Имунофана представлена в таблице. Из таблицы видно, что при включении в терапию препарата «Имунофан» по большинству показателей цифры отношения пользы составляли величину более 1, а значения ПАП были положительными, что говорит о позитивном влиянии Имунофана на исходы заболевания. Препарат достоверно сокращает длительность синдрома интоксикации, способствует более быстрому купированию респираторного синдрома, ринита, нормализует уровень гемоглобина. Таким образом, динамика клинических симптомов, результаты оценки клинических исходов убедительно доказывают эффективность применения препарата «Имунофан» и подтверждают целесо­ образность его применения при пневмонии у детей дошкольного возраста.

Педиатрия

260

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Союз педиатров России, Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. Научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей. Лечение и профилактика». — М., 2002. 2. Клинические рекомендации. Педиатрия (Пневмония у детей) / Под ред. А. А. Баранова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 3. Don M., Canciani M., Korppi M. Community-acquired pneumonia in children: what’s old What’s new // Acta Paediatr. — 2010. — 11. — P. 1602-1608. REFERENCES 1. Soyuz pediatrov Rossii, Mezhdunarodnyy fond okhrany zdorov’ya materi i rebenka. Nauchno-prakticheskaya programma “Ostrye respiratornye zabolevaniya u detey. Lechenie i profilaktika” [The Union of pediatricians of Russia, the International Fund for maternal and child health. Scientific and practical program “Acute respiratory infections in children. Treatment and prevention”]. Moscow, 2002. 2. Klinicheskie rekomendatsii. Pediatriya (Pnevmoniya u detey), pod red. A. A. Baranova [Clinical practice guidelines. Pediatrics (Pneumonia in Children). Ed. by A.A. Baranov]. Moscow: GEOTAR-Media, 2005.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

4. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. — М.: Медицина, 2001. 5. Современная классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Педиатрия. — 2010. — 4. — С. 6-15. 6. Ковтун Т.А. Клинико-иммунологическая характеристика и терапия пневмоний у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2013.

3. Don M., Canciani M., Korppi M. Community-acquired pneumonia in children: what’s old What’s new. Acta Paediatr., 2010, 11, pp. 1602-1608. 4. Tatochenko V.K. Prakticheskaya pul’monologiya detskogo vozrasta [Practical pediatric pulmonology]. Moscow: Meditsina, 2001. 5. Modern classification of clinical forms of bronchopulmonary diseases in children. Pediatriya, 2010, 4, pp. 6-15 (in Russ.). 6. Kovtun T.A. Kliniko-immunologicheskaya kharakteristika i terapiya pnevmoniy u detey: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical and immunological characteristics and treatment of pneumonia in children. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Moscow, 2013.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Загрязнение воздуха влияет на вес новорожденных Воздействие загрязнения воздуха на беременную женщину может увеличить риск того, что ребенок будет иметь более низкую массу тела при рождении, установили ученые. Результаты новейшего исследования были опубликованы в журнале Lancet Respiratory Medicine. Для проведения анализа группа европейских ученых использовала данные из 14 когорт в 12 странах. Всего в исследовании были задействованы 74 тысячи женщин, родивших с 1994 по 2011 годы. Специалисты вычислили средние уровни загрязнения воздуха твердыми частицами, воздействию которых подвергались женщины в течение их беременности. Источники загрязнения воздуха твердыми частицами включают в себя выхлопные газы, электростанции и даже пыль. Кроме того, группа отметила плотность движения на дорогах возле дома участниц. Уровни загрязнения атмосферного воздуха в местах проведения исследований составляли приблизительно от 10 до 30 микрограммов на кубический метр воздуха. Специалисты предполагают, что для каждого 5--микрограммового увеличения загрязнения воздуха твердыми частицами на кубический метр воздуха, риск низкого веса при рождении увеличивался на 18%. По материалам Medical News Today

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

261

УДК 616.631.14-053.32

А.И. МАКУЛОВА1,5, А.В. МАКАРОВА2, Х.М. ЭМИРОВА3, А.А. БУРОВ4, С.С. ПАУНОВА5, Д.В. ЗВЕРЕВ1 Детская городская клиническая больница св. Владимира ДЗМ, 107014, г. Москва, ул. РубцовскоДворцовая, д. 1/3 2 Родильный дом при городской клинической больнице № 72, 121552, г. Москва, ул. Академика Павлова, д. 22 3 Mосковский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1 4 Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2 5 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

1

Опыт проведения перитонеального диализа у новорожденного с экстремально низкой массой тела Макулова Анастасия Ивановна — врач анестезиолог-реаниматолог Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, тел. +7-985-197-12-91, e-mail: mak-ulova@mail.ru Макарова Анна Валентиновна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением детской реанимации, тел. +7-903-208-21-87 Эмирова Хадижа Маратовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. +7-926-605-15-3, e-mail: kh.emirova@live.com. Буров Александр Александрович — хирург отделения детского диализа и гемокоррекции, тел. +7-903-566-95-84 Паунова Светлана Стояновна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней, тел. +7-916-152-19-44 Зверев Дмитрий Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент, руководитель Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира, тел. +7-905-516-24-94, e-mail: dvzver-m@rambler.ru

В статье приводится описание случая эффективного использования перитонеального диализа у недоношенного новорожденного с экстремальной низкой массой тела при рождении. Ребенок, родившийся на 26 недели гестации с весом 650 г, в течение 2.5 суток получал лечение постоянным проточным перитонеальным диализом, после чего диурез восстановился, показатели азотемии снизились. В последующем ребенок погиб от тяжелого поражения ЦНС, полиорганной недостаточности. Наш опыт показывает, что постоянный проточный перитонеальный диализ может быть эффективным методом лечения острой почечной недостаточности у недоношенных новорожденных. Ключевые слова: новорожденный, острая почечная недостаточность, перитонеальный диализ.

A.I. MAKULOVA1,5, A.V. MAKAROVA2, Kh.M. EMIROVA3, A.A. BUROV4, S.S. PAUNOVA5, D.V. ZVEREV1 1 Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, 1/3 RubtsovskoDvortsovaya St., Moscow, Russian Federation, 107014 2 Maternity clinic at City Clinical Hospital № 72, 22 Akademik Pavlov St., Moscow, Russian Federation, 121552 3 Moscow State Medical Dentist University named after A.I. Evdokimov, 20/1 Delegatskaya St., Moscow, Russian Federation, 1127473 4 Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky, 61/2 Schepkin St., Moscow, Russian Federation, 129110 5 Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, 1 Ostrovityanov St., Moscow, Russian Federation, 117997

Педиатрия

262

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Experience of peritoneal dialysis in a newborn with extremely low birth weight Makulova A.I. — anesthesiologist and resuscitator of the Center of gravitational surgery and blood of Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics of medical faculty of Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, tel. +7-985-197-12-91, e-mail: mak-ulova@mail.ru Makarova A.V. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of children reanimation, tel. +7-903-208-21-87 Emirova Kh.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. +7-926-605-15-3, e-mail: kh.emirova@live.com Burov A.A. — Surgeon of the Department of child dialysis and hemocorrection, tel. +7-903-566-95-84 Paunova S.S. — D. Med. Sc, Professor, Head of the Department of children diseases, tel. +7-916-152-19-44 Zverev D.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Center of gravitational surgery and blood of Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, tel. +7-905-516-24-94, e-mail: dvzver-m@rambler.ru The article describes the case of the effective use of peritoneal dialysis in a premature newborn with extremely low birth weight. A child born at the 26th week of gestation with a weight of 650 g received treatment during 2,5 days with a continuous peritoneal lavage, whereafter diuresis recovered, azotemia indicators reduced. Hereinafter the child died from serious injury of central nervous system, multiple organ failure. Our experience shows that a continuous peritoneal lavage may be an effective treatment mode of acute renal failure in premature newborns. Key words: newborn, acute renal failure, peritoneal dialysis.

Современный уровень развития медицинских технологий позволяет оказывать помощь новорожденным с экстремально низкой массой тела при рождении. Отдельной и по сей день наиболее нерешенной проблемой является ведение данной категории пациентов при развитии острой почечной недостаточности (ОПН). В настоящее время у детей раннего возраста в случае развития ишемической нефропатии 3 степени или стадии F (failure недостаточность) по классификации RIFLE [1, 2] для оптимального очищения крови и ультрафильтрации основным методом лечения является заместительная почечная терапия (ЗПТ). Причем выбор модальности диализа зависит от состояния пациента, а также определяется имеющимися организационными ресурсами, техническими возможностями лечебного учреждения, целями диализа и конкретными преимуществами или недостатками каждого вида диализа, наличием противопоказаний. У детей раннего возраста в связи с невозможностью обеспечить адекватный сосудистый доступ методом выбора является перитонеальный диализ (ПД). В последние годы в мировой литературе появляется все больше данных об успешном опыте проведения диализа у недоношенных новорожденных как при острой, так и хронической почечной недостаточности [3-8]. Известно несколько модификаций перитонеального диализа: проточный (непрерывный), прерывистый (фракционный). В первом случае в брюшную полость устанавливается 2 или более дренажа, через один раствор постоянно поступает в брюшную полость, через другой (другие) сливается. Прерывистый ПД требует постановки одного дренажа, через который осуществляется поступление раствора в брюшную полость и эвакуация раствора после истечения времени экспозиции. Одним из эффективных методов ЗПТ у детей, в том числе и у новорожденных, является постоянный проточный перитонеальный диализ, который имеет целый ряд преимуществ перед обычным ПД [9-14]. Проведение постоянного проточного ПД у детей

Педиатрия

обеспечивается несколькими доступами [9, 12] или специальным диализным катетером [15, 16]. Несмотря на совершенствование оказания видов медицинской помощи сообщения о проведении диализа у недоношенных новорожденных все еще редки. В данной статье мы приводим описание случая проведения заместительной почечной терапии у глубоко недоношенного новорожденного с массой тела при рождении 650 г. Ребенок от женщины с отягощенным акушерским анамнезом, от 2-й беременности, протекавшей с токсикозом, анемией, ОРВИ на 21 неделе, угрозой прерывания во втором триместре. До 22 недели проводилась терапия дюфастоном. Роды первые на 26 неделе в смешанном ягодичном предлежании, с признаками хориоамнеонита, преждевременным излитием околоплодных вод, фетоплацентарной недостаточностью. При этом длительность безводного промежутка составила 16 суток. Рост при рождении 24 см, вес 650 г. Оценка по шкале Апгар 2 балла/ИВЛ. Тяжесть состояния ребенка при рождении определялась дыхательной недостаточностью (по Сильверману 2 балла/ИВЛ), неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения, внутриутробной инфекцией, недоношенностью. В родзале в связи с респираторным дистресс-синдромом эндотрахеально введен природный сурфактант из группы порактант альфа (куросурф) по стандартной методике, ребенок интубирован, переведен на ИВЛ. Для дальнейшего лечения ребенок переведен в отделение реанимации. Согласно параклиническим данным, при рождении выявлен выраженный лейкоцитоз (46,4 тыс/мкл), относительное содержание лимфоцитов составило 45,5%. На вторые сутки жизни лейкоцитоз снизился до 21,7 тыс/мкл, но отмечен сдвиг лейкоцитарной формулы влево (сегментоядерные нейтрофилы 78%). К 4 суткам жизни лейкоциты снизились до 18.6 тыс/мкл. Проводилась комплексная терапия, включая инфузионную, антибактериальную (меропенем 50 мг/кг), гемостатическую и симптомати-

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

263

Рисунок 1. Обзорная рентгенограмма брюшной полости. Стрелками обозначены концы катетеров для проведения перитонеального диализа

Рисунок 2. Недоношенный новорожденный с экстре­ мально низкой массой тела на перитонеальном диализе

ческую. С первых суток выявлены нестабильность гемодинамики, тяжелая двусторонняя пневмония, внутрижелудочковое кровоизлияние. Ребенок с первых суток получал кардиотоническую поддержку, трансфузии свежезамороженной плазмы из-за выраженного геморрагического синдрома. Со вторых суток жизни начато трофическое энтеральное питание. С 3 по 5 сутки жизни ребенок внутривенно получал иммуноглобулины (пентаглобин) из расчета 5 мл/кг/сут, с 3 суток жизни — антифунгальная терапия. С 5 суток проводилась терапия ванкомицином. На 7 сутки жизни выявлено повторное увеличение лейкоцитов до 25,5 тыс/мкл, декомпенсированный метаболический ацидоз (рН — 7,22, ВЕ — -7,4 ммоль/л), с постепенным усугублением на 9 сутки жизни (рН — 7,22-7,12, ВЕ — -12-8 ммоль/л), повышением уровня лактата до 6,8 ммоль/л. На 10 сутки диагностирована гиперазотемия (сывороточный креатинин 202 мкмоль/л, мочевина 27,4 ммоль/л). С 11 суток отмечено снижение диуреза менее 1 мл/кг/час, на 13 сутки прирост гиперазотемии (креатинин — 303 мкмоль/л, мочевина — 27,2 ммоль/л) и выраженный декомпенсированый метаболический ацидоз (рН — 6,9, ВЕ — -19,3 ммоль/л). Учитывая тяжесть состояния, развитие анурии, некоррегируемый декомпенсированный метаболический ацидоз, высокий уровень азотистых шлаков, неэффективность консервативной терапии, принято решение о начале заместительной почечной терапии, отменен нефротоксичный антибактериальный препарат (ванкомицин заменен на линезолид), ограничена инфузионная терапия. Методом выбора явился постоянный проточный ПД. Для проведения

диализа ребенку на 13 сутки жизни пункционно установлены 2 дренажа (Catetere Trocar 8Fr, Redax, Италия) (рис. 1), из удлинителей для инфузионной терапии (Виробан, Россия) и тройников для инфузионной системы (SURU International PVT. LTD, Индия) в асептических условиях собрана система для подачи диализного раствора в брюшную полость с постоянной скоростью. Учитывая выраженную гипергидратацию и наш предыдущий опыт проведения ПД у глубоко недоношенных детей мы использовали гиперосмолярный раствор («Баланс 4,25% Glucose, 1.25 Calcium», Fresenius Medical Care, Германия). После заполнения раствором брюшной полости начат проточный перитонеальный диализ с постоянной скоростью введения раствора 8 мл/час (рис. 2). Ультрафильтрация в первые сутки ПД — 40 мл. На 14 сутки диурез начал восстанавливаться с постепенным увеличением до 4,6 мл/кг/час, показатели азотемии снизились: креатинин до 251 мкмоль/л, мочевина — 24,3 ммоль/л, ультрафильтрация соответствовала 28 мл/сут. На 15 сутки жизни в связи с постепенным разрешением почечного повреждения диализ прекращен, дренажи удалены. Однако, несмотря на восстановление почечных функций, из-за тяжелого поражения ЦНС (ВЖК III по данным нейросонографии), нарастания сердечно-сосудистой недостаточности ребенок погиб на 19 сутки жизни. Таким образом, недоношенные дети предрасположены к развитию почечной недостаточности из-за ряда морфо-функциональных особенностей. Неблагоприятными факторами являются гипоксия, гиповолемия, сепсис, использование нефротоксичных

Педиатрия

264

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

антибиотиков и др. При выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений и наличие противопоказаний к определенному методу ЗПТ. Данный случай демонстрирует высокую эффективность постоянного проточного перитонеального диализа у недоношенного новорожденного с экстремально низкой массой тела при рождении, который может быть методом выбора при лечении острой почечной недостаточности. Критериями эффективности постоянного проточного ПД явились: уменьшение проявлений гипергидратации, компенсация метаболического ацидоза, постепенное снижение азотемии. ПД прекращен при разрешении ОПН. Согласно данным литературы, J.E. Yu с соавторами (2010) рекомендуют проведение перитонеального диализа

у недоношенных новорожденных с короткими и быстрыми обменами [14]. R. Amerling с соавт. (2012) и R. Raaijmakers с соавт. (2011) отмечают, что клиренс удаляемых веществ при проточном ПД в 3-5 раз выше, чем при проведении прерывистого перитонеального диализа [10, 12]. Использование постоянного проточного ПД в данном случае позволило за короткие сроки разрешить почечную недостаточность. Неблагоприятный прогноз у ребенка с экстремально низкой массой тела обусловлен прогрессирующей полиорганной недостаточностью, тяжелым поражением ЦНС. Лечебное учреждение, осуществляющее помощь недоношенным детям, угрожаемым по развитию острого почечного повреждения, должно быть оснащено необходимым оборудованием для ПД.

ЛИТЕРАТУРА 1. Akcan-Arikan A., Zappitelli M., Loftis L.L., Washburn K.K., Jefferson L.S., Goldstein S.L. Modified RIFLE criteria in critically ill children with acute kidney injury // Kidney Int. — 2007. — May. — 71 (10). — P. 1028-35. 2. Ricci Z., Ronco C. Neonatal RIFLE // Nephrol Dial Transplant. — 2013. — Sep. — 28 (9). — P. 2211-4. 3. Boian M., Gioanni S., Vouhe P.R., Journois D., Pouard P. Early initiation of peritoneal dialysis in neonates and infants with acute kidney injury following cardiac surgery is associated with a significant decrease in mortality // Kidney Int. — 2012. — Aug. — 82 (4). — P. 474-81. 4. Сурков Д.Н., Капустина О.Г., Дука И.Г., Финити С.А. Клинический случай проведения перионеального диализа при острой почечной недостаточности у недоношенного ребенка с экстримально низкой массой тела // Детская медицина Северо-Запада. — 2012. — Т. 3, № 2. — С. 66-70 5. Stojanovic V., Bukarica S., Doronjski A., Marinkovic S. Peritoneal Dialysis in Neonates with Extremely Low Body Weight at Birth: New Modality of Using IV Cannula for Peritoneal Access // Iran J. Pediatr. — 2013. — Dec. — 23 (6). — P. 718-20. 6. Canpolat F.E., Yurdakök M., Yiğit S., Tekinalp G. Can peritoneal dialysis be used in preterm infants with gastrointestinal perforation? // Pediatr. Int. — 2010. — Oct. — 52 (5). — P. 834-5. 7. Yildiz N., Memisoglu A., Benzer M., Altuntas U., Alpay H. Can peritoneal dialysis be used in preterm infants with congenital diaphragmatic hernia? // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2013. — Jun. — 26 (9). — P. 943—5. 8. Faas D., Klauwer D., Klaus G., Zerres K., Neuhäuser C., Yeckmann M. Long term peritoneal dialysis in an anuric preterm infant - a futile treatment? // Klin. Pediatr. — 2012. — Mar. — 224 (2). — P. 76-9.

9. Freida P., Issad B. Continuous flow peritoneal dialysis: assessment of fluid and solute removal in a high-flow model of «freshdialysate single pass» // Perit. Dial. Int. — 2003. — Jul-Aug. — 23 (4). — P. 348-55. 10. Amerling R., Winchester J.F., Ronco C. Continuous flow peritoneal dialysis: update 2012 // Contrib. Nephrol. — 2012. — 178. — P. 205-15. 11. Diaz-Buxo J.A. Access and continuous flow peritoneal dialysis // Perit. Dial. Int. — 2005. — Feb. — 25 Suppl 3. — S102-4. 12. Raaijmakers R., Schröder C.H., Gajjar P., Argent A., Nourse P. Continuous flow peritoneal dialysis: first experience in children with acute renal failure // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — Feb. — 6 (2). — P. 311-8. 13. Kostic D., Rodrigues A.B., Leal A., Metran C., Nagaiassu M., Watanabe A., Ceccon M.E., Tannuri U., Koch V.H. Flow-through peritoneal dialysis in neonatal enema-induced hyperphosphatemia // Pediatr Nephrol. — 2010. — Oct. — 25 (10). — P. 2183-6. 14. Yu J.E., Park M.S., Pai K.S. Acute peritoneal dialysis in very low birth weight neonates using a vascular catheter // Pediatr Nephrol. — 2010. — Feb. — 25 (2). — P. 367-71. 15. Ronco C., Dell’Aquila R., Bonello M., Gloukhoff A., Amerling R., Cruz C., Levin N. Continuous flow peritoneal dialysis: a new double lumen catheter // Int. J. Artif. Organs. — 2003. — Nov. — 26 (11). — P. 984-90. 16. Ronco C., Dell’aquila R., Rodighiero M.P., Di Loreto P., Nalesso F., Spanò E., Parkhill R., Amerling R., Levin N. The «Ronco» catheter for continuous flow peritoneal dialysis // Int. J. Artif. Organs. — 2006. — Jan. — 29 (1). — P. 101-12.

REFERENCES 1. Akcan-Arikan A., Zappitelli M., Loftis L.L., Washburn K.K., Jefferson L.S., Goldstein S.L. Modified RIFLE criteria in critically ill children with acute kidney injury. Kidney Int., 2007, May, 71 (10), pp. 1028-35. 2. Ricci Z., Ronco C. Neonatal RIFLE. Nephrol Dial Transplant., 2013, Sep., 28 (9), pp. 2211-4. 3. Boian M., Gioanni S., Vouhe P.R., Journois D., Pouard P. Early initiation of peritoneal dialysis in neonates and infants with acute kidney injury following cardiac surgery is associated with a significant decrease in mortality. Kidney Int., 2012, Aug., 82 (4), pp. 474-81. 4. Surkov D.N., Kapustina O.G., Duka I.G., Finiti S.A. Clinical case of perionealnogo dialysis in acute renal failure in a premature infant with Extreme low birth weight. Detskaja medicina Severo-Zapada, 2012, vol. 3, no. 2, pp. 66-70 (in Russ.) 5. Stojanovic V., Bukarica S., Doronjski A., Marinkovic S. Peritoneal Dialysis in Neonates with Extremely Low Body Weight at Birth: New Modality of Using IV Cannula for Peritoneal Access. Iran J. Pediatr., 2013, Dec., 23 (6), pp. 718-20. 6. Canpolat F.E., Yurdakök M., Yiğit S., Tekinalp G. Can peritoneal dialysis be used in preterm infants with gastrointestinal perforation? Pediatr. Int., 2010, Oct., 52 (5), pp. 834-5. 7. Yildiz N., Memisoglu A., Benzer M., Altuntas U., Alpay H. Can peritoneal dialysis be used in preterm infants with congenital diaphragmatic hernia? J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 2013, Jun, 26 (9), pp. 943-5.

Педиатрия

8. Faas D., Klauwer D., Klaus G., Zerres K., Neuhäuser C., Yeckmann M. Long term peritoneal dialysis in an anuric preterm infant – a futile treatment? Klin. Pediatr., 2012, Mar., 224 (2), pp. 76-9. 9. Freida P., Issad B. Continuous flow peritoneal dialysis: assessment of fluid and solute removal in a high-flow model of “freshdialysate single pass”. Perit. Dial. Int., 2003, Jul-Aug., 23 (4), pp. 348-55. 10. Amerling R., Winchester J.F., Ronco C. Continuous flow peritoneal dialysis: update 2012. Contrib. Nephrol., 2012, 178, pp. 205-15. 11. Diaz-Buxo J.A. Access and continuous flow peritoneal dialysis. Perit. Dial. Int., 2005, Feb., 25 Suppl 3, pp. 102-4. 12. Raaijmakers R., Schröder C.H., Gajjar P., Argent A., Nourse P. Continuous flow peritoneal dialysis: first experience in children with acute renal failure. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2011, Feb., 6 (2), pp. 311-8. 13. Kostic D., Rodrigues A.B., Leal A., Metran C., Nagaiassu M., Watanabe A., Ceccon M.E., Tannuri U., Koch V.H. Flow-through peritoneal dialysis in neonatal enema-induced hyperphosphatemia. Pediatr Nephrol., 2010, Oct., 25 (10), pp. 2183-6. 14. Yu J.E., Park M.S., Pai K.S. Acute peritoneal dialysis in very low birth weight neonates using a vascular catheter. Pediatr Nephrol., 2010, Feb., 25 (2), pp. 367-71. 15. Ronco C., Dell’Aquila R., Bonello M., Gloukhoff A., Amerling R., Cruz C., Levin N. Continuous flow peritoneal dialysis: a new double lumen catheter., 2003, Nov., 26 (11), pp. 984-90. 16. Ronco C., Dell’aquila R., Rodighiero M.P., Di Loreto P., Nalesso F., Spanò E., Parkhill R., Amerling R., Levin N. The “Ronco” catheter for continuous flow peritoneal dialysis. Int. J. Artif. Organs., 2006, Jan., 29 (1), pp. 101-12.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

265

УДК 616.61-008.64:616.37-002.4:616.63-008.6-06-053.2

Х.М. ЭМИРОВА1, А.Л. МУЗУРОВ2,3, О.Н. АВДЕЕВА3, О.А. СЛОБОДЯНЮК4, Е.М. ТОЛСТОВА1, Е.Б. ОЛЬХОВА1,3, С.С. ОРЛОВСКАЯ3, Д.В. ЗВЕРЕВ3, М.В. КВАРАЦХЕЛИЯ1,3, А.В. ПОПА3, Т.Е. ПАНКРАТЕНКО5, Г.А. ГЕНЕРАЛОВА3, А.И. МАКУЛОВА3,6, О.М. ОРЛОВА1,3 1 Mосковский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1 2 Российская медицинская академия последипломного образования, 125995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1 3 Детская городская клиническая больница св. Владимира ДЗМ, 107014, г. Москва, ул. РубцовскоДворцовая, д. 1/3 4 Областная детская клиническая больница имени Н.В. Дмитриевой, 390039 г. Рязань ул. Интернациональная, д. 1 5 Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2 6 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Терминальная почечная недостаточность и панкреонекроз у ребенка с атипичным гемолитико-уремическим синдромом Эмирова Хадижа Маратовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. +7-926-605-15-3, e-mail: kh.emirova@live.com Музуров Александр Львович — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анестезиологии, реаниматологии и токсикологии детского возраста РМАПО МЗ РФ, заведующий отделением реанимации Центра гравитационной хирургии и крови ДГКБ св. Владимира ДЗМ, тел. +7-910-426-41-67, e-mail: muz_al@rambler.ru Авдеева Ольга Николаевна — анестезиолог-реаниматолог Центра гравитационной хирургии и крови ДГКБ св. Владимира ДЗМ, тел. +7-916-485-98-44 Слободянюк Олеся Анатольевна — нефролог, тел. +7-910-509-47-55, e-mail: oslo1503@gmail.com Толстова Евгения Михайловна — аспирант кафедры педиатрии, тел. +7-926-810-63-59, e-mail: blajenjen@mail.ru Ольхова Елена Борисовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры лучевой диагностики, тел. +7-916-627-93-08, e-mail: elena-olchova@bk.ru Орловская Светлана Степановна — рентгенолог отделения рентгенологии, тел. +7-906-777-98-76, e-mail: sv-vostrikova@mail.ru Зверев Дмитрий Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент, руководитель Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира ДЗМ, тел. +7-905-516-24-94, e-mail: dvzver-m@rambler.ru Кварацхелия Малхаз Викторович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, анестезиологреаниматолог ДГКБ св. Владимира ДЗМ, тел. +7-916-602-92-29, e-mail: malkhaz2007@yandex.ru Попа Анатолий Валентинович — анестезиолог-реаниматолог ДГКБ св. Владимира ДЗМ, тел. +7-903-255-50-62, e-mail: avpopa1@gmail.com Панкратенко Татьяна Евгеньевна — руководитель отделения детского диализа и гемокоррекции, тел. +7-903-628-59-82, e-mail: tatiana2103@inbox.ru Генералова Галина Анатольевна — кандидат медицинских наук, врач-нефролог Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира ДЗМ, тел. +7-926-905-74-41, e-mail: gangen@yandex.ru Макулова Анастасия Ивановна — врач анестезиолог-реаниматолог Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, тел. +7-985-197-12-91, e-mail: mak-ulova@mail.ru Орлова Ольга Михайловна – врач-нефролог Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира ДЗМ, старший лаборант кафедры педиатрии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, тел. +7-926-494-63-73, e-mail: olmigor@yandex.ru

Педиатрия

266

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

В статье представлен клинический случай тяжелого рецидивирующего течения аГУС с исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность и экстраренальными проявлениями в виде панкреонекроза, цереброваскулярных нарушений, стойкой артериальной гипертензией. Подтверждена генетическая природа заболевания — у пациентки идентифицированная мутация фактора I. Учитывая высокий риск возврата аГУС в трансплантированной почке, ребенок нуждается в проведении таргетной терапии до и после трансплантации почки. Ключевые слова: атипичный гемолитико-уремический синдром, хроническая почечная недостаточность, панкреонекроз, диализ, экулизумаб.

Kh.M. EMIROVA1, А.L. MUZUROV2,3, О.N. AVDEEVA3, О.А. SLOBODYANYUK4, Е.М. TOLSTOVA1, Е.B. ОLKHOVA1,3, S.S. ORLOVSKAYA3, D.V. ZVEREV3, М.V. KVARATSKHELIYA1,3, А.V. POPA3, Т.Е. PANKRATENKO5, G.А. GENERALOVA3, А.I. MAKULOVA3,6, О.М. ORLOVA1,3 1 Moscow State Medical Dentist University named after A.I. Evdokimov, 20/1 Delegatskaya St., Moscow, Russian Federation, 1127473 2 Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Russian Federation, 2/1 Barricade St., Moscow, Russian Federation, 125995 3 Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, 1/3 RubtsovskoDvortsovaya St., Moscow, Russian Federation, 107014 4 Regional Clinical Hospital named after N.V. Dmitriev, 1 Internatsionalnaya St., Ryazan, Russian Federation, 390039 5 Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky, 61/2 Schepkin St., Moscow, Russian Federation, 129110 6 Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, 1 Ostrovityanova St., Moscow, Russian Federation, 117997

Terminal renal failure and pancreatic necrosis in a child with atypical hemolytic uremic syndrome Emirova Kh.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. +7-926-605-15-3, e-mail: kh.emirova@live.com Muzurov A.L. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Toxicology of childhood of Russian Medical Academy of Post graduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, Head of the reanimation department of the Center of gravitational surgery and blood of Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, tel. +7-910-426-41-67, e-mail: muz_al@rambler.ru Avdeeva O.N. — anesthesiologist and resuscitator of the Center of gravitational surgery and blood of children’s municipal clinical hospital of St. Vladimir of Moscow Health Department, tel. +7-916-485-98-44 Slobodyanyuk O.A. — nephrologist, tel. +7-910-509-47-55, e-mail: oslo1503@gmail.com Tolstova E.M. — postgraduate student of the Department of Pediatrics, tel. +7-926-810-63-59, e-mail: blajenjen@mail.ru Olkhova E.B. — D. Med. Sc., Professor of the Department of roentgen diagnostics, tel. +7-916-627-93-08, e-mail: elena-olchova@bk.ru Orlovskaya S.S. — radiologist of the radiology department, tel. +7-906-777-98-76, e-mail: sv-vostrikova@mail.ru Zverev D.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Center of gravitational surgery and blood of Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, tel. +7-905-516-24-94, e-mail: dvzver-m@rambler.ru Kvaratskheliya M.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics of Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov, anesthesiologist and resuscitator of the Center of gravitational surgery and blood of children’s municipal clinical hospital of St. Vladimir of Moscow Health Department, tel. +7-916-602-92-29, e-mail: malkhaz2007@yandex.ru Popa A.V. — anesthesiologist and resuscitator of the Center of gravitational surgery and blood of Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, tel. +7-903-255-50-62, e-mail: avpopa1@gmail.com Pankratenko T.E. — Head of the Department of children dialysis and hemocorrection, tel. +7-903-628-59-82, e-mail: tatiana2103@inbox.ru Generalova G.A. — Cand. Med. Sc., nephrologist of the Center of gravitational surgery and blood of Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, tel. +7-926-905-74-41, e-mail: gangen@yandex.ru Makulova A.I. — anesthesiologist and resuscitator of the Center of gravitational surgery and blood of Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics of medical faculty of Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, tel. +7-985-197-12-91, e-mail: mak-ulova@mail.ru Orlova O.M. — nephrologist of the Center of gravitational surgery and blood of Children City Clinical Hospital named after St. Vladimir of Moscow Health Department, senior laboratory technician of the Department of Pediatrics of Moscow State Medical Dentist University named after A.I. Evdokimov, tel. +7-926-494-63-73, e-mail: olmigor@yandex.ru

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

267

This article presents a clinical case of a severe relapsing course of atypical hemolytic uremic syndrome with an outcome of end stage renal disease and extrarenal manifestations in the form of pancreonecrosis, cerebrovascular events, persistent hypertension. The genetic nature of the disease is confirmed — the patient has an identified factor I mutation. Taking into account the high risk of return of atypical hemolytic uremic syndrome in the transplanted kidney, a child is in need of targeted therapy before and after kidney transplantation. Key words: atypical hemolytic uremic syndrome, chronic renal failure, pancreonecrosis, dialysis, eculizumab.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — хроническое ультраредкое заболевание, обусловленное дисрегуляцией комплемента в результате мутаций в генах, кодирующих белки с функцией формирования или регулирования C3 конвертазы альтернативного пути [1, 2]. Патоморфологической сутью аГУС служит тромботическая микроангиопатия (ТМА), клинически проявляющаяся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью (ОПН). Известно, что аГУС — клинически гетерогенная, мультисистемная патология, при которой высока вероятность летального исхода [3]. Поражение почек является ведущим, но в 64% случаев выявляется как минимум одно экстраренальное проявление системной ТМА [4-6]. Прогноз при аГУС неблагоприятный, однако на основании идентификации аномалии, лежащей в основе заболевания у конкретного пациента, можно судить о долгосрочном прогнозе, эффективности терапии и результате трансплантации [1, 3]. В данной статье мы приводим описание случая течения аГУС с системными проявлениями ТМА у ребенка с манифестацией болезни в возрасте 3 лет. Из анамнеза заболевания известно, что ребенок заболел 09.07.08 г.: подъем температуры до 39,6°С, отказ от еды, снижение диуреза. 10.07.08 г. — сухой навязчивый кашель, анурия. 11.07.08 г. — госпитализация в ГБУ Рязанской области «ОДКБ им. Н.В. Дмитриевой» с диагнозом ГУС, острый гломерулонефрит?, левосторонняя плевропневмония. В связи с острой дыхательной недостаточностью III степени (ИВЛ 3 суток), ОПН, водно-электролитными нарушениями ребенок переведен в реанимационное отделение. Выявлено снижение Нв до 54 г/л, шизоцитоз, тромбоцитопения (80 тыс/мкл), гиперазотемия (Ur — 19 ммоль/л, Cr — 230 мкмоль/л). Длительность анурии — 18 суток. С 18.07.08 г. зафиксированы подъемы АД до 160/100 мм рт. ст. По мере восстановления диуреза выявлена протеинурия (3,3 г/л). В отделении проведено 30 сеансов гемодиализа (ГД), инфузии свежезамороженной плазмы (СЗП), альбумина, лечение антибактериальными препаратами, коррекция артериальной гипертензии. На этом фоне состояние с положительной динамикой: восстановление диуреза, Нв — 104 г/л, тромбоциты — 180 тыс/мкл, белок — 1,65 г/л, снижение азотемии. С 20.08.08 по 04.09.08 г. пациент находился в нефрологическом отделении вышеуказанного учреждения, где была проведена дифференциальная диагностика с системной патологией (LE — отр., антитела к ДНК, волчаночный антикоагулянт — отриц.) С 27.08.08 г. начата терапия стероидами (преднизолон 20 мг/24 ч.). Состояние стабилизировалось, и ребенок был выписан домой с рекомендацией продолжения лечения стероидами. При выписке сохранялась протеинурия (0,99-1,32 г/л), микрогематурия, Нв и тромбоциты в пределах референсных значений, азотемия со снижением (Ur — 16,6 ммоль/л, Cr — 120 мкмоль).

При плановой госпитализации от 19.09.08 г. выявлены отеки, прирост показателей азотемии (Cr — 223 мкмоль/л). Доза преднизолона увеличена до 30 мг/24 ч. Продолжена терапия в амбулаторных условиях. 08.10.08 г. состояние с резким ухудшением: сопор, тонико-клонические судороги, одышка, анасарка, гиперазотемия (Cr — 500 мкмоль/л), повышение ЛДГ до 750 Ед/л. При этом Нв — 93 г/л, тромбоциты — до 226 тыс/мкл, протеинурия составила 1,65 г/л. По данным МРТ головного мозга, в заднем отделе теменных долей определяется небольшой участок неоднородного повышенного сигнала на Т2-ВИ и несколько пониженного сигнала на Т1-ВИ, без четких границ. Желудочки головного мозга, субарахнаидольное пространство умеренно расширены. Ствол мозга, мозжечок, гипофиз — без особенностей. Проводилась плазмотерапия, инфузии альбумина, лечение антикоагулянтами и дезагрегантами. Снижена доза стероидов с их постепенной отменой. С целью верификации диагноза и прогноза, а также определения дальнейшей тактики лечения ребенок 29.10.08 г. был госпитализирован в Центр гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира ДЗМ г. Москвы с диагнозом аГУС. Состояние при поступлении тяжелое, сознание ясное, выражены признаки экзогенного гиперкортицизма. Отмечалась пастозность голеней, сохранялась артериальная гипертензия до 130/90 мм рт. ст., диурез составлял 720 мл, Нв — 105 г/л, тромбоциты — 294 тыс/мкл, Ur — 43,8 ммоль/л, Cr — 329,4 мкмоль/л, СКФ по Шварцу — 14,7 мл/мин. При УЗИ почек с ДДГ: структуры плохо дифференцированы, размеры ниже возрастной нормы (правая почка — 62х29 мм, левая почка — 61х33 мм). Артериальный кровоток в кортикальном слое не определялся, скоростные показатели на интраренальных сосудах значительно снижены. Выявлены признаки массивного интраренального артерио-венозного шунтирования крови. 05.11.08 г. — нефробиопсия, выявлены признаки хронической стадии ТМА. Проводилась плазмотерапия (СЗП № 12, плазмаобмен № 1), продолжено лечение антикоагулянтами и дезагрегантами. Ухудшение с 07.11.08-11.11.08: кишечный синдром с последующим развитием ОПН, расцененный как 1-й рецидив ГУС. Начата заместительная почечная терапия (ЗПТ): продленная вено-венозная гемодиафильтрация (ПВВГДФ) в течение 3 суток, с последующим переводом на перитонеальный диализ (ПД). С 18.11.08 г. — увеличение диуреза до 310 мл/сут., снижение азотемии. Перитонеальный катетер 05.12.08 г. удален. Сохранялись подъемы АД до 120-130/80-90 мм рт. ст. Нв — 127 г/л, Cr крови — 300,7 мкмоль/л, Ur — 19,4 ммоль/л. СКФ по Шварцу — 15,75 мл/мин, протеинурия в пределах 4-4,5 г/л. Через 3 мес. ребенок повторно поступил в связи с уменьшением диуреза и приростом азотемии без видимых причин. Проведена консервативная терапия с положительным эффектом. Через 2

Педиатрия

268

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

мес. (16.07.09) — повторная госпитализация из-за прогрессирования ХПН. После введения в режим проведения постоянного амбулаторного ПД (ПАПД) ребенок был выписан под наблюдение нефролога по месту жительства. В течение последующих 3 лет состояние ребенка оставалось стабильным, ПАПД проводился без осложнений. 02.04.12 г. — боли в животе, отмечалась повторная рвота. 04.04.12 диализат темно-бурого цвета, мутный. 05.05.2012 г. ребенок поступает в Центр гравитационной хирургии крови и гемодиализа. Состояние при поступлении очень тяжелое. В сознании, вялая, субфебрилитет, выраженный абдоминальный синдром, эксикоз 2-3 ст., анурия. Рвота застойным содержимым зеленого цвета. АД 145/95 мм рт. ст. Пальпация живота болезненная. Диализат темно-бурого цвета, мутный, цитоз — 928/3+эритроциты в большом количестве. Амилаза крови резко повышена — 3687 Ед/л. Снижен Нв (88 г/л), тромбоциты (90 тыс/мкл), С3 комплемента (43-60 мг/дл), повышен уровень ЛДГ (780 Ед/л), Ur — 27,35 ммоль/л, Cr — 667,2 мкмоль/л, активность ADAMTS-13 — 49,5%. При УЗИ: эхо-признаки острого панкреатита со скоплением жидкости до 5 мм в области хвоста железы забрюшинно, нефросклероза. Был установлен диагноз геморрагического панкреатита, который был расценен как 2-й рецидив аГУС. На фоне лечения панкреатита, инфузионной, плазматерапии (плазмаферез № 1, трансфузии СЗП), ПВВГДФ состояние постепенно стабилизировалось (снижение амилазы до 34 Ед/л). На 14 сутки начато кормление. Из-за наличия ПД дренирование малой сальниковой сумки было невозможным. 11.04.12 г. развилась паретическая динамическая кишечная непроходимость, разрешенная консервативно. 19.04.12 г. выявлены признаки деструкции ткани поджелудочной железы в области хвоста с образованием затека в забрюшинном пространстве слева. На СКТ: острый панкреатит с образованием забрюшинного затека 130х100х25 мм с распространением кзади и вниз; инфаркт селезенки 40х25 мм в верхнем полюсе. Противопоказаниями к широкому оперативному вмешательству (лапаротомии с дренированием сальниковой сумки) являлись ТМА, терминальная ХПН, необходимость продолжения ЗПТ. 27.04.12 г. — ревизия и дренирование забрюшинного пространства с удалением некротизированной ткани до 200 мл. Течение панкреатита осложнилось перитонитом с высевом Enterococcus spp., сепсисом. 22.05.12 г. повторная ревизия и дренирование забрюшинного пространства. Активная аспирация в течение 16 дней. Текущий перитонит поддерживался дренированием сальниковой сумки в брюшной полости. 29.06.12 г. — снижение Нв до 65 г/л, мелена, геморрагическое отделяемое в небольшом количестве по дренажу. На СКТ: изменений в ложе поджелудочной железы нет, сохраняются гиподенсные участки в головке и хвосте, тело слабо контрастируется. Дренаж находится в левом паранефральном пространстве. При введении контраста в дренаж контрастное вещество в ложе не проникает, затека контрастного вещества нет. 17.09.12 г. в связи с продолжающимся перитонитом проведена ревизия брюшной полости, удаление перитонеального катетера. В течение 2 недель проводилась гемодиафильтрация (ГДФ) и 3 сеанса

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. плазмафереза. Каждая процедура ГДФ осложнялась микроциркуляторными нарушениями, судорогами, тромбозами фильтров. 27.09.12 г. имплантирован перитонеальный катетер и продолжена ЗПТ с использованием ПД. При генетическом скрининге выявлена мутация фактора I во 2 экзоне: с.191C<T (р.Pro64Leu). У матери эта мутация не обнаружена. По витальным показаниям в декабре 2012 г. начата таргетная терапия аГУС Экулизумабом по протоколу, которая в последующем дважды прерывалась из-за отсутствия препарата. Учитывая рецидивирующее течение диализного перитонита, снижение транспортных свойств брюшины 19.02.13г. наложена А-В фистула на правом предплечье. С 30.04.13 г. ребенок введен в режим программного ГД. В апреле 2014 г отмечались признаки лимфостаза (окружность правого плеча 32 см), снижение уровня гемоглобина до 90 г/л, повышение АД до 200/120 мм рт. ст. На правой руке A-V фистула была закрыта, на левой руке сформировать A-V фистулу не удалось. Для продолжения ГД имплантирован катетер длительного стояния в бедренную вену слева. 22.08.14 г. повторно госпитализирована в стационар в связи с геморрагической сыпью на коже, гипергидратацией, артериальной гипертензией 170/100 мм рт. ст. Выявлено снижение Нв (85 г/л), тромбоцитов до 86 тыс/мкл. Данный эпизод был расценен как очередной рецидив аГУС на фоне перерыва в лечении экулизумабом. 01.09.14 г. проведена 1-я инфузия экулизумабом в дозе 600 мг. Активность процесса сохранялась. В связи с этим повторные инфузии проведены на 7 и 15-й дни лечения с последующим переводом на поддерживающий режим: 600 мг каждые 14±2 дней. Гемодиализ продолжается в плановом режиме. Ребенок поставлен в «лист ожидания» для проведения трупной трансплантации. Таким образом, в настоящее время тяжесть состояния обусловлена основным заболеванием, артериальной гипертензией с кризовым течением, невозможностью создать постоянный сосудистый доступ для эффективного проведения ГД. Попытка установления катетера длительного стояния в правую яремную вену оказалась безуспешной. Генетическая природа болезни подтверждена. Фактор I является плазменной сериновой протеазой, в основном синтезируемой печенью, которая участвует в регуляции трех путей активации комплемента [7]. Мутации CFI встречаются у 2-12% пациентов с аГУС [8, 9]. Все мутации гетерозиготны, 80% затрагивают серин-протеазный домен. Примерно 50% мутаций приводят к снижению уровня CFI. Для пациентов с мутациями CFI характерен частичный ответ на плазматерапию, ремиссия может быть достигнута приблизительно в 30-40% случаев [6, 10]. По результатам генетического исследования ребенок входит в группу риска возврата аГУС в трансплантате, что требует профилактического введения экулизумаба до и после трансплантации [11, 12]. Имеющиеся данные дают основания рассматривать экулизумаб как препарат первой линии для лечения пациентов с аГУС. Данный подход позволяет избежать проведения комбинированной трансплантации печень-почка.

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ЛИТЕРАТУРА 1.Noris M. & Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome // N. Engl. J. Med. — 2009. — 361. — P. 1676-1687. 2.Roumenina L.T. et al. Alternative complement pathway assessment in patients with atypical HUS // J. Immunol. Methods. — 2011. — 365. — P. 8-26. 3.Caprioli J., Noris M., Brioschi S., Pianetti G., Castelletti F., Bettinaglio P. et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome // Blood. — 2006. — 108. — P. 1267-1279. 4.Loirat C., Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome // Orphanet. J. Rare Dis. — 2011. — 6. — P. 60. 5.Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2010. — 5. — P. 1844-1859. 6.Noris M., Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome // Nat. Rev. Nephrol. — 2014. — 10. — P. 174-180. REFERENCES 1. Noris M. & Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med., 2009, 361, pp. 1676-1687. 2. Roumenina L.T. et al. Alternative complement pathway assessment in patients with atypical HUS. J. Immunol. Methods., 2011, 365, pp. 8-26. 3. Caprioli J., Noris M., Brioschi S., Pianetti G., Castelletti F., Bettinaglio P. et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood, 2006, 108, pp. 1267-1279. 4. Loirat C., Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet. J. Rare Dis., 2011, 6, p. 60. 5. Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 5, pp. 1844-1859. 6. Noris M., Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat. Rev. Nephrol., 2014, 10, pp. 174-180.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

269

7.David Kavanagh & Tim Goodship // Pediatr. Nephrol. — 2010. — 25. — P. 2431-2442. 8.Caprioli J., Noris M., Brioschi S. et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome // Blood. — 2006. — 108. — P. 1267-127. 9.Kavanagh D., Richards A., Noris M. et al. Characterization of mutations in complement factor I (CFI) associated with hemolytic uremic syndrome // Mol Immunol. — 2008. — 45. — P. 95-105. 10.Loirat C., Noris M., Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children // Pediatr. Nephrol. — 2008. — 23 (11). — P. 1957-1972. 11.Campistol J.M., Arias M., Ariceta G., Blasco M., Espinosa M., Grinyó J.M. et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document // Nefrologia. — 2013. — 33. — P. 27-45. 12.Wong E.K.S., Goodship T.H.J., Kavanagh D. Complement therapy in atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS) // Molecular Immunology. — 2013. — 56. — 3. — P. 199–212.

7. David Kavanagh & Tim Goodship. Pediatr. Nephrol., 2010, 25, pp. 2431-2442. 8. Caprioli J., Noris M., Brioschi S. et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood, 2006, 108, pp. 1267-127. 9. Kavanagh D., Richards A., Noris M. et al. Characterization of mutations in complement factor I (CFI) associated with hemolytic uremic syndrome. Mol Immunol., 2008, 45, pp. 95-105. 10. Loirat C., Noris M., Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr. Nephrol., 2008, 23 (11), pp. 1957-1972. 11. Campistol J.M., Arias M., Ariceta G., Blasco M., Espinosa M., Grinyó J.M. et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia, 2013, 33, pp. 27-45. 12. Wong E.K.S., Goodship T.H.J., Kavanagh D. Complement therapy in atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). Molecular Immunology, 2013, 56, 3, pp. 199–212.

Педиатрия

270

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

УДК 616.5-001:613.22

Т.Г. МАЛАНИЧЕВА1, Н.В. ЗИАТДИНОВА1, С.Н. ДЕНИСОВА2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Оценка переносимости биоорганического овощного прикорма у детей с атопическим дерматитом Маланичева Татьяна Геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 268-58-21, e-mail: tgmal@mail.ru Зиатдинова Нэлли Валентиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 268-58-21, e-mail: ziatdin@mail.ru Денисова Светлана Николаевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета, тел. (499) 259-01-08 Цель исследования — изучение пищевой переносимости биоорганического овощного пюре Цветная капуста, в качестве первого прикорма у детей с АД второго полугодия жизни. Под наблюдением было 30 детей в возрасте 6 месяцев с легкими и среднетяжелыми формами атопического дерматита, развившегося на фоне естественного вскармливания. Введение в качестве первого прикорма детям с АД овощного пюре Цветная капуста, имеющего европейский сертификат Organic (в объеме 150 мл) показало в 83,3% случаев хорошую переносимость продукта и благоприятное влияние на течение заболевания. Комплексное лечение привело не только к положительным краткосрочным результатам: достижению ремиссии на 11-й день от начала терапии, снижению индекса SCORAD в 3,5 раза, но и к долгосрочному позитивному эффекту: продлению ремиссии в 2 раза, а также к снижению содержания общего IgE в сыворотке крови на фоне хороших темпов прибавки массы тела, нормализации частоты и консистенции стула у наблюдаемых больных. Таким образом, включение в рацион питания овощного пюре Бибиколь Цветная капуста позволяет оптимизировать диетотерапию для детей с данной патологией. Ключевые слова: атопический дерматит, органические продукты питания, дети.

T.G. MALANICHEVA1, N.V. ZIATDINOVA1, S.N. DENISOVA2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanov St., Moscow, Russian Federation, 117997

Tolerance assessment bioorganic vegetable supplemental feeding in children with atopic dermatitis Malanicheva T.G. — D. Med. Sc., Professor of the Department of propedeutics of childhood diseases and departamental pediatrics with a course of childhood diseases of the medical faculty, tel. (843) 268-58-21, e-mail: tgmal@mail.ru Ziatdinova N.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of propedeutics of childhood diseases and departamental pediatrics with a course of childhood diseases of the medical faculty, tel. (843) 268-58-21, e-mail: ziatdin@mail.ru Denisova S.N. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics № 2 of the department of pediatrics, tel. (499) 259-01-08 The purpose of the investigation is to study food tolerability of the bioorganic vegetable puree Cauliflower as a first meal in infants with the second half of life with atopic dermatitis. Under the supervision were 30 children at the age of 6 months with mild or moderate atopic dermatitis that developed on the background of breastfeeding. The introduction of vegetable puree Cauliflower as the first complementary food for children with atopic dermatitis, with European certificate Organic (an amount 150 ml), showed in 83.3% of cases high tolerability and favorable effect on the course of disease. Comprehensive treatment led not only to a positive short-term results: achieving remission on the 11th day of therapy, downward change in index SCORAD by 3.5 times, but also to the long-term positive effect: the extension of remission twofold, as well as to reduction of total IgE in blood serum against a good rate of weight gain, normalization of stool frequency and consistency in the observed patients. Therefore, the inclusion of vegetable puree Bibicall Cauliflower in the diet optimizes diet therapy for children with this disorder. Key words: atopic dermatitis, organic food, children

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. Атопический дерматит (АД) является наиболее часто встречающимся аллергическим заболеванием у детей раннего возраста. Этиологически значимыми аллергенами АД являются не только белки коровьего молока, яиц и рыбы, но и другие продукты питания, в том числе овощи и фрукты, что необходимо учитывать при назначении прикорма детям [1-3]. Согласно Национальной программе вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации (2011), в качестве первого прикорма целесообразно назначать каши промышленного производства, а при паратрофии и запорах — овощное пюре [4]. Сроки назначения продуктов и блюд прикорма больным с пищевой аллергией и/или АД отличаются от здоровых детей. Так, вводить прикорм необходимо не ранее 6 месяцев жизни. В качестве первого прикорма целесообразно назначать монокомпонентное овощное пюре из белых (цветная капуста) или зеленых (кабачки, цукини) овощей. Овощное пюре вводится постепенно, начиная с четверти чайной ложки, один раз в день, лучше в первой половине дня. С каждым днем его объем увеличивается, доходя до возрастной нормы 100-150 гр/день, в течение 7-10 дней. При этом ежедневно оцениваются состояние кожи ребенка, реакция со стороны желудочно-кишечного тракта, если появляются какие-либо негативные изменения, то введение пюре прекращается. Детям с АД рекомендуется назначать монокомпонентные овощные пюре [5, 6]. Таким требованиям отвечают овощные пюре Бибиколь. Эти пюре имеют европейский сертификат Organic продуктов. Органическими (от англ. Organic Food, также часто используют термины — «Биопродукты» или «Organic») называют продукты питания, состоящие из компонентов, выращенных без использования синтетических минеральных удобрений, фертилизаторов, пестицидов, гормонов, антибиотиков и методов генной инженерии, клонирования и нанотехнологий. Продукты Organic обеспечивают профилактику алиментарно-зависимых состояний и аллергических заболеваний, предупреждают распространение антибиотикорезистентных форм бактерий, способствуют предотвращению развития заболеваний эндокринной и иммунной систем, пороков развития, онкологических заболеваний, используются для снижения остаточной химической (в т.ч. пестицидной) нагрузки на организм ребенка. Преимуществами овощного пюре Бибиколь являются высокое качество и безопасность сырья, гарантированное обеспечение ребенка основными пищевыми веществами и энергией. Кроме того, современная технология производства пюре позволила сохранить природный состав овощей, их естественные вкусовые свойства и обеспечить микробиологическую безопасность готового продукта. Овощные пюре Бибиколь можно использовать в качестве прикорма у детей из группы риска по развитию аллергических реакций или у детей с АД. Исходя из вышеизложенного, целью данного исследования явилось изучение пищевой переносимости биоорганического овощного пюре Цветная капуста в качестве первого прикорма у детей с АД второго полугодия жизни. Под наблюдением находилось 30 детей в возрасте 6 месяцев с легкими и среднетяжелыми формами АД, имеющих сенсибилизацию к пищевым аллергенам. Дети находились на естественном вскармливании. Кормящим матерям была назначена гипоаллергенная элиминационная диета с исключением из рациона питания продуктов с высокой сенсиби-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

271

лизирующей активностью. Всем детям в качестве первого прикорма вводили овощное пюре Бибиколь Цветная капуста, постепенно в течение недели объем доводили до 150 мл. Наблюдаемым больным с АД проводилось углубленное клиническое обследование с оценкой степени тяжести по шкале SCORAD, а также аллергологические методы исследования — определение общего IgE в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Диетотерапия с введением в рацион питания овощного пюре Бибиколь Цветная капуста назначалась в составе комплексной терапии АД, которая включала в себя назначение наружной противовоспалительной терапии, лечебно-косметического ухода за кожей, антигистаминных препаратов, энтеросорбентов. Оценка переносимости и эффективности овощного пюре Бибиколь Цветная капуста в составе комплексной терапии АД проводилась с помощью оценки краткосрочных и долгосрочных результатов проводимой терапии. Положительным клиническим эффектом считали исчезновение кожных проявлений заболевания на 10-15 день, снижение индекса SCORAD более чем в 2 раза, продление периода ремиссии более чем в 2 раза и уменьшение количества рецидивов. Клиническую эффективность диетотерапии в комплексном лечении АД оценивали на основании изучения общего терапевтического эффекта и индивидуального терапевтического эффекта (ИТЭ). При высоком ИТЭ наступление ремиссии происходило через 7-10 дней от начала лечения, индекс SCORAD снижался в 3 и более раза; при среднем ИТЭ ремиссия отмечалась через 11-15 дней, и индекс SCORAD сокращался в 2-3 раза. Общий терапевтический эффект оценивали по проценту больных, продемонстрировавших положительный ИТЭ от лечения. Длительность наблюдения за детьми составила 6 месяцев. Анализ полученных данных показал, что среди наблюдаемых детей грудного возраста, получавших овощное пюре Бибиколь Цветная капуста в составе комплексного лечения общий терапевтический эффект составил 83,3%. Высокий ИТЭ отмечался в 46,7% случаев, средний — в 36,6% (табл. 1). У большинства детей с АД через 10-14 дней от начала лечения отмечалось полное купирование островоспалительных элементов со стороны кожного процесса: гиперемии, инфильтрации, везикуляции и экссудации, сохранялась небольшая сухость кожи. С первых дней лечения отмечалось уменьшение зуда и улучшение дневного и ночного сна. Средняя продолжительность периода обострения составила 11 дней. Индекс SCORAD снизился в среднем в 3,5 раза — с 28 до 8 баллов. У детей с АД на фоне введения овощного пюре Бибиколь Цветная капуста отмечалась нормализация частоты и консистенции стула, особенно у детей с функциональными нарушениями кишечника. Изучение долгосрочных результатов лечения на фоне продолжения приема овощного пюре Бибиколь Цветная капуста в качестве первого прикорма в течение 6 месяцев показало, что средняя продолжительность ремиссии в основной группе увеличилась в 2 раза — с 3 до 6 мес. Обострения, которые отмечались после проводимого комплексного лечения на фоне употребления овощного пюре Бибиколь Цветная капуста, протекали значительно легче с низкой интенсивностью кли-

Педиатрия

272

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Таблица 1. Оценка клинической эффективности комплексной терапии у пациентов с АД, получавших овощное пюре Бибиколь Цветная капуста Показатель эффективности

Результат

Общий терапевтический эффект

83,3%

Высокий индивидуальный терапевтический эффект

46,7%

Средний индивидуальный терапевтический эффект

36,6%

Снижение индекса SCORAD

3,5 раза

Средняя длительность обострения

11 дней

Низкий индивидуальный терапевтический эффект

16,7%

нических проявлений АД: уменьшением выраженности зуда, площади высыпаний, активности воспалительных элементов, более спокойным характером сна, сокращением длительности периода рецидива. У 53,3% наблюдаемых детей отмечалась стойкая клиническая ремиссия, обострений АД за время наблюдения в течение 6 месяцев не отмечалось. Анализ данных аллергологического обследования показал, что у детей с АД в 86,7% случаев отмечалось увеличение в сыворотке крови общего IgE, а его средние значения до проводимого лечения составили 290,5 МЕ/мл. После лечения показатели общего IgE снизились в 3,5 раза до 83 МЕ/мл. Таким образом, на фоне подобранной диеты в составе комплексной терапии АД отмечалось выраженное снижение уровня сенсибилизации. У детей с АД, получавших в качестве первого прикорма овощное пюре Бибиколь Цветная капуста на фоне комплексной терапии, отмечался не только полный контроль симптомов атопического

дерматита, но и адекватное физическое развитие. У всех наблюдаемых детей прибавка массы и длины тела были достаточными и соответствовали возрастным критериям. Так, среднемесячная прибавка массы тела за 2-е полугодие составила 530+50 г, а средняя ежемесячная прибавка длины тела — 2,0+0,2 см. Таким образом, введение в качестве первого прикорма овощного пюре Бибиколь Цветная капуста у детей с АД показало хорошую переносимость и благоприятное влияние на течение заболевания. Так, комплексная терапия АД с включением в рацион питания данного овощного пюре в 83,3% случаев приводила к положительному краткосрочному и долгосрочному эффекту, а также к снижению уровня общего IgE в сыворотке крови в 3,5 раза на фоне хороших показателей прибавки массы тела и нормализации частоты и консистенции стула. Овощное пюре Бибиколь Цветная капуста может быть рекомендовано в качестве диетического продукта овощного прикорма для детей с АД при отсутствии лактазнойнедостаточности.

ЛИТЕРАТУРА 1. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ. — М.: Фармарус Принт, 2002. — 192 с. 2. Abeck O., Strom K. Optimal management of atopic dermatitis // Am. Clin. Dermatol. — 2000. — № 1. — P. 41-46. 3. Muraro M.A., Giampietro P.G., Galli E. Soy Formulas and nonbovine milk // Ann Allerdgy Asthma Immunol. — 2002. — 89 (6, suppl 1). — P. 97-101.

4. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. — М.: Союз педиатров России, 2011. — 68 с. 5. Руководство по детскому питанию; Под редакцией В.А. Тутеляна, И.Я. Коня. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 662 с. 6. Лечение аллергических болезней у детей; Под редакцией И.И. Балаболкина. — М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. — С. 225

REFERENCES 1. Atopicheskiy dermatit: rekomendatsii dlya prakticheskikh vrachey. Rossiyskiy natsional’nyy soglasitel’nyy document [Atopic dermatitis: recommendations for practitioners. Russian national consensus document]. Moscow: Farmarus Print, 2002. 192 p. 2. Abeck O., Strom K. Optimal management of atopic dermatitis. Am. Clin. Dermatol., 2000, no. 1, pp. 41-46. 3. Muraro M.A., Giampietro P.G., Galli E. Soy Formulas and nonbovine milk. Ann Allerdgy Asthma Immunol., 2002, 89 (6, suppl. 1), pp. 97-101.

4. Natsional’naya programma optimizatsii vskarmlivaniya detey pervogo goda zhizni v Rossiyskoy Federatsii [The national program to optimize feeding infants in the Russian Federation]. Moscow: Soyuz pediatrov Rossii, 2011. 68 p. 5. Rukovodstvo po detskomu pitaniyu, pod redaktsiey V.A. Tutelyana, I.Ya. Konya [Guidelines for child nutrition. Edit. by V.A. Tutelyan, I.J. Kon]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2004. 662 p. 6. Lechenie allergicheskikh bolezney u detey, pod redaktsiey I.I. Balabolkina [Treatment of allergic disease in children. Edited by I.I. Balabolkin]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2008. P. 225.

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

273

УДК 616.24-002-06-053.2-08

Х.М. ВАХИТОВ1, Ж.Р. ИБРАГИМОВА2, А.М. ЗАКИРОВА1, Н.В. ОЛЕНЕВ3, Л.Ф. ВАХИТОВА1 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Городская клиническая больница № 18, 420101, г. Казань, ул. Мавлютова, д. 2 3 Клиника медицинского университета, 420012, г. Казань, ул. Толстого, д. 4

Комбинированные препараты в терапии обструктивного синдрома при пневмонии у детей Вахитов Хаким Муратович — доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел.: +7-917-278-03-78, (843) 236-71-72, e-mail: vhakim@mail.ru Ибрагимова Жанна Рафиковна — врач-педиатр, тел. (843) 229-16-83 Закирова Альфия Мидхатовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 269-32-63 Оленев Николай Васильевич — врач-педиатр, тел. (843) 264-36-54 Вахитова Лилия Фаукатовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии и ПДО, тел. (843) 237-30-37, e-mail: vlilija@mail.ru В статье представлены результаты собственных исследований по применению препарата «Джосет®» у детей с пневмонией, которые показывают его положительный клинический эффект, особенно при наличии бронхообструктивного синдрома. Использование Джосет® позволило достоверно сократить длительность антибактериальной терапии пневмонии у детей. Ключевые слова: дети, пневмония, обструктивный синдром, комплексные препараты.

Kh.M. VAKHITOV1, Zh.R. IBRAGIMOVA2, A.M. ZAKIROVA1, N.V. OLENEV3, L.F. VAKHITOVA1 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 City clinical Hospital № 18, 2 Mavlyutov St., Kazan, Russian Federation, 420101 3 Clinic of Medical University, 4 Tolstoy St., Kazan, Russian Federation, 420012

Combination drugs in treatment of obstructive syndrome in case of pneumonia in children Vakhitov Kh.M. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of propedeutics of childhood diseases and departmental pediatrics with a course of childhood diseases of the medical faculty, tel.: +7-917-278-03-78, (843) 236-71-72, e-mail: vhakim@mail.ru Ibragimova Zh.R. — pediatric physician, tel. (843) 229-16-83 Zakirova A.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of propedeutics of childhood diseases and departmental pediatrics with a course of childhood diseases of the medical faculty, tel. (843) 269-32-63 Olenev N.V. — pediatric physician, tel. (843) 264-36-54 Vakhitova L.F. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Hospital Pediatrics with a course of outpatient pediatrics and PE, tel. (843) 237-30-37, e-mail: vlilija@mail.ru

The article presents the results of personal research on the drug Joset® in children with pneumonia, which show its clinical benefit, especially in the presence of bronchial obstruction. Using Joset® helped significantly reduce the duration of antibiotic treatment of pneumonia in children. Key words: children, pneumonia, obstructive syndrome, combined drugs.

По современным представлениям бронхообструктивный синдром (БОС) является симтомокомплексом различного генеза, имеющим в своей основе нарушение бронхиальной проходимости с развитием приступообразного кашля, экспираторной одыш-

ки, приступов удушья и дыхательной недостаточности. Данные симптомы часто являются ведущими в клинической картине заболевания определяя степень его тяжести и прогноз. Многочисленные исследования последних десятилетий подтверждают,

Педиатрия

274

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

что высокая распространенность бронхиальной обструкции сохраняется, а в ряде возрастных групп, в частности у детей 1 года жизни, имеет устойчивую тенденцию роста [1]. Согласно данным Ласицы О.И. (2004), бронхиальная обструкция встречается у 30% детей в общей детской популяции, при этом наиболее распространенной причиной БОС являются респираторные инфекции. Рядом исследователей показано, что у каждого второго ребенка при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) присутствует различная степень выраженности бронхиальной обструкции, которая при этом способна скрывать проявления основного заболевания [2]. К факторам, предрасполагающим к широкому распространению БОС у детей, относятся анатомо-физиологические особенности дыхательной системы, тимомегалия, наследственная предрасположенность к атопии и гиперреактивность дыхательных путей. Наиболее часто БОС отмечается у детей с отягощенным анамнезом по аллергии и у детей, болеющих респираторными инфекциями более 6 раз в год. Интересно, что в зарубежной литературе самостоятельно БОС не рассматривают, а принят термин «wheezing» — синдром «шумного дыхания», объединяющий ларинготрахеальные причины и бронхообструктивный синдром, одним из возможных объяснений такого подхода служит концепция известного физиолога J. Grossman «one airway, one disease» («одни дыхательные пути, одна болезнь»), согласно которой реакции разных отделов дыхательных путей следует рассматривать как единый патологический процесс. Основной причиной ОРЗ с признаками бронхиальной обструкции являются вирусы — респираторно-синцитиальные и парагриппа. Однако в распространенности БОС в последние годы возросла роль и внутриклеточных инфекций (хламидия, микоплазма) [3]. При этом бронхообструктивный синдром рядом авторов рекомендовано использовать даже в качестве важного диагностического критерия атипичных пневмоний. Патогенез БОС складывается из развития отека, бронхоспазма, мукоцилиарной недостаточности и гиперсекреции слизи, которые формируя «порочный круг», могут приводить к персистенции инфекции и развитию затяжных форм течения респираторной инфекции. Это определяет включение в терапию БОС помимо этиотропного лечения препаратов, направленных на коррекцию основных звеньев патогенеза. При этом выбор конкретных препаратов должен учитывать индивидуальные особенности ребенка, а также основываться на знании механизма их действия и фармакокинетики [4]. Базовыми направлениями в терапии БОС являются бронхолитическая и противовоспалительная терапия, а также улучшение дренажной функции бронхов. Для нормализация дренажной функции используют оральную регидратацию, большой арсенал отхаркивающих и/ или муколитических препаратов, различные варианты массажа. В качестве противовоспалительных средств используются препараты, блокирующие Н1-гистаминовые и β-адренергические рецепторы, уменьшающие образования лейкотриенов и других медиаторов воспаления. Бронхолитическая терапия включает применение β2-агонистов короткого действия, антихолинергических препаратов, теофиллинов короткого действия и их сочетание. Следует отметить, что у теофиллина очень узкое терапевтическое окно, и у детей последнее время его практически перестали использовать, предпочитая на-

Педиатрия

‘9 (85) декабрь 2014 г. значать для бронхолитической терапии селективные β2-адреномиметики (сальбутамол и аналоги), которые значительно лучше переносятся. Важной физиологической особенностью детей является достаточно высокая чувствительность М-холинорецепторов, с первых месяцев жизни, однако применение при наличии относительно небольшого количества слабо восприимчивых к медиаторам β2-адренорецепторов, число и чувствительность которых с возрастом увеличивается. Перечисленные данные послужили поводом к созданию комбинированных препаратов. Рациональной комбинацией, обеспечивающей патогенетическую коррекцию БОС у детей, обладает препарат Джосет®, который выпускается в виде сиропа, в состав которого входят: сальбутамол, бромгексин, гвайфенезин и ментол. Сальбутамол купирует бронхоспазм, бромгексин проявляет отхаркивающее и противокашлевое действия, уменьшает вязкость мокроты, улучшает мукоцилиарный клиренс. Гвайфенезин снижает поверхностное натяжение и вязкость мокроты, увеличивает серозный компонент бронхиального секрета. Ментол оказывает спазмолитическое действие, мягко стимулирует секрецию бронхиальных желез, обладает антисептическими свойствами и уменьшает раздражение слизистой оболочки дыхательных путей. Наличие указанных свойств определило интерес к изучению препарата Джосет® в терапии обструктивного синдрома у детей с различными морфологическими формами пневмонии. Для оценки эффективности оценивались продуктивность и длительность кашля, динамика течения бронхиальной обструкции, необходимость применения бронхолитиков. Оценка эффективности препарата Джосет® при БОС у детей проводилась в сравнении с применением комбинации монопрепаратов — бронхолитик, в сочетании с отхаркивающим или/и муколитическим средством. Данное исследование относилось к клиническим постмаркетинговым с препаратом для патогенетического лечения в терапии патологии нижних дыхательных путей, использующегося по показаниям в возрастной дозировке и проводилось в строгом соответствии с требованиями Хельсинкской декларации (WMA, 1964) и Декларации о политике в области обеспечения прав пациентов в Европе (WHO/EURO, 1994). Критериями включения больных в исследование являлись: 1. Больные с различными морфологическими формами пневмонии: очаговая, очагово-сливная, сегментарная, крупозная при наличии обструктивного синдрома. 2. Возраст больных от 3 до 13 лет (включительно). 3. Отсутствие в анамнезе аллергии на активные компоненты препаратов, входящих в терапию пациентов. Пациенты и методы Исследование эффективности препарата Джосет® проведено на базе педиатрического отделения Клиники медицинского университета г. Казани и пульмонологического отделения детского стационара 18 городской больницы г. Казани. Под наблюдением находилось 46 детей с пневмонией и БОС в возрасте от 3 до 13 лет, проходивших стационарное лечение. Средний возраст пациентов составил 9,7±1,1 года, при этом наиболее многочисленную часть выборки представляли дети от 7 до 12 лет. Все больные были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 26 детей, у которых в качестве единственного

‘9 (85) декабрь 2014 г. препарата для терапии БОС использовался Джосет®. Доза препарата варьировала в зависимости от возраста и составила у детей в возрасте до 6 лет — по 1 чайной ложке (5 мл) 3 раза в сутки, с 6 до 12 лет — 1-2 чайной ложке (5 мл — 10 мл) 3 раза в сутки, детям старше 12 лет — по 2 чайных ложки (10 мл) 3 раза в сутки. Длительность курса применения составляла от 3 до 14 суток (в среднем 10±0,9 дня). Группу контроля (2 группа) составили 20 детей аналогичного возраста, получавших комбинацию монопрепаратов — бронхолитика, в сочетании с отхаркивающим или/и муколитическим средством, в дозировках, соответствующих возрасту. Больные поступали в стационар на 3-12 день болезни, при этом 63% пациентов были госпитализированы на 7 и более день от начала заболевания. У 87% детей в анамнезе отмечались симптомы бронхиальной обструкции, ларингоспазма или респираторного аллергоза. Группы больных были сравнимы по возрасту и тяжести заболевания. Лечение кашля у всех детей проводилось на фоне базисной антибактериальной терапии. По показаниям назначали жаропонижающие и десенсибилизирующие средства, в дебюте заболевания — противовирусные препараты. Обследование больных проводилось по единой программе. Жалобы и состояние каждого больного отражались в индивидуальных регистрационных картах (ИРК). Учет основных клинических симптомов в соответствии с ИРК проводился до приема препарата (0 день), затем ежедневно в течение 10 дней от начала приема препарата и при необходимости до 14 дня. Проводился обязательный динамический лабораторный и инструментальный контроль, включающий: клинический анализ крови и мочи, а также оценку функции внешнего дыхания и сатурации кислорода. Основными критериями оценки терапевтической эффективности Джосет® были сроки обратного развития основных клинических симптомов и синдромов (кашель, одышка), длительность антибактериальной терапии, а также динамики лабораторных и инструментальных показателей. Учитывалась возможность появления побочных реакций. Статистическая обработка материала проводилась с использованием вариационного анализа и определения среднего арифметического (М), средней ошибки среднего арифметического (m), критерия достоверности Стьюдента. Результаты исследования Анализ данных у детей исследуемых групп показал, что в общем анализе крови у 57% наблюдался умеренный, а у 27% — выраженный лейкоцитоз, в 7% случаев — лейкопения. Нейтрофильный сдвиг в лейкоформуле отмечен у 67% детей, а относительный лимфоцитоз — у 19%. Динамика изменений других показателей гемограммы (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты) у большинства детей не выходила за пределы нормальных колебаний. Показатели функции внешнего дыхания были изменены до лечения у всех детей (объем форсированного выдоха). Сравнительный динамический анализ на фоне проводимой терапии показал, что у детей 1 группы (получавших Джосет®) уменьшение выраженности БОС происходило в среднем на 3 день, в то время как в контрольной группе — на 4-5 сутки. В 1 группе отмечена быстрая положительная динамика аускультативных и перкуторных данных, синдрома

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

275

кашля. Так, у большинства детей уже к 3-му дню приема Джосет® отмечалось уменьшение интенсивности и частоты кашля, что сопровождалось улучшением общего состояния. Оказалось, что препарат эффективен при спастическом и приступообразном кашле. Кроме этого положительная динамика характера кашля у 57% детей проявлялась в виде трансформации кашля в эффективный влажный, что способствовало более легкой санации трахеобронхиального дерева. Подобный эффект отмечался в контрольной группе в среднем на 1,5 дня позже. При динамическом исследовании функции внешнего дыхания у детей 1 группы отмечено улучшение к 3 дню объема форсированного выдоха на 12-19%, в то время как у детей контрольной группы изменение данного показателя составили от 10 до 14% (р>0,05). Изменения сатурации кислорода соответствовали в основном морфологической форме пневмонии, и не отличались между детьми исследуемых групп, однако отмечена тенденция к более быстрому росту насыщения крови кислородом отмечена в первой группе. Важным этапом оценки эффективности патогенетической терапии явились сроки этиотропной терапии у обследованных детей. Показано, что у детей 1 группы средний срок антибактериальной терапии составил 11,7±1,3 дня, в то время как у детей контрольной группы — 13,6±0,7 (p<0,05).

* — p<0,05 Таким образом, представленная динамика показывает эффективность включения Джосет® в терапию БОС при пневмонии у детей. Оценка профиля безопасности Джосет® показала, отсутствие зарегистрированных побочных явлений, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата детьми данной возрастной группы. Эффективность применения препарата Джосет® в БОС при пневмонии у детей, на наш взгляд, обусловлена его комплексным патогенетическим при потенцировании клинической эффективности отдельных компонентов препарата. Выводы 1. Использование препарата Джосет® при БОС у детей с пневмонией удается достигнуть сокращения сроков одышки и нормализации параметров функции внешнего дыхания, уменьшения частоты и интенсивности кашля. 2. Применение препарата Джосет® позволяет достоверно сократить длительность антибактериальной терапии пневмонии у детей.

Педиатрия

276

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

3. Препарат Джосет® не оказывал побочного отрицательного воздействия на организм больного, хорошо переносился, токсических и аллергических реакций за время исследования не зарегистрировано.

4. Полученные данные в исследовании позволяют рекомендовать препарат Джосет® к использованию в педиатрической практике при терапии кашля, особенно при наличии БОС.

ЛИТЕРАТУРА 1. Котлуков В.К., Блохин Б.М., Румянцев А.Г., Делягин В.М., Мельникова М.А. Синдром бронхиальной обструкции у детей раннего возраста с респираторными инфекциями различной этиологии: особенности клинических проявлений и иммунного ответа // Педиатрия. — 2006. — № 3. — С. 14-21. 2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 4-е изд., перераб. и доп. — М.: Оригинал-макет, 2012. — 184 с.

3. Ибрагимова Ж.Р. Внебольничные пневмонии у детей дошкольного возраста, вызванные атипичными возбудителями. Оптимизация диагностики и терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 2014. — 22 с. 4. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Тактика выбора и особенности применения противокашлевых, отхаркивающих и муколитических лекарственных средств в педиатрической практике // РМЖ. — 2004. — 12 (1). — С. 40-42.

REFERENCES 1. Kotlukov V.K., Blokhin B.M., Rumyantsev A.G., Delyagin V.M., Mel’nikova M.A. Syndrome of bronchial obstruction in young children with respiratory infections of different etiology: clinical manifestations and immune response. Pediatriya, 2006, no. 3, pp. 14-21 (in Russ.). 2. Natsional’naya programma “Bronkhial’naya astma u detey. Strategiya lecheniya i profilaktika”. 4-e izd., pererab. i dop. [National Program “Bronchial asthma in children. The strategy of treatment and prevention”. 4th ed., Rev. and add.]. Moscow: Original-maket, 2012. 184 p.

3. Ibragimova Zh.R. Vnebol’nichnye pnevmonii u detey doshkol’nogo vozrasta, vyzvannye atipichnymi vozbuditelyami. Optimizatsiya diagnostiki i terapii: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Community-acquired pneumonia in children of preschool age, caused by atypical pathogens. Optimization of diagnostics and therapy. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Kazan, 2014. 22 p. 4. Zakharova I.N., Korovina N.A., Zaplatnikov A.L. Tactics selection and application features antitussives, expectorants and mucolytic drugs in pediatric practice. RMZh, 2004, 12 (1), pp. 40-42 (in Russ.).

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Физические упражнения повышают успеваемость школьников Регулярные физические упражнения повышают успеваемость школьников, пришли к выводу ученые в своем новом исследовании, опубликованном в британском журнале Sports Medicine. В ходе работы ученые из Университета Данди проанализировали образ жизни и академические успехи почти 5 тысяч детей, родившихся в Великобритании в 1991-1992 годах. Когда детям было по 11 лет, специалисты замеряли их физическую активность в течение 3-7 дней при помощи акселерометра. Оказалось, что в среднем мальчики посвящали физическим упражнениям средней и высокой интенсивности — 29 минут, девочки — 18 минут, в то время как рекомендуемое время составляет один час. В результате было обнаружено, что в возрасте от 11 до13 лет дети, которые активно занимались физкультурой, лучше учились, причем как мальчики, так и девочки. В возрасте 15-16 лет, каждые дополнительные 17 минут упражнений в день для мальчиков и 12 минут для девочек были связаны с повышением успеваемости. Особенно это было заметно у девочек. “Чем больше ребенок занимается физическими упражнениями, тем лучше он учится в школе. Причем данная статистика подходит для всех возрастов”, - отмечает доктор Джозефин Бут (Josephine Booth), ведущий автор работы. Источник: Medlinks.ru

Педиатрия

‘9 (85) декабрь ПРАКТИЧЕСКАЯ 2014 г. МЕДИЦИНА 254

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ‘7 (76) декабрь 2013 277г.

правила офорМления Материалов в Журнал «практическая МедиЦина» Журнал «Практическая медицина» включен в перечень ВАК (25.05.2012) • электронная версия на сайте научной библиотеки (www.elibrary.ru); • архивная версия журнала – www.pmarchive.ru; • сайт редакции – www.mfvt.ru до отправки статьи в редакцию просим вас внимательно ознакомиться с условиями опубликованного на данной странице лицензионного договора. обращаем ваше внимание, что направление статьи в редакцию означает согласие с его условиями 1. Рукописи статей представляются в электронном виде на е-mail главного редактора д.м.н., профессора Мальцева Станислава Викторовича — maltc@mail.ru. 2. Журнал ориентирован на представителей медицинской науки и практикующих врачей различных специальностей, поэтому приветствуются статьи в виде лекций для специалистов на актуальные темы и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблем диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. объем статей: — для оригинальной работы — не более 10 страниц; — для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; — для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.

!

не допускается направление в редакЦиЮ раБот, которые опуБликованы в других иЗданиях или посланы для пуБликаЦии в другие Журналы

3. Вместе со статьей отдельными файлами направляется отсканированное направительное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), и отсканированный Лицензионный договор на имя главного редактора профессора Мальцева Станислава Викторовича. 4. при оформлении материала (лекции, обзора, оригинальной статьи) необходимо соблюдать следующий порядок изложения текста: — Ф.И.о. всех авторов, указать ответственного автора для переписки; — учреждение(я), в котором(ых) работают авторы, его почтовый адрес с индексом. При наличии нескольких авторов и учреждений необходимо указать нумерацией принадлежность автора к конкретному учреждению; — дополнительная информация обо всех авторах статьи: ученая степень, основная должность, телефон (рабочий, мобильный), e-mail; — название статьи (не допускаются сокращения); — текст статьи (для лекций, обзоров); — введение (актуальность статьи с обоснованием постановки цели и задачи исследования); материал и методы; результаты; обсуждение; заключение (для оригинальных статей); — список литературы. 5. К каждой статье необходимо написать два резюме на русском и английском языках объемом от 100 до 250 слов. обращаем внимание авторов на необходимость составления качественных резюме для каждой статьи. Резюме, не повторяя статьи, дает возможность ознакомиться с ее содержанием без обращения к полному тексту, т.е. краткое содержание статьи с ее основными целями исследования, пояснениями, как было проведено исследование, и результатами. Английский вариант резюме не должен быть дословным переводом русскоязычного резюме. В конце резюме с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений, которые отражают основное содержание статьи. 6. Текст печатается в текстовом редакторе Word, шрифт Times New Roman, размер шрифта (кегль) — 12 пунктов, междустрочный интервал — 1,5. Нумерация страниц — внизу, с правой стороны. Текст статьи не должен дублировать данные таблиц. 7. Рисунки должны быть четкими, фотографии — контрастными. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в черно-белом варианте, в формате .jpeg c разрешением не менее 300 ppi и шириной объекта не менее 100 мм. Таблицы, графики и диаграммы строятся в редакторе Word, на осях должны быть указаны единицы измерения. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6столбцов. 8. Все цифровые данные должны иметь соответствующие единицы измерения в системе СИ, для лабораторных показателей в скобках указываются нормативные значения.

акушерство. гинекология. эндокринология

Педиатрия

‘7 (76) декабрь ПРАКТИЧЕСКАЯ 2013 г. МЕДИЦИНА 278

‘9 (85) декабрь 2014 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 255г.

При использовании в статье малоупотребительных и узкоспециальных терминов, необходим терминологический словарь. Сокращения слов и названий, кроме общепринятых сокращений мер, физических и математических величин и терминов, допускается только с первоначальным указанием полного названия и написания соответствующей аббревиатуры сразу за ним в круглых скобках. Употребление в статье необщепринятых сокращений не допускается. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН). Торговое название, фирма-изготовитель и страна производства описываемых лекарственных препаратов, биологически активных добавок и изделий медицинского назначения могут быть указаны в случае участия компаниипроизводителя в разделе «Лекарственные препараты и оборудование». В этом случае публикация сопровождается формулировкой «реклама» или «на правах рекламы». Все названия и дозировки должны быть тщательно выверены. 9. Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников, а не по алфавиту. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в статье. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30-35 источников). в списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не сами диссертации, так как они являются рукописями. Список литературы должен быть оформлен в соответствии с гост р 7.0.5-2008 «Библиографическая ссылка. общие требования и правила составления». с текстом можно ознакомиться на нашем сайте а также посмотреть правильное оформление списка литературы на примере (см. ниже). авторы статей несут ответственность за неправильно оформленные или неполные данные по ссылкам, представленным в списке литературы. 10. Все присланные работы подвергаются рецензированию. Редакция оставляет за собой право сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. За публикации статей с аспирантов плата не взимается. для этого аспирант к присылаемой статье должен приложить документ, подтверждающий его статус, заверенный печатью и подписью руководства учреждения. в случае публикации статьи аспиранта, он указывается первым автором статьи. редакция не практикует взимание платы за ускорение публикации. если по результатам рецензирования статья принимается к публикации, Редакция предлагает автору(ам) оплатить расходы, связанные с проведением предпечатной подготовки статьи (корректурой, версткой, согласованием, почтовыми расходами на общение с авторами и рецензентами, пересылкой экземпляра журнала со статьей автора). Стоимость расходов определяется из расчета 500 рублей за каждую машинописную страницу текста, оформленную согласно настоящим Правилам. Автору(ам) направляют счет на оплату на e-mail указанный в статье. Сумму оплаты можно перечислить на наш счет в любом отделении Сбербанка России. Сообщаем наши реквизиты: наименование получателя платежа: ооо «Практика» ИНН 1660067701 КПП 166001001 номер счета получателя платежа: 40702810962210101135 в отделение № 8610 СБеРБАНКА РоССИИ г. Казань Приволжское отделение № 6670 г. Казань БИК 049205603 К/с 30101810600000000603 наименование платежа: издательские услуги. плательщик: ФИо ответственного автора статьи, за которую производится оплата После произведения оплаты просим предоставить квитанцию об оплате издательских услуг по факсу (843) 267-60-96 или по электронной почте mfvt@mfvt.ru c обязательным указанием оТВеТСТВеННоГо автора и НАЗВАНИЯ статьи.

Педиатрия

акушерство. гинекология. эндокринология

‘9 (85) декабрь ПРАКТИЧЕСКАЯ 2014 г. МЕДИЦИНА 256

‘7 (76) декабрь 2013 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 279г.

Пример оформления статьи: и.и. иванова1, а.а. петров2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

1 2

Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения иванова ирина ивановна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии, тел. (843) 222-22-22, e-mail: ivanova@yandex.ru1 петров андрей анатольевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии, тел. (831) 333-33-33, e-mail: apetrov@mail.ru2

В статье представлены результаты обследования 418 пациентов, страдающих острой и хронической ишемией головного мозга. Дана характеристика клинических, функциональных и нейровизуализационных особенностей этих больных. Рассмотрены вопросы лечения пациентов с «сосудистой» эпилепсией. Получены новые данные …… Ключевые слова: эпилепсия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, лечение.

I.I. IVANOVA1, A.A. PETROV2 Kazan State Medical University, Butlerova St., 49, Kazan, Russian Federation, 420012 Nizhny Novgorod State Medical Academy, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005

1 2

Epilepsy in acute and chronic cerebral circulatory disorders Ivanova I.I. — PhD, Assistant of the Department of Neurology and Neurosurgery, tel. (843) 222-22-22, e-mail: ivanova@yandex.ru1 Petrov A.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, tel. (831) 333-33-33, e-mail: apetrov@mail.ru2

The results of the survey of 418 patients suffering from acute and chronic cerebral ischemia are presented in the article. The characteristic of clinical, functional and neuroimaging peculiarities of these patients are given. The issues of treatment of patients with «vascular» epilepsy are considered. The new data obtained……. Key words: epilepsy, acute and chronic disorders of cerebral circulation, treatment.

основной текст статьи…..

ЛИТЕРАТУРА 1. Власов П.Н., Шахабасова З.С., Филатова Н.В. Эпилепсия, впервые возникшая у пожилого пациента: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия // Фарматека. — 2010. — № 7. — С. 40-47. 2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly // Epilepsy Res. — 2006. — № 68. — Р. 39-48. 3. Гехт А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения // Consilium medicum. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 2-11. 4. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1992. — 336 c. 5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy // Acta Neurologica Scandinavica. — 1995. — № 162. — P. 17-21. 6. Гехт А.Б. Эпилепсия у пожилых // Журнал неврологии и психиатрии. — 2005. — № 11. — С. 66-67. REFERENCES 1. Vlasov P.N., Shahabasova Z.S., Filatova N.V. Epilepsy, first emerged in the elderly patient: diagnosis, differential diagnosis, therapy. Farmateka, 2010, no. 7, pp. 40-47. (in Russ.). 2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly. Epilepsy Res, 2006; no. 68, pp. 39-48. 3. Geht A.B. Modern standards of epilepsy patients and basic principles of treatment. Consilium medicum, 2000, vol. 2, no. 2, pp. 2-11. (in Russ.). 4. Karlov V.A. Epilepsiya [Epilepsy]. Moscow, Medicina Publ., 1992. 336 p. 5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica, 1995; 162: 17-21. 6. Geht A.B. Epilepsy in the elderly. Zhurnal nevrologii i psihiatrii, 2005, no. 11, pp. 66-67. (in Russ.).

Мы будем рады сотрудничать с вами! с уважением, редакция журнала «практическая медицина»

акушерство. гинекология. эндокринология

Педиатрия

280

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘9 (85) декабрь 2014 г.

Реклама

Педиатрия