Кардиология пм

Êàðäèîëîãèÿ

16+ 3

(71)

3 (71) 2013

товар сертифицирован

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

«ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» № 3 (71) / 2013 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Решением Президиума ВАК журнал для практикующих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (заключение приезидиума от 25.05.2012)

Главный редактор: Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, maltc@mail.ru Ответственный секретарь: Г.Ш. Мансурова, к.м.н., gsm98@mail.ru Научный консультант номера: А.С. Галявич, д.м.н., профессор

Учредители:

Редакционный совет: К.Ш. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор

• ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»

Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Выпускающий редактор: Ю.В. Добрякова / mfvt@mfvt.ru Руководитель отдела рекламы: Л.Ю. Рудакова / gmasternn@mail.ru

Адрес редакции и издателя: 420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26, офис 200 «Д», а/я 142 тел. (843) 267-60-96 (многоканальный) е-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Любое использование материалов без разрешения редакции запрещено. За содержание рекламы редакция ответственности не несет. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-37467 от 11.09.2009 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.

ПодписнЫЕ индексЫ: В каталоге «Роспечать» 37140. В Республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Отпечатано в тèïîãðàôèи: «Центр оперативной печати», ã. Êàçàíü, óë. Х.Такташа, д. 105

16+

Дата подписания в печать: 9.09.2013 Дата выхода: 18.09.2013

Тираж 3 000 экз.

    

Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н., профессор Э.Н. Ахмадеева (Уфа), д.м.н., профессор И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л.А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор И.П. Баранова (Пенза), д.м.н., профессор С.В. Батыршина (Казань), д.м.н., профессор А.Л. Бондаренко (Киров), д.м.н., профессор Г.Р. Вагапова (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Валиев (Казань), д.м.н., профессор А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор К.М. Гаджиев (Баку), д.м.н., профессор Р.X. Галеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. Галявич (Казань), д.м.н., профессор Л.И. Герасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. Глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ю.В. Горбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор В.Ф. Жерносек (Минск), д.м.н., профессор Л.Е. Зиганшина (Казань), д.м.н., профессор А.М. Карпов (Казань), д.м.н., профессор Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор К. Лифшиц (США, Хьюстон), д.м., профессор О.И. Линева (Самара), д.м.н., профессор В.Г. Майданник (Киев), д.м.н., профессор А.Д. Макацария (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Л.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор М.В. Панькова (Йошкар-Ола), к.м.н. Л.Т. Пименов (Ижевск), д.м.н., профессор А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор Л.Ю. Попова (Оренбург), д.м.н., профессор В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., доцент А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор Н.П. Сетко (Оренбург), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Х. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор В.В. Фризин (Йошкар-Ола), к.м.н. Ф.А. Хабиров (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Хасанов (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Шаймарданов (Казань), к.м.н., доцент Е.Г. Шарабрин (Нижний Новгород), д.м.н., профессор

Вниманию читателей! Темы номеров в 2013 году: Неврология. Психиатрия  Педиатрия Хирургия. Онкология  Акушерство. Гинекология. Эндокринология Кардиология Дополнительные номера: Стоматология - Офтальмология Антимикробная терапия. Пульмонология - Дерматовенерология. Косметология

кардиология

1

2

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

кардиология СОДЕРЖАНИЕ Лекции ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ Н.А. ЦИБУЛЬКИН Резистентная гипертония: от синдрома к диагнозу.......................................................................................................................................................................... 7 В.Н. ОСЛОПОВ, Ю.В. ОСЛОПОВА 20 лет в поисках «гена фибрилляции предсердий».................................................................................................................................................... 12 Н.И. МАКСИМОВ, А.С. ДИМОВ, Б.Л. МУЛЬТАНОВСКИЙ, P.M. ВАЛЕЕВА О некоторых фактических и методологических противоречиях в представлениях о кардиальной (коронарной) патологии............................... 14 М.И. МАЛКОВА, О.В. БУЛАШОВА, Е.В. ХАЗОВА Определение адренореактивности организма по адренорецепции клеточной мембраны при сердечно-сосудистой патологии............................. 20 В.Н. ОСЛОПОВ, М.А. МАКАРОВ, Д.В. БОРИСОВ Проблема коморбидности артериальной гипертензии и онкопатологии................................................................................................................. 23 Н.А. ЦИБУЛЬКИН Остановка сердца у спортсменов с позиций практической кардиологии.................................................................................................................. 26 В.Н. ОСЛОПОВ, М.А. МАКАРОВ, Д.В. БОРИСОВ Риск развития злокачественных новообразований при приеме различных классов антигипертензивных препаратов........................................ 30 ХАН МУТАСИМ БИЛЛАХ, Н.Р. ХАСАНОВ, В.Н. ОСЛОПОВ, Д.Н. ЧУГУНОВА Мембранные нарушения как основа дислипидемии и артериальной гипертонии..................................................................................................... 34 Д.Н. ЧУГУНОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, В.Ш. ХАЙБУЛЛИН Апоптоз при артериальной гипертензии: друг или враг? ............................................................................................................................................ 37 Оригинальные статьи С.Д. МАЯНСКАЯ, Е.Н. БЕРЕЗИКОВА, С.Н.ШИЛОВ, А.Т. ТЕПЛЯКОВ, А.А. ПОПОВА, Л.А. ГАРАЕВА Оценка влияния генетических факторов апоптоза в развитии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии.................. 41 Н.Ю. БОРОВКОВА, Н.Н. БОРОВКОВ, Ю.А. ХОРЬКИНА, Л.А. БИРЮКОВА, А.И. АРШИНОВА Характеристика левого желудочка сердца у больных с ренопаренхиматозной артериальной гипертензией....................................................... 45 И.В. АБДУЛЬЯНОВ, И.И. ВАГИЗОВ Современные подходы к постоянной электрокардиостимуляции............................................................................................................................ 49 А.Ю. ТЕРЕГУЛОВ Соотношение топографии аритмогенных зон желудочков сердца и локализации стенотического поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца.................................................................................................................................................................. 56 И.Р. ЯГАФАРОВ, Н.Г. СИБАГАТУЛЛИН, И.Р. ЗАКИРОВ, Д.Р. ТАГИРОВА, Л.Ф. ЯГАФАРОВА, Р.Р. САЙФУЛЛИН, Е.В. ТЕНИН Эффективна ли «heart team» в региональном центре?.............................................................................................................................................. 59 Е.В. ХАЗОВА, О.В. БУЛАШОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, О.А. КРАВЦОВА, М.И. МАЛКОВА Вариабельность гена ангиотензиногена у больных с хронической сердечной недостаточностью с различной скоростью na+/li+ -противотранспорта ..................................................................................................................................................... 63 А.Р. ХАСАНОВА, Т.Р. КИРЕЕВ, З.М. ИСЛАМГАЛЕЕВА, Г.Ф. КАРИМОВА, Л.Н. МИНГАЗЕТДИНОВА Функция эндотелиального гемостаза при хронических заболеваниях внутренних органов................................................................................... 67 В.В. КАТЫНОВ, Л.Н. ИВАНОВ, О.Е. ЛОГИНОВ, С.В. НАУМОВ Результаты хирургического лечения аневризм брюшной аорты в сочетании с ишемической болезнью сердца................................................. 70 Л.М. МИРОЛЮБОВ, Э.Р. МУЛДАШЕВ, Р.Т. НИГМАТУЛЛИН, О.Р. ШАНГИНА, Б.М. МИРОЛЮБОВ, Д.Р. САБИРОВА, А.А. ЗАХАРОВ Новый тип гомографта. Первый опыт применения..................................................................................................................................................... 74 А.В. СУВОРОВ, Г.Н. ЗУБЕЕВА, О.А. СУСЛОВА, Ю.Н. КУЗЬМЕНКО, С.В. ОБУХОВА, И.В. МОНАХОВА, М.А. СУВОРОВ Нарушение ритма сердца и сердечно-сосудистый риск у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе................................................................................................................................................................ 77 А. УРАЗБАГАМБЕТОВ, А.В. КОРОЛЕВ, Б.М. БЛОХИН, В.В. КИЛИКОВСКИЙ, С.П. ОЛИМПИЕВА, В.М. ДЕЛЯГИН Совершенствование интерпретации результатов суточного мониторирования артериального давления путём применения современного математического анализа ............................................................................................................................................................................................. 86 Е.А. АЦЕЛЬ Эффективность образовательных программ в повышении компетентности врачей в вопросах диагностики и лечения стабильной стенокардии.................................................................................................................................................................................................................... 87

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

3

Г.М. КАМАЛОВ, А.Ш. ДАВЛЕТЪЯРОВА, А.С. ГАЛЯВИЧ Лекарственная терапия у больных с хронической сердечной недостаточностью. Результаты длительного проспективного наблюдения.................................................................................................................................................................................................................... 92 диссертационные исследования О.А. ГРЕЧИШКИНА, Л.В. МЕЛЬНИКОВА, Л.Ф. БАРТОШ Ремоделирование общих сонных артерий при артериальной гипертензии 1–2-й степени в зависимости от типа центральной гемодинамики.. 97 О.В. ОРЛОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, С.А. СИДУЛЛИНА Влияние биологически активного вещества с14 на проницаемость клеточной мембраны зависит от её исходного генетически детерминированного состояния.................................................................................................................................................................................... 101 Е.В. ПОРТНОВА, Н.Н. КРЮКОВ Сравнительный анализ когнитивной функции у пациентов с гипертонической болезнью на фоне приема пирибедила...................................... 104 А.Г. УТЕВА Трофологический статус и липидный обмен у больных хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста............ 109 И.С. РАГИНОВ, А.В. ПАНОВ, М.В. БУРМИСТРОВ, А.В. БЕРДНИКОВ, Э.Ю. МИНДУБАЕВ, С.Е. ГАБИТОВА Влияние озонотерапии на чувствительность клеток рака шейки матки к химиолучевой терапии........................................................................... 113 Н.А. ЗОТОВ Состояние физического развития и гормональный статус мальчиков-подростков, занимающихся спортом........................................................ 115 клинические наблюдения Н.А. ЦИБУЛЬКИН, О.Б. ОЩЕПКОВА, О.Ю. МИХОПАРОВА Синдром удлиненного QT и синдром Бругада: вероятное сочетание........................................................................................................................ 119 И.Р. ЯГАФАРОВ, Н.Г. СИБАГАТУЛЛИН, И.Р. ЗАКИРОВ, Д.Р. ТАГИРОВА, Л.Ф. ЯГАФАРОВА, Р.Р. САЙФУЛЛИН, Е.В. ТЕНИН Клинический пример оперативного вмешательства по поводу ИБС у больного с колостомой............................................................................... 122 Лекарственные препараты и оборудование М.Ф. БАЛЛЮЗЕК, И.Г. СЕМЕНОВА, Ю.А. НОВИКОВ Рациональный выбор терапии препаратами метаболических групп при ишемической болезни сердца............................................................... 124 О.В. МЕЛЬНИЧЕНКО, А.А. НЕКРАСОВ, Н.Ю. ЛОБАНОВА, Ю.И. СТЕРНИН Влияние системной энзимотерапии на качество жизни и варианты ремоделирования левого желудочка после острого инфаркта миокарда......................................................................................................................................................................................................................... 129 Л.О. МИНУШКИНА, Б.А. СИДОРЕНКО Никорандил в лечении больных ишемической болезнью сердца.............................................................................................................................. 131 В.Н. ОСЛОПОВ, Ю.В. ОСЛОПОВА, М.А. МАКАРОВ Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента последнего поколения фозиноприл при лечении артериальной гипертензии и комплексной органопротекции................................................................................................................................................................................... 139 О.Н. МИЛЛЕР, А.В. ТАРАСОВ, И.С. ДИК, В.Л. ДОЩИЦИН, О.А. КРАМЫНИНА, Ю.М. ПОЗДНЯКОВ, А.С. ЧУВАШОВ, И.Е. БЕЛЯЕВА Антиаритмическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий при хронической сердечной недостаточности. Исследование «ПРОСТОР».......................................................................................................................................................................................... 145 Ю.А. ВАСЮК, А.Б. ХАДЗЕГОВА, Е.Л. ШКОЛЬНИК, Ш.М. ГАЙНУЛИН Регистр больных стабильной стенокардией после ударно-волновой терапии (РОСТ-УВТ).................................................................................... 153 Л.С. БАРБАРАШ, Г.П. ПЛОТНИКОВ, Д.Л. ШУКЕВИЧ, А.В. ГЕЙЗЕ, В.Ю. ХЕРАСКОВ, Е.В. ГРИГОРЬЕВ Эффективность левосимендана при остром коронарном синдроме у пациентов с мультифокальным атеросклерозом.................................... 159 А.И. Левшанков Опыт использования отечественного монитора нервно-мышечного блока — «мнмб-диамант»............................................................................ 165 С.Г. Канорский Современная медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: выбор стратегии, антиаритмических препаратов и схем лечения............................................................................................................................................................................................................... 169 Регистрация ЭКГ в современных условиях: просто и удобно..................................................................................................................................... 174 Информация для авторов............................................................................................................................................................................................. 176 Информация для подписчиков...................................................................................................................................................................................... 179

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

PRACTICAL MEDICINE № 3 (71) / 2013 SCIENTIFICAL AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «Practical medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (decision of presidium 25.05.2012)

Founders:

• Kazan State Medical Academy • ОAS «Praktika»

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor maltc@mail.ru Editorial secretary: G.S. Mansurova, MD, gsm98@mail.ru Scientific editor of number: A.S. Galyavich, PhD, professor Editorial counsil: K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor

Publisher: ОAS Praktika

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova / mfvt@mfvt.ru Head of advertising department: L.Y. Rudakova / gmasternn@mail.ru

Editorial office: 420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel. (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru/www.pmarchive.ru

This magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription.

All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material.

The certificate on registration of mass-media ПИ № ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

16+

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 in Russia 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 copies

R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD, professor E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor K.M. Hajiyev (Baku), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor F.A. Khabirov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor C. Lifschitz (USA, Houston), MD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor V.G. Maidannik (Kiev), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor A.D. Makatsariya (Moscow), PhD, professor, PAMS corresponding member V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD Y.G. Sharabrin (Nizhniy Novgorod), PhD, professor N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valiev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor V.F. Zhernosek (Minsk), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

Themes of numbers of magazine in 2013:     

Neurology. Psychiatry Surgery. Oncology Cardiology Stomatology Antimicrobic therapy. Pulmonology

кардиология

 Pediatrics  Obstetrics. Gynecology.Endocrinology Additional issues: - Ophthalmology - Dermatovenereology. Cosmetology

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Cardiology CONTENT

LECTURES FOR DOCTORS N.A. TSIBULKIN Resistant hypertension: from syndrome to diagnosis .......................................................................................................................................................................... 7 V.N. OSLOPOV, YU.V. OSLOPOVA Twenty year’s search of the «gene of atrium fibrillation»................................................................................................................................................. 12 N.I. MAKSIMOV, A.S. DIMOV, B.L. MULTANOVSKIY, R.M. VALEEVA Some practical and methodological contradictions in the concept of cardiac (coronary) pathology................................................................................ 14 M.I. MALKOVA, O.V. BULASHOVA, E.V. KHAZOVA Specification of adrenoreactivity of an organism with adrenoreception of cell membrane in cardiovascular pathology........................................................ 20 V.N. OSLOPOV, M.A. MAKAROV, D.V. BORISOV The problem of comorbidity of arterial hypertension and oncopathology.......................................................................................................................... 23 N.A. TSIBULKIN Cardiac arrest in athlets from posotions of practical cardiology....................................................................................................................................... 26 V.N. OSLOPOV, M.A. MAKAROV, D.V. BORISOV The risk of malignant neoplasms development at the intake of different classes of antihypertensive drugs................................................................... 30 KHAN MUTASIM BILLAKH, N.R. KHASANOV, V.N. OSLOPOV, D.N. CHUGUNOVA Membrane abnormalities as a basis of dyslipidemia and arterial hypertension.............................................................................................................. 34 D.N. CHUGUNOVA, V.N. OSLOPOV, V.SH. KHAYBULLIN Apoptosis in arterial hypertension: a friend or an enemy?............................................................................................................................................... 37 THE ORIGINAL ARTICLES СS.D. MAIANSKAIA, E.N. BEREZIKOVA, S.N. SHILOV, A.T. TEPLIAKOV, A.A. POPOVA, L.A. GARAEVA Assessment of the impact of apoptosis genetic factors in development of the ischemic-based chronic cardiac insoufficiency...................................... 41 N.YU. BOROVKOVA, N.N. BOROVKOV, YU.A. KHORKINA, L.A. BIRYUKOVA, A.I. ARSHINOVA Characteristics on left ventricle of heart in patients with renoparenchymatous arterial hypertension.............................................................................. 45 I.V. ABDULYANOV, I.I. VAGIZOV Current approaches to permanent cardiac pacing........................................................................................................................................................... 49 A.Yu Teregulov The ratio between the topography of arrhythmogenic heart ventricle zones and localization of stenotic coronary arterial involvement in patients with coronary heart disease.................................................................................................................................................................................................... 56 I.R. YAGAPHAROV, N.G. SIBAGATULLIN, I.R. ZAKIROV, D.R. TAGIROVA, L.PF. YAGAPHAROVA, R.R. SAYPHULLIN, E.V. TENIN How effective is «Heart Team» in a regional center?........................................................................................................................................................ 59 E.V. KHAZOVA, O.V. BULASHOVA., V.N. OSLOPOV, O.A. KRAVTSOVA, M.I. MALKOVA Variability of angiotensinogen gene in patients with chronic heart failure and different NA +/LI +-countertransport velocity.......................................... 63 A.R. KHASANOVA, T.R. KIREEV, Z.M. ISLAMGALEEVA, G.PH. KARIMOVA, L.N. MINGAZETDINOVA Function of endothelial hemostasis in chronic diseases of internal organs...................................................................................................................... 67 V.V. KATYNOV, L.N. IVANOV, O.E. LOGINOV, S.V. NAUMOV Result of surgical abdominal aortic aneurysm in combination ischemic heart disease.................................................................................................... 70 L.M. MIROLYUBOV, E.R. MULDASHEV, R.T. NIGMATULLIN, O.R. SHANGINA, B.M. MIROLYUBOV, D.R. SABIROVA, A.A. ZAKHAROV A new type of homograft. First Experience...................................................................................................................................................................... 74 A.V. SUVOROV, G.N. ZUBEEVA, O.A. SUSLOVA, YU.N. KUZMENKO, S.V. OBUKHOVA, I.V. MONAKHOVA, M.A. SUVOROV Heart rhythm disruption and cardiovascular risk in patients with terminal chronic kidney disease being on program hemodialysis............................... 77 A. URAZBAGAMBETOV, A.V. KOROLEV, B.M. BLOKHIN, V.V. KILIKOVSKY, S.P. OLIMPIEVA, V.M. DELYAGIN Improving the interpretation of ambulatory blood pressure monitoring through the use of modern mathematical analysis............................................ 86 Е.А. ATSEL Efficiency of educational programs in increase of competence of doctors in questions of diagnostics and treatment of stable angina ......................... 87

кардиология

5

6

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

G.M. KAMALOV, A.SH. DAVLETYAROVA, A.S. GALYAVICH Drug therapy in patients with chronic heart failure (the results of long-term prospective study)....................................................................................... 92 the original articles (based on dissertations) O.A. GRECHISHKINA, L.V. MELNIKOVA, L.F. BARTOSH Remodeling of the common carotid arteries in arterial hypertension of 1–2 degrees depending on the type of central hemodynamics......................... 97 O.V. ORLOVA, V.N. OSLOPOV, S.A. SIDYLLINA Influence of biologically active substance С14 on permeability of a cell membrane depends on its initial genetically determined condition..................... 101 E.V. PORTNOVA, N.N. KRUKOV Comparative analysis of cognitive function in patients with hypertension receiving piribedil............................................................................................ 104 A.G. UTEVA Trophological status and lipid metabolism in patients with chronic heart failure in elderly and senile age....................................................................... 109 I.S. RAGINOV, A.V. PANOV, M.V. BURMISTROV, A.V. BERDNIKOV, E.YU. MINDUBAEV, S.E. GABITOVA Influence of ozone therapy on sensitivity of cervical cancer cells to chemical and radiation therapy............................................................................... 113 N.A. ZOTOV Physical development and hormonal status of teen boys which go in for sports............................................................................................................. 115 clinical observations N.A. TSIBULKIN, O.B. OSCHEPKOVA, O.YU. MIKHOPAROVA QT prolongation syndrome and Brugada syndrome: probable combination.................................................................................................................... 119 I.R. YAGAPHAROV, N.G. SIBAGATULLIN, I.R. ZAKIROV, D.R. TAGIROVA, L.PH. YAGAPHAROVA, R.R. SAIYPHULLIN, E.V. TENIN Clinical example of surgery for ischemic heart disease in a patient with colostomy......................................................................................................... 122 drugs and eqipment M.PH. BALLYUZEK, I.G. SEMENOVA, YU.A. NOVIKOV Rational selection of therapy with drugs of metabolic groups in case of coronary heart disease....................................................................................... 124 O.V. MELNICHENKO, A.A. NEKRASOV, N.YU. LOBANOVA, YU.I. STERNIN Effect of systemic enzymotherapy on quality of life and options of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction....................................... 129 L.O. MINUSHKINA, B.A. SIDORENKO Nicorandil for the treatment of patients with ischemic heart disease................................................................................................................................. 131 V.N. OSLOPOV, YU.V. OSLOPOVA, M.A. MAKAROV Angiotensinconverting enzyme inhibitor of the latest-generation fozinopril in the treatment of arterial hypertension and complex organoprotection....... 139 O.N. MILLER, A.V. TARASOV, I.S.DIK, V.L. DOSCHITSIN, O.A. KRAMYNINA, YU.M. POZDNYAKOV, A.S. CHUVASHOV, I.E. BELYAEVA Antiarrhythmic therapy in patients with auricular fibrillation in chronic heart failure. «PROSTOR» research................................................................... 145 yU.A. VASYUK, A.B. KHADZEGOVA, E.L. SHKOL’NIK, SH.M. GAYNULIN Registry of patients with stable angina who received shock-wave therapy...................................................................................................................... 153 L.S. BARABASH, G.P. PLOTNIKOV, D.L. SHUKEVICH, A.V. GEYZE, V.YU. KHERASKOV, E.V. GRIGOREV Efficiency of Levosimendan in the case of acute coronary syndrome in patients with multifocal atherosclerosis.............................................................. 159 A.I. Levshankov Experience in the use of domestic monitor of neuromuscular block — «MNMB-DIAMANT» .......................................................................................... 165 S.G. Kanorsky Modern drug therapy of atrial fibrillation: choice of strategy, antiarrhythmic drugs and treatment regimens...................................................................... 169 An easy and simple way of electrocardiographic recording in the modern context........................................................................................................... 174 Information for authors..................................................................................................................................................................................................... 176 Information for subscribers.............................................................................................................................................................................................. 179

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

7

лекции для практикующих врачей УДК 616.12-008.331.1

Резистентная гипертония: от синдрома к диагнозу Н.А. ЦИБУЛЬКИН Казанская государственная медицинская академия

Цибулькин Николай Анатольевич кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 тел. (843) 261-74-11, e-mail: diagnost@ksu.ru

Артериальная гипертензия — это распространенное заболевание и один из ведущих факторов сердечнососудистого риска. Сохранение повышенного давления вопреки комбинированной терапии обозначается как ре­ зистентная гипертония. В статье рассматривается современное состояние проблемы и предлагается альтернативный систематизированный подход к ведению пациентов с резистентной гипертонией. Ключевые слова: резистентная гипертензия, диаг­ ностика, лечение, систематическое ведение.

Resistant hypertension: from syndrome to diagnosis N.A. TSIBULKIN Kazan State Medical Academy

Лечение артериальной гипертензии (АГ) нередко вызывает затруднения даже у специалистов. Обширный научный материал, многолетние клинические наблюдения, подробные рекомендации и широкий выбор современных препаратов не всегда обеспечивают желаемый результат лечения. Данные многих исследований показывают, что проблема контроля артериального давления (АД) актуальна повсеместно [1, 2]. Случаи АГ, устойчивой к лечению, достаточно часты и обозначаются как резистентная (рефрактерная) гипертония (РГ). С какими сложностями сталкивается в данной ситуации практическое применение научно-обоснованных концепций? Критерии эффективности лечения Вначале необходимо определить, что следует считать хорошим результатом лечения. Четвертый пересмотр рекомендаций по диагностике и лечению АГ так формулирует цели терапии [3]: 1) снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности; 2) снижение АД до целевого уровня; 3) коррекция модифицируемых факторов риска; 4) профилактика или замедление поражения органовмишеней; 5) лечение ассоциированных состояний и сопутствующих заболеваний.

Arterial hypertension is a common disease and one of the main factors of cardiovascular risk. Preservation of high blood pressure in spite of combination therapy is indicated as resistant hypertension. The article presents the current state of a problem and offers an alternative and systematic approach to the management of patients with resistant hypertension.

Key words: resistant hypertension, diagnosis, treatment, systematic management.

Какие из этих целей могут быть достигнуты врачом первичного звена, у которого лечится большинство больных АГ? Профилактика осложнений и поражения органовмишеней является, скорее, стратегическим направлением терапии, нежели ее ближайшей целью. Коррекция факторов риска зависит от мотивации пациента и не всегда возможна в зрелом или пожилом возрасте. Лечение сопутствующих заболеваний (почечных, эндокринных, метаболических, сосудистых, неврологических) проводится специалистами и не может быть в полной мере оценено врачом-терапевтом. Консультация кардиолога позволяет оценить состояние сердечно-сосудистой системы, но прогноз больного с АГ определяется не только патологией сердца. Таким образом, наиболее доступным индикатором эффективности терапии для лечащего врача остается достигнутый уровень АД. Однако здесь возникает ряд вопросов. Что считать целевым АД? Какие критерии применять для различных групп больных? В какой мере отклонения от целевых значений отразятся на достижении стратегических задач лечения? В какой степени уровень АД следует считать показателем успешности терапии, если поводом для ее начала является снижение риска сердечно-сосудистых осложнений? На эти вопросы нет однозначных ответов. На сегодняшний день в качестве целевого АД предлагаются следующие уровни:

кардиология

8

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

— для пациентов с риском не выше среднего –140/90 мм рт. ст., — для пациентов с риском выше среднего — 130/80 мм рт. ст. или 130-139/80-89 мм рт. ст.

— для лиц старше 80 лет — систолическое АД 150 мм рт. ст. при хорошей переносимости; — для лиц с плохой переносимостью лечения — снижение АД на 10-15% от исходного уровня на первом этапе лечения. Относительность установленных критериев очевидна: для пациентов высокого риска с сопутствующими заболеваниями АД 130/80 мм рт. ст. является труднодостижимым; лица старше 80 лет часто имеют систолическую АГ, и вазодилатирующие препараты снизят у них именно диастолическое давление; снижение АД на 10% при гипертензии I или III степени имеет разное значение. Да и рационально ли устанавливать границы целевого АД с точностью до 1 мм рт. ст. притом что: 1) объективно существует разброс измерений, полученных на разной аппаратуре; 2) сам уровень АД является не константой, а индикатором адаптации сердечно-сосудистой системы к условиям среды и состоянию организма. Кроме того, многообразие способов регистрации АД затрудняет выбор наиболее объективного показателя. Должно ли это быть «офисное» АД, замеренное по стандарту, но с высокой вероятностью «гипертонии белого халата» или цифры, полученные в домашних условиях, но бесконтрольно и на нестандартной аппаратуре? Могут ли это быть показатели суточного мониторирования АД, и если да, то какие? Является ли признаком неэффективности лечения отсутствие целевых значений АД только в определенное время суток? Любому ответу на поставленные вопросы могут быть найдены весомые возражения, а отсутствие определенности создает трудности в практической оценке эффективности терапии. Определение резистентной гипертонии Обобщенное определение РГ подразумевает сохранение АД выше целевого уровня после устранения факторов риска и на фоне приема трех и более антигипертензивных препаратов различных классов в оптимальных дозах, один из которых является диуретиком [4]. Прием этих препаратов должен быть достаточно длительным, хотя конкретные сроки не определяются. Предполагается, что выделение РГ в отдельную клиническую форму позволит выявить две группы больных, которые: 1) имеют причины АГ, потенциально устранимые с высокой вероятностью; 2) нуждаются в специальном обследовании и лечении в связи со стойкостью гипертонии. Очевидно, что в самом определении заложены трудносовместимые условия. Изменение образа жизни и оценка его результативности требуют времени, в то время как пациенты с РГ относятся, как правило, к группе высокого риска, что предполагает снижение АД до 140/90 мм рт. ст. в течение 4 недель. Надо ли для диагностики РГ ждать доказательств безрезультатности коррекции образа жизни, оставляя пациента на длительное время в состоянии повышенного риска? С другой стороны, следует ли ставить таким пациентам РГ, если целевое АД не было достигнуто в течение месяца? Заявленная цель о выявлении двух групп больных также содержит противоречие, так как фактически это одна и та же группа пациентов, которые для потенциального устранения причин как раз и нуждаются в специальном обследовании для их выявления. В противном случае, если эти причины очевидны, что же мешало устранить их раньше? Сутью же такого обследования и является попытка выявить причины и патогенез АД для последующего уточнения лечебной тактики.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. В определении уточняется, что пациенты, чье АД успешно контролируется более чем тремя препаратами, также относятся к категории РГ. В то же время из этой категории исключаются случаи вторичной (симптоматической) АГ [4]. Именно эти дополнения существенно затрудняют практическое использование понятия РГ: — во-первых, если целевое АД достигнуто и ближайшие цели лечения можно считать реализованными, зачем выделять таких больных в отдельную группу?

— во-вторых, если из рассмотрения исключена симптоматическая АГ, то дальнейший диагностический поиск вообще теряет смысл, так как эссенциальная АГ, как первичное заболевание, не требует выявления патогенетического механизма в каждом отдельном случае. Неясно также, какова должна быть длительность терапии, чтобы констатировать ее неэффективность? Следует ли включать в РГ пациентов высокого риска, у которых АД было существенно снижено, но остается несколько выше 140/90 мм рт. ст.? Кроме того, в качестве целевого АД для таких больных указан не конкретный уровень, а диапазон 130-139/80-89 мм рт. ст., что приводит к неоднозначной оценке результатов лечения, притом что граница данного диапазона представляется весьма условной. Несмотря на неточность определения РГ, ориентировочная оценка ее распространенности, основанная на невозможности достичь целевого АД 140/90 мм рт. ст. в течение пяти лет контроля и оптимальной медикаментозной терапии, составляет более 30% [5]. Данный показатель может варьировать в зависимости от конкретных условий и критериев, но очевидно, что РГ представляет собой актуальную проблему общественного здоровья. Этиологические факторы Если определение РГ не отличается ясностью, то, возможно, этиологические факторы позволят охарактеризовать это состояние более точно? Среди основных причин РГ наиболее часто указываются следующие [3, 4, 6]: — неточное исполнение пациентом назначений врача; — недостаточная модификация образа жизни и факторов риска; — недостаточная диуретическая терапия; — прием препаратов, побочно повышающих АД; — синдром обструктивного ночного апноэ; — хроническая почечная патология; — гиперальдостеронизм и другие причины вторичной АГ; — необратимые изменения органов-мишеней; — «гипертония белого халата»; — использование манжеты несоответствующего размера. Какие же из этих причин соответствуют определению РГ? Неадекватность лечения и неточность его исполнения? Наличие симптоматической АГ? Сопутствующие поражения органов-мишеней? Волнение пациента на приеме у врача? Методические ошибки при измерении АД? Оказывается, ни одна. Более того, перечисленные причины фактически исключает возможность обозначения такой гипертонии как истинно резистентной к лечению. Исключением можно считать гиперальдостеронизм, и то в качестве вторичного состояния, характерного для некоторых категорий больных с АГ и сердечной недостаточностью. Очевидно, не следует путать неудовлетворительные результаты неоптимального лечения с объективной неэффективностью лечения оптимального. Таким образом, при отсутствии четких критериев целевого АД и однозначного определения РГ, при неясности ее причин и клинического контекста ее развития, возникает вопрос: в чем же практическое значение выделения РГ в качестве отдельной формы артериальной гипер­ тензии?

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Существует также понятие неконтролируемой АГ, однако, оно скорее подразумевает неточность лечебной тактики и неисполнение врачебных рекомендаций: факторы актуальные, но не имеющие отношения к истинной резистентности. Вопросы лечебной тактики У многих пациентов не удается скорректировать АД стандартными средствами даже при соблюдении всех методологических требований. При этом в течение длительного времени они находятся в условиях высокого риска осложнений и поражения органов-мишеней. На сегодняшний день для лечения АГ рекомендованы пять групп препаратов: ингибиторы АПФ (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), тиазидные диуретики (ТД) и бета-блокаторы (ББ). Препараты других групп в последних рекомендациях упомянуты как дополнительные и подробно не рассматриваются [3]. Препаратами первого выбора часто бывают иАПФ или БРА, так как ренин-ангиотензиновая система считается одним из ведущих механизмов АГ, а ее блокада обеспечивает защиту органов-мишеней [7, 8]. Терапия может усиливаться дигидропиридиновыми БКК, которые успешно комбинируются с иАПФ или БРА и имеют минимальные побочные метаболические эффекты. В дальнейшем возможно подключение ТД или ББ. Препараты этих групп имеют неоптимальный метаболический профиль, но обладают рядом преимуществ: большинство комбинаций с ТД признаны рациональными, а ББ рекомендованы при сочетании АГ с ИБС и ХСН, что встречается часто. Лечение включает постепенное повышение дозы и/или комбинирование препаратов перечисленных групп. При этом коррекция факторов риска возможна не всегда, а лечение, несмотря на отсутствие целевого АД, нередко продолжается препаратами, уже продемонстрировавшими недостаточную эффективность. Очевидно, что в процессе постепенной оптимизации лечения и попыток корректировки образа жизни пациент длительное время находится в состоянии высокого риска осложнений и прогрессивного поражения органов-мишеней. Отсутствие должного эффекта от терапии в течение 3-4 недель требует ее качественного усиления. Это позволяет за 3-4 месяца уверенно оценить потенциальные возможности стандартной терапии. Такой подход может показаться излишне поспешным, но если учесть, что целью является не длительность, а результативность лечения, то скорейшее выявление лиц, устойчивых к стандартной терапии, сокращает время их нахождения в условиях высокого риска осложнений. Исходя из этого, понятие резистентной АГ представляется крайне важным, но не в виде очередной формы в классификации гипертонии, а в качестве клинического синдрома резистентной АГ, в рамках которого не только допускается, но и требуется пересмотр диагноза вместо упорного повышения длительности и интенсивности стандартной терапии. Именно на это должно быть направлено специальное обследование, указанное в качестве одной из целей выделения РГ. Результатом такого обследования должна стать не столько оценка осложнений, сколько уточнение механизма АГ. Фактически это означает попытку перевода АГ из эссенциальной в разряд симптоматических с перспективой ее этиотропного лечения, то есть того самого потенциального устранения причин, которое заявлено в качестве еще одной цели выделения больных РГ в отдельную группу.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

9

Основные звенья патогенеза Разделение АГ на эссенциальную и симптоматическую основано на представлениях о различном патогенезе этих состояний. Причинами развития эссенциальной АГ, как правило, считают: генетическую предрасположенность, инсулин-резистентность и метаболический синдром, вегетативную и гормональную дисрегуляцию, нарушение баланса жидкости и электролитов. Однако проводимые исследования все чаще выявляют самостоятельную этиологическую роль отдельных факторов, ранее считавшихся элементами эссенциальной АГ. Нормализация АД на фоне устранения этих факторов позволяет расценить такую гипертонию как симптоматическую. Это также снижает частоту истинно резистентной АГ, так как именно неясность механизма вызывает основную трудность в ее лечении. К таким факторам можно отнести: избыточную массу тела и ожирение, регулярное чрезмерное употребление алкоголя, избыток поваренной соли в рационе, хронический стресс и ряд других. Эти причины могут расцениваться как первичные и потенциально устранимые, что позволяет рассматривать связанную с ними АГ как вторичную. Перечисленные факторы широко распространены и встречаются в различных комбинациях. Типичным примером может служить метаболический синдром в сочетании с избыточным потреблением соли и алкоголя на фоне профессионального стресса. В каждом конкретном случае большее число факторов патогенеза требует большего числа препаратов с различным механизмом действия. Форсированное снижение АД вне зависимости от его причин вряд ли можно считать оптимальным подходом к лечению АГ на современном этапе. Классические механизмы симптоматической гипертонии включают: патологию почечных сосудов, паренхиматозные заболевания почек, эндокринные расстройства, коарктацию аорты, прием препаратов с гипертензивным эффектом [9]. Таким образом, многообразие и сочетаемость различных факторов патогенеза не только создает предпосылки для широкой распространенности синдрома резистентной АГ, но и практически исключает возможность его единообразного лечения. Своевременное углубленное обследование таких пациентов может выявить ключевые факторы устойчивости, что позволит проводить не только патогенетическое, но и этиотропное лечение. Нейрогуморальная регуляция Объективная резистентность АГ может быть связана как с многофакторностью ее патогенеза, так и с поражением ключевых звеньев нейрогуморальной регуляции АД. К таковым относятся ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и симпато-адреналовая система (САС). Обе системы тесно взаимодействуют и в физиологических условиях, и при повышенном АД. РААС и САС имеют общие точки приложения не только в сердечнососудистой системе, что определяет нарастание поражения органов-мишеней параллельно с прогрессированием гипертонии. Лечение РГ требует воздействия именно на эти механизмы для максимального контроля всех факторов ее патогенеза. Кроме того, дисбаланс нейрогуморальной регуляции индуцирует продукцию ряда митогенных факторов, которые в наибольшей степени отвечают за необратимые изменения в сосудистом русле и органах-мишенях, обозначаемые как ремоделирование. Условием длительного существования такого дисбаланса является недостаточность отрицательной обратной связи. Одним из механизмов, подавляющих эффекты РААС, является реакция барорецепторов сосудистого русла, а также ответ рецепторов в macula densa на изменение состава и объема клубочкового фильтрата.

кардиология

10

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Возможности терапевтического воздействия Причины избыточной активности РААС и САС не вполне ясны, но она имеет место у большинства больных с истинной РГ. Некоторые различия связаны с тем, нарушения в каком звене являются доминирующими. Это определяет два направления ведения таких пациентов: 1) углубленное обследование для выявления первичного нарушения; 2) медикаментозное блокирование нейрогуморальных систем. Вероятно, не следует возлагать чрезмерных надежд на диагностику, так как даже детальное обследование нередко выявляет лишь наличие дисрегуляции и поражение органов-мишеней. Однако, такой результат фактически подтверждает, что в данном случае имеет место истинная резистентная эссенциальная АГ. В то же время пациенты с выявленной симптоматической АГ имеют шанс в короткие сроки получить этиотропное лечение и снизить уровень риска осложнений. С точки зрения патогенеза, перспективными направлениями лекарственной терапии при РГ следует признать: — снижение активности ренина; — ингибирование ангиотензин-конвертазы; — ослабление эффектов ангиотензина II блокадой его рецепторов; — снижение уровня активности альдостерона; — устранение избытка жидкости и выведение натрия усиленным диурезом; — снижение центральной симпатической активности; — блокада периферических альфа- и бета-адрено­ре­ цеп­торов. Эффективность того или иного подхода будет определяться характером первичных нарушений и степенью вовлеченности в патологический процесс других систем [10-12]. Следовательно, альтернативными препаратами при пересмотре неэффективного стандартного лечения становятся иАПФ или БРА, антагонисты альдостерона и диуретики. Лечение может дополняться альфа-блокаторами, бета-блокаторами и препаратами центрального действия, хотя рациональность некоторых комбинаций может вызывать сомнения. Ингибиторы ренина теоретически соответствуют патогенезу РГ, но их клиническая эффективность в данном случае требует дополнительного уточнения. Ключевым фактором лечения РГ является использование высоких доз, способных обеспечить целевое АД. Назначение и дозирование ингибиторов АПФ и диуретиков должно соотноситься с уровнем почечной функции. К немедикаментозным методам коррекции РГ относятся активация барорефлексов и симпатическая денервация почек: в первом случае стимуляция каротидных областей вызывает активацию парасимпатических и подавление симпатических влияний в целом, во втором случае снижается стимулирующее влияние САС на почечные механизмы. Оба варианта приводят к быстрому и выраженному снижению АД и перспективе нормализации функции РААС [13, 14]. Практические аспекты Представляется, что при ведении лиц с РГ может быть применен следующий план действий: 1-й этап. Оптимизация стандартной терапии — выявление лиц, не достигших целевого АД на фоне терапии; — стандартное обследование для исключения симптоматической АГ; — коррекция факторов риска и снижения АД стандартной терапией с диуретиками; — повышение доз до максимальных для данного пациента.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Уточнения: * у пациентов высокого риска на оптимизацию терапии отводится не более 3-4 месяцев; * гипертонию вследствие приема лекарств, побочно повышающих АД, не следует относить к резистентной, так как она имеет вторичный характер и ее причины из­ вестны.

2-й этап. Синдром резистентной АГ — отсутствие целевого АД на фоне стандартной трехкомпонентной терапии, включая диуретики, позволяет выставить синдром резистентной АГ в качестве этапного диагноза; — модификация терапии, включение иАПФ, БРА, диуретиков и антагонистов альдостерона; — углубленное обследование с целью выявления симптоматической АГ; — оценка возможного влияния сопутствующих заболеваний на устойчивость к терапии; — долговременная коррекция образа жизни и факторов риска. Уточнения: * в углубленное обследование, вероятно, следует включить: ангиографию и сцинтиграфию почек с уточнением их функции; компьютерную томографию; оценку уровня альдостерона, активности ренина, экскреции кортизола и метанефринов; функциональные пробы для выявления вторичных АГ; выявление синдрома обструктивного апноэ во сне и пр. [15, 16]; * коррекция образа жизни может быть направлена как на снижение риска осложнений, так и на потенциальное снижение резистентности к лечению; * достижение целевого АД на 2-м этапе позволяет снять диагноз синдрома резистентной АГ, но требует продолжения наблюдения за пациентом.

3-й этап. Резистентная эссенциальная АГ — сохранение повышенного АД на фоне модифицированной терапии, максимально возможной коррекции факторов риска и исключения симптоматической АГ позволяет выставить в качестве заключительного диагноза резистентную эссенциальную АГ; — оценка необходимости и возможности добавления к терапии альфа— и бета-блокаторов, а также препаратов центрального действия; — рассмотрение возможности применения немедикаментозных методов лечения. Уточнения: * контроль исполнения врачебных назначений становится критически важным; * диагноз резистентной эссенциальной АГ предполагает контроль за: состоянием органов-мишеней, динамикой ассоциированных состояний и сопутствующих заболеваний, побочными эффектами терапии; * достижение целевого АД на 3-м этапе, вероятно, требует сохранения диагноза резистентной эссенциальной АГ, так как ее этиология остается неясной, а возможности для усиления терапии в случае потери контроля над АД практически исчерпаны. Если целевое АД так и не будет достигнуто, это не следует расценивать как провал лечения. Повышенный риск осложнений и поражение органов-мишеней определяются не столько фактом сохранения повышенного АД, сколько нарушениями нейрогуморальной регуляции. Многоплановое лечение, подавляющее активность РААС и САС, снизит риск сердечно-сосудистых осложнений и замедлит прогрессирование поражения органовмишеней даже при неполной формальной нормализации АД. Выводы Резистентная АГ встречается достаточно часто, представляя значительное затруднение для врача и источник

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

11

высокого риска осложнений для пациента. Существующее определение РГ противоречиво и не позволяет уверенно сформулировать тактику ведения таких больных. Разнообразие причин резистентности затрудняет применение единого подхода к лечению пациентов, объединенных этим диагнозом. Недостаточная определенность критериев целевого АД для лиц разных групп может приводить к неоднозначной оценке результатов лечения. Патогенетический механизм РГ включает стойкую активацию нейрогуморальных систем РААС и САС, формирующих порочный круг и взаимно усиливающих друг друга. Следовательно, потенциально эффективным может оказаться воздействие на все звенья этих систем, доступные медикаментозной коррекции. Наличие резистентности устанавливается по факту неэффективности стандартного лечения препаратами первого выбора. Ее основными причинами могут быть: неточное выполнение плана лечения, ранее не выявленная симптоматическая АГ, а также истинная резистентность у лиц с эссенциальной АГ. С целью оптимизации ведения пациентов с РГ предлагается разделить понятие резистентной гипертонии на синдром резистентной АГ и резистентную эссенциальную АГ. Синдром резистентной АГ выставляется в качестве этапного диагноза всем больным, не достигающим целевого АД на стандартной терапии. Выделение данной группы пациентов имеет три задачи: — углубленное обследование для возможного выявления симптоматической АГ; — максимальную коррекцию образа жизни и факторов риска; — назначение патогенетически обоснованной терапии с целью снижения риска осложнений на время решения первых двух задач. Обоснованной альтернативой при неэффективности препаратов первого выбора представляются комбина-

ции из иАПФ, БРА, диуретиков и антагонистов альдостерона. Резистентная эссенциальная АГ выставляется в качестве заключительного диагноза при исключении симптоматического генеза АГ, неэффективной коррекции факторов риска и сохраняющейся устойчивости к ранее модифицированному лечению. Потенциальная многофакторность резистентности предполагает включение в терапию альфа- и бета-блокаторов, а также препаратов центрального действия. Немедикаментозные методы лечения могут оказаться эффективной альтернативой в случаях непреодолимой резистентности к лекарственной терапии. В случае невозможности достижения целевого АД проводимое лечение будет поддерживать на минимально возможном уровне риск осложнений и интенсивность поражения органов-мишеней, а именно это, в конечном итоге, определяет стратегическую успешность лечения пациентов с РГ. Выделение синдрома резистентной АГ в качестве этапного диагноза и резистентной эссенциальной АГ в качестве заключительного диагноза позволяет: — систематизировать и унифицировать обследование и лечение пациентов, устойчивых к терапии, при любой степени и стадии АГ вне зависимости от получаемого лечения; — определять цель и объем диагностических и лечебных мероприятий на каждом этапе; — устанавливать достижимые цели терапии и минимизировать ее побочные эффекты; — сфокусировать динамическое наблюдение на наиболее значимых показателях. Установление диагноза резистентной эссенциальной АГ предполагает регулярный контроль за состоянием органов-мишеней, динамикой ассоциированных состояний и сопутствующих заболеваний, а также за побочными эффектами терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Wolf-Maier K., Cooper R., Kramer H. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada and the United States // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — Р. 10-17.

2. Hajjar I., Kotchen T. Trends in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in the United States // JAMA. — 2003. — Vol. 290. — Р. 199-206.

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. — 2010. — Vol. 3. — Р. 5-26.

4. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — Р. 1105-1187.

5. Cushman W., Ford C., Cutler J. et al. Success and predictors of blood pressure control in divers North America settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial // J Clin Hypertens. — 2002. — Vol. 4. — Р. 393-404.

6. Van Wijk B., Klungel O., Heerdink E. et al. Rate and determinants of tenyear persistence with antihypertensive drugs // J Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — Р. 2101-2107.

7. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N Engl J Med. — 2000. — Vol. 342. — Р. 142-153.

8. The European trial of on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — Р. 782-788.

9. Клинические рекомендации. Фармакологический справочник / под ред. И.А. Денисова, Ю.Л. Шевченко. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 1184 с.

10. Taler S., Textor S., Augustine J. Resistant hypertension: comparing hemodynamic management to specialist care // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. — Р. 982-988.

11. Nishizaka M., Zaman M., Calhoun D. et al. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension // Am J Hypertens. — 2003. — Vol. 16. — Р. 925-930.

12. Stergiou G., Makris T. et al. Comparison of antihypertensive effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, a calcium antagonist and a diuretic in patients with hypertension not controlled by angiotensin receptor blocker monotherapy // J Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — Р. 883-889.

13. Witkowski A., Prejbisz A., Florczak E. et al. Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea // Hypertension. — 2011. — Vol. 58, № 4. — Р. 559-565.

14. Sanchez L., Illig K. et al. Implantable carotid sinus stimulator for the treatment of resistant hypertension: local effects on carotid artery morphology // Ann Vasc Surg. — 2010. — Vol. 24, № 2. — Р. 178-184.

15. Somers V., White D., Amin R. et al. Sleep apnea and cardiovascular disease. An AHA // ACCF Scientific Statement. Circulation, published online Jul 28, 2008.

16. Lenders J., Eisenhofer G., Mannelli M. et al. Phaeochromocytoma // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — Р. 665-675.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» кардиология

12

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 616.12-008.313.2/.3:575.1

20 лет в поисках «гена фибрилляции предсердий» В.Н. ОСЛОПОВ, Ю.В. ОСЛОПОВА Казанский государственный медицинский университет Ослопов Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней 420065, г. Казань, ул. Космонавтов, д. 5, кв. 47 тел. (843) 279-64-27, e-mail: kpvbol@yandex.ru

Статья посвящена изучению молекулярно-генетических механизмов развития фибрилляции предсердий, которое проводится в нескольких направлениях: выявление генов, мутации в которых приводят к возникновению аритмии, изучение полиморфизма генов подверженности или геновкандидатов, изучение феногенотипических маркеров, причастных к контролю предрасположенности к фибрилляции предсердий. Одним из таких маркеров может быть генетически детерминированный промежуточный фенотип — скорость Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. Ключевые слова: гены, фибрилляция предсердий.

Twenty year’s search of the «gene of atrium fibrillation» V.N. OSLOPOV, YU.V. OSLOPOVA Kazan State Medical University This article covers studies of molecular genetic ways of atrium fibrillation development, which are conducted in several ways: searching for genes, where the mutation is the main cause of arrhythmia, studying of these genes’ polymorphism and candidate genes, study of phenogen markers connected with moniroring susceptability to atrial fibrillation. One of such markers can be allelically determined transitional phenotype — speed Na+-Li+exchange transport in erythrocyte membrane.

Key words: genes, atrial fibrillation.

Фибрилляция предсердий является наджелудочковой формой тахиаритмии, которая характеризуется наличием некоординированности возбуждения предсердий, что вызывает нарушение их механической функции [1]. Впервые феномен фибрилляции предсердий (ФП) описал R. Adams в 1827 г. как проявление митрального порока сердца при ревматизме. Первое наиболее полное описание этого нарушения ритма сердца сделал W. Osler (1912), который, еще употребляя термин «delirium cordis» (бред сердца), ввел в своей монографии разд ел , оз а гл а вл е н н ы й « ф и б р и л л я ц и я с е рд ц а » [ 2 ] . ФП по частоте возникновения уступает только экстрасистолии. В последние годы ФП выявляется примерно у 0,4% популяции [3]. Согласно результатам Фремингемского исследования, ФП встречается у 0,5% населения в возрасте 50-59 лет и у 8,8% — в возрасте 80-89 лет [4]. В литературе имеются данные о том, что в последние годы распространенность ФП увеличивается [5]. При этом настоящее статистически значимое возрастание не могло быть объяснено увеличением продолжительности жизни людей, более частым поражением клапанов сердца или ростом числа инфаркта миокарда. Возникновение ФП в трудоспособном возрасте вызывает инвалидизацию у 88% больных [2]. Показатель смертности у больных с ФП возрастает примерно в два

кардиология

раза, что в основном обусловлено тем, что число ишемических инсультов у них в пять раз выше в сравнении с сопоставимыми по полу и возрасту группами контроля [2]. В основе возникновения ФП лежат различные патологические процессы в миокарде или нейрогуморальном аппарате, регулирующем деятельность сердца. ФП в большинстве случаев (примерно в 70%) связана с органическим поражением сердца, включая ИБС, артериальную гипертензию, гипертрофическую и дилатационную кардиомиопатии, врожденные (дефект межпредсердной перегородки) и приобретенные пороки сердца. Однако у трети больных этиологию ФП установить не удается. В этих случаях говорят об идиопатической, или первичной ФП (lone atrial fibrillation). Предполагается наследственная обусловленность значительной части случаев идиопатической ФП [6]. О значимой роли наследственности в развитии ФП первым высказался H. Gould в 1950 году. Он предположил наследственную природу ФП в нескольких поколениях одной семьи, наблюдение за которой продолжалось на протяжении 36 лет [7]. Наибольшее число публикаций о генеалогии фибрилляции предсердий приходится на последнее десятилетие ХХ века. В этих работах описываются отдель-

‘3 (71) сентябрь 2013 г. ные семьи, среди членов которых имели место ФП и/ или трепетание предсердий (ТП) [8-10]. C.S. Fox и др. указывали, что ФП у родителей увеличивает риск развития этой патологии для потомства. Среди обследованных 2243 родственников 681 (30%) имел хотя бы одного родителя с зарегистрированной ФП [11]. Изучение молекулярно-генетических механизмов ФП проводится в основном в двух направлениях: 1) выявление генов, мутации в которых приводят к возникновению аритмии (наследование таких аритмий осуществляется по классическому менделевскому типу); 2) изучение полиморфизма различных генов, так называемых генов подверженности, или генов-кандидатов [6]. Скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизма — важнейшее направление современной генетики. Цель этих исследований идентифицировать не только триггерные факторы, ответственные за возникновение острых форм ФП, но и факторы, ответственные за ее хронизацию [10]. Так R. Brugada и др., применяя методику пулирования ДНК, обнаружили локус в коротком плече хромосомы 10q22-24 в 3 испанских семьях с ФП [12]. Среди генов-кандидатов, локализованных в этом участке, авторами были предложены гены симпатоадреналовой системы и ген GPRK5, влияющие на функцию проводимости и автоматизма сердца. D.M. Roden определил наследственную ФП как моногенную аритмию, что предполагает возможность ранней коррекции этого состояния [13]. В 2004 г. китайскими учеными идентифицирован ген ФП. Анализ ДНК с сегрегацией ФП в 4 поколениях позволил определить положение причинного локуса в 11-й хромосоме. Так, Y.H. Chen и др. [14] обнаружили мутацию Ser140Gly гена KCNQ, локализованного в хромосоме 11р15.5, который кодирует альфу-субъединицу калиевого канала. I.Yang и др.

[15] сообщили о полиморфизме Arg27Cys гена KCNE2, локализованного в хромосоме 21q22.1-22 и кодирующего бета-субъединицу калиевого канала. При описанных мутациях функция калиевых каналов повышается, что приводит к укорочению потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий. При снижении функции этих каналов возникает синдром удлиненного интервала QT. Таким образом, в определенных случаях наследственная ФП может быть следствием мутаций в соответствующих генах ионных каналов с последующим нарушением продолжительности и конфигурации потенциала действия миоцитов. Такие заболевания относят в настоящее время к каналопатиям или электрическим болезням миокарда. Основным проявлением этих заболеваний являются аритмии при отсутствии структурных изменений в миокарде [16]. Другое направление поиска генетических основ ФП — анализ ФП как одного из проявлений других наследственных заболеваний. В работах ряда авторов выявлено, что имеется миссенс-мутация (D1275N) гена натриевых каналов SCN5A у пациентов с дилятационной кардиомиопаией и ФП [17], миссенс-мутация Arg66His в тяжелой цепи сердечного бета-миозина, которая приводила к сцепленному наследованию гипертрофической кардиомиопатии и ФП [18], патология гена PRKAG, который кодирует гамма 2 субъединицу АМФ-активированной протеинкиназы приводит к сочетанию синдрома Вольфа – Паркинсона – Уайта и гипертрофической кардиомиопатии [19]. ФП наблюдалась в 38-44% случаев у пациентов с семейной формой этого синдрома в отличие от 15-20% при спорадических случаях заболевания [16]. F. Kyndt [20], L.P. Lai и др.

[21] указали на связь полиморфизма митохондриальной ДНК с развитием первичной ФП. Levy S. установил связь между аллелем 38G гена Mink, кодирующего b-субъединицу калиевого канала I(Ks), и возникнове-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

13

ние ФП [22]. Изучение генетических составляющих спорадических форм ФП позволяет определить риск возникновения ФП в популяции. Однако ФП, обусловленная мутациями в тех или иных генах, и наследуемая по классическому менделевскому типу, встречается относительно редко. Гораздо чаще, по-видимому, возникновению ФП способствует определенное сочетание полиморфизмов определенных генов, так называемых генов подверженности или генов-кандидатов [16]. В настоящее время ведется поиск генов, причастных к контролю предрасположенности к ФП. Одним из таких генов-кандидатов является полиморфный маркер гена бета-3 субъединицы G протеина (GNB3). Многофункциональный белок G локализуется в клеточных мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах и может быть вовлечен в процессы ремоделирования сердечной мышцы и сосудистой стенки. J. Schreieck et al. [23] выявлена ассоциация между генотипом ТТ расcматриваемого гена и уменьшением риска ФП. В настоящее время большое внимание уделяется изучению влияния ренин-ангиотензин-альдостерновой системы на развитие ФП. F. Gensini et al. [24] показали преобладание генотипа DD гена АПФ у больных с ФП. C. Tsai et al. [25] изучали полиморфизм гена ангиотензиногена у больных со вторичной ФП и отмечали значительно большую частоту аллелей М235, G-6A и G-217 этого гена у больных с ФП по сравнению с пациентами контрольной группы. В своей работе F. Burzotta et al. продемонстрировали роль воспалительного процесса в послеоперационной ФП и выявили ассоциацию полиморфизма -174G/C гена интерлейкина-6 с риском ФП. У гомозигот по дикому аллелю, преобладающих в группе с ФП, титр интерлейкина и фибриногена в крови был повышен [26]. Высказывается мнение о том, что в развитии нарушений ритма имеет значение изменение функциональных свойств проводящей системы миокарда. В качестве одного из ключевых молекулярных субстратов межклеточного проведения импульсов рассматриваются белки коннексины, участвующие в формировании специализированных мембранных структур, обеспечивающих прямую связь между клетками [16]. В клетках Гиса – Пуркинье наибольшую роль отводят коннексину-40, который обеспечивает высокую скорость проведения импульса к кардиомиоцитам. H.Yan с сотр. [27] показали увеличение количества белка коннексина-43 при ФП, наибольшее в левом предсердии. J. Christiansen и др. установили, что мутация в гене 1q21.1, приводящая к снижению коннексина-40, способствует развитию аномалий дуги аорты с ФП [28]. Однако клиникопатогенетические формы, электрофизиологические и анатомические факторы риска, закономерности наследования ФП изучены недостаточно. В настоящее время продолжается активное изучение генетических и феногенотипических маркеров, причастных к контролю предрасположенности к ФП. Одним из таких маркеров может быть генетически детерминированный промежуточный фенотип — скорость Na +-Li +-противотранспорта в мембране эритроцита. Нами изучены особенности распределения больных с фибрилляцией предсердий в зависимости от функционального состояния мембраны клетки, определяемого по величине скорости Na +-Li +-противотранспорта (Nа +Li +-ПТ) в мембране эритроцита. Были обследованы 29 мужчин в возрасте от 52 до 82 лет с органической патологией сердца (ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь (ГБ) и их сочетание), из них 15 человек имели ФП, а 14 больных составляли группу сравнения. ИБС диагностирована у 8 больных, ГБ

кардиология

14

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

— у 6 больных, сочетание ИБС и ГБ — у 15 больных. Всем обследованным регистрировали ЭКГ, определяли скорость Na +-Li +-ПТ по M. Canessa (1980) [29]. Изучали средние величины и распределение больных в квартилях (КВ) скорости Na +-Li +-ПТ, популяционные границы которых составили: I КВ 38-203, II КВ 204-271, III КВ 272-345, IV КВ 346-730 мкмоль Li/л кл./час (мкМ Li) [30]. Результаты работы показали, что средняя скорость

Na +-Li +-ПТ у мужчин с ФП составляет 450±38 мкМ Li, у мужчин без ФП — 323±24 мкМ Li (р<0,05). Распределение больных с ФП следующее: I КВ-1, II КВ-0, III КВ-2, IV КВ-12, а больных без ФП: I КВ-0, II КВ-1, III КВ-8, IV КВ-5. Общее количество больных мужчин, страдающих ФП, увеличивается по мере возрастания скорости Na +Li +-ПТ в мембране эритроцита и достигает максимума в IV КВ скорости Na+-Li +-ПТ. Таким образом, установлена связь между скоростью Na +-Li +-ПТ и частотой ФП.

ЛИТЕРАТУРА 1. Мазур Н.А. Фибрилляция и трепетание предсердий // М.: Медпрактика-М. — 2003. — 20 с.

2. Подлесов А.М., Бойцов С.А., Егоров Д.Ф. с соавт. Мерцательная аритмия // СПб: ЭЛБИ-СПб, 2001. — 335 с.

3. Turazza F.M., Franzosi M.G. Is anticoagulation therapy underused in eldery patients with atrial fibrillation? // Drugs Aging. — 1997. — Vol. 10. — P. 174-184.

4. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. — 1991. — Vol. 22. — P. 983-988.

5. Kannel W.B., Wolf P.A., Benjamin E.J., Levy D. Prevalence, incidence, prognosis and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates // Am. J. Cardiol. — 1998. — Vol. 82, № 8A. — P. 2-9.

6. Никулина С.Ю., Шульман В.А., Кузнецова О.О. с соавт. Клиникогенетические особенности фибрилляции предсердий // Рациональная фармакотерапия в Кардиологии. — 2008. — № 2. — С. 16-18.

7.Gould L., Reddy CV., Becher W.H. The sick sinus syndrome. A study of 50 cases // J Electrocardiol. — 1978. — Vol. 11, № 1. — Р. 11-14.

8. Bharati S., Surawicz B., Vidaillet H.J., Lev M. Familian congenital sinus rhythm anomalies: clinical and pathological correlations // Pacing Clin Electrophysiol. — 1992. — Vol. 15 (11Pt1). 1720-9.

9. Gillor A., Korsch E. Familial manifestation of idiophatic atrial flutter [in German] // Monatsschr Kinderheilkd. — 1992. — Vol. 140, № 1. — Р. 47-50.

10. Pflaumer P., Zrenner B., Eicken A. et al. Brugada syndrome in a preschooler presenting as febrile convulsions // Europace. — 2005. — Vol. 7 (suppl 1). — Р. 81.

11. Fox C.S., Parise H., D’Agostiono R.B. et al. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring // JAMA. — 2004. — Vol. 291, № 23. — Р. 2851-5.

12. Brugada R., Tapscott T., Czernusczewicz G.S. et al. Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 336. — P. 905-911.

13. Roden D.M. Human genomies and its impact on arrhythmias // Trands Cardiovasc Med. — 2004. — Vol. 14, № 3. — Р. 112-6.

14. Chen Y-H., Xu S-J., Bendahhou S. et al. KCNQ1 Gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation // Science. — 2003. — Vol. 299. — P. 251-254.

15. Yang H., Xia M., Jin Q. Et al. Identification of a KCNE2 gain of function mutation in patients with familial atrial fibrillation // Am. J. Pathol. — 2004. — Vol. 165. — P. 1010-1032.

16. Шульман В.А., Никуллина С.Ю., Исаченко О.О. с соавт. Генетические аспекты фибрилляции предсердий // Вестник аритмологии. — 2006. — № 46. — С. 57-60.

17. Olson T.M., Michels V.V., Ballew J.D. et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation // JAMA. — 2005. — Vol. 293. — P. 491-493.

18. Gruver E., Fatkin D., Dodds G. et al. Familian hypertrophic caerdiomyopthy and atrial fibrillation caused by Arg66His beta-cardiac myosin heavy chain mutation // J. Cardiol. — 1999. — Vol. 83. — P. 13-18.

19. Golob M.H., Roberts R. AMP — activated protein kinase and familian Wolff-Parkinson-White syndrome: new perspectives on heart development and arrhythmogenesis // Eur. Heart J. — 2002. — Vol. 23. — P. 679-681.

20. Kyndt F., Schott J.J., Probst Y., Le Marec H. A new locus for isolated cardiac conduction defect maps to 16q23-24 [abstract] // Circulation. — 2000. — Vol. 102 (suppl. 2). — Р. 358.

21. Lai L.P., Tsai C.C., Su M.J. et al. Atrial fibrillation is associated with accumulation of aging-related common type mitochondrial DNA deletion mutation in human atrial tissue // Chest. — 2003. — Vol. 123. — P. 539-544.

22. Levy S. Epidemiologi and classification of atrial fibrillation // J. Cardiovasc.

Electrophyol. — 1998. — Vol. 9. — P. 78-82.

23. Schreieck J., Dostal S., von Bekerath N. et al. C825T polymorphism of the protein beta-3 subunit gene and atrial fibrillation: association of the genotype with a reduced risk for atrial fibrillation // Heart. — 2004. — Vol. 90. — P. 1310-1314.

24. Gensini F., Padeletti L., Fatini C. et al. Angiotensinconverting enzyme and ehdothetical nitric oxide sythase polymorphisms in patients with atrial fibrillation // Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 91. — P. 678-683.

25. Tsai C., Lai L., Chang F. et al. Renin-angiotensin gene polymorphism and atrial fibrillation // Clin. Sci. — 2004. — Vol. 106. — P. 653-659.

26. Burzotta F., Iacoviello L., Di Castelnuovo A. et al. Relation of the — 174 G/C polymorphism of interleukin-6 to interleukin-6 plasma levels and to length of hospitalization after surgical coronary revascularization // Am О Cardiol. — 2001. — Vol. 88, № 10. — Р. 1125-8.

27. Yan H., Chen J.Z., Zhu J.H. et al. Expression of connexin in atrium of patients with atrial fibrillation and its signal transduction pathway [in Chinese] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2004. — Vol. 84, № 3. — Р. 209-13.

28. Christiansen J., Dyck J.D., Elyas B.G. et al. Chromosome 1q21.1 contiguous gene deletion is associated with congenital geart disease // Circ Res. — 2004. — Vol. 94, № 11. — Р. 1429-35.

29. Canessa M.L., Adragna N.C., Solomon H.S. et al. Increased sodium-lithium transport in red cells of patients with essential hypertension // N. Engl.J. Med. — 1980. — Vol. 302. — P. 772-776.

30. Ослопов В.Н., Колясова И.Р., Сатарова Л.И., Абдулхаев Ф.А. Взаимосвязь скорости Na+-Li+-противотранспорта и инсулинорезистентности у здоровых молодых людей // Тез. Докл. III всероссийской научно-практ. конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома». — М., 2006. — С. 87.

УДК 616.12-005.4:616.132.2-002

О некоторых фактических и методологических противоречиях в представлениях о кардиальной (коронарной) патологии Н.И. МАКСИМОВ, А.С. ДИМОВ, Б.Л. МУЛЬТАНОВСКИЙ, P.M. ВАЛЕЕВА Ижевская государственная медицинская академия Максимов Николай Иванович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии 426075, г. Ижевск, ул. Союзная, д. 3, кв. 28 тел. (3412) 68-53-65, е-mail: тахni@list.ru

кардиология

В обзоре на основании последних достижений медицины приводится критический анализ и фактическое обоснование существующих нарушений методологического характера, а именно отождествление двух различных явлений в кардиальной патологии — коронарной и ишемической болезни сердца. Ключевые слова: логика, причина, следствие, коронарная болезнь сердца, ишемическая болезнь сердца, абсолютная коронарная недостаточность, относительная коронарная недостаточность, прекондиционирование.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

15

Some practical and methodological contradictions in the concept of cardiac (coronary) pathology N.I. MAKSIMOV, A.S. DIMOV, B.L. MULTANOVSKIY, R.M. VALEEVA Izhevsk State Medical Academy In this review, by results of the recent achievements of medicine, is made a critical analysis and the actual justification of existing methodological abnormalities, which is the identification of two distinct phenomenon in cardiac pathology — coronary and ischemic heart disease.

Key words: logic, reason, consequence, coronary heart disease, ischemic heart disease, absolute coronary insufficiency, relative coronary insufficiency, preconditioning.

Термин «ишемическая болезнь сердца» (ИБС), принятый Всемирной организацией здравоохранения в 1965 г., обозначает патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца. Сложившееся с тех пор представление о преимущественно коронарном (в 95-97% случаев) происхождении ишемии (и повреждении) миокарда требуют коррекции в связи установленными новыми данными. Следует согласиться, что зачастую терминологические проблемы и вербальные коллизии в медицинской литературе не замечаются и в целом недооценивается их отрицательное значение для науки [1, 2]. Обращаясь к коронарной патологии, следует отметить, что в отечественных источниках, практически без всякого исключения, ИБС и коронарная болезнь сердца (КБС) рассматриваются как синонимы. В последние годы все заметнее становится точка зрения, высказываемая рядом кардиологов [3-6], о необходимости употребления термина КБС вместо ИБС. Так, в монографии Д.М. Аронова, со ссылкой на рекомендации ВОЗ, пишется, что «ИБС (коронарная болезнь сердца) трактуется как состояние, при котором дисба­л анс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой приводит к гипоксии миокарда и накоплению продуктов метаболиз­ ма, главной причиной этого является атеросклероз коронарных артерий («коронарная болезнь сердца»)» [7]. Правила логики требуют однозначной интерпретации понятий, а их суть (содержание) должны соответствовать словесной форме. В противном случае возникает их двусмысленность. В одной фразе, трактующей суть ИБС, усматривается несколько нарушений логики. Во-первых, атеросклероз коронарных артерий — КА («коронарная болезнь сердца») обозначается как причина ИБС и, следовательно, только по этому основанию — это уже два разных явления. Причину и следствие отождествлять неправомерно и бессмысленно. Иначе это будет также абсурдно, как абсурдно употребление в научных исследованиях такого «уродливого гибрида» как «этиопатогенез» [2]. Такое отождествление не допускается, например, при рассмотрении ИБС (как причины) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) как ее результата, так же как и артериальной гипертонии (АГ) как причины и ее следствия — гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) сердца и т.д. и т.п.

Во-вторых, утверждение, что КБС — главная причина ИБС, уже подразумевает, что она не единственная. Действительно ишемия миокарда может иметь место при его гипертрофии, анемии, кахексии, гипотонии, миокардитах заболеваниях щитовидной железы и т.д. [8, 9]. Следует добавить, что диагностически значимая депрессия сегмента ST обнаруживается у 50% обследуемых без кардиальной патологии [10]. У больных с непораженными КА вне зависимости от пола в каждом десятом случае на ЭКГ ре­гистрировались признаки инфаркта миокарда (ИМ) — подъем ST [11]. Все это позволяет рассматривать термин ИБС как более широкий, чем только «привязанный» к КБС, то есть по формально-логическим критериям эти понятия различны по объему своего содержания. Они, конечно, в значительной степени пересекаются своими объемами, но тем не менее никак не совпадают, и потому их отождествление невозможно. В-третьих, данное отождествление понятий абсолютно неверно не только с логической (что уже достаточный аргумент), но и с этимологической (смысловой) и патогенетической точек зрения. В первом случае (КБС) идет речь о поражении, в том числе с различной степенью выраженности фиброзноатероматозными бляшками эпикардиальных КА [12], и, следовательно, об абсолютной (!) недостаточности транспортного сегмента сосудистого русла. По данным ВНОК (2008), стабильная стенокардия (СтСт), происходит во время физической нагрузки или стрессовых ситуациях, при наличии сужения просвета КА не менее чем на 50-70% [13]. В связи с этим сам термин «гемодинамически незначимый стеноз» (ГНЗ) уже по своему определению утверждает отсутствие его значения для появления поражения миокарда. Во втором случае (ИБС) речь идет о поражении паренхиматозного (микроциркуляторного) сегмента сосудистого русла сердца и, соответственно, потери функции и/или части жизнеспособного миокарда (вплоть до некроза) непосредственно обеспечивающего выполнение основной органной функции — пропульсивной — или центральной гемодинамической. Этого реального понимания КБС и ИБС мы и будем придерживаться ниже.

1. О диссоциации ишемической болезни сердца и коронарной болезни сердца — когда ИБС есть, а КБС нет. Применение в биологических структурах прямолинейного (и механистического) подхода не оправдано, поскольку

кардиология

16

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

рассматривать гемодинамические явления как чисто физический или механический (гидромеханический) процесс (зависимость развития ИБС от величины стеноза КА) уже неверно, что подтверждается и нижеследующими фактами. Поскольку, ангинальный синдром при СтСт есть стадия апофеоза ишемического каскада, который начинается с нарушения перфузии миокарда [14], то ангинозный приступ следует рассматривать как доказательство абсолютной (стеноз ≥50-70%) недостаточности КА (или КБС). И тем не менее, например, в группе из 121 пациента СтСт у 41 (33,9%) были засвидетельствованы малоизмененные или неизмененные КА — МиНКА, и только у 17 (14,1%) человек было тяжелое поражение КА [15]. В других исследованиях (299 случаев коронароангиографий — КАГ), несмотря на наличие тяжелой стенокардии, у 26% не было стенотически значимых изменений КА [16], а среди 181 больных ИБС (средний возраст 57,2 года) нормальные сосуды оказались у 23,8% лиц [17], то есть ангинальный синдром не всегда сопровождался КБС. Рассчитанная вероятность гемодинамически значимого атеросклероза КА при атипичной СтСт составляла 69,6±6,2%, а при типичной — 75,6±6,8% [18], то есть абсолютная (!) недостаточность КА не фиксировалась в 30,4 и 24,4% случаев соответственно. Этому соответствуют и следующие сведения. В трех группах больных, имевших, соответственно: нормальные КА, КА с различными анатомо-морфологические находками и ГНС (до 30%) одной КА была индуцированная ишемия миокарда, установленная по ВЭМ или СМЭКГ; у 6,4; 36 и 88,8% больных соответственно [19]; то есть КБС практически во всех группах отсутствовала и при этом ИБС обнаруживалась. В итоге ишемия в целом миокарда обнаруживалась при отсутствии абсолютной недостаточности КА (КБС), по разным источникам, в 23,8 - 24,4 - 26 - 30,4 - 38 - 33,9% случаев. У больных с несомненной ИБС в виде перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) или постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) имелись следующие результаты. У мужчин трудоспособного возраста, имевших СтСт+ПИКС, патологии КА не выявлена у 14,7% обследованных [20], интактные или с ГНС КА были обнаружены у больных с ИМ в 21% [12], у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте — в 31% случаев [21], или у женщин — в 25-50% и у мужчин — в 3,5-10% случаев [22]. При ОКС отсутствие окклюзионно-стенотических изменений КА у больных встречалось в 8,3% (из 913 пациентов), хотя и у них были отмечены: извитость КА у 67 (88,2%) и замедление коронарного кровотока в 84,2% случаев. У этих больных преобладал не Q-ИМ, подтвержденный биомаркерами некроза в 22% случаев [23], т.е. не Q-ИМ произошел без поражения КА (или без КБС). Заключая этот блок сведений, можно сослаться на обзорные данные, показывающие, что у больных с клиникоинструментальными признаками ИБС, после проведения им селективной КАГ, встречаются МиНКА от 10% до 30% [24,25], а по зарубежным источникам в 21,5% случаев [26]. Но наиболее существенным доказательством диссоциации КБС и ИБС может служить феномен стрессовой кардиомиопатии Takotsubo. При нем, как и при ИМ, имеется наиболее частое изменение ЭКГ: подъем ST выше изолинии от 40 до 100% случаев, частота патологического зубца Т встречается в 64% и зубца Q — в 81,6%, а биомаркеры повреждения миокарда отмечаются в 82,2% случаев. И это все происходит при отсутствии поражения КА и, кроме того, характерным является нарушение локальной сократимости в участке более чем одной КА [27]. Изложенное выше, показывает, что и в несомненных случаях ИБС, включая ИМ, КБС не была источником этих событий от 3,5 до 31% (у женщин до 50%) случаев.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. В заключение этого раздела обратимся к данным Росстата (2009 г.) [28]. В 2008 году в РФ на все взрослое население страны (119 323 тыс.) было зарегистрировано 7155 тыс. больных с ИБС, что составляет 6% случаев. По специальным исследованиям ишемия миокарда, в частности безболевая ишемия миокарда (ББИМ), встречалась у 2-57%, а среди здоровых с ФР ИБС — в 15-20% от всего населения [29], а при АГ (встречающейся у 39% населения) она отмечалась в 58% случаев [30]. Исходя из того, что ИБС страдает около 6% населения (то есть у них есть определенное поражение КА), а ББИМ встречается многократно чаще — у 2-57% всего населения, то это еще раз показывает, что ИБС относительно независимое и более распространенное (и, по сути, более широкое), чем КБС явление. И возможно, как нам представляется, лучше говорить о синдроме ишемии ми­ окарда. Иные причины возникновения ИБС при отсутствии КБС В настоящее время установлено, что неатеросклеротический генез ИМ в возрасте до 35 лет составляет 2225% случаев [31]. Сохраняется мнение о возможности коронароспазма в связи с очень хорошей иннервацией КА [32], что происходит в 10% случаев ИБС [33]. Кроме того, существует множество и иных гипотез развития ИБС при интактных КА. Например, при кардиальном синдроме Х обсуждаются такие моменты как: генерализованная микрососудистая эндотелиальная дисфункция (Pignocchino P. et al., 1994), гипоэстрогения (Rosano G.M. et al., 1995), нарушение гемореологии (Mc.Carty M. et al., 1995), тканевая инсулинорезистентность (Vestergaard H. et al., 1995), гиперактивность симпато-адреналовой системы (Eriksson B. et al.,1994), нарушение калиевых насосов в кардиомиоцитах (Duncker D.J. et al., 1993), повышение болевой рецепторной чувствительности (Harford W.V. et al., 1994) (цит. по [12]). По крайней мере, отмечено, что ишемия у больных с неизмененными КА носит не локальный, а в большей степени диффузный характер [12, 34]. На долю такой микроваскулярной стенокардии приходится 10-15% случаев всех ИБС [35]. При этом предполагается существование особой модели ИБС с малоизмененными КА (то есть ИБС без КБС), когда при наличии всех ФР: инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, микроциркуляторных нарушений и др. — атеросклероз прогрессирует очень медленно и больные живут долго. Повидимому, в компенсации нарушенных метаболических сдвигов принимают участие и другие органы, в частности, печень, поджелудочная железа, кишечник и т.д. [34]. Более того, при этой модели даже спустя 15 лет КА остаются интактными, а признаки коронарного атеросклероза обнаруживаются лишь у 17,5% обследованных [36]. Относительная недостаточность коронарных артерий и ишемия миокарда С клинической и диалектической точки зрения совершенно очевидно, что недостаточность КА возможна двух противоположных типов — абсолютной и относительной. Сейчас классификация недостаточности КА обозначается как ишемия снабжения, потребления или смешанного типа [32], но суть от этого не меняется. Относительная недостаточность КА приводит к ББИМ при застойной ХСН в 65% [29] и связана с ее тяжестью: при ХСН ФК 1-3 ББИМ возникает в 38%, а при ФК 4 — в 90% случаев, причем независимо от атеросклеротического поражения КА [37]. При этом усугубляющими факторами становились АГ, ГЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ — ДДЛЖ [37]. Исходя из этого, при обратной ситуации, когда среди пациентов с ХСН (в связи с увеличением ФК) отмечено

‘3 (71) сентябрь 2013 г. увеличение частоты СтСт от 35,8 до 79,2% случаев [38], можно предположить, что имелся смешанный тип недостаточности КА.

2. Диссоциация ишемической болезни сердца и коронарной болезни сердца противоположного характера — когда КБС есть, а ИБС не возникает. В этом отношении имеются следующие факты. Поскольку ББИМ встречалась при СтСт в 40-60%, а при нестабильной — в 60-80% случаев [29], то следует полагать, что при наличии КБС минимум в 20% случаев ишемия миокарда отсутствовала и, следовательно, в этих ситуациях при наличии КБС не было ИБС. Если у больных СтСт длительность ББИМ достигала 50 мин. в сутки, а смещение ST было на 3 мм и более, то в этих случаях риск развития кардиальных событий на протяжении 12 мес. был в 87,5% случаев [39]. Из этого следует, что при такой выраженной и длительной недостаточности КА (КБС), тем не менее, в 12,5% случаев не возникал прогресс ИБС, то есть имелась определенная сохранность миокарда в плане ишемии, что отражает определенную независимость ИБС и КБС. Анализ 10713 КАГ у больных ИБС показал, что у 2632 (34,6%) были нормальные КА или со стенозом менее 59%, а из этих 2632 лиц без гемодинамически значимых стенозов (ГЗС) окончательный диагноз ИБС был поставлен в 1583 (56,3%) случаев [25]. Из этого можно понять, что в остальных (43,7%) случаях даже при наличии заметного стеноза до 60%, влияния КБС на кровообращение миокарда и развития ишемии не было (то есть — КБС в той или иной степени имелась, а ИБС — нет). Как это возможно? В 1986 г. С.Е. Murry с соавт. на сердцах собак установи­ ли, что преднамеренно вызванное с помощью прерывистой окклюзии КА чередование коротких эпизодов ишемии и реперфузии миокарда приводило к развитию устой­ чивости миокарда к последующим более продолжительным эпизодам ишемии миокарда, и такой феномен был назван «ишемическим прекондиционированием» [40, 41]. Впоследствии, в 1993 г., К. Przyklenk с соавт. получили данные, что короткие эпизоды окклюзии огибающей артерии можно добиться уменьшения размера ИМ, который развивался в результате острой окклю­зии в другой — передней нисходящей артерии [40, 41]. Более того, корот­кие эпизоды ишемии в органах, удаленных от сер­дца (почки, кишечник, скелетные мышцы и др.), также могут предотвратить развитие ИМ [40]. В том же 1986 г. наш отечественный исследователь Г.И. Сидоренко запатентовал это же явление при клиническом исследовании и назвал его «вторым дыханием». Это было показано методом последовательно проведенных парных велоэргометрий, показавших возрастание толерантности больного к физической нагрузке — ФН [42]. В этом же плане, становится понятным клинический феномен «прохождения через боль», или «стартовая стенокардия», которая не повторяется при той же нагрузке в течение дня [43]. Известно также, что в ответ на гипоксию возможен эффект гибернации миокарда [43, 44] как обратимого состояния миокарда, проявляющегося снижением локальной сократимости жизнеспособного миокарда и снижением потребления О2. При этом сохраняется нормальный метаболизм. Это своего рода защитная реакция миокарда на ишемию встречается у 40-50% больных с ИБС и у 28% СтСт [32]. Из этого следует, что у миокарда имеются различные возможности реагировать на снижение кровообращения при КБС, не «допуская» развития ишемии. Это еще раз подчеркивает различие КБС и ИБС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

17

Исходя из диалектики и общебиологических законов, об этом, по-видимому, следовало было бы догадываться ранее. Известно, что нарастающие (тренирующие) физические нагрузки — ФН (не только у спортсменов, но и в обычной практике людей) приводят к постепенной адаптации всего организма, в том числе сердечно-сосудистой системы — ССС [45]. Поэтому понятно, почему применение ФН в подострый период ИМ [46], а также тредмила, аппарата интервальной гипоксической тренировки [47], оказывают положительный клинический эффект. Есть данные, что и избыточные ФН, как и недостаточные, идентичны по своему значению, то есть вредны для состояния ССС, выполняя роль не адаптации, а дезадаптации, в частности, вызывая в липидтранспортной системе крови изменения атерогенной направленности [48, 49]. Возможны и иные пути протекции миокарда. У больных СтСт со стажем (или старшей возрастной группы) имеются большие возможности развития коллатералей и в связи с этим наблюдается тенденция снижения количества случаев трансформации диагноза ОКС в ИМ, что, возможно, также объясняется и феноменом ишемического прекондиционирования [50]. Так, при сравнении двух групп больных с крупноочаговым ИМ, где в одной из них ИМ предшествовала стенокардия, а в другой нет, многие показатели были достоверно лучше в 1-й гр., а именно: по порогу ишемии, выявляемой по ЧПЭС (148,2±8,3 и 121±5,2 импульсов/мин), суммарному снижению сегмента ST (4,9±0,5 и 6,7±0,3), по ФВ ЛЖ (52,2±1,4 и 49,9±5,3), по ЧСС (82,1±3,1 и 96,2±3,4) соответственно [51]. Кроме того, анализ регистра больных, перенесших ИМ, показал, что без Q-ИМ, имея меньшую площадь, в то же время имел большее число функционирующих артерий в зоне ИМ [52]. Оказалась, что и ГБ может быть протективным фактором у больных в острый период ИМ, поскольку госпитальная смертность у них была в 4 раза ниже, чем у больных без ГБ [52]. Все это подтверждает возможность адаптивной «реакции» миокарда и появления «щадящей» ИБС при КБС. Из материалов этого раздела следует, что даже при выраженной абсолютной недостаточности КА (КБС) по разным данным, от 12,5 до 20-40% случаев миокард не имел ишемического поражения — ИБС или она не усугублялась (не прогрессировала до новых событий), то есть состояние миокарда и его микроциркуляция позволяли «избегать» патологических (!) ишемических (в том числе необратимых) изменений, то есть КБС не всегда приводила к ИБС.

3. Об определенной автономности коронарного и миокардиального (микроциркуляторного) звеньев кровотока. Если исходить из того, что коронарная ангиография в основном отражает состояние магистрального кровотока, а ЭКГ собственно перфузию миокарда [53], то по результатам этих методов исследования можно судить о соотношении коронарной недостаточности и миокардиального повреждения. Это можно проследить по результатам регистра острого коронарного синдрома (ОКС) у 9235 больных, где был зафиксирован подъем ST в 32,5%, и его не было — в 66,6% случаев. В первой группе был установлен Q-ИМ в 92,2%; а во второй — в 61,1% случаев установлена стенокардия [53]. Из этого следует, что в остальных 38,9% случаев был ИМ, а подъема ST не было, то есть имелось отсутствие его повреждения по параметрам ЭКГ [53]. Возможно, в этом случае есть не только феномен прекондиционирования [40, 44, 56], но и включаются особенности вегетативной регуляции при разных формах ишемии миокарда. Получены данные, что у больных

кардиология

18

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ПИКС в сочетании с СтСт (или по нашей интерпретации — ИБС+КБС) преобладает вагусная активность регуляции до 52,4% случаев, в то время как при иных соотношениях — КБС+ИБС — чаще симпатическая регуляция [57]. Исследования в нашей клинике 156 пациентов, распределенных в 3 группы: 1-я — с изолированной СтСт, 2-я — сочетание СтСт с различной кардиальной патологией (за исключением ИМ), 3-я — СтСт и перенесенный ИМ показали, что они, по данным КАГ, не имели межгрупповых различий по числу ГЗС. Тем не менее более заметные проявления ишемии миокарда по СМЭКГ и ВЭМ были во 2-й группе. Все это позволило говорить об определенной автономности коронарного и микроциркуляторного звена кровотока [58].Солидарными с этой позицией представляются результаты зарубежного проспективного (более 3 лет) наблюдения за 937 пациентами со стабильной КБС, где они в 496 (53%) случаях перенесли ИМ, а в 504 (54%) случаях подвергались реваскуляризации миокарда. В итоге авторы установили, что среди всех 937 участников исследования 572 пациента (62%) не имели стенокардии и ишемии миокарда, 129 (14%) имели только стенокардию без ишемии миокарда, 188 (20%) — только ББИМ, 40 (4%) — ишемию миокарда и стенокардию [59]. Последний показатель (4%) действительно отражает связь недостаточности КА (КБС), которая инициирует ишемию миокарда — ИБС. В 34% случаев констатируется диссоциация: в 20% случаев ИБС была, а КБС нет, и, наоборот, в 14% случаев КБС была, а ИБС нет. Заключение 1. Представленные материалы показывают, что КБС как проявление абсолютной недостаточности КА (различного генеза, вероятно, чаще атеросклеротического в старшем ЛИТЕРАТУРА 1. Циммерман Я.С. Еще раз о некоторых нравственных принципах науки и научных исследованиях // Клин. мед. — 2009. — № 2. — С. 4-7.

2. Циммерман Я.С. Размышления о здравоохранении, медицине и врачевании (несвоевременные мысли старого врача) // Клин. мед. — 2011. — № 3. — С. 4-9.

3. Аронов Д.М. Современное состояние и перспективы профилактики и лечения атеросклероза // Тер. арх. — 1999. — № 8. — С. 8-9.

4. Аронов Д.М., Ахмеджанов Н.М., Соколова О.Ю. и др. Факторы, влияющие на осведомленность врачей первичного звена в вопросах вторичной профилактики КБС и их готовность к реализации // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2006. — № 6. — С. 288-291.

5. Аронов Д.М., Лупанов В.П. // Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. Издание второе, перераб. — Москва: Триада Х, 2009. — 248 с.

6. Сторожаков Г.И. Внезапная сердечная смерть // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2007. — № 3. — С. 156-163.

7. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца после эндоваскулярных вмешательств на постстационарном (диспансернополиклиническом) этапе. Учебное пособие / ред. Д.М. Аронова, Д.Г. Иоселиани. — М.: МегаПро. — С. 2011-132.

8. Рябыкина Г.В. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики ишемии миокарда у больных с различной сердечнососудистой патологией // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2002. — № 6. — С. 283-292.

9. Рябыкина Г.В., Лютикова Л.Н., Саидова М.А. и др. Изменения сегмента ST на ЭКГ у больных артериальной гипертонией // Тер. арх. — 2008. — № 5. — С. 67-73.

10. Марцевич С.Ю., Загребальный А.В., Кутишенко Н.П. и др. Бессимптомная ишемия миокарда: возможность ошибочной диагностики // Тер. арх. — 1999. — № 12. — С. 11-13.

11. Лошакова О.Д., Никулина Н.Н. Трудности диагностики ИБС у женщин. Рос. нац. конгр. кардиол. 07-09.10.2008. — М.: № 0540. — С. 220.

12. Алексеева О.П., Кудрявцев С.А. Особенности патогенеза, клиники и неинвазивной диагностики ИБС с ангиографически неизмененными коронарными артериями // ТОП-Медицина. — 1998. — № 4. — С. 12-13.

13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК (второй пересмотр), 2008 // Приложение 4 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». — 2008. — № 7 (6).

14. Нечаева Г.И., Фисун Н.И., Друк И. В. и др. Сравнительная оценка функциональных нагрузочных проб в диагностике стенокардии // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2008. — № 2. — С. 91-97.

15. Коряков А.И. Структура болевого синдрома в зависимости от степени выраженности стенозирующего коронарного атеросклероза. В: Перспективы российской кардиологии: Рос. нац. конгр. кард. 18-20.10.2005. — М.: С. 167.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. возрасте и зачастую иного генеза в молодом возрасте) есть самостоятельное явлении, далеко не всегда приводящее к последствиям, т.е. поражению миокарда в виде ИБС. В этом случае в формулировке диагноза следует отражать состояние КА по данным клиники — ФК СтСт (поскольку рассчитанная вероятность гемодинамически значимого атеросклероза КА при типичной СтСт равна 75,6±6,8% [18]), и/или КАГ, что не будет утверждать на данный момент наблюдения за пациентом существования ИБС, хотя в прошлом он мог и иметь ИМ.

2. При обратной ситуации, когда ИБС (и ее определенная форма в виде его ишемии и/или выключения части его функционирующей массы) будет иметь место, а, по данным КАГ, КБС нет, что в действительности бывает до 30% случаев, то в формулировке диагноза именно это и следует указывать, поскольку в этих случаях необходимость в коррекции КА отсутствует.

3. Тот или другой вариант (как и сочетанный) будут отражать истинное состояние вещей у каждого конкретного больного, чем ситуация, когда отождествляются КБС и ИБС. Кроме того, подобная формулировка диагноза будет выражать определенный прогностический вектор событий. Достаточно указать, что наличие только симптомов стенокардии без ишемии достоверно не связано с более неблагоприятным отдаленным прогнозом [59], что подтверждается и отечественными наблюдениями в течение 10 лет [60].

4. Более четкое представление соотношения КБС и ИБС у конкретного больного позволит врачу более осмысленно решать некоторые вопросы и фармакотерапии. Например, лекарственные средства, запрещенные при ИБС в связи с «синдромом обкрадывания» (курантил), могут при адекватном приеме выполнять адаптационную (тренирующую) роль для миокарда.

16. Кардашевская Л.И. Пораженность коронарных артерий у больных ИБС в Донецком регионе по данным плановой коронароангиографии. В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Рос. нац. конгр. кард. 07-09.10.2008. М.: № 0411. — С. 169.

17. Жумашева З.А., Кусанова А.Б. Ангиографическая характеристика поражения коронарных сосудов у пациентов с ИБС при коронароангиографии В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Рос. нац. конгр. кард. 07-09.10.2008; М.: № 0336. — С. 140.

18. Коряков А.И. Основные диагностические критерии стенокардии напряжения по данным коронароангиографии // Рос. кард. журнал. — 2005. — № 6. — С. 77-83.

19. Савельева Г.Г., Павлова Т.В. Особенности ИБС у больных с нормальными или малоизмененными коронарограммами. В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Рос. нац. конгр. кард. 07-09.10.

2008. М.: № 0795. — С. 322.

20. Габинский Я.Л., Фрейдлина М.С., Оранский И.Е. и др. Поражение коронарного русла у мужчин трудоспособного возраста с ИБС. В: Кардиология: реалии и перспективы. Рос. нац. конгр. кард. 06-08.10.2009; М.: 76. № 0176.

21. Козиенко Н.П. Типологическая коронароангиографическая неоднородность ишемической болезни сердца в отдаленном постинфарктном периоде у мужчин молодого возраста В: Перспективы российской кардиологии: Рос. нац. конгр. кард. 18-20.10.2005; М.: 5. (дополнение).

22. Лебедева А.Ю., Клыков Л.Л., Зайцева В.В. ИБС у молодых женщин: проблемы диагностики и профилактики // Рос. кард. журнал. — 2011. — № 6. — С. 90-97.

23. Барбараш О.Л, Карташян Э.С., Кашталап В.В. и др. Распространенность и клинико-прогностическая значимость «непораженных» коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — № 1. — С. 47-51.

24. Сторожаков Г.И. Стенокардия у пациентов с нормальными коронарными артериями // Сердечная недостаточность. — 2008. — № 6. — С. 308-312.

25. Кузнецов В.А., Ярославская Е.И. Зырянов И.П. и др. Сравнительная характеристика больных ИБС среднего и пожилого возраста при отсутствии гемодинамически значимых стенозов эпикардиальных коронарных артерий // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2010. — № 3. — С. 150-155.

26. Седова Е.В., Алексеева Н.С., Жук В.С. и др. Коронароангиография в амбулаторных условиях В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Рос. нац. конгр. кард. 07-09.10.2008; М.: № 0815. С. 330.

27. Гиляревский С.Р., Косолапов Д.А., Лопотовский П.Ю. Стрессовая кардиомиопатия, или кардиомиопатия takotsubo (такотсубо) // Сердечная недостаточность. — 2010. — № 5. — С. 306-314.

28. Здравоохранение в России. 2009: Стат.сб./Росстат. — М., 2009. — 365 с.

29. Абдрахманова А.И., Маянская С.Д., Сердюк И.Л и др. Безболевая

‘3 (71) сентябрь 2013 г. ишемия миокарда (патогенез, диагностика, лечение, прогноз) // Практическая медицина. — 2011. — № 4 (52). — С. 9-13.

30. Закирова А.Н., Ханнанова Г.М., Фахретдинова Е.Р. Бессимптомная и малосимптомная ишемия миокарда у больных гипертонической болезнью. В: От исследований к клинической практике. Рос. нац. конгр. кардиологов.

8-11.10.2002. СПб: С. 145.

31. Жиляев Г.В. Инфаркт миокарда как следствие васкулита коронарных артерий // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2008. — № 4. — С. 200-206.

32. Берисенко В.Г., Губарева Е.А., Каде А.Х. Реакция миокарда на ишемию // Тер. арх. — 2010. — № 3. — С. 64-66.

33. Возможности реального улучшения прогноза и качества жизни больного ишемической болезнью сердца. Дискуссия за круглым столом. Ведущий — Е.И. Чазов // Тер. арх. — 1996. — № 9. — С. 10-18.

34. Алексеева О.П., Долбин О.П. Кардиальный синдром Х: особенности патогенеза, клиники и лечения // Клин. мед. — 2009. — № 12. — С. 65-69.

35. Струтынский А.В., Глазунов А.Б., Банзелюк Е.Н. и др. ЭКГ. Роль и место в XXI веке. Диагностика нарушений перфузий миокарда // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2011. — № 1. — С. 43-52.

36. Телкова И.Л., Внушинская М.А. Отдаленные клинические исходы коронарного синдрома Х по данным 15-летнего наблюдения // Клин. мед. — 2010. — № 1. — С. 18-22.

37. Запара В.В., Берлина С.Е., Вдовенко Л.Г. и др. Безболевая ишемия миокарда и ХСН // Сердечная недостаточность. — 2007. — № 2. — С. 76-80.

38. Беленков Ю.Н. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Этиологические причины формирования ХСН в европейской части Российской Федерации (госпитальный этап) // Сердечная недостаточность. — 2011. — № 6. — С. 333-338.

39. Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Плотникова М.Р. и др. Прогностическая значимость эпизодов безболевой ишемии миокарда и эндотелиальной дисфункции при нестабильной стенокардии В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Росс. нац. конгр. кард. 07-09.10.

2008, М.: № 0348.С. 144.

40. Гиляревский С.Р. Мнение редколлегии по поводу статьи «Прекондиционирование и посткондиционирование: от гипотезы и экспериментальных исследований к клинической практике» // Сердечная недостаточность. — 2008. — № 1. — С. 11-12.

41. Лупанов В.П., Максименко А.В. Протективная ишемия в кардиологии. Формы кондиционирования миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — № 1. — С. 96-103.

42. Сидоренко Г.И. Динамика понятия «прекондиционирования» // Кардиология. — 2010. — № 10. — С. 74-78.

43. Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. Природа и клиническое значение «Новых ишемических синдромов». — М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. — 2007 — 302 с.

44. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы — новая цель для кардиолога // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2006. — № 2. — С. 73-78.

45. Мухарлямов Ф.Ю. Механизмы физической реабилитации при артериальной гипертензии // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2008. — № 6. — С. 346-348.

46. Лещинский Л.А., Мультановский Б.Л., Понамарев С.Б. Динамические нагрузочные пробы в оценке реабилитации больных инфарктом миокарда // Клин. мед. — 1996. — № 5. — С. 27-29.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

19

47. Максимов Н.И. Отдаленные результаты лечения и пути повышения эффективности постстационарной реабилитации больных с инфарктом миокарда. — Ижевск: Экспертиза. — 2001. — 136 с.

48. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В. и др. Физические нагрузки и атеросклероз: динамические физические нагрузки высокой интенсивности как фактор, индуцирующий экзогенную дислипидемию // Кардиология. — 2003. — № 3. — С. 43-49.

49. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Перова Н. В. и др. Разнонаправленное влияние физических нагрузок разного вида и интенсивности на показатели липидтранспортной системы крови у здоровых и больных коронарной болезнью сердца // Тер. арх. — 2005. — № 9. — С. 43-49.

50. Алферов С.П., Свистов А.С., Рыжман Н.Н. и др. Возрастные различия в клинических исходах у больных перенесших ОКС В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Рос. нац. конгр. кард.

07-09.10. 2008, М.: № 0047. С. 2.

51. Иванов А.П., Эльгардт И.А. Диагностические и прогностические аспекты предшествующей инфаркту миокарда стенокардии в процессе длительного амбулаторного наблюдения // Тер. арх. — 2002. — № 4. — С. 8-12.

52. Курочкина О.Н., Боянкова Н.М., Богомолов А.Н. Анализ регистра больных, перенесших инфаркт миокарда в городе Сыктывкаре // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2011. — № 2. — С. 73-78.

53. Руда М.Я. Что нужно знать практическому врачу о тромболитической терапии при инфаркте миокарда // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2002. — № 1 (1). — С. 9-12.

54. Абсеитова С.Р., Байдаулетова З.С., Алипова Г.Ш. Результаты европейского регистра острого коронарного синдрома. В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Рос. нац. конгр. кард. 0709.10.2008; М.: № 0019. С. 14.

55. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии. — М.: Медицинское информационное агентство. — 2001. — 528 с.

56. Алферов С.П., Свистов А.С., Рыжман Н.Н. и др. Прогностическая ценность сцинтиграфии миокарда с 99-m-Tc у больных ОКС. В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Рос. нац. конгр. кард.

07-09.10.2008; М.: № 0046. С. 25.

57. Карабинская Н.В., Шпак Л.В. Особенности вегетативной регуляции при разных формах ишемии миокарда у больных постинфарктным кардиосклерозом. В: Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Рос. нац. конгр. кард. 07-09.10. 2008, М.: № 0400. С. 165.

58. Петрова А.В. Внутрикардиальные аспекты коморбидности у больных стабильной стенокардией: особенности клиники и гемодинамики: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Ижевск, 2011. — 25 с.

59. Gehi A.K., Ali S., Na B. et al. Inducible Ischemia and the Risk of Recurrent Cardiovascular Events in Outpatients With Stable Coronary Heart Disease. The Heart and Soul Study. Arch Intern Med. July 14. — 2008. — № 168 (13). — Р. 1423-1428.

60. Калинина А.М. Научные доказательные факты профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в практическом здравоохранении (к 35-летию начала исследования «Многофакторная профилактика ишемической болезни сердца среди неорганизованного населения»): 35 лет — 35 уроков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — № 1. — С. 14-22.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

20

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 616.1-03

Определение адренореактивности организма по адренорецепции клеточной мембраны при сердечно-сосудистой патологии М.И. МАЛКОВА, О.В. БУЛАШОВА, Е.В. ХАЗОВА Казанский государственный медицинский университет Малкова Мария Игоревна ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней 420138, г. Казань, ул. Юлиуса Фучика, д. 8в, кв. 24 тел. (843) 261-56-16, e-mail: marimalk@yandex.ru

Исследования патогенеза кардиоваскулярных заболеваний свидетельствуют о ведущей роли дисбаланса регуляции нейрогуморальной системы в пользу повышенной активности симпато-адреналовой и ангиотензин-адреналовой функций организма. Установлено, что имеется однонаправленность изменений адренореактивных свойств различных тканей организма (мембранных и клеточных структур под действием катехоламинов) и эритроцитов. В условиях длительной или сильной стимуляции катехоламинами снижается количество рецепторов на мембране и меняется их функциональное состояние — проявление общебиологического явления десенситизации клеточных мембран. Причинно-следственные взаимоотношения между активностью катехоламинов и показателем β-АРМ изучались в серии работ, результаты которых позволили установить усиление корреляции уровня десенситизации с возрастанием в крови экскретируемого адреналина. Ключевые слова: адренореактивность, сердечнососудистые заболевания, мембрана клетки.

Specification of adrenoreactivity of an organism with adrenoreception of cell membrane in cardiovascular pathology M.I. MALKOVA, O.V. BULASHOVA, E.V. KHAZOVA Kazan State Medical University Scientific studies of cardiovascular diseases' pathogenesis confirmed the leading role of the neurohumoral system regulation imbalance in favour of sympathoadrenal and angiotensinadrenal system hyperactivity. It has been found that there is an unilaterality of changes in adrenoreactive features of different body tissues (membrane and cellular structure under influence of catecholamines) and red blood cells. During continuous and intense stimulation with catecholamines decreases the quantity of membrane receptors as well as their functional state changes which presents a manifestation of the general biological phenomenon — cell membrane desensitization. Cause-and-effect relations between catecholamines' activity and β-АРМ index have been covered in a number of studies, results of which allowed ascertaining the increase of correlation gain between desensitization level and ascending level of excreted adrenaline in blood.

Key words: adrenoreactivity, cardiovascular diseases, cell membrane.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Многочисленные исследования кардиоваскулярных заболеваний с позиции сердечно-сосудистого континуума свидетельствуют о ведущей роли дисбаланса нейрогуморальной системы в пользу повышенной активности симпато-адреналовой и ангиотензин-адреналовой ее составляющих [1]. Методы оценки этих жизненно важных регуляторов весьма разнообразны, каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Ввиду того, что в настоящее время нет единого подхода к определению активности симпато-адреналовой системы (САС), используются как прямые, так и косвенные методы. К прямым относят количественное определение самих медиаторов и гормонов САС, их предшественников и метаболитов: флюорометрические, гистохимические, радиометрические, хромато-масс — спектрометрические, радиоферментные, метод фито-гемагглютинации в сочетании с пропранололовым тестом. В 2005 г. Л.В. Логунова и соавт. предложили использовать содержание катехоламинов в эритроцитах полуколичественным цитохимическим методом с подсчетом клеток и вычислением среднего цитохимического коэффициента [2]. Однако определение концентрации катехоламинов в плазме крови без суточного профиля лишь относительно характеризуют активность симпато-адреналовой системы, к тому же являются сложными в выполнении. К косвенным методам оценки активности САС относят: исследование активности ферментов синтеза и дезактивации катехоламинов (моноаминоксидазы, тирозингидроксилазы, дофамин-р-гидроксилазы), регистрацию артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), изменений ЭКГ, уровня гликемии, определение электролитного состава крови и концентрации кортизола в слюне, оценку деструктурирующего влияния катехоламинов на мембранные структуры клеток [3, 4]. Л.И. Ду­бова (1990) для определения концентрации глюкозы использовала глюкозооксидантный тест [5]. Содержание кортизола в слюне определяют и с помощью радиоиммунологического метода [6]. Установлено, что любые изменения жизненной функции клетки в организме зависят от состояния эритроцитов и отражаются на их качественной и функциональной характеристиках, что свидетельствует о возможном существовании глубокой двухсторонней связи между морфологическими изменениями эритроцитов и состоянием организма [7]. Определено, что имеется однонаправленность изменений адренореактивных свойств различных тканей организма (мембранных и клеточных структур под действием катехоламинов) и эритроцитов [8]. Данные обстоятельства послужили основанием считать бетаадренореактивность мембраны эритроцитов (β-АРМ) системным показателем адренореактивности организма. Адренорецепция клеточных мембран — сравнительно новое направление, использующее тонкие молекулярные инструменты для исследования глубинных механизмов эндокринной и кардиальной патологии на ранней фазе патогенеза [9]. Исследования последних 30 лет позволили выделить и описать α1,2 и β1,2 адренорецепторы, из которых α2 и β2 присутствуют на мембранах клеток крови, в том числе на мембране эритроцита [10]. Адренорецепторы представляют специфический, но не стабильный компонент клеточной мембраны. По данным зарубежных и отечественных авторов большинство исследований в этом направлении подтверждают основную гипотезу: в условиях длительной или сильной стимуляции катехоламинами снижается количество рецепторов на мембране и меняется их функциональное состояние — проявление общебиологического явления десенситизации клеточной мембраны [11, 12]. Данное обстоятельство отражает единый принцип работы нейроэндокринной системы — принцип «обратной связи»: чем выше уровень катехоламинов

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

21

в крови, тем меньше рецепторов на мембранах клеток [13]. По данным ряда авторов, адреномиметики и адреноблокаторы, связываясь с бета-адренорецепторами эритроцитов человека, изменяют агрегационную способность эритроцитов и степень гипоосмотического гемолиза [14]. Среди факторов, влияющих на чувствительность бета-адренорецепторов эритроцита выделяют напряжение кислорода, антигенные свойства эритроцита, степень активности симпато-адреналовой системы [15]. При гиперадренергическом состоянии и снижении плотности распределения бета-адренорецепторов связывание их с бета-блокаторами (ББ) уменьшается, снижая осморезистентность эритроцита [16]. Под осмотической резистентностью эритроцита понимается их устойчивость по отношению к гипотоническим растворам натрия хлорида. Известен способ исследования влияния адренергических веществ по изменению скорости оседания эритроцитов на фоне блокады их бета-адренорецепторов [17]. Необходимо отдельно выделить разработанный и внедренный в практику Р.И. Стрюк и И.Г. Длусской (2003) экспресс-метод определения адренореактивности организма [18]. Сущность его заключается в количественной оценке степени ингибирования гипоосмотического гемолиза эритроцитов в присутствии бета-блокатора. При увеличении активности симпато-адреналовой системы, циркуляции в крови ее медиаторов и, следовательно, десенситизации адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов, значения β-APM возрастают, адренореактивность организма снижается, при снижении — значения β-APM уменьшаются, а адренореактивность увеличивается. Показатель β-АРМ при соблюдении человеком привычного режима труда и отдыха индивидуально стабилен в течение многих месяцев [19]. Это положение было использовано как основа к анализу материалов, полученных при изучении адренореактивности у больных с различной патологией. Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская и Т.В. Петрова (1996), исследуя аренореактивность организма у больных гипертонической болезнь (ГБ), получили двукратное, по сравнению с нормой, повышение значение β-АРМ [20]. Авторы сделали вывод, что величины β-АРМ, превышающие установленные физиологические нормативные границы 20 усл. ед., могут быть использованы в качестве объективного количественного критерия гиперадренергического варианта ГБ. В проведенном С.С. Буновой (2009) исследовании у больных с артериальной гипертензией (АГ) установлена связь β-адренореактивности с полом и возрастом пациентов, с длительностью АГ, ангиопатией сетчатки [21]. Автор в своей работе определила, что дисбаланс нейрогуморального профиля у больных АГ с высоким уровнем тревожности, проявляющийся гиперадренореактивностью организма и повышением уровня инсулина, способствует гипертриглицеридемии, что повышает риск развития атеросклероза. Состояние адренорецепторного аппарата клеток периферической крови, определяемое по адренорецепции мембраны клетки эритроцита, имеет прогностическое значение в развитии гипертрофии левого желудочка [22]. В.А. Красюковой (2010) для больных АГ и сахарным диабетом был разработан способ прогнозирования состояния функции эндотелия в зависимости от показателей адренореактивности рецепторов клеточной мембраны при лечении антигипертензивными препаратами [23]. Автором определено, что фармакологическая коррекция АГ бета-блокаторами и ингибиторами АПФ (иАПФ) в сравнении с монотерапией иАПФ через 2 месяца лечения способствовало достоверному повышению эндотелийзависимой вазодилатации, снижению симпатикотонии и увеличению чувствительности бета-адренорецепторов.

кардиология

22

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Г.И. Нечаева, Ю.В. Москвина (2011), изучив показатели β-АРМ у пациентов с нарушениями сердечного ритма на фоне дисплазии соединительной ткани, выявили выраженную гиперсимпатикотонию, сочетающуюся с достоверно более высоким значением величины бетаадренорецепции мембран эритроцитов при сравнении с показателями β-АРМ здоровых добровольцев и сделали вывод, что высокая активность симпатической нервной системы может являться проаритмогенным фактором, способствующим развитию жизнеугрожающих аритмий [24]. У больных ишемической болезнью сердца, сочетанной с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, по данным С.А. Линник, Е.Н. Наурбиевой и Е.П. Пономаревой (2007), было выявлено снижение адренореактивности организма, а также установлено достоверное повышение этого показателя на фоне комбинированного использования ББ и стандартной противоязвенной терапии [25]. В.П. Ипатов, A.Л. Господаренко, О.Ю. Врублевский и др. (1999) определяли адренореактивность у 40 пациентов с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией [26]. Анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что у пациентов с инфарктом миокарда при низкой β-адренореактивности высока вероятность развития осложнений или рецидива заболевания вследствие повышения чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. При нестабильной стенокардии низкие показатели β-АРМ, напротив, являлись благоприятным прогностическим критерием, косвенно указывая на роль других механизмов, исключающих значение высокой активности САС в развитии такого варианта стенокардии. В порядке клинико-экспериментальных работ показатель β-АРМ использовался как критерий нестабильности миокарда и внезапной сердечной смерти у больных ИБС в условиях постоянной адренергической стимуляции [27]. K. Shan, R.J. Bick, B.J. Poindexter и др. (2000) предположили, что уменьшение плотности адренорецепторов, то есть защитная десенситизация, поддерживает резерв сократительной функции сердца и может служить критерием положительного прогноза у больных с кардиальной патологией [28]. А.А. Коробова (2009) установила, что применение ББ (небиволола) у больных с ранними нарушениями мозгового кровообращения при АГ с высоким уровнем β-адренореактивности сопровождалось достоверным

улучшением как системной и церебральной гемодинамики, так и изменениями неврологического и нейропсихического статусов [29]. Ю.М. Бухонкина (2010) изучала состояние симпатикоадреналовой системы по величине β-АРМ у беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы на всех этапах гестации [30]. Было установлено, что терапия бисопрололом приводила к нормализации сердечного ритма у пациенток с величинами β-АРМ до 40 усл. ед. Рациональная фармакотерапия комбинацией бисопролола с нифедипином беременных с гипертонической болезнью II стадии способствовало наряду с нормализацией АД повышению резистентности эритроцитов, уменьшению чрезмерной гиперсимпатикотонии, улучшению эндотелий-зависимой вазодилатации и снижению уровня фактора Виллебранда. Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская (2003) показали в условиях хирургического вмешательства прогностическую значимость показателя адренореактивности в развитии аритмий у больных с мочекаменной болезнью. Всем больным перед сеансом литотрипсии определяли β-АРМ, по величине ЧСС и АД оценивали реакцию сердечнососудистой системы. Принимая во внимание исходную вариабельность величины адренореактивности у обследованных больных, был использован более детальный анализ значения β-АРМ — метод квантильного распределения. С этой целью пациенты были разделены на 3 группы: с нормальным уровнем адренореактивности (620 ед.), сниженным (21-40 ед.) и низким уровнем β-АРМ (более 41 ед.). У больных со сниженной адренореактивностью риск развития нарушений сердечного ритма был выше в сравнении с таковым у лиц с ее высокими показателями. Авторы сделали практический вывод, что β-АРМ у пациентов в предоперационном периоде может служить объективным диагностическим критерием риска возникновения аритмий [18]. Таким образом, у больного сердечно-сосудистыми заболеваниями в условиях перманентной активизации симпатико-адреналовой системы негативные явления, проявляясь как на органном, так и на клеточном уровнях, изменяют свойства клеточных мембран, что может выявляться с помощью метода оценки адренореактивности организма по влиянию β-адреноблокатора на осморезистентность эритроцитов и использоваться в качестве одного из критериев прогноза развития кардиоваскулярных событий у пациентов с кардиальной патологией.

ЛИТЕРАТУРА 1. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.

2. Логунова Л.В. Оценка активности симпатоадреналовой системы у больных с некоторыми эндокринопатиями и при токсических воздействиях в эксперименте / Л.В. Логунова, Ф.С. Дзугкоева, И.В. Можаева, С.Г. Дзугкоева // Научные труды I съезда физиологов СНГ. — Сочи, 2005. — Т. 2. — С. 109.

3. Терентьев В.П. Особенности функционирования симпато-адреналовой системы у больных артериальной гипертонией с различными вариантами ремоделирования левого желудочка при его гипертрофии / В.П. Терентьев, Е.В. Бе­лова, Б.Я. Зонис // Рос. кардиол. журнал. — 2001. — № 4. — С. 39-42.

4. Агаджанян Н.А. Стресс. Адаптация. Репродуктивная система / Н.А. Агаджанян, Д.И. Рыжаков, Т.Е. Потемина, И.В. Радыш. — Н. Новгород: Изд-во Нижегородской ГМА, 2009. — 296 с.

5. Дубова Л.И. Определение содержания глюкозы в слюне глюкозооксидантным методом как показателя психоэмоционального напряжения в стоматологии / Л.И. Дубова // Лабораторное дело. — 1990. — № 4. — С. 70-71.

6. Малов Ю.С. Взаимосвязь уровней кортизола и тестостерона в крови и слюне / Ю.С. Малов, В.А. Карлов, А.К. Кучмин // Клиническая лабораторная диагностика. — 1993. — № 2. — С. 10-14.

7. Hines P.S. Novel epinephrine and cyclic cAMP -mediated action on BCAM/Lu dependent sickle (SS) RBC adhesion / P.S. Hines, Q. Zen, S.N. Burney [et al.] // Blood. — 2003. — Vol. 101 (8). — P. 3281-3287.

8. Bristow M.R. β-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure / M.R. Bristow // Circulation. — 2000. — Vol. 10. — Р. 558-569.

9. Devanathan S. Plasmon-Waveguide Resonance Studies of Ligand Binding to the Human β₂-Adrenergic Receptor / S. Devanathan, Z. Yao, Z. Salamon [et al.] // Biochemistry. — 2004. — Vol. 43, № 11. — P. 3280-3288.

10. Tuvia S. Beta-adrenergic agonists regulate cell membrane fluctuations of human erythrocytes / S. Tuvia, A.Moses, N. Gulayev [et al.] // J. Physiol. — 1999. — Vol. 516, № 3. — P. 781-792.

11. Гусева Е.П. Влияние катехоламинов на степень агрегации и сорбционную способность эритроцитов при сердечной патологии / Е.П. Гусева, И.А. Тихомирова, А.В. Муравьев, Ю.Н. Волков // Материалы международной конференции «Гемореалогия в микро- и макроциркуляции». — Ярославль, Россия, 2005. — С. 204.

12. Horga J.F. A beta-2-adrenergic receptor activates adenilate-cyclase in human erythrocyte membranes at physiological calcium plasma concentration / J.F. Horga, J. Gisbert, J.C. De Agustin [et al.] // Blood. Сell. Мol. Dis. — 2000. — Vol. 3. — P. 223-228.

13. Bree F. Beta adrenoceptors of human red blood cells, determination of their subtypes / F. Bree, I. Gault, P. d’Athis, J.P. Tillement // Biochem. Pharmacol. — 1984. — Vol. 33, № 24. — P. 4045-4050.

14. Hines P.S. Novel epinephrine and cyclic cAMP -mediated action on BCAM/ Lu dependent sickle (SS) RBC adhesion / P.S. Hines, Q. Zen, S.N. Burney [et al.] // Blood. — 2003. — Vol. 101, № 8. — P. 3281-3287.

15. Тихомирова И.А. Роль экстрацеллюлярных, мембранных и внутриклеточных факторов в процессе агрегации эритроцитов: aвтореф. дис. ... докт. биол. наук / И.А. Тихомирова. — Ярославль, 2006. — 48 с.

16. Курята А.В. Уровень активности β-адренорецепторов, состояние функции эндотелия и мембран эритроцитов у больных старших возрастных групп с сердечной недостаточностью и их изменением под влиянием лечения / А.В. Курята, Е.В. Соя // Укр. кардiол.ж. — 2004. — С. 60-65.

17. Колобова Е.В. Способ оценки адренореактивности эритроцитов венозной крови беременных женщин по изменению скорости оседания эритроцитов на фоне блокады их b-адренорецепторов (определение b-адренозависимой СОЭ) /

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Е.В. Колобова, С.А. Дворянский, В.И. Циркин //Материалы научной конференции: Актуальные вопросы трансфузионной и клинической медицины. — Киров, 1997. — С. 209-211.

18. Стрюк Р.И. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система / Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская. — М., 2003. — 160 с.

19. Тихомирова И.А. Роль экстрацеллюлярных, мембранных и внутриклеточных факторов в процессе агрегации эритроцитов: aвтореф. дис. ... докт. биол. наук / И.А. Тихомирова. — Ярославль, 2006. — 48 с.

20. Стрюк Р.И. Способ лечения гипертонической болезни II стадии / Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская, Т.В. Петрова // Патент РФ №2065744. — 1996. — БИ. — № 24.

21. Бунова С.С. Гипертоническая болезнь: нарушение психонейрогуморальных взаимоотношений и способы их коррекции: автореф. дис. … д-ра биол. наук / С.С. Бунова. — Омск, 2009. — 46 с.

22. Morimoto A. Ventricular adrenomedullin levels correlate with the exent hupertrophy in rats / A. Morimoto, T. Nishikimi, F. Yoshinara [et al.] // Hupertension. — 1999. — Vol. 33, № 5. — P. 1146-1155.

23. Красюкова В.А. Клинико-патогенетические особенности сочетания артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа и фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции. aвтореф. дис. … канд. мед. наук / В.А. Красю­ кова. — Воронеж, 2010. — 22 с.

24. Нечаева Г.И. Адренореактивность у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с дисплазией соединительной ткани, на фоне приема

23

магния оротат / Г.И. Нечаева, Ю.В. Москвина // Кардиология. — 2011. — № 3. — С. 54-57.

25. Линник С.А. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла на вариабельность ритма сердца и адренореактивность у больных ишемической болезнью сердца, сочетанной с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / С.А. Линник, Е.Н. Наурбиева, Е.П. Пономарева // Кардиология. — 2007. — № 4. — С. 41-44.

26. Ипатов П. Адренореактивность как прогностический критерий течения острого коронарного синдрома / П. Ипатов, А. Господаренко, О. Врублевский [и др.] // Материалы научно-практ. конференции. — М., 1999. — С. 17-18.

27. Пинчук В.М. Варианты морфологических изменений сердец крыс, подвергнутых физическим нагрузкам разного характера / В.М. Пинчук, Б.А. Фролов // Архив анатомии. — 1980. — № 2. — С. 12-15.

28. Shan K. Altered adrenergic receptor density in myocardial hibernation in humans: A possible mechanism of depressed myocardial function / K. Shan, R.J. Bick, B.J. Poindexter [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 21, № 102 (21). — P. 599-6029.

29. Коробова А.А. Динамика когнитивных и эмоциональных нарушений при лечении начальной дисциркуляторной энцефалопатии на фоне артериальной гипертензии бетаблокаторами в зависимости от адренореактивности / А.А. Коробова // Неврология. — 2009. — Т. 13, № 1 (46). — С. 107-112.

30. Бухонкина Ю.М. Оптимизация диагностики и лечения беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы на всех этапах гестации: автореф. дис. … д-ра мед. наук / Ю.М. Бухонкина. — М., 2010. — 30 с.

УДК 616.12-008.331.1:616-006.04

Проблема коморбидности артериальной гипертензии и онкопатологии В.Н. ОСЛОПОВ, М.А. МАКАРОВ, Д.В. БОРИСОВ Казанский государственный медицинский университет

Макаров Максим Анатольевич кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 тел. 8-917-292-22-41, e-mail: maks.vfrfhjd2011@yandex.ru

Артериальная гипертензия (АГ) и онкопатология являются двумя наиболее распространенными причинами смертности в мире. Повышенное артериальное давление ассоциировано с увеличением риска развития рака, а также с повышенным риском смерти от онкологических заболеваний, как среди мужчин, так и женщин. В то же время в противоопухолевой терапии используются препараты, способные вызвать артериальную гипертензию. По мнению некоторых исследователей, существует патогенетическая связь АГ и различных форм онкопатологии, обусловленная нарушениями функции клеточных протоонкогенов. Необходимы дальнейшие как молекулярно-генетические, так и популяционные исследования взаимосвязи АГ и онкопатологии. Ключевые слова: артериальная гипертензия, онкопатология, коморбидность, протоонкогены.

The problem of comorbidity of arterial hypertension and oncopathology V.N. OSLOPOV, M.A. MAKAROV, D.V. BORISOV Kazan State Medical University

Arterial hypertension (AH) and oncopathology are the two most widespread causes of mortality in the world. High blood pressure is associated with an increase in risk of cancer development and with the increased risk of death by oncological diseases among men and women. At the same time in antineoplastic therapy are used the medications capable to cause arterial hypertension. According to some researchers, there is a pathogenetic connection between arterial hypertension and various oncological diseases, caused by dysfunction of cellular protooncogenes. Further molecular genetic and population studies of interrelation between arterial hypertension and oncological diseases are necessary.

Key words: arterial hypertension, oncopathology, comorbidity, protooncogenes.

кардиология

24

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Артериальная гипертензия (АГ) и злокачественные новообразования в настоящее время представляют собой две опаснейшие «неинфекционные эпидемии», охватившие население всего мира. Исследователями давно признана возможность рассматривать АГ как значительный фактор риска развития рака [4, 7, 11, 15, 19]. Согласно недавним данным, полученным учеными из группы исследования рака при Королевском Колледже Лондона (King’s College London, Великобритания), высокое артериальное давление (АД) связано с повышенным риском развития рака [20]. Результаты работы были представлены на ежегодном Европейском онкологическом конгрессе (2011 European Multidisciplinary Cancer Congress) в Стокгольме. Результаты предыдущих исследований по изучению связи АД с онкологическими заболеваниями, проведенные на небольших выборках пациентов, получились противоречивыми [6], однако настоящее исследование, проведенное с участием 289 454 мужчин и 288 345 женщин, продемонстрировало, что повышенное АД значительно ассоциировано с увеличением риска развития рака среди мужчин на 10-20%, а также с повышенным риском смерти от онкологических заболеваний как среди мужчин, так и среди женщин. Были проанализировали данные по АД и случаям развития онкологических заболеваний в проспективном исследовании, в которое вошло 7 групп участников из Норвегии, Австрии и Швеции. В исследовании использовались данные о среднем АД. Исходя из полученных данных, все участники исследования были поделены на 5 групп (или квантилей) таким образом, что люди с самым низким АД оказались в 1-м квантиле, а с самым высоким — в 5-м. После 12 лет наблюдений у 22 184 мужчин и 14 744 женщин был диагностирован рак, кроме того, 8724 мужчины и 4525 женщин умерло от онкологических заболеваний. Общий риск развития какого-либо онкологического заболевания у мужчин из 5-го квантиля был повышен на 29%, по сравнению с таковым у мужчин из 1-го квантиля. Высокое АД у мужчин было ассоциировано с повышенным риском рака толстой кишки, рака легкого, рака почек, рака мочевого пузыря, а также меланомного и немеланомного рака кожи. У женщин не было выявлено статистически значимой ассоциации между повышенным АД и общим риском развития рака, однако была обнаружена ассоциация с повышенным риском развития рака печени, поджелудочной железы, рака шейки матки и меланомы [18]. Как у мужчин, так и у женщин наблюдался повышенный риск смерти от рака: мужчины из 5-го квантиля имели на 49% более высокий риск смерти по сравнению с мужчинами из 1-го квантиля. У женщин из 5-го квантиля наблюдался на 24% более высокий риск смерти, по сравнению с таковыми из 1-го квантиля. Результаты были скорректированы с учетом возраста, пола, индекса массы тела, курения и случайных ошибок при измерении АД. Статистическая обработка результатов показала, что абсолютный риск развития рака у мужчин из 5-го квантиля составил 16%, из 1-го квантиля — 13%. Абсолютный риск смерти от онкологических заболеваний у мужчин 5-го квантиля составил 8%, из 1-го квантиля — 5%, для женщин эти показатели составили 5 и 4% соответственно. Риск возникновения рака обсуждался в связи с применением антигипертензивных лекарственных средств. В базе данных PubMed, Embase, Cochrane и Центрального регистра клинических исследований от 1950 года до августа 2010 года были взяты данные рандомизированных клинических исследований с использованием антигипертензивных препаратов 1-го ряда (БРА, ингибиторы АПФ [иАПФ], β-адреноблокаторы [БА], антагонисты кальция [АК] и диуретики) с продолжительностью наблюдения как минимум 1 год. Первичными конечными точками были возникновение рака и смерть, обусловленная раком.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. В базе данных было идентифицировано 70 рандомизированных контролируемых исследований (148 групп сравнения), в которых принимало участие 324 168 пациентов. При проведении сетевого мета-анализа (модель с фиксированным эффектом) не было выявлено различий в риске развития рака при приеме БРА (частота выявления 2,04%; соотношение риска 1,01, 95% доверительный интервал — 0,93-1,09), иАПФ (2,03%; 1,00, 0,92-1,09), БА (1,97%; 0,97, 0,88-1,07), АК (2,11%; 1,05, 0,96-1,13), диуретиков (2,02%; 1,00, 0,90-1,11) или в группах контроля (1,95%; 0,97, 0,74-1,24) в сравнении с плацебо (2,02%). Отмечено незначительное, но достоверное увеличение риска заболеть раком при использовании комбинации иАПФ и БРА (2,30%, 1,14, 1,02-1,28). Однако этот риск не был очевиден при использовании другой математической модели обработки данных (случайный эффект): соотношение риска — 1,15, 95% доверительный интервал — 0,92-1,38). Не выявлено различий в частоте смертей, обусловленных раком, при приеме БРА (смертность 1,33%; соотношение риска — 1,00, 95% доверительный интервал 0,87-1,15), иАПФ (1,25%; 0,95, 0,81-1,10), БА (1,23%; 0,93, 0,80-1,08), АК (1,27%; 0,96, 0,82-1,11), диуретиков (1,30%; 0,98, 0,84-1,13), в других группах контроля (1,43%; 1,08, 0,78-1,46) и в группе комбинации иАПФ и БРА (1,45%; 1,10, 0,90-1,32). При прямом сравнении данных мета-анализа выявлены одинаковые результаты для всех групп антигипертензивных препаратов за исключением несколько увеличенного риска заболеть раком при использовании комбинации иАПФ и БРА (соотношение риска — 1,14, 95% доверительный интервал — 1,04-1,24; p = 0,004), а также АК (1,06, 1,01-1,12; p = 0,02). Тем не менее не выявлено никаких достоверных различий между группами в смертности, обусловленной раком. Таким образом, полученные на основании последовательного анализа клинических исследований результаты не позволяют говорить о каких-либо данных (даже на 5-10%), свидетельствующих об увеличении риска заболеть раком или смерти от рака при применении любого класса антигипертензивных средств. Однако для комбинации иАПФ и БРА суммарная кривая накопленных событий пересекла контрольную границу, предоставив убедительные данные о как минимум 10% увеличении риска заболеть раком. Проведенный метаанализ опровергает данные о 5-10% увеличении риска развития рака или смерти от рака при применении БРА, иАПФ, БА, АК и диуретиков. Однако он не позволяет исключить увеличение риска развития рака при применении комбинации иАПФ и БРА [8]. Результаты другого крупного популяционного исследования, проведенного L. Azoulay и соавт., включающего около 1,2 млн пациентов, получавших антигипертензивные препараты, опровергают гипотезу о том, что использование БРА (по сравнению с диуретиками и/или БА) связано с повышенным риском развития рака в общем или с любым из четырех наиболее распространенных видов рака в частности (колоректальный рак, рак легкого, рак груди, рак простаты) [17]. Согласно данным этого исследования, риск развития колоректального рака на фоне приема БРА несколько уменьшился. С другой стороны, иАПФ и блокаторы кальциевых каналов (БКК) увеличивали риск развития рака легких. Однако, возможна и противоположная ситуация. В частности, появилась информация о том, что прием ингибитора мультикиназы сорафениба (средство терапии раковых заболеваний) может быть ассоциирован с развитием АГ [10]. Возможность развития АГ 3-й степени в результате лечения сорафенибом ранее не описывалась. Был проведен соответствующий современным требованиям мета-анализ онкологических больных с

‘3 (71) сентябрь 2013 г. АГ 3-й степени, получавших в качестве лечения сорафениб. Были вычислены общая заболеваемость, относительный риск и 95% доверительные интервалы. Заболеваемость АГ 3-й степени, ассоциированная с приемом сорафениба в качестве монотерапии, составила 6% (95% доверительный интервал — 4,7-7,3) из 4722 пациентов (55 исследований). Пациенты, принимавшие сорафениб (4878 пациентов из 13 рандомизированных исследований), имели значительно более высокий риск развития АГ 3-й степени (относительный риск 3,20 (95% доверительный интервал — 2,19-4,68). Анализ подгрупп показал существенно более высокий риск развития АГ 3 степени у пациентов, принимающих сорафениб в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, получающими дополнительно химиотерапию или иммунотерапию (р=0,0076). Заболеваемость АГ 3-й степени, ассоциированная с приемом сорафениба, была значительно выше у пациентов с почечноклеточным раком по сравнению с пациентами с другими формами онкопатологии (р<0,0001). Такая же закономерность наблюдалась у пациентов, принимавших сорафениб в течение длительного срока, по сравнению с пациентами, принимавшими данный препарат непродолжительное время (р=0,003). Таким образом, применение сорафениба ассоциировано с существенным увеличением риска развития АГ 3-й степени у пациентов с онкопатологией по сравнению с группой контроля. Согласно данным недавно опубликованного ретроспективного когортного исследования (36000 пациентов) о возможной связи рака толстого кишечника и метаболического синдрома, проведенного Y. Yang и соавт., метаболический синдром не оказывает значимого влияния на общую выживаемость и частоту рецидивов [21]. И высокий уровень глюкозы в крови, и высокая степень АГ ассоциировались с более низкими показателями общей выживаемости (скорректированное отношение рисков: 1,17 [95% доверительный интервал — 1,13-1,21] и 1,08 [95% доверительный интервал — 1,03-1,12] соответственно) и увеличением частоты рецидивов (скорректированное отношение рисков: 1,25 [95% доверительный интервал — 1,16-1,34] и 1,22 [95% доверительный интервал — 1,12-1,33] соответственно). В противоположность этому, дислипидемия ассоциирована с увеличением показателей общей выживаемости (скорректированное отношение рисков: 0,77, 95% доверительный интервал — 0,75-0,80) и снижением частоты рецидивов (скорректированное отношение рисков: 0,71, 95% доверительный интервал — 0,66-0,75). Результаты были сопоставимы у мужчин и у женщин и были наиболее ярко выражены у пациентов с ранними стадиями заболевания. Также изучалась возможная взаимосвязь метаболического синдрома и опухолевых заболеваний головного мозга [9]. Целью исследования являлась оценка риска развития онкопатологии головного мозга в зависимости от факторов метаболического синдрома. Было доказано, что высокое АД ассоциировано с риском развития опухолей головного мозга (особенно менингиом). Взаимосвязь между смертностью от злокачественной онкопатологии и АГ отчасти может быть объяснена ролью протоонкогенов клеточного генома в развитии мембранных нарушений. По представлениям Ю.В. Постнова [3], протоонкогены являются результатом древнего симбиоза опухолеродных вирусов и клеток человека. Изменения мембран клеток, идентичные наблюдаемым при АГ, выявляли у лиц, инфицированных вирусом Эпштейн – Барра (ВЭБ-инфекции). ВЭБ является ДНКсодержащим онкогенным лимфопролиферативным герпесвирусом. Хорошо известна его способность изменять наследственно закрепленные свойства сомати-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

25

ческих клеток (клеток крови, гладкомышечных клеток, эндотелиоцитов и др.). В системах ВЭБ-клетка происходит изменение структуры ядра клетки, ее мембран, вырабатываемых клетками ферментов, их структурных белков, рецепторного аппарата и т.д. Интересно, что при проникновении вириона в клетку часть клеточной мембраны включается в состав вирусной оболочки [2]. Эти протоонкогены считаются нормальными элементами клеточного генома, участвующими в регуляции роста, деления клеток. Ю.В. Постнов предполагал, что генеративные мутации онкогенов генома, произошедшие, вероятно, у древнего человека, могут лежать в основе патогенеза первичной АГ. Маркером мембранных нарушений являются (по Ю.В. Постнову) высокие величины скорости Na+-Li +-противотранспорта в мембране эритроцита (Na +-Li +-ПТ). Изучение коморбидности АГ и онкопатологии у лиц с различной величиной скорости Na +-Li +-ПТ (с последующим квартильным анализом распределения величин скорости Na +-Li +-ПТ), показало следующее [1]. В подавляющем большинстве (78% случаев) онкопатология была представлена раком легкого у мужчин с большим стажем курения, остальные варианты локализации онкопатологии − поджелудочная железа, печень, сигмовидная кишка. Среднее значение скорости Na +-Li +-ПТ у умерших мужчин с онкопатологией составило 317,1±67,9 микромоля Li на 1 л клеток /час (мкМ Li). Средняя величина скорости Na +-Li +-ПТ у умерших больных АГ с онкопатологией (360,8±92,2 мкМ Li) достоверно (р<0,05) выше средней величины скорости Na+-Li +-ПТ умерших больных АГ без онкопатологии (238,6±46,9 мкМ Li). Умершие мужчины, принадлежавшие по скорости Na +-Li +-ПТ к IV квартилю, достоверно чаще (р<0,05) имели коморбидность злокачественной онкопатологии и АГ. Все умершие от онкопатологии мужчины в IV квартиле скорости Na +-Li +-ПТ имели также АГ. Существует патогенетическая связь мембранных нарушений при АГ с нарушениями функции клеточных протоонкогенов. Наличие подобной связи прослеживается по данным изучения ДНК на модели первичной гипертензии у крыс (SHR) методом анализа рестрикционного полиморфизма. При исследовании рестрикционного полиморфизма ДНК по локусам ряда онкогенов между линией крыс SHR и контрольной к ней группе крыс WKY был выявлен полиморфизм в области гена c-src по двум сайтам рестрикции и по одному сайту в области гена c-fos [12]. Однако эти данные еще недостаточны для заключения о том, что обнаруженные отклонения в геноме являются обязательным условием для развития гипертензии у крыс SHR. Необходимо дальнейшее исследование как по выяснению сцепленности этих признаков с величиной АД или с другими облигатными маркерами гипертензии на гибридах SHR и WKY второго поколения, так и поиск рестрикционного полиморфизма по другим протоонкогенам. При АГ в ряде типов клеток имеется более высокая, чем в норме, активность протеинкиназы С в связи с нарушением экпрессии протоонкогенов, кодирующих синтез ферментов фосфоинозитидного цикла (например, фосфоинозитидкиназ), или других белков, входящих в состав внутриклеточной системы проведения сигнала. Ростовой фактор или другой агонист связывается с рецептором, который в комплексе с G-белком активирует фосфолипазу-С, что вызывает гидролиз производного фосфоинозитидного цикла — фосфоинозитид-4,5бифосфата. В результате гидролиза образуется два вида внутриклеточных передатчиков: инозитидтрифосфат и диацилглицерин. Инозитидтрифосфат мигрирует в цитоплазму, вызывая выход Ca 2+, депонированного в ретикулюме, и повышает его концентрацию в цито-

кардиология

26

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

плазме. Диацилглицерин, оставаясь в плазматической мембране, активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует некоторые белки цитоскелета, инициирует, наряду с другими протеинкиназами, ряд цитоскелетзависимых реакций (образование везикул, пиноцитоз, инокуляцию рецептора в цитоплазму в процессе его инактивации, уменьшение объема клетки и т.д.), а также активирует ионные переносчики систем Na +-Na +— и Na +-H +-обмена, вызывая в итоге повышение рН цито-

плазмы. Синергичное повышение концентрации Ca 2+ и рH является стимулом для синтеза ДНК, обеспечивающего рост и деление клетки, что характерно и для онкологического процесса [13,14]. Таким образом, проблема коморбидности АГ и онкопатологии сохраняет свою актуальность и требует дальнейшего проведения как масштабных популяционных исследований, так и изучения общих молекулярногенетических аспектов патогенеза АГ и онкологических заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА 1. Макаров М.А., Ослопов В.Н. Взаимосвязь смертности мужчин со структурно-функциональным состоянием клеточных мембран / М.А. Макаров // Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. XCI, № 6. — С. 750-754.

2. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Казань,1995. — 492 с.

3. Постнов Ю.В. Мембранный дефект при первичной артериальной гипертензии: отражение нарушенной функции клеточных онкогенов? / Ю.В. Пост­ нов // Кардиология. — 1987. — Т. 27, № 11. — С. 98-102.

4. Постнов Ю. В. О новом этапе в развитии мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии: роль клеточных онкогенов в генезе мембранных нарушений / Ю. В. Постнов // Архив патологии. — 1989. — № 11. — С. 5-12.

5. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов. — М., 1987. — 192 с.

6. Протасов К.В., Дзизинский А.А. Артериальная гипертензия у женщин с гормонозависимыми опухолями репродуктивной системы // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2003. — № 3. — С. 86-90.

7. Сафина Н.С., Урманчеева А.Ф., Томилин Н.В. и др. Определение показателей липидного обмена и полиморфизма генов аполипопротеина AI и ангиотензин-конвертирующего фермента у больных раком тела матки // Вопросы онкологии. — 2000. — Т. 46, № 1. — С. 54-57.

8. Bangalore S., Kumar S., Kjeldsen S., Makani H., Grossman E., Wetterslev J., Gupta A., Sever P., Gluud C., Messerli F. Антигипертензивные препараты и риск рака: сетевой и последовательный метаанализ данных 324 168 пациентов, включенных в рандомизированные исследования // Артериальная гипертензия. — 2011. — № 1 (15). — С. 43-44.

9. Edlinger M., Strohmaier S. et al. Blood pressure and other metabolic syndrome factors and risk of brain tumour in the large population-based Me-Can cohort study // Journal of Hypertension: February 2012. — Vol. 30. — Issue 2. — P. 290-296.

10. Funakoshi T., Latif A., Galsky M.D. Risk of hypertension in cancer patients treated with sorafenib: an updated systematic review and meta-analysis // J Hum Hypertens. — 2013 May 2. — doi: 10.1038/jhh.2013.30.

11. Hadrava V. Accelerated entry of aortic smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats into the S phase of the cell cycle / V. Hadrava [et al.] // Biochem Cell Biol. — 1992. — Vol. 70. — P. 599-604.

12. Hamada M. Temporal differences in the cell cycles of cultured vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive and normotensive Wistar-Kyoto rats / M. Hamada [et al.] // J. Vasc. Med. Biol. — 1990. — Vol. 2. — P. 136-141.

13. Hamet P. Proliferation and apoptosis in hypertension / P. Hamet // Curr.

Opin. Nephrol. Hypertens. — 1995. — Vol. 4. — P. 1-7.

14. Hamet P. Apoptosis in target organs of hypertension / P. Hamet [et al.] // Hypertension. — 1995. — Vol. 26. — P. 642-648.

15. Hamet P. / Cancer and Hypertension: An Unresolved Issue / P. Hamet // Hypertension. — 1996. — Vol. 28. — P. 321-324.

16. Lapinska-Szumczyk S., Emerich Janusz. Obesity, hypertension and diabetes melitus in patients with endometrial cancer // Ginecol. Pol. — 2003. Apr; 74(4) — P. 274-281.

17. Laurent Azoulay, Themistocles L. Assimes, Samy Suissa et al. (2012) Long-Term Use of Angiotensin Receptor Blockers and the Risk of Cancer // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, № 12. — e50893.

18. Lopez-Saez J.B., Quintela Senra D., Senra Valera A. Possible prognostic value of arterial hypertension in postmenopausal women with breast cancer in complete clinical remission. Pilot study // An. Med. Interna. — 2001. — Vol. 18, № 3. — P. 132-135.

19. Milan A., Puglisi E., Ferrari L., Bruno G., Losano I., Veglio F. Arterial hypertension and cancer. Int J Cancer. 2013 Jun 20. doi: 10.1002/ijc.28334 (http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23784914) 20. Tanja Stocks, Mieke Van Hemelrijck, Jonas Manjer, Tone Bjørge, Hanno Ulmer, Göran Hallmans, Björn Lindkvist, Randi Selmer, Gabriele Nagel, Steinar Tretli, Hans Concin, Anders Engeland, Håkan Jonsson and Pär Stattin. Blood Pressure and Risk of Cancer Incidence and Mortality in the Metabolic Syndrome and Cancer Project // Hypertension 2(2012) PMID 22353615.

21. Yang Y., Mauldin P.D., Ebeling M., Hulsey T.C. et al. Effect of metabolic syndrome and its components on recurrence and survival in colon cancer patients // Cancer. — 2012. — Vol. 119, № 8. — Р. 1512-20.

УДК 616.12-008.313.315:796.071

Остановка сердца у спортсменов с позиций практической кардиологии Н.А. ЦИБУЛЬКИН Казанская государственная медицинская академия

Цибулькин Николай Анатольевич кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 тел. (843) 261-74-11, e-mail: diagnost@ksu.ru

кардиология

Интенсивные физические нагрузки, свойственные спортсменам, отражаются на состоянии сердечно-сосудистой системы и самого сердца. Актуальной проблемой современной практической кардиологии является внезапная остановка сердца у лиц, занимающихся спортом. Причинами этого состояния чаще всего являются первичные заболевания сердца, своевременная диагностика которых может быть затруднена. Ключевые слова: физическая нагрузка, спорт, остановка сердца, диагностика.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

27

Cardiac arrest in athlets from posotions of practical cardiology N.A. TSIBULKIN Kazan State Medical Academy

Занятия спортом становятся неотъемлемой частью повседневного образа жизни современного человека. Физическая активность в большинстве случаев представлена двумя вариантами: поддержание формы как часть здорового образа жизни (физкультура, фитнес) и лечебнопрофилактические занятия при хронических заболеваниях (реабилитация). В то же время, все больше молодых людей занимаются спортом хотя и не профессионально, но интенсивно, на регулярной основе и периодически участвуя в соревнованиях разного уровня. Переход из любительского спорта в профессиональный не является редкостью, так что уровень нагрузок у спортсменов-любителей может быть сравнительно высок. Таким образом, число людей, которых de facto можно отнести к спортсменам, оказывается достаточно большим. Спортивное сердце — «за» и «против» У спортсмена, в отличие от обычного человека, имеются клинические или инструментальные признаки структурнофункциональных изменений сердечно-сосудистой системы, направленных на адаптацию к физическим нагрузкам, выходящим за пределы популяционной нормы [1]. В этой связи возник термин «спортивное сердце», описание которого дано в работах отечественного исследователя Ланга Г.Ф. в тридцатых годах прошлого века [2]. Концепция спортивного сердца включает два его варианта: физиологическое и патологическое. В первом случае повышение работоспособности сердца идет за счет оптимизации физиологических адаптационных процессов и, как принято считать, не оказывает отрицательного влияния на здоровье. Во втором случае, напротив, уровень выполняемой нагрузки превышает резервы физиологической адаптации и, давая временный эффект в достижении пиковой мощности, в конечном итоге приводит к декомпенсации сердечной деятельности или повышенному риску развития патологии сердца. Эти изменения могут обозначаться как функциональные и органические, обратимые и необратимые, адаптивные и дезадаптивные, но, по общему мнению, чрезмерная физическая нагрузка способна оказывать на сердце патогенное воздействие [3]. О неблагоприятном влиянии интенсивных упражнений на здоровье упоминали Гиппократ и Гален, а в более позднее время Corvisar (1811) и Leyden (1886). В отечественных публикациях указывалось на возможность необратимых дистрофических процессов в миокарде вследствие его перенапряжения [4], а автор классических работ по спортивной медицины, Дембо А.Г., отмечал, что переход от физиологического «спортивного сердца» к патологическому совершается постепенно, и что отсутствие жалоб не позволяет делать вывод об отсутствии патологических изменений [3]. Несмотря на большой объем исследований и современные методы, провести четкую границу между физиологическими и патологическими изменениями серд-

Strenuous exercise inherent to sportsmen are reflected on cardiovascular system and the heart itself. The actual problem of modern cardiology practice is the sudden cardiac arrest in people who go in for sports. This condition frequently results from primary heart diseases which are difficult to diagnose in time.

Key words: physical activity, sports, heart failure, diagnostics.

ца в каждом отдельном случае и по сей день затруднительно. В зарубежной литературе термин «спортивное сердце» встречается нечасто и, как правило, не имеет такой двойственности. Отдельные патологические изменения, связанные с нагрузкой, обычно рассматриваются как самостоятельные заболевания. Следовательно, речь уже идет не о повреждении изначально здорового сердца вследствие неадекватных нагрузок, а о первичных кардиологических заболеваниях, вовремя не выявленном до начала тренировок. Доказать обратное будет очень сложно, особенно ввиду уже имеющихся изменений. В целом возможны следующие соотношения между состоянием сердца и допустимой физической нагрузкой: лечебно-профилактические нагрузки — при патологии сердца, нагрузки в рамках адаптивных физиологических изменений — при бессимптомных отклонениях или повышенном риске патологии, а нагрузки за пределами адаптивных границ, если необходимо — только для совершенно здорового сердца (рис. 1). Рисунок 1. Возможное соотношение между состоянием сердца и допустимой физической нагрузкой

Общий подход к оценке влияния физических упражнений на здоровье, вероятно, может быть таковым: физкультура (фитнес) направлена на профилактику заболеваний, поддержание здоровья и не содержит элементов состязательности; напротив, спорт подразумевает соперничество, а целью является достижение максимального результата. С этой точки зрения спортсмены-любители, бесспорно, могут быть отнесены к спортсменам. Остановка сердца как клинический феномен Остановка сердечной деятельности с учетом ее спонтанного восстановления и успешной реанимации встре-

кардиология

28

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

чается достаточно часто. Доброкачественные ее формы лежат в основе синкопальных состояний аритмического генеза: по разным оценкам от 5 до 30% случаев имеют кардиальную природу [5]. В то же время остановка сердца является причиной около половины всех летальных исходов у пациентов с ИБС [6]. Таким образом, внезапная сердечная смерть (ВСС) встречается в общей популяции с неожиданно высокой частотой — 0,1-0,2% [7]. Это отчасти свидетельствует о том, что ВСС скорее является общим исходом разных патологических состояний и заболеваний сердца, нежели самостоятельной нозологической формой, каковой она представлена в действующей классификации ИБС [8]. Большой разброс данных о частоте ВСС связан с разным определением этого явления в разных исследованиях. Период времени от начала симптомов варьирует от 1 до 24 часов, хотя очевидно, что интервал даже в один час не вполне соответствует внезапности, а скорее характеризует динамику развития этого состояния и неэффективность лечебных мероприятий. В этой связи показательно, у лиц с ИБС эпизоды ВСС в половине случаев явились первым проявлением основного заболевания, т.е. были в прямом смысле внезапными [7]. Физическая нагрузка как фактор ВСС Случаи ВСС во время соревнований чрезвычайно редки, но имеют широкий резонанс вследствие представления о спортсменах, как о самой здоровой части населения. Оценка частоты ВСС у спортсменов в США, по данным масс-медиа, привела к существенному (в 5-10 раз) занижению этого показателя [9]. По результатам научных исследований у спортсменов до 35 лет, по сравнению с общей популяцией, ВСС встречается в 50-100 раз реже, составляя от 2 до 6 случаев на 100.000, что могло бы свидетельствовать в пользу занятий спортом [10]. Однако было показано, что частота ВСС среди лиц молодого возраста, регулярно занимавшихся спортом, оказалась втрое выше, чем среди их ровесников, к спорту отношения не имевших [11]. В этой связи необходимо определить, являются ли данные случаи ВСС: • проявлением естественного течения ранее имевшейся патологии сердца; • следствием декомпенсации такой патологии на фоне нагрузок; • частью патологических «спортивных» изменений здорового сердца; • неизбежным элементом физиологической реакции серд­ца на нагрузки. Общие представления о перечисленных состояниях хорошо известны, но способов их четкого разграничения в каждом конкретном случае фактически не существует. Это относится не только к спортсменам, но и ко всем лицам, связанным с физической подготовкой вообще. Как следствие, объективные аргументы для обоснованного решения имеются не всегда. Как и другая патология сердца, ВСС может рассматриваться в рамках подхода, представленного на рисунке 1. Можно предположить, что риск ВСС будет минимальным, если лица с явным заболеванием сердца не будут выходить за рамки профилактических нагрузок, если спортсмены с бессимптомными изменениями или повышенным риском останутся в пределах физиологических границ, а нагрузки, чреватые патологическими изменениями, будут выполнять только лица с совершенно здоровым сердцем. Таким образом, необходимо максимально четко определить различие между: • профилактической физической активностью, обеспечивающей наибольший положительный эффект для здоровья;

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

• занятиями спортом, которые сопровождаются физиологическими адаптивными изменениями в здоровом сердце; • нагрузками, приводящими к патологическим и дезадаптивным изменениям в изначально здоровом сердце. В связи с привлечением в спорт широких слоев населения, решение этих задач будет ложиться на первичное звено здравоохранения, что потребует специальной подготовки в этом направлении. Ответы на поставленные выше вопросы однозначно еще не даны, но именно они будут определять тактику профилактических мероприятий, а также объем и направление медицинского обеспечения лиц, занимающихся спортом. Этиология ВСС у спортсменов У спортсменов старше 35 лет причиной ВСС в большинстве случаев является ишемическая болезнь сердца. В общей популяции прогноз сердечно-сосудистых осложнений может быть сделан по шкале SCORE [12], но ее применимость у спортсменов требует уточнения. Кроме того, доля лиц старше 35 лет в видах спорта, связанных с интенсивными нагрузками, достаточно невелика. Для молодых спортсменов гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) среди причин ВСС считается ведущей. ГКМП это первичное, генетически детерминированное заболевание миокарда, наследуемое как аутосомнодоминантный признак. При ГКМП имеется нарушение структуры миокарда, его гипертрофия (обычно гипертрофия левого желудочка) и нарушение электрических свойств. Причиной ВСС при ГКМП являются желудочковые аритмии [13]. Следующее по актуальности заболевание, аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ), наиболее характерно для европейцев. АДПЖ вызвана мутацией гена структурных элементов миокардиального синцития, что приводит к фиброзу и жировой дистрофии миокарда правого желудочка с его последующей дилатацией. В основе ВСС здесь также лежат тяжелые нарушения ритма [14]. Частой причиной ВСС у молодых спортсменов являются врожденные аномалии коронарных сосудов, обычно состоящие в аномальном отхождении коронарных артерий от аорты [15]. Острая ишемия, возникающая при интенсивной нагрузке, приводит к явлениям, аналогичным инфаркту миокарда. Другими возможными механизмами считаются перегибы сосудов, коронарный спазм и эндотелиальная дисфункция. Не частой, но опасной патологией является врожденный синдром удлиненного интервала QT, возникающий вследствие дисфункции ионных каналов кардиомиоцитов и приводящий к нарушениям процессов электрической активности. Следствием этого могут быть эпизоды полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» [16]. Многообразие возможных мутаций, приводящих к данному синдрому, определяет вариабельность клинической и кардиографической картины. К более редким причинам ВСС относятся синдромы недостаточности соединительной ткани, в частности, синдром Марфана. Механизмы ВСС в данном случае связаны с аневризматическим расширением аорты и ее разрывом, а также с аритмическими осложнениями пролапса митрального клапана (ПМК), часто наблюдаемого у таких пациентов [17]. Фактором прогрессирования аневризмы аорты считается интенсивное физическое напряжение. Кроме того, частым заболеванием, вызывающим ВСС у молодых спортсменов, является миокардит. Обычно он имеет вирусную природу, может быть острым и хроническим, и по течению аналогичен таковому в общей популяции. До установления диагноза спортсмены с малосимптомным течением миокардита имеют высокий риск развития тяжелых аритмий и сердечной недостаточности [18].

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Трудности оценки и интерпретации Перечисленные заболевания имеют существенный потенциал в развитии ВСС, и этот риск увеличивается, когда на сердце действуют отягощающие факторы, в частности физическая нагрузка. Но проблема в том, что регулярное интенсивное напряжение может вызывать в изначально здоровом сердце изменения, аналогичные тем, что имеются при перечисленных выше заболеваниях. Умеренные изменения такого рода составляют понятие физиологического «спортивного сердца», однако в более выраженной форме приобретают патологические черты. На первый взгляд, отличие первичных заболеваний от изменений, связанных с нагрузками, очевидно. В отдельно взятых случаях, используя современные инструментальные и лабораторные методы, между ними можно провести дифференциальную диагностику. Однако, когда счет случаев, требующих дифференциальной диагностики, пойдет на сотни, и возникать они будут постоянно, это потребует принятия организационно-методических решений. Сложность в том, что эту проблему придется чаще всего решать на уровне первичного звена, объективно не имеющего достаточных возможностей для углубленного исследования. Молодой возраст и компенсаторные резервы обеспечивают длительное бессимптомное течение заболевания. Появление симптомов и морфо-функциональных нарушений облегчает диагностику, но нередко делает ее запоздалой. Выявление изменений на этом этапе предполагает уже не профилактику, а лечение. С учетом снижения компенсаторных резервов сердца, прогноз такого лечения не всегда может быть оптимальным. За рубежом данная проблема решается просто, понятие патологического «спортивного сердца» там фактически не используется, а все изменения, выходящие за рамки адаптивных реакций, чаще всего трактуются как первичное заболевание [11, 19]. Правомерность такого подхода неоднозначна. Безусловно, в числе указанных случаев могут оказаться лица с ранее не выявленной первичной патологией, но, как показано далее, для ее подтверждения требуются существенные усилия. В спорте высших достижений весь диагностический алгоритм будет, несомненно, выполнен, но до какого уровня дойдет диагностика у спортсменов-любителей остается неясным. Диагностика и дифференциальная диагностика Считается, что гипертрофия миокарда не только допустима, но и необходима для адаптации сердечнососудистой системы к высоким уровням нагрузок. При выраженной ГЛЖ возникает подозрение на ГКМП, диагностика которой опирается обычно на данные ЭКГ и эхокардиоскопии. Однако ни один из этих методов не является специфичным, и однозначный ответ может дать только эндомиокардиальная биопсия или генетический анализ. В противном случае возможна либо ошибочная дисквалификация спортсмена с исходно здоровым сердцем, либо продолжение тренировок у лиц с ГКМП и значительным риском развития ВСС. Ситуация с АДПЖ во многом аналогична: на ранних этапах заболевание часто протекает латентно, а к моменту появления симптомов и признаков заболевания риск аритмических осложнений уже достаточно высок. Изолированное поражение правого желудочка встречается редко и само по себе может указывать на органическую патологию сердца, но не означает, что это именно АДПЖ: верификация диагноза также требует биопсии миокарда. Как правило, аномалии коронарных артерий демонстрируют ишемическую симптоматику и могли бы быть вовремя заподозрены, но в отличие от ИБС болевой синдром не всегда типичен и часто не имеет характерного паттерна. Более того, угрожающая степень ишемии может возникнуть только во время соревнований, в момент максималь-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

29

ного напряжения физических сил. Именно такие случаи ВСС в полном смысле внезапны, т.к. они являются первыми проявлениями заболевания. Диагностика затруднена тем, что кардиалгии у активно тренирующихся спортсменов не редки, и требуется проведения коронарографии. Практика показывает, что синдром удлиненного интервала QT сложен для диагностики, хотя, казалось бы, для этого достаточно записать обычную ЭКГ. У спортсменов трудности связаны с брадикардией, характерной для них в состоянии покоя, которая приводит к удлинению интервала QT. При этом формула для расчета QTс оказывается в этих случаях не достаточно точной. Кроме того, гетерозиготные формы связаны с вариабельностью клинической и кардиографической картины. Диагностика включает выявление аритмий, провоцирующие тесты, длительное наблюдение, обследование членов семьи, генетический анализ. Известно, что c-м Марфана также может иметь частичные проявления и такие спортсмены нередко бывают успешными игроками баскетбольных и волейбольных команд благодаря высокому росту и эластичности связочного аппарата. Данный диагноз не служит основанием для отказа от спортивной карьеры, но требует контроля, чтобы предотвратить необратимые изменения. Диагностика основана на клинических и инструментальных признаках, не требует генетического анализа, но оценка неполных форм может оказаться спорной. Возможности раннего выявления миокардита в большой степени зависят от тяжести процесса, но верификация диагноза требует дорогостоящих визуализирующих методов или биопсии. Диагностика, по лабораторным данным, в сочетании с ЭКГ и эхокардиоскопией не отличается точностью. Кроме того, биопсия позволяет одновременно дифференцировать миокардит от кардиомиопатий, которые нередко рассматриваются в качестве альтернативного диагноза. Практические аспекты Таким образом, большинство заболеваний, связанных с ВСС у спортсменов, не могут быть уверенно диагностированы без привлечения сложных и дорогостоящих методов. Низкая специфичность симптомов на ранних стадиях и случаи латентного течения ограничивают возможности своевременной диагностики, когда ограничение нагрузок может существенно улучшить прогноз. Длительное несоответствие между состоянием сердца и фактическим уровнем нагрузок (рис. 1) может иметь неблагоприятные последствия, особенно в отношении заболеваний, связанных с риском ВСС. Как было показано выше, для каждого из этих заболеваний есть аналогичные по внешним признакам состояния, являющиеся одним из следующего: • вариантами нормы (высокий рост, астеническое телосложение); • неполными формами заболеваний (гетерозиготные варианты аритмических синдромов); • состояниями с неопределенным патогенетическим значением (ПМК); • физиологическими следствиями повышенных нагрузок (ГЛЖ, брадикардия); • состояниями с непатогномоничными симптомами (кардиалгии, умеренные признаки воспаления) и т.д. Очевидно, что симптоматика и клинические данные не смогут обеспечить требуемую точность дифференциальной диагностики. Даже такие зарекомендовавшие себя методы, как ЭКГ и эхокардиоскопия, будут иметь в этих случаях преимущественно вспомогательное значение. Вследствие этого дифференциальная диагностика перечисленных состояний от первичных заболеваний сердца будет затруднительна в условиях первичного звена и по-

кардиология

30

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

требует привлечения современных технологий. С учетом того, что перечисленные состояния нередки, и общее число лиц, регулярно занимающихся спортом, будет постоянно расти, можно предположить, что мероприятия по про-

филактике ВСС у спортсменов потребуют большего, нежели штатное медицинское освидетельствование. Следует помнить, что в этих случаях на карту будут поставлены, с одной стороны, здоровье и жизнь спортсмена, а с другой, его социальное будущее и профессиональное призвание.

ЛИТЕРАТУРА 1. Меерсон Ф.З. Основные закономерности индивидуальной адаптации // Физиология адаптационных процессов. — М.: Наука, 1986. — 635 с.

2. Ланг Г.Ф. Вопросы кардиологии. — М.: Медицина. — 1936. — С. 189.

3. Дембо А.Г., Земцовский Э.В. Спортивная кардиология. — М.: Медицина. — 1989. — 464 с.

4. Вайнбаум Я.С., Марков Л.Н., Варакина Г.В. О классификации перенапряжения сердца у спортсменов // Теория и практика физической культуры. — 1981. — № 1. — С. 70-73.

5. Martin T., Hanusa B., Kapoor W. Risk stratification of patients with syncope // Ann Emerg Med. — 1997. — Vol. — 29. — Р. 459-466Morgan J.M., Cowan J.C., Camm A.J., McComb J.M. Sudden cardiac death: opportunities for prevention // Heart. — 2006. — Vol. 92. — 721e3.

6. Myerburg R. Sudden cardiac death: exploring the limits of our knowledge // J Cardiovasc Electrophysiol. — 2001. — Vol. 12. — Р. 369-381.

7. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 6. Диагностика болезней сердца и сосудов. — М.: Медицинская литература. — 2002. — 452 с.

8. Van Camp S., Bloor C., Mueller F., et al. Nontraumatic sports death in high school and college athletes // Med Sci Sports Exerc. — 1995. — Vol. 27. — Р.

641-647.

9. Harmon K., Asif I., Klossner D. Incidence of sudden cardiac death in National College Athletic Association athletes // Circulation. — 2011. — Vol. 123. — Р. 1594-1600.

10. Corrado D., Basso C., Rizzoli G., et al. Does sports activity enhances the

risk of sudden death in adolescents and young adults? // J Am Coll Cardiol. — 2003. — Vol. 42. — Р. 1959-1963.

11. The European Guidelines on CVD Prevention in Clinical Practice // European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. — 2007. — Vol. 14. — S1-S113.

12. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — Р. 1308-20.

13. McKenna W.J., Thiene G., Nava A. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology // Br Heart J. 1994. — Vol. 71. — 215e18.

14. Prakken N., Cramer M., Olimulder M., Agostoni P., Mali W., Velthuis B. Screening for proximal coronary artery anomalies with 3-dimensional MR coronary angiography // Int J Cardiovasc Imaging. — 2010. — Vol. 26. — Р. 701-10.

15. Schwartz P., Moss A., Vincent G., Crampton R. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update // Circulation. — 1993. — Vol. 88. — Р. 782-4.

16. Kligfield P., Levy D., Devereux R.B., Savage D.D. Arrhythmias and sudden death in mitral valve prolapsed // Am Heart J. — 1987. — Vol. 113. — Р. 1298-307.

17. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 8. Диагностика болезней сердца и сосудов. — М.: Медицинская литература. — 2007. — 414 с.

18. Maron B.J., Gohman T.E., Aeppli D. Prevalence of sudden cardiac death during competitive sports activities in Minnesota high school athletes // J Am Coll Cardiol. — 1998. — Vol. 32. — 1881e4.

УДК 616-006.04-06:615.225

Риск развития злокачественных новообразований при приеме различных классов антигипертензивных препаратов В.Н. ОСЛОПОВ, М.А. МАКАРОВ, Д.В. БОРИСОВ Казанский государственный медицинский университет Макаров Максим Анатольевич ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 тел. 8-917-292-22-41, e-mail: maks.vfrfhjd2011@yandex.ru

кардиология

В настоящее время роль артериальной гипертензии (АГ) как фактора риска развития злокачественных новообразований не вызывает сомнений. Применение каждого класса антигипертензивных средств сопровождается дискуссиями об их возможной канцерогенности. Имеются данные о том, что прием β-адреноблокаторов ассоциирован с увеличением частоты развития рака легких, применение блокаторов кальциевых каналов — с раком в целом, а тиазидных диуретиков — с раком прямой кишки и карциномой почек. В абсолютном большинстве случаев рост риска развития злокачественных новообразований низок и исчезает после использования поправок на сопутствующие факторы. Эти данные также не подкреплены экспериментальными эпидемиологическими или биохимическими исследованиями, а потому сообщения о некотором увеличении риска развития новых случаев в результате терапии являются малообоснованными и требуют проведения дальнейших исследований. Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивная терапия, злокачественные новообразования.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

31

The risk of malignant neoplasms development at the intake of different classes of antihypertensive drugs V.N. OSLOPOV, M.A. MAKAROV, D.V. BORISOV Kazan State Medical University Today, the role of arterial hypertension (AH) as a risk factor of development malignant neoplasms does not cause any doubts. Application of each class of antihypertensive drugs is accompanied by debates about their possible carcinogenicity.

Data show that taking β-blockers is associated with an increase in the incidence of lung cancer, taking calcium channel blockers with cancer in general, and thiazide diuretics - with rectal cancer and renal cell carcinoma. In most cases the increased risk of malignancy is low and disappears after the use of amendments on concomitant factors. These data are not supported by experimental, epidemiological or biochemical studies, therefore messages on some increase of risk of new cases development as a result of therapy are ill-founded and demand further researches.

Key words: arterial hypertension, antihypertensive therapy, malignant neoplasms.

Почти 40 лет назад было доказано, что применение препаратов раувольфии сопровождается увеличением частоты развития рака молочной железы [3]. С тех пор применение каждого класса антигипертензивных средств вызывает дискуссии об их возможной канцерогенности [1]. С каждым годом растет число публикаций о роли артериальной гипертензии (АГ) как фактора риска развития злокачественных новообразований [12]. Установлено, что этот риск увеличивается вместе с длительностью течения АГ, и что он зависит как от величины систолического, так и диастолического артериального давления (АД). Наиболее частыми вариантами локализации злокачественных новообразований у пациентов с АГ являются почки, язык, толстый кишечник и матка. До сих пор остаются дискутабельными патогенетические связи АГ и рака. Причем не до конца понятно, что же при данной коморбидности первично: влияние повышенного АД на канцерогенез или роль протоонкогенов генома в развитии АГ. Имеются сведения о том, что малигнизации способствует сочетание АГ с ожирением, курением, сахарным диабетом 2-го типа. Более того, было продемонстрировано, что для больных АГ, как получавших, так и не получавших антигипертензивную терапию, относительный риск смерти от рака одинаков [2]. В связи с высокой распространенностью сартанов публикация данных об их возможной значимости в канцерогенезе была ожидаема. Так, в опубликованных результатах, в частности, метаанализа нескольких рандомизированных клинических исследований с участием блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) была оценена частота развития новых случаев рака у 61590 пациентов. Помимо этого авторы определяли структуру злокачественных новообразований у 68 402 больных, а также летальные исходы в результате онкологического заболевания у 93 515 человек. В результате было установлено, что прием сартанов сопровождается некоторым повышением (на 1,2%) частоты развития новых случаев злокачественных новообразований (особенно рака легкого) по сравнению с контрольной группой, пациенты из которой не получали терапию БРА (7,2% против 6,0; p<0,016) [27].

Ранее неоднократно сообщалось о связи повышенного риска возникновения глиомы и применения антигипертензивных препаратов, прием β-адреноблокаторов был ассоциирован с увеличением частоты развития рака легких [5], применение блокаторов кальциевых каналов (БКК) — с раком в целом [22], а тиазидных диуретиков — с раком прямой кишки и карциномой почек [24]. Также согласно результатам исследований у пожилых мужчин, страдавших АГ и получавших β-адреноблокаторы, фатальный рак языка развивался в 2 раза чаще [10]. У женщин старше 65 лет относительный риск развития карциномы молочной железы при приеме БКК составил 2,6% (ассоциация была более выраженной при приеме высоких доз препарата и при комбинированной терапии с эстрогенами) [14]. Исследователи выдвинули предположение, что их канцерогенный эффект может быть связан с угнетением апоптоза, а также воздействием препаратов на процессы клеточной дифференциации. По результатам исследования SOLVD на фоне приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) увеличивался риск развития онкологических заболеваний, а также риск смерти от онкопатологии [13]. Имеются публикации о связи приема иАПФ с риском развития рака языка и саркомы Капоши [6]. Однако если мета-анализ E.Grossman (15 628 пациентов) подтвердил опасения, выявив на 25% больший риск развития злокачественных новообразований молочной железы у женщин, принимающих резерпин, по сравнению с женщинами, не принимающими данный препарат, то в отношении других антигипертензивных препаратов подтверждений получено не было [15]. Напротив, получены данные о том, что иАПФ усиливают противоопухолевый эффект ингибиторов циклооксигеназы в отношении рака молочной железы [19]. В абсолютном большинстве случаев рост риска развития злокачественных новообразований низок и исчезает после использования поправок на сопутствующие факторы. Эти данные также не подкреплены экспериментальными эпидемиологическими или биохимическими иссле-

кардиология

32

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

дованиями. Например, анализ результатов исследования ALLHAT показал, что тиазидные диуретики не увеличивают риск развития онкопатологии в течение 5-летнего срока наблюдения [20]. Проспективные исследования действия β-адреноблокаторов также не обнаружили их канцерогенного влияния [30]. Большая часть исследований не выявила связей между риском малигнизации и приемом иАПФ. Некоторое защитное влияние иАПФ оказывали на риск развития рака, подавляя клеточный рост в культуре тканей карциномы молочной железы, нейробластомы человека и рака поджелудочной железы [25]. В большей части исследований, посвященных сартанам, риск развития рака на фоне приема БРА был сопоставим с группами сравнения, а потому сообщения о некотором увеличении риска развития новых случаев в результате терапии сартанами являются малообоснованными и требуют проведения дальнейших исследований [26]. Однако увеличение активности ренина, наблюдаемое при любой блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), может иметь не самые благоприятные последствия. Ренин, так же как и его предшественник проренин, в норме связывается с рецепторами ренина. Они являются компонентами рецепторного комплекса и необходимы для работы классического Wnt-β-катенинового сигнального пути, который играет немаловажную роль в функционировании и взрослых стволовых, и эмбриональных клеток, следовательно, и в развитии онкопатологии. Именно поэтому можно выдвинуть предположение, что увеличение концентраций ренина и проренина, развивающееся в результате блокады РААС, обуславливает стимуляцию Wnt-β-катенинового сигнального пути и развитие злокачественной опухоли [11]. Данное предположение получило подтверждение в эксперименте только у одного рода лягушек, а потому, прежде чем экстраполировать данный механизм на млекопитающих, необходим немалый объем лабораторной, клинической и аналитической работы. Исследование (n=3288) корейских ученых во главе с H. Chin показало, что блокада РААС не приводит к развитию злокачественных новообразований. Через 5 лет после начала наблюдений не было выявлено никаких различий в заболеваемости раком между группами пациентов, принимавших иАПФ и сартаны. Более того, применение сартанов являлось важным прогностическим фактором уменьшения смертности от онкопатологии [8]. С целью обобщения результатов проведенных исследований о влиянии антигипертензивных препаратов на развитие и рост злокачественных опухолей C. Coleman провел мета-анализ, в результате которого было сделано заключение, что ни один из антигипертензивных препаратов ощутимо не отличается от других с точки зрения риска развития злокачественных опухолей [9]. Обсуждался в литературе и возможный 5–10%-ный риск возникновения рака в связи с применением антигипертензивных лекарственных средств. В базах данных было идентифицировано семьдесят рандомизированных контролируемых исследований (148 групп сравнения), в которых принимало участие 324 168 пациентов [5]. Первичными конечными точками были возникновение рака и смерть, обусловленная раком. При проведении сетевого мета-анализа (модель с фиксированным эффектом) не было выявлено различий в риске развития рака при приеме БРА (частота выявления (ЧВ) 2,04%; соотношение риска (СР) 1,01, 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,93-1,09), иАПФ (ЧВ 2,03%; СР 1,00, ДИ: 0,92-1,09), β-адреноблокаторов (ЧВ 1,97%; СР 0,97, ДИ: 0,88-1,07), БКК (ЧВ 2,11%; СР 1,05, ДИ: 0,96-1,13), диуретиков (ЧВ 2,02%; СР 1,00, ДИ: 0,90-1,11) или в группах контроля (ЧВ 1,95%; СР 0,97, ДИ: 0,74-1,24) в сравнении с плацебо (2,02%). Отмечено незначительное, но достоверное уве-

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. личение риска заболеть раком при использовании комбинации иАПФ и БРА (ЧВ 2,30%, СР 1,14, ДИ: 1,02-1,28). Не было выявлено различий в частоте смертей, обусловленных раком, при приеме БРА (смертность 1,33%; СР 1,00, 95%, ДИ: 0,87-1,15), иАПФ (смертность 1,25%; СР 0,95, ДИ: 0,81-1,10), β-адреноблокаторов (смертность 1,23%; СР 0,93, ДИ: 0,80-1,08), БКК (смертность 1,27%; СР 0,96, ДИ: 0,82-1,11), диуретиков (смертность 1,30%; СР 0,98, ДИ: 0,84-1,13), в других группах контроля (смертность 1,43%; СР 1,08, ДИ: 0,78-1,46) и в группе комбинации иАПФ и БРА (смертность 1,45%; СР 1,10, ДИ: 0,90-1,32). Результаты другого крупного популяционного исследования, проведенного L. Azoulay и соавт., включающего около 1,2 миллиона пациентов, получавших антигипертензивные препараты, опровергают гипотезу о том, что использование БРА (по сравнению с диуретиками и/или β-блокаторами) связано с повышенным риском развития рака в общем или с любым из четырех наиболее распространенных видов рака в частности (колоректальный рак, рак легкого, рак груди, рак простаты) [18]. Согласно данным этого исследования, риск развития колоректального рака на фоне приема БРА несколько уменьшился. С другой стороны, ИАПФ и БКК увеличивали риск развития рака легких. Четыре контролируемых исследования [7, 16, 17, 23] были проведены с момента публикации предварительного мета-анализа клинических исследований [15]. В двух когортных исследованиях использование БРА не было связано с повышением риска развития рака в целом по сравнению с иАПФ (скорректированный относительный риск: 0,99, 95% ДИ: 0,95-1,03 и скорректированное СР: 1,03, 95% ДИ: 0,99-1,06 соответственно) [7, 23]. Результаты согласуются с этими исследованиями, хотя L. Azoulay и соавт. использовали другую референтную группу, состоящую из пациентов, подвергавшихся воздействию диуретиков и/ или β-блокаторов. Данные, полученные L. Azoulay и соавт., сильно отличаются от двух других контролируемых исследований [16,17]. В частности в когортном исследовании [17] риск развития рака на фоне использования БРА был снижен на 34% по сравнению с пациентами, не принимавшими данные препараты (СР: 0,66, 95% ДИ: 0,63-0,68), но результаты этого исследования пострадали от существенной проблемы смещения времени дожития пациентов [4]. Наконец в другом контролируемом исследовании [16] все антигипертензивные препараты были статистически связаны с повышением риска развития рака, с отношением шансов, колеблющимся от 1,12 для БРА до 1,37 для тиазидных диуретиков, но зависимости между дозой препарата и возможным исходом установить не удалось. Исследование L. Azoulay и соавт. [18] предоставляет дополнительные доказательства в поддержку гипотезы о том, что применение БРА не способствует развитию любой из четырех наиболее распространенных форм рака, в то время как прием иАПФ и БКК может повысить риск развития рака легких на 13 и 19% соответственно. Данный анализ подтверждает ранее сделанные выводы о том, что прием иАПФ может быть связан с повышением риска развития рака легких. В одном из исследований, где проводилось сравнение БРА с иАПФ, прием БРА снижал риск развития определенных подтипов рака легкого на 1420% (мелкоклеточный рак, плоскоклеточный рак и другие). Снижение риска может быть связано с противоопухолевым эффектом некоторых БРА [29] или же с канцерогенным действием иАПФ. Можно также предположить, что повышенный риск развития рака легкого связан с частым проведением рентгенологического исследования грудной клетки у лиц с кашлем, индуцированным приемом иАПФ. Говоря о повышенном риске, связанном с приемом антагонистов кальция, стоит упомянуть, что в настоящее время нет четкого механизма, с помощью которого эти препара-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

33

ты могут увеличить риск развития рака легкого, хотя такие данные уже сообщались ранее [21]. Наконец, снижение риска развития колоректального рака наблюдалось для большой группы антигипертензивных препаратов (БРА, иАПФ, БКК, а также другие антигипертензивные препараты) по сравнению с диуретиками и/или β-блокаторами. Однако в ретроспективном анализе, когда контрольная группа была ограничена только β-блокаторами, таких ассоциаций уже не было. Таким образом, можно сделать вывод, что прием диуретиков может быть связан с некоторым увеличением риска развития колоректального рака, как сообщалось ранее [28].

Таким образом, результаты рассмотренного выше крупного популяционного исследования с участием пациентов, получавших антигипертензивные препараты и находившихся под наблюдением в среднем в течение 6,4 года, являются еще одним доказательством того, что применение БРА не увеличивает риск любого из четырех наиболее распространенных видов рака (рак легких, рак молочной железы, рак предстательной железы и колоректальный рак). Тем не менее согласно данным повторного анализа повышенный риск развития рака легких наблюдается при использовании ИАПФ и БКК (необходимы дополнительные исследования, чтобы исследовать этот вопрос).

ЛИТЕРАТУРА 1. Верткин А.Л., Скотников А.С. Блокаторы рецепторов 1-го типа ангиотензина II: существует ли риск рака? / А.Л. Верткин //Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. — 2011. — № 2. — С. 13-16.

2. Сидоренко Б.А., Преображенский А.В., Киктев В.Г., Стеценко Т.М. Антигипертензивные препараты и злокачественные новообразования / Б.А. Сидоренко и др. / Кардиология. — 2002. — № 5. — С. 62-67.

3. Armstrong B., Stevens N., Doll R. Retrospective study of the association between use of rauwolfia derivatives and breast cancer in English women // Lancet. — 1974. — Vol. 2 (7882). — Р. 672-675.

4. Assimes T.L., Suissa S. Immortal person time bias in pharmacoepidemiological studies of antihypertensive drugs // Am J Cardiol. — 2011. — Vol. 108. — Р. 902-903.

5. Bangalore S., Kumar S., Kjeldsen S., Makani H., Grossman E., Wetterslev J., Gupta A., Sever P., Gluud C., Messerli F. Антигипертензивные препараты и риск рака: сетевой и последовательный мета-анализ данных 324 168 пациентов, включенных в рандомизированные исследования // Артериальная гипертензия. — 2011. — № 1 (15). — С. 43-44.

6. Bastiaens M.T., Zwan N.V., Verschueren G.L. et al. Three cases of pemphigus vegetans: induction by enalapril association with internal malignancy // Int J Dermatol. — 1994. — Vol. 33, № 3. — Р. 168-71.

7. Bhaskaran K., Douglas I., Evans S., van S.T., Smeeth L. Angiotensin receptor blockers and risk of cancer: cohort study among people receiving antihypertensive drugs in UK General Practice Research Database. — 2012. — BMJ 344: e2697.

8. Chin H.J., Oh S.W., Goo H.S. et al. and members of the PREMIER Group Effect of RAAS inhibition on the incidence of cancer and cancer mortality in patients with glomerulonephritis // J Korean Med Sci. — 2011. — Vol. 26, № 1. — Р. 59-66.

9. Coleman C.I., Baker W.L., Kluger J., White C.M. Antihypertensive medication and their impact on cancer incidence: a mixed treatment comparison metaanalysis of randomized controlled trials // J Hypertens — 2008. — Vol. 26, 3№ 4. — 622-9.

10. Сооре G. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UK Prospective Diabetes Study Group // BMJ 1998. — Vol. 317 (7160). — Р. 713-20.

11. Cruciat CM, Ohkawara B, Acebron SP et al. Requirement of prorenin receptor and vacuolar H+-ATPase-mediated acidification for Wnt signaling // Science. — 2010. — Vol. 327. — Р. 459-463.

12. Dyer A.R., Stamler J., Berkson D.M. et al. High blood+pressure: a risk factor for cancer mortality? // Lancet. — 1975. — Vol. 10, № 1. — Р. 1051-6.

13. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators // N Engl J Med— 1991. — Vol. 325, № 5. — Р. 293-302.

14. Fitzpatrick A.L., Daling J.R., Furberg C.D. et al. Use of calcium channel blockers and breast carcinoma risk in postmenopausal women // Cancer. — 1997. — Vol. 80, № 8. — Р. 1438-47.

15. Grossman E., Messerli F.H., Goldbourt U. Antihypertensive therapy and the risk of malignancies // Eur Heart J — 2001. — Vol. 22. — Р. 1343-52.

16. Hallas J., Christensen R., Andersen M., Friis S, Bjerrum L. Long term use of drugs affecting the renin-angiotensin system and the risk of cancer: a population-based case-control study // Br J Clin Pharmacol. — 2012 Jul. — Vol. 74, № 1. — Р. 180-8.

17. Huang C.C., Chan W.L., Chen Y.C., Chen T.J., Lin S.J. et al. Angiotensin II receptor blockers and risk of cancer in patients with systemic hypertension // Am J Cardiol. — 2011. — Vol. 107. — Р. 1028-1033.

18. Laurent Azoulay, Themistocles L. Assimes, Samy Suissa et al. Long-Term Use of Angiotensin Receptor Blockers and the Risk of Cancer // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, № 12. — e50893.

19. Hsiu-Haoa Lee, Yu-Tsea Tsan, Wen-Chao Ho et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors enhance the effect of cyclooxygenase inhibitors on breast cancer: a nationwide case–control study // Journal of Hypertension: December 2012. — Vol. 30. — Issue 12. — P. 2432-2439.

20. Major Outcomes in Hight-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Bloker vs Diuretic.

The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). — JAMA. — 2002. — Vol. 23, № 288. — Р. 2981-97.

21. Michels K.B., Rosner B.A., Walker A.M., Stampfer M.J., Manson J.E. et al.

Calcium channel blockers, cancer incidence, and cancer mortality in a cohort of U.S. women: the nurses' health study // Cancer Vol. — 1998. — Vol. 83. — Р. 2003-2007.

22. Pahor M., Guralnik J., Ferrucci L. Calcium channel blockade and incidence of cancer in aged populations // Lancet. — 1996. — Vol. 348. — Р. 493-7.

23. Pasternak B., Svanstrom H., Callreus T., Melbye M., Hviid A. Use of angiotensin receptor blockers and the risk of cancer // Circulation. — 2011. — Vol. 123. — Р. 1729-1736.

24. Pearce K.A., Furberg C.D., Psaty B.M., Kirk J. Cost+minimization and the number needed to treat in uncomplicated hypertension // Am J Hypertens. — 1998. — Vol. 11, № 5. — Р. 618-29.

25. Reddy M.K., Baskaran K., Molteni A. Inhibitors of angiotensinconverting enzyme modulate mitosis and gene expression in pancreatic cancer cells // Proc Soc Exp Biol Med 1995. — Vol. 210, № 3. — Р. 221-6.

26. Rosenthal T., Gavras I. Angiotensin inhibition and malignancies: a review // J Hum Hypertens. — 2009. — Vol. 23. — Р. 623-35.

27. Sipahi I., Debanne S.M., Rowland D.Y. et al. Angiotensin+receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet Oncol. — 2010. — Vol. 11. — Р. 627-36.

28. Tenenbaum A., Motro M., Jonas M., Fisman E.Z., Grossman E. et al. Is diuretic therapy associated with an increased risk of colon cancer? // Am J Med. — 2001. — Vol. 110. — Р. 143-145.

29. Yoon C., Yang H.S., Jeon I., Chang Y., Park S.M. (2011) Use of angiotensin-converting-enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blockers and cancer risk: a meta-analysis of observational studies. CMAJ 183: e1073-e1084.

30. Zavanella T., Radaelli G., Girotti P. et al. Evaluation of the tumor-promoting activity of two beta-adrenoreceptor blocking agents, propranolol and atenolol, in liver of Fischer 344 rats // Carcinogenesis. — 1994. — Vol. 15, № 11. — Р. 2531-9.

WWW.MFVT.ru кардиология

34

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 616.3-008:616.12-008.331.1

Мембранные нарушения как основа дислипидемии и артериальной гипертонии ХАН МУТАСИМ БИЛЛАХ, Н.Р. ХАСАНОВ, В.Н. ОСЛОПОВ, Д.Н. ЧУГУНОВА Казанский государственный медицинский университет

Хан Мутасим Биллах аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 тел. 8-987-290-60-21, e-mail: ybzp@mail.ru

Артериальная гипертония часто сочетается с дислипидемией. А.Л. Мясников рассматривал атеросклероз и гипертоническую болезнь в качестве двух клинико-анатомических проявлений одной болезни. Общей патогенетической основой для нарушения липидного состава плазмы крови и повышения артериального давления могут служить изменения структуры и функции клеточных мембран. Ключевые слова: дислипидемия, атеросклероз, концепция мембранного «дефекта», артериальная гипертония.

Membrane abnormalities as a basis of dyslipidemia and arterial hypertension KHAN MUTASIM BILLAKH, N.R. KHASANOV, V.N. OSLOPOV, D.N. CHUGUNOVA Kazan State Medical University Hypertension is often associated with dyslipidemia. A.L. Myasnikov considered atherosclerosis and hypertensive disease as two clinical and anatomical manifestations of the same disease. A common pathogenic basis for violation of the lipid composition of blood plasma and increase in arterial tension may be the changes of the structure and function of cell membranes.

Key words: dyslipidemia, atherosclerosis, the concept of a membrane «defect», arterial hypertension.

Артериальная гипертония (АГ) — одно из наиболее широко распространенных, клинически и социально значимых заболеваний в мире. Количество больных АГ во многих странах мира неуклонно возрастает и в настоящее время составляет в среднем 44% от общей популяции, однако в некоторых странах этот показатель значительно выше и достигает 50% [1, 2]. В России согласно результатам федерального мониторинга 2003-2010 годов частота АГ составляет 39,7% [3]. Среди населения Республики Татарстан, по результатам исследования «ЭПОХА» (2003), частота АГ несколько ниже и составляет 32,4% [4]. Одним из самых частых и опасных «спутников» АГ является нарушение липидного состава крови, которое выявляется у 40-85% больных с АГ и очень часто клинически манифестирует развитием различных форм ишемической болезни сердца (ИБС). По данным Р.Г. Оганова, до 50% летальности у больных АГ связано с развитием инфаркта миокарда и инсульта [5]. Известно, что повышение уровня холестерина у больных АГ на 1% повышает риск развития ИБС на 2% [6]. При этом не только повышенный, но высокий нормальный уровень триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ [7]. При проведении Фрэмингемского исследования было установлено, что частота ИБС у мужчин среднего возраста, арте-

кардиология

риальное давление которых превышает 160/95 мм рт. ст., в 5 раз выше, чем у мужчин с нормальным АД [8]. По другим данным, повышение АД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивает риск развития заболеваний сердца на 30% [9]. В то же время доказано негативное влияние липидных нарушений и атеросклероза на уровень артериального давления (АД). Так, при проведении исследования среди жителей Америки выяснилось, что уровень ТГ и холестерина ХС ЛПНП плазмы крови ассоциировали с наличием у них артериальной гипертензии [10]. У большинства больных АГ дислипидемия проявляется увеличением количества липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. При этом содержание ХС ЛПНП может оставаться в пределах нормы или несколько повышаться [6,11]. Наличие тесной связи атеросклероза и артериальной гипертонии продемонстрировал еще А.Л. Мясников в середине прошлого столетия. В своей монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» он отмечал: «При общей оценке проблемы взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза можно сформулировать две точки зрения. Согласно одной из них гипертоническая болезнь и атеросклероз являются двумя совершенно разными нозологическими единицами: одна (гипертония) — болезнь нервная, другая (атеросклероз) — преимуще-

‘3 (71) сентябрь 2013 г. ственно метаболическая; одна — чисто функциональная (усиление тонуса сосудов), другая — органическая (липоидоз, бляшки). Частое сочетание этих двух различных заболеваний обусловлено некоторыми общими для обеих форм этиологическими и патогенетическими факторами. Оба заболевания взаимно влияют друг на друга. Практически мы встречаемся и с чистыми случаями обоих заболеваний, и со случаями комбинированными, с преобладанием то одного, то другого заболевания. Словом, это две разные, но взаимовлияющие болезни. Другая точка зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза может быть сформулирована так: существует единая болезнь, которая проявляется в одних случаях клинико–анатомическим синдромом гипертонии, в других случаях — клинико-анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем и другим болезненным процессом одновременно» [12]. Таким образом, уже давно известно, что АГ и нарушения липидного спектра с развитием атеросклероза представляют собой как бы «две стороны медали», однако вопрос о взаимосвязи и возможной общности патогенетических механизмов развития этих заболеваний во многом остается неясным, несмотря на его интенсивное изучение на протяжении последних лет. Как известно, АГ представляет собой многофакторное заболевание [13, 14]. В 1987 году Ю.В. Постновым было выдвинуто положение о том, что это заболевание должно рассматриваться не как болезнь регуляции, а как мера компенсации, как та «дань», которую «платит» организм за возможность самого своего существования при наличии мембранных нарушений [15]. Согласно мембраной теории развития АГ истоки первичной гипертензии восходят к распространенным изменениям структуры и функции клеточных мембран, проявляющимся в нарушении трансмембранного транспорта моновалентных катионов в клетках как возбудимого, так и невозбудимого типов [15]. Необходимо отметить, что липиды составляют до 45% массы мембран, а холестерин является одним из основных мембранных липидов. В работе О.В. Курята (2002), посвященной мембранным и гуморальным механизмам развития АГ, выделяются два варианта изменений структурно-функционального состояния мембран и гормонального профиля. Для первого из них характерно снижение активности Nа+, К+-АТФазы, увеличение содержания фракции интегрального белка полосы 3, плотности взаимосвязи между компонентами, участвующими в фиксации цитоскелет-мембрана, рост фракции триглицеридов в липидном биослое и уменьшение прогестерона в сыворотке. Для второго характерно повышение активности Na+, K+ATФазы, уровня фракции холестерина в мембране, снижение антиоксидантной защиты и усиление перекисного окисления липидов [16]. По другим данным, также подтверждается то, что при длительном течении АГ возникает активация свободнорадикальных окислительных процессов и развитие оксидантного стресса [17], что приводит к возникновению еще более выраженных проатерогенных нарушений липидного обмена — усиленному накоплению холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличению содержания общего холестерина крови и повышению атерогенности сыворотки крови [18]. Ю.В. Постнов в рамках концепции мембранного «дефекта», являющегося, по его мнению, первопричиной развития первичной артериальной гипертензии, инсулинорезистентности и других болезней «дезадаптации» [15], также указывает на генетически детерминированные нарушения в работе мембранных переносчиков (Na+-Na+-, Na+-K+-, Ca2+-переносчики, Са2+-АТФаза). На начальных этапах исследования Ю.В. Постнов выявлял мембранные нарушения по увеличению скорости

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

35

обмена Na через клеточную мембрану посредством изотопов натрия Na23/Na23 [15]. После замены изотопной технологии на биохимическую — методику определения скорости Na+-Li+-противотранспорта (НЛП) в мембране эритроцита M. Canessa (1980) [19], Ю.В. Постнов предложил считать маркером мембранных нарушений скорость Na+-Li+-противотранспорта более 390 микромолей Li на 1 литр клеток в час [15]. M. Canessa с соавторами также выдвигали предположения о возможных изменениях скорости НЛП при АГ [19]. В дальнейшем было показано, что скорость НЛП в мембране эритроцита является устойчивым промежуточным фенотипом, связывающим гены, влияющие на уровень АД, и конечный фенотип — АГ [20, 21]. При построении кривых распределения величин скорости НЛП в мембране эритроцита как у больных гипертонической болезнью, так и у здоровых имело место негауссовское распределение данного признака. Для более точного анализа полученных данных, был применен квантильный (квартильный) метод распределения величин скорости НЛП в мембране эритроцита, который предполагал формирование 4-х равных площадей под кривой распределения признака. В.Н. Ослоповым в 1995 году были определены границы квартилей популяционного распределения величин скорости НЛП в мембране эритроцита в микромолях Li на 1 литр клеток в час [22]. В результате генетически детерминированного нарушения трансмембранного ионотранспорта возникают сбои в регуляции концентрации свободного цитоплазматического кальция и изменение преобразования энергии в митохондриях с уменьшением продукции АТФ, что в свою очередь запускает каскад ферментативных реакций в системах и механизмах регуляции АД, направленных на адаптацию («ресетинг») к повышенной концентрации кальция цитоплазмы [23-26]. Одним из эффектов повышения уровня цитоплазматического кальция является активация апоптоза. При этом могут быть задействованы следующие механизмы инициации апоптоза: повреждение цитоскелета, выполняющего роль якоря между плазматической мембраной и внутренним содержимым клетки, активация кальцийчувствительной эндонуклеазы, ответственной за интернуклеосомальную фрагментацию ДНК [27], активация прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме [28, 29]. Не менее важную роль в активации процессов апоптоза играет снижение уровня АТФ [27]. Механизм этого явления еще окончательно не изучен, однако существует гипотеза о том, что в связи недостатком энергии АТФ нарушается репарация ДНК, что в конечном итоге приводит к активации p53 и инициации апоптоза. Таким образом, нарушение структуры и функции клеточных мембран, имеющее место при АГ [30, 15, 19, 22, 23-26], может играть важную роль в развитии поражения органов-мишеней, ремоделирования сердечно-сосудистой системы, нарушения липидного профиля и в формировании атеросклеротического поражения стенки сосудов [30]. В недавнем исследовании было обнаружено значительное повышение скорости НЛП у больных АГ с гиперхолестеринемией. При этом скорость НЛП в мембране эритроцита коррелировала с индексом массы тела, уровнем систолического и диастолического АД, уровнем холестерина, триглицеридов, аполипопротеина В, ХС ЛПНП и мочевой кислоты [31]. Однако в более раннем исследовании получены противоположные результаты: ассоциации повышенного уровня внутриклеточного кальция и скорости НЛП с развитием коронарной болезни сердца у гипертоников не обнаружено [32]. M.Н. Trevisan и соавторы обнаружили, что повышенная скорость НЛП связана с эссенциальной гипертензией,

кардиология

36

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

но не связана с уровнем липидов плазмы крови [33]. В других работах было показано наличие мембранных нарушений, определяемых по высокой скорости НЛП, у пациентов с дислипидемией без сопутствующией АГ. Так, при анализе нарушений липидного спектра крови «в зависимости от скорости НЛП» у здоровых испытуемых и больных АГ было выявлено, что дислипидемия связана со скоростью НЛП независимо от наличия гипертонии [34]. В работе Л.И. Мавриной (2003) у русско-татарской популяции было обнаружено неравномерное распределение уровня холестерина, ХС ЛПВП и индекса атерогенности в квартилях скорости НЛП с максимумом атерогенности в I и IV квартилях скорости НЛП [35]. При обследовании 2009 испытуемых в возрасте от 3 до 89 лет, жителей штата Юта (США), была обнаружена ассоциация уровня ТГ, ХС ЛПВП со скоростью НЛП. При проведении многофакторного анализа у 671 здорового ребенка скорость НЛП в мембране эритроцита также оказалась положительно связана с уровнем ХС ЛПНП [10]. В более ранних исследованиях была обнаружена положительная корреляция скорости НЛП с триглицеридами [36, 37] и ХС ЛПНП [38].

Таким образом, данные касающиеся возникновения нарушений липидного профиля у больных с АГ в контексте ассоциативности с мембранными нарушениями, немногочисленны и достаточно противоречивы. Тем не менее уже практически не вызывает сомнений, что нарушение структуры и функции клеточных мембран, имеющее место при артериальной гипертензии играет одну из важнейших, а возможно, и определяющую роль в развитии нарушений липидного профиля, формировании атеросклеротического поражения стенки сосудов, поражении органов-мишеней и ремоделировании сердечно-сосудистой системы [30]. Актуальным представляется дальнейшее изучение этого вопроса с целью определения роли мембранной патологии в развитии дислипидемий и формировании атеросклеротического поражения сосудистой стенки у больных с АГ и без нее. Вполне вероятно, что мембранные нарушения в совокупности с активацией процессов апоптоза представляют собой тот общий патогенетический механизм, который позволит судить об артериальной гипертензии и атеросклерозе как о единой болезни, как еще в середине прошлого столетия предполагал А.Л. Мясников.

ЛИТЕРАТУРА 1. Cинькова Г.М. Эпидемиология артериальной гипертензии // Сибирский мед. журнал. — 2007. — № 8. — С. 5-10.

2. Kearney P., Whelton M., Reynolds K., et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review // J. of Hypertens. — 2004. — Vol. 22. — P. 11-19.

3. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — № 1. — С. 9-13.

4. Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Распространенность артериальной гипертонии в европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА // Кардиология. — 2004. — № 11. — С. 50-53.

5. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики // Профилактическая медицина. — 2009. — № 6. — С. 3-7.

6. Balantyne C. et al. Lipids and CVD management: towards a global consensus // Eur. Heart J. — 2005. — № 26. — P. 2224-2231.

7. Rubies-Prat J., Ordóñez-Llanos J., Martin S. et al. Low-density lipoprotein particle size, triglyceride-rich lipoproteins, and glucose tolerance in non-diabetic men with essential hypertension // Clin Exp Hypertens. — 2001. — № 6. — Р. 489-500.

8. D’Agostino R.B., Grundy S., Sullivan L.M., Wilson P. CHD Risk Prediction Group. Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation // JAMA. — 2001. — № 286. — Р. 180-187.

9. Яблучанский Н.И., Макиенко Н.В. Атеросклероз и артериальная гипертензия: две болезни — одна стратегия. В помощь практическому врачу. — Харьков, 2011. — 203 с.

10. Williams R.R., Hunt S.C., Kuida H., Smith J.B., Ash K.O. Sodium-lithium countertransport in erythrocytes of hypertension prone families in Utah. Associations of three erythrocyte cation transport systems with plasma lipids in Utah subjects // Hypertension. — 1986. — № 81. — Р. 30-36.

11 Чазова И.Е. и соавт. Лечение дислипидемий у больных с артериальной гипертонией // Тер. архив. — 2007. — № 4. — С. 53-57.

12. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. — Москва: Медгиз, 1965. — 615 с.

13. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения. — М.: Ньюдиамед, 2006. — 254 с.

14. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. — М.: Медгиз, 1950. — 459 с.

15. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. — М.: Медицина, 1987. — 192 с.

16. Курята А.В. Взаимосвязь состояния мембран эритроцитов с вариантами гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Архив клинической и экспериментальной медицины. — 2002. — № 3. — С.

352-354.

17. Топчий И.И., Горбач Т.В., Бондарь Т.Н. Взаимосвязь изменений антиоксидантной системы и метаболизма оксида азота у больных хронической болезнью почек с артериальной гипертензией // Серце і судини. — 2006. — № 1. — С. 89-94.

18. Орлова Н.Н. Активность свободнорадикальных окислительных реакций и состояние липидногообмена при гипертонической болезни // Украинский кардиологический журнал. — 2009. — № 5. — С. 56-60.

19. Canessa M., Adragna N., Solomon H., Connolly T., Tosteson D. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension // The new England journal of medicine. — 1980. — № 302. — P. 772-776.

20. Кошечкина Е.В. Генетика промежуточных фенотипов гипертонической болезни // Терапевтический архив. — 1995. — № 4. — С. 59-61.

21. Кобаль А.М. О роли скорости натрий-литиевого противотранспорта эритроцитов при артериальной гипертензии // Терапевтический архив. — 1991. — № 12. — С. 46-49.

22. Ослопов В.Н. Артериальная гипертензия и клеточная мембрана. — Казань: МедДок, 2012. — 466 с.

23. Постнов Ю.В. К патогенезу первичной гипертензии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях // Кардиология. — 1995. — № 10. — С. 4-13.

24. Орлов С.Н., Покудин Н.И., Постнов Ю.В. Са-аккумулирующая способность клеточных мембран миокарда и гладкой мускулатуры крыс со спонтанной генетической гипертензией // Кардиология. — 1980. — № 2. — С. 94-100.

25. Постнов А.Ю., Писаренко О.И., Студнева И.М., Постнов Ю.В. Спонтанная, почечная и тиреоидная гипертензия крыс: общие черты в нарушениях энергетического метаболизма тканей // Кардиология. — 2001. — № 5. — С. 50-55.

26. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. и др. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления // Кардиология. — 2008. — № 8. — С. 49-58.

27. Крюков В.Н. Механизмы и морфология повреждений мягких тканей. — Новосибирск: Наука, 2001.

28. Nakagawa Т., Zhu H., Morishima N., Li E., Xu J., Yankner B.A., and Yuan J. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta // Nature. — 2000. — № 403. — Р. 98-103.

29. Mehmet H. Apoptosis — Caspases find a new place to hide // Nature. — 2000. — № 403. — Р. 29-30.

30. Muriana F.J., Montilla C., Stiefel P., Villar J., Ruiz-Gutierrez V. The rate of transbilayer movement of erythrocyte membrane cholesterol is correlated with sodium-lithium countertransport // Life-Sci. — 1996. — № 59. — Р. 1945-1949.

31. Maria S. Kosmidou, Apostolos I. Hatzitolios. Effects of Atorvastatin on Red-blood Cell Na+/Li+-Countertransport in Hyperlipidemic Patients With and Without Hypertension // American Journal of Hypertension. — 2008. — № 21. — Р. 303-309.

32. Gruska S. Sodium/lithium countertransport and intracellular calcium concentration in patients with essential hypertension and coronary heart disease // Clinical Science. — 2003. — № 104. — Р. 323-327.

33. Trevisan M., Strazzullo F., Cappuccio F., Jossa R., Iacone I. SodiumLithium Countertransport and Blood Pressure Longitudinal Findings // Am J Hypertens. — 1996. — № 9. — P. 1132-1135.

34. Christos G. Savopoulos. P-412: Sodium-lithium countertransport activity of red blood cells (SLC) in patients with essential hypertension (EH) and dyslipidaemia (D) // Am. J. Hypertens. — 2003. — Vol. 16. — P. 186A-186A. 35. Маврина Л.И. Взаимосвязь скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита с синтропией гипертонической болезни и ишемической болезни сердца: автореф. дис. … канд. мед. наук. — 2003. — 24 с.

36. Hardman T.C., Dubrei S.W., Soni S. Relation of sodium-lithium countertransport activiti to markers of cardiovascular risk in normotensive subjects // J. Hum. Hypertens. — 1995. — № 9. — Р. 589-596.

37. Van Norren K. Relevance of Na+-Li+countertransport measurement in essential hypertension, hyperlipidaemia and diabetic nephropathy: a clinical review // Eur. J. Clin. Invest. 1998. — Vol. 28, № 5. — P. 339-352.

38. Wierzbicki A.S. Relation between sodium-lithium countertransport and hypertriglyceridemia in type V hyperlipidemia // Am. J. Hypertens. — 2001. — №14 (1). — P. 32-37.

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

37

УДК 616.12-008.331.1-092:577.1

Апоптоз при артериальной гипертензии: друг или враг? Д.Н. ЧУГУНОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, В.Ш. ХАЙБУЛЛИН Казанский государственный медицинский университет

Чугунова Диана Наилевна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней 420012, г. Казань, ул. Бутлерова 49 тел. 8-917-274-97-50, е-mail: d0129@yandex.ru

Обзор посвящен обсуждению роли апоптоза в патогенезе артериальной гипертензии. Многие авторы в развитии артериальной гипертензии отмечают не последнюю роль дисбаланса между процессами пролиферации и апоптоза в тканях сердечно-сосудистой системы. В стенке сосудов больных артериальной гипертензией наряду с повышением пролиферации гладкомышечных клеток отмечается и повышение апоптоза, что на первый взгляд кажется несколько противоречивым, поскольку апоптоз, по сложившимся в настоящее время представлениям, это запрограммированная гибель клеток, направленная на уменьшение их численности. Однако учеными был обнаружен ряд данных, которые опровергают представление об апоптозе как о «безобидном» механизме уменьшения численности клеток. Ключевые слова: артериальная гипертензия, апоптоз.

Apoptosis in arterial hypertension: a friend or an enemy?

D.N. CHUGUNOVA, V.N. OSLOPOV, V.SH. KHAYBULLIN Kazan State Medical University

Значение процессов апоптоза в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) далеко не однозначно и до сих пор окончательно не определено. Многими авторами важная роль в развитии этого заболевания отводится возникновению пролиферативных процессов в тканях сердечнососудистой системы [1, 2]. В работах Hamet P. с использованием породы спонтанно гипертензивных крыс SHR было показано, что клеточная пролиферация в сосудистой стенке может быть одним из первичных механизмов, вовлеченных в возникновение и становление АГ [3-5]. Появляющиеся при этом структурные изменения ведут к увеличению общего периферического сопротивления, что в последующем приводит к повышению артериального давления (АД) [1]. В процесс главным образом вовлекаются мелкие артерии и артериолы, относящиеся по своим функциональным свойствам к резистивным сосудам [6]. Одной из характерных особенностей сосудов такого типа явля-

This survey is devoted to the discussion of apoptosis in pathogenesis of arterial hypertension. Many authors explain the development of arterial hypertension by imbalance between the processes of proliferation and apoptosis in the tissues of the cardiovascular system. In the vascular wall of patients with arterial hypertension in addition to the rise of proliferation of smooth muscle cells was found an increase in apoptosis what at first sight seems contradictory as long as today apoptosis is deemed to be the programmed cell death aimed at reducing their number.

However, the researchers found data that deny idea of ​​apoptosis as a «harmless» mechanism of reducing the number of cells.

Key words: arterial hypertension, apoptosis.

ется преобладание в сосудистой стенке гладкомышечного слоя, благодаря которому артериолы могут активно менять величину своего просвета и, соответственно, силу сопротивления кровотоку [7]. Таким образом, от тонуса артериол зависит общее периферическое сопротивление, которое вместе с ударным объемом сердца определяет уровень артериального давления. Как известно, одним из механизмов развития АГ является стойкое увеличение общего периферического сопротивления, которое связано ремоделированием сосудов. Ремоделирование представляет собой адаптивную модификацию функции и морфологии сосудов. Морфологические изменения в сосудистой стенке развиваются за счет процессов гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток медиального слоя, в результате чего происходит уменьшение просвета сосудов и снижение их эластичности [8]. Однако стоит отметить, что наряду с повышением пролиферации гладкомышеч-

кардиология

38

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ных клеток (ГМК) в стенке сосудов у больных АГ было отмечено и повышение апоптоза [9, 10], что на первый взгляд кажется несколько противоречивым, поскольку апоптоз, по сложившимся в настоящее время представлениям, это запрограммированная гибель клеток [11, 12], направленная на уменьшение их численности. Впервые изучение этого процесса было начато в 50-е годы прошлого века в Кембриджском университете биологами Sydney Brenner, H. Robert Horvitz и John E. Sulston, которые в последующем получили Нобелевскую премию за свои открытия [13]. Сам термин «apoptosis» (греч. «листопад») был предложен несколько позже, в 1972 году Kerr и Wyllie [14]. В норме в резистивных артериях здорового взрослого человека, в отличие от больных АГ, индексы пролиферации и апоптоза ГМК невысокие [15]. У SHR-крыс по сравнению с нормотензивными животными также было показано усиление апоптоза в ГМК [16, 17]. К сожалению, на данном этапе развития науки механизмы активации процессов апоптоза ГМК сосудов у больных АГ и патофизиологический смысл этого явления до конца не изучены. Вместе с тем обнаружен ряд данных, которые опровергают представление об апоптозе как о «безобидном» механизме уменьшения численности клеток. Выяснилось, что апоптотирующие ГМК могут высвобождать как митогены (основной фактор роста фибробластов), так и провоспалительные цитокины (моноцитарный хемотаксический белок МСР-1), которые препятствуют обратному развитию гиперплазии интимы сосудов [18, 19]. Воспалительные цитокины также привлекают моноциты и макрофаги в область сосудистой стенки. Однако фагоцитоз апоптических клеток в некоторых случаях является не законченным. В частности ему препятствует присутствие в циркуляции модифицированных липопротеидов низкой плотности [20]. В процессе выполнения фагоцитарной функции с поверхности макрофагов высвобождаются солюбилизированные лиганды «смерти», такие как Fasлиганды, которые в свою очередь запускают апоптоз соседних с ними и моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, что уменьшает число «профессиональных» фагоцитов [21] и еще больше снижает эффективность фагоцитоза апоптических клеток. Описанный процесс в конечном итоге способствует прогрессии апоптоза в стенке ГМК. Существует два основных пути инициации апоптоза. Первый реализуется через систему сцепленных с мембраной белков семейства туморнекротических TNFрецепторов, к которым относятся Fas (CD 95), TNF-R1, DR-3, DR-4 и DR [22, 23]. «Рецепторы гибели» расположены на поверхности клетки и служат сенсорами внеклеточных сигналов к апоптозу. Эти сигналы подаются рецепторспецифическими лигандами, такими как, например, лиганд Fas-L. Этот белок принадлежит к семейству TNFсвязанных цитокинов и синтезируется как трансмембранная молекула, но может существовать и в солюбилизированной форме, образуемой под влиянием металлопротеаз. Взаимодействие Fas-L c родственным рецептором вызывает тримеризацию последнего и образование активных форм FADD, которые в свою очередь вызывают аутокаталитическую активацию протеолитической системы «казни» клетки — каскада каспаз [24]. Другой лиганд, способный инициировать апоптоз, TNF-a представляет собой растворимый цитокин, синтезируемый активированными Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на воспаление и инфекцию. После его связывания с TNF-рецепторами происходит практически то же самое, что и при связывании Fas-R и Fas-L, с той лишь разницей, что мобилизуется белок TRADD (TNF receptor-associated death domain) [25]. Различные рецепторы гибели клетки активируют единый для всех тканей «каскад смерти» — каспазный каскад. Эти белки существуют в цитоплазме в виде проферментов с низкой каталитической активностью, но после акти-

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. вации они играют одну из ключевых ролей в начальной и эффекторной стадиях апоптоза. Каспазы принадлежат к классу цистеиновых протеиназ, ранее известных, как ICE (interleukin-1b-converting enzyme). По своей структуре они сходны с производной гена CED-3 у нематоды C. Elegans [26, 27]. В настоящее время у человека описано 11 разновидностей каспаз. Они могут быть объединены в несколько групп по их специфичности к субстрату и функциям. Первую группу представляют «начальные» ферменты (каспазы 8, 9, 10), необходимые для начала и распространения сигнала клеточной гибели. Во вторую можно объединить аналоги CED-3 (каспазы 2, 3, 6, 7), которые вовлекаются в стремительный процесс расщепления структурных компонентов и элементов жизнеобеспечения клетки (например, PARP (поли-АДФ-рибоза-полимераза), участвующих в регуляции межгенных взаимодействий, восстановлении ДНК и ядерной мембраны. Также к этой группе относится и ряд ферментов, участвующих в ДНК-фрагментации [28]. Третья категория каспаз (1, 4, 5 и 13), именуемые ICE-подобные, могут быть вовлечены в равной степени в процесс клеточной смерти и воспаления. Подобно тромбои комплементообразованию, каскад каспаз действует по аутокаталитической схеме, приводя к значительному усилению начального сигнала к апоптозу. Этот процесс регулируется различными кофакторами (фактор-1 активации протеаз апоптоза –APAF-1), ингибиторами посттрансляционного уровня, «белок-белок» взаимодействием [29]. Второй тип активации процессов апоптоза характерен для тех клеток, в которых низкая активность каспазы-8 не является прямым пусковым фактором каспазного каскада. В этом случае требуется участие проапоптотических факторов из митохондрий клеток, таких как Bax, Bid, Bik и Bak. Конформационные изменения Вах и его олигомеризация под влиянием t’bid способствуют образованию пор для высвобождения цитохрома С. Последний, образуя комплекс с прокаспазой-9, способствует активации каспазы-9, которая в свою очередь активирует каспазу 3, что в конечном итоге приводит к дефрагментации ДНК и гибели клетки [30, 31]. Существует также антиапоптотические белки в семейства Bcl-2 (Bcl-2 и Bcl-XL), которые могут блокировать конформационные изменения белка Вах и тем самым предупреждать инициацию апоптоза ГМК [32]. Механизм запуска апоптоза в ГМК пока окончательно не уточнен. Однако кинетические особенности гибели данных клеток в ответ на введение Fas-антител и соответственно блокады Fas-рецепторов позволяют отнести их к клеткам второго типа [33]. Результаты исследований проведенных, как in vitro так и in vivo показали важную роль белков семейства bcl-2 в регуляции апоптоза ГМК. В норме ГМК имеют не высокий уровень экспрессии Bcl-2 [34]. In vivo в ГМК крыс уровень Bcl-2 минимален, но при повреждении стенки резко повышается уровень Bcl-X [35]. Vega и соавт. [18] также показали увеличение экспрессии проапоптотического белка Bax на границе интимы и медии у SHRкрыс по сравнению с нормотензивными животными и снижение уровня иммуннореактивности к Bcl-2, что говорит об увеличении индекса возможной программируемой гибели ГМК. Другими авторами напротив показано увеличение экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2 в ГМК мелких интрамиокардиальных артерий у SHR-крыс по сравнению с нормотензивными особями [36]. О снижении уровня апоптоза в ГМК сосудов SHR-крыс сви­детельствуют и результаты исследований J. Dickhout и R. Lee [37]. Схожие данные были получены и у кроликов: было выявлено замедление процессов апоптоза в ГМК сосудов при снижении иммуннореактивности к Bax, в подтверждение проапоптической роли этого белка в ГМК [38]. Аналогичные данные получены и на биопсийном материале у больных с атеросклеротическим поражением сосудов [39, 40]. По

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

39

всей видимости, активность процессов апоптоза в ГМК сосудов крыс породы SHR и нормотензивных животных, а также у больных АГ и нормотоников гетерогенна. Она зависит экспрессии про- и антиапоптотических молекул под влиянием цитокинов, продуктов межклеточного взаимодействия, контактов с соединительной тканью [41] и, возможно, генетическими особенностями. Инициация процессов апоптоза тесно связана с развитием межклеточного фиброза увеличивающего жесткость сосудистой стенки и снижающего ее податливость [42, 43], что в конечном итоге приводит к системному повышению артериального давления. Таким образом не вызывает сомнений важная роль процессов апоптоза при АГ. Однако вопрос о том лежит ли активация апоптоза в основе возникновения заболевания или скорее способствует его прогрессированию и поражению органов мишеней в настоящее время так и остается, окончательно не разрешенным. Одним из возможных путей решения этого вопроса является изучение полиморфных маркеров генов участвующих в регуляции процессов апоптоза у больных АГ. Идентифицировано большое количество генов, вовлеченных в апоптоз. Некоторые из них являются онкогенами, например, myc и bcl-2. Также к генам, участвующим в апоптозе относится ген АРТ-1 (FAS), кодирующий «рецептор смерти», гены р53, bcl-2, bax и гены кодирующие структуру каспаз [44]. Ассоциации между структурным полиморфизмом ДНК и функциональным состоянием генов уже были выявлены и в отношении некоторых генов апоптоза. К примеру, про-

дукт гена р53 — белок, содержащий аргинин в позиции 72, в большей степени индуцирует апоптоз, чем белок с пролином в той же позиции [45-47]. Сведения о подобных взаимосвязях, хотя и немногочисленные, имеются и в отношении таких генов апоптоза, как гены кодирующие структуру каспазы 8 и каспазы 9 [48]. Получены данные о том, что у больных с генетически обусловленной гипертонией происходит усиление апоптоза с возрастом. Причем оно предшествует значимым изменениям артериального давления [49]. В недавнем исследовании Хасанова Н.Р. показано, что у лиц с отягощенным семейным анамнезом по АГ и больных гипертонической болезнью (ГБ) более высокое систолическое АД и диастолическое АД ассоциировано с носительством генотипа ТС в гене апоптоз-индуцирующего фактора AIF. Полиморфные маркеры гена каспазы 9 CASP9 у больных ГБ ассоциированы с различными диапазонами (квартилями) скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. Также полиморфизм GA в гене CASP9 по данным многофакторного анализа, является одним из основных факторов формирующим прогноз антигипертензивной терапии [50, 51]. Таким образом, можно полагать, что изучение генетического полиморфизма ключевых генов апоптоза, таких как ген апоптоз-индуцирующего фактора AIF, гены р53, bcl-2, bax, каспазы 8 СASP8, каспазы 9 CASP9 и других может способствовать выяснению механизмов предрасположенности к АГ и особенностей ее патогенеза, позволит разработать новые направления профилактики и лечения у таких больных.

ЛИТЕРАТУРА 1. Folkow, B. Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow // Physiol Rev. — 1982. — № 62. — P. 347-504.

2. deBlois D. Hypertension as a cardiovascular proliferative disorder / D. deBlois, S.N. Orlov, P. Hamet // Apoptosis in Cardiac Biology. Boston/Dodrecht/ London: Kluwer Academi. — 1999. — P. 213-222.

3. Hamet P. Primary versus secondary events in hypertension / P. Hamet, J. Tremblay, S.C. Pang, S.V. Walter, Y.I. Wen // Can J Physiol Pharmacol. — 1985. — № 63. — P. 380-386.

4. HadravaV. Abnormalities in growth characteristics of aortic smooth muscle cells in spontaneously hypertensive rats / V. Hadrava, J. Tremblay, P. Hamet // Hypertension. — 1989. — № 13. — P. 589-597.

5. Saltis J. Differential regulation by transforming growth factor-beta 1 of platelet-derived growth factor-stimulated proliferation of vascular smooth muscle cells from SHR and WKY rats / J. Saltis, A. Agrotis, A. Bobik // Clin Exp Pharmacol Physiol. — 1992. — № 19. — P. 396-399.

6. Shepherd J.T. Handbook of Physiology, Section 2. The Cardiovascular System.

— Vol. III. Peripheral Circulation and Organ Blood Flow / J.T. Shepherd, F.M. Abboud (Eds.). — Bethesda. Maryland. American Physiological Society. — 1983.

7. Park J.B. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension / J.B. Park, E.L. Schiffrin // J Hypertens. — 2001. — № 19. — P. 921-930.

8. Cowley A.W. The concept of autoregulation of total blood flow and its role in hypertension / Cowley A.W., Laragh J.H. — New York: Yorke Medical Books. — 1980. — P. 184-200.

9. Hamet P. Apoptosis in target organs of hypertension / P. Hamet, L. Richard, T.V. Dam, E. Teiger, S.N. Orlov, L. Gaboury, F. Gossard // Hypertension. — 1995. — № 26. — P. 642-648.

10. Hamet P. Proliferation and apoptosis in hypertension / P. Hamet // Curr Opin Nephrol Hypertens. — 1995. — № 4. — P. 1-7.

11. Kerr J.F.R. Apoptosis / J.F.R. Kerr, C.M. Winterford, B.V. Harmon // Cancer. — 1994. — № 73. — P. 2013-2026.

12. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease / C.B. Thompson // Science. — 1995. — № 267. — P. 1456-1462.

13. Horvitz’s Nobel Lecture. Retrieved on 2006-12-17.

14. Kerr J.F.R. Apoptosis: basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J.F.R. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Curie // Br. J. Cancer. — 1972. — № 26. — P. 239-257.

15. Gordon D. Cell proliferation in human coronary arteries / D. Gordon, M.A. Reidy, E.P. Benditt, S.M. Schwartz // Proc Natl Acad Sci USA. — 1990. — № 87. — P. 4600-4604.

16. Sharifi A.M. Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats: effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagonist / A.M. Sharifi, E.L. Schiffrin // Am J Hypertens. — 1998. — № 11. — P. 1108-1116.

17. Vega F. Susceptibility to apoptosis measured by MYC, BCL-2, and BAX expression in arterioles and capillaries of adult spontaneously hypertensive rats / F. Vega, A. Panizo, J. Pardo-Mindan, J. Diez // Am J Hypertens. — 1999. — № 12. — P. 815-820.

18. Schaub F. Regulated overexpression of the Fas-associated Death Domain (FADD) protein in seeded vascular smooth muscle cells causes apoptosis followed by recruitment of macrophages / F. Schaub, S. Coats, R. Seifert et al. // Circulation. — 1998. — № 98. — P. 1-597.

19. Ganzales W. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)-nitro-Larginine-methyl ester-induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fantaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension. — 2000. — № 36. — P. 103-109.

20. Sambrano G.R. Recognition of oxidatively damaged and apoptotic cells by an oxidised low density lipoprotein receptor on mouse peritoneal macrophages: Role of membrane phosphatidylserine / G.R. Sambrano, D. Steinberg // Proc Natl Acad Sci USA. — 1995. — № 92. — P. 1396-1400.

21. Brown S.B. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induces apoptosis of bystander leukocytes / S.B. Brown, J. Savil // J. Immumunol. — 1999. — № 162. — P. 480-485.

22. Nagata S. The Fas death factor / S. Nagata, P. Golstein // Science. — 1995. — № 267. — P. 1449-1456.

23. Ashkenazi A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenazi, V. Dixit // Science. — 1998. — № 281. — P. 1305-1308.

24. Nagata S. Apoptosis by death factor / S. Nagata // Cell. — 1997. — № 88.— P. 355-365.

25. Hsu H. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation / H. Hsu, J. Xiong, D.V. Goeddel // Cell. — 1995. — № 81. — P. 495-504.

26. Ashkenazi A. Death receptors: Signaling and modulation / A. Ashkenazi, V.M. Dixit // Science. — 1998. — № 281. — P. 1305-1308.

27. Nicholson D.W. Caspases: Killer proteases / D.W. Nicholson, N.A. Thornberry // Trends Biochem Sci. — 1997. — № 22. — P. 299-306.

28. Thornberry N.A. Caspases: Enemies within // N.A. Thornberry, Y. Lazebnik // Science. — 1998. — № 281. — P. 1312-1316.

29. Greenberg A.H. Activation of apoptosis pathways by granzyme B / A.H. Greenberg // Cell Death Differ. — 1996. — № 3. — P. 269-274.

30. Huang N.J. The Trim39 ubiquitin ligase inhibits APC/CCdh1-mediated degradation of the Bax activator MOAP-1 / N.J Huang, L. Zhang, W. Tang, C. Chen, C.S. Yang et al. // J Cell Biol. — 2012. — № 197. — P. 3431. Antonsson B. The Bcl-2 protein family / B. Antonsson, J.-C. Martinou // Exp Cell Research. — 2000. — № 256. — P. 50-57.

32. Sykes T.C.F. Apoptosis in Vascular Disease / T.C.F. Sykes A.G. Morris, A.W. Bradbury, D. Mosquera // Eur J Vasc Endovasc. — 2011. — № 22. — P. 389-395.

33. McCarthy N.J. The regulation of vascular smooth muscle cell apoptosis / NJ McCarthy, MR Bennett // Cardiovasc Res. — 2000. — № 45. — P. 747-455.

34. Вennett M.R. Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vessels and coronary atherosclerotic plaques / M.R. Вennett, G.I. Evan, S.M. Schwartz // J Clin Invest. — 1995. — № 95. — P. 2266-2274.

35. Okura T. Apoptosis and Bcl-xs in the intimal thickening of balloon-injured carotid arteries / T. Okura, Y. Kitami, K. Hiwada // Clin Science. — 1999. — № 96. — P. 605-612.

36. Diez J. Altered regulation of smooth muscle cell proliferation and apoptosis in small arteries of spontaneously hypertensive rats / J. Diez, M.A. Fortuno,

кардиология

40

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

G. Zalba et al. // Eur Heart J. — 1998. — № 19. — P. 29-33.

37. Dickhout J.G. Apoptosis in the muscular arteries from young spontaneously hypertensive rats / J.G Dickhout, R.M Lee // J Hypertens. — 1999. — № 17. — P. 1413-1419.

38. Kockx M.M. Cell composition, replication, and apoptosis in atherosclerotic plaques after 6 months of cholesterol withdrawal / M.M. Kockx, G.Y. DeMeyer, N. Buyssens et al. // Circ Res. — 1998. — № 83. — P. 378-387.

39. Hayakawa Y. Apoptosis and overexpression of Bax protein and bax mRNA in smooth muscle cells within intimal hyperplasia of human radial arteries / Y. Hayakawa, G. Takemura, J. Misao et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 1999. — № 19. — P. 2066-2077.

40. Kockx MM. The role of apoptosis in vascular disease / M.M. Kockx, M.W.M. Knaapen // J Pathol. — 2000. — № 190. — P. 267-280.

41. Chan S. Heterogeneity of caspase regulation of human vascular smooth muscle cell apoptosis / S. Chan, P. Weissberg, M. Bennett // Heart. — 1998. — № 71. — P. 12.

42. Mizutani K. Biomechanical properties and chemical composition of the aorta in genetic hypertensive rats / K. Mizutani, K. Ikeda, Y. Kawai, Y. Yamori // J Hypertens 1999. — № 17. — P. 481-487.

43. Xu C. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. // J Vasc Surg. — 2001. — № 33. — P. 570-578.

44. Попова Н.А. Основы молекулярной генетики // Н.А. Попова, А.А. Юшкова, Т.Ю. Баймак // Учебное пособие. Часть 2. — Новосибирск, 2009.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

45. Bonafe M. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischaemia-induced cell death / M. Bonafe, M. Salvioli, C. Barbi et al. // Cell Death. Differ. — 2004. — № 11. — P. 962-973.

46. Dumont P. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential / P. Dumont // Nat. Genet. — 2003. — № 33 (3). — P. 357-365.

47. Sallivan A. Polymorphism in wildtype p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo / A. Sallivan, N. Syed, M. Gasco et al. // Oncogene. — 2004. — № 23. — P. 3328-3337.

48. Сизов А.В. Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда. Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук. — Санкт-Петербург, 2009.

49. Kockx M.M. The role of apoptosis in vascular disease / M.M. Kockx, M.W. Knaapen // 3J Pathol. — 2000. — № 190. — P. 267-280.

50. Slominsky P.A. Genetic markers of early development of hypertension/ P.A. Slominsky, N.R. Khasanov, V.N. Oslopov, D.R. Khasanova // Proceedings of I-st International Conference «Fundamental medicine: from scalpel toward genome, proteome and lipidome». — Kazan, 2011. — P. 115-116.

51. Хасанов Н.Р. Генотипы, ассоциированные с различной скоростью Na+/Li+-противотранспорта в мембране эритроцита / Н.Р. Хасанов, Д.Р. Хасанова, Э.М. Мухутдинова, П.А. Сломинский // Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91, № 1. — С. 7-11.

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

41

оригинальные статьи УДК 616.12-008.64:577.1

Оценка влияния генетических факторов апоптоза в развитии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии С.Д. МАЯНСКАЯ, Е.Н. БЕРЕЗИКОВА, С.Н. ШИЛОВ, А.Т. ТЕПЛЯКОВ, А.А. ПОПОВА, Л.А. ГАРАЕВА Казанский государственный медицинский университет Новосибирский государственный медицинский университет НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск

Маянская Светлана Дмитриевна доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 тел. (383) 225-39-78, е-mail: berezikova@ngs.ru

В статье представлены результаты обследования 277 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Оценивалось влияние полиморфных вариантов гена каспазы 8 (CASP8) (полиморфных локусов −652(6N)I/D и D302H) на риск развития ХСН. Аллель del и генотип del/del полиморфного локуса −652(6N)I/D проявили себя как факторы индивидуального повышенного риска развития ХСН, аллель ins и генотип ins/ins выступают в роли протективных генетических факторов развития данного заболевания у больных ИБС. Влияние генотипов полиморфного локуса D302H гена каспазы 8 на риск развития ХСН у больных ИБС не установлено. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, апоптоз, генетические детерминанты, каспаза 8.

Assessment of the impact of apoptosis genetic factors in development of the ischemic-based chronic cardiac insoufficiency S.D. MAIANSKAIA, E.N. BEREZIKOVA, S.N. SHILOV, A.T. TEPLIAKOV, A.A. POPOVA, L.A. GARAEVA Kazan State Medical University Novosibirsk State Medical University Tomsk Research Institute of Cardiology (Siberian Branch of the RAMS) The article covers results of an examination of 277 patients suffering from coronary heart disease (CHD), complicated chronic heart failure (CHF). The influence of polymorphic variants of the caspase-8 gene (CASP8) (polymorphic loci -652 (6N) I / D and D302H) on the CHF development was assessed. Allele del and genotype del/del polymorphic locus -652(6N)I/D showed themselves as factors of an individual increased risk of the CHF developing, allele ins and genotype ins/ins acts as a protective genetic factors in the development of the CHF by patients with coronary artery disease. The impact of genotypes of polymorphic loci D302H gene caspase 8 on the risk of developing CHF by patients with CHD has not been not detected.

Key words: heart failure, apoptosis, genetic determinants, caspase-8.

Прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по-прежнему остается одним из самых плохих. Примерно половина больных умирает в течение первых 4 лет с момента постановки диагноза, а в тяжелых случаях столько же пациентов умирает в течение первого года. Кроме того, ХСН является дорогим в лечении заболеванием:

расходы на ее лечение составляют 1-2% всех расходов на здравоохранение [1-4]. Эти данные делают актуальными исследования, направленные на раскрытие патогенетических звеньев формулирования и прогрессирования ХСН. В настоящее время установлено важное значение апоптоза в регуляции деятельности сердечно-сосудистой си-

кардиология

42

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стемы [5]. Гибель клеток путем апоптоза происходит при уменьшении кровоснабжения органа, например, при ишемической болезни сердца [6-8]. В 1994 г. O.H. Bing высказал гипотезу об апоптозе как ведущем патогенетическом механизме развития дилатации сердца при хронической перегрузке и привел ее экспериментальное подтверждение [9]. При ХСН, что доказано во многих исследованиях, процесс апоптоза может резко активироваться в ответ на растяжение кардиомиоцита и активацию нейрогормонов, стимулирующих реакции клеточных белков апоптоза. В этом случае мембрана клетки сохраняется целой, но происходит специфическая деградация ядра и кардиомиоцит гибнет. Такие морфологические признаки апоптоза обнаружены как в сосудах, так и в самом миокарде в ответ на воздействие гипоксии, окислительного стресса, реперфузии при ишемии миокарда, постинфарктных изменений и при развитии СН [10, 11]. Отмечена прямая зависимость между выраженностью СН и количеством погибших кардиомиоцитов. В ряде исследований показана также ответственность апоптоза за элиминацию клеток воспаления в интерстиции инфарктной зоны, гибель кардиомиоцитов в отдаленном периоде инфаркта миокарда [12]. Центральной компонентой в механизме осуществления апоптоза является протеолитическая система, включающая семейство белков, называемых каспазами [13]. Каспазы являются важнейшими медиаторами повреждения миокарда при ишемическом стрессе [14]. Ряд исследований свидетельствует об участии каспаз в процессе высвобождения цитохрома С при гипоксии и индукции апоптоза кардиомиоцитов [15-17]. В недавно проведенных работах было показано повышение уровня каспаз и фактора некроза-α в кардиомиоцитах больных с сердечной недостаточностью, в том числе и при кардиомиопатиях [18-20]. Понимание деталей процессов регуляции каспаз тесно связано с возможностью рационально манипулировать апоптозом с целью получения терапевтических выгод. Благодаря успешному развитию методов молекулярной биологии, ускоривших исследования в области генетики, в последние годы появились работы, посвященные оценке вклада генетических факторов в развитие ХСН [21]. Этому способствовало создание концепции фенотипической модуляции, базирующейся на результатах фундаментальных исследований в области генетики и клеточной биологии [22]. Учитывая современные достижения в изучении патогенеза ХСН, можно предположить влияние полиморфизмов гена, кодирующего каспазу 8 (CASP8), на развитие ХСН. Целью исследования явилась оценка влияния полиморфных вариантов гена CASP8 (полиморфных локусов −652(6N)I/D и D302H) в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза для идентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии. Материалы и методы В исследование включено 277 больных ИБС с ишемической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) 1-4 ФК по NYHA (210 мужчин и 67 женщин) в возрасте от 42 до 79 лет (средний возраст — 58±4,6 года). Группу контроля составили 136 человек, из них 63 мужчины и 73 женщин в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст — 53,6±4,8 года) без клинических проявлений ИБС и ХСН. Диагноз верифицировался на основании тщательного анализа клинических данных, а также клинико-инструментальных исследований, включавших электрокардиографию и рентгенографию грудной клетки по общепринятым методикам, эхокардиографию (ЭхоКГ), тест 6-минутной ходьбы, общее и

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. биохимическое исследование крови, общий анализ мочи. На каждого больного заполнялась специально разработанная клиническая карта. В исследование включили пациентов, состояние которых сохранялось стабильным в течение не менее двух-трех недель на постоянной базовой терапии, включавшей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов к ангиотензину II, β-адреноблокаторы, диуретики, при необходимости — антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды. У всех пациентов забирался генетический материал (буккальный эпителий) с последующим типированием аллеля гена CASP8 полиморфных локусов −652(6N) I/D и D302H. Для выделения ДНК использовали метод фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование проводилось методом ПЦР. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS 17,0 for Windows. Описание качественных данных проводилось путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных частот встречаемости признаков. Оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот встречаемости генотипов в наблюдаемой выборке закону Харди-Вайнберга проводили при помощи критерия Хи-квадрат. Попарное сравнение частот встречаемости признаков в группах проводили при помощи критерия Стьюдента для сравнения частот с поправкой Йейтса на непрерывность. Результаты Распределение частот встречаемости генотипов полиморфных локусов −652(6N)I/D и D302H гена каспазы 8 в группе больных и в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга. На основании анализа по распределению частот встречаемости генотипов гена каспазы 8 (−652(6N)I/D) у больных ХСН установлены достоверные (р<0,05) различия по сравнению с группой здоровых. Действительно, аллель del (54,0% против 43,4; р<0,05) и генотип del/del (28,9% против 19,1; р<0,05) у пациентов с ХСН преобладали над частотой встречаемости в контроле (табл. 1). Таким образом, носительство аллеля del (ОШ=1,53, 95%ДИ=1,142-2,050, p=0,004) и генотипа del/del (ОШ=2,33, 95%ДИ=1,293-4,215, p=0,005) ассоциировалось с повышенным риском развития ХСН, а частоты вариабельности аллеля ins (ОШ=0,65, 95%ДИ=0,488-0,875, p=0,004) и генотипа ins/ins (ОШ=0,43, 95%ДИ=0,2370,774, p=0,005) проявили себя как протективные факторы. Проведенный анализ не выявил достоверных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса D302H гена каспазы 8 у больных ИБС, отягощенной ХСН, и в группе контроля (табл. 2). Обсуждение В последние годы научные исследования механизмов инициации и прогрессирования ХСН направлены на оценку генетических факторов развития этого синдрома. Это перспективный подход в связи с тем, что выявляется генетический риск и прогнозируются осложнения заболевания до появления клинических проявлений [23, 24]. Взаимосвязи между структурным полиморфизмом ДНК и функциональным состоянием гена были прослежены и в отношении некоторых генов апоптоза. Так, продукт гена р53 — белок, содержащий аргинин в позиции 72, в большей степени индуцирует апоптоз, чем белок с пролином в этой позиции [25-28]. Сведения о подобных взаимосвязях, хотя и немногочисленные, имеются и в отношении таких генов апоптоза, как каспаза 8 и каспаза 9: первая из них участвует в рецепторном, а вторая — в митохондриальном пути гибели клеток. Апоптоз,

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

43

Таблица 1. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса −652(6N)I/D гена каспазы 8 в группе больных ХСН и в группе контроля Аллели Выборка

Генотипы

ins

del

ins/ins

ins/del

del/del

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Группа контроля n=136

154

56,6

118

43,4

44

32,4

66

48,5

26

19,1

Группа больных n=277

255

46,0*

299

54,0*

58

20,9*

139

50,2

80

28,9*

Примечание *— достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05 Таблица 2. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса D302H гена каспазы 8 в группе больных ХСН и в группе контроля Аллели Выборка

Генотипы

G

C

G/G

G/C

C/C

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Группа контроля n=136

226

83,1

46

16,9

93

68,4

40

29,4

3

2,2

Группа больных n=277

472

85,2

82

14,8

199

71,8

74

26,7

4

1,4

индуцированный CD95 (Fas/APO-1) и фактором некроза опухоли-α, активирует каспазу-8, обеспечивая, таким образом, прямую связь между рецепторами клеточной смерти и каспазами, т.е. каспаза-8 находится на вершине апоптозного каскада. Каспаза-8 — это белок с молекулярной массой 55 кДа, связывающий эффекторный домен смерти FADD. Ген CASP8 содержит не менее 11 экзонов, перекрывающих приблизительно 30 кб участка 2q33-34 человеческой хромосомы. В результате нашего исследования установлено, что аллель del и генотип del/del являются факторами индивидуального повышенного риска развития ХСН ишемической природы, вероятно, предопределяя механизм запуска запрограммированной гибели кардиомиоцитов в патогенезе формирования и прогрессирования ХСН, напротив, аллель ins и генотип ins/ins уменьшает риск развития ХСН, выступая в роли протективного генетического фактора развития данного заболевания у больных ИБС. В то же время по результатам нашей работы влияние аллелей полиморфного локуса D302H гена каспазы 8 на риск развития ХСН у больных ИБС не установлено. Заключение Резюмируя полученные данные, следует особо подчеркнуть, что генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе ХСН, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Все это свидетельствует о том, что исследования в данной

области являются весьма актуальными и перспективными. Изучение молекулярно-генетических механизмов развития ХСН, определение роли генетических маркеров для оценки риска развития ХСН является актуальной на­учно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения, тяжести, характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизни и выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью. ЛИТЕРАТУРА 1. Остроумова О.Д., Шорикова Е.Г., Мамаев В.И. Фармакоэкономические аспекты лечения больных с хронической сердечной недостаточностью в условиях стационара // Кардиология. — 2004. — № 2. — С. 108-111.

2. Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Хроническая сердечная недостаточность. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — С. 7-77.

3. Ho K.K.L., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study // J Am Coll Cardiol. — 1993. — Vol. 22. — Р. 6A-13A. 4. Tendera M. Epidemiology, treatment, and guidelines for the treatment of heart failure in Europe // Eur Heart J. — 2005. — Vol. 7 (Suppl. J.). — P. 5-9.

5. Eltyeb A., Graham S. Apoptosis in chronic heart failure // Cardiology. — 2007. — Vol. 114, № 3. — Р. 375-379.

6. Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Глухов А.А. Апоптоз и патология миокарда // Клиническая медицина. — 2000. — № 8. — С. 12-16.

7. Das A., Xi L., Kukreja R.C. Phosphodiesterase-5 Inhibitor Sildenafil Preconditions Adult Cardiac Myocytes against Necrosis and Apoptosis // J Biol Chem. — 2005. — Vol. 280, № 13. — Р. 12944-12955.

8. Ricci C., Pastukh V., Schaffer S.W. Involvement of the mitochondrial permeability transition pore in angiotensin II-mediated apoptosis // Eхper and Clin

кардиология

44

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Cardiologjy. — 2005. — Vol. 10, № 3. — P. 160-164.

9. Bing O.H. Hypothesis: apoptosis may be a mechanism for the transition to heart failure with chronic pressure overload // J Mol Cell Cardiol. — 1994. — Vol. 26, № 8. — Р. 943-948.

10. Halestrap A.P., Kerr P.M., Javadov S., Woodfield K. Elucidating the molecular mechanism of the permeability transition pore and its role in reperfusion injury of the heart // Biochim Biophys Acta. — 1998. — Vol. 1366. — P. 79-94.

11. Mattson M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders // Nat Rev Mol Cell Biol. — 2000. — Vol. 1, № 1. — P. 120-129.

12. Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда // Лiкарьска справка. — 2002. — № 1. — С. 21-24.

13. Фильченков А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций // Биохимия. — 2003. — Т. 68, вып. 4. — С. 453-466.

14. Holly T.A., Drincik A., Byun Y. et al. Caspase inhibition reduces myocyte cell death induced by mitochondrial ischemia and reperfusion in vivo // J Mol Cell Cardiol. — 1999. — Vol. 31. — P. 1709-1715.

15. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H. et al. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes // J Mol Cell Cardiol. — 2000. — Vol. 32. — P. 53-63.

16. Malhotra R., Brosius III F.C. Glucose uptake and glycolises reduce hypoxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes // J Biol Chem. — 1999. — Vol. 274. — P. 12567-12575.

17. Yue T.L., Ohlstein E.H., Ruffolo R.R. Jr. Apoptosis: a potential target for discovering novel therapies for cardiovascular diseases // Current opinion in chemical biology. — 1999. — Vol. 3. — P. 474-480.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

18. Bristow M.R. Tumor necrosis factor and cardiomyopathy // Circulation. — 1999. — Vol. 97. — P. 1340-1342.

19. Colucci W.S. Apoptosis in the heart // New Engl J Med. — 1996. — Vol. 335. — P. 1224-1226.

20. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosis in failing human heart // New Engl J Med. — 1997. — Vol. 336. — P. 1131-41.

21. Judge D.P., Johnson N.M., Cirino A.L., Ho C.Y. Heart failure and genomics // J Am Coll Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — P. 1106.

22. Struijker-Boudier H.A.J., Smits J.F.M., De Mey J.G.R. Pharmacology of cardiac and vascular remodeling // Annu Rev Pharmacol Toxicol. — 1995. — Vol. 35. — P. 509-539.

23. Tерещенко С.Н. Клинико-патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М. — 1998. — С. 287.

24. Bristow M.R. Why does the myocardium fail? Insights from basic science // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 8-14.

25. Dumont P., Leu J.I., Delia Pietra A.C. 3rd, George D.L., Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential // J Nat Genet. — 2003. — Vol. 33, № 3. — P. 357-365.

26. Bonafe M., Salvioli S., Barbi C. et al. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischemiainduced cell death // Cell Death Differ. — 2004. — Vol. 11. — P. 962-973.

27. Pim D., Banks L. p53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects on cell cycle progression // Int J Cancer. — 2004. — Vol. 108. — P. 196-199.

28. Sullivan A., Syed N., Gasco M. Polymorphism in wild-type p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo // Oncogene. — 2004. — Vol. 23. — P. 3328-3337.

УДК 616.124-07:616.12-008.331

Характеристика левого желудочка сердца у больных с ренопаренхиматозной артериальной гипертензией Н.Ю. БОРОВКОВА, Н.Н. БОРОВКОВ, Ю.А. ХОРЬКИНА, Л.А. БИРЮКОВА, А.И. АРШИНОВА Нижегородская государственная медицинская академия Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко

Боровкова Наталья Юрьевна доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней 603093, г. Нижний Новгород, ул. Донецкая, д. 4, кв. 130 тел. 8-910-382-20-73, е-mail: borovkov-nn@mail.ru

кардиология

Методом эходопплеркардиографии проведено исследование структурно-функциональных параметров ЛЖ сердца у 136 больных гипертонической формой ХГН. Определяли наличие гипертрофии и тип ремоделирования ЛЖ. Кроме этого, оценивали состояние его систолической и диастолической функций. Проведенное исследование показало, что у больных с ренопаренхиматозной АГ, имеющих сохранную функцию почек, начиная со 2-й степени гипертензивного синдрома, развивается гипертрофия ЛЖ. При этом у лиц со 2-й степенью АГ она формируется как концентрическая, а при 3-й степени АГ как дилатационная эксцентрическая. Одновременно с этим при 2-й и еще более при 3-й ст. АГ снижается систолическая функция ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ выявлена у всех больных с ренопаренхиматозной АГ. Ключевые слова: ренопаренхиматозная артериальная гипертензия, хронический гломерулонефрит, левый желудочек сердца.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

45

Characteristics on left ventricle of heart in patients with renoparenchymatous arterial hypertension N.YU. BOROVKOVA, N.N. BOROVKOV, YU.A. KHORKINA, L.A. BIRYUKOVA, A.I. ARSHINOVA Nizhny Novgorod State Medical Academy Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital named after N.A. Semashko By doppler echocardiography was carried out an investigation of structural and functional parameters of left ventricle of heart in 136 patients with hypertonic form of chronic glomerulonephritis.

Was determined the presence of hypertrophy and type of LV remodeling. In addition, the state of its systolic and diastolic functions were assessed. The study showed that in patients with reniparenchymatous arterial hypertension which had the survival function of kidneys starting from the second degree of hypertensive syndrome, hypertrophy of the left ventricle develops.

Herewith, patients with the second degree of arterial hypertension have this hypertrophy as concentric and with the third degree of arterial hypertension as dilated eccentric. At the same time with the second and the third degree of arterial hypertension systolic function of left ventricle is decreased. Diastolic dysfunction of left ventricle was found in all patients with reniparenchymatous arterial hypertension.

Key words: reniparenchymatous arterial hypertension, chronic glomerulonephritis, left ventricle of heart.

Подавляющее большинство исследований по изучению структурно-функциональных изменений левого желудочка (ЛЖ) сердца при артериальной гипертонии (АГ) посвящено ее эссенциальной форме (ЭГ). По мнению экспертов ВНОК, именно состояние ЛЖ может представлять объективную оценку поражения сердца как одного из органов-мишеней при АГ [1]. Наряду с этим в последние годы накапливаются данные о состоянии миокарда при симптоматической АГ у нефрологических больных. Однако они преимущественно касаются контингента больных в различных стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН) [2, 3]. При этом основное внимание обращается на гипертрофию левого желудочка сердца (ГЛЖ), которая имеет большое прогностическое значение как важнейший фактор риска нарушений сердечного ритма, сердечной недостаточности и внезапной смерти [2, 4, 5]. Частота выявления ГЛЖ при ренопаренхиматозных заболеваниях с АГ сильно варьирует — от 4-45 до 76% в случаях додиализной ХПН, при терминальной же стадии она возрастает до 92% [2, 4]. При этом чаще указывается на наличие концентрической ГЛЖ [3, 6]. Бесспорно, что АГ у больных с ХПН является ведущим фактором формирования ГЛЖ вследствие влияния перегрузки давлением и перегрузки объемом [2, 7]. Однако полагают, что значительную роль играют также уремия и анемия, их наличие и тяжесть [2, 7, 8]. Состояние ЛЖ у больных ренопаренхиматозными заболеваниями, в частности хроническим гломерулонефритом (ХГН), с АГ при сохранной функции почек практически не изучено. Имеющиеся данные приводятся лишь в качестве сравнения в исследованиях, посвященным лицам с ХПН [3, 7, 8]. Только в работе Stefanski et al., 1996 г., указывается, что уже в диапазоне высокого «нормального» АД у больных ХГН с сохранной функцией по-

чек происходит увеличение толщины межжелудочковой перегородки и нарушение диастолической релаксации ЛЖ [9]. Сведения о последней также в основном касаются лиц с ХПН при различных стадиях [2, 10]. Между тем раннее выявление структурно-функциональных нарушений ЛЖ играет значительную роль в оценке степени этих отклонений и своевременного назначения соответствующей терапии. Цель исследования — изучить структурнофункциональные особенности ЛЖ сердца у больных с ренопаренхиматозной АГ. Материал и методы Было обследовано 136 больных хроническим первичным ХГН гипертонической формой. Диагноз ХГН устанавливался на основании клинических, лабораторных, инструментальных данных, а также морфологического исследования при проведении пункционной нефробиопсии. Средний возраст больных ХГН (57 женщин и 79 мужчин) составил 39,2±14,6 года, с длительностью заболевания (время постановки диагноза) 6,9±2,7 года, синдрома АГ — 7,5±1,2 года. Степень АГ оценивали по классификации ВНОК [1]. Среди больных ХГН 24 человека имели 1-ю степень (ст.), 81 — 2-ю и 31 — 3-ю ст. АГ. В группу сравнения вошло 40 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту, полу. Все обследованные больные ХГН имели сохранную функцию почек (согласно классификации С.И. Рябова с соавт., 2000), а СКФ, рассчитанная по формуле MDRD [1], у них составляла не менее 90 мл/мин/1,73 м². Исследование структурно-функциональных показателей ЛЖ сердца проводили методом эходопплеркардиографии (ЭХОКГ) на ультразвуковом аппарате PHILIPS iE33, (Япония) датчиком с частотой 3,5 МГц из парастернальной и апикальной позиции в положении лежа на левом боку (согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, 1989).

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

46

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Определялись толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) в сантиметрах (см), величины конечных диастолического и систолического размеров левого желудочка (КДР и КСР ЛЖ, соответственно, в см). Нормальными значениями считались КДР 3,6-5,2 см, КСР 2,3-3,9 см [11]. Расчет объемов ЛЖ проводился по формуле L. Teicholtz, соответственно, диастолического и систолического (конечный диастолический объем — КДО, конечный систолический объем — КСО) в миллилитрах (мл) [12]. Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле R. Devereux и N. Reichek [13] в граммах (г). Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (в мл/м²). Рассчитывали относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ к его КДР (R.B. Devereux et al., 1984). Критериями гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) считали 2 из 3 признаков — МЖП и/или ЗСЛЖ ≥1,1 см, ММЛЖ ≥225 г, ИММЛЖ ≥124 г/м² у мужчин и 110 г/м² у женщин [1, 13]. Оценка типа ремоделирования ЛЖ проводилась по

классификации A. Ganau et al. (1992) в модификации R.B. Devereux et al. (1993) [14, 15]. Показатели систолической функции ЛЖ рассчитывались по формулам [11]. Оценка диастолической функции ЛЖ проводилась по допплеровским характеристикам трансмитрального кровотока. Определялись максимальные скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) и предсердной систолы (А) в см/с, их соотношение Е/А, время изоволюметрического расслабления (IVRT) в мс, время замедления кровотока раннего диастолического наполнения — DT в мс. Результаты исследования обработаны при помощи пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., США). Определялись средние величины (М), ошибки средней (m). Результаты представлены в виде М±m. Характер распределения оценивался при помощи критериев Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Вилкса. При нормальном распределении для определения различий между двумя группами использовался t-критерий Стьюдента. Из

Таблица 1. Структурно-функциональные параметры левого желудочка сердца у больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек, по данным ЭХОКГ, в зависимости от степени АГ и в сравнении с показателями здоровых лиц (М±m) Больные ХГН с АГ Показатель

Здоровые

степень тяжести АГ 1

2

3

ТМЖП, см

0,90±0,18

1,05±0,05* ‘

1,20±0,02^^

1,3±0,08 º º#

ТЗСЛЖ, см

0,88±0,16

1,02±0,05** ‘

1,56±0,39^^

1,29±0,04 º º

ОТС

0,41±0,01

0,42±0,01*

0,49±0,01^^

0,41±0,02#

КДР, см

4,38±0,54

4,90±0,18’’’

4,94±0,05

5,65±0,03### º º º

КСР, см

3,01±0,62

3,28±0,06’’’

3,36±0,10

4,30±0,11## º º

КДО, мл

117,26±14,00

113,10±9,99’’

115,23±4,40

156,8±1,85### º º º

КСО, мл

48,12±8,93

43,42±1,83’’’’

48,59±3,86

83,05±4,75## º º

ММЛЖ, г

181,38±38,11

218,49±24,05*’’

267,06±12,23^

383,17±17,66### º º º

ИММЛЖ, г/м²

95,24±15,64

121,08±11,62*’’’’

144,33±7,05^

238,05±28,63#### º º º º

ФВ, %

62,24±4,62

60,20±2,58 * ‘’’’

55,33±1,58^^

48,50±3,71# º º º

УО, мл

78,34±6,32

69,68±9,36

66,61±3,37^^

73,75±5,1

Е, см/с

68,20±15,42

45,20±8,18

52,55±2,56

50,50±4,73

А, см/с

46,15±11,51

55,40±2,73

59,45±2,89

66,00±8,60

Е/А

1,26±0,24

0,71±0,18†

0,78±0,05††

0,69±0,09†††

IVRT, мс

89,31±15,42

93,00±7,09’

91,10±5,27

120,00±11,56# º

DT, мс

173,44±28,15

143,20±4,48* ‘’

184,80±8,74

221,75±20,53# º

* — р<0,05; ** — р<0,01 — отличие показателей больных ХГН с 1 ст от таковых со 2-й ст. АГ; ^ — р<0,05; ^^ — р<0,01 — отличие показателей больных ХГН с АГ 2-й ст. от здоровых; # — р<0,05; ## — р<0,01; ### — р<0,001; #### — р<0,0001 — отличие показателей больных ХГН со 2-й ст. от таковых с 3-й ст. АГ; º — р<0,05; º º — р<0,01; º º º — р<0,001; º º º º — р<0,0001 — отличие показателей больных ХГН с 3-й ст. АГ от здоровых; ' — р<0,05; '' — р <0,01; ''' — р<0,001; '''' — р<0,0001 — отличие показателей больных ХГН с 1-й ст. от таковых с 3-й ст. АГ; † — р<0,01; †† — р<0,001; ††† — р<0,0001 — отличие показателей больных ХГН с АГ 1-й, 2-й, 3-й ст. от здоровых

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

47

Таблица 2. Структурно-функциональные изменения и состояние внутрисердечной гемодинамики ЛЖ сердца у больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек в зависимости от степени АГ Структурнофункциональные изменения ЛЖ ГЛЖ

снижение СФ

нарушение ДФ

Степень АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек 1

2

3

-

концентрическая

эксцентрическая с дилатацией

-

+ ↓ФВ

+ ↓Е ↑А ↓Е/А

++ ↓Е ↑А ↓Е/А ↑DT

++ ↓↓ФВ ↑КДО ↑КСО

+++ ↓Е ↑А ↓↓Е/А ↑IVRT ↑↑DT

Примечание: ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; СФ — систолическая функция; ДФ — диастолическая функция; ФВ — фракция выброса; КСО — конечный систолический объем; КДО — конечный диастолический объем; Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ; А — скорость потока в систолу предсердий; IVRT — время изоволюмического расслабления; DT — время замедления кровотока раннего диастолического наполнения непа р а мет р и ч е с ки х метод о в пр и ме н е н критерий Вилкоксона – Манна – Уитни. В качестве критерия достоверности различий принималась величина р<0,05. Исследования проводились в соответствии с положениями Хельсинской декларации. Результаты и обсуждение Проведенное исследование выявило изменения структурно-функционального состояния левого желудочка сердца у больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек в зависимости от степени тяжести синдрома АГ. Полученные результаты представлены в таблице 1. Из представленных данных видно, что ТМЖП у больных ХГН с 1-й ст. АГ не отличалась от показателя здоровых. Однако в группах больных с более тяжелой АГ (2-й и 3-й ст.) она достоверно нарастала в сравнении как со с здоровыми, так и с имеющими мягкую АГ (соответственно р<0,01; р<0,05). Схожая картина наблюдалась с показателем ТЗСЛЖ (табл. 1). Так, у больных ХГН с 1-й ст. АГ она не отличалась от показателя здоровых, но в группах больных со 2-й и 3-й ст. АГ ТЗСЛЖ нарастала в сравнении с последними (соответственно р<0,01; р<0,05). Необходимо отметить, что в случае 3-й ст. АГ как ТМЖП, так и ТЗСЛЖ достоверно не отличались от таковых значений у лиц при 2-й ст. АГ. Увеличение размеров ОТС ЛЖ у больных гипертонической формой ХГН отмечалось лишь при 2-й ст. АГ в сравнении со здоровыми (р<0,01), а также больными, имеющими 1-ю и 3-ю ст. АГ (соответственно р<0,01; р<0,05). ММЛЖ у больных ХГН при 1-й ст. АГ сохранялась в пределах показателей здоровых, достоверно возрастая при 2-й (р<0,05) и 3-й ст. АГ (р<0,001). Та же закономерность прослеживалась и с показателем ИММЛЖ, но с большей достоверностью. Из данных табл. 1 также следует, что КДР и КСР у больных ХГН не выходили за пределы показателей здоровых при 1-й и 2-й ст. АГ, однако они значительно увеличивались при 3-й ст. АГ (р<0,001). По результатам проведенного анализа можно констатировать, что у больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек, начиная со 2-й ст. АГ развивалось ремоделирование ЛЖ сердца. При 2-й ст. АГ оно

соответствовало типу концентрической гипертрофии ЛЖ, а при 3-й ст. — эксцентрической гипертрофии ЛЖ, которая являлась дилатационной (КДР >5,6 см). У больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек при 1-й ст. АГ ремоделирования ЛЖ не выявлялось. Дальнейший анализ показателей ЭХОКГ у исследуемых констатировал, что показатели систолической функции ЛЖ также отличались рядом особенностей (табл. 1). Как видно из данных таблицы, КДО и КСО среди больных ХГН с 1-й и 2-й ст. АГ оставались в пределах значений здоровых лиц. Однако при 3-й ст. АГ по сравнению с показателями больных с 1-й и 2-й ст., а также здоровых достоверно увеличивались и КСО, и КДО (соответственно р<0,01; р<0, 001; р<0,0001). Показатель центральной гемодинамики УО оказался сниженным лишь у больных ХГН с АГ 2-й ст. в сравнении со здоровыми (р<0,01). Фракция выброса (ФВ) является наиболее часто используемым показателем для оценки общей систолической функции ЛЖ. В группе больных ХГН с симптоматической АГ в целом прослеживалась достоверная тенденция к снижению ФВ в сравнении с показателями у здоровых (табл. 1). В то же время достоверное снижение ФВ было обнаружено в случае 2-й ст. АГ (в сравнении со здоровыми, р<0,01 и больными с 1-й ст. АГ, р<0,05) и 3-й ст. АГ (в сравнении со здоровыми, р<0,001, а также с больными ХГН со 2-й, р<0,05 и с 1-й ст. АГ, р<0, 0001). Таким образом, у больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек ФВ закономерно снижалась от 1-й ко 2-й ст. и далее к 3-й ст. тяжести АГ. Из изложенного можно сделать следующие выводы о состоянии систолической функции ЛЖ у больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек. АГ 1-й ст. у этих пациентов существенно не сказывается ни на величине объемов ЛЖ, ни на показателях контрактильности. Как КСО, так и КДО ЛЖ увеличиваются лишь при высокой АГ. ФВ ЛЖ снижается, начиная уже со 2-й ст. тяжести АГ. Своеобразные закономерности были выявлены при изучении состояния диастолической функции ЛЖ у указанных больных (табл. 1). Максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) не зависела от степени АГ, оставаясь на нижних границах нормы. Скорость потока в систолу предсердий (А) также не изменялась в зависимости от степени АГ, но в то же время оставалась на

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

48

верхней границе нормы. Возможно колебания диапазона показателей Е и А у больных ХГН с АГ при отсутствии нарушения функции почек в пределах параметров здоровых лиц можно связать с относительно недолгим сроком существования АГ у обследованных нами пациентов и/или отсутствием у них признаков почечной недостаточности. Однако, несмотря на отсутствие изменений вышеуказанных параметров, можно в целом говорить о нарушении диастолической функции ЛЖ у данного контингента больных. Обращает на себя внимание, что на кривых трансмитрального потока ЛЖ во всех случаях пик А превышал пик Е, а отношение Е/А оставалось низким в сравнении с показателями здоровых, особенно при высокой АГ (соответственно р<0,01; р<0,001; р<0,0001). Наиболее чувствительными параметрами для оценки диастолической функции ЛЖ, по данным литературы, считаются временные показатели — DT и IVRT [11]. Нарушение диастолической функции ЛЖ при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек (табл. 1) было подтверждено достоверным увеличением времени изоволюмического расслабления (IVRT) по мере роста тяжести АГ (при сравнении показателей больных с 1-й ст. с больными с 3-й ст. АГ, р<0,05; больных с 3-й ст. АГ со здоровыми и больными со 2-й ст. АГ, р<0,05). Аналогично с ростом артериального давления замедлялось время раннего диастолического наполнения [DT] (при сравнении показателей при 1-й ст. со 2-й и 3-й ст. АГ, соответственно р<0,05; р<0,01; 2-й и 3-й ст. АГ, р<0,05 и при 3-й ст. АГ с показателями здоровых, р<0,05). Полученные нами данные, характеризующие нарушение диастолической функции ЛЖ сердца у больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек, отражают гемодинамические нарушения, связанные со снижением расслабления ЛЖ и замедлением падения диастолического давления в нем. Результатом этого является увеличение вклада систолы левого предсердия в наполнение ЛЖ. Это четко прослеживалось по мере роста тяжести АГ. Таким образом, можно констатировать наличие диастолической дисфункции ЛЖ сердца у всех больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек. Появляясь уже при 1-й ст., она становится выраженной у больных со 2-й и тем более 3-й ст. АГ. Итоговое выражение зависимости структурнофункциональных изменений и состояния внутрисердечной гемодинамики ЛЖ сердца у больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек от степени тяжести синдрома АГ представлено в таблице 2. Таким образом, результаты проведенного исследования структурно-функциональных параметров и внутрисердеч-

    

‘3 (71) сентябрь 2013 г. ной гемодинамики ЛЖ сердца у больных с ренопаренхиматозной АГ, имеющих сохранную функцию почек, позволяют говорить о следующем. ГЛЖ развивается у больных, начиная со 2-й ст. АГ. При этом для АГ 2-й ст. характерна концентрическая ГЛЖ, а для 3-й ст. — эксцентрическая ГЛЖ с дилатацией полости ЛЖ. Снижение систолической функции ЛЖ также обнаружено у больных с 2-й ст., которое усугубляется при 3-й ст. АГ. Диастолическая дисфункция ЛЖ среди этих больных выявлена у всех. Она нарастала по мере прогрессирования тяжести синдрома АГ. ЛИТЕРАТУРА 1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр) // Кардиваскулярная терапия и профилактика. Приложение 2. — 2008. — № 6. — С. 1-32.

2. Волгина Г.В. Гипертрофия левого желудочка сердца у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — № 1(4). — С. 68-75.

3. Грачев А.В. Особенности внутрисердечной гемодинамики, ремоделирования и диастолической функции левого желудочка сердца у больных с почечно-паренхиматозными артериальными гипертониями // Нефрология. — 2001. — № 5(1). — С. 62-73.

4. Ильин А.П. Сердечно-сосудистый континуум у больных хронической почечной недостаточностью находящихся на программном гемодиализе // Сердечная недостаточность. — 2003. — № 3. — С. 31-34.

5. Foley R., Parfrey P., Harnet J. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardimyopathy // J. Am. Soc. Nephrol. — 1995. — Vol. 5. — Р. 2024-2031.

6. Шутов А.М., Кондратьева Н.И., Куликова Е.С. Влияние межсуточной вариабельности артериального давления на геометрию левого желудочка у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью // Терапевтический архив. — 2002. — № 6. — С. 42-45.

7. Шутов А.М., Кондратьева Н.И., Куликова Е.С. Ремоделирование сердца у больных с хронической почечной недостаточностью в стадии, не требующей диализа // Терапевтический архив. — 2000. — № 6. — С. 46-49.

8. Рябов С.И., Гадаев А.Г. Котовой Ю.О. Морфо-функциональные параллели при артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом // Терапевтический архив. — 1992. — № 64 (6). — С. 26-29.

9. Stefanski A., Schmidt K., Ritz E. Early increase in blood pressure and diastolic left ventricular malfunction in patients with glomerulonephritis // Kidney Int. — 1996. — Vol. 50. — Р. 1321-1326.

10. Шутов А.М., Мардер Н.Я., Хамидулина Г.А. Диагностика диастолической сердечной недостаточности у больных с хронической болезнью почек // Нефрология. — 2005. — № 9(4). — С. 30-34.

11. Фейгенбаум Х. Эхокардиография / пер. с англ. под ред. В.В. Митькова. — М., 1999. — 512 с.

12. Teichholtz L., Kreulen T., Herman M. Problems in echocardiographic — angiographic correlations in the presence or absence asynergy // Am. J. Cardiol. — 1976. — Vol. 37. — Р. 7-11.

13. Devereux R., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man Anatomic validation of the method // Circulation. — 1977. — Vol. 55. — Р. 613-618.

14. Devereux R., Facc M. Left ventricular geomertry, pathophysiology and prognosis // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — Vol. 25. — Р. 885-887.

15. Canau A., Devereux R., Roman. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essencial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. — 1992. — Vol. 196. — Р. 1550-1558.

Вниманию читателей! Темы номеров в 2013 году: Неврология. Психиатрия  Педиатрия Хирургия. Онкология  Акушерство. Гинекология. Эндокринология Кардиология Дополнительные номера: Стоматология - Офтальмология Антимикробная терапия. Пульмонология - Дерматовенерология. Косметология

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

49

УДК 616.12-7

Современные подходы к постоянной электрокардиостимуляции И.В. АБДУЛЬЯНОВ, И.И. ВАГИЗОВ Межрегиональный клинико-диагностический центр, г. Казань Казанская государственная медицинская академия

Абдульянов Ильдар Васылович врач сердечно-сосудистый хирург МКДЦ, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии 420140, г. Казань, ул. Фучика, д. 125, кв. 12 тел. 8-987-421-90-09, e-mail: ildaruna@mail.ru

В статье представлен обобщающий опыт электрокардиостимуляции в МКДЦ. Проанализирован шестилетний период имплантации ЭКС, клинические показания к имплантации, типы и виды используемых аппаратов и электродов и их клиническая значимость. Освещены основные проблемы в хирургической техники имплантации ЭКС, осложнения в процедуре, представлены пути их решения. Результаты электрокардиостимуляции обобщены в статистические показатели. Ключевые слова: электрокардиостимуляция, имплантация ЭКС.

Current approaches to permanent cardiac pacing I.V. ABDULYANOV, I.I. VAGIZOV Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan Kazan State Medical Academy The article presents a generalized experience of cardiac pacing in Interregional Clinical Diagnostic Center. Was analyzed the sixyear period of implantation of electric cardiac pacemaker, clinical indications for implantation, types and kinds of applied apparatus and electrodes and their clinical relevance. The article highlights the major problems in the surgical technique of implantation of electric cardiac pacemaker, complications of the procedure and presents their solutions. The results of cardiac pacing are summarized in statistical indicators.

Key words: cardiac pacing, implantation of electric cardiac pacemaker.

По статистическим данным каждый третий кардиологический больной в России страдает нарушениями ритма сердца, что составляет 16,7 млн человек [1]. В 2010 году в Республике Татарстан 1081 человек на 100 000 населения страдали нарушениями ритма сердца из них фибрилляцией предсердий — 34%, дисфункцию синусного узла имели 9%, атриовентрикулярную блокаду — 8% [2]. Для лечения аритмии брадисистолической формы используется имплантируемый электрокардиостимулятор выполняющий роль искусственного водителя ритма сердца. Первая имплантация постоянного электрокардиостимулятора под кожные покровы была выполнена в клинике Каролинского института в Швеции 8 октября 1958 года. Доктор Ake Senning имплантировал ЭКС Arne Larsson, который страдал синдромом Морганьи – Адамса – Стокса вследствие полной атриовентрикулярной блокады. ЭКС был на транзисторных батарейках и раз-

работан шведским ученым Rune Elmquist, работающим в фирме Siemens-Elema. Первые ЭКС на транзисторных батарейках работали недолговечно, от трех дней до 24 месяцев. Arne Larsson перенес 26 реимплантаций, пережив своего первого доктора и изобретателя, и умер в возрасте 86 лет в 2001 году [3, 4]. В России история электрокардиостимуляции началась в советское время, в 1961 году Ю. Бредикис и В. Савельев впервые имплантировали ЭКС с миокардиальными электродами больному с полной атриовентрикулярной блокадой [5]. Современные ЭКС разительно отличаются от первых кардиостимуляторов и даже от ЭКС, выпущенных пятьсемь лет назад. Работа современного ЭКС не сводится только к нанесению импульсов на миокард по «требованию», он имеет множество программируемых и автоматических функций. Современные ЭКС способны различать виды аритмий, проводить терапии по лечению фибрилляции предсердий, терапии по профилактике

кардиология

50

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

и предотвращению резкой вариабельности ритма, выполняют алгоритмы по снижению правожелудочковой стимуляции. Во многих моделях ЭКС встроены специальные датчики, которые способны обеспечивать хронотропную компетентность путем реагирования на физические нагрузки. В итоге современные ЭКС — высокотехнологичные, сложные, программируемые устройства, представляющие собой электронновычислительную машину. В настоящее время в мире за один год имплантируется около одного миллиона ЭКС, и с каждым годом количество имплантаций только возрастает. В Республике Татарстан в 2011 году был имплантирован 561 электрокардиостимулятор, что составляет примерно 151 имплантацию на один миллион населения (взрослое и детское). В РФ в 2011 году было имплантировано всего 32 317 антиаритмических устройств, что составляет на один миллион населения порядка 210 устройств, в среднем в РФ за год на 8-10% возрастает количество имплантаций [6]. С каждым годом число имплантаций антиаритмических устройств растет, но до сих пор не достигнуто количество имплантаций, которое было определено приказом Минздрава РФ еще в 1998 году: «… одним из основных методов лечения больных с нарушением ритма сердца является имплантация электрокардиостимулятора, в которой нуждается 350-400 человек на 1 млн населения» (Приказ Минздрава РФ от 07.10.98 № 293 «О совершенствовании хирургической и интервенционной помощи больным с аритмиями сердца»). Ниже представлена динамика имплантаций ЭКС в РТ с 2007 по 2011 год [6]. Рисунок 1. Динамика имплантаций антиаритмических устройств в РТ с 2007 по 2011 гг.

Как уже говорилось число имплантаций должно быть выше существующего. Должное количество имплантаций ЭКС определяется на основании мониторинга заболеваемости нарушениями ритма сердца, в частности брадикардии, результативного клинического применения ЭКС и количества имплантируемых аппаратов [7]. Конечно, наиболее достоверные и обобщающие показатели по данной проблеме исходят из стран Евросоюза и США. В Европе в 2005 году было имплантировано в среднем 800 ЭКС на один миллион населения, наиболее высокая цифра наблюдалась в Германии — 1134 имплантаций (в том числе и реимплантаций) на один миллион [7]. В США в 2005 году было выполнено 767 новых (первичных) имплантаций ЭКС на один миллион населения, а в 2009 году было первично имплантировано 235 567 аппаратов ЭКС [8]. Основными симптомами при брадиаритмии являются головокружения, слабость и потеря сознания. Когда частота сердечных сокращений резко падает или длительное время остается недостаточным (хронотропная некомпетентность), сердце перекачивает недостаточное количество крови для перфузии органов и тканей (рис. 2). В результате страдает перфузия головного

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. мозга в результате — головокружение, потеря сознания; гипоперфузия легких приводит к затрудненному дыханию; гипоперфузия миокарда — боли в груди, аритмичное сердцебиение. При потере атриовентрикулярной синхронии, при АВ блокадах, ДСУ, возникают сокращения предсердий при закрытых атриовентрикулярных клапанах, в результате появляется пульсация вен в области шеи, головная боль, кашель. Рисунок 2. Патогенез урежения частоты сердечных сокращений

Данные симптомы могут проявляться не всегда, что, по-видимому, связано с постепенным развитием патологической брадикардии у некоторой части пациентов. В МКДЦ при обращении только у 46,1% пациентов основной жалобой было потеря сознания (синкопе, обморок, приступ Морганьи – Адамса – Стокса); 35,4% пациентов имели жалобы на головокружение с четкой связью урежения пульса или аритмию; 74,5% пациентов отмечали выраженную слабость. 18,5% (163) пациентов активно жалоб не предъявляли, но у них имелась документированная брадикардия по ХМ-ЭКГ и/или ЭКГ в виде урежения пульса менее 40 ударов в минуту, асистолия более 3 секунд. При сборе анамнеза у данной категории пациентов было выявлено, что 9,6% (85) перенесли нарушение мозгового кровообращения ишемического генеза. Можно констатировать, что редкий пульс может вызвать ишемический инсульт и, следовательно, брадикардия является фактором риска развития инсульта, а асистолия является причиной внезапной аритмической смерти в 17% случаев [9]. Из всех прооперированных 14,2% (125) пациентов были госпитализированы и прооперированы по неотложным показаниям. Показания к имплантации ЭКС основываются на клинической картине и документировано подтвержденной брадикардии. Специалисты в области кардиологии, электрофизиологии сердца и электрокардиостимуляции в Северной Америке и Европе составили клинические рекомендации по применению электрокардиостимуляторов. Данные рекомендации были переведены и адаптированы в России ВНОА (Всероссийское научное общество специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции). В последних рекомендациях к I классу показаний (доказанная лечебная эффективность) отнесены следующие типы нарушения ритма сердца: АВ блокада 3-й степени, АВ блокада 2-й степени любого анатомического уровня, дисфункция синусного узла, хронотропная некомпетентность, брадисистолическая форма фибрилляции предсердий. Имеются спорные условия, определяющие показания к имплантации постоянного водителя ритма (II класс показаний — противоречивые мнения о лечебной эффективности): бессимптомная АВ блокада 2-й степени Мобитц 1, 2, АВ блокада 1-й степени с дисфункцией левого желудочка, дисфункция

‘3 (71) сентябрь 2013 г. синусного узла без симптоматики [10]. Существует также международный пятибуквенный номенклатурный код электрокардиостимуляции, обозначающий функциональные параметры работы электрокардиостимулятора. Данная структура была разработана рабочей группой Североамериканского и Британского общества стимуляции и электрофизиологии, последний пересмотр был осуществлен в 2001 году [11, 12]. В ГАУЗ МКДЦ первая имплантация электрокардиостимулятора выполнена в 2006 году девушке 27 лет с преходящей атриовентрикулярной блокадой 3-й степени. Ей был имплантирован двухкамерный электрокардиостимулятор. За семь лет аритмологической службы МКДЦ было имплантировано 891 электрокардиостимулятор.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

51

Рисунок 4. Распределение имплантации ЭКС по типам аппаратов в ГАУЗ МКДЦ в 2006-2012 гг.

Рисунок 3. Динамика имплантаций ЭКС в ГАУЗ МКДЦ с 2006 по 2012 гг.

По режимам стимуляции доля двухкамерных аппаратов (режим DDD) составила 63,4% (565 ЭКС), доля однокамерных аппаратов (режим SSI) — 36,6% (326 ЭКС). Среди имплантаций однокамерных ЭКС, аппараты с желудочковой стимуляцией, т.е. в режиме VVI составили 35,1% (313 имплантаций), аппараты с предсердной стимуляцией, в режиме AAI — 1,5% (13 имплантаций). По данным AHA и EHA распределение однокамерных и двухкамерных аппаратов должно составлять 30-40% режима SSI(VVI, AAI) и 60-70% режима DDD. Доля имплантации двухкамерных аппаратов в Европе составляет 60-70%. В РФ доля двухкамерных ЭКС составляет всего 33,7%! За последние три года соотношение режимов стимуляции практически не меняется. Что мешает российским клиникам приблизиться к передовым медицинским технологиям [13]? Результатом импланатции однокамерных ЭКС пациентам, которым необходим двухкамерный аппарат, является увеличение количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, прогрессирование функционального класса сердечной недостаточности из-за развития предсердных аритмий, снижение фракции выброса левого желудочка, диссинхронии. Двухкамерная кардиостимуляция является наиболее физиологической, так как обеспечивает пресдсердно-желудочковую синхронизацию, минимизирует необоснованную стимуляцию камер сердца, выявляет и предотвращает распространение предсердных аритмий. Режимы стимуляции и выбор типа аппарата ЭКС при разных формах брадиаритмий озвучены в национальных рекомендациях по электрокардиостимуляции.

Клиническая картина: из общего числа прооперированных пациентов 53,4% (476) были женщины, 46,6% (415) — мужчины, средний возраст был 68,8±11,4 года, самым молодым пациентом был мужчина 19 лет с врожденной преходящей АВ блокадой 3-й степени, пациентом с максимальным возрастом была женщина 94 лет с постоянной АВ блокадой 3-й степени. Наибольшее количество пациентов при первичной имплантации ЭКС были с фибрилляцией предсердий (брадисистолическая форма или синдром Фредерика), всего 233 (29,5%) имплантации ЭКС. У 1/3 пациентов данной группы причиной имплантации ЭКС явилось необходимое медикаментозное лечение (антиаритмическая терапия), вызывающее симптоматическую брадисистолию (класс I, уровень С). В структуре имплантации ЭКС из-за нарушения ритма сердца на втором месте по распространенности стоит сочетанное нарушение — дисфункция синусного узла и нарушение АВ проведения — 25,6% (202 пациента). Пациентов с АВ блокадой 3-й степени было 19,7% (156 пациентов), пациентов с АВ блокадой 2-й степени было 12,8% (101 пациент). Количество пациентов с дисфункцией синусного узла составило 12,4% (98 пациентов). В обобщающее название ДСУ включены все нарушения функционирования самого синусного узла и синоатриальные блокады. Рисунок 5. Виды нарушения ритма сердца у оперированных пациентов

кардиология

52

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Этиологией брадикардии могут явиться разнообразные причины, которые действуют на клетки водителей ритма и проводящие пути. Это нарушения кровоснабжения, необратимые склеротические и воспалительные процессы миокарда, врожденная патология, механическое повреждение проводящих путей при оперативных вмешательствах на сердце. Причинами вторичных имплантаций ЭКС (реимплантация) являются истощение батареи ЭКС; техническая дисфункция работы системы ЭКС; септические состояния — нагноение ложа ЭКС, электродный эндокардит; пролабирование аппарата ЭКС или электрода. Соотношение первичной и вторичной имплантации ЭКС составило 7,9:1. Самой распространенной этиологией при имплантации ЭКС была ишемическая болезнь сердца — 65% (577 пациентов), из них 14,7% (85) пациентов в прошлом перенесли интервенцию в виде чрескожной ангиопластики и 10,05% (58) пациентов коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. В группе «ИБС» 25 пациентов перенесли острый инфаркт миокарда с развитием стойкой автриовентиркулярной блокады 2–3-й степени, что составляет 2,8% от всех имплантаций ЭКС. У данных пациентов на четвертый день после ОИМ сохранялось внутрижелудочковое нарушение проведения с развитием АВ блокады 2–3-й степени, и они находились на временной электрокардиостимуляции. Также из 25 пациентов 21 (84%) пациенту была выполнена чрескожная реваскуляризация миокарда — стентирование инфаркт-зависимой артерии. Второй по частоте причиной имплантации ЭКС было истощение батареи ЭКС — 88 (10%) пациентам была выполнена реимплантация устройства. Ревматическое поражение сердца встречалось в 6% случаев, у данных пациентов имелся клапанный порок, не требующий активного вмешательства. Идиопатическое нарушение ритма сердца составило 5% (45 пациентов). У данных пациентов при обследовании не было выявлено коронаросклероза, ревматизма, и причина возникновения нарушения ритма и проводимости осталась неизвестной. По нашему предположению причиной развития нарушения проводимости явился фиброз и кальцификация проводящей системы, так называемая болезнь Lev and Lenegre, описанная в 1964 году Lev M. и Lenegre J. [14, 15]. Признаками болезни Lev and Lenegre являются пожилой возраст, полная АВ блокада, отсутствие анамнеза ИБС и отсутствие инструментальных данных за ИБС. Группу пациентов с идиопатическими нарушениями ритма сердца составили пациенты в возрасте 68,5±2,4 года с АВ блокадой 2–3-й степени, с постепенным усугублением внутрижелудочковой проводимости в течение 5-10 лет. Также неустановленной причиной брадикардии могут быть генетические дефекты в натриевых каналах (кардиомиоциты, клетки проводящей системы) или в if каналах (пейсмейкерные клетки в синусном узле), в результате развивается нарушение проводимости по ножкам пучка Гиса, волокнам Пуркинье или дисфункция синусного узла [16, 17]. Многим пациентам в амбулаторной сети при направлении на имплантацию ЭКС выставляется диагноз «ИБС» без клинической картины стенокардии или проведенной дифференциальной диагностики ИБС. Доля приобретенной брадикардии вследствие хирургического вмешательства составила 7,4% (66 пациентов) из всех имплантаций. Вмешательства на структуры сердца вблизи проводящей системы, длительное воздействие кардиоплегического раствора могут вызывать временный отек миокарда, временные электролитные нарушения, в результате чего возможна прехо-

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. дящая брадикардия, требующая проведения временной электрокардиостимуляции. Критериями развития злокачественной брадикардии в послеоперационном периоде после открытой операции на сердце могут быть следующие: 1. Развитие синусного ареста или АВ блокады сразу после снятия зажима с аорты.

2. Наличие в дооперационном периоде склонности к брадиаритмиям, но без показаний к имплантации ЭКС.

3. Длительное (от двух и более суток) нахождение на стимуляции с помощью временного кардиостимулятора.

4. Сохраняющаяся хронотропная некомпетентность. После операции на сердце пациентам устанавливается суточный монитор ЭКГ для выявления скрытых нарушений ритма сердца и оценки динамики в послеоперационном периоде. С 2006 по 2012 г. из 2747 оперативных вмешательств на открытом сердце 92 (3,3%) пациента имели подключение временного электрокардиостимулятора, из них только 54 (58,6%) пациентам на 2-й день был имплантирован постоянный ЭКС, 12 (13%) пациентам в ближайшем послеоперационном периоде, в среднем через 6±1,5 дней, после инструментальной оценки ритма был имплантирован ЭКС, а 26 (28,4%) пациентам имплантация постоянного ЭКС не потребовалась. Рисунок 6. Структура этиологии имплантации ЭКС

Реимплантация ЭКС выполнена 101 пациенту, что составило 11,3% от всех имплантаций. При вторичной имплантации ЭКС основной причиной было истощение батареи ЭКС — 87,1% (88 имплантаций ЭКС). Как правило, эксплантировались однокамерные ЭКС с униполярным коннектором, в половина случаев приходилось реимплантировать двухкамерные системы, потому что у данных пациентов не было постоянной формы фибрилляции предсердий. Восьми пациентам был имплантирован ЭКС ИМЗ «Байкал — 332, 5,2», с униполярным коннектором. Рисунок 7. Причины реимплантций ЭКС

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

53

Существует два типа электродов для эндокардиальной имплантации — электроды с пассивной и активной фиксацией. При имплантации системы кардиостимуляции в последние два года мы отдаем предпочтение электродам с активной фиксацией, в виду возможного выполнения селективной имплантации электрода в выводной тракт правого желудочка или межжелудочковую перегородку. В результате происходит физиологическое распространение возбуждения миокарда — от межжелудочковой перегородки далее, охватывая почти одновременно, правый и левый желудочек. Известно, что длительная стимуляция верхушки правого желудочка вызывает электромеханическую диссинхронию с вытекающими из этого негативными последствиями для сердца и, как результат, прогрессирование ХСН, увеличение количества госпитализаций в клинику, развитие ФП (исследования MOST, Danish, DAVID и другие). Всего имплантировано 1456 электродов, из них 859 (59%) составили электроды с пассивной фиксацией и 597(41%) электроды с активной фиксацией типа «буравчик». Из 878 имплантаций желудочковых электродов 170 (19,4%) электродов с активной фиксацией имплантировались в выводной тракт правого желудочка или межжелудочковую перегородку. Имплантация электродов в альтернативные позиции подтверждалась не только рентгеноскопическим способом во время процедуры, оценкой комплекса QRS на мониторе и по ЭКГ (рис. 8), но и в послеоперационном периоде проведением трансторокального ЭХОКГ с избирательной визуализацией фиксации электрода, а также РКТ сердца (рис. 9).

В настоящее время на рынке представлено большое количество импортных и отечественных ЭКС. Нами было имплантированы 651 (73,1%) отечественный аппарат и 240 (26,9%) импортных аппаратов (рис. 10). В ГАУЗ МКДЦ последние два года имплантируется ЭКС только с частотной адаптацией. Всего было имплантировано 384 (43,1%) аппарата с частотно-адаптивной функцией и 507 (56,9%) — без датчиков частотной адаптации.

Рисунок 8. ЭКГ пациента с имплантированным желудочковым электродом в выводной тракт ПЖ, длительность QRS 80 мс

Возраст пациентов всегда был важным фактором для врачей при определении потребности в хронотропной поддержке, для обоснования имплантации ЭКС с частотноадаптивной функцией. Принято считать, что пожилые пациенты имеют меньше шансов использовать свои хронотропные возможности сердца, однако частота сердечных сокращений для тех, кто старше 65 лет, соответствует частоте сокращений сердца тех, кому менее 65 лет. Нет существенных различий в суточном распределении сердечного ритма между младшими и старшими категориями людей в повседневной деятельности [18]. Поэтому, на наш взгляд, все ЭКС должны иметь частотно-адаптивную функцию, но возникает вопрос о возможности адекватного функционирования датчика. Наиболее приемлемым является наличие двух датчиков, к примеру — акселерометр и датчик определения минутной вентиляции легких. В результате более точно идет подбор частоты и нивелируется срабатывания акселерометра, например, при переднезаднем ускорении, которое не связанно с физической нагрузкойЗа весь период имплантации ЭКС послеоперационные осложнения составили 6,7% (60). По расчетным данным, на основании ежегодной встречаемости осложнений, в среднем в год возможно 10 осложнений, в 2012 году их было всего 5 (3,8%). В осложнения мы не отнесли неадекватно программированный аппарат ЭКС, не соответствующее настроенные алгоритмы и программные значения при изменившемся клиническом статусе пациента, что является меняющимися показателями и устранимо при повторном программировании. Наиболее часто встречающимся осложнением является дислокация электрода. Дислокация возникала у электродов с пассивной фиксацией, и в 100% случаях это были желудочковые электроды, она происходила в ближайшем послеоперационном периоде, в среднем через 2,7±1,2 дней, все пациенты были повторно прооперированы — реимплантация желудочкового электрода. С появлением электродов с активной фиксацией появилось новое осложнение — перфорация электродом каме-

Рисунок 9. РКТ грудной клетки. Электрод в средней трети МЖП

Рисунок 10. Имплантация ЭКС по фирмам-производителям

кардиология

54

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 1. Послеоперационные осложнения после имплантации ЭКС Названия осложнений

абс. числа

%

Нагноение ложа ЭКС

8

13,8%

Гематома ложа ЭКС

8

13,8%

Перфорация электрода камер сердца

12

20,7%

Повышение порога стимуляции

7

12,1%

Дисфункция ЭКС

1

1,7%

Пневмоторакс

10

17,2%

Дислокация электрода

12

20,7%

Тромбофлебит

2

3,3%

Всего

60

100%

ры сердца. Во всех 12 случаях была перфорация правого желудочка, из них двум пациентам потребовалось срочное хирургическое вмешательство из-за развития тампонады сердца. В 10 случаях при инструментальном обследовании жизни угрожающего кровотечения не было, и все действия сводились к установке нового электрода в правый желудочек, старый электрод «консервировался» без попытки удаления. Из всех имплантированных электродов с активной фиксацией перфорация правого желудочка встретилась в 2% случаев. Нами не было встречено случаев перфорации пассивными электродами камер сердца и перфорация активными электродами правого предсердия. Нагноение и гематома ложа ЭКС наблюдались в равных случаях — 13,8%, это связанно с неадекватным гемостазом и длительностью операции, в последние два года данные осложнения не встречались. Пневмоторакс наблюдали в 17,2% случаев, вследствие пункции левой подключичной вены. В четырех случаях потребовалось активное вмешательство — пунктирование плевральной полости для эвакуации воз­ духа. Повышение порога стимуляции в равных количествах встречалось как у электродов с пассивной фиксацией, так и с активной фиксацией, во всех случаях по желудочковому каналу; стоит заметить, что все электроды были со стероидным покрытием. В среднем повышение порога стимуляции наступало через 16,7±4,5 дней. После повышения порога стимуляции всем производилось увеличение амплитуды в 1,5-2 раза от первоначально установленного значения. Уровень послеоперационной летальности за шесть лет составил 0,2% (2 пациента): оба пациента скончались из-за острого развития инфаркта миокарда. В нашей клинике перед имплантацией ЭКС проводятся стандартные инструментально-лабораторные исследования: ЭКГ, ХМ-ЭКГ, общий клинический анализ крови и мочи, гемостазиограмма, электролиты, трансторокальное ЭХОКГ, при подозрении на тромб в ЛП проводится ЧП-ЭХОКГ. В день операции для профилактики гнойно-воспалительных процессов назначаются антибиотики. В случае приема пациентом антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) или антитромбоцитарных препаратов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель) отмену данных препаратов мы не производим. При адекватном гемостазе операционной раны развития кровотечений и гематом в интраоперационный или послеоперационный период не происходит.

кардиология

В послеоперационном периоде всем пациентам проводится ежедневный ЭКГ контроль, ХМ-ЭКГ, трансторокальное ЭХОКГ с описанием места фиксации электродов, рентгенография грудной клетки. Все аппараты ЭКС на второй день после операции перепрограммируются. Пребывание пациента в стационаре после операции составило 4,4±1,7 койко-дней. В послеоперационном периоде контрольные осмотры пациентов проводятся через 1, 3 и 6 месяцев с данными ХМ-ЭКГ, и ЭХОКГ на шестой месяц наблюдения, далее один раз в год. Заключение На сегодняшний день не вызывает сомнения, что единственным способом лечения брадикардии является имплантация электрокардиостимулятора, нет лекарственных препаратов, которые бы клинически доказано на длительное время увеличивали ЧСС. При накоплении мирового клинического опыта по имплантации антиаритмических устройств в дальнейшем показания к применению постоянной электрокардиостимуляции будут расширяться. В РТ с увеличением доступности населения в оказании высокотехнологической аритмологической помощи количество имплантаций ЭКС будет только нарастать. Кардиологи все больше обращаются за помощью к интервенционному лечению брадикардии, особенно при лечении пациентов с фибрилляцией предсердий, когда отмечается урежение пульса на фоне приема антиаритмических препаратов. Но, несмотря на большой прорыв в кардиостимуляции и большой клинический опыт, имеются много неясных вопросов и нерешенных проблем.

1. Выявление нарушения ритма сердца. Несмотря на амбулаторное наблюдение пациентов с урежением пульса или при подозрении на нарушения ритма сердца стандартные исследования не всегда выявляют документированной значимой брадикардии, потому что диагностическая ценность ХМ-ЭКГ и ЭКГ в выявлении аритмий сердца составляет всего от 2 до 10%, и в итоге этиология потери сознания в 40% случаев становится неизвестной [19, 20, 21]. Поэтому необходимо проведение активных действий — диагностический скрининг, инвазивное ЭФИ исследование, имплантация петлевых регистраторов, направление пациентов на консультацию в центры электрокардиостимуляции.

2. Определение показаний к имплантации ЭКС. Несмотря на существующие полноценные рекомендации до сих пор многие практикующие врачи неадекватно выставляют показания к имплантации ЭКС, особенно это выявляется в сельской местности. Поэтому необходимо просвещение врачей в области показаний к имплантации ЭКС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

3. Выбор типов аппаратов и электродов. В настоящее время отмечается низкий удельный вес двухкамерных аппаратов, несмотря на наличие четких показаний к их применению. Меньшее применение двухкамерных аппаратов связано не столько с дороговизной аппарата, а сколько с мнением хирурга о более сложной процедуре имплантации. Для улучшения терапии кардиостимуляции распространения возбуждения в миокарде должно быть физиологическим, для этого необходимо использовать электроды с активной фиксацией, что б селективно их имплантировать.

4. Ведение пациентов после имплантации. Имеются необоснованные направления пациентов в кардиохирургические и аритмологические центры после имплантации ввиду выявленных участковыми врачами у пациентов якобы нарушений работы ЭКС, хотя сами пациенты не имеют никаких жалоб [22]. Часто выявленные паузы при ХМ-ЭКГ или ЭКГ идентифицируются как дисфункция работы ЭКС, хотя это является выполнением аппаратом своих алгоритмов. Многие врачи после установки ЭКС пациенту «забывают» о необходимой дальнейшей лекарственной терапии основных заболеваний, стоит напомнить, что имплантация ЭКС не заменяет необходимую лекарственную терапию. При возникновении неудовлетворительного лекарственного лечения пациентов, врачи убеждают себя и пациента о дисфункции аппарата ЭКС. Причиной тому является отсутствие базовых знаний врачей и отсутствие профессионального обучения в области кардиостимуляции, и также связано с малой информированностью о современных возможностях ЭКС. Необходимо проведение обучения врачей стационаров и амбулаторно-поликлинической сети по ведению пациентов с имплантированными антиаритмическими устройствами. Необходимо создание на базе имплантационных центров специальных кабинетов, где врач-кардиолог со знаниями программирования антиаритмических аппаратов будет вести прием пациентов с имплантированными ЭКС, КВД, СРТ. Решение вышеперечисленных задач позволит увеличить количество имплантаций ЭКС, улучшить оказание лечебной помощи пациентам, позволит выполнять лечение на амбулаторном этапе, снизить количество госпитализаций в стационар и тем самым улучшить социальную адаптацию пациентов и снижение их инвалидизации. ЛИТЕРАТУРА 1. Шальнова С.А., Кнради А.О., Карпов Ю.А., Концевая А.В. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах РФ, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический журнал. — 2012. — № 5 — С. 6-11.

55

2. http://www.mednet.ru/ru/statistika/zabolevaemost-naseleniya/zabolevaemost-vsego-naseleniya.html 3. Chardack W.D., Gage A.A., Creatbatch W. Correction of complete heart block by a self-contained and subcutaneously implanted pacemaker: clinical experience with 15 patient // J Thorac Cardiovasc Surg. — 1961. — Vol. 42. — P. 814.

4. Elmquist, R., Senning A. Implantable pacemaker for the heart / in: Smyth, CN. Medical Electronics: Proceedings of the Second International Conference on Medical Electronics, Paris, June. — 1959.

5. Терешкур Т.В., Камшилова О.Л., Гордеев Е.А. Электрокардиостимуляция в клинической практике. — СПб: Инкарт, 2002. — 160 с.

6. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия-2011. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. — М., НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2012. — 196 с.

7. Mond H.G., Proclemer A. The 11th World Survey of Cardiac Pacing and Implantable Cardioverter-Defibrillators: Calendar Year 2009-A World Society of Arrhythmia’s Project // Pacing Clin Electrophysiol. — 2011. — Vol. 34, № 8. — P. 1013-1027.

8. Hugo Ector, Panos Vardas Current use of pacemakers, implantable cardioverter defibrillators, and resynchronization devices: data from the registry of the European Heart Rhythm Association // European Heart Journal Supplements. — 2007. — Vol. 9 (Supplement I). — P. 144-149.

9. Bayes de Luna A., Coumel P., Leclerq J.F. Ambulatory sudden cardiac death: mechanisms of production of fatal arrhythmia on the basis of data from 157 cases // Am Heart J. — 1989. — Vol. 117. — P. 151-159.

10. Бокерия Л.А., Оганов Р.Г., Ревишвили А.Ш. и др. Клинические рекомендации ВНОА по проведению электрофизиологических исследований, катетерной аблации и применению имплантируемых антиаритмических устройств // Новая редакция-2011. — Всероссийское научное общество специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции.

11. Bernstein A.D., Camm R., Fletcher A.J. et al. The NASPE/BPEG generic pacemaker code for antibradyarrhythmia and adaptive-rate pacing and antitachyarrhythmia devices // PACE. — 1987. — Vol. 10. — P. 794.

12. Bernstein A.D., Irwin M.E., Fletcher R.D. et al. The Revised NASPE/ BPEG Generic Code for Antibradycardia, Adaptive-Rate, and Multisite Pacing // PACE. — 2002. — № 25(2). — P. 260-264.

13. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Дубровский И.А. Состояние электрокардиостимуляции в России в 2010 году // Вестник аритмологии. — 2012. — № 68. — С. 77-80.

14. Lenegre J. Etiology and pathology of bilateral bundle branch block in relation to complete heart block // Prog Cardiovasc Dis. — 1964. — Vol. 6. — P. 409-444.

15. Lev M. Anatomic basis for atrioventricular block // Am J Med. — 1964. — Vol. 37. — P. 742-728.

16. Arthur A. M. Wilde, Connie R Bezzina Genetics of cardiac arrhythmias // Heart. — 2005. — № 91(10). — P. 1352-1358.

17. Mohler P.J., Rivolta I., Napolitano C., LeMaillet G., Lambert S.,. Priori S.G, Bennett V. Nav1.5 E1053K mutation causing Brugada syndrome blocks binding to ankyrin-G and expression of Nav1.5 on the surface of cardiomyocytes // Proc.

Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 2004. — № 101(50). — P. 17533-17538.

18. Mianulli M. et al. Do elderly pacemaker patients need rate adaptation — Implications of daily heart rate behavior in normal adults // PACE. — 1996. — Vol. 19. — P. 681.

19. Krahn A.D., Klein G.J., Yee R. Recurrent syncope. Experience with an implantable loop recorder // Cardiol Clin. — 1997. — Vol. 15, № 2. — P. 313-326.

20. Krahn A.D., Klein G.J., Yee R. et al. Cost implications of testing strategy in patients with syncope (RAST) // J Am Coll Cardiol. — 2003. — Vol. 42, № 3. — P. 495-501.

21. Soteriades E.S., Evans J.C., Larson M.G. et al. Incidence and prognosis of syncope // N Eng J Med. — 2002. — Vol. 347, № 12. — P. 878-885.

22. Первова Е.В. Современная кардиостимуляция на холтеровском мониторе ЭКС: Практическое руководство. — М.: Медика, 2011. — 368 с.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

кардиология

56

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 616.132.2:616.12-005.4

Соотношение топографии аритмогенных зон желудочков сердца и локализации стенотического поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца А.Ю. ТЕРЕГУЛОВ Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань Казанский государственный медицинский университет

Терегулов Андрей Юрьевич аспирант кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии 420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138 тел. (843) 264-54-14 e-mail: tereg2@mail.ru

Цель работы — сопоставить степень и локализацию стенотического поражения коронарных артерий с электротопографическим расположением очагов желудочковой экстрасистолии у больных с ишемической болезнью сердца. Обследованы 93 пациента с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца, стенозом коронарных артерий различной степени и мономорфными желудочковыми экстрасистолами. Выявлено, что при ишемической болезни сердца желудочковые экстрасистолы наблюдаются как из зоны кровоснабжения пораженной коронарной артерией, так и из других участков миокарда желудочков. Однако доля пациентов с желудочковыми экстрасистолами из зоны кровоснабжения пораженной коронарной артерией увеличивается с нарастанием тяжести ее стеноза и, таким образом, желудочковые экстрасистолы из области кровоснабжения поврежденной коронарной артерии могут рассматриваться как признак коронарной недостаточности. У пациентов с гемодинамически незначимыми стенозами коронарных артерий наличие желудочковых экстрасистол из зоны кровоснабжения пораженной коронарной артерии может быть проявлением спазма коронарных артерий. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, желудочковая экстрасистолия, аритмогенная зона, коронароангиография.

The ratio between the topography of arrhythmogenic heart ventricle zones and localization of stenotic coronary arterial involvement in patients with coronary heart disease A.Yu Teregulov Republican Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan Kazan State Medical University The work is focused on comparative analysis of extent and localization of stenotic coronary arterial involvement with electrotopographic location of ventricular premature beats foci in patients with ischemic heart disease. The study included 93 patients with symptomatic ischemic heart disease, coronary artery stenosis of different degree and monomorphic ventricular extrasystole. It was revealed that in case of ischemic heart disease the ventricular extrasystoles are observed both from the area of ​​blood supply to the affected coronary artery, and from other areas of ventricular myocardium. However, the percentage of patients with ventricular extrasystoles of an area of blood supply of the affected coronary artery increases with increasing severity of the stenosis, and therefore ventricular extrasystoles of an area of blood supply of the affected coronary artery can be considered as an indication of coronary insufficiency. In patients with hemodynamically insignificant stenoses of the coronary arteries the presence of ventricular extrasystoles in the blood supply area of the affected coronary artery may be an evidence of coronary artery spasm.

Key words: ischemic heart disease, ventricular premature beats, arrhythmogenic area, coronary angiography.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и этот показатель имеет устойчивую тенденцию к росту. Так, в России в 2000 г. она составила 46,9%, а в 2010-м уже 51,9% [1]. Кроме того, примерно 83% внезапной сердечной смерти (ВСС) связано с ИБС, в том числе не диагностированной на момент смерти [2]. ВСС — это ненасильственная смерть вследствие сердечной патологии, когда остановка кровообращения развивается в течение часа от момента манифестации острых симптомов и ей предшествует внезапная потеря сознания [3]. В подавляющем большинстве случаев механизмом ВСС являются нарушение сердечного ритма. A. Bayes de Luna и соавт. провели анализ результатов амбулаторного холтеровского мониторирования ЭКГ при развитии ВСС у157 пациентов. В 62,4% случаев остановка кровообращения начиналась с мономорфной желудочковой тахикардии, которая переходила в фибрилляцию желудочков [2]. M. Luu и соавт. изучили 21 случай ВСС у стационарных больных с тяжелой сердечной недостаточностью с III-IV ФК. Во всех случаях, когда остановка кровообращения была следствием желудочковых тахиаритмий, причиной развития сердечной недостаточности была ИБС, тогда как у пациентов с другими аритмиями преобладали не ишемические причины [4]. Таким образом, показана очевидная связь между ИБС и ВСС, а механизмом реализации остановки кровообращения у больных ИБС, как правило, является желудочковая тахиаритмия. Остается открытым вопрос: как предсказать развитие ВСС? В рамках этой проблемы особенно часто рассматривается вопрос о значимости желудочковой экстрасистолии (ЖЭ). B. Lown и M.Wolf (1971) достаточно убедительно проследили у больных ИБС патогенетическую цепь событий: ЖЭ — желудочковая тахикардия — фибрилляция желудочков — внезапная смерть. Риск ВСС у больных с ЖЭ, выявленной при однократно снятой ЭКГ в обычном режиме, был в 3 раза выше, чем у пациентов контрольной группы без нарушения ритма [5]. В исследовании Hinkle L.E. с соавт. (1969) показано, что, если при холтеровском мониторировании ЭКГ работающих мужчин 55 лет ЖЭ выявлена чаще 10 на 1000 циклов, риск сердечной смерти увеличивается в 10 раз [6]. В Фремингемском исследовании установлено, что прогностическое значение ЖЭ во ВСС несущественно в случаях интактного сердца, но значимо при ИБС или гипертрофии левого желудочка [7]. Значимость ЖЭ как фактора риска ВСС в основном изучалась при ИБС, и прежде всего у лиц, перенесших инфаркт миокарда [8]. В какой мере ишемические события непосредственно обусловливают возникновение аритмических проявлений, остается до конца неясным. В связи с этим понятен интерес многих авторов к желудочковым нарушениям ритма сердца, возникающим на фоне транзиторной ишемии миокарда. Чаще всего фатальные желудочковые аритмии возникают как результат ишемического повреждения миокарда, вследствие изменения электрофизиологических свойств пострадавшего участка миокарда [9]. В связи с этим рядом авторов показано, что при ишемических нарушениях ритма сердца адекватная антиангинальная терапия способна оказывать хорошее антиаритмическое действие [10]. Однако из всех антиангинальных препаратов лишь бета-адреноблокаторы оказались эффективны, тогда как влияние нитратов на эктопическую активность остается дискутабельным [11, 12]. В то же время F. Paganelli et al.

(2001) ставят под сомнение ишемическую причину желудочковых нарушения ритма сердца как основную при ИБС. Ими обследованы 2 группы больных, выживших после ОИМ. В 1-й группе коронарография показала проходимость инфарктсвязанной артерии, тогда как во 2-й группе ее окклюзию. При эндокардиальном электрофизиологическом исследовании желудочковая аритмия была спровоцирована у 32% больных 1-й группы и 26% второй. Авторы делают вывод о том, что состояние коронарного кровотока не играет ведущую роль в электрической нестабильности у больных с постинфарктным

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

57

кардиосклерозом [13]. Таким образом, литературные данные не позволяют в полной мере судить, насколько обоснованным является положение о главенствующей роли хронической ишемии миокарда в аритмогенезе у больных ИБС [14]. В то же время показано, что при доказанной ишемической причине аритмий прогноз заболевания существенно ухудшается [15]. Эта неоднозначность в оценке роли желудочковых нарушений ритма сердца у больных ИБС, вероятно, обусловлена тем, что у больного ИБС могут присутствовать ЖЭ, как коронарного происхождения, связанные с зоной ишемии участка миокарда, который кровоснабжается пораженной артерией, так и некоронарогенного генеза, не имеющие этой связи. Очевидно, что прогностическое значение этих ЖЭ будет разное. Чтобы оценить связана ли желудочковая экстрасистолия с ишемией участка миокарда, мы считаем, что необходимо сопоставить топографическое расположение очага желудочковой экстрасистолии с зоной кровоснабжения пораженной коронарной артерии. При их совпадении нельзя исключить роль поражения коронарных артерий в генезе желудочковой экстрасистолии. Если топографическое расположение очага экстрасистолии не совпадает с областью кровоснабжения пораженной коронарной артерии, то их роль в генезе аритмии сомнительна. Н.Б. Шлевков с соавт. (2007) провели исследование по сопоставлению топографии очага желудочковой тахикардии и нарушением локальной сократимости миокарда левого желудочка при эхокардиографии у больных с органическим поражением миокарда на фоне ИБС и дилатационной кардиомиопатии. Они делают вывод, что у больных со структурными изменениями в миокарде, очаг желудочковой тахикардии как правило, располагается в области максимально выраженных нарушений сократимости миокарда или в сегментах, граничащих с данными участками [16]. В доступной литературе мы не нашли работ посвященных анализу топографической оценки ЖЭ у больных ИБС в сопоставлении с зоной кровоснабжения пораженной коронарной артерии. В связи с этим целью работы явилось сопоставление степени и локализации стенотического поражения коронарных артерий с электротопографическим расположением очага ЖЭ у больных с ИБС. Материалы и методы В исследование включены пациенты с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца, стенозом коронарных артерий различной степени и мономорфными желудочковыми экстрасистолами. Количество ЖЭ за сутки во внимание не принималось. Достаточно было зарегистрировать ЖЭ на ЭКГ в стандартных 12 отведениях в покое, либо при физической нагрузке, либо при холтеровском мониторировании ЭКГ в 12 стандартных отведениях. При наличии полиморфной ЖЭ пациенты из исследования исключались. Всего обследованы 93 пациента в возрасте от 46 до 74 лет, средний возраст 60,3±7,13 (М±σ) с диагнозом: ИБС: стенокардия напряжения ФК I-III, ХСН 0-II, нарушение ритма — мономорфная ЖЭ. Из них 62 мужчин в возрасте от 46 до 67 лет, средний возраст 58,3±5,89 (М± σ) и 31 женщин в возрасте от 57 до 74 лет, средний возраст составил 63,7±4,16 (М±σ). Из сопутствующих заболеваний гипертоническая болезнь наблюдалась у 67 пациентов, сахарный диабет II типа — у 15 больных. Пациенты с заболеваниями щитовидной железы исключались из исследования. Всем больным проводилось клиническое обследование, лабораторные и инструментальные методы исследований: липидный профиль, исследования гормонов щитовидной железы, электрокардиография в 12 отведениях, эхокардиография, нагрузочные пробы, холтеровское мониторирование электрокардиограммы, селективная коронарография. Диагноз ИБС установлен на основании клинических данных и результатов инструментальных исследований. Электротопографическую оценку расположения очага желудочковой экстрасистолии проводили по стандартной ЭКГ в 12 отведениях в два этапа. На первом использовали алго-

кардиология

58

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ритм Е.З. Голуховой (1996) [17], основной задачей которого было определение расположения очага экстрасистолии в правом или в левом желудочке. Затем применяли алгоритмы D. Kuchar с соавт. (1989) для левого желудочка [18] и А.Ш. Ревишвили с соавт. (2007) [19] для правого желудочка. Это позволило определить электротопографическое расположение очага ЖЭ в соответствии с рентгенанатомической классификацией D. Wilber (1993) — в левой косой проекции 60 градусов и в правой косой 30 градусов как для левого, так и для правого желудочков [20, 21]. Коронароангиография проводилась селективно для правой и левой коронарных артерий по стандартной методике в следующих проекциях: 1. левая коронарная артерия: правая косая проекция 30 градусов, каудальная ангуляция; правая косая проекция 12 градусов, краниальная ангуляция; левая косая проекция 40 градусов, краниальная ангуляция; левая косая проекция 45 градусов, каудальная ангуляция; боковая проекция; левая косая проекция 60 градусов; правая косая проекция 30 градусов; 2. правая коронарная: артерия левая косая проекция 60 градусов; правая косая проекция 30 градусов; левая косая проекция 12 градусов, краниальная ангуляция. Деление коронарных артерий по сегментам проводилось в соответствии с Руководством по коронарографии ACC/AHA [22]. Сопоставляя зону кровоснабжения пораженной артерии с электротопографическим расположением очага ЖЭ, оценивали возможную взаимосвязь между нарушением коронарного кровотока и ЖЭ. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерной программы Biostat Результаты исследования и обсуждение По результатам коронарографии все больные были разделены на 4 группы: 1-я — 44 человек со стенозами правой коронарной артерии (ПКА) и ее ветвей; 2-я — 18 пациентов со стенозами передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) левой коронарной артерии (ЛКА); 3-я — 21 пациент со стенозами левой огибающей (ЛОГ) ветви ЛКА; 4-я — 10 пациентов с многососудистым поражением со стенозами ПКА и ветвей ЛКА. Пациентов со стенозами ствола ЛКА и ПКА в исследовании не было. Каждая из групп была разделена на 3 подгруппы по степени стеноза коронарных артерий (принималось во внимание максимальные значения сужения сосуда в процентах): 1-ю подгруппу составили больные со стенозом коронарных артерий до 50%, 2-ю — со стенозом от 50 до 70% и 3-ю подгруппу — более 70%. При сопоставлении топического расположения очага экстрасистолии с зоной кровоснабжения миокарда пораженной артерии было выявлено, что у больных 1-й группы у 26 пациентов (59,1%) эти зоны соответствуют друг другу, а у 18 пациентов (40,9%) экстрасистолы исходили из других отделов желудочков (табл. 1). У больных 2-й группы зоны совпали у 11 больных (61,1%), несовпадение наблюдалось у 7 пациентов (38,9%). В 3-й группе пациентов совпадение отмечено у 13 (61,9%), зоны не совпали у 8 (38,1%) пациентов. В 4-й группе пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий в 90% случаев (9 из 10 больных) ЖЭ исходила из зоны кровоснабжения стенозированных артерий. Статистический анализ данных пациентов с поражением ПКА (I группа) и ЛКА (II и III группы) не выявил достоверных различий долей пациентов с совпадением и несовпадением зон кровоснабжения и очага ЖЭ (χ2=0,002; р=0,966). При анализе этих данных в зависимости от степени сужения коронарных артерий у больных всех групп отмечалась общая закономерность — доля пациентов, у которых очаг ЖЭ совпадал с зоной кровоснабжения пораженной коронарной артерии, увеличивалась в соответствии с нарастанием тяжести стенозирования коронарных артерий. Наибольшая доля этих пациентов (90%) была у больных с многососудистым поражением коронарных артерий (рис. 1).

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Особый интерес представляла подгруппа пациентов со стенозами менее 50%, которые чаще всего являются гемодинамически незначимыми: всего таких больных было 9 (при стенозе ПКА — 5 и ЛОГ -4). Подавляющее большинство этих пациентов (8 из 9) имели ЖЭ, не связанную с поражением коронарных артерий, но у 1 пациента со стенозом ПКА эта связь была очевидной — расположение очага ЖЭ совпадало с зоной коронарного кровоснабжения стенозированной ветви ПКА. Именно у этого пациента при проведении селективной коронарарографии возник спазм ПКА, что говорит о повышенной готовности к спастическим состояниям коронарных артерий. Выводы 1. При ИБС наблюдается ЖЭ как из зоны кровоснабжения пораженной коронарной артерии, так и других участков миокарда желудочков.

2. Доля пациентов с ЖЭ из зоны кровоснабжения пораженной коронарной артерией увеличивается с нарастанием тяжести ее стеноза, и, таким образом, ЖЭ из области кровоснабжения поврежденной коронарной артерии могут рассматриваться как признак коронарной недостаточности.

3. У пациентов с гемодинамически незначимыми стенозами коронарных артерий наличие ЖЭ из зоны кровоснабжения пораженной коронарной артерии может быть проявлением спазма коронарных артерий. ЛИТЕРАТУРА 1. Здравоохранение России, 2011. Статистический сборник. — М.: Росстат, 2011. — 326 с.

2. Bayes de Luna A., Coumel P., Leclerq J.F. Ambulatory sudden cardiac death: mechanisms of production of fatal arrhythmia on the basis of data from 157 cases // Am. Heart J. — 1989. — Vol. 117. — P. 151-159.

3. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Неминущий Н.М. Внезапная сердечная смерть. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 272 с.

4. Luu M., Stevenson W.G., Stevenson L. W. et al. Diverse mechanisms of unexpected cardiac arrest in advanced heart failure // Circulation. — 1989. — Vol. 80. — P. 1675-1680.

5. Lown В., Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease // Circulation. — 1971. — V. XLIV, Juli. — P.130-142.

6. Hinkle L.E., Carver S.T., Stevens N. The frequensy ofasymptomatic disturbanes of cardiac rhythm and conduction in middle-aged men // Am. J. Cardiol. — 1969. — Vol. 24. — P. 629.

7. Weiss A.N., Jobe C.L., Gordon Т., Lange P.H., Frommer P.L. Relationship of premature ventricular hyper­trophy to sudden cardiac death // Circulation. —1969. — Vol. 39, Suppl. III. — P. 213.

8. Bigger J.Т. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death // Am. J. Cardiol. —1984. — Vol. 54. — P. 30-80.

9. Lazzara R. Arrhythmia mechanisms in the new millennium // J. Interv. Card.

Electrophysiol. — 2001. — № 5. — P. 133-135.

10. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. — СПб: Фолиант, 1998. — 570 с.

11. Дощицин В.Л. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии // Российский кардиографический журнал. — 1999. — № 1. — С. 46-51.

12. Чирейкин Л.В., Апарина И.В. Новая методика подбора антиаритмической терапии у больных ИБС, страдающих желудочковой экстрасистолией // Вестник аритмологии. — 2001. — Т. 21. — С. 38-42.

13. Paganelli F., Barnay P., Franceschi F et al. Inducible ventricular arrhythmias and patency of infarct-related artery in survivors of acute myocardial infarction // Clin. Cardiol. — 2001. — № 12. — P. 782-785.

14. Гришаев С.Л. Электрическая нестабильность миокарда: причины, диагностика, лечение. — СПб: Агентство ВиТ-Принт, 2011. — 128 с.

15. Juul-Moller S., Hedblad В., Janzon L., Johansson B.W. Increased occurrence of arrhythmias in men with ischaemic type ST-segment depression during long-term ECG re-cording. Prognostic impact on ischaemic heart disease: results from the prospective population study «Men born in 1914», Malmo, Sweden // J. Intern. Med. — 1991. — Vol. 230. — № 2. — P. 143-149.

16. Шлевков Н. Б., Бакалов, С. А., Паша, С. П., Сергакова, Л. М., Нестеренко, Л. Ю., Сергиенко, В. Б., Голицин, С. П. // Вестник аритмологии. — 2007. — № 49. — С. 14-24.

17. Голухова Е.З. Желудочковые аритмии. Современные аспекты диагностики и лечения. — М.: НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, 1996.

18. Kuchar D.L., Ruskin J.N., Geran H. Electrocardiographic localization of the site of origin of ventricular tachycardia in patients with prior myocardial infarction. — Int. J. Am. Coll.

Cardiol. — 1989.— Vol. 13. — P. 893-903.

19. Ревишвили, А. Ш., Рзаев, Ф. Г., Снегур, Р. Ю. // Вестник аритмологии. — 2007. — № 46. — С. 5-11.

20. Wilber D.J., Baerman J., Olshansky B. et al. Adenosine-sensitive ventricular tachycardia: clinical characteristics and response to catheter ablation // Circulation.1993. — P. 126-134.

21. Wilber D.J., Blakeman B.M., Pifarre R. et al. Catecholamine sensitive right ventricular outflow tract tachycardia: intraoperative mapping and ablation of a free-wall focus // PACE. — 1989. — Vol. 12. — Р. 1851-1856.

22. Scanlon P.J. Faxon D.P. Audet A.M. et al. ACC/AHA Guidelines for coronary arteriography // Ibid. — 1999. — Vol. 33. — P. 1756-1823.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

59

УДК 616.12-08:614.2

Эффективна ли «Heart Team» в региональном центре? И.Р. ЯГАФАРОВ, Н.Г. СИБАГАТУЛЛИН, И.Р. ЗАКИРОВ, Д.Р. ТАГИРОВА, Л.Ф. ЯГАФАРОВА, Р.Р. САЙФУЛЛИН, Е.В. ТЕНИН Медико-санитарная часть ОАО «Татнефть», г. Альметьевск

Ягафаров Ильдус Римович кандидат медицинских наук, врач сердечно-сосудистый хирург, заместитель главного врача по высокотехнологичной медицинской помощи 423450, г. Альметьевск, ул. Радищева, д. 67 тел. 8 (8553) 31-15-64, e-mail: il.ya1974@mail.ru

Создание регионального высокотехнологичного медицинского центра на базе медико-санитарной части (МСЧ) ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска с привлечением внебюджетных источников финансирования позволило обеспечить доступность высокотехнологичной медицинской помощи больным ишемической болезнью сердца жителям юговостока Республики Татарстан. Формирование консилиума врачей «Heart Team» обеспечило эффективную работу по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний в МСЧ согласно современным стандартам. Ключевые слова: высокотехнологичная медицинская помощь, ишемическая болезнь сердца, организация медицинской помощи, региональный медицинский центр, государственный заказ, аортокоронарное шунтирование, Heart Team.

How effective is «Heart Team» in a regional center?

I.R. YAGAPHAROV, N.G. SIBAGATULLIN, I.R. ZAKIROV, D.R. TAGIROVA, L.PF. YAGAPHAROVA, R.R. SAYPHULLIN, E.V. TENIN Medical care unit OJSC «Tatneft», Almetyevsk Creation of a regional high-tech medical center on the basis of the industrial hospital OJSC Tatneft in Almetyevsk with extrabudgetary funding sources made it possible to give high-tech medical care to patients with ischemic heart disease in south-east of the Republic of Tatarstan. Organization of the medical council «Heart Team» ensured the effective work on the diagnosis and treatment of cardio-vascular diseases in the industrial hospital in accordance with modern standards.

Key words: high-tech medical care, ischemic heart disease, the organization of health care, regional medical center, state order, сoronary artery bypass surgery, Heart Team.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) справедливо называют эпидемией XX века [1-4]. В течение многих лет они являются ведущей причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в России. Среди общей смертности сердечно-сосудистые заболевания в России составляют 57% [1-6]. Такого высокого показателя нет ни в одной развитой стране мира. В год от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирают 1 млн 300 тысяч человек — население крупного областного центра [1-6]. В причинной структуре смертности в РТ болезни органов кровообращения прочно занимают первое место, составляя 62-65% (данные МЗ РТ, 2011). Наибольшая доля здесь принадлежит ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии с ее осложнени-

ями — инфарктами миокарда и инсультами [1-8]. Высокая заболеваемость отмечается в цивилизованных странах с развитой промышленностью и экономикой по вполне понятным причинам — снижение физической активности населения, неправильное питание, быстрый темп жизни, эмоционально-стрессовые нагрузки [1-7]. Тем не менее в этих странах смертность от заболеваний сердца и сосудов значительно ниже за счет высокого уровня системы здравоохранения, применения новых и эффективных методов диагностики и лечения [8-12]. Цель работы В работе обобщен опыт внедрения новых методов высокотехнологичной медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями в МСЧ ОАО «Тат-

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

60

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 1. Количество больных ОКС в динамике по годам 2009

2010

2011

2012

ОИМ

285

301

301

322

Нестабильная стенокардия

210

214

282

307

ОКС всего

495

515

583

629

Таблица 2. Пациенты с острым коронарным синдромом, пролеченные в условиях МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска с 01.01.2012 по 31.12.2012 Поступило

Умерли

Тромболизис

ЧКВ (экстренных стентирований)

АКШ

ОИМ

322

30 (9,7%)

25

178

6

Нестабильная стенокардия

307

-

-

78 (33%)

28

ОКС всего

629

30

25

256 (51%)

34

Таблица 3. Госпитальная летальность от острого инфаркта миокарда в МСЧ Показатель летальности, %

2009

2010

2011

2012

14,7

12,2

8,6

9,7

Таблица 4. Операции отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения по годам №

Виды операций

2009

2010

2011

2012

1

Стентирование коронарных артерий

129

298

471

502

2

Ангиопластика коронарных артерий

23

37

25

29

3

Стентирование периферических артерий

1

-

12

17

4

Эмболизация варикоцеле

1

1

нефть» и г. Альметьевска (МСЧ), оценена их эффективность и показана значимость работы команды «Heart Team». Материал и методы С июня 2008 года на базе МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Аль­ метьевска работает региональный медицинский диагностический центр. Особенность учреждения состоит в том, что региональный центр по оказанию высокотехнологичной медицинской помощи создан на базе многопрофильной городской больницы, обслуживающей работников ОАО «Танефть» и часть прикрепленного населения города Альметьевска. При финансовой поддержке со стороны ОАО «Татнефть» и республиканского бюджета стало возможным в короткие сроки начать оказывать помощь, практически по всем направлениям сердечно-сосудистой патологии. За 4 последних года МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска стала современным центром, оказывающим специализированную высокотехнологичную медицинскую помощь согласно современным стандартам. Внедренные организационные технологии: • Реорганизация служб кардиологического профиля по городу и району с концентрацией коек в МСЧ ОАО «Татнефть»; • Создание службы сердечно-сосудистой хирургии; • Образовательный проект с сертификацией большого количества специалистов на месте, обучение ведущих специалистов в российских и зарубежных клиниках;

кардиология

-

• Организация потоков пациентов по профилям на ВМП; • Формирование регионального Центра на функциональной основе по профилям: — кардиохирургия, — сосудистая хирургия, — интервенционная кардиология, — аритмология.

• Организация офиса руководителя проекта ВМП, регулирующего и координирующего всю работу в этом направлении. В результате реорганизации кардиологическая служба представлена 2 кардиологическими, кардиохирургическим, рентгенохирургическим отделениями и отделением реанимации общей мощностью 110 коек. За время работы центра сотрудниками службы проделана работа по выявлению больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, организован амбулаторный прием, выездная консультативная работа, создана программа диспансерного наблюдения больных. С врачами первичного звена (скорая помощь, поликлиника, санатории, ЦРБ) проводятся практические и теоретические занятия. Результаты С 2008 года МСЧ участвует в выполнении Государственного заказа на оказание ВМП. За указанный период в отделениях кардиологического профиля выполнены более 5500 коронароангиографий (КАГ), более 2500 операций ангиопластики и стентирования коронарных и перифери-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

61

Таблица 5. Основные показатели деятельности аритмологической службы, абс. Годы

Имплантировано ЭКС

из них 1 камерных

из них 2 камерных

Инвазивных ЭФИ

РЧА

СРТ

ИКД

2009

7

3

4

-

-

-

-

2010

40

21

19

-

-

-

-

2011

53

21

32

32

30

-

-

2012

80

20

60

37

32

1

1

Таблица 6. Операции отделения кардиохирургии по годам, абс. Вид

2008

2009

2010

2011

2012

АКШ, МКШ, ИК

5

71

113

152

145

АКШ, МКШ off pump

1

2

5

6

22

Резекция АЛЖ, АКШ, МКШ (ИК)

-

2

4

2

1

Операции на клапанах сердца, удаление опухоли сердца, ИК

1

7

22

24

26

Сочетанные операции (ИКС+АКШ), ИК

-

-

2

12

14

Операции при ВПС у взрослых

-

-

-

2

5

Протезирование восходящего отдела аорты

-

-

1

2

3

Операции на брахиоцефальных артериях

35

72

56

76

78

Аорто-бифеморальное протезирование/ шунтирование

1

4

5

4

5

Протезирование брюшной аорты

1

2

3

2

3

Операции на артериях ниже паховой связки

6

6

16

25

29

ческих артерий, 764 операций на сердце, более 700 операций на аорте и магистральных сосудах, 700 операций при нарушениях ритма сердца. В рамках Госзаказа работает программа по оказанию неотложной помощи при остром коронарном синдроме (ОКС). Важным моментом нашей работы считаем формирование в МСЧ команды врачей-единомышленников, объединенных целью оказания эффективной плановой и экстренной помощи больным сердечно-сосудистыми заболеваниями, так называемой «Heart Team» (согласно рекомендациям Целевой рабочей группы по реваскуляризации миокарда Европейского кардиологического общества (ESC) / Европейской ассоциации сердечно-сосудистой хирургии (EACTS). В нашей клинике решение о выполнении той или иной операции после обследования и проведения КАГ принимается коллективом врачей в составе кардиолога, рентгенохирурга, кардиохирурга и анестезиолога. Именно работа слаженного коллектива, по-нашему мнению, является залогом эффективного и качественного оказания высокотехнологичной медицинской помощи по всем направлениям кардиохирургии и интервенционной кардиологии. Интервенционная кардиология Основное направление деятельности этой службы направлено на экстренное и плановое лечение больных ИБС. Госпитальная летальность от ОИМ в МСЧ за последние 4 года снизилась с 14,4 до 9,7%. Крайне важным при оказании ВМП больным ОКС является время доставки больного в стационар и выполнения ЧКВ. В пределах «терапевтического окна», по данным нашей работы, доставляется не

более 48% пациентов. Ежегодно увеличивается количество проводимых исследований и операций в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения. Аритмология Аритмологическая служба МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска функционирует в составе кардиологического отделения № 1. На сегодняшний день это межрайонный центр диагностики и лечения нарушений ритма сердца. Центр начал работу в 2005 году, с 2011 г. работает с 10 прикрепленными районами. С 2012 г. согласно приказу МЗ РТ организована экстренная аритмологическая помощь, ведется круглосуточное оказание помощи, госпитализация и лечение пациентов с жизнеугрожающими нарушениями ритма и проводимости сердца. С 2005 по 2010 гг. выполнялись оперативные вмешательства преимущественно пациентам с брадиаритмиями — имплантация искусственных водителей ритма (ЭКС). В 2010 г. было проведено обучение бригады специалистов в области интервенционной аритмологии. С 2011 г. на базе отделения кардиологии № 1 стали впервые проводиться операции по лечению тахиаритмий — операции радиочастотной аблации (ЭФИ РЧА). В 2012 г. были впервые выполнены и освоены операции по имплантации устройств для сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ), а также имплантации кардиовертеров — дефибрилляторов (ИКД). Летальных случаев после операций при нарушениях ритма не было. Сердечно-сосудистая хирургия За указанный период выполнены 522 операции по поводу ИБС. Из них 456 операций — в условиях ИК. 38 боль-

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

62

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 7. Виды гибридных операций, выполненных в МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска Название операции

Количество

1

Стентирование 1 сегмента левой подключичной артерии и АКШ.

2

2

Стентирование подвздошной артерии и бедренно-подколенное шунтирование

4

3

Протезирование грудной аорты с переключением брахиоцефальных артерий (EVAR)

3

4

Установка стент-графта в брюшную аорту (EVAR)

3

5

Установка стент-графта в брюшную аорту (EVAR)+chimney левой почечной артерии

1

5

Трансапикальное протезирование аортального клапана (TAVI)

2

Таблица 8. Летальность в кардиохирургическом отделении по годам, абс., % Умерло всего Из них после операций

2010

2011

2012

7 (1%)

12 (1,6%)

7 (0,67%)

7 (2,3%)

10 (2,5%)

6 (0,9%)

ных оперировано с ОКС, из них 8 — с острым инфарктом миокарда. В отделении выполнено 133 операции протезирования клапанов сердца, из них 28 сочетанных с АКШ, 6 протезирований восходящего отдела аорты и 7 операций при ВПС у взрослых. Отличительным моментом в работе кардиохирургического отделения является стремление к минимизации хирургической травмы путем внедрения миниинвазивных, гибридных технологий, операций АКШ на работающем сердце. В 2012 году 91% операций на инфраингвинальном сегменте артерий нижних конечностей выполнялся при критической ишемии, а протезирование брюшной аорты у 2 пациентов с разрывом аневризмы. Большое внимание уделяется хирургическому лечению больных с атеросклерозом брахиоцефальных артерий, увеличивается количество операций при стенозе подключичных артерий в 1 сегменте, брахиоцефального ствола. Гибридная хирургия В 2012 г. в МСЧ начат проект «Гибридная хирургия» на аорте и магистральных сосудах с применением рентгенохирургических и открытых методик. За счет средств бюджета Республики Татарстан стала возможной закупка дорогостоящих расходных материалов, что позволило выполнить эти операции. Причиной смерти больных явились острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и острый инфаркт миокарда (ОИМ) с развитием синдрома малого выброса. Максимальный срок наблюдения выписанных больных 4 года. Все получают стандартное консервативное лечение, направленное на коррекцию липидного обмена, гипертензии, реологии крови. Выводы 1. В МСЧ ОАО «Татнефть» проведена работа по организации и реорганизации служб кардиологического профиля, участвующих в оказании ВМП и создан Региональный центр ВМП с возможностью выполнения законченного цикла диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Формирование консилиума врачей «Heart Team» обеспечило эффективную работу по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний в МСЧ согласно современным стандартам.

кардиология

3. Последовательное развитие ВМП в центре позволило начать выполнение гибридных операций — EVAR, TAVI и гибридных технологий в сосудистой хирургии.

4. Резервами улучшения качества оказания высокотехнологичной медицинской помощи больным сердечнососудистыми заболеваниями представляются: повышение уровня подготовки специалистов, как первичного звена, так и центре ВМП, проведение мастер-классов и освоение новых методов лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Оганов Р.Г., Фомина И.Г. Болезни сердца. — М.: Литтерра, 2006. — 1328 с.

2. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца / Е.И. Чазов // Болезни органов кровообращения. — М.: Медицина, 1997. — С. 263-310.

3. Шевченко О.П. Ишемическая болезнь сердца / О.П. Шевченко, О.Д. Мишнев. — М.: Реафарм, 2005. — 416 с.

3. American Heart Association. Heart and Stroke Statistical Update.// Dallas, TX: American Heart Association, 2005.

4. British Heart Foundation. Coronary Heart Disease Statistics, 2004 Edition.

5. Карпов Ю.А. Стабильная ИБС / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин. — М.: Реафарм, 2003. — 256 с.

6. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца / Р.Г. Оганов // М.: Медицина. — 1990. — 158 с.

7. Акчурин Р.С. Современные тенденции развития коронарой хирургии / Р.С. Акчурин, А.А.Ширяев, М.Г. Лепилин [и др.] // Грудная хир. — 1991. — № 6. — С. 3-6.

8. AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — 38. — Р. 1581-3.

9. Бокерия Л.А. Организация отбора больных на высокотехнологичные методы лечения по профилю «сердечно-сосудистая хирургия» / Л.А. Бокерия [и др.] // Метод. реком. (утверждены МЗСР РФ № 1619 — ВС от 6.03.2008). — М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2008. — 77 с.

10. Азизова Б.Г. Пути совершенствования работы консультативнодиагностических центров по реализации прав пациента на получение доступных и качественных медицинских услуг / Б.Г. Азизова // Современные управленческие и диагностические технологии в практическом здравоохранении. — Иркутск, 2008. — Вып. 2. — С. 15-18.

11. Линденбратен А.Л. Некоторые направления совершенствования деятельности муниципальных диагностических центров / А.Л. Линденбратен, Б.Г. Азизова // Медицинская диагностика. Управление и качество. — 2008. — № 1(4). — С. 9-11.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

63

УДК 616.12-008.64

Вариабельность гена ангиотензиногена у больных с хронической сердечной недостаточностью с различной скоростью NA+/LI+ -противотранспорта Е.В. ХАЗОВА, О.В. БУЛАШОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, О.А. КРАВЦОВА, М.И. МАЛКОВА Казанский государственный медицинский университет Казанский (Приволжский) федеральный университет

Булашова Ольга Васильевна доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней 420123, г. Казань, ул. Чуйкова, д. 54 тел. (843) 296-14-03, e-mail: boulashova@yandex.ru

Изучен полиморфизм М235Т гена ангиотензиногена (AGT) у больных с хронической сердечной недостаточностью и в группе сравнения региона г. Казани. Проанализировано распределение частот аллелей и генотипов в зависимости от величины скорости Na+/Li+-противотранспорта через мембрану эритроцита. Выявлена большая частота аллели М и генотипа ММ гена AGT у больных с ХСН в сопоставлении с группой сравнения. Распределение в квартилях величин скорости Na+/Li+-ПТ показало распространенность генотипа МТ у носителей величин IV КВ и ТТ-генотипа у больных с низкими величинами скорости I КВ. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, полиморфизм М235Т гена ангиотензиногена, скоростьNa+/Li+-противотранспорта.

Variability of angiotensinogen gene in patients with chronic heart failure and different NA +/LI +-countertransport velocity E.V. KHAZOVA, O.V. BULASHOVA., V.N. OSLOPOV, O.A. KRAVTSOVA, M.I. MALKOVA Kazan State Medical University Kazan (Volga region) Federal University

Patients with chronic heart failure and the comparison group in Kazan were studied for M235T polymorphism of the angiotensinogen gene. Allele and genotypes frequency allocation was analyzed depending on Na+/Li+-countertransport velocity through red-cell membrane. Was found the high frequency of M alleles and MM genotype of AGT gene in patients with chronic heart failure versus the comparison group. Distribution in quartiles of the Na+/Li+-countertransport velocity values showed the prevalence of MT genotype in patients of IV HF and TT genotype in patients with low magnitude of velocity of I HF. Key words: chronic heart failure, M235T polymorphism of the angiotensinogen gene, Na+/Li +-countertransport velocity.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в структуре сердечно-сосудистой смертности взрослого населения европейских стран занимает одно из лидирующих позиций. Течение ХСН, как правило, носит прогрессирующий характер, часто сопровождается ассоциацией с опасными для жизни клиническими состояниями и приводит к неблагоприятным исходам, в том числе фатальным. На оказание медицинской помощи больным с ХСН расходуется 2-3% всех средств, выделяемых на нужды здравоохранения, из них 70-80% приходится на оплату стационарного лечения

в связи с декомпенсацией сердечной деятельности [1, 2]. Таким образом, хроническая сердечная недостаточность представляет серьезную не только медико-социальную, но и финансовую проблему. Поскольку ХСН относится к наиболее распространенным неинфекционным заболеваниям, так называемым цивилизационным болезням, имеет значение относительная новизна патогенных факторов, формирующих патологию, причем не только в целом у любого человека, но у представителя конкретной популяции, этноса.

кардиология

64

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Известно много факторов, влияющих на прогноз больных с ХСН, однако все они имеют разновеликую значимость и не всегда представляют последовательную цепь событий. В последние десятилетия широкое распространение получили исследования, расширяющие понимание фенотипа за пределы клинических признаков патологии с помощью идентификации определенных патофизиологических процессов, близких к первичным эффектам генов предрасположенности. Подобным маркером развития заболевания, в том числе ХСН, может служить ионтранспортная функция мембраны клетки, которую можно рассматривать как генетически детерминированный признак для клеток всего организма. Ранее проведенные исследования показали, что величина скорости Na+/Li+-противотранспорта (Na+/Li+-ПТ) через мембрану эритроцитов у больных с ХСН является значимым критерием для понимания патогенетической связи ионтранспортной активности клеточных мембран в развитии сердечно-сосудистой патологии. В своем популяционном исследовании В.Н. Ослопов (1995) показал, что генетически детерминированное функционирование мембран эритроцитов является одним из составляющих

‘3 (71) сентябрь 2013 г. наследственной отягощенности по артериальной гипертонии [3]. По мнению В.Н. Ослопова (2011), для более точной оценки ассоциации полиморфного локуса с риском развития заболевания необходимо наличие дополнительного биохимического критерия. Таким показателем может служить скорость Na+/Li+-ПТ в мембране эритроцита, которая является устойчивой на протяжении жизни [4]. О.В. Булашова (2003) выявила у больных с ХСН увеличение частоты начальных проявлений недостаточности кровотока мозга у больных с ХСН по мере увеличения скорости противотранспорта ионов и уменьшение частоты хронической ишемии мозга при уменьшении активности ионотранспортной системы [5]. Впоследствии Е.Г. Слепуха (2010) показала, что величина скорости Na+/Li+-ПТ у больных с ХСН наряду с другими показателями (функциональный класс, фракция выброса левого желудочка) может быть маркером прогноза с точки зрения риска развития кардиоваскулярной смерти, а также частоты госпитализаций и амбулаторных обращений по поводу ХСН [6]. Общепризнана и роль генетических факторов в качестве предикторов неблагоприятных исходов у больных

Таблица 1. Характеристика пациентов с хронической сердечной недостаточностью с генотипами полиморфного локуса 235 гена AGT ММ-генотип n= 29

МТ-генотип n=85

ТТ-генотип n=36

65,7±6+8,5

64,9±10,4

65,1±10,8

14/15

43/42

15/21

АГ, абс. (%)

5 (17)

13 (15)

3 (8)

ИБС, абс. (%)

2 (7)

6 (7)

6 (17)

21 (72)

56 (66)

27 (75)

1 (4)

3 (4)

-

-

7 (8)

-

ИМ, абс. (%)

8 (28)

24 (28)

20 (55)

ФП, абс. (%)

14 (48)

40 (47)

12 (33)

Сахарный диабет, абс. (%)

8 (28)

8 (9)

11 (30)

СКФ<60 мл/мин/1,73м2, абс. (%)

9 (30)

30 (35)

9 (24)

Отягощенная наследственность по ССЗ, абс. (%)

6 (21)

19 (22)

7 (8)

Курение, абс. (%)

-

7 (8)

3 (8)

IФК ХСН, абс. (%)

2 (7)

2 (2)

1 (3)

II ФК ХСН, абс. (%)

13 (45)

37 (43)

17 (47)

III ФК ХСН, абс. (%)

11 (38)

42 (49)

16 (44)

IV ФК ХСН, абс. (%)

3 (10)

4 (7)

2 (6)

СН-СФВ ЛЖ, абс. (% )

20 (83)

60 (83)

25 (81)

ССН, абс. (%)

4 (17)

12 (17)

6 (19)

Монотерапия ХСН, абс.(%)

10 (34)

31 (37)

15 (42)

Комбинированная терапия ХСН, абс. (%)

17 (59)

42 (49)

17 (47)

2 (7)

12 (14)

4 (11)

Показатель Возраст, М± m Пол: мужчины/женщины, абс. Этиология ХСН:

АГ + ИБС, абс. (%) ДКМП, абс. (%) Порок сердца, абс. (%)

Без медикаментозного лечения ХСН, абс. (%)

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. с хронической сердечной недостаточностью. Выявлено множество полиморфизмов генов, претендующих на роль прогностических маркеров неблагоприятного течения сердечной недостаточности. Но самое большое распространение получили исследования генов — компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой систем (САС), являющихся ключевыми звеньями формирования и прогрессирования сердечной недостаточности [7-9]. Не исключено, что неоднородность полученных данных предполагает существование для каждой популяции строго определенного набора геновкандидатов. Поэтому исследование вариабельности генов РААС на основе определенного фенотипа представляет безусловный интерес, а поиск предикторов неблагоприятного прогноза течения хронической сердечной недостаточности с позиции полиморфизма генов и генетически заложенной ионтранспортной функции мембраны клетки не вызывает сомнения. Хроническую сердечную недостаточность можно рассматривать как исход многих весьма распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. С этой позиции представляется необходимым кратко осветить результаты генетических исследований в области определения полиморфизмов генов РААС у больных артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС). Одним из ключевых генов РААС является ген ангиотензиногена (AGT — от англ. «angiotensinogen»), который находится в локусе q42-43 1-й хромосомы. В настоящее время описано несколько структурных полиморфизмов этого гена, среди которых физиологически значимой является мутация в 235-м кодоне, приводящая к замене кодируемой аминокислоты метионина на треонин (М235Т). Международный код полиморфизма — rs 699. Результаты исследований отличаются противоречивостью выводов в зависимости от расовых и популяционных особенностей. Проведенный метаанализ исследований европейской популяции в количестве 45 267 человек показал, что уровень ангиотензиногена в плазме крови у представителей европеоидной расы выше на 11% при наличии аллели Т в гомозиготном состоянии и на 5% в гетерозиготном, в отличие от лиц с полиморфизмом М235М гена AGT. У представителей монголоидной и негроидной рас такой закономерности получено не было [10]. Метаанализ данных китайской популяции (n=19764) выявил клинически значимую ассоциацию артериальной гипертензии с генотипом ТТ гена AGT (OR=1,54; p=0,002) [11]. В исследовании испанских ученых (n=392) было продемонстрировано, что аллель М является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда (ИМ) в отличие от аллеля Т, который ассоциируется с ИМ только при коморбидности с АГ, курением и гиперхолестеринемией [12].

M. Goldbergova с соавторами (2003) отметили больший риск развития ХСН у лиц с генотипом МТ гена AGT [13].

M. Zakrzewski-Jakubiak и соавторы (2008) выявили, что у больных с ХСН превалирует аллель Т в гомозиготном состоянии [14]. В работе Н.Ф. Яковлевой генетическими детерминантами повышенного риска развития ХСН у больных ИБС и АГ была аллель Т (OR=1.6, p=0,01) и генотип ТТ (OR=2,6, p=0,01) гена AGT [15]. В то же время существует мнение и об отсутствии влияния полиморфизма гена AGT на течение и прогноз больных с ХСН [16, 17]. О.А. Краснова с соавторами (2010) не смогли определить связи генотипа М235Т с факторами риска развития сердечной недостаточности в российской популяции. Однако было замечено, что ИМ развивался в более молодом возрасте у больных с аллелем Т гена AGT. В группе пациентов с аллелью М была зарегистрирована большая степень выраженности гипертрофии левого желудочка, выявлена связь летальности и наличия аллеля М (r=0,2, p=0,01). Исследователи также сделали предположение о менее эффективном воздействии лечения ингибитором ангиотензинпревращаю-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

65

щего фермента на обратное ремоделирование сердца и прогноз больных с ХСН — носителей аллеля М [18]. Целью настоящего исследования было изучение вклада полиморфизма гена AGT в формирование хронической сердечной недостаточности у больных с различной величиной скорости Na+/Li+-ПТ. Объект и методы исследования Обследованы 150 пациентов (79 женщин и 71 мужчина) с хронической сердечной недостаточностью госпитального регистра с той или иной степенью декомпенсации сердечной деятельности, в возрасте от 35 до 88 лет (средний возраст — 65,1±10,1 года). Группу сравнения составили 30 условно здоровых мужчин и женщин без сердечнососудистой патологии. Диагноз ХСН устанавливался в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН [19]. Клиническое состояние пациентов оценивалось с помощью шкалы Ю.Н. Беленкова и В.Ю. Мареева (ШОКС), физическая толерантность и объективизация функционального статуса — 6-минутным тестом ходьбы, поражение миокарда — электрокардиографическим и эхокардиоскопическим исследованиями. Определялись: конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ, размер левого предсердия (РЛП) и правого желудочка (РПЖ), фракция выброса ЛЖ. Рассчитывались масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле R.В. Devereux и индекс ММЛЖ. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определялась по формуле MDRD. Материалом для генотипирования служили образцы ДНК, полученные из 5 мл цельной крови. Амплификация полиморфного участка гена AGT проводилась методом ПЦР. Функциональное состояние клеточной мембраны оценивали по скорости Na+/Li+-ПТ через мембрану эритроцита по методу M. Canessa (1980), результаты анализировали посредством квартильного анализа распределения величин скорости в пределах популяционных границ квартилей, определенных В.Н. Ослоповым [3]. Результаты обрабатывались с помощью стандартного пакета программ Statistica 6. Результаты и обсуждение В структуре причин формирования ХСН основная доля принадлежала сочетанию ИБС и АГ (68,6% больных). Артериальная гипертензия как единственная причина ХСН диагностировалась у 16,6% обследованных, ИБС — у 9,1%. Полученные данные не противоречат результатам таких эпидемиологических исследований, как Framingham Heart Study, New Zealand HF, и ЭПОХА, в которых АГ прослеживалась как этиологический фактор ХСН в 50-88% случаев [20]. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма М235Т гена АTG у больных с ХСН и группы сравнения показал большую частоту встречаемости аллеля М (0,49 и 0,38; р=0,001; OP=1,95; ДИ=1,30-2,93) и генотипа ММ гена AGT (0,19 и 0,1; р=0,002; OP=2,4; ДИ=1,0-5,76) у больных с сердечной недостаточностью. Другими исследователями также показана связь данного генотипа с повышением уровня ангиотензиногена в плазме и развитием АГ [21, 22]. Следует отметить, что сведения об отягощенном по сердечно-сосудистым заболеваниям семейном анамнезе были получены у 21% носителей аллеля М, у них чаще регистрировалось нарушение ритма по типу фибрилляции предсердий (ФП), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), порок сердца (табл. 1). При генотипе ТТ ведущей причиной формирования ХСН была ИБС (92%), в том числе в сочетании с АГ (75%), у половины больных в прошлом был перенесен инфаркт миокарда. Уровень артериального давления (АД) не различался с позиции полиморфизма гена AGT, однако количество пациентов, получавших комбинированную терапию для коррекции АД, было больше среди пациентов с генотипом ММ (59%). Степень тяжести

кардиология

66

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 2. Эхокардиоскопические параметры у пациентов с ХСН с позиции полиморфизма гена AGT ЭХОКС-параметр

ММ-генотип М± m

МТ-генотип М± m

ТТ-генотип М± m

КДР, мм

5,53±0,81

5,48±0,85

5,59±0,88

КСР, мм

4,04±0,89

3,90±0,98

3,99±0,89

РЛП, мм

4,23±1,57

4,13±0,74

3,87±0,73*

РПЖ, мм

2,93±0,49

3,00±0,6

2,91±0,45

ИММЛЖ, г/м2

158,4±48,8

146,9±47,9

153,0±49,9

ФВ у пациентов с ХСН с сохранной функцией ЛЖ,%

55,5±8,0

57,5±9,0

55,5±9,4

ФВ у пациентов с ХСН со сниженной функцией ЛЖ,%

35,2±2,5

34,6±4,0

35,1±4,2

*p<0,05 между ММ и ТТ-генотипом Рисунок 1. Распределение генотипов гена AGT в зависимости от величины скорости Na+/Li+-ПТ

сердечной недостаточности и сократительная способность миокарда не различались у пациентов с полиморфными вариантами гена AGT в 235-м положении. Снижение скорости клубочковой фильтрации чаще выявлялось у носителей аллеля М: 30% пациентов с генотипом ММ и 35% с генотипом МТ. По данным теста ходьбы пациенты с ТТгенотипом проходили большее расстояние. Анализ ЭхоКС-параметров обнаружил превышение РЛП у больных с ХСН, являющихся носителями аллеля М гена AGT. Индекс массы миокарда левого желудочка при генотипе ММ был несколько больше, чем у геторозигот (табл. 2). Сократительная способность миокарда не различалась в зависимости от того или иного полиморфизма гена. По данным других исследователей у больных АГ европеоидной расы ассоциации полиморфизма М237Т гена AGT с гипертрофией левого желудочка получено не было [23]. Среднее значение скорости Na+/Li+-ПТ у больных с ХСН составило 321,5±115,2 мкмоль Li+/л кл. в час и было выше среднепопуляционных величин (282,8±5,3 мкмоль Li+/л кл. в час), (p=0,04). У женщин данный показатель был выше, чем у мужчин (325,1±104,5 и 321,0±125,6 мкмоль Li+/л кл. в час соответственно), что подтверждает результаты предыдущих исследований [5, 6]. Для детального исследования влияния состояния клеточных мембран при ХСН был применен метод квантильного распределения скорости Na+/Li+-ПТ. Исследование полиморфного локуса М235Т гена AGT в ассоциации с ионтранспортной функцией мембраны эритроцита показало большую частоту встречаемости генотипа МТ у носите-

кардиология

лей величин в пределах IV квартиля (КВ) скорости Na+/Li+-ПТ при сопоставлении с пациентами, относящимися к I КВ (0,77 и 0,27 соответственно, р=0,01; OP=0,11; ДИ =0,02-0,55). Также выявлена большая частота ТТ-генотипа у лиц с низкими величинами скорости трансмембранного транспорта ионов (0,55 и 0,20; р=0,01; OP=4,8; ДИ=1,09-21,22) (рис. 1). Выводы 1. Аллель М и генотип ММ гена AGT чаще встречаются у больных с ХСН в сопоставлении с группой сравнения лиц без сердечно-сосудистой патологии.

2. Генотипы гена AGT неодинаково распределены в квартилях величин скорости Na+/Li+-ПТ: генотип МТ максимально представлен у носителей величин IV КВ скорости Na+/Li+-ПТ, ТТ-генотип — у больных с низкими величинами скорости I КВ (0,55 и 0,20 соответственно, р=0,01; OP=4,8; ДИ=1,09-21,22). ЛИТЕРАТУРА 1. Cleland J.G. The EuroHeart Failure survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis / J.G. Cleland, K. Swedberg, F. Follath et al. // Eur Heart J. — 2003. — Vol. 24, № 5. — P. 442-463.

2. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность: руководство для врачей. — 5-е изд. — М.: Практическая медицина, 2008. — 414 с.

3. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.Н. Ослопов. — Казань, 1995. — 78 с.

4. Ослопов В.Н. Различия полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита / В.Н. Ослопов, Т.С. Федосеева, Е.Ю. Кальчева и др. // Практическая медицина. — 2011. — № 4(52). — С. 42-45.

5. Булашова О.В. Состояние клеточных мембран у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложненной хронической церебральной ишемией: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / О.В. Булашова. — Казань, 2003. — 34 с.

6. Слепуха Е.Г. Клиническое и прогностическое значение определения ионтраспортных функций клеточных мембран при хронической сердечной недостаточности: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.Г. Слепуха. — Казань, 2010. — 23 с.

7. Бойцов С.А. Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах / С.А. Бойцов, А.М. Уринский, Р.Л. Кузнецов и др. // Кардиология. — 2009. — № 4. — Т. 49. — С. 19-24.

8. Shlyakhto E.V. Assotiation DD genotype of polymorphism gene ACE with risk factors of cardiovascular disease in patient with chronic heart failure (CHF)// World Congress of Cardiology, China. — 2010, june / E.V. Shlyakhto, M. Yu. Sitnicova, O.A. Krasnova et al. // Circulation. — 2010. — Vol. 122, № 2. — Р. 16.

9. Sotoodehnia N. β2-Adrenergic receptor genetic variants and risk of sudden cardiac death / N. Sotoodehnia, D.S. Siscovick, M. Vatta et al. // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 1842-1848.

10. Sethi A.A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a metaanalysis / A.A. Sethi, B.G. Nordestgaard, A. Tybjaerg-Hansen // Arterioscler Tromb Vasc Biol. — 2003. — Vol. 23, № 7. — P. 1269-1275.

11. Ji L.D. Association of angiotensinogen gene M235T and angiotensinconverting enzyme gene I/D polymorphisms with essential hypertension in Han

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Chinese population: a meta-analysis / L.D. Ji, L.N. Zhang, Р. Shen et al. // J Hypertens. — 2010. — Vol. 28, № 3. — Р. 419-428.

12. Fernandez-Arcas N. Both allelles of the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene can be a risk factor for myocardial infarction / N. FernandezArcas, J.L. Dieguez-Lucena, E. Munoz-Moran et al. // Clin Genet. — 2001. — Vol. 60, № 1. — P. 52-57.

13. Goldbergova M. Assotiation of two angiotensinogen gene polymorphisms, M235Y and G (-6) A, with chronic heart failure / M. Goldbergova, L. Spinarova, J. Spinar et al // Int J Cardiol. — 2003. — Vol. 89, № 2-3. — P. 267-272.

14. Zacrzewski-Jakubiak M. Ten renin-angiotensin system-related gene polymorphisms in heart failure/ M. Zacrzewski-Jakubiak, S. de Denus, M.P. Dube et al. // Br J Clin Pharmacol. — 2008. — Vol. 65, № 5. — P. 742-751.

15. Яковлева Н.Ф. Генетические детерминанты развития хронической сердечной недостаточности и выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Ф. Яковлева. — Новосибирск, 2008. — 23 с.

16. Sanderson J.E. Influence of gene polymorphisms of renin-angiotensin system on clinical outcome in heart failure among the Chinese / J.E. Sanderson, C.M. Yu, R.P. Young et al. // Am Heart J. — 1999. — Vol. 137(4Pt 1). — P. 653-657.

17. Tiret L. Lack of assotiation between polymorphisms of eight candidate genes and idiopathic dilated cardiomyopathy: the CARDIGENE study / L. Tiret, C. Maller, O. Poirier et al. // J Am Coll Cadriol. — 2000. — Vol. 35, № 1. — P. 29-35.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

67

18. Краснова О.А. полиморфизма гена ангиотензиногена М235Т с клинико-функциональными показателями и 5-летним прогнозом у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза/ О.А. Краснова, С.Г. Иванов, М.Ю. Ситникова // Сердечная недостаточность. — 2010. — Т. 11, № 3(59). — С. 153-156.

19. Мареев В.Ю. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов и др. // Журнал «Сердечная недостаточность». ― 2010. ― № 1 (57). — С. 3-62.

20. Беленков Ю.Н. Этиологические причины формирования ХСН в Европейской части Российской Федерации (госпитальный этап) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев др. // Журнал «Сердечная недостаточность». — 2011. — №6(68). — С. 333-338.

21. Хасанов Н.Р. Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов терапии к антигипертензивной терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.Р. Хасанов. — Казань, 2012. — 56 с.

22. Сильвестрова Г.А. Полиморфные маркеры генов ренин-ангиотензинальдостероновой системы и гена NO-синтетазы в диагностике артериальной гипертензии у мужчин Центрального региона России / Г.А. Сильвестрова, А.А. Голубева, Т.В. Погода и др. // Артериальная гипертензия. — 2008. — № 5. — С. 40-45.

23. Glavnic N. М237Т polymorphism of the angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensinogen-I converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians/ N. Glavnic, D. Petrovic // Folia Biol (Praha). — 2007. — Vol. 53, № 2. — P. 69-70.

УДК 616.1/.4-036.2-092:616.16-005.6

Функция эндотелиального гемостаза при хронических заболеваниях внутренних органов А.Р. ХАСАНОВА, Т.Р. КИРЕЕВ, З.М. ИСЛАМГАЛЕЕВА, Г.Ф. КАРИМОВА, Л.Н. МИНГАЗЕТДИНОВА Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа Хасанова Анжела Ренатовна кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии 450000 г. Уфа, ул. К. Маркса, д. 53/1, кв. 28 тел. 8-917-343-26-19, e-mail: Sah70@mail.ru

В статье рассматривается роль дисфункции эндотелия в развитии и течении хронических заболеваний. Представлены основные показания и цели при изучении секреции ряда компонентов функции эндотелия, ассоциированных с вазодилятацией и тромбогенезом. Освещены современные подходы к изучению реакции воспаления и микроциркуляции, определены маркеры эндотелиального гемостаза. Особое внимание уделяется молекулам межклеточной адгезии в нарушении гомеостаза. Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболические нарушения, панкреатит, фактор Виллебранда, молекулы адгезии.

Function of endothelial hemostasis in chronic diseases of internal organs A.R. KHASANOVA, T.R. KIREEV, Z.M. ISLAMGALEEVA, G.PH. KARIMOVA, L.N. MINGAZETDINOVA Bashkir State Medical University, Ufa The article describes the role of endothelial dysfunction in the development and course of chronic diseases. Are given the main indications and purposes when studying secretion of some endothelium components associated with vasodilatation and platelet function. The article presents modern approaches to investigation of inflammatory reaction and microcirculation, defines markers of endothelial hemostasis. Special attention is given to inter-cellular adhesion molecules in hemostatic disorders.

Key words: arterial hypertension, metabolic disorders, pancreatitis, von Willebrand factor, adhesion molecules.

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

68

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 1. Изменения диаметра сосудов, эндотелина-1 и фактора Виллебранда Основные группы Показатели

Xmin — Xmax

1-я группа n=36

2-я группа n=40

1

2

P

Диаметр ПА мм

0,32-0,48

0,47±0,05

0,42±0,06

Р1=0,048

ТИМ, мм

0,68-1,28

1,1±7 0,01

0,88±0,03

Р1-2=0,02

% расширения плечевой артерии после компрессии

8,6-15,2

10,12±1,15

13,4±2,14

Р1-2=0,01 Р2=0,036

Эндотелин-1, пг/л

23-53

49,16±6,62

42,86±4,68

Р1=0,01

Фактор Виллебранда,%

64-119

110,5±5,16

98,54±6,89

Р10,01 Р2=0,05

Достоверность с контролем; Р1 — первая группа; Р2 — вторая группа; ПА — плечевая артерия Значимость изучения эндотелиального гемостаза определяется общностью начальных этапов тромбогенеза и атеросклероза. Повреждения эндотелия, выражающиеся в развитии воспаления и нарушения баланса между факторами, продуцируемыми эндотелиоцитами, приобретают значение в становлении и течении многих хронических заболеваний [1, 2]. Эндотелиальная дисфункция — многогранный процесс, одним из ранних проявлений которого является нарушение биодоступности оксида азота (NO) под влиянием таких факторов, как артериальная гипертония, дислипидемия, сахарный диабет. Нарушения функции эндотелия характеризуются уменьшением вазодилатации, провоспалительным состоянием и протромботическими свойстввами, что связано с основными сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью [3-6]. В то же время многими авторами изменение свойств эндотелия рассматривается как основной механизм нарушения кровоснабжения органа, где играет роль не только уменьшение высвобождения NO сосудистой стенки, но и повышенная его деградация, активная локальная секреция эндотелина-1 или нарушение его утилизации [7]. Нарушения структуры и функций эндотелия вовлечены в патогенез многих болезней и синдромов, причем активация и повреждение интимы сосудов являются не только патогмоническими характеристиками, но и выполняют триггерную роль. Цель исследования — оценить некоторые показатели функции эндотелия у больных с нарушениями внутренних органов. Материал и методы Под наблюдением находилось 76 больных, которые были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 36 больных с метаболическими нарушениями (ожирение, гипергликемия) на фоне артериальной гипертонии (АГ); вторую группу составили 40 больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом. Из них 56 (73,7%) —женщины (средний возраст — 51,8±4,21 года), 20 (22,3%) — мужчины (средний возраст — 49,8±6,12 года). Контрольная группа —

кардиология

22 относительно здоровых донора, по возрасту и полу близкие к основной группе (средний возраст — 49,1±2,18 года). Все больные поступили на обследование и лечение в период обострения заболевания. Диагноз заболевания ставился на основании клинических проявлений и верифицировался по данным функциональных и лабораторных методов исследования. Комплексное обследование включало измерение артериального давления (АД) на плечевой артерии, оценку средних уровней и колебаний АД в течение суток по данным СМАД с помощью системы мониторирования, ЭКГ, лабораторных исследований показателей липидного, углеводного обмена (глюкоза, инсулин), толщины сосудистой стенки по показателю интима-медиа (ТИМ) крупных сосудов, изучение функции эндотелия по определению уровня эндотелина-1 радиоиммунологическим методом; гиперкоагуляционную активность тромбоцитов изучали по активности экспрессии Р-селектина (sRc) и фактора Виллебранда (ФВ), обеспечивающих адгезию тромбоцитов, иммуноферментным методом (набор BMS 219 — sP, Bender Med Systems, Австрия) для селектина и по времени агглютинации тромбоцитов с помощью калибровочного графика для ФВ. Статистическую обработку данных исследования проводили с помощью программного обеспечения STATISTICA for Windous (версия 6,0) при множественных сравнениях учитывали соответствующую поправку (Гланц С., 1990; Реброва О.Ю., 2002), сравнение количественных признаков проводилось по критерию Крускала – Уоллиса). Результаты исследования В процессе исследования выявлены признаки эндотелий зависимой вазодилатации, что проявилось снижением исходного диаметра плечевой артерии, зарегистрирована высокая концентрация эндотелина-1 (ЭТ-1) и ФВ (табл. 1). Полученные нами данные показали, что эндотелиальная дисфункция более выражена у больных АГ с метаболическими нарушениями, что проявилось в нарушении всех показателей функции эндотелия. Так, процент расширения диаметра плечевой артерии был ниже контрольных величин (16,28±2,14%) в первой группе на 60,3%, во второй группе — на 20,8%, т.е. различия между группами значимы (р<0,05).

‘3 (71) сентябрь 2013 г. У больных АГ с метаболическими нарушениями зарегистрирована высокая концентрация эндотелина-1 в плазме крови, достоверно превышающая как здоровых лиц, так и больных панкреатитом. Для первой группы этот показатель составил 49,16±6,62 пг/л и превысил данные контрольной группы (35,1±2,18 пг/л) на 40% (р<0,01). У больных хроническим панкреатитом ЭТ-1 превышал данные контроля на 20,1% (р<0,05). Ещё больше менялись показатели ФВ, т.к. эндотелий является основным продуцентом фактора Виллебранда, основная роль которого связана с обеспечением адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда и считается биомаркером повреждения эндотелия [2,8]. Количество ФВ по антигенной активности значимо увеличено у больных 1 группы (р=0,01), что выше 2-й группы (98,54±6,89%) при контроле — 85,80±1,68%. В контрольной группе выявлена прямая связь ФВ с возрастом (r=0,41; р=0,048) и уровнем общего холестерина (r=0,31; р=0,032). Таким образом, полученное нами увеличение уровня ФВ может расцениваться как показатель эндотелиальной дисфункции и предиктор нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, отражающего высокий тромбогенный риск при АГ с метаболическими нарушениями и особенно как показатель нарушения микроциркуляции у больных хроническим панкреатитом. Молекулы межклеточной адгезии обеспечивают взаимодействие клеток крови с клетками эндотелия, создавая первичную защиту на воспаление, регуляцию иммунных процессов, образование лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов, что отражает активацию или повреждение эндотелия [9]. Появление селектинов (sP-селектин) вызывается цитокинами при высвобождении их в результате воспаления тканей, которые связываются посредством α-селектина с молекулами SleX на поверхности тромбоцитов. Нами изучена экспрессия sP-селектина (рис. 1). Показатели селектина имели отчетливую тенденцию к повышению. Если у больных с АГ данные были недостоверны, то при хроническом панкреатите показатель sP-селектина возрастал на 130% (р<0,01) по сравнению с контрольной группой, различия оказались высоко значимы. Содержание sP-селектина коррелирует с ФВ (r=0,48; р=0,038), отражающим высокий тромбогенный риск у больных с выраженной воспалительной реакцией. Полученная нами высоко значимая экспрессия sPселектина у больных 2-й группы вызвана, вероятно, наличием вяло текущего воспаления в ткани железы, не исключая при этом нарушения микроциркуляции и повышенного тромбообразования. Адгезия нейтрофилов, проводимая при помощи селектинов, подготавливает накопление лейкоцитов в очаг воспаления, усиливает синтез провоспалительных цитокинов. В целом с развитием и хронизацией поражения внутренних органов нами выявлено участие сосудистого русла,

    

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

69

Рисунок 1. Показатели sP-селектина у обследованных больных Нг/мл

Достоверность различий с контролем; *р<0,05 что проявилось нарушением функции эндотелия со снижением микроциркуляции. На это указывают повышения показателей синтеза эндотелия как ЭТ-1, ФВ и уменьшение процента расширения плечевой артерии более выраженное при АГ с метаболическими нарушениями. Процессы индукции воспалительного ответа чаще наблюдаются у больных хроническим панкреатитом, что подтверждается повышением уровня sP-селектина. Однако все эти изменения указывают на дисфункцию эндотелия с нарушением баланса эндотелиального гемостаза и определяют нарушение микроциркуляции. ЛИТЕРАТУРА 1. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. и др. Метаболический синдром. — Москва: Реафарм, 2004. — 141 с.

2. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях // Кардиология. — 2005. — № 2. — С. 59-62.

3. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента // Cons. Medicum. — 2001. — № 3(2). М С. 61-63.

4. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности // Рус. мед. журн. — 2002. — № 2. — С. 69-72.

5.Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. — 2000. — № 6. — С. 41-53.

6. Celermajer D. S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? // Cardiol. — 1997. — № 30(2). — С. 25-33.

7. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? // Рус. мед. журн. — 2001. — № 9(2). — С.

68-76.

8. Haller H. Endothelial function. General consideration // Drugs. — 2000. — № 53. — С. 1-10.

9. Endemann D.H., Schiffirn E.L. Endothelial dysfunction // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — № 14. — С. 1983-1992.

Вниманию читателей! Темы номеров в 2013 году: Неврология. Психиатрия  Педиатрия Хирургия. Онкология  Акушерство. Гинекология. Эндокринология Кардиология Дополнительные номера: Стоматология - Офтальмология Антимикробная терапия. Пульмонология - Дерматовенерология. Косметология

кардиология

70

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 616.136-007.64-089.8:616.12-005.4

Результаты хирургического лечения аневризм брюшной аорты в сочетании с ишемической болезнью сердца В.В. КАТЫНОВ, Л.Н. ИВАНОВ, О.Е. ЛОГИНОВ, С. В. НАУМОВ Кардиохирургическая клиническая больница, г. Нижний Новгород

Катынов Валерий Васильевич врач сердечно-сосудистый хирург 603950, г. Нижний Новгород, ул. Ванеева, д. 209 тел. (831) 417-75-88, е-mail: vkatynov@mail.ru

Проведен анализ результатов хирургического лечения 203 больных с аневризмой брюшной аорты. Больные разделены на две группы. К I группе отнесен 121 (59,6%) пациент с неосложненным течением аневризм аорты, ко II группе — 82 (40,4%) пациента с осложненным течением аневризм и имеющие аневризмы с угрозой разрыва. Летальный исход наступил у 42 (20,7%) пациентов, из них 39 пациентов входили в состав II группы (летальность — 47,7%), 3 пациента в состав I группы (летальность — 2,5%). Причиной смерти в 31 случае (73,8%) явилась острая сердечно-сосудистая недостаточность, обусловленная в 16 (38,1%) случаях массивной кровопотерей, в 15 (35,7%) — инфарктом миокарда. В 11 (26,2%) случаях причиной смерти явилась острая почечная недостаточность. Среди умерших пациентов ИБС была у 38 (90,1%), среди выживших — у 95 (59%). Ключевые слова: аневризма брюшной аорты, хирургическое лечение, сочетание, ишемическая болезнь сердца.

Result of surgical abdominal aortic aneurysm in combination ischemic heart disease V.V. KATYNOV, L.N. IVANOV, O.E. LOGINOV, S.V. NAUMOV Cardiac Surgery Clinical Hospital, Nizhny Novgorod An outcome analysis of surgical treatment of 203 patients with abdominal aortic aneurysm was made. Patients were divided into two groups. The first group involved 121 (59.6%) patients with uncomplicated aortic aneurysm, the second group 82 (40.4%) — patients with complicated aneurysm and with aneurysm with the threat of rupture. Death occurred in 42 (20.7%) patients, where 39 patients belonged to the group II (47.7% lethality) and 3 patients to the group I (2.5% lethality). The cause of death in 31 cases (73.8%) was the acute cardiovascular insufficiency which in 16 (38.1%) cases was caused by massive blood loss, and in 15 cases (35.7%), by myocardial infarction. In 11 (26.2%) cases the cause of death was the acute renal failure. Among the patients who died the IHD was in 38 patients (90.1%), and among the survivors — in 95 (59%).

Key words: abdominal aortic aneurysm, surgical treatment, combination, ischemic heart disease.

Заболевания сердечно-сосудистой системы продолжают оставаться основными в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения в нашей стране [1, 2]. Особое место среди них занимают аневризматические поражения аорты в связи с тяжелым прогнозом «естественного течения», трудностью ранней диагностики и сложностью оперативного

кардиология

лечения [1-3]. Распространенность аневризм брюшной аорты (АБА) достаточно высока. По данным патологоанатомического отделения 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского, средняя частота АБА за 30 лет составила 4,56%, причем отмечен рост числа аневризм с годами — с 3,6% в 70-х годах до 5,13% к 2000 году [4]. В аналогичных исследованиях отечественных и зарубежных ав-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

71

Таблица 1. Возрастной состав, частота распределения форм ИБС по группам пациент I группа (n 1 — 121)

II группа (n 2 — 82)

Всего (n — 203)

Разница между группами

Средний возраст, M±m, лет

63,8±15,1

66,1±7,6

65,2±9,3

2,3 (р=0,90)

Сопутствущая ИБС

71 (100%)

62 (100%)

133 (100%)

из них 0-1 ФК абс., (%)

39 (54,9%)

29 (46,8%)

68 (51,1%)

8,1% (р=0,82)

27 (38%)

31 (50%)

58 (43,6%)

12% (р=0,92)

-

1 (1,6%)

1 (0,5%)

-

16 (22,5%)

18 (29%)

34 (18,8%)

6,5% (р=0,80)

ХНК 2А ст., абс., (%)

8 (11,3%)

7 (11,3%)

15 (11,3%)

0%

ХНК 2Б ст., абс., (%)

2 (2,8%)

5 (8,1%)

7 (5,3%)

5,3% (р=0,83)

2-3 ФК абс., (%) 4 ФК абс., (%) ОИМ в анамнезе, абс., (%)

ФК — функциональный класс; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ХНК — хроническая недостаточность кровообращения (по классификации Н.Д. Стражеско — В.Х. Василенко — Г.Ф. Ланга) торов частота, по данным аутопсий, колеблется от 1,4 до 4,3% у мужчин, от 0,5 до 2,1%у женщин [1, 5]. Число вновь выявляемых случаев АБА в 70-е годы 20-го века колебалось от 30 до 66 на 100 000 населения, а к настоящему времени оно утроилось [3, 6]. Заболевание в прогностическом плане достаточно опасно, так как естественным исходом является увеличение размеров аневризмы с последующим разрывом. Ежегодно в США разрыв АБА уносит жизни 15 000 человек, занимая 13-е место среди всех причин смертности населения и 10-е среди причин смерти у мужчин [6]. При размерах аневризмы более 5 см риск разрыва в течение года составляет около 25% и настолько же увеличивается ежегодно [1]. Летальность среди неоперированных больных с разрывом АБА равна 100%, тогда как у больных оперированных, по данным различных специализированных сосудистых центров, летальность колеблется от 40 до 90% в зависимости от типа течения [3, 7-12]. Явных положительных сдвигов в лечении этого грозного осложнения удалось достичь с помощью эндоваскулярных методов лечения. Объединенная периоперационная летальность эндоваскулярного лечения разрыва аневризмы брюшной аорты в совокупных данных из опубликованных в 2011 году 46 исследований (1397 пациентов) составила в среднем 24,3% (с колебаниями от 0 до 54%) [13]. Несмотря на совершенствование методов лечения, приводящих к постепенному снижению числа осложнений и летальных исходов, результаты хирургического лечения аневризм брюшной аорты, особенно ее осложненных форм, все же далеки от совершенства [2, 3]. Сочетание с другими проявлениями системного атеросклероза еще более ухудшает результаты лечения. Так, частота сочетания аневризмы аорты с ишемической болезнью сердца (ИБС) колеблется от 43,9 до 100% [1], по данным большинства авторов превышает 50% [14-20] и прогрессивно увеличивается с возрастом [1, 21, 22]. При консервативном лечении аневризмы брюшной аорты в сочетании с ИБС в 1 год умирает 65% больных, из них 12% — от инфаркта миокарда, 53% — от разрыва аневризмы [15]. По мнению некоторых авторов [23-26], кардиальные осложнения представляют главную причину периоперационных осложнений и летальности у больных, перенесших операции на аорте. А.А Спиридонов на основании опыта лечения 525 пациентов (2005) утверждает, что «кардиальные осложнения являются основной причиной летальности после операция по поводу аневризм брюшной аорты» и «профилактика данных осложнений является центральным вопросом хирургического лечения данной патологии». По данным Канадского мультицентрового

исследования аневризм брюшной аорты (1989), на 600 плановых операций получена летальность 4,8%. Причиной 2/3 смертей в этой группе были кардиальные осложнения [27]. Частота кардиальных осложнений, по данным литературы, колеблется в больших пределах — от 6,7 до 20% [28] и более, а их удельный вес в структуре послеоперационной летальности колеблется от 40 до 70% (на долю инфаркта миокарда приходится не менее 50% случаев) [1]. В другом крупномасштабном исследовании, обобщившем результаты 2452 плановых операций по поводу ААА, выполненных в клинике Мейо за 10 лет, получена летальность 2,9%. С кардиальными осложнениями связаны около 60% этих смертей [29]. Ранняя (30-дневная) летальность после плановых операций по поводу аневризм брюшного отдела аорты достоверно ниже в группе больных, у которых не было клинических признаков ИБС по сравнению с теми, у которых она была выражена и некорригирована — 3% против 9. В отдаленном периоде выживаемость также отличается: в группе без выраженных проявлений ИБС — 59% через 8 лет, в группе с некорригированным поражением коронарных сосудов — 34% [30]. Цель исследования — оценить влияние ишемической болезни сердца на результаты хирургического лечения аневризм брюшной аорты при различных вариантах течения заболевания. Материалы и методы Проведен проспективный и ретроспективный анализ результатов обследования и хирургического лечения 203 больных с аневризмой брюшной аорты за период с января 1995 по январь 2012 г. Из числа оперированных было 173 (85,2%) мужчин и 30 (14,8%) женщин (р>0,99). Возрастной состав колебался от 47 до 84 лет. Средний возраст составил 65,2±9,3 года. Больные разделены на две группы. К I группе отнесен 121 (59,6%) пациент с неосложненным течением аневризм аорты, ко II группе — 82 (40,4%) пациента с осложненным течением аневризм (разрыв, надрыв, аорто-кишечная и аорто-кавальная фистулы) и имеющие аневризмы с угрозой разрыва (болевая форма, аневризмы больших размеров, полиморфные аневризмы с критическим истончением стенки). ИБС выявлена у 133 (65,7%) пациентов, из них 71 (58,7%) пациент входил в состав I группы, 62 (75,6%) пациента — в состав II группы (р=0,99). Сведения о среднем возрасте, частоте распределения форм ИБС по группам пациентов приведены в таблице 1. Комплекс обследования включал: анализ жалоб, анамнеза заболевания, общеклинические методы обследования, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭхоКГ), дуплекс-

кардиология

72

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 2. Распределение типов поражения коронарного русла по группам пациентов I группа (71)

II группа (62)

Всего (133)

Разница, %

43 (60,6%)

14 (21,5%)

57 (42,9%)

39,1% (р>0,99)

5 (11,6%)

3 (21,4%)

8 (14%)

9,8% (р=0,82)

средней тяжести, абс., (% от числа СКГ)

24 (55,8%)

9 (64,3%)

33 (57,9%)

8,5% (р=0,71)

легкие, абс., (% от числа СКГ)

14 (32,6%)

2 (14,3%)

16 (28,1%)

18,3% (р=0,90)

Число б-х с ИБС Всего выполнено СКГ, абс., (% от числа б-х с ИБС) Выявлено: тяжелое, абс., (% от числа СКГ)

Таблица 3. Структура летальности по группам пациентов I группа (n 1 — 121)

II группа (n 2 — 82)

Всего (n — 203)

2 (66,7%)

13 (33,3%)

15 (36,7%)

0

16 (41,1%)

16 (38,1%)

ОПН, ПОН

1 (33,3%)

10 (25,6%)

11 (26,2%)

Всего

3 (2,5%)

39 (47,7%)

42 (20,7%)

Причины ОИМ Кровотечение

ОПН — острая почечная недостаточность; ПОН — полиорганная недостаточность Таблица 4. Влияние ИБС на смертность по группам пациентов I группа

II группа

Всего

Разница между группами, %

3 2 (66,7%)

39 36 (85,7%)

42 38 (90,1%)

19% (р=0,81)

Выписано из стационара Из них с ИБС, абс., %

118 69 (42,8%)

43 26 (16,1%)

161 95 (59%)

26,7 (р>0,99)

Всего c ИБС

71 (58,7%)

62 (75,6%)

133 (100%)

16,9% (р=0,99)

Летальный исход Из них с ИБС, абс., (%)

ное сканирование брюшной аорты и артерий нижних конечностей, компьютерную и магнитно-резонансную томографию с ангиографией, селективную коронарографию (СКГ) и аортоартериографию. В обеих группах изучались демографические показатели, частота ИБС и ее форм, количество проведенных коронарографий и их результаты, число осложнений, летальность. При анализе данных СКГ выделяли тяжелые поражения коронарного русла (стенозы 2–3-й ст. ствола левой коронарной артерии (ЛКА), стенозы 3-й ст. проксимальных и средних отделов 2 или 3 основных артерий — передней нисходящей (ПНА), правой коронарной (ПКА) и огибающей (ОА) артерий), поражения средней степени тяжести (стеноз 3-й ст. проксимального отдела одной из основных артерий, стенозы 2-й ст. средних отделов двух или более артерий), и легкие поражения (не требующие коррекции стенозы 1-й степени проксимальных и средних отделов, дистальные стенозы). Статистическая обработка проводилась методом сравнения долей при помощи определения критических значений Z стандартного нормального распределения (критические точки двусторннего t-критерия Стьюдента для числа степеней свободы более 120) [31], а также с применением ПО Statistica 7.

кардиология

Результаты Селективная коронарография выполнена 57 (42,9%) пациентам из 133, страдавших ИБС. Распределение результатов коронарографий в группах пациентов приведено в табл. 2. Летальный исход наступил у 42 (20,7%) пациентов, из них 39 пациентов входили в состав II группы (летальность — 47,7%), 3 пациента — в состав I группы (летальность — 2,5%). Причиной смерти в 31 случае (73,8%) явилась острая сердечнососудистая недостаточность, обусловленная в 16 (38,1%) случаях массивной кровопотерей, в 15 — (35,7%) инфарктом миокарда. В 11 (26,2%) случаях причиной смерти явилась острая почечная недостаточность. Структура летальности по группам приведена в таблице 3. Среди умерших пациентов ИБС была у 38 (90,1%), среди выживших — у 95 (59%) (табл. 4). Обсуждение Результаты наших исследований совпадают с данными литературы и показывают, что частота сочетания АБА с ИБС составляет более 50%. В наших исследованиях этот показатель составил 65,7%. Статистически достоверно (р=0,99) частота ИБС выше у больных с аневризмой аорты осложненного те-

‘3 (71) сентябрь 2013 г. чения или угрозой разрыва. Причины заключаются в том, что это больные более старшей возрастной группы, а, следовательно, с более продолжительным течением как аневризматического поражения, так и ИБС. При анализе клинического течения ИБС обращает внимание большое число безболевых и малосимптомных форм — более половины. Под нашим наблюдением находилось 6 пациентов с тяжелым поражением коронарного русла, не предъявляющие никаких кардиальных жалоб и не имеющие ишемических изменений на ЭКГ и ЭхоКГ. В связи с этим в настоящее время показанием к коронарографии кроме стенокардии 2 и более ФК или ОИМ в анамнезе также считаем возраст старше 50 лет независимо от наличия клинической манифестации ИБС. У больных с осложненным течением выполнить селективную коронарографию удается значительно реже, чем у больных с неосложненным течением (21,5% против 60,6; р>0,99), так как обследование и лечение осложненных аневризм аорты выполняются преимущественно в районных больницах, не имеющих технических возможностей для проведения этой процедуры. Необходимо отметить, что зачастую, особенно во внерабочее время, нет возможности выполнить даже эхокардиографию. И это у группы больных с наиболее тяжелыми поражениями коронарного русла (при анализе корнарограмм тяжелое и средней тяжести поражение коронарного русла у больных с осложненным течением наблюдалось в 87,5% случаев, а с неосложненным течением только в 67,4% случаев; р=0,92). Считаем, что только концентрация больных с осложненным течением аневризм брюшной аорты в специализированном центре позволит снизить летальность в данной группе. Причиной смерти в 73,8% случаев явилась сердечнососудистая недостаточность, в половине случаев вызванная фатальным коронарным событием, в половине — кровотечением. В группе неосложненных аневризм инфаркт миокарда явился основной причиной смерти (двое из троих). На наш взгляд, имеется несомненное отрицательное влияние стенотического поражения коронарных артерий на толерантность к кровопотере, так как в данном случае наблюдается сочетание двух факторов — гемодинамической (атеросклероз) и гипоксической (анемия) ишемии миокарда. В связи с этим при разрыве аневризмы аорты у больных с сопутствующей ИБС к летальному исходу приводит кровотечение меньшего объема, чем у больных без ИБС. Более негативное влияние на исходы лечения ИБС оказывает в группе больных с осложненными формами аневризм аорты. Так, среди умерших пациентов, имевших ИБС, пациенты с осложненными формами аневризмы аорты составили большую долю (на 19%), а в группе выживших пациентов, имеющих ИБС, таких пациентов было меньше (на 26,7%). Выводы 1. Ишемическая болезнь сердца является самой частой сопутствующей патологией у больных с аневризмой брюшной аорты, встречаясь в 67,5% случаев, и чаще у больных с аневризмой осложненного течения или с угрозой ее разрыва.

2. Острая сердечно-сосудистая недостаточность является основной причиной смерти при операциях по поводу аневризм брюшной аорты, а в группе неосложненных форм основной причиной смерти является инфаркт миокарда.

3. Наиболее негативное влияние на исходы лечения ИБС оказывает в группе больных с осложненным течением заболевания.

4. Кроме стандартных показаний, у пациентов с аневризмой брюшной аорты селективная коронарография должна выполняться у лиц старше 50 лет независимо от наличия или отсутствия признаков ИБС.

5. Концентрация больных с осложненным течением аневризм брюшной аорты в специализированных центрах сердечно-сосудистой хирургии позволит значительно снизить хирургическую летальность и улучшить результаты лечения данной группы больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

73

ЛИТЕРАТУРА 1. Спиридонов А.А., Аракелян В.С., Тутов Е.Г., с соавт. Хирургическое лечение аневризм брюшной аорты. — М: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2005. — 294 с.

2. Хубулава Г.Г., Сазонов А.Б. Хирургическое лечение аневризм инфраренального отдела аорты. — СПб: Наука, 2009. — 144 с.

3. Савелло В.Е., Андрейчук К.А., Басек И.В. с соавт. Аневризма брюшной аорты. Лучевая диагностика, хирургическое лечение, послеоперационный лучевой мониторинг, организационные аспекты. Руководство для врачей. — Тверь: Триада, 2012. — 256 с.

4. Веретенин В.А. Пути улучшения результатов лечения больных с аневризмами брюшной аорты: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2008.

5. Bengtsson H., Sonneson B., Bergqvist D. Incidence and prevalence of abdominal aortic aneurisms, estimated by necropsy studies and population screening and ultrasound //Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1996. — Vol. 1. — 800 р.

6. Goldstone J. Aneurisms of the aorta and iliac arteries. In: Wesley S.Moore, editor // Vascular Surgery: a comprehensive review. — 1998. — Р. 457.

7. Белов Ю.В., Султанян Т.П., Степаненко А.Б. с соавт. Одномоментная реваскуляризация миокарда с протезированием брюшного отдела аорты и почечной артерии // Ангиология и сосудистая хирургия. — 1997. — № 4. — С. 123-130.

8. Щербюк А.А. Хирургическое лечение больных с разрывом аневризм брюшной аорты: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2003.

9. Armour R.H. Survivors of ruptured abdominal aortic aneurysm: the iceberg's tip // Br Med J 1977. — Vol. 2. — Р. 1055-7.

10. Collin J., Walton J., Araugo L. et al. Oxford screening programme for abdominal aortic aneurysms in men aged 65 to 74 years // Lancet. — 1988. — Vol. 12, № 4. — Р. 429-37.

11. Harris P.L. Recognizing abdominal aortic aneurysms with serial ultrasound examinations // Gefasschirurgie. — 1996. — Vol. 11. — Р. 6-20 12. Morishita Y., Arikawa K., Yamashita M. et al. Ruptured abdominal aortic aneurysm: factors influencing operative mortality // Jpn J Surg. — 1986. — Vol. 16. — Р. 272-6.

13. Karkos C.D., Sutton A.J., Bown M.J. et al. A Meta-analysis and metaregression analysis of factors influencing mortality after endovascular repair of ruptured abdominal aortic aneurysms // EJVES. — 2011. — Vol. 42, № 6. — Р. 775-86.

14. Амбатьелло С.Г. Диагностика и лечение больных мультифокальным ате­ росклерозом: автореф. … д-ра мед. наук. — М., 2002.

15. Белов Ю.В., Степаненко А.Б., Генс А.П. Хирургическое лечение больных аневризмой аорты в сочетании с ишемической болезнью сердца // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2004. — № 9. — С. 4.

16. Казанчян П.О., Попов В.А., Сотников П.Г. с соавт. Хирургическая тактика у больных с аневризмой брюшной аорты и ишемической болезнью сердца // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 2008. — № 2. — С. 30-5.

17. Покровский A.B., Дан В.Н., Златовчен A.M. с соавт. Влияние кардиального статуса и артериальной гипертензии на результаты хирургического лечения больных с аневризмами брюшной аорты старше 70 лет // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2003. — Т. 9, № 1. — С. 71-6.

18. King Robert C., Parrino Patrick E., Hurst Janet L. et al. Simultaneous coronary artery bypass grafting and abdominal aneurysm repair decreases stay and costs // Ann Thorac Surg. — 1998. — Vol. 66. — Р. 1273-6.

19. Brown O. William, Hollier Larry H., Pairolero Peter C. et al. Abdominal aortic aneurysm and coronary artery disease: a reassessment // Arch Surg. — 1981. — Vol. 116, № 11. — Р. 1484-8.

20. Чемурзиев Г.М. Непосредственные и отдаленные результаты одномоментных и этапных операций у больных с аневризмами брюшной аорты с сочетанным поражением сонных и коронарных артерий: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2009.

21. Айгунов Ш.С. Результаты хирургического лечения аневризмы брюшной аорты у больных 70 лет и старше: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2005.

22. Баллюзек Ф.В., Добрынин Е.В., Бабалян С.В. с соавт. Особенности клиники и тактики лечения микотических аневризм брюшной аорты. В кн.: Диагностика и хирургическое лечение аневризм брюшной аорты. Сб. научных работ / под ред. И.И. Сухарева. — Майкоп, 1992. — С. 7-13.

23. Mackey W.C., O’Donnell T.F.J., Callow A.D. Cardiak risk in patients underground endoarterectomy: impact on perioperative and long-term mortality // J.Vasc.

Surg. — 1990. — № 11. — Р. 226-33.

24. Krupski W.C., Layug E.L., Reilly L.M. et al. Comparision of cardiac morbidity rates between aortic and infrainguinal operations: two-year follow-up. Study of Peryoperative Ishemia Research Group // J.Vasc.Surg. — 1993. — Vol. 18. — Р. 609-15.

25. L’Italien G.J., Cambria R.P., Cutler B.S. et al. Comparative early and late cardiac morbidity among patients requiring different vascular surgery procedures // J.Vasc.

Surg. — 1995. — Vol. 21. — Р. 935-44.

26. Hertzer N.R. Fatal myocardial infarction following abdominal aortic aneurysm resection. Three hundred forty–three atients followed 6-11 years postoperatively // Ann Surg. — 1980. — Vol. 192. — 667 р.

27. Johnston K. Wayne. Multicenter prospective study of nonruptured abdominal aortic aneurysm. Part II. Variables predicting morbidity and mortality // J Vasc Surg. — 1989. — Vol. 9. — Р. 437-47.

28. Pratesi C., Troisi N., Settembrini A.M. et al. Preoperative cardiac evaluation in patients undergoing aortic surgery. In: Setacci C., Gasparini D., Reimers B., et al. // Aortic Surgery. New developments and perspectives. Turin. Edizioni Minerva Medica. — 2009. — P. 75-84.

29. Hollier LH. Cardiac evaluation in patients with vascular disease: overview: a practical approach // J Vasc Surg 1992. — Vol. 15. — Р. 726-9.

30. Blombery P.A. The role of coronary artery disease in complications of abdominal aortic aneurysm surgery // Surgery. — 1987. — Vol. 101. — Р. 150-5.

31. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. — М.: ГЭОТАР-мед, 2001. — 256 с.

кардиология

74

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 612.171.7-089

Новый тип гомографта. Первый опыт применения Л.М. МИРОЛЮБОВ, Э.Р. МУЛДАШЕВ, Р.Т. НИГМАТУЛЛИН, О.Р. ШАНГИНА, Б.М. МИРОЛЮБОВ, Д.Р. САБИРОВА, А.А. ЗАХАРОВ Казанский государственный медицинский университет Всероссийский институт глазной и пластической хирургии МЗ РФ, г. Уфа

Миролюбов Леонид Михайлович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской хирургии с курсом ПДО 420073, Казань, ул. Гвардейская, д. 35, кв. 2 тел. 8-987-297-90-62, e-mail: mirolubov@mail.ru

Представлен первый опыт хороших непосредственных и среднеотдаленных результатов имплантации 29 кадаверных протезов сосудов, содержащих и не содержащих клапаны, приготовленных по оригинальной методике «Аллоплант». Представлена гипотеза полной замены «Аллопланта» (кадаверного трансплантата) собственной тканью реципиента. Обсуждаются механизмы и условия, позволяющие такую замену. Ключевые слова: аллоплант, кардиохирургия, врожденные пороки сердца.

A new type of homograft. First Experience L.M. MIROLYUBOV, E.R. MULDASHEV, R.T. NIGMATULLIN, O.R. SHANGINA, B.M. MIROLYUBOV, D.R. SABIROVA, A.A. ZAKHAROV Kazan State Medical University Russian Center of eye and plastic surgery of the MH of RF, Ufa The first experience of implantation of 29 cadaver vessels’ prostheses with and without valves, prepared by the original method «Alloplant» is explained. The hypothesis of full replacement of «Alloplant» (postmortem graft) with the recipient’s own tissue is presented. The mechanisms and conditions which allow such an operation are given.

Key words: alloplant, cardiac surgery, congenital heart diseases.

Проблема поиска пластического материала для замещения травматических или патологических дефектов в сердце и сосудах уходит корнями к самому началу появления интереса хирургов к самой теме сердечно-сосудистой хирургии. Первые убедительные доказательства возможности пересадки сегментов сосудов и сердца, по литературным данным, принадлежат Алексису Каррелю — конец 19-го и начало 20-го века, за которые он был удостоен Нобелевской премии. За прошедшее столетие были разработаны и внедрены в практику синтетические, механические, биологические протезы для пластики различных сегментов сосудистого русла и частей сердца, в том числе его клапанов. Особое место в этом ряду занимают гомографты — «запчасти» или сегменты крупных сосудов с клапанами или без них, взятые у человеческого трупа и обработанные особым образом. По другой классификации они относятся к аллотрасплантатам, в России имеют хождение оба термина. Человеческий и ксенобиологический материал для пластики сердца и сосудов имеет большое преимущество в виде хорошей адаптации к выполнению заданной функции и отсутствии необходимости приема антикоагулянтов [1-4]. Однако реакции отторжения, ранней и поздней дегенерации с деформацией и кальцина-

кардиология

цией приводят к необходимости повторных операций [1, 5-8]. То же самое, но только с большей частотой тромбозов, происходит с механическими и синтетическими протезами. Принципиальным направлением обработки и хранения человеческого и других биологических материалов для пластики сердца и сосудов является удаление клеток и клеточного материала, где сосредоточены основные антигены и оставлением коллагено-эластического комплекса с максимальным сохранением упруго-деформативных свойств. Способов хранения и стерилизации также достаточно много, от хранения в глютаровом альдегиде, в жидком азоте, до замачивания в среде с антибиотиками и антигрибковыми препаратами. Отдаленные наблюдения показывают, что большинство гомо- и ксенографтов через 7-10 лет теряют свою функцию и возникает необходимость их замены на новый. В литературе есть указания на то, что некоторые аллотрасплантаты исправно функционируют по 20 и более лет [2, 4, 9, 10]. Основная цель работы отечественных и зарубежных ученых как минимум поменять ситуацию, чтобы гомографты в подавляющем большинстве случаев исправно работали 20-30 лет, и только небольшой их процент нуждался

‘3 (71) сентябрь 2013 г. бы в замене через 5-7 лет. Таким образом, поиски идеального трансплантата продолжаются. В 70–75-х годах группа авторов под руководством профессора Мулдашева Э.Р. разработала оригинальный способ обработки трупных тканей, который был назван «Аллоплант», для применения их в офтальмохирургии, что явилось продолжением развития идей великого хирургаофтальмолога Филатова. В настоящее время Всероссийский центр глазной и пластической хирургии, расположенный в Уфе, производит в своей лаборатории биоматериалы по способу «аллоплант»: для глазной хирургии 40 наименований, для стоматологии и челюстно-лицевой хирургии 13 наименований, для общей и пластической хирургии 16, для проктологии и гинекологии — 2, для нейрохирургии — 5, для пункционного введения (мелкодисперсная форма в виде раствора) — 3 наименования (регистрационное удостоверение № ФСР 2011/12012 от 30 сентября 2011 года, выдано Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития). Целью нашего исследования явилась оценка первых клинических непосредственных и среднеотдаленных результатов использования гомографтов для хирургического лечения врожденных пороков сердца с клапанами и без них, приготовленных по оригинальной технологии «Аллоплант». После забора трупного материала обработка включала стандартные этапы: макро— и микропрепаровка, обработка химическими реагентами с целью мемранолиза и элиминации антигенных структур с сохранением коллагеноэластиновой основы, консервация в сложном растворе на основе этилового спирта и радиационную стерилизацию. Образцы сегментов аорты и легочной артерии с клапанами и без них, перед тем как применить в клинике, исследовали в течение 6 месяцев на упругость, деформативность и эластические характеристики, изменяя и подгоняя при этом интенсивность и продолжительность этапов обработки под заданные свойства. В клинике изделия стали применяться с 2008 года и к середине 2011-го получены результаты. Аллоплант из легочного ствола с клапанами применен у 9 больных: для замены ксенокондуита после операции Росса у 4 больных, после радикальной коррекции тетрады Фалло на отдаленных сроках у 2 больных, замена ксенокондуита на аллоплант после операции Растелли у 2 больных, при операции Никайдо у 1 больного. Во всех случаях отмечена хорошая функция клапанов. При гипоплазии дуги аорты с коарктацией аллоплант в качестве заплаты на дугу аорты применяли у 6 больных, из которых у 2 больных была повторная операция, где ранее не распознанная гипоплазия дуги была причиной «рекоарктации», 4 первичных больных в периоде новорожденности. С коарктацией аорты старше трех лет прооперировано 4 пациентов, причем двум из них поставлен трубчатый протез из аортального аллопланта, двум другим выполнена истмопластика лоскутом аллопланта. При простой транспозиции магистральных артерий у 4 больных использовали заплаты из аортального аллопланта для замещения дефекта легочной артерии вместо аутоперикарда. В трех случаях аллоплант использовали для пластики суженного участка легочной артерии во время радикальной операции после операции АльбертаМюллера. В одном случае применили «моностворку» во время трансаннулярной пластики выводного тракта легочной артерии при радикальной коррекции тетрады Фалло. В качестве заплаты на перегородку сердца аортальный аллоплант применен 2 раза: для закрытия аорто-легочного окна месячному ребенку и для пластики межжелудочковой части перегородки при полной форме АВК 2-летнему пациенту.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

75

Итого изделия «аллоплант» применены у 29 пациентов. Максимальный срок наблюдения составляет 3,5 года. Специфических осложнений, связанных с носительством заплат и протезов, а также дисфункции пересаженных клапанов нами не обнаружено. Некоторые примеры контрольного обследования через 2-3 года после проведенных операций на различных сегментах сердца и сосудов. Больной после радикальной коррекции тетрады Фалло в возрасте 4 месяцев осмотрен через 3 года. Во время операции узкое фиброзное кольцо легочной артерии было расширено заплатой, содержащей одну створку из аллопланта легочной артерии. На момент осмотра функция клапана хорошая, регургитация на реконструированном клапане легочной артерии 1-1,5+. Осмотрен больной через 2,5 года после проведенного протезирования аорты по поводу коарктации тубулярного типа. Во время операции ему вшит трубчатый протез из аортального аллопланта длиной 5 сантиметров. На момент осмотра функция трансплантата хорошая, на проксимальном и дистальном анастомозах градиенты давления от 8 до 12 мм рт. ст., кровоток в брюшной аорте магистрального типа, пульсация бедренных артерий хорошая. Из 9 больных с пересаженными клапанами легочной артерии в одном случае через 1 год и 3 месяца вернулась в стационар одна пациентка. Ей была выполнена операция Растелли по поводу атрезии легочной артерии с одномоментным протезированием правой ветви легочной артерии. Правая ветвь заменена синтетическим протезом, а легочный ствол аллоплантом из легочной артерии. Обследование показало хорошее состояние аллопланта и выраженные стенозы в зоне анастомозов правой и левой ветви. Проведено эндоваскулярное расширение стенозов с хорошим клиническим эффектом. Группа новорожденных детей вызывает особый интерес, поскольку за первый год жизни ребенок вырастает в 3 раза, от 3 до 10 килограмм. С этой точки зрения наблюдения за приживлением трансплантатов особенно наглядны. Заплаты из аллопланта, положенные на дугу аорты при ее гипоплазии прижились и не вызывают деформаций во всех четырех случаях. Из трех случаев применения заплаты при восстановлении легочной артерии во время артериального переключения при транспозиции магистральный артерий в одном случае обнаружен умеренный надклапанный стеноз с градиентом давления 25-30 мм рт. ст. Обсуждение результатов Ежегодно в мире в год выполняется около 120-150 тысяч биопротезирований клапанов сердца, и каждый хирург стремится к тому, чтобы однажды пересаженный клапан работал исправно у пациента всю оставшуюся жизнь и не стал бы причиной его смерти. Прогресс в этой области неуклонно движется в сторону создания «идеального» клапана и заплаты, которые через какое-то время после пересадки в организм реципиента превратятся в его собственную ткань. Какие условия, на наш взгляд, необходимы для превращения чужой ткани соедительнотканного типа в собственную? Одним из условий должна быть достаточная порозность-пористость стенки пересаживаемого сегмента ткани, чтобы в эти поры свободно проникала кровь и откладывался фибрин. Затем, как известно, в фибрине появляются фибробласты, которые превращаются в фиброциты, они размножаются и распространяются по ходу нитей фибрина. Наружная часть гомографта после пересадки покрывается сгустками крови, которые организуются и постепенно превращаются в соединительную ткань. Через поры возникает связь с внутренней выстилкой, которая на ранних сроках представляет собой слой фибрина, и только потом покрывается неоинтимой. Вновь образованную

кардиология

76

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

соединительную ткань постепенно пронизывают мелкие капиллярные сосуды, через которые и происходит метаболизм вновь образованной ткани. Там, где нет микрососудов, по ходу нитей фибрина и фибробластов работают законы движения тканевой жидкости для обеспечения метаболизма в рамках стандартных явлений репаративной регенерации. Ферментативная атака на «чужой» или просто мертвый коллагено-эластиновый матрикс происходит из клеток лейкоцитарного звена крови и является типовой реакцией организма на любое повреждение. Внутренняя оболочка — интима — нарастает с обеих сторон анастомозов как по ходу кровотока, так и против него. На наш взгляд, пористость трансплантата обеспечивает связь, «сцепление» внутренней и наружной вновь образованных оболочек, которая объединяет их метаболизм. Метаболизм может быть обеспечен как микрососудами, так и направленным движением тканевой жидкости, поскольку известно, что артериальные сосуды питаются из протекающей в них крови на 2/3 толщины стенки. Второе важное положение, которое доказано Мулдашевым Э.Р. и соавторами, состоит в том, что пересаженный кусочек аллопланта стимулирует ангиогенез, на чем основано его применение для лечения патологии сетчатки глаза. И третье, доказанное в эксперименте и клинике свойство аллопланта, кроме стимуляции процессов регенерации, превращаться в собственную ткань реципиента через 90100 дней, т.е. в течение 3-4 месяцев, что в свою очередь соответствует срокам нарастания интимы на внутренней поверхности сосудистых протезов, в том числе и синтетических. Имея в основе рассуждения, приведенные выше, которые не расходятся с классическими представлениями патофизиологии и патоморфологии, мы рискнем предположить, что: — при оптимальном соотношении плотность/порозность в трансплантате процессы нарастания собственной ткани находятся в равновесии с процессами элиминации донорской ткани за счет адекватно восстановленной микроциркуляции или же просто трофических процессов; — при повышенной плотности ткани трансплантата адекватного восстановления микроциркуляции и трофики не происходит, замедляется или останавливается элиминация донорской ткани, что в итоге приводит к ее уплотнению, деформации и кальцинации; — при повышенной порозности и пониженной плотности донорской ткани возможно ускоренное ее рассасывание, и если не разрывы в раннем послеоперационном периоде, то аневризмы в среднеотдаленном периоде — достаточно уверенно прогнозируемое явление. Аналогией может послужить различная скорость растворения в воде столовой салфетки, газетной бумаги, тетрадного листа и листа из глянцевого журнала. В заключение следует отметить, что мы получили хорошие непосредственные и среднеотдаленные результаты имплантации аллопланта. В случаях уже имеющихся двух стенозов использована полидиоксаноновая нить, стенозы располагаются в области шовной полосы анастомозов, поэтому вывод о реакции именно на аллоплант не исключается, но не очевиден.

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Отдаленные результаты применения аллопланта будут убедительно показаны через 10 лет, и, несмотря на первый положительный опыт применения, в дальнейшем могут появиться осложнения у его носителей и возможно им потребуются повторные операции. Что касается теоретического обобщения взглядов на процессы вокруг пересаженного сосуда или кондуита, то практически все этапы приживления изучены и описаны. Мы же связываем звенья процесса с полноценностью восстановления микроангиогенеза и тканевой трофики через поры трансплантата оптимального размера. Рисунок 1. Коллагеново-эластический остов аллотрансплантата легочного ствола. Извилистые пучки коллагеновых волокон (большой резерв деформации ткани). Окраска по Ван-Гизону. Об. 40, Ок. 20

ЛИТЕРАТУРА 1. Бокерия Л.А., Свободов А.А., Костава В.Т. Протезирование трехстворчатого клапана у детей бескаркасными гомо- и ксенографтами: история и перспективы метода // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 2007. — № 5. — С. 51-54.

2. Скопин И.И., Мироненко В.А., Алиев Ш.М., Терехин В.Н. Повторные операции при дисфункциях биологических протезов клапанов сердца // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 2006. — № 5. — С. 20-24.

3. Бокерия Л.А., Шатахян М.П., Шаталов К.В., Горбачевский С.В., Ким А.И. и др. Результаты имплантации экстракардиальных, ксеноперикардиальных, трехстворчатых кондуитов малого диаметра (<=15 мм) у пациентов с врожденными пороками сердца // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 2009. — № 2. — С. 5-10.

4. Westaby S., Horton M., Jin X. Y. et al. Survival advantage of stentless aortic bioprostheses // ann. Thorac. Surg. — 2000. — Vol. 70. — P. 785-791.

5. Бокерия Л.А., Шатахян М.П., Шаталов К.В., Ким А.И. и др. Реконструкция путей оттока правого желудочка ксеноперикардиальными кондуитами с трехстворчатым клапаном у пациентов с атрезией легочной артерии и дефектом межжелудочковой перегородки // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 2009. — № 3. — С. 7-15.

6. Шатахян М.П., Мигранян В.Л., Баласанян Г.О. и др. Реконстрекция выводного отдела правого желудочка юникомплексными кондуитами из телячьего перикарда (анализ ближайших результатов имплантаий) // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 2007. — № 3. — С. 23-26.

7. Dittrich S., Alexi-Meskishvilli V.V., Yankah A.C. et al. Comparison of porcine xenografts and homografts for pulmonary valve replacement in children // Ann. Thorac. Surg. — 2000. — Vol. 70. — P. 717-722.

8. Kaya A., Schepens M.A., Morshuis W. J. et al. Valve–Related Events After Aortic Root Replacement With Cryopreserved Aortic Homografts // Ann. Thorac.

Surg. — 2005. — Vol. 79. — P. 1491-1495.

9. Алекян Б.Г., Подзолков В.П., Пурсанов М.Г. и др. Стентирование кондуитов при обструкции выводного тракта правого желудочка // Детские болезни сердца и сосудов. — 2006. — № 5. — С. 28-33.

10. Бокерия Л.А., Каграманов И.И., Кокшенев И.В. Новые биологические материалы и методы лечения в кардиохирургии. — М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2002.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

77

УДК 611.822.1/.2:616.61-008.64

Нарушение ритма сердца и сердечно-сосудистый риск у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе А.В. СУВОРОВ, Г.Н. ЗУБЕЕВА, О.А. СУСЛОВА, Ю.Н. КУЗЬМЕНКО, С.В. ОБУХОВА, И.В. МОНАХОВА, М.А. СУВОРОВ Нижегородская государственная медицинская академия Городская клиническая больница № 33, г. Нижний Новгород

Суворов Александр Вячеславович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой скорой и неотложной медицинской помощи 603000, г. Нижний Новгород, пр. Ленина, д. 54 тел. (831) 258-24-16, e-mail: mlpu33@mail.ru

Для выявления наиболее часто встречающихся нарушений ритма сердца у больных с терминальной почечной недостаточностью и их влияния на прогноз обследованы 145 больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении программным гемодиализом, 50 пациентам проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру и мониторирование АД (СМАД) в день программного гемодиализа. Группу сравнения составили 15 больных с терминальной ХПН в додиализном периоде. У больных с терминальной ХП, находящихся на лечении программным гемодиализом, значительно чаще встречались неблагоприятные (в том числе жизнеопасные) нарушения ритма по сравнению с больными додиализного периода, что позволяет отнести их к группе высокого риска развития внезапной аритмической смерти. Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, нарушения ритма сердца, сердечно-сосудистый риск, программный гемодиализ.

Heart rhythm disruption and cardiovascular risk in patients with terminal chronic kidney disease being on program hemodialysis A.V. SUVOROV, G.N. ZUBEEVA, O.A. SUSLOVA, YU.N. KUZMENKO, S.V. OBUKHOVA, I.V. MONAKHOVA, M.A. SUVOROV Nizhny Novgorod State Medical Academy City Clinical Hospital № 33, Nizhny Novgorod In order to identify the most common heart rhythm disorders in patients with terminal kidney disease and their impact on the prognosis were examined 145 patients with terminal chronic kidney disease having been under program hemodialysis treatment. Fifty patients had a Holter monitoring and 24-hour blood pressure monitoring on the date of program hemodialysis. The experimental group constituted of 15 patients with terminal chronic kidney disease in pre-dialysis period. Patients with terminal chronic kidney disease which were under hemodialysis treatment more frequently had negative (life threatening) rhythm disorders as to compare with patients in pre-dialysis period what makes it possible to refer them to the high risk group of sudden arrhythmic death.

Key words: chronic kidney disease, heart rhythm disorder, cardiovascular risk, program hemodialysis.

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

78

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 1. Частота обнаружения нарушений ритма у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных додиализного периода Больные с ТХПН находящиеся на лечении программным гемодиализом

Группа додиализного периода

Одиночная НЖЭ

12 (24%)

6 (42%)

Парная НЖЭ

5 (10%)

3 (20%)

Групповая НЖЭ

6 (12%)

3 (20%)

НЖТ

4 (8%)

1 (6%)

Одиночная ЖЭ

26 (52%)

5 (33%)

Парная ЖЭ

8 (16%)

0

Групповая ЖЭ

10 (20%)

0

4 (8%)

0

Нарушение ритма

ЖТ

Таблица 2. Средние значения лабораторных данных до и после гемодиализа Креатинин мкмоль/л

Мочевина ммоль/л

Ca ммоль/л

P моль/л

Na ммоль/л

K ммоль/л

До ГД

756,3±38,2

25,0±2,1

2,04±0,6

7,8±1,6

136,4±8,6

5,4±1,4

После ГД

234,4±24,6

10,6±1,5

2,43±0,8

3,4±0,9

130,0±7,4

3,4±0,8

976±246

28,3±10,5

1,115±0,9

2,6±0,8

138,6±3,4

5,6±1,2

Лабораторные данные

Додиализная группа

Таблица 3. Показатели АД по результатам суточного мониторирования АД (n=50) Показатель

До гемодиализа

Во время гемодиализа

После гемодиализа

САД

140,85±2,7

133,2±3,7‫٭‬

126,13±2,8‫٭‬

ДАД

87,36±1,3

82,17±2‫٭‬

78,74±1,7‫٭٭‬

‫ —٭‬статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами наблюдения, р<0,05; ‫ —٭٭‬статистически значимые различия между 1-й и 3-й группами наблюдения, р<0,01 Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является важной медико-социальной проблемой в связи с тем, что наблюдается неуклонный рост числа больных этой патологией. На 1 млн населения в развитых странах приходится 200-250 больных с ХПН, из них 70-80 человек ежегодно умирают. Проблема кардиоваскулярной патологии при ХПН является одной из наиболее актуальных. Сердечно-сосудистые нарушения (ССН) у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) многообразны, выявляются с высокой частотой и оказывают существенное влияние на прогноз данных заболеваний. В многоцентровых исследованиях, посвященных изучению различных заболеваний сердечнососудистой системы у лиц с ХПН, представлено, что артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), желудочковые аритмии и сердечная недостаточность (СН) являются факторами неблагоприятного кардиального прогноза, риска развития внезапной смерти и повышения уровня общей летальности. Так, по данным Европейской ассоциации диализа и трансплантации, а также Почечного реестра США, ССН является наиболее частой причиной смерти больных с выраженной и терминальной ХПН как до начала лечения с замещением функции почек, так и в ходе диализного лечения, и составляет 30-52% всех случаев общей летальности. Уровень летальности от сердечно-

кардиология

сосудистых заболеваний у лиц с ХПН в 5-20 раз выше, чем в общей популяции. Это определяется тем, что сердечно-сосудистые заболевания при терминальной ХПН возникают в среднем в 20-35 раз чаще, чем в общей популяции, и показатели кардиоваскулярной летальности в группах, сопоставимых по полу и возрасту, многократно превышают таковые в общей популяции. У 75% больных находящихся на лечении программным гемодиализом регистрируются различные виды нарушения ритма сердца. Многие аспекты нарушений ритма у больных с ХПН остаются недостаточно изученными и противоречивыми. В частности недостаточно изучены роль изменений липидного статуса, гипертрофии левого желудочка, снижения фракции выброса, степени артериальной гипертензии, влияния электролитных нарушений на развитие аритмий у больных с ХПН, роль многообразных факторов, связанных непосредственно с самой процедурой гемодиализа. Предупреждение жизнеопасных аритмий и, как их следствие, внезапной кардиальной смерти позволило бы снизить частоту летальных исходов и продлить жизнь пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Целью работы было выявление наиболее часто встречаемых нарушений ритма сердца у больных с терминальной почечной недостаточностью и их влияние на прогноз у данной категории больных.

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Материалы и методы Обследованы 145 больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на лечении программным гемодиализом. Средний возраст пациентов — 49,6±1,5 года, из них 39,7% (58 человек) — мужчины, 60,3% — женщины (87 человек). Причинами развития ХПН явились следующие первичные заболевания почек: хронический гломерулонефрит — 46,8%, поликистоз — 19,4%, диабетическая нефропатия — 11,3%, хронический пиелонефрит — 11,3%, прочие — 11,2%. Давность заболевания почек составляла в среднем 14±1,5 года (от 1 до 39 лет), длительность ХПН — 6,0±0,7 года. Все больные получали лечение программным гемодиализом еженедельно по 3 сеанса длительностью в среднем по 4 часа. Длительность диализа от 1 до 174 мес. (в среднем 25,7±3,43 мес.). Основная группа пациентов (88,3%) была нетрудоспособна по основному заболеванию и имела в основном инвалидность II группы — 55,8% (85 человек). Проведено обследование 50 пациентов: общеклинические методы, суточное ЭКГмониторирование, мониторирование АД (СМАД) в день программного гемодиализа, ЭХО-КС, лабораторные исследования. Группу сравнения составили 15 больных с ХПН додиализного периода (7 мужчин и 8 женщин), средний возраст — 46,8±2,0 года. Суточное ЭКГ мониторирование проводилось при помощи автоматизированной системы для амбулаторного мониторирования Safe Heart System-24 h (Россия), суточное мониторирование АД с помощью автоматического измерения АД и частоты пульса Bplab 2 (Россия). Эхокардиография осуществлялась в М- и в В-режимах на аппарате Aloka SSD 3500. Исследование мочевины, креатинина проводилось на аппарате Sapphire 400, электролитов крови (калий, натрий, кальций, фосфор), кислотнощелочного состояния (PH, pO2, pCO2, Be,HCO3) — аппарата Roche OMNIK. Результаты и обсуждение При осмотре в клинической картине превалировали: астеноневротический синдром (слабость, снижение работоспособности — у 100% пациентов), дерматологический синдром (сухость кожных покровов, охрадермия, кожный зуд — у 91% больных), гастроинтестинальный синдром (сухость во рту, тошнота, боли в эпигастрии — у 85% больных). Жалобы на боли в области сердца стенокардитического характера предьявляли 34% (в основном имела место стенокардия напряжения II КФК), нестенокардитического характера — 37%, одышку при физической нагрузке (59,4%), сердцебиения, перебои в работе сердца — 60%. У 82% больных выявлены проявления ХСН, в большинстве случаев соответствующие II А стадии ХСН и имеющие умеренное ограничение физической активности (II КФК NYHA) — 68%. По данным холтеровского ЭКГ мониторирования, у больных с ХПН были выявлены различные нарушения сердечного ритма. У 57% больных, находящихся на лечении программным гемодиализом, регистрировалась синусовая тахикардия, как в дневное время, включая процедуру гемодиализа, так и в ночное. Критерием синусовой тахикардии являлась среднесуточная ЧСС-90 в мин. и более, а ночью — 70 в мин. У 46% пациентов выявлена частая наджелудочковая экстрасистолия, в том числе парная, групповая, у 8%-пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, преимущественно после сеанса гемодиализа. Желудочковая экстрасистолия высоких градаций (III, IV класс по B. Lown, N. Wolff) встречалась у 73% больных, имеющих более длительный срок лечения гемодиализом. В основном регистрировалась политопная желудочковая экстрасистолия, в том числе по типу бигемении, тригемении, парная, при-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

79

чем чаще после сеанса гемодиализа, что связанно с нарастанием электролитных нарушений после гемодиализа. Клинически значимые и прогностически неблагоприятные желудочковые экстрасистлы встречались у 28% больных, у них же наблюдалась более высокая частота наджелудочковых нарушений ритма. У больных додиализного периода выявлена более низкая эктопическая активность: чаще встречалась одиночная наджелудочковая экстрасистолия (42% больных), реже встречалась желудочковая экстрасистолии более низких градаций (I, II класс по B. Lown, N. Wolff) (табл. 1.) Ведущими механизмами увеличения эктопической активности являются, по-видимому, связанные как с самой ХПН, так и с процедурой гемодиализа изменения электролитного и кислотно-щелочного балансов, воздействие на миокард уремических токсинов, паратиреоидного гормона и др. Анализ изменений концентрации электролитов показал, что до и во время процедуры гемодиализа имеет место повышение калия, натрия, кальция, фосфора, мочевины, креатинина. После процедуры гемодиализа происходит частичная нормализация данных показателей (табл. 2). По данным ЭХО-КС, 90% пациентов находящихся на лечении программным имели ГЛЖ, из них у 14% ГЛЖ концентрического типа. У 52% больных отмечалась диастолическая дисфункция ЛЖ 1-го типа, у 14% — диастолическая дисфункция 2-го типа. Все обследуемые имели удовлетворительную ФВ — 50-78%. В додиализном периода ГЛЖ встречалась у 45% больных. Средние цифры АД в додиализном периоде у данной группы пациентов составили : САД 197,5±8,8 мм рт. ст., ДАД — 106,25±3,7 мм рт. ст., что свидетельствует о преобладании 3-й степени АГ. В то же время после введения больных в диализ артериальное давление стабилизировалось и соответствовало нормальным цифрам аритериальной гипертензии (САД — 133,49±2,51 мм рт. ст., ДАД — 83±1,21 мм рт. ст.) Сравнительный анализ усредненных данных САД и ДАД в день диализа показал, что АД прогрессивно снижается с момента начала процедуры гемодиализа до ее окончания. Подобная тенденция сохраняется и в последующие часы после завершения процедуры гемодиализа. Такая динамика АД, по-видимому, связана с лечебным эффектом гемодиализа, в том числе с уменьшением объема циркулирующей жидкости. Больные ТХПН имеют высокий риск сердечнососудистых осложнений. Основными причинами летальных исходов являются острые и хронические формы ИБС и фатальные нарушения ритма сердца. За период с 2007 по 2010 годы в диализном центре лечилось 627 больных с терминальной ХПН. За этот период умерло 60 больных, летальность составила 9,5%. Внесердечные причины смерти были у 21 пациента (35%). Летальность от сердечных причин имела место у 39 больных (65%). На первом месте от сердечных причин летальные исходы наступали от острых и хронических форм ИБС в сочетании с сердечной недостаточностью (21 пациент). Внезапная аритмическая смерть отмечена у 12 пациентов, 3 пациента погибли от подострого инфекционного эндокардита, 2 — от геморрагического перекардита, 1 — от острого нарушения мозгового кровообращения. Заключение Больные с ТХПН имеют высокий риск сердечнососудистых осложнений. Основными причинами летальных исходов являются острые и хронические формы ИБС, сердечная недостаточность, фатальные аритмии. Этому способствует эктопическая активность

кардиология

80

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

с преобладанием прогностически неблагоприятных нарушения ритма сердца (частая наджелудочковая экстрасистолия, пароксизмальная фибрилляция предсердий, желудочковая экстраситолия высоких градаций по B. Lown и N. Wolff), чаще после сеанса гемодиализа. Высокая эктопическая активность, по-видимому, связана с нарастанием электролитных нарушений в постдиализном периоде, а также с ремоделированием ЛЖ. По данным ЭХО-КС, у основной группы преобладало концентрическое ремоделирование ЛЖ и повышение жесткости миокарда при сохраненной систолической функции ЛЖ и умеренно выраженной диастолической дисфункции ЛЖ I типа. Почти половина пациентов с ТХПН имели признаки легочной гипертензии. Таким образом, больные с ТХПН, находящиеся на лечении программным гемодиализом, могут быть отнесены к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. ЛИТЕРАТУРА 1. Волгина Г. В., Перепеченных Ю. В., Бикбов Б. Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. — 2000. — Т. 2, № 4. — С. 252-259.

2. Нефрология: учебное пособие для послевузовского образования / под ред. Е.М. Шилова. — М.: ГЭОТАР-Медия, 2007. — 688 с.

3. Дядык А.И., Канелла Дж., Багрий А.Э. и др. Гипертрофия левого желудочка сердца у больных с хронической почечной недостаточностью // Укр. кардиол. журн. — 2000. — № 3. — С. 87.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

4. Braunwald E., Antman E. M., Beasley J. W. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patient with Unstable Angina and Non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines // J.Amer.Coll.Cardiol. — 2000. — Vol. 36. — P. 970-1062 (Update: JACC. — 2002. — Vol. 40. — P. 1366-1374).

5. Campese V.M. Neurogenic factors and hypertension in renal disease // Kidney Int. — 2000. — Vol. 57 (Suppl. 75). — P. S2-S6.

6. Cannata-Andia J., Passlick-Deetjen J. Ritz E. Management of the renal patients: experts` recommendations and clinical algorithms on renal osteodystrophy and cardiovascular risk factors // Nephrol. Dial. Transplant. — 2000. — Vol. 15 (Suppl. 5). — P. 1-154.

7. Elsner D. How to diagnose and treat coronary artery disease in the uremic patient: an update// Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — Vol. 16. — P. 1103-1108.

8. European Society of Hypertension — Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053.

9. Gibbons R.J., Chatterjee K., Daley J. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the ACC/ AHA Task Force on Practice Guidelines // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 33. — P. 2092-2197 (Update: JАCC. — 2003. — Vol. 41. — Р. 159-168).

10. Locatelli F., Marcelli D., Conte F. et al. Cardiovascular disease in chronic renal failure: the challenge continues// Nephrol. Dial. Transplant. — 2000. — Vol. 15 (Suppl. 5). — P. 69-81.

11. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. — 2001. — Vol. 22. — P. 1527-1560.

12. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure (JNC-7 Express) // NIH Publication. — 2003. — P. 34.

УДК 616.1:611.1 — 612.13:612.14

Совершенствование интерпретации результатов суточного мониторирования артериального давления путем применения современного математического анализа А. УРАЗБАГАМБЕТОВ, А.В. КОРОЛЕВ, Б.М. БЛОХИН, В.В. КИЛИКОВСКИЙ, С.П. ОЛИМПИЕВА, В.М. ДЕЛЯГИН Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва

Уразбагамбетов Алтай кандидат медицинских наук, соискатель докторской степени 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1 тел. (495) 287-65-70, е-mail: delyagin-doktor@yandex.ru

кардиология

Обследовано 197 детей и подростков (возраст от 4 до 17 лет) с нормальным артериальным давлением (63 ребенка), с прегипертензией (32 пациента) и артериальной гипертензией (102 пациента). По результатам СМАД, клиникоинструментального и лабораторного обследования создан алгоритм, позволяющий с высокой степенью достоверности провести дифференциальную диагностику и выявить детей с нормальным АД, прегипертензией и артериальной гипертензией. Ключевые слова: артериальная гипертензия, прегипертензия, диагностический алгоритм, диагностические коэффициенты, решающее правило диагностики.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

81

Improving the interpretation of ambulatory blood pressure monitoring through the use of modern mathematical analysis A. URAZBAGAMBETOV, A.V. KOROLEV, B.M. BLOKHIN, V.V. KILIKOVSKY, S.P. OLIMPIEVA, V.M. DELYAGIN Federal Research and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow Russian scientific and research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow Were examined 197 children and adolescents (4-17 years) with normal blood pressure (63 children), with prehypertension (32 patients) and with arterial hypertension (102 patients). After considering the results of 24-hour blood pressure monitoring, clinical and instrumental and laboratory examination, there was created an algorithm that allows making a differential diagnostics with a high degree of accuracy and identifying children with normal blood pressure, prehypertension and arterial hypertension.

Key words: arterial hypertension, prehypertension, diagnostic algorithm, diagnostic coefficients, diagnostic decision rule.

Введение Проведенный сравнительный анализ показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД) при разных уровнях АД показал разнонаправленность их изменений, что существенно затрудняет комплексную интерпретацию результатов [1, 2]. В практике заключение по результатам СМАД нередко основывается лишь на анализе средних значений АД и суточном индексе, хотя остальные показатели СМАД, несомненно, несут дополнительную информацию. Тем более сложным является диагностика прегипертензии как пограничного состояния. Перспективным является исследование информативности комплекса всех показателей СМАД, что позволит уточнить диагностику прегипертензии, обеспечит выбор наиболее правильной тактики лечения. В доступной литературе сведения о таком подходе к анализу результатов СМАД мы не обнаружили. Цель — повысить качество диагностики АГ и прегипертензии у детей путем создания решающее правила по интерпретации степени повышения АД у детей. Материал и методы В работе использованы результаты суточного мониторирования артериального давления у 197 детей и подростков. Наиболее представительную группу (88 чел., 48,3%) составили пациенты с заболеваниями почек (хроническая почечная недостаточность, гломерулонефрит, пиелонефрит, стеноз почечной артерии, опухоль почки, пороки развития почек). Часть детей (49 чел., 25%) страдали эндокринной патологией (сахарный диабет, ожирение, врожденная дисфункция коры надпочечников, гипоталамический синдром пубертатного периода, синдром Иценко – Кушинга, диффузный токсический зоб). У 51 пациента (27,7%) были гамартома гипоталамуса, рассеянный склероз, неспецифический язвенный колит, гастроэзофагеальный рефлюкс, хронический гастродуоденит, бронхиальная астма. Все 197 обследованных (возраст от 4 до 17 лет) были разделены на 3 группы:

1) дети с нормальным АД; 2) дети с прегипертензией; 3) дети с АГ. Разделение на группы проводилось по значению среднесуточного систолического и диастолического АД с использованием перцентильных таблиц роста и давления. За нормальное давление принималось значение среднесуточного систолического и диастолического давления, соответствующие 89 перцентилю и ниже, за прегипертензию — от 90-го до 94-го перцентиля, за АГ — более 95-го перцентиля [3]. Если значение среднесуточного систолического и диастолического АД соответствовали разным группам, то пациента относили к группе, соответствующей наибольшему из вариантов (например, если по систолическому АД пациента можно отнести к группе прегипертензии, а по диастолическому АД к гипертензии, пациента включаем в группу гипертензии). Количество детей в каждой группе составило: дети с нормальным АД — 63, дети с прегипертензией — 32, дети с АГ — 102. СМАД проводилось аппаратами BPLab (модель МнСДП-2). Математическая обработка материала Т. Байес предложил формулу, связывающую условные (апостериорные) вероятности с априорными (теорема об обратной вероятности или теорема гипотез). Формула позволяет выбрать одну из нескольких диагностических гипотез, основываясь на вычислении вероятностей болезней по вероятностям обнаруженных у больных симптомов. С помощью этой формулы на основе следующих данных: Р(Ак) — априорная вероятность каждой болезни в группе; Р(хij/Ак) — условная вероятность (частотность) каждого из симптомов при каждой из болезней Ак; Р(хij) — априорная вероятность симптома хij, последовательно вычисляют вероятности каждой диагностической гипотезы и выбирают наиболее вероятную из них.

кардиология

82

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Диагностические коэффициенты Процесс накопления информации при последовательной диагностической процедуре сводится к умножению отношений вероятностей, которое оказалось удобным заменить сложением их логарифмов. Логарифм отношения вероятностей симптомов при болезнях A1 и A2, взятый с двумя знаками (разрядами) после запятой и умноженный на 100, был назван диагностическим коэффициентом — ДК. ДК = 100 lg [P (xi/A1) / P (xi/A2)]. В тех случаях, когда точность определения отношения вероятностей мала, удобнее использовать логарифм с одним знаком после запятой и умножать его на 10: ДК = 10 lg [P (xi/A1) / P (xi/A2)]. В первом случае диагностические коэффициенты представляют собой чаще всего двузначные, а во втором — чаще всего однозначные положительные или отрицательные числа. Положительными они являются в случае преобладания вероятности заболевания А 1, находящейся в числителе, отрицательными — в случае преобладания вероятности заболевания А2. Их величина логарифмически зависит от степени преобладания вероятности одного из классов (А1 или A2), что удобно при оценке информативности симптомов. В случае, когда число диагностических гипотез больше двух, вычисляются диагностические коэффициенты в пользу каждой из гипотез при сравнении с совокупностью всех остальных. Решающее правило «максимальной вероятности» в терминах таких диагностических коэффициентов формулируется следующим образом: решение принимается в пользу той диагностической гипотезы, для которой сумма диагностических коэффициентов окажется наивысшей. Для оценки диагностической информативности комплекса используемых в исследовании признаков при невозможности получить контрольную выборку чаще всего применяют скользящий экзамен: всех больных условно переводят в обучающую выборку, строят правило. Затем выделяют одного больного (контроль) и строят другое правило, оценивают, куда оно относит данного больного. Полученные таким способом оценки являются почти несмещенными [4]. Для проверки распределений исследуемых параметров на нормальность использовали критерий Колмогорова – Смирнова. Определение достоверности различий между выделенными группами детей для количественных показателей, имеющих нормальное распределение, проводили с использованием Т-критерия для независимых выборок. Для определения достоверности различий в частоте выявления различных значений рассматриваемых параметров между выделенными

‘3 (71) сентябрь 2013 г. группами детей использовали точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при р≤0,05. Результаты 1. Оценка информативности комплекса характеристик СМАД при формировании групп пациентов с разными уровнями АД по систолическому и диастолическому среднесуточным значениям. Предложенный Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и Всероссийским научным обществом кардиологов алгоритм формирования групп с прегипертензией и гипертензией по наибольшему коду значений САД и ДАД не учитывает возможных различий в формировании систолического и диастолического давления у подростков. В частности в ряде исследований показано, что у подростков наиболее часто встречается систолическая форма АГ [5]. В нашем исследовании выявлена неравноценность разбиения выборки из 197 детей на группы с нормотензией, прегипертензией и с АГ, если проводить его по значениям среднесуточного систолического или диастолического давления (табл. 1). Как видно из табл. 1, состав групп при использовании значений среднесуточного систолического давления и среднесуточного диастолического давления существенно отличается от состава групп по уровню среднесуточного АД, проводимого по принятым нормам на основе среднесуточного систолического и диастолического АД [3, 6]. Поэтому мы задались вопросом, существуют ли различия в информативности комплекса результатов СМАД при диагностике уровня повышения АД, учитывая значения только систолического или диастолического среднесуточного АД, а также при определении прегипертензии и гипертензии по наибольшему из значений систолического или диастолического среднесуточного АД. Для оценки информативности комплекса характеристик СМАД при каждом варианте разделения выборки на группы мы сравнили точность диагностики сформированных групп с использованием диагностической Байесовской процедуры. Ввиду малости группы детей с прегипертензией мы не стали выделять контрольную выборку, а использовали для оценки точности диагностики на списке показателей СМАД метод скользящего экзамена. При определении групп АД по наибольшему из значений среднесуточного систолического и диастолического АД (вариант 1), только по среднесуточному систолическому (вариант 2) или диастолическому АД (вариант 3) был получен список информативных признаков, который несколько отличался в каждой из групп.

Таблица 1. Распределение детей по группам с разным уровнем АД при 3-х вариантах их формирования Норма

Прегипертензия

АГ

1 вариант: по наибольшему из среднесуточного САД и ДАД

63

32

102

2 вариант: по среднесуточному САД

70

28

99

3 вариант: по среднесуточному ДАД

113

26

58

САД – систолическое артериальное давление. ДАД – диастолическое артериальное давление

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Общими для всех групп в списке информативных признаков оказались следующие параметры: возраст, рост, вес, диагноз, ЧСС (кроме средней ЧСС за день), индекс времени, индекс измерений, индекс площади, нормированный индекс площади, суточный индекс, диастолическая скорость утреннего подъема, вариабельность диастолического АД за ночь, длина почки по данным УЗИ, концентрация креатинина в моче. При определении уровня повышения АД по наибольшему из значений среднесуточного систолического и диастолического АД (вариант 1) и по среднесуточному систолическому АД (вариант 2) список информативных признаков оказался практически идентичным за исключением того, что при 2-м варианте в данный список не вошла средняя ЧСС за день. Помимо выше указанных информативных признаков в 1-м и 2-м вариантах формирования групп в список также вошли вариабельность систолического и диастолического АД за день и уровень кортизола в крови. При определении уровня повышения АД по среднесуточному диастолическому АД (вариант 3) кроме выше перечисленных общих для всех групп в список вошли следующие признаки: пол, систолическая величина утреннего подъема, среднее пульсовое АД, длина и ширина почек по данным УЗИ, концентрация адреналина в моче. На выявленных списках информативных признаков для каждого варианта формирования групп с разным уровнем АД с использованием Байесовской диагностической процедуры были получены вероятности отнесения пациентов к одной из трех выделенных нами групп по уровню АД. Полученная точность отнесения к каждой группе при трех вариантах формирования групп с разным уровнем АД с использованием скользящего экзамена представлена в табл. 2. Как следует из результатов, группы «норма» и «артериальная гипертензия» диагностируются с наибольшей точностью: группа «норма» с точностью, находящейся в диапазоне 82,86-89,38%; группа «артериальная гипертензия» с точностью, находящейся в диапазоне 80,39-91,38%. Группа «прегипертензия», являясь пограничным состоянием, диагностируется на списке информативных признаков с точностью близкой к 50% при всех

83

вариантах формирования групп. Несколько большая точность диагностики этого состояния отмечается при формировании групп по среднесуточному систолическому АД, что, возможно, связано с более частой систолической гипертензией у детей. Напомним, что выделение прегипертензии в качестве самостоятельного состояния принято сравнительно недавно и пациенты с соответствующим уровнем АД (90-95 перцентиль) до недавнего времени классифицировались как пациенты с нормальным давлением и этой группе пациентов не проводились медикаментозные профилактические мероприятия для предупреждения развития АГ и другой сердечно-сосудистой патологии. Поэтому логичным для повышения точности диагностики этой группы использовать двухуровневую диагностическую процедуру: дифференцировать АГ от объединенной группы «норма+прегипертензия», а затем (при достаточно высокой точности классификации этих двух групп) дифференцировать группы «норма» и «прегипертензия». Создание решающего правила для диагностики прегипертензии у детей Для повышения точности диагностики состояния прегипертензии мы решили составить двухуровневое правило, которое на первом этапе будет отделять состояние АГ от объединенной группы «норма+прегипертензия», а на втором этапе — состояние прегипертензии от нормотензии. Так как мы использовали три варианта формирования групп по АД, то двухуровневую процедуру диагностики мы провели для каждого варианта. Для этого мы провели байесовскую диагностическую процедуру для различных вариантов формировании групп детей с нормотензией, прегипертензией и артериальной гипертензией по наибольшему из значений среднесуточного САД и ДАД (вариант 1), только по среднесуточному систолическому АД (вариант 2) и только по среднесуточному диастолическому АД (вариант 3). Сформированные группы сравнивались в 2 этапа: группа детей с АГ сравнивалась с объединенными группами детей с нормальным АД и с прегипертензией; а затем смешанная группа детей подразделялась на две группы с нормальным АД и с прегипертензией, которые сравнивались между собой.

Таблица 2. Точность отнесения детей к группам «норма», «прегипертензия» и «артериальная гипертензия» при различных вариантах их формирования Варианты формирования групп

Норма

Прегипертензия

Артериальная гипертензия

чувствительность

специфичность

чувствительность

специфичность

чувствительность

специфичность

Вариант 1: группы по наибольшему из значений среднесуточного САД и ДАД

90,48%

88,06%

46,88%

87,88%

80,39%

92,63%

Вариант 2: группы по среднесуточному САД

82,86%

90,55%

50,00%

88,17%

83,84%

89,80%

Вариант 3: группы по среднесуточному ДАД

89,38%

91,67%

42,31%

91,23%

91,38%

92,81%

кардиология

84

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 3. Точность отнесения детей к группам «норма+прегипертензия» и артериальная гипертензия при различных вариантах их формирования Норма + Прегипертензия

Артериальная гипертензия

Вариант 1: группы по наибольшему из значений среднесуточного САД и ДАД

86,32% (77%-88%)*

84,31% (73%-86%)

Вариант 2: групп по среднесуточному САД

85,71% (77%-88%)

87,88% (79%- 89%)

Вариант 3: групп по среднесуточному ДАД

89,21% (82%-91%)

96,55% (85%-97%)

* в скобках представлен 95% ДИ Таблица 4. Точность отнесения детей к группам «норма» и «прегипертензия» при различных вариантах их формирования Норма

Прегипертензия

Вариант 1: группы по наибольшему из значений среднесуточного САД и ДАД

81,0% (72%-87%)*

87,8% (73%-97%)

Вариант 2: групп по среднесуточному САД

78,6% (65%-84%)

100% (87%-100%)

Вариант 3: групп по среднесуточному ДАД

69,9% (60%-79%)

96,2% (84%-99%)

* в скобках представлен 95% ДИ (диагностический интервал)

Сравнение групп детей с АГ с объединенными группами детей с нормальным АД и с прегипертензией При определении групп АД по наибольшему из значений среднесуточного систолического и диастолического АД, и только по среднесуточному систолическому или диастолическому АД полученный список информативных признаков несколько отличался в каждой из групп. Общими для всех групп в списке информативных признаков оказались следующие параметры: возраст, рост, вес, ЧСС, индекс времени, индекс измерений, индекс площади, нормированный индекс площади, суточный индекс, диастолическая скорость утреннего подъема, концентрация креатинина в моче. При определении уровня повышения АД по наибольшему из значений среднесуточного систолического и диастолического АД и по среднесуточному систолическому АД список информативных признаков оказался практически идентичным за исключением того, что при 2-м варианте в данный список не вошли диагноз и длина почек по данным УЗИ. Помимо выше указанных признаков в список также вошли вариабельность АД за исключением вариабельности САД за ночь, концентрация кортизола в крови. При определении степени повышения АД по среднесуточному диастолическому АД кроме выше перечисленных общих для всех групп в список вошли следующие признаки: пол, величина утреннего подъема систолического АД, среднее пульсовое АД, длина и ширина почек по данным УЗИ. По выявленным спискам информативных признаков для каждого варианта формирования групп с разным

кардиология

уровнем АД с использованием Байесовской диагностической процедуры были получены вероятности отнесения пациентов к одной из двух выделенных нами групп по уровню АД. Полученная точность отнесения к каждой группе при трех вариантах формирования групп с разным уровнем АД с использованием скользящего экзамена представлена в табл. 3. Как видно из таблицы, формирование групп по среднесуточному ДАД позволяет точнее диагностировать группы «артериальная гипертензия» и «норма+прегипертензия» (96,55 и 89,21% соответственно). Однако нашей основной задачей является получение алгоритма возможно более точной диагностики группы «прегипертензия», поэтому выбор варианта формирования групп, который будет использоваться при составлении правила, будет ясен после завершения 2-го этапа. Сравнение групп детей с нормотензией и с прегипертензией при разных вариантах формирования групп. Полученный список информативных признаков также отличался при разных вариантах формирования групп с разным уровнем повышения АД. Список информативных признаков при делении по наибольшему из систолического и диастолического среднесуточного АД: возраст, индекс времени (ИВ), индекс измерений (ИИ), индекс площади (ИП) (кроме систолического за ночь). Список информативных признаков при делении по среднесуточному систолическому АД: возраст, систолический ИВ и диастолический ИВ за сутки, систолический ИИ и диастолический ИИ за сутки, систолический ИП и диастолический ИП за день. Список информативных признаков при делении по

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Таблица 5. Диагностические коэффициенты для правила 2-ого уровня Признаки Возраст ≥12 Систолический ИВ сутки <10 10-19 20-29 ≥40 день <10 30-39 ≥40 ночь <10 ≥40 Диастолический ИВ сутки <10 Систолический ИИ сутки <10 10-19 20-29 ≥40 день <10 10-20 ≥40 ночь <10 ≥40 Диастолический ИИ сутки 20-29 Систолический ИП сутки <40 40-239 день <40 40-239 ночь <40 40-239 Диастолический ИП день <40

Норма

Прегипертензия

1,5

-1,5

6,9 6,7 7,2 -6,8

-6,9 -6,7 -7,2 6,8

6,9 4,7 -5,2

-6,9 -4,7 5,2

3,9 -6,9

-3,9 6,9

2,5

-2,5

6,7 6,2 4,9 -6,8

-6,7 -6,2 -4,9 6,8

5,9 5,6 -5,7

-5,9 -5,6 5,7

5,2 -5,2

-5,2 5,2

-4,5

4,5

9,3 -5,3

-9,3 5,3

6,8 -7,9

-6,8 7,9

-3,1 -5,2

3,1 5,2

2,1

-2,1

ИВ – индекс времени; ИИ – индекс измерений; ИП – индекс площади среднесуточному диастолическому АД: вес, среднесуточная ЧСС, ИВ, ИИ, систолический ИП за сутки и день и диастолический ИП, систолический нормированный ИП за ночь, систолическая скорость утреннего подъема (СУП), содержание адреналина в моче. На выявленных списках информативных признаков для каждого варианта формирования групп с разным уровнем АД с использованием Байесовской диагности-

85

ческой процедуры были получены вероятности отнесения пациентов к одной из двух выделенных нами групп по уровню АД. Полученная точность отнесения к каждой группе при трех вариантах формирования групп с разным уровнем АД с использованием скользящего экзамена представлена в таблице 4. Как следует из результатов, приведенных в таблице 4, формирование групп по среднесуточному АД позволяет в 100% случаев диагностировать состояние прегипертензии. Точность диагностики группы «норма» при этом составляет 78,57%. В случае формирования групп по среднесуточному САД и среднесуточному ДАД наблюдается гипердиагностика состояния прегипертензии, то есть некоторых детей с нормальным АД по этому правилу алгоритм относит к детям с прегипертензией. Возможно, это связано с тем, что даже при нормальных средних значениях АД у таких детей уже существуют начальные изменения других параметров, которые предопределяют дальнейшее развитие патологического процесса. Уже сам факт того, что ребенку было проведено СМАД свидетельствует о том, что при клиническом трехкратном измерении АД было обнаружено его повышение. Таким образом, по этому правилу можно более точно диагностировать прегипертензию у детей, то есть выделить группу повышенного риска развития АГ среди детей с нормальными средними значениями АД. Создание решающего правила для диагностики прегипертензии, определенной по среднесуточному систолическому АД Для списка наиболее информативных признаков были вычислены прогностические коэффициенты, отражающие их вклад в различение сравниваемых групп, то есть их прогностическую значимость для проведения дифференциальной диагностики между тремя выделенными группами с разным уровнем АД. Таблица с диагностическими коэффициентами для информативных признаков, реализующими правило 1-го уровня (для дифференциальной диагностики группы АГ и объединенной группы «норма+прегипертензи») приведена в таблице 5. Диагностический алгоритм, использующий полученные диагностические коэффициенты для отдельных симптомов, заключается в том, что состояние, которое на списке симптомов, выявленных у пациента, получит наибольшую сумму коэффициентов считается наиболее вероятным у пациента. Более детально алгоритм дифференциальной диагностики с использованием полученной диагностической таблицы состоит в следующем: 1. у пациента последовательно выявляется наличие признаков, занесенных в представленную таблицу. Далее по этой таблице находят диагностические коэффициенты, соответствующие артериальной гипертензии или объединенной группе состояний нормотензии и прегипертензии; 2. накапливается сумма диагностических коэффициентов в каждом из двух столбцов таблицы; 3. если наибольшая общая сумма баллов соответствует артериальной гипертензии, то у данного пациента такое состояние считается наиболее вероятным и процесс диагностики завершается. Если наибольшая общая сумма баллов соответствует объединенной группе состояний «нормотензии+прегипертензия», то следует использовать правило 2-го уровня, дифференцирующее эти состояния и, используя таблицу 5, подсчитать суммы диагностических коэффициентов для каждого из дифференцируемых правилом 2-го уровня состояний (норма или прегипер­тензия);

кардиология

86

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4. по результатам сравнения накопленных сумм наиболее вероятным считается состояние, набравшее наибольшую сумму баллов. Ниже приводится пример использования таблицы диагностических коэффициентов для дифференциальной диагностики одной из трех групп с разным уровнем АД (норма, прегипертензия, артериальная гипертензия) на данных пациента М. Пациент М., 14 лет, поступил в больницу с диагнозом: Неспецифический язвенный колит, экстрасистолия, вегето-сосудистая дистония по смешанному типу. По данным СМАД среднесуточное давление пациента М. составило 128/71, что по систолическому давлению соответствует 90-му перцентилю, а по диастолическому — менее 90-го перцентиля. По существующим Российским рекомендациям такое состояние определяют как высокое нормальное АД, по Американским рекомендациям — прегипертензия. На списке выявленных у пациента М. антропометрических, лабораторных показателей, а также показателей СМАД артериальная гипертензия и объединенная группа «норма+прегипертензия» по правилу 1-го уровня получили соответственно 10,2 и 117,5 балла соответственно. Далее согласно выше изложенному алгоритму был произведен подсчет сумм баллов по правилу 2-го уровня. В результате накопленные суммы баллов для групп «норма» и «прегипертензия» составили 9,5 и 27,2 соответственно. Следовательно, наиболее вероятным диагнозом у пациента М. является прегипертензия.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Заключение Таким образом, созданный алгоритм дифференциальной диагностики групп с разным уровнем АД позволяет по результатам СМАД и лабораторных исследований выявить среди пациентов с повышенным АД при офисном измерении детей с прегипертензией с точностью 100% (87-100%); отнести пациента к одной из групп по уровню АД с точностью 78,57% (65-84% ДИ), 100% (87100% ДИ) и 85,86% (79-89% ДИ), для групп с нормальным АД, прегипертензией и артериальной гипертензией, соответственно. ЛИТЕРАТУРА 1. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике // Consilium Medicum. — 2001. — Т. 3, № 13. — С. 56-59.

2. Ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents: recommendation for standart assessment: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Comitte of the council on cardiovascular disease in the young and council for high blood pressure research // Hypertension, 2008. — Vol. 52. — P. 433-451.

3. Рекомендации ВНОК и ассоциации детских кардиологов по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков. — М., 2003.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Москва: Практика, 1999. — 459 с.

5. Образцова Г.И., Черемных Т.В., Ковалев Ю.Р. и соавт. Результаты суточного мониторирования артериального давления у детей и подростков с повышенным уровнем артериального давления при случайных измерениях // Артериальная гипертензия. — 2005. — № 1. — С. 34-37.

6. ESH/ESC 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

87

УДК 616.12-009.72-07-08:614.25

Эффективность образовательных программ в повышении компетентности врачей в вопросах диагностики и лечения стабильной стенокардии Е.А. АЦЕЛЬ Казанская государственная медицинская академия

Ацель Евгения Александровна кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и семейной медицины 420021, г. Казань, ул. Лево-Булачная, д. 56, кв. 51 тел. 8-90-47-620-614, e-mail: atzel@mail.ru

В статье анализируется опыт врачей Республики Татарстан, оказывающих медицинскую помощь пациентам со стабильной стенокардией, в диагностике и лечении данной категории пациентов, соответствие их опыта современным Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Предлагается комплекс образовательных программ, направленных на повышение образовательного уровня специалистов, и оценивается их эффективность. Ключевые слова: медицинская помощь, образовательные программы, стабильная стенокардия.

Efficiency of educational programs in increase of competence of doctors in questions of diagnostics and treatment of stable angina Е.А. ATSEL Kazan State Medical Academy The article examines the experience of the Republic of Tatarstan physicians providing care to patients with stable stenocardia, their experience in the diagnosis and treatment of these category of patients, correspondence of their experience to the modern Russian guidelines for the diagnosis and treatment of stable stenocardia. A set of educational programs aimed at improving the educational level is proposed and their effectiveness is assessed.

Key words: medical care, education programs, stable stenocardia.

Основной причиной высокой смертности населения в Российской Федерации являются сердечно-сосудистые заболевания. Из них стенокардия является не только наиболее распространенной, но и наиболее затратной по расходам на лекарственное обеспечение [1]. Экспертная оценка качества медицинской помощи, оказываемой при сердечно-сосудистых заболеваниях на стационарном [2] и амбулаторном [3] этапах, выявила высокий процент дефектов диагностики и лечения, что является одной из причин фатальных для пациентов последствий [4]. Вместе с тем исследования последнего десятилетия выявили снижение образовательного уровня врачей [5], в результате чего большая часть пациентов с сердечно-сосудистой патологией не получает показанного им лечения, несмотря на существующие клинические рекомендации по ведению большинства сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Одной

из причин данного явления является низкая степень соответствия врачебной тактики современным рекомендациям по диагностике и лечению пациентов с кардиоваскулярной патологией [7, 8], что указывает на необходимость создания системы непрерывного образовании врачей [9] и внедрения ее в практическое здравоохранение. В ходе настоящего исследования были решены следующие задачи: 1. Анализ опыта врачей в оказании медицинской помощи при стабильной стенокардии.

2. Разработка комплекса образовательных программ для врачей, оказывающих медицинскую помощь пациентам со стабильной стенокардией.

3. Оценка эффективности разработанного комплекса образовательных программ, реализованных в практическом здравоохранении.

кардиология

88

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 1. Частота правильных ответов врачей по диагностике стабильной стенокардии в 2006-2007 гг. (в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2004 г.) Минимальный перечень биохимических показателей при первичном обследовании

% положительных ответов

Исследование уровня холестерина в крови

78,21

Исследование уровня липопротеидов низкой плотности в крови

3,07

Исследование уровня липопротеидов высокой плотности в крови

1,68

Исследование уровня триглицеридов в крови

1,12

Исследование уровня аспартатаминотрансферазы в крови

60,61

Исследование уровня аланинаминотрансферазы в крови

60,34

Исследование уровня глюкозы в крови

76,26

Исследование уровня общего гемоглобина в крови

84,08

Инструментальная диагностика Регистрация электрокардиограммы (ЭКГ)

94,41

Эхо-кардиография

10,06

Коронарография

0,56

ЭКГ пробы с физической нагрузкой

0,84

Суточное мониторирование ЭКГ

8,38

Рентгенография органов грудной клетки

58,94

Чреспищеводная предсердная электрическая стимуляция

0,00

Нагрузочные визуализирующие исследования нагрузочная Эхо-кардиография

0,00

Перфузионная двухмерная сцинтиграфия миокарда с таллием-201

0,00

однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда

0,00

Дополнительные диагностические мероприятия Консультация кардиолога

33,52

Консультация окулиста

13,97

Консультация невролога

9,22

Материал и методы исследований С целью изучения опыта специалистов по оказанию медицинской помощи при стабильной стенокардии на основе разработанной оригинальной анкеты был проведен социологический опрос 358 медицинских специалистов, имеющих высшее образование, непосредственно оказывающих медицинскую помощь больным со стабильной стенокардией в 2006-2007 гг. Специалисты опрашивались в форме очного анкетирования на циклах усовершенствования. В группу респондентов вошли врачи общей практики, терапевты, кардиологи. В ходе исследования анализировался опыт специалистов в подходах к оказанию медицинской помощи при стабильной стенокардии и оценивалось соответствие этих подходов

кардиология

Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004). Данные, полученные нами при проведении социологического опроса в 2006-2007 гг., представлены в таблицах 1 и 2. В результате проведенного в 2006-2007 гг. исследования была выявлена низкая степень соответствия практического опыта врачей в оказании медицинской помощи пациентам со стабильной стенокардией Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2004 г., что может свидетельствовать о недостаточном уровне компетентности специалистов. Низкий уровень врачебной компетентности можно объяснить низкой «выживаемостью» знаний за пятилетний срок (период между прохождением врачами сертификационных циклов обще-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

89

Таблица 2. Частота правильных ответов врачей по лечению стабильной стенокардии в 2006-2007 гг. (в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2004 г.) Лекарственные препараты, используемые для лечения стенокардии

% положительных ответов

Антиагреганты

77,93

статины

8,94

фибраты

0,00

никотиновая кислота

11,73

никотиновая кислота форма с замедленным высвобождением

0,00

секвестранты желчных кислот

0,00

полиненасыщенные жирные кислоты

0,00

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

41,34

Бета-адреноблокаторы

51,40

Антагонисты кальция

20,39

Нитраты

64,25

Нитратоподобные

0,00

Миокардиальные цитопротекторы: триметазидин

7,82

триметазидин МВ

14,80

Реваскуляризация миокарда баллонная ангиопластика со стентированием

0,56

Коронарное шунтирование

0,56

Нерекомендованные препараты

10,89

го усовершенствования), что свидетельствует о необходимости внедрения новых методов обучения специалистов, основанных на принципах непрерывного профессионального образования и дистанционного обучения, интеграции в учебный процесс инновационных форм обучения, основанных на личностно-ориентированном подходе с использованием андрагогической модели обучения (модели обучения взрослых). Снижение компетентности специалистов непосредственно оказывающих медицинскую помощь пациентам со стабильной стенокардией в свою очередь закономерно и неизбежно ведет к снижению качества медицинской помощи, оказываемой при данной патологии. Выявленные нами проблемы послужили основанием для поиска научно-обоснованных путей повышения образовательного уровня врачей, непосредственно оказывающих медицинскую помощь пациентам с данной патологией. С учетом данных, полученных при проведении анкетирования в 2006-2007 гг., был разработан комплекс образовательных программ для врачей, непосредственно оказывающих медицинскую помощь пациентам, страдающим стабильной стенокардией, который был реализован в 2009-2010 гг. Комплекс образовательных программ включал: — 12 учебно-методических комплексов для циклов профессиональной переподготовки, общего и тематического усовершенствования по направлениям: «Терапия», «Об-

щая врачебная практика» и «Гериатрия», утвержденных Методическим советом ГБОУ ДПО «КГМА» Минздрава России и реализованных в 2009-2010 гг. на циклах профессиональной переподготовки, общего и тематического усовершенствования по направлениям: «Терапия», «Общая врачебная практика» и «Гериатрия», составленных в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии; — учебно-методические пособия по составлению дополнительных профессиональных образовательных программ профессиональной переподготовки по направлениям: «Терапия», «Общая врачебная практика» и «Гериатрия», утвержденных Методическим советом ГБОУ ДПО «КГМА» Минздрава России, внедренных на кафедрах терапии, терапии и семейной медицины ГБОУ ДПО «КГМА» Минздрава России и кафедрах общей врачебной практики № 1 и № 2 ГБОУ ВПО «КГМУ» Минздрава России; — выездные школы-семинары для врачей общей практики, терапевтов и кардиологов, работающих в различных лечебно-профилактических учреждениях г. Казани и районов Республики Татарстан, реализованные в 2009-2010 гг. Для оценки эффективности разработанного комплекса образовательных программ, реализованных в практическом здравоохранении, в 2011-2012 гг. было проведено повторное очное анкетирование 350 врачей, непосредственно оказывающих медицинскую помощь пациентам

кардиология

90

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 3. Частота правильных ответов врачей по диагностике стабильной стенокардии в 2011-2012 гг. (в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2008 г.) Минимальный перечень биохимических показателей при первичном обследовании

% положительных ответов

χ2

Исследование уровня холестерина в крови

97,43

5,99*

Исследование уровня липопротеидов низкой плотности в крови

26,00

62,75*

Исследование уровня липопротеидов высокой плотности в крови

8,86

16,89*

Исследование уровня триглицеридов в крови

25,43

77,69*

Исследование уровня аспартатаминотрансферазы в крови

76,57

5,36*

Исследование уровня аланинаминотрансферазы в крови

75,14

4,61*

Исследование уровня глюкозы в крови

92,57

4,36*

Содержание в сыворотке крови креатинина

38,86

-

Исследование уровня общего гемоглобина в крови

91,43

0,58

Дополнительные лабораторные показатели Субфракции холестерина (АпоА, АпоВ)

0,00

-

Липопротеин (а)

0,00

-

Исследование количества тромбоцитов в крови

36,86

-

Активированное частичное тромбопластиновое время

31,71

-

Время свертываемости

71,71

-

Фибриноген

72,29

-

С-реактивный белок

25,71

-

Тест с нагрузкой глюкозой

10,00

-

Определение уровня гликированного гемоглобина

6,57

-

Регистрация ЭКГ

98,86

0,09

Эхо-кардиография

48,86

88,04*

Инструментальная диагностика основные инструментальные методы диагностики

ЭКГ пробы с физической нагрузкой

3,71

6,25*

Суточное мониторирование ЭКГ

22,29

21,33*

Чреспищеводная предсердная электрическая стимуляция

0,00

0,00

нагрузочная Эхо-кардиография

0,00

0,00

Перфузионная двухмерная сцинтиграфия миокарда с таллием-201

0,00

0,00

однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда

0,00

0,00

Коронарография

1,71

2,00

Эндоваскулярная ЭХО-кардиография

0,00

-

67,43

1,40

Нагрузочные визуализирующие исследования

Инвазивные методы изучения анатомии коронарных артерий

Дополнительные инструментальные методы диагностики Рентгенография органов грудной клетки Дополнительные диагностические мероприятия Консультация кардиолога

40,00

1,54

Консультация окулиста

31,43

22,50*

Консультация эндокринолога

8,57

-

Консультация невролога

11,14

0,50

* достоверность различий между данными, полученными при анкетировании, проведенном в 2006-2007 и 2011-2012 гг. при χ2≥3,84

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

91

Таблица 4. Частота правильных ответов врачей по лечению стабильной стенокардии в 2011-2012 гг. (в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2008 г.) % положительных ответов

χ2

Антиагреганты

95,14

4,76*

статины

30,00

38,90*

фибраты

0,00

0,00

никотиновая кислота замедленного высвобождения

0,00

-

Эзетимиб

0,00

-

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

57,14

7,77*

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

25,43

-

Бета-адреноблокаторы

64,29

4,11*

Антагонисты кальция

35,14

12,76*

Нитраты

52,86

4,88*

Нитратоподобные

0,00

0,00

триметазидин

13,14

4,38*

триметазидин МВ

20,86

3,17

ингибиторы If каналов синусового узла

0,00

-

Баллонная ангиопластика со стентированием

1,71

2,00

Коронарное шунтирование

1,43

1,29

Усиленная наружная контрапульсация

0,00

-

Ударно-волновая терапия сердца

0,00

-

Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация

0,00

-

Нерекомендованные препараты

4,86

8,64*

Лекарственные препараты, используемые для лечения стенокардии

Реваскуляризация миокарда

Немедикаментозные методы лечения стабильной стенокардии

* достоверность различий между данными, полученными при анкетировании, проведенном в 2006-2007 и 2011-2012 гг. при χ2≥3,84 со стабильной стенокардией. Достоверность различий между данными анкетирования, проведенного в 20062007 и 2011-2012 гг., оценивалась по критерию χ2. Повторный опрос специалистов проводился через 5 лет на циклах усовершенствования. Состав респондентов достоверно не изменился (χ2<3,84) и был представлен врачами общей практики, терапевтами, кардиологами.

В 2011-2012 гг. наблюдалось изменение подходов врачей к диагностике стабильной стенокардии (табл. 3 и 4). Данные, полученные при повторном анкетировании, показали, что достоверно большее число специалистов повысили свою приверженность к соблюдению Российских рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008) как в назначении диагностических мероприятий пациентам со стабильной стенокардией, так и в

кардиология

92

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

назначении препаратов с доказанным положительным влиянием на прогноз. Таким образом, результаты, полученные после статистической обработки данных анкет социологического опроса 2011-2012 гг., указывают с высокой степенью достоверности на эффективность разработанного нами и внедренного комплекса образовательных программ для врачей, выраженной в повышении уровня компетентности специалистов. Заключение Опрос врачей, непосредственно оказывающих медицинскую помощь пациентам со стабильной стенокардией, проведенный в 2006-2007 гг., показал недостаточную приверженность специалистов следованию современным Национальным рекомендациям по диагностике и лечению данной патологии. Разработанный и реализованный в 2009-2010 гг. комплекс образовательных программ для врачей, непосредственно оказывающих медицинскую помощь пациентам со стабильной стенокардией, доказал свою высокую эффективность, что было показано при повторном анкетировании специалистов в 2011-2012 гг. ЛИТЕРАТУРА 1. Куличенко В.П., Полубенцева Е.И. Формирование на основе данных доказательной медицины профилей индикаторов качества медицинской помощи при болезнях, наиболее значимых в структуре заболеваемости и

‘3 (71) сентябрь 2013 г. смертности населения Самарской области // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2009. — № 1. — С. 81-125.

2. Калягин А.Н., Горяев Ю.А. Оценка качества оказания медицинской помощи больным ревматическими пороками сердца // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). — 2009. — Т. 88, № 5. — С. 100-103.

3. Светличная Т.Г., Цыганова О.А., Борчанинова Е.Л. Организация вневедомственного контроля качества в системе обязательного медицинского страхования // Здравоохранение Российской федерации. — 2009. — № 5. — С. 25-29.

4. Сергеев Ю.Д., Бисюк Ю.В. О некоторых дефектах диагностики и их причинах при оказании экстренной кардиологической помощи // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. — Т. 6, № 7. — С. 67-70.

5. Зимарин Г.И., Бисюк Ю.В. О некоторых ошибках и их причинах в лечении острого коронарного синдрома // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2007. — № 3. — С. 4-5.

6. Remme W.J., Cline Ch., Cohan-Solal A. et al. Inadequate Perception of Heart Failure is Associated With Under-Use of Diagnostic and Therapeutic Strategies in Heart Failure by the Primary Care Physician — Results From SHAPE, a Major European Survey // J. Am. Coll. Cardiol. — 43 Suppl. A. — 2004. — 222 с.

7. Аронов Д.М., Ахмеджанов Н.М., Соколова О.Ю. и др. Отношение участковых терапевтов к проблеме вторичной профилактики ишемической болезни сердца (по результатам специального опроса) // Кардиология. — 2006. — Т. 46, № 8. — С. 18-25.

8. Оганов Р.Г., Погосова Г.В., Колтунов И.Е. и др. РЕЛИФ — РЕгулярное Лечение И проФилактика — ключ к улучшению ситуации с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России: результаты российского многоцентрового исследования. Часть III // Кардиология. — 2008. — Т. 48, № 4. — С. 46-53.

9. Вартанян Ф.Е. Современные тенденции развития здравоохранения // Здравоохранение. — 2008. — № 1. — С. 16-23.

УДК 616.12-008.64-08:615.22

Лекарственная терапия у больных с хронической сердечной недостаточностью (результаты длительного проспективного наблюдения) Г.М. КАМАЛОВ, А.Ш. ДАВЛЕТЪЯРОВА, А.С. ГАЛЯВИЧ Казанский государственный медицинский университет Городская клиническая больница № 7, г. Казань

Камалов Гадель Маратович кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней 420097, г. Казань, ул. М. Латыпова, д. 34, кв, 31 тел. 8-987-290-60-25, e-mail: gadelkamalov@gmail.com

кардиология

Проведен анализ лечения больных ХСН ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов, блокаторами бета-адренергических рецепторов, блокаторами минералокортикоидных рецепторов и другими препаратами, использующимися для лечения ХСН. Первый этап исследования проведен в 2001 году. У 198 больных с ХСН проведена оценка частоты назначения лекарственных препаратов для лечения ХСН, рекомендованных Российским обществом специалистов по лечению сердечной недостаточности. Повторное наблюдение за больными проведено в 2005 и 2010 годах. За время наблюдения увеличилась частота применения иАПФ — с 40,9 до 60,6%, блокаторов бета-адренергических рецепторов — с 0,5 до 12,8%. Частота приема блокаторов минералокортикоидных рецепторов снизилась с 15,7 до 8,5%. В 2010 году 12,8% больных с ХСН не принимали ни один из препаратов, рекомендованных ОССН. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, лечение, оценка частоты, применение препаратов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

93

Drug therapy in patients with chronic heart failure (the results of long-term prospective study) G.M. KAMALOV, A.SH. DAVLETYAROVA, A.S. GALYAVICH Kazan state Medical University City clinical hospital № 7, Kazan The treatment analysis of patients with chronic heart failure with ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, beta adrenergic blocking agents, alpha-adrenergic receptor blockers, mineralocorticoid receptor blockers and other drugs used to treat heart failure was made. The first stage of the study was performed in 2001. In 198 patients with chronic heart failure was evaluated the frequency of using drugs for the treatment of chronic heart failure recommended by the Russian Society for the treatment of heart failure. The repeated observation of patients was conducted in 2005 and in 2010. During the period of monitoring increased the frequency of using ACE inhibitors (from 40,9 to 60,6%) and betaadrenergic receptors (from 0,5 to 12,8%). The frequency of using mineralocorticoid receptor blockers reduced from 15,7 to 8,5%. In 2010 12,8% of patients with heart failure did not take any of the drugs recommended by the Society of specialists in heart failure.

Key word: chronic heart failure, treatment, assessment of using drugs frequency.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из главных проблем современной кардиологии. По данным Фрамингемского исследования, в 1980 г. в популяции старше 45 лет ХСН имели 2,5% населения [1]. Достигнутые в последние годы успехи в лечении инфаркта миокарда, глобальное постарение населения приводят к тому, что количество больных с ХСН за последние десятилетия увеличивается [2, 3]. В Республике Татарстан 8,84% населения имеют симптомы ХСН [4], 43% больных, госпитализированных в терапевтические отделения, имеют симптомную сердечную недостаточность [5]. Вопросы лечения ХСН во всем мире становятся все более актуальными в связи с высокими затратами здравоохранения [6]. Основными лекарственными препаратами, влияющими на симптоматику ХСН, частоту госпитализаций, качество и продолжительность жизни у больных с ХСН, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы АТ1 рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы бета-адренергических рецепторов бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат, небиволол (ББ), петлевые и тиазидные диуретики (Д), сердечные гликозиды (СГ), блокаторы минералокортикоидных рецепторов спиронолактон и эплеренон (БМКР). С 2003 г. в Российской Федерации выходят рекомендации ОССН по диагностике и лечению ХСН) [7-9]. Тем не менее в РФ до 11,5% больных с ХСН не лечатся от ХСН [10]. В период 2001-2010 гг. проведено длительное проспективное наблюдение за больными с ХСН. В 2001 г. взяты под наблюдение 198 больных с ХСН, госпитализированные в терапевтические отделения больниц г. Казани. Причиной ХСН в 45% была гипертоническая болезнь (ГБ), у 35% пациентов диагностирована ИБС,

приобретенные пороки сердца (ППС) обнаружены у 14% больных, дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) — у 2% больных. Проведен анализ частоты назначения основных лекарственных препаратов для лечения ХСН, рекомендованных Российским обществом специалистов по лечению сердечной недостаточности. В 2005 г. повторно обследованы 140 пациентов (1 пациент отказался от дальнейшего наблюдения, 57 умерли). В 2010 г. под наблюдением оставались 94 пациента с ХСН, в период с 2005 по 2010 гг. умерли 46 человек. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программы Statistica 6.0. Для оценки достоверности различий между группами использовался точный односторонний критерий Фишера для качественных признаков. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. В 2001 г. иАПФ получали 54,5% больных с ХСН. При этом 13,6% больных нерегулярно применяли каптоприл только при гипертонических кризах, 29,9% больных принимали эналаприл, 5% — периндоприл, 5% — фозиноприл и 1% — лизиноприл. Таким образом, иАПФ регулярно получали 40,9% больных с ХСН (рис. 1). ББ получали 48,9% больных с ХСН. В большинстве случаев были назначены ББ, не рекомендованные для лечения ХСН. Так, 35,8% пациентов получали метопролола тартрат и 12,6% — атенолол, только 1 пациент (0,5%) получал бисопролол. Диуретики были назначены 63,1% больных, спиронолактон принимали 15,7%, БРА — 1% больных с ХСН. Таким образом, в 2001 г. с целью лечения ХСН только 40,9 % больных получали ИАПФ и 0,5% — рекомендованные БАБ; 48,9% больных с ХСН принимали нитраты, 60,1% — аспирин.

кардиология

94

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Лекарственная терапия ХСН в группе наблюдения в 2001 году

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

(III-IVфк) ХСН на фоне ИБС спиронолактон принимали 14,3% больных, в группе ИБС+ГБ — 8,5% больных. В группе больных с ППС и ДКМП спиронолактон получали 10 и 33,3% больных соответственно. В то же время больные с ГБ спиронолактон не получали. БРА применены у 1,1% больных в группе ИБС+ГБ (рис. 4). Рисунок 3. Лекарственная терапия ХСН в группе наблюдения в 2005 году

Проведен анализ назначений лекарственных препаратов в этиологических группах ХСН. Среди пациентов с ИБС только 30,8% больных принимали иАПФ (рис. 2). Больные с артериальной гипертонией получали иАПФ чаще: 71,4% в группе с изолированной АГ и 76,4% в группе сочетания АГ с ИБС. ББ получали 50% больных с ИБС и 52,8% больных с ИБС+ГБ. Среди больных с ГБ 42,9% получали ББ, а пациенты с ППС и ДКМП в 23,1 и 50% соответственно. Основная доля назначений БМКР приходится на больных ДКМП 75%. Больные с ИБС+ГБ и ИБС принимали спиронолактон реже (12,6 и 11,5% соответственно). В 2001 г. БРА не были рекомендованы для лечения ХСН. Эти препараты принимали 1,6% больных с ИБС в сочетании с ГБ. Рисунок 2. Назначения лекарственных препаратов в этиологических группах ХСН в 2001 году

В 2005 г. проведено повторное обследование больных с ХСН. Лечение антиагрегантами осуществляли 55,7% больных, нитраты принимали 50,7%. 54,3% амбулаторных больных с ХСН продолжали принимать иАПФ. При этом 12,9% больных в этой группе нерегулярно принимали только каптоприл, 31,4% больных принимали эналаприл, 7,9% — периндоприл и 2% — фозиноприл. За 5 лет наблюдения частота назначения иАПФ не изменилась (p=0,5), иАПФ принимали только 41,4% больных с ХСН. Бета-адреноблокаторы использовали 45% больных, до 7,9% увеличилась частота назначений бисопролола и метопролола сукцинат, т.е. ББ, рекомендованных для лечения ХСН (p=0.0004). Диуретики продолжали принимать 39,3% больных, частота назначений снизилась (p<0,001). Спиронолактон принимали 8,6%, что существенно ниже, чем в 2001 г. (p=0,04). БРА — 0,7% больных с ХСН. В 2005 г.

2 пациента (1,4%) не принимали ни один из рекомендованных для лечения ХСН препаратов (рис. 3). В группе больных с ИБС иАПФ принимали 28,6%, при ИБС+ГБ — 72,3% больных, при изолированной ГБ — 68,4%. Больные с ППС и ДКМП получали ингибиторы АПФ в 70 и 66,7% случаев соответственно. ББ в группе ИБС принимали 64,3% пациентов. В группах с артериальной гипертонией ББ продолжали принимать гораздо реже: так, пациенты с ИБС+ГБ продолжали принимать ББ в 42,6%, с изолированной АГ — в 47%. Пациенты с ППС принимали ББ в 30%, с ДКМП — в 66,7%. Среди больных с тяжелой

кардиология

Рисунок 4. Назначения лекарственных препаратов в этиологических группах ХСН в 2005 году

Обследование больных с ХСН, проведенное в 2010 г., показало, что пациенты с ХСН наиболее часто принимали антиагреганты (63,8%). Эналаприл принимали 46,8% больных, фозиноприл — 7,4%, периндоприл — 5,3%, лизиноприл — 1,1%. В целом в 2010 г. иАПФ получали 60,6% больных с ХСН, т.е. по сравнению с 2005 г. частота назначений иАПФ значимо увеличилась (р=0,003). Следующим по частоте приема стали нитраты — 41,5%. Бета-адреноблокаторы принимали 40,4% больных. По сравнению с 2001 г. значимо (р<0,001) увеличилось число больных, принимающих ББ, рекомендованные для лечения ХСН: карведилол получали 6,4% пациентов, бисопролол — 4,2%, метопролола сукцинат и небиволол — по 1,1% больных соответственно. Диуретики получали 28,7% больных, что незначимо (p=0,06) меньше, чем в 2005 году. Спиронолактон получали 8,5% больных, что сопоставимо с данными, полученными в 2005 г. (p=0,6). За 10 лет наблюдения существенно выросло количество больных, не принимающих ни одного препарата, рекомендованного для лечения ХСН. В 2010 г. таких больных было 12,8% (рис. 5). Анализ лекарственной терапии по этиологии представлен на рис. 6. В группе ИБС больные не принимали иАПФ, основными препаратами этой группе являются БАБ (66,7%). При этом 75% больных принимали БАБ, не рекомендованный для лечения ХСН — метопролола тартрат. В группах ИБС+ГБ и ГБ иАПФ получали 66,7 и 63,6% пациентов соответственно. БАБ в группах ИБС+ГБ и ГБ принимали 40,6 и 36,4% больных соответственно, в группе ППС — 28,6%. В группе ДКМП больные не принимали ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы. Лечение спиронолактоном

‘3 (71) сентябрь 2013 г. не проводилось в группах ИБС и ППС. БРА назначались несколько чаще, чем в 2001 и 2005 г. (p=0,18), но только у больных с ИБС+ГБ. Таких пациентов было 3,2%. Рисунок 5. Лекарственная терапия у больных с ХСН в 2010 году

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

95

Пациенты с III ФК ХСН в 70% принимали ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы — в 50%. Диуретики получали 20% больных, спиронолактон — 6,7%, сердечные гликозиды — 3,3%. Больные с IV ФК ХСН принимали ингибиторы АПФ в 53,8%, а бета-адреноблокаторы в 38,5% случаях. Среди больных IV ФК ХСН увеличилась частота лечения диуретиками (42,3%), спиронолактоном (19,2%), сердечными гликозидами (46,1%). Рисунок 8. Терапия больных I-IV ФК ХСН — 2005 год

Рисунок 6. Назначения лекарственных препаратов в этиологических группах ХСН в 2010 году

Рисунок 9. Терапия больных I-IV ФК ХСН — 2010 год

Проведена оценка назначения лекарственных препаратов у больных с ХСН различных функциональных классов. Результаты представлены на рисунке 7. 73,7% больных с ХСН I ФК принимали ингибиторы АПФ, 42,1% пациентов лечились бета-адреноблокаторами, 10,5% — диуретиками. Пациенты с II ФК ХСН в 69,6% принимали ингибиторы АПФ, в 60,8% — бета-адреноблокаторы, в 32,9% — диуретики, в 11,4% — сердечные гликозиды. У больных с III и IV ФК наблюдалось уменьшение доли назначений иАПФ до 67,2 и 64,1% соответственно, а бета-адреноблокаторов — до 49,2 и 28,2% соответственно. Среди пациентов с высоким функциональным классом ХСН ожидаемо увеличилась частота назначений диуретиков (54,1 и 71,8%) и спиронолактона (21,3 и 25,6%). Сердечные гликозиды принимали 37,7% больных с III фк ХСН и 46,2% с IV фк ХСН. Рисунок 7. Терапия больных I-IV ФК ХСН — 2001 год

Такая же тенденция прослеживалась и в 2005 г. (рис. 8). В 2010 г. лишь 20% больных с I фк ХСН получали ингибиторы АПФ, а 40% — бета-адреноблокаторы. Среди пациентов c II ФК ХСН 63,6% лечились иАПФ, 30,3% получали бета-адреноблокаторы и 3% — спиронолактон.

Обсуждение полученных результатов Проведен анализ лекарственной терапии у больных с ХСН, госпитализированных в терапевтические отделения казанских городских больниц в 2001 г., с последующим наблюдением в 2005 и 2010 годах. В 2001 г. в стационарных отделениях городских больниц иАПФ назначены 54,5% больных с ХСН, что соответствует назначениям препаратов этой группы в европейских странах (40-85,1%) [11], однако с учетом того, что 13,6% больных получали иАПФ нерегулярно, реальные показатели ниже и составляют 40,9%, что также соответствует среднеевропейским показателям. Несмотря на то, что ББ, как и иАПФ, являются основными препаратами, рекомендованными для лечения ХСН, этот класс лекарственных препаратов назначается недостаточно. Первичный анализ показал, что в 2001 г. ББ получали 48,9% пациентов с ХСН, что сопоставимо с результатами Euro Heart Failure Survey, согласно которым больные с ХСН в стационарах получают ББ в 36,9% (1065,8%). Однако углубленный анализ назначения ББ показывает, что в большинстве случаев были назначены такие препараты, как атенолол и метопролола сукцинат, т.е. ББ, не рекомендованные для лечения ХСН. Только 1 пациент с ХСН получал бисопролол, что позволяет считать, что в 2001 г. ББ для лечения ХСН не применялись. Это существенное отличие от частоты назначения ББ в Европе. БМКР (спиронолактон) принимали 15,7% больных (в Европе — 20,5%), БРА получали 0,7% (в Европе — 4,5%), при этом необходимо отметить, что в 2001 г. блокаторы АТ1 рецепторов АII не были рекомендованы для лечения ХСН и не назначались в качестве альтернативы иАПФ. Обращает внимание высокая частота назначений антиагреган-

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

96

тов (55,7%) и нитратов (50,7%). Эти препараты являются вспомогательными средствами для лечения ХСН, их эффект и влияние на прогноз больных ХСН неизвестны или не доказаны, что соответствует III классу рекомендаций, уровню доказательности С [9]. Анализ назначений лекарственных препаратов в этиологических группах показал, что, больных с ХСН, вызванной ИБС, только в 28,6% получали ингибиторы АПФ, в то время как при изолированной ГБ и ИБС в сочетании с ГБ и иАПФ получали 72,3,7 и 68,4% пациентов соответственно. Вероятно, это обусловлено тем, что ингибиторы АПФ чаще назначались в качестве антигипертензивной терапии, но не с целью терапии ХСН. В течение 10 лет наблюдения за пациентами с ХСН получены следующие результаты: лидирующие позиции в лечении больных с ХСН, по-прежнему занимают антиагреганты 63,8% (Euroheart Survey HF 29,1%). Число больных, получающих ингибиторы АПФ, увеличилось до 60,6%. Таким образом, за 10 лет наблюдения произошло достоверное (р=0,001) увеличение частоты назначения иАПФ. Согласно рекомендациям ОССН ингибиторы АПФ должны назначаться всем больным с ХСН (при отсутствии противопоказаний) вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации. Однако ИАПФ чаще принимают пациенты с ГБ и при сочетании ГБ с ИБС (66,7 и 63,6% соответственно), т.е. в первую очередь как антигипертензивный препарат. Больные с ИБС иАПФ принимали редко или не принимали совсем. По сравнению с 2001 г. в 2010 г. значимо увеличилась доля больных, принимающих бета-адреноблокаторы (p<0,0001), рекомендованные для лечения ХСН (12,8%). Чаще ББ принимают пациенты с ИБС. Это можно объяснить тем, что ББ назначают преимущественно для лечения ИБС, но не ХСН. В отличие от показанного увеличения частоты назначений и АПФ и ББ, количество больных, получающих БМКР, за 10 лет наблюдения снизилось (p=0,040) и не превышает 8,5%. При этом ни один из наблюдаемых нами пациентов не принимал селективный БМКР эплеренон. Существенное снижение частоты назначений диуретиков и спиронолактона, вероятно, может быть объяснено тем, что наблюдаемые в 2001 г. в стационарных отделениях декомпенсированные больные с ХСН получали терапию, включающую диуретики и спиронолактон, направленную для борьбы с отечным синдромом. В 2005 и 2010 гг. больные с ХСН находились на амбулаторном лечении, диуретики получали реже, несмотря на то, что спиронолактон, так же как иАПФ и ББ, входит в рекомендуемые для постоянного применения препараты для лечения ХСН. В 2001 г. все больные с ХСН из группы наблюдения получали в стационарах патогенетическую терапию ХСН. В 2005 г. 1,5% больных, а в 2010 12,8% не получали ни один из рекомендованных для лечения ХСН препаратов.

    

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Также весьма тревожным фактом является низкий процент назначения иАПФ и ББ больным с I-II ФК ХСН, несмотря на то, что назначение этих препаратов именно у пациентов с малосимптомной умеренной ХСН способствует предотвращению прогрессирования заболевания и увеличению выживаемости больных с ХСН в отдаленном периоде. Выводы 1. В период с 2001 по 2010 гг. частота применения ингибиторов АПФ увеличилась с 40,9 до 60,6%.

2. Частота применения рекомендованных для лечения ХСН блокаторов бета-адренергических рецепторов увеличилось с 0,5 до 12,8%.

3. Частота применения блокаторов минералокортикоидных рецепторов снизилась с 15,7 до 8,5%.

4. За 10 лет наблюдения до 12,8% увеличилось количество больных с ХСН, не принимающих ни один из препаратов, рекомендованных для лечения ХСН.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ho K.K, Pinsky J.L, Kannel W.B, Levy D. The Epidemiology of heart failure: the Framingham Study // J Amer Coll Cardiol. — 1993. — № 22. — С. 6A-13A. 2. Лазебник Л.Б. Хроническая сердечная недостаточность у больных пожилого возраста / Л.Б. Лазебник, С.Л. Постникова // Русский медицинский журнал. — 1998. — Т. 6, № 21. — С. 1373-1380.

3. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России — опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? / Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность. — 2003. — Т. 4, № 1. — С. 9-11.

4. Шакирова Р.М., Камалов Г.М., Галявич А.С. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета в Республике Татарстан и их связь с симптомами хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. — 2005. — Т. 6, № 2(30). — С. 72-73.

5. А.Ш. Давлетьярова, Г.М. Камалов, А.С. Галявич. Гендерные и возрастные особенности у больных хронической сердечной недостаточностью, госпитализированных в терапевтические отделения больниц Казани // Сердечная недостаточность. — 2010. — Т. 11, № 4 (60). — С. 223-226.

6. McMurray J. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland 1980-1990 / J. McMurray, T. McDonagh, C. E. Morrison // Eur. Heart J. — 1993. — Vol. 14. — P. 1158-1162.

7. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (Утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 г.) // Сердечная недостаточность. — 2003. — № 4(6). — С. 276-297.

8. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. — 2006. — Т. 7, № 2(36). — С. 52-80.

9. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность. — 2010. — Т. 11, № 1(57). — С. 3-62.

10. Смирнова Е.А. Якушин С.С. Распространенность и лечение хронической сердечной недостаточности среди населения Рязанской области // Сердечная недостаточность. — 2004. — Т. 5, № 6(28). — С. 289-291.

11. Komajda M., Follath F., Swedberg K. et al. The EuroHeart Failure Survey programme — a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe Part 2: treatment // European Heart Journal. — 2003. — № 24. — С. 464-474.

Вниманию читателей! Темы номеров в 2013 году: Неврология. Психиатрия  Педиатрия Хирургия. Онкология  Акушерство. Гинекология. Эндокринология Кардиология Дополнительные номера: Стоматология - Офтальмология Антимикробная терапия. Пульмонология - Дерматовенерология. Косметология

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

97

диссертационные исследования УДК 616.12-008.331.1:616.133

Ремоделирование общих сонных артерий при артериальной гипертензии 1–2-й степени в зависимости от типа центральной гемодинамики О.А. ГРЕЧИШКИНА, Л.В. МЕЛЬНИКОВА, Л.Ф. БАРТОШ Пензенский институт усовершенствования врачей

Гречишкина Ольга Александровна аспирант кафедры терапии, общей врачебной практики, эндокринологии, гастроэнтерологии 440060, г. Пенза, ул. Стасова, д. 8а тел. 8-927-382-06-78, е-mail: olgrec@mail.ru

В статье представлены результаты обследования 105 пациентов с артериальной гипертензией 1–2-й степени, которые разделены на 3 группы в зависимости от типа центральной гемодинамики согласно методике, предложенной Ю.Э. Терегуловым (2011). Изучались особенности ремоделирования общих сонных артерий. Изменение параметров ремоделирования артерий эластического типа при артериальной гипертензией 1–2-й степени зависит от типа центральной гемодинамики: при гиперкинетическом типе наблюдается наибольшая толщина комплекса интима-медиа, гипокинетический тип характеризуется расширением внутрипросветного диаметра общих сонных артерий. Ключевые слова: артериальная гипертензия, общие сонные артерии, центральная гемодинамика.

Remodeling of the common carotid arteries in arterial hypertension of 1–2 degrees depending on the type of central hemodynamics O.A. GRECHISHKINA, L.V. MELNIKOVA, L.F. BARTOSH Penzensky Extension Course Institute for Medical Practitioners The article gives the diagnostic results of 105 patients with arterial hypertension of 1–2-й degree, which are divided into 3 groups according to the type of central hemodynamics by the methods put forward by YU. E Teregulov (2011). A change in the parameters of arteries remodeling of elastic type in case of arterial hypertension of 1–2-й degree depends on the type of central hemodynamics: in case of hyperkinetic type there is the highest intima-media complex thickness and the hypodynamic type has the extended intraluminal diameter of common carotid arteries.

Key words: arterial hypertension, common carotid artery, central hemodynamics.

Актуальность Артериальная гипертензия (АГ), по данным Всемирной организации здравоохранения, остается одной из основных причин смертности во всем мире. Вклад АГ в структуру смертности больше, чем любого другого из известных

факторов риска, и составляет 13,5%, или 7,6 млн смертей в год [1]. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы является неизменным атрибутом артериальной гипертензии, являясь, с одной стороны, осложнением, с другой — фактором ее прогрессирования [2]. Ремоделирование со-

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

98

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

судов начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики, но длительно существующая адаптация сменяется структурными повреждениями, что проявляется нарушениями проводящей и/или демпфирующей функций сосудистой стенки [3]. Известно, что повышение систолического артериального давления приводит к структурно-функциональным изменениям общих сонных артерий (ОСА), заключающимся в расширении диаметра просвета и снижении упругоэластических свойств сосудистой стенки [4]. Основными факторами, определяющими уровень системного артериального давления, являются общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и сердечный выброс (СВ) или минутный объем кровотока (МОК). В зависимости от механизма повышения АД выделяют различные формы артериальной гипертензии: обусловленные увеличением ОПСС или СВ, повышением обеих величин или нарушением нормального соотношения между ними [5]. При артериальной гипертензии изучены и описаны различные типы центральной гемодинамики [6]. Однако вопрос о влиянии гемодинамики на процессы ремоделирования крупных артерий при артериальной гипертензии изучен недостаточно. Определение

типа кровообращения и особенностей изменения ОСА у лиц с артериальной гипертензией необходимо для стратификации сердечно-сосудистого риска. Материалы и методы Обследовано 105 пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией 1–2-й степени (45 мужчин, 60 женщин, средний возраст — 46,4±6,4 года, средняя продолжительность заболевания — 7,5±2,1 года). Критерием включения явилось наличие артериальной гипертензии 1–2-й степени согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2010 года. Критерии исключения: неудовлетворительная ультразвуковая визуализация, патологическая извитость и стенозы ОСА, вторичная АГ, наличие ассоциированных клинических состояний. Измерение артериального давления проводилось на правой руке перед началом ультразвукового исследования, определялось среднее систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление по двум измерениям, вычислялось пульсовое давление (ПД). Исследование ОСА, эхокардиография проводились ультразвуковой системой Vivid 7 Dimension в одинаковое

Таблица 1. Параметры центральной гемодинамики обследованных пациентов (М±sd P Группа 1 (n=22)

Показатели

ОПСС, дин/см/с-5

Группа 2 (n=51)

Группа 3 (n=32) 1-2

1-3

2-3

1394,9±86,5

1779,5±358,5

2050,8±505,6

0,0001

0,0001

0,005

УПС, дин/см/с / м

819,8±36,4

957,6±233,2

987,2±296,7

0,007

0,01

0,61

Пульсовое давление, мм рт. ст.

65±5

60,4±12,5

50,9±10,2

0,1

0,0001

0,0003

Систолический индекс, л/мин./м2

3,6±0,4

2,8 ±0,5

2,1 ±0,4

0,0001

0,0001

0,0001

-5

2

ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление; УПС — удельное периферическое сопротивление Таблица 2. Параметры эхокардиографии обследованных пациентов (М±sd) P Показатели

Группа 1 (n=22)

Группа 2 (n=51)

Группа 3 (n=32) 1-2

1-3

2-3

КДР, см

5,05±0,39

4,8±0,31

4,7±0,37

0,004

0,0009

0,17

КДО, мл

122,5±21,5

106,7±18,5

105,0±14,5

0,002

0,0007

0,66

ЗСЛЖ, см

0,97±0,12

1,02±0,11

1,11±0,12

0,08

0,0001

0,0007

ИММЛЖ, г/м2

114,1±18,2

111,0±20,4

110,8±20,5

0,54

0,54

0,96

ОТС

0,38±0,03

0,42±0,04

0,47±0,06

0,0001

0,0001

0,001

КДР — конечный диастолический размер; КДО — конечный диастолический объем; ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка; ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; ОТС — относительная толщина

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г. время суток, после трехдневной отмены гипотензивных препаратов. При сканировании ОСА измерялись их диаметр в систолу и диастолу (Дсист, Ддиа), толщина комплекса интима-медиа (КИМ), вычислялся коэффициент растяжимости (DС) под действием растягивающего ПД и индекс жесткости (β) по формулам: DС=2[(Дсист-Ддиа)Ддиа]/ПД; β=ln(ПДсист/ПДдиа)Ддиа/(Дсист-Ддиа); определялись пиковые скорости кровотока в систолу и диастолу (Vpsocа, Vdocа); усредненная по времени максимальную скорость кровотока (ТАМХоса), индекс периферического сопротивления (PIocа). Исследование центральной гемодинамики (ЦГД) и сердца проводилось при помощи эхокардиографии. Рассчитывались: минутный объем кровотока (МОК), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), удельное периферическое сопротивление (УПС), сердечный индекс (СИ), конечный диастолический размер (КДРлж), конечный диастолический объем (КДОлж), толщина задней стенки (ЗСЛЖ), относительная толщина стенки (ОТСлж) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Пациенты с АГ 1–2-й степени разделены на 3 группы в зависимости от типа ЦГД согласно методике, предложенной Ю.Э. Терегуловым (2011) [7]. Критерием являлось расчетное значение должного минутного объема (ДМОК). Вычислялся процент отклонения измеренного МОК от рассчитанного ДМОК.%МОК=100*(МОК-ДМОК)/ДМОК. Пациентов с отклонением от срМОК более чем на 30% относили к 1-й группе (гиперкинетический тип центральной гемодинамики), менее чем на 30% — к 3-й группе (гипокинетический), при срМОК от -30% до 30% — ко 2-й группе (эукинетический тип). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 6,0. Рассчитывались средние величины (М), их стандартные отклонения (σ), при сравнении средних значений использовался двухсторонний t-критерий Стьюдента. Различия средних величин считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

99

Результаты Первая группа с гиперкинетическим типом центральной гемодинамики состояла из 22 пациентов (12 женщин, 10 мужчин), средний возраст — 45,5±6,8 года; САД=144±8 мм рт. ст., ДАД=91±7 мм рт. ст. Во вторую группу (с эукинетическим типом) вошел 51 пациент (29 женщин, 22 мужчины), средний возраст — 48,2±5,3 года; САД=147±10 мм рт. ст., ДАД=90±10 мм рт. ст. Третью группу (гипокинетический тип) составили 32 пациента (19 женщин, 13 мужчин), средний возраст — 45,4±8,4 года; САД=146±7 мм рт. ст., ДАД=92±6 мм рт. ст. По возрасту, полу и уровню артериального давления рассматриваемые группы сопоставимы. Параметры, характеризующие ЦГД обследованных пациентов (табл. 1), существенно различались по выделенным группам. При этом в первой группе, как и ожидалось, наблюдались наименьшие значения периферического сосудистого сопротивления и наибольший сердечный выброс. В третьей группе, напротив, СИ снижался на фоне значительного ОПСС. Обращало на себя внимание различие величины пульсового давления. Данный показатель у пациентов с гипокинетическим типом центральной гемодинамики отличался от двух других групп и был достоверно меньше. При проведении эхокардиографии (табл. 2) выяснилось, что пациенты с гиперкинетическим типом ЦГД обладают меньшей толщиной стенок левого желудочка (0,97±0,12 см) и большим его объемом (122,5±21,5 мл) по сравнению с лицами, имеющими гипокинетический тип. Относительная толщина стенки левого желудочка в третьей группе была максимальной и составила 0,47±0,06 (р<0,05 по сравнению с другими группами), хотя индекс массы миокарда существенно не отличался при различных типах ЦГД. Изучение параметров ремоделирования ОСА показало существенные отличия группы с гипокинетическим типом ЦГД от остальных пациентов. Они заключались в расширении внутрипросветного диаметра общих сонных артерий до 0,63±0,04 см при небольшой толщине ком-

Таблица 3. Параметры ремоделирования общих сонных артерий у больных артериальной гипертензией (М±sd) P Показатели

Группа 1 (n=22)

Группа 2 (n=51)

Группа 3 (n=32) 1-2

1-3

2-3

Коэффициент растяжимости, 10-3/ кПа

37,2±12,4 2

33,8±9,7 3

46,6±17,0 2,3

0,21

0,03

0,0001

Индекс жесткости, усл. ед.

5,0±1,8

5,2±1,2 3

4,1±1,5 3

0,57

0,05

0,0004

Диаметр ОСА, см

0,57±0,07

0,58±0,04

0,63±0,04

0,44

0,0002

0,0001

Толщина КИМ, см

0,080±0,015

0,074±0,008

0,072±0,012

0,0001

0,01

0,36

Пиковые скорости кровотока в систолу, см/с

130,4±24,2

94,0±15,4

95,0±20,5

0,0001

0,0001

0,8

Пиковые скорости кровотока в диастолу см/с,

37,1±1,5

29,4±5,2

26,2±4,4

0,0001

0,0001

0,004

Усредненная по времени максимальная скорость кровотока, см/с

67,4±11,7

50,1±8,8

44,3 ±7,1

0,0001

0,0001

0,002

Индекс периферического сопротивления

1,37±0,11

1,30±0,12

1,58±0,28

0,02

0,001

0,0001

ОСА — общие сонные артерии; КИМ — комплекс интима-медиа

кардиология

100

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

плекса интима-медиа. При этом растяжимость стенки ОСА была наилучшей среди обследованных больных (DC 46,6±17,0×10-3/кПа). Скоростные характеристики внутрисосудистого кровотока оказались выше в первой группе при сравнительно небольшом внутрипросветном диаметре сосуда (0,57±0,07 см). Вместе с тем, пульсаторный индекс являлся наибольшим в третьей группе (1,58±0,28; р<0,05 при сравнении с другими группами). Обсуждение Изменения, наблюдаемые у пациентов с гипокинетическим типом центральной гемодинамики, объяснялись увеличением постнагрузки на миокард [8]. Об этом свидетельствовало повышение пульсаторного индекса в общих сонных артериях, косвенно характеризующего периферическое сосудистое сопротивление, а также высокие значения ОПСС и УПС в третьей группе. В соответствии с этим СИ, отражающий производительность работы сердца, имел тенденцию к снижению. Ремоделирование левого желудочка при этом отражалось в увеличении относительной толщины стенки, то есть имело концентрический характер. Увеличение внутрипросветного диаметра общих сонных артерий является закономерным при артериальной гипертензии и предотвращает снижение объемного притока крови к головному мозгу [9]. Для пациентов с гипокинетическим типом центральной гемодинамики с органической перестройкой резистивных сосудов в виде структурного сужения просвета данная реакция является наиболее актуальной, что и наблюдалось в нашем исследовании. Установлено, что стенка общих сонных артерий у больных третьей группы имела наименьшую жесткость в отношении остальных групп. На первый взгляд это не согласуется с ожидаемыми результатами, так как при гипокинетическом типе центральной гемодинамики повышено общее периферическое сосудистое сопротивление. Однако следует обратить внимание на толщину комплекса интима-медиа, которая в данной группе была минимальной. Известно, что КИМ и жесткость сосудистой стенки тесно коррелируют между собой [10-12].

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Заключение Изменения параметров ремоделирование общих сонных артерий у больных артериальной гипертензией 1–2-й степени, имеющих различные типы центральной гемодинамики, неоднозначны, так при гиперкинетическом типе наблюдается наибольшая толщина комплекса интимамедиа, а гипокинетический тип характеризуется расширением внутрипросветного диаметра общих сонных артерий. ЛИТЕРАТУРА 1. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Снижение риска осложнений у больных артериальной гипертензией: преимущества комбинированной гипотензивной терапии периндоприлом и амлодипином (по материалам Конгресса Европейского общества артериальной гипертонии 2011 г. // Артериальная гипертензия. — 2011. — Т. 17, № 4. — С. 372-378.

2. Levy B.I., Safar M.E. Remodelling of the vascular system in response to hypertension and drug therapy // Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl. — 1992. — Vol. 19. — P. 33-37.

3. Dzau V.J., Gibbons G.Н. Vascular remodeling: mechanisms and implications // J Cardiovasc Pharmacol. — 1993. — Vol. 21 (suppl. I). — S1-S5.

4. Мельникова Л.В. Структурно-функциональные особенности общих сонных артерий у больных эссенциальной гипертензией в зависимости от величины систолического артериального давления //Артериальная гипертензия. — 2009. — Т. 15, № 5. — С. 551-554.

5. Голиков А.П. Гипертонические кризы // Неотложные состояния в клинике внутренних болезней. — К.: Здоровье, 1985. — С. 143-157.

6. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. — 1995. — Издание 4. — С. 21, 41-47.

7. Терегулов Ю.Э. К методике определения типов центральной гемодинамики в клинической практике // Практическая медицина. — 2011— 52. — С. 138-140.

8. Шхвацабая И.К., Константинов Е.Н., Гундаров И.А. О новом подходе к пониманию гемодинамической нормы // Кардиология. — 1981. — № 3. — С.

10-14.

9. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. — Медицина: Реальное время. — 2003. — С. 322.

10. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия / С.П. Власова, М.Ю. Ильченко, Е.Б. Казакова и др. / под ред. П.А. Лебедева. — Самара: Офорт, 2010. — 192 с.: ил. ISBN 978-5-473-00640-7, С. 65.

11. Salomaa V., Riley W. et al. Non-insulin-dependent diabetes mellitus and fasting glucose and insulin concentrations are associated with arterial stiffness indexes // Circulation. — 1995. — Vol. 91. — P. 1432-1443.

12. Shoji T., Emoto M. et al. Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — Vol. 12. — P. 2117-2124.

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.

Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

101

УДК 612.014

Влияние биологически активного вещества С14 на проницаемость клеточной мембраны зависит от ее исходного генетически детерминированного состояния О.В. ОРЛОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, С.А. СИДУЛЛИНА Казанский государственный медицинский университет Орлова Ольга Валериановна аспирант кафедры фармации ФПК и ППС 420123, г. Казань, ул. Амирхана, д. 16 тел. 8-960-043-43-34, e-mail: olqa570821@yandex.ru

В статье представлены результаты изучения изменений скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита под влиянием биологически активного вещества [(С6Н5)3P+C14H29] Brпо методу M. Canessa et al. Исследование показало, что у лиц, имеющих мембранные нарушения («мембранный дефект» по Ю.В. Постнову), т.е. высокую скорость Na+-Li+-ПТ (IV квартиль), вещество С14 уменьшает эту исходно высокую проницаемость клеточных мембран — снижает скорость Na+-Li+-ПТ. У лиц, имеющих исходно самую низкую мембранную проницаемость, т.е. относящихся к I квартилю скорости Na+-Li+-ПТ, вещество С14 никакого влияния на проницаемость клеточных мембран не оказывает. У лиц, имеющих средние значения скорости Na +-Li +-ПТ, т.е. относящихся к III квартилю скорости Na+-Li+-ПТ, вещество С14 увеличивает эту проницаемость. Таким образом, различие в генетически детерминированной исходной проницаемости клеточной мембраны определяет различное влияние биологически активного вещества С14 на мембранную проницаемость in vitro. Ключевые слова: биологически активное вещество, проницаемость мембран эритроцитов, Na+-Li+-противотранспорт.

Influence of biologically active substance С14 on permeability of a cell membrane depends on its initial genetically determined condition O.V. ORLOVA, V.N. OSLOPOV, S.A. SIDYLLINA Kazan State Medical University The article presents the study results of speed change of Na+-Li+-counter transport (Na+-Li+-ПТ) in erythrocyte membrane under the influence of biologically active substance [(С6Н5)3P+C14H29] Br— according to method M. Canessa et al. The study showed that patients with membranous disorders («membrane defect» by YU.V. Postnov), i.e. high rate of Na +-Li +-PT (IV quartile), had initially high permeability of the cell membranes reduced by element С14 — speed of Na+-Li+-ПТ is reduced. Patients having initially very low membrane permeability, i.e. relating to the 1 st quartile of speed Na+-Li+-PT, С14 has no effect on the permeability of cell membranes. Patients having an average value of speed Na+-Li+-PT, i.e. relating to the 1st quartile of speed Na+-Li+-PT, С14 increases the permeability. Thus, the difference in genetically determined initial permeability of the cell membrane determines the different effects of biologically active substance on the С14 membrane permeability in vitro.

Key words: biologically active substance, membranes’ permeability of erythrocytes, Na+- Li+-сounter transport.

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

102

Биодоступность биологически активных веществ (БАВ) характеризуется их высвобождением из лекарственных форм. Кинетику высвобождения вещества из лекарственной формы изучают методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Известно, что в качестве искусственных мембран используют тефлоновые мембраны [1], мембраны из силиконов, полиуретана, 2-полигидроксиэтиленметакрилата [2], производных целлюлозы. Однако результаты, полученные с использованием искусственных мембран, по ряду причин дают лишь относительное представление о проникновении лекарственных веществ из лекарственных форм через кожу. В биофармацевтических исследованиях для приближения экспериментальных моделей к условиям in vivo широко используются в качестве диализных мембран биологические объекты: обезволошенная кожа мыши [3], тонкие лоскуты кожи человека, взятой в процессе хирургического вмешательства, кожа человека после пластической операции, кожа трупа человека [4], сброшенная кожа змеи [5]. В последние годы для изучения проницаемости стали использовать мембраны клеток крови [6]. В качестве естественной модели для исследования общих характеристик, в том числе проницаемости всех биологических мембран, наиболее удобны эритроциты, так как была доказана корреляция между изменениями свойств мембран эритроцитов и клеточных мембран внутренних органов. Метаболические процессы, протекающие в клетках крови, в частности в эритроцитах, при стрессе и клинической патологии отражают реакцию клеток на уровне всего организма [7]. Мембрана эритроцита представляет собой пластичную молекулярную мозаику, состоящую из белков, липопротеинов и гликопротеинов и, возможно, чисто липидных участков. Перенос веществ через мембрану совершается в зависимости от их химических свойств разными способами: гидродинамически (путем диффузии) или путем проникновения через липидные участки. Некоторые вещества способны вступать в легко обратимые связи со встроенными в мембрану молекуламипереносчиками, и в дальнейшем они или пассивно, или в результате так называемой облегченной диффузии проходят через мембрану. Оценить проницаемость клеточной мембраны по Na+ можно, изучая облегченную диффузию Na+, осуществляемую белком-переносчиком, по методике M. Canessa и соавт. [8].

‘3 (71) сентябрь 2013 г. В.Н. Ослоповым были определены границы так называемых квартилей (КВ) популяционного распределения величин скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита: I КВ — 38-203, II КВ 204-271, III КВ — 272-345, IV КВ — 346-730 микромолей Li на 1 литр клеток (эритроцитов) в час (мкМ Li). Условно можно считать, что величины скорости Na+-Li+-ПТ I КВ соответствуют низкой проницаемости по Na+, II КВ — средней, III КВ — умеренно высокой, IV КВ — высокой проницаемости по Na+ [9, 10]. В наших предшествующих работах было показано, что вещество С14 [11], обладающее антибактериальным и фунгицидным действиями, по-разному влияет на скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита у исследуемых, принадлежащих к I и III квартилям скорости Na+-Li+-ПТ [12]. В настоящей работе мы провели исследование проницаемости клеточной мембраны по Na+ под влиянием вещества С14 у пациентов IV квартиля скорости Na+-Li+ПТ, т.е. у лиц, имеющих наибольшую исходную высокую проницаемость по Na+ (имеющих так называемые мембранные нарушения («мембранный дефект») по Ю.В. Постнову) [13]. Цель данного исследования — определить влияние трифенилтетрадецилфосфония бромида [(С6Н5)3P+C14H29] Br— (С14) на проницаемость мембран клеток по Na+ in vitro путем измерения скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита с позиции его различного исходного состояния. Материал и методы Исследования проводили на 15 здоровых добровольцах, соответствующих I КВ, III КВ и IV КВ скорости Na+-Li+ПТ (по 5 человек в каждом квартиле). Ранее нами были подобраны параметры определения скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита применительно к задачам исследования и концентрации этого вещества для исследования in vitro* [6,14] — заявка 2012101527 «Способ оценки влияния лекарственных веществ на проницаемость клеточных мембран по натрию» (РФ); заявл.16.01.2012; опубл. 10.06.2012, Бюл. № 16. Изучали влияние различных концентраций С14 на скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита in vitro. Определение скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита (в микромолях лития на 1 л клеток в час) проводили по методу M. Canessa и соавт. [8], при котором изучают обмен внутриклеточного лития в загруженных этим ионом клетках на внеклеточный натрий и магний из среды инкубации.

Таблица 1. Влияние фармакологически активного вещества [(С6Н5)3P+C14H29] Br- (С14) на скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита (в мкМ Li, М±m) у индивидуумов I, III, IV квартилей скорости Na+-Li+Концентрация вещества С14 в µМ Исходная величина скорости Na+Li+-ПТ

0,001

0,005

0,010

0,025

0,05

I

188±8

204±12

205±6

177±9

194±4

193±2

III

337±5

↑430±27*

↑381±5*

359±7

355±8

343±7

IV

568±5

588±6

550±9

588±4

575±10

↓465±6*

№ квартиля

* достоверные различия с исходным значением скорости Na+-Li+-ПТ (р<0,05)

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Рисунок 1. Влияние фармакологически активного вещества С14 на скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита у индивидуумов I, III, IV квартилей скорости Na+-Li+-ПТ

* достоверные различия с исходным значением скорости Na+-Li+-ПТ (р<0,05) Концентрацию лития регистрировали методом атомной абсорбционной спектрофотометрии в эмиссионном режиме (СА-455, г. Казань). Кровь в количестве 3 мл забирали из вены самотеком в пластиковые пробирки, смоченные гепарином (20 ЕД на 1 мл крови), содержимое перемешивали, пробирки помещали в контейнер с тающим льдом. Исследование состояло из следующих этапов: отделение эритроцитов, промывание эритроцитов, прединкубация — нагрузка литием эритроцитов (3 ч), промывание эритроцитов, инкубация — выход лития из эритроцитов (1 ч), определение концентрации лития, вычисление конечного результата. Исследуемое вещество в различных концентрациях вносили в среду В (среда с Na при 1 часовой инкубации). Исследования проводили со следующими концентрациями вещества С14: 0,001; 0,005; 0,01; 0,025; 0,05 мкМ. Оценку влияния изучаемого вещества на проницаемость клеточных мембран по Na+ проводили путем подбора концентрации, которая не вызывала гемолиза эритроцитов; гемолиз определяли визуально. Средняя величина скорости Na+-Li+-ПТ у людей I КВ Na+-Li+-ПТ составила 188±8мкМ Li, у людей III КВ — 337±5 мкМ Li, у людей IV КВ — 568±5 мкМ Li (межквартильно р<0,05). Результаты исследований Исследования пок азали, что изменение скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита под влиянием вещества С14 зависело от исходной проницаемости мембраны по Na+. У исследуемых, принадлежащих к I КВ скорости Na+-Li+-ПТ (низкая проницаемость мембран по Na+), под влиянием всех изучаемых концентраций БАВ С14 изменения скорости Na+-Li+-ПТ не произошло (р>0,05). У исследуемых, принадлежащих к III КВ (исходно умеренно высокая проницаемость по Na+), при введении вещества [(С6Н5)3P+C14H29] Br (С14) в концентрациях 0,001 и 0,005 мкМ проницаемость по Na+ увеличилась на 12,7 и 11,3% (р<0,05).

103

У исследуемых, принадлежащих к IV КВ скорости Na+-Li+-ПТ (исходно высокая проницаемость мембран по Na+), при введении исследуемого БАВ С14 в концентрациях 0,001 и 0,005 мкМ проницаемость по Na+ не изменилась, в то же время при концентрации 0,05 мкМ она понизилась на 8,2% соответственно (р<0,05 по сравнению с исходной величиной скорости Na+-Li+-ПТ (табл. 1, рис. 1). Выводы 1. Изменение проницаемости клеточной мембраны по натрию под влиянием вещества [(С6Н5)3P+C14H29]Br- (С14) зависит от исходного генетически детерминированного состояния клеточной мембраны.

2. Исследуемое вещество С14 по-разному влияет на скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита у исследуемых, принадлежащих к I, III и IV квартилям скорости Na+-Li+-ПТ. У людей с исходно низкой проницаемостью по Na+ вещество С14 не изменяет скорость Na+-Li+-ПТ, у лиц с исходно умеренно высокой проницаемостью по Na+ вещество С14 в дозах 0,001 и 0,005 мкМ увеличивает скорость Na+-Li+-ПТ, у лиц же с исходно высокой проницаемостью по Na+ вещество С14 в дозе 0,05 мкМ уменьшает скорость Na+-Li+-ПТ. ЛИТЕРАТУРА 1. Juhasz J., Mahashabde S., Sequeira J. Comparison of in vitro release rates of nitroglycerin by diffusion througha Teflon membrane to the USP method // Drug Dev. And Ind. Pharm. — 1996. — Vol. 22. — P. 1139-1144.

2. Pulat M., Abbasoglu U. Water and antimicrobial agent permetation of PU and PHEMA membranes in relation to their surface and bulk properties // J. Biomater. Appl. — 1995. — Vol. 9. — P. 363-371.

3. Lien E. J., Gan H. QSAR analysis of skin permeability of various drugs in man as compared to in vivo and in vitro studies in rodents // Pharm. Res. — Vol. 12. — P. 583-587.

4. Sarpotdar P.P., Gaskill J.L., Giannini R.P. Effect of polyethylene glycol 400 on the penetration of drugs through human skin in vitro // J. Pharm. Sci. — 1986. — Vol. 75. — P. 26-28.

5. Sieh Hearam, Jun H.W. Effectiveness and mode of action of isopropyl myristate as a permeation enhancer for naproxen throught shed snake skin // J. Pharm. Sci. — 1996. — Vol. 48. — P. 812-816.

6. Орлова О.В., Егорова С.Н., Ослопов В.Н. Исследование влияния диметилсульфоксида на проницаемость клеточных мембран // Казан. мед. ж. — 2011. — Т. XCII, № 6. — С. 901-904.

7. Михайлович В.А., Марусанов В.В., Бичун А.Б., Доманская И.А. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов — оптимальные критерии тяжести эндогенной интоксикации // Анестезиология и реаниматология. — 1993. — № 5. — С. 66-69.

8. Canessa M., Adragna N., Solomon H. et al. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension // New Engl.

J. Med. — 1980. — Vol. 302. — P. 772-776.

9. Ослопов В.Н., Заббарова А.Т., Богданов Э.И. Клиническое значение определения ионтранспортных функций клеточных мембран при гипертонической болезни и ее церебральных осложнениях // Казан. мед.ж. — 2000. — Т. XXXI, № 3. — С. 211-215.

10. Ослопов В.Н., Пикуза О.И., Вахитов Х.М., Кораблева А.А. Скорость натриево-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита у часто болеющих детей // Педиатрия. — 2006. — № 3. — С. 21-24.

11. Галкина И.В., Мельникова Н.Б., Тудрий Е.В. и др. Взаимодействие солей фосфония с липидными компонентами мембран // Фармация. — 2009. — № 4.— С. 35-38.

12. Орлова О.В., Ослопов В.Н., Сидуллина С.А. Влияние трифенилтетрадецилфосфония бромида на скорость Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита у пациентов с генетически различной проницаемостью мембран по натрию // Казан. мед. ж. — 2012. — Т. XCIV, № 5. — С. 789-791.

13. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. — М.: Медицина, 1987. — 192 с.

14. Орлова О.В., Ослопов В.Н., Сидуллина С.А. Влияние новых синтезированных веществ С10, С12, С14, С16, С18 на проницаемость клеточных мембран для ионов натрия в модели in vitro // Казан. мед. ж. — 2012. — Т. XCIII, № 3. — С. 505-507.

WWW.MFVT.ru кардиология

104

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 616.12-008.331.1-08

Сравнительный анализ когнитивной функции у пациентов с гипертонической болезнью на фоне приема пирибедила Е.В. ПОРТНОВА, Н.Н. КРЮКОВ Самарский государственный медицинский университет Портнова Екатерина Валерьяновна аспирант кафедры внутренних болезней.

443096, г. Самара, ул. Клиническая, д. 35, кв. 37 тел. (846) 2412-460, e-mail: lika155@mail.ru

В исследование включено 39 пациентов, страдающих гипертонической болезнью 2-й стадии. Пациенты были разделены на две группы. В группе сравнения (n=17) пациенты получали антигипертензивное лечение и гипохолестеринемическую терапию. В основной группе (n=22) дополнительно к комплексному лечению проводили курс терапии пирибедилом. Длительность терапии составляла 90 дней. Эффективность проводимого лечения оценивалась на основании жалоб пациента, данных MoCa-теста. Полученные данные показали, что применение лечения, включающего пирибедил, позволило улучшить когнитивную функцию пациентов. У пациентов группы сравнения динамика показателей свидетельствовала о менее выраженной стабилизации состояния. Ключевые слова: гипертоническая болезнь, когнитивная функция, пирибедил.

Comparative analysis of cognitive function in patients with hypertension receiving piribedil E.V. PORTNOVA, N.N. KRUKOV Samara State Medical University 39 patients with hypertension of the second stage were surveyed in research. Patients were divided into two groups. Patients of the experimental group (n=17) received an antihypertensive treatment and hypocholesterolemic therapy. Patients of the main group (n=22) in addition to complex treatment had a course of piribedil therapy. Duration of therapy was 90 days. The effectiveness of the treatment was estimated on the basis of complaints of patients and MoCa test. The findings showed that a complex of treatment including piribedil allowed improving the cognitive function of patients. A change in indicators of patients of the experimental group was indicative of less expressed stabilization of state.

Key words: hypertension, cognitive function, piribedil.

Артериальная гипертония (АГ) является одним из важнейших социально-значимых заболеваний ввиду ее широкой распространенности, высокой летальности и мощного риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1]. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», распространенность АГ среди населения в 2009 г. составила 40,8% (у мужчин — 36,6%, у женщин — 42,9%), осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9-87,1%, принимают антигипертензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на

кардиология

целевом уровне 23,2% пациентов [2]. Распространенность АГ в Российской Федерации в 2006 г., по данным того же автора, 39,5% (среди женщин выше, чем среди мужчин — 40,4% против 37,2), осведомленность о наличии АГ — 77,9% (выше среди женщин — 80,3% против 75 у мужчин), лечатся 59,4% населения (женщины — 63,1% против 53,1 среди мужчин), причем эффективно 21,5% (22,5% женщин и 20,5% мужчин) [3]. Таким образом, к 2009 г. распространенность АГ в РФ продолжает увеличиваться. Однако осведомленность населения о наличии заболевания возросла почти на 10%, так же как и количество пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, достигло

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

69,5% по сравнению с 59,4% по данным 2006 года. Однако по-прежнему остается низким процент пациентов, которые лечатся эффективно. Вклад АГ и ее осложнений в смертность лиц среднего возраста в 1999 г. составлял 40% [4]. В настоящее время в структуре причин смертности населения России смертность от болезней системы кровообращения увеличилась и составляет 55,4%. Из них на долю цереброваскулярных болезней — одного из основных осложнений артериальной гипертонии — приходится 37,6% [5]. По данным ВОЗ, в 2008 году в мире от ССЗ умерло 17,3 млн человек. К 2030 г. эта цифра составит 23,6 слн человек, главным образом за счет болезней сердца, цереброваскулярных заболеваний и их осложнений, которые, по прогнозам, останутся единственными основными причинами смерти населения Земного шара [6]. Вероятно, это связано с тем, что происходит сокращение численности населения на фоне общего постарения популяции и роста количества пожилых людей. Так, в настоящее время в РФ из 143 474 000 человек 46 772 524 — люди пожилого возраста [7, 8]. Цереброваскулярная патология на фоне артериальной гипертонии является одной из главных причин когнитивных нарушений в пожилом возрасте. Нарушения когнитивных процессов, выявляемые при нейропсихологическом тестировании, но не приводящие к социальной дезадаптации, классифицируются как додементные формы изменения интеллекта. Интерес к ним обусловлен очевидным увеличением распространенности деменции в последние десятилетия. Гипертоническая болезнь, как известно, поражает сосуды небольшого калибра. Анатомические особенности кровоснабжения головного мозга таковы, что при гипертоническом артериолосклерозе поражаются в первую очередь подкорковые базальные ганглии и глубинные отделы белого вещества [9]. Патоморфологически в указанных структурах выявляются лакунарные инфаркты и лейкоареоз. В данных случаях поражение глубинных отделов белого вещества головного мозга приводит к разобщению лобных долей и подкорковых базальных ганглиев. Результатом этого процесса становится вторичная дисфункция лобных долей головного мозга. В когнитивной сфере это проявляется недостаточностью «исполнительных» функций: снижается внимание, уменьшается скорость обработки информации, нарушается способность к обобщениям, выявлению сходств и различий, вынесению умозаключений. В мнестической сфере отмечается нарушение кратковременной (оперативной) памяти при относительной сохранности памяти на события жизни. Следует заметить, что данные о распространенности сосудистой деменции носят весьма приблизительный характер и этому вопросу посвящено сравнительно небольшое число работ [10].

L. Backman и соавт. показали, что с возрастом уменьшается число и плотность дофаминовых рецепторов в структуре мозга и сокращается содержание дофамина в подкорковых образованиях головного мозга. Как следствие, кроме моторных — обеднение мимики, брадифрения, согбенная поза, шаркающая походка, развиваются и «дофамин-чувствительные» когнитивные симптомы.

C возрастом на фоне сосудистых заболеваний снижается быстрота реакции, становится труднее усваивать и реализовывать новую программу действия, снижается уровень внимания и объем оперативной памяти. Наиболее значительные изменения происходят в возрастном промежутке между 45-60 годами. В дальнейшем прогрессирование возрастных когнитивных нарушений происходит крайне медленно [11]. В нашей стране наиболее серьезным исследованием в этой области, организованным кафедрой нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова, стала всероссийская

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

105

программа «ПРОМЕТЕЙ» [12]. Было установлено, что у пациентов старше 60 лет субъективные расстройства памяти и умственная утомляемость имеют место у 83% пациентов. Объективно подтверждаемые с помощью тестов, когнитивные нарушения разной степени выраженности встречаются у 68% пациентов. Додементные расстройства составляют 44%. У 17% пожилых лиц, обратившихся к неврологу и имевших жалобы на снижение памяти, при кратком нейропсихологическом исследовании не выявляются отклонения, тогда как у 52% из них констатированы додементные когнитивные нарушения, а почти у 1/3 диагностирована деменция. Полученные данные вполне сопоставимы с результатами ряда других авторов, показавших, что отчетливые додементные когнитивные расстройства могут иметь место у 11-25% лиц пожилого возраста [13-15]. В последнее десятилетие проведены исследования, посвященные когнитивному дефициту на фоне сердечнососудистой патологии у пожилых пациентов. Крупные исследования, включавшие пациентов среднего возраста, не проводились. Не достигнут консенсус по тактике ведения пациентов с этой патологией для профилактики церебро-васкулярных осложнений. С практической точки зрения оценку когнитивной дисфункции следует рассматривать как один из перспективных путей раннего прогнозирования интеллектуально-мнестических расстройств, которые длительное время могут протекать бессимптомно на фоне основного заболевания сердечно-сосудистой системы. В настоящее время наиболее надежным способом объективизации состояния когнитивных функций является нейропсихологическое тестирование. Часто употребляемая в мировых исследованиях шкала MMSE не способна выявить додементные формы когнитивных нарушений. Чувствительность ее 18%, специфичность — 100%. Рекомендованными к применению являются следующие шкалы — тест слухоречевой памяти Рея, тест батареи лобной доли, тест избирательного напоминания Бушке, «логическая память» Векслеровской шкалы памяти, тест рисования часов и т.д. Но некоторые из них также малоинформативны для додементных нарушений, а на проведение некоторых из них уходит много времени. Необходимо, чтобы используемые шкалы были валидизированы по отношению к додементным когнитивным нарушениям, поскольку значительное число нейропсихологических методов, разработанных для оценки когнитивных нарушений у пациентов с деменцией, нечувствительны к более легким формам когнитивных расстройств [15-17]. Такой шкалой является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСА-тест), чувствительнось которой к додементным формам когнитивной дисфункции составляет-90%. Специфичность метода — 87% [18, 19]. Исходя из вышесказанного, для определения когнитивной функции у недостаточно леченых пациентов в исследовании использовался МоСА-тест. Учитывая недостаточность медиаторных систем в развитии когнитивного дефицита, мы исследовали действие пирибедила, усиливающего как дофаминергическую, так и норадренергическую передачу, на выраженность когнитивных нарушений. Это, возможно, позволит осуществлять профилактику развития деменции у пациентов c ГБ [20]. Цель исследования — провести сравнительный анализ показателей когнитивной функции пациентов с гипертонической болезнью II стадии, 1–2-й степени повышения артериального давления(АД), неэффективно леченых и не достигающих целевых цифр АД без сопутствующей патологии на фоне приема пирибедила. Материал и методы исследования В исследование принимали участие 39 пациентов мужского и женского пола. Все имели клинически установленный диагноз гипертонической болезни (ГБ) II стадии с

кардиология

106

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

уровнем артериального давления 1–2-й степени. Диагноз гипертонической болезни верифицирован на основании данных анамнеза, клинической картины, данных биохимического анализа крови, инструментальных методов обследования — электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии, суточного мониторирования артериального давления, ультразвукового исследования почек, дуплексного сканирования брахиоцефального ствола (ДС БЦС). Больных отбирали с помощью методики стратифицированной рандомизации с применением критериев включения и исключения. Группу контроля составляли 40 практически здоровых мужчин и женщин с нормальными цифрами АД. Все исследуемые были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела, получаемой антигипертензивной терапии и сопутствующей патологии. Наряду с антигипертензивной терапией, с гиполипидемиеской целью применяли ранее назначенные, наиболее изученные и эффективные статины (розувастатин-10мг, аторвастатин-20 или 40 мг и симвастатин-40мг) в произвольных дозировках. Критериями включения пациентов в исследование были установленный диагноз ГБ II стадии, 1–2-й степени повышения артериального давления (АД) длительностью не менее 2 лет, в соответствии с критериями Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2010 года; II стадия заболевания была выставлена на основании наличия ГЛЖ по данным ЭХО-КГ; подписанное информационное согласие на участие в исследование; пациенты, лечащиеся нерегулярно, не достигающие целевых уровней АД; наличие среднего или высшего образования. В исследование не включались пациенты с сопутствующей патологией, способствующей развитию аритмий сердца — стенокардией, инфарктом миокарда в анамнезе, клапанной патологии сердца, заболеваниями щитовидной железы, кардиомиопатией, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса (ФВ) сердца менее 50%, признаками желудочкового предвозбуждения, синдромом слабости синусового узла; была исключена почечная и печеночная недостаточность. Болезни, способствующие развитию когнитивного дефицита, — злоупотребление алкоголем, наркомания, органическая церебральная патология, травмы головного мозга, наличие психических расстройств, включая диагностированную депрессию, ожирение, сахарный диабет, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), атеросклеротические стенозы сонных артерий; возраст более 60 лет и менее 45 лет; длительность ГБ более 10 лет; полные БНПГ; тромбоэмболические эпизоды различной локализации в анамнезе; тяжелые острые или хронические заболевания; прием препаратов, влияющих на когнитивную функцию; вторичный характер артериальной гипертонии; регулярное лечение с контролем АД на уровне целевых цифр; результат краткой шкалы оценки психического статуса (шкала MMSE) менее 26 баллов [21].

‘3 (71) сентябрь 2013 г. По Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСа-тест) имели менее 26 баллов 39 пациентов, включенных в исследование. Тестирование по Монреальской шкале оценки когнитивных функций проводилось по стандартной методике (www.mocatest.org). Эта шкала оценивает различные сферы: внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, речь, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию. Время для проведения МоСa-теста составляет не более 7-10 мин. Максимально возможное количество баллов — 30; 26 баллов и более считается нормальным. MoCa-тест представляет собой краткий когнитивный инструмент скрининга с высокой чувствительностью и специфичностью (90 и 87% соответственно) для выявления когнитивной дисфункции у пациентов со значениями теста MMSE более 26 [15-17]. Методом случайной рандомизации 39 пациентов были поделены на две группы. В первой, основной (n=22), пациенты получали препарат пирибедил в дозе 50 мг/сутки в один прием в течение 3 месяцев и раннее назначенную терапию. Группа сравнения оставалась только на ранее назначенной терапии. Базовая терапия достоверно не отличалась в обеих группах. При проведении статистической обработки полученных результатов применялся параметрический метод Стъюдента, использовался пакет прикладных программ STATISTICA 6 с компьютерной обработкой программы StatSoft с использованием статистического анализа медицинских данных (О.Ю. Реброва). Результаты исследования и их обсуждение Клиническая характеристика пациентов, принимавших участие в исследовании, представлена в таблице 1. Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов Контрольная n=40

Основная n=39

Возраст,лет

51,0±0,8

53,6±0,7

ИМТ, кг\м2

27,2±0,6

27,9±0,3

САД, мм рт. ст.

115,3±1,4

144,2±2,2*

ДАД, мм рт. ст.

72,5±1,2

85,9±1,2*

Время АГ, лет

0

6,5±0,2*

Показатели

Примечания: * — достоверная разница с контрольной группой (р<0,05) Мужчин и женщин в основной группе было 20/19 соответственно, средний возраст пациентов составлял 53,6±0,7 года.

Таблица 2. Клинические проявления у обследованных пациентов Жалобы пациентов

Пациенты с ГБ (n=39)

Ощущения тяжести в голове, частые головные боли

31 (79,4%)

Головокружения

25 (64,1%)

Трудности в подборе слов

18 (46,1%)

Раздражительность, быстрая утомляемость

34 (87,1%)

Дневная сонливость

22 (56,4%)

Ослабление интереса к окружающему

19 (48,7%)

Ослабление памяти

30 (76,9%)

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

107

Таблица 3. Динамика клинических проявлений у обследованных пациентов Клинические проявления у больных

Основная группа (n=22)

Группа сравнения (n=17)

Исходно

Через 3 мес.

Исходно

Через 3 мес.

Ощущения тяжести в голове, частые головные боли

17 (77,3%)

8 (36,4%)

14 (82,1%)

12 (70,8%)

Головокружения

14 (64,6%)

7 (31,8%)

11 (64,2%)

10 (58,1%)

Трудности в подборе слов

10 (45,5%)

5 (22,7%)

8 (47,4%)

8 (47,4%)

Раздражительность, быстрая утомляемость

19 (86,4%)

5 (22,7%)

15 (88,1%)

14 (82,1%)

Дневная сонливость

12 (54,5%)

6 (27,3%)

10 (58,1%)

12 (70,8%)

Ослабление интереса к окружающему

8 (36,4%)

6 (27,3%)

11 (64,2%)

12 (70,8%)

Ослабление памяти

18 (84,4%)

10 (45,5%)

12 (70,8%)

10 (58,1%)

Таблица 4. Динамика показателей нейропсихологического тестирования обследуемых пациентов Когнитивные функции

Основная группа (n=22)

Группа сравнения (n=17)

Исходно

Через 3 мес.

Исходно

Через 3 мес.

Внимание и счет

4,8±0,4

5,5±0,4*

4,7±0,3

4,5±0,4

Память

3,7±0,5

3,8±0,9

3,9±0,3

3,8±0,6

Речь

5,3±1,1

5,5±1,4

5,7±1,3

5,4±1,4

Мышление и абстракция

1,3±0,4

1,6±0,3*

1,2±0,5

1,1±0,6

Праксис

4,3±0,4

4,8±0,6*

4,4±0,5

4,6±0,4

Общий балл MoCa теста

24±0,8

26±0,4*

24±1,2

25±0,6

* р<0,05 — достоверная разница с контрольной групп через 3 месяца Исследования второй половины XX века свидетельствуют, что возрастное ухудшение когнитивных функций начинается достаточно рано, а именно с 30-40 лет. Когнитивная дисфункция характеризуется жалобами на ослабление памяти, снижение умственной работоспособности и интереса к окружающему, дневной сонливостью, раздражительностью, быстрой утомляемостью и другими расстройствами, преимущественно нейродинамической или дизрегуляторной природы. Как правило, указанные нарушения сопровождаются легким снижением фона настроения, жалобами на головную боль, несистемное головокружение, шум, тяжесть или ощущение «несвежести» в голове, быструю утомляемость, могут быть также нарушения сна. Основные жалобы исследуемой группы пациентов с ГБ представлены в таблице 2. Длительность лечения пирибедилом основной группы составила в среднем 81±6,6 дней. Динамика жалоб на фоне лечения представлено в таблице 3. Имели 24±0,8 балла 39 пациентов с ГБ, включенных в исследование, что достоверно отличалось от показателей контрольной группы — 27±1,6. В результате проведенного исследования у пациентов были выявлены изменения показателей когнитивной функции, динамика данных ней-

ропсихологического тестирования (НПТ) представлена в таблице 4. При проведении НПТ через 3 месяца пациентам группы сравнения трудно было сосредоточиться на выполнении заданий и это сопровождалось замедленностью выполнения тестов — 8±0,4 мин. ( 6±0,4 мин. в основной группе; р<0,05 ). Память страдала незначительно, и ее показатели недостоверно отличались в двух группах. Проведенное исследование показало положительное влияние применения пирибедила на когнитивные функции: счет, праксис, нейродинамические функции — быструю истощаемость больного, резкое сужение объема внимания и нарушение его концентрации, что подтверждает достоверное улучшение общего балла MoCa-теста на фоне лечения . В серии работ, в которых использовались методы функциональной нейровизуализации, было выявлено, что снижение активности дофаминергической системы у пожилых лиц достоверно коррелирует с выраженностью нейропсихологических симптомов лобной дисфункции, о чем свидетельствует наше исследование [22]. В целом полученные нами данные подтверждают результаты других авторов, показавших эффективность при-

кардиология

108

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

менения пирибедила у пациентов с когнитивными нарушениями. Так, по данным D. Nagaraja, S. Jayashree (2001) [19], пирибедил в дозе 50 мг/сутки вызывал улучшение когнитивных функций, оцениваемое по MMSE у 63,3% пациентов с когнитивной дисфункцией. G. Bartoli, E. Wichrowska (1976) показали, что пирибедил в сравнении с плацебо приводит к достоверному уменьшению выраженности нарушений внимания, памяти и аффективных расстройств у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью. В исследовании В.В. Захарова и А.Б. Локшиной (2004) [20] у больных с умеренным когнитивным расстройством пирибедил способствовал уменьшению выраженности когнитивных нарушений, связанных с лобной дисфункцией, параллельно уменьшая такие субъективные проявления, как головная боль, головокружение, снижение памяти, нарушения сна, утомляемость. В нашем же исследовании жалоба на снижение памяти не имела решающего значения в диагностике когнитивных нарушений. Так, из 30 пациентов, которые предъявляли жалобы на снижение памяти, когнитивные функции оставались нормальными у 18 человек (60%), а в 32% случаев у пациентов с ГБ, не предъявлявших жалоб на снижение памяти, была выявлена когнитивная дисфункция. Механизм действия пирибедила, по данным зарубежных авторов, связан с активацией дофаминовых рецепторов в лимбической системе и лобной коре, а также с блокадой a2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в тех же отделах мозга. А также, как показывают экспериментальные данные, пирибедил, блокируя a2-адренорецепторы, приводит к усилению высвобождения ацетилхолина, что может вносить вклад в улучшении когнитивных функций [20]. Выводы 1. У пациентов с ГБ длительностью 6,5±0,2 года, моложе 60 лет определяется достоверное снижение когнитивной функции мозга по сравнению со здоровыми людьми.

2. Использованная в нашем исследовании Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСа-тест) является валидизированой. Имеет высокий процент чувствительности и специфичности к ранним формам когнитивной дисфункции (90 и 87% соответственно). Время проведения теста было 8±0,4 мин. у пациентов в исследуемой группе.

3. Жалобы на ослабление памяти, снижение умственной работоспособности и интереса к окружающему, дневную сонливостью, раздражительность, быструю утомляемостью и другие жалобы преимущественно нейродинамической или дизрегуляторной природы не имели решающего значения в диагностике когнитивных нарушений.

4. Учитывая положительные эффекты пирибедила на когнитивные функции, делает его назначение перспективным для лечения и профилактики прогрессирования когнитивного дефицита.

‘3 (71) сентябрь 2013 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. — М.: Медиа Медика, 2007. —183 с.

2. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е., Тимофеева Т. Артериальная гипертензия и приверженность терапии // Врач. — 2009. — № 12. — С. 39-42.

3. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 45-50.

4. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1999.

5. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я.. Профилактика сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний — основа улучшения демографической ситуации в России // Кардиоваскул. тер. и профил. — 2005. — № 3(1). — С. 4-9.

6. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/index.html ВОЗ. Сердечно-сосудистые заболевания // Информационный бюллетень. — 2011. — № 317.

7. Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин О.С. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте // Методические рекомендации. — М., 2005. — 48 с.

8. Маркин С.П. Нарушение когнитивных функций во врачебной практике // Методическое пособие. — Воронеж, 2008. — 42 с.

9. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные расстройства в пожилом возрасте // Неврол. журн. — 2004. — Т. 9, № 1. — С. 4-8.

10. Дамулин И.В. Сосудистая деменция. Медэксперт Институт поликлинической медицины. — 2009. — № 4 (6). — С. 38-42.

11. Backman L., Ginovart N., Dixon R. et al. Age-related cognitive deficits mediated hv changes in the striatai dopamine system // Am J Psychiat. — 2000. — Vol. 157. — С. 635-637.

12. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей») // Неврол. журн. — 2006. — Т. 11. — С. 27-32.

13. Гаврилова С.И. Мягкое когнитивное снижение — доклиническая стадия болезни Альцгеймера? // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 2. — С153-157.

14. DiCarlo A., Baldereschi М., Amaducci L. Et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging // J Am Ger Soc. — 2000. — Vol. 48. — P. 775-782.

15. Freitas S. et al. Montreal Cognitive Assessment: validation study for mild cognitive impairment and Alzheimer disease // Alzheimer Dis Assoc Disord. — 2013 Jan. — Vol. 27, № 1. — Р. 37-43.

16. Hachinski et al. National Institute of Neurological Disorders and StrokeCanadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards // Stroke. — 2006 Sep. — Vol. 37, № 9. — Р. 2220-41.

17. Third Canadian Consensus Conference on Diagnosis and Treatment of Dementia, Alzheimer's & Dementia //The Journal of the Alzheimer's Association. — October 2007. — Vol. 3, Issue 4.

18. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V., Charbonneau S., Whitehead V., Collin I., Cummings J.L., Chertkow H. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment // Journal of the American Geriatrics Society. — 2005. — Vol. 53. — Р. 695-699.

19. Nagaraja D., Jayaashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment // Am J Psychiatry. — 2001. — Vol. 158. — Р. 1517-9.

20. Захаров В.В., Локшина А.Б. Применение препарата проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Неврол. журн. — 2004. — Vol. 2. — Р. 30-5.

21. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-Mental State. A practical method for grading the cognitive state // Int J Psychiatric Research. — 1975. — Vol. 12. — Р. 189-98.

22. Яхно Н.Н., Лавров А.Ю. Изменения центральной нервной системы при старении. Нейродегенеративные болезни и старение (Руководство для врачей) / под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. — М., 2001. — С. 242-61.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

109

УДК 616-056.52:616.12-008.64-053.9

Трофологический статус и липидный обмен у больных хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста А.Г. УТЕВА Городская клиническая больница № 7, г. Ижевск Ижевская государственная медицинская академия

Утева Анастасия Геннадьевна врач-терапевт участковый 426000, г. Ижевск, ул. Карла Либкнехта, д. 6, кв. 225 тел. 8-919-914-11-13, е-mail: auteva@rambler.ru

Сочетание таких общепринятых факторов риска сердечнососудистых заболеваний, как нарушения трофологического статуса, артериальная гипертония, дислипидемия, наряду с возрастными показателями и множественной сопутствующей патологией требуют специального внимания у пожилых и старых больных. При обследовании 133 больных ХСН в возрасте от 60 до 95 лет в условиях городского врачебного участка выявлено, что большинство лиц имеют повышенную массу тела, сочетающуюся с высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови. С возрастом и усугублением тяжести ХСН снижается уровень проатерогенных липидов, увеличивается число больных с трофологической недостаточностью. Ключевые слова: трофологический статус, липидный обмен, хроническая сердечная недостаточность, пожилой и старческий возраст.

Trophological status and lipid metabolism in patients with chronic heart failure in elderly and senile age A.G. UTEVA City clinical hospital №7, Izhevsk Izhevsk State Medical Academy The combination of common cardiovascular risk factors such as disorders of trophological status, arterial hypertension, dyslipidemia, along with age-related indicators and multiple co-morbidities, require special attention in older and elderly patients. After the study of 133 patients with heart failure at the age of 60 to 95 years in city medical station it was revealed that the majority of people are overweight and have a high level of low-density lipoproteins (LDL) in the blood serum. With age and with the worsening of chronic heart failure decreases the level of pro-atherogenic lipids, the number of patients with trophological deficiency increases.

Key words: trophological status, lipid metabolism, chronic heart failure, elderly and senile age .

По данным эпидемиологических исследований последних лет, проведенных в нашей стране в рамках исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН, известно, что распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в популяции составляет 7% случаев [1, 2]. При этом более 65 % больных находятся в возрастной группе от 60

до 80 лет [1]. Учитывая, что ХСН является одним из заключительных этапов сердечно-сосудистого континуума, осложнением большинства болезней сердца, активное лечение этих заболеваний можно рассматривать как профилактику развития декомпенсации сердечной деятельности. Основными этиологическими причинами развития

кардиология

110

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ХСН в России являются артериальная гипертония (88% случаев) и ишемическая болезнь сердца (59% случаев) [1]. Известно, что артериальная гипертония (АГ) в 80% случаев развивается на фоне ожирения, а основным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) является дислипидемия. Общепринятые факторы риска развития неинфекционных заболеваний (АГ, ожирение, дислипидемия) являются основой возникновения и прогрессирования многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая ХСН [1]. При этом изучению трофологического статуса и липидного обмена у больных ХСН пожилого и старческого возраста посвящены единичные и неоднозначные сообщения. Цель исследования — изучить трофологический статус и состояние липидного обмена у больных ХСН пожилого и старческого возраста. Материал и методы Были обследованы 133 пациента в возрасте от 60 до 95 лет: 48 (36%) мужчин и 85 (64%) женщин. Диагноз ХСН установлен им ранее в условиях клинического отделения на основании Национальных Рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третьего пересмотра). Преобладали пациенты, у которых сердечная недостаточность развивалась на фоне сочетания ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертонии (АГ) — 54,6%; изолированная ИБС как причина ХСН имелась у 18% больных; АГ — у 10,5%; кардиомиопатии — у 13,7% и приобретенные пороки сердца — у 3,2% обследованных. Всем больным вновь проведено комплексное клиникоинструментальное и лабораторное обследование с анализом данных анамнеза, жалоб и физических методов исследования. Пациентам выполняли электрокардиографию (ЭКГ), рентгенографию органов грудной клетки, холтеровское мониторирование ЭКГ, эхокардиографию (ЭхоКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, печени. Функциональный класс (ФК) ХСН оценивали согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца (NYHA) с помощью теста 6-минутной ходьбы. Как достоверный показатель состояния питания рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ = вес (кг) / рост2 (м2). Результаты интерпретировали следующим образом: нормальный ИМТ — 20,0-24,9 кг/м2, избыточная масса тела (предожирение) — 25,0-29,9 кг/м2, ожирение — 30,0 кг/м2 и выше, пониженное питание — ниже 19,9 кг/ м2 [14]. Показатели липидного обмена (общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ)) определяли с помощью энзиматического колориметрического метода с использованием стандартных наборов Biokon (Германия). Для сравнительного анализа показателей лабораторных и инструментальных методов диагностики обследованы 30 практически здоровых лиц (16 мужчин и 14 женщин), составивших контрольную группу, средний возраст — 43,3±7,5 года. Математическая обработка результатов проведена с помощью статистического пакета Statistica 8.0 (StatSoft, США) на персональном компьютере в системе Windows. Сравнение качественных параметров проводилось с помощью точного двустороннего критерия Фишера, сравнение количественных показателей в исследуемых группах с использованием критериев Манна – Уитни, Краскела – Уоллеса. Критерием статистической значимости получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину p<0,05. Связи случайных величин оценивались с помощью коэффициента корреляции Спирмена и метода множественной регрессии. Результаты и их обсуждение В контрольной группе нормальную массу тела имеют 56,7% лиц; избыточную — 23,3%; ожирение — 20%; пациенты со сниженным ИМТ отсутствовали. В группе больных

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. ХСН старше 60 лет нормальный ИМТ выявлен в 28,8% случаев, повышенный — в 62,5% (из них на долю ожирения приходится 58,5%), сниженный — в 8,7%. Различия в группах статистически значимы при р<0,05. Данные представлены на рис. 1. Следует отметить, что ИМТ выше 25 кг/м2 более характерен для больных пожилого возраста, чем для старых больных: 70,8% против 43,8 (p<0,01). При этом у большинства пожилых пациентов обнаруживается ожирение — 60,8%, избыточная масса тела имеется у 39,2%. Среди старых больных, имеющих повышенный ИМТ, предожирение и ожирение встречаются с равной частотой — 50%. Удельный вес пациентов с пониженным питанием выше в группе лиц старческого возраста, чем среди пожилых — 12,5% против 6,9 (p=0,0001). Рисунок 1. Распределение исследуемых (%) в зависимости от ИМТ

С возрастом отмечается нарастание удельного веса пациентов с более высоким ФК ХСН (r=0,54; p<0,05). При анализе трофологического статуса у больных ХСН с учетом ФК выявлено, что при ФК1 повышенную массу тела имеют 77% исследуемых; при ФК2 — 67,5%; при ФК3-4 — 46,2%. Сниженный ИМТ имеется у 23,1% больных с ФК 3-4, при ФК1 и ФК2 такие пациенты отсутствуют (p=0,02). В ходе изучения распределения показателя ИМТ с учетом ФК ХСН в группах больных пожилого и старческого возраста статистически значимых различий не обнаружено. Рисунок 2. Распределение больных ХСН с учетом пола и ИМТ

В контрольной группе соотношение мужчин и женщин составило — 53,3 и 46,7% соответственно. ИМТ в пределах нормальных значений выявлен у большинства лиц мужского и женского пола — 56,25 и 57,20%; предожирение — у 25% мужчин и 21,40% женщин; ожирение — у 18,75% мужчин и 21,40% женщин (рис. 2). Различия в группе контроля по полу статистически незначимы (p>0,05) по сравнению с группой больных ХСН при анализе ИМТ с учетом гендерных признаков различия достоверны — p=0,003. Среди больных ХСН пожилого и старческого возраста распределение показателей ИМТ по полу было следующим:

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

111

Таблица 1. Показатели липидного обмена в группе контроля и у больных ХСН старше 60 лет Показатели липидного обмена

Группа контроля

Больные ХСН старше 60 лет

Статистическая значимость

Общий холестерин

4,7±1,08

6,5±0,95

p<0,05

триглицериды

1,44±0,8

2,4±0,3

p=0,03

ЛПНП

5,14±1,26

7,14±1,26

p=0,02

ЛПВП

1,04±0,2

0,8±0,2

p<0,05

пониженная масса тела имеется у 7,1% мужчин и 9,7% женщин; нормальная — у 47,6% мужчин и 16,1% женщин; повышенная — у 45,3% мужчин и 74,2% женщин (из них на ожирение приходилось 31,6% случаев в мужской группе и 69,6% случаев — в женской), p=0,0005. Обращает внимание тот факт, что в группе пациентов пожилого возраста среди женщин значительно чаще, чем среди мужчин, выявляется избыточный вес, в т.ч. и ожирение — 84,8% против 46,1 (при этом на долю ожирения приходится 25% случаев у мужчин и 72% у женщин), сниженная масса тела имеется у 7,8% мужчин и у 6,5% женщин (p<0,001). Среди больных старческого возраста 40% женщин и 50% мужчин имеют нормальную массу тела; 43,75% мужчин и 46,70% женщин — повышенную; 6,25% мужчин и 13,30% женщин — сниженную (p<0,01). При изучении влияния трофологического статуса на различные функциональные показатели выявлена прямая корреляция ИМТ с уровнем систолического артериального давления (САД) — r=0,25; p<0,05; значимой корреляции между диастолическим артериальным давлением и ИМТ не обнаружено — r=0,02; p<0,05. В контрольной группе среднее значение САД составило 122,67±19,1 мм рт. ст., АГ выявлена у 30% исследуемых, из них 78% имели предожирение и ожирение. Частота АГ среди больных ХСН старше 60 лет составила 64,4% (среднее значение САД — 143,85±18,5 мм рт. ст.), из них основная доля приходится на лиц, имеющих повышенную массу тела, — 70%, при этом среди больных ХСН с ожирением повышение САД встречается в 81,6%. Различия статистически значимы по сравнению с группой контроля — p=0,0008. При анализе САД у больных ХСН с учетом ФК не выявлено статистически значимых различий, но прослеживается тенденция к уменьшению удельного веса больных с АГ: с 75% при ФК1 до 55% при ФК3-4 — p=0,06. При изучении липидного обмена в контрольной группе получены следующие данные: повышенный уровень общего холестерина в крови определяется у 50% лиц; триглицеридов — у 16,7%; ЛПНП — у 46,7%; снижение уровня ЛПВП отмечается у 3%. Среди больных ХСН синдром дислипидемии встречается чаще: гиперхолестеринемия отмечается в 60,9% случаев (p<0,05 по сравнению с контролем), гипертриглицеридемия — в 23% (p=0,03), повышение ЛПНП — в 71,4% (p=0,02), снижение ЛПВП — в 8,3% случаев (p<0,05). Данные представлены в табл. 1. Следует отметить, что в группе больных старческого возраста имеется тенденция к снижению уровня холестерина и ЛПНП в крови: гиперхолестеринемию имеют 63,3% пожилых больных и 59,4% старых (p=0,01), повышение ЛПНП характерно для 75% пожилых и 66,7% старых больных (p<0,01). Среди пожилых больных ХСН с повышенным уровнем общего холестерина и ЛПНП, преобладают лица с избыточной массой тела и ожирением, а в группе больных старческого возраста — с нормальной и пониженной массой тела. Удельный вес пожилых больных с повышенным ИМТ составил 70,3% от общего числа больных с гиперхолестеринемией, а в группе больных ХСН старческого возраста этот показатель составил 36,8% (p=0,02). Повышенный

уровень ЛПНП в крови выявлен у пожилых больных с ожирением в 68% случаев, у старых — в 20% (p=0,01). Статистически значимого различия между пожилыми и старыми больными по уровню ТГ и ЛПВП не выявлено (p>0,05). При изучении корреляционных связей в группе пожилых больных ХСН выявлены прямые, статистически значимые зависимости уровня ТГ и ЛПНП в крови от величины ИМТ — r=0,21 и r=0,36 соответственно; p<0,05. В группе больных старческого возраста эти связи оказались обратными и составили r=-0,1; p<0,05 в обоих случаях. Корреляционной связи ИМТ с общим холестерином и уровнем ЛПВП не обнаружено ни в одной из групп. Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия более характерны для больных ХСН с ФК2 — 51,7 и 63,6% соответственно, по мере усугубления тяжести ФК доля пациентов с данным видом дислипидемии достоверно снижается до 34,5 и 27,3% соответственно (p<0,05). Удельный вес больных, имеющих повышенный уровень ЛПНП и сниженный ЛПВП в крови, имеет тенденцию к увеличению по мере нарастания ФК (r=0,24, p<0,05). В нашем исследовании более половины больных страдали ожирением. Многие исследователи считают, что ожирение представляет собой независимый фактор риска развития недостаточности кровообращения [3]. По данным Фрамингемского исследования, увеличение ИМТ на каждый 1 кг/м2 повышает риск сердечной недостаточности на 5% у мужчин и на 7% — у женщин (независимо от других факторов риска) [4]. Известны сведения о том, что увеличение ИМТ у женщин более значимо для развития ХСН, по сравнению с мужчинами. У женщин ожирение в большей степени влияет на функцию левого желудочка и повышает метаболическую нагрузку, связанную с увеличением сердечного выброса и внутрисосудистого объема жидкости. В конечном итоге повышается давление наполнения левого желудочка и формируется его дисфункция [5]. Учитывая высокую распространенность ожирения у женщин старше 60 лет в нашем исследовании, мы считаем необходимым усиление контроля за состоянием трофологического статуса больных этой группы, включая образовательные школы, с целью вторичной профилактики ХСН. Известно, что ожирение в 80% случаев сопровождается АГ [1]. Повышение АД при повышенной массе тела происходит вследствие патогенного влияния гиперсимпатикотонии на сосудистую стенку, сердце и почки [3]. Наряду с этим при ожирении наблюдается хроническая гиперактивация симпатической нервной системы и подавление парасимпатической регуляции в ночные часы. Недостаточная степень ночного снижения АД является мощным независимым фактором риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений и ассоциируется с повышенной вовлеченностью в патологический процесс органов-мишеней. В ряде публикаций сообщается о прямой зависимости между ожирением и развитием ХСН [4]. Это требует специальных мер и ограничения калорийности питания во всех случаях ИМТ >25 кг/м2 всем пациентам с риском декомпенсации сердечной деятельности [1]. Наряду с этим в многоцентровых рандомизированных исследованиях

кардиология

112

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

было доказано, что снижение массы тела при ХСН приводит к достоверному увеличению количества госпитализаций и смертности больных [6]. Согласно современным данным у 16% пациентов с ХСН наблюдается прогрессивное снижение массы тела. С возрастом по ряду причин больные ХСН особенно подвержены кахексии (в нашем исследовании 12,5% старых больных имеют сниженную массу тела), что ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом [7]. Развитие кахексии свидетельствует о критической активации нейрогормональных систем (симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой), задействованных в прогрессировании декомпенсации и неадекватном росте активности цитокинов [8]. В лечении таких больных необходимо сочетание медикаментозной коррекции нейрогормональных расстройств, блокады провоспалительных цитокинов и нутритивной поддержки [1]. Таким образом, как кахексия, так и ожирение могут быть факторами риска, провоцирующими формирование сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и прогрессирующую декомпенсацию сердечной недостаточности. Диагностика нарушений трофологического статуса у больных с ХСН, коррекция последнего имеют, соответственно, высокую клиническую значимость, что, к сожалению, далеко не всегда учитывается врачом-интернистом, особенно на амбулаторном этапе. Наряду с изучением трофологического статуса и уровня АД у пожилых и старых больных ХСН особого внимания требует анализ состояния липидного обмена. Известно (по данным Фрамингемского исследования), что дислипидемия является фактором риска развития ХСН [5]. В то же время имеется ряд публикаций, где доказано, что высокий уровень холестерина ассоциировался с более низкой смертностью пациентов с ХСН как ишемической, так и неишемической этиологии [9, 10]. В исследовании M. Christ с соавт. у пациентов с дилатационной кардиомиопатией уровень холестерина не являлся независимым предиктором смертности, а служил лишь маркером тяжести сердечной недостаточности [11]. Низкий уровень холестерина, как и кахексия, может быть маркером прогрессирования нарушенных метаболических возможностей организма и тяжелого общего состояния у больных ХСН. Застойные явления, нарушения функции паренхиматозных органов, особенно печени, с утратой ее синтетических свойств, традиционно считаются характерными для синдрома ХСН и усугубляются с возрастом [7]. Вследствие этого у больных с ХСН, в том числе ишемической этиологии, может снижаться, иногда существенно, уровень ХС и ЛПНП, что мы и наблюдали у пациентов старческого возраста в нашем исследовании. Подобные процессы рассматриваются как негативные прогностические факторы при ХСН любого происхождения [12]. С другой стороны, есть доказательства, что гиперхолестеринемия играет важную роль в прогрессировании ХСН. Комплексное действие проатерогенных факторов приводит к стимуляции ангиотензиновых рецепторов, что в свою очередь способствует оксидативному стрессу, вазоконстрикции и пролиферации клеток [13]. Исходя из изложенного, повышенный уровень ангиотензина II и гиперхолестеринемия являются синергистами и требуют лечения как ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

II, так и статинами с их выраженным гиполипидемическим действием и плейотропными эффектами. И вместе с тем, отметим, что в целом, роль дислипидемии в патогенезе ХСН окончательно не выяснена. Таким образом, патогенетическая взаимосвязь таких общепринятых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, как нарушения трофологического статуса, АГ, дислипидемия, наряду с возрастными показателями и множественной сопутствующей патологией у пожилых и старых больных обуславливает необходимость разработки индивидуального плана лечения и вторичной профилактики ХСН. Выводы 1. Более половины пожилых и старых больных ХСН имеют предожирение и ожирение. С возрастом и нарастанием ФК распространенность повышенного ИМТ уменьшается, а при ФК3-4 встречаются лица со сниженной массой тела, трофологической недостаточностью. Распространенность предожирения и ожирения выше среди женщин и больных ХСН в сочетании с артериальной гипертонией.

2. Повышение концентрации ЛПНП в крови является наиболее распространенным типом нарушения липидного обмена у больных ХСН, и особенно выражено у лиц с повышенной массой тела. Уровень проатерогенных липидов снижается с возрастом и усугублением тяжести ХСН. ЛИТЕРАТУРА 1. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Утверждены Конференцией ОССН 15 декабря 2009 года // Сердечная недостаточность. — 2010. — №1(57). — С. 3-62.

2. Фомин И.В. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. — 2006. — № 3(37). — С. 112-115.

3. Дедов И.И., Александров А.А., Кухаренко С.С. Ожирение: кардиальные проблемы // Русский медицинский журнал. — 2006. — №13(14). — С.

930-936.

4. Kenchaiah S., Evans J., Levy D. et al. Obesity and the risk of heart failure // N Engl J Med. — 2002. — Vol. 347, № 5. — Р. 358-359.

5. Подзолков В.И. Хроническая сердечная недостаточность у женщин в постменопаузе // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2007. — № 1(4). — С. 9-13.

6. Арутюнов Г.П., Костюкевич О.И., Рылова Н.В. и др. Применение сбалансированной смеси «Пептамен» для энтерального питания в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (пилотное исследование) // Сердечная недостаточность. — 2002 . — № 5(3) . — С. 221-225.

7. Коваль М. Особенности ведения пожилых больных с сердечной недостаточностью // Medicine Review. — 2009. — № 2(7). — С. 48-54.

8. Схиртладзе М.Р., Драпкина О.М. Нутритивная поддержка больных с хронической сердечной недостаточностью и кахексией // Российские медицинские вести. — 2009. — № 4(14). — С. 38-44.

9. Rosolova H., Cech J., Simon J., Spinar J., Jandova R.,Widimsky sen J. et al. Short to long term mortality of patients hospitalised with heart failure in the Czech Republica report from the EuroHeart Failure Survey // Eur J Heart Fail. — 2005. — Vol. 7. — Р. 780-783.

10. Mozaffarian D., Nye R., Levy W.C. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure // Am J Cardiol. — 2004. — Vol. 93 — Р. 1124-1129.Christ M., Klima T., Grimm W., Mueller H.H., Maisch B. Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur Heart J. — 2006. — Vol. 27. — Р. 691-699.

11. Horwich T.B., Hamilton M.A., Maclellan W.R. et al. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure // J. Card. Fail. — 2002. — Vol. 8, № 4. — Р. 642-648.

12. Nickening G. Should angiotensin II receptor blockers and statins be combained? // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — Р. 1013-1020.

13. Арутюнов А.Г., Костюкевич О.И., Звонова Е.В., Топильская Н.В. Исследование распространенности и клинической значимости гипотрофии у терапевтических больных (САТУРН) // Сердечная недостаточность. — 2007. — № 3(8). — С. 144-148.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

113

УДК 618.146-006.6-08:612.014.464

Влияние озонотерапии на чувствительность клеток рака шейки матки к химиолучевой терапии И.С. РАГИНОВ, А.В. ПАНОВ, М.В. БУРМИСТРОВ, А.В. БЕРДНИКОВ, Э.Ю. МИНДУБАЕВ, С.Е. ГАБИТОВА Республиканский клинический онкологический диспансер, г. Казань Казанский государственный медицинский университет Казанский национальный исследовательский технический университет им. А.Н. Туполева

Рагинов Иван Сергеевич доктор медицинских наук, доцент кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии 420075, г. Казань, ул. Мира, д. 30, кв. 57 тел. 8-903-340-18-81 Нет электр. Адреса.

Представлены результаты изучения влияния оксигенации на чувствительность к химиолучевой терапии рака шейки матки у больных со IIb стадией. В качестве критерия эффективности оксигенации иммуногистохимически определяли нитротирозин — маркер оксидативного стресса. На фоне озонотерапии у большего количества больных зафиксировано полное исчезновение опухоли, а также значительное уменьшение количества нитротирозин-позитивных клеток. Таким образом, показано, что озонотерапия повышает эффективность химиолучевой терапии рака шейки матки посредством уменьшения гипоксии клеток опухоли. Ключевые слова: плоскоклеточный рак шейки матки, гипоксия, озон, нитротирозин.

Influence of ozone therapy on sensitivity of cervical cancer cells to chemical and radiation therapy I.S. RAGINOV, A.V. PANOV, M.V. BURMISTROV, A.V. BERDNIKOV, E.YU. MINDUBAEV, S.E. GABITOVA Republican Clinical Oncologic Dispensary, Kazan Kazan State Medical University Kazan National Research Technical University named after A.N. Tupolev

The article presents the results of oxygenation influence on sensitivity to chemical therapy of cervical cancer in patients with IIb stage. The criterion for the effectiveness of oxygenation were determined by immunohistological analysis of nitrotyrosine — a marker of oxidative stress. On the background of ozone therapy in a large number of patients was recorded the complete disappearance of the tumor, as well as a significant decrease in the number of nitrotyrosine-positive cells. Therefore, it is testified that ozone therapy improves the efficiency of chemical therapy of cervical cancer by reducing the cellular hypoxia of tumor.

Key words: squamous cervical cancer, hypoxia, ozone, nitrotyrosine.

Рак шейки матки (РШМ) на сегодняшний день остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО). В структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин РШМ занимает второе место после рака эндометрия. Современные достижения в области молекулярной биологии, генетики, биохимии, иммунологии и вирусологии позволяют значительно расширить представление о молекулярногенетической природе рака, глубже понять патогенетические механизмы опухолевого роста и способствуют совершенствованию традиционных методов борьбы с

раком (хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия). На всех стадиях развития неопластического процесса, опухолевые клетки находятся в условиях гипоксии [1]. При этом за счет активации внутриклеточных механизмов они приобретают устойчивость к повреждающему действию ионизирующего излучения и противоопухолевых препаратов [2]. Поэтому в настоящее время ведется активный поиск препаратов, способных повысить чувствительность опухолевых клеток к лечебному воздействию. В этом отношении оказались эффективны электроноак-

кардиология

114

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

цепторные соединения (метронидазол), ингибиторы постлучевой репарации ДНК (8-хлоркофеин, 8-бромкофеин), гипербарическая оксигенация, искусственная гипергликемия, локальная гипертермия и химиотерапия [3]. Цель исследования — изучение влияния оксигенации на чувствительность к химиолучевой терапии рака шейки матки и оценка изменений экспрессии нитротирозина в клетках при раке шейки матки, а также на фоне трансректальной инсуфляции озон-кислородной смеси. Это заболевание является одним из самых распространенных злокачественных новообразований у женщин [4]. В качестве метода оксигенации использовали трансректальную инсуфляцию озон-кислородной смеси. Ранее было показано, что при данном способе введения озон является низкотоксичным [5], в течение нескольких минут распадается в клетках эпителия кишечника [6] и повышает в них антиоксидантную защиту [7]. При гипоксии в клетках образуются свободные радикалы. Конечный продукт взаимодействия радикалов NO и О2- — нитротирозин — является маркером, свидетельствующим об уровне оксидативного стресса [8]. У онкологических больных было показано, что уровень нитротирозина коррелирует с прогнозом выживания при раке мочевого пузыря [9] и не является прогностическим маркером при раке яич­ни­ ков [10]. Материалы и методы Исследование проведено у 53 больных в возрасте от 24 до 63 лет со IIb стадией (Т2bN0М0) заболевания, при которой опухоль прорастала шейку матки с инвазией параметрия, но без распространения на близлежащие лимфатические узлы или отдаленные органы. Все больные получали химиолучевую терапию. Основную группу составили 31 пациентка, которым перед каждым сеансом облучения проводили трансректальную инсуфляцию озон-кислородной смеси при помощи аппарата «Медозон-БМ» (Н. Новгород) с подачей озона на выходе 10 µ/ml на 1,5 л (суммарная доза — 15 мг). Контрольную группу составили 22 пациентки, которым проведено комплексное лечение по тому же плану, но озонотерапию не осуществляли. Через три недели после химиолучевой терапии всем 53 пациенткам выполнили радикальную гистерэктомию с двухсторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вертгейма – Мейгса. Выделенные опухоли фиксировали в 10%-ном формалине и заливали в парафин по стандартной методике. Морфологические изменения оценивали на парафиновых срезах толщиной 3-5 мкм, окрашенных гематоксилином и эозином. Для иммуногистохимического анализа локализации нитротирозина (Chemicon) использовали LSAB-kit (DAKO). Визуализацию иммуногистохимических реакций осуществляли раствором, содержащим аминоэтилкорбазол. Срезы заключали в глицерин-желатин. Результаты и их обсуждение У 44,8% пациенток под влиянием озонотерапии не определялись опухолевые структуры, в контрольной группе подобные больные составили 27,2%. Различия статистически значимые (р<0,01). Изменения стадии опухолевого процесса не зафиксированы у 3% больных после проведения озонотерапии и 4,5% из контрольной группы (р>0,05). У оставшихся больных наблюдался регресс опухоли, более выраженный на фоне озоно­терапии. Многочисленные эффекты гипоксии на опухоль включают: селекцию генотипов, поддерживающих выживание в условиях недостатка кислорода (например, с мутацией р53 [11], изменение экспрессии генов, подавляющих апоптоз [2], аутофагию [12], усиление анаболических процессов [13], увеличение опосредованного тирозинкиназного каскада реакций [14], ангиогенез [15] и образование свободных радикалов [16]. Полученные данные указывают на увеличение чувствительности опухолевых

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. клеток к химиолучевой терапии в условиях оксигенации под влиянием озонотерапии, что, вероятно, произошло в результате подавления всех вышеперечисленных негативных последствий гипоксии. Иммуногистохимическое определение локализации нитротирозина у больных без проведения озонотерапии показало, что в опухолях разных пациенток, количество нитротирозин+-клеток сильно отличается и колеблется от 30 до 80%. При этом количество нитротирозин+-клеток не коррелирует со степенью выраженности опухолевого процесса, что соответствует данным литературы [9, 10]. У больных, которым была проведена озонотерапия, количество нитротирозин+-клеток в забранном материале существенно ниже и колебалось от 2 до 23%. Важно отметить, что в контрольной группе нитротирозин преимущественно определялся в ядрах клеток, а в материале, полученном у больных после проведения озонотерапии в большем количестве клеток локализовался в цитоплазме. Уменьшение количества нитротирозин+-клеток в опухолях у больных с проведенной оксигенацией, вероятно, связано с преимущественной гибелью этих клеток при химиолучевой терапии. Так, в эксперименте было показано, что при введении доксирубицина на фоне терморадиотерапии пик количества нитротирозин+-клеток в опухоли определяется через 4 часа и их количество значительно уменьшается к 8 часу с увеличением количества гибнущих апоптозом клеток [17]. Таким образом, было показано, что озонотерапия повышает эффективность химиолучевой терапии рака шейки матки посредством уменьшения гипоксии клеток опухоли.

ЛИТЕРАТУРА 1. Svensson R., Shaw R. Tumour friend or foe // Nature. — 2012. — Vol. 485. — P. 590-591.

2. Erler J.T. et al. Hypoxia-mediated down-regulation of Bid and Bax in tumors occurs via hypoxia-inducible factor 1‑dependent and -independent mechanisms and contributes to drug resistance // Mol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 2875-2889.

3. Максимов С.Я., Гусейнов Л.Д., Баранов С.Б. Химиолучевая терапия рака шейки и рака тела матки // Практическая онкология. — 2008. — Т. 9, № 1. — С. 39-46.

4. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global Cancer Statistics, 2002 // Cancer J. Clin. — 2005. — Vol. 55. — P. 74-108.

5. Guanche D., Zamora Z., Hernández F. et al Effect of ozone/oxygen mixture on systemic oxidative stress and organic damage // Toxicol Mech Methods. — 2010. — Vol. 20, № 1. — P. 25-30.

6. Bocci V., Borrelli E., Corradeschi F., Valacchi G. Systemic effects after colorectal insufflations of oxygen-ozone in rabbits // Int J Med Bio Environ. — 2000. — Vol. 28. — P. 109-113.

7. Bocci V. Is it true that ozone is always toxic? The end of a dogma // Toxicol Appl Pharmacol. — 2006. — Vol. 216. — P. 493-504.

8. Karihtala P., Soini Y. Reactive oxygen species and antioxidant mechanisms in human tissues and their relation to malignancies // APMIS. — 2007. — Vol. 115. — P. 81-103.

9. Soini Y., Haapasaari K., Vaarala M. et al. 8-hydroxydeguanosine and nitrotyrosine are prognostic factors in urinary bladder carcinoma // Int J Clin Exp Pathol. — 2011. — Vol. 4, № 3. — P. 267-275.

10. Karihtala P., Soini Y., Vaskivuo L. et al. DNA adduct 8-hydroxydeoxyguanosine, a novel putative marker of prognostic significance in ovarian carcinoma — Int J Gynecol Cancer. — 2009. — Vol. 19, № 6. — P. 1047-51.

11. Graeber T.G. et al. Hypoxia-mediated selection of cells with diminished apoptotic potential in solid tumours // Nature. — 1996. — Vol. 379. — P. 88-91.

12. Rouschop K.M. et al. The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5 // J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120. — P. 127-141.

13. Cairns R.A., Harris I.S., Mak T.W. Regulation of cancer cell metabolism // Nature Rev. Cancer. — 2011. — Vol. 11. — P. 85-95.

14. Wang Y. Ohh M. Oxygen-mediated endocytosis in cancer // J. Cell. Mol. Med. — 2010. — Vol. 14. — P. 496-503.

15. Semenza G.L. Hypoxia, clonal selection, and the role of HIF‑1 in tumor progression // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. — 2000. — Vol. 35. — P. 71-103.

16. Guzy R.D. et al. Mitochondrial complex III is required for hypoxia-induced ROS production and cellular oxygen sensing // Cell. Metab. — 2005. — Vol. 1. — P. 401-408.

17. Solazzo S., Muneeb A., Schor-Bardach R. et al. Liposomal Doxorubicin Increases Radiofrequency Ablation-induced Tumor Destruction by Increasing Cellular Oxidative and Nitrative Stress and Accelerating Apoptotic Pathways // Radiology. — 2010. — Vol. 255. — P. 62-74.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

115

УДК 612.6+612.616.31-053.6/.7

Состояние физического развития и гормональный статус мальчиков-подростков, занимающихся спортом Н.А. ЗОТОВ Казанская государственная медицинская академия Зотов Николай Александрович соискатель кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии 420012, г. Казань, ул. Волкова, д. 18 тел. (843) 236-96-88, e-mail: scaut.84@mail.ru

Изучено состояние физического развития и содержания половых гормонов у 51 мальчика-подростка, занимающихся спортом и 136 школьников подростков, не посещающих профессиональные спортивные секции. Установлены изменения в физическом развитии в виде высокого роста в 27,5% случаев (в группе сравнения — 27,94%), а также у 25,5% — избыточная масса тела (в группе сравнения — 17,7%; р<0,05). Дефицит массы тела встречался в 11,8% случаев и статистически отличался от школьников, не посещающих спортивные секции (9,56%; р<0,05). Выявлено снижение у 11,8% и повышение у 35,3% спортсменов уровня тестостерона, высокая частота снижения ингибина В — 54,9% и повышения АсАт — 39,2% спортсменов. Ключевые слова: мальчики подросткового возраста, спорт, физическое и половое развитие.

Physical development and hormonal status of teen boys which go in for sports N.A. ZOTOV Kazan State Medical Academy Physical development and the state of sex hormones in 51 teenage boys going in for sports and 136 adolescent schoolchildren who do not enter in professional sports clubs was studied. Changes of the physical development were specified as a high growth in 27,5% of cases (in the experimental group - 27,94%) and in 25,5% - overweight (in the experimental group - 17,7%, p <0,05). Weight deficit of body occured in 11,8% of cases and was statistically different from the students who did not attend sports clubs (9,56%, P <0,05). Was found a reduction in 11,8% and an increase in 35,3% of the athletes in testosterone levels, high frequency of reduction of inhibin B - 54,9% and increase of AsAt - 39,2% of the athletes.

Key words: adolescent boys, sports, physical and sexual development.

Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2015 г. к числу основных задач относит сохранение репродуктивного здоровья подростков. Фактором, во многом способствовавшим появлению общей негативной демографической тенденции, стало ухудшение ситуации в области здоровья детей, а именно: увеличение числа детей с наследственными и врожденными пороками развития, ухудшение общих показателей физического развития, рост заболеваемости, воздействие различных факторов риска для здоровья. Важнейшей задачей современности является регулирование демографических процессов в новых экономических услови-

ях. На государственном уровне происходит переосмысление стратегической цели, задач и национальных приоритетов, разрабатывается особая демографическая политика [4]. Период полового созревания сопровождается резким усилением функций половых и других желез внутренней секреции. Это приводит к ускорению темпов роста и развития организма. Умеренные физические нагрузки не оказывают существенного влияния на процесс полового созревания и функции желез внутренней секреции. Чрезмерные физические напряжения могут замедлить нормальные темпы развития подростков [2, 6, 7].

кардиология

116

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г. крипторхизм (неопущение яичек в мошонку) и назначить нужное лечение. Ингибин В используется в качестве маркера сперматогенеза у половозрелых мужчин и функции клеток Сертоли, которые регулируют созревание сперматозоидов. В мужском организме концентрация гормона находится на относительно высоком стабильном уровне и пропорциональна объему ткани яичек и плотностью спермы. Сниженная концентрация ингибина В выявляется у мужчин с олигоспермией (сниженным количеством спермы), азооспермией (отсутствием сперматозоидов в эякуляте) и нарушенным сперматогенезом. Одновременное определение ФСГ и ингибина В позволяет оценить адекватность сперматогенеза [3, 10]. Антиспермальные антитела — это антитела к антигенам мембраны сперматозоидов. Определение антител к антигенам сперматозоидов — основной тест в диагностике иммунологических причин бесплодия. В норме их возникновению в мужской репродуктивной системе препятствуют различные механизмы: гематотестикулярный барьер, способность сперматозоидов сбрасывать с оболочки антигены и т. д. Сбой механизмов защиты на любом уровне приводит к появлению антиспермальных антител. Патологический эффект антиспермальных антител может зависеть от их титра и направленности против различных антигенов на поверхности сперматозоидов. Присутствие антиспермальных антител у супругов не всегда сопровождается бесплодием, но среди пар с наличием антиспермальных антител (со стороны мужчины или женщины) частота наступления беременностей наблюдается почти на 40% реже. Наличие антиспермальных антител относят к причине бесплодия, если другие причины при обследовании исключены [1, 5, 9]. Таким образом, оценка уровня гормонов у подростков-спортсменов и сопоставление их с показателями физического развития и спортивной нагрузкой является важным для сохранения здоровья и оценке адекватности физических упражнений. Цель работы — оценить состояние физического развития и содержание половых гормонов у мальчиковподростков, занимающихся спортом. Обследована группа из 51 подростка мужского пола в возрасте 12-17 лет (средний возраст — 14,2±0,2 года), занимающихся профессиональным спортом. Подробно изучали анамнез жизни, длительность занятий спортом, оценивали показатели физического развития с проведе-

Тестостерон — важнейший циркулирующий в крови андроген. В организме мужчин тестостерон производится в клетках Ледига в семенниках. Концентрация тестостерона в крови повышается во время физической нагрузки и уменьшается при поступлении в организм глюкозы. В организме мужчин преобладает специфический суточный ритм: больше всего тестостерона бывает рано утром, а вечером его количество уменьшается на 25%. Действие андрогенов важно для деятельности половых и других органов. Тестостерон является преобладающим андрогеном в головном мозге, почках, под его воздействием в семенниках образуются сперматозоиды, он влияет на обмен азота и фосфора в организме. Тестостерон после его метаболической конверсии в дигидротестостерон определяет развитие вторичных половых признаков у мужчин. Определение тестостерона очень важно для диагностики гипофункции половых желез. В случае недоразвития мужских половых органов (гипогонадизм) нарушается производство спермы и снижается продукция тестостерона [8]. ФСГ определяет развитие семенников (гонадных тканей) и стимулирует созревание и выделение спермий. Стероидные гормоны через гипоталамус регулируют секрецию ФСГ. Исследование ФСГ важно для того, чтобы отличить первичную недостаточность половых желез от вторичной, вызванной болезнями гипофиза (во время первичной недостаточности половых желез концентрация ФСГ увеличивается). Определение этого гормона важно в случаях бесплодия, при оценке сексуальной зрелости [8, 10]. ФСГ связывается со специфическими рецепторами и стимулирует выработку ряда белков, в числе которых ингибинподобные пептиды. Предполагается, что ФСГ необходим для спермогенеза, при котором сперматиды развиваются в зрелые сперматозоиды. В мужском организме ингибин В является первичным регулятором секреции ФСГ. Количество гормона повышено в детстве, пик концентрации приходится на три месяца, затем она постепенно снижается, достигая минимума в 6-10 лет. У мальчиков выявление ингибина В указывает на функциональную способность тестикулярной (яичниковой) ткани и используется для диагностики аномалий развития половых желёз и определения пола в сомнительных ситуациях. Определение данного гормона позволяет дифференцировать анорхию (врожденное отсутствие яичек) и

Таблица 1. Оценка физического развития у спортсменов и школьников, не занимающихся спортом Низкий рост

Высокий рост

Дефицит М

Избыток М

Школьники-спортсмены

11,8

27,5

11,8*

25,5*

Школьники, не занимающиеся спортом

9,6

27,9

9,6

17,7

* p<0,0 Таблица 2. Оценка калиперометрии школьников, не занимающихся спортом, и спортсменов ОП (см)

Кжсб (мм)

Кжст (мм)

Кжссуб (мм)

Кжссуп (мм)

ОМП (см)

ЖМТ (кг)

ТМТ (кг)

Школьники, не занимающиеся спортом

23,2

5,7

9,4

5

12,4

20,3

7,3

47,2

Спортсмены

24*

5,2

9,5

4,5

11,2

21,1*

7,4

50*

* p<0,05

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

117

Таблица 3. Средние значения гормонов, антиспермальных антител и диапазон их изменений у подростков-спортсменов Тестостерон (нмоль/л)

ФСГ (мМЕ/мл)

Ингибин В (мкмоль/л)

Антиспермальные антитела (МЕ/мл)

15±1,2 (0,06-33,81)

3,4±0,4 (0,71-14,13)

207±11 (31-379)

55±3 (21-135)

Таблица 4. Средние значения тестостерона и ФСГ, диапазон их изменений и нормальные показатели в зависимости от возраста подростков-спортсменов Возраст, лет

Уровень полового развития по Таннеру

Тестостерон (нмоль/л) М+m Мин-макс

Нормальные значения (нмоль/л) М+m Мин-макс

ФСГ (мМЕ/мл) М+m Мин-макс

Нормальные значения (мМЕ/мл) М+m Мин-макс

12-13 (17)

2-3

9,34±1,9 (0,06-27,25)

0,52-9,72

2,75±0,42 (1,02-7,02)

0,46-10,0

14-15 (25)

4

17,35±1,60 (1,19-33,81)

3,64-18,91

3,93±0,59 (0,71-14,13)

0,71-7,2

16-17 (9)

5

18,96±2,28 (8,66-27,92)

9,19-27,76

2,95±0,64 (1,03-7,51)

1,16-7,9

Таблица 5. Средние значения ингибина В и антиспермальных антител (АсАт), диапазон их изменений и нормальные показатели в зависимости от возраста подростков-спортсменов Возраст, лет

Уровень полового развития (по Таннеру)

Ингибин В (мкмоль/л) М+m Мин-макс

Норма Ингибина В (мкмоль/л) М+m Мин-макс

АсАт (МЕ/мл) М+m Мин-макс

Норма АсАт (МЕ/мл) М+m Мин-макс

12-13 (17)

2

205±13 (110-292)

200-400

53,7±3,1 (31-73,6)

<60

14-15 (25)

3-4

211±20 (31-379)

200-400

55,6±3,6 (20,7-92,8)

<60

16-17 (9)

5

198±25 (133-361)

200-400

53±10,8 (25,5-135,2)

<60

нием калиперометрии, оценкой тощей и жировой массы тела, степень полового развития по Таннеру. Проведено исследование венозной крови на содержание в ней гормонов — тестостерона, ФСГ, ингибина В, а также уровня антиспермальных антител. Оценка уровня гормонов проводилась соответственно возрасту подростка и уровню полового развития по Таннеру. Для оценки показателей физического развития и калиперометрии у спортсменов была обследована группу сравнения — 136 школьников подростков со средним возрастом 14,6±1,6 года, не посещающих профессиональные спортивные секции. Оценка показателей физического развития спортсменов показала (табл. 1), что подростки с гармоничным развитием составили 62,7%, дефицит массы тела отмечен у 11,8%, что достоверно ниже, чем у школьников, не занимающихся спортом. Избыток массы был у 25,5% спортсменов (у школьников, не занимающихся спортом, — 17,65; р<0,05), низкий рост у 11,8%, высокий — у 27,5%.

Для характеристики причин высокой частоты избытка массы тела у спортсменов (25,5%) по сравнению со школьниками (17,65%) проведена калиперометрия: измерялись показатели: окружность плеча (ОП), кожно-жировая складки бицепса (Кжсб) и трицепса (Кжст), а также субскапулярная (Кжссуб) и супраилеальная (Кжссуп). Далее вычислялись показатели окружности мышц плеча (ОМП), жировая (ЖМТ) и тощая массы тела (ТМТ) (табл. 2). Анализ полученных данных показал, что у подростковспортсменов избыточная масса тела связана с увеличением тощей (мышечной) массой, а жировая масса тела в этих двух группах существенно не отличалась. Средние значения уровня гормонов и диапазон их колебаний представлены в таблице 3 . Вариабельность уровня гормонов в целом по обследованной группе мальчиков подростков оказалась очень значительной и для их более детальной оценки выделено их содержание в каждой возрастной группе (табл. 4).

кардиология

118

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Рисунок 1. Изменения в гормональном статусе подростков-спортсменов

Анализ показателей уровня тестостерона у обследованных мальчиков-подростков, занимающихся спортом, показал, что его уровень менялся неоднозначно. Так, нормальный показатель был лишь у 27 (52,9%), сниженный уровень отмечен у 6 подростков (11,8%), у 18 (35,3%) показатель превышал возрастную норму. Снижение тестостерона отмечено у подростков в 13-летнем возрасте, причем у двух из них отмечено дисгармоничное развитие. У детей с повышенным уровнем тестостерона дисгармоничное развитие встречалось в 38,9% случаев, причем почти у всех физическое развитие опережало сверстников (высокий рост и избыточная масса тела). Уровень тестостерона коррелировал с окружностью мышц плеча, тощей массой тела, а также длительностью занятий профессиональным спортом (р<0,05). Сниженный уровень ФСГ установлен у 2 подростков (3,9%). Это были мальчики 14 и 17 лет, причем оба опережали в физическом развитии сверстников, а уровень тестостерона у них был в нормальных возрастных пределах. Средние значения ингибина В и антиспермальных антител, диапазон их изменений в зависимости от возраста подростков-спортсменов представлены в таблице 5. Проведенный анализ показал, что 28 подростковспортсменов (54,9%) имели снижение уровня ингибина В в сыворотке крови, а его содержание имело обратную корреляцию с уровнем ФСГ (р<0,01). У 10 из них (35,7%) выявлено дисгармоничное развитие в виде высокого роста и избыточной массы тела. У 5 из 6 детей сниженные показатели ингибина В сочетались со сниженным уровнем тестостерона. Уровень антиспермальных антител был повышен у 20 спортсменов (39,2%) и корреллировал с уровнем ингибина В (р<0,05) (рис. 1). У 35% подростков повышенный уровень тестостерона сочетался с повышенным содержанием АсАт. У 7 детей (35%) с повышенным уровнем АсАт было дисгармоничное развитие — высокий рост и избыточная масса тела. Таким образом, при исследовании состояния здоровья спортсменов выявлены изменения в физическом развитии в виде высокого роста в 27,5% случаев (аналогично в группе сравнения — 27,94%), а также у 25,5% — избыточная масса тела (в группе сравнения — в 17,7%; р<0,05). Избыточная масса тела у спортсменов связана с увеличением не жировой, а тощей массы тел, т.е. преимущественно мышечной и костной ткани. Дефицит массы тела встречался в 11,8% случаев и статистически отличался от школьников, не посещающих спортивные секции (9,56%; р<0,05).

кардиология

При исследовании половых гормонов выявлены отклонения в виде снижения у 11,8% и повышения у 35,3% спортсменов уровня тестостерона. Установлена прямая связь его содержания с уровнем физического развития спортсменов, окружностью плеча и тощей массой тела. Выявлена высокая частота снижения ингибина В — 54,9% подростков и повышения АсАт — 39,2% спортсменов, а также прямая корреляция уровня АсАт и показателей Ингибина В (r=0,313; р<0,05). Уровень АсАт имел прямую корреляцию с ростом и массой тела. Таким образом, снижение ингибина В (более чем у половины подростков-спортсменов) и повышение уровня тестостерона у трети подростков — спортсменов является, вероятно, свидетельством функционального напряжения функции яичек на фоне больших физических нагрузок. Выявление антиспермальных антител у 40% подростковспортсменов при нормальном уровне ФСГ, является, вероятно, как следствием значительного усиления сперматогенеза в период интенсивного полового развития, нарушения регуляторных механизмов образования АсАт а также возможным травмированием органов мошонки при значительных физических нагрузках.

ЛИТЕРАТУРА 1. Пресс-релиз к пресс-конференции с участием представителей Министерства здравоохранения Республики Беларусь и Фонда ООН в области народонаселения (ЮНФПА), посвященной центрам здоровья молодежи. — 17.08.2006.

2. Брехман И.И. Валеология — наука о здоровье. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Физкультура и спорт, 1990. — «Наука — здоровью».

3. Винантов В.В. // Факторы, определяющие уровень простудных заболеваний у квалифицированных лыжников в соревновательном периоде // Теория и практика физической культуры. — 2000. — № 4.

4. Суркина Д., Матвеев Г. Влияние дефицита микроэлементов на иммунитет // Теория и практика физической культуры. — 1982. — № 9.

5. Эндокринная система, спорт и двигательная активность / перевод с англ. / под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. — 2008. — Э64.

6. Fisher D.A. The Quest diagnostics manual. Endocrinology test selection and interpretation, 4th ed. San Juan Capistrano, CA: Quest Diagnostics Nichols Institute. — 2007. — 369 p.

7. Назаренко Г., Кишкун А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — М.: Медицина, 2000. — С. 427-429.

8. Божедомов В.А., Лоран О.Б., Николаева М.А., Сухих Г.Т. Влияние антиспермальных антител на мужскую репродуктивную функцию // Андрология и генитальная хирургия. — 2000. — № 2. — С. 25-33.

9. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. — Изд. РАМН, 2003. — 399 с.

10. Bohring C., Krause W. Immune infertility: towards a better understanding a sperm (auto)-immunity // Human Reproduction. — 2003. — Vol. 18, № 5. — P. 915-924.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

119

клинические наблюдения УДК 616.12-008.313

Синдром удлиненного qt и синдром Бругада: вероятное сочетание Н.А. ЦИБУЛЬКИН, О.Б. ОЩЕПКОВА, О.Ю. МИХОПАРОВА Казанская государственная медицинская академия Клинический госпиталь МСЧ МВД по РТ, г. Казань Цибулькин Николай Анатольевич кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 тел. (843) 261-74-11, e-mail: diagnost@ksu.ru

Синдром удлиненного интервала QT и синдром Бругада являются частыми причинами врожденной предрасположенности к тяжелым желудочковым нарушениям ритма и, как правило, представляют собой отдельные заболевания. Одновременное наличие этих синдромов может быть связано с разными типами дисфункции натриевых каналов. Клинический случай демонстрирует сочетание диагностических признаков обоих заболеваний у одного пациента. Ключевые слова: синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада, диагностика.

QT prolongation syndrome and Brugada syndrome: probable combination N.A. TSIBULKIN, O.B. OSCHEPKOVA, O.YU. MIKHOPAROVA Kazan State Medical Academy Clinical Hospital of industrial hospital of the Ministry of Internal Affairs of the Republic of Tatarstan, Kazan QT prolongation syndrome and Brugada syndrome are the common causes of genetic predisposition to severe ventricular rhythm disturbances and generally represent two separate diseases. Coexistence of both syndromes may be related to different types of sodium channel disfunction. The medical case shows the combination of diagnostic characters of both diseases in one patient.

Key words: QT prolongation syndrome, Brugada syndrome, diagnostics.

Данный клинический случай демонстрирует сочетание признаков двух врожденных аритмических синдромов: синдрома удлиненного интервала QT (с-м уQT) и синдрома Бругада, известных как разные заболевания. Они имеют различные проявления на ЭКГ, но сходную симптоматику в виде синкопальных состояний и эпизодов желудочковой тахикардии типа «пируэт». Их сочетание у одного больного определяется общностью патогенетических механизмов, но является достаточно редким. Врожденные аритмические синдромы Синдром уQT описан в 1957 г. как сочетание удлинения QT на ЭКГ с приступами потери сознания, желудочковыми аритмиями и врожденным нарушением слуха. В его основе лежит врожденная дисфункция калиевых

или натриевых каналов, нарушающая реполяризацию миокарда и повышающая риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». На сегодня выявлено несколько типов с-ма уQT, что определяет разнообразие его клинической картины от бессимптомного течения до жизнеугрожающих аритмий [1]. Синдром Бругада описан в 1992 г. как сочетание признаков нарушения проводимости в правой ножке п. Гиса и подъема сегмента ST в правых грудных отведениях ЭКГ с приступами потери сознания и повышенным риском фатальных аритмий. Причиной является дисфункция натриевых каналов, приводящая к неоднородности потенциала действия в миокарде и создающая условия для тахикардии типа «пируэт». Для с-ма Бругада характерны преходящие изменения на ЭКГ и повышенный риск аритмических осложнений [2].

кардиология

120

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Несхожесть кардиографических признаков и характера дисфункции ионных каналов позволяли считать данные состояния разными заболеваниями. Семейный случай комбинации этих синдромов, описанный в 1999 г., подтвердил возможность сочетания обоих типов патологии у одного больного [3]. Клинические данные Пациентка М., 53 года, поступила с подозрением на впервые возникшую стенокардию с не совсем типичным болевым синдромом и слабо-отрицательными Т в левых грудных отведениях. В анамнезе снижение слуха с детских лет, субтотальное удаление щитовидной железы около десяти лет назад, получает заместительную терапию. Семейный анамнез: у матери ИБС и артериальная гипертония, у отца в зрелом возрасте был синкопальный эпизод и вскоре внезапная смерть по неизвестной причине. В лабораторных данных существенных изменений не выявлено, миокардиальные маркеры отрицательны. На ЭКГ в левых грудных отведениях периодически возникали слабо-отрицательные Т. По данным суточного мониторирования, в ночное время имелись длительные периоды выраженной брадикардии с отрицательными бессимптомными Т. На ЭХО-КС полости не увеличены, сократимость в норме, фракция выброса 60%. Терапия включала антиагреганты, нитраты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ. Состояние улучшилось, боли не повторялись. Диагностирована ИБС, впервые возникшая стенокардия с исходом в стабильную стенокардию. Для уточнения диагноза показаны стресс-эхо и, возможно, коронарография. Кроме того, на ЭКГ за последние несколько лет периодически возникали следующие изменения: удлинение корригированного интервала QT (QTc) до 0.49 с, изменчивость зубцов Т в отведениях V5 и V6, низкая частота синусового ритма, а также комплекс rSr’ в отведении V2. Данные изменения дают основания предположить наличие врожденных аритмических синдромов. Дифференциальная диагностика Периодическое удлинение QTc > 0.44 с в течение многих лет характерно для врожденного с-ма уQT. В его диагностике используются критерии Schwartz: основные (QTс >0.44 с, синкопальные состояния в анамнезе и с-м уQT в семье) и дополнительные (врожденное нарушение слуха, изменения реполяризации и брадикардия) [4]. Пациентка М. отвечает большинству из них: удлинение QTс до 0.49 с, синкопальные состояния с летальным исходом в семейном анамнезе, врожденное нарушение слуха, нарушения реполяризации в виде изменчивости зубца Т, склонность к урежению синусового ритма днем и выраженная брадикардия ночью. Удлинение QTc в сочетании с врожденным нарушением слуха предполагает первый тип с-ма уQT в виде варианта с-ма Джервелла – Ланге-Нильсена, однако кардиограмма в отведениях с максимальным QTс более характерна для с-ма уQT третьего типа. Максимальное удлинение QTc наблюдалось в отведениях I, V3-V6; в aVL оценка QT затруднена в связи с нечеткостью зубца Т. Различная длительность QTc в разных отведениях, достигающая 0,04-0,05 с, и непостоянство формы Т могут иметь место при обоих типах с-ма уQT и также являются диагностическими признаками данной патологии [5]. Наследственный характер заболевания находит подтверждение в семейном анамнезе: отец перенес синкопальное состояние, а следующий аналогичный эпизод закончился летально. Бессимптомность заболевания у пациентки М. не противоречит этому предположению, т.к. течение аритмических синдромов может отличаться между родственниками, но семейный анамнез повышает риск таких осложнений у самой пациентки [6].

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. В отведении V2 на большинстве имеющихся кардиограмм регистрировался типичный комплекс rS с сегментом ST на изолинии (рис. 1). Однако на нескольких ЭКГ, снятых в разное время, в отведении V2 имелись комплексы rSr’, в том числе с r’>r, что позволяет заподозрить с-м Бругада. Основанием для такой оценки является как динамика ЭКГ, так и молекулярный механизм данного заболевания, связанный с синдромом уQT третьего типа, который предполагается у пациентки М [7]. Диагноз с-ма Бругада может рассматриваться в данном случае как вероятный в связи с его неполной кардиографической картиной: отсутствием подъема сегмента ST. Вместе с тем С-м Бругада может иметь умеренно выраженные, непостоянные проявления на ЭКГ и бессимптомное течение [8]. Рисунок 1. ЭКГ без явных признаков аритмических синдромов, QTс = 0.43 с

Таким образом, есть основания предположить у пациентки М. сочетание синдрома уQT и синдрома Бругада. Данная патология была впервые описана около десяти лет назад и встречается нечасто [3]. Оба синдрома являются следствием врожденной дисфункции ионных каналов кардиомиоцитов, однако характер этих нарушений различен [6]. Обсуждение Имеющиеся данные не позволяют точно определить тип с-ма уQT, но известно, что третий тип с-ма уQT и с-м Бругада являются следствием дисфункции натриевых каналов, и что в одном случае их активность повышена, а в другом случае снижена. Причины различной активности каналов у одного больного не вполне ясны. Появление признаков указанных синдромов в разных отведениях ЭКГ говорит о неодинаковом состоянии натриевых каналов в разных частях миокарда и о преобладании одного типа дисфункции в отдельных участках сердечной мышцы. Подтверждением этого у пациентки М. служат несколько меньшие значения QTc в отведении V2, где имелись признаки с-ма Бругада. Возможно, гиперфункция каналов, характерная для с-ма уQT, отчасти нивелируется на этом участке миокарда их гипофункцией, присущей с-му Бругада. Нахождение сегмента ST в отведении V2 на изолинии говорит об отсутствии значительных нарушений реполяризации миокарда, но, исходя из патогенеза с-ма Бругада, ключевым признаком дисфункции натриевых каналов яв-

‘3 (71) сентябрь 2013 г. ляется преходящее нарушение деполяризации, которое в данном случае выражено достаточно четко. Локальность таких проявлений так же свидетельствует о неодинаковом функциональном состоянии натриевых каналов миокарда, что соответствует патогенезу данного синдрома и позволяет исключить блокаду правой ножки п. Гиса. Кроме того, значимых нарушений реполяризации, опосредованной функцией калиевых каналов, не наблюдается и в отведениях с признаками с-ма уQT, что так же указывает на патогенетическую роль натриевых каналов и в этом случае. Проявления обоих синдромов на ЭКГ варьировали, но при совместном появлении оба были выражены достаточно четко (рис. 2). Это указывает на то, что, вероятнее всего, в основе описанных нарушений лежат два варианта дисфункции натриевых каналов, что имеет место сочетание признаков с-ма Бругада и с-ма уQT третьего типа, и что оба типа дисфункции ионных каналов усиливаются вследствие воздействия общего патогенетического фактора, имеющего преходящий характер. Рисунок 2. ЭКГ с признаками обоих аритмических синдромов, QTс = 0.46 с

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

121

явлением циркадной ваготонии. В данном случае они, вероятно, не являются следствием с-ма уQT, тем более что в эти периоды QTc существенно не удлинялся. Сопутствующая ИБС у пациентки не исключена, но должна быть подтверждена нагрузочными пробами или коронарографией. Нагрузочные пробы могут также указать на наличие аритмического синдрома, но могут спровоцировать развитие полиморфной тахикардии, что требует согласования их проведения с аритмологом. Подтверждение диагнозов с-ма уQT и с-ма Бругада предполагает исследование генотипа. Представляется целесообразным обследовать родственников пациентки для выявления данных заболеваний. Назначение профилактической терапии при врожденных аритмических синдромах определяется фактическим риском и предполагает участие аритмолога. Врожденное нарушение слуха у пациентки и синкопальные состояния с летальным исходом у близких родственников указывают на повышенный риск. Препаратами выбора являются бета-блокаторы, но склонность к брадикардии ограничивает возможность их использования. Пациентке рекомендована консультация аритмолога и прием бета-блокатора в дозе, переносимость которой была установлена во время стационарного лечения. Следует также избегать стресса, физических перегрузок и приема лекарств, удлиняющих интервал QT. Заключение Приведенный клинический случай демонстрирует сочетание у одного пациента преходящих кардиографических признаков двух врожденных аритмических синдромов: с-ма уQT и с-ма Бругада, при этом признаки последнего были не вполне типичны. Имеющиеся данные позволяют предположить, что в основе данного состояния лежат два разных варианта дисфункции натриевых каналов. Проявления обоих синдромов совпадали не во всех отведениях, что может говорить о различиях в функции ионных каналов на разных участках миокарда. Преходящий характер изменений на ЭКГ и отсутствие аритмий предполагает доброкачественное течение заболевания, но данные анамнеза указывают на повышенный риск. Лечение включает прием бета-блокаторов, ограничение физических нагрузок и исключение препаратов, удлиняющих QT интервал.

Для сочетания этих синдромов также характерна дисфункция синусового узла. У пациентки М. есть признаки такой дисфункции: средняя ЧСС днем 58 в мин., иногда до 43, при стойкой брадикардии около 40 ночью. Оценка этих симптомов затруднена в связи с сопутствующей патологией щитовидной железы. Гипотиреоз может вызвать брадикардию и удлинение QT, но в норме это не связано с удлинением QTс, который выражает поправку на частоту ритма. При с-ме уQT брадикардия может вызывать удлинение QTс, но у пациентки этот показатель не был связан с редким ритмом, что подтверждает объективность выявленных изменений и отсутствие их связи с состоянием щитовидной железы. Изменения зубца Т при брадикардии в ночное время не являются редкостью и могут быть про-

ЛИТЕРАТУРА 1. Ackerman M.J. Genotype-phenotype relations in congenital long QT syndrome // J Eletrocardiol. — Oct 2005. — Vol. 38(4 Suppl). —Р. 64-68.

2. Brugada P., Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome.

A multicenter report // J Am Coll Cardiol. — 1992. — Vol. 20. — Р. 1391-1396.

3. Veldkamp M., Viswanathan P., Bezzina C. et al. Two distinct congenital arrhythmias evoked by a multidysfunctional Na(+) channel // Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. — E91-E97.

4. Schwartz P.J. The quest for the mechanisms of the sudden infant death syndrome: doubts and progress // Circulation. — 1987. — Vol. 75. — Р. 667-683.

5. Day C., McComb J. Campbell R. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT interval // Br Heart J. — 1990. — Vol. 63. — Р.

342-4.

6. Zareba W., Moss A., Schwartz P. et al. Influence of the genotype on the clinical course of the long-QT syndrome // N Eng J Med. — 1998. — Vol. 339. — Р. 960-5.

7. Schott J., Alshinawi C., Kyndt F. et al. Cardiac conduction defects associated with mutations in SCN5A // Nat Genet. — 1999. — Vol. 23. — Р. 20-21.

8. Внезапная сердечная смерть / под ред. Н.А. Мазура — М.: Медпрактика, 2003. — 148 с.

кардиология

122

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 616.12-005.4-089

Клинический пример оперативного вмешательства по поводу ИБС у больного с колостомой И.Р. ЯГАФАРОВ, Н.Г. СИБАГАТУЛЛИН, И.Р. ЗАКИРОВ, Д.Р. ТАГИРОВА, Л.Ф. ЯГАФАРОВА, Р.Р. САЙФУЛЛИН, Е.В. ТЕНИН Медико-санитарная часть ОАО «Татнефть», г. Альметьевск Ягафаров Ильдус Римович кандидат медицинских наук, врач сердечно-сосудистый хирург, заместитель главного врача по высокотехнологичной медицинской помощи 423450, г. Альметьевск, ул. Радищева, д. 67 тел. 8 (8553) 31-15-64, e-mail: il.ya1974@mail.ru

В статье представлен случай успешного хирургического лечения ИБС у больного с тяжелой экстракардиальной патологией и высоким риском инфекционных осложнений. Ключевые слова: ИБС, АКШ, неспецифический язвенный колит, противоестественный задний проход.

Clinical example of surgery for ischemic heart disease in a patient with colostomy I.R. YAGAPHAROV, N.G. SIBAGATULLIN, I.R. ZAKIROV, D.R. TAGIROVA, L.PH. YAGAPHAROVA, R.R. SAIYPHULLIN, E.V. TENIN Medical care unit OJSC Tatneft, Almetyevsk The article presents a case of successful surgical treatment of ischemic heart disease in patient with severe extra-cardiac pathology and high risk of infectious complications.

Key words: ischemic heart disease, coronary artery bypass surgery, nonspecific ulcerative colitis, artificial anus.

Проблема открытой хирургии ИБС у больных с противоестественным задним проходом представляет в настоящее время значительный интерес ввиду значительных успехов хирургического лечения заболеваний толстой кишки, увеличения сроков жизни оперированных больных и нередкого сочетания проктологических заболеваний с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС) [1-3]. Зачастую выбор тактики лечения в пользу консервативного лечения у этих больных связан с большим риском инфекционных осложнений в периоперационном периоде [1-5]. Несмотря на многочисленные исследования, изучающие выбор оптимального лечения, в настоящее время отсутствуют четкие рекомендации по ведению и лечению данной категории больных. Приводим клиническое наблюдение пациента, перенесшего многочисленные операции на толстой кишке, которому была выполнена операция аортокоронарного шунтирования. Больной Г., 1937 года рождения, находился на лечении в октябре 2011 года с диагнозом: ИБС. Стенокардия напряжения III-IV ФК. Постинфарктный кардиосклероз (2008г.). Мультифокальный атеросклероз коронарных артерий. Сопутствующие заболевания: артериальная

кардиология

гипертензия III ст., 3-й ст., риск 4, кризовое течение. ХСН 1. ФК. Неспецифический язвенный колит, состояние после субтотальной резекции толстой кишки, выведения противоестественного ануса подвздошной кишки на переднюю брюшную стенку. Диагноз «неспецифический язвенный колит» пациенту был установлен в 1979 году. В 1980 г. была выполнена операция — субтотальная резекция толстой кишки с формированием асцендоректального анастомоза методом инвагинации, отсечением избытка низведенной кишки, наложение одноствольного ануса подвздошной кишки. За последующий период с 1980 по 1983 гг. больной оперирован 12 раз по поводу стриктуры низведенной кишки, парапроктита. В 1988 г. была выполнена атипичная реконструктивно-пластическая операция на толстой кишке с сохранением одноствольного ануса с хорошим клиническим эффектом. В 2008 г. перенес передне-перегородочный c переходом на верхушку острый инфаркт миокарда с зубцом Q. С этого времени больного беспокоила стенокардия, соответствовавшая 3-му функциональному классу, по поводу которой он вынужден был принимать до 20 таблеток нитроглицерина в сутки. В 2011 г. в МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска была выполнена коронарография, выявлен мультифокальный атеросклероз коронарных арте-

‘3 (71) сентябрь 2013 г. рий с окклюзией передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) и гемодинамически значимым поражением правой коронарной (ПКА) и огибающей артерий (ОА). Консилиум в составе кардиолога, рентгенохирурга, кардиохирурга вынес решение о целесообразности АКШ.

14 октября 2011 г. больному в плановом порядке выполнена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ) (ЗМЖА), МКШ (ПМЖА) в условиях ИК, ветви ОА не шунтировались ввиду неудовлетворительного дистального русла (диаметр артерий менее 1,5 мм). Операция АКШ технически прошла без особенностей, время ИК — 63 минуты, время окклюзии аорты — 38 минут. В послеоперационном периоде проводилась посиндромная терапия, основанная на показателях гемодинамики (АД, ЦВД, пульс, инотропная поддрежка), соматического статуса, а также противовоспалительная и антимикробная терапия. Через 28 часов после операции больной поставлен на ноги, через 40 часов переведен в отделение кардиохирургии. В последующем послеоперационный период протекал стандартно, без осложнений, заживление ран первичным натяжением, выписан на 11-е сутки после операции. Пациент вернулся к активному образу жизни, чувствовал себя удовлетворительно, принимал стандартный набор лекарственных препаратов. В начале мая 2013 г. поступил в МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска с жалобами на рецидивирующие ангинозные боли. Был обследован, выполнена коронароангиография, на которой выявлен стеноз правой коронарной артерии и функционирующие шунты к ранее оперированным артериям. 02.05.2013 г. выполнено стентирование правой коронарной артерии с хорошим рентгенологически и клиническим эффектом. В настоящее время больному 77 лет, максимальный срок наблюдения 19 месяцев. Он вернулся к своему привычному активному образу жизни, самочувствие удовлетворительное, принимает стандартный набор лекарственных препаратов, ангинозных болей нет. Учитывая современные возможности интервенционной кардиологии наиболее оптимальным для данного больного было бы использование именно этой методики лечения. Однако характер атеросклеротического процесса в коронарных сосудах не позволял выпол-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

123

нить рентгенэндоваскулярное вмешательство, поэтому было принято решение выполнить больному открытую операцию — аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. Очевидно, что риск операции в данном случае носил повышенный характер ввиду наличия основного заболевания — неспецифический язвенный колит — и связанного с ним иммунным дисбалансом, многократных операций на толстой кишке, наличия функционирующего противоестественного ануса на передней брюшной стенке. Успех операции, по-нашему мнению, во многом зависел от предоперационной подготовки и послеоперационного ведения. Благодаря особенностям своей болезни пациент соблюдал строгую безшлаковую диету, дробное питание и тщательный туалет противоестественного ануса. Утром в день операции противоестественный анус после туалета был закрыт марлевой салфеткой, пропитанной вазелиновым маслом. Важным аспектом ведения больных в послеоперационном периоде, на наш взгляд, является ранняя активизация больного. Данный клинический пример не носит рекомендательного характера. Как сказано выше, в настоящее время отсутствуют четкие рекомендации по ведению и лечению данной категории больных. Однако наш положительный опыт позволяет сделать выводы о том, что такие операции имеют право на существование и могут выполняться больным после реконструктивных операций на толстой кишке по поводу неспецифического язвенного колита.

ЛИТЕРАТУРА 1. Акчурин Р.С., Давыдов М.И. О проблеме диагностики и лечения ишемической болезни сердца у онкологических больных // Российские медицинские вести. — 1999. — Т. 4, № 3. — С . 66-68.

2. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия — 2000.

— М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001. — 68 с.

3. Mistrot J.J., Rricker D.L. Concomitant coronary artery bypass and major noncardаc surgery // Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1978. — Vol. 75. № 5. — P. 621-623.

4. Gassmaii A., Zur Histologie der Rontgenulcera. Fonscher // Roentgenstr.

— 1999. — № 2. — P. 1992-2007.

5. Thomas E., Forbus W.D. Irradiation injury to the aorta and the lung // Arch.

Pathol. — 1959. — Vol. 67, № 256. — P. 63.

6. Waksman R. Vascular brachytherapy. // Nukletron. — 1996.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

кардиология

124

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

лекарственные препараты и оборудование УДК

Рациональный выбор терапии препаратами метаболических групп при ишемической болезни сердца М.Ф. БАЛЛЮЗЕК1, И.Г. СЕМЕНОВА1, Ю.А. НОВИКОВ2 Санкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наук ООО «Самсон-Мед», г. Санкт-Петербург

1 2

Баллюзек Марина Феликсовна доктор медицинских наук, профессор 194017, г. Санкт-Петербург, пр. Тореза, д. 72 e-mail: marina.ballyzek@mail.ru

Оценить эффективность применения различных классов препаратов метаболической группы у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или гипертонической болезнью (ГБ), осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и аритмиями. Определить группы метаболических препаратов, показывающих свою эффективность в конкретной клинической ситуации. Ключевые слова: метаболическая терапия, ишемичес­ кая болезнь сердца, кардиопротекторы, мексидол, цито­ хром С.

Rational selection of therapy with drugs of metabolic groups in case of coronary heart disease M.PH. BALLYUZEK1, I.G. SEMENOVA1, YU.A. NOVIKOV2 St. Petersburg clinical hospital of the Russian Academy of Sciences Samson-Med LLC, Saint-Petersburg

1 2

The aim of the study was to evaluate the effectiveness of different classes of metabolic drugs in patients with coronary heart disease (CHD) and/or essential hypertension (EH), complicated by congestive heart failure (CHF) and arrhythmias. Also, to define the drugs of metabolic groups which show their effectiveness in different clinical cases.

Key words: metabolic therapy, coronary heart disease, cardioprotectors, mexidol, cytochrome C.

Несмотря на четко сформулированные стандарты профилактики и терапии ИБС, применения высокотехнологичных методов лечения, эта патология продолжает оставаться основной причиной заболеваемости и смертности как трудоспособного населения, так и особенно лиц пожилого и старческого возраста. Возникающие осложнения ИБС, такие как нарушения ритма и сердечная недостаточность (CН), часто сопутствуют не только самому патологическому процессу, но и являются результатом, как ни парадоксально, «выживания» пациентов после «спасательных мероприятий» по поводу острых форм заболевания. Рекомендованная современными стандартами группа медикаментозных средств лечения ИБС представлена нитропрепаратми, β-блокатарами, антагонистами кальция, статинами, антиагрегантами, антикоагулянтами, тромболитическими препаратами [1]. В основе механизма действия этих препаратов лежит гемодинамическая разгрузка миокар-

кардиология

да путем уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижение пред- и постнагрузки, антигиперкоагулянтное действие [2]. Однако необходимо учитывать тот факт, что данные препараты способны вызывать большое число побочных явлений, особенно среди лиц пожилого и старческого возраста, а также среди пациентов, имеющих поражение органов-мишеней — почек, печени. В этих ситуациях, казалось бы, все предложенные стандартные методы исчерпаны и среди дополнительных, как часто доказывает клиническая практика, именно средства метаболической терапии оказываются эффективными. Кроме того, у пациентов старших возрастных групп препараты метаболического ряда могут благоприятно влиять не только на коррекцию нарушений кровообращения в миокарде, но и в других сосудис­ тых бассейнах, прежде всего в головном мозге, тем самым снижая проблемы полипрогмазии при лечении этих больных.

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Применение метаболических препаратов при лечении больных ИБС логически оправдано с точки зрения основных патогенетических механизмов, так как способно улучшить оксигенацию миокарда, оптимизировать потребности сердечной мышцы в кислороде и соответственно скорректировать разнообразные обменные процессы в клетках. Как известно, в основе патогенеза ИБС лежит дисбаланс между перфузией и метаболическими потребностями миокарда. Снижение метаболизма в миокарде приводит к снижению интенсивности процессов окислительного фосфорилирования, синтеза макроэргических связей, переходу на анаэробный гликолиз. В условиях возникшей гипоксии уменьшается количество субстрата для окисления глюкозы и свободных жирных кислот и как следствие происходит истощение аденозинтрифосфата (АТФ), аккумуляция восстановительных коферментов. При недостатке кислорода происходит так называемый анаэробный гликолиз. В норме молекула глюкозы образует 38 молекул, в анаэробных условиях всего 2 молекулы АТФ. При недостатке АТФ и энергии происходит накопление молочной кислоты, с последующим развитием ацидоза. В условиях ацидоза возникает нарушение работы ионных насосов, снижается трансмембранный потенциал и в клетке происходит накопление натрия и воды с последующим повышением внеклеточного калия. Накопление кальция внутри клетки приводит к поражению митохондрий с последующей необратимой гибелью клетки [5, 6]. С помощью метаболических лекарственных средств можно повысить работоспособность миокарда, увеличивая в его клетках содержание калия, АТФ, гликогена, а также влияя на анаэробный гликолиз, улучшая сосудистую проницаемость и миокардиальную микроциркуляцию [7]. В настоящее время понятие метаболическая терапия объединяет значительное число препаратов различных химических классов с различным механизмом дейст­ вия, конечной целью применения которых является обеспечение цитопротекторного эффекта, улучшение кислородо-транспортной функции крови, поддержание энергетического баланса клеток, коррекция функции дыхательной цепи и метаболических нарушений клеток [8]. Единой классификации средств с метаболическими свойствами нет, так как данный класс препаратов разнороден и по химической структуре, и по механизмам действия, фармакокинетике и фармакодинамике отдельных препаратов, и в настоящее время она является условной. Одной из часто используемых является классификация И.С. Чекмана и Н.А. Горчаковой (2005) [9]. По механизму действия метаболические препараты разделяют на следующие группы: • Антиоксиданты — защищают клетки организма от токсических воздействий, в частности в кардиомиоцитах (КМЦ) предотвращают или замедляют перекисное окисление липидов. Представителями этой группы являются Убихинон («HEEL»), Эмоксипин («Синтез» ОАО), Мексидол («Фармасофт»).

• Цитопротекторы — препараты, которые улучшают утилизацию кислорода миокардом в условиях ишемии. Представителем данной группы является Триметазидин (Предуктал).

• Антигипоксанты — препараты, которые повышают устойчивость органов и тканей к гипоксии, а также улучшают утилизацию организмом кислорода. Предста­ вителями являются Актовегин («Nycomed»), Гипоксен («Олифен» ЗАО), а также препарат Цитохром С (производитель «Самсон-Мед»). В последние десятилетия не прекращались поиски препаратов, способных воздействовать на ишемизированный миокард и не оказывающих негативного влияния

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

125

на гемодинамические параметры организма. Попытки применения таких препаратов, как глюкозоинсулиновая смесь, АТФ, рибоксин, янтарная кислота, не показали своей значимости в лечении пациентов с ИБС. Новый виток в использовании метаболической терапии ИБС положил препарат «Триметазидин», который доказал свою эффективность в широкомасштабных мультицентровых исследованиях TRIMPOL II [10] и TRIUMPH [11]. В настоящее время Триметазидин фирмы «Сервье» рекомендован Европейским обществом кардиологов (ЕОК) и Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в качестве дополнительного средства к основным препаратам для лечения ХСН [12]. В России помимо триметазидина широкое применение при лечении ИБС и его осложнений получили такие препараты, как Актовегин, Милдронат, Мексидол, Цитохром С, Неотон. По мнению экспертов ВНОК, перспективным препаратом в лечении ХСН является коэнзим Q10, показавший свою эффективность в проведенных исследованиях [12]. Однако у подавляющего большинст­ва препаратов метаболического ряда нет четкой доказательной базы по использованию в лечении ИБС и ее осложнений. Кроме того, отсутствуют данные по сравнительной характеристике препаратов этого ряда и рекомендаций по выбору того или иного медикамента при назначении в определенных клинических ситуациях. Целью данного исследования явилось изучение и сравнительная оценка эффективности применения различных метаболических групп при ИБС и/или гипертонической болезни (ГБ), осложненных ХСН и/или значимыми аритмиями. Исследование проводилось с 2010 по 2013 год на базе кардиологического отделения СПб больницы РАН. Группы сравнения были представлены антигипоксантом Цитохром С (ЦХ-С), разработанным и производящимся компанией «Самсон-Мед», (группа 1) и антиоксидантом Мексидол фирмы «Фармасофт» (группа 2). Группа контроля была сформирована из пациентов, получающих плацебо (физиологический раствор, калий и магний). В исследование было включено 87 пациентов в возрасте 52-87 лет (средний возраст — 73,93 года). В группу 1 рандомизирован 31 человек; препарат «Цитохром С» вводился внутривенно капельно в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида ежедневно по 20 мг, курс лечения 10 дней. В группу 2 было включено 27 человек; препарат вводился внутривенно капельно в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида ежедневно по 5 мл, курс лечения 10 дней. Контрольную группу составили 29 человек, получающие внутривенно капельно 10 мл 10%-ного калия хлорида и 5 мл 25%ного раствора магния сульфата в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. Условием включения в исследование было предварительное подписание пациентами информированного согласия. Критериями включения являлись: перенесенный в прошлом инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия с диагностически значимым ишемическим изменением сегмента ST на электрокардиограмме (но не менее чем за 2 месяца до визита 1), ишемия миокарда, подтвержденная хотя бы одним достоверным (стрессЭХО КГ, ОФЭКТ, ПЭТ) положительным тестом с физической нагрузкой, гемодинамически значимые стенозы венечных сосудов по данным коронароангиографии, перенесенные процедуры реваскуляризации, наличие аритмий (пароксизмальная и персистирующая форма фибрилляции предсердий, желудочковые экстрасистолы (ЖЭ) 3–4-й градации по Ryan), СН 1-2 ф. класс. К критериям исключения относились застойная сердечная недостаточность III и IV функционального класса (по классификации NYHA), острый коронарный син-

кардиология

126

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

дром в течение двух месяцев до начала исследования, выраженное гемодинамически значимое заболевание митрального и аортального клапанов ревматической этиологии, величина скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1.73 м². Перед включением в исследование у всех пациентов была достигнута стабилизация состояния на фоне терапии в индивидуально подобранных дозах. Между группами не было достоверных различий по возрасту, давности заболевания, функциональному классу (ФК) ХСН. Всем пациентам в первые сутки при поступлении (до лечения) и через 10 дней после проведенного лечения было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, которое включало оценку жалоб, сбор анамнеза, изучение объективного статуса, оценка антро­пометрических данных (рост, вес, объем талии, индекс массы тела). Пациентам проводились следующие исследования: общий клинический и биохимический анализ крови (липидограмма, глюкоза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин, креатинфософкиназа (КФК), гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза, креатинин с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Голта, калий, натрий, хлор). Биохимические исследования сыворотки крови проводили утром натощак после 12-часового голодания. В сроки, указанные выше с целью диагностики и установления функционального класса сердечной недостаточности (СН), а также оценки толерантности к физической нагрузке проводился тест шестиминутной (6-ти минутной) ходьбы (дистанция пройденной ходьбы в метрах). Качество жизни больных ХСН определялось по специализированному опроснику здоровья SF 36 (версия, созданная и рекомендованная международным центром исследования качества жизни — МЦИКЖ). При заполнении опросника указывалась положительная или отрицательная динамика в разделах подвижность, уход за собой, повседневная деятельность, тревога/депрес­ сия. Уделялось особое внимание разделу опросника «боль», так как под болевым синдромом в области грудной клетки можно понимать и типичные ангинозные приступы и торакалгии различного генеза. В нашем исследовании отдельно оценивались приступы стенокардии по ФК и их количество в неделю, а также атипичные боли в грудной клетке. Всем пациентам выполнялась трансторакальная эхокардиограмма (ЭХОКГ) с определением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) в процентах по Симпсону и объемов ЛЖ. Для оценки нарушений ритма и ишемических изменений электрокардиограммы (ЭКГ) всем пациентам выполнялось 24-часовое мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ) с помощью 12-канальных кардиорегистраторов модели «Кардиотехника» (Институт кардиологической техники, «Инкарт», Санкт-Петербург). Статистический анализ проведен с помощью программ SPSS ver 21.0. С целью оценки нормальности распределения использованы критерии Колмагорова – Смирнова, коэффициент асимметрии и эксцесса. Количественные данные при нормальном распределении представлены в виде среднего и стандартного отклонения (Х+SD), при его отсутствии — в виде медианы и межквартильного размаха (Ме). При сравнении полученных результатов использованы: критерий для парных выборок, критерий Уилкоксона, для оценки уровня значимости изменений в динамике критерий маргинальной однородности, непарный t-тест Стьюдента, U-тест Манна – Уитни. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Для визуализации структуры исходных данных и полученных результатов их анализа использовали графические возможности системы Statistica for Windows. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Между группами не было достоверных различий по возрасту, давности заболевания, ФК ХСН. Распределение больных по полу представлено в таблице 1. Таблица 1. Распределение пациентов по полу Группы сравнения

Женский пол

Мужской пол

Группа 1

13 (41,9%)

18 (58,1%)

Группа 2

19 (70,1%)

8 (29,6%)

Контрольная группа

15 (51,7%)

14 (48,3%)

Сопоставимость групп прослежена также по следующим показателям: в группе контроля ИБС имели 27 человек (93,1%), в группе 1 ИБС была у 29 человек (93,5%), в группе 2 встречаемость ИБС была у 26 пациентов (96,3%). Длительность ИБС более 10 лет в группе 1 была у 25 человек (80,6%), в группе 2 — у 25 человек (92,6%), в группе контроля — у 20 человек (69%). Длительность артериальной гипертензии (АГ) более 10 лет в 1-й группе была у 27 человек (87,1%), в группе 2 — у 25 человек (92,6%), в контрольной группе — у 24 человек (82,8%); АГ 3-й степени в группе 1 встречалась в 61,3% (19 человек), в группе 2 — у 23 человек (85,2%), в контрольной — 75,9% (22 человека); 3-я стадия АГ в группе 1 встречалась у 24 человек (77,4%), в группе 2 — у 20 человек (74,1%), в контрольной группе — 16 человек (55,2%). Анамнестически наличие стенокардии в контрольной группе было у 22 человек (75,9%), в группе 1 — у 24 человек (75,9%), в группе 2 — у 20 человек (74,1%). Наличие перенесенного в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в группе 1 составило 5 человек (16,1%), в группе 2 — 6 человек (22,2%), в группе контроля — 3 человека (18%). Наличие дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) в группе 1 было у 24 человек (77,4%), в группе 2 — у 16 человек (59,3%), в группе контроля — у 17 человек (58,6%). Полученные результаты При анализе результатов проведенного лечения по оценке качества жизни пациентов была выявлена статистически значимая положительная динамика в группе 1 — в разделах «повседневная деятельность» (p=0,004) и в разделе «боль» (p=0,011), а именно пациенты отмечали снижение частоты и интенсивности ангинозных приступов, что соответствовало уменьшению ФК стенокардии (табл. 2); в группе 2 мнее положительная динамика отмечена как в разделах «боль» (p=0; 025), так и в разделе «повседневная деятельность» (р=0,083), что также расценено как положительный результат; в контрольной группе в процессе стационарного наблюдения положительная динамика отмечалась только в разделе «боль» (p=0,083).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

127

Таблица 2. Частота приступов стенокардии напряжения на фоне проводимой терапии среди различных групп пациентов Частота приступов стенокардии напряжения Этапы исследования Контрольная группа (n=29)

Группа 1 (n=31)

Группа 2 (n=27)

До лечения

12

17

16

После лечения

7

8*

7*

* Различия данных до и после лечения достоверны (p<0,05) Таблица 3. Результаты теста с шестиминутной ходьбой у пациентов 1-й, 2-й и контрольной групп (в метрах) Тест c 6-минутной ходьбой (пройденное расстояние в метрах) Этапы исследования Контрольная группа (n=29)

Группа 1 (n=31)

Группа 2 (n=27)

До лечения

281±77

295±93

258 ±99,89

После лечения

285±77

307±92*

264,70±103,44*

* Различия данных до и после лечения достоверны (р=0,01) Таблица 4. Изменение величин интервалов PQ и QT (в секундах) у пациентов 1-й, 2-й и контрольной групп Этапы исследования

Контрольная группа (n=29)

Группа 2 (n=16)

Группа 1 (n=31)

Интервал PQ

Интервал QT

Интервал PQ

Интервал QT

Интервал PQ

Интервал QT

До лечения

0,17±0,06

0,41±0,04

0,17±0,036

0,42±0,03

0,16±0,03

0,399±0,04

После лечения

0,18±0,07

0,43±0,03

0,16±0,024*

0,40±0,04

0,16±0,03

0,394±0,05

* Различия данных до и после лечения достоверны (р=0,024) Таблица 5. Развитие сердечно-сосудистых событий среди пациентов контрольной и основной групп События в постгоспитальном периоде

Контрольная группа (n=29)

Группа 1 (n=31)

Повторная госпитализация

3 (10,3%)

1 (3,3%)

ОИМ

2 (6,9%)

0

0

ОНМК

1 (3,4%)

0

0

Смерть

0

0

0

Группа 2 (n=27) 1 (3,3%)

кардиология

128

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Анализ теста 6-минутной ходьбы показал более значимые достоверно положительные результаты в 1-й группе у пациентов, получавших ЦХ-С. В среднем после курса терапии пациенты группы 1 смогли пройти за 6-минутный интервал на 12,4 м больше, чем до лечения (р=0,01), а пациенты в группе 2 это расстояние прошли на 6,7 метра больше (р=0,012) (табл. 3). В группе контроля достоверных изменений показателя не получено. При оценке результатов ХМЭКГ во всех трех группах достоверных статистических изменений на фоне лечения выявлено не было. В контрольной группе и группе 2 наблюдалась тенденция к незначительному уменьшению количества суправентрикулярных нарушений ритма, в том числе и коротких пароксизмов фибрилляций предсердий ФП. В группе 1 тенденции в отношении предсердных аритмий были теми же, но отмечено значимое уменьшение встречаемости ЖЭ высоких градаций по Ryan. В группе 1 после проведенного лечения при анализе ЭКГ наблюдалось уменьшение продолжительности интервала PQ (р=0,024), тогда как в группе 2 и контрольной группах интервал PQ не менялся (табл. 4). На фоне терапии в группе контроля отмечалось увеличение интервала QT (р=0,33), в то время как группах 1 и 2 показатель электрической систолы желудочков до и после лечения не менялся и оставался в пределах нормальных значений (табл. 4). Таким образом, применение препаратов групп как антигипоксантов, так и антиоксидантов, не вызывая удлинения интервала QT, уменьшают риск развития электрической нестабильности миокарда. При анализе динамики биохимических показателей отмечено, что применение как антиоксидантов (группа 2), так и антигипоксантов (группа 1) не сказывалось на изменении уровня креатинина крови и величины СКФ у пациентов, не страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН). В контрольной группе уровень креатинина и СКФ не изменялся и оставался также в пределах нормальных значений. При оценке постгоспитальных осложнений (конечные точки), таких как смерть, ОНМК, ОИМ, повторная госпитализация через 6 месяцев после лечения во всех трех группах не было летальных исходов. В группах 1 и 2 также не было зарегистрировано ОИМ, ОНМК. В обеих сравниваемых группах были зарегистрированы только по 1 случаю повторных госпитализаций. В контрольной группе показания были несколько хуже и составили 3 случая госпитализации, 2 ОИМ, 1 ОНМК (табл. 5). Выводы 1. Использование препаратов метаболических групп, таких как антигипоксанты (Цитохром С) и антиоксиданты (Мексидол), в рамках комплексного стационарного лечения пациентов страдающих ИБС, а также сочетанием ИБС и ГБ, осложненных развитием ХСН и/или значимыми аритмиями, показали свою эффективность. Это проявилось улучшением показателей качества жизни, уменьшением болевого синдрома, связанного с синдромом стенокардии, увеличением толерантности к физической нагрузке.

2. Препараты метаболической группы могут успешно применяться в лечении пациентов с нарушениями ритма

‘3 (71) сентябрь 2013 г. сердца при ИБС и ГБ. При этом антигипоксант Цитохром С оказался более эффективен в отношении терапии желудочковой экстрасистолии высоких градаций, а антиоксидант Мексидол приводил к достоверному снижению суправентрикулярных аритмий, в том числе и коротких пароксизмов ФП.

3. Как антиоксиданты, так антигипоксанты не оказывают негативного влияния на атриовентрикулярное проведение и длительность электрической систолы желудочков, а в случае применения антигипоксанта Цитохром С даже выявлена тенденция к уменьшению продолжительности интервала PQ в пределах нормальных значений.

4. При оценке постгоспитального полугодового периода выявлено значимое снижение сердечно-сосудистых событий среди пациентов, получавших во время стационарного лечения терапию препаратами метаболического ряда (Цитохром С или Мексидол) по сравнению с пациентами, в схемы которых эти препараты не включались.

5. Метаболическая терапия хорошо переносится, имеет мало побочных эффектов. Отсутствие нежелательных гемодинамических влияний, хорошая переносимость позволяют рекомендовать препараты группы антигипоксантов (Цитохром С) и антиоксидантов в лечении пациентов с ИБС, осложненной нарушениями ритма и/или ХСН I-II функционального класса (NYHA).

ЛИТЕРАТУРА 1. ВНОК Диагностика и лечение стабильной стенокардии // Приложение 4 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». — 2008.

— № 7(6). — С. 24-30.

2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Вторичная профилактика хронической ишемической болезни сердца // Лечащий врач. — 2004. — № 7. — С. 66-70.

3. Яковлев В.М., Хайт Г.Я. Основы гериартрической кардиологии. Руководство для практикующих врачей. — М.: Видар. — 2011. — 424 с.

4. Лишневская В.Ю., Папуга М.С., Ельникова В.А. Метаболическая терапия в кардиологии: современные подходы к выбору препаратов // Практическая ангиология. — 2006. — № 3. — С. 3-6.

5. Житникова Л.М. Метаболическая терапия, или кардиоцитопротекция, как необходимый компонент комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ «Кардиология». — 2012. — № 4. — С. 137-143.

6. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией: Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Украинский кардиологический журнал. — 2000. — № 4. — С. 86-92.

7. Чазов Е.И. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Руководство для врачей. — 2000. — С. 413-415.

8. Гуревич М.А. Тактика лечения хронической сердечной недостаточности у пациентов пожилого и старческого возраста // Consilium–Medicum. — 2003. — Т. 5, № 12. — С. 353-362.

9. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Галенко-Ярошевский П.А. и др. Фармакология. Рецептура. Практические занятие / Учебник для иностранных студентов. — Киев: Рада, 2003. — 820 с.

10. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized,double-blind, multicentre study (TRIMPOL II) TRIMetazidine in POLand: Eur // Heart J. — 2001. — Vol. 22. — Р. 2267-2274.

11. Makolkin V., Osadchiy K. Trimetazidine modified release in the treatment of stable angina.TRIUMPH Study // Clin. Drug Invest. — 2004. — Vol. 24, № 12. — Р. 731-738.

12. Рекомендации РКО // Журнал «Сердечная недостаточность». — 2010. — 3.4.6: 1. — Т. 11 (57). — С. 46-47.

WWW.PMARCHIVE.ru

САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» кардиология

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

129

УДК 616.124.2:616.127-005.8-08

Влияние системной энзимотерапии на качество жизни и варианты ремоделирования левого желудочка после острого инфаркта миокарда О.В. МЕЛЬНИЧЕНКО, А.А. НЕКРАСОВ, Н.Ю. ЛОБАНОВА, Ю.И. СТЕРНИН Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург

Мельниченко Олеся Владимировна кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской и поликлинической терапии Нижегородской государственной медицинской академии 603155, г. Нижний Новгород, ул. Трудовая, д. 6, кв. 58 тел. 8-920-024-91-923, e-mail: olmel@hotbox.ru

Имеются данные о важной роли в патогенезе острых форм ИБС системной воспалительной реакции и окислительного стресса, что делает перспективными попытки медикаментозной коррекции некоторых из этих факторов у пациентов с перенесенным ИМ. С этих позиций имеются предпосылки и для более широкого применения системной энзимотерапии, которая характеризуется противовоспалительным действием. В настоящей работе изучено влияние системной энзимотерапии на динамику постинфарктного ремоделирования в сочетании с качеством жизни пациентов. Ключевые слова: постинфарктное ремоделирование, системная энзимотерапия, качество жизни.

Effect of systemic enzymotherapy on quality of life and options of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction O.V. MELNICHENKO, A.A. NEKRASOV, N.YU. LOBANOVA, YU.I. STERNIN Nizhny Novgorod State Medical Academy Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg There is information about an important role of systemic inflammatory reaction and oxidizing stress in pathogenesis of acute forms of ischemic heart disease. This fact makes the attempts of medicamentous correction of some of these factors in patients with past myocardial infarction very perspective. Therefore, there are assumptions for a wider application of systemic enzymotherapy which is characterized by anti-inflammatory effect. In this paper is studied the effect of systemic enzymotherapy on the dynamics of postinfarction remodeling, and the patients’ quality of life.

Key words: post-infarction remodeling, systemic enzymotherapy, quality of life.

Повышенное внимание, уделяемое в последние годы проблемам сердечно-сосудистой патологии в России и мире, определяется комплексом причин. К этим причинам прежде всего относятся высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), значительная стоимость лечения декомпенсированных больных, а также высокий уровень смертности от ИБС и ХСН: на их долю

приходится 53-55% в структуре общей смертности населения [1, 2]. Такая форма ИБС, как инфаркт миокарда (ИМ), играет важную этиологическую роль для ХСН. В ряде исследований показано, что ИМ является одной из основных причин развития сердечной недостаточности (СН), многократно увеличивая риск ее возникновения [3, 4]. Структурно-геометрические сдвиги и функциональная перестройка левого желудочка (ЛЖ) развиваются уже в

кардиология. на правах рекламы

130

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

первые часы после возникновения ИМ и в дальнейшем продолжаются в виде прогрессирующей дилатации камер сердца, изменений формы, массы и структуры ЛЖ [5-8]. Установлено, что процесс постинфарктного ремоделирования растянут во времени, во многом связан с хронической гиперактивацией нейро-гуморальных систем и нередко ведет к изменению конфигурации ЛЖ, приобретению им сферической формы вместо эллипсоидной в результате преобладания скорости дилатации над компенсаторной гипертрофией жизнеспособного миокарда [5]. В свою очередь патологическое ремоделирование является основой для развития сердечной недостаточности (СН) и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Причины, механизмы развития и последствия постинфарктного ремоделирования миокарда стали предметом пристального изучения в течение последнего десятилетия. Несмотря на наличие научных работ, посвященных разным аспектам процесса ремоделирования ЛЖ, вопросы адаптации миокарда, взаимосвязи структурногеометрических и функциональных изменений, сегментарной кинетики и клинической картины заболевания все же изучены явно недостаточно. Проблема совершенствования лечения ИБС и особенно фармакотерапии острого ИМ остается одной из самых актуальных в современной медицине. Фармакологическое воздействие на динамику постинфарктного ремоделирования и лежащие в его основе механизмы, напротив, могут существенно улучшить клиническое течение заболевания. Имеются данные о важной роли в патогенезе острых форм ИБС системной воспалительной реакции и окислительного стресса, что делает перспективными попытки медикаментозной коррекции некоторых из этих факторов у пациентов с перенесенным ИМ [9, 10]. Развитие ИМ влечет за собой возникновение системной и локальной воспалительной реакции, активации острофазовых белков, в частности компонентов системы комплемента, С-реактивного белка, который запускает комплементный каскад, происходит элиминация обломков клеток, а затем под контролем ингибиторов протеаз — воссоздание соединительной ткани [11]. При сопоставлении различных неспецифических показателей воспаления и некроза большинство авторов отмечают, что СРБ в сыворотке больных ИМ встречается чаще, чем лейкоцитоз, ускорение СОЭ, подъем температуры и предлагают использовать его как маркер инфаркта

‘3 (71) сентябрь 2013 г. миокарда [12, 13]. Отмечается корреляция уровня СРБ у больных острым ИМ и выраженностью СН. С этих позиций имеются предпосылки и для более широкого применения системной энзимотерапии (СЭТ), которая характеризуется полимодальным действием: противовоспалительным, фибринолитическим, тромболитическим, антиагрегантным и противоотечным действием [14] и, по данным А.Э. Радзевич и соавт., может быть с успехом использована в том числе и при ИМ. В то же время влияние СЭТ на динамику раннего и позднего постинфарктного ремоделирования ЛЖ изучено недостаточно, что и определило цель настоящего исследования. Цель работы — исследовать влияние СЭТ, применяемой в составе комплексной терапии ИМ, на динамику структурно-функциональных показателей ЛЖ и качество жизни (КЖ) в постинфарктном периоде. Материалы и методы Под наблюдением находилось 63 пациента в возрасте 27-75 лет с острым ИМ. Критерием включения в исследование был подтвержденный диагноз ИМ, который диагностировался согласно рекомендациям European Society of Cardiology and American College of Cardiology (ESC/ACC, 2000 г.). Критерии исключения из исследования: больные с тяжелой сопутствующей патологией печени, почек, органов дыхания и с нарушением их функции, сахарным диабетом (СД) 1-го типа, нарушениями мозгового кровообращения в последние полгода, онкологическими заболеваниями, пороками сердца, кардиомиопатиями, неконтролируемой артериальной гипертензией (АГ). Все больные получали стандартную терапию, включающую нитраты, β-блокаторы, антикоагулянты, дезагреганты, ингибиторы АПФ, тромболитики, диуретики и седативные препараты по показаниям. 25 человек, лечившихся с применением только стандартной терапии, составили контрольную группу (1-я группа наблюдения). Кроме того, 38 пациентам (2-я группа) дополнительно назначали «Флогэнзим» (Mucos Pharma GmbH & Co, Германия) с момента поступления по 2 драже 3 раза в сутки и в дальнейшем на протяжении 4-6 недель. Из табл. 1 следует, что пациенты обеих групп были сопоставимы по ряду показателей, влияющих на особенности постинфарктного ремоделирования, включая возраст, половой состав, многие особенности течения ИМ и данные анамнеза. Не было статистически зна-

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов 1-й и 2-й группы наблюдения Показатель

Группа 1 (n=25)

Группа 2 (n=38)

Возраст, лет

58,4+2,07

54,8+2,51

0,27

ИМТ, кг/м2

27,1+0,79

28,1+0,68

0,068

Кол-во мужчин женщин

19 (76%) 6 (24%)

27 (71%) 11 (29%)

0,66

17 (68%) 4 (16%) 1 (4%)

23 (60,5%) 3 (7,9%) 1 (0,6%)

0,55 0,32 0,76

16 (64%) 9 (36%)

21 (55,3%) 17 (44,7%)

0,49

14 (56%)

19 (50%)

11 (44%)

19 (50%)

Анамнез (до настоящего ИМ) АГ СД 2 типа ИМ Характеристика ИМ Q Не Q Преимущественно передняя локализация Преимущественно нижняя локализация

кардиология. на правах рекламы

Р 1-2

0,64

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

131

Таблица 2. Особенности клинического состояния у больных с различными типами постинфарктного ремоделирования ЛЖ через 6 месяцев после ИМ Тип ремоделирования

ФК ХСН (баллы)

КЖ (баллы)

Нормальная геометрия (n=13)

1,2±0,20

9,25±1,91

Концентрическое ремоделирование (n=13)

1,21±0,15

20,1±3,9

Концентрическая гипертрофия (n=13)

1,3±0,26

14,2±2,74

Эксцентрическая гипертрофия и ремоделирование (n=8)

2,0±0,54

25,5±7,21

Аневризма (n=16)

1,73±0,17

22,1±3,86

P

0,22

0,048

чимых различий и по характеру лечения на стационарном и амбулаторном этапах (за исключением флогэнзима). В том числе ТЛТ применялась в 1-й и 2-й группах соответственно у 6 (24%) и 14 (36,8%; р=0,30). Клинико-лабораторное обследование и эхокардиографию (ЭХОКГ) проводили в период стационарного лечения (в 1–2-е сутки и через 3 недели после развития ИМ) и на постстационарном этапе реабилитации (через 3 и 6 месяцев после ИМ). Выполнялись тест 6-минутной ходьбы для уточнения функционального класса ХСН и определение КЖ по опроснику Миннесотского Университета (MLHFQ) через 3 месяца и через полгода после развития ИМ. ЭХО-КГ исследование проводили на аппаратах LOGIQ-5 (General Electric, CША) и SIM — 7000 CFM (cовместного производства фирм Esoate Biomedica, Италия и «Росбиомедика», Россия). По общепринятым методикам определялись КДР и КСР ЛЖ, ТМЖПЛЖ и ТЗСЛЖ, размеры ЛП и ПЖ. Рассчитывались показатели относительной толщины стенки ЛЖ (ОТС) и миокардиального стресса (МС). Определяли их относительные индексы. С целью количественной оценки зоны с нарушенной локальной сократимостью миокарда рассчитывался индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) ЛЖ по 5 балльной шкале: 1 — норма, 2 — гипокинез, 3 — акинез, 4 — дискинез, 5 — аневризма. Критерии нормы для показателей ИММ, ОТС и ИКДР определялись на основании совместных рекомендаций Американского (ASE) и Европейского (EAE) обществ эхокардиографистов 2005 года. При определении типа ремоделирования ЛЖ мы сочли целесообразным использовать общепринятую, основанную на оценке массы миокарда и относительной толщины стенок ЛЖ, классификацию, с дополнительными данными о размерах ЛЖ и о наличии аневризмы. В итоге в работе были выделены группы больных со следующими типами геометрии ЛЖ: 1) нормальная геометрия (ИММ в пределах нормы; ОТС не превышает 0,45; ИКДР не превышает 3,1 см/м2); 2) концентрическое ремоделирование (ИММ в пределах нормы; ОТС превышает 0,45; ИКДР меньше 3,1 см/м2); 3) концентрическая гипертрофия (ИММ больше нормы; ОТС превышает 0,45; ИКДР меньше 3,1 см/м2); 4) эксцентрическое ремоделирование (ИММ в пределах нормы; ОТС не превышает 0,45; ИКДР больше 3,1 см/м2); 5) эксцентрическая гипертрофия, в том числе без выраженной дилатации (ИММ больше нормы; ОТС меньше 0,45; ИКДР не превышает 3,1 см/м2) и с явной дилатацией (ИММ больше нормы; ОТС не превышает 0,45; ИКДР больше 3,1 см/м2); 6) больные со сформировавшейся аневризмой ЛЖ.

При статистическом анализе использовали методы Манна – Уитни для сравнения количественных показателей, c2 для сравнения качественных показателей и долей, Kruskal-Wallis ANOVA для множественных количественных сравнений независимых выборок. Критерий Friedman ANOVA применялся при множественных повторных измерениях в динамике, при двух измерениях в течение периода наблюдения — критерий Wilcoxon. Использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена для характеристики корреляционных взаимосвязей. Результаты и обсуждение Исходно пациенты 1-й и 2-й групп наблюдения не обнаруживали статистически значимых различий по основным характеристикам структуры и функции ЛЖ, в том числе по ИКДО, ИКСО, ОТС, ФВ (р>0,05 во всех случаях, см. таблицу № 1), так же как и по размерам ЛП (40,5+1,58 и 36,9+0,59 мм; р=0,18) и ПЖ (25,3+1,01 и 24,2+0,63 мм; р=0,39). Отсутствие существенных различий по этим ультрасонографическим показателям в ходе первого обследования позволяет связывать дальнейшую динамику различных периодов постинфарктного ремоделирования главным образом с влиянием проводившейся фармакотерапии. На первом этапе анализа определялись неблагоприятные с клинической точки зрения типы ремоделирования ЛЖ. Как следует из данных табл. 2, неблагоприятными оказались варианты ремоделирования с развитием аневризмы ЛЖ и по эксцентрическому типу, поскольку именно в этих случаях отмечено статистически значимое ухудшение КЖ (р=0,048) и тенденция к более тяжелой ХСН по показателю ФК ХСН. На следующем этапе оценивалась сравнительная динамика структурно-функциональных изменений ЛЖ, КЖ в обеих группах. Через 3 недели у больных 1-й группы наиболее существенно изменились показатели ИКДО, которые возросли на 25%, что сочеталось с менее выраженным ростом ИКСО (на 17%). Увеличение объемов ЛЖ сопровождалось нарастанием насосной функции сердца и ФВ ЛЖ (на 12,8%). При этом заметно не менялись локальная кинетическая активность миокарда и выраженность миокардиального стресса. Увеличение ЛЖ сочеталось с некоторым уменьшением толщины его стенок и снижением ОТС на 6,8%, что может указывать на преобладание процессов дилатации над гипертрофией неповрежденного миокарда. Можно предположить важную роль гемодинамических факторов в поддержании систолической функции сердца на данном этапе, причем особо значимым фактором является увеличение объемов ЛЖ. У пациентов 2-й группы к этому времени изменения структурно-функциональных показателей сердца заклю-

кардиология. на правах рекламы

132

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Динамика показателя ФВ в группах 1 и 2 на протяжении 6-ти месячного постинфарктного периода

Рисунок 2. Динамика суммы баллов КЖ в группах 1 и 2

Рисунок 3. Динамика уровня С-реактивного белка в группах 1 и 2

чались в заметном уменьшении ИКСО (на 9,7%), при очень незначительных изменениях ИКДО (рост на 3,3%), МС (снижение на 1,6%) и сохранении прежней толщины миокарда по показателю ОТС. Уменьшение систолического объема ЛЖ сочеталось также с небольшим уменьшением регионарной асинергии стенки ЛЖ, о чем свидетельствовало снижение ИНЛС на 6%. На этом фоне ФВ закономерно возросла (на 21,5%). В итоге систолическая функция сердца в основной группе также улучшилась. Помимо гемодинамического фактора, в ее восстановлении может играть роль улучшение функциональных свойств миокарда. Выявляемое уменьшение ИКСО в сочетании со снижением ИНЛС позволяет думать о возможном включении в сокращение жизнеспособных сегментов миокарда и о сокращении зоны постинфарктного рубца. Тенденция к небольшому увеличению ИКДО в этом случае может быть обусловлена снижением диастолической жесткости и улучшением релаксации миокарда. Характерно, что в раннем постин-

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г. фарктном периоде различия между группами по показателям ИКДО, ИКСО и ОТС достигли уровня статистической значимости. Через 3 месяца после перенесенного ИМ изменения основных параметров постинфарктного ремоделирования по группам в целом сохраняли ту же направленность, что и в раннем постинфарктном периоде: в 1-й группе ИКСО, ИКДО и ФВ превышали исходные значения, соответственно, на 15,8; 19 и 11,8%, тогда как ОТС уменьшилась на 9,1%; во 2-й группе значения ИКСО были меньше исходных на 8%, ИКДО и ФВ — больше, соответственно, на 8,2 и 21,5%, а ОТС снизилась на 6,2%. Сохранялись статистически значимые различия между группами по показателям ФВ (рис. 1) и ОТС (р<0,05). Можно предположить, что кардиопротективный эффект курса системной энзимотерапии сохраняется на протяжении, по меньшей мере, нескольких недель после его завершения. Через 6 месяцев после развития ИМ различия между группами уменьшились и не достигали уровня статистической значимости по большинству показателей, за исключением ИНЛС, который стал больше по сравнению с исходным в 1-й группе на 6,4% и меньше во 2-й группе на 2,2% (р1-2=0,03). При этом ИКСО в 1-й и 2-й группах уменьшился относительно первоначальных значений на 7 и 19% соответственно, ОТС — на 4,5 и 4,2%, ИКДО возрос на 6,8 и 6,2%, а ФВ — на 20 и 22,8%. К 6-му месяцу постинфарктного периода нормальная геометрия ЛЖ сохранялась у 5 человек в 1-й группе (20%) и у 8 пациентов во 2-й (21%, р=0,97), концентрическое ремоделирование выявлялось, соответственно, у 3 (12%) и 10 (26,4%) человек, р=0,17, концентрическая гипертрофия — у 5 (20%) и 8 (21%) пациентов, р=0,92, эксцентрические варианты ремоделирования — у 3 (12%) и 5 (13,2%) человек, р=0,80, аневризмы ЛЖ сформировались у 9 (36%) и 7 (18,4%) больных, р=0,11. В целом группа больных, получавших энзимотерапию, не обнаруживала статистически значимых отличий от контроля по частоте выявления различных типов постинфарктного ремоделирования, но при этом прослеживалась отчетливая тенденция к частому развитию благоприятного концентрического ремоделирования, и реже наблюдалось формирование аневризм. Тот факт, что различия между группами по ряду показателей на определенном этапе сглаживаются, скорее всего, объясняется возрастающим значением новых факторов, способных в свою очередь повлиять динамику ремоделирования. Одним из наиболее значимых аспектов здесь может быть приверженность больного к лечению и выполнению рекомендаций врача на протяжении длительного времени. Можно заключить, что системная энзимотерапия обладает определенным антиремоделирующим действием. Оно характеризуется в первую очередь торможением процессов дилатации ЛЖ и поддержанием систолической функции сердца за счет уменьшения ИКСО и, возможно, улучшения регионарной сократимости и процессов релаксации. При этом кардиопротективный эффект системной энзимотерапии наиболее выражен в раннем постинфарктном периоде (от 3 недель до 3 месяцев после перенесенного ИМ). Улучшение насосной функции сердца у всех больных за время наблюдения закономерно сопровождалось положительной динамикой клинических показателей, снижением выраженности СН. Однонаправлено менялись показатели КЖ: значительно худшее КЖ отмечалось в 1-й группе по сравнению со 2-й группой как через 3 месяца (р=0,0003), так и через полгода после развития ИМ (р<0,0001). В динамике индекс КЖ статистически значимо снизился в обеих группах, но степень снижения различалась (на 26,4% в группе 2, р<0,0001, и всего на 9,7% в группе 1, р=0,014) (рис. 2). При оценке лабораторных и биохимических показателей наиболее существенные различия между группами касались уровня СРБ и отражали активацию системных воспалительных процессов в начале заболевания у всех больных, с последующим их торможением, заметно бо-

‘3 (71) сентябрь 2013 г. лее выраженным во 2-й группе. У пациентов основной группы исходный уровень СРБ составил 35,8+6,03, а по окончании курса системной энзимотерапии он снизился до 2,91+0,83 мг/л (р<0,000000). В контроле эти показатели в соответствующие сроки составили 39,8+8,94 и 16,8+10,23 (р<0,000001) (рис. 3). Кроме того, для всех больных имелась корреляционная взаимосвязь между ИКДО через 6 месяцев после ИМ и уровнями СРБ после поступления (R=0,26; p=0,049) и в сроки, соответствующие завершению системной энзимотерапии (R=0,43; p=0,018). Это дает основания предположить, что одним из возможных механизмов реализации кардиопротективного действия системной энзимотерапии является торможение системной воспалительной реакции. Выводы 1. Cистемная энзимотерапия благоприятно влияет на динамику постинфарктного ремоделирования сердца, что выражается в торможении дилатации ЛЖ и поддержании систолической функции ЛЖ за счет уменьшения ИКСО и, возможно, улучшения регионарной сократимости и процессов релаксации миокарда. Преобладающим типом структурной трансформации миокарда ЛЖ является концентрическое ремоделирование.

2. Кардиопротективный эффект системной энзимотерапии наиболее выражен в раннем постинфарктномпериоде (до 3 месяцев), что сочетается с более высоким качеством жизни пациентов. Одним из возможных механизмов реализации кардиопротективного действия системной энзимотерапии является торможение системной воспалительной реакции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

133

ЛИТЕРАТУРА 1. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике // Кардиология. — 1999. — Т. 39, № 2. — С. 4111.

2. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001-2006 гг. и пути по ее снижению // Кардиология. — 2009. — № 2. — С. 67-72.

3. Ho K.K., Pinsky J.L., Kannel W.B. et al. The epidemiology of heart failure: the Framingham study // J Am Coll Cardiol. — 1993. — Vol. 22 (suppl A). — Р. 6A-13A. 4. Cawie M.R., Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of heart failure // Eur Heart J. — 1997. — Vol. 18, № 2. — Р. 208-225.

5. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. — М.: Де-Ново, 2002. — 194 с.

6. Калюжин В.В., Соловцов М.А., Тепляков А.Т., Калюжина Е.В., Малеева М.А., Пушникова Е.Ю., Камаев Д.Ю. Влияние длительной терапии эналаприлом на позднее постинфарктное ремоделирование и состояние левого желудочка у больных диастолической сердечной недостаточностью // Кардиология. — 2006. — № 5. — С. 46-51.

7. Мазур В.В., Мазур Е.С., Пун Ч.Б. Особенности постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца у больных артериальной гипертонией // Кардиология. — 2004, — № 7. — С. 53-56.

8. Marcassa C., Galli M., Bolli R. Heterogeneous fate of perfusion and contraction after anterior wall acute myocardial infarction and effects on left ventricular remodeling // Am J Cardiol. — 1998. — Vol. 82. — 1457-1462.

9. Арутюнов Г.П., Костюкевич О.И., Хадышьян Г.Г. Немедикаментозные методы коррекции системного воспаления при заболеваниях сердечнососудистой системы // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2005.

— № 5. — С. 268-272.

10. Голиков А.П., Давыдов Б.В., Руднев Д.В., Клычникова Е.В., Быкова Н.С., Рябинин В.А., Полумисков В.Ю., Николаева Н.Ю., Голиков П.П. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда // Кардиология. — 2005. — № 7. — С. 21-26.

11. Heinz B., Rolf H. Sistemische modulation der entzundung // J. Clin. Med. — 1987. — Vol. 42, № 10. — Р. 839-846.

12. Сумароков А., Наумов В., Масенко В. С-реактивный белок и сердечнососудистая патология. — Тверь, 2006. — 180 с.

13. Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин, О.А. Фомичева. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2003. — № 4. — С. 190-192.

14. Рансбергер К., Ной С. Энзимы и энзимотерапия. — Санкт-Петербург, 1997. — 222 с.

кардиология. на правах рекламы

134

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 616.12-005.4-08:615.03

Никорандил в лечении больных ишемической болезнью сердца Л.О. МИНУШКИНА, Б.А. СИДОРЕНКО Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, г. Москва

Минушкина Лариса Олеговна доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики 121359, г. Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21 тел. (495) 530-05-17, e-mail: minushkina@mail.ru

Проведение адекватной медикаментозной терапии стабильной ишемической болезни, направленной на купирование и профилактику основной клинической симптоматики заболевания, повышение толерантности к нагрузкам, улучшение качества жизни больных и прогноза, является актуальной проблемой. Никорандил сочетает в себе свойства антиангинального препарата и кардиопротективные эффекты. Его фармакологические эффекты связаны со способностью быть донором оксида азота и активировать АТФ-зависимые калиевые каналы. В обзоре представлены сведения о механизме действия препарата. Обобщены данные о клинической эффективности никорандила у больных со стабильной стенокардией напряжения, представлено сравнение с антиангинальными препаратами других групп. Проанализирован опыт использования никорандила у больных с острым коронарным синдромом и применения препарата при проведении инвазивных вмешательств. Ключевые слова: никорандил, ишемическая болезнь сердца, реваскуляризация.

Nicorandil for the treatment of patients with ischemic heart disease L.O. MINUSHKINA, B.A. SIDORENKO Educational Scientific Medical Center of the General Management Department of the President of Russian Federation, Moscow The topical issue is an adequate drug therapy of stable ischemic heart disease aimed at reduction and prevention of the main clinical symptoms of the disease, increase in tolerance to physical activity, improvement of quality of life and prognosis.

Nicorandil combines the properties of an antianginal drug and cardioprotective effects. Its drug-induced effects are related to the capability of being a nitrous oxide donor and to the activation of ATP-sensitive potassium channels. In this review there are data on mechanism of action of nicorandil, on its clinical effectiveness, and on comparison with antianginal drugs of other groups. Was also analyzed the experience of using nicorandil in patients with acute coronary syndrome and using drug when making invasive interventions.

Key words: nicorandil, ischemic heart disease, revascularization.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время достигнут существенный прогресс в лечении больных ИБС, что связано как с появлением новых групп лекарственных препаратов

кардиология. на правах рекламы

(антиагрегантов, гиполипидемических препаратов), так и с бурным ростом частоты использования инвазивных процедур коронарной реваскуляризации. Наличие большого арсенала средств способствует первичной и вторичной профилактике сосудистых осложнений. При

‘3 (71) сентябрь 2013 г. этом остается актуальным и проведение адекватной медикаментозной терапии стабильной ИБС, направленной на купирование и профилактику основной клинической симптоматики заболевания, улучшение качества жизни больных и повышение толерантности к нагрузкам. Никорандил (кординик, «Пик-фарма», Россия) сочетает в себе свойства антиангинального препарата и кардиопротективные эффекты, которые могут быть полезны при острых коронарных синдромах (ОКС) во время проведения инвазивных вмешательств. Фармакокинетика и механизм действия никорандила По химической структуре никорандил является эфиром никотинамида. В молекуле этого вещества содержатся амид никотиновой кислоты и нитратная группа. Никорандил является донатором оксида азота (NO), что роднит его с нитратами. Запуская внутриклеточную гуанитлатциклазу, NO создает условия для выраженной дилатации венозного русла и коронаролитического действия. Другим компонентом механизма действия никорандила является активация АТФ-зависимых калиевых каналов, в результате чего происходит снижение периферического сосудистого сопротивления и тонуса коронарных резистивных артериол. При оценке гемодинамики оказалось, что препарат снижает конечное диастолическое давление в левом желудочке в среднем на 7,4 мм рт. ст. и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление на 19%. Отмечены небольшое снижение систолического и диастолического артериального давления (АД), а также коронаролитическое действие. Таким образом, компонентами антиангинального действия никорандила являются уменьшение пред- и постнагрузки, а также увеличение доставки кислорода к миокарду [1]. Еще одним интересным компонентом действия никорандила являются кардиопротективный эффект и влияние препарата на процессы ишемического прекондиционирования. Эти свойства никорандила связаны с воздействием на АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий, активация которых предотвращает избыточное сокращение кардиомиоцитов и структурное повреждение этих клеток в условиях ишемии и восстановления кровотока. С этим связана эффективность парентеральных форм никорандила, особенно при проведении инвазивных вмешательств. Для анализа механизма антиангинального действия никорандила у 8 больных со стабильной стенокардией на фоне лечения этим препаратом в условиях нагрузочного теста проводили забор крови из коронарного синуса для оценки уровня лактата, гипоксантина, адреналина и норадреналина. Оказалось, что применение никорандила позволило увеличить время до достижения значимой депрессии сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) и выраженность этой депрессии без существенного влияния на параметры гемодинамики. При применении никорандила возрастала концентрация лактата и гипоксантина, что свидетельствует об увеличении энергетического метаболизма кардиомиоцитов. При этом концентрация адреналина и норадреналина существенно не изменялась. Таким образом, активация пуринового обмена кардиомиоцитов при лечении никорандилом не связана с активацией симпатико-адреналовой системы [2]. Никорандил хорошо и достаточно полно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его абсолютная биодоступность составляет около 75%. У никорандила не возникает эффекта первого прохождения через печень. Максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 30-60 мин после приема внутрь. Препарат слабо связывается с белками плазмы крови (около 25%). Его выведение из организма осуществляется в 2 фазы. В первую фазу происходит быстрая элиминация около 90% препарата, которая длится около 1 ч. Остаточной

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

135

концентрации оказывается достаточно для обеспечения фармакологического эффекта. Дальнейшее выведение препарата продолжается от 8 до 24 ч. В незначительной степени никорандил подвергается метаболизму, в основном — денитрированию [3]. Эффективность никорандила у больных со стабильной стенокардией напряжения Всего в исследования с оценкой антиангинальной активности никорандила были включены более 1680 больных. В терапии стабильной стенокардии используются дозы никорандила 7,5-60 мг/сут. Это позволяет эффективно предотвращать приступы стенокардии у 69-80% больных со стабильной стенокардией напряжения. Никорандил проявил сопоставимую с эффективностью препаратов других групп — органическими нитратами, в-адреноблокаторами, антагонистами кальция, антиангинальную эффективность. В рандомизированном исследовании сравнили эффективность антиангинальной терапии никорандилом и изосорбидом мононитратом. Больных со стабильной стенокардией (n=232) после 2 нед. отмывочного периода рандомизировали в группу приема никорандила в дозе по 5 мг 3 раза в сутки или группу изосорбида мононитрата по 20 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед. Эффективность терапии оценивали по количеству ангинозных приступов в неделю, потребности в дополнительном приеме нитроглицерина и по данным нагрузочных тестов. Оба препарата одинаково увеличивали толерантность к нагрузке по таким параметрам, как время до наступления депрессии сегмента ST, время до появления ангинозных болей при нагрузочном тесте, общая продолжительность нагрузки. Оба препарата сокращали количество ангинозных приступов за неделю, но никорандил сокращал ишемическую нагрузку более существенно — к концу исследования в группе никорандила число больных, у которых количество приступов стенокардии снизилось более чем на 50%, достоверно увеличилось на 20,3% по отношению к группе изосорбида мононитрата, и только никорандил достоверно снизил потребность в дополнительном приеме нитроглицерина. Переносимость препаратов была сопоставимой [4]. Никорандил не уступает по антиангинальному действию и в-адреноблокаторам. При сравнении эффективности никорандила в дозе 20 мг 2 раза в сутки и атенолола 100 мг/сут оказалось, что оба препарата одинаково продлевают время до достижения значимой депрессии сегмента ST на ЭКГ. Однако только при лечении атенололом достоверно уменьшался показатель двойного произведения [5]. В другом рандомизированном исследовании была показана одинаковая антиангинальная эффективность никорандила в дозе 20 мг 2 раза в сутки и метопролола 100 мг 2 раза в сутки [6]. Проводилось и сравнение эффективности никорандила с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании с участием 123 больных со стабильной стенокардией сравнили эффективность терапии никорандилом 20 мг 2 раза в сутки и дилтиаземом 60 мг 3 раза в сутки. Контрольный нагрузочный тест проводили на 90-й день от начала лечения. Оказалось, что оба препарата достоверно уменьшали количество ангинальных приступов, потребность в дополнительном приеме нитроглицерина. В обеих группах увеличивалось время до достижения значимых смещений сегмента ST на ЭКГ и общая продолжительность нагрузки. Двойное произведение не изменялось при лечении никорандилом и незначительно уменьшалось при лечении дилтиаземом [7]. При сравнении эффективности никорандила в дозе 20 мг 2 раза в сутки и нифедипина 20 мг 2 раза в сутки оказалось, что оба препарата одинаково эффективны как

кардиология. на правах рекламы

136

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

антиангинальные средства. При лечении нифедипином достоверно более выраженным оказалось снижение АД [8]. Эффективность никорандила в лечении стенокардии у больных с поражением микрососудистого русла оценили в небольшом плацебо-контролируемом исследовании. Лечение никорандилом в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед. приводило к достоверному увеличению как общего времени нагрузки, так и времени до достижения значимой депрессии сегмента ST на ЭКГ. Применение никорандила существенно не влияло на центральную гемодинамику и не изменяло вариабельность ритма сердца по данным суточного мониторирования ЭКГ [9]. У больных с вазоспастической стенокардией, резистентной к стандартной терапии антагонистами кальция и нитратами, добавление к терапии никорандила способствует купированию и профилактике ангинозных болей и может повысить эффективность лечения [10]. По данным мета-анализа 20 исследований, в которых в качестве антиангинальных препаратов использовались никорандил, в-адреноблокаторы, антагонисты кальция и нитраты, никорандил не уступает по своей эффективности антиангинальным препаратам других групп. Уменьшение количества приступов стенокардии, толерантность к физической нагрузке, общее время ишемии достоверно не отличались при терапии лекарствами этих групп. Частота побочных эффектов также была сопоставимой. При лечении антагонистами кальция отмечались выраженное снижение АД и реакция частоты сердечных сокращений, которые отсутствовали при терапии никорандилом [11]. Наиболее значимым исследованием, в котором оценили эффективность никорандила у больных со стабильной стенокардией напряжения, является исследование IONA. В этой работе 5126 больных были рандомизированы в группу приема никорандила в дозе по 20 мг 2 раза в сутки или группу плацебо. Первичными конечными точками исследования были смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и внеплановая госпитализация в связи с ангинозными болями. Кроме того, оценивались исходы госпитализаций. Всего за время наблюдения зарегистрировано 724 первичных и 240 вторичных конечных точек. Частота развития первичных конечных точек исследования была достоверно ниже в группе нико-рандила (13,3 и 15,5% соответственно), снижение риска составило 17%. Достоверно на 21% был меньше риск сердечно-сосудистой смерти и возникновения нефатального ИМ (4,2 и 5,2%). Кроме того, на 21% был меньше риск возникновения ОКС (6,1 и 7,6%), на 24% был ниже риск любых коронарных осложнений [12]. Наиболее значимыми предикторами неблагоприятных исходов были III или IV функциональные классы стенокардии, возраст и наличие в анамнезе ИМ [13]. Риск развития тяжелых побочных эффектов оказался одинаковым в обеих группах. Использование никорандила при ОКС и проведении реваскуляризации Кардиопротективные свойства никорандила, его способность влиять на процессы ишемического прекондиционирования изучены при проведении эндоваскулярных вмешательств, а также внесердечных хирургических вмешательствах. Наиболее значимые клинические результаты получены в рамках большого когортного наблюдательного исследования JCAD (Japanese Coronary Artery Disease). Всего в исследовании были зарегистрированы 15 628 больных с ангиографически подтвержденными стенозами крупных коронарных артерий от 75%. Для наблю-

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г. дения до окончания исследования были доступны 13 812 больных. Из них были отобраны 2558 пациентов, принимавших никорандил, и 2558 пациентов в группу сравнения. Больные из группы сравнения были подобраны в соответствии с клинической характеристикой больных, получавших препарат. При анализе клинической характеристики оказалось, что больные контрольной группы имели незначительно, но достоверно более высокий уровень диастолического АД, больший индекс массы тела, и они чаще получали терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. В группе никорандила чаще регистрировался отягощенный по сердечно-сосудистым заболеваниям семейный анамнез. Срок наблюдения составил 2,7 года. К концу периода наблюдения оказалось, что в группе никорандила риск смерти от всех причин был ниже на 35%, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и от ИМ — на 56%, от заболеваний сосудов мозга — на 71%, а риск декомпенсации хронической сердечной недостаточности — на 33%. На 64% снизился риск внезапной остановки сердца. Кроме того, отдельно был проведен анализ эффективности никорандила в зависимости от приема препаратов сульфонилмочевины. У этих больных отмечалась тенденция к снижению риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и от всех причин, но это снижение оказалось недостоверным [14]. В другом исследовании у больных со стабильной стенокардией никорандил применялся внутрикоронарно при выполнении ангиопластики. Больные из группы контроля получали инфузию физиологического раствора. При этом при введении никорандила существенно уменьшились явления ишемического прекондиционирования — снизился уровень кардиоспецифических ферментов в крови через 6 и 18 ч. после процедуры, реже регистрировался подъем сегмента ST на ЭКГ, связанный с вмешательством [15]. Эффективность никорандила, его влияние на прогноз у больных оценивались также при ОКС. На группе из 1846 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), которым была выполнена неотложная реваскуляризация в течение 24 ч с момента развития ИМ и которые были выписаны из стационара, оценили влияние никорандила на прогноз. Исследование не было строго рандомизированным: 535 больных получали никорандил на момент выписки и 1311 — не получали. Группы были сопоставимы по основным клиническим параметрам, однако в группе, получавшей никорандил, чаще встречалось многососудистое поражение, и эффективность реваскуляризации была меньше. Абсолютная величина смертности в группе никорандила к концу периода наблюдения (медиана длительности наблюдения — 709 дней) оказалась на 43% меньше, и эта взаимосвязь была достоверно подтверждена в регрессионном анализе Кокса — снижение риска смерти от любых причин составило 50,5%. Риск других неблагоприятных исходов достоверно не отличался [16]. Применение никорандила у больных ИМ может уменьшать объем повреждения миокарда и предотвращать постинфарктное ремоделирование. В исследовании с участием больных с ОИМ, которые получали никорандил в первые 24 ч. с момента госпитализации в виде внутривенной инфузии, показано, что применение этого препарата предотвращает повышение уровня матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов, являющихся маркерами повреждения миокарда [17]. В метаанализе 10 исследований с включением 1337 больных, в которых никорандил назначался больным с ОИМ после реперфузии, показано, что при лечении никорандилом улучшаются параметры кровотока и после вмешательства. Кроме того, улучшается насосная

‘3 (71) сентябрь 2013 г. функция миокарда — несколько увеличиваются фракция выброса и ударный объем [18]. При проведении процедур реваскуляризации возможно внутрикоронарное введение никорандила. В рандомизированном исследовании в группе из 70 больных с ОИМ оценили эффективность предварительного интракоронарного введения никорандила перед выполнением реваскуляризации. Больных рандомизировали в группы для введения никорандила в дозе 2 мг или плацебо. При введении никорандила в 94% случаев наблюдался дополнительный подъем сегмента ST на ЭКГ, однако желудочковых нарушений ритма или фибрилляции предсердий не отмечалось. При этом в группе никорандила существенно снижался риск замедленного восстановления кровотока при реперфузии [19]. В плацебо-контролируемом исследовании с участием 368 больных с первым ИМ, подвергавшихся процедурам реваскуляризации, оценили эффективность однократного введения никорандила перед выполнением вмешательства. Никорандил в дозе 12 мг вводили внутрикоронарно. Средний срок наблюдения составил 2,4 года. В группе больных, получавших никорандил, за время наблюдения зарегистрировано12 случаев сердечнососудистой смерти или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью. В группе плацебо таких исходов было 30. Снижение риска при этом было очень значительным (до 61%), но не достигало статистической значимости. В группе никорандила при проведении реваскуляризации достоверно чаще достигался кровоток, соответствующий 3-й степени по TIMI, и чаще наблюдалась быстрая динамика сегмента ST после реваскуляризации [20]. В исследовании SMART у 92 больных с ОИМ сравнили эффективность внутрикоронарного или внутривенного введения никорандила по сравнению с плацебо. Введение никорандила, независимо от способа, способствовало уменьшению риска нарушений ритма, рецидива ангинозных болей и феномена замедленного кровотока после реперфузии. Только внутрикоронарное введение никорандила способствовало более быстрой динамике сегмента ST на ЭКГ. По-видимому, такой способ введения может быть предпочтительным [21] Прием никорандила может быть эффективен и при нестабильной стенокардии. В рандомизированное исследование CESAR-2 были включены 188 больных с нестабильной стенокардией. В течение первых 48 ч после госпитализации больные были рандомизированы для приема никорандила в дозе по 20 мг 2 раза в сутки или плацебо. Все больные получали при этом стандартную терапию ИБС — ацетилсалициловую кислоту, в-адреноблокаторы или недигидропиридиновые антагонисты кальция. Больным проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ для оценки эпизодов ишемии и нарушений ритма. На фоне лечения никорандилом количество эпизодов ишемии, в том числе безболевой, оказалось достоверно меньше. Значимо меньше оказалась также частота эпизодов наджелудочковых тахикардий и желудочковых нарушений ритма. Антиаритмический эффект никорандила, по-видимому, может быть связан с его антиишемическим действием [22]. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — один из очень существенных факторов риска неблагоприятных исходов. Эффективность никорандила у больных с ХПН, получающих программный диализ и перенесших процедуры реваскуляризации, оценивалась в проспективном исследовании. Наблюдение за больными продолжалось в течение 6 мес. после вмешательства. Пациенты были распределены в группы в зависимости от приема никорандила в течение по крайней мере 1 мес. до реваскуляризации. Препарат назначался в дозе

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

137

5 мг 2 раза в сутки. Фиксировались неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы, включая случаи экстренной госпитализации, сердечно-сосудистую смерть и случаи тяжелого ангинозного статуса. Из 235 включенных в исследование больных 198 получали никорандил. Через 6 мес. наблюдения оказалось, что в группе никорандила не отмечено ни одного события у 33,5% больных, в группе, не получавшей никорандил, — у 21,8%. Кроме того, при приеме никорандила достоверно ниже оказался уровень сердечно-сосудистой смертности. Независимое влияние никорандила на риск неблагоприятных исходов было подтверждено по результатам многофакторного регрессионного анализа [23]. В другом исследовании в группе из 100 больных, находящихся на гемодиализе и не имеющих признаков значимого стеноза коронарных артерий по данным ангиографии, также было изучено влияние никорандила на выживаемость. Больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по основным клиническим характеристикам: 50 больных получали никорандил в дозе 15 мг/сут, 50 больных — плацебо. Наблюдение за когортой продолжалось в течение 5,3 года. За это время было зарегистрировано 25 случаев сердечно-сосудистой смерти. При этом в группе никорандила умерли 4 человека, а в группе плацебо — 21. Различия по выживаемости оказались достоверными [24]. Таким образом, влияние никорандила на выживаемость больных с ХПН связано прежде всего с его кардиопротективным действием. Показано, что применение никорандила способствует снижению частоты развития периоперационных осложнений при внесердечных вмешательствах у больных ИБС. Это было подтверждено в исследовании, где никорандил вводился внутривенно при хирургических вмешательствах на брюшной полости у больных с ИБС [25]. Таким образом, никорандил — это препарат, который является эффективным антиангинальным средством и может использоваться в лечении больных со стабильной стенокардией напряжения как самостоятельно, так и в составе комбинированной терапии. Никорандил при этом является средством, которое может улучшить прогноз этих больных. Свойства никорандила как кардиопротектора, его способность влиять на ишемическое прекондиционирование позволяют рассматривать возможность его парентерального применения при инвазивных вмешательствах, в том числе у больных из группы высокого риска. С недавнего времени препарат никорандила отечественного производства под торговым наименованием «Кординик» (компания «Пик-фарма») стал доступен и для российских пациентов. Внедрение никорандила в клиническую практику можно рассматривать как важный этап развития современных методов лечения кардиологических больных в нашей стране, выведение их на уровень соответствия европейским стандартам оказания кардиологической помощи.

ЛИТЕРАТУРА 1. Krumenacker M., Roland E. Clinical profile of nicorandil: an overview of its hemodynamic properties and therapeutic efficacy // J Cardiovasc Pharmacol. — 1992. — Vol. 20. — Suppl 3. — Р. 93-102.

2. Ogino K., Osaki S., Noguchi N. et al. Nicorandil suppressed myocardial purine metabolism during exercise in patients with angina pectoris // Eur J Clin Pharmacol. — 1995. — Vol. 48. — Р. 189-194.

3. Frydman A.M., Chapelle P., Diekmann H. et al. Pharmacokinetics of nicorandil // Am J Cardiol. — 1989. — Vol. 63. — 25J-33J. 4. Zhu W.L., Shan Y.D., Guo J.X. et al. Double-blind, multicenter, activecontrolled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China // Circ J. — 2007. — Vol. 71. — Р. 826-833.

5. Raftery E.B., Lahiri A., Hughes L.O., Rose E.L. A double-blind comparison of a beta-blocker and a potassium channel opener in exercise induced angina // Eur Heart J. — 1993. — Vol. 14 — Suppl B. — Р. 35-39.

кардиология. на правах рекламы

138

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

6. Di Somma S., Liguori V., Petitto M. et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris // Cardiovasc Drugs Ther. — 1993. — Vol. 7. — Р. 119-123.

7. Guermonprez J.L., Blin P., Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener and a calcium antagonist in stable angina pectoris // Eur Heart J. — 1993. — Vol. 14. — Suppl B. — Р.

30-34.

8. Ulvenstam G., Diderholm E., Frithz G. et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study // J Cardiovasc Pharmacol. — 1992. — Vol. 20. — Suppl 3. — Р. 67-73.

9. Chen J.W., Lee W.L., Hsu N.W. et al. Effects of short-term treatment of nicorandil on exercise-induced myocardial ischemia and abnormal cardiac autonomic activity in microvascular angina // Am J Cardiol. — 1997. — Vol. 80. — Р. 32-38.

10. Lee K.H., Kim S.H., Lim H.E. et al. Effectiveness of intravenous administration of nicorandil in a patient with variant angina refractory to continuous intravenous nitroglycerin // Int J Cardiol. 2007. — Vol. 120. — Р. 9-12.

11. Hanai Y., Mita M., Hishinuma S., Shoji M. Systematic review on the short-term efficacy and safety of nicorandil for stable angina pectoris in comparison with those of P-blockers, nitrates and calcium antagonists // Yakugaku Zasshi. — 2010. — Vol. 130. — Р. 1549-1563.

12. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial // Lancet. — 2002. — Vol. 359. —Р. 1269-1275.

13. IONA Study Group. Determinants of coronary events in patients with stable angina: results from the impact of nicorandil in angina study // AmHeart J. — 2005. — Vol. 150. — 689 р.

14. Horinaka S., Yabe A., Yagi H. et al. Effects of nicorandil on cardiovascularevents in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study // Circ J. — 2010. — Vol. 74. — Р. 503-509.

15. Sakai K., Yamagata T., Teragawa H. et al. Nicorandil-induced preconditioning as evidenced by troponin T measurements after coronary angioplasty in patients with stable angina pectoris // Jpn Heart J. — 2002. — Vol. 43. — Р. 443-453.

16. Sakata Y., Nakatani D., Shimizu M. Oral treatment with nicorandil at

‘3 (71) сентябрь 2013 г. discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction // J Cardiol. — 2012. — Vol. 59. — Р. 14-21.

17. Fujiwara T., Matsunaga T., Kameda K. et al. Nicorandil suppresses the increases in plasma level of matrix metalloproteinase activity and attenuates left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction // Heart Vessels. — 2007. — Vol. 22. — Р. 303-309.

18. Iwakura K., Ito H., Okamura A. et al. Nicorandil treatment in patients with acute myocardial infarction: a meta-analysis. — Circ J. — 2009. — Vol. 73. — Р. 925-931.

19. Miyazawa A., Ikari Y., Tanabe K. et al. Intracoronary nicorandil prior to reperfusion in acute myocardial infarction // EuroIntervention. — 2006. — Vol. 2. — Р. 211-217.

20. Ishii H., Ichimiya S., Kanashiro M. et al. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segmentelevation myocardial infarction // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — Р. 12841288.

21 . Ota S., Nishikawa H., Takeuchi M. et al. Impact of nicorandil to prevent reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction: Sigmart Multicenter Angioplasty Revascularization Trial (SMART) // Circ J. — 2006.

— Vol. 70. — Р. 1099-1104.

22. Patel D.J., Purcell H.J., Fox K.M. Cardioprotection by opening of the K(ATP) channel in unstable angina. Is this a clinical manifestation of myocardial preconditioning? Results of a randomized study with nicorandil. CESAR 2 investigation. Clinical European studies in angina and revascularization // Eur Heart J. — 1999. — Vol. 20. — Р. 51-57.

23. Ishii H., Toriyama T., Aoyama T. et al. Efficacy of oral nicorandil in patients with end-stage renal disease: a retrospective chart review after coronary angioplasty in Japanese patients receiving hemodialysis // Clin Ther.

— 2007. — Vol. 29. — Р. 110-122.

24. Nishimura M., Sakoda C., Murakawa M. et al. Oral nicorandil for prevention of cardiac death in hemodialysis patients without obstructive coronary artery disease: a propensity-matched patient analysis // Nephron Clin Pract. — 2011. — Vol. 119. — Р. 301-309.

25. Kashimoto S., Seki M., Ishiguro T. et al. Nicorandil decreases cardiac events during and after noncardiac surgery // J Clin Anesth. — 2007. — Vol. 19.

— Р. 44-48.

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

кардиология. на правах рекламы

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

139

УДК 616.12-008.331.1-08:615.03

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента последнего поколения фозиноприл при лечении артериальной гипертензии и комплексной органопротекции В.Н. ОСЛОПОВ, Ю.В. ОСЛОПОВА, М.А. МАКАРОВ Казанский государственный медицинский университет

Ослопов Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 тел. 8-905-316-25-35, e-mail: KPVBol@yandex.ru

В ряду современных антигипертензивных препаратов имеется высокоэффективный ингибитор АПФ 3-го поколения — фозиноприл. Фозиноприл является молекулой иАПФ, обладающей и липо-, и гидрофильной группами, в связи с чем он оптимизирует в себе свойства предыдущих иАПФ. Фозиноприл обладает двойным компенсаторным путем выведения, что расширяет возможности применения иАПФ у проблемных больных АГ, и это является несомненным преимуществом фозиноприла перед другими иАПФ. Фозиноприл работает в тканях, что обуславливает его выраженные органопротективные свойства. Фозиноприл метаболически нейтрален, при этом он несколько повышает чувствительность тканей к инсулину. Ахиллесовой пятой ингибиторов АПФ является вызываемый ими кашель, что приводит как к диагностическим ошибкам, так и к отмене препарата. При приеме же фозиноприла кашель практически отсутствует, лишь у 2% пациентов отмечается это побочное явление. Настоящая публикация вновь обращает внимание практического врача к этому эффективному и высокотолерантному антигипертензивному препарату — фозиноприлу.

Angiotensinconverting enzyme inhibitor of the latestgeneration fozinopril in the treatment of arterial hypertension and complex organoprotection V.N. OSLOPOV, YU.V. OSLOPOVA, M.A. MAKAROV Kazan State Medical University In a raw of modern antihypertensive agents there is the highly effective ACE inhibitor of the 3-rd generation — fosinopril. Fosinopril is an ACE inhibitor molecule, having both lipo- and hydrophilic groups, wherefore it optimizes the properties of previous ACE inhibitors. Fosinopril has double compensatory deducing that expands opportunities of ACE inhibitor application at problematic hypertensive patients, and this is certainly the advantage of fozinopril over other ACE inhibitors. Fosinopril works in tissues what explains its expressed organoprotective properties. Fosinopril can be considered metabolically neutral, and it increases sensitivity of tissues to insulin a little. An Achilles’ heel of ACE inhibitors is cough caused by them that results both in diagnostic mistakes, and leads to withdrawal of a drug. At fosinopril administration cough is practically absent — only 2% of patients have this side effect.

This publication draws attention of a practitioner to this effective and hightolerant antihypertensive drug — fosinopril.

кардиология. на правах рекламы

140

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Артериальная гипертензия (АГ) — наиболее распространенное и опасное своими осложнениями заболевание сердечно-сосудистой системы, в связи с чем эксперты ВОЗ определили АГ как величайшую в истории человечества неинфекционную пандемию, определяющую структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. К сожалению, первичная артериальная гипертензия продолжает оправдывать свое название «эссенциальная» (т.е. сущностная), т.к. ее этиология остается неизвестной. Е.И. Чазов на симпозиуме «Проблемы артериальной гипертензии», организованном кафедрой пропедевтики внутренних болезней КГМУ под эгидой Ассоциации кардиологов стран СНГ в Казани в 1993 г., отмечал: «Мы не знаем патогенеза первичной артериальной гипертензии, мы не можем составить патогенетическую цепочку при этом заболевании тáк, как мы ее составляем при других заболеваниях». При этом большинство ученых считают АГ болезнью регуляции — т.е. результатом нарушения механизмов, поддерживающих нормальный уровень артериального давления (АД), однако Ю.В. Постнов (1987) и некоторые другие ученые (Поль Уайт, 1931) считают АГ мерой компенсации [1, 2]. Важнейшим механизмом (системой) регуляции АД является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Ее нарушения на том или ином этапе развития АГ имеются практически у каждого больного АГ. Отметим, что прошло 115 лет с того времени, когда R. Tigerstedt и его студент P. Bergman (1898) впервые показали, что экстракт коры почки кролика обладает гипертензивным действием [3]. Международный опыт лечения АГ (HOPE, EUROPE, SOLVD) показал, что одними из наиболее эффективных и при этом безопасных лекарственных антигипертензивных препаратов оказались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который является наиболее мощным из всех известных гуморальных прессорных факторов [4]. Как известно, механизм действия АПФ заключается не только в превращении ангиотензин I в ангиотензин II, но и в ингибировании разрушения бридикинина, поэтому АПФ называется также кининазой. Брадикинин — нонапептид, впервые описан как вещество, замедляющее сокращение в желудочно-кишечном тракте (поэтому в названии корнем является «brady-»). Ингибирование АПФ приводит к локальному накоплению брадикинина (в тканях), а он, как известно, обладает выраженным сосудорасширяющим действием. Через эндотелиоциты высвобождаются 2 типа вазодилятаторов: 1) посредством действия выработки NO и 2) посредством активирования превращения арахидоновой кислоты в вазодиляторные простагландины (простациклин и простагландин Е 2). Лайонел Опи (2010) подчеркивает значение тканевых ренин-ангиотензиновых систем, несмотря на то, что снижением ангиотензина II в крови обуславливается начальный гипотензивный эффект иАПФ, при дительном применении возникает, по закону обратной связи, реактивная гиперренинемия, которая вызывает реактивацию циркулирующего в крови ангиотензина II. Продолжительный же антигипертензивный эффект иАПФ осуществляется частично за счет уменьшения образования ангиотензина II в органах-мишенях, т.е. на уровне тканевой ренинангиотензиновой системы. Считается, что этим реализуются эффекты, как способствующие снижению АД, так и подавлению гипертрофии левого желудочка премоделированию сосудов. Ангиотензин II называют «молекулярным убийцей» в связи с тем, что он играет ключевую роль в патогене-

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г. зе поражения сердца, коронарных артерий, почечных клубочков и в развитии тромбозов. Приводим перечень потенциальных патогенных эффектов ангиотензина II. В отношении сердца — гипертрофия миокарда, интерстициальный фиброз. В отношении коронарных сосудов — эндотелиальная дисфункция со снижением высвобождения NO, спазм коронаров из-за высвобождения норадреналина, повышенный оксидативный стресс, воздействие свободных радикалов, образовавшихся при участии НАДН +-оксидазы, активация воспаления и атерогенеза, усиленный захват холестерина липопротеинов низкой плотности. В отношении почек — повышение внутриклубочкового давления, нарушение фильтрационной способности почек, протеинурия, пролиферативно-фибротические изменения в гломерулах, повышение реабсорбции Na. В отношении надпочечников — усиленное образование минералокортикоида альдостерона. В отношении гемостаза — увеличение выработки фибриногена, увеличение образования ингибитора активатора плазминогена-1 [5]. В связи со сказанным понятна многочисленность точек приложения первичных и вторичных профилактических и лечебных эффектов иАПФ, укладывающихся в модель (концепцию) последовательности (континуума) патологических явлений — от действия факторов риска до развития левожелудочковой недостаточности V. Dzau и E. Braunwald [6]. Ангиотензин II на мембране клетки связывается со специфическими рецепторами. Это приводит к активации сигнальных систем, в которых стимуляция фосфодиэстеразы (фосфолипазы С) активирует специфический фермент – протеинкиназу С, которая, в свою очередь, активирует митоген-активированную протеинкиназу (МАП-киназу), что запускает процесс, ведущий к гипертрофии миокарда [7]. В сосудистой стенке под действием все той же фосфодиэстеразы происходит активация инозитолтрифосфатного (ИФ3) сигнального пути, что вызывает высвобождение ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума и сужение сосуда. Следует отметить, что, согласно мембранной концепции развития гипертонической болезни (ГБ) Ю.В. Постнова (1987), у больных ГБ исходно, генетически детерминированно имеет место активация инозитолтрифосфатного сигнального пути в клеточной мембране и существование надпороговой концентрации свободного цитоплазматического Са 2+. В последующем нами [8] было показано, что такие больные составляют около ¼ части всех больных ГБ и они могут быть идентифицированы по большим величинам так называемой скорости Na+- Li+-противотранспорта в мембране эритроцита — более 350 микромолей Li на 1 литр клеток (эритроцитов) в час. Как известно, пептиды, угнетающие ангиотензипревращающий фермент и усиливающие действие брадикинина, были открыты в конце 60-х годов XX века при изучении яда змеи, вызывающего коллапс у человека. Эти исследования были первым шагом на пути целенаправленного синтеза иАПФ, которых в настоящее время существует уже несколько десятков. Ингибиторы АПФ — это наиболее эффективные антигипертензивные средства. Это единственные препараты, которые одновременно влияют и на прессорные системы регуляции АД, подавляя их, и на депрессорные системы, активируя их, проявляя в итоге выраженную антигипертензивную активность. Ингибиторы АПФ снижают уровень ангиотензина II и тормозят секрецию альдостерона и вазопрессина, что усиливает диурез и натрийурез, уменьшает объем циркулирующей крови. Гемодинамические механизмы антигипертензивного эффекта иАПФ заключаются в выраженном снижении

‘3 (71) сентябрь 2013 г. общего периферического сосудистого сопротивления при незначительном повышении сердечного и минутного объемов сердца без изменений частоты сердечных сокращений, в связи с тем, что при их применении отсутствует активация симпатоадреналовой системы в ответ на дилатацию артериальных сосудов. Снижение системного АД в большом и малом кругах кровообращения сопровождается улучшением кровотока в органах-мишенях. При длительном лечении больных ГБ уменьшается гипертрофия миокарда и улучшается его сократимость, особенно при исходно сниженных показателях инотропной функции сердца [9]. Итак, иАПФ на протяжении многих лет занимают достойное место среди основных классов антигипертензивных препаратов. Их назначение при АГ четко регламентировано в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (РМОАГ/ВНОК, 2010) в зависимости от наличия у больных АГ еще тех или иных сопутствующих заболеваний и состояний, а именно ХСН, дисфункции ЛЖ, ИБС, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, ГЛЖ, атеросклероза сонных артерий, протеинурии/MAУ, мерцательной аритмии, СД, МС. Следует подчеркнуть, что для иАПФ многократно доказана способность снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений и увеличивать продолжительность жизни больных АГ, для них доказаны органопротективные эффекты и важно, что иАПФ хорошо переносятся (исследования CAPPP, HOPE, INVEST, ANBP 2). Необходимо отметить, что в определенных ситуациях иАПФ назначают в связи с наличием у больных АГ противопоказаний к применению других антигипертензивных препаратов, т.к. для иАПФ существует очень небольшое количество абсолютных противопоказаний (беременность, стеноз почечных артерий, ангионевротический отек) [10]. Общепринято, что механизм действия иАПФ одинаков и их действие может рассматриваться в целом как класс-эффект. Из большого количества иАПФ любой может быть с одинаковым успехом назначен больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако иАПФ по химической структуре довольно неоднородны. Это обуславливает существенные различия в индивидуальных фармакокинетических свойствах отдельных препаратов: концентрация иАПФ в тканях, время наступления и спектр клинических эффектов, продолжительность их действия, пути выведения и пр. [11]. К настоящему времени в клиническую картину внедрены 3 поколения иАПФ, которые имеют определенные различия. Активность иАПФ, степень ингибирования АПФ, их фармакокинетические и фармакодинамические свойства во многом определяются тем, насколько прочно химическая группа связана с цинклигандом АПФ и имеются ли дополнительные участки связи [12]. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают: — иАПФ 1-й группы, содержащие сульфгидрильную (SH) группу: каптоприл, зофеноприл; — иАПФ 2-й группы, содержащие карбоксильную группу, или карбоксалкилдипептиды: эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, трандолаприл, моэксиприл; — иАПФ 3-й группы, содержащие фосфинильную (или фосфорильную) группу: фозиноприл [13]. Итак, единственным представителем иАПФ 3-го поколения является фозиноприл. Фозиноприл является молекулой иАПФ, которая обладает и липо- и гидрофильной группой, в связи с чем фозиноприл оптимизирует в себе свойства других (предыдущих) иАПФ, таких как, например, эналаприла, лизиноприла и др.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

141

Фозиноприл представлен в двух дозировках — 10 и 20 мг. Фармакодинамика. Фозиноприл представляет собой пролекарство пролонгированного действия, содержащее фосфинильную группу. Фармакологически активен диацидный метаболит фозиноприла — фозиноприлат. Начало действия фозиноприла — через 1 час, пик действия — через 2-6 часов после приема, продолжительность действия — до 24 часов [14]. При регулярном приеме антигипертензивный эффект постепенно нарастает, достигая максимума через 4 недели. Отметим, что в сравнении с сартанами фозиноприл начинает снижать АД уже в первые 24 часа, тогда как на сартанах эффект достигается только после двух недель терапии, при этом даже добавление диуретиков не всегда является оптимальным решением. Фозиноприл обладает кардиопротективным влиянием, а у больных диабетической нефропатией также ренопротективным действием: на 25% уменьшает протеинурию. Фозиноприл снижает уровень липидов в крови. У больных ГБ фозиноприл поддерживает кровоток в головном мозге, тем самым уменьшает риск возникновения головокружения и обмороков, которые могут быть при антигипертензивной терапии. У больных с ХСН фозиноприл в дозе 5-20 мг/сут в течение 1 года оказался более эффективным, чем эналаприл в той же дозе 5-20 мг/сут. Так, суммарный показатель частоты госпитализаций и смертности при лечении фозиноприлом был 19,7%, тогда как при лечении эналаприлом — 25% (р=0,028). Фармакокинетика. Биодоступность фозиноприла составляет 25-29%. Фозиноприл метаболизируется в печени путем гидролиза в фармакологически активный метаболит фозиноприлат (диацидная форма) (собст­ венно лекарство). В плазме крови препарат на 98% связан с белками. Период полувыведения фозиноприла ≈ 12 часов. Важно отметить, что в отличие от других иАПФ фозиноприл обладает двумя путями экскреции (компенсаторный двойной элиминацией) — в равной степени через почки и с помощью печени (после поступления диацида в гепатоциты препарат экскретируется с желчью) [15, 16]. Это позволяет назначать фозиноприл больным с почечной недостаточностью при нормальной функции печени и больным с печеночной дисфункцией и нормальной функцией почек. При почечной недостаточности возрастает печеночная элиминация фозиноприла, а при печеночной недостаточности увеличивается почечная элиминация фозиноприла, поэтому не нужно изменять дозировку фозиноприла у такого рода больных с АГ. Фозиноприл одинаково эффективен как у молодых, так и у пожилых пациентов. Отмечается, что у лиц пожилого возраста фармакокинетика фозиноприла не изменяется (Метелица В.И., 2002). Фармакоэкономических данных, специально посвященных фозиноприлу, немного, но и из них можно заключить, что стоимость эффективной терапии фозиноприлом сопоставима с таковой для большинства других иАПФ [17, 18]. Полные фармакологические и терапевтические возможности фозиноприла при АГ были подробно изложены D. Murdoch и D. McTavish в «Drugs» в 1992 г. [19]. Особо следует остановиться на толерантности фозиноприла. Фозиноприл высокотолерантен. Эти данные были получены более чем на 1500 пациентах, которые получали фозиноприл в клинических трайлах, 400 из которых принимали фозиноприл более 1 года [19]. Интересно отметить, что в плацебо-контролируемых трайлах частота побочных эффектов у пациентов, получавших фозиноприл (n=688) статистически не отличалось от таковых у пациентов, получавших плацебо (n=184). Наиболее часто среди этих эффектов встречались го-

кардиология. на правах рекламы

142

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ловная боль (3,2% на Фп против 3,3 на плацебо), кашель (2,2% против 0), головокружение (1,6% против 0), тошнота (1,5% против 1,6), диарея (1,5% против 1,6). Как известно, тяжесть кашля, ассоциируемого с иАПФ в целом (что случается от 1 до 48%) [21, 22], может быть столь значительна, что приводит к отмене иАПФ у некоторых пациентов. Пациенты, принимающие иАПФ, описывают кашель как сухой, непродуктивный и часто беспокоящий ночью. В то же время есть публикации об уменьшении или даже исчезновении кашля, когда лечение квиналаприлом было заменено на фозиноприл [21]. В мультицентровых, проспективных, несравнительных исследованиях больных АГ при лечении фозиноприлом выявлялись более редкая встречаемость и меньшая тяжесть кашля. Так, в исследовании [23] было показано, что встречаемость кашля во время 12-недельной терапии фозиноприлом 93 больным АГ в дозе 10 мг/сут. была меньше, чем во время предшествующего лечения другими ингибиторами АПФ (5% против 26; р<0,001). В пилотном исследовании [24] было показано уменьшение частоты непродуктивного кашля с 2,55 (по 5-балльной шкале) на предшествующих иАПФ до 0,95 при лечении 24 больных АГ фозиноприлом в дозе 1020 мг/сут. в течение 6 недель и тяжести кашля (с 1,94 до 0,77 также по 5-балльной шкале) (р<0,0001). У 7 пациентов кашель полностью исчез после 6 недельной терапии фозиноприлом. В подтверждение этих данных приводим результаты мультицентрового, двойного слепого, рандомизированного исследования D. David et al.

(1995). В этом исследовании сравнивались фозиноприл 10-20 мг/сут. (n=85) и эналаприл 5-10 мг/сут. (n=94) при лечении больных АГ в течение 8 недель. При этом не было различий в частоте встречаемости побочных эффектов за исключением кашля (12% против 27%, р=0,01). Важно, что фозиноприл и эналаприл снижали АД в равной степени. При этом различия касались всех вариантов кашля в целом (фозиноприл 41% против эналаприла 53%), непродуктивного кашля (27% против 40) и того времени в течение дня, когда случался кашель. Пять из 8 пациентов, которые прекратили прием эналаприла, сделали это из-за кашля, тогда как в группе фозиноприла лишь 2 пациента прекратили его прием, но сделали это не из-за кашля. Сыпь, нарушение вкуса, сексуальная дисфункция и гипотензия на 1-ю дозу реже встречались при лечении фозиноприлом [25]. Заслуживает внимания крупное исследование FLIGHT, проведенное в 1995-1996 гг., сразу после выхода фозиноприла на рынок [26]. 19435 больных АГ, легкой и средней степени, проходившие лечение у 6500 врачей общей практики, принимали фозиноприл в дозе 10-20 мг/сут в течение 12 недель. У 94,8% больных АД достоверно снизилось, у 79,8% достигло целевого уровня. Значительно улучшились различные критерии качества жизни, самыми значимыми из которых являлись энергия и жизненная сила (55% больных) и общее состояние здоровья (54,1%). Только 11,9% больных назвали как минимум один побочный эффект и из 1700 вышедших из программ исследования только у 491 (2,5%) больного причиной были побочные явления на фозиноприл. Отметим, что кашель, самый распространенный побочный эффект при приеме иАПФ, возник лишь у 2,7% больных и привел к прекращению курса лечения лишь в 1,3% случаев. Фозиноприл показывает эффективность, сравнимую с прочими иАПФ. Число пациентов, ответивших на терапию фозиноприлом и достигших целевых значений АД в исследовании FLIGHT, сравнимо с результатами исследования, проведенного в Великобритании на 12067 больных АГ, в котором число больных, достигших целевого уровня, составило 71,3% за 6 месяцев лечения.

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Отметим, что в целом лишь у 2% больных, принимавших фозиноприл, возникал кашель. В специальном исследовании, посвященном кашлю при приеме иАПФ [27], обращают внимание на то, что для клинициста важно понимать, что кашель у больного может быть побочным эффектом иАПФ. Во-первых, его недооценка может привести к назначению ненужных исследований (так, больным проводили Rö-исследование органов грудной клетки, культуральное исследование мокроты, изучали функциональное состояние бронхолегочной системы, включая бронхопровокацию с метахолином, аллелгологическое исследование, ENT исследования и даже бронхоскопию). Во-вторых, больным назначалось эмпирическое лечение противокашлевыми препаратами, бронходилятаторами, антибиотиками, которое конечно, было неэффективно, и улучшение наступало лишь тогда, когда врачи догадывались (начинали понимать), что причина кашля — иАПФ и отменяли их. В-третьих, у больных ХСН кашель мог быть неправильно истолкован как признак ухудшения сердечной недостаточности. В этом случае бывает действительно трудно определиться с причиной кашля. Если кашель действительно обусловлен иАПФ, то тогда увеличение дозы иАПФ не только не уменьшает кашель, но может увеличить другие дозозависимые побочные эффекты иАПФ. С другой стороны, отмена иАПФ у больных ХСН приводит к увеличению кашля, если кашель обусловлен самóй ХСН. Авторы полагают, что должны быть проведены дополнительные исследования для выделения подгрупп пациентов, которые могут быть чувствительны к развитию этого побочного эффекта. В этой связи можно привести исследование «Bradykinin-evoked sensitization of airway sensory nerves: A mechanism for ACE-inhibitor cough», посвященное самомý механизму вызывания брадикинином кашля при приеме иАПФ [28]. Авторы отмечают, что кашель, сопровождаемый увеличенной чувствительностью кашлевого рефлекса, является наиболее общим симптомом воспаления дыхательных путей. Этот симптом часто появляется у пациентов, получающих иАПФ в качестве лечения ХСН и АГ, хотя подлежащий механизм [лежащий в основе] неизвестен. Авторы изучили возможность того, что белок воспаления брадикинин, в норме разрушаемый АПФ, вызывает повышение чувствительности нервных окончаний воздухоносных путей и увеличение кашлевого рефлекса у морских свинок. Лечение морских свинок в течение 2 недель каптоприлом привело к увеличению кашлевого ответа на ингалируемую лимонную кислоту, что было предотвращено сочетанным введением антагониста рецепторов брадикинина — икатибанта. В электрофизиологических исследованиях in vitro ответы единичного вагального волокна на капсайсин, приложенного к рецепторной области единичного волокна в трахее, были тоже значительно увеличены после перфузии с брадикинином, тогда как ответы волокна на гипертонический солевой раствор не увеличивались. Эти результаты указывают на то, что повышенная чувствительность нервных окончаний воздухоносных путей, вызываемая брадикинином, может лежать в основе патогенеза кашля, возникающего при приеме иАПФ. Антагонисты брадикининового рецептора могут быть полезны в лечении хронического кашля, возникающего в этих условиях и при других воспалительных состояниях. Можно полагать, что значительное уменьшение частоты встречаемости кашля при лечении АГ фозиноприлом в сравнении с лечением АГ другими иАПФ при хорошем гипотензивном эффекте фозиноприла, не уступающем другим иАПФ, может быть обусловлено химическим свойствами самóй молекулы фозиноприла — ее фосфонильной

‘3 (71) сентябрь 2013 г. группой, которая, возможно, уменьшает чувствительность нервных окончаний в воздухоносных путях в отношении брадикинина подобно антагонисту рецепторов брадикинина — икатибанту. Для подтверждения этого положения нужны специальные исследования. Фозиноприл продемонстрировал также свою возможность снижать АД не только в покое, но и в стрессовых ситуациях (ментальный и физический стресс) [29]. Известно, что поражение органов-мишеней при АГ сильнее связано с АД, регистрируемым во время стресса в течение дня, чем с АД, измеренным в кабинете врача [30]. Ангиотензин II осуществляет свой прессорный эффект, как прямо стимулируя рецепторы ангиотензина II, так и увеличивая секрецию норадреналина из нервных окончаний [31]. Поэтому иАПФ воздействует на сердечно-сосудистую адаптацию во время стресса путем модуляции взаимосвязи ангиотензина II и симпатической нервной системы. В исследовании D.Yesilbursa et al. Фозиноприл, назначенный в дозе 10 мг/сут. 23 больным мягкой и умеренной АГ в течение 8 недель, продемонстрировал не только значительное снижение систолического и диастолического АД в покое (регистрация АД СМАД) (на — 15,2 мм рт. ст. и на — 9,8 мм рт. ст. соответственно), но и во время ментального стерсса (арифметический стресс — тест при вычитании из цифры 777 каждый раз по 7 в течение 3 минут) и во время тредмилтеста, что вносит свой вклад в предотвращении поражения органов-мишеней при АГ. Прямое сопоставление протективных возможностей ингибитора АПФ фозиноприла и антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина в плане снижения риска больших сосудистых осложнений у больных АГ и инсулиннезависимым сахарным диабетом было проведено в исследовании FACET (1998). Было показано, что фозиноприл в дозе 20 мг/сут. по сравнению с амлодипином 10 мг/сут. достоверно в большей степени снижал риск больших сосудистых осложнений. Сравнение эффективности фозиноприла с сартанами (ирбесартаном) в отношении возможности уменьшения протеинурии у больных с заболеваниями почек было проведено в одноцентровом исследовании в Швейцарии на больных с гломерулонефритами и протеинурией более 1,5 г/сут, которое продолжалось 32 недели [32]. Фозиноприл давался в дозе 20 мг/сут., ирбесартан — 150 мг/сут. Оба препарата уменьшили протеинурию практически в равной степени: фозиноприл — на 33% (с 7,9±7,2 г/сут. до 5,3±5,2 г/сут), ирбесартан — на 37% (с 7,9±7,2 г/сут. до 5,0±4.9 г/сут.) (р>0,05). При этом комбинированная терапия (фозиноприл + ирбесартан) более значительно снижала протеинурию (на 58% в сравнении с указанными ранее 33 и 37%; р=0,039). Ни у кого из больных не возникло кашля или головокружения. Заслуживает большого внимания результаты исследования применения фозиноприла при остром инфаркте миокарда (исследование FAMIS, проведенное в 16 центрах Италии) [33]. 285 больных острым передним инфарктом миокарда (ИМ) после проведения тромболизиса были рандомизированы, при этом 142 больных получали фозиноприл per os со стартовой дозы в 5 мг до 20 мг/сутки, а 143 больных были на плацебо. Перед исследователями ставилась задача оценить смертность и развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) через 2 года. Оказалось, что размеры левого желудочка у 75% больных острым ИМ были в норме и их дальнейшие изменения через 3 месяца были одинаковы на фозиноприле и плацебо. Однако у больных ИМ, леченых фозиноприлом, было обнаружено 30%-ое уменьшение смертности и проявлений ХСН (р=0,04), несмотря на то, что эти больные (больные на фозиноприле) имели исходно худший прогноз. Наиболее интересный результат FAMIS — доказывается, что короткий курс лечения фозиноприлом больных

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

143

острым передним ИМ, получивших тромболизис, улучшает долгосрочный прогноз, несмотря на то, что у этих больных не было возрастания объемов левого желудочка (т.е. не было признаков сердечной недостаточности). Раннее назначение фозиноприла способствовало сдерживанию прогрессирования ХСН у больных, выживших после ИМ. Выраженный эффект фозиноприла может быть частично связан с его физико-химическими характеристиками, что позволяет фозиноприлу сильно связываться как с сердечными, так и сосудистыми (аорта) АПФ [34], что оказывает влияние как на структуры сердца, так и на периферический сосудистый тонус. При лечении больных АГ врачи все чаще сталкиваются с существованием у больных АГ других состояний или заболеваний, факторов риска, наличие которых нередко начинает определять предпочтительный выбор препаратов для антигипертензивной терапии. Круг этих факторов чаще всего описывает метаболический синдром, основу которого составляет инсулинорезистентность. В связи с этим интересным является исследование швейцарских ученых [35], в котором изучалась чувствительность к инсулину, а также липидный профиль у нормотензивных субъектов во время приема фозиноприла. 24 молодых, здоровых, нормотензивных мужчины были рандомизированы на прием 20 мг в сутки фозиноприла и плацебо. Через 3 недели было обнаружено, что фозиноприл уменьшил плазменную активность АПФ (от 106 до 24 nmol.ml.-1.min-1), увеличил содержание К+ в крови и снизил систолическое АД. Улучшилась k-value скорости исчезновения глюкозы после нагрузки глюкозой (от 1,70 до 1,88%.min-1) и обнаружена тенденция к увеличению чувствительности к инсулину (от 10.2 до 12.0.10 (-4).min-1.microU-1.ml-1). При этом натощаковая глюкоза, инсулин, фракции липопротеидов, холестерина и общий холестерин и триглицериды не изменились. Таким образом, ингибирование АПФ с помощью фозиноприла у здоровых людей является нейтральным по отношению к липопротеиновому и углеводному метаболизму и при этом слегка увеличивается чувствительность тканей к инсулину. Этот факт требует дальнейшего изучения для оценки влияния фозиноприла у людей с высоким риском развития инсулинорезистентности и у больных с уменьшенной чувствительностью к инсулину, связанной с АГ, ожирением и у больных СД. В последнее время стали появляться результаты крупных сравнительных рандомизированных фармакоэкономических исследований, целью которых была оценка стоимости терапии пациентов с артериальной гипертензией различными антигипертензивными препаратами по принципу «затраты — эффективность». Так, в ходе программы ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования ингибиторов АПФ в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения) было показано, что фозиноприл позволяет достигать целевого уровня артериального давления с меньшими затратами по сравнению с другими вариантами антигипертензивной терапии, особенно в долгосрочной перспективе. Исследование «Фармакоэкономическая оценка использования ингибиторов АПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью (ФАСОН)», включавшее около двух тысяч пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-III ФК, доказало высокую безопасность и эффективность лечения хронической сердечной недостаточности при выборе фозиноприла, при этом затраты на лечение снижались более чем на 50% [36]. В настоящее время один из наиболее проверенных лекарственных препаратов фозиноприла является Фозинотек (Ранбакси Лабораториез Лимитед). Фозинотек (фозиноприл) широко используются в клинической практике, при этом Фозинотек — единственный фозиноприл, пред-

кардиология. на правах рекламы

144

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ставленный на рынке, в дозировке 10 мг, что позволяет пациентам достигать целевого уровня АД с меньшими затратами, а так же начинать терапию с рекомендуемой дозировки (именно с 10 мг целесообразно начинать лечение). Фозиноприл от компании «Ранбакси» одобрен мировыми агентствами FDA (США) и EMEA (Европа), что указывает на высокие стандарты качества препарата. Компания «Ранбакси» входит в состав японского концерна «Дайчи Санкьо» — мирового лидера по разработке и производству лекарственных препаратов. Итак, в ряду современных антигипертензивных препаратов имеется высокоэффективный ингибитор АПФ 3-го поколения — фозиноприл (Фозинотек). Фозинотек (фозиноприл) имеет определенные преимущества перед сартанами, т.к. он начинает снижать АД уже в первые 24 часа терапии. Фозинотек (фозиноприл) является молекулой и-АПФ, обладающей и липо-, и гидрофильной группами, в связи с чем он оптимизирует в себе свойства предыдущих иАПФ. Фозинотек (фозиноприл) обладает двойным компенсаторным путем выведения, что расширяет возможности применения иАПФ у больных АГ с сопутствующими заболеваниями, и это является несомненным преимуществом фозиноприла перед другими иАПФ. Фозиноприл работает в тканях, что обуславливает его выраженные органопротективные свойства. Фозиноприл метаболически нейтрален, при этом он несколько повышает чувствительность тканей к инсулину. Ахиллесовой пятой ингибиторов АПФ является вызываемый ими кашель, что приводит как к диагностическим ошибкам, так и к отмене препарата. При приеме же фозиноприла (Фозинотека) кашель практически отсутствует — лишь у 2% пациентов отмечается это побочное явление. Настоящая публикация вновь обращает внимание практического врача к этому эффективному и высоко толерантному антигипертензивному препарату — фозиноприлу (Фозинотеку). ЛИТЕРАТУРА 1. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. — М., 1987. — 190 с.

2. Ослопов В.Н. Артериальная гипертензия и клеточная мембрана. — Казань: МеДДоК, 2012. — 460 с.

3. Tigerstedt R., Bergman P.G. Nierre und Kreislanf. Scand. Arch. Physiol. 1898. — Vol. 8. — P. 223-271.

4. Бурдули Н.М., Гатагонова Т.М., Бурнашева И.Б., Кцоева С.А., Гаджинова Л.Б. Гипертоническая болезнь. Учебное пособие. — Ростов н/Д.: Феникс, 2007. — 189 с.

5. Лайонел Х. Опи, Бернард Дж. Герш. Лекарства в практике кардиолога / пер. с англ. — М.: Рид Элсивер, 2010. — 784 с.

6. Dzau V.J., Braunwald E. et al. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease // Am. Heart J. — 1991. — Vol. 221. — Р. 1244-1263.

7. Webster K.A. et al. Apoptosis inhibitors for heart disease // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — Р. 2954-2956.

8. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: автореф. дис. … на соиск. уч. ст. докт. мед. наук. — Казань, 1995. — 78 с.

9. Ольбинская Л.И. Артериальные гипертензии. Учебник для последипломного профессионального образования врачей. — M., Медицина, 1998. — 305 с.

10. Барышникова Г.А., Степанова И.И., Чупрова Н.В. Принципы современной противогипертензивной терапии // Справочник поликлинического врача. — 2012. — № 2, репринт. — 7 с.

11. Кириченко А.А. Ингибиторы ангиотензипревращающего фермента: значимы ли имеющиеся различия для клиники? // Системные гипертензии. — 2010. — № 3, репринт. — 6 с.

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

12. Морозова Т.Е., Андрушина Т.Б., Огнорова С.Д. Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом — возможности зофеноприла // Российский кардиологический журнал. — 2011. — № 4. — С. 63-68.

13. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А. Применение зофеноприла при артериальной гипертензии // Consilium medicum [кардиология]. — 2010. — Т. 12, № 10, репринт. — 4 с.

14. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: БИНОМ-СПб: Невский Диалект, 2002. — 926 с.

15. Salvetti A. Newer ACE inhibitors: a lock at the future // Drugs. — 1990 Dec. — Vol. 40. — Р. 800-28.

16. Burris J.F. The expanding role of angiotensin converting enzyme inhibitors in the management of hypertention // J. Clin. Pharmacol. — 1995. — Vol. 35. — Р. 337-42.

17. Jonson K.A., Denis J., Lazar J.M. Cost and potency comparison of angiotensis converting enzyme inhibitor therapy in ambulatory hypertensive patients // Pharmacotherapy. — 1995, Jan-Feb. — Vol. 15. — 117 р.

18. BMS cuts Staril 20 mg price in UK // Scrip. — 1996, Jan. 16. — Vol. 2094. — 22 р.

19. Murdoch D., McTavish D. Fosinopril: a review of its pharmacodynamics and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in essential hypertension // Drugs. — 1992, Jan. — Vol. 43. — Р. 123-40.

20. Goldstein R.J. A multicenter, randomized, double-flind, parallel comparison of fosinopril sodium and enalapril maleat for the treatment of mild-to-moderate essential hypertention // Drug Invest. — 1991. — Vol. 3, Suppl 4. — Р. 38-44.

21. Sharif M.N., Evans B.L., Pylypchuk G.B. Cough induced by quinapril with resolution after changing to fosinopril // Ann Pharmacother. — 1994 Jun. — Vol. 28. — Р. 720-2.

22. Antonios T.F.T, Mac Gregor G.A. Angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertension: potential problems// J.Hyperten. — 1995. — Vol. 13, Suppl 3. — S11-6.

23. Martin I.C., Velasco-Cornejo I.F., Franco R.J. Treatment of mild and moderate hypertension with fosinopril. Comparison of adverse effects with other antihypertensive agents [in Portuguese] // Arq. Bras. Cardial. — 1994 May. — Vol. 62. — Р. 369-74.

24. Germino F.W., Lastra J., Pool P. et al. Evaluation of the cough profile of fosinopril in hypertensive patients with ACE inhibitor-associated cough — a pilot study // Carr. Ther. Res. — 1993 Nov. — Vol. 54. — Р. 469-75.

25. Wagstaff A.J., Davis R., McTavish D. Fosinopril. A Reappraisal of its Pharmacology and Therapeutec Efficacy in Essential Hypertension // Drugs. — 1996 May. — Vol. 51, № 5. — Р. 777-791.

26. Berdan J., Guest M., Salvador M. Etude de l'efficacito de la tolorance du fosinopril en modecine pratiinne chez 19435 hypertendus (etude FLIGHT) // Ann De Cardiologie et D'Angoiologie. — 1998. — Vol. 47, № 3. — Р. 169-75.

27. Sebastian J.L., McKinney W.P., Kaufman J. and Young M.J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough. Prevalence in an outpatient medical clinic population // Chest. — 1991. — Vol. 99. — Р. 36-39.

28. Fox A.J., Lattoo U.G., Belvisi M.G., Bernareggi M., Chung K.F. and Barnes P.J. Bradikinin-evoked sensitization of airway sensory nerves: A mechanism for ACE-inhibitor cough // Nature Medicine. — 1996. — № 2. — С. 814-817.

29. Yesilbursa D., Serdan A., Ilcol B., Türel B. and Cordan J. Effects of Fosinopril Treatment on Blood Pressure During Physical and Mental Stress Test in Essential Hypertention // BLOOD PRESSURE, 1999. — Vol. 8. — Р. 269-272.

30. Devereux R.B., Rickering T.G., Harshfield G.A. et al. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure response to regularly recurring stress // Circulation. — 1983. — Vol. 68. — Р. 470-6.

31. Antonaccio M., Korwin L. Pre-and postjunctional inhibition of vascular sympathetic function by captopril in SHR // Pathol. Hypertens. — 1981. — Suppl I. — Р. 154-62.

32. Ferrari P., Marti H-P., Pfister M., Frey F.J. Additive antiproteinoric effect of combined ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade // J. Hyprtens. —2002 Jan. — Vol. 20, № 1. — Р. 125-130.

33. Borghi Cl., Marino P., Zardini P., Magnani B., Collatina St. and Ambrosioni E. Post Acute Myocardial Infarction. The Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study (FAMIS) // Amer. Journ. of Hypert. — 1997 Oct. — Vol. 10, № 10. — Part 2. — Р. 247-254.

34. Cushman D.W., Wang F.L., Fung W.C. et al. Differentiation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors by their selective inhibition of ACE for physiologically important target organs // Clin. J. Hypertens. — 1989. — Vol. 2. — Р. 294-307.

35. Alleman Y., Baumann S., Jost M., Ferrari P., Shaw S., Riesen W., Weidmann P. Insulin sensitivity in normotensive subjects during angiotensin converting enzyme inhibition with fosinopril // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1992. — 42, № 3. — Р. 275-80.

36. Теплова Н.В., Теплова Н.Н. Возможности применения ингибитора АПФ фозиноприла (Фозикард) в кардиологии // Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15, № 6. — С. 566-569.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

145

УДК 616.12-008.313.2/.3:616.12-008.64-08

Антиаритмическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий при хронической сердечной недостаточности. Исследование «ПРОСТОР» О.Н. МИЛЛЕР, А.В. ТАРАСОВ, И.С. ДИК, В.Л. ДОЩИЦИН, О.А. КРАМЫНИНА, Ю.М. ПОЗДНЯКОВ, А.С. ЧУВАШОВ, И.Е. БЕЛЯЕВА Новосибирский государственный медицинский университет Городская клиническая больница СМП № 2, г. Новосибирск Городская клиническая больница СМП № 34, г. Новосибирск Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, г. Москва Центральная клиническая больница, г. Москва Центральный клинический военный госпиталь ФСБ РФ, г. Москва Московский областной кардиологический центр, г. Жуковский

Antiarrhythmic therapy in patients with auricular fibrillation in chronic heart failure. «PROSTOR» research O.N. MILLER, A.V. TARASOV, I.S.DIK, V.L. DOSCHITSIN, O.A. KRAMYNINA, YU.M. POZDNYAKOV, A.S. CHUVASHOV, I.E. BELYAEVA Novosibirsk State Medical University City Clinical Hospital of Emergency medical services № 2, Novosibirsk City Clinical Hospital of Emergency medical services № 34, Novosibirsk State Scientific and Research Center for Preventive Medicine, Moscow Central clinical hospital, Moscow Central Clinical Military Hospital of the Federal Security Service of the Russian Federation, Moscow Moscow Regional Cardiology Center, Zhukovski Фибрилляция предсердий (ФП) часто ассоциируется с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые создают субстрат для сохранения аритмии [1, 2]. Множество состояний, известных как «факторы риска ФП», являются этиологическими агентами, действие которых реализуется за счет различных механизмов [3]. К таким факторам риска, являющимся независимыми предикторами возникновения и рецидивирования ФП, относятся: сердечная недостаточность (СН), возраст, предшествующая транзиторная ишемическая атака или инсульт, хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертония (АГ) и т.д. На основании анализа факторов риска, например, разработана шкала HATCH, позволяющая идентифицировать пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания [4]. Сами заболевания могут являться не только этиологическими факторами в отношении ФП, но маркерами общего сердечно-сосудистого риска и/или поражения сердца. Имеющаяся систолическая и/или диастолическая дисфункция при СН, вне зависимости от этиологии, способствует возникновению ФП, что связано с повышением

внутрипредсердного давления и/или перегрузкой объемом [5, 6]. С другой стороны, и мерцательная аритмия, которая регистрируется у 30-40% пациентов с СН, может являться фактором риска неблагоприятного исхода при любой сердечно-сосудистой патологии [1, 2]. В целом ФП встречается при хронической сердечной недостаточности (ХСН) в 25% случаев и повышает смертность до 34% по сравнению с 23% при синусовом ритме. Любые структурные заболевания сердца или порой изолированное «существование» ФП могут вызвать медленное, но прогрессирующее структурное ремоделирование желудочков и предсердий. В этом случае предсердия являются субстратом воздействия большинства идентифицированных факторов риска фибрилляции, а их размер — маркером, позволяющим прогнозировать вероятность возникновения ФП и рецидивирования тахиаритмии. Для индивидуального подхода к лечению важно выявить факторы, наиболее вероятно оказывающие влияние на возникновение пароксизмов ФП у конкретного пациента. Воздействие только на один из факторов риска, в частности на саму фибрилля-

кардиология. на правах рекламы

146

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

цию, часто не приводит, к сожалению, к положительному результату. Например, когда речь идет об абляции аритмогенной зоны, то высокий риск рецидивов характерен как для катетерной, так и для хирургической абляции ФП [7, 8]. Несмотря на то, что максимальный риск рецидивирования ФП отмечается в течение первых 6-12 месяцев после абляции, не существует временного интервала, по истечении которого можно говорить о полном отсутствии риска «нового» позднего рецидива ФП. Кроме того, рецидивированию тахиаритмии может способствовать уже произошедшее до абляции электрическое и структурное ремоделирование предсердий [9, 10]. Дальнейшая электрическая нестабильность предсердий, как результат ремоделирования, может быть обусловлена и старением организма, и прогрессированием СН, и воспалительными процессами, а также другими сопутствующими заболеваниями, в том числе, сахарным диабетом [11, 12]. В настоящее время не оспорим тот факт, что рецидивы ФП происходят при отсутствии базисной терапии основной патологии сердечнососудистой системы. По данным нескольких метаанализов было показано, что иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II достоверно снижают риск ФП — на 30-48% [13]. Причем благоприятный эффект был менее очевиден у больных с сердечной недостаточностью и сохранной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) [14]. Что касается применения антиаритмической терапии (ААТ), направленной на поддержание синусового ритма, то это терапевтически важный и практически всегда обсуждаемый вариант для значительного числа пациентов. Именно стратегия «контроль ритма» порой является обоснованным при определенных обстоятельствах, например, при наличии симптоматики, связанной с тахиаритмией, несмотря на попытки контроля частоты, противопоказаниях к антикоагулянтной терапии, низким риском осложнений при самих эпизодах ФП и проаритмогенных эффектов антиаритмических препаратов (ААП). Назначение протекторной ААТ, все-таки является обязательным, поскольку в течение года только у 30% пациентов, получающих плацебо, сохраняется синусовый ритм [1, 2]. Какую же стратегию выбрать? Если говорить о стратегиях «контроль ритма» или «контроль частоты», то, например, в исследовании AFFIRM между таковыми не было выявлено достоверной разницы по общей смертности или частоте инсульта [15]. В исследовании RAСE стратегия «контроль частоты» желудочкового ритма не уступала стратегии «контроль ритма» сердца по эффективности в профилактике сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости [16]. В исследовании AF-CHF у больных с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка ≤35%, симптомами застойной СН и ФП в анамнезе, сердечно-сосудистая смертность не отличалась при контроле частоты и контроле ритма сердца. Частота вторичных исходов, включая общую смертность или нарастание СН, также была сопоставимой [17]. Мы все прекрасно понимаем, что возможность применения стратегии «контроль ритма» сердца необходимо оценивать индивидуально и обсуждать вообще любую тактику с пациентом перед началом лечения. Прежде чем выбрать «контроль частоты» как единственную долгосрочную стратегию ведения больного с ФП, врач должен определить, какое влияние постоянная аритмия может оказать на пациента в будущем и насколько успешными представляются усилия по поддержанию синусового ритма, поскольку именно симптомы при ФП определяют выбор дальнейшей тактики лечения пациента. Тем не менее вероятно, на раннем этапе развития ФП необходимо все-таки добиваться сохранения синусового ритма. Результаты подисследований, проводившихся в рамках исследования RACE, а также эхокардиографии у больных с СН, которым проводилась катетерная абляция по поводу ФП, показали, что функция ЛЖ ухудшается в меньшей степени или даже

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г. улучшается на фоне контроля ритма [16, 18, 19]. Тогда возникает вопрос, какой препарат выбрать для поддержания синусового ритма. Так, метаанализ, проведенный C. Lafuente-Lafuente с соавт. [20], включал рандомизированные контролируемые исследования по ФП любого типа у пациентов, которым был восстановлен синусовый ритм и длительное (более 6 месяцев) применение любого ААП шло в сравнении с конт­ролем (плацебо, отсутствием терапии или другим ААП). Критериям отбора соответствовали 56 исследований, включавших 20 771 пациента, причем 60% из них имели персистирующую форму ФП, а частота больных с органической патологией сердца в разных исследованиях варьировала от 33 до 100%. Оценивалась общая смертность, тромбоэмболические осложнения, побочное действие ААП, частота проаритмии. Согласно метаанализу выявлена тенденция к увеличению смертности при использовании хинидина и недостоверное увеличение смертности при использовании соталола. Было показано, что использование амиодарона не приводило к снижению общей смертности при сравнении с плацебо, а отказ от терапии из-за нежелательных явлений в группе встречался чаще, чем в контроле, варьируя от 9 до 23% (каждый 27-й на фоне амиодарона или соталола). Согласно международным клиническим исследованиям, все классы ААП достоверно снижали частоту рецидивов ФП с 71-84% в контроле до 44-67% — в группе вмешательства в год, однако и все они, кроме амиодарона и пропафенона, были связаны с проаритмическим действием. Хотя проведенные клинические исследования с использованием ААП не продемонстрировали преимущества относительно выживаемости пациентов при стратегии «контроль ритма», тем не менее эти результаты не должны быть интерпретированы таким образом, что стратегия «контроль частоты» является более предпочтительным. Не следует прибегать к крайности суждения и считать стратегию «контроль частоты» приоритетным подходом для всех пациентов с ФП, а будущие исследования направить на получение более эффективных препаратов с целью урежение частоты и сохраняющейся тахиаритмии. Синусовый ритм всегда лучше, чем ФП, но вопрос лишь в том, какой ценой и насколько эффективно достигается сохранение этого ритма [21]. В результате проведенного метаанализа сделан вывод, что эффективность поддержания синусового ритма примерно сходна для всех классов ААП, но препараты I и III класса эффективнее для удержания ритма, чем плацебо [20]. Поскольку эффективность ААП в поддержании синусового ритма и/или уменьшения частоты рецидивов ФП сходна, то выбор их должен диктоваться безопасностью. Наиболее важным следствием всех исследований, посвященных ФП, должен стать более обдуманный подход к лечению данного нарушения сердечного ритма. Необходимо помнить, что ФП довольно часто сопровождается тромбоэмболическими осложнениями, процессами фиброзирования и ремоделирования камер сердца, что должно быть соотнесено с риском и побочными эффектами терапии, использующейся для ее лечения. При назначении любого ААП, необходимо знать не только к какому классу антиаритмиков относится то или иное средство, механизм его действия при конкретном нарушении ритма, но и помнить о побочных и нежелательных явлениях такового. В частности антиаритмик IС класса Аллапинин®, препарат растительного происхождения, представляющий собой сумму алкалоидов, обладает рядом нежелательных явлений. Изучение влияния Аллапинина® на центральную нервную систему показало, что препарат обладает центральным седативным и анальгизирующим действием, оказывает слабый серотонино-негативный и ГАМК-позитивный эффекты, что приводит к возникновению выраженного головокружения, часто сочетающегося с головной болью и

‘3 (71) сентябрь 2013 г. нарушением фиксации взора, что требует снижения дозы или отмены лекарственного средства [22]. При сопоставлении фармакодинамических эффектов Аллапинина® с его концентрациями в плазме крови после однократного назначения внутрь выявляется их систематическое несоответствие, т.е. развитие эффекта отстает от динамики концентрации. Фармакологическое действие помимо основного действующего вещества Аллапинина® оказывают его метаболиты, которые создают отрицательные моменты в виде непредсказуемости эффекта и его побочного действия. Таким образом, ААП должен быть в первую очередь не столько эффективным, сколько безопасным. Назначая протекторную ААТ, врач должен понимать, что конечной целью является порой не полное устранение аритмии как таковой, а уменьшение частоты рецидивирования, длительности эпизодов ФП и симптоматики, однако несомненный приоритет должна иметь безопасность этой терапии. Адекватный выбор ААП, сделанный на основании тщательного анализа клинического течения тахиаритмии и потенциальной токсичности лекарственного средства, уменьшает риск, связанный с их применением. Другая проблема — это органотоксичность, типичная для некоторых ААП [23], и к ярким представителям с наиболее выраженной токсичностью относятся хинидин, амиодарон и прокаинамид. В контрасте с вышеперечисленными препаратами антиаритмики 1С класса (флекаинид и пропафенон) обладают минимальной органотоксичностью. Еще одним важным моментом при назначении препаратов является их проаритмогенное действие. Однако так называемая желудочковая проаритмия, в отличие от органотоксичности, не просто свойство определенных ААП, скорее всего, это проявление взаимодействия электрофизиологических эффектов самих препаратов, а также изменений в миокарде, как правило, развившихся вследствие органического заболевания сердца. Выраженная систолическая дисфункция (ФВ менее 35-40%), кардиомегалия, острые формы ИБС не только предрасполагают к развитию проаритмии, но и сами по себе повышают риск внезапной аритмической смерти, что заставляет отдавать предпочтение амиодарону и бета-адреноблокаторам с их доказанными антифибрилляторными свойствами. С другой стороны, у других категорий больных, без вышеописанных предикторов проаритмии, ААП I класса не только являются безопасными (во всяком случае, доказательств их отрицательного влияния на прогноз нет), но нередко оказываются эффективнее амиодарона и лучше переносятся [21]. Таким образом, у пациентов с рецидивирующей ФП, не страдающих серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, согласно новым Российским рекомендациям 2013 года, можно использовать практически любые ААП, которые зарегистрированы для лечения этой формы нарушений сердечного ритма [24]. Однако терапию предпочтительно начинать с более безопасных, хотя, возможно, и менее эффективных препаратов. Амиодарон целесообразно использовать при неэффективности других антиаритмиков или наличии серьезного органического заболевания сердца. В настоящее время как в России, так и за рубежом врачи продолжают использовать ААП I класса у самого широкого круга пациентов, которым не могут быть назначены или недостаточно эффективны другие антиаритмические средства, и положительный опыт такого использования рождает потребность в систематических исследованиях. Цель исследования Оценка влияния антиаритмической терапии на течение хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка, осложненной фибрилляцией предсердий. Материал и методы Проведенное комплексное обследование 304 пациентов с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ,

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

147

осложненной пароксизмальной и/или персистирующей ФП, является фрагментом многоцентрового, проспективного, сравнительного, открытого, рандомизированного исследования ПРОСТОР с использованием параллельных групп (пропафенон и амиодарон). Критерии включения: 1) мужчины и женщины, страдающие АГ IIII степени и/или ИБС с I-III функциональным классом (ФК) стенокардии; 2) наличие пароксизмальной и/или персистирующей ФП в анамнезе; 3) длительность аритмического анамнеза ФП не менее шести месяцев; 4) сохраненная систолическая функция ЛЖ (ФВ≥50%); 5) постоянный прием лекарственных препаратов по поводу АГ, ИБС и ХСН перед назначением ААП; 6) пациенты с желудочковой экстрасистолией с 1-й по 5-ю градации по Лауну (кроме 4б) могли участвовать в исследовании; 7) подписанная форма «Информированного согласия пациента» на участие в исследовании. Критерии исключения: 1) острый коронарный синдром, перенесенный инфаркт миокарда; 2) ХСН IV ФК по NYHA (ФВ<50%); 3) заболевания (кроме АГ, ИБС) самостоятельно или опосредованно, приводящие к развитию пароксизмов ФП (ревматизм, кардиомиопатии и др.) за исключением ХСН; 4) наличие либо возникновение сопутствующих заболеваний, способных повлиять на результаты исследования; 5) вторичная (симптоматическая) АГ; 6) пороки сердца; 7) нарушения проводимости или брадикардия (<50 ударов в минуту во время скрининга); 8) трепетание предсердий, очаговая и многоочаговая предсердные тахикардии, группа атриовентрикулярных тахикардий, устойчивая форма ЖТ; 9) вагус-зависимый тип ФП, диагностированный анамнестически, по данным ХМ ЭКГ и оценке вариабельности ритма сердца (показатель LF/HF<1,5); 10) проведенное либо планирующееся хирургическое лечение ФП; 11) пациенты с клинически значимыми нарушениями лабораторных показателей; 12) заболевания или состояния, являющиеся противопоказаниями для назначения Пропанорма® и Кордарона®; 13) алкогольная зависимость, наркомания, наличие психических расстройств, включая диагностированную депрессию. Одной из первичных конечных точек исследования ПРОСТОР являлась частота госпитализаций, связанная с очередным эпизодом ФП, декомпенсацией СН и/или АГ, и/или ИБС. Вторичными конечными точками были: изменение ФК ХСН, динамика уровня АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), оценка показателей систолической и диастолической функций ЛЖ с помощью ультразвукового исследования (ЭхоКГ и допплер-ЭхоКГ), толерантность к физической нагрузке, а также безопасность применения ААП при ХСН с учетом нежелательных явлений (НЯ) Пропанорма® и Кордарона®. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. После первого визита (скрининг), пациенту, соответствующему всем критериям включения и исключения, достигшему целевого уровня АД (<130/80 мм рт. ст.) и стабилизации ФК ИБС и ХСН (4-6 недель) назначался визит 2 (рандомизация). Визит 3 проводился через 1 месяц (±5 дней) с момента назначения ААП, 4-й — через 6 месяцев (±5 дней) и 5-й — через 12 месяцев (±5 дней) терапии. На каждом из визитов проводилось: 1) измерение АД методом Короткова и анализ ЧСС с оценкой интервала QT, который измерялся вручную во II стандартном отведении по критериям Lepeshkin; 2) общеклиническое и биохимическое обследование; 3) ХМ ЭКГ; 4) ЭхоКГ и допплер-ЭхоКГ; 5) проверка и анализ данных дневников пациента, с оценкой приверженности и эффективности проводимой терапии; 6) клиническая оценка ФК ХСН (по NYHA) и результаты теста 6-минутной ходьбы (6-МХ) исходно и через 12 месяцев; 7) выявление возможных НЯ и побочных эффектов проводимой терапии.

кардиология. на правах рекламы

148

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Всего рандомизировано 342 пациента, которые соответствовали критериям включения/исключения и начали принимать исследуемые препараты. Успешно завершили участие в исследовании 304 пациента, из них 128 мужчин и 176 женщин в возрасте от 34 до 68 лет. Рандомизация проводилась на две группы в зависимости от используемого ААП путем конвертов (3:1). В 1-ю группу

‘3 (71) сентябрь 2013 г. включено 203 пациента, принимавших Пропанорм®450 мг/сут, 2-я группа представлена 101 пациентом, которые принимали Кордарон® в поддерживающей дозе 100-200 мг/сут. Дозы ААП, назначенных в обеих группах, зависели от исходной ЧСС и величины интервала QT и QTc. При назначении Кордарона® стремились к достижению минимально эффективных доз препарата принимаемо-

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, и базисная тера Характеристика

1-я группа (n=203)

2-я группа (n=101)

р

Возраст, годы*

57,2±1,4

56,7±1,

р=0,72

Мужчины Женщины

76 (37,4%) 127 (62,6%)

52 (51,5%) 49 (48,5%)

p=0,43* p=0,47*

I степень АГ (n=58) Уровень САД, ДАД (мм рт. ст.)

37 (18,2%) 143,4±4,04 91,2±3,1

21 (20,8%) 149,4±4,15 92,4±3,8

p=0,74 p=0,81 p=0,80

II степень (n=181) Уровень САД, мм рт. ст. ДАД (мм рт. ст.)

122 (60,1%) 162,4±3,71 112,5±4,12

59 (58,4%) 165,4±4,23 116,2±4,4

p=0,74 p=0,83 p=0,81

III степень (n=65) Уровень САД, ДАД (мм рт. ст.)

44 (21,7%) 182,4±8,5 98,1±6,1

21 (20,8%) 187,3±6,5 97,2±7,1

p=0,72 р=0,83 р=0,84

ХСН I ФК (NYHA) (n=32)

23 (11,3%)

9 (8,9%)

р=0,68

ХСН II ФК (NYHA) (n=223)

147 (72,4%)

76 (75,3%)

р=0,71

ХСН III ФК (NYHA) (n=49)

33 (16,3%)

16 (15,8%)

р=0,85

ИБС I ФК (n=8)

3 (1,5%)

5 (4,95%)

р=0,38*

ИБС II ФК (n=39)

15 (7,4%)

24 (23,7%)

р=0,021*

ИБС III ФК (n=9)

4 (1,97%)

5 (4,95%)

р=0,32*

Пароксизмальная ФП

153 (75,4%)

76 (75,2%)

р=0,91

Персистирующая ФП

50 (24,6%)

25 (24,8%)

р=0,93

Применение определенных препаратов, число больных, (%) Диуретик

172 (84,7%)

86 (85,1%)

p=0,84

иАПФ

107 (52,7%)

52 (51,5%)

p=0,79

БРА II

26 (12,8%)

18 (17,8%)

p=0,55

Бета-адреноблокатор

83 (40,9%)

38 (37,6%)

p=0,61

Блокатор рецепторов альдостерона

56 (27,6%)

26 (25,7%)

p=0,72

Сердечные гликозиды

16 (7,8%)

5 (4,95%)

p=0,46*

Статины

41 (20,2%)

23 (22,8%)

p=0,63

Антагонисты витамина К

29 (14,3%)

16 (15,8%)

p=0,67

Аспирин

146 (71,9%)

54 (53,5%)

p=0,51

Антагонист кальция

22 (10,8%)

12 (11,9%)

p=0,82

р* — U-критерий Манна – Уитни — статистический критерий, используемый для оценки различий между двумя выборками по уровню какого-либо признака, измеренного количественно и позволяющий выявлять различия в значении параметра между малыми выборками. Высокие значения вероятности в этом столбце означают, что исходные данные имеют одинаковые характеристики и могут быть использованы в исследовании

кардиология. на правах рекламы

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г. го пациентом. Допустимым, но требующим коррекции назначенной дозы ААП, считали увеличение интервала QTс не более 450 мс или не более чем на 25% первоначальной величины. Удлинение интервала QT, превышающее норму для данной ЧСС более чем на 50 мс, считали неблагоприятным критерием электрической нестабильности миокарда. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, используемые препараты для лечения АГ, ИБС и ХСН представлена в таблице 1. Как видно из таблицы 1, обе группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, наличию пароксизмальной и/ или персистирующей форм ФП, степени АГ и ХСН. Группы различались по наличию ИБС и ФК стенокардии (p<0,05). У всех пациентов имела место АГ, количество больных, имеющих I, II и III степени в исследуемых группах не различалось. Длительность гипертонического анамнеза в 1-й группе составила в среднем 5,8±4,3; во 2-й — 6,1±5,4 года. ИБС в виде стабильной стенокардии имели 56 пациентов (18,4%), длительность ишемического анамнеза в 1-й и 2-й группах составила 3,4±1,34 и 3,3±1,51 года, соответственно. Признаки сердечной недостаточности по NYHA имели все пациенты, по наличию того или иного ФК ХСН группы были сопоставимы. У 60,9% пациентов пароксизмы сопровождались выраженной клинической симптоматикой и соответствовали 2С группе по классификации ФП S. Levy (2000). Медикаментозное лечение АГ, ИБС и клинических проявлений ХСН проводилось согласно рекомендациям РКО и заключалось в назначении основных групп препаратов, что представлено в таблице 1. Доза b-адреноблокатора титрировалась в зависимости от показателей АД и ЧСС. Все проводимые обследования были выполнены неинвазивными методами с информированного согласия испытуемых и соответствовали этическим нормам Хельсинской декларации 2000 года. При ЭхоКГ, в одномерном, двухмерном и допплеровском режимах определялись размеры камер сердца, оценивалось состояние клапанного аппарата, внутрисердечных структур, показатели систолической и диастолической функций ЛЖ. На каждом визите дневник пациента проверялся, и на основании полученных данных проводилось титрование доз исследуемых препаратов и сопутствующей терапии. Любое негативное изменение в состоянии здоровья пациента расценивалось как НЯ. Если НЯ было связано с исследуемым препаратом, то оно рассматривалось как побочный эффект терапии. В случае

149

развития серьезных побочных эффектов, которые могли нанести вред здоровью, пациент исключался из исследования. При тесте 6-МХ (исходно и через 12 месяцев), пройденную дистанцию измеряли в метрах и сравнивали с должным показателем, вычисляли по формулам, которые учитывают возраст в годах, массу тела в килограммах, рост в сантиметрах, индекс массы тела. Тест 6-МХ проходил в индивидуальном максимально быстром темпе (избегая появления болевых ощущений, одышки, мышечной усталости или тяжести в ногах). Отслеживали динамику клинического состояния исходно и после пробы, а также ЧСС, АД. Статистический анализ проводился на персональном компьютере РС Pentium III-700 с использованием стандартных компьютерных программ MS Excel 2002 и SPSS 11.5 с представлением данных в виде средней величины, ее стандартного отклонения (M±m), парного теста Стьюдента, непараметрического метода Манна – Уитни, критерия c2. Критерием статистической достоверности считали уровень р<0,05. Все данные были представлены абсолютными и относительными частотами, а также 95%-ным доверительным интервалом (ДИ) для пропорций (по необходимости). Результаты Общая частота госпитализаций по поводу сердечнососудистых событий (пароксизмы ФП, декомпенсация АГ, ИБС и ХСН) в группе Пропанорма® и Кордарона® статистически значимо не различалась (41,4 и 39,6% соответственно; ОР=1,04 при 95% ДИ от 0,76 до 1,05), что представлено в таблице 2. Госпитализации были связаны, в основном, с рецидивированием ФП, которую не удалось купировать на догоспитальном этапе (29,1 и 25,7% соответственно; ОР=1,13 при 95% ДИ от 0, 68 до 1,02). Не было выявлено достоверного различия в частоте госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной деятельности (8,4 и 7,9% соответственно; ОР=1,06 при 95% ДИ от 0,71 до 1,07; р=0,21), ухудшения течения АГ (3,4 и 3,96% соответственно; ОР=0,86 при 95% ДИ от 0,56 до 1,06) и ИБС (4,5 и 5,9% соответственно; ОР=0,76 при 95% ДИ от 0,82 до 1,05). Таким образом, количество госпитализаций по поводу всех сердечно-сосудистых событий снизилось с 83,6 до 40,8%. Число больных, поступивших в клинику в результате не купированных на догоспитальном этапе пароксизмов ФП в 1-й и 2-й группах снизилось на 70,2 и 68,7%, в связи

Таблица 2. Влияние базисной терапии с использованием антиаритмических препаратов на конечные точки исследования Показатель

Пропанорм® (n=203)

Кордарон® (n=101)

Исходно

12 месяцев

Исходно

12 месяцев

Госпитализации (сердечно-сосудистые события)

167 (82,3%)

84 (41,4%)*

87 (86,1%)

40 (39,6%)*

Госпитализация по поводу эпизода ФП

198 (97,5%)

59 (29,1%)**

83 (82,2%)

26 (25,7%)**

Госпитализации по поводу декомпенсации ХСН

46 (22,7%)

17 (8,4%)**

35 (34,7%)

8 (7,9%)**

Госпитализации по поводу декомпенсации АГ

114 (56,2%)

7 (3,4%)***

49 (48,5%)

4 (3,96%)***

Госпитализации по поводу декомпенсации ИБС

7 (31,8%)

1 (4,5%)***

12 (35,3%)

2 (5,9%)***

* — p<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 по сравнению с исходными данными

кардиология. на правах рекламы

150

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 3. Динамика толерантности к физической нагрузке у пациентов с различными ФК ХСН, принимающих Пропанорм® ФК ХСН

Пропанорм® (n=203) Исходно, м

12 месяцев, м

I ФК (n=23)

521,75±42,41

558,37±56,38*

II ФК (n=223)

324,27±45,81

436,12±49,60**

III ФК (n=49)

187,54±67,31

325,48±41,23**

* — p<0,05; ** — р<0,01 Таблица 4. Динамика толерантности к физической нагрузке у пациентов с различными ФК ХСН, принимающих Кордарон® ФК ХСН

Кордарон® (n=101) Исходно, м

12 месяцев, м

I ФК (n=9)

532,24±39,26

542,44±46,49*

II ФК (n=76)

331,28±42,66

428,47±51,38**

III ФК (n=16)

194,27±57,26

333,25±46,25**

* — p<0,05; ** — р<0,01 с декомпенсацией ХСН — на 63,1 и 77,1%, ухудшением течения АГ — на 93,9 и 91,8%, ИБС — на 85,7 и 83,3% соответственно. В группе Кордарона® по сравнению с группой Пропанорма® выявлено увеличение частоты НЯ, которые стали причиной прекращения приема исследуемых препаратов. Выбыли из исследования 38 пациентов, из них «Информированное согласие» отозвано одним больным из группы Пропанорма®, у шести причиной явился амиодаронассоциированный гипотиреоз, у двух — гипертиреоз, что потребовало отмены Кордарона®. Повышение уровня печеночных трансаминаз через 3 месяца терапии (без развития амиодарон-ассоциированого гепатита) выявлено у трех больных (пациенты не получали статины), фотодерматоз — у пяти. Удлинение интервала QT имело место у 13 пациентов, принимающих Кордарон®, причем у семи больных удлинение интервала QT и QTc имело место уже через 1 месяц терапии (средняя величина составила 541,4±5,7 и 493,3±6,1 мс соответственно), у шести пациентов препарат был отменен через 3 месяца лечения (QT, QTc составили 510,8±6,1 и 482,4±7,4 мс). Развитие брадикардии (ЧСС <50 уд/мин) отмечено у 29 пациентов при приеме Пропанорма® (14,3%) и у 21 — Кордарона® (20,8%), а причиной таковой явилось использование антиаритмиков в сочетании с b-адреноблокаторами, которые были отменены у 13 пациентов 1-й и у 10 — 2-й группы, после чего ЧСС нормализовалась. У 13 больных 1-й и у 11 2-й группы доза b-адреноблокаторов была снижена и пациенты продолжили участие в исследовании. При отмене b-адреноблокатора, выраженная брадикардия с клиническими проявлениями сохранялась у трех больных группы Пропанорма®, что потребовало отмены ААП. Таким образом, Пропанорм® продемонстрировал лучший профиль безопасности по сравнению с Кордароном®, поскольку частота НЯ составила 1,97% против 33,7% соответственно. Через 12 месяцев терапии отсутствовали пароксизмы ФП у 113 пациентов, принимающих пропафенон и у 57 больных амиодарон, что составило 55,7 и 56,4% соответственно. В ходе исследования на фоне базисной терапии отмечалось достоверное снижение САД и ДАД: в 1-й группе — на 13,1 и 8,4%, во 2-й — на 13,6 и 7,5%. При

кардиология. на правах рекламы

анализе в подгруппах больных не выявлено статистически значимого различия в достижении целевого уровня АД к 12-му месяцу терапии (77,8% в 1-й группе и 75,2% — во 2-й; ОР=1,03 при 95% ДИ от 0,82 до 1,05). На синусовом ритме ЧСС достоверно снизилась в 1-й группе с 86,3±1,3 до 68,1±1,2 уд/мин, во 2-й — с 85,7±1,2 до 65,3±1,1 уд/мин, т.е. — на 21,2% и 23,9% соответственно (p<0,05). Анализируя динамику клинических показателей, необходимо отметить, что на фоне базисной терапии с применением ААП, ФК ХСН достоверно уменьшился в 1-й группе с 3,3±0,08 до 2,7±0,1 (р<0,01) и во 2-й группе — с 3,3±0,09 до 2,5±0,1 (p<0,01). Увеличилось количество пациентов с I ФК ХСН с 32 до 184 (60,5%), за счет уменьшения больных со II и III ФК на 33,7 и 91,8% соответственно. Улучшили ФК ХСН 153 пациента (75,4%) в группе Пропанорма® и 74 (73,3%) — в группе Кордарона®. При ЭхоКГ и допплер-ЭхоКГ через 12 месяцев терапии у пациентов, принимающих Пропанорм®, отмечено достоверное снижение КДР с 54,1±0,77 до53,2±0,56 мм (р=0,047) и КСР с 34,6±0,85 до 32,2±0,43 мм(р=0,041). Достоверного изменения толщины МЖП (р=0,063), ЗСЛЖ (р=0,057), ММЛЖ (р=0,053) и размера ЛП (р=0,072) не было получено. Отмечено улучшение показателей диастолической функции ЛЖ (p<0,05). Подобная динамика показателей имела место и в группе Кордарона®, где отмечено достоверное уменьшение КДР (р=0,045), КСР (р=0,035), статистически не значимое уменьшение толщины ЗСЛЖ (р=0,051), ММЛЖ (р=0,063), размера ЛП (р=0,054) и улучшение показателей диастолической функции (р<0,05).Что касается размеров левого предсердия, то достоверное уменьшение его поперечного размера отмечалось только у пациентов с отсутствием пароксизмов ФП (p<0,01). Следует отметить выявленную тенденцию к увеличению ФВ в 1-й и 2-й группах (p=0,071 и р=0,064 соответственно), что свидетельствует не только об отсутствии «кардиодепрессивного» эффекта антиаритмиков, но и указывает на способность препаратов «не мешать» улучшению сократительной функцию сердца. Особо хочется подчеркнуть, что добавление к базисной терапии АГ, ИБС и ХСН Пропанорма® сопровождалось процессами обратного ремоделирования ЛЖ без ухудшения насосной функции, о чем

‘3 (71) сентябрь 2013 г. свидетельствует тенденция к увеличению ФВ (p=0,071). Терапия способствовала уменьшению, хотя и не достоверному размеров ЛП (р>0,05), исходные показатели которого были увеличены у 289 пациентов (95,1%), что можно расценивать как положительный эффект и важный прогностический фактор в профилактике рецидивирования тахиаритмии. Для оценки влияния ААП на течения сердечной недостаточности исследовалась динамика толерантности к физической нагрузке. Во время 2-го визита (рандомизация) пациентам проводили тест 6-минутной ходьбы. Дозированную физическую нагрузку пациенты выполняли без всяких затруднений и по истечении 6-МХ большинство не отмечали каких-либо неприятных субъективных ощущений, только у 13 пациентов имела место тяжесть в нижних конечностях, усталость, незначительная одышка по истечении 6 минут нагрузки. Несмотря на вышеуказанные жалобы, все пациенты прошли тест 6-МХ. Уровень АД, измеренный до и после теста, в 32,4% случаев оставался без изменений, в 67,6% случаев наблюдался адекватный прирост АД. У 56 пациентов ИБС при проведении теста 6-МХ, ангинозные боли не возникали, как и не было зарегистрировано изменений конечной части желудочкового комплекса, свидетельствовавших о транзиторной ишемии миокарда после прохождения пробы. В таблицах 3 и 4 представлено исходное распределение пациентов по стадиям ХСН и их сравнительный анализ через 12 месяцев терапии. Показано, что средняя дистанция 6-МХ, пройденная больными с I ФК ХСН в обеих группах, была наибольшей и достоверно отличалась от дистанции, пройденной пациентами со II и III ФК ХСН (p<0,05). Исходно, по результатам теста 6-МХ, большинство пациентов соответствовали умеренной ХСН [25]. Через 12 месяцев терапии в обеих группах статистически достоверно увеличилась толерантность к физической нагрузке, что коррелировало с уменьшением ФК ХСН (p=0,016). Зависела ли толерантность к физической нагрузке от степени АГ? Установлено, что пройденная дистанция у пациентов с АГ III степени, как у пациентов 1-й, так и 2-й групп, была достоверно меньше (477,54±19,42 м), чем у больных II и I степенью гипертонии (532,21±20,45 м и 551,41±19,66 соответственно; р=0,0011). Мужчины преодолевали большую дистанцию по сравнению с женщинами, и эти различия были достоверны (442,23±23,42 м и 414,27±22,15 м соответственно; р<0,05). Наличие пароксизмальной и/ или персистирующей форм ФП не оказывали влияния на дистанцию 6-МХ (p>0,05). Значения ЧСС, зарегистрированные после прохождения теста 6-МХ исходно в 1-й и 2-й группах достоверно не различались и составили в среднем 96,4±5,3 и 93,4±6,2 уд/мин соответственно. Через 12 месяцев терапии в обеих группах отмечено статистически значимо снижение ЧСС после теста 6-МХ (79,4±3,4 и 76,5±4,1 уд/мин; р<0,001). Полученные данные продемонстрировали безопасность проведения теста 6-МХ у пациентов с нарушениями ритма сердца, что свидетельствует о необходимости более широкого применения пробы, имеющей прогностическое значение, поскольку пройденная дистанция в тесте обратно пропорционально коррелирует с функциональным классом ХСН. Обсуждение Стратегия восстановления и поддержания синусового ритма с использованием повторных кардиоверсий и постоянной ААТ при пароксизмальной и/или персистирующей ФП, представляется более оптимальной у больных ХСН, в основе которой в 30-40% случаев лежит диастолическая дисфункция ЛЖ. После успешной реализации этой стратегии достигается снижение частоты гемодинамических, тромбоэмболических осложнений и общей смертности, а также имеет место повышение качества жизни пациентов [15]. В изучении влияния любых лекарственных пре-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

151

паратов на состояние больного очень важным аспектом является субъективная оценка самого пациента, который должен определить: оказывают ли таковые благоприятное действие на его жизнь, предупреждают ли они декомпенсацию заболевания, ведут ли к уменьшению ограничений в повседневной жизни, вызывают ли побочные и нежелательные эффекты? В связи с этим в исследовании показано, что Пропанорм® продемонстрировал лучший профиль безопасности по сравнению с Кордароном®, поскольку частота нежелательных явлений составила 1,97 и 33,7% соответственно. Доказано, что применение ААП в составе базисной терапии АГ, ИБС и ХСН сокращает общее количество госпитализаций на 42,8%, снижает ФК ХСН (р<0,01), улучшает показатели функции ЛЖ. Увеличение толерантности к физической нагрузке (р<0,01) коррелировало с уменьшением ФК ХСН (p<0,05). Ни у одного из пациентов тест 6-МХ не индуцировал нарушения ритма, что подчеркивает значимость и безопасность метода, имеющего прогностическое значение у пациентов с ХСН [25, 26]. Через 12 месяцев терапии произошло достоверное увеличение количества пациентов с I ФК ХСН на 60,5%, за счет уменьшения больных со II и III ФК на 33,7 и 91,8% соответственно. Уменьшение ФК ХСН и повышение толерантности к физической нагрузке является предиктором качества жизни [27]. Известно, что этот показатель в настоящее время часто используется в качестве конечных точек большинства многоцентровых клинических исследований [28], в том числе и при оценке безопасности и переносимости ААП. Не вызывает сомнения тот факт, что тенденция к увеличению ФВ (р>0,05), достоверное уменьшение КДР, КСР (p<0,05), улучшение диастолической дисфункции ЛЖ (p<0,05) в обеих группах, связано с мощным гемодинамическим действием базисной терапии основных сердечнососудистых заболеваний и ведет к позитивным изменениям, в частности, снижению АД, ЧСС, улучшению функций ЛЖ, снижению ФК стенокардии и ХСН. С одной стороны, положительная динамика без существенного изменения размеров полостей сердца — это адаптация в пределах нормальных границ. С другой, при исходно нормальных размерах полостей сердца и глобальной сократимости ЛЖ важен не количественный результат, а характер или вектор изменений [28]. Анализируя динамику структурногеометрических и функциональных показателей сердца, отражающих процессы ремоделирования, было выявлено благоприятное влияние ААП IС класса, Пропанорма®, на размеры, систолическую и диастолическую функции ЛЖ. Понимая, что на сегодня в практическом здравоохранении реальными целями протективного лечения ФП являются уменьшение частоты рецидивирования, их длительности, симптоматики, минимизация проаритмогенных и органотоксических эффектов [29], и порой не учитывается риск долгосрочных исходов, к которым относятся общая смертность, заболеваемость и госпитализация по поводу сердечно-сосудистых событий. Смертельных исходов в обеих группах не наблюдалось. Общее число госпитализаций на фоне Пропанорма® снизилось на 42,8%, в связи с рецидивами ФП — на 70,2%, декомпенсацией ХСН — на 63,1%, ухудшения течения АГ — на 93,9% и ИБС — на 85,7%. Результаты исследования свидетельствуют о том, что применение Пропанорма® в комбинации с базисной терапией основных заболеваний приводит к статистически значимому улучшению клинического течения таковых, характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью. Результаты исследования ПРОСТОР значимы для доказательной кардиологии. Выводы 1. Результаты исследования «ПРОСТОР» указывают на то, что при выборе ААП необходимо учитывать его влияние на прогрессирование заболевания, поскольку такти-

кардиология. на правах рекламы

152

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ка длительного применения, в частности Пропанорма® в значительной степени определяется снижением частоты развития осложнений. Препарат в комбинации с базисной терапией АГ, ИБС и ХСН приводит к достоверному снижению числа госпитализаций (на 42,8%), связанных как с рецидивами фибрилляции предсердий (на 70,2%), так и с декомпенсацией болезни (на 85,1%).

2. Благоприятный кардиальный профиль, в том числе отсутствие негативного влияния на сократимость миокарда, улучшение показателей гемодинамики по данным ультразвукового исследования позволяет использовать Пропанорм ®, в комплексной терапии больных ХСН с сохраненной систолической функцией, осложненной фибрилляцией предсердий. Препарат может назначаться при любых нарушениях сердечного ритма, особенно в качестве поддерживающей терапии при фибрилляции с учетом противопоказаний.

3. Уменьшение функционального класса ХСН (p<0,01), увеличение толерантности к физической нагрузке (p<0,01), улучшение насосной функции и адаптивный характер ремоделирования сердца с примене-

нием Пропанорма ® целесообразно рассматривать как единую задачу, целью которой является стабильность клинического течения болезни и улучшение прогноза. Полученные в настоящем исследовании данные демонстрируют эту возможность.

4. При сравнимой эффективности Кордарона® (56,4%) и Пропанорма ® (55,7%) в предупреждении рецидивов ФП, последний показал значительно меньшую частоту нежелательных явлений, которая составила 1,97% против 33,7 при применении Кордарона ®. Амиодарон целесообразно использовать при неэффективности других современных антиаритмиков с высокими классами рекомендаций и уровнем доказательств или при наличии серьезного органического заболевания сердца (инфаркт миокарда, ХСН с низкой ФВ). Сочетание клинической эффективности и безопасности Пропанорма ® у пациентов ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка определяет основные достоинства данного антиаритмического препарата.

ЛИТЕРАТУРА 1. Nieuwlaat R., Capucci A., Camm A.J. et al. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Eur Heart J. — 2005. — Vol. 26. — Р. 2422-2434.

2. Nabauer M., Gerth A., Limbourg T. et al. The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management // Europace. — 2009. — Vol. 11. — Р. 423-434.

3. Kirchhof P., Lip G.Y., Van Gelder I.C. et al. Comprehensive risk reduction in patients with atrial fibrillation: emerging diagnostic and therapeutic optionsa report from the 3rd Atrial Fibrillation Competence NETwork/European Heart Rhythm Association consensus conference // Europace. Jul 26. 2011.

4. de Vos C.B., Pisters R., Nieuwlaat R. et al. Progression from paroxysmal to persistent atrial fibrillation clinical correlates and prognosis // J Am Coll Cardiol.

— Feb 23 2010 . — Vol. 55, № 8. — Р. 725-731.

5. Shotan A., Garty M., Blondhein D.S. et al. Atrial fibrillation and long-term prognosis in patients hospitalized for heart failure: results from heart failure survey in Israel (HFSIS) // Eur Heart J. — Feb 2010. — Vol. 31, № 3. — Р. 309–317.

6. Tsang T.S., Gersh B.J., Appleton C.P. et al. Left ventricular diastolic dysfunction as a predictor of the first diagnosed nonvalvular atrial fibrillation in 840 elderly men and women // J Am Coll Cardiol. — Nov 6 2002. — Vol. 40, № 9.

— Р. 1636-1644.

7. Weerasooriya R., Khairy P., Litalien J. et al. Catheter ablation for atrial fibrillation: are results maintained at 5 years of follow-up? J // Am Coll Cardiol. — Jan 11 2011. — Vol. 57, № 2. — Р. 160-166.

8. Bertaglia E., Tondo C., De Simone A. et al. Does catheter ablation cure atrial fibrillation? Single-procedure outcome of drug-refractory atrial fibrillation ablation: a 6-year multicentre experience // Europace. — Feb 2010. — Vol. 12, № 2. — Р. 181-187.

9. Chao T.F., Suenari K., Chang S.L. et al. Atrial substrate properties and outcome of catheter ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation associated with diabetes mellitus or impaired fasting glucose // Am J Cardiol. — Dec 1 2010. — Vol. 106, № 11. — Р. 1615-1620.

10. Hu Y.F., Yeh H.I., Tsao H.M. et al. Impact of circulating monocyte CD36 level on atrial fibrillation and subsequent catheter ablation // Heart Rhythm. — May 2011. — Vol. 8, № 5. — Р. 650-656.

11. Koyama T., Tada H., Sekiguchi Y. et al. Prevention of atrial fibrillation recurrence with corticosteroids after radiofrequency catheter ablation: a randomized controlled trial // J Am Coll Cardiol. — Oct 26 2010. — Vol. 56, № 18. — Р.

1463-1472.

12. Tuan T.C., Chang S.L., Tsao H.M. et al. The impact of age on the electroanatomical characteristics and outcome of catheter ablation in patients with atrial fibrillation // J Cardiovasc Electrophysiol. — Sep 2010. — Vol. 21, № 9.

— Р. 966-972.

13. Schneider M.P., Hua T.A., Bohm M. et al. Prevention of atrial fibrillation by reninangiotensin system inhibition a meta-analysis // JACC 2010. — Vol. 55.

— Р. 2299-2307.

14. Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A. et al. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in

the Candesartan in Heart failure: assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program // Am Heart J. — 2006. — Vol. 151. — Р. 985-991.

15. AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. — 2002. — Vol. 347. — Р.

1825-1833.

16. Van Gelder I.C., Hagens V.E., Bosker H.A., et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation // N Engl J Med. — 2002. — Vol. 347. — Р. 1834-1840.

17. Roy D., Talajic M., Nattel S. et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 358. — Р.

2667-2677.

18. Hsu L.F., Jais P., Sanders P. et al. Catheter ablation for atrial fibrillation in congestive heart failure // N Engl J Med. — 2004. — Vol. 351. — Р. 2373-2383.

19. Khan M.N., Jais P., Cummings J. et al. Pulmonary-vein isolation for atrial fibrillation in patients with heart failure // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 359. — Р. 1778-1785.

20. Lafuente-Lafuente C., Mouly S., Longas-Tejero M.A., Bergmann J.F. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation // Cochrane Database Syst Rev. — 2007. — Vol. 4. — CD005049.

21. Сулимов В.А. Медикаментозное лечение нарушений ритма. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — С. 413.

22. Соколов С.Ф. Аллапинин и современные подходы к лечению нарушений ритма сердца. Методические рекомендации по применению препарата. — М., 2013. — С. 4-37.

23. Kerin N., Aragon E., Faitel K. et al. Long-term efficacy and toxicity of high and low–dose amiodarone regiment // J Clin Pharmacol. — 1989. — 29, № 5. — Р. 418-423.

24. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. — ВНОА, новая редакция, 2013. — С. 503.

25. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. К вопросу о классификации хронической сердечной недостаточности на рубеже веков // Сердечная недостаточность.

— 2000. — Т. 1, № 3. — С. 88-90.

26. Peeters P., Mets T. The 6-minute walk as an appropriate exercise test in elderly patients with chronic heart failure // J Gerontol A Biol Sci.Med.Sci. — 1996. — 51, № 4. — P. 147-151.

27. Аронов Д.М., Красницкий В.Б., Бубнова М.Г. и др. Влияние физических тренировок на физическую работоспособность, гемодинамику, липиды крови, клиническое течение и прогноз у больных ишемической болезнью сердца после острых коронарных событий при комплексной реабилитации и вторичной профилактике на амбулаторно-поликлиническом этапе (Российское кооперативное исследование) // Кардиология. — 2009. — № 3. — С. 49-56.

28. Riedinger M.S., Dracup R.F., Brecht M.L. for the SOLVD Investigators.

Predictors of quality of life in women with heart failure // J Heart and Lung Transplantion. — 2000. — 19. — Р. 598-608.

29. Татарский Б.А., Баталов Р.Е., Попов С.В. Фибрилляция предсердий: патофизиологические подходы к выбору антиаритмической терапии. — Томск: STT, 2013. — С. 402.

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

153

УДК 616.12-009.72-08

Регистр больных стабильной стенокардией после ударно-волновой терапии (РОСТ-УВТ) Ю.А. ВАСЮК, А.Б. ХАДЗЕГОВА, Е.Л. ШКОЛЬНИК, Ш.М. ГАЙНУЛИН Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Васюк Юрий Александрович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической функциональной диагностики ФПДО 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1, стр. 1 тел. (495) 681-82-62

Ударно-волновая терапия (УВТ) сердца — новый неинвазивный метод лечения ишемической болезни сердца. В статье приведены ключевые сведения о механизмах действия УВТ, результаты основных экспериментальных и клинических исследований. Проанализированы данные клинических исследований эффективности УВТ при рефрактерной стено­кардии напряжения. Согласно им снижение функционального класса (ФК) стенокардии варьировалось от 20 до 70%. При учете количества пациентов в каждом исследовании средневзвешенное снижение ФК стенокардии составило 36,5%. Толерантность к физической нагрузке повысилась на 33,5% (11-90%). Средневзвешенное снижение потребности в нитроглицерине достигло 71,3% (64-94%). Представлен протокол Регистра больных стабильной стенокардией после ударно-волновой терапии (РОСТ-УВТ). Ключевые слова: ударно-волновая терапия (УВТ) сердца, стабильная стенокардия, регистр.

Registry of patients with stable angina who received shock-wave therapy yU.A. VASYUK, A.B. KHADZEGOVA, E.L. SHKOL’NIK, SH.M. GAYNULIN Moscow State Medical and Dental University named after A.I. Evdokimov Cardiac shock-wave therapy (SWT) is a new non-invasive treatment option for patients with coronary heart disease. This article outlines the basic information about how the SWT works.

It also provides the results of the main experimental and clinical studies. The authors analyze data obtained from clinical studies that have evaluated the efficacy of SWT in patients with refractory effort angina. These studies showed that angina functional class (FC) varied from 20 to 70%. An average reduction of angina FC adjusted to the number of patients in each study was 36.5%. Effort tolerance improved by 33.5% (11-90%). An average reduction in requirement of nitroglycerin reached 71.3% (64-94%). The authors provided a Registry of Patients With Stable Angina who received the shock-wave therapy.

Key words: cardiac shock-wave therapy (SWT), stable angina, registry.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из ведущих причин инвалидизации и преждевременной смерти населения. Наиболее распространенным проявлением ИБС является cтaбильная cтeнoкapдия. По данным российского эпидемиологического исследования ПЕРСПЕКТИВА, у 27,7% пациентов со стабильной стенокардией отмечался III-IV функциональный класс (ФК) забо-

левания [1]. Несмотря на комплексную медикаментозную терапию, среднее число приступов стенокардии в неделю составляло 5,02; а у 17,7% больных отмечалось более 10 приступов. Лечение больных стабильной стенокардией прежде всего направлено на предупреждение осложнений, улучшение прогноза и качества жизни за счет уменьшения

кардиология. на правах рекламы

154

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

частоты ангинозных приступов и снижения потребности в приеме нитратов. Хирургическое лечение ИБС, являющееся методом выбора при неэффективности медикаментозной терапии, не гарантирует благоприятного прогноза и хорошего качества жизни больных стенокардией. Уже через год после оперативного лечения у значительной части больных отмечаются симптомы стенокардии [54]. Более того, по данным зарубежных регистров, от 7 до 12% пациентов со стабильной стенокардией после проведения коронарографии не подвергаются хирургическому лечению, несмотря на значимое поражение коронарного русла, в связи с техническими сложностями [18, 47]. Ввиду неуклонного роста числа больных с рефрактерной стенокардией актуален поиск новых неинвазивных и малоинвазивных методов лечения, способных улучшить качество их жизни. К этим методам относят наружную усиленную контрпульсацию, клеточную терапию и ударно-волновую терапию (УВТ) сердца. Механизм действия ударно-волновой терапии сердца УВТ в течение нескольких десятилетий применяется в урологии и ортопедии [34, 49]. Метод основан на механическом воздействии низкоинтенсивной акустической волны, сфокусированной в зоне интереса. При УВТ сердца энергия акустической волны в 10 раз меньше, чем в урологической практике, что обеспечивает безопасность метода. Механическое воздействие акустической волной на клетки эндотелия сосудов в зоне ишемии и/или гибернации миокарда вызывает «эффект сдвига» (shear stress), играющий важную роль в патогенезе атеросклероза [22]. В условиях действия постоянной силы сдвига увеличивается количество матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), кодирующей NO-синтетазу [38]. Обнаружено также, что улучшение кровотока в капиллярах, ведущее к увеличению силы сдвига, влечет за собой выброс эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) [11]. В эксперименте выброс VEGF приводил к статистически значимому увеличению числа новых капилляров. Способность ударной волны вести к увеличению продукции ангиогенных факторов (VEGF, основной фактор роста фибробластов, IL-8) клетками человека показана в исследованиях P. Reher и соавт. [21, 39]. В исследовании S. Mariotto и соавт. отмечено, что низкоинтенсивная УВТ приводит к росту продукции оксида азота (NO) за счет активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [31]. Молекулярные исследования позволили установить, что активация eNOS, с последующим увеличением синтеза NO и противовоспалительным действием в виде деактивации транскрипционного ядерного фактора каппа B, связана с тирозин-зависимым дефосфорилированием eNOS. Такой механизм действия УВТ подтвержден в еще одном экспериментальном исследовании [45].

C.J. Wang и соавт. в серии исследований не только выявили выброс биологически активных веществ под влиянием эффекта сдвига, но и доказали возможность неоангиогенеза с последующим улучшением кровоснабжения в результате УВТ [50, 55, 56]. При этом рост новых сосудов был отмечен уже через 4 недели терапии и сохранялся в течение 12 недель. Одним из важных физиологических эффектов силы сдвига является облегчение миграции различных видов клеток через эндотелиальный слой [43]. В связи с этим интересны экспериментальные работы, в которых показана способность УВТ активировать собственные стволовые клетки сердца, стимулировать их пролиферацию и дифференцировку, а также миграцию эндотелиальных стволовых клеток в зоне воздействия, что сопровождается увеличением перфузии на фоне экспериментальной ишемии [42, 52]. Недавно было показано также, что предварительная обработка аутологичных стволовых клеток посредством УВТ значительно усиливает их положительное влияние на функцию

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г. левого желудочка (ЛЖ) у животных после острого инфаркта миокарда (ОИМ) [51]. Японскими учеными продемонстрирована эффективность УВТ in vivo на экспериментальной модели гибернации у свиней [29]. Для создания гибернации в течение 4 недель постепенно сужали просвет левой огибающей артерии, тем самым создавая условия хронической ишемии без развития ОИМ. Через 4 недели после УВТ в основной группе отмечались улучшение регионарного кровотока (1,4±0,3 мл/(мин. × г) против первоначальных 1,0±0,2) и восстановление сократимости миокарда ЛЖ (фракция выброса выросла с 51±2 до 62±2%; p<0,01), тогда как в контрольной группе статистически значимая динамика аналогичных показателей отсутствовала. Этими же учеными, также в эксперименте, продемонстрирована эффективность УВТ в профилактике ремоделирования ЛЖ после ОИМ [27]. УВТ проводилась на третий день после ОИМ и сопровождалась более высокими, чем в контрольной группе, показателями фракции выброса ЛЖ (42±1 и 32±1% соответственно; p<0,001). Совсем недавно в Китае было проведено аналогичное экспериментальное исследование, показавшее значительный рост числа капилляров за счет экспрессии мРНК VEGF на фоне УВТ, которая проводилась на третий день после ОИМ [26]. Результаты клинических исследований Еще в 1999 г. в журнале Circulation были опубликованы первые результаты применения УВТ в лечении пациентов с рефрактерной стенокардией [16]. Согласно представленным данным, УВТ не сопровождалась изменениями гемодинамических показателей, аритмогенным эффектом (по данным Холтеровского мониторирования) и повышением уровня кардиоспецифичных ферментов. У 9 пациентов через 6 месяцев после низкоинтенсивной УВТ отмечалось статистически значимое снижение среднего ФК стенокардии (с 3,3±0,5 до 1,9±0,8; p<0,01) с практически двукратным ростом физической работоспособности по результатам нагрузочного теста (с 58±18 до 111±18 Вт; p<0,01) и улучшением качества жизни по данным Сиэтлского опросника (SAQ). Положительные изменения клинических и функциональных показателей объяснялись статистически значимым улучшением перфузии миокарда и уменьшением количества ишемизированных сегментов (с 6,3±0,4 до 3,9±0,1; p<0,05). Через 5 лет этой же группой авторов на конгрессе Европейского общества кардиологов были представлены результаты пятилетнего наблюдения больных со стенокардией, возникшей после хирургического лечения ИБС, на фоне оптимальной антиангинальной терапии [36]. Протокол лечения состоял из 9 сеансов. На первой неделе проводились 3 сеанса через день, далее по той же схеме выполнялось лечение на пятой и девятой неделях. Как и в первом исследовании, УВТ была абсолютно безопасной и не сопровождалась какими-либо побочными эффектами. На фоне лечения отмечено стойкое уменьшение среднего ФК стенокардии, сохранявшееся в течение 5 лет после проведения УВТ. Особенно показательно снижение количества принимаемых пациентами таблеток нитроглицерина с 13,5 до 2,7 в неделю (p<0,001). Улучшение клинического состояния больных также сопровождалось благоприятным сдвигом функциональных показателей ЛЖ. Так, УВТ привела к статистически значимому улучшению сократимости миокарда ЛЖ как в покое, так и на высоте фармакологической нагрузки при стресс-эхокардиографии с добутамином. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) улучшение перфузии миокарда отмечено у 60% пациентов. Пятилетняя смертность составила 8,6% (2 случая). Один пациент умер во время повторного аортокоронарного шунтирования, а второй — через 10 месяцев после окончания УВТ вследствие тромбоэмболии легочной артерии.

‘3 (71) сентябрь 2013 г. На Всемирном конгрессе по кардиологии в 2006 г. группой швейцарских ученых были представлены результаты первого плацебо-контролируемого исследования эффективности УВТ у больных стабильной стенокардией [48]. В исследование включались пациенты с признаками обратимой ишемии по данным ОФЭКТ: 8 пациентам под эхокардиографическим контролем в течение 3 месяцев было проведено 9 сеансов УВТ по ранее описанному протоколу; группу плацебо составили 7 пациентов. На фоне клинического улучшения происходило повышение толерантности к физической нагрузке, более выраженное в группе активной терапии (с 98±27 до 115±15 Вт; p=0,068), чем в группе плацебо (с 88±21 до 92±30 Вт, p=0,893), что сопровождалось улучшением качества жизни больных по физической составляющей опросника SF-36. В 2006 г. были опубликованы также результаты исследования эффективности и безопасности УВТ в Японии [25]. Воздействие проводилось 3 раза в неделю по 200 импульсов на зону, плотность энергии составляла 0,09 мДж/мм2. При необходимости сеансы повторялись до 3 раз через 1, 3, 6 месяцев. После окончания УВТ в течение последующих 12 месяцев у больных отмечалось снижение среднего ФК стенокардии (с 2,7±0,2 до 1,8±0,2; p<0,01) и количества принимаемых в неделю таблеток нитроглицерина (с 5,4±2,5 до 0,3±0,3; p<0,05). Положительная динамика клинического течения заболевания по данным нагрузочной ОФЭКТ с тал-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

155

лием была связана с улучшением регионарного кровотока. Так, на фоне нагрузки дипиридамолом отмечалось уменьшение индекса глубины на 25,2±7,2% (p<0,05) и индекса распространенности нарушений перфузии на 23,3±9,0% (p=0,10). При этом улучшение перфузии происходило только в зонах, где проводилось воздействие ударной волной. Этой же группой ученых проведено двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое исследование эффективности УВТ в лечении рефрактерной стенокардии [19]. Как и в других исследованиях, на фоне УВТ отмечено статистически значимое снижение частоты приступов стенокардии и количества таблеток нитроглицерина в неделю, а также показан рост дистанции 6-минутной ходьбы и фракции выброса ЛЖ. В недавно проведенном экспериментальном исследовании применение УВТ при хронической сердечной недостаточности (ХСН) сопровождалось статистически значимым ростом фракции выброса ЛЖ и снижением уровня мозгового натрийуретического пептида [17]. Авторами выявлено значимое увеличение плотности капилляров в миокарде на фоне значительного повышения уровня VEGF. Полученные результаты полностью соответствуют современным представлениям о механизме действия УВТ при ишемии миокарда [6]. Нами было выполнено пилотное клиническое исследование по оценке эффективности УВТ в лечении ХСН [40].

Рисунок 1. Снижение функционального класса стенокардии на фоне ударно-волновой терапии сердца в различных исследованиях (22 исследования, 371 пациент)

кардиология. на правах рекламы

156

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

В ходе исследования 24 пациентам (20 мужчин, 4 женщины; средний возраст — 63,3±6,1 года) с ХСН ишемического генеза (более 6 месяцев после ОИМ) и фракцией выброса ЛЖ менее 40% была проведена УВТ в дополнение к стабильной стандартной терапии. УВТ выполняли по стандартному протоколу, предусматривающему 9 сеансов по 100 импульсов на зону в гибернированных или ишемизированных сегментах, выявленных при проведении стрессэхокардиографии с низкими дозами добутамина. После каждой недели лечения определяли уровень тропонина T. При включении в исследование, а также через 3 и 6 месяцев после УВТ пациентам проводили клиническое обследование и эхокардиографию. Применение УВТ статистически значимо снизило класс ХСН (с 2,2±0,8 до 1,7±0,7 к третьему и 1,7±0,7 к шестому месяцу; p<0,01) на фоне увеличения дистанции 6-минутной ходьбы с 414±141 до 509±141 и 538±116 м к третьему и шестому месяцу соответственно (p<0,01). Был отмечен значимый рост фракции выброса ЛЖ в покое с 32,2±6,0 до 34,8±9,6 и 37,7±9,5% к третьему и шестому месяцу наблюдения соответственно. Тропонин Т во всех случаях был отрицательным. При оценке продольной систолической деформации ЛЖ по данным двухмерной эхокардиографии (EchoPac 6.0, GE) через 6 месяцев после УВТ было отмечено ее значимое увеличение (с -8,84±0,38 до -8,66±0,4 и -9,72±0,44% к третьему и шестому месяцу соответствен-

‘3 (71) сентябрь 2013 г. но; p<0,01), что свидетельствовало об улучшении сократимости ЛЖ [9]. Последнее было обусловлено восстановлением функции гибернированных сегментов (прирост продольной систолической деформации по данным двухмерной эхокардиографии в них был еще более выраженным: с -7,52±0,5 до -9,18±0,53 и -9,63±0,59% к третьему и шестому месяцу соответственно; p<0,01). Таким образом, УВТ привела к статистически значимому клиническому улучшению у пациентов с ХСН, а также увеличению фракции выброса ЛЖ и дистанции 6-минутной ходьбы. Несмотря на ограниченный объем клинических исследований по применению УВТ сердца, важными преимуществами представляются ее неинвазивность, а также возможность выполнения амбулаторным пациентам. Ни в одном клиническом исследовании не отмечено каких-либо значимых побочных эффектов, включая повышение кардиоспецифических ферментов. Более того, безопасность метода подтверждена в специальных экспериментальных исследованиях с использованием гистологических методик [15]. За последние несколько лет в нашей стране и за рубежом был проведен целый ряд исследований эффективности УВТ при стенокардии напряжения. Нами предпринята попытка систематизации полученных результатов по основным клиническим показателям. В недавно опубликованном обзоре, посвященном УВТ, практически не учтены

Рисунок 2. Рост толерантности к физической нагрузке на фоне ударно-волновой терапии сердца в различных исследованиях (17 исследований, 257 пациентов)

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

157

Рисунок 3. Снижение потребности в нитроглицерине на фоне ударно-волновой терапии сердца в различных исследованиях (6 исследований, 115 пациентов)

результаты отечественных авторов в связи с отсутствием публикаций в международной печати [32]. В нашем анализе мы постарались учесть максимальное количество результатов, включая доклады на различных конгрессах. В 27 обнаруженных нами публикациях содержатся сведения о 450 пациентах со стабильной стенокардией напряжения, прошедших курс УВТ. Наблюдение за пациентами после УВТ, как правило, составляло 3 месяца. Практически во всех исследованиях изучалось влияние УВТ на динамику ФК стенокардии и толерантности к физической нагрузке по данным нагрузочной пробы [2-5, 7, 10, 12-14, 16, 20, 23-25, 28, 30, 33, 35, 37, 41, 44, 46, 53]. Несколько реже приводились точные данные о снижении потребности в короткодействующих нитратах [3, 7, 12, 14, 19, 25]. Снижение ФК стенокардии в рассмотренных исследованиях варьировалось от 20 до 70% (рис. 1). При учете количества пациентов в каждом исследовании средневзвешенное снижение ФК стенокардии составило 36,5%. Прирост толерантности к физической нагрузке составил в среднем 33,5% (от 11 до 91%) (рис. 2). Во всех исследованиях проведение УВТ сопровождалось существенным сни­же­нием потребности в корот­кодействующих нитратах. Средневзвешенное снижение потребности в нитроглицерине составило 71,3% (от 64 до 94%) (рис. 3). Ввиду того что ретроспективный анализ множества исследований имеет ограничения, нами была разработана проспективная программа наблюдения за больными стабильной стенокардией, которым проводится УВТ. В качестве основы был взят один из успешных независимых российских регистров больных острым коронарным синдромом (РЕКОРД) [8]. Регистр больных стабильной стенокардией на ударноволновой терапии (РОСТ-УВТ) ставит своей целью получение реального представления о применении УВТ, ее краткосрочных и долгосрочных результатах. К участию в РОСТ-УВТ приглашаются любые медицинские учреждения, в которых имеется возможность проведения УВТ сердца. В каждом центре, принимающем решение войти в этот проект, выбирается ответственный исполнитель. Центр, желающий участвовать в Регистре, должен известить об этом

организаторов. Взаимодействие участников Регистра между собой и с организаторами осуществляется через электронную почту, телефон, факс и другие доступные средства связи; работа координируется Евгением Леонидовичем Школьником (тел./факс: (499) 269-24-98; e-mail: eshkolnik@mail.ru). Координатор отвечает на вопросы участников, обеспечивает своевременное и точное предоставление медицинским учреждениям всех необходимых данных для ведения Регистра. В Регистр включаются все последовательно направленные на УВТ больные (прошедшие как минимум один сеанс УВТ), соответствующие следующим критериям: • стабильная стенокардия напряжения; • наличие сегментов с обратимой ишемией миокарда по данным стресс-эхокардиографии или ОФЭКТ. Каждому центру предлагается включение до 50 последовательно направленных на УВТ больных. Важно, что внесение данных больного в Регистр не влияет на его лечение и не влечет за собой никаких дополнительных лечебных и диагностических процедур. Регистр является наблюдательной программой, время наблюдения разделено на два этапа: а) период проведения 9 сеансов УВТ сердца (9 недель); б) 3, 6 и 12 месяцев после включения в Регистр (в ходе планового визита или телефонного опроса у больного или его близких уточняются данные, необходимые для заполнения регистрационной карты). Регистрационные карты предоставляются участникам Регистра организаторами. Бумажные варианты регистрационной карты заполняются и хранятся в центрах. Данные о каждом больном, включенном в Регистр, отправляются электронной почтой или факсом организаторам Регистра. При публикации материалов, касающихся обобщенных данных, полученных в Регистре, его участники являются соавторами. Заключение Таким образом, образом ударно-волновая терапия сердца является новым эффективным способом лечения ишемической болезни сердца с доказанным механизмом действия. Создание российского регистра больных стабильной

кардиология. на правах рекламы

158

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стенокардией, которым проводится ударно-волновая терапия, позволит получить объективное представление как о краткосрочных, так и о долгосрочных результатах применения метода у пациентов с ишемической болезнью сердца.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бубнова М.Г. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование «ПЕРСПЕКТИВА» (часть I) / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, Р.Г. Оганов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2010. — Т. 9, № 6. — С. 11-21.

2. Панаева Ш.Х. Изучение клинической эффективности и особенностей применения метода ударно-волновой терапии у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2010. — 25 с.

3. Результаты лечения пациентов с ишемической болезнью сердца кардиологической ударно-волновой терапией / А.С. Никоненко [и др.] // Щорічник наукових праць Асоціації серцево-судинних хірургів України. Вип. 18. Серцево-судинна хірургія. К.: НІССХ ім. М.М. Амосова. — 2010. — С. 7.

4. Сравнительная эффективность лечения стабильной стенокардии с помощью кардиальной волновой ударной терапии и фармакологических методов / Д.Г. Лисовец [и др.] // Высокотехнологичные методы лечения и реабилитации: Теория и практика: Ежегодник / под ред. С.Г. Щербака. Сестрорецк. — СПб, 2010. — С. 150-183.

5. Турчин В.Д. Ударно-волновая терапия: первый опыт лечения больных ишемической болезнью сердца / В.Д. Турчин, Е.В. Ювчик // Доктор.Ру. — 2009.

— Т. 51, № 7. — С. 7-11.

6. Ударно-волновая терапия — новое направление в лечении ишемической болезни сердца / А.Б. Хадзегова [и др.] // Кардиология. — 2007. — № 11. — С. 62-66.

7. Школьник Е. Л. Ударно-волновая терапия в лечении стабильной стенокардии // Мат-лы Рос. нац. конгресса кардиологов. 2009. URL: http://www.doctor-soft.ru/wd_docs/ shkolnik_rnk_2009.pdf (сентябрь 2011 г.).

8. Эрлих А.Д. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара / А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианский // Кардиология. — 2009. — № 7. — С. 4-12.

9. Эффективность ударно-волновой терапии в лечении хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / Ю.А. Васюк [и др.] // Кардиология. — 2010.

— № 12. — С. 22-26.

10. Alunni G. A new treatment for patients with refractory angina: the shock wave. URL: http://www.cardiologiaospedalieramolinette.it/LinkClick.aspx?fileticket=ORzAlTyXb98%3D& tabid=197 (сентябрь 2011 г.).

11. Association between shear stress, angiogenesis, and VEGF in skeletal muscles in vivo / M. Milkiewics [et al.] // Microcirculation. — 2001. — Vol. 8. Iss. 4. — P. 229-241.

12. Cardiac shock wave therapy ameliorates ischemia and symptoms in patients with end-stage coronary artery disease and chronic refractory angina pectoris / J. Vainer [et al.] // Eur. Heart J. — 2009. — Vol. 30. — Suppl. 1. — P. 740.

13. Cardiac shock wave therapy in patients with end-stage coronary artery disease. First experience in Vilnius, Lithuania / G. Zuoziene [et al.] // Oral. Abstr. NBCC. — 2009. — P. 39.

14. Cardiac shock wave therapy reduces angina and improves myocardial function in patients with refractory coronary artery disease / Y. Wang [et al.] // Clin. Cardiol. — 2010. — Vol. 33, Iss. 11. — P. 693-699.

15. Cardiac shock wave therapy: assessment of safety and new insights into mechanisms of tissue regeneration / F.D. Meglio [et al.] // J. Cell. Mol. Med. — 2011 Jul 27. [Epub. ahead of print].

16. Caspari G.H. Revascularization with Extracorporeal Shock Wave Therapy: First Clinical Results / G.H. Caspari, R. Erbel // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — Suppl. 18.

— P. 84.

17. Direct epicardial shock wave therapy improves ventricular function and induces angiogenesis in ischemic heart failure / D. Zimpfer [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2009. — Vol. 137, Iss. 4. — P. 963-970.

18. Direct myocardial revascularization and angiogenesis — how many patients might be eligible? / D. Mukherjee [et al.] // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 84, Iss. 5. — P. 598-600, A8.

19. Double-blind and placebo-controlled study of the effectiveness and safety of extracorporeal cardiac shock wave therapy for severe angina pectoris / Y. Kikuchi [et al.] // Circ.

J. — 2010. — Vol. 74, Iss. 3. — P. 589-591.

20. Echo-guided extracorporeal shock wave therapy for refractory angina improves regional myocardial blood flow as assessed by PET imaging / L. Faber [et al.] // J. Am. Coll.

Cardiol. — 2010. — Vol. 55, — A120.

21. Effect of ultrasound on the production of IL-8, basic FGF and VEGF / P. Reher [et al.] // Cytokine. — 1999. — Vol. 11, Iss. 6. — P. 416-423.

22. Effects of shear stress on wound-healing angiogenesis in the rabbit ear chamber / S. Ichioka [et al.] // J. Surg. Res. — 1997. — Vol. 72, Iss. 1. — P. 29-35.

23. Efficacy and safety of Extracorporeal Shockwave Myocardial Revascularization (ESMR) in patients with refectory angina pectoris / A. Samad [et al.]. URL: http://www. esmr.info/pk/karachiinstitute-for-heart-disease/16-efficacy-and-safety-of-extracorporealshockwave-myocardial-revascularization-esmr-in-patients-withrefectory-angina-pectoris (сентябрь 2011 г.).

24. ESMR as a treatment modality in severe CAD not amenable for revascularization / Z. H. Yaakob [et al.]. Presented at 18th Asian Pacific Congress of Cardiology. URL: http://www. apcc2011.org/scientific.cfm (сентябрь 2011 г.).

25. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease / Y. Fukumoto [et al.] // Coron. Artery Dis. — 2006.

— Vol. 17, Iss. 1. — P. 63-70.

26. Extracorporeal cardiac shock wave therapy improved myocardial micro-vascular circulation after acute myocardial infarction at early stage in pigs / S.M. Tao [et al.] // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2011. — Vol. 42, Iss. 2. — P. 222-226.

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

27. Extracorporeal cardiac shock wave therapy improves left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in pigs / T. Uwatoku [et al.] // Coron. Artery Dis. — 2007.

— Vol. 18, Iss. 5. — P. 397-404.

28. Extracorporeal cardiac shock wave therapy in severe coronary artery disease unsuitable for percutaneous coronary intervention (PCI) and coronary artery bypass surgery(CABG) — a single center experience / M. Fu [et al.]. URL: http://www.esmr.info/ tw/changgung- memorial-hospital/17-extracorporeal-cardiac-shockwave-therapy-in-severecoronary-artery-disease-unsuitable-for-percutaneouscoronary-intervention-pci-and-coronary-artery-bypass-surgery-cabga-single-center-experience (сентябрь 2011 г.).

29. Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardialdysfunction in pigs in vivo / T. Nishida [et al.] // Circulation. — 2004. — Vol. 110, Iss. 19. — P. 3055-3061.

30. Extracorporeal cardiac shock wave therapy: first experience in the everyday practice for treatment of chronic refractory angina pectoris / A. Khattab [et al.] // Int. J. Cardiol. — 2007.

— Vol. 121, Iss. 1. — P. 84-85.

31. Extracorporeal shock waves: from lithotripsy to anti-inflammatory action by NO production / S. Mariotto [et al.] // Nitric. Oxide. — 2005. — Vol. 12, Iss. 2. — P. 89-96.

32. Garcia J. Cardiac shock-wave therapy in the treatment of refractive angina pectoris / J. Garcia, A. Lerman // Interv. Cardiol. — 2011. — Vol. 3, Iss. 2. — P. 191-201.

33. Ge J. Extracorporeal shockwave myocardial revascularization (ESMR) for the treatment of refractory angina pectoris. ESC 2009. URL: http://www.esmr.info/cn/fudanuniversity/9-extracorporealshockwave-myocardial-revascularization-esmr-for-the-treatmentofrefractory-angina-pectoris (сентябрь 2011 г.).

34. Guideline for the management of ureteral calculi / G. M. Preminger [et al.] // Eur. Urol.

— 2007. — Vol. 52, Iss. 6. — P. 1610-1631.

35. Gutersohn A. Comparison of cardiac shock wave therapy and percutaneous myocardial laser revascularization therapy in endstage CAD patients with refractory angina / A. Gutersohn, E. Marlinghaus // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27. — Abstr. suppl. — P. 351.

36. Gutersohn A. New non-invasive therapeutic opportunities in the treatment of ‘refractory’ angina and myocardial ischemia: 5 years of clinical experience / A. Gutersohn, G. Caspari, R. Erbel // ESC. — 2004.

37. Gutersohn A. Short and long term clinical improvement in patients with refractory angina using cardiac shock wave therapy (CSWT) / A. Gutersohn, G. Caspari, R. Erbel // Circ.

J. 2005. — Vol. 69. — Suppl. 1. — P. 378.

38. Identification of vascular endothelial genes differentially responsive to fluid mechanical stimuli: cyclooxygenase-2, manganese superoxide dismutase, and endothelial cell nitric oxide synthase are selectively up-regulated by steady laminar shear stress / J.N. Topper [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93, Iss. 19. — P. 10417-10422.

39. In vitro effects of therapeutic ultrasound on cell proliferation, protein synthesis, and cytokine production by human fibroblasts, osteoblasts, and monocytes / N. Doan [et al.] // J. Oral. Maxillofac. Surg. — 1999. — Vol. 57, Iss. 4. — P. 409-419.

40. Initial clinical experience with extracorporeal shock wave therapy in treatment of ischemic heartfailure / Y.A. Vasyuk [et al.] // Congestive Heart Failure. — 2010. — Vol. 16, Iss. 5. — P. 226-230.

41. Investigation into the effectiveness of shock wave treatment for angina pectoris patients post-bypass surgery / T. Takayama [et al.] // Eur. Heart J. — 2008. — Vol. 29. — Suppl. 1. — P. 200.

42. Low-energy shock wave for enhancing recruitment of endothelial progenitor cells: a new modality to increase efficacy of cell therapy in chronic hind limb ischemia / A. Aicher [et al.] // Circulation. — 2006. — Vol. 114, Iss. 25. — P. 2823-2830.

43. Luscinskas F.W. Wall shear stress: the missing step for T cell transmigration? / F.W. Luscinskas, Y.C. Lim, A.H. Lichtman // Nat. Immunol. — 2001. — Vol. 2, Iss. 6. — P. 478-480.

44. Lyadov K. Cardiac shock-wave therapy first experience 6th mediterranian congress of physical and rehabilitation medicine / K. Lyadov, A. Uvarov // 2006. Abstr. posters. — P. 181-182.

45. Nitric oxide mediates anti-inflammatory action of extracorporeal shock waves / A.R. Ciampa [et al.] // FEBS Lett. — 2005. — Vol. 579, Iss. 30. — P. 6839-6845.

46. Non invasive cardiac angiogenesis shock wave therapy increases perfusion and exercise tolerance in endstage CAD patients / C. Naber [et al.] // Eur. J. Heart Fail. — 2007.

— Suppl. 6. — P. 71.

47. Patients with coronary artery disease not amenable to traditional revascularization: prevalence and 3-year mortality / B. Williams [et al.] // Catheter. Cardiovasc. Interv. — 2010.

— Vol. 75, Iss. 6. — P. 886-891.

48. Schmid J.P. et al. WCC 2006, abstract: P2188. 49. Shock wave therapy as a treatment of nonunions, avascular necrosis, and delayed healing of stress fractures / J.P. Furia [et al.] // Foot Ankle Clin. — 2010. — Vol. 15, Iss. 4. — P. 651-662.

50. Shock wave therapy induces neovascularization at the tendon-bone junction. A study in rabbits / C. J. Wang [et al.] // J. Orthop. Res. — 2003. — Vol. 21, Iss. 6. — P. 984-989.

51. Shock wave-pretreated bone marrow cells further improve left ventricular function aftermyocardial infarction in rabbits / J. J. Sheu [et al.] // Ann. Vasc. Surg. — 2010. — Vol. 24, Iss. 6. — P. 809-821.

52. Shock waves activate in vitro cultured progenitors and precursors of cardiac cell lineages from the human heart / D. Nurzynska [et al.] // Ultrasound Med. Biol. — 2008. — Vol. 34, Iss. 2. — P. 334-342.

53. The efficacy of cardiac shock wave therapy in the treatment of refractory angina: A prospective, randomized, double-blind trial / D. Leibowitz [et al.] // Israel Heart Society Congress. — 2010. — Abstr. 20161.

54. The medicine, angioplasty, or surgery study (MASS-II): a randomized, controlled clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease: one-year results / W. Hueb [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 43, Iss. 10. — P. 1743-1751.

55. Wang C. J. An overview of shock wave therapy in musculoskeletal disorders // Chang Gung Med. J. — Vol. 26, Iss. 4. — P. 220-232.

56. Wang C.J. Shock wave-enhanced neovascularization at the tendonbone junction: an experiment in dogs / C.J. Wang // J. Foot Ankle Surg. — 2002. — Vol. 41, Iss. 1. — P. 16-22. Примечание. Статья опубликована в журнале «Доктор.Ру» Аппаратная реабилитация. 2011. №8 (67). С. 5-13.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

159

УДК 616.127-005.8:616.13-004.6:615.03

Эффективность левосимендана при остром коронарном синдроме у пациентов с мультифокальным атеросклерозом Л.С. БАРБАРАШ, Г.П. ПЛОТНИКОВ, Д.Л. ШУКЕВИЧ, А.В. ГЕЙЗЕ, В.Ю. ХЕРАСКОВ, Е.В. ГРИГОРЬЕВ Лаборатория критических состояний НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово Кемеровский кардиологический диспансер

Плотников Георгий Павлович доктор медицинских наук, старший научный сотрудник 650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6 тел.: (3842) 64-37-99, 8-903-907-30-69, e-mail: georgpp@mail.ru

Цель исследования: оценка эффективности левосимендана в комплексной терапии острого коронарного синдрома (ОКС) у пациентов с мультифокальным атеросклерозом. Материалы и методы: ретроспективный анализ 250 историй болезни пациентов с мультифокальным атеросклерозом (МФА) и ОКС (острый инфаркт миокарда с подъемом ST) после успешной реваскуляризации с различными вариантами инотропной поддержки. Оценивались значения параметров центральной гемодинамики (инвазивно и эхокардиографически) и периферического кровотока (лазерная допплерфлоуметрия), клиническим параметрам (частота кардиальных осложнений, полиорганной дисфункции, длительности интенсивной терапии, летальности). Результаты: на основании анализа показателей сократительной функции миокарда, диастолической дисфункции, периферического сопротивления, клинических результатов показано преимущество сочетанного применения левосимендана с дофамином против комбинации добутамина и дофамина при стандартизированной базовой терапии. Заключение: инотропная поддержка левосименданом у пациентов с мультифокальным атеросклерозом имеет определенные преимущества с позиций восстановления сократительной функции миокарда и периферического микроциркуляторного резерва и обеспечивает в постреваскуляризационном периоде снижение числа кардиальных событий и полиорганной недостаточности. Ключевые слова: острый коронарный синдром, малый сердечный выброс, левосимендан, инотропная поддержка, мультифокальный атеросклероз

Efficiency of Levosimendan in the case of acute coronary syndrome in patients with multifocal atherosclerosis L.S. BARABASH, G.P. PLOTNIKOV, D.L. SHUKEVICH, A.V. GEYZE, V.YU. KHERASKOV, E.V. GRIGOREV Laboratory of critical conditions of the Scientific and Research Institute Institute for Complex Problems of cardiovascular diseases of the Siberian branch of Russian Academy of Medical Sciences, Kemerovo Kemerovo cardiologic dispensary Goal of research: efficiency evaluation of Levosimendan in the complex therapy of acute coronary syndrome (ACS) in patients with multifocal atherosclerosis. Materials and Methods: A retrospective analysis of 250 case histories of patients with multifocal atherosclerosis (MFA) and the AMI (acute myocardial infarction with ST-elevation) after successful revascularization with various inotropic support. Were estimated the values ​of the parameters of central hemodynamics (echocardiographic and invasive) and peripheral blood flow (laser dopplerflowmetry), clinical parameters (frequency of cardiac complications, multiple organ dysfunction, length of mortality emergency treatment). Results: Based on the analysis of indicators of myocardial contractile function, diastolic dysfunction, peripheral resistance, clinical results were demonstrated the advantages of concomitant use of Levosimendan with dopamine over combination of dobutamine and dopamine in the process of standardized background therapy.

Conclusion: inotropic support with Levosimendan in patients with multifocal atherosclerosis has certain advantages in terms of restoration of myocardial contractile function and peripheral microcirculation reserve and provides in the post-revascularization term a decline in the number of cardiac events and multiorgan failure.

Key words: acute coronary syndrome, low cardiac output, Levosimendan, inotropic support, multifocal atherosclerosis.

кардиология. на правах рекламы

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

160

Введение. Пациенты с МФА представляют особую группу больных в связи с одновременным атеросклеротическим поражением артерий в разных анатомофункциональных бассейнах, что обуславливает тяжесть заболевания, характеризуется более неблагоприятным прогнозом, а хирургическое лечение сопряжено с повышенным риском осложнений и летальности. Так, выживаемость в течение 5 лет у больных с изолированным коронарным атеросклерозом составляет около 70%, а при сочетанном поражении нескольких сосудистых бассейнов не превышает 50% [1, 10]. Острый коронарный синдром (ОКС) с подъемом ST на ЭКГ свидетельствует о полной окклюзии коронарной артерии. Главное в данной ситуации быстрое и стойкое восстановление проходимос­ти сосуда, а также поддержание системной гемодинамики на должном уровне с целью предупреждения глобальной гипоперфузии. Последняя в условиях МФА является ведущим фактором усугубления ишемии в пораженном бассейне и, как следствие, способствует развитию и прогрессированию полиорганной недостаточности. В нашей клинике в течение последних 5 лет все пациенты, поступающие в «терапевтическое окно» при наличии технических возможностей подвергаются реваскуляризации симптом-зависимой артерии путем чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), а при кардиогенном шоке — многососудистому ЧКВ. В то же время ОКС с малым сердечным выбросом (сердечный индекс <2,2 ≥1,8 л/мин/м2) имеет тенденцию к ухудшению гемодинамических параметров в течение процедуры реваскуляризации и/или ближайшем послеоперационном периоде и требует, как правило, значимых дозировок инотропной поддержки [9]. Целевая вазоактивная терапия основывается на комплексной оценке адекватности кровотока, сосудистого сопротивления, тканевой перфузии, хотя и не существует четких рекомендаций по уровню системного давления при ОКС [8]. У пациентов с МФА (особенно с по-

‘3 (71) сентябрь 2013 г. ражением артериального бассейна нижних конечностей) показатели сосудистого сопротивления и опасно высокие цифры артериального давления требует своей коррекции (применения вазодилататоров), тогда как для пациентов с атеросклеротическим поражением церебрального сосудистого бассейна наиболее критичным становится оптимизации сердечного выброса [18]. В этой связи применение сенситайзера кальция — левосимендана в комплексе инотропной поддержки у пациентов с ОКС и сопутствующим МФА представляется перспективным не только с позиции его выраженного инотропного эффекта, но и с позиции его вазодилатационного воздействия [7, 19]. Цель исследования — оценка эффективности левосимендана в комплексной терапии ОКС у пациентов с мультифокальным атеросклерозом. Материалы и методы. Исследование выполнено в МБУЗ Кемеровском кардиологическом диспансере и ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН и одобрено локальным этическим комитетом. Ретроспективный анализ 250 историй болезни пациентов, последовательно поступавших с ОКС с подъемом сегмента ST (острая сердечная недостаточность Killip II) с успешной эндоваскулярной реваскуляризацией симптомзависимой артерии. На первом этапе проведен анализ 112 историй болезни пациентов-мужчин, 69 больных из описанной выше когорты составили пациенты с МФА, 43 — с изолированным поражением коронарных артерий (клинические характеристики представлены в табл.1). На втором этапе — изучение выборки историй болезни 138 последовательно поступавших пациентов-мужчин с МФА и ОКС (ОИМ с подъемом ST, Killip II) с исходно малым сердечным выбросом (СИ <2,2 л/мин/м2), также с успешной эндоваскулярной реваскуляризацией симптомзависимой артерии (табл.2). Критерии исключения: СИ ≥2,3 или ≤1,8 л/мин/м2 (кардиогенный шок); неуспешная реваскуляризация. Исследуемая группа разделена на

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов первого этапа исследования Параметры

МФА, n=69

Изолированное поражение, n=43

Возраст, лет (min-max)

69,3±16,1 (41-79)

67,5±17,3 (44-78)

Вес, кг (min-max)

78,7±12,9 (42-118)

80,5±9,2 (45-122)

Впервые возникшая стенокардия, n (%)

9 (13,1)

5 (11,6)

ПИКС, n (%)

60 (86,9)

38 (88,4)

14 (23,3)

9 (23,7)

II

36 (60,0)

22 (57,9)

III

10 (16,7)

7 (18,4)

Сахарный диабет

34 (49,3)

22 (51,2)

Язвенная болезнь желудка, ДПК

19 (27,5)

13 (30,2)

ХОБЛ

18 (26,1)

11 (25,6)

ХПН I-II (по Рябову С.И.)

16 (23,2)

10 (23,3)

из них: НК (NYHA), n (%):

I

Сопутствующая патология, n (%):

Примечания. При межгрупповом сравнении p>0,05 для всех параметров (Манна – Уитни). МФА — группа с мультифокальным поражением артериальных бассейнов. Изолированное поражение — группа с поражением только коронарного бассейна. ПИКС — постинфарктный коронарокардиосклероз. НК — недостаточность кровообращения, классификация по NYHA, для пациентов с ПИКС. ДПК — двенадцатиперстная кишка. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких. ХПН — хроническая почечная недостаточность

кардиология. на правах рекламы

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

161

Таблица 2. Клинические характеристики пациентов второго этапа исследования Параметры

Гс, n=90

Гл, n=48

Возраст, лет (min-max)

70,1±12,3 (47-76)

69,5±9,7 (48-78)

Вес, кг (min-max)

72,1±10,5 (49-110)

74,5±8,2 (51-112)

Впервые возникшая стенокардия, n (%)

13 (14,4)

8 (16,6)

ПИКС, n (%)

77 (85,6)

40 (84,4)

15 (19,5)

9 (22,5)

II

46 (59,7)

23 (57,5)

III

16 (20,8)

8 (20,0)

Сердечный индекс исходно, л/мин/м2

2,1±0,31

1,95±0,47

Сахарный диабет

44 (48,9)

25 (52,1)

Язвенная болезнь желудка, ДПК

24 (26,7)

12 (25)

ХОБЛ

21 (23,3)

13 (27,1)

ХПН I-II (по Рябову С.И.)

19 (21,1)

9 (18,75)

из них: НК (NYHA), n (%):

I

Сопутствующая патология, n (%):

Примечание. При межгрупповом сравнении p>0,05 для всех параметров (Манна – Уитни). Гс — группа сравнения, использовалось сочетание дофамин + добутамин. Гл — исследуемая группа, использовалось сочетание дофамин + левосимендан. ПИКС — постинфарктный коронарокардиосклероз. НК — недостаточность кровообращения, классификация по NYHA, для пациентов с ПИКС. ДПК — двенадцатиперстная кишка. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких. ХПН — хроническая почечная недостаточность (большинство пациентов имело две и более значимых сопутствующих патологий) Таблица 3. Клинические результаты при мультифокальном и изолированном поражении МФА, n=69

Изолированное пораж., n=43

p

Усугубление тяжести состояния, n (%)

26 (37,7)

9 (20,9)

0,011

ОЛЖН, n (%)

9 (13,0)

4 (9,3)

0,025

ОПЖН, n (%)

10 (14,5)

5 (11,6)

0,031

3 (4,3)

1 (2,3)

0,019

10 (14,5)

2 (4,65)

0,005

Кардиальная смерть, n (%)

5 (7,2)

1 (2,3)

0,015

ПОН, n (%)

6 (8,7)

2 (4,65)

0,012

Вазопрессоры, n (%)

39 (56,5)

19 (44,2)

0,022

Длительность ИВЛ, сут. (M±σ)

12,3±3,6

6,15±1,9

0,015

Параметры

Бивентрикулярная ОСН, n (%) Жел. тахикардия, n (%)

Примечание. p — при межгрупповом сравнении относительных величин. МФА — группа с мультифокальным поражением артериальных бассейнов. Изолированное пораж. — группа с поражением только коронарного бассейна. Частота утяжеления состояния — от Killip II до Killip III-IV в интраоперационный период. ОЛЖН, ОПЖН — острая лево-, правожелудочковая недостаточность. ОСН — острая сердечная недостаточность. Жел. тахикардия — желудочковая тахикардия. ПОН — полиорганная недостаточность. Вазопрессоры — потребность в допамине >7 мкг/ кг/мин и/или адреналине >0,05 мкг/кг/мин. Длительность ИВЛ — для выживших пациентов

кардиология. на правах рекламы

162

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

две подгруппы, базовая терапия стандартизирована по рекомендациям ESC и ESA, 2008. В группе сравнения (Гс, n=90) с момента окончания вмешательства использовалось сочетание инотропной поддержки дофамином (Допмин, «Орион Корпорейшн», Финляндия) — 7,9±3,95 мкг/кг/мин и добутамином (Гексал АГ, Германия) — 8,6±4,3 мкг/кг/мин. В основной группе (Гл, n=48) — сочетание дофамина в дозе 8,1±4,15 мкг/кг/мин (p>0,05 при сравнении с Гс) и левосимендана (Симдакс, «Орион Корпорейшн», Финляндия) с нагрузочной дозой 12,5 мкг/кг, поддерживающая скорость инфузии 0,23±0,09 мкг/кг/мин, общая длительность инфузии от 8,5 до 14,5 часа. При потребности в вазопрессорах (среднее АД ≤65 mmHg) — адреналин («Московский эндокринный завод»). Кроме стандартных клинико-лабораторных исследований, включавших, в том числе, определение мозгового натрийуретического пептида (BNP, пг/мл) и тропонина T (ТрT, нг/мл), проводились контроль центральной гемодинамики (ЦГД) методом пульмональной термодилюции с помощью катетера SwanGanz, гидродинамического статуса (транспульмональная термодилюция, «PULSION PiCCOplus», Германия) и доплеровской эхокардиографии (ДоЭХОКГ,«Vivid-7», USA), показатели микрогемодинамики (ЛАКК — 02, НПП «Лазма», Россия). Каждые шесть часов в течение трех суток послеоперационного периода учитывались значения показателей гемодинамики: ЧСС, уд/мин; АДсист, mmHg; ЦВД, mmHg; ДЗЛА, mmHg; ДЛАср, mmHg; глобальная фракция изгнания (GEF,%); расчетные индексы — сердечный (СИ, л/мин/ м2); системного сосудистого сопротивления (SVRI, дин/ схсм-5хм2), функции сердца (GFI, л/мин) и гидродинамического статуса — индексов внесосудистой воды легких (EVLWI, мл/кг); проницаемости легочных сосудов (PVPI); внутригрудного объема крови (ITBV, мл/м2), глобального конечно-диастолического объема (ИГКДО) — (GEDVI, мл/ м2), КДО правого и левого отделов сердца (RHEDI, LHEDI, мл/м2); Из параметров ДоЭХОКГ — отношению скоростей (ms) трансмитральных потока наполнения к раннедиастолическому потоку E/FPV и к ранней диастолической скорости движения митрального клапана (E/E1). Из параметров микроциркуляции оценивались коэффициент изменения перфузии (Кv,%, характеризующий приток артериальной крови в микроциркуляторное русло); показатель шунтирования (ПШ, отн. ед.); окклюзионная проба (РК,%, характеризующая резерв кровотока). Сравнивались клинические параметры: частота усугубления сердечной недостаточности от Killip II до Killip III-IV; частота кардиальных событий: кардиальная смерть, желудочковая тахикардия (ЖТ), острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН), правожелудочковая недостаточность (ОПЖН); длительность инотропной и вазопрессорной поддержки; длительность ИВЛ, частота проявлений полиорганной недостаточности. Контрольные точки исследования — каждые 24 ч. послеоперационного периода. Статистический анализ проводился с помощью сертифицированной программы Statistica 6.0, StatSoft, Inc. Данные представлены в формате средней арифметической ± стандартное отклонение (М±σ). Для определения статистических различий средних величин в независимых выборках использовали непарамет­рический тест Манна – Уитни и критерий Вилкоксона в зависимых. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Результаты и обсуждение Особенности коронарной хирургии у пациентов с МФА в последнее время широко освещены в литературе [4, 5, 11]. При этом основное внимание при малоинвазивных вмешательствах уделяется преимущественно техничес­ ким особенностям — оперативному доступу, тромбоэмболическим и геморрагическим осложнениям [12, 20]. В нашем исследовании при ретроспективном анализе вы-

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г. явлена значимо более высокая частота кардиальных событий в послеоперационном периоде у больных с МФА — 37,5% против 21,4% (p=0,029) у больных без сопутствующего мультифокального поражения. Утяжеление клинических проявлений острой сердечной недостаточности (от Killip II до Killip III-IV) было также достоверно выше в группе с мультифокальным атеросклерозом (табл. 3). Не оценивалась частота применения баллонной контрпульсации — во многом это обусловлено как техническими особенностями вмешательства, так и ограниченностью ее применения в группе с МФА в связи с поражением артериального бассейна нижних конечностей. Анализ результатов на втором этапе исследования поз­ волил выявить следующие изменения параметров гемо-, гидродинамики и микроциркуляции (табл. 4). Так, применение левосимендана обуславливает параллельное увеличения миокардиальной контрактильности и улучшение диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) без стимуляции аритмогенеза или увеличения потребления кислорода миокардом [13, 14]. Исследования M. Nieminen с соавт. [15] у 151 больных с ХСН III ФК по NYHA ишемического генеза с фракцией изгнания (ФИ) ЛЖ в среднем 26%, при анализе динамики гемодинамических показателей к концу суточной инфузии показал, что в сравнении с плацебо введение левосимендана сопровождается достоверным дозозависимым увеличением СВ, ударного объема (УО) и ЧСС, а также снижением ДЗЛА, АДср, среднего давления в легочной артерии (ДЛАср) и правом предсердии, общего периферического сосудистого сопро­ тивления (ОПСС). По влиянию на ДЗЛА все дозы левосимендана достоверно превосходили добутамин. При этом имелась тенденция к увеличению гемодинамических эффектов левосимендана с течением времени (особенно снижения ДЗЛА), в то время как влияние добутамина начинало ослабевать. Наши данные у пациентов с ОКС сов­ падают. Так, через 24 ч. отмечено увеличение СИ в Гл до 25% при практически неизменнном в группе с добутамином; более чем на 50% снизились значения ЦВД и ДЗЛА при умеренной вазоплегии (SVRI с более чем 2200 до 1045 дин/с×см-5хм2; легочная гипергидратация по EVLWI уменьшилась до 60% от исходных значений. Кроме того, отмечены значимые преимущества левосимендана в восстановлении параметров микроциркуляции — улучшение притока артериальной крови в микроциркуляторное русло (p=0,03), уменьшение шунтирования (p=0,02) и увеличение резерва кровотока (p=0,016). При сердечной недостаточности, осложнившей ОИМ, в исследовании RUSSLAN авторы показали, что внутривенная инфузия левосимендана в дозах 0,1-0,2 мкг/ кг/мин в течение 6 ч. достаточно хорошо переносится и эффективна в лечении больных с левожелудочковой недостаточностью. В указанных дозах препарат не увеличивал частоту появления клинически значимой артериальной гипотонии или ишемии миокарда. Применение левосимендана сопровождалось достоверным снижением смертности. Частота утяжеления СН или смерти достоверно уменьшалась уже в первые 6 ч. после начала введения препарата. Результат был достигнут без обязательной инвазивной оценки параметров гемодинамики, а наличие СН определялось по клиническим данным и рентгенографии легких [14]. В нашем исследовании при положительном влиянии на показатели центральной гемодинамики, клинические результаты, оцениваемые по параметрам частоты проявлений ранних кардиальных осложнений, развития полиорганных дисфункций также были лучше при использовании левосимендана (табл. 5). Так, сердечная недостаточность в постреваскуляризационном периоде манифестирует реже (21,1% в Гс vs, 14,6% в Гл, p=0,017) при сопоставимой частоте нарушений ритма (17,8% в Гс и 18,7% в Гл).

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

163

Таблица 4. Показатели гемодинамики и периферического кровотока при вариантах инотропной поддержки (М±σ) Параметры

Исходно*

1-е сутки

Гс, n=90

Гл, n=48

Гс, n=90

Гл, n=48

p

СИ, л/мин/м2

2,27±0,33

2,15±0,25

2,22±0,25

2,69±0,16

0,0335

ЦВД, mmHg

12,6±3,4

13,3±3,15

10,3±2,15

7,65±1,45

0,0193

ДЗЛА, mmHg

21,8±5,1

22,4±6,2

18,1±3,3

12,9±3,9

0,0155

SVRI, дин/с×см-5хм2

2472±445

2265±362

2011±284

1045±192

0,0115

EVLWI, мл/кг

12,7±2,25

11,9±2,55

9,94±1,9

7,05±1,95

0,0265

Kv, %

4,16±0,9

3,99±0,85

4,26±0,8

5,15±0,6

0,0305

ПШ, отн. ед.

1,35±0,2

1,29±0,2

1,22±0,25

0,95±0,6

0,0222

РК, %

1,16±0,15

1,33±0,18

1,75±0,2

2,82±0,2

0,0166

Примечание. Гс — группа сравнения (добутамин + допмин). Гл — исследуемая группа (левосимендан + допмин). Исходно* — для всех параметров p>0,05. 1-е сутки — 24 ч. после реваскуляризации. Р — при внутригрупповом сравнении (критерий Вилкоксона) в 1-е сутки. СИ — сердечный индекс. ЦВД — центральное венозное давление. ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии. SVRI — индекс периферического сопротивления сосудов. EVLWI — индекс внесосудистой воды легких. Kv — коэффициент перфузии. ПШ — показатель шунтирования. РК — окклюзионная проба Таблица 5. Клинические результаты у пациентов при вариантах инотропной поддержки Параметры

Гс, n=90

Гл, n=48

p

ОЛЖН, n (%)

5 (5,6)

2 (4,2)

0,025

ОПЖН, n (%)

11 (12,2)

4 (8,3)

0,011

3 (3,3)

1 (2,1)

0,039

Желудочковая тахикардия, n (%)

16 (17,8)

9 (18,7)

0,075

ПОН, n (%)

12 (13,3)

5 (10,4)

0,026

Длительность ИВЛ, сут. (М±σ)

9,25±3,5

5,3±1,75

0,011

Бивентрикулярная ОСН, n (%)

Инотропы, сут. (М±σ)

8,3±1,5

4,25±1,1

0,025

Вазопрессоры, сут. (М±σ)

3,5±1,0

1,75±0,5

0,015

К/день в ОРИТ, сут. (М±σ)

5,5±1,15

3,5±1,15

0,011

Летальность, n (%)

14 (15,6)

7 (14,6)

0,091

8 (8,9)

1 (2,1)

0,013

Из них кардиальная смерть, n (%)

Примечание. Гс — группа сравнения (добутамин + допмин). Гл — исследуемая группа (левосимендан + допмин). p — при межгрупповом сравнении относительных величин. ОЛЖН, ОПЖН — острая лево-, правожелудочковая недостаточность. ОСН — острая сердечная недостаточность. ПОН — полиорганная недостаточность. Длительность ИВЛ — для выживших пациентов, нуждавшихся в продленной ИВЛ. Инотропы — длительность потребности в добутамине >5 мкг/кг/мин. Вазопрессоры — длительность потребности в допмине >7 мкг/кг/мин и/или адреналине >0,05 мкг/кг/мин. К/день в ОРИТ — длительность нахождения в реанимации для выживших пациентов A.M. Rajek и коллеги [16] первыми сообщили об уменьшении потребности в катехоламинах и длительности интенсивной терапии при применение левосимендана после операций в условиях искусственного кровообращения. Пос­ле ЧКВ при ОКС мы также наблюдали (у выживших пациентов) сокращение длительности инотропной поддержки в дозах свыше терапевтических до 4 суток (p=0,025), необходимости в вазопрессорах до 1,5 суток (р=0,015) при сопоставимой частоте применения адреналина. В тоже время в течение инфузии левосимендана потребность в вазопрессорах выше (табл. 6) на 14-36%, чем при использовании добутамина. Соответственно, пребывание в реанимационной палате сократилось на двое суток (р=0,01). Хотя достоверно летальность и не снизилась, следует от-

метить, что в группе с левосименданом кардиальная причина летального исхода зарегистрирована лишь в одном случае (в остальных — гнойно-септические осложнения с исходом в ПОН) при прямо противоположенной картине в группе с добутамином (табл. 5). В последнее время большое значение уделяется прог­ ностической ценности маркеров ишемического повреждения миокарда и сердечной недостаточности, в частности тропонинов и натрийуретического пептида [2, 17]. В нашем исследовании предполагаемое кардиопротективное (посткондиционирующее) действие левосимендана [3, 6] косвенно подтверждается при межгрупповом сравнении снижением значений тропонина Т и BNP (табл. 7). Причем наиболее выраженное снижение концентраций дан-

кардиология. на правах рекламы

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

164

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Таблица 6. Динамика дозировок адреналина в группах на втором этапе исследования (М±σ) 0

3 часа

6 часов

12 часов

24 часа

36 часов

48 часов

60 часов

72 часа

Гс, n=59 (65,6%)

0,081±0,013

0,075±0,012

0,077±0,011

0,068±0,018

0,065±0,015

0,06±0,011

0,055±0,013

0,068±0,015

0,055±0,01

Гл, n=35 (72,9%)

0,085±0,15

0,09±0,019*

0,105±0,015*

0,078±0,02*

0,056±0,01

0,039±0,013*

0,035±0,01*

0

0

Примечание. Частота применения адреналина: Гс — группа сравнения (добутамин + допмин). Гл — исследуемая группа (левосимендан + допмин). 0 — дозировка (мкг/кг/мин) адреналина на момент завершения чрескожного коронарного вмешательства. 3 часа, 6 часов и далее — время после завершения ЧКВ;. * — p<0,05 при межгрупповом сравнении на этапах исследования (Манна – Уитни) Таблица 7. Динамика показателей ишемического повреждения миокарда на этапах исследования (М±σ) Параметры

Тропонин T, нг/мл

BNP , пг/мл

Гс, n=90

Гл, n=48

p

Гс, n=28

Гл, n=32

p

1-е сутки

0,22±0,09

0,33±0,06

0,081

480±97

452±66

0,108

2-е сутки

1,39±0,33

0,65±0,09

0,025

515±104

288±85

0,019

3-и сутки

1,65±0,25

0,58±0,05

0,011

455±75

312±49

0,015

Примечание. Гс — группа сравнения (добутамин + допмин). Гл — исследуемая группа (левосимендан + допмин). Р — при внутригрупповом сравнении (критерий Вилкоксона) ных маркеров зарегистрированы на вторые-третьи сутки, что, вероятно, может свидетельствовать о влиянии левосимендана на уменьшении зоны формирования рубцовой деформации миокарда. Заключение Применение левосимендана в комплексе инотропной поддержки при интенсивной терапии ОКС у пациентов с МФА, несмотря на вариабельность в потребности и дозах вазопрессоров в течение инфузии, имеет определенные преимущества с позиций восстановления сократительной функции миокарда и периферического микроциркуляторного резерва и обеспечивает в постреваскуляризационном периоде снижение числа кардиальных событий и, как следствие, полиорганной недостаточности. Для уточнения кардиопротективного (посткондиционирующего) действия препарата при ОКС необходимо продолжить проспективные рандомизированные многоцентровые исследования. ЛИТЕРАТУРА 1. Авалиани В.М., Чернов И.И., Шонбин А.Н.. Коронарная хирургия при мультифокальном атеросклерозе. — М. — 2005. — 384 с.

2. Барбараш О.Л., Усольцева Е.Н. Место мозгового натрийуретического пептида в прогнозировании острого коронарного синдрома // Патология кровообр. и кардиохирургия. — Новосибирск, 2010. — № 4. — С. 74-78.

3. Буржунова М.Г., Гусева О.Г., Рыбаков В.Ю. и др. Информативность натрийуретического пептида в-типа у кардиохирургических больных с гиперкреатининемией // Общая реаниматология. — 2011. — № 6. — С. 40-45.

4. Гриффин Б., Тополь Э. Кардиология. — М.: Практика, 2011. — 1248 с.

5. Дудко В.А., Карпов Р.С. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга // Томск. — 2002. — 416 с.

6. Козлов И.А., Харламова И.Е. Натрийуретические пептиды: биохимия, физиология, клиническое значение // Общая реаниматология. — 2009. — Т.

5, № 1. — С. 89-97.

7. Плотников Г.П., Чижов А.В., Хаес Б.Л., Барбараш Л.С. и др. Гемодинамические аспекты инфузии левосимендана у кардиохирургических больных с сердечной недостаточностью // Патология кровообр. и кардиохирургия. — Новосибирск, 2008. — № 3. — С. 34-37.

8. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaining: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2008 // Intensive Care Medicine. — 2008. — Vol. 34. — P. 17-60.

кардиология. на правах рекламы

9. ECS Guidelines: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent STsegment elevation // Eur Heart J. — 2008. — Vol. 29(23).

— P. 2909-2946.

10. Hasdai D., Behar S., Wallentin L. et al. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin. The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS) // Eur Heart J. — 2002. — Vol. 23. — P.1190-1201.

11. Keeley E.C., Boura J.A., Grines C.L., et al. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction a quantitative review of 23 randomized trials // Lancet — 2003. — Vol. 361. — P. 13-20.

12. Lehtonen L. Levosimendana parenteral calcium-sensitising drug with additional vasodilatory properties // Expert Opin. Investig. Drugs. — 2001. — Vol. 10. — P. 955970.

13. Lilleberg J., Ylonen V., Lehtonen L., Toivonen L. The calcium sensitizer levosimendan and cardiac arrhythmiasan analysis of the safety database of heart failure treatment studies // Scand. Cardiovasc. J. — 2004. — Vol. 38. — P. 80-84.

14. Moiseyev V.S., Poder P., Andrejevs N. et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN) // Eur Heart J. — 2002. — Vol. 23. — P. 1422-1432.

15. Nieminen M.S., Akkila J., Hasenfuss G. et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure // J Am Coll Cardiol. — 2000. — Vol. 36. — P. 1903-1912.

16. Rajek A.M., Koinig H., Jelen M., Schiferer A. et al. Levosimendan, a new Ca-sensitizer, in patients with poor left ventricular function undergoing cardiac surgery // Anesthesiology. — 2003. — Vol. 99. — A133abstract.

17. Ruck A., Gustafsson T., Norrbom J. et al. ANP and BNP but not VEGF are regionally overexpressed in ischemic human myocardium // Biochem. Biophys.

Res. Commun. — 2004. — Vol. 322. — P. 287-291.

18. Slama M., Modeliar S.S. Hypertension in the intensive care unit // Current Opinions in Cardiology. — 2006. — Vol. 21. — P. 279-87.

19. Sonntag S., Sundberg S., Lehtonen L.A., Kleber F.X. The calcium sensitizer levosimendan improves the function of stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial ischemia // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 43.— P. 2177-2182.

20. Wijns W., Kolh P., Danchin N. et al. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for CardioThoracic Surgery (EACTS) // Eur Heart J. — 2010. — Vol. 31, № 20. — P. 25012555.

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

165

УДК

опыт использования отечественного монитора нервно-мышечного блока — «мнмб-диамант» А.И. Левшанков Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург Левшанков Анатолий Ильич доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6 тел. 8-951-675-21-92, e-mail: anlev@inbox.ru

Experience in the use of domestic monitor of neuromuscular block — «MNMB-DIAMANT» A.I. Levshankov Military Medical Academy named after S.M.Kirov, Saint-Petersburg Актуальность проблемы. Поддержание адекватной миорелаксации – одного из важных компонентов анестезиологического обеспечения хирургических операций может быть осуществлено лишь при правильной методике использования миорелаксантов и проведения анестезии. Несмотря на наличие во многих странах стандарта мониторинга нервно-мышечной проводимости (НМП) с помощью акцелеромиографии, к сожалению, до сих пор его часто не используют, особенно в нашей стране даже при частом применении дешевых и самых плохих миорелаксантов. При этом следует иметь в виду, что во многих странах до сих пор отмечено большое число осложнений, в основном из-за остаточного действия миорелаксантов. Даже в странах Европы (Великобритания, Франция), США частота остаточной кураризации составляет 33-64 % [6, 7, 10]. Если экстубация проводится только по клиническим данным, то в 45% случаев обнаруживаются признаки остаточной кураризации, TOF<0,9 [7]. Мониторинг НМП позволяет сократить число пациентов с остаточным блоком в послеоперационном периоде [8, 11], а применение только антихолинэстеразных препаратов (без мониторинга НМП) – часто не всегда [11]. Безопасность пациента гарантирована, только если TOF>0,9. TOF≥0,9 – современный стандарт восстановления НМП при использовании миорелаксантов. При TOF менее 0,9 нарушаются вентиляционный ответ на гипоксию, глотательные рефлексы, вентиляция, возникает риск обструкции дыхательных путей и, как результат – увеличение заболеваемости и смертности. Еще в 2003 г. [9] L.I. Eriksson писал: «Пора переходить от дискуссий к действию и внедрять объективный нервно-мышечный мониторинг во все операционные; его использование может значительно улучшить исходы лечения больных». Однако и в последующие годы остаточная кураризация колебалась от 18 до 88% [12].

Несмотря на применение нервно-мышечных стимуляторов для объективного контроля НМП пациента во время анестезии впервые описано Т.Н. Christie и Н.С. ChurchillDavidson более 40 лет назад, и достаточное количество аргументов в их пользу, этот вид анестезиологического мониторинга все-таки остается скорее исключением, чем правилом. Таким образом, актуальным является не только использование предсказуемых, управляемых миорелаксантов (рокурония, цисатракурия, векурония), но и мониторинг НМП, который в нашей стране зачастую был невозможен из-за отсутствия оборудования [1–5]. Цель работы – представить пятилетний опыт использования отечественного монитора нервно-мышечного блока «МНМБ-ДИАМАНТ», который в течение 2004-2008 гг. был разработан ЗАО «Диамант» (директор – Н.Ю.Волков) совместно с автором данной работы. После клинических испытаний в 1999 г. монитор подготовлен к серийному выпуску (рис. 1): рег. уд. №ФСР 2010/08199 от 20.07.2010, сертификат соответствия № РОСС RU.ME77.B06921 #0449183, изготови­ тель серийного выпуска – ЗАО «ДИАМАНТ», СПб. Объект и методика исследования Анализу подвергнуты 333 пациента, у которых использовали МНМБ во время различных хирургических операций в условиях анестезии с миорелаксацией и ИВЛ. Проведены также синхронные обследования больных с помощью аналогичных зарубежных мониторов фирмы «Organon Teknika» («TOF-GUARD» и «TOF-Watch», которые нами использовались более 15 лет). Оценивали клинически глубину нервно-мышечного блока, точность измерений момента наступления полной мышечной релаксации после введения миорелаксанта и момента восстановления нервно-мышечной проводимости в конце операции. Проведена сравнительная оценка НМП групп только с клиническим контролем (КК) с группами с дополнительным мониторным контролем миоплегии с помощью МНМБ (МК).

кардиология. на правах рекламы

166

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 1. Внешний вид МНМБ-ДИАМАНТ

Примечание. 1 – кнопки «ВКЛ» и подсветки ЖК индикаторов; 2 – кнопка «РЕЖ»; 3 – кнопка «+» – многофункциональная; 4 – кнопка «-» – многофункциональная; 5 – кнопка переключения временных интервалов; 6 – резервная кнопка

‘3 (71) сентябрь 2013 г. Рисунок 3. Таблица результатов мониторинга НМП с помощью МНМБ-ДИАМАНТ на этапе интубации

Основные задачи, которые были поставлены и решены при разработке МНМБ-Диамант: организационные: 1) найти возможность разработки при отсутствии целевого государственного заказа и финансирования; 2) разработать монитор, который не уступал бы зарубежному аналогу («TOF-GUARD» и «TOF-Watch»); 3) провести апробацию монитора; 4) подготовить и наладить серийное производство монитора. функционального предназначения: 1) соответствие МНМБ основным требованиям ТТЗ и МТХ «TOF-GUARD» и «TOF-Watch»; 2) достаточность сведений для специалиста в эксплуатационной документации; 3) целесообразность

Рисунок 2. Графическая запись НМП при контроле анестезиологом НМП с помощью МНМБ-ДИАМАНТ

кардиология. на правах рекламы

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

167

Таблица 1. Изменение показателей НМП во время операции в условиях анестезии с клиническим контролем миорелаксации (1-я группа, n=11) и с мониторингом с помощью МНМБ-ДИАМАНТ (2-я группа, n=18) Средние величины (x±m) показателей на этапах исследования Показатели

Tw1, %

TOF, %

5 декураризация

6 экстубация

7 полное восст. НМП

48±13,11*

84±17,59

95±7,98

74±10,03

62±13,27

97±10,79

108±4,69

1±1,27

45±15,16

27±13,25

67±10,13

96±1,57

0±0* **

0±0*

68±8,96*

39±10,97*

99±0,57**

100±0,06

0,±0

3,25±0.34

26±3,01

89±12,31

86±11,85

98±12,97

0±0

4,6±0.34

48±4,38

193±25,88

147±19,85

197±25,53

1 исх., при введении миорел.

2 перед интуб.

3 начало операции

1

94±5,15

36±8,74*

8±4,77*

2

89±4,2

4±1,3* **

17±7,14*

1

100±0

53±13,43*

2

100±0

1 2

Группа

4 конец операции 52±14,43*

Т, мин

107±10,53 196±25,53

1 группа – с клиническим контролем, 2 группа – с мониторингом НМП; * р˂0,05 при сравнении с исходным состоянием; ** – при сравнении между группами

комплектности; 4) степень выполнения требований предназначения; 5) удобство эксплуатации и технического обслуживания; 6) стабильность, безопасность и надежность в работе; 7) возможность дезинфекции наружных поверхностей; защищенность МНМБ от ошибочных действий обслуживающего персонала; 8) быстрое развертывание и свертывание МНМБ. Результаты. Анализ наших исследований выявил: 1) соответствие полученных данных клиническому состоянию больных; 2) надежную и удобную фиксацию электродов; 3) высокие эксплуатационные характеристики; 4) удобство в управлении; 5) информативность исследований, выводимых на бумагу; 6) легкость дезинфекции; 7) надежность работы МНМБ; 8) при подключении проводов устройства (стимулятора) к электродам исключается необходимость их цветовых различий и подсоединения красного электрода только проксимально, а черного – дистально, как это требуется у «TOF-GUARD»; 8) достаточные возможности управления программой в части заполнения и коррекции карты пациента; 9) данные исследования в виде таблицы и графического изображения с пометками вводимого препарата – «П» (например, миорелаксанта, прозерина) и события – «С» (например, интубация, начало и конец операции, зкстубация) регистрируются на «Fleshкарте» в соответствии с реальным временем суток (рис. 2, 3), которые после обработки, просмотра, коррекции и занесения текстового заключения легкодоступны для хранения в архиве, печатания и передачи данных в другие программы. Эти данные понятны при проверке и наиболее полно соответствует направлениям GCP (Good Clinical Practice). Следует отметить возможным проведение исследования у пациентов без предварительного медикаментозного воздействия. Это достигается в режиме одноразрядной стимуляции (ST) выбором достаточной пороговой ответной реакции путем постепенного увеличения силы импульса: подбора уровня напряжения с 0 mA до получения достаточной реакции между импульсами, но при этом сила переменного тока не должна вызывать болевого дискомфорта у пациента. Это подтверждено в наших исследованиях у больных с миастенией. В наших исследованиях также подтверждено, что по клиническим признакам даже опытные анестезиологи часто не могут оценить степень миоплегии и восстановление НМП, особенно при использовании дешевого, но

плохо прогнозируемого миоорелаксанта. Так, например, при нейрохирургических операциях с использованием веро-пипекурония интубацию проводили у 45% больных при отсутствии тотальной миорлаксации (TOF=93%), а экстубацию – при наличии выраженного остаточного действия миорелаксанта (TOF=56%), чего не наблюдали при применении МНМБ-ДИАМАНТ (табл. 1). В случае мониторинга НМП миорелаксация во время операции была оптимальной, время от окончания операции до экстубации сокращалось с 9 до 4 мин., и до безопасного восстановления НМП – от 18 до 3 мин., что позволило устранить дискомфорт у пациента во время экстубации (несмотря на более продолжительную операцию). Сравниваемые группы, кроме метода контроля НМП и продолжительности операции, были равноценными. Также были обследованы больные по специальной 10 балльной системе оценки качества миоплегии, где результаты показали в первой группе 6,5, а во второй – 8,7 баллов при максимальных 10 баллах. Выводы и рекомендации 1. Отечественный монитор нервно-мышечного блока «МНМБ-ДИАМАНТ» отвечает современным требованиям, надежен и прост в обращении, обеспечивает достаточную точность и оперативность получения результатов исследований во всех режимах работы.

2. Компактность и высокая помехозащищенность аппаратуры обеспечивают удобство применения и надежную работу монитора.

3. Высокая точность измерений с помощью монитора и возможность сохранения результатов текущих измерений на карте памяти, переноса их в ПК и хранения в архиве позволяет использовать его при выполнении научных исследований, в лечебном и учебном процессах.

4. Использование монитора нервно-мышечного блока позволяет в оптимальных условиях проводить интубацию трахеи и миорелаксацию во время операции, существенно сократить время от конца операции до восстановления безопасного уровня нервно-мышечной проводимости и до

кардиология. на правах рекламы

168

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

экстубации, повысить комфортность выведения пациента из анестезии при хирургических операциях.

5. Монитор нервно-мышечного блока «МНМБ-ДИАМАНТ» может быть включен в стандарт минимального мониторинга для непрерывного контроля нервно-мышечной проводимости при использовании миорелаксантов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ванина С.В. Современные недеполяризующие миорелаксанты в кардиохирургии / С.В. Ванина [и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2002. – № 5. – C. 24-29.

2. Дешко Ю.В. Применение недеполяризующих миорелаксантов средней продолжительности действия в абдоминальной хирургии / Ю.В. Дешко [и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2006. – № 5. – C. 66-70.

3. Думнов А.Г. Фармакоэкономическое обоснование рационального использования миорелаксантов при оказании анестезиологической помощи / А.Г.Думнов // Дисс. … канд. мед. наук. – СПб.: ВМА, 2011. – 115 с.

4. Козлов И.А. Рокурониум (эсмерон) при анестезиологическом обеспечении операций с искусственным кровообращением / И.А. Козлов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2002. – № 5. – C. 30-33.5.

кардиология. на правах рекламы

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

5. Левшанков А.И. Выбор миорелаксантов и степени миорелаксации при оказании анестезиологической и реаниматологической помощи / А.И. Левшанков, Ю.С. Полушин // Актуальные вопросы оказания анестезиологической и реаниматологической помощи. – СПб., 2001. – С. 4-28.

6. Cammu D. Postoperative residual curarization with cisatracurium and rocuronium infusions / D. Cammu [et al.]// Eur. J. Anaesth. – 2002. – № 19. – Р. 129-134.

7. Debaene B. Residual paralysis in the PACU after a single intubating dose of nondepolarizing muscle relaxant with an intermediate duration of action / B. Debaene [et al.] // Anesthesiology. – 2003. – Vol. 98. – Р. 1042–1048.

8. Gätke M.R. Postoperative muscle paralysis after rocuronium: less residual block when acceleromyography is used / M.R. Gätke [et al.] // Acta. Anaesthesiol. Scand. – 2002. – Vol. 46, № 2. – Р. 207-213.

9. Eriksson L.I. Evidence-based practice and neuromuscular monitoring: It’s time for routine quantitative assessment / L.I.Eriksson // Anesthesiology. – 2003. – Vol. 98 – Р. 1037-1039.

10. Hayes A.H. Postoperative residual block after intermediate-acting neuromuscular blocking drugs / А.Н. Hayes [et al.] // Anaesthesia. – 2001. – Vol. 56, № 4. – Р. 312-318.

11. Kim K.S. Residual paralysis induced by either vecuronium or rocuronium after reversal with pyridostigmine / K.S. Kim [et al.] // Anesth. Analg. – 2002. – Vol. 95, № 6. – Р. 1656-1660.

12. Claudius C. The undesirable effects of neuromuscular blocking drugs / C. Claudius, L.N. Garvey and J. Viby-Mogensen // Anaesthesia. – 2009. – Vol. 64, № 4. – (Suppl 1) – P. 10-21.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ПРАКТИЧЕСКАЯ ÌÅÄÈÖÈÍÀ МЕДИЦИНА

‘5 2012 г. г.

‘3 (60) (71) август сентябрь 2013

Ñ.Ã. ÊÀÍÎÐÑÊÈÉ УДК 616.125-008.313-085 Êóáàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Êðàñíîäàð

185 169

УДК 616.125-008.313-085

Современная медикаментозная терапия Ñîâðåìåííàÿ ìåäèêàìåíòîçíàÿ òåðàïèÿ фибрилляции предсердий: выбор стратегии, ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé: âûáîð антиаритмических препаратов и схемñòðàòåãèè, лечения

àíòèàðèòìè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ è ñõåì ëå÷åíèÿ С.Г. Канорский

|

Кубанский Êàíîðñêèéгосударственный Ñåðãåé Ãðèãîðüåâè÷ медицинский университет, г. Краснодар

äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû ãîñïèòàëüíîé òåðàïèè В обзоре представлены новые данные литературы по Канорский Сергей Григорьевичóë. Ñåäèíà, 4, òåë. 8-918-355-82-81, å-mail: 350063, ã. Êðàñíîäàð, kanorskysg@mail.ru проблеме медикаментозного лечения фибрилляции преддоктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной сердий. Обсуждаются выбор стратегии терапии, антиатерапии ритмических препаратов и схем противорецидивного лечения фибрилляции предсердий.

350063, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4 данные литературы по проблеме В обзоре представлены новые медикаментозного лечения фибрилляции предсердий. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тел.: 8-918-355-82-81, е-mail: kanorskysg@mail.ru Обсуждаются выбор стратегии терапии, антиаритмических препаратов и схем противорецидивного лечениямедикаменфибрилля-

тозное лечение. ции предсердий. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, медикаментозное лечение.

Modern drug therapy of atrial fibrillation: choice of strategy, antiarrhythmic drugs and treatment regimens

S.G. KANORSKY Kuban State Medical University, Krasnodar

Modern S.G. Kanorsky drug therapy of atrial fibrillation: choice of strategy, antiarrhythmic drugs Kuban State Medical University, Krasnodar and treatment regimens

This review presents new data in the literature on the issue of drug treatment of atrial fibrillation. We discuss the choice of treatment strategy of foratrial therapy, antiarrhythmic drugs and patterns of This review presents new data in the literature on the issue of drug brillation.

We discuss the choice of strategy antirecurrent treatment of atrial fibrillation. for therapy, antiarrhythmic drugs and patterns of antirecurrent treatment of atrial brillation.

Key words: atrial fibrillation, drug therapy.

Keywords: atrial brillation, drug therapy.

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная аритмия сердца в клинической практике, которая встречается все чаще в связи с постарением населения. ФП ассоциируется с повышением смертности (общей, сердечнососудистой, внезапной), риска инсульта и системной тромбоэмболии, сердечной недостаточности, острых коронарных синдромов, ухудшением качества жизни [1]. Последние годы отмечены существенными достижениями в лечении пациентов с ФП. Большая их часть относится к совершенствованию пероральной антикоагулянтной терапии, эффективно и сравнительно безопасно снижающей риск тромбоэмболических осложнений ФП, улучшающей прогноз больных [2]. Этой теме посвящен отдельный обзор литературы [3]. В настоящей статье представлены современные возможности успешного медикаментозного лечения самой ФП. Учитывая сложность сформулированной задачи, обсуждение ограничено двумя основными направлениями, которые рассмотрены с привлечением данных

новых научных публикаций и собственного опыта: 1) выбор стратегии терапии ФП и 2) выбор препаратов и схем противорецидивного лечения ФП. Выбор стратегии терапии ФП С самого начала рандомизированных клинических исследований лечения ФП в их основу был положен принцип здравого смысла: восстановление и поддержание синусового ритма — цель терапии для большинства больных. Казалось естественным, что пациенты с синусовым ритмом должны выживать лучше, чем с ФП. Чтобы сравнить результаты проведен ряд исследований (PIAF, AFFIRM, RACE, STAF, HOT CAFÉ, AF CHF) у пациентов, получавших терапию с целью восстановления и поддержания синусового ритма или урежения частоты желудочковых сокращений при сохраняющейся ФП. Неожиданно для многих эти исследования не выявили прогностического преимущества стратегии сохранения синусового ритма [4].

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ кардиология. на правах рекламы

170 186

ПРАКТИЧЕСКАЯ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß МЕДИЦИНА ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Во-первых, полученные результаты отчасти можно объяснить ограниченной эффективностью лечения с целью поддержания синусового ритма, который регистрировался к концу наблюдения только в 38% случаев в STAF, в 39% — в RACE, примерно у 2/3 пациентов в PIAF и AFFIRM. Сохранение синусового ритма приводило к улучшению качества жизни больных [5, 6], повышению толерантности к физической нагрузке [7]. Более того, у пациентов с реально сохранявшимся синусовым ритмом в AFFIRM, наблюдалось снижение смертности на 47% (р<0,0001) по сравнению с больными, имевшими ФП [8]. Эти результаты были подтверждены в мета-анализах рандомизированных исследований, сравнивавших контроль частоты желудочковых сокращений и контроль синусового ритма при ФП [9,10]. Во-вторых, многие антиаритмические препараты достаточно токсичны. Наиболее эффективный из них — амиодарон — вызывает выраженную брадикардию в 5%, нарушение функции щитовидной железы в 23%, изменение цвета кожи до 75%, нейротоксические эффекты до 30%, отложения в роговице в 100% случаев [11]. Около 30% пациентов, получавших амиодарон, отказывались от приема препарата из-за побочных эффектов. Дронедарон, быстро возведенный в статус препарата первой линии для лечения ФП [12,13], вскоре, вопреки ожиданиям, оказался ни столь же эффективным [14], ни более безопасным [15,16] в сравнении с амиодароном. В исследовании PALLAS у пациентов с постоянной ФП применение дронедарона ассоциировалось с повышением смертности в 2,11 раза, увеличением риска инсульта в 2,32 раза и учащением госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в 1,81 раза [17]. Рекомендации по лечению ФП отстали от этого события, в результате чего клиницисты попали в затруднительное положение. Требуется регулярный, быстрый пересмотр клинических рекомендаций, когда новые методы лечения становятся доступными. Это позволит не только улучшить качество медицинской помощи больным, но и исключить преждевременное применение недостаточно изученной терапии. В-третьих, определенную роль могла сыграть недостаточная продолжительность контролируемого лечения. Недавно R.Ionescu-Ittu et al. [18], используя крупную базу данных канадского здравоохранения и ретроспективный наблюдательный дизайн исследования, получили результаты, подтверждающие такое представление. Проанализированы данные 26 130 пациентов в возрасте 66 лет и старше, госпитализированных с диагнозом ФП и впервые получивших рекомендацию постоянно принимать противорецидивную антиаритмическую терапию или средства, урежающие ритм желудочков при сохраняющейся ФП. За период наблюдения в среднем 3,1 года (максимум 9 лет) умерло 13 237 человек (49,5%). Для корректного сравнения образовавшихся групп при математическом анализе авторами применялась многофакторная подстройка данных. Эффект двух стратегий лечения изменялся со временем: после небольшого увеличения скорректированного показателя смертности в течение первых 6 месяцев у пациентов, получавших противорецидивную терапию ФП (относительный риск 1,07; 95% доверительный интервал 1,01-1,14), смертность была одинаковой в двух группах до 4-го года, но неуклонно уменьшалась в группе поддержания синусового ритма через 5 лет (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,81-0,96) и через 8 лет (относительный риск 0,77; 95% доверительный интервал 0,62-0,95) соответственно. Следовательно, терапия ФП с целью сохранения синусового ритма может оказаться предпочтительной в долгосрочной перспективе. Как лучше всего интерпретировать этот неожиданный результат, противоречащий данным проведенных рандомизированных исследований?

‘3 (71) сентябрь ‘5 (60) август 2013 2012 г. г. В исследовании AFFIRM продолжительность наблюдения составляла 3,5 года (максимум 6 лет), в RACE — 2,3 года (максимум 3 года) [19, 20]. В исследовании R.Ionescu-Ittu et al. [18] более значительное число пациентов наблюдали свыше 3 лет. Если еще несколько лет наблюдения необходимо для выявления снижения смертности при стратегии поддержания синусового ритма, то данная работа является первым крупномасштабным наблюдением с достаточной продолжительностью. Ранее нами сообщалось о превосходстве многолетнего (7,4±1,6 года) применения стратегии восстановления и поддержания синусового ритма с использованием постоянной противорецидивной антиаритмической терапии и повторных кардиоверсий [21]. При ее реализации удавалось снижать общую смертность и частоту ишемического инсульта, улучшать качество жизни пациентов по сравнению со стратегией урежения частоты желудочковых сокращений. Наблюдение за пациентами, которым проводили катетерную аблацию вокруг устий легочных вен, показало, что устранение ФП в среднем за 900 (от 161 до 1508) дней способно значительно снизить риск инсульта и смертность [22]. Почему же в AFFIRM и RACE такая связь не выявлялась? В обоих этих исследованиях разрешалось прекращать антикоагулянтную терапию в группе поддержания синусового ритма через 4 недели после констатации его сохранения. Отмечавшаяся при такой тактике высокая частота инсульта подтверждает необходимость продолжения антикоагулянтной терапии, несмотря на кажущееся сохранение синусового ритма, и может объяснять отсутствие преимущества в группе контроля синусового ритма. Исследование R.Ionescu-Ittu et al. [18] охватывает годы после окончания AFFIRM и RACE, что позволяет предполагать проведение более качественного лечения антикоагулянтами. Возможно, что раннее начало антиаритмической терапии также предотвращало у них патологическое ремоделирование левого предсердия и ограничивало неблагоприятные последствия ФП. Действительно, как было показано с помощью специального анализа, выживаемость может оказаться лучше, если синусовый ритм эффективно поддерживается [8]. Недавно опубликованы три метаанализа исследований лечения больных с ФП, выводы которых представляют практический интерес.

S.Sullivan et al. [23] оценивали эффективность и безопасность антиаритмических препаратов при длительной противорецидивной терапии ФП. Анализ 113 публикаций подтвердил эффективность средств I С (флекаинид, пропафенон) и III (амиодарон, дофетилид, дронедарон, соталол) классов в предотвращении рецидивов ФП с сопутствующим повышением риска побочного действия, неопределенным влиянием на прогноз и качество жизни.

D.Caldeira et al. [24] включили в метаанализ 8 рандомизированных контролируемых исследований с участием 7499 пациентов с ФП. Не удалось выявить существенных различий прогностического влияния стратегии урежения желудочковых сокращений в сравнении со стратегией сохранения синусового ритма: смертность от всех причин (относительный риск 0,95; 95% доверительный интервал 0,86-1,05), сердечно-сосудистая смертность (относительный риск 0,99; 95% доверительный интервал 0,87-1,13), аритмическая/внезапная смерть (относительный риск 1,12; 95% доверительный интервал 0,91-1,38), ишемический инсульт (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,52-1,53), системная эмболия (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,69-1,14), кровотечение (относительный риск 1,10; 95% доверительный интервал 0,89-1,36). По мнению авторов, применявшиеся стратегии лечения равноценны, поэтому при выборе терапии ФП следует учитывать другие факторы, в том числе индивидуаль-

кардиология. на правах рекламы НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ÌÅÄÈÖÈÍÀ МЕДИЦИНА ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß

‘3 (60) (71) август сентябрь 2013 ‘5 2012 г. г. ные предпочтения врача и больного, сопутствующие заболевания, переносимость препаратов и необходимость оптимизации расходов.

S.Chen et al. [25] объединили в метаанализе 10 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали 7876 пациентов с ФП. Стратегии контроля частоты желудочковых сокращений и контроля синусового ритма сопоставлялись во влиянии на сумму осложнений (смертность от всех причин, прогрессия сердечной недостаточности, тромбоэмболия и кровотечение). В целом существенных различий в общем количестве осложнений не отмечалось: 11,47% в год при контроле частоты желудочковых сокращений против 11,03% в год при контроле синусового ритма (относительный риск 1,03; 95% доверительный интервал 0,90-1,20, р=0,64). Однако в исследованиях, где средний возраст больных был менее 65 лет, контроль частоты желудочковых сокращений сопровождался значительно более высоким риском суммы осложнений по сравнению с контролем синусового ритма — 8,74% против 4,80% в год (относительный риск 1,89; 95% доверительный интервал 1,26-2,86, р=0,002). Авторы пришли к заключению, что контроль синусового ритма может являться предпочтительной стратегией для молодых пациентов с ФП. В двух наших работах ранее был получен подобный результат [21, 26]. Научные исследования и многолетний клинический опыт позволяют признать, что прогрессия ФП от пароксизмальной формы к персистирующей/постоянной может ухудшать клинический статус пациентов и их прогноз. Замедление прогрессии ФП следует рассматривать в качестве одной из задач терапии. В работе С.De Vos et al. [27] определялись факторы, влияющие на прогрессию данной аритмии. У 2137 пациентов с недавно возникшей ФП из проекта RecordAF сравнивалось лечение с целью поддержания синусового ритма или урежения частоты желудочковых сокращений в соответствии с выбором пациента/ врача. За период наблюдения (12 месяцев) прогрессирование ФП констатировано у 318 больных (15%). При многофакторном анализе установлено, что независимыми предикторами прогрессии ФП являлись сердечная недостаточность (относительный риск 2,2; 95% доверительный интервал 1,7-2,9, р<0,0001), артериальная гипертензия (относительный риск 1,5; 95% доверительный интервал 1,1-2,0, p=0,01) и терапия с целью контроля желудочковых сокращений, а не контроля синусового ритма (относительный риск 3,2; 95% доверительный интервал 2,5-4,1, р<0,0001). Несмотря на то, что сердечная недостаточность и артериальная гипертензия способствуют прогрессии ФП, противорецидивная терапия обеспечивает снижение риска прогрессирования аритмии. Выбор препаратов и схем противорецидивного лечения ФП Если сравнить число доступных антиаритмических средств с числом препаратов ряда других классов, малочисленность первых становится особенно наглядной. Несмотря на известные органотоксические свойства амиодарона, его позитивное действие у больных с ФП заметно преобладает [28]. Однако при противорецидивной терапии ФП в большинстве ситуаций амиодарон рассматривается в качестве препарата резерва при неэффективности других антиаритмических средств [12,29]. Признавая, что наиболее трагичным побочным действием антиаритмической терапии является желудочковая проаритмия, следует оценивать безопасность препаратов, в первую очередь, с этой точки зрения. С.Lafuente-Lafuente et al. [30] на основании обобщенных данных 56 исследований, включавших 20771 пациентов с ФП, установили, что минимальное проаритмическое действие оказывают амиодарон, дронедарон и пропафенон. Напротив, дизопирамид, хинидин и соталол

171 187

наиболее опасны в этом отношении, из-за чего способны увеличивать смертность больных. Между тем только дизопирамид, недоступный в России, рекомендован для предупреждения рецидива вагусной формы ФП в Европе [12]. Альтернативой дизопирамиду в такой ситуации является российское антиаритмическое средство аллапинин. Можно ли снизить риск токсического действия антиаритмических препаратов, ограничив продолжительность их применения, без ущерба для противорецидивной эффективности? Эта гипотеза проверялась в исследовании Р.Kirchhof et al. [31]. Учитывая, что у больных с ФП потенциал действия в предсердиях нормализуется через 2-4 недели существования синусового ритма, авторы предположили, что антиаритмические препараты могут не приносить заметной пользы в последующий период. После успешной кардиоверсии персистирующей ФП пациентов рандомизировали в контрольную группу (без антиаритмической лекарственной терапии), группу лечения флекаинидом (200300 мг в день) в течение 4 недель (краткосрочное лечение) или терапии флекаинидом 6 месяцев (длительное лечение). Первичной конечной точкой было возобновление персистирующей ФП или наступление смерти, и она регистрировалась у не получавших антиаритмической терапии в 72%, при краткосрочном приеме флекаинида — в 46%, при длительном — в 39% случаях. Следовательно, антиаритмическая лекарственная терапия после кардиоверсии является менее эффективной, чем длительное лечение, но может предотвращать большую часть рецидивов ФП. Противорецидивная терапия ФП должна учитывать современные представления о патофизиологии данной аритмии [32]. Ее целями следует считать подавление эктопической импульсации в предсердиях (эффективны антиаритмические препараты, катетерная изоляция устий легочных вен), предотвращение электрического и структурного ремоделирования предсердий (эффективны раннее назначение антиаритмических препаратов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, статины, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты), вегетативные триггеры ФП (индивидульный подбор антиаритмического препарата, корригирующего вегетативный дисбаланс). После разочарования в отношении дронедарона новые надежды связывают с другими родственными амиодарону молекулами, такими как celivarone (Sano-Aventis, Франция) и budiodarone (ARYx Therapeutics, США). Проводятся клинические исследования лекарственных средств разных классов, два из которых, вернакалант и ранолазин, имеют определенные перспективы в антиаритмической терапии. Вернакалант, блокирующий ионный калиевый ток преимущественно в предсердиях, при внутривенном введении быстро купирует ФП без значительного проаритмического эффекта [33]. Ранолазин в настоящее время показан для лечения стабильной стенокардии, но также блокирует ряд ионных каналов клеточных мембран, что сближает его с антиаритмическими препаратами. Ранолазин удлиняет рефрактерность предсердий и подавляет триггерную активность путем блокирования натриевых каналов. Поэтому ранолазин предупреждает возникновение ФП, проявляя синергидный эффект при сочетании с амиодароном или дронедароном [34]. Отмечая тенденции в современном медикаментозном лечении сердечно-сосудистых и многих других заболеваний, логично предположить повышение эффективности антиаритмической терапии путем рационального комбинирования препаратов. После получения обнадеживающих результатов в эксперименте [34] в настоящее время проводится клиническое исследование HARMONY с использованием комбинации более низких доз дронедарона (150-225 мг) и ранолазина (750 мг) для профилак-

кардиология. на правах рекламы НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

188 172

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß МЕДИЦИНА ÌÅÄÈÖÈÍÀ ПРАКТИЧЕСКАЯ

тики рецидива ФП. Дронедарон и ранолазин не применяются в нашей стране, однако опыт комбинированной терапии традиционными антиаритмическими препаратами имеется. Согласно нашим наблюдениям, повышение эффективности антиаритмической терапии ФП без снижения ее безопасности возможно при сочетании препаратов I С (аллапинин) и III классов (амиодарон, соталол). Антиаритмические средства I С класса преимущественно расширяют комплекс QRS, а препараты III класса удлиняют интервал QT. В результате не происходит избыточного (опасного в отношении желудочковой проаритмии) увеличения каждого из этих параметров электрокардиограммы. При этом стабилизирующее влияние терапии на электрофизиологию предсердий может усиливаться, а исходно повышенные симпатические и/или парасимпатические воздействия на сердце, способные служить триггером ФП, ограничиваются. С 90-х годов прошлого века мы проводили открытое проспективное исследование противорецидивной терапии ФП. При гиперадренергической форме ФП первоначально назначались соталол (80-160 мг/сутки) или амиодарон (1000-1400 мг/неделю после периода насыщения), при вагусной форме ФП — аллапинин (25-75 мг/сутки) или этацизин (50-150 мг/ сутки), при смешанной (предложенный нами термин) форме ФП — амиодарон или соталол плюс аллапинин или этацизин. Для профилактики тромбоэмболий традиционно применялись аспирин или варфарин, для лечения основного заболевания — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II. При рецидивах персистирующей ФП проводилась кардиоверсия, как правило, фармакологическая. При неэффективности монотерапии больные переводились на одну из комбинаций антиаритмических препаратов, в дальнейшем могла применяться другая комбинация. Демографические и клинические характеристики 306 пациентов с пароксизмальной/персистирующей ФП при включении в исследование для проведения стратегии сохранения синусового ритма,представлены в таблице 1. Повторное ультразвуковое исследование сердца демонстрировало стабильность основных показателей (табл. 2), что могло быть связано с выбранной стратегией лечения, ограничивавшей ремоделирование левых отделов сердца. Частота трансформации ФП в постоянную форму составляла всего 2% в год. Восстановление и поддержание синусового ритма ассоциировалось с улучшением прогноза пациентов по сравнению со стратегией урежения желудочковых сокращений при ФП [21]. Таблица 1. Исходные характеристики больных с ФП Показатель Возраст, годы (M±m)

58,3±4,2

Мужчины/женщины

147/159

Артериальная гипертензия, %

60,8

Ишемическая болезнь сердца, %

23,9

Идиопатическая ФП, %

15,3

Клинические формы ФП: пароксизмальная, % персистирующая, %

46,1 53,9

Функциональный класс ХСН (M±m)

1,42±0,10

Представляет интерес изменение во времени схем комбинированной терапии у обследованных нами пациентов. Со-

‘5 (60) август 2013 2012 г.

‘3 (71) сентябрь четание соталола и аллапинина исходно назначалось в 21%, через 7 лет в 19%, через 15 лет в 10% случаев, соталола и этацизина в 25%, 20% и 8%, амиодарона и аллапинина в 24%, 32% и 49%, амиодарона и этацизина в 30%, 29% и 33% случаев соответственно. Основной причиной перехода к другой комбинации препаратов являлось ослабление противорецидивного действия терапии. Вполне ожидаемо комбинации на основе амиодарона превосходили в эффективности комбинации, включавшие соталол. Наиболее часто применялось сочетание амиодарона и аллапинина, отличавшееся лучшей эффективностью и переносимостью. Таблица 2. Изменения параметров эхокардиографии в процессе многолетней терапии ФП с целью сохранения синусового ритма Показатель

Исходно

Через 7 лет

Через 15 лет

n

306

284

173

ЛП, мм

43,5±1,2

43,4±1,2

43,9±1,5

28,7±1,4

27,9±1,4

29,5±1,6

ИКСО, мл/м

2

ИКДО, мл/м

75,2±3,6

75,6±3,3

77,4±3,8

ФВ ЛЖ, %

61,8±1,9

63,1±1,7

61,9±2,2

ИММ ЛЖ, г/м2

139,5±7,3

135,8±7,4

141,0±7,6

Ve/Va

1,07±0,10

1,11±0,08

0,95±0,09

2

Примечание. n – количество больных; ЛП – передне-задний диаметр левого предсердия; ИКСО – индекс конечного систолического объема левого желудочка; ИКДО – индекс конечного диастолического объема левого желудочка; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка; Ve/Va – соотношение максимальных скоростей раннего и предсердного наполнения левого желудочка. В России доступны три препарата I C класса — аллапинин, пропафенон и этацизин — эффективность и безопасность которых не сопоставлялась в крупных рандомизированных исследованиях у больных с ФП. Пропафенон в нагрузочной дозе 450-600 мг чаще всего применяется самими больными для кардиоверсии при рецидиве ФП. Однако практический опыт показывает, что при непрерывном лечении этим препаратом его купирующий эффект может ослабевать. Для противорецидивной терапии, особенно вагусной и смешанной форм ФП, предпочтительно назначение аллапинина, так как, по нашему мнению, аллапинин меньше изменяет параметры электрокардиограммы. Таблетка аллапинина является делимой и это важно, поскольку встречаются пациенты, у которых эффективна разовая доза аллапинина 12,5 мг. Тщательный самоконтроль сердечного ритма самими пациентами, повторная электрокардиография, суточное холтеровское мониторирование электрокардиограммы не выявляли проаритмического действия применявшейся терапии. Не зарегистрировано ни одного случая внезапной аритмической смерти. Данное положение заслуживает специального обсуждения. Мы полагаем, что риск желудочковой проаритмии крайне низок, если строго учитывать результаты эхокардиографии у больных с ФП. При сохранной фракции выброса левого желудочка (более 55%) может быть назначен любой антиаритмический препарат, в том числе I C класса [13]. Лекарственные средства этого класса не следует назначать больным с толщиной стенки левого желудочка более 14 мм [12,29]. Большинство

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ кардиология. на правах рекламы

ПРАКТИЧЕСКАЯ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß МЕДИЦИНА ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘3 2013 ‘5 (71) (60) сентябрь август 2012 г. г. пациентов с пароксизмальной/персистирующей ФП не имеют обоих указанных противопоказаний к назначению некоторых антиаритмических средств. Больные с так называемой идиопатической или изолированной ФП (с нормальными результатами эхокардиографии) могут получать любые антиаритмические препараты. Недавно показано, что даже такая форма ФП негативно влияет на прогноз. В исследовании В.Weijs [35] участвовали пациенты с изолированной ФП и люди без ФП (контрольная группа) с аналогичными клиническими характеристиками и эхокардиографическими параметрами. При среднем сроке наблюдения 66±11 месяцев сердечно-сосудистые события значительно чаще происходили у больных с идиопатической ФП по сравнению с контрольной группой (49% против 20%, р=0,006). У пациентов с идиопатической ФП первое сердечно-сосудистое осложнение наступало в более молодом возрасте по сравнению с контрольной группой (59±9 против 64±5 лет, р=0,027), а сами осложнения протекали тяжелее. Очевидно, больные с идиопатической ФП нуждаются в раннем назначении эффективных антиаритмических препаратов для поддержания синусового ритма. Недавно получил объяснение факт резких различий в действии антиаритмических препаратов у клинически сходных пациентов с ФП. В исследовании В.Parvez et al. [36] показано, что успешное поддержание синусового ритма не зависит от возраста, наличия артериальной гипертензии или идиопатической ФП. Генотипические особенности пациентов существенно модулируют их ответ на антиаритмические препараты, что указывает на возможность индивидуального подбора лечения с учетом генетического полиморфизма. В течение последнего десятилетия казалось, что результаты проведенных рандомизированных исследований позволяют выбирать для пожилых пациентов с ФП без выраженных клинических симптомов необременительную стратегию урежения частоты желудочковых сокращений. Недавно были получены данные, которые ставят под сомнение правильность такого подхода. Утверждается представление о том, что ремоделирование предсердий лучше предотвращать ранним контролем синусового ритма, не откладывая применение этой стратегии до тех пор, пока станет ясно, что контроль частоты желудочковых сокращений при ФП приносит неудовлетворительные результаты. В настоящее время маятник клинического предпочтения при лечении ФП качнулся к стратегии контроля ритма [37]. Стратегия поддержания синусового ритма официально рекомендована пациентам с ФП, сопровождающейся выраженными симптомами [11]. Можно предположить, что эта стратегия с применением рациональных комбинаций антиаритмических препаратов I С и III класса, современных оральных антикоагулянтов окажется более эффективной и безопасной, способной принести очевидную пользу более широкому кругу пациентов. Литература 1.ЛИТЕРАТУРА Camm AJ. Atrial fibrillation and risk // Clin. Cardiol. — 2012. — Vol. 35. — P. 1-2.

J. Atrial brillation and risk // Clin — 379.

2012.

2.1.LipCamm G.Y., TseAH.F., Lane D.A. Atrial fibrillation // Lancet.

—Cardiol.

2012. — Vol. — P. 648-661.

— Vol. 35. — P. 1-2.

3. Канорский С.Г. Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрил2. Lip G.Y., Tse H.F., Lane D.A. Atrial антикоагулянта brillation // Lancet.

— ляцией предсердий: проблема выбора орального // Международный медицинский — 2012. — № 3.

2012.

— Vol. 379. — журнал.

P. 648-661.

4.

S.H //С.Г.

Clin.Предупреждение Cardiol. — 2012. — Vol.35.

— P. 28-32. у боль3.Hohnloser Канорский тромбоэмболий 5. Hagens V.E., Ranchor A.V., Van Sonderen E. et al. Effect of rate or rhythm control ных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора on quality of life in persistent atrial fibrillation: results from the rate control орального versus electrical cardioversion (RACE) // J Am Coll Cardiol.медицинский — 2004. — Vol. 43.журнал.

— P. 241-247. антикоагулянта // study Международный — 6. Dorian P., Paquette M., Newman D. et al. Quality of life improves with treatment in 2012.

—№ 3. the Canadian trial of atrial fibrillation // Am Heart J. — 2002. — Vol. 143. — P. 984-990.

4.Chung Hohnloser S.H // L., Clin Cardiol.

— Vol. — 7.

M.K., Shemanski Sherman D.G. — et al.2012.

Functional status35. in rateversus rhythm-control strategies for atrial fibrillation: results of the atrial fibrillaP. 28-32. tion follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) functional status 5. Hagens V.E., Ranchor A.V., Van Sonderen E. et al. Effect of substudy // J Am Coll Cardiol. — 2005. — Vol. 46. — P. 1891-1899. rate rhythm quality of J.P. life et in al. persistent atrial brillation: 8. or Corley S.D.,control Epstein on A.E., DiMarco Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival the atrial fibrillationcardioversion follow-up investigation of results from the rate controlinversus electrical (RACE) rhythm management (AFFIRM) study // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — study // J Am Coll Cardiol.

— 2004.

— Vol. 43.

— P. 241-247.

P. 1509-1513.

173 189

9.6.Testa L., Biondi-Zoccai G.G.L., Russo et al. Rate-control paDorian P., Paquette M.,A.D. Newman D. et vs. al.rhythm-control Quality ofinlife tients with atrial fibrillation: a meta-analysis // Eur Heart J. — 2005. — Vol. 26. — P. 2000-2006. improves with treatment in the Canadian trial of atrial  brillation // 10. de Denus S., Sanoski C.A., Carlsson J. et al. Rate vs rhythm control in patients with atrial — 2005.

— Vol. 165. — P. 258-262.

Am fibrillation: Heart J.ameta-analysis — 2002. —// Arch Vol.Intern 143.Med. — P. 984-990.

11.

P. Amiodarone for atrial // N.D.G. Engl. et J. Med. — 2007. — 7. Zimetbaum Chung M.K., Shemanski L.,fibrillation Sherman al. Functional Vol. 356. — P. 935-941. status in rateversus rhythm-control strategies for atrial  brillation: 12. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. et al. Guidelines for the management of results ofCamm the atrial brillation follow-up investigation of rhythm atrial fibrillation: the(AFFIRM) Task Force forfunctional the Management of Atrial Fibrillation//ofJthe Europemanagement status substudy Am Coll an Society of Cardiology (ESC) //. Eur Heart J. — 2010. — Vol. 31. — P. 2369-2429.

Cardiol.

2005.

1891-1899.

13. Gillis — A.M., Verma— A., Vol. Talajic 46.

M. et— al. P. Canadian cardiovascular society atrial fibrillation guidelines 2010: rateS.D., and rhythm management Can. J. Cardiol.

— 2011.

—Relationships Vol. 27. — P. 47-59.

8. Corley Epstein A.E.,// DiMarco J.P. et al.

14. Le Heuzey J.Y., De Ferrari G.M., Radzik D. et al. A short-term, randomized, between sinus rhythm, treatment, and survival in the atrial brillation double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedafollow-up of rhythm management (AFFIRM) // rone versus investigation amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the study dionysos study // J Cardiovasc Electrophysiol.

— 2010.

Vol. 21. — P. 597-605.

Circulation.

— 2004.

— Vol. 109.

— P.—1509-1513.

15. FDA, FDA Drug Safety Communication:Multaq (dronedarone) and in9. Testa L., Biondi-Zoccai G.G.L., Russo A.D. et al. Rate-control creased risk of death and serious cardiovascular adverse events. — 2011. vs.16. rhythm-control patients with atrial brillation: meta-analysis FDA, FDA DruginSafety Communication: severe livera injury associated with theHeart use of J. dronedarone as — Multaq).

— 2011. // Eur — 2005. (marketed — Vol. 26.

P. 2000-2006.

17. Connolly S.J., Camm A.J., Halperin J.L. et al. Dronedarone in high-risk 10. deatrial Denus S., Sanoski et al. rhythm permanent fibrillation // N EnglC.A., J Med.Carlsson — 2011. —J.Vol. 365.Rate — P. vs 2268-2276. control in patients atrial brillation: ameta-analysis // Arch Intern 18. Ionescu-Ittu R.,with Abrahamowicz M., Jackevicius C.A. et al. Comparative effectiveness of rhythm vs rate drug treatment effect on mortality in paMed. — 2005.

—control Vol. 165.

—control P. 258-262. tients with atrial fibrillation // Arch Intern Med. — 2012. — Vol. 172. — P. 997-1004.

11.Wyse Zimetbaum P. Amiodarone atrial brillation N Engl ofJ 19.

D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al.for Atrial Fibrillation Follow-up // Investigation Med. — 2007. —(AFFIRM) Vol. 356.

— P. 935-941.

Rhythm Management Investigators.

A comparison of rate control and rhythm control in12. patients with atrial fibrillation // N. Engl. J.Association; Med. — 2002. —European Vol. 347. — P.Association 1825-1833.

European Heart Rhythm 20. Van Gelder I.C., Hagens V.E., Bosker H.A. et al. Rate Control versus for Cardio-Thoracic Surgery, Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. et Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group. A comparison of rate controlfor andthe rhythm control in patients with recurrent persistent atrial al. Guidelines management of atrial brillation: the Task fibrillation Engl.

J. Med. — 2002.

— Vol. Fibrillation 347. — P. 1834-1840.

Force for// N. the Management of Atrial of the European 21. Канорский С.Г., Медведева И.В., Мельник М.Г. и др. Поиск оптимальной Societyбольных of Cardiology (ESC) предсердий //. Eur Heart J. — 2010.

— Vol.срав31. терапии с фибрилляцией (результаты многолетнего нения стратегий лечения) // Кардиология. — 2004. — № 12. — С. 37-43.

— P. трех 2369-2429.

22.

C., Rosanio Augello et et al. al.

Mortality, morbidity, and quality of 13.Pappone Gillis A.M., VermaS.,A., TalajicG.M. Canadian cardiovascular life after circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from society atrial fibrillation guidelines 2010: rate and rhythm a controlled nonrandomized long-term study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003.

— Vol. 42. — P. 185-197. management // Can J Cardiol. — 2011. — Vol. 27. — P. 47-59.

23. Sullivan S.D., Orme M.E., Morais E., Mitchell S.A. Interventions for the 14. Le Heuzey J.Y., De Ferrari G.M., Radzik D. et al. A shorttreatment of atrial fibrillation: A systematic literature review and meta-analysis // term, randomized, parallel-group study to evaluate the Int J Cardiol.

— 2012. double-blind, — Vol. 31.

Caldeira D., David Sampaio C. versus Rate versus rhythm control in atrial ef24. cacy and safety of C., dronedarone amiodarone in patients fibrillation and clinical outcomes: updated systematic review and meta-analysis with persistent atrial  brillation: the dionysos study // J Cardiovasc of randomized controlled trials // Arch. Cardiovasc. Dis. — 2012. — Vol. 105. — Electrophysiol.

— 2010. — Vol. 21. — P. 597-605.

P. 226-238.

25.

Yin Drug Y., Krucoff Should rhythm control(dronedarone) be preferred in 15.Chen FDA,S.,FDA SafetyM.W. Communication:Multaq younger atrial fibrillation patients? // J Interv Card Electrophysiol. — 2012. and increased risk of death and serious cardiovascular adverse 26. Канорский С.Г., Кручинова О.А., Зингилевский К.Б. Преимущества events. — 2011. восстановления и поддержания синусового ритма у больных среднего возраста фибрилляцией предсердий и хронической сердечной 16.с FDA, FDA Drug Safety Communication: severe недостаточliver injury ностью // Кардиология. — 2006. — № 9. — C. 31-35. associated with the use of dronedarone (marketed as Multaq).

— 27. De Vos C.B., Breithardt G., Camm A.J. et al. Progression of atrial fibrilla2011. tion in the REgistry on Cardiac rhythm disORDers assessing the control of Atrial Fibrillation cohort: clinical correlates andHalperin the effect J.L. of rhythm-control therapy // 17. Connolly S.J., Camm A.J., et al. Dronedarone Am Heart J. — 2012. — Vol. 163. — P. 887-893. in 28. high-risk permanent atrial  brillation // N Engl J Med. — 2011.

Santangeli P., Di Biase L., Burkhardt J.D. et al. Examining the safety— of amiodarone // Expert Opin. Drug. Saf. —2012. — Vol. 11. — P. 191-214.

Vol. 365. — P. 2268-2276.

29.

L.S., CurtisR., A.B., January C.T. et al.M., 2011 ACCF/AHA/HRS 18.Wann Ionescu-Ittu Abrahamowicz Jackevicius C.A.focused et al. update on the management of patients with atrial fibrillation: a report of the Comparative effectiveness of rhythm control vs rate control American College of Cardiology Foundation/American Heart Association drug Task Force on Practice Heart 2011.atrial — Vol. 8. — P. 157-176. treatment effectGuidelines. on mortality inRhythm. patients—with brillation // Arch 30. Lafuente-Lafuente C., Longas-Tejero M.A., Bergmann J.F., Belmin J. AnIntern Med. — 2012. — Vol. 172. — P. 997-1004. tiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation // 19. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco et al. Atrial Fibrillation Cochrane Database Syst Rev. — 2012.

— Vol. 5.J.P. — CD005049.

31. KirchhofInvestigation P., Andresen D.,ofBosch R. et al.

Short-term versus long-term Follow-up Rhythm Management (AFFIRM) antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation (Flec-SL): a Investigators.

A comparison of rate control and rhythm control in prospective, randomised, open-label, blinded endpoint assessment trial // Lanpatients with atrial // N Engl J Med. — 2002. — Vol. cet.

— 2012.

— Vol. 380.brillation — P. 238-246.

32. — Iwasaki Y.K., Nishida K., Kato T., Nattel S. Atrial fibrillation pathophysiology: 347.

P. 1825-1833. implications for management // Circulation. — 2011. — Vol. 124. — P. 2264-2274.

20.

Van Gelder I.C., Hagens V.E., Bosker H.A. et al. Rate Control 33. Camm A.J., Capucci A., Hohnloser S.H. et al. A randomized active-controlled versus Electrical forofPersistent Fibrillation study comparing theCardioversion efficacy and safety vernakalantAtrial to amiodarone in Study recentonset atrial // J. Am. 2011.

— Vol. 57.

— P. 313-321.

Group.

A fibrillation comparison of Coll. rateCardiol. control—and rhythm control in patients 34. Burashnikov A., Sicouri S., Di Diego J.M. et al. Synergistic effect of the with recurrent persistent brillation // N Engl Med. —//2002. combination of ranolazine and atrial dronedarone to suppress atrialJfibrillation J. Am. — Vol. 347.——2010.

P. 1834-1840.

Coll.

Cardiol.

— Vol. 56. — P. 1216-1224.

35.

B., de VosС.Г., C.B.,Медведева Tieleman R.G. et al.Мельник The occurrence cardiovas21.Weijs Канорский И.В., М.Г. иofдр. Поиск cular disease during 5-year follow-up in patients with idiopathic atrial fibrillation // оптимальной терапии больных с фибрилляцией предсердий Europace. — 2012. (результаты многолетнего сравнения трех стратегий лечения) 36. Parvez B., Vaglio J., Rowan S. et al. Symptomatic Response to Antiarrhythmic Drug Therapy Modulated a Common Single Nucleotide Polymor// Кардиология.

— Is 2004.

— №by12.

— С. 37-43. phism in Atrial Fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2012.

22.Camm Pappone C., Rosanio S.,fibrillation: Augello G. al.versus Mortality, morbidity, 37.

A.J., Savelieva I. Atrial the et rate rhythm management controversy // J. after R. Coll.circumferential Physicians Edinb.pulmonary — 2012. — Vol. — P. 23-34. and quality of life vein42.ablation for

atrial brillation: outcomes from a controlled nonrandomized longterm study // J Am Coll Cardiol. — 2003. — Vol. 42. — P. 185-197.

кардиология. на правах рекламы НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ. КАРДИОЛОГИЯ

174

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

УДК 615.47:612.172.4

Регистрация ЭКГ в современных условиях: просто и удобно По материалам компании ООО «АТЕС МЕДИКА софт»

An easy and simple way of electrocardiographic recording in the modern context Adapted from ATES MEDIKA soft, LLC

В структуре общей заболеваемости населения России сердечно-сосудистые заболевания занимают ведущее место. Одним из самых простых и доступных диагностических методов выявления заболеваний сердечнососудистой системы является регистрация ЭКГ. Развитие компьютерных технологий, средств связи и Интернета позволяют осуществить регистрацию ЭКГ в любой точке страны и передать ЭКГ на любое расстояние. В настоящее время зарегистрировать ЭКГ можно каждому жителю России, что стало вполне доступной реальностью. Основной сложностью является организационная проблема здравоохранения: снятая ЭКГ должна быть проанализирована квалифицированным специалистом. Преодолеть эту сложность можно, создав на территории страны базовые консультативные центры, связанные со всеми учреждениями здравоохранения, начиная с фельдшерско-акушерских пунктов. При выборе средств для съема, дистанционной передачи и последующего анализа ЭКГ целесообразно из большого ассортимента оборудования, предлагаемого на рынке, выбирать то оборудование, которое наилучшим образом решает в комплексе все три поставленные задачи (снятие, передача и анализ ЭКГ). Для обследования кардиологических больных в отдаленных городских и сельских районах, где отсутствуют соответствующие высококвалифицированные кадры врачей-кардиологов и врачей-функционалистов, а имеются лишь участковый сельский врач общего профиля или фельдшер, необходимо создание на базе ЦРБ (или иных высококвалифицированных учреждений — поликлиник, кардиодиспансеров) кардиологических дистанционных консультативных центров (КДКЦ). Одним из основных направлений деятельности подобных КДКЦ должна быть работа по осуществлению дистанционной передачи снятой на месте электрокардиограммы пациента и анализу ЭКГ, полученной по линиям связи. КДКЦ должны будут в режиме реального времени (т.е. не отсрочено) оказывать консультативную и лечебную помощь, а при необходимости (например, при выявлении на ЭКГ признаков острого коронарного синдрома) заниматься госпитализацией больных в имеющиеся лечебные учреждения соответствующего профиля, где будет оказываться высокотехнологичная медицинская помощь. Одной из главных целевых задач КДКЦ является организация системы регистрации, анализа и хранения ЭКГ с передачей информации на расстояние для последующего врачебного анализа. Желание сделать возможным съемку ЭКГ в домашних условиях самостоятельно каж-

кардиология. на правах рекламы

дым нуждающимся человеком и передать эту ЭКГ для анализа врачу по телефону или другим каналам связи привело к бурному развитию соответствующей электрокардиографической техники и технологий съема ЭКГ. Современные средства съема ЭКГ реализуются в виде стационарных или мобильных кардиорегистраторов. ЭКГ сохраняется в памяти регистратора и передается в систему хранения и анализа ЭКГ. Для передачи используется компьютерная сеть или дистанционная передача — по сети Интернет или телефонному каналу. Мобильные (носимые) кардиорегистраторы (МР) Комплектация этих модулей системы Easy ECG зависит от целей их применения. Наиболее легкие и компактные варианты не обладают диагностической функциональностью и служат только для регистрации и дистанционной передачи ЭКГ. Это МР на базе смартфона (или планшетного компьютера с экраном 7 дюймов) на базе ОС Андроид. МР на базе нетбука или планшетника с экраном 10 дюймов (на базе ОС Windows 7 или Windows 8) являются не только устройствами для регистрации и дистанционной передачи ЭКГ, но и полноценными диагностическими приборами. Такие МР могут быть оснащены бортовым термопринтером (ширина бумаги 80 мм или 210 мм), что превращает их в полноценные электрокардиографы с дополнительными функциональными возможностями. МР на базе смартфона рассчитаны на использование средним медперсоналом. Управление такими МР предельно упрощено и доступно каждому, кто умеет обращаться с мобильным телефоном. Диагностическая функциональность МР на базе нетбука или большого планшетника превосходит функциональность обычного электрокардиографа. Компактность и легкость прибора соответствуют таковым для портативных электрокардиографов, но уступают МР на базе смартфона. Прибор оснащен упрощенной версией ПО Easy ECG, рассчитанной на использование небольшого экрана. Основные опции полной версии программы, включая блоки автоматической разметки и интерпретации, сохранены. Простота управления прибором не уступает классическим электрокардиографам. Связь Easy ECG с передающим устройством — как беспроводная (Bluetooth), так и проводная (порт USB). Эти приборы рассчитаны на эксплуатацию как средним медперсоналом, так и врачами. Следует заметить, что при использовании даже медленного канала сети Интернет передача ЭКГ происходит быстрее, чем по телефонным линиям. Если для передачи по телефонной линии используется не цифровой, а акустический способ, то теряется и качество ЭКГ (при цифровом способе ЭКГ передается без искажений).

‘3 (71) сентябрь 2013 г. В случаях использования системы в лечебном учреждении зарегистрированные и сохраненные в единой базе данных ЭКГ далее анализируются в кабинетах функциональной диагностики, а в случаях регистрации ЭКГ вне лечебного учреждения — в соответствующих кардиологических диагностических центрах. Если регистрацию ЭКГ надо провести непосредственно на месте нахождения пациента, необходим квалифицированный анализ записанной ЭКГ при отсутствии специалиста в месте ее регистрации; требуется произвести большое количество исследований в разных местах и за короткое время, то нужна мобильная телемедицинская система Easy ECG Mobile. Система включает в себя информационную компьютерную систему, программное обеспечение к которой разработано и поддерживается компанией «АТЕС МЕДИКА» (Россия), и цифровые усилители ЭКГ (ATES MEDICA device, Италия). Система Easy ECG Mobile состоит из мобильных регистраторов ЭКГ и центральной станции. МР позволяет зарегистрировать, визуализировать, сохранить ЭКГ и передать запись ЭКГ на центральную станцию. МР — компактное и простое в управлении устройство, состоящее из двух блоков: цифрового усилителя ЭКГ и блока управления.

Easy ECG Mobile применяется в системе «скорой помощи» для регистрации ЭКГ непосредственно при оказании помощи пациенту с немедленной диагностикой в специальном центре; в амбулаторных медучреждениях для регистрации ЭКГ при вызове врача к пациенту; в стационарах для регистрации ЭКГ у пациентов в палатах или отделениях интенсивной терапии. Внедрение Easy ECG Mobile в систему скорой помощи и практику амбулаторных и стационарных медучреждений может существенно улучшить качество медицинского обслуживания и облегчить труд медицинского персонала. Для дистанционной регистрации ЭКГ используются мобильные регистраторы (МР) ЭКГ, а для регистрации ЭКГ на месте анализа используются стационарные компьютерные электрокардиографы. В качестве компьютерных модулей двух МР используются смартфон и планшетный компьютер, для стационарного кардиорегистратора компьютерная часть состоит из ПК с операционной системой Windows 7. Принятые ЭКГ анализируются специалистами и сохраняются в электронном виде вместе с врачебными заключениями, с возможностью дальнейшего доступа к этой информации. Каждое принятое исследование должно быть одинаково доступно всем специалистам, анализирующим ЭКГ. При дистанционной регистрации обеспечивается «обратная связь» (передача текста врачебного заключения назад на МР, передавший ЭКГ). Следует отметить, что передача по проводной телефонной линии востребована все меньше, поскольку область покрытия мобильной связью во всех регионах постоянно увеличивается. Основным каналом для передачи дистанционно зарегистрированных ЭКГ является мобильный Интернет. Для выхода в Интернет используется внешний интернет-модем или встроенный в прибор блок с симкартой. При регистрации в палатах крупного стационара предпочтительнее использовать беспроводной доступ к локальной компьютерной сети этого ЛПУ (если таковая имеется). Использованные в настоящей работе МР состоят из компактного цифрового кардиоусилителя и компьютерного блока. Последний может быть смартфоном, планшетным компьютером или нетбуком. Все кардиорегистраторы (мобильные и стационарные) в системе Easy ECG включают компактные цифровые усилители и компьютерные модули. Цифровой усилитель переводит электрический сигнал ЭКГ в циф-

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

175

ровую форму и передает его в компьютерный модуль. Последний может быть смартфоном, планшетным компьютером, нетбуком или стационарным компьютером, в зависимости от назначения кардиорегистратора. Почему в современных условиях недостаточно традиционной съемки ЭКГ? Традиционная съемка ЭКГ имеет ряд ограничений. Во-первых, она предполагает использование электрокардиографов, никак не связанных между собой. Это исключает возможность централизованного доступа к ЭКГ и результатам ее анализа и вынуждает использовать бумажную ЭКГ в качестве единственного носителя информации. Во-вторых, невозможно автоматизировать процесс анализа ЭКГ, сделав его доступным для нескольких врачей на их рабочих местах. В-третьих, нельзя автоматически сохранить результаты анализа ЭКГ в электронной истории болезни. В-четвертых, доступ к ранее зарегистрированным ЭКГ и сравнение ЭКГ одного и того же пациента, записанных в разное время, затруднены необходимостью поиска среди большого числа бумажных носителей информации. Недоступны и другие преимущества, которые дает архивирование ЭКГ в цифровом виде. Распространено мнение, что работать с обычными электрокардиографами проще, чем с компьютерными, и что с их помощью можно быстрее зарегистрировать ЭКГ. В настоящее время это мнение превратилось в заблуждение. По простоте управления многие современные компьютерные кардиорегистраторы не уступают «классике», а по возможностям значительно превосходят ее. Что дают дистанционная регистрация и централизованный анализ ЭКГ? Основные преимущества использования дистанционной регистрации и централизованного анализа ЭКГ в качестве альтернативы стандартной съемки следующие: 1. Возможность регистрации ЭКГ там, где находится пациент, и возможность дистанционной передачи ЭКГ для дальнейшего анализа специалистом, отсутствующим на месте регистрации. Регистрация ЭКГ «на местах» может производиться средним медперсоналом или врачами не кардиологической специализации. Дистанционная передача ЭКГ в специализированный центр и получение заключения от специалиста-кардиолога обеспечивают эффект его присутствия. Например, регистрация ЭКГ при вызовах врача на дом; на скорой помощи; в амбулаториях и поликлиниках при отсутствии специалистов-кардиологов; в крупном стационаре, если затруднена транспортировка пациента в кабинет регистрации ЭКГ (например, в реанимации).

2. Возможность обеспечения автоматического приема, централизованного анализа и архивирования потока ЭКГ, зарегистрированных как дистанционно, так и на месте анализа. Для дистанционной регистрации ЭКГ используются мобильные регистраторы (МР) ЭКГ, а для регистрации ЭКГ на месте анализа используются стационарные компьютерные электрокардиографы. Принятые ЭКГ анализируются специалистами и сохраняются в электронном виде вместе с врачебными заключениями, с возможностью дальнейшего доступа к этой информации. Каждое принятое исследование должно быть одинаково доступно всем специалистам, анализирующим ЭКГ. Число таких специалистов зависит от числа поступающих ЭКГ и не должно являться ограничением для системы. При дистанционной регистрации обеспечивается обратная связь (передача текста врачебного заключения назад на МР, передавший ЭКГ).

кардиология. на правах рекламы

176

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Правила оформления материалов в журнал «Практическая медицина» Журнал «Практическая медицина» включен в перечень ВАК (25.05.2012) • электронная версия на сайте научной библиотеки (www.elibrary.ru); • архивная версия журнала – www.pmarchive.ru; • сайт редакции – www.mfvt.ru 1. Рукописи представляются в электронном виде на е-mail главного редактора д.м.н., профессора Мальцева Станислава Викторовича – maltc@mail.ru.

2. Журнал ориентирован на практикующих врачей, поэтому приветствуются статьи в виде лекций для врачей на актуальную тему и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблемы диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. Объем статей: — для оригинальной работы — не более 10 страниц; — для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; — для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.

!

Не допускается направление в редакцию работ, которые опубликованы в других изданиях или посланы для публикации в другие журналы

3. Вместе со статьей отдельным файлом направляется отсканированное направительное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), на имя главного редактора профессора Мальцева Станислава Викторовича, а также согласие на публикацию в журнале и обработку персональных данных ответственного автора (Приложение №1).

4. При оформлении материала (лекции, обзора, оригинальной статьи) необходимо соблюдать следующий порядок изложения текста: — Ф.И.О. автора(ов); — учреждение(я), в котором(ых) работают авторы; — дополнительная информация об ответственном авторе статьи: ученая степень, основная должность, место работы, почтовый адрес (куда будет высылаться авторский экземпляр), телефон (рабочий, мобильный), e-mail; — название статьи; — текст статьи (для лекций, обзоров); — введение (актуальность статьи с обоснованием постановки цели и задачи исследования); материал и методы; результаты; обсуждение; заключение (для оригинальных статей); — список литературы.

5. К каждой статье необходимо написать резюме на русском и английском языках размером 6-8 строк. Обращаем внимание авторов на необходимость составления качественных резюме для каждой статьи. Резюме, не повторяя статьи, дает возможность ознакомиться с ее содержанием без обращения к полному тексту, т.е. краткое содержание статьи. В конце резюме с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений.

6. Текст печатается в текстовом редакторе Word, шрифт Times New Roman, размер шрифта (кегль) — 12 пунктов, междустрочный интервал — 1,5. Нумерация страниц — внизу с правой стороны. Текст статьи не должен дублировать данные таблиц.

7. Рисунки должны быть четкими, фотографии — контрастными. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в черно-белом варианте, в формате .jpeg c разрешением не менее 300 ppi и шириной объекта не менее 100 мм. Таблицы, графики и диаграммы строятся в редакторе Word, на осях должны быть указаны единицы измерения. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов.

8. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН).

9. Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников, а не по алфавиту. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в статье. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника в квадратных скобках, в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30 -35 источников). В списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не на сами диссертации, так как они являются рукописями. Список литературы должен быть оформлен в соответствии с ГОСТ Р 7.0.5-2008 «Библиографическая ссылка. Общие требования и правила составления».

10. Все присланные работы подвергаются рецензированию. Редакция оставляет за собой право сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются.

кардиология

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

177

Пример оформления статьи:

Эпилепсия при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения Т.В. ИВАНОВА Казанский государственный медицинский университет Межрегиональный клинико-диагностический центр, г. Казань Иванова Татьяна Васильевна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии 420101, г. Казань, ул. Петрова, д. 12а, кв. 14, тел. (843) 299-11-45, e-mail: tativan@yandex.ru В статье представлены результаты обследования 418 пациентов, страдающих острой и хронической ишемией головного мозга. Дана характеристика клиническим, функциональным и нейровизуализационным особенностям этих больных. Рассмотрены вопросы лечения пациентов с «сосудистой» эпилепсией. Получены новые данные …… Ключевые слова: эпилепсия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, лечение.

Epilepsy in acute and chronic cerebral circulatory disorders T.V. IVANOVA Kazan State Medical University Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan

The results of the survey of 418 patients suffering from acute and chronic cerebral ischemia are presented in the article.

The characteristic of clinical, functional and neuroimaging peculiarities of these patients are given. The issues of treatment of patients with «vascular» epilepsy are considered. The new data obtained…….

Key words: epilepsy, acute and chronic disorders of cerebral circulation, treatment.

Основной текст статьи….. ЛИТЕРАТУРА 1. Власов П.Н., Шахабасова З.С., Филатова Н.В. Эпилепсия, впервые возникшая у пожилого пациента: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия // Фарматека. — 2010. — № 7. — С. 40-47.

2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly // Epilepsy Res. — 2006. — № 68. — Р. 39-48.

3. Гехт А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения // Consilium medicum. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 2-11.

4. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1992.

5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy // Acta Neurologica Scandinavica. — 1995. — № 162. — P. 17-21.

6. Гехт А.Б. Эпилепсия у пожилых // Журнал неврологии и психиатрии. — 2005. — № 11. — С. 66-67.

Мы будем рады сотрудничать с Вами! С уважением, редакция журнала «Практическая медицина».

кардиология

178

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘3 (71) сентябрь 2013 г.

Приложение №1 к правилам оформления материалов в журнале «Практическая медицина»

В редакцию журнала «Практическая медицина»

Я,__________________________________(Ф.И.О. ответственного автора статья, должность, звание), являюсь основным и ответственным автором статьи_________________________________________________________. Даю согласие на ее публикацию в журнале «Практическая медицина» (издательство ООО «Практика» г. Казань), а также на обработку моих персональных данных, содержащихся в информационном сопровождении к данной статье, и их публикацию в журнале, на сайте издательства и предоставление в Научную электронную библиотеку (www.elibrary.ru).

Ф.И.О., подпись, дата

кардиология

Мобильные ЭКГ регистраторы на базе смартфона (Windows mobile) на базе планшетного компьютера (ОС Windows или Android) на базе нетбука (ОС Windows )

реклама товар сертифицирован