№ инфекции ref обл

Íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé ìåäèöèíñêèé æóðíàë

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé ìåäèöèíñêèé æóðíàë

7

(83)

The scientific and practical medical journal

Èíôåêöèîííûå áîëåçíè Àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ 16+

Infectious diseases Antimicrobial therapy

7 (83) 2014

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

1

«ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» № 7 (83) / 2014 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Решением Президиума ВАК журнал для практикующих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (заключение президиума от 25.05.2012)

Главный редактор:

Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, maltc@mail.ru

Ответственный секретарь: Г.Ш. Мансурова, к.м.н., gsm98@mail.ru

Научный консультант номера: В Х. Фазылов, д.м.н., профессор;

Редакционная коллегия:

Учредители:

• ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»

Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н., профессор; А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор; Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор; Л.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор; В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор; В.Н. Ослопов (Казань), д.м.н., профессор; А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор; Ф.А. Хабиров (Казань), д.м.н., профессор

Редакционный совет: Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Выпускающий редактор: Ю.В. Добрякова / mfvt@mfvt.ru Руководитель отдела рекламы: А.Г. Гиниятуллина / albinag2006@yandex.ru

Адрес редакции и издателя: 420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26, офис 200 «Д», а/я 142 тел. (843) 267-60-96 (многоканальный) е-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Любое использование материалов без разрешения редакции запрещено. За содержание рекламы редакция ответственности не несет. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-37467 от 11.09.2009 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.

ПодписнЫЕ индексЫ: В каталоге «Роспечать» 37140. В Республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

16+

Отпечатона в тèïîãðàôèи: «Центр оперативной печати», ã. Êàçàíü, óë. Х. Такташа, д. 105 Дата подписания в печать: 29.09.2014 Дата выхода: 07.10.2014

Тираж 3 000 экз.

К.Ш. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор Э.Н. Ахмадеева (Уфа), д.м.н., профессор И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л.А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор С.В. Батыршина (Казань), д.м.н., профессор Г.Р. Вагапова (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Валиев (Казань), д.м.н., профессор К.М. Гаджиев (Азербайджанская Республика, Баку), д.м.н., профессор Р.X. Галеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. Галявич (Казань), д.м.н., профессор Л.И. Герасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. Глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ю.В. Горбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор В.Ф. Жерносек (Беларусь, Минск), д.м.н., профессор Л.Е. Зиганшина (Казань), д.м.н., профессор А.М. Карпов (Казань), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор К. Лифшиц (США, Хьюстон), к.м.н., профессор О.И. Линева (Самара), д.м.н., профессор В.Г. Майданник (Украина, Киев), д.м.н., профессор А.Д. Макацария (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН И.С. Малков (Казань), д.м.н., профессор М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор С.Н. Наврузов (Узбекистан, Ташкент), д.м.н., профессор В.А. Насыров (Киргизия, Бишкек), д.м.н., профессор М.В. Панькова (Йошкар-Ола), к.м.н. В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., профессор Н.Е. Ревенко (Республика Молдова, Кишинев), д.м.н., профессор А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор Н.П. Сетко (Оренбург), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Х. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор Р.Ш. Хасанов (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Е.Г. Шарабрин (Нижний Новгород), д.м.н., профессор

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

2

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия СОДЕРЖАНИЕ Обзоры литературы М.А. ПАТЯШИНА Противоэпидемическое обеспечение XXVII Всемирной летней Универсиады в городе Казани.......................................................................................................... 7 Я.Р. МАНГУШЕВА, И.М. ХАЕРТЫНОВА, Л.И. МАЛЬЦЕВА Цитомегаловирусная инфекция у детей.................................................................................................................................................................................................... 11 И.В. НИКОЛАЕВА Современные принципы диагностики и лечения лямблиоза у детей..................................................................................................................................................... 17 Оригинальные статьи В.Х. ФАЗЫЛОВ, С.В. ТКАЧЕВА, Э.Р. МАНАПОВА Эффективность различных схем противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с неблагоприятными генотипами по интерлейкину-28В...... 24 Е.В. ЭСАУЛЕНКО, А.А. СУХОРУК, О.А. ГЕРАСИМОВА Опыт противовирусной терапии хронического гепатита С до и после трансплантации печени........................................................................................................... 28 Г.Ф. ЛЕОНОВА, И.М. ХАЕРТЫНОВА, О.Г. ЛАЗАРЕНКО, В.Г. ШАКИРОВА Эпидемиологические особенности HCV-инфекции у детей в Республике Татарстан............................................................................................................................ 32 Ю.В. ФАЗЫЛОВА, Н.В. ГАЛЕЕВА Состояние гемостаза у больных хроническим пародонтитом на фоне хронического вирусного гепатита С...................................................................................... 36 В.В. НИКОЛЕНКО, И.В. ФЕЛЬДБЛЮМ, Н.Н. ВОРОБЬЕВА Серотипы Streptococcus Pneumoniae, обусловливающие развитие внебольничных пневмоний у ВИЧ-инфицированных пациентов............................................ 42 Е.Н. ШАХБАЗОВА, Е.Н. ЖАДЬКО, Е.Ю. КОТЛЯР, О.С. ЗАХАРОВА, Л.Н. КИЛИНА, Ф.Н. НАГИМОВА, Н.И. ГАЛИУЛЛИН, М.П. ШУЛАЕВА, О.К. ПОЗДЕЕВ Первые случаи криптококкоза в Республике Татарстан.......................................................................................................................................................................... 45 Г.Л. ИГНАТОВА, И.А. ЗАХАРОВА Сравнительный анализ частоты острых респираторных заболеваний у лиц молодого возраста с хроническим бронхитом........................................................... 49 Е.П. ТИХОНОВА, И.В. СЕРГЕЕВА, Н.И. КАМЗАЛАКОВА, Ю.С. ТИХОНОВА Особенности метаболических процессов в лимфоцитах больных при вирусных инфекциях............................................................................................................... 52 В.Ф. ПАВЕЛКИНА, Р.З. АЛЬМЯШЕВА, Н.П. АМПЛЕЕВА, Ю.Г. УСКОВА Интоксикационный синдром при сальмонеллезе и его коррекция.......................................................................................................................................................... 56 О.К. ПОЗДЕЕВ, А.Г. ГАЯНОВА, Л.М. СИРАЗУТДИНОВА, Г.З. ШАЙГАРДАНОВА, М.П. ШУЛАЕВА Сравнительный анализ резистентности среди основных возбудителей уроинфекций......................................................................................................................... 61 Д.С. САРКСЯН, О.В. МАЛИНИН, М.В. ДУДАРЕВ, Л.И. ХАЛИТОВА, В.Г. ИВАНОВ, Г.М. ИВАНОВА, Н.И. БУЛАТОВА Диагностическое значение содержания цистатина С в сыворотке при иксодовом клещевом боррелиозе, вызванном Borrelia miyamotoi..................................... 66 О.Н. СУМЛИВАЯ, Н.Н. ВОРОБЬЕВА, Ю.В. КАРАКУЛОВА Участие серотонинергической системы в формировании церебрастенического синдрома при клещевом энцефалите и его коррекция....................................... 71 В.Х. ФАЗЫЛОВ, Ф.С. ГИЛМУЛЛИНА, А.И. ЗАГИДУЛЛИНА, З.Л. ХАМИДУЛЛИНА Диагностика и лечение хронического бруцеллеза в реальной практике................................................................................................................................................ 75 С.В. ХАЛИУЛЛИНА, В.А. АНОХИН, Ю.Р. УРМАНЧЕЕВА, Н.Н. СКВОРЦОВА Результаты многолетнего наблюдения за антибиотикочувствительностью основных возбудителей внебольничных кишечных инфекций у детей.................... 80 Х.С. ХАЕРТЫНОВ, Р.И. МИНГАЖЕВА, Л.М. ЗИЯТДИНОВА, Е.Ю. АЛАТЫРЕВ, Г.И. ГАБДУЛЛИНА Менингиты у детей раннего возраста........................................................................................................................................................................................................ 86 Л.Ф. САФИНА, Р.С. ФАССАХОВ, И.Д. РЕШЕТНИКОВА, Л.В. МАКАРОВА Анафилактический шок: ретроспективный анализ госпитализаций по данным аллергологического отделения города Казани...................................................... 91 Т.В. ГАЙВОРОНСКАЯ, В.А. ПРОХОДНАЯ, С.O. СУРМЕНОВА Состояние врожденного иммунитета ротовой полости у беременных женщин с кариесом зубов...................................................................................................... 96

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

А.И. ФАЗУЛЬЗЯНОВА, В.Х. ФАЗЫЛОВ Клинико-патогенетическое значение выявления H.pylori у больных хронической HCV-инфекцией..................................................................................................... 100 Н.В. ГАЛЕЕВА, В.Х. ФАЗЫЛОВ, И.Х. ВАЛЕЕВА Патогенетическое значение оксида азота и процессов перекисного окисления липидов при естественном течении HCV-инфекции и на фоне озонотерапии............................................................................................................................................................................................................................. 104 И.З. КАРИМОВ, Н.А. ПЕНЬКОВСКАЯ, М.В. ГОРОВЕНКО, А.С. МИДИКАРИ Эпидемиологические особенности болезни Лайма в Республике Крым в 2013 ................................................................................................................................... 109 По материалам диссертационных работ И.В. АРТАМОНОВА, Г.А. МУХЕТДИНОВА, Р.М. ФАЗЛЫЕВА, Г.Д. БОРИС Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: всегда ли происходит выздоровление?........................................................................................................... 113 С.В. АНДРЕЕВ, Н.П. СЕТКО, Л.Г. ВОРОНИНА Оценка качества жизни больных сифилисом........................................................................................................................................................................................... 117 Краткое сообщение Н.А. МАРУНИЧ, А.В. ГАВРИЛОВ, И.И. ПАВЛОВА, Е.Н. БУРДИНСКАЯ Эпидемиологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Амурской области............................................................................. 121 Случай из практики Р.Ф. ХАМИТОВ, Л.Ю. ПАЛЬМОВА, З.Л. ХАМИДУЛЛИНА Клинический случай бруцеллеза в терапевтической практике................................................................................................................................................................ 124 В.Х. ФАЗЫЛОВ, Г.Х. МУРТАЗИНА, Ю.Р. УРМАНЧЕЕВА, Р.И. МИНГАЖЕВА Диагностика бешенства (клинический случай)......................................................................................................................................................................................... 127 В.И. ИЛЬИНСКИЙ, О.В. СКОРОХОДКИНА, А.Р. ВАЛЕЕВА Клинический случай применения омализумаба в базисной терапии персистирующей бронхиальной астмы тяжелого течения..................................................... 130 лекарственные препараты и оборудование А.А. СТАРШИНОВА, М.В. ПАВЛОВА, П.К. ЯБЛОНСКИЙ, Н.В. САПОЖНИКОВА, Т.И. ВИНОГРАДОВА, И.В. ЧЕРНОХАЕВА, Е.Н. БЕЛЯЕВА Эволюция фтизиатрии — это поиск новых методов и препаратов, эффективных при лечении туберкулеза..................................................................................... 133 Ф.М. ЯКУПОВА, В.Х. ФАЗЫЛОВ Иммунопрофилактика перинатального инфицирования вирусом гепатита В в семейных очагах........................................................................................................ 140 А.Н. ДМИТРИЕВ Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы)......................... 145 О.В. КОРОЧКИНА, Е.А. МИХАЙЛОВА, О.Л. СОБОЛЕВСКАЯ Опыт использования отечественного пегилированного интерферона «Альгерон» в лечении хронического гепатита С.................................................................. 153 Н.Ю. ПШЕНИЧНАЯ, Т.В. МОСКОВАЯ, Н.М. ДОБАЕВА Протеолитические системы при роже: концепция нарушений и оптимизация терапии......................................................................................................................... 157 Т.Г. МАЛАНИЧЕВА, Н.В. ЗИАТДИНОВА, А.Г. ОВЧИННИКОВА Эффективность препарата «Гербион сироп первоцвета» у детей, больных острым бронхитом........................................................................................................ 163 Л.М. АЛИМБАРОВА Применение Циклоферона при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (клинический обзор).......................................................................................................... 168 И.И. МУНИНА, И.Ю. СТЕРНИН, О.В. САМОКРУТОВА, Н.А. ДОДОНОВА Коррекция протеолитическими энзимами нефротоксического действия антибиотиков........................................................................................................................ 172 С.Э. БЫКОВ, А.С. БЫКОВ, Н.В. БАРЫШНИКОВА, О.Ю. ОРЛОВ Новый метод инвазивной экспресс-диагностики наличия уреалитической микрофлоры в желудке................................................................................................... 177 О.М. ФИЛЬКИНА, Т.П. ВАСИЛЬЕВА Антимикробная терапия в комплексном лечении ОРВИ у недоношенных детей на первом году жизни............................................................................................ 181 Информация для авторов........................................................................................................................................................................................................................... 185

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

3

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4

‘7 (83) сетябрь 2014 г.

«PRACTICAL MEDICINE» № 7 (83) / 2014 SCIENTIFIC AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «Practical medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (decision of presidium 20.05.2012)

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor maltc@mail.ru Editorial secretary: G.S. Mansurova, MD, gsm98@mail.ru Scientific consultant of number: V.Kh. Fazylov, D. Med. Sc., Professor

Editorial Board:

Founders:

• Kazan State Medical Academy • LLC «Praktika» Publisher: LLC «Praktika»

R.A. Abdulkhakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor F.A. Khabirov (Kazan), D. Med. Sc., Professor D.M. Krasilnikov (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.I. Maltseva (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.D. Mendelevich (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.N. Oslopov (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.O. Pozdnyak (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.A. Vizel (Kazan), D. Med. Sc., Professor

Editorial Counsil: K.Sh. Zyyatdinov — Chairman of Editorial Сouncil, D. Med. Sc., Professor

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova / mfvt@mfvt.ru Head of advertising department: A.G. Giniyatullina / albinag2006@yandex.ru

Editorial office: 420012, RT, Kazan, Schapova St., 26, office 200 «D», p/o box 142 tel. (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru/www.pmarchive.ru

This magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription.

All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 (print) ISSN 2307-3217 (online) Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material.

The certificate on registration of mass-media ПИ № ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

16+

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 in Russia 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 copies

E.N. Akhmadeeva (Ufa), D. Med. Sc., Professor I.F. Akhtyamov (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.A. Balykova (Saransk), D. Med. Sc., Professor S.V. Batyrshina (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.A. Dvoryanskiy (Kirov), D. Med. Sc., Professor V.M. Delyagin (Moscow), D. Med. Sc., Professor V.Kh. Fazylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.S. Fassakhov (Kazan), D. Med. Sc., Professor K.M. Gadzhiev (Republic of Azerbaijan, Baku), D. Med. Sc., Professor R.Kh. Galeev (Kazan), D. Med. Sc., Professor A.S. Galyavich (Kazan), D. Med. Sc., Professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), D. Med. Sc., Professor P.V. Glybochko (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member Yu.V. Gorbunov (Izhevsk), D. Med. Sc., Professor A.M. Karpov (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.Sh. Khasanov (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.N. Krasnozhen (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.N. Kryukov (Samara), D. Med. Sc., Professor C. Lifschitz (USA, Houston), PhD, Professor O.I. Lineva (Samara), D. Med. Sc., Professor A.D. Makatsariya (Moscow), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member I.S. Malkov (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.G. Maydannik (Ukraine, Kiev), D. Med. Sc., Professor M.K. Mikhaylov (Kazan), D. Med. Sc., Professor S.N. Navruzov (Republic of Uzbekistan, Tashkent), D. Med. Sc., Professor V.A. Nasyrov (Kyrgyz Republic, Bishkek), D. Med. Sc., Professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), PhD V.F. Prusakov (Kazan), D. Med. Sc., Professor N.E. Revenko (Republic of Moldova, Kishinev), D. Med. Sc., Professor A.I. Safina (Kazan), D. Med. Sc., Professor E.G. Sharabrin (Nizhniy Novgorod), D. Med. Sc., Professor N.P. Setko (Orenburg), D. Med. Sc., Professor V.M. Timerbulatov (Ufa), D. Med. Sc., Professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), D. Med. Sc., Professor G.R. Vagapova (Kazan), D. Med. Sc., Professor R.Sh. Valiev (Kazan), D. Med. Sc., Professor V.F. Zhernosek (Republic of Belarus, Minsk), D. Med. Sc., Professor L.E. Ziganshina (Kazan), D. Med. Sc., Professor

Infectious diseases. Antimicrobial therapy

‘7 (83) сетябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Infectious diseases. Antimicrobial therapy CONTENT

LIterature reviews M.A. PATYASHINA Antiepidemic security provision of the 27th World Summer University Games in Kazan................................................................................................................................ 7 Ya.R. MANGUSHEVA, I.M. KHAERTYNOVA, L.I. MALTSEVA Cetomegalovirus infection in children........................................................................................................................................................................................................... 11 I.V. NIKOLAYEVA Modern principles of diagnosing and treatment of lambliasis in children...................................................................................................................................................... 17 original articles V.Kh. FAZYLOV, S.V. TKACHEVA, E.R. MANAPOVA Efficiency of various schemes of antiviral therapy for chronic hepatitis C in patients with unfavorable genotypes of interleukin-28b.......................................................... 24 E.V. ESAULENKO, A.A. SUKHORUK, O.A. GERASIMOVA The experience of antiviral therapy for chronic hepatitis C before and after liver transplantation................................................................................................................. 28 G.F. LEONOVA, I.M. KHAERTYNOVA, O.G. LAZARENKO, V.G. SHAKIROVA Epidemiological peculiarities of HCV-infection in children in the Republic of Tatarstan................................................................................................................................ 32 Yu.V. FAZYLOVA, N.V. GALEYEVA Condition of a hemostasis in patients with chronic periodontal disease and chronic virus hepatitis C......................................................................................................... 36 V.V. NIKOLENKO, I.V. FELDBLYUM, N.N. VOROBYЕVA Streptococcus Pneumoniae serotypes causing the development of out-of-hospital pneumonia in HIV-infected patients............................................................................. 42 E.N. SHAKHBAZOVA, E.N. ZHAD’KO, E.Yu. KOTLYAR, O.S. ZAKHAROVA, L.N. KILINA, F.N. NAGIMOVA, N.I. GALIULLIN, M.P. SHULAYEVA, O.K. POZDEYEV First cases of Cryptococcus in Tatarstan Republic ....................................................................................................................................................................................... 45 G.L. IGNATOVA, I.A. ZAKHAROVA Comparative analysis of the incidence of acute respiratory diseases in young patients with chronic bronchitis........................................................................................... 49 E.P. TIKHONOVA, I.V. SERGEYEVA, N.I. KAMZALAKOVA, Yu.S. TIKHONOVA Features of metabolic processes in lymphocytes in patients with viral infections......................................................................................................................................... 52 V.F. PAVELKINA, R.Z. AL’MYASHEVA, N.P. AMPLEYEVА, Yu.G. USKOVA Salmonellosis intoxication syndrome and its correction................................................................................................................................................................................ 56 O.K. POZDEYEV, A.G. GAYANOVA, L.M. SIRAZUTDINOVA, G.Z. SHAYGARDANOVA, M.P. SHULAYEVA Comparative analysis of resistance among main causative agents of uroinfections ................................................................................................................................... 61 D.S. SARKSYAN, O.V. MALININ, M.V. DUDAREV, L.I. KHALITOVA, V.G. IVANOV, G.M. IVANOVA, N.I. BULATOVA Diagnostic value of cystatin C in serum in Ixodes tick-borne borreliosis caused by Borrelia miyamotoi....................................................................................................... 66 O.N. SUMLIVAYA, N.N. VOROBYEVA, Yu.V. KARAKULOVA Participation of the serotoninergic system in the formation of cerebral asthenic syndrome in tick-borne encephalitis and its correction..................................................... 71 V.Kh. FAZYLOV, F.S. GILMULLINA, A.I. ZAGIDULLINA, Z.L. KHAMIDULLINA Diagnosis and treatment of chronic brucellosis in actual practice................................................................................................................................................................. 75 S.V. KHALIULLINA, V.A. ANOKHIN, Yu.R. URMANCHEEVA, N.N. SKVORTSOVA The results of prolonged observations of antimicrobial sensitivity of major pathogens of out-of-hospital intestinal infections in children.................................................... 80 Kh.S. KHAYERTYNOV, R.I. MINGAZHEVA, L.M. ZIYATDINOVA, E.Yu. ALATYREV, G.I. GABDULLINA Meningitis in infants...................................................................................................................................................................................................................................... 86 L.F. SAFINA, R.S. FASSAKHOV, I.D. RESHETNIKOVA, L.V. MAKAROVA Anaphylactic shock: retrospective analysis of hospitalizations by the data of Kazan allergology department.............................................................................................. 91 T.V. GAYVORONSKAYA, V.A. PROKHODNAYA, S.О. SURMENOVA State of the innate immunity of the oral cavity in pregnant women with dental caries................................................................................................................................... 96

Infectious diseases. Antimicrobial therapy

5

6

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) сетябрь 2014 г.

A.I. FAZULZYANOVA, V.Kh. FAZYLOV Clinico-pathogenetic importance of H.pylori detection in patients with chronic HCV-infection...................................................................................................................... 100 N.V. GALEYEVA, V.Kh. FAZYLOV, I.Kh. VALEYEVA Patogenetic influence of nitric oxide and lipid peroxidation processes during natural course HCV-infection and ozone therapy.................................................................... 104 I.Z. Karimov, N.A. Penkovskaya, M.V. Gorovenko, A.S. MIDIKARI Epidemiological features of Lyme disease in the Republic of Crimea in 2013.............................................................................................................................................. 109 articles based on dissertations I.V. ARTAMONOV, G.A. MUKHETDINOVA, R.M. FAZLYEVA, G.D. BORIS Hemorrhagic fever with renal syndrome: does recovery always happen?.................................................................................................................................................... 113 S.V. ANDREYEV, N.P. SETKO, L.G. VORONINA Assessment of quality of life of patients with syphilis.................................................................................................................................................................................... 117 brief reports N.A. MARUNICH, A.V. GAVRILOV, I.I. PAVLOVA, E.N. BURDINSKAYA Epidemiology features of hemorrhagic fever with renal syndrome in Amur region......................................................................................................................................... 121 CLINICAL CASE R.F. KHAMITOV, L.Yu. PALMOVA, Z.L. Khamidullina Clinical case of brucellosis in therapeutic practice......................................................................................................................................................................................... 124 V.Kh. Fazylov, G.Kh. Murtazina, Yu.R. Urmancheyeva, R.I. Mingazheva Diagnosis of rabies (clinical case).................................................................................................................................................................................................................. 127 V.I. ILYINSKIY, O.V. SKOROKHODKINA, A.R. VALEEVA The case of omalizumab use in treatment of severe persistent asthma........................................................................................................................................................ 130 drugs and equipment А.А. STARSHINOVA, М.V. PAVLOVA, P.K. YABLONSKIY, N.V. SAPOZHNIKOVA, T.I. VINOGRADOVA, I.V. CHERNOKHAEVA, E.N. BELYAEVA Evolution of phthisiatry — a search for new methods and drugs effective for the treatment of tuberculosis................................................................................................. 133 F.M. YAKUPOVA, V.Kh. FAZYLOV Immuno-prevention of prenatal hepatitis B infections in family hearthes ..................................................................................................................................................... 140 A.N. DMITRIYEV Release-active medicines – a new direction for treatment of acute respiratory viral infections (literature review) ...................................................................................... 145 O.V. KOROCHKINA, E.A. MIKHAYLOVA, O.L. SOBOLEVSKAYA Experience of using native pegylated interferon «Algeron» in the course of the treatment of chronic hepatitis C ....................................................................................... 153 N.Yu. PSHENICHNAYA, T.V. MOSKOVAYA, N.M. DOBAEVA Proteolytic systems in erysipelas: concept of disorders and optimization of therapy ................................................................................................................................... 157 T.G. MALANICHEVA, N.V. ZIATDINOVA, A.G. OVCHINNIKOVA The efficacy of «Gerbion syrup primrose» in children with acute bronchitis................................................................................................................................................. 163 L.M. ALIMBAROVA Application of Cycloferon for treatment and prevention of influenza and ARVI (clinical review).................................................................................................................... 168 I.I. MUNINA, Yu.I. STERNIN, O.V. SAMOKRUTOVA, N.A. DODONOVA Correction of nephrotoxic action of antibiotics with proteolytic enzymes.................................................................................................................................................... 172 S.E. BYKOV, A.S. BYKOV, N.V. BARYSHNIKOVA, O.Yu. ORLOV A new method of invasive instant diagnosis of the presence of urealitic microflora in the stomach.............................................................................................................. 177 O.M. PHILKINA, T.P. VASILEVA Antimicrobial therapy in comprehensive therapy of ARVI in premature born infants in the first year............................................................................................................ 181 Information for authors.................................................................................................................................................................................................................................. 185

Infectious diseases. Antimicrobial therapy

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

7

Обзоры литературы УДК 616-036.22:796.062(470.41-25)

М.А. ПАТЯШИНА Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Республике Татарстан (Татарстан), 420111, г. Казань, ул. Б. Красная, д. 30 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Противоэпидемическое обеспечение XXVII Всемирной летней Универсиады в городе Казани Патяшина Марина Александровна — руководитель Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Республике Татарстан (Татарстан), кандидат медицинских наук, доцент кафедры эпидемиологии и дезинфектологии, тел. (843) 238-98-54, e-mail: Marina.Patyashina@tatar.ru Проведение международных массовых мероприятий связано с риском возникновения и распространения инфекционных заболеваний среди гостей и участников. Подготовка к XXVII Всемирной летней Универсиаде в 2013 году в городе Казани потребовала мобилизации всех сил органов и учреждений Роспотребнадзора в части определения оценки риска осложнения эпидемиологической ситуации в период подготовки и проведения студенческих игр. Были определены основные направления противоэпидемического обеспечения XXVII Всемирной летней Универсиады, разработаны и внедрены дополнительные противоэпидемические мероприятия. На контроль специалистами службы было взято более 400 эпидемиологически значимых объектов, проведен дополнительный лабораторный контроль факторов окружающей среды. Согласовывалось и корректировалось меню для спортсменов, волонтеров и других организованных групп. Было принято решение и проведена вакцинация персонала «группы риска» против вирусного гепатита А и дизентерии, более 10 тысяч человек. Более 3 тысяч человек обследованы на носительство возбудителей острых кишечных инфекций. Организовано дополнительное гигиеническое обучение персонала объектов Универсиады в количестве 4540 человек. Проведены целенаправленные мероприятия по недопущению активизации природно-очаговых инфекций. Внедрение разработанных противоэпидемических мероприятий позволило обеспечить санитарно-эпидемиологическое благополучие студенческих игр. Ключевые слова: противоэпидемическое обеспечение, XXVII Всемирная летняя Универсиада, профилактика инфекционных заболеваний, санитарно-эпидемиологическое благополучие.

M.A. PATYASHINA Office of the Federal Agency on Supervision in the sphere of consumers’ rights protection and people’s well-being in Tatarstan Republic, 30 B. Krasnaya St., Kazan, Russian Federation, 420111 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Antiepidemic security of the 27th World Summer University Games in Kazan Patyashina M.A. — Head of the of the Federal Agency on Supervision in the sphere of consumers’ rights protection and people’s well-being in Tatarstan Republic, Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Epidemiology and Disinfectology, tel. (843) 238-98-54, e-mail: Marina.Patyashina@tatar.ru International mass events are accompanied with a risk of emergence and spread of infectious diseases among the guests and participants. Preparation for the 27th World Summer University Games 2013 in Kazan demanded to mobilize all forces of Rospotrebnadzor bodies and institutions to assess the risk of epidemiological complications during preparation and holding of Student Games. The main directions of epidemiological security of the 27th World Summer University Games were identified; additional counter-epidemiological measures were developed and introduced. The specialists controlled more than 400 epidemiologically significant venues, conducted additional laboratory studies on environmental factors. The menu for athletes, volunteers and other organized groups was designed and corrected. Members of «risk» groups (more than 10 thousand people) were vaccinated against hepatitis A and dysentery. More than 3 thousand people were surveyed for carrying pathogens of acute intestinal infections. Additional hygienic training was held for the personnel of Universiade venues (4540 people). Targeted measures were taken to address the rise of natural focal infections. The implementation of anti-epidemic measures helped to ensure the sanitary-epidemiological well-being of the Student Games.

Key words: anti-epidemic security, the 27th World Summer University Games, prevention of infectious diseases, sanitary-andepidemiologic well-being.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

8

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Проведение крупных политических, культурных и спортивных мероприятий, привлекающих большое число участников и зрителей, становится неотъемлемой составляющей современной общественной жизни. Спортивные массовые мероприятия представляют наибольший интерес, привлекая тысячи участников и гостей из более чем 80% существующих стран мира. Российская Федерация неизменно получает право и доверие международного сообщества на проведение крупных спортивных мероприятий, таких как XXVII Всемирная летняя Универсиада в 2013 году в городе Казани, XXII Олимпийские игры и XI Паралимпийские зимние игры в феврале 2014 года в городе Сочи, чемпионат мира по водным видам спорта в 2015 году, чемпионат мира по футболу в 2018 году.

XXVII Всемирная летняя Универсиада, прошедшая с 6 по 17 июля 2013 года в городе Казани, стала первым крупным спортивным мероприятием в истории современной России и второй по счету Универсиадой, проводимой на территории нашей страны. В ней приняло участие 11778 спортсменов из 160 стран мира, около 100 тысяч гостей и зрителей, 19970 волонтеров из 37 регионов Российской Федерации и 38 стран. Обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия студенческих игр стало одной из важнейших задач биологической безопасности государства. Массовое прибытие людей из различных регионов земного шара, их сосредоточение на одной территории может привести к активизации путей передачи целого спектра инфекционных и паразитарных болезней. История массовых мероприятий имела множество примеров осложнения эпидемиологической обстановки по инфекционным болезням с аэрозольным и фекально-оральным механизмом передачи [1]. Это определило необходимость заблаговременной оценки рисков осложнения эпидемиологической ситуации в период подготовки и проведения Универсиады в городе Казани с целью разработки и внедрения дополнительных противоэпидемических мероприятий. С момента выхода Указа Президента Российской Федерации №1810 от 23.12.08 о проведении XXVII Всемирной летней Универсиады в городе Казани проделана огромная организационная работа в целях обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия игр. Специалистами службы принято участие почти в 300 совещаниях и заседаниях рабочих групп, разработано и принято более 40 нормативно-распорядительных документов, откорректированы планы работы, проведены 6 учений, 8 инструктажей с целью отработки межведомственного взаимодействия и подготовки специалистов. С учетом оценки возможных рисков осложнения эпидемиологической ситуации были определены приоритетные направления противоэпидемического обеспечения Универсиады: 1. Проведение санитарно-эпидемиологического надзора за спортивными объектами, условиями проживания и питания гостей и участников соревнований, оценка поставщиков продуктов питания, согласование меню и порядка питания для организованных контингентов, соблюдение санитарнопротивоэпидемического режима на объектах.

2. Обеспечение контроля за организацией и проведением вакцинопрофилактики, своевременного медицинского обследования, гигиенического обучения работников объектов Универсиады, а также организация среди персонала «группы риска»

‘7 (83) октябрь 2014 г. дополнительной вакцинации против дизентерии и гепатита А и внеочередного обследования на носительство возбудителей острых кишечных инфекций, в том числе на норовирусы и ротовирусы.

3. Усиление санитарно-гигиенического и микробиологического контроля за объектами окружающей среды — водой водопроводной и поверхностных водоемов, продовольственным сырьем и пищевыми продуктами, почвой, кондиционерами и бассейнами.

4. Осуществление эпизоотологического мониторинга и эпидемиологического надзора за природно-очаговыми инфекционными болезнями на территориях, прилегающих к району Универсиады, организация и проведение необходимых работ по дератизации и дезинсекции.

5. Проведение оценки противоэпидемической готовности лечебно-профилактических организаций, задействованных в оказании медицинской помощи участникам и гостям Универсиады, к реализации мероприятий по предупреждению возникновения эпидемиологических осложнений, обеспечение эффективного взаимодействия и координации деятельности между службами и ведомствами. Нарушение обязательных санитарно-эпидемиологических требований на объектах питания, проживания и здравоохранения нередко приводит к возникновению и распространению инфекционных и паразитарных заболеваний [2]. Основу деятельности органов и учреждений Роспотребнадзора в современных условиях составляет санитарно-эпидемиологический надзор [3]. Поэтому за 2011-2013 годы была усилена контрольно-надзорная деятельность Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителя и благополучия человека по Республике Татарстан (далее — Управление) и охвачено проверками 67% субъектов надзора, задействованных в Универсиаде. Осуществлялись контрольные мероприятия в отношении более чем 400 эпидемиологических значимых объектов (объекты общественного питания, спортивные объекты, гостиницы, учреждения здравоохранения, объекты пищевой промышленности и другие). В 49% гостиниц и 71% лечебно-профилактических организаций были выявлены нарушения обязательных требований санитарно-эпидемиологических норм, которые были устранены до начала проведения игр. В период игр были задействованы 32 соревновательных и 17 тренировочных объектов, все объекты были охвачены лабораторным контролем. В летний период наблюдается рост острых кишечных инфекций, связанный с активизацией путей передачи инфекционных заболеваний [4]. К организации питания соревнований были привлечены 7 объектов общественного питания в Деревне Универсиады, 21 кейтеринговая компания на 32 спортивных объектах и организация Татпотребсоюза на территории 22 спортивных объектов. Кроме этого, были обследованы объекты общественного питания при гостиницах, 3 временных сооружения в местах проживания волонтеров, 11 ресторанов «Макдоналдс», 44 столовых в местах проживания приданных сил, а также 281 предприятие общественного питания открытой сети. На период Универсиады разработано 19 основных видов меню для организованных контингентов (спортсменов, волонтеров и других), 15 согласовано, 3 откорректированы, 1 отклонено в связи с отсутствием условий для приготовления заявленного ассортимента. База постав-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. щиков пищевых продуктов для объектов Универсиады разрабатывалась при активном участии Управления. При наличии фактов грубого нарушения законодательства о санитарно-эпидемиологическом благополучии населения, из реестра поставщиков эти юридические лица исключались. Общая база поставщиков состояла из 37 юридических лиц, 22 из которых находились на территории Республики Татарстан. Проведена санитарно-эпидемиологическая экспертиза программ производственного контроля гостиниц, медицинских учреждений, предприятий общественного питания и поставщиков продуктов питания. Проведен анализ организации работ по дезинфекции на объектах Универсиады с учетом режима обработок поверхностей, посуды, уборочного инвентаря, перечня необходимых дезинфицирующих средств, наличия запаса на случай ухудшения эпидемиологической ситуации. Осуществлялся контроль за наличием сведений о профилактических прививках в рамках календаря профилактических прививок у волонтеров, медицинских работников и приданных сил. Издано Постановление Главного государственного санитарного врача по Республике Татарстан от 24.08.2012 года №15 «Об иммунизации контингентов, принимающих участие в обслуживании, питании участников и гостей Универсиады 2013 в городе Казани», которым определены контингенты, подлежащие иммунопрофилактике против гепатита А и дизентерии: работники общественного питания, пищевой промышленности, молокоперерабатывающих предприятий, гостиничных учреждений, водопроводноканализационных сооружений. Определен перечень лечебно-профилактических учреждений, для проведения иммунизации сотрудников предприятий, учреждений, принимающих участие в обслуживании и питании участников и гостей Универсиады. Управлением проводился еженедельный мониторинг охвата профилактическими прививками подлежащих контингентов. На начало проведения игр против вирусного гепатита А было привито 10673 сотрудника, что составило 90% от подлежащих, а против дизентерии охват составил 94% или 10116 сотрудников. В соответствии с Распоряжением Кабинета Министров Республики Татарстан №1596-р от 08.09.2012 года было организовано внеочередное обследование на носительство возбудителей острых кишечных инфекций лиц, допущенных к контакту с пищевыми продуктами, в том числе на норовирусы и ротавирусы, а также персонала объектов общественного питания. В результате дополнительно обследовано на норовирусы 3243 сотрудника объектов общественного питания и пищевой промышленности, из них 11 (0,33%) работников отстранены от работы в связи с выделением возбудителя и направлены для дальнейшего обследования. На наличие ротавирусов обследовано 3254 сотрудника, у 1 (0,03%) выявлена инфекция и он был отстранен от работы. Специалистами ФБУЗ «Центра гигиены и эпидемиологии по Республике Татарстан» проведено дополнительное обучение персонала объектов, задействованных на Универсиаде по специально разработанным программам. В результате обучены 4540 человек с 158 объектов общественного питания и проживания. Значительная роль в обеспечении санитарно-эпидемиологического благополучия отводится лабора-

9

торному контролю объектов окружающей среды при проведении массовых мероприятий [5]. За период Универсиады было отобрано 2152 пробы продуктов питания на микробиологические показатели, из них нестандартных — 63 (2,9%) по показателям БГКП, S.aureus. На санитарно-химические показатели отобрано 1090 проб продуктов питания, из них нестандартных — 3 (0,2%) по показателям нитраты, гистамин. При двукратном выявлении нестандартных результатов блюда исключались из меню. К нарушителям были приняты меры административного воздействия. В период проведения игр было снято с реализации 631,6 килограмма некачественных пищевых продуктов, не допущено к реализации (возвращено поставщикам) более 6 тонн продукции с истекшим сроком годности. Выполнено 471 исследование проб воды водоемов, выявлено 4 нестандартные пробы по микробиологическим показателям (0,6%). В связи с неблагополучной эпидемиологической обстановкой в близлежащих регионах по энтеровирусной инфекции в 2013 году, было отобрано 65 проб воды открытых водоемов в местах санкционированного и несанкционированного купания на энтеровирусы, все отрицательные. Издан Приказ Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 25.04.2013 г. №236 «Об организации эпидемиологического надзора за холерой в период подготовки и проведения Всемирной летней Универсиады в городе Казани». И проведение мониторинговых исследований поверхностных водоемов на наличие холерных вибрионов начато уже с 03.06.13 г. На 05.07.13 было отобрано 1187 пробы поверхностных водоемов на вибриофлору из 269 стационарных точек. Выявлено 11 (0,92%) положительных результатов: I группа Хейберга — 1 проба, II группа Хейберга — 8 проб, III группа Хейберга — 2 пробы. На территории республики находятся сочетанные природные очаги геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), клещевого боррелиоза (КБ), клещевого вирусного энцефалита (КВЭ). ГЛПС составляет 94% всех зарегистрированных случаев природно-очаговых заболеваний в республике. 8% экземпляров мышевидных грызунов инфицированы вирусом ГЛПС. 25% населения имеют высокий коэффициент серопозитивности, что свидетельствует о наличии действующих природных очагов ГЛПС. Кроме этого, 26 районов (57%) являются эндемичными по клещевому вирусному энцефалиту. Заболеваемость КВЭ носит спорадический характер. В природных биотопах зараженность клещей вирусом КЭ низкая: в 2013 г. он обнаружен в 2% исследованных клещей. По клещевому боррелиозу вся территория республики является эндемичной. Заболеваемость КБ составляет около 5% от всех природно-очаговых заболеваний. Средняя инфицированность иксодовых клещей возбудителем боррелиоза 6,3%. Учитывая природную эпидемиологическую ситуацию по данным инфекциям, ежегодно за счет средств бюджета республики проводятся профилактические и противоэпидемические мероприятия, направленные на борьбу с переносчиками инфекционных заболеваний (грызуны, клещи, комары). Проведение Универсиады на территории города Казани потребовало актуализировать объемы планируемых на 2013 год профилактических и противоэпидемических мероприятий в части определения площади проведения обработок с учетом их использования как мест проживания участников

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

10

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

и гостей, с учетом расположения туристических маршрутов и мест проведения массовых культурных мероприятий. Проведена целенаправленная работа по обоснованию проведенных расчетов и выделению дополнительных финансовых средств. Основным госпиталем Универсиады для оказания медицинской помощи больным инфекционными заболеваниями определена Республиканская клиническая инфекционная больница. При работе в условиях возможного массового поступления больных с симптоматикой инфекционных болезней и подозрительных на инфекционные заболевания дополнительно было задействовано 8 лечебных учреждений города Казани. Перечень госпиталей определен Комплексным планом мероприятий по санитарной охране территории г. Казани от завоза и распространения инфекционных болезней, которые могут привести к возникновению чрезвычайных ситуаций в области санитарно-эпидемиологического благополучия населения. Общая численность коек резервных госпиталей составила 1460, в том числе для больных 230 коек, для провизорных больных 590 коек, для контактных — 340 коек и обсерватор — 300 коек. Лечебно-профилактические учрежде-

ния, предусмотренные для использования под госпитальную базу, имеют паспорта на госпиталь, оперативные планы первичных санитарно-противоэпидемических мероприятий, оснащены достаточным количеством защитной одежды, медикаментов, дезинфицирующих средств, укладками для забора материала от больного. Медицинский персонал прошел теоретическое и практическое обучение по специально составленным программам. В ходе обследований госпиталей специалистами Управления совместно с Министерством здравоохранения республики, готовность госпитальной базы оценена в пределах 87-98 баллов по 100-балльной шкале. Таким образом, целенаправленная совместная работа органов и учреждений Роспотребнадзора по приоритетным направлениям противоэпидемического обеспечения XXVII Всемирной летней Универсиады в 2013 году в городе Казани не позволила осложнить эпидемиологическую обстановку в период подготовки и проведения студенческих игр. Разработанные и внедренные дополнительные противоэпидемические мероприятия на основе оценки рисков доказали свою необходимость, адекватность и эффективность.

ЛИТЕРАТУРА 1. Онищенко Г.Г., Кутырев В.В. XXVII Всемирная летняя Универсиада 2013 года в Казани. Обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия. — Тверь: Триада, 2013. — 528 с.

2. Беляков В.Д., Дегтярев А.А., Иванников Ю.Г. Качество и эффективность противоэпидемических мероприятий. — Л.: Медицина, 1981. — 304 с.

3. Покровский В.В., Шапошников А.А., Лукичева Т.А. Санитарно-эпидемиологический надзор — основа деятельности Роспотреб-

надзора в современных условиях // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней. — 2011. — Вып. 10. — С. 21-25.

4. Черкасский Б.Л. Риск в эпидемиологии. — М.: Практическая медицина, 2007. — 480 с.

5. Методические рекомендации по организации лабораторной диагностики инфекционных болезней, лабораторного контроля объектов окружающей среды при проведении массовых мероприятий: Методические рекомендации. Федеральная службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. — 2013 г. — 31 с.

REFERENCES 1. Onishchenko G.G., Kutyrev V.V. XXVII Vsemirnaya letnyaya Universiada 2013 goda v Kazani. Obespechenie sanitarnoepidemiologicheskogo blagopoluchiya [XXVII World Summer Universiade 2013 in Kazan. Provision of health and disease]. Tver: OOO “Izdatel’stvo “Triada”, 2013. 528 p.

2. Belyakov V.D., Degtyarev A.A., Ivannikov Yu.G. Kachestvo i effektivnost’ protivoepidemicheskikh meropriyatiy [Quality and effectiveness of anti-epidemic measures]. Leningrad: Meditsina, 1981. 304 p.

3. Pokrovskiy V.V., Shaposhnikov A.A., Lukicheva T.A. Sanitary and epidemiological supervision – the basis of activity in modern conditions

Rospotrebnadzora. Aktual’nye voprosy epidemiologii infektsionnykh bolezney, 2011, iss. 10, pp. 21-25 (in Russ.).

4. Cherkasskiy B.L. Risk v epidemiologii [Risk in epidemiology].

Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2007. 480 p.

5. Metodicheskie rekomendatsii po organizatsii laboratornoy diagnostiki infektsionnykh bolezney, laboratornogo kontrolya ob”ektov okruzhayushchey sredy pri provedenii massovykh meropriyatiy: Metodicheskie rekomendatsii. Federal’naya sluzhby po nadzoru v sfere zashchity prav potrebiteley i blagopoluchiya cheloveka [Guidelines for the organization of the laboratory diagnosis of infectious diseases, laboratory monitoring of the environment during public events: Guidelines. The Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare], 2013. 31 p.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

11

УДК 616.9-022.6:[578.825.1]-035.2

Я.Р. МАНГУШЕВА, И.М. ХАЕРТЫНОВА, Л.И. МАЛЬЦЕВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Цитомегаловирусная инфекция у детей Мангушева Яна Рафиковна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-95, e-mail:nulik1978@mail.ru Хаертынова Ильсияр Мансуровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (843) 267-81-17, e-mail: i.khaertynova@gmail.com Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: laramalс@mail.ru В статье приводится анализ данных литературы, касающейся проблемы цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Обобщаются современные представления о влиянии ЦМВ инфекции на течение беременности и внутриутробное развитие плода. Рассматриваются методы рациональной диагностики у беременных и детей раннего возраста. Представлены результаты клинико-лабораторного обследования 23 детей в возрасте до 2,5 года с ЦМВ инфекцией и их матерей с применением вирусологических и иммунологических методов диагностики. Показан высокий терапевтический эффект гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина в сочетании с рекомбинантным интерфероном в лечении активной формы ЦМВ инфекции. Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, этиология, беременность, дети раннего возраста, диагностика, лечение, гипериммуноглобулин, виферонотерапия.

Ya.R. MANGUSHEVA, I.M. KHAERTYNOVA, L.I. MALTSEVA Kazan State Medical Academy, 11 Mushtary St., Kazan, Russian Federation, 420012

Cetomegalovirus infection in children Mangusheva Ya.R. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-95, e-mail: nulik1978@mail.ru Khaertynova I.M. — D. Med. Sc., Professor, Hеad of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-81-17, e-mail: i.khaertynova@gmail.com Maltseva L.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department оf Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: laramalk@mail.ru This article gives an analysis of the literature data, illuminating the problem of cytomegalovirus (CMV) infection. It summarizes the current understanding of the impact of CMV on the course of pregnancy and intrauterine fetal development. The methods of rational diagnosis of pregnant females and infants are viewed. The results of clinical and laboratory examination of 23 children under 2.5 years with CMV infection and their mothers by virological and immunological diagnostic methods are presented. The article shows high therapeutic effect of hyperimmuneanticy to megalovirus immunoglobulin in combination with recombinant interferon in the treatment of active CMV infection.

Key words: cytomegalovirus infection, etiology, pregnancy, infants, diagnosis, treatment, hyperimmunoglobulin, viferonotherapy.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) в настоящее время является одной из наиболее актуальных в инфекционной патологии, что обусловлено ее широким распространением, многообразием путей передачи и чрезвычайно большим спектром клинических проявлений и осложнений. Европейским региональным бюро ВОЗ оно отнесено к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии [1]. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит редко и только у пациентов с иммунодефицитными состояниями приобретенного (ВИЧ-инфекция, цитостатическая терапия, иммуносупрессивная те-

рапия и т.д.) или физиологического характера, что свойственно новорожденным и детям раннего возраста [2]. ЦМВИ является одной из причин самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, врожденных пороков развития, фетопатий [3, 4]. В настоящее время отмечается рост заболеваемости ЦМВИ во всех странах мира, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с истинным ростом заболевания [5]. Согласно эпидемиологическим данным, большинство людей в течение своей жизни инфицируются ЦМВ. Так, в Европе и США серопозитивны по ЦМВИ 40-60% взрослого населения, в развивающихся странах распространенность ЦМВИ еще более высока — 80% детей и

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

12

Таблица 1. Частота ЦМВИ в мире (%) Общая популяция

Беременные

Азия

85-90

80-100

Европа

40-60

50-70

Африка

90-95

90-100

США

60-65

65

Регионы

почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к цитомегаловирусу (ЦМВ) определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах (табл. 1) [2]. Частота внутриутробной передачи ЦМВ колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции [2]. В настоящее время ЦМВИ является самой распространенной внутриутробной инфекцией (ВУИ) ребенка и одной из причин невынашивания беременности. По тератогенной значимости ЦМВИ занимает 2-е место после вируса краснухи [6]. Трудности анте- и постнатальной диагностики ЦМВИ связаны с неоднозначностью возможной реализации инфекционного процесса из-за особенностей иммунной системы новорожденных и неспецифичностью клинических проявлений [1]. Однако в России частота ЦМВИ официально не регистрируется, и широкомасштабных популяционных исследований по изучению ее распространенности не проводилось [5]. По данным консультативно-диагностического кабинета РКИБ им. проф. А.Ф. Агафонова, за период с 2009 по 2011 г. наблюдается повышение частоты регистрации ЦМВИ у беременных (с 18 до 75 случаев) и у детей (с 15 до 49 случаев). Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, устоявшихся канонов пренатальной диагностики ЦМВИ в мире не существует, и многие вопросы этой важной проблемы остаются недостаточно изученными. Этиология ЦМВ относится к семейству герпесвирусов, является герпесвирусом 5-го типа. Выделяют 6 штаммов ЦМВ, которые обладают свойствами, общими для всех герпесвирусов, однако имеются антигенные различия между отдельными штаммами. ЦМВ имеет крупный ДНК-геном, обладает невысокой патогенностью, термолабилен, инактивируется при температуре 56ºС, длительно сохраняется при комнатной температуре, слабо чувствителен к действию интерферона. От других представителей семейства герпесвирусовЦМВ отличается значительно меньшей скоростью репродукции и способностью вызывать существенное увеличение размера клеток. Под действием ЦМВ нормальные клетки превращаются в цитомегалоклетки за счет увеличения ядра и цитоплазмы [7, 3]. Это увеличенная в размерах в 3-4 раза клетка, в которой цитоплазма из-за большого диаметра ядра визуализируется лишь в виде тонкой полоски, напоминая «совиный глаз». В клетке появляются внутриядерные базофильные включения, представляющие собой незрелые вирионы. Обнаружение ЦМК при биопсии или аутопсии

‘7 (83) октябрь 2014 г. абсолютно подтверждает диагноз ЦМВИ, обнаружение в слюне и моче свидетельствует об инфицировании [3]. Характерной особенностью ЦМВ является поражение интерстиция органа с развитием распространенного фиброза. ЦМВ способен вызывать поражение различных видов ткани. Особой тропностью ЦМВ обладает: к эпителию ряда органов, более всего к эпителию выводных протоков слюнных желез, желчных протоков, дистальных отделов почечного нефрона, эпендимы желудочков мозга с развитием очага некроза в его стенках и прилегающем белом веществе с возможным поражением нервной системы в виде подострого энцефалита — вентрикулита. Особым свойством ЦМВ является способность вызывать депрессию практических всех звеньев иммунитета — вызывать дисфункцию макрофагов, дефицит продукции интерлейкинов, резко подавлять активность NK-клеток и угнетать продукцию интерферонов. По повреждающему действию на Т-клетки ЦМВ уступает только вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) [6]. Тропность ЦМВ проявляется и к хромосомам эмбриона человека, определяя влияние на рост и развитие плода, что клинически выявляется тератогенным эффектом в трех вариантах: — стигмами дисэмбриогенеза — небольшими негрубыми нарушениями со стороны конечностей, туловища, головы без нарушения их функции (шестипалость, перепончатость между пальцами, готическое (высокое) небо, косоглазие, голубые склеры + пушистые ресницы, сросшиеся брови и т.д.); — аномалиями со стороны внутренних органов с нарушением их функции: атрезия пищевода, аноректальная, анальная атрезия, атрезия желчевыводящих путей, множественные дивертикулы тонкого кишечника, фиброз легочной паренхимы, билиарная киста печени, врожденные пороки сердца (фиброэластоз эндокарда, стеноз аорты, легочной артерии, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок), пороки развития почек (неполное удвоение, подковообразная почка с дисплазией или без нее), сочетающиеся нередко с лейкоцитурией (87,5%), оксалурией (38%) и т.д.; — формированием уродств. Эпидемиология ЦМВ обнаруживается в различных биологических жидкостях инфицированного человека: крови, моче, слюне, ликворе, грудном молоке, сперме, вагинальном секрете, слезной жидкости, носоглоточной слизи, фекалии. Поэтому заражение происходит различными путями: алиментарным (при кормлении ребенка инфицированным грудным молоком), половым, парентеральным, внутриутробно (трансплацентарно, через поврежденные и неповрежденные оболочки, внешние покровы плода) и интранатально, при трансплантации органов от серопозитивных доноров. Допускаются воздушно-капельный и фекально-оральный пути передачи [6]. В жизни человека можно выделить два наиболее уязвимых периода для инфицирования ЦМВ. Прежде всего это период до 5-летнего возраста (передача вируса происходит внутриутробно, при грудном вскармливании, контактным (через слюну) и воздушно-капельным путями). Вторым критическим периодом является возраст 16-30 лет. В этой группе передача вируса осуществляется главным образом половым путем [3].

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Клиника При ЦМВИ инкубационный период колеблется: от 2 до 4-6 недель с удлинением иногда до 12 недель. О перинатальном поражении можно судить по выявлению симптомов заболевания с первых дней жизни ребенка. Врожденная ЦМВИ проявляется в течение первых 2 недель жизни ребенка. При появлении симптомов болезни после 2 недель жизни следует думать о приобретенной ЦМВИ у новорожденного с возможным заражением интранатально или постнатально в послеродовом периоде через ослюнение, грудное молоко; от ухаживающего персонала (воздушно-капельный путь передачи); при переливании донорской крови и продуктов крови новорожденному. Клиника острой формы врожденной ЦМВИ проявляется следующими вариантами: I. Вариант — триада симптомов: • желтуха — напоминает физиологическую гипербилирубинемию новорожденного с медленным волнообразным снижением в течение 2-3 месяцев; • гепатоспленомегалия — характерно увеличение печени из-под реберной дуги на 3-5 см и селезенки на 2-3 см; • геморрагический синдром — проявляется петехиями, экхимозами, носовым и пупочным кровотечением, кровоизлияниями в склеры, кровавой рвотой, меленой, выраженной тромбоцитопенией до 50х10 9/л. Исчезает геморрагический синдром и тромбоцитопения через 2-3 недели. Иногда геморрагический синдром является ведущим в этой триаде.

II. Вариант проявляется энцефалитом со слабовыраженной клинической симптоматикой: сонливость, судороги, нарушение сосания, глотания, иногда гипорефлексия, гипотония, сменяемая гипертонией; либо микроцефалия, гидроцефалия и другие поражения ЦНС в сочетании с глазной симптоматикой — хориоретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва, косоглазие, нистагм, сохраняющиеся на всю жизнь.

III. Вариант проявляется генерализованной формой ЦМВИ с поражением висцеральных органов и характеризуется высокой летальностью в первые 10-12 недель жизни. При острой форме врожденной ЦМВИ гибель детей наступает чаще всего на фоне бактериальной суперинфекции, которая быстро приобретает генерализованный характер. Хроническая форма врожденной ЦМВИ диагностируется на основании наличия острой формы врожденной ЦМВИ в анамнезе, сформировавшихся пороков развития, хронического поражения висцеральных органов и волнообразности течения [3]. На сегодняшний день является доказанным крайне низкий риск инфицирования плода (до 2%) при латентном течении ЦМВИ у беременной. При рецидивирующем течении ЦМВИ риск инфицирования составляет 8%. При первичном инфицировании ЦМВИ в периоде беременности риск развития этой инфекции у плода наиболее высок и составляет 50-60% [3, 8, 9]. Характер поражения плода зависит от сроков инфицирования. На ранних сроках инфицирования (первые 4-6 недель беременности) может произойти гибель плода и/или самопроизвольный аборт. При инфицировании в первые 12 недель беременности возможен тератогенный эффект. При инфицировании ЦМВ во 2-м и 3-м триместрах может развиться врожденная форма ЦМВИ с возможным формированием пороков развития [2, 3].

13

Приобретенная ЦМВИ у детей, как правило, клинически не проявляется. Диагностика ЦМВИ проводится на основании данных специфических лабораторных исследований. Однако у ребенка в ближайшие 2 года после рождения или позднее могут быть выявлены дефекты зрения, слуха, зубов, нарушение поведения, отставание в умственном развитии, ДЦП [5]. Манифестные формы ЦМВИ у детей первых 2-3 лет жизни могут проявляться изолированно (или сочетано) в виде: • сиалоаденита — негнойного поражения слюнных желез; интерстициальной пневмонии со скудными физикальными данными; • поражения почек на фоне аномалий развития почек с характерным повышением количества эпителиальных клеток в осадке мочи и обнаружением ЦМК; • желудочно-кишечной формы в виде энтеритного стула без патологических примесей, отставанием в физическом развитии, нередко с обнаружением в копрограмме нейтрального жира в большом количестве в связи с поражением поджелудочной железы по типу поликистозного перерождения; • печеночной формы с картиной гепатита; • церебральной формы — энцефалопатии с проявлением пирамидной недостаточности, эпилепсии нередко в сочетании с глазной симптоматикой (катаракта, хориоретинит, атрофия зрительного нерва), судорогами, отставанием в психическом развитии,реже в виде тяжелого менингоэнцефалита; • мононуклеозоподобного синдрома (у детей старшего возраста, взрослых) [3]. У беременных ЦМВИ протекает преимущественно в латентной форме с реактивацией в условиях физиологической иммуносупрессии и может проявляться в виде: выраженного раннего токсикоза, гриппоподобного заболевания, повторного с легким течением, маточного кровотечения, лимфоаденопатии, мононуклеозоподобного синдрома, сиалоаденита, холестаза и патологии родов: слабость родовой деятельности, стремительные роды [10, 2]. Таким образом, учитывая в основном субклинические формы ЦМВИ наряду с высоким риском передачи вируса и формированием грубой врожденной патологии, в частности при вертикальной передаче инфекции, специфическая лабораторная диагностика при ЦМВИ приобретает особое значение в отличие от других герпесвирусных инфекций. Только на основании клинических данных диагноз ЦМВИ не может быть установлен без соответствующего лабораторного подтверждения. Кому же необходимо проводить обследование?

— перед планированием беременности; — беременным с отягощенным акушерским анамнезом (бесплодие, выкидыши, мертворождения, наличие в семье детей с врожденными пороками развития, отставанием в психическом и физическом развитии); — при осложненном течении беременности (угроза прерывания беременности, анемия, респираторные заболевания во время беременности, мононуклеозоподобный синдром); — больным с токсикосептическим состоянием, имеющим поражение 3 и более органов, не укладывающихся в определенную нозологию; — при гепатитах, сопровождающихся тромбоцитопенией и при наличии отрицательных маркеров на вирусные гепатиты; — детям, имеющим низкую оценку по шкале Апгар при рождении, задержку внутриутробного развития

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

14

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

плода, затяжную желтуху в периоде новорожденности, гиперспленомегалию, повышение уровня сывороточных трансаминаз; рецидивирующие обструктивные бронхиты; упорное течение дисбактериоза кишечника с отсутствием эффекта от традиционной терапии; — при трансплантации органов (доноров и реципиентов); — больным ВИЧ-инфекцией. Диагностика ЦМВИ Обследование беременных женщин для установления наличия активной ЦМВИ (обнаружение ЦМВ в крови) и степени риска вертикальной передачи вируса плоду: • исследование крови на наличие ДНК ЦМВ — не менее 2 раз (или по показаниям); • исследование мочи на наличие ДНК ЦМВ — не менее 2 раз (или по показаниям). Моча является предпочтительным объектом скринингового исследования, т.к. ЦМВ накапливается в ней чаще всего и в больших количествах, чем в других клинических материалах (слюна, кровь, ликвор) [11]; • исследование урогенитального соскоба на наличие ДНК ЦМВ — не менее 2 раз (или по показаниям); • исследование крови на наличие антител класса IgM к ЦМВ методом ИФА. Наличие ДНК ЦМВ в крови является достоверным доказательством активной ЦМВИ и является поводом к назначению этиотропного лечения — специфической противовирусной терапии; • определение анти-ЦМВIgG в крови с интервалом в 14-21 сутки с определением индекса авидности антител класса IgG к ЦМВ методом ИФА — с целью определения давности инфекционно-воспалительного процесса и уточнения сроков инфицирования, а следовательно, и риска инфицирования плода; • исследование амниотической жидкости или пуповинной крови на наличие ДНК ЦМВ (по показаниям). Обследование новорожденных для подтверждения антенатального инфицирования ЦМВ (врожденная ЦМВИ): • исследование крови на наличие ДНК ЦМВ в первые 2 недели жизни ребенка; при положительном результате желательно количественное определение ДНК ЦМВ в цельной крови; • исследование мочи или соскоба со слизистой ротовой полости на наличие ДНК ЦМВ в первые 2 недели жизни ребенка; • исследование крови на наличие антител класса IgM к ЦМВ методом ИФА; • определение количества IgG антител в крови с интервалом 14-21 сутки. Необходимо проведение параллельного исследования крови матери и ребенка на анти-ЦМВIgG для сравнения количества IgG «в парных сыворотках». Обследование детей для подтверждения интранатального или раннего постнатального заражения ЦМВ и наличие активной ЦМВИ(при отсутствии ДНК ЦМВ в крови, моче или слюне, анти-ЦМВIgM в течение первых 2 недель жизни): • исследование крови на наличие ДНК ЦМВ в первые 4-6 недель жизни ребенка, при положительном результате показано количественное определение ДНК ЦМВ в цельной крови; • исследование мочи или слюны на наличие ДНК ЦМВ в первые 4-6 недель жизни ребенка; • исследование крови на наличие антител класса IgM к ЦМВ методом ИФА;

‘7 (83) октябрь 2014 г.

• определение количества антител класса IgG к ЦМВ в крови с интервалом 14-21 день. Обследование детей раннего возраста при подозрении на острую ЦМВИ: • исследование крови на наличие ДНК ЦМВ; • исследование мочи на наличие ДНК ЦМВ; • исследование крови на наличие антител класса IgM к ЦМВ методом ИФА; • определение количества IgG — антител в крови с интервалом 14-21 день; • определение индекса авидности антител класса IgG к ЦМВ методом ИФА. Обследование больных при подозрении на активную манифестную ЦМВИ: • исследование крови на ДНК ЦМВ с обязательным количественным определением ДНК ЦМВ в цельной крови; • определение ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости, плевральной жидкости, жидкости от бронхоальвеолярного лаважа, биоптатах бронхов и органов при наличии соответствующей органной патологии; • гистологическое исследование биопсийных и аутопсийных материалов на присутствие ЦМК; • параклинические исследования: полный анализ крови с выявлением тромбоцитопении, анемии, нейтропении; исследование крови на ФПП при развитии гепатита; • инструментальный метод диагностики при ЦМВИ — ультразвуковое исследование, компьютерная томография головного мозга, позволяющие выявить кальцификаты, кисты, что имеет важное значение в диагностике врожденной ЦМВИ. Под наблюдением в консультативно-диагностическом кабинете (КДК) РКИБ находились 23 ребенка в возрасте от 2 мес. до 2,5 года с ЦМВИ, из них врожденная форма ЦМВИ была установлена у 12 детей и приобретенная форма заболевания — у 11 пациентов. Диагноз ЦМВИ подтверждался лабораторно специфическими методами ИФА и ПЦР. У 10 (43%) была диагностирована активная ЦМВИ, с обнаружением ДНК ЦМВ в крови при ПЦРдетекции и у всех пациентов обнаружена ДНК ЦМВ в моче. Известно, что антитела класса IgM являются маркером текущего инфекционного процесса при недавнем инфицировании или реактивации латентной ЦМВИ. Однако в нашем наблюдении обнаружение острофазных белков IgM соответствовало активации лишь в 21,7% случаев (n=5), что соответствует литературным данным [2, 4]. Клиническими маркерами врожденной формы ЦМВИ у наблюдаемых детей явились порок сердца (ДМПП, ложная хорда левого желудочка), гепатит, гипохромная анемия, ППЦНС с синдромом интракраниальной гипертензии, инфекция мочевыводящих путей, затяжная гипербилирубинемия в периоде новорожденности, сепсис, задержка внутри­утробного развития, у 4 детей диагностирована хроническая врожденная форма на основании пороков развития в виде: катаракты с исходом во вторичное сходящееся косоглазие, гипоплазии почки; задержка психоречевого развития в результате ППЦНС в сочетании с множественными дефектами межпредсердной перегородки; врожденный увеит правого глаза с преретинальным фиброзом и локальной отслойкой сетчатки с исходом во вторичное сходящееся косоглазие; полиорганное поражение с резидуальными явлениями — экссудативный перикардит, гепатит с исходом в цирроз печени, множественные буллы

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. правого легкого, тубулоинтерстициальный нефрит, частичная атрофия зрительного нерва с исходом во вторичное косоглазие. Клиническими маркерами приобретенной ЦМВИ явились гипохромная анемия, гепатит, частые ОРВИ, спленомегалия и инфекция мочевыводящих путей. При параллельном обследовании матерей с детьми в 100% случаев были выявлены серологические маркеры ЦМВИ: у 21 (91%) женщины обнаружены IgG с высоким индексом авидности (>75%) при отрицательных результатах ДНК ЦМВ крови и урогенитального соскоба, у 2 (9%) выявлен низкий индекс авидности IgG (<50%) на фоне отрицательных результатов специфических IgM и ДНК ЦМВ крови и обнаружения ДНК ЦМВ в урогенитальном соскобе. При оценке специфического анамнеза матерей в основном во время беременности диагностировались гриппоподобные повторные заболевания легкого течения в 5 (22%) случаях, патология беременности в виде токсикоза и гестоза имела место в 5 (22%) случаях, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (неразвивающаяся беременность) — у 3 (13%) женщин, хламидийная и герпетическая инфекция во время беременности установлена у 2 (9%) женщин. С одинаковой частотой в 4% случаев наблюдались отслойка плаценты, преэклампсия, патология родов в виде раннего излития околоплодных вод и слабости родовой деятельности, у одной женщины перед родами диагностирована гонорея. По данным литературы, выделение вируса у серопозитивных в отношении ЦМВИ женщин усиливается к III триместру беременности и регистрируется у 28% беременных; у 5% этих женщин рождаются внутриутробно инфицированные дети, а клинические проявления ЦМВИ обнаруживаются у 10-15% инфицированных детей [10]. Оптимальным по эффективности является лечение вне беременности. Лечение При активной ЦМВИ показано применение противовирусных препаратов, таких как ганцикловир, валганцикловир, цидофовир, которые у детей, особенно раннего возраста, используются только при угрожаемой жизни манифестной форме ЦМВИ. Препаратом выбора у новорожденных и детей раннего возраста при установлении активной ЦМВИ (обнаружение ДНК ЦМВ в крови) является антицитомегаловирусный иммуноглобулин для в/в введения — Неоцитотект (в 1 мл — 100 ЕД нейтрализующей активности), который характеризуется большей активностью и наличием в своем составе высоких титров нейтрализующих противовирусных антител — больше в 10 раз по сравнению со стандартными иммуноглобулинами для в/в введения [7, 12, 13]. Из 23 наблюдаемых нами пациентов Неоцитотект получили 7 (30%) детей с активной ЦМВИ в дозе 1 мл/кг/сут, 3 введения — через 48 часов в комбинации с рекомбинантным интерфероном-α в форме ректальных свечей — Виферон 150 тыс. ед. по пролонгированной схеме 11,5 недели. Лечение Медовиром внутривенно в сочетании с иммуноглобулинами для внутривенного введения (ИГВВ) получил 1 (4%) ребенок с активной генерализованной формой неонатальной ЦМВИ. Терапевтический эффект специфической противовирусной терапии характеризовался нормализацией показателей гемограммы, сывороточных трансаминаз и общего анализа

15

мочи, а также исчезновением маркеров ЦМВИ, свидетельствовавших об активной форме инфекционного процесса, через 4 недели после проведенного курса лечения. Остальные 15 (66%) детей с обострением латентной ЦМВИ находились на иммунокоригирующем лечении вифероном 150 тыс. ед.по пролонгированной схеме 11,5 недель в сочетании с симптоматической терапией (в зависимости от клинической формы). Терапевтический эффект был обусловлен нормализацией гематологических сдвигов, показателей функциональных проб печени и изменений со стороны мочи. При наличии положительной клинической динамики, изменения лабораторных параметров сохранение ДНК ЦМВ в моче расценивалось как вирусоносительство и сохранялось длительное время (до 6 месяцев). Выводы • Отличительной особенностью ЦМВИ является большое число малосимптомных и бессимптомных форм (85-99%), уровень серопозитивности населения колеблется от 40 до 100%.

• Беременность сопровождается изменением иммунологической реактивности, что облегчает активизацию латентной ЦМВИ и обосновывает внедрение стандарта ее диагностики в практику женских консультаций.

• Врожденная ЦМВИ может не иметь специфических проявлений инфекционного процесса, однако ее влияние приводит к развитию асфиксии, родовой травме, задержке внутриутробного развития, гипотрофии и рождению детей с пороками развития внутренних органов.

• Бактериальная суперинфекция является сигналом манифестации клинически слабо выраженного вирусного процесса при ЦМВИ. По данным КДК РКИБ, наиболее часто развивается инфекция мочевыводящих путей — в 44% случаев.

• Определенное значение в диагностике врожденной ЦМВИ имеет: — оценка специфического анамнеза матери: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные в период беременности мононуклеозоподобные заболевания, положительная сероконверсия или активная репликация вируса во время беременности; — выявление у новорожденного признаков недоношенности, ЗВУР, желтухи, гепатоспленомегалии, геморрагического синдрома и неврологических нарушений.

• Диагноз ЦМВИ не может быть установлен без соответствующего лабораторного подтверждения.

• Обследование новорожденного целесообразно проводить одновременно с обследованием матери.

• Однократное серологическое исследование для понимания стадии инфекционного процесса недостаточно, только исследование парных сывороток одним методом может считаться достоверным. Следует помнить, что антитела к ЦМВ — это сигнал ответа, а не сама инфекция. Достоверным доказательством активной ЦМВИ является обнаружение ДНК ЦМВ в крови.

• Внутривенное введение гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина в сочетании с иммунокорригирующей терапией рекомбинантным интерфероном-α в форме ректальных свечей обеспечивает высокую терапевтическую эффективность при активации ЦМВИ.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

16

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Краснов В.В., Обрядина А.П. Клинико-лабораторная характеристика цитомегаловирусной инфекции у детей // Практическая медицина. — 2012, ноябрь. — № 7 (62) — С. 137-139.

2. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Гинекология. — 2007. — № 1. — 46-49.

3. Хаертынова И.М., Галеева Р.К., Лазаренко О.Г. и др. Герпесвирусные заболевания и терапия тяжелых форм: руководство для врачей. — Казань: МеДДок, 2011. — 156 с.

4. Alkhawaja S., Ismaleel A., Botta G., Senok A.C. The prevalence of congenital and perinatal cytomegalovirus infections among newborns of seropositive mothers // J Infect Dev Ctries. 2012 May 14. — № 6 (5). — С. 410-415.

5. Керимова Ж.Н. Клиническая структура манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста и эффективность противовирусной терапии: автореф. дис. … канд. мед. наук. — ПИУВ, Саратов. — 2009. — 27 с.

6. Орехов К.В., Голубева М.В., Барычева Л.Ю. Врожденная цитомегаловирусная инфекция. — Детские инфекции. — 2004. — № 1.— С. 49-55 7. Адиева А.А. Роль цитомегаловирусной инфекции в патологии плода и новорожденного. Поиск новых противовирусных REFERENCES 1. Krasnov V.V., Obryadina A.P. Clinical and laboratory characteristics of cytomegalovirus infection in children. Prakticheskaya meditsina, 2012, November, no. 7 (62), pp. 137-139 (in Russ.).

2. Nikonov A.P., Astsaturova O.R. Cytomegalovirus infection and pregnancy. Ginekologiya, 2007, no. 1, pp. 46-49 (in Russ.).

3. Khaertynova I.M., Galeeva R.K., Lazarenko O.G. et al.

Gerpesvirusnye zabolevaniya i terapiya tyazhelykh form: rukovodstvo dlya vrachey [Herpesvirus disease and therapy of severe forms: a guide for physicians]. Kazan: MeDDok, 2011. 156 p.

4. Alkhawaja S., Ismaleel A., Botta G., Senok A.C. The prevalence of congenital and perinatal cytomegalovirus infections among newborns of seropositive mothers. J Infect Dev Ctries. 2012, May, 14, no. 6 (5), pp. 410-415.

5. Kerimova Zh.N. Klinicheskaya struktura manifestnykh form tsitomegalovirusnoy infektsii u detey rannego vozrasta i effektivnost’ protivovirusnoy terapii: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical structure manifest forms of cytomegalovirus infection in young children and the efficacy of antiviral therapy. Synopsis of dis. PhD med. sci]. PIUV, Saratov, 2009. 27 p.

6. Orekhov K.V., Golubeva M.V., Barycheva L.Yu. Congenital cytomegalovirus infection. Detskie infektsii, 2004, no. 1, pp. 49-55 (in Russ.)

‘7 (83) октябрь 2014 г.

средств: автореф. дис. … канд. мед. наук / Адиева А.А. — Москва, 2009. — 49 с.

8. Griffits P.D. Strategies to prevent CMV infection in the neonate // SeminNeonatol. — 2002; 7: 4: 293-299.

9. Wen L.Z., Xing W., Liu L.Q. et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy // Int. J Gynaecol Obstet. — 2002. — Vol. 79: 2. — P. 111-116.

10. Кистенева Л.Б. Роль цитомегаловирусной инфекции в формировании перинатальной патологии // Детские инфекции. — 2013. — № 3. — С. 44-47.

11. Павлова М.В., Федорова Н.Е., Гаджиева З.Г. и др. Алгоритм лабораторной диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей и влияние терапии вифероном на течение внутриутробных инфекций // Педиатрия. — 2009. — № 1. — С. 55-62.

12. Вартанян Р.В. Терапевтическая эффективность специфических иммуноглобулинов для внутривенного введения при цитомегаловирусной инфекции у детей. — Детские инфекции. — 2010. — № 1. — С. 40-44.

13. Яцык Г.В., Одинаева Н.Д., Беляева И.А. Цитомегаловирусная инфекция // Практика педиатра. В помощь врачу. — 2009. — № 10. — С. 5-12.

7. Adieva A.A. Rol’ tsitomegalovirusnoy infektsii v patologii ploda i novorozhdennogo. Poisk novykh protivovirusnykh sredstv: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Role of cytomegalovirus infection in the pathology of the fetus and newborn. The search for new antiviral agents. . Synopsis of dis. PhD med. sci]. Moscow, 2009. 49 p.

8. Griffits P.D. Strategies to prevent CMV infection in the neonate.

Semin Neonatol., 2002; 7: 4: 293-299.

9. Wen L.Z., Xing W., Liu L.Q. et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy. Int. J Gynaecol Obstet., 2002; 79: 2: 111-116.

10. Kisteneva L.B. The role of cytomegalovirus infection in the formation of perinatal pathology. Detskie infektsii, 2013, no. 3, pp. 44-47 (in Russ.).

11. Pavlova M.V., Fedorova N.E., Gadzhieva Z.G. et al. Algorithm laboratory diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in preterm infants and the effect of therapy with interferon for a fetal infections. Pediatriya, 2009, no. 1, pp. 55-62 (in Russ.).

12. Vartanyan R.V. Therapeutic efficacy of specific immunoglobulins for intravenous administration of cytomegalovirus infection in children.

Detskie infektsii, 2010, no. 1. pp. 40-44 (in Russ.).

13. Yatsyk G.V., Odinaeva N.D., Belyaeva I.A. Cytomegalovirus infection. Praktika pediatra. V pomoshch’ vrachu, 2009, no. 10, pp. 5-12 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

17

УДК 616.993.161.22-07-053.2

И.В. НИКОЛАЕВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Современные принципы диагностики и лечения лямблиоза у детей Николаева Ирина Венидиктовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-900-326-03-48, e-mail: IrinaNicolaeva@mail.ru

Лямблии являются одними из наиболее частых возбудителей паразитарных инфекций человека. Заболеванию чаще подвержены дети в возрасте до 5 лет. В статье освещены современные представления об эпидемиологии, патогенезе, принципах клинико-лабораторной диагностики и лечения лямблиоза у детей. Дана подробная характеристика противолямблиозных препаратов, используемых в лечении лямблиоза, а также рекомендации по предпочтительным методам лечения в различных клинических ситуациях. Ключевые слова: лямблиоз, дети, диагностика, лечение.

I.V. NIKOLAYEVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Modern principles of diagnosing and treatment of lambliasis in children Nikolayeva I.V. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Diseases, tel. +7-900-326-03-48, e-mail: IrinaNicolaeva@mail.ru Lamblia are one of the most frequent infectious agents in humans. Children under 5 years old are most prone to the disease.

The article presents the modern views on epidemiology, pathogenesis, principles of clinical-laboratory diagnosing and treatment of lambliasis in children. The detailed characteristics of anti-lambliasis drugs are given, as well as recommendations for preferable treatment techniques in various clinical situations.

Key words: lambliasis, children, diagnosing, treatment.

Лямблии (Lamblia intestinalis, Giardia intestinalis, Giardia duodenalis) являются одними из наиболее частых возбудителей паразитарных инфекций человека. Ежегодно в мире заражается лямблиозом (жиардиазом) около 200 млн человек, из них клинически заболевание проявляется у 500 тыс. человек (0,25%). Наиболее подвержены заболеванию дети в возрасте до 5 лет. По данным ВОЗ, распространенность лямблиоза в детской популяции составляет в среднем 350 случаев на 100000 детского населения. В Российской Федерации ежегодно регистрируется более 100 тысяч случаев заболевания лямблиозом, из них до 90 тысяч вновь заболевших — дети [1, 2]. Инфицированность лямблиями в детских коллективах может достигать 50-80%. Источником инфекции в основном является больной человек, который выделяет с фекалиями до 18 млрд цист в сутки. Инфицирование часто связано с употреблением контаминированной воды, реже пищи. Актуальным является контактно-бытовой путь передачи, который в основном реализуется в детских коллективах при тесном общении с больными и носителями лямблий

[3http://www.uptodate.com/contents/epidemiologyclinical-manifestations-and-diagnosis-of-giardiasis/ abstract/28]. К группе риска по развитию лямблиоза относятся дети раннего возраста, а также люди разных возрастных групп, страдающие муковисцидозом, ахлоргидрией, общим вариабельным иммунодефицитом (ОВИД) и селективным иммунодефицитом SIgA, ВИЧ-инфекцией. У данного контингента заболевание наиболее часто приобретает хроническое течение [3http://www.uptodate.com/contents/ epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosisof-giardiasis/abstract/28]. В настоящее время определено 7 генетических групп лямблий (А-С). Лямблии группы А и В инфицируют человека и животных [4]. Генетическое разнообразие лямблий объясняет вариабельность клинических проявлений и течения лямблиозной инфекции [5]. Жизненный цикл лямблий включает существование паразита в виде вегетативной стадии — трофозоит и стадии цист. Для развития лямблиоза достаточно проглотить около 10 цист [6]. В желудке под действием соляной кислоты из

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

18

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

цист освобождаются трофозоиты, которые инфицируют верхние отделы тонкой кишки и приводят к развитию заболевания. Трофозоиты при прохождении из тонкой кишки в толстую кишку превращается в цисты. Цистовыделение идет прерывисто с интервалом 8-10 дней (1-17 дней), что может быть причиной ложноотрицательных результатов микроскопического и иммунологического исследования фекалий в этот период. Вегетативные формы лямблии имеют жгутики и вентральный диск, при помощи которого они присасываются к энтероцитам и механически блокируют всасывающую поверхность ворсинок. Патогенез диареи в большей степени связывают с нарушением процессов всасывания и секреции в кишечнике [7http://www.uptodate.com/ contents/epidemiology-clinical-manifestations-anddiagnosis-of-giardiasis/abstract/6]. Лямблии неинвазивны, способны продуцировать цитопатические вещества (протеиназы, лектины и др.), стимулировать иммунный ответ с высвобождением цитокинов с последующим воспалением слизистой оболочки тонкой кишки. В экспериментальных исследованиях показано, что лямблии индуцируют апоптоз эпителиальных клеток и вызывают дисфункцию кишечного барьера [8]. Механическое и токсическое воздействие лямблий приводит к субатрофии кишечного эпителия и укорочению ворсинок и, как следствие, к развитию синдрома мальабсорбции (дисахаридазная недостаточность, нарушение всасывания жиров и протеинов). Лактазная недостаточность развивается в 20-40% случаев лямблиоза и является частой причиной затяжной диареи после санации организма от возбудителя [9]. Синдром мальабсорбции при лямблиозе является основной причиной развития хронической диареи, стеатореи, дефицита веса, гиповитаминоза и анемии [10]. Раздражение лямблиями нервных окончаний кишечной стенки приводит к формированию патологических висцеро-висцеральных рефлексов и нарушению моторно-эвакуаторной деятельности пищеварительного тракта. При лямблиозе нарушается состав кишечной микрофлоры, что проявляется дефицитом облигатной микрофоры и избыточным ростом условно-патогенных бактерий, среди которых доминируют клебсиеллы, грибы рода Candida, S.aureus [11]. Токсико-аллергическое и рефлекторное действие лямблий отражается на состоянии нервной (вегето-сосудистая дистония) и сердечнососудистой (функциональные кардиопатии) систем. Нарушение синтеза протективных иммуноглобулинов обуславливает низкую эффективность профилактических прививок и высокую частоту инфекций у больных лямблиозом. Клинические проявления Лямблиоз имеет широкий спектр клинических проявлений от бессимптомного носительства до хронической диареи с синдромом мальабсорбции. Выраженность клинических проявлений заболевания зависит от вирулентности изолята лямблии, паразитарной нагрузки, иммунного ответа и др. особенностей организма хозяина. Возможно длительное персистирование паразита, трудно поддающееся специфической терапии [2]. Острый лямблиоз развивается менее чем у половины людей, инфицированных лямблиями, и проявляется жидким водянистым стулом с неприятным запахом с примесью жира, снижением аппетита, тошнотой (возможна рвота), метеоризмом и урчанием в кишечнике. Лихорадка и примесь крови в стуле для

‘7 (83) октябрь 2014 г. данного заболевания нехарактерны. Острый лямблиоз обычно продолжается 5-7 дней и редко является причиной госпитализации детей в стационары. Хронический лямблиоз имеет разнообразные кишечные и внекишечные проявления и наиболее труден для диагностики. Хронический лямблиоз развивается в исходе острого лямблиоза у 30-50% пациентов, а также может иметь первично-хроническое течение. Основными его проявлениями являются: хроническая диарея, синдром мальабсорбции, дефицит массы тела. У больных хроническим лямблиозом часто выявляются симптомы дуоденита, ДЖВП, холецистита, диспанкреатизма, панкреатита, а также симптомы, сходные с синдромом раздраженного кишечника (СРК). У детей раннего возраста может развиться клиника «псевдоцелиакии». Синдром мальабсорбции при хроническом лямблиозе проявляется хронической диареей, стеатореей, потерей веса, гиповитаминозом. Дефицит веса при хроническом лямблиозе может достигать 10-20% массы тела и негативно отражается на росте и развитии детей [12]. Для больных хроническим лямблиозом характерны дерматологические симптомы: бледность, субиктеричность, неравномерная окраска кожи («разноцветная кожа»), буро-иктеричнокоричневая окраска кожи шеи, живота, подмышечных складок, фолликулярные папулы. Достаточно часто выявляется иктерично-розовый цвет и сухость кожи ладоней и подошв, пигментация пупка и белой линии живота (специфичность данного симптома — 100%, чувствительность — 78%) [13]. Для больных хроническим лямблиозом характерны изменения волос: тонкие волосы, замедление роста, разноцветная окраска волос. Возможно развитие блефарита, аллергического конъюнктивита, хейлита, рецидивирующего холязиона. В настоящее время установлено, что антигены лямблий могут вызывать сенсибилизацию организма человека, с чем может быть связано развитие у больных лямблиозом аллергического синдрома (крапивницы, атопического дерматита и др.) [14]. У больных хроническим лямблиозом отмечается высокая частота развития астено-невротического синдрома (эмоциональная лабильность, раздражительность, тревожность, головные боли и др.) и синдрома хронической усталости. Редкими внекишечными проявлениями лямблиоза являются: реактивный артрит, синовиит, зуд кожи, увеит, афтозные изменения слизистой полости рта, геморрагический васкулит. Тяжесть и длительность течения лямблиоза в большей степени связаны с преморбидным фоном пациента: состоянием секреторной деятельности пищеварительного аппарата, кишечной микрофлоры и иммунного статуса. Хронический лямблиоз следует дифференцировать с другими инфекционными и неинфекционными кишечными заболеваниями: кишечными паразитозами (амебиаз, криптоспоридиоз, циклоспороз, изоспороз), гельминтозами, целиакией, ферментопатиями, заболеваниями двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря и поджелудочной железы, воспалительными заболеваниями кишечника, синдромом раздраженной кишки. В «Рабочем протоколе диагностики и лечения лямблиоза у детей», принятом ведущими гастроэнтерологами на XX Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 2013 г.), в качестве рабочей предложена классификация лямблиоза В.П. Новиковой, Е.А. Осмаловской, М.К. Бехтеревой (2011-2013) [15]. Данная классификация отражает взгляд ВОЗ на лямблиоз как на инфекционное

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. заболевание и облегчает совместное ведение ребенка врачами разных специальностей (педиатром, гастроэнтерологом и инфекционистом). Согласно данной классификации лямблиоз следует дифференцировать следующим образом: По клиническим проявлениям: I. Типичный.

II. Атипичный.

1. Лямблионосительство (транзиторное носительство).

2. Субклинический лямблиоз (со стертыми клиническими проявлениями). Клинические формы: 1. С преимущественным поражением пищеварительной системы: а) интестинальная форма — в виде дуоденита и энтерита; б) панкреатобилиарная (с билиарными дисфункциями); в) гастритическая форма; г) сочетанная: интестинальная форма с поражением желудка и панкреатобилиарной системы.

2. С преимущественным поражением других органов и систем: а) с интоксикационно-аллергическими и кожными проявлениями; б) с астеноневротическим синдромом; в) с анемическим синдромом.

3. Смешанный вариант. По течению заболевания: 1) острый (до 1 мес.); 2) подострый (от 1 до 3 мес.); 3) хронический (более 3 мес.). Периоды: 1) инкубационный; 2) клинических проявлений; 3) реконвалесценции (включая реконвалесцентное лямблионосительство); 4) хронизации. По наличию осложнений: 1) неосложненный; 2) осложненный. Специфические осложнения: крапивница, отек Квинке, офтальмопатия, артриты, гипокалиемическая миопатия. Неспецифические осложнения: наслоение интеркуррентных заболеваний, белково-энергетическая недостаточность и другие. По наличию коморбидной патологии: 1) как основное заболевание; 2) как сопутствующее заболевание; 3) в составе смешанных инфекций и инвазий. Рекомендуются следующие варианты формулировки диагноза: 1. Лямблиоз типичный, интестинальная форма (эрозивный бульбит), острый (цисты лямблий от 5.06.2011), период реконвалесценции, неосложненный.

2. Лямблиоз атипичный, субклинический, смешанный вариант (интестинальный и астено-невротический), хронический (цисты лямблий от 5.06.2011 и 22.10.2011 г.). Осложнения: белково-энергетическая недостаточность 1-й степени.

3. Лямблиоз, транзиторное носительство (цисты лямблий от 12.09.2011 г.); криптоспоридиоз, транзиторное носительство (ооцисты криптоспоридий от 12.09.2011).

4. Лямблиоз типичный, форма с билиарными дисфункциями по панкреатическому типу, подострый (цисты в фекалиях от 9.08.2011), неосложненный.

19

Лабораторная диагностика лямблиоза Многообразие клинических проявлений лямблиоза и отсутствие патогномоничных симптомов требуют обязательного лабораторного подтверждения диагноза. Классическим методом лабораторной диагностики лямблиоза является протозоологическое исследование фекалий. Исследования при подозрении на лямблиоз проводятся 3–4-кратно с интервалом 3-4 дня. Чувствительность метода составляет при однократном исследовании — 60-80%; при двукратном — 80-90%; при трехкратном — более 90% [2]. Информативность данного метода возрастает при использовании консервантов Турдыева, Сафаралиева или Барроу. Микроскопическое исследование дуоденального содержимого не имеет преимуществ перед паразитологическим исследованием фекалий и может быть использовано для диагностики лямблиоза только при отрицательных результатах неинвазивных тестов. В настоящее время для диагностики лямблиоза используется метод копроиммунодиагностики, позволяющий определить в фекалиях специфический антиген лямблий GSA-65. Данный тест не заменяет микроскопического исследования стула у пациентов с диареей, которое позволяет обнаруживать широкий спектр паразитов в кале. В связи с этим метод копроиммунодиагностики лямблиоза следует применять у пациентов с отрицательными результатами микроскопии кала. Данный метод не рекомендуется использовать для контроля лечения лямблиоза. ПЦР-детекция является наиболее чувствительным и специфичным методом диагностики лямблиоза, однако малодоступен в клинической практике [16]. Серологические методы исследования (определение специфических антител IgG и IgM) являются косвенным методом лабораторной диагностики лямблиоза и в основном рекомендуются для эпидемиологических исследований [2]. Показанием для обследования на лямблиоз являются следующие клинические ситуации [2]: • диарея неустановленной этиологии; • хронические заболевания желудочно-кишечного тракта; • дисбиоз кишечника; • гипотрофия, отставание в физическом развитии; • дерматит, крапивница, экзема, нейродерматит; • иммунодефицитные состояния; • обструктивные бронхиты, бронхиальная астма; • аллергия неустановленной этиологии. Исследования на лямблиоз у детей и взрослых проводятся также с профилактической целью. Обследованию подлежат дети, посещающие ДДУ, школы, закрытые коллективы, контактные. Лечение лямблиоза представляет не менее трудную задачу, чем его диагностика. В связи с высокой частотой развития лактазной недостаточности и синдрома «псевдоцелиакии» больным лямблиозом рекомендуется безлактозная (на 1-3 месяца) и аглютеновая диета (до исключения целиакии) [2, 17]. Следует отметить, что противопаразитарная терапия рекомендуется и при манифестных, и при латентных формах лямблиоза у детей. Необходимость санации детей-носителей обоснована тем, что симптомы лямблиоза у них могут развиться позже, и что носители является источником инфекции в детских коллективах и семьях. Согласно принятому Рабочему протоколу диагностики и лечения лямблиоза у детей, предусматриваются следующие принципы терапии лямблиоза [15]. На первом этапе рекомендуется: противолямблиозные препараты; при диарее — энтеросорбенты

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

20

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

(7-10 дней); пребиотики и/или пробиотики (энтерол, аципол, линекс, бифиформ и др.) в течение 2-3 недель; препараты панкреатических ферментов (с 3–4-го дня на фоне снижения частоты стула); препараты с желчегонным и гепатопротекторным действием (после купирования диареи на 2 недели); при лактазной недостаточности — препараты лактазы. На втором этапе лечения рекомендуются: гепатопротекторные и желчегонные препараты, пребиотики и/или пробиотики (2-3 недели), десенсибилизирующие препараты. На третьем этапе рекомендуются поливитамины, микроэлементы, фитотерапия (настои и отвары березовых почек, цветков пижмы, цветков полыни, бессмертника, настои тополя черного, эвкалипта, чеснока, кожуры грецкого ореха, кожуры и семян грейпфрута, экстракт мужского папоротника, семена тыквы, порошок семян гвоздики) на 10 дней. Для специфической терапии лямблиоза у детей используют несколько групп противопаразитарных препаратов: • группа нитроимидазолов (метронидазол, тинидазол, албендазол, орнидазол, секнидазол); • производные нитрофуранов (нифуратель, фуразолидон); • производные бензимидазола (альбендазол, мебендазол); • нитазоксонид; • паромомицин. Нитроимидазолы — синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий (бактероидов, клостридий, Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostrepto coccus spр. и др.) и паразитарных возбудителей (T.vaginalis, E.histolytica, G.lamblia, L.intestinalis, E.coli, Leishmania spp.), а также H.pylori. Нитроимидазолы нарушают репликацию ДНК и синтез белка, ингибируют тканевое дыхание в микробной клетке. При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются (биодоступность более 80%), распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Нитроимидазолы метаболизируются в печени, медленно выводятся из организма (с мочой — 60-80%, с калом — до 15%). Период полувыведения в зависимости от препарата составляет от 6 (метронидазол) до 20 ч. (секнидазол). У новорожденных период полувыведения может удлиняться. Наиболее частые побочные эффекты: неприятный вкус во рту, боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях эпилептические припадки. Аллергические реакции: сыпь, зуд. Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения. Метронидазол (Трихопол; Флагил; Эфлоран и др.). Метронидазол был разрешен для медицинского применения в 1960 году. Препарат горький на вкус, хорошо всасывается при оральном введении. Максимальная концентрация препарата создается в крови через 3 часа. При лямблиозе препарат назначают внутрь взрослым и детям старше 10 лет в дозе 500 мг/сут; детям в возрасте 6-10 лет — 375 мг/сут; 2-5 лет — 250 мг/сут. Суточную дозу следует разделить на 2 приема. Курс лечения — 5-10 дней. Эффективность пятидневного курса лечения составляет 75-100%. Частота возникновения тех или иных

‘7 (83) октябрь 2014 г. побочных явлений при лечении метронидазолом составляет 15-30% [17]. При необходимости лечение можно повторить через 4-6 недель. Тинидазол (Фазижин). Тинидазол — высокоэффективный и безопасный препарат для лечения лямблиоза у детей старше 3 лет [18]. Препарат имеет длительный период полувыведения и при лямблиозе назначается однократно взрослым в дозе 2 г; детям — 50 мг/кг массы тела (не более 2 г). Эффективность однократной дозы тинидазола составляет более 90% [18]. При неэффективности (присутствие лямблий в содержимом 12-перстной кишки или в фекалиях через 7-10 дней после окончания терапии), лечение повторяют в той же дозе. Литературные данные свидетельствуют о том, что тинидазол значительно чаще, чем др. препараты приводит к клиническому выздоровлению, в связи, с чем является препаратом выбора в лечении симптоматического лямблиоза [18]. Орнидазол (Тиберал; Гайро; Дазолик; Орнисид и др.) Высокая его концентрация в плазме крови создается уже через 1-2 часа после перорального приема. Препарат со­вместим с приемом алкоголя, не имеет тератогенного эффекта. Взрослым и детям с массой более 35 кг назначается 3 таблетки однократно вечером. Детям с массой до 35 кг препарат назначается из расчета 40 мг/кг массы тела однократно. Побочные эффекты: головокружение, миалгии, тошнота, рвота. Для уменьшения риска побочных явлений у детей возможно деление суточной дозы на 2-3 приема. При острых формах лямблиоза проводят один курс лечения орнидазолом. Через 7-10 дней курс лечения орнидазолом можно повторить. Эффективность лечения составляет 98-99%. Нитрофураны нарушают процессы клеточного дыхания микроорганизмов, подавляют цикл Кребса, а также угнетают иные биохимические процессы микроорганизмов, в результате чего происходит разрушение их оболочки или цитоплазматической мембраны. В отличие от многих других противомикробных лекарственных средств нитрофураны активируют иммунную систему организма (повышают титр комплемента и фагоцитарную активность лейкоцитов). Фуразолидон применяется для лечения лямблиоза с 1950 года. Препарат сохраняет достаточно высокую эффективность (80%) при приеме в течение 7-10 дней и хорошо переносится детьми. Легко всасывается через желудочно-кишечный тракт и быстро метаболизируется в тканях, что приводит к низкой концентрации в сыворотке и моче. Около 10% пациентов на фоне лечения отмечают желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота и диарея. Более редкие побочные эффекты фуразолидона: головная боль, гемолиз у пациентов с дефицитом Г6ФДГ и нейропатии. При лямблиозе препарат назначается детям из расчета 10 мг/кг/сут в 3-4 приема. Фуразолидон противопоказан детям в возрасте до 1 месяца, в связи с возможностью развития гемолитическрой анемии. В последнее время для лечения лямблиоза все чаще применяется производное 5-нитрофурана — Нифурател (Макмирор). В химической формуле нифуратела имеется тиоэфирная группа, благодаря которой препарат имеет широкий спектр противомикробного и противопротозойного действия и к нему не развивается резистентность. Нифурател показан для лечения лямблиоза, кишечного амебиаза, ОКИ, заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, инфекции мочевых и половых

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. путей. Нифуратель малотоксичен, не имеет тератогенного и канцерогенного эффектов. Частота побочных эффектов (дискомфорт в желудочнокишечном тракте и аллергические высыпания) не превышает 2%. Эффективность при лечении лямблиоза составляет 96-98%. Проведение повторного лечения через 2-3 недели в той же дозировке обеспечивает практически 100%-ную эффективность. Дозы: взрослым — по 200-400 мг 2-3 раза в день, детям (применяется с 2 лет) — 20 мг/кг в сутки в 2 приема. Курс лечения — 7 дней. Альбендозол (Немозол). Системное действие албендазола связано с его активным метаболитом — сульфоксидом альбендазола, который образуется в печени. Альбендазол ингибирует поглощение гельминтами глюкозы, что приводит к истощению запасов гликогена, снижает образование аденозинтрифосфорной кислоты, что вызывает гибель гельминта. Альбендазол и его метаболиты проникают в разные участки трофозоитов лямблий, а также нарушает развитие гельминтов на всех стадиях (яйца, личинки, взрослые особи). Препарат выпускается в таблетках по 400 мг и суспензии (100 мг в 5 мл). При лямблиозе препарат назначают детям старше 2 лет в дозе 10-15 мг/кг 1 раз в сутки в течение 5-7 дней. Альбендазол эффективен у 97% детей в возрасте 2 года и более. Препарат практически не вызывает побочных эффектов и хорошо переносится пациентами. Мебендазол (http://www.uptodate.com/contents/ mebendazole-drug-information?source=see_link Вермокс, Вормин) — антигельминтный препарат. Имеются данные об его высокой эффективности (80%) в лечении лямблиоза [20]. Мебендазол значительно реже вызывает побочные эффекты, чем метронидазол или тинидазол. Паромомицин (Габброрал) — антибиотик из группы аминогликозидов широкого спектра действия. Активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis. Плохо всасывается в кишечнике. Эффективность препарата в лечении лямблиоза по результатам клинических испытаний составляет 55-90% [21]. Фактически единственный препарат, разрешенный для лечения лямблиоза в период беременности. Рекомендуемая доза для лечения лямблиоза у детей — 10 мг/кг 3 раза в день в течение 5-10 дней. Препарат не зарегистрирован в России. Нитазоксанид (Алиниа). Нитазоксанид — новый антипаразитарный препарат широкого спектра действия. Эффективен в отношении паразитарных инфекций, вызванных G.lamblia, Entamoeba histoly tica, Ascaris, Trichuris, Ancyclostoma, Strongyloides. В 2002 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США

(FDA) одобрило применение пероральной формы нитазоксанида для лечения диареи, вызванной Cryptosporidium parvum и Giardia lamblia, у детей старше 1 года [22]. Эффективность препарата в лечении лямблиоза составляет 81-85% [22]. Имеются данные об эффективности препарата в лечении ротавирусной инфекции у детей. Препарат выпускается в жидкой и таблетированной форме. Нитазоксанид не зарегистрирован в России. Следует отметить, что литературные данные об эффективности противолямблиозных препаратов существенно отличаются. По данным Е.А. Кочергиной, Т.В. Кучеря (2002), выздоровление от лямблиоза было констатировано у детей, получивших макмирор, 80,0%, метронидазол — 70,0% [23]. По данным Корниенко Е.Л. и соавт. (2008), эффективность монотерапии лямблиоза у детей наиболее часто применяемыми противопаразитарными препаратами очень низка [13]. Эрадикация лямблий была достигнута при монотерапии макмирором у 21,4% больных, метронидазолом — у 12,5%, немозолом — у 33%. Эффективность лечения существенно повышалась при одновременной терапии противопаразитарными препаратами и пробиотиками. Не исключается, что выявленные различия могут быть связаны с чувствительностью циркулирующих в определенных регионах изолятов лямблий к противопаразитарным препаратам. При выборе противолямблиозного препарата следует учитывать ведущую или сопутствующую патологию у ребенка [2]. При развитии лямблиоза на фоне гастрита, гастродуоденита, язвенной болезни (ассоциированных с Helicobacter pylori) желательно использовать метронидазол, нифуратель; при инфекциях мочевой системы (хронический пиелонефрит, цистит) — нитрофурановые препараты; при массивной пролиферации условно-патогенной флоры и дрожжевых грибов — нифуратель; при атопическом дерматите и избыточном росте условно-патогенной кишечной флоры — орнидазол; при сочетании лямблиоза и гельминтозов — альбендазол, мебендазол. К препаратам стартовой терапии лямблиоза у детей относятся нифурател, альбендазол, метронидазол и фуразолидон. При неэффективности или непереносимости данных препаратов рекомендуется использование альтернативных препаратов, а затем препаратов резерва (табл. 1). После окончания курса любым из перечисленных препаратов необходимо проведение контрольного паразитологического обследования для определения эффективности лечения [2]. Неэффективность проводимого лечения и упорное течение лямблиоза могут быть связаны с различными факторами: иммунодефицитными состояниями (дефицит SIgA, лимфопролифе-

Таблица 1. Противолямблиозные препараты Стартовая терапия

Альтернативная терапия

Препараты резерва

Албендазол (Немозол)**

Орнидазол (Гайро, Дазолик, Тиберал)

Албендазол (Немозол)**

Тинидазол

Секнидазол

Метронидазол (Трихопол)

Saccharomyces boulardii (Энтерол)

Тенонитрозол (Атрикан) (детям старше 15 лет)

Фуразолидон

Ниморазол (Наксоджин)

Нифурател (Макмирор)

21

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

22

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ративные заболевания, первичная гипогаммаглобулинемия, ВИЧ-инфекция); реинфекцией лямблиоза; лекарственной устойчивостью лямблий; неправильной схемой применения препарата (недостаточная доза или короткий курс); дисбактериозом кишечника; синдромом мальабсорбции; гипо- и ахлоргидрией [2]. Хроническая диарея при лямблиозе наиболее часто связана с синдромом мальабсорбции, реже с реинфекцией или резистентностью возбудителя. У некоторых пациентов после санации от лямблий сохраняются симптомы дуоденита: плохие прибавки в весе, метеоризм, диарея и тошнота. Этиология «резидуального» дуоденита неясна [24http://www. uptodate.com/contents/treatment-and-preventionof-giardiasis/abstract/35]. Результаты исследования норвежских ученых свидетельствуют о высокой частоте развития (38-41%) постинфекционного СРК и синдрома хронической усталости среди пациентов с лямблиозом в течение двух лет после санации от возбудителя. Поэтому оценка эффективности противопаразитарного лечения, решение вопроса о повторном курсе или смене препарата всегда должны проводиться на основании анализа не только клинической симптоматики, но и результатов паразитологического анализа фекалий [21].

При упорном течении лямблиоза рекомендуются: • более длительные курсы (например, метронидазол 7-10 дней вместо 5 дней); • два последовательных курса лечения одним препаратом; • два последовательных курса лечения препаратами из разных групп; • комбинация двух препаратов из разных групп у иммунодефицитных пациентов. У детей, проживающих в эндемичных районах, а также у детей, посещающих детские коллективы, в связи с высоким риском реинфекции вопрос о повторных курсах лечения решается врачом индивидуально [2]. Критериями эффективности лечения лямблиоза являются 3 отрицательных результата копрологического исследования (с использованием консервантов Турдыева, Сафаралиева или Барроу), проведенных с интервалом 2–3 дня через 2 недели после антипротозойной терапии. О санации организма от возбудителя также будет свидетельствовать отрицательный результат ПЦР исследования кала через 3 недели после антипротозойной терапии или отрицательный результат определения антигена лямблий в кале через 2 недели после антипротозойной терапии [15].

ЛИТЕРАТУРА 1. Авдюхина Т.И., Константинова Т.Н., Кучеря Т.В., Горбунова Ю.П. Лямблиоз — М.: Российская медицинская академия последипломного образования. — 2003. — 30 с.

2. Профилактика лямблиоза. Методические указания. МУ 3.2.1882–04 (утверждено Главным государственным санитарным врачом РФ 03.03.2004 г.). http://www.bestpravo.ru/fed2004/ data06/tex21023.htm 3. Overturf G.D. Endemic giardiasis in the United States--role of the daycare center // Clin Infect Dis. — 1994. — № 18. — Р. 764.

4. Cacciò S.M, Ryan U. Molecular epidemiology of giardiasis // Mol Biochem Parasitol. — 2008. — № 160 — Р. 75.

5. Franzén O., Jerlström-Hultqvist J, Castro E. et al. Draft genome sequencing of giardia intestinalis assemblage B isolate GS: is human giardiasis caused by two different species? // PLoS Pathog. — 2009. — № 5. — e1000560.

6. Rendtorff R. C. The experimental transmission of human intestinal protozoan parasites. II. Giardia lamblia cysts given in capsules // Am. J. Hyg. — 1954. — № 59. — Р. 209-220.

7. Buret A.G. Pathophysiology of enteric infections with Giardia duodenalius // Parasite. — 2008. — № 15. — Р. 261.

8. Chin A.C., Teoh D.A., Scott K.G. et al. Straindependent induction of enterocyte apoptosis by Giardia lamblia disrupts epithelial barrier function in a caspase-3-dependent manner // Infect Immun. — 2002. — Vol. 70, № 7. — Р. 3673-3680.

9. Farthing M. J. Giardiasis // Gastroenterol Clin North Am. — 1996. — № 25. — Р. 493.

10. Farthing M.J. Tropical malabsorption // Semin Gastrointest Dis. — 2002. — Vol. 13, № 4. — Р. 221-231.

11. Николаева И.В., Хасанова Е.Е., Семенова Д.Р. и др. Характеристика кишечного микробиоценоза у детей с лямблиозом // Практическая медицина. — 2008. — № 6. — С. 89.

12 Sackey M.E., Weigel M.M., Armijos R.Z. Predictors and nutritional consequences of intestinal parasitic infections in rural Ecuadorian children // J Trop Pediatr. — 2003. — № 49. — Р. 17-23.

13. Корниенко Е.Л., Дроздова С.Н., Калинина Н.М., Чиненова Л.В. Современное течение лямблиоза у детей // Медицинский вестник. — 2008. — № 15 (442). — Р. 16-17.

14. Di Prisco M.C., Hagel I., Lynch N.R. et al. Association between giardiasis and allergy // Ann. Allergy Astma Immunol. — 1998. — Vol. 81, № 3. — Р. 261-265.

15. Бехтерева М.К., Луппова Н.Е., Корниенко Е.А., Минина С.Н. и др. Рабочий протокол диагностики и лечения лямблиоза у детей (XX Конгресс детских гастроэнтерологов России и стран СНГ, Москва, 19-21 марта 2013 г.) // Вопросы детской диетологии. — 2013. — № 6. — С. 72-77.

16. Ghosh S., Debnath A., Sil A. et al. PCR detection of Giardia lamblia in stool: targeting intergenic spacer region of multicopy rRNA gene // Mol Cell Probes. — 2000. — № 14. — Р. 181.

17. Hill D.R., Nash T.E. Intestinal flagellate and ciliate infections // In: Tropical Infectious Diseases: Principles, Pathogens and Practice, 2nd, Guerrant RL, Walker DA, Weller PF (Eds), WB Saunders, Philadelphia. — 1999. — Р. 623.

18. Chandy E., McCarthy J. Evidence behind the WHO guidelines: Hospital care for children: What is the most appropriate treatment for giardiasis? // J Trop Pediatr. — 2009. — № 55. — Р. 5.

19. Granados C.E., Reveiz L., Uribe L.G., Criollo C.P. Drugs for treating giardiasis // Cochrane Database Syst Rev. — 2012. — № 12. — CD007787.

20. Canete R., Escobedo A.A., Gonzalez M.E., Almirall P. Randomized clinical study of five days apostrophe therapy with mebendazole compared to quinacrine in the treatment of symptomatic giardiasis in children // World J Gastroenterol. — 2006. — № 12. — Р. 6366.

21. Gardner T.B., Hill D.R. Treatment of giardiasis // Clin Microbiol Rev. — 2001. — № 14. — Р. 114.

22. Amadi B., Mwiya M., Musuku J. et al. Effect of nitazoxanide on morbidity and mortality in Zambian children with cryptosporidiosis: a randomised controlled study // Lancet. — 2002. — № 360. — Р. 1375-1380.

23. Кучеря Т.В., Макарова Т.А., Кочергина Е.А., Авдюхина Т.И. Лечение лямблиоза у детей в современных условиях: эффективность и выбор специфического препарата // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. — 2002. — № 3. — С. 33-35.

24. Hanevik K., Hausken T, Morken M.H. et al. Persisting symptoms and duodenal inflammation related to Giardia duodenalis infection // J Infect. — 2007. — № 55. — Р. 524.

25. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. // Руководство для врачей. — М.: Боргес. — 2002. — С. 432.

REFERENCES 1. Avdyukhina T.I., Konstantinova T.N., Kucherya T.V., Gorbunova Yu.P. Lyamblioz [Giardiasis]. Moscow: Rossiyskaya meditsinskaya akademiya poslediplomnogo obrazovaniya, 2003. 30 p.

2. Profilaktika lyamblioza. Metodicheskie ukazaniya. MU 3.2.1882–04 (utverzhdeno Glavnym gosudarstvennym sanitarnym vrachom RF 03.03.2004 g.) [Prevention of giardiasis. Methodical instructions.

MU 3.2.1882-04 (approved by the Chief State Sanitary Doctor of the Russian Federation of 03.03.2004)], available at: http://www.bestpravo.ru/fed2004/data06/tex21023.htm 3. Overturf G.D. Endemic giardiasis in the United States--role of the daycare center. Clin Infect Dis., 1994, no. 18, r. 764.

4. Cacciò S.M, Ryan U. Molecular epidemiology of giardiasis. Mol Biochem Parasitol., 2008, no. 160, r. 75.

5. Franzén O., Jerlström-Hultqvist J, Castro E. et al. Draft genome sequencing of giardia intestinalis assemblage B isolate GS: is human giardiasis caused by two different species? PLoS Pathog., 2009, no. 5, e1000560.

6. Rendtorff R. C. The experimental transmission of human intestinal protozoan parasites. II. Giardia lamblia cysts given in capsules.

Am. J. Hyg., 1954, no. 59, rr. 209-220.

7. Buret A.G. Pathophysiology of enteric infections with Giardia duodenalius. Parasite, 2008, no. 15, r. 261.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

8. Chin A.C., Teoh D.A., Scott K.G. et al. Straindependent induction of enterocyte apoptosis by Giardia lamblia disrupts epithelial barrier function in a caspase-3-dependent manner. Infect Immun., 2002, vol. 70, no. 7, rr. 3673-3680.

9. Farthing M. J. Giardiasis. Gastroenterol Clin North Am., 1996, no. 25, r. 493.

10. Farthing M.J. Tropical malabsorption. Semin Gastrointest Dis., 2002, vol. 13, no. 4, rr. 221-231.

11. Nikolaeva I.V., Khasanova E.E., Semenova D.R. et al. Characteristic intestinal microbiota in children with giardiasis. Prakticheskaya meditsina, 2008, no. 6, p. 89 (in Russ.).

12. Sackey M.E., Weigel M.M., Armijos R.Z. Predictors and nutritional consequences of intestinal parasitic infections in rural Ecuadorian children. J Trop Pediatr., 2003, no. 49, rr. 17-23.

13. Kornienko E.L., Drozdova S.N., Kalinina N.M., Chinenova L.V. Modern for giardiasis in children. Meditsinskiy vestnik, 2008, no. 15 (442), rr. 16-17 (in Russ.).

14. Di Prisco M.C., Hagel I., Lynch N.R. et al. Association between giardiasis and allergy. Ann. Allergy Astma Immunol., 1998, vol. 81, no. 3, rr. 261-265.

15. Bekhtereva M.K., Luppova N.E., Kornienko E.A., Minina S.N. et al. Effective Protocol diagnosis and treatment of giardiasis in children (XX Congress of pediatric gastroenterologists in Russia and CIS, Moscow, 19-21 March 2013). Voprosy detskoy dietologii, 2013, no. 6, pp. 72-77 (in Russ.).

16. Ghosh S., Debnath A., Sil A. et al. PCR detection of Giardia lamblia in stool: targeting intergenic spacer region of multicopy rRNA gene. Mol Cell Probes, 2000, no. 14, r. 181.

23

17. Hill D.R., Nash T.E. Intestinal flagellate and ciliate infections. In: Tropical Infectious Diseases: Principles, Pathogens and Practice, 2nd, Guerrant RL, Walker DA, Weller PF (Eds), WB Saunders, Philadelphia, 1999. R. 623.

18. Chandy E., McCarthy J. Evidence behind the WHO guidelines: Hospital care for children: What is the most appropriate treatment for giardiasis? J Trop Pediatr., 2009, no. 55, r. 5.

19. Granados C.E., Reveiz L., Uribe L.G., Criollo C.P. Drugs for treating giardiasis. Cochrane Database Syst Rev., 2012, no. 12, CD007787.

20. Canete R., Escobedo A.A., Gonzalez M.E., Almirall P. Randomized clinical study of five days apostrophe therapy with mebendazole compared to quinacrine in the treatment of symptomatic giardiasis in children. World J Gastroenterol., 2006, no. 12, r. 6366.

21. Gardner T.B., Hill D.R. Treatment of giardiasis. Clin Microbiol Rev., 2001, no. 14, rr. 114.

22. Amadi B., Mwiya M., Musuku J. et al. Effect of nitazoxanide on morbidity and mortality in Zambian children with cryptosporidiosis: a randomised controlled study. Lancet, 2002, no. 360, rr. 1375-1380.

23. Kucherya T.V., Makarova T.A., Kochergina E.A., Avdyukhina T.I. Treatment of giardiasis in children in modern conditions: performance and selection of a specific drug. Meditsinskaya parazitologiya i parazitarnye bolezni, 2002, no. 3, pp. 33-35 (in Russ.).

24. Hanevik K., Hausken T, Morken M.H. et al. Persisting symptoms and duodenal inflammation related to Giardia duodenalis infection.

J Infect., 2007, no. 55, rr. 524.

25. Strachunskiy L.S., Kozlov S.N. Sovremennaya antimikrobnaya khimioterapiya. Rukovodstvo dlya vrachey [Contemporary Antimicrobial Chemotherapy. Guide for Physicians]. Moscow: Borges, 2002. P. 432.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

24

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Оригинальные статьи УДК 616.36-002.2-036.12-08

В.Х. ФАЗЫЛОВ, С.В. ТКАЧЕВА, Э.Р. МАНАПОВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Эффективность различных схем противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с неблагоприятными генотипами по интерлейкину-28В Фазылов Вильдан Хайруллаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел.: (843) 267-80-72, 8-917-254-89-97, e-mail: vildan47@rambler.ru Ткачева Светлана Васильевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-99, e-mail: tkacheva-kgmu@mail.ru Манапова Эльвира Равильевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-99, e-mail: elveram@yandex.ru Проведено определение полиморфизма единичных нуклеотидов (ПЕН) в локусах rs8099917 и rs12979860 гена ИЛ-28В у 58 пациентов с ХГС. Из них 30 пациентов с неблагоприятными генотипами СТ, ТТ (rs12979860) и ТG, GG (rs8099917) гена ИЛ-28 были разделены на 3 группы в зависимости от схемы и кратности ПВТ. Частота неблагоприятных генотипов СТ/ ТТ полиморфизма rs12979860 и ТG/GG полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B у пациентов ХГС составила 77,6 и 44,8% соответственно. Включение цитокиновых препаратов при повторном лечении (ИФН-α2b и рибавирином) позволило получить устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 44,4% пациентов с неблагоприятным генетическим фоном по ИЛ28B, с достижением биохимического ответа, отсутствием нежелательных явлений, требующих отмены и назначения интенсивной патогенетической терапии и прийти к выводу о безопасности и целесообразности применения препаратов Беталейкин® и Ингарон в составе тройной ПВТ больных, не ответивших на предыдущую ПВТ. Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, цитокины, генотипы ИЛ-28В.

V.Kh. FAZYLOV, S.V. TKACHEVA, E.R. MANAPOVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Efficiency of various schemes of antiviral therapy for chronic hepatitis C in patients with unfavorable genotypes of interleukin-28b Fazylov V.Kh. — D. Med. Sc., Professor, Head of The Department of Infectious Diseases, tel.: (843) 267-80-72, 8-917-254-89-97, e-mail: vildan47@rambler.ru Tkacheva S.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-99, e-mail: tkacheva-kgmu@mail.ru Manapova E.R. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-99, e-mail: elveram@yandex.ru Identification of single nucleotide polymorphisms (SNP) at rs8099917 and rs12979860 locuses of IL-28B gene was carried out in 58 patients with CHC. 30 of them had unfavorable genotypes СТ, ТТ (rs12979860) and ТG, GG (rs8099917) of IL-28 gene were divided into 3 groups depending on recurrent treatment scheme. The frequency of unfavorable genotypes СТ, ТТ of polymorphism rs12979860 and ТG, GG of polymorphism rs8099917 of IL-28 gene in CHC patients was 77.6% and 44.8% accordingly. Inclusion of cytokine drugs in the recurrent therapy (interferon-α and ribavirin) allowed to obtain a stable virusological response (SVR) in 44.4% of patients with an unfavorable IL28B genetic background, with biochemical response, lack of adverse effects requiring the cancellation of antiviral therapy or administration of intensive pathogenetic therapy. That allows to conclude that safety «Betaleukin ®» and «Ingaron» are safe in the schemes of antiviral therapy in combination with standard interferon-α and ribavirin in patients with recurrent HCV-infection.

Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, cytokines, IL-28B genotypes.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) пегилированным ИФН-α (пегИФН-α) и рибавирином позволяет достичь устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 65-75% пациентов, инфицированных генотипом 1 вируса гепатита С (ВГС). Однако даже при использовании тройной терапии (комбинация пегИФН-α и рибавирина с ингибиторами протеаз вируса) 30-40% больных не достигают УВО, при этом увеличиваются количество побочных эффектов и стоимость лечения [1-4]. Терапевтическая тактика при неудаче первичного лечения зависит от свойств возбудителя (генотип ВГС, исходная вирусная нагрузка), характеристик больного (масса тела, расовая принадлежность, приверженность лечению, степень фиброза печени, генотип интерлейкина28В (ИЛ-28В), схемы лечения и характера ответа в процессе терапии. Изучение полиморфизма гена ИЛ-28В у больных ХГС (1-й генотип) позволяет выработать прогностические критерии ответа на лечение: достижение УВО у 70-80% пациентов, получающих в течение 48 недель пегИФН-α и рибавирин, при благоприятном генотипе СС полиморфизма rs12979860 ИЛ-28B [5-7]. Вирус гепатита С имеет механизмы противодействия защитным реакциям организма за счет блокирования биологического действия ИФН-α, что может быть причиной «неответа» на терапию. Таким образом, лечение пациентов, не ответивших на первичный курс ПВТ, остается нерешенной проблемой инфектологии, а исследование новых средств ПВТ ХГС является весьма актуальным. Известно, что в осуществлении противовирусной активности помимо ИФН-α участвуют и другие цитокины, в частности интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и интерферон гамма (ИФНγ). Иммуностимулирующее действие и способность индуцировать продукцию ИФН лежат в основе противовирусной активности ИЛ-1β, однако наиболее интересными являются данные о том, что сам ИЛ-1β обладает прямым ингибирующим действием на репликацию вируса гепатита С в клетках гепатомы человека [8]. В ФГУП «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России (СанктПетербург) в 1995г. разработана лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1β человека — препарат Беталейкин® (№ Р N000222/01 от 20.12.2007), разрешенный к клиническому использованию в качестве иммуностимулятора при вторичных иммунодефицитных состояниях, в том числе связанных с развитием инфекционных заболеваний и применяется в клинической практике [9]. ИФНγ — препарат Ингарон (№ Р ЛС-000924 от 18.11.2005) подавляет репликацию вирусной РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц, оказывает цитотоксическое воздействие на вирус-инфицированные клетки и блокирует синтез β-TGF, ответственных за развитие фиброза легких и печени. Проведенные в НИИ гриппа РАМН и НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи исследования позволили заключить, что препарат «Ингарон» обладает выраженной противовирусной активностью в отношении РНК содержащих вирусов [10]. Цель исследования — оценить эффективность различных схем повторной ПВТ ХГС с включением цитокиновых препаратов у пациентов с неблагоприятными генотипами по ИЛ-28B. Материалы и методы У 58 пациентов с ХГС определен полиморфизм единичных нуклеотидов (ПЕН) в локусах rs8099917 и rs12979860 гена ИЛ-28В, в том числе 30 паци-

25

ентов с неблагоприятными генотипами СТ, ТТ (rs12979860) и ТG, GG (rs8099917) гена ИЛ-28 были разделены на 3 группы: не ответившие на предыдущую комбинированную ПВТ (ИФН-α и рибавирином) вошли в 1-ю (n=10) и 2-ю (n=10) группы; 3-ю группу (группа сравнения; n=10) составили наивные пациенты. Первичная ПВТ в 1-й и 2-й группах была проведена у 55% больных стандартными ИФН-α; у 45% — пегИФН-α в сочетании с рибавирином. При исследовании цитокинового профиля у пациентов до лечения показатели ИЛ-1β и ИФНγ были достоверно ниже по сравнению с показателями здоровых лиц (5,2±2,12 и 41,7±16,4 пкг/мл; 0,510±0,004 и 35,7±7,2 пкг/мл; p<0,001 соответственно) без статистических различий между группами, что способствовало формированию показаний к назначению препаратов — Беталейкин® и Ингарон. Среди пациентов преобладали мужчины (60%), средний возраст — 35,13±1,1 года, длительность инфицирования — до 10 лет в 73,3% случаев, ИМТ — 24,9 кг/м². Исходные показатели активности НСV-инфекции определялись высокой вирусной нагрузкой у 46,7% больных и уровнем аланинаминотрасферазы (АлАТ) — 75,2±5,7 ЕД/л (у мужчин 91,5±8,3 при N=22,61±1,26 ЕД/л; у женщин 58,9±3,3 при N=19,23±1,27 ЕД/л). Пациенты были сопоставимы по всем параметрам, за исключением генотипа ВГС: в 1-й группе все исследуемые были с генотипом 1, во второй — 40%, в третьей — 70% пациентов. По результатам фиброэластометрии печени (по METAVIR) — степень фиброза не была выше F3. Пациенты 1-й группы получали ПВТ по схеме: рекомбинантный ИФН-α2b (препарат Интераль®-П) по 5 млн МЕ ежедневно, подкожно (п/к) в течение 12 недель, затем через день до окончания лечения, рибавирин в зависимости от массы тела (800-1200 мг) и Беталейкин® п/к по 0,005 мкг/кг через день в течение первых 12 недель терапии. Вторая группа лечилась по схеме: рекомбинантный ИФН-α2b (препарат Альфарон®) в дозе 5 млн МЕ ежедневно п/к в течение 12 недель, затем по 3 млн МЕ ежедневно до окончания ПВТ, рибавирин в зависимости от массы тела (800-1200 мг) и Ингарон внутримышечно по 500 000 МЕ через день в течение 24 недель. Пациенты третьей группы получали стандартные ИФН-α2b (Альфарон®, Интераль®-П) в дозе 5 млн МЕ ежедневно п/к в течение 12 недель, затем по 3 млн МЕ ежедневно до окончания ПВТ и рибавирин в зависимости от массы тела (800-1200 мг). Длительность терапии в группах составляла 24-48 недель в зависимости от генотипов ВГC. Диагноз ХГС устанавливался на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных и подтверждался выявлением специфических маркеров инфицирования ВГC методом ИФА; детекцией РНК-ВГC (с генотипированием) с чувствительностью качественного метода ПЦР для обнаружения РНК-HCV — 111,1 МЕ/мл, количественного — 277,5 МЕ/мл. Всем пациентам как в ходе подготовки к терапии, так и на ее фоне (4, 12, 24, 48 недели ПВТ), а также через 24 недели после ее окончания проводились общепринятые методы исследования. Выявление полиморфизма единичных нуклеотидов (ПЕН) в локусах rs8099917 и rs12979860 гена ИЛ-28В проводилось с помощью набора реагентов «АмплиСенс Геноскрин-IL28В-FL» (лаборатория вирусных гепатитов отделения молекулярной диагностики ЦНИИЭ, г. Москва, заведующий лабораторией — к.м.н. Чуланов В.П.). Количественное

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

26

‘7 (83) октябрь 2014 г.

44,4% получавших цитокиновую терапию ингароном (с 1-м генотипом ВГС — у 33%, с 3-м генотипом ВГC — у 50% больных) и у 30% 3-й группы (c 1-м генотипом ВГC — у 14,3%, с 3-м генотипом ВГC — у 33,3%), (табл. 2). Динамика биохимических показателей (уровень АлАТ) на фоне ПВТ: в 1-й группе — к 4-й неделе лечения уровень АлАТ нормализовался у 45% больных, у 45% отмечался повышенным до 3N, у 10% — от 3-5N; на 24-й неделе ПВТ: нормальные показатели АлАТ зафиксированы у 55% пациентов; у остальных были повышены до 3N; на 48-й неделе лечения у всех больных (n=5) был нормальный уровень АлАТ. Во 2-й группе: к 4-й неделе ПВТ уровень АлАТ нормализовался у 33% больных, у 44% отмечался повышенным до 3N, у 22% — свыше 5N; на 24-й неделе лечения нормальные показатели АлАТ зафиксированы у 55,6% пациентов. В 3-й группе — к 4-й неделе терапии нормальный уровень АлАТ отмечался у 28% больных, у 72% — оставался повышенным до 3N; к 24-й неделе лечения — нормальные показатели АлАТ зафиксированы у 72% пациентов, у 28% были повышены до 3N. К 24-й неделе диспансерного наблюдения пациенты, достигшие УВО, имели нормальные показатели АлАТ во всех трех группах. При анализе нежелательных явлений были учтены побочные эффекты всех препаратов, включенных в экспериментальные комплексные схемы ПВТ, — рекомбинантный ИЛ-1β, ИФНγ, рекомбинантный ИФН-α2b, рибавирин. Не выявлено ни одного случая серьезной нежелательной реакции

определение содержания цитокинов (ИФНγ, ИЛ1β) в сыворотках крови пациентов и здоровых лиц проводилось методом твердофазного ИФА (тестсистема ООО «Цитокин»). Статистическую обработку данных проводили с использованием «MS Excel-2007» и подсчетом критерия Стьюдента (t). Результаты и их обсуждение В ходе проведенного генетического анализа выявлено, что у пациентов (n=58) частота встречаемости неблагоприятных генотипов СТ, ТТ полиморфизма rs12979860 и ТG, GG полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28B составила 77,6 и 44,8%, в то время как благоприятные варианты генотипов СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs12979817 регистрировались у 13 (22,4%) и 32 (55,2%) больных. Следует отметить, что генотип ТТ (rs8099917) регистрировался достоверно чаще (67 и 33%; р<0,01) по сравнению с генотипами ТG и GG той же аллели, а сочетание благоприятных генотипов, а именно СС (rs12979860) и ТТ (rs8099917) встречалось у 13 (22,4%) пациентов. Частота распределения неблагоприятных генотипов ПЕН по ИЛ-28B представлена у пациентов в исследуемых группах (n=30) в табл. 1. Два пациента (по одному из 1-й и 2-й групп) выбыли в ходе ПВТ (на 2-й и 3-й неделях ПВТ) из-за низкой приверженности к лечению. Ранний вирусологический ответ (РВО) получен у 44,4% пациентов 1-й группы, у 77,8% 2-й и у всех больных 3-й, что позволило получить УВО у 44,4% пациентов в 1-й группе (все с 1-м генотипом ВГС), у

Таблица 1. Частота распределения генотипов ИЛ-28В у больных с ХГС в исследуемых группах локус rs12979860 гена ИЛ-28В

локус rs8099917 гена ИЛ-28В

СТ

ТТ

ТG

GG

1-я группа (n=10)

7 (70%)

3 (30%)

9 (90%)

1 (10%)

2-я группа (n=10)

10 (100%)

-

10 (100%)

-

3-я группа (n=10)

10 (100%)

-

5 (50%)

5 (50%)

Таблица 2. Вирусологический ответ на ПВТ у пациентов при различных схемах лечения Сроки наблюдения

I группа (n=9)

II группа (n=9)

III группа (n=10)

БВО (на 4-й нед. ПВТ)

4 (44,4%)

2 (22,2%)

3 (30%)

РВО*** (на 12-й нед. ПВТ)

4 (44,4%)

7 (77,8%)

10 (100%)

ВО** на 24-й нед. ПВТ

6 (66,7%)

7 (77,8%)

6 (60%)

ВО** на 48-й нед. ПВТ

5 (55,6%)

1 (33,3%), n=3

3 (43%), n=7

УВО*** (на 24-й нед. после ПВТ)

4 (44,4%)

4 (44,4%)

3 (30%)

*

Примечание: * — быстрый вирусологический ответ; ** — вирусологический ответ; *** — ранний вирусологический ответ; **** — устойчивый вирусологический ответ

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

27

или непредвиденной нежелательной реакции. У всех больных наблюдался гриппоподобный синдром разной степени выраженности (гипертермия купировалась введением парацетамола или нестероидных противовоспалительных препаратов). В области подкожного введения Беталейкина® через 4-6 часов после введения, как правило, появлялись гиперемия и слабо выраженный инфильтрат, которые не являлись проявлением инфицирования и не требовали врачебного вмешательства. На введение Ингарона нежелательных явлений у пациентов не отмечалось. Таким образом, в ходе проведенного генетического анализа у пациентов ХГС частота встреча-

емости неблагоприятных генотипов СТ/ТТ полиморфизма (rs12979860) и ТG/GG (rs8099917) гена ИЛ-28B составила 77,6 и 44,8% соответственно. Включение цитокиновых препаратов при повторном лечении (ИФН-α2b и рибавирином) позволило получить УВО у 44,4% пациентов с неблагоприятным генетическим фоном по ИЛ-28B, с достижением биохимического ответа, отсутствием нежелательных явлений, требующих отмены и назначения интенсивной патогенетической терапии и прийти к выводу о безопасности и целесообразности применения препаратов Беталейкин® и Ингарон в составе тройной ПВТ больных, не ответивших на предыдущую ПВТ.

ЛИТЕРАТУРА 1. Жданов К.В. Эволюция противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов В, С, D / К.В. Жданов, К.В. Козлов, В.С. Сукачев // Журнал инфектологии. — 2009. — Т. 1, № 4. — С. 23-35.

2. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. / I.M. Jacobson, J.G. McHutchison, G. Dusheiko et al. // N Engl J Med. — 2011. — 364, № 25. — Р. 2405-2416.

3. Sherman K.E. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection / K.E. Sherman, S.L. Flamm, N.H. Afdhal et al. // N Engl J Med. — 2011. — Vol. 365, N 11. — P. 1014-1024.

4. Poordad F. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. / F. Poordad, J. Jr. McCone, B.R. Bacon et al. // N Engl J Med. — 2011. — Vol. 364, N 13. — Р. 1195-1206.

5. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genomewide association study // Gastroenterology. — 2010. — 138. — Р. 1338-1345.

6. McCarthy J., Li J., Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response

to pegylated interferon and ribavirin // Gastroenterology. — 2010. — 138. — Р. 2307-314.

7. Козина А.Н. Возможности персонифицированного подхода к лечению гепатита С на основании разработанных генетических тестов определения варианта полиморфизма гена ИЛ-28B / А.Н. Козина, Д.Д. Абрамов, Е.А. Климова [и др.] // Лечащий врач. — 2011. — № 10. — С. 39-43.

8. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника. — СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2011. — 480 с.

9. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Симбирцев А.С. и соавт. Эффективно­сть и безопаснос­ть тройной терапии с использова­ нием рекомбинан­тного интерлейки­на-1ß, рекомбинан­тного интерферон­а-α и рибавирина­ у пациентов с хронически­м гепатитом C, инфицирова­нных генотипом 1, с отсутствие­м ответа на предшеству­ющее лечение интерферон­ом и рибавирино­м // Журнал инфектолог­ии. — 2012. — Т. 4, № 4. — С. 81-89.

10. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев // ГОЭТАР-Медиа, 2005. — 356 с.

REFERENCES 1. Zhdanov K.V., Kozlov K.V., Sukachev V.S. Evolution of antiviral therapy for chronic viral hepatitis B, C, D. Zhurnal infektologii, 2009, vol. 1, no. 4, pp. 23-35 (in Russ.).

2. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med., 2011, 364, no. 25, rr. 2405-2416.

3. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med., 2011, vol. 365, no. 11. pp. 1014-1024.

4. Poordad F., Jr. McCone J., Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med., 2011, vol. 364, no. 13, rr. 1195-1206.

5. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genomewide association study. Gastroenterology, 2010, 138, rr. 1338-1345.

6. McCarthy J., Li J., Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology, 2010, 138, rr. 2307-314.

7. Kozina A.N., Abramov D.D., Klimova E.A. et al. Opportunities personalized approach to the treatment of hepatitis C on the basis of the developed genetic tests determine the version of the gene polymorphism of IL-28B. Lechashchiy vrach, 2011, no. 10, pp. 39-43 (in Russ.).

8. Simbirtsev A.S. Interleykin-1. Fiziologiya. Patologiya. Klinika [Interleukin-1. Physiology. Pathology. Clinic]. Saint Petersburg: OOO “Izdatel’stvo Foliant”, 2011. 480 p.

9. Lobzin Yu.V., Zhdanov K.V., Simbirtsev A.S. et al. Efficacy and safety of triple therapy with recombinant interleukin-1ß, recombinant interferon-α and ribavirin in patients with chronic hepatitis C, genotype 1 infection, with the lack of response to previous treatment with interferon and ribavirin. Zhurnal infektologii, 2012, vol. 4, no. 4, pp. 81-89 (in Russ.).

10. Ershov F.I., Kiselev O.I. Interferony i ikh induktory (ot molekul do lekarstv) [Interferons and their inducers (from molecules to medicine)]. GOETAR-Media, 2005. 356 p.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

28

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.36-002.2-036.12-08:616.36-089.843

Е.В. ЭСАУЛЕНКО1, А.А. СУХОРУК1, О.А. ГЕРАСИМОВА2 1 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2 2 Российский научный центр радиологии и хирургических технологий МЗ РФ, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

Опыт противовирусной терапии хронического гепатита С до и после трансплантации печени Эсауленко Елена Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, тел. (812) 274-90-65, e-mail: infection-gpmu@mail.ru Сухорук Анастасия Александровна — аспирант кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, тел. (812) 274-90-65, e-mail: amaranta1981@mail.ru Герасимова Ольга Анатольевна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, тел. (812) 596-90-96, e-mail: ren321@mail.ru Проведен сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом печени, а также перенесших трансплантацию печени. В исследование включены 37 пациентов в возрасте 49,2±8,2 года, разделенные на две группы: в группу 1 вошли 25 пациентов с циррозом печени (класс А по Child — Turcotte — Pugh) в исходе хронического гепатита С, в группу 2 — 12 пациентов, перенесших трансплантацию печени. Подтверждение диагноза хронического гепатита С осуществляли путем выявления антител к вирусу гепатита С не менее 2 раз с интервалом 6 месяцев; с помощью молекулярно-биологических и молекулярно-генетических методов определяли вирусную нагрузку и генотип вируса. Цирротическая стадия заболевания подтверждалась на основании совокупности результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования. Противовирусную терапию проводили с использованием стандартных или пролонгированных препаратов интерферона в комбинации с рибавирином. Основными используемыми иммунодепрессантами были ингибиторы кальциневрина. Быстрый и полный ранний вирусологический ответ чаще регистрировался в группе 2 (42% против 16 и 92% против 40 соответственно; p<0,01). Частота устойчивого вирусологического ответа в обеих группах не различалась (32 и 42% соответственно; р>0,05). Пациенты, которым назначали пролонгированные интерфероны, чаще достигали устойчивого вирусологического ответа. Таким образом, несмотря на большую частоту достижения быстрого и полного раннего вирусологического ответа пациентами с возвратной ВГС-инфекцией, в дальнейшем эффективность лечения сопоставима с эффективностью при компенсированном циррозе печени. Препаратами выбора при планировании этиотропной терапии могут являться пролонгированные интерфероны. Ключевые слова: хронический гепатит С, цирроз печени, противовирусная терапия, трансплантация печени.

E.V. ESAULENKO1, A.A. SUKHORUK1, O.A. GERASIMOVA2 1 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 2 Litovskaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 194100 2 Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, 70 Leningradskaya St., Pesochnyi settlement, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197758

The experience of antiviral therapy for chronic hepatitis C before and after liver transplantation Esaulenko E.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases in Adults and Epidemiology, tel. (812) 274-90-65, e-mail: infection-gpmu@mail.ru Sukhoruk A.A. — postgraduate student of the Department of Infectious Diseases in Adults and Epidemiology, tel. (812) 274-90-65, e-mail: amaranta1981@mail.ru Gerasimova O.A. — D. Med. Sc., Leading Researcher, tel. (812) 596-90-96, e-mail: ren321@mail.ru

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

29

Comparative analysis was carried out of the effectiveness of antiviral therapy for chronic hepatitis C in patients with compensated cirrhosis and after liver transplantations. The study included 37 patients aged 49,2±8,2 years, divided into two groups: group 1 included 25 patients with liver cirrhosis (class A Child — Turcotte — Pugh) in the outcome of chronic hepatitis C, and group 2 — 12 patients after liver transplantation. Confirmation of the diagnosis of chronic hepatitis C was carried out by the detection of antibodies to hepatitis C virus at least 2 times with an interval of 6 months. Molecular biology and molecular genetic methods determined viral load and genotype. Cirrhotic stage of the disease was confirmed on the basis of the aggregate results of clinical, laboratory and instrumental examination. Antiviral therapy was performed using standard or prolonged preparations of interferon in combination with ribavirin. The main immunosuppressants were calcineurin inhibitors. The rapid and complete early virologic responses were recorded more often in group 2 (42% vs. 16 and 92% vs. 40, respectively; p<0,01). Sustained virologic response in both groups did not differ (32 and 42%, respectively, p>0.05). Patients, who were prescribed prolonged interferon, were more likely to achieve sustained virologic response.

Thus, despite the greater frequency of achieving rapid and complete early virologic response in patients with recurrent HCV infection, in the future the treatment effectiveness is comparable to the efficiency with compensated cirrhosis. In case of planning antiviral therapy, the drugs of choice may be prolonged interferon.

Key words: chronic hepatitis C, liver cirrhosis, antiviral therapy, liver transplantation.

Проблема хронического гепатита С (ХГС) является одной из самых актуальных в современной инфектологии, что обусловлено постоянным увеличением числа пациентов, с одной стороны, и доминирующим положением в структуре хронических диффузных заболеваний печени, с другой [1-3]. За тринадцать лет наблюдения (1999-2012 гг.) заболеваемость ХГС в Российской Федерации увеличилась с 12,9 до 39,1%; в Северо-Западном федеральном округе — с 34,6 до 68,4%. В 2010 г. в СанктПетербурге этот показатель достиг 125,7% [1]. ХГС — одна из ведущих причин формирования цирроза печени [2-5]. В большинстве развитых стран ХГС с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время в мире около 350 тысяч пациентов ежегодно умирает от причин, обусловленных ХГС [6]. Закономерно, что декомпенсированный цирроз печени, этиологически обусловленный ХГС, является наиболее частым показанием к выполнению ортотопической трансплантации печени (ОТП) [7, 8]. Однако в случае выполнения трансплантации на фоне активной репликации вируса гепатита С (ВГС) рецидив заболевания происходит в 90-100% случаев [9]. В реальной клинической практике наиболее сложным и значимым является ведение пациентов с ХГС в цирротической стадии, а также перенесших ОТП. Проведение противовирусной терапии (ПВТ) с использованием интерферонов ограничено как ее низкой эффективностью, так и наличием противопоказаний к назначению, длительностью курса и развитием нежелательных явлений, приводящих к ее отмене [8, 10-12]. Цель работы — сравнительный анализ эффективности этиотропной терапии ХГС у пациентов с компенсированным циррозом печени, а также перенесших трансплантацию печени. В исследование в период с 2010 по 2013 г. были включены 37 пациентов (20 мужчин и 17 женщин) в возрасте 49,2±8,2 года, которые в дальнейшем были разделены на две группы. В группу 1 вошли 25 пациентов с циррозом печени (класс А по Child — Turcotte — Pugh) в исходе ХГС, а в группу 2 — 12 пациентов, перенесших трансплантацию печени и у которых впоследствии развилась возвратная ВГС-инфекция. Перед включением в исследование все пациенты подписали информированное согласие, составлен-

ное в соответствии со статьями 13, 19, 20, 22 Федерального закона РФ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ [13]. Подтверждение диагноза ХГС осуществлялось путем определения антител к ВГС с использованием тест-системы Anti-HCVAb на иммунохимическом анализаторе Arhitect 2000 SR производства фирмы Abbot Laboratories (США) не менее 2 раз с интервалом не менее 6 месяцев. Молекулярно-биологическое исследование ВГС проводили с целью выявления наличия РНК вируса в плазме крови (качественный анализ) и уровня вирусной нагрузки (ВН) (количественный анализ) методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием тест-систем «АмплиСенс HCV-FRT» (качественная детекция) и «АмплиСенс HCV-монитор-FRT» (количественная детекция). Обе тест-системы произведены ЦНИИЭ (Россия). Молекулярно-генетическое исследование (генотипирование) ВГС выполняли с использованием тестсистемы «АмплиСенс-50-R HCV-генотип» производства ЦНИИЭ (Россия). Определение степени фиброза печени осуществляли путем проведения биопсии печени по Менгини или неинвазивным методом — непрямой эластометрией, выполняемой на аппарате FibroScan (Франция). Цирротическая стадия заболевания диагностировалась на основании совокупности результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований. У всех пациентов с циррозом функция печени была компенсирована (класс А по Child — Turcotte — Pugh), что позволило проводить этиотропную терапию. С целью минимизации риска развития осложнений, всем пациентам, перенесшим ОТП, лечение возвратной ВГС-инфекции начинали спустя 9 и более месяцев после операции (средняя длительность периода 25,8±14,9 мес.) в хроническую фазу заболевания. ПВТ пациентам с циррозом печени проводилась с использованием стандартных интерферона-альфа2а (Роферон А®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) или интерферона-альфа-2b (Альтевир, производство Фармапарк, Россия; Эберон, производство Center for Genetic Engineering and Biotechnology, Куба), а также прологированных препаратов интерферона: пегинтерферон-альфа2а (Пегасис®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) и пегинтерферон-альфа-2b (Пе-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

30

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

гинтрон®, производство Schering-Plough, Бельгия) в комбинации с рибавирином (Рибавин, производство Lupin Ltd., Индия; Рибавирин, производство Вертекс, Россия). ПВТ всем пациентам после трансплантации печени проводилась с использованием пегинтерферонаальфа-2а (Пегасис®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) в сочетании с рибавирином (Рибавин, производство Lupin Ltd., Индия; Рибавирин, производство Вертекс, Россия). Иммуносупрессия осуществлялась ингибиторами кальциневрина — такролимус (Програф®, производство Astellas Pharma Europe B.V., Нидерланды) или циклоспорин (Сандиммун® Неорал®, производство Novartis Pharma AG, Швейцария) в сочетании с ингибитором пролиферативного сигнала — эверолимус (Сертикан®, производство Novartis Pharma AG, Швейцария) или с ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы — микофенолата мофетил (Селлсепт®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) или с глюкокортикостероидами (Преднизолон, производство ООО Валента Фармацевтика, Россия). Пациентам, перенесшим ОТП, определяли концентрацию ингибиторов кальциневрина в крови, которую выполняли иммунофлюоресцентным методом на автоматическом анализаторе Arhitect c8000 производства фирмы Abbot Laboratories (США), для чего производили забор крови через 2 (для определения концентрации циклоспорина) или 12 (в случаев определения концентрации такролимуса) часов от момента приема соответствующего препарата. Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью лицензионного пакета программ Microsoft Exell 2003 и SPSS Statistica 17.0. Описательная статистика количественных признаков представлена средними величинами и стандартными отклонениями, а также медианами. Для оценки достоверности сравниваемых величин в независимых выборках использовался непараметрический критерий Манна — Уитни, а также точный критерий Фишера для таблиц 2х2. Статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости р<0,05. Известно, что эффективность ПВТ зависит множества факторов, и одними из важнейших являются генотип вируса и уровень ВН. При анализе генотипической структуры установлено, что среди пациентов обеих групп доминировал генотип 1b ВГС (р<0,001), генотип 2 выявлен только у 2 пациентов, перенесших ОТП (рис. 1). Рисунок 1. Распределение от генотипа ВГС

пациентов

в

‘7 (83) октябрь 2014 г. На старте терапии уровень ВН у пациентов с циррозом печени, а также перенесших ОТП был сопоставим (медианы 8,50х105 и 2,46х106 МЕ/мл соответственно; р=0,069). Не отмечается различий в уровне ВН между генотипами 1 и 3 ВГС как у пациентов с циррозом (р=0,614), так и у перенесших ОТП (р=0,242). Быстрый вирусологический ответ (БВО), понимаемый как отсутствие детекции РНК ВГС в плазме крови через четыре недели терапии, статистически достоверно чаще достигался у пациентов с возвратной ВГС-инфекцией после трансплантации (42% против 16). Полный ранний вирусологический ответ (пРВО) — неопределяемый уровень ВН через двенадцать недель лечения — также чаще регистрировался в группе 2 (92% случаев). Вместе с тем различия в частоте достижения непосредственного вирусологического ответа (НВО) — содержание РНК ВГС ниже порога определения на момент окончания ПВТ — и устойчивого вирусологического ответа (УВО) — отсутствие детекции РНК ВГС в плазме крови через двадцать четыре недели после окончания терапии — в группах 1 и 2 статистически недостоверны. Эффективность ПВТ без учета генотипа ВГС представлена на рис. 2. Анализ эффективности ПВТ у пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, показал низкую частоту вирусологического ответа. Так, в группе 1 БВО зарегистрирован в 15% случаев, пРВО — в 35%, НВО — в 30%, а УВО — в 20%. В связи с тем что пациенты с компенсированным циррозом печени получали ПВТ с использованием как стандартных, так и пролонгированных интерферонов нами была оценена эффективность этих двух классов препаратов. Установлено, что из восьми пациентов, достигших УВО, терапию с использованием стандартного интерферона получали только три пациента, инфицированные генотипом 3а ВГС. Не ответили на терапию пять пациентов, получавших стандартные интерфероны, и шесть — пролонгированные. Из всех пациентов, не ответивших на лечение, только один был инфицирован генотипом 3а ВГС. Вирусологический прорыв или рецидив Рисунок 2. Эффективность ПВТ у пациентов с циррозом печени и перенесших ОТП

зависимости

*p<0,01; ** p>0,05

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

31

заболевания диагностирован у шести пациентов, инфицированных генотипом 1b ВГС, причем у пациентов, лечение которых проводилось с использованием стандартных интерферонов, отмечался вирусологический прорыв, а у лечившихся пролонгированными препаратами — рецидив. Полученные результаты в целом сопоставимы с результатами отечественных и зарубежных исследователей. Эффективность ПВТ у пациентов с циррозом печени существенно ниже, чем у пациентов с его отсутствием. Частота достижения УВО у пациентов с компенсированным циррозом (класс А по Child — Turcotte — Pugh) колеблется около 30-45%. Проведение ПВТ пациентам с декомпенсированным заболеванием (класс С по Child — Turcotte — Pugh) низкоэффективно (УВО не более 7-26%), сопровождается серьезными нежелательными явлениями, которые зачастую заканчиваются летальным исходом, а потому противопоказано [2, 10, 14].

Отмечается зависимость эффективности этиотропной терапии у пациентов с ХГС в стадии цирроза от генотипа ВГС. У пациентов, инфицированных ВГС генотипами 1 или 4, процент достижения УВО в два раза ниже, чем у инфицированных генотипами 2 и 3 (33 и 57% соответственно) [10, 11, 14, 15]. Эффективность лечения пациентов с рецидивом ХГС в трансплантате сопоставима с эффективностью лечения компенсированного цирроза печени и не превышает 40%, а для пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, она еще ниже — 25-30% [10, 12]. Подводя итог вышесказанному, можно сделать заключение, что, несмотря на большую частоту достижения БВО и пРВО пациентами с возвратной ВГС-инфекцией, в дальнейшем эффективность лечения сопоставима с эффективностью при компенсированном циррозе печени. Препаратами выбора при планировании ПВТ пациентам с циррозом печени или перенесшим ОТП могут являться пролонгированные интерфероны.

ЛИТЕРАТУРА 1. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9-й выпуск / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. — СПб: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2013. — 168 с.

2. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука, М.В. Маевской // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2013. — Т. 23, № 2. — С. 41-70.

3. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др. Хронические гепатиты в Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — № 6. — С. 12-15.

4. Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С.В. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. — 2011. — № 1 (33). — С. 76-80.

5. Эсауленко Е.В. Гепатит С: взгляд на проблему // В мире вирусных гепатитов. — 2013. — № 4. — С. 14-19.

6. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection / Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter // WHO, Switzerland, 2014. — 123 p.

7. Герасимова О.А. Нехирургические аспекты трансплантации печени: анализ листа ожидания РНЦРХТ в 2000-2007 гг. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2008. — № 5 (43). — С. 8-12.

8. Agarwal K., Barnabas A. Treatment of chronic hepatitis C virus infection after liver transplantation // Digestive and Liver Disease. — 2013. — Vol. 45. — P. 349-354.

9. Эсауленко Е.В., Сухорук А.А., Герасимова О.А. и др. Естественное течение хронического гепатита С после трансплантации печени // Инфекционные болезни. — 2014. — Т. 12, № 1. — С. 22-27.

10. Alves de Mattos A., Zambam de Mattos A. Treatment of HCV infection in patient with cirrhosis // Annals of Hepatology. — 2010. — V. 9, Suppl. 1. — P. 80-83.

11. Fernandez-Rodriguez C.M., Alonso S., Martinez S.M. et al. Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis: outcomes and factors predicting response // The American Journal of Gastroenterology. — 2010. — Vol. 105. — P. 2164-2172.

12. Ponziani F.R., Annicchiarico E.B., Siciliano M. Treatment of hepatitis C in compensated cirrhotic patients is equally effective before and after liver transplantation // World J Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19, № 21. — P. 3255-3262.

13. Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» // КонсультантПлюс. URL: http://base.consultant. ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=156793 (дата обращения 27.06.2014).

14. Bruno S., Shiffman M.L., Roberts S.K. et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40 KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis // Hepatology. — 2010. — Vol. 51. — P. 388-397.

15. Bota S., Sporea I., Popescu A. et al. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis — a Systematic Review // J. Gastrointestin. Liver Dis. — 2011. — Vol. 20, № 3. — P. 293-298.

REFERENCES 1. Virusnye gepatity v Rossiyskoy Federatsii. Analiticheskiy obzor. 9-y vypusk, pod red. V.I. Pokrovskogo, A.B. Zhebruna [Viral hepatitis in the Russian Federation. Analytical Review. 9th Edition.

Ed. V.I. Pokrovsky, A.B. Zhebrun]. Saint Petersburg: FBUN NIIEM imeni Pastera, 2013. 168 p.

2. Guidelines for the diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis C. Ed. V.T. Ivashkina, N.D. Yushchuk, M.V. Majewski.

Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2013, vol. 23, no. 2, pp. 41-70 (in Russ.).

3. Shakhgil’dyan I.V., Yasinskiy A.A., Mikhaylov M.I. et al. Chronic hepatitis in the Russian Federation. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2008, no. 6, pp. 12-15 (in Russ.).

4. Bobrov A.N., Belyakin S.A., Plyusnin S.V. The etiological structure of liver cirrhosis as a result of fifteen years of observation. Vestnik Rossiyskoy Voenno-Meditsinskoy akademii, 2011, no. 1 (33), pp. 76-80 (in Russ.).

5. Esaulenko E.V. Hepatitis C: a look at the problem in the world.

V mire virusnykh gepatitov, 2013, no. 4, pp. 14-19 (in Russ.).

6. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter. WHO, Switzerland, 2014. 123 p.

7. Gerasimova O.A. Non-surgical aspects of liver transplantation: an analysis of the waiting list RRCRST in 2000-2007. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov, 2008, no. 5 (43), pp. 8-12 (in Russ.).

8. Agarwal K., Barnabas A. Treatment of chronic hepatitis C virus infection after liver transplantation. Digestive and Liver Disease, 2013, vol. 45, pp. 349-354.

9. Esaulenko E.V., Sukhoruk A.A., Gerasimova O.A. et al. Natural course of chronic hepatitis C after liver transplantation. Infektsionnye bolezni, 2014, vol. 12, no. 1, pp. 22-27 (in Russ.).

10. Alves de Mattos A., Zambam de Mattos A. Treatment of HCV infection in patient with cirrhosis. Annals of Hepatology, 2010, vol. 9, suppl. 1, pp. 80-83.

11. Fernandez-Rodriguez C.M., Alonso S., Martinez S.M. et al.

Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis: outcomes and factors predicting response. The American Journal of Gastroenterology, 2010, vol. 105, pp. 2164-2172.

12. Ponziani F.R., Annicchiarico E.B., Siciliano M. Treatment of hepatitis C in compensated cirrhotic patients is equally effective before and after liver transplantation. World J Gastroenterol., 2013, vol. 19, no. 21, pp. 3255-3262.

13. Federal Law of November 21, 2011 N 323-FZ “On the basis of health protection in the Russian Federation”. Konsul’tant Plyus, available at: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online. cgi?req=doc;base=LAW;n=156793 (accessed: 27.06.2014).

14. Bruno S., Shiffman M.L., Roberts S.K. et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40 KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis. Hepatology, 2010, vol. 51, pp. 388-397.

15. Bota S., Sporea I., Popescu A. et al. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis – a Systematic Review. J. Gastrointestin. Liver Dis., 2011, vol. 20, no. 3, pp. 293-298.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

32

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.36-002.2-053.2(470.41)

Г.Ф. ЛЕОНОВА, И.М. ХАЕРТЫНОВА, О.Г. ЛАЗАРЕНКО, В.Г. ШАКИРОВА Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Эпидемиологические особенности HCV-инфекции у детей в Республике Татарстан Леонова Гульнара Фоатовна — ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-95, e-mail: gul-mir@mail.ru Хаертынова Ильсияр Мансуровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-95, e-mail: i.khaertynova@mail.com Лазаренко Ольга Георгиевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-95, e-mail: wind03@rambler.ru Шакирова Венера Гусмановна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-95, e-mail: veneshakirova@yandex.ru В статье представлен анализ динамики заболеваемости детей HCV-инфекцией в РТ за период с 1995 по 2013 г., дан анализ территориального распределения заболеваемости хроническим вирусным гепатитом С у детей по районам РТ. Дана эпидемиологическая характеристика хронического гепатита С у 168 детей. Результаты анализа показали, что прослеживаются 3 периода развития эпидемиологического процесса HCV-инфекции у детей с подъемом заболеваемости в 1999 г. с преобладанием искусственных путей инфицирования и в 2006 г. с преимущественно парентеральным и половым путями передачи у подростков и преобладанием удельного веса мальчиков. Отмечается неравномерное территориальное распределение ХГС у детей в РТ с высокими показателями заболеваемости в Елабужском, Атнинском и Бугульминском районах. Ключевые слова: HCV-инфекция, острый и хронический гепатит С, дети, заболеваемость.

G.F. LEONOVA, I.M. KHAERTYNOVA, O.G. LAZARENKO, V.G. SHAKIROVA Kazan State Medical Academy, 11 Mushtari St., Kazan, Russian Federation, 420012

Epidemiological peculiarities of HCV-infection in children in the Republic of Tatarstan Leonova G.F. — Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-95, e-mail: gul-mir@mail.ru Khaertynova I.M. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-95, e-mail: i.khaertynova@mail.com Lazarenko O.G. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-95, e-mail: wind03@rambler.ru Shakirova V.G. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-95, e-mail: veneshakirova@yandex.ru This article contains the analysis of epidemiological data of children with chronic Hepatitis C virus infection in the Republic of Tatarstan in 1995-2013, with territorial analysis of the disease spreading by Tatarstan regions. The epidemiological characteristics оf chronic Hepatitis C virus infection in 168 children is given. The analysis shows that there are 3 periods of HCV-infection in children. The disease rate grew in 1999 with mainly artificial ways of transmitting, and in 2006 with mainly parenteral and sexual ways of transmitting among the adolescents, mainly boys. Uneven territorial distribution of the HCV-infection in Tatarstan regions is marked, it being the most frequent in Elabuga, Atnya and Bugulma regions.

Key words: HCV-infection, acute and chronic Hepatitis C virus infection, children, incidence.

Правительство РФ утвердило перечень социально значимых инфекций для окружающих. К этой группе, наряду с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, отнесена и HCV-инфекция [1, 2]. В последнее десятилетие в РФ отмечается тенденция к увеличению заболеваемости хроническим вирусным гепа-

титом С (ХГС). Так, если в 1999 г. заболеваемость в РФ составила 12,9 на 100 тысяч населения, то в 2012-м — 36,1. В основном хронические вирусные гепатиты встречаются у самой молодой, активной, трудоспособной части населения репродуктивного возраста — от 20 до 39 лет [3, 4].

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

33

Цель исследования — изучить эпидемиологические особенности HCV-инфекции у детей на территории Республики Татарстан. Проведен ретроспективный анализ динамики заболеваемости детей HCV-инфекцией в РТ за период с 1995 по 2013 год. Анализ проводился на основе статистических материалов ФГБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в РТ» (формы статистической отчетности № 1, № 2 «Об инфекционной и паразитарной заболеваемости»). Многолетняя динамика заболеваемости HCVинфекцией среди детей носила волнообразный характер. Начиная с 1995 г., на территории РТ отмечался рост регистрации острой HCV-инфекции среди детей (рис. 1). Самый высокий показатель заболеваемости острым гепатитом С (ОГС) в РТ был зарегистрирован в 1998 г. и составил 32,93 на 100 тыс. детского населения. Начиная с 1999 г. и по настоящее время в РТ отмечается снижение темпов регистрации вновь выявленных детей больных острой HCV-инфекцией (1,73 в 1999 и 0,27 на 100 тыс. детского населения в 2013 г.). Параллельно со снижением заболеваемости ОГС у детей с 1999 г. отмечался рост регистрации больных хроническим гепатитом С (рис. 1). Проведенный анализ заболеваемости ХГС у детей в РТ позволил выделить условно 3 периода развития эпидемического процесса по количественным и качественным характеристикам. Регистрация хронического гепатита С в РТ началась в 1998 году. В первый период развития эпидемического процесса (1998-1999 гг.) были зарегистрированы лишь единичные случаи ХГС у детей. Возможно, это было связано с недостаточной диагностикой хронического гепатита С у детей. Мате-

риалы официальной статистики не отражают истинный уровень заболеваемости ХГС, поскольку они основывались на регистрации преимущественно манифестных, желтушных форм заболевания. Известно, что больные с латентными формами ХГС, тем более «вирусоносители», в большинстве случаев остаются нераспознанными. Во второй период (2000-2005 гг.) отмечался рост заболеваемости ХГС среди детей почти в 2,5 раза, с 1,99 (1999 г.) до 4,62 на 100 тыс. детского населения в 2000 году. В 2005 г. этот показатель составил 4,54 на 100 тыс. населения. Ведущим фактором, который определял ход эпидемического процесса на этом этапе, был искусственный путь передачи инфекции при проведении медицинских лечебно-диагностических и профилактических манипуляций, удельный вес которых составил 72%. В основном это были дети в возрасте от 7 до 14 лет (65%), в анамнезе которых были частые медицинские манипуляции, гемотрансфузии. Третий период эпидемического процесса, который охватывал 2006-2013 гг., характеризовался тенденцией к повышению регистрируемой заболеваемости: до 5,95-7,49 на 100 тыс. детского населения (рис. 1). Особенностью этого периода развития эпидемического процесса было изменение доминирующих путей передачи и возрастной структуры больных детей. На фоне уменьшения роли медицинских парентеральных вмешательств в распространении гепатита С возросло эпидемическое значение инфицирования при введении наркотиков (до 40%) и полового пути передачи (до 20%). В возрастной структуре больных детей с HCV-инфекцией начали превалировать дети 15-18 лет (68%), в отличие отпервого этапа развития эпидемического процесса, когда наибольший удельный вес приходился на детей от 7 до 14 лет. Истинную интенсивность развития эпидемического процесса HCV можно было представить при изучении частоты выявления серологических маркеров HCV у детей в РТ. Однако проведенный анализ по официальным статистическим данным не оправдал ожидаемых результатов (рис. 2). В период с 1995 по 1998 г., когда выявлялись единичные случаи ХГС в РТ, отмечались максимальные за все периоды изучения эпидемического процесса показатели выявления анти-HCV — от 358,3 (1995 г.) до 1061,9 (1998 г.) на 100 тыс. детского населения. Высокая частота регистрации анти-HCV у детей

Рисунок 1. Динамика заболеваемости HCV-инфекцией детей в Республике Татарстан за период 1995-2013 гг. (на 100 тыс. детского населения)

Рисунок 2. Носительство антител HCV у детей в Республике Татарстан за период 1995-2013 гг. (на 100 тыс. населения)

Известно, что в условиях эпидемиологического неблагополучия в стране, когда наблюдается значительный рост хронических форм вирусных гепатитов, которые не всегда учитываются, опасность вовлечения женщин фертильного возраста в эпидемический процесс весьма высока, а последствия инфицирования HCV беременных женщин изучены недостаточно. Выраженная способность HCV к длительной персистенции в организме, скрытому или латентному течению может привести к инфицированию плода и новорожденного. Сведения о заболеваемости и смертности, связанные с HCV у детей, ограничены [3].

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

34

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 3. Возрастная структура ХГС у детей в РТ за период 2009-2013 гг. (на 100 тыс. населения)

была с 1999 по 2005 г.: 93,3 на 100 тыс. детского населения. Третий этап развития эпидемического процесса (2006-2013 гг.) при росте заболеваемости ХГС в РТ у детей сопровождался наименьшей частотой выявления анти-HCV — от 0,03 до 1,2 на 100 тыс. детского населения. По-видимому, низкие показатели выявления анти-HCV у детей в РТ были связаны с отсутствием регистрации серопозитивных пациентов по HCV в этот период. В 2013 г. вновь наметилась тенденция к росту регистрации детей с анти-HCV (25,95 на 100 тыс. детского населения). Проведен анализ ХГС у детей по возрастам за период с 2009 по 2013 год. Анализ возрастной структуры показал, что наибольшее количество детей приходится на возраст от 7 до 14 лет и от 15 до 18 лет (1,46 на 100 тысяч детского населения), наименьшее — на возраст до 1 года (0,13 на 100 тысяч детского населения) (рис. 3). Отмечается неравномерное территориальное распределение ХГС у детей в РТ. Отсутствие единой системы регистрации ХГС и анти-HCV у детей и их мониторинга обусловливают противоречивость и мозаичность эпидемиологических показателей на различных территориях РТ. Заболеваемость HCVинфекцией у детей значительно отличалась в разных районах Республики Татарстан. Проведенный анализ заболеваемости ХГС у детей по территориям РТ в 2013 году представлен на рис. 4. Из рисунка видно, что наибольшее количество детей с ХГС состояло на учете в Елабужском (12,7 на 10 тыс. детского населения), Атнинском (11,8), Бугульминском (11) и Балтасинском (11,8) районах. Наименьшая — в Альметьевском (0,5 на 10 тыс. дет. населения), Заинском (0,9), Чистопольском (0,6) и Нурлатском (0,8) районах. По-видимому, такая ситуация связана с отсутствием врача-инфекциониста в детских поликлиниках вышеперечисленных районов. В течение 2000-2013 гг. на базе Республиканской клинической инфекционной больницы им. профессора А.Ф. Агафонова, Набережночелнинской инфекционной больницы был проведен эпидемиологический анализ 168 детей с ХГС в возрасте от 0 до 17 лет. Проведенный ретроспективный анализ больных по полу показал, что на протяжении всего времени наблюдения удельный вес мальчиков значительно превышал удельный вес девочек. Хотя возрастной состав детей с ХГС выявил значительную разницу. Так, в возрасте от 0 до 2 лет доля девочек составила 60,0% на фоне снижения доли мальчиков — 40,0%. В возрасте от 3 до 6 лет про-

‘7 (83) октябрь 2014 г. Рисунок 4. Заболеваемость ХГС среди детей в РТ за 2013 г. (на 10 тыс. детского населения)

исходило уравнивание долей (50,9 и 49,1%). А в возрасте от 7 до 18 лет было отмечено значительное снижение доли девочек (42,1%) на фоне увеличения мальчиков (57,9%). Значительное место в передачи HCV у детей с ХГС заняли гемотрансфузии — 35,7% (60 детей): переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы, внутривенное введение иммуноглобулина. Введение препаратов крови проводилось в связи осложнениями в интранатальном периоде или возникновением тяжелых вирусных и бактериальных инфекций у этих детей в период новорожденности или в более старшем возрасте. В 19,0% случаев (32 человека) причиной заражения детей вирусом гепатита С явились оперативные вмешательства по поводу паховой грыжи, калькулезного холецистита, аппендицита. В 17,9% (30) случаев инфицирование происходило вследствие медицинских манипуляций (гемоконтактные вмешательства): эндоскопические, стоматологические и инъекционные методы, плевральная пункция. В нашем исследовании установленный перинатальный путь инфицирования был выявлен у 14,9% (25) больных. У 12,5% детей с ХГС (21 ребенок) механизма заражения установить не удалось (см. табл.). Таблица. Эпидемиологический анамнез у больных ХГС Эпидемиологический анамнез

больные ХГС (n=168) абс. число

%

Гемотрансфузии

60

35,7

Перинатальное инфицирование

25

14,9

Оперативные вмешательства

32

19,0

Медицинские манипуляции (гемоконтактные вмешательства)

30

17,9

Не установлен

21

12,5

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Рисунок 5. Пути инфицирования детей ХГС в зависимости от возраста (%)

35

Рисунок 6. Распределение генотипов РНКHCV у детей с ХГС

Выводы 1. Многолетняя динамика заболеваемости ХГС у детей в РТ за период с 1995 по 2013 г. характери-

зуется двухволновым течением с пиками в 1999 г. с преимущественным искусственным путем инфицирования у детей с 7 до 14 лет и в 2006 г. (3,90 и 7,49 на 100 тыс. детского населения) с преимущественными парентеральным и половым путями передачи в возрастной группе 14-17 лет и преобладанием генотипа 1 HCV. 2. Отмечается неравномерное территориальное распределение ХГС у детей в РТ. Наиболее высокий уровень заболеваемости зарегистрирован в Елабужском, Атнинском и Бугульминском районах, наименьший — в Заинском, Чистопольском, Нурлатском и Альметьевском районах.

3. Основными путями передачи ВГС у детей в РТ являются гемотрансфузии (35,7%), оперативные вмешательства (19,0%), медицинские манипуляции (17,9%). Основным путем инфицирования детей младшего и школьного возраста (от 1 года до 14 лет) являлся перинатальный, а для детей юношеского и подросткового возраста (с 15 до 18 лет) — гемотрансфузионный путь и инфицирование путем парентеральных вмешательств.

ЛИТЕРАТУРА 1. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты в России // Мир вирусных гепатитов. — 2003. — С. 7-8, 9-11.

2. Усанова Е.П. Медико-социальные аспекты ХВГ у детей. — 2009. — 90 с.

3. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С и беременность // Клиническая гепатология. — 2008. — № 4. — С. 3-9.

4. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Кузин С.Н. и др. Характеристика активности перинатальной передачи вируса гепатита С // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. — № 1. — С. 39-41.

REFERENCES 1. Onishchenko G.G., Shakhgil’dyan I.V., Mikhaylov M.I. Viral hepatitis in Russia. Mir virusnykh gepatitov, 2003, pp. 7-8, 9-11 (in Russ.).

2. Usanova E.P. Mediko-sotsial’nye aspekty KhVG u detey [Medicosocial aspects of chronic viral hepatitis in children], 2009. 90 p.

3. Ignatova T.M. Chronic hepatitis C and pregnancy. Klinicheskaya gepatologiya, 2008, no. 4, pp. 3-9 (in Russ.).

4. Ershova O.N., Shakhgil’dyan I.V., Kuzin S.N. et al. Characteristic activity of perinatal transmission of hepatitis C virus. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2005, no. 1, pp. 39-41 (in Russ.).

Был проведен анализ путей инфицирования детей в зависимости от возраста (рис. 5). Основным путем инфицирования детей младшего и школьного возраста (от 1 года до 14 лет) являлся перинатальный, а для детей юношеского и подросткового возраста (с 15 до 18 лет) — гемотрансфузионный путь и инфицирование путем парентеральных вмешательств. Всем наблюдаемым больным было проведено исследование РНКHCV с генотипированием в ПЦР. Наиболее распространенным оказался генотип 1 — 53,8% (90 детей), который распределился следующим образом: 1в — 68,4%; 1а — 23,2%; 1а/в — 8,4%. Доля генотипа 3 составила 25% (42 больных). Реже обнаруживались сочетания разных генотипов 1в/3а — 21,3% (36 детей) (рис. 6).

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» инфекционные болезни. Антимикробная терапия

36

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616-005.1-08:[616.314.17-008.1-036.12:616.36-002.2]-06

Ю.В. ФАЗЫЛОВА, Н.В. ГАЛЕЕВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Состояние гемостаза у больных хроническим пародонтитом на фоне хронического вирусного гепатита С Фазылова Юлия Вильдановна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапевтической стоматологии, тел. +7-903-341-63-82, e-mail: periodont@rambler.ru Галеева Нелли Васильевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. +7-919-640-16-62, e-mail: nelli_04@mail.ru В статье представлены результаты обследования 66 пациентов с хроническим пародонтитом различной степени тяжести на фоне активного хронического вирусного гепатита С, в том числе при его исходе в цирроз печени (n=15). Дана характеристика основных показателей сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза в зависимости от степени тяжести пародонтита и активности хронической HCV-инфекции. Представлены данные о фазности развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (синдром ДВС): от гиперкоагуляционной фазы при хроническом пародонтите средней степени тяжести у больных активным хроническим гепатитом C (ХГС) до выраженной гипокоагуляции — при хроническом пародонтите тяжелой степени на фоне цирроза печени в исходе ХГС. Ключевые слова: хронический пародонтит, хронический вирусный гепатит, гемостаз, ДВС-синдром.

Yu.V. FAZYLOVA, N.V. GALEYEVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Condition of a hemostasis in patients with chronic periodontal disease and chronic virus hepatitis C Fazylova Yu.V. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Therapeutic Stomatology, tel. +7-903-341-63-82, e-mail: periodont@rambler.ru Galeyeva N.V. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-919-640-16-62, e-mail: nelli_04@mail.ru

The article presents results of examination of 66 patients with chronic periodontal disease of varying severity with active chronic virus hepatitis C, including at its outcome to cirrhosis (n=15). The main indicators of vascular placelet and plasma links of hemostasis are characterized depending on the severity of periodontal disease and activity of chronic HCV infection. Data is given on the stages of disseminated intravascular coagulation (DIC syndrome): from a hyper coagulative phase at a chronic periodontal disease of moderate severity in patients with the active chronic hepatitis (HCV) to the expressed hypocoagulation — with heavy chronic periodontal disease with cirrhosis in HCV outcome.

Key words: chronic periodontal disease, chronic virus hepatitis, hemostasis, DIC-syndrome.

В структуре основных заболеваний органов и тканей полости рта воспалительные процессы в пародонте занимают одну из лидирующих позиций, вызывая значительные функциональные расстройства челюстно-лицевой области, обусловленные потерей зубов, согласно заключениям ВОЗ в 5 раз чаще, чем при осложненных формах кариеса [1-3]. В патогенезе воспалительных пародонтопатий имеют значение как местные, так и общие причины, в том числе вызванные поражениями внутренних органов

и систем, не исключением является патология печени и желчевыводящей системы [1-3]. Последние десятилетия ХХ и начало ХХI века ознаменовались резким ростом числа вирусных заболеваний печени, особенно парентеральных вирусных гепатитов, характеризующихся высокой хронизацией течения, развитием множества осложнений и смертностью, что определило медико-социальную важность проблемы вирусных гепатитов [4-6]. Данные Всемирной организации

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. здравоохранения свидетельствуют об инфицированности в мире вирусом гепатита С (HCV) около 500 миллионов человек. В нашей стране заболеваемость хронической HCV-инфекцией достигла более 2 миллионов человек. В общей же структуре хронических вирусных гепатитов доля ХГС составляет 74,4% (2012 г.) [7]. Согласно данным Европейской ассоциации по изучению печени HCV является причиной 20% случаев острого и 70% случаев хронического вирусного гепатита, 40% — всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% — гепатоцеллюлярной карциномы, а в 30% — направлений пациента на трансплантацию печени [4-7]. В наших ранних работах доказано, что различные формы хронической вирусной инфекции в 52,3% случаев сопровождаются хроническим гингивитом и пародонтитом, а у больных хроническим вирусным микст-гепатитом «В+С» на фоне наркозависимости частота генерализованных форм хронического пародонтита достигает 72,2% [8].

37

По данным отечественных авторов [9, 10], при вирусных гепатитах, преимущественно при остром течении, и циррозах печени регистрируются различные фазы ДВС-синдрома. Однако на сегодняшний день не существует единого мнения о причинах и механизмах гемокоагуляционных нарушений при хронических вирусных гепатитах [11]. В стоматологических исследованиях последних лет изучалось состояние гемостаза, в том числе микроциркуляторного звена, у больных с пародонтопатиями — при переломах челюсти, гипертонической энцефалопатии, заболеваниях гастродуоденальной области [12-15]. Исследованы патогенез нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена при быстропрогрессирующем течении пародонтита, механизм нарушений агрегации и адгезивной активности тромбоцитов и методы их патогенетической коррекции [16, 17]. Изучалась роль функциональной активности тромбоцитов и антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки, их взаимосвязь с нарушениями в коагуляционном звене

Рисунок 1. Показатели гемостаза (с гиперкоагуляционной направленностью) у пациентов c хроническим пародонтитом средней тяжести на фоне активного ХГС: а) сосудисто-тромбоцитарное звено; б) прокоагулянтное и фибринолитическое звенья а)

б)

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

38

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Рисунок 2. Характеристика переходной фазы гемостаза (от гипер- к гипокоагуляционной направленности) у пациентов c хроническим пародонтитом средней тяжести на фоне активного ХГС: а) сосудисто-тромбоцитарное звено; б) прокоагулянтное и фибринолитическое звенья а)

б)

гемостаза, компонентами системы фибринолиза, значение реологических свойств крови как внутрисосудистого компонента системы микроциркуляции в патогенезе хронического пародонтита при сочетанном течении с заболеваниями ЖКТ [18]. Цель исследования — оценить состояние тканей пародонта и особенности гемостаза при ХВЗП у больных ХГС в динамике естественного течения заболевания с учетом активности инфекционного процесса. По наблюдением находился 101 пациент с хроническим пародонтитом, которые были разделены на основную (n=66) группу — пациенты с хроническим пародонтитом (ХП) на фоне активного ХГС и контрольную (n=35) — пациенты с ХП, не инфицированные парентеральными вирусными гепатитами, из них 25 человек со среднетяжелым и 10 — с тяжелым течением воспалительного процесса в пародонте. В основную группу были включены пациенты с тяжелой степенью пародонтита на фоне цирроза печени в исходе ХГС (n=15). Диагноз «пародонтит» основывался на показателях общепринятых клинико-лабораторных и функциональных методов, таких как опрос, осмотр, индексная оценка тканей пародонта, определение функциональных проб (гигиенический индекс Грина — Вермилиона (1964), индекс кровоточивости десневой борозды Muhlemann (1971), пародонтальный индекс (PI по Russell, проба Кулаженко), рентгенологическое ис-

следование (дентальная рентгенография и ортопантомография) [1]. На основании ведущих клинических признаков с учетом эпиданамнеза (парентеральные вмешательства, в т.ч. употребление инъекционных наркотических средств, длительности инфицирования и т.д.); результатах верификации (ИФА: анти-HCVcor, NS3,4,5 IgM, IgG; ПЦР; РНК HCV (количественным методом) с определением генотипа HCV; показателях функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, гамма-ГТ, щелочная фосфатаза, холестерин, общий билирубин и его фракции, общий белок и его фракции); морфологических данных по УЗИ, фиброскану (степень фиброза) диагностировалось вирусное поражение печени. По показаниям пациентам проводилась биопсия печени с определением ИГА и степени фиброза [4, 6]. Оценка состояния гемостаза в сосудисто-тромбоцитарном звене проводилась по числу тромбоцитов и степени их агрегации по J.V. Born (1972), тромбоцитарному фактору 4 (ТФ-4) по В.Г. Лычеву (1993), активности фермента 5”-нуклеотидазы(5”НА) по D. Campbell в модификации И.А. Андрушко (1989), индексу антиагрегационной(Анти-Аг индекс) активности сосудов по А.А. Фишеру с соавт. (1983) — «манжеточный тест»; в плазменном звене — по уровню протромбина (ПТИ), фибриногена (ФНГ), активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) по J. Caen с соавт. в модификации В.Г. Лычева (1993), антитромбина-3 (АТ-3) по U. Abildgaard с соавт. (1970), раствори-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

39

Рисунок 3. Показатели гемостаза у пациентов с тяжелой формой хронического пародонтита на фоне декомпенсированного цирроза печени в исходе ХГС: а) сосудисто-тромбоцитарное звено; б) прокоагулянтное и фибринолитическое звенья а)

б)

мых комплексов фибрин-мономера (РКФМ) по J. Stachurska с соавт. (1981), продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) в ИФА, общей фибринолитической активности крови (ОФАК) по В.А. Монастырскому с соавт. (1998) [11, 19-21]. На местном уровне показатели гемостаза определяли по числу тромбоцитов, их адгезивно-агрегационной активности в содержимом пародонтальных карманов. В ходе исследования получены результаты, которые показали, что активная форма хронической HCV-инфекции сопровождается среднетяжелым и тяжелым течением хронического генерализованного пародонтита, а у больных циррозом печени в исходе ХГС — преимущественно тяжелым течением пародонтита. Динамика показателей гемостаза также отражала зависимость изменений от активности течения HCV-инфекции. Так, у 48 пациентов с хроническим пародонтитом средней тяжести на фоне активного ХГС независимо от вирусной нагрузки и генотипа отмечены нарушения гемостаза гиперкоагуляционной направленности с активацией показателей сосудисто-тромбоцитарного звена (рис. 1): повышение агрегации тромбоцитов на 25% (р<0,001) при сохранении их числа, увеличение уровня ТФ-4 — на 86,5% (р<0,001), а активности сосудистого фактора тромбопластинемии (5”НА) — в 2,5 раза (р<0,001), снижение уровня концентрации плазменного ФН и антиагрегрционного индекса на 31,5% (р<0,001) и 21,0% (р<0,001)

соответственно, при участии плазменных факторов: повышение уровня протромбина на 30,0% (р<0,001), фибриногена — на 80,0% (р<0,001), укорочение АПТВ на 31,0% (р<0,001), повышение уровня антитромбина-III как естественного антикоагулянта на 32,0% (р<0,001), значительное накопление растворимых комплексов фибрин-мономера в 5 раз и продуктов деградации фибриногена в 2 раза (р<0,001) на фоне сохранения общей фибринолитической активности крови (ОФАК) по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы. У трех пациентов с активным гепатитом С (высокая репликативная активность, уровень АЛТ≥5N и степень фиброза 3 (F3 по METAVIR), стаж инфицирования более 5-7 лет) клиника хронического пародонтита средней тяжести сопровождалась выраженным геморрагическим синдромом в виде спонтанной кровоточивости десен и петехиальными кровоизлияниями на слизистой оболочке ротовой полости, а также гипокоагуляционной направленностью показателей системы гемостаза (рис. 2) в виде значительной тромбоцитопении (105±16х109/ л при норме 300х109/ л), угнетения Анти-Аг индекса на 25,2% (р<0,001), повышенной степени АгТр на 18,5% (р<0,001), повышения уровня показателя ”5,-Н” — в 2,5 раза, ТФ-4 — в 2 раза, выраженного потребления плазменного фибронектина — в 2 раза (р<0,001) на фоне повыше-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

40

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ния значения ПТИ — на 15,5% (р<0,001), ФГН — в 2 раза; АТ-3 — на 15,6% (р<0,001); выраженного увеличения содержания РКФМ в 8 раз, ПДФ — в 2,5 раза, сокращения АПТВ — на 56,1% (р<0,001) и угнетения ОФАК — на 16,4% (р<0,05). При HCV-инфекции тяжелой формы с исходом в ЦП в 100,0% случаев (n=15) диагностированы тяжелые деструктивные поражения всех структур пародонта с выраженными геморрагическими проявлениями в десне и слизистой ротовой полости и гипокоагуляционной фазой ДВС-синдрома (рис. 3), что сопровождалось выраженной тромбоцитопенией (сокращение числа тромбоцитов в 4 раза; р<0,001), снижением антиагрегационного индекса и степени агрегации тромбоцитов в 2 раза (р<0,001), потреблением плазменного фибронектина в 2,5 раза (р<0,001), высоким уровнем высвобожденного ТФ-4 в 3 раза (р<0,001), и сосудистого фактора тромбопластинемии — в 4,5 раза (р<0,001) на фоне потребления плазменных прокоагуляционных факторов тромбообразования ПТИ на 20% (р<0,001), ФНГ — на 30,0% (р<0,001), уд-

линением АПТВ на 38,0% (р<0,001), уменьшением уровня АТ-3 на 55,0% (р<0,001), накоплением РКФМ в 5 раз и ПДФ в 2,5 раза (р<0,001), угнетением ОФАК в 2,3 раза (р<0,001). Таким образом, активное течение ХГС сопровождается хроническим пародонтитом среднетяжелой\тяжелой степени и нарушением всех звеньев гемостаза, преимущественно гиперкоагуляционной направленности с формированием синдрома ДВС и переходом части из них в гипокоагуляционную фазу, что клинически проявляется выраженными геморрагическими нарушениями в тканях пародонта и слизистой ротовой полости, а в клинике ХГС могут быть определены как один из предикторов исхода ХГС в цирроз печени. Клиническая картина тяжелого пародонтита у пациентов с циррозом печени, как исходом ХГС, сопровождающегося гипокоагуляционной фазой синдрома ДВС, свидетельствует о необходимости лечения в первую очередь основного заболевания в комплексной терапии хронического пародонтита на фоне хронического вирусного гепатита С.

ЛИТЕРАТУРА 1. Пародонтология: национальное руководство / Под ред. проф. Л.А. Дмитриевой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 712 с.

2. Грудянов А.И. Заболевания пародонта. — М.: Медицинское информационное агентство, 2009. — 336 с: ил.

3. Пародонтит / Под ред. проф. Л.А. Дмитриевой. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 324 с.

4. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов А.С. Хронические вирусные гепатиты В, С и D: Руководство для врачей / Д.Ш. Еналеева, В.Х. Фазылов, А.С. Созинов. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 464 с.

5. Дерябин П.Г., Шахгильдян И.В. Гепатит С: фундаментальные и прикладные проблемы. В кн.: «Изучение эволюции вирусов в рамках проблемы безопасности и социально значимых инфекций». — М., 2011. — С. 88-98.

6. Львов Д.К., Шахгильдян И.В., Дерябин П.Г. Гепатит С (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика). В кн. «Медицинская вирусология», руководство для врачей. — Москва: МИА, 2008. — С. 483-490.

7. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и соавт. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2012. — № 3. — С. 4-9.

8. Фазылова Ю.В. Клинико-иммунологическая характеристика и терапевтическая коррекция хронических воспалительных заболеваний пародонта у больных вирусным гепатитом В: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань: КГМУ, 2005. — 22 с.

9. Цирроз печени / Н.Н. Силивончик. — 2-е изд., испр. и доп. — Мн.: УП «Технопринт», 2001. — 224с.

10. Ягода А.В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени / А.В. Ягода, П.В. Корой, И.В. Касторная // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 2004. — № 2. — С. 29-34.

11. Татаринова Е.А. Состояние гемостаза при вирусном гепатите В / Е.А. Татаринова, В.Х. Фазылов // Казанский медицинский журнал. — 2005. — Т. 86, № 4. — С. 322-328.

12. Ерокина Н.Л. Современные методы обследования и обоснование патогенетического лечения воспалительных заболеваний пародонта у больных с переломами нижней челюсти: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Волгоград: СГМУ, 2009. — 38 с.

13. Рогатина Т.В. Роль микроциркуляторного и коагуляционного звеньев системы гемостаза и реологических свойств крови в нару-

шении микроциркуляции у больных с переломами нижней челюсти и их воспалительных осложнениях: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Саратов: СГМУ, 2005. — 24 с.

14. Пузин М.Н. Состояние гемостаза у больных хроническим генерализованным пародонтитом на фоне гипертонической энцефалопатии / М.Н. Пузин, Е.С. Кипарисова, А.Г. Морозова // Российский стоматологический журнал. — 2002. — № 6. — С. 38-41.

15. Микроциркуляторное звено системы гемостаза у больных хроническим генерализованным пародонтитом в сочетании с заболеваниями гастродуоденальной области и его динамика при комбинированной КВЧ-терапии / В.Ф. Киричук, В.Ю. Широков, Н.Л. Ерокина, С.Г. Голосеев, Т.В. Говорунова // Пародонтология. — 2005. — № 1. — С. 21-25.

16. Понукалина Е.В., Булкина Н.В., Карпенко И.В. Роль активации процессов липопероксидации в патогенезе расстройств сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза при быстропрогрессирующем пародонтите. В кн. «Активация липопероксидации как ведущий патогенетический фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии». — М.: Академия естествознания, 2012. — 365 с.

17. Китаева В.Н. Нарушения микроциркуляторного звена системы гемостаза у больных с агрессивными формами генерализованного пародонтита / В.Н. Китаева // Молодые ученые — здравоохранению региона: Материалы 67-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов СГМУ. — Саратов, 2006. — С. 204-205.

18. Широков В.Ю. Значение нарушений внутрисосудистого компонента микроциркуляции в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у больных с патологией желудочно-кишечного тракта и в динамике лечения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Саратов, 2009. — 32 с.

19. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. — 2-е изд., перераб. и доп. — Н. Новгород: Издательство НГМА, 1998. — 191 с.: илл.

20. Кизилова Н. С. Клинико-лабораторная диагностика системы гемостаза, принципы и схемы исследования. Новосибирск, 2007. Электронный ресурс.— Режим доступа: http://www.labdiagnostic.ru/ docs/gemostazz.shtml.

21. Загидуллина А.И. Патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза, коррекция их нарушений методом озонотерапии при роже: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Санкт-Петербург, 2005. — 24 с.

REFERENCES 1. Parodontologiya: natsional’noe rukovodstvo, pod red. prof.

L.A. Dmitrievoy [Periodontology: national leadership. Ed. prof.

L.A. Dmitrieva]. Moscow: GEOTAR-Media, 2013. 712 p.

2. Grudyanov A.I. Zabolevaniya parodonta [Periodontal disease].

Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2009. 336 p: il.

3. Parodontit, pod red. prof. L.A. Dmitrievoy [Periodontitis. Ed. prof.

L.A. Dmitrieva]. Moscow: MEDpress-inform, 2007. 324 p.

4. Enaleeva D.Sh., Fazylov V.Kh., Sozinov A.S. Khronicheskie virusnye gepatity V, S i D: Rukovodstvo dlya vrachey [Chronic viral hepatitis B, C and D: Manual for Physicians]. Moscow: MEDpressinform, 2011. 464 p.

5. Deryabin P.G., Shakhgil’dyan I.V. Gepatit S: fundamental’nye i prikladnye problemy [Hepatitis C: fundamental and applied problems].

Izuchenie evolyutsii virusov v ramkakh problemy bezopasnosti i sotsial’no znachimykh infektsiy. Moscow, 2011. Pp. 88-98.

6. L’vov D.K., Shakhgil’dyan I.V., Deryabin P.G. Gepatit S (etiologiya, epidemiologiya, klinika, diagnostika, lechenie, profilaktika) [Hepatitis C (etiology, epidemiology, clinical features, diagnosis, treatment, prevention)]. Meditsinskaya virusologiya, rukovodstvo dlya vrachey.

Moscow: MIA, 2008. Pp. 483-490.

7. Pimenov N.N., Chulanov V.P., Komarova S.V. et al. Hepatitis C in Russia: epidemiological characteristics and ways to improve the diagnostic and surveillance. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2012, no. 3, pp. 4-9 (in Russ.).

8. Fazylova Yu.V. Kliniko-immunologicheskaya kharakteristika i terapevticheskaya korrektsiya khronicheskikh vospalitel’nykh zabolevaniy parodonta u bol’nykh virusnym gepatitom V: avtoref. dis. ...

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. kand. med. nauk [Clinical and immunological characteristics and therapeutic correction of chronic inflammatory periodontal disease in patients with hepatitis B. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Kazan: KGMU, 2005. 22 p.

9. Silivonchik N.N. Tsirroz pecheni. 2-e izd., ispr. i dop. [Cirrhosis of the liver. 2nd ed., Rev. and ext]. Minsk: UP “Tekhnoprint”, 2001.

224 p.

10. Yagoda A.V., Koroy P.V., Kastornaya I.V. Functional activity of platelets in chronic viral liver disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2004, no. 2, pp. 29-34 (in Russ.).

11. Tatarinova E.A., Fazylov V.Kh. State of hemostasis in viral hepatitis B. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2005, vol. 86, no. 4, pp. 322-328 (in Russ.).

12. Erokina N.L. Sovremennye metody obsledovaniya i obosnovanie patogeneticheskogo lecheniya vospalitel’nykh zabolevaniy parodonta u bol’nykh s perelomami nizhney chelyusti: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [Modern methods of examination and study of pathogenetic treatment of inflammatory periodontal diseases in patients with mandibular fractures. Synopsis of dis. Dr med. sci]. Volgograd: SGMU, 2009. 38 p.

13. Rogatina T.V. Rol’ mikrotsirkulyatornogo i koagulyatsionnogo zven’ev sistemy gemostaza i reologicheskikh svoystv krovi v narushenii mikrotsirkulyatsii u bol’nykh s perelomami nizhney chelyusti i ikh vospalitel’nykh oslozhneniyakh: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Role of microcirculation and coagulation hemostatic links and rheological properties of blood in violation of microcirculation in patients with mandibular fractures and inflammatory complications.

Synopsis of dis. PhD med. sci]. Saratov: SGMU, 2005. 24 p.

14. Puzin M.N., Kiparisova E.S., Morozova A.G. State of hemostasis in patients with chronic generalized periodontitis background hypertensive encephalopathy. Rossiyskiy stomatologicheskiy zhurnal, 2002, no. 6, pp. 38-41 (in Russ.).

15. Kirichuk V.F., Shirokov V.Yu., Erokina N.L. et al. Microcirculatory hemostasis in patients with chronic generalized periodontitis in conjunction with gastroduodenal diseases area and its dynamics in combination EHF-therapy Parodontologiya, 2005, no. 1, pp. 21-25 (in Russ.).

16. Ponukalina E.V., Bulkina N.V., Karpenko I.V. Rol’ aktivatsii protsessov lipoperoksidatsii v patogeneze rasstroystv

41

sosudisto-trombotsitarnogo mekhanizma gemostaza pri bystroprogressiruyushchem parodontite [The role of activation of lipid peroxidation in the pathogenesis of disorders of vascular-platelet hemostasis mechanism quickly progressing periodontitis]. Aktivatsiya lipoperoksidatsii kak vedushchiy patogeneticheskiy faktor razvitiya tipovykh patologicheskikh protsessov i zabolevaniy razlichnoy etiologii. Moscow: Akademiya estestvoznaniya, 2012. 365 p.

17. Kitaeva V.N. Narusheniya mikrotsirkulyatornogo zvena sistemy gemostaza u bol’nykh s agressivnymi formami generalizovannogo parodontita [Violations of microcirculatory hemostasis in patients with aggressive forms of generalized periodontitis]. Molodye uchenye – zdravookhraneniyu regiona: Materialy 67-y nauchno-prakticheskoy konferentsii studentov i molodykh spetsialistov SGMU. Saratov, 2006.

Pp. 204-205.

18. Shirokov V.Yu. Znachenie narusheniy vnutrisosudistogo komponenta mikrotsirkulyatsii v patogeneze khronicheskogo generalizovannogo parodontita u bol’nykh s patologiey zheludochnokishechnogo trakta i v dinamike lecheniya: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [The value of intravascular component of microcirculation disorders in the pathogenesis of chronic generalized periodontitis in patients with pathology of the gastrointestinal tract and in the dynamics of treatment. Synopsis of dis. Dr med. sci]. Saratov, 2009. 32 p.

19. Lychev V.G. Diagnostika i lechenie disseminirovannogo vnutrisosudistogo svertyvaniya krovi. 2-e izd., pererab. i dop.

[Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation.

2nd ed., Rev. and ext.]. Nizhnii Novgorod: Izdatel’stvo NGMA, 1998. 191 p.: ill.

20. Kizilova N.S. Kliniko-laboratornaya diagnostika sistemy gemostaza, printsipy i skhemy issledovaniya [Clinical and laboratory diagnosis of the hemostatic system, principles and outline of the study]. Novosibirsk, 2007, available at: http://www.labdiagnostic.ru/ docs/gemostazz.shtml.

21. Zagidullina A.I. Patogeneticheskoe znachenie protsessov perekisnogo okisleniya lipidov, antioksidantnoy zashchity i sistemy gemostaza, korrektsiya ikh narusheniy metodom ozonoterapii pri rozhe: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Pathogenetic significance of lipid peroxidation, antioxidant protection and the hemostatic system, correction of violations by ozone therapy in the face. Synopsis of dis.

PhD med. sci]. Saint-Petersburg, 2005. 24 p.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

42

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.24-002-036.1:[619.9:578.828.6]

В.В. НИКОЛЕНКО, И.В. ФЕЛЬДБЛЮМ, Н.Н. ВОРОБЬЕВА Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

Серотипы Streptococcus Pneumoniae, обусловливающие развитие внебольничных пневмоний у ВИЧ-инфицированных пациентов Николенко Вера Валентиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (8342) 236-45-66, e-mail: vvn73@yandex.ru Фельдблюм Ирина Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии, тел. (8342) 236-45-66, e-mail: infec-perm@mail.ru Воробьева Наталья Николаевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней, тел. (8342) 236-45-66, e-mail: infec-perm@mail.ru В статье представлены результаты определения серотипов S. Pneumonia, циркулирующих среди ВИЧ-позитивных пациентов с внебольничными пневмониями. Обнаружено 11 разновидностей серотипов S. Pneumoniae, обусловивших развитие внебольничных пневмоний — 3, 4, 6АВС, 8, 11A/Д, 14, 19А,19F, 23F, 35F, 47F, из них лидирующими были 3, 14, 19А и 23F. При пневмониях, осложнившихся инвазивными формами инфекции, зарегистрированы 1, 4, 6АВС и 16F серотипы. Получены данные о наличии штаммов, резистентных к антибактериальным препаратам. Ключевые слова: ВИЧ-позитивные пациенты, серотипы S. Pneumonia.

V.V. NIKOLENKO, I.V. FELDBLYUM, N.N. VOROBYЕVA Perm State Medical Academy named after acad. E.A. Vagner, 26 Petropavlovskaya St., Perm, Russian Federation, 614000

Streptococcus Pneumoniae serotypes causing the development of out-of-hospital pneumonia in HIV-infected patients Nikolenko V. V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (8342) 236-45-66, e-mail: vvn73@yandex.ru Feldblyum I.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Epidemiology with a course of Hygiene and Epidemiology, tel. (8342) 236-45-66, e-mail: infec-perm@mail.ru Vorobyеva N.N. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (8342) 236-45-66, e-mail: infec-perm@mail.ru The article presents the results of determining S. pneumoniae serotypes, circulating among HIV-positive patients with out-of-hospital pneumonia. In HIV-positive individuals 11 variations of S. pneumoniae serotypes were found, which led to the development of out-ofhospital pneumonia — 3, 4, 6ABC, 8, 11A/Д, 14, 19A, 19F, 23F, 35F, 47F, the leading of them were 3, 14, 19A and 23F. In patients with pneumonia complicated by invasive forms of infection, 1, 4, 6АВС and 16F serotypes were registered. Data on existence of strains, resistant to antibacterial preparations, are obtained.

Key words: HIV-positive patients, S. pneumoniae serotypes.

В настоящее время в Российской Федерации наблюдается ухудшение эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции в связи с тем, что показатели заболеваемости не только сохраняются на высоком уровне, но и характеризуются тенденцией к росту, увеличивается смертность, наблюдается переход эпидемии из концентрированной стадии (уязвимые

группы) в генерализованную. Пермский край является территорией риска по распространенности данной нозологии. Регион входит в десятку лидеров по показателю заболеваемости, который по итогам 2013 года составил 88,0 на 100000 населения, в 1,6 раза превысив аналогичный показатель по России в целом — 54,3 на 100000 населения. ВИЧ-позитивные

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. пациенты рассматриваются сегодня как группа риска по пневмококковой инфекции, заболеваемость среди них составляет 5,5 на 100 человек в год против 0,9 на 100 у пациентов без ВИЧ-инфекции, что требует их первоочередной вакцинации [1, 2]. Вакцинация признана основным методом борьбы с данной нозологией. Многообразие серотипов S. Pneumonia, циркулирующих на территории Российской Федерации, и различный серотипный состав пневмококковых вакцин, зарегистрированных в установленном порядке в России, диктуют необходимость проведения исследований по оценке широты распространения и серотипного пейзажа пневмококков на конкретной территории [3, 4]. Цель исследования — определение серотипов S. Pneumoniae, обусловливающих развитие внебольничных пневмоний у ВИЧ-позитивных пациентов. Материалы и методы Серотиповой состав пневмококков был изучен у ВИЧ-инфицированных пациентов в исследовании «случай — контроль». Группу «случай» составили 32 ВИЧ-позитивных пациента с внебольничными пневмониями, госпитализированных в Краевую клиническую инфекционную больницу г. Перми в 4А и 4Б стадии заболевания, фазе прогрессирования, без антиретровирусной терапии. В группу «контроль» были включены 32 ВИЧ-негативных пациента с внебольничными пневмониями. Группы «случай» и «контроль» были стандартизованы по диагнозу, полу, возрасту. Пневмококк выделяли классическим бактериологическим методом из крови, спинномозговой жидкости (СМЖ), мокроты. Для выявления патогена использовали кровяной агар с добавлением 5%-ной дефибринированной человеческой крови. Инкубация выполнялась в эксикаторе при температуре 35ºС в течение 24 часов. Идентификация пневмококков производилась на основании морфотинкториальных, культуральных и антигенных свойств. Типирование изолятов осуществлялось методом ПЦР, предложенным Paietal [5] и модифицированным Сидоренко [6] на базе НИИ Детских инфекций ФМБА (г. Санкт-Петербург). Статистическую обработку результатов выполняли на основе методов непараметрической статистики с расчетом средней арифметической и достоверности различий с помощью критерия Стьюдента, при р<0,05. Результаты и обсуждение В группе ВИЧ-позитивных лиц поражение респираторного тракта, обусловленное S. Pneumonia, наблюдалось в 100% случаев. У 24 пациентов (75,1%) была диагностирована неосложненная внебольничная пневмококковая пневмония, у 8 (24,9%) — развились осложнения: у 5 (15,6%) — гнойный менингит, у 3 (9,3%) — пневмококковый сепсис. От этих больных были получены 36 изолятов S. Pneumonia. Большинство возбудителей выделено из мокроты — 28, из СМЖ — 5, из крови — 3. В группе ВИЧ-негативных пациентов от 32 больных с внебольничными пневмониями получено 34 изолята возбудителя, так как в одном случае развилась диссеминация инфекции с поражением оболочек головного мозга, а в другом с развитием гнойного менингита и сепсиса. У ВИЧ-позитивных лиц пневмонии были вызваны 11-ю серотипами S. Pneumonia: 3, 4, 6АВС, 8,

43

11A/Д, 14, 19А,19F, 23F, 35F, 47F. По частоте встречаемости лидировали 3, 14, 19А и 23F серотипы (11,1; 8,3; 16,6 и 11,1% соответственно). У ВИЧ-негативных больных с пневмониями, протекающими без осложнений, выявлено лишь 5 серотипов: 3 серотип — в 14,7% случаев, 6A/B/C — в 26,4%, 15АF — в 17,6%, 19А — в 14,7%, 19F — в 17,6%. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и осложнениями в виде гнойного менингита наиболее часто определялся серотип 6АВС: в 4 из 5 зарегистрированных случаев, в одном случае верифицирован S. рneumoniaе 16F. Примечательно, что доминирующий патоген 6АВС, по данным зарубежной литературы, встречается как один из семи лидирующих серотипов, наиболее часто циркулирующих в США у другой неустойчивой в плане иммунодефицита группы — детей до 6 лет [7]. У ВИЧ-негативных пациентов при исследовании ликвора выделен 15 AF серотип (2,9%). У одного пациента с гнойным менингитом в спинномозговой жидкости обнаружен 8-й серотип, а в крови — серотип 6А/В/С, что указывает на возможность содружественного поражения пневмококками различных серотипов одного макроорганизма с развитием двух инвазивных форм инфекции. У 3 ВИЧ-позитивных пациентов был диагностирован пневмококковый сепсис. Генерализации инфекции способствовали 1-й и 4-й серотипы S. рneumoniaе, что подтверждается и зарубежными данными, указывающими на развитие инвазивных форм, вызванных этими возбудителями [8]. Таким образом, обращает внимание тот факт, что у ВИЧ-позитивных пациентов пейзаж пневмококков, обусловивших развитие внебольничных пневмоний и их осложнений, значительно разнообразнее: 12 против 5 серотипов в группе ВИЧ-негативных пациентов с внебольничными пневмониями пневмококковой этиологии. При этом в обеих группах лидирующие позиции занимали 3-й, 6АВС, 19А серотипы. Следует отметить, что если, по данным отечественных и зарубежных авторов, серотипы 14, 19А и 23F во всех регионах мира вызывают в основном инвазивные формы [9, 10], то в нашем исследовании они определялись у ВИЧ-инфицированных лиц с поражением дыхательной системы, т.е. при неинвазивной патологии. Как известно, указанные серотипы характеризуются как антибиотикоустойчивые штаммы [11]. Оценка устойчивости S. рneumoniaе к химиопрепаратам у обследованных нами пациентов с ВИЧ-инфекцией показала, что в 5,5% случаев серотипы оказались умеренно резистентны к азитромицину, в 8,3% — к кларитромицину и в 2,7% — к цефтриаксону, что также создает дополнительные трудности в терапии иммунодефицитных лиц. Согласно исследованиям различных авторов, тяжесть течения внебольничных пневмоний во многом определяется серогруппой пневмококка. Так, Катосовой Л.К. (1990) показано, что неосложненные формы острой пневмонии в России чаще вызывают пневмококки сероваров 15, 18, 21, 23, 34, 37 и 42, а осложненные — 3, 4, 5, 7, 10, 14 и 21 [12, 13]. Наиболее тяжело, с деструктивными процессами в легочной ткани, протекают пневмонии, обусловленные типами 3, 9, 12, 14. При инфекциях, возбудителями которых являются серотипы 1, 6 и 9, деструкция легких развивалась в 20% случаев [8, 13], а при 3-м, 5-м и 14-м сероварах — в 60,6% случаев [8]. В наших наблюдениях патология дыхательной системы, вызванная 3-м, 6АВС, 14-м серотипами S. рneumoniaе была зарегистрирована у

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

44

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

всех пациентов с ВИЧ-инфекцией в 4А и 4Б стадиях заболевания, имела тяжелое течение с двусторонним поражением легочной ткани. У большинства из них (85%) отмечалось наличие плеврального выпота, в 68% случаев имело место раннее развитие дыхательной недостаточности. Следовательно, серотипы S. рneumoniaе, зарегистрированные в группе иммунодефицитных лиц, характеризуются высокой вирулентностью и вызывают тяжелые поражения легочной ткани. Серотип 1, выделенный у ВИЧ-инфицированных лиц из мокроты и крови, как известно, способствует развитию манифестной формы заболевания, а не носительства. Его доля варьирует в разных странах от 5,5 до 32% [8]. Спектр серотипов, выделенный у ВИЧ-позитивных пациентов, совпадал с таковым у другой иммунодефицитной группы — у детей до 3 лет с внебольничными пневмониями, где преимущественно обнаруживаются пневмококки 6-й и 19-й серогрупп [13]. Также доказанным фактом являются результаты, полученные в Российской Федерации, о том, что распространенные среди носителей серогруппы чаще всего вызывают пневмонию у детей раннего возраста [12]. Сопоставление серотипов S. рneumoniaе, выделенных у ВИЧ-позитивных пациентов с пейзажем пневмококков, циркулирующих среди населения г. Перми, в целом не выявило отличий по ведущим видам патогенна [14]. Однако спектр серотипов, выявленных в иммунодефицитной группе, в 2,4 раза (р<0,05) обширнее, чем у пациентов без патологии

иммунитета, следовательно, данная группа максимально подвержена инфицированию S. Pneumoniae с последующим развитием патологического процесса, в отличие от группы сравнения, и нуждается в специфической профилактике заболевания. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы конъюгированные и полисахаридные пневмококковые вакцины. Конъюгированные вакцины — 7-валентная (PCV7), 10-валентная (PCV 10), 13-валентная (PCV 13), перекрывают верифицированные нами серотипы только на 30,7; 46,1 и 38,4% соответственно. Наибольшее количество серотипов, выявленных у ВИЧпозитивных пациентов, содержатся в полисахаридной поливалентной пневмококковой вакцине, имеющей в своем составе очищенные капсульные полисахариды S. Pneumoniae 23 разновидности пневмококка: 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F. Данная вакцина содержит 86,9% серотипов, циркулирующих на территории Пермского края у ВИЧ-инфицированных лиц. Таким образом, с одной стороны, подавляющее большинство диагностированных серотипов указывает на необходимость иммунизации пациентов с ВИЧ-инфекцией медицинским иммунобиологическим препаратом с большим количеством антигенов, с другой стороны,интенсивная супрессия иммунной системы и развитие тяжелого течения болезни требуют введения конъюгированных вакцин, формирующих более длительный и напряженный иммунный ответ, что требует дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА 1. Hirschtick R.E., Glassroth J., Jordan M.C. Bacteria pneumonia in persons infected with the human immunodeficiency virus // N. Engl.

J. Med. — 1995. — № 333. — P. 845-851.

2. Барлетт Д., Галлант Д., Фам П. Клинические аспекты ВИЧинфекции 2009-2010. — М., 2010. — 494 с.

3. Брико Н.И., Симонова Е.Г., Костинов М.П. и др. Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций. — М., 2013. — 278 с.

4. Катосова Л.К., Кешикбаева А.А., Батуро А.П. Серотипы пневмококков у детей с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями легких и у здоровых // Журнал микробиологии. — 1987. — № 1. — С. 29-36.

5. Pai R., Gertz R.E., Beall B. Sequental multiplex PCR approach determining capsular serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates // J. Clin. Microbiol. — 2006. — № 44. — Р. 124-131.

6. Сидоренко С.В., Савинова Т.А., Ильина Е.Н. и др. Популяционная структура пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину и перспективы антипневмококковой вакцинации для сдерживания распространения антибактериальной резистентности // Антибиотики и химиотерапия. — 2011. — Т. 56, № 5. — С. 11-18.

7. Prevention of pneumococcal disease among infants and children — use of 13-valent pneumococcal conjugated vaccine and 23-va-

lent pneumococcal polysaccharide vaccine // MMWR Recommendation Report. — 2010. — 59 RR-11. — P. 18.

8. Hausdorff W.P. The roles of hneumococcal serotypes 1 and 5 in paediatriae invasive disease // Vaccine. — 2007. — Vol. 25, № 1. — P. 2406.

9. Покровский В.И., Брико Н.И., Ряпис Л.А. Стрептококки и стрептококкозы. — М., 2006. — 544 с.

10. Inostroza J., Vinet A.M., Retamal G. Influence of patient age on Streptococcus pneumonia serotypes causing invasive disease // Clin. Diagn. Lab.Immunol. — 2001. — Vol. 8, № 3. — P. 556-559.

11. Козлов Р.С. Пневмококки: уроки прошлого — взгляд в будущее // Смоленская медицинская академия. — 2010. — 127 c.

12. Катосова Л.К. Клинико-биологическая оценка пневмотропной флоры при острых и хронических бронхолегочных болезнях у детей: автореф. дис. … д-ра биол. наук. — М., 1990. — 48 с.

13. Кешикбаева А.А. Клинико-микробиологическая характеристика острых пневмоний у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1986. — 18 с.

14. Фельдблюм И.В., Семериков В.В., Голоднова С.О. и др. Результаты серотипирования штаммов Str. рneumoniae циркулирующих на территории г. Перми // http://www.fh-21.perm.ru/ download/2013-3-14.pdf.

REFERENCES 1. Hirschtick R.E., Glassroth J., Jordan M.C. Bacteria pneumonia in persons infected with the human immunodeficiency virus. N. Engl. J. Med., 1995, no. 333, pp. 845-851.

2. Barlett D., Gallant D., Fam P. Klinicheskie aspekty VICh-infektsii 20092010 [Clinical aspects of HIV infection 2009-2010]. Moscow, 2010. 494 p.

3. Briko N.I., Simonova E.G., Kostinov M.P. et al. Immunoprofilaktika pnevmokokkovykh infektsiy [Immunization pneumococcal infections].

Moscow, 2013. 278 p.

4. Katosova L.K., Keshikbaeva A.A., Baturo A.P. Serotypes of pneumococci in children with acute and chronic inflammatory lung diseases and healthy.

Zhurnal mikrobiologii, 1987, no. 1, pp. 29-36 (in Russ.).

5. Pai R., Gertz R.E., Beall B. Sequental multiplex PCR approach determining capsular serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates.

J. Clin. Microbiol., 2006, no. 44, rr. 124-131.

6. Sidorenko S.V., Savinova T.A., Il’ina E.N. et al. Population structure of pneumococci with reduced susceptibility to penicillin and prospects antipnevmokokkovoy vaccination to contain the spread of antimicrobial resistance. Antibiotiki i khimioterapiya, 2011, vol. 56, no. 5, pp. 11-18 (in Russ.).

7. Prevention of pneumococcal disease among infants and children – use of 13-valent pneumococcal conjugated vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. MMWR Recommendation Report, 2010, 59 RR-11, p. 18.

8. Hausdorff W.P. The roles of hneumococcal serotypes 1 and 5 in paediatriae invasive disease. Vaccine, 2007, vol. 25, no. 1, p. 2406.

9. Pokrovskiy V.I., Briko N.I., Ryapis L.A. Streptokokki i streptokokkozy [Streptococci and streptococcosis]. Moscow, 2006. 544 p.

10. Inostroza J., Vinet A.M., Retamal G. Influence of patient age on Streptococcus pneumonia serotypes causing invasive disease. Clin.

Diagn. Lab.Immunol., 2001, vol. 8, no. 3, pp. 556-559.

11. Kozlov R.S. Pnevmokokki: uroki proshlogo – vzglyad v budushchee [Pneumococci: Lessons from the Past - Looking to the Future]. Smolenskaya meditsinskaya akademiya, 2010. 127 p.

12. Katosova L.K. Kliniko-biologicheskaya otsenka pnevmotropnoy flory pri ostrykh i khronicheskikh bronkholegochnykh boleznyakh u detey: avtoref. dis. … d-ra biol. nauk [Clinical and biological assessment pneumotropic flora in acute and chronic bronchopulmonary diseases in children. Synopsis of dis. Dr med. sci.]. Moscow, 1990. 48 p.

13. Keshikbaeva A.A. Kliniko-mikrobiologicheskaya kharakteristika ostrykh pnevmoniy u detey: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical and microbiological characteristics of acute pneumonia in children.

Synopsis of dis. PhD med. sci.]. M., 1986. 18 p.

14. Fel’dblyum I.V., Semerikov V.V., Golodnova S.O. et al. Rezul’taty serotipirovaniya shtammov Str. rneumoniae tsirkuliruyushchikh na territorii Permi [Serotype strains results Str. pneumonia circulating in the city of Perm], available at: http://www.fh-21.perm.ru/download/2013-3-14.pdf

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

45

УДК 616-002.72(470.41)

Е.Н. ШАХБАЗОВА1, Е.Н. ЖАДЬКО1, Е.Ю. КОТЛЯР1, О.С. ЗАХАРОВА1, Л.Н. КИЛИНА1, Ф.Н. НАГИМОВА1, Н.И. ГАЛИУЛЛИН1, М.П. ШУЛАЕВА2, О.К. ПОЗДЕЕВ2,3 1 Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, 420097, г. Казань, ул. Вишневского, д. 2а 2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 3 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Первые случаи криптококкоза в Республике Татарстан Шахбазова Елена Николаевна — заведующая лабораторией микробиологии, тел. (843) 238-41-81, e-mail: lenashakhbazova@yandex.ru Жадько Екатерина Николаевна — врач-бактериолог, тел. (843) 238-41-81, e-mail: centre_spid@tatar.ru Котляр Елена Юрьевна — кандидат биологических наук, врач-бактериолог, тел. (843) 238-41-81, e-mail: centre_spid@tatar.ru Захарова Ольга Сергеевна — врач-бактериолог, тел. (843) 238-41-81, e-mail: centre_spid@tatar.ru Килина Лилия Николаевна — заместитель главного врача, тел. (843) 238-77-04, e-mail: centre_spid@tatar.ru Нагимова Фирая Идиятулловна — кандидат медицинских наук, заместитель главного врача, тел. (843) 238-19-06, e-mail: centre_spid@tatar.ru Галиуллин Нияз Ильясович — кандидат медицинских наук, главный врач, тел. (843) 238-19-06, e-mail: centre_spid@tatar.ru Шулаева Марина Петровна — кандидат биологических наук, доцент кафедры микробиологии, тел. (843) 233-34-78, e-mail: shulaeva.m@mail.ru Поздеев Оскар Кимович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрами микробиологии КГМА и КГМУ, тел. (843) 233-34-78, e-mail: pozdeevoskar@rambler.ru

В статье представлены результаты обследования 103 ВИЧ-инфицированных пациентов, рассмотрены вопросы микологического обследования всех больных с клиническими диагнозами «менингит» и «менингоэнцефалит». Дана характеристика бактериоскопических, культуральных и иммунологических методов исследования клинического материала, полученного от пациентов: ликвора и сыворотки. Получены новые данные о выделении у ВИЧ-инфицированных больных патогенного гриба рода Cryptococcus, частота выделения которого связана с возрастными и половыми особенностями пациентов, а также с клинической картиной заболевания. Доказана роль криптококкоза как СПИД-маркерного заболевания. Проведен мониторинг определения антимикотических препаратов при выборе лечения криптококкоза. Ключевые слова: криптококк, ликвор, сыворотка, ВИЧ-инфицированные, антимикотические препараты.

E.N. SHAKHBAZOVA1, E.N. ZHAD’KO1, E.Yu. KOTLYAR1, O.S. ZAKHAROVA1, L.N. KILINA1, F.N. NAGIMOVA1, N.I. GALIULLIN1, M.P. SHULAYEVA2, O.K. POZDEYEV2,3 1 Republic Center for Prevention and Countercation to AIDS and Infectious Diseases, 2a Vishnevskiy St., Kazan, Russian Federation, 420097 2 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 3 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

First cases of Cryptococcus in Tatarstan Republic Shakhbazova E.N. — Head of Microbiology Laboratory, tel. (843) 238-41-81, e-mail: lenashakhbazova@yandex.ru Zhad’ko E.N. — bacteriologist, tel. (843) 238-41-81 e-mail: centre_spid@tatar.ru Kotlyar E.Yu. — Cand. Biol. Sc., bacteriologist, tel. (843) 238-41-81, e-mail: centre_spid@tatar.ru Zakharova O.S. — bacteriologist, tel. (843) 238-41-81, e-mail: centre_spid@tatar.ru Kilina L.N. — Deputy Chief Doctor, tel. (843) 238-77-04, e-mail: centre_spid@tatar.ru Nagimova F.I. — Cand. Med. Sc., Deputy Chief Doctor, tel. (843) 238-19-06, e-mail: centre_spid@tatar.ru Galiullin N.I. — Cand. Med. Sc., Chief Doctor, tel. (843) 238-19-06, e-mail: centre_spid@tatar.ru Shulayeva M.P. — Cand. Biol. Sc., Associate Professor of the Department of icrobiology, tel. (843) 233-34-78, e-mail: shulaeva.m@mail.ru Pozdeyev O.K. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Microbiology of KSMA and KSMU, tel. (843) 233-34-78, e mail: pozdeevoskar@rambler.ru

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

46

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

The article presents the results of a survey of 103 HIV-infected patients. The considered issues are the mycological research of all patients with clinical diagnosis of meningitis and meningoencephalitis. The characteristic is presented of bacterioscopic, strain and immunological methods of research of the clinical material obtained from patients, namely CSF and serum. New data are obtained of the selection pathogenic fungus of Cryptococcus from HIV-infected patients. Frequency of Cryptococcus allocation is associated with age and sex of patients, as well as with the clinical pattern of the disease. The role of cryptococcosis as AIDS-marking disease is proved.

The monitoring of the antimycotics sensitivity was held when choosing the Cryptococcus treatment.

Key words: Сryptococcus, cerebrospinal fluid, serum, HIV-infected, antifungal preparations.

Долгое время криптококкоз считался редким заболеванием. В 1970 г. Л. Анжело (L. Angello) писал, что фактическая частота этой инфекции намного превышает количество регистрируемых случаев и образно назвал криптококкоз «пробуждающимся гигантом» среди системных микозов. Это предсказание оказалось пророческим. С ростом заболеваемости ВИЧ-инфекцией и последующим развитием у пациентов СПИД резко увеличилась частота регистрации криптококкоза в мире. Криптококкоз настолько часто осложняет течение СПИД, что некоторые авторы говорят о существовании ассоциации «криптококкоз+СПИД» и делают вывод о целесообразности обследования на СПИД всех больных криптококкозом; в равной мере и всех больных СПИДом следует проверять на криптококкоз. Данные о частоте криптококкоза в России отсутствуют, в последние годы отмечен рост числа случаев с летальными исходами в Санкт-Петербурге [1]. Возбудителем является капсулированный дрожжевой гриб Cryptococcus neoformans (Sanfelice, 1894), относящийся к классу базидиомицетов. Род Cryptococcus насчитывает более 70 видов, из них медицинское значение имеют Cr.neoformans и Cr. gatti. Последний вид распространен в странах с тропическим климатом, а в Европе и России доминирует Cr.neoformans. Он включает большое количество вариантов, из которых наиболее частым возбудителем микоза в 90% случаев являются Cr.neoformans var. neoformans и Cr.neoformans var. grubii [2]. Клиническая диагностика криптококкоза затруднена из-за почти полного отсутствия патогномоничных симптомов. Наиболее часто регистрируют поражения ЦНС, соответственно, основными клиническими формами заболевания являются менингиты и менингоэнцефалиты. Криптококкоз относят к группе оппортунистических инфекций, т.к. естественная устойчивость человека к криптококкам достаточно высокая, о чем свидетельствуют широкая распространенность возбудителя в различных географических зонах и преимущественная заболеваемость лиц с нарушениями иммунного статуса. Следует отметить, что клинически выраженные формы криптококкоза зарегистрированы у больных лейкозами, саркоидозом, лимфомами, эндокринопатиями, среди пациентов после трансплантации органов, а также лиц, получающих большие дозы цитостатиков или кортикостероидов [3]. Патогенез заболевания остается до конца неизученным, но известно, что практически при любом нарушении клеточного иммунного ответа возбудитель продолжает активно размножаться и в организме больного накапливается большое количество криптококкового полисахаридного антигена, что приводит к активации Т-супрессоров и подавлению иммунного ответа на всех уровнях. Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют

легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей. Однако из-за отсутствия типичных клинических признаков, значительная часть случаев остаются нераспознанными и проходят под маской других заболеваний. Все это указывает на настоятельную необходимость настороженности врачей разных специальностей в отношении криптококкоза и проведения грамотного обследования для постановки диагноза. Ранняя диагностика микоза во многих случаях имеет решающее значение для успешной этиотропной терапии. Цель исследования — проведение микологического обследования больных ВИЧ-инфекцией с клиническими признаками поражения центральной нервной системы и мониторинг чувствительности к антимикотикам выделенных возбудителей. Материалы и методы исследования С августа 2010 до декабря 2013 г. обследованы 103 ВИЧ-инфицированных пациента с диагнозами «менингит» и «менингоэнцефалит», получающие лечение в отделении медико-социальной реабилитации РЦПБ СПИД И ИЗ МЗ РТ г. Казани. Все пациенты разделены по стадиям ВИЧ-инфекции, возрасту и полу. Стадии ВИЧ-инфекции определяли по приказу МЗ и СР РФ от 17 марта 2006 года № 166 [4]. На 2В стадии (острая инфекция с вторичными заболеваниями) находились 2 пациента (1,94%), на 3-й стадии (субклиническая стадия) — 11 пациентов (10,7%). На 4-й стадии вторичных заболеваний находились 87,4% — 90 человек: из них: 4А стадии — 8 (7,8%), 4Б стадии — 35 (34%), 4В стадии — 47 (45,6%) пациентов. Мужчины составили 70% (72 человека), женщины — 30% (31 человек), максимальный возраст — 60 лет, минимальный — 20 лет. Среди обследованных преобладает возрастная категория от 20 до 40 лет (84,5%), старше 40 лет — 15,5% (16 человек). Исследовано 118 образцов: ликвор — 45 проб, сыворотка — 73 пробы. Забор и доставка материала осуществлялись согласно общим требованиям [5]. Для выделения и идентификации возбудителя использовали общеизвестные микробиологические методы исследования, направленные на получение чистой культуры возбудителя, изучение его биологической характеристики. Бактериоскопическое исследование включало микроскопию нативного препарата ликвора с определением цитоза; тушевого препарата ликвора — для выявления капсульных дрожжевых форм; окрашенного по Граму ликвора — для определения тинкториальных свойств возбудителя, если таковой присутствовал в ликворе. При культуральном исследовании ликвор засевали на бульонные и плотные питательные среды, которые позволяли выявить рост любых, в том числе прихотливых, микроорганизмов. Использовали агар

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Сабуро, кровяной (5% бараньей крови) и шоколадный агар, мясо-пептонный бульон (BioRad, Франция), хромогенную среду для выделения грибов (Oxoid, Великобритания). Посевы культивировали трое суток при 37ºС, затем чашки с отсутствием роста выдерживали до 10 суток при комнатной температуре. В течение 10 суток проводили наблюдение за средами обогащения. Идентификацию выделенных грибов до вида проводили с помощью тест-системы Auxacolor 2 (BioRad, Франция). Чувствительность к антимикотикам определяли с применением тест-систем Fungitest (BioRad, Франция) YeastOne (Sensititre, Великобритания). Иммунологическое исследование было направлено на поиск антигена криптококка в ликворе и сыворотке, который выявляли методом латекс-агглютинации в тест-системе Pasrorex Cryptoplus (BioRad, Франция). Результаты и обсуждение В процессе исследования получены следующие положительные результаты: антиген криптококка выявлен в 12,3% сывороток (9 проб), антиген криптококка в ликворе выявлен в 17,7% случаев (8 проб). Сыворотку исследовали только методом латекс-агглютинации для определения антигена криптококка. По литературным данным, обнаружение антигена Cryptococcus spp. в сыворотке больных ВИЧ-инфекцией дает 90%-ное подтверждение диагноза криптококкоза [6]. С конца 2012 г. в лабораторию чаще поступала сыворотка от ВИЧ-инфицированных пациентов для исследования на криптококкоз. Исследование сыворотки на антиген Cryptococcus spp. является своеобразным скрининговым методом в диагностике, так как не всегда удается провести пункцию спинного мозга для получения ликвора от ВИЧинфицированного пациента. Поэтому при подозрении на криптококкоз любой локализации всем больным ВИЧ-инфекцией показано определение антигена Cryptococcus spp. в сыворотке. Из 103 обследованных лиц антиген криптококка выявлен у 13 человек (12,6%). Из них на 3-й стадии заболевания находилось 3 человека (23%), на 4Б стадии — 2 человека (15,4%) и на 4В стадии — 8 человек (61%). Подавляющее большинство больных криптококкозом мужчины — 12 человек (92,3%). 9 пациентов (69,2%) были в возрасте старше 40 лет. 11 больных (84,6%) взяты на диспансерное наблюдение с диагнозом ВИЧ-инфекция сравнительно недавно (менее трех лет), причем более 50% из них были поставлены на диспансерный учет в середине 2013 года.

47

Достоверный диагноз криптококкоза может быть поставлен только на основании данных, полученных при обследовании больных различными методами. Такое обследование может проводиться в двух основных направлениях — микологическом и иммунологическом. При микробиологическом исследовании первично проводили микроскопию нативного препарата — чаще наблюдался цитоз в виде лейкоцитов и единичных эритроцитов. В ряде препаратов, где цитоз отсутствовал, выявляли дрожжевые почкующиеся клетки с одной почкой. Количество клеток в поле зрения варьировало от единичных до 5-8, образование цепочек не наблюдали. В случае наличия дрожжевых клеток при микроскопии в капле туши была хорошо видна капсула в виде светлого ободка вокруг дрожжевой клетки. Толщина капсулы во всех образцах была небольшой. Обнаружение капсулы в тушевом препарате указывало на вероятность наличия криптококка. Все пробы ликвора, где были обнаружены дрожжевые клетки, давали положительный результат и в реакции латексагглютинации на наличие антигена Cr.neoformans. Культуральное исследование всех поступивших в лабораторию проб ликвора проводили на выявление бактериального и грибкового роста. Однако во всех случаях, где отмечался рост культуры, получен рост только криптококкка. Высевы со сред обогащения также не давали бактериального роста. На среде Сабуро наблюдали появление колоний беловатого цвета чаще на 3–5-е сутки, иногда на 7-е сутки. На агаре Сабуро криптококки образовывали колонии практически одинакового размера и пастообразной консистенции. На хромогенной среде размер и цвет колоний различался: размер — от мелких до крупных, цвет — от бежевого до различных оттенков коричневого. Идентификация выросших культур показала, что во всех случаях выделен Cr.neoformans. Типирование вариантов криптококка методом ПЦР не проводили. Известно, что при отсутствии в препаратах ликвора типичных клеток рекомендуется проводить дополнительное изучение проб СМЖ, взятых повторно, так как при локализованных криптококковых очагах поражения в ЦНС клетки гриба обнаруживаются в СМЖ не всегда. Повторных исследований ликвора при отсутствии положительных результатов не было. В восьми пробах ликвора был выделен Cr.neoformans. В этих же восьми образцах были обнаружены дрожжевые клетки в нативном препарате и капсулы при микроскопии в капле туши. Все выделенные штаммы гриба были протестированы на чувствительность к антимикотическим препаратам (табл. 1).

Таблица 1. Чувствительность к антимикотикам штаммов Cryptococcus neoformans S (чувствительный)

I (умеренно-чувствительный)

R (устойчивый)

Амфотерицин В

8 (100%)

0

0

Итраконазол

8 (100%)

0

0

Миконазол

7 (87,5%)

1 (12,5%)

0

Флюконазол

7 (87,5%)

1 (12,5%)

0

Флюроцитозин

5 (62,5%)

3 (37,5%)

0

Кетоконазол

7 (87,5%)

1 (12,5%)

0

антимикотик

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

48

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

При изучении резистентности к антимикотикам штаммов грибов, выделенных от ВИЧинфицированных пациентов, можно отметить сохранение чувствительности к флюконазолу у 7 пациентов из восьми, лишь в одном случае мы наблюдали умеренную чувствительность к флюконазолу. По данным литературы, первичная резистентность Cr.neoformans к азоловым антимикотикам развивается редко [6], однако возможно развитие вторичной резистентности при длительной антифунгальной терапии. Поэтому клиницистам нужно помнить, что у таких ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо повторно забирать именно ликвор с целью получения роста штамма с обязательной оценкой его чувствительности к антифунгальным препаратам. У двух из 8 ВИЧ-инфицированных пациентов ликвор и сыворотка забирались неоднократно в течение исследуемого периода. У первого пациента после первичного выделения криптококка и проведенного лечения: в последующем все исследованные пробы были отрицательными. У второго пациента после повторного взятия ликвора на фоне проводимой терапии флюконазолом снова был получен рост криптококков. Но определить чувствительность к антимикотикам с помощью Фунгитеста не удалось, поэтому был использован метод серийных разведений с определением МПК. Установлено наличие умеренной устойчивости к флюконазолу (МПК 16 мкг/мл) и чувствительность к вориконазолу (МПК 0,25 мкг/мл). По результатам анализа пациенту терапия флюконазолом была заменена на вориконазол. Как показали контрольные исследования, гриб продолжал персистировать в организме больного. Причем больной находился на антиретровирусной терапии (АРВТ) с 2009 г., при этом на фоне снижения вирусной нагрузки уровень СД4 клеток оставался низким (<0,03х10*9/л).

‘7 (83) октябрь 2014 г. На сегодня основные стратегические проблемы терапии ВИЧ-инфекции так или иначе оказываются связанными с появлением резистентности вируса к АРВТ. На фоне снижения эффекта АРВТ у пациентов возможно присоединение тяжелых оппортунистических заболеваний, к которым относится криптококкоз. Так, из 13 обследованных пациентов, у которых был выделен Cryptococcus neoformans, 9 получали АРВТ. Вероятность связи развития у них криптококкоза с резистентностью вируса к АРВТ весьма высока. Возможно, стоит рассмотреть вопрос ранней профилактики криптококкового менингита у ВИЧинфицированных пациентов независимо от стадии заболевания с назначением флюконазола. Выводы 1. Основная часть ВИЧ-инфицированных пациентов (76,4%), которым поставлен диагноз внелегочного криптококкоза, преимущественно мужчины (92,3%) в возрасте от 30 до 40 лет (77%), находилась на стадии вторичных заболеваний.

2. Во всех положительных пробах ликвора Cryptococcus neoformans обнаружен иммунологическими и микологическими методами.

3. Все выделенные штаммы Cryptococcus neoformans имели капсулу небольших размеров.

4. Все выделенные штаммы Cryptococcus neoformans чувствительны к флюконазолу.

5. При длительном применении флюконазола необходим мониторинг за уровнем чувствительности возбудителя к этому препарату.

6. Позднее выявление ВИЧ-инфекции и постановка на диспансерное наблюдение приводят к развитию тяжелых оппортунистических заболеваний, в частности криптококкоза.

7. Необходим скрининг сыворотки ВИЧинфицированных больных для выявления антигена криптококка.

ЛИТЕРАТУРА 1. Хостелиди С.Н., Сорокина М.М., Борзова Ю.В., Чернопятова Р.М., Богомолова Т.С., Игнатьева С.М., Фролова Е.В., Филиппова Л.В., Авдеенко Ю.Л., Босак И.А., Цинзерлинг В.А., Шурпицкая О.А., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Криптококкоз легких у пациентки без ВИЧ-инфекции. Описание случая и обзор литературы // Проблемы медицинской микологии. — 2013. — Т. 15, № 2. — С. 18-24.

2. Васильева Н.В., Богомолова Т.С., Выборнова И.В., Босак И.А. Факторы патогенности Cryptococcus neoformans и их роль в патогенезе криптококкоза. «Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов». — 2007. — Т. 2. — С. 221.

3. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение, 2-е издание. — Москва, 2008. — С. 335.

4. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция и СПИД. Клинические рекомендации, 2-е издание, перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 192 с. — С. 72.

5. Зубков М.Н. Сбор, транспортировка биологического материала и трактовка результатов микробиологических исследований. Лабораторная диагностика. — 2004. — Т. 6, № 2. — С. 143-154.

6. Аравийский Р.А., Климко Н.Н., Васильева Н.В. Диагностика микозов. — Санкт-Петербург: СПМАПО, 2004. — С. 185.

REFERENCES 1. Khostelidi S.N., Sorokina M.M., Borzova Yu.V., Chernopyatova R.M., Bogomolova T.S., Ignat’eva S.M., Frolova E.V., Filippova L.V., Avdeenko Yu.L., Bosak I.A., Tsinzerling V.A., Shurpitskaya O.A., Vasil’eva N.V., Klimko N.N. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection. A case report and review of the literature. Problemy meditsinskoy mikologii, 2013, vol. 15, no. 2, pp. 18-24 (in Russ.).

2. Vasil’eva N.V., Bogomolova T.S., Vybornova I.V., Bosak I.A. Faktory patogennosti Cryptococcus neoformans i ikh rol’ v patogeneze kriptokokkoza [Pathogenicity factors of Cryptococcus neoformans and their role in the pathogenesis of cryptococcosis]. Materialy IX s”ezda Vserossiyskogo nauchno-prakticheskogo obshchestva epidemiologov, mikrobiologov i parazitologov, 2007, vol. 2. P. 221.

3. Klimko N.N. Mikozy: diagnostika i lechenie, 2-e izdanie [Mycosis: diagnosis and treatment, 2nd edition]. Moscow, 2008. P. 335.

4. Pokrovskiy V.V. VICh-infektsiya i SPID. Klinicheskie rekomendatsii, 2-e izdanie, pererab. i dop. [HIV infection and AIDS. Clinical practice guidelines, 2nd edition, revised. and ext.]. Moscow: GEOTARMedia, 2010. 192 p. P. 72.

5. Zubkov M.N. Sbor, transportirovka biologicheskogo materiala i traktovka rezul’tatov mikrobiologicheskikh issledovaniy. Laboratornaya diagnostika [Collection, transport of biological material and interpretation of the results of microbiological tests. Laboratory diagnosis], 2004, vol. 6, no. 2, pp. 143-154.

6. Araviyskiy R.A., Klimko N.N., Vasil’eva N.V. Diagnostika mikozov [Diagnosis of fungal infections]. Saint-Petersburg: SPMAPO, 2004. P. 185.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

49

УДК 616.988.7:616.233-002-036.12

Г.Л. ИГНАТОВА, И.А. ЗАХАРОВА Южно-Уральский государственный медицинский университет, 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64

Сравнительный анализ частоты острых респираторных заболеваний у лиц молодого возраста с хроническим бронхитом Игнатова Галина Львовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии факультета дополнительного профессионального образования, тел. (351) 742-66-40, e-mail: iglign@mail.ru Захарова Инна Александровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии факультета дополнительного профессионального образования, тел. (351) 742-82-57, e-mail: zaharowa.inna2012@yandex.ru Обследованы 1454 человека молодого возраста (18-44 года) из прикрепленного населения поликлиники (706 мужчин и 748 женщин), средний возраст — 30,43±5,9 года. В комплекс обследования входило анкетирование с последующим осмотром пульмонолога. Лиц с хроническим бронхитом оказалось 132 человека, что составило 9,1% от общего количества обследованной популяции, что более чем в 2 раза превышает официальные статистические данные. В группе хронического бронхита частые простудные заболевания отмечались у 12,1%, тогда как у лиц без бронхита в 2 раза меньше — 6,3%. Самый высокий показатель индекса «пачка/лет» был среди курящих респондентов, страдающих частыми острыми респираторными заболеваниями, а среди курящих лиц без ОРЗ в 2 раза меньше (р≤0,02). Отношение шансов для возникновения острой респираторной патологии в группе бронхита относительно «условно здоровых» составило 2,08. Ключевые слова: молодые, хронический бронхит, острые респираторные заболевания.

G.L. IGNATOVA, I.A. ZAKHAROVA South Ural State Medical University, 64 Vorovskoy St., Chelyabinsk, Russian Federation, 454092

Comparative analysis of the incidence of acute respiratory diseases in young patients with chronic bronchitis Ignatova G.L. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Therapy, Faculty for Additional Education, tel. (351) 742-66-40, e-mail: iglign@mail.ru Zakharova I.A. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Therapy, Faculty for Additional Education, tel. (351) 742-82-57, e-mail: zaharowa.inna2012@yandex.ru

In order to identify the frequency of acute respiratory diseases in patients with chronic bronchitis, 1454 people were surveyed, including 706 men and 748 women, average age — 30,43±5,9 years. The research included answering a questionnaire and an examination by a pulmonologist. Chronic bronchitis was found in 132 people, which is 9.1% of the studied population. That is more than 2 times larger than the official statistical data. In the group with chronic bronchitis, frequent respiratory diseases were detected in 12.1% of cases, whereas in the control group — only in 6.3% of cases. The highest ratio “package/years” was among smoking respondents who suffer frequent acute respiratory diseases, while among the smoking people without ARD the indicator was 2 times smaller (р≤0,02).

The ratio for the occurrence of acute respiratory disease in a group with bronchitis for the «apparently healthy» people was 2.08.

Key words: young people, chronic bronchitis, acute respiratory diseases.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

50

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Острые респираторные инфекции являются социальной проблемой: ежегодно они приводят к временной утрате трудоспособности миллионов людей [1]. Кроме этого, есть категории пациентов, привлекающие особое внимание в отношении заболеваемости острыми респираторными инфекциями. Это лица с хроническими заболеваниями органов дыхания, в частности хроническим бронхитом, у которых развивается местное и системное снижение иммунитета [2]. В то же время табакокурение у практически здоровых молодых лиц негативно влияет на функциональное состояние легочной системы, приводя к увеличению риска хронических заболеваний органов дыхания [3, 4]. Таким образом, актуальным является изучение факторов риска развития острых респираторных инфекций у лиц молодого возраста с хроническим бронхитом. Материал и методы Комплексное одномоментное клинико-функциональное исследование проведено на базе Челябинского городского пульмонологического центра Областной клинической больницы № 4 г. Челябинска. В течение 13 месяцев (март 2013 — апрель 2014 года) респонденты из прикрепленного населения поликлиники методом случайного отбора приглашались в пульмонологический центр. В исследование были включены 1454 человек (22,4% от всего населения молодого возраста, обслуживаемого данным ЛПУ). Среди них 706 мужчин и 748 женщин, средний возраст — 30,43±5,9 года. Критерии включения: 1. Молодой возраст (18-44 года в соответствии с классификацией ВОЗ); 2. Отсутствие обострений известных заболеваний легких на момент включения в исследование; 3. Согласие респондента участвовать в исследовании. В комплекс обязательного обследования входило анкетирование, в котором содержались паспортная часть, демографические сведения, данные о курении, его интенсивности и стаже. Анамнез курения оценивали по двум основным показателям — степень никотиновой зависимости (тест Фагерстрома) и индекс «пачка/лет». Учитывая современные стандарты диагностики хронического бронхита (ВОЗ, 1998), респондентам предлагалось ответить на следующие вопросы: «Кашляете ли вы более трех месяцев в году в течение двух лет?», а также «Отмечаете ли вы простудные заболевания более трех раз в год?». Лица с выявленной патологией были осмотрены пульмонологом. Статистическая обработка полученного материала осуществлялась с использованием пакета статистических программ — Statistica 10. Использовались методы вариационной статистики: определялись критерий Стьюдента, точный критерий Фишера и критерий Пирсона при различных уровнях значимости (р) показатель отношения шансов (ОШ), вычисляли по формуле ОШ=А×D/B×С. Достоверными считались результаты при р≤ 0,05. Результаты В соответствии с целью работы все обследованные были разделены на 2 группы: лица, положительно ответившие на вопрос о наличии кашля (группа 1) и респонденты, которые не отмечали у себя данную жалобу (группа 2). Все пациенты из первой группы были осмотрены пульмонологом для исключения внелегочных причин кашля. Лиц с хроническим бронхитом (ХБ) оказалось 132 человека, что составило 9,1% от общего количества обследованной популяции. Мужчины страдали хроническим

‘7 (83) октябрь 2014 г. бронхитом достоверно чаще (р≤0,03) — 11,9%, тогда как среди женщин данный процент составил 8,1%. Также статистически значимые различия имела частота курения среди лиц с данной патологией: среди мужчин табакокурение было распространено в 73,3% лиц мужского пола, а среди женщин лишь в 30,4%. Далее была проанализирована частота острых респираторных заболеваний (ОРЗ) среди обследованных лиц. Среди первой группы мужчин, предъявляющих жалобы на наличие простудных заболеваний более чем 3 раз в году, оказалось 47%, а женщин — 52%, тогда как лиц мужского пола с бронхитом без частых ОРЗ — 57,8%, а женского пола — 42,2%. Таким образом, подгруппы были сопоставимы по полу и не имели статистически значимых различий. Однако при анализе возраста выявлено, что средний возраст лиц с хроническим бронхитом, имеющие частые ОРЗ был достоверно выше возраста больных ХБ без ОРЗ — 34,8±7,5% и 29,5±8,6% соответственно (р≤0,05). Аналогичная зависимость выявлена во второй группе: лица с частыми простудами оказались достоверно старше — 33,8±7,4 года, чем респонденты без ОРЗ — 29,8±8,2 (р≤0,001), а соотношение подгрупп по полу также не имело статистически значимых различий — число мужчин без простудных заболеваний составило 42,2%, женщин — 57,8%, мужчин без частых ОРЗ 49,9%, женщин — 52,1%. Многочисленными исследованиями доказана ведущая роль табакокурения в развитии заболеваний легких [5, 6]. На рисунке представлены особенности анамнеза курения в исследуемых группах. Выявлено, что самый высокий показатель индекса «пачка/лет» среди курящих респондентов, страдающих частыми острыми респираторными заболеваниями, а среди курящих лиц без ОРЗ — в 2 раза меньше (р≤0,02). В группе 2 независимо от анамнеза простудных болезней показатели «пачка/ лет» достоверно не различались, хотя оказались статистически значимо ниже группы пациентов с хроническим бронхитом. Степень никотиновой зависимости также достоверно выше отмечалась в группе 1, хотя на частоту развития острой респираторной патологии влияния не оказывала. Рисунок. История курения в исследуемых группах

Примечание: * — р≤0,05 — при сравнении показателей внутри групп; ** — р≤0,05 — при сравнении показателей между группами

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. При анализе риска развития острых респираторных заболеваний в зависимости от наличия фоновой легочной патологии, в данном случае хронического бронхита, оказалось, что отношение шансов для возникновения ОРЗ в группе ХБ относительно «условно здоровых» составило 2,08. Остальные факторы, такие как гендерная принадлежность (ОШ 1,2) и фактор курения (ОШ 1,6), оказались малозначимыми в развитии острой респираторной патологии. Обсуждение Особую роль в состоянии здоровья современной молодежи играют болезни органов дыхания, что объясняется высокой социальной значимостью этой патологии [7]. В 2014 году был проведен анализ заболеваемости бронхолегочной патологией в городе Челябинске за 15 лет, с 1999 по 2014 год, в результате чего оказалось, что уровень заболеваемости хроническим бронхитом за 15 лет увеличился более чем в 3,5 раза — с 13,4 до 47,8 на 1000 населения, причем этот показатель превысил уровень общероссийской заболеваемости в 2,9 раза [8]. Несмотря на это, при скрининговом исследовании «здорового» населения молодого возраста выявлено значительное превышение официальных данных — 9,1% против 4,7. Совокупность роста уровня заболеваемости хроническим бронхитом, особенно в г. Челябинске, и гиподиагностики, по данным официального статистического анализа, обосновывает необходимость проведения программ по активному выявлению легочной патологии. В ряде исследований показано, что продолжительность курения, его интенсивность у лиц моло-

51

дого возраста не так выражены, как у взрослых [9]. Однако в нашем исследовании показано, что уже в молодом возрасте индекс «пачка/лет» может достигать 26,8, что более чем в 2,5 раза превышает уровень, достаточный для развития хронической обструктивной болезни легких [10]. В мире накоплен значительный опыт оценки затрат системы здравоохранения, ассоциированных с курением, причем показано, что прямые затраты системы здравоохранения, как правило, учитывающие затраты на госпитализации, экстренную помощь, амбулаторное лечение, на курящих всегда выше, чем на некурящих [11, 12]. Нами выявлена взаимосвязь между наличием интенсивного курения, развитием хронического бронхита и частыми простудными заболеваниями, что позволяет доказать как медицинскую, так и экономическую составляющую необходимости проведения антиникотиновых программ и вакцинопрофилактики групп риска. Заключение 1. В общей популяции населения молодого возраста г. Челябинска частота хронического бронхита составляет 9,1%, что более чем в 2 раза выше официальных данных.

2. Наибольшие показатели интенсивности курения зарегистрированы у часто болеющих лиц с хроническим бронхитом.

3. Наличие хронического бронхита является фактором риска развития острых респираторных заболеваний, что обусловливает необходимость противовирусной вакцинации у данной категории молодого населения г. Челябинска.

ЛИТЕРАТУРА 1. Княжеская Н.П., Баранова И.А., Фабрика М.П. и др. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 3. — С. 37-40.

2. Земсков А.М. и др. Клиническая иммунология. — М., 2006. — С. 174-180.

3. Гноевых В.В., Семенов В.А., Смирнова А.Ю. и др. Нозологические последствия табакокурения среди лиц молодого возраста // Вестник новых медицинских технологий. — 2008. — Т. ХV, № 2. — С. 110-112.

4. Малыхин Ф.Т. Изучение значения распространенности курения среди пожилых больных хроническими заболеваниями легких для показателей функции внешнего дыхания // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. — 2012. — Т. 14, № 5 (2). — С. 561-563.

5. Salameh P., Waked M., Khoury F. et al. Waterpipe smoking and dependence are associated with chronic bronchitis: a case–control study in Lebanon // EMHJ. — 2012. — Vol. 18, № 10. — P. 996-1004.

6. Ignatova G.L., Zakharova I.A., Sarsenbaeva A.S. et al. Features of Chronic Bronchitis in Different Age Groups // International Journal of BioMedicine. — 2014. — № 4 (1). — P. 15-18.

7. Дробот Е.В., Дробот Н.Н. Факторы риска патологии органов дыхания у студентов медицинского вуза // Практическая медицина. Терапия. — 2011. — № 1 (50), май. — С. 69.

8. Старцева А.П. Анализ деятельности терапевтической службы г. Челябинска за 15 лет (1999-2013). — Челябинск, 2014.

9. Вершинина М.В., Нечаева Г.И., Хоменя А.А. и др. Влияние табакокурения на состояние респираторного тракта у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани // Сибирский медицинский журнал. — 2011. — Т. 26, № 3, вып. 2. — С. 46-50.

10. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).

Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // NHLBI/WHO workshop report.

Last updated 2011 // http://www.goldcopd.org/ 11. Lee Sang-Yi, Jee Sun Ha, Yun JiEun et al. Medical Expenditure of National Health Insurance Attributable to Smoking among the Korean Population // J. Prev. Med. Public Health. — 2007. — Vol. 40 (3). — Р. 227-232.

12. Концевая А.В., Калинина А.М. Затраты системы здравоохранения России, ассоциированные с курением // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2011. — № 7 (3). — С. 306-312.

REFERENCES 1. Knyazheskaya N.P., Baranova I.A., Fabrika M.P. et al. New treatment and prevention of SARS in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya, 2012, no. 3, pp. 37-40 (in Russ.).

2. Zemskov A.M. et al. Klinicheskaya immunologiya [Clinical Immunology]. Moscow, 2006. Pp. 174-180.

3. Gnoevykh V.V., Semenov V.A., Smirnova A.Yu. et al. Nosological consequences of smoking among young adults. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy, 2008, vol. 15, no. 2, pp. 110-112 (in Russ.).

4. Malykhin F.T. The study of values ​​in smoking prevalence in elderly patients with chronic lung diseases for lung function. Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk, 2012, vol. 14, no. 5 (2), pp. 561-563 (in Russ.).

5. Salameh P., Waked M., Khoury F. et al. Waterpipe smoking and dependence are associated with chronic bronchitis: a case-control study in Lebanon. EMHJ, 2012, vol. 18, no. 10, pp. 996-1004.

6. Ignatova G.L., Zakharova I.A., Sarsenbaeva A.S. et al. Features of Chronic Bronchitis in Different Age Groups. International Journal of BioMedicine, 2014, no. 4 (1), pp. 15-18.

7. Drobot E.V., Drobot N.N. Risk factors for respiratory diseases in medical students. Prakticheskaya meditsina. Terapiya, 2011, no. 1 (50), May, p. 69 (in Russ.).

8. Startseva A.P. Analiz deyatel’nosti terapevticheskoy sluzhby g. Chelyabinska za 15 let (1999-2013) [Analysis of the activity of therapeutic services in Chelyabinsk for 15 years (1999-2013)].

Chelyabinsk, 2014.

9. Vershinina M.V., Nechaeva G.I., Khomenya A.A. et al. Influence of smoking on the condition of the respiratory tract in young patients with connective tissue dysplasia. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal, 2011, vol. 26, no. 3, iss. 2, pp. 46-50 (in Russ.).

10. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).

Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011, available at: http://www.goldcopd.org/ 11. Lee Sang-Yi, Jee Sun Ha, Yun JiEun et al. Medical Expenditure of National Health Insurance Attributable to Smoking among the Korean Population. J. Prev. Med. Public Health, 2007, vol. 40 (3), rr. 227-232.

12. Kontsevaya A.V., Kalinina A.M. Russian healthcare costs associated with smoking. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii, 2011, no. 7 (3), pp. 306-312 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

52

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 612.42:616.998-036.1

Е.П. ТИХОНОВА, И.В. СЕРГЕЕВА, Н.И. КАМЗАЛАКОВА, Ю.С. ТИХОНОВА Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Особенности метаболических процессов в лимфоцитах больных при вирусных инфекциях Тихонова Елена Петровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО, тел. (8391) 246-93-75, e-mail: tihonovaep@mail.ru Сергеева Ирина Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО, тел. (8391) 246-93-75, e-mail: sergeevaiv-1979@mail.ru Камзалакова Наталья Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии, тел. (8391) 246-93-75, e-mail: kaniala@mail.ru Тихонова Юлия Сергеевна — ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО, тел. (8391) 246-93-75, e-mail: tihonovaus-1981@mail.ru

В статье представлены результаты обследования 63 пациентов, страдающих вирусными инфекциями (грипп и ветряная оспа). Оценка характера и интенсивности метаболических процессов в лимфоцитах больных вирусными инфекциями по изменениям активности внутриклеточных ферментов показала, что в разгар заболевания отмечена интенсификация реакций гликолиза при значительном повышении функциональной нагрузки на клетки, происходит значительное снижение интенсивности реакций начального этапа цикла трикарбоновых кислот, что должно уменьшать энергетическую эффективность цикла, а также интенсивное поступление метаболитов на снабжение цикла трикарбоновых кислот субстратами с аминокислотного обмена, обеспечивая повышенный транспорт аминокислот в лимфоциты. Применение препаратов янтарной кислоты или ее солей дает дополнительное субстратное насыщение цикла трикарбоновых кислот, повышая энергоэффективность цикла и более высокие функциональные возможности лимфоцитов. Ключевые слова: грипп, ветряная оспа, лимфоциты, метаболические процессы, активность внутриклеточных ферментов, субстрат.

E.P. TIKHONOVA, I.V. SERGEYEVA, N.I. KAMZALAKOVA, Yu.S. TIKHONOVA Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetskiy, 1 Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022

Features of metabolic processes in lymphocytes in patients with viral infections Tikhonova E.P. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology with a course of Postdegree Education, tel. (8391) 246-93-75, e-mail: tihonovaep@mail.ru Sergeyeva I.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology with a course of Postdegree Education, tel. (8391) 246-93-75, e-mail: sergeevaiv-1979@mail.ru Kamzalakova N.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Clinical Immunology, tel. (8391) 246-93-75, e-mail: kaniala@mail.ru Tikhonova Yu.S. — Assistant Lecturer the Department of Infectious Diseases and Epidemiology with a course of Postdegree Education, tel. (8391) 246-93-75, e-mail: tihonovaus-1981@mail.ru The article presents results of a survey of 63 patients with virus infections (flu and chicken pox). The assessment of character and intensity of metabolic processes in lymphocytes of patients with virus infections by the changes of intracellular enzymes activity showed that at the peak of disease the intensification of glycolysis reactions is noted, together with substantial increase of functional load on cells. There is a considerable decrease in intensity of reactions at the initial stage of a tricarbonic acid cycle that has to reduce power efficiency of the cycle, as well as intensive receipt of metabolites to supply the tricarbonic acid cycle with substrata from amino acid exchange, providing the raised transport of amino acids in lymphocytes. Application of preparations of amber acid or its salts gives additional substrate saturation of tricarbonic acid cycle, increasing energy efficiency of the cycle and functionality of lymphocytes.

Key words: flu, chicken pox, lymphocytes, metabolic processes, functional cellular overload, substrate.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Развитие, течение и исход инфекционно-воспалительного заболевания зависит от состояния иммунной системы, ее ответа на внедрившийся микроорганизм. В результате развития этого ответа происходит распознавание возбудителя, его инактивация и элиминация из организма. В первую очередь с патогеном контактируют иммунокомпетентные клетки, функциональное состояние которых и обусловливает адекватность иммунного ответа; наиболее важная роль среди них принадлежит лимфоцитам. Проявление в полном объеме функциональных возможностей лимфоцитов в процессах формирования адекватного иммунного ответа, в том числе и противовирусного, определяется внутриклеточным метаболизмом, который обеспечивается соответствующим уровнем активности ферментов в клетках [1]. Доказано, что основные метаболические пути внутриклеточного обмена идентичны, однако преимущественность направленности субстратных потоков, скорость обработки субстратов, поступление метаболитов извне и потребность в них сугубо индивидуальны и могут быть различны и обусловлены как этиологическим фактором, так и непосредственным влиянием изменившихся на фоне заболевания нейрогуморальных воздействий организма, вызывающих перестройки в метаболических процессах [1, 2]. Цель исследования — оценка характера и интенсивности метаболических процессов в лимфоцитах больных гриппом и ветряной оспой средней степени тяжести по изменениям активности внутриклеточных ферментов. Материалы и методы Определялись энзиматические показатели лимфоцитов 32 больных с диагнозом «грипп, средней степени тяжести» и 31 больного с диагнозом «ветряная оспа, типичная, среднетяжелое течение», которые находились на стационарном лечении в инфекционном отделении БСМП им. Н.С. Карповича г. Красноярска. Возраст больных — от 18 до 40 лет. Генетический материал вирусов гриппа определен

53

в смывах из носоглотки методом ПЦР у 32 больных (100%). Диагноз ветряной оспы устанавливался клинико-эпидемиологически в условиях инфекционного отделения. В качестве контрольных показателей использовались значения активности внутриклеточных ферментов лимфоцитов 37 практически здоровых лиц сопоставимого возраста, полученные нами ранее [1]. У всех больных в лимфоцитах, выделенных из венозной крови на градиенте плотности фиколл-верографина [3], биолюминесцентным методом с использованием бактериальной люциферазы [3] проводилось определение активности внутриклеточных ферментов. Определялись следующие энзиматические показатели важнейших ферментов цикла Кребса: активность НАД- и НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназ (НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ), НАД- и НАДФ-зависимой глутаматдегидрогеназ (НАДГДГ и НАДФГДГ), НАД- и НАДФ-зависимой малатдегидрогеназ (НАДМДГ и НАДФМДГ). Активность ферментов выражалась в мкЕ на 10000 лимфоцитов. Полученные в результате исследований данные были обработаны методами статистического анализа, используемыми в биологии и медицине с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0. В таблице представлены среднегрупповые показатели (М) и ошибка средней (m). В связи с тем, что распределение показателей активности внутриклеточных ферментов отличалось от нормального, оценка достоверности различий проводилась с помощью U-критерия Манна — Уитни [4]. Результаты и обсуждение Определявшиеся в исследовании энзиматические показатели свидетельствовали о значительных отличиях внутриклеточных метаболических реакций лим­фоцитов больных с вирусными инфекциями (табл. 1). При этом обращало на себя внимание то, что достоверно изменялись показатели всех ферментов, а изменения были разной степени выраженности, но однонаправленными. Для ферментов цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) и ассоциированных с ним реакций отмеча-

Таблица. Активность метаболических ферментов в лимфоцитах (мкЕ/10000 клеток) пациентов с ветряной оспой в динамике заболевания (M±m) Контроль n=37

Грипп n=32

Ветряная оспа n=31

1,95±0,25

0,15±0,03; Р1<0,001

0,47±0,01; Р2<0,001

31,02±2,18

0,05±0,02; Р1<0,001

0,07±0,01; Р2<0,001

НАДГДГ

0,34±0,06

57,04±8,18; Р1<0,001

73,81±7,10; Р2<0,001

НАДФГДГ

0,11±0,02

1,51±0,35; Р1<0,001

1,10±0,16; Р2<0,001

НАДМДГ

21,62±1,67

75,56±22,75; Р1<0,001

85,94±12,03; Р2<0,001

НАДФМДГ

0,33±0,07

1,21±0,22; Р1<0,001

1,83±0,26; Р2<0,001

ГР

1,28±0,30

4,92±0,42; Р1<0,001

2,17±0,11; Р2<0,001

Ферменты НАДИЦДГ НАДФИЦДГ

Примечание: P1<; P2< — достоверность различий с показателем соответствующего столбца таблицы

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

54

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

лись по отношению к уровню контроля изменения. Показатели в лимфоцитах НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ, функционирующих на начальных этапах цикла Кребса, у больных гриппом и ветряной оспой были ниже, чем у здоровых. Активность НАДИЦДГ у больных гриппом равен 0,15±0,03 при значении в контроле равном 1,95±0,25 (р<0,001), а у больных ветряной оспой — 0,47±0,01 (в контроле — 1,95±0,25; Р<0,001). Активность НАДФИЦДГ для больных гриппом составили соответственно 0,05±0,02 и 31,02±2,20 (р<0,001), а вот у больных с ветряной оспой — 0,07±0,01 (контрольный уровень — 31,02±2,18; Р<0,001). Первый из них имеет более высокую активность при вирусных инфекциях. Можно предположить, что эффективность ЦТК по наработке АТФ на начальных этапах ниже возможностей цикла здоровых людей. В качестве одного из путей повышения эффективности реакций цикла Кребса, можно расценить отмечаемую у этих групп больных активацию НАДГДГ и НАДФГДГ. Эти два фермента ЦТК, связывающие между собой метаболизм аминокислотного обмена и ЦТК — НАДГДГ и НАДФГДГ — были достоверно более активными у больных с вирусными инфекциями. Показатели НАДГДГ у больных гриппом и здоровых составили, соответственно, 57,04±8,18 и 0,34±0,06 (р<0,001), а фермента НАДФГДГ — 1,51±0,35 и 0,11±0,02 (р<0,001). У больных ветряной оспой показатель НАДГДГ определялся более чем в 20 раз выше контрольного (73,81±7,10 и 0,34±0,06 соответственно; Р<0,001), а НАДФГДГ в 10 раз превышала уровень контроля (1,10±0,16 и 0,11±0,02 соответственно; Р<0,001). Метаболические реакции заключительного этапа ЦТК, катализируемые НАД- и НАДФмалатдегидрогеназами, также определялись на более высоком уровне в лимфоцитах больных с вирусными инфекциями. Активность НАДМДГ у больных гриппом была равна 75,56±22,75 (в контрольной группе — 21,62±1,69; р<0,001), а НАДФМДГ — 1,21±0,22 (в контроле — 0,33±0,07; р<0,001). У больных ветряной оспой НАДМДГ определялась равной 85,94±12,03 (в контроле — 21,62±1,67; Р<0,001), а показатель активности у них НАДФМДГ равнялся 1,83±0,26 (в группе контроля — 0,33±0,07; Р<0,001). Как и для большинства изученных нами ферментов, для ГР отмечена также более высокая активность в группе больных с вирусными инфекциями. У больных гриппом она определялась на уровне 4,92±0,42 при величине показателя здоровых, равной 1,28±0,30 (р<0,001). У больных ветряной оспой также был более активен, чем в лимфоцитах здоровых из группы контроля, — 2,17±0,11 по сравнению с 1,28±0,30 (Р<0,001). ЦТК является основным источником энергопродукции лимфоцитов, по своей продуктивности превышающим возможности гликолиза в несколько раз. Поэтому при состояниях функционального напряжения, сопровождающего формирование иммунного ответа на возбудителя инфекции, адаптивно-приспособительные механизмы клеток направлены на то, чтобы в первую очередь максимально поддерживать именно его работу по выработке АТФ. Особенности, выявленные при среднетяжелом гриппе и ветряной оспе, это очень низкая

‘7 (83) октябрь 2014 г. интенсивность реакций начальных этапов ЦТК, что уменьшает энергетическую эффективность цикла, отражающаяся показателями НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ. Полученные энзиматические показатели отражают сниженное количество субстрата, передающегося на реакцию, катализируемую ферментом НАДИЦДГ, с заключительного этапа цикла. В еще большей степени уменьшено дополнительное субстратное обеспечение ЦТК из цитозоля, осуществляющееся под контролем НАДФзависимой изоцитратдегидрогеназой. У больных вирусными инфекциями (гриппом и ветряной оспой) определяется способ дополнительного снабжения ЦТК субстратами, который заключается в очень интенсивном поступлении на него метаболитов с аминокислотного обмена и подтверждается весьма значительным повышением активности двух ферментов, осуществляющих перенос этих метаболитов — НАДГДГ и НАДФГДГ. В работе данного механизма находит свое объяснение и активация фермента ГР, который обеспечивает повышенный транспорт аминокислот в лимфоциты. Результаты работы механизма дополнительного субстратного обеспечения ЦТК для повышения продукции энергетических эквивалентов находят свое отражение в том, что реакции заключительного этапа этого цикла становятся более интенсивными, что и подтверждается увеличением в несколько раз активности соответствующих ферментов НАДМДГ и НАДФМДГ. Механизм повышения эффективности ЦТК при вирусных инфекциях за счет усиленного использования в нем субстратов аминокислотного обмена нельзя считать оптимальным, так как при его работе нерационально используются метаболиты, предназначенные не для энергопродукции в иммунокомпетентных клетках, а для обеспечения в ней синтетических и пластических процессов, необходимых для реализации адекватного иммунного ответа. Поэтому, учитывая развитие осложнений как при ветряной оспе, так и при гриппе, представленные результаты исследования можно расценить, как теоретическое обоснование возможности применения метаболической иммунокоррекции с целью создания оптимальных условий функционирования лимфоцитов и обеспечения полноценного иммунного ответа, предупреждения осложнений заболевания. Средствами, применяемыми с этой целью, могут быть, например, препараты, содержащие янтарную кислоту или ее соли: реамберин, мексидол, цитофлавин. Являясь метаболитом ЦТК, янтарная кислота способна непосредственно включаться в цикл на этапе, следующем за реакциями, связывающими его с аминокислотным обменом. В результате этого происходит дополнительное субстратное насыщение ЦТК, повышается энергоэффективность цикла, обеспечивающая более высокие функциональные возможности лимфоцитов, но в то же время отсутствует необходимость поступление на ЦТК метаболитов с обмена аминокислот, которые могут быть использованы клетками более рационально. Наличие общих тенденций в характере течения метаболических реакций позволяет объединить индивидов с вирусными инфекциями, в общем сравнимых по активности некоторых ферментов, но отличающихся друг от друга этиологическим фактором, особенностью клинического течения.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

55

ЛИТЕРАТУРА 1. Булыгин Г.В., Камзалакова Н.И., Андрейчиков А.В. Ме­ таболические основы регуляции иммунного ответа. — Новосибирск, СО РАМН, 1999. — 346 с.

2. Тихонова Е.П., Булыгин Г.В. Метаболические основы иммунореактивности при парентеральных гепатитах В и С. — Новосибирск: Наука, 2003. — 148 с.

3. Савченко А.А., Сунцова Л.Н. Высокочувствительное оп­ ределение активности дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови человека биолюминесцентным методом // Лабораторное дело. — 1989. — № 11. — С. 23-25.

4. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. — Москва: Медиасфера, 2002. — 312 с.

REFERENCES 1. Bulygin G.V., Kamzalakova N.I., Andreychikov A.V. Metabolicheskie osnovy regulyatsii immunnogo otveta [Metabolic bases of the regulation of the immune response]. Novosibirsk, SO RAMN, 1999. 346 p.

2. Tikhonova E.P., Bulygin G.V. Metabolicheskie osnovy immunoreaktivnosti pri parenteral’nykh gepatitakh V i S [Metabolic bases of immunoreactivity with parenteral hepatitis B and C].

Novosibirsk: Nauka, 2003. 148 p.

3. Savchenko A.A., Suntsova L.N. Highly sensitive determination of the activity of dehydrogenases in human peripheral blood lymphocytes bioluminescent method. Laboratornoe delo, 1989, no. 11, pp. 23-25 (in Russ.).

4. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh.

Primenenie paketa prikladnykh programm Statistica [Statistical analysis of medical data. Application software package Statistica].

Moscow: Mediasfera, 2002. 312 p.

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель), отсканированный лицензионный договор. n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

56

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.981.49-099-06-08

В.Ф. ПАВЕЛКИНА, Р.З. АЛЬМЯШЕВА, Н.П. АМПЛЕЕВА, Ю.Г. УСКОВА Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Интоксикационный синдром при сальмонеллезе и его коррекция Павелкина Вера Федоровна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (8432) 55-16-63, e-mail: pavelkina@rambler.ru Альмяшева Римма Зарифовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (8432) 55-16-63, e-mail: almiasheva.rimma@yandex.ru Амплеева Нина Петровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (8432) 55-16-63, e-mail: ampleevanp@yandex.ru Ускова Юлия Геннадьевна — ординатор кафедры инфекционных болезней, тел. (8432) 55-16-63, e-mail: juliamurzilka@gmail.com Обследованы 66 больных сальмонеллезом, вызванным Salmonella enteritidis средней степени тяжести. Изучено влияние мексидола на клиническое течение и показатели эндогенной интоксикации. Мексидол способствовал нормализации содержания молекул средней массы, уменьшению диеновых конъюгатов и кетонов, малонового диальдегида плазмы и эритроцитов, повышению каталазы плазмы и эритроцитов, супероксиддисмутазы. Включение мексидола в комплексное лечение больных сальмонеллезом следует считать перспективным и рекомендовать к применению в клинике инфекционных болезней. Ключевые слова: сальмонеллез, интоксикационный синдром, мексидол.

V.F. PAVELKINA, R.Z. AL’MYASHEVA, N.P. AMPLEYEVА, Yu.G. USKOVA Mordovian State University named after N.P.Ogarev, 68 Bolshevistskaya St., Saransk, Russian Federation, 430005

Salmonellosis intoxication syndrome and its correction Pavelkina V.F. — D. Med. Sc., Head of the Department of Infectious Diseases, tel. (8432) 55-16-63, e-mail: pavelkina@rambler.ru Almyasheva R.Z. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (8432) 55-16-63, e-mail: almiasheva.rimma@yandex.ru Ampleyeva N.P. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (8432) 55-16-63, e-mail: ampleevanp@yandex.ru Uskova Yu.G. — resident doctor of the Department of Infectious Diseases, tel. (8432) 55-16-63, e-mail: juliamurzilka@gmail.com 66 patients were examined, with salmonellosis of middle degree of gravity caused by Salmonella enteritidis. The influence of mexidol upon the clinical parameters and endogenic intoxication indexes was studied. Mexidol was found to result in the normalisation of middle-mass molecules, in the decrease of diene conjugates and ketones, plasma malondialdehyde and erythrocyte, in the increase of catalase of plasma and erythrocytes, and superoxiddismutase. It is concluded that introduction of mexidol in the combined treatment of salmonellosis can be recommended as a promising option for the therapy of infectious diseases.

Key words: salmonellosis, intoxication syndrome, mexidol.

Проблема острых кишечных инфекций в последние годы остается одной из актуальных в Российской Федерации: сохраняется повсеместное распространение и высокая заболеваемость сальмонеллезом без тенденции к ее снижению [1, 2]. В Республике Мордовия в течение ряда лет заболеваемость сальмонеллезом превышает среднефедеральный уровень: в 2011 г. она была выше в 2 раза, в 2012 г. — в 1,5 раза, в 2013 г. — в 1,3 раза [3]. Сальмонеллез вызывает длительную нетрудоспособность больных, может приводить к формированию хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта и стойкого

носительства, которые представляют большую медицинскую и социальную проблему [4-6]. Один из ведущих синдромов при сальмонеллезе — интоксикационный, составной частью которого является эндогенная интоксикация (ЭИ). Ее длительность и выраженность определяют тяжесть течения и исходы. В возникновении и развитии ЭИ важную роль играет активация процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), протекающего преимущественно в биологических мембранах и являющегося примером свободнорадикальных процессов в организме. Роль свободнорадикаль-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. ных процессов в патогенезе бактериальных кишечных инфекций очевидна. Эндотоксин грамотрицательных бактерий активирует арахидоновый каскад, параллельно интенсифицирует свободнорадикальное окисление, продукты которого оказывают прямое цитотоксическое действие, повреждают клеточные мембраны, тем самым вновь активизируют высвобождение субстрата для биосинтеза простагландинов [4]. Однако в доступной литературе мало сведений о состоянии процессов липопероксидации в динамике заболевания. Требует дальнейшего изучения и комплексная оценка синдрома ЭИ при сальмонеллезе. Все это могло бы прояснить некоторые стороны патогенеза заболевания, способствовать более объективной оценке степени тяжести, полноты выздоровления и уточнить назначение патогенетических средств. Цель исследования — изучить некоторые показатели эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов при сальмонеллезе на фоне базисной терапии и при дополнительном использовании препарата с антиоксидантным действием — мексидола. Материалы и методы Исследования проведены на клинической базе кафедры инфекционных болезней в Республиканской инфекционной клинической больнице г. Саранска. Под наблюдением находились 66 больных сальмонеллезом, вызванным Salmonella enteritidis, в возрасте от 18 до 50 лет. Диагноз подтвержден бактериологическим (59 больных) и серологическим (нарастанием в динамике заболевания специфических антител в реакции непрямой гемагглютинации) методами (7 пациентов). Заболевание протекало в среднетяжелой форме, гастроэнтеритическом варианте. Пациенты основной группы (30 больных) дополнительно к базисному лечению получали препарат «Мексидол» (2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат), который обладает антиоксидантным, антигипоксантным, мембранно-протекторным действиями. Его назначали внутривенно капельно 4,0% — 5 мл в 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия в течение 5 дней. Группой сравнения (36 человек) были пациенты, получающие базисную терапию, включающую этиотропные, патогенетические и симптоматические препараты. Основная и группа сравнения были сопоставимы по полу, возрасту. Для контроля лабораторных показателей исследовали группу практически здоровых лиц (30 человек). Пациенты получали информацию о проводимой терапии и давали письменное информированное согласие на включение их в исследование. Проведен анализ основных клинических синдромов у пациентов сальмонеллезом — интоксикационного и гастроинтестинального. Показатели интоксикационного синдрома изучали по содержанию в крови молекул средней массы при длинах волн 254 и 280 нм (МСМ254, МСМ280), определяемых спектрофотометрическим методом [7]. Интенсивность реакций ПОЛ оценивали по накоплению малонового диальдегида плазмы и эритроцитов (МДАпл и МДАэр), диеновых конъюгатов (ДКо) и кетонов (ДКе), по методу Плацера и соавт. [8]. Состояние антиоксидантной защиты (АОЗ) оценивали по активности каталазы плазмы (Кпл) и эритроцитов (Кэр) [9] и супероксиддисмутазы (СОД) [10]. Обследование проводили в разгар болезни и период ранней реконвалесценции (1–3-й и 7–10-й

57

дни болезни). Статистическую обработку проводили методом вариационной статистики путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), критерия Стьюдента (t). Достоверность различия определяли при p<0,05. Результаты и обсуждение Основу клинической картины при сальмонеллезе составляли интоксикационный и гастроинтестинальный синдромы. Заболевание во всех случаях начиналось остро, с симптомов интоксикации: повышение температуры тела наблюдалось у всех 66 больных (100%), общая слабость — в 64 случаях (97%), головная боль — у 60 пациентов (91%), снижение аппетита — у 66 больных (100%). Температура держалась 3,70±0,80 суток, общая слабость продолжалась 5,30±0,80 суток, головная боль беспокоила 2,20±0,70 суток, плохой аппетит сохранялся на протяжении 3,10±0,60 суток. К концу первых суток от начала болезни появлялся гастроинтестинальный синдром: в разгар заболевания во всех случаях отмечались тошнота, повторная рвота и расстройство стула. Продолжительность тошноты и рвоты сохранялась 2,00±0,60 суток. Во всех случаях отмечался обильный водянистый стул, который у 43 (65,15%) пациентов имел зеленоватую окраску. Частота стула у 33 больных (50%) не превышала 10 раз в сутки, у другой половины (50%) — жидкий стул отмечался чаще 10 раз в сутки. Нормализация стула у 55 больных (83,33%) наступила на 4–7-й дни болезни, у 11 пациентов (16,66%) расстройство стула сохранялось до 10-го дня болезни. Длительность диареи сохранялась 5,80±0,70 суток. Боли в животе отмечены у всех наблюдаемых пациентов, причем у 30 больных (45,45%) они носили интенсивный характер и длились более 4 суток. Длительность абдоминальных болей составила 4,20±0,60 суток. В результате диспептических расстройств у всех больных в разгаре заболевания развивалась дегидратация — у 66 больных (100%) 12-й степени, выявляемая клинически и лабораторно (повышение гематокрита, гипокалиемия, гипонатриемия). Продолжительность таких симптомов дегидратации как сухость во рту и жажда составила 3,20±0,70 суток. Характерным для сальмонеллеза является поражение сердечно-сосудистой системы с выходящими на первый план сосудистыми расстройствами, что и было выявлено у всех больных: нарушение микроциркуляции в сосудах кожи — бледность кожных покровов и/или акроцианоз (100%), тахикардия (100%), гипотония (100%), глухость сердечных тонов (100%). У 30 больных (45,45%) отмечался акроцианоз, у 52 (78,78%) — ЧСС превышала 90 уд. в мин., у 13 больных (19,69%) отмечалось снижение АД ниже 90 мм рт. ст. Продолжительность тахикардии составила 3,20±0,60 суток, гипотонии — 2,30±0,90 суток. Несмотря на совершенствование методов лечения сальмонеллеза, поиск новых способов терапии остается актуальным. Этиотропная терапия при гастроинтестинальной форме ограничена, поэтому основой лечения является патогенетическая коррекция нарушенных процессов в организме. Ведущее место в патогенезе заболевания занимает интоксикационный синдром, развитие которого связано с холероподобным энтеротоксином и эндотоксином липолисахаридной природы, а также с накоплением эндогенных токсинов в организме [1, 4]. Несмотря на многочисленность лечебных

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

58

‘7 (83) октябрь 2014 г.

рекомендаций, проблема коррекции ЭИ полностью не разрешена. Нами для купирования синдрома ЭИ был использован препарат «Мексидол». Анализ динамики клинических признаков заболевания в основной группе показал, что длительность ведущих симптомов сальмонеллеза сокращалась. Так, продолжительность общей слабости снижалась с 5,30±0,80 до 3,40±0,40 суток, плохого аппетита — с 3,10±0,60 до 1,70±0,30 суток, диарейного синдрома — с 5,80±0,70 до 4,10±0,40 суток, тахикардии — с 3,20±0,60 до 1,80±0,30 суток. Однако дополнительное применение мексидола не оказало влияния на длительность лихорадочной реакции, головной и абдоминальной боли, тошноты и рвоты, сухости во рту, жажды и гипотонии. Интегральным показателем синдрома ЭИ общепризнанно значение МСМ, содержание которых в норме незначительно, а при патологических состояниях происходит их накопление [11]. В разгар заболевания уровень МСМ254 и МСМ280 повышался до 0,300±0,015 и 0,300±0,014 у.е. соответственно (табл. 1). После базисной терапии уровни МСМ254 и МСМ280 продолжали превышать показатели здоровых лиц и составили 0,270±0,010 и 0,290±0,010 у.е. соответственно (р<0,01), что свидетельствует о сохранении эндотоксемии к моменту клинического выздоровления больных и согласуется с данными других авторов [12-14]. Изучая влияние мексидола на содержание среднемолекулярных пептидов, выявлено, что препарат приводил к уменьшению их содержания, как МСМ254 (0,220±0,010 у. е.), так МСМ280 (0,264±0,011 у. е.), которое достигло показателей в контроле (р>0,05) (табл. 2). Это свидетельствует о дезинтоксикационном эффекте препарата и подтверждает выявленные ранее рядом авторов дезинтоксикационные свойства препаратов, производных 3-оксипиридина [14]. Большой вклад в развитие ЭИ вносит активация процессов ПОЛ. В последние годы значительно возрос интерес к исследованиям ПОЛ как механиз-

му, играющему большую роль в патогенезе кишечных инфекций [3, 14, 15]. В периоде разгара сальмонеллеза уровень ДКо был повышен до 0,36±0,02 ед/мл, в фазу ранней реконвалесценции возрастал до 0,42±0,02 ед/мл. Содержание ДКе весь период наблюдения было высоким, составляя 0,11±0,01 и 0,18±0,016 ед/мл соответственно, что свидетельствует о сохранении высокой активности процессов ПОЛ в период ранней реконвалесценции. В разгар болезни уровень МДАпл был повышен и составил 7,56±0,40 мкмоль/л, к периоду клинического выздоровления — 7,86±0,40 мкмоль/л, что говорит о значительной интенсивности процессов липопероксидации. Уровень МДАэр также был высоким на протяжении всего периода наблюдения — 37,40±1,20 и 33,10±1,80 мкмоль/л соответственно (р<0,001) (табл. 1). Известно, что избыточное образование промежуточных продуктов ПОЛ оказывает цитотоксическое, мембранодеструктивное и иммуносупрессивное действие, способствуя деструкции и дестабилизации фосфолипидов мембран клеток и субклеточных органелл, что ведет к развитию эндогенной интоксикации, нарушениям в иммунном статусе, необратимой инактивации ферментов и в конечном итоге к гибели клеток [8]. Следовательно, активация пероксидации липидов сохранялась к периоду клинического выздоровления больных, что обосновывает необходимость коррекции оксидативных процессов. Применение мексидола способствовало стабилизации процессов СРО. Так, включение его в комплексную терапию сальмонеллеза снижало уровень ДКо до 0,30±0,02 ед/мл, ДКе — до 0,10±0,01 ед/мл (р<0,001). Препарат с антиоксидантным типом действия способствовал снижению вторичного продукта перекисного окисления липидов — МДАпл до 3,82±0,20 мкмоль/л (р<0,001), МДАэр до 27,00±1,20 мкмоль/л (р<0,05). Однако все показатели оставались выше значений в контроле (табл. 2).

Таблица 1. Динамика показателей эндогенной интоксикации, продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при сальмонеллезе на фоне базисной терапии (М±m) Здоровые (n=30)

Период разгара (n=36)

Период реконвалесценции (n=36)

р1

р2

МСМ254

0,218±0,005

0,300±0,015

0,270±0,010

<0,001

<0,001

МСМ280

0,255±0,004

0,300±0,014

0,290±0,010

<0,01

<0,01

ДКо, ед/мл

0,210±0,006

0,36±0,02

0,42±0,02

<0,001

<0,001

ДКе, ед/мл

0,070±0,003

0,11±0,01

0,18±0,016

<0,001

<0,001

МДАпл, мкмоль/л

2,18±0,02

7,56±0,40

7,86±0,40

<0,001

<0,001

МДАэр, мкмоль/л

16,36±0,54

37,40±1,20

33,10±1,80

<0,001

<0,001

Кпл, мккат/л

5,1±0,10

2,38±0,10

2,94±0,10

<0,001

<0,001

Кэр, мккат/л

4,23±0,16

2,42±0,20

2,46±0,11

<0,001

<0,001

СОД, ед. акт.

0,61±0,03

0,97±0,04

0,39±0,05

<0,001

<0,001

Показатели

Примечание: р1 — достоверность различий между показателями периода разгара и здоровыми; р2 — периода ранней реконвалесценции и здоровыми

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

59

Таблица 2. Показатели эндогенной интоксикации, продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при сальмонеллезе на фоне различных методов терапии (М±m) Здоровые (n=30)

Группа сравнения (n=36)

Основная группа (n=30)

р1

р2

МСМ254

0,218±0,005

0,270±0,010

0,220±0,010

<0,001

>0,05

МСМ280

0,255±0,004

0,290±0,010

0,264±0,011

<0,05

>0,05

ДКо, ед/мл

0,210±0,006

0,420±0,020

0,300±0,020

<0,001

<0,001

ДКе, ед/мл

0,070±0,003

0,180±0,016

0,100±0,010

<0,001

<0,01

МДАпл мкмоль/л

2,18±0,02

7,86±0,40

3,82±0,20

<0,001

<0,001

МДАэр, мкмоль/л

16,36±0,54

33,10±1,80

27,00±1,20

<0,05

<0,001

Кпл, мккат/л

5,10±0,10

2,94±0,10

4,11±0,12

<0,001

<0,001

Кэр, мккат/л

4,23±0,16

2,46±0,11

3,63±0,12

<0,001

<0,01

СОД, ед. акт.

0,61±0,03

0,39±0,05

0,53±0,04

<0,05

>0,05

Показатели

Примечание: р1 — достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; р2 — между показателями основной группы и здоровыми Избыточная активация процессов липопероксидации при сальмонеллезной интоксикации протекала на фоне снижения АОЗ организма, о чем свидетельствовала низкая активность ключевых антиоксидантных ферментов после проведения базисной терапии. Нами изучена активность каталазы плазмы, которая была снижена как в начале, так и в конце наблюдения, составляя 2,38±0,10 и 2,94±0,10 мккат/л (р<0,001) (табл. 1). Аналогичная динамика выявлена в показателях Кэр, которые были снижены в 1,75 и 1,72 раза. Активность СОД в первые 2-3 дня заболевания превышала показатели в контроле и составляла при среднетяжелой форме 0,97±0,04 ед. акт. Однако к периоду клинического выздоровления она резко снижалась и была ниже показателей здоровых лиц в 1,6 раза, составляя 0,39±0,05 ед. акт. (р<0,001). Применение мексидола способствовало эффективной коррекции нарушений в системе АОЗ организма, происходило повышение активности Кпл (4,11±0,12 мккат/л; р<0,01), Кэр (3,63±0,12 мккат/л; р<0,001) и СОД (табл. 2). Таким образом, к моменту клинического выздоровления при сальмонеллезе сохраняются синдром ЭИ, активация ПОЛ и дефицит АОЗ, которые могут способствовать затяжному течению сальмонеллеза и требуют фармакологической коррекции вышеуказанных процессов. Применение мексидола приводит к снижению лабораторных показателей синдрома ЭИ, интенсивности процессов липопероксидации.

Выводы 1. Инфекционный процесс при сальмонеллезе сопровождается развитием синдрома эндогенной интоксикации, что подтверждается увеличением уровня молекул средней массы (МСМ254, МСМ280), активацией процессов липопероксидации (повышением ДКо, ДКе, МДАпл, МДАэр) и депрессией антиоксидантной защиты (снижением активности каталазы плазмы и эритроцитов, супероксиддисмутазы).

2. Динамика показателей эндогенной интоксикации и активности ПОЛ находится в определенной зависимости от периода болезни с максимумом выраженности в разгар сальмонеллеза. В фазу ранней реконвалесценции не происходит нормализации изучаемых показателей гомеостаза, что обосновывает необходимость применения средств с дезинтоксикационным и антиоксидантным механизмом действия.

3. Применение мексидола в комплексной терапии сальмонеллеза способствует уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации, о чем свидетельствуют нормализация уровня молекул средней массы, снижение продуктов ПОЛ и активация АОЗ. Включение мексидола в комплексное лечение больных сальмонеллезом следует считать перспективным и рекомендовать к применению в клинике инфекционных болезней.

ЛИТЕРАТУРА 1. Пак С.Г. Инфекционные болезни: взгляд через призму времени (Актовая речь). — М.: Издание ГОУВПО ММА им. И.М. Сеченова, 2005. — 44 с.

2. Заплутанов В.А. Романцов М.Г., Тихонова Е.О., Альмяшева Р.З., Ляпина Е.П., Павелкина В.Ф., Шульдяков А.А. Особенности течения острых кишечных инфекций с оценкой эффективности патогенетической терапии // Антибиотики и химиотерапия. — 2012. — № 9-10. — С. 17-24.

3. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф., Альмяшева Р.З., Амплеева Н.П. Активность перекисного окисления липидов при гастроинтестинальной форме сальмонеллеза среднетяжелой и тяжелой формы // Академический журнал Западной Сибири. — 2014. — Т. 10, № 2 (51). — С. 108-109.

4. Пак С.Г., Турьянов М.Х., Пальцев М.А. Сальмонеллез. — М.: Медицина, 1988. — 290 с.

5. Плоскирева А.А., Горелов А.В., Жучкова С.Н., Бондарева А.В., Тхакушинова Н.Х. Современные подходы к интенсивной терапии

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

60

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

острых кишечных инфекций у детей // Инфекционные болезни. — 2012. — Т. 10, № 1. — С. 50-55.

6. Мокрецова Е.В. Клиника и патоморфологические аспекты патогенеза гастроинтестинальной формы сальмонеллеза: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2003. — 25 с.

7. Николайчик В.В., Кирковский В.В., Моин В.М. Способы определения средних молекул // Лабораторное дело. — 1991. — № 10. — С. 13-18.

8. Егоров Д.Ю., Козлов А.В. Природа продуктов ПОЛ, определяемая в сыворотке крови по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой / Деп. в ВИНИТИ 30.08.88, № 6766 — В-88. — М., 1988. — 11 с.

9. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения каталазной активности // Лабораторное дело. — 1988. — № 1. — С. 16-17.

10. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. — М.: МЕДпресс-информ. — 2004. — 920 с.

11. Карякина Е.В., Белова С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор ли-

тературы) // Клиническая лабораторная диагностика. — 2004. — № 3. — С. 3–8.

12. Альмяшева Р.З., Павелкина В.Ф., Ускова Ю.Г. Интоксикационный синдром у больных сальмонеллезом и пути его коррекции // Международный научно-исследовательский журнал. — 2013. — № 10 (17), часть 5. — С. 25-26.

13. Маржохова М.Ю., Башиева М.А., Желихажева Ж.М. Некоторые показатели синдрома интоксикации при острых кишечных инфекциях // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — № 6. — С. 39-42.

14. Павелкина В.Ф., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Оптимизация патогенетической терапии при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии // Фарматека. — 2010. — №4 (198). — С. 64-71.

15. Павелкина В.Ф., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Клинико-патогенетическое значение активации перекисного окисления липидов у больных сальмонеллезом и пути его коррекции // Инфекционные болезни. — 2008. — Т. 6, № 4. — С. 32-36.

REFERENCES 1. Pak S.G. Infektsionnye bolezni: vzglyad cherez prizmu vremeni (Aktovaya rech’) [Infectious diseases: a look through the prism of time (assembly language)]. Moscow: Izdanie GOUVPO MMA im. I.M. Sechenova, 2005. 44 p.

2. Zaplutanov V.A. Romantsov M.G., Tikhonova E.O., Al’myasheva R.Z., Lyapina E.P., Pavelkina V.F., Shul’dyakov A.A. A course of acute intestinal infections with an assessment of the pathogenetic therapy.

Antibiotiki i khimioterapiya, 2012, no. 9-10, pp. 17-24 (in Russ.).

3. Uskova Yu.G., Pavelkina V.F., Al’myasheva R.Z., Ampleeva N.P. Lipid peroxidation activity during gastrointestinal form of salmonellosis moderate and severe forms. Akademicheskiy zhurnal Zapadnoy Sibiri, 2014, vol. 10, no. 2 (51), pp. 108-109 (in Russ.).

4. Pak S.G., Tur’yanov M.Kh., Pal’tsev M.A. Sal’monellez [Salmonellosis]. Moscow: Meditsina, 1988. 290 p.

5. Ploskireva A.A., Gorelov A.V., Zhuchkova S.N., Bondareva A.V., Tkhakushinova N.Kh. Modern approaches to intensive therapy of acute intestinal infections in children. Infektsionnye bolezni, 2012, vol. 10, no. 1, pp. 50-55 (in Russ.).

6. Mokretsova E.V. Klinika i patomorfologicheskie aspekty patogeneza gastrointestinal’noy formy sal’monelleza: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinic and pathological aspects of the pathogenesis of gastrointestinal forms of salmonellosis. Synopsis of dis. PhD med. sci].

Moscow, 2003. 25 p.

7. Nikolaychik V.V., Kirkovskiy V.V., Moin V.M. Methods for determining the average molecular. Laboratornoe delo, 1991, no. 10, pp. 13-18 (in Russ.).

8. Egorov D.Yu., Kozlov A.V. Priroda produktov POL, opredelyaemaya v syvorotke krovi po reaktsii s 2-tiobarbiturovoy kislotoy, Dep. v

VINITI 30.08.88, № 6766 – V-88 [Nature of LPO products determined in serum by reaction with 2-thiobarbituric acid / Dep. VINITI 30.08.88, № 6766 - B-88]. Moscow, 1988. 11 p.

9. Korolyuk M.A., Ivanova L.I., Mayorova I.G., Tokarev V.E. Method for determination of catalase activity. Laboratornoe delo, 1988, no. 1, pp. 16-17 (in Russ.).

10. Kamyshnikov V.S. Spravochnik po kliniko-biokhimicheskim issledovaniyam i laboratornoy diagnostike [Handbook of clinical and biochemical studies and laboratory diagnosis]. Moscow: MEDpressinform, 2004. 920 p 11. Karyakina E.V., Belova S.V. The average mass of a molecule as an integral component of metabolic disorders (literature review).

Klinicheskaya laboratornaya diagnostika, 2004, no. 3, pp. 3-8 (in Russ.).

12. Al’myasheva R.Z., Pavelkina V.F., Uskova Yu.G. Intoxication syndrome in patients with salmonellosis and ways of its correction.

Mezhdunarodnyy nauchno-issledovatel’skiy zhurnal, 2013, no. 10 (17), part 5, pp. 25-26 (in Russ.).

13. Marzhokhova M.Yu., Bashieva M.A., Zhelikhazheva Zh.M. Some indicators of intoxication syndrome in acute intestinal infections.

Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2008, no. 6, pp. 39-42 (in Russ.).

14. Pavelkina V.F., Erovichenkov A.A., Pak S.G. Optimization of pathogenetic therapy in diseases of viral and bacterial etiology.

Farmateka, 2010, no. 4 (198), pp. 64-71 (in Russ.).

15. Pavelkina V.F., Pak S.G., Erovichenkov A.A. Clinico-pathogenetic significance of lipid peroxidation in patients with salmonellosis and ways of its correction. Infektsionnye bolezni, 2008, vol. 6, no. 4, pp. 32-36 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

61

УДК 616.6-022.2

О.К. ПОЗДЕЕВ1,2, А.Г. ГАЯНОВА3, Л.М. СИРАЗУТДИНОВА3, Г.З. ШАЙГАРДАНОВА3, М.П. ШУЛАЕВА1 1 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 3 Нижнекамская центральная районная многопрофильная больница, 423570, г. Нижнекамск, ул. Ахтубинская, д. 9

Сравнительный анализ резистентности среди основных возбудителей уроинфекций Поздеев Оскар Кимович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрами микробиологии КГМА и КГМУ, тел. (843) 233-34-78, e mail: pozdeevoskar@rambler.ru Гаянова Аниса Гарифовна — заведующая бактериологической лабораторией, тел. (8555) 42-06-89, e-mail: baklab@ncrmb.ru Сиразутдинова Лилия Миннахматовна — врач-бактериолог, тел. (8555) 42-06-89, е-mail: baklab@ncrmb.ru Шайгарданова Гулия Зиннатовна — врач-бактериолог, тел. (8555) 42-06-89, е-mail: baklab@ncrmb.ru Шулаева Марина Петровна — кандидат биологических наук, доцент кафедры микробиологии, тел. (843) 233-34-78, e-mail: shulaeva.m@mail.ru В статье приведены современные данные по проблеме лекарственной устойчивости основных возбудителей уроинфекций. Идентифицированы основные этиологические агенты, указаны методы их выделения и определена чувствительность к антибактериальным препаратам различных групп. Описаны особенности колонизации урогенитального тракта ассоциациями возбудителей и предложены методы их элиминации. Приведены данные мониторинга показателей резистентности основных этиологических агентов, что позволит оптимизировать проводимую антибактериальную терапию. Ключевые слова: возбудители уроинфекций, антибактериальные препараты, мониторинг резистентности.

O.K. POZDEYEV1,2, A.G. GAYANOVA3, L.M. SIRAZUTDINOVA3, G.Z. SHAYGARDANOVA3, M.P. SHULAYEVA1 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 3 Nizhnekamsk Central Regional Multi-profile Hospital, 9 Akhtubinskaya St., Nizhnekamsk, Russian Federation, 423570

1

Comparative analysis of resistance among main causative agents of uroinfections Pozdeyev O.K. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Microbiology of KSMA and KSMU, tel. (843) 233-34-78, e-mail: pozdeevoskar@rambler.ru Gayanova A.G. — Head of Bacteriological Laboratory, tel. (8555) 42-06-89, e-mail: baklab@ncrmb.ru Sirazutdinova L.M. — doctor-bacteriologist, tel. (8555) 42-06-89, е-mail: baklab@ncrmb.ru Shaygardanova G.Z. — doctor-bacteriologist, tel. (8555) 42-06-89, е-mail: baklab@ncrmb.ru Shulayeva M.P. — Cand. Biol. Sc., Associate Professor of the Department of Microbiology, tel. (843) 233-34-78, e-mail: shulaeva.m@mail.ru The article presents modern data on the problem of medicinal stability of the main causative agents of uroinfections. The main etiological agents of such diseases were identified, methods of their isolation were specified and data on their sensitivity to antibacterial drugs of various groups were defined. Features of the urogenital tract colonization by associations of bacteria were described and methods of their elimination were offered. The reported results of monitoring of the most important etiological agents resistance will allow to optimize antibacterial therapy of such infections.

Key words: causative agents of uroinfections, antibacterial drugs, monitoring of resistance.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

62

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Уроинфекции составляют группу наиболее часто встречающихся бактериальных инфекций. Они остаются самой распространенной проблемой у детей, особенно в младенческом возрасте. Среди взрослых не менее 50% женщин заболевали ими хотя бы раз в жизни, а у 25% отмечают повторные инфекции [1]. С одной стороны, лечение уроинфекций представляется более простым, по сравнению с инфекциями других локализаций, т.к. практически всегда возможна точная этиологическая диагностика. Кроме того, подобные заболевания в подавляющем большинстве являются моноинфекциями, не требующими комбинированного назначения антибиотиков (исключая инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa). С другой стороны, при осложненных инфекциях мочевыводящих путей всегда имеется причина (обструкция или другая), поддерживающая инфекционный процесс, что затрудняет достижение полного клинического или бактериологического излечения без радикальной хирургической коррекции. Поэтому применение антибиотиков при лечении уроинфекций имеет ряд особенностей, что необходимо учитывать при выборе препарата [2]. Концентрации большинства антибактериальных препаратов в моче в десятки раз превышают их содержание в сыворотке периферической крови или в других тканях, что в условиях небольшой микробной нагрузки, наблюдаемой при многих уроинфекциях, позволяет преодолеть сравнительно невысокий уровень резистентности и достигнуть полной элиминации возбудителя. Таким образом, при лечении урологических инфекций определяющим в выборе антибиотика является его природная активность в отношении основных уропатогенов. В то же время при поражениях особой локализации (например, в тканях предстательной железы) возникают серьезные проблемы в достижении адекватного уровня тканевых концентраций и, соответственно, клинической эффективности многих антибактериальных препаратов даже при установленной чувствительности возбудителя к препарату in vitro. Наиболее часто уроинфекции вызывают бактерии семейства Enterobacteriaceae (более 90%), а также P.aeruginosa, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus [3]. В то же время такие микроорганизмы, как S.aureus, S.epidermidis, Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp., коринеформные бактерии лактобациллы, анаэробы практически не вызывают эти инфекции, хотя также колонизуют прямую кишку, влагалище и кожу [4]. Цель исследования — выделить и идентифицировать основные этиологические агенты уроинфекций и определить их чувствительность к антибактериальным препаратам. Материалы и методы Исследования проведены в бактериологической лаборатории НЦРМБ и кафедры микробиологии КГМА. Проанализированы 828 проб мочи, доставленных из урологического отделения НЦРМБ. Посевы культивировали на 5%-ном кровяном агаре и параллельно на хромогенной среде производства Becton Diskinson методом, предложенным ВОЗ. Видовую идентификацию проводили общепринятыми методами. Чувствительность микроорганизмов к АМП (антимикробным препаратам) определяли диско-диффузионным методом на среде Мюллера

‘7 (83) октябрь 2014 г.

— Хинтона (Himedia, Индия), наличие β-лактамазы расширенного спектра (ESBL) у микроорганизмов кишечного семейства определяли методом двойных дисков. Устойчивость к метициллину определяли на 4%-ном солевом агаре Мюллера — Хинтона [Haimedia, Индия] с использованием дисков, содержащих 1мкг оксациллина [5]. Результаты и обсуждение В 116 образцах роста микроорганизмов не обнаружили; в 228 пробах отмечен их рост ниже диагностического титра. При этом наиболее часто выделяли представителей семейства Enterobacteriaceae: Escherichia coli — 80 изолятов (16,5%); виды Klebsiella — 51 изолят (10,5%); виды Enterobacter — 38 изолятов (8,0%); виды Serratia — 15 (3,0%); виды Proteus — 9 (2,0%). Также было выделено 23 (0,5%) изолята других энтеробактерий: Morganella morganii, Citrobacter freundi и Hafnia alvei. Среди неферментирующих грамотрицательных бактерий (НГОБ) в исследуемых образцах мочи доминировала синегнойная палочка. Выделено 29 изолятов (6,0%). Среди других НГОБ были выделены Alcaligenes faecalis, Stenotrophomonas maltophylia (3,3%). Грамположительные бактерии были представлены преимущественно различными видами Enterococcus — 113 (23%), Streptococcus — 25 изолятов (5,2%); штаммами золотистого стафилококка — 13 (2,7%) и коагулазонегативными стафилококками (КНС). Последние (45 изолятов, 5,2%) представлены S.epidermidis и S.saprophyticus. Также в изученных образцах были выделены 27 изолятов (5,5%) грибов рода Сandida. В 50 случаях (10%) были выделены микробные ассоциации, представленные: 1. Сочетанием E.coli с представителем другого рода семейства энтеробактерий (28 случаев).

2. Сочетанием представителей семейства Enterobacteriaceae с грамположительной флорой, а именно со S.aureus (3 случая).

3. Сочетанием представителей семейства Enterobacteriaceae с энтерококками (10 случаев).

4. Сочетанием представителей семейства Enterobacteriaceae с P.aerugenosa (3 случая).

5. Сочетанием представителей семейства Enterobacteriaceae с A.faecalis (1 случай).

6. Сочетанием S.aureus и видами Streptococcus (2 случая).

7. Сочетанием грибов рода Candida и представителей семейства Enterobacteriaceae (3 случая). Всего выделено 484 этиологически значимых микроорганизмов. Для изучения чувствительности энтеробактерий использовали набор дисков, включающий ампициллин, цефуроксим, цефотаксим, фурадонин, ципрофлоксацин и гентамицин. При выявлении полирезистентных штаммов дополнительно определяли чувствительность к цефипиму, амикацину, имипенему. Изучение чувствительности энтеробактерий к ампициллину проводили с целью определения возможности продуцировать β-лактамазы типа пенициллиназ, а также оценивали возможность применения ампициллина в качестве средства лечения уроинфекций в стационаре (рис. 1). Обращала внимание высокая устойчивость энтеробактерий к фурадонину (до 100%), поэтому использование фурадонина в условиях стационара для резистентных штаммов нецелесообразно.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Рисунок 1. Резистентность энтеробактерий к антибактериальным препаратам

63

Рисунок 2. Резистентность энтеробактерий к фосфомицину

Примечание: По оси ординат — процент резистентности к фосфомицину Рисунок 3. Резистентность P.aerugenosa к антибактериальным препаратам

Примечание: По оси ординат — процент резистентности к антибиотикам; по оси абсцисс — тестируемые антибиотики: АМП — ампициллин, ЦОМ — цефуроксим, ЦТК — цефотаксим, ЦРО — цефтриаксон, ЦПМ — цефепим, ЦИПР — ципрофлоксацин, ГЕН — гентамицин, АН — амикацин, ФД — фурадонин, ИМ — имипенем Все выделенные штаммы энтеробактерий проявляли высокую чувствительность к карбапенемам (имипенему). С другой стороны, изоляты клебсиелл, энтеробактеров и серраций отличала высокая резистентность к ципрофлоксацину — в пределах 60-90%. Виды Klebsiella и Enterobacter проявляли высокую резистентность к аминогликозидам (гентамицин, амикацин), достигающую 70-80%. Устойчивость видов Serrаtia к аминогликозидам составила 33-38%. Большинство изолятов вида Klebsiella, Enterobacter и Serratia проявляли полирезистентность и синтезировали β-лактамазы расширенного спектра (ESBL). Исследование их чувствительности к цефепиму (цефалоспорин IV поколения), так же как и к цефалоспоринам III поколения (цефтазидим, цефтриаксон, цефотаксим) показало высокую резистентность среди выделенных штаммов, варьирующую в пределах 60-90%.

Примечание: По оси ординат — процент резистентности; по оси абсцисс — тестируемые препараты: ИМ — имипенем, ГЕН — гентамицин, АН — амикацин, ЦИПР — ципрофлоксацин, ЦПР — цефперазон, ЦАЗ — цефтазидим

Проведенные исследования показали наличие высокой устойчивости у энтеробактерий к ампициллину. Поскольку эти бактерии составляют подавляющее большинство возбудителей инфекций мочевых путей в урологическом отделении (до 100%), поэтому для стационарных больных этот антибиотик был замещен на фосфомицин (рис. 2). У 9% пациентов с хроническими уроинфекциями бактериурия была обусловлена неферментирующими грамотрицательными бактериями, проявляющими высокую резистентность (60-70%) к антимикробным препаратам (рис. 3). Из неферментирующих грамотрицательных чаще всего выделяли A.faecalis (7 изолятов). Для него процент резистентных штаммов выглядит следующим образом: имипенем — 25%, амикацин — 55%, гентамицин — 50%, ципрофлоксацин — 62%, цефепим — 55%, цефоперазон — 60%, цефтазидим — 55%.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

64

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 4. Резистентность S.aureus к антибактериальным препаратам

Примечание: По оси ординат — процент резистентности; по оси абсцисс — тестируемые препараты: ОКС — оксациллин, ЦИПР — ципрофлоксацин, ЭРИ — эритромицин, ГЕН — гентамицин, КЛ — клиндамицин, КТМ — кларитромицин Рисунок 5. Резистентность КНС к антибактериальным препаратам

Примечание: По оси ординат — процент резистентности; по оси абсцисс — тестируемые препараты: ОКС — оксациллин, ЦИПР — ципрофлоксацин, ГЕН — гентамицин, КЛ — клиндамицин, КТМ — кларитромицин, ЭРИ — эритромицин, ФУЗ — фузидин В 40% случаев бактериурия была обусловлена присутствием грампозитивной флоры. В 13 образцах мочи был выделен золотистый стафилококк, при этом 4 (31%) из них оказались метициллин-резистентными (MRSA) штаммами. Три изолята S.aureus (22%) оказались устойчивы к ципрофлоксацину. Наибольшую резистентность бактерии проявляли к эритромицину (66%), тогда как к другому макролиду — кларитромицину — стафилококки были чувствительными, так же как и к аминогликозидам и линкозамидам (рис. 4). Коагулазанегативные стафилококки (КНС) (S.epidermidis, S.saprophyticus) проявляли высокую резистентность к ампициллину, при этом оксациллинрезистентные (MRS) штаммы составили 52%. Бактерии проявляли высокую устойчивость к макролидам: к эритромицину она составила 100%, кларитромицину — 58% (рис. 5).

‘7 (83) октябрь 2014 г. Рисунок 6. Резистентность энтерококков к антибактериальным препаратам

Примечание: По оси ординат — процент резистентности; по оси абсцисс — тестируемые препараты: ВАН — ванкомицин, АМП — ампициллин, ЦИПР — ципрофлоксацин, ГЕН — гентамицин, ЭРИ — эритромицин, ФД — фурадонин По частоте выделения энтерококки сопоставимы с энтеробактериями. Оценивая их отношение к АМП (антимикробным препаратам), можно отметить, что ванкомицинрезистентных энтерококков не выявлено (рис. 6), однако к другим классам антибиотиков выявлена резистентность, выраженная в той или иной степени. Как оказалось, ампициллин-резистентные изоляты чаще всего были представлены Enterococcus faecium. Изоляты Enterococcus faecalis за редким исключением были чувствительны к ампициллину (95% случаев). При тестировании гентамицина использовали диски, содержащие 120 мкг антибиотика (высокий уровень резистентности). В 40% случаев использование гентамицина в комбинированной терапии невозможно из-за резистентности к нему выделенных культур. Использование эритромицина в лечении уроинфекций, обусловленных кокками рода Enterococcus, неэффективно — 82% резистентных изолятов. Выявлено, что изоляты Enterococcus faecium чаще полирезистентны, т.е. in vitro обнаруживали устойчивость ко всем тестируемым антибиотикам, за исключением ванкомицина. Выводы 1. В 45% случаях из образцов мочи выделяли представителей семейства Enterobacteriaceae. Для осложненных инфекций мочевыводящих путей использование ампициллина и фурадонина в условиях стационара неэффективно, т.к. выявлена высокая устойчивость энтеробактерий к этим антибиотикам (до 100%).

2. Полирезистентные изоляты энтеробактерий, представители родов Klebsiella, Enterobacter, Serratia, обладали β-лактамазами расширенного спектра (ESBL).

3. В 9% случаев бактериурия обусловлена неферментирующими грамотрицательными бактериями с высокой резистентностью к антимикробным препаратам (до 70%).

4. В 40% случаев бактериурия была обусловлена грамположительной флорой: патогенный стафило-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

65

кокк в 2,7% случаев, из них MRSA составили 31%. КНС составили примерно 9,2%, из них MRS-изоляты — 52%. Изоляты КНС фенотипически проявили большую резистентность к антимикробным препаратам, чем патогенный стафилококк.

5. Энтерококки оказались этиологически значимыми в инфекциях мочевыводящих путей в 23%. Ванкомицинрезистентных энтерококков не выявлено, эта группа микроорганизмов отличается устойчивостью к антимикробным препаратам.

ЛИТЕРАТУРА 1. Foxman B., Barlow R., D’Arcy H., Gillespie B., Sobel J.D. Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs // Ann Epidemiol. — 2000. — 10. — Р. 509-515; Sobel J.D., Kaye D. Urinary tract infections. In: Principles and practice of infectious diseases. Fifth edition. Ed. by G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin. — Churchill Livingstone, USA, 2000. — Р. 773-805.

2. Norrby S.R. Urinary tract infections. In: Antibiotic and chemotherapy: anti-infective agents and their use in therapy. Ed. by F. O’Grady, H.P. Lambert, R.G. Finch, D. Greenwood. Seventh edition. — Churchill Livingstone, New York, 1997. — Р. 792-9; Meyers B.R. Antimicrobial therapy guide. 16th edition // Antimicrobial Prescribing, Inc., Newtown, USA, 2004.

3. Car J. Urinary tract infections in women: diagnosis and management in primary care // BMJ. — 2006. — 332. — Р. 94-7. Chakupurakal R., Ahmed M., Sobithadevi D.N., Chinnappan S., Reynolds T. Urinary tract pathogens and resistance pattern // J Clin Pathol. — 2010. — 63. — Р. 652-654.; Bell L.E., Mattoo T.K. Update on childhood urinary tract infection and vesicoureteral reflux // Semin Nephrol. — 2009. — 29. — Р. 349-359.

4. Bensman A., Dunand O., Ulinski T. (2009) Urinary Tract Infections. In: Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P., Yoshikawa N. (Eds) // Pediatric Nephrology. — Springer, Berlin. — P. 1299-1309.

5. МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам».

REFERENCES 1. Foxman B., Barlow R., D’Arcy H., Gillespie B., Sobel J.D. Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs. Ann Epidemiol., 2000, 10, rr. 509-515; Sobel J.D., Kaye D. Urinary tract infections. In: Principles and practice of infectious diseases.

Fifth edition. Ed. by G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin. Churchill Livingstone, USA, 2000. R. 773-805.

2. Norrby S.R. Urinary tract infections. In: Antibiotic and chemotherapy: anti-infective agents and their use in therapy.

Ed. by F. O’Grady, H.P. Lambert, R.G. Finch, D. Greenwood. Seventh edition. Churchill Livingstone, New York, 1997. Rr. 792-9; Meyers B.R. Antimicrobial therapy guide. 16th edition. Antimicrobial Prescribing, Inc., Newtown, USA, 2004.

3. Car J. Urinary tract infections in women: diagnosis and management in primary care. BMJ, 2006, 332, rr. 94-7. Chakupurakal R., Ahmed M., Sobithadevi D.N., Chinnappan S., Reynolds T. Urinary tract pathogens and resistance pattern. J Clin Pathol., 2010, 63, rr.

652-654.; Bell L.E., Mattoo T.K. Update on childhood urinary tract infection and vesicoureteral reflux. Semin Nephrol., 2009, 29, rr. 349-359.

4. Bensman A., Dunand O., Ulinski T. (2009) Urinary Tract Infections.

In: Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P., Yoshikawa N. (Eds). Pediatric Nephrology. Springer, Berlin. Pp. 1299-1309.

5. MUK 4.2.1890-04 “Opredelenie chuvstvitel’nosti mikroorganizmov k antibakterial’nym preparatam” [MUK 4.2.1890-04 “Determining the sensitivity of microorganisms to antibiotics”].

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Грязные ковры — один из самых опасных рассадников инфекций Миллионы людей находятся под угрозой развития опасных заболеваний. И все связано с грязными коврами, предупреждает The Daily Mail. Как показали исследования, грязные ковровые покрытия скрывают в себе колоссальное количество опасных бактерий. Британские ученые взяли мазки с подошв людей разного возраста. В итоге были найдены в высокой концентрации бактерии, вызывающие пневмонию, и кишечная палочка. В некоторых коврах можно найти следы навоза лошадей, лис, рвотные массы, деготь, человеческие волосы, шерсть животных, пылевых клещей, пыльцу и чешуйки кожи, говорят сотрудники клининговой компании. При этом примерно 40% британцев носят дома уличную обувь. И менее каждого пятого чистят подошвы. У 28% на полу была рвота, оставшаяся от животных, а 24% терпели этот беспорядок. У 30% на ковер рвало ребенка и, несмотря на это, 22% не брезговали заниматься сексом на полу. 91% разрешал играть детям на ковре. К тому же, многие не моют руки после посещения туалета, почти 50% в течение нескольких недель не меняют постельное белье. Такое же количество людей редко меняют кухонные полотенца и губки для мытья посуды. А это все рассадники инфекций. Каждый десятый не стирает полотенца еженедельно, не чистит зубы 2 раза в день, и лишь 53% принимают душ раз в день. Почти треть разрешает домашним животным спать в кровати, а более 40% пускают их на диван. Источник: Meddaily.ru

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

66

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК [616.98:579.834.114]-036.1-07

Д.С. САРКСЯН1, О.В. МАЛИНИН1, М.В. ДУДАРЕВ1, Л.И. ХАЛИТОВА1, В.Г. ИВАНОВ1, Г.М. ИВАНОВА1,2, Н.И. БУЛАТОВА2 1 Ижевская государственная медицинская академия, 426000 г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281 2 2-я Республиканская клиническая больница, 426000, г. Ижевск, ул. Свободы, д. 230

Диагностическое значение содержания цистатина С в сыворотке при иксодовом клещевом боррелиозе, вызванном Borrelia miyamotoi Сарксян Денис Сосович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО ИГМА, тел. +7-904-310-64-14, e-mail: bizi1973@gmail.com Малинин Олег Витальевич — кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, тел. +7-912-762-90-89, e-mail: oleg.malinin@yahoo.com Дударев Михаил Валерьевич — доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой поликлинической терапии, тел. +7-912-767-28-33, e-mail: flatly@yandex.ru Халитова Лилия Исмагиловна — аспирант кафедры поликлинической терапии, тел. +7-912-455-84-60, e-mail: halitova-lilya@rambler.ru Иванов Вадим Геннадьевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической биохимии ФПК и ПП, тел. +7-906-819-88-08, e-mail: vitahelp@mail.ru Иванова Галина Михайловна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической биохимии ФПК и ПП, тел. +7-906-819-88-08, e-mail: vitahelp@mail.ru Булатова Надежда Ивановна — врач-лаборант, тел. (3412) 78-37-43 Изучено содержание цистатина С в сыворотке крови при иксодовом клещевом боррелиозе (ИКБ), вызванном B. miyamotoi. Для подтверждения специфического диагноза использовалась методика ПЦР. Больные разделены на 2 группы в зависимости от наличия клинико-лабораторных признаков ренальной патологии. Для каждой группы оценен ряд показателей, характеризующих фильтрационную и концентрационную функции почек. Изучена связь этих показателей с содержанием цистатина С сыворотки. Показано, что содержание цистатина С сыворотки более чувствительный маркер клубочковой дисфункции, чем уровень мочевины и креатинина при однократном исследовании. Ключевые слова: иксодовый клещевой боррелиоз, Bоrrelia miyamotoi, клиническая картина, поражение почек, цистатин С сыворотки.

D.S. SARKSYAN1, O.V. MALININ1, M.V. DUDAREV1, L.I. KHALITOVA1, V.G. IVANOV1, G.M. IVANOVA1,2, N.I. BULATOVA2 1 Izhevsk State Medical Academy, 281 Communarov St., Izhevsk, Russian Federation, 426000 2 nd 2 Republican Clinical Hospital 230 Svobody St., Izhevsk, Russian Federation, 426000

Diagnostic value of cystatin C in serum in Ixodes tickborne borreliosis caused by Borrelia miyamotoi Sarksyan D.S. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, tel. +7-904-310-64-14, e-mail: bizi1973@gmail.com Malinin O.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, tel. +7-912-762-90-89, e-mail: oleg.malinin@yahoo.com Dudarev M.V. — D. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Outpatient Therapy, tel. +7-912-767-28-33, e-mail: flatly@yandex.ru Khalitova L.I. — postgraduate student of the Department of Outpatient Therapy, tel. +7-912-455-84-60, e-mail: halitova-lilya@rambler.ru Ivanov V.G. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Clinical Biochemistry, tel+7-906-819-88-08, e-mail: vitahelp@mail.ru Ivanova G.M. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Clinical Biochemistry, tel. +7-906-819-88-08, e-mail: vitahelp@mail.ru Bulatova N.I. — laboratory doctor, tel. (3412) 78-37-43

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

67

The content of cystatin C in serum in Ixodidea tick borreliosis caused B. miyamotoi was studied. To confirm the specific diagnosis, PCR technique was used. The patients were divided into 2 groups by the presence of clinical-laboratory signs of renal pathology. For each group a number of indicators were evaluated characterizing the filtration and concentration functions of kidney. The correlation of these parameters with the content of cystatin C serum was studied. It was shown that serum cystatin C is a more sensitive marker of glomerular dysfunction than urea and creatinine levels in a single study.

Key words: Ixodidea tick borreliosis, Borrelia miyamotoi, clinical pattern, renal lesions, serum cystatin C.

В последние годы большое внимание уделяется изучению метаболизма цистатина С. Содержание этого белка в сыворотке является маркером скорости клубочковой фильтрации, превосходящим по чувствительности уровень сывороточного креатинина и его клиренс. Цистатин С считается специфическим маркером преклинической фазы ренальной патологии [1, 2]. Иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ), вызванный B. Miyamotoi, новое активно изучаемое заболевание. В ходе исследования этой инфекции на территории Удмуртии описаны основные клинические особенности поражения почек, выявлены характерные функциональные нарушения мочевыделительной системы при этом заболевании [3-6]. Вместе с тем содержание цистатина С при ИКБ, вызванном B. miyamotoi, не изучалось. Цель работы — установить содержание цистатина С в сыворотке при ИКБ, вызванном B. miyamotoi. Материалы и методы В основу работы положены данные проспективного наблюдения за 19 больными с заболеванием, вызванным B. Miyamotoi. Критериями включения в исследование являлись: укус клеща в срок до 35 суток, повышение температуры тела более 37 град., выявление ДНК B. miyamotoi методом ПЦР-РРВ в лейкоцитарной взвеси больного в первый день госпитализации, исключение клещевого энцефалита, анаплазмоза, эрлихиоза, ИКБ, вызванного Borrelia burgdorferi sensu lato (использованы методики ПЦР и ИФА). Серологическое подтверждение диагноза (ретроспективно) было получено у 12 из 19 больных. Заболевание, вызванное B. miyamotoi протекало в безэритемной форме. В ходе исследования, в зависимости от наличия признаков ренальной дисфункции больные были распределены на две группы. Сравниваемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, массе тела и степени тяжести переносимого заболевания. Помимо клинического наблюдения, функциональное состояние почек оценивалось по клиренсу эндогенного креатинина (скорости клубочковой фильтрации — СКФ), определению резерва клубочковой фильтрации (РКФ) в пробе с нагрузкой белком, клиренсу свободной воды (КСВ), уровню микроальбуминурии. Как промежуточные показатели регистрировались и рассчитывались креатинин крови, суточный диурез (V), скорость мочеотделения в минуту (Vмин), осмолярность мочи (ОсМ), осмолярность плазмы (ОсП), индекс осмолярности (величина ОсМ/ОсП), осмотический клиренс (Vмин×ОсМ)/ОсП [7]. Аппаратная осмолярность плазмы и мочи исследовалась на аппарате «Милиосмометр-криоскоп термоэлектрический МТ-4» (НПП «Буревестник», С.-Пб), уровень микроальбуминурии — на аппара-

те HemoCue Albumin 201 System (Швеция). Структурные нарушения оценивали по результатам УЗИ. Функциональная проба с нагрузкой белком для определения резерва клубочковой фильтрации производилась по стандартной методике. Исследование уровня цистатина С производилось на автоматическом биохимическом анализаторе BS120 (Mindray) с использованием биохимических наборов фирмы LENDMAN. Для молекулярно-генетической идентификации возбудителя использовался методики ПЦР-РРВ с гибридизационно-флуоресцентной детекцией, разработанные сотрудниками ЦНИИ эпидемиологии. Амплификацию и детекцию осуществляли на приборе «ДТ-96» (ДНК-технологии, г. Москва). Для выявления антител класса М и G к возбудителям ИКБ использовались иммуноферментные тестсистемы производства ООО «Омникс», г. СанктПетербург. Эпидемиологические и клинико-лабораторные данные сохраняли в базе данных Excel. Для статистического анализа использовали программу STATISTICA 6,0; уровень значимости различия между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна — Уитни или точного критерия Фишера, связь между показателями рассчитывалась по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. Полученные результаты Полученные в ходе работы результаты позволили общее количество больных с заболеванием, вызванным B. miyamotoi, распределить на две группы. В основу деления было заложено наличие признаков острой почечной недостаточности, возникшей в ходе основного заболевания. В первую группу объединили 10 человек, имевших эти признаки; во вторую — 9 человек, не имевших таковых. Результаты работы приведены в табл. 1. В первой группе клинико-лабораторные признаки поражения почек встречались у 100% больных. Чаще всего отмечалась умеренная симметричная тяжесть в поясничной области, возникавшая с первого дня заболевания и постепенно исчезавшая в течение 3-4 дней. Возможно, это проявление являлось и следствием миальгии, встречающейся при ИКБ, вызванном B. miyamotoi и описанной ранее [8]. Острых интенсивных болей в поясничной области не наблюдалось. Также не встречались при боррелиозе, вызванном B. Miyamotoi, болезненные мочеиспускания. У 5 человек первой группы (50%) в разгаре болезни удалось выявить олигурию, в ходе развития заболевания олигурия у этих больных сменилась умеренной полиурией. В 4 случаях на фоне лихорадки регистрировалась поллакиурия — учащенное мочеиспускание (более 7 раз за день) небольшим объемом. В двух случаях в разгаре болезни наблюдалась никтурия. Вероятнее всего, поллакиурия и никтурия являлись проявлением сопутствующей

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

68

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Таблица 1. Основные клинико-лабораторные показатели у обследованных больных 1-я группа больных

2-я группа больных

Количество больных

10

9

Температура тела >

100

100

>0,9

Температура тела >

4 [2-5]

2 [2-3]

0.02

39,2 [39,0-39,6]

39,2 [39,2-39,5]

0.08

Тяжесть в поясничной области (%)

100

0

<0,01

Положительный симптом поколачивания (%)

100

0

< 0,01

Олигоурия, <0,7 л/сутки (%)

50

10

0,14

Полиурия, >2,5 л/сутки (%)

40

10

0,18

Никтурия (%)

20

10

> 0,9

Поллакиурия (%)

30

10

0,58

Мочевина крови (ммоль/л)

10,7 [8,0-11,3]

5,7 [3,9-6,5]

‹0,01

Креатинин крови (мкмоль/л)

113 [101-122]

86 [83-101]

0,02

0,1 [0-0,15]

0 [0-0,06]

0,09

Эритроцитурия, >2 в поле зрения

60

10

0,06

Лейкоцитурия, >4 в поле зрения

70

20

0,07

Микроальбуминурия, >0.020 г/л

100

20

‹0,01

150 [137-218]

124 [109-162]

0,18

60

10

0,05

98 [98-99]

98 [98-99]

0,87

Резерв клубочковой фильтрации >5% ≤10%

40

0

0,30

Клиренс осмотически свободной воды >-1,0 мл/мин

50

0

0,14

Содержание цистатина С в сыворотке (ммоль/л)

1,89 [1,6-2,0]

1,25 [1,17-1,49]

0,01

Содержание цистатина С в сыворотке > 1,25 ммоль/л

100

30

0,02

Температура тела (максимальная) оС

Протеинурия (г/л)

Тромбоциты крови 109/л Скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин Канальцевая реабсорбция (%)

Величина р между группами

Примечание: Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала или в виде числа (в %) больных, у которых значение показателя было выше (или ниже) приведенной физиологической границы нормы недиагностированной патологии. В 6 случаях поражение почек доминировало в клинической картине заболевания, требуя специальных методов диагностики и являясь причиной диагностических ошибок. Результаты лабораторно-инструментальных тестов у больных этой группы указывали на возможность повреждения при ИКБ, вызванном B. miyamotoi, как клубочков, так и канальцевого аппарата почек. Так, снижение СКФ наблюдалось у 60%

больных, при этом величина СКФ оказалась менее чувствительным показателем ренальной дисфункции (повреждения клубочков), чем увеличение уровня мочевины при однократном исследовании. Сниженный РКФ наблюдался у 4 больных первой группы. Снижение РКФ косвенно отражает состояние гиперфильтрации в действующих нефронах, а продолжительная гиперфильтрация является основой прогрессирования почечной недостаточности.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

69

Обсуждение и заключение В опубликованных ранее работах указывалось, что боррелиоз, вызванный B. miyamotoi, протекает с более выраженной интоксикацией, чем ИКБ в эритемной форме: лихорадка при этом заболевании выше и продолжительнее [3]. Имеются так же и принципиальные отличия в патогенезе между этими заболеваниями — так боррелиоз miyamotoi характеризуется выраженной бактериемией, тогда как при ИКБ в эритемной форме возбудитель локализован в коже (в окрестности входных ворот). Возможно, что именно клинико-патогенетические отличия

боррелиоза miyamotoi — бактериемия и интоксикация — являются основой поражения почек при этом заболевании. По всей видимости, в основе патогенеза ренальных дисфункций лежит прямое либо опосредованное через систему иммунной защиты боррелий-индуцированное повреждение эндотелия (в том числе сосудистого клубочка) с последующей активацией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и тромбоцитопенией. Как известно, боррелии не имеют и не способны продуцировать эндотоксин; пирогенном этих микроорганизмов, оказывающим подобное действие являются липопротеиды наружной оболочки, именно они инициируют высвобождение макрофагами провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь могут повреждать эндотелий и активизировать тромбоциты [10, 11]. В результате выраженной активации и агрегации тромбоцитов наступают микротромбирование МЦР, динамические нарушения кровоснабжения паренхимы почек, повреждение мембраны сосудистого клубочка с нарушение образования первичной мочи в отдельных нефронах. Как следствие указанных нарушений, явились регистрируемая у больных микроальбуминурия и протеинурия, увеличение уровня Д-димеров, увеличение отношения альбумины мочи/креатинин мочи, уменьшение СКФ и РКФ. Выявление увеличения концентрации цистантина С сыворотки при ИКБ, вызванном В. miyamotoi, подтверждает наличие клубочковой дисфункции в разгаре болезни. Чувствительность данного маркера в определении ОПН превосходит чувствительность содержания сывороточного креатинина и клиренса эндогенного креатинина. Напрямую с течением ИКБ, вызванного В. Miyamotoi, можно связать 77% случаев ОПН, диагностированной за счет увеличения цистантина С сыворотки, этот показатель требует дальнейшего изучения и исключения возникновения хронической клубочковой патологии после ИКБ, вызванного В. miyamotoi. Вероятно, что нарушения канальцевых функций (функции осмотического концентрирования) являются вторичными на фоне уменьшения числа действующих нефронов. В этом случае происходит загрузки дистальных отделов функционирующих нефронов осмотически активными веществами, что снижает способность почек всасывать воду даже при увеличенной продукции АДГ. Возможно, дополнительным отрицательным фактором является предполагаемая (по крайней мере, не исключаемая патогенетической моделью ИКБ, вызванного B. miyamotoi) ишемизация паренхимы почки, приводящая к энергетическому истощению эпителия канальцев.

ЛИТЕРАТУРА 1. Conti M., Moutereau S., Zater M. et al. Urinary cystatin C as a specific marker of tubular dysfunction // Clin. Chem. Lab. Med. — 2006. — Vol. 44 (3). — P. 288-291.

2. Shlipak M.G. Cystatin C: research priorities targeted to clinical decision making // Am. J. Kidney Dis. — 2008. — Vol. 51. — P. 358-361.

3. Platonov A.E., Karan L.S., Kolyasnikova N.M. et al. Humans infected with the relapsing fever spirochete Borrelia miyamotoi, Russia // Emerg. Infect. Dis. — 2011. — Vol. 17 (10). — P. 1816-1822.

4. Сарксян Д.С., Малеев В.В., Платонов А.Е. и др. Клинические формы заболевания вызванного Вorrelia myamotoi // Инфекционные болезни. — 2013. — № 1 (Приложение). — С. 355-356.

5. Сарксян Д.С., Малеев В.В., Платонов А.Е. и др. Клинико-функциональное состояние почек у больных иксодовым клещевым боррелиозом, вызванным В. miyamotoi // Инфекционные болезни. — 2013. — № 11 (2). — С. 21-25.

6. Platonov A.E, Sarksyan D.S, Karan L.S., Maleev V.V., Fish D., Krause P.J. Meta-analysis of the clinical presentation and epidemiolog-

ical features of 128 Borrelia miyamotoi cases from Russia. // Abstracts of 13th International Conference on Lyme Borreliosis and other TickBorne Diseases; Boston, August 17-21. — 2013. — Р. 22.

7. Нефрология, руководство для врачей / Под редакцией И.Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000.

8. Сарксян Д.С., Платонов А.Е., Карань Л.С. и др. Клинические особенности «нового» клещевого боррелиоза, вызываемого Borrelia miyamotoi // Терапевтический архив. — 2012. — № 11. — С. 38-46.

9. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Лабораторные методы диагностики неотложных состояний. — М.: Медицина, 2002.

10. Guo B.P., Teneberg S, Munch R. at al. Releapsing fever Borrelia binds to neolacto glicans and mediates resetting of human erythrocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2009. — Vol. 106 (46). — Р. 280-285.

11. Hardy P. H. Jr., Level J. Lack of endotoxin in Borrelia hispanica and Treponema pallidum // Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.). — 1983. — Vol. 174 (1). — Р. 47-52.

Снижение концентрационной функции почек (функции осмотического концентрирования) наблюдалось у 5 больных (50%) первой группы. При этом КСВ более — 0,3 мл/мин наблюдалась у 2 больных. Известно, что величина КСВ, близкая к положительным значениям, характеризует повреждение канальцевого аппарата [7, 9]. Изменение эхографической структуры почек было выявлено у 3 больных первой группы в виде усиления эхогенности паренхимы. Увеличение содержание цистатина С сыворотки в первой группе наблюдалось у всех больных, превышало показатели контрольной группы более чем в 1,5 раза, находясь в положительной корреляции с продолжительностью лихорадки, уровнем мочевины, креатинина, микроальбуминурией и эритроцитурией (коэффициент Спирмена ρ>0,5). Увеличение концентрации цистатина С сыворотки оказалось более чувствительным показателем ОПН, чем СКФ, измеряемая по клиренсу эндогенного креатинина. Во второй группе больных клинических проявлений ренальной дисфункции отмечено не было. Лабораторные показатели практически не отличались от физиологических границ нормы. Структурных изменений по результатам УЗИ выявлено не было. Увеличение содержания цистатина С сыворотки в этой группе отмечено у 30% больных на фоне нормальных величин мочевины, креатинина, СКФ (по клиренсу креатинина). Анализируя ряд показателей функционального состояния почек в течение болезни (вторая неделя от начала болезни), была рассчитана т.н. атрибутивная фракция (AF) этих величин, т.е. доля изменений, напрямую связанная с основным заболеванием. В результате увеличение уровня цистатина С сыворотки лишь в 77% можно связать с ИКБ, вызванном В. miyamotoi. В 23% нормализации этого показателя не происходило, что не исключает невыявленную хроническую ренальную патологию у этих лиц.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

70

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Conti M., Moutereau S., Zater M. et al. Urinary cystatin C as a specific marker of tubular dysfunction. Clin. Chem. Lab. Med., 2006, vol. 44 (3), pp. 288-291.

2. Shlipak M.G. Cystatin C: research priorities targeted to clinical decision making. Am. J. Kidney Dis., 2008, vol. 51, pp. 358-361.

3. Platonov A.E., Karan L.S., Kolyasnikova N.M. et al. Humans infected with the relapsing fever spirochete Borrelia miyamotoi, Russia.

Emerg. Infect. Dis., 2011, vol. 17 (10), pp. 1816-1822.

4. Sarksyan D.S., Maleev V.V., Platonov A.E. et al. Clinical forms of the disease caused by Vorrelia myamotoi. Infektsionnye bolezni, 2013, no. 1 (suppl.), pp. 355-356 (in Russ.).

5. Sarksyan D.S., Maleev V.V., Platonov A.E. et al. Clinical and renal function in patients with Ixodes tick-borne Lyme disease, caused

by B. miyamota. Infektsionnye bolezni, 2013, no. 11 (2), pp. 21-25 (in Russ.).

6. Platonov A.E, Sarksyan D.S, Karan L.S., Maleev V.V., Fish D., Krause P.J. Meta-analysis of the clinical presentation and epidemiolog-

‘7 (83) октябрь 2014 г. ical features of 128 Borrelia miyamotoi cases from Russia. Abstracts of 13th International Conference on Lyme Borreliosis and other TickBorne Diseases; Boston, August 17-21, 2013. R. 22.

7. Nefrologiya, rukovodstvo dlya vrachey, pod redaktsiey I.E. Tareevoy [Nephrology, a guide for physicians. Edited by I.E. Tareyeva]. Moscow: Meditsina, 2000.

8. Sarksyan D.S., Platonov A.E., Karan’ L.S. et al. Clinical features of the “new” borreliosis caused by Borrelia miyamota. Terapevticheskiy arkhiv, 2012, no. 11, pp. 38-46 (in Russ.).

9. Nazarenko G.I., Kishkun A.A. Laboratornye metody diagnostiki neotlozhnykh sostoyaniy [Laboratory methods for the diagnosis of emergency conditions]. Moscow: Meditsina, 2002.

10. Guo B.P., Teneberg S, Munch R. at al. Releapsing fever Borrelia binds to neolacto glicans and mediates resetting of human erythrocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, vol. 106 (46), rr. 280-285.

11. Hardy P. H. Jr., Level J. Lack of endotoxin in Borrelia hispanica and Treponema pallidum. Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.), 1983, vol. 174 (1), rr. 47-52.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

71

УДК 616.988.25-002-036.1-06

О.Н. СУМЛИВАЯ, Н.Н. ВОРОБЬЕВА, Ю.В. КАРАКУЛОВА Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера, 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

Участие серотонинергической системы в формировании церебрастенического синдрома при клещевом энцефалите и его коррекция Сумливая Ольга Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (342) 236-45-66, e-mail: son-2005@yandex.ru Воробьева Наталья Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (342) 236-45-66, e-mail: infect-perm@mail.ru Каракулова Юлия Владимировна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии лечебного факультета, тел. (342) 236-45-66, e-mail: julia.karakulova@mail.ru В статье представлены результаты обследования 97 пациентов в период ранней реконвалесценции после перенесенного клещевого энцефалита. Для выявления признаков психовегетативных изменений реконвалесцентов тестировали с использованием визуальной аналоговой шкалы астении, шкалы субъективной оценки астении MFI-20, шкалы депрессии Бека, теста Спилбергера — Ханина. Концентрацию тромбоцитарного серотонина крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Полученные данные свидетельствуют о развитии у реконвалесцентов дефицитарного состояния серотонинергической системы, способствующего формированию тревожно-депрессивных и астенических проявлений. Для коррекции данных нарушений проведено лечение адамантифениламином. Установлена клиническая эффективность препарата, проявляющаяся антиастеническим, анксиолитическим, вегетостабилизирующим свойствами, что позволяет рекомендовать его назначение в реабилитационный период пациентам, перенесшим клещевой энцефалит с остаточными явлениями в виде постэнцефалитической соматогенной астении. Ключевые слова: клещевой энцефалит, постэнцефалитическая церебрастения, адамантилфениламин.

O.N. SUMLIVAYA, N.N. VOROBYEVA, Yu.V. KARAKULOVA Perm State Medical Academy named after acad. E.A. Vagner, 26 Petropavlovskaya St., Perm, Russian Federation, 614990

Participation of the serotoninergic system in the formation of cerebral asthenic syndrome in tick-borne encephalitis and its correction Sumlivaya O.N. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (342) 236-45-66, e-mail: son-2005@yandex.ru Vorobyeva N.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. (342) 236-46-39, e-mail: infect-perm@mail.ru Karakulova Yu.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology of the Medical Faculty, tel. (342) 239-40-31, e-mail: julia.karakulova@mail.ru The article presents the results of a survey of 97 patients in the early recovery period after tick-borne encephalitis. To identify the symptoms of psycho-vegetative changes, the convalescents were tested using the visual analogue scale of asthenia, the scale of subjective evaluation of asthenia MFI-20, the Beck scale of depression, the Spilberger — Khanin test. The concentration of platelet serotonin blood was determined by the method of solid-phase immunoenzyme analysis. The obtained data indicate the development of deficit state of serotonergic systems in convalescents, contributing to the formation of disturbing-depressive and asthenic manifestations.

These dasmages were treated by adamantifenilamin. The clinical efficiency of the drug was manifested by antiastenic, anxiolytic, vegetal stabilizing properties that allows to recommend it in the rehabilitation period for patients after tick-borne encephalitis with residual effects in the form of post-encephalitic somatogenic asthenia.

Key words: tick-borne encephalitis, post-encephalitic encephalasthenia, adamantifenilamin.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

72

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Введение Патогенетические механизмы поражения центральной нервной системы (ЦНС) при клещевом энцефалите (КЭ), в основе которых лежит нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, обусловлены как особенностями возбудителя, так и ответными патофизиологическими реакциями организма [1]. При этом существенным звеном в реакции головного мозга на повреждение является изменение метаболизма нейромедиаторов, в том числе серотонина. К настоящему времени известно, что серотонинергическая нейромедиаторная система одна из активно функционирующих нейротрансмиттерных систем, обеспечивает множественные физиологические эффекты в организме [2]. Она активно включается в патогенетические процессы при различных заболеваниях нервной системы: эпилепсии, паркинсонизме, рассеянном склерозе, инсульте, мигрени, черепно-мозговой травме, мышечной дистонии [3]. Доказана роль серотонинергической системы в развитии психоэмоциональных нарушений, депрессии, астении, боли, инсомнии. Аналогом серотонинергического нейрона по ряду морфологических, цитологических, биохимических и фармакологических характеристик является тромбоцит [4]. Он находится за пределами ЦНС, в кровеносном русле, и поэтому может служить удобной периферической моделью серотонинергического синапса. Наши исследования показали, что в остром периоде у больных КЭ отмечается дефицитарное состояние серотонинергической системы, причем более выраженное при тяжелых паралитических формах [3, 5]. После перенесенного КЭ нередко формируется состояние, диагностируемое как постинфекционный астенический синдром. По данным А.П. Иерусалимского (2001), «постинфекционная (постэнцефалитическая) церебрастения» различной степени выраженности развивается у 59,3% переболевших, причем у трети из них купируется в течение первого года после заболевания, у половины в период двух лет, а у остальных держится еще длительнее [1]. Проявления астенических расстройств характеризуются общей слабостью, быстрой утомляемостью, раздражительностью, снижением памяти, расстройствами сна, головными болями, вегетативными нарушениями. Данная патология тяжело переносится пациентами и отрицательно влияет на качество жизни и производительность труда. При лечении подобных расстройств используются различные группы лекарственных препаратов: ноотропы, психостимуляторы, актопротекторы, транквилизаторы и антидепрессанты [6]. В процессе поиска новых средств терапии в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН был разработан препарат — производное адамантана — адамантилфениламин [7]. В спектре его действия сочетаются психостимулирующие, анксиолитические, иммуностимулирующие эффекты и элементы актопротекторной активности. Препарат обладает антирадикальным действием, активирует процессы высвобождения дофамина и блокирует обратный синаптосомальный захват серотонина, норадреналина и дофамина. Цель исследования — изучить количественное содержание серотонина в тромбоцитах крови (ТС) и психовегетативный статус у пациентов после перенесенного КЭ, оценить клиническую эффективность препарата адамантилфениламина при лечении постэ­нцефалитической астении.

‘7 (83) октябрь 2014 г. Материалы и методы На базе Краевой клинической инфекционной больницы г. Перми в 2012-2013 гг. обследовано 97 пациентов в период ранней реконвалесценции после КЭ. Их них 54 мужчины и 43 женщин в возрасте от 18 до 71 года (44,3±15,8 года). Контрольную группу составили 20 здоровых лиц. Концентрацию ТС крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора Serotonin ELISA Fast Track (LDN, Германия). Реконвалесценты тестировались с использованием визуальной аналоговой шкалы астении (ВАШ-А), шкалы субъективной оценки астении MFI-20, госпитальной шкалы с целью обнаружения тревоги и депрессии в общесоматической практике, шкалы депрессии Бека, теста Спилбергера — Ханина с определением ситуационной тревоги, опросника для выявления признаков вегетативных изменений, шкалы общего клинического впечатления. На следующем этапе работы было проведено открытое сравнительное клиническое рандомизированное исследование в двух параллельных группах больных с развившейся постэнцефалитической соматогенной астенией. Первая группа состояла из 27 реконвалесцентов КЭ, получивших препарат «Адамантилфениламин» в суточной дозе 100 мг в течение 25 дней. Вторая группа сравнения включала 18 реконвалесцентов КЭ, которые находились под наблюдением без назначения адамантилфениламина. Исследование выполнено на базе Пермского краевого центра профилактики клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов, где после выписки из стационара проводилось диспансерное наблюдение за реконвалесцентами с физикальным осмотром и оценкой критериев включения/исключения. Критерии включения: астенические расстройства в соответствии с диагностическими критериями по МКБ-10; оценка выраженности астении по визуальной аналоговой шкале астении (ВАШ-А) — 3 и более баллов; возраст — от 18 до 75 лет; информированное согласие больных. Критерии исключения: тяжелые соматические и неврологические заболевания; функциональная недостаточность печени и почек; алкоголизм, лекарственная и наркотическая зависимости; беременность; индивидуальная непереносимость препарата; отказ больного от участия. Обследование проводилось дважды: первое — при выписке из стационара (1-й день), второе — после проведенного курса терапии препаратом «Адамантилфениламин» (28–30-й день). При первичном осмотре осуществлялся контроль соответствия критериям включения/исключения, затем рандомизация пациентов методом конвертов с целью обеспечения подбора больных, при котором основная группа отличалась от группы сравнения только приемом препарата. Адамантилфениламин назначался в таблетках по 50 мг х 2 раза в день, курсом 25 дней. До и после курса лечения всем реконвалесцентам проводилось комплексное обследование с использованием психовегетативного тестирования. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась при помощи набора прикладных программ MS Excel 2007 и STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, USA) с применением методов непараметрической статистики. Выявление статистически значимых различий выборок по количественным показа-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

73

Результаты и обсуждение В период ранней реконвалесценции уровень ТС в крови у больных КЭ в целом составил 281,6±138,2 нг/мл (рис. 1), что было в два раза ниже, чем в группе контроля 585,4 нг/мл (р<0,05).

данных нарушений проведено лечение адамантифениламином больных с постэнцефалитической соматогенной астенией. Анализ результатов выраженности астении по визуальной аналоговой шкале свидетельствовал о том, что количество баллов ВАШ-А в обеих группах пациентов на момент начала исследования (рис. 2) не различалось (р=0,720). После приема адамантилфениламина у пациентов первой группы отмечено достоверное уменьшение баллов (р=0,001) — показатель ВАШ-А снизился в 2,5 раза. Подобная динамика наблюдалась и во второй группе — группе сравнения (без назначения препарата), однако показатель уменьшился лишь в 1,4 раза (р=0,007).

Рисунок 1. Уровень ТС у больных КЭ в период ранней реконвалесценции

Рисунок 2. Динамика показателя ВАШ-А в группах реконвалесцентов КЭ

телям в независимых группах выполнено с помощью U-критерия Манна — Уитни, в зависимых — по критерию Вилкоксона. Различия приняты значимыми при р<0,05. Протокол исследования одобрен независимым локальным Комитетом по этике Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера.

У всех пациентов отмечено достоверное снижение параметров эмоционально-личностных нарушений (табл. 1). Показатели опросников госпитальной шкалы тревоги и депрессии, самооценки депрессии Бека, Спилбергера — Ханина, уровень астении по визуальной аналоговой шкале были высокими относительно показателей контроля (p<0,05). Таблица 1. Показатели психоэмоционального реконвалесцентов КЭ Показатель (в баллах)

статуса

Больные КЭ

Контрольная группа

Самоопросник Бека

8,6±5,2*

2,4±1,4

Госпитальная шкала: тревога

6,6±3,2*

3,4±2,1

Госпитальная шкала: депрессия

8,3±4,1*

2,5±1,7

46,3±5,5*

35,6±7,6

5,8±2,4*

1,3±0,4

Опросник Спилбергера — Ханина: реактивная тревожность ВАШ астении Примечание: * — p<0,05

Количество тромбоцитарного серотонина имело отрицательную корреляцию с уровнем реактивной тревожности по опроснику Спилбергера — Ханина (r=-0,375; p<0,05), показателем шкалы депрессии Бека (r=-0,375; p<0,05) и величиной депрессии по госпитальной шкале (r=-0,461; p<0,05). Полученные данные свидетельствовали об участии серотонинергической системы в формировании постэнцефалитической астении. Для коррекции

Средние значения суммарного группового балла по шкале оценки астении MFI-20 (табл. 2) в обеих группах пациентов при первом обследовании были сопоставимы (р=0,099). После терапии адамантилфениламином данный показатель достоверно уменьшился с 88,1±11,2 до 35,4±10,7 балла (р=0,001). В группе сравнения отмечалась менее выраженная положительная динамика: 78,6±14,4 балла исходно и 71,8±14,8 — при повторном осмотре (р=0,01). После курса терапии достоверно снизились баллы по шкалам общей астении (р=0,0001), понижения активности (р=0,0001), снижения мотивации (р=0,0001), физической астении (р=0,0001), психической астении (р=0,0001). В группе сравнения при повторном осмотре установлено достоверное изменение среднего показателя лишь по двум шкалам — общая астения (р=0,014) и пониженная активность (р=0,041). На фоне приема адамантилфениламина у всех пациентов с постэнцефалитической соматогенной астенией отмечено достоверное снижение показателей эмоционально-личностных нарушений. При анализе данных шкалы депрессии Бека установлено, что в процессе лечения уменьшались как общий показатель опросника (с 22,9±7,0 до 6,7±7,4 балла; р=0,001), так и его составляющие — показатели когнитивно-аффективной шкалы (с 12,9±4,4 до 3,9±,39 балла; р=0,001) и шкалы соматизации (c 10,2±3,2 до 2,8±3,6 балла; р=0,001). Ситуационная тревога по тесту Спилбергера — Ханина в первой группе больных достоверно (р=0,002) снизилась с 49,2±3,5 до 43,8±2,0 балла к окончанию лечения, в отличие от группы сравнения, где не наблюдалось изменения данного показателя (46,0±3,3 и 44,4±4,1 балла; р=0,134).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

74

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Таблица 2. Динамика показателей шкалы субъективной астении MFI-20 в группах реконвалесцентов КЭ Первая группа Показатель

Вторая группа

До лечения (баллы)

После лечения (баллы)

До лечения (баллы)

После лечения (баллы)

Общая астения

18,6+1,8

7,4+2,4*

16,7+2,7

15,1+3,0

Пониженная активность

18,3+2,4

7,5+2,7*

16,8+2,8

15,2+3,3

Снижение мотивации

16,0+3,3

6,6+2,2*

14,8+3,6

13,3+3,4

Физическая астения

19,0+1,3

7,7+2,4*

16,8+2,9

15,8+2,9

Психическая астения

16,2+3,2

6,1+2,1*

13,5+3,6

12,4+3,7

Примечание: * — р<0,05 За время терапии адамантилфениламином уменьшилась степень выраженности вегетативных расстройств. Средние значения по «Опроснику для выявления признаков вегетативных изменений» на момент первого обследования были сопоставимы и составили в первой группе 40,9±11,2 балла, во второй — 36,2±14,4 балла (р=0,228). В динамике обследования достоверное снижение показателей отмечено лишь в первой группе — до 14,9±8,2 (р=0,001), а во второй значимых изменений не выявлено 32,6±12,5 (р=0,088). В ходе терапии адамантилфениламином нежелательных явлений установлено не было. После приема адамантилфениламина уровень ТС увеличился и составил 362,2 нг/мл, что достоверно выше, чем в группе без приема препарата 298,4 нг/ мл. Однако данный показатель в сравнении с контролем имел более низкое значение, что, вероятно, требует продолжения коррекции серотонинергической системы. Проведенное исследование показало, что адамантилфениламин является эффективным сред-

ством для реабилитационной терапии пациентов с постэнцефалитической соматогенной астенией. Выявлено его выраженное антиастеническое действие в виде уменьшения общей, физической и психической астении, понижения активности и мотивации, а также позитивное влияние на вегетативные и тревожно-депрессивные расстройства.

ЛИТЕРАТУРА 1. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. — Новосибирск: Государственная медицинская академия МЗ РФ, 2001. — 360 с.

2. Бархатова В.П., Завалишин И.А. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного мозга в норме и патологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2004. — № 8. — С. 77-80.

3. Karakulova U.V., Selyanina N.V., Sumlivaya O.N., Vorobyeva N.N., Okishev M.A. Involvement of Peripheral Unit of Serotonin Energetic System in Brain Lesions of Different Types // World Applied Sciences Journal. — 2013. — № 26 (3). — Р. 374-376.

4. Stahl S.M. Platelets as pharmacological models for the receptors and biochemistry of monoaminergic neurons the platelets //

Physiology and Pharmacology. — Academic Press, INC, 1985. — P. 308-334.

5. Сумливая О.Н. Состояние гуморального звена серотонинергической системы у больных клещевым энцефалитом // Медицинская наука и образование Урала. — 2013. — № 1. — С. 56-58.

6. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Оценка диагностики и терапии астенических расстройств по результатам анкетирования врачей общей практики // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2010. — № 2. — С. 56-60.

7. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Новый подход к терапии неврастении и соматогенной астении (результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности Ладастена®) // Психиатрия и психофармакология. — 2009. — № 1. — С. 3-10.

REFERENCES 1. Ierusalimskij A.P. Kleshhevoj jencefalit. Rukovodstvo dlja vrachej [Tick-borne encephalitis. Guide for physicians]. Novosibirsk: Gosudarstvennaja medicinskaja akademija MZ RF, 2001. 360 p.

2. Barhatova V.P., Zavalishin I.A. Neurotransmitter organization of the motor systems of the brain in health and disease. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 2004, no. 8, pp. 77-80 (in Russ.).

3. Karakulova U.V., Selyanina N.V., Sumlivaya O.N., Vorobyeva N.N., Okishev M.A. Involvement of Peripheral Unit of Serotonin Energetic System in Brain Lesions of Different Types. World Applied Sciences Journal, 2013, no. 26 (3), rr. 374-376.

4. Stahl S.M. Platelets as pharmacological models for the receptors and biochemistry of monoaminergic neurons the platelets. Physiology and Pharmacology, Academic Press, INC, 1985. Pp. 308-334.

Заключение Исследование нейротрансмиттера серотонина у реконвалесцентов КЭ в период ранней реконвалесценции позволило определить его дефицитарное состояние, способствующее формированию тревожно-депрессивных и астенических проявлений. Установлена клиническая эффективность адамантилфениламина, проявляющаяся антиастеническим, анксиолитическим, вегетостабилизирующим свойствами, что позволяет рекомендовать его назначение в реабилитационный период пациентам, перенесшим КЭ с остаточными явлениями в виде постэнцефалитической соматогенной астении.

5. Sumlivaja O.N. Status of humoral serotonergic system in patients with tick-borne encephalitis. Medicinskaja nauka i obrazovanie Urala, 2013, no. 1, pp. 56-58 (in Russ.).

6. Avedisova A.S., Jastrebov D.V. Evaluation of diagnosis and therapy of asthenic disorders as a result of the survey of general practitioners. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 2010, no. 2, pp. 56-60 (in Russ.).

7. Smulevich A.B., Andrjushhenko A.V., Beskova D.A. A new approach to the treatment of neurasthenia and somatogenic asthenia (results of a multicenter study of the efficacy and safety Ladastena®).

Psihiatrija i psihofarmakologija, 2009, no. 1, pp. 3-10 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

75

УДК 616.98 (075.8)

В.Х. ФАЗЫЛОВ1, Ф.С. ГИЛМУЛЛИНА1, А.И. ЗАГИДУЛЛИНА1, З.Л. ХАМИДУЛЛИНА2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканская клиническая инфекционная больница, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83

Диагностика и лечение хронического бруцеллеза в реальной практике Фазылов Вильдан Хайруллаевич — доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел.: (843) 267-80-72 , +7-917-254-89-97, е-mail: vildan47@rambler.ru Гилмуллина Файруза Саубановна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. +7-917-897-53-68, е-mail: fairuza1@yandex.ru Загидуллина Альбина Ильгизаровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. +7-917-864-64-21, е-mail: zigzag1971@mail.ru Хамидуллина Зульфия Локмановна — заведующая отделением, тел. +7-917-930-85-77, е-mail: z.hamidullina@mail.ru В статье представлены особенности клинического течения хронического бруцеллеза на современном этапе, вопросы диагностики и лечения с учетом результатов собственных наблюдений пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата и нервной системы, зарегистрированных в Республике Татарстан. Дана характеристика клинико-эпидемиологической, лабораторной и инструментальной диагностики хронического бруцеллеза в дифференциально-диагностическом аспекте, рассмотрены вопросы этиопатогенетической терапии. Ключевые слова: бруцеллез, диагностика, лечение.

V.Kh. FAZYLOV1, F.S. GILMULLINA1, A.I. ZAGIDULLINA1, Z.L. KHAMIDULLINA2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases, 83 Prospekt Pobedy, Kazan, Russian Federation, 420140

Diagnosis and treatment of chronic brucellosis in actual practice Fazylov V.Kh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel.: (843) 267-80-72, +7-917-254-89-97, е-mail: vildan47@rambler.ru Gilmullina F.S. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-917-897-53-68, е-mail: fairuza1@yandex.ru Zagidullina A.I. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-917-864-64-21, е-mail: zigzag1971@mail.ru Khamidullina Z.L. — Head of the Department, tel. +7-917-930-85-77, е-mail: z.hamidullina@mail.ru The article presents the clinical features of chronic brucellosis at the present stage, the issues of diagnosis and treatment based on the results of own observations of patients with lesions of musculoskeletal system and nervous system, registered in the Republic of Tatarstan. The characteristic of clinical and epidemiological, laboratory and instrumental diagnosis of chronic brucellosis in various diagnostic aspects are considered, as well as issues of etiopathogenetic therapy.

Key words: brucellosis, diagnosis, treatment.

В России, по данным органов государственного ветеринарного надзора, несмотря на уменьшение числа неблагополучных хозяйств, ежегодно регистрируется свыше 500 случаев впервые выявленного бруцеллеза среди людей, наиболее часто на территории Северно-Кавказского, Поволжского, Западного и Восточно-Сибирского регионов. Заболевания людей бруцеллезом часто являются индикатором неблагополучия по бруцеллезу сельскохозяйственных животных, так как они нередко

выявляются на территориях, считающихся благополучными по бруцеллезу животных [1-3]. В многолетней динамике заболеваемость впервые выявленным бруцеллезом среди людей в Российской Федерации за последние 40 лет стабильно составляет 0,2-0,7 на 100 тысяч населения, в том числе в Республике Татарстан 0-0,21 на 100 тысяч населения. Относительно низкие показатели заболеваемости людей бруцеллезом за последние 1015 лет нельзя признать достоверными, поскольку

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

76

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

это обусловлено в основном неудовлетворительным выявлением и диагностикой бруцеллеза, проходящего под масками других заболеваний. Во многом это связано с особенностями современного течения бруцеллеза: спорадический тип заболеваемости, преобладание удельного веса легких и субклинических форм с безлихорадочным течением болезни, а при манифестации инфекционного процесса — системных артритов, сходных с ревматоидным артритом, что затрудняет дифференциальную диагностику. Цель исследования — клинико-диагностическое обоснование бруцеллеза на региональном уровне [1, 2, 4]. Материалы и методы исследования Под нашим наблюдением находилось 26 больных хроническим бруцеллезом, которые были госпитализированы в Республиканскую клиническую инфекционную больницу в период с 2010 по 2014 год и находились на диспансерном наблюдении в консультативно-диагностическом кабинете учреждения. В 2010 г. получили стационарное обследование и лечение 20 больных, в 2011-м — 15 больных, в 2012-м — 17 больных, в 2013-м — 21 больной, в 2014-м (за 6 месяцев) — 17 больных. По полу преобладали женщины — 85%, мужчин было 15%. По возрасту: от 24 до 30 лет — 11,5%; от 30 до 40 лет — 19,2%; от 40 до 50 лет — 15,4%; от 50 до 60 лет — 38,5%; старше 60 лет — 15,4%. 50% пациентов проживали в городах: 42,3% — в Казани, 7,7% — в других городах Республики Татарстан (Зеленодольск, Нижнекамск); 30,8% — в сельских районах Республики Татарстан, 19,2% приехали из эндемичных регионов (Киргизия, Азербайджан, Казахстан). За последние пять лет впервые диагноз бруцеллеза поставлен 14 больным (53,8%), из них трое — приезжие из эндемичных регионов. Давность заболевания у большинства пациентов более 10 лет (42,3%), у 11,5% — больше 20 лет, у 19,2% — больше 5 лет, у 11,5% — больше года. До одного года диагноз поставлен 4 больным острым бруцеллезом, из них двое из других регионов. Методы исследования Клинико-эпидемиологическое обследование со специфической лабораторной диагностикой (иммуноферментный анализ с определением антител к возбудителям бруцеллеза (Br. abortus, Br. melitensis) класса IgG и IgM, пластинчатая реакция агглютинации Хеддльсона, реакция агглютинации Райта в пробирках, реакция непрямой гемагглютинации с бруцеллезным диагностикумом, антиглобулиновая реакция Кумбса, кожно-аллергическая проба Бюрне); из дополнительных методов — клинико-биохимические и инструментальные (рентгенография суставов и позвоночника, УЗИ органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопия) исследования. Результаты и их обсуждение При первичной эпидемиологической диагностике бруцеллеза у большинства пациентов (61,5%) установлен профессиональный характер заболевания с контактным путем заражения: 38,5% — работники мясокомбината, которые получали специфическую профилактику нерегулярно, с большими перерывами, не всегда пользовались средствами индивидуальной защиты (перчатки), имели царапины, порезы, ушибы в процессе переработки

‘7 (83) октябрь 2014 г. мясного сырья; 7,7% — ветеринарные врачи при контакте с больными животными (крупный рогатый скот, свиньи); 11,5% — доярки во время ухода за крупным рогатым скотом, в контакте с больными животными, их выделениями. У 3,8% пациента отмечался предположительно смешанный (аэрогенный и алиментарный) путь заражения (работала стригалем овец в Казахстане, где были случаи бруцеллеза среди животных, и употребляла сырое молоко и молочные продукты), у 38,5% больных алиментарный путь заражения: употребление в пищу некипяченого молока и сырых молочных продуктов (брынза, сливки, сметана и др.) В настоящее время установлена возможность миграции возбудителя козье-овечьего вида (Br. melitensis) на крупный рогатый скот (в 60% случаев), определяющая его эпизоотическую и эпидемиологическую роль для человека и сельскохозяйственных животных. Высокая вирулентность и агрессивность Br. melitensis (I, III биовары) позволяют возбудителю проникать в макроорганизм даже через неповрежденную кожу [1, 2, 4]. В результате клинического обследования с учетом сроков инфицирования и эпидемиологического анамнеза нами был установлен у 65,4% пациентов хронический бруцеллез с сочетанным поражением костно-суставной и нервной систем, а у 34,6% — с преимущественным поражением костно-суставной системы. По локализации пораженных суставов у всех пациентов отмечались: коленные, тазобедренные, голеностопные, плечевые, локтевые и лучезапястные, т.е. крупные суставы, у 80,8% — суставы позвоночника, у 42,3% — мелкие суставы кистей и стоп. При рентгенографии суставов выявлены изменения, указывающие далеко продвинутый процесс: деформирующий артроз коленных суставов — у 46,1%; деформирующий артроз тазобедренных суставов — у 34,6%; плечелопаточный периартроз — у 27,0% деформирующий артроз лучезапястных суставов и суставов кистей — у 30,8%; деформирующий артроз межфаланговых и плюснефаланговых суставов стоп — у 11,5%; дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника (остеохондроз, субхондральный остеосклероз, деформирующий спондилез, унковертебральный артроз) — у 80,8% больных. Некоторые авторы [5, 6] считают, что истинные артриты при бруцеллезе встречаются не столь часто — в 26-30% случаев. Если в остром периоде артриты превалируют и носят преходящий характер, то более стойкими они наблюдаются при хроническом течении болезни. Относительно часто встречаются моно- и олигоартриты (60%), реже — полиартриты (40%). Большинство исследователей считают, что в основе формирования этих артритов лежит инфекционный процесс, несмотря на отсутствие деструкции сустава [2, 7]. Другие авторы склонны признать существование при бруцеллезе реактивного артрита [1, 2, 8]. Наиболее частым и характерным для бруцеллеза считается поражение крестцово-подвздошных сочленений — сакроилеит, который редко встречается при ревматизме и других инфекционных болезнях, что позволяет заподозрить у пациента бруцеллезный процесс [7]. Изменения крестцовоподвздошных сочленений не привлекают внимания практических врачей в связи с наличием сопутствующих симптомов со стороны мышц, крестцовых и седалищных нервов, поэтому чаще диагностируется вместо сакроилеита неврит седалищного нерва или

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. остеохондроз пояснично-крестцового отдела позвоночника с корешковым синдромом. Поражения мягкого скелета в большинстве случаев проявляются в виде воспалительных узелков в соединительной ткани, так называемые фиброзиты, патогномоничные для бруцеллеза, особенно для первично-хронических форм, как арбитражный клинико-диагностический тест. Они могут образовываться в виде уплотнений различной величины и болезненности повсеместно, где есть соединительная ткань: в подкожно-жировой клетчатке, фасциях, апоневрозах, на надкостницах, в окружении суставов, нервных стволов и корешков, в дальнейшем могут рассасываться или остаются в виде рубцов [1, 4, 9]. Мы наблюдали у 65,4% пациентов фиброзиты в виде умеренно болезненных плотных образований размерами в диаметре от 5 до 15 мм, преимущественно в пояснично-крестцовой области. Эволюция клиники современного бруцеллеза отразилась и на особенностях поражения нервной системы. Поражения периферической нервной системы стали более мягкими, а центральной нервной системы — редкими или вообще не наблюдаются [1, 10]. Так, при хроническом бруцеллезе (8,6%) неврологические синдромы чаще протекают с разнообразной рассеянной симптоматикой, сложными видами расстройств чувствительности и двигательной сферы (например, по типу опухоли мозга, рассеянного склероза, стволового энцефалита и т.д.); наиболее часто отмечаются симптомы функционального характера в виде невралгий (35,3%) [4]. У наблюдаемых нами пациентов с хроническим бруцеллезом в 30,8% случаев регистрировались люмбоишалгия нейродистрофическая форма, цервикалгии, сенсомоторные полинейропатии и другие расстройства. Красной нитью через все фазы бруцеллезного процесса проходит поражение вегетативной нервной системы и клинически проявляются практически у каждого пациента, независимо от формы заболевания: лабильность пульса и неустойчивость артериального давления, изменение дермографизма, тремор конечностей, акроцианоз, гипергидроз, нарушение трофики кожи и ее придатков и др. По данным К.Б. Курмановой с соавт. [2], нарушения функции вегетативной нервной системы выявлялись у 98,2% пациентов в суб- и декомпенсированной стадии и у 55,1% — в компенсированной стадии хронического бруцеллеза, тогда как у лиц контрольной группы (вне бруцеллезной инфекции) — в 28,2% случаев. Эти данные согласуются с результатами наблюдений Г.Г. Брыжахина и Е.С. Белозерова [10], которые отмечают при хроническом бруцеллезе более часто (62,8%) по сравнению с другими симптомами игру вазомоторов (смена красной и бледной пятнистой окраски кожных покровов, преимущественно в области шеи и верхней части груди), бледность кожных покровов. У 92,3% наблюдаемых нами пациентов отмечался астеновегетативный синдром (слабость, головные боли, головокружение, нарушения сна, раздражительность, лабильность гемодинамических показателей, потливость или сухость кожных покровов и другие функциональные нарушения вегетативной нервной системы) в сочетании с субфебрилитетом в 23,1% случаев. Со стороны внутренних органов с учетом УЗИ органов брюшной полости у наблюдаемых нами пациентов с хроническим бруцеллезом отмечались гепатолиенальный синдром в 27,0% случаев, уве-

77

личение размеров печени на 2-3 см в 61,5%, хронический холецистопанкреатит — в 69,2%, хронический пиелонефрит — в 53,8%, а при проведении ФГДС установлен гастробульбит у 15,4% пациентов. Картина периферической крови у большинства наблюдаемых пациентов не имела патологических сдвигов за исключением ускоренного СОЭ в 19,2%, относительного лимфоцитоза — в 42,3% случаев. Биохимические показатели характеризовались повышением уровня печеночного фермента аланинаминотрансферазы в крови (до 1,5 норм) у 11,5%; концентрации С-реактивного белка — у 27,0%; ревматоидного фактора — у 7,7% пациентов. Вышеуказанные показатели носили неспецифический характер, и не исключается, что с учетом возрастной структуры и длительности инфицирования, они относятся к сопутствующей патологии в 44% случаев, что согласуется с наблюдениями других авторов [1, 2, 4]. Клинико-эпидемиологический диагноз подтверждался результатами специфической лабораторной диагностики: методом ИФА у 46,1% пациентов определялись антитела к возбудителям бруцеллеза (Br. abortus, Br. melitensis) класса IgG и IgM, у 57,7% — положительной реакцией агглютинации Хеддльсона, у 46,1% — положительной реакцией агглютинации Райта в титре от 1/200 до 1/800; у 34,6% больных наблюдались одновременно положительные результаты и в ИФА и в реакции агглютинации Райта и Хеддльсона. Кожно-аллергическая проба Бюрне у всех пациентов (100%) с хроническим бруцеллезом была положительной. Нами использован второй уровень методов специфической лабораторной диагностики бруцеллеза, наиболее доступный в практическом здравоохранении и в соответствии с «Федеральными стандартами объема медицинской помощи при диагностике бруцеллеза» [3] — тесты, позволяющие выявить специфические антитела и их уровень в крови. Выявленный «разброс» частоты положительных серологических реакций при хроническом бруцеллезе закономерен и указывает на необходимость использования не менее двух методов. Совпадение положительных результатов ИФА с реакцией агглютинации Райта установлено в 45,0% случаев, с реакцией непрямой гемагглютинации (РНГА) — в 37,0%; с антиглобулиновой реакцией Кумбса — в 100% [4, 11]. Проба Бюрне относится к тестам третьего уровня диагностики по выявлению сенсибилизации организма к бруцеллам, ее степень и отражает конечный этап взаимодействия антигена и иммунной системы [9]. Тактика лечения пациентов хроническим бруцеллезом определяется фазой и формой заболевания и состоянием реактивности организма, подтверждающиеся результатами клинико-лабораторного и инструментального обследования. Спорным в реальной практике остается вопрос назначения антибактериальной терапии, которая не показана при хроническом неактивном и резидуальном бруцеллезе, а также для профилактики рецидивов. Показаниями для назначения антибактериальной терапии недостаточно наличие только положительных серологических тестов и аллергопробы, а самое главное — клиническое обострение хронической бруцеллезной инфекции. Нами для лечения больных хроническим бруцеллезом в период обострений применялась этиотропная терапия: антибиотики тетрациклинового ряда (видокцин в/в или доксициклин per os) — в 76,9%; аминогликозиды (гента-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

78

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

мицин) — в 57,7%; цефалоспорины III поколения (цефтриаксон) — в 23,1% случаев. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволяют эмпирически использовать эффективные антибактериальные средства при лечении бруцеллеза, в том числе препараты тетрациклинового ряда, аминогликозиды, цефалоспорины III поколения, фторхинолоны, рифампицин, ко-тримоксазол [2, 4, 12]. Однако ведущим принципом лечения хронического бруцеллеза является патогенетический с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак, ибупрофен и др.), учитывая стойкость и поликлональность воспалительного процесса, десенсибилизирующих средств (преимущественно группы стабилизаторов мембран тучных клеток — кетотифен, азеластин, лодоксамид и др.), а также препараты метаболической коррекции (витамины группы В, никотиновая кислота, пентоксифиллин, АТФ, цитофлавин, олидин, реамберин, ремаксол и др.), учитывая окислительно-восстановительные расстройства, коррелирующие со степенью аллергической перестройки организма [2, 4, 11, 12]. При рецидивирующем течении болезни и особенно при хронизации процесса показана иммунотропная терапия с учетом степени иммунологической перестройки организма пациента бруцеллезом. Целесообразным считается назначение иммунокорригирующей терапии через 1-3 недели после приема антибиотиков. В лечении бруцеллеза используются иммунокорректоры самых различных групп: иммуномодуляторы эндогенного происхождения (иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета (тимуса и костного мозга), цитокины, интерфероны, иммуномодуляторы экзогенного происхождения (пирогенал, зимозан, продиогизан, ликопид, бактериальные лизаты), синтетические иммуномодуляторы (левамизол, пентоксил, метилурацил, иммунофан), циклоферон, индуктор интерферона [11, 12]. Для лечения трех пациентов (11,5%) с выраженной сенсибилизацией организма нами был проведен курс бруцеллинотерапии с использованием АБЖ (аллерген бруцеллезный жидкий) с целью специфической гипосенсибилизации и иммуномо-

дуляции. Часть эффектов данного лечения связана со способностью бруцеллезного антигена стимулировать выработку эндогенных α- и g-интерферонов. У всех пациентов лечением АБЖ был получен заметный эффект уже после первого его введения: уменьшались боли в суставах, улучшалось общее самочувствие. С каждым последующим введением препарата состояние пациентов постепенно улучшалось и после 5-7 инъекций исчезали локальные воспалительные процессы, уменьшались размеры печени, селезенки и периферических лимфатических узлов, заметно снижались выраженность сенсибилизации организма, что отразилось в интенсивности кожно-аллергической реакции Бюрне. Некоторые авторы предлагают лечение бруцеллезным аллергеном сочетать со стероидными препаратами. При гиперергическом состоянии организма, когда специфическое лечение не только не улучшает течения заболевания, а, наоборот, даже минимальные дозы бруцеллезного аллергена сопровождаются бурной реакцией, некоторые клиницисты считают целесообразным лечение начинать с гормонотерапии (преднизолон 30-60 мг/сут), при помощи которой снижается высокая степень сенсибилизации организма. Таким образом, диагностика и лечение хронического бруцеллеза в реальной практике — задача сложная и определяется уровнем заболеваемости в регионе как среди животных, так и среди людей, профессиональной подготовленности практических врачей и наличием диагностических технологий. При этом следует учитывать эпиданамнез, преобладание латентных и первично-хронических форм низкой активности с поражением суставов и нервной системы (с характерной полиочаговостью), вегетативных реакций, наличием фиброзитов, длительного субфебрилитета, определяющих клиническую дифференциальную диагностику. Специфическая диагностика определяется различными методологическими уровнями — от выделения возбудителя до определения его антигенов и антител, а также степени сенсибилизации к бруцеллам. Отсюда лечение хронического бруцеллеза зависит от активности инфекционного процесса, что требует назначения антибактериальных средств и разумной иммунотропной терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Белозеров Е.С. Бруцеллез. — Ленинград: Медицина, 1985. — 183 с.

2. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 396-406.

3. Профилактика и лабораторная диагностика бруцеллеза людей: Методические указания МУ 3.1.7.1189 — 03. — Москва: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. — 58 с.

4. Курманова К.Б., Дусейнова А.К. Бруцеллез. Клинические аспекты. — Алматы: Kiтап, 2002. — 352 с.

5. Касаткина И.Л., Беклемишев Н.Д. Патогенез поражений суставов при бруцеллезе. — Алма-Ата, 1976. — 232 с.

6. Knateeb M.J. Brucella arthritis: a study of 96 cases in Kuwait // Ann.Rheum.Dis. — 1990 — V. 15. — P. 994-998.

7. Насонов Е.Л., Бунчкук Н.В. Ревматические болезни. — М.: Медицина, 1997. — 520 с.

8. Бруцеллез / Под ред. П.А. Вершиловой. — М.: Медицина, 1972. — 436 с.

9. Беклемишев Н.Д. Хронический и латентный бруцеллез. — Алма-Ата: Наука, 1965. — 332 с.

10. Брыжахин Г.Г., Белозеров Е.С. Бруцеллез (поражение нервной системы). — Алматы, 1993. — 158 с.

11. Курманова Г.М., Дусейнова А.К., Курманова К.Б., Спиричева Н.Х. Оценка иммунного статуса и дифференцированная иммунокоррекция при бруцеллезе: Методические рекомендации. — Алматы, 2002. — 30 с.

12. Бруцеллез. Современные подходы к терапии: Пособие для врачей / Под редакцией А.А. Шульдякова, М.Г. Романцова. — Саратов — СПб, 2006. — 28 с.

REFERENCES 1. Belozerov E.S. Brutsellez [Brucellosis]. Leningrad: Meditsina, 1985. 183 p.

2. Infektsionnye bolezni: natsional’noe rukovodstvo, pod red.

N.D. Yus­ h­ chuka, Yu.Ya. Vengerova [Infectious diseases: national leadership. Ed. N.D. Yushchuk, Y.Y. Vengerov]. Moscow: GEOTARMedia, 2009. Pp. 396-406.

3. Profilaktika i laboratornaya diagnostika brutselleza lyudey: Metodicheskie ukazaniya MU 3.1.7.1189 – 03 [Prevention and laboratory diagnosis of brucellosis in humans: Guidelines MU

3.1.7.1189 - 03]. Moscow: Federal’nyy tsentr Gossanepidnadzora Minzdrava Rossii, 2003. 58 p.

4. Kurmanova K.B., Duseynova A.K. Brutsellez. Klinicheskie aspekty [Brucellosis. Clinical aspects]. Almaty: Kitap, 2002. 352 p.

5. Kasatkina I.L., Beklemishev N.D. Patogenez porazheniy sustavov pri brutselleze [Pathogenesis of joint damage brucellosis]. Alma-Ata, 1976. 232 p.

6. Knateeb M.J. Brucella arthritis: a study of 96 cases in Kuwait.

Ann.Rheum.Dis., 1990, vol. 15, pp. 994-998.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

7. Nasonov E.L., Bunchkuk N.V. Revmaticheskie bolezni [Rheumatic diseases]. Moscow: Meditsina, 1997. 520 p.

8. Brutsellez, pod red. P.A. Vershilovoy [Brucellosis. Ed. by P.A. Vershilova]. Moscow: Meditsina, 1972. 436 p.

9. Beklemishev N.D. Khronicheskiy i latentnyy brutsellez [Chronic and latent brucellosis]. Alma-Ata: Nauka, 1965. 332 p.

10. Bryzhakhin G.G., Belozerov E.S. Brutsellez (porazhenie nervnoy sistemy) [Brucellosis (nerve damage)]. Almaty, 1993. 158 p.

79

11. Kurmanova G.M., Duseynova A.K., Kurmanova K.B., Spiricheva N.Kh. Otsenka immunnogo statusa i differentsirovannaya immunokorrektsiya pri brutselleze: Metodicheskie rekomendatsii [Evaluation of the immune status and differentiated immunotherapy brucellosis: Guidelines]. Almaty, 2002. 30 p.

12. Brutsellez. Sovremennye podkhody k terapii: Posobie dlya vrachey, pod redaktsiey A.A. Shul’dyakova, M.G. Romantsova [Brucellosis. Modern approaches to treatment: A guide for doctors.

Edited by A.A. Shuldyakov, M.G. Romantsov]. Saratov, Saint Petersburg, 2006. 28 p.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

80

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.34-022-036.22-053.2

С.В. ХАЛИУЛЛИНА1, В.А. АНОХИН1, Ю.Р. УРМАНЧЕЕВА2, Н.Н. СКВОРЦОВА2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83

Результаты многолетнего наблюдения за антибиотикочувствительностью основных возбудителей внебольничных кишечных инфекций у детей Халиуллина Светлана Викторовна — кандидат медицинских наук, докторант кафедры детских инфекций, тел. +7-917-860-92-46, e-mail: svekhal@mail.ru Анохин Владимир Алексеевич — доктор медицинских наук, заведующий кафедрой детских инфекций, тел. (843) 267-81-00, e-mail: anokhin56@mail.ru Урманчеева Юлия Рустемовна — заместитель главного врача по медицинской части, тел. (843) 296-49-34, e-mail: rkib.mz@tatar.ru Скворцова Наталья Николаевна — врач-бактериолог, тел. +7-904-660-18-41, e-mail: skvvv@yandex.ru Определена антибиотикочувствительность 1287 штаммов шигелл и сальмонелл, выделенных из кишечника детей, госпитализированных в инфекционный стационар с диагнозом «острая кишечная инфекция» в период с 2007 г. по первое полугодие 2014 года. Результаты исследования показали, что в структуре бактериальных диарей у детей доминируют сальмонеллезы. В качестве эмпирической терапии тяжелых и генерализованных форм целесообразно назначение аминопенициллинов, цефалоспоринов III поколения, аминогликозидов III поколения. При этиотропном лечении диагностированной дизентерии следует избегать назначения аминопенициллинов, ко-тримоксазола и хлорамфеникола. Ключевые слова: антибиотикочувствительность, шигеллы, сальмонеллы, дети, острые бактериальные диареи.

S.V. KHALIULLINA1, V.A. ANOKHIN1, Yu.R. URMANCHEEVA2, N.N. SKVORTSOVA2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420124 2 Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases, 83 Prospekt Pobedy, Kazan, Russian Federation, 420140

The results of prolonged observations of antimicrobial sensitivity of major pathogens of out-of-hospital intestinal infections in children Khaliullina S. V. — Cand. Med. Sc., doctoral candidate of the Department of Children’s Infections, tel. +7-917-860-92-46, e-mail: svekhal@mail.ru Anokhin V. A. — D. Med. Sc., Head of the Department of Children’s Infections, tel. (843) 267-81-00, e-mail: anokhin56@mail.ru Urmancheyeva Yu.R. — Vice Chief Doctor on Medical Affairs, tel. (843) 296-49-34, e-mail: rkib.mz@tatar.ru Skvortsova N.N. — doctor-bacteriologist, tel. +7-904-660-18-41, e-mail: skvvv@yandex.ru Antibiotic sensitivity was determined of 1287 strains of Salmonella and Shigella species isolated from intestines of children hospitalized in Children’s Infectious Diseases Hospital in Kazan with a diagnosis of «acute intestinal infection» in the period from 2007 to the first half of 2014. The results of the study showed that salmonellosis dominates in the structure of bacterial diarrhea in children. The prescription of aminopenicillins, III generation cephalosporins, aminoglycosides generation III should be recommended as an empirical treatment of severe and generalized forms. Antibiotic therapy in the early treatment of dysentery should not include aminopenicillins, co-trimoxazole, and chloramphenicol.

Key words: antimicrobial sensitivity, Shigella, Salmonella, children, acute bacterial diarrhea.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Мониторинг антибиотикорезистентности основных кишечных патогенов имеет особое значение в условиях стабильно сохраняющегося уровня заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ) у детей [1-3]. Рост числа штаммов, устойчивых к используемым в лечении ОКИ противомикробным препаратам, становится серьезной проблемой во всем мире [4-7]. Широкое назначение антибиотиков для лечения большого круга заболеваний человека как в амбулаторных, так и в стационарных условиях, самолечение, массовое использование подобного рода препаратов в животноводстве и т.п., способствуют формированию штаммов с множественной антибактериальной устойчивостью, что в значительной мере осложняет эффективную этиотропную терапию [5, 7-9]. Хорошо известно, что комплекс лечения некоторых ОКИ включает этап эмпирического выбора антибактериального препарата (еще до получения результатов бактериологического подтверждения диагноза и определения чувствительности микроба к антибактериальным препаратам). Нередко этим выбором и ограничивается поиск эффективного лекарственного средства. Не секрет, что в практической работе определение резистентности возбудителя по ряду самых разных причин проводится не всегда либо результаты этого достаточно дорогостоящего лабораторного исследования приходят с большим опозданием. Более того, антибиотикочувствительность — понятие, безусловно, экологическое, в немалой мере зависящее от внешних воздействий на микроорганизм и, конечно же, изменяющееся во времени. Поэтому для принятия решения о назначении препарата в первую очередь на этапе эмпирического выбора врач должен иметь представление о современном спектре резистентности и чувствительности бактерий к широко используемым лекарственным средствам.

Цель исследования — провести анализ антибиотикочувствительности штаммов Shigella spp. и Salmonella spp., выделенных из кишечника детей с клиникой острой кишечной инфекции. Материалы и методы Проведено ретроспективное исследование, включавшее изучение антибиотикочувствительности основных возбудителей бактериальных инфекционных диарей. Работа проводилась на базе бактериологической лаборатории детской инфекционной больницы г. Казани в период с 2007 г. по первое полугодие 2014 года. Изучены 1287 штаммов шигелл и сальмонелл, выделенных из кишечника детей, госпитализированных в стационар с диагнозом «острая кишечная инфекция». Данные приведены в табл. 1. Патогенные кишечные бактерии изолировали с помощью стандартных процедур [10]. Идентификация изолятов Salmonella и Shigella была выполнена общепринятыми биохимическими тестами [10, 11]. Чувствительность микроорганизмов к ампициллину/Am, амоксиклаву/Amc, цефотаксиму/CTX, цефтриаксону/CRO, цефтазидиму/CAZ, хлорамфениколу/CL, амикацину/An, ципрофлоксацину/Cip, триметоприму/сульфаметоксазолу (ко-тримоксазолу)/ SXT, нитрофурантоину/FN определяли диско-диффузионным методом в соответствии с общепринятыми стандартами [12]. Контроль качества определения чувствительности проводили с использованием штаммов E.coli ATCC 25922, P.aeruginosa ATCC 27853, S.aureus ATCC 25923. Результаты Всего за период с января 2007 г. по июнь 2014 г. проведено более 35 тысяч бактериологических исследований испражнений с целью идентификации возбудителя ОКИ. Интересно отметить, что выделение сальмонелл в этот период было сравнительно

Таблица 1. Структура изучаемых патогенных штаммов Период наблюдения

1. 2007-2008

Salmonella spp.

Shigella spp.

158, в т.ч.

22, в т.ч.

S.enteritidis

S.typhimurium

Sh.sonnei

Sh.flexneri

134 (84,8%; 79,2-90,4)*

9 (5,7%; 2,1-9,3)

17 (77,3%; 59,8-94,8)

5 (22,7%; 5,2-40,2)

555, в т.ч.

2. 2009-2011

81, в т.ч.

S.enteritidis

S.typhimurium

Sh.sonnei

Sh.flexneri

462 (83,2%; 80,1-86,3)

28 (5%; 3,2-6,8)

68 (84%; 76-92)

13 (16%; 8-24)

438, в т.ч.

3. 2012-2014

уровень значимости

81

33, в т.ч.

S.enteritidis

S.typhimurium

Sh.sonnei

Sh.flexneri

351 (80,1%; 76,4-83,8)

43 (9,8%; 7-12,6)

6 (18,2%; 5-31,4)

27 (81,8%; 68,6-95)

р1-2=0,638 р1-3=0,195 р2-3=0,207

р1-2=0,719 р1-3=0,124 р2-3=0,003

р1-2=0,464 р1-3<0,01 р2-3<0,01

р1-2=0,464 р1-3<0,01 р2-3<0,01

Примечание: * — абсолютное число (доля в %; 95% доверительный интервал)

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

82

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Таблица 2. Антибиотикочувствительность изолятов сальмонелл, выделенных от детей, больных внебольничным («зоонозным») сальмонеллезом Антибиотикочувствительность Salmonella spp., % Название препарата

2007-2008 (n=158)

2009-2011 (n=555)

2012-2014 (n=438)

Ч*

УЧ

У

Ч

УЧ

У

Ч

УЧ

У

Am

75,5

13,5

11

98,5

0,1

1,4

95,6

1,3

3,1

Amc

97,5

-

2,5

99,2

-

0,8

96,5

-

3,5

CTX

98,3

0,85

0,85

99,7

0,3

-

99,4

-

0,6

CRO

100

-

-

100

-

-

96,4

2,7

0,9

CAZ

100

-

-

100

-

-

100

-

-

CL

86,9

-

13,1

93

1,1

5,9

90,7

3,8

5,5

An

100

-

-

100

-

-

95,9

2,7

1,4

CIP

100

-

-

100

-

-

90

10

-

SXT

100

-

-

98

-

2

97,1

-

2,9

Ft

6,7

6,1

87,2

7,3

4,2

88,5

5,3

5,7

89

Примечание: Ч — чувствительные; УЧ — умеренно чувствительные; У — устойчивые штаммы Таблица 3. Сравнительные данные антибиотикочувствительности S.typhimurium и S.enteritidis, % S.enteritidis (n=947)

S.typhimurium (n=80)

уровень значимости

Ч*

Ч

р

Am

95,4, ДИ** 92,7-98,1

100

0,130

Amc

96,9, ДИ 94,5-99,3

100

0,216

CTX

97,8, ДИ 94,8-100,8

100

0,295

CRO

98,5, ДИ 97,5-99,5

96,7, ДИ 90,3-109,5

0,424

Ft

19, ДИ 14,2-23,8

12,5, ДИ 1,3-23,7

0,429

CL

100

100

An

95,9, ДИ 92,7-99,1

83,3, ДИ 8,1-158,5

0,051

CIP

96,8, ДИ 95,4-98,2

83, ДИ 72,3-93,7

0,001

Название препарата

Примечание: Ч* — чувствительные штаммы; ДИ** — 95% доверительный интервал небольшим и составило в среднем 3-4,7%, а шигелл — 0,07-1,5%, что подтвердило существующую в последнее десятилетие неуклонную тенденцию сокращения числа бактериальных инфекций в этиологической структуре ОКИ.

Весь период наблюдения был разделен на 3 примерно равные части: с 2007 по 2008, с 2009 по 2011 и с 2012 по 2014 год. Данные антибиотикочувствительности Salmonella spp. приведены в табл. 2.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

83

Таблица 4. Антибиотикочувствительность Shigella spp., % Название препарата

2007-2008 (n=22)

2009-2011 (n=81)

2012-2014 (n=33)

Ч*

УЧ

У

Ч

УЧ

У

Ч

УЧ

У

Am

4,5

22,8

72,7

5,9

0,3

93,8

12,5

25

62,5

Amc

64

4,5

31,5

66,7

2,5

30,8

62,5

-

37,5

CTX

95,2

4,5

-

100

-

-

100

-

-

CRO

100

-

-

100

-

-

100

-

-

CAZ

100

-

-

100

-

-

98,4

1,6

-

CL

77,8

-

22,2

76,7

-

23,3

81

2,7

16,3

An

90,9

9,1

-

92,3

7,7

-

87

4,1

8,8

CIP

100

-

-

100

-

-

100

-

-

SXT

22,5

4,5

73

30,4

4,4

65,2

25

12,3

62,7

Ft

95,5

-

4,5

100

-

-

96

-

4

Примечание: Ч* — чувствительные; УЧ — умеренно чувствительные; У — устойчивые штаммы Принято считать, что S.typhimurium нередко являются возбудителями инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (госпитальных инфекций). Соответственно, им присущи и все характеристики госпитальных штаммов, и в первую очередь множественная антибиотикорезистеность. Согласно нашим данным чувствительность к антибактериальным препаратам у S.typhimurium и S.enteritidis была в целом схожа, за исключением чувствительности к амикацину и фторхинолонам. Данные приведены в табл. 3. Шигеллы значительно реже становятся причиной ОКИ у детей. Этот феномен можно отнести к современным эпидемиологическим особенностям инфекционных диарей. Основную роль в этом, по-видимому, играют изменившиеся условия производства продуктов детского питания, в первую очередь молочных. Тем не менее шигеллы одна из основных этиологических причин развития инвазивных диарей, требующих обязательного назначения этиотропной терапии [13]. Данные антибиотикочувствительности шигелл приведены в табл. 4. Необходимо отметить, что межвидовые различия шигелл определяют различия их антибиотикочувствительности. Так, среди Sh.flexneri преобладали штаммы резистентные к ампициллину (100%-ная устойчивость), амоксиклаву (23% устойчивых и 77% умеренно чувствительных штаммов). Чувствительность Sh.sonnei к группе аминопенициллинов была несколько выше (около половины исследованных штаммов). Другая ситуация в отношении котримоксазола: количество чувствительных штаммов Sh.flexneri было выше, чем Sh.sonnei; р<0,005. Обсуждение На сегодняшний день показано, что наиболее эффективным и патогенетически обоснованным ком-

понентом лечения ОКИ любой этиологии (в т.ч. и бактериальной) является адекватная регидратация. Решение вопроса о назначении этиотропной терапии не столь однозначно. Было показано, что назначение антибактериальных препаратов при сальмонеллезах способствует удлинению сроков бактериовыделения и мало влияет на сокращение длительности диарейного синдрома [14]. Назначение же антибиотиков при энтерогеморрагическом эшерихиозе увеличивает вероятность развития гемолитико-уремического синдрома [15]. Тем не менее, согласно рекомендациям ВОЗ [13], существуют четкие правила использования антибактериальных препаратов при лечении ОКИ у детей. Это ранний возраст больного, тяжелые, септические или генерализованные формы, наличие иммунодефицита и инвазивный характер диареи. Кроме того, антибиотики в обязательном порядке показаны при холере, брюшном тифе, шигеллезе, амебиазе и жиардиазе. Таким образом, необходимость назначения антибактериальных препаратов при лечении пусть даже сравнительно ограниченного числа бактериальных и протозойных инфекций (инвазий) определяет всю важность мониторинга антибиотикочувствительности возбудителей. Очевидно также, что учет ее результатов должен проводиться в соответствии с особенностями циркуляции микроорганизмов на определенной территории, что, как нам кажется, не требует специальных пояснений. Изучение антибиотикочувствительности основных возбудителей внебольничных ОКИ у детей г. Казани за более чем 7 лет показало, что ситуация в целом сохраняется стабильной. Появления поли- и мультирезистентных штаммов выявлено не было. За все время наблюдения выделен лишь один штамм S.enteritidis, продуцирующий β-лактамазы расширенного спектра, и, соответственно, устойчивый к

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

84

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

β-лактамным антибиотикам, но сохранивший при этом чувствительность к аминогликозидам и фторхинолонам. Антибиотикочувствительность внебольничных сальмонелл за весь период наблюдения практически не менялась. Несколько возросло число штаммов, чувствительных к ампициллину, хлорамфениколу. Напротив, появились изоляты, резистентные к амикацину, ципрофлоксацину. Хотя справедливости ради здесь же следует отметить, что число их минимально, что, на наш взгляд, не препятствуют включению этих препаратов в комплекс эмпирической терапии ОКИ. Следует отметить и отсутствие чувствительности большинства штаммов сальмонелл к нитрофуранам. В рамках проведенного исследования не изучались госпитальные штаммы возбудителей ОКИ. Традиционно считается, что S.typhimurium ответственна за внутрибольничный, «антропонозный» сальмонеллез. Наши исследования лишний раз подтвердили тот факт, что видовая принадлежность никак не ассоциируется с эпидемиологическими и микробиологическими характеристиками микроба. Профиль антибактериальной резистентности S.typhimurium и S.enteritidis практически совпадал и соответствовал таковым для возбудителей внебольничного сальмонеллеза. Исключение составляет более низкая чувствительность выделенных штаммов S.typhimurium к аминогликозидам (83,3%, ДИ 8,1-158,5 против 95,9%, ДИ 92,7-99,1 соответственно; р=0,051) и фторхинолонам (83%, ДИ 72,3-93,7 против 96,8%, ДИ 95,4-98,2; р=0,001). Сохраняется стабильно низкой чувствительность штаммов Shigella spp. к ампициллину. Неудовлетворительно низкая чувствительность к этому препарату в целом не позволяет рекомендовать использование аминопенициллинов на начальном, эмпирическом этапе лечения инвазивных диарей. Та же ситуация складывается в отношении т.н. защищенных пенициллинов (амоксициллин + клавулановая кислота), ко-тримоксазола и хлорамфеникола. В то же время следует учитывать, что доля шигелл в структуре современных ОКИ достаточно

мала (за исключением вспышечной заболеваемости) [16]. Интересным, на наш взгляд, является результат оценки чувствительности шигелл к таким препаратам, как хлорамфеникол и сульфаметаксазол. Оба вида сохраняли достаточно высокую резистентность к этим препаратам. Если учесть, что левомицетин и бисептол не применяются в детских стационарах уже более десятка лет, то становится понятным, что процесс формирования резистентности к антибактериальному препарату достаточно сложен и не может быть объяснен только т.н. бесконтрольным применением этих препаратов для лечения человека. Возбудитель не «восстановил», как мы видим, чувствительности, что можно было бы ожидать при отмене антибиотического прессинга. Не секрет, что чувствительность «диких» (внебольничных) штаммов патогенных бактерий к антибиотикам ассоциируется с целым рядом других фенотипических характеристик, дающих им преимущество в процессах выживания. Все это лишний раз демонстрирует необходимость «ухода» от излишне упрощенной оценки и прогнозов в этом достаточно сложном природном явлении.

ЛИТЕРАТУРА 1. Li Y., Xie X., Xu X. et al. Nontyphoidal salmonella infection in children with acute gastroenteritis: prevalence, serotypes, and antimicrobialresistance in Shanghai, China // Foodborne Pathog Dis. — 2014 Mar. — Vol. 11 (3). — Р. 200-6.

2. Andrews J. Ohio Sees Increase in Shigella Cases. Available at: http://www.foodsafetynews.com/2012/11/ohio-sees-massive-spikein-shigella-cases/#. UXlBpUrNmSo (accessed November 20, 2012).

3. Zaidi M.B., Estrada-García T., Campos F.D. et al. Incidence, clinical presentation, and antimicrobial resistance trends in Salmonella and Shigella infections from children in Yucatan, Mexico // Front Microbiol. — 2013 Oct. — Vol. 1; 4. — Р. 288.

4. Zhang J., Wang F., Jin H. et al. Laboratory monitoring of bacterial gastroenteric pathogens Salmonella and Shigella in Shanghai, China 2006-2012 // Epidemiol Infect. — 2014 May. — Vol. 15. —Р. 1-8.

5. Le Hello S., Bekhit A., Granier S.A. et al. The global establishment of a highly-fluoroquinolone resistant Salmonella enterica serotype Kentucky ST198 strain // Front Microbiol. — 2013 Dec. — Vol. 18; 4. — Р. 395.

6. Arlet G., Barrett T.J., Butaye P. et al. Salmonella resistant to extended-spectrum cephalosporins: prevalence and epidemiology // Microbes Infect. — 2006 Jun. — Vol. 8 (7). — Р. 1945-54.

7. Mulatu G., Beyene G., Zeynudin A. Prevalence of Shigella, Salmonella and Campylobacter species and their susceptibility patters among under five children with diarrhea in Hawassa town, south Ethiopia // Ethiop J Health Sci. — 2014 Apr. — Vol. 24 (2). — Р. 101-8.

8. Wieczorek K., Osek J. Antimicrobial Resistance Mechanisms аmong Campylobacter // Biomed Res Int. — 2013. — 340605.

9. Beutlich J., Guerra B., Schroeter A. et al. Highly ciprofloxacin resistant Salmonella enterica serovar Kentucky isolates in turkey meat and a human patient // Berl Munch Tierarztl Wochenschr. — 2012 MarApr. — Vol. 125 (3-4). — Р. 89-95.

10. МУ 04-723/3 от 17.12.1984 г. по микробиологической диагностике заболеваний, вызываемых энтеробактериями.

11. МУ 4.2.2723-10. Лабораторная диагностика сальмонеллезов, обнаружение сальмонелл в пищевых продуктах и объектах окружающей среды.

12. МУ 4.2.1890-04. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

13. Лечение диареи. Учебное пособие для врачей и других категорий медработников старшего звена. ВОЗ, 2006. – http://www. euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0007/130696/9244593181R.pdf 14. Hohmann E. Approach to the patient with nontyphoidal Salmonella in a stool culture. Literature review current through. 2013. — http://www.uptodate.com/.

15. Smith K.Е., Wilker P.R., Reiter P.L. et al. Antibiotic Treatment of Escherichia coli O157 Infection and the Risk of Hemolytic Uremic Syndrome, Minnesota // The Pediatric Infectious Disease Journal. — 2012 Jan. — Vol. 31 (1). — Р. 37-41.

16. Халиуллина С.В., Анохин В.А., Гутор И.А. и др. Этиологическая структура острых инфекционных диарей у детей и взрослых // Практическая медицина. — 2012. — № 56. — С. 13-15.

REFERENCES 1. Li Y., Xie X., Xu X. et al. Nontyphoidal salmonella infection in children with acute gastroenteritis: prevalence, serotypes, and antimicrobialresistance in Shanghai, China. Foodborne Pathog Dis., 2014, Mar., vol. 11 (3), pp. 200-6.

2. Andrews J. Ohio Sees Increase in Shigella Cases, available at: http://www.foodsafetynews.com/2012/11/ohio-sees-massive-spikein-shigella-cases/#. UXlBpUrNmSo (accessed November 20, 2012).

3. Zaidi M.B., Estrada-García T., Campos F.D. et al. Incidence, clinical presentation, and antimicrobial resistance trends in Salmonella and

Заключение Сальмонеллы по-прежнему доминируют в структуре внебольничных бактериальных диарей у детей, поэтому с учетом их антибиотикочувствительности, мы можем рекомендовать в качестве стартовой/эмпирической терапии тяжелых и генерализованных форм назначение препаратов групп аминопенициллинов, цефалоспоринов III поколения, аминогликозидов III поколения. Антибиотиками резерва у детей следует считать фторхинолоны. Широко используемые нитрофурановые препараты, к сожалению, оказались неэффективными in vitro в отношении многих выделенных штаммов сальмонелл. В случаях развития шигеллеза с симптоматикой классического дистального колита аминопенициллины, ко-тримоксазол и хлорамфеникол не должны включаться в схему этиотропной терапии вплоть до определения антибиотикочувствительности штамма, выделенного от больного.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Shigella infections from children in Yucatan, Mexico. Front Microbiol., 2013, Oct., vol. 1; 4, rr. 288.

4. Zhang J., Wang F., Jin H. et al. Laboratory monitoring of bacterial gastroenteric pathogens Salmonella and Shigella in Shanghai, China 2006-2012. Epidemiol Infect., 2014, May, vol. 15, rr. 1-8.

5. Le Hello S., Bekhit A., Granier S.A. et al. The global establishment of a highly-fluoroquinolone resistant Salmonella enterica serotype Kentucky ST198 strain. Front Microbiol., 2013, Dec., vol. 18; 4, rr. 395.

6. Arlet G., Barrett T.J., Butaye P. et al. Salmonella resistant to extended-spectrum cephalosporins: prevalence and epidemiology.

Microbes Infect., 2006, Jun., vol. 8 (7), rr. 1945-54.

7. Mulatu G., Beyene G., Zeynudin A. Prevalence of Shigella, Salmonella and Campylobacter species and their susceptibility patters among under five children with diarrhea in Hawassa town, south Ethiopia. Ethiop J Health Sci., 2014, Apr., vol. 24 (2), rr. 101-8.

8. Wieczorek K., Osek J. Antimicrobial Resistance Mechanisms among Campylobacter. Biomed Res Int., 2013, 340605.

9. Beutlich J., Guerra B., Schroeter A. et al. Highly ciprofloxacin resistant Salmonella enterica serovar Kentucky isolates in turkey meat and a human patient. Berl Munch Tierarztl Wochenschr., 2012 MarApr., vol. 125 (3-4), rr. 89-95.

10. MU 04-723/3 ot 17.12.1984 g. po mikrobiologicheskoy diagnostike zabolevaniy, vyzyvaemykh enterobakteriyami [04-723 MU / 3 of 17.12.1984, on the microbiological diagnosis of diseases caused by enterobacteria].

85

11. MU 4.2.2723-10. Laboratornaya diagnostika sal’monellezov, obnaruzhenie sal’monell v pishchevykh produktakh i ob”ektakh okruzhayushchey sredy [MU 4.2.2723-10. Laboratory diagnosis of salmonellosis, the detection of Salmonella in food and environmental samples].

12. MU 4.2.1890-04. Opredelenie chuvstvitel’nosti mikroorganizmov k antibakterial’nym preparatam [MU 4.2.1890-04. Determination of the sensitivity of microorganisms to antibiotics].

13. Lechenie diarei. Uchebnoe posobie dlya vrachey i drugikh kategoriy medrabotnikov starshego zvena [Treatment of diarrhea.

A manual for physicians and other senior health workers]. VOZ, 2006, available at: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0007/130696/9244593181R.pdf 14. Hohmann E. Approach to the patient with nontyphoidal Salmonella in a stool culture. Literature review current through, 2013, available at: http://www.uptodate.com/.

15. Smith K.E., Wilker P.R., Reiter P.L. et al. Antibiotic Treatment of Escherichia coli O157 Infection and the Risk of Hemolytic Uremic Syndrome, Minnesota, The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, Jan., vol. 31 (1), rr. 37-41.

16. Khaliullina S.V., Anokhin V.A., Gutor I.A. et al. Etiological structure of acute infectious diarrhea in children and adults.

Prakticheskaya meditsina, 2012, no. 56, pp. 13-15 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

86

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.831.9-002-053.3

Х.С. ХАЕРТЫНОВ1, Р.И. МИНГАЖЕВА2, Л.М. ЗИЯТДИНОВА3, Е.Ю. АЛАТЫРЕВ2, Г.И. ГАБДУЛЛИНА1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканская клиническая инфекционная больница, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83 3 Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420138, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 140

1

Менингиты у детей раннего возраста Хаертынов Халит Саубанович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел.: (843) 555-04-65, +7-903-342-96-27, e-mail: khalit65l@rambler.ru Мингажева Риана Ильдаровна — заведующая отделением реанимации, тел.: (843) 267-80-02, +7-917-231-56-32, e-mail: rianna.83@mail.ru Зиятдинова Лилия Масгутовна — заведующая изоляционно-диагностическим отделением, тел. (843) 237-31-75, e-mail: L.Ziyatdinova@tatar.ru Алатырев Евгений Юрьевич — заведующий отделением реанимации, тел.: (843) 555-57-28, +7-903-313-84-54, e-mail: alatyreff.zhenya2012@yandex.ru Габдуллина Гульназ Ильнуровна — студентка педиатрического факультета, тел. +7-960-046-92-27, e-mail: gulnaz.gabdullina.91@mail.ru Проведено изучение клинико-эпидемиологических особенностей менингитов у детей раннего возраста с учетом этиологии заболевания. Наиболее частыми причинами развития менингитов были St.pneumoniae и H.influenzae. Почти в одной трети случаев имело место развитие серозного менингита. Ригидность затылочных мышц отмечалась только в 76% случаев. Несмотря на преобладание бактерий в этиологической структуре менингитов у детей раннего возраста, а также продолжительное течение заболевания, в большинстве случаев отмечался благоприятный исход заболевания. Летальность среди находившихся под наблюдением больных составила 4%. Ключевые слова: менингиты, дети, ранний возраст.

Kh.S. KHAYERTYNOV1, R.I. MINGAZHEVA2, L.M. ZIYATDINOVA3, E.Yu. ALATYREV2, G.I. GABDULLINA1 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420124 2 Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases, 83 Prospekt Pobedy, Kazan, Russian Federation, 420140 3 Children’s Republican Clinical Hospital, 140 Orenburgskiy trakt, Kazan, Russian Federation, 420138

Meningitis in infants Khaertynov Kh.S. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infectious Diseases, tel.: (843) 555-04-65, +7-903-342-96-27, e-mail: khalit65l@rambler.ru Mingazheva R.I. — Head of Resuscitation Department, tel.: (843) 267-80-02, +7-917-231-56-32, e-mail: rianna.83@mail.ru Ziyatdinova L.M. — Head of Insulation and Diagnostic Department, (843) 237-31-75, e-mail: L.Ziyatdinova@tatar.ru Alatyrev E.Yu. — Head of Resuscitation Department, tel.: (843) 555-57-28, +7-903-313-84-54, e-mail: alatyreff.zhenya2012@yandex.ru Gabdullina G.I. — student of Pediatric Faculty, tel. +7-960-046-92-27, e-mail: gulnaz.gabdullina.91@mail.ru The clinical and epidemiological characteristics of the course of meningitis in young children were studied with the account of the disease etiology. The most frequent causes of meningitis were St.pneumoniae and H.influenzae. Almost one third of cases developed into serous meningitis. Stiff neck was noted only in 76% of cases. Despite the dominance of bacteria in the etiological structure of meningitis in infants, as well as long duration of the disease, in most cases there was a favorable outcome. Mortality among patients under observation was 4%.

Key words: meningitis, children, early age.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Среди инфекционных заболеваний у детей раннего возраста, представляющих актуальность, важное место занимают менингиты, что обусловливается значительной их распространенностью, тяжестью клинических проявлений, развитием осложнений и значительной летальностью. Этиологическая структура менингитов у детей отличается разнообразием: причинами заболевания могут быть вирусы, бактерии, грибы. Но наибольшую актуальность представляют бактериальные менингиты, которые отличаются тяжестью и длительностью заболевания, развитием осложнений и высокой летальностью. Частота развития бактериальных менингитов в США составляет 5-7 случаев на 100000 населения [1]. Несмотря на проведение антибактериальной терапии и использование современных методов патогенетической терапии летальность при бактериальных менингитах остается высокой и составляет 5-10% [1]. Кроме того, бактериальные менингиты могут быть причиной развития отдаленных последствий в виде нарушения слуха и когнитивных нарушений. Риск развития различных неврологических нарушений после перенесенного бактериального менингита достигает 20% [2]. Этиология менингитов определяется возрастом ребенка. Основными причинами развития менингитов у детей периода новорожденности являются стрептококки группы В и грамотрицательные кишечные бактерии (E.coli, Klebsiella и др.), реже другие микроорганизмы — Listeria monocytogenes, Enterobacter, Citrobacter [3]. У детей в возрасте до 5 лет среди этиологических факторов доминируют Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides и Haemophilus influenzae тип b, у детей старше 5 лет — Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides и вирусы (энтеровирусы и др.) [3, 4]. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют менингококки и энтеровирусы, которые способны вызывать не только спорадические случаи заболевания, но и крупные вспышки. Наиболее высокий уровень заболеваемости менингококковой инфекцией отмечается в странах «менингитного пояса», расположенных южнее Сахары, где доминирует серогруппа менингококка А [4, 5]. США и большинство стран Европы, где распространены серогруппы менингококка В и С, и заболеваемость менингококковой инфекцией значительно более низкая, представляют собой территории с низким уровнем эндемической опасности (меньше двух случаев на 100000 населения) [6]. В Российской Федерации доминирующей серогруппой является менингококк А, однако регистрируются также серогруппы В и С [7]. Заболеваемость менингококковой инфекцией в России, имеющий средний уровень эндемической опасности, за последние годы в целом имеет тенденцию к снижению [7]. Благодаря программам вакцинации от гемофильной инфекции, действующим в развитых странах, за последнее 15-20 лет отмечается существенное снижение заболеваемости менингитами, обусловленными Haemophilus influenza тип b. В США в структуре бактериальных менингитов доля гемофильной палочки в настоящее время не превышает 7%, тогда как до начала вакцинации этот показатель достигал 48% [8]. Главной причиной развития бактериальных менингитов у детей в странах Европы и в США в последнее десятилетие является St.pneumoniae [6]. Основными факторами риска развития бактериальных менингитов являются иммунодефицитные

87

состояния, обусловленные дефицитом иммуноглобулинов, компонентов системы комплемента, ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа, аспления. Дополнительными факторами риска являются нейрохирургические вмешательства, черепно-мозговые травмы, установленные вентрикулоперитонеальные шунты [9]. Пациенты с вентрикулоперитонеальными шунтами имеют высокий риск развития менингитов, обусловленных стафилококками и различными грам-отрицательными бактериями, включая Pseudomonas. Высокий риск развития пневмококового менингита имеют пациенты с ушными имплантами [10]. Таким образом, разнообразие этиологических причин менингитов, географические особенности, возраст ребенка, недостаточность факторов иммунологической защиты, вакцинация, а также наличие сопутствующей патологии обуславливают различия в показателях заболеваемости менингитами, течении и исходах заболевания. Цель работы — изучение клинико-эпидемиологических особенностей течения менингитов у детей раннего возраста с учетом этиологии заболевания. Материал и методы Под наблюдением находилось 25 детей с менингитами различной этиологии в возрасте от двух недель до трех лет, из которых 56% (14 детей) составили мальчики, 44% (11 детей) — девочки. Все дети были разделены на 4 возрастные группы: до 1 месяца — 3 детей (12%), от 1 до 6 месяцев — 8 детей (32%), от 6 месяцев — до 1 года — 5 детей (20%), от 1 до 3 лет — 9 детей (36%). Госпитализация в стационар в большинстве случаев (22 ребенка — 88%) происходила в течение первых трех суток с момента заболевания, только в трех случаях (12%) — в более поздние сроки (на 4–5-й день). У 19 детей (76%) менингиты протекали на фоне различной сопутствующей патологии. Из них в 15 случаях (60%) была диагностирована железодефицитная анемия средней степени тяжести, в одном случае (4%) — афтозный стоматит, у одного ребенка (4%) — инфекция мочевыводящих путей, в одном случае (4%) — синдром Денди — Уокера, еще у одного ребенка (4%) имел место установленный вентрикулоперитонеальный шунт. Этиология менингита устанавливалась на основании обнаружения в ликворе возбудителя, его ДНК или антигена, для чего использовались бактериологические, молекулярно-генетические методы диагностики (ПЦР), а также метод латекс-агглютинации. С целью оценки выраженности воспалительного процесса проводилось определение уровня в крови С-реактивного белка (СРБ) и количества лейкоцитов. Статистический анализ включал в себя методы описательной и сравнительной статистики. Для работы использовали программы STATISTICA 8.0, Microsoft Excel 2007, KRelRisk. Результаты исследований В большинстве случаев (18 детей — 72%) отмечалось развитие гнойных (бактериальных) менингитов, тогда как серозных менингитов — в 2,5 раза реже (7 детей — 28%). Основными этиологическими причинами бактериальных менингитов были: St.pneumoniae (7 детей — 28%) и H.influenzae тип b (5 детей — 20%). В единичных случаях развитие менингита было обусловлено St.agalactae (3 детей — 12%) и N.meningitidis (1 ребенок — 4%), еще в двух

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

88

‘7 (83) октябрь 2014 г. ры тела, вялость, заторможенность, снижение аппетита, которые наблюдались во всех случаях. У 18 детей (72%) отмечалось также развитие рвоты, в большинстве случаев 1-2 раза, и только в одном случае она была многократной. Классический признак менингита ригидность затылочных мышц определялся только в 76% случаев (табл. 2). При этом у детей первого полугодия жизни этот симптом выявлялся только в 54% случаев (у 6 детей из 11). Выбухание и напряжение большого родничка отмечалось в 72,7% случаев (у 8 детей из 11). В 28% случаев (5 детей) отмечалось развитие судорожного синдрома, преимущественно у детей с бактериальными менингитами. По литературным данным, судороги при менингитах встречаются в 20-30% случаев и чаще регистрируются при заболеваниях, вызванных St.pneumoniae и H.influenzae типа b [3, 11]. Среди обследованных нами детей судороги отмечались при менингитах, обусловленных St.pneumoniae, H.influenzae типа b, а также St.agalactae. У троих детей (16,6%) развились ментальные нарушения: в двух случаях имело место сопорозное состояние, в одном случае — кома (ребенок с пневмококковым менингитом). В двух слу-

случаях (8%) менингит развился на фоне сепсиса, этиологическая причина которого осталась неустановленной. Анализ этиологии менингитов в зависимости от возраста детей позволил установить, что пневмококковый менингит развивался преимущественно у детей первого года жизни, тогда как менингит, обусловленный H.influenzae типа b — у детей старше 1 года. Стрептококк группы В (St. agalactae) был причиной менингита только у детей первого полугодия жизни. Серозные менингиты регистрировались в разных возрастных группах, но преимущественно у детей старшего первого года жизни (табл. 1). Из семи случаев серозного менингита в двух была диагностирована энтеровирусная причина заболевания. Изучение сезонности менингитов позволило выявить большую заболеваемость менингитами в весенние и летние месяцы (по 8 случаев — 32%), а также в осенний период времени (7 случаев — 28%), тогда как в зимнее время года регистрировались лишь единичные случаи (2 случая — 8%). Наиболее распространенными клиническими симптомами у детей с менингитами были неспецифические проявления — повышение температу-

Таблица 1. Этиологическая структура менингитов у детей в зависимости от возраста Вариант менингита

Возраст ребенка <1 месяца

1-6 месяцев

6-12 месяцев

1-3 года

Бактериальные n=18 (%)

3 (16,7%)

6 (33,3%)

4 (22,2%)

5 (27,8%)

St.pneumoniae n=7

1

3

2

1

H.influanzae n=5

0

0

1

4

S.agalactae n=3

2

1

0

0

N.meningitidis n=1

0

0

1

0

Не установлена n=2

0

2

0

0

Серозные n=7 (%)

0

2 (28,6%)

1 (14,3%)

4 (57,1%)

Таблица 2. Клинические проявления менингитов у детей Клинические проявления Вариант менингита

Наличие менингеальных знаков

Нарушение сознания

Судороги

Лихорадка

Рвота

13 (72,2%)

3 (16,6%)

5 (27,8%)

18 (100%)

13 (72%)

Серозный n=7

6 (85,7%)

0

2 (28,6%)

7 (100%)

5 (71,4%)

Всего, n=25

19 (76%)

3 (12%)

7 (28%)

25 (100%)

18 (72%)

Бактериальный n=18

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. чаях отмечалось развитие геморрагической сыпи: в одном случае у ребенка с менингококковой инфекцией, протекавшей с развитием менингита и менингококцемии, в другом — у ребенка с менингитом, обусловленным H.influenzae типа b. Как известно, определение выраженности воспалительного процесса в крови представляет колоссальную ценность для диагностики бактериального заболевания, протекающего с поражением разных органов и систем организма, том числе и мозговых оболочек. Особенно актуальным это представляется для детей первых месяцев жизни, когда менингеальные знаки при развитии менингита часто бывают отрицательными. В нашем исследовании лейкоцитоз в крови был диагностирован у 15 детей (60%) — все случаи с бактериальными менингитами. Однако среди всех детей с бактериальными менингитами случаи заболевания, протекавшие с лейкоцитозом, составили только 83,3% (15 из 18 детей). Уровень же СРБ в крови среди пациентов с бактериальной этиологией менингита повышался во всех случаях, тогда как при серозных менингитах этот показатель ни у одного больного не превышал значения нормы. В случаях развития острого инфекционного процесса у детей, протекавшего с лихорадкой, вялостью и заторможенностью при отрицательных менингеальных симптомах и отсутствии клинико-лабораторных признаков воспаления со стороны других органов, повышение концентрации СРБ в крови служило основанием для проведения диагностической люмбальной пункции. В результате проведения данной процедуры у детей с подозрением на воспаление мозговых оболочек, но при отрицательных менингеальных знаках, диагноз менингит был установлен

89

в 24% случаев (у 7 детей), и только в одном случае проведение люмбальной пункции не выявило признаков воспаления. Результаты исследования ликвора при бактериальных и серозных менингитах выявили различия по двум показателям: количеству лейкоцитов и уровню глюкозы (табл. 3). Медиана лейкоцитов при бактериальных менингитах была существенно выше аналогичного показателя при серозных менингитах (p=0,18). При этом следует отметить, что только в половине случаев (9 детей из 18) количество лейкоцитов в ликворе при бактериальных менингитах превышала 1000×106/л. В остальных случаях степень лейкоцитоза в ликворе при бактериальных и серозных менингитах была сопоставимой. Медиана глюкозы демонстрировала заметно более высокие значения при серозных менингитах в сравнении с бактериальными менингитами (p=0,01). Продолжительность госпитализации детей с менингитами была различной и варьировала от одной недели до 6 недель (табл. 4). При серозных менингитах у 4 детей (57,1%) заболевание продолжалось менее 2 недель, в 3 случаях (41,9%) — 2-4 недели. При бактериальных менингитах только у 2 детей (11,1%) продолжительность заболевания была менее 2 недель, тогда как в большинстве случаев (11 детей — 61,1%) она составила 2-4 недели, еще у 5 детей (27,8%) — более месяца. У абсолютного большинства детей менингиты завершились полным выздоровлением (84%), у 2 детей развился гипертензионно-гидроцефальный синдром, в одном случае заболевание осложнилось развитием артрита коленного сустава, в одном случае наступил летальный исход вследствие отека-

Таблица 3. Основные лабораторные показатели (Me*; МКР**) при менингитах у детей Показатели крови Вариант менингита

Бактериальный n=18 Серозный n=7

Показатели ликвора

СРБ (мг/л)

Количество лейкоцитов (×109/л)

Количество лейкоцитов (×106/л)

Уровень глюкозы (ммоль/л)

Me; МКР

Me; МКР

Me; МКР

Me; МКР

87,9; 29-126

13,75; 10,6-17,4

1520; 232-3066

2; 1,3-2,8

0,9; 0,49-0,94

7,6; 5,3-9,8

332; 58-660

3,4; 3,1-3,8

0,008

0,11

0,18

0,01

p

Примечание: * Me — медиана; ** МКР — межквартильный размах Таблица 4. Продолжительность госпитализации детей с менингитами Продолжительность госпитализации

Вариант менингита Бактериальные менингиты n=18 (%)

Серозные менингиты n=7 (%)

<2 недель

2 (11,1%)

4 (57,1%)

2-4 недели

11 (61,1%)

3 (42,9%)

>4 недель

5 (27,8%)

0 (0%)

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

90

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Заключение Менингиты у детей раннего возраста характеризуются разнообразием вызывающих их этиологических причин. Наиболее частыми причинами развития бактериальных менингитов были St.pneumoniae и H.influenzae. У детей первого полугодия жизни актуальность представляет также St.agalactae. Почти в одной трети случаев имело место развитие серозного менингита, одной из причин которого были энтеровирусы. Важной клинической особенностью менингитов у детей, особенно первого полугодия жизни, было частое отсутствие менингеальных симптомов — ригидности затылочных мышц, выбухания большого родничка, что требует большей настороженности в отношении этого заболевания у детей этой возрастной группы. Все случаи бактериальных менингитов сопровождались развитием синдрома воспалительного ответа, проявлявшегося повышением в крови уровня СРБ, тогда как развитие лейкоцитоза в крови происходило не во всех случаях. Регистрация синдрома воспалительного ответа может иметь решающее значение в принятии решения о проведении люмбальной пункции у пациентов с подозрением на бактериальный менингит, но не имеющих проявлений менингеального синдрома. Бактериальные менингиты у детей раннего возраста отличаются значительной продолжительно-

стью заболевания, в большинстве случаев превышающей 2 недели, что объясняется более длительными сроками наступления санации ликвора. Это обуславливается, в первую очередь, этиологическими причинами заболевания. С учетом различной продолжительности санации ликвора при менингитах различной этиологии, продолжительность антибактериальной терапии отличается в зависимости от возбудителя заболевания. Так, при менингитах, обусловленных N.meningitidis и H.influenzae, рекомендуемая продолжительность антибиотикотерапии составляет 7 дней, при менингитах, обусловленных St.pneumoniae — 10-14 дней, а для менингитов, вызванных стрептококками группы В — 14-21 день [12]. Другой вероятной причиной, способной увеличить продолжительность менингитов у детей раннего возраста, могут быть состояния, ассоциированные с дефицитом различных факторов иммунологической защиты. Особенно уязвимы в этом отношении дети первого года жизни, родившиеся недоношенными, имеющие низкие значения в крови различных классов иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента. Несмотря на преобладание в этиологической структуре менингитов у детей раннего возраста бактерий, а также продолжительное течение заболевания, в большинстве случаев отмечался благоприятный исход заболевания. Летальность среди находившихся под наблюдением больных составила 4%, что соответствует приводимой в литературе статистике [1].

ЛИТЕРАТУРА 1. V.P. Novelli, M. Peters, Dobson S. «Infectious diseases» in Care of the Critically Ill Child, A.J. Macnab, D.J. Macrae and R. Henning, Eds., Churchill Livingstone, London, UK. — 1999. — P. 281-298.

2. Edmond K., Clark A., Korczak V.S., Sanderson C., Griffiths U.K., Rudan I. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis // The Lancet Infectious Diseases. — 2010. — Vol. 10, № 5. — P. 317-328.

3. Susana Cha´vez-Bueno, George H. McCracken. Bacterial Meningitis in Children // Pediatr Clin N Am. — 2005. — № 52. — Р. 795-810.

4. Catherine L. Tacon, Oliver Flower. Diagnosis and Management of Bacterial Meningitis in the Paediatric Population: A Review // Emergency Medicine International. — 2012. — Article ID 320309. — Р. 8.

5. WHO, «Bacterial Meningitis», New and Under-utilized Vaccines Implementation (NUVI), 2010, http://www.who.int/nuvi/meningitis/ en/index.html.

6. Rabab Z Jafri, Asad Ali, Nancy E Messonnier, Carol Tevi-Benissan, David Durrheim, Juhani Eskola, Florence Fermon, Keith P Klugman, Mary Ramsay, Samba Sow, Shao Zhujun, Zulfiqar A Bhutta and Jon Abramson. Global epidemiology of invasive meningococcal disease.

Population Health Metrics. — 2013. — 11:17. — P. 2. http://www. pophealthmetrics.com/content/11/1/17.

7. Ф.С. Харламова. Менингококковая инфекция у детей // Лечащий врач. — 2008. — № 1.

8. Brouwer M.C., Tunkel A.R. D. van de Beek. Epidemiology, diagnosis, and antimicrobial treatment of acute bacterial meningitis // Clinical Microbiology Reviews. — 2010. — Vol. 23, № 3. — P. 467-492.

9. Klein J.O. Bacterial meningitis and sepsis, in Remington JS, Klein JO (eds): Infectious Disease of the Fetus and Newborn Infant. Philadelphia: WB Saunders. — 2000. — P. 943-98.

10. Reefhuis J., Honein M.A., Whitney C.G. et al. Risk of bacterial meningitis in children with cochlear implants // The New England Journal of Medicine. — 2003. — Vol. 349, № 5. — P. 435-445.

11. Saez-Llorens X.M. and X. M. GH. Acute bacterial meningitis beyond the neonatal period in Long: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases Revised Reprint, S. Long, Ed. — Churchill Livingstone, Philadelphia, Pa, USA, 3rd edition. — 2008. — P. 284-291.

12. Vincent J. Quagliarello, W. Michael Scheld. Treatment of Bacterial Meningitis // N Engl J Med. — 1997. — 336. — Р. 708-716.

набухания головного мозга (ребенок с пневмококковым менингитом).

REFERENCES 1. V.P. Novelli, M. Peters, Dobson S. «Infectious diseases» in Care of the Critically Ill Child, A.J. Macnab, D.J. Macrae and R. Henning, Eds., Churchill Livingstone, London, UK. 1999. Pp. 281-298.

2. Edmond K., Clark A., Korczak V.S., Sanderson C., Griffiths U.K., Rudan I. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases, 2010, vol. 10, no. 5, pp. 317-328.

3. Susana Cha´vez-Bueno, George H. McCracken. Bacterial Meningitis in Children. Pediatr Clin N Am., 2005, no. 52, rr. 795-810.

4. Catherine L. Tacon, Oliver Flower. Diagnosis and Management of Bacterial Meningitis in the Paediatric Population: A Review. Emergency Medicine International, 2012. Article ID 320309. R. 8.

5. WHO, «Bacterial Meningitis», New and Under-utilized Vaccines Implementation (NUVI), 2010, available at: http://www.who.int/nuvi/ meningitis/en/index.html.

6. Rabab Z Jafri, Asad Ali, Nancy E Messonnier, Carol Tevi-Benissan, David Durrheim, Juhani Eskola, Florence Fermon, Keith P Klugman, Mary Ramsay, Samba Sow, Shao Zhujun, Zulfiqar A Bhutta and Jon Abramson. Global epidemiology of invasive meningococcal disease.

Population Health Metrics, 2013, 11:17, p. 2, available at: http:// www.pophealthmetrics.com/content/11/1/17 7. Kharlamova F.S. Meningococcal disease in children. Lechashchiy vrach, 2008, no. 1 (in Russ.).

8. Brouwer M.C., Tunkel A.R. D. van de Beek. Epidemiology, diagnosis, and antimicrobial treatment of acute bacterial meningitis. Clinical Microbiology Reviews, 2010, vol. 23, no. 3, pp. 467-492.

9. Klein J.O. Bacterial meningitis and sepsis, in Remington JS, Klein JO (eds): Infectious Disease of the Fetus and Newborn Infant. Philadelphia: WB Saunders. 2000. Pp. 943-98.

10. Reefhuis J., Honein M.A., Whitney C.G. et al. Risk of bacterial meningitis in children with cochlear implants. The New England Journal of Medicine, 2003, vol. 349, no. 5, pp. 435-445.

11. Saez-Llorens X.M. and X. M. GH. Acute bacterial meningitis beyond the neonatal period in Long: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases Revised Reprint, S. Long, Ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, Pa, USA, 3rd edition. 2008. Pp. 284-291.

12. Vincent J. Quagliarello, W. Michael Scheld. Treatment of Bacterial Meningitis. N Engl J Med., 1997, 336. Rr. 708-716.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

91

УДК 616-001.36-07(470.41-25)

Л.Ф. САФИНА1, Р.С. ФАССАХОВ1, И.Д. РЕШЕТНИКОВА1, Л.В. МАКАРОВА2 Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии, 420015, г. Казань, ул. Большая Красная, д. 67 2 Городская клиническая больница №7, 420136, г. Казань, ул. Маршала Чуйкова, д. 54

1

Анафилактический шок: ретроспективный анализ госпитализаций по данным аллергологического отделения города Казани Сафина Лейсэн Фаритовна — врач-аллерголог, тел. (843) 236-67-21, e-mail: safina-doc@mail.ru Фассахов Рустем Салахович — доктор медицинских наук, профессор, директор, тел. (843) 236-67-21, e-mail: farrus@mail.ru Решетникова Ирина Дмитриевна — кандидат медицинских наук, доцент, заместитель директора по научной и лечебной работе, тел. (843) 236-67-21, e-mail: reshira@mail.ru Макарова Людмила Валентиновна — заведующая аллергологическим отделением, тел. (843) 237-81-93, e-mail: gkb@bk.ru В статье представлен сравнительный ретроспективный анализ частоты острых аллергических реакций (ОАР), в том числе анафилактического шока за 20-летний период. Ведущими причинами ОАР являлись лекарственные препараты и ужаления перепончатокрылыми насекомыми. Анафилактический шок занимает третье место в структуре острых аллергических реакций. Оценка частоты развития острых аллергических реакций выявила четкую тенденцию к росту ежегодного показателя заболеваемости с 1.2 на 10000 населения в 1992 г. до 9.4 на 10000 населения в 2012 году. Ключевые слова: острые аллергические реакции, анафилактический шок, ужаления перепончатокрылыми насекомыми.

L.F. SAFINA1, R.S. FASSAKHOV1, I.D. RESHETNIKOVA1, L.V. MAKAROVA2 1 Kazan Scientific-Research Institute for Epidemiology and Microbiology, 67 B. Krasnaya St., Kazan, Russian Federation, 420015 2 Clinical Hospital №7, 54 Chuikov St., Kazan, Russian Federation, 420136

Anaphylactic shock: retrospective analysis of hospitalizations by the data of Kazan allergology department Safina L.F. — allergologist, tel. (843) 236-67-21, e-mail: safina-doc@mail.ru Fassakhov R.S. — D. Med. Sc., Professor, Director, tel. (843) 236-67-21, e-mail: farrus@mail.ru Reshetnikova I.D. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Deputy Director on Scientific and Therapeutic Work, tel. (843) 236-67-21, e-mail: reshira@mail.ru Makarova L.V. — Head of Allergology Department, tel. (843) 237-81-93, e-mail: gkb@bk.ru

The article presents a retrospective analysis of incidence of the acute allergic reaction, including anaphylactic shock, for the 20-years period. The main reasons for the acute allergic reaction (AAR) were drugs and Hymenoptera stings. Anaphylactic shock occupies the third place in structure of acute allergic reactions. Analysis showed that frequency of acute allergic reactions increased from 1.2 per 10,000 in 1992 to 9.4 per 10,000 in 2012.

Key words: acute allergic reaction, anaphylactic shock, Hymenoptera stings.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

92

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Согласно статистике Всемирной организации аллергии (WAO), распространенность аллергических заболеваний во всем мире приобретает катастрофический характер и представляет собой одну из глобальных проблем общественного здоровья [1]. Наряду с хроническими аллергическими заболеваниями серьезную проблему представляют и острые проявления аллергопатологии, требующие проведения неотложной помощи [2]. Среди острых аллергических реакций (ОАР) наиболее тяжелым и представляющим угрозу для жизни является анафилактический шок (АШ). Статистические данные о частоте развития АШ малочисленны и противоречивы в разных странах. Так, согласно результатам двух крупных систематических обзоров, частота развития АШ в странах Северной Америки составила от 50 до 2000 эпизодов на 100000 человек в год, а в странах Европы от 1,5 до 7.9 на 100000 в год [3, 4]. По мнению исследователей, показатели по Европе оказались ниже по причине различия диагностических критериев для АШ между Европой и Северной Америкой [4]. В настоящее время в Российской Федерации (РФ) для постановки диагноза АШ пользуются клинической классификацией А.С. Лопатина, предложенной в 1983 году [5]. Однако в доступной для анализа медицинской литературе нет официальных данных о распространенности АШ на территории РФ. Наиболее полная статистика ведется по данным аллергологического отделения ГКБ №7 г. Казани, которое оказывает круглосуточную неотложную помощь больным с острыми аллергическими реакциями с 1992 г., т.о. пациенты, у которых развиваются неотложные аллергические состояния, в т.ч. АШ, в общественном месте, дома, на улице, в поликлиническом медицинском учреждении, госпитализируются, как правило, в данное отделение. Цель работы — провести сравнительный ретроспективный анализ частоты госпитализаций пациентов с диагнозом «анафилактический шок» в структуре ОАР с 1992 по 2000 г. и с 2001 по 2012 год. Материал и методы — проанализированы данные 7865 госпитализаций по поводу ОАР за период с 2001 по 2012 г., результаты сравнены с ранее проведенным анализом 1619 госпитализаций с ОАР за период с 1992 по 2000 г. [6]. В исследовании оценивались: частота госпитализаций с ОАР и АШ, возраст пациентов, этиологический спектр ОАР и АШ, клинические формы ОАР, летальность от АШ. Данные обрабатывали с помощью компьютерной программы Statistica 6.0. Результаты В период 1992-2000 гг. в аллергологическое отделение в связи с ОАР были госпитализированы 1619 больных (женщин 1057 — 65,3%, мужчин 562 — 34,7%), что составило 19,5% в структуре госпитальной заболеваемости, из них 152 пациента с АШ (9,4%). Средний возраст больных составил 40,56±0,08 года. Наблюдалась четкая тенденция к росту больных ОАР — с 105 пациентов (13,2% среди всех ОАР) в 1992 г. до 325 (31,6% соответственно) в 2000 году. Анализ этиологических факторов показал, что наиболее часто ОАР были вызваны применением лекарственных средств (ЛС) — 797 случаев (49,2% от всех случаев ОАР), на втором месте — ужаления перепончатокрылых насекомых — 147 ОАР (9,1%), далее пищевые продукты — 144 случая (8,9%),

‘7 (83) октябрь 2014 г. другие причины — 109 ОАР (6,7%), в 422 случаях (26%) причину ОАР установить не удалось. Среди клинических проявлений ОАР у каждого второго больного отмечались острая крапивница и отек Квинке (864 случая — 53,4%), у каждого третьего в виде различных проявлений аллергических дерматитов (465 случаев — 28,7%). В общей структуре клинических форм ОАР эти нозологические формы составили 82,1%, а АШ занимал третье место, встречаясь практически у каждого десятого пациента с ОАР (9,4%). В качестве причин развития АШ наиболее значимой причиной также явились лекарственные препараты — 103 случая (67,8%) и ужаления перепончатокрылых насекомых — 42 случая (27,6%), значительно реже пищевые продукты — 7 случаев (4,6%). За период 2001-2012 гг. отмечено практически пятикратное увеличение госпитализированных с ОАР в аллергологическое отделение — 7865 пациентов (48%, ДИ: 47-49%) от общего числа пользованных больных, тогда как возрастание общего количества госпитализированных было не столь значительным (1044 больных в 2001 г. и 1634 — в 2012 г.). Среди них с диагнозом АШ госпитализировано за этот период 514 пациентов (7%), из них 285 женщин (55%, ДИ: 51-59%) и 229 мужчин (44%, ДИ: 40-48%). Наблюдается четкая тенденция увеличения количества госпитализированных больных с неотложными аллергическими заболеваниями. Так, если за 2001 г. было госпитализировано 353 пациента с ОАР, то в последующие годы наблюдается увеличение госпитализаций, и к 2012 г. число больных с ОАР увеличилось до 1103 человек. Динамика госпитализаций по поводу ОАР в аллергологическое отделение представлена на рис. 1. Частота АШ в среднем составляет от 4 до 11% от всех ОАР, наибольшее абсолютное число госпитализированных больных с АШ отмечено в 2005 и 2011 годах. В структуре госпитальной заболеваемости АШ также занимает третье место после крапивницы и дерматитов, количество больных с АШ составило 7% (ДИ: 6-7%) от всех ОАР. Динамика госпитализаций больных с АШ представлена на рис. 2. Структура этиологических факторов ОАР не изменилась: наиболее часто ОАР были вызваны лекарственными препаратами — 4780 случаев (60%, ДИ: 59-61%), на втором месте ужаления насекомыми — 1257 ОАР (17%, ДИ: 15-17%), пищевые продукты вызвали развитие ОАР в 541 случае (6%, ДИ: 6-7%), в группе «другие» — 465 случаев (6%, ДИ: 5-6%), в 802 случаях причину установить не удалось (10%, ДИ: 9-10%) (рис. 3). Среди всех клинических проявлений ОАР преобладали острая крапивница, ангиоотек или их сочетания — 4928 случаев (62%, ДИ: 61-63%), дерматиты — 1431 (18%, ДИ: 17-19%), АШ — 514 (7%, ДИ: 6-7%), значительно реже многоформная экссудативная эритема — 147 (2%, ДИ: 1-2%), сывороточная болезнь — 124 (1,8%, ДИ: 1-2%), геморрагические васкулиты — 143 (1,9%, ДИ: 1-2%), феномен Артюса — 85 (1%, ДИ: 0.8-1.3%), синдром Бехчета — 125 (1,5%, ДИ: 1.3-1.8%), узловатая эритема — 117 (1%, ДИ: 1.2-1.7%), ТЭН (синдром Лайелла) — 14 случаев (0,1%, ДИ: 0.10.3%) (рис. 5). В структуре этиологических факторов развития АШ ведущее место также занимают лекарственные препараты — 309 случаев (60%, ДИ: 55-64%) и ужаления перепончатокрылыми насекомыми — 140

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

93

Рисунок 1. Динамика госпитализаций больных с острыми аллергическими реакциями по данным аллергологического отделения ГАУЗ ГКБ №7 за период 2001-2012 гг.

Рисунок 2. Динамика госпитализаций пациентов с диагнозом «анафилактический шок» в аллергологическое отделение ГКБ №7 за период 2001-2012 гг.

Рисунок 3. Структура этиологических факторов острых аллергических реакций по данным аллергологического отделения ГАУЗ ГКБ №7 (2001-2012 гг.)

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

94

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Рисунок 5. Клинические проявления острых аллергических реакций по данным аллергологического отделения ГАУЗ ГКБ №7 (2001-2012 гг.)

Рисунок 4. Этиологические факторы АШ по данным госпитализаций в аллергологическое отделение ГАУЗ ГКБ №7 (2000-2012 гг.)

Рисунок 6. Клинические проявления острых аллергических реакций в зависимости от этиологических факторов по данным аллергологического отделения ГАУЗ ГКБ №7 (2001-2012 гг.)

случаев (27%, ДИ: 23-31%), в 34 случаях (7%, ДИ: 5-9%) в качестве причины АШ выступали пищевые продукты, в 31 случае (6%, ДИ: 4-8%) были определены в группу «другие» (рис. 4).

Частота встречаемости АШ была наиболее высокой в группе ОАР, развившихся на прием лекарственных препаратов — 64% (ДИ: 55-64%) и ужаления перепончатокрылыми насекомыми — 27% (ДИ: 23-31%) (рис. 6).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. За период 2001-2012 гг. летальных исходов от АШ не зарегистрировано. Обсуждение Результаты проведенного исследования свидетельствуют о пятикратном увеличении количества госпитализаций в связи с ОАР в аллергологическое отделение с 1619 пациентов за период 1992-2000 гг. до 7865 больных за 2001-2012 гг., а также о более чем двукратном возрастании доли пациентов с ОАР в общей структуре госпитализированных больных (с 19,5% до 48 за эти временные интервалы соответственно). Особую тревогу вызывает рост пациентов с АШ. В структуре госпитальной заболеваемости среди клинических проявлений ОАР АШ продолжает занимать третье место после крапивницы и дерматитов. Ведущими причинами ОАР и АШ также являются лекарственные препараты и ужаления перепончатокрылыми насекомыми. Заключение Наше исследование подтвердило глобальную тенденцию увеличения заболеваемости аллергическими болезнями. Оценка частоты развития ОАР показала увеличение ежегодного показателя заболеваемости с 1.2 на 10000 населения в 1992 г. до 9.4 на 10000 населения в 2012 г., среди них заболеваемость АШ составила 0.034 на 10000 населения в 1992 г. и 0,37 на 10000 населения в 2012 году. В ЛИТЕРАТУРА 1. Pawankar R., Canonica G.W., Holgate S.T. et al. // WAO White Book on Allergy (World Allergy Organization). — 2011. — 238 p.

2. Хаитов Р.М.Эпидемиология аллергических заболеваний в России / Р.М. Хаитов, А.В. Богова, Н.И. Ильина // Иммунология. — 1998. — № 3. — С. 4-9.

3. Lieberman P. Epidemiology of anaphylaxis: findings of the American College of Allergy, Asthma and Immunology Epidemiology of Anaphylaxis Working Group / P. Lieberman, C.A. Jr. Camargo, K. Bohlke [et al.] // Ann. Allergy. Asthma.Immunol. — 2006. — Vol. 97 (5). — P. 596-602.

REFERENCES 1. Pawankar R., Canonica G.W., Holgate S.T. et al. WAO White Book on Allergy (World Allergy Organization), 2011. 238 p.

2. Haitov R.M., Bogova A.V., Il’ina N.I. Epidemiology of allergic diseases in Russia. Immunologija, 1998, no. 3, pp. 4-9 (in Russ.).

3. Lieberman P., Camargo C.A. Jr., Bohlke K. et al. Epidemiology of anaphylaxis: findings of the American College of Allergy, Asthma and Immunology Epidemiology of Anaphylaxis Working Group. Ann. Allergy. Asthma.Immunol., 2006, vol. 97 (5), pp. 596-602.

4. Panesar S.S., Nwaru B.I., Hickstein L. et al. The epidemiology of anaphylaxis in Europe: protocol for a systematic review. Clin Trans Allergy, 2013, vol. 3 (1).

95

связи с этим важнейшими профилактическими мероприятиями по снижению риска анафилактического шока являются: — назначение лекарственных средств строго по показаниям; — назначение при лекарственной аллергии эффективного лекарственного средства, не дающего перекрестных реакций; — следует избегать назначения патентованных многокомпонентных препаратов; — следует избегать полипрагмазии; — тщательно собирать аллергологический анамнез, сведения о непереносимости медикаментов, фармакологический анамнез с занесением в медицинскую документацию; — обязательное наблюдение за пациентом в течение 30 мин. после введения любого инъекционного препарата; — наличие при больных информации, которая позволит даже при нахождении в бессознательном состоянии получить сведения об их аллергическом заболевании (в форме карточки, браслета и т.п.); — обязательное наличие у больного с лекарственной, инсектной, пищевой, идиопатической аллергией набора неотложной помощи, включающего в себя: раствор адреналина для неотложного введения, системные глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты первого поколения

4. Panesar S.S. The epidemiology of anaphylaxis in Europe: protocol for a systematic review / S.S. Panesar, B.I. Nwaru,L. Hickstein et al // Clin Trans Allergy. — 2013. — Vol. 3 (1). — 5.5. 5. 5. Лопатин А.С. Лекарственный анафилактический шок / А.С. Лопатин. — М.: Медицина, 1983. — 158 с.

6. Решетникова И.Д. Острые аллергические реакции среди населения в крупном промышленном городе (эпидемиология, клиника, организационно-управленческие аспекты): aвтореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Д. Решетникова. — Уфа, 2002. — 36 с.

5. Lopatin A.S. Lekarstvennyj anafilakticheskij shok [Herbal anaphylactic shock]. Moscow: Medicina, 1983. 158 p.

6. Reshetnikova I.D. Ostrye allergicheskie reakcii sredi naselenija v krupnom promyshlennom gorode (jepidemiologija, klinika, organizacionno-upravlencheskie aspekty): avtoref. dis. kand. med. nauk [Severe allergic reactions among the population in a large industrial city (epidemiology, clinical, organizational and managerial aspects). Synopsis of dis. PhD med. sci]. Ufa, 2002. 36 p.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

96

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 618.2/.3:616.314-002-08

Т.В. ГАЙВОРОНСКАЯ1, В.А. ПРОХОДНАЯ2, С.O. СУРМЕНОВА2 Кубанский государственный медицинский университет, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4 2 Ростовский государственный медицинский университет, 344718, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

1

Состояние врожденного иммунитета ротовой полости у беременных женщин с кариесом зубов Гайворонская Татьяна Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, проректор по учебной и воспитательной работе, тел. (861) 268-54-83, e-mail: T.Gaivoronskaya@rambler.ru Проходная Виктория Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры стоматологии № 1, тел. (863) 250-41-98, e-mail: ms.victoria111@mail.ru Сурменова Светлана Олеговна — аспирант кафедры стоматологии № 1, тел. (863) 250-41-98, e-mail: ms.victoria111@mail.ru

В статье представлены результаты определения уровня антимикробного протеина лактоферрина и антибактериальных пептидов дефензинов и кателицидинов в ротовой жидкости у 207 беременных женщин с кариесом зубов в различные сроки гестационного периода. В качестве контрольных групп обследованы здоровые небеременные женщины (n=32) и здоровые беременные женщины без кариеса зубов (n=31). Результаты исследования показали, что у беременных женщин в течение гестационного периода наблюдается последовательный прирост лактоферрина и кателицидина LL37 в ротовой жидкости, препятствующий развитию кариеса зубов. При этом достоверных изменений -дефензина 1-3 в динамике не наблюдалось. Развитие кариеса зубов при беременности сопровождалось повышением во 2-м триместре уровня всех трех изучаемых факторов врожденного иммунитета ротовой полости с последующим снижением -дефензина 1-3 и кателицидина LL37 в ротовой жидкости. Следовательно, истощение резервов секреции -дефензина 1-3 и кателицидина LL37 клетками эпителия и нейтрофилами в ротовой полости способствовало развитию кариеса зубов. Ключевые слова: беременность, кариес зубов, ротовая жидкость, антимикробный протеин, антибактериальные пептиды.

T.V. GAYVORONSKAYA2, V.A. PROKHODNAYA1, S.О. SURMENOVA2 1 Kuban State Medical University, 4 Sedina St., Krasnodar, Russian Federation, 350063 2 Rostov State Medical University, 29 Nakhichevanskiy per., Rostov-on-Don, Russian Federation, 344718

State of the innate immunity of the oral cavity in pregnant women with dental caries Gayvoronskaya T.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Surgical Stomatology and Maxillofacial Surgery, Vice Rector on Educational and Pedagogical Work, tel. (861) 268-54-83, e-mail: T.Gaivoronskaya@rambler.ru Prokhodnaya V.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Stomatology № 1, tel. (863) 250-41-98, e-mail: ms.victoria111@mail.ru Surmenova S.O. — postgraduate student of the Department of Stomatology № 1, tel. (863) 250-41-98, e-mail: ms.victoria111@mail.ru

The paper presents the results of measurement of antimicrobial protein lactoferrin and antibacterial peptides defensins and сatelicidins in the oral fluid in 207 pregnant women with caries at various stages of gestational period. The control groups were healthy non-pregnant women (n=32) and healthy pregnant women without caries (n=31). The results of the study showed that pregnant women showd a steady increase of lactoferrin and сatelicidinLL37 in oral fluid during gestational period, which prevents the development of caries. However, reliable changes in the levels of defensins 1-3 in dynamics were not observed. The development of dental caries during pregnancy was associated with increases in the level of all three studied factors of innate immunity the mouth in the 2nd trimester, followed by a decline of defensins 1-3 and catelicidin LL37 in oral fluid. Therefore, the depletion of the reserves of the secretion defensins-1-3 and catelicidin LL37 by epithelial cells and neutrophils in the oral cavity contributed to the development of caries.

Key words: pregnancy, dental caries, oral fluid, antimicrobial protein, antibacterial peptides.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. В современных концепциях патогенеза кариеса зубов значительное внимание уделяется нарушением защитных антимикробных механизмов тканевых барьеров (слизистой оболочки ротовой полости) [1]. Антимикробные протеины (АМП) и антибактериальные (или антимикробные) пептиды (АБП) являются факторами врожденного иммунитета и содержатся практически во всех секретах организма, включая ротовую жидкость [2]. Источниками секреции АМП и АБП выступают клетки эпителия и фагоцитирующие клетки крови, в первую очередь нейтрофилы [3]. К антимикробным протеинам относят лактоферрин, обладающий бактериостатической активностью [4]. Лактоферрин разрушает внешнюю оболочку микробов и способствует реализации бактерицидного действия лизоцима. Антибактериальные пептиды — дефензины и кателицидины — оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные и грамположительные бактерии, грибы, оболочечные вирусы, простейшие, осуществляя их киллинг [5]. Одним из основных эффектов АМП является индукция продукции противовоспалительного цитокина интерлейкина-8, играющего ключевую роль, по мнению многих авторов, в сдерживании кариозного процесса [6]. Если роль лактоферрина в ротовой жидкости у беременных женщин изучалась [7, 8], то особенности секреции дефензинов и кателицидина LL37 у беременных пациенток с кариесом зубов в динамике гестационного периода не освещены в литературных данных. Цель работы — изучить особенности антимикробного иммунитета ротовой полости беременных женщин на различных этапах гестационного периода и установить причинно-следственные связи с течением кариеса зубов.

97

Материалы и методы исследования У 207 беременных женщин с кариесом зубов (клиническая группа) последовательно во все три триметра беременности (первый — 8-12 недель, второй — 13-27 недель, третий — 28-40 недель беременности) изучали состояние антимикробного иммунитета ротовой полости по концентрации в ротовой жидкости лактоферрина, кателицидина LL-37 и -дефензина 1-3. Диагностику и классификацию кариеса зубов осуществляли согласно протоколу ведения больных «Кариес зубов» (2006) и Международной классификации стоматологических болезней на основе МКБ-10 (коды К02.0-К02.3). В качестве контрольных групп обследованы здоровые небеременные женщины (n=32) и здоровые беременных женщины без кариеса зубов (n=31). Изучение особенностей течения кариеса зубов в клинической группе осуществляли путем определения распространенности и интенсивности кариеса зубов по индексу КПУз (число зубов с кариесом, пломбой, удаленные зубы). Количественное определение лактоферрина в ротовой жидкости проводилось методом твердофазноrоиммуноферментноrо анализа с использованием набора реагентов «Лактоферринстрип» («ВекторБест»). Результат выражали в мкг/мл. Содержание кателицидина LL-37 определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов фирмы НycultBiotechhumanLL-37 ELISA (Нидерланды). Результат выражали в нг/мл. Содержание -дефензина в ротовой жидкости определяли с помощью иммуноферментного анализа. При этом использовали набор реагентов для определения альфа-дефензина 1-3 (HBT, Нидерланды). Контролем служил HNP-1 (humanneutropilpeptide-1). Единицей содержания -дефензина в крови были нг/мл. Обработку результатов проводили на автоматическом ридере

Таблица. Содержание АМП и АБП в ротовой жидкости у больных клинической группы и здоровых доноров Показатель

Клиническая группа, n=207

Здоровые доноры, n=32

Здоровые беременные женщины, n=31

1-й триместр Лактоферрин, мкг/мл

2,31±0,11*°

1,15±0,08

1,83±0,04*

a

3,23±0,17*

4,48±0,35

3,89±0,43

Кателицидин LL37, пг/мл

1,42±0,10*°

2,51±0,16

2,04±0,12*

2-й триместр Лактоферрин, мкг/мл

2,79±0,13*°

1,15±0,08

2,15±0,14*

a

3,67±0,25*°

4,48±0,35

4,50±0,29

Кателицидин LL37, пг/мл

2,18±0,18*

2,51±0,16

2,34±0,15

3-й триместр Лактоферрин, мкг/мл

3,11±0,24*°

1,15±0,08

2,42±0,20*

a

3,10±0,26*°

4,48±0,35

4,67±0,42

Кателицидин LL37, пг/мл

1,15±0,09*°

2,51±0,16

2,74±0,19

Примечание: * — достоверные отличия по сравнению со здоровыми донорами при p<0,05; ° — достоверные отличия по сравнению со здоровыми беременными женщинами

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

98

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

EL 808 фирмы BIO-TEKINSTRU-MENTS (США). Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 10.0 (StatSoftInc., США). Результаты Содержание АМП и АБП в ротовой жидкости у больных клинической группы и здоровых доноров отражено в таблице. У беременных женщин во все периоды беременности уровень лактоферрина ротовой жидкости по сравнению со здоровыми донорами был выше. У пациенток клинической группы повышение содержания лактоферрина в ротовой жидкости относительно уровня здоровых доноров было выражено в большей мере по сравнению с беременными без стоматологической патологии: в 1-м триместре на 100,9% против 59,1, во 2-м триместре на 142,6% против 87, в 3-м триместре на 170,4% против 110,4. Повышение лактоферрина в ротовой жидкости у беременных женщин на фоне кариеса зубов или при его отсутствии можно рассматривать как средство компенсации, обеспечивающее защиту слизистой оболочки ротовой полости от колонизации микробов. Активация этого фактора мукозального иммунитета была более выраженной на фоне кариеса зубов у беременных пациенток. У беременных женщин без кариеса зубов по сравнению со здоровыми донорами содержание -дефензина 1-3 во все периоды беременности достоверно не отличалось (p>0,05). Имелась лишь тенденция к снижению -дефензина 1-3 в 1-й триместр беременности на 13,2%. У беременных пациенток на фоне кариеса уровень -дефензина 1-3 в ротовой жидкости по сравнению со здоровыми донорами был снижен: в 1-м триместре на 27,9% (p<0,05), во 2-м — на 18,1% (p<0,05), в 3-м — на 30,6% (p<0,05). Таким образом, с развитием кариеса зубов при беременности было связано снижение АБПдефензина 1-3, наиболее выраженное в 1-м и 3-м триместрах беременности. Данный факт можно рассматривать как проявление несостоятельности мукозальной врожденной защиты ввиду физиологической иммуносупрессии беременных, необходимой для предотвращения иммунологического отторжения эмбриона. У беременных женщин без кариеса достоверного снижения -дефензина 1-3 не наблюдалось. Следовательно, наметившееся в 1-й триместр гестационного периода ограничение продукции -дефензина 1-3 далее во 2-м и 3-м триместрах не реализовалось. У беременных женщин без кариеса зубов по сравнению со здоровыми донорами в 1-м триместре беременности наблюдалось статистически значимое снижение содержания кателицидина LL 37 в ротовой жидкости на 18,7% (p<0,05). Во 2-м и 3-м триместрах содержание данного АБП не отличалось от уровня у здоровых доноров. У беременных женщин с кариесом зубов во все три триместра беременности концентрация кателицидина LL37 в ротовой жидкости была снижена: в 1-м триместре на 43,4% (p<0,05), во 2-м — на 13,1% (p<0,05), в 3-м — на 54,2% (p<0,05). Следовательно, депрессия антимикробных факторов врожденной иммунной защиты способствовала развитию кариеса зубов у беременных женщин. На следующем этапе была проанализирована динамика АМП и АБП в течение гестационного периода. У беременных женщин без кариеса зубов лак-

‘7 (83) октябрь 2014 г. тоферрин слюны с повышением срока беременности повышался. К 3-му триместру беременности по сравнению с начальным периодом различие между уровнями лактоферрина стало достоверным. Так, в 3-м триместре уровень лактоферрина в ротовой жидкости возрос на 32,2% (p<0,05) по сравнению с 1-м триместром. У беременных женщин с кариесом зубов последовательное возрастание содержания лактоферрина сопровождалось достоверным повышением показателя по сравнению с его начальным уровнем во 2-м триместре на 20,8% (p<0,05), а в 3-м на 34,6% (p<0,05). Динамика α-дефензина 1-3 у беременных женщин в течение гестационного периода на фоне кариеса зубов и его отсутствия была ко 2-му триместру однонаправленной, а в 3-м триместре разнонаправленной. На фоне кариеса зубов ко 2-му триместру уровень -дефензина 1-3 достоверно возрос на 13,6% (p<0,05) по сравнению с начальным содержанием АБП в слюне. У пациенток без кариеса зубов во 2-м триместре наметилась лишь тенденция к повышению содержания пептида, сохраняющаяся в 3-м триместре. В клинической группе в 3-м триместре концентрация -дефензина по сравнению с предыдущим этапом наблюдения снижалась и практически возвращалась к исходному уровню. У беременных женщин как на фоне кариеса зубов, так и без него во 2-м триместре беременности по сравнению с начальным периодом наблюдения уровень кателицидина LL37 в слюне повышался, соответственно, на 53,5% (p<0,05) и 14,7% (p<0,05). В 3-м триместре у беременных женщин без кариеса зубов рост кателицидина LL37 в ротовой жидкости продолжился. Соответствующий прирост по сравнению с начальным этапом составил 34,3% (p<0,05). У пациенток на фоне кариеса зубов к 3-му триместру беременности уровень кателицидина LL37 резко снизился: относительно 2-го триместра на 47,2% (p<0,05), а 1-го триместра — на 19%. Таким образом, у беременных женщин в течение гестационного периода наблюдается последовательный прирост лактоферрина и кателицидина LL37 в ротовой жидкости, препятствующий развитию кариеса зубов. При этом достоверных изменений -дефензина 1-3 не наблюдалось. У пациенток клинической группы развитие кариеса зубов при беременности сопровождалось повышением во 2-м триместре уровня всех трех изучаемых АМП и АБП в слюне с последующим снижением -дефензина 1-3 и кателицидина LL37 в ротовой жидкости. Следовательно, истощение резервов секреции -дефензина 1-3 и кателицидина LL37 клетками эпителия и нейтрофилами в ротовой полости способствовало развитию кариеса зубов. Анализ результатов корреляционного анализа взаимосвязи между индексом КПУ и содержанием антимикробных пептидов в ротовой жидкости беременных женщин клинической группы показал, что для факторов врожденной иммунной защиты наиболее тесные прямые корреляции были установлены между содержанием лактоферрина слюны и индексом КПУ. Соответствующий коэффициент корреляции Пирсона имел величину r=0,78 при высокой доверительной значимости (p=0,0001). Также достоверную, но обратную связь, несколько слабее по выраженности, обнаружили между содержанием кателицидина LL37 в ротовой жидкости и индексом КПУ — коэффициент корреляции имел отрицательную величину r=-0,6 при p=0,002. Взаимосвязь между дефензинами и индексом КПУ

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

99

установлена не была, соответствующий коэффициент имел низкое по модулю значение при доверительной вероятности, превышающей критический уровень 0,05. Таким образом, с повышением интенсивности кариеса зубов у беременных женщин была установлена прямая связь с лактоферрином ротовой жидкости и обратная связь с содержанием в слюне кателицидина LL37. Следовательно, маркером интенсивности кариозного поражения зубов у беременных женщин может выступать уровень лактоферрина в ротовой жидкости. Снижение в слюне кателицидина LL37 отражает супрессию врожденного иммунитета

в ротовой полости и может выступать патогенетическим звеном прогрессирования кариеса зубов при беременности.

ЛИТЕРАТУРА 1. Кулакова Е.В., Елизарова В.М., Пампура А.Н., Виноградова Т.В., Варламов Е.Е. Роль эндогенных антимикробных пептидов (кателицидин LL-37 ) в развитии кариеса у детей с атопическим дерматитом // Лечение и профилактика. — 2013. — № 1. — С. 73-76.

2. Алешина Г.М., КокряковВ.Н., Шамова О.В., Орлов Д.С. и соавт. Cовременная концепция об антимикробных пептидах как молекулярных факторах иммунитета // Медицинский академический журнал. — 2010. — № 4. — С. 149-160.

3. Steinstraesser L. Host defense peptides and their antimicrobial immunomodulatory duality // Immunobiology. — 2010; doi:10.1016/ j.imbio.

4. Валышев А.В., Валышева И.В., Бухарин О.В. Роль лактоферрина в противоинфекционной защите // Успехи современной биологии. — 2011. — № 2. — С. 135-144.

5. Иванюшко Т.П., Ганковская Л.В., Шаманаев С.В., Свитич О.А. и др. Изучение содержания дефензинов у больных с гнойновоспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области // Стоматология. — 2014. — № 2. — С. 23-26.

6. Kim J.Y., Park S.C., Hwang I., Cheong H. et al. Protease inhibitors from plants with an-timicrobial activity // Int. J. Mol. Sci. — 2009. — Vol. 10. — P. 2860.

7. Макеева И.М., Смирнова Т.Н., Черноусов А.Д., Романченко А.И. и др. Применение лактоферрина в комплексном лечении стоматологических заболеваний (обзор литературы) // Стоматология. — 2012. — № 4. — С. 66-71.

8. Дурново Е.А., Воробьева А.В., Беспалова Н.А., Клочков А.С. и др. Диагностические возможности динамики лактоферрина ротовой жидкости для оценки течения раннего послеоперационного периода при оперативных вмешательствах в полости рта // Медицинский альманах. — 2012. — № 2. — С. 242-246.

REFERENCES 1. Kulakova E.V., Elizarova V.M., Pampura A.N., Vinogradova T.V., Varlamov E.E. The role of endogenous antimicrobial peptides (cathelicidin LL-37) in the development of dental caries in children with atopic dermatitis. Lechenie i profilaktika, 2013, no. 1, pp. 73-76 (in Russ.).

2. Aleshina G.M., Kokryakov V.N., Shamova O.V., Orlov D.S. et al. Innovative concept of antimicrobial peptides as molecular factors immunity. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal, 2010, no. 4, pp. 149-160 (in Russ.).

3. Steinstraesser L. Host defense peptides and their antimicrobial immunomodulatory duality. Immunobiology, 2010; doi:10.1016/j.imbio.

4. Valyshev A.V., Valysheva I.V., Bukharin O.V. The role of lactoferrin in the anti-infective protection. Uspekhi sovremennoy biologii, 2011, no. 2, pp. 135-144 (in Russ.).

5. Ivanyushko T.P., Gankovskaya L.V., Shamanaev S.V., Svitich O.A. et al. Studying the content of defensins in patients with purulentinflammatory diseases of the maxillofacial area. Stomatologiya, 2014, no. 2, pp. 23-26 (in Russ.).

6. Kim J.Y., Park S.C., Hwang I., Cheong H. et al. Protease inhibitors from plants with antimicrobial activity. Int. J. Mol. Sci., 2009, vol. 10, p. 2860.

7. Makeeva I.M., Smirnova T.N., Chernousov A.D., Romanchenko A.I. et al. Application of lactoferrin in the complex treatment of dental diseases (literature review). Stomatologiya, 2012, no. 4, pp. 66-71 (in Russ.).

8. Durnovo E.A., Vorob’eva A.V., Bespalova N.A., Klochkov A.S. et al.

Diagnostic possibilities of oral fluid dynamics of lactoferrin for the assessment of the early postoperative period in surgical interventions in the oral cavity. Meditsinskiy al’manakh, 2012, no. 2, pp. 242-246 (in Russ.).

Выводы 1. Маркером интенсивности кариозного поражения зубов у беременных женщин может выступать уровень лактоферрина в ротовой жидкости.

2. Снижение в слюне кателицидина LL37 отражает супрессию врожденного иммунитета в ротовой полости и расценивается как патогенетическое звено в прогрессировании кариеса зубов при беременности.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

100

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.33-008.821.1:616.36-002.2

А.И. ФАЗУЛЬЗЯНОВА, В.Х. ФАЗЫЛОВ Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Клинико-патогенетическое значение выявления H.pylori у больных хронической HCV-инфекцией Фазульзянова Альфия Ильдусовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-99, e-mail: al-faz@mail.ru Фазылов Вильдан Хайруллаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-71, e-mail: vildan47@rambler.ru

В статье представлены результаты обследования пациентов с хронической HCV-инфекцией, влияющей на частоту инфицирования H.pylori. Дана клиническая характеристика особенностей этих больных. Проведена сравнительная оценка эффективности инвазивных и неинвазивного методов диагностики хеликобактериоза. Ключевые слова: хроническая HCV-инфекция, H.pylori, дыхательный тест «Хелик», уреазный тест «Хелпил», ПЦР ureC H.pylori.

A.I. FAZULZYANOVA, V.Kh. FAZYLOV Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Clinico-pathogenetic importance of H.pylori detection in patients with chronic HCV-infection Fazulzyanova A.I. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-99, e-mail: al-faz@mail.ru Fazylov V.Kh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-71, e-mail: vildan47@rambler.ru

The article presents results of a survey of patients with chronic HCV-infection on the incidence of H.pylori infection. Clinical features of these patients are characterized. A comparative evaluation of the effectiveness of invasive and non-invasive diagnostic methods of Helicobacter Pylori infection is done.

Key words: chronic HCV-infection, H.pylori, «Helik» breath test, «Helpil» urease test, PCR of ureC H.pylori.

Распространенность в популяции, высокая частота хронизации, широкий спектр клинических вариантов и исходов заболевания — от неактивного носительства с низким уровнем виремии до хронического гепатита с выраженной активностью и возможностью формирования неблагоприятных исходов (цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) позволяют рассматривать в настоящее время вирусный гепатит С как приоритетную проблему современной медицины. Хроническая инфекция H.pylori является одной из самых распространенных — до 50% популяции в развитых странах и до 90% — в развивающихся [1-3]. С 1983 г., когда впервые был выделен в культуре австралийскими учеными B.J. Marshall и R. Warren новый вид микроорганизма — Helicobacter pylori (H.pylori) [4], многочисленными исследованиями доказана его роль в развитии хронического атрофического гастрита (90-100%), язвенной болезни желудка (70-80%) и двенадцатиперстной кишки (90-100%), аденокарциномы (80%) и мальтомы же-

лудка (40-75%) [5-8]. Установление связи между инфицированностью H.pylori и раком желудка дало основание Международному агентству по изучению рака отнести его к канцерогенам I группы [9]. Показана связь между инфекцией H.pylori и поражением других органов и систем. Значение H.pylori интенсивно изучается при гепатобилиарной патологии. Предполагается, что у людей H.pylori является кофактором развития гепатита, обусловленного вирусом гепатита С (HCV), и формирования тяжелых исходов: оба этих возбудителя оказывают патогенное воздействие на эпителий желудка и желчных протоков печени, вплоть до злокачественной трансформации [10-15]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных выявлению инвазии этого микроорганизма в организме человека, ключевым моментом продолжает оставаться отсутствие быстрых, чувствительных и простых диагностических методов, необходимых для скрининга, длительного монито-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. рирования и многократных неинвазивных исследований, которые позволили бы определять не только наличие H.pylori в организме, но и его способность экспрессировать факторы патогенности, обусловливающие развитие и исход заболевания [16, 17]. В связи с этим изучение микст-инфекции (HCV, ассоциированной с H.pylori), отсутствие алгоритма скрининга и мониторинга хеликобактериоза в группах, инфицированных HCV, определяют актуальность данного исследования. Цель работы — установить частоту инфицирования H.pylori у больных хронической HCV-инфекцией с последующей сравнительной оценкой эффективности инвазивных и неинвазивного методов диагностики хеликобактериоза. Материал и методы Исследования проведены на базе гепатологического отделения Республиканской клинической инфекционной больницы А.Ф. Агафонова г. Казани. Были обследованы 25 больных (мужчин — 16, женщин — 9) с хронической HCV-инфекцией в возрасте от 19 до 64 лет (средний возраст — 39,4 года). Срок инфицирования, определяемый по первому положительному результату скрининга на HCV-инфекцию, у пациентов варьировал от 1 до 16 лет: до 5 лет — 25%, от 5 до 10 лет — 35%, более 10 лет — 40%, в среднем составил 8,8 года. Эпидемиологический анамнез, указывающий на вероятный путь инфицирования, оказался информативным в 76%. В 16% случаев инфицирование наступало в результате внутривенного употребления наркотических средств, в 84% — медицинским путем (гемотрансфузии и оперативные вмешательства — по 37%, стоматологические процедуры — 10%). С учетом информативности эпидемиологического анамнеза удалось установить предполагаемую длительность заболевания: до 10 лет — у 4 пациентов (21%), от 10 до 20 лет — у 7 (37%), от 20 до 30 — у 2 (10%), от 30 до 40 — у 6 (32%) и в среднем составил 19,9 года. Обследование пациентов осуществлялось с использованием стандартных диагностических методов. Активность хронической HCV-инфекции определялась репликацией HCV и уровнем сывороточной аланинаминотрансферазы (АлАТ). В 96% случаев хроническая инфекция протекала в репликативной форме. Количественное определение вирусной нагрузки было выполнено только у 20% пациентов (низкая — в 20% случаев, высокая — в 80%). Выраженность воспалительного процесса характеризовалась гиперферментемией в 2-3N у 25% больных, 3-4N — у 20%, 4-5N — у 25%, 5-6N — у 10%, более 6N — у 10% (N — среднее значение нормы АлАТ, равное у мужчин 22,61±1,26 ЕД/л, у женщин — 19,23±1,27 ЕД/л). В 48% случаев было диагностировано формирование цирроза печени в исходе хронического гепатита С. Всем больным была выполнена фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) с биопсией слизистой оболочки антрального отдела желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Варикозное расширение вен пищевода I, II, III степеней, указывающее на портальную гипертензию за счет формирования цирроза печени, было установлено у 40% больных. Среди всего многообразия методов диагностики H.pylori выделяют две большие группы — инвазивные и неинвазивные методы. Инвазивные основаны

101

на взятии биоптатов при проведении фиброгастродуоденоскопии, неинвазивные не требуют проведения эндоскопического исследования. На практике выбор конкретного метода в большинстве случаев определяется клиническими особенностями заболевания и доступностью тех или иных тестов. Основными характеристиками различных методов диагностики являются чувствительность и специфичность. Чувствительность метода — это вероятность получения с его помощью истинно положительного результата, специфичность метода — вероятность получения истинно отрицательного результата. До настоящего времени не разработан универсальный метод диагностики H.pylori, который бы достиг 100% чувствительности и специфичности. Каждый метод обладает свойственными ему преимуществами и недостатками, а также особенностями, которые определяют его место и показания к применению в клинической практике [18]. Так, до проведения диагностической ФЭГДС пациентам был проведен дыхательный тест для определения H.pylori по составу выдыхаемого воздуха с помощью тест-системы «Хелик» (АМА, г. СанктПетербург) индикаторными трубками. Диагностика H.pylori в биоптатах проводилась уреазным тестом (Хелпил-тест, ООО «АМА», Россия). Для молекулярно-генетического исследования использованы биоптаты ДПК, выделение ДНК из биопроб производили сорбционным способом с использованием набора «Хеликопол» (НПФ «Литех», г. Москва) в соответствии с рекомендациями производителя. Молекулярно-генетическое исследование включало амплификацию специфических фрагментов генома H.pylori. Определяемыми фрагментами ДНК являлись гомологичные участки гена ureC H.pylori. Кроме того, проводился анализ положительного и отрицательного (деионизированная вода) контрольных образцов для оценки чистоты эксперимента и исключения возможности контаминации [19]. Оценка результатов осуществлялась следующим образом: H.pylori инфекцию считали выявленной у пациента по положительным результатам двух тестов, H.pylori, инфекция отсутствовала при всех отрицательных тестах или положительном результате только одного из них, чувствительность рассчитывали по формуле: чувствительность = истинно положительный результат/(истинно положительный результат + истинно отрицательный результат). Результаты и их обсуждени При эндоскопическом исследовании у всех больных выявлялся гастробульбит (в 32% — эрозивного характера), в 36% случаев — хронический рефлюкс-эзофагит, в 32% — дуоденогастральный рефлюкс, в 4% — острая язва желудка. Дыхательный тест для определения H.pylori по составу выдыхаемого воздуха с помощью тестсистемы «Хелик» с индикаторными трубками был расценен как положительный у 52% пациентов. При исследовании биоптатов СОЖ и ДПК Хелпилтестом уреазная активность была выявлена во всех образцах. При исследовании биоптатов антрального отдела СОЖ выраженная и умеренная степень инфицирования H.pylori была обнаружена с одинаковой частотой — в 48% образцов. При исследовании биоптатов ДПК преобладала умеренная степень инфицирования — в 60% образцов, высокая степень наблюдалась в 2 раза реже — в 32% случаев. В образцах как СОЖ, так и ДПК низкая степень инфицирования H.pylori выявлена в

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

102

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

единичных случаях — в одном образце СОЖ (4%) и двух образцах ДПК (8%). Специфичность уреазного теста была подтверждена молекулярно-генетическим методом. Чувствительность уреазного теста и молекулярно-генетического составили 100%, дыхательного теста — 67,6% [19]. К недостаткам всех уреазных тестов в целом следует отнести косвенную, а не прямую сущность метода, т.е. обнаружение не H.pylori как такового, а лишь его уреазной активности. При невысокой степени обсемененности слизистой оболочки желудка (СОЖ) суммарная уреазная активность может быть также невысокой, поэтому метод может дать ложноотрицательный результат. Кроме того, уреазные тесты могут давать ложноотрицательные результаты при наличии уреазонегативных штаммов H.pylori и ложноположительные — при наличии других уреазопродецирующих бактерий (протей, псевдомонады, стрептококки, грибы рода Candida и др.). Чувствительность уреазных тестов значительно снижается при желудочно-кишечном кровотечении [20]. Согласно рекомендациям производителя, при проведении Хелик-теста необходима предварительная подготовка пациента к исследованию (отказ за день проведения от употребления алкоголя, курения, специальная диета и т.д.). Низкая эффективность дыхательного теста у больных HCV-инфекцией может быть объяснена также особенностью контингента больных, не всегда выполняющих рекомендации врачей по подготовке к исследованиям. По результатам Хелпил-теста и молекулярно-генетического исследования больных вирусным гепатитом С выявлена 100%-ная инфицированность H.pylori. При этом обнаружена строгая ассоциация между желудочной и дуоденальной колонизацией этим микроорганизмом. Выявленная уреазная активность в биоптатах антрального отдела желудка и области луковицы 12-перстной кишки, подтвержденная выявлением гена ureC H.pylori, доказывает жизнеспособность этой бактерии в 12-перстной кишке и указывает на возможность дуоденального

(восходящего) пути колонизации органов гепатобилиарной системы [19]. Полученные результаты коррелируют с результатами других исследований, где показана достоверно более высокая инфицированность H.pylori у больных хроническим вирусным гепатитом С по сравнению с неинфицированными HCV, при этом частота инфицирования хеликобактером достоверно повышалась при прогрессировании от острой формы в хроническую, цирроз и ГЦК [21-23]. Механизмы бактериально-вирусного взаимодействия до конца неясны, но высказаны предположения о влиянии белков хеликобактеров на вирусный геном с последующим развитием злокачественной трансформации клеток [24], способности хеликобактеров вырабатывать гепатоспецифичный токсин, вызывающий некроз гепатоцитов in vitro [25] и повреждение паренхимы печени in vivo [26]. Возможно, эффективная эрадикация будет способствовать снижению риска формирования циррозов и ГЦК у больных HCV, что в свою очередь повысит качество и продолжительность жизни больных. Таким образом, анализ полученных результатов показывает, что у больных хронической HCVинфекцией с длительным инфицированием, сформировавшимся циррозом или повышенным риском его развития и ГЦК, проблема хеликобактериоза является более чем актуальной. Во всех случаях с инфекцией H.pylori ассоциирована гастродуоденальная патология. «Хелпил-тест», основанный на обнаружении уреазной активности в биоптатах СОЖ и ДПК, показал наибольшую эффективность и может быть рекомендован для скрининга и мониторинга хеликобактериоза при коинфекции c вирусом гепатита С. Следует полагать, что широкое внедрение скрининговых методов диагностики необходимо для эффективной эрадикационной терапии и мониторинга H.pylori инфекции и снижения онкологических рисков у больных хроническими вирусными гепатитами.

ЛИТЕРАТУРА 1. Graham D.Y. Helicobacter pylori infection in the pathogenesis of duodenal ulcer and gastric cancer: a model // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. — P. 1983-1991.

2. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 2. — С. 3-7.

3. Цуканов В.В. Клинико-эпидемиологические аспекты Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 1. — С. 24-25.

4. Warren J.R., Marshall B.J. Unindentified curved bacilli on gastric epithelium in chronic gastritis // Lancet. — 1983. — Vol. 1. — P. 1273-75.

5. Forman D: The prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric cancer. Aliment. Pharmacol. Ther. — 1995. — Vol. 9 (Suppl 2). — Р. 71-76.

6. Axon A.T.R. Relationship between Helicobacter pylori gastritis, gastric cancer and gastric acid secretion // Advances in medical sciences. — 2007. — Vol. 52. — P. 55-60.

7. Correa P., Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — P. 659-672.

8. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.Л. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. Пособие для врачей. — Москва, 2009. — 24 с.

9. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenesis Risks to Humans. Monographs. — Lyon, 1994. — Vol. 61. — P. 177-240.

10. Ponzetto A., Pellicano R., Pedaelli A. et al. Helicobacter pylori infection in patients with hepatitis C virus positive chronic liver diseases // Microbiologie. — 2003. — Vol. 26. — P. 321-328.

11. Konturek S.J., Gonciarz M., Gonciarz Z. et al. Progastrin and its products from patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis // Scand. J Gastroenterol. — 2003. — Vol. 38. — P. 643-647.

12. Stalke P., Abu Al-Soud W., Bielawski K.P. et al. Detection of Helicobacter species in liver and stomach tissues of patients with chronic liver disease using polymerase chaine reaction— denauring gradient gel electrophoresis and immunohistochemistry // Scand.

J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 40. — P. 1032-1041.

13. Pellicano R., Leone N., Berrutti M. et al. Helicobacter pylori seroprevalence in hepatitis C virus positive patients with cirrhosis // Journal Hepatology. — 2000. — Vol. 33. — P. 648-650.

14. Mamun-Al-Mahtab. State of Globe: Helicobacter pylori and hepatitis C together hamper health // Glob Infect Dis. — 2010. — Vol. 2 (1). — P. 1-3.

15. Dore M.P., Realdi G., Mura D. et al Helicobacter infection in patients with HCV-related chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Dig. Dis. Sci. — 2002. — Vol. 47 (7). — P. 1638-1643.

16. Лапина Т.Л. Основные принципы диагностики Helicobacter pylori. — М.: Триада-Х, 1999. — С. 107-117.

17. Логинов А.С., Ильченко А.А., Мукамолова Г.В. и др. Сравнительная эффективность различных методов обнаружения Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью // Российский гастроэнтерологический журнал. — 1998. — № 3. — С. 3-11.

18. Паролова Н.И., Корниенко Е.А., Дмитриенко М.А. Сравнительная оценка эффективности современных методов диагностики инфекции Helicobacter pylori // Педиатрия. — 2008. — № 1. — С. 4-8.

19. Исаева Г.Ш. Хеликобактериоз у больных хроническим гепатитом С // Фундаментальные исследования. — 2012. — Часть 2. — № 12. — С. 266-269.

20. Westblom TU. Molecular diagnosis of Helicobacter pylori // Immunol. Invest. — 1997. — Vol. 92 (8). — Р. 1310-5.

21. El-Masry S., El-Shamat M., Badra G. et al. Helicobacter pylori and hepatitis C virus coinfection in Egyptian patients // J. Glob. Infect. Dis. — 2010. — Vol. 1 (2). — P. 4-9.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

103

22. Esmat G., El-Bendary M., Zakarya S. et al. Role of Helicobacter pylori in patients with HCV-related chronic hepatitis and cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma: possible association with disease progression // J. Viral. Hepat. — 2012. — Vol. 19 (7). — P. 473-479.

23. Rocha M., Avenaud P., Menard A. et al. Association of Helicobacter species with hepatitis C cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 396-401.

24. Suganuma M., Kurusu M., Okabe S. et al. Helicobacter pylori membrane protein 1: a new carcinogenic factor of Helicobacter pylori // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61. — P. 6356-6359.

25. Ito K., Yamaoka Y., Ota H., El-Zimaity H., Graham D.Y. Adherence, internalization, and persistence of Helicobacter pylori in hepatocytes // Dig. Dis. Sci. — 2008. — Vol. 53 (9). — P. 2541-2549.

26. Tian X.F., Fan X.G., Huang X., Fu C.Y., Dai H., Huang Y. A two-year animal experimental study on the pathological effects of Helicobacter pylori on liver tissues // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2008. — Vol. 16 (2). — P. 129-33.

REFERENCES 1. Graham D.Y. Helicobacter pylori infection in the pathogenesis of duodenal ulcer and gastric cancer: a model, Gastroenterology, 1997, vol. 113, pp. 1983-1991.

2. Lazebnik L.B., Vasil’ev Yu.V et al. Helicobacter pylori: prevalence, diagnosis, treatment. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2010, no. 2, pp. 3-7 (in Russ.).

3. Tsukanov V.V. Clinical and epidemiological aspects of Helicobacter pylori. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2006, no. 1, pp. 24-25 (in Russ.).

4. Warren J.R., Marshall B.J. Unindentified curved bacilli on gastric epithelium in chronic gastritis. Lancet, 1983, vol. 1, pp. 1273-75.

5. Forman D: The prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric cancer. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995, vol. 9 (Suppl 2), pp. 71-76.

6. Axon A.T.R. Relationship between Helicobacter pylori gastritis, gastric cancer and gastric acid secretion. Advances in medical sciences, 2007, vol. 52, pp. 55-60.

7. Correa P., Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori.

Gastroenterology, 2007, vol. 133, pp. 659-672.

8. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Lapina T.L. Khronicheskiy gastrit, vyzvannyy infektsiey Helicobacter pylori: diagnostika, klinicheskoe znachenie, prognoz. Posobie dlya vrachey [Chronic gastritis caused by infection of Helicobacter pylori: diagnosis, clinical significance, prognosis. Manual for physicians]. Moscow, 2009. 24 p.

9. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenesis Risks to Humans. Monographs. Lyon, 1994. Vol. 61. Pp. 177-240.

10. Ponzetto A., Pellicano R., Pedaelli A. et al. Helicobacter pylori infection in patients with hepatitis C virus positive chronic liver diseases. Microbiologie, 2003, vol. 26, pp. 321-328.

11. Konturek S.J., Gonciarz M., Gonciarz Z. et al. Progastrin and its products from patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis.

Scand. J Gastroenterol., 2003, vol. 38, pp. 643-647.

12. Stalke P., Abu Al-Soud W., Bielawski K.P. et al. Detection of Helicobacter species in liver and stomach tissues of patients with chronic liver disease using polymerase chaine reaction – denauring gradient gel electrophoresis and immunohistochemistry. Scand. J. Gastroenterol., 2005, vol. 40, pp. 1032-1041.

13. Pellicano R., Leone N., Berrutti M. et al. Helicobacter pylori seroprevalence in hepatitis C virus positive patients with cirrhosis.

Journal Hepatology, 2000, vol. 33, pp. 648-650.

14. Mamun-Al-Mahtab. State of Globe: Helicobacter pylori and hepatitis C together hamper health. Glob Infect Dis., 2010, vol. 2 (1), pp. 1-3.

15. Dore M.P., Realdi G., Mura D. et al Helicobacter infection in patients with HCV-related chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Dig. Dis. Sci., 2002, vol. 47 (7), pp. 1638-1643.

16. Lapina T.L. Osnovnye printsipy diagnostiki Helicobacter pylori [Basic principles of diagnosis Helicobacter pylori]. Moscow: Triada-Kh, 1999. Pp. 107-117.

17. Loginov A.S., Il’chenko A.A., Mukamolova G.V. et al. Comparative efficacy of different methods for detection of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer. Rossiyskiy gastroenterologicheskiy zhurnal, 1998, no. 3, pp. 3-11 (in Russ.).

18. Parolova N.I., Kornienko E.A., Dmitrienko M.A. Comparative evaluation of the effectiveness of modern methods of diagnosis of infection with Helicobacter pylori. Pediatriya, 2008, no. 1, pp. 4-8 (in Russ.).

19. Isaeva G.Sh. Helicobacter pylori infection in patients with chronic hepatitis C. Fundamental’nye issledovaniya, 2012, part 2, no. 12, pp. 266-269 (in Russ.).

20. Westblom TU. Molecular diagnosis of Helicobacter pylori.

Immunol. Invest., 1997, vol. 92 (8), rr. 1310-5.

21. El-Masry S., El-Shamat M., Badra G. et al. Helicobacter pylori and hepatitis C virus coinfection in Egyptian patients. J. Glob. Infect.

Dis., 2010, vol. 1 (2), pp. 4-9.

22. Esmat G., El-Bendary M., Zakarya S. et al. Role of Helicobacter pylori in patients with HCV-related chronic hepatitis and cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma: possible association with disease progression. J. Viral. Hepat., 2012, vol. 19 (7), pp. 473-479.

23. Rocha M., Avenaud P., Menard A. et al. Association of Helicobacter species with hepatitis C cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma. Gut, 2005, vol. 54, pp. 396-401.

24. Suganuma M., Kurusu M., Okabe S. et al. Helicobacter pylori membrane protein 1: a new carcinogenic factor of Helicobacter pylori.

Cancer Res., 2001, vol. 61, pp. 6356-6359.

25. Ito K., Yamaoka Y., Ota H., El-Zimaity H., Graham D.Y. Adherence, internalization, and persistence of Helicobacter pylori in hepatocytes. Dig. Dis. Sci., 2008, vol. 53 (9), pp. 2541-2549.

26. Tian X.F., Fan X.G., Huang X., Fu C.Y., Dai H., Huang Y. A two-year animal experimental study on the pathological effects of Helicobacter pylori on liver tissues. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi., 2008, vol. 16 (2), pp. 129-33.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

104

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.36-002.2-036.1:612.223.12

Н.В. ГАЛЕЕВА, В.Х. ФАЗЫЛОВ, И.Х. ВАЛЕЕВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Патогенетическое значение оксида азота и процессов перекисного окисления липидов при естественном течении HCV-инфекции и на фоне озонотерапии Галеева Нелли Васильевна — ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. +7-919-640-16-62, e-mail: Nelli_04@mail.ru Фазылов Вильдан Хайруллаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел. +7-917-254-89-97, e-mail: vildan47@rambler.ru Валеева Ильдария Хайрулловна — доктор биологических наук, старший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории, тел. +7-917-232-28-42, e-mail: valeeva.ildaria@yandex.ru

В статье представлены результаты исследования уровня оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотки крови у 125 больных хронической HCV-инфекцией. Проведен анализ уровня оксида азота и процессов ПОЛ при естественном течении HCV-инфекции в зависимости от вирусной нагрузки и активности инфекционного процесса. Показана динамика значений оксида азота и продуктов ПОЛ на фоне применения озонотерапии. Ключевые слова: хроническая HCV-инфекция, оксид азота (NO), озонотерапия, ПОЛ.

N.V. GALEYEVA, V.Kh. FAZYLOV, I.Kh. VALEYEVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Patogenetic influence of nitric oxide and lipid peroxidation processes during natural course HCV-infection and ozone therapy Galeyeva N.V. — Assistant of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-919-640-16-62, e-mail: Nelli_04@mail.ru Fazylov V.Kh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-917-254-89-97, e-mail: vildan47@rambler.ru Valeyeva I.Kh. — D. Biol. Sc., Senior Researcher of Central Scientific Research Laboratory, tel. +7-917-232-28-42, e-mail: valeeva.ildaria@yandex.ru The article presents the results of investigation of nitric oxide and lipid peroxidation (LP) products in blood serum in 125 patients with chronic HCV-infection. The nitric oxide level and LP processes are studied during natural HCV-infection process, depending on viral loading and infection process activity. The dynamics of nitric oxide and lipid peroxidation products is shown during ozone therapy.

Key words: chronic HCV-infection, nitric oxide (NO), ozone therapy, lipid peroxidation.

Вирусные гепатиты по широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения и частоте развития хронических форм занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии. В связи с этим остаются актуальными исследования различных аспектов патогенеза развития патологического процесса при хронических вирусных гепатитах. В основе прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени, независимо от этиологического фактора, приводящего к ее повреждению, лежит выделение из разрушенных гепатоцитов био-

логически активных веществ, активирующих макрофаги печени, а также эндотелий синусоидов, что, в свою очередь, сопровождается гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и биологически активных веществ. Одним из ранних провоспалительных медиаторов, запускающих целый ряд патологических процессов, является оксид азота (NO) [1-3]. Доказав регуляторную функцию NO в изменении метаболизма в гепатоцитах, сделано предположение о влиянии нитроксидергии на жизнеспособность печеночных клеток при заболеваниях данного

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. органа [4, 5]. Важная роль мембран состоит в участии в процессах перекисного окисления липидов. Являясь неотъемлемой частью гомеостаза, перекиси липидов, накапливаясь в результате активации свободнорадикального окисления, существенно изменяют функциональные свойства клеточных мембран и являются одной из наиболее распространенных причин мембранодеструкции, в том числе при заболеваниях печени [6, 7]. Таким образом, выяснение функциональной роли молекулы NO и процессов ПОЛ в жизнедеятельности гепатоцитов и других клеток печени представляется особенно актуальным ввиду того, что индукция NO в печени является многоступенчатым процессом со сложным уровнем регуляции, механизмы которого окончательно не изучены, а процессы ПОЛ лежат в основе патогенеза хронических вирусных гепатитов. Перспективным направлением коррекции вышеуказанных процессов является использование озона, патогенетический эффект которого определяется высоким окислительно-востановительным потенциалом [8-10]. Цель исследования — изучение уровня стабильных метаболитов синтеза NO — нитритов в сыворотке крови больных хронической HCV-инфекцией во взаимосвязи с процессами перекисного окисления липидов и влиянием на эти процессы внутривенной озонотерапии. Материалы и методы Под наблюдением находились 125 больных хронической HCV-инфекцией (60 мужчин и 65 женщин) в возрасте от 23 до 65 лет (средний возраст 40,38±1,71 лет). Клинический диагноз устанавливался на основании комплексной оценки, включающей изучение анамнеза, клинической картины, определения биохимических параметров, ультразвуковой характеристики патологических нарушений, а также иммуноферментного метода верификации — антиHCV core Ig М, G, анти-НСV NS 3, 4, 5 Ig М, G; молекулярно билологического метода-ПЦР с определением РНК НСV (с генотипированием), который оценивался как <400000 МЕ/мл> (низкая степень вирусемии), <600000 МЕ/мл> (умеренная степень вирусемии) и <800000 МЕ/мл> (высокая степень вирусемии). Об уровне NO судили по содержанию ближайшего метаболита — нитрита в сыворотке крови по методу П.П. Голиковой [11, 12] с использованием реактива Грисса [13], после восстановления нитрата в нитриты губчатым кадмием спектрофотометрически при длине волны 540 нм. Критерием оценки процессов ПОЛ послужило накопление его начальных и конечных продуктов в сыворотке крови — гидроперекисей и малонового диальдегида, которые определяли по методике В.Б. Гав­ рилова и соавт. [14]. Функциональное состояние ферментов антиоксидантной защиты оценивали по активности каталазы по методу М.А. Королюка и соавт. [15] и церулоплазмина по Э.В. Тену в плазме крови [16]. При проведении озонотерапии использовали аппарат «Озон-М-50», способный создавать концентрацию озона на выходе 50 мg/л. В качестве инфузионной среды был выбран изотонический раствор хлорида натрия 200 мл в стандартном флаконе, через который в течении 20 минут пропускалась озонокислородная смесь, после чего раствор вводился

105

внутривенно капельно со скоростью 6-10 мл/мин. в течении 20 минут ежедневно курсом 6 процедур. Группу здоровых доноров составили 50 человек (31 женщина и 19 мужчин) в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 29±1,50 лет). Результаты и обсуждение Активные формы кислорода и продукты ПОЛ выполняют роль факторов, которые индуцируют избыточную продукцию и высвобождение из клетокпродуцентов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а) и других медиаторов воспаления (гистамин, брадикинин, серотонин, производные арахидоновой кислоты — лейкотриены, простогландины, тромбоксаны), которые, в свою очередь, стимулируют выработку оксида азота [7, 17]. Нами, как и рядом других авторов [7, 18], была прослежена тесная связь между синтезом NO и процессами ПОЛ. Для оценки зависимости NO и процессов ПОЛ от активности инфекционного процесса по значениям АЛТ взяты 2 группы пациентов с высокими значениями АЛТ в диапазоне 826-110 ЕД/л (среднее значение 203,23±18,27 ЕД/л) и низкими значениями АЛТ в диапозоне 29-95,5 ЕД/л (среднее значение 60,64±2,54 ЕД/л). Несмотря на значительную достоверную разницу в значениях АЛТ в исследуемых группах (p<0,001), уровень NO достоверно не отличался. У пациентов с высокой активностью АЛТ показатель NO составил 21,64±1,52 МкМ/л, с низкой — 19,65±1,04 МкМ/л. Тем не менее исключить зависимость нитроксидергии от активности АЛТ нельзя, так как значения NO в нашем случае были достоверно выше показателей здоровых лиц (16,13±0,90 МкМ/л, n=50) в обеих исследуемых группах (табл. 1), т.е. синдром цитолиза, говорящий о воспалительном процессе, может провоцировать и высокие показали NO. Гиперпродукция NO, в свою очередь, приводит к вазодилатации, усилению сосудистой проницаемости, формированию отека и прогрессированию воспалительного процесса. Как полагают, основу синдрома цитолиза составляет и интенсивность процессов ПОЛ биомембран гепатоцитов с нарушением или недостаточностью механизмов антиокислительной защиты [7]. В интервале АЛТ (среднее значение 60,64±2,54 ЕД/л) отмечено достоверное увеличение по сравнению с нормальным его уровнем только активности церулоплазмина на 19,7% (p<0,01) и уровня гидроперекиси на 50,1% (p<0,05). Изменения же активности каталазы — уменьшение ее на 5,7% и рост МДА на 23,1% были достоверно неразличимы. В границах АЛТ (среднее значение 203,23±18,27 ЕД/л) уже все показатели ПОЛ и АОС достоверно отличались от значения нормального уровня: повышение МДА — на 62,1% (p<0,05), гидроперекиси — на 46,1% (p<0,01), церулоплазмина — на 9,4% (p<0,05), снижение активности каталазы — на 23,3% (p<0,001). Сравнивая полученные показатели состояния ПОЛ-АОС с данными здоровых лиц, мы отметили, что в низких границах АЛТ достоверную разницу имели только значения повышенной активности церулоплазмина — на 18,0% (p<0,01) и уровня гидроперекисей — на 3,8% (p<0,05). При высоких показателях АЛТ эта разница составила: показатели повышенного уровня МДА — на 58,0% (p<0,05), гидроперекисей — на 40,0% (p<0,01), церулоплазмина — на 17,8% (p<0,05), сниженной активности каталазы — на 18,9% (p<0,001) (табл. 1).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

106

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Таблица 1. Показатели ПОЛ-АОС и NO больных хронической HCV-инфекцией в зависимости от разной степени выраженности активности АЛТ (М+m) АЛТ (здоровые) (24,71±1,23 ЕД/л)

Больные хронической HCV инфекцией с нормальными значениями АЛТ

АЛТ в диапазоне 29-95,5 ЕД/л (60,64± ,54 ЕД/л)

АЛТ в диапазоне 826-110 ЕД/л (203,23±18,27 ЕД/л)

Р

МДА, (2,0+0,06) мкМ/л

1,95+0,18 (n=30)

2,40+0,26 (n=22)

3,16+0,41* (n=21)

P1-3<0,05

Гидроперекиси, (5,3+0,28) отн. ед/мл

5,08+0,46 (n=28)

7,62+0,62** (n=20)

7,42+0,57** (n=21)

P1-2<0,05 P1-3<0,05

Каталаза, (1044,3+18,5х 103 ) мккат/л

1103,6+18,0 (n=30)

1041,1+41,9 (n=22)

846,7+38,7*** (n=21)

P1-3<0,001 P2-3<0,01

Церулоплазмин, (56,2+1,17) мг%

55,4+2,01 (n=30)

66,3+2,44** (n=23)

60,6+1,58* (n=21)

P1-2<0,01 P1-3<0,05 P2-3>0,05

NO (16,13±0,90 МкМ/л)

17,65±1,04 (n=23)

19,65±1,04* (n=23)

21,64±1,52** (n=20)

P1-3<0,05

Примечание: * — (p<0,05), ** — (p<0,01), *** — (p<0,001) — показатели достоверности (р) по отношению к группе здоровых лиц Таблица 2. Показатели ПОЛ-АОС и NO больных хронической HCV-инфекцией в зависимости от вирусной нагрузки Показатели

<800000 ME/мл>

<600000 ME/мл>

<400000 ME/мл>

Р

МДА, (2,0±0,06) мкМ/л

3,02±0,31* (n=29)

2,51±0,26 (n=22)

2,31±0,26 (n=20)

P1-3<0,05

Гилроперекиси, (5,3±0,28) отн. ед/мл

7,51±0,55** (n=23)

7,01±0,52** (n=20)

6,72±0,32** (n=21)

P1-3<0,05

Каталаза, (1044,3±18,5х 103) мккат/л

936,8±20,1** (n=25)

956,7±19,2** (n=22)

1103,4±19,3 (n=21)

P1-3<0,001

Церулоплазмин, (56,2±1,17) мг%

62,4±1,58* (n=30)

60,2±1,32* (n=23)

58,3±1,19 (n=21)

P1-3<0,05 P2-3>0,05

NO (16,13±0,90) МкМ/л

25,90±1,65*** (n=40)

21,70±1,38** (n=20)

19,59±1,14 (n=46)

P1-3<0,01

Примечание: * — (p<0,05), ** — (p<0,01), *** — (p<0,001) — показатели достоверности (р) по отношению к группе здоровых лиц

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

107

Таблица 3. Влияние озонотерапии на уровень продуктов ПОЛ и ферментов АОС у больных хронической HCV-инфекцией в динамике заболевания (М+m) Показатели

Здоровые лица

Исходное значение

После курса озонотерапии

Р

МДА, мкМ/л

2,0±0,06 (n=36)

2,32±0,13 (n=29)

2,13±0,18 (n=19)

Р1-2<0,05

Гидроперекиси, отн. ед/мл

5,3±0,28 (n=34)

8,80±0,46 (n=29)

7,45±0,55 (n=19)

Р2-3<0,05 Р1-2<0,001 Р1-3<0,001

Каталаза, Мккат/л х 103

1044,3±18,5 (n=24)

941,1±26,7 (n=32)

1008,9±21,5 (n=21)

Р2-3<0,05 Р1-2<0,01

Церулоплазмин, мг%

56,2±1,17 (n=24)

69,5±1,09 (n=29)

55,4±1,58 (n=20)

Р2-3<0,05 Р1-2<0,001

NO МкМ/л

16,13±0,90 (n=34)

20,05±1,10 (n=29)

15,67±1,17 (n=20)

Р1-3<0,05 Р2-3<0,01

При исследовании роли NO и ПОЛ в патогенезе HCV-инфекции также замечено, что уровень нитрооксидемии у данных больных был сопряжен с величиной репликативного потенциала. Так, в диапазоне вирусной нагрузки <800000 ME/мл> уровень NO составил 25,90±1,65 МкМ/л, n=40; в интервале <600000 ME/мл> — 21,70±1,38 МкМ/л, n=20; и <400000 ME/мл> — 19,59±1,14 МкМ/л, n=46 с достоверной разницей (p<0,05) между показателями в интервалах <800000 ME/мл> и <600000 ME/мл>, а также (p<0,01) <800000 ME/мл> и <400000 ME/мл>. Подобное наблюдение было у Л.И. Ратникова и др., 2002 [18]. Соответственно в этих группах наблюдались изменения и в показателях ПОЛ (табл. 2). С увеличением вирусной нагрузки увеличивались продукты ПОЛ и угнеталась АОС на примере каталазы. Нельзя исключить, что повышение продуктов ПОЛ и уровня NO при разной вирусной нагрузке тесно связано с синдромом цитолиза, поскольку увеличение вирусной нагрузки часто сопряжено с усилением воспалительного процесса в печени [20]. Таким образом, существует целый каскад механизмов в патогенезе вирусного гепатита, в основе которых лежит цитолитический процесс клеток печени с последующим нарушением органного кровотока, развитием различных гипоксий и гипоксемий, повреждением клеточных мембран, активацией ПОЛ, снижением антиоксидантной активности крови, а также с изменением активности ферментов, регулирующих окислительно-восстановительные процессы. Молекулы NO реагируют со свободными радикалами, которые в избытке образуются при вирусном поражении печени, что сопровождается образованием большого количества пероксинитрита, высокотоксичного в отношении гепатоцитов [7, 19]. Эфективным средством для коррекции этих патологических процессов является озонотерапия, так как хорошо

известны многочисленные клинические эффекты медицинского озона — бактерицидный, противовоспалительный, обезболивающий, дезинтоксикационный, гемостатический, активация кислородозависимых процессов, повышение общего иммунитета [8]. До применения озонотерапии исходные значения нитрита в сыворотке крови у исследуемых пациентов составили 20,05±1,10 МкМ/л с достоверная разницей (р<0,05) по сравнению с показателями здоровых лиц (16,13±0,90 МкМ/л). После курса озонотерапии отмечалось достоверное (р<0,01) снижение уровня NO на 21,8%. Показатели NO после озонотерапии достоверно не отличались от уровня здоровых значений (табл. 3). При сравнение показателей ПОЛ и АОС у больных хронической HCV-инфекцией в процессе лечения медицинским озоном отмечалась разнонаправленность показателей активности каталазы и церулоплазмина: после курса лечения достоверно (p<0,05) повышалась активность каталазы на 7,2% и снижался уровень церулоплазмина на 20,3%, гидроперекисей — на 15,3%, МДА — на 8,2% по сравнению с исходными данными. После завершения озонотерапии все показатели достигли уровня здоровых лиц, кроме концентрации гидроперекисей, которая оставалась достоверно повышенной на 40,6% (табл. 3). Таким образом, синтез NO и процессы ПОЛ находятся в тесной связи. Для пациентов с хронической HCV-инфекцией характерны высокие значения NO и продуктов ПОЛ в сыворотке крови, причем уровень нитрооксидемии и процессов ПОЛ у них сопряжен с величиной репликативного потенциала и сывороточным уровнем АЛТ. Внутривенная озонотерапия оказала положительное влияние на выраженность нитроксидергии и процессы ПОЛ-АОС у больных с хронической HCV инфекцией.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

108

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Сайфутдинов Р.Г. Роль оксида азота при заболеваниях внутренних органов (обзор литературы) // Вестник современной клинической медицины. — 2009. — Т. 2, № 3. — С. 45-53.

2. Проскуряков С.Я., Бикетов С.И., Иванников А.И. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций // Иммунология. — 2000. — № 4. — С. 9-20.

3. Lubrano V., Vassalle C., Blandizzi C. et al. The effect of lipoproteins on endotelial nitric oxside synthase is modulated bi lipoperoxides // Eur. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 33. — P. 117-125.

4. Лебедев В.В., Бондаренко И.Н., Авдеева М.Г., Стриханов К.С., Шубич М.Г. Клиническое значение уровня оксида азота в дифференциальной диагностике острых, хронических вирусных и токсических поражений печени // Инфекционные болезни. — 2010. — Т. 8, № 1. — С. 19-24.

5. Виноградова Н.А. Монооксид азота и синтез альбуминов при вирусных гепатитах // Материалы VI Рос. Съезда врачей инфекц. — СПб, 2003. — С. 69-70.

6. Владимиров Ю.А. Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. — С. 252.

7. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Полушин О.Г., Токмалаев А.К., Попов А.Ф. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты. — М.: Издательство российского университета дружбы народов, 2006. — С. 214.

8. Змызгова А.В., Максимов В.А. Клинические аспекты озонотерапии. — М: Медицина, 2003 — С. 287.

9. Bocci V. Biological and clinical effects of ozone. Has ozone therapy a future in medicine? // British journal of Biomеdikal Science. — 1999. — Vol. 56, № 4. — С. 270-279.

10. Галеева Н.В. Озонотерапия при вирусных гепатитах А, В и С: автореферат. дис. … канд. мед. наук. 14.00.10 // Казанский. гос. мед. ун-т. — Казань, 2005. — С. 20.

REFERENCES 1. Sayfutdinov R.G. Role of nitric oxide in internal diseases (literature review). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny, 2009, vol. 2, no. 3, pp. 45-53 (in Russ.).

2. Proskuryakov S.Ya., Biketov S.I., Ivannikov A.I. Nitric oxide in the mechanisms of the pathogenesis of intracellular infections.

Immunologiya, 2000, no. 4, pp. 9-20 (in Russ.).

3. Lubrano V., Vassalle C., Blandizzi C. et al. The effect of lipoproteins on endotelial nitric oxside synthase is modulated bi lipoperoxides. Eur. Clin. Invest., 2003, vol. 33, pp. 117-125.

4. Lebedev V.V., Bondarenko I.N., Avdeeva M.G., Strikhanov K.S., Shubich M.G. The clinical significance of the level of nitric oxide in the differential diagnosis of acute and chronic viral and toxic liver damage.

Infektsionnye bolezni, 2010, vol. 8, no. 1, pp. 19-24 (in Russ.).

5. Vinogradova N.A. Monooksid azota i sintez al’buminov pri virusnykh gepatitakh [Nitrogen monoxide and synthesis of albumin in viral hepatitis]. Materialy VI Ros. S”ezda vrachey infekts. Saint Petersburg, 2003. Pp. 69-70.

6. Vladimirov Yu.A. Archakov A.I. Perekisnoe okislenie lipidov v biologicheskikh membranakh [Lipid peroxidation in biological membranes]. Moscow: Nauka, 1972. P. 252.

7. Sklyar L.F., Markelova E.V., Polushin O.G., Tokmalaev A.K., Popov A.F. Khronicheskaya HCV-infektsiya: sovremennye immunomorfologicheskie aspekty [Chronic HCV-infection: immunomorfologicheskie modern aspects]. Moscow: Izdatel’stvo rossiyskogo universiteta druzhby narodov, 2006. P. 214.

8. Zmyzgova A.V., Maksimov V.A. Klinicheskie aspekty ozonoterapii [Clinical aspects of ozone therapy]. Moscow: Meditsina, 2003. P. 287.

9. Bocci V. Biological and clinical effects of ozone. Has ozone therapy a future in medicine? British journal of Biomedikal Science, 1999, vol. 56, no. 4, pp. 270-279.

‘7 (83) октябрь 2014 г.

11. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2001. — № 2. — С. 6-9.

12. Голиков И.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. — М.: ИД Медпрактика, 2004.

13. Guevara I., Iwanejko J., Dembinska-Kiec A. et al. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction // Clin. Chim. Acta. — 1998. — Jun. 22. — 274 (2). — P. 177-188.

14. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей, липидов в плазме крови // Лабораторное дело. — 1983. — № 3. — С. 33-35.

15. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. — 1988. — № 1. — С. 16-19.

16. Тен Э.В. Экспресс-метод определения церулоплазмина в сыворотке крови // Лабораторное дело. — 1984. — № 6. — С. 334-335.

17. Chang K.M. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection // Clin. Liver Dis. — 2003. — № 7. — C. 89-105.

18. Мартынова Т.В., Алексеева И.Н., Брызгина Т.М. и др. Влияние блокаторов NО-синтаз на иммунный ответ, монооксигеназную активность и перекисное окисление липидов в селезенке мышей // Медицинская иммунология. — 2003. — № 4. — C. 206.

19. Ратникова Л.И., Мельников И.В. Значение оксида азота в повреждении гепатоцитов при патологии печени // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. — № 6. — С. 50-54.

20. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов А.С. Хронические вирусные гепатиты В, С и Д. — М.: МЕД пресс-информ, 2011. — С. 463.

10. Galeeva N.V. Ozonoterapiya pri virusnykh gepatitakh A, V i S: avtoreferat. dis. … kand. med. nauk [Ozone therapy for viral hepatitis A, B and C: the dissertation of candidate. Med. Sciences]. Kazan, 2005. P. 20.

11. Golikov P.P., Nikolaeva N.Yu., Gavrilenko I.A. et al. Nitric oxide and lipid peroxidation as factors of endogenous intoxication in case of emergency. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya, 2001, no. 2, pp. 6-9 (in Russ.).12. Golikov I.P. Oksid azota v klinike neotlozhnykh zabolevaniy [Nitric oxide in the hospital emergency diseases]. Moscow: ID Medpraktika, 2004.

13. Guevara I., Iwanejko J., Dembinska-Kiec A. et al. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction. Clin. Chim. Acta, 1998, Jun. 22, 274 (2), pp. 177-188.

14. Gavrilov V.B., Mishkorudnaya M.I. Spectrophotometric determination of hydroperoxides, plasma lipid. Laboratornoe delo, 1983, no. 3, pp. 33-35 (in Russ.).

15. Korolyuk M.A., Ivanova L.I., Mayorova I.G., Tokarev V.E. Method for determination of catalase activity. Laboratornoe delo, 1988, no. 1, pp. 16-19 (in Russ.).

16. Ten E.V. Rapid method for the determination of serum ceruloplasmin. Laboratornoe delo, 1984, no. 6, pp. 334-335 (in Russ.).

17. Chang K.M. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection.

Clin. Liver Dis., 2003, no. 7, pp. 89-105 (in Russ.).

18. Martynova T.V., Alekseeva I.N., Bryzgina T.M. et al. Influence of blockers of NO synthase in the immune response, monooxygenase activity and lipid peroxidation in the spleen of mice. Meditsinskaya immunologiya, 2003, no. 4, p. 206.

19. Ratnikova L.I., Mel’nikov I.V. Value of nitric oxide in hepatocyte injury during liver pathology. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2002, no. 6, pp. 50-54 (in Russ.).

20. Enaleeva D.Sh., Fazylov V.Kh., Sozinov A.S. Khronicheskie virusnye gepatity V, S i D [Chronic viral hepatitis B, C and D]. Moscow: MED press-inform, 2011. P. 463.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

109

УДК [616.98:579.834.114]-036.1(1-924.71)

И.З. КАРИМОВ, Н.А. ПЕНЬКОВСКАЯ, М.В. ГОРОВЕНКО, А.С. МИДИКАРИ Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, 295006, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7

Эпидемиологические особенности болезни Лайма в Республике Крым в 2013 г. Каримов Искандер Загитович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел. +7-978-862-87-13, e-mail: kaf_inf_crimea@mail.ru Пеньковская Наталья Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. +7-978-862-87-13, e-mail: kaf_inf_crimea@mail.ru Горовенко Максим Вячеславович — ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. +7-978-774-02-99, e-mail: gorovenko_epid@mail.ru Мидикари Александр Сергеевич — ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. +7-978-713-91-18, e-mail: midikari_86@mail.ru На основании данных официальной статистики и карт эпидемиологического обследования очагов определены основные эпидемиологические особенности болезни Лайма в Республике Крым в 2013 году. В 2013 году зарегистрированы 42 случая болезни Лайма, уровень заболеваемости составил 2,14 на 100 тыс. населения, что в 1,5 раза выше по сравнению с 2012 г. Отмечен значительный рост заболеваемости среди городского населения (39 случаев — 92,8%) и в антропургических очагах (в 23 случаях — 54,7%). Группой риска по-прежнему остаются лица работоспособного возраста (21-60 лет) — более 90% от общего числа заболевших. Случаи заболевания регистрировались с февраля по декабрь, причем наибольшее их количество — в июне и июле. Ключевые слова: болезнь Лайма, природный очаг, эпидемиология.

I.Z. Karimov, N.A. Penkovskaya, M.V. Gorovenko, A.S. MIDIKARI Crimea State Medical University named after S.I. Georgievsky, 5/7 Lenin Boulevard, Simferopol, Russian Federation, 295006

Epidemiological features of Lyme disease in the Republic of Crimea in 2013 Karimov I.Z. — D. Med. Sc., Professor, Head of Department of Infectious Diseases, tel. +7-978-862-87-13, e-mail: iskander@pop.cris.net Penkovskaya N.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-978-862-87-13, e-mail: kaf_inf_crimea@mail.ru Gorovenko M.V. — Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-978-774-02-99, e-mail: gorovenko_epid@mail.ru Midikari A.S. — Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-978-713-91-18, e-mail: midikari_86@mail.ru

Main epidemiologic features of Lyme disease had been determined based on official statistic and maps of epidemiological investigation of the foci in the Republic of Crimea in 2013. In 2013, 42 cases of Lyme disease in Crimea were registered; the incidence rate was 2.14 per 100 thousand of population, which is 1.5 times higher than in 2012. Significant increase of morbidity among urban population (39 cases — 92.8 %) and in anthropurgic foci (23 cases — 54.7%) was marked. The group of risk are working people aged 21-60 (more than 90% of the total number of patients). Cases of the disease had been reported from February till December, with the greatest number of them in June and July.

Key words: Lyme disease, natural focus, epidemiology

Болезнь Лайма (БЛ) (синонимы Лайм — боррелиоз, иксодовый клещевой боррелиоз, боррелиоз Лайма) — инфекционное трансмиссивное природно-очаговое заболевание, вызываемое боррелиями группы Borrelia burgdorferi sensu lato [1, 2]. Переносчиками

возбудителя инфекции являются иксодовые клещи. Основное эпидемиологическое значение имеют клещи Ixodes ricinus и Ixodes persulcatus [3]. Болезнь Лайма является самым распространенным трансмиссивным заболеванием в России, Европе,

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

110

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

США и серьезной медицинской проблемой вследствие возможности поражения многих органов и систем и склонности к хронизации. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), в 2009 г. болезнь Лайма заняла пятое место в числе самых распространенных заболеваний, подлежащих регистрации, когда заболеваемость составила 29 959 случаев на 100 тыс. населения [4, 5]. По темпам распространения инфекция занимает второе место после ВИЧ-инфекции [6-8]. Кроме того, полиморфизм клинических проявлений болезни, высокая частота субклинического течения, недостаточная лабораторная диагностика, низкая настороженность врачей, а также отсутствие эффективных методов профилактики свидетельствуют о том, что существующие показатели, безусловно, не отражают истинный уровень заболеваемости, занижая его в 5-10 раз [9]. В последние годы отмечается активизация путей передачи природно-очаговых болезней, расширяется и изменяется их ареал [10, 11]. По данным ВОЗ, средняя многолетняя заболеваемость БЛ составляет 22,2±2,8 на 100 тыс. населения. Наиболее неблагополучная ситуация по БЛ сложилась в Словении, странах Прибалтики, Чехии, Финляндии, Венгрии, Польше [12]. Многолетний анализ заболеваемости показал, что в Российской Федерации в течение последнего десятилетия ежегодно регистрируется от 6,4 до 9,9 тыс. случаев заболевания БЛ. В 2012 г. зарегистрированы 8288 больных БЛ в 70 субъектах Российской Федерации, показатель заболеваемости составил 5,8 на 100 тыс. населения. По сравнению с 2010 г., заболеваемость БЛ снизилась на 17% (в т.ч. среди детей до 17 лет — на 27%) [13]. Крым имеет уникальные географические и климатические условия, которые способствовали фор-

‘7 (83) октябрь 2014 г. мированию на его территории природных очагов различных зоонозных инфекционных болезней (туляремии, геморрагических лихорадок, клещевого вирусного энцефалита и др.), в том числе и болезни Лайма [14, 15]. Следует отметить, что 54,5% исследованных в 2013 году паразитологической лабораторией ГУ «Крымский республиканский лабораторный центр Госсанэпидслужбы» экземпляров клещей составляют Ixodes ricinus. Цель исследования — определить эпидемиологические особенности БЛ в Республике Крым в 2013 г. Материал и методы Сбор статистических данных осуществлялся по следующим материалам: • Карты эпидемиологического обследования очагов болезни Лайма за 2013 г.

• Официальные формы годовой отчетности Крымской республиканской СЭС за период 2000-2012 гг.

• Официальные формы годовой отчетности ГУ «Крымский республиканский лабораторный центр Госсанэпидслужбы» за 2013 г. При обработке данных использовались методы описательной статистики. Полученные в процессе исследования материалы подвергались статистической обработке с использованием программ Microsoft Office Excel и Word. Результаты В Республике Крым официальная регистрация БЛ осуществляется с 2000 года, причем уже с этого периода отмечается ежегодное возрастание числа случаев заболевания. На полуострове выделяют две зоны риска. Зона высокого риска расположена в центральном и южном районах, что соответствует горно-лесной и

Рисунок 1. Многолетняя динамика заболеваемости БЛ на территории Республики Крым в 2000-2012 гг.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

111

Рисунок 2. Распределение больных БЛ по социально-профессиональному составу в 2013 г.

предгорной лесостепной областям Крыма. Уровень заболеваемости в этой зоне составляет 0,67-7,72 на 100 тыс. населения. К зоне низкого риска относятся западный, восточный и северный медико-географические районы, которые расположены в степной зоне Крыма, где заболеваемость БЛ составляет 0,00-2,94 на 100 тыс. населения [15, 16]. По данным официальной регистрации, за период 2000-2012 гг. в Республике Крым зарегистрировано 138 случаев болезни Лайма. Наибольшие показатели на 100 тыс. населения приходились на 2010 и 2012 годы (по 27 случаев БЛ, 1,38 на 100 тыс. населения) (рис. 1). В 2000, 2004 и 2006 гг. случаи заболевания БЛ не зарегистрированы. В 2013 году по Крыму зарегистрировано 42 случая болезни Лайма, в т.ч. среди детей до 17 лет (2 случая). Заболеваемость увеличилась по сравнению с 2012 г. в 1,5 раза: 2,14 против 1,38 на 100 тыс. населения. Абсолютный прирост заболеваемости (базисный) составил 1,45 случаев на 100 тыс. населения. Темп роста составил 308,8% от среднемноголетнего показателя (0,69 на 100 тыс. населения, расчет показателя проводился с учетом оценки влияния случайных причин на многолетнюю динамику заболеваемости БЛ и с использованием критерия Шовене). Случаи заболевания регистрировались в Ялте — 15 сл. (11,0 на 100 тыс. нас.) по сравнению с 5 сл. в 2012 г. (4,0 на 100 тыс. нас.); в г. Симферополь — 19 сл. (4,72 на 100 тыс. нас.) по сравнению с 6 сл. в 2012 г. (1,49 на 100 тыс. нас.); в г. Алушта — 3 сл. (5,59 на 100 тыс. нас.) по сравнению с 6 сл. в 2012 г. (11,2 на 100 тыс. нас.); в Симферопольском районе — 2 сл. (1,28 на 100 тыс. нас.) по сравнению с 5 сл. в 2012 г. (3,2 на 100 тыс. нас.); по одному случаю в Бахчисарайском, Белогорском и Кировском районах.

Отмечен значительный рост заболеваемости БЛ среди городского населения (39 случаев — 92,8%) и в антропургических очагах (в 23 случаях — 54,7%), что отражает современную особенность эпидемиологии БЛ. В 2013 г. наиболее пораженными из всех профессиональных групп являлись неработающие лица и пенсионеры — 20 сл. (рис. 2). Наименьшее число случаев зарегистрировано среди детей дошкольного возраста и учеников общеобразовательных школ — по одному случаю. Группой риска по-прежнему остаются лица работоспособного возраста (21-60 лет) — более 90% от общего числа заболевших, дети до 17 лет составили 4,7%. Среди женщин заболеваемость отмечена в 1,8 раз чаще (27 сл. — 64,3%), чем среди мужчин (15 сл.

— 35,7%), что, по-видимому, можно объяснить их большим контактом с природными очагами. Факт присасывания клещей подтвердили 34 больных (80,9%), остальные пациенты имели другие эпидемиологические факторы риска (посещение леса, лесопарковых территорий города, дачи, начало заболевания в сезон активности клещей). Случаи присасывания клещей с последующим развитием заболевания зарегистрированы с апреля по ноябрь. Наибольшее количество нападений произошло в мае — 18 случаев (52,9%) и июне — 5 случаев (14,7%). В связи с длительным периодом активности иксодовых клещей I. ricinus в Крыму заболеваемость может регистрироваться на протяжении всего года. Так, в 2013 г. случаи заболевания регистрировались с февраля по декабрь, причем наибольшее их количество зарегистрировано в июне (16,6%) и июле (16,6%) — по 7 случаев и октябре — 9 случаев (21,4%), наименьшее — в феврале и апреле. Наиболее часто заражение происходило при посещении лесов (отдых, сбор грибов, ягод и т.д.) — в

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

112

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

50% случаев. При посещении мест отдыха и лесопарковых территорий Крыма было инфицировано 9 лиц (21,4 %). 7 пациентов (16,7%) пострадали от укусов клещей во время работы или отдыха на приусадебных участках. Остальные больные были инфицированы на дачах и территориях сел. С целью профилактики БЛ санитарно-эпидемиологической и инфекционной службами Крыма проводятся эпидрасследование всех случаев заболеваний, комплекс противоэпидемических мероприятий в очагах БЛ и контроль за его выполнением, санитарно-просветительная работа среди населения; постоянно осуществляется подготовка медицинского персонала по актуальным вопросам клиники, диагностики, лечения и профилактики БЛ. Можно сделать вывод, что БЛ в современных условиях по распространенности и значению в инфекционной патологии населения Республики Крым занимает одно из первых мест среди природно-очаговых инфекций:

1. Заболеваемость БЛ связана с ландшафтно-географическими и эпизоотическими особенностями, которые влияют на активность циркуляции боррелий в природных стациях и напряженность эпидемического процесса в Крыму.

2. Уровень инцидентности БЛ в Республике Крым составляет от 0,05 до 2,14 на 100 тыс. населения, что ниже, чем в Российской Федерации. В 2013 г. отмечался рост заболеваемости БЛ в 1,5 раза по сравнению с 2012 г. (2,14 против 1,38 на 100 тыс. населения).

3. Отмечена высокая частота регистрации случаев среди городских жителей (92,8%); группой риска являлись лица трудоспособного возраста, 4,7% составляли дети до 17 лет; по половой структуре — чаще болели женщины, чем мужчины.

4. Случаи заболевания БЛ регистрировались на протяжении практически всего года, с пиками в июне-июле и октябре.

ЛИТЕРАТУРА 1. Иксодовые клещевые боррелиозы у детей и взрослых: методические рекомендации для врачей / Ю.В. Лобзин и др. — СПб, 2010. — 64 с.

2. Скрипченко Н.В., Балинова А.А. Современные представления о патогенезе иксодовых клещевых боррелиозов // Журнал инфектологии. — 2012. — №2. — С. 6 3. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В. и др. Эпидемиология инфекционных болезней: учеб. пособие. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — С. 379.

4. Официальный сайт Федеральной Службы в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2010 и 2011 гг. URL: http: // rospotrebnadzor.ru / epidemiologic_situation / (дата обращения: 20.01.2012).

5. Инфекционные болезни: учебник / О.А. Голубовская и др.; под ред. О.А. Голубовской. — К.: ВСИ «Медицина», 2014. — 784 с. + 12 с. цв. вкл. — С. 519.

6. Бацюра А.В. Проблема Лайм-боррелиоза в практике клинициста / А.В. Бацюра // Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. — 2011. — № 4 (43). — С. 17-26.

7. Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe / P. Brouqui, F. Bacellar, G. Baranton et al. // Clinical microbiology and infection. — 2004. — Vol. 10, Issue 12. — P. 1108-1132.

8. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America / G. Wormser, R. Dattwyler, Е. Shapiro et al. // Clin. Infect. Dis. — 2006. — № 43. — P. 1089-1134.

9. Возианова Ж.И. Инфекционные и паразитарные болезни: 3 т. — К.: Здоровье, 2001. — Т. 2. — 696 с. — С. 210.

10. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Российской Федерации и меры по их профилактике // Эпидемиол. и инф. бол. — 2000. — № 4. — С. 4-8.

11. Онищенко Г.Г. Об эпидемической ситуации и заболеваемости природноочаговыми инфекциями в Российской Федерации и мерах по их профилактике // Журн. микробиол. — 2001. — № 3. — С. 22-28.

12. Централизованная информационная система по инфекционным заболеваниям Европейского регионарного бюро ВОЗ [Электронный ресурс]. — 2010. Режим доступа: http://data.euro.who.int/cisid.

13. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году: Государственный доклад. — М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2013. — 176 с. — С. 94 14. Павленко А.Л., Хайтович А.Б. Предпосылки эпидемиологических проявлений природно-очаговых инфекций в Крыму // Матеріали науково-практичної конференції «Актуальні питання епіднагляду за особливо небезпечними інфекціями, санітарна охорона території, біологічна безпека». — Іллічівськ, 2009. — С. 38-39.

15. Бацюра А.В. Клиническая характеристика и специфическая лабораторная диагностика болезни Лайма в Крыму: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.В. Бацюра. — К: ИЭИБ НАМНУ, 2013. — 20 с.

16. Районирование территории Крыма по степени эпидемиологического риска при Лайм-боррелиозе / А.В. Бацюра, С.В. Федорченко, Н.А. Пеньковская // Профилактическая медицина. — 2011. — № 1 (13). — С. 18-22.

REFERENCES 1. Lobzin Yu.V. et al. Iksodovye kleshchevye borreliozy u detey i vzroslykh: metodicheskie rekomendatsii dlya vrachey [Ixodes tick borreliosis in children and adults: guidelines for physicians]. Saint Petersburg, 2010. 64 p.

2. Skripchenko N.V., Balinova A.A. Modern views on the pathogenesis of Ixodes tick-borne borreliosis. Zhurnal Infektologii, 2012, no. 2, p. 6 (in Russ.)

3. Yushchuk N.D., Martynov Yu.V. et al. Epidemiologiya infektsionnykh bolezney: ucheb. posobie. 3-e izd., pererab. i dop. [Epidemiology of Infectious Diseases: Textbook. allowance. 3rd ed., Rev. and ext.]. Moscow: GEOTAR-Media, 2014. P. 379.

4. Ofitsial’nyy sayt Federal’noy Sluzhby v sfere zashchity prav potrebiteley i blagopoluchiya cheloveka. Infektsionnaya zabolevaemost’ v Rossiyskoy Federatsii za yanvar’-dekabr’ 2010 i 2011 gg. [The official site of the Federal Service of Consumer Rights Protection and Human Welfare. Infectious diseases in the Russian Federation in January-December 2010 and 2011], available at: http://rospotrebnadzor. ru/epidemiologic_situation (accessed: 20.01.2012).

5. Golubovskaya O.A. et al. Infektsionnye bolezni: uchebnik [Infectious diseases: a textbook]. Kiev: VSI “Meditsina”, 2014. 784 p. + 12 p. P. 519.

6. Batsyura A.V. The problem of Lyme borreliosis in the practice of the clinician. Klinicheskaya immunologiya, allergologiya, infektologiya, 2011, no. 4 (43), pp. 17-26 (in Russ.).

7. Brouqui P., Bacellar F., Baranton G. et al. Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clinical microbiology and infection, 2004, vol. 10, issue 12, pp. 1108-1132.

8. Wormser G., Dattwyler R., Shapiro E. et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America. Clin. Infect. Dis., 2006, no. 43, pp. 1089-1134.

9. Vozianova Zh.I. Infektsionnye i parazitarnye bolezni: 3 t. [Infectious and parasitic diseases: in 3 vol.]. Kiev: Zdorov’e, 2001, vol. 2, 696 p. P. 210.

10. Onishchenko G.G. The spread of viral natural focal infections in the Russian Federation and measures for their prevention. Epidemiol. i inf. bol., 2000, no. 4, pp. 4-8 (in Russ.).

11. Onishchenko G.G. About the epidemic situation and morbidity prirodnoochagovyh infections in the Russian Federation and measures for their prevention. Zhurnal mikrobiologii, 2001, no. 3, pp. 22-28 (in Russ.).

12. Tsentralizovannaya informatsionnaya sistema po infektsionnym zabolevaniyam Evropeyskogo regionarnogo byuro VOZ, 2010 [Centralized Information System for Infectious Diseases of the European regional Office for Europe ], available at: http://data.euro.who.int/cisid 13. O sostoyanii sanitarno-epidemiologicheskogo blagopoluchiya naseleniya v Rossiyskoy Federatsii v 2012 godu: Gosudarstvennyy doklad [On the state sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2012: The State Report]. Moscow: Federal’naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebiteley i blagopoluchiya cheloveka, 2013, 176 p. P. 94 14. Pavlenko A.L., Khaytovich A.B. Predposylki epidemiologicheskikh proyavleniy prirodno-ochagovykh infektsiy v Krymu [Background of epidemiological manifestations of natural focal infections in Crimea].

Materіali naukovo-praktichnoї konferentsії “Aktual›nі pitannya epіdnaglyadu za osoblivo nebezpechnimi іnfektsіyami, sanіtarna okhorona teritorії, bіologіchna bezpeka”. Іllіchіvs›k, 2009. Pp. 38-39.

15. Batsyura A.V. Klinicheskaya kharakteristika i spetsificheskaya laboratornaya diagnostika bolezni Layma v Krymu: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical characteristics and specific laboratory diagnosis of Lyme disease in the Crimea. Synopsis of dis. PhD Med. sci].

Kiev: IEIB NAMNU, 2013. 20 p.

16. Batsyura A.V., Fedorchenko S.V., Pen’kovskaya N.A. Zoning of the Crimea by the degree of risk in epidemiological Lyme borreliosis.

Profilakticheskaya meditsina, 2011, no. 1 (13), pp. 18-22 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

113

По материалам диссертационных работ УДК 616.61-002.151:616.91-036.1

И.В. АРТАМОНОВА, Г.А. МУХЕТДИНОВА, Р.М. ФАЗЛЫЕВА, Г.Д. БОРИС Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: всегда ли происходит выздоровление? Артамонова Ирина Вадимовна — аспирант кафедры факультетской терапии, тел. +7-927-233-29-27, е-mail: Vadirina@yandex.ru Мухетдинова Гузель Ахметовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии, тел. +7-927-233-71-09, е-mail: gmukhetdinova@yandex.ru Фазлыева Раиса Мугатасимовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, тел. (347) 273-92-82, е-mail: gmukhetdinova@yandex.ru Борис Гульназ Данусовна — аспирант кафедры факультетской терапии, тел. +7-927-952-71-95, е-mail: gulbor@rambler.ru В статье представлены результаты обследования 95 человек — реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом — через 3 месяца и год после перенесенного заболевания. Проведена оценка функции почек, уровня артериального давления, состояния углеводного обмена. Установлено наличие хронической болезни почек, артериальной гипертензии и гипергликемии у реконвалесцентов ГЛПС. Проведен корреляционный анализ между маркерами патологии почек, углеводного обмена, тяжестью перенесенной лихорадки. При проведении ультразвукового исследования почек у 12% больных выявлены признаки очагового интерстициального фиброза в почках и у 12,6% реконвалесцентов — артериальная гипертензия. Ключевые слова: ГЛПС, хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия, гипергликемия.

I.V. ARTAMONOV, G.A. MUKHETDINOVA, R.M. FAZLYEVA, G.D. BORIS Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, Russian Federation, 450000

Hemorrhagic fever with renal syndrome: does recovery always happen?

Artamonova I.V. — postgraduate student of the Department of Faculty Therapy, tel. +7-927-233-29-27, е-mail: Vadirina@yandex.ru Mukhetdinova G.A. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Faculty Therapy, tel. +7-927-233-71-09, е-mail: gmukhetdinova@yandex.ru Fazlyeva R.M. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Faculty Therapy, tel. (347) 273-92-82, е-mail: gmukhetdinova@yandex.ru Boris G.D. — postgraduate student of the Department of Faculty Therapy, tel. +7-927-952-71-95, е-mail: gulbor@rambler.ru The article presents the results of a survey of 95 convalescents of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) after 3 months and a year after the disease. Renal function, blood pressure, and glucose metabolism were evaluated. In HFRS convalescents, chronic kidney disease, hypertension and hyperglycemia were found. The correlation analysis was performed between the markers of renal disease, carbohydrate metabolism, and the fever severity. 12% of patients showed signs of focal interstitial fibrosis in the kidney during ultrasound analysis. Also it was found that 12.6% of convalescents had hypertension.

Key words: HFRS, chronic kidney disease, hypertension, hyperglycemia.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — острая вирусная инфекция, характеризующаяся генерализованным поражением мелких сосудов и, как следствие, развитием геморрагического диатеза, гемодинамических расстройств и специфическим поражением почек по типу острого тубулоинтерстициального нефрита с формированием в ряде случаев острой почечной недостаточности[1]. Наиболее высокая заболеваемость ГЛПС в Российской Федерации наблюдается в республиках

Башкортостан и Удмуртия. Широкое распространение, высокие показатели заболеваемости, преимущественное поражение лиц молодого и среднего возраста, сопровождающееся длительным периодом снижения трудоспособности, значительная частота тяжелых форм течения болезни, отсутствие специфических средств лечения и профилактики обусловливают высокую социальную и медицинскую значимость проблемы ГЛПС для Республики Башкортостан [2]. Изменения в органах и системах

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

114

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

у части больных, перенесших ГЛПС, могут сохраняться и в периоде поздней реконвалесценции, что требует динамического наблюдения и коррекции для профилактики тяжелых последствий. К подобным изменениям могут относиться: хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия, нарушения углеводного обмена. Согласно Национальным рекомендациям установлено, что скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и микроальбуминурия определяют стадию хронической болезни почек (ХБП) [3]. Для ранних стадий ХБП (1–2-я ст.) характерно бессимптомное течение, а скорость клубочковой фильтрации и повышенная экскреция альбумина с мочой могут быть единственными признаками, позволяющими подтвердить наличие субклинического течения хронической болезни почек, что является принципиально важным фактом для осуществления мер вторичной профилактики прогрессирования ХБП. Важной также является профилактическая работа, направленная на ранее выявление и лечение патологии углеводного обмена, которая встречается у реконвалесцентов ГЛПС. Артериальная гипертензия является фактором, способствующим как прогрессированию хронической болезни почек, так и непосредственно влияющим на качество жизни и трудоспособность реконвалесцентов ГЛПС. Цель исследования — изучить функциональное состояние почек, уровень артериального давления и состояние углеводного обмена у реконвалесцентов ГЛПС через 3 месяца и 1 год после перенесенной лихорадки. Материалы и методы У 95 реконвалесцентов, перенесших ГЛПС различной степени тяжести, проведено исследование креатинина, мочевины, рассчитана скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при помощи формулы MDRD, определены относительная плотность мочи, микроальбуминурия, гликированный гемоглобин, ультразвуковое исследование почек, суточное мониторирование артериального давления через 3 месяца и 1 год после заболевания. Критерии включения в основную группу: подтвержденный серологическим методом диагноз ГЛПС; возраст пациентов от 20 до 50 лет; информированное согласие пациентов на проведение иссле-

‘7 (83) октябрь 2014 г. дования. Критерии исключения: наличие в анамнезе и, по данным анализа медицинской документации, хронических заболеваний почек, нарушений углеводного обмена, артериальной гипертензии, предшествующих ГЛПС, индекс массы тела более 30 кг/м2. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу и с отсутствием ГЛПС в анамнезе. Определение глюкозы крови проводилось на анализаторе SuherGL; гликированного гемоглобина в образцах цельной крови больных — на анализаторе GlycomatDS5, проведен пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы при уровне гликированного гемоглобина от 6-6,4%; микроальбуминурия оценивалась с использованием набора ИммуноФА-МА — метод конкурентного твердофазного иммуноферментного анализа. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием методов непараметрической статистики. При сравнении количественных величин в группах использовали критерий Манна — Уитни. Корреляционный анализ проводили методом Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение При изучении относительной плотности мочи, уровней креатинина, СКФ, микроальбуминурии в суточной моче, гликированного гемоглобина у реконвалесцентов ГЛПС были получены следующие результаты (см. табл.). Уровень креатининакрови через 3 месяца после перенесенной ГЛПС был в 1,4 раза выше, а скорость клубочковой фильтрации, соответственно, ниже, чем в контрольной группе (р<0,05). Уровень микроальбуминурии в суточной моче через 3 месяца после перенесенной лихорадки был в 5,2 раза выше, нежели в контрольной группе (р<0,05). Относительная плотность мочи у реконвалесцентов ГЛПС через 3 месяца после перенесенной лихорадки была статистически значимо ниже, чем в контрольной группе. Гипостенурия свидетельствует о нарушении концентрационной функции почек, что характерно для больных, перенесших ГЛПС. Наличие канальцевой дисфункции, микроальбуминурии в суточной моче после перенесенной ГЛПС отмечали также в своих исследованиях Фазлыева Р.М., Авзалетдинова А.Р. (2009) [4].

Таблица. Уровень относительной плотности мочи, креатинина крови, СКФ, микроальбуминурии, гликированного гемоглобина в исследуемой и контрольной группах Me [25-й; 75-й процентили] Относительная плотность мочи, (г/л)

Креатинин крови, (мкмоль/л)

Через 3 мес.

Через 1 год

Через 3 мес.

Через 1 год

Через 3 мес.

Через 1 год

Через 3 мес.

Через 1 год

Через 3 мес.

Через 1 год

Исследуемая група

1008* [1005; 1013]

1010* [1007; 1015]

105* [83,5; 116,5]

78* [76;88]

67,5* [51,7; 80,4]

88* [78;98]

29* [23,8; 48,1]

13,8* [7,4; 39,6]

6,1* [5,5; 6,6]

5,8* [5,2; 6,5]

Контрольная группа

1015 [1011; 1016]

1015 [1011; 1015]

72,5 [65,5; 77,0]

72 [67,5; 77,0]

93,0 [89,0; 96,0]

94,0 [90,0; 98,0]

5,5 [4,1; 7,1]

5,1 [2,3; 6,9]

5,1 [4,9; 5,4]

5,2 [5,0; 5,4]

СКФ, (мл/мин/м2)

МАУ, (мг/сут.)

*— различия статистически значимы при p<0,05

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

HbA1c, (%)

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

115

Уровень СКФ, микроальбуминурии в суточной моче реконвалесцентов ГЛПС спустя 3 месяца после заболевания, согласно Национальным рекомендациям (2012), соответствует 2-й стадии хронической болезни почек. Данный результат подтверждает мнение о возможном формировании хронической болезни почек (ХБП) после перенесенной ГЛПС [5]. При оценке эндокринного статуса рядом авторов установлено наличие гипергликемии, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности у части больных, перенесших ГЛПС [6-8]. Вместе с тем после перенесенной ГЛПС возможно развитие сахарного диабета (СД) 2-го типа в срок от 5 до 10 лет [9, 10]. Для оценки состояния углеводного обмена у реконвалесцентов ГЛПС использовано определение гликированного гемоглобина (HbA1c). Нормальными считаются значения HbA1c от 4 до 5,9%, диабетическим — более 6,5% [11]. В основной группе медиана HbA1c составила 6,1% [5,6; 6,5], что в 1,2 раз превышает данные контрольной группы (р<0,05). С учетом полученных данных, при уровне гликированного гемоглобина более 6% проводился пероральный глюкозотолерантный тест. У 17,8% реконвалесцентов был установлен нарушенный уровень гликемии натощак. Данной группе пациентов рекомендована диета с ограничением легкоусвояемых углеводов, дозированная физическая нагрузка и ежемесячный контроль гликемии, гликированного гемоглобина и перорального глюкозотолерантного теста 1 раз в 12 месяцев для оценки состояния углеводного обмена. Следует также отметить, что у 55,5% реконвалесцентов, имевших гликированный гемоглобин выше нормальных значений, гипергликемия во все периоды заболевания не регистрировалась (при однократном определении гликемии натощак). Среди этих пациентов у двух в дальнейшем выявлено нарушение гликемии натощак. При динамической оценке через 1 год у реконвалесцентов ГЛПС установлено статистически значимое повышение изучаемых параметров патологии почек и углеводного обмена: в 1,1 раза — уровней креатинина крови, гликированного гемоглобина, снижение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с контрольной группой. Уровень микроальбуминурии в исследуемой группе через 1 год после перенесенной ГЛПС в 2,7 раз превышал аналогичный показатель контрольной группы (р<0,05). Относительная плотность мочи у реконвалесцентов ГЛПС через 1 год была также статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой.

При проведении корреляционного анализа между изучаемыми показателями установлена достоверная связь между уровнем гликированного гемоглобина и тяжестью перенесенной лихорадки как через 3 месяца (r=0,72; р<0,05), так и через 1 год (r=0,87; р<0,05). Обнаружена статистически значимая обратная связи между тяжестью ГЛПС и относительной плотностью мочи реконвалесцентов (r=-0,26; р<0,05). Установлена также связь между уровнями микроальбуминурии и креатинина крови (r=0,40; р<0,05). При проведении ультразвукового исследования почек больным в сроки через 3 месяца и через год после перенесенной лихорадки возникшие в результате геморрагического некротического папиллита при ГЛПС. Данные УЗИ почек указывали на поражение тубулоинтерстициальной ткани и отражали формирование очагового интерстициального фиброза в почках. Указанные выше признаки соответствуют морфологическим и функциональным критериям хронического тубулоинтерстициального нефрита (ХТИН). В настоящее время нами наблюдаются 3 пациента с хронической почечной недостаточностью, развившейся в течение года после перенесенной ГЛПС. Шутов А.М. (2004) также указывает на возможность развития хронической почечной недостаточности после перенесенной ГЛПС [12]. Прогрессированию поражения почек также способствуют дисфункция эндотелия, снижение почечного кровотока и наличие микроальбуминурии [13]. В ходе исследования у больных установлено статистически значимое снижение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с контрольной группой, что указывает на почечный генез гипертензии. Анализ полученных результатов показал, что через 3 месяца после перенесенной ГЛПС ХБП 1-й ст. выявлена у 8,4%, ХБП 2-й ст. — у 31,6%, ХБП 3-й ст. — у 19% пациентов. Через 1 год после перенесенной ГЛПС ХБП 1-й ст. установлена у 9,5%, ХБП 2-й ст. — у 17%, ХБП 3-й ст. — у 3,1% реконвалесцентов. У 12,6% реконвалесцентов выявлена артериальная гипертензия, очаги фиброза — у 12% реконвалесцентов. Нарушения гликемии в остром периоде и периоде реконвалесценции установлены у 28 больных: у 17% пациентов (5 из 28) выявлено нарушение гликемии натощак, сахарный диабет 1-го типа установлен у 3,5% пациентов (1 из 28), сахарный диабет 2-го типа у 7,1% больных (2 из 28).

ЛИТЕРАТУРА 1. Сиротин Б.З., Фазлыева Р.М. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом // В кн. Нефрология: национальное руководство / под ред. Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 548-561.

2. Фазлыева Р.М., Мухетдинова Г.А., Мустафина В.Х. Оптимизация диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе // Практическая медицина. — 2012. — Т. 56, № 1. — С. 29-32.

3. Научное общество нефрологов России. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, определение, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению. — Москва: Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, 2012.

4. Фазлыева Р.М., Авзалетдинова А.Р., Макеева Г.К. Возможность развития хронической болезни почек у реконвалесцентов ГЛПС // Нефрология. — 2009. — Т. 13, № 3. — С. 100.

5. Кузнецова Л.В. Хроническая болезнь почек у больных, перенесших острое повреждение почек при геморрагической лихорадке с почечным синдромом [автореферат]. — Ульяновск, 2012.

6. Сиротин Б.З. Очерки изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. — Хабаровск: РИОТИП, 2005.

7. Быстровский В.Ф. Функциональное состояние эндокринной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным син-

дромом / Вопросы патогенеза, клиники и лечения [автореферат]. — Санкт-Петербург, 1996.

8. Дударев М.В. Клинико-функциональная характеристика последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом и их лечебная коррекция на амбулаторном этапе реабилитации [автореферат]. — Ижевск, 2005.

9. Miettinen M.H. Ten-year prognosis of Puumala hantavirus induced acute interstitial nephritis // Kidney international. — 2006. — Vol. 69. — Р. 2043-2048.

10. Robert W. Mathes Long-term sequelae of hemorrhagicfever with renal syndrome attributable to Haantan virus inKorean war veterans // Military Medicine. — 2005. — 170. — Р. 315-318.

11. ФГБУ эндокринологический научный центр. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-й выпуск. — Москва: ФГБУЭНЦ, 2013.

12. Шутов А.М., Кузнецова Л.В., Ханьжина С.А. Хроническая почечная недостаточность у перенесших ГЛПС: миф или реальность? // Нефрология и диализ. — 2004. — Т. 6, № 3.

13. Фазлыева Р.М., Мирсаева Г.Х., Мухетдинова Г.А. Интерстициальное поражение почек при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Медицинский вестник Башкортостана. — 2007. — № 5 (2). — С. 46-50.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

116

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

REFERENCES 1. Sirotin B.Z., Fazlyeva R.M. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom [Hemorrhagic fever with renal syndrome].

Nefrologiya: natsional’noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. Pp. 548-561.

2. Fazlyeva R.M., Mukhetdinova G.A., Mustafina V.Kh. Optimizing diagnosis of hemorrhagic fever with renal syndrome in an endemic region. Prakticheskaya meditsina, 2012, vol. 56, no. 1, pp. 29-32.

3. Nauchnoe obshchestvo nefrologov Rossii. Natsional’nye rekomendatsii. Khronicheskaya bolezn’ pochek: osnovnye polozheniya, opredelenie, diagnostika, skrining, podkhody k profilaktike i lecheniyu [Scientific Society of Nephrology Russia. National recommendations.

Chronic kidney disease: the main provisions, the definition, diagnosis, screening, approaches to prevention and treatment]. Moscow: Klinika nefrologii, vnutrennikh i professional’nykh bolezney im. E.M. Tareeva, 2012.

4. Fazlyeva R.M., Avzaletdinova A.R., Makeeva G.K. The possibility of developing chronic kidney disease in convalescent HFRS. Nefrologiya, 2009, vol. 13, no. 3, pp. 100.

5. Kuznetsova L.V. Khronicheskaya bolezn’ pochek u bol’nykh, perenesshikh ostroe povrezhdenie pochek pri gemorragicheskoy likhoradke s pochechnym sindromom [avtoreferat] [Chronic kidney disease in patients after acute kidney injury in hemorrhagic fever with renal syndrome [abstract]]. Ul’yanovsk, 2012.

6. Sirotin B.Z. Ocherki izucheniya gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom [Essays study of hemorrhagic fever with renal syndrome]. Khabarovsk: RIOTIP, 2005.

‘7 (83) октябрь 2014 г.

7. Bystrovskiy V.F. Funktsional’noe sostoyanie endokrinnoy sistemy u bol’nykh gemorragicheskoy likhoradkoy s pochechnym sindromom [The functional state of the endocrine system in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome]. Voprosy patogeneza, kliniki i lecheniya [avtoreferat]. Saint-Petersburg, 1996.

8.

Dudarev M.V. Kliniko-funktsional’naya kharakteristika posledstviy gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom i ikh lechebnaya korrektsiya na ambulatornom etape reabilitatsii [avtoreferat] [Clinical and functional characteristics of the effects of hemorrhagic fever with renal syndrome and their therapeutic correction of outpatient rehabilitation [abstract]]. Izhevsk, 2005.

9. Miettinen M.H. Ten-year prognosis of Puumala hantavirus induced acute interstitial nephritis. Kidney international, 2006, vol. 69, rr. 2043-2048.

10. Robert W. Mathes Long-term sequelae of hemorrhagicfever with renal syndrome attributable to Haantan virus in Korean war veterans.

Military Medicine, 2005, 170, rr. 315-318.

11. FGBU endokrinologicheskiy nauchnyy tsentr. Algoritmy spetsializirovannoy meditsinskoy pomoshchi bol’nym sakharnym diabetom 6-y vypusk [FGBI Endocrinology Research Center.

Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes 6th issue]. Moscow: FGBUENTs, 2013.

12. Shutov A.M., Kuznetsova L.V., Khan’zhina S.A. Chronic renal failure in survivors of HFRS: Myth or Reality? Nefrologiya i dializ, 2004, vol. 6, no. 3 (in Russ.).

13. Fazlyeva R.M., Mirsaeva G.Kh., Mukhetdinova G.A. Interstitial renal involvement in hemorrhagic fever with renal syndrome. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana, 2007, no. 5 (2), pp. 46-50 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

117

УДК 616.972-036.1

С.В. АНДРЕЕВ, Н.П. СЕТКО, Л.Г. ВОРОНИНА Оренбургская государственная медицинская академия, 460000, г. Оренбург, ул. Советская, д. 6

Оценка качества жизни больных сифилисом Андреев Сергей Викторович — аспирант кафедры гигиены и эпидемиологии, тел. +7-922-621-46-55, e-mail: eeyy@mail.ru Сетко Нина Павловна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой гигиены и эпидемиологии, проректор по научной и клинической работе, тел. (3532) 77-62-21, e-mail: nauka@orgma.ru Воронина Людмила Григорьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии, тел. (3532) 56-03-52, e-mail: orenderm@mail.ru

Проведена оценка качества жизни (опросник SF-36) у 250 больных сифилисом во время лечения и через 1 месяц после окончания терапии. Показана гетерогенность влияния сифилиса на качество жизни в зависимости от стадии заболевания. У пациентов с первичным сифилисом наблюдалось преобладание влияния на физический компонент здоровья, в то время как при сифилисе скрытом раннем и позднем, вторичном сифилисе — на психологический компонент здоровья. Показано незначительное влияние на качество жизни скрытого неуточненного сифилиса. Наблюдалось почти полное восстановление качества жизни через месяц после окончания лечения при всех наблюдаемых формах, за исключением сифилиса вторичного, при котором сохранялось понижение по шкалам (в сравнении со средними по популяции), отражающим психологический компонент здоровья. Ключевые слова: сифилис, качество жизни, SF-36.

S.V. ANDREYEV, N.P. SETKO, L.G. VORONINA Orenburg State Medical Academy, 6 Sovetskaya St., Orenburg, Russian Federation, 460000

Assessment of quality of life of patients with syphilis Andreyev S.V. — postgraduate student of the Department of Hygiene and Epidemiology, tel. +7-922-621-46-55, e-mail: eeyy@mail.ru Setko N.P. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hygiene and Epidemiology, Vice Rector on Scientific and Clinical Work, tel. (3532) 77-62-21, e-mail: nauka@orgma.ru Voronina L.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Dermatovenerology, tel. (3532) 56-03-52, e-mail: orenderm@mail.ru

The quality of life was assessed with questionnaire SF-36 v.2 in 250 patients with syphilis, during treatment and 1 month after therapy termination. It is shown than syphilis has heterogenic influence on quality of life depending on the disease stage. In patients with primary syphilis the effect was mainly on physical health, while in patients with early and late latent syphilis, and secondary syphilis — on the psychological component of health. The study showed a minor impact on the quality of life in patients with latent unspecified syphilis. A month after the treatment termination the quality of life almost recovered for all forms observed, except secondary syphilis, in which the reduction on the scale persisted (compared with the average for the population), reflecting the psychological component of health.

Key words: syphilis, quality of life, SF-36.

Инфекции, передающиеся преимущественно половым путем (ИПППП), являются глобальной проблемой для систем здравоохранения во всем мире [1, 2]. В настоящее время остается высоким уровень заболеваемости сифилисом в России [3], при этом имеется негативная тенденция роста частоты скрытых, эпидемически опасных форм, способных привести к новому всплеску заболеваемости сифилисом [4]. Не менее тревожным является и высокий удельный вес поздних форм данной инфекции, приводящих к различным расстройствам со стороны органов и систем (сифилис нервной, сердечно-сосудистой систем) [5]. Немаловажную

проблему составляют и врожденные формы сифилиса, которые без соответствующей профилактики и лечения приводят к внутриутробной гибели плода или врожденным порокам развития и инвалидности [6]. На протяжении веков в сознании людей закрепилось определенное отношение к венерическим болезням, и, в частности, к сифилису [7]. Это обусловливает особое влияние не только на физическое состояние пациента, но и на его психоэмоциональную сферу и биосоциальную роль. По данным литературы, в 20% случаев дерматовенерологическая патология может привести к различным по-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

118

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

следствиям со стороны психики, в том числе таким как неврастения и депрессия [8]. Важным критерием, определяющим комплексное влияние заболевания на различные сферы жизнедеятельности пациента, является определение уровня качества жизни [9, 10]. Для определения качества жизни универсальным опросником является SF-36 [11, 12]. Цель исследования — оценить качество жизни больных сифилисом в зависимости от клинической стадии. Материалы и методы Проведено изучение качества жизни у 250 пациентов в возрасте 16-67 лет (средний возраст — 24,3±7,6 года). Исследование проводилось в Областном кожно-венерологическом диспансере (г. Оренбург). Критерии включения — наличие диагноза сифилиса у данного пациента данной возрастной группы. Критерии исключения из исследования: сопутствующая соматическая и инфекционная патология (заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, в том числе туберкулез легких и бронхиальная астма, сахарный диабет, вирусные и неинфекционные гепатиты, ВИЧ-инфекция), наличие помимо сифилиса других ИППП. Серологическая диагностика сифилиса производилась в соответствии с приказом МЗ РФот 26.03.2001 № 87 «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса». Для оценки серологического статуса применялись нетрепонемные (реакция микропреципитации) и трепонемные тесты (твердофазный иммуноферментный анализ на антитела против антигенов Treponemapallidum, по показаниям — реакция иммунофлюоресценции, реакция пассивной гемагглютинации). Пациентам было предложено заполнить опросник SF-36 во время лечения и через 1 месяц после окончания лечения. Полученные результаты сравнивались с результатами референсной базы популяционных значений стандартизированных показателей опросника [12]. Работа проводилась в соответствии с этическими требованиями, принятыми в медико-биологических и социологических исследованиях [13]. Расчет интегральных шкал опросника проводился согласно методическим рекомендациям, разработанным компанией «Преференсе» [14]. Полученные данные об-

рабатывались в программе Statistica 10.0. При симметричном распределении достоверность различий между двумя независимыми группами определялась путем оценки значимости критерия t-критерия Стьюдента; при сравнении трех групп применен дисперсионный анализ. При распределении признаков, отличных от нормального, использована методика расчета и оценки критерия Манна — Уитни, для множественных — ранговый дисперсионный анализ Краскена — Уоллиса. Взаимосвязь между отдельными количественными признаками определялась методом ранговой корреляции Спирмена. Результаты и обсуждение Распределение пациентов по клиническим стадиям сифилиса представлено в табл. 1. Анализ результатов интервьюирования пациентов с первичным сифилисом показал статистические значимые снижения по шкалам: физическое функционирование (PF) (p<0,05), ролевая деятельность (RP) (p<0,05), телесная боль (BP) (p<0,05), общее здоровье (GH) (p<0,001), эмоциональное состояние (RE) (p<0,05) и психическое здоровье (MH) (p<0,05) (рис. 1). Наибольшие отклонения от нормированного показателя имел показатель шкалы общего здоровья (GH) — на 16,2%. Пациенты с вторичным сифилисом кожи и слизистых оболочек имели значимые отклонения от референсных значений по шкалам: ролевая деятельность (RP) (p<0,05), общее здоровье (GH) (p<0,05), жизненная активность (VT) (p<0,05), социальное функционирование (SF) (p<0,05), эмоциональное состояние (RE) (p<0,001) и психическое здоровье (MH) (p<0,05) (рис. 2). Наибольшие отклонения отмечались по шкале ролевого функционирования RE (на 19,3%), отражающей оценку степени, в которой эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности. Пациенты имели сравнительно меньшие отклонения от нормированных показателей: здоровье (GH) (p<0,05), жизненная активность (VT) (p<0,05), социальное функционирование (SF) (p<0,05), психическое здоровье (MH) (p<0,05) (рис. 3). Наибольшее отклонение от нормированного показателя наблюдались по шкале социального функционирования (SF) — 12,4%. Наиболее близкие к референтным отмечались результаты, полученные от пациентов с сифили-

Таблица 1. Клиническая характеристика больных сифилисом Стадия

Количество

Удельный вес (%)

Сифилис первичный

36

14,4

Сифилис вторичный кожи и слизистых оболочек

46

18,4

Сифилис скрытый ранний

100

40

Сифилис скрытый неуточненный

53

21,2

Сифилис поздний

15

6

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Рисунок 1. Уровень качества жизни у больных первичным сифилисом

Примечание: t0 — заполнение опросника во время лечения; t1 — через 1 месяц после окончания лечения; С — нормированные данные по опроснику в популяции РФ Рисунок 2. Уровень качества жизни у больных вторичным сифилисом кожи и слизистых оболочек

Примечание: t0 — заполнение опросника во время лечения; t1 — через 1 месяц после окончания лечения; С — нормированные данные по опроснику в популяции РФ Рисунок 3. Уровень качества жизни у больных со скрытым сифилисом ранним

Примечание: t0 — заполнение опросника во время лечения; t1 — через 1 месяц после окончания лечения; С — нормированные данные по опроснику в популяции РФ сом скрытым неуточненным, что говорит о незначительном влиянии данной формы нозологии на физическую и психологическую сферу пациента и качество жизни в целом и не имели статистически значимых отличий (рис. 4). У пациентов с сифилисом скрытым поздним наблюдались значимые отклонения по шкалам: жизнеспособность (VT) (p<0,05), социальное

119

Рисунок 4. Уровень качества жизни у больных сифилисом неуточненным

Примечание: t0 — заполнение опросника во время лечения; t1 — через 1 месяц после окончания лечения; С — нормированные данные по опроснику в популяции РФ Рисунок 5. Уровень качества жизни у больных сифилисом скрытым поздним

Примечание: t0 — заполнение опросника во время лечения; t1 — через 1 месяц после окончания лечения; С — нормированные данные по опроснику в популяции РФ функционирование (SF) (p<0,05), эмоциональное состояние (RE) (p<0,05) и психическое здоровье (MH) (p<0,001), что демонстрирует влияние на психологический компонент здоровья (рис. 5). Повторный опрос через месяц после окончания лечения показал приближение показателей шкал к средним по популяции, за исключением пациентов, перенесших сифилис вторичный кожи и слизистых, у которых сохранялись отклонения по психологическому компоненту здоровья (шкалы SF, RE, MH (p<0,05)). Результаты исследования показали гетерогенное влияние сифилиса на качество жизни пациентов в зависимости от стадии нозологии. У пациентов с первичным сифилисом наблюдалось преобладание влияния на физический компонент здоровья, в то время как при сифилисе скрытом раннем и позднем, вторичном сифилисе — на психологический компонент здоровья, при чем при вторичной форме нозологии через месяц после лечения психологический компонент не достиг средних значений по популяции. Проведенное исследование показало незначительные влияние на качество жизни при сифилисе скрытом неуточненном.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

120

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ЛИТЕРАТУРА 1. WHO: Surveillance of the HIV/AIDS epidemic 2013 comprehensive package.

URL: http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/90893/1/9789241506298_eng.pdf. (дата обращения: 08.04.2014).

2. European Centre for Disease Prevention and Control Annual: Epidemiological Report 2013.

URL:http://ecdc.europa.eu/en/ publications/Publications/annual-epidemiological-report-2013.pdf. (дата обращения: 08.04.2014).

3. Кубанова А.А., Лесная И.Н., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Каспирович М.А. Анализ эпидемиологической ситуации и динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами на территории Российской Федерации // Вестник дерматологии и венерологии. — 2010. — № 5. — С. 4-21.

4. Кунгуров Н.В., Уфимцева М.А., Малишевская Н.П., Сырнева Т.А, Струин Н.Л., Сурганова В.И. Эпидемиологическая роль мигрантов в распространении сифилиса на территориях Урала, Сибири и Дальнего Востока // Вестник дерматологии и венерологии.

— 2010. — № 2. — С. 4-9.

5. Катунин Г.Л., Мелехина Л.Е., Фриго Н.В. Нейросифилис: эпидемиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика // Вестник дерматологии и венерологии. — 2013. — № 5. — С. 40-49.

6. Кубанова А.А., Мелехина Л.Е., Кубанов А.А., Богданова Е.В. Заболеваемость врожденным сифилисом в Российской Федерации в период 2002-2012 гг. // Вестник дерматологии и венерологии. — 2013. — № 6. — С. 24-31.

7. Родионов А.Н. Сифилис. — М.: Питер, 2007.

8. Koupidis S., Nicolaidou E., Hadjivassiliou M., Bellos S., Skapinakis P., Stefanaki C., Papadogeorgakis H., Katsambas A. Health related quality of life in patients with anogenital warts. URL: http://www.hqlo. eom/content/9/7/67. (дата обращения: 08.04.2014).

9. Воронова О.А., Герасимова Н.М. Научные подходы к изучению качества жизни больных урогенитальными инфекциями // Вестник дерматологии и венерологии. — 2009. — № 2. — С. 20-24.

10. Кубанова А.А., Мартынов А.А. Концепция и определение качества жизни больных в дерматовенерологии // Вестник дерматологии и венерологии. — 2007. — № 6. — С. 14-18.

11. Ware J.E., Kosinski M., Keller S.D. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User`s Manual. The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass. — 1994. — P. 150.

12. Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Коршунов Н.И., Ребров А.П., Сороцкая В.Н. Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF-36 (результаты многоцентрового исследования качества жизни «МИРАЖ» // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 6. — С. 36-48.

13. Деларю В.В. Конкретные социологические исследования в медицине. — Волгоград, 2005.

14. Инструкция по обработке данных, полученных с помощью опросника SF-36. URL:http://www.preference-pro.com/files/sf-36_ guidelines.pdf (дата обращения: 08.04.2014).

REFERENCES 1. WHO: Surveillance of the HIV/AIDS epidemic 2013 comprehensive package, available at: http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/90893/1/9789241506298_eng.pdf, accessed: 08.04.2014.

2. European Centre for Disease Prevention and Control Annual: Epidemiological Report 2013, available at:http://ecdc.europa.eu/en/ publications/Publications/annual-epidemiological-report-2013.pdf, accessed: 08.04.2014).

3. Kubanova A.A., Lesnaya I.N., Kubanov A.A., Melekhina L.E., Kaspirovich M.A. Analysis of the epidemiological situation and the dynamics of the incidence of infections, sexually transmitted diseases, and dermatoses in the territory of the Russian Federation. Vestnik dermatologii i venerologii, 2010, no. 5, pp. 4-21 (in Russ.).

4. Kungurov N.V., Ufimtseva M.A., Malishevskaya N.P., Syrneva T.A, Struin N.L., Surganova V.I. Epidemiological role of migrants in the spread of syphilis in the Urals, Siberia and the Far East. Vestnik dermatologii i venerologii, 2010, no. 2, pp. 4-9 (in Russ.).

5. Katunin G.L., Melekhina L.E., Frigo N.V. Neurosyphilis: epidemiology, pathogenesis, clinical features, laboratory diagnosis.

Vestnik dermatologii i venerologii, 2013, no. 5, pp. 40-49 (in Russ.).

6. Kubanova A.A., Melekhina L.E., Kubanov A.A., Bogdanova E.V. The incidence of congenital syphilis in the Russian Federation during the 2002-2012 period. Vestnik dermatologii i venerologii, 2013, no. 6, pp. 24-31 (in Russ.).

7. Rodionov A.N. Sifilis [Syphilis]. Moscow: Piter, 2007.

8. Koupidis S., Nicolaidou E., Hadjivassiliou M., Bellos S., Skapinakis P., Stefanaki C., Papadogeorgakis H., Katsambas A. Health related quality of life in patients with anogenital warts, available at: http://www.hqlo. eom/content/9/7/67, accessed: 08.04.2014.

9. Voronova O.A., Gerasimova N.M. Scientific approaches to the study of the quality of life of patients with urogenital infections.

Vestnik dermatologii i venerologii, 2009, no. 2, pp. 20-24 (in Russ.).

10. Kubanova A.A., Martynov A.A. The concept and definition of quality of life of patients in dermatovenerology. Vestnik dermatologii i venerologii, 2007, no. 6, pp. 14-18 (in Russ.).

11. Ware J.E., Kosinski M., Keller S.D. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User`s Manual. The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass., 1994, p. 150.

12. Amirdzhanova V.N., Goryachev D.V., Korshunov N.I., Rebrov A.P., Sorotskaya V.N. Population quality of life by SF-36 (results of a multicenter study of quality of life “MIRAZh”. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2008, no. 6, pp. 36-48 (in Russ.).

13. Delaryu V.V. Konkretnye sotsiologicheskie issledovaniya v meditsine [Specific case studies in medicine]. Volgograd, 2005.

14. Instruktsiya po obrabotke dannykh, poluchennykh s pomoshch’yu oprosnika SF-36 [Instructions for use of data obtained using SF-36 questionnaire], available at: http://www.preference-pro. com/files/sf-36_guidelines.pdf (accessed: 08.04.2014).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

121

Краткое сообщение УДК 616.61-002.151:616.91(571.61)

Н.А. МАРУНИЧ1, А.В. ГАВРИЛОВ1, И.И. ПАВЛОВА2, Е.Н. БУРДИНСКАЯ3 1 Амурская государственная медицинская академия, 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, д. 95 2 Управление Роспотребнадзора по Амурской области, 675000, г. Благовещенск, ул. Первомайская, д. 30 3 Центр гигиены и эпидемиологии в Амурской области, 675000, г. Благовещенск, ул. Первомайская, д. 30

Эпидемиологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Амурской области Марунич Наталья Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры, заведующая кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией и дерматовенерологии, тел. +7-914-386-46-75, e-mail: natali.marunich@yandex.ru Гаврилов Александр Владиславович — ассистент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией и дерматовенерологией, тел. +7-914-562-20-04, e-mail: gav14966@yandex.ru Павлова Ирина Ивановна — начальник отдела эпидемиологического надзора, тел. +7-914-889-85-67, e-mail: oen1@rospotrebnadzor-amur.ru Бурдинская Екатерина Николаевна — заведующая отделом обеспечения эпидемиологического надзора, тел. (416) 259-68-00, e-mail: epidotd@cqe-amur.ru Обследовано 400 пациентов, находящихся в клиниках области и в областной инфекционной больнице. У всех больных собран эпидемический анамнез, который включал данные паспортного анамнеза, а также профессиональный, бытовой и местности проживания. В статье представлены результаты изучения эпидемиологических особенностей течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), выявлены доминирующие пути передачи, источник инфекции, группы и территории риска. Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС), эпидемиология, резервуар, путь передачи.

N.A. MARUNICH1, A.V. GAVRILOV1, I.I. PAVLOVA2, E.N. BURDINSKAYA3 1 Amur State Medical Academy, 95 Gorky St., Blagoveshchensk, Russian Federation, 675000 2 Rospotrebnadzor Office in Amur region, 30 Pervomayskaya St., Blagoveshchensk, Russian Federation, 675000 3 Center for Hygiene and Epidemiology in the Amur region, 30 Pervomayskaya St., Blagoveshchensk, Russian Federation, 675000

Epidemiology features of hemorrhagic fever with renal syndrome in Amur region Marunich N.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Infectious Diseases with Epidemiology and Dermatovenerology, tel. +7-914-386-46-75, e-mail: natali.marunich@yandex.ru Gavrilov A.V. — Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases with Epidemiology and Dermatovenerology, tel. +7-914-562-20-04, e-mail: gav14966@yandex.ru Pavlova I.I. — Head of the Department of Epidemiological Supervision, tel. +7-914-889-85-67, e-mail: oen1@rospotrebnadzor-amur.ru Burdinskaya E.N. — Head of the Department of Epidemiological Supervision, tel. (416) 259-68-00, e-mail: epidotd@cqe-amur.ru 400 patients in clinics of Amur region and in Amur Region Infection Hospital were examined. Epidemic history was collected for all patients, which included passport anamnesis data, as well as professional history and territorial data. The article presents the results of research of the epidemiology features of hemorrhagic fever with renal syndrome. The dominant ways of transmission, sources of infection, risk groups and territories are identified.

Key words: hemorrhagic fever with renal syndrome, epidemiology, reservoir, way of transmission.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

122

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС), острая вирусная, природно-очаговая, зоонозная инфекция, с различными путями передачи, протекающая циклически с интоксикационным, геморрагическим и почечным синдромами. Сероэпидемиологические наблюдения показали, что хантавирусная инфекция распространена во всем мире, о чем свидетельствует наличие антител к хантавирусам в сыворотках крови людей и грызунов. Так, вирус Hantaan обнаружен в Корее, Китае, Тайланде, Монголии, Югославии, Греции [1]. Случаи ГЛПС зарегистрированы на 61-й административной территории России. Наиболее активные природные очаги ГЛПС находятся в Уральском и Поволжском районах (Башкирская, Татарская, Марийская, Удмуртская, Чувашская республики, а также Саратовская, Самарская, Ульяновская области). Наряду с давно известными очагами ГЛПС на Дальнем Востоке России (Приморский, Хабаровский край, Амурская область) с середины 80-х годов случаи ГЛПС стали ежегодно регистрировать в Западной Сибири (Омская, Тюменская и Новосибирская области). Цель исследования — изучение эпидемиологических особенностей течения ГЛПС в Амурской области за последние двадцать лет. Первые случаи геморрагического нефрозонефрита стали регистрироваться на Дальнем востоке в Хабаровском крае с 1955 г., в Амурской области и Приморском крае с 1958 г. [2]. Заболеваемость геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в Российской Федерации за последние двадцать лет колебалась от 3,4 до 14,2 на 100000 населения. Заболеваемость ГЛПС в Амурской области регистрируется на спорадическом уровне, в многолетней динамике имеет выраженную тенденцию к снижению, прослеживается цикличность подъема заболеваемости через 4-5 лет. В 2013 г. зарегистрировано 3 случая заболевания геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (0,37 на 100000). За 5 месяцев 2014 г. случаев ГЛПС среди населения Амурской области не выявлено. За последние 20 лет зарегистрирован 181 случай ГЛПС. Среднемноголетний уровень заболеваемости за период с 1994 до 2013 гг. составил 0,83 на 100 тыс. населения. Самый высокий уровень заболеваемости наблюдался в 1995 (3,0) и 1999 г.

(2,57). В 1999 г. была зарегистрирована групповая заболеваемость ГЛПС среди детей школы–интерната г. Свободного (заболело 12 человек). За последние 5 лет уровень заболеваемости ГЛПС ниже среднемноголетнего. Заболеваемость ГЛПС в 2013 г. в Амурской области ниже показателей заболеваемости по РФ и ДФО в 8 и 4,7 раза соответственно. Природные очаги ГЛПС занимают более 40% площади Амурской области, границы очагов охватывают 17 районов, расположенных на юге области. Наиболее активные природные очаги ГЛПС расположены на территории Амуро-Буреинской равнины (Архаринский, Тамбовский, Благовещенский и Михайловский районы). На этих территориях регистрируется до 75% случаев заболеваний ГЛПС в области. Заболеваемость ГЛПС наблюдается круглогодично. Максимум заболеваний отмечается в осенне-зимний период, когда регистрируется около 70% годового числа случаев. Это связано с осенней миграцией

‘7 (83) октябрь 2014 г. грызунов в места обитания человека. За анализируемый период заболеваемость преимущественно регистрировалась среди взрослого населения, из них 85% составляют мужчины в возрасте от 25 до 55 лет. Заболевания в основном протекают в среднетяжелой (53,5%) и тяжелой (43,5%) формах. Летальность за период 1994-2014 гг. составляет 10,2%. Профессиональный состав заболевших разнообразен и определяется характером контакта населения с природными очагами. В области наиболее подвержены заражению лица, связанные с работой в агропромышленном комплексе (35,7%) Удельный вес лиц, работа которых связана с пребыванием в лесостепной местности составил 30%. По данным эпидемиологического анамнеза, доминирующими путями передачи в сельской местности являются воздушно-пылевой (работа с сеном, соломой, уборка в помещениях) и контактный. В городских (антропургических) очагах преобладает пищевой (алиментарный). В целях изучения роли мелких млекопитающих в циркуляции хантавирусов, на лабораторной базе Амурского Роспотребнадзора серологическому и геннодиагностическому обследованию в 2013 г. было подвергнуто 586 экземпляров мышевидных грызунов. Положительных находок не выявлено. Однако в 2013 г. на базе лабораторий СПЭБ Иркутского НИПЧИ методом ПЦР проведено исследование 104 проб легких от мелких грызунов, в т.ч. доставленных из г. Благовещенска (46), отловленных в г. Белогорске (9), а также в Михайловском (24), Мазановском (11), Серышевском (7), Свободненском (5) и Архаринском (2) районах. РНК хантавирусов обнаружена в пробах от 6 грызунов (5,8%). Полученные лабораторией СПЭБ результаты скринингового исследования полевого материала подтверждают оценку эпидемического потенциала природных очагов ГЛПС в городах Белогорске и Благовещенске, в Серышевском и Мазановском районах как низкого. Проведено скрининговое исследование сывороток крови декретированного населения г. Благовещенска и Благовещенского района, доставленных в лабораторию СПЭБ по направлению от ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Амурской области». В 9 из 171 проб, исследованных методом ИФА, обнаружены антитела к хантавирусам класса IgG, свидетельствующие о контакте с возбудителем ГЛПС без развития манифестного инфекционного процесса или о перенесенном заболевании. Процент серопозитивных проб составил 5,3%, что не превышает аналогичных показателей предыдущих лет. На базе ИЛЦ ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Амурской области» в 2013 г. с целью определения коллективного иммунитета к возбудителю ГЛПС выполнено 201 исследование сывороток крови, из них серопозитивные 8 (4,8%): Зейский, Тындинский и Белогорский районы. По данным эпизоотологических наблюдений и результатам лабораторного исследования грызунов, установлено, что в природных очагах ГЛПС участвуют мышь полевая, мышь домовая, полевка большая восточная, полевка красно-серая, крыса серая, хомячок даурский, которые являются резервуарами хантавирусов в Амурской области. Инфицированность их возбудителем ГЛПС составляет от 3,1 до 4,5% [3].

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

123

Учитывая неблагоприятные природные условия, вызванные наводнением на территории области в августе-сентябре 2013 г., что привело к массовой миграции грызунов и мелких млекопитающих из природных биотопов в жилища человека (а также дополнительно осенне-зимняя миграция) не исключается рост заболеваемости ГЛПС в антропургических очагах в 2014 году.

Тем не менее на фоне увеличения общей численности мышевидных грызунов наблюдается снижение случаев заболеваемости ГЛПС по области начиная с 2000 года. Возможно, имеет место большое число стертых, легко протекающих или атипичных форм заболевания, и они проходят под другими диагнозами ввиду отсутствия или слабой выраженности ведущих симптомов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Ли Х.В. Эпидемиология и патогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Р.М. Эллиот, ред. / Х.В. Ли / НьюЙорк: Пленум пресс, 1996. — C. 253-267.

2. Чумаков М.Э. Эколого-эпидемиологическая характеристика природных очагов Геморрагической лихорадки с почечным

синдромом // Казанский медицинский журнал. — 2003. — Т. 84, № 5. — C. 388-389.

3. Материалы для государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации» по Амурской области, 1994. — 2013. — 130 с.

REFERENCES 1. Li Kh.V. Epidemiologiya i patogenez gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom [Epidemiology and pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome]. New-York: Plenum press, 1996. Pp. 253-267.

2. Chumakov M.E. Ecological and epidemiological characteristics of natural foci of hemorrhagic fever with renal syndrome. Kazanskiy

meditsinskiy zhurnal, 2003, vol. 84, no. 5, pp. 388-389 (in Russ.).

3. Materialy dlya gosudarstvennogo doklada “O sostoyanii sanitarnoepidemiologicheskogo blagopoluchiya naseleniya v Rossiyskoy Federatsii” po Amurskoy oblasti 1994 [Materials for the state report “On the state sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation” in the Amur Region 1994], 2013, 130 p.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Вакцина от Эболы пройдет клинические испытания в 2015 году Ученые ускорят клинические испытания еще одной вакцины против вируса Эбола, на этот раз от Johnson & Johnson, что означает, что лихорадка мобилизовала исследования в области смертельной болезни, сообщает Associated Press.

J&J заявила, что клинические испытания своей новой вакцины, которая включает технологию Датской биотехнологической фирмы баварского концерна Nordic, начнутся в начале 2015 года. Этот шаг связан с решением начать первые тестирования вакцины GlaxoSmithKline на людях уже в этом месяце, а также планы по испытанию осенью еще одной разработанной канадскими учеными вакцины NewLink Genetics.

J&J планирует испытание вакцины на людях не раньше конца 2015 или начала 2016 года. По данным ООН, $ 600 млн требуется для борьбы с вирусом Эбола в Западной Африке, а число погибших от худшей эпидемии превысило 1,900. Темпы заражения ускоряются Источник: MIGnews.com

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

124

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Случай из практики УДК

Р.Ф. ХАМИТОВ1, Л.Ю. ПАЛЬМОВА1, З.Л. ХАМИДУЛЛИНА2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканская клиническая инфекционная больница, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83

Клинический случай бруцеллеза в терапевтической практике Хамитов Рустэм Фидагиевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2, тел. +7-917-272-96-72, e-mail: rhamitov@mail.ru Пальмова Любовь Юрьевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней № 2, тел. +7-917-232-40-45, e-mail: palmova@bk.ru Хамидуллина Зульфия Лукмановна — заведующая отделением, тел. +7-917-930-85-77, e-mail: zulfiya@mail.ru В статье представлен случай первичной диагностики хронического бруцеллеза с поражением cуставной системы. Пациентка на протяжении многих лет страдала болями в коленных суставах. При сборе анамнеза и анализе жалоб было обращено внимание на возможную связь заболевания с профессией пациентки, работницы ветеринарной лаборатории. Было высказано подозрение на бруцеллез и рекомендовано специфическое дообследование у инфекционистов. Пациентка была госпитализирована в инфекционный стационар. Положительные реакции Райта и Хеддельсона у больной с суставным синдромом, длительным субфебрилитетом, спленомегалией позволили объективизировать клинический диагноз хронического бруцеллеза. Описание данного случая направлено на привлечение внимания терапевтов к дифференциальной диагностике суставного синдрома, учету возможности неревматического генеза заболевания, значимости профессионального и эпидемиологического анамнеза. Ключевые слова: суставной синдром, лабораторная диагностика, бруцеллез.

R.F. KHAMITOV1, L.Yu. PALMOVA1, Z.L. Khamidullina2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420124 2 Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases, 83 Prospekt Pobedy, Kazan, Russian Federation, 420140

Clinical case of brucellosis in therapeutic practice Khamitov R.F. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Internal Diseases № 2, tel. +7-917-272-96-72, e-mail: rhamitov@mail.ru Palmova L.Yu. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Internal Diseases №2, tel. +7-917-232-40-45, e-mail: palmova@bk.ru Khamidullina Z.L. — Head of the Department, tel. +7-917-930-85-77, e-mail: zulfiya@mail.ru The article presents a clinical case of primary diagnostic of the chronic brucellosis with failure of arthrous system. The patient suffered from the knee joint pain for many years. The anamnesis collection and claims analysis showed the possible connection of the disease with the patient’s occupation, the worker of veterinary laboratory. The suspicion of brucellosis was stated and specific infectious researches were recommended. The patient was hospitalized in infectious hospital. The Right and Heddlson’s positive reactions, symptoms of long subfebrility, splenomegaliа in the patient with an arthrous syndrome allowed the clinical diagnosis of the chronic brucellosis. This clinical case is directed on drawing the attention of internists to differential diagnostic of arthrous syndrome, the possibility of non-rheumatic genesis of a disease and the importance of occupational and epidemiological history.

Key words: arthrous syndrome, laboratory diagnostics, brucellosis.

Бруцеллез (мальтийская лихорадка, болезнь Банга) — зоонозное инфекционно-аллергическое заболевание, склонное к хроническому течению. Возбудителем бруцеллеза является микроорганизм рода Вrucella. Естественным резервуаром бруцелл в природе являются животные. Наиболее широко заболевание распространено в странах Средиземноморья, Малой Азии, Юга и Юго-Восточной Азии, Африки, Центральной и Южной Америки. Данные об истинной распространенности бруцеллеза сре-

ди населения России отсутствуют, что связано не только с низкой обращаемостью сельских жителей за медицинской помощью, уменьшением объемов плановых диспансерных обследований людей, работающих в животноводстве, но и с несовершенством лабораторной диагностики бруцеллеза, особенно его хронических форм [1, 2]. Инкубационный период заболевания составляет 1-6 недель. Ворота инфекции — микротравмы кожи, слизистые оболочки органов пищеварения и

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. респираторного тракта. Клинические проявления весьма разнообразны и могут выражаться лихорадкой или длительным субфебрилитетом, ознобом, повышенной потливостью, гепатоспленомегалией, поражением опорно-двигательного аппарата (в виде артритов, бурситов, тендовагинитов, периоститов, перихондритов), нервной, сердечнососудистой, урогенитальной и других систем организма. В очагах инфекции нередко встречается латентный бруцеллез [3, 4]. При диагностике бруцеллеза учитывают эпидемиологический анамнез, клинические данные и результаты лабораторного обследования. Последнее включает бактериологические, серологические и аллергологические методы. Материал для исследований — кровь, моча, грудное молоко, аспираты костного мозга и биопсийный материал печени. Для выявления антигенов бруцелл применяют РПГА с эритроцитарным диагностикумом, а также реакцию агрегат-агглютинации, ИФА. Для выявления антител к бруцеллам в сыворотке крови используют реакцию Райта, реакцию агглютинации Хаддльсона, реакцию Кумбса, РНИФ, РПГА, РСК, ИФА и др. Из аллергологических методов используют реакцию Бюрне путем внутрикожного введения бруцеллина, дающего результат к концу 1 месяца от момента постановки пробы. Для выявления возбудителя бруцеллеза в молоке широко применяется кольцевая проба Банга. В специальных лабораториях возможно проведение бактериологических исследований. Выделение культуры бруцелл от больных является несомненным подтверждением диагноза [2]. Основная задача по выявлению и лечению бруцеллеза возложена на врачей-инфекционистов. Однако в связи с отсутствием специфичной клинической симптоматики и первичной обращаемостью населения (особенно сельского) за медицинской помощью к врачам-терапевтам весьма важно знание ими данной нозологии, соотнесения данных анамнеза (в первую очередь, профессионального и эпидемиологического) с разнообразными проявлениями заболевания. Приведем клинический пример из собственной практики. Женщина 55 лет, жительница одного из сельских районов Республики Татарстан, обратилась к терапевту с жалобами на общую слабость, головные боли, эпизодические боли внизу живота и некоторое учащение мочеиспускания. Заболела около 1 месяц назад. Повысилась температура до 400С с ознобом, боли в коленных суставах, а также в поясничной области и внизу живота, участилось мочеиспускание. Амбулаторно самостоятельно лечилась симптоматическими и народными средствами. В связи с отсутствием эффекта была госпитализирована в терапевтическое отделение ЦРБ с подозрением на обострение пиелонефрита. При обследовании в стационаре были выявлены спленомегалия и стабильно повышенные значения СОЭ. На фоне проводимой терапии комбинацией антибиотиков (цефтриаксон и левофлоксацин) состояние несколько улучшилось: ознобы прекратились, боли в поясничной области регрессировали, головные боли уменьшились, температура тела снизилась до субфебрильных значений. Тем не менее ощущения полноценного выздоровления не было, что явилось причиной консультации больной в условиях городской больницы г. Казани. При опросе из перенесенных хронических соматических заболеваний отмечены пиелонефрит,

125

аденомиоз матки, артрит коленных суставов (более 5 лет). В 2010 г. была проведена эндоскопическая холецистэктомия. Работает санитаркой в ветеринарной лаборатории, отмечает профессиональный контакт с лабораторной посудой, не отрицает периодическую работу без перчаток. Вредные привычки отрицает, регулярно употребляет в пищу сырое молоко. При объективном осмотре пальпировались безболезненные, подвижные шейные и подмышечные лимфатические узлы размером 5-6 мм, эластической консистенции. Других изменений при осмотре больной не выявлено. На основании жалоб, данных анамнеза был выставлен предварительный диагноз: Пиелонефрит рецидивирующее течение, частичная клинико-лабораторная ремиссия. При этом, учитывая сохранение длительного субфебрилитета, персистирующий суставной синдром, особенности профессионального анамнеза (работа в ветеринарной лаборатории) одновременно было высказано подозрение на бруцеллез. В связи с этим была намечена консультация врача-инфекциониста для уточнения целесообразности серологических исследований на бруцеллез. После осмотра инфекциониста было принято решение о госпитализации пациентки в инфекционный стационар для верификации диагноза. Результаты обследования при поступлении: Общий анализ крови: СОЭ — 45 мм/ч, Hb — 116 г/л, остальные показатели крови — без патологии. Общий анализ мочи без патологии, анализ по Нечипоренко: Leu — 8500/мл, Er — 5000/мл, цилиндры — не обнаружены. Биохимический анализ крови: АЛТ — 32 U/l, АСТ — 28 U/l, билирубин — 13,9 мкмоль/л, прямой билирубин — 5,3 мкмоль/л, щелочная фосфатаза — 506 U/l, глюкоза — 5,42 мм/л, С-реактивный белок — 10,4 мг/л, мочевина — 4,7 ммоль/л, креатинин — 116 ммоль/л, общий калий — 4,7 ммоль/л, ревматоидный фактор — 72 мЕ/мл, антистрептолизин О — 61,6 U/ml, прокальцитонин <0,5 нг/мл. Реакция Хеддельсона положительная, реакция Райта положительная в титре 1:400 (в 1 мл сыворотки содержится 400 МЕ антител). IgM к возбудителю бруцеллеза 1,6; IgG отр. УЗИ: признаки гепатоза, состояние после холецистэктомии, увеличение и очаговые изменения селезенки, удвоение и нефроптоз левой почки 2-й ст., признаки пиелонефрита. Очаговые изменения в правой доле щитовидной железы. На основании клинико-анамнестических данных, отягощенного профессионального и эпидемиологического анамнеза, результатов лабораторно-инструментальной диагностики был установлен окончательный клинический диагноз: Хронический бруцеллез с преимущественным поражением костно-суставной системы в стадии обострения. Пиелонефрит, латентное течение. Была назначена антибактериальная терапия в виде кларитромицина перорально в дозе 500 мг×2 раза в сутки и внутривенного введения доксициклина по 1,0 г×2 раза в сутки и гентамицина по 160 мг 1 раз в сутки. На фоне проводимой терапии состояние больной постепенно улучшилось: температура стойко нормализовалась, боли в поясничной области и суставах стали заметно слабее, а затем полностью регрессировали. К выписке СОЭ 26 мм/ч, СРБ 3 мг/л, креатинин 74 ммоль/л, РФ 20 мЕ/мл, нормализация анализов мочи. При выписке было рекомендовано повторное серологическое об-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

126

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

следование и УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы через 6 месяцев, амбулаторные консультации ревматолога и эндокринолога. Данный случай демонстрирует важность полномасштабного сбора анамнеза и осмотра пациентов с полисиндромными проявлениями. Врач-терапевт должен помнить о том, что генез суставного синдрома на фоне неспецифических проявлений интоксикационного синдрома может иметь не только рев-

матическую (более привычную для терапевта) природу, но в сочетании с имевшими место особенностями профессионального и эпидемиологического анамнеза необходимы углубленный направленный диагностический поиск антропозооноза и специфическое лабораторное подтверждение заболевания. Своевременная диагностика повышает эффект терапии и уменьшает вероятность развития хронических инвалидизирующих форм.

ЛИТЕРАТУРА 1. Желудков М.М. Бруцеллез в России: современная эпидемиология и лабораторная диагностика: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М.М. Желудков. — Москва, 2009. — 52 с.

2. Бруцеллез: диагностика и методы лечения больных. Федеральные клинические рекомендации. — Москва, 2013. — 27 с.

3. Бруцеллез. Монография / Под ред. Б.И. Отараевой. — Владикавказ: ГБОУ ВПО СОГМА, 2013. — 140 с.

4. Борисов В.А. Антропозоонозы в практике участкового врача: монография / В.А. Борисов, И.В. Малов, К.А. Аитов. — Иркутск: Оттиск, 2008. — 218 с.

REFERENCES 1. Zheludkov M.M. Brutsellez v Rossii: sovremennaya epidemiologiya i laboratornaya diagnostika: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [Brucellosis in Russia: modern epidemiology and laboratory diagnosis. Synopsis of dis. Dr med.sci.]. Moscow, 2009. 52 p.

2. Brutsellez: diagnostika i metody lecheniya bol’nykh. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii [Brucellosis: diagnosis and treatment of

patients. Federal clinical guidelines]. Moscow, 2013. 27 p.

3. Brutsellez, pod red. B.I. Otaraevoy [Brucellosis. Ed. by B.I. Otaraeva]. Vladikavkaz: GBOU VPO SOGMA, 2013. 140 p.

4. Borisov V.A., Malov I.V., Aitov K.A. Antropozoonozy v praktike uchastkovogo vracha [Antropozoonozes in practice GP]. Irkutsk: Ottisk, 2008. 218 p.

новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ Вирус герпеса — неизбежность для человечества Вирус герпеса отличается опасностью и стойкостью. Он захватывает все тело, вызывая неприятные высыпания. По мнению калифорнийских ученых, спастись от него нельзя, ведь вирус существовал даже до появления предков современных людей, пишет The Journal. Один штамм герпеса передался предкам людей, Homo erectus, от древних шимпанзе примерно 1,6 миллиона лет назад. Другой штамм заразил гоминидов примерно за 4 миллиона лет до того, когда те отделились от шимпанзе 6 миллионов лет назад. По словам доктора Джоэля О’Вертейма из Университета Калифорнии, около двух третей людей заражены минимум одним штаммом вируса герпеса. Люди — единственные приматы, имеющие в своих телах два вируса. И эволюционный анализ показал, почему. Сравнению подверглись генетические последовательности вирусов герпеса и других вирусов, полученных у 8 обезьян. Это показало, как и когда происходило развитие вирусов. Оказалось, вирус герпеса неразлучен с людьми. Источник: Medportal.ru

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

127

УДК [616.98:578.824.1]-07

В.Х. ФАЗЫЛОВ1, Г.Х. МУРТАЗИНА1, Ю.Р. УРМАНЧЕЕВА2, Р.И. МИНГАЖЕВА2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканская клиническая инфекционная больница им. профессора А.Ф. Агафонова, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83

Диагностика бешенства (клинический случай) Фазылов Вильдан Хайруллаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел. +7-917-254-89-97, e-mail: vildan47@rambler.ru Муртазина Гульнара Харисовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-99, e-mail: murtaza07@mail.ru Урманчеева Юлия Рустемовна — заместитель главного врача, тел. (843) 267-80-00 Мингажева Рианна Ильдаровна — заведующая отделением реанимации и анестезиологии № 1, тел. (843) 267-80-02

На современном этапе происходит глобальный рост заболеваемости бешенством не только в России, но и во всем мире, В статье представлена клинико-эпидемиологическая характеристика случая бешенства у больного, укушенного бродячей собакой. Рассматриваются современные подходы к прижизненной диагностике бешенства. Ключевые слова: бешенство, клинический случай, диагностика.

V.Kh. Fazylov1, G.Kh. Murtazina1, Yu.R. Urmancheyeva2, R.I. Mingazheva2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases, 83 Prospekt Pobedy, Kazan, Russian Federation, 420140

Diagnosis of rabies (clinical case) Fazylov V.Kh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-917-254-89-97, e-mail: vildan47@rambler.ru Murtazina G.Kh. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-99, e-mail: murtaza07@mail.ru Urmancheyeva Yu.R. — Deputy Chief Doctor, tel. (843) 267-80-00 Mingazheva R.I. — Head of Resuscitation Department, tel. (843) 267-80-02, +7-917-231-56-32 At present rabies morbidity increases not only worldwide, but in Russia as well. The article shows the clinical epidemiological characteristic of a rabies case in patient bitten by a stray dog is. The modern approaches to the life-time diagnosis of rabies are overviewed.

Key words: rabies, clinical case, diagnosis.

Бешенство, или гидрофобия (Rabies, лат.; Lissa, греч.; Tollwut, нем.; La rage, франц.; Rabies, англ.; La rabbia, итал.), острое инфекционное природноантропургическое зоонозное заболевание вирусной этиологии с раневым механизмом передачи инфекции, характеризующееся поражением центральной нервной системой и абсолютной летальностью. Бешенство встречается на всех континентах, кроме Австралии, Океании и Антарктиды. На современном этапе происходит глобальный рост рабической инфекции. Заболеваемость бешенством регистрируется на территории большинства стран мира. По оценке ВОЗ, бешенство входит в пятерку инфекционных болезней, общих для человека и животных, наносящих наибольший экономический ущерб (покупка и производство антирабических препаратов,

проведение противоэпизоотических мероприятий, гибель сельскохозяйственных животных). Ежегодно в мире до 10 млн человек получают специфическую антирабическую помощь [1, 2]. Бешенство характеризуется абсолютной летальностью. В мире ежегодно погибает после укусов бешеных животных около 50 тыс. (от 40 до 70 тыс.) человек (из этого числа около 90% приходится на Азиатский континент, в основном Индию). В Российской Федерации до 80-х годов ежегодно обращались за антирабической помощью не более 200 тыс. человек, а в последние годы — стабильно более 400 тыс. человек, т.е. прослеживается четкая тенденция к росту этого показателя [3]. Заболеваемость бешенством животных приурочена к природным очагам, расположенным по всей территории России. В среднем в год на 1000 случа-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

128

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ев заболевания животных приходится 27,7 случаев бешенства у людей. За период 2007-2012 гг. в Республике Татарстан (РТ) зарегистрировано 1462 случая лабораторно подтвержденного бешенства среди животных в 44 административных районах и двух городах (Казани и Нижнекамске). Показатель случаев бешенства среди животных по РТ имеет неуклонную тенденцию к росту (рис. 1). Наибольший рост числа случаев бешенства отмечается в дикой фауне, в основном за счет лисиц. На втором месте находятся сельскохозяйственные животные, заражение которых происходит вследствие проникновения лисиц на фермы и пастбища. Рисунок 1. Динамика случаев бешенства среди животных по РТ за период с 1984 по 2012 год

Причины эпизоотического неблагополучия по заболеваемости бешенством в РТ [4]: — широкое распространение природного бешенства; — неудовлетворительная работа по регулированию численности диких животных; — недостаточный объем вакцинации домашних животных; — грубые нарушения правил содержания домашних животных; — резкое увеличение количества безнадзорных животных; — низкий объем работ по организации карантинирования подозрительных на бешенство животных; — неудовлетворительное проведение мероприятий по отлову и уничтожению безнадзорных животных и организации мест их содержания. За период с 1970 по 2005 г. установлено 5 случаев бешенства у людей, из них в двух случаях источником возбудителя инфекции были лисицы, в остальных — волк, собака и кошка. В 2013 г. вновь зарегистрирован случай бешенства у человека в Казани, который мы представляем в рамках клинико-эпидемиологической и специфической диагностики. Больной Г., 54 года, поступил в Республиканскую клиническую инфекционную больницу (РКИБ) 26.12.13 г. на 10-й день болезни (д.б.) с предположительным диагнозом: Бешенство? Из эпиданамнеза: отдыхал в отпуске на Гоа (Индия), 25.10.13 был укушен бродячей собакой за правую голень, за медпомощью не обращался, рану самостоятельно обработал водкой. Экстренной профилактики бешенства и столбняка не проводилось, прививочного сертификата не имеет. Данных о состоянии животного, подозрительного на бешенство, нет.

‘7 (83) октябрь 2014 г.

17.12.13 появились парестезии, распирающие боли в правых голени и бедре с последующим распространением на правый бок и поясницу. 22.12.13. — после бани отмечает некоторое улучшение самочувствия. На 6-й д.б. (22.12.13) появляются общее недомогание, тревожность, затруднение дыхания («боязнь воздуха»). 23.12.13 обращается в ССМП г. Зеленодольска, доставлен в Зеленодольскую ЦРБ, но патологии не выявлено и пациент отправлен домой. Самочувствие динамически ухудшается, появляются признаки гидро-, аэро-, фотофобии.

26.12.13 (10-й д.б.) вновь вызов бригады скорой помощи, которая, уточнив анамнез (наличие факта укуса бродячей собакой), с предварительным диагнозом: Бешенство? доставила больного в РКИБ. Жалобы при поступлении на общее недомогание, тревожность, водобоязнь, не пил жидкость в течение 3 дней, нехватку воздуха и затруднение дыхание, гиперсаливацию, выраженные боли тянущего и распирающего характера в области укуса собаки. Объективный статус на 26.12.13 (10-й д.б.): t= 36,8ºС, ЧСС=122 уд. в 1 мин., АД=115/90 мм рт.ст. ЧДД=20 в 1 мин., больной возбужден речь скандированная, но сознание ясное, во времени и пространстве ориентирован. Очаговой неврологической симптоматики нет. Костно-мышечная система без патологии. На коже задней поверхности нижней третей правой голени на неизмененном фоне 2 линейных рубца длиной до 1 см с синюшным оттенком, отека и гиперемии вокруг нет, пальпация безболезненна. Тоны сердца приглушены, ритмичные. В легких дыхание жесткое, проводится по всем полям, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены. Диурез снижен, стула нет 4 дня. На фоне интенсивной терапии начато введение антирабического иммуноглобулина (АИГ). Вечером 26.12.13 в связи с нарастанием беспокойства больной получил тиопентал натрия. В 23.50 состояние ухудшается, усиливаются психомоторное возбуждение, дыхательная недостаточность, в связи, с чем пациент переведен на ИВЛ и введен в медикаментозный сон. В последующие дни состояние больного сохраняется тяжелым, он находится в медикаментозном сне. 30.12.13 (14-й д.б., 5-й день госп.) состояние с ухудшением, лихорадка 38,8-390С, тахикардия (ЧСС=120 в 1 мин.), АД=140/80 мм рт. ст., сатурация=90%. 31.12.13 Состояние крайне тяжелое. Кома II. Гемодинамика нестабильная, поддерживается вазопрессорами. Лихорадка до фебрильных цифр. Гиперсаливация. 03.01.14 (18-й д.б., 9-й д.г.) нарастают бронхоспазм, дыхательная недостаточность, гемодинамические нарушения (гипотония, тахикардия). 04.01.14 (19-й д.б., 10-й д.г.) в 06.00 внезапная остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия безуспешны, констатирована биологическая смерть. Клиническая картина у данного больного развивалась остро, с основных симптомов бешенства (гидро-, аэро-, фотофобии, бронхоспазм, гиперсаливация, психомоторное возбуждение) после 52 дней инкубации. Клинико-эпидемиологический диагноз бешенства был подтвержден результатами специфических методов лабораторного исследования, которые основаны на: — обнаружении цитоплазматических включений или специфического антигена (световая микроско-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

129

пия, люминесцентная микроскопия, реакция преципитации, иммуноферментный анализ и др.); — выделении рабического вируса (биопроба на лабораторных животных или в культуре клеток); — обнаружении генома вируса бешенства. Материалы для лабораторных исследований (отпечатки с роговицы, пробы слюны и слезы) были взяты 27.12.2013 г., т.е. при жизни пациента. Исследования проведены прямым методом иммунофлуоресценции (МИФ) по ГОСТу 26075-84 с использованием «Флуоресцирующего антирабического глобулина», сэндвич вариантом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием «Набора препаратов для лабораторной диагностики бешенства методом ИФА», а также гнездовым методом ОТПЦР [4]. В результате проведенных специальных методов лабораторной диагностики в данном случае было установлено: — в отпечатках с роговицы и пробы слюны МИФ обнаружен специфический антиген вируса бешенства в виде типичных отчетливо выраженных ярких желто-зеленых гранул; — исследование пробы слюны на обнаружение антигена вируса бешенства в ИФА также показа-

ло положительный результат с титром рабического антигена 1:16, Kcn=2,2; — методом гнездовой ОТ-ПЦР в пробах слюны и слезы выявлен геном вируса бешенства. Таким образом, клиническая картина бешенства в представленном случае протекала по классическому варианту с наличием синдрома интоксикации, периода предвестников, с повышением рефлекторной возбудимости и нарушением психики, которые могут быть объединены в так называемый симптомокомплекс тревоги и периода разгара болезни (стадия гидрофобии или возбуждения) [5]. Клинико-эпидемиологический диагноз бешенства подтвержден результатами специфических исследований: МИФ и ИФА с обнаружением специфического антигена вируса в отпечатках с роговицы, слюне, а также выявлен геном вируса в пробах слюны и в отпечатках с роговицы методом гнездовой ОТ-ПЦР. Приведенный клинический случай указывает на необходимость непрерывного повышения уровня знаний врачей разных специальностей по профилактике и диагностике бешенства, а также проведения санитарно-просветительной работы среди населения [6].

ЛИТЕРАТУРА 1. «Бешенство» — Информационный бюллетень ВОЗ № 99, сентябрь 2010 г.

2. Официальный сайт ВОЗ http://www.who.int/rabies.

3. Инфекционная заболеваемость в субъектах Российской Федерации за 2012-2013 гг.: Информационный сборник статистических и аналитических материалов. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014. — Ч. 3. — 100 с.

4. Иванов В.А., Хисматуллина Н.А, Чернов А.Н., Гулюкин А.М. Бешенство: этиология, эпизоотология, диагностика: учебно-методическое пособие в иллюстрациях. — М.: Колос, 2010. — 54 с.

5. Фазылов В.Х., Хисматуллина Н.А., Муртазина Г.Х. и др. Бешенство: учебно-методическое пособие. — Казань: КГМУ, 2012. — 72 с.

6. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.7.2627 —10 «Профилактика бешенства среди людей».

REFERENCES 1. Rabies. Informacionnyj bjulleten’ VOZ, no. 99, September, 2010 (in Russ.)

2. http://www.who.int/rabies 3. Infekcionnaja zabolevaemost’ v subjektah Rossijskoj Federacii za 2012-2013gg.: Informacionnyj sbornik statisticheskih i analiticheskih materialov [Infectious diseases in the Russian Federation for 20122013 .: Information compilation of statistical and analytical materials].

Moscow: Federal’nyj centr gigieny i jepidemiologii Rospotrebnadzora, 2014. Part 3. 100 p.

4. Ivanov V.A., Hismatullina N.A, Chernov A.N., Guljukin A.M. Beshenstvo: jetiologija, jepizootologija, diagnostika: uchebnometodicheskoe posobie v illjustracijah [Rabies: etiology, epizootiology, diagnosis: a teaching aid in graphics]. Moscow: Kolos, 2010. 54 p.

5. Fazylov V.H., Hismatullina N.A., Murtazina G.H. et al. Beshenstvo: uchebno-metodicheskoe posobie [Rabies: a teaching aid]. Kazan: KGMU, 2012. 72 p.

6. Sanitarno-jepidemiologicheskie pravila SP 3.1.7.2627 -10 “Profilaktika beshenstva sredi ljudej” [Sanitary Regulations SP 3.1.7.2627 -10 “Prevention of rabies in people”].

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» инфекционные болезни. Антимикробная терапия

130

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.248-08:615.234-035.1

В.И. ИЛЬИНСКИЙ1, О.В. СКОРОХОДКИНА2, А.Р. ВАЛЕЕВА2 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138 2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

1

Клинический случай применения омализумаба в базисной терапии персистирующей бронхиальной астмы тяжелого течения Ильинский Виктор Игоревич — заведующий пульмонологическим отделением, тел. +7-987-296-26-13, e-mai: ilinskiy1960@mail.ru Cкороходкина Олеся Валерьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии, тел. +7-917-392-50-45, e-mail: olesya27@rambler.ru Валеева Алина Рамилевна — ординатор кафедры клинической иммунологии и аллергологии, тел. +7-917-911-70-10, e-mail: aliv05@mail.ru В статье представлены результаты обследования, наблюдения и лечения пациентки с симптомами тяжелой персистирующей бронхиальной астмы, получавшей в комплексе лечения ксолар (омализумаб). Омализумаб показан к назначению у пациентов с персистирующей атопической бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением глюкокортикостероидов. На фоне терапии ксоларом отмечалась положительная динамика как клинических симптомов заболевания, так и показателей функции внешнего дыхания, что позволило снизить объем терапии глюкокортикостероидами и достичь контроля заболевания. Ключевые слова: тяжелая персистирующая атопическая бронхиальная астма, омализумаб.

V.I. ILYINSKIY1, O.V. SKOROKHODKINA2, A.R. VALEEVA2 1 Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy tract, Kazan, Russian Federation, 420064 2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

The case of omalizumab use in treatment of severe persistent asthma Ilyinskiy V.I. — Head of the Department of Pulmonology, tel. +7-987-296-26-13, e-mai: ilinskiy1960@mail.ru Skorokhodkina O.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Clinical Immunology and Allergology, tel. +7-917-392-50-45, e-mail: olesya27@rambler.ru Valeeva A.R. — Resident Doctor of the Department of Clinical Immunology and Allergology, tel. +7-917-911-70-10, e-mail: aliv05@mail.ru The article presents results of clinical observation of a patient with severe persistent allergic asthma treated with omalizumab.

Omalizumab is a treatment option for patients with moderate to severe allergic asthma in cases when the symptoms are poorly controlled with inhaled corticosteroids. Treatment with omalizumab resulted in improvement of both the disease symptoms and respiratory function indicators. It is concluded that the addition of omalizumab decreases the doses of corticosteroids and allows to achieve control over the disease.

Key words: severe persistent allergic asthma, omalizumab.

Лечение бронхиальной астмы (БА) представляет актуальную проблему, что диктует необходимость применения новых, инновационных препаратов, к числу которых относят омализумаб (ксолар) [1]. Омализумаб представляет собой гуманизированные моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются с циркулирующим иммуноглобулином IgE человека. Согласно рекомендациям GINA [2], ксолар рекомендован к назначению на 5-й сту-

пени терапии бронхиальной астмы (БА). Основным показанием к его применению является атопическая БА среднетяжелого и тяжелого течения, которую не удается контролировать с помощью высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и длительно действующих бета2‑адреномиметиков (ДДБА). Высокая эффективность и безопасность применения омализумаба неоднократно продемонстрирована в международных контролируемых кли-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. нических исследованиях: IA05, Study10, INNOVATE, SOLAR, Busse, Soler, Holgate [3]. Согласно результатам проведенных исследований, назначение омализумаба приводило к достоверному снижению потребности в ИГКС, вплоть до полной их отмены у отдельных пациентов, и снижению частоты обострений астмы по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо [4]. Основным преимуществом анти-IgE терапии моноклональными антителами является модификация течения болезни, позволяющая качественно улучшить состояние больного и обеспечить эффективную реабилитацию [5]. Согласно инструкции по применению препарата, омализумаб вводят подкожно, доза и частота введения препарата определяются исходя из концентрации общего IgE (МЕ/мл) сыворотки крови пациента, измеренной до начала лечения, а также массы тела больного (кг). Таким образом, рекомендуемая доза препарата составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 недели. Омализумаб (ксолар) был применен в комплексной терапии у пациентки с персистирующей атопической бронхиальной астмой тяжелого течения, у которой применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА не давало возможности достичь контроля заболевания. Приводим историю наблюдения. Пациентка Н., 33 года, находилась на лечении в пульмонологическом отделении РКБ МЗ РТ с диагнозом: Бронхиальная астма атопическая персистирующая, тяжелое течение, неконтролируемая. Эмфизема легких. Пневмосклероз. ДН 2. Аллергический ринит, персистирующий, средней степени тяжести. Сенсибилизация к аллергенам домашней пыли с.317, D.pteronyssinus. Поступила с жалобами на ежедневные приступы удушья до 6 раз в день, сопровождающиеся дистантными хрипами, ежедневные приступы удушья ночью, что в совокупности приводило к необходимости использования бета2-адреномиметиков короткого действия до 6 раз и более в сутки. Кроме того, пациентку беспокоили заложенность носа, приступообразное чихание, выделения из носа водянистого характера, а также зуд в полости носа ежедневно, которые усиливались при контакте с домашней пылью. Неспецифическими триггерами обострения респираторной симптоматики являлись физическая нагрузка, респираторные инфекции, неблагоприятные метеоусловия. На момент осмотра пациентка находилась на базисной терапии БА: симбикорт 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в день, а также по потребности (режим единого ингалятора, суммарно — до 6 раз в сутки), пульмикорт через небулайзер в дозе 1000 мкг в сутки. Анамнез заболевания. Впервые приступы затрудненного дыхания появились в возрасте 6 лет. Однако диагноз атопической бронхиальной астмы установлен по месту жительства только в возрасте 11 лет. Тогда же проведено специфическое аллергологическое обследование: выявлена сенсибилизация к аллергенам домашней и библиотечной пыли, перу подушки. Базисная противовоспалительная терапия не назначалась. При приступах удушья рекомендовался теофедрин per os, также пациентка использовала сальбутамол или беротек ингаляционно с положительным эффектом. Неоднократно проходила стационарное лечение по месту жительства с периодичностью 1 раз в 6 месяцев. Впервые госпитализирована в пульмонологическое отделение РКБ в 2008 г. (в возрасте 29 лет), далее повтор-

131

ные госпитализации осуществлялись в 2008, 2011, 2012 годах в связи с обострениями бронхиальной астмы. Таким образом, впервые базисная терапия БА была назначена в 2008 г.: симбикорт 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в день, однако контроля заболевания добиться не удавалось, в связи с этим по месту жительства неоднократно назначались системные ГКС периодическими курсами. В 2012 г. проведена коррекция базисной терапии: симбикорт был назначен в режиме единого ингалятора и дополнительно был назначен пульмикорт суспензия через небулайзер в дозировке 1000 мкг в сутки. Тем не менее на фоне применяемой базисной терапии достичь контроля течения заболевания вновь не удавалось. При осмотре состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Масса тела 70 кг. ИМТ 26 кг/м². Дыхательная система: грудная клетка правильной формы. При перкуссии легких звук укорочен с коробочным оттенком. При аускультации дыхание жесткое, выслушиваются сухие множественные хрипы по всем полям, которые усиливаются при форсированном выдохе. ЧДД 24 в мин. Сердечнососудистая система: границы сердечной тупости не изменены. При аускультации тоны приглушены, ритмичные. Артериальное давление 110/70 мм рт. ст., пульс — 88 ударов в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения. Пищеварительная система — без особенностей. Данные лабораторного и инструментального обследования. Анализ крови без отклонений от нормы. Данные общего анализа мокроты: цвет зеленоватый, консистенция вязкая, эозинофилов нет, лейкоциты — 2-3 в п/зр, эпителиальные клетки — 4-5 в п/зр, флора кокковая. ЭКГ: синусовая тахикардия с ЧСС 111 в мин. Нормальное положение ЭОС, угол α +35 градусов. Рентгенография органов грудной клетки: эмфизема в латеральных зонах верхнего, среднего легочных полей. Легочный рисунок обогащен в нижних легочных полях в медиальных и прикорневых зонах. Структурность корней снижена. Сердце — границы не увеличены. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД): ЖЕЛ 79%, ФЖЕЛ 82%, ОФВ1 62%, ОФВ1/ЖЕЛ 78%, ПОС 56%, МОС25 41%, МОС50 35%, МОС75 34%, СОС25-75 36%. Заключение: выраженные нарушения бронхиальной проходимости. Умеренное изменение ЖЕЛ. По результатам проведенного специфического аллергологического обследования выявлена сенсибилизация к аллергенам домашней пыли с.317, D.pteronyssinus. Содержание общего IgE сыворотки крови составило 445 МЕ/мл. Учитывая тяжелое персистирующее течение бронхиальной астмы с недостаточно контролируемым течением на фоне длительного применения ИГКС и ДДБА, к комплексной терапии заболевания решено было добавить ксолар. Принимая во внимание исходную концентрацию общего IgE (445 МЕ/мл) и массу тела пациентки (70 кг), была рассчитана доза препарата, которая составила 300 мг, подкожно № 6, 1 раз в 2 недели (весь курс лечения составил 12 недель). Эффективность терапии ксоларом оценивалась по динамике основных клинических симптомов заболевания: количеству дневных и ночных приступов затрудненного дыхания, кратности приема бета2-адреномиметиков короткого действия, а также изменению параметров ФВД. Результаты На фоне включения в комплексную терапию БА ксолара отмечалась явная положительная динами-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

132

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ка основных клинических симптомов заболевания. Так, если исходно частота дневных приступов удушья составляла 6 эпизодов в день, то через 6 недель терапии их частота снизилась до 4 раз в день, а через 12 недель не превышала 2 раза в день. В целом аналогичная динамика наблюдалась и в отношении ночных приступов удушья, через 12 недель отмечалось полное их исчезновение. Указанная динамика клинических проявлений заболевания закономерно привела к снижению кратности приема бета2-агонистов короткого действия с 6 до 2 раз в сутки к концу курса терапии ксоларом. Следует отметить, что достигнутая положительная динамика сохранялась и в течение последующих двух месяцев наблюдения пациентки. При анализе результатов ФВД показатели в целом коррелировали с данными клинической картины. Если исходно наблюдались выраженные нарушения бронхиальной проходимости: показатель ОФВ1 был равен 62% от должных величин, ПОС — 56%, то через 6 недель

от начала терапии ксоларом отмечалось улучшение показателей бронхиальной проходимости: ОФВ1 составил 81%, ПОС — 77% от должных значений. Положительная динамика показателей ФВД сохранялась и через 12 недель от начала терапии: ОФВ1 увеличился до 87%, ПОС — до 80%. Достигнутые результаты терапии ксоларом привели к возможности снизить объем базисной терапии астмы: удалось уменьшить суммарную дозу ИГКС (отменена небулайзеротерапия пульмикортом), добиться полной отмены системных ГКС, а симбикорт был назначен в терапевтической дозе по схеме: 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в день. Таким образом, включение ксолара в комплексную терапию персистирующей бронхиальной астмы тяжелого течения привело к положительной динамике основных клинических симптомов заболевания, сопровождавшихся улучшением показателей ФВД, а также позволило снизить объем базисной терапии ГКС и достичь контроля течения заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Колбин А.С., Климко Н.Н., Андреев Б.В. Клинико-экономическое обоснование применения Ксолара (омализумаб) при бронхиальной астме // Качественная клиническая практика. — 2008. — № 2. — С. 53-61.

2. Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2011.

3. Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics // Eur Respir. J. — 2001. — 18. — Р. 254‑261.

4. Бурковская Е.Н. Новые подходы к лечению бронхиальной астмы тяжелого течения // Новые методы диагностики и лечения. — ИнВестРегион, 2008. — № 1. — С. 53-56.

5. Княжеская Н.П. Ксолар (омализумаб) в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / Под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. — Москва, 2007. — Выпуск 7. — С. 151-153.

REFERENCES 1. Kolbin A.S., Klimko N.N., Andreev B.V. Clinical and economic rationale for the use Xolair (omalizumab) in bronchial asthma.

Kachestvennaya klinicheskaya praktika, 2008, no. 2, pp. 53-61 (in Russ.).

2. Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2011.

3. Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir. J., 2001, 18, rr. 254 261.

4. Burkovskaya E.N. New approaches to the treatment of severe asthma. Novye metody diagnostiki i lecheniya, 2008, no. 1, pp. 53-56 (in Russ.).

5. Knyazheskaya N.P. Ksolar (omalizumab) v terapii bronkhial’noy astmy [Xolair (omalizumab) in the treatment of bronchial asthma] Pul’monologiya detskogo vozrasta: problemy i resheniya. Moscow, 2007. Issue 7. Pp. 151-153.

WWW.MFVT.ru инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

133

лекарственные препараты и оборудование УДК 616-002.5-08:615.035.1

А.А. СТАРШИНОВА1, М.В. ПАВЛОВА1, П.К. ЯБЛОНСКИЙ1,2, Н.В. САПОЖНИКОВА1, Т.И. ВИНОГРАДОВА1, И.В. ЧЕРНОХАЕВА1, Е.Н. БЕЛЯЕВА1 1 Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, 191036, г. Санкт-Петербург, пр. Лиговский, д. 2-4 2 Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, г. Санкт-Петербург, В.О., линия 21, д. 8

Эволюция фтизиатрии — это поиск новых методов и препаратов, эффективных при лечении туберкулеза Старшинова Анна Андреевна — доктор медицинских наук, руководитель отдела фтизиопульмонологии, тел. (812) 579-25-06, e-mail: starshinova_777@mail.ru Павлова Мария Васильевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения терапии туберкулеза легких, тел. (812) 579-25-06, e-mail: mv@spbniif.ru Яблонский Петр Казимирович — доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «СПбНИИФ» Минздрава России, тел. (812) 579-25-95, e-mail: glhirurgb2@mail.ru Сапожникова Надежда Валентиновна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения терапии туберкулеза легких, тел. (812) 579-25-06, e-mail: spbniif_all@mail.ru Виноградова Татьяна Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории экспериментальной медицины, тел. (812) 579-25-06, e-mail: vinogradova@spbniif.ru Чернохаева Ирина Владиславовна — младший научный сотрудник отделения терапии туберкулеза легких, тел. (812) 579-25-06, e-mail: spbniif_all@mail.ru Беляева Екатерина Николаевна — врач-фтизиатр, тел. (812) 579-25-06, e-mail: spbniif_all@mail.ru

На протяжении всего XIX и начала XX века в России врачи искали эффективные методы борьбы с туберкулезом. Основными методами являлись правильное питание, климатотерапия и кумысотерапия. В XX веке впервые были разработаны и внедрены новые противотуберкулезные препараты: стрептомицин, рифампицин, изониазид и т.д. Применение противотуберкулезных препаратов привело к формированию лекарственной устойчивости микобактерий. С 1993 г. по настоящее время исследован и апробирован новый противотуберкулезный препарат — Перхлозон®, который зарегистрирован и является эффективным лекарственным средством при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза. Ключевые слова: туберкулез, заболеваемость, противотуберкулезная терапия, Перхлозон®.

А.А. STARSHINOVA1, М.V. PAVLOVA1, P.K. YABLONSKIY1,2, N.V. SAPOZHNIKOVA1, T.I. VINOGRADOVA1, I.V. CHERNOKHAEVA1, E.N. BELYAEVA1 1 St. Petersburg Scientific and Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2-4 Ligovskiy Ave., St. Petersburg, Russian Federation, 191036 2 St. Petersburg State University, 8 line 21, V.I., St. Petersburg, Russian Federation, 199034

Evolution of phthisiatry — a search for new methods and drugs effective for the treatment of tuberculosis Starshinova A.A. — D. Med. Sc., Head of the Department of Phthisiopulmonology, tel. (812) 579-25-06, e-mail: starshinova_777@mail.ru Pavlova M.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of pulmonary tuberculosis therapy, tel. (812) 579-25-06, e-mail: mv@spbniif.ru Yablonskiy P.K. — D. Med. Sc., Professor, Head of FSBI «St. Petersburg Scientific and Research Institute of Phthisiopulmonology» of the Ministry of Health of the Russian Federation, tel. (812) 579-25-95, e-mail: glhirurgb2@mail.ru Sapozhnikova N.V. — Cand. Med. Sc., Senior Researcher of the Department of pulmonary tuberculosis therapy, tel. (812) 579-25-06, e-mail: spbniif_all@mail.ru Vinogradova T. I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the laboratory of experimental medicine, tel. (812) 579-25-06, e-mail: vinogradova@spbniif.ru Chernokhaeva I. V. — junior researcher of the Department of pulmonary tuberculosis therapy, tel. (812) 579-25-06, e-mail: spbniif_all@mail.ru Belyaeva E.N. — tuberculotherapist, tel. (812) 579-25-06, e-mail: spbniif_all@mail.ru

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

134

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Throughout the 19th and the beginning of the 20th century Russian physicians were looking for effective methods of tuberculosis treatment. The main methods were: proper nutrition, climatotherapy and fermented mare’s milk therapy. In the 20th century were first developed and introduced new antituberculous drugs: streptomycin, rifampicine, isoniazid and etc. Application of antituberculous drugs has resulted in the emergence of drug resistance of mycobacteria. Since 1993 until present time there was studied and certified the first antituberculous drug — Perhlozon® that is registered and is an effective drug in the treatment of drug-resistant tuberculosis .

Key words: tuberculosis, disease incidence, antituberculous treatment, Perhlozon®.

Введение. Эволюция фтизиатрии, в последние столетие — это разработка и внедрение новых противотуберкулезных препаратов, которое тесно связано с динамикой изменения эпидемических показателей, в особенности в России. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в России была крайне неблагоприятной в конце XIX и начале XX столетия. Так, по официальным данным в 1881 г. смертность от туберкулеза в Петербурге составляла 607, в Москве — 467 на 100 тыс. нас. В конце 90-х годов XIX века у 4% жителей деревень России был установлен открытый туберкулез легких. При этом также ярко проявлялось социальное лицо болезни: у зажиточных крестьян заразные формы туберкулеза встречались в 2%, а у бедняков — в 7% случаев [1-4]. С начала 19 века туберкулез привлекает к себе внимание отечественных и зарубежных ученых, которые занимаются разработкой тактики борьбы с этой коварной инфекцией. До начала XX века на первом месте стоят вопросы питания и климатотерапии. В России первые попытки санитарного просвещения народа появились в конце XVIII века, когда была напечатана работа медицинского факультета Московского университета «Путь к здравию или наука сохранять свое здоровье». В 1838 г. Г.И. Сокольский в труде «Учение о грудных болезнях» дал описание диссеминированной, инфильтративной и кавернозной форм туберкулеза и предложил лечить больных туберкулезом хорошим питанием и пребыванием их в благоприятных климатических условиях. В 1858 г. была основана первая кумысолечебница для больных туберкулезом, а в 1881 г. открыта первая в России колония для больных и угрожаемых по туберкулезу детей [5]. Впервые появляются предложения о применении искусственного пневмоторакса, который описывает петербуржский терапевт К.К. Зейдлиц задолго до К. Форланини в 1842 г., однако широкого применения этот метод тогда не нашел [6]. В 1886 г. H. Brehmer в своем труде «Терапия хронической легочной чахотки», на основе опыта санатория в Герберсдорфе (Германия), построил схему гигиенодиетического лечения туберкулеза, принципы которой сохранились и в наши дни. В 1888 году во Франции состоялся первый в мире съезд по борьбе с туберкулезом. В Германии 1-й немецкий противотуберкулезный конгресс состоялся в 1899 году, намного позже великого открытия Коха. На обоих этих конгрессах присутствовали русские врачи. Отзвуком этих событий были первое заседание комиссии российского Общества Охраны Народного Здравия, посвященного туберкулезу и открытие первого в России частного санатория для туберкулезных больных д-ра Дитмара (Финляндия, в 1891 году) [5]. Большой вклад в развитие терапии туберкулеза внес профессор С.П. Боткин (1832-1889). Он впервые предложил использовать Крым для лечения

туберкулеза, разработал теорию климатолечения. Первый русский лейб-медик царской семьи, неоднократно сопровождал царскую семью в Ливадию (рис. 1). В 1899 г. умирает на Кавказе от туберкулеза (легочного кровотечения) сын Марии Александровны, великий князь Георгий. По рекомендации С.П. Боткина в Эреклике (в настоящее время подростковый противотуберкулезный санаторий МЗ Крыма в горах над Ливадией) был построен небольшой дворец для больной туберкулезом императрицы Марии Александровны, а также лечебный корпус на Поликуровском холме, в Ялте, где до Октябрьской революции был выкуплен санаторий д-ра Дитмара (императора Александра III) для больных туберкулезом из высшего и среднего сословия. После революции — НИИ климатологии и климатотерапии им. Сеченова, один из корпусов которого назван Боткинским. В 1895 г. основан второй санаторий Общества Русских врачей в 25 верстах от Санкт-Петербурга [7, 8]. Рисунок 1. Анна, Великие княжны Ольга и Татьяна в день «Белого цветка» у Ливадийского дворца перед отправлением на благотворительный базар (1914 г.)

В Украине в 1891 г. проф. Ф.Г. Яновский первый выпустил в свет популярную брошюру «О чахотке», не утратившую своего значения и в наше время. Одним из первых Ф.Г. Яновский применял методику туберкулинотерапии, был сторонником широкого применения коллапсотерапии и хирургического лечения туберкулеза, в частности торакопластики [9]. С 1896 г. важную роль в изучении клиники и патогенеза туберкулеза, а также снижению заболеваемости, сыграл рентгенологический метод исследования, получивший практическое применение. С его помощью стала возможной диагностика начальных форм туберкулеза, недоступных ранее для исследования [10, 11].

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. В 1902 г. Россия вступила в Международную Лигу борьбы с туберкулезом, не имея еще своей национальной Лиги. Создание национальной Лиги было отложено на долгих 8 лет. Причиной этому стали война с Японией 1904-1905 гг. и революционные события 1905 г. Первая была комиссия (временная) Пироговского съезда, вторая — Общества Охраны Народного Здравия (обе созданы в 1901 г.). На VIII Пироговском съезде (1902) в докладе «Государственные и общественные меры борьбы с туберкулезом в России» указывалось, что для предупреждения туберкулеза необходимы распространение грамотности среди населения, улучшение питания и жилищных условий, введение обязательного страхования, выявление больных туберкулезом, организация больниц и приютов. В 1903 г. к работе в этой комиссии были привлечены А.А. Кисель и В.А. Воробьев. На одном из заседаний комиссии (1904) был заслушан доклад А.И. Абрикосова «О первых анатомических изменениях в легких при начале легочного туберкулеза». Борьбу с туберкулезом в начале XX века начал В.А. Воробьев (1864-1951). В 1903 г. он был членом комиссии по изучению туберкулеза при Пироговском обществе, а в 1907 г. возглавил эту комиссию. Пироговское общество создало комиссию для изучения туберкулеза и борьбы с ним [12-14]. В России в конце XIX и в начале XX веков были организованы первые общества по борьбе с туберкулезом, в том числе Киевское и Крымское [А.Р. Бобров, 2011]. В 1901 г. был утвержден устав киевского «общества борьбы с чахоткой и бугорчаткой». Председателем киевского общества стал проф. К.Г. Тришель. В 1902 г. по инициативе А.А. Боброва в Алупке открыт первый детский санаторий для лечения костно-суставного туберкулеза, который и сейчас носит его имя, а в народе его ласково называют «Бобровка». Однако средств Лиги и местных меценатов было недостаточно для эффективной борьбы с туберкулезом. Климатическое лечение большинству больных было недоступно [15, 16]. А.А. Остроумов (1844-1908) начинает уделять большое внимание вопросам патогенеза и клиники туберкулеза, он считал, что радикальная противотуберкулезная профилактика должна быть направлена на повышение сопротивляемости организма к инфекции. Первая попытка оценить эпидемическую ситуацию по туберкулезу в России, по данным А.Н. Боброва, была сделана в 1908 году Управлением Главного Врачебного Инспектора на основании сведений из 28 губерний и 57 городов империи в т.н. «Отчетах о состоянии народного здравия». Оценивались два показателя — смертность и заболеваемость. При населении России в 1908 г. в 152 млн жителей, анализом было охвачено только 9 млн, в крупных городах — 4 млн и в прочих городах — 5 млн, смертность от туберкулеза в Санкт-Петербурге составила 334 на 100 тыс. населения, в Москве — 258, в Одессе — 239, в Варшаве — 222 и в прочих городах — 266. (Польское губернаторство с центром в Варшаве входило тогда в состав Российской империи — прим. авт.) [8]. При попытке подсчета уровня заболеваемости, учитывалась только «обращаемость за медицинской помощью при бугорчатке легких и прочих органов». В 1908 году по поводу «бугорчатки легких» обратились за медпомощью 591 616 человек, по поводу «бугорчатки прочих органов» — 220 894, всего 812 510 человек. Общая заболеваемость составила 5339 на 100 тыс. жите-

135

лей, т.е. более чем в 50 раз больше, чем сейчас в начале 21-го столетия [10, 14]. В России в 1911 г. было зарегистрировано 1 млн 016 тыс. 206 больных туберкулезом. Россия занимала первое место в Европе по смертности населения от туберкулеза. В мирное время эта болезнь ежегодно уносила в могилу 700 тыс. человек. Все войны, которые вела Россия, сопровождались эпидемиями туберкулеза. За время первой мировой войны на фронте погибли 1 млн 700 тыс. русских солдат, а от туберкулеза умерли 2 млн человек. К 1913 году на всю огромную Россию имелось 67 туберкулезных амбулаторий, на Южном берегу Крыма функционировало всего 12 санаториев, по 26 коек каждый, т.е. всего на 312 мест. В то время в России было официально зарегистрировано 1 млн 190 тыс.

200 больных туберкулезом, нуждающихся в лечении [5, 14, 15]. Никакие принятые меры не помогли справиться с заболеваемостью и смертностью от туберкулеза. Ситуация оставалась крайне неблагоприятной. В июне 1917 года при активном участии Н.Г. Стойко, в бывшем лазарете императрицы была сделана первая в России операция по поводу туберкулеза — тотальная торакопластика по К. Зауэрбаху (К. Зауэрбах первый в мире в 1911 году выполнил операцию по поводу туберкулеза в Германии). В следующем месяце открываются еще 6 санаториев, из них два санатория в бывшем царском имении в Ливадии (санатории №5 и 6). Профиль последних — легочная хирургия. Возглавил оба санатория Н.Г. Стойко [17, 18]. Большой вклад в развитие учения о туберкулезе, в организацию и создание государственной системы борьбы с туберкулезом сделали А.А. Кисель и В.А. Воробьев. A.А. Кисель (1859-1938) был учеником С.П. Боткина. В Москве А.А. Кисель начал работу в период, когда руководителем терапевтической школы был А.А. Остроумов, а Н.Ф. Филатов (18471902) возглавлял созданную им школу педиатров. Работы А.А. Киселя оставили глубокий след в советской фтизиопедиатрии. А.А. Кисель считал, что поражение туберкулезом у детей длительное время ограничивается лимфатическим аппаратом. В 1918 г. он описал хроническую туберкулезную интоксикацию как самостоятельную форму туберкулеза у детей. Профилактические принципы в борьбе с туберкулезом А.А. Кисель считал основными и решающими [16]. Участие России в войне и революции не смогло не отразиться на показателе заболеваемости туберкулезом. По некоторым источникам, в 1917 г. смертность от туберкулеза в Москве составляла 208, а в Петрограде — 331 на 100 тыс. населения, однако эти сведения касаются только крупных городов, а уровень заболеваемости в этот период в два раза ниже, чем в дореволюционное время. В 1918 г. создан Народный Комиссариат по Здравоохранению, который принимает согласованные меры по лечению и профилактике туберкулеза. В этот период, заболеваемость туберкулезом в России, приняла угрожающий характер, что послужило поводом для создания в 1918 г. при Наркомздраве РСФСР секции борьбы с туберкулезом [17]. 28 июля 1921 г. в Москве образован Государственный туберкулезный институт НКЗ РСФСР. В состав ГТИ вошли: туберкулезный диспансер на Яузском бульваре, санаторий «Высокие горы» (Сыромятники) г. Москва, санаторий «Крюково» и несколько позже, в 1923-1925 гг., детский легочный санаторий «Белая ромашка» на

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

136

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

6-й версте (платформа Яуза) Северной ж/д, санаторий «Захарьино» и санаторий для детей, больных костно-суставным туберкулезом «Сокольники», на базе которых были организованы клиники института для детей и взрослых. С 9 июля 1920 г. Наркомпрод РСФСР утверждает первые государственные нормы питания для туберкулезных больных (4000 калорий). 29 сентября 1924 г. Постановлением ВЦИК и СНК РСФСР впервые туберкулезным больным представлено право на дополнительную жилую площадь или отдельную комнату; больные туберкулезом обеспечиваются бесплатным питанием, освобождаются от работы в ночное время, их переводят на более легкую работу с сохранением прежней зарплаты [16]. Б.Г. Бандалин в 1924 году писал: «Кроме большого числа больных, ставших уже местными, вся беспомощная и болеющая масса, вновь стихийно едущих сюда со всех концов России, также идет в диспансер в надежде получить питание и приют, порой умирая на его пороге». Основным лечением, по-прежнему, является — соблюдение режима и рациональное питание! В это время, предпринимаются меры по профилактике заболевания туберкулезом; проводятся регулярные осмотры детей раннего возраста, с целью выявления инфицированных туберкулезом и создания для них отдельных групп в яслях и детских садах, организуются самостоятельные учреждения этого типа. Создаются лесные школы, где проводятся оздоровительные мероприятий среди школьников, с наиболее благоприятными условиями для отдыха во время летних и зимних каникул. В 1926 г. впервые Государственный туберкулезный институт рассчитывает общий показатель смертности от туберкулеза по 17 городам СССР с населением 100 тыс. человек и более, которой составил 192 на 100 тыс. населения, в 1927 г. — 204 [1, 2, 8]. В 90-е годы проводились попытки использовать для лечения туберкулеза туберкулин Коха и препараты золота, что не увенчались успехом (Мельгор,1924). Однако, благодаря принятым мерам, к 1931 г. в Москве и Ленинграде смертность от туберкулеза легких снизилась вдвое. 5 декабря 1936 г. принимается Конституция СССР «… уничтожены корни развития туберкулеза» (из выступления народного комиссара здравоохранения СССР М.Ф. Болдырева). По сравнению с 1913 г., в 1941 г. смертность от туберкулеза в СССР снизилась на 60% — до 80 на 100 000 тысяч населения. Но, опять война и снижение мер по борьбе с туберкулезом приводит к росту показателей заболеваемости, который к 1950 г. по России составлял менее 100 на 100 000 тысяч населения. Наряду с искусственным пневмотораксом, хирургическими вмешательствами (торакопластика, френикоэкзерес, операции Якобеуса, гальванокаустика) и рентгенотерапией, применялись гелиотерапия по методу профессора Мезерницкого, трудотерапия и лечебная физкультура. В 1943 г. был совершен настоящий прорыв в лечении туберкулеза, когда ученым В.А. Ваксману, Шатцу, Бьюжи удалось получить стрептомицин — мощный противотуберкулезный антибиотик (рис. 2). Именно с внедрением стрептомицина во фтизиатрическую практику, были достигнуты первые успехи по снижению показателя смертности от туберкулеза. С 1950 по 1969 гг. показатель смертности, по официальным данным, в СССР снизился в 6,5 раз, а в отдельных районах — в 10 раз (рис. 3) [2].

‘7 (83) октябрь 2014 г. Рисунок 2. Ваксман Зельман Абрахам

Рисунок 3. Показатели смертности от туберкулеза в СССР в 1965-1992 гг.

Рисунок 4. Показатели заболеваемости туберкулезом в России в 1997-2009 гг.

Началась новая эра борьбы с туберкулезом. В клинической практике фтизиатры начинают применять не только стрептомицин, но и аминосалициловую кислоту, изониазид. С 1960 г. применяют курсы противотуберкулезной терапии в течение длительного времени (12-24 месяцев) с приемом 2 противотуберкулезных препаратов. В 70-е годы внедрен в практику новый препарат — рифампицин, для лечения больных с туберкулезом, что позволило сократить сроки специфической терапии менее 12 месяцев. С целью повышения эффективности специфической терапии в 1970-2000 начинают разрабатывать

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. патогенетическую терапию с применением гормонов, иммуномодуляторов, атиоксидантов и гипоксантов, что приводит к существенному снижению заболеваемости по туберкулезу (рис. 4), которая достигает максимально низких значений за всю историю России. В самое благоприятное, с эпидемиологической точки зрения время, стало возможным заниматься глубинными научными разработками. В 90-е годы — начало эры фторхинолонов и МЛУ туберкулеза. Сама химиотерапия, явилась причиной новой проблемы в борьбе с туберкулезом — формирование множественной лекарственной устойчивости штаммов микобактерий к препаратам стандартной антибактериальной терапии, является одним из итогов полувековой истории противотуберкулезной терапии и отличительной чертой уже современного туберкулеза. Регистрируется нарастание первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ с преобладанием поли- и множественной ЛУ в ее структуре. Наблюдаемое изменение биологических свойств возбудителя оказывает значительное влияние на процесс бактериовыделения и существенно определяет патоморфоз заболевания. Лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза является одним из основных факторов, ограничивающих эффективность химиотерапии туберкулеза, что требует разработки внедрения новых противотуберкулезных препаратов (ПТП) для лечения больных туберкулезом, в том числе туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). За период с 1978 по 1988 гг. в СПб НИИФ проведен скрининг противотуберкулезной активности более 1000 соединений, что позволило в 1993 году в Иркутском институте химии СО РАН синтезировать новый противотуберкулезный препарат — Перхлозон® (Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат) (Авторское свидетельство, 1990; Патент, 1993; Патент, 2011) (рис. 5) [20, 21]. Рисунок 5. Первое противотуберкулезное средство нового поколения с уникальной формулой

С 1987-2006 гг. препарат успешно прошел основные доклинические исследования в соответствии со стандартом GLP в ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России [22]. В исследованиях на модели экспериментального лекарственно-чувствительного туберкулеза на двух видах животных

137

(мыши и кролики) установлены высокие протективные и терапевтические свойства в условиях монотерапии препаратом Перхлозон®. Лечебный эффект в дозе 30 мг/кг сопоставим с изониазидом и амикацином, превосходил этамбутол и ципрофлоксацин; в дозе 20 мг/кг — равноценен офлоксацину [24]. Полученные результаты позволили применить препарат в клинической практике, что явилось своевременным и необходимым событием в отечественной фтизиатрии, так как принятые в борьбе с туберкулезом меры, принесли свои результаты — получена устойчивая динамика снижения показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза, которая характеризует современное положение эпидемиологической ситуации в Российской Федерации. Однако сохраняется рост заболеваемости туберкулезом с устойчивостью к основным, наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам — МЛУ туберкулез: в 2011 и 2012 годах показатель впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением с МЛУ МБТ не изменялся и составил 4,1 на 100 тысяч населения [22]. Российская Федерация по-прежнему остается в числе стран с самым большим распространением туберкулеза с МЛУ [23]. Именно в это время особую актуальность принимают клинические испытания нового противотуберкулезного препарата — Перхлозон®. В 2010 году на базе ГНИЦ профилактической медицины (Москва) и ГНЦ Институт иммунологии РАМН (Москва) проведены клинические исследования I фазы препарата Перхлозон®. В 2010-2012 гг. проведены исследования II-III фазы на трех клинических базах: ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России, ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза» Минздрава России, БУЗ Орловской области «Орловский областной противотуберкулезный диспансер», результатом которых явилась регистрация препарата в РФ. Исследовательская группа включала всех ведущих специалистов по фтизиатрии: Яблонский П.К., Павлова М.В., Виноградова Т.И., Васильева С.Н., Заболотных Н.В., Арчакова Л.И., Малыгина Е.И., Сапожникова Н.В., Ариэль Б.М., Чернохаева И.В., Краснов В.А., Кульчавеня Е.В., Петренко Т.И., Рейхруд Т.А., Нарышкина С.Л., Жукова Е.М., Елохина В.Н., Амосова С.В., Трофимов Б.А., Гущин А.С. Сегодня уже доказано, что Перхлозон® оказывает отчетливое избирательное ингибирующее действие на жизнеспособность микобактерий туберкулеза. Обладает выраженным противотуберкулезным эффектом как в отношении лекарственно чувствительных, так и лекарственно устойчивых штаммов микобактерий. Перхлозон® является малотоксичным веществом, не оказывает структурно-функциональных нарушений жизненно важных органов и систем, а также раздражающего действия на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. Препарат обладает умеренной эмбриотоксичностью, преимущественно при введении его в период органогенеза. Тератогенное действие Перхлозон® проявляет только в дозе 100 мг/кг (в пять раз превышающей терапевтическую) при введении в период органогенеза. Нарушений в развитии плаценты и сдвигов в формировании пола не происходит. Перхлозон® при длительном введении животным не нарушает репродуктивную функцию, не влияет на качество развития потомства. Перхлозон® не проявляет иммунотоксических и мутагенных свойств [24, 25].

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

138

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Сегодня препарат Перхлозон® зарегистрирован в РФ (09.11.12. удостоверение № ЛП-001899) и рекомендован к применению у больных туберкулезом внутрь после еды один раз в день: больным с массой тела до 50 кг назначают — 400-600 мг/ сутки; до 70 кг — 800-1000 мг/сутки; свыше 80 кг — не более 1200 мг/сутки. Анализ результатов исследования показал, что включение препарата Перхлозон® в дозе 14 мг/кг в комплексную тера-

пию МЛУ туберкулеза легких существенно повышает частоту и сокращает сроки негативации мокроты [25, 26, 27]. В настоящей эпидемиологической ситуации внедрение в клиническую практику данного препарата, можно считать открытием, которое должно повлечь ожидаемый результат повышения эффективности химиотерапии у наиболее сложной категории больных — МЛУ туберкулезом.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аналитический обзор по туберкулезу за 2004 год (Москва, 2006). — Режим доступа: http://www.mednet.ru/images/stories/ files/CMT/tbreview2004.pdf (дата обращения: 24.11.13) 2. Аналитический обзор по туберкулезу за 2011 год (Москва, 2013). — Режим доступа: http://www.mednet.ru/images/stories/ files/CMT/tbreview2011.pdf (дата обращения: 24.11.13) 3. Статистика по заболеваемости в царской империи туберкулезом (легочной бугорчаткой). — Режим доступа: http://ijkl.ru/a281 (дата обращения: 24.11.13) 4. Новосельский С.А. Смертность и продолжительность жизни в России. — Петроград, 1916. — 187 с.

5. Колесник А. Крым в объятиях чахотки / А. Колесник. — Симферополь, 2010. — Режим доступа: http://prochtu.ru/text.php?avto r=169&kniga=1&f=html&p=view (дата обращения: 24.11.13) 6. Бopoдyлин B. Форланини. — Режим доступа: http://www. medactiv.ru/yguide/f/guide-f-0148.shtml (дата обращения: 24.11.13) 7. Массино С.В. Основные этапы развития борьбы с туберкулезом в СССР // Руководство по туберкулезу; под редакцией А.И. Ла­ пиной и С.В. Массино. — М.: Медгиз, 1962. — Т. 4. — С. 9-24.

8. Пунга В.В. Борьба с туберкулезом / В.В. Пунга, Е.И.Скачкова, И.Д. Данилова // Copyright © 2009—2012. — Режим доступа: http://www.tubunet.ru/tb_Russia/borba-s-tuberkulezom.html (дата обращения: 24.11.13) 9. Некоторые вопросы истории медицины и борьбы с туберкулезом на Украине / С.С. Каган и др. // Сб. работ институтов туберкулеза УССР. — Киев, 1955. — С. 5-22.

10. Уровень жизни в царской России: статистика заболеваемости и смертности, здравоохранение, образование и грамотность, экономика. Причины революции. — Режим доступа: http://ijkl.ru/a281 (дата обращения: 24.11.13) 11. Кузьменко В.М. Новый Симеиз и его окрестности на Южном берегу Крыма. — М., 1913. — C. 51-76.

12. «Крым»: Путеводитель / Под ред. К.Ю. Бумбера. — Симферополь, 1914. — С. 492, 552-553.

13. «Крым»: Путеводитель / Под ред. проф. Б.С. Башкирова. — Крымгосиздат, 1930.

14. Степняк-Кравчинский С.М. Россия под властью царей. — М., 1965. — С. 110-165.

15. Солдатченко С.С. Исторический очерк 1914-1994. — Ялта, 1994. — С. 1-44.

16. Эйнис В.Л. Туберкулез: клиника, профилактика и лечение: Руководство для студентов и врачей. — Москва-Ленинград, 1934. — С. 9-12.

17. Рубакин Н.А. Россия в цифрах: Издательство «Вестника Знанiя». — СПб, 1912. — С. 218.

18. Операция Брауера — Фридриха. Торакопластика Зауербруха. — Режим доступа: http://meduniver.com/Medical/Xirurgia/2199.html (дата обращения: 24.11.13) 19. Режим доступа: http://www.cniitramn.ru (дата обращения: 24.11.13) 20. Конструирование и исследование новых веществ, обладающих противотуберкулезной активностью: оригинальное соединение «перхлозон» как возможное средство этиотропной терапии туберкулеза / Т.И. Виноградова и др. // Проблемы туберкулеза. — 1999. — № 3. — С. 45-47.

21. Пат. 2423977 Российская Федерация. Противотуберкулезное лекарственное средство на основе 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората, способ его получения и способ лечения [Текст] / Гущин А.С., Виноградова Т.И., Яблонский П.К., Батюнин Г.А., Заболотных Н.В., Васильева С.Н., Малыгин А.В.; заявитель и патентообладатель Открытое акционерное общество «ФАРМАСИНТЕЗ» (RU). — № 2010115705/15; заявл. 20.04.2010; опубл. 20.07.2011, Бюл. № 20. — 23 с.

22. Нечаева О.Б. Основные показатели по туберкулезу в России за период с 2007-2012 гг. — Режим доступа: http://mednet. ru/images/stories/files/CMT/2012_tub_rf.pdf (дата обращения: 24.11.13) 23. Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом / WHO, 2012 г.

24. Перхлозон как возможное средство этиотропной терапии туберкулеза / Т.И. Виноградова и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: материалы всерос. науч.практ. конф. с международ. участием. — СПб, 2010. — С. 190-191.

25. Разработка оптимальных схем терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза в эксперименте / Т.И. Виноградова и др. // Пермский медицинский журнал. — 2011. — № 1. — С. 88-93.

26. Первый опыт применения нового противотуберкулезного препарата ПЕРХЛОЗОН® во фтизиатрии / П.К. Яблонский и др. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. — СПб, 2011. — С. 269-270.

27. Методические рекомендации по применению противотуберкулезного препарата Перхлозон в комплексном лечении туберкулеза органов дыхания / П.К. Яблонский и др. // Mед. альянс. — 2013. — № 2. — С. 69-81.

REFERENCES 1. Analiticheskiy obzor po tuberkulezu za 2004 god (Moscow, 2006) [Analytical review of tuberculosis in 2004 (Moscow, 2006)], available at: http://www.mednet.ru/images/stories/files/CMT/tbreview2004. pdf (accessed: 24.11.13) 2. Analiticheskiy obzor po tuberkulezu za 2011 god (Moskva, 2013) [Analytical review of tuberculosis in 2011 (Moscow, 2013)], available at: http://www.mednet.ru/images/stories/files/CMT/tbreview2011. pdf (accessed: 24.11.13) 3. Statistika po zabolevaemosti v tsarskoy imperii tuberkulezom (legochnoy bugorchatkoy) [Statistics on the incidence of tuberculosis in the Tsarist empire (pulmonary tuberculosis)], available at: http:// ijkl.ru/a281 (accessed: 24.11.13) 4. Novosel’skiy S.A. Smertnost’ i prodolzhitel’nost’ zhizni v Rossii [Mortality and life expectancy in Russia]. Petrograd, 1916. 187 p.

5. Kolesnik A. Krym v ob”yatiyakh chakhotki [Crimea in the arms of consumption]. Simferopol’, 2010, available at: http://prochtu.ru/ text.php?avtor=169&kniga=1&f=html&p=view (accessed: 24.11.13) 6. Bopodylin B. Forlanini, available at: http://www.medactiv.ru/ yguide/f/guide-f-0148.shtml (accessed: 24.11.13) 7. Massino S.V. Osnovnye etapy razvitiya bor’by s tuberkulezom v SSSR [Main stages of development of tuberculosis in the USSR]. Rukovodstvo po tuberkulezu; pod redaktsiey A.I. Lapinoy i S.V. Massino.

Moscow: Medgiz, 1962. Vol. 4. Pp. 9-24.

8. Punga V.V., Skachkova E.I., Danilova I.D. Bor’ba s tuberkulezom [Tuberculosis] , available at: http://www.tubunet.ru/tb_Russia/borba-s-tuberkulezom.html (accessed: 24.11.13) 9. Kagan S.S. et al. Nekotorye voprosy istorii meditsiny i bor’by s tuberkulezom na Ukraine [Some questions in the history of medicine and tuberculosis in Ukraine]. Sb. rabot institutov tuberkuleza USSR. Kiev, 1955. Pp. 5-22.

10. Uroven’ zhizni v tsarskoy Rossii: statistika zabolevaemosti i smertnosti, zdravookhranenie, obrazovanie i gramotnost’, ekonomika. Prichiny revolyutsii [The life in Tsarist Russia: The statistics of morbidity and mortality, health, education and literacy, the economy.

Causes of the Revolution], available at: http://ijkl.ru/a281(accessed: 24.11.13) 11. Kuz’menko V.M. Novyy Simeiz i ego okrestnosti na Yuzhnom beregu Kryma [New Simeiz and its surroundings on the southern coast of the Crimea]. Moscow, 1913. Pp. 51-76.

12. “Krym”: Putevoditel’, pod red. K.Yu. Bumbera [“Crimea”: Overview. Ed. K.Y. Bumbera]. Simferopol’, 1914. Pp. 492, 552-553.

13. “Krym”: Putevoditel’, pod red. prof. B.S. Bashkirova [“Crimea”: Overview. Ed. prof. B.S. Bashkirov]. Krymgosizdat, 1930.

14. Stepnyak-Kravchinskiy S.M. Rossiya pod vlast’yu tsarey [Russia under the rule of kings]. Moscow, 1965. Pp. 110-165.

15. Soldatchenko S.S. Istoricheskiy ocherk 1914-1994 [Historical Sketch 1914-1994]. Yalta, 1994. Pp. 1-44.

16. Eynis V.L. Tuberkulez: klinika, profilaktika i lechenie: Rukovodstvo dlya studentov i vrachey [Tuberculosis: clinical, prevention and treatment: a guide for students and doctors]. Moscow-Leningrad, 1934. Pp. 9-12.

17. Rubakin N.A. Rossiya v tsifrakh [Russia by the Numbers]. Saint Petersburg: Izdatel’stvo “Vestnika Znaniya”, 1912. P. 218.

18. Operatsiya Brauera – Fridrikha. Torakoplastika Zauerbrukha [Operation Brauer – Friedrich. Thoracoplasty Zauerbruha], available at: http://meduniver.com/Medical/Xirurgia/2199.html (accessed: 24.11.13) 19. http://www.cniitramn.ru (accessed: 24.11.13) 20. Vinogradova T.I. et al. Design and research of new substances with anti-tuberculosis activity: Original Mix “perhlozon” as a possible causal treatment of TB. Problemy tuberkuleza, 1999, no. 3, pp. 45-47 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

21. Gushchin A.S., Vinogradova T.I., Yablonskiy P.K., Batyunin G.A., Zabolotnykh N.V., Vasil’eva S.N., Malygin A.V. Pat. 2423977 Rossiyskaya Federatsiya. Protivotuberkuleznoe lekarstvennoe sredstvo na osnove 4-tioureidoiminometilpiridiniya perkhlorata, sposob ego polucheniya i sposob lecheniya; zayavitel’ i patentoobladatel’ Otkrytoe aktsionernoe obshchestvo “FARMASINTEZ” (RU) [Pat. 2423977 Russian Federation. Antituberculosis drugs on the basis of 4-тиоуреидоиминометилпиридиния perchlorate, its production method and the method of treatment, applicant and patentee Open Joint Stock Company “Pharmasyntez» (RU)]. № 2010115705/15; zayavl. 20.04.2010; opubl. 20.07.2011, Byul. no. 20. 23 p.

22. Nechaeva O.B. Osnovnye pokazateli po tuberkulezu v Rossii za period s 2007-2012 gg. (Key indicators for TB in Russia for the period 2007-2012), available at: http://mednet.ru/images/stories/files/ CMT/2012_tub_rf.pdf (accessed: 24.11.13) 23. Doklad o global’noy bor’be s tuberkulezom [Report on the Global TB]. WHO, 2012 g.

139

24. Vinogradova T.I. et al. Perkhlozon kak vozmozhnoe sredstvo etiotropnoy terapii tuberkuleza [Perhlozon as a possible causal treatment of TB]. Sovershenstvovanie meditsinskoy pomoshchi bol’nym tuberkulezom: materialy vseros. nauch.-prakt. konf. s mezhdunarod. uchastiem. Saint Petersburg, 2010. Pp. 190-191.

25. Vinogradova T.I. et al. Development of optimal regimens of drug-resistant tuberculosis in the experiment. Permskiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 1, pp. 88-93 (in Russ.).

26. Yablonskiy P.K. et al. Pervyy opyt primeneniya novogo protivotuberkuleznogo preparata PERKhLOZON® vo ftiziatrii [The first experience with the new anti-TB drug PERHLOZON® in TB]. Sovershenstvovanie meditsinskoy pomoshchi bol’nym tuberkulezom: materialy Vserossiyskoy nauch.-prakt. konf. Saint Petersburg, 2011.

Pp. 269-270.

27. Yablonskiy P.K. et al. Guidelines on the use of anti-TB drug Perhlozon in treatment of pulmonary tuberculosis. Med. al’yans, 2013, no. 2, pp. 69-81 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

140

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.36-002-07-036.2

Ф.М. ЯКУПОВА1,2, В.Х. ФАЗЫЛОВ2 1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2 Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83

Иммунопрофилактика перинатального инфицирования вирусом гепатита В в семейных очагах Якупова Фарида Мударисовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, врач-инфекционист консультативно-диагностического кабинета, тел. +7-904-766-42-36, e-mail: faridaleto@mail.ru Фазылов Вильдан Хайруллаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел. +7-917-254-89-97, е-mail: vildan47@rambler.ru Представлены результаты клинико-эпидемиологического обследования 77 семейных очагов хронического вирусного гепатита В (ХГВ), с определением преимущественной (93,0%) распространенности генотипа D HBV и совпадением генотипов в 94,6% и субтипов в 88,3% семейных очагов. Показаны результаты различных схем профилактики перинатального инфицирования, использование пассивно-активной схемы с включением внутривенного иммуноглобулина «Неогепатект» позволило предупредить инфицирование у всех новорожденных детей от инфицированных HBV матерей с высокой активностью процесса. Ключевые слова: хронический гепатит В, семейные очаги, генотип HBV, перинатальная профилактика, внутривенный иммуноглобулин против гепатита В «Неогепатект».

F.M. YAKUPOVA1,2, V.Kh. FAZYLOV2 1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2 Republican Clinical Infectious Hospital named after Professor A.F. Agafonov, 83 Prospekt Pobedy, Kazan, Russian Federation, 420140

Immuno-prevention of prenatal hepatitis B infections in family hearthes Yakupova F.M. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Infectious Diseases, infectionist of Consultative-diagnostics office, tel. +7-904-766-42-36, e-mail: faridaleto@mail.ru Fazylov V.Kh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-917-254-89-97, е-mail: vildan47@rambler.ru The article presents the results of clinical-epidemiological research of 77 family epidemic centers of chronic hepatitis B (CHВ), determining the dominant (93,0%) genotype D HBV and coincidence of genotypes in 94,6% and subtypes in 88,3% of family epidemic centers.

The results of various patterns of prenatal infection prevention are shown, including passive-active pattern with intravenous immunoglobulin «Neogepatekt», allowed to prevent infection in all newborn children of HBV infected mothers with the highly active process.

Key words: chronic hepatitis B, family epidemic centers, genotype HBV, prenatal infection, intravenous immunoglobulin «Neogepatekt» against hepatitis B.

Высокая заболеваемость гепатитом В преимущественно в возрастной группе 15-29 лет, для которой свойственно стремление к независимости, рискованному поведению, сексуальным экспериментам, способствует вовлечению в эпидемический процесс взрослых репродуктивного возраста, подростков и детей раннего возраста с формированием семейных

очагов инфекции, имеющей не только медицинское, но и социально-экономическое значение для общества [1-5]. Поскольку естественные пути передачи (половой, перинатальный, гемоконтакт в быту) связаны с существенно меньшей инфицирующей дозой возбудителя, они характеризуются развитием хронической

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. латентной или малосимптомной HBV-инфекции, в большинстве случаев остающейся нераспознанной [2, 4], что также поддерживает инфекционный процесс в семье в связи с поздним выявлением инфицированных, несвоевременным проведением лечебно-профилактических мероприятий. В Республике Татарстан на 01.01.2014 года на учете с хронической HBV-инфекцией состояли 6747 пациентов, из них 1203 (17,8%) — женщины репродуктивного возраста 18-40 лет [Созинова Ю.М., 2014]. Самым тяжелым последствием инфицирования женщины вирусом гепатита B признано перинатальное инфицирование ребенка — у 90% инфицированных детей развивается хронический гепатит В (ХГВ). Риск перинатального инфицирования высокий, зависит от серологических маркеров вируса гепатита В, выявляемых у матери при обследовании во время беременности (табл. 1) [6, 7]. Течение ХГВ у детей преимущественно мягкое, бессимптомное, но нередко прогрессирует до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, осложняется суперинфицированием вирусом гепатита D, настигающих их уже во взрослой жизни. Низкая эффективность препаратов интерферона, риск развития резистентности к аналогам нуклеозидов ограничивают терапевтические возможности врача — инфекциониста и обосновывают важность профилактических мероприятий [2, 8, 9]. Цель исследования — выявление эпидемиологических особенностей хронической инфекции гепатита В, способствующих формированию семейных очагов и определение эффективности использования специфического внутривенного иммуноглобулина против гепатита В Неогепатект для снижения частоты перинатального инфицирования. Материалы и методы На базе консультативно-диагностического кабинета Республиканской клинической инфекционной больницы г. Казани (КДК РКИБ) проведено клинико-эпидемиологическое обследование 159 паци-

141

ентов из 77 семейных очагов HBV-инфекции. Протокол исследования включал анкетирование, сбор эпидемиологического анамнеза, клинико–лабораторное обследование пациентов для верификации клинического диагноза ХГВ на базе РКИБ и генотипирование вируса гепатита В. Генотипирование HBV проводилось в Центре молекулярной диагностики ЦНИИЭ Роспотребнадзора (г. Москва) к.б.н. Карандашовой И.В., к.б.н. Неверовым А.Д., руководитель группы — к.м.н. Чуланов В.П. С целью профилактики перинатального инфицирования и оценки эффективности пассивноактивной схемы иммунизации новорожденным от инфицированных матерей назначались введение внутривенного иммуноглобулина против гепатита В Неогепатект (Biotest Pharma GmbH, Германия) и вакцинация против гепатита В. Неогепатект вводился детям непосредственно после рождения однократно внутривенно медленно в течение 2 часов в разовой дозе не менее 2 мл (содержание антител 50 Ме/мл) независимо от массы тела и гестационного возраста ребенка. Вакцину против гепатита В вводили через 2 часа после введения Неогепатекта, при наличии временных противопоказаний к вакцинации против гепатита В — после стабилизации состояния. Механизм действия внутривенного иммуноглобулина против гепатита В Неогепатект заключается в связывании введенных антител класса IgG против вируса гепатита В с поверхностью вириона, в результате чего происходит внутрисосудистая нейтрализация HBV и предотвращение доступа вируса к гепатоцитам [9, 10]. При внутривенном введении Неогепатект в течение первых 2 часов более чем у 95% взрослых и новорожденных достигается максимальная защитная концентрация антител к HBV, 100% антител находятся в кровяном русле, потери на резорбцию отсутствуют, период полураспада антител составляет 23-28 дней. Указанные преимущества внутривенного введения позволили включить Неогепатект в рекомендации для использования в практическом здравоохранении у новорожденных, родившихся у матерей с HBsAg+ [10-17].

Таблица 1. Риск перинатальной передачи вируса гепатита В в зависимости от серологического статуса матери Риск инфицирования ребенка

HBsAg

HBеAg

Уровень ДНК HBV в ПЦР

90%

+

+

свыше 108 МЕ/мл

70-90%

+

+

ниже 108 МЕ/мл

50-70%

+

-

Не обнаружено, или меньше 250 МЕ/мл

Таблица 2. Возрастная структура детей с ХГВ в Республике Татарстан (n=68) Возраст детей, года рождения

Число больных ХГВ, абс./%

15-17 лет, 1997-1999

45/66,2

10-13 лет, 2000-2002

10/14,7

7-9 лет, 2003-2005

4/5,9

3-6 лет, 2006-2008

6/8,8

0-3 года, 2009-2013

3/4,4

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

142

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Результаты и обсуждение В обследованных семейных очагах HBV-инфекции проживали всего 229 человек, из них у 69% (n=197) были выявлены маркеры вируса гепатита В. Среди имеющих маркеры HBV-инфекции и вошедших в исследование пациентов (n=159) острый вирусный гепатит В (ОГВ) перенесли 22 человека (13,8%) с последующим выздоровлением, 3 человека (1,8%) — ОГВ с исходом в ХГВ. Хроническая HBV-инфекция различной степени активности установлена у 86,0%, в том числе с исходами в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у 1,2 и 0,6% больных соответственно. В 13,1% семей инфицировано 3 поколения — бабушки и/или дедушки, их дети и внуки (от 2 до 5 членов семей). В 84,2% семей инфицированы родители и дети, в 55,0% — мама и дети, в 11,6% — папа и дети, в 17,5% — оба родителя и дети, в 15,6% семей — родители здоровы, а инфицированы только дети — братья и/или сестры. Среди инфицированных взрослых преобладали женщины — 53,6%, в детской группе преобладали мальчики — 62,1%. У инфицированных членов семей зарегистрировали различные пути заражения: контактно-бытовой — у 69,1%, так как лица, имеющие внутрисемейные бытовые «кровяные контакты» являются одной из приоритетных групп риска по заболеваемости ГВ [4], перинатальный путь — у 11,3%, половой — у 20,0%, ятрогенный — у 9,3% пациентов, которым проводились гемотрансфузии и переливания препаратов крови, оперативные вмешательства, различные медицинские манипуляции. Среди инфицированных детей (n=58) доля перинатального пути составила 22,4%, контактно-бытового — 74,1%, ятрогенного — у 3,4% детей. После введения обязательной вакцинации против гепатита В изменилась структура путей передачи вируса, среди детей 1997-2013 годов рождения с ХГВ, включенных в реестр КДК РКИБ, доля перинатального инфицирования составила 52,9%. Выявление инфицированных чаще происходило при обследовании по контакту с больным ХГВ или «носителем» HBsAg (56,0%), в том числе у 5 детей перед планируемой вакцинацией против гепатита В, или при обращении за медицинской помощью, не связанной с патологией печени, при проведении плановых хирургических вмешательств (33,0%). По клиническим показаниям обследовали только 8,0% пациентов при выявлении гепатомегалии и/или повышения трансаминаз (АлАТ,АСТ) и 3,0% больных — при диспансерном наблюдении их как реконвалесцентов ОГВ. В 6 семьях зарегистрировали появление маркеров HBV у ранее неинфицированных и невакцинированных против гепатита В контактных лиц. Для подтверждения заражения в условиях семейного контакта были проведены генотипирование и филогенетический анализ изолятов вируса, позволяющий установить факт общего происхождения штамма HBV [18-20]. В 37 семейных очагах обследовали 72 больных, среди которых превалирует генотип D — 93,0%, генотип А выявили у 7,0% больных, что совпадает с данными о распространенности генотипов вируса гепатита В в Республике Татарстан [21]. В двух семейных очагах выявили расхождение генотипов вируса, что подтверждает различные пути инфицирования у членов семьи, при этом сами пациенты считали, что заразились в семье.

‘7 (83) октябрь 2014 г. Филогенетический анализ подтвердил полную идентичность выявленных субтипов HBV среди инфицированных членов семьи в 15 из 17 обследованных семейных очагов. В одной семье у матери и ребенка выявлены различные субтипы HBV, относящиеся к одному генотипу D, при этом возможность независимого друг от друга инфицирования подтверждается и данными эпидемиологического анамнеза (проведение оперативных вмешательств). Во второй семье у двоих инфицированных — мамы и сына — выявлена идентичность изолятов вируса гепатита В, а у 3-го инфицированного — племянника — филогенетическое родство по HBV с ними не подтверждено, при этом у племянника высока вероятность заражения от собственной матери, которая перенесла ОГВ во время беременности с последующим выздоровлением. За время исследования в изучаемых семейных очагах родилось 68 детей. Новорожденным детям от матерей с неопределяемым уровнем ДНК HBV или из семей, где мама здорова и инфицированные HBV другие члены семьи, была проведена только вакцинация против гепатита В, так как у них низкий/или полностью отсутствует риск перинатального инфицирования. При динамическом обследовании в течение 1,5-3 лет все эти дети здоровы, с защитным титром антител к HBsAg >10 Ме/мл. Новорожденных детей от матерей, имеющих ХГВ c репликативной активностью ДНК HBV более 103-8 МЕ/мл (n=39) и имеющих высокий риск перинатального инфицирования, разделили на 3 группы в зависимости от полученного вида иммунопрофилактики или ее отсутствия: • 1 группа (n=12) — новорожденные дети, не получившие никакой иммунопрофилактики по причине отсутствия вакцины (дети 1997-2000 г.р.) или наличия противопоказаний к вакцинации.

• 2 группа (n=14) — новорожденные дети, получившие только вакцинацию против гепатита В.

• 3 группа (n=13) — новорожденные дети, получившие пассивно-активную иммунизацию: внутривенный иммуноглобулин Неогепатект и вакцинацию против гепатита В в первые 2 часа жизни. Дети из 1 группы (не получившие иммунопрофилактику) все инфицировались, наблюдаются в КДК РКИБ с диагнозом ХГВ различной степени активности. Среди детей 2 группы (получивших только вакцинацию) здоровы 35,7%, остальным установлен диагноз ХГВ. В 3 группе (получивших Неогепатект + вакцина) — все дети здоровы, с протективным титром антиHBsAg. Введение вакцинации против гепатита В в Национальный календарь и внедрение протокола пассивно-активной иммунизации в практику КДК РКИБ в 2003-2004 годах позволило значительно снизить заболеваемость ХГВ среди детей в Республике Татарстан (табл. 2). Выводы 1. Формированию семейных очагов HBV-инфекции способствует тесный семейный контакт, что подтверждается выявлением у инфицированных в семье одинаковых генотипов (94,6%) и субтипов вируса (88,3%); многообразие путей передачи в семье, со значительной долей перинатального ин-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

143

Заключение Семейное окружение больных ХГВ нуждается в тщательном мониторинге маркеров HBV-инфекции,

с проведением разъяснительной работы по неспецифической профилактике и в обязательной и адекватной иммунопрофилактике на ранних сроках формирования семейного очага (при выявлении первого инфицированного в семье), что требует преемственности и объединения усилий инфекционистов, акушеров-гинекологов, неонатологов и врачей общей практики. Использование эффективной пассивно-активной иммунизации (внутривенный иммуноглобулин Неогепатект + вакцинация) против гепатита В новорожденным от инфицированных матерей способствовало бы снижению, вплоть до полного прерывания, перинатального пути инфицирования в России. У гепатита В нет будущего!?

ЛИТЕРАТУРА 1. Антонова Т.В. Вирусные гепатиты у подростков: трудные пациенты / Т.В. Антонова, Д.А. Лиознов // Практическая медицина. — 2006. — № 4. — С. 24-25.

2. Заматкина Л.Ф. Эпидемиологическая и клиническая характеристика семейных очагов хронических вирусных гепатитов В и С: автореф. дисс. … канд. мед. наук. / Л.Ф. Заматкина. — Иркутск, 2003. — С. 17.

3. Казьянин А.В. Характеристика очаговости при гепатите В на территории Перми / А.В. Казьянин, И.В. Фельдблюм, С.В. Пленкина, И.В. Щицина // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. — № 1. — С. 31-34.

4. Успехи гепатологии / Шляхтенко Л.И. и др.; под ред. А.Ф. Блюгера. — Рига, 1990. — Вып. 15. — С. 41-57.

5. Chang M.H. Hepataitis B — virus-infection Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. — 2007. — 12. — P. 160-167.

6. Holtby J. and Mc Carron B. Immunization of babies of women who screen positiv for hepataitis B // Commun Dis Public Health. — 2004.

7. Рейзис А.Р. Терапия и профилактика хронических гепатитов В и С у детей и подростков. Сб.: Современные проблемы профилактической педиатрии: диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей. — М., 2003. — С. 6-8.

8. Желудкова О.Г. Специфическая профилактика гепатита В у детей с острым лимфобластным лейкозом / Желудкова О.Г. и др. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — Т. 3, № 2. — C. 20-23.

9. Протокол проведения профилактических прививок против гепатита В новорожденным и детям грудного возраста» // Рабочая группа Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. — Т. 2, № 2. — С. 77-79.

10. Антонова А.Г. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии / А.Г. Антонова и др. // Вопросы практической педиатрии. — 2007. — Т. 2, № 2. — C. 56-64.

11. Глекнер В.М. Сравнение концентраций иммуноглобулина G после внутривенного и внутримышечного введения, измеренных на основе титра IgG-антител к HBsAg / В.М. Глекнер // «Пациент, инфекция, иммунитет». — Шпрингер: Гейдельберг,1984.

12. Письмо № 17-22 /218 и № 33-18-1195 от 14.12.2001 «Об организации и проведении профилактических прививок против гепатита В новорожденным в акушерских стационарах г. Москвы». ЦГСЭН в г. Москве, Комитет здравоохранения Москвы.

13. Приказ МЗ и СР РФ № 146 от 13 марта 2006 г. Стандарты медицинской помощи больным с врожденной пневмонией.

14. Приказ МЗ и СР РФ № 144 от 13 марта 2006 г. Стандарты медицинской помощи больным при гемолитической болезни плода и новорожденного.

15. Приказ МЗ и СР РФ № 147 от 13 марта 2006 г. Стандарты медицинской помощи больным при расстройствах, связанных с укорочением срока беременности и малой массой тела при рождении, замедленном росте и недостаточности питания плода.

16. Приказ МЗ и СР РФ № 148 от 13 марта 2006 г. Стандарты медицинской помощи больным при бактериальном сепсисе новорожденного.

17. Lee C. et al. Hepataitis B Immunization for neuborn infants of hepataitis B surface antigen-positive mothers // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — 2. — CD004790.

18. Cowie B.C. Is there an optimal genetic target for molecular analysis of hepatitis B virus transmission? / B.C. Cowie // J. Clin. Microbiol. — 2006. — Aug. — 44 (8). — 3051.

19. Datta S. Selecting a genetic region for molecular analysis of hepatitis B virus transmission / S. Datta, A. Banerjee, P.K. Chandra, R.J. Chakravarty // Clin. Microbiol. — 2007. — Feb. — 45 (2). — 687.

20. Molecular epidemiology and evolution in an outbreak of fulminant hepatitis B virus / M.A. Bracho, M.J. Gosalbes, F. González, A. Moya et. al // J. Clin. Microbiol. — 2006. — Apr. — 44 (4). — P. 1288-94.

21. Якупова Ф.М. Хронический вирусный гепатит В с учетом генотипа вируса в семейных очагах / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов // Казанский медицинский журнал. — 2009. — Т. ХС, № 5. — С. 739-741.

REFERENCES 1. Antonova T.V., Lioznov D.A. Viral hepatitis in adolescents: difficult patients. Prakticheskaya meditsina, 2006, no. 4, pp. 24-25 (in Russ.).

2.

Zamatkina L.F. Epidemiologicheskaya i klinicheskaya kharakteristika semeynykh ochagov khronicheskikh virusnykh gepatitov V i S: avtoref. diss. … kand. med. nauk [Epidemiological and clinical characteristics of family outbreaks of chronic viral hepatitis B and C. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Irkutsk, 2003. P. 17.

3. Kaz’yanin A.V., Fel’dblyum I.V. et al. Characteristic foci in hepatitis B in the territory of Perm. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2005, no. 1, pp. 31-34 (in Russ.).

4. Shlyakhtenko L.I. et al. Uspekhi gepatologii [Advances hepatology]. Riga, 1990. Iss. 15. Pp. 41-57.

5. Chang M.H. Hepataitis B – virus-infection Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. 2007, 12. Pp. 160-167.

6. Holtby J. and Mc Carron B. Immunization of babies of women who screen positiv for hepataitis B. Commun Dis Public Health, 2004.

7. Reyzis A.R. Terapiya i profilaktika khronicheskikh gepatitov V i S u detey i podrostkov. Sb.: Sovremennye problemy profilakticheskoy pediatrii: diagnostika, lechenie i profilaktika khronicheskikh virusnykh gepatitov V, S i D u detey [Treatment and prevention of chronic hepatitis B and C in children and adolescents. Sat.: Current problems in preventive pediatrics: diagnosis, treatment and prevention of chronic viral hepatitis B, C and D in children]. Moscow, 2003. Pp. 6-8.

8. Zheludkova O.G. et al. Specific prophylaxis of hepatitis B in children with acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2003, vol. 3, no. 2, pp. 20-23 (in Russ.).

9. Protocol for preventive vaccination against hepatitis B in newborns and infants’. Working Party of the Russian Association of

Perinatal Medicine Specialists. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2003, vol. 2, no. 2, pp. 77-79 (in Russ.).

10. Antonova A.G. et al. Form for use immunoglobulin preparations for intravenous administration in neonatology. Voprosy prakticheskoy pediatrii, 2007, vol. 2, no. 2, pp. 56-64 (in Russ.).

11. Glekner V.M. Sravnenie kontsentratsiy immunoglobulina G posle vnutrivennogo i vnutrimyshechnogo vvedeniya, izmerennykh na osnove titra IgG-antitel k HBsAg [Comparing the concentration of immunoglobulin G after intravenous and intramuscular injection, the titer measured on the basis of IgG-antibodies to HBsAg]. Patsient, infektsiya, immunitet. Shpringer: Geydel’berg, 1984.

12. Pis’mo № 17-22 /218 i № 33-18-1195 ot 14.12.2001 “Ob organizatsii i provedenii profilakticheskikh privivok protiv gepatita V novorozhdennym v akusherskikh statsionarakh g. Moskvy”. TsGSEN v g. Moskve, Komitet zdravookhraneniya Moskvy [Letter № 17-22 / 218 and № 33-18-1195 from 14.12.2001 “On the organization and conduct of preventive vaccination against hepatitis B in the newborn obstetric hospitals of Moscow.” CSES in Moscow, Moscow Health Committee].

13. Prikaz MZ i SR RF № 146 ot 13 marta 2006 g. Standarty meditsinskoy pomoshchi bol’nym s vrozhdennoy pnevmoniey [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 146 of March 13, 2006 Standards of medical care for patients with congenital pneumonia].

14. Prikaz MZ i SR RF № 144 ot 13 marta 2006 g. Standarty meditsinskoy pomoshchi bol’nym pri gemoliticheskoy bolezni ploda i novorozhdennogo [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 144 of March 13, 2006 Standards of medical care for patients with hemolytic disease of the fetus and newborn].

15. Prikaz MZ i SR RF № 147 ot 13 marta 2006 g. Standarty meditsinskoy pomoshchi bol’nym pri rasstroystvakh, svyazannykh s ukorocheniem sroka beremennosti i maloy massoy tela pri rozhdenii,

фицирования (22-52%); чаще случайное выявление инфицированных лиц, особенно в детском возрасте.

2. Проведение пассивно-активной иммунопрофилактики позволило предупредить инфицирование HBV у всех новорожденных от матерей с ХГВ в фазе репликации, тогда как проведение вакцинации в этой группе новорожденных оказалось успешным только у 35,7% детей. Рациональная иммунопрофилактика способствовала снижению заболеваемости ХГВ у детей в Республике Татарстан.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

144

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

zamedlennom roste i nedostatochnosti pitaniya ploda [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 147 of March 13, 2006 Standards of medical care for patients with disorders associated with shortening of the duration of pregnancy and low birth weight, growth retardation and fetal malnutrition].

16. Prikaz MZ i SR RF № 148 ot 13 marta 2006 g. Standarty meditsinskoy pomoshchi bol’nym pri bakterial’nom sepsise novorozhdennogo [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 148 of March 13, 2006 Standards of medical care for patients with bacterial sepsis of the newborn].

17. Lee C. et al. Hepataitis B Immunization for neuborn infants of hepataitis B surface antigen-positive mothers. Cochrane Database Syst. Rev., 2006, 2, CD004790.

‘7 (83) октябрь 2014 г.

18. Cowie B.C. Is there an optimal genetic target for molecular analysis of hepatitis B virus transmission? J. Clin. Microbiol., 2006, Aug., 44 (8), 3051.

19. Datta S., Banerjee A. et al. Selecting a genetic region for molecular analysis of hepatitis B virus transmission. Clin. Microbiol., 2007, Feb., 45 (2), 687.

20. Bracho M.A., Gosalbes M.J. et al. Molecular epidemiology and evolution in an outbreak of fulminant hepatitis B virus. J. Clin.

Microbiol., 2006, Apr., 44 (4), pp. 1288-94.

21. Yakupova F.M., Fazylov V.Kh. Chronic viral hepatitis B based on the genotype of the virus in the family hearth. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2009, vol. XS, no. 5, pp. 739-741 (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

145

УДК 616.9-08:615.036.1

А.Н. ДМИТРИЕВ Уральский государственный медицинский университет, 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д. 189

Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) Дмитриев Анатолий Николаевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней и эндокринологии, тел. +7-932-616-22-20, e-mail: an-dmitriev@yandex.ru В обзоре литературы представлены теоретические основы и технологические особенности создания релиз-активных форм лекарственных препаратов – нового класса фармакологических средств, разработанных и производимых ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) для профилактики и лечения многофакторных заболеваний и острых респираторных вирусных инфекций. В настоящий обзор включена информация об особенностях, преимуществах и привлекательных для современной медицины свойствах препаратов на основе релиз-активных антител, базирующаяся на результатах более 50 доклинических и клинических исследований, опубликованных в русско- и англоязычных источниках. На примере лекарственного препарата Эргоферон, созданного на основе релиз-активных антител к ИФН-гамма, гистамину, CD4, детально рассмотрены особенности механизма действия, результаты экспериментального и клинического изучения эффективности и безопасности в лечении широкого спектра острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп. Ключевые слова: релиз-активность, релиз-активные лекарственные препараты, Эргоферон, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), лечение.

A.N. DMITRIYEV Ural State Medical University, 189 Volgogradskaya St., Ekaterinburg, Russian Federation, 620102

Release-active medicines – a new direction for treatment of acute respiratory viral infections (literature review) Dmitriyev A.N. — D. Med. Sc., Professor of Department of Internal Diseases and Endocrinology, tel. +7-932-616-22-20, e-mail: an-dmitriev@yandex.ru

The theoretical fundamentals and technological features of creating the release-active medicine forms are presented in the review.

The release-active medicine form is a new class of pharmacological agents, created and manufactured by SPC «Materia Medica Holding» (Russia) for the prevention and treatment of multifactor diseases and acute respiratory viral infections. This review includes information about the features, advantages and beneficial properties of these drugs, based on the results of more than 50 laboratory and clinical studies published in Russian and English. On the example of Ergoferon, based on release-active antibodies to human interferon-γ, CD4 and histamine, we consider the peculiar properties of their action, and present results of experimental and clinical study of their effectiveness and safety in treatment of a wide spectrum of viral infections, including influenza.

Key words: release-active antibodies, release-active drugs, Ergoferon, acute respiratory viral infection (ARVI), antiviral therapy.

Успехи фармакологии последних десятилетий, связанные с использованием высоких технологий (генная терапия, рекомбинантные технологии и др.), повысили результативность лечения ряда заболеваний, однако радикально не решили проблему эффективности и безопасности лекарственных средств. Последнее определяет актуальность поис-

ка принципиально новых подходов и создания на этой основе оригинальных лекарственных препаратов. Одним из таких подходов, активно и всесторонне обсуждающихся в последние годы, является использование малых и сверхмалых доз [1-6] и релиз-активных (от англ. «release» — высвобождение) форм препаратов [7-9].

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

146

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

История изучения фармакотерапевтических эффектов малых доз лекарственных средств насчитывает не одно десятилетие — от Н.П. Кравкова (1924) [10] до А.М. Кузина (1997) [11], однако результаты этих изысканий не оправдали ожиданий не только клиницистов, но и фармакологов. Причиной тому могли быть ограниченные исследовательские возможности прежних лет. В то же время логические посылки и альтернативная гомеопатии идеология инициировали углубление данного направления научных исследований. Их итогом явилось изучение терапевтического действия сверхмалых доз на клеточном уровне [12], а позже — обоснование новой технологии производства и эффективности релиз-активных форм препаратов [7-9]. Неоценимым теоретическим и практическим вкладом авторов в разрабатываемую проблему явилось обоснование и доказательство того, что фармакологической активностью обладают высокоразбавленные растворы лишь тех лекарственных средств, технология производства которых сочетает последовательное многократное разведение исходного раствора лекарственного средства с его внешней обработкой (механическим воздействием, включая ультразвук, электромагнитное поле). Ранее было показано, что их формы, не подвергавшиеся специальной технологической обработке, включая механическое воздействие, фармакологической активностью не обладают [12, 13]. Многократное разведение в сочетании с особой технологической обработкой приводит к появлению (высвобождению) в сверхразведениях исходного вещества специфической активности, названной исследователями релиз-активностью. Наличие релиз-активности у различных эндогенных регуляторов (биологически активных веществ) в сверхвысоких разведениях доказано методами иммуноферментного анализа, двухмерной спектроскопии на фоне ЯМР-исследования [8, 9]. Релиз-активность ассоциирована с исходным веществом, но не зависит от его содержания в сверхразбавленных растворах и не является его дозой, т.к. понятие «доза» подразумевает часть вещества, воспроизводящего его базовые свойства [8]. В серии исследований установлена зависимость эффектов релиз-активных антител от условий технологической обработки и, прежде всего, степени разведения релиз-активной формы, объема разведений, используемых в эксперименте, а в условиях клинической апробации — от количества таблеток и частоты приема релиз-активного препарата. Таким образом, специфическая дозозависимость релизактивных препаратов подчеркивает их материальность и дискретность носителя релиз-активности [9]. В целом феномен релиз-активности может быть представлен в следующем резюмирующем виде (рис. 1). Предполагается, что биологические и физико-химические свойства в растворах релиз-активных лекарственных препаратов сохраняются за счет сложных термодинамических процессов, приводящих к специфическим структурным, конформационным изменениям носителя [6, 8, 9]. Крайне важно, что эффекты подвергнутого специальной технологической обработке лекарственного средства в сверхвысоких разведениях качественно идентичны эффектам этого же средства в терапевтических дозах [7], но в редуцированном [2, 14] и/или модифицированном виде [7-9, 15-17]. Технология производства не только сохраняет в сверхразбавленных

‘7 (83) октябрь 2014 г. Рисунок 1. Феномен релиз-активности: механизм

растворах биологическую активность, но и придает препаратам особые групповые свойства, характеризующиеся модифицирующим феноменом релизактивных лекарственных препаратов. Благодаря непосредственному воздействию на конформационные характеристики молекул-мишеней, релизактивные лекарственные формы способны оказывать модифицирующее действие на базовые физико-химические и биологические свойства исходного вещества и структурно близких ему молекул, в том числе посредством модуляции активности соответствующих рецепторов и влияния на лиганд-рецепторные взаимодействия [8, 9]. Не меньшей заслугой разработчиков нового фармакотерапевтического направления явилось прикладное осмысление единства трех искусственно разделенных регуляторных систем организма: иммунной, эндокринной и нервной, объединенных в организме в одно целое общими регуляторными факторами пептидной и иной природы, общими рецепторными молекулами, сигнальными путями и клеточными элементами [18, 19], и сформулированной И.П. Ашмариным концепции участия аутоантител в регуляции физиологических функций организма в качестве молекул, регулирующих постоянство клеточного состава организма [20-22]. Известно, что увеличение уровня аутоантител не всегда сопровождается развитием нарушений функций организма [18, 20, 22, 23]. «Базовая» активность иммунной системы связана не столько с поиском и уничтожением чужеродных микробных факторов, сколько с устранением или блокированием потенциально вредных для гомеостаза факторов, в первую очередь, эндогенной (например, аутоиммунной) природы [23]. Продукция аутоантител различной специфичности регулируется по принципу отрицательной обратной связи содержанием соответствующих антигенов. В результате формируется индивидуальный набор антител (АТ), содержащихся в крови — своеобразный «образ» иммунитета, названный А.Б. Полетаевым «иммункулус» [25, 26]. Благодаря этому иммунная система может осуществлять регуляторные функции в отношении клеточной пролиферации и других генетически детерминированных функций собственных клеток путем создания специфических аутоантител к биологически активным соединениям организма [24, 25]. К настоящему времени получены и охарактеризо-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. ваны в эксперименте специфические АТ к ядерным и рецепторным антигенам эндокриноцитов и других клеток, способные направленно влиять на их рост и секрецию, изменяя экспрессию определенных генов. Также доказано их проникновение в ядра живых клеток-мишеней in vivo. Предполагается, что биологически активные соединения и их ядерные и мембранные рецепторы (вместе с аутоантителами к ним) входят в единую систему идиотип-антиидиотипических взаимодействий, обеспечивающих прецизионно скоординированную реализацию генетических программ в разных клетках организма [27]. В отличие от аутоантител к белковым или иным по природе мембранным и внутриклеточным компонентам клеток, регуляторная роль аутоантител к растворимым биологически активным соединениям менее изучена. Предполагается, что АТ к эндогенным биологически активным соединениям могут как связывать и снижать количество соответствующих биологически активных соединений, так и повышать их количество и выраженность влияний [28, 29]. Феномен усиления выраженности соответствующих регуляторных процессов может быть объяснен компенсаторным повышением синтеза и обмена соответствующих регуляторных факторов (при их изначальном снижении при действии аутоантител), а также сенситизацией соответствующих рецепторов органа-мишени и модификацией лиганд-рецепторного взаимодействия [16]. Таким образом, теоретическим обоснованием нового направления явились доказательства участия АТ в многофакторной регуляции естественных функций [20], транспорте эндогенных регуляторных пептидов к мембранным рецепторам и предохранении их от преждевременного протеолиза [30], «стабилизирующем» действии естественных АТ на ряд известных регулярных молекул [20, 31], низко- и высокомолекулярных веществ, внутриядерных структур и клеточных мембран [32-35]. А также свидетельства специфической модификации сверхвысокими разведениями релиз-активных АТ функциональной активности тех аутоантител, к которым они были получены, т.е. о своеобразной «регуляции регулятора» [36]. Многочисленными исследованиями показано, что релиз-активные формы АТ к эндогенным регуляторам (гормоны, цитокины, мембранные белки и др.) не блокируют активность молекул, к которым они получены, а модулируют и воспроизводят их специфические эффекты [7-9, 17, 32, 36]. Описанные теоретические предпосылки были положены в основу создания нового класса фармакотерапевтических препаратов, производимых ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) — аффинно очищенных релиз-активных (РА) АТ к различным биологически активным субстанциям организма. Релиз-активные препараты предназначены для лечения и профилактики хронических неинфекционных, многофакторных, заболеваний и инфекций, включая острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Данный класс препаратов включает как монопрепараты, например, Тенотен, Тенотен детский (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100), Анаферон и Анаферон детский (РА АТ к γ-интерферону (ИФН), Импаза (РА АТ а к эндотелиальной NO-синтазе), Артрофоон (РА АТ к ФНО-α), Афала — (РА АТ к простат-специфическому антигену), Диетресса — (РА АТ к каннабиноидным рецепторам 1 типа), так и комбинированные лекарственные препараты — Эргоферон (РА АТ к ИФН-γ,

147

СD4, гистамину), Колофорт (РА АТ к ФНО-α, мозгоспецифическому белку S-100 и гистамину), Бризантин (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100 и каннабиноидным рецепторам 1 типа), Диваза (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100 и эндотелиальной NO-синтазе). Найденные в открытом доступе опубликованные данные по экспериментальному и клиническому изучению эффективности и безопасности релиз-активных лекарственных препаратов позволяют сделать вывод — многочисленными рандомизированными клиническими сравнительными и плацебоконтролируемыми исследованиями, выполненными в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики (GCP) и принципами доказательной медицины показано, что относительно недавно появившиеся на отечественном фармацевтическом рынке релиз-активные лекарственные препараты обладают не только доказанной терапевтической эффективностью (классы доказательности от А до С), но и очевидными преимуществами и привлекательными для современной практической медицины свойствами. Среди них наиболее значимыми с клинической точки зрения представляются следующие: 1. Отсутствие токсичности, формирования толерантности, привыкания и пристрастия.

2. Высокая эффективность, сравнимая с фармакологическими «эталонными» препаратами (озельтамивир, интерфероны, диазепам и др.).

3. Удобное пероральное применение.

4. Оптимальное соотношение высокой терапевтической эффективности с безопасностью применения в клинической практике.

5. Хорошие фармакоэкономические показатели.

6. Возможность длительного применения с профилактической целью и для лечения хронических заболеваний.

7. Возможность безопасного применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями как для монотерапии, так и в комплексном лечении.

8. Возможность безопасного применения в педиатрической практике. Наглядной иллюстрацией описанных преимуществ могут служить, например, результаты ряда отечественных и зарубежных экспериментальных и клинических исследований, доказывающих противовирусную полипотентность, эффективность и безопасность терапии препаратом Эргоферон. Эргоферон — новый комбинированный препарат, содержащий релиз-активные аффинно очищенные АТ к ИФН-γ человека (РА АТ к ИФН-γ), гистамину (РА АТ к гистамину) и CD4 (РА АТ к CD4), которые наносятся на лактозу в виде смеси трех активных водно-спиртовых разведений субстанции, разведенной соответственно в 10012, 10030, 10050 раз. Фармакологической мишенью Эргоферона являются реакции лиганд-рецепторного взаимодействия ИФН-γ, СD4 и гистамина с их рецепторами на клетках-эффекторах [9]. Эффективность Эргоферона в отношении широкого спектра острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп, достигается благодаря сочетанию противовирусного, противовоспалительного и антигистаминного действий [37-40]. Компоненты, входящие в препарат — релиз-активные антитела к важнейшим факторам иммунитета — ИФН-γ и СD4 — и медиатору воспаления гистамину, обладают единым механизмом действия — нормализуют функциональную активность и связы-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

148

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

вание эндогенных молекул (ИФН-γ, CD4 и гистамина) с рецепторами, а также функциональную активность клеток-продуцентов этих молекул [37]. Экспериментальные исследования эффективности и безопасности препарата и его компонентов проводились в таких ведущих научных центрах, как Институт иммунологии, НИИ гриппа, Центр по интерферону и цитокинам НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, а также в целом ряде исследовательских центров в нашей стране и за рубежом — специализированных биотехнологических центрах и научно-исследовательских лабораториях США, Франции, Бельгии, Нидерландов, Великобритании [8, 9, 38-40]. Иммунологические исследования доказали, что РА АТ к ИФН-γ оказывают влияние на выработку ИФН-γ, ИФН-α/β, а также сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН [37, 41]. Результатом является увеличение на 50% количества ИФН, связавшегося с рецепторами на клетках– мишенях и увеличение скорости и силы действия ИФН в организме, что обусловливает эффективную противовирусную защиту и снижает выраженность воспаления [8]. Также РА АТ к ИФН-γ способствуют активации фагоцитоза и NK-клеток, восстановлению баланса Th1/Th2 активностей иммунного ответа и В-лимфоцитов с повышением продукции защитных антител — IgG и IgA, в том числе секреторного sIgА, который усиливает местный иммунитет; способствуют торможению выработки аллергических антител — IgЕ [8, 37, 42, 43]. Вирусологические исследования РА АТ к ИФН-γ показали, что они обладают активностью в отношении широкого спектра вирусов, подавляют размножение всех видов вирусов гриппа (в том числе «свиного» А/Н1N1). А также высоко активны в отношении различных возбудителей ОРВИ (аденовирусов, риновирусов, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа и др.), в том числе вирусов, поражающих и желудочно-кишечный тракт (коронавирусы, калицивирусы, ротавирусы и др.), обладают противогерпетической активностью (вирусы простого герпеса I и II типа, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, вирус Эпштейна — Барр) [37]. Показано, что применение РА АТ к ИФН-γ у зараженных LD50 вируса гриппа А(Н1N1)2009 лабораторных животных приводило к подавлению репликации вируса в легочной ткани (снижению титра вируса гриппа), увеличению продолжительности жизни и снижению летальности. Противовирусная активность РА АТ к ИФН-γ в отношении пандемического вируса гриппа А(H1N1)2009 была сопоставима с Озельтамивиром. Экспериментальные исследования на модели гриппа А (А/H3N8 и 2 штамма A/H1N1), проведенные в компании APcis S. A. (Франция) в сотрудничестве с Институтом Пастера (Франция), также показали противовирусную эффективность РА АТ к ИФН-γ, сопоставимую с эффективностью Озельтамивира [44, 45]. Второй компонент Эргоферона — РА АТ к CD4, который регулирует активность CD4-рецептора, представленного на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, играющих ключевую роль в противовирусном иммунном ответе. В эксперименте показано, что модулирующее влияние РА АТ к CD4 на CD4-клетки системы иммунитета сопровождается повышением их функциональной активности, нормализацией соотношения CD4/CD8 и

‘7 (83) октябрь 2014 г. субпопуляционного состава (СD3, CD4, CD8, CD16, CD20), усилением противовирусной эффективности РА АТ к ИФН-γ, как компонента Эргоферона, формированием адекватного противовирусного ответа [37]. Известно, что различные факторы могут оказывать негативное воздействие на презентацию вирусного антигена CD4-клетками, что в итоге, снижает эффективность противовирусного ответа. Модулирующее влияние РА АТ к CD4 на функциональную активность CD4-клеток, обеспечивая «полноценную» презентацию антигена, эффективно противодействует вирулентной гриппозной инфекции, начиная с самых ранних этапов ее развития. Кроме того, повышая функциональную активность CD4+ Т-лимфоцитов, РА АТ к CD4 препятствуют репликации вируса и способствуют высокой скорости его клиренса [43]. Таким образом, совместное применение двух компонентов Эргоферона (РА АТ к ИФН-γ + РА АТ к CD4) и их воздействие на систему интерферонов в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4 клеток обеспечивает синергию в реализации противовирусных эффектов — приводит к подавлению репликации вируса и формированию адекватного противовирусного ответа, что практически реализуется в быстром купировании лихорадки — основного клинического маркера виремии при гриппе, а также других клинических симптомов. Также в ходе клинических исследований были подтверждены и описанные иммунотропные свойства Эргоферона [46]. Противовирусная и противовоспалительная эффективность РА АТ к ИФН-γ и РА АТ к CD4 дополняется влиянием третьего компонента Эргоферона — РА АТ к гистамину — на гистамин-опосредованные механизмы инфекционного воспаления (Н1, Н2, Н4 опосредованные эффекты гистамина), что проявляется в активном разрешении респираторных симптомов вирусной инфекции. Так, например, в 2014 году при исследовании влияния Эргоферона на гистамин-индуцированное сокращение ткани легкого в компании Eurofins Panlabs, Inc (США) было показано, что Эргоферон регулирует гистамин-зависимую активность H1-рецепторов [39]. Клинически данное действие проявляется сокращением длительности и выраженности воспалительных изменений слизистых оболочек респираторного тракта, ринореи, заложенности носа, кашля и чихания. В серии экспериментальных исследований также доказано, что РА АТ к гистамину влияют на инфекционно-воспалительный процесс в респираторном тракте, оказывая противоаллергическое, противовоспалительное, спазмолитическое и противокашлевое действие. РА АТ к гистамину способствуют уменьшению сосудистой проницаемости, подавляют высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, продукцию лейкотриенов, синтез молекул адгезии, снижают хемотаксис эозинофилов и агрегацию тромбоцитов [39]. Особый интерес среди многочисленных и разносторонних экспериментальных исследований Эргоферона представляет изучение его противовирусной активности при респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции. Известно, что РСВ вызывает тяжелые поражения нижних дыхательных путей в детском, особенно младенческом, возрасте. Однако результаты исследований последних лет позволили изменить взгляд на PCВ-инфекцию как сравнительно безопасную для взрослого населения. В опубликованных результатах исследований,

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. проведенных за рубежом, в частности McClure D.L. et al., 2014; Seo Y.B. et al., 2014, оказалось, что РСВ-инфекция может быть причиной развития тяжелой пневмонии, поражения ЦНС и различных патологических состояний и у взрослых, в т.ч. и при внутрибольничном инфицировании. У пожилых и старых пациентов РСВ-инфекция не только тяжело протекает, но и сопровождается значительной летальностью. Противовирусная активность Эргоферона оценивалась в лабораторных условиях на экспериментальной модели инфицирования РСВ клеток линии HeLa in vitro. Результаты проведенного исследования показали протективное действие Эргоферона на клетки in vitro при инфицировании их различными инфекционными дозами РСВ. В исследовании продемонстрировано, что Эргоферон ингибирует репликацию РСВ, статистически значимо снижая вирусную нагрузку на клетки линии HeLa [47]. Полученные экспериментальные данные нашли подтверждение и в ходе клинических исследований, например, при исследовании такого компонента Эргоферона, как РА АТ к ИФН-γ [48]. Экспериментально доказанная эффективность Эргоферона и его компонентов при гриппе и ОРВИ, а также безопасность нового противовирусного препарата были продемонстрированы в ходе ряда клинических исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины [49-51]. Так, например, в 2011–2012 гг. проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности Эргоферона и Озельтамивира в лечении гриппа. В данном исследовании показано, что клиническая эффективность Эргоферона, который купировал основные респираторные и интоксикационные симптомы гриппа на третьи сутки лечения, сопоставима с эффективностью Озельтамивира в лечении гриппа [49]. Опубликованы и результаты сравнительного изучения эффективности Эргоферона и Умифеновира при ОРВИ, продемонстрировавшие сопоставимость действия Эргоферона с препаратом сравнения [52]. Высокая эффективность и безопасность Эргоферона была показана и в клиническом исследовании у больных аллергологического профиля, находящихся в стационаре по поводу обострения хронических заболеваний легких на фоне ОРВИ [53], в комплексной терапии внебольничных пневмоний [54]. Изучена клиническая эффективность и безопасность Эргоферона при ОРВИ и у пожилых пациентов [55]. Наиболее интересными представляются результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования, которое проводили в параллельных группах у взрослых пациентов в 8 медицинских центрах РФ — Федеральном научно-клиническом центре специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА, Воронежской ГМА им. Н.Н. Бурденко, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, поликлинике № 3 УД Президента РФ, Смоленской ГМА, НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Ярославской ГМА, Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского [43]. Следует отметить, что исследования с подобным дизайном являются «золотым стандартом» доказательной медицины. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что прием Эргоферона достоверно быстрее приводил к нормализации повышенной тем-

149

пературы тела по сравнению с приемом плацебо. Эффект лечения Эргофероном проявлялся с первых суток приема препарата, а к исходу трех суток лечения подавляющее большинство пациентов с ОРВИ имели нормальную температуру тела. В течение пяти дней использования Эргоферона пациенты реже применяли жаропонижающие препараты с целью облегчения выраженности симптомов ОРВИ, начиная с первого дня лечения. Кроме того, эффективность терапии Эргофероном проявлялась купированием основных катаральных и общеинтоксикационных проявлений ОРВИ в более короткие сроки у большего процента пациентов, чем в группе плацебо. Отчетливый клинический эффект препарата отмечен в отношении астенических проявлений (слабость, недомогание, сонливость) и симптомов со стороны верхних дыхательных путей (заложенность и выделения из носа, чихание). Эффекты терапии Эргофероном обусловлены вышеописанным противовирусным и иммунотропным влиянием препарата, а также воздействием на гистамин-опосредованный компонент воспалительного процесса дыхательных путей у пациентов с ОРВИ. Лечение Эргофероном предупреждало развитие бактериальных осложнений, требующих применения антибиотиков. В группе Эргоферона не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемой терапией; препарат не оказывал отрицательного влияния на показатели общего и биохимического анализов крови и клинического анализа мочи; не было получено данных о взаимодействии Эргоферона с другими препаратами, принимавшимися пациентами в ходе исследования в качестве сопутствующей терапии. Опубликованные результаты исследований Эргоферона, выполненных в соответствии с требованиями и принципами доказательной медицины, свидетельствуют о детально исследованной эффективности и безопасности как Эргоферона, так и его компонентов. И позволяют сделать вывод, что данное лекарственное средство отличается высоким профилем безопасности и позволяет решить актуальные вопросы современной практической медицины в области терапии и профилактики ОРВИ, поскольку трехкомпонентный состав Эргоферона воздействует на различные механизмы инфекционно-воспалительного процесса и способствует формированию адекватного противовирусного ответа широкого спектра без риска развития резистентности. Применение Эргоферона проявляется комплексом терапевтических эффектов для лечения ОРВИ: противовирусным, противовоспалительным и антигистаминным, что позволяет обеспечить усиленное противовирусное действие для более полного подавления репликации и удаления вирусов из организма и осуществлять лечение в полном объеме на всех этапах заболевания, т.е. независимо от времени обращения пациента. Таким образом, краткий обзор литературы свидетельствует о том, что открытый в последние годы феномен релиз-активности является принципиально новым шагом на пути развития фармакологии, обеспечивающим широкие возможности по разработке и созданию целого ряда новых лекарств. Очевидно, что использование АТ в релиз-активной форме в терапевтической практике является не только новым, но и перспективным направлением. Помимо доказанной в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях эффектив-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

150

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ности и безопасности релиз-активных лекарственных средств, данный класс препаратов имеет неоспоримые преимущества, также играющие важную роль при выборе препарата в повседневной, рутинной практической деятельности. Во-первых, использование в качестве лекарственного средства релиз-активных антител к известным антигенам с хорошо изученной активностью в значительной мере облегчает процесс фармакологического скрининга. Во-вторых, исследования показали, что АТ в релиз-активной форме не вызывают привыкания и пристрастия, а побочные действия ограничиваются лишь возможными реакциями повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата. В-третьих, релиз-активные антитела к эндогенным биологически активным веществам

оказывают щадящее, модифицирующее действие, что позволяет осуществлять тонкое и целостное регуляторное воздействие на те или иные патологические состояния. Несмотря на то, что явления, лежащие в основе действия релиз-активных лекарственных препаратов, до сих пор находятся в процессе изучения и осмысления, сами препараты, созданные на основе данного феномена, изучены и оценены с позиций современной фармакологии и доказательной медицины. Также накоплен большой опыт их эффективного и безопасного использования, что делает возможным их широкое использование для решения проблемы лечения и профилактики многофакторных заболеваний и острых респираторных вирусных инфекций.

ЛИТЕРАТУРА 1. Штарк М.Б. Иммунонейрофизиология. — Л.: Медицина, 1978. — 175 с.

2. Бурлакова Е.Б., Конрадов А.А., Худяков И.Б. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты // Изв. АН СССР. — 1990. — № 2. — С. 184-194.

3. Ашмарин И.П., Лелекова Т.В., Санжиева Л.Ц. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных соединений // Изв. РАН. — 1992. — № 4. — С. 531-536.

4. Бурлакова Е.Б., Конрадова А.А., Мальцева Е.Л. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов // Химическая физика. — 2003. — Т. 22, № 2. — С. 390-424.

5. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. — М.: МГУЛ, 2000. — 248 с.

6. Зенин С.В. Структурированное состояние воды как основа управления поведением и безопасностью живых систем: автореф. дисс. … докт. биол. наук. — М., 1999. — 42 с.

7. Эпштейн О.И. Регуляторные возможности сверхмалых доз // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2002 (Прил. 4). — С. 8-14.

8. Эпштейн О.И. Релиз-активность — от феномена до создания новых лекарственных средств // Бюл. экспер. биол. — 2012. — Т. 154, № 7. — С. 62-67.

9. Эпштейн О.И. Феномен релиз-активности и гипотеза «пространственного» гомеостаза // Успехи физиол. наук. — 2013. — T. 44, № 3. — C. 54-76.

10. Кравков Н.П. О пределах чувствительности живой протоплазмы // Успехи эксперим. биол. — 1924. — Вып. 3-4. — С. 147-172.

11. Кузин A.M. Вторичные биогенные излучения лучи жизни. — Пущино, 1997. — 37 с.

12. Davenas Е., Poitevin В., Benveniste J. Effect on mouse peritoneal macrophages of orally administered very high dilutions of silica // Europ. J. of Pharmacol. — 1987. — Vol. 135. — P. 313-319.

13. Хариш Г., Диттман И. Особенности фундаментальных исследований в области гомеопатии // Биол. медицина. — 1998. — Вып. 1. — С. 11-13.

14. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Чернавская Л.И. Противоположный характер действия М-холинолитика амизила в малой и высокой дозах на состав и антиокислительную активность липидов синаптосомальных мембран // Биол. Мембраны. — 1987. — Т. 4, № 2. — С. 165.

15. Epstein O.I., Beregovoy N.A., Starostina M.V. et al. Membrane and synaptic effects of anti-S-100 are prevented by the same antibodies in low concentrations // Front. Biosci. — 2003. — Vol. 8. — P. 79-84.

16. Эпштейн О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: автореф. дисс. … докт. мед. наук. — Томск, 2003. — 50 с.

17. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. — М.: Изд-во РАМН, 2005. — 226 с.

18. Судаков К.В. Иммунные звенья системной организации поведения // Успехи физиологических наук. — 2011. — Т. 42, № 3. — С. 81-96.

19. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В. Лебедева. — Екатеринбург: УрО РАН, 2002. — 259 с.

20. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией // Журн. эвол. биох. и физиол. — 1989. — Т. XV, № 2. — C. 176-181.

21. Умрюхин А.Е. Антитела в механизмах вегетативных и поведенческих функций организма // Фунд. иссл. — 2013. — № 3. — С. 425-430.

22. Ашмарин И.П. Аутоантитела — регуляторы биохимических и физиологических процессов в здоровом организме. Место в фило-

генезе и среди других эндогенных регуляторов // Журн. эвол. биохим. и физиол. — 1997. — Т. 33, № 10. — С. 228-233.

23. Пальцев М.А., Полетаев А.Б., Сучков С.В. Аутоиммунитет и аутоиммунный синдром: границы нормы и патологии // Вестн. РАМН. — 2010. — № 8. — С. 1-3.

24. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). — М.: Миклош, 2010. — 220 с.

25. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема. Иммуноэндокринная регуляция гомеостаза. — М.: Медна, 2002. — 168 с.

26. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. — М.: МИА, 2008. — 208 c.

27. Zaichik A.Sh. Autoimmuneregulation of genetically determined cell functions in health and disease / A.Sh. Zaichik, L.P. Churilov, V.J. Utekhin // Pathophysiology. — 2008. — Vol. 15, № 3. — P. 191-207.

28. Цвиркун Д.В. Влияние аутоантител к тиреоидным гормонам на зависимые от тиреоидного статуса физиологические функции у крыс: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2007. — 26 с.

29. Knight J.G. Autoantibodies against brain septal region antigens specific to unmedicated schizophrenia? // Biol. Psychiat. — 1990. — Vol. 28, № 6. — P. 464-467.

30. Copping S., Byfield P.G. The role of thyroid hormone autoantibodies in serum transport // Acta Endocrinol. — 1989. — Vol. 4. — P. 551-559.

31. Эпштейн О.И. Возможные механизмы действия потенцированных лекарственных средств и некоторые вопросы функционирования биосистем // Бюл. СО РАМН. — 1999. — № 1 (91). — С. 132-149.

32. Sakata S., Matsuda M., Ogawa T. et al. Prevalence of thyroid hormone autoantibodies in healthy subjects // Clin. Endocrinol. — 1994. — Vol. 3. — P. 365-370.

33. Nishimura S., Nishiya K., Hisakawa N. Positivity for antinuclear antibody in patients with advanced rheumatoid arthritis // Acta. Med. Okayama. — 1996. — Vol. 50. — P. 261-265.

34. Kim J.G., Sabbagh F., Santanam N. et al. Generation of a polyclonal antibody against lipid peroxidase modified proteins // Free Radic.

Biol. Med. — 1997. — Vol. 2. — P. 251-259.

35. Elies R., Fu L.X., Eftekhari P. et al. Immunochemical and functional characterization of an agonist like antibody against the M2 acetylcholine receptor // Eur. J. Biochem. — 1998. — Vol. 3. — P. 659-666.

36. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). — М.: Изд-во РАМН, 2008. — 336 с.

37. Инструкция к лекарственному препарату Эргоферон. — Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru.

38. Крылова С.Г., Зуева Е.П., Гурьянова Н.Н. и др. Экспериментальное изучение противовоспалительной активности препарата эргоферон на модели каррагенинового отека лапы у крыс // XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — 2014. — С. 271.

39. Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований // Детские инфекции. — 2014. — № 1. — С. 40-43.

40. Шиловский И.П., Корнилаева Г.В., Хаитов М.Р. In vitro исследование противовирусной активности эргоферона // XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — М., 2012. — С. 438-439.

41. Шерстобоев Е.Ю., Масная Н.В., Чурин А.А. и др. Иммунотропные эффекты потенцированных антител к интерферону-гамма человека // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2002. — Прил. 4. — С. 79-82.

42. Эпштейн О.И., Дыгай А.М., Шерстобоев Е.Ю. и др. Экспериментальное исследование фармакологических эффектов сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2008. — Прил. 2. — С. 82-88.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

151

43. Костинов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и ОРВИ // Инф. болезни. — 2011. — Т. 9, № 4. — С. 29-34.

44. Шишкина Л.Н., Сергеев А.Н., Сергеев А.А. и др. Изучение лечебно-профилактического действия сверхмалых доз антител к гамма-интерферону при инфицировании кур вирусом гриппа птиц // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — М., 2008. — С. 732-733.

45. Tarasov S.A., Zarubaev V.V., Gorbunov E.A. et al. Activity of ultra-low doses of antibodies to gamma-interferon against lethal influenza A(H1N1)2009 virus infection in mice // Antiviral. Res. — 2012. — Vol. 93 (2). — P. 219-224.

46. Веревщиков В.К., Борзунов В.М., Шемякина Е.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона // Антиб. и химиотер. — 2011. — Т. 56, № 9-10. — С. 23-26.

47. Шиловский И.П., Корнилаева Г.В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата «Эргоферон» // Иммунология. — 2012. — Т. 33, № 3. — С. 144-148.

48. Головачева Е.Г. Клинико-лабораторное обоснование применения иммунокорригирующей терапии при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — СПб, 2003. — 19 с.

49. Аверьянов А.В., Бабкин А.П., Барт Б.Я. и др. Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового

сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антиб. и химиотер. — 2012. — Т. 57, № 7-8. — С. 23-30.

50. Степанищева Л.А., Сосновских И.В., Кучина Т.Ф. и др. Эргоферон в лечении ОРВИ у взрослых: результаты рандомизированного клинического исследования // Доктор.Ру. — 2012 (Спец. выпуск XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»). — С. 1-7.

51. Гаврюченков Д.В. Новый противовирусный препарат Эргоферон в лечении респираторных инфекций // Поликлиника. — 2011. — Т. 5, № 1. — С. 78-81.

52. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Андронова Н.В., Тихонова Ю.С. Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных вирусных инфекций // Практ. медицина. — 2014. — № 1 (77). — С. 179-184.

53. Кареткина Г.Н. Некоторые итоги и уроки эпидемии гриппа и ОРВИ-2012 // Вирусология. — 2013. — С. 46-50.

54. Шестакова Н.В., Загоскина Н.В., Самойленко Е.В. и др. Эффективность и безопасность Эргоферона в комплексной терапии внебольничных пневмоний // Доктор.Ру. — 2012. — Т. 76, № 8. — С. 44-47.

55. Ржанникова Н.И., Ржаникова А.Н., Соловьева Е.Ю. Клиническая эффективность Эргоферона при острых респираторных вирусных инфекциях у пожилых // Акад. Журн. Западной Сибири. — 2012. — № 3. — С. 45 (Юб. научно-практическая конференция «Пожилой человек: качество жизни», посвященная 67-летию победы в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг. — Тюмень, 2012.).

REFERENCES 1. Shtark M.B. Immunoneyrofiziologiya [Immunoneyrofiziologiya].

Leningrad: Meditsina, 1978. 175 p.

2. Burlakova E.B., Konradov A.A., Khudyakov I.B. Exposure to chemical agents at ultralow doses on biological objects. Izv. AN SSSR, 1990, no. 2, pp. 184-194 (in Russ.).

3. Ashmarin I.P., Lelekova T.V., Sanzhieva L.Ts. On the efficiency of ultra doses and concentrations of biologically active compounds. Izv. RAN, 1992, no. 4, pp. 531-536 (in Russ.).

4. Burlakova E.B., Konradova A.A., Mal’tseva E.L. Action ultra-low doses of biologically active substances and low-intensity physical factors. Khimicheskaya fizika, 2003, vol. 22, no. 2, pp. 390-424 (in Russ.).

5. Zilov V.G., Sudakov K.V., Epshteyn O.I. Elementy informatsionnoy biologii i meditsiny [Elements of information in biology and medicine].

Moscow: MGUL, 2000. 248 p.

6. Zenin S.V. Strukturirovannoe sostoyanie vody kak osnova upravleniya povedeniem i bezopasnost’yu zhivykh sistem: avtoref. dis. … dokt. biol. nauk [Structured water status as the basis of behavior management and safety of living systems. Synopsis of dis.

Dr biol. sci]. Moscow, 1999. 42 p.

7. Epshteyn O.I. Regulatory capabilities of ultralow doses. Byul. eksper. biol. i med., 2002, (suppl. 4), pp. 8-14 (in Russ.).

8. Epshteyn O.I. Release of activity – from phenomenon to create new medicines. Byul. eksper. biol., 2012, vol. 154, no. 7, pp. 62-67 (in Russ.).

9. Epshteyn O.I. The phenomenon of release activity and the hypothesis of “spatial” homeostasis. Uspekhi fiziol. Nauk, 2013, vol. 44, no. 3, pp. 54-76 (in Russ.).

10. Kravkov N.P. On the limits of sensitivity of living protoplasm.

Uspekhi eksperim. biol., 1924, iss. 3-4, pp. 147-172 (in Russ.).

11. Kuzin A.M. Vtorichnye biogennye izlucheniya luchi zhizni [Secondary biogenic radiation rays of life]. Pushchino, 1997. 37 p.

12. Davenas E., Poitevin V., Benveniste J. Effect on mouse peritoneal macrophages of orally administered very high dilutions of silica. Europ.

J. of Pharmacol., 1987, vol. 135, pp. 313-319.

13. Kharish G., Dittman I. Features fundamental research in homeopathy. Biol. Meditsina, 1998, iss. 1, pp. 11-13 (in Russ.).

14. Burlakova E.B., Arkhipova G.V., Chernavskaya L.I. The opposite character of the action of M-anticholinergic amizila in low and high doses of the composition and antioxidant activity of the synaptosomal membrane lipids. Biol. Membrany, 1987, vol. 4, no. 2, pp. 165 (in Russ.).

15. Epstein O.I., Beregovoy N.A., Starostina M.V. et al. Membrane and synaptic effects of anti-S-100 are prevented by the same antibodies in low concentrations . Front. Biosci., 2003, vol. 8, pp. 79-84.

16. Epshteyn O.I. Farmakologiya sverkhmalykh doz antitel k endogennym regulyatoram funktsiy: avtoref. diss. … dokt. med. nauk [Pharmacology of ultra-low doses of antibodies to endogenous regulators functions. Synopsis of dis. Dr med. Sci.]. Tomsk, 2003. 50 p.

17. Epshteyn O.I., Shtark M.B., Dygay A.M. et al. Farmakologiya sverkhmalykh doz antitel k endogennym regulyatoram funktsiy [Pharmacology of ultra-low doses of antibodies to endogenous regulators functions]. Moscow: Izd-vo RAMN, 2005. 226 p.

18. Sudakov K.V. Immune system links the organization of behavior.

Uspekhi fiziologicheskikh nauk, 2011, vol. 42, no. 3, pp. 81-96 (in Russ.).

19. Chereshnev V.A., Yushkov B.G. et al. Immunofiziologiya [Immunophysiology]. Ekaterinburg: UrO RAN, 2002. 259 p.

20. Ashmarin I.P., Freydlin I.S. The hypothesis of the antibody as the newest regulators of physiological functions created evolution.

Zhurn. evol. biokh. i fiziol., 1989, vol. XV, no. 2, pp. 176-181 (in Russ.).

21. Umryukhin A.E. Antibodies in the mechanisms of autonomic and behavioral functions of the body. Fund. issl., 2013, no. 3, pp. 425-430 (in Russ.).

22. Ashmarin I.P. Autoantibodies - regulators of biochemical and physiological processes in a healthy body. Place in the phylogeny and among other endogenous regulators. Zhurn. evol. biokhim. i fiziol., 1997, vol. 33, no. 10, pp. 228-233 (in Russ.).

23. Pal’tsev M.A., Poletaev A.B., Suchkov S.V. Autoimmunity and autoimmune syndrome: limit of normal and pathological. Vestn.

RAMN, 2010, no. 8, pp. 1-3 (in Russ.).

24. Poletaev A.B. Fiziologicheskaya immunologiya (estestvennye autoantitela i problemy nanomeditsiny) [Physiological immunology (natural autoantibodies and problems nanomedicine)]. Moscow: Miklosh, 2010. 220 p.

25. Poletaev A.B., Morozov S.G., Kovalev I.E. Regulyatornaya metasistema.

Immunoendokrinnaya regulyatsiya gomeostaza [Regulatory metasystem. Immunoendokrinnaya regulation of homeostasis]. Moscow: Med-na, 2002. 168 p.

26. Poletaev A.B. Immunofiziologiya i immunopatologiya [Immunophysiology and immunopathology]. Moscow: MIA, 2008.

208 p.

27. Zaichik A.Sh., Churilov L.P., Utekhin V.J. Autoimmuneregulation of genetically determined cell functions in health and disease.

Pathophysiology, 2008, vol. 15, no. 3, pp. 191-207 (in Russ.).

28. Tsvirkun D.V. Vliyanie autoantitel k tireoidnym gormonam na zavisimye ot tireoidnogo statusa fiziologicheskie funktsii u krys: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Influence of autoantibodies to thyroid hormones on thyroid status-dependent physiological functions in rats. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Moscow, 2007. 26 p.

29. Knight J.G. Autoantibodies against brain septal region antigens specific to unmedicated schizophrenia? Biol. Psychiat., 1990, vol. 28, no. 6, pp. 464-467.

30. Copping S., Byfield P.G. The role of thyroid hormone autoantibodies in serum transport. Acta Endocrinol., 1989, vol. 4, pp. 551-559.

31. Epshteyn O.I. Possible mechanisms of action of potentized medicines and some questions of functioning biosystems. Byul. SO RAMN, 1999, no. 1 (91), pp. 132-149 (in Russ.).

32. Sakata S., Matsuda M., Ogawa T. et al. Prevalence of thyroid hormone autoantibodies in healthy subjects. Clin. Endocrinol., 1994, vol. 3, pp. 365-370.

33. Nishimura S., Nishiya K., Hisakawa N. Positivity for antinuclear antibody in patients with advanced rheumatoid arthritis. Acta. Med. Okayama, 1996, vol. 50, pp. 261-265.

34. Kim J.G., Sabbagh F., Santanam N. et al. Generation of a polyclonal antibody against lipid peroxidase modified proteins. Free Radic. Biol. Med., 1997, vol. 2, pp. 251-259.

35. Elies R., Fu L.X., Eftekhari P. et al. Immunochemical and functional characterization of an agonist like antibody against the M2 acetylcholine receptor. Eur. J. Biochem., 1998, vol. 3, pp. 659-666.

36. Epshteyn O.I. Sverkhmalye dozy (istoriya odnogo issledovaniya) [Ultralow doses (the story of one study)]. Moscow: Izd-vo RAMN, 2008. 336 p.

37. Instruktsiya k lekarstvennomu preparatu Ergoferon [Guide to the drug Ergoferon], available at: http://grls.rosminzdrav.ru 38. Krylova S.G., Zueva E.P., Gur’yanova N.N. et al. Experimental study of anti-inflammatory activity of the drug ergoferon model carrageenan paw edema in rats. XXI Rossiyskiy natsional’nyy kongress “Chelovek i lekarstvo”, 2014, p. 271 (in Russ).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

152

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

39. Zhavbert E.S., Dugina Yu.L., Epshteyn O.I. Anti-inflammatory and anti-allergic properties of antibodies to histamine release in active form: a review of experimental and clinical studies. Detskie infektsii, 2014, no. 1, pp. 40-43 (in Russ.).

40. Shilovskiy I.P., Kornilaeva G.V., Khaitov M.R. In vitro issledovanie protivovirusnoy aktivnosti ergoferona [In vitro study of antiviral activity ergoferona]. XIX Rossiyskiy natsional’nyy kongress “Chelovek i lekarstvo”. Moscow, 2012. Pp. 438-439.

41. Sherstoboev E.Yu., Masnaya N.V., Churin A.A. et al. Immunotropic effects of potentiated antibodies to human interferon-gamma. Byul. eksper. biol. i med., 2002, suppl. 4, pp. 79-82 (in Russ.).

42. Epshteyn O.I., Dygay A.M., Sherstoboev E.Yu. et al. Experimental study of the pharmacological effects of ultra-low doses of antibodies to endogenous regulators of functions. Byul. eksper. biol. i med., 2008, suppl. 2, pp 82-88 (in Russ.).

43. Kostinov M.P. A new drug for the treatment of influenza and SARS. Inf. Bolezni, 2011, vol. 9, no. 4, pp. 29-34 (in Russ.).

44. Shishkina L.N., Sergeev A.N., Sergeev A.A. et al. Izuchenie lechebno-profilakticheskogo deystviya sverkhmalykh doz antitel k gamma-interferonu pri infitsirovanii kur virusom grippa ptits. XV Rossiyskiy natsional’nyy kongress “Chelovek i lekarstvo”. Moscow, 2008. Pp. 732-733.

45. Tarasov S.A., Zarubaev V.V., Gorbunov E.A. et al. Activity of ultra-low doses of antibodies to gamma-interferon against lethal influenza A(H1N1)2009 virus infection in mice. Antiviral. Res., 2012. vol. 93 (2), pp. 219-224.

46. Verevshchikov V.K., Borzunov V.M., Shemyakina E.K. Optimization etiopathogenic treatment of influenza and SARS in adults when used ergoferona. Antib. i khimioter., 2011, vol. 56, no. 9-10, pp. 23-26 (in Russ.).

47. Shilovskiy I.P., Kornilaeva G.V., Khaitov M.R. New possibilities in the treatment of respiratory syncytial virus infection: preclinical data preparation “Ergoferon”. Immunologiya, 2012, vol. 33, no. 3, pp. 144-148 (in Russ.).

‘7 (83) октябрь 2014 г.

48. Golovacheva E.G. Kliniko-laboratornoe obosnovanie primeneniya immunokorrigiruyushchey terapii pri respiratorno-sintsitial’noy virusnoy infektsii u detey: avtoref. diss. ... kand. med. nauk [Clinical and laboratory substantiation of application of immunotherapy for respiratory syncytial virus infection in children. Synopsis of dis. PhD med.sci.]. Saint Petersburg, 2003. 19 p.

49. Aver’yanov A.V., Babkin A.P., Bart B.Ya. et al. Ergoferon and oseltamivir treatment of influenza - results of a multicenter randomized clinical trial comparative. Antib. i khimioter, 2012, vol. 57, no. 7-8, pp. 23-30 (in Russ.).

50. Stepanishcheva L.A., Sosnovskikh I.V., Kuchina T.F. et al.

Ergoferon treatment of SARS in adults: results of a randomized clinical trial. Doktor.Ru, 2012 (Spets. vypusk XIX Rossiyskiy natsional’nyy kongress “Chelovek i lekarstvo”), pp. 1-7 (in Russ.).

51. Gavryuchenkov D.V. New antiviral Ergoferon in the treatment of respiratory infections. Poliklinika, 2011, vol. 5, no. 1, pp. 78-81 (in Russ.).

52. Tikhonova E.P., Kuz’mina T.Yu., Andronova N.V., Tikhonova Yu.S. Effectiveness of Ergoferona for treatment of acute respiratory viral infections. Prakt. Meditsina, 2014, no. 1 (77), pp. 179-184 (in Russ.).

53. Some of the results and lessons of the epidemic of influenza and SARS-2012. Virusologiya, 2013, pp. 46-50 (in Russ.).

54. Shestakova N.V., Zagoskina N.V., Samoylenko E.V. et al. Efficacy and safety Ergoferona in complex therapy of community-acquired pneumonia. Doktor.Ru, 2012, vol. 76, no. 8, pp. 44-47 (in Russ.).

55. Rzhannikova N.I., Rzhanikova A.N., Solov’eva E.Yu. Clinical efficacy Ergoferona acute respiratory viral infections in older.

Akad. Zhurn. Zapadnoy Sibiri, 2012, no. 3, p. 45 (Yub. nauchnoprakticheskaya konferentsiya “Pozhiloy chelovek: kachestvo zhizni”, posvyashchennaya 67-letiyu pobedy v Velikoy Otechestvennoy voyne 1941-1945 gg. Tyumen, 2012.) (in Russ.).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

153

УДК 616.36-002.2-08:615.035.1

О.В. КОРОЧКИНА, Е.А. МИХАЙЛОВА, О.Л. СОБОЛЕВСКАЯ Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

Опыт использования отечественного пегилированного интерферона «Альгерон» в лечении хронического гепатита С Корочкина Ольга Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. +7-903-602-02-44, e-mail: Olga.koro4kina@yandex.ru Михайлова Елена Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел.: (831) 433-44-46, +7-903-601-29-82, e-mail: mikhailov-leto@yandex.ru Соболевская Оксана Львовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел.: +7-910-396-91-37 Проведено изучение эффективности и безопасности применения препарата «Альгерон» в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С (ХГС). Исследование проведено у 19 больных ХГС (генотипы 1b и 3а), ранее не получавших для лечения препараты интерферона-α (ИФН-α). Больные применяли Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином (800-1200 мг/сут.). Анализ частоты достижения вирусологических ответов показал, что прогнозирование эффективности противовирусной терапии (ПВТ) с использованием Альгерона подчинялось общепринятым закономерностям: у больных с быстрым (БВО) и ранним вирусологическими ответами (РВО) были достигнуты непосредственный (НВО) и устойчивый вирусологические ответы (УВО) независимо от генотипа вируса. Спектр и частота нежелательных явлений были типичными для ПВТ с использованием пегилированных интерферонов. Полученные данные согласуются с результатами многоцентрового клинического исследования, выполненного в других российских центрах. Соответствие современным требованиям, предъявляемым к препаратам пегилированного ИФН-α, более высокая доступность для пациентов позволяют рекомендовать Альгерон в качестве препарата выбора для лечения ХГС. Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, цепэгинтерферон альфа, Альгерон.

O.V. KOROCHKINA, E.A. MIKHAYLOVA, O.L. SOBOLEVSKAYA Nizhny Novgorod State Medical Academy, 10/1 Minin and Pozharskiy square, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005

Experience of using native pegylated interferon «Algeron» in the course of the treatment of chronic hepatitis C Korochkina O.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of infectious diseases, tel. +7-903-602-02-44, e-mail: Olga.koro4kina@yandex.ru Mikhaylova E.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of infectious diseases, tel.: (831) 433-44-46, +7-903-601-29-82, e-mail: mikhailov-leto@yandex.ru Sobolevskaya O.L. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of infectious diseases tel.: +7-910-396-91-37 The study of the efficacy and safety of using «Algeron» drug as a part of combined therapy of chronic hepatitis C (CHC) was made.

The study was made for 19 patients with CHC (genotypes 1b and 3a) who never used interferon-α drugs (IFN-α). Patients used Algeron at a dose of 1,5 µg/kg once a week in a combination with ribavirin (800-1200 mg/day). The analysis of frequency of virusological reponses indicated that forecasting the efficacy of antiviral therapy with Algeron complied with currently accepted regularities: patients with rapid viral response (RVR) and early viral response (EVR) had immediate virologic response (IVR) and sustained virological response (SVR) independent from a virus genotype. The range and frequency of adverse events were similar to antiviral therapy using pegylated interferons. The findings correspond to results of the multicenter clinical study conducted in other clinical centers in Russia.

Compliance with current requirements for pegylated IFN-α drugs and higher availability for patients allow us to recommend Algeron as the drug for treatment of chronic hepatitis C. Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, cepeginterferon alfa, Algeron.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

154

‘7 (83) октябрь 2014 г.

С начала использования препаратов интерферона (ИФН) эффективность лечения ХГС значительно возросла [3]. Настоящий «прорыв» в терапии данного заболевания был обусловлен появлением пегилированных ИФН, в которых молекула ИФН соединена с полиэтиленгликолем (ПЭГ) [2, 3]. Это обеспечивает длительную циркуляцию препарата с постепенным высвобождением эффективно действующего ИФН. Накопленный опыт противовирусной терапии (ПВТ) позволил решить ряд важных практических вопросов. Было установлено, что помимо эрадикации вируса комбинированная ПВТ (комбинация пегилированного ИФН и рибавирина) позволяет добиться замедления прогрессирования фиброза, что может быть самостоятельной целью лечения [1, 6, 9, 10]. Значительно расширились показания к ПВТ. В настоящее время практически каждый больной с определяемой вирусной нагрузкой может быть кандидатом для проведения ПВТ [8]. Появление высокочувствительных методов индикации HCV РНК позволило прогнозировать результаты ПВТ. В широкую практику внесены понятия быстрого вирусологического ответа (БВО — отрицательный результат индикации HCV РНК через 4 недели ПВТ), позволяющего оценить эффективность терапии и сократить ее продолжительность, раннего вирусологического ответа (РВО полного или частичного — отрицательный результат индикации HCV РНК или снижение вирусной нагрузки на ≥2log10 от исходной через 12 недель ПВТ), мотивирующий больного на продолжение ПВТ, непосредственного вирусологического ответа (НВО — отсутствие HCV РНК на момент окончания терапии) и устойчивого вирусологического ответа — УВО — отсутствие HCV РНК через 6 месяцев после окончания терапии, являющегося основным критерием эффективности ПВТ. До недавнего времени в распоряжении врачей были два препарата ПЭГ ИФН — пэгинтерферон альфа-2а и пэгинтерферон альфа-2b. В последние годы мы располагаем также отечественным препаратом «Альгерон» (МНН — цепэгинтерферон альфа-2b), в котором линейная молекула ПЭГ с молекулярной массой 20 кДа присоединена к молекуле ИФН альфа-2b строго по одному сайту через

аминогруппу N-концевого цистеина. Сравнительная характеристика препаратов пегилированных интерферонов приведена в таблице 1. По физико-химическим свойствам Альгерон имеет ряд отличий от других существующих на рынке препаратов пэгинтерферона альфа. Альгерон содержит всего 1 позиционный изомер, в отличие от пэгинтерферона альфа-2b, представляющего смесь из 13 изомеров и пэгинтерферона альфа-2а, содержащего 6 изомеров. Это позволяет предположить меньшую аллергенность, стабильную противовирусную активность и меньшую гетерогенность биологических свойств препарата «Альгерон» по сравнению с его аналогами. Альгерон имеет устойчивую пептидную связь между молекулой ПЭГ и интерфероном альфа, что определяет стабильность препарата в водных растворах, в отличие от пэгинтерферона альфа-2b, и отсутствие необходимости разведения лекарственного вещества перед инъекцией. Результаты проведенных доклинических и клинических исследований подтвердили эффективность Альгерона, приемлемый профиль безопасности, сопоставимый с пэгинтерфероном альфа-2b, обосновали наиболее эффективную дозировку в лечении ХГС [7]. В течение 1,5 лет в Нижегородском гепатологическом центре на кафедре инфекционных болезней НижГМА Альгерон также использовался для комбинированной терапии больных ХГС. Доза Альгерона составила 1,5 мкг/кг в неделю, рибавирина — 800 мг/сутки при генотипе 3 и 1000-1200 мг/сутки при генотипе 1. Длительность терапии составила соответственно 24 и 48 недель. Под наблюдением находились 19 больных ХГС, 10 мужчин и 9 женщин в возрасте от 29 до 58 лет. У 12 из них выявлен генотип 1b, у 7 — 3а. Распределение больных по ответу представлено в таблице 2. Как видно из таблицы, прогнозирование эффективности ПВТ с использованием Альгерона подчинялось тем же закономерностям, которые установлены для комбинированной терапии пегилированными интерферонами и рибавирином. У всех больных с БВО и РВО был достигнут НВО и УВО. Обращает на себя внимание, что если наблюдался ответ на 12-й неделе (РВО), то независимо от генотипа вируса у пациентов достигался и устойчивый ответ, сохраняющийся на протяжении как минимум 6-ти месяцев

Таблица 1. Сравнительная характеристика пегилированных интерферонов Показатель

Пэгинтерферон альфа-2b Пэгинтерферон альфа-2а Альгерон (цепэгинтерферон альфа-2b)

Структура ПЭГ

Линейный 12 kDa

Разветвленный 40 kDa

Линейный 20 kDa

Пептидная связь

Нестабильная

Стабильная

Стабильная

Изомеры

13

6

1

Таблица 2. Распределение больных по ответу на ПВТ Генотип HCV (n)

БВО (n)

РВО (n)

НВО (n)

УВО (n)

1b (12)

8

10

10

10

3а (7)

4

5

5

5

Примечание: n — число больных

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. Таблица 3. Нежелательные явления у больных при использовании Альгерона в сочетании с рибавирином Нежелательные явления

Число больных Абс./% от общего количества

Гриппоподобный синдром

17 (89,5%)

Головная боль

15 (78,9%)

Миалгии

12 (63,2%)

Сыпь

8 (42,1%)

Кожный зуд

5 (26,3%)

Депрессия Аутоиммунный тиреоидит

0 1 (5,3%)

Лейкопения 1 ст.

2 ст.

15 (78,9%) 2 (10,5%)

Нейтропения 1 ст.

2 ст.

15 (78,9%) 2 (10,5%)

Анемия 1 ст.

2 ст.

10 (52,6%) 2 (10,5%)

155

таблицы, спектр и частота нежелательных явлений были характерными и ожидаемыми для ПВТ с использованием пегилированных интерферонов и рибавирина. Наиболее часто регистрировался гриппоподобный синдром — у 17 из 19 (89,5%) пациентов. В 78,9% случаев наблюдалась головная боль, миалгии — в 63,2%. В процессе лечения обращали внимание частота, сроки развития и выраженность лейко- и нейтропении, которые были в числе самых частых лабораторных отклонений. С одной стороны, в соответствии с механизмом действия ИФН, развитие лейкопении является косвенным доказательством его эффективности. Вместе с тем лейко- и нейтропения, преимущественно развивавшиеся через 4 недели от начала терапии, требовали медикаментозной коррекции (метилурацил, пентоксил) [5]. Уровень лейкоцитов, как правило, восстанавливался к исходу 12-16 недель терапии. У 2 (10,5%) больных лейкои нейтропения потребовали более серьезной коррекции (введение стимулятороа лейкопоэза — Лейкостима), что позволило в ряде случаев не снижать дозу Альгерона. Умеренная анемия, обусловленная приемом рибавирина, отмечалась более чем в половине случаев (52,6%), лишь у 2 (10,5%) пациентов она достигала 2 степени (табл. 3). Таким образом, профиль безопасности проводимой терапии был приемлемым и характеризовался наличием типичных для комбинированной ПВТ клинико-лабораторных отклонений, имеющих преходящий характер и купирующихся самостоятельно либо после медикаментозной коррекции.

после окончания курса ПВТ. В общей сложности из 12 пациентов, инфицированных 1 генотипом HCV, УВО зарегистрирован у 10 человек. Среди пациентов с 3 генотипом вируса УВО наблюдался у 5 из 7 человек (табл. 2). Анализ нежелательных явлений выявил типичный спектр побочных эффектов (табл. 3). Как видно из

Заключение Приведенные данные количественно невелики и, конечно, не позволяют сделать окончательные выводы. Вместе с тем, полагаем, они заслуживают внимания, поскольку полученные данные согласуются с результатами крупного многоцентрового клинического исследования, выполненного в других российских центрах [7]. Соответствие современным требованиям, предъявляемым к препаратам пегилированного ИФН-α, более высокая доступность для пациентов наряду с высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности позволяют рекомендовать Альгерон в качестве препарата выбора в комбинации с рибавирином для лечения больных ХГС.

ЛИТЕРАТУРА 1. Абдурахманов Д.Т., Северов М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? // РОПИП. 20.09.2012. — URL: https://hepexpert.ru (дата обращения: 04.06.2014) 2. Бакулин И.Г. Актуальные вопросы противовирусной терапии хронических гепатитов В и С // Эксперимен. и клин. гастроэнтерология. — 2010. — № 5. — С. 3-9.

3. Жданов К.В, Козлов К.В., Сукачев В.С. Эволюция противовирусной терапии хронических гепатитов В, С и D // Журн. гепатологии. — 2009. — Т. 1, № 4. — С. 23-35.

4. Лопаткина Т.Н., Кудлинский И.С. Роль полиморфизмов гена интерлейкина 28В в оценке эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С // Клинич. гепатология. — 2011. — № 2. — С. 28-38.

5. Мангушева Я.Р., Фазылов В.Х. Влияние альфа-интерферонотерапии на фагоцитарные механизмы защиты при хроническом гепатите С // Инфекц. болезни. — 2009. — Т. 7, № 1. — С. 26-32.

6. Моисеев С.В. Тройная противовирусная терапия у больных выраженным фиброзом или циррозом печени, инфицированных

генотипом 1 вируса гепатита С // Инфекц. болезни. — 2012. — Т. 10, № 1. — С. 56-63.

7. Маевская М.В., Знойко О.О., Климова Е.А. и др. Лечение больных хроническим гепатитом С препаратом цепэгинтерферон альфа-2b в сочетании с рибавирином (Итоговые результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования) // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2014. — № 2. — С. 53-64.

8. Craxi A., Pawlotsky J.M., Wedemeyer Н. et al. Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. — 2011. — Vol. 55. — P. 245-264.

9. George S., Bacon B., Brunt E. et al. Clinical, virologic, histologic and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 Patients // Hepatology. — 2009. — № 49. — P. 729-738.

10. Rauch A., Kutalik Z., Discombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. — 2010. — № 138. — P. 1173-1338.

REFERENCES 1. Abdurakhmanov D.T., Severov M.V. Is it possible to regression of liver fibrosis in chronic viral hepatitis? ROPIP. 20.09.2012, available at: https://hepexpert.ru (accessed: 04.06.2014) (in Russ.)

2. Bakulin I.G. Topical issues of antiviral therapy of chronic hepatitis B and C. Eksperimen. i klin. gastroenterologiya, 2010, no. 5, pp. 3-9 (in Russ.).

Тромбоцитопения 1 ст.

2 ст.

8 (42,1%) 1 (5,3%)

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

156

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

3. Zhdanov K.V, Kozlov K.V., Sukachev V.S. Evolution of antiviral therapy of chronic hepatitis B, C and D. Zhurn. gepatologii, 2009, vol. 1, no. 4, pp. 23-35 (in Russ.).

4. Lopatkina T.N., Kudlinskiy I.S. The role of interleukin-28B gene polymorphisms in the assessment of the effectiveness of antiviral therapy for chronic hepatitis C clinical. Klinich. gepatologiya, 2011, no. 2, pp. 28-38 (in Russ.).

5. Mangusheva Ya.R., Fazylov V.Kh. Effect of alpha-interferon on phagocytic defense mechanisms in chronic hepatitis C infection. Infekts. bolezni, 2009, vol. 7, no. 1, pp. 26-32 (in Russ.).

6. Moiseev S.V. Triple antiviral therapy in patients with advanced fibrosis or cirrhosis of the liver infected with genotype 1 hepatitis C virus infection. Infekts. bolezni, 2012, vol. 10, no. 1, pp. 56-63 (in Russ.).

7. Maevskaya M.V., Znoyko O.O., Klimova E.A. et al. Treatment of patients with chronic hepatitis C drug tsepeginterferon alfa-2b in com-

‘7 (83) октябрь 2014 г. bination with ribavirin (Final results of a randomized comparative clinical trial). Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2014, no. 2, pp. 53-64 (in Russ.).

8. Craxi A., Pawlotsky J.M., Wedemeyer N. et al. Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology, 2011, vol. 55, pp. 245-264.

9. George S., Bacon B., Brunt E. et al. Clinical, virologic, histologic and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 Patients. Hepatology, 2009. no. 49, pp. 729-738.

10. Rauch A., Kutalik Z., Discombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology, 2010, no. 138, pp. 1173-1338.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

157

УДК 616.981.214-036.1

Н.Ю. ПШЕНИЧНАЯ, Т.В. МОСКОВАЯ, Н.М. ДОБАЕВА Ростовский государственный медицинский университет, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

Протеолитические системы при роже: концепция нарушений и оптимизация терапии Пшеничная Наталья Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней с курсами детских инфекционных болезней и эпидемиологии, тел.: (863) 232-08-17, +7-918-553-53-06, е-mail: natalia-pshenichnaya@yandex.ru Московая Татьяна Викторовна — аспирант, тел. +7-918-506-21-76, е-mail: moskovaja2012@yandex.ru Добаева Наталья Михайловна — кандидат химических наук, и.о. заведующей кафедрой общей и клинической биохимии № 2, тел. +7-918-501-05-62, е-mail: ndobaeva@mail.ru Проведено изучение длительности основных местных проявлений и компонентов протеолитической и антипротеолитической активности у больных рожей нижних конечностей на фоне стандартных методов лечения и терапии, усиленной препаратами природных протеолитичесих ферментов системного действия. Клинические симптомы (длительность эритемы, отека, периода булл и геморрагий), протеолитическая (общая трипсиноподобная активность плазмы крови, активность плазмина), и антипротеолитическая активность (α1-антитрипсин, α2макроглобулин) определялись в остром периоде (1-3 день от момента госпитализации) и в раннем восстановительном периоде. В остром периоде заболевания установлено значительное увеличение общей трипсиноподобной активности, плазмина, наиболее выраженное при геморрагической форме заболевания, α1-антитрипсина и снижение α2-макроглобулина. В динамике болезни отмечено достоверное снижение трипсиноподобной активности, плазмина, α1-антитрипсина и увеличение α2макроглобулина, более выраженное в группе, получающей дополнительно препараты системной энзимотерапии. По данным корреляционного анализа, можно утверждать наличие сильной обратной связи между снижением активности плазмина и повышением α2-макроглобулина. Установлена достоверно меньшая длительность лихорадки, местных проявлений рожи и числа рецидивов у больных, дополнительно леченных с использованием препаратов системной энзимотерапии. Ключевые слова: рожа, протеолиз, фибринолиз.

N.Yu. PSHENICHNAYA, T.V. MOSKOVAYA, N.M. DOBAEVA Rostov State Medical University, 29 Nakhichevanskiy Alley, Rostov-on-Don, Russian Frderation, 344022

Proteolytic systems in erysipelas: concept of disorders and optimization of therapy Pshenichnaya N.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases with a Courses of Infectious Diseases and Epidemiology, tel.: (863) 232-0817, +7-918-553-53-06, e-mail: natalia-pshenichnaya@yandex.ru Moskovaya T.V. — postgraduate student, tel. +7-918-506-21-76, e-mail: moskovaja2012@yandex.ru Dobaeva N.M. — Cand. Chem. Sc., Acting Head of the Department of Comon and Clinical Biochemistry № 2, tel. +7-918-501-05-62, e-mail: ndobaeva@mail.ru There was studied the course of the main local manifestations and components of proteolytic or antiproteolytic activity in patients with erysipelas of lower limbs on the background of standard methods of treatment and therapy, enhanced by drugs of natural proteolytic enzymes for systemic effects.

Clinical symptoms (duration of erythema, local edema, period of bleb and hemorrhages) and proteolytic (general trypsin-like activity of blood plasma, plasmin activity) and anti-proteolytic (α1-antitrypsin, α2-macroglobulin) activities were estimated in the acute period (within 1-3 days from the date of hospitalization) and in the early rehabilitation period.

In the acute phase of the disease there was found a significant increase in trypsin-like activity, plasmin, most pronounced in hemorrhagic form of the disease, α1-antitrypsin and decrease of α2-macroglobulin. In the course of a disease there was revealed a significant decrease in trypsin-like activity, plasmin, α1-antitrypsin and increase of α2-macroglobulin activity, where the drugs of system enzymotherapy are additionally added. According to the correlational analysis it can be argued, that there is a strong inverse relationship between decreased activity of plasmin and increased α2-macroglobulin level. Significantly lower duration of fever, local symptoms of erysipelas and the number of relapses were recorded in the group of patients who were additionally treated using SET drugs.

Key words: erysipelas, proteolisis, fibrinolisis.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

158

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

На сегодняшний день рожа продолжает оставаться актуальной проблемой инфектологии, сопровождающаяся высокой заболеваемостью без тенденции к снижению (1,4-2,2 на 1000 человек взрослого населения) и частым развитием рецидивов [1-3]. Современная терапия, включающая антибактериальные, сосудистые, метаболические препараты изменила клиническую картину рожи, но радикально не повлияла на частоту рецидивов, которая колеблется на сегодняшний день в пределах 20-50% [4]. В патогенезе рожи значительная роль отводится активации протеолитических процессов, при этом проведенные в прежние годы исследования касались в основном изолированного изменения активности некоторых протеолитических систем. Следует отметить, что их функционирование тесно взаимосвязано, регулируется общим механизмами и в совокупности может влиять на развитие той или иной формы заболевания. Лишь единичные исследования отражают изменения в антипротеолитической системе при этой патологии [5]. Не изучено также прогностическое значение изменения протеолитических процессов для возникновения рецидивов рожи. В связи с этим, достаточно интересной и актуальной предоставляется возможность изучения общей трипсиноподобной активности плазмы крови (ОТПА), как интегративного параметра, отражающего степень активации протеолитических процессов у больных рожей, активности плазмина, как компонента системы фибринолиза, вероятно, ответственной за развития осложненных геморрагических форм болезни, влияние ингибиторов протеолиза на течение и прогноз заболевания. Известно, что, имеющиеся в арсенале врачей препараты системной энзимотерапии (СЭТ), предположительно реализуют свой фармакологический эффект посредствам влияния на протеолитические процессы. В течение последних 10-15 лет опубликованы многочисленные данные об эффективности применения данной группы препаратов в акушерско-гинекологической практике [6, 7], лечении аллергических, иммуноопосредованных и воспалительных заболеваний, в том числе и в сочетании с антибактериальными препаратами [8]. В связи с этим представлялось интересным оценить эффективность препаратов СЭТ и при роже. Таким образом, целью настоящего исследования явился сравнительный анализ нарушений систем протеолиза у больных рожей нижних конечностей, леченных с применением и без применения СЭТ, а также клиническая оценка ближайших и отдаленных результатов проводимой терапии. Задачи исследования 1. Сравнить длительность местных и общих проявлений заболевания у пациентов на фоне стандартной терапии и у больных, дополнительно получающих СЭТ.

2. Определить активность компонентов протеолитической (ОТПА, плазмин) и антипротеолитической (активность α1-антитрипсина, α2-макроглобулина) систем плазмы крови в динамике заболевания в анализируемых группах больных.

3. Провести мониторинг частоты рецидивов рожи спустя 6 месяцев от момента заболевания у пациентов, получавших общепринятую терапию и лечение, дополненное препаратами СЭТ.

4. Оценить целесообразность использования препаратов группы СЭТ в комплексной терапии рожи.

‘7 (83) октябрь 2014 г. Материалы и методы В исследование вошли 126 больных первичной и рецидивирующей рожей обоего пола в возрасте от 30 до 65 лет с локализацией процесса на нижних конечностях, госпитализированные в профильное отделение МБУЗ «Городская больница № 1 им. Н.А. Се­ машко г. Ростова-на-Дону» в течение 2012-2013 гг. Методом случайной выборки больные были сформированы в 2 группы. В 1-ю группу (группа сравнения) вошли 64 пациента, которым назначалась стандартная терапия (антибактериальные, нестероидные противовоспалительные препараты, местно-фурациллиновые обертывания), 53,2% (34/64) имели эритематозные (в том числе эритематозно-буллезную) формы заболевания, 46,8% (30/64) — геморрагические (в том числе буллезно-геморрагическую). Во 2-ю (группа, получавшая СЭТ) были включены 62 больных, которым в дополнение к стандартной терапии был назначен препарат СЭТ (Вобэнзим®) в рекомендуемой дозировке 15 таб. в сутки. У 48,4% (30/62) заболевание протекало в эритематозной форме, у 51,6% (32/62) — в геморрагической. Половой состав групп не различался между собой, соотношение женщин и мужчин в обеих группах было 3:1. Средний возраст в группах существенных различий не имел (р=0,28) и составил в группе сравнения 63,0±1,93 года, в группе, получавших препараты СЭТ, — 60,3±1,22 года. Вес больных также достоверно не различался (р=0,742) и составил в 1-й группе 90,6±3,06 кг, во 2-й — 91,9±3,34 кг. Все больные были госпитализированы в течение первых 3-х суток от момента начала заболевания. В ходе лечения оценивалась длительность лихорадочного периода и местных проявлений воспалительного процесса (отечность пораженной конечности, гиперемия, буллы, геморрагии). Анализ проводился раздельно для пациентов с эритематозными (эритематозной и эритематозно-буллезной) и геморрагическими (геморрагической и буллезногеморрагической) формами рожи в каждой из исследуемых групп. Биохимическими методами в плазме крови больных обеих групп определялись общая трипсиноподобная активность (ОТПА) плазмы крови, активность плазмина (П), α1-антитрипсина (α1-АТ) и α2-макроглобулина (α2-МГ) в первые сутки нахождения в стационаре (до начала антибактериальной терапии) и на 8–10-й день стационарного лечения. Активность ОТПА и плазмина определяли по методу Л.П. Алексеенко (1977) и реакции Сакагуши, в современной модификации с использованием в качестве белкового субстрата протаминсульфата, для определения активности плазмина из плазмы крови был получен эуглобулиновый остаток с использованием раствора каолина. Активность α1-АТ и α2-МГ определяли унифицированным методом В.Ф. Нартиковой и Т.С. Пасхиной (1979). За норму были приняты референтные значения исследуемых показателей 25 практически здоровых лиц в возрасте 25-60 лет. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы SPSS Statistics V. 20, данные представлены в виде М(SD). Результаты Сравнительный анализ общих и местных проявлений заболевания выявил следующие изменения. У больных 1-й группы с эритематозными (в т.ч. эритематозно-буллезными) формами заболевания продолжительность местного отека на пораженной

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

159

Рисунок 1. Длительность местных проявлений (дни) при эритематозных формах рожи

Рисунок 2. Длительность местных проявление (дни) при геморрагических формах рожи

конечности составила 9,5 (4,07) дней, что было достоверно больше (р=0,028), чем во 2-й группе (7,4 (2,47) дней). При геморрагических (в т.ч. буллезногеморрагических) формах рожи в группе больных, получающих общепринятую терапию отечность конечности наблюдалась в течение 12,5 (3,42) дней, что оказалось существенно длиннее (р=0,015), чем в группе, получающей СЭТ — 8,2 (2,38) дней. Продолжительность периода гиперемии при эритематозных формах заболевания в обеих группах достоверно не отличалась между собой (р=0,39). Однако при геморрагических формах было замечено значительное снижение этого показателя (р=0,006) во 2-й группе. В 1-й группе гиперемия сохранялась в течение 13,5 (3,42) дней, в то время как во 2-й — в течение 8,9 (2,03) дней. Буллы в 1-й группе при эритематозных формах наблюдались в среднем 11,5 (3,96) дней, в то время как во 2-й порядка 8,0 (1,85) дней, что было существенно короче (р=0,05). Наиболее удивительным, оказалось сокращение длительности булл более, чем в 4 раза при геморрагических формах заболевания, с 16,2 (4,71) суток в 1-й группе до 4,0 (1,69) суток во 2-й (р=0,004). Длительность геморрагических проявлений в группе сравнения и группе с использованием СЭТ также достоверно

отличалась более, чем в 2 раза (р=0,001). В 1-й группе она составила 9,6 (2,76) дней, а во 2-й — 4,5 (0,92) дня. Продолжительность лихорадочного периода при эритематозных формах существенно не отличалась в обеих исследуемых группах (р=0,164), в то время как при геморрагических значительно сокращалась в группе с применением СЭТ с 7,1 (4,12) до 3,0 (0,75) дней (р=0,037). Таким образом, оптимизация терапии рожи посредством добавления к общепринятым схемам терапии препарата СЭТ, привела к значительному сокращению длительности основных клинических проявлений заболевания у больных с геморрагическими формами рожи и к существенному сокращению длительности местного отека на пораженной конечности и булл при эритематозных формах заболевания. Выявленные изменения проиллюстрированы на рисунках 1 и 2. В исследуемых биохимических показателях были обнаружены следующие изменения. В острый период заболевания все исследуемые параметры (ОТПА, активность плазмина, α1-антитрипсина, α2-макроглобулина) в обеих группах значительно отличались относительно здоровых (р<0,0001).

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

160

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Таблица 1. Изменение отдельных компонентов протеолитической активности в острый период заболевании М(SD) Биохимические показатели M(SD) Группы больных и формы рожи

1-я

2-я

ОТПА мкМ/ мл/мин (1)

Плазмин мкМ/ мл/мин (2)

ЭФ (5)

9,1(2,09)

10,7(1,17))

52,0(7,87) 3,34(0,22)

ГФ (6)

9,9(1,89)

13,2(1,48)

60,4(11,2)

3,0(0,61)

ЭФ (7)

10,9(2,85)

12,0(1,29)

58,6(9,6)

3,2(0,30)

ГФ (8)

10,0(1,91)

13,5(1,45)

58,7(7,63) 3,23(0,42)

5,76(0,69)

8,1(1,23)

29,5(5,72) 4,83(0,42)

5-7

0,011

0,040

0,001

0,069

6-8

0,745

0,408

0,564

0,387

Здоровые лица (9) р

р

α1-АТ ИЕ/мл

α2-МГ ИЕ/мл

(3)

(4)

1-9

2-9

3-9

4-9

<0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001

Примечание: ЭФ - эритематозные формы рожи; ГФ - геморрагические формы рожи Таблица 2. Изменение отдельных компонентов протеолитической активности в динамике заболевании в зависимости от проводимого лечения М(SD) Биохимические показатели M(SD) Группы больных и формы рожи

1-я

2-я

ОТПА мкМ/ мл/мин (1)

Плазмин мкМ/ мл/мин (2)

α1-АТ ИЕ/мл

α2-МГ ИЕ/мл

(3)

(4)

ЭФ (5)

6,95(0,94)

9,2(1,40)

42,6(4,67)

ГФ (6)

7,82(1,51)

11,2(1,36)

ЭФ (7)

6,0(0,71)

ГФ (8)

1-9

2-9

3-9

4-9

3,8(0,34)

0,0006

0,028

0,001

0,001

47,3(6,98)

3,6(0,43)

0,0001

0,0001

0,001

0,0001

8,6(1,11)

38,4(5,06)

4,9(0,53)

0,157

0,219

0,0013

0,487

6,1(0,57)

9,4(1,43)

39,3(3,1)

5,0(0,52)

0,211

0,040

0,001

0,358

5,76(0,69)

8,1(1,23)

29,5(5,72)

4,83(0,42)

5-7

0,0001

0,163

0,0001

0,0001

6-8

0,001

0,001

0,001

0,0001

Здоровые лица (9) р

р

Примечание: ЭФ - эритематозные формы рожи; ГФ - геморрагические формы рожи При эритематозных формах рожи ОТПА, актив- α1-антитрипсина и увеличением активности α2ность плазмина и α1-антитрипсина во 2-й группе макроглобулина. У пациентов с эритематозными формами забооказалась достоверно выше, чем в 1-й (р=0,011, р=0,04, р=0,001, соответственно), что можно объ- левания, получающих препарат СЭТ, было отмеяснить изначально более тяжелым течением за- чено достоверно более выраженная тенденция болевания у пациентов, получавших препараты к нормализации значений в сторону снижения СЭТ. Активность α2-макроглобулина при данной ОТПА (р=0,0012), и активности α1-антитрипсина форме достоверно не отличалась в обеих груп- (р=0,0001), и в сторону повышения активности пах (р=0,069) и была значительно ниже нормы. α2-макроглобулина (р=0,0001) по сравнению с У больных с геморрагическими формами рожи до- лицами, получающими общепринятую терапию. стоверного различия между указанными параме- Активность плазмина во 2-й группе оказалась нетрами в исследуемых группах не выявлено. Зна- сколько ниже, чем в 1-й, но статистически разчения показателей в острый период заболевания личие между группами оказалось недостоверным. Интересным представляется то, что при сравнеприведены в таблице 1. На фоне проводимой терапии в обеих группах нии с уровнем здоровых лиц активность плазмина в динамике заболевания происходила нормализа- во 2-й группе достоверно от него не отличалась ция указанных параметров, проявляющаяся суще- (р=0,157), в то время как в 1-й группе оказалась ственным снижением ОТПА, активности плазмина, существенно выше (p=0,028). ОТПА и активность

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. α1-антитрипсина в группе, получающей стандартную терапию, на 8–10-й день заболевания оставалась достоверно выше уровня здоровых лиц (р=0,0006, р=0,001, соответственно), а активность α2-макроглобулина была значительно ниже такового (р=0,001). В противоположность этому, во 2-й группе достоверное отклонение от нормы (в сторону повышения) было отмечено лишь при изучения активности α1-антитрипсина (р=0,0013). У пациентов с геморрагическими формами рожи также наблюдалось значительное снижение активности плазмина, α1-антитрипсина и ОТПА во 2-й группе относительно 1-й (р1=р2=р3=0,001) в сторону нормализации. Существенно увеличилась на фоне приема препарата Вобэнзим® активность α2макроглобулина (р=0,0001), по сравнению с уровнем его в 1-й группе. При сравнении показателей с уровнем здоровых лиц было выявлено, что в 1-й группе больных ни один из изучаемых параметров систем протеолиза не достиг нормальных величин. Значение ОТПА, активности плазмина и α1-антитрипсина хотя и снизилось на фоне лечения, но осталось значительно выше нормы (р1=р2=0,0001, р3=0,001 соответственно). Активность α2-макроглобулина несколько увеличилась относительно острого периода, но осталась достоверно ниже нормальных значений (р=0,0001). Во 2-й группе произошло более заметное снижение ОТПА, при этом уровень ее после лечения был статистически не отличим от уровня здоровых лиц (р=0,211). Активность плазмина также снизилась до уровня, неотличимого от нормы (р=0,040). Значительно выше первоначального уровня на фоне усиленной терапии оказалась активность α2-макроглобулина, ее значение, в отличие от 1-й группы, во 2-й не отличалось от нормы (р=0,358). При этом между увеличением его активности и снижением активности плазмина во 2-й группе отмечена сильная обратная корреционная связь (r=0,755). В группе сравнения (1-я) между активностью плазмина и α2-макроглобулина также отмечалась обратная корреляционная зависимость, но степень ее была меньше (r=0,460). В динамике заболевания активность α1-антитрипсина на 8–10-й день во 2-й группе снизилась в большей степени, чем в 1-й (р1=0,0011, р2=0,0001), но все равно осталась на более высоком по сравнению с нормой уровне (р=0,001). Значения всех исследуемых показателей приведены в таблице 2. Таким образом, использование препаратов СЭТ в комплексной терапии рожи привело не только к значительному снижению, но и к нормализации основных компонентов протеолитической активности и одного из двух компонентов антипротеолитической системы. При последующем наблюдении за реконвалесцентами рожи в 1-й группе, получившей стандартную терапию, в течение ближайших 6 месяцев было отмечено 6 случаев рецидивов рожи (9,37%). В 1-й группе был отмечен лишь 1 рецидив (1,6%) в течение всего периода наблюдения. Обсуждение результатов Выявленные в обеих группах больных рожей изменения протеолитической активности в острый период заболевания свидетельствуют об интенсификации протеолитических процессов на фоне бактериального воспаления, и отражают тяжесть течения заболевания, что подтверждают и ранее проведенные нами исследования. ОТПА, будучи

161

интегративным параметром, характеризует функционирование калликреин-кининовой системы, системы гемостаза и фибринолиза с одной стороны, и отражает активацию некоторых факторов неспецифической резистентности с другой [9]. Плазмин является ключевым протеолитическим ферментом, отражающим функционирование системы фибринолиза [10]. Вполне логично, что увеличение его активности у больных с геморрагическими формами рожи обуславливает развитие тяжелых форм заболевания. Выявленное повышение уровня α1-антитрипсина также свидетельствует об интенсивно протекающем воспалении и повреждении тканей. Являясь главным компонентом антипротеолитической системы, он обеспечивает от 75 до 90% антипротеолитического потенциала плазмы [10, 11]. Главным образом, его ингибиторное действие направлено на эластазу, протеазы нейтрофилов, протеолитические ферменты, выделяемые микроорганизмами, макрофагами, в меньшей степени на тромбин, плазмин, плазменный калликреин, фактор Хагемана [11]. Обнаруженное снижение активности α2-макроглобулина, наиболее сильно выраженное у больных с геморрагическими формами рожи, свидетельствует о его роли в регуляции системы фибринолиза, вероятнее всего, посредствам изменения активности плазмина. Снижение ОТПА в динамике заболевания в группе пациентов, получавших СЭТ, до уровня здоровых отражает более интенсивный и полноценный ответ организма на внедрение возбудителя, косвенным подтверждением чего является сокращение длительности местных проявлений во 2-й группе и отсутствие ранних рецидивов заболевания. Тенденция к снижению активности α1-антитрипсина, более выраженная на фоне приема препаратов СЭТ, также отражает укорочение сроков реконвалесценции в исследуемой группе. Наиболее интересным нам представляется изменение активности плазмина и α2-макроглобулина у больных, получавших Вобэнзим®. Рядом авторов механизм действия этого препарата связывается как раз с модификацией последнего [12]. При этом отсутствуют четкие сведения о том, каким именно изменениям может подвергаться этот белок и какое действие они окажут на течение патологического процесса. Обнаруженная нами сильная обратная корреляционная связь между увеличением активности α2-макроглобулина и снижением активности плазмина во 2-й группе в динамике заболевания подтверждает более интенсивное снижение процессов фибринолиза на фоне СЭТ, следовательно, и минимизацию риска присоединения геморрагических осложнений. Кроме этого, взаимосвязь между этими показателями, что подтверждает наличие умеренной связи между ними и в 1-й группе (r=0,46) позволяет прогнозировать развитие геморрагических форм заболевания. С другой стороны, само по себе увеличение активности α2-макроглобулина может быть признаком усиления иммунного ответа. Имеется ряд работ, указывающих на роль этого белка в иммунных реакциях [13]. Кроме того, α2-МГ синтезируется также и лимфоидными клетками и может влиять на их реакции [13]. Очевидно, что препараты СЭТ ускоряют динамику классических этапов развития воспаления, стимулируя факторы неспецифической и специфической резистентности организма приводя, в конечном итоге, к более быстрому его разрешению.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

162

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Весьма интересным и значимым представляется значительное сокращение длительности местных проявлений рожи на фоне приема СЭТ. Если сокращение периода геморрагий вполне логично объяснимо снижением интенсивности фибринолиза, то более быстрое заживление кожных покровов и снижение длительности булл требуют определенных пояснений. Известно, что заживление повреждений и формирование рогового слоя эпидермиса морфологически обусловлено созреванием ряда белков, одним из которых является профилаггрин. Образование из него филаггрина происходит ферментативным путем с участием каспазы-14 [14]. Активация этого фермента происходит по механизму частичного протеолиза с участием каскада тканевых калликреинов — белков, обладающих собственной протеолитической активностью [15]. α2–МГ обладает свойствами не только ингибитора, но и рестриктора протеолиза, поскольку, связываясь с ним в кровяном русле, протеазы обратимо теряют часть своей протеолитической активности. В таком случае, последующее попадание его в очаг местного воспаления может сопровождаться локальным усилением протеолитической активности за счет высвобождения ферментов из комплекса с α2–МГ. Результатом этого может быть, по нашему мнению, во-первых, санация очага, что способствовало бы предупреждению рецидивов в последую-

щем (что мы и наблюдаем на практике), во-вторых, ускорение созревания филаггрина, опосредованное активацией тканевых калликреинов или непосредственно каспазы-14. Безусловно, отдельные механизмы данного процесса требуют дальнейшего изучение и уточнения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Амбалов Ю.М., Пшеничная Н.Ю., Ахмидинова М.В. Эпидемиологический анализ заболеваемости рожей в г. Ростове-на-Дону // Успехи современного естествознания. — Москва.— 2004. — № 8. — С. 62.

2. Еровиченков А. Рожа (диагностика, лечение) // Врач. — 2000. — № 8. — С. 32-34.

3. Миноранская Н.С., Бердников Д.С., Сергеева И.В. К анализу клинического течения различных форм рожи // Сибирское медицинское обозрение. — 2005. — № 2-3. — С. 56-59.

4. Иоаниди Е.А., Осипов А.В., Аванесян А.А. Новые подходы к терапии рожи // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2007. — 4. — С. 52-53.

5. Айткулуев Н.С. Клинико-патогенетическое значение показателей калликреин-кининовой системы крови и ЦИК при роже: дис. ... канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, 1990. — 199 с.

6. Репина М.А., Корзо Т.М., Корнилова Я.А. Системная энзимотерапия в лечении гестоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005. — Т. 4, №1. — С. 100-103.

7. Проценко О.А., Назим В.Г., Жариков В.Ю. Системная энзимотерапия в комплексном лечении больных сифилисом // Журнал дерматологии и венерологии. — 1998. — № 2 (6). — С. 41-43.

8. Сизякина Л.П. Системная энзимотерапия при лечении аллергических и иммуноопосредованных заболеваний. — СПб, 2006. — 360 с.

9. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов // Биохимия. — 1997. — Т. 62, вып. 6. — С. 659-668.

10. Северин Е.С. Биохимия. — М., ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 784 с.

11. Шувалова Е.П. Сывороточные ингибиторы протеолиза при хроническом гепатите / Е.П. Шувалова, А.Г. Рахманова, Р.В. Ситкевич и др. // Успехи гепатологии: Сб. науч. ст. — Рига, 1988. — Вып. 14. — С. 204-209.

12. Репина М.А. Системная энзимотерапия в вопрсах и ответах: Пособие для врачей / М.А. Репина, Ю.И. Стерин. — СПб, 2009. — 64 с.

13. James K. The role of macrophages, IL-1, 1L-4 on pre-B-cell maturation // Immunol. Today. — 1990. — Vol. 11, № 5. — P. 163-167.

14. Hoste E., Kemperman P., Devos M., Denecker G. et al. Caspase-14 is required for filaggrin degradation to natural moisturizing factors in the skin // J. Invest. Dermatol. — 2011 Nov. — 131 (11). — P. 2233-41.

15. Miyai M., Matsumoto Y., Yamanishi H., Yamamoto-Tanaka M. Keratinocyte-Specific Mesotrypsin Contributes to Desquamation Process via Kallikrein Activation and LEKTI Degradation // J. Inves.t Dermatol. — 2014 Jan 3. — DOI: 10.1038/jid.2014.3. [Epub ahead of print].

REFERENCES 1. Ambalov Yu.M., Pshenichnaya N.Yu., Akhmidinova M.V. Epidemiological analysis of the incidence of erysipelas in Rostov-on-Don. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya, 2004, no. 8, p. 62 (in Russ.).

2. Erovichenkov A. Rozsa (diagnosis and treatment). Vrach, 2000, no. 8, pp. 32-34 (in Russ.).

3. Minoranskaya N.S., Berdnikov D.S., Sergeeva I.V. Analysis of the clinical course of various forms of erysipelas. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie, 2005, no. 2-3, pp. 56-59 (in Russ.).

4. Ioanidi E.A., Osipov A.V., Avanesyan A.A. New approaches to the treatment of erysipelas. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2007, 4, pp. 52-53 (in Russ.).

5. Aytkuluev N.S. Kliniko-patogeneticheskoe znachenie pokazateley kallikrein-kininovoy sistemy krovi i TsIK pri rozhe: dis. ... kand. med. nauk [Clinico-pathogenetic significance of indicators of the kallikreinkinin system of the blood and the CEC in erysipelas. Dis. PhD med. sci]. Rostov on Don, 1990. 199 p.

6. Repina M.A., Korzo T.M., Kornilova Ya.A. Systemic enzyme therapy in the treatment of preeclampsia. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2005, vol. 4, no. 1, pp. 100-103 (in Russ.).

7. Protsenko O.A., Nazim V.G., Zharikov V.Yu. Systemic enzyme therapy in the complex treatment of patients with syphilis. Zhurnal dermatologii i venerologii, 1998, no. 2 (6), pp. 41-43 (in Russ.).

8. Sizyakina L.P. Sistemnaya enzimoterapiya pri lechenii allergicheskikh i immunooposredovannykh zabolevaniy [Systemic enzyme

treatment of allergic and immune-mediated diseases]. Saint Petersburg, 2006. 360 p.

9. Belova L.A. Biochemistry of inflammation and vascular lesions.

The role of neutrophils. Biokhimiya, 1997, vol. 62, iss. 6, pp. 659-668 (in Russ.).

10. Severin E.S. Biokhimiya [Biochemistry]. Moscow, GEOTAR-MED, 2004. 784 p.

11. Shuvalova E.P., Rakhmanova A.G., Sitkevich R.V. et al. Serum inhibitors of proteolysis in chronic hepatitis. Uspekhi gepatologii: Sb. nauch. st. Riga, 1988. Iss. 14. Pp. 204-209 (in Russ.).

12. Repina M.A., Sterin Yu.I. Sistemnaya enzimoterapiya v voprsakh i otvetakh: Posobie dlya vrachey [Systemic enzyme therapy in or questions and answers: A Manual for Physicians]. Saint Petersburg, 2009. 64 p.

13. James K. The role of macrophages, IL-1, 1L-4 on pre-B-cell maturation. Immunol. Today, 1990, vol. 11, no. 5, pp. 163-167.

14. Hoste E., Kemperman P., Devos M., Denecker G. et al. Caspase-14 is required for filaggrin degradation to natural moisturizing factors in the skin. J. Invest. Dermatol., 2011, Nov., 131 (11), pp. 2233-41.

15. Miyai M., Matsumoto Y., Yamanishi H., Yamamoto-Tanaka M. Keratinocyte-Specific Mesotrypsin Contributes to Desquamation Process via Kallikrein Activation and LEKTI Degradation. J. Inves.t Dermatol., 2014, Jan 3. DOI: 10.1038/jid.2014.3. [Epub ahead of print].

Выводы 1. Оптимизация терапии рожи путем добавления в стандартные схемы препаратов группы СЭТ приводит к заметному сокращению основных общих и местных клинических проявлений заболевания в независимости от формы местного воспаления.

2. На фоне приема СЭТ в динамике заболевания отмечается более быстрая динамика нормализации исследуемых компонентов протеолитической (ОТПА, плазмин и антипротеолитической (α1-АТ, α2-МГ) активности плазмы крови, особенно при геморрагических ее формах.

3. Терапия рожи в остром периоде с использованием СЭТ позволяет резко сократить (вплоть до полного их отсутствия) число ранних рецидивов заболевания.

4. Сокращение продолжительности острого периода заболевания, быстрая динамика нормализации систем протеолиза и нивелирование ранних рецидивов заболевания на фоне приема СЭТ позволяет рекомендовать использование данной группы препаратов в комплексной терапии рожи.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

163

УДК 616.235-002-036.11-053.2-08:615.23

Т.Г. МАЛАНИЧЕВА, Н.В. ЗИАТДИНОВА, А.Г. ОВЧИННИКОВА Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Эффективность препарата «Гербион сироп первоцвета» у детей, больных острым бронхитом Маланичева Татьяна Геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 268-58-21, e-mail: tgmal@mail.ru Зиатдинова Нелли Валентиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 268-58-21, e-mail: ziatdin@mail.ru Овчинникова Амина Гаязовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии, тел. (843) 236-06-52, e-mail: ag_ovchinnikova@mail.ru

Цель исследования — провести оценку эффективности препарата растительного происхождения «Гербион сироп первоцвета» у детей, больных острым бронхитом. Обследовано 55 детей, больных острым бронхитом, возраст которых составил от 2 до 14 лет. Из них основную группу составили 30 детей, получавшие в составе комплексной терапии препарат «Гербион сироп первоцвета» в возрастной дозе в течение 7-10 дней. В группу сравнения вошли 25 детей, которые получали в составе комплексной терапии препарат «Амброксол». Выявлено, что назначение растительного препарата «Гербион сироп первоцвета» при остром бронхите у детей в составе комплексной терапии приводит к положительному клиническому эффекту в 90% случаев, при этом очень высокая и высокая клиническая эффективность отмечалась у 70% наблюдаемых пациентов. Прием препарата приводит к более быстрому снижению интенсивности и частоты кашля, укорочению кашлевого периода в 1,5 раза, улучшению аускультативной картины в легких, нормализации ночного сна. На фоне приема данного лекарственного средства отмечается уменьшение потребности в системных антибиотиках в 1,8 раза, а также укорочение длительности заболевания в 1,7 раза. Учитывая высокую эффективность и безопасность препарата растительного происхождения «Гербион сироп первоцвета» он может быть рекомендован к широкому практическому применению в составе комплексной терапии острого бронхита у детей с 2-х летнего возраста в возрастной дозе в течение 7-10 дней в качестве муколитического, отхаркивающего и противовоспалительного средства. Ключевые слова: острый бронхит, дети, возраст от 2 до 14 лет, препарат «Гербион сироп первоцвета».

T.G. MALANICHEVA, N.V. ZIATDINOVA, A.G. OVCHINNIKOVA Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

The efficacy of «Gerbion syrup primrose» in children with acute bronchitis Malanicheva T.G. — D. Med. Sc., Professor of the Department of propedeutics of children diseases and departamental pediatrics with a courseof childhood diseases of the medical faculty, Chief freelance children pulmonologist and expert of Kazan, tel. (843) 268-58-21, e-mail: tgmal@mail.ru Ziatdinova N.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of propedeutics of children diseases and departamental pediatrics with a course of childhood diseases of the medical faculty, tel. (843) 268-58-21, e-mail: ziatdin@mail.ru Ovchinnikova A.G. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pharmacology, tel. (843) 236-06-52, e-mail: ag_ovchinnikova@mail.ru

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

164

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

The purpose of the study is to evaluate the efficacy of the herbal drug «Gerbion syrup primrose» in children with acute bronchitis. The study involved 55 children with acute bronchitis, whose age ranged from 2 to 14 years. The main group consisted of 30 children receiving in the complex therapy the drug «Gerbion syrup primrose» in the age dose for 7-10 days. The comparison group included 25 children who received the drug «Ambroxol» in a combined therapy. It was found that the purpose of herbal drug «Gerbion syrup primrose» in case of acute bronchitis in children in the complex therapy leads to a positive clinical effect in 90% of cases, where very high clinical efficacy was observed in 70% of patients. The drug intake leads to a more rapid decrease in the intensity and frequency of cough, shortening of the cough period by 1.5 times, improving auscultatory aspect in lungs, normalization of nocturnal sleep. In patients receiving the drug there was marked decrease in the need for systemic antibiotics by 1.8 times, and the shortening of the duration of the disease by 1.7 times. Taking into account the high efficacy and safety of the herbal drug «Gerbion syrup primrose» it can be recommended for wide practical application in the complex treatment of acute bronchitis in children 2 years of age in the age dose during 7-10 days as a mucolytic, expectorant and antiinflammatory agent.

Key words: acute bronchitis, children, age from 2 to 14 years, drug «Gerbion syrup primrose».

Острым бронхитом (J20.0-J20.9), согласно современной классификации, называется острое воспаление слизистой оболочки бронхов без признаков поражения легочной ткани [1]. Острый бронхит является одним из самых распространенных инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей у детей. Статистика заболеваемости бронхитами зависит от сезона и эпидемиологической ситуации и составляет от 75 до 300 на 1000 детей [2]. Это на порядок выше, чем заболеваемость пневмониями, и самым частым возрастом в развитии острых бронхитов является от 2 до 5 лет. Уровень заболеваемости бронхитами максимален в осенне-зимний период и весной, а также во время эпидемий гриппа и острых респираторных заболеваний. Каждые 3-5 лет в зависимости от вида возбудителя заболеваемость данной патологией повышается [3]. Это связано с активацией аденовирусной и микоплазменной инфекции. Довольно часто причиной бронхита является смешанная инфекция — вирусно-микробная или микробно-микробная. Клинически острый бронхит характеризуется кашлем, диффузными сухими и разнокалиберными влажными хрипами в легких. На рентгенограмме органов грудной клетки обычно определяется усиление легочного рисунка, расширение и неструктурность корней легких при отсутствии инфильтративных и очаговых теней в легочной ткани. Лечение острого бронхита должно быть комплексным с учетом реактивности организма больного ребенка, особенностей характера течения и периода его. При этой форме бронхита предпочтителен домашний режим. Необходимо обеспечить максимально свежий воздух, включая частые проветривания помещения, где находится ребенок. В диете следует предусмотреть максимально витаминизированную пищу, включать легко усвояемые продукты с физиологическим, соответствующим возрасту, содержанием белков, жиров и углеводов, с полноценными белками и ненасыщенными жирными кислотами. Для разжижения мокроты рекомендуют обильное питье — молоко с натрия гидрокарбонатом, боржомом, чай с молоком, клюквенный и брусничный морсы, липовый чай. Антибиотики назначаются только по показаниям: развитие вторичных бактериальных осложнений на фоне вирусной инфекции, бактериальная этиология заболевания и активация очагов хронической инфекции [4, 5]. В лечении острого бронхита важное место занимают препараты, оказывающие противовоспалительное, муколитическое и отхаркивающее действия [6, 7]. К таким средствам относится препарат растительного происхождения, оказывающий отхаркивающий, муколитический и противоспалительный

эффекты — Гербион сироп первоцвета, который содержит в своем составе водный экстракт корня первоцвета, водный экстракт травы тимьяна садового и левоментол. Корень первоцвета оказывает не только муколитический эффект за счет уменьшения вязкости мокроты и улучшения ее отхождения, но и отхаркивающий эффект за счет усиления секреции бронхиальных желез и возбуждения кашлевого центра, а эфирные масла и гликозиды — противовоспалительное действие. Трава тимьяна садового обладает отхаркивающим действием, бронхиальным спазмолитическим и антисептическим эффектом, препятствует дальнейшему размножению микробов. Левоментол оказывает обеззараживающее и обезболивающее действия. Таким образом, препарат «Гербион сироп первоцвета» оказывает комплексное действие: отхаркивающее и муколитическое действия — разжижение мокроты и выведение ее из бронхов путем возбуждения кашлевого центра, противовоспалительное и антисептическое действия, препятствуя дальнейшему размножению микробов. Таким образом, при остром бронхите у детей имеются все показания для назначения данного препарата. Исходя из вышеизложенного цель исследования — провести оценку эффективности препарата растительного происхождения «Гербион сироп первоцвета» у детей, больных острым бронхитом. Материалы и методы исследования Обследовано 55 детей, больных острым бронхитом, возраст которых составил от 2 до 14 лет. Из них основную группу составили 30 детей с данной патологией, получавшие в составе комплексной терапии препарат «Гербион сироп первоцвета» в возрастной дозе. Разовая доза у детей от 2 до 5 лет составляет по ½ мерной ложки 3 раза в день, от 5 до 14 лет — по 1 мерной ложке 3 раза в день в течение 7-10 дней. В группу сравнения вошли 25 детей, которые получали в составе комплексной терапии острого бронхита препарат «Амброксол» в возрастной дозе: детям от 2 до 5 лет — по 2,5 мл, от 6 до 14 лет — по 5 мл 3 раза в день в течение 7-10 дней. Проводимая комплексная терапия острого бронхита описана выше и в сравниваемых группах не отличалась. Оценку клинической эффективности терапии проводили на основе изучения динамики основных симптомов заболевания: изменение интенсивности, частоты и продолжительности кашля, аускультативной картины заболевания (характера дыхания, выраженности хрипов в легких), а также влияние на длительность заболевания и сокращение потребности в системных антибиотиках.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. При оценке клинической эффективности выделяли очень высокую эффективность, высокую, удовлетворительную и низкую. Очень высокая — уменьшение частоты и интенсивности кашля со 2-3 дня от начала лечения, полное прекращение кашля и хрипов через 5 дней лечения, отсутствие субъективных жалоб. Высокая — полное прекращение кашля и хрипов через 7 дней от начала лечения. Удовлетворительная — полное прекращение кашля и хрипов через 10 дней лечения. Низкая — полное прекращение кашля и хрипов после 10 дней лечения. Нулевая — отсутствие улучшения или ухудшение симптомов. Результаты исследования Анализ данных показал, что у пациентов основной группы с острым бронхитом на фоне проводимой терапии положительный клинический эффект отмечался в 90,0% случаев, а симптомы острого бронхита (кашель, сухие и разнокалиберные влажные хрипы в легких) купировались в среднем на 7-й день от начала лечения. При оценке клинической эффективности лечения в основной группе детей выявлено (рис. 1), что очень высокая клиническая эффективность отмечалась у 40%, высокая — у 30%, удовлетворительная — у 20%, низкая — у 10%. В группе сравнения у детей с острым бронхитом на фоне на проводимой терапии положительный клинический эффект отмечался в 76,0% случаев, а симптомы острого бронхита (кашель, сухие и разнокалиберные влажные хрипы в легких) купировались в среднем на 12-й день от начала лечения. Очень высокая клиническая эффективность отмечалась у 20%, высокая — у 24%, удовлетворительная — у 32%, низкая — у 24%. Таким образом, очень высокая и высокая клиническая эффективность (рис. 2) имела место у 70% детей основной группы, которые получали «Гербион сироп первоцвета» и только у 44% детей группы сравнения (р<0,05).

165

В основной группе детей с острым бронхитом, ко 2-3-му дню от начала лечения отмечалось выраженное снижение частоты и интенсивности кашля (более чем в 2 раза), а также значительно улучшилось отхождение мокроты в 60% случаев, тогда как у детей из группы сравнения, получающих Амброксол, только в 40%, р<0,05. К 5-му дню от начала лечение в основной группе — у 86,6% детей, а в группе сравнения — у 68%, р<0,05 (рис. 3). У детей основной группы отмечалось улучшение ночного сна за счет уменьшения частоты и интенсивности ночного кашля со 2-го дня заболевания в 56,6% случаев, тогда как в группе сравнения — только у 36% (р<0,05) . Полное прекращение кашля у детей с острым бронхитом в основной группе к 5-му дню от начала проводимого лечения отмечалось в 53,3% случаев (тогда как в группе сравнения — у 24%), к 7-му дню — у 73,3% (в группе сравнения — у 52%), к 10-му дню — у 90,0% (в группе сравнения — у 76%). Кашель продолжительностью более 10 дней в основной группе отмечался только у 10,0% детей, тогда как в группе сравнения — у 24%, р<0,05. Средняя продолжительность кашлевого периода у детей с острым бронхитом из основной группы уменьшилась в 1,5 раза и составила 7 дней, тогда как в группе сравнения — 11 дней (рис. 4) Изучение аускультативной картины в легких показало, что в основной группе детей с острым бронхиРисунок 3. Положительная динамика со стороны частоты и интенсивности кашля у детей с острым бронхитом в сравниваемых группах

Рисунок 1. Клиническая эффективность препарата «Гербион сироп первоцвета» у детей с острым бронхитом

Рисунок 2. Очень высокий и высокий клинический эффект проводимой терапии острого бронхита у детей в сравниваемых группах

Рисунок 4. Средняя длительность кашлевого периода у детей с острым бронхитом в сравниваемых группах

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

166

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 5. Сроки купирования хрипов у детей с острым бронхитом в зависимости от вида терапии в сравниваемых группах

Рисунок 6. Средняя продолжительность периода обострения у детей с острым бронхитом в сравниваемых группах

том купирование хрипов к 5-му дню от начала лечения (рис. 5) отмечалось у 43,3%, тогда как в группе сравнения — только у 28%, к 7-му дню — у 80,0% (в группе сравнения — у 60%), а к 10-му дню — у 93,3% (в группе сравнения — у 88%). Более 10 дней хрипы в легких сохранялись только у 6,7% детей основной группы и 12% — из группы сравнения. Назначение системных антибиотиков у детей с острым бронхитом в основной группе потребовалось у 13,3% детей, а в группе сравнения — у 24%, то есть потребность в антибиотикотерапии уменьшилась в 1,8 раза. У детей с острым бронхитом (рис. 6) на фоне приема препарата «Гербион сироп первоцвета» отмечалось уменьшение длительности заболевания в 1,7 раза с 12 дней (в группе сравнения) до 7 дней (основная группа). Положительный клинический эффект на фоне применения препарата «Гербион сироп первоцвета» в составе комплексной терапии острого бронхита у детей объясняется его влиянием на все патогенетические механизмы развития заболевания. Так, растительные компоненты препарата уменьЛИТЕРАТУРА 1. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (мод. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л. и др.) // Медицинская газета. — 2009. — С. 7-9.

2. Научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика». — М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. — 2002. — 70 с.

3. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста // Г.А. Самсыгина и др. / Под редакцией Г.А. Самсыгиной. — М.: Миклош, 2006 — 279 с.

4. Розинова Н.Н., Соколова Л.В., Геппе Н.А., Середа Е.В. Фармакотерапия при бронхитах у детей. Руководство по фармакоте-

‘7 (83) октябрь 2014 г. Рисунок 7. Оценка переносимости препарата «Гербион сироп первоцвета» у детей с острым бронхитом

шают вязкость мокроты и улучшают ее отхождение, оказывают отхаркивающий эффект за счет усиления секреции бронхиальных желез и возбуждения кашлевого центра, а эфирные масла и гликозиды — противовоспалительное действие. Трава тимьяна садового и содержащийся в препарате левоментол обладают антисептическими свойствами, препятствуют дальнейшему размножению микробов, что особенно важно в профилактике вторичных бактериальных осложнений. Это подтверждается снижением потребности в системных антибиотиках в основной группе детей, больных острым бронхитом. Изучение переносимости растительного препарата «Гербион сироп первоцвета» пациентами показала (рис. 7), что в 93,3% случаев пациенты с острым бронхитом отмечали отличную и хорошую переносимость. Побочные действия отмечались у 6,7% детей в виде аллергической сыпи. Таким образом, назначение растительного препарата «Гербион сироп первоцвета» при остром бронхите у детей в составе комплексной терапии приводит к положительному клиническому эффекту в 90% случаев, при этом очень высокая и высокая клиническая эффективность отмечалась у 70% наблюдаемых пациентов. Прием препарата приводит к более быстрому снижению интенсивности и частоты кашля, укорочению кашлевого периода в 1,5 раза, улучшению аускультативной картины в легких, нормализации ночного сна. На фоне приема данного лекарственного средства отмечается уменьшение потребности в системных антибиотиках в 1,8 раза, а также укорочение длительности заболевания в 1,7 раза. Учитывая высокую эффективность и безопасность препарата растительного происхождения «Гербион сироп первоцвета» он может быть рекомендован к широкому практическому применению в составе комплексной терапии острого бронхита у детей с 2-х летнего возраста в возрастной дозе в течение 7-10 дней в качестве муколитического, отхаркивающего и противовоспалительного средства. рапии в педиатрии и детской хирургии / Под ред. А.Н. Царегородцева, В.А. Таболина. Пульмонология. — М.: 2002; — С. 145-154.

5. Делягин В.М., Быстрякова Н.Ю. Антибактериальные и мукоактивные препараты. — М.: Алтус, 1999. — 70 с.

6. Практическая пульмонология детского возраста детей. Справочник, 2-издание. Под ред. Таточенко В.К. — М.: Серебреные нити, 2001. — С. 113-138.

7. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Муколитическая и отхаркивающая фармакотерапия при заболеваниях легких у детей. — М.: Медпрактика-М, 2013. — 120 с.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

REFERENCES 1. Working classification of the main clinical forms of bronchopulmonary diseases in children (mod. Geppe N.A., Rozinova N.N., Mizernitsky J.L. et al.). Meditsinskaya gazeta, 2009, pp. 7-9 (in Russ.).

2. Nauchno-prakticheskaya programma “Ostrye respiratornye zabolevaniya u detey: lechenie i profilaktika” [Scientific-practical program “Acute respiratory infections in children: treatment and prevention”]. Moscow: Mezhdunarodnyy fond okhrany zdorov’ya materi i rebenka, 2002. 70 p.

3. Samsygina G.A. et al. Infektsii respiratornogo trakta u detey rannego vozrasta [Respiratory tract infections in infants]. Moscow: Miklosh, 2006. 279 p.

4. Rozinova N.N., Sokolova L.V., Geppe N.A., Sereda E.V. Farmakoterapiya pri bronkhitakh u detey. Rukovodstvo po

167

farmakoterapii v pediatrii i detskoy khirurgii [Pharmacotherapy for bronchitis in children. Guidelines for pharmacotherapy in Pediatrics and Pediatric Surgery]. Pul’monologiya. Moscow, 2002. Pp. 145-154.

5. Delyagin V.M., Bystryakova N.Yu. Antibakterial’nye i mukoaktivnye preparaty [Antibacterial and mucoactive drugs]. Moscow: Altus, 1999. 70 p.

6. Prakticheskaya pul’monologiya detskogo vozrasta detey.

Spravochnik, 2-izdanie. Pod red. Tatochenko V.K. [Practical pediatric pulmonology children. Handbook, 2nd edition. Ed. Tatochenko V.K.].

Moscow: Serebrenye niti, 2001. Pp. 113-138.

7. Mizernitskiy Yu.L., Mel’nikova I.M. Mukoliticheskaya i otkharkivayushchaya farmakoterapiya pri zabolevaniyakh legkikh u detey [Mucolytic and expectorant drug therapy for lung disease in children]. Moscow: Medpraktika-M, 2013. 120 p.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

168

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 616.988.7:616.921.5-08:615.035.1

Л.М. АЛИМБАРОВА НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского МЗ РФ, 123098, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 16

Применение Циклоферона при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (клинический обзор) Алимбарова Л.М. — кандидат медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник, тел. (499) 190-30-40, e-mail: virology@mail.ru В работе представлены результаты применения низкомолекулярного индуктора интерферона — препарата Циклоферон при лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей. Применение Циклоферона корригирует дисбаланс в активности иммунной системы, сокращает время болезни, препятствует активации бактериальной инфекции, предотвращает развитие осложнений, снижает частоту возникновения случаев гриппа и других ОРВИ. Ключевые слова: острые респираторные инфекции, грипп, индукторы интерферона, Циклоферон.

L.M. ALIMBAROVA Ivanovskiy Scientific Research Institute of Virus Science of the MH of RF, 16 Gamalei St., Moscow, Russian Fedration, 123098

Application of Cycloferon for treatment and prevention of influenza and ARVI (clinical review) Alimbarova L.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Leading Researcher Associate, tel. (499) 190-30-40, e-mail: virology@mail.ru

The work presents the results obtained using low molecular interferon inducer — Cycloferon for treatment and prevention of influenza and ARVI in adults and children. Application of Cycloferon corrects the imbalance of immune system activity, cuts the time of illness, prevents activation of bacterial infections, prevents the development of complications, reduces the incidence of flue cases and other ARVI. Key words: acute respiratory infections, flue, interferon inducers, Cycloferon.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются одной из наиболее значимых медицинских и социально-экономических проблем. ОРИ — это группа полиэтиологичных инфекционных заболеваний, вызываемых более чем 200 возбудителями, обладающими выраженным тропизмом к эпителию слизистой оболочки дыхательных путей, среди которых ведущая роль принадлежит вирусам [1, 7]. В последние годы в структуре ОРИ вирусной этиологии преобладают заболевания, обусловленные риновирусами (30-50%), вирусами парагриппа (16-18%), коронавирусами (15%), аденовирусами (10-16%), вирусами гриппа (5-15%), вирусами простого герпеса (2,1-16%), бокавирусом (hBoV) (1,5-8,2%). Заболевания, обусловленные респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) (6,4%), метапневмовирусом, энтеровирусами (<5%), встречаются значительно реже. Микст-инфекция, обусловленная двумя и более респираторными вирусами, выявляется у 33-52,2% пациентов [5, 7]. Ежегодно заболеваемость ОРВИ превышает суммарную заболеваемость всеми остальными инфекциями. В России в период

эпидемии регистрируется около 27,3-41,2 млн случаев ОРВИ (в т.ч. в Москве — более 2 млн) [1, 7]. Высокая частота заболеваемости ОРВИ объясняется многообразием этиологических факторов, легкостью передачи (воздушно-капельный путь), высокой контагиозностью и изменчивостью возбудителей, нестойкостью иммунитета после перенесенного заболевания. Кроме того, ОРВИ и грипп способствуют обострению хронических легочных заболеваний (бронхиальная астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких), а также ухудшают течение атеросклероза и ишемической болезни сердца. Частое развитие при гриппе и в ближайший постинфекционный период инфарктов миокарда, инсультов и других тяжелых осложнений сосудистой патологии обусловлено поражением эндотелия сосудов [1, 7]. Диагностика ОРВИ основана на совокупности клинико-эпидемиологических данных. Однако из-за сходства клинических проявлений диагностировать ОРВИ только клинически, особенно в межэпидеми-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. ческий период гриппа или при микст-инфекции, достаточно трудно. В связи с этим необходимо проведение своевременной лабораторной диагностики с выяснением этиологии заболевания. Для идентификации возбудителей ОРВИ широко применяется метод прямой иммунофлуоресценции, метод ПЦР, экспресс-методы [1, 7]. Результаты идентификации обуславливают, в свою очередь, выбор тактики лечения, с использованием этиотропных, патогенетических или симптоматических средств. В патогенезе ОРВИ и гриппа большое значение имеет развитие состояния интерферонового дефицита [1, 7]. Интерфероны (ИФН – α, β, γ) являются цитокинами, обладают антивирусным, иммунорегуляторным, антипролиферативным эффектами, стимулируют фагоцитоз, активность NK–клеток, ингибируют активность провоспалительных цитокинов (интерлейкина-8 и фактора некроза опухоли —ФНО), в связи с чем оказывают противовоспалительное действие. Под влиянием ИФН в клетках организма синтезируются ферменты, которые тормозят образование вирусных белков, расщепляют вирусные РНК и таким путем тормозят репродукцию вирусов. Благодаря указанным механизмам действия ИФН и его индукторы относятся к важнейшим патогенетическим методам лечения ОРВИ и гриппа. Тем не менее, применение ИФН сопровождается развитием ряда побочных эффектов, ограничивающих их использование. Лишены таких недостатков индукторы ИФН, представителями которых являются различные по химической природе вещества природного и/или синтетического происхождения [1, 2, 7]. Имея основные свойства ИФН, индукторы не обладают антигенностью, даже при однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию синтезированных цитокинов на терапевтическом уровне. Стимулированный ими синтез эндогенного ИФН находится под контролем интерлейкинов и белков-репрессоров и не вызывает гиперинтерферонемии и развития связанных с ней побочных эффектов. Стоимость лечения индукторами ИФН существенно ниже, чем лечение экзогенными ИФН. Однако при назначении индукторов ИФН следует учитывать, что у пациентов ответ системы интерфероногенеза на их введение индивидуален, варьирует по силе и времени ответа. Длительный прием индукторов ИФН, больше рекомендованного, может приводить к гипореактивности системы интерфероногенеза [3]. Среди индукторов интерферонов в терапии ОРВИ и гриппа широко применяется синтетический низкомолекулярный индуктор интерфероногенеза Циклоферон (ООО «НТФФ «Полисан») [2, 5, 6]. Циклоферон (меглюмина акридонацетат) является производным акридинуксусной кислоты, обладает широким спектром биологической активности: иммуномодулирующим, противовоспалительным, противовирусным действиями, а также эффективностью в отношении бактерий и простейших. В соответствии с международной классификацией лекарственных средств препарат относится к группе иммуностимулирующих средств (код АТХ — L03AX). При введении в организм Циклоферон индуцирует синтез раннего эндогенного ИФН α/β-типа. Основными клетками — продуцентами интерферона после введения Циклоферона являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. По данным ряда авторов, Циклоферон обладает прямым и опосредованным (через выработку ИФН) иммунотропным эффектом [2, 4-6]. Циклоферон активирует Т-лимфоциты и NK-клетки,

169

нормализует баланс между CD4+– и CD8+–клетками, снижает уровень В лимфоцитов в периферической крови, но повышает синтез высокоаффинных антител, а также синтез и активность ИФН-α. Препарат повышает уровень ИФН в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы: в слизистой тонкого кишечника, селезенке, печени, легких, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Кроме того, Циклоферон® активирует фагоцитоз, способствует повышению чувствительности нейтрофилов к другим иммунокорректорам и экспрессии антигенов. Он является индуктором синтеза мРНК для ИФН-γ, интерлейкинов 1, 2, 6, индуцирует смешанный (Th1/Th2) тип иммунного ответа [2, 5]. Циклоферон® может оказывать корригирующее действие при вторичных иммунодефицитных состояниях, а также повышать неспецифический иммунитет, устойчивость организма к широкому спектру патогенов [2, 4-7]. Отличительным преимуществом Циклоферона по сравнению с другими синтетическими препаратами является низкая токсичность, быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма, отсутствие метаболического расщепления в печени и кумулирования в организме. Препарат сочетается с симптоматическими препаратами, вакцинами, химиопрепаратами, препаратами интерферона, усиливая действие последних и уменьшая побочные эффекты от их применения. В клинических многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях была доказана фармакотерапевтическая эффективность и безопасность Циклоферона при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых и детей старше (в том числе, у лиц часто болеющих, с соматической патологией, с хроническими и рецидивирующими вирусными и бактериальными инфекциями, у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями) [2, 4-6]. При использовании Циклоферона у больных различного возраста, в том числе с отягощенным преморбидным фоном, наблюдается значительное уменьшение выраженности основных симптомов (интоксикации, температуры, катаральных явлений, головной боли), а также сокращение в среднем на 30-50% продолжительности заболевания [2, 4-6]. Улучшение клинической симптоматики и общего самочувствия сопровождается достоверным улучшением иммунологических показателей: усилением фагоцитирующей активности нейтрофилов, моноцитов и макрофагальных клеток, повышением продукции цитокинов (увеличением секреции эндогенного ИФН-α), снижением уровня ФНО [2, 4-6]. Многочисленными наблюдениями было показано, что назначение препарата больным, в том числе с хроническими соматическими заболеваниями (бронхиальная астма, ИБС, лейкоз), позволяет снизить у них в среднем в 3,5-9,7 раз риск развития постгриппозных осложнений (синуситов, бронхитов, пневмоний) [2, 6]. При назначении препарата 522 больным со среднетяжелой формой гриппа осложнения в виде пневмонии были отмечены только в 2,2% случаев, в то время как у пациентов, получавших симптоматическую терапию, осложнения в виде пневмонии, бронхита, ангины, гайморита были зарегистрированы в 21,4% наблюдений. Назначение Циклоферона у больных ОРВИ и гриппом со стандартными симптоматическими средствами усиливает эффективность их действия, позво-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

170

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ляет использовать более низкие дозы препаратов и уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов, приводит к уменьшению длительности острого периода, включая симптомы лихорадки, головную боль, кашель, ринит. По результатам проведенных исследований Циклоферон был включен в Федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (приказ Минздравсоцразвития России № 460 от 07.06.2006), а также в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» (распоряжение Правительства РФ № 376-р от 29.03.2007). Следует отметить, что Циклоферон безопасен при допинг-контроле и может быть использован в процессе учебно-тренировочного цикла у спортсменов (Экспертное заключение антидопингового центра № S346S от 27.12.2007). В настоящее время ВОЗ рекомендовано проведение экстренной неспецифической и сезонной профилактики ОРВИ и гриппа [1, 7]. Экстренная профилактика показана в период эпидемии гриппа лицам, находящимся в контакте с больными в семье (внутриочаговая профилактика) или в коллективе (внеочаговая профилактика), и предусматривает применение препаратов немедленного действия на возбудителей инфекции, каким обладают противовирусные химиопрепараты, интерфероны, быстродействующие индукторы ИФН. Продолжительность внутриочаговой профилактики колеблется от 2-х дней при прекращении контакта с источником инфекции до 5-7 дней и более, если больной не изолирован и контакт с ним не прекращен. Внеочаговая или плановая профилактика проводится в период эпидемического подъема заболеваемости ОРВИ или эпидемии гриппа в коллективах или среди людей, не привитых от гриппа. Длительность внеочаговой профилактики составляет 2-6 и более недель. Экстренная профилактика гриппа особенно показана лицам из групп риска, у которых высок риск развития осложнений и неблагоприятных исходов заболевания. Сезонная профилактика предусматривает использование препаратов иммунотропного действия, стимулирующих неспецифическую активность организма. Весьма перспективным и эффективным препаратом для экстренной профилактики ОРВИ и гриппа у взрослых и детей является Циклоферон [4-6]. Эффективность применения препарата в организованных коллективах в период повышенного подъема заболеваемости ОРВИ и гриппа доказана в рамках многоцентровых рандомизированных, контрольносравнительных, постмаркетинговых исследований, включая клинико-эпидемиологические исследования с участием 22 510 человек. Установлено, что Циклоферон в таблетированной форме в период неустойчивой эпидемической ситуации снижает уровень заболеваемости ОРВИ в 2,4 (с 206.9 до 85.6‰) - 4,9 раз, а при возникновении заболевания изменяет степень тяжести инфекционного процесса в сторону преобладания легких форм заболевания, отсутствия тяжелых форм [4-6]. Индекс эффективности препарата составляет 2,9-4,9; показатель защищенности — 62,8-79,8% (материалы многоцентровых исследований). Осложненные формы наблюдаются у 1,5% заболевших, получавших Циклоферон, и у 10,5% пациентов, не получавших препарат. С целью экстренной профилактики ОРВИ и гриппа препарат рекомендован медицинскому персоналу в

‘7 (83) октябрь 2014 г. стационарах, а также лицам из группы риска. Результаты использования Циклоферона (таблетки) с профилактической целью в период эпидемии 20092010 гг. у медицинских работников (возраст от 25 до 47 лет) Белгородской областной инфекционной больницы, постоянно находившихся в контакте с больными гриппом и ОРВИ, показали, что из 68 человек, находившихся под наблюдением в течение 8 недель, заболели только 16 (23,5%) [6]. Применение Циклоферона у военнослужащих по призыву первых 6 мес. службы в возрасте 18-19 лет привело к снижению у них в 2,26 раза заболеваемости по сравнению с контрольной группой. При использовании Циклоферона у сотрудников МЧС по схеме: в 1-й день — 600 мг, затем по 300 мг (2 таблетки) во 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17 и 20-й дни и по 600 мг еженедельно в остальные 8 месяцев, заболели 17% сотрудников МЧС, в то время как в группе сравнения — 50%. Профилактическое применение Циклоферона у больных с бронхиальной астмой позволило снизить частоту ОРВИ у 71% больных. Интересными оказались результаты применения Циклоферона (таблетки) с целью экстренной профилактики у детей в организованных коллективах [4, 5]. Исследования, проведенные среди детей в возрасте 10-16 лет в осенне-зимний период 20012002 гг. показали целесообразность профилактического назначения Циклоферона. Профилактический курс приема препарата позволил снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом в основной группе в 2,9 раза по сравнению с контрольной. Из 9299 детей, получавших Циклоферон, заболели только 3,9% детей, в то время как в контрольной группе — 11,5% детей из 6852. Показатель защищенности составил 58,3%. В другом исследовании, проведенном среди детей в возрасте 7-10 лет в зимний период 20022003 гг., было показано, что из 524 детей, получавших Циклоферон, заболели 5,5%, в то время как в контрольной группе детей, не получавших никаких препаратов — 39,3% из 731 ребенка. Индекс эффективности составил 7,1. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов зарегистрировано не было. Полученные положительные результаты позволили ФГУ «ЦГСЭН» в городе Москве, Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека рекомендовать Циклоферон в качестве средства экстренной неспецифической профилактики ОРЗ и гриппа в период повышенного подъема респираторной заболеваемости в детских и подростковых коллективах (приказ № 17/22-213 от 18.08.2003 г., приказ N 0100/7156-05-23 от 02.09.2005 г.). В заключение необходимо подчеркнуть, что многолетний опыт использования Циклоферона показал, что данное лекарственное средство имеет патогенетически опосредованный механизм действия и оказывает выраженный терапевтический эффект. Препарат ослабляет симптомы ОРВИ и гриппа, сокращает время болезни, корригирует дисбаланс в активности иммунной системы, препятствует активации бактериальной инфекции, предотвращает развитие осложнений. Включение препарата в комплексную терапию ОРВИ и гриппа позволяет уменьшить потребность в назначении других лекарственных средств и снизить медикаментозную нагрузку на организм. Циклоферон обладает хорошим профилем безопасности и переносимости и может применяться как для лечения, так и для профилактики ОРВИ и гриппа в период сезонного и эпидемического подъема заболеваемости у взрослых и детей.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особо опасные формы гриппозной инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения // Бюллетень проблемной комиссии под ред. В.И. Покровского, Д.К. Львова, О.И. Киселева, Ф.И. Ершова. — Санкт-Петербург: Роза мира, 2008. — 109 с.

2. Исаков В.А., Романцов М.Г., Каболова И.В., Ерофеева М.К., Водейко Л.П., Смагина А.Н. Эффективность Циклоферона® в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ // РМЖ. — 2011. — № 23. — С. 1-8.

3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Левко А.А. К вопросу о роли индивидуального подбора иммунокорректоров // Фарматека. — 2004. — С. 118-122.

4. Применение циклоферона для экстренной профилактики ОРВИ в организованных детских и подростковых коллективах // Методические рекомендации № 23 Департамента здравоохранения г. Москвы. — Москва, 2008. — 23 с.

REFERENCES 1. Gripp i grippopodobnye infektsii, vklyuchaya osobo opasnye formy grippoznoy infektsii. Fundamental’nye i prikladnye aspekty izucheniya [Influenza and influenza-like infections, including particularly dangerous form of influenza infection. Fundamental and applied aspects of the study]. Byulleten’ problemnoy komissii, edit. by V.I. Pokrovskiy, D.K. L’vov, O.I. Kiselev, F.I. Ershov. Saint Petersburg: Roza mira, 2008. 109 p.

2. Isakov V.A., Romantsov M.G., Kabolova I.V., Erofeeva M.K., Vodeyko L.P., Smagina A.N. Efficiency Tsikloferona® in therapy and prevention of influenza and ARI. RMZh, 2011, no. 23, pp. 1-8 (in Russ.).

3. Malashenkova I.K., Didkovskiy N.A., Levko A.A. The role of individual selection immunomodulators. Farmateka, 2004, pp. 118-122 (in Russ.).

4. Primenenie tsikloferona dlya ekstrennoy profilaktiki ORVI v organizovannykh detskikh i podrostkovykh kollektivakh [Application tsikloferona for emergency prevention of SARS in organized child and adolescent teams]. Metodicheskie rekomendatsii N 23 Departamenta zdravookhraneniya g. Moskvy. Moscow, 2008. 23 p.

171

5. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю., Смагина А.Н., Шульдяков А.А. Эффективность Циклоферона и оценка его безопасности при респираторных вирусных инфекциях у детей // Фундаментальные исследования. — 2012. — № 2. — С. 208-214.

6. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Петров А.Ю., Коваленко А.Л. Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа // Рецепт. — 2011. — № 6 (80). — С. 59-65.

7. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / Под ред. Д.К. Львова. — М.: МИА, 2013. — 1200 с.

8. Сухинин В.П., Зарубаев В.В. Защитное действие Циклоферона при экспериментальной гриппозной инфекции // Вопросы вирусологии. — 2000. — № 5. — С. 26.

9. Eaton S., Moss M. Острый респираторный дистресс-синдром. Секреты пульмонологии. Пер. с англ. — М.: Мед пресс-информ, 2004. — С. 488-493.

5. Romantsov M.G., Mel’nikova I.Yu., Smagina A.N., Shul’dyakov A.A. Efficiency Cycloferon and evaluation of its safety in respiratory viral infections in children. Fundamental’nye issledovaniya, 2012, no. 2, pp. 208-214 (in Russ.).

6. Romantsov M.G., Sologub T.V., Petrov A.Yu., Kovalenko A.L. TSikloferon in the treatment and prevention of emergency respiratory viral infections and flu. Retsept, 2011, no. 6 (80), pp. 59-65 (in Russ.).

7. Rukovodstvo po virusologii. Virusy i virusnye infektsii cheloveka i zhivotnykh, pod red. D.K. L’vova [Manual of Virology. Viruses and viral infections of humans and animals. Ed. D.K. Lvov]. Moscow: MIA, 2013. 1200 p.

8. Sukhinin V.P., Zarubaev V.V. Protective effect Cycloferon in experimental influenza infection. Voprosy virusologii, 2000, no. 5, p. 26 (in Russ.).

9. Eaton S., Moss M. Ostryy respiratornyy distress-sindrom. Sekrety pul’monologii. Per. s angl. [Acute respiratory distress syndrome.

Secrets pulmonology. Translated from English]. Moscow: Med pressinform, 2004. Pp. 488-493.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

172

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

УДК 615.33:615.372

И.И. МУНИНА1, И.Ю. СТЕРНИН2, О.В. САМОКРУТОВА1, Н.А. ДОДОНОВА1 1 Самарский государственный медицинская университет, 443079, г. Самара, ул. Гагарина, д. 18 2 Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41а

Коррекция протеолитическими энзимами нефротоксического действия антибиотиков Мунина Ирина Ивановна — кандидат биологических наук, доцент кафедры фармакологии, тел. (846) 260-33-67, e-mail: irina-munina@mail.ru1 Стернин Юрий Игоревич — доктор медицинских наук, профессор кафедры восстановительной медицины, тел. (812) 315-95-85, e-mail: mucos@mucos.ru2 Самокрутова Ольга Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии, тел. (846) 260-33-67, e-mail: olga_vls@mail.ru1 Додонова Наталья Аполлоновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии, тел. (846) 260-33-67, e-mail: moli51@mail.ru1 Целью исследования было изучение влияния протеолитических энзимов на функцию почек у крыс в условиях экспериментальной почечной нефропатии, вызванной введением нефротоксических доз амфотерицина Б и гентамицина. Результаты показали, что препарат Вобэнзим существенно снижал нефротоксическое воздействие антибиотиков на основные показатели функционального состояния почек. Препараты системной энзимотерапии могут корректировать развитие токсического воздействия веществ на почки, т.к. способны влиять на возможные ведущие звенья патогенетического процесса в них. Ключевые слова: протеолитические энзимы, Вобэнзим, антибиотики, нефротоксический синдром.

I.I. MUNINA1, Yu.I. STERNIN2, O.V. SAMOKRUTOVA1, N.A. DODONOVA1 Samara State Medical University, 18 Gagarina St, Samara, Russian Federation, 443079 2 Mechnikov North-Western State Medical University, 41а Kirochnaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 191015

1

Correction of nephrotoxic action of antibiotics with proteolytic enzymes Munina I.I. — Cand. Biol. Sc., Associate Professor of the Department of Pharmacology, tel. (846) 260-33-67, e-mail: irina-munina@mail.ru1 Sternin Yu.I. — D. Med. Sc, Professor of the Department of Rehabilitation Medicine, tel. (812) 315-95-85, e-mail: mucos@mucos.ru2 Samokrutova O.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pharmacology, tel. (846) 260-33-67, e-mail: olga_vls@mail.ru1 Dodonova N.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pharmacology, tel. (846) 260-33-67, e-mail: moli51@mail.ru1 The aim of the study was to investigate the impact of proteolytic enzymes on the kidney of rats in conditions of experimental renal nephropathy caused by the introduction of nephrotoxic doses of amphotericin B and gentamicin. The results showed that the drug Wobenzym has significantly reduced nephrotoxic effect of antibiotics on the main indices of functional state of kidneys. Drugs of system enzyme therapy can adjust the development of the toxic effect of substances on the kidneys, as are capable to influence the possible leading links of the pathogenic process in them.

Key words: proteolytic enzymes, Wobenzym, antibiotics, nephrotoxic syndrome.

Почечная недостаточность относится к одной из наиболее опасных патологий, которая встречается достаточно часто. Тяжелые нарушения водноэлектролитного и азотистого обмена являются основными патогенетическими факторами, которые определяют высокую летальность при почечной недостаточности. Фармакологическая коррекция этих

нарушений остается важнейшим заданием медицины и обусловливает необходимость поиска новых подходов к лечению. Нефротоксичность возникает под действием химических веществ или их метаболитов и сопровождается структурно-функциональными нарушениями почек. Нефротоксичность может проявляться

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. через изменения гемодинамики, кислотно-основного равновесия внутренней среды, массивного образования в организме продуктов токсического разрушения клеточных элементов, подлежащих выведению через почки (гемолиз, рабдомиолиз, эндотоксический шок). Нефротоксическими веществами (нефротоксикантами) могут быть названы лишь те, которые непосредственно действуют на почки и к которым порог чувствительности почечной ткани существенно ниже, чем у других органов и систем. Вследствие лекарственной терапии, случайных или преднамеренных интоксикаций, работы или проживания в условиях зараженной среды значительная часть населения постоянно подвергается воздействию потенциальных нефротоксикантов. Количественно определить вклад каждой из указанных причин в общее число регистрируемых хронических и острых нефропатий в настоящее время не представляется возможным. По некоторым данным, в мире более 10 миллионов человек имеют постоянный контакт с веществами, обладающими выраженной нефротоксичностью. По мнению некоторых авторов, около 20% случаев нарушения функции почек — это результаты химических воздействий и, главным образом, лекарственных средств. Лекарства являются основной, среди прочих химических факторов, причиной хронических нефропатий. Механизмы нефротоксического действия ксенобиотиков многообразны и вместе с тем развиваются по достаточно общему сценарию. Прошедший через фильтрационный барьер в клубочках токсикант концентрируется (примерно в 100 раз) внутри канальцев и по градиенту концентрации или путем активной реабсорбции, ксенобиотики поступают в клетки канальцевого эпителия, где и накапливаются. Критическая концентрация ксенобиотика в клетках почечного эпителия приводит к развитию нефротоксичности. Нефротоксиканты в зависимости от их физикохимических свойств могут взаимодействовать с различными клеточными структурами: рецепторами (мембранные молекулы, энзимы, структурные протеины, нуклеиновые кислоты и рибосомы), лизосомами (аминогликозиды, амфотерицин Б и др.), белками цитоплазмы (тяжелые металлы — кадмий, ртуть). Результатом подобного рецепторного взаимодействия является процесс инициации образования в клетках свободных радикалов, развитие перекисного окисления липидов (ПОЛ) и, как следствие, нарушение структуры клеточных мембран органелл, развитие воспалительного процесса, гиперактивность иммунной системы. Нефротоксические процессы иммунного типа сопровождаются отложением в гломерулярных структурах почек комплекса антиген-антитело; появлением комплексных антигенов in situ, при взаимодействии почечных белков с токсикантом, с последующей атакой на них антител, циркулирующих в крови, и гиперактивации системы комплемента, что приводит к усилению воспаления и еще большему появлению иммунных комплексов. Точный механизм, с помощью которого токсикант инициирует реакцию гипериммунной реакции, приводящей к поражению почек, в большинстве случаев неизвестен. В некоторых случаях гипериммунная реакция может быть следствием поликлональной активации иммунокомпетентных клеток, как это имеет место

173

при нефропатиях, вызываемых золотом, ртутью, пенициламином и некоторыми группами антибиотиков (аминогликозиды, амфотерицин Б). Одним из признанных нефротоксикантом является амфотерицин Б, который в 1–10% случаев вызывает повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и азотемию. Нефротоксические реакции, связанные с в/в введением обычных форм амфотерицина В, в разной степени проявляются у всех пациентов: более 10% — гипокалиемия; 1-10% — гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия. Что касается аминогликозидов (АМГ), которые используются в клинической практике уже более 60 лет, существуют различные методы и модели изучения нефротоксического действия данной группы препаратов, но успешной коррекции данного осложнения до сих пор не найдено. Нефротоксичность АМГ (2-10%) чаще развивается в полярных возрастных группах (дети раннего возраста и пожилые люди) — возраст-зависимый токсический эффект. Вероятность нефротоксичности также возрастает с увеличением суточной дозы, длительности лечения (более 10 дней), а также кратности введения, и зависит от предшествующей почечной дисфункции. Наиболее информативными показателями поражения проксимальных канальцев (мишень для токсического воздействия АМГ) являются появление в моче микроглобулинов (β2-микроглобулина и α1-микроглобулина), которые в норме почти полностью реабсорбируются и катаболизируются проксимальными канальцами, и энзимурия (повышение уровня N-ацетил-β-глюкозаминидазы), а также белков с молекулярной массой больше 33 КД, которые фильтруются клубочками. Как правило, эти маркеры обнаруживаются после 5-7 дней лечения, умеренно выражены и обратимы. Нарушение азотовыделительной функции почек как проявления почечной недостаточности (повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки более, чем на 20%) выявляется лишь при существенном поражении почек вследствие длительного применения АМГ в высоких дозах, потенциировании их нефротоксичности петлевыми диуретиками и/или амфотерицином Б. Гентамицин, представитель АМГ, является одним из самых сильных нефротоксикантов: почками кумулируется около 40% АБ, распределяемого в тканях больного (в коре почек более 80% «почечного» АБ). В корковом слое почек концентрация гентамицина превышает наблюдаемой в сыворотке крови более чем в 100 раз. Следует подчеркнуть, что для гентамицина характерна более высокая степень канальцевой реабсорбции и большее накопление в корковом слое почек, чем у других АМГ. Гентамицин накапливается также (хотя и в меньших количествах) в мозговом слое и сосочках почек. Гентамицин, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в лизосомах клеток. Находясь в клетках, он ингибирует лизосомальную фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз, аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз. При электронно-микроскопическом исследовании в эксперименте и биопсии почек у человека выявлено набухание проксимальных канальцев, исчезновение ворсинок щеточной каймы, изменения внутриклеточных органелл при введении гентамицина в средних терапевтических дозах. Лечение высокими дозами гентамицина (>7 мг/кг в день) может сопровождаться острым тубулярным некрозом с развитием ОПН и необходимостью гемодиализа в отдельных случаях, продолжительно-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

174

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

стью олигурической фазы около 10 дней, при этом, как правило, наблюдается полное восстановление функции почек после отмены препарата. К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек, гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС (гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты, цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ, возраст больного. Частота возникновения нефротоксических реакций при лечении гентамицином варьирует от 10-12 до 25% и даже 40% в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Эти реакции чаще наблюдаются при максимальной концентрации АБ в крови 12-15 мкг/ мл. Однако подчеркивается целесообразность определения минимальных (остаточных) концентраций, поскольку увеличение именно этих значений выше 1-2 мкг/мл перед каждым следующим введением является свидетельством кумуляции препарата и, следовательно, возможной нефротоксичности. Отсюда и необходимость лекарственного мониторинга для АМГ. Целью исследования было изучение влияния препарата системной энзимотерапии Вобэнзима на функцию почек у крыс в условиях экспериментальной почечной нефропатии, вызванной введением нефротоксических доз амфотерицина Б и гентамицина. Материалы и методы исследования Опыты проводились на белых крысах массой 180200 г. Модели почечной недостаточности создавались внутримышечным введением 50% раствора глицерола в дозе 10 мл/кг, внутрибрюшинным введением амфотерицина Б в дозе 1000 ЕД/кг массы тела и внутримышечном введением 4% раствора

‘7 (83) октябрь 2014 г. гентамицина (100 мг/кг). Вобэнзим вводился внутрижелудочно в дозе 150 мг/кг трижды в день в первые 48 часов и по 1 разу в день в последующие 5 дней параллельно с ведением нефротоксикантов. Всем группам животных вводилась предварительная 2% от массы тела водная нагрузка. Экскреторная функция почек оценивалось по изменению диуреза, содержанию электролитов, белка и креатинина в моче, а также креатинина в сыворотке крови Результаты исследования и их обсуждение Результаты проведенных исследований приведены ниже. В ходе эксперимента зафиксирована гибель животных: 2 — при глицероловой нефропатии, 1 — при гентамициновой, 1 — при амфотерициной нефропатии. Результаты показали наличие полиурической стадии нефропатии в первые 48 часов, установлено повышение этого показателя по сравнению с интактными животными в 3,04 раза под действием глицерола, в 2,73 раза под действием амфотерицина Б и в 2,86 раза под действием гентамицина (табл. 1). Это может быть связано с тем, что нефротоксиканты в первую очередь действуют на эпителий нефрона и в меньшей степени на клубочковую фильтрацию. При комбинированном введении крысам с экспериментальной нефропатией препарата Вобэнзим суточный диурез снизился соответсвенно на 52, 47 и 54% по сравнению с животными контрольной группы, натриурез — на 34, 23 и 31,5%, калиурез почти в 2 раза в случае комбинированного введения глицерола с вобэнзимом, 2,95 при введении амфотерицина Б и вобэнзима и в 2,15 раз при введении гентамицина с вобэнзимом. Нужно отметить, что такие показатели нарушения функции почек, как увеличение креатинина в крови и моче с параллельным ростом концентрации белка в моче на фоне применения препарата системной энзимотерапии изменялись значительно менее выражено и

Таблица 1. Показатели функционального состояния почек крыс через 48 часов Группы животных (n=77)

Показатели

Контроль

Глицерол

Амфотерицин Б

Гентамицин

Гл+Воб

Амф+Воб

Гент+Воб

Диурез, мл

2,27± 0,51

6,9± 1,2**

6,18± 0,76**

6,52± 0,66*

3,19± 0,5*

2,9± 0,62

3,5± 0,67*

Натриурез, мМ/мл 24 час

0,196± 0,04

0,648± 0,12**

0,596± 0,11**

0,623± 0,11**

0,297± 0,06*

0,256± 0,06*

0,286± 0,06*

Калиурез, мМ/мл 24 час

0,174± 0,04

0,747± 0,11**

0,905± 0,23**

0,846± 0,12**

0,354± 0,08*

0,514± 0,16*

0,374± 0,16*

Креатинин крови, мМ/л

0,09± 0,04

0,174± 0,06**

0,168± 0,04**

0,161± 0,04**

0,131± 0,02**

0,104± 0,01**

0,098± 0,01

Экскреция креатинина, мМ/л

2,9± 0,0,91

5,8± 0,95**

4,6± 1,38**

5,1± 0,93**

3,6± 0,75

3,41± 0,67

3,8± 0,75*

Белок в моче, мг/мл

0,78± 0,13**

3,53± 0,88**

2,64± 0,67**

2,84± 0,44**

1,78± 0,51**

1,49± 0,47**

1,51± 0,41**

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

175

Таблица 2. Показатели функционального состояния почек крыс через 7 дней Группы животных (n=77)

Показатели

Контроль

Глицерол

Амфотерицин Б

Гентамицин

Гл+Воб

Амф+Воб

Гент+Воб

Диурез, мл

2,3± 0,34

0,4± 0,02*

0,5± 0,036*

0,7± 0,05*

1,7± 0,03

1,5± 0,04

1,4± 0,026

Натриурез, мМ/мл 24 час

0,192± 0,07

0,098± 0,035

0,106± 0,039

0,103± 0,022

0,157± 0,026

0,156± 0,023

0,146± 0,031

Калиурез, мМ/мл 24 час

0,164± 0,023

0,712± 0,13*

0,805± 0,15

0,646± 0,06*

0,383± 0,1

0,484± 0,08

0,384± 0,07

Креатинин крови, мМ/л

0,084± 0,01

0,189± 0,054

0,161± 0,04

0,169± 0,04

0,128± 0,03

0,098± 0,01

0,096± 0,01

Экскреция креатинина, мМ/л

2,45± 0,6

5,14± 0,77**

4,14± 0,75**

4,3± 0,34**

3,35± 0,5**

2,98± 0,58

3,25± 0,57**

Белок в моче, мг/мл

0,86± 0,1

4,20± 0,75**

3,32± 0,44**

3,19± 0,34**

1,99± 0,46

1,42± 0,36

1,48± 0,33

фактически не всегда достоверно. Полученные данные показывают о преимущественном поражении почечного эпителия нефротоксикантами, а именно механизмов реабсорбции электролитов. Вобэнзим предотвращает развитие выраженности нефропатической катастрофы как на начальных этапах ее развития, так и на последующих стадиях (табл. 2). Одним из показателей, характеризующих функциональное состояние почек, является креатинин, который не реабсорбируется в почечных канальцах, поэтому его содержание в моче является показателем фильтрационной способности почек. При нарушении функции почек достоверно увеличивается содержание креатинина в крови. После развития у животных экспериментальной нефропатии через 7 дней его концентрация повысилась в 2,25, 1,91 и 2,01 раза в соответствии с действием глицерола, амфотерицина Б и гентамицина, а введение Вобэнзима позволило уменьшить содержание креатинина в крови, его увеличение по отношению к контролю составило в 1,52, 1,17 и 1,14 раза по сравнению с животными, не получавшими Вобэнзим. Увеличение содержания креатинина в моче может быть результатом значительного увеличения его в крови. После введения крысам с моделью нефропатии Вобэнзима наблюдалось увеличение содержания креатинина в моче как через 48 часов после введения нефротоксикантов, так и на 7-е сутки относительно уровня животных контрольной группы, но менее выражено, чем при введении мононефротоксикантов. Увеличение креатинина в крови и белка в моче при комбинированном применении препаратов с Вобэнзимом не носило выраженного и достоверного характера (р>0,05). Вобэнзим существенно изменял нефротоксическое воздействие препаратов на основные показатели функционального состояния почек. Снижение содержания белка в моче, креатинина в крови указывают на сохранение фильтрационной функции почек, умень-

шение экскреции электролитов, особенно катионов калия, говорит о защите канальцевой реабсорбции. Препараты системной энзимотерапии могут корректировать развитие токсического воздействия веществ на почки, т.к. способны влиять на возможные ведущие звенья патогенетического процесса в них. Вобэнзим представляет собой комплекс протеолитических ферментов с рутином. После попадания в кровь и создания транспортного комплекса протеаза-антипротеаза ферменты накапливаются в очаге воспалительного процесса, независимо от его происхождения и локализации, и предупреждают разрастание этого процесса, элиминируют продукты повреждения и воспаления. Рутин вместе с протеазами угнетает ПОЛ, образование свободных радикалов, провоспалительных цитокинов и предупреждает инициацию иммунного и аутоиммунного поражения почек, способствуя поддержанию иммунного гомеостаза. Протеазы способны активировать некоторые клетки, участвующие в воспалительной реакции: увеличение активности макрофагов, натуральных киллеров. Одновременно в гранулоцитах интенсифицируется синтез противовоспалительных факторов, которые способствуют защите организма. С точки зрения иммуномодулирующего действия энзимов, имеет значение увеличение клиренса воспалительных цитокинов за счет их связывания с естественными антипротеазами, прежде всего, с α2-макроглобулинами. Ускорение удаления воспалительных цитокинов уменьшает вероятность длительной тромбогенной эндогенной активации эндотелия. Протеолитические энзимы подавляют образование иммунных комплексов, in situ в том числе, и увеличивают их клиренс. Выводы Полученные данные позволяют рекомендовать назначение Вобэнзима в комбинациях с нефротоксичными препаратами, особенно с антибиотиками полиеновой и аминогликозидной структуры.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

176

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА 1. Берхин Е.Б., Иванов Ю.И. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. — Барнаул: Алтайское книжное изд-во, 1972. — 199 с.

2. Куценко С.А. Основы токсикологии // Нефротоксичность. — Санкт-Петербург, 2002. — Т. 4. — С. 119.

3. Лебедев А.А., Кантария В.А. Диуретики. — Куйбышев: Куйбышевское книжное издательство, 1976. — С. 12-19.

4. Носкова А.П. Влияние фуросемида и маннитола на выживаемость крыс при острой почечной недостаточности // Фармакологическая регуляция функции почек / Под ред. А.А. Лебедева. — Куйбышев, 1981. — С. 40-44.

5. Постников С.С. Токсические эффекты антибиотиков // Практика педиатра. Фармакология. — 2006. — № 6. — С. 32-36.

REFERENCES 1. Berkhin E.B., Ivanov Yu.I. Metody eksperimental’nogo issledovaniya pochek i vodno-solevogo obmena [Methods of experimental study of the kidneys and water-salt metabolism].

Barnaul: Altayskoe knizhnoe izd-vo, 1972. 199 p.

2. Kutsenko S.A. Osnovy toksikologii [Basics of Toxicology].

Nefrotoksichnost’. Saint Petersburg, 2002. Vol. 4. P. 119.

3. Lebedev A.A., Kantariya V.A. Diuretiki [Diuretics]. Kuybyshev: Kuybyshevskoe knizhnoe izdatel’stvo, 1976. Pp. 12-19.

4. Noskova A.P. Vliyanie furosemida i mannitola na vyzhivaemost’ krys pri ostroy pochechnoy nedostatochnosti [Effect of furosemide and mannitol on the survival of rats with acute renal failure]. Farmakologicheskaya regulyatsiya funktsii pochek. Kuybyshev, 1981. Pp. 40-44.

5. Postnikov S.S. Toxic effects of antibiotics. Praktika pediatra.

Farmakologiya, 2006, no. 6, pp. 32-36 (in Russ.).

‘7 (83) октябрь 2014 г.

6. Ткачук В.Н. и др. Системная энзимотерапия в урологической практике // Пособие для врачей / Под ред. з.д.н. проф. Ткачу­ ка В.Н. — Москва, 2012. — 67 с.

7. Linder A., Forster O. Berichtuber den Einflub von Wobenzym auf verschiedene Rattenpfotenodeme. — Wissenschaftliche Monographie, 1985. — 285 p.

8. Roep B.O., Engel N.K., Haiteren A.G. et al. Modulation of autoimmunity to beta-cell antigents by proteases // Diabetologia. — 2002. — Vol. 4S. — P. 686-692.

9. Sizyakina L.P., Efremov V.V., Gusova Z.R., Frolova S.A. Efficiency of system therapy in the treatment of autoimmune pathology and allrgy // Int. J. Immunoreabilit. — 2002. — № 3. — P. 93-94.

6. Tkachuk V.N. et al. Sistemnaya enzimoterapiya v urologicheskoy praktike. Posobie dlya vrachey [Systemic enzyme therapy in urological practice. Manual for Physicians]. Moscow, 2012. 67 p.

7. Linder A., Forster O. Berichtuber den Einflub von Wobenzym auf verschiedene Rattenpfotenodeme. Wissenschaftliche Monographie, 1985. 285 p.

8. Roep B.O., Engel N.K., Haiteren A.G. et al. Modulation of autoimmunity to beta-cell antigents by proteases. Diabetologia, 2002, vol. 4, pp. 686-692.

9. Sizyakina L.P., Efremov V.V., Gusova Z.R., Frolova S.A. Efficiency of system therapy in the treatment of autoimmune pathology and allrgy. Int. J. Immunoreabilit., 2002, no. 3, pp. 93-94.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

177

УДК 616.33-018.25-078

С.Э. БЫКОВ1, А.С. БЫКОВ2, Н.В. БАРЫШНИКОВА3, О.Ю. ОРЛОВ4 1 ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики», 199034, г. Санкт-Петербург, 18-я линия, д. 3, а/я № 9 2 Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) 190013, г. Санкт-Петербург, Московский проспект, д. 26 3 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8 4 Елизаветинская больница, 195257, г. Санкт-Петербург, ул. Вавиловых, д. 14

Новый метод инвазивной экспресс-диагностики наличия уреалитической микрофлоры в желудке Быков Сергей Эдуардович — ведущий специалист, тел. +7-921-400-22-78, e-mail: Bse_mail@mail.ru1 Быков Андрей Сергеевич — аспирант кафедры молекулярной биотехнологии, тел. +7-911-976-27-80, e-mail: bas1976@mail.ru2 Барышникова Наталия Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, тел. +7-921-301-33-77, e-mail: baryshnikova_nv@mail.ru3 Орлов Олег Юрьевич — заведующий отделением эндоскопии, тел. +7-921-991-04-77, e-mail: endodoc@inbox.ru4

Предлагается метод определения наличия уреазапродуцирующей микрофлоры в желудке, не требующий исследования биопсийного материала, но по своей априорной чувствительности и специфичности приближающейся к 100%. Диагностический результат представляется в течение 15-20 минут. Метод основан на прямом ополаскивании стенок желудка раствором карбамида во время проведения гастродуоденоскопии. Основанием для диагностического заключения служит достоверное различие эмпирических распределений концентрации NH3 в воздухе ротовой полости, полученных непосредственно до и после проведения эндоскопии. Ключевые слова: уреазная микрофлора, диагностика, новый метод, Helicobacter Pylori.

S.E. BYKOV1, A.S. BYKOV2, N.V. BARYSHNIKOVA3, O.Yu. ORLOV4 1 LLC «Association of Medicine and Analytics», 3 18th line, P.O. box № 9, St. Petersburg, Russian Federation, 199034 2 St. Petersburg State Technological Institute (technical university), 26 Moskovskiy Avenue, St. Petersburg, Russian Federation, 190013 3 First St. Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov, 6-8 Lev Tolstoy St., St. Petersburg, Russian Federation, 197022 4 Elizavetinskaya hospital, 14 Vavilovykh St., St. Petersburg, Russian Federation, 195257

A new method of invasive instant diagnosis of the presence of urealitic microflora in the stomach Bykov S.E. — leading specialist, tel. +7-921-400-22-78, e-mail: Bse_mail@mail.ru1 Bykov A.S. — postgraduate student of the Department of molecular biotechnology, tel. +7-911-976-27-80, e-mail: bas1976@mail.ru2 Baryshnikova N.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of internal diseases of the Dental Faculty, tel. +7-921-301-33-77, e-mail: baryshnikova_nv@mail.ru3 Orlov O.Yu. — Head of Endoscopy Department, tel. +7-921-991-04-77, e-mail: endodoc@inbox.ru4 In this article there is a method determining the presence of urease-producing microflora in the stomach, which does not require the study of biopsic material, but being approximate to100% with its priori sensitivity and specificity. Diagnostic result is presented in 15-20 minutes. The method is based on the direct rinsing of stomach walls with urea solution during gastroduodenoscopy. Diagnostic conclusion is based on the significant difference between the empirical distributions of NH3 concentration in the oral cavity air obtained immediately before and after endoscopy.

Key words: urease microflora, diagnosis, new method, Helicobacter Pylori.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

178

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

ее окончания, у каждого из пациентов непрерывВведение Обычными в практике инвазивного определения но в течение 9 минут измерялся уровень аммиака в присутствия уреалитической микрофлоры в желуд- воздухе ротовой полости при назальном дыхании. ке (чаще всего речь идет о Helicobacter Pylori) яв- Измерения проводились с помощью газоанализаляются методы, использующие образцы биопсии, тора со встроенным вакуумным насосом, обеспеполученные во время проведения гастродуодено- чивающим принудительный отбор аналитической скопии. К таким методам относятся гистопатологи- пробы воздуха (рис. 1). ческое обследование, экспресс-тест Рисунок 1. уреазы (RUT), изоляция возбудителя Ополаскивание стенок желудка раствором карбамида при культурой. Отрицательные результаты таких эндоскопическом исследовании гастродуоденальной зоны исследований всегда оставляют со- с предварительным и последующем контролем уровня конмнения в отношении точности вы- центрации NH3 в воздухе ротовой полости полненной прицельной биопсии и, следовательно, в адекватности диагностического заключения. Кроме этого, работа с биопсийным материалом может потребовать (как в случае гистологического или культурального исследований) продолжительного времени из-за процедурных регламентных ограничений микробиологического исследования, что задерживает начало специфического лечения. Регистрация значений концентрации NH3 осущестНами предлагается метод определения наличия уреазапродуцирующей микрофлоры в желудке, по влялась 1 раз в секунду в течение всего периода своей ожидаемой чувствительности и специфич- измерения. Таким образом, для каждого пациента ности приближающейся к 100%, не требующий ис- были получены две выборки наблюдений базальследования биопсийного материала и позволяющий ного и нагрузочного уровня концентрации аммиака, получить окончательное заключение в течение од- каждая по 540 значений. нократного приема пациента. Статистически значимое различие полученных В основе предлагаемого метода лежит хорошо таким образом двух эмпирических распределений известная способность фермента уреазы к поло- интерпретировалось как подтверждение инспирижительному катализу гидролиза мочевины с обра- рования процесса продукции аммиака в гастродуозованием CO2 и NH3. Поскольку субстрат мочевина денальной зоне в результате гидролиза карбамида гидролизуется только в присутствии фермента уре- в присутствии бактериальной уреазы. Изъятый биазы, а уреаза в гастродуоденальной области имеет опсийный материал подвергался гистологическоисключительно бактериальное происхождение, то му анализу на присутствие инфекционного агента обнаружение присутствия уреалитических бакте- Helicobacter Pylori. рий можно осуществить с помощью прямого возРезультаты действия раствором мочевины на всю внутреннюю По результатам гистологического исследоваповерхность желудка, совместив его с контролем уровня выделяемого аммиака до и после прове- ния биоптатов установлено, что 9 из 14 пациентов дения ополаскивания. Понятно, что концентрация (64.3%) оказались инфицированными бактерией субстрата и его объем должны быть достаточны- Helicobacter Pylori при разной степени обсемененми, чтобы обеспечить статистически значимый ности. По результатам исследования изменений в уровень прироста аммиака над фоновым значени- воздухе ротовой полости установлено, что статием при наличии в гастродуоденальной зоне бак- стически достоверный (p<0.001) прирост концентериальной уреазы. При этом, говоря о приросте трации аммиака наблюдался у 12 из 14 пациентов концентрации NH3, мы имеем в виду определение (85.7%). Результаты диагностических исследоваее в воздухе ротовой полости, где она должна из- ний приведены в таблице 1. Из таблицы 1 следует, что прирост концентрамениться в результате постоянно существующего орально-гастрального газового обмена. Вопро- ции NH3 в воздухе ротовой полости отмечался как сы механизма перемещения индуцированного в в группе с положительным, так и в группе с отригастральнодуоденальной зоне аммиака подробно цательным HP статусом, установленным по данным рассматривались в [1]. гистологического исследования биоптатов. И в том и другом случае этот прирост достоверно (p<0.05) Материалы и методы отличается от нуля, при этом величина прироста в Для изучения работоспособности предлагаемого группе HP+ пациентов в 2.6 раза выше, чем в группе метода, нами случайным отбором была образована HP- пациентов (рис. 2). группа из 14 пациентов (8 — женщин, 6 — мужчин) Наличие достоверного прироста концентрации гастроэнтерологического отделения стационара в NH3 в группе с HP+ статусом не вызывает удивления, возрасте от 20 до 76 лет. Каждому из пациентов в то время как статистически значимый прирост в была проведена гастродуоденоскопия с изъятием группе с HP- статусом означает, что в эту группу двух биоптатов по одному из антрального отдела вошли пациенты, инфицированные гастральной и тела желудка. На заключительном этапе эндо- уреалитической микрофлорой. скопического исследования, каждому из пациентов Измерение концентрации аммиака в воздухе робыло проведено ополаскивание стенок желудка 1% товой полости для одного из таких пациентов приводным раствором карбамида в объеме 50 мл. До ведено на рисунке 3. По данным гис­тологического проведения эндоскопии и непосредственно после анализа биоптатов пациент отнесен к группе HP-,

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

179

Таблица 1. Результаты диагностических исследований по двум критериям Критерий: Гистологический анализ биоптатов (Helicobacter Pylori)

(+) Критерий: Достоверное изменение концентрации NH3 в воздухе ротовой полости (p<0.001) (-)

Всего

Всего

(+)

(-)

Кол. случаев

8

4

12

Баз. уровень

37,8

39,5

38,3

Прирост

10,1

5,5

8,8

Кол. случаев

1

1

2

Баз. уровень

31,7

32,9

32,5

Прирост

-0,6

0,5

0,1

Кол. случаев

9

5

14

Баз. уровень

37,2

36,9

37,6

Прирост

8,8

3,4

6,4

ционными свойствами, возникаюРисунок 2. Изменение концентрации NH3 в воздухе ротовой полости для щие потери не являются фатальными. При использовании базальпациентов с различным HP статусом ных и нагрузочных определений концентрации NH3, удается показать ее достоверный прирост даже при очень высоком уровне доверия (p<0.001). Этот факт должен рассеять скептицизм некоторых исследователей относительно аммиака в воздухе ротовой полости как маркера наличия гастральной уреалитической микрофлоры. Второе обстоятельство, на которое следует обратить особое внимание, это то, что, в случае проведения ополаскивания стенок желудка раствором карбамида, частота «положительных» результатов (0.86), свидетельствующих о протекании процесса гидролиза карбамида в гастродуоденальной области, превосходит частоту обнаружения инфекционного агента однако ополаскивание желудка раствором карба- при гистопатологическом исследовании (0.64). Это мида привело к достоверному повышению уровня ожидаемый результат. Ополаскивание внутренней концентрации аммиака в воздухе ротовой поло- поверхности стенок желудка обеспечивает полный сти, что свидетельствует об инспирировании про- и непосредственный контакт субстрата и ферменцесса гидролиза карбамида гастральной уреазой. та по всей поверхности возможного распределения Характер гидролитической реакции, отмеченный бактериальной уреазы. В этой связи показательным малым временем наступления, продолжительно- является исследование, результаты которого пристью протекания и объемом выделенного аммиа- ведены на рисунке 3. Гистологический анализ биока, указывает на продуцента уреазы — бактерию птатов не выявил присутствия бактерии Helicobacter Helicobacter Pylori. Повышение уровня аммиака в pylori, в то время как метод прямого ополаскивания рассматриваемом случае оказалось статистически стенок желудка инспирировал процесс гидролиза достоверным с доверительной вероятностью не ме- карбамида гастральной уреазой. Этот факт установлен по достоверному (p<0.001) приросту амминее 99.9%. ака в воздухе ротовой полости. Далее, для доказательства протекания реакции Анализ результатов Первое, что обращает на себя внимание, это ста- гидролиза мочевины, нами использовался строгий бильный выход свободного аммиака из желудка в статистический критерий различия двух эмпириротовую полость. Несмотря на то, что пищевод яв- ческих распределений, а именно метод наложения ляется «закрытым» органом, представляющим при доверительных границ для среднего значения. Слегазовом обмене значительное пневматическое со- дует заметить, что в этом случае можно использопротивление, а аммиак обладает высокими абсорб- вать любые другие односторонние статистические

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

180

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

Рисунок 3. Динамика концентрации NH3 в воздухе ротовой полости до и после ополаскивания стенок желудка раствором карбамида для пациента с HP- статусом (по результатам гистологического анализа биоптатов)

критерии различия средних значений как ранговые, так и параметрические. Использование строгого статистического критерия в алгоритме принятия диагностического заключения является весьма привлекательной стороной предлагаемого метода. Это гарантирует его универсальность и точное понимание степени надежности принимаемого заключения. Важным обстоятельством является также использование для ополаскивания концентрированного раствора карбамида (1%) в объеме 50 мл. Это обеспечивает высокий и длительный по времени выход конечного продукта (NH3) ферментативной реакции гидролиза карбамида при наличии в гастродуоденальной зоне фермента уреазы. Выводы 1. Предложен новый метод инвазивной экспрессдиагностики наличия уреалитической микрофлоры в гастродеуденальной зоне у пациентов, обследуемых гастродуоденоскопическим методом. Проведение биопсии при этом не требуется.

2. Предлагаемый метод имеет априорно более высокую чувствительность по отношению к гистологическому методу, поскольку предполагает масси-

рованное воздействие раствором карбамида на всю бактериальную уреазу гастродуоденальной зоны желудочно-кишечного тракта.

3. Использование предлагаемого метода позволяет быстро (в течении 15-30 минут) сделать заключение о наличии уреалитической микрофлоры в гастродуоденальной зоне.

4. Диагностическое заключение делается на основе использования точного статистического критерия, что гарантирует его объективность и универсальность. Применение статистического критерия позволяет установить также доверительную вероятность принятого решения. ЛИТЕРАТУРА 1. Быков А.С., Быков С.Э., Барышникова Н.В., Гинак А.И. Модель транспорта аммиака из желудка в ротовую полость при гидролизе карбамида в присутствии гастральной уреазы // Практическая медицина. — 2014. — № 1 (77). — С.133-137.

REFERENCES 1. Bykov A.S., Bykov S.E., Baryshnikova N.V., Ginak A.I. Model transport of ammonia from the stomach into the mouth by the hydrolysis of urea in the presence of gastric urease. Prakticheskaya meditsina, 2014, no. 1 (77), pp.133-137 (in Russ)

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г.

181

УДК 616,921,502-053,32-08

О.М. ФИЛЬКИНА, Т.П. ВАСИЛЬЕВА Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова, 153045, г. Иваново, ул. Победы, д. 20

Антимикробная терапия в комплексном лечении ОРВИ у недоношенных детей на первом году жизни Филькина Ольга Михайловна — доктор медицинских наук, профессор, тел. +7-903-888-91-94, e-mail: omfilkina@mail.ru Васильева Татьяна Павловна — доктор медицинских наук, профессор, тел. +7-910-668-62-75, e-mail: vasileva_tp@mail.ru

В статье представлены результаты обследования 162 недоношенных детей в возрасте 1-7 недель жизни, заболевших ОРВИ, из них 80 детей, рожденных с массой тела менее 1500 граммов. Дана сравнительная характеристика длительности клинических проявлений ОРВИ, наличия осложнений у этих детей с использованием в комплексе лечения «Гриппферон®, капли назальные» и без его применения. Получены новые данные по применению препарата «Гриппферон®, капли назальные» у недоношенных детей, родившихся с массой тела более 1500 граммов, и менее 1500 граммов при заболевании ОРВИ с определением меньшей средней продолжительности заболевания и более редким возникновением осложнений. Во всех случаях использования препарата «Гриппферон®, капли назальные» отмечалась его хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов и аллергических реакций. Ключевые слова: недоношенные дети, ОРВИ, антимикробная терапия.

O.M. PHILKINA, T.P. VASILEVA Ivanovo Scientific and Research Institute of Maternity and Childhood named after V.N. Gorodkov, 20 Pobedy St., Ivanovo, Russian Federation, 153045

Antimicrobial therapy in comprehensive therapy of ARVI in premature born infants in the first year Philkina O.M. — D. Med. Sc., Professor, tel. +7-903-888-91-94, e-mail: omfilkina@mail.ru Vasileva T.P. — D. Med. Sc., Professor, tel. +7-910-668-62-75, e-mail: vasileva_tp@mail.ru

The article gives the diagnostic results of 162 premature born babies aged 1-7 weeks of life, who have ARVI, including 80 children with body weight of less than 1500 grams. Comparative characteristics of the duration of clinical implications of ARVI, presence of complications in these children using complex treatment with «Grippferon®, nasal drops» and without applying it are given. New data for the use of the drug «Grippferon®, nasal drops» for premature born babies with body weight of more than 1500 grams, and less than 1500 grams in the event of ARVI at an average disease duration and more rare occurrence of complications, are collected. In all cases of using the drug «Grippferon®, nasal drops» there was observed good tolerance, no side effects or allergic reactions.

Key words: premature born babies, ARVI, antimicrobial therapy.

Одним из основных компонентов лечения инфекционных заболеваний является антимикробная терапия, избирательно действующая на микроорганизмы — причину возникновения того, или другого инфекционного заболевания [1]. Антимикробная терапия назначается с учетом взаимодействия микроорганизмов, лекарственного препарата и организма ребенка. Выраженность и скорость развития клинических проявлений инфек-

ционных заболеваний обусловлены как свойствами возбудителя и массивностью инвазии, так и активностью факторов иммунной защиты, инициирующих сложную систему защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение репродукции возбудителя и последующую его элиминацию, а также на восстановление структурно-функциональных нарушений в организме заболевшего, возникающих в ходе инфекционного процесса, особенности

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

182

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

которого во многом обусловлены способностью организма к синтезу интерферона (IFN) и других цитокинов, являющихся гуморальными продуктами [2]. Антимикробная терапия — это этиотропные препараты специфического действия, которые назначаются в соответствии с влиянием препарата на возбудителя заболевания; с введением концентрации, обеспечивающей терапевтическое действие; с выбором пути введения препарата и исключающим вредное действие на организм ребенка. К микроорганизмам, вызывающим инфекционные заболевания у человека относятся бактерии, риккетсии, вирусы, грибы, простейшие. Самыми распространенными заболеваниями у детей являются острые респираторные вирусные инфекции, возбудителями которых являются более 200 респираторных вирусов. Значительный уровень заболеваемости ОРВИ обусловлен высокой восприимчивостью детей к респираторным вирусам и самым незащищенным путем передачи инфекции — воздушно-капельным [3, 4]. Входными воротами для возбудителей ОРВИ являются слизистые верхних дыхательных путей (нос, глотка, гортань). Респираторные вирусы, проникая в клетки эпителия слизистых носоглотки, гортани активно размножаются. В слизистых респираторного тракта при этом развивается воспаление, с увеличением проницаемости сосудистой стенки и усиленной экссудацией. Поэтому первыми клиническими проявлениями заболевания являются насморк, кашель, гиперемия слизистых небных миндалин, глотки и др. Лечение детей с ОРВИ проводится в зависимости от индивидуальных особенностей ребенка и клинической картины заболевания. При легких формах ОРВИ лечение детей, как правило, ограничивается назначением симптоматических средств. В настоящее время обсуждаются вопросы применения у детей различных симптоматических лекарственных средств, в каких случаях и когда следует назначать антибиотики и др. [5-7]. Нет однозначных подходов к лечению ОРВИ у недоношенных детей на первом году жизни, связанных как с возрастными ограничениями препаратов, так и с особенностями организма ребенка, характеризующиеся незрелость органов и систем организма [8-10]. Известно, что в начале заболевания большая роль в противовирусной защите принадлежит системе интерферонов — естественных цитокинов, обладающим универсальным противовирусным действием, вызывающих такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Кроме того, интерфероны регулируют процессы перикисного окисления липидов на клеточных мембранах, оказывают иммуномодулирующее действие, ускоряют продукцию антител. Интерферон обладает широким спектром антивирусной активности [11]. Поэтому важно использовать препараты целенаправленного действия на вирусы в первые дни заболевания. При местном применении препаратов интерферонов можно избежать побочных реакций, которые возникают при инъекционном введении и получить достаточно выраженный клинический эффект. Одним из таких препаратов лечения ОРВИ является «Гриппферон®, капли назальные». Активным компонентом препарата является интерферон α-2 человеческий рекомбинантный со стабильной активностью интерферона, создающего мощный барьер на месте внедрения и размножения вирусов.

‘7 (83) октябрь 2014 г. Препарат блокирует все респираторные вирусы, не давая им внедрять в клетки свою наследственную информацию. Кроме того, не образуются антитела, нейтрализующие активность рекомбинантного интерферона-α-2, не возникают побочные эффекты, не развивается привыкание и резистентность, является полностью безопасным с точки зрения контаминации вирусами гемоконтактных инфекций (гепатитов, цитомегаловируса, ВИЧ). Таким образом, в лечении ОРВИ особо важное место занимает антивирусная терапия направленная непосредственно на микроорганизмы в месте входа инфекции при концентрации, обеспечивающей нейтрализацию патологического действия вирусов, остановку вирусного поражения и дальнейшего развития заболевания. Материалы и методы Обследованы 162 недоношенных ребенка в возрасте 1-7 недель жизни, заболевших ОРВИ в условиях отделения патологии новорожденных и недоношенных детей перинатального центра. Из них, 82 ребенка родившихся с массой тела более 1500 граммов: 1-я группа (32 ребенка) — детям закапывали Гриппферон®, капли назальные интраназально по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день в течение 5 дней (разовая доза 1000 МЕ, суточная доза 5000 МЕ); 2-я группа (50 детей) — капли не применялись. Другие 80 детей, рожденные с массой тела менее 1500 граммов с очень низкой масой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) разделены также на две группы: 3-я группа (30 детей) — с применением Гриппферона®, капли назальные интраназально по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день в течение 5 дней (разовая доза 1000 МЕ, суточная доза 5000 МЕ); 4-я группа (50 детей) — без применения препарата.

1, 2, 3 и 4-я группы новорожденных были сопоставимы по гестационному возрасту, массе тела при рождении, факторам биологического риска и заболеваемости. Оценивали клиническое состояние здоровья ребенка, наличие симптомов ОРВИ, длительность клинических проявлений, наличие осложнений в период закапывания каплей и затем, в течение 36 дней. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ Microsoft Office 2003, Statistica 6.0.

1, 2, 3 и 4-я группы новорожденных были сопоставимы по гестационному возрасту, массе тела при рождении, факторам биологического риска и заболеваемости, по степени выраженности клинических симптомов в первые 2 дня заболевания. Оценивали клиническое состояние здоровья ребенка, наличие симптомов ОРВИ, длительность клинических проявлений, наличие осложнений в период закапывания каплей и затем, в течение 6-36 дней. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ Microsoft Office 2003, Statistica 6.0. Результаты и их обсуждение У всех обследуемых детей, заболевших ОРВИ, на момент назначения препарата «Гриппферон®, капли назальные» присутствовали симптомы ОРВИ по данным осмотра неонатолога и отоларинголога, инструментального обследования. Клиническими проявлениями ОРВИ были: насморк, чихание, сухой кашель, гиперемия слизистых небных миндалин, глотки, у ряда детей регистрировали повышение температуры, снижение аппетита, катаральный коньюнктивит. Всем де-

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (83) октябрь 2014 г. тям назначалось комплексное лечение, включающее: промывание носа физраствором, отсасывание слизи, жаропонижающие, противокашлевые и др. Антибиотики для лечения неосложненных ОРВИ не использовались. Детям с воспалительными заболеваниями глаз назначали «Офтальмоферон», капли глазные», представляющие лекарственную форму ИФН-α-2 Препарат применялся в виде инстилляций в глаза по 1-й капле 6-8 раз в день (согласно инструкции). По мере купирования воспалительного процесса число инстилляций уменьшали до 2-3 раза в день. Прекращение применения препарата производили при полном исчезновении симптомов [12]. Анализ длительности клинических проявлений ОРВИ, наличия осложнений в 1 и 2-й группах недоношенных детей с массой тела более 1500 граммов показал, что во 2-й группе детей, где не проводилось лечение Гриппфероном®, капли назальные, средняя продолжительность заболевания составила 11,54±4,3 дня, осложнения, представленные пневмонией, острым средним отитом, регистрировали у 11,1% детей. В 1-й группе детей, с проведением лечения ОРВИ Гриппфероном®, капли назальные, определяли в 2 раза меньшую — среднюю продолжительность заболевания (р<0,05) (6,4±1,6 дней), в 2 раза реже — возникновение осложнений (р<0,02) (5,82%). Анализ длительности клинических проявлений ОРВИ, наличия осложнений в 3 и 4-й группах недоношенных детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ выявил, что в 4-й группе детей, где не проводилось лечение Гриппфероном®, капли назальные, средняя продолжительность заболевания составила 13,2±5,6 дня, осложнения, представленные пневмонией, острым средним отитом, регистрировали у 32,2% детей. В 3-й группе детей, с проведением лечения ОРВИ Гриппфероном®, капли назальные, определяли в 1,3 раза меньшую — среднюю продолжительность заболевания (10,0±1,3 дней), в 9,2 раза реже (р<0,001) — возникновение осложнений (3,5%). У детей 1 и 3-й групп заболевания в большинстве случаев протекали легко, с катаральными проявлениями в виде ринита, ринофарингита без повышения температуры, тогда как у детей 2 и 4-й групп отмечали более выраженные симптомы интоксикации и осложнения.

183

Среди детей рожденных с ОНМТ и ЭНМТ регистрировали большую длительность заболевания, более высокую частоту осложнений, чем у недоношенных детей, рожденными с массой более 1500 граммов. Это свидетельствует об особенностях течения ОРВИ у детей, родившихся с разной массой тела. Заключение Высокая заболеваемость ОРВИ и восприимчивость к заболеванию создают необходимость использования антимикробной терапии, особенно среди детей первого года жизни. Применение препарата «Гриппферон®, капли назальные» у недоношенных детей, родившихся с массой тела более 1500 граммов, определяли в 2 раза меньшую — среднюю продолжительность заболевания и в 2 раза реже — возникновение осложнений (р<0,02) (5,82%). У детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ, с использованием в лечении ОРВИ Гриппферона®, капли назальные определяли в 1,3 раза меньшую — среднюю продолжительность заболевания, в 9,2 раза реже — возникновение осложнений. Во всех случаях использования препарата «Гриппферон®, капли назальные» отмечалась его хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов и аллергических реакций. Высокая лечебная эффективность препарата «Гриппферон®, капли назальные» у недоношенных детей первого года жизни, в том числе рожденных с ОНМТ и ЭНМТ, безопасность и безвредность препарата позволяют рекомендовать его для лечения ОРВИ. Выводы Включение в комплекс лечения ОРВИ у недоношенных детей антивирусного препарата «Гриппферон®, капли назальные» способствует более быстрому исчезновению клинических симптомов заболевания, меньшему сроку его продолжительности и редким возникновением осложнений. Рекомендовано использование Гриппферона®, капли назальные для лечения ОРВИ в качестве этиотропного антимикробного средства у недоношенных детей, в том числе рожденных с ОНМТ и ЭНМТ на первом году жизни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гилберт Д., Мёллеринг Р. мл., Элиопулос Дж., Чемберc Г., Сааг М. Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. — М.: Гранат, 2013. — 640 с.

2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. — М.: Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. — 69 с.

3. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г. и др. Развитие научных исследований по педиатрии: аналитический обзор научно-исследовательских работ по педиатрии, выполненных в Российской Федерации в 2012 году // Педиатрия. — 2013. — № 92 (4). — С. 129-141.

4. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей / Под ред. Л.С. Балевой, Н.А Коровиной. — М.: Агентство медицинского маркетинга, 2006. — 53 с.

5. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Острые респираторные вирусные инфекции в амбулаторной практике врача-педиатра. — М., 2005. — 61 с.

6. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., Молочкова О.В. и др. Фармакоэпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ

в сезоне 2010/2011 гг. у детей в возрасте до 18 лет // Детские инфекции. — 2012. — № 11. — С. 9-15.

7. Харламова Ф.С., Кладова О.В., Учайкин В.Ф. Профилактика и лечение ОРВИ у детей // Педиатрическая фармакология. — 2009. — № 6. — С. 92-97.

8. Дементьева Г.М., Рюмина И.И., Фролова М.И. Выхаживание глубоко недоношенных детей: современное состояние проблемы // Педиатрия. — 2004. — № 3. — С. 60-66.

9. Филькина О.М., Долотова Н.В., Андреюк О.Г. и др. Заболеваемость недоношенных детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела, к концу первого года жизни // Вестник Ивановской медицинской академии. — 2010. — № 3. — С. 49-53.

10. Щеплягина Л.А. Возрастные особенности иммунитета у детей: лекция для врачей. — М., 2008. — 36 с.

11. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 368 с.

12. Васильева Т.П., Ратманова Е.В., Чумаков А.С., Филькина Е.В., Чуракова Е.В. Об опыте клинического применения препарата «Офтальмоферон», капли глазные» у детей при вирусных воспалительных заболеваниях глаз (информационно-методическое письмо). — Иваново, 2011. — 28 с.

REFERENCES 1. Gilbert D., Mellering R. ml., Eliopulos Dzh., Chemberc G., Saag M. Antimikrobnaya terapiya po Dzheyu Senfordu [Antimicrobial therapy

by Jay Sanford]. Moscow: Granat, 2013. 640 p.

2. Ostrye respiratornye zabolevaniya u detey: lechenie i profilaktika [Acute respiratory infections in children: treatment and prevention].

Nauchno-prakticheskaya programma Soyuza pediatrov Rossii. Moscow:

Mezhdunarodnyy Fond okhrany zdorov’ya materi i rebenka, 2002. 69 p.

3. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Il’in A.G. et al. The development of scientific research in pediatrics: an analytical review of scientific research in pediatrics, made in the Russian Federation in 2012. Pediatriya, 2013, no. 92 (4), pp. 129-141 (in Russ.).

4. Sovremennye podkhody k lecheniyu i reabilitatsii chasto boleyushchikh detey, pod red. L.S. Balevoy, N.A Korovinoy [Current

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

184

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

approaches to the treatment and rehabilitation of sickly children.

Ed. L.S. Balewa, N.A. Korovin]. Moscow: Agentstvo meditsinskogo marketinga, 2006. 53 p.

5. Korovina N.A., Zaplatnikov A.L. Ostrye respiratornye virusnye infektsii v ambulatornoy praktike vracha-pediatra [Acute respiratory viral infections in ambulatory practice pediatrician]. Moscow, 2005. 61 p.

6. Uchaykin V.F., Shamsheva O.V., Molochkova O.V. et al. harmacoepidemiological study of the flow of influenza and other acute respiratory viral infections in the 2010/2011 season in children under the age of 18 years. Detskie infektsii, 2012, no. 11, pp. 9-15 (in Russ.).

7. Kharlamova F.S., Kladova O.V., Uchaykin V.F. Prevention and treatment of SARS in children. Pediatricheskaya farmakologiya, 2009, no. 6, pp. 92-97 (in Russ.).

8. Dement’eva G.M., Ryumina I.I., Frolova M.I. Nursing of very preterm infants: the current state of. Pediatriya, 2004, no. 3, pp. 60-66 (in Russ.).

‘7 (83) октябрь 2014 г.

9. Fil’kina O.M., Dolotova N.V., Andreyuk O.G. et al. The incidence of premature infants born with very low and extremely low birth weight by the end of the first year of life. Vestnik Ivanovskoy meditsinskoy akademii, 2010, no. 3, pp. 49-53 (in Russ.).

10. Shcheplyagina L.A. Vozrastnye osobennosti immuniteta u detey: lektsiya dlya vrachey [Age features of immunity in children: lecture for physicians]. Moscow, 2008. 36 p.

11. Ershov F.I., Kiselev O.I. Interferony i ikh induktory (ot molekul do lekarstv) [Interferons and their inducers (from molecules to medicine)]. Moscow: GEOTAR-Media, 2005. 368 p.

12. Vasil’eva T.P., Ratmanova E.V., Chumakov A.S., Fil’kina E.V., Churakova E.V. Ob opyte klinicheskogo primeneniya preparata “Oftal’moferon, kapli glaznye” u detey pri virusnykh vospalitel’nykh zabolevaniyakh glaz (informatsionno-metodicheskoe pis’mo) [On the experience of the clinical use of the drug “Oftalmoferon, eye drops” in children with viral inflammatory diseases of the eye (informationmethodical letter)]. Ivanovo, 2011. 28 p.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь ПРАКТИЧЕСКАЯ 2014 г. МЕДИЦИНА 254

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ‘7 (76) декабрь 2013 185г.

правила офорМления Материалов в Журнал «практическая МедиЦина» Журнал «Практическая медицина» включен в перечень ВАК (25.05.2012) • электронная версия на сайте научной библиотеки (www.elibrary.ru); • архивная версия журнала – www.pmarchive.ru; • сайт редакции – www.mfvt.ru до отправки статьи в редакцию просим вас внимательно ознакомиться с условиями опубликованного на данной странице лицензионного договора. обращаем ваше внимание, что направление статьи в редакцию означает согласие с его условиями 1. Рукописи статей представляются в электронном виде на е-mail главного редактора д.м.н., профессора Мальцева Станислава Викторовича — maltc@mail.ru.

2. Журнал ориентирован на представителей медицинской науки и практикующих врачей различных специальностей, поэтому приветствуются статьи в виде лекций для специалистов на актуальные темы и обзоры литературы, отражающие современное состояние проблем диагностики, профилактики и лечения отдельных заболеваний и синдромов. объем статей: — для оригинальной работы — не более 10 страниц; — для лекции или обзора литературы — не более 15 страниц; — для описания клинического наблюдения — не более 5 страниц.

!

не допускается направление в редакЦиЮ раБот, которые опуБликованы в других иЗданиях или посланы для пуБликаЦии в другие Журналы

3. Вместе со статьей отдельными файлами направляется отсканированное направительное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель работы), и отсканированный Лицензионный договор на имя главного редактора профессора Мальцева Станислава Викторовича.

4. при оформлении материала (лекции, обзора, оригинальной статьи) необходимо соблюдать следующий порядок изложения текста: — Ф.И.о. всех авторов, указать ответственного автора для переписки; — учреждение(я), в котором(ых) работают авторы, его почтовый адрес с индексом. При наличии нескольких авторов и учреждений необходимо указать нумерацией принадлежность автора к конкретному учреждению; — дополнительная информация обо всех авторах статьи: ученая степень, основная должность, телефон (рабочий, мобильный), e-mail; — название статьи (не допускаются сокращения); — текст статьи (для лекций, обзоров); — введение (актуальность статьи с обоснованием постановки цели и задачи исследования); материал и методы; результаты; обсуждение; заключение (для оригинальных статей); — список литературы.

5. К каждой статье необходимо написать два резюме на русском и английском языках объемом от 100 до 250 слов. обращаем внимание авторов на необходимость составления качественных резюме для каждой статьи. Резюме, не повторяя статьи, дает возможность ознакомиться с ее содержанием без обращения к полному тексту, т.е. краткое содержание статьи с ее основными целями исследования, пояснениями, как было проведено исследование, и результатами. Английский вариант резюме не должен быть дословным переводом русскоязычного резюме. В конце резюме с красной строки нужно указать 3-5 ключевых слов или выражений, которые отражают основное содержание статьи.

6. Текст печатается в текстовом редакторе Word, шрифт Times New Roman, размер шрифта (кегль) — 12 пунктов, междустрочный интервал — 1,5. Нумерация страниц — внизу, с правой стороны. Текст статьи не должен дублировать данные таблиц.

7. Рисунки должны быть четкими, фотографии — контрастными. Электронные версии рисунков, фотографий, рентгенограмм представляются в черно-белом варианте, в формате .jpeg c разрешением не менее 300 ppi и шириной объекта не менее 100 мм. Таблицы, графики и диаграммы строятся в редакторе Word, на осях должны быть указаны единицы измерения. Иллюстративный материал с подписями располагается в файле после текста статьи и списка литературы и, за исключением таблиц, обозначается словом «рисунок». Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6столбцов.

8. Все цифровые данные должны иметь соответствующие единицы измерения в системе СИ, для лабораторных показателей в скобках указываются нормативные значения.

инфекционные болезни. Антимикробная терапия акушерство. гинекология. эндокринология

‘7 (76) декабрь ПРАКТИЧЕСКАЯ 2013 г. МЕДИЦИНА 186

‘7 (83) октябрь 2014 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 255г.

При использовании в статье малоупотребительных и узкоспециальных терминов, необходим терминологический словарь. Сокращения слов и названий, кроме общепринятых сокращений мер, физических и математических величин и терминов, допускается только с первоначальным указанием полного названия и написания соответствующей аббревиатуры сразу за ним в круглых скобках. Употребление в статье необщепринятых сокращений не допускается. При описании лекарственных препаратов должно быть указано международное непатентованное наименование (МНН). Торговое название, фирма-изготовитель и страна производства описываемых лекарственных препаратов, биологически активных добавок и изделий медицинского назначения могут быть указаны в случае участия компаниипроизводителя в разделе «Лекарственные препараты и оборудование». В этом случае публикация сопровождается формулировкой «реклама» или «на правах рекламы». Все названия и дозировки должны быть тщательно выверены.

9. Список использованной в статье литературы прилагается в порядке цитирования источников, а не по алфавиту. Порядковый номер ссылки должен соответствовать порядку его цитирования в статье. В тексте указывается только порядковый номер цитируемого источника в квадратных скобках в строгом соответствии со списком использованной литературы (не более 30-35 источников). в списке литературы указываются: • при цитировании книги: фамилии и инициалы авторов, полное название книги, место, издательство и год издания, количество страниц в книге или ссылка на конкретные страницы; • при цитировании статьи в журнале: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, то указывают три, добавляя «и др.» или «et al.»), полное название статьи, полное или сокращенное название журнала, год издания, том, номер, цитируемые страницы; • в статье допускаются ссылки на авторефераты диссертационных работ, но не сами диссертации, так как они являются рукописями. Список литературы должен быть оформлен в соответствии с гост р 7.0.5-2008 «Библиографическая ссылка. общие требования и правила составления». с текстом можно ознакомиться на нашем сайте а также посмотреть правильное оформление списка литературы на примере (см. ниже). авторы статей несут ответственность за неправильно оформленные или неполные данные по ссылкам, представленным в списке литературы.

10. Все присланные работы подвергаются рецензированию. Редакция оставляет за собой право сокращения публикуемых материалов и адаптации их к рубрикам журнала. Статьи, не оформленные в соответствии с данными правилами, к рассмотрению не принимаются и авторам не возвращаются. За публикации статей с аспирантов плата не взимается. для этого аспирант к присылаемой статье должен приложить документ, подтверждающий его статус, заверенный печатью и подписью руководства учреждения. в случае публикации статьи аспиранта, он указывается первым автором статьи. редакция не практикует взимание платы за ускорение публикации. если по результатам рецензирования статья принимается к публикации, Редакция предлагает автору(ам) оплатить расходы, связанные с проведением предпечатной подготовки статьи (корректурой, версткой, согласованием, почтовыми расходами на общение с авторами и рецензентами, пересылкой экземпляра журнала со статьей автора). Стоимость расходов определяется из расчета 500 рублей за каждую машинописную страницу текста, оформленную согласно настоящим Правилам. Автору(ам) направляют счет на оплату на e-mail указанный в статье. Сумму оплаты можно перечислить на наш счет в любом отделении Сбербанка России. Сообщаем наши реквизиты: наименование получателя платежа: ооо «Практика» ИНН 1660067701 КПП 166001001 номер счета получателя платежа: 40702810962210101135 в отделение № 8610 СБеРБАНКА РоССИИ г. Казань Приволжское отделение № 6670 г. Казань БИК 049205603 К/с 30101810600000000603 наименование платежа: издательские услуги. плательщик: ФИо ответственного автора статьи, за которую производится оплата После произведения оплаты просим предоставить квитанцию об оплате издательских услуг по факсу (843) 267-60-96 или по электронной почте mfvt@mfvt.ru c обязательным указанием оТВеТСТВеННоГо автора и НАЗВАНИЯ статьи.

гинекология. инфекционные болезни.акушерство. Антимикробная терапия эндокринология

‘7 (83) октябрь ПРАКТИЧЕСКАЯ 2014 г. МЕДИЦИНА 256

‘7 (76) декабрь 2013 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 187г.

Пример оформления статьи: и.и. иванова1, а.а. петров2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

1 2

Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения иванова ирина ивановна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии, тел. (843) 222-22-22, e-mail: ivanova@yandex.ru1 петров андрей анатольевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии, тел. (831) 333-33-33, e-mail: apetrov@mail.ru2

В статье представлены результаты обследования 418 пациентов, страдающих острой и хронической ишемией головного мозга. Дана характеристика клинических, функциональных и нейровизуализационных особенностей этих больных. Рассмотрены вопросы лечения пациентов с «сосудистой» эпилепсией. Получены новые данные …… Ключевые слова: эпилепсия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, лечение.

I.I. IVANOVA1, A.A. PETROV2 Kazan State Medical University, Butlerova St., 49, Kazan, Russian Federation, 420012 Nizhny Novgorod State Medical Academy, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005

1 2

Epilepsy in acute and chronic cerebral circulatory disorders Ivanova I.I. — PhD, Assistant of the Department of Neurology and Neurosurgery, tel. (843) 222-22-22, e-mail: ivanova@yandex.ru1 Petrov A.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, tel. (831) 333-33-33, e-mail: apetrov@mail.ru2

The results of the survey of 418 patients suffering from acute and chronic cerebral ischemia are presented in the article.

The characteristic of clinical, functional and neuroimaging peculiarities of these patients are given. The issues of treatment of patients with «vascular» epilepsy are considered. The new data obtained…….

Key words: epilepsy, acute and chronic disorders of cerebral circulation, treatment.

основной текст статьи…..

ЛИТЕРАТУРА 1. Власов П.Н., Шахабасова З.С., Филатова Н.В. Эпилепсия, впервые возникшая у пожилого пациента: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия // Фарматека. — 2010. — № 7. — С. 40-47.

2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly // Epilepsy Res. — 2006. — № 68. — Р. 39-48.

3. Гехт А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения // Consilium medicum. — 2000. — Т. 2, № 2. — С. 2-11.

4. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1992. — 336 c.

5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy // Acta Neurologica Scandinavica. — 1995. — № 162. — P. 17-21.

6. Гехт А.Б. Эпилепсия у пожилых // Журнал неврологии и психиатрии. — 2005. — № 11. — С. 66-67.

REFERENCES 1. Vlasov P.N., Shahabasova Z.S., Filatova N.V. Epilepsy, first emerged in the elderly patient: diagnosis, differential diagnosis, therapy. Farmateka, 2010, no. 7, pp. 40-47. (in Russ.).

2. Cloyd J., Hauser W., Towne A. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly. Epilepsy Res, 2006; no. 68, pp. 39-48.

3. Geht A.B. Modern standards of epilepsy patients and basic principles of treatment. Consilium medicum, 2000, vol. 2, no. 2, pp. 2-11. (in Russ.).

4. Karlov V.A. Epilepsiya [Epilepsy]. Moscow, Medicina Publ., 1992. 336 p.

5. Hauser W.A. Epidemiology of Epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica, 1995; 162: 17-21.

6. Geht A.B. Epilepsy in the elderly. Zhurnal nevrologii i psihiatrii, 2005, no. 11, pp. 66-67. (in Russ.).

Мы будем рады сотрудничать с вами! с уважением, редакция журнала «практическая медицина»

инфекционные болезни. Антимикробная терапия акушерство. гинекология. эндокринология

188

реклама

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

инфекционные болезни. Антимикробная терапия

‘7 (83) октябрь 2014 г.