Практическая медицина by ivanish shuiko

ÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÛÅ ÁÎËÅÇÍÈ È ÀÍÒÈÌÈÊÐÎÁÍÀß ÒÅÐÀÏÈß

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

«ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ» ¹ 1 (56) / 2012 ÍÀÓ×ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÐÅÖÅÍÇÈÐÓÅÌÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË Учредители:

• ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ» Ðîñçäðàâà • ÎÎÎ «Ïðàêòèêà» Издатель: ООО «Практика»

Главный редактор: Ìàëüöåâ Ñòàíèñëàâ Âèêòîðîâè÷ — ä.ì.í., ïðîôåññîð maltc@mail.ru Научные консультанты номера: Â. À. Àíîõèí, ä.ì.í., ïðîôåññîð, À.À. Âèçåëü, ä.ì.í., ïðîôåññîð Редакционный совет:

Ê.Ø. Çûÿòäèíîâ (Êàçàíü) – ïðåäñåäàòåëü, ä.ì.í., ïðîôåññîð

Äèðåêòîð: Ä.À. ßøàíèí / dir@mfvt.ru Ðóêîâîäèòåëü îòäåëà ðåêëàìû: È.Â. Ëþñòèêìàí / reklama@mfvt.ru

Адрес редакции: 420012, ÐÒ, ã. Êàçàíü, óë. Ùàïîâà, 26, îôèñ 200 «Ä», à/ÿ 142 Òåë.: (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru Ëþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. Ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè ÑÌÈ ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.

ISSN 2072-1757

Æóðíàë ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ ñðåäè øèðîêîãî êðóãà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé íà ñïåöèàëèçèðîâàííûõ âûñòàâêàõ, òåìàòè÷åñêèõ ìåðîïðèÿòèÿõ, â ïðîôèëüíûõ ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ó÷ðåæäåíèÿõ ïóòåì àäðåñíîé äîñòàâêè è ïîäïèñêè. Âñå ðåêëàìèðóåìûå â äàííîì èçäàíèè ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, èçäåëèÿ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ è ìåäèöèíñêîå îáîðóäîâàíèå èìåþò ñîîòâåòñòâóþùèå ðåãèñòðàöèîííûå óäîñòîâåðåíèÿ è ñåðòèôèêàòû ñîîòâåòñòâèÿ.

ÏÎÄÏÈÑÍÛÅ ÈÍÄÅÊÑÛ: Â êàòàëîãå «Ðîñïå÷àòü» 37140. Â ðåñïóáëèêàíñêîì êàòàëîãå ÔÏÑ «Òàòàðñòàí Ïî÷òàñû» 16848 Òèïîãðàôèÿ: «Öåíòð Îïåðàòèâíîé Ïå÷àòè», ã. Êàçàíü, óë. Õ. Òàêòàøà, 105. Çàêàç ¹ 129925

Âðåìÿ ïîäïèñàíèÿ â ïå÷àòü:

ïî ãðàôèêó — 18.00, ôàêòè÷åñêè — 18.00.

Òèðàæ 3 000 ýêç. Ðåøåíèåì Ïðåçèäèóìà ÂÀÊ æóðíàë äëÿ ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» âêëþ÷åí â Ïåðå÷åíü ðîññèéñêèõ ðåöåíçèðóåìûõ íàó÷íûõ æóðíàëîâ, â êîòîðûõ äîëæíû áûòü îïóáëèêîâàíû îñíîâíûå íàó÷íûå ðåçóëüòàòû äèññåðòàöèé íà ñîèñêàíèå ó÷åíûõ ñòåïåíåé äîêòîðà è êàíäèäàòà íàóê (ðåäàêöèÿ 22.10.2010)

Ð.À. Àáäóëõàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í. Ý.Í. Àõìàäååâà (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ô. Àõòÿìîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë. À. Áàëûêîâà (Ñàðàíñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð È.Ï. Áàðàíîâà (Ïåíçà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.Â. Áàòûðøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ë. Áîíäàðåíêî (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ã.Ð. Âàãàïîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Âàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.À. Âèçåëü (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.X. Ãàëååâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ñ. Ãàëÿâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ãåðàñèìîâà (×åáîêñàðû), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ï.Â. Ãëûáî÷êî (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Þ.Â. Ãîðáóíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ñ.À. Äâîðÿíñêèé (Êèðîâ), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Äåëÿãèí (Ìîñêâà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Å. Çèãàíøèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ì. Êàðïîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ä.Ì. Êðàñèëüíèêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Í. Êðàñíîæåí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í.Í. Êðþêîâ (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Êóçíåöîâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Î.È. Ëèíåâà (Ñàìàðà), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.È. Ìàëüöåâà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ä. Ìåíäåëåâè÷ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Ê. Ìèõàéëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ì.Â. Ïàíüêîâà (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ë.Ò. Ïèìåíîâ (Èæåâñê), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Î. Ïîçäíÿê (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ë.Þ. Ïîïîâà (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ô. Ïðóñàêîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., äîöåíò À.È. Ñàôèíà (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Í. Ï. Ñåòêî (Îðåíáóðã), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Ì. Òèìåðáóëàòîâ (Óôà), ä.ì.í., ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîðð. ÐÀÌÍ Â.Õ. Ôàçûëîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ñ. Ôàññàõîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Â.Â. Ôðèçèí (Éîøêàð-Îëà), ê.ì.í. Ð.Ø. Õàñàíîâ (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Ï. Öèáóëüêèí (Êàçàíü), ä.ì.í., ïðîôåññîð Ð.Ø. Øàéìàðäàíîâ (Êàçàíü), ê.ì.í., äîöåíò

ÂÍÈÌÀÍÈÞ ×ÈÒÀÒÅËÅÉ! ÒÅÌÛ ÍÎÌÅÐÎÂ Â 2012 ÃÎÄÓ n Èíôåêöèîííûå áîëåçíè è àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ o Íåâðîëîèÿ. Ïñèõèàòðèÿ

p Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ q Íîâûå òåõíîëîãèè â ìåäèöèíå r Îòîðèíîëàðèíãîëîãèÿ. Àëëåðãîëîãèÿ. Èììóíîëîãèÿ

s Êàðäèîëîãèÿ t Ïåäèàòðèÿ u Àêóøåðñòâî. Ãèíåêîëîãèÿ

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Èíôåêöèîííûå áîëåçíè è àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ Е.С. Гасилина, О.В. Борисова, Г.В. Санталова РОЛЬ ИНФЕКЦИЙ В ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ .................................................................................... С.В. Халиуллина, В.А. Анохин, И.А. Гутор, Г.Р. Хасанова ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ДИАРЕЙ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ ................................................................. М.М. Осадчук, В.И. Купаев, А.М. Осадчук ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗ. АКТУАЛЬНЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ ................................................................ А.А. Визель, Г.В.Лысенко ПНЕВМОНИЯ: К ВОПРОСУ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ ............................................................................ Э.Г. Гайфуллина, И.М. Хаертынова, Я.Р. Мангушева ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ HCV-ИНФЕКЦИИ: ПОЗДНЯЯ КОЖНАЯ ПОРФИРИЯ НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ .............................................................................................................................................................................. Р.М. Фазлыева, Г.А. Мухетдинова, В.Х. Мустафина, Д.Х. Хунафина ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ В ЭНДЕМИЧНОМ РЕГИОНЕ .......... ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ В.А. Верхнев, Р.Г. Ситникова ОПЫТ ОРГАНИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГРИППОМ А(H1N1) 2009, ОСЛОЖНЕННЫМ ПНЕВМОНИЕЙ В УСЛОВИЯХ ГОРОДСКОЙ БОЛЬНИЦЫ ................................................................................................................................................................ В.Г. Шакирова, И.М. Хаертынова, К.С. Хаертынов, Л.И. Мингазова КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РИБАВИРИНА В ТЕРАПИИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ .............................................................................................. Д.Т. Бешимова РЕАКТИВАЦИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ С ЕСТЕСТВЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО НЕАКТИВНОГО ГЕПАТИТА В ................................................................................................................................................................................... Д.Ш. Еналеева, Э.Р. Манапова, С.В. Ткачева, Ю.В. Фазылова СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ НА ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С................................................................................................................................................. И.М. Хаертынова, А.П. Цибулькин, О.М. Романенко, Н.Н. Софронова, К.С. Хаертынов ВЫРАЖЕННОСТЬ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ HCV МОНО- И HCV/HIV- КОИНФЕКЦИИ ................................................. Г.Р. Хасанова АНЕМИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ ........................................................................................................................ Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, В.А. Анохин, C.В. Халиуллина, М.Ю. Яковлев КИШЕЧНЫЙ ЭНДОТОКСИН КАК ВЕРОЯТНЫЙ ИНДУКТОР СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ........ Н.М. Каргальцева, В.И. Кочеровец, А.М. Иванов ПОЛИМИКРОБНОСТЬ ГЕМОКУЛЬТУР — СОВРЕМЕННАЯ ТЕНДЕНЦИЯ В ЭТИОЛОГИИ ИНФЕКЦИИ КРОВОТОКА.................................. В.И. Купаев, И.Л. Давыдкин, В.А. Россиев, С.Е. Шушурина. АНАЛИЗ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИЯМИ КРОВЕТВОРЕНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОЙ БОЛЬНИЦЕ г. САМАРЫ ............................................................................................................................................... П.К. Яблонский, И.Ф. Довгалюк, С.В. Зубарева, Н.В. Корнева, А.А. Старшинова ДИАСКИНТЕСТ® В ПРАКТИЧЕСКОЙ РАБОТЕ ОБЩЕЙ ЛЕЧЕБНОЙ СЕТИ — МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ? ..................................................... А.В. Мишина, И.П. Чернова, В.И. Митрушкина, В.Ю. Мишин ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, СОЧЕТАННЫМ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ ................................................ А.А. Старшинова, П.В. Гаврилов, И.Ф. Довгалюк ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ ИЗ СЕМЕЙНОГО ОЧАГА ИНФЕКЦИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ СОВРЕМЕННЫХ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ................................................................................................................................................... ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ Г.Ш. Исаева КОМПЛЕКСНАЯ ДИАГНОСТИКА HELICOBACTER PYLORI ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ХОЛЕЦИСТИТОМ ........................ О.Н. Карпова, А.А. Пунин СПЕКТР ЭТИОЛОГИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ В МОКРОТЕ У БОЛЬНЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ ...................................................................................................... О.В. Кондратенко, А.В. Лямин, А.В. Жестков СТРУКТУРА И АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ МИКРОФЛОРЫ, ВЫДЕЛЕННОЙ ИЗ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С МУКОВИСЦИДОЗОМ В г. САМАРЕ ........................................................................................................................................... В.Н. Кузнецова, А.А.Вялкова, Л.Н. Лященко, А.Р. Забирова РЕГИОНАЛЬНЫЙ МОНИТОРИНГ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В ОРЕНБУРГСКОЙ ОБЛАСТИ ................................................... С.Р. Зогот, Р.Ф. Акберов, А.Б. Ким ВОЗМОЖНОСТИ СПИРАЛЬНОЙ КТ В ДИАГНОСТИКЕ МАЛОГО РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ......................................................... Г.Я. Хисматуллина, Г.А. Хакамова, Л.В. Волевач, В.В. Улямаева, Л.А. Исмагилова ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИХ ПАТОЛОГИЕЙ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ ..................................................................................................................................................

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

7 13 16 22 26 29

33 37 39 41 45 49 52 56 62 65 70 74

77 81 85 89 93 96

‘1 (56) февраль 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

А.Е. Смирнов НУТРИТИВНЫЙ СТАТУС И ЕГО КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ГОРТАНИ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ............................... Х.З. Гафаров, А.Л. Емелин НАШ ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ ИМПРЕССИОННЫХ ПЕРЕЛОМОВ МЫЩЕЛКОВ БОЛЬШЕБЕРЦОВОЙ КОСТИ ....................................................... А.В. Ларюков, Е.К. Ларюкова ВОЗМОЖНОСТИ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО РАКА ЛЕГКОГО ................................................................... И.Р. Исхаков, Ф.Ф. Маннанова ВТОРИЧНЫЕ СМЕЩЕНИЯ НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ — ОДИН ИЗ ОСНОВНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВИСОЧНО-НИЖНЕЧЕЛЮСТНОГО СУСТАВА .............................................................................. Р.А. Галимов, М.Н. Хадыева, О.В. Нестеров, С.С. Ксембаев СОРБЦИОННО-АППЛИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ СТОМАТОЛОГИИ ...... О.В. Мареев, Г.О. Мареев, Д.А. Усанов, А.В. Скрипаль ИССЛЕДОВАНИЕ ПОДВИЖНОСТИ БАРАБАННОЙ ПЕРЕПОНКИ ЛАЗЕРНЫМ АВТОДИННЫМ МЕТОДОМ У ОТОЛОГИЧЕСКИ НОРМАЛЬНЫХ ЛИЦ И ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИИ УХА ............................................................................................ СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ В.А. Анохин, Г.Р. Фаткуллина, Л.Б. Акчурина, Р.И. Азюкова АФТОЗ СЕТТОНА И ЭПШТЕЙНА – БАРР-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ..................................................................................................................... Р.Ф. Гайнутдинова, М.Г. Тухбатуллин, Ф.С. Гилмуллина, В.П. Нефедов, О.М. Пигалова, Д.А. Бикмухаметова ДИАГНОСТИКА ДИРОФИЛЯРИОЗА ЧЕЛОВЕКА ................................................................................................................................................... В.Ю. Уджуху, Н.Г. Короткий, Н.М. Шарова, А.А. Кубылинский, И.Г. Маймасов КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ. СОЧЕТАНИЕ СИНДРОМА СТИВЕНСА — ДЖОНСОНА И В-КЛЕТОЧНОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА............... КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ Д.Н. Оськин, В.Л. Добин СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С ИЗОЛИРОВАННЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И С ТУБЕРКУЛЕЗОМ, СОЧЕТАННЫМ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ ........................................................... З.Р. Хисматуллина, Д.Р. Попова, О.Р. Мухамадеева, Г.Р. Мустафина НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ЗООАНТРОПОНОЗНОЙ ТРИХОФИТИИ ................................................................................................ Р.В. Гарипова, З.М. Берхеева РЕЦИДИВ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА У МЕДИЦИНСКОГО РАБОТНИКА.................................................................................. З.Р. Хисматуллина, Н.Х. Шарафутдинова, С.Р. Габдуллина ОШИБКИ В ДИАГНОСТИКЕ ЗООАНТРОПОНОЗНЫХ МИКОТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ....................................................................................... Е.В. Майкова, Р.К. Исмагилова, Ф.К. Алимова, И.Х. Валеева, А.А. Подольская, О.А. Кравцова АНТИОКСИДАНТНЫЙ СТАТУС И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН .................................................................................. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ Ю.В. Редькин, Т.М. Любошенко ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ИМУНОФАНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ МИКСТ-ИНФЕКЦИЕЙ ................... А.А. Визель, Г.В. Лысенко, И.Ю. Визель, Е.А. Бакунина N-АЦЕТИЛЦИСТЕИН ПРИ ПНЕВМОНИИ: ТЕРАПИЯ, ПРОДИКТОВАННАЯ ВРЕМЕНЕМ ................................................................................ АНТИБИОТИКАМ НУЖНА ПОМОЩЬ ЭНЗИМОВ................................................................................................................................................... М.П. Костинов, М.К. Ерофеева, С.М. Харит ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА У РАЗНЫХ КОНТИНГЕНТОВ............................................. Е.В. Шибаева СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРУЖНОГО ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА ............................ Т.Л. Лапина ЭРАДИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИИ H.PYLORI: СОВРЕМЕННАЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ ........................................................................... Д.А. Труфанов, Ю.М. Райгородский ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ АППАРАТА «АЛОМ» ДЛЯ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ ОНИХОМИКОЗОВ СТОП ................................................................ И.М. Кириченко, А.М. Дунаевский, Е.А. Саразова ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МИРАМИСТИНА® В ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ.......................................................... М.М. Сафронова, Ю.М. Гренкова СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К РАДИОХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ПЕРИОДОВ ЖИЗНИ ......................................................................................................................... НОВЫЙ ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ПРЕПАРАТ «ЭРГОФЕРОН» В ЛЕЧЕНИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ................................................ Г.Р. Фаткуллина ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ БРОНХОБОСА (КАРБОЦИСТЕИНА) ПРИ ОРВИ У ДЕТЕЙ ......................................................................... ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ХИЛАК ФОРТЕ У ДЕТЕЙ С ДИСБИОЗОМ КИШЕЧНИКА ........................................................................ К.А. Корейба СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ КАК АЛЬТЕРНАТИВА ЭТАПНЫМ НЕКРЭКТОМИЯМ В ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ ............................................................................................................. М.С. Савенкова КЛАРИТРОМИЦИН: СОВРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ В ПЕДИАТРИИ ............................................... М.Н. Захарова, Б.С. Народицкий, Д.Ю. Логунов, И.Г. Гитлин ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ АНТИОКСИДАНТОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА ................................................ Информация для авторов..........................................................................................................................................................................................

3 100 103 106 110 113 116

120 123 127

130 132 133 135 137

139 142 145 147 150 155 157 159 165 169 173 175 178 181 185 188

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

PRACTICAL MEDICINE ¹ 1 (56) / 2012 SCIENTIFICALLY-PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL Founder:

• Kazan State Medical Academy • ÎAS «Praktika» Publisher: ОAS Praktika

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Head of a department of advertising: I.V. Lyustikman / e-mail: reklama@mfvt.ru

Editorial office:

420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel.: +7(843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru www.pmarchive.ru Thex magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. All medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity.

ISSN 2072-1757 Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ÏÈ ¹ ÔÑ77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications. SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES

The decision of the Presidium of the HAC journal for practitioners «The practice of medicine» is included in the list of Russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (edited 10/22/2010)

Editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor / maltc@mail.ru Scientific consultants numbers: V.A. Anohin, PhD, prof. A.A. Vizel, PhD, prof. Editorial counsil:

K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor M.V. Kuznetsova (Kazan), PhD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valeev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

THEMES OF NUMBERS OF MAGAZINE IN 2012: n Infectious diseases and antimicrobial therapy o Nevrology. Psychiatry

p Gastroenterology q New Technologies in Medicine r Otorhinolaryngology. Allergology. Immunology

s Cardiology t Pediatricsñ u Obstetrics. Gynecology

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

‘1 (56) февраль 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Infectious diseases and antimicrobial therapy CONTENT LECTURES FOR DOCTORS E.S. Gasilina, O.V. Borisova, G.V. Santalova THE ROLE OF INFECTION IN THE FORMATION OF CHRONIC KIDNEY DISEASE IN CHILDREN ....................................................................... S.V. Khaliullina, V.A. Anokhin, I.A. Gutor, G.R. Khasanova THE ETIOLOGICAL STRUCTURE OF ACUTE INFECTIOUS DIARRHEA IN CHILDREN AND ADULTS ................................................................. M.M. Osadchuk, V.I. Kupaev, A.M. Osadchuk HELIСOBAСTERIOSIS. ACTUAL AND UNSOLVED PROBLEMS OF PATHOGENESIS AND TREATMENT .......................................................... A.A. Vizel, G.V. Lysenko PNEUMONIA: TO A QUESTION OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT UNDER THE CONTEMPORARY CONDITIONS .................................... E.G. Gaifullina, I.M. Khaertynova, Y.R. Mangusheva EXTRAHEPATIC MANIFESTATIONS OF CHRONIC HCV-INFECTION: CUTANEOUS PORPHYRIA LATE AGAINST THE BACKDROP OF ANTIVIRAL THERAPY .................................................................................................................................. R.M. Fazlyeva, G.A. Muhetdinova, V.C. Mustafina, D.C. Khunafina OPTIMIZATION OF THE DIAGNOSIS OF HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME IN AN ENDEMIC REGION ................................. THE ORIGINAL ARTICLE V.A. Verhnev, R.G. Sitnikova EXPERIENCE IN ORGANIZATION THE TREATMENT OF PATIENTS WITH INFLUENZA A (H1N1) 2009 COMPLICATED BY PNEUMONIA IN CITY HOSPITAL ............................................................................................................................................... V.G. Shakirova, I.M. Khaertynova, K.S. Khaertynov, L.I. Myngazova CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL EFFICIENCY OF RIBAVIRIN IN THE TREATMENT OF HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME ............................................................................................................................................................................. D.T. Beshimova REACTIVATION OF INFECTIOUS PROCESS IN PATIENTS WITH NATURAL HISTORY OF CHRONIC INACTIVE HEPATITIS B......................... D.S. Enaleeva, E.R. Manapova, S.V. Tkacheva, Y.V. Fazylova COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF ADVERSE EFFECTS ON ANTIVIRAL THERAPY IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C ......... I.M. Khaertynova, A.P. Tsibulkin, O.M. Romanenko, N.N. Sofronova, K.S. Khaertynov SEVERITY OF THE HUMORAL IMMUNE RESPONSE IN HCV MONO-AND COINFECTION HCV/HIV ................................................................... G.R. Khasanova ANEMIA OF CHRONIC DISEASE AND HIV-INFECTION ............................................................................................................................................ G.R. Khasanova, O.I. Bikkinina, V.A. Anokhin, S.V. Khaliullina, M.Y. Yakovlev INTESTINAL ENDOTOXIN AS PROBABLE INDUCTOR OF SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME IN HIV-INFECION............. N.M. Kargaltseva, V.I. Kotcherovets, A.M. Ivanov POLYMICROBIAL BLOOD CULTURES — CURRENT TRENDS IN ETIOLOGY BLOODSTREAM INFECTIONS ................................................... V.I. Kupaev, I.L. Davidkin, V.A. Rossiev, S.E. Shushurina ANALYSIS OF INFECTIOUS COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH DEPRESSION OF HEMATOPOIESIS IN A MULTI PROFILE HOSPITAL IN SAMARA ........................................................................................................................................................... P.K. Yablonsky, I.F. Dovgalyuk, S.V. Zubareva , N.V. Korneva, A.A. Starshinova DIASKINTEST® IN THE PRACTICAL WORK OF GENERAL HEALTH CARE — MYTH OR REALITY? .................................................................. A.V. Mishina, I.P. Chernova, V.I. Mitrushkina, V.Y. Mishin THE EFFECTIVENESS OF DIFFERENT CHEMOTHERAPY REGIMENS IN NEWLY REVEALED PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULOSIS COMBINED WITH HIV INFECTION ............................................................................................................. A.A. Starshinova, P.V. Gavrilov, I.V. Dovgalyuk DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS IN CHILDREN FROM THE FAMILY SOURCE OF INFECTION USING MODERN IMMUNOLOGICAL AND RAY METHODS ........................................................................................... THE ORIGINAL ARTICLE (BASED ON DISSERTATIONS) G.S. Isayeva COMPLEX DIAGNOSTICS OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION IN PATIENTS WITH CHRONIC CHOLECYSTITIS .................................... О.N. Karpova, А.А. Punin THE SPECTRUM OF ETIOLOGICALLY IMPORTANT MICROORGANISMS IN THE SPUTUM OF PATIENTS WITH EXACERBATION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE ............................................................................................................................................ O.V. Kondratenko, A.V. Lyamin, A.V. Zhestkov STRUCTURE AND ANTIBIOTIC RESISTANCE MICROFLORA ISOLATED FROM LOWER RESPIRATORY TRACT IN PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS IN SAMARA ................................................................................................................................................. V.N. Kuznetsova, A.A. Vyalkova, L.N. Lyashchenko, A.R. Zabirova REGIONAL MONITORING OF CONGENITAL MALFORMATIONS IN THE ORENBURG REGION. ......................................................................... S.R. Zogot, R.F. Akberov, А.H. Kim CAPABILITIES SPIRAL CT IN THE DIAGNOSTICS OF SMALL CANCER OF PANCREAS..................................................................................... G.Y. Khismatullina, G.A. Hakamova, L.V. Volevach, V.V. Ulyamaeva, L.A. Ismagilovа ASSESSMENT STATE OF THE STOMACH AND DUODENUM IN YOUNG ADULTS, SUFFERING PATHOLOGY BILIARY SYSTEM................... A.E. Smirnov NUTRITIONAL STATUS AND ITS CORRECTION IN PATIENTS WITH LARYNGEAL CANCER IN THE PERIOPERATIVE PERIOD .....................

7 13 16 22 26 29

33 37 39 41 45 49 52 56 62 65 70 74

77 81 85 89 93 96 100

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

H.Z. Gafarov, A.L. Emelin OUR EXPERIENCE OF TREATING OF IMPRESSIONAL FRACTURES CONDYLES OF THE TIBIA ...................................................................... A.V. Laryukov, E.K. Laryukova FEATURES METHODS OF RADIATION DIAGNOSIS OF PERIPHERAL LUNG CANCER ....................................................................................... I.R. Iskhakov, F.F. Mannanova SECONDARY DISPLACEMENT OF THE LOWER JAW — ONE OF THE MAIN RISK FACTORS OF DYSFUNCTIONAL DISEASES TEMPOROMANDIBULAR JOINT........................................................... R.A. Galimov, M.N. Hadyeva, O.V. Nesterov, S.S. Ksembaev SORPTIO-APPLICATIONAL THERAPY PYO-INFLAMMATORY PROCESSES IN CLINICAL DENTISTRY ............................................................. O.V. Mareev, G.O. Mareev, D.A. Usanov, A.V. Skripal STUDY OF MOBILITY EARDRUM LASER AUTODYNE METHOD IN OTOLOGIC NORMAL PERSONS AND IN VARIOUS DISEASES EAR ........................................................................................................................................................... CASES FROM PRACTICE V.A. Anokhin, G.R. Fatkullina, L.B. Akchurina, R.I. Azyukova APHTHOSIS SUTTON AND EPSTEIN – BARR-VIRUS INFECTION .......................................................................................................................... R.F. Gainutdinova, M.G. Tukhbatullin, F.S. Gilmullina, V.P. Nefedov, O.M. Pigalova, D.A. Bikmuchametova DIAGNOSTICS OF HUMAN DIROFILARIASIS ........................................................................................................................................................... V.J. Udzhuhu, N.G. Korotkii, N.M. Sharova, A.A. Kubylinsky, I.G. Maymasov THE COMBINATION OF STEVENS-JOHNSON SYNDROME AND B-CELL LYMPHOCYTIC LEUKEMIA ............................................................... BRIEF REPORTS D.N. Oskin, V.L. Dobin COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF QUALITY OF LIFE OF PATIENTS WITH ISOLATED RESPIRATORY TUBERCULOSIS AND TUBERCULOSIS, COMBINED WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS.................................................................................... Z.R. Khismatullina, D.R. Popova, O.R. Muhamadeeva, G.R. Mustafina NEW APPROACHES TO THE DIAGNOSIS ZOOANTHROPONOTIC TRICHOPHYTIA ............................................................................................ R.V. Garipova, Z.M. Bercheeva RECURRENCE OF OCCUPATIONAL TUBERCULOSIS IN HEALTH CARE WORKER ............................................................................................ Z.R. Hismatullina, N.H. Sharaphutdinova, S.R. Gabdullina ERRORS IN THE DIAGNOSIS OF ZOOANTHROPONOTIC MYCOTIC INFECTIONS .............................................................................................. E.V. Maykova, R.K. Ismagilova, F.K. Alimova, I.H. Valeeva, A.A. Podol’skaya, O.A. Kravtsova ANTIOXIDANT STATUS AND ANTIOXIDANT GENE POLYMORPHISM DURING THE CORONARY HEART DISEASE IN THE POPULATION OF RT........................................................................................................................... DRUGS AND EQUIPMENT Y.V. Redkin, T.M. Lyuboshenko PHARMACOLOGICAL CORRECTION OF IMMUNODEFICIENCY STATES REGULATORY PEPTIDE IMUNOFAN IN PATIENTS WITH MIXED INFECTION OF HERPES .......................................................................................................... A.A. Vizel, G.V. Lysenko, I.Y. Vizel, E.A. Bakunina N-ACETYLCYSTEINE IN PNEUMONIA: THE THERAPY, DICTATED BY THE TIME ............................................................................................... ANTIBIOTICS NEED HELP OF ENZYMES ................................................................................................................................................................ M.P. Kostinov, M.K. Erofeev, S.M. Harith EFFICACY AND SAFETY VACCINE PREVENTION OF INFLUENZA OF DIFFERENT CONTINGENTS................................................................. E.V. Shibaeva COMPARISON OF THE EFFICACY OF DRUGS FOR EXTERNAL TREATMENT OF RECURRENCES OF HERPES SIMPLEX .......................... T.L. Lapina ERADICATION THERAPY OF INFECTION H.PYLORI: A MODERN POINT OF VIEW ............................................................................................ D.A. Trufanov, Y.M. Raigorodskii EXPERIENCE APPLICATION OF STAFF «ALOM» FOR LOCAL THERAPY FOOT ONYCHOMYCOSIS ............................................................... I.M. Kirichenko, A.M. Dunaevsky, E.A. Sarazova EXPERIMENTAL AND CLINICAL JUSTIFICATION FOR USE MIRAMISTIN® IN THERAPY INFECTIOUS AND INFLAMMATORY DISEASES OF THE RESPIRATORY SYSTEM ....................................................................... M.M. Saphronova, Y.M. Grenkova CURRENT APPROACHES TO THE RADIOSURGICAL TREATMENT OF THE DISEASES OF THE CERVIX IN THE WOMEN OF DIFFERENT AGE PERIODS OF LIFE ...................................................................................................................................... A NEW ANTIVIRAL DRUG «ERGOFERON» IN THE TREATMENT OF RESPIRATORY INFECTIONS................................................................... G.R. Fatkullina THE CAPABILITIES OF APPLICATION BRONCHOBOS (CARBOCISTEINE) FOR ARVI IN CHILDREN............................................................... THE EXPERIENCE OF APPLICATION OF THE DRUG HYLAK FORTE IN CHILDREN WITH INTESTINAL DYSBIOSIS ..................................... K.A. Koreyba MODERN DRUGS COMPLEX EFFECTS AS ALTERNATIVE TO THE OF GRADED NECRECTOMY IN PURULENT-SEPTIC SURGERY ............................................................................................................................................................................ M.S. Savenkova CLARITHROMYCIN: CURRENT STUDIES AND INDICATIONS FOR PEDIATRIC................................................................................................... M.N. Zakharova, Naroditsky, D.Y. Logunov, I.G. Gitlin STUDY OF THE ROLE OF ANTIOXIDANTS IN PATHOGENESIS AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS ......................................................... Information for author ...................................................................................................................................................................................................

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

103 106 110 113 116

120 123 127

130 132 133 135 137

139 142 145 147 150 155 157 159 165 169 173 175 178 181 185 188

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ УДК 616.61-009.7-053.2

Е.С. ГАСИЛИНА, О.В. БОРИСОВА, Г.В. САНТАЛОВА Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Ðîëü èíôåêöèé â ôîðìèðîâàíèè õðîíè÷åñêîé áîëåçíè ïî÷åê ó äåòåé

Борисова Ольга Вячеславовна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû äåòñêèõ èíôåêöèé 443099, ã. Ñàìàðà, óë. ×àïàåâñêàÿ, ä. 89, êâ. 512, òåë. 8-927-205-53-79, e-mail: olgaborisova74@mail.ru

В представленной статье показана роль бактериальных, вирусных и персистирующих инфекций в возникновении и формировании хронической болезни почек у детей. Определено, что в настоящее время ведущей причиной инфекционного поражения почек являются вирусные и вирусассоциированные заболевания. Выделено поражение почек как основной и ведущий синдром болезни (ГУС, ГЛПС), как возможное проявление (дифтерия, бруцеллез) и как редкое вовлечение в патологический процесс (ветряная оспа, ОРВИ и др.). Ключевые слова: хроническая болезнь почек, инфекционные заболевания, вирусассоциированные поражения почек.

E.S. GASILINA, O.V. BORISOVA, G.V. SANTALOVA Samara State Medical University

The role of infection in the formation of chronic kidney disease in children In this article shows the role of bacterial, viral and persistent infections in the genesis and formation of chronic kidney disease in children. Determined that currently the leading cause of infection in the kidney is viral and virus associated diseases. Identified as the primary renal disease and a leading syndrome disease (HUS HFRS), as a possible manifestation (diphtheria, brucellosis) and as a rare involvement in the pathological process (chicken pox, ARVD and others). Keywords: chronic kidney disease, infectious diseases, virus associated kidney disease.

Клинические наблюдения не оставляют сомнений в ведущей роли ряда инфекционных заболеваний в этиологии поражений почек. История вопроса о взаимосвязи между инфекциями и патологией почек уходит далеко в прошлое. Такие выдающиеся интернисты, как Е.М. Тареев, С.П. Боткин, Г.А. Захарьин описывали взаимосвязь между инфекционными заболеваниями и поражением почек. В последнее десятилетие на фоне некоторого снижения роли бактериальных инфекций, как одного из основных этиологических факторов развития хронической болезни почек (ХБП), большое значение в развитии и прогрессировании заболевания отводится различным вирусным инфекциям [1, 2]. По мере использования новых антимикробных препаратов и снижения иммунной защиты, отмечающейся у больших групп человеческой популяции, все более активными становятся вирусы, которые могут присутствовать в латентном состоянии в различных органах человека, в том числе и почках [3]. Исследования С.А. Лоскутовой с соавт. (2003) выявили, что у 42,7% больных с хроническим гломерулонефритом (ХГН)

возникновение нефротического синдрома (НС) связано с перенесенной ОРВИ, корью, ветряной оспой [4]. Заболевания почек могут быть вирусассоциированными или связанными с бактериальной микрофлорой, персистирующей инфекцией. При этом поражение почек встречается как основной и ведущий синдром болезни (ГУС, ГЛПС), как возможное проявление (дифтерия, бруцеллез) и как редкое вовлечение в патологический процесс (ветряная оспа, ОРВИ и др.) [5]. Вирусассоциированные поражения почек Понятие о вирусассоциированных поражениях почек введено В.В. Длином в 1993 г., при этом установлена этиологическая или патогенетическая роль вирусной инфекции [6]. Гормонорезистентным нередко оказывается НС, связанный с вирусассоциированным ГН. Причастными к вирусассоциированным поражениям почек ряд авторов считают вирусные гепатиты, некоторые персистирующие вирусные инфекции [6, 7]. Гепатиты. Сравнительно высокая частота развития патологии почек при гепатите объясняется тесной онто-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

физиологической, анатомической и функциональной связями между печенью и почками, общностью вегетативной нервной системы, а также наличием анастомозов между системами воротной и почечной вен. Кроме того, имеются данные о гормональной взаимосвязи печени с функцией почек [8]. При повреждении печени возникает необходимость выведения ряда необезвреженных токсических веществ через почки, что требует повышенной работы почек. В подавляющем большинстве случаев при ассоциации ГН с НВ-вирусной инфекцией имело место бессимптомное или малосимптомное течение гепатита, проявляющееся преимущественно в виде изолированного повышения активности трансаминаз. Отмечена зависимость между клинической активностью ГН и титром антител вируса гепатита В (HBV), сероконверсией антител против НВеAg, а также уровнем специфических циркулирующих иммунных комплексов, содержанием антигенов HBV в почечной ткани [9]. Корреляция HBsAg-емии у детей, страдающих гломерулонефритом, представленным мембранозной нефропатией, варьирует от 80% в гиперэндемичных регионах (Китай, Африка) до 40-60% в регионах со средней эндемичностью (Италия, Франция) [10]. В низкоэндемичных зонах (Северная Европа, Северная Америка, Англия, Австралия) HBV-инфекция определяется у менее 20% больных мембранозной нефропатией [11]. В нашей стране частота поражения почек при хронических диффузных заболеваниях печени HBV-генеза у взрослых составляет 14% (12,6% — ХГН, 1,4% — хронический тубулоинтерстициальный нефрит — ХТИН) [12]. Согласно исследованиям В.В. Длина (2004), для гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией, характерны: • высокая частота обострений; • НС со смешанным мочевым синдромом у большей части больных; • более частое развитие среди мальчиков дошкольного возраста; • склонность к торпидному течению; • недостаточный ответ на стероидные и иммуносупрессивные препараты. HCV-инфекция помимо известного гепатотропного патологического эффекта также может приводить и к внепеченочным клиническим проявлениям, включая развитие гломерулонефрита. Явную ассоциацию HCV-инфекции с развитием гломерулопатий подтверждают прижизненные и аутопсийные морфологические исследования, указывающие на высокую распространенность поражений клубочков в этой популяции пациентов, достигающую 55-71% [13]. По данным исследователей Великобритании, положительный титр анти-HCV достигает до 36% у пациентов, находящихся на гемодиализе [14]. Ряд авторов подчеркивают возможность рецепции вируса гепатита С в почках с последующей его репликацией, предполагают существование механизмов развития ренальных поражений у больных ХГС, связанных с прямым или иммуноопосредованным цитопатическим влиянием вирусной инфекции [15]. Согласно исследованиям С.В. Тэгай (2003), среди 240 больных с хронической инфекцией вирусом гепатита В и С частота поражения почек, ассоциированного с НСV-инфекцией, составила 5,6%, с HBV-инфекцией — 10%, при сочетании HCVинфекции и криоглобулинемии — 17,5%. При этом в клинической картине ГН у больных с HCV-инфекцией преобладал умеренный мочевой синдром (у 64%), у 16% больных выявлен нефротический синдром, у 20% — острый нефритический синдром; у больных с HBV-инфекцией реже была выявлена латентная форма (у 37%). Для всех форм гломерулонеф-

‘1 (56) февраль 2012 г. рита, ассоциированного с HCV-, с сочетанием HCV- и HBV-, с НВV-инфекцией характерна высокая частота артериальной гипертензии (72, 91 и 73,7%). Преобладающим морфологическим вариантом поражения почек у больных с НСV-инфекцией и с сочетанием НСV- и НВV-инфекции является криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит (у 75 и 83% соответственно); у больных с НВV-инфекцией чаще выявляются некриоглобулинемические: мезангиопролиферативный, мембранозный, мезангиокапиллярный гломерулонефрит [16]. По данным В.В. Длина, О.В. Чумаковой (2002), из 14 детей с гломерулонефритом, ассоциированным с НСV-инфекцией, у 14% определены минимальные изменения клубочков, у 29% — мезангиопролиферативный ГН, у 14% — мезангиокапиллярный ГН, у 43% — фокально-сегментарный гломерулосклероз [17]. HBs-антиген, напротив, чаще выявляется в гломерулах у детей с нефротической формой ГН. Для этого варианта патологии характерен часто рецидивирующий НС, нередко резистентный к гормонотерапии. Исследованиями З.М. Омаровой (2005) установлена высокая частота поражения почек у детей с ХВГ, составляющая до 50% от общего числа больных. Наиболее частой патологией мочевой системы при ХВГ являются: дизметаболическая нефропатия, инфекция мочевой системы, гломерулонефрит. Автором выявлены ведущие факторы риска и маркеры поражения почек при вирусном гепатите у детей: наследственная предрасположенность, аллергические заболевания, частая заболеваемость вирусными инфекциями, аномалии развития органов мочевой системы, снижение дезинтоксикационной функции печени с нарушением обмена веществ и иммунитета, дисфункция в организме (почках) биоэнергетических процессов [18]. Исследованиями, проведенными Н.В. Дунаевой (2008), показана значительная распространенность ХБП у больных ХГС. Из 121 пациента с ХГС критерии ХБП были обнаружены в 34% случаев. В основном проявления заболевания носили субклинический характер в виде изолированных изменений мочи и/или снижения скорости клубочковой фильтрации. Только у 13 больных (11%) отмечена развернутая клиническая картина гломерулярного поражения, во всех случаях с развитием протеинурии >1 г/сутки, а у 4 больных — нефротического синдрома. Наиболее часто встречающимся морфологическим вариантом поражения клубочков в группе пациентов с ХГС (n=27) был мембранознопролиферативный ГН (33%). Реже находили мезангиопролиферативный и IgA нефропатию (по 19%), ОГН и мембранозную нефропатию (по 11%), болезнь минимальных изменений (7%). Автор показывает, что наличие HCV-инфекции приводит к ухудшению течения гломерулопатии в виде склонности к формированию более выраженного интерстициального фиброза, цилиндрурии, а также к менее выраженному антипротеинурическому эффекту терапии. Исследователи медицинского факультета университета Мансуры (Египет) обследовали 100 детей с ХПН, получающих регулярный гемодиализ [19]. Положительный тест РНК HGV выявлен у 26,5% пациентов по сравнению с детьми группы контроля (4%), у 33% больных обнаружен Анти-Е2. Вирусный гепатит G обнаружен у 7% пациентов с ХПН, согласно исследованиям ученых Японии [20], у 29% — в Германии [21]. Персистирующие инфекции Одной из причин повреждения почек, существующих к моменту рождения, относят внутриутробные и интранатальные инфекции. Персистенция вируса в период закладки и формирования органов мочевыделения рассматривается как один из факторов, способствующих развитию почечной патологии [22].

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). Специфические изменения в почках при генерализованной ЦМВИ выявляются в 34,5-62,5% случаев [23]. Ассоциированными с ЦМВИ могут быть гломерулопатии, тубулоинтерстициальный нефрит, острый и хронический гломерулонефрит [24]. Формирование почечной патологии возможно как при активной, так и при латентной формах ЦМВИ [25]. Согласно исследованиям И.В. Татаровой (2004), патология почек у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией проявляется аномалиями почек (возможно удвоение, поликистоз, гипоплазия, подковообразная почка, обструкция мочевыводящих путей), развитием тубулоинтерстициального нефрита, дизметаболических нефропатий, сопутствующих инфекций мочевыводящих путей. Особенностью клинических проявлений патологии почек, обусловленной врожденной цитомегаловирусной инфекцией, является преобладание тубулоинтерстициальных повреждений, характеризующихся малосимптомным течением. При морфологическом исследовании умерших детей с врожденной ЦМВИ поражения почек диагностируется чаще, чем при жизни [26]. Герпетическая инфекция. Основная и наиболее характерная особенность этой группы вирусов — их способность к развитию латентной персистенции с присутствием вирусного генома. По данным В.В. Длина (2004), у детей с ГН имеет место высокая инфицированность вирусами, особенно из семейства Herpesviridae. ВПГ I типа выявляется у половины больных с острым течением ГН, причем чаще у детей с НС (q=0,64), чем с нефритическим синдромом (q=0,2). Цитомегаловирусы (ЦМВ) и ВПГ II типа определяются очень редко у детей с остропротекающим ГН [27]. У больных ГН в почечной ткани чаще определяются антигены ВПГ I типа, как в клубочках, так и в тубулярном эпителии. Этот вирус чаще обнаруживается в почечной ткани детей со смешанной формой ГН. В основном заболевание протекает как НС, резистентный к глюкокортикоидам. При катамнестическом наблюдении за больными с острым течением ГН установлено, что ремиссия заболевания развивается у всех больных без персистенции ВПГ I типа и лишь в единичных случаях — при персистенции герпес-вируса (q=0,17) [27]. В случае ассоциации ГН с персистирующей герпес-вирусной инфекцией, а именно ВПГ I типа, чаще формируются затяжные и рецидивирующие варианты течения заболевания, которые протекают более тяжело и часто резистентны к традиционно проводимой иммуносупрессивной терапии. Исследованиями И.С. Лутошкина (2006) на основании комплексного вирусологического обследования впервые установлено, что у подавляющего большинства детей с гормонорезистентным НС (84%) выявляется реактивированная герпесвирусная инфекция, что почти в 2 раза чаще, чем в группе детей с гормоночувствительным вариантом НС (45%). Определена высокая частота вирус-вирусных ассоциаций, составляющая порядка 45,5% у детей с различными вариантами вирусассоциированного гломерулонефрита [28]. Эпштейн – Барр-вирусная инфекция. Особое место в развитии патологии почек принадлежит вирусу Эпштейна — Барра, относящемуся к группе Herpesviridae 5-го вида. Известна тропность вируса к эпителиальным клеткам, поэтому среди широкого спектра заболеваний, при которых обнаруживается вирус Эпштейна — Барра, определенное место занимает и патология почек [29]. Описаны наблюдения ОПН в связи с развитием ТИН Эпштейн – Барр-вирусной этиологии [30]. Имеются единичные сведения и о возможном поражении клубочковой системы почек вирусом Эпштейна – Барра с развитием НС [31]. Исследуя биоптаты почечной ткани при фокально-сегментарном гломерулосклерозе, мембранозной нефропатии и IgA-нефропатии,

Н. Imata с соавт. обнаружили присутствие вируса Эпштейна — Барра в мезангии, что, по их мнению, свидетельствует о его способности поражать гломерулярные структуры [32]. Однако остается неясным, является ли указанная инфекция этиологическим фактором или сопутствует иммунному процессу в связи с иммуносупрессивной терапией. Также неизвестно, способствует ли вирусная инфекция Эпштейна-Барра прогрессированию гломерулонефрита. Исследования М.С. Игнатовой с соавт. (2005), обнаружили в почечной ткани у ребенка с гормонорезистенным НС вирусоподобные включения, что дало основание предполагать наличие реактивированного вируса, поразившего гломерулярные и тубулярные структуры почек. Авторы указывают, что это не простая персистенция вируса в почечной ткани, тем более что специфическая противовирусная терапия привела к исчезновению маркеров активной вирусной репликации. ВИЧ-ассоциированная нефропатия. В настоящее время ВИЧ-инфекцию рассматривают в ряду эпидемиологически значимых факторов риска ХБП [33]. ВИЧ-ассоциированная нефропатия морфологически представляет собой фокальносегментарный гломерулосклероз [34]. При этом нехарактерна гематурия, изменения мочевого осадка ограничиваются наличием гиалиновых цилиндров. Анализ аутопсий, выполненных 389 ВИЧ-инфицированным больным, показал, что распространенность ВИЧ-ассоциированной нефропатии составляет 6,9% [35]. ВИЧ-ассоциированную нефропатию наблюдали на всех стадиях ВИЧ, однако ее считают более типичной для поздних стадий заболевания. Один из ключевых этапов формирования заболевания — повреждение подоцитов с нарушением их дифференциации [36]. Проведенные исследования с учетом данных литературы позволили выстроить схему возможного патогенеза вирусассоциированного ГН [37]. Основными звеньями патогенеза являются: z нарушение противовирусного иммунитета, в том числе интерфероногенеза, что способствует вирусной персистенции и легкой реактивации вируса; z парциальные нарушения клеточного звена иммунитета, нарушение элиминации вирус-детерминированных иммунных комплексов и отложение их в клубочках; z повреждение вирусом почечных клеток, что приводит к развитию тубулоинтерстициального компонента; z образование вирус-детерминированных иммунных комплексов и отложение их в гломерулах. Если для НВ-вирусной инфекции преобладающим является иммунокомплексный механизм, то для герпес-вирусной — иммунокомплексный и повреждение нефротелия вирусом с развитием тубулоинтерстициального компонента. Бактериальные инфекции Наиболее хорошо изучена взаимосвязь стрептококковой интоксикации и поражения почек [38]. Еще до применения антибиотикотерапии частота осложнения скарлатины нефритом колебалась в периоды различных эпидемий от 11 до 80% [39]. Клинические наблюдения не оставляют сомнений в том, что ведущую роль в этиологии нефрита играет стрептококковая интоксикация (ангина, скарлатина и т.п.) [40]. Ангина — одно из самых распространенных острых инфекционных заболеваний у детей, клиническим этиологическим фактором которой в 90% случаев является β-гемолитический стрептококк группы А, который своими факторами агрессии, ферментами оказывает патогенное воздействие на организм, формируя нередко рецидивирующее течение заболевания с недостаточностью неспецифического и специфического иммунного ответа [41].

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Поражение почек при стрептококковой инфекции отмечено клинически и доказано в эксперименте [42]. Определено, что особой «нефритогенностью» обладает 12 серотип стрептококка группы А, за ним идут 4 и 25 серотипы. У больных стрептококковыми ангинами нередко наблюдается микрогематурия и умеренная альбуминурия, данные проявления инфекционной интоксикации отмечены в 54% случаев при ангинах различной степени тяжести [43]. А.И. Батурин отметил, что в остром периоде болезни олигурия наблюдается в половины обследуемых, никтурия — почти у всех больных, монотонный удельный вес — более чем у 50% пациентов. Данные изменения, согласно исследованиям автора, сохраняются достаточно длительно: в течение двух недель — месяца после перенесенной ангины. И.И. Зарецкий выявил монотонность удельного веса мочи, которая связана с понижением «функциональной гибкости» почек. Он изучил состояние почечных мембран больных ангинами при помощи пробы Амбурже и обнаружил патологию у 73% обследованных. Ряд авторов указывает, что нарушенные функции почек не нормализуются даже через 2 недели после перенесенного заболевания [44]. А.И. Гнатюк (1993) отметил ангину в ближайшем анамнезе у 166 из 224 больных острым нефритом. Разработан клинико-патогенетический подход к прогнозированию осложнений со стороны мочевой системы на основании клинических наблюдений и изучения уровня цитокинов в сыворотке крови [45]. Н.С. Полежаевой (2004), показано, что прогностическим критерием возникновения осложнений со стороны органов мочевой системы при ангинах у детей является повышение сывороточной концентрации ИЛ-2 — наиболее значимого в системе медиаторов, способствующих повреждению тканей. Возникновение осложнений хронического тонзиллита можно объяснить сенсибилизацией организма, в том числе длительной интоксикацией. «Разрешающим фактором» может послужить любое ослабление организма (ОРВИ, охлаждение, стресс и др.) [46]. Острый постстрептококковый ГН (ОПСГН) является иммуноопосредованным заболеванием, о чем свидетельствует активация комплементарного каскада альтернативным путем, а также наличие иммунных комплексов на территории клубочков [47]. Точные механизмы поражения почек недостаточно изучены. Обсуждается возможность: 1) образования иммунных комплексов на территории клубочков (in situ) между ранее имплантированными в клубочках антигенами и циркулирующими антителами; 2) захват ЦИК клубочками; 3) перекрестная реакция между стрептококковыми и гломерулярными антигенами; 4) прямая активация комплемента стрептококковыми антигенами в клубочках. Согласно исследованиям Е.А. Мовчан (2005), проведенным в Новосибирской области, в клинике ОПСГН за последнее десятилетие произошли существенные изменения: в 1,4 раза возросла заболеваемость лиц моложе 20 лет, в структуре доминирующих стрептококковых причин болезни с 1,5 до 19,2% выросло количество пиодермий, а доля ОРВИ в целом снизилась в 1,3 раза; общая тенденция к утяжелению заболевания проявилась в росте тяжелых форм (с 38,9 до 65,0%), осложненных острой почечной недостаточностью (10,4%). По мнению автора, прогноз ОПСГН определяют возраст, пол заболевших, причинный фактор, клинический вариант, наличие осложнений и фоновых заболеваний. Выздоровление (31,5% случаев) чаще развивается у лиц мужского пола до 18 лет, при

‘1 (56) февраль 2012 г. ОПСГН после ангины и в случаях малосимптомного течения без осложнений. Хронизация наступает с большей вероятностью при развернутой и нефротической форме, особенно при осложнениях острой почечной недостаточностью и затяжным течением, этиологической связи ОГН с обострением хронического тонзиллита, стрептодермией, ОРВИ, на фоне почечных аномалий [48]. Туберкулез. Наличие клинических признаков повреждений почек при туберкулезе легких отмечается многими исследователями [49, 50]. Патоморфологические данные подтверждают высокую частоту этих поражений: 70-100% случаев [51]. Клинические проявления вовлечения почек при туберкулезе легких чрезвычайно многообразны и варьируют от стертых, с выявлением почечных изменений лишь при патологоанатомическом исследовании, до ярких, с развернутым НС и/или почечной недостаточностью. В. Плетнер, С.П. Федоров и другие авторы отмечали развитие нефрозов, нефритов и их сочетаний у «чахоточных». Современные авторы подтверждают наличие как специфических, так и неспецифических и параспецифических для туберкулеза поражений почек [52]. Чаще всего отмечаются олигурия, протеинурия и микрогематурия, которые возникают на высоте туберкулезной интоксикации и обычно исчезают при затихании болезни. Из органических неспецифических или параспецифических поражений почек следует иметь в виду амилоидоз, гломерулонефрит, пиелонефрит, застойные изменения. У некоторых больных возникает токсический нефрит при приеме ПАСК, тибона, виомицина, рифадина и др. У детей при туберкулезной инфекции в условиях метаболических и экскреторных нарушений чаще развивается ТИН [53]. Т.К. Рогацевич (2004) описан характер нарушений почечных функций при нефропатиях у детей, ассоциированных с латентной туберкулезной инфекцией [54]. Автором изучено состояние почечных функций у 889 детей, страдающих нефропатиями, ассоциированными с латентной туберкулезной инфекцией, и доказано нарушение функции канальцев почек. Исследователь признает диагностически значимой оценку функции проксимальных канальцев по величине мочевой кислоты. Для мочевого синдрома был характерен лимфоцитарный или смешанный тип лейкоцитурии, которая носила абактериальный характер и нередко сочеталась с протеинурией и эритроцитурией. Менингококковая инфекция. У детей осложнения со стороны почек нередко возникают при развитии генерализованных форм менингококковой инфекции, осложненных инфекционнотоксическим шоком (ИТШ). Поражение почек обусловлено гемодинамическим фактором с развитием ОПН преимущественно по преренальному типу [55]. Внутрипочечное нарушение гемодинамики, как правило, является следствием расстройства системного кровообращения. Для развития органических изменений необходимо, чтобы повреждающие факторы достигли критических величин и были пролонгированы во времени (централизация кровообращения более 4 ч, артериальная гипотензия ниже 60 мм рт. ст. — более 2 ч. и др.). Важную роль при этом играет развитие ДВС-синдрома и активация протеаз. Частота развития ОПН при ИТШ колеблется от 6 до 38% [56]. О.А. Рычкова (2010) описывает поражение почек у детей 1 года жизни в виде токсической нефропатии, которая отмечена у 58% обследованных [57]. Поражение почек как ведущий синдром инфекционного заболевания Ряд инфекций протекает с обязательным поражением почек как ведущим симптомом заболевания. К таким инфекциям относятся геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) и ГУС.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС). По сообщению Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Постановление № 9 от 24.02.2005), в 2004 г. заболевание особенно поразило жителей Приволжского федерального округа, составляя 85,4% от общего числа всех случаев заболеваний, имевших место в России: 27,7 человека на 100 000 населения [58]. Исходы ГЛПС и состояние функции почек проанализированы многими авторами [59, 60]. Поражение почек при ГЛПС характеризуется как ОТИН. Причина ОПН при ГЛПС — серозногеморрагический отек межуточного вещества пирамид с последующим сдавлением канальцев и клубочковыми нарушениями, обусловленными иммунопатологическими процессами. Скорость клубочковой фильтрации снижается вследствие фиксации на основной мембране клубочков иммунных комплексов специфических и аутоиммунных. Это обусловливает гибель клеток эндотелия клубочков, повышение проницаемости их мембран и выход плазмы крови в паренхиму почки, отек паренхимы с последующим сдавлением мочевых канальцев [61]. Концентрационная способность почек при ГЛПС восстанавливается гораздо медленнее, поэтому у больных наблюдается длительная изогипостенурия [62]. Исследованиями М.М. Комисаровой (2003) показано, что через 2-4 года снижение концентрационной способности почек наблюдалось у 52,5% детей, перенесших легкую форму заболевания, у 60% — со среднетяжелой формой и у 65,6% — с тяжелой. Через год после перенесенной ГЛПС гипостенурия выявлена в 22,5% [63]. М.Ю. Васильев (2000) обследовал реконвалесцентов ГЛПС и показал, что снижение относительной плотности мочи отмечено у всех пациентов в периоде реконвалесценции, частота никтурии по пробе Зимницкого составила 58-69%, артериальная гипертензия, выявленная в остром периоде у 22-30% больных, сохранялась на протяжении 2 лет и более [64]. Согласно исследованиям М.В. Дударева (2005), период поздней реконвалесценции ГЛПС характеризуется стойкими, зависимыми от тяжести острого периода заболевания и сопутствующей патологии, патологическими изменениями со стороны почек, сердечно-сосудистой системы, печени. У 17% пациентов, перенесших заболевание, по прошествии года после острой стадии регистрируется артериальная гипертензия; у 13% формируется ХБП, основная нозологическая форма которой — ХТИН. Высокоактивные природные очаги ГЛПС вносят вклад в формирование популяции больных ХПН. Гломерулярные и канальцевые дисфункции у перенесших ГЛПС (внутриклубочковая гипертензия, снижение концентрационной способности почек, нарушения канальцевого транспорта) достоверно чаще выявляются в условиях функциональных нагрузок (водной депривации, белковой и дозированной физической нагрузках). Эти изменения отличаются стойкостью на фоне ренальной «гипоперфузии», по данным ультразвуковой допплерографии почечных сосудов, расстройств микрогемоциркуляции и отека почечной паренхимы. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). По данным многих исследователей, ГУС является основной причиной развития ОПН у детей [65, 66, 67, 68, 69, 70]. Летальность от ГУС составляет до 2,2% [71]. В.Н. Бариновым (2009) показано, что в структуре ОПН на территории Самарской области среди детей в возрасте с 1 мес. до 17 лет преобладают ГУС (67,9%), ГЛПС (14,6%), а у детей в возрасте до 3 лет — ГУС (84%) [72]. ГУС остается значительной проблемой систематизации. Ряд авторов утверждает, что основное место в патогенезе ГУС принадлежит повреждению гломерул [73]. Нефробиопсия, проведенная через 3-7 лет после острого периода заболевания, выявила у половины обследуемых гломерулосклероз, значи-

тельные интерстициальные изменения и атрофию канальцев — у всех больных [74]. А.В. Папаян и соавт. при обследовании детей, перенесших ГУС, в различные сроки наблюдения выявили при нагрузочных пробах скрытое снижение ацидоаммониогенеза у 100% больных. Это свидетельствует об отсутствии восстановления нарушенной функции канальцев даже в период реконвалесценции, а выявляемая канальцевая недостаточность имеет место при сохранной функции по пробе Реберга, Зимницкого и результатам ренографии [75]. Вероятно, полученные данные позволили авторам определить ГУС как причину ХТИН смешанного генеза. Вторичным по отношению к инфекции синдромом, приводящим к обязательному поражению почек, является типичный постдиарейный гемолитико-уремический синдром (ГУС+D) [76]. ГУС+D вторичен по отношению к инфекции Escherichia coli, продуцирующей так называемый шигатоксин (Shigatoxine, Stx). Шигатоксин прикрепляется к своему рецептору — Gb3 на сосудистых эндотелиальных клетках клубочков, ЦНС и других органов. После связывания с Gb3 активная часть шигатоксина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что приводит к гибели клеток. Кроме того, индуцирует местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционных явлений [77]. Реже встречается ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae, тип I. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем описанный выше, в 20% случаев отмечается бактериемия с развитием септического шока и внутрисосудистой коагуляции. У 40% пациентов развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии [78]. Среди инфекционной причины ГУС выделяют также ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus Pneumoniae. Данная форма развивается непосредственно после инфекции (пневмония, эмпиема, менингит), в основном у детей младше 2 лет [79]. При этом происходит особенный механизм развития заболевания. Нейраминидаза Streptococcus Pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом криптантиген (холодовой) Thomsen-Friedenreich (Т-антиген) — компонент клеточный мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запуску процессов, вследствие которых развивается ГУС. Среди таких пациентов 10% быстро уходят в почечную недостаточность, 20% имеют остаточные явления — ХПН, гипертензию. Атипичный ГУС не связан с инфекцией, встречается гораздо реже (5-10% случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплемента [80]. Поражение почек как один из основных синдромов инфекционного процесса При ряде инфекций (лептоспироз, бруцеллез, дифтерия и др.) почки достаточно часто вовлекаются в инфекционный процесс, но при этом поражение нефрона не являются ведущим синдромом заболевания. Лептоспироз. В Украине лептоспироз является наиболее значимой зоонозной инфекцией с широко распространенными природными и антропургическими очагами [81]. В 2007 г. зарегистрировано 674 случая лептоспироза (1,44 на 100 тыс.), остается высоким показатель смертности от данной патологии: в 2007 г. он составил 0,11 на 100 тыс. Поражение почек при лептоспирозе признано обязательным проявлением инфекционного процесса [82]. При легких формах заболевания клинические признаки нарушения функции почек могут быть

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

незначительно выраженными, однако при лабораторном обследовании выявляют их поражение [83]. В отдельных случаях, по данным прижизненной пункционной биопсии у больных с легкой формой лептоспироза, без каких-либо признаков нарушения функции органа выявляют морфологические признаки поражения почечной ткани. При экспериментальном изучении ультраструктуры почек мышей, которым внедрили L. pomona, установлено, что уже на 2-й день инфицирования лептоспира проникает через мембрану капилляра. На 8–10-й день вызывает клеточную инфильтрацию и отек, на 10-й день возбудитель может быть обнаружен в клетках проксимальных отделов тубулярной ткани и на 14-й день заболевания он захватывает всю ткань почек. Это приводит к развитию тубулоинтерстициального нефрита. Установлено, что экзотоксиноподобные вещества, выделяемые лептоспирами, обладают прямым цитотоксическим эффектом, а эндотоксиноподобные — играют роль дополнительного фактора повреждения эндотелия почек [84]. Поражение почек при лептоспирозе происходит по типу развития ОТИН. При этом нарушаются практически все функциональные параметры нефронов: клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция, концентрационная и секреторная активность [85]. ОПН является ведущим звеном патологического процесса при данной инфекции, непосредственно определяющим тяжесть течения и прогноз заболевания. ОПН при лептоспирозе возникает как вследствие прямого воздействия лептоспир и их токсинов на орган-мишень, так и опосредованно — при развитии инфекционно-токсического шока, геморрагического синдрома, капилляротоксикоза, воздействия иммунных комплексов [86]. Непосредственное действие токсинов лептоспир и иммунных комплексов на эпителиальные клетки канальцев и основную мембрану (некроз) приводит к повреждениям канальцев, коркового и подкоркового вещества почек. Снижается скорость клубочковой фильтрации, усиливаются гипоксия, ацидоз, что вызывает замедление кровотока в клубочках и капиллярах почки, повышение проницаемости мембран клубочков, гибель эндотелия клубочков, попадание эритроцитов в ультрафильтрат и последующую выраженную эритроцитурию и цилиндрурию [87]. У больных в период ранней реконвалесценции нередко наблюдают умеренно выраженную протеинурию, лейкоцитурию, циллиндрурию и микрогематурию. В восстановительном периоде отмечают ТИН и присоединение вторичной бактериальной инфекции с развитием пиелонефрита [87]. Наблюдение в течение полутора лет за пациентами, перенесшими лептоспироз, позволило обнаружить у 57,6% обследованных признаки хронической патологии почек с латентной стадией ХПН без тенденции к переходу в терминальную. Исследованиями Е.А. Алексеевой (2002), показано, что у всех больных с лептоспирозом с сохранением функции почек выявлена тенденция к снижению уровня веществ средней и низкой массы в моче на всем протяжении заболевания [87]. Бруцеллез. Бруцеллез — зоонозная инфекция, представляющая серьезную проблему здравоохранения в регионах с эндемической заболеваемостью [88]. Т.В. Антоновой и А.З. Кутмановой (2000) представлен анализ клинико-лабораторных признаков поражения почек у 2070 больных бруцеллезом в эндемичном регионе — Кыргызской Республике. Целенаправленная клиническая, лабораторная и инструментальная (УЗИ) оценка состояния почек у больных бруцеллезом позволила установить частое их вовлечение в патологический процесс (до 60%). При этом поражение их отличается малосимптомностью, с большим постоянством встречаются протеинурия, гематурия, УЗИ-признаки патологии. Таким образом, основным маркером патологии почек при бруцеллезе служит мочевой синдром, кото-

‘1 (56) февраль 2012 г. рый регистрируется у 48,5% больных острой, 31% — подострой, 36% — хронической и у половины больных — резидуальной формами бруцеллеза [88]. Высокий уровень протеинурии был определен при резидуальной и декомпенсированной фазе хронического бруцеллеза, в большинстве случаев диагностирован вторичный гломерулонефрит с изолированным мочевым синдромом, у части больных — с артериальной гипертензией [89]. В 12 случаях проведена диагностическая пункционная биопсия почек. Результаты прижизненного морфологического исследования почек выявили однотипные изменения почечной ткани у всех обследованных больных разными формами бруцеллеза (3 — острой, 7 — хронической и 2 — резидуальной), соответствующие очаговому мезангиально-пролиферативному гломерулонефриту. При всех формах бруцеллеза, включая острую, в крови обнаружены в высоких титрах аутоантитела к почечной и соединительной ткани. При подостром и хроническом бруцеллезе выявлены высокие концентрации ЦИК, что подтверждает роль иммунопатологических реакций в патогенезе органопатологии при этой инфекции [89]. Дифтерия. Дифтерия — заболевание, характеризующееся развитием осложнений, которые зачастую приводят к гибели больного, при этом поражения миокарда, нервной системы, почек развиваются настолько часто, что некоторые авторы считают их не осложнениями, а клиническими проявлениями этого заболевания [90]. Не существует единого мнения о типовой форме патологии почек при дифтерии. Однако, в настоящее время большинство авторов расценивают поражения почек как ОТИН без или с развитием ОПН при тяжёлом течении болезни [91]. Е.Ф. Туровец (2009), обследовала 146 пациентов с различными формами дифтерии за период с 1992 по 2003 г. [92]. В результате исследования показано, что клинико-лабораторные и ультразвуковые признаки поражений почек в остром периоде соответствуют ТИН, который был зарегистрирован у 11,8% больных с легкой формой дифтерии, у 26,6% — со среднетяжелой формой и у 86% — с тяжелой формой заболевания. В катамнезе от 1 до 10 лет после острой стадии болезни клинико-лабораторные признаки поражения почек после тяжелой формы дифтерии отмечены у 64,8% обследованных. Редкое вовлечение почек в инфекционный процесс возможно при любой нозологической форме инфекции, при этом происходит поражение любого отдела нефрона — как тубулоинтерстициальной ткани, так и гломерулярной.

ЛИТЕРАТУРА 1. Шишкин А.Н. Гломерулонефрит и инфекция // Нефрология. — 2000. — Т. 4, № 2. — С. 7-13. 2. Прокопенко Е.И. Вирусные инфекции и трансплантация почки // Нефрология и диализ. — 2003. — Том 5, № 2. — С. 108-116. 3. Игнатова М.С., Длин В.В., Никишина Т.А. и др. Вирусная инфекция Эпштейна — Барра у больной с гормонорезистентным нефрологическим синдромом: этиологический фактор или фактор прогрессирования гломерулонефрита // Нефрология и диализ. — 2005. — Т.7, № 1. — С. 70-73. 4. Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Мовчан Е.А. и др. Исходы и прогноз хронического гломерулонефрита, дебютировавшего в детском возрасте // Нефрология и диализ. — 2003. — Т. 5, № 2. — С. 18-21. 5. Ставская В.В. Современные представления об инфекционных нефропатиях // Нефрология. — 1997. — № 4. — С. 22-31. Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

С.В. ХАЛИУЛЛИНА, В.А. АНОХИН, И.А. ГУТОР, Г.Р. ХАСАНОВА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ èíôåêöèîííàÿ áîëüíèöà èìåíè ïðîôåññîðà À.Ô. Àãàôîíîâà ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

УДК 616.34-008.314.4: 638.252

Ýòèîëîãè÷åñêàÿ ñòðóêòóðà îñòðûõ èíôåêöèîííûõ äèàðåé ó äåòåé è âçðîñëûõ

Халиуллина Светлана Викторовна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû äåòñêèõ èíôåêöèé 420140, ã. Êàçàíü, ïð. Ïîáåäû, ä. 83, òåë. (843) 267-80-06, e-mail: svekhal@rambler.ru

Проанализированы данные по этиологии острых инфекционных диарей среди детского и взрослого населения в мире, Российской Федерации и Республике Татарстан за последние десятилетия. Представлены данные собственных исследований, проведенных на базе детского и взрослого отделений ОКИ РКИБ г. Казани за 2010 год: описаны клиникоэпидемиологические особенности острых инфекционных диарей в разных возрастных группах. Ключевые слова: острые инфекционные диареи, бактериальные и вирусные кишечные инфекции, заболеваемость.

S.V. KHALIULLINA, V.A. ANOKHIN, I.A. GUTOR, G.R. KHASANOVA Kazan State Medical University Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases n.a. professor A.F. Agafonov MH RT, Kazan

The etiological structure of acute infectious diarrhea in children and adults Data on the etiology of acute infectious diarrhea among children and adults in the world, the Russian Federation and the Republic of Tatarstan in the last decade was analyzed. Presented data own researches are conducted on the basis of children’s and adult departments AII RCIH Kazan in 2010: described clinical and epidemiological features of acute infectious diarrhea in different age groups. Keywords: acute infectious diarrhea, bacterial and viral intestinal infection, morbidity.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) по-прежнему сохраняют свои лидирующие позиции в структуре инфекционных заболеваний. По данным Роспотребнадзора, заболеваемость ОКИ неустановленной этиологии в 2010 г. составила 401,9 на 100 тыс. населения против 338,7 за тот же период 2009 г. Более того, в ближайшие годы ожидаемый ежегодный темп прироста числа заболевших ОКИ в РФ должен составить примерно 6-7% [1]. США каждый год регистрирует более 75 млн случаев острых инфекционных диарей, из которых 325000 больных госпитализируются, а 5000 — умирают. Более половины летальных исходов приходится на пациентов старше 74 лет, 27% — на возраст 55-74 лет и лишь 11% — на детей первых 5 лет [2-4]. Иная ситуация в развивающихся странах: за год в мире от диареи умирает более 3 млн. человек, из которых 1,87 мил-

лиона (60%) — дети младше 5 лет. Восемь из десяти детских смертей — дети раннего возраста [5-9]. Глобализация индустрии питания, высокие требования к качеству и безопасности пищевых продуктов и питьевой воды, массовое использование технологий пастеризации и консервации и т.п. привели значительному изменению структуры инфекционных заболеваний, передающихся алиментарным путем. Человек как потенциальный источник инфекции на сегодняшний день максимально исключен из технологической цепочки приготовления пищевых продуктов. Одним из следствий этих изменений стало, в частности, значительное сокращение числа классических бактериальных кишечных инфекций в общей структуре верифицированных ОКИ. Образовавшуюся «экологическую нишу» достаточно быстро заполнили вирусные кишечные заболевания, возбудители которых высокоустойчивы во

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

внешней среде, не столь требовательны к факторам передачи и способны к реализации инфекции через самые разнообразные механизмы и пути заражения. Ротавирусная инфекция (РВИ) в сложившейся ситуации занимает особое место. На сегодняшний день это самая массовая кишечная инфекция практически на всех территориях Земного Шара. В Российской Федерации уровень заболеваемости РВИ за период 1999-2009 гг. возрос практически в 7 раз, а ее удельный вес в структуре этиологически подтвержденных ОКИ вырос с 1,4 до 7,0%. Одновременно в этот период наблюдалась и смена доминирующего серотипа ротавирусов с G1P на G4P, что также способствовало росту числа заболеваний [1]. По данным ВОЗ, заболеваемость ротавирусной инфекцией в различных странах колеблется в очень широких пределах: от 250 до 3000 на 100000 детей [5]. Ежегодно в США наблюдают свыше 1 млн. случаев тяжелых ротавирусных диарей среди пациентов первых 4 лет [10, 11]. Массовые скрининговые обследования детей показали, что еще до начала программы вакцинации против РВИ 80% детей были серопозитивны, что прямо свидетельствовало о ранее перенесенной ими инфекции [12]. Аналогичные исследования, проведенные в 2002-2006 годах в Польше, выявили ротавирусную инфекцию практически у каждого третьего ребенка с ОКИ [13]. В Республике Татарстан детская заболеваемость ротавирусными гастроэнтеритами сохраняется примерно на одном уровне: в 2010 году эта цифра составила 200,42, а в первом полугодии 2011 года — 231,51 на 100 тысяч детского населения (до 14 лет) [14]. Отмечается рост заболеваемости и норовирусной инфекцией [1]. В структуре зарегистрированных эпидемических очагов пищевого происхождения более чем в половине случаев их причиной стал норовирус (Norwalk virus). На территории России начиная с 2003 года заболеваемость «зоонозным» сальмонеллезом остается на стабильных цифрах: около 7% в структуре ОКИ за год. По-прежнему сохраняется вспышечная заболеваемость, причем дети активно вовлечены в эпидемический процесс, составляя в таких ситуациях более 40% всех заболевших. В Республике Татарстан за последние 2 года показатели «детской» заболеваемости существенно не меняются: 20,9 на 100 тысяч детей до 17 лет в 2010 г. и 23,02 — в 2011 г. По данным Главного санитарного врача РФ, в этиологической структуре сальмонеллезов с начала 80-х годов прошлого века доминирует Salmonella enteritidis (группа D), но в последние годы отмечается прирост числа заболевших сальмонеллезами группы С (вызванных чаще Salmonella infantis). На территории Татарстана частота случаев заболеваний сальмонеллезами группы С сохраняется на одном уровне, составляя в среднем около 1 случая на 100 тысяч населения в год [14]. Последнее десятилетие характеризовалось значимым снижением заболеваемости бактериальной дизентерией: если еще в 1999 году на 100 тысяч населения регистрировали 147,7 случаев, то в 2009 году эта цифра упала до 12,38 [1]. Однако в структуре причин вспышечной заболеваемости шигеллы, по-прежнему, сохраняют свои позиции: ежегодный удельный вес шигеллезов — 9-10% и именно они формируют массовые вспышки инфекции среди старших детей и у взрослых. В первые 5 месяцев 2011 года вновь отмечен рост заболеваемости бактериальной дизентерией в Республике Татарстан. Прирост составил 76,83% (4,16 случаев на 100 тыс. в 2011 году против 2,35 — в 2010-м). Нами проанализирована структура ОКИ пациентов, госпитализированных в клиники инфекционного стационара города Казани за период с января по декабрь 2010 года: 2071 ребенок и 1657 взрослых пациентов с клиникой ОКИ. Возрастной

‘1 (56) февраль 2012 г. состав больных: дети до 3 лет — 38,7% (1444 из 3728), от 3 до 14 лет — 16,8% (627), с 14 до 25 лет — 16,8% (623), 25-35 лет — 9,9% (370), 35-50 лет — 5,3% (199), и старше 50 — 12,5% (465) больных. У детей раннего возраста этиологически расшифрованы 45% ОКИ (651 пациент). Среди подтвержденных случаев чаще всего причиной заболевания являлись вирусы (71,7%, 467 больных). Топический диагноз ОКИ более чем у половины наблюдаемых детей — гастроэнтерит (62,3%, или 899 из 1444 случаев). Достаточно часто в сравнении с пациентами других возрастов регистрировали такие клинические формы как «энтероколит» и «гастроэнтероколит» — у 22,8% (329/1444). В возрастной группе от 3 до 14 лет верифицировать диагноз не удалось у 74,8% (469 из 627) госпитализированных. В структуре же подтвержденных случаев, по-прежнему, доминирующей причиной остаются вирусы (94 случая или 59,4%). Этиология бактериальной кишечной инфекции расшифрована у 261 ребенка первых 14 лет жизни. Сальмонеллы выделены в 49,4% (129/261), шигеллы Флекснера и Зонне — в 10,3% (27/261) и E.coli О143 — в 0,3% (1/261) случаев. Условно-патогенные бактерии (клебсиеллы, протеи, золотистые стафилококки) вызвали клинику ОКИ у 40% (104 из 261) госпитализированных детей. В возрастной группе 15-25 лет клинику пищевой токсикоинфекции (ПТИ) наблюдали у 29,7% (185/623) больных. Этиология ОКИ расшифрована у половины (50,6%) госпитализированных: бактериальные инфекции зарегистрировали у 18,7% (124 из 623) и вирусные, соответственно, у 1% (6 из 623). Вирусные диареи диагносцировали у 3% (11 из 370) пациентов 25-35 лет и у 8 из 199 больных 35–50-летнего возраста (4%). Бактериальная флора стала причиной развития ОКИ в 21,4% (79 из 370) и 14,6% случаев в наблюдаемых группах, соответственно. Самая частая клиническая форма ОКИ у госпитализированных 15–50-летней возрастной группы был гастроэнтерит 85,9% (1024/1192). Изолированный колитический синдром выявили у 2% (24 из 1192). У больных в возрасте старше 50 лет преобладали бактериальные инфекции (21,5% или 100 из 465 наблюдаемых), реже регистрировали вирусные заболевания — 5,6% (26 из 465). Пищевую токсикоинфекцию диагносцировали у 20% больных (93 из 465). Гастроэнтерит при этом выявлен у 92,9% (432 из 465) пациентов, формы с поражением толстого отдела кишечника — у 6% (28 из 465). Патогенную и условно-патогенную бактериальную флору удалось выделить из фекалий 396 взрослых госпитализированных с клиникой острой инфекционной диареи. Этиологическая структура бактериальных ОКИ у взрослых пациентов была следующей: сальмонеллы выделены из кишечника 62,8% больных (248 из 396), шигеллы — у 30,8% (121 из 396), эшерихии серогрупп О25 и О18 — у 3,5% (14 из 396), кампилобактеры — у 1,2% (5 из 396), условно-патогенные бактерии (преимущественно Klebsiellae spp.) — в 1,7% (7 из 396) случаев. Форму тяжести практически всех случаях ОКИ, требующих госпитализации, расценивали как среднетяжелую. Эксикоз регистрировали чаще у детей: 8% госпитализированных (166 из 2071) против 0,5% (9 из 1657) у взрослых (р≤0,05). Однако более выраженным он был у взрослых больных, формируя в некоторых случаях клинику гиповолемического (ангидремического) шока. Таким образом, оценивая этиологию кишечных инфекций на примере заболевших и госпитализированных в стационары Казани, мы вновь убедились и подтвердили те общие тенденции, которые характерны для современных острых диарей в развитых странах. Надо отметить, что традиционно этиологическая структура ОКИ рассматривается в контексте общей за-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. болеваемости. При этом учитываются все зарегистрированные случаи болезни (как амбулаторные, так и стационарные). Мы же попытались описать спектр причин среди госпитализированных больных. На сегодняшний день по объемам оказания помощи это самые «затратные» инфекционные заболевания. Доминирование вирусных кишечных инфекций в структуре госпитализированных детей — тенденция, или, как сейчас принято говорить, тренд, который с очевидностью обозначился в России в последние 5-7 лет. То, что вирусные ОКИ — традиционно «детские инфекции», факт хорошо известный. Однако сегодня массовое распространение вирусных диарей является одной из причин сохраняющейся заболеваемости ОКИ и у взрослых. Факт того, что взрослых пациентов с вирусными кишечными инфекциями среди госпитализированных больных сравнительно немного свидетельствует лишь о том, что они (взрослые люди) переносят болезнь сравнительно нетяжело и по этой причине за медицинской помощью обращаются реже. Достаточно характерная ситуация для отечественной схемы регистрации случаев инфекционных заболеваний: такая клиническая форма как «пищевая токсикоинфекция» описывается только у взрослых, у детей же вплоть до декретированного возраста в 16-17 лет такого варианта развития ОКИ практически нет. Поэтому невозможно в полной мере исключить вирусную природу острых гастроэнтеритов у взрослых больных, в том числе у лиц старшей возрастной группы. Ведь хорошо известно, что источником инфекции в семье нередко является заболевший ребенок, причем болезнь его может протекать с явлениями катара дыхательных путей и минимальной дисфункцией кишечника. В то же время не стоит сбрасывать со счетов и возбудителей внебольничных бактериальных ОКИ. Заболеваемость последних лет подтвердила общий рост числа антропонозных инфекций, особенно среди детей: «переукомплектованность» групп ДДУ в связи изменением демографической обстановки в стране неизбежно ведет к ухудшению эпидситуации. И это лишь одна из сторон наблюдаемого явления. По-прежнему, как и 15-25 лет назад, бактериальные кишечные инфекции формируют достаточно крупные вспышки, требующие массовой госпитализации заболевших. Оценка этиологической структуры ОКИ всегда была и остается немаловажным фактором правильной организации помощи инфекционным больным. Мониторирование ситуации в этом вопросе помогает не только в разработке и реализации общего комплекса противоэпидемических мероприятий, но

и в пересмотре принципов диагностической и терапевтической работы в условиях современного стационара.

ЛИТЕРАТУРА 1. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 19 марта 2010 г. № 21 «О профилактике острых кишечных инфекций» // Российская газета, 2010 (30 апреля). — С. 21. 2. Guerrant R., Gilder T., Steiner T. et al. Practice Guidelines for the Management of Infectious Diarrhea // Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 331-350. 3. Marignani M., Angeletti S., Delle Fave G. Acute infectious diarrhea. N Engl J Med. 2004 Apr 8; 350 (15): 1576-7; author reply 1576-7. 4. lnyckyi A. Clinical evaluation and management of acute infectious diarrhea in adults. Gastroenterol Clin North Am 2001; 30:599-609. 5. Лечение диареи. — Учебное пособие для врачей и других категорий медработников старшего звена. — ВОЗ, 2006. 6. Реализация новых рекомендаций по клиническому ведению диареи. — Руководство для лиц, ответственных за принятие решений и программных менеджеров. — ВОЗ, 2006. 7. Лобзин Ю.В., Якушин С.Б., Захаренко С.М. Практические рекомендации по ведению пациентов с инфекционной диареей (по материалам рекомендаций Американского общества инфекционных болезней). — Методические рекомендации для клиницистов. 8. Малый В.П. Общая характеристика острых кишечных инфекций // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. — 2010; 7:14-30. 9. Сундуков А.В., Аликеева Г.К., Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. Диарея путешественников // Лечащий врач, 2010; 10: 34-9. 10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008 Nov.; 57 (46): 1255-7. 11. Parashar Umesh D. et al. Rotavirus // Emerging infectious diseases 2003; 4: 561-570. 12. Cortese M.M., Parashar U.D. // Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Recomm Rep. 2009 Feb; 6; 58 (RR-2): 1-25. 13. Patrzalek M., Patrzalek M.P. The cases of rotaviral diarrhea from… // Przegl Epidemiol 2008; 62 (3): 557-63. 14. Информационный бюллетень инфекционной заболеваемости по Республике Татарстан. Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Республике Татарстан. Сайт: http://16.rospotrebnadzor. ru/center/stats/Informbulet/

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ АНТИБИОТИКИ МОГУТ ЗАМЕНИТЬ НАНОЧАСТИЦАМИ Íàíî÷àñòèöû ìîãóò ïðèéòè íà ñìåíó àíòèáèîòèêàì. Îá ýòîì çàÿâèëè ñîòðóäíèêè DARPA — àãåíòñòâà Ìèíèñòåðñòâà îáîðîíû ÑØÀ, îòâå÷àþùåãî çà ðàçðàáîòêó íîâûõ òåõíîëîãèé äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ â âîîðóæåííûõ ñèëàõ, ïèøåò New Scientist. Ïî ñëîâàì ñïåöèàëèñòîâ, âìåñòî áåññìûñëåííîãî âëîæåíèÿ äåíåæíûõ ñðåäñòâ â ðàçðàáîòêó íîâûõ àíòèáèîòèêîâ, êîòîðûå äåéñòâóþò ëèøü äî òîãî ìîìåíòà, ïîêà øòàììû áàêòåðèé íå ñòàíîâÿòñÿ óñòîé÷èâûìè ê íèì, ëó÷øå èñïîëüçîâàòü òàê íàçûâàåìûå íàíîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà, îáëàäàþùèå ëåãêîé ïðèñïîñîáëÿåìîñòüþ. Îíè ìîãóò ýôôåêòèâíî áîðîòüñÿ ñ èíôåêöèåé. Àãåíòñòâî DARPA ïðåäëàãàåò ïðèìåíåíèå ìàëûõ èíòåðôåðèðóþùèõ ÐÍÊ (siRNA) äëÿ áîðüáû ñ áàêòåðèåé. Ýòè ôðàãìåíòû ãåíåòè÷åñêîãî êîäà èùóò ñâîå çåðêàëüíîå îòðàæåíèå â êëåòêàõ ïàòîãåíîâ, áëîêèðóÿ èõ. Â ðåçóëüòàòå îñòàíàâëèâàåòñÿ âûðàáîòêà áåëêà, ÷òî ïðèâîäèò ê êëåòî÷íîé ñìåðòè. Ýêñïåðòû DARPA ñåé÷àñ ïëàíèðóþò ñîçäàòü íàíî÷àñòèöû, ïîääàþùèåñÿ àäàïòàöèè, êîòîðûå ìîæíî ïåðåïðîãðàììèðîâàòü ïóòåì çàãðóçêè èõ ñïåöèôè÷åñêèìè ìàëûìè ÐÍÊ, ÷òîáû ïðåîäîëåòü èíôåêöèîííûå âñïûøêè â âîîðóæåííûõ ñèëàõ ÑØÀ. Ïî ïðîãíîçàì ñïåöèàëèñòîâ, â áóäóùåì èííîâàöèîííîå ñðåäñòâî ìîæåò ñòàòü ìîäåëüþ äëÿ ðàçðàáîòêè ìàññîâîãî ëåêàðñòâà. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

М.М. ОСАДЧУК, В.И. КУПАЕВ, А.М. ОСАДЧУК Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616.9

Õåëèêîáàêòåðèîç. Àêòóàëüíûå è íåðåøåííûå ïðîáëåìû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ

Осадчук Максим Михайлович êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû ñåìåéíîé ìåäèöèíû 443001, ã. Ñàìàðà, óë. Ñàäîâàÿ, ä. 206, êâ. 12, òåë. 8-927-298-28-17, e-mail: maxlife2004@mail.ru

В статье рассматриваются основные моменты патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, их тесная связь с инфекцией Helicobacter pylori. Представлены основные показания и цели лечения язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Освещены современные подходы к лечению хеликобактериоза, рекомендации по данной проблеме международных консенсусов, возможные пути решения вопросов, связанных с ростом резистентности данного микроорганизма к антибиотикам. Главное внимание уделяется новым режимам антихеликобактерной терапии. Ключевые слова: Helicobacter pylori, язвенная болезнь, антихеликобактерная терапия, кларитромицин.

M.M. OSADCHUK, V.I. KUPAEV, A.M. OSADCHUK Samara State Medical University

Heliñobañteriosis. Actual and unsolved problems of pathogenesis and treatment The article examines the main aspects of the pathogenesis of gastric ulcer and duodenal ulcer, their close connection with the infection Helicobacter pylori. The basic indications and goals for treatment of peptic ulcer associated with Helicobacter pylori are represented. Highlights current approaches to treatment helicobacteriosis, recommendations on the data-term problem of international consensus, possible solutions to issues related to the growth of the microorganism resistance to antibiotics. The main attention is given to new modes of H. pylori therapy. Keywords: Helicobacter pylori, peptic ulcer, antihelicobacter therapy, clarithromycin.

Открытие Helicobacter pylori В течение семидесятых годов XX столетия Дж. Уоррен, патолог Королевского госпиталя австралийского города Перт, собирал препараты пункционной биопсии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, полученные во время эндоскопического исследования. С помощью молодого врача-стажера Б. Маршалла эти препараты были окрашены различными методами и тщательно исследованы под микроскопом. Дж. Уоррен и Б. Маршалл обратили внимание на то, что в биопсийных препаратах, где имелась язва, присутствуют видимые под микроскопом бактерии. Эти бактерии неизменно находили в язвах, так же как и в других частях антрального отдела желудка у язвенных больных. У пациентов, не имеющих язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, таких бактерий часто не обнаруживали. Б. Маршаллу и Дж. Уоррену также мешало то, что они никак не могли вырастить в культуре предполагаемые патогенные бактерии. Проблема решилась сама собой, когда в конце недели перед какими-то праздниками чашки с культурой не были, как

обычно, выброшены из инкубатора. Продолжая свою работу, Б. Маршалл и Дж. Уоррен обнаружили спиральные бактерии, выделяющие уреазу, которые они, опираясь на результаты микробиологических тестов, приняли поначалу за Campilobacter pylori. Последующее тестирование выявило, что эти бактерии принадлежат близкородственному виду — Helicobacter pylori (HP). Исследователи разработали упрощенную методику выращивания бактерий в культуре, продолжая искать взаимосвязь между язвой желудка и двенадцатиперстной кишки и наличием в этих тканях НР. Впервые их работа была опубликована в 1982 году в журнале Lancet. Вначале работу Б. Маршалла и Дж. Уоррена встретили равнодушно, даже насмешливо. Итогом работы явилось выполнение основных постулатов инфекционного заболевания по Коху, причем у здоровых лиц данные микроорганизмы не выявлялись. У больных был найден возбудитель и выделена культура HP из материала, взятого от больного. Для выполнения третьего постулата необходимо вызвать заболевание у здорового человека путем введения возбудителя. Б. Маршалл и его коллеги

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. выпили раствор культуры HP, после чего у всех их развились диспепсические симптомы, при фиброгастроскопии с биопсией определялись гастрит и/или язвенная болезнь. Таким образом, было установлено, что HP является причиной язвенной болезни и антрального гастрита. Особенности патогенеза хронического гастрита, ассоциированного с H. pylori Хеликобактериоз является «медленной» инфекцией, основным свойством которой является то, что клинические формы болезни развиваются не у всех инфицированных. Развитие хронического хеликобактерного гастрита (ХХГ) является универсальным для всех форм хеликобактериоза. В структуре хронических гастритов ХХГ занимает 65-90%. ХХГ-специфическое заболевание, так как в данной экологической нише такой вид диффузного воспаления не способен вызвать никакой другой агент. Термин «ХГ» в клинико-морфологическом плане представляет собой воспаление СОЖ, в которой наряду с воспалительными и дистрофическими процессами развиваются нарушения клеточного обновления, не менее важный, чем воспаление и дистрофия, но тесно связанный с ними признак гастрита. Изменение клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОЖ при ХГ определяют его морфогенез и клинико-морфологическую картину [1]. Способность H. pylori вызывать воспалительный процесс в СОЖ обусловлена выделением продуктов его жизнедеятельности. Морфологически такой воспалительный процесс характеризуется инфильтрацией собственной пластинки нейтрофильными лейкоцитами, лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками, формированием несвойственных желудку лимфоидных фолликулов и повреждением эпителия различной степени выраженности. Воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка (СОЖ), обусловленный HP, приводит к развитию повреждения желудочного эпителия. Нейтрофильные лейкоциты, инфильтрирующие СОЖ, синтезируют активные формы кислорода и соединения азота, являющиеся мощными окислителями, вызывающие повреждение ДНК эпителиоцитов, перекисное окисление липидов и окисление белка. «Окислительный взрыв» нейтрофилов наблюдается спустя очень короткое время после контакта их с HP, что обусловлено его способностью выделять водорастворимый белок, активирующий нейтрофилы [2]. Основное патогенетическое значение среди продуктов жизнедеятельности HP имеют ферменты, а среди них уреаза. Благодаря ее воздействия на мочевину, выделяющуюся в просвет желудка, образуется аммиак. Аммиак действует на эндокринные клетки СОЖ. При этом происходит усиление секреции гастрина и угнетение продукции соматостатина, что потенцирует выделение соляной кислоты и способствует формированию гиперацидного состояния. Гипергастринемия обнаруживается только у тех пациентов, у которых определяются высокие показатели обсеменения и адгезии. Другие ферменты, выделяемые этой бактерией, разрушают слизь (муциназы, фосфолипазы), повреждают клетки СОЖ (протеазы), способствуют синтезу высокотоксичных соединений, вызывающих гибель клеток (фосфолипазы). Постоянное воспаление в СОЖ сопровождается нарушением клеточного обновления (увеличением пролиферативного потенциала и апоптоза). Некрозы в СОЖ при HP-ассоциированных заболеваниях происходят редко. Гибель клеток СОЖ при хеликобактерной инфекции происходит практически всегда через апоптоз. Значения индекса апоптоза варьируют, в широких пределах, в зависимости от индивидуальных особенностей макроорганизма и формы хеликобактериоза. Дискутабельным остается вопрос о том, являются ли различия в индексе апоп-

тоза результатом воздействия различных штаммов HP или результатом своеобразного иммунного ответа макроорганизма [3]. От характера нарушений параметров клеточного обновления (соотношения апоптоза и пролиферативной активности эпителиоцитов СОЖ) зависит формирование различных заболеваний ЖКТ, ассоциированных с HP. Попадая в желудок, HP усиливает пролиферацию эпителиоцитов как в антральном отделе, так и в теле желудка. Эрадикация HP приводит к оптимизации процессов пролиферации. Стимуляция пролиферации связана не только с самим возбудителем, а обусловлена активностью и выраженностью воспаления, причем в антральном отделе существенную роль играет активность гастрита, уменьшающаяся и даже исчезающая при резком уменьшении числа бактерий на СОЖ, а в теле желудка в стимуляции пролиферации важную роль играет лимфоцитарная инфильтрация, которая после эрадикации HP уменьшается медленно, по мере естественной элиминации клона лимфоцитов [4-6]. Считается, что лимфоциты выделяют интерлейкины, факторы роста, реализуют свои эффекты через рецепторы, экспрессированные на мембране эпителиоцитов, чье образование связано с действием аммония и токсинов, продуцируемых HP [7]. Так, установлено, что при хеликобактерном гастрите в значительной мере увеличивается численность рецепторов к эпидермальному фактору роста. Данный механизм увеличения пролиферации является одним из самых мощных. Ускоренная пролиферация приводит к более быстрому перемещению не до конца дифференцированных эпителиоцитов из генеративной зоны в зоны расположения зрелых в функциональном плане клеток. Таким образом, формирование полноценных желудочных желез не происходит [8]. Доказывается, что развитие атрофии слизистой при ХГ в большей мере ассоциируется с Cag- и Vac-положительными штаммами HP, способными в значительной мере усиливать пролиферацию эпителиоцитов СОЖ, но мало влияющих на их апоптозную активность. Низкая степень апоптоза и высокая — пролиферации обеспечивает риск возникновения мутаций и рака желудка (РЖ) кишечного типа [9]. Под хроническим атрофическим гастритом (ХАГ) понимают состояние, при котором в СОЖ наблюдается атрофия, проявляющаяся уменьшением количества специализированных желудочных желез. Развитие атрофии в СОЖ связано с аутоиммунным гастритом или с прогрессированием хеликобактерного гастрита. Доказано, что не менее 2/3 случаев атрофического гастрита ассоциировано с HP [10]. Чем выше обсемененность HP СОЖ, тем выраженнее воспалительный процесс и апоптоз [11]. Индукция апоптоза при хеликобактерном гастрите может происходить также через активацию Fas-рецепторов, Fasлигандов, расположенных на поверхности эпителиоцитов [12]. При хеликобактерном гастрите индукторами апоптоза могут явиться аммиак, образующийся при действии уреазы микроба на мочевину, окись азота и активные формы кислорода, выделяющиеся из лейкоцитов [13]. Установлено, что HP обладает антигенной мимикрией, в результате чего происходит образование антиканаликулярных антител. Данный патогенетический феномен является универсальным. Образование антител приводит к апоптозу специализированных клеток. Их наличие не зависит от расовой принадлежности[14]. Доказано, что при тяжелой атрофии СОЖ концентрация их в сыворотке крови значительно выше, чем у лиц с начальными проявлениями атрофии. Данные о связи концентрации антиканаликулярных антител с эрадикацией HP носят весьма противоречивый характер [15]. В настоящее время существует несколько штаммов HP. Данные об их взаимосвязи с той или иной патологией ЖКТ во

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

многом противоречивы. Считается, что штамм vacAs1 ассоциируется с пептической язвой чаще, чем vacAs2. Отмечается взаимосвязь между дуоденальной язвой и vacA s1 m1-субтипом HP [16]. Считается, что CagА+ штаммы HP и особенно CagА+VacA+ подтипа s1a в значительно большей мере стимулируют пролиферативную активность эпителиоцитов СОЖ, чем CagА негативные. Протеин CagA ассоциирован с язвенной болезнью, РЖ и лимфомой. Поступлениe в эпителиоциты СОЖ СagA вызывает мобилизацию и реорганизацию актина, индукцию ростковых факторов, продукцию различных цитокинов. Считается, что у таких пациентов риск развития кишечной метаплазии в 12 раз и атрофического гастрита в 3 раза выше по сравнению с инфицированными CagА-. Генотип CagА+VacA+ достоверно чаще ассоциируется с гастродуоденальной язвой, чем с другой патологией [17]. Суммируя сведения из литературных источников, можно сказать о противоречивости данных о зависимости степени поражения от инфицированности CagА+ штаммами. Апоптозный индекс у лиц, инфицированных CagА+VacA+ s1a штаммом, ниже, чем у больных инфицированных CagА— штаммами и, более того, не отличается от нормальных значений [9]. Некоторые авторы считают, что апоптоз увеличивается при инфицированности CagА-штаммами [18]. Л.И. Аруин доказывает, что под влиянием HP расширяется зона пролиферации («пролиферативный компартмент»), площадь которой увеличивается с 15,4 до 45,6%, особенно за счет клеток, находящихся в S-фазе (с 33,4 до 79,5%) [19]. Параллельно с нарастанием пролиферации увеличивается и апоптоз эпителиоцитов СОЖ с 2,9 до 16,8%. В норме процесс пролиферации компенсируется апоптозом и наоборот. При хеликобактерной инфекции происходит относительное замедление апоптозной активности эпителиоцитов СОЖ и генетически измененные клетки не успевают элиминироваться, что ведет к появлению кишечной метаплазии, эпителиальной дисплазии, появлению и нарастанию атрофии. Этот процесс развивается в течение 3-25 лет. Скорость нарастания атрофических изменений в СОЖ оценивается в 0,6-3,3% в год [20]. Существует и другой путь канцерогенеза, ассоциированного с HP. В результате канцерогенного действия микроорганизма происходит нарушение экспрессии и мутация генов, ответственных за синтез белков базальной мембраны, — ламинина и коллагена IV типа, а также интегринов и протеинов zonula adherens — кадхерина и катенина. Этот процесс быстро прогрессирует с развитием РЖ. Злокачественное новообразование возникает из неопластического эпителия желудочных желез [21]. Тройные позитивные штаммы HP (vacAs+cagA+babA2+) ассоциируются с атрофическим гастритом, кишечной метаплазией, усилением пролиферации желудочного эпителия в антральной части желудка и предрасполагают к развитию РЖ [22]. С другой стороны, есть исследования, данные которых свидетельствуют о том, что приведенные генотипы с язвенной болезнью и РЖ не ассоциируются [23]. Ф. Рокас придает большое значение в формировании той или иной патологии ЖКТ, ассоциированной с HP, возрасту, в котором наступило инфицирование. Если инфицирование ассоциируется с детством, то в дальнейшем возможно формирование мультифокального атрофического гастрита, являющегося предраковым состоянием. Если инфицирование произошло в зрелом возрасте, то наиболее часто развивается антральный неатрофический гастрит [24]. Наличие «жгутиковых» генов flaA и flaB (flagellar) определяет подвижность HP. Образование гастродуоденальных язв ассоциируется с наличием обоих генов. При функциональной диспепсии эти гены встречаются редко. Интересным фактом

‘1 (56) февраль 2012 г. представляется то, что после эрадикации HP происходит нормализация показателей пролиферативной активности эпителия СОЖ. При этом апоптоз, как правило, остается сниженным, что и обусловливает редкость обратного развития атрофии [25]. Считается, что HP может запускать аутоиммунный процесс при хроническом аутоиммунном гастрите. У 20% пациентов с HP имеются антитела к H+ /К+-АТФазе и париетальным клеткам. Предполагается, что развитие панкреатита, сидеропенической идиопатической анемии, поражения сосудов, витилиго, розацеа, аутоиммунного тиреоидита, гиперпаратиреоидизма, гипертрихоза, гирсутизма, гиперпигментации кожи, прогрессирующих заболеваний центральной нервной системы, диабета и многих других заболеваний может быть связано с возникновением аутоиммунного процесса, индуцированного HP [26]. Особенности патогенеза язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori Несмотря на то, что большинство ведущих отечественных и зарубежных ученых считают, что гастрит всегда предшествует язвенной болезни, а язвенная болезнь — является осложнением ХГ [1,3], тем не менее до сих пор ведутся споры о первичности ХГ у больных с язвенной болезнью [27]. Анализ существующих литературных данных дает основание полагать, что без гастрита возникновение язвенной болезни невозможно или это происходит чрезвычайно редко. Характер гастрита во многом определяет риск ее возникновения. Хронический антральный гастрит или пангастрит с отсутствием атрофии в фундальном отделе увеличивает риск появление язвенной болезни. Если при хроническом пангастрите определяются атрофические изменения в фундальном отделе, то формирование язвенной болезни двенадцатиперстной кишки невозможно (ЯБДК), но развитие ЯБЖ может происходить, хотя вероятность этого невелика. Наличие хронического пангастрита или фундального гастрита с выраженной атрофией в фундальном отделе говорит о невозможности формирования язвенной болезни, а если имеется язва, то она злокачественная. При развитии атрофии слизистой антрального отдела желудка на фоне гастрита риск развития ЯБДК увеличивается в 10-32 раза. Между тем, у пациентов с ЯБДК редко развивается гастрит фундального отдела желудка даже в пожилом возрасте, что объясняется способностью антрального отдела желудка к выработке пока еще не изученных гормонов, обладающих трофическим свойством и способствующих гиперплазии фундальных желез [19]. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки не просто нарушение целостности эпителия, а эпизодическое и рецидивирующее осложнение, накладывающееся на более выраженные и диффузные поражения слизистой оболочки, в виде гастрита типа «В» или гастродуоденита [1]. Известно, что HP является возбудителем хеликобактерного гастрита язвенного типа. Доказано, что с персистированием HP связано более 90% язв двенадцатиперстной кишки и более 80% язв желудка, HP способен вызвать деструктивный процесс в слизистой с последующим развитием ЯБЖ и ЯБДК, экстранодальной В-клеточной MALT-лимфомы или аденокарциномы желудка. Доказанным является факт прямого язвообразующего действия HP. В 91% развитие язвенной болезни связано с CagA+ и VacA+ s1 фенотипом и только у 9% с другими штаммами HP [19]. Данные проведенных исследований показали, что при язвенной болезни, ассоциированной с HP, происходит значительное снижение средств защиты СОЖ. Это проявляется снижением гидрофобных свойств и нарушением состава структуры геля слизистой оболочки, уменьшением толщины слизистых наложений на поверхности слизистой оболочки. Считается, что это

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. связано с уменьшением синтеза и секреции слизи [4]. Данные эффекты полностью обратимы после эрадикации. При ЯБЖ происходит значительное изменение процессов клеточного обновления эпителия СОЖ, что связано с действием HP. Известно, что регенерация язвенного дефекта зависит от интенсивности пролиферации и апоптоза [5]. Хронизации язвенного дефекта на фоне хеликобактерного гастрита способствует высокая апоптозная активность эпителия [1]. Наоборот, элиминация HP способствует снижению индекса апоптоза вплоть до нормального уровня, что и способствует закрытию язвенного дефекта [3]. Доказывается, что преобладание апоптоза над пролиферацией может привести к длительно нерубцующимся язвам. Считается, что у HP-инфицированных пациентов выше количество пролиферативных реакций, что связано с длительно существующим повышенным апоптозом при хроническом воспалении слизистой оболочки в случае наличия язвенного дефекта [24]. При преобладании процессов пролиферации над апоптозом происходит закрытие язвенного дефекта. В дальнейшем при отсутствии рецидивирования язвенной болезни возможно практически полная нормализация клеточного обновления [3]. Исход гастрита определяется соотношением пролиферации и апоптоза. Насколько бы ни была выражена пролиферативная активность эпителиоцитов СОЖ, если она уравновешивается апоптозом, структурных изменений слизистой не возникает [19]. Долгое время при обсуждении связи между гастритом и язвенной болезнью речь шла только о язве желудка. Впоследствии, когда была доказана связь между развитием антрального гастрита, ассоциированного с HP и ЯБДК, D. Graham (1989) предложил заменить старый классический афоризм начала 20 века: «нет кислоты — нет язвы» на новый: «нет HP — нет язвы». Тем не менее до настоящего времени механизмы ульцерогенеза в двенадцатиперстной кишке остаются малоизученными. Считается, что между образованием язвы в ДПК и НP имеется связь, но она непрямая. Это объясняется тем, что в условиях эксперимента воспроизводится хеликобактерный гастрит, но не ЯБДК. Язвенная болезнь не имеет эпидемиологических характеристик инфекции. Спонтанное заживление не коррелирует с исчезновением HP. С возрастом частота хеликобактерного гастрита нарастает, а ЯБДК — снижается. Неизвестно, почему НP чаще ассоциируется с ЯБДК, чем с ЯБЖ, так как степень обсемененности СОЖ значительно выше, чем двенадцатиперстной кишки [21]. Известно, что нормальную и воспалительно измененную слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки HP не заселяет. Но у 70% больных с ЯБДК в двенадцатиперстной кишке находят островки желудочного эпителия. Такой эпителий выстилает отдельные ворсинки, иногда часть их и встречается в краях язвы. Развитие метаплазии связывается с гиперацидностью желудочного сока, чему может способствовать и HP [1]. НP перемещается со слоем слизи из участков антрального гастрита на область метаплазированного эпителия слизистой двенадцатиперстной кишки и колонизирует его. Таким образом, существует концепция о том, что ЯБДК — это ЯБЖ, но расположенная на территории двенадцатиперстной кишки [3], доказательством которой является наличие значительного усиления апоптоза эпителиоцитов антрального отдела желудка у лиц с открытой язвой двенадцатиперстной кишки и выраженное снижение апоптозной активности — при закрытии язвенного дефекта. С другой стороны, при хеликобактер-ассоциированном гастрите всегда усилена инфильтративная реакция лимфоцитами, имеющими рецепторы для нейротрансмиттеров, генерируемых при ХГ. Это ведет к усилению моторной функции желудка и поступлению кислого

содержимого в двенадцатиперстную кишку, не успевающего нейтрализоваться и способствующего развитию желудочной метаплазии [1]. Доказано, что Vac A-позитивные штаммы HP в большей мере, чем Vac A-негативные способны препятствовать эпителизации язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке, что связывается с их непосредственной способностью нарушать экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста (EGF), ведущей к преобладанию апоптоза над пролиферацией и поддержанию гистологической активности воспалительного процесса [19]. Преобладание митозов над апоптозами приводит к гиперплазии, апоптозов над митозами — к атрофии. Апоптоз — физиологический процесс и его нарушение ведет к нелигитимному выживанию клеток, патологии развития или к заболеваниям опухолевого и неопухолевого характера. Важнейшая роль принадлежит апоптозу в развитии опухолей пищеварительного тракта и, в том числе, РЖ. Считается, что канцерогенез является следствием недостаточности апоптоза, а не усиления пролиферации [5]. HP потенцирует синтез провоспалительных цитокинов: IL-1β, IL-6, IL-8 и фактора некротизирующего опухоли-α. Цитокины являются важными факторами повреждения слизистой оболочки пилородуоденальной зоны. В свою очередь, IL-8 способствует увеличению экспрессии Reg-протеина, что ассоциируется с повышенной пролиферацией эпителиоцитов СОЖ, инфильтрацией слизистой полиморфноядерными лейкоцитами и хроническим воспалением. HP и активированные им лейкоциты повреждают эндотелий, питающих СОЖ капилляров, что приводит к микротромбобразованию и значительному ухудшению трофики [3]. Считается, что микротромбы и гипоксия могут стать причиной очаговых инфарктов слизистой, эрозирования и изъязвления в пилородуоденальной зоне. Микротромбобразование приводит к снижению выработки бикарбонатов в СОЖ, являющихся важным фактором защиты [18]. HP способна изменять желудочную секрецию. Так, у инфицированных пациентов базальная кислотная продукция увеличивается в 3 раза, в 6 раз повышается кислотная продукция, стимулированная гастрин-рилизинг пептидом (ГРП), увеличивается максимальная кислотная продукция, стимулированная гастрином. После эрадикации происходит нормализация указанных параметров за исключением максимальной кислотной продукции, стимулированной гастрином [8]. Таким образом, данные о механизмах возникновения язвенных дефектов в пилородуоденальной области и участии в нем клеточного гомеостаза эпителиоцитов пестрят разнообразием, что говорит о необходимости дальнейшего изучения этих процессов в целях разработки единой концепции патогенеза возникновения язвенной болезни. Эрадикационная терапия H. pylori: возможности и перспективы использования Главным преимуществом применения препаратов, направленных на эрадикацию HP при лечении язвенной болезни, является предотвращение рецидивов и осложнений. Антисекреторные средства, антациды, цитопротекторы позволяют ликвидировать симптоматику и добиться заживления язв, но не предотвращают рецидивирования и возникновения осложнений. Даже постоянный прием антисекреторных препаратов не исключает возможность рецидива: за год обострение язвенной болезни наблюдается в 10-20% случаев. Без непрерывного лечения язвенная болезнь рецидивирует у 50-90% больных в течение года. После успешной эрадикации HP частота рецидивирования язвенной болезни составляет менее 2% в год (при отсутствии приема НПВП). Помимо значительного сокращения числа обострений, эрадикационная терапия позволяет предот-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

вратить осложнения язвенной болезни. Риск возникновения кровотечения после успешной эрадикации HP снижается до нуля [3]. Эффективно применение антихеликобактерной терапии и при хроническом гастрите: после успешной эрадикации быстро в течение 4-6 недель снижается активность гастрита (исчезает нейтрофильная инфильтрация), уменьшается мононуклеарная инфильтрация, снижается количество макрофагов, эозинофилов, плазмоцитов, лаброцитов в слизистой. Спустя несколько лет возможно снижение выраженности атрофии и кишечной метаплазии. После эрадикации HP снижается уровень гастрина и серотонина в крови, уменьшается базальная и стимулированная кислотность, снижается содержание пепсиногена, восстанавливаются продукция бикарбонатов и гидрофобные свойства слизистой, нормализуются процессы апоптоза. Таким образом, эрадикация HP приводит к исчезновению гастритических изменений СОЖ, снижает кислотно-пептическую агрессию и восстанавливает защитные факторы [4-6]. Недостаточная эффективность эрадикационной терапии, спорные вопросы в отношении длительности ее проведения и состава входящих в нее компонентов, послужили поводом для принятия нового Маастрихтского соглашения. В связи с этим, в ноябре 2010 г. в очередной раз осуществлено рабочее совещание EHPSG, получившее название «Консенсус Маастрихт-4». Ни одна из имеющихся схем антихеликобактерной терапии не приводит к 100%-ной эрадикации, большинство из них дают побочные эффекты. Было подытожено уменьшение эффективности тройной схемы эрадикационной терапии за последние 13 лет (с 1995 по 2008 г.) с 90,6 до 74,8%. Таким образом, идеальной эрадикационной схемы не существует, что обусловливает существования большого числа комбинаций антихеликобактерной терапии. Основная концепция лечения в Маастрихте-4 осталась прежней. Большое внимание уделялось резистентности штаммов HP к кларитромицину, в связи с этим рекомендована терапия первой линии: в популяциях с низкой распространенностью резистентных штаммов к кларитромицину (менее 15%) проводить лечение на основе комбинации ингибитора протонной помпы (ИПП), кларитромицина в сочетании с амоксициллином или метронидазолом, или левофлоксацином. В популяциях с высокой распространенностью резистентных штаммов (более 15%) — на основе схемы квадротерапии — комбинации препаратов висмута, ИПП и антибиотиков (тетрациклин, метронидазол); либо использование последовательной терапии — 5 дней ИПП и амоксициллин, затем 5 дней ИПП, кларитромицин и метронидазол; либо квадротерапия, не содержащая препаратов висмута, — ИПП + три антибиотика. Если терапия первой линии оказалась неэффективной, схема лечения второй линии для популяций с низкой распространенностью резистентных штаммов к кларитромицину рекомендована квадротерапия на основе сочетания висмута, ИПП и двух антибиотиков; — с высокой распространенностью резистентных штаммов — тройная терапия на основе ИПП, амоксициллина и левофлоксацина [28]. Для лиц с аллергическими реакциями к производным пенициллина рекомендовано использовать метронидазол или левофлоксацин. В ситуации, когда на первом этапе использовалась классическая 4-компонентная схема, в дальнейшем могут применяться последовательная терапия или альтернативные тройные схемы второй линии, включая ИПП в стандартной дозе и амоксициллин 1000 mg 2 раза в день в комбинации с тетрациклином (500 mg 4 раза в день) или фуразолидоном (200 mg 2 раза в день). Эмпирическая антихеликобактерная терапия третьей линии применяется в том случае, если ни первая, ни вторая ступени лечения не позволили достигнуть полной эрадикации

‘1 (56) февраль 2012 г. микроорганизма. Если ранее назначалась стандартная тройная и квадротерапия, предусмотренные III Маастрихтским соглашением, то сегодня может применяться последовательная терапия [29]. В таблице 1 представлены современные схемы эрадикационной терапии.

Таблица 1. Современные схемы эрадикации HP (Маев И.В. и соавт., 2011) Линии терапии

Возможные схемы эрадикации ИПП + КЛР 500 мг 2 раза + АМК 1000 мг 2 раза, 14 дней (если локальные исследования подтверждают эффективность данной схемы)

Первая

ВСМ 120 мг 2 раза + ИПП + КЛР 500 мг 2 раза + АМК 1000 мг 2 раза, 14 дней ВСМ 120 мг 2 раза + ИПП + ТТР 500 мг 4 раза + МТР 500 мг 3 раза, 10-14 дней ИПП + АМК 1000 мг 2 раза, 5 дней ИПП + КЛР 500 мг 2 раза + ТНД 500 мг 2 раза, 5 дней ВСМ 120 мг 2 раза + КЛР 500 мг 2 раза + АМК 1000 мг 2 раза, 14 дней (при атрофическом гастрите) ВСМ 120 мг 2 раза + ИПП + ТТР 500 мг 4 раза + МТР 500 мг 3 раза, 10-14 дней (если не применялась ранее)

Вторая

ИПП + АМК 1000 мг 2 раза, 5 дней ИПП + КЛР 500 мг 2 раза + ТНД 500 мг 2 раза, 5 дней (если не применялась ранее) ИПП + АМК 1000 мг 2 раза + ФРЗ 200 мг 2 раза, 10 дней (если ранее применялась классическая квадротерапия) ИПП + АМК 1000 мг 2 раза + ТТР 500 мг 4 раза, 10 дней (если ранее применялась классическая квадротерапия) ИПП + АМК 1000 мг 2 р, 5 дней ИПП + КЛР 500 мг 2 раза + ТНД 500 мг 2 раза, 5 дней (если не применялась ранее)

Третья

ИПП + АМК 1000 мг 2 раза + ЛВФ 250 мг 2 раза, 10 дней ИПП + АМК 1000 мг 2 раза + ФРЗ 200 мг 2 раза, 10 дней ИПП + АМК 1000 мг 2 раза + РФМ 150 мг 2 раза, 10 дней

Примечание. Во всех схемах ИПП назначаются в стандартной дозе два раза в сутки; КЛР — кларитромицин, АМК — амоксициллин, ВСМ — висмута трикалия дицитрат, ТТР — тетрациклин, МТР — метронидазол, ТНД — тинидазол, ФРЗ — фуразолидон, ЛВФ — левофлоксацин, РФМ — рифампицин

Было отмечено, что увеличение продолжительности тройной терапии на основе ИПП и кларитромицина с 7 до 10-14 дней улучшает частоту эрадикации примерно на 5%, что следует иметь в виду. HP должна расцениваться как важнейший фактор патогенеза и ее диагностика и эрадикация должна проводиться при

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. железодефицитной анемии неустановленной этиологии и идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Следует ожидать, что устойчивость HP к проводимой антибактериальной терапии будет продолжать расти, что диктует необходимость поиска новых подходов к ее эрадикации. В связи с этим, в настоящее время предлагаются перспективные методы лечения хеликобактерной инфекции. Так, включение в стандартную трехкомпонентную схему эрадикационной терапии пробиотика бифиформа существенно повышает ее эффективность. Механизм эрадикационного действия бифиформа связывается с повышением антибактериальной активности местных иммунных реакций, включающих увеличение количества плазматических клеток в СОЖ и ростом уровня IgA в секретах желез и в крови, а также с повышением степени выполнения больными схемы назначенного лечения в результате нормализации состава кишечной микрофлоры и уменьшения побочных эффектов антибактериальной терапии. Показано, что пробиотики предупреждают адгезию HP к мембранам клеток, что препятствует размножению хеликобактера и увеличивает частоту элиминации НР при применении стандартных схем эрадикации. В связи с открытием антихеликобактерных свойств у мелатонина настоятельно рекомендуется включение в схему эрадикационной терапии препарата этого гормона — мелаксена, что достоверно улучшает показатели эрадикации. Доказывается возможность элиминации НР при изолированном применении данного средства [4]. Проводятся исследования, подтверждающие положительную роль озона в достижении эрадикации. Применение озона основано на его бактерицидном свойстве. При непосредственном контакте бактериальной клетки с озоном происходит разрушение последней, в результате микроб утрачивает свою жизнеспособность. Получен ингибирующей эффект озона на рост колоний НР in vitro. Озон обладает антихеликобактерном эффектом, а также улучшает микроциркуляцию в стенке желудка и процессы регенерации при хеликобактер-ассоциированной язвенной болезни. Приводятся данные о достижении эрадикации у 91% инфицированных НР при использовании омепразола (20 мг 2 раза в день), субцитрата висмута и внутривенном введении озонированного изотонического раствора [3]. Таурин оказывает положительный эффект на восстановление СОЖ при хеликобактер-ассоциированных заболеваниях (гастрите и язве); показано, что данный эффект опосредуется через свою способность соединяться с монохлорамином с избытком образующимся при H. pylori-инфекции. В последние годы появились данные о выраженных антихеликобактерных и противовоспалительных эффектах у дибикора — препарата таурина. Комплексное его применение в составе традиционных схем эрадикации повышает их эффективность. Дибикор уменьшает антиапоптозную активность эпителиоцитов слизистой оболочки пилородуоденальной области, вследствие чего способствует более быстрой эпителизации язвенных дефектов [30].

ЛИТЕРАТУРА 1. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Helicobacter pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? — Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2004. — № 1 (внеочередной вып.) — С. 12-18. 2. Zhang Q.B., Nakashabendi I.M., Mochashi M.S. et al. Association of cytotoxin production and neutrophil activation by strains of Helicobacter pylori isolated from patients with peptic ulceration and chronik gastric mucosa // Cancer Research. — 1996. — Vol. 38 (6). — Р. 1279-82. 3. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Медпрактика-М, 2003. — 412 с.

4.Осадчук А.М., Комаров Ф.И., Осадчук М.А. и соавт. Динамика показателей клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка под влиянием различных схем противорецидивного лечения язвенной болезни. — Клиническая медицина. — 2010. — № 2. — С. 50-53. 5.Кононов А.В., Мозговой С.И., Ливзан М.А. и соавт. Морфология поверхностного и атрофического гастрита при эрадикации Helicobacter pylori // Арх. пат. — 2005. — № 3. — С. 17-21. 6.Кононов А.В. Воспаление как основа Helicobacter pyloriассоциированных болезней // Арх. патол. — 2006. — № 5. — С. 3-10. 7.Cittely D.M., Huertas M.G., Martinez J.D. et al. Helicobacter pylori genotypes in non atrophic gastritis are different of the found in peptic ulcer, premalignant lesions and gastric cancer in Colombia // Rev Med Chil. — 2002. — Vol. 130 (2). — Р. 143-151. 8.Liu H.F., Liu W.W., Wang G.A., Teng X.C. Effect of Helicobacter pylori infection on Bax protein expression in patients with gastric precancerous lesions // World J Gastroenterol. — 2005-Oct. — Vol. 11 (37). — Р. 5899-901. 9.Peek R.M., Moss S.F., Tham K.T. et al. Helicobacter pylory cagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis // Gournal of the Nathional Cancer Institute. — 1997. — Vol. 89 (12). — Р. 863-8. 10.Anniable B., Negrini R., Caruana P. et al. Two-thirds of atrophic body gastritis patients have evidence of Helicobacter pylory infection // Helicobacter. — 2001. — Vol. 6 (3). — Р. 225-33. 11.Suerbaum S., Josenhans C., Claus H, Frosch M. Bacterial genomics: seven years on // Trends Microbiol. — 2002 Aug. — Vol. 10 (8). — Р. 351-3. 12.Houghton J., Korah R., Condon M., Kim K. Apoptosis in H. pyloriassociated gastric and duodenal ulcers disease is mediated via the Fas antegen Pathway // Dig. Dis. Sci. — 1999. — Vol. 44. — P. 465-478. 13. El-Zimaity H. Gastritis and Gastric Atrophy. Curr. Opin Gastroenterol. 2008; 24: 682-686. 14.Ito M., Hurama K., Kaya S. et al. Serologycal comparison of serum pepsinogen and anti-parietal cell antibody levels betweet Japanese and German patients // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2002. — Vol. 14 (2). — Р. 123-7. 15.Ito M., Hurama K., Kaya S. et al. Role of anti-parietal cell antibody in Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis: evaluation in a country of high prevalence of atrophic gastritis: evaluation in a country of high prevalence of atrophic gastritis // Scand J Gastroenterol. — 2002. — Vol. 37 (3). — Р. 287-93. 16. Choe Y.H., Kim P.S., Lee D.H. et al. Diverce VacA Allelic Types of Helicobacter pylori in Korea and Clinical Correlation Yonsei // Med. J. — 2002. — Vol. 43 (3). — Р. 351-356. 17.Cittely D.M., Huertas M.G., Martinez J.D. et al. Helicobacter pylori genotypes in non atrophic gastritis are different of the found in peptic ulcer, premalignant lesions and gastric cancer in Colombia // Rev Med Chil. — 2002. — Vol. 130 (2). — Р. 143-151. 18.Moss S.F., Sordillo E.M., Abdalla A.M. et al. Increased gastric epithelial cell apoptosis associated with colonization with cagA Helicobacter pylori strains // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61. — P. 1406-1411. 19.Аруин Л.И. Клеточное обновление слизистой оболочки желудка в условиях инфекции H. pylori // Педиатрия. — 2002. — № 2. — С. 27-33. 20.Brenner H., Bode G., Boeing H. et al. Helicobacter pylori infection among offspring of patients with stomach cancer //Gastroenterology. — 2000. — Vol.118. — Р.31-35. 21. Исаков В.А. Скрининг рака желудка: проблемы и перспективы. — Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. — № 3. — С. 27-30.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

А.А. ВИЗЕЛЬ, Г.В. ЛЫСЕНКО Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ìèíèñòåðñòâî çäðàâîîõðàíåíèÿ Ðåñïóáëèêè Òàòàðñòàí

УДК 616.24-002.31-07:615.03

Ïíåâìîíèÿ: ê âîïðîñó äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ â ñîâðåìåííûõ óñëîâèÿõ

Визель Александр Андреевич äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ôòèçèîïóëüìîíîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-987-296-25-99, e-mail: lordara@inbox.ru

Представлены наиболее значимые проблемы, связанные с диагностикой и лечением пневмонии у взрослых в Республике Татарстан. Приведены примеры дифференциальной диагностики, нерациональной патогенетической и этиотропной терапии. Подчеркнута значимость выявления туберкулеза при рентгенологическом и бактериологическом исследовании. Даны практические рекомендации по индивидуальной антибиотикотерапии. Ключевые слова: пневмония, диагностика, лечение.

A.A. VIZEL, G.V. LYSENKO Kazan State Medical University The Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Pneumonia: to a question of diagnostics and treatment under the contemporary conditions Represented the most significant problems connected with diagnostics and treatment of neumonia in adults in Tatarstan Republic. Examples of differential diagnostics, irrational pathogenetic and etiotropic therapy are given. The significance of the identification of tuberculosis with the x-ray and bacteriological examination is emphasized. It were given practical recommendations regarding the individual antibiotic therapy. Keywords: pneumonia, diagnostics, treatment.

Пневмонии являются предметом постоянного изучения, обсуждения, совершенствования. Заболевание год от года меняет свой облик как в своих клинических проявлениях, так и по этиологии. Примером тому служит 2009 год, когда волна тяжелых постгриппозных пневмоний захватила многие страны, унося жизни молодых пациентов, лечение которых строилось по стандартным антибактериальным протоколам. Современные стандарты описывают внебольничную пневмонию как острое инфекционное воспалительное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, возникшее во внебольничных условиях (вне стационара или позднее 4 недель после выписки из него, или диагностированное в первые 48 ч. от момента госпитализации, или развившееся у пациента, не находившегося в домах сестринского ухода/ отделениях длительного медицинского наблюдения свыше 14 суток), с поражением респираторных отделов легких (альвеол, бронхов мелкого калибра и бронхиол), частым наличием харак-

терных симптомов (остро возникшая лихорадка, сухой кашель с последующим выделением мокроты, боль в грудной клетке, одышка) и ранее отсутствовавших клинико-рентгенологических признаков локального поражения, не связанных с другими известными причинами. На первый взгляд, диагностика и лечение пневмонии не должны вызывать трудностей, клиническая и лучевая диагностика отточены до мелочей, а лечение, отработанное для каждого типа пневмонии, постоянно совершенствуется. Мы остановимся на характерных проблемах, которые встречаются в практическом здравоохранении. Диагностика пневмонии начинается с анализа жалоб обратившегося к врачу больного. На догоспитальном этапе важнейшим аспектом работы участкового терапевта, врача общей практики, семейного врача является умение отличить острое респираторное заболевание от воспаления легких. Наиболее драматические последствия вызывает раннее применение не-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. стероидных противовоспалительных средств (НПВС). В первые сутки болезни врач может не услышать крепитации или хрипов и диагностировать ОРВИ. Плевритический болевой синдром может быть расценен как миозит. Все это подводит доктора к мысли о целесообразности назначения препарата, который снизит температуру, боль, облегчит страдания. Больному становится легче. Облегчается или снимается боль, проходит лихорадка. Пациент может 3-4 дня «не тревожить» врача, но следом за этим следует катастрофа. Мы упускаем время своевременного начала рациональной антибактериальной терапии. Пневмонический процесс переходит из стадии прилива (в которую наиболее эффективны даже оральные антибиотики) в фазу «красного и серого опеченения». Лейкоцитоз, активация белого кровяного ростка с палочкоядерным сдвигом влево, с появлением юных форм и даже промиелоцитов — все это направлено на борьбу с пневмоническим очагом в легком. Применение НПВС ослабляет эту реакцию. В экспертных случаях летальных исходов от пневмонии после применения НПВС анализ крови выявлял выраженную лейкопению. К осторожности в применении жаропонижающих и противовоспалительных средств подводит нас и полученный в лечении гриппа A H1N1 опыт, когда упущенные первые сутки приводили к быстрому развитию респираторного дистресссиндрома и необходимости дальнейшего ведения пациента в отделениях интенсивной терапии. Чаще в этой ситуации оказывались пациенты, которые 2-4 дня не обращались к врачу и самостоятельно применяли современные симптоматические средства, отличающиеся быстрым наступлением облегчения и удобством применения в виде растворов с приятным вкусом. Тот же 2009 год сделал предельно актуальной раннюю диагностику дыхательной недостаточности на этапе первичной диагностики пневмонии и других респираторных инфекций. Следует отдать должное педиатрам, в практике которых принято подсчитывать соотношение частоты сердечных сокращений и дыхания (в норме примерно 3:1). В терапевтической практике также должно настораживать врача увеличение частоты дыханий относительно пульса. Очень важно в этой ситуации использовать пульсоксиметр. У больного с клиникой острой респираторной инфекции выявление десатурации менее 90% является абсолютным показанием для госпитализации (при этом немедленно должно быть проведено рентгенологическое исследование, а лучше — РКТ). Несколько лет назад мы встретились с другим фактом. В одном из районов республики заболеваемость пневмонией значительно выросла и превысила средне-республиканское значение в 4 раза. После выезда экспертов и анализа медицинских карт было установлено, что рост заболеваемости пневмонией был зарегистрирован только в группе лиц пожилого возраста. Поиск причины привел специалистов в кабинет врача рентгенолога, который на основании двусторонних затемнений нижних полей легких, вызванных застойными явлениями, выставлял первичный диагноз «пневмония». Конечно, в ходе дообследования и лечения сердечными гликозидами и мочегонными средствами подтверждалось сердечное заболевание с признаками застоя. Но статистически факт заболевания пневмонией регистрировался. Исключение туберкулеза является обязательным компонентом дифференциальной диагностики инфильтратов. Это обусловлено как высокой распространенностью этого микобактериоза, так и ростом распространенности лекарственной устойчивости микобактерий, делающих туберкулез смертельно опасной болезнью. Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование с акцентом на бытовой или профессиональный контакт с больным туберкулезом, на выявлении классических

признаков «чахотки» — снижение массы тела, аппетита, ночные поты, бледность кожных покровов, анизакория (зрачок шире на стороне инфильтрата), появление сосудистой подкожной сетки на грудной клетке на стороне инфильтрата и т.п. Выявление на ренгенограммах или РКТ инфильтратов в I, II и IV сегментах (реже в IX), требует фтизиатрической настороженности. Вероятность туберкулеза увеличивает наличие, наряду с инфильтратом, свежих очагов в легких, а также выявление деструкции в тени инфильтрата. Исследование мокроты (бактериоскопия и посев) предусмотрено стандартами для больных с отсутствием эффекта от стартовой терапии в амбулаторных условиях, либо при пневмонии, требующей госпитализации [1]. Предельно важно, чтобы лаборатория подтвердила факт наличия мокроты, а не слюны пациента. То есть в мазке должны преобладать лейкоциты, а не эпителий ротовой полости. Если это условие не выполнено, то результаты микробиологического исследования утрачивают свою достоверность. Если выявление кислотоупорных микроорганизмов в любом случае будет свидетельствовать о бактериовыделении и вероятном туберкулезе, то выявление и высев зеленящего стрептококка, эпидермального стафилококка и грибов кандида из слюны имеют малую практическую значимость, определение их чувствительности к антибиотикам лишено практической целесообразности. При исследовании мокроты редко высевают несколько патогенов, важно, чтобы было установлено клинически значимое количество колонийобразующих единиц (106 и более). Современные стандарты предусматривают бактериоскопию мокроты с окраской по Цилю — Нельсону на кислотоупорные микроорганизмы [2]. Следует заметить, что современные международные программы по борьбе с туберкулезом (DOTS+ и другие) ставят этот метод во главу диагностики туберкулеза. Если мокрота скудная, то целесообразно ее индуцировать с помощью небулизации 3-5%-ного гипертонического раствора NaCl. Необходима осторожность при наличии бронхиальной гиперреактивности, бронхиальной астме или ХОБЛ. При проведении диагностической бронхоскопии также необходима окраска полученного материала на кислотоупорные патогены. Следует помнить о таком важном исследовании при тяжелой пневмонии, как исследование крови на стерильность. Чувствительность этого метода не слишком высока, но специфичность оправдывает это исследование. Если из крови будет высеян патоген, то именно он становится объектом дальнейшей терапии. Проблемы у врача встречаются как при диагностике пневмонии, так и при ее лечении. Прежде всего это время начала лечения — оно должно быть сведено к минимуму с момента постановки первичного диагноза. Во многих рекомендациях оно ограничено 4-8 часами. Чем меньше этот интервал, тем выше вероятность выживания больного. Несмотря на то, что алгоритмы антибактериальной терапии прописаны достаточно четко, что отражает таблица 1, заимствованная из рекомендаций РРО и МАКМАХ 2010 года [3], продолжается практика нерациональной антибиотикотерапии пневмонии. Современные оральные формы антибактериальных средств позволяют на амбулаторном этапе обходиться без инъекций, если состояние пациента не требует госпитализации. Множество РКИ доказали отсутствие преимущества внутримышечных инъекций. Исключение составляют случаи с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта и низкая комплаентность больного. При возможности предпочтение отдают препаратам с наименьшей кратностью приема в течение суток — это увеличивает вероятность приема больным полной назначенной дозы (например, азитромицин, левофлоксацин, моксифлок-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

сацин применяют один раз в день, есть формы азитромицина с одноразовым приемом на весь курс лечения). Если показана госпитализация, то внутривенное введение антибиотика является обязательным компонентом ступенчатой антибактериальной терапии, которая предусматривает последующий переход на оральные лекарственные формы. В этом ключе внимания заслуживают диспергирующиеся таблетки, которые улучшают переносимость и биодоступность антибиотика.

Таблица 1. Выбор антибактериальных препаратов в соответствии с рекомендациями РРО и МАКМАХ 2010 года Клиническая характеристика внебольничной пневмонии

Рекомендуемые группы антибактериальных средств

Лечение в амбулаторных условиях Больные без сопутствующих заболеваний, не принимавшие последние 3 месяца антимикробные препараты

Амоксициллин или Макролид1 (внутрь)

Больные с сопутствующими заболеваниями или принимавшие последние 3 месяца антимикробные препараты

Аминопенициллин/ ингибитор β-лактамаз ± макролид или Новый фторхинолон2 (внутрь)

Лечение в условиях стационара Отделение общего профиля

β-Лактам +макролид (в/в3) или Новый фторхинолон4 (в/в*)

Отделение интенсивной терапии

β-Лактам +макролид (в/в) или Новый фторхинолон4 + цефалоспорин III генерации5

Примечания к таблице: 1 — азитромицин, кларитромицин и др. 2 — левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин 3 — предпочтительная ступенчатая терапия; при стабильном состоянии пациента допускается сразу назначением антибиотиков внутрь 4 — левофлоксацин, моксифлоксацин 5 — цефтриаксон, цефатоксим

При внебольничной пневмонии антибиотиками выбора на сегодня могут быть бета-лактамы, «новые» макролиды и «респираторные» фторхинолоны. Существующее на первый взгляд тождество окружено вполне логичными клиническими положениями, которые позволяют сделать оптимальный выбор в каждом конкретном случае. Простейший подход, повышающий вероятность успеха этиотропной терапии, основан на выявлении антибактериальных препаратов, которые пациент по любой причине получал в течение последних 3-6 месяцев. К сожалению, на практике пациент сам применяет антибиотик, который недавно ему хорошо помог. Это увеличивает вероятность резистентности патогена к нему и снижает эффективность терапии.

‘1 (56) февраль 2012 г. Следующий фактор — наличие аллергии. Если выявлена аллергическая реакция на антибиотик ранее, то он и его аналоги не должны быть назначены. Если же реакция развилась в данный момент применения, то препарат следует отменить, даже если виден его антибактериальный эффект. Применение антигистаминных средств, а при тяжелой реакции и системных глюкокортикостероидов, не исключает отмены антибиотика и замены его на препарат другой группы с малой вероятностью перекрестной аллергии. Продолжение применения препарата «под защитой» антигистаминного препарата — крайне опасная практика. Если пациент не получит своевременно противоаллергическое средство, но примет антибиотик — аллергическая реакция может принять самые тяжелые формы. Следует также понимать целесообразность применения бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз. Резистентность пневмококков не связана с выработкой бета-лактамаз и если их этиологическая значимость доказана, то применение клавулановой кислоты или сульбактама не дает дополнительных преимуществ. И, наоборот, если доказано присутствие в мокроте стафилококков, гемофильной палочки или моракселлы, то защита от бета-лактамаз необходима. Нерациональное применение антибиотиков можно расценивать как ятрогению, сегодня это неконтролируемое употребление лекарственных препаратов, завтра — угроза резистентности возбудителей. Вследствие доступности и «популярности» у населения некоторых рецептурных средств в нашей стране пневмококк и гемофильная палочка стали резистентны к таким группам антибактериальных препаратов, как тетрациклины и сульфаниламиды. Широкое и необоснованное применение ципрофлоксацина в амбулаторной практике создает угрозу роста резистентности патогенов к другим фторхинолонам и, главное, лишает отделения интенсивной терапии серьезного антисинегнойного препарата. Применение ципрофлоксацина имеет достаточный спектр показаний и при внебольничной пневмонии допустимо только совместно с бета-лактамами, например, цефалоспоринами III генерации. Столь же неоправданны при внебольничной пневмонии цефалоспорины III генерации с антисинегнойной активностью (например, цефоперазон, цефтазидим). В связи с угрозой роста резистентности синегнойной палочки при внебольничных инфекциях рекомендован к применению карбапенем, не обладающий активностью в отношению Pseudomonas aeruginosa — эртапенем. И, наконец, есть ряд препаратов, которые исключены из протоколов ведения внебольничной пневмонии ввиду нецелесообразности их использования. Это гентамицин — аминогликозид, который добавляют в элективные среды для выращивания пневмококка; то есть в отношении внебольничных патогенов он недостаточно эффективен и его спектр действия больше соответствует лечению внебольничной и аспирационной пневмонии. Цефалоспорины I генерации не входят в протоколы лечения внебольничной пневмонии ввиду узкого спектра их действия, их в роль в настоящее время сохраняется в превентивной антибиотикотерапии в плановой хирургии. Определенную организационную проблему в настоящее время создает существующая классификация, включающая термин «внутрибольничная пневмония» [1]. Терапевты и пульмонологи понимают клиническую значимость этого термина, введение которого в классификацию пневмонии направлено на адекватный эмпирический выбор антибактериальных агентов, действующих на госпитальную флору, отличную от внебольничной. То есть необходимо ориентировать врача на борьбу со стафилококком, грамм-отрицательной флорой, анаэробами. Проблема организационного плана состоит в том, что постановка диагноза внутрибольничной инфекции вызывает соответствующую реакцию и штрафные санкции со стороны

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. эпидемиолога. Поэтому на практике диагноз практически не ставится (но подразумевается) и чаще всего соответствует пневмонии тяжелого течения. Вспышки гриппа, вызванные новыми штаммами этого вируса, потребовали переосмысления клинических и рентгенологических признаков изменений в легких при пандемическом гриппе. Так, в начальном периоде стремительное нарастание теней, вплоть до субтотального затемнения, соответствует развитию респираторного дистресс-синдрома. Отсутствие быстрой положительной скиалогической динамики при клиническом благополучии свидетельствует о высокой вероятности фиброза. При этих состояниях мы должны тщательно оценивать весь комплекс исследований — лабораторные признаки воспаления, сатурацию и даже параметры спирографии (лучше бодиплетизмографии — для верификации рестриктивного синдрома). Лечение гриппозных и постгриппозных пневмоний стало предметом многих обобщений локального опыта в регионах России и создания клинических рекомендаций. Вполне очевидно, что на первое место выходят противовирусные средства, такие как осельтамавир, занамавир, ингавирин, тогда как антибактериальная терапия уходит на второй план, либо применяется при так называемых поздних пневмониях (2–3-я неделя от начала гриппа). В начале тяжелой гриппозной пневмонии прогноз определяется своевременным квалифицированным

проведением вспомогательной легочной вентиляции, а на этапе разрешения — торможением фиброзообразования (например, посредством назначения высоких доз N-ацетилцистеина). Таким образом, необходимы постоянные образовательные программы по диагностике и лечению пневмоний для врачей переднего края здравоохранения и терапевтических стационаров. Самостоятельно информацию о ведении больных пневмонией можно получить на сайтах Российского (www.pulmonology.ru), Европейского (www.ersnet.org) респираторных обществ и МАКМАХа (www.antibiotic.ru).

ЛИТЕРАТУРА 1. Клинические рекомендации. — Пульмонология. 2-е издание / под ред. А.Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 336 с. 2. Об утверждении Протоколов ведения больных пневмониями (взрослое население) и Протоколов ведения больных хронической обструктивной болезнью легких (взрослое население) в медицинских учреждениях Республики Татарстан. — Приказ МЗ РТ № 1424 от 15.11.2004 г. 3. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. — Пособие для врачей. — Москва, 2010. — 106 с.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå 8-10 ñòðîê íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå ëèòåðàòóðíûõ èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè.

Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Э.Г. ГАЙФУЛЛИНА, И.М. ХАЕРТЫНОВА, Я.Р. МАНГУШЕВА Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.36-002.26615.03

Âíåïå÷åíî÷íûå ïðîÿâëåíèÿ õðîíè÷åñêîé HCV-èíôåêöèè: ïîçäíÿÿ êîæíàÿ ïîðôèðèÿ íà ôîíå ïðîòèâîâèðóñíîé òåðàïèè

Гайфуллина Эльза Гумеровна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé 420080, ã. Êàçàíü, óë. Âîññòàíèÿ, ä. 48, êâ. 152, òåë. 9-872-90-11-28, e-mail: Elsagaj@yandex.ru

Клиническая картина хронического вирусного гепатита С связана не только с поражением печени и развитием гепатита, но и с широким спектром внепеченочных проявлений. Прогнозировать эффекты противовирусной терапии на течение внепеченочных проявлений HCV-инфекции представляется сложным. Авторы приводят собственное клиническое наблюдение поздней кожной порфирии на фоне противовирусной терапии. Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, внепеченочные проявления, поздняя кожная порфирия, противовирусная терапия.

E.G. GAIFULLINA, I.M. KHAERTYNOVA, Y.R. MANGUSHEVA Kazan State Medical Academy

Extrahepatic manifestations of chronic HCV-infection: cutaneous porphyria late against the backdrop of antiviral therapy The clinical picture of chronic hepatitis C is associated not only with liver disease and the development of hepatitis, but also a wide spectrum of extrahepatic manifestations. Predict the effects of antiviral therapy for extrahepatic manifestations of HCV-infection is difficult. The authors present their own clinical observation of porphyria cutanea tarda on the background of antiviral therapy. Keywords: chronic hepatitis C, extrahepatic manifestations, cutaneous porphyria late, antiviral therapy.

Центральное место в проблеме вирусных гепатитов отводится изучению HCV-инфекции. Такой интерес обусловлен способностью вируса годами и десятилетиями персистировать в организме инфицированного человека, вызывая многообразие клинических форм и вариантов течения заболевания — от бессимптомных и латентных до быстропрогрессирующих и фатальных [5, 6, 8]. Основным местом репликации вируса гепатита С, как и для других гепатотропных вирусов, является печень. До последнего времени дискутабельным оставался вопрос о возможности внепеченочной репликации HCV. Получение доказательств в пользу данной точки зрения было связано с определенными трудностями. Для подтверждения репликации HCV в тех или иных органах, клетках необходимо обнаружение (-) цепей РНК или неструктурных белков вируса, так как наличие (+) цепей РНК может отражать контамина-

цию кровью, адгезию вирионов на поверхности клеток. Тем не менее существование большого количества исследований, в которых установлен факт обнаружения (-) РНК HCV не только в клетках крови и костного мозга, но и в других органах и тканях — почках, сердце, поджелудочной железе, кишечнике, слизистой оболочке полости рта, доказывает внепеченочную репликацию вируса гепатита С [9, 10, 12, 16, 17, 20, 21, 22, 26]. Данное положение позволяет рассматривать вирусный гепатит не просто как заболевание печени, а как системный (генерализованный) патологический процесс — хроническая HCV-инфекция [1, 7]. В патогенезе внепеченочных проявлений основными механизмами являются репликация вируса вне печени, его лимфотропность, гетерогенность, определяющая молекулярную мимикрию между антигенными структурами вируса и клеток

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. хозяина, секреция цитокинов. В результате снижения порога активации В-лимфоцитов и ингибирования их апоптоза возникает поли- и моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией аутоантител, олиго- и моноклональных IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ). Образующиеся иммунные комплексы создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе внепеченочных поражений [1, 2]. К настоящему времени описан широкий спектр внепеченочных проявлений HCV-инфекции, частота которых достигает 4074% [11, 14, 18, 27]. В современной литературе внепеченочные проявления разделяют на три группы: 1-я группа поражений с доказанной этиологической ролью HCV, 2-я группа — этиологическая роль HCV высоко вероятна и 3-я группа — роль HCV как одного из этиологических факторов требует дополнительных доказательств (таблица 1) [2].

Таблица 1. Внепеченочные поражения при HCV-инфекции Этиологическая роль HCV доказана Смешанная криоглобулинемия Криоглобулинемический гломерулонефрит Этиологическая роль HCV высоковероятна В-клеточная неходжкинская лимфома Узелковый полиартериит Синдром Шегрена Аутоиммунный тиреоидит Сахарный диабет II типа Поздняя кожная порфирия Красный плоский лишай Иммунная тромбоцитопения Роль HCV как одного из этиологических факторов требует дополнительных доказательств Фиброзирующий альвеолит Саркоидоз Синдром Бехчета Гигантоклеточный височный артериит Полимиозит, дерматомиозит Миокардит Полиартрит, ревматоидный артрит Системная красная волчанка Системная склеродермия, CRЕST-синдром Синдром Гийена — Барре Миастения Роговичные язвы Мурена Увеит, острый пигментный эпителиит сетчатки Витилиго Узловатая эритема Мультиформная эритема Моноклональная иммуноглобулинопатия Макроглобулинемия Вальденстрема Множественная миелома Аутоиммунная гемолитическая анемия Апластическая анемия

Считается, что внепеченочные поражения ассоциируются с такими факторами, как: длительность инфицирования, женский пол, стадия цирроза печени [1]. У части пациентов хронической HCV-инфекцией наблюдается клиническая манифестация с жалобами внепеченочного характера, что определяет междисциплинарную проблему диагностики и лечения.

Лечение пациентов с внепеченочными проявлениями HCV-инфекции непростая задача. Эффекты противовирусной терапии (ПВТ) на течение внепеченочных проявлений неоднозначны (таблица 2) [3]. Назначение α-ИФН, иммуностимулирующее действие которого далеко небезразлично для организма, может привести к ухудшению клинического течения заболевания, манифестации латентно протекавших процессов, многие из которых проявляются аутоиммунными феноменами. Описаны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности на фоне применения α-ИФН у больных с наличием маркеров аутоиммунитета [19]. В то же время кортикостероиды, эффективно применяемые при васкулитах и аутоиммунных проявлениях, способствуют усилению репликации вируса за счет подавления механизмов естественной противовирусной резистентности, оставляя пациента без шансов на «излечение». Одним из наиболее часто встречаемым внепеченочным проявлением HCV-инфекции с поражением кожи является поздняя кожная порфирия (ПКП). Это заболевание связано с нарушением активности печеночного фермента уропорфириногендекарбоксилазы. Распространенность в общей популяции составляет 1:5000-25000 населения [4].

Таблица 2. Влияние терапии α-ИФН на внепеченочные поражения Внепеченочные поражения

Эффект α-ИФН

Криоглобулинемический синдром, в том числе с поражением почек

Улучшение (до 50-80%, рецидивы после отмены) Без динамики Ухудшение

В-клеточная неходжкинская лимфома

Улучшение Без динамики

Красный плоский лишай

Улучшение (единичные наблюдения) Ухудшение (как правило)

Поздняя кожная порфирия

Улучшение Без динамики

Роговичные язвы Мурена

Улучшение (единичные наблюдения)

Иммунная тромбоцитопения

Улучшение Ухудшение

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Ухудшение

Аутоиммунный тиреоидит

Ухудшение Без динамики

Фиброзирующий альвеолит

Ухудшение

Полимиозит

Ухудшение

Миокардит

Ухудшение

В то же время частота обнаружения серологических маркеров HCV-инфекции среди больных ПКП колеблется от 8 до 91% [13], что в свою очередь явилось основанием для определения HCV одним из этиологических факторов. Кроме того, обсуждается роль алкоголя, эстрогенов, синдрома перегрузки железом в развитии данного заболевания. Патогенез недостаточно изучен, часть исследователей не исключают аутоиммунного механизма развития ПКП у больных HCV-инфекцией [27].

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

В качестве патогенетической терапии больным ПКП проводятся кровопускания либо назначаются хингаминовые препараты. В литературе приведены единичные наблюдения течения ПКП на фоне ПВТ больных HCV-инфекцией. Представленные авторами результаты неоднозначны — возможны как улучшение, так и ухудшение, и даже манифестация ПКП во время лечения [15, 23-25]. В качестве примера приводим собственное клиническое наблюдение течения поздней кожной порфирии на фоне противовирусной терапии. Пациент П., 38 лет, впервые хронический вирусный гепатит С установлен в 1997 году. С 2005 г. предъявляет жалобы на сыпь с локализацией на руках, появляющуюся после солнечных инсоляций. При осмотре (в III-2008 г.) на кистях рук имеется полиморфная сыпь в виде везикул, пузырьков и пятен гиперпигментации; гепатомегалия до +3 см ниже края реберной дуги. По данным лабораторных исследований: РНК ВГС — 2,1×106 коп/мл, 1b генотип, повышение трансаминаз — АЛТ до 10 N, сывороточное Fe — 23,6 мкмоль/л, криоглобулины — 0,021 опт.ед. (N), антинуклеарные (ANA), антимитохондриальные (АМА), антимикросомальные антитела –— не обнаружены. По результатам фибросканирования печени — F2 (METAVIR). Выставлен диагноз: хронический вирусный гепатит С с внепеченочными проявлениями как поздняя кожная порфирия. С IV-2008 г. по II-2009 г. (48 недель) пациент находился на комбинированной противовирусной терапии препаратами ПегИФН α-2а — 180 мкг/нед. в комбинации с рибавирином — 1200 мг/сут. К 4-й неделе ПВТ достигнуты быстрый вирусологический ответ (БВО), нормализация АЛТ с сохранением вирусологического и биохимического ответов на протяжении всего курса терапии (с контролем на 4-й, 12-й, 24-й и 48-й неделях) и через 6, 48 месяцев после ее завершения. Кроме того, с 4-й недели ПВТ и по настоящее время (2 года после завершения лечения) наблюдается ремиссия кожного процесса на кистях рук: отсутствие новых элементов и инволюция старых со следами легкой гиперпигментации на местах пузырьков. В нашем наблюдении на фоне эффективной противовирусной терапии ХГС достигнута ремиссия со стороны поздней кожной порфирии, что свидетельствует о вирусиндуцированном ее генезе. Лечение больных с внепеченочными проявлениями является сложной задачей. При решении вопроса назначения ПВТ необходимо учитывать характер и выраженность внепеченочных проявлений, обращая особое внимание на аутоиммунный компонент. Очевидно, что будущее за препаратами, не обладающими иммуностимулирующими эффектами.

ЛИТЕРАТУРА 1. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и др. Хронический вирусный гепатит. — М.: Медицина, 2002. — 384 с. 2. Игнатова Т.М. Лечение внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции. — Клиническая гепатология, 2005; 1 (2): 3-11. 3. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции. — Российский медицинский журнал, 2001; 2: 13-18. 4. Кривошеев Б.Н., Кривошеев А.Б. Вирус гепатита С и болезни кожи. — Российский журнал кожных и венерических болезней, 2008; 5: 43-49. 5. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ. — Вопросы вирусологии, 1997; 4: 157-160.

‘1 (56) февраль 2012 г.

6. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. — М.: ГЭОТАРМедицина, 1999. — 424 с. 7. Серов В.В., Апросина З.Г. О правомочности диагноза: хроническая генерализованная вирусная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В, С). — Архив патологии, 1995; 4: 3-5. 8. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. — СПб: Теза, 1998. — 325 с. 9. Arietta J.J., Rodrigues-Inigo E., Casgueiro M. et al. Detection of hepatitis C virus patients with and without oral lichen planus. — Hepatology, 2000; 32: 97-103. 10. Bronowicki J.P., Loriot M.A., Thiers V. et al. Hepatitis C virus persistence in human hematopoietic cells injected into SCID mice. — Hepatology, 1998; 31: 598-603. 11. Cacoub P., Ghillani P., Revelen R. et al. Anti-endotelial cell autoantibodies in hepatitis C virus mixed cryoglobulinemia. — J. Hepatol., 1999; 31: 598-603. 12. Crovatto M., Pozzato G., Zorat F. et al. Peripheral blood mutrophils from hepatitis C-virus-infected patients are replication sites of the virus. — Haematologia, 2000; 85: 356-361. 13. Gisbert J.P., Garsia-Buey L., Pajares J.M. et al. Prevalence of hepatitis C infection in porphyria cutanea tarda: systematic review and meta-analysis. — J. Hepatol., 2003; 39: 620-627. 14. Hadziyanis S.J. Nonhepatic manifestations and combine diseases in HCV infection. — Dig. Dis. Sci, 1996; 41: 63-74. 15. Hisamuddin K., Veluru Ch., Mulen K.D. Поражение кожи на фоне лечения хронического гепатита С. — Клиническая гастроэнтерология, гепатология, 2009; 2(5): 45. 16. Lerat H., Rumin S., Habersetzer F. et al. In vivo tropism of hepatitis C virus genomic sequences in hematopoietic cells: influence of viral load, viral genotype and cell phenotype. — Blood, 1998; 91: 3841-3849. 17. Li X., Jeffers L.J., Garon C. et al. Persistence of hepatitis C virus in a human megakaryoblastic leukemia cell line. — J. Viral. Hepat., 1999; 6: 106-114. 18. Mehta S., Levey J.M., Bonkovsky H.L. Extrahepatic manifestations of infection with hepatitis C virus. — Clinics in Liver Disease, 2001; 5 (4): 231-239. 19. Meyer zum Buschenfelde K.-H., Hoofnagle J., Manns M.P. Immunology and liver. — Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1993. — P. 277-283. 20. Nagao Y., Sata M., Noguchi S. et al. Detection of hepatitis C virus RNA in oral lichen planus and oral cancer tissues. — J. Oral Pathol. Med., 2000; 29: 259-266. 21. Negro F., Levrero M. Does the hepatitis C virus replicate in cells of the hematopoietic lineage? (egitorials). — Hepatology, 1998; 28: 261-264. 22. Radkowski M., Kubicka J., Kisiel E. et al. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus. — Blood, 2000; 95: 39863989. 23. Sheikh M.Y., Wright R.A., Buruss J.B. Dramatic resolution of skin lesions associated with porphyria cutanea tarda after interferonalpha therapy in a case of chronic hepatitis C. — Dig. Dis. Sci, 1998; 43: 529-533. 24. Takikawa H., Yamazaki R., Shoji S. et al. Normalization of urinary porphyrin level and disappearance of skin lesions after successful interferon therapy in a case of chronic hepatitis C complicated with porphyria cutanea tarda. — J. Hepatol., 1995; 22: 249-250. 25. Thevenot T., Bachmeyer C., Hammi R. et al. Occurrence of porphyria cutanea tarda during peginterferon. — J. Hepatol., 2005; 42: 607-608. 26. Yan F., Hao F., Zhao L. Study of expression of hepatitis C virus antigens and viral repli-cation in extrahepatic tissues. — Chung. Hua. Kan. Tsang. Ping. Tsa. Chin., 2000; 8: 40-42. 27. Zignego A.L., Brechot C. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies. — J. Hepatol., 1999; 31: 369-376.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Р.М. ФАЗЛЫЕВА, Г.А. МУХЕТДИНОВА, В.Х. МУСТАФИНА, Д.Х. ХУНАФИНА Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616.36-002.4.31-07/ 616.61-008.6

Îïòèìèçàöèÿ äèàãíîñòèêè ãåìîððàãè÷åñêîé ëèõîðàäêè ñ ïî÷å÷íûì ñèíäðîìîì â ýíäåìè÷íîì ðåãèîíå

Мухетдинова Гузель Ахметовна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè 450005, ã. Óôà, óë. Ðåâîëþöèîííàÿ, ä. 78, êâ. 153, òåë. 8-927-233-71-09, e-mail: gmukhetdinova@yandex.ru

В статье представлен анализ данных литературы и результатов собственных исследований, касающихся геморрагической лихорадки с почечным синдромом. С позиций практической медицины описаны современные аспекты клинических проявлений и возможности диагностики. Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, клинические проявления, оптимизация диагностики.

R.M. FAZLYEVA, G.A. MUHETDINOVA, V.C. MUSTAFINA, D.C. KHUNAFINA Bashkir State Medical University, Ufa

Optimization of the diagnosis of hemorrhagic fever with renal syndrome in an endemic region The paper presents an analysis of literature data and the results of our studies on hemorrhagic fever with renal syndrome. From the standpoint of practical medicine describes modern aspects of the clinical manifestations and diagnostic capabilities. Keywords: hemorrhagic fever with renal syndrome, clinical manifestations, diagnosis optimization.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — острая вирусная (природно-очаговая) инфекция, характеризующаяся генерализованным вовлечением мелких сосудов, геморрагическим диатезом, гемодинамическими расстройствами и поражением почек по типу острого тубулоинтерстициального нефрита с развитием острой почечной недостаточности [1]. В настоящее время ГЛПС широко распространена в Евразии, а в России занимает первое место среди природноочаговых инфекций. Более 95% случаев от общего количества ежегодно регистрируемых случаев ГЛПС приходится на европейскую часть России. Наиболее активные очаги расположены в Приуралье и Среднем Поволжье. Так, 89,7% всех зарегистрированных случаев заражения ГЛПС в РФ за период 1996-2005 гг. приходится на Приволжский федеральный округ [2]. Широкое распространение, высокие показатели заболеваемости, преимущественное поражение лиц молодого и среднего возраста, сопровождающееся длительным периодом снижения трудоспособности, значительная частота тяжелых форм течения болезни, отсутствие специфических средств лечения и профилактики обусловливают высокую социальную и медицинскую значимость проблемы ГЛПС

в Приволжском федеральном округе, и в частности Республике Башкортостан (РБ). Возбудители ГЛПС — вирусы Puumala, Hantaan, Seoul и Dobrava относятся к роду Хантавирус, который включает более 30 различных серотипов или генотипов. Клиническая картина ГЛПС имеет отличительные особенности в зависимости от принадлежности к одному из вышеуказанных серотипов [3]. В европейских странах заболевание, ассоциированное с вирусом Puumala, представляет легкий вариант хантавирусной инфекции, при которой летальность не превышает 0,1%, и тяжелая форма заболевания наблюдается редко. Согласно последним данным, ГЛПС в европейских очагах хантавирусной инфекции может быть ассоциирована с вирусом Dobrava-Belgrade [4, 5]. Существует мнение, что ГЛПС, вызванное данным возбудителем, протекает в более тяжелой форме [6, 7]. В очагах ГЛПС на азиатской территории патогенными для человека являются вирусы Hantaan, Amur, Seoul [8]. Клиническая картина Болезнь характеризуется циклическим течением и многообразием клинических вариантов — от абортивных лихорадоч-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ных до тяжелых форм с массивным геморрагическим синдромом и острой почечной недостаточностью (ОПН). Основными клиническими синдромами ГЛПС являются: общетоксический гемодинамический почечный геморрагический абдоминальный нейроэндокринный.

Выделяют следующие периоды заболевания: начальный (лихорадочный), олигоурический, полиурический, реконвалесценции (ранний — до 2 мес. и поздний — до 2-3 лет). Инкубационный период продолжается от 4 до 49 дней (чаще всего 14-20 дней). Продромальные явления продолжительностью 2-3 дня проявляются недомоганием, головной болью, миалгиями и субфебрилитетом. Начальный период продолжается до 5–6-го дня болезни и характеризуется острым началом, повышением температуры до 38-400С, плохо купирующейся жаропонижающими препаратами. Появляется сильная головная боль, слабость, снижение аппетита, тошнота, ломота в теле. Характерными являются жалобы на нарушение зрения («туман, мушки» перед глазами). При осмотре больных отмечается гиперемия кожи и слизистых оболочек, инъецированность сосудов склер. Со стороны сердечно-сосудистой системы возможна относительная брадикардия, снижение артериального давления (АД). Проявлением абдоминального синдрома являются умеренный метеоризм и разлитая болезненность при пальпации живота, может быть гепатомегалия. Иногда, при тяжелых формах, наблюдаются явления менингизма. На 5–7-й дни болезни возрастает риск развития инфекционно-токсического шока (ИТШ). Олигоурический период (с 5–6-го по 10–12-й дни болезни). Снижение температуры в этот период не сопровождается улучшением состояния больного. Нарастают общетоксические явления (усиливается головная боль, тошнота, рвота), боли в поясничной области, животе, часто наблюдается диарея. Степень выраженности олигоурии, как правило, коррелирует с тяжестью заболевания. В этом периоде наблюдаются различные проявления геморрагического синдрома: носовые, желудочно-кишечные кровотечения, макрогематурия, петехии, подкожные гематомы в местах инъекций. Основные осложнения в этот период: ОПН, ИТШ, ДВС-синдром, разрывы почек, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Кровоизлияния в жизненно важные органы (ЦНС, гипофиз, надпочечники) являются причиной летального исхода. Полиурический период наступает с 10–15-го дня болезни. Состояние больных улучшается. Увеличивается суточное количество мочи, никтурия, исчезают боли в пояснице и животе, нормализуется аппетит, появляется жажда. Длительность этого периода в зависимости от тяжести клинического течения может колебаться от нескольких дней до нескольких недель. В этом периоде сохраняется риск таких осложнений, как надрывы или разрывы коркового вещества и капсулы почек. Особенность клинического течения ГЛПС в настоящее время заключается в значительном увеличении числа атипичных вариантов болезни, особенно в начальном периоде. По данным Морозова В.Г. (Самара, 2002), у 16,6% больных полностью отсутствовали боли в пояснице; наряду с меньшей частотой поражения почек в данной достоверно чаще развивалось такое осложнение, как пневмония [9]. Существенное изменение клинических проявлений ГЛПС в последние годы отмечено и в Удмуртской Республике. Частота тяжелого течения болезни возросла с 19% в 1997 г. до

‘1 (56) февраль 2012 г. 68% в 2004 г. В этом же очаге увеличилось количество больных с первичным поражением легких [10]. Некоторые исследователи из Республики Татарстан отмечают, что «не выявили корреляции между глубиной поражения почек и наличием патологии органов дыхания», и обосновывают поражение органов дыхания у больных ГЛПС развитием ДВС-синдрома [11]. Изменения в структуре осложнений при ГЛПС на современном этапе характеризуются сокращением доли осложнений, связанных непосредственно с ОПН. Это объясняется, вероятно, отработанной схемой консервативного ведения пациентов и возможностью своевременного перевода больных на гемодиализ. По данным некоторых исследователей, в настоящее время в структуре осложнений превалируют кровотечения различной локализации [9, 12]. Диагностика В настоящее время, при наличии специфических лабораторных методик, клиническая диагностика сохранила ведущее значение. При ГЛПС, манифестно развивающейся инфекции, правильный первичный диагноз особенно важен, так как он определяет дальнейшую адекватную врачебную тактику и нередко исход болезни [8, 13, 14]. Основанием для постановки клинического диагноза является характерное сочетание картины острого лихорадочного заболевания, протекающего с поражением почек и геморрагическим синдромом. Необходимо учитывать эпидемиологические данные, сезонность и цикличность течения болезни. Достоверная клиническая диагностика ГЛПС связана с несколькими проблемами. Во-первых, многие острые заболевания имеют неспецифические симптомы, характерные и для ГЛПС. Наряду с этим существуют атипичные или стертые формы ГЛПС, плохо диагностируемые даже в разгар болезни. Нередко приходится проводить дифференциальную диагностику между ГЛПС, протекающей с абдоминальным синдромом, и «острым животом». При этом важно помнить, что хирургические вмешательства при ГЛПС крайне нежелательны. Ю.Н. Сидельников и А.Ю. Мартыненко (2003), анализируя структуру диагностических ошибок на начальном этапе оказания медицинской помощи больным ГЛПС в течение 20 последних лет, отмечают: основная масса заболевших обратилась за медицинской помощью на 3–4-й день болезни, однако при первом обращении правильный диагноз был установлен только у 6,4% заболевших. По мере развития клинической картины больных направляли на стационарное лечение в многопрофильные городские неинфекционные больницы (каждый второй больной). Среди направительных диагнозов самым распространенным был острый пиелонефрит, часто предполагалась легочная патология (у 33% госпитализированных), у 11% женщин — острая гинекологическая патология [15]. Несмотря на активное изучение проблемы ГЛПС ведущими учеными и большой клинический опыт врачей Республики Башкортостан, трудности в диагностике встречаются и в настоящее время. У 20% больных, госпитализированных в инфекционную больницу, заболевание диагностировано поздно. На догоспитальном этапе ставились другие диагнозы: ОРЗ, клещевой энцефалит, брюшной тиф, пневмония, пиелонефрит и др. [16]. Для оценки своевременности диагностики и определения клинических особенностей заболевания на современном этапе нами проведен ретроспективный анализ медицинских карт больных ГЛПС за 2004-2008 гг., находившихся на лечении в терапевтических отделениях многопрофильных больниц г. Уфы. Методом случайной выборки отобрано и проанализи-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. ровано 250 медицинских карт пациентов с подтвержденным серологическим методом МФА диагнозом ГЛПС. Диагноз ГЛПС при поступлении совпал с заключительным клиническим диагнозом в 75% случаев. Для сравнения: по данным Е.А.Ткаченко с соавт. (2005 г.), проводивших исследование в центральных областях европейской части России, этот показатель составил 35,6% [17]. Безусловно, высокий уровень диагностики объясняется тем, что врачи в РБ хорошо знакомы с краевой патологией и проявляют разумную настороженность в плане постановки диагноза. Вместе с тем наибольшие трудности на догоспитальном этапе были при дифференциальной диагностике с внебольничной пневмонией (16,2%), заболеваниями почек (6,2%), около 2% — заболеваниями желудочнокишечного тракта. Ценность абсолютных значений общеклинических, биохимических, (электролитных, иммунологических) и других показателей в установлении заключительного клинического диагноза относительна, так как они отражают степень выраженности неспецифических патофизиологических синдромов. Большее значение имеет динамика изменений этих показателей, которые служат критериями тяжести развившихся осложнений и прогноза заболевания. В общем анализе крови в лихорадочном периоде наблюдаются, как правило, повышение числа эритроцитов и гемоглобина, что, по мнению большинства авторов, является результатом сгущения крови в результате интенсивной плазморреи в ткани. Содержание лейкоцитов, по данным разных авторов, различно: от нормального количества и даже лейкопении до выраженного лейкоцитоза. Однако, весьма характерным является палочкоядерный сдвиг, возрастание количества моноцитов и появление плазматических клеток. Плазмоцитарная реакция — важный диагностический тест при распознавании стертых форм [14, 18, 19]. Исключением, по-видимому, является уровень тромбоцитов. В литературе существует единое мнение о тромбоцитопении как патогномоничном гематологическом симптоме острого периода у больных ГЛПС, генез которой — потребление тромбоцитов при развивающемся ДВС-синдроме [20-22]. Однако уровень тромбоцитопении при этом существенно различается. По данным Г.Х. Мирсаевой и соавт. (2000), наибольшее снижение уровня тромбоцитов наблюдалось в олигоанурическом периоде и составило при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС 176±2,6×109/л и 124,2×109/л соответственно [20]. В.А. Иванис (2003) указывает на более существенное снижение тромбоцитов при среднетяжелых формах ГЛПС, вызванных разными ханатвирусами: уровень тромбоцитов менее 90×109/л наблюдался у 90,6% пациентов при Hantaan-инфекции и 90,7% при Seoul-нфекции [23]. Соответствующие данные приводят и зарубежные исследователи при ГЛПС, обусловленной вирусом Puumala. По мнению F.M. Rasche et al. (2004), при тяжелой форме ГЛПС уровень тромбоцитов составляет менее 60×109/л [22]. Д.А. Валишин и соавт. (2005) на основе многолетнего опыта работы и анализа большого количества историй болезни (800 медицинских карт) полагают, что критерием тяжести является уровень тромбоцитов ниже 100×109/л [21]. Как показало наше исследование, уровень тромбоцитопении, а значит и его диагностическая значимость при ГЛПС, зависят также от способа подсчета тромбоцитов: при автоматическом методе тромбоцитопения констатирована у 88,51% пациентов, а у 64,86% пациентов — уровень тромбоцитов был менее 100×109/л; при использовании счетной камеры Горяева тромбоцитопения наблюдалась только у 26,67% пациентов, при этом ни у одного из них не отмечено уровня тромбоцитов менее 100×109/л. Проведенный нами анализ показал, что тромбоцитопения различной степени выраженности наблюдается

более чем у 90% больных ГЛПС и коррелирует с тяжестью заболевания, однако, к сожалению, данный показатель не является ориентиром для постановки диагноза почти в 40% случаев. Одним из важнейших исследований, дающих представление о степени поражения почек, является анализ мочи. Протеинурия, по мнению большинства исследователей, обязательный признак ГЛПС [1, 8, 13]. Важным дифференциальнодиагностическим признаком является своеобразная динамика протеинурии. Микроскопия осадка мочи больных ГЛПС показывает, что к числу наиболее частых находок относится наличие свежих эритроцитов (микрогематурия), в тяжелых случаях — и макрогематурия, а также цилиндрурия. Особое диагностическое значение имеет появление крупных, дегенеративно измененных, вакуолизированных клеток канальцевого эпителия, клеток Дунаевского, которые выявляются у больных с тяжелыми и реже среднетяжелыми формами заболевания. Ультразвуковое исследование почек у больных ГЛПС позволяет уже в ранние сроки выявить своеобразные изменения: наблюдается увеличение толщины паренхимы почек, отек почек и появление «пирамидок». Более того, УЗИ позволяет своевременно диагностировать такие грозные осложнения ГЛПС, как разрыв почек и образование забрюшинных гематом [24]. Заключительный диагноз должен быть верифицирован с помощью специфических методов диагностики. На сегодняшний день методом выбора является непрямой метод флюоресцирующих антител (НМФА). Для этого в России широко применяется коммерческий диагностикум производства ФГУП Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН. Методика позволяет обнаружить IgG к вирусу ГЛПС уже на первой неделе от начала заболевания. Если ранее рекомендовалось исследовать парные сыворотки с интервалом 10-12 дней, то в настоящий момент, в соответствии с Инструкцией по применению диагностикума ГЛПС культурального, поливалентного для непрямого метода иммунофлуоресценции, утвержденной главным государственным санитарным врачом РФ Г.Г. Онищенко от 13.07.2005 г., оптимальные сроки забора и обследования сывороток для определения 4-кратного и более нарастания титра антител: 1-я сыворотка — при поступлении больного в стационар или при обращении в поликлинику; 2-я — через 3-4 дня после взятия 1-й сыворотки. В случае отсутствия нарастания титра антител в парных сыворотках, следует произвести забор 3-й сыворотки через 7-8 дней после взятия второй сыворотки. Диагностическим считается нарастание титра антител в 4 и более раз. Безусловно, четкое следование данной инструкции позволяет ускорить постановку правильного диагноза. В связи с имеющимися на сегодняшний день фактами широкого распространения на европейской территории Российской Федерации хантавируса серотипа Dobrava/Белград [4, 5] и выявленными изменениями клинического течения заболевания, было проведено углубленное серологическое исследование 128 образцов сывороток больных ГЛПС из Республики Башкортостан, в том числе и имевших клинико-рентгенологические признаки поражения легких. Исследование проводилось в ФГУП Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН в Центре Минздрава России по борьбе с ГЛПС (руководитель центра — профессор Е.А. Ткаченко), г. Москва. Данное исследование на предмет выявления возможного заражения больных ГЛПС различными хантавирусами выявило наличие диагностического титра специфических антител только к серотипу Puumala. Таким образом, наряду с основными клиническими синдромами, такими как лихорадка, почечный, геморрагический, абдоминальный, при ГЛПС нередко уже в начальном периоде

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

заболевания наблюдаются клинико-рентгенологические признаки поражения легких. Своевременная диагностика ГЛПС определяет дальнейшую адекватную врачебную тактику и нередко исход болезни.

ЛИТЕРАТУРА 1. Сиротин Б.З., Фазлыева Р.М. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом // В кн. Нефрология: национальное руководство / под ред. Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 548-561. 2. Онищенко Г.Г., Ткаченко Е.А. Современное состояние проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Российской Федерации // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. — Уфа, 2006. — С. 4-14. 3. Ли Х.В. Выявление хантавирусных инфекций и контроль над ними // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. — Владивосток, 2003. — С. 42-64. 4. Ткаченко Е.А., Бернштейн А.Д., Хадарцев О.С. Эпидемиологический анализ заболеваемости ГЛПС в России за последние 10 лет // Медицинская вирусология. — 2007. — Т. XXIV. — С. 135144. 5. Klempa B., Tkachenko E.A., Dzagurova T.K. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome caused by 2 lineages of Dobrava hantavirus, Russia // Emerg. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 14, N 4. — P. 617-625. 6. Морозов В.Г., Ткаченко Е.А., Рощупкин В.И. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызываемой хантавирусами Пуумала и Добрава // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. — Уфа, 2006. — С. 98-102. 7. Schütt M., Meisel H., Krüger D.H. et al. Life-threatening Dobrava hantavirus infection with unusually extended pulmonary involvement // Clin. Nephrol. — 2004. — Vol. 62, N 1. — P. 54-57. 8. Слонова Р.А., Ткаченко Е.А., Иванис В.А., Компанец Г.Г., Дзагурова Т.К. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные аспекты экологии, этиологии, эпидемиологии, иммунопатогенеза, диагностики, клиники и лечения). — Владивосток, 2006. — 246 с. 9. Морозов В.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика, специфическая диагностика и лечение различных вариантов геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — СПб, 2002. — 42 с. 10. Малинин О.В., Михайлов В.Б., Бастрикова И.И., Бабинцев В.Б. Изменение клинического течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Удмуртии // Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины: материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. — СПб: ВМедА, 2006. — С. 201-202. 11. Бабушкина Ф.А., Фазылов В.Х., Хамидуллина З.Л. и др. Патология органов дыхания при геморрагической лихорадке с

‘1 (56) февраль 2012 г.

почечным синдромом // Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины: материалы Российской научнопрактической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. — СПб: ВМедА, 2006. — С. 35. 12. Ожгихин С.Н. Оптимизация заместительной почечной терапии при лечении острой почечной недостаточности у больных тяжелой формой геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Уфа, 2006. — 23 с. 13. Сиротин Б.З. Очерки изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом: монография. — Хабаровск, 2005. — 194 с. 14. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / под ред. акад. АН РБ Р.Ш. Магазова. — Уфа: Гилем, 2006. — 240 с. 15. Сидельников Ю.Н., Мартыненко А.Ю. Структура диагностических ошибок на начальном этапе оказания медицинской помощи больным ГЛПС // Хантавирусы, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. — Владивосток, 2003. — С. 76-78. 16. Мурзабаева Р.Т., Валишин Д.А., Мамон А.П., Шайхмиева В.Ф. Трудности диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Актуальные вопросы клинической медицины: сборник научных трудов, посвященный 70-летию кафедры факультетской терапии. — Уфа, 2005. — С. 128-130. 17. Ткаченко Е.А., Бернштейн А.Д., Дзагурова Т.К. и др. Сравнительный анализ эпидемических вспышек геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызванных вирусами Пуумала и Добрава/Белград // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2005. — № 4. — С. 28-34. 18. Сидельников Ю.Н., Мартыненко А.Ю. Гематологические изменения при ГЛПС // Гематология и трансфузиология. — 2000. — Т. 45, № 1. — С. 15-19. 19. Puljiz I., Kuzman I., Turcinov D. et al. Laboratory findings in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome// Acta Med. Croatica. — 2005. — Vol. 59, N 2. — P. 105-111. 20. Мирсаева Г.Х., Фазлыева Р.М., Камилов Ф.Х., Хунафина Д.Х.. Патогенез и лечение геморрагической лихорадки с почечным синдромом. — Уфа, 2000. — 234 с. 21. Валишин Д.А., Мамон А.П., Мурзабаева Р.Т., Мамон М.А. Клинико-лабораторные критерии тяжести течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом// Актуальные вопросы клинической медицины: сборник научных трудов, посвященный 70-летию кафедры факультетской терапии. — Уфа, 2005. — С. 46-49. 22. Rasche F.M., Uhel B., Krüger D.H. et al. Thrombocytopenia and acute renal failure in Puumala hantavirus infections // Emerg. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 10, N8. — P. 1420-1425. 23. Иванис В.А. Клинико-патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Приморском крае // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. — Владивосток, 2003. — С. 212-239. 24. Кравец А.Д., Загидуллин И.М., Калимуллин Н.Н. Возможности эхографии в диагностике спонтанных забрюшинных гематом и разрывов почек при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Нефрология XXI века: от настоящего к будущему: сборник научных трудов. — Уфа, 2001. — С. 89-90.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ В.А. ВЕРХНЕВ, Р.Г. СИТНИКОВА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Éîøêàð-Îëèíñêàÿ ãîðîäñêàÿ áîëüíèöà

УДК 615.03: 616.921.5

Îïûò îðãàíèçàöèè ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ãðèïïîì À(H1N1) 2009, îñëîæíåííûì ïíåâìîíèåé, â óñëîâèÿõ ãîðîäñêîé áîëüíèöû

Верхнев Валентин Александрович êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùèé îòäåëåíèåì àíåñòåçèîëîãèè-ðåàíèìàòîëîãèè Éîøêàð-Îëèíñêîé ãîðîäñêîé áîëüíèöû, àññèñòåíò êàôåäðû îáùåé âðà÷åáíîé ïðàêòèêè ¹ 2 Êàçàíñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî ìåäèöèíñêîãî óíèâåðñèòåòà 424035, Ðåñïóáëèêà Ìàðèé Ýë, ã. Éîøêàð-Îëà, óë. Êàðëà Ëèáêíåõòà, ä. 55, òåë. (8362) 68-54-24, e-mail: gorbol@mari-el.ru

С целью разработки единой тактики интенсивной терапии у больных с осложненными формами пандемического гриппа А(H1N1) 2009 проведен анализ результатов лечения 42 больных, из них 4 беременных женщин. Сроки пребывания в реанимации составили 6,2 койко/дня. Срочный перевод на искусственную вентиляцию легких потребовался 17 больным (40,4%). Основу противовирусной терапии составил осельтамивир. Эмпирическая антибактериальная терапия проводилась меропенемом, цефепимом, левофлоксацином. Умерло 10 больных (23,8% от числа поступивших в реанимацию), из них у пяти пациентов (50%) был выделен грипп А(H1N1). Ключевые слова: грипп А(H1N1), пневмония, реанимация, интенсивная терапия.

V.A. VERHNEV, R.G. SITNIKOVA Kazan State Medical University Yoshkar-Ola City Hospital

Experience in organization the treatment of patients with influenza A (H1N1) 2009 complicated by pneumonia in city hospital In order to develop common tactics of intensive therapy in patients with complicated forms of pandemic influenza A (H1N1) in 2009 analyzed the results of treatment of 42 patients, including 4 pregnant women. Duration of stay in intensive care unit was 6.2 beds / day. Urgent transfer to the artificial ventilation took 17 patients (40.4%). The basis of the antiviral treatment was oseltamivir. Empirical antibiotic therapy was carried out meropenem, cefepime, levofloxacin. 10 patients died (23.8% of those admitted to intensive care), of whom five patients (50%) was isolated influenza A (H1N1). Keywords: Influenza A(H1N1), pneumonia, intensive care, intensive care.

Острые бронхолегочные заболевания, среди которых преобладают пневмония, острый бронхит и острые респираторные заболевания, занимают 3–4-е место как причина заболеваемости, инвалидности и смертности [1]. Проблема внебольничных пневмоний относится к числу наиболее актуальных областей современной пульмонологии. Недооценка практическими врачами клинических методов диагностики, неправильная интерпретация данных клинического и лабораторно-инструментального обследования нередко приводят к диагностическим ошибкам [2]. В 2009-2010 годах

врачи столкнулись с эпидемией гриппа А(H1N1) протекавшего очень стремительно у людей молодого возраста, с осложнениями в виде тяжелых вирусно-бактериальных пневмоний, часто заканчивающихся смертью. Одной из основных проблем, которая встала в 2009 году, была отсутствие регламентированных алгоритмов диагностики и лечения при тяжелых осложненных формах гриппа А(H1N1). Цель исследования — разработка единой тактики интенсивной терапии у больных с вирус-ассоциированными пнев-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

мониями на основе анализа опыта и результатов лечения пациентов с осложненными формами гриппа А(H1N1). За период с 1 ноября по 14 декабря 2009 года в отделения Йошкар-Олинской городской больницы обратились за помощью с диагнозами острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и гриппа 699 человек, из них 530 госпитализировано. У 186 (35%) пациентов была диагностирована вирусно-бактериальная пневмония различного генеза: вирус гриппа А(H1N1) — у 64 (34%), парагрипп — у 8, грипп А — у 5, аденовирусная инфекция — у 14, не выявлен вирус у 95 человек, при этом отрицательный тест не отвергал диагноз гриппа, ввиду низкой чувствительности теста. В отделение анестезиологии-реанимации было госпитализировано 42 (23%) пациента, из них 22 мужчины и 20 женщин, из которых 4 были беременные (сроки беременности — 16, 29, 38 и 39 недель). Возраст больных от 22 до 68 лет, преобладала группа от 22 до 45 лет — 26 человек (62%), другая группа, от 45 до 68 лет, — 16 человек (38%). На основании обследования всех больных при поступлении были выявлены следующие особенности течения заболевания. Во-первых, чаще болели молодые люди в возрасте 20-45 лет (62% от числа поступивших), особенно тяжело переносили заболевание беременные женщины на сроках 38-39 недель. Во-вторых, тяжесть течения заболевания и развитие осложнений у ряда больных были обусловлены сопутствующей патологией (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, сахарный диабет, ожирение 3 степени, онкологические заболевания). В-третьих, течение заболевания развивалось по двум вариантам [3]. У ряда пациентов дебют болезни был стремительный: от первых симптомов до тяжелого состояния проходило 2-3 дня. При втором варианте в первые 5-7 дней формировалась клиника среднетяжелой формы ОРВИ. К концу первой недели болезни самочувствие пациентов даже несколько улучшалось, что создавало впечатление мнимого благополучия. На 5–7-й день состояние больных вновь ухудшалось, нарастала лихорадка, слабость, появлялся сухой кашель и одышка. Именно этот вариант течения болезни был преобладающим. В-четвертых, важной особенностью пандемического варианта гриппа было более частое и выраженное поражение нижних дыхательных путей, способность к развитию и быстрому прогрессированию острой дыхательной недостаточности вследствие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и пневмонии [4]. Вначале появлялось усиление легочного рисунка, преимущественно в нижних отделах, затем картина нижнедолевой пневмонии. Инфильтрация возникала с одной или одновременно с двух сторон. Далее клиническая и рентгенологическая картина ухудшалась стремительно, и через 3-5 часов определялось тотальное затемнение легких. В-пятых, быстрое, в течение нескольких часов ухудшение заболевания: нарастала интоксикация, падала сатурация кислорода, нарастали явления гипоксической энцефалопатии и геморрагического отека легких. В анализах крови чаще регистрировались нормоцитоз или гиперлейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево, изменения газов крови в виде нарастания декомпенсированного дыхательного и метаболического ацидоза. Интенсивная терапия при поступлении больного в реанимационное отделение, в первую очередь, была нацелена на лечение острой дыхательной недостаточности. Всем пациентам осуществлялась немедленная подача увлажненного кислорода через носовой катетер со средней скоростью потока 5-7 литров в минуту под контролем пульсоксиметрии; при необходимости увеличивая поток до 10 литров в минуту, чтобы обеспечить приемлемый уровень оксигенации крови (сатура-

‘1 (56) февраль 2012 г. ция кислорода более 90%). При дальнейшем увеличении потока кислорода оксигенация крови улучшалась незначительно, при этом резко повышался риск его пневмотоксического действия. Срочный перевод на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) потребовался 17 больным (40,4%). Показаниями для перевода на ИВЛ являлись [5]: тахипноэ более 35 в минуту, снижение сатурации кислорода мене 90% на фоне ингаляции кислорода 10 литров в минуту, нарушения сознания и психики в виде сонливости, эйфории, возбуждения и галлюцинаций. Кроме классических показаний, перевод пациентов на ИВЛ осуществлялся в упреждающем режиме с учетом скорости усугубления дыхательных расстройств: нарастание одышки буквально по часам, прогрессирующее снижение сатурации кислорода, ухудшение рентгенологической картины легких. В качестве аппаратуры для ИВЛ использовали: «РО-9» (Россия), Tbird и Аvea (США), Venar (Словакия). Одновременно на ИВЛ находилось до 8 человек. Особенности проведения ИВЛ: z положение больного — головной конец кровати приподнят на 30 градусов; z режим принудительной вентиляции по давлению (CMV — PC) с обязательной синхронизацией пациентов с помощью морфина гидрохлорида, диазепама и миорелаксантов внутривенно, строго индивидуально, в течение первых трех суток; дыхательный объем (ДО) — 5-6 литров на кг веса пациента; z частота дыхания — до 25 в минуту; содержание кислорода в дыхательной смеси (Fio2) — 50-60%; z давление на вдохе (pip) — до 25 см водного столба; z положительное давление конца выдоха (peep) 6-8-12 см водного столба (подбиралось индивидуально), дальнейшее увеличение peep не приводило к увеличению сатурации кислорода, при этом риск пневмоторакса резко возрастал; соотношение вдоха/к выдоху (I/E) 1:1, 1,5:1 — изменения соотношения более 1,5:1 опасно из-за развития ауто-peep, который резко снижает венозный возврат крови и увеличивает риск баротравмы; z прием рекрутирования альвеол (открытия легких) не использовался из-за высокого риска баротравмы и отсутствия достаточного опыта; периодическая смена положения пациента (чаще боковая позиция); z обязательное использование в дыхательном контуре вирусно-бактериального фильтра с периодичностью его замены один раз в сутки; z перевод на самостоятельное дыхание только с помощью режимов вспомогательной вентиляции — синхронизированная перемежающаяся вентиляция и вентиляция с поддержкой по давлению (simv и psv); z комбинация simv и psv обеспечивает лучшую тренировку выносливости больного, чем каждый из этих режимов по отдельности. Контролем адекватности проведения ИВЛ служили: цвет кожных покровов, показатели гемодинамики, пульсоксиметрия и параметры кислотно-щелочного равновесия венозной крови (pH — 7,32-7,43, pCO2 — 38-50 мм рт. ст., pO2 — 35-49 мм рт. ст., BE +2-2). Базовыми критериями возможности полного прекращения респираторной поддержки служили: четкая положительная клиническая динамика, адекватное спонтанное дыхание, достаточный мышечный тонус, сатурация кислорода не ниже 90% при FiO2 не более 30% в течение суток. Сроки нахождения на ИВЛ составили от нескольких часов до 14 суток, в среднем 4,6 койко/дня. С целью проведения длительной ИВЛ и санации трахеобронхиального дерева 6 больным (35%) на

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. 3–4-е сутки в условиях операционной были наложены трахеостомы. Осложнений при проведении ИВЛ не отмечено. Другим ведущим патологическим механизмом, определяющим риск неблагоприятного течения гриппа, является вирусопосредованный цитолиз эпителиоцитов дыхательных путей, в особенности бронхиол и альвеолоцитов с дальнейшим развитием острого повреждения легких. В связи с этим назначение противовирусных препаратов играет ключевую роль в интенсивной терапии. Противовирусное лечение получали все пациенты с момента поступления в реанимацию и в течение последующих десяти дней из двух препаратов по схеме: — осельтамивир (тамифлю) по 75 мг два раза в сутки per os или назогастральный зонд с интерфероном человеческим рекомбинантным альфа-2 (виферон) по 500 тысяч единиц два раза в сутки per rectum; — кагоцел в первый день 72 мг, в последующие три дня по 36 мг в сутки с арбидолом по 200 мг четыре раза в сутки per os или назогастральный зонд; — циклоферон 500 мг два раза в сутки внутривенно с тамифлю по 75 мг два раза в сутки per os. Большое значение в интенсивной терапии пневмонии имела адекватная антибактериальная терапия. Антибактериальная терапия назначалась всем пациентам в течение первого часа поступления в отделение реанимации. В качестве стартовой терапии использовался внутривенно: меропенем (меронем) 1000 мг три раза в сутки у 21 больного (50%), цефепим (максипим) 2000 мг три раза в сутки у 8 пациентов (19%), левофлоксацин (таваник, элефлокс) по 500мг два раза в сутки с метрогилом 500 мг 3 раза в сутки. Методы оценки и критерии эффективности антибактериальной терапии (АБТ) определялись согласно практическим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых [6]. Критерии эффективности АБТ (3–5-й день лечения): температура тела менее 37,5°С, отсутствие интоксикации, отсутствие дыхательной недостаточности, отсутствие гнойной мокроты, количество лейкоцитов крови менее 10×109л, нейтрофилов менее 80%, юных форм менее 6%. В течение первых 3-5 дней у большинства больных наблюдалось отсутствие клинической эффективности стартовой терапии. Дальнейшая тактика лечения определялась с учетом микробиологического анализа мокроты больного. В случае выявления патогенной флоры и ее чувствительности проводилась соответствующая коррекция в назначении антимикробных препаратов. При высеве из мокроты метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA) препаратом выбора был ванкомицин в дозе 1000 мг два раза в сутки внутривенно. В связи с риском возникновения кандидозной ассоциации, спустя 4-5 дней от начала интенсивной АБТ назначался флюконазол (микосист) по 200 мг 2 раза в сутки внутривенно. Инфузионная терапия являлась важным компонентом лечения критических состояний организма. В данном случае она была минимальна и индивидуальна, как правило, не превышала 1,2 литра в сутки у большинства больных. В качестве инфузионных сред использовали 0,9%-ный раствор натрия хлорида для введения антибиотиков, гормонов, а также препараты калия и магния. Ряду пациентов потребовалась инотропная поддержка миокарда допамином в различных дозировках. Контролем адекватности инфузионной терапии служили показатели центрального венозного давления (ЦВД), гематокрита, коагулограммы и диуреза. В связи с тем, что поражение легких при данном заболевании представляет собой

вариант острого респираторного дистресс-синдрома, всем пациентам с первых суток лечения вводили дексаметазон 8 мг три раза в сутки внутривенно, при этом доза препарата могла быть увеличена с учетом прогрессирования ОРДС. Обязательным являлось раннее применение (с первых суток) энтерального питания, особенно у больных, находящихся на ИВЛ на фоне в/в введения омепразола (лосек) 40 мг два раза в сутки с целью профилактики развития стрессовых язв желудка. Все пациенты получали «Берламин модуляр» (Венгрия) и «Нутризон» (Нидерланды), дозы препаратов подбирались индивидуально, под контролем биохимических анализов крови, осмолярности и веса пациента. Высокая лихорадка у всех больных купировалась внутривенно введением парацетамола (перфалган) 1000 мг три раза в сутки. С целью лучшего отхождения мокроты и профилактики бронхообструкции 25 больным применяли небулайзерную терапию бронхолитиками: фенотерол (беротек) или аброксол (лазолван) и ингаляционными стероидами будесонид (пульмикорт), при этом дозировки и кратность процедур были строго индивидуальны. Ряду пациентов (12 человек), под контролем коагулограммы, был назначен низкомолекулярный гепарин — надропарин кальций (фраксипарин) в дозе 0,3 мл один раз в сутки подкожно. Две беременные женщины (сроки беременности 38 и 39 недель) для срочного оперативного родоразрешения были переведены в Перинатальный центр. Летальных исходов среди всех беременных, поступивших с гриппом А(H1N1), зафиксировано не было. Средние сроки пребывания в реанимационном отделении составили 6,2 койко/дня. Умерло 10 больных (23,8%, от числа поступивших в реанимацию), из них 6 мужчин и 4 женщины. Патологоанатомический диагноз: основное заболевание — грипп А(H1N1) тяжелое течение. Двусторонняя серозногеморрагическая пневмония, серозно-геморрагический трахеобронхит (бактериальное обследование мазка из легкого — микрофлора не выделена). Осложнения: геморрагический отек легких, выраженные расстройства микроциркуляции в органах. Зернистая дистрофия паренхиматозных органов. Отек головного мозга. У умерших больных вирус гриппа А(H1N1) выделен у пяти человек (50%), у двух выделен парагрипп, у одного — аденовирусная инфекция, у одного — грипп А, у одного больного — вирусы не выделены. Заключение 1. Решающее значение в предотвращении летальных исходов пневмоний имеет своевременная диагностика заболевания и стадии дыхательной недостаточности с помощью портативных пульсоксиметров в условиях приемного покоя и терапевтических отделений со своевременным переводом в отделение реанимации ввиду быстрого прогрессирования острой дыхательной недостаточности. 2. Необходим своевременный перевод больных на ИВЛ, до прогрессирования гипоксемии, при этом использовать высококачественную дыхательную аппаратуру. Режимом ИВЛ должна быть принудительная механическая вентиляция легких по давлению (CMV-PC) с обязательной медикаментозной синхронизацией первые трое суток и контролем газов крови. Перевод на самостоятельное дыхание должен осуществляться только с помощью режимов вспомогательной вентиляции легких (SIMV с PSV) при четкой положительной клинической динамике заболевания. 3. Одним из ключевых моментов лечения вирусных пневмоний является противовирусная терапия, а основу эмпирической антибактериальной терапии реанимационных отделений должны составлять современные антимикробные препараты,

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

воздействующие на основные респираторные патогены, вызывающие пневмонии, с дальнейшей коррекцией по результатам бактериальных посевов мокроты. Подбор объёма инфузионной терапии должен быть индивидуальным, регламентируемым только введением антибиотиков, гормонов и допамина, при раннем начале энтерального питания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Домникова Н.П. К вопросу этиологии случаев пневмоний с летальным исходом // Всероссийская научно-практическая конференция «Проблемы терапевтической и хирургической пульмонологии (1967-1997)». — Сб. материалов. — СПб, 1997. — С.194-195. 2. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии // Пульмонология, 1991. — № 1. — С. 6-9.

‘1 (56) февраль 2012 г.

3. Визель А.А., Анохин В.А., Хасанов А.А. и другие. Заключение по опыту работы в очаге заболеваний гриппом тяжелого течения, осложненного пневмонией, а также при беременности. Первый опыт работы с тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом H1N1. — Казань, 2010. — 12 с. 4. Рахманова А.Г., Полушин Ю.С., Яковлев А.А. и другие. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой гриппа H1N1 (опыт работы Клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина). — СПб, 2009. — 28 с. 5. Кассиль В.Л., Выжигина М.А., Лескин Г.С. Искусственная и вспомогательная вентиляция легких.— М.: Медицина, 2004. — 480 с. 6. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и другие. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. — М.: Издательский дом «М-вести», 2006. — 76 с.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ В ЕВРОПЕ РАСПРОСТРАНЯЮТСЯ ИНФЕКЦИИ, ПЕРЕД КОТОРЫМИ БЕССИЛЬНЫ АНТИБИОТИКИ Ñïåöèàëèñòû ïðåäîñòåðåãàþò: åñòü ðèñê ðàñïðîñòðàíåíèÿ íåèçëå÷èìûõ èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé â íåâîîáðàçèìîì ìàñøòàáå, ïèøåò The Independent. Ïðè÷èíà — óâåëè÷åíèå ÷èñëà «ñóïåðáàêòåðèé», íà êîòîðûå íå äåéñòâóþò íèêàêèå àíòèáèîòèêè, è ïàäåíèå èíòåðåñà ê ðàçðàáîòêå íîâûõ ëåêàðñòâ, ïîÿñíÿåò æóðíàëèñò Äæåðåìè Ëîðàíñ. Èç Åâðîïû ïîñòóïàåò âñå áîëüøå ñîîáùåíèé î áîëüíûõ ñ ïðàêòè÷åñêè íåèçëå÷èìûìè èíôåêöèÿìè. Êàê ñîîáùèë Åâðîïåéñêèé öåíòð ïðîôèëàêòèêè è ýïèäåìèîëîãè÷åñêîãî êîíòðîëÿ (ECDC), â íåêîòîðûõ ñòðàíàõ äî 50% ñëó÷àåâ çàðàæåíèÿ êðîâè, âûçâàííûõ áàêòåðèåé K.pneumoniae, íå óäàåòñÿ âûëå÷èòü êàðáàïåíåìàìè — ñàìûìè ìîùíûìè àíòèáèîòèêàìè. Ìåæäó òåì K.pneumoniae — êëåáñèåëëà ïíåâìîíèè — íå êàêàÿ-òî ýêçîòè÷åñêàÿ áàêòåðèÿ, à ðàñïðîñòðàíåííûé âîçáóäèòåëü âîñïàëåíèÿ äûõàòåëüíîé è ìî÷åâîé ñèñòåì, êîòîðûé ïðèñóòñòâóåò â êèøå÷íèêå è ïåðåäàåòñÿ ïðè ïðèêîñíîâåíèè ê ãðÿçíûì ïðåäìåòàì. Â Åâðîïå ÷àñòîòà çàðàæåíèÿ ðàçíîâèäíîñòüþ ýòîé áàêòåðèè, íåâîñïðèèì÷èâîé ê êàðáàïåíåìàì, âîçðîñëà ñ 7 äî 15%. «Ýòî îñîáåííî òðåâîæèò, òàê êàê ýòîò êëàññ àíòèáèîòèêîâ — êðàéíåå ñðåäñòâî äëÿ ëå÷åíèÿ èíôåêöèé, íåâîñïðèèì÷èâûõ ê äðóãèì ëåêàðñòâàì», — îòìå÷àåò àâòîð. Ñëó÷àè îòìå÷åíû â Ãðåöèè, Èòàëèè, Àâñòðèè, Âåíãðèè è íà Êèïðå. «Â 2010 ãîäó òàêæå ñòàëî áîëüøå øòàììîâ êèøå÷íîé ïàëî÷êè, íåâîñïðèèì÷èâûõ ê àíòèáèîòèêàì», — ïèøåò àâòîð. Â Èòàëèè è Èñïàíèè 25-50% ñëó÷àåâ çàðàæåíèÿ êèøå÷íîé ïàëî÷êîé íå óäàâàëîñü èçëå÷èòü ôëóîðîêèíîëîíîì. «Â Âåëèêîáðèòàíèè âûÿâëåíî 70 íîñèòåëåé áàêòåðèè, êîòîðàÿ ñîäåðæèò òàê íàçûâàåìûé NDM-1-ýíçèì, ðàçðóøàþùèé êàðáàïåíåìû. Äðóãîå èññëåäîâàíèå ïîêàçàëî, ÷òî áîëåå 80% ïóòåøåñòâåííèêîâ, êîòîðûå âîçâðàùàþòñÿ èç Èíäèè â Åâðîïó, ïðèâîçÿò â ñâîåì êèøå÷íèêå ãåí NDM", — ãîâîðèòñÿ â ñòàòüå. Ó÷åíûå ïðåäóïðåæäàþò: åñëè ãåí, çàïóñêàþùèé ñèíòåç NDM-1, ðàñïðîñòðàíèòñÿ øèðå, ñîáûòèÿ ïðèìóò óæàñàþùèé îáîðîò. ×òî êàñàåòñÿ ðàçðàáîòîê íîâûõ ëåêàðñòâ îò «ñóïåðáàêòåðèé», òî ýòî ðàáîòà äîðîãîñòîÿùàÿ è íåëåãêàÿ. «Ýòè ëåêàðñòâà ïðèíèìàþò íåïðîäîëæèòåëüíûìè êóðñàìè, ïîýòîìó êîììåð÷åñêàÿ ïðèáûëü íåâåëèêà», — ïèøåò èçäàíèå. Â÷åðà Åâðîêîìèññèÿ îáíàðîäîâàëà ïðîãðàììó, êîòîðàÿ ïîîùðèò èññëåäîâàíèÿ íîâûõ àíòèáèîòèêîâ, ïîîáåùàëà óñêîðåííóþ ñåðòèôèêàöèþ íîâûõ ïðåïàðàòîâ è ôèíàíñèðîâàíèå ðàçðàáîòîê â ôîðìå ãîñóäàðñòâåííî-÷àñòíîãî ïàðòíåðñòâà. Äâà ãîäà íàçàä ÂÎÇ ïðåäóïðåäèëà, ÷òî çëîóïîòðåáëåíèå àíòèáèîòèêàìè ðèñêóåò âåðíóòü ìèð â ïðîøëîå, êîãäà èíôåêöèè áûëè íåèçëå÷èìû. «Ïðåäóïðåæäåíèÿì íå âíÿëè», — ïèøåò ãàçåòà. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

В.Г. ШАКИРОВА, И.М. ХАЕРТЫНОВА, К.С. ХАЕРТЫНОВ, Л.И. МИНГАЗОВА Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 615.03:616.36-002.4

Êëèíèêî-èììóíîëîãè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ðèáàâèðèíà â òåðàïèè ãåìîððàãè÷åñêîé ëèõîðàäêè ñ ïî÷å÷íûì ñèíäðîìîì

Шакирова Венера Гусмановна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. (843) 267-80-95, e-mail: Vene-shakirova@yandex.ru

Проведено изучение клинической и иммунологической эффективности рибавирина у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Установлено, что применение рибавирина на ранних сроках заболевания достоверно снижает продолжительность астено-вегетативного и почечного синдрома. На фоне лечения рибавирином отмечено снижение уровня специфических антител иммунных комплексов, что косвенно свидетельствует о снижении репликативной активности хантавирусов. Ключевые слова: геморрагическая лихорадка, циркулирующие иммунные комплексы, рибавирин.

V.G. SHAKIROVA, I.M. KHAERTYNOVA, K.S. KHAERTYNOV, L.I. MYNGAZOVA Kazan State Medical Academy

Clinical and immunological efficiency of ribavirin in the treatment of hemorrhagic fever with renal syndrome The study of clinical and immunological effectiveness of ribavirin in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome was conducted. Found that the use of ribavirin in the early stages of the disease significantly reduces the duration of astheno vegetative and renal syndrome. The treatment with ribavirin decreased levels of specific antibodies in the in the slowly precipitating immune complexes, which indirectly indicates a decline in the replicative activity of Hantavirus. Keywords: hemorrhagic fever, circulating immune complexes, ribavirin.

Цель исследования: изучить соотношение клиникоиммунологических показателей у больных ГЛПС при естественном течении и на фоне противовирусной терапии. Материалы и методы Обследованы 98 больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания в возрасте от 18 до 64 лет. Больные были разделены на две группы: в 1-й группе (57 человек) лечение осуществлялось общепринятыми методами патогенетической терапии, во 2-й группе (41 человек) в комплексную терапию

был включен рибавирин. Курс рибавирина составил 5 дней (2000 мг — 1-й день, затем по 1000 мг в день — 4 дня). Антихантавирусные антитела класса IgG в сыворотке и в составе ЦИК определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-системы «ХАНТАГНОСТ» в различных модификациях (производство ГУП «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН»). Циркулирующие иммунные комплексы исследовали методом преципитации 7%-ным раствором полиэтиленгликоля с молекулярным весом 6000 (ПЭГ-6000 Serva) в 0,1М боратном буфере с рН 8,8 [3]. Этот метод обеспечивал выделение двух фракций:

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

«быстро» (18 часов — ЦИК-1) и «медленно» (72 часа — ЦИК-2) — преципитирующих ЦИК. Результаты исследования Сравнительная оценка клинических проявлений ГЛПС в наблюдаемых группах показала, что рибавирин достоверно снижает продолжительность астеновегетативного синдрома (АВС) в виде уменьшения продолжительности астенизации (18,5±0,65 и 10,1±0,41 дня соответственно), бессонницы (7,7±0,3 и 4,4±0,2 дня), анорексии (9,8±0,2 и 6,1±0,1 дня). Отмечалось также укорочение продолжительности почечного синдрома в виде уменьшения периода олигурии (4,9±0,09 и 2,1±0,08 дня соответственно), болей в поясничной области (12,5±0,4 и 7,1±0,23 дня). Частота выявления антител в сравниваемых группах достоверно не отличалась друг от друга. Специфические антитела выявлялись у всех (100%) больных в сыворотке крови и в составе ЦИК-1. В составе ЦИК-2 специфические антитела определялись лишь у 49,1 и 56,1% соответственно в олигури-

‘1 (56) февраль 2012 г. ческом и у 75,4 и у 78,1% больных в полиурическом периодах. Частота выявления антител в составе ЦИК-2 коррелировала с тяжестью течения заболевания в обеих группах. Вероятно, наличие специфических антител в составе ЦИК-2 связано с формированием более тяжелого течения ГЛПС. Изучены количественные показатели антител к хантавирусам в свободном виде и в составе специфических ЦИК. У пациентов, получавших патогенетическую терапию, уровень свободно циркулирующих и связанных в ЦИК-1 специфических антител достоверно снижался к полиурическому периоду, а в составе ЦИК-2 повышался. В то же время у пациентов, получавших противовирусную терапию, достоверного снижения свободно циркулирующих и связанных в ЦИК-1 антител в олигурический период не происходило. Уровень антител в составе ЦИК-2 к полиурическому периоду снижался и был в 3 раза ниже по сравнению с больными, получавшими только патогенетическую терапию. Таким образом, снижение уровня антител в составе ЦИК-2 на фоне лечения косвенно может указывать на снижение репликативной активности хантавирусов.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

ГОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА» ГОУ ДПО «КГМА Росздрава» приглашает медицинских и фармацевтических работников пройти обучение по программам дополнительного профессионального образования с получением документов государственного образца согласно лицензии Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки: Для профессиональной переподготовки по 46 направлениям и повышения квалификации (общее усовершенствование) по 47 специальностям. КГМА проводит послевузовское медицинское обучение в аспирантуре по 30 специальностям, в ординатуре — по 47 специальностям (новое направление по специальности «сердечно-сосудистая хирургия»), в интернатуре — по 15 специальностям. В процессе обучения используются современные методы и методики, основанные на достижениях мировой медицинской науки. В вашем распоряжении просторные классы, лекционные аудитории, научная библиотека, возможности применения IТ-технологий.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС! 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

39 УДК 616.36-002.2

Д.Т. БЕШИМОВА Ìåäñàí÷àñòü ÎÀÎ «Òàòíåôòü» è ã. Àëüìåòüåâñêà

Ðåàêòèâàöèÿ èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà ó áîëüíûõ ñ åñòåñòâåííûì òå÷åíèåì õðîíè÷åñêîãî íåàêòèâíîãî ãåïàòèòà Â

Бешимова Диляра Тальгатовна âðà÷-èíôåêöèîíèñò ïîëèêëèíèêè 423450, ã. Àëüìåòüåâñê, óë. Ãåðöåíà, ä. 94, êâ. 41, òåë. 8-917-265-55-95, e-mail: beshimovadt@rambler.ru

Из 255 больных неактивным гепатитом В у 47 (18,4%) выявлена реактивация инфекционного процесса, сопровождающаяся ростом вирусемии (>2000 МЕ/мл) и у 46,8% больных — повышенной активностью АЛТ с преимущественным проявлением у мужчин. Реактивация носила спонтанный характер у 43 (91,4%) пациентов при отсутствии у большинства из них жалоб и изменений в объективном статусе. Для выявления реактивации инфекции и своевременного назначения противовирусной терапии необходима регулярная диспансеризация пациентов с лабораторным скринингом. Ключевые слова: неактивный хронический гепатит В, реактивация инфекционного процесса.

D.T. BESHIMOVA Medical sanitary unit PC «Tatneft» and Almetyevsk city

Reactivation of infectious process in patients with natural history of chronic inactive hepatitis B Of 255 patients with inactive hepatitis B in 47 (18.4%) were the reactivation of infection, accompanied by a rise of viremia (> 2000 IU / ml) and 46.8% of patients — elevated ALT activity with primary manifestation in men. Reactivation was of spontaneous in 43 (91.4%) patients in the absence of most of them complaints and changes in the objective status. For detection of reactivation of infection and timely use of antiviral therapy requires regular clinical examination of patients with laboratory screening. Keywords: inactive chronic hepatitis B, reactivation of infection.

Современное естественное течение хронического гепатита В (ХГВ) во всем мире у взрослых отличается превалированием HВeAg-негативного гепатита с низкой вирусной нагрузкой [1-6]. Это связано с мутацией HВeAg на участке С (core) и пре-С, кодирующего область синтеза HВeAg, который служит показателем репликации вируса [7]. Инфекция, вызванная С-пре-С-мутантом, это не отдельная нозологическая форма, а фаза естественного течения HBV-инфекции [1]. Со смены HВeAg-принадлежности начинается неактивная фаза инфекционного процесса: исчезает HBeAg, нарастают антитела к нему, снижается вирусемия до низких показателей (<103 МЕ/мл), нормализуется активность АлАТ, отмечаются минимальные изменения в ткани печени. В России удельный вес хронического HВeAg-негативного гепатита наблюдается, по разным данным, от 70 до 90% и во многом связан с превалированием генотипа Д вируса. По нашим данным, из 120 пациентов хроническим

гепатитом В (ХГВ) HВeAg-негативный гепатит имел место у 113 (94,2%) лиц и только у 7 в сыворотке крови определялся HВeAg [8]. При этом у 87,8% больных ХГВ, наблюдаемых в Казани и Альметьевске, преобладал генотип Д [9]. Однако, несмотря на благоприятный прогноз для большинства пациентов, неактивную форму HBV-инфекции нельзя считать постоянным состоянием, в 15-17% случаев возможна реактивации инфекционного процесса с развитием выраженного воспалительно-некротического процесса в печени, который сопровождается ростом вирусемии, повышением активности АлАТ с возможным появлением фиброза печени или без него. Реактивация инфекционного процесса может быть спонтанной или возникать в результате иммуносупрессии. К группе риска среди инфекционных больных, страдающих иммуносупрессией, относятся в первую очередь пациенты, ВИЧ/СПИДом

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

и хронической HCV-инфекцией [10]. Для реактивации характерно волнообразное течение и опасность развития осложнений вплоть до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Важно вовремя уловить этот процесс и предупредить прогрессирование болезни своевременным назначением противовирусной терапии (ПВТ). Цель исследования. Выяснить клинико-лабораторные особенности реактивации инфекционного процесса в период диспансеризации больных хроническим неактивным гепатитом В. Проведено изучение клинико-лабораторных данных у 47 (18,4%) пациентов с реактивацией инфекционного процесса из 255 с неактивным ХГВ. Больные были разделены на 3 группы по срокам инфицирования: до 5 лет, 5-10 лет и более 10 лет. Мужчин — 17 человек, женщин — 30. Средний возраст у мужчин на момент реактивации был 30,92±2,65 года, у женщин — 34,42±1,25. Вирусная нагрузка определялась в реальном времени по ПЦР с нижним порогом виремии <50 МЕ/мл (300-400 копий/мл), активность АлАТ оценивалась в зависимости от пола пациента. За реактивацию инфекционного процесса принимали: рост вирусемии >2000 МЕ/мл (>104 копий/ мл) и увеличение активности АЛТ по сравнению с исходными величинами. По мере возможности учитывались результаты биопсии печени и непрямой эластометрии. У подавляющего числа пациентов реактивация обнаруживалась случайно при лабораторном скрининге в период диспансеризации. Пациенты не имели жалоб и существенных отклонений в объективном статусе. Результаты исследования и их обсуждение. У всех 47 больных с реактивацией инфекционного процесса была выявлена повышенная вирусная нагрузка >2000МЕ/мл (>104 коп/ мл) и у 22 (46,8%) пациентов повышение активности АлАТ по отношению к исходным величинам. Появление реактивации в зависимости от сроков инфицирования и пола пациентов отражены в таблице 1.

Таблица 1. Реактивация инфекционного процесса у HBeAg-негативных пациентов в зависимости от пола и сроков инфицирования n — 47

Пол обследуемых

Сроки предполагаемого инфицирования 10 лет и от 5 до до 5 лет более 10 лет абс. ч / % абс. ч абс. ч / % /%

Итого n=47

мужчины

7/41,2

6/35,3

4/23,5

17/36,2

женщины

14/46,7

9/30,0

7/23,3

30/63,8

Как видно из представленных данных, реактивация чаще всего наблюдалась на сроке инфицирования до 5 лет и не была связана с полом пациента. Отмечено, что процесс реактивации до ее появления зависел от степени исходной вирусной нагрузки. Реактивация больше всего проявлялась у лиц с постоянно низкой вирусной нагрузкой, которая наблюдалась у 38 (80,9%) из 47 больных. Волнообразная вирусемия, представляющая чередование низкой вирусемии с интегративной вирогенией (наличие HBsAg в отсутствии HBV ДНК), до реактивации имела место только у 7 (14,9%) пациентов. Менее всего этот процесс наблюдался при интегративной вирогении — всего у 2 (4,2%) лиц. Подъем вирусной нагрузки до высоких значений (ДНК HBV 107-8 копий/мл) наблюдался у 11 (23,4%) пациентов, у остальных

‘1 (56) февраль 2012 г. 36 (76,6%) он повышался до умеренных цифр (ДНК HBV 105-6 копий/мл). При анализе реакции АлАТ на течение заболевания мы обнаружили разные показатели у мужчин и женщин. Так, из 17 мужчин нормальная величина АлАТ встречалась только у 6 (35,7%) лиц, тогда как из 30 женщин — у 19 (63,3%), т.е. мужчин с нормальными величинами АлАТ в период реактивации было почти в 2 раза меньше, чем женщин. Особенностью фазы реактивации является волнообразное течение, отмеченное рядом исследователей [10]. По нашим данным, при длительном наблюдении в течение 1-4 лет у 12 пациентов удалось выявить 2 и более подъемов вирусемии, что чревато появлением у них неблагоприятных исходов в ближайшем будущем. Именно такие больные в первую очередь нуждаются в противовирусной терапии (ПВТ). Из 47 пациентов с реактивацией инфекционного процесса только у 4 (8,5%) человек удалось выявить предположительную причину. В двух случаях был сильный стресс, в других случаях — беременность. У остальных 43 (91,5%) больных повышение вирусемии и АлАТ обнаруживались случайно в период диспансеризации. Эти случаи можно отнести к категории спонтанной реактивации. Как видно из результатов исследования, диагностика реактивации инфекционного процесса при естественном течении заболевания трудна. Тем более что у подавляющего большинства больных она протекает спонтанно. Основные причины спонтанной реактивации на сегодня пока до конца не известны [10]. В условиях поликлиники для выявления реактивации инфекции и своевременного назначения ПВТ пациенты неактивным ХГВ нуждаются в регулярной диспансеризации с лабораторным скринингом ЛИТЕРАТУРА 1. Абдурахманов Д.Т. HBeAg-негативный хронический гепатит В // Гепатологический форум, 2006. — № 4. — С. 4-7. 2. Funk M.L., Rosenberg D.M., Lok A.S. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants // J Viral Hepat. — 2002. — Vol. 9 (1). — P. 52-61. 3. Chan H.L, Leung N.W, Hussain M. et al. Hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B in Hong Kong // Hepatology, 2000. — Vol. 31 (3). — P. 763-768. 4. Chu C.J., Keeffe E.B., Han S.H. et al Prevalence of HBV precore/ core promoter variants in the United States // Hepatology, 2003. — Vol. 38 (3). — P. 619-628. 5. Hsu Y.S., Chien R.N., Yeh C.T. et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B // Hepatology, 2002. — Vol. 35 (6). — P. 1522-1527. 6. Manesis E.K., Papatheodoridis G.V., Sevastianos V. et al. Significance of hepatitis B viremia levels determined by a quantitative polymerase chain reaction assay in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus infection // Am. J. Gastroenterol., 2003. — Vol. 98 (10). — P. 2261-2267. 7. Hadziyannis S.J., Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen–negative chronic hepatitis B // Hepatology, 2001. — Vol. 34 (4). — P. 617-624. 8. Бешимова Д.Т. Роль КИЗа поликлиники в диагностике и диспансеризации носителей HBsAg и больных хроническим гепатитом В. Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей», Казань, 1-2 ноября, 2011. 9. Якупова Ф.М. Клинико-эпидемиологические иммунологические особенности HBV-инфекции и влияние на них лечебнопрофилактических мероприятий при формировании семейных очагов: автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб, 2008. 10. Шифф Ю., Соррел М., Мэдрей У. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 395 с.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Д.Ш. ЕНАЛЕЕВА, Э.Р. МАНАПОВА, С.В. ТКАЧЕВА, Ю.В. ФАЗЫЛОВА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò ÐÖÏÁ ÂÈ×/ÑÏÈÄ, ã. Êàçàíü

УДК 615.281: 616.36-002.2

Ñðàâíèòåëüíàÿ õàðàêòåðèñòèêà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé íà ïðîòèâîâèðóñíóþ òåðàïèþ ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ

Еналеева Диляра Шакировна äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé 420012, ã. Êàçàíü, Øêîëüíûé ïåðåóëîê, ä. 9, êâ. 29, òåë. (843) 236-32-64

Дана сравнительная характеристика нежелательных явлений (НЯ) у больных с ХГС при комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) пегилированными и «короткоживущими» формами ИФН-α в сочетании с рибавирином. Полученные данные показывают, что НЯ при проведении ПВТ у больных с ХГС встречаются приблизительно с одинаковой частотой вне зависимости от вида используемого ИФН-α. Ответная реакция на ПВТ больных с ХГС, получавших индукционные дозы простых ИФН-α как по клиническим, так и по лабораторным данным, сходна с ответами пациентов, находящихся на лечении пегилированными препаратами. Ключевые слова: хронический гепатит С, нежелательные явления, альфа-интерфероны, рибавирин.

D.S. ENALEEVA, E.R. MANAPOVA, S.V. TKACHEVA, Y.V. FAZYLOVA Kazan State Medical University RCPD HIV/AIDS, Kazan

Comparative characteristics of adverse effects on antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C Comparative characteristic adverse events (AEs) in patients with CHC with combination antiviral therapy (AVT) and pegylated “short lived” forms of IFN-α in combination with ribavirin was given. The data obtained show that adverse events during the PVT in patients with HCV occur at approximately the same rate regardless of the type used by IFN-α. Responding toAVT patients with CHC treated with induction doses of IFN-α simple as on clinical and laboratory data similar to the responses of patients undergoing treatment with pegylated drugs. Keywords: chronic hepatitis C, adverse events, alpha-interferon, ribavirin.

Сочетание пегилированного альфа-интерферона (ПегИФН-α) и рибавирина в настоящее время представляет стандарт современной этиотропной терапии хронического гепатита С (ХГС), но остается дорогостоящим и малодоступным для широких слоев населения [1-3]. Ежедневное введение короткоживущих альфа-интерферонов (ИФН-α) в высоких дозах, хотя и не относится к современным международным стандартам, но часто и не без успеха используется

в практической медицине [4, 5]. Однако препаратам ИФН-α свойственны многочисленные побочные реакции, из-за которых 5% больных отказываются от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца [6]. Выявление и своевременная коррекция нежелательных явлений, развивающихся в ходе терапии препаратами ИФН-α улучшает приверженность пациентов к лечению, тем самым увеличивает ее эффективность.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Цель исследования: дать сравнительную характеристику нежелательных явлений у больных с ХГС при комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) пегилированными и «короткоживущими» формами ИФН-α в сочетании с рибавирином.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов в сравниваемых группах Характеристика пациентов

1-я группа (n=51) ПегИФНальфа-2а + рибавирин

2-я группа (n=65) альфаИФН+рибавирин

Мужчины, n (%)

29 (57)

31 (48,1)

Женщины, n (%)

22 (43)

34 (51,9)

Возраст (годы, M±m)

34,0±1,3

28,79±0,71

Длительность инфицирования, годы (М±m)

6,0±0,51

Масса тела (кг, M±m)

67,9±2,0

69,38±2,25

23,5±0,78

23,47±0,89

76,82±7,84

66,25±8,04

51(100) -

37 (55,8) 28 (44,2)

ИМТ (М±m) АлАТ (М±m), ед/л Генотип вируса, n (%): «I» «Не I»

5,14±0,57

Гриппоподобный синдром

100

2-я группа (n=65) альфаИФН+ рибавирин

Частота отдельных НЯ

1-я группа (n=51) ПегИФНальфа-2а+ ребетол

Таблица 2. Частота нежелательных явлений (НЯ) на фоне ПВТ в сравниваемых группах (%)

100

Астеновегетативный синдром

Снижение массы тела >5%

Выпадение волос

Сухость — кожи — слизистых

22 2

24 18

Кожно-аллергические реакции

Аутоиммунный тиреоидит

Бактериальные инфекции

Нарушение менструального цикла

Минимальная протеинурия

Материалы и методы В исследование были включены 116 пациентов (52% мужчин и 48% женщин) с ХГС, ранее не получавших ПВТ. По методам

‘1 (56) февраль 2012 г. ПВТ пациенты были разделены на две группы: 1-я (n=51) — получали ПегИФН-α2а (пегасис 180 мкг/нед) и ребетол с учетом массы тела, 2-я (n=65) — «короткоживущие» ИФН-α (реаферон, интераль) индукционным методом в сочетании с рибавирином (800-1200 мг/сут). Набор материала проводился на базах консультативного гепатологического центра Республиканской инфекционной клинической больницы, РЦПБ ВИЧ⁄СПИД г. Казани. Исходные данные больных в группах сравнения представлены в табл.1. Группы были сопоставимы по возрасту, массе тела, длительности инфицирования, степени воспалительной активности процесса. Вирусная нагрузка у пациентов до лечения была низкой у 40% (<400000 МЕ/мл), высокой — у 60% (>400000 МЕ⁄мл) больных. В исследование не включались: лица с аутоиммунными и другими хроническими декомпенсированными заболеваниями; пациенты с микст-гепатитами; с циррозом печени, а также имеющие степень фиброза больше F2 (по результатам пункционной биопсии печени или фиброэластометрии по шкале METAVIR); больные с алкогольной болезнью или принимающие алкоголь, ПАВ; пациенты с количеством нейтрофилов менее 1500 кл⁄мкл, тромбоцитов менее 90 тыс. кл⁄мкл, концентрацией гемоглобина менее 120 г⁄л для женщин и 130 г⁄л для мужчин, а также беременные и кормящие женщины; мужчины, имеющие беременных половых партнерш. Индукционная доза ИФН-α (5 млн МЕ⁄сут) использовалась ежедневно в первые 2-3 месяца ПВТ, затем в зависимости от побочных реакций снижалась до 3 млн МЕ⁄сут. Часть пациентов при вполне удовлетворительной переносимости (23%) получали высокие дозы (5 млн МЕ⁄cут) до конца намеченного курса. При проведении ПВТ стремились не прерывать лечение. При появлении нежелательных явлений, как правило, временно снижали дозы лекарств. Например, 2 раза в неделю вводили ИФН-α по 5 млн МЕ⁄сут., в остальные дни по 3 млн МЕ⁄сут. Такая тактика позволяла использовать различные комбинации доз препаратов, не прекращая терапию. Длительность ПВТ в обеих группах составляла 48 недель, т.к. рекомендации по сокращению ПВТ до 24 недель у пациентов с «не 1» генотипом РНК HCV появились позднее. Клинико-лабораторный (ПЦР-диагностика, биохимические пробы, периферическая кровь, общий анализ мочи и т.д.) мониторинг проводился на сроках — до лечения, на 4-й, 12-й, 24-й, 48-й неделях терапии, а также через 24 недели после окончания лечения. Результаты и их обсуждение Рецидив заболевания зафиксирован у 3 (5,88%) пациентов, получавших ПегИФН-α2а и у 11 (31,4%) больных, пролеченных «короткоживущими» ИФН-α. Стойкий вирусологический ответ получен в 1-й группе у 42 (82,4%), во 2-й — у 23 (65,7%) пациентов с 1 генотипом и у 30 (100%) с «не 1» генотипом. Не ответили на ПВТ: 6 (11,76%) человек в первой группе и 1 (2,9%) больной во второй. Сравнительный анализ нежелательных явлений (НЯ) в зависимости от применяемых ИФН-α выявил близкую частоту регистрации НЯ у больных в исследуемых группах (табл. 2). Гриппоподобный синдром (повышение температуры тела, головная боль, артралгии и миалгии) отмечался у 100% пациентов в обеих сравниваемых группах в начале терапии. Астеновегетативные проявления (слабость, быстрая утомляемость) зафиксированы у 76% больных, получавших ПегИФН-α2а и у 47% — во 2-й группе. Снижение массы тела выявлено у 41% пациентов в 1-й группе и у 79% — во 2-й. Кроме того, больные отмечали выпадение волос (43 и 58%), сухость кожи и слизистых (22 и 24% соответственно). Бактериальные осложнения (лакунарная ангина, акне вульгарис, отит, гнойный ринит, острый пиелонефрит, абсцесс молочной железы, бронхит),

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица3. Гематологические показатели больных с ХГС до, в течение и через 24 недели ПВТ (M±m) I группа (n=51)

Показатели

До лечения

4 нед. лечения

24 нед. лечения

48 нед. лечения

24 нед. наблюд.

Лейкоциты, ·10 /л

6,0±0,19

3,0±0,12***

3,0±0,16***

3,0±0,18***

5,94±0,28

Эритроциты, ·1012/л — мужчины — женщины

4,9±0,07 4,4±0,07

4,0±0,09*** 4,0±0,08***

3,74±0,09*** 3,54±0,09***

3,8±0,09*** 3,39±0,13***

4,99±0,07 4,24±0,05

Гемоглобин, г/л — мужчины — женщины

155,7±2,23 129,16±2,45

125,48±3,23*** 108,32±5,67

119,08±2,86*** 107,67±3,92

118,24±4,02*** 104,67±4,44*

145,82±1,7*** 129,38±4,78

Тромбоциты, ·109/л

245,98±8,23

182,14±8,82***

171,68±8,16***

159,0±9,96***

234,0±8,1

Примечание: * — р<0,05, ** — р<0,01,*** — р<0,001, сравнение достоверности показателей на фоне лечения и наблюдения с данными до начала терапии

наблюдавшиеся у 18% пациентов в 1-й группе, у 26% во 2-й группе, вероятно, свидетельствуют о подавлении фагоцитарных механизмов защиты организма на фоне развивающейся нейтропении во время проведения ПВТ. Аутоиммунный тиреоидит диагностирован у 4 и 5% больных соответственно. Со стороны мочеполовой системы зафиксированы следующие побочные реакции: нарушение менструального цикла у 8% женщин в 1-й группе и у 10% — во 2-й группе; незначительная протеинурия на 2-й и 4-й неделях ПВТ в обеих группах (11 и 15% соответственно). Во время противовирусного лечения миелосупрессивный эффект наблюдался по всем исследуемым параметрам крови обеих групп. Однако, при применении «короткоживущих» ИФН-α и рибавирина имела место более мягкая тенденция к снижению этих величин, чем при использовании пегасиса и ребетола [7]. До начала ПВТ показатели периферической крови в обеих группах не отличались от уровня здоровых лиц (табл. 3). В первой группе на фоне ПВТ тромбоцитопения, лейкопения и анемия наблюдались на ранних сроках (4 нед.) и сохранялись достоверно (р<0,001) сниженными в течение всего лечения с нормализацией к 6 месяцам (р<0,001) после ее окончания. В обеих группах на фоне НЯ α-ИФН-терапии (тромбоцитопения, лейкопения с нейтропенией) отмечалось снижение индекса колонизационной резистентности слизистой пародонта с усиленным заселением ее УПФ (S.aureus, E.coli, C.albicans). Обращает внимание при сравнении гематологических показа-

телей обеих групп особая реакция числа тромбоцитов. У пациентов второй группы не наблюдалось достоверного снижения числа тромбоцитов по сравнению с исходными данными ни на одном сроке контроля, тогда как в первой группе на всех сроках ПВТ имело место достоверное (р<0,001) снижение числа тромбоцитов от 26 до 35% (рис. 1). Это согласуется с данными литературы: выраженная тромбоцитопения при комбинированном лечении, требующая снижения дозы препаратов, обычно не характерна, так как анемия под воздействием рибавирина вызывает у больных реактивный тромбоцитоз. Поэтому, количество тромбоцитов в крови на всем протяжении сочетанной терапии обычно остается относительно стабильным, даже если исходно снижено [8]. В результате проведенного исследования установлено, что ответная реакция на ПВТ больных с ХГС, получавших индукционные дозы простых ИФН-α с его ежедневным введением, как по клиническим, так и по лабораторным данным, сходна с ответами пациентов, находящихся на лечении пегилированными препаратами. НЯ при проведении ПВТ у больных ХГС встречаются приблизительно с одинаковой частотой вне зависимости от вида используемого ИФН-α. Изменения гематологических показателей были равнозначными на фоне лечения и через 24 недели наблюдения возвращались к уровню здоровых лиц. Исключение составили показатели тромбоцитов у пациентов, получавших ПегИФН-α2а в сочетании с ребетолом, которые снижались во время ПВТ до уровня, не требующего снижения

Таблица 4. Гематологические показатели больных с ХГС до, в течение и через 24 недели ПВТ (M±m) II группа (n=65)

Показатели

До лечения

4 нед. лечения

24 нед. лечения

48 нед. лечения

24 нед. наблюд.

Лейкоциты, ·10 /л

5,15±0,17

3,91±0,16***

4,0±0,17***

4,35±0,35*

4,81±0,21

Эритроциты, ·1012/л — мужчины — женщины

4,54±0,1 4,01±0,08

4,15±0,15* 4,03±0,09

4,44±0,94 3,64±0,11*

4,56±0,16 3,75±0,12

4,53±0,13 4,01±0,09

Гемоглобин, г/л — мужчины — женщины

150,25±3,9 134,68±2,41

133,79±4,41** 126,16±3,44

142,27±5,58 114,0±5,44

149,86±2,93 121,1±2,21

147,0±5,92 129,43±3,6

Тромбоциты, ·109/л

224,018±5,97

207,44±8,55

224,15±9,65

236,55±7,65

244,92±5,79***

Примечание: * — р<0,05 , ** — р<0,01,*** — р<0,001, сравнение достоверности показателей на фоне лечения и наблюдения с данными до начала терапии

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Рисунок 1. Динамика тромбоцитов у пациентов с ХГС до, в течение и через 24 недели ПВТ

дозы или отмены препарата. Таким образом, проведенное исследование по сравнительной характеристике нежелательных явлений на противовирусную терапию у пациентов с ХГС показывает вполне удовлетворительную переносимость приема индукционных доз «короткоживущих» ИФН-α, при возникновении побочных реакций — возможность модификации доз простых ИФН-α, результаты по достижению СВО сопоставимы с терапией пегилированными ИФН-α. Кроме того, назначение лекарств российского производства может быть экономически

‘1 (56) февраль 2012 г. обоснованным для пациента, так как их цена в 2-3 раза ниже импортных. ЛИТЕРАТУРА 1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: этапы развития. — Клиническая гепатология, 2009, 2, 26-33. 2. Исаков В.А. Современная терапия хронического вирусного гепатита С: какая длительность комбинированной терапии оптимальна и почему? — Клиническая гастроэнтерология и гепатология, 2009, 2 (1), 9-12. 3. Strader D.B. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C / D.B. Strader, T. Wright, D.L.Thomas et al. // Hepatology, 2004; 39: 250-257. 4. Лопаткина Т.Н. Современная комбинированная терапия хронического гепатита С пегинтроном и ребетолом / Т.Н. Лопаткина // «Вирусные гепатиты: достижения и перспективы». Информ. бюллетень, 2001. — № 3. — С. 8-11. 5. Bruno R. Daily dose interferon for chronic hepatitis C: a prospective randomized study / R. Bruno, E. Brunetti, E. Maffezzini et al. // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — N 4. — pt. 2. — P. 572A, abstr. 1637. 6. Cеров В.В. Хронический вирусный гепатит / под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной // М.: Медицина. — 2002, 384 с. 7. Еналеева Д.Ш. Хронические вирусные гепатиты В, С и D / Д.Ш. Еналеева, В.Х. Фазылов, А.С. Созинов // — М.: Медпрессинформ. — 2011, 463 с. 8. Шифф Ю.Р. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания: пер. с англ. / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 408 с.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ОЖИРЕНИЕ ПРИВОДИТ К НАРУШЕНИЮ ИММУННОГО ОТВЕТА НА ВАКЦИНАЦИЮ Îæèðåíèå ÿâëÿåòñÿ íåçàâèñèìûì ôàêòîðîì ðèñêà çàáîëåâàåìîñòè è ñìåðòíîñòè îò ãðèïïà H1N1 â ïåðèîä ïàíäåìèè â äåòñêîé ïîïóëÿöèè. Â õîäå ïðîâåäåííîãî â 2009-2010 ãã. èññëåäîâàíèÿ îïðåäåëÿëñÿ àíòèòåëüíûé îòâåò íà ââåäåíèå èíàêòèâèðîâàííîé òðåõâàëåíòíîé âàêöèíû ïðîòèâ ãðèïïà ó çäîðîâûõ ëèö, ïàöèåíòîâ ñ èçáûòî÷íûì âåñîì è îæèðåíèåì â ïåðèîä 1 è 2 ìåñÿöåâ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ âàêöèíàöèè. Êðîìå ýòîãî, â ðàìêàõ ïðîåêòà èçó÷àëàñü àêòèâàöèÿ CD8+ Ò-ëèìôîöèòîâ è ýêñïðåññèÿ Y-èíòåðôåðîíà è ãðàíçèìà Â íà êóëüòóðå ïåðèôåðè÷åñêèõ ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòîê, ñòèìóëèðîâàííûìè âàêöèííûì âèðóñîì ãðèïïà ex vivo. Îòìå÷àëàñü ïîëîæèòåëüíàÿ êîððåëÿöèÿ ìåæäó èíäåêñîì ìàññû òåëà (ÈÌÒ) è áîëåå âûñîêèì íà÷àëüíûì óâåëè÷åíèåì óðîâíÿ àíòèòåë êëàññà IgG â îòâåò íà ââåäåíèå èíàêòèâèðîâàííîé òðåõâàëåíòíîé âàêöèíû ïðîòèâ ãðèïïà ïðè îïðåäåëåíèè ñ èñïîëüçîâàíèåì ÈÔÀ. Îäíàêî ñïóñòÿ 12 ìåñÿöåâ ïîñëå âàêöèíàöèè áîëåå âûñîêîå çíà÷åíèå ÈÌÒ àññîöèèðîâàëîñü ñî çíà÷èòåëüíî áîëåå âûðàæåííûì ñíèæåíèåì òèòðîâ àíòèòåë ïðîòèâ ãðèïïà. Êðîìå ýòîãî, êàê ïîêàçàëè èññëåäîâàíèÿ íà êóëüòóðå ïåðèôåðè÷åñêèõ ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòîê, ñòèìóëèðîâàííûõ âèðóñîì ãðèïïà, ó ïàöèåíòîâ ñ îæèðåíèåì îòìå÷àëîñü óìåíüøåíèå âûðàæåííîñòè àêòèâàöèè CD8+ Ò-ëèìôîöèòîâ è ñíèæåíèå ýêñïðåññèè ôóíêöèîíàëüíûõ áåëêîâ ïî ñðàâíåíèþ ñ ëèöàìè, èìåþùèìè íîðìàëüíóþ ìàññó òåëà. Èñòî÷íèê www.antibiotic.ru/

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

И.М. ХАЕРТЫНОВА, А.П. ЦИБУЛЬКИН, О.М. РОМАНЕНКО, Н.Н. СОФРОНОВА, К.С. ХАЕРТЫНОВ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 612.017

Âûðàæåííîñòü ãóìîðàëüíîãî èììóííîãî îòâåòà ïðè HCV ìîíî- è HCV/HIV-êîèíôåêöèè

Хаертынова Ильсияр Мансуровна äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé 420101, ã. Êàçàíü, óë. Êàðáûøåâà, ä. 63, êîðï. 2, êâ. 26, òåë. (843) 267-81-17, e-mail: khaer@mi.ru

Изучены клинико-биохимические особенности течения хронического вирусного гепатита С в группе HCV/HIV-коинфицированных пациентов. Проведены анализ данных динамики изменений гуморального иммунного ответа на антигены вируса гепатита С у больных с хроническим вирусным гепатитом, сравнительное изучение соотношения специфических противовирусных антител в сыворотке крови и в циркулирующих иммунных комплексах. Обсуждены особенности образования антител на стадии иммунодефицита у ВГС/ВИЧ-коинфицированных пациентов. Ключевые слова: HCV-инфекция, HIV-инфекция, коинфекция HCV/HIV, специфический гуморальный иммунный ответ.

I.M. KHAERTYNOVA, A.P. TSIBULKIN, O.M. ROMANENKO, N.N. SOFRONOVA, K.S. KHAERTYNOV Kazan State Medical Academy

Severity of the humoral immune response in HCV mono-and coinfection HCV/HIV Clinical and biochemical features of chronic hepatitis C in group HCV / HIV-coinfected patients were studied. The analysis of data changes the dynamics of the humoral immune response to antigens of hepatitis C virus in patients with chronic viral hepatitis, a comparative study of the relation of specific antiviral antibodies in serum and circulating immune complexes was producted. The characteristic features of antibody formation at the stage of immunodeficiency in HCV/HIV-coinfected patients were discussed. Keywords: HCV-infection, HIV-infection, coinfection with HCV / HIV, specific humoral immune response.

В новом столетии социально значимые инфекции, такие как вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция, превратились в проблему глобального масштаба. Число лиц, инфицированных НСV, в настоящее время превышает 4-5% от численности населения планеты и в 4 раза — число инфицированных вирусом иммунодефицита человека (HIV). Ввиду общности путей передачи значительная часть больных коинфицированы двумя вирусами одновременно [8]. И хотя пути трансмиссии обоих вирусов одинаковы, уровень одновременного инфицирования вирусами НСV и HIV колеблется от 15 до 90% в зависимости от пути передачи. Наиболее высокие проценты коинфицирования регистрируются преимущественно при парентеральном введении наркотических средств [2, 6]. Доказано, что у 10-12% больных хронической HCV-инфекцией в течение 20 лет формируется цирроз печени (ЦП). Компенсированный ЦП, обусловленный HCV-инфекцией, переходит в стадию декомпенсации в течение 4-5 лет у 18-20% больных, а риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) составляет 9-11% [3,1]. Ожидается, что

к 2020-2030 гг. численность больных ЦП и ГЦК увеличится на 60%, а смертность от заболеваний печени возрастет в 2 раза [4]. Однако при наличии других неблагоприятных кофакторов (в том числе ВИЧ-инфекции) течение болезни может приобретать более агрессивные формы с уменьшением сроков и увеличением числа больных с конечными стадиями заболевания печени. Сложившаяся ситуация по коинфекции указывает на то, что эта проблема из чисто медицинской превратилась в остро социальную и представляет реальную угрозу для национальной безопасности страны [4]. Хроническая НСV-инфекция занимает одно из ведущих мест в списке причин смертности ВИЧ-инфицированных в ведущих клиниках Европы и Америки [5,8]. В первую очередь это связано со способностью вируса HIV модифицировать естественное течение НСV-инфекции, ускоряя темпы прогрессирования заболевания и увеличивая частоту формирования ЦП и ГЦК [7]. Характер иммунного ответа при HCV-инфекции определяется как состоянием иммунной системы пациента, так и антигенов

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

вируса. Геном вируса представлен одноцепочечной линейной молекулой РНК, содержит три структурных и четыре неструктурных белка. Структурными являются нуклеокапсидный белок (соre), а также Е1 и Е2 гликопротеиды оболочки, неструктурными — С-концевые белки с ферментативной активностью (NS2, NS3, NS4, NS5). К каждому из указанных белков возможна выработка антител, которые образуются на различных сроках заболевания, с различной степенью интенсивности. Острая фаза HCV-инфекции сопровождается образованием анти-соге IgM антител. Латентная фаза — значительным снижением выраженности ответа или его полным отсутствием в фазе клинико-биохимической ремиссии. Однако, для обеих фаз течения ВГС типично наличие в крови анти-соге и антиNS3, -NS4 и -NS5 антител класса IgG. Различия в динамике образования анти-НСV IgG с различной антигенной специфичностью мало изучены при НСV/НIV-коинфицировании. Цель настоящего исследования: оценить клиникобиохимическую характеристику и состояние специфического гуморального иммунного ответа при HCV моно- и HCV/HIVкоинфекции в динамике заболевания. Под наблюдением находились 151 пациент с НСV инфекцией: 46 — НСV-моно- и 105 — НСV/НIV-коинфекцией. Средний возраст больных составил 39±16 года. Спектр анти-НСV в сыворотке крови и в составе циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) изучали методом ИФА на тест-системах «РекомбиБест анти-ВГС» (ЗАО «Вектор-Бест») с последующим определением спектра антител к структурным и неструктурным белкам НСV методом иммуноблоттинга «INNO-LIA TM HCV Ab III update» (фирма «INNO GENETICS», Бельгия). Для выделения ЦИК использовали 7% концентрацию полиэтиленгликоля с молекулярной массой 6000. Специфические антитела из состава ЦИК выделяли путем диссоциации последних. Результаты реакции оценивали визуально и инструментально в отраженном свете на сканере SHARP JX-330 с использованием программы Image Master 10 Print версия 3.0 «Pharmacia Biotech» (Швеция). Количественные показатели выражали в единицах оптической плотности (ед. опт. пл.). Периоды клинико-биохимического обострения у больных ХГС, как при НСV-моно-, так при НСV/НIV-коинфекции, характеризовались скудностью клинической симптоматики, преимущественно неспецифической (внепеченочной) картиной. Однако если гепатомегалия и инфекционно-токсический синдром встречались в обеих группах с одинаковой частотой (от 70 до 85%), то для моноинфекции типичным было наличие абдоминального синдрома в виде тяжести/боли в правом подреберье и непостоянная желтушность склер. При НСV/НIV-коинфекции клиническую картину формировали симптомы, типичные, прежде всего, для ВИЧ-инфекции: лимфоаденопатия, высыпания на коже/слизистых, эпизоды лихорадки и диареи. Частота и выраженность их коррелировали со стадией ВИЧ-инфекции. Биохимические показатели в обеих группах сопровождались увеличением активности ферментов АлАТ и АсАТ. Обострение ХГС в обеих группах сопровождалось репликативной активностью вируса. Вирусная РНК-HCV обнаруживалась у 76% больных с моно- и у 79% больных с коинфекцией. Повышение концентрации вирусных антигенов в период обострения стимулировало специфический иммунный ответ с появлением в крови анти-НСV класса IgМ у большинства больных (>90%) обеих групп. Образование антител класса IgG к структурным и неструктурным белкам НСV в период обострения имело определенные особенности — прежде всего более низкая частота ответа анти-соге антител класса IgG в обеих группах больных, хотя у пациентов с коинфекцией выявляемость антител данной специфичности на 14% превышала таковую при моноинфек-

‘1 (56) февраль 2012 г. ции. Иммунный ответ на неструктурные белки НСV оказался более высоким и анти-NS3 и анти-NS4 антитела в обеих группах обнаруживались с одинаковой частотой (от 87 до 91%). В отношении анти-NS5 антител у больных с коинфекцией процент положительно реагирующих сывороток составлял 65% против 85 в группе моноинфицированных. Таким образом, период обострения ХГС как при НСV-моно-, так и при НСV/НIV-коинфекции сопровождается клиническими, биохимическими и иммунологическими признаками. По ряду иммунологических критериев данный период напоминает острую фазу заболевания, прежде всего по частоте (свыше 90%) выявления анти-НСV антител класса IgМ, что отражает наличие активной репликации вируса НСV. Особенностью же периода обострения была высокая частота выявления антител класса IgG к неструктурным белкам. Период клинической ремиссии достигался в среднем через 1-3 месяца интенсивной терапии и сопровождался значительным снижением активности АлАТ и АсАТ, хотя они при этом редко достигали нормальных величин и с разбросом в 1,5-2 раза превышали показатели здоровых лиц. В периоде ремиссии интенсивность гуморального иммунного ответа ослабевала и частота анти-НСV IgМ в группе больных ХГС при НСV-моноинфекции снижалась более чем в 2 раза (табл. 1). Не менее значительным было снижение образования антител класса IgG к структурным (соrе) и неструктурным (NS3, NS5 и в меньшей степени NS4) белкам.

Таблица 1. Частота анти-НСV у больных ХГС в фазе клинического обострения и ремиссии при НСV-монои НСV/НIV-коинфекции (метод ИФА — в%) Фазы заболевания Показатели

Обострение

Ремиссия

НСV

НСV/НIV

НСV

НСV/НIV

анти-НСV IgМ

91,2

91,3

41,7

52,9

анти-НСV IgG — core — NS3 — NS4 — NS5

55,9 88,2 91,2 85,2

69,6 86,9 86,9 65,2

33,3 25,0 66,6 50,0

88,2 70,6 67,6 58,8

Ремиссия у больных с НСV/НIV-коинфекцией имела некоторые особенности. Иммунологические признаки ее были менее выраженными. У более половины обследованных в периоде клинической ремиссии продолжали определяться анти-НСV IgМ антитела. Образование же антител класса IgG не снижалось. Следовательно, в группе больных ХГС на фоне НСV/ НIV-коинфицирования полноценной ремиссии, подтвержденной серологическими данными, не наступало. Применение иммуноблот (ИБ) анализа позволило не только воспользоваться высокой специфичностью метода, но и достичь увеличения его чувствительности. Число положительно реагирующих больных в периоде обострения ХГС достигало 100% практически по всем типам антигенов и только при НСV/ НIV-коинфекции на антигены NS5 составляло 95,1%. Данное исследование еще раз подтвердило 100% инфицирование вирусом НСV всех больных. Количественная оценка выраженности иммунного ответа на антигены НСV методом ИБ показала, что максимальная выраженность иммунного ответа у больных ХГС в периоде обострения зарегистрирована на антиген NS3, его уровень в сыворотке крови составил 25,11±1,95 ед. опт. пл. (табл. 2).

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Выраженность ответов на антигены NS4 и NS5 была ниже. Показатели на сorе-антиген занимали промежуточное положение. Несовпадения результатов по частоте выявления антител класса IgG к антигенам НСV в периоде обострения ХГС, полученных методами ИФА и ИБ, связаны с различиями в специфичности и чувствительности методов.

Таблица 2. Анти-HCV класса IgG у больных ХГС в фазах клинического обострения и ремиссии методом ИБ в сыворотке крови и в составе ЦИК (ед. опт. пл.) Фаза обострения

Фаза ремиссии

сыворотка

ЦИК

сыворотка

ЦИК

— core

16,50±0,54

5,98 ±0,33

14,75± 0,33*

6,50 ±0,42

— NS3

25,11±1,95

17,51 ±0,69

26,42± 1,50

16,96 ±0,37

— NS4

8,49±0,41

10,67 ±0,32

9,09± 0,51

8,55 ±0,90

— NS5

6,39±0,52

6,38± 0,47

анти-НСV IgG

Показатели

Однако число пациентов с положительными результатами выявления антител к неструктурным белкам в методах ИФА и ИБ оказалась близкой (соответственно 86-91% и 100%). Количественная же оценка выраженности иммунного ответа методом ИБ указывала в большей степени на иммуногенность различных антигенов вируса. Таким образом, максимальной иммуногенностью в периоде обострения ХГС обладали неструктурный NS3 и нуклеокапсидный (соrе) вирусные белки. Представляли интерес данные, полученные при изучении анти-НСV класса IgG методами ИФА и ИБ (количественная оценка) в периоде ремиссии. Процент ИФА-положительных ответов существенно снижался ко всем изучаемым антигенам НСV, в то время как количественные показатели не изменялись. Снижение с 16,50±0,54 до 14,75±0,33 ед. опт. пл. (р<0,05) отмечалось только для анти-соrе антител. Было проведено изучение анти-НСV у больных ХГС в динамике заболевание в течение 5 лет (табл. 3). Содержание анти-соre IgG в сыворотке больных ХГС было максимальным в течение первого года заболевания как при НСV-моно-, так при НСV/НIV-коинфекции. Однако к 3–5-у году болезни оно начинало постепенно снижаться. Концентрация анти-NS3 в сыворотке больных обеих групп с годами наоборот возрастала. Выраженность иммунного ответа на оставшиеся белки (NS4 и NS5) изменялась незначи-

тельно. Представленная закономерность сохранялась в обеих группах до развития иммунодефицита у коинфицированных больных. На фоне иммунодефицита, подтвержденного снижением числа CD4+ клеток с 0,62±0,04 до 0,305±0,05, падение уровня анти-соrе IgG было максимальным и достигало 10,89 ед. опт. пл. (р< 0,001). В IVА стадии ВИЧ-инфекции изменялся даже характер ответа на NS3 антигены. Вместо постоянного увеличения уровня анти-NS3, наблюдаемого в динамике ХГС, в IVА стадии ВИЧ-инфекции выявлено достоверное его снижение (р<0,001). Следовательно, обнаруженные изменения антителообразования в динамике ХГС (снижение уровня анти -соrе и постепенное увеличение анти-NS3) не были связаны с возможностью прогрессирующего иммунодефицита. Иммунодефицит в IVА стадии ВИЧ-инфекции сопровождался падением образования анти-НСV антител практически всех специфичностей. Изучение анти-НСV класса IgG показало, что антитела различной специфичности способны входить в состав ЦИК (табл. 2). Качественный метод ИБ анализа позволил обнаружить 100%-ное их участие в формировании ЦИК с NS3 антигенами. Достаточно частым (87-90%) было участие в образовании специфических ЦИК антител класса IgG к антигенам соrе. Участие в образовании специфических ЦИК анти-NS4 было менее выраженным и практически полностью отсутствовали иммунные комплексы, построенные на основе антител к NS5 неструктурным белкам. Полученные результаты указывали не только на высокие иммуногенные, но и на антигенные свойства неструктурного белка NS3, что проявлялось в формировании максимального уровня ЦИК с антигенами данной специфичности. Важными оказались результаты исследований уровня специфических анти-НСV в составе ЦИК на различных сроках наблюдения (табл. 3) Особенностью динамики содержания анти-соrе и анти-NS3 антител в составе ЦИК у больных ХГС при моноинфекции было постепенное и достоверное увеличение их количества к 4–5-у году течения заболевания. При этом максимально выраженным (>2 раз) было увеличение в ЦИК содержания анти-NS3, что соответствовало изменению их уровня в сыворотке. Одновременное увеличение содержания антиNS3 класса IgG как в сыворотке, так я в составе ЦИК в динамике течения ХГС, свидетельствует о постепенно возрастающей стимуляция иммунного ответа на данный антиген. Указанные антитела не могут рассматриваться как протективные, но, несомненно, являются следствием сохранения репликации вируса НСV. Одновременное увеличение в составе ЦИК анти-соrе IgG, содержание которых в сыворотке постепенно снижалось (табл. 3), казалось бы, несет в себе необъяснимые противоречия. Однако результаты исследований по аналогичной методике выделения антител из состава ЦИК указывали на быстрый

Таблица 3. Уровень анти-HCV класса IgG у больных ХГС при HCV-моно- и HCV/HIV-коинфекции методом ИБ в сыворотке крови и в составе ЦИК (в ед. опт. пл.) HCV-моноинфекция

Анти-HCV IgG Сыворотка ЦИК

HCV/HIV-коинфекция

до 1 г.

1-3 года

3-5 лет

до 1 года

1-3 года

3-5 лет

— core

18,7±0,7

17,9±1,0

16,3±0,5*

16,3±0,36

14,6±0,7

14,1±0,4

— NS3

19,4±0,6

23,3±1,1*

24,1±0,5*

20,1±0,8

20,9±0,6

22,2±0,7

— core

2,2±0,4

4,3±0,5

5,5±0,4

3,9±0,22

4,5±0,4

4,7±0,24

— NS3

9,21±0,9

15,2±0,7

19,1±1,1*

14,8±0,5

13,5±0,4

14,1±0,3

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

переход специфических IgG антител в состав ЦИК вплоть до полного исчезновения их из крови. Увеличенный же уровень перехода как анти-соrе, так и анти-NS3 антител в динамике ХГС, может быть связан как с выраженностью репликации вируса и уровнем циркулирующего антигена, так и с возможностью повышения аффинности связывания антител. При сравнении полученных данных с результатами изменения содержания анти-соrе и анти-NS3 антител в составе ЦИК у НСV/НIV-коинфицированных больных отмечено, что показатели не имели тенденции к увеличению, они недостоверно колебались около исходных значений в течение всего периода наблюдения. Как и в сыворотке, происходило постепенное снижение количества в составе ЦИК анти-соrе и антиNS3 антител — соответственно с 5,29±0,35 до 3,9±0,42 ед. опт. пл. (р<0,01) и с 12,1З±0,4 до 9,17±0,32 ед. опт. пл. (р<0,001) по мере развития иммунодефицита. Кроме того, на стадии IVА ВИЧ-инфекции у коинфицированных больных в составе ЦИК не определялись ни анти-NS4, ни анти-NS5 антитела. Поскольку в сыворотке крови анти-NS4 на этой стадии ВИЧ-инфекции обнаруживались в достаточных концентрациях (7,04±0,56 ед. опт. пл.), полученный результат может свидетельствовать о том, что развивающийся иммунодефицит не только тормозит образование антител, но и влияет на взаимосвязь последних с циркулирующими вирусными антигенами. Период обострения ХГС характеризуется необычно высокой частотой (>90%) появления анти-НСV антител класса IgМ. Отличием периода обострения от острой стадии ВГС является высокая частота определения антител к неструктурным белкам вируса. Клинико-биохимическая ремиссия ХГС не сопровождалась полноценной иммунологической ремиссией. На это указывали сохранение у половины больных анти-НСV антител класса IgМ и отсутствие снижения частоты положительных ИФА ответов на неструктурные антигены, особенно отчетливо выраженные при НСV/НIV-коинфекции. В пользу сохранения иммунного ответа и наличия вирусного антигена в крови больных ХГС в периоде клинико-биохимической ремиссии свидетельствовало также сохранение количественных показателей образования специфических анти-соrе, -NS3, -NS4 и -NS5 IgG антител и сохранение формирования специфических ЦИК к основным антигенам НСV. О наличии постоянной НСV-антигенной стимуляции можно судить и по динамике нарастания выраженности иммунного ответа на NS3 белок у больных ХГС. На сегодняшний день отсутствуют прямые доказательства противовирусного действия анти-НСV IgG антител. Однако значительное увеличение уровня ЦИК, содержащих в высоких концентрациях специфические антитела, косвенно свидетельствует о таких возможностях. Агрегируя вирусы и приводя их

‘1 (56) февраль 2012 г. к дальнейшему повреждению системой комплемента или путем фагоцитоза, ЦИК снижают уровень виремии. У коинфицированных больных гуморальный иммунный ответ на антигены НСV достигал наибольшей выраженности на стадии IVА ВИЧ-инфекции. Иммунодефицит, подтвержденный снижением числа CD4+ клеток, сопровождался подавлением гуморального иммунного ответа как на «сильные» в антигенном отношении (NS3, соrе), так и на «слабые» (NS4 и NS5) компоненты вируса. С одной стороны, это может привести к затруднению диагностики HCV-инфекции у больных с коинфекцией. С другой стороны, снижение уровня специфических антител может неоправданно восприниматься как развитие фазы иммунологической ремиссии у больных ХГС. Не менее важны факты значительного снижения уровня ЦИК, включающих антитела к иммуногенно-сильным антигенам вируса, и практически полного исчезновения ИК с участием антител к NS4 и NS5. Это может вторично привести к увеличению НСV виремии. В пользу последнего положения могут свидетельствовать данные о значительном увеличении вирусной нагрузки РНК-HCV у коинфицированных больных на фоне развивающегося иммунодефицита.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Никулкина Л.Н. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — Информ. бюллетень. — № 2 (21). — 2005. — С 3. 2. Зайцев И.А., Кобзева В.В. Особенности течения хронических вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией // Гепатологический форум. — 2008. — № 4. — С 2-6. 3. Лопаткина Т.Н. Возможности противовирусной терапии хронического гепатита С у больных, злоупотребляющих алкоголем // Гепатологический форум. — № 4. — 2005. — С. 28. 4. Мамедов М.К., Михайлов М.И. К двадцатилетию идентификации вируса гепатита С // Журн. микробиол. — 2010. — № 5. — С. 120-124. 5. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) // М., 2003. — С. 50-57. 6. Lai C.L., Ratziu V., Yuen M.F., Poynard T. Viral hepatitis B. // Lancet, 2003, 362, 2089-2094. 7. Seden K., Back D., Khoo S. New directly acting antivirals for hepatitis C: potential for interaction with antiretrovirals // Journal Antimicrob Chemother 2010; 65: 1079-1085. 8. Soriano V., Barreiro P. and Nunez M. Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients // Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 815-818.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Г.Р. ХАСАНОВА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ðåñïóáëèêàíñêèé öåíòð ïî ïðîôèëàêòèêå è áîðüáå ñî ÑÏÈÄ è èíôåêöèîííûìè çàáîëåâàíèÿìè ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü

49 УДК 616.155.194

Àíåìèÿ õðîíè÷åñêîãî çàáîëåâàíèÿ è ÂÈ×-èíôåêöèÿ

Хасанова Гульшат Рашатовна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû äåòñêèõ èíôåêöèé 420140, ã. Êàçàíü, ïð. Ïîáåäû, ä. 83, òåë. (843) 267-80-06, e-mail: gulshatra@mail.ru

Показатели метаболизма железа определены у 86 ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. У 51,2 и 61,6% пациентов, соответственно, было выявлено снижение уровня сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина. В соответствии с модифицированным алгоритмом G.Weiss у 30,2% пациентов со сниженным коэффициентом насыщения трансферрина диагностирована железодефицитная анемия, у 58,5% пациентов — анемия хронического заболевания (АХЗ), у 11,3% больных — сочетанный вариант анемии. Доля АХЗ была наиболее значимой у пациентов с высокой вирусной нагрузкой и клинико-лабораторными признаками иммуносупрессии. Антиретровирусная терапия сопряжена с улучшением показателей гемоглобина у всех больных с анемией хронического заболевания. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, анемия хронического заболевания, метаболизм железа, антиретровирусная терапия.

G.R. KHASANOVA Kazan State Medical University Republican Centre for Disease Control and Prevention of AIDS and infectious diseases MH RT, Kazan

Anemia of chronic disease and HIV-infection Indicators of iron metabolism are defined in 86 HIV-infected patients with anemia. At 51.2 and 61.6% of patients, respectively, showed a reduction in serum iron and transferrin saturation ratio. In accordance with the modified algorithm G. Weiss in 30.2% of patients with a reduced rate of transferrin saturation diagnosed with iron deficiency anemia, with 58.5% of patients — anemia of chronic disease (ACD), in 11.3% of patients — combines option anemia. The share of ACD was most significant in patients with high viral load and clinical and laboratory evidence of immunosuppression. Antiretroviral therapy involves improvements in hemoglobin in all patients with anemia of chronic disease. Keywords: HIV infection, anemia of chronic disease, iron metabolism, antiretroviral therapy.

Анемия, являясь частым спутником ВИЧ-инфекции, ассоциирована с повышением заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных пациентов, а также с ухудшением показателей качества жизни [1]. Ранее нами было установлено, что медиана времени ее развития с момента диагностики ВИЧ-инфекции составляет 4 г. 156 дней [2]. Как известно, самой частой причиной анемии в популяции является дефицит железа. Соответственно, самым «популярным» методом лечения анемии является назначение препаратов железа, которое, зачастую, практикуется даже без лабораторной оценки статуса железа. В то же время у больных с анемией на фоне многих хронических заболеваний (в частности, патологии почек, онкологических заболеваний) ведущую роль играет т.н. анемия хронического заболевания (АХЗ) [3, 4]. Для АХЗ, так же как и для железодефицитной анемии (ЖДА), типичны изменения метаболизма железа. Однако связаны они не с дефицитом,

а с перераспределением его в организме, характеризующимся в данном случае нормальным или даже избыточным накоплением железа в тканях на фоне низкого содержания в крови [5]. Назначение в такой ситуации препаратов железа бесполезно, а с учетом их возможных побочных эффектов (дистрофия слизистой ЖКТ, высокий риск развития тяжелых, генерализованных бактериальных инфекций, гемосидероз и пр.) даже опасно для жизни больного. Цель нашего исследования — оценить долю и значимость АХЗ в структуре анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией для совершенствования диагностической и лечебной тактики. Пациенты и методы Обследованы 86 ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. Факт наличия анемии устанавливался согласно критериями

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ВОЗ — при концентрации гемоглобина ниже 120 г/л для женщин и ниже 130 г/л для мужчин [6]. Мужчины составили 52,3% обследованных, женщины — 47,7%. Практически у равного числа пациентов зарегистрирована на момент обследования бессимптомная стадия и стадии вторичных заболеваний 4а и 4б (классификация В.И. Покровского, 2001 г.). Самыми распространенными клиническими маркерами иммунодефицита были рецидивирующие кандидозные поражения кожи и слизистых (наблюдались у 30,2% пациентов) и различные формы туберкулеза (18,6%). Использовались биохимические методы определения концентрации сывороточного железа (СЖ) (тест-система Iron (Fe) rx-series, «RANDOX»), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) (тест-система Total iron-binding capacity, RANDOX), а также методы ИФА для количественного определения уровня ферритина (тест-система Ферритин-ИФА-БЕСТ, ЗАО «Вектор-Бест») и растворимых рецепторов трансферрина (РРТ) (реактив Human sTfR ELISA, BioVendor). Коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) высчитывался как отношение СЖ к ОЖСС. Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программ СТАТИСТИКА 7.0, SPSS Statistics 17.0 и Microsoft Exell 2007. Результаты исследования и их обсуждение У 51,2 и 61,6% пациентов, соответственно, было выявлено снижение СЖ и КНТ ниже нормы, свидетельствующее о высокой распространенности дефицита функционального (сывороточного) железа в популяции ВИЧ-инфицированных. Для дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ был применен модифицированный нами алгоритм Guenter Weiss, 2005 [5] . Изменения диагностического алгоритма заключались в следующем: 1) В отличие от автора, дифференциальная диагностика проводилась всем пациентам с уровнем КНТ менее 0,20 (т.е. ниже нормальных значений), а в оригинальной методике — при КНТ ниже 0,16. 2) Авторы методики определяли отношение концентрации РРТ к десятичному логарифму уровня ферритина только у пациентов с уровнем ферритина 30-100 нг/мл, тогда как пациенты с уровнем ферритина более 100 нг/мл автоматически были отнесены ими в группу страдающих АХЗ. У наших же пациентов с показателями ферритина выше 100 нг/мл наблюдались несомненные клинико-анамнестические и лабораторные признаки ЖДА (проявления геморрагического синдрома, крайне низкие показатели сывороточного железа и пр.). В связи с этим во избежание диагностической ошибки мы расширили показания для определения РРТ, включив в исследуемую группу всех пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл. 3) При использовании оригинального алгоритма на последнем этапе из диагностического поиска «выпадают» пациенты с показателями отношения концентрации РРТ к десятичному логарифму уровня ферритина от 1 до 2. В связи с этим, мы сочли возможным использовать пограничные показатели «менее 1,5» и, соответственно, «более 1,5» вместо традиционно используемых — «менее 1» и «более 2». Итоговый диагностический алгоритм анемий выглядел следующим образом (рисунок 1): Из рисунка видно, что КНТ менее 0,2 был выявлен нами у 53 пациентов (62% пациентов исследуемой группы). У всех этих пациентов было проведено определение уровня ферритина. Показатель его концентрации менее 30 нг/мл выявлен у 16 пациентов; им был выставлен диагноз железодефицитной анемии, подтвержденный также другими клинико-лабораторными данными. У всех этих пациентов за исключением двоих, полу-

‘1 (56) февраль 2012 г. чающих зидовудин или ставудин, наблюдались выраженные микроцитоз и гипохромия, т.е., признаки, характерные для ЖДА (одним из побочных эффектов зидовудина и ставудина является, как известно, макроцитоз эритроцитов). Кроме того, семеро больных этой группы имели анамнестические и клинические признаки геморрагического синдрома (в т.ч., у двух — кровотечения из трофических язв, у двух женщин — дисфункциональные маточные кровотечения, у одного пациента — рецидивирующие кровотечения из геморроидальных вен, у одного — частые и обильные носовые кровотечения и у одного — кишечное кровотечение).

Рисунок 1. Алгоритм дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и сочетанного варианта течения анемии Снижение уровня гемоглобина и наличие клинических или лабораторных признаков воспаления (86 чел.) Снижение КНТ менее 0,20 (53 чел.)

Уровень ферритина менее 30 нг/мл (16 чел.)

Уровень ферритина более 30 нг/мл (37 чел.)

РРТ/log ферритина более 1,5 (6 чел.)

РРТ/log ферритина менее 1,5 (31 чел.)

ЖДА + АХЗ

АХЗ

ЖДА

У пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл было определено отношение РРТ к десятичному логарифму ферритина, при этом отношение менее 1,5 установлено у 31 пациента, отношение более 1,5 — у шестерых. В результате пациенты с уровнем КНТ менее 0,2 «разделились» на подгруппы по виду анемии следующим образом: больные с ЖДА — 16 человек (30,2%), с АХЗ — 31 человек (58,5%); в отношении 6 пациентов (11,3%) было сделано заключение о наличии у них сочетанного варианта болезни (ЖДА+АХЗ). Таким образом, в нашей выборке анемия хронического заболевания является преобладающей у ВИЧ-инфицированных пациентов с показателями КНТ менее 0,2. Мы попытались установить возможную связь разных видов анемии в группах пациентов с гендерными, клиническими и лабораторными различиями. Корреляция изучаемых показателей с полом заболевших не выявлена. Чаще всего АХЗ диагностировалась в группе больных с легкой степенью анемии (показатели Нb≥90 г/л) — у 65,7% пациентов, тогда как нарастание ее тяжести (снижение уровня Нb ниже 90 г/л) ассоциировалось с уменьшением доли больных с АХЗ до 44,4% и, соответственно, с увеличением доли пациентов с ЖДА. Свою самостоятельную роль в генезе анемии хронического заболевания при ВИЧ-инфекции могут играть как сам вирус и оппортунистические патогены, напрямую воздействующие на процессы созревания и разрушения эритроцитов, так и образующиеся в процессе болезни провоспалительные цитокины [6, 7]. Мы проанализировали частоту АХЗ и ЖДА в подгруппах пациентов с различными уровнями вирусной нагрузки и иммуносупрессии (таблица 1). Обращает на себя внимание рост удельного веса АХЗ с увеличением вирусной нагрузки и с усугублением иммуносупрессии. В подгруппе пациентов без лабораторных признаков иммуносупрессии (СD4≥500) самым частым вариантом анемии является ЖДА (табл. 1). В подгруппе с умеренной и выраженной иммуносупрессией (СD4<500) чаще регистрировалась АХЗ.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Таблица 1. Анемия и показатели активности инфекционного процесса у обследованных пациентов с ВИЧ-инфекцией Показатели вирусной нагрузки и иммунограммы Уровень РНК ВИЧ: менее 5000 коп/мл 5000-99.999 коп/мл более и равно 100.000 коп/мл Количество СD4-клеток в 1 мкл СD4 ≥500 СD4 от 200 до 499 СD4 <200

ЖДА n (%)

АХЗ n (%)

ЖДА+АХЗ n (%)

Всего n (%)

7 (41,2%) 7 (43,75%) 2 (10%)

7 (41,2%) 8 (50%) 16 (80%)

3 (17,6%) 1 (6,25%) 2 (10%)

17 (100%) 16 (100%) 20 (100%)

8 (61,5%) 6 (25%) 2 (12,5%)

5 (38,5%) 15 (62,5%) 11 (68,75%)

0 3 (12,5%) 3 (18,75%)

13 (100%) 24 (100%) 16 (100%)

Таблица 2. Вид анемии у больных с различными оппортунистическими инфекциями Заболевание Кандидоз (n=23)

ЖДА n (%)

АХЗ n (%)

ЖДА + АХЗ n (%)

2 (8,7%)

17 (73,9%)

4 (17,4%)

Волосистая лейкоплакия языка (n=6)

6 (100%)

Туберкулез (n=11)

2 (9,2%)

9 (81,8%)

Из таблицы 2 видно, что у пациентов с развернутой клиникой оппортунистических инфекций АХЗ встречалась значительно чаще, чем ЖДА. C учетом той роли, которую играет вирус иммунодефицита человека в патогенезе АХЗ, мы проанализировали влияние антиретровирусной терапии (АРВТ) на динамику показателей гемоглобина пациентов с «изолированной» анемией хронического заболевания, а также при ее сочетании с ЖДА (37 человек). Рисунок 2.

шение уровня гемоглобина в группе зарегистрировано через 6 месяцев после начала терапии. На фоне АРВТ анемия разрешилась у семи пациентов (46,7%). У оставшихся 8 пациентов анемия на фоне приема АРВТ не купировалась, тем не менее, у всех отмечена положительная динамика уровня гемоглобина. Интересно, что все пациенты с нормализацией гемоглобина на фоне АРВТ получали зидовудин или ставудин — препараты, считающиеся потенциально токсичными для костного мозга.

Заключение Проведенное исследование позволило продемонстрировать доминирующую значимость АХЗ в структуре анемий у ВИЧ-инфицированных больных с низким уровнем КНТ. Развитие анемии хронического заболевания обусловлено как прямым цитопатогенным эффектом самого ВИЧ на процессы эритропоэза, так и опосредованным воздействием цитокинов, образующихся в ходе развития болезни, в т.ч. на фоне различных оппортунистических инфекций. В связи с этим эмпирическое назначение препаратов железа возможно только у пациентов с уровнем КНТ менее 0,2 и ферритина менее 30 нг/мл. Во всех остальных случаях для решения вопроса о проведении такого рода терапии необходимо определение соотношения РРТ/log ферритина. С учетом высокой частоты развития на фоне ВИЧ-инфекции анемии хронического заболевания, в особенности у больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл и/или с симптомокомплексом оппортунистических заболеваний, настоятельно не рекомендуется эмпирическое назначение препаратов железа больным с лабораторными и/или клиническими признаками глубокой иммуносупрессии. АРВТ, несмотря на свою потенциальную гемотоксичность, способствует улучшению показателей гемоглобина у всех больных с анемией хронического заболевания, в связи с чем может рассматриваться как основной метод лечения анемии хронического заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

ЛИТЕРАТУРА

По клинико-лабораторным показаниям 15 пациентам из 37 (40,5%) была назначена АРВТ. Динамика уровня гемоглобина этих пациентов представлена на рисунке 2. Из рисунка видно, что назначение АРВТ больным с анемией хронического заболевания ассоциируется с динамичным ростом уровня гемоглобина. Статистически значимое повы-

1. Semba R.D., Martin B.K., Kempen J.H. et al. The impact of anemia on energy and physical functioning in individuals with AIDS. Arch Intern Med 2005; 165: 2229-2236. 2. Степанова Е.Ю., Хасанова Г.Р., Анохин В.А., Биккинина О.И., Головин Е.В. Вероятность развития анемии у пациентов с ВИЧинфекцией. — Инфекционные болезни 2010; 8 (3): 9-12. 3. Locatelli F., Andrulli S., Memoli B. et al. Nutritional-inflammation status and resistance to erythropoietin therapy in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2006; 2: 991-998. 4. Rizzo J.D., Lichtin A.E., Woolf S.H. et al. Use of epoetin in payients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American society of clinical oncology and the American society of hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-4107. 5. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. New Engl J Med 2005; 352: 1011-1023. 6. Zon L.I., Arkin C., Groopman J.E. Hematologic manifestations of the human immunodeficiency virus (HIV). Semin Hematol 1988; 25: 208-219. 7. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Inv 2004; 113 (9): 1271-1276.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Г.Р. ХАСАНОВА, О.И. БИККИНИНА, В.А. АНОХИН, C.В. ХАЛИУЛЛИНА, М.Ю. ЯКОВЛЕВ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ðåñïóáëèêàíñêèé öåíòð ïî ïðîôèëàêòèêå è áîðüáå ñî ÑÏÈÄ è èíôåêöèîííûìè çàáîëåâàíèÿìè ÌÇ ÐÒ, ã. Êàçàíü Ðîññèéñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Ìîñêâà

УДК 616.15.9

Êèøå÷íûé ýíäîòîêñèí êàê âåðîÿòíûé èíäóêòîð ñèñòåìíîãî âîñïàëèòåëüíîãî îòâåòà ïðè ÂÈ×-èíôåêöèè

Проведена оценка эндотоксинемии и антиэндотоксинового гуморального иммунного ответа у 138 больных ВИЧинфекцией. Установлены повышенный уровень эндотоксина и отклонения от «нормы» концентраций антител к гликолипиду и липополисахариду E.Coli O14 в крови большинства ВИЧ-инфицированных пациентов. Наряду с показателями, характеризующими «хроническую эндотоксиновую агрессию», у части больных выявлены лабораторные маркеры синдрома системного воспалительного ответа (провоспалительные интерлейкины 1β, высокий уровень антител к гликолипиду). Ключевые слова: эндотоксин, ВИЧ-инфекция, синдром системного воспалительного ответа.

G.R. KHASANOVA, O.I. BIKKININA, V.A. ANOKHIN, S.V. KHALIULLINA, M.Y. YAKOVLEV Kazan State Medical University National Centre for Prevention and Control of AIDS and infectious diseases MH RT, Kazan, Russian State Medical University, Moscow

Intestinal endotoxin as probable inductor of systemic inflammatory response syndrome in HIV-infecion Endotoxinemia and antiendotoxin humoral immune response in 138 patients with HIV infection was evaluated. Elevated levels of endotoxin are set and the deviations from “normal” concentrations of antibodies to glycolipids and lipopolysaccharide E. Coli O14 in the blood of most HIV-infected patients. Along with the indicators of the “chronic endotoxic aggression,” a subset of patients identified laboratory markers of systemic inflammatory response syndrome (proinflammatory interleukins 1β, high levels of antibodies to glycolipids). Keywords: endotoxin, HIV infection, systemic inflammatory response syndrome.

Бактериальные липополисахариды (ЛПС), или кишечный эндотоксин, играют важную роль в регуляции активности иммунитета и инициации воспаления [1, 2]. Это свойство связано со способностью гликопида (ГЛП) Re-хемотипа, входящего в состав молекулы всех ЛПС, взаимодействовать с рецепторами врожденного иммунитета (TLR4) и определять уровень активности адаптивной иммунной системы [3]. Гиперактивация иммунитета избытком ЭТ в общем кровотоке может быть

одной из причин развития воспаления (в т.ч. аутоиммунного и аллергического характера) [1-3]. Этот феномен, формируемый, в частности, микробной транслокацией, отнесен к числу основных факторов, способствующих формированию и прогрессированию иммунодефицита при ВИЧ-инфекции [4-6]. Транслокация микроорганизмов и микробных компонентов может возникать в результате прямого и цитокин-опосредованного повреждения эпителия кишки вирусом иммунодефицита с по-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. следующим повышением проницаемости кишечной стенки, а также за счет изменений состава пристеночной и полостной кишечной микрофлоры [7, 8]. Более того, установлено, что наиболее ранимым уже в острой фазе заболевания является именно «кишечный пул» Т-лимфоцитов (CD4+) [8]. Он, как показали наблюдения, полностью не восстанавливается даже при использовании высокоактивной антиретровирусной терапии [9, 10]. Учитывая высокую биологическую активность ЭТ, представляется вполне вероятным участие в этом процессе самого ЭТ, а вернее, его избытка, т.е. эндотоксиновой агрессии кишечного происхождения (ЭА), которая квалифицируется как «предболезнь» или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных [1, 11]. Кишечный ЛПС является своеобразным экзогормоном, который при концентрации от 0,1 до 1,0 EU/ml сыворотки выполняет адаптивную функцию, тогда как более высокий его уровень способствует развитию различных воспалительных реакций [12-15]. Пациенты и методы В исследование включено 138 пациентов с ВИЧ-инфекцией (таблица 1). В качестве нормативных (физиологических) показателей нами использованы данные Г.Г. Энукидзе и соавт. [14], полученные при обследовании группы 30 здоровых волонтеров.

(АЭИ) использовался иммуноферментный метод определения концентрации антител (АТ) к наиболее общим антигенным детерминантам молекулы ЛПС — ГЛП и ЛПС E.Coli O14 (ОАЭ) (ЗАО «КДО»), концентрации интерлейкина 1β (ИЛ-1β) — ИФА («Вектор-бест»). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Portable Statistica 8. Нормальность распределения количественного признака в вариационном ряду оценивалась с помощью критерия Шапиро — Уилка. При сравнении двух групп использовали критерий Краскела — Уоллиса с последующим попарным сопоставлением при помощи теста Манна — Уитни. Для оценки связи между признаками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Уровень статистической значимости р считали равным 0,05. Результаты исследования и их обсуждение ЭТ присутствовал в образцах сыворотки всех пациентов исследуемой группы, причем у большинства из них (68,8%) его показатели превышали уровни здоровых людей (рис. 1). При этом среднегрупповые цифры концентрации ЛПС (M±SD) составили 2,85±2,42 EU/мл и значимо (p<0,0001) превышали показатели контроля (0,19±0,16 EU/мл [14]).

Рисунок 1. Показатели ЛПС у пациентов с ВИЧ-инфекцией 8

Таблица 1. Характеристика пациентов исследуемой группы Оцениваемые показатели

Показатели

Пол: мужчины Женщины

73 чел. (52,9%) 65 чел. (47,1%)

Возраст, средний возраст ± SD

33,34 ± 8,05

CD4-лимфоциты, средний показатель кл/мкл ± SD

205,3 ± 229,3

7 6

Стадия ВИЧ-инфекции (по В.И. Покровскому, 2001) 3 стадия 4а стадия 4б стадия 4в, 5 стадии

5 4 3 2 1 Норма 0 0

44 (31,8%) 44 (31,8%) 47 (34,2%) 3 (2,2%)

Вирусная нагрузка, средний log копий/мл ± SD

3,84 ± 2,0

Оппортунистические заболевания: · волосистая лейкоплакия языка · кандидоз желудочно-кишечного тракта · туберкулез

9 (6,5%) 38 (27,5%) 12 (8,7%)

Сопутствующие заболевания: · хронические вирусные гепатиты · урогенитальные инфекции

63 (45,7%) 11 (8%)

Употребление психоактивных веществ: · алкоголь · героин

26 (18,8%) 12 (8,7%)

Комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ) получали 33 пациента (24%). Средняя продолжительность приема АРТ в исследуемой группе (M±SD) составила 6,8±4,5 месяца. Концентрация ЭТ в сыворотке крови определялась в EU/ ml с помощью ЛАЛ-теста (E-toxate, Sigma) в адаптированной к клиническим условиям модификации [1]. Для оценки показателей гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета

100

120

140

160

180

200

Выявлена достоверная обратная корреляция (r=- 0,27, p=0,0013) концентрации ЛПС с содержанием АТ к ГЛП. Концентрации АТ к ГЛП (M±SD) в группах больных с нормальным и повышенным (>1 EU/мл) содержанием ЛПС статистически значимо различались: 245,3±150,16 и 168,4±120,53 соответственно (р=0,039). Выбранные нами показатели АЭИ в физиологических условиях достаточно стабильны с колебаниями концентрации АТ к ГЛП в интервале от 190 до 200 у.е.о.п. и АТ к ОАЭ от 380 до 400 у.е.о.п. [14]. Среднегрупповые показатели антиэндотоксинового иммунитета в исследуемой группе (M±SD: 192,36 ± 150,16 для АТ к ГЛП и 251,94±175,04 для АТ к ОАЭ) не отличались от контроля (М±SD: 192,62±6,03 и 390,67±6,17 соответственно). Тем не менее у большинства ВИЧ-инфицированных АТ к ГЛП и ОАЭ были ниже установленной «физиологической нормы» (у 63 и у 81,2% соответственно) (рис. 2 и 3). Лишь у 2,9% и у 1,4% больных концентрации АТ к ГЛП и ОАЭ находились в рамках физиологических границ. Особый интерес представляет факт обнаружения у ряда пациентов довольно высокой концентрации антиэндотоксиновых АТ. Так, показатели АТ к ГЛП выше физиологических выявлены у 34%, к ОАЭ — у 17,4% пациентов. На наш взгляд, данный феномен может являться результатом неспецифической активации иммунной системы ЛПС, а сами высокие показатели АТ

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

к ГЛП — маркером начинающегося или вялотекущего синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), мощным индуктором которого является ЛПС [2]. Выявлена положительная корреляция концентрации ЭТ с ИЛ-1β (r=0,27; p=0,010) и статистически значимая разница показателей интерлейкина крови в группах пациентов с нормальным и повышенным содержанием ЛПС (M±SD 30,67±20,77 и 71,31±98,4 соответственно, p=0,011) (рис. 4).

стически значимой разницы ни по одному из изучаемых нами показателей выявлено не было, что, по-видимому, свидетельствует о том, что употребление ПАВ впрямую не влияет на концентрацию ЛПС и активность АЭИ.

Рисунок 4. Корреляция сывороточной концентрации ЛПС с уровнем ИЛ-1β

Рисунок 2. Показатели антител к RE - ГЛП у больных ВИЧ-инфекцией 900 800

а/т к RE - ГЛП, у.е.о.п.

700 600 500 400 300 200

норм а

100 0 0

100

120

140

160

180

200

Рисунок 5. Корреляция показателей ЛПС с температурой тела

Рисунок 3. Показатели антител к ОАЭ у больных ВИЧ-инфекцией 1400

1200

а/т к ОАЭ, у.е.о.п.

1000

800

600

400

Норма

200

0 0

100

120

140

160

180

200

Как известно, ЭТ является универсальной пирогенной субстанцией [1]. В обследованной нами группе пациентов показатели температуры тела на момент обследования больного прямо коррелировали с концентрацией ЛПС сыворотки крови (r=0,42, p=0,0001 (рис.5). Более того, отмечена статистически значимая разница температуры тела больных с нормальным и повышенным содержанием ЛПС (M±SD 36,7±0,36 и 37,06± 0,65 соответственно, p=0,0051). В научной литературе имеются данные о влиянии психоактивных веществ (ПАВ) на показатели эндотоксинемии [16]. В связи с этим мы оценили концентрации ЭТ и АТ к нему в трех группах больных: употребляющих алкоголь, употребляющих героин и не употребляющих в данный момент ПАВ. Стати-

Оценивая возможную связь оппортунистических инфекций с изменениями в системе «эндотоксин-антиэндотоксиновая защита» нами проанализированы показатели пациентов с признаками вторичных заболеваний. В сравниваемые группы включались только больные с уровнем CD4+-клеток менее 300 в 1 мкл, не получающие антиретровирусной терапии. Достоверной корреляции показателей концентрации ЛПС и активности АЭИ с наличием какого-либо оппортунистического заболевания мы не выявили. Данный факт, на наш взгляд, может свидетельствовать об универсальности феномена ЭА в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Таким образом, проведенное исследование позволило выявить повышенный уровень ЭТ и отклонения от «нормы» показателей АЭИ в крови большинства ВИЧ-инфицированных пациентов. Кишечник, вне всякого сомнения, — самый емкий резервуар грамотрицательной бактериальной флоры

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. в организме, что, наряду с доказанным ранее фактом ВИЧиндуцированного повреждения кишечного барьера [6-8], позволяет говорить о том, что регистрируемая в данном случае эндотоксинемия — «кишечного» происхождения. Отсутствие связи феномена гиперэндотоксинемии с наличием внекишечных очагов бактериальной природы у наблюдаемых больных отчасти подтверждает сделанное предположение. Для большинства ВИЧ-инфицированных пациентов характерны очень высокие концентрации ЭТ и значительное снижение показателей АЭИ, что позволяет констатировать наличие у них хронической ЭА, предполагающей одновременное формирование «эндотоксиновой толерантности». Преодоление эндотоксиновой толерантности дополнительной порцией кишечного ЭТ приводит к гиперактивному режиму работы иммунной системы, т.е. развитию ССВО, маркером которого, помимо провоспалительного интерлейкина 1β, является концентрация АТ к ГЛП [17]. Спектр проведенных исследований не позволяет нам пока однозначно определять причинно-следственную связь или последовательность появления этих изменений. Принципиально важно другое: циркуляция в кровотоке повышенных концентраций эндотоксина действительно сопровождается развитием системного воспалительного ответа, реализуемого, как известно, компонентами врожденного иммунитета. Этот феномен гиперактивации иммунной системы с последующим ее истощением рассматривается сегодня многими исследователями как один из ключевых в патогенезе иммунодефицита при ВИЧ-инфекции [4, 5, 9]. Классической иллюстрацией, подтверждающей эту точку зрения, можно считать, в частности, многочисленные наблюдения о сравнительно благополучном течении инфекции вируса иммунодефицита обезьян у низших приматов — дымчатых мангобеев, у которых очень высокая «вирусная нагрузка» при отсутствии признаков повышенной активности иммунной системы не приводит к значимому прогрессированию иммунодефицита в течение многих лет наблюдения [18]. В то же время хроническая стимуляция иммунной системы в эксперименте на мышах способствует развитию оппортунистических заболеваний даже в отсутствие вирусной инфекции [19]. Все это в конечном итоге позволяет рассматривать перспективы расширения спектра медикаментозных средств в лечении ВИЧ-инфекции именно в этом направлении. Выводы 1. Эндотоксиновая агрессия является наиболее вероятным индуктором синдрома системного воспалительного ответа у больных ВИЧ-инфекцией; она характерна для большинства больных ВИЧ-инфекцией независимо от наличия оппортунистических инфекций и употребления ПАВ. 2. Гиперактивация иммунной системы может быть следствием чередования острой (подострой) и хронической эндотоксиновой агрессии (эндотоксиновой толерантности), о чем свидетельствует весьма широкий интервал колебаний концентрации бактериальных липополисахаридов и активности антиэндотоксинового иммунитета, их обратная связь.

ЛИТЕРАТУРА 1. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека (автореф. докт. дис.). — М., 1993. — 57 с.

2. Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия — эндотоксиновая агрессия — SIR-синдром и полиорганная недостаточность как звенья одной цепи. — Бюлл. ВНЦ РАМН 2005; 6: 91-96. 3. Medzhitov R., Janeway C.A. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Curr. Opin. Immunol 1997; 9: 4-9. 4. Hazenberg T., Otto S.A., van Benthem B.H. et al. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progession to AIDS. AIDS 2003; 17: 1881-1888. 5. Deeks S.G., Kithen C.M., Liu L. et al. Immune activation see point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T-cell changes independent of viral load. Blood 2004; 104: 942-947. 6. Brenchley J.M., Price D.A., Schacker T.W. et al. Microbial translocation is a cause of systmeic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med 2006; 12: 1365-1371. 7. Paiardini M., Frank I., Pandrea I. et al. Mucosal immune disfunction in AIDS pathogenesis. AIDS Rev 2008; 10: 36-46. 8. Gori A., Tincati C., Rizzardini G. et al. Early impairment of gut function and gut flora suporting a role for alteration of gastrointestinal mucosa in human immunodeficiency virus pathogenesis. J Clin Microbiol 2008; 46: 757-758. 9. Marchetti G., Bellistri G.M. et al. Microbil translocation is associated with sustained failure in CD4+T-cell reconstitution in HIV-infected patients on long-term highly active antiretroviral therapy. AIDS 2008; 22: 2035-2038. 10. Mehandru S., Poles M.S.,Tenner-Racz K. et al. Lack of mucosal immune reconstitution during prolonged treatment of acute and early HIV-1 infection. PloS Med 2006; 3: e484. 11. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных. Успехи современной биологии 2003; 6: 581-588. 12. Вышегуров Я.Х., Закирова Д.З., Расческов А.Ю., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как облигатный фактор патогенеза иридоциклитов и эндофтальмитов неясной этиологии. — М.: Московские учебники, 2006. — 133 с. 13. Окороков П.Л., Аниховская И.А., Волков И.Э., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин в индукции сахарного диабета первого типа. Физиология человека 2011; 2: 138-141. 14. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М.Ю. Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаления и женского бесплодия. — М.: Московские учебники, 2007. — 80 с. 15. Мешков М.В., Гатауллин Ю.К., Иванов В.Б., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений (новые перспективы профилактики). — М.: Московские учебники, 2007. — 144 с. 16. Ancuta P., Kamat A., Kunstman K.J. et al. Microbial translocation is associated with increased monocyte activation and dementia in AIDS Patients. PLoS One. 2008 Jun 25; 3 (6): e2516. 17. Кишечный эндотоксин и воспаление. Дерматовенерология. — Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР, 2011. — С. 99-110. 18. Silvestri G., Sodora D.L., Koup R.A. et al. Nonpathogenic SIV infection of sooty mangabeys is characterised by limited bystander immunopathology despite chronic high-level viremia. Immunity 2003; 18: 441-452. 19. Tesselaar K., Arens R., van Schijndel G.M. et al. Lethal T cell immunodeficiency induced by chronic costimulation via CD27-CD70 interactions. Nat Immunol 2003; 4: 49-54.

WWW.MFVT.RU ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Н.М. КАРГАЛЬЦЕВА, В.И. КОЧЕРОВЕЦ, А.М. ИВАНОВ Âîåííî-ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èì. Ñ.Ì. Êèðîâà, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã Ïåðâûé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Ìîñêâà

УДК 616.9

Ïîëèìèêðîáíîñòü ãåìîêóëüòóð — ñîâðåìåííàÿ òåíäåíöèÿ â ýòèîëîãèè èíôåêöèè êðîâîòîêà

Каргальцева Наталья Михайловна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðåïîäàâàòåëü êàôåäðû êëèíè÷åñêîé áèîõèìèè è ëàáîðàòîðíîé äèàãíîñòèêè 197136, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, óë. Áàðìàëååâà, ä. 9, êâ. 7, òåë. (812) 233-76-14, e-mail: kargaltseva@mail.ru

При посеве крови у 853 больных получили полимикробные гемокультуры у стационарных больных в 11,4% и у амбулаторных — 35,7% случаев. Больные инфекционным эндокардитом чаще других кардиологических больных имели ассоциации микроорганизмов при посеве крови. У амбулаторных пациентов при жалобах на озноб, заболевания верхних дыхательных путей и неустойчивый стул гемокультуры характеризовались аэробно-аэробными и при жалобах на повышенную температуру тела и гнойнички на коже — аэробно-анаэробными ассоциациями возбудителей. Ключевые слова: полимикробность, гемокультура, стационарные и амбулаторные больные.

N.M. KARGALTSEVA, V.I. KOTCHEROVETS, A.M. IVANOV Military Medical Academy n.a.Kirov, St. Petersburg First State Medical University, Moscow

Polymicrobial blood cultures — current trends in etiology bloodstream infections When blood cultures in 853 patients polymicrobic blood cultures were obtained in 11,4% hospitalized patients and in outpatients — 35,7% of cases. Patients with infective endocarditis more often than other cardiac patients were associations of microorganisms in blood cultures. In ambulatory patients with complaints of fever, upper respiratory tract and unstable stools blood cultures were characterized by aerobic-aerobic and complaints of fever and pustules on the skin — aerobic-anaerobic associations of pathogens. Keywords: polymicrobial, blood culture, stationary and outpatients.

В настоящее время инфекционные заболевания продолжают играть одну из ведущих ролей в патологии человека. К таким терапевтическим заболеваниям относятся: язвенная болезнь желудка, заболевания сердечно-сосудистой системы, которые в настоящее время рассматриваются как инфекционные процессы. В их диагностике обязательным является обнаружение возбудителя и проведение антимикробной терапии. В современных условиях изменился статус врача-микробиолога. Ему отведена роль клинического микробиолога. В связи с этим в его обязанности входит соединить в единую логическую цепь: больного, диагностическое исследование материала и врачаклинициста для решения главного вопроса — подбора рациональной терапии. Комплексный подход разных специалистов к индивидуальному обследованию больного с инфекционной патологией повысит качество медицинского обслуживания и эффективность работы учреждений здравоохранения.

Из 50 млн смертей, регистрируемых в мире ежегодно, 35% приходится на инфекционные заболевания. Серьезную проблему представляют внутрибольничные инфекции. Ежегодно в США бактериемия (Б) и фунгемия (Ф) развиваются у 200 000 пациентов и летальность достигает 20-50% случаев [1]. Проблема летальности при инфекции кровотока (ИК) напрямую зависит от быстроты диагностики, т.е. обнаружения возбудителя. Трехлетний анализ летальных исходов показал, что в 62% случаях микроорганизмы были выделены после смерти больных. Не были предприняты экспресс-методы при диагностике Б [2]. Проблема ИК в России озвучена как проблема госпитальной инфекции и подлежит регистрации. Ежегодно все виды внутрибольничных инфекций переносят 2 млн человек, из которых на долю амбулаторно-поликлинических учреждений приходится 8,0% случаев. Согласно мнению Г.Г. Онищенко, Главного государственного санитарного врача

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. страны, смертность при гнойно-септических заболеваниях по причине септических осложнений остается актуальной проблемой здравоохранения и свидетельствует о сохраняющихся недостатках в лабораторной диагностике [3]. Исследовательская группа Европейского общества клинических микробиологов и инфекционных заболеваний начала работу с ведущей нозокомиальной инфекцией, т.е. инфекцией кровотока. Были выделены нарастающие проблемы в стационарах стран Европы, связанные с ИК. Это катетер-ассоциированные ИК и фунгемии, а именно кандидемия [4]. Среди кардиологических больных ИК чаще встречается у пациентов с инфекционным эндокардитом и является у них одним из ведущих диагностических признаков заболевания. Дисбактериоз в настоящее время рассматривается как социальная болезнь 21-го века, так как от него страдает 90% взрослого населения. Пациенты жалуются на расстройство стула в виде запора или диареи, быструю утомляемость, появление на теле поражений гнойничкового характера, небольшое повышение температуры тела. Известно, что декомпенсированная форма дисбактериоза сопровождается неспецифической Б [5]. С термином ИК связывают пребывание в крови микроорганизмов, сопровождающееся клиническими симптомами. Это состояние может иметь частное название: бактериемия, фунгемия, паразитемия, вирусемия, т.к. название ассоциировано с типом микроорганизма, циркулирующего в кровеносном русле. В практической работе чаще случается Б и Ф. Микробиологическое исследование крови обеспечивает уточнение природы лихорадочного состояния и вооружает клинициста критериями для назначения адекватной антимикробной терапии и прогноза осложнений основного заболевания, на фоне которого развивается Б или Ф. Гемокультура признается во всем мире как «золотой стандарт» установления диагноза бактериальной или грибковой инфекции и положительные результаты посева крови влияют на выбор антимикробной терапии. Вариабельность результатов микробиологического исследования крови во многом определяется разнообразием методических приемов отбора и культивирования крови, а также применяемых питательных сред и приспособлений в лабораториях. Анализ опубликованных в отечественной и зарубежной литературе данных по полимикробному характеру ИК показал определенные особенности, которые были связаны, с одной стороны, с заболеванием пациента и, с другой стороны, с качеством выполненного микробиологического исследования крови. Биологические свойства микроорганизмов значимы для взаимодействия в ассоциациях [6]. Анаэробные микроорганизмы рода Clostridium вызывают Б. в 33% случаев в виде полимикробной инфекции [7]. Наиболее часто из крови выделяют сочетание Cl.perfringens и пептострептококков. Бактериемия, вызванная микроорганизмами рода Lactobacillus, в 22% случаев была полимикробной. Проблема инфекции в крови может быть связана с микроорганизмами, находящимися в воде. Короткая аэробная грамотрицательная неферментирующая палочка из группы CDC IVс-2 впервые была выделена из загрязненной воды, которая служила источником ИК в 19% случаях. Было установлено, что этот микроорганизм контаминировал чистую воду в отделении физиотерапии и минеральную воду, разлитую по бутылкам. Anderson и соавт. описали эпизод полимикробной Б, в состав возбудителей которой входил данный микроорганизм, у 30-летнего мужчины со СПИДом и центральным венозным катетером [8]. Грибы относятся к микроорганизмам, редко выделяемым из крови. В настоящее время грибковая инфекция рассматривается как потенциальный возбудитель инфекции кровотока. Грибы выделяют из крови больных при амбулаторных

Таблица 1. Диагнозы обследуемых терапевтических больных Диагноз

Количество больных

%±m

Инфекционный эндокардит

280

32,8 ± 1.6

Ревматизм

122

14,3 ± 1,1

Лихорадка неясной этиологии

133

15,6 ± 1.2

Врожденные пороки сердца

6,3 ± 0,8

Миокардит

9,7 ± 1,0

Кардиомиопатия

0,6 ± 0.2

Вторичный инфекционный эндокардит

107

12,5 ± 1,1

Ишемическая болезнь сердца

7,3 ± 0,8

0,8 ± 0,3

853

100,0

Заболевания почек Всего

и госпитально-ассоциированных заболеваниях [9]. Несмотря на антифунгальную терапию, летальность от кандидидемии достигает 60% случаев. Грибы редко встречаются в виде моноинфекции. Они чаще выделяются в виде полиинфекции с бактериями или другими видами грибов [10]. Ретроспективный обзор данных больных с полимикробной кандидемией за 9 лет (1992-2000) показал выделение грибов рода Candida из крови у 5,2% больных. Летальность этих больных составляла 43% [11]. Особенностью изучения этиологии диссеминированного кандидоза обследованных больных 16 стационаров Санкт-Петербурга с 1998 по 2000гг. стало выявление полимикробной Ф в 9% случаев. Микст-фунгемия (Geotrichum candidum и Trichosporonasahii) была определена у 4% больных. Микст-бактериофунгемия была выявлена у 22% пациентов [12]. Анализ Ф в Японии за период с 1982 по 1993 год выявил 11,6% случаев полимикробной инфекции. За трехлетний период у больных дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) было описано 37 случаев Б. Считается, что вероятными причинами развития ДКМП является вирусная инфекция, которая приводит к повреждению сосудов и миокарда и к изменению иммунологической реактивности макроорганизма. Поэтому пациенты с иммунологической недостаточностью инфицируются низковирулентными микроорганизмами, которые в норме являются комменсалами организма человека. Описанные случаи Б у больных с ДКМП в 18% характеризовались полимикробностью, что свидетельствовало о глубоком нарушении защитных функций ретикулоэндотелиальной системы, функциональной активности клеток иммунитета у больных. В настоящее время появились публикации о полимикробных ИК у детей. Смешанная инфекция в крови случается при хронических заболеваниях, желудочно-кишечной патологии, наличии центрального венозного катетера и при парентеральном питании. Ведущим клиническим симптомом является пролонгированная лихорадка. Желудочно-кишечные заболевания у детей представляют собой особый фактор риска для развития полимикробной ИК. Научно установлено, что бактериемия у иммунокомпромиссных пациентов вызывается коагулазо-негативными стафилококками, которые признаются истинными возбудителями. Развитие бактериемии, где причиной являются зеленящие стрептококки, есть следствие манипуляции в ротовой полости. Описан эпизод полимикробной бактериемии, вызванный Staphylococcus epidermidis и Streptococcus oralis. Результаты исследования показали, что ротовая полость являлась источником для обе-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Таблица 2. Характеристика жалоб амбулаторных пациентов (n=204) Количество больных

%±m

Лихорадка

100

49,0 ± 3,5

Озноб

110

53,9 ± 3.4

Заболевания рта

42,6 ± 3,4

Заболевания желудочнокишечного тракта

41,7 ± 3,4

Нестабильность стула

110

53,9 ± 3,4

Заболевания верхних дыхательных путей

130

63,7 ± 3,3

Виды жалоб

Заболевания мочевой системы

27,5 ± 3,1

Заболевания половой системы

41,7 ± 3,4

Боли в мышцах и суставах

40,7 ± 3,4

Наличие травм

40,7 ± 3,4

Появление гнойничков

147

72,1 ± 3,1

Перенесенные заболевания

9,8 ± 2,0

Подверженность респираторным заболеваниям

46,6 ± 3,4

Наличие заболеваний щитовидной железы

8,3 ± 1,9

Увеличенные лимфатические узлы

37,3 ± 3,3

их инфекций и первого эпизода бактериемии, а коагулазонегативные стафилококки — клинически значимыми [13]. В литературе обсуждается механизм прямого воздействия некоторых бактериальных токсинов на клетки скелетной мускулатуры. Клиника бактериального полимиозита (в сочетании с полирадикулоневритом) сопровождалась бактериемией и выделением из крови ассоциации микроорганизмов: Staphylococcus. epidermidis и Corynebacterium minutissimum. В работе представлены результаты микробиологического исследования крови стационарных терапевтических больных кардиологического профиля и амбулаторных пациентов, обращавшихся за медицинской помощью с основными клиническими симптомами — повышенная температура тела или озноб при наличии разнообразных хронических заболеваний. Всего было обследовано 853 стационарных больных. Среди обследованных больных женщин было 417 (48,9%) и мужчин — 436 (51,1%). Обследуемые больные в 84,3% случаев были в возрасте от 20 до 60 лет. Наибольшее число обследуемых больных имели диагноз инфекционного эндокардита (32,8%). Это объясняется тем, что при данном заболевании инфекция играет ведущую роль в развитии клинических симптомов. Реже обследовались больные с диагнозами: лихорадка неясной этиологии, ревматизм и вторичный инфекционный эндокардит (15,6%, 14,3% и 12,5%, соответственно). Причинами этих состояний также часто являются микроорганизмы. Больные с другими диагнозами (миокардит, ишемическая болезнь сердца, врожденный порок сердца, заболевания почек и кардиомиопатия) обследовались в виду наличия жалоб на повышенную температуру тела, пот и озноб. Для культурального исследования крови применяли классический метод. Отбор пробы крови проводили шприцом путем венопункции. Кожа в области прокалывания обрабатывали по-

‘1 (56) февраль 2012 г. следовательно с двухминутной экспозицией 70°С спиртом, 5%ным спиртовым раствором йода и затем вновь спиртом. Кровь отбирали в объеме 10 мл и вносили во флакон с питательной средой путем прокола резиновой пробки флакона, не открывая его. Пробку флакона обрабатывали предварительно спиртом и раствором йода, также как кожу. Для получения гемокультуры использовали флаконы с 200,0 мл сердечно-мозговой среды для выдерживания соотношения крови к питательной среде 1:20. Модифицированная сердечно-мозговая среда была приготовлена в лабораторных условиях по прописи оригинальных зарубежных сред для гемокультуры. Среда разливалась по 200 мл в стандартные аптечные флаконы емкостью 250 мл с резиновыми пробками, воздушное пространство над средой замещалось инертным газом для создания анаэробных условий при первичном культивировании. Резиновая пробка завальцовывалась металлическим колпачком при помощи аппарата аптечного назначения [14]. Через 30 минут повторно забирали вторую порцию крови на гемокультуру. У всех больных были выполнены более двух отборов крови для посева. Для амбулаторных пациентов был разработан специальный опросник, по которому были собраны клинические симптомы предполагаемой инфекцией в крови. Всего было опрошено 204 из 270 амбулаторных больных (75,5%). Большую часть обследованных были в возрасте от 30 до 60 лет. Из числа опрошенных амбулаторных пациентов женщин было 137 (67,2%) и мужчин — 67 (32,8%) человек. Наибольшее число пациентов (72,1%) жаловалось на появление гнойничков и фурункулов кратковременно или постоянно в течение длительного времени. В 63,7% случаев пациенты имели хронические заболевания верхних дыхательных путей и в 46,6% были подвержены респираторным заболеваниям (грипп, ОРЗ), что значительно отягощало имеющееся заболевание. Частыми жалобами также были: наличие субфебрильной температуры тела (49,0%), озноба (53,9%) и нестабильного стула (53,9%). Повышение температуры тела и озноб чаще случались в вечернее время суток. Посев крови амбулаторных пациентов проводили запатентованным экспресс-методом, включающим минимальное количество объема пробы (4,5 мл), удобный для пациента способ отбора и доставки крови в «шприц-пробирке» в виде закрытой системы с 0,5 мл лимонно-кислого натрия. В лаборатории отобранная проба центрифугировалась без переноса крови в другую емкость. В качестве посевного материала использовали лейкоцитарный слой крови, который засевали непосредственно на анаэробный 5% гемагар, приготовленный на высокопитательной основе (мозговой). Использовались аэробные и анаэробные условия культивирования. Экспрессивность данного метода при диагностике инфекции кровотока заключалась в ускоренных сроках получения информации о наличии микроорганизмов в крови, т.е. на 3–4-й день от момента отбора. Была показана разрешающая способность (95%) культуральной диагностики инфекции кровотока данным способом [15, 16]. Результаты У стационарных больных из 1933 флаконов с инокулированной кровью в 458 получили гемокультуру (23,7%) и 516 штаммов микроорганизмов, включая бактерии (98,6%) и грибы (1,4%). Полученные гемокультуры представляли собой моноинфекцию и ассоциацию возбудителей. В большинстве случаев причиной инфекции в крови был моновариант микроорганизмов (88,6%). Но в 11,4% случаев возбудители инфекции кровотока представляли собой ассоциацию микроорганизмов, что характерно для течения воспалительного процесса инфекционного характера.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 3. Моно- и ассоциации возбудителей в гемокультурах стационарных больных Всего гемокультур

Число гемокультур с моновозбудителями

Число гемокультур с ассоциацией возбудителей

количество

%±m

количество

%±m

406

88,6 ± 1,5

11,4 ± 1,5

458

Таблица 4. Виды ассоциаций при различных диагнозах Виды ассоциаций

Диагнозы ИЭ

Ревм.

Лихор. неуст/эт.

ВПС

Миокардит

Кардиомиопатия

Втор. ИЭ

ИБС

Забол. почек

35,4

16,7

6,2

14,6

16,7

4,2

50,0

25,0

37,3

15,7

7,8

5,9

13,7

15,7

3,9

Бактерия + гриб. n=1

100,0

31,9

15,9

9,1

6,8

15,9

4,5

50,0

12,5

Два микроорг. n = 48 % Три микроорг. n=4 % Бактерия + бактерия n = 51 %

Аэроб. + аэроб. n = 44 % Аэроб. + анаэроб. n=8 %

При сопоставлении полученных данных с диагнозами больных оказалось, что ассоциации микроорганизмов в одной пробе крови чаще встречались у больных с диагнозом инфекционного эндокардита. Это были ассоциации разного вида: с двумя и тремя возбудителями (35,4 и 50,0% соответственно), состоящие из различных видов бактерий (37,3%), относящиеся к аэробным микроорганизмам (31,9%) и состоящие из аэробных и анаэробных микроорганизмов (50,0%). Среди других заболеваний, при которых были выделены ассоциации, состоящие из двух компонентов, необходимо отметить вторичный инфекционный эндокардит и ревматизм (16,7%). При этих же заболеваниях было получено наибольшее число ассоциации из различных видов бактерий, относящихся к аэробным микроорганизмам (15,7 и 15,9% соответственно). Ассоциация из бактерий и грибов получена в одном случае у больного с диагнозом врожденный порок сердца. У больного с лихорадкой неясного генеза получили гемокультуру, включающую в себя три возбудителя (25,0%) и гемокультуру из аэробных и анаэробных микроорганизмов (12,5%). Несмотря на то, что миокардит в большинстве случаев относится к заболеваниям вирусной этиологии, у обследованных больных миокардитом гемокультуры содержали ассоциации: по два ассоцианта, различные виды бактерий, относящиеся к аэробным бактериям (14,6, 13,7 и 15,9% соответственно). Вероятно, данные больные страдали микст-инфекцией, вирусно-бактериальной или только бактериальной этиологии.

Культуральное исследование крови амбулаторных пациентов было выполнено экспресс-методом. Из 324 посевов крови в 168 были получены гемокультуры (51,9%), содержащие 244 штамма микроорганизмов: бактерий (97,5%) и грибов (2,5%). Из одной пробы крови часто высевали ассоциацию микроорганизмов.

Таблица 5. Моно- и поливарианты возбудителей в гемокультурах амбулаторных пациентов Варианты Гемокультуры n = 168 %±m

Моновариант

Поливарианты, число ассоциантов 2

108

64,3 ± 3,6

28,6 ± 3,4

4,7 ± 1,6

2,4 ± 1,1

Из 168 полученных гемокультур 108 содержали моновозбудитель (64,3%) и 60 — ассоциации микроорганизмов (35,7%). Среди выделенных 60 ассоциаций преобладали гемокультуры с двумя возбудителями (28,6%). Наличие трех или четырех

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 6. Частота жалоб пациентов при аэробно-аэробной ассоциации в гемокультуре (n = 30) Субфебрилитет

Озноб

Заболевание ВДП

Неустойчивый стул

Гнойнички на коже

число

% ±m

число

% ±m

число

% ±m

число

% ±m

число

% ±m

56,7 ± 9,0

60,0 ± 8,9

46,7 ± 9,1

Таблица 7. Частота жалоб пациентов при аэробно-анаэробной ассоциации в гемокультуре (n = 28) Субфебрилитет

Озноб

Неустойчивый стул

Заболевание ВДП

Гнойники на коже

число

% ±m

число

% ±m

число

% ±m

число

% ±m

число

% ±m

60,7 ± 9,2

57,1 ± 9,3

39,3 ± 9,2

32,1 ± 8,8

46,4 ± 9,4

Таблица 8. Полимикробность гемокультур стационарных и амбулаторных больных (%) Варианты

2 ассоцианта

3 ассоцианта

4 ассоцианта

Бактерия + бактерия

Бактерия + гриб

Аэроб + аэроб

Аэроб + анаэроб

Анаэроб + анаэроб

Стационарные

92,3

7,7

98,1

1,9

84,6

15,4

Амбулаторные

28,6

4,7

2,4

91,7

8,3

50,0

46,7

3,3

ассоциантов-возбудителей (4,7 и 2,4% соответственно) в одной гемокультуре осложняло подбор адекватной антимикробной терапии. Треть полученных гемокультур амбулаторных пациентов характеризовалась полимикробностью. Аэробно-аэробные ассоциации возбудителей в крови чаще встречались у пациентов с жалобами на озноб, чем на повышенную температуру тела (60,0 и 56,7% соответственно). Жалобы пациентов на заболевания верхних дыхательных путей, неустойчивый стул и гнойничковые заболевания кожи в равной мере могут быть маркерами инфекции кровотока с пребыванием возбудителей в виде аэробно-аэробной ассоциации (46,7%). Аэробно-анаэробные ассоциации чаще были связаны с жалобами пациентов на повышенную температуру тела, чем на озноб (60,7 и 57,1 соответственно). Связь аэробноанаэробных ассоциаций возбудителей с другими жалобами показала преимущество гнойничковых заболеваний кожи перед заболеваниями ВДП и неустойчивым стулом (46,4, 39,3 и 32,1% соответственно). Обсуждение Сравнительный анализ полученных данных по стационарным и амбулаторным пациентам показал следующее. Из флаконов с инокулированной кровью стационарных больных получили гемокультуру в виде полиинфекции в 11,4%, а у амбулаторных пациентов — в 35,7% случаев. У стационарных больных полимикробность более выражена при сочетании двух микроорганизмов (92,3%), а у амбулаторных пациентов полимикробность достигала до четырех микроорганизмов в одной пробе крови (2,4%). Ассоциации из различных видов

бактерий были обнаружены у стационарных и амбулаторных пациентов в равной мере (98,1 и 91,7% соответственно), а ассоциации бактерий с грибами встречались чаще у амбулаторных, чем у стационарных больных (8,3% и 1,9 соответственно). Ассоциации аэробных с анаэробными бактериями также чаще обнаруживали у амбулаторных пациентов, чем у стационарных (46,7 и 15,4 соответственно). Сочетание различных видов анаэробов присутствовало только в крови амбулаторных пациентов и не было выделено у стационарных. В литературе имеются данные о выделении ассоциаций из крови: аэробноанаэробных (21,6%) и анаэробно-анаэробных микроорганизмов (10,8%) [17]. Больные с диагнозом инфекционного эндокардита чаще других кардиологических больных имели полимикробные гемокультуры. Из одной пробы крови выделяли 2-3 разных вида микроорганизмов, ассоциации из аэробных бактерий и из аэробно-анаэробных. У больного с врожденным пороком сердца была получена гемокультура, содержавшая ассоциацию бактерии с грибами. По данным Европейской исследовательской группы, больным с инфекцией кровотока терапия назначалась слишком поздно или была неадекватной в 22,6% случаев и в 10-17% случаев в гемокультурах обнаруживали ассоциации микроорганизмов. При жалобах амбулаторных пациентов на озноб, заболевания ВДП и неустойчивый стул чаще всего следует ожидать присутствие в гемокультуре аэробно-аэробные, а при повышенной температуре тела и гнойничках на коже — аэробно-анаэробные ассоциации микроорганизмов. Таким образом, культуральное исследование крови с целью выделения возбудителя инфекции кровотока относится к трудоемкому и дорогому виду исследования. Однако получение гемокультуры является достоверным подтверждением наличия

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. инфекции в крови. Полимикробность гемокультур характеризовалась одновременным присутствием в пробе крови двух или трех микроорганизмов. По видовому составу большинство ассоциаций были представлены различными видами аэробных бактерий, но имело место и ассоциация бактерий с грибами и чаще это случалось у амбулаторных пациентов. Другой особенностью полученных ассоциаций было выделение аэробно-анаэробных и анаэробно-анаэробных сочетаний микроорганизмов, что в значительной степени важно для определения целевой антимикробной терапии. Этиология ведущих кардиологических заболеваний (первичный и вторичный инфекционный эндокардит, ревматизм) может быть представлена микст-инфекцией, которая проявляется наличием двух или трех возбудителей, а также сочетанием различных аэробных и анаэробных бактерий в одной гемокультуре. Миокардит может протекать как бактериальная инфекция с полимикробностью этиологии (два ассоцианта, различные виды аэробных бактерий). При диагностике лихорадок неясной этиологии в гемокультуре могут циркулировать одновременно два или три возбудителя из числа аэробных и анаэробных бактерий. Современное течение инфекции кровотока характеризуется клинико-микробиологическими особенностями, которые выражаются в полимикробности этиологии заболевания, что в свою очередь существенно осложняет назначение адекватной антимикробной терапии на начальном этапе лечения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Weinstein M.P., Towns M.L., Quartey S.M. et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology and outcome of bacteremia and fungemia in adults, Clin. Infect. Dis., 1997, 24, 584-602. 2. Pedersen G., Schonheyder H.C. Patients with bacteremia dying before notification of positive blood cultures, 3-year clinical study, Scand. J. Inf. Dis., 1997, 29, 2, 169-173. 3. Онищенко Г.Г. О заболеваемости ВБИ в Российской Федерации, № 0100\9938-07-32 от 02.10.2007, Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

4. Bouza E., Perez-Molina J., Munoz P. Report of ESGNI-001 and ESGNI-002 studies. Blood stream infections in Europe. Clin.Microb. Infect., 1999, 5, 2S1-2S12. 5. Воробьев А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., и др. Дисбактериозы — актуальная проблема медицины. — Вестн. РАМН, 1997, 3, 4-7. 6. Schonheyder H.C. Two thousands seven hundred and thirty nine episodes of bacteremia in thecountry of Northern Jutland 1996-1998. Presentation of a regional clinical database. Ugeskr Laeger, 2000, 162 (20), 2886-2891. 7. Hoddy R.I., Nadkarni D.D., Mann B.L. et all. Clostridial bacteremia in the community hospital. Scand.J.Infect.Dis., 2000, 32 (1), 27-30. 8. Anderson R.R., Warnick P., Schreckenberger P.C. Recurrent SDS Group IV C-2 bacteremia a human with AIDS. J. of Clin. Microb., 1997, 35, 3, 780-782. 9. Pfaller M., Wenzel R. Impact of the changing epidemiology of fungal infectious in the 1990s. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1992, 11, 287-292. 10. Klotz S.A., Chasin B.S., Powell B.,et al.. Polymicrobial bloodstream infections involving candida species: analysis of patients and review of the literature. Diagn. Microb. Infect. Dis., 2007, 59 (4), 401-406. 11. Pulimood S., Ganesan L., Alangaden G. et al. Polymicrobial candidemia. Diagn. Microb. Infect. Dis., 2002, 44 (4), 353-357. 12. Пестова Л.А., Колб З.К., Богомолова Т.С. Диагностика кандидемии у больных в отделениях интенсивной терапии. — Проблемы мед. микологии, 2001, Т. 3, 2, 46. 13. Kennedy H.F., Morrison D., Kaufmann M.E. et al. Origins of Staphylococcus epidermidis and Streptococcus oralis causing bacteraemia in a bone marrow transplant patient. J. Med.Microb., 2000, 49 (4), 367-370. 14. Кочеровец В.И., Каргальцева Н.М., Гуревич В.С., Бондаренко Б.Б. Принципы бактериологического исследования крови больных инфекционным эндокардитом. — Мет. реком. — РСФСР, Ленинград, 1990. — 23 с. 15. Каргальцева Н.М., Кочеровец В.И., Кафтырева Л.А., Пастушенков В.Л., Колосовская Е.Н., Кучеренко Е.В., Сатосова Н.В. Микробиологические методы диагностики инфекции кровотока. — Санкт-Петербург, 2010. — 41 с. 16. Каргальцева Н.М. Способ диагностики бактериемии. — Патент 2098486, Россия, № 95\10928\13 от 21.06.95, бюлл. № 34. 17. Окронидзе Г.Г., Петраков А.А., Арутчева А.А. Анаэробная бактериемия при гнойно-септических осложнениях у травматологических и хирургических больных. — Хирургия, 1996, 1, 70-72.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ПРОГНОЗ ВОЗ ОТНОСИТЕЛЬНО РОСТА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ M. TUBERCULOSIS К 2015 г. Â äîêëàäå, ïðåäñòàâëåííîì íà Ìåæäóíàðîäíîì äíå ïî áîðüáå ñ òóáåðêóëåçîì ïðåäñòàâèòåëÿìè ÎÎÍ ñîâìåñòíî ñ Ãëîáàëüíûì ôîíäîì ïî áîðüáå ñ ÂÈ×-èíôåêöèåé, òóáåðêóëåçîì è ìàëÿðèåé ïðîçâó÷àë ïðèçûâ îáðàùàòü áîëüøå âíèìàíèÿ íà ñâîåâðåìåííîå âûÿâëåíèå è ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ïîëèðåçèñòåíòíûìè øòàììàìè M. tuberculosis, ÷èñëî êîòîðûõ, ïî ïðîãíîçàì ÂÎÇ, ñ 2011 ïî 2015 ã. áóäåò óâåëè÷èâàòüñÿ. Ïî ñëîâàì äèðåêòîðà ïî âîïðîñàì ñòðàòåãèè, ðåàëèçàöèè è îöåíêè äåÿòåëüíîñòè Ãëîáàëüíîãî ôîíäà ïî áîðüáå ñ ÂÈ×-èíôåêöèåé, òóáåðêóëåçîì è ìàëÿðèåé ïðîôåññîðà Ðèôàòà Àòóíà (Rifat Atun), ìåðîïðèÿòèÿ, ïðåäïðèíèìàåìûå íåêîòîðûìè ñòðàíàìè ïî áîðüáå ñ òóáåðêóëåçîì, îñóùåñòâëÿþòñÿ ëèáî ñëèøêîì ìåäëåííî, ëèáî âîîáùå ïîëíîñòüþ èãíîðèðóþòñÿ. È â ñëó÷àå îòñóòñòâèÿ äîïîëíèòåëüíûõ ôèíàíñîâûõ âëîæåíèé ñî ñòîðîíû ðóêîâîäÿùèõ èíñòàíöèé, óñèëèÿ, ïðåäïðèíÿòûå çà ïîñëåäíèå 10 ëåò, îêàæóòñÿ áåñïîëåçíûìè. Â ñîîáùåíèè, ïðåäñòàâëåííîì Åâðîïåéñêèì îôèñîì è Åâðîïåéñêèì öåíòðîì êîíòðîëÿ è ïðîôèëàêòèêè çàáîëåâàíèé (ECDC), îòìå÷åíî, ÷òî îò òóáåðêóëåçà êàæäûé ãîä óìèðàåò 1,7 ìëí. ÷åëîâåê, ïðè÷åì ïîâñåìåñòíî íàáëþäàåòñÿ ïðîãðåññèâíûé ðîñò ÷èñëà çàáîëåâøèõ. Ïî ïîñëåäíèì äàííûì, ÷èñëî âíîâü çàáîëåâøèõ — îêîëî 9,4 ìëí — äîñòèãëî ñâîåãî ìàêñèìàëüíîãî çíà÷åíèÿ. Ïî ïðîãíîçàì ÂÎÇ, ñ 2011 ïî 2015 ã. áîëåå 2 ìëí íîâûõ ñëó÷àåâ òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè îêàæóòñÿ âûçâàííûìè ïîëèðåçèñòåíòíûìè øòàììàìè. Èñòî÷íèê www.antibiotic.ru/

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

В.И. КУПАЕВ, И.Л. ДАВЫДКИН, В.А. РОССИЕВ, С.Е. ШУШУРИНА Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ñàìàðñêàÿ îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà èì. Ì.È. Êàëèíèíà

УДК 614.2:616.9 (470.43)

Àíàëèç èíôåêöèîííûõ îñëîæíåíèé ó áîëüíûõ ñ äåïðåññèÿìè êðîâåòâîðåíèÿ â ìíîãîïðîôèëüíîé áîëüíèöå ã. Ñàìàðû

Купаев Виталий Иванович äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ñåìåéíîé ìåäèöèíû 443100, ã. Ñàìàðà, óë. Íîâî-Ñàäîâàÿ, ä. 1, êâ. 55, òåë. 8-927-265-09-27, e-mail: vk1964sam@rambler.ru

Работа посвящена ретроспективному изучению инфекционных осложнений у 1117 больных гемобластозами и депрессиями кроветворения в отделении гематологии Самарской областной клинической больницы с 2006 по 2009 год. Проанализирован спектр лекарственной устойчивости микроорганизмов, вызвавших инфекционные осложнения у данных больных. Результаты анализа послужили основой для выработки новой модели эмпирической и направленной терапии инфекций у иммунокомпрометированных гематологических больных в состоянии нейтропении. Ключевые слова: нейтропения, инфекционные осложнения, лекарственная устойчивость.

V.I. KUPAEV, I.L. DAVIDKIN, V.A. ROSSIEV, S.E. SHUSHURINA Samara State Medical University Samara Regional Clinical Hospital n.a. M.I. Kalinin

Analysis of infectious complications in patients with depression of hematopoiesis in a multi profile hospital in Samara The work is devoted to a retrospective study of infectious complications in 1117 patients with hematological malignancies and hematopoietic depression in the hematology department of the Samara Regional Hospital from 2006 to 2009. It was analyzed the spectrum of drug resistance in microorganisms causing infectious complications in these patients. Results of the analysis provided the basis for developing a new model of the empirical and aimed treatment of infections in immunocompromised hematological patients in a state of neutropenia. Keywords: neutropenia, infectious complications, drug resistance.

Инфекции часто осложняют течение заболеваний у больных с гемобластозами и депрессиями кроветворения [1, 2]. Госпитальная инфекция может быть фатальной у этой группы больных [3]. Спектр микроорганизмов, ответственных за инфекционный процесс у больных, периодически претерпевает изменения и может различаться как в отдельных регионах, так в лечебных учреждениях. Так, в 70-е годы преобладало выделение из крови грамотрицательных бактерий, в 90-е — грамположительных, а в настоящее время вновь возросла роль грамотрицательной микрофлоры в этиологии сепсиса [4].

Параллельно изменению госпитального биоценоза менялся и спектр эффективных антибиотических препаратов. Во многом это явилось результатом формирования бактериальной резистентности к антибиотикам. Поэтому мониторинг госпитальных бактериальных инфекций имеет большое значение для выбора эффективной антибактериальной терапии иммунокомпрометированных больных, особенно в состоянии нейтропении. Цель работы Оценить уровень и спектр инфекционных осложнений у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения,

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. определить чувствительность возбудителей к антибиотикам для оптимизации терапии. Материалы и методы Проведено ретроспективное исследование 1117 историй болезни пациентов, находившихся на лечении с острым лейкозом в гематологическом отделении Самарской областной клинической больницы с 2006 по 2009 год. Исследовано 38 гемокультур, выделенных от 34 гематологических больных с сепсисом за 2007-2009 годы. Для сравнения использовались результаты эпидемиологического исследования 183 проб крови больных гематологического отделения, проведенного в 2008 году. В работе использовались автоматический бактериологический анализатор гемокультур Bactek 9050 и автоматизированная система Vitek 2 — compact.

Рисунок 1. Структура антибактериальных препаратов для лечения инфекционных осложнений в гематологическом отделении до 2010 года 41,60%

метронидазол азитромицин ванкомицин

8% 10%

ассоциированная инфекция была установлена только у 1 больного (0,88%). Все случаи пневмоний были тяжелыми. Почти у половины больных с пневмонией патологический процесс захватывал оба легких и был полисегментарным (47,2%). У троих пневмония сопровождалась диссеминацией возбудителя и была вызвана грибами (Pneumocystis carini, Candida spp.). Среди выявленных госпитальных бактериальных патогенов чаще высевали Staphylococcus aureus (13,8%), реже представители грамотрицательной флоры — Klebsiella pneumoniae (11,1%) и Pseudomonas aeruginosa (2,7%). В структуре возбудителей сепсиса, по результатам гемокультур, преобладали грамположительные бактерии (66%). В 6% случаев флора была смешанной. Грибы из крови были выявлены у 7,5% больных. В основном это были представители Candida non-albiсans. Грамотрицателная микрофлора, представленная бактериями семейства Enterobacteriaceae, выявлялась в 34% случаев, среди которых в 21% регистрировали Escherichiae coli. Salmonella enteritidis обнаружена в 7,5% гемокультур. Неферментирующие бактерии были представлены Pseudomonas aeruginosa (4%) и Stenotrophomonas maltophilia (2%). Среди грамположительных бактерий, выявленных у больных с сепсисом на фоне нейтропении, преобладал Staphylococcus coagulase-negative (38%), Staphylococcus aureus (9%) и Enterococcus faecium (9%).

26,00%

ципрофлоксацин

31,50%

имипенем

Рисунок 3. Модель антибактериального лечения больных при инфекционных осложнениях в гематологическом отделении после 2010 года

16,00%

цефепим

17,00%

цефоперазон/сульб.

20,20%

цефоперазон

46%

цефтриаксон

54%

амикацин

10%

20%

30%

40%

50%

60%

метронидазол

17,00%

линезолид

моксифлоксацин

ципрофлоксацин

50,00%

меропенем

Рисунок 2. Структура антимикотических и противовирусных препаратов для лечения инфекционных осложнений в гематологическом отделении до 2010 года

имипенем

30,00%

пиперациллин/тазобактам

20%

цефепим

15,00%

цефоперазон/сульб.

15,00%

цефтриаксон

15%

амикацин

50% 0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Рисунок 4. Модель антимикотического и противовирусного лечения больных при инфекционных осложнениях в гематологическом отделении после 2010 года

Ацикловир

25%

Каспофунгин

Результаты исследований Анализ 1117 историй болезни выявил инфекционные осложнения у 113 больных. Нейтропения с числом лейкоцитов ниже 0,5×109/мл наблюдалась среди этих больных в 45% случаев. В структуре инфекционных осложнений доминировали сепсис (49,6%) и пневмонии (48,6%), в 15% случаев было выявлено их сочетание. Некротическая энтеропатия была диагностирована в 8,8%, а мукозит/стоматит в 3,5% случаев. Катетер-

Позаконазол

20%

Вориконазол

20%

Амфотерецин В

40% 30%

Флуконазол 0%

10%

20%

30%

40%

50%

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Данные историй болезни больных острыми лейкозами отличались от результатов исследования 183 проб крови больных гематологического отделения, проведенного бактериологической лабораторией больницы в 2008 году. Мониторинг гемокультур в гематологическом отделении показал, что Staphylococcus coagulase-negative выявлялся в 31% случаев, а в структуре микрофлоры преобладали грамотрицательные патогены (62,1%). Среди грамотрицательных бактерий доминировали Escherichia coli (20,7%). Далее следовали Klebsiella pneumoniae (17,2%), Pseudomonas aeruginosa (10,3%). В двух случаях был высеян Acinetobacter. Анализ чувствительности микрофлоры, проведенный с использованием автоматических бактериологических анализаторов, выявил следующие особенности. Как уже было отмечено, что среди бактерии семейства Enterobacteriaceae доминировали Escherichiae coli. В 40–80% случаев палочка была устойчива к цефоперазону/сульбактаму, цефотаксиму, цефтриаксону, левофлоксацину, ципрофлоксацину. К амикацину устойчивость сохранялась на уровне 20%. Escherichiae coli были в 100% случаев чувствительны к карбапенемам, пиперациллину/тазобактаму. Klebsiella pneumoniae показала большую чувствительность к цефалоспоринам третьего поколения и к амикацину. Устойчивые штаммы обнаружены в 20% посевов. При этом еще в 20% определялись условно-резистентные к цефоперазону/сульбактаму культуры бактерий. Klebsiella pneumoniae сохраняла чувствительность к имипенему во всех наблюдениях. Из крови 4 больных выделялась Salmonella enteritidis, чувствительная практически ко всем изучаемым антибиотикам (карбапенемам, цефалоспоринам III и IV поколения, фторхинолонам). Но к амикацину в половине случаев обнаружены устойчивые штаммы, а в 25% посевов — условно-резистентные формы. Следует подчеркнуть, что к гентамицину Salmonella enteritidis продемонстрировала абсолютную устойчивость. Неферментирующие бактерии — Pseudomonas aeruginosa (4%), в половине случаев были устойчивы к амикацину, ципрофлоксацину, цефтазидиму. В 33% случаев определялись условно-резистентные штаммы к имипенему. В структуре грамположительных бактерий преобладал Staphylococcus epidermidis, который был полностью резистентен к азитромицину, ампинициллину, оксациллину, линкомицину, ципрофлоксацину. Не обнаружены устойчивые штаммы Staphylococcus epidermidis к моксифлоксацину и ванкомицину.

‘1 (56) февраль 2012 г. Аналогичный спектр устойчивости к антибактериальным препаратом был обнаружен у Staphylococcus aureus (9%) и Enterococcus faecium (9%). Ванкомицинустойчивые штаммы этих патогенов не были обнаружены в ходе нашего исследования. Обсуждение Проведенное исследование позволило внести коррективы в структуру назначений на 2010 и 2011 год, изменив сложившуюся модель антибиотической терапии госпитальной инфекции в гематологическом отделении (рис. 1 и 2). Министерством здравоохранения и социального развития Самарской области в 2010 году были приняты новые КСГ № 217010 по антибактериальному лечению гематологических больных при высокодозной химиотерапии (рис. 3 и 4). Финансирование лечения одного больного с острым лейкозом при проведении высокодозной химиотерапии составило 459 тыс. рублей. Оптимизация антибактериального лечения при адекватном финансировании позволило существенно изменить частоту и тяжесть инфекционных осложнений при проведении высокодозной химиотерапии больным острым лейкозом. По итогам 9 месяцев 2011 года частота инфекционных осложнений сократилась в 2,6 раза в сравнении с аналогичным периодом прошлого года, летальности от сепсиса отмечено не было.

ЛИТЕРАТУРА 1. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях / Руководство для врачей. — М.: Медпрактика-М, 2009. — 448 с. 2. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В. и др. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). — Гематология и трансфузиология, 2007. — № 1. — C. 11-19. 3. Клясова Г.А. Глава «Антимикробная терапия». Программное лечение лейкозов / под ред. член-корр. В.Г. Савченко. — М.: Русская книга, 2008. — С. 400-425. 4. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: автореф. дис. … док. мед. наук. — Москва, 2009. — 47 с.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ УЧЕНЫЕ РАЗРАБОТАЛИ ВАКЦИНУ ПРОТИВ ВИРУСА ЭБОЛА Ó÷åíûå ðàçðàáîòàëè âàêöèíó, êîòîðàÿ çàùèùàåò îò ñìåðòåëüíîé ôîðìû âèðóñà Ýáîëà. Êàê ïåðåäàåò Áè-Áè-Ñè, íîâàÿ âàêöèíà ïðîøëà óñïåøíóþ ïðîâåðêó íà ïîäîïûòíûõ ìûøàõ. Âïåðâûå ýòîò âèðóñ áûë âûÿâëåí â 1976 ãîäó, ïî ñòàòèñòèêå, ëèõîðàäêà Ýáîëà óáèâàåò áîëåå 90% ëþäåé, çàðàçèâøèõñÿ ýòèì âèðóñîì. Èññëåäîâàòåëè ãîâîðÿò, ÷òî ýòî ïåðâàÿ âàêöèíà, êîòîðàÿ îñòàåòñÿ æèçíåñïîñîáíîé äîñòàòî÷íî ïðîäîëæèòåëüíîå âðåìÿ, è ïîýòîìó ìîæíî äåëàòü åå çàïàñû è óñïåøíî õðàíèòü. Â õîäå ýêñïåðèìåíòîâ âàêöèíà ñïàñëà æèçíè 80% ìûøåé, çàðàæåííûõ ñìåðòåëüíîé ôîðìîé ýòîãî âèðóñà. Âûæèâøèå çâåðüêè áûëè «âûñóøåíû è çàìîðîæåíû», ñòàâ îñíîâîé äëÿ ïðîèçâîäñòâà âàêöèíû, ðàññêàçàë ñïåöèàëèñò â îáëàñòè áèîòåõíîëîãèé ×àðëüç Àðíöåí èç Óíèâåðñèòåòà øòàòà Àðèçîíà, êîòîðûé ó÷àñòâîâàë â ðàçðàáîòêå ëåêàðñòâà. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

П.К. ЯБЛОНСКИЙ, И Ф. ДОВГАЛЮК, С.В. ЗУБАРЕВА, Н.В. КОРНЕВА, А.А. СТАРШИНОВА Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ôòèçèîïóëüìîíîëîãèè Îáëàñòíîé ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûé äèñïàíñåð, ã. Êàëèíèíãðàä

65 УДК 615.03

Äèàñêèíòåñò® â ïðàêòè÷åñêîé ðàáîòå îáùåé ëå÷åáíîé ñåòè — ìèô èëè ðåàëüíîñòü?

Яблонский Петр Казимирович äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, äèðåêòîð ÑÏáÍÈÈÔ 191036, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, Ëèãîâñêèé ïð., ä. 2/4, òåë. (812) 297-22-63

В клинике детской фтизиатрии Санкт-Петербургского научно-исследовательского института фтизиопульмонологии отработаны четкие позиции по использованию Диаскинтеста® (ДСТ) при дифференциальной диагностике поствакцинной и инфекционной аллергии, туберкулезного и неспецифического процесса, а также для определения активности туберкулезной инфекции и, как следствие, контроля эффективности проводимой терапии. Высокая специфичность ДСТ в диагностике первичного инфицирования МБТ позволяет рекомендовать проведение комплекса фтизиатрического обследования детям с сомнительными, положительными и гиперергическими результатами. Положительный результат ДСТ свидетельствует об активном размножении микобактериальной популяции в организме, что требует проведения лучевого обследования. Использование ДТС на базе детских садов г. Калининграда подтвердило эффективность применения Диаскинтеста как метода раннего выявления туберкулезной инфекции для отбора детей в группы риска по факту инфицирования МБТ; необходимо проведение Диаскинтеста в возрасте от 1 до 3 лет для дифференциальной диагностики поствакцинной и инфекционной аллергии и с 4 лет — в качестве скринингового теста для отбора детей под наблюдение фтизиатра; положительный результат диктует необходимость проведения качественного лучевого обследования. Ключевые слова: дети, туберкулез, Диаскинтест®, компьютерная томография.

P.K. YABLONSKY, I.F. DOVGALYUK, S.V. ZUBAREVA , N.V. KORNEVA, A.A. STARSHINOVA St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology Regional TB Dispensary, Kaliningrad

Diaskintest® in the practical work of general health care — myth or reality? The clinic children`s phthisiatry of St. Petersburg Research Institute Phthisiopulmonology developed clear positions on the use of Diaskintest® (DST) in the differential diagnosis of infectious and postvaccinal allergies, tuberculosis and nonspecific process, as well as to determine the activity of tuberculous infection and as a consequence — for monitoring the effectiveness of the therapy . The high specificity of the DST in the diagnosis of primary infection MBT allows to recommend the complex TV survey for children with suspect, positive and hyperergic results. A positive result DST indicates the active breeding of mycobacterial population in the body that requires a radiation survey. Use of DST based on the kindergarten in Kaliningrad has confirmed the effectiveness application of Diaskintest® for early detection of tuberculosis infection, screening for children at risk for infection with the fact infection MBT; it is necessary conducting Diaskintest aged 1 — 3 years for the differential diagnosis of infectious and postvaccinal allergies and 4 years — as a screening test for selection of children under the supervision of phthisiatrician; positive result requires a qualitative radiology assessment. Keywords: children, tuberculosis, Diaskintest®, CT.

Одним из распространенных тестов, используемых в скрининговом обследовании детского населения на туберкулез в течение последних 100 лет, является кожный туберкулиновый тест. Однако в последние годы с появлением современных

иммуногенетических и лучевых методов обследования отмечается существенное снижение информативности туберкулинодиагностики, как метода раннего выявления туберкулезной инфекции в детском возрасте. В 40% случаев чувствительность

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

остается нормергической уже при заболевании ребенка [6, 8], тест дает ложноположительный результат при отягощенном аллергологическом анамнезе [7] и сопутствующей патологии (состояние парааллергии), что существенно затрудняет оценку истинной активности туберкулезной инфекции и приводит к позднему направлению ребенка на обследование в специализированное учреждение [2]. Остается открытым вопрос дифференциальной диагностики поствакцинной и инфекционной аллергии. В условиях массовой вакцинации BCG диагностическая значимость туберкулиновых проб значительно снижается [7], что приносит значительные трудности, как душевные, так и физические, детям раннего возраста, их родителям, а также врачам, которые, с одной стороны, часто необоснованно вынуждены назначать курсы химиопрофилактики, а с другой, напуганы возможностью пропуска такого грозного и коварного заболевания, как туберкулез. В условиях неблагоприятной эпидемической ситуации, увеличение скрытого и явного бациллярного ядра среди взрослого населения, ростом бактериовыделителей с множественной лекарственной устойчивостью, дефекты допущенные в работе общей лечебной сети по раннему выявлению инфицирования МБТ и заболевания туберкулезом — способствуют прогрессированию туберкулезной инфекции [1, 2, 5]. Получение надежных методов ранней диагностики туберкулезной инфекции у детей является первостепенной задачей фтизиатрии в современных условиях [3, 4]. В клинике детской фтизиатрии ФГУ «СПбНИИФ» Минздравсоцразвития России на сегодняшний день отработаны четкие позиции по использованию Диаскинтеста® (ДСТ) при дифференциальной диагностике поствакцинной и инфекционной аллергии, туберкулезного и неспецифического процесса, а также определение активности туберкулезной инфекции и, как следствие, контроль эффективности проводимой терапии. Следующий этап работы: определение возможности использования ДСТ в общей лечебной сети: верификация характера аллергии у детей до 3-летнего возраста; сочетание результатов динамики реакции Манту 2ТЕ и ДСТ для определения тактики ведения детей, инфицированных МБТ с различным уровнем специфической сенсибилизации.

Цель исследования: определение информативности Диаскинтеста® в дифференциальной диагностике поствакцинной и инфекционной аллергии у детей раннего возраста в общей лечебной сети, определение активности туберкулезной инфекции в сравнении с туберкулинодигностикой.

Материалы и методы Проведено открытое нерандомизированное проспективное последовательное обследование 178 детей в возрасте от 1 до 14 лет за период 2009-2010 гг. в ФГУ «СПбНИИФ» Минздравсоцразвития РФ в амбулаторных условиях (94) и в отделении детской фтизиатрии (84); из них девочек — 88 (49,4%), мальчиков — 90 (50,6%). Средний возраст составил 6,2±0,3 года: 1-3 года — 26,4% (47), 4-6 лет — 39,3% (70), 7-11 лет — 18,6% (33), 12-14 лет — 15,7% (28). Всем детям обязательно проводились RM2TE и ДСТ. Пробы и оценка результатов RM2TE проводились в соответствии с Приказом Минздрава России № 109 от 21.03.2003, пробы с Диаскинтестом — в соответствии с инструкцией к препарату. Стандартный комплекс обследова-

‘1 (56) февраль 2012 г. ния включал клинические, лучевые (обзорная рентгенография, томография средостения, компьютерная томография) и лабораторные (углубленная туберкулинодиагностика, определение титра специфических антител в комплексе серологических реакций) методы. С целью подтверждения результатов клинического исследования и для оценки диагностических возможностей ДСТ и RM2TE проведено открытое нерандомизированное проспективное последовательное исследование 570 детей в возрасте от 1 года до 6 лет 11 месяцев из детских садов г. Калининграда (март-апрель 2011 г.); из них девочек — 214 (37,5%), мальчиков — 356 (52,5%); средний возраст составил 4,2±0,3 года — в возрасте от 1-3 года — 28,1% (160), 4-5 лет — 41,6% (237), 6-7 лет — 30,4% (173). Проводилось изучение анамнеза, оценка соматического статуса, эффективности прививки БЦЖ, динамики туберкулиновых проб по реакции Манту с 2ТЕ с учетом постановки последней не позднее 1 месяца. Статистическая обработка материала проведена с помощью методов вариационной статистики на основе анализа абсолютных и относительных величин. Количественные данные в виде М±m, где М — среднее арифметическое, m — ее стандартная ошибка. Степень связи между изучаемыми признаками определяли с помощью коэффициента корреляции по формуле Пирсона (r) для количественных данных. Различия или показатели связи считались значимыми при уровне р<0,05. Обработка материала проводилась с использованием программы Microsoft Office Word Excel 2007.

Результаты и их обсуждение Выявить поствакцинную аллергию по результатам RM2TE удалось только у четырех (5%) из 80 пациентов, у 76 (95%) положительный результат RM2TE не исключал раннего периода инфицирования МБТ. Отрицательный результат ДСТ у 80 пациентов с виражом туберкулиновых проб позволил в 100% достоверно судить о наличии поствакцинной аллергии. Факт инфицирования МБТ подтвержден лишь у 14 из 90 (15,6%) детей с положительным результатом RM2TE (таблица 1). Гипердиагностика первичного инфицирования МБТ, по данным RM2TE, составляла 84,4%, что доказало ее низкую информативность в раннем выявлении первичной туберкулезной инфекции. Расчет показателей достоверности различия сравниваемых тестов представлен в таблице 2. Для сравнительной оценки диагностических возможностей ДСТ и RM2ТЕ при туберкулезе органов дыхания, первым этапом исследования было сравнение результатов исследуемых тестов у больных и здоровых детей. У больных ТОД в структуре клинических форм преобладал ТВГЛУ — у 41 из 43 пациентов (97,7%), по одному пациенту — с очаговым и инфильтративным туберкулезом легких. Результаты RM 2 ТЕ и ДСТ у больных и инфицированных МБТ представлены в таблице 3. При постановке ДСТ у больных ТОД достоверно чаще, чем у инфицированных МБТ отмечалась средняя и высокая реакция (р<0,05), а у инфицированных МБТ — отрицательная и низкая реакции (р<0,05). Следовательно, положительные результаты ДСТ свидетельствовали об активной туберкулезной инфекции в организме. Результаты RM2TE у больных туберкулезом и здоровых инфицированных МБТ детей достоверных различий не имели, и у больных ТОД, и у инфицированных МБТ детей в большинстве случаев зарегистрирован положительный результат (72,1% против 75,6, р>0,05). Высокий уровень специфической сенсибилизации, позволяющий заподозрить специфический процесс, встречался только у 27,9% больных ТОД, что свидетельствует о низкой информативности RM2TE в дифференциальной диагностике туберкулеза. Вместе с тем

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 1. Результаты RM2ТЕ и ДСТ у детей с поствакцинной и инфекционной аллергией МБТ (94) RM2ТЕ Результат

ДСТ

Поствакцин. аллергия (80)

Инфекц. аллергия (14)

всего

Поствакцин. аллергия (80)

Инфекц. аллергия (14)

всего

Отрицат.

5% (4)

100% (80)* **

Положит.

95% (76)**

100% (14)

0**

100% (14)

*р<0,05 при сравнении результатов ДСТ у детей с поствакцинной и инфекционной аллергией ** р<0,05 при сравнении результатов ДСТ и RM2TE

Таблица 2. Показатели достоверности ДСТ и RM2TE в дифференциальной диагностике поствакцинной и инфекционной аллергии Показатель

ДСТ

RM2TE

Достоверность различий

Диагностическая чувствительность (ДЧ)

100%

р>0,1

Диагностическая специфичность (ДС)

100%

р<0,001

Диагностическая эффективность (ДЭ)

100%

52,5%

р<0,05

Предиктивная ценность положит. результата (ПЦПР)

100%

15,6%

р<0,001

Предиктивная ценность отриц. результата (ПЦОР)

100%

р>0,1

Таблица 3. Сравнение результатов р. Манту 2ТЕ и Диаскинтеста у детей (г. Калининград) Диаскинтест (n/%)

Группы наблюдения

р.Манту 2ТЕ (n/%)

Отриц.

Сомнит. (2-4мм)

Положит. (5 и более мм)

низкая

средняя

высокая

I группа (1-3лет) (n=160)

150 (93,8)

7 (4,3) M=3,2±1,8

3 (1,8) M=5,6±0,3

58 (36,2) M=3,2±0,2

102 (63,8) M=6,4±0,3

II группа (4-5 лет) (n=237)

108* (45,6)

42* (17,7) M=3,6±0,2

12 (5,0) M=6,1±0,5

170 (71,8) M=5,3±0,2

66* (27,8) M=7,0±1,1

1 (4,2) M=17,0

III группа (6-7лет) (n=173)

125 (72,3)

41** (23,7) M=3,6±1,3

7 (4,0) M=5,6±0,2

136 (78,6) M=6,2±0,16

37** (21,4) M=10,9±2,3

* р<0,001 при сравнении результатов ДСТ и RM2TE I и II ** р<0,001 при сравнении результатов ДСТ и RM2TE II и III

Таблица 4. Результаты ДСТ у детей с различной чувствительностью к туберкулину (n=570) Чувствит. к туб-ну

р. Манту 2ТЕ

ДСТ (I) 1-3 года (n=160) Отриц.

<5 мм

≥5 мм

Отриц

<5 мм

≥5 мм

2 (1,6) M=6,0

170 (71,7)

66 (27,8)

49 (74,2)

13 (19,7) M=3,9 ±0,3

4 (6,1) M=7,0 ±1,1

3 (1,3)

Отриц. и низкая (0-9 мм)

119 (74,3)

113 (94,9)

4 (3,5) M=3,25 ±0,2

Средняя (10-15 мм)

41 (25,6)

37 (90,2)

3 (7,3) M=3,3 ±0,1

1 (2,4) M=5,0

Высокая (более 15 мм)

ДСТ (II) 4-5 лет (n=237)

Р. Манту 2 ТЕ

ДСТ (III) 6-7 лет (n=173) р. Манту 2 ТЕ

Отриц.

<5 мм

≥5 мм

101 (74,3)

28*(20,6) M=3,6 ±0,17

7 (5,1)

37 (21,4)

24 (64,3)

13*(35,1) M=3,7 ±0,2

136 (78,6)

* р<0,001 при сравнении результатов ДСТ и RM2TE I и III

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

у 20,9% больных туберкулезом при постановке ДСТ получен отрицательный результат, что при последующем обследовании и проведении МСКТ нашло свое объяснение в наличии фазы кальцинации, при отрицательном ДСТ без признаков активности. Прогностическая ценность положительного (86,1%) и отрицательного (72,7%) результатов ДСТ достоверно выше RM2TE (51,8 и 0% соответственно). По результатам комплексного обследования в I группе наблюдения (43) активный специфический процесс отмечался у 33 (76,7%) пациентов, в фазе обратного развития без признаков активности — у 10 (23,3%) человек. Выявлена отчетливая дифференциация результатов ДСТ у пациентов с активным и неактивным ТОД. Активный специфический процесс сопровождался положительной (97,0%) реакцией на ДСТ, в то время как при ТОД в фазе обратного развития регистрировали отрицательные (80%) и сомнительные (20%) результаты. Результаты RM2TE у пациентов с активным и неактивным ТОД достоверных различий не имели, были преимущественно положительными (69,7 и 80,0% соответственно), что снижает специфичность RM2TE в оценке уровня активности туберкулезной инфекции. Высокая специфичность ДСТ при диагностике первичного инфицирования МБТ позволяет рекомендовать комплекс фтизиатрического обследования детям с сомнительными, положительными и гиперергический результатами. При этом положительный и гиперергический результаты ДСТ свидетельствуют об активном размножении микобактериальной популяции в организме, что требует проведения углубленного лучевого обследования с применением компьютерной томографии в целях своевременной диагностики туберкулеза органов дыхания у детей. Следующим этапом по определению эффективности использования ДТС в общей лечебной сети (ОЛС) было работа на базе детских садов г. Калинингада. Результаты позволили подтвердить эффективность применения Диаскинтеста, как метода раннего выявления туберкулезной инфекции, для отбора детей в группы риска по факту инфицирования МБТ. Дети были распределены по возрастным группам: I (n=153) 1-3 лет; II (n=236) от 4-5 лет; III (n=181) от 6-7 лет. В I группе наблюдения (n=160) все дети вакцинированы БЦЖ, из них эффективно большинство (102 — 63,7%). Наличие сопутствующей патологии отмечено у 14 (8,6%) человек, в том числе у 3 отягощен аллергологический анамнез. По реакции Манту с 2ТЕ в 74,4% (119) случаев отмечалась низкая чувствительность к туберкулину (4,4±0,3). При постановке ДСТ у 113 (70,6) человек реакция была отрицательной, у 4 (2,5%) — сомнительной (3,25±0,2), а 3 детей положительной (таблица 4), что свидетельствовало о факте инфицирования МБТ. В 25,6% (41) отмечалась нормергическая чувствительность к туберкулину (11,4±0,2). По результатам постановки ДСТ у 30 (73,2%) детей тест был отрицательным, у 3 человек сомнительным (3,3±0,1), у 1 — положительный с папулой 5 ,мм. Высокой чувствительности к туберкулину не отмечалось ни у одного ребенка. Таким образом, в данной возрастной группе даже при низкой чувствительности к туберкулину выявлено 3 (5,6±0,3) детей, истинно инфицированных МБТ, которые требуют дообследования и проведения профилактических мероприятий. При учете данных только туберкулинодиагностики дети направлены своевременно в противотуберкулезные учреждения не будут, так как нет показаний по результатам туберкулиновых проб. Во второй группе наблюдения, где возраст детей соответствовал 4-5 годам (n=237), эффективность прививки БЦЖ не отличалась от I группы наблюдения (66,6% — 158). Соматическая патология выявлена у 19 человек, в том числе у 5 отягощен аллергологический анамнез. Так же, как и в I группе,

‘1 (56) февраль 2012 г. у большинства обследованных (71,8% — 170) чувствительность к туберкулину низкая (5,3±0,2). При постановке ДСТ у всех детей реакция была отрицательной. В 27,8% (66) случаев при нормергической чувствительности к туберкулину (10,7±0,2) у 49 детей реакция на ДСТ отрицательная, у 13 (19,7) сомнительная (3,8±0,3), у 4 (6,0) положительная (7,0±1,1). Высокая реакция на туберкулин определялась у одного ребенка, при этом ДСТ был отрицательным. Таким образом, так же как и в I группе, при низкой и нормергической чувствительности к туберкулину выявлено 12 (5,0%) человек с активностью туберкулезной инфекции, что в два раза больше, чем в группе сравнения. В третьей группе наблюдения с детьми от 6 до 7 лет (n=173) в 80,0% (140) случаев вакцинация БЦЖ проведена эффективно. Соматической патологии отмечено в два раза меньше, только у 10 (5,8%) человек без отягощенного аллергологического анамнеза. Как и в предыдущих группах наблюдения (I и II), в 78,6% (136) случаев определяется нормергическая чувствительность к туберкулину (6,21±0,16). По результатам постановки ДСТ, так же как в I и во II группах, результат был отрицательным в 74,3% (101), однако сомнительный тест регистрирован в шесть раз чаще, чем в I группе наблюдения (20,6 против 3,4) (3,6±0,17). Положительные результаты ДСТ выявлены у 7 (5,1%) человек (5,6±0,2), что также в два раза чаще, чем в I группе. У детей с нормергической чувствительностью к туберкулину (37 — 21,4%) в данной возрастной категории отрицательный ДСТ определялся реже, в 59,5% (22) случаев. При этом достоверно возрос процент детей с сомнительным результатом ДСТ — в 35,1% (13) случаев (3,7±0,2), положительных тестов не определялось. Как во II (5,0), так и в III (4,0) группе выявлено одинаковое число детей с положительным ДСТ при наличии низкой или нормергической чувствительности к туберкулину. Отмечается достоверный рост числа детей от 4 лет с наличием активности туберкулезной инфекции, что требует адекватного обследования, с применением лучевых методов, и наблюдения. Сравнивая результаты чувствительности по р. Манту 2ТE и ДСТ в группах наблюдения отмечается достоверное снижение числа детей со средней чувствительностью к туберкулину к 6-7 годам в три раза (63,8 (I) против 27,8 (II) (χ2=90,2, p<0,001) и 21,4 (III) (χ2=61,3, p<0,001). На фоне снижения чувствительности к туберкулину отмечается достоверное увеличение числа детей с сомнительными результатами по ДСТ (4,3 (I) против 17,7 (II) (χ2=15,72, p<0,001) и 23,7 (III) (χ2=25,16, p<0,001)). Положительные результаты по ДСТ достоверно повышаются у детей в группе 6-7 лет на фоне низкой и средней чувствительности к туберкулину (3,5 (I) против 20,6 (III) (χ2=17,16, p<0,001) при никой чувствительности и 7,3 (I) против 35,1 (III) (χ2=9,23, p<0,01) при средней). По результатам ДСТ было отобрано 8 человек с положительным результатом (более 5 мм) из II (4) и III (4) групп для проведения мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ). Результаты лучевого исследования показали наличие реакции внутригрудных лимфатических узлов у 4 детей до 0,3см, без изменения плотности. У остальных 4 детей выявлены специфические изменения во внутригрудных узлах, с увеличением размеров более 0,7 мм в нескольких группах, при этом у 2 человек (5 и 7 лет) уже на фазе кальцинации в бронхопульмональной группе. Следует отметить, что 2 ребенка с локальной формой туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) имели отрицательную чувствительность по р. Манту 2ТЕ и положительный результат по ДСТ. Состояние 4 детей без значительного увеличения ВГЛУ расценено как латентная туберкулезная инфекция. Таким образом, проведенное исследование подтверждает высокую информативность ДСТ при определении активности

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. туберкулезной инфекции у больных туберкулезом детей, на фоне средней чувствительности к туберкулину по р. Манту 2ТЕ позволяет провести качественную дифференциальную диагностику между поствакцинной и инфекционной аллергией и рекомендовать постановку ДСТ в индивидуальном порядке в группе детей от 1 до 3 лет; выявить факт инфицирования МБТ, а также регистрировать начало развития инфекции у детей в общей лечебной сети на самых ранних этапах уже с 4 лет (при получении сомнительного и положительного ДСТ), что особенно важно на фоне низкой и средней чувствительности к туберкулину. Необходимо проведение лучевых методов обследования при получении положительного ДСТ в общей лечебной сети уже с 4-летнего возраста, который является наиболее уязвимым для инфицирования МБТ и развития инфекционного процесса, так как происходит угасание поствакцинного иммунитета. В данном случае туберкулинодиагностика полностью теряет свою информативность.

Выводы В сложившейся неблагоприятной эпидемической ситуации при отсутствии явного контакта с больным туберкулезом, а также в условиях низкой информативности туберкулинодиагностики необходимо проведение Диаскинтеста: по показаниям в возрасте от 1 до 3 лет для дифференциальной диагностики поствакцинной и инфекционной аллергии; с 4 лет в качестве скринингового теста для отбора детей под наблюдение фтизиатра, положительный результат которого диктует необходимость проведения качественного лучевого обследования.

ЛИТЕРАТУРА 1. Александрова Е.Н. Дефекты профилактики и выявления туберкулеза у детей и подростков на амбулаторном этапе / Е.Н. Александрова, Т.И. Морозова, Н.П. Докторова // Туберкулез и болезни легких. — 2011. — № 1. — С. 3-5. 2. Александрова Е.Н. Интерпретация комплексной когортной оценки результатов туберкулинодиагностики // Е.Н. Александрова, Т.И Морозова, Л.Е. Паролина // Туберкулез и болезни легких. — 2008. — № 7. — С. 23-26. 3. Диаскинтест при оценке активности туберкулеза у детей и подростков / В.А. Аксенова [и др.] // Туберкулез и болезни легких. — 2009. — № 10. — С. 13-16. 4. Диагностические возможности Диаскинтеста у детей и взрослых при туберкулезе и нетуберкулезных заболеваниях // Слогоцкая Л.В. и [ др.] / «Инфекционные болезни»: мат. III ежегодн. Всерос. конгресса по инфекц. бол. — М., 2011. — Т. 9. — С. 343. 5. Довгалюк И.Ф. Клинико-эпидемические особенности туберкулеза у детей северо-запада Российской Федерации / И.Ф. Довгалюк, Н.В. Корнева // Туберкулез и бол. легких. — 2011. — № 3. — С. 12-16. 6. Кузьмина И.К. Значение гиперергической чувствительности к туберкулину в диагностике туберкулеза органов дыхания и формирования групп риска у детей и подростков: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2009. — С. 28. 7. Лебедева Л.В. Чувствительность к туберкулину и инфицированность микобактериями туберкулеза детей / Л.В. Лебедева, С.Г. Грачева // Проб. туб. и органов дыхания. — М., 2008. — № 1. — С. 5-9. 8. Плеханова М.А. Функциональная активность лейкоцитов у больных туберкулезом детей / М.А. Плеханова, А.В. Мордык, Ю.И. Пацула // Туберкулез и бол. легких. — 2011. — № 5. — С. 111-112.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН НЕЭФФЕКТИВЕН ПРИ СЕПСИСЕ НОВОРОЖДЕННЫХ Ó íîâîðîæäåííûõ äåòåé îòìå÷àåòñÿ îòíîñèòåëüíûé äåôèöèò ýíäîãåííîãî èììóíîãëîáóëèíà. Ïî äàííûì ìåòà-àíàëèçà êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, â êîòîðûõ èçó÷àëîñü ïðèìåíåíèå âíóòðèâåííîãî èììóíîãëîáóëèíà ïðè ïðåäïîëàãàåìîì èëè äîêàçàííîì ñåïñèñå íîâîðîæäåííûõ, áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî ñíèæåíèå ÷àñòîòû ñìåðòè ïî âñåì ïðè÷èíàì, îäíàêî áîëüøèíñòâî èññëåäîâàíèé, âêëþ÷åííûõ â ìåòà-àíàëèç, áûëè íåáîëüøèìè è âàðüèðîâàëè ïî êà÷åñòâó. Â íîâîì èññëåäîâàíèè ïðèíÿëè ó÷àñòèå 3493 íîâîðîæäåííûõ ðåáåíêà â 113 ñòàöèîíàðàõ â 9 ñòðàíàõ. Âñå äåòè ïîëó÷àëè àíòèáèîòèêè ïî ïîâîäó ïðåäïîëàãàåìîé èëè äîêàçàííîé ñåðüåçíîé èíôåêöèè è áûëè ñëó÷àéíûì îáðàçîì ðàñïðåäåëåíû íà ââåäåíèå 2 èíôóçèé ëèáî ïîëèâàëåíòíîãî èììóíîãëîáóëèíà (IgG) â äîçå 500 ìã/êã, ëèáî ïëàöåáî ñ èíòåðâàëîì 48 ÷. Ïåðâè÷íûì êîíå÷íûì îöåíèâàåì ïàðàìåòðîì áûëè ëåòàëüíûå èñõîäû èëè çíà÷èòåëüíûå íàðóøåíèÿ ñîñòîÿíèÿ çäîðîâüÿ ê âîçðàñòó 2 ëåò. Íå áûëî îòìå÷åíî äîñòîâåðíûõ ìåæãðóïïîâûõ ðàçëè÷èé â ÷àñòîòå âîçíèêíîâåíèÿ ïåðâè÷íûõ èñõîäîâ, çàðåãèñòðèðîâàííûõ ó 686 èç 1759 äåòåé (39%), êîòîðûì ââîäèëñÿ èììóíîãëîáóëèí, è ó 677 èç 1734 íîâîðîæäåííûõ (39%), êîòîðûå ïîëó÷àëè ïëàöåáî (îòíîñèòåëüíûé ðèñê 1,00, 95% äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë 0,92-1,08). Ê 2-ëåòíåìó âîçðàñòó ëåòàëüíûå èñõîäû íàñòóïèëè ó 322 äåòåé (18,3%) â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé èììóíîãëîáóëèí, è ó 306 äåòåé (17,6%) â ãðóïïå ïëàöåáî (95% äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë 0,9-1,2). Õîòÿ ðàçâèòèå ÄÖÏ íå ðàññìàòðèâàëîñü êàê çàðàíåå îïðåäåëåííûé èñõîä, íå áûëî îòìå÷åíî ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûõ ðàçëè÷èé ïî ÷àñòîòå óñòàíîâëåíèÿ ýòîãî äèàãíîçà ê 2 ãîäàì (122 ðåáåíêà (8,5%) â ãðóïïå èììóíîãëîáóëèíà è 118 äåòåé (8,3%) â ãðóïïå ïëàöåáî). Òàêæå íå áûëî îòìå÷åíî ðàçëè÷èé â ÷àñòîòå âîçíèêíîâåíèÿ âòîðè÷íûõ èñõîäîâ, âêëþ÷àÿ ÷àñòîòó ðàçâèòèÿ ïîñëåäóþùèõ ñåïòè÷åñêèõ ýïèçîäîâ. Â ïåðèîäå ïîñëåäóþùåãî íàáëþäåíèÿ, êîòîðûé ñîñòàâèë 2 ãîäà, íå áûëî îòìå÷åíî äîñòîâåðíûõ ðàçëè÷èé â ÷àñòîòå çíà÷èòåëüíûõ íàðóøåíèé ñîñòîÿíèÿ çäîðîâüÿ èëè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ìåæäó ñðàâíèâàåìûìè ãðóïïàìè. Èñòî÷íèê www.antibiotic.ru/

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

А.В. МИШИНА, И.П. ЧЕРНОВА, В.И. МИТРУШКИНА, В.Ю. МИШИН Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 632.934.3: 616.24-002.5

Ýôôåêòèâíîñòü ðàçëè÷íûõ ðåæèìîâ õèìèîòåðàïèè ó âïåðâûå âûÿâëåííûõ áîëüíûõ òóáåðêóëåçîì ëåãêèõ, ñî÷åòàííûì ñ ÂÈ×-èíôåêöèåé

Мишин Владимир Юрьевич äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ôòèçèîïóëüìîíîëîãèè, äåêàí ôàêóëüòåòà ïåíèòåíöèàðíîé ìåäèöèíû 127473, ã. Ìîñêâà, óë. Äåëåãàòñêàÿ, ä. 2, ñòð. 1, òåë.: (495) 694-05-63, 9-910-436-56-88, e-mail: mishin.vy@mail.ru

В статье приводятся данные сравнительного рандомизированного исследования эффективности трех режимов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Доказаны высокая эффективность и низкая частота нежелательных побочных эффектов режима химиотерапии, состоящего из комбинации феназида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, амикацина и левофлоксацина, по показателям прекращения бактериовыделения и закрытия каверн в легких, в том числе у больных с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза. Ключевые слова: туберкулез легких, ВИЧ-инфекция, химиотерапия.

A.V. MISHINA, I.P. CHERNOVA, V.I. MITRUSHKINA, V.Y. MISHIN Moscow State University of Medicine and Dentistry

The effectiveness of different chemotherapy regimens in newly revealed patients with pulmonary tuberculosis combined with HIV infection The paper presents comparative data of a randomized study effectiveness of three modes of chemotherapy regimens in newly revealed patients with pulmonary tuberculosis, combined with HIV infection. High efficiency and low incidence of adverse side effects of chemotherapy regimen consisting of a combination of fenazida, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol, amikacin, and levofloxacin, in terms of cessation of bacterial isolation and closure of cavities in the lungs, including patients with multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis were proved. Keywords: tuberculosis, HIV infection, chemotherapy.

Эффективность I стандартного режима химиотерапии в соответствии с Инструкцией по химиотерапии туберкулеза Приказа МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 года, состоящего из комбинации основных противотуберкулезных препаратов: изиниазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол, у впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанного с ВИЧинфекцией, остается на довольно низком уровне. Это связано с распространенными формами заболевания, с выраженным

иммунодефицитом и с высоким уровнем множественной лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза (МЛУ МБТ), а также с высокой частотой развития нежелательных побочных эффектов и медикаментозных осложнений [1, 4, 6, 9-11]. В то же время в рандомизированных клинических исследованиях обоснована и доказана высокая эффективность IIБ стандартного режима химиотерапии, определенного тем же Приказом МЗ РФ № 109 от 23 марта 2003 года, состоящего из

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 1. Распределение больных в наблюдаемых группах по клиническим формам туберкулеза легких (M±m) Клиническая форма: Группа больных

Число больных

диссеминированная туберкулез

инфильтративный туберкулез

казеозная пневмония

туберкулема

1-я

Абс. 40 % 100

14 35,0±7,5

15 37,5±7,6

6 15,0±5,6

5 12,5±5,2

2-я

Абс. 40 % 100

17 42,5±7,8

16 40,0±7,7

3 7,5±4,2

4 10,0±4,7

3-я

Абс. 40 % 100

17 42,5±7,8

15 37,5±7,6

4 10,0±4,7

комбинации тех же основных противотуберкулезных препаратов c добавлением двух резервных: канамицина или амикацина и фторхинорлона [2-5, 7]. В рандомизированных клинических исследованиях с включением во IIБ стандартный режим химиотерапии противотуберкулезных препаратов, обладающих высоким бактерицидным эффектом и низкой частотой нежелательных побочных эффектов, таких как фторхинолоны и феназид, была доказана высокая эффективность в лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, без ВИЧ-инфекции. При этом было установлено, что среди фторхинолонов более эффективным и менее токсичным является левофлоксацин. В то же время замена изониазида на феназид определяла не только высокую эффективность лечения, но и низкую частоту нежелательных эффектов химиотерапии. Феназид — новый препарат, синтезированный в РФ в 1990 году С.П. Гладких [2]. Он представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа и изониазида, при этом благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа феназид окисляется в крови и не метаболизируется в печени, как изониазид. Феназид полностью лишен гепатоксических побочных эффектов, практически не вызывает ангио- и нейротоксических осложнений и с успехом применяется в РФ у больных туберкулезом с сопутствующей патологией печени, сердечно-сосудистой и нервной системы и с психическими заболеваниями, а также у больных пожилого и старческого возраста [2, 4, 6-8]. Поэтому в современных эпидемиологических условиях совершенствование режимов химиотерапии и подбора оптимальной, наиболее эффективной и менее токсичной комбинации противотуберкулезных препаратов в лечении больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, является актуальной проблемой фтизиатрии с учетом сочетания этих заболеваний, особенно при длительном комбинированном лечении. Цель исследования Изучение эффективности режима химиотерапии, состоящего из феназида (Fn), рифампицина (R), пиразинамида (Z), этамбутола (E), амикацина (Am) и левофлоксацина (Lfl) в сравнении со стандартным режимом (применяемым в РФ, как IIБ в соответствии с Приказом МЗ РФ № 109 от 23 марта 2003 года): изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E), канамицин (Km) и офлоксацин (Ofl) и со стандартным режимом химиотерапии (рекомендуемым ВОЗ, как I): изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z) и этамбутол (E) у больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Материалы и методы исследования Проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование по единому протоколу 120 впервые вы-

явленных больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧинфекцией, с обнаружением микобактерий туберкулеза (МБТ) в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды в возрасте от 17 до 60 лет. Мужчин было 99 (82,5%), женщин — 21 (17,5%). В исследование были включены пациенты с III и IV стадией ВИЧ-инфекции, у которых количество CD4+ лимфоцитов в периферической крови составляло от 500 до 200 в 1 мм3 и в интенсивную фазу химиотерапии в течение 3 месяцев, при этом, с учетом рекомендаций ВОЗ, антиретровирусная терапия не назначалась [10]. Основными критериями включения больных в исследование являлся впервые выявленный деструктивный туберкулез легких, с распространением специфических поражений в легких не менее 2 сегментов, обнаружением МБТ в мокроте методом микроскопии и посева мокроты на питательные среды. Больные рандомизированы на три группы по 40 пациентов, которые в интенсивной фазе лечения до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности, получали три разных режима химиотерапии. В 1-ю (основную) группу вошли больные, которые получали режим химиотерапии: FnRZEAmLfl, во 2-ю (группу сравнения) — пациенты, получавшие режим: HRZEKmOfl и в 3-ю (также группу сравнения) больные, получавшие режим: HRZE. Распределение больных в наблюдаемых группах по клиническим формам туберкулеза легких представлено в табл. 1. Как следует из представленных данных, различные клинические формы встречались практически в одинаковом проценте случаев (р>0,05). При этом преимущественными клиническими формами были диссеминированный туберкулез легких, который одинаково часто диагностировался в 35% случаев 1-й группы и по 42,5% — 2-й и 3-й, и инфильтративный туберкулез легких, соответственно, у 37,5, 40 и 37,5% больных (р>0,05). Распределение больных в наблюдаемых группах по распространенности процесса и размерам каверн в легких представлено в табл. 2. Из этих данных видно, что существенной разницы в различной распространенности процесса и размерам каверн в легких установлено не было (р>0,05). Преимущественной была распространенность процесса в пределах 2 долей легкого (соответственно: в 1-й группе в 62,5%, во 2-й — в 60% и 3-й — в 62,5% случаев) с размерами каверн до 2 см в диаметре, носившие, как правило, множественный характер (соответственно: в 1-й группе в 67,5% случаев, во 2-й — 70% и в 3-й — в 72,5%) (р>0,05). Распределение больных в наблюдаемых группах по частоте и характеру первичной лекарственной устойчивости МБТ представлено в табл. 3. Как видно из табл. 3, соотношение штаммов МБТ с различной лекарственной чувствительностью было практически одинаковым (р>0,05). При этом МЛУ в 1-й

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 2. Распределение больных в наблюдаемых группах по распространенности процесса и размерам каверн в легких (M±m) Распространенность:

Размеры каверн:

Группа больных

Число больных

до 1 доли

2 доли

более 3 долей

до 2 см

более 2 см

1-я

Абс. 40 % 100

7 17,7±6,0

25 62,5±7,6

8 20,0±6,3

27 67,5±7,4

13 32,5±7,4

2-я

Абс. 40 % 100

8 20,0±6,3

24 60,0±7,7

8 20,0±6,3

28 70,0±7,2

12 30,0±7,2

3-я

Абс. 40 % 100

7 17,5±6,0

25 62,5±7,6

8 20,0±6,3

29 72,5±7,0

11 27,5±7,0

группе выявлялась у 22,5% больных, а во 2-й — 20% и 3-й — у 17,5% (р>0,05). Таким образом, больные в наблюдаемых группах были практически идентичны по половым, возрастным, клиническим и микробиологическим параметрам, что позволило объективно оценить эффективность трех режима химиотерапии при впервые выявленном деструктивном туберкулезе легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Результаты лечения оценивались по клиническим, иммунологическим микробиологическим и рентгено-томографическим показателям через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии. Результаты исследования Сравнительный анализ динамики синдрома интоксикации, бронхолегочных проявлений болезни, клинического анализа крови и количества CD4+ лимфоцитов у больных 1-й, 2-й и 3-й групп показал более высокую эффективность IIБ режима химиотерапии комбинацией противотуберкулезных препаратов (FnRZEAmLfl и HRZEKmOfl) по сравнению с I режимом — HRZE у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Через 3 месяца лечения интоксикационный синдром и бронхолегочные проявления болезни исчезли у всех (100%) больных 1-й и 2-й групп, а только у 61,7% — 3-й (р<0,05). Аналогичная тенденция выявлена и при изучении динамики показателей клинического анализа крови. Через 3 месяца лечения клинический анализ крови у всех (100%) больных 1-й и 2-й групп полностью нормализовался, в то время как у больных 3-й группы у 62,5% пациентов сохранялась повышенная СОЭ (р<0,05). При этом количество CD4+ лимфоцитов у боль-

ных 1-й и 2-й группы было в пределах нормы и ни в одном случае не снижалось менее 500 клеток в 1 мм3 периферической крови. В то время как у больных 3-й группы в 35% случаев количество CD4+ лимфоцитов оставалось на уровне 300-200 клеток в 1 мм3 периферической крови (р<0,05). Следовательно, у впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, наиболее эффективными режимами химиотерапии в купировании интоксикационного синдрома оказалcя IIБ режим химиотерапии с использованием комбинации: FnRZEAmLfl. Сравнительные данные эффективности лечения по показателям прекращения бактериовыделения и закрытия каверн в легких в наблюдаемых группах представлено в табл. 4. Как следует из табл. 4, прекращение бактериовыделения методом микроскопии и посева мокроты на питательные среды через 3 месяца лечения в 1-й группе, где применялся IIБ режим химиотерапии с использованием комбинации: FnRZEAmLfl, было установлено у 82,5% больных и во 2-й группе, где применялся также IIБ режим — HRZEKmOfl, — у 70% (р<0,05). В то время как этот показатель у больных 3-й группы, где использовался I режим химиотерапии с использованием комбинации HRZE, составлял всего 42,5%, что было в 2 раза меньше, чем у пациентов 1-й группы, и в 1,6 меньше, чем 2-й группы (р<0,05). При этом в 1-й и 2-й группам удалось добиться прекращения бактериовыделения в 100% случаев у больных с сохраненной чувствительностью МБТ ко всем противотуберкулезным препаратам, с монорезистентностью и полирезистентностью и у 44,4% пациентов с МЛУ. В то же время в 3-й группе удалось добиться прекращения бактериовыделения у 100% больных с сохраненной чувствительностью МБТ ко всем противоту-

Таблица 3. Распределение больных в наблюдаемых группах по частоте и характеру первичной лекарственной чувствительности МБТ (M±m) Из них МБТ:

Группа больных

Число больных с МБТ (+)

ЛЧ

МР

ПР

МЛУ

1-я

Абс. 40 % 100

21 52,5±7,9

3 7,5±4,2

7 17,5±6,0

9 22,5±6,6

2-я

Абс. 40 % 100

22 55,0±7,8

4 10,0±4,7

6 15,0±5,6

8 20,0±6,3

3-я

Абс. 40 % 100

23 57,5±7,8

5 12,5±5,2

7 17,5±6,0

Всего:

Абс. 120 % 100

66 55,0±4,5

12 10,0±2,7

18 15,0±3,2

24 20,0±3,6

Примечание: МБТ — микобактерии туберкулеза, ЛЧ — лекарственно-чувствительные, МР — монорезистентные; ПР — полирезистентные; МЛУ — множественно-лекарственно устойчивые

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 4. Эффективность лечения по показателям прекращения бактериовыделения и закрытия каверн в легких через 3 месяца химиотерапии в наблюдаемых группах (M±m) Группа больных

Режим ХТ

1-я

FnRZEAmLfl

2-я

HRZEKmOfl

3-я

HRZE

Число больных Абс. 40 % 100 Абс. 40 % 100 Абс. 40 % 100

МБТ– 33 82,5±6,0* 28 70,0±7,2 17 42,5±7,8*

Эффективность лечения: МБТ+ CV– 7 28 17,5±6,0* 70,0±7,2* 12 21 30,0±7,2 52,5±7,0* 23 14 57,5±7,8* 35,0±7,5*

CV+ 12 30,0±7,2* 17 47,5±7,0* 26 65,0±7,5*

Примечание: ХТ — химиотерапия, CV — каверна в легочной ткани, Fn — феназид, R — рифампицин, Z — пиразинамид, E — этамбутол, Am — амикацин, Lfl — левофлоксацин, H — изониазид, Km — канамицин, Ofl — офлоксацин, * — р<0,05 между группами больных

беркулезным препаратам, у 75% — с монорезистентностью и 60% — с полирезистентностью и ни у одного пациента — с МЛУ (р<0,05). При этом лечение больных 3-й группы с I режимом химиотерапии с использованием комбинации HRZE существенно осложнялось феноменом усиления лекарственной устойчивости МБТ, впервые описанным В.Ю. Мишиным в 2000 году [12]. Так, у всех 23 больных (57,5%) 3-й группы с продолжающимся бактериовыделением через 3 месяца лечения произошло усиление устойчивости МБТ к большему числу противотуберкулезных препаратов. При этом у 4 пациентов начальная монорезистентность трансформировалась в полирезистентность и МЛУ, у 6 — начальная полирезистентность трансформировалась в МЛУ и у 8 — начальная МЛУ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов, в том числе к аминогликозидам, фторхинолонам, циклосерину и ПАСК. У больных 1-й и 2-й групп подобный феномен установлен не был. Закрытие каверн в легких через 3 месяца химиотерапии у больных 1-й группы было установлено в 70% случаев, 2-й группы — в 52,5%, а у пациентов 3-й группы — в 35% что было, соответственно, в 2 и 1,5 раза ниже, чем в 1-й группе (р<0,01). Таким образом, IIБ режим химиотерапии, состоящий из комбинации FnRZEAmLfl и HRZEKmOfl, является наиболее эффективным в лечении больных деструктивным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, по сравнению с I режимом химиотерапии, состоящим из комбинации HRZE. Однако следует отметить, что IIБ режим химиотерапии с использованием комбинации: FnRZEAmLfl позволял на 12,5% больше добиться прекращения бактериовыделения и на 17,5% — закрытия каверн в легких, по сравнению с применением комбинации HRZEKmOfl (р>0,05). Нежелательные побочные эффекты на противотуберкулезные препараты у больных 1-й группы установлены в 15% случаев, 2-й группы — в 22,5% и 3-й — в 20% (р>0,05). При этом неустранимые медикаментозные осложнения не были выявлены ни в одном проценте случаев у больных 1-й группы, где применялся IIБ режим химиотерапии с использованием комбинации FnRZEAmLfl. В то время как медикаментозные осложнения у пациентов 2-й группы, где применялся также IIБ режим химиотерапии, но с использованием комбинации HRZEKmOfl, были выявлены в 7,5% случаев, а у пациентов 3-й группы, где применялся I режим химиотерапии с применением HRZE, — в 5% (р>0,05). Необходимо отметить, что у 5 пациентов 2-й группы и 4 — 3-й группы выявлены неустранимые медикаментозные осложнения на H, что требовало его отмены и замены на Fn, который

практически не вызывал нежелательных побочных эффектов и медикаментозных осложнений. В то же время у впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧинфекцией, Am и Lfl также лучше переносились пациентами по сравнению с Кm и Ofl, при отмене которых использование Am и Lfl позволяло продолжать полноценную химиотерапию назначенным режимом без его изменения. Таким образом, результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования показали, что использование режима химиотерапии FnRZEAmLfl является инновационной технологией в лечении больных с впервые выявленным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфицией. Это позволяет через 3 месяца добиться прекращения бактериовыделения в 82,5% случаев и закрытие каверн в легких в 70%, что в большей степени связано с применением феназида и левофлоксацина, применение которых практически не вызывало нежелательных побочных эффектов и медикаментозных осложнений. В то же время при использовании стандартного режима химиотерапии HRZE эти показатели были существенно ниже и составляли, соответственно, 42,5 и 35%. При этом химиотерапия FnRZEAmLfl в большинстве случаев позволяет добиться лучших клинических результатов и нормализовать иммунный статус, а также преодолеть первичную и предотвратить формирование вторичной МЛУ, что не наблюдается при применении HRZE. Это в более ранние сроки позволяло качественно подготовить больных для проведения в дальнейшем антиретровирусной терапии. ЛИТЕРАТУРА 1. Батыров Ф.А., Чуканов В.И., Щелканова А.И., Карпенко А.И., Семенцова И.Г., Яровая Ж.Ю. Организация стационарной помощи больным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в туберкулезной клинической больнице // Проблемы туберкулеза и болезни легких. — 2006. — № 7. — С. 33-37. 2. Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. — М. — 2007. — 245 с. 3. Мишин В.Ю. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных больных // Consilium medicum. — 2008. — Том. 10, № 10. — С. 9-14. 4. Хаертынова И.М. Совершенствование ранней диагностики туберкулеза и особенности его течения у больных ВИЧ-инфекции: автореф. дисс. … докт. мед. наук. — М. — 2008. — 43 с. 5. Treatment of tuberculosis: guidelines — 4th ed. — WHO/TM. — 2009.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

УДК 616.24-002.5:31-07-053.2: 57.083.3 А.А. СТАРШИНОВА, П.В. ГАВРИЛОВ, И.Ф. ДОВГАЛЮК Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ôòèçèîïóëüìîíîëîãèè

Äèàãíîñòèêà òóáåðêóëåçà ó äåòåé èç ñåìåéíîãî î÷àãà èíôåêöèè ñ ïðèìåíåíèåì ñîâðåìåííûõ èììóíîëîãè÷åñêèõ è ëó÷åâûõ ìåòîäîâ

Старшинова Анна Андреевна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, ñòàðøèé íàó÷íûé ñîòðóäíèê îòäåëåíèÿ äåòñêîé ôòèçèàòðèè 191036, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, Ëèãîâñêèé ïð., ä. 2/4, òåë: (812) 297-22-63, e-mail: starshinova_777@mail.ru

В статье представлены особенности течения туберкулеза у детей из семейного контакта. У пациентов из бациллярного контакта туберкулез отличается наиболее тяжелым течением, в 35,8% случаев — развитием генерализованных форм. Наиболее значимыми факторами риска являются: тесный семейный контакт с бациллярным больным, низкий социальный уровень семьи, сопутствующая патология у ребенка. Дети из данной группы риска требуют адекватного обследования с применением современных иммунологических (Диаскинтест®) и лучевых методов (МСКТ и МСКТ-ангиография). Ключевые слова: туберкулез, дети, очаг инфекции, факторы риска, Диаскинтест®, компьютерная томография.

A.A. STARSHINOVA, P.V. GAVRILOV, I.V. DOVGALYUK St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology

Diagnosis of tuberculosis in children from the family source of infection using modern immunological and ray methods The article presents the peculiarities of tuberculosis in children from the family contact. In patients of bacillary contact TB has the most severe course, in 35.8% of cases — the development of generalized forms. The most significant risk factors are: a close family contact with bacillary patients, the low social level of the family, concomitant pathology in the child. Children from this risk group require adequate surveys using modern immunological (Diaskintest ®) and radiation techniques (CT and CT— angiography.) Keywords: tuberculosis, children, the focus of infection, risk factors, Diaskintest ®, CT.

Ухудшение социально-экономических условий жизни населения осложняет эпидемическую ситуацию по туберкулезу в России и ведет к увеличению остропрогрессирующих и осложненных форм заболевания среди взрослого населения и, как следствие, ухудшению структуры клинических форм туберкулеза у детей [1-4]. В настоящее время более чем в 50% случаев заболевшие туберкулезом дети имеют семейный контакт, причем нередко двойной [2, 3, 5]. В связи с этим целью исследования явилась диагностика туберкулеза у детей из семейного очага инфекции с применением современных иммунологических и лучевых методов в современных условиях. Материалы и методы В клиниках терапии туберкулеза легких у детей и хирургии костно-суставного туберкулеза у детей ФГУ «СПбНИИФ

Росмедтехнологий» за период 2009-2011 гг. обследовано 104 ребенка из семейного контакта (43 мальчика и 61 девочка) в возрасте от 1 до 6 лет — 54 пациента (51,9%) и от 7 до 16 лет — 50 (48,1%). При поступлении всем детям проведен комплекс обследования, включающий: углубленную туберкулинодиагностику, серологические реакции (РНГА, РПК, РПГ, ИФА), рентгенологическое обследование, дополненное Диаскинтестом (ДСТ), мультисрезовой компьютерной томографией (МСКТ) и МСКТ — ангиографией по показаниям (исследование проводилось на спиральном компьютерном томографе с многорядным детектором (многосрезовый) Aquilion-32 (Toshiba), с внутривенным введением контрастного вещества (автоматический шприц — инжектор Medrad Vistron CT) по «быстрой низкодозовой программе» в условиях незавершенного дыхания).

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Рисунок 1. 1а)

1б)

1в)

1г)

МСКТ ребенка (10 л.) из семейного контакта с больным туберкулезом. ДЗ: Первичный генерализованный туберкулез. ТВГЛУ бифуркационной, бронхопульмональной групп слева в фазе кальцинации, осложненный очагом отсева в S3 справа. Туберкулез верхнедолевого бронха справа в фазе рубцевания. Туберкулезный остит VI-VII ребер справа. Осложнение: паракостальный абсцесс на уровне VI-VII ребер справа. МБТ (отр.). 1а) — скан на уровне бронхопульмональной группы лимфатических узлов. Множественное отложение извести в данной группе лимфатических узлов; 1б) — скан на уровне бронхопульмональной группы лимфатических узлов. Множественное отложение извести в данной группе лимфатических узлов; 1в) — по внутреннему контуру 7-го ребра справа субплеврально пристеночное образование размерами 57×16 мм (+28

HU) с деструкцией прилежащего внутри контура этого ребра с мягкотканым компонентом; 1г) — скан на уровне бронхопульмональной группы лимфатических узлов. Множественное отложение извести в данной группе лимфатических узлов.

Статистическая обработка материала проведена с помощью методов вариационной статистики на основе анализа абсолютных и относительных величин. Количественные данные в виде М±m, где М — среднее арифметическое, m — ее стандартная ошибка. Степень связи между изучаемыми признаками определяли с помощью коэффициента корреляции по формуле Пирсона (r) для количественных данных. Различия или показатели связи считались значимыми при уровне р<0,05. Обработка материала проводилась с использованием программы Microsoft Office Word Excel 2007. Практически все дети 87 (83,7%) вакцинированы БЦЖ в родильном доме, однако только 35 (33,7%) из них — эффективно. Сведений о вакцинации не имели 6 детей, 7 — вакцинированы БЦЖ-М после снятия медицинского отвода, эффективно. Большинство имели высокий уровень специфической сенсибилизации, в 43 (41,3%) случаях — гиперергическую чувствительность. Проведена постановка Диаскинтеста (ДСТ) 33 пациентам. Гиперергическая реакция отмечалась в половине случаев (51,6% (17)), нормергическая и отрицательная реакции были у одинакового числа детей (8 (24,2%) и 8 (24,2%)). Следует отметить, что в половине (55-52,9%) случаев дети выявлены по контакту с больным туберкулезом родственником, каждый пятый направлен в противотуберкулезный диспансер при предъявлении определенного характера жалоб (20-19,2%). Тесный семейный контакт имели большинство пациентов — 64 (61,5%), из них одинаковое число детей имели контакт с матерью — 22 (21,2%) и с отцом — 24 (23,1%), реже с братьями и сестрами 18 (17,3%). С родственниками второй линии контактировали 14 (13,5%) пациентов. Множественный семейный контакт отмечен в 16 (15,4%) случаях, в 10 (9,6%) дети были из очагов смерти. Большинство родственников переносили осложненные и распространенные формы заболевания с бактериовыделением (67-64,4%). Химиопрофилактику (ХП) по контакту не получил 71 (68,3%) человек. Одним препаратом ХП проведена только в 18,3% (19) случаев и в 10,6% (11) — двумя противотуберкулезными препаратами, три ребенка получили 2 курса ХП двумя препаратами. Социальный статус семей оценивался по совокупности данных о месте и условиях проживания, трудоустроенности родителей, уровне материального достатка (относительно среднего уровня заработка), полноценности семьи, наличию вредных привычек. Большая часть семей имели средний 54 (51,9%) и низкий 43 (41,3%) уровень жизни, только 7 детей были из семей с высоким уровнем жизни. После обследования у 85 (81,7%) детей диагноз туберкулеза нашел свое подтверждение. С диагнозами: туберкулезная интоксикация — 13 (12,5%), туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) — 43 (41,3%), первичный генерализованный туберкулез (ПГТ) — 25 (24,1%) человек, 2 ребенка с инфильтративным, 1 — с фиброзно-кавернозным и 1 — с диссеминированным туберкулезом легких, пациенты проходили лечение в клиниках института. С учетом степени тяжести контакта, дети были разделены на две группы: I — 67 детей (64,4%) имели контакт с родственником, выделяющим МБТ, из них 18 (26,9%) с МЛУ, II — 37 детей (35,6%) с родственником без бактериовыделения.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Результаты и их обсуждение В I группе 67 детей: в возрасте от 1 до 6 лет — 29 пациентов (43,3%) и от 7 до 16 лет — 38 (56,7%) человек. Высокий уровень специфической сенсибилизации отмечался только в 46,7% (31) случаев, у большинства обследованных отмечалась нормергическая чувствительность к туберкулину (53,7%-36). При постановке ДСТ (n=19) гиперергическая реакция отмечена у 13 (68,4%) человек, значительно реже положительная (3-15,8%) и отрицательная (3-15,8%). Тесный семейный контакт имели большинство пациентов — 53,7% (36), из них с матерью и отцом — 34 (94,4%) ребенка, только 2 — с братьями и сестрами. С родственниками второй линии контактировало 5 (7,5%) пациентов, множественный семейный контакт отмечен в 23,9% (16 случаев), в 14,9% (10) из очагов смерти. Профилактические мероприятия не проводились в 77,6% (52) случаев. Социальный статус семей в большинстве случаев низкий (62,7%-42) и средний (32,8%-22), с высоким уровнем жизни было только 3 (4,5%) детей. Наличие выраженных симптомов интоксикации отмечено у 50 (74,6%) пациентов, у остальных (17-25,4%) — умеренные проявления интоксикационного синдрома. Жалобы предъявлял 31 (46,3%) ребенок. Реакция периферических лимфатических узлов отмечена у всех детей. По результатам обследования, у 6 (8,9%) детей локальная форма туберкулеза исключена, 7 (10,5%) пациентов направлены в санаторий с диагнозом туберкулезная интоксикация, обращает внимание высокий процент (38,9%-26) выявления воспалительных изменений во внутригрудных лимфатических узлах (ТВГЛУ) и пациентов (24-35,8%) с первичным генерализованным туберкулезом (ПГТ) (рис. 1). У 4 человек диагностированы вторичные формы туберкулеза. Во II группу наблюдения включены 37 детей из семейного контакта без бацилловыделения в возрасте от 1 до 6 лет — 21 (56,8%), от 7 до 15 лет — 16 (43,2%) человек. В периоде раннего инфицирования МБТ выявлена большая часть детей (72,9%-27), по контакту направлены в тубдиспансер только 12 (32,4%), по нарастанию чувствительности — 21 (56,8%), по предъявлении жалоб — 4 (10,5%). Профилактические мероприятия проведены у 7 пациентов (18,9%). Тесный семейный контакт отмечался в 75,7% (28) случаев. Социальный статус семей в большинстве случаев соответствовал среднему уровню жизни (75,7%-28), в 13,5% (5) случаев — низкий. При обследовании — нормергический характер чувствительности преобладал (64,9%-24), гиперергическая реакция отмечалась у 13 (35,1%) обследованных детей. Диаскинтест проведен 18 пациентам, гиперергическая реакция отмечена у 4 (28,6%), что достоверно ниже по сравнению с I группой (28,6% против 68,4, χ2 = 5,12, p<0,05). При осмотре в два раза реже по сравнению с I группой диагностирован интоксикационный синдром (37,8%-14), отмечалась периферическая полиадения в 43,2% (16) и сопутствующая патология в 45,9% (17) случаев. В результате проведенного комплексного обследования у 13 (35,1%) пациентов диагноз туберкулеза не нашел своего подтверждения, что достоверно выше (35,1% против 8,9, χ2 = 10,9, p<0,001) по сравнению с I группой пациентов, 6 (16,2%) детей направлены в санаторий для лечения туберкулезной интоксикации. Локальная форма туберкулеза выявлена у 17 (46,0%) человек, у 1 — ПГТ, что достоверно ниже по сравнению с I группой (2,7% против 35,8, χ2 = 4,318, p<0,05). Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о высоком риске развития заболевания у детей из семейного контакта (81,7%-85). Наличие бациллярного контакта является

‘1 (56) февраль 2012 г. высоким фактором риска в развитии генерализованных формы заболевания (35,8%). Сравнительный анализ двух групп показывает преобладание близкородственного контакта, за счет родителей в I группе, что можно отнести к фактору высокого риска. В обеих группах отсутствует своевременное выявление пациентов на ранних сроках инфицирования МБТ (32,8 и 72,9% соответственно), в связи с этим профилактические мероприятия проведены только в 22,4% (15) — I группа и 18,9% (7) случаев — II группа. Преобладание нормергического характера чувствительности к туберкулину в группах (53,7 и 64,9% соответственно) ставит под сомнение информативность туберкулинодиагностики как метода раннего выявления заболевания в данной группе риска. В то же время ДСТ достоверно чаще определяет гиперергическую реакцию, что отражает активность туберкулезной инфекции (68,4% против 28,6, χ2 = 5,12, p<0,05). Социальный уровень семей отличался достоверным преобладанием низкого уровня жизни в I группе (62,7% против 13,5, χ2 = 23,26, p<0,001) и среднего уровня во II группе, что может быть отнесено к фактору риска в современных социальноэкономических условиях по развитию заболевания. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии своевременного выявления и своевременного проведения адекватных лечебно-профилактических мер у детей из семейного очага инфекции, особенно бациллярного. Сочетание близкородственного бациллярного контакта, низкого уровня жизни, длительного периода инфицирования МБТ, гиперергического характера ДСТ является показанием к полноценному комплексному обследованию с применением лучевых методов. Выявление ребенка из семейного контакта требует проведения качественной диагностики в условиях стационара с включением Диаскинтеста® и лучевой диагностики (МСКТ и МСКТ-ангиографии), для назначения адекватной терапии в зависимости от формы заболевания, сроков бактериовыделения родственника и учета чувствительности выделенной МБТ. Своевременное выявление заболевания будет способствовать назначению адекватной терапии с целью предотвращения развития распространенных и генерализованных форм заболевания у детей из бациллярного семейного контакта.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Лебедева Л.В. и др. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей в Российской Федерации. Туберкулез в России, год 2007: Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М, 2007; 210. 2. Аксенова В.А. Вопросы организации и лечения туберкулеза у детей и подростков в современных условиях. Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза: Науч. труды Всерос. науч.-практ. конф. СПб, 2005; 131-134. 3. Левашев Ю.Н., Шеремет А.В. Обзор эпидемической ситуации по туберкулезу в Северо-Западном федеральном округе в период 1999-2003 гг. Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза: Науч. труды Всерос. науч.-практ. конф. СПб, 2005; 18-21. 4. Овсянкина Е.С., Серебрякова Т.В., Губкина М.Ф. и др. Туберкулинодиагностика у детей с отягощенным аллергическим анамнезом. Проб. туб. и болезней легких, 2008; 5: 25-29. 5. Чеботарева А.А. Причины развития и пути выявления локальных форм первичного туберкулеза у детей в условиях района с высокой заболеваемостью взрослого населения. Проб. туб. и болезней легких, 2008; 1: 3-6.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ Г.Ш. ИСАЕВА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616-022.7.31-07/ 616.366-002

Êîìïëåêñíàÿ äèàãíîñòèêà Helicobacter pylori èíôåêöèè ó áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì õîëåöèñòèòîì

Исаева Гузель Шавхатовна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ìèêðîáèîëîãèè 420140, ã. Êàçàíü, óë. Àéòìàòîâà, ä. 6, êâ. 9, òåë. 8-917-936-66-46, e-mail: guisaeva@rambler.ru

Проведено изучение эффективности различных методов обнаружения H.pylori в желчи у 50 больных хроническим холециститом. H.pylori обнаружены в 50-52% случаев цитологическим методом, ПЦР для детекции ureC гена H.pylori, проведенная с помощью коммерческого набора, была позитивной в 50% случаев (n=38). Ген 16S рДНК рода Helicobacter был обнаружен в 50% образцов желчи, при этом ДНК H.pylori выявлена в 25% образцов, столько же образцов были положительными в отношении H.rappini. Все образцы в отношении генов cdtB H.pullorum и cdtB H.bilis были негативными. Для диагностики H.pylori у больных хроническим холециститом можно рекомендовать комплексный метод, включающий морфологические и молекулярно-генетические исследования. Ключевые слова: Helicobacter pylori, диагностика, холецистит.

G.S. ISAYEVA Kazan State Medical University

Complex diagnostics of Helicobacter pylori infection in patients with chronic cholecystitis The study of the effectiveness of different methods for detection of H.pylori in the bile in 50 patients with chronic cholecystitis was conducted. H.pylori were found in 50-52% of the cytological method, PCR for the detection of ureC gene H.pylori, carried out using a commercial kit was positive in 50% of cases (n = 38). Gene 16S rDNA Helicobacter genus was detected in 50% of the samples of bile, H.pylori DNA was found in 25% of the samples, the same samples were positive for H.rappini. All samples for gene cdtB H.pullorum and cdtB H.bilis were negative. For the diagnosis of H.pylori in patients with chronic cholecystitis can be recommended a comprehensive approach that includes morphological and molecular genetic studies. Keywords: Helicobacter pylori, diagnosis, cholecystitis.

Helicobacter pylori как наиболее изученный и известный представитель рода Helicobacter признан возбудителем воспалительных гастродуоденальных заболеваний (гастрита, гастродуоденита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки). Установление связи между инфицированностью Н.рylori и раком желудка дало основание Международному агентству по изучению рака отнести его к канцерогенам I группы. Но в научных докладах последних лет все активнее обсуждается вопрос об участии этих бактерий в воспалительных заболеваниях гепатобилиарной системы [8, 18]. Хронический холецистит — одно из наиболее распространенных заболеваний в различных популяциях индустриально развитых стран [7]. Существует несколько теорий возникно-

вения воспалительных заболеваний билиарной системы. Согласно одной из них, основная роль принадлежит инфекции. У здоровых людей микроорганизмы в желчном пузыре обычно отсутствуют. В желчи больных с патологией билиарной системы обнаруживаются патогенные (сальмонеллы, лептоспиры и др.) и условно-патогенные (кишечная палочка, клебсиеллы, протей, энтеробактер, стафилококки, энтерококки и др.) бактерии, вирусы гепатита А, грибы рода Кандида, возбудители протозойных и глистных инвазий. В печати последних лет появились сообщения об обнаружении бактерий рода Helicobacter у больных хроническим холециститом в органах гепатобилиарной системы [3, 4, 10, 11, 15]. Расшифровка патогенетических механизмов с участием этих микроорганизмов открывает перспективу

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

применения противохеликобактерной терапии для лечения и профилактики заболеваний желчного пузыря и печени, а также предотвращения персистенции хеликобактеров в желчных путях и повторной колонизации слизистой оболочки желудка при забросе желчи при желчном рефлюкс-гастрите. Отсутствие «золотого» стандарта микробиологического подтверждения об обнаружении хеликобактеров в тканях печени, желчного пузыря и желчи может оказывать сдерживающий эффект в исследованиях по изучению этиологической значимости этих бактерий в патогенезе заболеваний гепатобилиарной системы. Кроме того, существует проблема дифференцировки H.pylori от других бактерий рода Helicobacter, особенно энтерогепатических видов, колонизирующих желчный пузырь животных и человека, в частности Helicobacter bilis, Helicobacter hepaticus, Helicobacter pullorum, Helicobacter muridarum, Helicobacter rappini и других. Поэтому назрела необходимость в разработке алгоритма комплексного метода диагностики H.pylori инфекции у больных хроническим холециститом.

H.pylori обнаруживали по типичной морфологии — с-образно изогнутые палочки спиралевидной формы. Степень обсемененности в мазках определяли по параметрам, установленным Сиднейской системой.

Рисунок 1. Детекция ДНК Helicobacter pylori в клинических образцах с помощью ПЦР. 1-3 — исследуемые образцы; К— — отрицательный контроль; К+ — положительный контроль; М — маркер

Цель исследования — оценка эффективности различных методов обнаружения H.pylori в органах гепатобилиарной системы больных хроническим холециститом. Материал и методы исследования Обследовано 50 больных хроническим некалькулезным холециститом, обратившихся в лечебные учреждения г. Казани (мужчин — 12, женщин — 38). Средний возраст пациентов составил 42,5 года. Всем больным было проведено дуоденальное зондирование с отбором порций желчи, отражающих содержимое желчного пузыря и желчных протоков (В и С). После отбора материала пробирки сразу же отправляли в лабораторию. Пробы желчи были использованы для цитологического и молекулярно-генетического исследований. Из образцов желчи готовили мазки, фиксировали в 96%-ном этиловом спирте и окрашивали катионовым синим О (основным) [2]. Бактерии

Выделение ДНК из биопроб (100 мкл желчи) проводили сорбционным способом с использованием набора «Хеликопол» (НПФ «Литех», г. Москва) в соответствии с рекомендациями производителя. Амплификацию специфических фрагментов генома H.pylori проводили по методике, предложенной НПФ «Литех» (г. Москва). Определяемыми фрагментами ДНК яв-

Таблица 1. Праймеры и условия ПЦР для различных ДНК-мишеней Название

Ген

Условия ПЦР*

Размер ампликона (п.о.)

Источники

F2-16S-CHPEC R4-16S-CHPEC

Универсальная

16S rRNA

(94°C; 30 сек, 60°C; 30 сек, 72°C; 80 сек)×40

1456

Rocha М. и соавт. (2005) [20]

С97 С98

Род Helicobacter

16S rRNA

(94°C; 30 сек, 54°C; 90 сек 72°C; 60 сек)×35

398

Fox J.G. и соавт. (1998) [9]

HPY S HPY A

Helicobacter pylori

23S rRNA

(94°C; 1 мин, 55°C; 1 мин, 72°C; 1 мин)×40

267

A. Menard и соавт. (2002) [12]

F1-cdtB-pullorum F2-cdtB-pullorum R2-cdtB-pullorum

Helicobacter pullorum

cdtB

94°C; 30 сек, 60°C; 1 мин, 72°C; 20 сек)×40

151

Rocha М. и соавт. (2005) [20]

101

Rocha М. и соавт. (2005) [20]

F2-cdtB-bilis R2-cdtB-bilis

Helicobacter bilis

cdtB

(94°C; 30 сек, 60°C; 1 мин, 72°C; 30 сек)×40

F1-ureB-rappini R2-ureB-rappini

Helicobacter rappini

ureB

(94°C; 30 сек, 60°C; 30 сек, 72°C; 10 сек)×40

140 148

Rocha М. и соавт. (2005) [20]

* После 4 минут первоначальной денатурации при 94°C каждая реакционная смесь была амплифицирована при указанных условиях. После окончания последнего цикла производили финальный синтез в течение 7 минут при 72°С. Реакцию ПЦР проводили в общем объеме 25 мкл в смеси, содержащей 1×реакционный буфер, 0,2 мМ смеси диоксинуклеозид трифосфатов, 2,5 мМ MgCl2, 0,5 ед. Taq полимеразы, по 0,5 мкМ каждого праймера и 10 нг ДНК в амплификаторе MJ Mini (BioRad). Выявление амплифицированных фрагментов осуществляли путем их электрофоретического разделения в 2%-ном агарозном геле с добавлением 1%-ного раствора бромистого этидия и визуализации в виде светящихся полос под действием ультрафиолетового свечения. Результаты документировали с помощью видеосистемы для регистрации гелей Gel Imager 2 (Helicon).

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Чувствительность

+++

Специфичность

+++

Количественная оценка

+++

Быстрота

+++

Доступность

+++

Необходимость дополнительных исследований

Метод диагностики

Молекулярногенетический

Бактериологический

Таблица 2. Сравнение различных методов для диагностики H.pylori-инфекции у больных с заболеваниями билиарной системы

+ (дополнительно ПЦР и/или секвенирование)

Результаты и их обсуждение Цитологическое исследование выявило с-образно-изогнутые палочки в 50% образцов пузырной желчи (порция В) и 52,3% образцов протоковой желчи (порция С). При этом в обеих порциях преобладала умеренная обсемененность. Специфической окраски для обнаружения H.pylori не существует, хотя некоторые из методик являются более предпочтительными. Наименее подходящей является окраска гематоксилин-эозином из-за слабого контраста между слизью и бактерией, но из-за простоты и дешевизны этот метод нашел широкое применение. Наилучшая визуализация бактерий может быть достигнута при окраске по Вартину-Старри, но эта техника трудна в исполнении, требует приготовления реактивов ex tempore, что ограничивает ее широкое использование. Окраска по Гимзе дает также хороший контраст и лишена минусов окраски по Вартину-Старри, что делает ее популярной в лабораторной практике. В качестве альтернативного метода окраски предложены импрегнация серебром — НРSS (H.pylori silver stain), окраска метиленовым синим, смесью карболового фуксина с альциановым голубым. Несмотря но то, что все бактерии рода Helicobacter относятся к извитым, морфологически они отличаются друг от друга размерами, количеством завитков, жгутиков, их расположением, наличием или отсутствием периплазматических волокон. Морфологически H.pylori отличим от энтерогепатических хеликобактеров, и его диагностика не вызывает затруднений у опытного цитолога, но в сомнительных случаях, особенно при наличии кокковидных форм, можно прибегнуть к иммуноцитохимической окраске с использованием специфических антител против поверхностных протеинов H.pylori. ПЦР — детекция ureC гена H.pylori с использованием коммерческого набора показала, что ДНК этой бактерии была выявлена из образцов протоковой порции желчи у 19 больных из 38 случаев (50%). При сравнительном изучении различных порций желчи было установлено, что во всех случаях ДНК H.pylori была выделена только из порции С, тогда как все образ-

цы порции В, отражающей содержимое желчного пузыря, были H.pylori — негативными. На результаты также не оказывало влияние разведения желчи. Разведения желчи 1:10 были сделаны для удаления возможных ингибиторов реакции, но результаты реакции не зависели от разведения: они были одинаковыми как в образцах цельной, так и в разведенной желчи. При ПЦР-исследовании образцов желчи, отобранных от 12 пациентов, универсальная F2/R4 реакция была положительной в 7 случаях. Последующая реакция С97/С98 выявила ДНК бактерий рода Helicobacter в желчи 6 пациентов (50%), из них в одном образце порции В и 5 образцах порции С. Положительные в отношении бактерий рода Helicobacter образцы ДНК были последовательно протестированы с помощью видоспецифических праймеров H.bilis, H.pullorum, H.pylori и H.rappini. В 3 случаях образцы были позитивными в отношении гена 23S рРНК H.pylori и столько же в отношении гена ureB H.rappini. Все образцы в отношении генов cdtB H.pullorum и cdtB H.bilis были негативными.

Цитологический

лялись гомологичные участки гена ureC H.pylori. Кроме того, проводился анализ положительного и отрицательного (деионизированная вода) контрольных образцов для оценки чистоты эксперимента и исключения возможности контаминации. В готовую реакционную смесь вносили по 5 мкл анализируемого образца, тщательно перемешивали и проводили амплификацию по следующей программе: 94°С — 60 сек., 94°С — 30 сек., 60°С— 30 сек., 72°С — 30 сек. в течение 5 циклов; 92°С — 5 сек., 50°С — 10 сек., 72°С — 15 сек. в течение 40 циклов. Выявление амплифицированных фрагментов осуществляли путем их электрофоретического разделения в 2% геле с добавлением 1% раствора бромистого этидия и визуализации в виде светящихся полос, соответствующих 492 п.н.о., под действием ультрафиолетового свечения. Результаты документировали с помощью видеосистемы для регистрации гелей DNA Analyzer (НПФ «ЛИТЕХ», Россия) (рис. 1). Для детекции ДНК бактерий рода Helicobacter использовали молекулярно-генетический метод, состоящий из несколько этапов. Первый этап включал проведение универсальной ПЦР F2/R4 для амплификации фрагмента 16S рРНК. Следующим этапом было проведение родоспецифической ПЦР C97/C98 с позитивными в реакции F2/R4 образцами ДНК для выявления фрагмента 16S рРНК бактерий рода Helicobacter. Затем образцы ДНК, имеющие положительный результат в специфической ПЦР для рода Helicobacter, подвергали видоспецифической ПЦР с целью детекции четырех видов хеликобактеров H.bilis, H.pullorum, H.pylori и H. (Flexispira) rappini. Праймеры, условия ПЦР и размеры ампликонов представлены в таблице 1.

+/— (дополнительно иммуноцитохимический)

‘1 (56) февраль 2012 г.

Примечание: +++ — высокая оценка; ++ — средняя оценка; + — низкая оценка

Анализ опубликованных работ по молекулярной детекции ДНК бактерий рода Helicobacter в желчном пузыре у больных хроническим холециститом указывает на противоречивость полученных результатов. Chen W. (2003) с соавт. в образцах желчи, полученной при холецистоэктомии, ДНК хеликобактеров выявили в 50% случаев, при этом в 56 из 61 положительных проб ДНК соответствовала H.pylori [5]. По данным исследований, проведенном в Бразилии в 2002 году, ДНК хеликобактеров

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

была обнаружена в 31,3% тканей желчного пузыря и 49,9% пузырной желчи [22], а по данным более позднего исследования у бразильских больных хроническим холециститом ДНК бактерий рода Helicobacter была выявлена в 61,8% случаев в образцах пузырной желчи [15]. В исследовании ДНК H.pylori была выделена из желчи у 51,5% больных калькулезным холециститом (Италия), при этом была отмечена корреляция между присутствием H.pylori в желчи, колонизацией в слизистой оболочке желудка и присутствием антигена в фекалиях [17]. В исследовании тканей желчного пузыря, полученных от 68 пациентов при холецистоэктомии (Турия), ДНК H.pylori была обнаружена в 15 образцах (22%), но бактериологически эти бактерии не выделены [24]. В то же время в более ранних исследованиях, проведенных в Германии [21] и Мексике [13], сообщается о неудачных попытках обнаружения хеликобактерной ДНК в желчи и слизистой оболочке желчного пузыря при заболеваниях билиарного тракта. В южно-корейском исследовании с участием 43 пациентов ни в одном случае с помощью ПЦР не удалось выявить ДНК H.pylori ни в желчи, ни в тканях желчного пузыря [16]. Невысокий процент положительных проб был получен другими южно-корейскими исследователями: ДНК H. pylori была обнаружена в 6 из 48 образцов желчи [11]. В исследовании Каragin P. (2010) только у 7 из 100 больных хроническим и острым холециститом была обнаружена ДНК Helicobacter, при этом в шести случаях секвенирование доказало принадлежность ДНК H.pullorum и только в одном случае — H.pylori [10]. Такой разброс результатов молекулярно-генетических исследований можно объяснить применением различных методик по экстракции ДНК из образцов, обладающих различной эффективностью, и отсутствием единых методологических подходов на всех этапах молекулярно-генетического анализа. В нашем исследовании при использовании одинаковой методики выделения ДНК из образцов мы получили результаты, указывающие на присутствие генов хеликобактеров в 50% случаев при применении различных методик детекции. Но при этом ПЦР, проведенная с помощью коммерческого набора, была позитивной в отношении H.pylori в 50% случаев, а по результатам многоступенчатой ПЦР детекции H.pylori и энтерогепатических хеликобактеров только половина выделенной ДНК принадлежала H.pylori, что составило 25%, в остальных случаях — энтерогепатическим хеликобактерам, в частности H.rappini. Молекулярная биология является бесценным инструментом для идентификации микроорганизмов. Полимеразноцепная реакция и/или секвенирование может стать «золотым» стандартом детекции бактерий рода Helicobacter. Анализ опубликованных докладов и результатов, полученных в данном исследовании, указывает на необходимость стандартизации методов генетической детекции бактерий рода Helicobacter и разработки коммерческих наборов, доступных для практических лабораторий. Сообщения об успешном выделении бактерий рода Helicobacter из органов гепатобилиарной системы единичны [1, 6, 14, 23]. Трудности бактериологического метода исследования могут быть обусловлены различными факторами. Возможно, что исследуемый материал содержит ингибиторы роста хеликобактеров (желчные кислоты, ферменты и т.д.), либо это связано с недостатками технического исполнения (длительная транспортировка, замораживание образцов и т.д.), а также с особенностями микроорганизмов (некоторые виды энтерогепатических хеликобактеров относятся к некультивируемым, и получение культуры возбудителя возможно только биологическим методом). Методика идентификации чистой культуры H.pylori, выделенной из органов гепатобилиарной системы, отличается от стандарта, принятого для штаммов, выделенных из слизистой оболочки желудка. Эта особенность

‘1 (56) февраль 2012 г. заключается в необходимости генетического подтверждения принадлежности полученного изолята к данному виду, так как в желчном пузыре могут обитать другие представители бактерий рода Helicobacter, обладающие сходной с H.pylori биохимической активностью. К таковым, в частности, относятся Н.bilis, H.hepaticus, H.trogontum, H.muridarum, хотя остальные представители энтерогепатических хеликобактеров являются уреазоотрицательными. Так, в исследовании Pradhan S.B. (2009) в 76,7% образцов слизистой оболочки желчного пузыря была получена культура грамотрицательных оксидаза-, каталаза-, уреаза-положительных бактерий. Гистологическое исследование показало их принадлежность к H.hepaticus [19]. Стандартная биохимическая идентификация H.pylori по трем ферментам (тест на каталазу, оксидазу и уреазу) недостаточна для подтверждения видовой принадлежности штаммов, выделенных из биологического материала внежелудочной локализации. Разработка коммерческих мультимикротестов, включающий более широкий набор определяемых ферментов, может значительно облегчить биохимическую идентификацию бактерий этого рода. Для определения эффективности различных методов диагностики H.pylori- инфекции у больных с заболеваниями гепатобилиарной системы, по результатам собственных исследований и опубликованных работ, была проведена сравнительная оценка микроскопического, бактериологического, молекулярногенетического методов по следующим критериям: специфичность, чувствительность, возможность количественной оценки обсемененности H.pylori, быстрота получения результатов, доступность и необходимость проведения дополнительных исследований (таблица 2). Таким образом, ни один из существующих методов диагностики H.pylori у больных гепатобилиарными заболеваниями не является универсальным. Пределы возможностей ограничены не только их чувствительностью и специфичностью, но и зависят от множества факторов: особенностей микроорганизма, его количественного содержания, неравномерности распределения бактерий в слизистой оболочке и тканях и других факторов. Для диагностики H.pylori у больных с заболеваниями гепатобилиарной системы можно рекомендовать комплексный метод, включающий морфологический и молекулярно-генетический методы исследования.

ЛИТЕРАТУРА 1. Исаева Г.Ш., Абузарова Э.Р., Валеева Ю.В. и др. Helicobacter pylori у больных с заболеваниями гепатобилиарной системы // Журнал микробиологии эпидемиологии иммунобиологии. — 2009. — № 2. — С. 96-101. 2. Исаева Г.Ш., Ефимова Н.Г., Хайрутдинова Г.Н. Окраска катионовым синим О для цитологического выявления Helicobacter pylori // Клиническая лабораторная диагностика. — 2009. — № 5. — С. 19-20, 37. 3. Сhen D.F., Hu L., Yi P., Fang D.C. et al. H.pylori exist in the gallbladder mucosa of patients with chronic cholecystitis. // W. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 10. — P. 1608-1611. 4. Сhen D.F., Hu L., Yi P., Liu W.W., Fang D-Ch., Cao H. H.pylori are associated with chronic cholecystitis // W. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 7. — P. 1119-1122. 5. Chen W., Li D., Cannan R.J., Stubbs R.S. Common presence of Helicobacter DNA in the gallbladder of patients with gallstone diseases and controls // Dig. Liver Dis. — 2003. — Vol. 35. — P. 237-243.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

О.Н. КАРПОВА, А.А. ПУНИН Ñìîëåíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

81 УДК 616.24.-008.8

Ñïåêòð ýòèîëîãè÷åñêè çíà÷èìûõ ìèêðîîðãàíèçìîâ â ìîêðîòå ó áîëüíûõ ñ îáîñòðåíèåì õðîíè÷åñêîé îáñòðóêòèâíîé áîëåçíè ëåãêèõ

Карпова Оксана Николаевна àñïèðàíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé òåðàïèè 214019, ã. Ñìîëåíñê, óë. Êðóïñêîé, ä. 55à, êâ. 163, òåë. 8-904-365-64-18, e-mail: karpova-81@inbox.ru

При бактериологическом исследовании мокроты 130 пациентов с обострением ХОБЛ изучен спектр основных микроорганизмов. Наиболее часто встречающимися микроорганизмами являлись H. influenzae, A.baumanii и S.pneumoniae. Проведен анализ спектра этиологически значимых микроорганизмов в мокроте у больных с обострением ХОБЛ в зависимости от возраста, длительности заболевания, частоты обострений, частоты госпитализаций за последний год, степени тяжести, значений ОФВ1, наличия в терапии ИГКС. Ключевые слова: ХОБЛ, обострение, этиология.

О.N. KARPOVA, А.А. PUNIN Smolensk State Medical Academy

The spectrum of etiologically important microorganisms in the sputum of patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease In the bacteriological examination of sputum from 130 patients studied COPD exacerbation range of key microorganisms. The most common organisms were H. influenzae, A.baumanii and S.pneumoniae. The analysis of the spectrum of etiologically significant microorganisms in sputum from patients with acute exacerbation of COPD by age, disease duration, frequency of exacerbations, hospitalizations in the last year, severity, FEV 1 values, the presence of ICS therapy was conducted. Keywords: COPD, exacerbation, etiology.

В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем современного здравоохранения во всем мире: по результатам многих исследований частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [1]. Ключевое место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые

выделяются из мокроты/бронхиального секрета в 40-50% случаев инфекционно-зависимых обострений заболевания [2, 3]. Как правило, антибактериальную терапию (АБТ) при обострении ХОБЛ назначают эмпирически [4]. Эмпирическая терапия должна быть основана на местных эпидемиологических данных о структуре возбудителей и их чувствительности к антимикробным препаратам. Основные бактериальные возбудители при обострении ХОБЛ представлены преимущественно штаммами

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae [5]. Однако частота выявления данных возбудителей варьирует в различных регионах страны. Данные о том, что этиология обострений ХОБЛ зависит от степени бронхиальной обструкции и тяжести обострения в настоящее время достаточно известны. Однако требует изучения влияние возраста, длительности заболевания, частоты обострений, частоты госпитализаций за последний год, наличия в терапии ИГКС на характер обострений данного заболевания Информация о роли этих факторов позволит оптимизировать схемы антибактериальной терапии у пациентов с данной патологией. Цель исследования: изучение спектра микроорганизмов в мокроте больных с обострением ХОБЛ в зависимости от возраста, длительности заболевания, частоты обострений, частоты госпитализаций за последний год, степени тяжести, значений ОФВ1, наличия в терапии ИГКС. Материалы и методы На базе МЛПУ КБ № 1 и МЛПУ «Поликлиника № 6» г. Смоленска проведено клинико-лабораторное обследование 130 пациентов с обострением ХОБЛ. Диагноз ХОБЛ подтвержден данными анамнеза, клиническими показателями, данными функции внешнего дыхания (индекс Тиффно —ИТ— <70%). Все пациенты имели 2 или более критерия обострения ХОБЛ по N.R. Anthonisen (появление или усиление одышки, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление гнойности мокроты) [6]. Для решения поставленных задач проводилось микробиологическое исследование мокроты в лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО СГМА Росздрава. Материал засевали полуколичественным методом «тампон/петля». Идентификация микроорганизмов проводилась общепринятыми методами. Обработка статистических данных проводилась по стандартной методике. Описание количественных признаков, измеряемых по интервальной шкале, представлено в виде средних величин (M), стандартного отклонения (SD). В случае несоответствия выборочных данных нормальному закону распределения вычислялась медиана (Ме) и интерквартильный размах в виде 25 и 75% процентилей (25, 75%). Для качественных признаков, измеряемых по номинальной шкале, и порядковых показателей, измеряемых по ранговой шкале, определялись частота выявления признака в процентах и выборочная доля (Д) признака в общей совокупности с расчетом доверительного интервала (ДИ). Доверительные интервалы для долей вычислялись с помощью точного биноминального теста. Для сравнения средних двух выборок применялся непараметрический U-критерий Манна — Уитни. С целью описания взаимосвязи количественных признаков проводился корреляционный анализ: при соответствии выборочных данных нормальному закону распределения использовался коэффициент Пирсона (r); при ненормальном распределении применялся коэффициент Спирмана (R). Использовались следующие уровни значимости различий: р<0,05; р<0,01; р<0,001. Результаты Этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХОБЛ были выявлены у 66 пациентов (51%). Микроорганизмы, выявленные при обострении данного заболевания, представлены на рисунке 1. H.influenzae (n=27) статистически значимо преобладала над остальными микроорганизмами (р<0,01). На втором месте по частоте был A.baumanii (n=13; 10%), на третьем месте S.pneumoniae (n=10; 8%). Моноинфекция встречалась чаще (Д=0,35 [0,27; 0,44]), чем ассоциации микроорганизмов (Д=0,16 [0,10; 0,23] p<0,001). Ассоциации микроорганизмов

‘1 (56) февраль 2012 г. были обнаружены в мокроте у 21 (16%) пациента с обострением ХОБЛ. A.baumanii и K.pneumoniae чаще встречались в ассоциациях с другими микроорганизмами, нежели в виде моноинфекции (p<0,01). У больных старше 80 лет рост этиологически значимых микроорганизмов выявлялся чаще, чем у пациентов моложе 60 лет и у больных в возрасте 71-80 лет (p<0,05). В возрастных группах до 70 лет в отличие от более пожилых пациентов статистически значимо преобладала моноинфекция над ассоциациями микроорганизмов (p<0,05). Статистически значимых различий в выявлении определенных микроорганизмов в зависимости от возраста получено не было. При изучении микробиологического пейзажа мокроты у пациентов с различной длительностью ХОБЛ установлено более частое выявление этиологически значимых микроорганизмов у пациентов с более длительным анамнезом заболевания. Таким образом, при обострении ХОБЛ у пациентов с длительностью заболевания от 5 до 10 лет (Д=0,71 [0,47; 0,88]) и более 10 лет (Д=0,70 [0,35; 0,93]) рост микроорганизмов в мокроте выявлялся чаще, чем у больных с более коротким анамнезом (до 1 года (Д=0,44 [0,27; 0,61], (р<0,05) и от 1 до 5 лет (Д=0,44 [0,31; 0,57]) (р<0,05). Ассоциации микроорганизмов также чаще выявлялись у больных с длительностью ХОБЛ 5-10 лет (Д=0,38 [0,18; 0,61]), чем у пациентов с более коротким анамнезом ( до года (Д=0,08 [0,02; 0,22], (р<0,01) и от 1 до 5 лет (Д=0,13 [0,06; 0,24] (р<0,0 01). Была проанализирована частота выявления этиологически значимых микроорганизмов в мокроте в зависимости от длительности заболевания. H.influenzae чаще встречалась в группе пациентов с длительностью болезни 5-10 лет (Д=0,38 [0,18; 0,61]), чем с анамнезом ХОБЛ до 1 года (Д=0,14 [0,05; 0,30] (р<0,01), и от 1 до 5 лет (Д=0,19 [0,10; 0,31] (р<0,05). У пациентов с течением болезни более 10 лет и от 5 до 10 лет частота выявления данного микроорганизма статистически не различалась. A.baumanii также чаще выявлялся при обострении ХОБЛ у пациентов с анамнезом заболевания более 5 лет (Д=0,22 [0,09; 0,40]), чем у больных с течением болезни менее 5 лет (Д=0,06 [0,02; 0,13], р<0,01). Отмечалось более частое выявление этиологически значимых микроорганизмов у пациентов с частыми обострениями. Так, рост флоры у пациентов имеющих одно обострение в год выявлялся реже (Д=0,38 [0,25; 0,52]), чем у больных с двумя (Д=0,62 [0,45; 0,77] (р<0,05)) и тремя и более обострениями (Д=0,60 [0,42; 0,76] (р<0,05)). Ассоциации микроорганизмов также чаще встречались в мокроте у больных, переносящих 2 обострениях в год (Д=0,24 [0,11; 0,37]), чем 1 (Д=0,09 [0,03; 0,19] (р<0,05)). Рост H.influenzae чаще отмечен у пациентов, переносящих 2 обострения ХОБЛ за год (Д=0,3 [0,16; 0,47]), чем у больных имеющих 1 обострение (Д=0,15 [0,07; 0,27] (р<0,05)). P.aeruginoza также чаще высевалась у пациентов, переносящих 2 обострения (Д=0,13 [0,04; 0,28]), чем у больных с 1 обострением (Д=0,02 [0,001; 0,10] (р<0,02)). S.pneumoniae высевался у пациентов с более частыми обострениями (Д3 р/г=0,14 [0,05; 0,30]); (Д1 р/г =0,03 [0,002; 0,11] (р=0,02)). S.aureus высевался только у пациентов, переносящих 2 и более обострения в год. При тяжелом течении заболевания рост микроорганизмов был у 52 больных (Д=0,55 [0,44; 0,65]), а при среднетяжелом и легком течении — у 14 (Д=0,39 [0,23; 0,57] ( р=0,05)). Ассоциации микроорганизмов также чаще высевались у больных с более тяжелым течением болезни (Д=0,20 [0,12; 0,29]) чем при среднетяжелом и легком течении (Д=0,08 [0,02; 0,22] ( р=0,05)). A.baumanii и S.aureus высевались только у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ. Анализ бактериологического исследования мокроты у пациентов с различной частотой госпитализаций за год по поводу

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. обострения ХОБЛ, показал, что рост флоры у больных, ни разу не лечившихся в стационаре, отмечался реже (Д=0,44 [0,33; 0,56]), чем у больных, госпитализировавшихся 1 раз (Д=0,59 [0,39; 0,77] (р<0,05)), а также 2 и более раз (Д=0,64 [0,41; 0,83] (р<0,05)). Частота выявления микстинфекции от количества госпитализаций не зависела. A.baumanii чаще определялся в мокроте пациентов, имеющих в анамнезе 1 госпитализацию в год (Д=0,17 [0,06; 0,35], чем не лечившихся в стационаре (Д=0,06 [0,02; 0,14], ( р<0,05). Частота выявления S.pneumoniae повышалась с увеличением количества госпитализаций пациентов с обострением ХОБЛ. Так, доля выявления пневмококка у больных госпитализировавшихся 1 раз составила (Д=0,14 [0,04; 0,32] (р<0,01)), 2 и более раз (Д=0,18 [0,05; 0,40] (р<0,01)), что статистически значимо чаще, чем у больных не проходивших стационарное лечение за предшествующий год (Д=0,02 [0,002; 0,08]).

Рисунок 1. Этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХОБЛ (n=130)

высокую корреляцию с длительностью заболевания. При этом, как и в общей группе больных, достоверно чаще микрофлора выявлялась у пациентов с длительностью заболевания более 5 лет (Д=1,0 [0,59; 1,00], чем у пациентов с более коротким анамнезом ХОБЛ (Д=0,6 [0,38; 0,80] р=0,02). Весьма высокая связь была выявлена между ростом микроорганизмов и частотой обострений заболевания. Доли высеваемой микрофлоры при высоких (Д в) и средних дозах (Д ср) ИГКС достоверно не различались (Д в=0,68 [0,45; 0,86] и Д ср=0,62 [0,24; 0,91] р=0,76). Моноинфекция выявлялась у 40% пациентов, микстинфекция у 27% больных. Выявлена высокая связь между наличием ассоциаций микроорганизмов в мокроте и длительностью заболевания. Высокая корреляция определялась между возрастом пациентов и наличием микстинфекции. При этом рост нескольких микроорганизмов достоверно чаще выявлялся у больных старше 70 лет (Д=0,4 [0,16; 0,69]) чем у более молодых пациентов (Д=0,1 [0,01; 0,35] p=0,03). Доминирующим микроорганизмом в данной группе была H.influenzae. Микробиологический пейзаж мокроты пациентов с тяжелым течением ХОБЛ на фоне приема ИГКС представлен на рисунке 2. В 27% случаев (n=8) среди пациентов первой группы были выявлены ассоциации микроорганизмов.

Рисунок 3. Микробиологический пейзаж мокроты пациентов с обострением ХОБЛ тяжелого течения без приема ИГКС (n=30)

Рисунок 2. Спектр выявляемых микроорганизмов при ХОБЛ тяжелого течения на фоне приема ИГКС (n=30)

При бактериологическом исследовании мокроты пациентов с обострением ХОБЛ, принимающих ИГКС (первая группа, n=30), микроорганизмы были выделены в 66% случаев (n=20). Рост флоры в мокроте у пациентов на фоне приема ИГКС имел

При бактериологическом исследовании мокроты пациентов с обострением ХОБЛ не принимающих ИГКС (вторая группа, n=30) микроорганизмы были выделены в 33% случаев (n=10). Достоверной зависимости роста микроорганизмов от перечисленных показателей во второй группе пациентов не получено. Моноинфекция выявлялась достоверно чаще (Д=0,8 [0,44; 0,97]), чем микстинфекция (Д=0,2 [0,01;0,45] p<0,01). В группе пациентов, не принимающих ИГКС, выявлена умеренная связь между наличием ассоциаций микроорганизмов в мокроте и частотой госпитализаций за последний год, а также возрастом. При этом микстинфекция выявлялась только у пациентов старше 80 лет. Спектр выявленных микроорганизмов во второй группе пациентов представлен на рисунке 3. Наиболее часто встречающимся микроорганизмом в данной группе также являлась H.influenzae. Сравнение микробиологического пейзажа мокроты у пациентов с различными фармакотерапевтическими режимами показало, что рост микроорганизмов в мокроте больных ХОБЛ, принимающих ИГКС, выявлялся чаще (Д=0,67 [0,47; 0,83]),

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

чем во второй группе пациентов, не принимающих данные препараты (Д=0,33 [0,17; 0,53] р<0,01). Ассоциации микроорганизмов также чаще выявлялись в первой группе пациентов (Д=0,27 [0,12; 0,46]), чем во второй группе больных (Д=0,07 [0,01; 0,22] р<0,05). Сравнение частоты выявления доминирующих микроорганизмов в зависимости от наличия в терапии больных ингаляционных глюкокортикостероидов, показало, что S. pneumonia и P. Aeruginoza высевались только в группе пациентов, принимающих ИГКС. Обсуждение результатов Среди обследованных нами пациентов с обострением ХОБЛ рост микроорганизмов был получен в 51% случаев. Рост этиологически значимых микроорганизмов в мокроте достоверно чаще выявлялся у пациентов, которые переносили большее количество обострений заболевания и чаще госпитализировались в стационар, возможно, это связано с отсутствием полной эрадикации возбудителя во время предыдущего обострения. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у больных c обострением ХОБЛ и наиболее вероятными возбудителями, по данным литературы, являются нетипируемая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес которых, по данным разных исследований составляет 13-46, 7-26 и 9-20% соответственно [7, 8]. Реже выделяются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae [9]. В нашем исследовании доминирующими микроорганизмами в мокроте больных с обострением ХОБЛ являлись: H.influenzaе, A.baumannii, S.рneumoniae. Большая часть иностранных авторов отмечают большую значимость H.influenzaе [7,8,9]. По нашим данным, H.influenzae также статистически значимо преобладала над остальными микроорганизмами. Выявление таких возбудителей как H.influenzaе и S.рneumoniae согласуется с общеизвестными данными, однако, A.baumannii ранее не описывался в литературе как типичный штамм, выделяемый из мокроты пациентов страдающих ХОБЛ. A. baumannii являлся вторым по частоте выявления микроорганизмом после H.influenzae, что, возможно, связано с частыми госпитализациями пациентов с ХОБЛ, а, возможно, обусловлено особенностями этиологической структуры инфекционного процесса у больных ХОБЛ в данном регионе. M.catarrhalis в нашем исследовании не выявлена ни у одного пациента, хотя по данным ряда иностранных авторов, она является причиной 13% инфекционных обострений ХОБЛ в странах Западной Европы и США [10]. В отечественной литературе по существу отсутствуют данные об участии M.catarrhalis в инфекционном процессе, что, вероятно, связано с недооценкой клинической значимости этих микроорганизмов и определенными трудностями в их идентификации [10]. Необходимо отметить, что структура возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ. В этиологии осложнённого обострения ХОБЛ возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa, чаще выделяются пенициллинорезистентные S.рneumoniae, ß-лактамазопродуцирующие штаммы H.influenzae, составляющие в целом у пациентов со снижением ОФВ1≤35% (от должных значений) до 63% от числа всех бактериальных изолятов [11]. 1. Сравнение микробиологического пейзажа мокроты у пациентов с различными фармакотерапевтическими режимами показало, что рост этиологически значимых микроорганизмов как в виде моноинфекции, так и в виде микробных ассоциаций в мокроте больных ХОБЛ, принимающих ИГКС выявлялся чаще, чем в группе пациентов, не принимающих данные препараты. Не исключено, что терапия ИГКС у больных ХОБЛ приводит

‘1 (56) февраль 2012 г. к повышению колонизации ДП, которая является существенным фактором риска развития обострений ХОБЛ [15] и, возможно, также фактором риска развития ВП [16]. 2. Сравнение частоты выявления доминирующих микроорганизмов в зависимости от фармакотерапевтических режимов больных показало, что S.pneumonia и P. Aeruginoza высевались только в группе пациентов, принимающих ИГКС. Согласно данным F.Ko и соавт. случаи обнаружения P.aeruginosa и других грамотрицательных бактерий также чаще встречались у больных ХОБЛ, принимавших системные ГКС или ИГКС [17]. Объяснением повышенной колонизации у больных ХОБЛ на фоне терапии ИГКС может являться снижение барьерной функции респираторного эпителия [18]. ЛИТЕРАТУРА 1. Donaldson G.C., Seemungal TAR., Bhowmik A., Wedzicha J.A. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-52. 2. Sethi S. Bacteria in exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Phenomenon or Epiphenomenon? The Proceedings of the American Thoracic Society 2004; 1: 109-14. 3. Sethi S., Murphy T.F. Bacterial Infection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease in 2000: a State-of-the-Art Review. Clinical Microbiology Reviews 2001; 14 (2): 336-63. 4. Martinez F.J., Han M.K., Flaherty K., Curtis J. Role of infection and antimicrobial therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Antiinfect Ther 2006; 4: 101-24. 5. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов Р.С. Практ. руководство по антимикробной химиотерапии. — Смоленск: МакМаХ, 2007. — 464 с. 6. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204. 7. AlvarezSala JL, Kardos P, MartinezBeltran J. et al. Clinical and bacteriological efficacy in treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis with cefditorenpivoxil versus cefuroximeaxetil. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 17627. 8. Langan C.E., R. Cranfield, S. Briesch, and R. Pettit. Randomized, double-blind stady of grepafloxacin versus amoxycllin in patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // J. Antimicrob. Chemother. — 1997. — № 40. — Р. 63-72. 9. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей // Москва, 2005. 10. Зубков М.Н. Moraxella (Branchamella) catarrhalis: роль в патологи человека, идентификация и антибиотикорезистентность. — Инфекции и антимикроб. химиотер. 2001; 3: 38-41. 11. Eller J., Ede A., Schaberg T. et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998; № 113: 1542-1548. 12. Miravitlles M., Mayordomo C., Artes T. et al. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease and its exacerbations in General Practise. Respir Med 1999; 93: 173-9. 13. Gau J.T., Acharya U., Khan S. et al. Pharmacotherapy and the risk for community-acquired pneumonia. BMC Geriatr 2010; 10: 45. 14. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-89. 15. Wedzicha J.A., Seemungal T.A. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet 2007; 370: 786-96.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

О.В. КОНДРАТЕНКО, А.В. ЛЯМИН, А.В. ЖЕСТКОВ Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 616-056.7 (470.43)

Ñòðóêòóðà è àíòèáèîòèêîðåçèñòåíòíîñòü ìèêðîôëîðû, âûäåëåííîé èç íèæíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé ó ïàöèåíòîâ ñ ìóêîâèñöèäîçîì â ã. Ñàìàðå

Кондратенко Ольга Владимировна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû îáùåé è êëèíè÷åñêîé ìèêðîáèîëîãèè, èììóíîëîãèè è àëëåðãîëîãèè 443086, ã. Ñàìàðà, óë. Ðåâîëþöèîííàÿ, ä. 3, êâ. 81, òåë. 8-927-200-55-00; e-mail: helga1983@yandex.ru

Проведено микробиологическое обследование 37 проб мокроты, полученной от 34 пациентов с МВ. У 94,1% пациентов с муковисцидозом из нижних дыхательных путей выделены клинически значимые микроорганизмы, лидирующее место среди которых принадлежит неферментирующим грамотрицательным бактериям. Большинство из них характеризуются выраженной антибиотикорезистентностью. Ключевые слова: муковисцидоз, микрофлора, антибиотикорезистентность.

O.V. KONDRATENKO, A.V. LYAMIN, A.V. ZHESTKOV Samara State Medical University

Structure and antibiotic resistance microflora isolated from lower respiratory tract in patients with cystic fibrosis in Samara The microbiological examination of 37 sputum specimens obtained from 34 patients with CF was carried out. In 94.1% of patients with cystic fibrosis of the lower respiratory tract identified clinically relevant microorganisms, leading place among them belongs to the non-fermenting gram-negative bacteria. Most of them characterized by a pronounced antibiotic resistance. Keywords: cystic fibrosis, microflora, antibiotic resistance.

Пациенты с муковисцидозом (МВ) являются источниками хронической бактериальной инфекции, возбудители которой многочисленны и разнообразны. Прогноз этой группы больных в первую очередь зависит от тяжести поражения органов дыхания. В патогенезе данных изменений ведущая роль принадлежит Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. У пациентов в возрасте до 9 лет из мокроты также могут выделяться Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. Реже могут встречаться представители семейства Enterobacteriaceae [1, 2]. У пациентов старших возрастных групп инфекционный процесс может быть обусловлен Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, грибами рода Candida и Aspergillus [3, 4]. S.aureus часто выступает как первый микроорганизм, выделяемый из мокроты или кашлевого мазка новорожденных с МВ, не получавших длительной антистафилококковой терапии [5]. P.aeruginosa

является наиболее часто описываемым оппортунистическим патогеном у пациентов с МВ: она чаще других выделяется из мокроты или бронхоальвеолярного лаважа больных МВ всех возрастных групп [6-9]. В последнее время в патологии бронхолегочной системы у пациентов с МВ стала возрастать роль неферментирующих грамотрицательных бактерий (НФГОБ). Следует отметить тот факт, что представители НФГОБ характеризуются выраженной антибиотикорезистентностью, что создает огромные проблемы для терапии. При этом устойчивость может быть как природной, связанной с мутациями в хромосоме, так и приобретенной, чаще плазмидоопосредованной. Еще одной особенностью представителей НФГОБ является сложность их видовой идентификации. Несмотря на то, что существует несколько алгоритмов определения этих микро-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

организмов, основанных на их биохимической активности, большинство из них не являются высокочувствительными и специфичными. Между тем определение вида микроорганизма является залогом грамотной и эффективной антибактериальной терапии. Среди НФГОБ важную роль в развитии легочной инфекции у многих пациентов с МВ играет Acinetobacter spp. Данный микроорганизм в силу своих структурных особенностей не способен вызвать инфекционный процесс у здоровых людей, но у пациентов с МВ он является вторым представителем НФГОБ по частоте после P. aeruginosa. При этом Acinetobacter spp. обладает выраженной способностью к формированию антибиотикорезистентности, реализуемой за счет комплекса механизмов. Помимо продукции β-лактамаз устойчивость у штаммов Acinetobacter spp. может реализовываться за счет изменения проницаемости наружной мембраны и изменения структуры пенициллин-связывающих белков. При этом все перечисленные механизмы могут быть реализованы одновременно [10-12]. Несколько реже встречается Burkholderia cepacia. Комплекс B. cepacia представляет собой группу минимум из девяти тесно связанных друг с другом бактериальных видов [13, 14], которые выделяются в качестве патогенов при MB в течение последних двадцати лет. Данные многих исследований подтверждают высокий уровень контагиозности и вирулентности B.cepacia, геномовар III (теперь обозначается как B.cenocepacia) у пациентов с MB [15]. При этом выявление B. cepacia в популяции пациентов с МВ возросло и в настоящее время составляет 6-7%, а в некоторых специализированных центрах достигает 20-30% [16]. Выявление B.cepacia у пациентов с МВ расценивается рядом исследователей как прогностически неблагоприятный факт. Отдельную проблему представляет резистентность B.cepacia к некоторым классам антибактериальных препаратов в частности к карбапенемам и аминогликозидам. S.maltophilia выделяется в мокроте пациентов с MB приблизительно с той же частотой, что и B.cepacia. Однако опубликованные на сегодня исследования не позволяют вынести окончательного заключения о том, связано ли выявление этой инфекции с повышением уровней болезненности и смертности [17-21]. Особую проблему составляет терапия инфекции, ассоциированной со S.maltophilia. Данный микроорганизм обладает выраженной природной резистентностью ко многим классам антимикробных препаратов, за счет наличия у нее β-лактамаз L-1 и L-2. Таким образом, разнообразие микроорганизмов, выделяемых из мокроты у пациентов с МВ, и особенно группа НФГОБ, представляют серьезную проблему для терапии бронхолегочной инфекции при МВ. Материалы и методы Проведено микробиологическое обследование 37 проб мокроты, полученных от 34 пациентов с МВ. При этом 1 (2,9±2,8%) ребенок обследован троекратно. Исследуемый материал собирался у пациентов в утренние часы, доставлялся в лабораторию в течение 2-3 часов после сбора. Посев проводился на элективные и дифференциально-диагностические среды. Оценивали количество и морфологию выросших колоний, проводили видовую идентификацию с помощью биохимических тестов, оценивали гемолитическую активность, определяли чувствительность выделенных штаммов к антимикробным препаратам диско-диффузионным методом. Для выделенных неферментирующих грамотрицательных бактерий определяли способность к продукции металло-β-лактамаз методом двойных дисков с ЭДТА, при этом учитывалась природная способность S.maltophilia к выработке данного фермента.

‘1 (56) февраль 2012 г. В результате микробиологического исследования мокроты был выделен 81 штамм микроорганизмов. У всех 34 обследованных пациентов с МВ (100%) выделялись микроорганизмы из нижних дыхательных путей (НДП). При этом среди выделенных микроорганизмов 28 штаммов (34,6±5,3%) были клинически незначимыми и явились следствием контаминации мокроты жидкостью ротовой полости. Клинически значимые микроорганизмы (52 штамма) выделялись у 32 пациентов (94,1±4,0%). Обсуждение полученных результатов В структуре клинически значимой выделенной микрофлоры доминирующее положение занимали неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы (НФГОБ), среди которых лидирующее место принадлежало P.aeruginosa. Структура и количественная характеристика клинически значимых микроорганизмов, выделенных из НДП пациентов с МВ, представлены в таблице 1. В результате проведенного исследования в большинстве случаев, в 20 образцах (58,8±8,4%), выделялись монокультуры и только в 14 образцах (41,2±8,4%) — ассоциации микроорганизмов. При этом наиболее распространенными сочетаниями были комбинации НФГОБ с S.aureus и/или Candida spp. Среди монокультур, выделенных от пациентов с МВ, большинство составили НФГОБ, из них в 8 (40,0±10,9%) случаях P.aeruginosa, в 2 (10,0±6,7%) — Acinetobacter spp. и у 1 (5,0±4,9%) — S.maltophilia. В 3 случаях были выделены S.aureus — (15,0±7,9%), у 5 пациентов (25,0±9,6%) — Streptococcus spp., а в 1 случае (5,0±4,9%) — грибы рода Chladophialophora. Доминирующую роль в структуре выделенных штаммов занимали представители НФГОБ. Было выделено 27 штаммов от 20 пациентов с МВ из 34 обследованных. При этом у 8 (40,0±10,9%) пациентов это было первое в жизни выделение НФГОБ. Из них у 7 (87,5±11,7%) было первое выявление P.aeruginosa и у одного больного (12,5±11,7%) — B.cepacia. Более чем у трети пациентов за период обследования отмечался дебют синегнойной инфекции. В структуре выделенных штаммов лидирующее место занимала P.aeruginosa (14 штаммов (51,9±9,6%)). Из них 10 штаммов (71,4±12,0%) были в немукоидной и 4 (28,6±12,0%) — в мукоидной форме. В 8 случаях P.aeruginosa выделялась в монокультуре (при этом во втором случае в мукоидной форме), в остальных случаях — в ассоциации с другими микроорганизмами. На втором месте по частоте выделения среди всех НФГОБ были представители рода Acinetobacter (4 штамма (14,8±6,8%)). При этом в 2 случаях (50,0±9,6%) Acinetobacter spp. выделялся в виде монокультуры; в 1 случае (25,0±8,3%) — в комбинации с грибами рода Candida и в 1 случае (25,0±8,3%) — в сочетании с S.pyogenes. На третьем месте по частоте была S.maltophilia (3 штамма (11,1±6,0%)). В 2 случаях возбудитель выделялся в комбинации с другими микроорганизмами. Из них у 1 ребенка (33,3±9,1%) в комбинации с S.aureus и в 1 случае (33,3±9,1%) в комбинации с 2 штаммами P.aeruginosa. В 1 (33,3±9,1%) случае микроорганизм был в монокультуре. В равной степени часто встречались B.cepacia, Pseudomonas alcaligenes и Pseudomonas diminuta по 2 штамма (7,4±5,0%), соответственно. Структура выделенных штаммов НФГОБ представлена на рисунке 1. Штаммы P.aeruginosa и Acinetobacter spp. выделялись преимущественно у пациентов со смешанной формой и тяжелым течением заболевания. Штаммы S.maltophilia, B.cepacia, P.alcaligenes и P.diminuta встречались преимущественно у пациентов со среднетяжелым, реже — с тяжелым вариантом

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Таблица 1. Структура клинически значимых микроорганизмов, выделенных из НДП пациентов с МВ

Рисунок 1. Структура НФГОБ у пациентов с МВ 10

Пациенты с МВ Микроорганизм

M±m,%

P.aeruginosa, немукоидная форма

18,9±5,4%

P.aeruginosa, мукоидная форма

7,5±3,6%

Acinetobacter spp.

7,5±3,6%

B.cepacia

3,7±2,6%

S.maltophilia

5,6±3,2%

P.diminuta

3,7±2,6%

P.alcaligenes

3,7±2,6%

S.aureus

13,2±4,6%

S.pyogenes

7,5±3.6%

S.pneumoniae

11,3±4,3%

3,7±2,6%

Candida albicans

11,3±4,3%

Cladophialaphora spp.

1,9±1,8%

Таблица 2. Резистентность к антибиотикам штаммов НФГОБ, выделенных от пациентов с МВ НФГОБ (n=27)

Тестируемый антибиотик

M±m,%

Цефтазидим

37,0±9,3%

Цефепим

14,8±6,8%

Ципрофлоксацин

44,4±9,5%

Имипенем

22,2±7,9%

Меропенем

18,5±7,4%

Гентамицин

51,8±9,6%

Амикацин

55,5±9,5%

течения МВ. У пациентов с легким течением заболевания не было случаев выделения НФГОБ. Нами была проведена оценка чувствительности выделенных штаммов к антимикробным химиопрепаратам. Так, у 2 (28,6±17,0%) из 7 выделенных штаммов S.aureus, выделенных от пациентов с МВ, была выявлена резистентность к пенициллину. Среди выделенных штаммов стафилококков не было выявлено штаммов метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA). 2 штамма (28,6±17,0%) S.aureus были резистентны к эритромицину при сохранении чувствительности к клиндамицину. Штаммы, имеющие такой вариант резистентности, обозначаемый как M-фенотип, характеризуются устойчивостью к 14-, 15-членным макролидам при сохранении чувствительности к 16-членным. 1 штамм (14,3±13,2%) был резистентен к гентамицину. Все штаммы стрептококков (S.pyogenes, S.pneumoniae) были чувствительны ко всем тестируемым препаратам. Оба штамма E.coli (100,0±0%), выделенные от пациентов с МВ, были чувствительны ко всем тестируемым препаратам.

Количество штаммов

Количество штаммов (n=53)

E.coli

8 7 6 5 4 3 2

Штаммы НФГОБ P.aeruginosa немукоидная форма

P.aeruginosa мукоидная форма

Acinetobacter spp.

S.maltophilia

B.cepacia

P.alcaligenes

P.diminuta

Учитывая способность НФГОБ продуцировать различные факторы устойчивости к антимикробным химиопрепаратам, нами уделялось особое внимание оценке антибиотикорезистентности выделенных штаммов этой группы бактерий. Результаты исследования представлены в таблице 2. Из результатов, представленных в таблице 2, видно, что большинство протестированных штаммов резистентны к аминогликозидам, многие штаммы резистентны к фторхолононам и цефалоспоринам I-III поколения. Из всех штаммов НФГОБ только 4 (14,8±6,8%) штамма P.aeruginosa были чувствительны ко всем тестируемым антибиотикам. 23 (85,2±6,8%) штамма НФГОБ были резистентны к одному и более антибиотикам. 2 штамма (7,4±5,0%) НФГОБ имели изолированную резистентность к меропенему, 3 штамма (11,1±6,0%) — имели изолированную резистентность к имипенему. У 6 (22,2±7,9%) штаммов НФГОБ фенотип резистентности указывал на продукцию хромосомных β-лактамаз класса С — AmpC. При оценке антибиотикорезистентности P.aeruginosa было выявлено, что наибольшая устойчивость отмечается к фторхинолонам и аминогликозидам, а наиболее эффективным антибиотиком является цефепим. Все штаммы Acinetobacter spp. были чувствительны к карбапенемам, отмечался высокий уровень устойчивости к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам, как и среди штаммов S.maltophilia. Таким образом, большинство штаммов НФГОБ, выделенных от пациентов с МВ, характеризуются выраженной антибиотикорезистентностью, что, безусловно, создает трудности для терапии хронической бронхолегочной инфекции. У 27 выделенных штаммов НФГОБ проводилось определение продукции металло-β-лактамаз (MBL) методом двойных дисков с ЭДТА. Выявление штаммов с MBL-фенотипом существенно затрудняет проведение антимикробной химиотерапии. Нами не было выделено ни одного штамма, продуцирующего MBL, что оценивается как благоприятный аспект для терапии и дальнейшего прогноза пациентов. На основании полученных данных можно сделать следующие выводы: 1. У 94,1% пациентов с муковисцидозом из нижних дыхательных путей выделяются клинически значимые микроорганизмы,

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

лидирующее место среди которых принадлежит неферментирующим грамотрицательным бактериям. 2. Большинство штаммов неферментирующих грамотрицательных бактерий, выделенных от пациентов с муковисцидозом в Самаре, характеризуется выраженной антибиотикорезистентностью, как генетически опосредованной, так и приобретенной. При этом 85,2% штаммов имели резистентность к 1 и более антибактериальным препаратам. 3. Среди выделенных штаммов неферментирующих грамотрицательных бактерий отмечался высокий уровень устойчивости к фторхинолонам (44,4±9,5%), цефалоспоринам III (37,0±9,3%) и IV (14,8±6,8%) поколения и аминогликозидам (гентамицин — 51,8±9,6%; амикацин — 55,5±9,5%). 4. Не было выделено штаммов метициллинрезистентного золотистого стафилококка и MBL-продуцирующих штаммов неферментирующих грамотрицательных бактерий.

ЛИТЕРАТУРА 1. Светлова З.В. Функция почек при муковисцидозе / Нефрология, 1999. — Т. 3. — № 3. — С. 28-31. 2. Riordan J.R., Rommens J.M., Kerem B.S. at al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterizatoin of complementary / Science, 1989. — Vol. 245. — P. 1066-1073. 3. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза / Педиатрия, 1998. — № 1. — С. 61-66. 4. Капранов Н.Н. Муковисцидоз — современное состояние проблемы / Пульмонология. Приложение по муковисцидозу, 2006. — С. 5-11. 5. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2001 Annual Data Report, Bethesda, MD, USA. Cystic Fibrosis Foundation 2002. 6. Anonymous. Cystic fibrosis foundation patient registry 1997 annual data report. Bethesda, MD, USA. Cystic Fibrosis Foundation 1998. 7. Botzenhart K., Doring G. Epidemiology and ecology of Pseudomonas aeruginosa. In M. Campa, M. Bendinelli, H. Friedman, eds. Pseudomonas aeruginosa as an oppurtonistic pathogen / New York, Plenum Press, 1993. — P. 1-18. 8. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients / Acta Paediatr Scand Suppl., 1982. — 301. — P. 33-54. 9. Stern M., Doring G. Qualitatssicherung Mukoviszidose / Zentrum fur Qualitatsmanagement im Gesundheitswesen. Artzekammer Niedersachsen, Post-fach 4749, 30047 Hanover, 1997.

‘1 (56) февраль 2012 г.

10. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: МАКМАХ, 2002. — 382 с. 11. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — 464 с. 12. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Дехнич А.В. Клиническая фармакология антибиотиков. — Смоленск: СГМА, 2004. — 128 с. 13. Coenye T., Vandamme P., Govan J.R.W., LiPuma J.J. Taxonomy and identification of the Burkholderia cepacia complex / J Clin Microbiol., 2001. — 39. — P. 3427-36. 14. Vandamme P., Henry D., Coenye T., Nzula S. Burkholderia anthina sp. nov. and Burkholderia pyrrocinia, two additional Burkholderia cepacia complex bacteria, may confound results of new molecular diagnostic tools / FEMS Immunol Med Microbiol.,2002. — 33. — P. 143-9. 15. Vandamme P., Holmes B., Conye T., Goris J. Burkholderia cenocepacia sp. nov. — a new twist to an old story / Res Microbiol., 2003. — 154. — P. 91-6. 16. Шагинян И.А., Чернуха М.Ю. Неферментирующие грамотрицательные бактерии в этиологии внутрибольничных инфекций: клинические, микробиологические и эпидемиологические особенности / Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2005. — Т. 3, № 7. — С. 271-285. 17. Demko C.A., Stern R.C., Doershuk C.F. Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis: incidence and prevalence / Pediatr Pulmonol.,1998. — 25. — P. 304-8. 18. Di San’tAgnesse P.A., Andersen D.H. Celiac syndrome: chemotherapy in infection of the respiratory tract associated with cystic fibrosis of the pancreas; observation with penicillin and drugs of the sulphoneamide groups, with special reference to penicillin aerosol / Am J Dis Child., 1946. — 72. — P. 17-61. 19. Gladman G., Connor P.J., Williams R.F., David T.J. Controlled study of Pseudomonas cepacia and Pseudomonas maltophilia in cystic fibrosis / Arch Dis Child., 1992. — 67. — P. 192-5. 20. Goss C.H., Aitken M.L., Otto K., Rubenfeld G.D. Acquiring Stenotrophomonas maltophilia does not reduce survial in patients with cystic fibrosis / Am J Respir Crit Care Med., 2002. — 166. — Р. 356-61. 21. Karpati F., Malmborg A.S., Alfredsson H., Hjelte L., Strandvik B. Bacterial colonization with Xantomonas maltophilia — a retrospective study in a cystic fibrosis patients population / Infection., 1994. — 22. — P. 258-63.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ К 2012 ГОДУ НОВОСИБИРСКИЕ УЧЕНЫЕ ОБЕЩАЮТ ЗАВЕРШИТЬ ПЕРВЫЙ ЭТАП КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ УНИКАЛЬНОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВИЧ Ê 2012 ãîäó íîâîñèáèðñêèå ó÷åíûå èç ãîñóäàðñòâåííîãî íàó÷íîãî öåíòðà âèðóñîëîãèè è áèîòåõíîëîãèè (ÃÍÖ ÂÁ) «Âåêòîð» îáåùàþò çàâåðøèòü ïåðâûé ýòàï êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé âàêöèíû ïðîòèâ ÂÈ×, ñîîáùàåò «Èíòåðôàêñ». Ãåíäèðåêòîð «Âåêòîðà» Àëåêñàíäð Ñåðãååâ êîíñòàòèðóåò: «Ïî îêîí÷àíèè ïåðâîé ôàçû èñïûòàíèé ìû ïåðåäàäèì îò÷åò â Íàó÷íûé öåíòð ýêñïåðòèçû ñðåäñòâ ìåäèöèíñêîãî ïðèìåíåíèÿ. Òðóäíî ïðåäïîëîæèòü, êàê òàì îöåíÿò ïðîäåëàííóþ ðàáîòó». Â íàñòîÿùåé âàêöèíå óïîð ñäåëàí íà ãóìîðàëüíûé (ïðîòèâîèíôåêöèîííàÿ çàùèòà, îñóùåñòâëÿåìàÿ ïîñðåäñòâîì ðàçëè÷íûõ áåëêîâ, ðàñòâîðÿåìûõ â êðîâè è æèäêîñòÿõ îðãàíèçìà) è êëåòî÷íûé èììóíèòåò. À âîò ðàçðàáîòêè ïðåäûäóùåãî ïîêîëåíèÿ îïèðàëèñü òîëüêî íà îäèí òèï èììóíèòåòà. Ðîññèéñêèå æå ñïåöèàëèñòû âçÿëè ÄÍÊ âèðóñà, «íàâåøàëè» íà íåå äðóãèå ÄÍÊ. Ñêîðåå âñåãî, íîâàÿ âàêöèíà ìîæåò áûòü âíåäðåíà ïîñëå ïðîõîæäåíèÿ òðåõ ôàç êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé. Êñòàòè, ëåòîì 2012 ãîäà «Âåêòîð» íà÷íåò òåñòèðîâàíèå âàêöèíû ïðîòèâ ïàíäåìè÷åñêîãî ãðèïïà Í1N1. «Ìû ïîëó÷èëè øòàìì ìåòîäîì îáðàòíîé ãåíåòèêè, êîòîðûé ëÿæåò â îñíîâó âàêöèíû, äàþùåé äîñòàòî÷íî õîðîøèé ýôôåêò. Âåðîÿòíî, âòîðàÿ ôàçà êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íà÷íåòñÿ ëåòîì 2012 ãîäà. Îò÷åò ïî ïåðâîé ôàçå ìû óæå ïåðåäàëè ýêñïåðòàì», — ðàññêàçûâàåò Ñåðãååâ. Èñòî÷íèê http://www.medlinks.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

В.Н. КУЗНЕЦОВА, А.А. ВЯЛКОВА, Л.Н. ЛЯЩЕНКО, А.Р. ЗАБИРОВА Îðåíáóðãñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Îðåíáóðãñêàÿ îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 2

89 УДК 616-053.2

Ðåãèîíàëüíûé ìîíèòîðèíã âðîæäåííûõ ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ â Îðåíáóðãñêîé îáëàñòè

Кузнецова Вера Николаевна àñïèðàíò êàôåäðû ôàêóëüòåòñêîé ïåäèàòðèè 460000, ã. Îðåíáóðã, óë. Ñîâåòñêàÿ, ä. 6, òåë. 8-922-87-45-206, å-mail: vera.s@inbox.ru

Представлены результаты мониторинга врожденных пороков развития (ВПР) в Оренбургской области за 10-летний период (1999-2008 гг.), определены их структура, распространенность и динамика. Общая частота пороков рассчитывалась ВПР индуцированных абортусов и составила в области 16,36‰. Ключевые слова: мониторинг, врожденные пороки развития.

V.N. KUZNETSOVA, A.A. VYALKOVA, L.N. LYASHCHENKO, A.R. ZABIROVA Orenburg State Medical Academy Orenburg regional clinical hospital ¹ 2

Regional monitoring of congenital malformations in the Orenburg region Presents the results of monitoring of congenital malformations (CM) in the Orenburg region for 10-year period (1999-2008.) Their structure, the prevalence and dynamics are defined. The overall incidence of malformations was calculated taking into account CM induced abortions, and was in the area 16,36‰. Keywords: monitoring, congenital malformations.

Врожденные пороки развития (ВПР) являются актуальной проблемой здравоохранения ввиду их высокой распространенности, увеличения абсолютного числа как в России, так и во всем мире, значимого вклада в структуру причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности. Значительных экономических затрат требуют высококвалифицированная медико-социальная помощь детям-инвалидам, включая педагогическую коррекцию дефектов, и длительное симптоматическое лечение больных с ВПР. Являются значимыми также и морально-психологические аспекты воздействия факта рождения ребенка с ВПР на благополучие семьи и общества в целом [1-5]. Определение частоты рождения детей с ВПР — один из наиболее адекватных способов контроля за наследственной изменчивостью в популяциях человека, а создание регистров ВПР с целью мониторинга за наследственной изменчивостью популяций, проживающих на определенных территориях, необходимо для планирования оптимального объема диагностических, лечебных, реабилитационных и профилактических

мероприятий. Мониторинг пороков развития у детей — это долговременная система контроля над окружающей средой, позволяющая путем анализа и сравнения получаемых эпидемиологических данных выявить новые тератогены как причину врожденных аномалий развития [2]. Слежение за уровнем популяционных частот пороков развития позволяет регистрировать любые их изменения с дальнейшим выяснением причин наблюдаемых колебаний [6]. Цель работы — на основе анализа результатов мониторинга врожденных пороков развития в Оренбургской области за 10-летний период (с 1999 по 2008 г.) установить распространенность, структуру и оценить динамику частоты ВПР. Материалы и методы Объектом исследования явились дети и плоды с врожденными пороками развития (ВПР). При проведении мониторинга ВПР у детей Оренбургской области получен материал, составленный в соответствии с протоколом, разработанным в Феде-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ральном центре мониторинга ФГУ Московского НИИ педиатрии и детской хирургии и утвержденным Приказом МЗ РФ № 268 от 10.09.1998 «О мониторинге врожденных пороков развития». Для оценки общей частоты ВПР регистрировались все их формы, выявленные у новорожденных, мертворожденных и умерших детей, а также все случаи прерывания беременности плодами с ВПР по медицинским показаниям. Проведен ретроспективный анализ медицинской документации (извещения на детей с врожденными пороками развития — форма №02511/у-98, поступающие из медицинских учреждений (родильных домов, детских поликлиник и стационаров), протоколы вскрытий — форма №013/у из патологоанатомических отделений). На основании данных регистра определена частота ВПР по годам за анализируемый период. Проведен сравнительный анализ частоты ВПР в Оренбургской области с данными Европейского международного регистра врожденных пороков развития [EUROCAT] и частоты ВПР в различных регионах России. Популяционная частота ВПР рассчитывалась по формулам EUROCAT как отношение числа живорожденных и мертворожденных (в том числе индуцированных абортусов) детей с пороками развития к общему числу живорожденных и мертворожденных в Оренбургской области и умноженное на 1000 [7]:

Общая частота ВПР =

Число случаев ВПР (LB+FD+IA) Число рождений (LB+FD)

х 1000,

где LB — живорожденные; FD — мертворожденные; IA — прерванные беременности по поводу пренатально выявленных ВПР плода с весом 500 г на сроке беременности 22 и более недель. Частота ВПР была рассчитана на 1000 рождений. Врожденные пороки кодированы по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ 10). Статистическая обработка материала проведена с помощью стандартных статистических программ [8]. Отображение результатов в виде таблиц проводилось на основе программного пакета Word, версия 7.0. Критический уровень значимости (p) задавался величиной 0,05. Для оценки достоверности различий частот ВПР по годам, территориям региона и эпидемиологическим группам применялся непараметрический критерий согласия χ2. Результаты исследования и их обсуждение За период 1998-2008 гг. в Оренбургской области родилось 232 538 детей, из них 228 631 (98,32%) живорожденных и 3907 (1,68%) мертворожденных. За исследуемый период зарегистрировано 3805 случаев ВПР у детей. Общая частота ВПР составила 16,36‰, что не превышает аналогичных показателей в других регионах России [9]. Анализ динамики частоты врожденных аномалий развития показал значительные колебания среднегодовых значений: минимальная суммарная частота пороков (9,06 на 1000 новорожденных) была зарегистрирована в 2001 г., максимальная (21,65 на 1000 новорожденных) — в 2006 г. (табл. 1). Общая частота ВПР в динамике за период 1999-2008 гг. имела тенденцию к росту. Корреляционный анализ выявил рост общей частоты ВПР в Оренбургской области (r=0,65; p<0,05), как и в других регионах России (Кемерово, Северск Томской области, Белгород, Краснодарский край, Томск) [10-14]. Для сравнительного анализа данных по годам мы использовали группу пороков подлежащих обязательной регистрации, отобранных по высокому уровню выявляемости и диагностики. В эту группу вошли 19 изолированных пороков развития (анэнцефалия, спинномозговая грыжа, энцефалоцеле, гидро-

‘1 (56) февраль 2012 г. цефалия, микротия/анотия, транспозиция крупных сосудов, гипоплазия левого сердца, расщелина неба, расщелина губы с/без расщелины неба, атрезия пищевода, атрезия ануса, гипоспадия, агенезия почек, эписпадия, экстрофия мочевого пузыря, редукционные пороки конечностей, диафрагмальная грыжа, омфалоцеле, гастрошизис), синдром Дауна и множественные врожденные пороки развития (МВПР). Частота данной группы пороков за исследуемый период составила 5,84 на 1000 рождений. Показатели суммарной частоты 21 формы ВПР варьировали от 4,21 до 6,54 на 1000 рождений (табл. 2), без статистически значимых изменений. Частота отдельных нозологических форм ВПР, подлежащих обязательному учету, в Оренбургской области соответствует показателям Международного регистра и данным мониторинга в других регионах России, использовавших аналогичный подход (с учетом плодов) к регистрации ВПР. В то же время установлено, что гипоспадия встречалась чаще, превышая верхние пределы регистра EUROCAT, что может быть обусловлено тем, что при проведении мониторинга улучшились полнота и качество регистрации всех форм гипоспадии, в том числе головчатой формы (Ненашева С.А. и соавт., 2004; Жученко Л.А. с соавт., 2008).

Таблица 1. Характеристика частоты врожденных пороков развития у новорожденных детей в Оренбургской области за 1999-2008 гг. Частота ВПР среди новорожденных

Число новорожденных

Абс.

1999

20 199

184

9,11

120

5,94

2000

21 396

216

10,09

120

5,61

2001

21 854

198

9,06

4,21

2002

23 357

364

15,58

153

6,55

2003

23 633

367

15,53

141

5,97

2004

23 679

433

18,29

134

5,66

2005

22 604

467

20,66

157

6,95

2006

23 142

501

21,65

123

5,32

2007

25 688

533

20,75

168

6,54

2008

26 986

542

20,08

150

5,56

Всего:

232 538

3 805

16,36

1 358

5,84

Год

Общего учета

Обязательного учета

На 1000 рождений

Абс.

На 1000 рождений

Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, множественные врожденные пороки развития, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия, составившие суммарно 82,90%. Редкими пороками развития (частота менее 1:10 000) являются энцефалоцеле (0,02‰), эписпадия (0,01‰), экстрофия мочевого пузыря (0,02‰). Для определения структуры врожденных пороков развития все зарегистрированные пороки были разделены в соответствии с МКБ 10 на следующие группы: — врожденные пороки нервной системы (Q00 — Q07); — врожденные пороки глаза, уха, лица и шеи (Q10 — Q18);

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Таблица 2. Сравнительная частота ВПР обязательного учета среди новорожденных и плодов, по данным регистров Оренбургской области, регионов России и EUROCAT (на 1000 рождений) Врожденные пороки обязательного учета (коды по МКБ 10)

Оренбургская область

Регионы РФ

EUROCAT

Анэнцефалия

0,15

0,02-0,85

0,08-1,60

Энцефалоцеле

0,02

0,00-0,28

0,03-0,30

Врожденная гидроцефалия

0,53

0,05-0,91

0,20-0,80

Спинномозговая грыжа

0,30

0,26-1,26

0,10-0,70

Микротия, анотия

0,03

0,00-0,23

0,01-0,08

Транспозиция крупных сосудов

0,01

0,00-0,59

0,10-0,61

Гипоплазия левого сердца

0,03

0,00-0,20

0,00-0,35

Расщелина неба

0,47

0,26-0,72

0,20-0,80

Расщелина губы и/или неба

0,50

0,37-1,37

0,40-0,90

Атрезия пищевода

0,12

0,00-0,33

0,10-0,50

Атрезия ануса

0,12

0,03-0,31

0,10-0,50

Гипоспадия

0,74

0,56-2,88

0,10-0,26

Агенезия и дисгенезия почек

0,02

0,00-0,11

0,02-0,40

Эписпадия

0,01

0,00-0,09

Экстрофия мочевого пузыря

0,02

0,00-0,17

Редукционные пороки конечностей

0,31

0,16-0,59

0,20-0,70

Врожденная диафрагмальная грыжа

0,13

0,00-0,49

0,03-0,40

Экзомфалоз

0,09

0,00-0,40

0,10-0,30

Гастрошиз

0,15

0,00-0,58

0,10-0,30

Множественные врожденные аномалии

1,28

0,89-2,50

0,90-2,40

Синдром Дауна

0,80

0,41-1,54

0,70-1,40

— другие врожденные аномалии, включая множественные (Q86 — Q89); — хромосомные нарушения (Q90 — Q99). Установлено, что в структуре изолированных врожденных пороков развития наибольший удельный вес имеют пороки сердечно-сосудистой (43,01%), костно-мышечной (10,06%) и ЦНС (8,28%). Врожденные аномалии органов мочевой системы, характеризующиеся тубулоинтерстициальным поражением и являющиеся наиболее частой причиной формирования хронической почечной недостаточности у детей и подростков, занимают четвертое место (7,14%) [15, 16]. Доля других форм ВПР по системам органов составила: половой системы — 6,00%, органов пищеварения — 5,38%, пороки лица и шеи — 3,11%, органов дыхания — 1,70%. В группу прочих пороков (8,90%) отнесены тератомы, гигромы, иммунные и неиммунные водянки плода, выявленные при проведении пренатальной диагностики. Множественные врожденные пороки развития составили 7,8% от числа всех зарегистрированных пороков. При проведении анализа базовой частоты ВПР новорожденных по городам и районам Оренбургской области выявлены достоверные различия частоты ВПР общего учета в различных городах и районах области: от 10,81 на 1 000 рождений (Курманаевский район) до 23,46 (г. Медногорск) на 1000 рождений (р<0,05). Определены территории с высокими значениями частоты ВПР у детей. Так, при среднем значении частоты ВПР по Оренбургской области 16,36±1,7 на 1000 рождений выявлено 6 территорий со значениями частоты ВПР у детей от 21,33 до 23,46‰ (>2σ). Самыми неблагополучными по уровню частоты ВПР среди новорожденных являются города восточного региона Оренбуржья: Орск (22,00 на 1000 родившихся), Новотроицк (22,03 на 1000 родившихся) и Медногорск (23,46 на 1000 родившихся), реже — Красногвардейский район (21,62 на 1000 новорожденных), Новоорский район (21,51 на 1000 новорожденных), г. Гай и Гайский район (21,33 на 1000 новорожденных). Территориями с минимальной частотой ВПР (<2σ) являются районы западного региона Оренбургской области: Курманаевский (10,81‰), Беляевский (11,01‰), Кувандыкский (11,06‰), Матвеевский (11,37‰), Соль-Илецкий (11,87‰) и Пономаревский (11,99‰). Таким образом, анализ данных мониторинга врожденных пороков развития в Оренбургской области позволил определить распространенность, структуру и динамику частоты ВПР как всех регистрируемых врожденных аномалий, так и группы пороков обязательного учета, а также отдельных типов пороков. Общая частота врожденной патологии у детей в Оренбургской области за период 1999-2008 гг. составила 16,36‰, что не превышает аналогичные показатели в других регионах России и мира. Распространенность ВПР, подлежащих обязательному учету, в Оренбургской области составила 5,84 на 1000 новорожденных.

ЛИТЕРАТУРА — врожденные пороки системы кровообращения (Q20 — Q28); — врожденные пороки органов дыхания (Q30 — Q34); — врожденные пороки желудочно-кишечного тракта (Q35 — Q45); — врожденные пороки половой системы (Q50 — Q56); — врожденные пороки мочевой системы (Q60 — Q64); — врожденные пороки костно-мышечной системы (Q65 — Q79); — врожденные аномалии кожи и ее придатков (Q80 — Q85);

1. Вялкова А.А. Специализированная медицинская помощь детям с заболеваниями органов мочевой системы / Вялкова, А.А., Перепелкина Н.Ю., Архиреева В.А. — М.: Медицина, 2003. — 176 с. 2. Демикова Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2003. — № 4. — С. 13-17. 3. Козлова С.И. Мониторинг врожденных пороков развития: учебное пособие для врачей / С.И. Козлова, Н.С. Демикова, Н.Н Прытков. — М.: РМАПО, 2001. — С. 1-5. 4. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

(Путеводитель по клинической генетике). — М.: Триада Х, 2004. — 560 с. 5. Марданова А.К. Программа мониторинга врожденных пороков развития в Республике Башкортостан / А.К. Марданова, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов // Мед. генетика. — 2011. — № 6. — С. 45-51. 6. Жученко Л.А., Летуновская А.Б., Демикова Н.С. Частота и динамика врожденных пороков развития у детей в Московской области, по данным регистра врожденных пороков развития за период 2000-2005 гг. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2008. — № 2. — С. 30-39. 7. EUROCAT. Instructions for the Registration and Surveillance of Congenital Anomalies. 2005. WEB: http: // www.eurocat.ulster.ac.uk / pubdata. 8. StatSoft, Inc. STATISTICA for Windows (Computer program manual). Tulsa, OK: StatSoft, Inc., 1999. WEB: http: // www.statsoft.com. 9. Сбитнева В.Н. Десятилетний мониторинг врожденных пороков развития в Оренбургской области / В.Н. Сбитнева, О.А. Седашкина, А.А. Вялкова, Е.Г. Жукова // Мед. генетика. — 2010. — № 5. — С. 161. 10. Глебова Л.А., Шабалдин А.В., Браиловский В.В., Казакова Л.М. Некоторые эпидемиологические характеристики врожденных пороков развития плода и новорожденных в г. Кемерово // Педиатрия. — 2004. — № 6. — С. 85-87.

‘1 (56) февраль 2012 г.

11. Минайчева Л.И., Назаренко Л.П., Салюкова О.А., Черных В.Г., Крикунова Н.И. Эпидемиология врожденных пороков развития у детей в г. Северске Томской области // Мед. генетика. — 2002. — Т. 1, № 5. — С. 222-227. 12. Верзилина И.Н., Агарков Н.М., Чурносов М.И. Анализ динамики и структуры врожденных аномалий развития у новорожденных детей в Белгороде // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2007. — № 6. — С. 40-44. 13. Панкова Е.Е. Результаты десятилетнего мониторинга врожденных пороков развития в Краснодарском крае / Е.Е. Панкова, С.А. Матулевич // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы VIII конгр. — М., 2009. — С. 86-87. 14. Минайчева Л.И., Назаренко Л.П., Фадюшина С.В., Салюкова О.А. Мониторинг врожденных пороков развития в г. Томске // Мед. генетика. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 28-31. 15. Вялкова А.А. Инфекция мочевой системы у детей — новые решения старой проблемы / А.А. Вялкова, В.А. Гриценко, Л.М. Гордиенко, И.В. Зорин // Нефрология. — 2010. — Т. 3, № 4. — С. 60-72. 16. Сбитнева В.Н. Врожденные аномалии развития органов мочевой системы у детей в системе мониторинга врожденных пороков развития Оренбургской области/ В.Н. Сбитнева, О.А. Седашкина // «Актуальные проблемы детской нефрологии». Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. — г. Оренбург, 21-23 мая 2010. — С. 358-359.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

С.Р. ЗОГОТ, Р.Ф. АКБЕРОВ, А.Б. КИМ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 7 ã. Êàçàíè

УДК 616.37-002-073.756.8-006

Âîçìîæíîñòè ñïèðàëüíîé ÊÒ â äèàãíîñòèêå ìàëîãî ðàêà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû

Зогот Светлана Ренатовна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, çàâåäóþùàÿ ðåíòãåíîðàäèîëîãè÷åñêèì îòäåëåíèåì ÌÓÇ «Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹7» ã. Êàçàíè 420039, ã. Êàçàíü, óë. Âîñõîä, ä. 20, êâ. 60, òåë. (843) 543-56-39, e-mail: Zogott-svetla@mail.ru

На основании обследования 117 больных с новообразованием (раком) поджелудочной железы с проведением спиральной рентгеновской компьютерной томографии с внутривенным болюсным контрастным усилением и многофазовым сканированием изучена компьютерно-томографическая семиотика рака поджелудочной железы с учетом размеров, структуры, локализации, характера роста и контрастирования опухоли в различные фазы сканирования. Ключевые слова: рак, поджелудочная железа, спиральная РКТ, диагностика.

S.R. ZOGOT, R.F. AKBEROV, А.H. KIM The Kazan state medical academy City Clinical Hospital ¹ 7, Kazan.

Capabilities spiral CT in the diagnostics of small cancer of pancreas Based on survey 117 patients with neoplasms (cancer) of the pancreas with conducting spiral X-ray computed tomography with intravenous bolus contrast-enhanced and multiphase scanning studied CT semiotics of pancreatic cancer, taking into account the size, structure, location, nature and growth of the tumor staining in the different phases of scanning. Keywords: cancer, pancreas, spiral x-ray computer tomography, diagnostics.

Несмотря на непрерывное совершенствование технического оснащения клиник и разработку новых методологических подходов в первичной и дифференциальной диагностике объемных образований поджелудочной железы (ПЖ), сохраняется актуальность выявления опухолей малых размеров, а также установления этиологии структурных изменений паренхимы железы (1-8, 10). Традиционными методами диагностики патологии ПЖ являются УЗИ, РКТ, МРТ. Трудности дифференциальной диагностики патологических изменений поджелудочной железы обусловлены сходством клинико-рентгенологических симптомов, выявляемых при раке, солитарных метастазах, доброкачественных новообразованиях и объемной неопухолевой патологии. Основными приоритетными в диагностическом алгоритме при объемных структурных изменениях поджелудочной железы являются МРТ, МРПХГ и СКТ с болюсным контрастированием и многофазовым сканированием (1-7, 9-12). Оба метода ха-

рактеризуются высокой чувствительностью, специфичностью и точностью в первичной и дифференциальной диагностике патологических состояний железы. Целью исследования явилось изучение возможностей СКТ в диагностике рака поджелудочной железы малых размеров. Для изучения возможностей СКТ в дифференциальной диагностике объемных образований ПЖ проведен анализ результатов обследования 117 больных с новообразованием (раком) поджелудочной железы в возрасте от 30 до 67 лет (средний возраст — 52 года), проведенных в ОАО «МКБ №12», ГУЗ «МКБ №7» г. Казани, ГАУЗ «РКБ № 2» МЗ РТ за период с 2004 по 2008 год. После предварительного УЗ-исследования органов брюшной полости, забрюшинного пространства всем больным была проведена спиральная компьютерная томография (СКТ) брюшной полости и забрюшинного пространства по стандартной ме-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

тодике. В 40 (34,1%) случаях СКТ проводилась с внутривенным контрастным усилением. У 67 (65,9%) больных для уточнения характера изменений ПЖ и распространенности опухолевого процесса использовалась методика трехфазного сканирования с внутривенным контрастным болюсным усилением. Для исследования поджелудочной железы использовали следующие параметры сканирования: толщина коллимационного слоя от 3 до 5 мм, шаг спирали — 1,4, индекс реконструкции — 3 мм. Для внутривенного болюсного усиления применяли контрастный препарат «Ультравист 300» (Schering) в объеме 100 мл. Из 117 больных с новообразованиями ПЖ аденокарцинома выявлена у 102, цистаденокарцинома — у 2, карциноиды — у 4, метастазы в поджелудочную железу — у 3 больных. Среди 12 пациентов с доброкачественными новообразованиями ПЖ в 4 случаях выявлена серозная цистаденома, в 8 — муцинозная цистаденома. Из 90 больных с неопухолевой патологией ПЖ у 50 пациентов был диагностирован псевдотуморозный «головчатый» панкреатит, у 20 — псевдокисты поджелудочной железы, у 20 — панкреонекроз. Из 117 больных с раком ПЖ опухоль локализовалась в головке — 60% (70 человек), в теле — 25% (29), в хвосте поджелудочной железы — 15% (18 человек). Аденокарцинома с локализацией в головке ПЖ размерами до 20 мм визуализировалась у 12 (17,1%), от 20 до 40 мм — у 20 (28,6%) и более 40 мм — у 38 (54,3%) пациентов. При локализации в теле и хвосте ПЖ размер опухоли во всех случаях превышал 40 мм. У 14 (37,8%) пациентов выявлено образование от 35 до 40 мм, у 23 (62,2%) — более 40 мм. При использовании методики СКТ с болюсными контрастным усилением наиболее характерной КТ-картиной рака ПЖ при размерах опухоли до 20 мм является наличие образования округлой формы, с нечеткими и неровными контурами, однородной структуры, располагающегося преимущественно интрапаренхиматозно. В нативную фазу (НатФ.) сканирования в 49% случаев образование было изоденсивным относительно неизмененной паренхимой железы, и в 51% случаев гиподенсивным. При внутривенном болюсном усилении в 92,7% (р<0,001) опухоль была гиподенсивной во все фазы сканирования (артериальную, венозную, паренхиматозную). В 100% (р<0,001) визуализировалось расширение общего желчного и вирсунгового протоков. В 70% случаев (р<0,001) опухоль относилась к типу А и в 30% к типу В (по Loyer) — не было прямого контакта опухоли с магистральными сосудами. По мере увеличения размеров опухоли свыше 20 мм наряду с клиническими симптомами выявлялись достоверные (р<0,01) КТ-признаки злокачественности новообразования. При интрапаренхиматозной локализации образования и размере опухоли не более 30 мм нечеткость и неровность ее контура сохранялась во все фазы сканирования и была обусловлена инфильтрацией паренхимы ПЖ. При размерах опухоли более 40 мм контур образования был нечетким за счет опухолевой инфильтрации парапанкреатической клетчатки или соседних органов и тканей. Однако следует указать на сложность дифференциации воспалительной и опухолевой инфильтрации парапанкреатической клетчатки, так как при раке ПЖ всегда имеется обструктивный опухолевый панкреатит. При проведении КТ-анализа структуры опухолевых узлов установлено, что они чаще (75%, р<0,001) бывают однородными при размерах до 40 мм. При размерах опухоли более 40 мм структура, как правило, была гетерогенной за счет участков некроза в центральных отделах образований в виде зон пониженной плотности (8-15 ед. HU), которые выявлялись в артериальную фазу контрастирования. Такая же картина наблюдается при почечноклеточном раке (1-6). При опухолях более 4,0 см в артериальную, нефрографическую фазы СКТА структуре, опухоли

‘1 (56) февраль 2012 г. неоднородная за счет участков некроза и кровоизлияний (1-5). В 5,8% (у 5 пациентов) структура опухолей более 4 см была неоднородной за счет зон некрозов, кровоизлияний и мелких кальцинатов, а также наличия в теле и хвосте железы жидкостных зон с четкими, неровными контурами. Но следует учесть, что в данной ситуации присутствие обструктивного опухолевого хронического панкреатита значительно затрудняет диагностику с псевдокистами и зонами некрозов, которые наблюдаются при хроническим панкреатите в стадии обострения. Рак ПЖ — десмопластическая гипо-аваскулярная опухоль. При анализе денсометрических показателей в различные фазы сканирования выявлены два типа накопления контрастного вещества в образованиях. При первом варианте у 40 (34,1%) пациентов опухоль была изо— или слабо гиподенсивной в НатФ, гиподенсивной в артериальную фазу контрастирования, а в последующие фазы денситометрические показатели образования и неизмененной паренхимы железы выравнивались. Таким образом, наиболее характерным КТ-признаком аденокарциномы ПЖ является гиподенсивность в артериальную фазу контрастирования. Для второго варианта, установленного у 77 (65,9%) (р<0,001) пациентов, было характерно отсутствие накопления контрастного вещества опухолью во все фазы контрастного болюсного усиления, в результате чего образование оставалось гиподенсивным. Таким образом, наибольшее количество рака головки ПЖ (65,9%) — гиподенсивные во все фазы контрастирования, а в 34,1% случаев, особенно размером до 40 мм, гиподенсивны в артериальную фазу. Одним из признаков опухоли головки ПЖ является расширение общего желчного и вирсунгового протоков. Из 70 пациентов с локализацией опухоли в головке ПЖ различной степени расширение общего желчного и вирсунгового протока зафиксировано нами в зависимости от размеров опухоли в 90,4% (у 63 из 70 пациентов). При небольших размерах опухоли этот симптом может быть единственным косвенным симптомом рака головки ПЖ. Возникает необходимость дифференциации с псевдотуморозным «головчатым» панкреатитом. КТ-признаками злокачественности поражения являются также вовлечение в процесс магистральных coсудов, инфильтрация окружающей клетчатки и соседних органов, наличие регионального и отдаленного метастазирования, асцит, но они бывают и при геморрагическо-некротическом панкреатите. При локализации рака в головке ПЖ важна оценка взаимосвязи ее с верхней брыжеечной веной, артерией и воротной веной. Была установлена абсолютная зависимость вовлечения в опухолевый процесс верхней брыжеечной вены от размеров опухоли и его локализации. При размерах опухоли от 20 до 30 мм в 65% случаев она располагалась интрапаренхиматозно, за счет чего отмечалось увеличение размеров головки железы и исчезновение жировых прослоек между тканью железы и веной (тип В). В 14,5% случаев опухоль имеет экстраорганный рост в медиальном направлении и соприкасалась с веной (тип С). В 20% при росте опухоли головки ПЖ в латеральном направлении визуализировалась опухолевая инфильтрация 12-перстной кишки (симптом Фростберга), но он бывает и при отечно-инфильтративной форме псевдотуморозного «головчатого» панкреатита. При размерах опухоли от 30 до 40 мм в 48% случаев она охватывала до 50% диаметра верхнебрыжеечной вены (тип Д и Е). Опухоли более 40 мм в 90,0+3,0% (р<0,001) имели с верхнебрыжеечной веной контакт различной степени выраженности (тип С-F по Loureny). Среди пациентов этой группы в 30% случаев отмечалось вовлечение верхнебрыжеечной артерии, а в 7% — воротной вены. У больных с опухолями головки ПЖ более 40 мм имело место инфильтрация соседних органов. Инфильтрация 12-перстной кишки наблюдалась в 20%, антрального отдела желудка в 7%

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. случаев. Трудна дифференциация опухолевой инфильтрации парапанкреатической клетчатки от метастатически пораженных конгломератов лимфоузлов, прилежащих к первичной опухоли или расположенных в едином конгломерате с ней. В 24 случаях (34,2%) опухоль головки ПЖ сопровождалась метастазами в печень. Частота метастазирования в печень коррелировала с размерами опухоли. При опухолях до 20 мм метастазы в печень отсутствовали, при размерах до 30 мм метастатическое поражение печени диагностированы в 4%, при опухолях от 30 до 40 мм — в 12%, более 40 мм — в 18,2% случаев. В 75% случаев метастатическое поражение печени было диагностировано при нативном сканировании в виде гиподенсивных образований с нечеткими, неровными контурами. При болюсном контрастировании 60% очагов оставались гиподенсивными, в 40% случаях в артериальную фазу контрастирования вокруг очагов появлялся гиперденсивный ободок, исчезающий в венозную фазу. Размеры метастатических очагов в печень колебались от 10 до 35-43 мм. В 25% случаев метастатическое поражение печени при нативном сканировании не визуализировались, в портальную фазу контрастирования на фоне гиперденсивной паренхиме определялись гиподенсивные очаги. Асцит выявлен в 4% случаев с генерализацией опухолевого процесса при опухолях ПЖ более 60 мм. Проведенное исследование позволило установить наиболее типичную КТ-семиотику рака головки ПЖ: наличие объемного образования с нечеткими и неровными контурами (92%), однородной структуры (75%), гиподенсивного во все фазы контрастного усиления (69%), сопровождающегося расширением общего желчного и вирсунгового протока (90%), опухолевой инфильтрацией окружающей клетчатки (92%), органов (17,2%), магистральных сосудов (90% — тип С-F), метастатическим поражением парапанкреатических (34%) и других групп верхнеабдоминальных и забрюшинных лимфоузлов (27%), метастатическим поражением печени. В 25% случаев опухоли были неоднородной структуры за счет наличия очагов некроза, кровоизлияний, мелких кальцинатов, сопровождались расширением протоков, инфильтрацией клетчатки, магистральных сосудов, соседних органов и забрюшинной лимофаденопатией, что в свою очередь не является специфичным и встречается при псевдотуморозом «головчатом» панкреатите. При выполнении СКТ у больных с раком тела и хвоста ПЖ при нативном сканировании первичная опухоль ПЖ определялась в сочетании с очаговыми изменениями паренхимы печени, увеличением забрюшинных лимфоузлов и асцитом. Наиболее характерной КТ-семиотикой рака тела и хвоста ПЖ является наличие образования округлой (51,2%) или овоидной формы (27%) с нечеткими бугристыми контурами (86,3%), неоднородной кистозно-солидной структуры (92,3%). При опухолях более 40 мм определяется инфильтрация окружающей клетчатки (86%), вовлеченность прилежащих магистральных сосудов (91%), соседних органов (70%), забрюшинная лимфаденопатия (76%), метастатическое поражение печени (81,3%) и асцит (63,7%).

Выводы 1. Чувствительность СКТ по методике контрастного болюсного усиления и трехфазного сканирования в диагностике рака поджелудочной железы составила 94%, специфичность 85%, общая точность — 91%. 2. Учитывая высокую информативность СКТ, метод занимает ведущее место в диагностическом алгоритме при объемных образованиях поджелудочной железы. 3. При оценке очаговых изменений паренхимы головки поджелудочной железы менее 20 мм приоритетным является проведение МРТ с МРПХГ. ЛИТЕРАТУРА 1. Акберов Р.Ф. Комплексная лучевая диагностика заболеваний и опухолей поджелудочной железы: учебное пособие / Р.Ф. Акберов, М.К. Михайлов, О.Ю. Дмитриев. — Казань, 1999. — 50 с. 2. Акберов Р.Ф. Комплексная лучевая диагностика заболеваний и опухолевых поражений поджелудочной железы // Тез. докл. VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. — Челябинск-М., 2001. — С. 120-122. 3. Акберов Р.Ф. СКТ-ангиография в диагностике опухолей поражений поджелудочной железы / Р.Ф. Акберов, М.К. Михайлов, О.Ю. Дмитриев // Тез. докл. VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. — Челябинск-М., 2001. — С. 214-215. 4. Акберов Р.Ф. Алгоритм лучевых методов исследования при заболеваниях и опухолевых поражениях ГПДЗ /Р.Ф. Акберов, М.К. Михайлов, О.Ю. Дмитриев // Тез. докл. VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. — Челябинск-М., 2001. — С. 119-120. 5. Яхин М.М. Комплексная лучевая диагностика опухолей забрюшинного пространства /М.М. Яхин, Р.Ф. Акберов, О.Ю. Дмитриев // Каз. мед. журнал, 2003. — № 2. — С. 108-110. 6. Дмитриев О.Ю. Современные методы лучевой диагностики рака поджелудочной железы / О.Ю. Дмитриев // Каз. мед. журнал, 2004. — № 4. — С. 180-184. 7. Дмитриев О.Ю. Комплексная лучевая диагностика заболеваний и опухолей поджелудочной железы: автореф. дис. … канд. мед. наук / О.Ю. Дмитриев. — Казань, 2005. — 23 с. 8. Catalano C., Laghi A. et al. Pancreatic carcinoma: the role of high-resolution multislice spiral CT in the diagnosis and assessment of resectability // Eur. Radiol. — 2003. — V. 13. — P. 149-156. 9. Cohen-Scali R., Vilgrain V., Brancatelli G. et al. Discrimination of unilocunar macrocystic serous cystade-noma from pancreatic pseudocyst and mucinous cys-tadenoma with CT: initial observations // Radiology. — 2003. — V. 228. — P. 727-733. 10. Freeny P., Traverso L., Ryan J. Diagnosis and staging of pancreatic adenocarcinoma with dynamic computed tomography // Am. J. Surg. — 1993. — V. 165. — P. 600-606. 11. Ichikawa Т., Peterson M.S., Haradome H. et al. Islet sell tumours of the pancreas: biphasic CT versus MRI In tumor detection // Radiology. — 2000. — V. 216. — P. 163-171. 12. Van Hoe L, Gryspeerdt S., Marchal G. et al. Helical CT for the preoperative localization of islet sell tumours of the pancreas: value of arterial and parenchymal phase images // AJR. — 1995. — V. 16.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Г.Я. ХИСМАТУЛЛИНА, Г.А. ХАКАМОВА, Л.В. ВОЛЕВАЧ, В.В. УЛЯМАЕВА, Л.А. ИСМАГИЛОВА Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà УДК 616.33.342 -053.81

Îöåíêà ñîñòîÿíèÿ æåëóäêà è äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè ó ëèö ìîëîäîãî âîçðàñòà, ñòðàäàþùèõ ïàòîëîãèåé æåë÷åâûâîäÿùåé ñèñòåìû

Хисматуллина Гюльназ Ягафаровна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ïîëèêëèíè÷åñêîé ìåäèöèíû 450071, ã. Óôà, ïð. Îêòÿáðÿ, ä. 44/1, òåë. 8 (347) 254-17-40, e-mail: slasg@mail.ru

Обследовано 138 человек с эрозивным процессом в желудке и ДПК, ассоциированным с хроническим некалькулезным холециститом, в возрасте от 18 до 35 лет. На фоне патологии билиарного тракта у лиц молодого возраста эрозивный процесс в верхних отделах желудочно-кишечного тракта развивается чаще всего на фоне хронического гастрита в активной стадии, в условиях гиперацидности желудочного сока, в присутствии Н. pylori (81,1%). Ключевые слова: хронический некалькулезный холецистит, молодой возраст, эрозии желудка, хеликобактер пилори, хронический гастрит.

G.Y. KHISMATULLINA, G.A. HAKAMOVA, L.V. VOLEVACH, V.V. ULYAMAEVA, L.A. ISMAGILOVА Bashkir State Medical University, Ufa

Assessment state of the stomach and duodenum in young adults, suffering pathology biliary system A total of 138 people with erosive process in the stomach and duodenum associated with chronic noncalculous cholecystitis in age from 18 to 35 years were examined. Against pathology of biliary tract in young adults erosive process in the upper gastrointestinal tract develops most often on a background of chronic gastritis in the active stage, in hyperacidity of gastric juice in the presence of H. pylori (81,1%). Keywords: chronic noncalculous cholecystitis, young age, erosion of stomach, Helicobacter pylori, chronic gastritis.

Многочисленные эпидемиологические исследования разных лет показывают, что патология билиарного тракта и воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка (СОЖ) были и остаются самыми распространенными гастроэнтерологическими заболеваниями [4, 8]. Согласно научным прогнозам, в ближайшие годы сохранится устойчивая тенденция к их неуклонному росту. При патологических состояниях желчевыводящей системы (ЖВС) у абсолютного большинства пациентов обнаруживается и хронический гастрит (ХГ) [2, 3]. Однако причинно-следственные взаимоотношения в данной коморбидной паре неясны и остаются поводом для дискуссии. Гастрогенная гипотеза предполагает первичность поражения желудка:

воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка, его секреторные и моторные нарушения, способствуя микробной контаминации двенадцатиперстной кишки (ДПК), приводят к инфицированию желчевыводящих путей (ЖВП) и желчного пузыря. Ряд исследователей придают значение имеющимся при ХГ нарушениям выработки гастрина, холецистокинина и секретина с последующим развитием патологического холекинеза и дисхолии [4, 9, 10]. В то же время другие авторы полагают, что заболевания ЖВС посредством патологической импульсации в центральную нервную систему формируют кортико-висцеральные рефлексы, оказывающие негативное влияние па гастродуоденальную зону

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. [5]. Отсюда несомненный интерес представляет изучение состояния желудка и ДПК, ассоциированного с патологией ЖВС, особенно у лиц молодого возраста. Это тем более актуально, что понимание клинико-патогенетических особенностей ХГ, ассоциированного с патологией ЖВС, имеет принципиальное значение как для профилактики заболеваний гастродуоденальной зоны и ЖВС, так и для разработки принципов индивидуальных лечебно-реабилитационных программ. Целью исследования явилось изучение моторно-секреторного и морфофункционального состояния желудка и ДПК при эрозивном поражении у лиц молодого возраста, страдающих патологией ЖВС. Материалы и методы Обследовано 138 человек с эрозивным процессом в желудке и ДПК, ассоциированным с хроническим некалькулезным холециститом. Диагноз «хронический некалькулезный холецистит» был установлен в соответствии с классификацией хронического холецистита (Циммерман Я.С., 2002). Основными критериями УЗ-диагностики ХНХ явились: 1) утолщение стенки ЖП (более 3 мм) и повышение ее эхогенной плотности (за счет воспалительного отека и разрастания фиброзной ткани); 2) наличие ультрасонографического симптома Мерфи (болезненности в точке ЖП при надавливании УЗ-датчиком); 3) увеличение размеров ЖП более чем на 5 см от верхней границы нормы; 4) наличие тени от стенок ЖП в виде «нимба» вокруг него, бедного эхосигналами (Мараховский Ю.X., 1994, 1997; Циммерман Я.С., 2002). Вероятность попадания в исследуемую группу лиц с тяжелыми общесоматическими заболеваниями уменьшалась в связи с обследованием только лиц молодого возраста от 18 до 35 лет. В исследование не были включены лица, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты и/или глюкокортикостероиды, в связи с тем, что гастропатии с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны часто развиваются на фоне приема вышеуказанных препаратов. Для верификации диагноза было проведено комплексное обследование пациентов с использованием как общеклинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Всем проводилось ультразвуковое сканирование печени, желчного пузыря и поджелудочной железы с помощью УЗ-сканера фирмы ALOKA-2000 (Япония) в режиме реального времени. Всем больным проведена фиброэзофагогастродуоденоскопии с внутрижелудочной рН-метрией и биопсией слизистой оболочки желудка. ФЭГДС проводилось под местным обезболиванием по общепринятой методике гибким волоконным фиброэндоскопом фирмы OLYMPUS GIF-Q (Япония). Исследование секреторной функции желудка проводилось с помощью внутрижелудочной рН-метрии с применением двухэлектродного зонда на аппарате производства НПП «Исток Система» (г. Фрязино) «Гастроскан-— 5». Для определения Helicobacter pylori при ЭГДС применяли уреазный экспресс-тест для НР (Кат. № 602 015) фирмы Biohit (Финляндия). Биопсия СОЖ осуществлялась с помощью эндоскопических щипцов, брали как минимум по 2 биоптата из антрума по передней и задней стенке и по 2 биоптата из средней трети тела желудка по большой и малой кривизне. Степень обсемененности хеликобактериями оценивались по методу Л.И. Аруина (1998) в условных единицах: «0» — — отсутствие бактерий, «+» — — до 20 бактерий в поле зрения, «++» — — до 50 бактерий в поле зрения, «+++» — — более 50 бактерий в поле зрения. Рентгенологические исследования желудка и двенадцатиперстной кишки проводились по показаниям по общепринятым методикам. Проведенные исследования одобрены этическим комитетом учреждения.

Результаты и обсуждение В ходе исследования были сформированы 2 группы. Первую группу составили 65 больных ХНХ с эрозиями в желудке, причем у 4 больных эрозии были также и в ДПК, вторую — — 73 больных ХНХ с эрозиями в двенадцатиперстной кишке. ХНХ чаще всего был с дисфункцией желчного пузыря по гипотоническому типу и нормотонусом сфинктера Одди. Гипертонус сфинктера Одди был выявлен у 17 пациентов первой группы и у 23 пациентов второй группы. Контрольную группу составили 35 практически здоровых человека без патологии гастродуоденальной зоны и желчевыводящей системы, идентичных по возрасту и по полу, комплексу обследования основному контингенту. Среди обследованных лиц женщин было 33 (23,9%), мужчин — — 105 (76,1%). В контрольной группе мужчин было 16 (45,7%), женщин — — 19 (54,3%). При изучении морфологической картины биоптатов слизистой оболочки желудка выявлено наличие хронического гастрита во всех случаях. Хронический гастрит в активной стадии у больных с эрозиями в желудке был обнаружен в 86,2+4,2% случаев, в группе пациентов с эрозиями в ДПК — — у 91,8+3,2%. Преобладала умеренная степень активности хронического гастрита (42,3+4,4%), выраженная степень наблюдалась в 32,5+4,2%, слабая степень — — в 25,2+3,9% больных. Атрофические изменения слизистой оболочки желудка были выявлены у 15 (10,86+2,6%) пациентов. Из них выраженная атрофия была у 5 пациентов, средняя степень — — у 6, слабая степень — — у 4 лиц. С целью оценки роли Helicobacter pylori в формировании заболеваний гастродуоденальной системы у обследуемых больных сравнивалась частота хеликобактериоза слизистой желудка в основных группах наблюдения, а также ее зависимость от возраста. Общий уровень Нр-инфицированности составил 81,1% (112). Во второй группе бактерии отсутствовали у 9 (12,3%) человек, в первой группе — — у 17 (26,2%). Наиболее часто среди обследованных лиц была выявлена слабая степень обсемененности — — у 35,5%, средняя степень — — у 27,5%, выраженная — — у 18,1%. Анализ хеликобактерной обсемененности слизистой оболочки желудка среди пациентов молодого возраста показал, что инфицированность Helicobacter pylori при хроническом гастрите с эрозиями (73,8%) ниже, чем при эрозивном дуодените (87,7%). Нарастание частоты обсемененности Нр слизистой оболочки желудка наблюдалось параллельно увеличению возраста (рис. 1).

Рисунок 1. Общий уровень обсемененности Helicobacter pylori в различных возрастных группах

Проведен анализ степени хеликобактерной обсемененности в различных возрастных группах — — от 18 до 23 лет, от 24 до 29 лет, от 30 до 35 лет. Из рис. 2 видно, что во всех возрастных группах у лиц молодого возраста преобладает слабая степень обсемененности при сравнении с данными о распространен-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ности средней и выраженной степени. Полученные данные позволяют предполагать определенную роль Helicobacter pylori в развитии эрозивного поражения гастродуоденальной области в молодом возрасте на фоне патологии билиарной системы.

Рисунок 2. Распределение хеликобактерной обсемененности слизистой желудка в различных возрастных группах (%)

Методом стандартного рентгенологического исследования было обследовано 80 больных с эрозивными поражениями ГД системы (41 больной с эрозиями желудка, 39 — с эрозиями в ДПК).

‘1 (56) февраль 2012 г. нарушению моторно-эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки. Исследование желудочной секреции путем внутрижелудочной рН-метрии проводилось у 32 больных эрозивным гастритом, 38 больных эрозивным дуоденитом и 25 лиц контрольной группы. В кислотопродуцирующем отделе среднее значение рН у лиц с эрозиями в гастродуоденальной зоне было значительно ниже, в сравнении с контрольной группой, и в базальную фазу во второй группе оно превышало показатели группы контроля на 22,2% (соответственно, 1,6+0,2 ед. и 1,8+0,2 ед), в первой группе на 11,2% (соответственно, 1,6+0,2 ед. и 2,1+0,2 ед.). Все полученные данные были достоверны в сравнении с контрольной группой (р<0,05). Анализируя полученные данные рН-— метрии у обследованных пациентов, были распределены варианты желудочной секреции. Так, чаще всего встречалась нормацидность — — 61,4% (в первой группе у 53,1% больных, во второй — у 31,6%, в контрольной группе у — 76,0%).

Рисунок 4. Частота различных типов желудочной секреции у больных с эрозиями гастродуоденальной области и лиц контрольной группы (%)

Рисунок 3. Данные рентгенологического исследования моторной функции желудка у больных эрозивными поражениями гастродуоденальной области (%)

Изменения рентгенологической картины были выявлены у 65,0% (52) больных. Среди больных эрозивным гастритом изменения были обнаружены у 70,7% (29), эрозивным дуоденитом — — у 58,9% (23). У большинства больных с эрозивным поражением желудка были выявлены признаки гастрита, секрет в желудке натощак, деформация привратника — — у 12,1%, рубцово-язвенная деформация луковицы ДПК — — в 51,2%. У 56,4% (19) больных второй группы выявлена рентгенологическая картина рубцово-язвенной деформации луковицы ДПК. В ходе рентгенологического исследования в группе больных эрозивным гастритом выявлена тенденция к увеличению процента нарушений моторной функции желудка и, в основном, за счет замедления эвакуации. В группе больных эрозивным дуоденитом прослеживается тенденция к ускоренному опорожнению желудка, что может явиться дополнительным фактором, способствующим избыточному закислению дуоденальной среды. У большинства обследованных пациентов констатировано сочетание двух и более рентгенологических признаков поражения ГД зоны. Это свидетельствует о том, что при эрозивном гастрите и эрозивном дуодените у лиц молодого возраста выявлены признаки функциональных и органических изменений со стороны гастродуоденальной области, способствующие

Наиболее часто наблюдалась гиперацидность среди лиц второй группы — — у 68,4% против 46,9% больных с эрозиями в желудке и 24,0% лиц контрольной группы (рис. 4). В ходе исследования проведен анализ функционального состояния слизистой оболочки желудка при эрозивном гастрите в зависимости от присутствия H. pylori. Больные эрозивным гастритом были разделены на две группы. Первую группу составили 48 человек, инфицированных Н. рylori; вторую группу — — 17 человек с отсутствием Н. рylori на СО. Кроме этого, больные были подразделы в каждой группе по количеству эрозий на множественные (по 25 и 11 человек в каждой группе соответственно) и единичные, куда были включены и лица с одиночными эрозиями (23 и 6 человек соответственно). Анализ данных таблицы 1 показал, что у больных Н. рylori положительных по сравнению с показателями больных Н. рylori отрицательных выявлен более низкий рН интрагастральной среды. В результате постоянного образования аммиака в процессе жизнедеятельности Н. рylori происходит непрерывное защелачивание антрального отдела желудка, нарушается ингибиторный механизм секреции гастрина, что приводит к гипергастринемии. Длительная гипергастринемия способствует постепенному увеличению массы обкладочных клеток, что является морфологической основой гиперпродукции соляной кислоты. При единичных эрозиях вне зависимости от присутствия Н. рylori значения рН были ниже показателей рН при множественных эрозиях. Это можно объяснить тем, что в 62,1% случаев единичные эрозии были хроническими, а множественные эрозии

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. острыми. Вероятно, уже в молодом возрасте у пациентов при хроническом эрозивном процессе происходит гиперплазия клеток, секретирующих гастрин, и кислотопродуцирующих клеток, тогда становится вполне очевидным более низкий уровень рН среди лиц с единичными эрозиями.

Таблица 1. Показатели рН желудочного содержимого при эрозивном гастрите в зависимости от присутствия Н. рylori (М+m)

Показатели

Первая группа (Нр+), n=48

Вторая группа (Нр-), n=17

абс.

рН, ед.

абс.

рН, ед.

Единичные эрозии

1,6+0,3**

1,4+0,2

Множественные эрозии

1,9+0,4***

3,4+0,5

*— р<0,05, **— р< 0,01, ***— р<0,001

Таким образом, на фоне патологии билиарного тракта у лиц молодого возраста эрозивный процесс в верхних отделах желудочно-кишечного тракта развивается чаще всего на фоне хронического гастрита в активной стадии, при выраженности воспалительного процесса, в условиях гиперацидности желудочного сока, причем в присутствии Н. pylori продукция соляной кислоты в желудке повышена, что необходимо учитывать при проведении профилактических мероприятий у данной категории лиц.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечник. — М.: Медицина; 1998; 154 c. 2. Белоусова Е.А. Причины механизма нарушений пищеварения при билиарной патологии. Современные принципы коррекции нарушений пищеварения при патологии билиарного тракта. — Материалы симпозиума, Москва, 2003. — С. 5-8. 3. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология: учебное пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008; 700 с. 4. Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей: учебное пособие / под ред. И.В. Маева. М.; 2003; 95 с. 5. Денисов Н.Л, Ивашкин В.Т. и др. Хронический гастрит с позиций взаимодействия иммунного, инфекционного и морфологического факторов. — Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2008; 6: 24-27. 6. Камышников В.С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. — Минск: Интерпрессервис; 2003. — С. 45-69. 7. Дубинская Т.К., Волова А.В., Разживина А.А., Никишина Е.И. Кислотопродукция желудка и методы ее определения. Учебное пособие. — М.: Российская медицинская академия последипломного образования; 2004. — С. 10-25. 8. Леонтьева Н.И., Грачева Н.М., Щербаков И.Т. и др. Диагностика хеликобактерной инфекции инвазивными и неинвазивными методами. — Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2009; 5. — Т1: 31-34. 9. Назаров В.Е., Солдатов А.И. Лобач С.М. Эндоскопия пищеварительного тракта. — М: Триада-фарм, 2000. — С. 23-35. 10. Tack J., Talley NJ., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1466-79. 11. Talley N.J., Choung R.S. Whither dyspepsia? A historical perspective of functional dyspepsia, and concepts of pathogenesis and therapy in 2009. J Gastroenterol Hepathol 2009; 2: 20-28.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

100

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

А.Е. СМИРНОВ ßðîñëàâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

УДК 616.22-006

Íóòðèòèâíûé ñòàòóñ è åãî êîððåêöèÿ ó áîëüíûõ ðàêîì ãîðòàíè â ïåðèîïåðàöèîííîì ïåðèîäå

Смирнов Андрей Евгеньевич êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, âðà÷ — àíåñòåçèîëîã-ðåàíèìàòîëîã Êëèíè÷åñêîé îíêîëîãè÷åñêîé áîëüíèöû, äîêòîðàíò êàôåäðû îòîðèíîëàðèíãîëîãèè 150040, ã. ßðîñëàâëü, óë. Âîëîäàðñêîãî, ä. 97, êâ. 46, òåë. (4852) 31-56-84, e-mail: andsmr@list.ru

В данной работе представлена оценка показателей нутритивного статуса у 67 больных раком гортани II-IV стадии на этапах периоперационного периода. Проанализирована частота синдрома нутритивной недостаточности у больных раком гортани в зависимости от стадии заболевания, локализации опухоли и степени ларингельного стеноза. Проведена оценка клинической эффективности раннего энтерального питания у больных раком гортани в послеоперационном периоде. Ключевые слова: рак гортани, нутритивный статус, энтеральное питание.

A.E. SMIRNOV Yaroslavl State Medical Academy

Nutritional status and its correction in patients with laryngeal cancer in the perioperative period This paper presents an assessment of nutritional status indicators in 67 patients with laryngeal cancer stage II-IV stages in the perioperative period. Frequency syndrome of nutritional deficiency in patients with laryngeal cancer according to disease stage, tumor localization and degree of laryngeal stenosis was analysed. Assesment clinical efficacy of early enteral nutrition in patients with laryngeal cancer in the postoperative period was conducted. Keywords: cancer of the larynx, nutritional status, enteral nutrition.

Течение онкологического заболевания связано с изменением метаболических процессов, а также локальными деструктивными процессами в опухоли, окружающих ее тканях и органах. Исследования показали, что при злокачественном новообразовании может и развивается состояние, характеризующееся усиленным распадом белков, жиров и углеводов [1]. У онкологических больных нутритивная поддержка показана в связи с выраженными катаболическими процессами, индуцируемыми опухолевым субстратом. В рандомизированных исследованиях доказано снижение летальности и сроков пребывания в стационаре на фоне адекватной нутритивной поддержки у больных с политравмой, ожогами, онкологическими заболеваниями, сепсисом с полиорганной недостаточностью [2]. В качестве нутритивной поддержки методом выбора следует считать энтеральное питание, так как при этом обеспечивается наиболее естественный и адекватный путь превращения нутриентов [3]. Оценке питательного статуса у хирургических больных сегодня уделяется большое значение. Доказана необходимость проведения клинико-лабораторного мониторинга показателей нутритивного статуса на основании результатов клинического обследования с учетом комплекса специфических показателей

[4-6]. У больных раком гортани клинически достаточно часто диагностируются расстройства нутритивного статуса. Это прежде всего связано с нарушением функционального состояния верхних пищепроводных путей и развитием дыхательной недостаточности. Однако в современной литературе встречаются лишь единичные данные о мониторинге питательного статуса и нутритивной поддержке при раке гортани [6, 7]. Это и определило задачи нашего исследования. Цель исследования Оценить состояние нутритивного статуса и возможности его коррекции у больных с местно-распространенным раком гортани в периоперационном периоде. Задачи исследования 1. Определить частоту синдрома нутритивной недостаточности у больных раком гортани в предоперационном периоде. 2. Исследовать частоту синдрома нутритивной недостаточности у больных с местно-распространенным раком гортани в зависимости от стадии заболевания, локализации опухоли и степени ларингеального стеноза.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. 3. Оценить клиническую эффективность раннего энтерального питания у больных раком гортани в послеоперационном периоде. Материал и методы Обследованы 67 больных в возрасте от 39 до 74 лет (средний возраст 59,4±5,2 года) с местно-распространенным раком гортани II-IV стадии на этапах периоперационного периода. Все обследованные пациенты — мужчины. 39 (58,2%) больным выполнена резекция гортани, 28 (41,8%) больным — ларингэктомия. У 18 (26,9%) больных диагностирована II стадия рака гортани, у 25 (37,3%) — III стадия и у 24 (35,8%) — IV стадия. По данным непрямой ларингоскопии среди больных раком гортани II стадии, у 9 (13,4%) пациентов выявлена опухоль вестибулярного отдела гортани, у 7 (10,5%) больных — опухоль складочного отдела и у 2 (3%) — подскладочного отдела. Среди 49 больных раком гортани III-IV стадии у 34 (50,8%) пациентов диагностирована опухоль, распространяющаяся на вестибулярный и складочный отделы гортани, у 12 (17,9%) — опухоль, занимающая складочный и подскладочный отделы, и в 3 (4,5%) случаях выявлено тотальное поражение гортани. У 20 (29,9%) пациентов отсутствовали явления обструкции гортани, у 21 (31,3%) больных диагностирован стеноз гортани I степени, у 17 (25,4%) — II степени и 9 (13,4%) пациентам была выполнена трахеостомия по поводу критического опухолевого стеноза гортани. Начиная с первых суток послеоперационного периода, пациенты получали энтеральное питание перорально или через назогастральный зонд в зависимости от вида и объема операции. Динамический контроль питательного статуса проводили до операции, на 5-е, 10-е и 15-е сутки после операции (соответственно, I, II, III и IV этапы обследования). Поэтапно регистрировали антропометрические показатели — массу тела с расчетом индекса массы тела (ИМТ), величину кожно-жировой складки над трицепсом (КЖСТ), окружность мышц плеча (ОМП) и биохимические маркеры — уровень общего белка, альбумина и трансферрина сыворотки крови, а также абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ). ИМТ определяли по отношению фактической массы тела (кг) к квадрату длины тела (м2). Толщину КЖСТ измеряли калиперметрическим методом. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы «Microsoft Excel-2003». Из 67 обследованных больных с местно-распространенным раком гортани II-IV стадии у 36 (53,7%) пациентов диагностировали синдром нутритивной недостаточности. Об этом свидетельствовали данные антропометрических и лабораторных показателей. Так, ИМТ составил 17,8±2,4 кг/м2, толщина КЖСТ — 8,9±1,6 мм, ОМП — 21,3±3,4 см. Уровень общего белка сыворотки крови составил 58,7±5,2 г/л, альбумина — 33,2±3,9 г/л, трансферрина — 1,84±0,35 г/л, АЧЛ — 1,63±0,34 тыс. в мкл. Все больные с выявленным синдромом нутритивной недостаточности (n=36) по виду проводимой нутритивной поддержки были распределены на две группы, сопоставимые по основным клиническим показателям. Первую (контрольную) группу составили 19(52,8%) пациентов в возрасте от 42 до 74 лет (62,2±5,6 лет), у которых с первых суток послеоперационного периода питание осуществляли в рамках стандартного общебольничного пищевого рациона (мясной бульон, кисломолочные продукты, соки). Во вторую (основную) группу включены 17 (47,2%) пациентов в возрасте от 39 до 73 лет (64,5±6,3 года), которым в послеоперационном периоде дополнительно к общебольничному питательному рациону вводили гиперкалорическую питательную смесь Для коррекции нутритивной недостаточности применяли жидкую сбалансированную смесь «Нутризон

101

энергия» (Nutricia, Нидерланды), в 1 мл — 1,5 Ккал, в индивидуально подобранной суточной дозе, зависящей от степени исходных нарушений нутритивного статуса и переносимости препарата (в среднем 800 мл в сутки). Результаты исследования Все больные с выявленным синдромом нутритивной недостаточности (n=36) были ретроспективно проанализированы по стадиям рака гортани, уровню локализации опухоли и степени стеноза гортани. При сопоставлении стадии рака гортани с частотой синдрома нутритивной недостаточности получены следующие данные. У всех пациентов с IV стадией рака гортани (n=24) выявлен синдром нутритивной недостаточности. У больных III стадией рака гортани (n=25) синдром нутритивной недостаточности диагностирован в 7 (28%) случаях, у больных со II стадией (n=18) — в 5 (27,8%) случаях. Таким образом, выявление IV стадии рака гортани всегда сопровождалось гипотрофическим состоянием. В то же время у больных со II и III стадией заболевания частота выявления синдрома нутритивной недостаточности примерно одинакова (27,8 и 28% соответственно). При анализе зависимости между локализацией рака гортани и частотой синдрома нутритивной недостаточности получены следующие результаты. При обследовании больных с опухолью вестибулярного отдела (n=9) синдром нутритивной недостаточности выявлен в 3(4,5%) случаях, при раке складочного отдела (n=7) — в 2 (3%) случаях. При распространении опухоли на вестибулярный и складочный отделы гортани (n=34) нутритивная недостаточность диагностирована в 21 (31,3%) случаях, при поражении складочного и подскладочного отделов (n=12) — у 7 (10,5%) больных, а также у всех пациентов (n=3) с тотальным поражением гортани. Таким образом, наибольшая частота синдрома нутритивной недостаточности (31,3%) отмечена у больных с распространением опухоли на вестибулярный и складочный отделы гортани. При сопоставлении степени стеноза гортани с частотой выявления синдрома нутритивной недостаточности получены следующие данные. При критическом стенозе гортани у больных с трахеостомой (n=9) синдром нутритивной недостаточности выявлен в 8 (88,9%) случаях, у пациентов со стенозом гортани II степени (n=17) — в 11 (64,7%) случаях, при стенозе гортани I степени (n=21) — в 8 (38,1%) случаях и у больных без обструкции гортани (n=20) — в 9 (45%) случаях. Таким образом, наибольшая выявляемость синдрома нутритивной недостаточности у больных с местно-распространенным раком гортани отмечена при критическом стенозе гортани (88,9%) и ларингеальном стенозе II степени (64,7%). На I этапе исследования (анализ исходных показателей) не было выявлено достоверных различий в питательном статусе между обследованными группами больных. Показатели общего белка сыворотки крови в основной и контрольной группах составили, соответственно, 57,5±6,7 г/л и 59,8±6,9 г/л, альбумина — 33,8±4,8 г/л и 32,5±4,5 г/л, трансферрина — 1,85±0,33 г/л и 1,82±0,31 г/л. АЧЛ в основной и контрольной группах составило, соответственно, 1,61±0,35 тыс. в мкл и 1,64±0,35 тыс. в мкл. Исходные антропометрические показатели нутритивного статуса у больных обследуемых групп не имели достоверных различий. Мониторинг основных показателей нутритивного статуса в исследуемых группах больных представлен в таблице 1. Динамика значений общего белка сыворотки крови в основной группе больных на II, III и IV этапах обследования соответственно — 58,8±7,6 г/л, 64,7±6,2 г/л и 68,6±6,4 г/л; в контрольной группе — 57,7±6,6 г/л, 54,4±5,7 г/л и 52,2±5,9 г/л. Также была отмечена похожая динамика показателей альбумина: 30,2±5,6

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

102

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 1. Основные показатели нутритивного статуса на этапах исследования (n=36)

Основная группа (n=17)

Группы больных

Этапы исследования Показатель

Исходные значения

На 5-е сутки после операции

На 10-е сутки после операции

На 15-е сутки после операции

ИМТ (кг/м2)

17,9±2,6

17,6±2,7

17,5±2,6

17,7±2,9

КЖСТ (мм)

8,7±1,7

8,8±1,6

8,7±1,7

8,5±1,5

ОМП (см)

20,8±3,4

20,4±3,2

20,6±3,4

20,4±2,8

Общий белок (г/л)

57,5±6,7

58,8±7,6

64,7±6,2

68,6±6,4

Альбумин (г/л)

33,8±4,8

30,2±5,6

34,8±5,4

39,4±5,7

с контрольной группой (18,8±3,5%, р<0,05). Это приводило к снижению затрат на антибактериальные препараты, уменьшению количества повторных операций, а также снизило длительность пребывания больных в стационаре и общую стоимость лечения. Средний койко-день у пациентов основной группы составил 15,3±4,2 дня; в контрольной группе — 19,4±4,6 дней.

Контрольная группа (n=19)

Выводы 1. Частота синдрома нутритивной недостаточности у больных с местноТрансферрин (г/л) 1,85±0,33 1,80±0,24 2,14±0,42 2,53±0,46 распространенным раком гортани соАЧЛ (тыс. в мкл) 1,61±0,35 1,68±0,42 1,77±0,36 1,92±0,43 ставила 53,7% и зависела от стадии 2 ИМТ (кг/м ) 17,7±2,6 17,2±2,7 16,9±2,6 16,5±2,9 заболевания, локализации опухоли, а также степени выраженности ларингеКЖСТ (мм) 9,1±1,7 8,6±1,6 8,2±1,7 7,9±1,5 ального стеноза. ОМП (см) 21,2±3,4 21,0±3,2 20,5±3,4 20,1±2,8 2. У всех больных с IV стадией Общий белок (г/л) 59,8±6,9 57,7±6,6 54,4±5,7 52,2±5,9 местно-распространенного рака гортани выявлен синдром нутритивной Альбумин (г/л) 32,5±4,5 30,6±4,9 28,7±4,5 28,3±4,6 недостаточности. Трансферрин (г/л) 1,82±0,31 1,78±0,33 1,67±0,38 1,68±0,41 3. Наибольшая частота синдрома АЧЛ (тыс. в мкл) 1,64±0,35 1,71±0,42 1,69±0,41 1,78±0,45 нутритивной недостаточности (31,3%) отмечена у больных с сочетанным пог/л, 34,8±5,4 г/л, 39,4±5,7 г/л — в основной группе больных ражением вестибулярного и складочного отдела гортани, а таки 30,6±4,9 г/л, 28,7±4,5 г/л, 28,3±4,6 г/л — в контрольной груп- же при критическом стенозе гортани (88,9%) и ларингеальном пе. Концентрация трансферрина сыворотки крови изменялась стенозе II степени (64,7%). 4. Мониторинг нутритивного статуса в послеоперационном аналогичным образом: 1,80±0,24 г/л, 2,14±0,42 г/л, 2,53±0,46 г/л в основной группе больных и 1,78±0,33 г/л, 1,67±0,38 г/л, периоде свидетельствовал о нарастании степени выраженно1,68±0,41 г/л — в контрольной группе. Таким образом, на IV сти питательной недостаточности в контрольной группе больэтапе обследования уровень общего белка и альбумина сы- ных, и относительной стабилизации катаболических процессов воротки крови в основной группе больных увеличился на 16,2 в основной группе. и 14,2% соответственно, а в контрольной группе — снизился на 5. Применение дополнительного питания в виде гиперкало12,7 и 12,9% соответственно, по сравнению с исходным уров- рических энтеральных смесей в послеоперационном периоде у нем. Концентрация трансферрина на 15-е сутки обследования больных с местно-распространенным раком гортани приводит в основной группе больных увеличилась на 26,9% и снизилась к уменьшению количества гнойных осложнений со стороны пона 7,7% — в контрольной группе по сравнению с исходным слеоперационной раны, а также сокращает сроки пребывания уровнем. Все это указывает на некоторую стабилизацию ка- больного в стационаре, снижая общую стоимость лечения. таболических процессов при использовании дополнительного энтерального питания с повышением уровня общего белка, альбумина и трансферрина в основной группе больных. ЛИТЕРАТУРА 1. Малышев В.Д. Интенсивная терапия. Реанимация. Первая Динамика АЧЛ в основной группе больных на II, III и IV этапах обследования составила 1,68±0,42 тыс. в мкл, 1,77±0,36 тыс. помощь / В.Д. Малышев // М.: Медицина, 2000 г. — 464 с. 2. Лейдерман И.Н. Современная нутритивная поддержка в хив мкл и 1,92±0,43 тыс. в мкл соответственно. В контрольной группе — 1,71±0,42 тыс. в мкл, 1,69±0,41 тыс. в мкл и 1,78±0,45 рургии и интенсивной терапии. Стандартные алгоритмы и протыс. в мкл соответственно. Это позволяет сделать заключение токолы / И.Н. Лейдерман, А.Л. Левит, Д.А. Левит, М.А. Евреш // о более быстром восстановлении иммунологической реактив- Екатеринбург, 2004 г. — 40 с. 3. Гельфанд Б.Р. Интенсивная терапия. Национальное руконости и общего пула белка в основной группе больных. Изменения антропометрических показателей в послеопе- водство / под ред. Б.Р. Гельфанда, А.И. Салтанова // М.: ГЭОТАРрационном периоде характеризовались следующими особен- Медиа, 2011 г. — I том. — 960 с. 4. Вологжанин Д.А. Справочные материалы по оценке статуса ностями. К IV этапу исследования ИМТ в контрольной группе снизился по сравнению с исходными величинами на 6,8%, питания и проведению энтеральной нутриционной поддержки / а в основной группе — на 1,1%. Схожая динамика отмечена Д.А. Вологжанин, И.Е. Хорошилов, Е.Ю. Струков // СПб, 2009 г. — на IV этапе исследования по значениям КЖСТ и ОМП. Пока- 108 с. 5. Луфт В.М. Руководство по клиническому питанию больных затели КЖСТ снизились на 2,3% в основной группе больных и на 13,2% — в контрольной группе по сравнению с исходным в интенсивной медицине / В.М. Луфт, А.Л. Костюченко, И.Н. Лейуровнем. Значения ОМП к 15-м суткам лечения в основной дерман // СПб — Екатеринбург: Фарм Инфо, 2003 г. — 310 с. 6. Aswani J. Early oral feeding following total laryngectomy / Aswani группе больных снизились на 1,9% по сравнению с исходными J, Thandar M, Otiti J, Fagan J.J. // Laryngology and Otology. 2009 Mar; показателями и на 5,2% — в контрольной группе. Также следует отметить, что хирурги наблюдали меньшее 123 (3): 333-8. Полный список литературы на сайтах число гнойных осложнений со стороны послеоперационной www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru раны в основной группе больных (7,4±2,3%) по сравнению

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Х.З. ГАФАРОВ, А.Л. ЕМЕЛИН Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

103 УДК 616.718.5

Íàø îïûò ëå÷åíèÿ èìïðåññèîííûõ ïåðåëîìîâ ìûùåëêîâ áîëüøåáåðöîâîé êîñòè

Гафаров Хайдар Зайнуллович äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé òðàâìàòîëîãèè è îðòîïåäèè ã. Êàçàíü, óë. Îðåíáóðãñêèé Òðàêò, 138á, òåë. (843) 261-48-03 (ðàá.), e-mail: gafarowildar@rambler.ru

Представлены результаты лечения импрессионно-компрессионных переломов мыщелков большеберцовой кости с применением разработанного авторами клинически обоснованного способа и устройства для репозиции суставной поверхности. Отличные и хорошие результаты получены в 88,6% случаев, что в 1,2 раза выше ранее представленных данных в специальной литературе. Ключевые слова: чрескостный остеосинтез, переломы мыщелков большеберцовой кости.

H.Z. GAFAROV, A.L. EMELIN Kazan State Medical Academy

Our experience of treating of impressional fractures condyles of the tibia Results of treatment of impression-compressional fractures of condyles of the tibia with application the developed authors, clinically reasonable method and apparatus for repositioning of the articular surface are presented. Excellent and good results were obtained in 88.6% of cases, which is 1.2 times higher than previously reported data in the special literature. Keywords: transosseous osteosynthesis, fracture of condyles of the tibia.

Переломы области коленного сустава относятся к тяжелым переломам костей конечности. Частота таких переломов, по данным различных авторов, составляет от 4 до 6,1% всех переломов нижних конечностей [1, 2, 4]. К особенностям переломов данной локализации относится расположение плоскости перелома внутри сустава, нередко сопровождающееся повреждением мягкотканых элементов. Нарушение конгруэнтности суставных поверхностей, составляющих коленный сустав, отягощает характер повреждения и течение процесса восстановления. Срастание переломов области коленного сустава зачастую происходит с образованием избыточной ткани регенерата, что приводит к деформации сустава и нарушению конгруэнтности суставных поверхностей, и является причиной развития тугоподвижности и деформирующего артроза сустава. Наличие внутрисуставных гематом способствуют образованию спаек и рубцов, что может быть причиной стойких контрактур коленного сустава. Сложность переломов области коленного сустава определяет трудности репозиции и обеспечение адекватной стабильной фиксации отломков на период срастания.

Большинство авторов указывает на значительно большую частоту переломов мыщелков большеберцовой кости по сравнению с переломами мыщелков бедра. По данным О.В. Оганесяна (2005, 2008), переломы проксимального суставного конца (мыщелков) большеберцовой кости составляют до 7,0% всех переломов костей скелета. Мыщелки большеберцовой кости являются менее устойчивыми к насилию, чем мыщелки бедренной кости, что объясняется анатомическими особенностями метаэпифиза бедра и большеберцовой кости [2, 8, 9]. Характерной особенностью большинства переломов мыщелков большеберцовой кости является формирование в момент травмы первичного дефекта губчатой кости мыщелков, иначе — зоны первичного вдавливания суставной поверхности плато кости, что в большинстве классификаций определяется как импрессионно-компрессионные переломы [8, 9]. Лечение переломов области коленного сустава представляет трудную задачу. Различного рода осложнения и неудовлетворительные исходы лечения, по данным различных авторов, составляют около 50,0% [5, 7, 8]. Оперативный метод является

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

104

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

основным при лечении импрессионно-компрессионных переломов области коленного сустава [2, 4, 7, 10]. С середины 60-х — начала 70-х годов прошлого столетия в нашей стране успешно развивается метод чрескостного остеосинтеза аппаратами внешней фиксации и, в первую очередь, метод Г.А. Илизарова, ставший наиболее оптимальным, в том числе и для лечения переломов области коленного сустава [2, 3, 5, 6, 10]. Преимущества метода чрескостного остеосинтеза заключается в следующем: во-первых, аппарат Илизарова позволяет достигнуть точную репозицию с устранением всех видов смещений и с минимальной травматизацией тканей без нарушения кровообращения в поврежденном сегменте конечности; во-вторых, он обеспечивает управляемый остеосинтез с возможностью коррекции положения фрагментов в процессе лечения. Стабильная фиксация отломков в аппарате не исключает во многих случаях нагрузку поврежденной конечности и возможность ранних движений в суставах, что является профилактикой развития контрактур суставов нижних конечностей. Методики, разработанные в РНЦ «ВТО» имени академика Г.А. Илизарова, дали возможность дальнейшего совершенствования метода чрескостного остеосинтеза. В то же время разработанные классические методики остеосинтеза аппаратом Илизарова не лишены отдельных недостатков, в первую очередь невозможности применять его при лечении импрессионно-компрессионных переломов мыщелков большеберцовой кости, что связано с его конструктивными способностями. В стенах НИЦТ «ВТО» метод ЧКОС получил дальнейшее развитие. Разработаны и успешно применяются в клинической практике оригинальные компоновки стержневых и спице-стержневых аппаратов внешней фиксации на основе аппарата Илизарова, позволившие улучшить исходы лечения переломов области коленного сустава, в том числе импрессионно-компрессионных. Однако проблему лечения переломов области коленного сустава нельзя считать окончательно решенной. В этой связи нами предпринята попытка улучшить результаты лечения переломов области коленного сустава путем совершенствования способов лечения и создания клинически обоснованных способов и устройств. В отделении неотложной травматологии НИЦТ «ВИО» проведено лечение 45 пациентов с импрессионно-компрессионными переломами мыщелков большеберцовой кости в возрасте от 20 до 70 лет. Структура переломов по механизму повреждения представлена простыми переломами внутреннего и наружного мыщелков от вдавления — 17 (38%) и 20 (44%). В 8 случаях (18%) наблюдались переломы обоих мыщелков. Для лечения указанной группы больных выбран метод чрескостного остеосинтеза с применением разработанного нами устройства, обеспечивающего конгруэнтность и восстановление суставных поверхностей костей коленного сустава (патент РФ на полезную модель № 98896). Поставленная задача достигалась за счет того, что в устройстве для репозиции суставной поверхности, содержащем полый цилиндрический корпус с режущим краем и размещенным внутри него толкателем с возможностью продольного перемещения, диаметр толкателя соответствует внутреннему диаметру корпуса. Толкатель снабжен фиксирующей головкой, при этом корпус снабжен съемной опорой в виде цилиндрического стержня, на одном конце которого выполнена кольцевая проточка с размещенным в ней разрезным кольцом, а на другом — цилиндрическая головка с перпендикулярно установленной в ней ручкой (рис. 1). Устройство применялось следующим образом (рис. 2 а, б, в): после подготовки операционного поля осуществляется оперативный доступ: проводят разрез по передненаружной

‘1 (56) февраль 2012 г. поверхности поврежденного мыщелка большеберцовой кости, обнажая проксимальный эпиметафиз большеберцовой кости распатером. В паракапсулярной зоне отсекается передний отдел мениска, который сшивают после остеосинтеза. В корпус устройства устанавливают съемную опору. Проводят визуальную ревизию перелома. С внесуставной стороны мыщелка устанавливают устройство в направлении к условному центру вдавливания. Удерживая устройство за ручку, проводят удары молотком по фиксирующей головке опоры, продвигая устройство на нужный уровень. После углубления корпуса в мыщелок на необходимую глубину, опору извлекают из цилиндрического полого корпуса и заменяют толкателем. Толкатель продвигают по цилиндрическому полому корпусу, вручную или при помощи молотка, тем самым, продвигая костный цилиндр, находящейся внутри корпуса, до уровня суставной поверхности мыщелка. Контроль репозиции осуществляется визуально. Устройство извлекается из оперативной зоны. Дефект костного вещества мыщелка снизу заполняется аутотрансплантантом или остеоиндуктивным материалом и фиксируется спицами в опоре аппарата внешней фиксации. Рана ушивается по общехирургическим правилам, дренируется. Анализ исходов лечения пациентов с импрессионнокомпрессионными переломами мыщелков большеберцовой кости свидетельствует об относительном большинстве отличных и хороших исходов лечения при применении метода чрескостного остеосинтеза разработанными нами аппаратами внешней фиксации — 88,6% от общего числа, что в 1,2 раза выше, по данным опубликованным ранее, чем число положительных исходов при применении классических компоновок аппарата Илизарова.

Рисунок 1. Устройство для репозиции суставной поверхности: а) схема; б) внешний вид устройства (Патент на полезную модель РФ № 98896) а)

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

б)

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Рисунок 2 (а, б, в). Способ и устройство для репозиции суставной поверхности (Патент на полезную модель № 98896) а)

б)

в)

Рисунок 3. Больной Г., 1973 г.р. Диагноз: закрытый импрессионно-компрессионный перелом наружного мыщелка левой большеберцовой кости: а) рентгенограмма до операции: б, в — этап операции, г — в процессе лечения

а) Приведем клинический пример. Больной Г., 1973 года рождения, находился на лечении в отделении травматологии № 1 ГАУЗ РКБ МЗ РТ с 19.10.11 по 23.11.11. Будучи водителем легкового автомобиля, попал в ДТП. Доставлен в приемное отделение скорой помощью. Диагноз: закрытый импрессионно-компрессионный перелом наружного мыщелка левой большеберцовой кости. 26.10.11 произведена операция — открытый чрескостный остеосинтез аппаратом внешней фиксации импрессионно-компрессионного перелома наружного мыщелка левой большеберцовой кости. Репозиция мыщелка выполнена с помощью разработанного нами устройства (рис. 3 а-г). После достижения репозиции смонтирован аппарат внешней фиксации. Таким образом, применение разработанного нами способа и устройства для лечения импрессионно-компрессионных переломов области коленного сустава позволило обеспечить достижение как точной репозиции с устранением всех видов смещений и восстановлением анатомии поврежденного сегмента конечности, так и в подавляющем большинстве случаев стабильную фиксацию проксимального суставного конца большеберцовой кости на период срастания. Разработанная нами технология позволяет восстанавливать конгруэнтность суставных поверхностей коленного сустава, что в свою очередь резко снижает развитие гонартроза и инвалидности.

ЛИТЕРАТУРА 1. Балакина В.С. Внутрисуставные переломы костей коленного сустава / В.С. Балакина; ЛИТО им. Р.Р. Вредена: В.Г. Вайнштейн (отв. ред.) и др. // Внутрисуставные переломы: — Л: Медгиз, 1958. — С. 138-179. 2. Городниченко А.И. Лечение около- и внутрисуставных переломов коленного сустава аппаратами / А.И. Городниченко // Новые технологии в медицине. — Курган, 2000. — Ч. 1. — С. 62-63. 3. Каплунов О.А. Чрескостный остеосинтез по Илизарову в травматологии и ортопедии / О.А. Каплунов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. — С. 62-78. 4. Линник С.А. Показания и способы лечения больных с переломами мыщелков коленного сустава / С.А. Линник, А.М. Хлынов, К.А. Новоселов и др. // Вестник Всесоюзной гильдии протезистовортопедов. — Спец. выпуск. СПб, 2009. — С. 34. 5. Нигматуллин Н.К. Чрескостный остеосинтез при лечении переломов в области коленного сустава / К.К. Нигматуллин // Гений ортопедии, 1996. — № 1. — С. 71-73.

105

г)

б)

в) 6. Носков В.К. Лечение больных с переломами мыщелков костей коленного сустава аппаратом Илизарова / В.К. Носков // Ортопед., травматол., 1988. — № 9. — С. 26-28.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

106

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

А.В. ЛАРЮКОВ, Е.К. ЛАРЮКОВА Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíè÷åñêèé îíêîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð ÌÇ ÐÒ

УДК 620.179.152.1:616.24-006

Âîçìîæíîñòè ìåòîäîâ ëó÷åâîé äèàãíîñòèêè ïåðèôåðè÷åñêîãî ðàêà ëåãêîãî

Ларюков Андрей Викторович êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû óëüòðàçâóêîâîé äèàãíîñòèêè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, ä. 11, òåë. 8-9600-32-42-96, e-mail: larioukov@mail.ru

В статье представлен анализ данных отечественной и зарубежной литературы о возможностях рутинных и инновационных методов лучевой дифференциальной диагностики периферического рака легкого. Рассмотрены противоречия в подходах к составлению алгоритма (плана) использования методов медицинской визуализации в диагностике распространенности периферического рака легкого. Ключевые слова: лучевая диагностика, периферический рак легкого.

A.V. LARYUKOV, E.K. LARYUKOVA Kazan State Medical Academy Republic Clinical Oncology Dispancer MH RT

Features methods of radiation diagnosis of peripheral lung cancer The paper presents analysis of native and foreign literature about possibilities of routine and innovative radiology methods in differential diagnosis of peripheral lung cancer. Contradictions of different diagnostic visualisation algorithms in assessement of prevalence of peripheral lung cancer are considered. Keywords: radiology, peripheral lung cancer.

По данным Международного агентства по изучению рака, заболеваемость раком легкого (РЛ) в мире составляет 12% от числа выявленных злокачественных опухолей, ежегодный прирост заболеваемости раком легкого составляет около 1,5% [1]. Рак легкого относят к наиболее распространенным в мировой популяции злокачественным образованиям. Среди мужского населения стран СНГ доля рака легкого составляет 18-22% и занимает 1-е ранговое место в структуре онкологической заболеваемости. Ежегодно раком легкого в мире заболевают около 1 400 000 человек. При этом даже в случае использования современного арсенала методов лечения общая пятилетняя выживаемость составляет примерно 10%. Увеличение числа больных раком легкого отмечают как отечественные, так и зарубежные исследователи [2]. По данным American Cancer Society (2006), в США рак легкого является первой причиной смерти от злокачественных новообразований и составляет 13% от всех выявленных случаев онкологических заболеваний и 28% смертей онкологических

больных. Периферический рак легкого составляет 20-30% от общего числа случаев рака легкого. На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится 70-80% всех случаев рака легкого. НМРЛ является основной причиной смерти от рака у мужчин [3]. Вопросы лучевой диагностики периферического рака легкого продолжают обсуждаться в литературе. В течение нескольких десятилетий выявление периферических опухолей в легких осуществлялось с помощью обычной рентгенографии, а в отечественной практике — при проведении флюорографических исследований. Ряд исследователей отмечает высокий процент ложноотрицательных результатов при использовании рутинной рентгенографии, особенно при выявлении ранних стадий периферического рака легкого. L.G. Quekel, A.G. Kessels, R.Goei et al. (1999) провели анализ 396 рентгенограмм органов грудной клетки и обнаружили, что в 20% случаев периферический рак легкого был не обнаружен, либо неправильно интерпретирован. Средний диаметр пропу-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. щенных очагов в легких составлял 1,6 см. Частой причиной неправильной диагностики являлось наслоение на образования анатомических структур (ребра, сосуды, бронхи). Существует мнение, что около 10-15% имеющихся в легких очаговых образований вследствие их малых размеров и низкой плотности пропускаются рентгенологами. По данным R.S. Fontana (2004), использование рентгенографии в выявлении узловых образований в легких дает удручающие результаты. Нет различий у пациентов, выявленных при скрининге и в контрольной группе. Использование продольной томографии позволяет уточнить данные, полученные при обзорной рентгенографии. Продольная томография позволяет дополнительно выявить узловые образования в легочной ткани или уточнить данные обзорной рентгенографии [13]. Однако рентгенография и продольная томография не всегда дают точное заключение о характере изменений в легких. В нашей стране долгое время специалистами обсуждался вопрос об использовании линейной томографии в прямой, боковой и косой проекциях для улучшения диагностики легочной патологии [15]. В то же время по вопросам использования указанных методик имеется немало противоречий. И.Е. Тюрин, А.С. Нейштадт, В.М. Черемисин (1998) считают линейную томографию устаревшей методикой. Зарубежные авторы отмечают, что в настоящее время линейная томография полностью заменена рентгеновской компьютерной томографией (РКТ) [7]. Тем не менее в настоящее время в разработанных алгоритмах диагностики заболеваний легких первым этапом в плане обследования остается рентгенография органов грудной клетки. В последние годы получила развитие цифровая рентгенография, которая позволяет архивировать информацию, производить постобработку изображений, снизить влияние факторов, ограничивающих возможности выявления узловых образований легких. Использование программного обеспечения с автоматической детекцией позволяет выявлять на цифровой рентгенограмме узловые образования и уплотнения и может приблизить результаты к данным компьютерной томографии. Обычная традиционная рентгенография представляет собой суммацию трехмерного изображения на двухмерной плоскости, в связи с чем на рентгенограмме суммируется отображение многообразных структурных элементов, расположенных на разных уровнях, в результате суперпозиции на снимке возникает скиалогическое изображение, для которого нет морфологического субстрата. Проблему проекционного и суммационного искажения решает рентгеновская компьютерная томография (РКТ) [8]. К преимуществам рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) следует отнести возможность получения тонких срезов грудной клетки, компьютерной обработки информации, устранение артефактов, возможность контрастного усиления изображения, построения мультипланарных реконструкций. Объемная реконструкция дает возможность получить представление о бронхолегочной системе в реальном масштабе времени [21, 22]. Внедрение спиральной многосрезовой компьютерной томографии открыло новые возможности в выявлении и дифференциальной диагностике периферического рака легкого [9]. Применение спиральной компьютерной томографии позволяет выявить в легочной ткани очаги, размер которых не превышает 2-5 мм [23, 24]. Существуют сложности в дифференциальной диагностике рака легкого и других округлых образований. В литературе представлены неоднозначные описания периферического рака легкого по данным РКТ. По данным Черемисина В.М., Тюрина И.Е., Сычиной О.А. с соавт. (1999), периферический рак легких на поперечных КТ срезах имеет вид округлого или

107

неправильной формы (60,3%) патологического образования с нечеткими (89,8%) бугристыми (92,4%) контурами. К симптомам злокачественности относят: неправильную шаровидную форму (60,3%), многоузловатость, бугристость (92,4%), лучистость контура (79,8%), а также «вырезку» Риглера и регионарный лимфангоит в виде «дорожки» к корню и плевре. Алексеева Т.Р., Ветрова Н.А., Огурцова И.Н. (2011) выделяют четыре основные формы периферического немелкоклеточного рака легкого: узловую, полостную, кортикоплевральную и пневмониеподобную. Правильная округлая форма (62,5%) и однородность структуры (63,8%), по мнению авторов, является признаками злокачественности. В то же время наличие фокуса округлой формы, однородной структуры с крупной или мелкобугристой поверхностью, нечеткими лучистыми или тяжистыми контурами авторы считают признаками злокачественности опухоли. Дискуссионным является вопрос о возможности обызвествлений в раковой опухоли легких. О.Е. Густова, В.А. Давыденко (2003) выявляли обызвествления в 6% случаев периферического рака легкого. В то же время В.П. Харченко, П.М. Котляров (2003) считают этот симптом свидетельством доброкачественности процесса. Сложности в дифференциальной диагностике шаровидных образований легких, особенно при их небольших размерах, являются основанием для поиска новых методик. Есть опыт применения КТ-методики «двойной энергии» с использованием напряжения 120 и 80 кВ при исследовании с толщиной среза 2 мм. В качестве дифференциального критерия предложен «коэффициент злокачественности» (КЗ) — показатель, отражающий отношение площади, занятой объемным образованием, к площади перифокальных изменений. Этот показатель может применяться в случаях, когда ограничено применение инвазивных методов [14]. Окончательно не решен вопрос дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей легких. Одним из критериев рассматривается время удвоения объема опухолевого узла. Время удвоения объема патологического образования от 30 до 360 дней является признаком злокачественности, а быстро растущие узлы (менее 1 месяца удвоение объема) и стабильные в течение 24 месяцев, вероятно, доброкачественные [15]. О.Е. Густова, В.А. Давыденко (2003) считают, что время удвоения объема патологического образования для периферического рака легкого в среднем составляет от 30 до 140 суток. O. Goitein, A. Makori, D. Shaham et al. (2008) отмечают для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей целесообразность использования программы трехмерного измерения солитарных узлов легких, основываясь на темпах роста узла. Использование системы автоматической детекции узловых образований легких при мультиспиральной РКТ позволяет улучшить результаты исследования, повысить процент выявляемости и получить более продуктивные результаты, чем при нативных РКТ исследованиях. Использование программы измерения объема образований при РКТ помогает получить более объективную информацию о темпах роста узлового образования. В связи с трудностями дифференциальной диагностики периферических узловых образований легких, обусловленными их небольшими размерами, невыраженностью и схожестью рентгенологических симптомов, необходимо изучение особенностей накопления периферическими образованиями контрастного препарата при в/венном болюсном контрастном усилении для получения новых дифференциально-диагностических критериев. Имеются указания на целесообразность использования внутривенного болюсного контрастного усиления в дифферен-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

108

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

циальной диагностике периферических образований легких. Однако оценка приводимых в литературе результатов неоднозначна [17]. По данным О.Е. Густава и В.А. Давыденко (2003), денситометрические показатели злокачественных образований составляют +25 — +45 ЕдН и после применения методики контрастного усиления повышаются в среднем на 15-30 ЕдН (в 1,5-2 раза). Данный симптом обусловлен накоплением и выведением контрастного вещества собственной сосудистой сетью злокачественной опухоли. Плотность доброкачественных образований составляла +20 — +40 ЕдН, при контрастировании она увеличивалась незначительно — на 30-50%. В то же время Y. Jeong, K. Lee, S. Jeong (2005) считают, что заподозрить злокачественный узел в легких позволяет повышение плотности при внутривенном контрастном усилении на 25 и более ЕдН в сочетании с вымыванием контраста на 5 ЕдН. Таким образом, рентгеновская компьютерная томография является ведущим методом в диагностике периферического рака легкого. Многочисленные проведенные исследования подтверждают сложность и нерешенность проблемы дифференциальной диагностики шаровидных образований легких. Описанные многочисленные симптомы периферического рака легкого требуют детализации для дифференциальной диагностики доброкачественности и злокачественности процесса. Недостаточно представлены сведения о рентгенологических характеристиках опухолевых узлов в зависимости от их размеров. Представленные результаты основаны преимущественно на использовании отдельных методик РКТ. Результаты и возможности РКТ в выявлении и дифференциальной диагностике периферического рака легкого ряд исследователей сопоставляли с результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ). К преимуществам МРТ по сравнению с другими методами радиологической диагностики относят неинвазивный характер исследований и безвредность вследствие отсутствия лучевой нагрузки [9,19]. При изучении контуров, структуры узлов при раке легкого, характера сигнала в Т1 и Т2-взвешенных изображениях не находят преимуществ МРТ перед РКТ в диагностике периферического рака легкого [20]. РКТ занимает лидирующие позиции в диагностике периферического рака легкого. МРТ рассматривают как альтернативу РКТ в случаях непереносимости йодсодержащих рентгенконтрастных препаратов и не относят к разряду наиболее информативных методов в выявлении и дифференциальной диагностике очаговых образований легких [21]. Новые возможности неинвазивного стадирования периферического рака легкого были получены с внедрением позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ). Представляются важными сведения об использовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностике периферического рака легкого. В установках для ПЭТ используются позитроны, испускаемые короткоживущими радионуклидами. Использование ПЭТ позволяет осуществить количественную оценку концентрации радионуклидов и изучить метаболические процессы в живых тканях [22]. ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) обладает высокой информативностью для дифференциальной диагностики образований в легких. Отмечена высокая чувствительность (9397%) и специфичность (77-78%) ПЭТ в выявлении и дифференцировке узловых образований легких, размером более 10 мм, и высокую эффективность в дифференциальной диагностике очаговых образований легких [23]. В то же время существует точка зрения, что ценность ПЭТ в Т-стадировании периферического рака легкого ограничена, чувствительность и специфичность метода недостаточна, необходимо включение в алгоритм исследования других методов визуализации. Основным недостатком ПЭТ является трудность

‘1 (56) февраль 2012 г. точной топической диагностики выявленных патологических образований, невозможность определения взаимоотношения опухоли с окружающими органами и тканями [24, 25]. Закономерным стало появление сочетанных установок ПЭТ/ КТ, которые позволяют провести два исследования практически одновременно, с последующим совмещением анатомических КТ изображений и метаболических ПЭТ-изображений в одну картинку. Использование ПЭТ, совмещенного с КТ, позволяет снизить размеры выявленных образований в легких до 6-7 мм [26]. Возможности ПЭТ/КТ в Т-стадировании рака легкого повышаются в связи с выявлением инфильтрации грудной стенки, а чувствительность и специфичность при этом выше, чем при отдельном использовании разных аппаратов ПЭТ и КТ [27]. Использование контрастного препарата при ПЭТ/КТ исследованиях позволяет проводить исследование на одном аппарате и сделать его единственным дающим исчерпывающую информацию. В то же время отмечена возможность ложноположительных результатов ПЭТ, связанную с особенностями метаболизма некоторых опухолей, часто не поглощающих ФДГ в избыточных количествах. На оценку результатов исследования влияет также уровень глюкозы в крови — при гипергликемии повышается количество ложноположительных результатов [24]. Несмотря на высокую чувствительность, специфичность и достоверность результатов ПЭТ в диагностике периферического рака легкого, его применение ограничено в связи с высокой стоимостью процедуры и малодоступностью его применения в клинической практике. В этой связи предпринимаются попытки разработать неинвазивный метод диагностики злокачественных и доброкачественных образований легких. В качестве такого метода изучается возможность использования в диагностике рака легкого однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) как со специфическими, так и с различными неспецифическими туморотропными радиофармпрепаратами. При обследовании 25 пациентов с раком легкого выявлена высокая чувствительность, минимальная лучевая нагрузка на пациентов при дифференциальной диагностике солитарных легочных узлов с помощью ОФЭКТ при использовании 99mTc-депреотида [21]. При анализе результатов ОФЭКТ с использованием 99mTC-соматотропина 114 солитарных узлов легких, средний размер которых составлял 2,8 см (0,8-6 см), чувствительность исследования в диагностике доброкачественных и злокачественных узловых образований составляла 97%, специфичность — 73% [28]. Точное определение клинической стадии рака легкого до сих пор является актуальным, так как от этого зависит выбор способа лечения. Определенные трудности представляет точная характеристика состояния лимфатических узлов средостения [29]. Рентгеновская компьютерная томография позволяет выявить увеличение всех групп лимфатических узлов средостения. Стремление оптимизировать выявление метастатического поражения лимфатических узлов средостения при периферическом раке легкого явилось основанием для проведения сравнительной оценки возможностей РКТ и МРТ. Существует точка зрения, что оба метода не имеют существенных преимуществ в оценке внутригрудной распространенности опухолевого процесса. В то же время в литературе встречаются сообщения о некотором превосходстве МРТ в выявлении пораженных метастазами групп лимфатических узлов. Это преимущество обусловлено лучшей визуализацией лимфатических узлов аортального окна, бифуркационной, бронхопульмональной групп [13, 29, 30]. Существует точка зрения, что МРТ не несет дополнительной информации о состоянии лимфатических узлов средостения по сравнению с РКТ, так как оба метода основаны на измере-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. нии диаметра [59]. В то же время некоторые авторы отмечают преимущество МРТ в выявлении прорастания в органы средостения [29, 31]. Нет однозначного подхода к составлению плана использования методов медицинской визуализации в диагностике распространенности периферического рака легкого. И.Г. Фролова, С.А. Величко, Ю.В. Усов (2010) считают наиболее целесообразным после традиционной рентгенографии применять рентгеновскую компьютерную томографию легких и средостения, а при подозрении на инвазию крупных сосудов и перикарда лучше использовать магнитно-резонансную томографию. Новые возможности неинвазивного стадирования периферического немелкоклеточного рака легкого были получены с внедрением позитронно-эмисионной томографии (ПЭТ). Исследователи убедительно демонстрируют высокую информативность метода в оценке метастатического поражения лимфатических узлов средостения при немелкоклеточном раке легкого [32]. G.K. von Schulthess, H.C. Steinert (2008) считают ПЭТ с ФДГ наилучшим методом визуализации для N-стадирования немелкоклеточного рака легкого. Метод позволяет исключить или подтвердить наличие метастатического поражения лимфатических узлов размером от 5 мм. В то же время обращается внимание на возможность ложноположительных результатов ПЭТ при оценке лимфатических узлов размером менее 1,0 см, что является следствием ограниченной разрешающей способности ПЭТ-сканеров, а также при высокодифференцированных опухолях с низкой гликолитической активностью [33]. Представляют большой практический интерес результаты исследования И.Д. Гоцадзе, М.И. Давыдова, Б.Е. Полоцкого (2007) — применение ПЭТ в оценке состояния лимфатических узлов у больных немелкоклеточным раком легкого. Авторы считают необходимым проводить окончательную оценку состояния лимфатических узлов при сравнительном анализе РКТ и ПЭТ [63]. Если по данным ПЭТ лимфатические узлы средостения не поражены, то независимо от их размеров при РКТ с большей вероятностью можно предположить неметастатический характер изменений. При накоплении РФП в увеличенных лимфоузлах они, вероятнее всего, расцениваются как метастатически измененные. Заслуживает внимания сравнительный анализ результатов детекции метастазов в лимфатических узлах у больных периферическим раком легкого с помощью ПЭТ, совмещенного с РКТ (ПЭТ/КТ) и ПЭТ и РКТ, проведенных на разных диагностических установках. Отмечена высокая чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ в выявлении метастазов в лимфатические узлы средостения [35]. Накопление опыта использования ПЭТ в диагностике распространенности периферического рака легкого, несомненно, будет способствовать улучшению стадирования процесса. Многочисленные данные литературы об использовании лучевых технологий в диагностике и оценке распространенности периферического рака легкого свидетельствуют о сложностях ранней дифференциальной диагностики, оптимального выбора средств визуализации, последовательности и эффективности их применения. ЛИТЕРАТУРА 1. Манцырев Е.О. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого 2-3 стадий с выполнением расширенных операций / Е.О. Манцырев, А.А. Лукин, А.В. Важенин с соавт. // Материалы российской научно-практической конференции «Реформа онкологической службы Уральского федерального округа и идеология развития позитронной эмиссионной томографии в регионах». — Челябинск, 2009. — С. 93-95.

109

2. Давыдов М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2006 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, 2008. — Т. 19. — С. 52-57. 3. Little A.G. National survey of non small cell lung cancer in the United States: Epidemiology, pathology and patterns of care / A.G. Little, E.G. Gay, L.E. Gaspar et al. // Lung Cancer., 2007. — Vol.11, N 4. — P. 87-89. 4. Quekel L.G. Miss rate of lung cancer on the chest radiograph in clinical practice / L.G. Quekel, A.G. Kessels, R. Goei et al. // Chest, 1999. — N 115. — P. 720-724. 5. Fontana R.S. Lung cancer screening: the Mayo program / R.S. Fontana, D.R. Sanderson, L.B. Woolner et al. // J. Occup. Med., 2004. — N 28. — P. 746-750. 6. Тюрин И.Е. Компьютерная томография при туберкулезе органов дыхания: пособие для врачей / И.Е. Тюрин, А.С. Нейштадт, В.М. Черемисин // СПб: Корона принт, 1998. — 365 с. 7. Berger W.G. The solitary pulmonary nodule on chest radiography. Can we really tell if the nodule is calcified? / W.G. Berger, W.K. Erly, E.A. Krupinski et al. // Am. J.R., 2001. — Vol. 176. — P. 201-204. 8. Власов П.В. Компьютерно-томографическая семиотика в пульмонологии / П.В. Власов, Н.В. Нуднов, Ж.В. Шейх // Медицинская визуализация, 2010. — № 6. — С. 75-83. 9. Тюрин И.Е. Диагностическая онкорадиология / И.Е. Тюрин // Практическая онкология, 2007. — Т. 8. — № 4. — С.188-192. 10. Черемисин В.М. Возможности спиральной компьютерной томографии в дифференциальной диагностике периферического рака, туберкулем и абсцессов легких / В.М. Черемисин, И.Е. Тюрин, О.А. Сигина с соавт. // Материалы всеармейской научной конференции «Современные возможности лучевой диагностики заболеваний и повреждений у военнослужащих». — С.-Петербург, 1999. — С. 179-181. 11. Алексеева Т.Р. Лучевая диагностика периферического немелкоклеточного рака легкого / Т.Р. Алексеева, Н.А. Ветрова, И.Н. Огурцова с соавт. // Диагностическая и интервенционная радиология, 2011. — Т. 5. — № 2. — С. 22-23. 12. Густова О.Е. Современные возможности дифференциальной лучевой диагностики одиночных округлых образований в легких / О.Е. Густова, В.А. Давыденко // Материалы Невского радиологического форума. — С.-Петербург, 2003. — С. 126-127. 13. Харченко В.П. Лучевая диагностика рака легкого — достижения и проблемы / В.П. Харченко, П.М. Котляров // Материалы Невского радиологического форума «Из будущего в настоящее». — С.-Петербург, 2003. — С. 144-145. 14. Ioudine A.L. Solitary pulmonary nodule evaluation by dual energy CT / A.L. Ioudine // Eur. Radiology, 2000. — V. 10. — № 2. — P. 140. 15. Libby D.M. Managing the small pulmonary nodule discovered by CT / D.M. Libby, J.P. Smith, N.K. Altorki et al. // Chest, 2004. — № 125. — P. 1522-1529. 16. Goitein O. Three-dimentional volumetric measurements of solitary pulmonary nodules: Initial experience / O. Goitein, A. Makori, D. Shaham et al. // European congress of radiology. Viena, Austria, 2008. — P. B316. 17. Gaeta M. Lo studio contrstographico dei nodule pulmonary salitari con Tomographia Computerizzata con strato sottile / Radiol. Med. (Torino), 2004. — V. 94. — № 3. — P. 189-192. 18. Jeong Y.J. Solitary pulmonary nodule: characterization with combined wash-in and washout features at dynamic multi-detector row CT / Y.J. Jeong, K.S. Lee, S.Y. Jeong // Radiology, 2005. — № 237. — P. 675-683. 19. Гамова Е.В. Дифференциальная МР-диагностика периферического рака и доброкачественной опухоли легкого / Е.В. Гамова, Н.В. Нуднов // Медицинская визуализация, 2006. — № 3. — С. 39-44.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

110

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. УДК 616.31

И.Р. ИСХАКОВ, Ф.Ф. МАННАНОВА Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

Âòîðè÷íûå ñìåùåíèÿ íèæíåé ÷åëþñòè — îäèí èç îñíîâíûõ ôàêòîðîâ ðèñêà ðàçâèòèÿ äèñôóíêöèîíàëüíûõ çàáîëåâàíèé âèñî÷íî-íèæíå÷åëþñòíîãî ñóñòàâà

Исхаков Ильгиз Раисович àññèñòåíò êàôåäðû îðòîïåäè÷åñêîé ñòîìàòîëîãèè 450005, ã. Óôà, óë. Äîñòîåâñêîãî, ä. 109, êâ. 1, òåë. 8-917-341-41-01, e-mail: ishakov1966@mail.ru

Проведено обследование с углубленным изучением патологических изменений со стороны височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС) 320 молодых пациентов в возрасте от 19 до 25 лет. Методом антропометрии лица с помощью разработанного нами устройства выявляли вторичные смещения нижней челюсти (НЧ), которые при анализе полученных данных признаны одним из основных факторов риска развития дисфункций и заболеваний ВНЧС. Ключевые слова: дисфункции ВНЧС, окклюзионные нарушения, диагностика, лечение.

I.R. ISKHAKOV, F.F. MANNANOVA Bashkir State Medical University, Ufa

Secondary displacement of the lower jaw — one of the main risk factors of dysfunctional diseases temporomandibular joint A survey with in-depth study of the pathological changes of the temporomandibular joint (TMJ) 320 young patients aged 19 to 25 years was conducted. The method of anthropometry face using the device developed by us identified the secondary displacement of the mandible (LF), which, when analyzing the data are recognized as major risk factors for diseases and dysfunctions of the TMJ. Keywords: TMJ, occlusal disorders, diagnosis and treatment.

Актуальной проблемой современной стоматологии является лечение больных с часто встречающейся патологией — синдромом дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС) [1, 2]. Для более эффективного патогенетического лечения заболевания имеет значение выявление его этиологических факторов. Окклюзионные факторы являются одними из основных причин, приводящих к нарушению функции ВНЧС и жевательных мышц [3]. Окклюзионные нарушения, возникшие вследствие разных причин, нарушающие функцию жевательных мышц, приводят к постепенному смещению нижней челюсти (НЧ) в трансверзальном направлении, вовлекая в патологический процесс все органы зубочелюстной системы [4-6].

С целью определения факторов риска развития дисфункции ВНЧС для разработки методов ранней их коррекции были обследованы 320 студентов вузов г. Уфы в возрасте от 19 до 25 лет, обратившихся в стоматологическую клинику с целью санации полости рта и зубного протезирования. Проведено антропометрическое исследование (Патент РФ № 108275 от 20.09.2011 г.) с определением положения нижней челюсти в пространстве черепа по отношению к ее основанию, характера ее движения, степени открывания рта, симметрии и плавности движений в суставах с определением индекса Хелкимо (1974), 6 функциональных проб по Ю.А. Петросову (2007) для определения дисфункций ВНЧС и окклюзионных нарушений.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

111

Таблица 1. Состояние ВНЧС и факторы риска дисфункций у обследованных с различными формами смещения НЧ в пространстве черепа (n=320) Патология ВНЧС Заболевания ВНЧС (артрит, артроз, вывих привычный)

Болевая дисфункция ВНЧС

Дисфункция ВНЧС безболевая

Факторы риска дисфункции

Без патологии ВНЧС и факторов риска

Нейтральное положение НЧ (без смещения), n=188 (58,8%)

2 (1,06%)

7 (3,72%)

26 (13,83%)

125 (66,49%)

28 (14,89%)

Трансверсальное смещение НЧ (боковое), n=83 (25,9%)

5 (6,02%)

8 (9,64%)

14 (16,87%)

56 (67,47%)

Дистальное смещение НЧ, n=39 (12,2%)

3 (7,69%)

4 (10,26%)

18 (46,15%)

11 (28,21%)

3 (7,69%)

1 (50%)

4 (50%)

2 (25%)

1 (12,5%)

Положение нижней челюсти

Мезиальное смещение НЧ, n=2 (0,6%) Вертикальное смещение нижней челюсти

Снижение нижнего отдела лица — глубокая резцовая окклюзия, n=8 (2,5%)

Положение нижней челюсти

Кариес и его осложнения, жевание на одной стороне зубных рядов

Дефект зубного ряда без деформаций

Дефект зубного ряда, осложненный деформацией зубного ряда

Жевание на одной стороне (привычное)

Суперконтакты на пломбах в области боковых зубов

Задержка стирания и суперконтакты

Аномалия положения зубов с блокированием нижней челюсти

Односторонний концевой дефект зубного ряда

Таблица 2. Наличие патологических симптомов в зубочелюстной системе у лиц со смещением и без смещения нижней челюсти

Нейтральное положение нижней челюсти (без смещения), n=188 (58,8%)

33 (17,51%)

5 (4,81%)

16 (8,5%)

28 (14,9%)

25* (22,91%)

27 (14,4%)

14* (14,51%)

6 (3,18%)

Трансверсальное смещение нижней челюсти, n=83 (25,9%)

21 (25,31%)*

9 (6,41%)

8 (9,6%)

44 (53,0%)*

43 (29,91%)

23 (27,7%)*

27 (17,0%)

7 (8,1%)*

*р<0,01

Одностороннее жевание определяли клиническим методом осмотра полости рта и изучением фасеток стирания на жевательной поверхности боковых зубов. Клинический метод заключался в жевательной пробе путем подачи пациенту ватного валика для жевания. Пациент начинал жевать на привычной стороне. У большинства таких пациентов определялось смещение нижней челюсти на привычную сторону жевания, что уточнялось антропометрическими методами. Среди обследованных 320 человек только 12 (3,75%) имели интактный зубной ряд, ортогнатический прикус, они составили группу контроля. Антропометрическими методами установлено наличие смещения нижней челюсти почти у половины обследованных (132, 43,4%): у 83 из них (25,9%) смещение было в трансверсальном направлении, в том числе у 44 смещение было небольшое, в пределах до 2 мм (I степени), у 27 — в пределах от 2 до 3 мм (II степени) и у 12 обследованных боковое смещение составило более 3 мм (III степени). При обследовании с проведением антропометрии и использова-

нием специальных функциональных проб установили смещение нижней челюсти дистально — у 39 (12,2%), мезиально — у 2 (0,6%), вертикально (глубокая резцовая окклюзия) — у 8 пациентов (2,5%) (табл. 1). Во время осмотра определяли причины вторичных смещений нижней челюсти. С этой целью изучали патологические симптомы у пациентов со смещением нижней челюсти и без смещения. Симптомы, количество которых достоверно было больше, приняли за факторы риска смещения нижней челюсти и дисфункции ВНЧС. Таковыми явились жевание на одной стороне зубного ряда вследствие наличия кариеса и его осложнений в области боковых зубов на противоположной стороне: наличие дефекта зубного ряда на одной стороне, особенно в случаях осложнения вертикальными деформациями, наличие преждевременных контактов в области боковых зубов на пломбах, изготовленных без тщательной выверки окклюзионных контактов, после проведения реставрационных технологий из композита, суперконтакты вследствие задержки естественного

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

112

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

стирания зубов, аномалии положения зубов с блокированием движений нижней челюсти (НЧ). Причем частота этих факторов риска была различной у обследованных без смещения НЧ и со смещением НЧ (табл. 2). Различие было достоверно особенно при жевании на одной стороне, вызванном разными причинами: при наличии суперконтактов и задержке стирания отдельных зубов (в 14,9% случаев у молодых пациентов без смещения и в 53% случаев у пациентов с боковым смещением НЧ), кариеса и его осложнений на одной стороне зубного ряда (у 14,4% пациентов без смещения НЧ) (р<0,01), что, видимо, и приводит в большинстве случаях к смещению НЧ в боковом направлении. Это подтверждает мнение отдельных авторов [7] о том, что окклюзионные факторы являются одними из основных причин, приводящих к нарушению функции ВНЧС и жевательных мышц и смещению нижней челюсти, усугубляющего суставные нарушения.

ЛИТЕРАТУРА 1. Хватова В.А. Функциональная окклюзия в норме и патологии / В.А. Хватова. — М.: Медицина, 1993. — 268 с.

‘1 (56) февраль 2012 г.

2. Петросов Ю.А. Диагностика и ортопедическое лечение заболеваний височно-нижнечелюстного сустава. — Краснодар: Советская Кубань, 2007. — 304 с. 3. Баданин В.В. Клинико-рентгенологические исследования и магнитно-резонансная томография в диагностике функциональных нарушений височно-нижнечелюстного сустава и их ортопедическое лечение: автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2002. — 54 с. 4. Петросов Ю.А. Заболевания височно-нижнечелюстного сустава / Ю.А. Петросов, О.Ю. Калпакьянц, Н.Ю. Сеферян. — Краснодар: Советская Кубань, 1996. — 352 с. 5. Jeskin D.M., Block A. Diagnosis and treatment of myofacial pain dysfunction (MPD) syndrome. J. Prosth. Dent. — 1986. — V. 56, № 1. — P. 75-84. 6. Denucer D.J., Dionne R.A., Dubner R. Jdentifyng and neurobiologic basic for drug therahy in TMDs. J. Am. Dent. Assoc. — 1996. — V. 127, № 5. — P. 581-593. 7. Сидоренко А.Н. Диагностика и ортопедическое лечение дисфункций височно-нижнечелюстных суставов с сагиттальными и трансверзальными сдвигами нижней челюсти: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Краснодар, 2000. — 20 с.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Р.А. ГАЛИМОВ, М.Н. ХАДЫЕВА, О.В. НЕСТЕРОВ, С.С. КСЕМБАЕВ Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ

113

УДК 616-085: 616-085

Ñîðáöèîííî-àïïëèêàöèîííàÿ òåðàïèÿ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ â êëèíè÷åñêîé ñòîìàòîëîãèè

Галимов Ренат Азатович ñîèñêàòåëü êàôåäðû ñòîìàòîëîãèè äåòñêîãî âîçðàñòà ÊÃÌÓ, âðà÷ îòäåëåíèÿ ÷åëþñòíî-ëèöåâîé õèðóðãèè ÁÑÌÏ ¹ 1 420029, ã. Êàçàíü, óë. Ñèáèðñêèé Òðàêò, ä. 31, òåë. 8-919-686-14-01

Для местного лечения больных одонтогенными флегмонами, а также обострившимся хроническим генерализованным пародонтитом, предложена сорбционно-аппликационная терапия с использованием нового сорбента «Целоформ» из хлопковой целлюлозы, способствующего быстрому улучшению общего состояния пациентов и ускоренному купированию местных признаков воспалительного процесса, что позволяет сократить сроки лечения данных категорий больных. Ключевые слова: сорбционно-аппликационная терапия, сорбент «Целоформ», одонтогенные флегмоны, хронический генерализованный пародонтит.

R.A. GALIMOV, M.N. HADYEVA, O.V. NESTEROV, S.S. KSEMBAEV Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy

Sorptio-applicational therapy pyo-inflammatory processes in clinical dentistry For topical treatment of patients with odontogenic abscess and also exacerbated chronic generalized periodontitis was proposed sorptio-aplicational therapy using the new sorbent «Celoform» of cotton cellulose, contributing to more rapid improvement in general condition of patients and rapid cupping local signs of inflammation, thereby reducing treatment time these categories of patients. Keywords: sorption-aplicational therapy, sorbent «Celoform», odontogenic phlegmon, chronic generalized periodontitis.

Введение Гнойно-воспалительные заболевания (ГВЗ) остаются одним из самых распространенных видов патологии [11]. Данный вопрос имеет проблемный характер и для стоматологии, где также отмечается рост заболеваемости ГВЗ [7, 8, 10, 12], а также воспалительными заболеваниями пародонта [4, 13, 14]. Среди многочисленных средств, применяемых при местном лечении ГВЗ, внимание клиницистов привлекла группа медицинских сорбентов, обеспечивающих активное очищающее воздействие на гнойную рану. Разработка методов местного лечения ран с их использованием привела к развитию самостоятельного направления, получившего название сорбционноаппликационной терапии [1, 2]. Однако в клинической стоматологии практически не используются современные сорбенты. В результате исследований, проведенных по гранту ИВФ РТ на НИОКР «Разработка и использование «Целофор-

ма» (порошкообразного средства из хлопковой целлюлозы) в медицинской практике» по договору № 18-н от 17.11.2006 г., из хлопковой целлюлозы сотрудниками КГМУ и КХТИ (КГТУ) был разработан новый вид медицинского сорбента — «Целоформ», представляющий собой порошкообразное средство на основе механически размельченного упруго-деформационным методом хлопкового волокна до размеров волокон 20-50 мкм [3, 9]. Целлюлоза состоит из нитевидных макромолекул. Макромолекула целлюлозы может содержать 2-3 тысячи звеньев, достигая молекулярной массы до 700.000, при этом длина макромолекулы составляет всего 0,5 нм. Под термином «целлюлоза» подразумевается не индивидуальное соединение, как в случае обычных чистых веществ, а категория веществ с молекулами, построенными по одинаковому принципу, но сильно отличающимися по величине [5, 6]. Существование большого

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

114

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

числа разновидностей целлюлоз, отличающихся степенью полимеризации, объясняется сравнительной легкостью разрыва макромолекул ее на более мелкие фрагменты, в результате чего на их концевых участках могут образовываться свободные радикалы. Их наличие увеличивает химическую активность концевых групп макромолекул. При этом не исключена рекомбинация этих групп с образованием или пероксидных звеньев или даже свободного пероксида водорода (Н2О2), известного своими бактерицидными свойствами [3]. «Целоформ» — сорбент из хлопковой целлюлозы — выгодно отличается от других сорбентов хорошей сорбционной емкостью к биологическим жидкостям (кровь) и биологической инертностью по отношению к тканям организма [3, 8]. Целью наших исследований явилось изучение эффективности нового сорбента «Целоформ» при лечении больных одонтогенными флегмонами, а также обострившимся хроническим генерализованным пародонтитом. Материал и методы Клиническая апробация «Целоформа» проведена при комплексном лечении больных острыми одонтогенными гнойновоспалительными заболеваниями (острые одонтогенные периоститы, остеомиелиты, в том числе осложненные флегмонами). Для оценки эффективности лечения были выбраны 73 больных одонтогенными поверхностными флегмонами (ОФ) одного пространства (подчелюстные, поджевательные, крыловидно-нижнечелюстные) в возрасте 19-49 лет (мужчин — 45, женщин — 28) (табл. 3, 4). Из них 39 человек составили основную (ОГ), 34 — группу сравнения (ГС). При проведении комплексного лечения руководствовались общеизвестными принципами гнойной хирургии: вскрытием гнойно-воспалительного очага путем послойного рассечения тканей над ним, промыванием и адекватным дренированием образовавшейся гнойной раны дренажными трубками или резиновыми выпускниками. Больным основной группы (ОГ) в рану равномерно засыпали порошок «Целоформа». Местное лечение больным группы сравнения (ГС) проводили с помощью антибактериальных мазей. Всем больным назначалось традиционное общее лечение (антибиотики, десенсибилизирующие препараты и др.). Для оценки динамики воспалительного процесса нами была разработана и использована балльная система оценки выраженности клинических признаков флегмоны, включавшая общие и местные признаки. Градация признаков составляла от 0 до 3 баллов, максимальная сумма баллов общих и местных признаков — 20. Кроме того, под наблюдением находилось 60 пациентов (мужчин — 24, женщин 36) в возрасте 19-44 лет с диагнозом хронического генерализованного пародонтита (ХПГ) средней степени тяжести в стадии обострения без выраженной общей соматической патологии. Для проведения исследований больные были ранжированы на 2 группы — 1-ю основную группу (ОГ) составили 35 пациентов, во 2-й группе сравнения (ГС) было 25 человек. Пациентам ОГ после кюретажа и антисептической обработки патологических зубодесневых карманов вводили сорбент «Целоформ», больным ГС — антибактериальные мази. Все больные ХПГ получали общее лечение: доксициклин по 0,1 г х 2 раза в день в течение 10 дней, нестероидный противовоспалительный препарат «Найз» по 1 таб. х 2 раза в день в течение 7 дней, супрастин по 1 таб. на ночь в течение 10 дней, витамины «Аэвит», «Аскорутин» в течение 1 мес. Эффективность лечения оценивали по субъективным ощущениям больных и клиническим наблюдениям.

‘1 (56) февраль 2012 г. Статистическую обработку цифрового материала проводили с помощью компьютера по общепринятым методам с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты и обсуждение. У всех больных одонтогенными флегмонами из ОГ после применения сорбента «Целоформ» купирование болевого синдрома и прекращения гноетечения отмечалось на 3-и сутки, у больных ГС — на 4-е сутки соответственно (табл. 1). При местном осмотре отмечалось снижение воспалительных явлений.

Таблица 1. Динамика клинических показателей больных одонтогенными флегмонами Клинические показатели

Основная группа

Группа сравнения

Купирование болевого синдрома

3-и сутки

4-е сутки

Прекращение гноетечения

3-и сутки

4-е сутки

Полное очищение раны

6-е сутки

8-е сутки

Начало появления грануляций в ране

6-е сутки

8-е сутки

Наложение вторичных швов

6-е сутки

8-е сутки

Сроки лечения

12,5±0,6 койко-дня

15,0±0,9 койко-дня

Полное очищение раны и начало появления грануляций происходило на 6-е и 8-е сутки соответственно, после чего накладывались вторичные швы. Отмечено снижение продолжительности стационарного лечения на 2,5±0,7 койко-дня (р<0,05). Побочных реакций, жалоб и осложнений ни в одном случае не отмечалось. Аналогичную картину мы наблюдали и по динамике общих и местных признаков выраженности воспалительного процесса у больных ОФ. При этом значения показателей общих и местных признаков, а также их суммарные значения у представителей ОГ и ГС на 1-е сутки наблюдения практически не различались между собой (р>0,05). На 2-е сутки произошло снижение значений этих показателей — выраженное у больных ОГ (р<0,01) и статистически недостоверное у лиц ГС (р>0,05). Между собой разность величин данных показателей была достоверной при сравнении общих (р<0,05), местных признаков (р<0,05), а также их суммарного значения (р<0,01). На 3-и сутки наблюдения снижение значений этих показателей продолжилось как у больных ОГ (р<от 0,05 до 0,001), так и ГС (р<от 0,05 до 0,01). Разность величин данных показателей между собой также была достоверной при сравнении общих (р<0,05), местных признаков (р<0,01), а также их суммарного значения (р<0,01). На 4-е сутки снижение значений всех показателей также было статистически значимым у больных ОГ (р<от 0,01 до 0,001) и ГС (р<0,05). При этом разность величин показателей ОГ и ГС была достоверной при сравнении общих (р<0,01), местных признаков (р<0,001), а также их суммарного значения (р<0,001). На 6-е сутки продолжилось снижение значений всех показателей у больных ОГ (р<от 0,05 до 0,01) и ГС (р<0,05). Однако разность величин показателей ОГ и ГС на этом этапе наблюдений продолжала оставаться статистически значимой

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. при сравнении общих (р<0,01), местных признаков (р<0,01), а также их суммарного значения (р<0,01). На 8-е сутки у лиц ОГ произошла нормализация показателей. При этом динамика изменений была статистически незначимой (р>0,05), а снижение значений всех показателей у больных ГС было достоверным (р<от 0,05 до 0,01). Однако разность величин показателей ОГ и ГС на этом этапе наблюдений продолжала оставаться статистически значимой только при сравнении местных признаков (р<0,05), а также их суммарного значения (р<0,05). Таким образом, динамика изменений выраженности общих и местных признаков воспалительного процесса у больных ОФ также подтверждала динамику клинических показателей. Кроме того, необходимо отметить следующее. В хирургии существуют проблемы перевязок, обусловленные: • прилипанием повязки к ране, затрудняющим ее снятие с возникновением при этом острой боли вследствие травмирования раны; • неприятным гнойным запахом, сопровождающим всю процедуру перевязки. Использование же сорбента «Целоформ» решает данные проблемы, так как он дезодорирует гнойную рану, ослизняется в ней, за счет чего повязка свободно удаляется, значительно облегчая процедуру перевязки. Что касается клинических показателей больных ХГП, то у представителей ОГ уже на 2–3-и сутки от начала лечения отмечалось отсутствие болезненности, гноя и гиперемии десен. У больных же ГС, местное лечение которым проводилось с использованием антибактериальных мазей, боль и воспалительные явления стихали только на 3–4-е сутки, (табл. 2).

Таблица 2. Динамика клинических показателей больных хроническим генерализованным пародонтитом в стадии обострения Клинические показатели

Основная группа

Группа сравнения

Купирование болевого синдрома

2-и сутки

3–4-е сутки

Прекращение гноетечения

2–3-и сутки 3–4-е сутки

Отсутствие гиперемии и отека слизистой десны

2–3-и сутки 4-е сутки

Появление грануляций

5-е сутки

6–7-е сутки

Начало эпителизации

7-е сутки

8–9-е сутки

Сроки лечения (дни)

10,4±0,5

13,3±0,8 дня

У больных ОГ появление грануляций наблюдалось на 5-е сутки, у пациентов ГС — на 6–7-е; начало эпителизации — на 7-е и 8–9-е сутки соответственно. Таким образом, сорбент «Целоформ» быстрее купирует признаки воспалительного процесса у больных ХПГ, сокращая сроки лечения на 2,9±0,6 дня (р<0,01). При этом побочных и аллергических реакций от применения «Целоформа» не наблюдалось. Заключение Использование сорбента «Целоформ» в комплексном лечении больных одонтогенными флегмонами и больных с обострившимся хроническим генерализованным пародонтитом

115

способствует быстрому улучшению общего состояния пациентов и купированию местных признаков воспалительного процесса, что позволяет сократить сроки лечения данных категорий больных. Необходимо отметить, что сорбент «Целоформ» позволяет в ранние сроки нивелировать болевой синдром, обеспечить безболезненность перевязок и дезодорацию гнойного экссудата. Он эффективен и прост в использовании, не имеет противопоказаний и не вызывает побочных и аллергических реакций.

ЛИТЕРАТУРА 1. Адамян А.А., Лизанец М.Н., Добыш С.В. и др. Результаты лабораторного исследования порошкообразных медицинских сорбентов и перспективы их использования в хирургии / Вестник хирургии им. Грекова. — 1991. — № 7-8. — С. 37-41. 2. Биологически активные перевязочные средства в комплексном лечении гнойно-некротических ран / Методические рекомендации под общей ред. акад. РАМН В.Д. Федорова и проф. И.М. Чижа. — М.: 2000. — 38 с. 3. Вавилов Ю.Г. Экологичный биосорбент на основе хлопковой целлюлозы / Ю.Г. Вавилов, В.К. Половняк, С.С. Ксембаев // Научно-технический вестник Поволжья. — Казань № 3. — 2011 г. — С. 7-15. 4. Грудянов А.И. Применение таблетированных форм пробиотиков бифидумбактерина и ациклата в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / А.И. Грудянов, Н.А. Дмитриева, Е.В. Фоменко // Стоматология. — 2002. — № 1. — С. 39. 5. Гальбрайх Л.С. Целлюлоза и ее производные / Соросовский образовательный журнал. — 1996. — № 11 (12). — С. 47-53. 6. Забелин Л.В., Закощиков А.П., Постников В.К. Хлопковая целлюлоза. — Изд-во «Легкая промышленность», 1976. — С. 46-107. 7. Козлов В.А. Одонтогенный медиастинит / В.А. Козлов // Стоматология, 2006. — Т. 85, № 3. — С. 30-34. 8. Ксембаев С.С., Ямашев И.Г. Острые одонтогенные воспалительные заболевания челюстей: Диагностика и лечение ангиои остеогенных нарушений. — М.: МЕДпресс-информ., 2006. — 128 с. 9. Ксембаев С.С., Вавилов Ю.Г. Способ изготовления целлюлозной хирургической ваты / Официальный бюллетень комитета РФ по патентам. — М.: Бюлл. № 15. — 2010. — С. 52. 10. Прохватилов Г.И. Инфекции головы и шеи / Г.И. Прохватилов, И.А. Ерюхин, Б.Р. Гельфанд, С.А. Шляпников и др. // Хирургические инфекции / под ред. И.А. Ерюхина. — СПб: Питер, 2003. — С. 409-440. 11. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей / под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1990. — С. 281-283. 12. Шаргородский А.Г. Воспалительные заболевания тканей челюстно-лицевой области и шеи // Москва, ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. — 271 с. 13. Albandar J.M. Periodontal diseases in North America / J.M. Albandar // Periodontol. 2000 — 2002. — 29. — P. 31-69. 14. Jenkins W.M. Epidemiology of periodontal disease in children and adolescents / W.M. Jenkins, P.N. Papapanou // Periodontol. — 2000. — 26. — P. 16-32.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

116

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

О.В. МАРЕЕВ, Г.О. МАРЕЕВ, Д.А. УСАНОВ, А.В. СКРИПАЛЬ

УДК 616.21

Ñàðàòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì Â.È. Ðàçóìîâñêîãî Ñàðàòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò èì Í.Ã. ×åðíûøåâñêîãî

Èññëåäîâàíèå ïîäâèæíîñòè áàðàáàííîé ïåðåïîíêè ëàçåðíûì àâòîäèííûì ìåòîäîì ó îòîëîãè÷åñêè íîðìàëüíûõ ëèö è ïðè ðàçëè÷íîé ïàòîëîãèè óõà

Мареев Глеб Олегович êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû îòîðèíîëàðèíãîëîãèè Ñàðàòîâñêîãî ÃÌÓ 410012, ã. Ñàðàòîâ óë. Ñàêêî è Âàíöåòòè, ä. 34, êâ. 29, òåë. 8-905-369-25-97, e-mail: jey_trasher@mail.ru

В статье представлена оценка состояния структур среднего уха при помощи современных нанотехнологических методов исследования у 182 здоровых лиц и больных с нейросенсорной тугоухостью, отосклерозом, адгезивным отитом, тубоотитом. Впервые получены точные амплитудно-частотные характеристики колебаний структур среднего уха и барабанной перепонки при исследовании в свободном звуковом поле как в норме, так и при различной патологии среднего и внутреннего уха; дана оценка их значения в дифференциальной диагностике заболеваний уха. Ключевые слова: патология среднего уха, диагностика, нанотехнологические методы.

O.V. MAREEV, G.O. MAREEV, D.A. USANOV, A.V. SKRIPAL Saratov State Medical University named afte V.I. Razumovsky Saratov State University named after N.G. Chernyshevsky

Study of mobility eardrum laser autodyne method in otologic normal persons and in various diseases ear The paper presents an assessment of the state structures of the middle ear by means of modern methods of nanotechnology research in 182 healthy individuals and patients with sensorineural hearing loss, otosclerosis, otitis adhesive, tubootitis. First obtained the exact amplitude-frequency characteristics of vibrations of structures of the middle ear and tympanic membrane in the study in the free sound field, both in normal and in various pathologies of middle and inner ear; assessment of their value in the differential diagnosis of disease ear was done. Keywords: pathology of the middle ear, diagnostics, nanotechnology methods.

Измерение подвижности структур среднего уха одна из актуальных проблем современной оториноларингологии. В широкой клинической практике для решения вопроса о подвижности барабанной перепонки в настоящее время используют осмотр при помощи воронки Зигле, под операционным микроскопом с одновременным проведением пробы Вальсальвы или применяют объективную методику исследования — акустическую импедансометрию. Однако импе-

дансометрия является косвенным методом исследования подвижности структур среднего уха, кроме того, этот метод не дает точных данных о подвижности различных отделов барабанной перепонки у больного. Методы визуального наблюдения за барабанной перепонкой под увеличением при проведении барометрических проб (Вальсальвы, Политцера) носят определенный оттенок субъективизма и не могут точно и однозначно дать оценку подвижности структур среднего уха.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Рисунок 1. Принципиальная схема работы лазерного автодинного измерителя колебаний барабанной перепонки: 1 — барабанная перепонка; 2 — расширительная воронка; 3 — лазерный диод на квантово-размерных структурах; 4 — источник тока лазерного диода; 5 — фотоприемник; 6 — широкополосный усилитель, содержащий фильтр переменного сигнала; 7 — аналого-цифровой преобразователь, 8 — компьютер; 9 — генератор звуковых колебаний; 10 — излучатель звуковых волн

Рисунок 2. Средние АЧХ интактного среднего уха человека при измерениях при различных УЗД частотном диапазоне 250-4000 Гц со стимуляцией в свободном звуковом поле 300 УЗД 85дБ 250

УЗД 75дБ УЗД 55 дБ

смещение, нм

200

УЗД 30 дБ 150

100

0 0

500

1000

1500

2000 2500 частота, Гц

3000

3500

4000

4500

Применение этого способа невозможно и при исследовании больных в послеоперационном периоде после хирургических вмешательств, применяемых для улучшения слуховой функции, например, после тимпанопластики. Определенное значение развитие подобных способов измерения подвижности структур среднего уха представляет также в связи с тем, что активно развиваются так называемые импланты среднего уха — слуховые аппараты с использованием прямой стимуляции структур среднего уха. Таким образом, разрешение этого вопроса имеет большое значение для современной оториноларингологии в связи с тем, что для исследования параметров микромеханики среднего уха в настоящее время известно лишь несколько

117

точных способов измерения столь малых величин. Так, методика использования голографической интерферометрии [1] может дать ответ на поставленные перед исследователем вопросы, но в широкой клинической практике применение этой методики невозможно ввиду размеров и громоздкости установки. В последние годы в ряде работ зарубежных авторов были продемонстрированы основные возможности по измерению подвижности барабанной перепонки и структур среднего уха in vivo путем лазерной допплеровской виброметрии и ее дифференциально-диагностические признаки при кондуктивной тугоухости различного генеза [2, 3]. Обычно используется лазерный допплеровский виброметр, укрепленный на операционном микроскопе. В этих работах также измерена подвижность барабанной перепонки в различных отделах при ее адекватной звуковой стимуляции. Но при применении лазерного допплеровского виброметра оперируют не линейными характеристиками смещения барабанной перепонки, а скоростью перемещения ее различных отделов, что значительно затрудняет интерпретацию полученных результатов. В настоящее время в связи с созданием лазерных автодинов на квантоворазмерных структурах появилась возможность проводить измерения микро- и нановибраций биологической ткани in vivo, что дает возможность с достаточной точностью провести исследования подвижности структур среднего уха. Автодинный эффект, используемый нами в основе установки для измерения наносмещений, это изменение режима работы лазерного диода при возвращении части излучения обратно в его резонатор. Подобные устройства обладают очень высокой чувствительностью к отраженному сигналу. Путем соответствующей математической обработки по спектру автодинного сигнала определяют амплитуду наноколебаний объекта. Авторами впервые предложена система, состоящая из лазерного автодинного измерителя для определения подвижности барабанной перепонки как в модельных опытах, так и в клинической практике (Патент РФ № 2258462) [4, 5]. Разработанный нами прибор может быть укреплен как на голове обследуемого, так при помощи специального устройства он может быть закреплен и на операционный микроскоп (патент РФ № 88537, № 95997). В последнем случае прибор дает возможность исследования подвижности барабанной перепонки в нескольких точках. Чувствительность разработанного нами прибора — от единиц нанометров позволяет проводить исследования на пороге слышимости для большинства частот звукового диапазона. В более ранних публикациях нами была доказана возможность использования данного метода измерений для оценки подвижности барабанной перепонки в экспериментах и модельных опытах in vitro и in vivo. Измерения проводились в свободном звуковом поле. Для создания необходимого уровня звукового давления использовался калиброванный по измерителю уровня звукового давления генератор. Калибровка нами производилась по уровню звукового давления (УЗД), создаваемого в наружном слуховом проходе при помощи акустического зонда. Акустические измерения выполнены при помощи аппаратуры фирмы «Bruel & Kjaer». Для выявления основных закономерностей и результатов, получаемых при исследовании колебаний барабанной перепонки предложенным методом, нами были проведены клинические измерения в группе отологически нормальных лиц (не имеющих существенных изменений на аудиограмме, с отсутствием данных о патологии уха в анамнезе и признанные отологически здоровыми после тщательного клинического обследования), которую составили 50 человек в возрасте от 15 до 75 лет (25 мужчин и 25 женщин). В каждом случае исследование проводилось на обоих ушах, всего обследовано

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

118

‘1 (56) февраль 2012 г.

Рисунок 3. Средние АЧХ среднего уха человека в различных группах обследованных с патологией уха, среднего уха человека при измерениях при в частотном диапазоне 250-4000 Гц со стимуляцией в свободном звуковом поле (УЗД = 75 дБ в наружном слуховом проходе): а) отологически нормальные лица (показана граница статистически незначимых отклонений от кривой); б) сенсоневральная тугоухость; в) адгезивный средний отит; г) отосклероз 300

а)

б)

в)

г)

250

смещение, нм

200

150

100

0 0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

450

частота, Гц

100 ушей. Исследования подвижности барабанной перепонки и вибрационных свойств интактного среднего уха проводились при помощи лазерной автодинной установки, жестко фиксируемой на голове обследуемого при помощи устройства для крепления приборов. Исследовалась амплитудно-частотная вибрационная характеристика (АЧВХ) барабанной перепонки на частотах 250-4000 Гц с УЗД 30, 55, 75, 85 дБ. Полученные данные приведены на рис. 1. Из приведенного графика можно сделать вывод, что наибольшие колебания барабанная перепонка совершает при стимуляции низкими частотами, резонансные частоты выражены в зоне 800-1250Гц. При исследовании характера изменения колебаний барабанной перепонки с нарастанием УЗД отмечалось, что амплитуда колебаний нарастает практически линейно на всех частотах, однако с различной скоростью (что отражает различный угол наклона к оси абсцисс полученной зависимости на графиках). При сравнении АЧВХ в различных возрастных группах (сформировано 3 подгруппы с возрастным интервалом 20 лет) не было обнаружено статистически значимых отличий, что свидетельствует об отсутствии возрастных изменений в микромеханике среднего уха с возрастом у отологически нормальных лиц. Для установления клинических дифференциальнодиагностических критериев патологии среднего и внутреннего уха при использовании для диагностики лазерного автодинного метода нами было проведено исследование нескольких групп больных с различной патологией уха. Всем больным проводилось тщательное аудиологическое и клиническое обследование, а также измерение подвижности барабанной перепонки по оригинальным авторским методикам. Нами проводилось измерение АЧВХ барабанной перепонки при уровнях звукового давления в 75 и 85 дБ, а также исследовалась зависимость нарастания амплитуды смещения колебаний барабанной перепонки от роста уровня звукового давления на частоте 1000 Гц. Подвижность барабанной перепонки предложенным нами методом исследована у 20 больных адгезивным отитом (12

женщин, 8 мужчин). Из них тугоухость I степени отмечена у 8, II степени — у 8, III степени — у 4 обследованных. У больных с адгезивным отитом отмечается выраженное уменьшение смещения барабанной перепонки, регистрируемое во всех случаях. При этом форма кривой на графике АЧВХ смещения барабанной перепонки повторяет форму кривой воздушной проводимости на аудиограмме. Различия амплитуды смещения барабанной перепонки по сравнению с отологически нормальными лицами являются статистически значимыми (рис. 3, в). Кривая нарастания амплитуды колебания барабанной перепонки на частоте 1000 Гц заметно более пологая, чем средняя кривая в группе отологически нормальных лиц. Нами обследовано 40 больных с нейросенсорной тугоухостью различного генеза (25 женщин, 15 мужчин). Из них тугоухость I степени отмечалась у 10 больных, II — у 25, III степени — у 30 лиц. На основании результатов этих исследований можно сделать вывод о том, что у больных с нейросенсорной тугоухостью не отмечается выраженных изменений колебательной способности барабанной перепонки. В сравнении с результатом, полученным у здоровых лиц, амплитудно-частотная характеристика не выходит за пределы нормы (рис. 3, в). В отличие от больных адгезивным отитом форма кривой на графике АЧВХ смещения барабанной перепонки не адекватна форме кривой воздушной проводимости на аудиограмме. При отосклерозе (группа больных представлена 12 больными с изменениями на аудиограмме, характерными для кондуктивной тугоухости) не отмечается столь выраженного изменения нарастания амплитуды смещения колебаний и снижения амплитуды колебаний на АЧВХ перепонки, как при адгезивных процессах. В этих случаях кривая АЧВХ не отличается статистически значимо от таковой у здоровых лиц, несмотря на прослеживающуюся тенденцию к некоторому уменьшению амплитуды колебаний на низких частотах (различия в группах статистически значимы только на частотах 250-750 Гц, рис. 3, г). Исследования, проведенные нами у больных с острым гнойным средним неперфоративным отитом (20 человек) показывают, что имеется значительное снижение амплитуды колебания барабанной перепонки в разгар заболевания. При этом снижение амплитуды колебаний происходит практически на всех частотах звукового спектра, больше всего в зоне низких и средних частот. Различия с группой отологически нормальных лиц статистически значимы. При измерениях у лиц, страдающих хроническим гнойным средним отитом (20 человек), обнаружены довольно значительные изменения в колебательной способности остатков барабанной перепонки, коррелирующие с размером перфорации в барабанной перепонке. Так, при сравнительно небольших перфорациях барабанной перепонки наблюдаются нормальная кривая либо незначительное повышение амплитуды колебаний барабанной перепонки на низких частотах. При наличии значительных перфораций (занимающих 25-30% площади барабанной перепонки) отмечается значительное повышение колебаний остатков барабанной перепонки. В данном случае отсутствует корреляция с данными тональной пороговой аудиометрии. Это можно объяснить тем, что при нарушении анатомической целостности барабанной перепонки амплитуда колебания ее свободных краев значительно увеличивается, наличие кондуктивной тугоухости у данных пациентов в основном определяется в таком случае не столько перфорацией барабанной перепонки, сколько отсутствием градиента давления при действии звуковой волны. Интерес представляют исследования, выполненные у больных с тубоотитом (евстахеитом). Исследования проводились

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. у 20 больных с выраженной клинической симптоматикой тубоотита — субъективными ощущениями заложенности уха, снижением слуха и шумом в ухе, аутофонией, отрицательными результатами пробы Вальсальвы и продувания по Политцеру, наличием по данным аудиометрии кондуктивной тугоухости с костно-воздушным интервалом не менее 20-25 дБ. При этом были выявлены изменения АЧВХ барабанной перепонки, коррелирующие с выраженностью изменений на аудиограмме и заключающиеся в понижении амплитуды колебаний барабанной перепонки, некотором изменении нарастания амплитуды колебаний барабанной перепонки относительно здоровых лиц. В данном случае нами также проводилась специальная проба на проходимость слуховой трубы. При подаче зондирующего тона в исследуемое ухо (частотой 1500-2000 Гц) интенсивностью 75-85 дБ и выполнении обследуемым пробы Вальсальвы на графике спектрограммы сигнала автодина, исследуемого в реальном времени, не появлялось резких изменений спектрограммы, свидетельствующих о нарушении гармонического характера колебаний барабанной перепонки (т.е. о проходимости слуховой трубы). При неизменности картины в данном случае (непроходимости слуховой трубы) выполнялась проба Политцера. Выполнение указанных проб при данном исследовании проходимости слуховой трубы дает возможность классифицировать проходимость слуховой трубы на несколько степеней. Предложенный способ запатентован нами как способ объективной регистрации степени проходимости слуховой трубы (Патент РФ № 2388406). Учитывая изложенное выше, можно сделать вывод о том, что методика лазерного автодинного измерения наносмещений, использованная нами в экспериментах, может быть применима в исследовательской и клинической практике для исследования микромеханики среднего уха, дифференциальной диагностики адгезивных процессов в среднем ухе,

119

точного описания состояния барабанной перепонки и структур среднего уха. Определены основные закономерности колебаний барабанной перепонки у отологически нормальных лиц, исследована зависимость амплитуды смещения барабанной перепонки от возраста. На клиническом примере показана возможность применения метода лазерного автодинного измерения смещения барабанной перепонки для объективного исследования функции слуховой трубы, дифференциальной диагностики патологии уха.

ЛИТЕРАТУРА 1. Rosowski J.J. Diagnostic Utility of Laser-Doppler Vibrometry in Conductive Hearing Loss with Normal Tympanic Membrane / Mehta R.P., Merchant S.N. // Otol Neurotol. — 2004. — 25 (3). — P. 323-332. 2. Tonndorf J., Khanna S.M. Submicroscopic displacement amplitudes of the tympanic membrane (cat) measured by a laser interferometer // J. Acoust. Soc. Am. — 1968. — Vol. 44. — P. 1546-1554. 3. Voss S.E. Middle-ear function with tympanic-membrane perforations. II. A simple model / Rosowski J.J., Merchant S.N., Peake W.T. // The Journal of the Acoustical Society of America. — 2001. — Volume 110, Issue 3, P. 1445-1452. 4. Мареев О.В., Мареев Г.О., Усанов Д.А., Скрипаль А.В. Результаты использования метода лазерного автодинного измерения смещения барабанной перепонки в дифференциальной диагностике патологии среднего уха // Медицинский альманах. — № 3. — 2008 г. — С. 49-51. 5. Усанов Д.А., Скрипаль А.В., Добдин С.Ю. Определение ускорения при микро- и наносмещениях по автодинному сигналу полупроводникового лазера на квантово-размерных структурах // ПЖТФ, 2010. — Том 36. — Выпуск 21.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

120

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ УДК 578.825.13

В.А. АНОХИН, Г.Р. ФАТКУЛЛИНА, Л.Б. АКЧУРИНА, Р.И. АЗЮКОВА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Àôòîç Ñåòòîíà è Ýïøòåéíà – Áàðð-âèðóñíàÿ èíôåêöèÿ

Анохин Владимир Алексеевич äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùèé êàôåäðîé äåòñêèõ èíôåêöèé 420097, ã. Êàçàíü, óë. Øìèäòà, ä. 46, êâ. 20, òåë. (843) 267-81-00, e-mail: anokhin56@mail.ru

В статье описывается клинический случай тяжелой формы хронического рецидивирующего афтозного стоматита (ХРАС) у 10-летней девочки с хронической активной Эпштейна – Барр-вирусной инфекцией (ЭБВИ). Противовирусная терапия позволила достичь длительной ремиссии ХРАС у наблюдаемого пациента. Обсуждается возможность этиопатогенетической связи этих двух патологических процессов. Ключевые слова: афтоз Сеттона, Эпштейна – Барр-вирусная инфекция, иммунитет.

V.A. ANOKHIN, G.R. FATKULLINA, L.B. AKCHURINA, R.I. AZYUKOVA Kazan State Medical University

Aphthosis Sutton and Epstein – Barr-virus infection This article describes a clinical case of a severe form of chronic relapsing aphthous stomatitis (CRAS) in 10-year-old girl with chronic active Epstein-Barr-virus infection (EBVI). Antiviral therapy has achieved prolonged remission observed in CRAS patient. It is discuss the possibility etiopathogenetic connection between these two pathological processes. Keywords: aphthosis Sutton, Epstein – Barr-virus infection, immunity.

Рецидивирующий афтозный стоматит — хроническое воспалительное заболевание слизистой полости рта, протекающее с обострениями и характеризующееся периодическим появлением афт (язв) [1]. К числу причин, способных вызвать афтозный стоматит, относят энтеро- и аденовирусы, вирусы простого герпеса, кори и гриппа, L-формы стрептококка и т.п. Как правило, афтозный стоматит — процесс острый. Тем не менее в ряде случаев он может протекать хронически и даже входить в состав основного симптомокомплекса ряда системных заболеваний, таких, к примеру, как синдром Маршалла, большой афтоз Турена, гранулематоз Вегенера, синдром Бехчета и т.д. Именно в подобных ситуациях он и рассматривается как уже упомянутый хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС). ХРАС традиционно описывают у детей старше 4 лет. Существует три клинические формы заболевания, различающиеся по глубине формирования афт, их числу и исходу. Наиболее

тяжелая из этих форм — афтоз или афтозный стоматит Сеттона. Первое описание заболевания в 1911 г. сделал Richard L. Sutton. Описываемый процесс был достаточно тяжелым, язвенный процесс глубоким, а очаги поражения локализовались вокруг малых слюнных желез. Исход заживления язв в наблюдаемом случае — рубцы на слизистой. Поэтому он и предложил назвать его periadenitis mucosa neсrotica recurrens [2]. Частота рецидивов болезни при ХРАС, в том числе и при афтозе Сеттона, варьирует в широких пределах: от нескольких дней до нескольких месяцев. Высыпания локализуются на слизистой щек, губ, кончике и боковых поверхностях языка и др. На протяжении первых 3 лет стоматит протекает достаточно легко. В дальнейшем процесс рецидивирует, тяжесть его усугубляется. Патогенез афтоза Сеттона окончательно не ясен [1, 3, 4], процесс считается полиэтиологичным. Он генетически детерминирован: достаточно четко прослеживается факт формирования ХРАС в нескольких поколениях. В структуре причин,

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. как уже указывалось выше, могут быть и возбудители отдельных инфекционных процессов, проявляющих свою активность на фоне сниженной напряженности (по той или иной причине) врожденного и адаптивного иммунитета. Изменяется количество и видовой состав резидентной микрофлоры слизистой, увеличивается количество микробных ассоциаций в полости рта, повышается их вирулентность. Формируется, как считается, перекрестная иммунная реакция на антигены разных видов стрептококка (Str. mutans, sanguis, salivarius, mitis), имеющих антигенное сходство с клетками слизистой. На фоне иммунной дисфункции бактериальная сенсибилизация «включает» цепь реакций немедленного и замедленного типов, способствующих, в том числе, и рецидиву болезни [3]. По-видимому, каскад иммунных реакций лежит в основе формирования и поддержания активности патологического процесса [1, 3, 4]. Такова традиционная трактовка патогенетических механизмов болезни. Как известно, вирусы семейства Herpesviridae формируют самый большой спектр хронических инфекционных процессов, активно вовлекая в их развитие клетки иммунной системы [5-11]. Безусловным «лидером» в этом отношении является вирус Эпштейна – Барр (ЭБВ) [6, 12]. Способность к пожизненной персистенции и активной репликации делают этот вирус ответственным за развитие целого ряда так называемых вирусассоциированных неинфекционных заболеваний, протекающих с поражением эпителиальной и лимфоидной тканей [7, 9, 10]. Не исключена связь ЭБВ-инфекции с ХРАС. Под нашим наблюдением с начала 2011 года находится больная К., 10 лет. Обратилась с жалобами на частые, с интервалом в 2-3 недели обострения афтозного стоматита. В последний год заболевание повторно рецидивировало, местные проявления приобрели характер резко болезненного язвенного процесса, сопровождающегося утомляемостью, снижением работоспособности, болезненностью увеличенных лимфоузлов шеи. Родители и сестры девочки здоровы. Аллергологический анамнез ребенка без особенностей. В 2009 году перенесла скарлатину, ранее — нечастые респираторные вирусные инфекции. Анамнез заболевания. В течение последних 4 лет страдает рецидивирующим афтозным стоматитом. В период обострения формирующиеся эрозии достаточно быстро увеличиваются в диаметре, сливаясь друг с другом, образуют глубокие болезненные язвы с полициклическими контурами. Процесс протекает на фоне аденопатии шейных лимфоузлов, выраженной слабости и утомляемости. В последний эпизод получала в качестве лечения амиксин, ацикловир per os в возрастной дозировке, полиоксидоний per rectum, тантум-верде. Эффект от лечения был незначительный. В январе 2011 года обратилась в Консультативно-диагностический центр РКИБ г. Казани. При осмотре на слизистой правой щеки обнаружены мелкие единичные эрозии, ограниченные венчиком гиперемии; на слизистой нижней губы — множественные глубокие язвы диаметром до 1,5 см, резко болезненные. Переднешейные лимфоузлы увеличены до 1,5 см, множественные, болезненные. При обследовании: общий и биохимический анализы крови без отклонений, общий анализ мочи без патологии. Методом ИФА в крови выявлены антитела класса IgG к капсидному и раннему антигенам вируса Эпштейна – Барр (маркеры репликации), антитела класса IgM при этом отсутствовали. IgG и IgM к антигенам вируса простого герпеса и цитомегаловируса не обнаружены. Методом ПЦР в соскобе с пораженных участков слизистой рта обнаружена ДНК вируса Эпштейна — Барр. ДНК вирусов простого герпеса 1–2-го типов и цитомегаловируса не выявлены. В крови ДНК (методом ПЦР) вышеперечисленных вирусов также не обнаружено.

121

Посев со слизистой зева на микрофлору (15.02.2011г). Выделены: Streptococcus viridans — 107; Candida albicans — 105 КОЕ. Биопсия слизистой ротовой полости — множественные участки язвенных поверхностей с некрозом и грануляциями на фоне лейкоплакии. Посев крови на стерильность — роста микрофлоры не выявлено (28.01.2011; 14.03.2011). В крови ревматоидный фактор и антинейтрофильные цитоплазматические антитела не обнаружены (исследование проводилось трехкратно в динамике). Уровень АСЛ-О в динамике: 28.01.2011 — 200 МЕ/мл; 22.02.2011 — 300 МЕ/мл; 14.03.2011 — 600 МЕ/мл. В марте 2011 года пациентка получала в стационаре антибактериальную терапию цефотаксимом в/м ввиду ухудшения самочувствия и повышения температуры тела до фебрильных цифр. После проведенной терапии уровень АСЛ-О снизился до 10 МЕ/мл. В феврале 2011 года при исследовании кала были обнаружены цисты лямблий до 25 в поле зрения. Тест на непереносимость глиадина отрицательный. Ребенок консультирован иммунологом, иммунограмма выявила снижение активности фагоцитарного звена, функциональную недостаточность Т-лимфоцитов. Обследование в гастроэнтерологическом отделении ДРКБ (Казань): дискинезия желчевыводящих путей, хронический эритематозный гастродуоденит, фаза обострения. Получала терапию: фамцикловир по 250 мг 2 раза в сутки в течение 35 дней под контролем уровня мочевины, креатинина, функциональных проб печени; местно: алломедин-гель; лечение лямблиоза: желчегонная терапия, нифурател в возрастной дозировке, ферментные препараты, пробиотики, десенсибилизирующие средства. Оценка эффективности терапии проведена через 2 недели: язвы стали поверхностными и уменьшились в диаметре, уменьшились лимфоузлы, исчезла их болезненность, меньшей стала и общая утомляемость ребенка. Результат ПЦР на наличие ДНК ВЭБ в соскобе из пораженных участков — сомнительный. Спустя еще 2 недели — слизистая полости рта очистилась; результат ПЦР на наличие ДНК ВЭБ в соскобе со слизистой ротовой полости — отрицательный; методом ИФА антитела класса IgG к раннему антигену ВЭБ не обнаружены. Таким образом, подавление репликации ВЭБ способствовало «выходу» ребенка в последующую ремиссию сроком в 2 месяца, разрешению клинической симптоматики. В середине апреля 2011 года вновь рецидив: на слизистой полости рта появились две поверхностные эрозии (вариант афт Микулича). Процесс не перешел в стадию образования язв, не отмечалось столь характерной для подобных ситуаций выраженной утомляемости, увеличения шейных лимфоузлов. При обследовании были обнаружены антитела класса IgG к раннему и антитела класса IgМ к капсидному антигенам ВЭБ не обнаружены, антитела класса IgG к ядерному антигену ВЭБ положительны (лабораторные признаки латентной ЭБВИ). Лечение фамцикловиром повторено. В результате — эрозии эпителизировались без образования рубца (на месте предыдущего процесса сформировался нежный атрофический рубчик). Последняя ремиссия продолжается 4 месяца. Таким образом, проведенное наблюдение позволяет отнести одну из наиболее тяжелых форм ХРАС, афтоз Сеттона, к числу вирус-ассоциированных заболеваний. Об этом свидетельствуют и обнаружение ДНК вируса Эпштейна — Барр в содержимом афты, и последующее обнаружение антител к ядерному антигену возбудителя в крови больной. Мы не склонны рассматривать этот вирус в качестве основной или единственной причины этого процесса. Для этого, конечно же, недостаточно одного наблюдения, да и многочисленные исследования по этому вопросу традиционно указывают на полиэтиологичность наблю-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

122

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

даемой нами болезни. Тем не менее активность инфекционного процесса с лизисом эпителия — типичный признак реактивации хронической ЭБВ-инфекции. О том, что обнаружение ДНК ЭБВ в язве не случайная находка, свидетельствует также эффект противовирусной терапии. Если учесть, что ингибитор тимидинкиназы (фамцикловир) проявляет свою активность только в случаях репликации возбудителя (активизации хронической инфекции), то логика развития событий, как нам кажется, становится еще более убедительной. В доступной литературе мы не встретили упоминаний о связи этих двух заболеваний (афтоза Сеттона и ЭБВ-инфекции). Справедливости ради следует указать еще на один, дискутабельный в данном случае, момент. Принципиально возможен и несколько иной сценарий развития наблюдаемой патологии: наш клинический случай — не что иное, как достаточно редкая, язвенная форма волосистой лейкоплакии слизистых, ранее описанная при этой инфекции. Это подтверждает и морфология пораженной слизистой (!). В то же время множественность поражения, лимфаденопатия, яркая субъективная симптоматика и периодические рецидивы болезни — диагностические признаки, характерные именно для афтоза Сеттона (а не для изолированного варианта лейкоплакии). Не следует также забывать и о третьей составляющей в этиологии воспалительного процесса — стрептококковой инфекции (СтИ). Высокие титры АСЛ-О (как известно, «золотого стандарта» диагностики СтИ) в остром периоде болезни не позволяют исключить сенсибилизации к антигенам этого микроорганизма. А это уже очень серьезный довод в пользу афтоза Сеттона. Так или иначе, разнообразие клинических форм и сходные описания морфологических вариантов поражения слизистой позволяют рассматривать наблюдаемое нами явление как сочетанное течение близких по этиологии заболеваний, а ЭБВ — как еще одну причину такого варианта рецидивирующего афтозного поражения слизистой полости рта, в частности, стоматита Сеттона. Использование современных диагностических приемов дает возможность достаточно оперативно сориентироваться в происхождении такого рода упорного в терапевтическом отношении хронического заболевания и попытаться оказать помощь. Комплекс антибактериальной и противовирусной терапии в нашем случае обеспечил эффективное разрешение рецидива болезни и «вывел» пациента в достаточно продолжительную ремиссию.

‘1 (56) февраль 2012 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Рабинович О.Ф., Рабинович И.М., Панфилова Е.Л., Вахрушина Е.В. Рецидивирующий афтозный стоматит — этиология, патогенез (часть 1) // Стоматология, 2010. — № 1. — С. 71-74. 2. Steffen, Charles MD; Thomas, David MD, MC. The Man Behind the Eponyms: Richard L Sutton: Periadenitis Mucosa Necrotica Recurrens (Sutton's Ulcer) and Leukoderma Acquisitum Centrifugum-Sutton's (Halo) Nevus // American Journal of Dermatopathology. — August 2003. — Volume 25. — Issue 4. — P. 349-354. 3. Абашидзе Н.О., Хардзейшвили О.М., Ивериели М.Б. и др. Иммуноморфологические аспекты диагностики стоматита Сеттона // Аллергология и иммунология, 2010. — Т. 2, № 2. — С. 195-198. 4. Чернышева Н.Д., Бушуева Т.В., Ронь Г.И., Сафиуллина И.И. Состояние топического иммунитета при хроническом афтозном стоматите // Стоматология, 2009. — № 5 (59). — С. 71-73. 5. Канн Н.Ю. Значение персистирующей герпесвирусной инфекции в формировании вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей Детские инфекции 2008; 2: 64-6. 6. Бабаченко И.В., Левина А.С., Седенко О.В. и др. Возрастные особенности и оптимизация диагностики хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей. Детские инфекции 2010; 3: 7-10. 7. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М., Ильина Е.Н. Роль вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции. Internal J. Of Immunorheabilitation 2000; 1: 102-111. 8. Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н. и др. Вирусы семейства герпеса и иммунитет. Детские инфекции 2006: 5 (3): 3-10. 9. Schooley R.T. Epstein — Barr virus (Infectious Mononucleosis). Principles and Practis of Infectious Diseases. — Churchill Livingstone, Inc, 2000: 1599-1613. 10. David N. Fisman. Hemophagocytic Syndromes and Infection. Emerging Infection Diseases November-December 2000; Vol. 6, No 6: 601-608 11. Железникова Г.Ф., Васякина Л.И., Монахова Н.Е. и др. Апоптоз и иммунный ответ у детей, переносящих острый инфекционный мононуклеоз. Иммунология, аллергология, инфектология 2000; 4: 87-94. 12. Дрыганова М.Б., Мартынова Г.П., Куртасова Л.М. Оценка эффективности иммунотерапии инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна — Барр, у детей с учетом индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону-α2. Инфекционные болезни, 2011. — Т. 9, № 2. — С. 93-96.

ÍÎÂÎÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ. ÈÍÒÅÐÅÑÍÛÅ ÔÀÊÒÛ БУДУЩЕЕ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ: ПРИНЦИПИАЛЬНО НОВЫЕ КЛАССЫ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ Ñðåäè íîâûõ êëàññîâ ÀÌÏ, ðàçðàáàòûâàåìûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèìè êîìïàíèÿìè, îñîáîå âíèìàíèå ïðèâëåêàþò íîâûå ïåïòèäû; ïðåïàðàòû, áëîêèðóþùèå ñèíòåç æèðíûõ êèñëîò èëè ðàííèå ýòàïû ñèíòåçà áåëêà â ìèêðîáíîé êëåòêå; íîâûå ïðîèçâîäíûå òåòðàöèêëèíîâ; à òàêæå èíãèáèòîðû áåòà-ëàêòàìàç, íå èìåþùèå ñîáñòâåííîé àíòèáàêòåðèàëüíîé àêòèâíîñòè. AN3365 — ñèíòåòè÷åñêèé íèçêîìîëåêóëÿðíûé áîð-ñîäåðæàùèé ïðåïàðàò, áëîêèðóþùèé ñèíòåç áåëêà ó ãðàìîòðèöàòåëüíûõ áàêòåðèé çà ñ÷åò èíãèáèðîâàíèÿ ñèíòåçà àìèíîàöèë-ò-ÐÍÊ. Ñâÿçûâàÿñü ñ ìîëåêóëîé ò-ÐÍÊ, AN3365 ïðåïÿòñòâóåò ïðèñîåäèíåíèþ àìèíîêèñëîòû ëåéöèíà, ÷òî íàðóøàåò ñèíòåç áåëêîâîé öåïè è ïðîöåññ æèçíåäåÿòåëüíîñòè ìèêðîáíîé êëåòêè. Ïðåïàðàò îáëàäàåò ïðåâîñõîäíîé àêòèâíîñòüþ in vivo ïðîòèâ ïîëèðåçèñòåíòíûõ ãðàìîòðèöàòåëüíûõ áàêòåðèé è õîðîøåé ïåðåíîñèìîñòüþ è áåçîïàñíîñòüþ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ I ôàçû. Ôòîðöèêëèí è äðóãèå íîâûå ïðîèçâîäíûå òåòðàöèêëèíîâ òàêæå äåéñòâóþò çà ñ÷åò áëîêèðîâàíèÿ ñèíòåçà áåëêà íà ðèáîñîìàõ è àêòèâíû ïðîòèâ ðàçëè÷íûõ ãðàìïîëîæèòåëüíûõ è ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ìèêðîîðãàíèçìîâ, çà èñêëþ÷åíèåì Pseudomonas spp. Àêòèâíîñòü íîâûõ ïðîèçâîäíûõ íå íàðóøàåòñÿ ïðè íàëè÷èè ó áàêòåðèé ìåõàíèçìîâ ðåçèñòåíòíîñòè ê òåòðàöèêëèíàì, ïðåïàðàòû ïðåäïîëàãàåòñÿ ïðèìåíÿòü âíóòðèâåííî èëè ïåðîðàëüíî 1 ðàç â ñóòêè. Èñòî÷íèê www.antibiotic.ru/

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Р.Ф. ГАЙНУТДИНОВА, М.Г. ТУХБАТУЛЛИН, Ф.С. ГИЛМУЛЛИНА, В.П. НЕФЕДОВ, О.М. ПИГАЛОВА, Д.А. БИКМУХАМЕТОВА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðåñïóáëèêàíñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 3 ÌÇ ÐÒ

123 УДК 616.31-07

Äèàãíîñòèêà äèðîôèëÿðèîçà ÷åëîâåêà

Гайнутдинова Раушания Фоатовна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, àññèñòåíò êàôåäðû îôòàëüìîëîãèè ÊÃÌÓ 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 14, òåë. (843) 236-00-53, e-mail: rg_dinova@list.ru

Представлены результаты выявления редкого гельминтоза — дирофиляриоза. Диагностика основывается на характерном анамнезе с жалобами на чувство шевеления под кожей после укуса комаром, предшествовавшее развитию клинической картины, выявлении паразита при пальпации и биомикроскопии, обследовании, включающем лучевые методы исследования: комплексную ультразвуковую диагностику и рентгеновскую компьютерную томографию. Ключевые слова: дирофиляриоз человека, диагностика.

R.F. GAINUTDINOVA, M.G. TUKHBATULLIN, F.S. GILMULLINA, V.P. NEFEDOV, O.M. PIGALOVA, D.A. BIKMUCHAMETOVA Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy Republican Clinical Hospital ¹ 3 ÌÍ RT

Diagnostics of human dirofilariasis The results of the identification of a rare helminthiasis — dirofilariasis are presented. Diagnosis is based on a typical history of complaints of a sense of perturbations under the skin after being bitten by mosquitoes, which preceded the development of clinical presentation, parasite identification by palpation and biomicroscopy, examination, including radiation research methods: a comprehensive ultrasound and X-ray computed tomography. Keywords: dirofilariasis human, diagnostics.

В последние годы участились случаи обнаружения дирофиляриоза у человека. Диагностика в большинстве случаев вызывала затруднения в связи с тем, что Республика Татарстан не является эндемичным регионом для этого паразитарного заболевания, а инвазии человека до недавнего времени были крайне редкими и отличались сходной с другими заболеваниями симптоматикой. Дирофиляриоз (название происходит из слов «diro» и «filum», означающих в переводе с латинского «злая нить») — трансмиссивный зоонозный биогельминтоз, обусловленный паразитированием нематоды рода Dirofilaria (D.) в организме. D. относится к семейству Filariidae и встречается в нескольких видах: D. immitis, D. repens и другие. D. immitis обычно паразитирует в правом желудочке сердца, легочной артерии, полых венах, а D. repens — под кожей. Паразит имеет нитевидное

тело светло–желтого цвета, суживающееся к обоим концам, покрытое тонкой исчерченной кутикулой. D. immitis достигают длины 25-30 см, D. repens — 10-17 см. D. — живородящие, их личинки, называемые микрофиляриями, имеют длину 0,22-0,30 мм. Самки D. рождают микрофилярии непосредственно в кровь паразитируемого животного, откуда их заглатывают комары при кровососании, которые являются для D. промежуточными хозяевами. При укусе комаром человека или животного личинки попадают под кожу, развиваются в течение 2-3 месяцев. Еще через два месяца они становятся молодыми неполовозрелыми особями, активно мигрируют по подкожной клетчатке, превращаясь во взрослых особей. У человека чаще всего паразитирует D. repens, но человек для него оказывается случайным хозяином, а с точки зрения продолжения жизненного цикла возбудителя — «биологиче-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

124

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ским тупиком», поскольку в организме человека обычно не происходит дозревания нематоды до половозрелой стадии, ее спаривания и образования микрофилярий. По литературным данным, в последние годы отмечается увеличение частоты инвазий D. у человека [1-3]. Клиническая картина заболевания определяется миграцией незрелых гельминтов в тканях или внутренних органах человека [2-4]. D. repens обычно паразитирует и мигрирует в подкожной клетчатке век или под конъюнктивой с образованием узла [5, 6], крайне редко их обнаруживают в склере и стекловидном теле [7, 8].

Рисунок 1. Извлеченные Dirofilaria repens

Дирофиляриозы эндемичны для территорий с теплым и влажным климатом и чаще всего встречаются на юге Европы, странах Балканского полуострова, Турции, Африке, Индии, Шри-Ланке, Малайзии [9-13]. В России дирофиляриоз регистрировался в южных регионах — в Краснодарском и Ставропольском краях, республиках Северного Кавказа, Астраханской, Волгоградской, Ростовской, Липецкой, Воронежской областях, а также Приморском и Хабаровском краях [2,14-22]. Публикации последних лет указывают на распространение паразита в более северные районы России [6, 14, 23-26]. До настоящего времени сообщений о случаях выявления дирофиляриоза у человека в Республике Татарстан не встречалось. Нами с 1999 по 2011 год было выявлено 11 пациентов с дирофиляриозом, и в каждом из случаев диагностика представляла значительные трудности ввиду отсутствия характерных признаков и специфических исследований. При локализации в орбите, под конъюнктивой и под кожей век пациентам был проведен стандартный офтальмологический осмотр, включающий наружный осмотр, визометрию, определение репозиции, положения глаз в орбите, подвижности глазного яблока, экзофтальмометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию, а также ультразвуковое исследование глаза и орбиты. В сложных диагностических случаях при локализации паразита в орбите для исключения риносинусогенной офтальмологической патологии применяли рентгеновскую компьютерную томографию головы. Извлеченные хирургическим путем (под местной анестезией) гельминты были идентифицированы в паразитологической лаборатории. При сборе анамнестических данных было отмечено, что все больные в течение года до начала заболевания за пределы республики не выезжали и в летние месяцы неоднократно подвергались укусам комаров. Все случаи обращения были в декабре-январе. Из этого следует, что возможный срок

‘1 (56) февраль 2012 г. инкубации составляет около 5-6 месяцев, что согласуется с приведенными литературными данными. Возраст пациентов колебался от 29 до 79 лет. Среди инвазированных преобладали лица женского пола — 7 случаев (63,6%). Как правило, у больных выявлялся один экземпляр возбудителя — 9 случаев (81,8%). Длина паразита колебалась от 2 до 14,5 см (рис. 1). 72,7% всех зарегистрированных (8 случаев) приходились на дирофиляриоз с локализацией возбудителя в верхней половине туловища — под кожей головы, век, конъюнктивы, подмышечной области. В 2 случаях больные обнаружили у себя опухолевидные образования размером с горошину в области волосистой части головы. Первый случай: Больная М., 66 лет, в декабре 2002 г. обнаружила опухоль в толще кожи височной области волосистой части головы и в конце января 2003 г. оперативным путем был удален живой гельминт D. длиной около 8 см. Второй случай: Больная А., 64 года, в ноябре 2002 года обнаружила опухолевидное образование в теменной области волосистой части головы, в январе 2003 г. появились чувство жжения, зуд. После расчеса образовалась мокнущая поверхность, и во время обработки раны хирург извлек гельминт D. длиной около 9 см. Все пациенты жаловались на чувство шевеления под кожей, но перемещение по телу на большое расстояние наблюдалось лишь в одном случае. Больной Ф. 29 лет, обратился к врачу в сентябре 2001 г. с жалобами на тупые боли, зуд, чувство перемещения «чего-то живого» под кожей в области спины, затем эти ощущения появились в подмышечной области. По назначению дерматолога получал сеансы ультрафиолетового облучения с положительным эффектом. В декабре 2001 г. появилось чувство жжения и зуд в области живота. Прощупал в области ниже пупка нитевидное образование под кожей и 31 декабря самостоятельно извлек гельминт D. длиной около 2 см. Во всех случаях чувство шевеления паразита под кожей вызывало у пациентов панику и страх, ввиду чего одна из наблюдаемых нами пациенток неоднократно обследовалась и проходила лечение в психоневрологической клинике. При «глазном дирофиляриозе» наблюдались поражения глаз с покраснением, отеком, зудом и болями в области глаз с иррадиацией в височную область головы. У двоих пациентов с локализацией D. под конъюнктивой глазного яблока живой гельминт активно перемещался, вызывая сильные боли. Пациенты обращались в кабинет неотложной офтальмологической помощи, где им, исходя из клинической симптоматики, был выставлен диагноз: острый конъюнктивит, назначено антибактериальное лечение, которое не привело к улучшению. В дальнейшем с диагнозом «эписклерит» они получали противовоспалительное лечение нестероидными и глюкокортикоидными препаратами с некоторым положительным эффектом. Но через 10-14 дней состояние вновь ухудшалось. Таким образом, пациенты проходили лечение в течение 4-8 недель, что не приводило к выздоровлению. При повторных обращениях и целенаправленном сборе анамнеза было выявлено, что жалобам предшествовало чувство шевеления, принятое одной из пациенток за нервные тики. В этот период больным с «глазным дирофиляриозом» были проведены неоднократные ультразвуковые исследования глаза и орбиты, при которых в 2 случаях у пациентов с локализацией паразита под конъюнктивой заболевание не было выявлено. Информативным исследованием при локализации D. под конъюнктивой оказалась биомикроскопия глаза. При ее проведении на фоне выраженного отека, гиперемии и складчатости конъюнктивы обнаруживался гельминт. В некоторых случаях

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. за D. была принята складка отечной конъюнктивы, и наоборот. Для дифференциальной диагностики был применен осмотр с пальпацией и расправлением «подозрительной» складки с помощью стеклянной палочки. Данная методика может быть рекомендована офтальмологам для обнаружения дирофилярии при локализации ее под конъюнктивой. Необходимо отметить, что применение расправления складки конъюнктивы стеклянной палочкой для обнаружения под ней D. приводит к активным движениям паразита и, в некоторых случаях, к исчезновению его из поля зрения. Использование при осмотре яркого света усиливает двигательную активность D. и затрудняет тем самым диагностику и ее извлечение. Следовательно, можно констатировать, что извлечение живого гельминта представляет определенные трудности и требует сноровки. Это подтверждают наши случаи наблюдения и неоднократные попытки зафиксировать и удалить паразит. В 2 из наблюдаемых нами случаев после предварительной эпибульбарной анестезии складка конъюнктивы с гельминтом была захвачена пинцетом, далее производились разрез конъюнктивы и извлечение живых гельминтов D. длиной 4 см в первом и 5 см во втором случаях.

Рисунок 2. Пациентка Ч., 79 лет. Стрелкой показана локализация объемного образования левой орбиты

Двое пациентов были с локализацией дирофилярии в орбите: с симптоматикой острого воспаления орбиты у одного и новообразования орбиты у другого. В первом случае больной Щ., 64 лет, с левосторонним экзофтальмом, отеком и гиперемией конъюнктивы и кожи век, ограничением репозиции и подвижности глазного яблока наблюдался в Республиканской клинической офтальмологической больнице с 25 ноября 2009 г. Заболел остро, начало заболевания связывал с простудным заболеванием. В процессе обследования очаги хронической инфекции были исключены. Проведенное ультразвуковое исследование выявило наличие гипоэхогенного округлого образования в нижне-наружном квадранте левой орбиты, размерами 5х6 мм, овальной формы, с единичными включениями средней эхогенности, незначительное усиление эхогенности орбитальной ткани вокруг данного образования. При рентгеновской компьютерной томографии определялось усиление денсивности ретробульбарной клетчатки наружной половины левой орбиты, пазухи носа были интактны. В результате обследования риносинусит, одонтогенная и другие инфекционные заболевания, которые могли бы

125

вызвать воспаление орбиты, были исключены. Был выставлен предварительный диагноз: абсцедирующая флегмона левой орбиты неясной этиологии. Назначенное лечение, включающее нестероидные противовоспалительные, антибактериальные и глюкокортикоидные препараты, привело к незначительному улучшению состояния. Но через месяц больной обратился с ухудшением: появились жалобы на боль, покраснение и отек наружной половины конъюнктивы левого глазного яблока. При биомикроскопии под конъюнктивой переходной складки было обнаружено полупрозрачное нитевидное образование. Через разрез конъюнктивы после предварительной эпибульбарной анестезии был извлечен неживой гельминт D. длиной 5 см. Последний из представленных нами случаев отличался тем, что клиническая картина была сходна с опухолевым поражением орбиты: пациентка Ч., 79 лет, обратилась в Республиканскую клиническую офтальмологическую больницу 18 декабря 2010 года с жалобами на наличие опухолевидного образования в верхне-внутреннем квадранте левой орбиты (рис. 2). Пациентка начала замечать его у себя с конца ноября 2010 г. и отмечала его медленный рост. При осмотре в толще верхнего века и верхне-внутреннем отделе левой орбиты пальпировалось округлое, безболезненное, объемное образование, размерами 10х15 мм, плотной консистенции, слабо смещаемое, спаянное с надкостницей во внутренней половине орбиты. Проведенное ультразвуковое исследование выявило наличие округлого гипоэхогенного объемного образования, с единичным включением средней эхогенности, с нечеткими неровными гиперэхогенными контурами, размерами 6х8х12 мм, без кровотока. Лабораторное исследование крови не выявило воспалительных изменений, эозинофилии не наблюдалось. Для исключения риносинусита и вторичного поражения орбиты была проведена рентгеновская компьютерная томография, которая не выявила патологии околоносовых пазух, но обнаружила наличие кистовидного объемного образования и увеличение денсивности тканей орбиты вокруг новообразования в верхне-внутреннем квадранте левой орбиты. Больная была проконсультирована оториноларингологом, стоматологом, терапевтом; заключение — патологии не выявлено. В результате обследования был выставлен диагноз «кистовидное новообразование орбиты», и 29 декабря 2010 года была проведена операция его удаления под местной инфильтрационной анестезией. Опухолевидное образование овоидной формы, розовато-серого цвета, в плотной капсуле, без новообразованных сосудов, легко отделялось от окружающих мягких тканей, но было спаяно с надкостницей, располагалось на глубине 7 мм от поверхности кожи, в верхне-внутреннем квадранте левой орбиты. При вскрытии капсулы удаленного материала внутри обнаружен клубочек неживого, частично фрагментированного червеобразного паразита бело-серого цвета с грануляционной тканью вокруг. Было проведено гистологическое исследование удаленного материала. Заключение патогистолога — гранулематозное воспаление с очагами некроза и соединительнотканной капсулой вокруг погибшей особи D. Repens. Установлено, что у пациентки чувства покалывания, зуда и приступов распирающих болей в разных частях под кожей головы появились за месяц до появления «опухоли», по поводу чего к врачам не обращалась. Во всех наблюдениях, кроме одного случая самостоятельного извлечения пациентом, гельминт был удален при оперативном вмешательстве с последующей его идентификацией в паразитологической лаборатории, как Dirofilaria Repеns. Результаты наших исследований указывают на то, что на территории Республики Татарстан встречается трансмиссивный гельминтоз — дирофиляриоз. Для совершенствования диагностики этого редкого для нашего региона паразитарного заболевания рекомендуется более тщательный анализ жа-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

126

лоб с указанием на чувство шевеления под кожей после укуса комаром, предшествовавшее развитию клинической картины. Диагностика основывается на выявлении паразита при пальпации и биомикроскопии, обследовании, включающем лучевые методы исследования — комплексную ультразвуковую диагностику и рентгеновскую компьютерную томографию. При локализации гельминта под конъюнктивой для лучшей визуализации рекомендована биомикроскопия с расправления складки конъюнктивы. Показано хирургическое удаление дирофилярии с последующей идентификацией в паразитологической лаборатории.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бронштейн А.М., Супряга В.Г., Ставровский Б.И. и др. Дирофиляриоз человека в московском регионе // Мед. паразитология и пар. Болезни, 2003. — № 5. — С. 51-56. 2. Ширяева Н.В., Ермилов В.В., Воробьев А.А и др. Дирофиляриоз человека и собаки в Волгоградском регионе. — Волгоград, 2005. — 37 с. 3. Азнабаев М.Т., Бабушкин А.Э., Мальханов В.Б. Редкие случаи в клинической офтальмологии. — Уфа, Уфимский НИИ глазных болезней, 2001. — 58 с. 4. Майчук Ю.Ф. Паразитарные заболевания глаз. — М., Медицина, 1988. — 288 с. 5. Беляев В.С., Кравчинина В.В., Барашков В.И. и др. Случай дирофиляриоза глаза // Вестник офтальмологии, 1989. — № 6. — С. 72-74. 6. Тарасенко Г.Н., Патронов И.В., Кузьмина Ю.В., Чалый С.Н. Случай дирофиляриоза в практике дерматовенеролога // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2007. — № 3. — С. 59-61. 7. Дронова А.П., Усанова Е.Б. Случай дирофиляриоза органа зрения // Офтальмол. журн., 1997. — № 5. — С. 382. 8. Тимохина Н.Г., Беляк Т.П. Случай филяриоза склеры // Вестник офтальмологии, 1988. — № 2. — С. 63-64. 9. Beden U., Hokelek M., Acici M. et al. A case of orbital dirofilariasis in Northern Turkey // Ophthalmic Plastic And Reconstructive Surgery. — 2007. — Vol. 23 (4). — P. 329-31. 10. Dzamić A., Colović I., Arsić-Arsenijević V. et al. Human Dirofilaria repens infection in Serbia // Journal Of Helminthology. — 2009. — 6. — Vol. 83 (2). — P. 129-37. 11. Nadgir S., Tallur S., Mangoli V. et al. Subconjunctival dirofilariasis in India // Southeast Asian J. Trop. Med. — 2001. — 6. — Vol. 32 (2). — P. 244-6.

‘1 (56) февраль 2012 г.

12. Rohela M., Jamaiah I., Hui T. et al. Dirofilaria causing eye infection in a patient from Malaysia // Southeast Asian J Trop Med. — 2009. — Vol. 40 (5). — P. 914-8. 13. Szénási Z., Kovács A., Pampiglione S. et al. Human dirofilariosis in Hungary: an emerging zoonosis in central Europe // Wiener Klinische Wochenschrift. — 2008. — Vol. 120 (3-4). — P. 96-102. 14. Авдюхина Т.И., Постнова В.Ф., Абросимова Л.М. и др. Дирофиляриоз (D. repens) в Российской Федерации и некоторых странах СНГ: ситуация и тенденция ее изменения // Мед. паразитол., 2003. — № 4. — С. 44-48. 15. Гуськов В.В., Горшкова Е.В., Постнова В.Ф., Агарунов А.В. Дирофиляриоз в Астраханской области. К вопросу о диагностике и лечении // Лечащий врач, 2001. — № 1. — С. 55-57. 16. Сафронова Е.Ю., Воробьев А.А., Латышевская Н.И. и др. Дирофиляриоз в Волгоградской области — новое заболевание региона // Мед. паразитол., 2004. — № 2. — С. 51-54. 17. Супряга В.Г., Старкова Т.В., Короткова Г.И. Клинический и паразитологический диагноз дирофиляриоза человека // Мед. паразитол., 2002. — № 1. — С. 53-55. 18. Нагорный С.А., Ермакова Л.А., Думбадзе О.С. и др. Дирофиляриоз в Ростовской области // Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 2007. — № 2. — С. 42-46. 19. Иванова И.Б. Актуальность проблемы дирофиляриоза в г. Хабаровске: распространенность и диагностика // Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2010. — Т. 1. № 17. — С. 204-208. 20. Фигурнов В.А., Чертов А.Д. Гельминтозы Дальнего Востока. Редкие наблюдения // Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2009. — № 15. — С. 133-136. 21. Ермоленко А.В., Румянцева Е.Е., Воронок В.М. и др. К вопросу о диагностике возбудителей гельминтозов человека в Приморском крае // Здоровье. Медицинская экология. Наука, 2009. — Т. 38. № 3. — С. 70-73. 22. Аракельян Р.С. Случай дирофиляриоза человека в Астраханской области // Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 2007. — № 3. — С. 55. 23. Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Тихонова Ю.С. Случай дирофиляриоза в Красноярске // Сибирское медицинское обозрение, 2010. — Т. 63. № 3. — С. 99-101. 24. Ушков А.В., Степанова Т.Ф., Стругова А.С. О заболеваемости дирофиляриозом в Тюмени // Мед. паразитол., 2002. — № 4. — С. 52-53. 25. Казачков Е.Л., Горшенева В.М., Файзуллина И.Е. Случай дирофиляриоза в г. Магнитогорске Челябинской области // Мед. паразитол., 2004. — № 2. — С. 55-57. 26. Киселев В.С. Дирофиляриоз у жителей Ульяновской области // Мед. паразитол., 2003. — № 1. — С. 27-28.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

В.Ю. УДЖУХУ, Н.Г. КОРОТКИЙ, Н.М. ШАРОВА, А.А. КУБЫЛИНСКИЙ, И.Г. МАЙМАСОВ Ðîññèéñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 52, ã. Ìîñêâà

127

УДК 616.155.392.2

Êëèíè÷åñêîå íàáëþäåíèå. Ñî÷åòàíèå ñèíäðîìà Ñòèâåíñà — Äæîíñîíà è Â-êëåòî÷íîãî ëèìôîëåéêîçà

Уджуху Владислав Юсуфович äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð êàôåäðû êîæíûõ è âåíåðè÷åñêèõ áîëåçíåé ïåäèàòðè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà 125315, ã. Ìîñêâà, 1-é Áàëòèéñêèé ïåðåóëîê, ä. 3/25, òåë.: (499) 196-18-79, 8-903-195-83-97, e-mail: sovet140011@mail.ru

В статье представлено описание редкого сочетания синдрома Стивенса — Джонсона на фоне лечения В-клеточного лимфолейкоза. Своевременная диагностика и рациональное лечение привели к благоприятному исходу. Ключевые слова: синдром Стивенса — Джонсона, В-клеточный лимфолейкоз.

V.J. UDZHUHU, N.G. KOROTKII, N.M. SHAROVA, A.A. KUBYLINSKY, I.G. MAYMASOV Russian State Medical University Municipal Clinical Hospital ¹ 52, Moscow

The combination of Stevens-Johnson syndrome and B-cell lymphocytic leukemia The article describes a rare combination of Stevens-Johnson syndrome after treatment of B-cell lymphocytic leukemia. Timely diagnosis and rational treatment led to a favorable outcome. Keywords: Stevens-Johnson syndrome, B-cell lymphocytic leukemia.

В настоящее время тяжелые проявления токсико-аллергической формы экссудативной эритемы со значительными нарушениями общего состояния больных в виде явлений общей интоксикации расцениваются как синдром Стивенса — Джонсона [1, 2]. Патологический процесс при синдроме Стивенса — Джонсона локализуется на коже лица, туловища и слизистых оболочках (конъюнктиве глаз, ротовой полости, половых органах, перианальной области). В патологический процесс нередко вовлекается желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути, менингеальные оболочки и собственно головной мозг [3]. Патологический процесс обычно захватывает не более 10% поверхности тела при явном преобладании поражения слизистых оболочек над кожными поражениями. При синдроме Стивенса — Джонсона в отличие от буллезной формы многоформной экссудативной эритемы слизистая оболочка поражается не менее чем в двух различных органах [4]. Поражения глаз характеризуются блефароконъюнктивитом, иридоциклитом, кератитом, помутнением роговицы. Симптомы

Никольского и Асбо-Хансена отрицательные. Смертность при синдроме Стивенса — Джонсона составляет от 3 до 30% [5]. При крайне тяжелом течении патологического процесса отмечается выпадение волос, паронихии с нередким отторжением ногтевых пластинок. Природа синдрома Стивенса — Джонсона до сих пор неясна. К факторам, способствующим развитию этого тяжелейшего варианта многоформной эритемы, причисляют медикаментозную гиперчувствительность, герпетическую и микоплазменную инфекции и их ассоциации, переохлаждение, очаги фокальной инфекции. Однако наиболее частыми причинными факторами являются различные лекарственные препараты. Описаны случаи возникновения синдрома Стивенса — Джонсона после приема различных антибиотиков, сульфаниламидов, анальгетиков, контрацептивных препаратов, барбитуратов, производных фенотиазина, пиразолона, витаминов группы В, С, интерферонов, метотрексата [6]. Повышенная чувствительность к медикаментозным препаратам во многих наблюдениях была

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

128

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

подтверждена лабораторными тестами: реакцией агломерации лейкоцитов, тестом дегрануляции базофилов, кожными пробами, реакцией Уанье. В настоящее время механизм возникновения синдрома Стивенса — Джонсона лекарственного происхождения представляется следующим образом. При многократном попадании лекарственного препарата, наряду с явлениями гиперчувствительности, развиваются стойкие метаболические нарушения. В организме накапливается большое количество метаболитов, выступающих в данной ситуации в роли гаптенов. Они связываются с белками эпидермальных клеток, стимулируя продукцию провоспалительных цитокинов и тем самым вызывая воспаление в коже и слизистых оболочках. Вместе с тем клетки, фиксировавшие лекарственные метаболиты, становятся своеобразными антигенами, вызывая ответные иммунные реакции. В эпидермисе больных многоформной экссудативной эритемы наблюдается скопление большого количества Т-лимфоцитов и макрофагов, обладающих киллерными функциями. На стадии образования пузырей возникает некроз кератиноцитов, появляются субэпидермальные полости, в верхних слоях дермы наблюдается отек и периваскулярная инфильтрация лимфоцитами. Выделяют три типа воспалительного процесса: эпидермальный, дермальный и смешанный. При эпидермальном типе в эпидермисе возникают эозинофильный некроз, очаговая гидропическая дегенерация базальных клеток, субэпидермальные и интраэпидермальные расщепления. При дермальном типе выявляются значительные периваскулярные инфильтраты преимущественно из мононуклеаров с примесью эозинофилов и нейтрофилов. Нередко возникает отек сосочков дермы. При дермо-эпидермальном типе инфильтрат, состоящий из лимфоцитов и макрофагов, носит периваскулярный характер и располагается вдоль дермо-эпидермального соединения. В эпидермисе наблюдаются единичные кератиноциты в состоянии некроза [7, 8]. В этой связи определенный интерес представляет редко встречающееся сочетание синдрома Стивенса — Джонсона, сопровождающегося явлениями гиперчувствительности, и В-клеточного лимфолейкоза, при котором происходит бесконтрольное накопление опухолевых лимфоцитов. Анализ литературных источников показал отсутствие описания аналогичных случаев. Приводим собственное клиническое наблюдение сочетания синдрома Стивенса — Джонсона и В-клеточного лимфолейкоза. Больной З.С.В., 53 года. 17 февраля 2011 года поступил в московскую городскую клиническую больницу № 52. На момент поступления на фоне общей слабости, повышенной потливости, увеличения температуры тела от субфебрильных до гектических цифр пациент предъявлял жалобы на наличие болезненных высыпаний на кистях, стопах, внутренних поверхностях бедер, слизистых глаз и полости рта. Диагноз клинический: синдром Стивенса — Джонсона. В-клеточный лимфолейкоз. Состояние после поддерживающей химиотерапии. Мочекаменная болезнь (без нарушения уродинамики). Обострение хронического пиелонефрита. Хронический бронхит. Гипертоническая болезнь IIb стадии. Ангиопатия сосудов головного мозга. Из анамнестических данных было установлено, что В-клеточный лимфолейкоз был диагностирован в январе 2009 года в ГКБ № 52 города Москвы на основании данных иммунофенотипического исследования клеток периферической крови, результатов стернальной пункции, данных гемограммы и УЗИ. В ГКБ им. С.П. Боткина пациенту был проведен курс поддерживающей химиотерапии по схеме FC. По данным контроль-

‘1 (56) февраль 2012 г. ного обследования в сентябре 2009 года, была констатирована ремиссия по основному заболеванию. Ухудшение состояния, проявившееся увеличением шейных лимфатических узлов, наступило в сентябре 2010 года. 11 ноября 2010 года в амбулаторных условиях гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина было проведено специфическое лечение в виде внутривенного, капельного введения препарата мабтера (действующее вещество ритуксимаб). Во время проводимой процедуры у больного возникло серьезное нежелательное явление в виде стойкого повышения артериального давления (до 160 на 100 мм рт. ст.). В этот же день пациент был госпитализирован в 7-е гематологическое отделение ГКБ им. С.П. Боткина для обследования и проведения необходимого лечения. С 13 по 17 октября 2010 года на фоне дезинтоксикационной, сопроводительной и симптоматической терапии был проведен курс поддерживающей химиотерапии по схеме CHOP. При выписке пациенту был назначен прием бисептола (по схеме: 1-2 таблетки в сутки). На фоне приема бисептола у больного появилась симметричная буллезная экзантема с поражением глаз и слизистой оболочки полости рта, в связи с чем с направляющим диагнозом «синдром Стивенса — Джонсона», пациент был госпитализирован в 4-е дерматологическое отделение ГКБ № 52.

Рисунок 1. Внешний вид больного с синдромом Стивенса — Джонсона

Локальный статус при поступлении. Кожный процесс носил островоспалительный, распространенный, симметричный характер. Локализовался на коже лица, слизистых глаз, ротовой полости, коже туловища, верхних и нижних конечностей, на коже кистей, стоп и наружных половых органов. Патологический процесс был представлен эритематозно-папулезными багрового цвета округлыми элементами с гиперемированной периферической зоной и запавшим синюшного цвета центром. Диаметр эффлоресценций варьировал от 1 до 5 сантиметров. На поверхности многих очагов поражения выявлялись пузыри с серозным и серозно-геморрагическим содержимым. После вскрытия крупных буллезных элементов на коже и слизистых оболочках образовывались кровоточащие болезненные яркокрасные эрозии, покрытые рыхлыми серозно-гнойными корковыми массами (рисунок 1). При этом губы и десны были

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. отечными, с наличием геморрагических корочек на их поверхности. Во время осмотра определялось симметричное увеличение периферических лимфатических узлов с обеих сторон (подчелюстных, надключичных, подключичных, подмышечных, паховых), гепатоспленомегалия. В клиническом анализе крови: лейкоциты — 83,3×109. Увеличение количества эритроцитов до 6,9×1012, гемоглобин — 173 г⁄л. Значительное повышение числа лимфоцитов до 91,5% и моноцитов до 18%. Повышение СОЭ до 27 мм⁄ч. При биохимическом исследовании: общий билирубин 25,0 мкмоль/л. Повышение глюкозы до 6,24 ммоль/л и холестерина до 8,16 ммоль/л. В клиническом анализе мочи: лейкоциты — 30-35 в поле зрения, белок — 0,36 г/л. При исследовании коагулограммы: фибриноген 7,4 г/л. Прокальцитониновый тест меньше 0,5. Аллоиммунные антиэритроцитарные антитела не обнаружены. Келл (Kell) — отрицательный. Анализ крови на стрептолизин-О — отрицательный, С-реактивный белок — 24 мл/л, латекс-тест отрицательный. При проведении УЗИ брюшной полости выявлены признаки гепатоспленомегалии, диффузные изменения печени и поджелудочной железы. При проведении УЗИ шейных лимфатических узлов выявлены признаки лимфоаденопатии. На рентгенограмме легких в прямой проекции — признаки хронического бронхита. ЭКГ — ЧСС 88 в мин., ритм синусовый, отклонение электрической оси влево. Консультации специалистов: Окулист: слизисто-гнойный конъюнктивит, синдром сухого глаза. Стоматолог: язвенноэрозивный стоматит. ЛОР: атрофический ринит, эрозивноязвенный стоматит. Гематолог: В-клеточный хронический лимфолейкоз. Состояние после поддерживающей химиотерапии с клинико-гематологическим улучшением. В 4-м дерматологическом отделении с 17 февраля 2001 года по 23 марта 2011 года больному проведена интенсивная инфузионная, дезинтоксикационная, антибактериальная терапия, гастропротективная терапия. Проводимые медикаментозные мероприятия включали внутривенное введение 60 мг преднизолона на 200,0 миллилитров физиологического раствора с постепенным снижением дозы кортикостероидов до 10 мг преднизолона (per os), раствор трисоль 400,0 мл, 400,0 мл 5%-ного раствора глюкозы в одном флаконе с 5,0 мл 5%-ной аскорбиновой кислоты, линкомицин по 2 мл 30%-ного раствора (0,6 г) препарата в 250 мл изотонического раствора 3 раза в день

129

№ 10, зивокс — по 600 мг 2 раза в день № 6, цефтриаксон по 2,0 г 1 раз в сутки № 8; внутримышечные инъекции супрастина по 20 мг 2 раза в день, 40 мг лазикса, по 10 мл 10%-ного раствора кальция. Таблетированные формы: фенозепам, флуконазол по 1 таблетке 1 раз в сутки, ранитидин по 1 таблетке 2 раза в сутки, аспаркам и аскорутин по 1 таблетке 3 раза в сутки, гобрекс и корнегель по 1 капсуле 4 раза в сутки, актипол, баларнап по 1 капсуле 5-6 раз в сутки. В результате проведенного лечения состояние больного значительно улучшилось: были полностью купированы явления общей интоксикации, прекратилось возникновение свежих эффлоресценций, а у большей части эрозивных дефектов наблюдалась активная эпителизациия. Пациент выписан из стационара под наблюдение дерматолога и гематолога по месту жительства. ЛИТЕРАТУРА 1. Коновалова М.М., Гребенюк Е.М. Многоформная экссудативная эритема // Вестник дерматологии и венерологии, 1992. — № 3. — С. 20-25. 2. Королев Ю.Ф., Пильтиенко Л.Ф. Медикаментозные токсидермии // Учеб. пособие. — Минск, 1978. — С. 34-47. 3. Czubkowska I. Erythema multiforme in children versus Stevens — Johnson syndrome // Wiad. Lek. — 2000. — V. 53. — (1-2). — P. 43-48. 4. Гусаренко Л.А. Случай синдрома Стивенса — Джонсона, развившегося за двумя абортивными атаками многоформной экссудативной эритемы // Рос. журнал кожн. и вен. Болезней, 1998. — № 3. — С. 63-66. 5. Яковлев В.А., Вытрищак В.В., Лобкова О.С. Случай успешного лечения синдрома Стивенса — Джонсона // Сов. Медицина, 1988. — № 12. — С. 113-115. 6. Tepper L.C., Spiegel I.B., Davis G.J. Diagnosis of erythema multiforme associated with thymoma in a dog and treated with thymectom. J Am Anim Hosp Assoc. 2011; 47 (2), 19-25. 7. Kim H., Min J., Park J., Lee S., Lee J. Erythema multiforme major due to occupational exposure to the herbicides alachlor and butachlor. Emerg Med Australas. 2011, 23 (1): 103-105. 8. Wetter D.A., Davis M.D. Recurrent erythema multiforme: clinical characteristics, etiologic associations, and treatment in a series of 48 patients at Mayo Clinic, 2000 to 2007. J Am Acad Dermatol. 2010, 62 (1): 45-53.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

130

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ Д.Н. ОСЬКИН, В.Л. ДОБИН Ðÿçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 614.2: 616.24-002.5

Ñðàâíèòåëüíàÿ õàðàêòåðèñòèêà êà÷åñòâà æèçíè ïàöèåíòîâ ñ èçîëèðîâàííûì òóáåðêóëåçîì îðãàíîâ äûõàíèÿ è ñ òóáåðêóëåçîì, ñî÷åòàííûì ñ õðîíè÷åñêèìè âèðóñíûìè ãåïàòèòàìè

Оськин Дмитрий Николаевич êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôòèçèîïóëüìîíîëîãèè ñ êóðñîì ëó÷åâîé äèàãíîñòèêè 390026, ã. Ðÿçàíü, óë. Ëåíèíñêîãî Êîìñîìîëà, ä. 105, òåë: (4912) 92-01-51, e-mail: doctor_os@mail.ru

В исследовании выявлено достоверное снижение качества жизни по всем показателям опросника SF-36 у пациентов с ко-инфекцией туберкулезом и хроническими вирусными гепатитами по сравнению со здоровыми добровольцами. Хронические гепатиты у больных туберкулезом приводят к изменениям показателей ролевого функционирования и восприятия боли, что является дополнительным фактором, достоверно снижающим качество жизни пациентов с туберкулезом органов дыхания. Ключевые слова: туберкулез, вирусные гепатиты, качество жизни.

D.N. OSKIN, V.L. DOBIN Ryazan State Medical University

Comparative characteristics of quality of life of patients with isolated respiratory tuberculosis and tuberculosis, combined with chronic viral hepatitis In the study reported a significant decrease in quality of life for all indicators SF-36 questionnaire in patients co-infected with tuberculosis and chronic viral hepatitis, compared with healthy subjects. Chronic hepatitis from TB patients lead to a change in role functioning and pain perception, which is an additional factor that significantly reduces quality of life of patients with respiratory tuberculosis. Keywords: tuberculosis, viral hepatitis, the quality of life.

Цель работы — изучить качество жизни пациентов с изолированным туберкулезом органов дыхания и туберкулезом, сочетанным с хроническими вирусными гепатитами В и/или С, оценить вклад ко-инфекции в изменение качества жизни больных туберкулезом. Обследованные пациенты были разделены на две группы. Первую составили 78 человек с изолированным туберкулезом

органов дыхания, вторую — 83 пациента с впервые выявленным и верифицированным туберкулезом органов дыхания, сочетанным с хроническими вирусными гепатитами В и/или С, подтвержденными клиническими и иммунологическими методами. В качестве группы контроля были взяты здоровые добровольцы (65), сопоставимые по возрасту и полу. Участники исследования не имели других сопутствующих заболеваний,

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. серьезно нарушающих стиль их жизни, требующих госпитализации в другие стационары или коррекции, влияющей на основные критерии жизнедеятельности. В исследовании использовался опросник «The MOS 36 Item Short Form Health Survey» (SF 36) (J. Ware и соавт., 1993), адаптированный и валидизированный, в виде русскоязычной версии, Межнациональным центром изучения качества жизни. В сравниваемых группах преобладали мужчины, средний возраст пациентов — 46,3 в первой группе, 41,7 — во второй и 37,8 — в контрольной группе.

131

Качество жизни пациентов с туберкулезом органов дыхания и хроническими вирусными гепатитами В и/или С по сравнению со здоровыми лицами оказалось достоверно сниженным по всем шкалам опросника SF-36 (p<0,05), кроме шкалы «Боль» (p>0,05). Как видно из данных, представленных в таблице 2, в наибольшей степени у больных ко-инфекцией страдали жизненная активность и психическое здоровье, а в наименьшей восприятие боли и социальная активность.

Таблица 2. Результаты анкетирования в группах больных и группе контроля Таблица 1. Характеристика легочного туберкулеза у обследованных больных Параметры сравнения Инфильтративный

Показатели КЖ

Группа 1

Группа 2

абс. (%)

1-я группа

2-я группа

Контроль

ФА

58,2±9,8

45,3±8,7

94,9±1,2

РФ

61,2±10,4

44,8±9,1

65,1±7,3

Боль

77,8±8,2

53,7±7,5

67,1±4,9

>0,05

ОЗ

48,1±4,9

46,1±7,1

73,5±3,1

32,7±5,9

36,4±5,2

63,6±2,1

54,2±6,9

81,1±2,8

>0,05

Туберкулема

>0,05

СА

53,2±6,1

Фибрознокавернозный

>0,05

РЭ

49,3±11,4

44,7±7,7

63,2±7,3

ПЗ

42,1±6,1

34,9±6,2

70,8±3,4

Казеозная пневмония

>0,05

Диссеминированный

>0,05

Бактериовыделение

>0,05

Деструкция

>0,05

Форма туберкулеза органов дыхания

Очаговый

ЖА

Среди больных преобладали пациенты с инфильтративным туберкулезом, распространенностью двух и более сегментов, часто с деструкцией легочной ткани и бактериовыделением (таблица 1). Варианты хронических вирусных гепатитов у пациентов с коинфекцией были следующие: гепатит С — 72 (86,7%), гепатит В — 8 (9,6%), гепатит В и С — 3 (3,7%). В клинической картине гепатитов преобладали диспепсия — 47 (56,6%) и астения — 31 (37,3%) больной, при ультразвуковом абдоминальном исследовании — гепатомегалия — 64 (77,1%), гепатоптоз — 50 (60,2%) и перипортальный фиброз — 71 (85,5%), лабораторно — гипергамма-глобулинемия — 26 (31,3%), гипохолестеринемия — 21 (25,3%), гипербилирубинемия — 15 (18%) и повышение активности трансаминаз — 10 (12%). Активность вирусных гепатитов была, преимущественно, от минимальной — 72 (86,7%) пациента, до умеренной 7 (8,4%).

ФА — физическая активность, РФ — ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, Боль — интенсивность боли и ее восприятие, ОЗ — общее состояние здоровья, ЖА — жизненная активность, СА — социальная активность, РЭ — ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, ПЗ — психическое здоровье. Сравнивая пациентов с ко-инфекцией и больных с легочным туберкулезом, мы выявили следующие закономерности. Качество жизни пациентов с ко-инфекцией оказалось достоверно ниже по шкалам, характеризующим ролевое функционирование (p<0,05) и восприятие боли (p<0,05), также отмечена отчетливая тенденция к снижению качества жизни по шкалам, характеризующим физическую активность и психическое здоровье (p>0,05). Отдельно необходимо отметить, что в группе пациентов с туберкулезом органов дыхания без вирусных гепатитов, показатели восприятия боли и ролевого функционирования приближаются к таковым у здоровых лиц (p>0,05). Таким образом, исследование качества жизни с помощью общего опросника SF-36 выявило различия в качестве жизни испытуемых и показало, что хронические вирусные гепатиты в случае ко-инфекции являются дополнительным фактором, достоверно снижающим качество жизни пациентов с туберкулезом органов дыхания.

132

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

З.Р. ХИСМАТУЛЛИНА, Д.Р. ПОПОВА, О.Р. МУХАМАДЕЕВА, Г.Р. МУСТАФИНА Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

УДК 617.31-07

Íîâûå ïîäõîäû ê äèàãíîñòèêå çîîàíòðîïîíîçíîé òðèõîôèòèè

Попова Дилара Раулевна àñïèðàíò êàôåäðû äåðìàòîâåíåðîëîãèè 450006, ã. Óôà, óë. Ïåòðîïàâëîâñêàÿ, ä. 46, êâ. 15, òåë. 8-917-41-34-350, e-mail: tigra05-08@mail.ru

При обследовании 25 пациентов с диагнозом «зооантропонозная трихофития» использовали 2 метода диагностики: с использованием 10%-ного раствора едкого калия (КОН) — 1-я группа и 10%-ного раствора КОН с добавлением калькофлюора белого — 2-я группа. Было установлено, что во 2-й группе положительный результат составил 88% случаев (22 больных), а в 1-й группе — 76% случаев (19 больных). Таким образом, использование калькофлюора белого на 11% повысило диагностические возможности микроскопии. Ключевые слова: зооантропонозная трихофития, диагностика, калькофлюор белый.

Z.R. KHISMATULLINA, D.R. POPOVA, O.R. MUHAMADEEVA, G.R. MUSTAFINA Bashkir State Medical University, Ufa

New approaches to the diagnosis zooanthroponotic trichophytia In a study of 25 patients with zooanhroponotic trichophytia used 2 diagnostic method: 10% solution of potassium hydroxide (KOH) — 1 group and 10% KOH solution with addition of Calcofluor White — 2 group. It was found that in group 2 positive was 88% of cases (22 patients) and in 1 group — 76% of cases (19 patients). Thus, the use of Calcofluor white increase diagnostic capabilities of microscopy on 11%. Keywords: zooanthroponotic trichophytia, diagnosis, Calcofluor white.

В период с 1970 по 1986 г. в Республике Башкортостан (РБ) прослеживалась четкая тенденция к устойчивому снижению случаев заболевания трихофитией. Начиная с 1989 г. по настоящее время наметилась тенденция к стабилизации показателей, колеблющихся в пределах 4,3-12,3 на 10 000 населения, однако заболеваемость остается выше средних показателей по России. Основными возбудителями трихофитии в РБ являются зоофильные дерматофиты. Преимущественно заболевание вызывается грибами видов: Trichophyton verrucosum и Trichophyton mentagrophytes var.gypseum, редко Trichophyton quinckeanum. Большая роль в выявлении и идентификации вида патогенных грибов отводится лабораторным методам диагностики возбудителя. В настоящее время наиболее широко используется микроскопия неокрашенных препаратов с предварительной обработкой патологического материала раствором едкого калия в концентрации 10-30% (КОН-тест). Чувствительность данного метода варьирует от 67 до 91%. В последнее время исследователями разработан и внедрен в практику новый

метод микроскопии нативных препаратов — с окраской калькофлюором белым. Сочетанное применение калькофлюора белого с раствором едкого калия позволяет выявлять как молодые, так и зрелые гифы гриба, увеличить выявляемость грибковой инфекции по сравнению со стандартным КОН-методом. Были обследованы 25 пациентов с подозрением на дерматофитию. Материалом для исследования служили образцы чешуек кожи и фрагменты волос с волосистой части головы. Микроскопию выполняли двумя способами: с использованием 10%-ного раствора КОН и 10%-ного раствора КОН с добавлением калькофлюора белого. В ходе исследования было установлено, что в группе больных с использованием 10%-ного раствора КОН с добавлением калькофлюора белого положительный результат получен в 88% случаев (22 больных). В группе с использованием 10%-ного раствора КОН — в 76% случаев (19 больных). Таким образом, использование калькофлюора белого на 11% повысило результаты микроскопии.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Р.В. ГАРИПОВА, З.М. БЕРХЕЕВА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

133

УДК 616.24-002.5-036.87

Ðåöèäèâ ïðîôåññèîíàëüíîãî òóáåðêóëåçà ó ìåäèöèíñêîãî ðàáîòíèêà

Гарипова Раиля Валиевна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîêòîðàíò êàôåäðû ãèãèåíû, ìåäèöèíû òðóäà ñ êóðñîì ìåäèöèíñêîé ýêîëîãèè 420012, ã. Êàçàíü, óë. Áóòëåðîâà, ä. 49, òåë. 8-917-25-53-844, e-mail: railyagaripova@mail.ru

Приведен клинический случай рецидива профессионального туберкулеза у медицинского работника одного из противотуберкулезных учреждений Республики Татарстан, что является следствием отсутствия профпатологической настороженности при трудоустройстве: Ключевые слова: медицинские работники, туберкулез, профессиональные заболевания.

R.V. GARIPOVA, Z.M. BERCHEEVA Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Recurrence of occupational tuberculosis in health care worker Given a clinical case of recurrence of professional tuberculosis in health employee of one of the tuberculosis agencies of Tatarstan, which is the consequence of a lack of professional pathology alertness in employment: Keywords: health care workers, tuberculosis, occupational diseases.

Медицинский персонал ежедневно контактирует с различными факторами производственной среды, в числе которых одно из ведущих мест занимают биологические факторы (БФ), вызывающие профессиональные инфекционные заболевания, такие как туберкулез. Известно, что действие БФ на здоровье медицинского персонала имеет обратную корреляцию со стажем работы: чем меньше стаж, тем выше заболеваемость. Основная масса инфекционных заболеваний регистрируется в первые 5-8 лет трудового стажа. В РФ в 2008 году удельный вес профессиональных заболеваний (ПЗ), вызванных воздействием БФ, составил 5,17% (в 2007 г. — 4,51%) от общего числа профзаболеваний (отравлений). В большинстве своем эти заболевания регистрировались в здравоохранении — 75,97% (в 2007 г. — 64,5%). Основная масса заболеваний биологической этиологии приходилась на туберкулез органов дыхания — 48,57% (в 2007 г. — 44,96%), туберкулез других органов составил 9,04% от общего числа заболеваний, вызванных воздействием биологических факторов. Профессиональный туберкулез чаще всего диагностировался в учреждениях здравоохранения — 98,94% (в 2007 г. — 69,79%). Важной особенностью профессионального туберкулеза у медицинских работников в последние годы стали случаи

повторного заболевания туберкулезом — в Республиканском центре профессиональной патологии (РЦПП) РТ таких случаев 3. Клинический пример Больная А., 44 года, медицинская сестра противотуберкулезного диспансера (ПТД), направлена в 2009 г. в РЦПП с диагнозом: Инфильтративный туберкулез S I-II сегментов правого легкого, I Б группа, МБТ (+). С 25.05.2007 г. по настоящее время работает на должности палатной медицинской сестры отделения легочного туберкулеза. Профессиональный стаж — 21 год в контакте с больными с бациллярной формой туберкулеза и инфицированным материалом. Цель амбулаторной консультации: связь инфильтративного туберкулеза с профессией. Жалобы: одышка при физической нагрузке, непостоянный кашель, похудание. В 1991 г. заболела очаговым туберкулезом верхней доли левого легкого в фазе инфильтрации, I «А» гр., МБТ (+). Находилась на стационарном лечении в РКПТД в течение 5,5 месяца с диагнозом: Очаговый туберкулез S I-II левого легкого в фазе рассасывания I «А» гр., МБТ (+). До 1994 г. состояла во II группе учета, с 1994 по 1996 г. — III группа учета. С апреля

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

134

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

1999 г. диагноз: Клиническое излечение очагового туберкулеза легких с большими остаточными изменениями, III «А» группа учета. В 2001 г. была переведена из III «А» группы учета в VII «А» группу. В августе 2003 г. снята с учета в связи с клиническим излечением. С 2002 г. находилась в отпуске по уходу за ребенком в течение 3 лет. Вышла на работу в мае 2005 г. В марте 2008 г. повысилась температура, появился кашель, лечилась в условиях дневного стационара, однако после проведенной рентгенографии органов грудной клетки больную госпитализировали в ПТД. В течение 1,5 месяца — стационарное лечение с диагнозом: Правосторонняя внебольничная пневмония. Метатуберкулезный пневмосклероз. После выхода на работу сохранялись субфебрильная температура, слабость, общее недомогание. В октябре 2008 г. после очередного флюорогра-

‘1 (56) февраль 2012 г. фического обследования диагностированы изменения, после чего была вновь госпитализирована в ПТД. Получала лечение в течение 10 месяцев с диагнозом: Инфильтративный туберкулез S I-II сегментов правого легкого, I Б группа, МБТ (+) (рецидив из снятых с учета). Заключение экспертного совета РЦПП: профессиональный туберкулез легких подтверждается повторно. Имеет место поздний рецидив через 5 лет после снятия с учета. Больная продолжала работать палатной медицинской сестрой, при этом сохранялся контакт с больными активной формой туберкулеза. Была противопоказана работа с больными активным туберкулезом, инфицированным материалом. Больная направлена на освидетельствование в бюро медико-социальной экспертизы. При освидетельствовании определена II группа инвалидности и 80% утраты трудоспособности.

НАШИ ДВЕРИ ВСЕГДА ОТКРЫТЫ ДЛЯ ВАС! 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11 Тел.: (843) 238-54-13, 233-34-75

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

З.Р. ХИСМАТУЛЛИНА, Н.Х. ШАРАФУТДИНОВА, С.Р. ГАБДУЛЛИНА Áàøêèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, ã. Óôà

135 УДК 616-035.7

Îøèáêè â äèàãíîñòèêå çîîàíòðîïîíîçíûõ ìèêîòè÷åñêèõ èíôåêöèé

Хисматуллина Зарема Римовна äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, çàâåäóþùàÿ êàôåäðîé äåðìàòîâåíåðîëîãèè ã. Óôà, óë. ×åðíûøåâñêîãî, ä. 104, êâ. 110, òåë. (3472) 78-24-35, e-mail: hzr07@mail.ru

Авторы приводят собственные наблюдения поздней диагностики зооантропонозных дерматофитий и неадекватной терапии микозов. Обсуждаются вопросы клинического патоморфоза и отсутствия знаний клинических проявлений микоза врачами общей практики как основные причины диагностических ошибок. Ключевые слова: зооантропонозная дерматофития, клиника, диагностика.

Z.R. HISMATULLINA, N.H. SHARAPHUTDINOVA, S.R. GABDULLINA Bashkir State Medical University, Ufa

Errors in the diagnosis of zooanthroponotic mycotic infections The authors give their own observations of late diagnosis zooanthroponotic dermatophytosis and inadequate treatment of mycoses. The issues clinical pathomorphosis and lack of knowledge of the clinical manifestations of mycosis general practitioners as the main causes of diagnostic errors. Keywords: zooanthroponotic dermatophytosis, clinic, diagnosis.

Целью данного исследования стал анализ ошибок при диагностике зооантропонозных дерматофитий. Как свидетельствуют результаты проведенного анализа, диагностические ошибки при обследовании поступивших больных в РКВД за 2000-2010 гг. были допущены при осмотре 46 больных зооантропонозными микотическими инфекциями. Наибольший процент диагностических ошибок (96%) составили пациенты с зооантропонозной трихофитией. Результаты проведенного исследования показали, что наибольшее число ошибок (74%) допустили дерматовенерологи, меньше — терапевты (10%), педиатры (9%) и хирурги (7%). Большая часть ошибок обусловлена невнимательным осмотром больных, отсутствием знания диагностических критериев заболеваний, а также навыков сбора эпидемиологического анамнеза. Приводим наши наблюдения Больная Н., 46 лет, жительница Уфы. Обратилась на кафедру дерматовенерологии БГМУ по поводу высыпаний на правой руке. При сборе анамнеза выявлено, что в августе больная находилась в сельской местности у родственницы, где имелся больной «лишаем» теленок. К моменту обраще-

ния длительность заболевания составила 1 месяц, в течение которого больной выставлялись диагнозы — аллергический дерматит, нейродермит, микробная экзема. Назначалось лечение в виде наружных гормональных мазей, эффекта от которых не было, хотя (со слов больной) очаг иногда бледнел. Лабораторные методы исследования на грибы не проводились. На момент осмотра на коже тыльной стороны лучезапястного сустава имелся инфильтрированный очаг розового цвета размером 4,5х5 см в диаметре. В очаге имелись чешуйки, единичные эрозии и фолликулярные папулы, по периферии очага — незначительный инфильтрированный венчик. Больную беспокоил легкий зуд. При микроскопическом исследовании чешуек с очага обнаружены нити мицелия, а в пушковом волосе — грибы с поражением по типу Tr. ectothrix macroides. При посеве выделена культура Tr. verrucosum. Выставлен диагноз: инфильтративная трихофития гладкой кожи правого предплечья. Больная была госпитализирована в РКВД. Излечение наступило после местного применения антимикотического препарата. Незнание клинических особенностей зооантропонозной трихофитии — наиболее частые причины ошибок терапевтов,

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

136

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

педиатров и хирургов. Вследствие неправильной трактовки хирургами клинических проявлений глубоких форм трихофитии волосистой части головы дважды было рекомендовано неоправданное хирургическое вмешательство в одной из центральных районных больниц (ЦРБ) республики. Приводим одно из наших наблюдений, когда неправильная постановка диагноза и соответственно неадекватное лечение повлекли за собой утяжеление заболевания. Больной А., 9 лет, житель села. Поступил в микологическое отделение РКВД с диагнозом: инфильтративно-нагноительная трихофития волосистой части головы. Из анамнеза установлено, что мальчик болеет около двух месяцев. При первых признаках заболевания (очаг был размером с фасоли) родители показали ребенка хирургу ЦРБ, где был выставлен диагноз «фолликулит» и назначены перевязки с бальзамическим линиментом (линимент Вишневского). На фоне проводимой терапии состояние больного ухудшилось (количество пустул и гнойных корок увеличилось, появилось гнойное отделяемое, размеры очага значительно увеличились). Ребенка повторно показали хирургу, который назначил антибиотики внутримы-

‘1 (56) февраль 2012 г. шечно, наружно — анилиновые красители. Хирургом было отмечено, что в случае неэффективности терапии будет проведено оперативное вмешательство. Через два месяца после начала заболевания ребенок был консультирован дерматологом, который направил его в РКВД. При поступлении у больного было нарушено общее состояние — повышение температуры тела, жалобы на головную боль, слабость, озноб. При осмотре на волосистой части головы имелся опухолевидный очаг поражения размером 8,2х7 см в диаметре. Устья волосяных фолликул в очаге были расширены, из них выделялся гной, волосы частично выпали, оставшиеся легко удалялись (kerion Celsii). Были увеличены региональные лимфатические узлы. При микроскопическом исследовании на грибы в волосах с очага поражения обнаружены споры гриба по типу Tr.ectothrix, культурально выделен Tr. verrucosum. Установлен источник заражения — больной теленок в домашнем хозяйстве. После проведенной терапии (гризеофульвин, эпиляция волос, фунгицидные мази) все клинические симптомы заболевания были купированы, на месте очага сформировалась рубцовая атрофия.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå íà 8-10 ñòðîê íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå ëèòåðàòóðû èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

137

Е.В. МАЙКОВА, Р.К. ИСМАГИЛОВА, Ф.К. АЛИМОВА, И.Х. ВАЛЕЕВА, А.А. ПОДОЛЬСКАЯ, О.А. КРАВЦОВА Êàçàíñêèé (Ïðèâîëæñêèé) ôåäåðàëüíûé óíèâåðñèòåò УДК 612.172.1 (470.41) Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

Àíòèîêñèäàíòíûé ñòàòóñ è ïîëèìîðôèçì ãåíîâ àíòèîêñèäàíòíîé ñèñòåìû ïðè èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà ó íàñåëåíèÿ Ðåñïóáëèêè Òàòàðñòàí

Майкова Евгения Владимировна àñïèðàíò êàôåäðû áèîõèìèè ÊÔÓ 420008, ã. Êàçàíü, óë. Êðåìëåâñêàÿ, ä. 18, òåë. (843) 23-378-31

В статье представлены показатели антиоксидантного статуса сыворотки крови больных ишемической болезнью сердца в форме острого инфаркта миокарда и стенокардии напряжения, а также дана оценка влияния полиморфизма генов каталазы, внеклеточной и митохондриальной супероксиддисмутаз, глутатионпероксидазы-1 и NADPH-оксидазы на изменение его параметров. Ключевые слова: антиоксидантный статус, ишемическая болезнь сердца, полиморфизм генов.

E.V. MAYKOVA, R.K. ISMAGILOVA, F.K. ALIMOVA, I.H. VALEEVA, A.A. PODOL’SKAYA, O.A. KRAVTSOVA Kazan Federal University Kazan State Medical University

Antioxidant status and antioxidant gene polymorphism during the coronary heart disease in the population of RT The paper presents the performance of antioxidant status of blood serum in patients with coronary heart disease in form of acute myocardial infarction and stenocardia as well as have been investigated an influence of gene polymorphisms (catalase, extracellular and mitochondrial superoxide dismutase, glutation-peroxidase-1, NADPH-oxidase) on changes of patient’s antioxidant status. Keyword: antioxidant status, coronary heart disease, genes polymorphis.

Генетическая изменчивость ферментов антиоксидантной системы (АОС) организма человека в последнее время стала одним из наиболее привлекательных объектов в изучении этиологии и патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что активные формы кислорода являются причиной инициации ишемической болезни сердца (ИБС) — одного из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако сложный механизм формирования клинического фенотипа заболевания обусловлен большим количеством генов, вовлеченных в патогенез ИБС. Роль генов, кодирующих ферменты АОС, в развитии клинических форм ИБС и их связь

с показателями антиоксидантной защиты является недостаточно изученной, а результаты исследований, как правило, носят противоречивый характер в различных популяциях и клинических группах. В связи с этим целью данной работы является характеристика антиоксидантного статуса сыворотки крови и оценка влияния генетического полиморфизма некоторых генов АОС на его изменение у больных ишемической болезнью сердца в форме острого инфаркта миокарда (ОИМ) и стабильной стенокардии напряжения (СН) среди населения Республики Татарстан.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

138

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Оценку антиоксидантного статуса в сыворотке крови больных ИБС (суммарная антиоксидантная активность (АОА), содержание гидроперекисей липидов (ГПЛ), малонового диальдегида (МДА), церулоплазмина (ЦП)) проводили у 128 пациентов на базе ЦНИЛ КГМУ согласно общепринятым методам. У пациентов проведено генотипирование по полиморфным локусам генов каталазы САТ (rs1001179), глутатионпероксидазы-1 GPx-1 (rs1050450), митохондриальной и внеклеточной супероксиддисмутаз SOD2 и SOD3 (rs4880 и rs699473 соответственно), осуществляющих антиоксидантную защиту организма, а также полиморфизма прооксидантного гена NADPH-оксидазы (rs 4673). Выделение геномной ДНК осуществляли стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование ДНК-полиморфизмов проводили методом ПЦР с последующим рестрикционным анализом с использованием термоциклера MyCycler (Bio-Rad Laboratories, США). Продукты рестрикции фракционировали в полиакриламидных гелях и визуализировали с использованием гель-документирующей системы ChemiDocтмXRS (Bio-Rad Laboratories, США). Результаты. В ходе оценки антиоксидантного статуса сыворотки крови в общей группе больных ИБС выявлено резкое увеличение по сравнению с нормой средних показателей церулоплазмина (62,75 мг%, норма — 25-48 мг%) и гидроперекисей липидов (9,33 отн. ед., норма — 2-2,3 отн. ед.), а также незначительное повышение показателя суммарной антиоксидантной активности (49,2% при норме 41,5-44,5%), при этом содержание малонового диальдегида было в пределах нормальных значений (3,09 при норме 2,2-4,8 мкМ/л). Необходимо отметить, что в группах больных ОИМ и СН увеличение содержания ЦП и ГПЛ наблюдалось более чем в 90% случаев, однако средние значения данных показателей значимо не отличались в исследованных группах (р>0,05). В ходе сравнительного анализа средних значений суммарной АОА показано увеличение доли пациентов, характеризующихся статистически значимым повышением данного показателя в группе с ОИМ (68,2%), при этом в группе больных с диагнозом СН доля таких пациентов составила менее половины (44,4%), однако различия между группами не достигают статистической достоверности. Значимое снижение уровня МДА наблюдалось примерно в половине случаев у пациентов с диагнозом ИБС, при этом у больных ИБС с острым инфарктом миокарда наблюдается увеличение среднего уровня МДА почти в 1,5 раза по сравнению с больными с диагнозом стенокардия напряжения (р<0,05). В ходе исследования показано также, что между содержанием ГПЛ и ЦП существует положительная корреляция средней сте-

‘1 (56) февраль 2012 г. пени, которая более выражена в группе пациентов с диагнозом стенокардия напряжения (RS=0, 41, р<0,05). В то же время для обеих групп показана корреляция слабой степени для показателей МДА и ЦП (RS=0, 22 и RS= 0,39 для группы ОИМ и СН соответственно, р<0,05). Таким образом, нами показано, что большое число больных ИБС характеризуется повышенной суммарной активностью антиоксидантной системы и содержания церулоплазмина, что может быть связано с усилением свободнорадикальных процессов и возникновением очагов некроза тканей при ИБС, особенно при остром инфаркте миокарда у мужчин, на фоне сниженного или нормального содержания МДА (около 80%) и значительно повышенного содержания ГПЛ (более 90%) в сыворотке крови. Полученные данные могут объясняться нарушением процесса ПОЛ, при которых окисление первичных макромолекул не доходит до конечных продуктов реакций, одним из которых является МДА, а накопление первичного продукта (ГПЛ) превышает норму по этому показателю в десятки раз. Поскольку функционирование системы антиоксидантной защиты напрямую зависит от экспрессии генов, кодирующих выработку тех или иных продуктов АОС, нами проведена оценка влияния полиморфных вариантов некоторых антиоксидантных генов (CAT, GPx-1, SOD2, SOD3), кодирующих основные ферменты антиоксидантной защиты, и прооксидантного гена NADPH-оксидазы 1, продукт которого является одним из основных источников свободно радикальных частиц. В ходе исследования показано, что носители генотипов СТ и ТТ полиморфных вариантов генов CAT и SOD3 (полиморфизмы -262С/T — локализован в промоторной области гена) и +186C/T (приводит к замене аргинина на глицин в 213-м положении полипептидной цепи), характеризуются сниженными значениями суммарной АОА, близкими к нормальным, а также относительным снижением показателей ГПЛ по сравнению с носителями других генотипов данных маркеров. Кроме того, показано снижение средних значений уровня ЦП для носителей генотипа ТТ полиморфизма +593С/T гена GPx-1 (замена пролина на лейцин в 197-м положении аминокислотной последовательности). Для полиморфизмов генов SOD2 и NADPH влияния на показатели АОС при ОИМ не обнаружено, так же как показано отсутствие значимых различий в средних значениях МДА для носителей различных генотипов по всем полиморфным локусам. Таким образом, при интерпретации результатов биохимических анализов необходимо учитывать индивидуальные генетические особенности пациента, т.к. при носительстве определенных генотипов может иметь место резкое изменение показателей работы антиоксидантной системы организма.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

139

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ Ю.В. РЕДЬКИН, Т.М. ЛЮБОШЕНКО Ñèáèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò ôèçè÷åñêîé êóëüòóðû è ñïîðòà, ã. Îìñê

УДК 615.37

Ïðèìåíåíèå èììóíîìîäóëÿòîðà èìóíîôàíà â ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ãåðïåòè÷åñêîé ìèêñò-èíôåêöèåé

Любошенко Татьяна Михайловна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû àíàòîìèè, ôèçèîëîãèè, ñïîðòèâíîé ìåäèöèíû è ãèãèåíû 644120, ã. Îìñê, óë. 1-ÿ Ñòàíöèîííàÿ, ä. 1, êîðï. 2, êâ. 54, òåë. (3812) 36-36-83, e-mail: luboshenkotm@mail.ru

У больных с герпетической микст-инфекцией выявлено наличие активного инфекционного синдрома вирусного генеза (абсолютный и/или относительный лимфоцитоз, гипериммуноглобулинемия, накопление высокого уровня патогенных ЦИК средней размерности) и ИДС (снижение содержания CD3- и CD4-лимфоцитов, наличие дисбаланса иммунокомпетентных клеток и снижение пролиферативной способности лимфоцитов в реакции бласттрансформации с ФГА). Комплексная терапия данной категории больных с использованием препарата «Имунофан» позволила улучшить клиническое течение заболевания, динамику показателей иммунного статуса и активности инфекционного процесса. У пациентов наблюдалось восстановление уровня лимфоцитов, содержания CD3- и CD4-лимфоцитов, иммуноглобулинов до нормы, повышение уровня спонтанного и стимулированного γ-ИФН. Ключевые слова: герпетическая микст-инфекция, имунофан, вторичный иммунодефицит.

Y.V. REDKIN, T.M. LYUBOSHENKO Siberian State University of Physical Culture and Sports, Omsk

Pharmacological correction of immunodeficiency states regulatory peptide Imunofan in patients with mixed infection of herpes In patients with herpes mixed infection revealed the presence of active infection syndrome viral origin (absolute and / or relative lymphocytosis, hyperimmunoglobulinemia, the accumulation of a high level of pathogens CIC medium-scale) and IDC (reduction of CD3-and CD4-lymphocytes, the presence of an imbalance of immune cells and reduced proliferative capacity of blast transformation of lymphocytes in response to PHA). Combined therapy of these patients using the drug Imunofan improved the clinical course of disease, dynamics of the immune status and active infection. Patients were observed recovery in lymphocytes, the content of CD3-and CD4lymphocytes, immunogolobulins to normal, increasing the level of spontaneous and stimulated γ-interferon. Keywords: mixed-herpetic infection Imunofan, secondary immunodeficiency.

Введение Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая заболеваемость населения герпесвирусными инфекциями (ГВИ) и тенденция микст-инфицирования больных. Вызываемые герпесвирусами (ГВ) заболевания входят в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. ГВ широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции. Это позволяет рассматривать ГВИ как общее системное заболевание организма [1].

Следует также отметить, что ГВИ относятся к классическим оппортунистическим инфекциям, которые манифестно проявляют себя у лиц с иммунодефицитными состояниями (ИДС) любой природы [5]. Поэтому логично включать в схемы лечения больных с ГВИ иммуномодуляторы. В последние годы все больше появляется научных исследований, которые подтверждают эффективность использования иммуномодуляторов в комплексе с этиотропной терапией для лечения больных с оппортунистическими инфекциями. Включение иммуномодуляторов в схемы лечения данной категории больных обусловлено также тем, что у пациентов с рецидивирующей формой

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

140

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ГВИ, как правило, развивается резистентность к ацикловиру и другим противовирусным препаратам [1]. Формирование ИДС, как правило, сопровождается нарушением продукции тимических гормонов и, соответственно, расстройством всей системы каскадной регуляции иммунитета. Необходимо также помнить, что при массивной антигенной нагрузке, которая имеет место при хроническом инфекционном процессе, фагоцитарные клетки могут являться источником окислительного стресса, ведущего к нарушению метаболизма и нормального функционирования организма [6]. Наличие общих механизмов в патогенезе развития воспаления, окислительного стресса, токсикоза и ИДС указывает на возможность создания «универсальных» средств их коррекции. Имунофан можно отнести к данной группе, так как он является пептидным препаратом четвертого поколения и индуктором антиоксидантной системы [6]. Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика групп пациентов Основная группа (абс. количество)

Группа сравнения (абс. количество)

Хронические бактериальные инфекции

Хламидиоз

Микоплазмоз

Фурункулез, пиодермия

ВПГИ

ЦМВИ

ВЭБИ

ВПЧИ

Токсоплазмоз

Микозы, в т.ч. ВВК

Клинические признаки

Инвазии

Аллергопатология

Аутоиммунная патология

Онкологический синдром

Гинекологическая патология

ОАА

Дисбиоз

Лимфоаденопатия

Субфебрилитет

Астения

Клеточный иммунодефицит

Фагоцитарный иммунодефицит

Другие типы иммунодефицита

Примечание: ВПГИ — инфекция, вызванная вирусом простого герпеса; ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция; ВЭБИ — инфекция, вызванная вирусом Эпштейна — Барр; ВПЧИ — инфекция, вызванная вирусом папилломы человека; ВВК — вагинальный кандидоз; ОАА — осложненный акушерский анамнез

‘1 (56) февраль 2012 г. Материалы и методы Работа выполнялась на базе Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и ООО «Кабинет профессора Ю.В. Редькина» г. Омска. Объектом исследования служили пациенты, которые обратились к клиническому иммунологу по поводу хронических, рецидивирующих инфекций. Из них 35 больных были выделены в основную группу (в комплексном лечении использовался имунофан) и 35 больных составили группу сравнения. В основную группу вошли 29 женщин и 8 мужчин, средний возраст 38,75±2,5 года. Группу сравнения составили 25 женщин и 10 мужчин (средний возраст — 31,18±1,6 года). Клиническая характеристика групп представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, обе исследуемые группы сходны по клиническим характеристикам, причем в группе сравнения меньше доля пациентов с перечисленными показателями. В ходе исследования оценивали клиническую эффективность, динамику лабораторных показателей (состояние иммунитета, активность инфекционного процесса), наличие и характер побочных эффектов. Имунофан вводился по оригинальной схеме 1 раз в 3-5 дней внутримышечно. Курсовая доза составила 10-15 инъекций по 1 мл 0,05%-ного раствора (производство НПП «Бионокс», Россия). Имунофан — синтетический препарат, представляющий собой модифицированный фрагмент биологически активного участка молекулы гормона тимопоэтина, сохраняет специфическую активность естественного гормона и на фоне ИДС способен восстанавливать продукцию тимического гормона тимулина. Лабораторная иммунодиагностика включала определение количественного состава выделенных в градиенте плотности фиколл-верографина (d=1,077) лимфоидных клеток крови с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител против CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25, CD95 (НПО «Сорбент», Москва). Пролиферативную активность лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации при добавлении в культуральную среду фитогемагглютинина (ФГА, Difco, США) в оптимальной концентрации 10 мкг/ мл и без него (спонтанная пролиферация) [2]. Способность к продукции фактора, угнетающего миграцию лейкоцитов (MIF), исследовали в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) под влиянием ФГА и туберкулина [2, 4]. С помощью иммуноферментного анализа оценивали содержание IFN-γ (спонтанного и стимулированного фитогемагглютинином) на тест-системах ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Оценку фагоцитарной активности нейтрофилов проводили с использованием в качестве объекта фагоцитоза музейного штамма золотистого стафилококка в концентрации 2 млрд микробных тел/1,0 мл. Определяли фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, индекс завершенности фагоцитоза [4]. Кислородный метаболизм нейтрофилов оценивали с помощью спонтанного и стимулированного теста при использовании 1,5%-ного раствора нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [3]. В качестве стимулятора применяли пирогенал в концентрации 12,5 мкг/мл. Содержание основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgМ) в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа [2]. Уровень циркулирующих иммунных комплексов (по Хашковой и Дижону), гемолитическую активность комплемента (СН50) определяли стандартизированными методами. С3-, С4- компоненты комплемента — турбидиметрическим методом на анализаторе белков Turbox с помощью коммерческих тест-систем компании Orion Diagnostica (Финляндия).

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

141

Таблица 2. Клиническая и лабораторная эффективность использования имунофана Показатели

Основная группа (%)

Группа сравнения (%)

Улучшение клинического течения заболевания

73,7

57,1

Снижение числа, длительности или отсутствие рецидивов

36,8

28,6

14,3

Нормализация иммунограммы

85,7

84,3

Снижение титра противовирусных и антибактериальных антител

31,6

14,3

Нормализация температуры

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Microsoft Excel и Statistica 7.0. При проверке нулевой гипотезы критический уровень значимости был принят равным 0,05. Результаты и обсуждение Проанализированы результаты комплексного лечения пациентов с хроническими инфекциями на фоне вторичных иммунодефицитов. Назначались противовирусные средства (ацикловир, валтрекс, панавир), антибактериальные препараты (кларитромицин, ровамицин), препараты интерферона (генферон, виферон, офтальмоферон, кипферон), индукторы интерферона (циклоферон, неовир, кагоцел) и иммуномодуляторы в соответствии с клиникой и изменениями в иммунограмме. У данных больных преобладал клеточный тип иммунодефицита, поэтому акцент иммунокоррекции делался именно на иммуномодуляторы, которые восстанавливают клеточный иммунитет. Как уже отмечалось, в основной группе применялся имунофан, а в группе сравнения тималин, тимоген, тактивин. При анализе данных иммунологического обследования пациентов обеих групп обнаружено наличие активного инфекционного синдрома вирусного генеза (абсолютный и/или относительный лимфоцитоз, гипериммуноглобулинемия, накопление высокого уровня патогенных ЦИК средней размерности). У больных выявлено снижение содержания CD3и CD4-лимфоцитов, наличие дисбаланса иммунокомпетентных клеток и снижение пролиферативной способности лимфоцитов в реакции бласттрансформации с ФГА. Следует отметить, что у пациентов основной группы наблюдалось прежде всего восстановление содержания CD3(с 53,34±1,55 до 65,8±1,70, р<0,05, критерий Манна — Уитни) и CD4-лимфоцитов (с 31,36±1,29 до 36,95±1,40, р<0,05, критерий Манна — Уитни), а также уровня лимфоцитов и иммуноголобулинов до нормы. Важность восстановления уровня CD4лимфоцитов связана с тем, что ведущая роль в формировании противогерпетического иммунитета принадлежит клеточным механизмам защиты при центральной роли Т-хелперов в контроле латентности вируса. Имеющиеся данные о высокой значимости системы интерферона, особенно продукции γ-ИФН, в контроле герпесвирусной инфекции предопределили исследование уровня этого цитокина. Нами было установлено, что в основной груп-

пе пациентов наблюдалось повышение уровня спонтанного (с 23,8±2,47 до 42,13±7,75, р<0,05, критерий Манна — Уитни) и стимулированного γ-ИФН (с 1669,7±123,1 до 2170,6±89,8 р<0,05, критерий Манна — Уитни) после проведенного курса лечения с использованием имунофана. Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что показатели клинической и лабораторной эффективности использования имунофана были выше в основной группе. Выводы Комплексная терапия больных с герпесвирусной-микст инфекцией с использованием препарата Имунофан позволила улучшить клиническое течение заболевания (общее самочувствие, уменьшение симптомов, число и длительность рецидивов, нормализация температуры), динамику показателей иммунного статуса (восстановление уровня лимфоцитов, содержания субпопуляция CD3-, CD4-лимфоцитов, иммуноглобулинов до нормы и повышение уровня спонтанного и стимулированного γ-ИФН).

ЛИТЕРАТУРА 1. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. — Руководство для врачей. — СПб: СпецЛит, 2006. — 303 с. 2. Иммунологические методы: пер. с нем. / под ред. Г. Фримеля. — М.: Медицина, 1987. — 472 с. 3. Нагоев Б.С., Шубич М.Г., Гржибовская Л.Н. Стимуляция НСТтеста нейтрофильных гранулоцитов бактериальными препаратами у здоровых людей // Лаб. дело, 1986. — № 5. — С. 273-276. 4. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. — М.: Витебский мединститут, 1996. — 282 с. 5. Редькина В.Ю., Редькин Ю.В. Оппортунистические инфекции: новый вызов человечеству // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. Выпуск 2 / под общ. ред. Ю.В. Редькина, О.А. Мирошника. — Омск: Полиграфический центр, 2005. — С. 5-7. 6. Тутельян А.В., Лебедев В.В. Фармакологическая коррекция иммунодефицитных состояний регуляторным пептидом имунофан // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. Выпуск 2 / под общ. ред. Ю.В. Редькина, О.А. Мирошника. — Омск: Полиграфический центр, 2005. — С. 85-88.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

142

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

А.А. ВИЗЕЛЬ, Г.В. ЛЫСЕНКО, И.Ю. ВИЗЕЛЬ, Е.А. БАКУНИНА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

УДК 615.03: 616.24-002

N-àöåòèëöèñòåèí ïðè ïíåâìîíèè: òåðàïèÿ, ïðîäèêòîâàííàÿ âðåìåíåì

Представлен обзор литературы, раскрывающий различные аспекты влияния N-ацетилцистеина на течение пневмонии. Ключевые слова: N-ацетилцистеин, пневмония.

A.A. VIZEL, G.V. LYSENKO, I.Y. VIZEL, E.A. BAKUNINA Kazan State Medical University

N-acetylcysteine in pneumonia: the therapy, dictated by the time It was presented overview of the literature reveals various aspects of the effect of N-acetylcysteine on the course of pneumonia. Keywords: N-acetylcysteine, pneumonia.

Пневмония — острое инфекционное заболевание, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации. Последний стандарт медицинской помощи больным пневмонией был утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 8 июня 2007 г. N 411. Диагностика и лечение пневмоний постоянно совершенствуются. Так, в 2010 году были опубликованы национальные рекомендации по внебольничной пневмонии, а в 2009-м — по пневмонии нозокомиальной. Этиотропная терапия в значительной степени определяется типом пневмонии — внебольничной, нозокомиальной, аспирационной, у лиц с иммунодефицитом — и четко прописана в рекомендациях. Патогенетическая терапия пневмонии не имеет столь строгой стратификации. Подходы к этиотропной и патогенетической терапии потребовали заметного обновления в связи с появлением новых штаммов гриппа, таких как «птичий» и «свиной», приводящих в течение короткого времени к респираторному дистресс-синдрому в начале заболевания и фиброзным изменением после клинического излечения. Среди современных средств, способных повлиять на патогенез бактериальной и вирусной пневмонии, в последние годы предметом изучения и клинического применения стал N-ацетилцистеин (N-АЦ). Предметом данного обзора стал анализ данных, обосновывающих целесообразность применения этого препарата при пневмонии. Следует заметить, что N-АЦ

рекомендован к применению при пневмонии в последних отечественных стандартах 2007 года. N-АЦ — ацетилированная аминокислота L-цистеин — имеет различные лекарственные формы: растворимые таблетки и порошки, растворы для ингаляций, для внутримышечного, внутривенного и эндобронхиального введения. Позиционированный изначально как препарат для лечения кашля, в последние годы он привлекает ученых и врачей как антиоксидант [1]. Многие свойства N-АЦ связаны с тем, что он является предшественником глютатиона. Глутатион — природный трипептид, состоящий из глицина, цистеина и глютамионовой кислоты. Окисленный глутатион действует в клетках, как акцептор водорода, восстановленный глутатион — как донор водорода. Окисленный глутатион восстанавливается глутатионредуктазой, представляющей собой универсальный восстанавливающий агент, участвующий во многих окислительно-восстановительных реакциях. По данным американских исследователей, N-АЦ широко применяется как специфический антидот при передозировке ацетаминофена. Другими областями применения N-АЦ, подтвержденными научными доказательствами, являются предупреждение обострений при ХОБЛ, предупреждение повреждения почек при исследовании их с введением контраста, облегчение течения гриппа при применении до инфекции, лечение легочного фиброза и лечение бесплодия у пациенток с кломифен-резистентном поликистозном овариальном синдроме. Имеются предварительные данные о том, что N-АЦ

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. может также предупреждать развитие рака, успешно дополняет эрадикационную терапию Helicobacter pylori и предупреждает потерю слуха, вызванную гентамицином у больных, находящихся на почечном диализе [2]. При оценке целесообразности применения N-АЦ при пневмонии мы сделали акценты на следующих аспектах: — влияние на кашель и отхождение мокроты; — влияние на воспалительный процесс; — влияние на возбудителя и взаимодействие с этиотропной терапией; — применение при развитии РДСВ; — влияние на фиброзирование легких. Влияние на кашель и отхождение мокроты Наиболее частым и объяснимым для врача и пациента применением N-АЦ является наличие кашля с трудноотделяемой мокротой. Согласно листку-вкладышу, показанием к применению препарата являются именно заболевания органов дыхания и состояния, сопровождающиеся образованием вязкой и слизисто-гнойной мокроты: острый и хронический бронхит, трахеит вследствие бактериальной и/или вирусной инфекции, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, ателектаз вследствие закупорки бронхов слизистой пробкой, синусит (для облегчения отхождения секрета), муковисцидоз (в составе комбинированной терапии). N-АЦ способен разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации последних и уменьшению вязкости мокроты [3], но это не единственный механизм лечебного действия N-АЦ при бронхо-легочной патологии. Влияние N-АЦ на воспаление и иммунный ответ В восприимчивости человека к пневмонии важную роль играет иммунная система. Толл-подобные рецепторы (TLR) — распознают консервативные структуры патогенов и активируют иммунный ответ, прежде всего врожденного свойства. Транскрипцио́нный фактор NF-κB (ядерный фактор «каппаби») — универсальный фактор транскрипции, контролирует экспрессию иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака. Толл-подобные рецепторы и внутриклеточный путь передачи сигнала играют ключевую роль в раннем распознавании проникающего микроорганизма и запуска воспалительной реакции в организме хозяина. Путь TLR–NF-κB состоит из серии активирующих TLR рецепторов, которые распознают различные микробные продукты, белков-адатеров (таких как MyD88 и Mal/TIRAP), киназ (IRAK и IKK комплекса) и конечных факторов транскрипции (NF-κB), которые контролируют экспрессию провоспалительных генов. Данные исследований in vitro и модели на животных подтверждают ключевую роль сигнала с TLR и активации NF-κB в ответе хозяина на пневмококковую инфекцию. Изучение генетического контроля над NFκB свидетельствует, что влияние на активность этого фактора транскрипции является, может быть, ключом к лечению инфекционных и воспалительных заболеваний [4]. Транскрипция генов TNF-альфа и интерлейкина-1бета (ИЛ-1бета) регулируется посредством NF-kappaB. Во время воспаления, вызванного IgG иммунными комплексами, NF-kappaB активирован, как в альвеолярных макрофагах, так и во всей легочной ткани. TNF-альфа and ИЛ-1бета действует аутокринным и паракринным способом для усиления легочного воспалительного ответа посредством активации NF-kappaB [5]. Исходя из понимания механизма воспаления легких, вполне логичны результаты исследований, доказавших, что N-АЦ посредством регуляции

143

окислительно-восстановительного состояния способен влиять на ряд сигнальных путей, регулирующих апоптоз, ангиогенез, рост клеток, ядерную транскрипцию и продукции цитокинов. В эксперименте на мышах было установлено, что введение N-АЦ снижало повышенную адгезивность, продукцию реактивных форм кислорода и уровень TNF-альфа в макрофагах почти до уровня нормы. Исследователи из Мадрида предположили, что эти эффекты связаны с модуляцией NF-kappaB, что указывает на улучшение иммунной функции благодаря прямому антиоксидантному действию на иммунные клетки [6]. По мнению немецких пульмонологов, противовоспалительное действие N-АЦ хорошо документировано как in vitro, так и in vivo [7]. Испанские исследователи оценили противовоспалительный эффект N-АЦ на экспрессию и секрецию воспалительных цитокинов и интерлейкина-10 (ИЛ-10) в макрофагах, активированных липополисахаридами. N-АЦ подавлял воспалительные цитокины TNFα, ИЛ-1β и ИЛ-6 в этих макрофагах. ИЛ-10 мРНК и экспрессия протеинов сильно подавлялись в обработанных N-АЦ клетках, которые в дальнейшем могли модифицировать профиль воспалительных цитокинов [8]. Таким образом, изучение механизмов воспаления легочной ткани и оценка влияния на него N-АЦ показывают перспективность его применения как модулятора функции иммунитета при воспалительном процессе. Влияние на возбудителя и взаимодействие N-АЦ с этиотропной терапией Известно, что N-АЦ способен модулировать иммунный ответ при инфекционном процессе и улучшать переносимость этиотропной терапии. Достаточно давно в эксперименте на овцах с Грам-негативной эндотоксемией было доказано, что кортикостероиды и N-АЦ уменьшают вызванную эндотоксином повышенную проницаемость сосудов и выброс простациклина, чем уменьшают повреждение легкого [9]. Streptococcus pneumonia — главный патоген, вызывающий внебольничную пневмонию и частая причина отитов, менингитов и сепсиса. Во время пневмококковой инфекции, сопровождающейся бактериальной инвазией и гематогенным распространением, эндотелий непосредственно поражается пневмококком и его факторами вирулентности. Немецкие интернисты показали, что бескапсульные R6x пневмококки сильно индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток как легочных микрососудов, так и пупочной вены, тогда как инкапсулированный штамм D39 приводит преимущественно к некротической клеточной смерти. Применение N-АЦ достоверно уменьшает апоптоз, вызванный R6x и вызвобождение лактатдегидрогеназы, индуцированное D39 [10]. Ранее было показано, что лечение N-АЦ снижает частоту инфекционных обострений у больных хроническим бронхитом. Пульмонологи из Швеции высевали из мокроты больных ХОБЛ и здоровых Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza при применении N-АЦ. Применение N-АЦ изменяло частоту высева этих патогенов (3 из 16 против 15 из 21 среди нелеченных) [11]. Сотрудники университета Нагасаки (Япония) доказали, что N-АЦ снижал способность Moraxella catarrhalis прикрепляться к клеткам на 33-57%, эффект был дозозависимым и достоверно отличался от контрольной группы. Электронная микроскопия позволила обнаружить на поверхности эпителиальных клеток глотки тонкую пленку, которая исчезала при лечении. Вероятно, эта пленка содержала в себе часть рецепторов M. catarrhalis, ответственных за фиксацию этих бактерий к эпителиальным клеткам глотки [12]. Позднее было подтверждено, что N-АЦ способствует разрушению биопленок и способен ограничивать бактериальную адгезию в разных анатомических участках тела человека [13].

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

144

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

N-АЦ модулировал повреждение легких, индуцированное P. aeruginosa у крыс, что могло быть опосредовано регуляцией экспрессии индуцибельной и эндотелиальной синтаз оксида азота [14]. Результаты применения N-АЦ при грибковом поражении были неоднозначными. Применение N-АЦ in vitro в дозе 10 мкг/мл достоверно усиливало антифунгальную активность моноцитов периферической крови больных ХОБЛ. Этот феномен был опосредован усилением фагоцитарной активности и слиянием фагосом и лизосом, но в клинике лечение N-АЦ не приводило к изменению антифунгальной активности альвеолярных макрофагов, моноцитов периферической крови и полиморфноядерных лейкоцитов. Отсутствие корреляции между исследованиями in vivo и in vitro авторы объясняли различиями во внутриклеточной концентрации N-АЦ, которая in vivo не достигает уровня, способного индуцировать активацию макрофагов. Они предположили, что длительное применение N-АЦ в соответствующем режиме способно усиливать сопротивляемость к микробным инфекциям [15]. Следует отметить, что многие современные исследования посвящены изучению повышенных доз N-АЦ [16; 3]. Появление новых видов вируса гриппа, приводящих с тяжелым пневмониям и развитию респираторного дистресссиндрома, сделало изучение N-АЦ еще более актуальными. Ранее было показано, что длительный прием N-АЦ внутрь в дозе 600 мг 2 раза в день уменьшает симптомы гриппа у пожилых пациентов с хроническими дегенеративными заболеваниями [17]. NF-kappaB — важный фактор для развития вирусной гриппозной инфекции и последующего «цитокинового шторма» [18], а высокие дозы N-АЦ оказались синергичны с озельтамавиром в защите от фатальной гриппозной пневмонии мышей [19]. Потенциальная роль высоких доз N-АЦ в лечении новых волн гриппа А H1N1 или более деструктивного пандемического гриппа А H5N1 должна быть изучена в новых исследованиях, поскольку оба вируса стимулируют «бурю цитокинов» посредством образования реактивных форм кислорода. Авторы отметили также тесную корреляцию между снижением С-реактивного белка (СРБ) и клиническим течением гриппа при применении высоких доз N-АЦ, а выработка СРБ находится под прямым контролем ИЛ-6 [20]. N-ацетилцистеин (N-АЦ) недавно был предложен как дополнительное терапевтическое средство при лечении гриппозной пневмонии человека. Это предложение основано на его способности ограничивать репликацию вируса гриппа in vitro и уменьшении тяжести болезни при моделировании болезни на мышах. Исследователи из Бельгии в своем исследовании показали, что действие N-АЦ на вирусы является штамм-зависимым и не может расцениваться как универсальное противовирусное средство при гриппозной пневмонии [21]. В информационном письме №24-0/10/1-5039 МЗСР РФ от 25 августа 2009 г. (в редакции от 03 ноября 2009 г.) «Временные методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А/H1N1» N-АЦ рекомендован для небулизации. Оральный и ингаляционный путь введения N-АЦ рекомендован протоколами ведения пандемического гриппа, разработанными в Москве и Екатеринбурге. Применение N-АЦ при респираторном дистресс-синдроме В середине 90-х годов в Германии N-АЦ относили к альтернативным противовоспалительным средствам в лечении респираторного дистресс-синдрома у взрослых (РДСВ) [22]. По данным японских исследователей из Токио, N-АЦ в концентрации 400 микромоль/л может противостоять атерогенному процессу благодаря способности связывать свободные радикалы [23], а кардиологи из Кембриджа показали благоприятное

‘1 (56) февраль 2012 г. влияние N-АЦ на метаболизм мышечных клеток сердца крысы. Электрофизиологические исследования показали, что снижение транспорта ионов калия в поврежденном кардиомиоците может быть восстановлено назначением N-АЦ [24]. Отечественные пульмонологи в проспективном, открытом сравнительном исследовании показали, что у больных с ранними стадиями острого респираторного дистресс-синдрома N-ацетилцистеин в дозе 70 мг/кг массы тела в виде постоянной внутривенной инфузии в течение 10-12 ч. в сутки приводит к быстрому и значительному приросту показателей РаО2/FiO2 по сравнению с группой контроля, была отмечена тенденция к меньшим срокам респираторной поддержки и времени нахождения в ОРИТ и в стационаре [16]. Влияние N-АЦ на остаточные изменения и фиброзирование легких Во время пандемического гриппа A/H1N1 2009 года вирус поражал эндотелий, эпителий, миокардиоцы; данные аутопсии свидетельствовали о быстром формировании фокусов консолидации и фиброза в легких, миокарде и даже икроножных мышцах [25]. Отечественные авторы, изучавшие исходы тяжелого течения пандемического гриппа A/H1N1/2009 отмечали, что у выздоровевших пациентов формировался диффузный двусторонний легочный фиброз со снижением жизненной емкости легких и их диффузионной способности, в связи с чем возникает необходимость динамического наблюдения за этой категорией пациентов и, возможно, разработки специальных реабилитационных программ [26]. На модели фиброза легких у мышей при воздействии блеомицином было показано, что ингаляции N-АЦ достоверно влияют на острое легочное воспаление, посредством подавления хемокинов и продукции липидных гипероксидов, что приводило к ослаблению развития фиброза в легких [27]. Таким образом, применение N-АЦ у больных пневмонией целесообразно не только при затрудненном отхождении мокроты, но и в качестве патогенетической терапии, модулирующей воспалительный процесс, оптимизирующей противомикробную и противовирусную защиту, повышающей эффективность терапии дистресс-синдрома и предупреждающей развитие фиброзных изменений. ЛИТЕРАТУРА 1. Авдеев С.Н. Возможность уменьшения числа обострений у больных ХОБЛ при длительном приеме N-ацетилцистеина // Пульмонология. — 2007. — № 2. — С. 89-97. 2. Millea P.J. N-acetylcysteine: multiple clinical applications // Am. Fam. Physician. — 2009. — Vol. 80. — N 3. — P. 265-269. 3. Овчаренко С.И., Капустина В.А. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких: влияние высоких доз N-ацетилцистеина // Справочник поликлинического врача. — 2010. — № 2. — С. 32-36. 4. Chapman S.J. Can your genes make you more prone to pneumococcal disease? // Expert Rev. Anti Infect. Ther. — 2010. — Vol. 8. — N 9. — P. 967-972. 5. Lentsch A.B., Czermak B.J., Bless N.M., Ward P.A. NF-kappaB activation during IgG immune complex-induced lung injury: requirements for TNF-alpha and IL-1beta but not complement // Am. J. Pathol. — 1998. — Vol. 152. — Vol. 5. — P.1327–1336. 6. Victor V.M., De la Fuente M. N-acetylcysteine improves in vitro the function of macrophages from mice with endotoxin-induced oxidative stress // Free. Radic. Res. — 2002. — Vol. 36. — N 1. — P. 33–45. 7. Gillissen A. Anti-inflammatory efficacy of N-acetylcysteine and therapeutic usefulness // Pneumologie. — 2011. — Vol. 65. — N 9. — P. 549-557.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

145

Àíòèáèîòèêàì íóæíà ïîìîùü ýíçèìîâ Antibiotics need help of enzymes УДК 615.33:591.133.2

Антибиотики являются одними из самых востребованных средств современной медицины. Важнейшей проблемой применения антибиотиков является резистентность (устойчивость) микроорганизмов к применяемым против них антибиотикам. «Эра антибиотиков» началась более 80 лет назад, в 1928 году, когда Александр Флемминг впервые описал антибактериальное действие природного пенициллина. Благодаря антибиотикам человечество избавилось от многих смертельно опасных болезней, миллионы людей были спасены. Однако развитие этой области фармакологии с трудом поспевает за меняющимся микробным миром, который преподносит врачам и ученым все новые сюрпризы. Резистентность становится острейшей проблемой медицины, так как создание новых препаратов дело сложное, не быстрое и очень дорогое. Человечество не успевает за стремительной эволюцией мира микроорганизмов.

По мнению ученых, к росту устойчивости микроорганизмов приводит бесконтрольное и неправильное применение антибиотиков. Особенно значимой проблема резистентности становится для пациентов, получающих повторные многократные курсы антибиотиков. В эту категорию попадают и больные с урогенитальными инфекциями (например, хламидиозом), и пациенты с хроническими очагами инфекции (пиелонефритами, туберкулезом, синуситами, аднекситами), и даже просто часто болеющие дети. Неполноценные и незавершенные курсы антибиотиков неэффективны и стимулируют формирование устойчивости микроорганизмов. При этом антибиотики выступают в роли «естественного отбора» — выживающие, резистентные к антибиотику бактерии растут в «комфортных условиях» и быстро набирают силу. Учеными открыты основные механизмы формирования устойчивости бактерий к антибиотикам — это укрепление наружной оболочки бактерий, переход в «спящие» формы, выработка ферментов, разрушающих даже самые современные антибиотики. Микробиологами описана способность болезнетворных бактерий создавать «специальные убежища» — так называемые микробные биопленки: колонии, где в содружестве могут находиться разные бактерии, которые предохраняют их от антисептиков, антибиотиков и защитных клеток организма человека.

Недавно выявлена новая способность бактерий обмениваться генами, передающими устойчивость к антибиотикам! Обнаружение этого факта сделало проблему резистентности еще более острой.

Чтобы преодолеть защитные барьеры бактерий и добиться лечебного эффекта, врачам приходится повышать разовые и курсовые дозы антибиотиков, что приводит к значительному увеличению токсического воздействия антибиотиков и частоты возникновения побочных эффектов. Поэтому один из путей решения этой проблемы — поиск новых средств, повышающих эффективность антибиотиков и одновременно снижающих токсический и побочный эффект. И такие средства были найдены, ими оказались протеолитические энзимы (ферменты). Обнаружение способности протеаз повреждать защитные барьеры бактерий открыло новые перспективы в лечении инфекционных заболеваний. Вместе с тем известно, что совместно с антибиотиками нередко применяются дополнительные препараты: пробиотики, гепатопротекторы, иммуномодуляторы, однако целесообразность их применения, по мнению клинических фармакологов, остается спорной. В последние годы для повышения эффективности антибиотиков стали широко применять протеолитические энзимы — лекарственный препарат «Вобэнзим», который повышает концентрацию антибиотиков в плазме крови, очаге воспаления и микробных колониях. Препарат «Вобэнзим» содержит высокоактивные энзимы, которые оказывают противовоспалительное действие, уменьшают отек, улучшают пластические свойства эритроцитов, микроциркуляцию и текучесть крови, снижают агрегацию тромбоцитов и выпадение фибрина, таким образом, «расчищая пути» для антибиотиков. Это обеспечивает существенно лучшую доставку и накопление антибактериального препарата в очаге воспаления, особенно в «укромных уголках» организма со сложным кровообращением (например, в предстательной железе). Исследования последних лет показали, что протеолитические энзимы препарата «Вобэнзим» могут впрямую воздействовать на бактерии — энзимы нарушают рост микробных колоний и формирование матрикса биопленок, соответственно, улучшая проникновение антибиотиков в микробные сообщества и биопленки. Отмечено уникальное воздействие протеолитических энзимов на нарушение взаимодействия между бактериями и угнетение передачи бактериями факторов резистентности к антибиотикам (например, плазмид).

Одновременно Вобэнзим активизирует защитные клетки организма — лейкоциты, лимфоциты, макрофаги, которые активно противодействуют бактериям и вирусам, а также стимулирует противовирусный иммунитет, клетки которые продуцируют интерфероны — специальные вещества, угнетающие микробные и вирусные клетки. И, наконец, Вобэнзим улучшает допереваривание, обеспечивает поддержку и защиту «родственной микрофлоры»

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

146

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

организма, находящейся в кишечнике, снижает выраженность токсического воздействия антибиотиков и риск дисбактериоза, уменьшает частоту побочных эффектов, способствует поддержанию баланса между родственными и условно-патогенными бактериями, таким образом улучшая экологию кишечника.

ВОБЭНЗИМ - Нарушает рост микробных колоний и биопленок - Угнетает передачу факторов резистентности между бактериями - Улучшает проникновение антибиотиков внутрь микробных биопленок

Таким образом, Вобэнзим воздействует на болезнетворные бактерии по всем направлениям: усиливает эффективность антибиотиков и снижает их побочные эффекты, активизирует защитные силы организма и поддерживает микробиоце-

‘1 (56) февраль 2012 г. ноз кишечника, нарушает формирование микробных колоний и угнетает межклеточные взаимодействия бактерий, за счет чего обеспечивает лучшее проникновение антибиотиков в микробные колонии. Многолетний опыт применения лекарственного препарата «Вобэнзим» совместно с антибиотиками показал высокую эффективность при лечении широкого спектра заболеваний в разных областях медицины — гинекологии, урологии, хирургии, терапии, при инфекционных заболеваниях. Для повышения эффективности антибиотиков Вобэнзим назначается на 7-14 дней по 5 драже 3 раза в день за 30 мин. до еды на весь курс антибиотикотерапии. После окончания курса антибиотиков рекомендуется продолжить прием препарата «Вобэнзим» по 2-3 драже 3 раза в день 1-2 недели для восстановления иммунитета, экологии кишечника и снижения побочных эффектов антибиотикотерапии. Своевременная поддержка антибиотиков энзимами обеспечивает успех лечения инфекций.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå íà 1 ñòð. íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíî ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

ПРОФ. М.П. КОСТИНОВ, ПРОФ. М.К. ЕРОФЕЕВА, ПРОФ. С.М. ХАРИТ ÍÈÈ âàêöèí è ñûâîðîòîê èì. È.È. Ìå÷íèêîâà ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà ÍÈÈ ãðèïïà Ìèíçäðàâñîöðàçâèòèÿ Ðîññèè, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã ÍÈÈ äåòñêèõ èíôåêöèé ÔÌÁÀ, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã

147

УДК 615.37:614.47:616-9

Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü âàêöèíîïðîôèëàêòèêè ãðèïïà ó ðàçíûõ êîíòèíãåíòîâ PROF. M.P. KOSTINOV, PROF. M.K. EROFEEV, PROF. S.M. HARITH Research Institute of Vaccines and Sera n.a.I.I. Mechnikov of RAMS, Moscow Research Institute of Influenza of Health Ministry of Russia, St. Petersburg Research Institute childhood infections FMBA, St. Petersburg

Efficacy and safety vaccine prevention of influenza of different contingents

Введение Всемирная организация здравоохранения считает вакцинопрофилактику единственной социально и экономически эффективной мерой борьбы с гриппом [1]. Анализ данных по оценке безопасности и противоэпидемической эффективности ежегодной вакцинации организованных коллективов разных возрастных категорий позволяет утверждать, что увеличение «иммунной прослойки» за счет включения новых контингентов, в том числе здорового работоспособного населения, представляется обоснованным и целесообразным. Так, по данным санитарных служб различных регионов России, ежегодная вакцинация, проводимая в полном объеме в течение нескольких последовательных лет в соответствии с национальным проектом «Здоровье», а также вакцинация организованных коллективов взрослых (по инициативе руководства коммерческих организаций) обеспечивают заметное снижение заболеваемости, что выражается в сокращении продолжительности и тяжести эпидемий. В ряде регионов, таких как Москва, СанктПетербург, Свердловская область, Ставропольский край и т.д. [2-5], в последние годы отмечают стабильно низкий уровень заболеваемости, подчеркивается предотвращенный экономический ущерб. Современные инактивированные гриппозные вакцины относятся к наиболее высокотехнологичным вакцинным препаратам. Существующие производственные технологии позволяют получать высокоочищенные препараты без консервантов и антибиотиков, содержащие только протективные субъединицы вируса, ответственные за индукцию специфического иммунитета [6]. Отечественные современные инактивированные гриппозные вакцины представлены вакцинами семейства «Гриппол®». Отличительной особенностью этих вакцин от зарубежных субъединичных вакцинных препаратов является

сниженное втрое содержание вирусных антигенов, что стало возможным за счет включения в состав вакцин иммуномодулятора Полиоксидоний. Эти препараты успешно применяются в России для массовой вакцинопрофилактики гриппа в рамках Национального календаря профилактических прививок и региональных программ вакцинопрофилактики. Цель данной статьи — представить результаты оценки эффективности и безопасности отечественной инактивированной вакцины «Гриппол® плюс» у разных контингентов. Вакцина «Гриппол® плюс» (ЛСР-006981/08-010908) представляет собой инактивированную полимер-субъединичную вакцину и содержит высоко очищенные антигены актуальных штаммов вируса гриппа А(H1N1), А(H3N2) и В, рекомендованные ВОЗ на текущий эпидсезон, и иммуноадъювант Полиоксидоний. Препарат не содержит консервантов и антибиотиков, выпускается в современной упаковке — шприц-дозе. Вакцина одобрена для массовой иммунопрофилактики гриппа у детей с трех лет, подростков и взрослых без ограничения возраста. В настоящее время завершается процесс регистрации вакцины для применения у детей с 6-месячного возраста. Безопасность и иммуногенность «Гриппол® плюс» при вакцинации здоровых взрослых Иммуногенность и безопасность вакцины «Гриппол® плюс» у здоровых взрослых добровольцев оценивали в рамках двойного слепого закрытого рандомизированного сравнительного контролируемого клинического исследования в параллельных группах. Исследование включало 300 здоровых взрослых мужчин и женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Участники клинического исследования были отобраны в соответствии с критериями включения/исключения, определенными утвержденным

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

148

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

протоколом клинического испытания. Препаратом сравнения служила вакцина «Гриппол®». Оценка безопасности Анализ количества и выраженности общих реакций подтвердил низкую реактогенность вакцины. У 95% привитых отмечалось бессимптомное течение вакцинального процесса. В 5% случаев отмечены слабовыраженные вакцинальные реакции, что соответствует результатам применения коммерческих серий гриппозных субъединичных вакцин. У 3,1% вакцинированных регистрировали местные реакции в виде небольшой гиперемии (до 50 мм) и болезненности в месте инъекции, сохранявшейся до 2 суток после введения вакцины. Ни у одного привитого не зарегистрировано сильных общих вакцинальных реакций или поствакцинальных осложнений [7]. Оценка иммуногенности Иммуногенность вакцины определяли методом РТГА в парных сыворотках, взятых до и спустя 21 день после иммунизации. Серологические параметры, характеризующие иммуногенность вакцины, оценивали согласно Руководству по гармонизации требований к противогриппозным вакцинам Европейского комитета по патентованным лекарственным препаратам (СPMP/BWP/214/96) [9]. По результатам анализа, среди исходно серонегативных вакцинированных число лиц с 4-кратной сероконверсией после вакцинации составило от 73,5 до 89,1% для трех вакцинных штаммов; кратность нарастания титров для штаммов А(H1N1), A(H3N2) и В составила 15,9; 6,7 и 8,1 соответственно; уровень серопротекции — от 76 до 95% [10]. Таким образом, результаты исследований продемонстрировали высокую иммуногенность, безопасность и хорошую переносимость вакцины при иммунизации взрослых. Безопасность и противоэпидемическая эффективность вакцины «Гриппол® плюс» у детей 3-17 лет Оценка безопасности Клиническое наблюдение за реактогенностью вакцины «Гриппол® плюс» при иммунизации 153 детей в возрасте 3-17 лет проводили на базе НИИ детских инфекций ФМБА (СанктПетербург), в соответствии с протоколом, утвержденным национальными компетентными органами [8]. Контроль за состоянием привитых и регистрацию поствакцинальных реакций проводили в течение 5 дней после прививки. Местные реакции в форме болезненности, гиперемии и уплотнения в месте инъекции непосредственно после вакцинации регистрировали у 13,1% привитых. Субъективно на болезненность жаловались только дети старших возрастных групп (7-17 лет). Объективные же проявления местной реакции в первые двое суток в виде небольшой гиперемии и уплотнения при отсутствии жалоб на болезненность чаще диагностировали у детей 3-6 лет. Размеры гиперемии и уплотнения в основном не превышали 3-6 мм, у 3 детей размер гиперемии составил, соответственно, 10, 20 и 30 мм, у 1 ребенка зарегистрировано уплотнение до 15 мм. Все наблюдаемые явления в месте инъекции относились к нормальным реакциям слабой степени выраженности, не вызывали дискомфорта у детей и исчезали самостоятельно в течение 2-4 дней. Системные реакции в виде головной боли и недомогания, боли в животе, нарушение сна отмечали в 2,6-6,3% случаев только у детей школьного возраста старше 6 лет, что не позволяло исключить их связь с другими факторами (учебной и физической нагрузкой, наслоившимися интеркуррентными заболеваниями). В целом анализ безопасности вакцины по-

‘1 (56) февраль 2012 г. казал, что препарат хорошо переносится детьми, реакции зарегистрированы у небольшого числа привитых и относятся к нормальным реакциям слабой степени выраженности. Полученные результаты позволили заключить, что «Гриппол® плюс» — слабореактогенный препарат, который имеет высокий уровень безопасности и может быть рекомендован для широкого применения в детской практике, в том числе в рамках национального календаря прививок. Оценка противоэпидемической эффективности Исследования противоэпидемической эффективности вакцины «Гриппол® плюс» при вакцинации организованных коллективов школьников, проведены в г. Подольске Московской области и в Санкт-Петербурге в эпидсезон 2008/2009. Проспективное открытое исследование, проведенное в г. Подольске в период подъема заболеваемости ОРВИ и гриппом с декабря 2008 по май 2009 г., включало 9 школ. Всего в исследовании приняли участие 3203 ребенка в возрасте 7-15 лет. Контрольную группу составили здоровые дети, от родителей которых не было получено согласия на вакцинацию (n=1253 чел.). Основную группу (n=1950) составили здоровые дети, не имевшие противопоказаний к вакцинации, родители которых подписали информированное согласие. С целью подтверждения клинического диагноза «грипп» выполнено выборочное вирусологическое исследование носоглоточных смывов, взятых у заболевших (вакцинированных и невакцинированных) в начале острого инфекционного процесса. Анализ заболеваемости гриппом и острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) в течение 6 мес. после иммунизации показал, что «Гриппол® плюс» обладает высокой противоэпидемической эффективностью, снижает заболеваемость гриппом привитых в 4,7 раза по сравнению с непривитыми, другими ОРВИ — в 1,4 раза. Индекс и коэффициент противоэпидемической эффективности вакцины составили 4,7 и 78,7%, соответственно. В исследовании показана важная роль создания «иммунной прослойки» в снижении общей заболеваемости в коллективах: в школах с высоким охватом прививками (60% учащихся и более) общий уровень заболеваемости ОРВИ (число случаев на 1000 человек) был на 40% ниже по сравнению со школами с охватом прививками < 60% [11]. Эпидемиологическое исследование, проведенное в СанктПетербурге в период с ноября 2008 по апрель 2009 г., включало 5 школ. В исследовании приняли участие 2768 здоровых детей в возрасте 7-17 лет. Контрольную группу (1766 детей) составили школьники, которые на момент вакцинации были здоровы и не имели противопоказаний, но от родителей которых не было получено согласия на вакцинацию [12]. Охват прививками по школам составил в среднем 36,1%, варьируя по школам от 26,0 до 45,5%. Мониторинг заболеваемости проводили в течение 6 месяцев после прививки. С целью подтверждения клинических диагнозов была проведена выборочная серологическая расшифровка заболеваний. Дополнительно, анализировали продолжительность, степень тяжести и количество осложнений у заболевших в основной и контрольной группах. Контроль безвредности и оценка переносимости вакцины «Гриппол® плюс» показала, что препарат имеет высокий профиль безопасности и хорошо переносится — ни у одного наблюдаемого привитого ребенка не было зарегистрировано выраженных общих и местных поствакцинальных реакций и осложнений. Показатели противоэпидемической защиты — индекс и коэффициент — К и Е, рассчитанные с учетом серологического подтверждения диагноза «грипп», составили 2,5 и 59,8% соответственно, при среднем охвате исследуемых коллективов прививками 36.1%, что еще раз наглядно показывает

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. важность создания достаточной иммунной прослойки. Кроме того, вакцинация против гриппа снижала общую заболеваемость респираторными инфекциями в 1,4 раза. Анализ тяжести течения заболевания среди привитых и непривитых выявил, что частота случаев средней тяжести болезни у привитых составила 8,6% и была статистически достоверно ниже (в 2,5 раза) по сравнению с группой непривитых (21,3%). Эта разница была более выражена у детей начальной (1-4 классы) школы — 7,3% и 24,3% — среди привитых и непривитых соответственно. Дополнительно было отмечено, что иммунизация препаратом «Гриппол® плюс» способствовала уменьшению в 2,5 раза числа осложнений ОРЗ по сравнению с таковыми в группе непривитых [12]. Таким образом, результаты исследования показали высокую безопасность и противоэпидемическую эффективность вакцины, что подтверждает обоснованность и целесообразность массовой вакцинопрофилактики организованных коллективов детей. Безопасность и эффективность вакцины «Гриппол® плюс» для пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких Особый интерес представляют результаты двухлетнего исследования, посвященного оценке безопасности, переносимости и профилактической эффективности вакцины у пациентов пульмонологического профиля, проведенного специалистами НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН [12]. В исследуемую группу было включено 65 пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктатической болезнью, а также лица с сочетанной патологией. Все пациенты находились в периоде ремиссии и получали соответствующую базисную терапию. Оценка безопасности вакцины показала, что она хорошо переносилась больными и не приводила к обострению основного заболевания. Умеренные местные реакции в форме покраснения, болезненности и уплотнения в месте инъекции регистрировали у 4,6% пациентов. Общие реакции (субфебрильная температура, недомогание, головная боль) регистрировали у 12,3% вакцинированных. Все реакции были легкими, и проходили самостоятельно, не требуя медикаментозного вмешательства. Оценка клинического статуса в динамике не выявила прогрессирования основного заболевания и ухудшения самочувствия пациентов. Оценка состояния привитых спустя 6 месяцев после иммунизации показала, что применение вакцины «Гриппол® плюс» у пациентов пульмонологического профиля способствовало снижению частоты ОРЗ в 1,4 раза, частоты обострений бронхообструктивного синдрома в 2,5 раза, частоты амбулаторных визитов по поводу ОРЗ или обострения основного заболевания более, чем в 2 раза, потребности в стационарной помощи — в 3,9 раза. В поствакцинальном периоде ни у одного пациента не усилилась степень тяжести основного заболевания, отмечено снижение потребности в антибиотиках, у двоих пациентов полностью отменены системные глюкокортикостероидные препараты [13]. Безопасность вакцинации против гриппа беременных В плацебо-контролируемом исследовании была проведена вакцинация против гриппа 91 беременной с использованием полимер-субъединичной вакцины «Гриппол® плюс», субъединичной вакцины зарубежного производства и плацебо. Анализ результатов вакцинации беременных против гриппа с использованием субъединичного и полимер-субъединичного препаратов выявил, что после иммунизации возможны умеренно выраженные местные реакции в виде боли и уплотнения

149

мягких тканей в зоне инъекции, которые проходят на 2-е сутки самостоятельно. У 14,28% вакцинированных «Гриппол® плюс» выявлялась гиперемия в зоне введения препарата, что характеризует слабо выраженную местную воспалительную реакцию. Все наблюдаемые реакции проходили самостоятельно в течение 2-3 дней. В позднем вакцинальном периоде местных изменений не зарегистрировано. Общие реакции в группе беременных, вакцинированных как «Гриппол® плюс», так и зарубежной вакциной, были слабыми и, по некоторым признакам, встречались реже, чем в группе «плацебо» (p<0,05). Вакцинация не отражалась на уровне общей заболеваемости беременных и не оказывала влияние на общее самочувствие. Проведенное наблюдение позволило выявить, что клиническая переносимость отечественной вакцины против гриппа «Гриппол® плюс» сопоставима с показателями субъединичной вакцины зарубежного производства как по частоте местных, так и общих реакций. Это является поводом к расширению частоты использования отечественного препарата «Гриппол® плюс» у беременных с минимальным риском развития нежелательных поствакцинальных реакций. Заключение Обзор результатов исследований по оценке безопасности и эффективности современной полимер-субъединичной отечественной гриппозной вакцины «Гриппол® плюс» позволяет заключить, что данный препарат имеет высокий профиль безопасности, хорошо переносится взрослыми и детьми, в том числе специальными контингентами, обладает хорошим противоэпидемическим потенциалом при иммунизации организованных коллективов, при вакцинации пациентов с хроническими обструктивными болезнями легких, включая бронхиальную астму. ЛИТЕРАТУРА 1. World Health Organization, www.who.int/wer No.33, 2005, Р. 277-288. 2. Сайт Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по г. Москве. http://77.rospotrebnadzor.ru/index.php/san-epid 3. Сайт Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области. Федеральное государственное учреждение здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области»: http://www.66.rospotrebnadzor.ru/publications/8/ 4. Сайт Управления здравоохранения мэрии г. Череповца. Информационная конференция «Об итогах деятельности муниципальных учреждений здравоохранения г. Череповца в 2007 году и задачах на 2008 год. Доступно на сайте: http://www.doktor35.ru/ modules/tinycontent/index.php?id=135 5. Сайт Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Ставропольскому краю: http://www.stavrpn.ru/sao/ 6. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Стратегия совершенствования и методы оценки гриппозных вакцин. Гриппол® плюс — современная защита от гриппа // РМЖ, 2008. — Т. 16 (22). 7. Харит С.М., Лиознов Д.А., Николаенко С.Л., Сабадаш Н.В., Горбунов М.А., Ельшина Г.А. Оценка реактогенности и безопасности вакцины гриппозной тривалентной инактивированной полимерсубъединичной «Гриппол® плюс» // В сб.: Материалы научнопрактической конференции «Вакцинология 2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». — Москва, 2008 год, 11-12 ноября.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

150

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

УДК 615.03 613.03: 578.825.13 Е.В. ШИБАЕВА Íèæåãîðîäñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé êîæíî-âåíåðîëîãè÷åñêèé èíñòèòóò

Ñðàâíèòåëüíàÿ ýôôåêòèâíîñòü ñðåäñòâ äëÿ íàðóæíîãî ëå÷åíèÿ ðåöèäèâîâ ïðîñòîãî ãåðïåñà

Шибаева Елена Владимировна êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, íàó÷íûé ñîòðóäíèê 603006, ã. Í. Íîâãîðîä, óë. Êîâàëèõèíñêàÿ, ä. 49ã, òåë./ôàêñ: (831) 419-45-03, 8-905-191-17-52, e-mail: Shelly_V@mail.ru

Изучена эффективность и безопасность местного применения геля «Алломедин» в купировании рецидивов простого герпеса в сравнении с эффективностью терапии препаратами «Зовиракс», крем, и «Фенистил Пенцивир», крем. Выявлена высокая эффективность и хорошая переносимость геля «Алломедин» при наружном лечении рецидивов простого герпеса. Отмечены достоверно более ранний регресс жалоб и более быстрое уменьшение размеров высыпаний. Препарат оказывает выраженный эпителизирующий эффект, сокращает период образования и отпадения корочек. Полученные результаты позволяют считать его препаратом, терапевтически эквивалентным ацикловиру. Ключевые слова: «Алломедин», простой герпес, наружное лечение, «Зовиракс», «Фенистил Пенцивир».

E.V. SHIBAEVA Nizhny Novgorod Research Skin-Venereal Institute

Comparison of the efficacy of drugs for external treatment of recurrences of herpes simplex It was studied the efficacy and safety of the gel «Allomedin» local application in coping with the recurrence of herpes simplex in comparison with the efficiency of therapy with preparation «Zovirax» cream and «Fenistil Pentsivir» cream. High efficacy and good tolerability of the «Allomedin» gel for external treatment of recurrences of herpes simplex was detected. A statistically true earlier set back complaints and more rapid reduction of the sizes of rash are noted. The preparation was showed an evident epithelializing effect, reduction the period of appearance and falling away of crusts. The received results allow to consider the preparation a product, therapeutically equivalent to Aciclovir. Keywords: «Allomedin», herpes simplex, exterior treatment, «Zovirax», «Fenistil Pentsivir».

Введение Актуальность проблемы герпетической инфекции (ГИ) связана с широким распространением и высокой частотой заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типа, их частым рецидивированием, отсутствием универсальных методов лечения. Еще одна проблемой ГИ является гиподиагностика генитального герпеса (ГГ), частая постановка ошибочных диагнозов при атипичных или малосимптомных формах [1-3]. Особенностями ГИ являются ее контагиозность, формирование вторичного иммунодефицита, возможность передачи различными путями. Примерно в 60% случаев ГИ протекает бессимптомно, в связи с чем главная роль в распространении ВПГ отводится бессимптомному выделению вируса [4-6]. По данным

ВОЗ, около 70% населения нашей планеты инфицировано ВПГ и примерно у 10-20% инфицированных имеются какие-либо клинические проявления ГИ [7, 8]. По данным Международного герпетического форума IHMF (InternationalHerpesManagementForum 2004), информации об истинной заболеваемости ГИ в РФ нет. По данным ГНЦД, в России с 2003 по 2009 г. прирост заболеваемости ГГ в РФ равнялся 6,7%, составив в 2009 г. — 20,8 на 100 тыс. населения [9]. Согласно современным рекомендациям [10, 11], всем пациентам в первые 5 дней с начала рецидива должны быть назначены системные противовирусные препараты: ациклические нуклеозиды (ацикловир, валацикловир, фамцикловир). Они блокируют репликацию ВПГ, быстро и эффективно купируя острые проявления ГИ, но не приводят к эрадикации вируса

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. и не влияют на частоту и тяжесть рецидивов в будущем [11-13]. В настоящее время большинство авторов считает, что лечение ГИ должно быть комплексным (этиологическим и патогенетическим) в острый и в межрецидивный период [14-17]. При этом многие исследователи отмечают высокую эффективность комплексной терапии ГИ с использованием различных иммуномодуляторов [5, 18-24]. По рекомендациям Российского герпес-форума дополнительное назначение к системной противовирусной терапии местных противовирусных средств является целесообразным, начиная с момента появления предвестников рецидива, повышая эффективность лечения. Монотерапия наружными средствами возможна при обращении пациента на высоте обострения с целью сокращения длительности кожных проявлений вирусного процесса [7, 25]. Таким образом, необходима дифференцированная тактика ведения больных с ГИ, а вопрос оптимизации терапии ВПГ-инфекции в настоящее время продолжает оставаться актуальным. В 2010-2011 гг. на базе Нижегородского «НИКВИ» проведено исследование по сравнению эффективности средств для наружного лечения обострения ГИ, целью которого было: z Оценить эффективность местного применения геля «Алломедин» у пациентов, страдающих рецидивирующим простым герпесом, в сравнении с эффективностью терапии препаратами «Зовиракс», крем, и «Фенистил Пенцивир», крем. z Оценить безопасность местного применения геля «Алломедин» в купировании рецидивов простого герпеса путем регистрации нежелательных явлений.

Таблица 1. Жалобы и клинические симптомы у пациентов до начала лечения 1-я группа (А) (17 человек)

2-я группа (З) (17 человек)

3-я группа (Ф) (17 человек)

Зуд в очаге

12 (70,6%)

14 (82,4%)

12 (70,6%)

Боль в очаге

6 (35,3%)

8 (47,1%)

10 (58,8%)

Жжение в очаге

12 (70,6%)

11 (64,7%)

12 (70,6%)

Пузырьки

13 (76,5%)

16 (94,1%)

14 (82,4%)

Отечность

17 (100%)

Гиперемия

17 (100%)

Эрозии

6 (35,3%)

4 (23,5%)

Корочки

2 (11,8%)

3 (17,6%)

2 (11,8%)

Признак

Материалы и методы исследования В исследование был включен 51 пациент обоего пола от 20 до 71 года (средний возраст — 40,7±2,1 года): 16 мужчин и 35 женщин с клинически установленным диагнозом хронический рецидивирующий простой герпес. Генитальный герпес диагностировался у 16 (31,4%) больных: (7 мужчин и 9 женщин), лабиальный — у 35 (68,6%) пациентов (9 мужчин и 26 женщин). Все пациенты имели обострение ГИ (не позднее 3 дня от начала рецидива). Среднее число обострений заболевания в год составило 4,1±0,4. 98% больных предъявляли характерные жалобы (74,5% — на зуд в очаге, 47,1% — на боль и 68,6% — на жжение). Из исследования исключались пациен-

151

ты с проявлениями острой респираторной инфекции, тяжелыми соматическими заболеваниями, женщины, имеющие беременность, или в периоде лактации. Для распределения больных на 3 группы по 17 человек в зависимости от применяемого препарата применялся метод адаптивной рандомизации, при этом гендерные признаки и локализация герпетического процесса не учитывались. Пациенты 1-й группы получили для наружного лечения в течение 10 дней в виде монотерапии гель «Алломедин» (3 раза в день на очаги), 2-й группы — крем «Зовиракс» (5 раз в день), 3-й группы — крем «Фенистил Пенцивир» (8 раз в день). Если высыпания регрессировали раньше, применение препарата прекращалось. До начала лечения (1-й день) и на 3-й, 5-й, 8-й, 10-й день терапии проводилась оценка жалоб и клинической картины заболевания (наличие субъективных симптомов, локализация процесса, размеры высыпаний, наличие в очаге пузырьков, гиперемии, отека, эрозий, корочек). Степень выраженности признака оценивалась по 3-балльной вербальной аналоговой шкале как: 0 — отсутствие симптома, 1 — слабое проявление, 2 — средней степени, 3 — выраженное проявление. В ходе и по окончании исследования регистрировались нежелательные явления, возникающие в процессе лечения, оценивалась их возможная связь с применяемым препаратом. На 5-м визите исследователем и пациентом проводилась субъективная оценка эффективности лечения. В 1-ю группу пациентов, получивших наружно гель «Алломедин», были включены 17 больных: 2 мужчин и 15 женщин, средний возраст 36,6±4,2 года, у 5 пациентов был установлен диагноз генитального герпеса (у 1 мужчины и 4 женщин), у 12 пациентов — лабиального герпеса (у 1 мужчины и 11 женщин) с частотой обострений в год от 1 до 12 (среднее число обострений в год составило 5,2±1,0). В данной группе 16 больных (94,1%) имели характерные жалобы: на зуд в очаге — 70,6% (средняя степень выраженности симптома по 3-балльной шкале составила 2,0), боль — 35,3% (средняя степень выраженности симптома — 2,17) и жжение — 70,6% (средняя степень выраженности симптома — 2,25). Ограниченный процесс (1 очаг герпетических высыпаний) был у 12 пациентов (70,6%), распространенный процесс (2 и более очага) — у 5 больных (29,4%). Размеры очага до 0,5 см (мелкий) отмечались у 4 (23,5%) человек, от 0,5 до 1 см (очаг средних размеров) — у 8 больных (47,1%), >1см (крупный) — у 5 пациентов (29,4%). Клинические симптомы в первый день наблюдения были представлены пузырьковыми высыпаниями (в 76,5% случаев), отечностью (100%) и гиперемией (100%) в очаге, эрозивными элементами (35,3%), у 11,8% больных имелись свежие корочки на месте первичных элементов. Во 2-ю группу пациентов, получивших наружно крем «Зовиракс», были включены 17 больных: 8 мужчин и 9 женщин, средний возраст 39,8±2,8 года, у 3 пациентов был установлен диагноз генитального герпеса (у 2 мужчин и 1 женщины), у 14 пациентов — лабиального герпеса (у 6 мужчин и 8 женщин) с частотой обострений в год от 1 до 12 (среднее число обострений в год составило 3,8±0,6). В данной группе все больные имели характерные жалобы: на зуд в очаге — 82,4% (средняя степень выраженности симптома — 1,86), боль — 47,1% (средняя степень выраженности симптома — 1,63) и жжение — 64,7% (средняя степень выраженности симптома — 2,18). Ограниченный процесс был у 16 пациентов (94,1%), распространенный — у 1 больной (5,9%). Размеры очага до 0,5 см отмечались у 10 (58,8%) человек, от 0,5 до 1 см — у 6 больных (35,3%), >1 см — у 1 пациентки (5,9%). Клинические симптомы были представлены пузырьковыми высыпаниями

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

152

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 2. Размер и количество очагов герпетических высыпаний Размеры и количество очагов ≤0,5 см (мелкий)

1-я группа (А) (17 человек)

2-я группа (З) (17 человек)

3-я группа (Ф) (17 человек)

4 (23,5%)

10 (58,8%)

9 (52,9%)

от 0,5 до 1 см (средний)

8 (47,1%)

6 (35,3%)

7 (41,2%)

1 см (крупный)

5 (29,4%)

1 (5,9%)

1 очаг высыпаний

12 (70,6%)

16 (94,1%)

15 (88,2%)

2 и более

5 (29,4%)

1 (5,9%)

2 (11,8%)

(в 94,1% случаев), отечностью (100%) и гиперемией (100%) в очаге, эрозивными элементами (23,5%), у 17,6% больных имелись свежие корочки на поверхности очага. В 3-ю группу пациентов, получивших наружно крем «Фенистил Пенцивир», было включено 17 больных: 6 мужчин и 11 женщин, средний возраст 45,8±3,5 года, у 8 пациентов был установлен диагноз генитального герпеса (у 4 мужчин и 4 женщин), у 9 пациентов — лабиального герпеса (у 2 мужчин и 7 женщин) с частотой обострений в год от 1 до 12 (среднее число обострений в год составило 3,4±0,6). В данной группе все больные имели характерные жалобы: на зуд в очаге — 70,6% (средняя степень выраженности симптома по 3-балльной шкале составила 1,75), боль — 58,8% (средняя степень выраженности симптома — 1,7) и жжение — 70,6% (средняя степень выраженности симптома — 1,75). Ограниченный процесс диагностирован у 15 пациентов (88,2%), распространенный — у 2 больных (11,8%). Мелкие очаги были у 9 (52,9%) человек, средних размеров — у 7 больных (41,2%), крупный — у 1 пациента (5,9%). Клинические симптомы были представлены пузырьковыми высыпаниями (в 94,1% случаев), отечностью (100%) и гиперемией (100%) в очаге, эрозивными элементами (23,5%), у 17,6% больных имелись свежие корочки (табл. 1 и 2). Результаты исследования и обсуждение В процессе лечения у пациентов 1-й группы жалобы полностью регрессировали в среднем к 3,7±0,4 дню (за 89,6±8,9 часа), во 2-й группе — к 4,6±0,5 дню (за 110,1±12,7 часа, р>0,1), в 3-й группе — к 5,5±0,6 дню (за 132,7*±14,0 часа, р<0,02). На 2-м визите (на 3-й день) жалобы предъявляли 24 пациента (47,1% от всех наблюдаемых больных): зуд в очаге сохранялся у 33,3% (-41,2% по сравнению с визитом 1), боль в очаге — у 15,7% (-31,4%), жжение — у 15,7% (-52,9%). Из них в 1-й группе больных, имеющих жалобы, было 4 чел., (23,5%), что по сравнению с визитом 1 составило 70,6%. Во 2-й группе таких больных было 8 (47,1%, р>0,1), это 52,9% по сравнению с 1-м визитом. В 3-й число таких больных составило 12 (70,6%*, р<0,01), -29,4% по сравнению с визитом 1. Значительная часть пациентов 1-й группы отмечала исчезновение зуда, жжения и боли в очаге воспаления уже в первые сутки лечения. На заключительном визите жалобы на жжение в очаге предъявляла 1 пациентка 1-й группы (таб. 3). Средние сроки регресса отдельных жалоб у пациентов 3 групп представлены в таб. 4. В 1-й группе все жалобы регрессировали практически одновременно: зуд — за 3,8±0,4 дня, боль и жжение — за 3,7±0,4 дня. Во 2-й и 3-й группах сначала исчезали боль (3,3±0,3 — во 2-й гр. и 4,3±0,5 — в 3-й гр.) и чувство жжения (за 3,9±0,5 и 4,3±0,7 дня соответственно) в очагах герпетических высыпаний, несколько медленнее регрессировал зуд (за 4,3±0,5 — во 2-й, р>0,2 и 5,3±0,7 — в 3-й, р>0,05 по сравнению с 1-й гр.). В ходе исследования было отмечено, что во всех группах достоверно более быстрый регресс жалоб был у пациентов

с лабиальным герпесом (4,3±0,3 дня), чем у больных ГГ (5,8*±0,7 дня, р<0,05), а длительность клинических проявлений заболевания не различалась (9,4±0,2 и 9,2±0,4 дня соответственно) (таб. 5). Объективные симптомы ГИ у пациентов 1-й группы регрессировали в среднем к 8,76±0,4 дню (за 210,4±10,2 часов), во 2-й группе — к 9,7±0,3 дню (за 232,9±7,1 часов, р>0,05), в 3-й группе — к 9,5±0,3 дню (за 227,3±7,7 часов, р>0,1). Эти данные можно обозначить как средняя продолжительность рецидива. Тем не менее, в каждой группе были зарегистрированы пациенты, у которых на заключительном визите сохранялись какиелибо проявления герпетического процесса: 1 больная (5,9%) в 1-й группе (сохранялась небольшая отечность и гиперемия в очаге), 5 пациентов (29,4%, р>0,05) во 2-й группе (сохранялись легкая гиперемия и слабо выраженные корочки), 5 человек (29,4%, р>0,05) в 3-й группе (аналогичные проявления). При этом из 11 больных с оставшимися клиническими проявлениями заболевания только 2 (18,2%) страдали генитальным герпесом, у остальных была назолабиальная локализация ГИ. Длительность существования объективных симптомов ГИ представлена в таб.6. Исчезновение пузырьковых высыпаний у пациентов всех 3 групп в большинстве случаев регистрировалось уже на 3-й день: средняя длительность проявлений составила 3,4±0,4 дня для 1 и 3 гр., 3,3±0,2 — для 2-й. Симптомы местного воспалительного процесса проходили несколько медленнее, тем не менее в группе пациентов, использовавших гель «Алломедин», регресс происходил быстрее, чем во 2-й и 3-й группах: отечность исчезала к 4,6±0,6 дню в 1-й гр., к 4,9±0,4 дню — во 2-й гр., к 5,1±0,5 дню — в 3-й гр.; гиперемия в очаге сохранялась дольше — до 6,9±0,7 дня в 1-й гр. и 8,1±0,6 дня — во 2-й и 3-й группах (р>0,1). В ходе исследования отмечен выраженный эпителизирующий эффект геля «Алломедин» в отличие от препаратов сравнения: эрозии на месте вскрывшихся пузырьковых высыпаний образовались только у 58,8% больных 1-й группы (во 2-й и 3-й гр., соответственно, у 88,2%*, р<0,05 и 94,1%* пациентов, р<0,01) и эпителизировались быстрее — за 5,0±0,6 дней, по сравнению с больными 2-й группы, у которых процесс эпителизации занимал 7,1±0,6* дней (р<0,02), и 3-й группы, в которой данный показатель составил 6,6±0,4* дней (р<0,05). Образование и отпадение корочек на местах бывших высыпаний также происходило быстрее — за 8,4±0,4 дня (во 2-й группе — за 9,5±0,3* дней, р<0,05; в 3-й группе — за 9,2±0,5 дней, р>0,2). Уменьшение размеров герпетических высыпаний в 2 раза в 1-й группе произошло к 4,8±0,4 дню (за 114,4±10,8 часов), во 2-й — к 6,0±0,4 дню (за 144,0*±10,2 часа, р<0,05), в 3-й — к 5,7±0,5 дню (за 136,9±11,0 часов, р>0,1). Необходимо отметить, что у 1 пациента 3-й группы с генитальным герпесом на втором визите было зафиксировано появление двух мелких свежих элементов по периферии основного очага (на фоне регулярного применения геля «Фенистил Пенцивир»). У пациентов других групп новых высыпаний на фоне лечения не было зафиксировано.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

153

Таблица 3. Наличие жалоб у пациентов в процессе лечения № визита

1-я группа (А) (17 человек)

2-я группа (З) (17 человек)

3-я группа (Ф) (17 человек)

Визит 1 (1-й день)

16 (94,1%)

17 (100%)

Визит 2 (3-й день)

4 (23,5%)

8 (47,1%)

12 (70,6%)

Визит 3 (5-й день)

1 (5,9%)

3 (17,6%)

5 (29,4%)

Визит 4 (8-й день)

1 (5,9%)

2 (11,8%)

Визит 5 (10-й день)

1 (5,9%)

Таблица 4. Средние сроки полного регресса жалоб 1-я группа (А) (17 человек)

Жалобы

2-я группа (З) (17 человек)

3-я группа (Ф) (17 человек)

дни

часы

дни

часы

дни

часы

Полный регресс всех жалоб

3,7±0,4

89,6±8,9

4,6±0,5

110,1±12,7

5,5*±0,6

132,7*±14,0

Регресс зуда

3,8±0,4

90,0±10,7

4,3±0,5

104,0±13,2

5,3±0,7

127,4±16,2

Регресс боли

3,7±0,4

88,0±10,1

3,3±0,3

78,0±6,0

4,3±0,5

103,2±12,4

Регресс жжения

3,7±0,7

87,2±15,2

3,9±0,5

94,0±10,8

4,3±0,7

102,5±17,8

Таблица 5. Длительность субъективных ощущений и объективных симптомов у пациентов с различной локализацией ГИ на фоне лечения Показатель

Длительность у пациентов с ГГ (дни)

Длительность у пациентов с ЛГ (дни)

1-я гр. (А)

Жалобы Симптомы N

5,0±1,5 8,6±1,0 5

3,8±0,5 8,8±0,5 12

2-я гр. (З)

Жалобы Симптомы N

5,3±1,5 9,3±0,7 3

4,4±0,6 9,8±0,3 14

3-я гр. (Ф)

Жалобы Симптомы N

6,5±0,8 9,5±0,5 8

4,7±0,7 9,4±0,5 9

Все группы

Жалобы Симптомы N

5,8±0,7 9,2±0,4 16

4,3*±0,3 9,4±0,2 35

Группы

С учетом большего числа пациентов с распространенным герпетическим процессом и более тяжелым течением ГИ (более частые обострения) в 1-й группе, полученные результаты лечения гелем «Алломедин» можно признать хорошими, а эффективность лечения — высокой. По совокупности всех показателей (регресса жалоб, клинических симптомов, переносимости назначенного препарата) была проведена оценка эффективности лечения обострения ГИ пациентами и врачом-исследователем. На хороший эффект от лечения указали 88,2% пациентов 1-й группы, 70,6% пациентов 2-й группы и 64,7% больных 3-й группы (р>0,05) (таб. 7). Субъективная оценка проведенной терапии пациентом и врачом в большинстве случаев во всех группах совпадала. В 1-й группе мнения пациента и врача совпали в 100% случаев, т.е. эффект от лечения был однозначным и не вызывал

затруднений в оценке. У 5 больных (29,4%) 2-й гр. и 3 больных (17,6%) 3-й гр. мнения врача и пациента в оценке лечения разошлись. Все пациенты оценили переносимость назначенных препаратов для наружного лечения как хорошую. Никаких побочных местных и общих реакций не было зафиксировано. Пациентами 1-й группы было отмечено удобство применения геля «Алломедин» 2-3 раза в сутки (по сравнению с нанесением 5 раз в сутки крема «Зовиракс» и 8 раз в сутки крема «Фенистил Пенцивир») и его хорошие органолептические (косметические) свойства: прозрачность, не блестит после нанесения, в связи с чем его можно применять перед появлением в общественных местах. Заключение В ходе исследования по оценке эффективности и безопасности применения геля «Алломедин» в лечении рецидивов простого герпеса была выявлена его высокая эффективность и хорошая переносимость при наружном лечении даже в качестве монотерапии данного заболевания. Гель «Алломедин» быстро купирует субъективные ощущения и объективные проявления обострения герпетической инфекции, особенно при раннем начале лечения. В процессе терапии отмечен достоверно более ранний регресс жалоб, предъявляемых пациентами, чем при лечении кремом « Фенистил Пенцивир», и достоверно более быстрое уменьшение размеров высыпаний (по сравнению с лечением кремом «Зовиракс»). Препарат оказывает более выраженный эпителизирующий эффект, сокращает период образования и отпадения корочек (достоверное различие с обоими препаратами сравнения). Полученные результаты, превосходящие или сопоставимые с результатами, полученными при лечении признанным стандартом — кремом «Зовиракс» (ацикловир), в сочетании с высокой комплаентностью лечения (нанесение препарата 2-3 раза в сутки) и отличными косметическими свойствами позволяет использовать гель «Алломедин» для купирования обострений лабиального или генитального герпеса любой степени тяжести и считать его препаратом, терапевтически эквивалентным ацикловиру.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

154

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 6. Длительность объективных симптомов ГИ 1-я группа (А)

Симптом

дни

2-я группа (З)

часы

дни

3-я группа (Ф)

часы

дни

часы

Пузырьки

3,4±0,4

81,2±9,2

3,3±0,2

78,0±4,1

3,4±0,2

82,3±5,5

Отечность

4,6±0,6

110,1±14,1

4,9±0,4

118,6±10,0

5,1±0,5

121,4±11,5

Гиперемия

6,9±0,7

165,2±16,2

8,1±0,6

194,8±15,1

8,1±0,5

193,4±12,3

Эрозии

5,0±0,6

120,0±13,9

7,1±0,6

169,6*±13,7

6,6±0,4

159,0*±10,5

Корочки

8,4±0,4

201,6±10,4

9,5±0,3

227,3*±6,9

9,2±0,5

220,8±12,4

Все симптомы (продолжительность рецидива)

8,8±0,4

210,4±10,2

9,7±0,3

232,0±7,1

9,5±0,3

227,3±7,7

Таблица 7. Оценка эффективности лечения Мнение пациента

Мнение врача

Эффект

Хороший

Удовл.

Неудовл.

Хороший

Удовл.

Неудовл.

Расхождение мнений

1-я группа (17 чел.)

15 (88,2%)

2 (11,8%)

15 (88,2%)

2 (11,8%)

2-я группа (17 чел.)

12 (70,6%)

5 (29,4%)

13 (76,5%)

4 (23,5%)

5 (29,4%)

3-я группа (17 чел.)

11 (64,7%)

5 (29,4%)

1 (5,9%)

11 (64,7%)

6 (35,3%)

3 (17,6%)

Эффективность препарата для купирования рецидива ВПГ-инфекции, кроме объективных данных, подтверждена и субъективной оценкой лечения, данной пациентами и врачом: «хороший» эффект терапии отметили 88,2% пациентов, что полностью совпало с оценкой исследователя. Безопасность применения геля «Алломедин» доказана отсутствием нежелательных явлений, связанных с использованием препарата, а также местных и общих побочных реакций. В связи с этим препарат можно рекомендовать в качестве средства выбора для широкого использования в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА 1. Гомберг М.А. Клинический разбор случая генитального герпеса у молодой женщины. — РМЖ, 2010. — Т. 18, № 12. — С. 2-7. 2. Халдин А.А. Некоторые клинические особенности простого герпеса гениталий. Гинекология. — Материалы II Российского герпес-форума: герпес и беременность. — М., 2007. — С. 11-13. 3. Бартон С.Э. Генитальный герпес: европейский взгляд на проблему. Гинекология. — Материалы II Российского герпес-форума: герпес и беременность. — М., 2007. — С. 3-4. 4. Прилепская В.Н. Герпетическая инфекция и репродуктивное здоровье. Гинекология. — Материалы II Российского герпесфорума: герпес и беременность. — М., 2007. — С. 5-7. 5. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Цитокиновая система в иммунопатогенезе рецидивирующей герпесвирусной инфекции и пути коррекции. — Российский журнал кожных и венерических болезней. — Прил. «Герпес», 2009; 1:17-23. 6. Гомберг М.А. Герпес и беременность. Консультирование как мера профилактики осложнений беременности и родов. Гинеколо-

гия. — Материалы II Российского герпес-форума: герпес и беременность. — М., 2007. — С. 16-18. 7. Халдин А.А., Чистик О.В., Игнатьев Д.В. Простой герпес: этиология, патогенез, диагностика, лечение. — Практическая медицина (дерматовенерология), 2009; 5 (37): 115-19. 8. Исаков В.А. и др. Герпесвирусная инфекция. Рекомендации для врачей. — С.-Петербург, 2006. — 95 с. 9. Огрызко Е.В., Вартапетова Н.В., Виноградова С.А. Анализ заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, на территории Российской Федерации (2008-2009). — Клиническая дерматология и венерология, 2010; 6: 33-39. 10. Европейское руководство по заболеваниям, передаваемым половым путем. — М., 2004. — 111 с. 11. Клинические рекомендации РОДВ «Дерматовенерология, 2008» / под ред. А.А. Кубановой. — 367 с. 12. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: Руководство для врачей. — С.-Петербург, 2006; 300 с. 13. Ершов Ф.И., Романцев М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях: Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 363 с. 14. Ершов Ф.И., Халдин А.А. и др. Интерферон-гамма: новые возможности современной профилактики обострений простого герпеса. — Российский журнал кожных и венерических болезней. — Прил. «Герпес», 2008; 1: 25-28. 15. Малый В.П. Общие принципы лечения герпесвирусных инфекций. — Герпесвирусная инфекция. — М., 2009; 253-264. 16. Кузнецова Ю.Н., Герасимова Н.М. Сравнительная эффективность противорецидивной терапии женщин, больных генитальным герпесом, с применением тилорона и ацикловира. Герпес. — Приложение к «Российскому журналу кожных и венерических болезней». 2010; 1: 10-14.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Т.Л. ЛАПИНА Ïåðâûé Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà

155 УДК 615.03

Ýðàäèêàöèîííàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèè H.pylori: ñîâðåìåííàÿ òî÷êà çðåíèÿ T.L. LAPINA First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov

Eradication therapy of infection H.pylori: a modern point of view

Заболевания, ассоциированные с инфекцией Helicobacter pylori, широко распространены. В качестве показаний к лечению этой инфекции выступают язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофический гастрит, функциональная диспепсия, гастропатия, индуцированная НПВС и другие болезни и состояния. Поэтому эрадикационная терапия H.pylori чрезвычайно востребована в практике терапевтов, гастроэнтерологов и врачей других специальностей. В качестве основной схемы лечения следует назвать трехкомпонентную терапию, включающую ингибитор протонной помпы, кларитромицин и амоксициллин (или метронидазол). Эффективность и безопасность «тройной» терапии продемонстрирована в многочисленных исследованиях по всему миру, проанализирована в мета-анализах и систематических обзорах. Обширная фактическая база обеспечила тройной схеме ключевое место в международных и национальных согласительных документах, посвященных проблеме геликобактерной инфекции. Именно для тройной терапии (в отличие от других схем) дозы лекарственных средств строго зафиксированы: стандартные дозы ингибиторов протонной помпы (дважды в сутки), обеспечивающих кислотосупрессивный эффект, комбинируют с кларитромицином 500 мг 2 р/сут и амоксициллином 1000 мг 2 р/сут (или метронидазолом 500 мг 2 р/сут) [1]. Таким образом, обязательным антибактериальным компонентом стандартной тройной терапии служит макролидный антибиотик кларитромицин. В последние годы в литературе появились данные о снижении эффективности стандартной тройной терапии, то есть о снижении процента успешно вылеченных от H.pylori больных [2]. Основной причиной называют феномен резистентности H.pylori к макролидам, следствие мутации, изменяющей 23S рибосомальную РНК [3]. Новый виток повышенного интереса к эрадикационной терапии H.pylori придало совещание экспертов Европейской группы по изучению Helicobacter в ноябре 2010. Публикация доклада этой согласительной конференции (Маастрихтского консенсуса-4) очень ожидаемое событие в мировом врачебном сообществе. Специальный симпозиум в рамках 19-й Евро-

пейской гастроэнтерологической недели (октябрь 2011 г.) был посвящен положениям Маастрихтского консенсуса-4. В странах Европейского союза проведены исследования (в том числе и под эгидой Европейской группы по изучению Helicobacter), мониторирующие уровни антибиотикорезистентности H.pylori, которые показывают, что частота штаммов, резистентных к макролидам и другим антибактериальным средствам, существенно отличается от региона к региону, от страны к стране. Маастрихтский консенсус-4 рекомендует выбирать схемы лечения и их последовательность в зависимости уровня резистентности к кларитромицину (критическим назван уровень 15-20%). В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину схемы с кларитромицином рекомендуются в качестве первой линии эмпирической терапии с самым высоким уровнем доказательности. Альтернативой служит назначение квадротерапии с препаратом висмута. В качестве возможной схемы первой лини (в том числе и при высоком уровне резистентности к макролидам) рассматривается так называемая последовательная схема, при которой назначают сначала ИПП с амоксициллином на 5 дней, а затем ИПП с кларитромицином и метронидазолом еще на 5 дней. В различных регионах России проводятся исследования уровней антибиотикорезистентности H.pylori. Имеются убедительные данные о невысокой частоте штаммов, резистентных к макролидам: так по данным авторов из Смоленска лишь 5,3% изолятов были резистентны к кларитромицину [4]. По результатам исследований в Санкт-Петербурге [5] и Казани [6] критический уровень резистентности H.pylori к кларитромицину не преодолен. С практической точки зрения большое значение имеют специальные положения Маастрихтского консенсуса-4, которые позволяют увеличить эффективность стандартной тройной терапии с помощью простых и действенных мер: 1) Назначение высокой дозы ИПП (дважды в день) повышает эффективность тройной терапии. 2) Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней повышает уровень успешной эрадикации на 5%, что следует учитывать.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

156

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Каким образом еще можно оптимизировать результат при назначении стандартной тройной терапии? Принципиальное значение имеет выбор качественных компонентов схем для эрадикационной терапии H.pylori. Так, например, скорость растворения таблетки может быть важна для биодоступности, поскольку недостаточная растворимость таблетки invitro может приводить к снижению биодоступности препарата invivo. В исследовании Nightingale было протестировано на растворимость 50 дженериков кларитромицина: 34% образцов дженериков высвобождали меньшее количество активного вещества за 30-минутный период, чем оригинальный кларитромицин. Таблетки Клацида высвобождали 91-96% содержащегося в них кларитромицина в течение 30 минут [7]. Часто забывают, что в качестве важнейшей причины снижения эффективности эрадикации H.pylori может быть нарушение больными назначений врача. F.A. Al-Eidan и соавт. [8] провели убедительное исследование влияния приверженности лечения на эффективность эрадикационной терапии со стандартной тройной терапией с кларитромицином. Больные, которым назначали одинаковое лечение после эндоскопии в условиях гастроэнтерологического отделения, были рандомизированы в две группы: одна группа получала назначение обычным путем у врача общей практики, кроме того, больным раздавали стандартные памятки с объяснением природы инфекции H.pylori, важности ее лечения и соблюдения рекомендаций врача. Пациенты второй группы получали такое же назначение от фармаколога стационара, а кроме памятки еще и дневник для заполнения с указанием ежедневного порядка приема лекарств по схеме. На третий день эрадикационной терапии этим больным звонил фармаколог и уточнял порядок лечения. Эти элементарные меры по улучшению приверженности пациентов эрадикационной терапии имели существенно положительное значение: процент элиминации H.pylori при «рутинном» назначении составил 73,7%, а в группе с более внимательным ведением больных — 94,7% (р=0,02). Выявлено, что у всех больных с сохранением H.pylori был нарушен комплаенс и они приняли менее 60% назначенных лекарств по схеме тройной терапии. Таким образом, повышение приверженности пациентов к лечению с подробным информированием пациентов о важности проводимого лечения и заполнением простого дневника приводит к достоверному увеличению эффективности эрадикационной терапии. Приверженность именно стандартной тройной терапии может быть связана с хорошей переносимостью кларитромицина и редкостью побочных эффектов. Стандартную тройную эрадикационную терапию, включающую ингибитор протонной помпы, кларитромицин и амоксициллин (или метронидазол), актуально рассматривать как основную схему лечения H.pylori в России. Объективных данных по антибиотикорезистентности H.pylori (в том числе к макролидам) в Российской Федерации в настоящее время недостаточно для обоснования отказа от стандартной тройной терапии. В нашей стране острым остается вопрос строгого соблюдения стандартов назначения эрадикационной терапии инфекции H.pylori

‘1 (56) февраль 2012 г. как по составу схемы, так и по дозам и длительности использования. Строгое выполнение рекомендаций с назначением в качестве инициального курса стандартной тройной терапии с кларитромцином позволяет добиться воспроизводимого результата лечения. Такой подход даже в случае персистенции H.pylori позволяет адекватно выбрать терапию второй линии (квадротерапия) и при необходимости третьей линии (схема с резервным антибиотиком). Это обеспечивает преемственность лечения на уровне оказания первичной и специализированной медицинской помощи и хороший конечный результат. Важно упомянуть, что тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена лишь в качестве терапии третьей линии при строгом обосновании необходимости назначения этого антибиотика, который следует зарезервировать для лечения, например, внебольничных пневмоний или для комплексной терапии лекарственно устойчивых форм туберкулеза. Возможность формирования резистентности к левофлоксацину у H.pylori, не позволяет расценивать схемы с левофлоксацином как наиболее оптимальные. Врачу общей практики следует ориентироваться на большую продолжительность курса стандартной тройной терапии (14 дней) и активно работать с больными по повышению их приверженности лечению. Объективно доказано, что такие простые меры позволяют существенно улучшить процент эрадикации H.pylori. ЛИТЕРАТУРА 1. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III Consensus Report // Gut. 2007; 56:772-781. 2. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacterpyloritreatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut, 2010; 59: 1143-1153. 3. Megraud F., Lehours P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility testing. — ClinMicrobiolRev. 2007; 20 (2): 280-322. 4. Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., Алимов А.В., Иванчик Н.В., Козлов Р.С. Чувствительность H.pylori к антимикробным препаратам в Смоленске. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2011, № 5. — Приложение (Материалы XVII Российской гастроэнтерологической недели). — С. 27. 5. Саблин О.А., Михайлов Н.В., Юрин М.В., Ильчишина Т.А., Кондрашин А.С., Кобиашвилли М.Г., Михайлова И.А., Сварваль А.В., Жебрун А.Б. // Консилиум Медикум, 2011. — Приложение «Гастроэнтерология». — № 2. — С. 34-38 6. Abuzarova E.R., Abdulkhakov R.A., Chernov V.M. et al. Prevalence of A2143G, A2142G and T2717C mutations of H.pylori-23S rRNA in Kazan (Russia) // Helicobacter, 2011; 16 (Suppl.1 — The XXIVth International Workshop of the European Helicobacter Study Group, Dublin, Ireland — September 11-13, 2011): P. 119. 7. C.C. Nightiugale Clin. Drug Invest 2005; 25 (2), 135-152. 8. Al-Eidan F.A., McElnay J.C., Scott M.G., McConnell J.B. Management of Helicobacter pylori eradication — the influence of structured counselling and follow-up. — British Journal of Clinical Pharmacology 2002; 53 (2): 163-171.

WWW.PMARCHIVE.RU САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

157 УДК 615.03:616.5

Д.А. ТРУФАНОВ, Ю.М. РАЙГОРОДСКИЙ Äîðîæíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, ã. Ñàðàòîâ ÎÎÎ «ÒÐÈÌÀ», ã. Ñàðàòîâ

Îïûò ïðèìåíåíèÿ àïïàðàòà «ÀËÎÌ» äëÿ ìåñòíîé òåðàïèè îíèõîìèêîçîâ ñòîï D.A. TRUFANOV, Y.M. RAIGORODSKII Road clinical Hospital, Saratov Ltd «TRIMA», Saratov

Experience application of staff «ALOM» for local therapy foot onychomycosis

Грибковыми инфекциями ногтевых пластин (онихомикозом) страдает около 5% населения, они составляют 18-40% всех заболеваний ногтей. Онихомикоз вызывает около 50 видов грибов, но основными возбудителями считаются дерматофиты. На их долю приходится 94% всех поражений ногтевых пластин. Наиболее часто (до 90% случаев) встречается гриб Tr. rubrum, реже (10-20%) гриб Tr. mentagrophytes var. interdigitale, еще реже (5-10%) онихомикозы стоп могут быть вызваны дрожжевой инфекцией (Candida spp). Онихомикоз, вызванный Tr. rubrum, имеет клинику выраженного подногтевого гиперкератоза с преимущественной локализацией в дистально-латеральной, проксимальной и тотальной зонах. Чаще поражаются ногти нескольких пальцев стоп. Гриб Tr. mentagrophytes поражает ногти стопы, при этом чаще первого пальца. В настоящее время наиболее эффективным методом терапии онихомикоза является использование антимикотиков системного действия, которые проникают в ногти и ногтевой валик через кровь. Показанием к их использованию является существенная площадь поражения ногтевой пластины (более половины ногтя) или дистально-латеральная, проксимальная форма поражения трех и более ногтей. Однако системная даже пульс-терапия онихомикозов, включая препараты нового поколения (орунгал, ламизил) сопряжена с возникновением побочных эффектов и не показана пациентам, имеющим в анамнезе и при обследовании заболевания печени и функциональные отклонения при биохимических исследованиях крови. Кроме того, в группе риска по грибковому поражению ногтей и кожи конечностей находятся люди пожилого возраста и больные с сосудистой патологией, включая диабетическую ангиопатию. Побочные реакции системной терапии у них могут быть более выражены. До настоящего времени местной противогрибковой терапии ногтевых пластин не уделялось должного внимания, так как простое накладывание пластырей, мазей и лаков в большин-

стве случаев не приводит к излечению из-за недостаточного проникновения в глубину ногтевой пластины. Хирургические способы удаления ногтевой пластины трудоемки и травматичны, не санируют полностью источника инфекции. Нами предлагается аппаратный метод местной терапии онихомикозов, основанный на форетическом введении лекарственных препаратов путем сочетания трех видов фореза: электрофореза, магнитофореза и фонофореза. При этом последний использует низкочастотный ультразвук (35 кГц), который при возбуждении колебаний в растворе лекарственного препарата сопровождается эффектом кавитации, способствуя механическому повреждению оболочки гриба. Предлагаемый метод реализуется с помощью аппарата «АЛОМ» (ООО «ТРИМА», г. Саратов, регистрационное удостоверение Росздравнадзора № ФСР 2007/00436), в составе которого имеются электронный блок и ванночка для погружения стопы или кисти руки. С тыльной стороны дна ванны расположены источники магнитного поля и ультразвука. Сверху в заливаемый в ванну раствор препарата может погружаться еще один ультразвуковой излучатель (погружного типа) с возможностью перемещения поперек ванны и фиксации в зоне пораженного ногтя. Магнитное поле сформировано с учетом распределения его силовых линий в зону не только подошвенной поверхности стопы (ладони), но и ногтевых пластин. Электрофорез обеспечивается путем закрепления на голени (предплечье) пассивного электрода, при этом активным является сама ванна с залитым в нее раствором. Электронный блок позволяет регулировать уровень тока, магнитного поля и интенсивность ультразвука на каждом виде излучателей при их одновременном или поочередном включении. С целью выяснения эффективности применения аппарата «АЛОМ» для местной и комбинированной лекарственной терапии онихомикозов стоп было пролечено 18 больных в возрасте от 39 до 65 лет (12 мужчин и 6 женщин). Из четырех больных, страдающих нарушением кровообращения нижних конечностей, двое имели диабетическую ангио-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

158

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

патию, 1 — облитерирующий атеросклероз, 1 — варикозное расширение вен. Всем этим больным проводилась коррекция сосудистых заболеваний (трентал, никошпан, детралекс) в течение 2-3 месяцев. Кожа подошвенной части стопы у этих больных сухая, покрыта мелкими чешуйками, имеются очаги гиперкератоза. В зависимости от преобладающего характера изменений и количества пораженных ногтей все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю вошли 10 больных с проксимальным и дистально-латеральным поражением менее ½ ногтя при среднем количестве пораженных ногтей стопы — 2,2. Во 2-ю группу — 8 больных с дистально-латеральной, более ½ ногтя и тотальной формами при среднем количестве пораженных ногтей — 4,3. Больным 1-й группы проводили курсовое лечение с помощью аппарата «АЛОМ», в ванночку которого заливался раствор иодида калия (2%). При отсутствии поражения подошвенной части стопы ванночка наклонялась на угол 35-400 относительно горизонтальной плоскости, и даже небольшое количество раствора (0,5 литра) позволяло покрыть пораженные ногти. В этом случае использовался погружной излучатель ультразвука совместно с электро- и магнитофорезом. Уровень интенсивности устанавливался индивидуально по ощущениям отсутствия явной болезненности. При наличии подошвенного поражения стопы сначала проводилась обработка стопы в горизонтальном положении ванночки с включением только донных излучателей. Затем ванночка наклонялась, и включался погружной излучатель. Курс состоял из 10 ежедневных процедур по 10-15 мин. каждая. В течение двух месяцев проводилось 2 курса с интервалом в 3 недели. Больным 2-й группы проводили лечение аналогичное больным 1-й группы с добавлением системной терапии с помощью

‘1 (56) февраль 2012 г. орунгала по схеме пульс-терапии: по 200 мг по 2 раза в день после обильного приема пищи в течение 7 дней каждого месяца одновременно с местной терапией. Всего два таких цикла. Все больные самостоятельно осуществляли механическое удаление пораженных участков ногтя с помощью скребков, пилочек и кусачек. Клинический осмотр больных проводили после каждого цикла пульс-терапии, по окончании лечения и через каждые 3 месяца в течение года. Через месяц после одного цикла лечения при осмотре в обеих группах наблюдалась положительная динамика, выражающаяся в появлении с проксимального конца ногтя здоровой зоны шириной 0,7-1,2 мм и нормализации кожи подошвы стопы при ее поражении. В дальнейшем наблюдалось продолжение увеличения клинически здоровой зоны с отторжением подногтевых гиперкератотических масс. Спустя 9 месяцев от начала лечения клинико-микологическое излечение в виде отрастания ногтей здорового вида и отрицательных результатов микроскопии достигнуто в 1-й группе у 8 больных (80%) и во 2-й группе у 6 больных (75%). С учетом литературных данных полученные результаты можно считать достаточно высокими и незначительно уступающими трехцикловой пульс-терапии орунгалом. Резистентность к предлагаемой терапии наблюдалась у больных с большой давностью заболевания и сопутствующим нарушением кровообращения нижних конечностей, что ограничивает эффективность лечения обычно на уровне 67%. Таким образом, аппаратная местная терапия с использованием дешевого антимикотика (KJ) при поражении менее 2,5 ногтя стоп и комбинированная двухцикловая терапия при поражении более 2,5 ногтя позволяет рассчитывать на эффективность лечения на уровне 75-80%.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

И.М. КИРИЧЕНКО1, А.М. ДУНАЕВСКИЙ2, Е.А. САРАЗОВА3 1 ÎÎÎ «Èíôàìåä» 2 ÎÎÎ ÒÄ «Èíôàìåä» 3 Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêàÿ õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ àêàäåìèÿ

159

УДК 615.03: 616.24-008.4

Ýêñïåðèìåíòàëüíî-êëèíè÷åñêîå îáîñíîâàíèå èñïîëüçîâàíèÿ Ìèðàìèñòèíà® â òåðàïèè èíôåêöèîííî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé ðåñïèðàòîðíîé ñèñòåìû I.M. KIRICHENKO1, A.M. DUNAEVSKY2, E.A. SARAZOVA3 1 LLC «Infamed» 2 LLC TH «Infamed» 3 Saint-Petersburg Chemical-Pharmaceutical Academy

Experimental and clinical justification for use Miramistin® in therapy infectious and inflammatory diseases of the respiratory system

Этиопатогенез воспалительных заболеваний респираторной системы многогранен, и основная роль в нем принадлежит микроорганизмам (бактериям, вирусам, грибам, простейшим). Кроме того, большое значение имеет состояние общего и регионарного иммунного статуса макроорганизма, нарушение которого неизбежно возникает на определенном этапе развития патологического процесса. Для успешного проведения лечебных мероприятий требуется использование высокоэффективных антимикробных препаратов, а также средств, обладающих иммунокорригирующими свойствами. Отличительной особенностью местных препаратов, применяемых для терапии ЛОР-патологии, является непосредственный контакт действующего вещества с пораженной тканью. К подобным препаратам предъявляется ряд требований, основным из которых является отсутствие местно-раздражающего и токсического действия на слизистые поверхности. Исходя из этих предпосылок, перспективным средством для лечения и профилактики воспалительных заболеваний респираторной системы является препарат «Мирамистин», обладающий широким антимикробным спектром и иммуноадъювантными свойствами. Мирамистин® и его свойства Мирамистин (бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммоний) — препарат из группы катионных поверхностноактивных веществ (ПАВ). Многочисленными эксперименталь-

ными исследованиями подтверждено, что мирамистин обладает выраженным антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, сложных вирусов, простейших, аэробной, анаэробной флоры, находящейся в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая и штаммы, полирезистентные к лекарственным препаратам. Мирамистин относится к препаратам с низкой токсичностью, не обладает местно-раздражающим, аллергизирующими, мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действием. Выявлено его иммунноадъювантное действие. В основе биологического действия мирамистина лежит его прямое влияние на мембраны клеток микроорганизмов. В качестве преобладающего механизма выступает гидрофобное взаимодействие его молекулы с липидными мембранами, приводящее к фрагментации и разрушению микробной оболочки. При этом часть молекулы мирамистина погружается в гидрофобный участок мембраны микробной клетки и разрушает надмембранный слой, разрыхляет мембрану и повышает ее проницаемость для крупномолекулярных веществ. Кроме того, молекула мирамистина изменяет энзиматическую активность клетки, угнетая ферментативные системы мембран, что ведет к подавлению жизнедеятельности микробной клетки. Мирамистин намного слабее воздействует на мембраны клеток человека, поскольку они имеют большую длину липидных радикалов и гидрофобное воздействие с молекулами препарата выражено очень слабо.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

160

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Минимальные подавляющие концентрации некоторых поверхностно активных антисептиков для вирусов Значения МПК (мкг/мл) в отношении различных вирусов Антисептики

Грипп А

Герпес 1-го и 2-го типа

Коронавирусы

Аденовирусы

ВИЧ-1

Полиовирусы

Коксаки

ЕСНО

Мирамистин

10-100

100-200

20-100

100-2000*

1002000*

Декаметоксин

500-1000

–

Хлоргексидин

60-500

200-500

–

200-500

>5000

Этоний

20005000

–

Диоксидин

–

Роккал

90-2000

–

Ноноксинол-9

90-2000

–

500-1000

–

Твин-20

2000025000

–

>25000

Примечение: R — резистентны к концентрации антисептика выше 1%; «–» — не исследовали; * — спиртовые (70о) растворы

Антивирусная активность Мирамистина® Вирулицидные свойства мирамистина исследованы по отношению к лабораторным штаммам вируса гриппа (H3N2), аденовируса 3-го типа, герпесвирусов I и II типа, коронавирусов ОС43 и гепатита мышей, ECHO 6-го типа, полиовирусов 2-го типа, Коксаки В1 и В6, колифаг Т2, а также ВИЧ. Антивирусная активность определена в сравнении с антивирусной активностью ряда общеизвестных антисептиков: декаметоксина, хлоргексидина, этония, дитоксидина, роккала, ноноксинола-9, твина-20. Полученные данные показали, что мирамистин превосходит по своей вирулицидной активности антисептики из класса ПАВ и другие исследованные антимикробные соединения. Причем к мирамистину высокочувствительны сложноустроенные вирусы, имеющие суперкапсидную оболочку, то есть вирусы гриппа, герпеса, короновирусы, ВИЧ и т.д. Антибактериальные и фунгицидные свойства Мирамистина® Антимикробная активность мирамистина исследована по отношению к различным видам пневмотропной микрофлоры. При определении минимальной подавляющей концентрации (МПК) роста патогенной флоры было установлено, что мирамистин угнетает рост следующих микроорганизмов: Вид микроорганизма

Минимальная подавляющая концентрация (мкг/мл)

Грамположительная флора: стафилококки, стрептококки, бациллы

1,0 — 50,0 — 100,0

Грамотрицательная флора: гонококки, эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, вибрионы, хламидии

2,0 — 100,0

протей, псевдомонады,

100,0 — 500,0

коринебактерии, микобактерии

100,0 — 200,0

Актиномицеты

50,0 — 200,0

Простейшие трихомонады

2,0 — 50,0

Грибы: дрожжевые (Rhodotorula, Torulopsis), дрожжеподобные Candida), аскомицеты (Aspergillus, Penicillium), дерматофиты (Trichophyton) —

1,0 — 100,0

Влияние Мирамистина® на антимикробную активность антибиотиков В сочетании с мирамистином испытаны представители различных групп антибиотиков. В качестве тест-культуры микроорганизмов исследовались штаммы грамположительных (стафилококки, стрептококки, в том числе и S. pneumoniae) и грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, энтеробактер, различные виды протеев). Критерием антимикробных свойств антибиотика или лечебного комплекса мирамистин + антибиотик считалась величина минимальной задерживающей или подавляющей концентрации (МПК) антибиотика или соответствующего антибактериального комплекса. В соответствии с выбранными критериями выделились три подгруппы антибиотиков, различающиеся по характеру воздействия на штаммы неспецифической микрофлоры. Подгруппу антибиотиков, обладающих общим синергидным эффектом в сочетании с мирамистином, вошли: ристомицин, тетрациклин, стрептомицин, пенициллин, оксациллин, метициллин, ампициллин, мономицин и канамицин. Характерная особенность этой подгруппы препаратов состоит в том, что синергичный эффект распространяется как на штаммы грамположительных так и грамотрицательных бактерий. Подгруппу антибиотиков, обладающих аддитивным эффектом в сочетании с мирамистином, образуют гентамицин, линкомицин и полимиксин. При этом гентамицин проявляет синергидный эффект в отношении штаммов грамотрицательных бактерий, в отношении же грамположительных имеет место лишь аддитивный эффект. Линкомицин обладает противоположными свойствами: при наличии синергидного эффекта в отношении грамположительных бактерий наблюдается аддитивный эффект в отношении грамотрицательных. Полимиксин можно рассматривать как препарат строго избирательного действия, т.к. при выраженном синергидном эффекте в отношении грамположительных бактерий он остается индифферентным в отношении грамотрицательных. Третью подгруппу составляют антибиотики индифферентного действия. Это эритромицин и морфоциклин, которые, обладая аддитивным эффектом в отношении грамотрицательных бактерий, в сочетании с мирамистином утрачивает свои антибактериальные свойства и, более того, способны спровоцировать рост МПК для грамположительных бактерий.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

161

Антимикробная активность Мирамистина® в различных концентрациях в отношении условно-патогенных микроорганизмов Виды микроорганизмов в концентрации 106КОЕ/мл

Концентрация мирамистина, мкг\мл

Staphylococcus aureus

100

Pseudomonas aeruginosa

Proteus vulgaris

Klebsiella pneumoniae

Escherichia coli

Подавления роста микроорганизмов (в %)*

100

12,5

100

2,5

1,5

0,75

Примечание: представлены результаты 10 серий экспериментов, средние арифметические ошибки (±m) не превышают 7% от средних арифметических величин (M)

Изучено также сочетанное действие in vitro мирамистина и современных антибактериальных и противопротозойных препаратов — декасана, ципринола, метрогила, аугментина по отношению к S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, P. aerugenosa, K. pneumoniae, Candida, которые наиболее часто встречается у больных синуситами. Сочетанное их действие в бактериостатических и суббактериостатических концентрациях показало их синергидное действие, что позволяет снизить концентрацию этих препаратов в два и более раз, тем самым полностью исключить их отрицательный побочный эффект — угнетение функции мерцательного эпителия слизистой верхних дыхательных путей. Влияние Мирамистина® на мукоцилиарный клиренс и перестройку мерцательного эпителия верхних дыхательных путей Осуществление транспортной функции мерцательного эпителия верхних дыхательных путей является одним из важных компонентов системного иммунитета у больных с заболеваниями респираторной системы. Исследовано влияние мирамистина на транспортную функцию мерцательного эпителия верхних дыхательных путей. Эксперимент проведен у здоровых пациентов (добровольцев) путем сахариновой пробы, с помощью полимерной пленки с метиленовым синим, а также путем исследования радионуклидной метки. Все используемые методы выявили полное отсутствие угнетающего действия мирамистина на мукоцилиарный клиренс верхних дыхательных путей. Полученные результаты позволили провести аналогичное исследование у больных синуситами, которым в качестве местной терапии применяли мирамистин и традиционный антисептик — 0,02%-ный раствор хлоргексидина биглюконата. В начале лечения у всех больных отмечалось снижение или остановка транспортной функции мерцательного эпителия. В процессе терапии наблюдалось стремление к нормализации скорости мукоцилиарного клиренса. Причем было констатировано, что длительный «стаж» болезни или продолжительный срок применения сосудосуживающих капель отрицательно влиял на темпы нормализации или улучшения показателей мукоцилиарного клиренса. Результаты исследования показали, что скорость

транспортной функции мерцательного эпителия полости носа у больных синуситами в динамике лечения мирамистином значительно выше, чем при лечении раствором хлоргексидина биглюконата. Причем положительное воздействие последнего на слизистую оболочку полости носа было незначительным, а в половине наблюдений позитивный эффект либо отсутствовал, либо отмечалось угнетение транспортной функции. Влияние Мирамистина® на перестройку бронхиального эпителия Структурная перестройка бронхиального эпителия является важным механизмом развития и прогрессирования неспецифических заболеваний легких. Развивающееся в процессе воспаления нарушение целостности бронхиального эпителия создает благоприятные условия для имплантации микроорганизмов и их колонизации, облегчает доступ раздражающих факторов, антигенных и аллергенных субстанций в подслизистый слой к клеткам, секретирующим медиаторы. Все это сопровождается снижением продукции биологически активных веществ и др. С учетом этого обстоятельства, исследована динамика пролиферативной активности и гормоноопосредованной лимфоидной регуляции пролиферативной способности бронхиального эпителия у больных вторичным эндобронхитом на фоне бронхоэктатической болезни. В результате исследования обнаружено оригинальное свойство — повышение тималин-опосредованной пролиферативной активности эпителиальных клеток бронхов под влиянием мирамистина. Данный факт позволяет рассматривать препарат мирамистин в качестве стимулятора регионарных репаративных процессов у больных неспецифическим эндобронхитом и, несомненно, является патофизиологическим обоснованием использования мирамистина для повышения барьерных свойств эпителия бронхов у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Влияние Мирамистина® на иммунологический статус больных с заболеваниями респираторной системы Влияние мирамистина на иммунологические показатели было изучено у больных острыми и хроническими синусита-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

162

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Сочетанное действие суббактериостатических концентраций Мирамистина® (5 мкг/мл) и антибиотиков на тест-штаммы бактерий Название антибиотика

МПК антибиотика мкг/мл

МПК антибиотика в сочетании с мирамистином мкг/мл

S. aureus

2,8±0,2

E. coli

220±62

S. aureus

0,9± 0,4

Тест-штаммы

Эффект, кратность усиления

0,4±0,03

6С

0,01

74±5,7

2,3 С

0,05

О,3 ±0,01

3С

0,02

β-лактамные антибиотики: Бензилпенициллин Ампициллин Оксициллин Метициллин

E. coli

208 ± 54

85 ± 14

2,3 С

0,05

S. aureus

1,6± 0,4

0,5± 0,02

3,2 С

0,01

E. coli

1280± 240

455± 53

3,3 С

0,01

S. aureus

2,5 ± 0,8

0,7 ± 0,2

3,5 С

0,01

E. coli

1333± 283

269 ±22

4,5 С

0,01

S. aureus

1,2± 0,6

1,2 ±0,6

0И

E. coli

70±6,6

68 ±6,2

0И

S. aureus

1,6± 0,4

0,6 ± 0,1

2,6 С

0,02

Макролиды: Эритромицин Аминогликозиды: Мономицин Канамицин Гентамицин

E. coli

10± 1,6

4,7 ±0,8

2,1 С

0,01

S. aureus

1,8± 0,3

0,9± 0,2

2А

0,03

E. coli

5,9± 0,9

2,9± 0,6

2А

0,01

S. aureus

1,0 ± 0,2

0,6± 0,1

1,6 А

0,01

E. coli

1,8 0,8

0,9 0,1

2А

0,01

Антибиотики разных групп: Тетрациклин Стрептомицин Левомицетин (хлорамфеникол) Ристомицин Полимиксин

S. aureus

16,2 ±0,9

1,6 ±0,1

10 С

0,01

E. coli

98,1± 24,6

5,1± 2,9

16 С

0,01

S. aureus

8,0 ±1,8

1,2± 0,2

6,6 С

0,02

E. coli

20,2± 5,0

4,0 ±0,9

5С

0,01

S. aureus

0,9± 0,1

0,4± 0,1

2,2 С

0,03

E. coli

25,3 ±2,2

8,0 ±0,9

3,1 С

0,01

S. aureus

15 ±1,2

0,9± 0,1

19 С

0,05

E. coli

667± 184

23 ± 8,1

28 С

0,01

S. aureus

120 ±9,8

5,0 ±1,2

24 С

0,01

E. coli

386 ±12,2

6,0±± 1,4

68 С

0,05

Примечание: С — синергидный эффект (усиливающий в несколько раз); А — аддитивный эффект (простое сложение эффекта препарата и эффекта мирамистина); И — индифферентное действие

ми, неспецифическим эндобронхитом, а также у пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Для оценки иммуномодулирующего действия мирамистина были исследованы показатели специфической и неспецифической защиты у больных различными формами гайморита. Изучены уровни иммуноглобулинов A, G, М, Е, лизоцима, пропердина, гликогена, щелочной и кислой фосфатаз, фагоцитарный индекс и фагоцитарное число макрофагов крови и промывной жидкости верхнечелюстных пазух, уровни CD-лимфоцитов крови. В результате исследования отмечены положительные изменения во всех изучаемых показателях. Степень изменений

была различной и зависела от формы и длительности заболевания. Лучший результат получен при катаральной и аллергической формах. При сравнительной оценке оказалось, что мирамистин способствует более выраженной нормализации показателей иммунитета, чем 0,02%-ный раствор хлоргексидина. Так, например, при хроническом аллергическом синусите влияние мирамистина на уровень эозинофилии было более выражено, чем у раствора хлоргексидина. В связи с тем, что, по данным научной литературы, мирамистин обладает определенными свойствами экстраиммунного

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. корректора, проведены исследования воздействия данного препарата in vitro на функциональную активность фагоцитов, полученных при проведении бронхоскопии из бронхоальвеолярных смывов (БАС) у больных неспецифическим эндобронхитом. Исследовались фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, НСТ — тест с нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Результаты эксперимента показали, что мирамистин способен стимулировать как фагоцитарную активность нейтрофилов, так и реализацию резервов кислородозависимой бактерицидности фагоцитов. Для подтверждения клинической эффективности проведены аналогичные тесты после курса местной терапии у больных эндобронхитом. Было выявлено, что фагоцитарная активность нейтрофилов, выделенных из БАС больных, в лечении которых применялось эндобронхиальное введение мирамистина достоверно выше, чем у больных, в лечении которых местно применялись общепринятые антисептики. Для оценки иммунологического статуса больных бронхиальной астмой были исследованы показатели системного и регионарного иммунитета: общее количество лимфоцитов периферической крови, абсолютное и относительное число Т-лимфоцитов (Е-РОК), РБТЛ на ФГА, Кон-А, ЛПС, субпопуляционный состав Т-клеток, абсолютное и относительное число В-клеток (ЕАС-РОК), содержание иммуноглобулинов М, G, А, уровень циркулирующих иммунных комплексов, а также поглотительная способность и NBT-тест макрофагов, выделенных из БАС. В результате пробного лечения в виде эндотрахеального ведения мирамистина отмечено повышение показателей Т-звена иммунитета, которое проявлялось в увеличении абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов, улучшении функциональной активности Т-клеток, о чем свидетельствовало повышение показателей РБТЛ на ФГА и Кон-А, а также в нормализации количества теофиллин-чувствительных и уменьшении теофиллин-устойчивых лимфоцитов. Менее значительные сдвиги отмечались со стороны В-звена иммунитета. Они заключались лишь в увеличении уровня Ig G и снижении Ig E. Влияние Мирамистина® на морфологическую структуру ткани легкого Данное исследование проведено экспериментально путем гистологического и электронно-микроскопического исследования легких белых крыс, которым интратрахеально вводился мирамистин. Полученные данные показали, что на светооптическом уровне каких-либо воспалительных или некротических изменений со стороны эпителия трахеи, бронхов и респираторного отдела легких не определялось. Легочная ткань сохраняла свою воздушность, альвеолы выглядели полностью расправленными, явлений нарушения гемодинамики со стороны капилляров межальвеолярных перегородок отсутствовали, накопления жидкости и скоплений клеточных элементов в просвете альвеол не наблюдалось. На электронно-микроскопическом уровне почти повсеместно отмечалась полная сохранность клеток эпителия трахеи и бронхов: клетки мерцательного эпителия имели характерное для них строение с наличием хорошо сформированных ресничек на апикальной поверхности. Только в единичных клетках отмечались признаки физиологического обновления в виде редукции ресничек, просветлений цитоплазмы со снижением ее электронной плотности, вакуолизации митохондрий и перераспределения хроматина в ядрах. Признаков гиперплазии или повышенной секреторной активности со стороны бокаловидных клеток не наблюдалось. Воспалительная инфильтрация в стенках бронхов и бронхиол отсутствовала. Аэрогематический

163

барьер и его компоненты полностью сохраняли характерное для них строение. Иногда в просвете альвеол обнаруживались единичные зрелые альвеолярные макрофаги с признаками высокой функциональной активности. Полученные данные свидетельствуют о том, что интратрахеальное внутрилегочное введение раствора мирамистина не сопровождается какими-либо воспалительными, дистрофическими или деструктивно-некротическими изменениями со стороны бронхоальвеолярных структур или компонентов аэрогематического барьера, что указывает на отсутствие местнораздражающего действия указанного препарата. Методики применения Мирамистина® Использование Мирамистина® при лечении ларингита При поверхностном ларингите мирамистин вводится ингаляционно. Возможны также полоскания мирамистином. При этом большую роль играет антисептическое действие препарата, так как это позволяет устранить воспаление, снять отек, сухость в горле, уменьшить сухой кашель, а также обеспечить сохранение голоса у пациента. Использование Мирамистина® при лечении назофарингита Методика основана на ингаляционном введении мирамистина интраназально, с использованием ингаляторов образующих частицы размерах около 10 мкм, которые преимущественно оседают в носоглотке. Также эффективным является закапыванием мирамистина (в каждый носовой ход) в течение 7 дней. Использование Мирамистина® при лечении тонзиллита Лечение больных острым тонзиллитом проводится путем полоскания горла мирамистином 3-4 раза в день или же аэрозольным орошением миндалин из специального флакона с распылительной насадкой. Полученные данные показали, что наиболее выраженный лечебный эффект наблюдается у больных в течение 5-7 дней. Использования Мирамистина® при лечении синуситов Для проведения манипуляции используется 0,01%-ный раствор мирамистина. При гнойных формах гайморита лечебная манипуляция проводится по следующей методике. После местной аппликационной анестезии и анемизации носовых ходов 3%-ным раствором дикаина иглой Куликовского производят пункцию медиальной стенки верхнечелюстной пазухи через нижний носовой ход. Затем удаляют содержимое пазухи путем промывания 0,9%-ным раствором хлорида натрия. Для этого используют шприц Жане (объемом 100,0 мл), к которому присоединяют резиновую или полихлорвиниловую трубку, к дистальному концу которой присоединен переходник, позволяющий герметично присоединить шприц к игле Куликовского. После промывания в верхнечелюстную пазуху вводят 10,0 мл мирамистина. Манипуляцию проводят ежедневно. При остром гнойном процессе число манипуляций составляет 3-4, при обострении хронического — 5-6. Параллельно проводится показанная при этой патологии медикаментозная и физиотерапевтическая терапия. При экссудативных формах синуситов дополнительно интраназально вводятся сосудосуживающие капли (по 2-3 капли 3 раза в день). Использование мирамистина при других формах синуситов (катаральная, острая и хроническая, аллергическая, гнойнополипозная) отличается дозой введенного препарата и количеством пункций на курс лечения. Поэтому ниже приводятся лишь отличительные характеристики методик, применяемых при этих формах.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

164

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

При катаральном синусите используется мирамистин в дозе 7-10 мл. Препарат вводят 1-2 раза на курс лечения ежедневно 1 раз в день. При обострении хронического катарального синусита количество введений увеличивается до 2-4 в той же дозе препарата и кратности. При хроническом аллергическом синусите используется мирамистин в дозе 7-10 мл. Препарат вводят по аналогичной методике. Курс терапии составляет 4-5 процедур. При хроническом гнойно-полипозном синусите используется мирамистин в дозе 10 мл. Препарат вводят ежедневно. Курс лечения составляет 5-7 процедур. Способы введения препарата зависят от локализации синуситов В верхнечелюстную пазуху раствор мирамистина вводится пункционно иглой Куликовского или с помощью катетера через послеоперационное соустье в области нижнего носового хода. В ячейки пазухи решетчатой кости раствор проводится методом перемещения по Proetz при промывании носоглотки. В лобные пазухи препарат вводится полихлорвиниловым катетером через металлическую канюлю, установленную в трепанационном отверстии ее передней стенки или эндоназально через послеоперационное носолобное соустье. В клиновидную пазуху раствор мирамистина вводится через трепанированную переднюю ее стенку после проведенной сфеноидотомии. Эффективность использования данных методик в схемах лечения различных синуситов подтверждена результатами клинических испытаний, проведенных у 430 больных с параназальными синуситами различной этиологии. Клинически доказано, что при использовании мирамистина в лечении катарального и аллергического синуситов выздоровление наступает на 3-4 дня раньше, чем при использовании 0,02%-ного раствора хлоргексидина. Применение мирамистина в лечении гнойного и гнойно-полипозного синуситов позволяет достичь санации пазух на 2-3 дня быстрее, чем при использовании 0,02%-ного раствора хлоргексидина. Применение мирамистина при гнойных синуситах позволяет в ряде случаев избежать хирургического вмешательства, сохраняя тем самым анатомические структуры полости носа и околоносовых пазух. Его использование эффективно восстанавливает функцию дыхания и мукоцилиарный клиренс, при этом не вызывая аллергических реакций со стороны слизистой носа. Подтверждение эффективности применения мирамистина клиническими испытаниями позволяют рекомендовать использовать предлагаемые методики в схемах лечения различных форм синуситов. Использование Мирамистина® при лечении инфекционно-зависимой бронхиальной астмы (ИЗБА) Мирамистин вводится ингаляционным путем. Количество препарата для одной ингаляции составляет 10 мл. Ингаляции проводят ежедневно или через день. Курс лечения состоит из 8-10 ингаляций, т.е. курсовое количество мирамистина составляет 80-100 мл. При проведении аэрозольной терапии используют все виды ингаляторов. С каждым больным проводится инструктаж относительно правил приема ингаляционной терапии, выделяя значение частоты дыхательных движений и предупреждая возможность гипервентиляции. После окончания процедуры обязателен 15–30-минутный отдых. В последнее время широко используются небулайзеры, дозированные ингаляторы, в том числе со спейсерами. Больные ингалируют препараты при помощи маски или загубника. В качестве рабочего газа используется воздух, или, что предпочтительнее при бронхиальной астме, кислород. Средний поток

‘1 (56) февраль 2012 г. газа составляет 6-8 л в 1 минуту. При использовании маски больной должен дышать через рот, так как нос является хорошим фильтром и может препятствовать доставке препаратов в дыхательные пути. Проведен анализ динамики клинических показателей до и после применения мирамистина у 120 больных ИЗБА. Результаты показали, что наиболее выраженный клинический эффект присутствует у группы пациентов, которым параллельно с традиционной терапией проведен курс аэрозоль-терапии раствором мирамистина, при этом отмечалось снижение частоты побочных реакций, а длительность ремиссии увеличивается на 21,8%.

ЛИТЕРАТУРА 1. Петренко В.М., Дмитриева И.А., Кириченко И.М. Оценка интегрального эффекта применения Мирамистина® для лечения больных, страдающих хроническим тонзиллитом // II World Asthma & COPD Forum Saint Petersburg, Russia, 25-28 April, 2009. 2. Кривошеин Ю.С., Рудько А.П., Свистов В.В. Мирамистин — антисептик с иммуно-модулирующими и усиливающими регенерацию свойствами // Тез. докл. VIІ Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 2000. — С. 509. 3. Мешков В.В., Богданов Н.Н., Чирков А.В. Электрофорез мирамистина в комплексном лечении, медицинской реабилитации и вторичной профилактике хронических бронхитов и сопутствующей или осложняющей их течение патологии: Методич. рекомендации. — Симферополь, 1997. — 18 с. 4. Гришин М.Н. Применение антисептика мирамистина в комплексной терапии неспецифических нагноительных заболеваний легких // Пробл. туберкулеза. — 1998. — № 1. — С. 40-41. 5. Кузнецова Л.В. Влияние катионного ПАВ мирамистина на иммунный статус больных бронхиальной астмой в динамике лечения // МРЖ МЗ Украины. — 1996. — 1-й раздел. — № 87. — С. 28. 6. Балабанцев А.Г., Завалий М.А. Влияние мирамистина на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов слизистой оболочки верхних челюстных пазух у больных гайморитами // Актуальные проблемы оториноларингологии. — Днепропетровск, 1997. — С. 21-22. 7. Гришин М.Н. Антисептик мирамистин в комплексном лечении неспецифических эндобронхитов // Вестник физиотерапии и курортологии. — 1998. — № 4. — С. 33-36. 8. Пилецкий A.M., Бобров О.Е., Гришило П.В. Применение мирамистина в условиях ионотрона в лечении больных инфекционно зависимой бронхиальной астмой. — К.: Феникс, 2000. — 75 с. 9. Семенова Т.Б., Кривошеин Ю.С., Немтинова Э.Б. Лечение и профилактика осложнений герпетической инфекции с помощью различных форм мирамистина // Тез. докл. VIІ Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 2000. — С. 306-307. 10. Винцерская Г.А. Функциональная активность неспецифических Т-хелперов и супрессоров у больных пиодермиями и ее коррекция мирамистином // Дерматология и венерология. — 1997. — № 2 (4). — С. 59-62. 11. Кривошеин Ю.С., Тышкевич Л.В., Сарачан Т.А. Определение антимикробной активности эмульсий и аэрозолей, содержащих разные концентрации мирамистина // Тез. докл. IX Всесоюз. симп. по целенаправленному изысканию лекарственных веществ. — Рига, 1991. — С. 115. 12. Завалий М.А., Балабанцев А.Г., Свистов В.В. Применение мирамистина для лечения больных синуситами // Тез. докл. VIІ Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 2000. — С. 133-134.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

М.М. САФРОНОВА, Ю.М. ГРЕНКОВА Ñåâåðî-Çàïàäíûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. È.È. Ìå÷íèêîâà, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã

165

УДК 618.146-055.2

Ñîâðåìåííûå ïîäõîäû ê ðàäèîõèðóðãè÷åñêîìó ëå÷åíèþ çàáîëåâàíèé øåéêè ìàòêè ó æåíùèí ðàçëè÷íûõ âîçðàñòíûõ ïåðèîäîâ æèçíè

Гренкова Юлия Михайловна àññèñòåíò êàôåäðû ðåïðîäóêòèâíîãî çäîðîâüÿ æåíùèí 198320, ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, óë. Áðîíåòàíêîâàÿ, ä. 11, êîðï. 2, êâ. 52, òåë. (812) 272-21-07 e-mail: GrenkovaJulia@yandex.ru

Проводилось комплексное обследование 326 женщин различных возрастных групп, из которых у 260 пациенток были диагностированы воспалительные заболевания шейки матки, являющиеся фоновыми для развития рака шейки матки. У 135 пациенток при наличии воспалительных заболеваний шейки матки были диагностированы доброкачественные заболевания шейки матки, что потребовало хирургического лечения. Наши данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к выбору метода лечения патологических состояний шейки матки, используя как терапевтическое, так и хирургическое лечение, паллиативный или радикальный характер которого зависит от этиопатогенеза заболевания, возраста женщины, возможности осуществления репродуктивной функции. Ключевые слова: заболевания шейки матки, диагностика, радиохирургическое лечение.

M.M. SAPHRONOVA, Y.M. GRENKOVA I.I. Mechnikov`s Northwest Medical University, St. Petersburg

Current approaches to the radiosurgical treatment of the diseases of the cervix in the women of different age periods of life It was conducted a comprehensive survey of 326 women of different age classes, from which in 260 patients were diagnosed the inflammatory diseases of the cervix, which are been background for the development of cancer of the cervix. In 135 patients when the inflammatory diseases of the cervix are present, were diagnosed benign to the diseases of the cervix, which required the surgical treatment. Our data testify about the need for differential approach to the selection of the method of treating the pathologic states of the cervix, using both the therapeutic and surgical treatment, whose palliative or radical nature depends on etiopatogenesis of disease, age of woman, possibility of the realization of reproductive function. Keywords: diseases of the cervix, diagnosis, radiosurgical treatment.

В последние годы в России наблюдается неуклонный рост инфекционно-воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки, из них 73,2% составляют эндоцервициты, в 30% случаев явление цервицита наблюдаются на фоне эктопии [6, 1]. На фоне воспалительного процесса нарушаются процессы созревания и десквамации эпителия, что сопровождается нарушением его функций и предрасполагает к развитию дис-

пластического процесса [5, 12]. У каждой седьмой женщины, по данным И.С. Сидоровой и С.А. Левакова (2006), рак шейки матки (РШМ) возникает на фоне хронического воспаления, травмы, резкой деформации шейки матки [10]. В настоящее время доказано, что первопричинным фактором развития РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ). После каждой смены партнера риск инфицирования

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

166

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

генитальными типами ВПЧ составляет 10-15% [7]. С ВПЧ 16, 18, 31 и 45 типов — вирусами высокого риска, связано более 80% всех случаев инвазивного рака шейки матки, возникающего на фоне предшествующего диспластического процесса [13, 4]. Известно, что инфицированность ВПЧ превалирует среди «юных» женщин и с возрастом уменьшается. Наряду с этим элиминация ВПЧ и регресс ВПЧ-ассоциированной патологии у молодых женщин происходит быстрее, нежели у женщин старшей возрастной группы [6, 13, 4]. Однако наблюдается рост заболеваемости раком шейки матки среди молодых женщин. По данным В.И. Чиссова и С.Л. Дарьяловой (2006), заболеваемость раком шейки матки у женщин в возрасте до 29 лет составила 7% в год [3]. В постменопаузе, несмотря на снижение половой активности, не наблюдается тенденции к уменьшению воспалительных заболеваний шейки матки. Увеличение частоты цервицитов на фоне прогрессирования возрастных атрофических изменений слизистой оболочки влагалища можно объяснить наличием воспалительных заболеваний в репродуктивном возрасте, хронизацией процесса, погрешностями в диагностике и лечении [9, 12, 11]. Резкое увеличение частоты заболеваемости раком шейки матки среди молодого контингента, наблюдаемая тенденция к диагностике заболевания в поздних стадиях, практическая недоступность верхних 2/3 цервикального канала для обследования нацеливают на необходимость своевременной диагностики и поиск новых диагностических методов и способов лечения фоновой патологии. Цель работы Уточнение подходов к хирургическому лечению заболеваний шейки матки у женщин различного возраста с доброкачественными заболеваниями шейки матки с применением радиохирургического прибора «Сургитронтм». Материалы и методы исследования Было проведено комплексное клинико-диагностическое обследование 326 пациенток в возрасте от 18 до 79 лет, обратившихся с различными жалобами к гинекологу. Всем пациенткам проводилось комплексное обследование, включающее бактериоскопическое исследование мазков на флору, онкоцитологическое исследование мазков с экто- и из эндоцервикса, расширенная вульвокольпоцервикоскопия (ВКЦС) с помощью кольпоскопа фирмы Leisegang модель VA 301 (проводились на базе СПб ГУЗ «Городская поликлиника № 83»). Бактериологическое и молекулярно-биологические исследования (полимеразная цепная реакция — ПЦР) отделяемого цервикального канала и влагалища с целью обнаружения абсолютных патогенных микроорганизмов, вирусных инфекций, роста условно-патогенных микроорганизмов проводились в лаборатории микробиологии НИИАГ имени Д.О. Отта. Лучевая диагностика выполнялась в кабинете ультразвуковой диагностики отделения лучевой диагностики СПб ГУЗ «Городская поликлиника № 83». Ультразвуковое исследование органов малого таза (УЗИ) проводили на ультразвуковом аппарате ALOKA-5500 (Япония). Для оценки васкуляризации шейки матки УЗИ дополняли цветовым допплеровским картированием. По показаниям производили гистологическое исследование материала шейки матки (n=135), полученного при биопсии, полипэктомии и конизации шейки матки с помощью радиохирургического прибора «Сургитронтм». Патоморфологическое исследование проводили в Северозападном окружном медицинском центре (СЗОМЦ). Полученные в процессе исследования клинические данные обрабатывались c помощью компьютерной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5).

‘1 (56) февраль 2012 г. В результате проведенного клинико-диагностического обследования у 260 из 326 пациенток были выявлены воспалительные заболевания шейки матки. Эти пациентки были разделены на 3 исследуемые группы в зависимости от возрастного периода жизни: 1-я группа — 191 женщин (58,28%) в репродуктивном возрасте — от 18 до 44 лет; 2-я — 24 женщин (7,67%) в возрасте менопаузального перехода (пременопаузе) — в возрасте от 45 до 56 лет; 3-я группа — 45 женщин (13,8%) в постменопаузе — в возрасте от 45 до 79 лет. Контрольную группу составили 66 женщин, обратившихся к гинекологу для очередного профилактического осмотра, в ходе которого не было обнаружено воспалительных изменений шейки матки. Однородность выборки также обеспечивалась исключением из групп пациенток с диагностированными раком шейки матки, беременностью, нарушениями менструального цикла, сахарным диабетом. Результаты исследования и их обсуждение Типичными клиническими проявлениями воспалительного процесса нижнего отдела гениталий являлись жалобы на выделения из половых путей, зуд, жжение, боли внизу живота, диспареуния. При проведении клинико-лабораторных исследований было выявлено, что при наличии у пациенток воспалительных заболеваний шейки матки наблюдается четкая взаимосвязь наличия воспалительных заболеваний шейки матки и обнаружения абсолютных патогенных микроорганизмов. Частота цервицитов у женщин репродуктивного возраста составила 58,59%, у женщин в возрасте менопаузального перехода — 7,36%, в постменопаузе — 13,80%. В группе пациенток репродуктивного возраста частота ИППП составила 41,36%, в группе пациенток в возрасте менопаузального перехода в 37,5%, в постменопаузе — в 37,78% случаев. Наиболее часто при воспалении из абсолютных патогенных микроорганизмов у женщин репродуктивного возраста выявлялся трихомониаз (32,97%) и хламидийная инфекция (23,55%); у женщин в возрасте менопаузального перехода среди ИППП превалировала трихомонадная инфекция — в 20,84%, хламидийная инфекция диагностировалась в 12,5% случаев; в постменопаузе трихомониаз диагностировался в 22,22% случаев, а хламидийная инфекция встречалась в 13,33% (p<0,01). Сопутствующий цервициту бактериальный вагинит наблюдался в репродуктивном возрасте в 46,6%, в возрасте менопаузального перехода — в 54,17%, в постменопаузе — в 75,55% случаев. При бактериологическом исследовании у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста выявлялся обильный рост кокковой флоры соответственно в 30,89% и 29,17% случаев; у женщин в постменопаузе выявлялся обильный рост E. Coli (33, 33%). Ультразвуковое исследование шейки матки выявило изменения в эндоцервиксе, сопряженные с клинико-лабораторными исследованиями, подтверждающими наличие эндоцервицита (увеличение толщины М-эхо шейки матки больше нормативных показателей, расширение цервикального канала на всем протяжении со скоплением в нем жидкости, утолщение стенок цервикального канала). При обследовании пациенток (n=247) с воспалительными заболеваниями шейки матки онкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) выявлялись в группе пациенток репродуктивного возраста в 37,09% случаев, в группе пациенток в возрасте менопаузального перехода в 12,51%, в постменопаузе — в 8,88% случаев. Наиболее часто выявлялись 16, 18, 45 типы ВПЧ. При повторном исследовании через 6 месяцев элиминация онкогенных типов ВПЧ в группе пациенток репродуктивного возраста наблюдалась у 26,62%, что согласуется с данными отечественных и зарубежных исследований [4, 13].

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. При анализе клинико-лабораторных данных выявлена взаимосвязь увеличения количества половых партнеров более трех при обнаружении абсолютных патогенных микроорганизмов у пациенток (p<0,01), а также связь между наличием воспалительных заболеваний шейки матки и раннего начала половой жизни (до 18 лет) у пациенток, инфицированных ВПЧ (p<0,001). При онкоцитологическом исследовании мазков с экто- и из эндоцервикса признаки плоскоклеточных изменений низкой степени градации (LSIL) наблюдались в группе женщин репродуктивного возраста в 17,8% случаев, в группе в возрасте менопаузального перехода — в 12,5%, в постменопаузе — в 20%. Признаки плоскоклеточных изменений высокой степени градации (HSIL) наблюдались в группе репродуктивного возраста в 4,19% случаев, в группе в возрасте менопаузального перехода — в 8,33%, в постменопаузе — в 2,22%. У женщин в постменопаузе при воспалительных заболеваниях шейки матки в 6,66% случаев при онкоцитологическом исследовании мазков с экто- и из эндоцервикса имелись признаки атипических изменений неясного значения (ASCUS), что послужило основанием для проведения «пролиферативного» теста с применением эстриолсодержащих препаратов. При повторном обследовании онкоцитологических признаков патологии шейки матки получено не было, что позволило связать признаки ASCUS с возрастными атрофическими и дистрофическими изменениями многослойного плоского эпителия на фоне хронического воспалительного процесса. При проведении ВКЦС подтвердилось наличие воспалительного процесса шейки матки в виде «диффузного» и/или «очагового кольпита»: у женщин репродуктивного возраста в 76,96%, в периоде менопаузального перехода — в 66,66%, в постменопаузе — в 66,67% (р<0,001). При ВКЦС наличие эктопии шейки матки было выявлено в группе женщин репродуктивного возраста в 38,74%, в группах пациенток в возрасте менопаузального перехода и постменопаузе — в 8,33 и 4,44% соответственно; рубцовые деформации наружного зева наблюдались в репродуктивнм возрасте в 11,52%, в менопаузальном — в 20,84%, в постменопаузе — в 6,66% случаев; эрозированный эктропион был диагностирован в 7,84% случаев у пациенток репродуктивного возраста; заэпитализированная эктопия с множественными элементами зоны трансформации наблюдалась в репродуктивном возрасте в 9,42%, в возрасте менопаузального перехода — в 12,5%, в постменопаузе — в 8,9%. Полипы цервикального канала были диагностированы в репродуктивном возрасте — в 4,71% (n=9), в группе женщин в возрасте менопаузального перехода — в 25% (n=6), у пациенток в постменопаузе — в 6,67% (n=3). Эндометриоз шейки матки выявлялся в 7,32%, 20,84% и 8,85% (соответственно). Кератоз (лейкоплакия шейки матки) наблюдался у обследованных женщин по группам — в 12,57%, 8,33% и 11,11% случаев. Другие дискератозы (мозаика, пунктация, иод-негативные участки и их сочетания) шейки матки при ВКЦС были диагностированы в 25,13%, 29,16% и 37,77%. Пациенткам как репродуктивного, так и постменопаузального возраста при расхождении данных между онкоцитологическим исследованием и расширенной ВКЦС, при наличии атипических или неудовлетворительных кольпоскопических картин при ВКЦС осуществлялось взятие материала с помощью радиохирургического прибора «Сургитронтм» (петлевая биопсия, конибиопсия) с целью уточнения диагноза и получения гистологического исследования. Радиоволновая хирургия в связи с отсутствием термического повреждения тканей позволяет полностью удалить патологически диагностируемую зону с последующим морфологическим исследованием идеального для этих целей биоптата. Радиоволновое воздействие не приводит

167

к образованию грубого струпа, также оказываемый стерилизующий эффект излучаемых радиоволн является благоприятным фактором для заживления и регенерации тканей. Анамнестически у пациенток с имеющимися эндометриоидными гетеротопиями шейки матки в 57,67% ранее производилось электрохирургическое лечение шейки матки, среди них у 33,13% также проводились неоднократные выскабливания цервикального канала и стенок полости матки, полипэктомии, что согласуется с данными В.П. Баскакова (2002) (p<0,001) [2]. В ходе исследования все хирургические вмешательства (n=135) выполнялись на 5–7-й день менструального цикла (при его наличии), контрольное обследование производилось через месяц. В послеоперационном периоде наличие обильных кровяных выделений было отмечено в 7,88% случаев. Регенерация протекала без образования грубого струпа во всех случаях радиохирургического лечения. Срок полной эпителизации в среднем составил 4-5 недель. При контрольном обследовании после радиохирургического лечения шейки матки в 6,83% были выявлены признаки нарушения микробиоценоза влагалища или воспаления. Осложнения в послеоперационном периоде наблюдались у пациенток с хроническими воспалительными процессами шейки матки, что подтверждалось данными гистологического исследования (100%). Эктоцервикальный эндометриоз шейки матки был диагностирован после радиохирургического лечения лишь в 5,19%. Ни в одном случае не наблюдалось после радиохирургического лечения образования рубцовых деформаций шейки матки, стриктур цервикального канала. При анализе данных гистологического и онкоцитологического исследований были выявлено: в 17,65% при наличии признаков плоскоклеточных изменений низкой степени градации (LSIL), были выявлены изменения высокой степени градации; в 42,86% при наличии признаков плоскоклеточных изменений высокой степени градации (HSIL) были выявлены изменения низкой степени градации. Учитывая частые расхождения гистологического и цитологического исследований, крайне важным является включить в комплексное обследование пациенток расширенную ВКЦС, позволяющую своевременно выявить фоновую патологию шейки матки и уточнить необходимость углубленного обследования. При наличии признаков атипических изменений неясного значения, по данным онкоцитологического исследования мазков шейки матки, необходимо динамическое наблюдение и уточнение причин изменений. Обязательным условием необходимости произведения биопсии шейки матки у пациенток любого возраста являются следующие кольпоскопические картины: крупноклеточная мозаика, крупноточечная пунктация, атипичная васкуляризация, кератоз («бугристая» лейкоплакия), множество открытых протоков желез («сотовая» шейка). Заболевания шейки матки, сопровождающиеся большими зонами трансформации или ЦИН, требуют радиохирургического лечения с онкоцитологическим и гистологическим контролем. При наличии воспалительного процесса не всегда представляется возможным адекватно оценить тяжесть патологического состояния шейки матки, что может привести к неверному диагнозу с последующим неоправданно агрессивным хирургическим лечением. В таких случаях требуется противовоспалительное лечение и динамическое наблюдение. При наличии выраженных атрофических изменений слизистых оболочек нижнего отдела гениталий у пациенток в постменопаузе необходимо также применение местных эстриолсодержащих препаратов с последующим повторным обследованием. Таким образом, при оценке необходимости и выборе варианта метода лечения шейки матки необходимы комплексный

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

168

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

подход к диагностике патологического состояния шейки матки, своевременное выявление и адекватное лечение воспалительных заболеваний нижнего отдела гениталий у пациенток как репродуктивного, так и постменопаузального возраста. Заключение Тактика лечения при наличии патологических состояний шейки матки должна основываться на этиопатогенетических особенностях их развития, наличии сопутствующей патологии, с учетом возрастного периода жизни и возможности осуществления женщиной в дальнейшем репродуктивной функции, используя согласно показаниям как терапевтическое, так и хирургическое паллиативное или радикальное лечение. Использование радиохирургического метода лечения патологии шейки матки у пациенток различных возрастных периодов жизни способствует повышению эффективности хирургических вмешательств в амбулаторной гинекологии. ЛИТЕРАТУРА 1. Балан В.Е. Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств. — Гинекология. — 2000; 2 (5): 140-2. 2. Баскаков В.П. Эндометриоидная болезнь / В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, Е.Ф. Кира. — СПб: НЛ, 2002. — 452 с. 3. Онкология: учебник с компакт-диском / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 560 с. 4. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика: пособие для врачей / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Н.И. Кондриков, Г.Т. Сухих; ГУ «Научн. центр акушерства, гинекологии и перинатологии» Рос. акад. мед. наук. — Москва: МЕДпресс-информ, 2007. — 31 с. 5. Патология шейки матки и тела матки: руководство для врачей / под ред. проф. Е.В. Коханевич. — Нежин: Гидромакс, 2009. — 352 с.

‘1 (56) февраль 2012 г.

6. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М.: МЕДпресс, 1999 . — С. 201-213. 7. Роузвиа С.К. Гинекология: справ. практикующ. врача: [пер. с англ.] / С.К. Роузвиа; под общ. ред. Э.К. Айламазяна. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — 519 с.: ил. — Библиогр. в конце гл. — Предм. указ.: с. 513-519. 8. Савичева А.М. Порядок проведения микроскопического исследования мазков из урогенитального тракта: метод. рекомендации для лечащих врачей / А.М. Савичева, Е.В. Соколовский, М. Домейка; НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта [и др.]. — СПб: НЛ, 2007. — 60 с. 9. Сафронова М.М. Роль цитокольпоскопической и ультразвуковой диагностики в лечении патологии шейки матки / М.М. Сафронова, Л.Е. Шарова // Лучевая диагностика на рубеже столетий: сб. статей, посвященный 80-летию кафедры рентгенологии СПбМАПО. — 1999. — С. 160-162. 10. Сидорова И.С. Фоновые и предраковые процессы шейки матки / И.С. Сидорова, С.А. Леваков. — М.: Мед. информ. агентство, 2006. — 96 с. 11. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. — М.: МИА, 2001. — С. 40-52. 12. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки и тела матки / О.К. Хмельницкий. — СПб: Сотис, 2000. — 332 с. 13. Apgar B.S. Colposcopy-Atlases. Colposcopy, principles and practice / Barbara S. Apgar, Mark Spitzer, Gregory L. Brotzman. — [S. l. : S. n.], 2008. — 560 p. 14. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines / Prepared by Kimberly A. Workowski, Stuart M. Berman // Morbidity and Mortality Weekly Report [Электронный ресурс] / Center for Disease Control and Prevention. — Электрон. текстовые дан. — 2006. — 4 August. — Режим доступа: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5511a1. htm

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

ÎÎÎ «Íàó÷íî-ïðîèçâîäñòâåííàÿ ôèðìà «ÌÀÒÅÐÈÀ ÌÅÄÈÊÀ ÕÎËÄÈÍÃ»

169

УДК 615.03: 616.24-008.4

Íîâûé ïðîòèâîâèðóñíûé ïðåïàðàò «ÝÐÃÎÔÅÐÎÍ» â ëå÷åíèè ðåñïèðàòîðíûõ èíôåêöèé Ltd «Research and Production Company «Materia Medica Holding»

A new antiviral drug «ERGOFERON» in the treatment of respiratory infections Инфекционно-воспалительные поражения органов дыхания остаются одной из ведущих причин заболеваемости. Арсенал существующих противовирусных препаратов довольно большой. Терапия вирусных инфекций является комплексной и включает не только этиотропные средства, но и иммуномодуляторы, симптоматические и патогенетические средства, используемые при интоксикации и аллергических реакциях. Однако проблема эффективного лечения вирусных инфекций далека от окончательного решения, что связано с высокой контагиозностью, изменчивостью антигенных свойств вирусов, часто смешанным характером инфекции, развитием вторичного иммунодефицита и специфичностью большинства средств лечения. На современном этапе важной является задача по поиску новых противовирусных препаратов с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, обеспечивающих эффективное лечение и профилактику широкого круга вирусных инфекций и обладающих высоким профилем безопасности. Российская компания «Материа Медика Холдинг» разработала новый противовирусный комбинированный препарат «Эргоферон» для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Эргоферон содержит комбинацию аффинно очищенных антител к интерферону-гамма* (АТ ИФН-γ), аффинно очищенных антител к гистамину* (АТ Гис) и аффинно очищенных антител к CD4* (АТ CD4). Эргоферон обладает высокой противовирусной, противовоспалительной, антигистаминной и иммуномодулирующей активностью, что позволяет применять данный препарат для эффективной терапии широкого спектра вирусных и бактериальных инфекций. Первый компонент Эргоферона — антитела к интерферонугамма* — входит в состав препарата «Анаферон», который уже долгие годы успешно используется в клинической практике. Проведенные наблюдения по изучению лечебной эффективности АТ ИФН-γ в условиях контролируемых клинических исследований показали, что его введение по лечебной схеме способствует более быстрой ликвидации основных клинических симптомов гриппа А (сезонного гриппа, «свиного» гриппа А/Н1N1) и гриппа В, острых респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, адено-, коронавирусами, респираторно-синцитиальными и другими вирусами.

Полученные в экспериментальных работах данные подтверждены в многочисленных клинических исследованиях: АТ ИФН-γ нормализуют (модулируют) баланс Th1/Th2 активностей, повышают экспрессию ИНФ-γ, ИНФ-α/β, а также сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН, восстанавливают цитокиновый статус; усиливают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов и функциональную активность естественных киллеров. Кроме того, в ходе клинических исследований было показано положительное влияние АТ ИФН-γ на местный иммунитет, что выражалось в увеличении содержания sIgA в носовых смывах пациентов с ОРВИ. Таким образом, препарат, содержащий АТ ИФН-γ, является индуктором эндогенного интерферона, обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием. В течение 2003-2011 гг. накоплен большой опыт по применению АТ ИФН-γ (Анаферона) для лечения и профилактики гриппа и многих других инфекционных заболеваний. Лечебная и профилактическая эффективность АТ ИФН-γ (Анаферона) была подтверждена в ходе контролируемых рандомизированных клинических исследований препарата, проведенных в следующих медицинских учреждениях РФ: ГУ «НИИ гриппа» РАМН, г. Санкт-Петербург; ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва; ГОУ ВПО «ММА им. И.М. Сеченова» Росздрава; ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Росздрава, г. Екатеринбург; ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Росздрава, г. Волгоград; ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Росздрава, г. Ростов-на-Дону; ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава, г. Самара; ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Росздрава, г. Новосибирск; ФГУ «Центр гигиены и эпидемиологии в г. Москве», г. Москва. Механизмы действия и фармакологическая активность СМД АТ к ИФН-γ изучались в экспериментальных исследованиях за рубежом совместно со специалистами Института им. Л. Пастера (г. Париж, Франция), Института противовирусных исследований (г. Логан, США), компании «Euroscreen S.A.» (г. Госсели, Бельгия), компании «Cerep» (г. Париж, Франция).

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

170

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Результаты проведенных клинических исследований позволяют сделать следующие выводы: применение АТ ИФН-γ*: z приводит к достоверному сокращению длительности основных клинических симптомов гриппа и ОРВИ и уменьшению общей продолжительности заболевания; z способствует значительному снижению частоты бактериальных осложнений и, как следствие, снижению потребности в антибактериальной терапии; z при обострениях бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, а также при ОРВИ, осложненных внебольничной пневмонией, способствует более быстрому купированию симптомов заболевания, позволяет сократить длительность и частоту курсов антибактериальной терапии, срок госпитализации пациентов; z способствует индукции эндогенных интерферонов в ходе заболевания и предотвращает снижение их выработки на этапе реконвалесценции, препятствуя, таким образом, развитию вторичного иммунодефицита; z оказывает положительное влияние на местный иммунитет, способствуя повышению содержания секреторного иммуноглобулина А в носовых смывах. Второй компонент Эргоферона — АТ Гис* — оказывает влияние на гистамин и его рецепторы. Известно, что гистамин через H1-рецепторы вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, повышение проницаемости периферических сосудов, спазм сосудов легких, увеличение уровня внутриклеточного цГМФ, продукции носовой слизи, усиление хемокинеза эозинофилов и нейтрофилов. Взаимодействие гистамина с Н2-рецепторами обеспечивает увеличение продукции слизи дыхательных путей, повышение уровня цАМФ, угнетение хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, ингибирование лимфоцитотоксичности, стимуляцию Т-супрессоров, угнетение иммунного высвобождения медиаторов из тучных клеток кожи и базофилов. АТ Гис положительно влияют на опосредованные Н1-рецепторами процессы воспаления: уменьшают проницаемость сосудов, подавляют высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, продукцию лейкотриенов, синтез молекул адгезии, снижают хемотаксис эозинофилов и агрегацию тромбоцитов, способствуют сокращению длительности и выраженности воспалительных изменений слизистых оболочек респираторного тракта, в том числе ринорею и заложенность носа, кашель и чихание. В экспериментальных исследованиях было показано, что АТ Гис обладают противоаллергическим, противоотечным, спазмолитическим и противокашлевым действием. Введение АТ Гис оказывало: 1. Антианафилактическое действие — снижало тяжесть анафилактического шока у сенсибилизированных мышей и морских свинок и предотвращало гибель животных. 2. Снижало IgE-зависимую дегрануляцию тучных клеток в присутствии аллергена. 3. Снижало выработку аллерген-специфических антител (IgE, IgG1). 4. Снимало отек, вызванный гистамином, серотонином и брадикинином, причем эффективность АТ Гис была сравнима с Телфастом, широко применяющимся в клинической практике для лечения аллергии. 5. Оказывало противокашлевое действие на моделях кашля, вызванного лимонной кислотой и капсаицином. В клинических исследованиях была подтверждена эффективность АТ к Гис в лечении сезонного аллергического ринита.

‘1 (56) февраль 2012 г. У пациентов отмечалось уменьшение выраженности симптомов аллергического ринита (зуда в носу, чихания, ринореи, конъюнктивита). Улучшалось качество жизни пациентов с аллергическим ринитом, восстанавливалась возможность заниматься видами деятельности, ранее ограниченными вследствие ринита. По клинической эффективности АТ к Гис несколько уступают антигистаминному средству второго поколения Кестину и сравнимы по эффективности с мебгидролином. Третий компонент Эргоферона — АТ CD4* — регулирует, как показано в эксперименте, функциональную активность CD4 рецептора, что приводит к повышению функциональной активности CD4 лимфоцитов, нормализации соотношения CD4/ CD8, а также субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (СD3, CD4, CD8, CD16, CD20). Влияние СМД АТ CD4 прежде всего на функции CD4-лимфоцитов способствует формированию адекватного противовирусного иммунного ответа. Молекулярной мишенью АТ CD4 является CD4-ко-рецептор Т-клеточного рецептора, который локализован на поверхности Т-лимфоцитов, преимущественно Т-хелперов, кортикальных тимоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток. CD4 обуславливает адгезию CD4+ Т-хелперов к MHC-II+ макрофагам, и значительно (100-кратно) повышает сродство Т-клеточного рецептора к комплексу антигена с продуктами MHC класса II. Сверхмалые дозы антител к интерферону гамма увеличивают абсолютное количество CD4 лимфоцитов, что, в свою очередь, влечет за собой увеличение общего количества CD3 клеток и нормализацию иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Таким образом, совместное применение компонентов комплексного препарата сопровождается усилением противовирусной активности входящих в него компонентов. Изучение противовирусной активности Эргоферона на экспериментальной in vitro модели инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) проводилось Федеральным государственным бюджетным учреждением «Государственный научный центр «Институт иммунологии». Проведенное исследование противовирусной активности показало, что Эргоферон обладает противовирусной активностью, ингибируя репликацию респираторно-синцитиального вируса. На модели инфицирования клеток линии HeLa вирусом РСВ показана противовирусная активность Эргоферона, статистически значимое снижение вирусной нагрузки на клетки линии HeLa. Эргоферон оказывал противовирусное действие при инфицировании клеток линии HeLa РСВ в дозах 10ЛД50 и 100ЛД50. Возможность использования препарата в клинической практике была изучена в многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах эффективности и безопасности применения Эргоферона в лечении острых респираторных вирусных инфекций, которое проводилось на территории Российской Федерации в 8 исследовательских центрах: 1. ФГУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора»; 2. ГУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН»; 3. ФГУ «Поликлиника № 3 Управления делами Президента Российской Федерации»; 4. ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава»;

* наносятся на лактозу в виде смеси трех активных водно-спиртовых разведений субстанции, разведенной, соответственно, в 10012, 10030, 10050 раз

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

‘1 (56) февраль 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

171

5. ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская сикации и катаральные проявления ОРВИ было получено академия Росздрава», Центр клинических исследований диа- при оценке выраженности изучаемых клинических признаков гностических и лекарственных средств; в баллах на 1-й, 3-й и 7-й дни заболевания. Например, такие 6. ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская симптомы, как слабость (2,0±0,83), недомогание (2,0±0,83) академия им. Н.П. Бурденко» Росздрава; и заложенность носа (1,7±0,99), уже в первый день лечения 7. ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский Эргофероном были выражены значительно меньше, чем при университет Росздрава»; использовании плацебо (2,3±0,63; 2,3±0,72 и 2,0±1,02 соот8. ФГУЗ «Клиническая больница № 83 ФМБА». ветственно). Катаральные симптомы со стороны верхних дыВ исследование включались амбулаторные пациенты обоего хательных путей (в том числе, выделения из носа) к 7-му дню пола в возрасте 18-60 лет, имеющие проявления ОРВИ (по- наблюдения полностью купировались также у большего провышение температуры тела >37,8°C, катаральные симптомы цента больных группы Эргоферона. и симптомы интоксикации), которым на визите скрининга методом экспресс-диагностики (иммунологический тест QuickVue) Рисунок 1. был исключен грипп. Эргоферон использовался в качестве Динамика средней частоты ежедневного приема этиотропной (противовирусной) терапии ОРВИ. Все пациенты жаропонижающих на протяжении первых 5 дней были рандомизированы на две группы: основная группа позаболевания лучала Эргоферон, группа сравнения — плацебо. Препарат и плацебо принимались по следующей схеме: в первые сутки лечения 8 таблеток (в первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 1,2 эргоферон минут, затем, в оставшееся время, еще 3 раза через равные промежутки), со 2-х по 5-е сутки 3 раза в день по 1 таблетке. плацебо 1 Препарат принимается внутрь. На один прием — 1 таблетка (не во время приема пищи). Таблетка рассасывается во рту до 0,8 полного растворения. В ходе исследования пациентам был разрешен прием 0,6 лекарственных средств для симптоматической терапии (в том числе жаропонижающих) и препаратов для лечения со0,4 путствующих заболеваний. Прием других противовирусных и иммуномодулирующих препаратов протоколом исследования 0,2 был запрещен. На основании анализа полученных данных можно говоритьсредней частоты ежедневных приемов жаропонижающих Динамика 0 о клинической эффективности и безопасности применения Эрпервых 5-ти дней заболевания гоферона в лечении острых респираторных вирусных инфекций 1 2 3 4 5 у взрослых пациентов. Анализ температурной реакции у пациентов с давностью заболевания до двух суток показал, что эффективность Эрсредней частоты приемов жароп гоферона проявлялась, начиная с первых суток лечения, что Динамика Уже на третий день терапии доляежедневных пациентов без явлений первыхастении 5-ти дней заболевания подтверждалось превалированием пациентов с нормализацией в группе Эргоферона была больше, чем в группе платемпературы тела в группе Эргоферона к вечеру первого дня цебо (12% против 3), к 7-му дню наблюдения разница составила наблюдения. К вечеру вторых суток наблюдения почти полови- 20% (79 и 59% соответственно). Кроме того, к третьему дню на исходно лихорадящих больных группы Эргоферона имели у больных, получавших Эргоферон, существенно уменьшалась нормальную температуру тела, к исходу третьего дня лечения сонливость. Наконец, анализ результатов лечения и наблюдения поудельный вес пациентов с нормальной температурой достиг 68%, а на утро четвертого дня от начала болезни почти все па- казал, что в группе Эргоферона не зарегистрировано ни одноциенты (92%), получавшие Эргоферон, не имели повышенной го случая ухудшения течения заболевания, в том числе ни у одного пациента не зарегистрировано развития осложнетемпературы (против 70% больных группы плацебо; р<0,02). Таким образом показано, что прием Эргоферона по лечебной ний, требующих назначения антибиотиков или госпитализации. схеме значимо быстрее приводит к нормализации повышенной В то же время в группе плацебо у двух больных зафиксировано температуры тела, по сравнению с плацебо. Эффект лечения ухудшение в течении ОРВИ (развитие бактериальных осложнеЭргофероном проявляется с первых суток приема препарата, ний), что привело к необходимости назначения им препаратов а к исходу трех суток лечения подавляющее большинство боль- (антибиотиков), недопустимых к применению в рамках данного исследования. ных ОРВИ имеют нормальную температуру тела. В течение изучаемого периода лечения не было выявлено Анализ результатов исследования подтвердил эффективность применения Эргоферона у пациентов с ОРВИ, что вы- ни одного нежелательного явления, имеющего достоверную ражалось в более низкой частоте приема жаропонижающих связь с приемом исследуемого препарата. препаратов в течение 1-5 суток от начала терапии. Главный вывод, который можно сделать на основании анаВ первые сутки лечения Эргофероном менее половины лиза результатов исследования, в том, что препарат эффекучастников (47%) использовали антипиретики с целью облег- тивен и безопасен в лечении ОРВИ у взрослых пациентов при чения выраженности симптомов ОРВИ (против 65% в группе назначении его по лечебной схеме в течение пяти дней. Кроме того, эффективность терапии Эргофероном проплацебо). Начиная с четвертого дня лечения, ни один пациент группы Эргоферона не пользовался жаропонижающими сред- является купированием основных катаральных и общеинствами (рис. 1). токсикационных проявлений ОРВИ в более короткие сроки Анализ критериев эффективности позволил продемонстри- у большего процента больных, по сравнению с плацебо, а также ровать влияние Эргоферона на основные симптомы ОРВИ. отсутствием развития бактериальных осложнений, требующих Превосходство Эргоферона по влиянию на симптомы инток- применения антибиотиков.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

172

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

Выводы 1. Применение Эргоферона эффективно и безопасно в лечении острых респираторных вирусных инфекций у взрослых пациентов. 2. Прием Эргоферона по лечебной схеме у пациентов с давностью заболевания не более двух суток значимо быстрее приводит к нормализации повышенной температуры тела по сравнению с плацебо. 3. Лечение Эргофероном, начатое в течение 24 часов от манифестации симптомов ОРВИ, имеет более существенно выраженные различия с терапией плацебо и более значимо сокращает длительность лихорадки, чем терапия, начатая в течение первых 48 часов. 4. Эффект лечения Эргофероном проявляется с первых суток приема препарата, что подтверждается превалированием пациентов с нормализацией температуры тела к вечеру первого дня лечения. 5. К исходу трех суток лечения Эргофероном подавляющее большинство больных ОРВИ имеют нормальную температуру тела. 6. В течение пяти дней использования Эргоферона пациенты реже применяют жаропонижающие препараты с целью облегчения выраженности симптомов ОРВИ, начиная с первого дня лечения.

‘1 (56) февраль 2012 г. 7. Эффект Эргоферона проявляется купированием в более короткие сроки основных катаральных и общеинтоксикационных проявлений ОРВИ у взрослых пациентов. 8. Отчетливый клинический эффект Эргоферона отмечен в отношении астенических проявлений (слабость, недомогание, сонливость) и симптомов со стороны верхних дыхательных путей (заложенность и выделения из носа). 9. При использовании Эргоферона для лечения ОРВИ ни у одного пациента не зарегистрировано ухудшения течения заболевания с развитием бактериальных осложнений, требующих назначения антибиотиков. 10. Частота нежелательных явлений при назначении Эргоферона по лечебной схеме в течение пяти дней у взрослых пациентов с ОРВИ не отличается от частоты нежелательных явлений при использовании плацебо. 11. Мониторинг лабораторных показателей в течение периода наблюдения не выявил каких-либо значимых отклонений от нормальных значений при использовании Эргоферона у пациентов с ОРВИ. 12. Отсутствие нежелательных явлений и патологических отклонений лабораторных показателей, связанных с приемом Эргоферона, свидетельствует о высоком профиле безопасности препарата.

ÓÂÀÆÀÅÌÛÅ ÀÂÒÎÐÛ! Ïåðåä òåì êàê îòïðàâèòü ñòàòüþ â ðåäàêöèþ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà», ïðîâåðüòå: Íàïðàâëÿåòå ëè Âû îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü). Òåêñò ñòàòüè äîëæåí áûòü â ôîðìàòå .doc, íî íå .docx. Ðåçþìå íà 8-10 ñòðîê íà ðóññêîì è àíãëèéñêîì ÿçûêàõ äîëæíî îòðàæàòü ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû, íî íå àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû. Ðèñóíêè äîëæíû áûòü ÷åðíî-áåëûìè, öèôðû è òåêñò íà ðèñóíêàõ íå ìåíåå 12-ãî êåãëÿ, â òàáëèöàõ íå äîëæíû äóáëèðîâàòüñÿ äàííûå, ïðèâîäèìûå â òåêñòå ñòàòüè. Öèòèðîâàíèå èñòî÷íèêîâ â ñòàòüå è îôîðìëåíèå ñïèñêà ëèòåðàòóðû äîëæíû ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíèÿì ðåäàêöèè.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Г.Р. ФАТКУЛЛИНА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò

173

УДК 615.03:616-053.2

Âîçìîæíîñòè ïðèìåíåíèÿ Áðîíõîáîñà (Êàðáîöèñòåèíà) ïðè ÎÐÂÈ ó äåòåé G.R. FATKULLINA Kazan State Medical University

The capabilities of application Bronchobos (Carbocisteine) for ARVI in children Проблема острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) сохраняет свою актуальность и в наше время. Прежде всего это обусловлено тем, что ОРВИ и в настоящий момент относятся к плохо контролируемым заболеваниям [1, 2], характеризующимся умеренно выраженным постоянным ростом. Ежегодная заболеваемость гриппом и другими ОРВИ характеризуется стабильно высоким уровнем без тенденции к снижению [3]. Накопленный опыт работы с такими пациентами позволяет говорить об определенных терапевтических успехах в этой сфере, однако остаются и нерешенные вопросы. Как известно, кашель является одной из частых причин обращения к врачу. Несмотря в целом на позитивное значение кашля, длительный его характер может стать патологическим фактором, задерживающим разрешение бронхолегочного процесса и приводящим к развитию осложнений [4]. Для обеспечения эффективности терапевтических мероприятий необходимо дифференцированно подойти к характеру кашля у больного. Воспалительный процесс в дыхательных путях, независимо от его локализации, всегда сопровождается явлениями дискринии, т.е. нарушением слизеобразования, реологических свойств и транспорта образовавшегося секрета из верхних и нижних дыхательных путей [4, 5]. Мукоцилиарный транспорт является важнейшим механизмом, обеспечивающим санацию дыхательных путей, следовательно, одним из основных механизмов системы местной защиты органов дыхания и обеспечивает необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функций респираторного тракта [5]. Следует учесть, что у детей необходимость в подавлении кашля с использованием истинных противокашлевых препаратов возникает крайне редко. Напротив, в раннем возрасте непродуктивный кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением «скольжения» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия бронхов и сокращения бронхиол [5]. Поэтому целью назначения противокашлевой терапии в подобных случаях является прежде всего разжижение мокроты, снижение ее адгезивных свойств и усиление тем самым эффективности кашля. Лекарственные препараты, улучшающие откашливание мокроты, можно разделить на средства, стимулирующее отхаркивание (увеличивают бронхиальную секрецию, разжижают мо-

кроту), и муколитические, или секретолитические (эффективно разжижают мокроту, воздействуя на гель-фазу бронхиального секрета, не увеличивая существенно ее количества). Особенно привлекательно использование препаратов, обладающих способностью как разжижать мокроту (муколитический эффект), так и выводить ее из дыхательных путей (мукорегуляторный эффект). К таким средствам относится Бронхобос — производное карбоцистеина, муколитическое и отхаркивающее средство, действие которого обусловлено активацией сиаловой трансферазы — фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Бронхобос (карбоцистеин) способствует регенерации слизистой оболочки, нормализует ее структуру, снижает число бокаловидных клеток и в результате уменьшает выработку слизи. Восстанавливает секрецию иммунологически активного IgA, улучшает мукоцилиарный клиренс. Кроме того, бронхобос обладает антиоксидантной и антиадгезивной активностью [6, 7]. Целью исследования явилась оценка клинической эффективности препарата «Бронхобос» (карбоцистеин), производимого компанией «Босналек», при ОРВИ у детей от 2 до 15 лет с помощью объективных критериев. Материалы и методы Под наблюдением находилось 37 детей от 2 до 15 лет с острыми респираторными вирусными инфекциями средней тяжести, осложненными острым обструктивным бронхитом или острой внебольничной пневмонией, получавших базовую терапию (обильное питье, антибиотики, щелочные ингаляции). Дополнительно в качестве противокашлевой терапии был назначен Бронхобос — 2,5%-ный или 5%-ный сироп в возрастных дозировках. Основным условием было отсутствие указаний на применение антигистаминных препаратов и других противокашлевых средств, кроме Бронхобоса. Группу контроля составили 35 детей, получавших базовую терапию, а в качестве противокашлевых средств — фитосредства. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Обязательным условием было обращение пациента за помощью не позднее 3-го дня заболевания. Исследование проводилось на базе КДК РКИБ г. Казани. Оценка клинической эффективности препарата «Бронхобос» проводилась по следующим критериям: выраженность

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

174

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Таблица 1. Оценка клинических симптомов в баллах Симптомы

Баллы от 0 до 3 0

Не нарушено

Ближе к удовлетворительному

Средней тяжести

Тяжелое

Кашель

отсутствует

Редкий, до 5 раз в сутки

От 5 до 10 раз в сутки

Более 10 раз в сутки

Выделения из носа

отсутствуют

заложенность

Слизистые, серозно-слизистые

Серозные, серозно-гнойные

Одышка

отсутствует

При беспокойстве

В покое

Дистанционные хрипы

отсутствуют

После сна

При беспокойстве

Постоянно

единичные

Обильные, рассеянные по всем полям

Общее состояние

Аускультативные изменения в легких

отсутствуют

проводные

и продолжительность нижеперечисленных симптомов: общего состояния, кашля, выделений из носа, одышки, дистанционных хрипов, аускультативных изменений в легких — в баллах от 0 до 3 (табл. 1). У всех больных проводилось исследование общего анализа крови, общего анализа мочи, рентгенография органов грудной клетки. Рисунок 1. Динамика клинических симптомов в основной группе, n=37

Рисунок 2. Динамика клинических симптомов в контрольной группе, n=35

Оценка состояния проводилась в остром периоде с 1-го по 12-й дни заболевания ежедневно. Больные основной группы получали Бронхобос в следующих дозировках: от 2 до 3 лет — 2,5%-ный сироп по 1 мерной ложечке 2 раза в день, от 3 до 7 лет — 2,5%-ный сироп по

1 мерной ложечке 3 раза в день, от 7 до 15 лет — 5%-ный сироп по 1 мерной ложечке 3 раза в день. Результаты Исходная сумма баллов в обеих группах составляла 12-16. На фоне приема Бронхобоса у пациентов основной группы (рис. 1) к 3-му дню приема препарата отмечалось урежение кашля и значительное уменьшение ринита; сумма баллов к этому времени снижалась до 6-8. К 5–6-му дню отмечалось практически полное исчезновение проявлений катарального и респираторного синдромов в этой группе, сумма баллов составляла 1-2. Ни одного побочного явления зафиксировано не было. Динамика симптомов у пациентов контрольной группы (рис. 2) выглядела следующим образом: к 3-му дню наблюдения сумма баллов составляла 10-12, к 5–6-му — 4-6, к 7-му дню — 2-4. В контрольной группе сумма баллов составила 1-2 лишь к 11–12-му дню наблюдения. Заключение Проведенное клиническое исследование продемонстрировало безопасность препарата «Бронхобос» у детей от 2 до 15 лет. В процессе обследования установлена сравнительно большая эффективность Бронхобоса, что наряду с возможностью сочетания с другими препаратами позволяет рекомендовать его как эффективное лекарственное средство для лечения кашля у детей на фоне острых респираторных вирусных инфекций.

ЛИТЕРАТУРА 1. Савченко А.Ю., Чугаев Ю.П. Влияние анаферона детского на внутрибольничную заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями у детей раннего возраста, больных туберкулезом. — Педиатрия. — 2008. — С. 129-132. 2. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., Полонский О.В. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? — Consilium medicum. 2003: 5 (6): 129-135. 3. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. — Детские инфекции. — 2008. — № 4. — С. 35-41. 4. Кожевникова Т.Н., Андрианова Е.В., Ишина Н.Н. Рациональная терапия кашля при заболеваниях органов дыхания у детей. — Фарматека. — 2008. — № 7. — С. 76-78. 5. Зайцева О.В. Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей. — Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 19. — С 3-7.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

175 УДК 615.015.4

Ïî ìàòåðèàëàì êîìïàíèè ÎÎÎ «ÒÅÂÀ»

Îïûò ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Õèëàê Ôîðòå ó äåòåé ñ äèñáèîçîì êèøå÷íèêà According to the materials of the company Ltd «TEVA»

The experience of application of the drug Hylak Forte in children with intestinal dysbiosis Эпоха антибиотиков, начавшаяся с открытия Флеминга, сделала антимикробные препараты одними из самых востребованных средств современной медицины. Очевидно, только благодаря антибиотикам человечество избавилось от многих смертельно опасных болезней. Однако развитие этой области фармакологии с трудом поспевает за меняющимся микробным миром, который преподносит врачам и ученым все новые сюрпризы. Появляются так называемые новые и вновь возникающие инфекции, возвращаются болезни, казалось, давно побежденные, распространяются устойчивые к антибиотикам возбудители, все чаще встречаются тяжелые формы заболеваний, сопровождающиеся различными осложнениями. Антибиотики, которые в современном мире широко применяются, помимо очевидной пользы способны наносить организму человека достаточно ощутимый вред. Это и аллергические реакции, и дисбактериоз кишечника, угнетение иммунитета, возникновение и размножение микробов, нечувствительных к антимикробным средствам. Микрофлора, присутствующая на коже и слизистых оболочках открытых полостей, включает в себя десятки и сотни разнообразных видов микроорганизмов. Пищеварительный тракт представляет собой открытую систему, посредством которой осуществляется контакт макроорганизма с внешней средой и присутствующими в нем микробами. Нормальная микрофлора кишечника необходима для поддержания на оптимальном уровне метаболических процессов, протекающих в макроорганизме, а также для создания высокой колонизационной резистентности организма хозяина по отношению к патогенным микробам. Нормальной аутофлорой принято считать совокупность типичных для определенного биологического вида ассоциаций микроорганизмов, естественная жизнедеятельность которых происходит в тех органах и тканях макроорганизма, которые сообщаются с внешней средой. Нормальная аутофлора выполняет важнейшие физиологические и иммунологические функции в макроорганизме и является составной частью микробиоценоза человека. Нормальная микрофлора кишечника на 92-95% состоит из строго анаэробных видов бактерий. Аэробы и факультативные анаэробы составляют от 2-5%. Состав кишечной микрофлоры достаточно индивидуален, но при этом количественные соотношения между различными микробными популяциями харак-

теризуются определенной стабильностью. Изменения условий жизни организма хозяина может приводить к изменениям в составе и численности кишечной микрофлоры.

Качественный и количественный состав микрофлоры кишечника у здоровых людей Название группы микроорганизмов

Дети 1-го года жизни

Взрослые

1010—1011

109—1010

Лактобактерии

106—107

107—108

Бактероиды

107—109

109—1010

Фузобактерии

≤106

108—109

Вейонеллы

≤105

105—106

Эубактерии

106—107

109—1010

Пептострептококки

≤10 5

109—1010

Клостридии (лецитиназопозитивные)

≤10 5

Клостридии (лецитиназонегативные)

≤10 7

107—1010

E. coli с типичными свойствами др. энтеробактерии

107—108 ≤10 4

Энтерококки

106—107

107—108

Стафилококки: St. epidermidis St. аureus

≤10 5 ≤10 1

≤10 4 ≤10 2

Аэробные бациллы

≤10 3

≤10 5

Candida

≤10³

≤10 5

Бифидобактерии

Становление и функциональное развитие желудочнокишечной экосистемы новорожденного начинается с момента рождения и динамично меняется с увеличением возраста человека. В зависимости от количества определенных микроорга-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

176

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

низмов в фекалиях принято выделять главную, сопутствующую и остаточную микрофлору кишечника. Главная (облигатная, основная) микрофлора толстого кишечника: в ее состав входят бифидобактерии, бактероиды. Сумма всех микроорганизмов данной группы составляет не менее 90% от всего количества микробов, содержащихся в каловых массах. Сопутствующая (факультативная) микрофлора толстого кишечника, представителями которой являются лактобактерии, кишечная палочка с полноценными ферментативными свойствами, фекальный стрептококк. Удельный вес их составляет не более 10% суммарного количества микроорганизмов толстого кишечника. Остаточная (транзиторная, случайная) микрофлора толстого кишечника составляет не более 1% от всего количества микроорганизмов кишечного биоценоза. В ее состав могут входить стафилококки, протей, дрожжеподобные грибы, цитробактер, энтеробактер, клебсиеллы, стрептококки и др. При исследовании микрофлоры кишечника также выделяют: z Патогенную (сальмонеллы, шигеллы, клостридии, энтеропатогенные эшерихии, иерсинии и др.) z Условно-патогенную (протей, кандида, гемолитический стрептококк) z Сапрофитную (дрожжи, сапрофитный и эпидермальный стафилококк) z Защитную (бифидобактерии, лактобактерии, полноценные эшерихии) Основная часть микроорганизмов поступает в просвет желудочно-кишечного из ротоглотки и с пищей. Состав микрофлоры неодинаков на всем протяжении: в верхнем и среднем отделах тонкой кишки популяция микроорганизмов сравнительно небольшая (в начале тощей кишки их содержание не более 100 микроорганизмов на 1 мл содержимого) и включает преимущественно грамм (+) факультативные аэробы, небольшое количество анаэробов, дрожжей, грибов. По мере приближения к илеоцекальному клапану состав микрофлоры приближается к популяции толстой кишки. Наибольшее содержание микроорганизмов наблюдается в толстой кишке, около 70% составляют анаэробы, бифидобактерии, бактероиды. В качестве «сопутствующей» популяции выступают лактобациллы, кишечная палочка, энтерококки. Бактерии, населяющие просвет желудочно-кишечного тракта, выполняют ряд функций, имеющих большое значение для организма человека. Микробная популяция играет важную роль в пищеварении, в частности участвует в переваривании пищевых волокон (целлюлозы), ферментативном расщеплении белков, высокомолекулярных углеводов, жиров и в процессе метаболизма вырабатывает ряд полезных для организма веществ. Главный представитель анаэробной кишечной микрофлоры бифидобактерии синтезируют аминокислоты, белки, витамины В1, В2, В6, В12, викасол, никотиновую и фолиевую кислоты. Среди аэробных микроорганизмов важнейшая роль в метаболических процессах принадлежит кишечной палочке. Е. сoli. вырабатывает несколько витаминов (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, витамины В12, К, никотиновую, фолиевую, пантотеновую кислоты), участвует в обмене холестерина, билирубина, холина, желчных и жирных кислот. Образующиеся под влиянием микрофлоры продукты метаболизма белка (индол, скатол, фенол) оказывают регулирующее воздействие на перистальтическую активность кишечника.

‘1 (56) февраль 2012 г. Микробиологами и иммунологами доказана роль кишечной микрофлоры в формировании иммунологической реактивности и иммунологической толерантности организма; путем контакта с микробной популяцией через слизистую оболочку и постоянного проникновения небольшого количества бактерий, их антигенов и продуктов метаболизма в кровоток поддерживается необходимая напряженность иммунитета. Механизмы поддержания нормального «микробного равновесия «в просвете желудочно-кишечного тракта и сдерживания микробного роста включают защитные факторы слизистой оболочки (бактерицидные свойства соляной кислоты желудка, выработка слизи и антител, главным образом принадлежащих к классам иммуноглобулинов А и М), а также нормальную перистальтическую активность кишечника, в процессе которой часть бактерий регулярно удаляется во внешнюю среду. Нормальная микрофлора представляет собой неспецифический барьер, после прорыва которого включаются все последующие неспецифические и специфические иммунные и биохимические механизмы защиты макроорганизма; оказывает важное влияние на защитные и обменно-трофические адаптационные механизмы организма. Нарушения в качественном составе и количественном соотношении кишечного микробиоценоза — это понятие дисбактериоза кишечника. Дисбактериоз кишечника — неблагоприятный фон или состояние, на основе которого может развернуться целый ряд патологических процессов с четкой нозологической очерченностью. При оценке нарушений микрофлоры кишечника учитываются следующие показатели: — количественный показатель нарушений анаэробного компонента (отсутствие или снижение бифидумбактерий); — количественный показатель аэробного компонента (увеличение количества условно-патогенных возбудителей — протея, лактозонегативных энтеробактерий, гемолизирующего стафилококка и др.) или появление и увеличение грибов; — изменения качества представителей аэробной флоры — появление лактозонегативных и гемолизирующих кишечных палочек, патогенного стафилококка и др.; — соотношение анаэробного и аэробного компонентов микрофлоры. Спектр клинических синдромов и патологических состояний, патогенез которых связан с дисбактериозом кишечника, достаточно широк: диарея, запоры, колиты, синдром мальабсорбции, гипо- и гиперхолестеринемические состояния, дерматиты, бронхиальная астма, различные поражения печени. У детей раннего возраста могут быть боли в животе неопределенной локализации, метеоризм, жидкий стул, беспокойство, снижение аппетита. Как известно, обострение кожного процесса при атопическом дерматите у большинства детей сочетались с нарушениями кишечного микробиоценоза. Комплексное лечение пациентов включало специализированную диету, антигистаминные средства, ферментные препараты, пре- и пробиотики. В настоящее время разработан широкий ассортимент современных препаратов для профилактики и лечения дисбактериоза кишечника. В течение длительного времени применяется препарат «Хилак форте». Хилак форте представляет собой концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры кишечника: лактозы, молочной кислоты, аминокислот, жирных кислот, которые подавляют рост вредных бактерий и восстанавливают нормаль-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. ную среду в кишечнике; восстанавливают баланс микрофлоры и стимулируют рост собственных бактерий кишечника; происходит регенерация кишечной стенки и уменьшается проницаемость слизистой для патогенных бактерий; стимулируют иммунитет. Он корректирует собственную микрофлору кишечника, не привносит в него чужеродные микроорганизмы и таким образом помогает побороть множество негативных факторов, которые обычно возникают при кишечных расстройствах или приеме лекарственных препаратов. Под действием препарата нормализуется естественный синтез витаминов группы В и К; жирные кислоты обеспечивают восстановление поврежденной микрофлоры кишечника при инфекционных заболеваниях, восстанавливается нарушенный водно-электролитный баланс в просвете кишки; отмечается ускорение выведения сальмонелл у грудных детей после сальмонеллезного энтерита, что обусловлено стимуляцией роста ацидофильной анаэробной флоры и ее последующим антагонистическим воздействием на сальмонеллы. Показания для применения Хилак форте: — нарушения флоры кишечника (во время и после лечения антибиотиками, сульфамидами); — синдром недостаточности пищеварения, диспепсия; — диарея, метеоризм, запоры; — гастроэнтерит, колит; — гипо- и анацидные состояния; — заболевания печени и желчного пузыря; — аллергические кожные заболевания; — сальмонеллез. Хилак форте принимают внутрь до или во время приема пищи, разбавляя в небольшом количестве жидкости. Нельзя

177

разводить молоком и молочными смесями, так как это может вызвать их свертывание. При этом нет ограничений по употреблению молока до или после приема Хилак форте. Принимать одновременно с антацидными препаратами и адсорбентами нельзя, поскольку антациды нейтрализуют, а адсорбенты снижают биодоступность кислот, входящих в состав препарата. Взрослым препарат назначают по 40-60 капель 3 раза в сутки, детям — по 20-40 капель 3 раза в сутки, младенцам — по 10-15 капель 3 раза в сутки. После улучшения состояния первоначальная суточная доза может быть уменьшена наполовину. Результаты наблюдения свидетельствуют об эффективном влиянии Хилак форте на общесоматический статус детей. Так, в более короткие сроки улучшалось общее самочувствие и аппетит, купировались диспептические расстройства, в меньшей степени отмечались побочные явления от приема других медикаментов (кожный зуд, тошнота). Таким образом, введение Хилак форте в комплексную терапию детям позволяет быстрее купировать симптомы желудочно-кишечных нарушений и снизить риск развития побочных осложнений терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лобзин Ю.В., Волжанин В.М., Захаренко С.М. Клиника, диагностика и лечение актуальных кишечных инфекций. — 2003. 2. Коршунов М.Ф. Полимикробные диареи у детей. — 2000. 3. Менджерицки И.М. Секреты гастроэнтерологии. — 1998. 4. Журнал для практикующих врачей. — Гастроэнтерология, 2006.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

178

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

К.А. КОРЕЙБА Êàçàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò Ãîðîäñêàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 5 ã. Êàçàíè Öåíòð «Äèàáåòè÷åñêàÿ ñòîïà» ã. Êàçàíè

УДК 615.03:616-089

Ñîâðåìåííûå ïðåïàðàòû êîìïëåêñíîãî âîçäåéñòâèÿ êàê àëüòåðíàòèâà ýòàïíûì íåêðýêòîìèÿì â ãíîéíî-ñåïòè÷åñêîé õèðóðãèè

Корейба Константин Александрович êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû îáùåé õèðóðãèè, ðóêîâîäèòåëü Öåíòðà «Äèàáåòè÷åñêàÿ ñòîïà» ã. Êàçàíè 420095, ã. Êàçàíü, óë. Ø. Óñìàíîâà, ä. 33, êâ. 51, òåë. 8-927-412-87-03, e-mail: korejba_k@mail.ru

В статье рассматривается актуальность проблемы хирургической инфекции кожи и мягких тканей. Предложена лекарственная альтернатива этапным некрэктомиям в хирургии: представлены результаты успешного лечения инфекций мягких тканей с помощью препарата «Ацербин» без повторных хирургических вмешательств. Ключевые слова: инфекция мягких тканей, комплексные препараты, лечение.

K.A. KOREYBA Kazan State Medical University City Clinical Hospital ¹ 5, Kazan Center «Diabetic foot», Kazan

Modern drugs complex effects as alternative to the of graded necrectomy in purulent-septic surgery The article considers the relevance of surgical infections of the skin and soft tissues. It was proposed an alternative drug to graded necrectomy in purulent surgery: results of the successful treatment of soft tissue infections with drug acerbin without repeated surgical interventions. Keywords: soft tissue infection, complex medication, treatment.

На протяжении последнего десятилетия проблема хирургической инфекции считается одной из важнейших в хирургии [1, 2, 5]. Обострение внимания к хирургической инфекции, в особенности гнойной, в последнее время в большей степени зависело от того, что после «светлого промежутка», связанного с введением в практику антибиотиков, частота и тяжесть гнойных процессов, особенно гнойных осложнений после хирургических вмешательств вновь значительно возросла. Интенсивность в изыскании новых средств профилактики и лечения хирургической инфекции в настоящее время сравнима с той, которая отмечалась в конце позапрошлого века в связи с фундаментальными открытиями Пастера и Листера. Хирургическая инфекция — это сложный процесс взаимодействия между макро- и микроорганизмами, реализующийся местными и общими явлениями, признаками, симптомами за-

болевания. В отличие от подавляющего большинства инфекционных процессов хирургическая инфекция, как правило, имеет определенную локализацию. Хотя хирургическую инфекцию и подразделяют на общую и местную, при так называемой общей инфекции (наблюдающейся у небольшого числа больных) процесс обычно начинается с местного инфекционного очага. С другой стороны, при местной хирургической инфекции процесс нельзя представить себе как локальный: местный инфекционный очаг оказывает влияние на весь организм, сопровождается более или менее выраженной общей реакцией и может при неблагоприятном течении привести к гибели больного [4]. Инфекции кожи и мягких тканей обычно являются следствием механических повреждений или хирургических манипуляций и операций и вызываются широким спектром бактериальных

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. микроорганизмов. Значимость проблемы хирургических инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ) обусловлена тем, что в структуре первичной обращаемости к общему хирургу их частота достигает 70% [5]. В некоторых случаях инфекции кожи и мягких тканей являются самоограничивающимися и легко поддаются терапии, иногда заключающимися только в хирургическом пособии и местном лечении, часто без использования антибактериальных препаратов.

Рисунок 1. Результаты бактериологического исследования ран при ИКМТ различной этиологии до начала лечения

179

(гипертрофический рубец, ложный сустав, трофическая язва). Попытки ускорения процесса регенерации весьма трудоемки и нередко безуспешны. Это объясняется тем, что данный процесс генетически детерминирован и идеальным заживлением ран является заживление первичным натяжением. Все возможные отклонения от данного пути регенерации удлиняют сроки репаративных процессов, но, используя различные способы лечения, необходимо «вернуть» раневой процесс именно на этот путь (заживление первичным натяжением или заживление под струпом). Что же касается возможности ускорить процесс заживления раны первичным натяжением, в настоящее время это практически невозможно. Заживление первичным натяжением — это высшая ступень регенерации ткани, достигнутая в процессе эволюции.

Рисунок 3. Больной В., 52 года. Острый гнойный левосторонний ишиоректальный парапроктит. Геморрой. Через 3 дня после начала применения ацербина. Отек паравульнарных тканей купирован, рана чистая, активно гранулирующая.

В зависимости от различных условий, характера повреждения, величины раны, диастаза ее краев или обширности дефекта тканей, а также в зависимости от степени бактериальной обсемененности и наличия признаков раневой гнойной инфекции заживление ран может протекать различными путями. В настоящий момент выделяют три основных вида заживления ран: первичным натяжением, вторичным натяжением и заживление под струпом.

Рисунок 2. Больной В., 52 года. Острый гнойный левосторонний ишиоректальный парапроктит. Геморрой (7-е сутки после операции: вскрытие, ревизия, санация, дренирование парапроктита). Постинцизионная рана ослизненная, грануляции вялые, паравульнарные ткани отечные.

Большинство ученых, занимающихся изучением ран, находятся в поисках более действенных способов и методов стимуляции раневого процесса. Замедлить процесс регенерации нетрудно, любое отрицательное воздействие на рану или организм в целом способствует этому, замедляя, извращая раневой процесс или формируя стойкие патологические состояния

При хронических длительно незаживающих раневых дефектах кожи и мягких тканей зачастую приходится прибегать к этапным некрэктомиям как средству очищения раневой поверхности от девитализированных тканей, фибрина, сгустков крови, локальных некрозов и т.д. Тем самым мы стимулируем положительную динамику раневого процесса, что оказывает положительное влияние на начало и течение процессов репарации. Проведение данной хирургической манипуляции сопровождается анестезией, чаще всего это один из видов местной анестезии, а именно инфильтрационная анестезия. Используя слабые растворы анестетика в достаточных количествах, хирурги вводят их в паравульнарные ткани и область дна раневого дефекта. С одной стороны, мы добиваемся эффекта «химической невротомии», блокируя симпатическую иннервацию области поражения и стимулируя ангиогенез и микроциркуляционные процессы. Но, с другой, в момент введения раствора происходит увеличение отечности тканей, которая и так имеет место в период сосудистых реакций (патологическая экссудация) фазы воспаления раневого процесса. Это несколько пролонгирует данный период и замедлит переход его в период очищения раны, а фазу воспаления в фазу регенеративнопролиферативных реакций. С 2010 года в клинике на базе отделения гнойно-септической хирургии МУЗ «ГКБ № 5», а с 2011-го и на базе Центра «Диабетическая стопа» г. Казани начато применение препарата «Ацербин». Это комплексный препарат, оказывающий кератолитическое, антисептическое и, как следствие, ранозаживляющее

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

180

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

действие. В его состав на водной основе входят следующие компоненты: салициловая кислота (способствует очищению поверхности от некротических тканей и фибрина), бензойная кислота (оказывает антибактериальное и фунгицидное действие) и DL-яблочная кислота (стимулирует образование грануляций и ускоряет эпителизацию) [7, 8]. Данный препарат мы применяли у больных: 1. в раннем послеоперационном периоде при гнойнонекротических поражениях мягких тканей (1-2 уровни по классификации D.H. Ahrenholz, 1991г. [6]) с целью ускорения очищения полости раневого канала; 2. с длительно незаживающими дефектами кожи и мягких тканей (трофические язвы различной этиологии (2-3 группы по классификации Г.Д. Никитина и И.П. Карташева, 2001 г. [3]), хронические раневые процессы) с целью очищения раневой поверхности и подготовки площадки для аутодермопластики или имплантации биопластического материала; 3. с синдромом диабетической стопы (Wagner 2-4 [11]). Всем больным проводилось исследование характера микробной флоры с верификацией последней (рис. 1). Препарат применялся у 47 больных (основная группа) и 50 больных в группе сравнения (без препарата). В результате наблюдений обследованных больных сделаны выводы: 1. Применение ацербина не требует особых условий и специальной аппаратуры. 2. Применение препарата в комплексной терапии гнойной патологии кожи и мягких тканей позволяет избежать этапных некрэктомий. 3. Отсутствие необходимости прибегать к этапным некрэктомиям (оперативное лечение) позволяет с легкостью применять препарат как в стационарных условиях, так и в амбулаторнополиклинической сети. 4. Происходит более быстрое очищение раневого дефекта. 5. Это позволяет быстрее переводить пациентов с гнойной патологией кожи и мягких тканей на амбулаторное лечение.

‘1 (56) февраль 2012 г. Ниже приводим результаты применения ацербина — фотографии клинического случая применения препарата у больного с гнилостным парапроктитом.

ЛИТЕРАТУРА 1. Бубнова Н.А., Шляпников С.А. Инфекции кожи и подкожной клетчатки. Хирургические инфекции. Рук. / под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. — СПб: 2003; С. 379-409. 2. Светухин А.М., Амирасланов Ю.А. Гнойная хирургия: современное состояние проблемы // В кн. «50 лекций по хирургии» под ред. В.С. Савельева. — М., 2004. — 752 с. 3. Никитин Г.Д., Карташев И.П., Рак А.В. и др. Пластическая хирургия хронических и нейротрофических язв. — СПб: Сюжет. — 2001. — С. 191. 4. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации / под редакцией В.С. Савельева. — 2009. — 92 с. 5. Шляпников С.А. Хирургические инфекции мягких тканей — старая проблема в новом свете. — Инфекция в хирургии; 2003; 1: 1: 14-21. 6. Ahrenholz D.H. Necrotizing fasciitis and other infections. Intensive Care Medicine / 2nd ed. Rippe J.M., Irwin R.S., Alpert J.S., Fink M.P. eds. Boston, 1991; 1334. 7. De Kock, Van der Merwe. A study to assess the effects of a new Betadine cream formulation compared to a standard topical treatment regimen for burns. Burns 1987, 13, (1): 69-74. 8. Lloyd D.A., Mickel R.E., Kritzinger N.A. Topical treatment of burns using Aserbine. Burns (1989) 15: 125-128. 9. Nichols R.S., Florman S. Clinical presentations of soft-tissue infections and surgical site infections. Clin. Infect. Dis., 2001; 33: Suppi 2: 84-93. 10. Kirsner R.S., Eaglstein W.H. The Wound Healing Process. Dermatologic Clinics 1993; 11 (4): 629. 11. Wagner F.W. A classification and program for diabetic, neuropathic and dysvascular foot problems. In the American Academy of Orthopedics Surgeons instructional course lectures. St Louis: Mosby Year Book 1997; 143-165.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

181

УДК 591.133.2:616.-053.2

М.С. САВЕНКОВА

Êëàðèòðîìèöèí: ñîâðåìåííûå èññëåäîâàíèÿ è ïîêàçàíèÿ ê íàçíà÷åíèþ â ïåäèàòðèè M.S. SAVENKOVA

Clarithromycin: current studies and indications for pediatric Кларитромицин относится к 14-членным макролидам. Однако благодаря открытым в последние годы свойствам его можно отнести к «новым» макролидам. На сегодняшний день препарат все больше привлекает внимание различных специалистов (педиатров, отоларингологов, иммунологов, гастроэнтерологов, урологов, гинекологов, пульмонологов) по ряду открытых свойств. Кларитромицин (Abbott) выгодно отличается от других макролидов. Известно, что кларитромицин представляет собой метилированное производное эритромицина. Данная химическая структура позволила кларитромицину быть наиболее устойчивым макролидом к гидролизу в кислой среде, снизить нежелательные осложнения со стороны ЖКТ и сделало его не зависящим от приема пищи [6]. Кларитромицин связывается с белками плазмы (приблизительно на 50%). Для сравнения: рокситромицин связывается с белками плазмы до 96%. Известно, что в ряде случаев (у детей недоношенных, с заболеваниями печени, гипотрофией, кахексией, ферментопатиями), в связи с этим существует опасность развития токсических реакций [6, 7]. Кларитромицин хорошо проникает в ткани, растворим в воде и в липидах, проникает внутрь клеток и накапливается в них [8]. Спектр действия кларитромицина довольно широк: он проявляет активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также внутриклеточных возбудителей. Грамположительные кокки: Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Грамположительные палочки: Listeria monocytogenes Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Corynebacterium spp. Грамотрицательные кокки Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae

Грамотрицательные палочки Haemophilus influenzae H.parainfluenzae Bordetella pertussis Helicobacter pylori Campylobacter jejuni Некоторые анаэробы: Peptococcus spp., Peptostreptoccus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida. Одним из основных препаратов, которые наиболее часто используется в клинической практике при стрептококковых тонзиллитах (особенно вызванных β-гемолитическим стрептококком группы А — БГСА), является амоксициллин — полусинтетический антибиотик группы аминопенициллинов, к которому возбудитель наиболее чувствителен. Общепринято, что при аллергических реакциях препаратами выбора считают цефалоспорины или макролиды. Однако БГСА в настоящее время устойчив к большинству антибиотиков макролидного ряда. Кларитромицин в отличие от других антибиотиков макролидного ряда проявляет высокую чувствительность к БГСА. Согласно исследованиям Ives T.J. et al. (2001) кларитромицин способен создавать бактерицидную концентрацию в миндалинах уже спустя 2-4 часа после приема [9]. По этой причине он эффективно применяется при лечении острого тонзиллофарингита [10]. Гемофильная палочка (H. Influenzae) — один из основных патогенов, вызывающих воспалительные заболевания ЛОРорганов (отиты, синуситы), а также верхних и нижних дыхательных путей. Если в прежние годы азитромицин считали одним из основных макролидов, влияющих на H. Influenzae, то в настоящее время доказано, что кларитромицин более эффективен в отношении этого возбудителя (таблица 2). Антибактериальные свойства кларитромицина определяются активностью его метаболита (14-гидроксикларитромицином), за счет которого в целом активность антибиотика возрастает в 3 раза [6]. Важно подчеркнуть, что кларитромицин по своей активности в отношении Сhlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Helicobacter pylory, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellularae превосходит другие макролиды [1, 11, 12]. Высокоактивен также и в отношении грамотрицательных возбудителей, таких как Moraxella catarrhalis, Bordetella pertus-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

182

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

sis, Legionella pneumophila, Rikketsia spp., против некоторых анаэробов (Сlostridiumperfringens) [1].

‘1 (56) февраль 2012 г. Рисунок 1. Интервал полувыведения кларитромицина и азитромицина

Основные показания к назначению кларитромицина: — инфекции верхних дыхательных путей (фарингит, синусит), отит; — инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония); — инфекции кожи и мягких тканей (рожистое воспаление, фолликулит); — инфекции, вызванные внутриклеточными возбудителями; — эрадикация H.pylori, снижение частоты рецидивов язвы. Клиническая эффективность и безопасность кларитромицина изучалась в конце ХХ века. В многоцентровом слепом сравнительном исследовании, проведенном в Великобритании (1993), изучалась клиническая эффективность и безопасность суспензии кларитромицина и амоксициллина. В исследование было включено 109 детей: 52 ребенка получали суспензию кларитромицина 7,5 мг/кг 2 раза 5-10 дней; 57 пациентов — амоксициллин 125 мг (<25 кг) или 250 мг (>25 кг) х раза 5-10 дней. В результате по клинической эффективности две группы были сопоставимы: у кларитромицина — 96% , амоксициллина — 95%. Сделан вывод, что кларитромицин в форме суспензии не менее безопасен и эффективен, чем амоксициллин при лечении заболеваний нижних дыхательных путей [13]. В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании Gan V.N. с соавт. (1997) принимали участие 172 ребенка с острым средним отитом в возрасте от 6 мес. до 12 лет. В результате было выявлено, что кларитромицин хорошо проникал в полость среднего уха при его пероральном применении. При этом концентрация препарата в содержимом среднего уха превышала плазменную в 2,5 раза [14]. Аналогичное исследование (британское многоцентровое, слепое рандомизированное) было проведено Gooch et al. (1993), в котором проводилось сравнение кларитромицина и цефаклора в форме суспензий у 379 детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет. В обеих группах переносимость была одинаково хорошей (кларитромицин — 86%, цефаклор — 90%) [15]. В многочисленных исследованиях было показано, что кларитромицин не уступает защищенным и незащищенным пенициллинам, цефалоспоринам, другим макролидам по своей эффективности, а некоторые превосходит по своей безопасности [6]. Кларитромицин можно рекомендовать как препарат первого выбора при лечении острого среднего отита, синусита, бронхитов, внебольничной пневмонии [17]. Резистентность. При лечении инфекционного заболевания антибактериальные препараты влияют на все микроорганизмы. Принимая во внимание данное обстоятельство, можно предполагать развитие устойчивости в связи с селекцией резистентных штаммов, если концентрация антибиотиков на слизистых оболочках длительно держится на субингибиторном уровне [6]. Так, азитромицин имеет длительный период полувыведения до 50-100 часов (рис. 1) [18]. Клацид в сравнении с азитромицином уже через 6 часов достигает максимальной бактерицидной концентрации в альвеолоцитах. Длительный период полувыведения у азитромицина создает благоприятные условия для селекции резистентных штаммов. К 6-й неделе у детей, получавших азитромицин, отмечено увеличение резистентных штаммов до 86%, в то же время у детей, получавших кларитромицин, всего у 18% [19].

Препарат присутствует в тканях в концентрациях, ниже минимальной ингибирующей и выше минимально активной (рис. 2). Концентрации азитромицина не хватает для того, чтобы нейтрализовать бактерии. Тем самым создаются благоприятные условия для роста резистентных штаммов. Период формирования резистентных штаммов назван «окном резистентности». Концентрация кларитромицина в отличие от азитромицина по окончании лечения быстро уменьшается, в течение нескольких часов, одновременно прекращается развитие роста резистентности [6].

Рисунок 2. "Окно" формирования резистентности

Рисунок 3. Секретолитический тонзилит

2002 году ггод одуу проведено пров пр овед еден ено о исследование иссл ис след едов ован ание ие сравнительной ссра равн внит ител ельн ьной ой эфэфВ 2002 фе ф ект ктив ивно но ост сти ти лечения л ч ле че ени ния я больных бо оль льны ны ых с хронической хрон хр онич ичес еско ес кой й гиперсекрецией г пе ги перс рсек р екре реци р ци ц ией фективности

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. дыхательных путей у больных с хроническим бронхитом или бронхоэктазией (рис. 3). Сравнивали эффективность лечения и уменьшение образования мокроты в 3 группах больных, получавших антибиотики в течение 7 дней: кларитромицин (16 пациентов), амоксициллин (15 пациентов), цефаклор (14). К концу лечения наиболее выраженный эффект наблюдался у кларитромицина — у 43,7% больных отмечено уменьшение объема мокроты более чем на 30%, в то же время в других группах эффект был значительно хуже — амоксициллн (6,7%), цефаклор (0%) [20]. Биопленки — механизм образования и воздействие на них кларитромицина Cвойство разрушать биопленки присуще не всем антибиотикам. Впервые это свойство было описано в отношении кларитромицина. Что же это такое биопленка и какое значение она имеет в развитии инфекционного процесса? Биопленка — сообщество микробов, которые прикреплены к поверхности или друг к другу, заключены в мактрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, имеют измененный фенотип, проявляющийся другими параметрами роста и экспрессии специфичных генов [21]. Costerton W. et al. впервые изучил и описал биопленки в 1978 году [22]. Данная форма существования предоставляет бактериям массу преимуществ в условиях существования внешней среды организма и хозяина. Биопленки покрывают поверхности слизистых оболочек, кожи, зубов. Благодаря существованию в виде биопленок популяция бактерий усиливает свою защиту от фагоцитоза, ультрафиолетовых лучей, вирусов, дегидратации, антибиотиков [23]. Микроорганизмы в биопленке устойчивы к антибиотикам. Доказана роль микробных биопленок в возникновении и развитии инфекций, связанных с Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherihia coli, Helicobacter pylori, Klebsiella [24]. Биопленки обнаруживаются при хронических заболеваниях, инфекциях мочевыводящих путей, отитах, муковисцидозе, бронхоэктазах, рецидивирующих заболеваниях бронхолегочной системы, сепсисе, у реанимационных больных. Помимо тканей организма хозяина микробные биопленки колонизируют различные медицинские устройства небиологической природы, внедряемые в организм человека (катетеры, клапаны, трубки, стенты, водители ритма, ортопедические устройства, протезы, кохлеарные имплантаты) [24, 25]. Частота инфекций, обусловленных биопленкой, в развитых странах мира составляет 65-80% [26]. Для обнаружения биопленок требуются специальные методы диагностики: электрофорез в геле, высокоэффективная жидкостная хроматография с флюоресцентной гибридизацией, полимеразная цепная реакция и др. Формирование биопленки состоит из нескольких фаз (рис. 4) [24]. На стадии первичного прикрепления микроорганизмов к поверхности, когда процесс обратим, возможно воздействие антибиотиками. Для последующих фаз, когда бактерии плотно фиксируются друг к другу, когда вокруг них образуется внеклеточный матрикс, процесс антибактериального воздействия становится малоэффективным. Биопленки способны выдерживать концентрацию антибиотиков в 100-1000 раз больше, чем свободно лежащие бактерии. Фактором устойчивости биопленок служит слизистополимерный слой — экзополисахарид, синтезируемый бактериями. Сами бактерии составляют 5-35% массы биопленки, остальное — матрикс. Именно матрикс связывает клетки, органические и неорганические субстраты, повышает адгезию бактерий к эпителию.

183

Рисунок 4. Формирование биопленки

Представление о биопленках значительно изменило представление об инфекции, особенно хронических заболеваниях, в основном это касается группы часто болеющих детей (ЧБД). В этой связи следует предпринимать новые подходы к лечению хронических и рецидивирующих заболеваний. Оказалось, что при выделении чистой культуры могут быть выделены 1-2 возбудителя из всей массы, содержащейся в биопленке. По этой причине лечение может не иметь успеха. Для проникновения антибиотика в матрикс и воздействия на возбудителей необходимы специальные антибиотики, так как многие в этих условиях не действуют. С этих позиций кларитромицин обладает уникальным свойством: воздействуя на макрикс, разрушая биопленку и делая микробы доступными для антибиотика [27]. Действие кларитромицина на вирусы В последние годы было выявлено еще одно важное свойство кларитромицина — воздействие на вирусы. Известно, что риновирусы значительно распространены среди детского и взрослого населения. Они нередко способствуют бактериальным осложнениям, усиливают адгезию Staphilococcus aureus, Haemophilus influenzae. В исследовании Y. Jang, H-J. Kwon et al. впервые проведено изучение in vitro влияние антибиотика широкого спектра действия — кларитромицина — на риновирус. Результаты исследования доказали, что кларитромицин снижал титр риновируса, причем наиболее выраженным этот эффект был на 3-й день [28]. Было показано, что лечение кларитромицином оказывало влияние на ингибирование интерлейкинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8. Было изучено профилактическое применение кларитромицина при риновирусной инфекции для предупреждения бактериальных осложнений [29]. Интересным представляется влияние кларитромицина на нейраминидазу. В последние годы проведена работа по изучению влияния кларитромицина на вирус гриппа [30, 31]. Работы в этой области представляются перспективными. Рекомендуемая суточная доза суспензии с учетом массы ребенка — 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (или 15 мг/кг/сутки). Согласно инструкции лечение кларитромицином начинают детям, у которых масса тела достигла 8 кг веса. Готовую суспензию можно принимать с пищей или молоком. Суспензия имеет отличный вкус, может храниться при комнатной температуре 14 дней. Обычный курс лечения 5-10 дней, при пневмонии до 14 дней. У детей с диссеминированными формами туберкулеза рекомендуемая доза кларитромицина составляет 15-30 мг/кг в два приема. Суспензию выпускают во флаконах с гранулами

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

184

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

по 125 мг (60 мл) или 250 мг (100 мл) кларитромицина в 5 мл. Перед употреблением флакон следует встряхивать. Поскольку гранулы «забирают» воду из раствора, рекомендуется после первоначального разведения воду долить до метки 60 мл или 100 мл соответственно конечному объему. Помимо суспензии для детей клацид для взрослых зарегистрирован в РФ в виде таблеток немедленного высвобождения 250 мг или 500 мг; таблеток пролонгированного действия (клацид СР) — 500 мг. Существует форма для внутривенного введения по 500 мг во флаконе. Побочное действие наиболее часто отмечается со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (1%), рвота (6%), диарея (7%), боли в животе (2%), головные боли (2%). Реже встречаются аллергические реакции, нежелательные явления со стороны ЦНС. Редко отмечается транзиторное увеличение печеночных ферментов (1%) [32]. Заключение Приведенные в данном обзоре данные, полученные на основе экспериментальных и многочисленных клинических исследований, позволили под новым углом зрения и с других позиций определить место кларитромицина в педиатрической практике. Известно, что выбор антибиотика для детей в первую очередь объясняется его безопасностью, эффективностью, отсутствием побочных реакций. Многолетняя клиническая практика в отношении кларитромицина показала, что он может применяться при самых распространенных заболеваниях у детей — воспалении миндалин, аденоидной ткани, отитах, бронхитах, пневмонии и других. Кларитромицин можно назвать идеальным антибиотиком по высокой биодоступности, эффективности, сбалансированной концентрации в крови, хорошей переносимости. Можно назначать кларитромицин в качестве антибиотика первой линии и после парентерального введения антибиотиков (при средне-тяжелом и тяжелом течении заболевания) вторым курсом. Широкий спектр действия кларитромицина на возбудителей позволяет применять его не только при заболеваниях, обусловленных стрептококковой и стафилококковой микрофлорой, но и в группе ЧБД, для которых характерно образование биопленок. Важно для врачей, что в эпидемический период подъема респираторных вирусных инфекций, в частности гриппа, когда у педиатра существуют определенные сомнения в необходимости назначения и выбора антибиотика, при подозрении на развивающиеся бактериальные осложнения назначение кларитромицина позволит воздействовать одновременно на вирус гриппа, риновирус и большой спектр бактериальных возбудителей. Кларитромицин может быть назначен ЧБД с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, обусловленных внутриклеточными инфекциями, для уменьшения риска развития возможных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА 1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова — Москва, 2002. — 381 с. 2. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антимикр. терапия в таблицах // Consilium medicum, 2009. — Т. 11, № 4. — 82 с. 3. Карпов О.И. Перспективы применения современных макролидов // Кремлевская медицина. — Клинический вестник. — 2005. — № 1. — С. 23-28. 4. Nicaido H. Antibionic efflux mechanism / H. Nicaido, H.L. Zgurskaya // Curr. Opinion Inf. Dis. — 1999. — V. 12. — P. 529-536.

‘1 (56) февраль 2012 г.

5. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. с соавт. Репринт «Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг.» (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС). 6. Белобородова Н.В. Кларитромицин в педиатрии: фокус на инфекции дыхательных путей // Педиатрия. Приложение к Consilium medicum — 2007. — № 2. — С. 40-48. 7. Самсыгина Г.А., Брашнина Н.П., Богомильский М.Р. Рулид (рокситромицин) в лечении заболеваний респираторного тракта у детей. — М., 1997. 8. Isbi K., Saito Y., Itai S. et al. Comparative study of pharmacokinetic parameters between clarithromicin and erythromycin stearate in relation to their physicochemical properties. Drug Develop and Pharm 1998; 24 (2): 129-37. 9. Ives T.J. et al. Research communication in molecular pathology and pharmacology. — 2001; 110 (3-4): 183-208. 10. Пискунов Г.З., Антогоева И.Б. Острый тонзиллофарингит // Лечащий врач. — 2007. — № 2. — С. 70-71. 11. Klein J.O. Clarithromycin: whebe do we go from here? Pediatr Infect Dis J. 1993; 12 (3): 148-51. 12. Picolomini R., Di Bonaventura C., Catamo G., Neri M. In vitro activity of clarithromycin against intracellular Helicobacter pylori ICMASK, Barselona, 1998. 13. Macklin J.L., James I., Kearsley N.J., Coles S.J. A single-blind, randomized, comparative study of claritrhomycin and amoxicillin suspensions in the treatment of children witb lower respiratory tract infections // J. Chemother 1993; 5 (3): 174-80. 14. Gan V.N., McCarty J.M., Chu S.Y., Carr R. Penetration of clarithromycin into middle ear fluid of children with acute otitis media // Pediatr Infect Dis. J. 1997; 16 (1): 39-43. 15. Gooch et al. Pediatr Infect Dis J 1993 Dec; 12(12 Suppl 3): S. 128-33. 16. Kafetzis et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007 Feb; 26 (2): 99-103. 17. Баранов А.А., Богомильский М.Р., Волков И.К. и др. / под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страчунского / Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Практические рекомендации // Клин. микробиол. химиотер. — 2007. — Том 9, № 3. 18. John E. Conte et al., Antimicr Ag and Chemot, JUL 2006, 16171622. 19. Karstner U., Guggenbichler J.P. Influence of macrolide antibiotics on the oral flora. ICMASK, Barselona, 1998. 20. Tegaya E. et al. Chest. — 2002. — 122: 213-218. 21. Tetz V.V. The effect of antimicrobial agents and mutagen on bacterial cells in colonies. Med Microbiol. Lett., 1996; 5: 426-36. 22. Costerton J.W., Stewatr P.S., Greenberg E.P. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science 1999; 284: 1318-22. 23. Вознесенский Н.А. Биопленки — терапевтическая мишень при хронических инфекциях // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2008. — № 3. — С. 43-44. 24. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Что такое биопленка? // Практическая медицина. Педиатрия. — 2011. — № 5 (53). — С. 7-10. 25. Macassey E et al. The Journal of Laryngology & Otology (2008), 122, 1273–1278. 26. Hancock V., Ferrieres L., Klemm P. Biofilm formation by asymptomatic and virulent urinary tract infectious Escherichia coli strains. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2007. — 51: 212-9. 27. Masato Sano et al., J Infect Chemother (1999) 5: 10-15. 28. Jang Y.J., Kwon H.J., Lee B.J. Effect of clarithromycin on rhinovirus-16 infection in A549 cells. Eur Respir J 27: 12-9. 29. Wang J.H., Lee S.H., Kwon H.J., Jang Y.J. Clarithromycin inhibits rhinovirus-induced bacterial adhesions to nasal epithelial cells. The Laryngoscope 2010; 120.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

М.Н. ЗАХАРОВА, Б.С. НАРОДИЦКИЙ, Д.Ю. ЛОГУНОВ, И.Г. ГИТЛИН Íàó÷íûé öåíòð íåâðîëîãèè ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà Íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ýïèäåìèîëîãèè è ìèêðîáèîëîãèè èìåíè Í.Ô. Ãàìàëåè ÐÀÌÍ, ã. Ìîñêâà Çàêðûòîå àêöèîíåðíîå îáùåñòâî «ÍÏÊ ÝÕÎ», ã. Ìîñêâà

185

УДК 616.8-085.2/3: 616.8-004

Èçó÷åíèå ðîëè àíòèîêñèäàíòîâ â ïàòîãåíåçå áîêîâîãî àìèîòðîôè÷åñêîãî ñêëåðîçà M.N. ZAKHAROVA, B.S. NARODITSKY, D.Y. LOGUNOV, I.G. GITLIN Research Center of Neurology, RAMS, Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after N.F. Gamaleya RAMS Closed Joint Stock Company «SPC ECHO», Moscow

Study of the role of antioxidants in pathogenesis amyotrophic lateral sclerosis

Введение Боковой амиотрофический склероз (БАС) — фатальное нейродегенеративное заболевание, обусловленное поражением двигательной коры и мотонейронов. Выявление причин избирательной гибели мотонейронов при БАС является одной из основных задач, стоящих перед исследователями. Ее решение позволит разработать новые современные патогенетические методы лечения данного заболевания. По мнению большинства исследователей, ключевую роль в патогенезе БАС играет окислительный стресс [1-6]. Основная роль в развитии окислительного стресса в ЦНС отводится активным метаболитам кислорода (АМК) — супероксидному анион-радикалу (О2˙), перекиси водорода (Н2О2), гидроксильному радикалу (ОН˙) и окиси азота (NO˙). Главным источником АМК в организме человека и животных служат фагоциты: гранулоциты и моноциты крови и тканевые макрофаги. Мембраны фагоцитов содержат ферментативный комплекс (НАДФН-оксидазу), который окисляет НАДФН до НАДФ+ за счет восстановления двух молекул кислорода до супероксидного радикала. Активация фагоцитоза при любом нейродегенеративном процессе сопровождается развитием так называемого респираторного взрыва, связанного с чрезмерным выделением кислорода. Увеличение потребления О2 сопровождается активацией НАДФ-оксидазной системы и образованием О2•. В дальнейшем в микроглии, как и в макрофагах, происходит образование Н2О2, ОН• и гипогалоидов, а далее повышается образование NO•. Легко диффундирующие в соседние нейроны Н2О2, NO• и токсические альдегиды способствуют продолжению свободнорадикального повреждения и прогрессированию нейродегенеративного процесса [7-10]. Кроме того, описаны механизмы образования Н2О2 в мотонейроне, которое может

происходить в результате активации, например, ксантиноксидазы или при спонтанной дисмутации О2•. Однако более 80% Н2О2 образуется в реакции дисмутации супероксидного анионрадикала, катализируемого ферментом супероксиддисмутазой (СОД) [11]. Прямое цитотоксическое действие Н2О2 на мотонейроны связано с ее способностью ингибировать анионный трансмембранный транспорт, увеличивать приток Са2+ в клетку, а при высоких концентрациях инактивировать некоторые ферменты, в частности СОД [12]; [13]. В работах in vitro была выявлена способность Н2О2 модулировать активность фактора транскрипции NF-кβ и индуцировать апоптоз нейронов [14]. Особая опасность повышения Н2О2 в мотонейронах связана с его способностью легко диффундировать через мембраны в соседние клетки, тем самым способствуя распространению свободнорадикального повреждения в ЦНС [15]. Таким образом, перспективной является разработка препаратов, нейтрализующих АМК, что может рассматриваться в качестве патогенетической терапии при БАС. К таким препаратам относятся антиоксиданты — природные или синтетические вещества, ингибирующие окисление. В качестве примеров антиоксидантов, протестированных для лечения БАС, можно назвать витамин С (аскорбиновая кислота), витамин Е (токоферол), N-ацетилцистеин, селегелин, дегидроэпиандростерон [16]. В проведенном нами исследовании оценивались свойства антиоксидантного препарата «Гитагамп Рутин-Железо» (GRuI). По своей структуре GRuI представляет собой комплекс с переносом заряда. Соединение GRuI в своей молекуле помимо рутина содержит, по крайней мере, два атома железа. Один атом имеет степень окисления +2 второй +3. В молекуле GRuI происходит перекрытие кооперированных р-орбиталей фено-

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

186

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

лов (рутин, полифенол) с незанятыми d-орбиталями атомов железа.

Реакция: H 2O 2 + H 2O 2 = 2H 2O + O 2, является окислительновосстановительной реакцией диспропорционирования. При этом кислород в молекуле пероксида имеет степень окисления -1 в воде -2 и в молекуле кислорода степень окисления 0. В данном случае молекула GRuI выполняет роль катализатора. Катализаторы могут существенно увеличить скорость окислительно-восстановительной реакции. [16]. Скорость данной реакции, как и скорость ферментативных процессов, лимитируется диффузией. Молекула GRuI имеет существенное преимущество в эффективности разложения перекиси по сравнению с действием ферментов, что объясняется меньшим молекулярным весом (скорость диффузии пропорциональна массе) и отсутствием процесса активации, характерного для большинства ферментов. Ферменты организма являются естественной антиоксидантной защитой. Действие ферментов-антиоксидантов Глутатионпероксидазы, Каталазы происходит внутри клеток. В плазме крови функцию антиоксидантов выполняют Церулоплазмин и Апо-белок трансферрина. На наш взгляд, происходит усиление антиоксидантной эффективности естественных антиоксидантов биологической защиты организма в присутствии природного соединения GRuI. У нас нет прямых доказательств проникновения GRuI внутрь клетки, однако в исследовании на культуре тканей, определение концентрации перекисей внутри клетки, в присутствии GRuI, достоверно показано снижение концентрации перекисей на 10%.

Методы исследования В лаборатории НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи РАМН исследовались антиоксидантные свойства препарата «Гитагамп Рутин-Железо» (GRuFe) и сравнивались со свойствами контрольного препарата Рутина. Антиоксидантные свойства препаратов были охарактеризованы двумя стандартными методами определения концентрации перекисных радикалов: в растворе — по окислению люминола и внутри клеток человека — по окислению 2’7’дихлорофлюоресцеина (DCF). Определение способности GRuFe элиминировать перекиси из раствора проводилось в стандартной среде для культивирования клеток DMEM с 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Для этого в культуральную среду, содержащую перекись водорода (350 мкМ), добавляли GRuFe до концентрации 0,375 мкг/мл. Через определенные промежутки времени производили отбор аликвот среды, к которым добавляли 15 мкМ люминола и пероксидазу хрена (8 mU/ml). По интенсивности люминисценции с помощью прибора Wallac 1420 определяли количество перекиси. С целью подтверждения предположения способности GRuFe препятствовать накоплению экзогенных перекисей внутри клеток проводился эксперимент с культурой клеток НСТ-116 (клетки рака толстой кишки). При этом 2 x 106 клеток НСТ-116 инкубировали в темноте в присутствии 2,5 мкМ DCF при 37°C в течение 30 минут. После инкубации клетки дважды отмывали фосфатно-солевым буфером, трипсинизировали и анализировали на проточном цитометре (BD FACSCalibur) В культуральную среду НСТ-116 вносили GRuFe (до концентрации 0,375 мкг/мл), через 1 час инкубации добавляли перекись водорода (до концентрации 700 мкМ). Еще через 4 часа

‘1 (56) февраль 2012 г. методом проточной цитометрии по флюоресценции окисленного 2’7’дихлорофлюоресцеина в клетках было определено относительное содержание перекисных радикалов. В ходе клинического этапа исследования оценивалось влияние приема препарата GRuFe лицами, страдающими БАС. Препарат GRuFe принимался по 1 табл. 2 раза в день в течение 6 месяцев. Полученные данные анализировались с помощью пакета прикладных программ STATISTICA с использованием сравнения доверительных интервалов относительных частот в двух группах, U-критерия Манна — Уитни, критерия Вилкоксона.

Результаты и их обсуждение Учитывая собственные данные о тенденция к более выраженной продукции именно пероксида водорода нейтрофилами крови больных БАС по сравнению с контрольной группой больных рассеянным склерозом [1], а также литературные данные о легкой диффузии перекиси водорода в окружающие астроциты, с чем может быть связан дальнейший каскад свободно-радикальных реакций, нами высказано предположение о взаимосвязи продукции и последующей диффузии перекиси с темпом прогрессирования заболевания. В лабораторной части эксперимента в условиях in vitro и in vivo GRuFe показал высокую эффективность по дезактивации внеклеточной и внутриклеточной перекиси водорода. In vitro GRuFe в отличие от контрольного препарата (Рутина) уже в первые минуты вызывает резкое снижение содержания перекиси водорода в среде и полностью дезактивирует перекись уже через 4 часа после добавления. Эксперимент с использованием культуры клеток НСТ-116, в ходе которого оценивалась способность GRuFe препятствовать накоплению экзогенных перекисей внутри клеток, продемонстрировал, что GRuFe качественно элиминирует внутриклеточную перекись до уровня отрицательного контроля. Поскольку препарат GRuFe I показал себя высокоэффективным антиоксидантом, было предположено его положительное влияние на выживаемость клеток в условиях оксидативного стресса. Исходя из дизайна эксперимента, можно заключить, что препарат GRuFe в большей степени нейтрализует экзогенную перекись: клеточная культура выживала при добавлении препарата за 20 минут до обработки клеток перекисью и не выживала в условиях, когда пероксид водорода имел возможность диффундировать через клеточную мембрану, то есть если препарат добавлялся к уже обработанным перекисью клеткам. Выживаемость клеток при этом оценивалась двумя методами — окраской метиленовым синим и витальным красителем МТТ. В клинической части исследования были получены следующие результаты. В качестве динамически изменяющегося критерия, отражающего степень прогрессирования заболевания и позволяющего составить прогноз выживаемости при БАС, использовались данные спирометрии. В течение 6 месяцев ежемесячно исследовалась жизненная емкость легких (ЖЕЛ) в двух группах пациентов. Первая группа включала пациентов, принимающих GRuFe, и состояла из 18 человек, среди которых 12 мужчин (67%) и 6 женщин (33%). Возраст пациентов данной группы колебался в пределах от 28 до 76 лет, в среднем составляя 48,5 года (3462 года). Показатель ЖЕЛ в начале исследования (в месяц включения пациента в исследование) в среднем составлял 78,9% (56,8-98,6%) от должной жизненной емкости легких, вычисляемой по таблице с учетом роста и возраста пациента. Динамика изменения ЖЕЛ в исследуемой группе пациентов в течение полугода представлена на рисунке 1.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г. Рисунок 1.

Группу сравнения составили 17 пациентов, страдающих БАС и не принимающих антиоксиданты, среди них 9 мужчин (53%) и 8 женщин (47%). Возраст пациентов колебался от 29 до 72, в среднем составляя 63 лет (44-68 лет). ЖЕЛ в начале исследования в среднем составляла 85,0% (70,7-98,3%). Динамика изменения ЖЕЛ в группе сравнения представлена на рисунке 2.

Рисунок 2.

Представленные диаграммы отражают меньшее снижение ЖЕЛ в группе пациентов, принимающих GRuFe. Данное наблюдение было подтверждено статистическими методами анализа. Доказана сопоставимость вышеописанных групп пациентов по полу, возрасту и длительности заболевания при помощи сравнения доверительных интервалов относительных частот в двух группах и U-критерия Манна — Уитни (р>0,215). Однако следует отметить, что исследуемые группы не были сопоставимы по форме заболевания (р=0,0149). В дальнейшем сравнивались показатели ЖЕЛ в группе, принимающей GRuFe, до и после лечения и показатели ЖЕЛ в группе сравнения в момент начала исследования и спустя 6 месяцев с помощью критерия Вилкоксона. При использовании данного критерия

187

ожидалось обнаружить отсутствие снижения ЖЕЛ, в группе, принимающей GRuFe, спустя 6 месяцев после начала приема препарата. Кроме этого, ожидалось выявить статистически значимые отличия уровня ЖЕЛ в группе сравнения до исследования и через 6 месяцев. Были получены следующие результаты: р=0,157 Ме1=78,9 (56,8-98,6), Ме2=76,9 (53,8-91,8) для группы, принимающей препарат GRuFe и включающей 18 человек, и р=0,0007 Ме1=85 (70,0-98,3), Ме2=81 (47,8-88,0) для контрольной группы, состоящей из 17 человек. Таким образом, не получено статистически значимого снижения уровня ЖЕЛ в группе GRuFe и выявлено статистически значимое снижение ЖЕЛ в группе, не принимающей препарат. Поскольку в группу сравнения было включено больше пациентов с более злокачественной бульбарной формой заболевания — 11 из 17 пациентов, в то время как в группе GRuFe бульбарной формой заболевания страдали 4 из 18 пациентов, а также, согласно литературным данным и нашим собственным наблюдениям, присоединение дыхательных нарушений при бульбарной форме заболевания происходит раньше [17-19], показанную статистическую значимость результатов проведенного исследования можно поставить под сомнение. В связи с этим полученные результаты расцениваются нами как выявленная тенденция к менее выраженному снижению ЖЕЛ у пациентов, страдающих БАС, на фоне приема препарата GRuFe. Таким образом, с целью подтверждения эффективности приема GRuFe при БАС в качестве возможной патогенетической терапии необходимо проведение плацебо-контролируемого исследования. Данный же эксперимент продемонстрировал высокую антиоксидантную активность GRuFe, показанную в экспериментах in vitro и in vivo, и безопасность его применения у пациентов, страдающих БАС, а также подтвердил целесообразность назначения антиоксидантов при БАС в качестве патогенетической терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс (клинико-биохимическое исследование). Дис. докт. мед. наук. — М.: НЦН РАМН, 2001. — 255 с. 2. Liu D., Wen J. // Faseb J. 1999. V. 13. Р. 2318-28. 3. Morrison B.M., Morrison J.H. // Brain Res Brain Res Rev. 1999. V. 29. Р. 121-35. 4. Aguirre T., Van Den Bosch L. // Ann Neurol. 1998. V. 43. P. 452-7. 5. Alexianu M.E., Ho B.K. // Ann Neurol. 1994. V. 36. P. 846-58. 6. Rosen D.R. // Nature 1993. V. 364. P. 59-62. 7. Ischiropoulos H., Zhu l., Chen J. // Arch. Biochem. Biophys. 1992. V. 298. P. 431-437. 8. Kreutzberg G.W. // TINS. 1996. V. 19. P. 312-318. 9. Merrill J.E., Benveniste E.N. // TINS. 1996. V. 19. P. 331-338. 10. Nikolic-Kokic A., Stevic Z. // Clin Chem Lab Med. 2006. V. 44. P. 589-93. 11. Cross A.R., Jones O.T. // Biochim. et Biophys. Acta. 1991. V. 1057. P. 281-298. 12. Зенков Н.К., Мениликова Е.Б., Шергин С.М. // Окислительный стресс: диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск. 1993. 305 с. 13. Halliwell B. // Nutr. Rev. 1995. V. 52. P. 253-265. 14. Behl C., Davis J.B., Lesley R., Schubert D. // Cell 1994. V. 77. P. 817-827. 15. Makino N., Mochizuki Y., Bannai S., Sugita Y. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 1020-1025.

Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru, www.pmarchive.ru

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

188

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

‘1 (56) февраль 2012 г.

Ïðàâèëà îôîðìëåíèÿ ìàòåðèàëîâ â æóðíàë «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà» Óâàæàåìûå àâòîðû!

Ïðîñèì âàñ îáðàòèòü âíèìàíèå íà ñëåäóþùèå ïîðÿäîê è ôîðìó ïðåäñòàâëåíèÿ ðóêîïèñåé â æóðíàë "Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà". Ðóêîïèñè ïðåäñòàâëÿþòñÿ ïî ýëåêòðîííîé ïî÷òå íà å-mail: maltc@mail.ru. Â ðóêîïèñè äîëæíà áûòü ÿñíàÿ èíôîðìàöèÿ îá îòïðàâèòåëå è îòâåòñòâåííîì àâòîðå ìàòåðèàëà: ôàìèëèÿ, èìÿ, îò÷åñòâî, ó÷. ñòåïåíü, ó÷. çâàíèå, äîëæíîñòü, ïî÷òîâûé àäðåñ (ñ èíäåêñîì), òåëåôîí, e-mail. Âìåñòå ñî ñòàòüåé îòäåëüíûì ôàéëîì íàïðàâëÿåòñÿ íà èìÿ ãëàâíîãî ðåäàêòîðà îòñêàíèðîâàííîå ðåêîìåíäàòåëüíîå ïèñüìî ó÷ðåæäåíèÿ, çàâåðåííîå îòâåòñòâåííûì ëèöîì (ïðîðåêòîð, çàâ. êàôåäðîé, íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëü ðàáîòû), ñ óêàçàíèåì êàôåäðû, íà êîòîðîé âûïîëíåíà ðàáîòà. Íå äîïóñêàåòñÿ íàïðàâëåíèå â ðåäàêöèþ ðàáîò, êîòîðûå áûëè íàïå÷àòàíû â äðóãèõ èçäàíèÿõ èëè ïîñëàíû äëÿ ïóáëèêàöèè â äðóãèå æóðíàëû. Æóðíàë îðèåíòèðîâàí íà ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé, ïîýòîìó ïðèâåòñòâóþòñÿ ñòàòüè â âèäå êëèíè÷åñêèõ ëåêöèé äëÿ ñïåöèàëèñòîâ íà àêòóàëüíûå òåìû è îáçîðû ëèòåðàòóðû, îòðàæàþùèå ñîâðåìåííîå ñîñòîÿíèå ïðîáëåìû äèàãíîñòèêè, ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ îòäåëüíûõ çàáîëåâàíèé è ñèíäðîìîâ. Ñòàòüÿ äèññåðòàíòà (ñîèñêàòåëÿ) äîëæíà ñîäåðæàòü êîíêðåòíûå ðåçóëüòàòû âûïîëíåííîé äèññåðòàöèîííîé ðàáîòû ñ óêàçàíèåì êîîðäèíàò êàôåäðû, íà êîòîðîé îí ïðîõîäèë îáó÷åíèå. Ñðåäè àâòîðîâ òàêîé ñòàòüè ïåðâîé äîëæíà ñòîÿòü ôàìèëèÿ äèññåðòàíòà (ñîèñêàòåëÿ). Îáúåì ñòàòåé: • äëÿ îðèãèíàëüíîé ðàáîòû — íå áîëåå 10 ñòðàíèö; • äëÿ ëåêöèè èëè îáçîðà ëèòåðàòóðû — íå áîëåå 15 ñòðàíèö; • äëÿ îïèñàíèÿ êëèíè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ — íå áîëåå 5 ñòðàíèö. Àâòîðû îðèãèíàëüíûõ ñòàòåé, îòðàæàþùèõ ðåçóëüòàòû ñîáñòâåííûõ íàó÷íûõ èññëåäîâàíèé ñîáëþäàòü, ïî âîçìîæíîñòè, ñëåäóþùèé ïîðÿäîê ðàñïîëîæåíèÿ òåêñòà ñòàòüè: - íàçâàíèå; - ôàìèëèè àâòîðîâ; - ó÷ðåæäåíèå (ÿ), â êîòîðîì (ûõ) ðàáîòàþò àâòîðû; - ââåäåíèå ñ îáîñíîâàíèåì ïîñòàíîâêè çàäà÷è èññëåäîâàíèÿ; - ìàòåðèàë è ìåòîäû; - ðåçóëüòàòû; - îáñóæäåíèå; - çàêëþ÷åíèå (âûâîäû); - ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû (íå áîëåå 30 ïóíêòîâ, èñòî÷íèêîâ) Ê êàæäîé ñòàòüå íåîáõîäèìî ïðèëîæèòü ðåçþìå íà ðóññêîì ÿçûêå ðàçìåðîì 8-10 ñòðîê è ïåðåâîä åãî íà àíãëèéñêèé ÿçûê, â íà÷àëå ðåçþìå íàäî ïîâòîðèòü ÔÈÎ àâòîðîâ è íàçâàíèå ñòàòüè. Â êîíöå ðåçþìå, ñ êðàñíîé ñòðîêè íóæíî óêàçàòü 3-5 êëþ÷åâûõ ñëîâ èëè âûðàæåíèé. Âñå öèôðîâûå äàííûå äîëæíû èìåòü ñîîòâåòñòâóþùèå åäèíèöû èçìåðåíèÿ â ñèñòåìå ÑÈ, äëÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â ñêîáêàõ óêàçûâàþòñÿ íîðìàòèâíûå çíà÷åíèÿ. Óïîòðåáëåíèå â ñòàòüå íåîáùåïðèíÿòûõ ñîêðàùåíèé íå äîïóñêàåòñÿ. Ìàëîóïîòðåáèòåëüíûå è óçêîñïåöèàëüíûå òåðìèíû äîëæíû áûòü ðàñøèôðîâàíû. Â ñëó÷àå åñëè ñòàòüÿ ñîäåðæèò ðåäêî óïîòðåáëÿåìûå èëè óçêîñïåöèàëüíûå òåðìèíû, íåîáõîäèì òåðìèíîëîãè÷åñêèé ñëîâàðü. Ñîêðàùåíèÿ ñëîâ è íàçâàíèé, êðîìå îáùåïðèíÿòûõ ñîêðàùåíèé ìåð, ôèçè÷åñêèõ è ìàòåìàòè÷åñêèõ âåëè÷èí è òåðìèíîâ, äîïóñêàåòñÿ òîëüêî ñ ïåðâîíà÷àëüíûì óêàçàíèåì ïîëíîãî íàçâàíèÿ è íàïèñàíèÿ ñîîòâåòñòâóþùåé àááðåâèàòóðû ñðàçó çà íèì â êðóãëûõ ñêîáêàõ.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

‘1 (56) февраль 2012 г.

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

189

Ïðè îïèñàíèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äîëæíî áûòü óêàçàíî ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàèìåíîâàíèå (ÌÍÍ). Òîðãîâîå íàçâàíèå, ôèðìà-èçãîòîâèòåëü è ñòðàíà ïðîèçâîäñòâà ìîãóò áûòü óêàçàíû â ñëó÷àå ó÷àñòèÿ êîìïàíèè-ïðîèçâîäèòåëÿ â ðåêëàìíîì ðàçäåëå èçäàíèÿ. Âñå íàçâàíèÿ è äîçèðîâêè äîëæíû áûòü òùàòåëüíî âûâåðåíû. При оформлении статей необходимо придерживаться следующих правил: Òåêñò ïå÷àòàåòñÿ â òåêñòîâîì ðåäàêòîðå Word øðèôòîì Times, êåãëåì 12, ÷åðåç 1,5 èíòåðâàëà íà ëèñòå À4. Âíèçó ñïðàâà ñòàâèòñÿ íóìåðàöèÿ ñòðàíèö. Ìàòåðèàë ïðèíèìàåòñÿ â âèäå ôàéëà òîëüêî â ôîðìàòå .doc. Èëëþñòðàòèâíûé ìàòåðèàë ñ ïîäïèñÿìè ðàñïîëàãàåòñÿ â ôàéëå ïîñëå òåêñòà ñòàòüè è ñïèñêà ëèòåðàòóðû è, çà èñêëþ÷åíèåì òàáëèö, îáîçíà÷àåòñÿ ñëîâîì «ðèñóíîê». Òàáëèöû, ãðàôèêè è äèàãðàììû ñòðîÿòñÿ â ðåäàêòîðå Word, íà îñÿõ äîæíû áûòü óêàçàíû åäèíèöû èçìåðåíèÿ. Ýëåêòðîííûå âåðñèè ðèñóíêîâ, ôîòîãðàôèé, ðåíòãåíîãðàìì ïðåäñòàâëÿþòñÿ â ôîðìàòå .jpeg c ðàçðåøåíèåì íå ìåíåå 300 dpi è øèðèíó îáúåêòà íå ìåíåå 100 ìì. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé â ñòàòüå ëèòåðàòóðû ïðèëàãàåòñÿ â ïîðÿäêå öèòèðîâàíèÿ èñòî÷íèêîâ. Â òåêñòå óêàçûâàåòñÿ òîëüêî ïîðÿäêîâûé íîìåð öèòèðóåìîãî èñòî÷íèêà â êâàäðàòíûõ ñêîáêàõ â ñòðîãîì ñîîòâåòñòâèè ñî ñïèñêîì èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû (íå áîëåå 30 èñòî÷íèêîâ). Àâòîðû íåñóò ïîëíóþ îòâåòñòâåííîñòü çà òî÷íîñòü äàííûõ, ïðèâåäåííûõ â ñïèñêå èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû. Â áèáëèîãðàôèè íå äîëæíî áûòü ññûëîê íà ÷óæèå íåîïóáëèêîâàííûå ðàáîòû, ÷àñòíûå ïèñüìà è ìíåíèÿ. Ïîðÿäêîâûé íîìåð ññûëêè äîëæåí ñîîòâåòñòâîâàòü ïîðÿäêó åãî öèòèðîâàíèÿ â òåêñòå. Â ñïèñêå ëèòåðàòóðû óêàçûâàþòñÿ: • ïðè öèòèðîâàíèè êíèãè: ôàìèëèè è èíèöèàëû àâòîðîâ, ïîëíîå íàçâàíèå êíèãè, ìåñòî, èçäàòåëüñòâî è ãîä èçäàíèÿ, êîëè÷åñòâî ñòðàíèö â êíèãå èëè ññûëêà íà êîíêðåòíûå ñòðàíèöû; • ïðè öèòèðîâàíèè ñòàòüè â æóðíàëå: ôàìèëèè è èíèöèàëû àâòîðîâ (åñëè àâòîðîâ áîëåå 4, òî óêàçûâàþò òðè, äîáàâëÿÿ «è äð.» èëè «et al.»), ïîëíîå íàçâàíèå ñòàòüè, ïîëíîå èëè ñîêðàùåííîå íàçâàíèå æóðíàëà, ãîä èçäàíèÿ, òîì, íîìåð, ñòðàíèöû; • â ñòàòüå äîïóñêàþòñÿ ññûëêè íà àâòîðåôåðàòû äèññåðòàöèîííûõ ðàáîò, íî íå íà ñàìè äèññåðòàöèè, òàê êàê îíè ÿâëÿþòñÿ ðóêîïèñÿìè. За публикации статей с аспирантов плата не взимается. Â ñëó÷àå ïóáëèêàöèè ñòàòüè àñïèðàíòà îí óêàçûâàåòñÿ ïåðâûì ñðåäè àâòîðîâ ñòàòüè. Â îñòàëüíûõ ñëó÷àÿõ ðåäàêöèÿ ïðåäëàãàåò àâòîðàì îïëàòèòü ðàñõîäû, ñâÿçàííûå ñ ïðåäïå÷àòíîé ïîäãîòîâêîé ñòàòüè (êîððåêòóðà, âåðñòêà, ñîãëàñîâàíèå, ïî÷òîâûå ðàñõîäû íà îáùåíèå ñ àâòîðàìè è ðåöåíçåíòàìè, ïåðåñûëêà àâòîðó 1 ýêçåìïëÿðà æóðíàëà ñ åãî ñòàòüåé). Ñòîèìîñòü ðàñõîäîâ îïðåäåëÿåòñÿ èç ðàñ÷åòîâ 300 ðóáëåé çà êàæäóþ ìàøèíîïèñíóþ ñòðàíèöó òåêñòà, îôîðìëåííóþ â ñîîòâåòñòâèè ñ íàñòîÿùèìè ïðàâèëàìè (ñì. âûøå). Ñóììó îïëàòû ñëåäóåò ïåðå÷èñëèòü íà íàø ñ÷åò â ëþáîì îòäåëåíèè Ñáåðáàíêà Ðîññèè. Ñîîáùàåì íàøè ðåêâèçèòû: Наименование получателя платежа: ООО «Практика» ИНН 1660067701 / КПП 166001001 Номер счета получателя платежа: 40702810962210101135 в Отделение «Банк Татарстан» № 8610 СБ РФ Приволжское отделение № 6670 г. Казань БИК 049205603 / К/с 30101810600000000603 Наименование платежа: издательские услуги. Плательщик: ФИО автора статьи, за которую производится оплата Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïëàòû ïðîñèì ïðåäñòàâèòü êâèòàíöèþ îá îïëàòå èçäàòåëüñêèõ óñëóã ïî ôàêñó: (843) 267-60-96 èëè â îòñêàíèðîâàííîì âèäå âìåñòå ñî ñòàòüåé ïî ýëåêòðîííîé ïî÷òå maltc@mail.ru c îáÿçàòåëüíûì óêàçàíèåì ôàìèëèè ïåðâîãî àâòîðà è íàçâàíèÿ ñòàòüè. Ðåäàêöèÿ íå íåñåò îòâåòñòâåííîñòè çà ìíåíèÿ àâòîðîâ, äîñòîâåðíîñòü è ðåçóëüòàòû, èçëîæåííûå â ïóáëèêàöèÿõ, à òàêæå çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû. Ëþáàÿ ïåðåïå÷àòêà èëè êîïèðîâàíèå àâòîðñêèõ è ðåêëàìíûõ ìàòåðèàëîâ âîçìîæíû òîëüêî ñ ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà». Âñå ïðèñëàííûå ðàáîòû ïîäâåðãàþòñÿ íàó÷íîìó ðåöåíçèðîâàíèþ. Ðåäàêöèÿ îñòàâëÿåò çà ñîáîé ïðàâî ñîêðàùåíèÿ ïóáëèêóåìûõ ìàòåðèàëîâ è àäàïòàöèè èõ ê ðóáðèêàì æóðíàëà. Ñòàòüè, íå îôîðìëåííûå â ñîîòâåòñòâèè ñ äàííûìè ïðàâèëàìè, ê ðàññìîòðåíèþ íå ïðèíèìàþòñÿ è àâòîðàì íå âîçâðàùàþòñÿ. Ñ óâàæåíèåì, ðåäàêöèÿ æóðíàëà «Ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà»

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

190

ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

‘1 (56) февраль 2012 г.